DE60316780T2 - Modulatoren von peroxisome proliferator-aktivierten rezeptoren - Google Patents

Modulatoren von peroxisome proliferator-aktivierten rezeptoren Download PDF

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Description

  • Hintergrund der Erfindung
  • Peroxisomproliferator-aktivierte Rezeptoren (PPARs) sind Vertreter der nuklearen Hormonrezeptorsuperfamilie, die Liganden-aktivierte Transkriptionsfaktoren sind, welche die Genexpression regulieren. Es wurden verschiedene Subtypen von PPARs entdeckt. Diese umfassen PPARα, NUC1, PPARγ und PPARδ.
  • Von den PPARα Rezeptorsubtypen wird berichtet, dass sie durch mittel- und langkettige Fettsäuren aktiviert werden. Sie sind bei der Stimulierung der beta-Oxidation von Fettsäuren beteiligt und bei der Aktivität von Fibraten, die bekanntermaßen eine wesentliche Verringerung der Plasmatriglyceride und eine moderate Verringerung im Cholesterin im Lipoprotein niedriger Dichte (LDL) hervorrufen.
  • Die PPARα, PPARγ und PPARδ Rezeptoren sind beteiligt bei Diabetes mellitus, kardiovaskulärer Erkrankung, Obesität, Syndrom X und gastrointestinaler Erkrankung, wie entzündlicher Darmerkrankung. Das Syndrom X ist die Kombination von Symptomen, einschließlich Hyperinsulinämie, kombiniert mit Hypertension, erhöhtem Körpergewicht, erhöhten Triglyceriden und erhöhtem LDL.
  • Die WO 03 024 937 A , die eine Priorität vom 14. September 2001 beansprucht und am 27. März 2003 offengelegt wurde, richtet sich auf Benzimidazolylalkoxyarylalkansäurederivate und ihre Verwendung als Antihyperglykämiemittel, die US 4 314 065 A richtet sich auf Diarylaminderivate als Herbizide, die EP 0 157 225 A richtet sich auf ein Verfahren zur Herstellung von Benzimidazolderivaten, die EP 1 167 357 a richtet sich auf α-substituierte Carbonsäurederivate als therapeutische Mittel für Diabetes mellitus, die DE 2 641 060 A richtet sich auf β-Lactamderivate, die EP 0 015 005 A richtet sich auf Phenoxyderivate und ihre Verwendung als Herbizide, die EP 0 894 795 a richtet sich auf Benzimidazolverbindungen und ihre Verwendung als Inhibitoren von Interleukin 1β und die WO 00 64 888 a richtet sich auf Diarylsäurederivate als PPAR Rezeptorliganden.
  • Die derzeitige PPAR Agonistbehandlung für das Syndrom X betrifft die Verwendung von Thiazolidindionen (TZDs) oder anderen Insulinsensitivitätsenhancern (ISEs). TZDs sind eine Klasse an PPARγ Agonisten, von denen gezeigt wurde, dass sie die Sensitivität von Insulin-sensitiven Zellen erhöhen. Die Erhöhung der Insulinsensitivitat anstelle der Menge an Insulin im Blut verringert die Wahrscheinlichkeit eines hypoglykämischen Komas. Jedoch haben TZDs und ISEs typischerweise einen geringen Effekt auf die Prävention des kardiovaskulären Teils des Syndroms X dadurch, dass ihre Verabreichung normalerweise nicht zur Verringerung der Triglyceride und des LDL-Cholesterins führt, während das HDL-Cholesterin erhöht wird. Ferner können Nebenwirkungen, die normalerweise mit der Behandlung mit TZDs assoziiert sind, eine signifikante Gewichtszunahme und für Troglitazon eine Lebertoxizität umfassen. Daher besteht ein Bedarf für neue pharmazeutische Mittel, die die kardiovaskuläre Erkrankung beeinflussen, behandeln oder verhindern, insbesondere jene, die mit Syndrom X assoziiert sind, während die Gewichtszunahme verhindert oder minimiert wird und bevorzugter unter Verbesserung der Insulinsensitivität.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung richtet sich auf Verbindungen, die durch die folgende Strukturformel dargestellt sind
    Figure 00020001
    Formel I und pharmazeutisch akzeptable Salze hiervon, worin
    • (a) R1 aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Wasserstoff, C1-C8-Alkyl, Aryl-C0-C4-alkyl, Heteroaryl-C0-C4-alkyl und C3-C6-Cycloalkylaryl-C0-C2-alkyl, worin diese Gruppen C1-C8-Alkyl, Aryl-C0-C4-alkyl, Heteroaryl-C0-C4-alkyl und C3-C6-Cycloalkylaryl-C0-C2-alkyl jeweils optional substituiert sind durch ein bis drei Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus R1',
    • (b) R1', R2', R4', R6', A', Z' und R19' jeweils Gruppen sind, die bestehen aus C1-C5-Alkyl, C1-C5-Alkoxy, C1-C5-Halogenalkyl, C1-C5-Halogenalkoxy, Nitro, Cyano, CHO, Hydroxyl, C1-C4-Alkancarbonsäurephenyl, Aryloxy, SO2R16, SR5, Benzyloxy, Alkylcarboxamid und COOH,
    • (c) R2 aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Wasserstoff, (C2-C4)-Alkyl-O-(C2-C4)-alkyl-O-(C1-C4)-alkyl, C1-C8-Alkylen, Aryl-C0-C4-alkyl, Heteroaryl-C0-C4-alkyl und C3-C6-Cycloalkyl-C0-C4-alkyl, und worin diese Gruppen (C2-C4)-Alkyl-O-(C2-C4)-alkyl-O-(C1-C4)-alkyl, C1-C8-Alkylen, Aryl-C0-C4-alkyl, Heteroaryl-C0-C4-alkyl und C3-C6-Cycloalkyl-C0-C4-alkyl jeweils optional substituiert sind mit ein bis drei Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus R2',
    • (d) R3 aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Wasserstoff, C1-C5-Alkyl und C1-C5-Alkoxy,
    • (e) R4 aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Wasserstoff, C1-C5-Alkyl, C1-C5-Alkoxy, C3-C6-Cycloalkyl und Aryl-C0-C4-alkyl, wobei diese Gruppen C1-C5-Alkyl, C1-C5-Alkoxy, C3-C6-Cycloalkyl und Aryl-C0-C4-alkyl jeweils optional substituiert sind durch ein bis drei Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus R4', und worin R3 und R4 optional zusammen ein C3-C4-Cycloalkyl bilden,
    • (f) R5 und R16 jeweils aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl und Halogen-(C1-C6)-alkyl,
    • (g) R6 und R7 jeweils unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkenyl, Halogen-(C1-C6)-alkyl, Halogen, Oxy und (C1-C6)-Alkoxy, wobei diese Gruppen (C1-C6)-Alkyl, Halogen-(C1-C6)-alkyl und (C1-C6)-Alkoxy jeweils optional substituiert sind durch ein bis drei Substituenten, die jeweils unabhängig ausgewählt sind aus R6', und worin R6 und R7 optional zusammen eine Gruppe C3-C6-Aryl bilden, die an die Gruppe fusioniert ist, welche jeweils aus R6 und R7 entspringt,
    • (h) W aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus O, C, N und S,
    • (i) Z für C3-Alkyl steht, das optional substituiert ist durch Z',
    • (j) A aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Carboxyl, Carboxamid, Sulfonamid, Acylsulfonamid, Tetrazol und (CH2)-COOR19, worin diese Gruppen Sulfonamid, Acylsulfonamid und Tetrazol jeweils optional substituiert sind durch ein bis drei Substituenten, die jeweils unabhängig ausgewählt sind aus A',
    • (k) n für 0, 1, 2 oder 3 steht, und
    • (l) R19 aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Wasserstoff, C1-C4-Alkyl und Arylmethyl,
    worin diese Gruppen Alkyl und Arylmethyl jeweils optional substituiert sind durch ein bis drei Substituenten, die jeweils unabhängig ausgewählt sind aus R19'.
  • Die vorliegende Erfindung richtet sich auf Verbindungen, die durch die folgende Strukturformel dargestellt werden
    Figure 00030001
    Formel I und pharmazeutisch akzeptable Salze hiervon, worin
    • (a) R1 aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Wasserstoff, einer substituierten oder unsubstituierten Gruppe, die ausgewählt ist aus C1-C8-Alkyl, Aryl-C0-C4-alkyl, Heteroaryl-C0-C4-alkyl und C3-C6-Cycloalkylaryl-C0-C2-alkyl,
    • (b) R2 aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Wasserstoff, einer substituierten oder unsubstituierten Gruppe, die ausgewählt ist aus (C2-C4)-Alkyl-O-(C2-C4)-alkyl-O-(C1-C4)-alkyl, C1-C8-Alkylen, Aryl-C0-C4-alkyl, Heteroaryl-C0-C4-alkyl und C3-C6-Cycloalkyl-C0-C4-alkyl,
    • (c) R3 aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Wasserstoff, gesättigtem oder ungesättigten C1-C5-Alkyl und C1-C5-Alkoxy,
    • (d) R4 aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Wasserstoff, einer substituierten oder unsubstituierten Gruppe, die ausgewählt ist aus C1-C5-Alkyl, C1-C5-Alkoxy, C3-C6-Cycloalkyl, Aryl-C0-C4-alkyl und Phenyl, oder R3 und R4 zusammen ein C3-C4-Cycloalkyl bilden,
    • (e) R6 und R7 jeweils unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus Wasserstoff, substituiertem oder unsubstituiertem (C1-C6)-Alkyl, Halogen-(C1-C6)-alkyl, Halogen, Oxy, (C1-C6)-Alkoxy, worin R6 und R7 optional zusammen ein C3-C6-Aryl bilden, das an die Gruppe fusioniert ist, welche jeweils aus R6 und R7 entspringt,
    • (f) W aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus O, C, N und S,
    • (g) Z für ein geradkettiges C3-Alkyl steht, das optional durch C1-C5 Alkyl oder C1-C5 Alkoxy substituiert ist,
    • (h) A für eine funktionelle Gruppe steht, die aus der Gruppe ausgewählt ist, welche besteht aus Carboxyl, Carboxamid, substituiertem oder unsubstituiertem Sulfonamid, substituiertem oder unsubstituiertem Acylsulfonamid und substituiertem oder unsubstituiertem Tetrazol und (CH2)n-COOR19,
    • (i) n für 0, 1, 2 oder 3 steht, und
    • (j) R19 aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Wasserstoff, optional substituiertem C1-C4-Alkyl und optional substituiertem Arylmethyl.
  • In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung ist eine hierin beanspruchte Verbindung radioaktiv markiert.
  • Es ist allgemein bevorzugter, dass A für eine Carboxylgruppe steht. Es ist allgemein sogar bevorzugter, dass R3 für H oder CH3 steht. Es kann bevorzugt sein, dass sowohl R3 und R4 jeweils für CH3 stehen. In einer weiteren Ausführungsform stehen R3 und R4 jeweils für Wasserstoff.
  • In einer Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die zumindest eine Verbindung der vorliegenden Erfindung oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger umfassen.
  • In einer weiteren Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung, die durch die Strukturformel I dargestellt ist.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung dürften bei der Behandlung und Prävention von Syndrom X, Typ II Diabetes, Hyperglykämie, Hyperlipidämie, Obesität, Koagulopathie, Hypertension, Artherosklerose und anderen mit dem Syndrom X und kardiovaskulären Erkrankungen zusammenhängenden Störungen wirksam sein. Zusätzlich können die Verbindungen mit weniger klinischen Nebenwirkungen assoziiert sein als Verbindungen, die derzeit zur Behandlung dieser Zustände verwendet werden. Ferner können erfindungsgemäße Verbindungen zur Verringerung von Fibrinogen, Erhöhung der HDL Spiegel, Behandlung der Nierenerkrankung, Kontrolle des gewünschten Gewichts, Behandlung der demyelinisierenden Erkrankungen, Behandlung bestimmter viraler Infektionen und Behandlung der Lebererkrankung verwendet werden.
  • Detaillierte Beschreibung der Erfindung
  • Die hierin zur Beschreibung der vorliegenden Erfindung verwendeten Ausdrücke haben die folgenden Bedeutungen.
  • Wie hierin verwendet, umfassen Alkylgruppen geradkettige und verzweigte Kohlenwasserstoffe, die nicht vollkommen gesättigt sind.
  • Wie hierin verwendet sind Alkenylgruppen Kohlenwasserstoffketten mit der angegebenen Anzahl an Kohlenstoffatomen (verzweigt oder geradkettig) und mit mindestens einer Stelle der Ungesättigtheit unter Bildung einer Doppelbindung an einer solchen Stelle der Ungesättigtheit.
  • Cycloalkylgruppen umfassen, wie sie hierin verwendet werden, cyclische Kohlenwasserstoffe, die teilweise oder vollständig gesättigt sind. Wie hierin verwendet umfassen Arylgruppen carbocyclische, aromatische Ringsysteme (beispielsweise Phenyl), fusionierte polycyclische aromatische Ringsysteme (beispielsweise Napthyl- und Anthracenyl) und aromatische Ringsysteme, die an carbocyclische, nichtaromatische Ringsysteme fusioniert sind (beispielsweise 1,2,3,4,-Tetrahydronaphthyl und Benzodioxyl).
  • Eine Heterocyclusgruppe steht, wie sie hierin verwendet wird, für ein Ringsystem, das zumindest ein Heteroatom aufweist, wie Stickstoff, Schwefel oder Sauerstoff. Heterocyclusgruppen umfassen Benzofuranyl, Benzothiazolyl, Benzothienyl, Isochinolyl, Isoxazolyl, Morpholino, Oxadiazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrrolyl, Chinolyl, Tetrahydropyranyl und Thienyl.
  • Wenn zumindest eines der erwähnten R1, R2, R3, R4, R6, R7, A und R19 substituiert ist, sind geeignete Substituenten aus der Gruppe ausgewählt, die aus C1-C5 Alkyl, C1-C5 Alkoxy, C1-C5 Halogenalkyl, C1-C5 Halogenalkoxy, Nitro, Cyano, CHO, Hydroxyl, C1-C4 Alkansäurephenyl, Aryloxy, SO2R7, SR5, Benzyloxy, Alkylcarboxamido und COOH besteht. R5 steht für ein Alkyl oder ein Halogenalkyl. Wenn R1, R2, R3, R4, R6, R7, A oder R19 substituiert sind, ist es bevorzugt, dass 1 bis 3 Substitutionen an der R1, R2, R3, R4, R6, R7, A und R19 Gruppe vorkommen.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist Z unsubstituiert.
  • Vorzugsweise steht für die erfindungsgemäßen Verbindungen, die durch die Strukturformel I dargestellt werden und in den jeweiligen pharmazeutischen Zusammensetzungen W für Sauerstoff.
  • Wenn eine Verbindung, die durch die Strukturformel I dargestellt wird, mehr als einen chiralen Substituenten aufweist, kann sie in diastereomeren Formen vorkommen. Die Diastereomerenpaare können durch Verfahren getrennt werden, die dem Fachmann bekannt sind, beispielsweise Chromatographie oder Kristallisation und die einzelnen Enantiomere innerhalb jedes Paares können mittels Verfahren getrennt werden, die dem Fachmann bekannt sind. Die vorliegende Erfindung umfasst jedes Diastereomer von Verbindungen der Strukturformel I und Gemische hiervon.
  • Bestimmte Verbindungen der Strukturformel I können in unterschiedlich stabilen Konformationsformen existieren, die trennbar sind. Eine Torsionsasymmetrie aufgrund beschränkter Rotation über eine asymmetrische Einfachbindung, beispielsweise aufgrund einer sterischen Behinderung oder einer Ringspannung, kann die Trennung von unterschiedlichen Konformeren erlauben. Die vorliegende Erfindung umfasst jedes Konformationsisomer der Verbindungen der Strukturformel I und Gemische hiervon.
  • Bestimmte Verbindungen der Strukturformel I können in zwitterionischer Form existieren und die vorliegende Erfindung umfasst jede zwitterionische Form der Verbindungen der Strukturformel I und Gemische hiervon.
  • "Pharmazeutisch annehmbares Salz" bezieht sich auf Salze der Verbindungen der Strukturformel I, die im allgemeinen bei Säugern nicht toxisch sind. Typische pharmazeutisch annehmbare Salze umfassen die Salze, die durch Umsetzung der erfindungsgemäßen Verbindungen mit einer Mineralsäure, organischen Säure, einer organischen Base oder einer anorganischen Base hergestellt werden. Solche Salze sind jeweils als Basenadditionssalze bekannt. Es sollte erkannt werden, dass das bestimmte Gegenion, das einen Teil des Salzes der vorliegenden Erfindung bildet, nicht entscheidend ist, solange das Salz als Ganzes pharmazeutisch annehmbar ist und das Gegenion keine unerwünschten Qualitäten zum Salz als Ganzes beiträgt.
  • Durch den sauren Rest bildet eine Verbindung der Strukturformel I Salze mit pharmazeutisch annehmbaren Basen.
  • Verbindungen der Strukturformel I, die mit einer basischen Gruppe substituiert sind, können als Salze mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren vorkommen. Die vorliegende Erfindung umfasst solche Salze. Diese Salze können durch Verfahren hergestellt werden, die dem Fachmann bekannt sind.
  • Der Ausdruck „Wirkstoff" meint die Verbindungen, die allgemein durch die Strukturformel I beschrieben sind, wie auch die Salze solcher Verbindungen.
  • Der Ausdruck „pharmazeutisch annehmbar" meint, dass der Träger, das Verdünnungsmittel, die Hilfsstoffe und das Salz mit den anderen Inhaltsstoffen der Zusammensetzung kompatibel sein müssen und für den Empfänger hiervon nicht schädlich sind. Pharmazeutische Zusammensetzungen der vorlie genden Erfindung werden durch Verfahren, die in der Technik gut bekannt sind, und leicht verfügbarer Inhaltsstoffe hergestellt.
  • „Prävention" bezieht sich auf die Verringerung der Wahrscheinlichkeit, dass der Empfänger sich einen der hierin beschriebenen pathologischen Zustände zuzieht oder entwickelt. Der Ausdruck Prävention ist besonders auf einen Patienten anwendbar, der für den pathologischen Zustand empfänglich ist.
  • „Behandlung" bezieht sich auf die Linderung einer Erkrankung oder eines Zustands und die Prävention oder Verhinderung der weiteren Progression oder die Linderung der mit dieser Erkrankung oder diesem Zustand assoziierten Symptome.
  • „Pharmazeutisch wirksame Menge" meint die Menge einer Verbindung oder des Salzes hiervon, die die biologische oder medizinische Reaktion eines Gewebes, Systems oder Säugers auslöst. Eine solche Menge kann prophylaktisch einem Patienten verabreicht werden, der für die Entwicklung einer Erkrankung oder eines Zustands empfänglich sein dürfte. Eine solche Menge kann, wenn sie prophylaktisch an einen Patienten verabreicht wird, auch zur Prävention oder Linderung der Schwere des beeinflussten Zustands wirksam sein. Eine solche Menge soll eine Menge umfassen, die zur Modulierung eines ausgewählten PPAR Rezeptors oder zur Prävention oder Linderung einer Erkrankung oder eines Zustands ausreichend ist. Zustände, die durch die Modulation eines oder mehrerer PPAR Rezeptoren verhindert oder behandelt werden, umfassen Diabetes mellitus, kardiovaskuläre Erkrankung, Syndrom X, Obesität und gastrointestinale Erkrankung.
  • Ein "Säuger" ist ein individuelles Tier, das ein Vertreter der taxonomischen Klasse Mammalia ist. Die Klasse Mammalia umfasst Menschen, Affen, Schimpansen, Gorillas, Rinder, Schweine, Pferde, Schafe, Hunde, Katzen, Mäuse und Ratten.
  • Die Verabreichung an einen Menschen ist am meisten bevorzugt. Die Verbindungen und Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung sind zur Behandlung und/oder Prophylaxe der kardiovaskulären Erkrankung, zur Erhöhung der HDL Serumcholesterinspiegel, zur Verringerung der Serumtriglyceridspiegel und zur Verringerung der LDL Serumcholesterinspiegel brauchbar. Erhöhte Triglycerid- und LDL Spiegel und geringe HDL Spiegel sind Risikofaktoren für die Entwicklung von Herzerkrankung, Schlaganfall und Störungen und Erkrankungen des Kreislaufsystems.
  • Die Verbindungen und Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können auch zur Behandlung und/oder Prävention von Obesität brauchbar sein.
  • Ferner können diese Verbindungen und Zusammensetzungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Nicht-insulinabhängigem Diabetes mellitus (NIDDM) mit verringerter oder ganz ohne Körpergewichtszunahme durch die Patienten brauchbar sein. Ferner können die Verbindungen und Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung zur Behandlung oder Prävention von akuten oder transienten Störungen der Insulinsensitivität brauchbar sein, wie sie manchmal nach einer Operation, einem Trauma, einem Myokardinfarkt und dergleichen auftreten. Der Allgemeinarzt weiß, wie Menschen identifiziert werden, die von einer Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen und Zusammensetzungen profitieren.
  • Die vorliegende Erfindung liefert ferner ein Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe der Hyperglykämie bei einem Menschen oder einem anderen Säuger, das die Verabreichung einer wirksamen, nicht toxischen Menge einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder einer tautomeren Form hiervon und/oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon an einen hyperglykämischen Menschen oder anderen Säuger umfasst, der dessen bedarf.
  • Die Erfindung betrifft auch die Verwendung einer Verbindung der wie oben beschriebenen Formel I zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung eines durch einen PPAR Rezeptor vermittelten Zustands.
  • Eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Strukturformel I kann zur Herstellung eines Arzneimittels verwendet werden, das brauchbar ist zur Behandlung von Syndrom X, Diabetes, Behandlung von Obesität, zur Verringerung der Triglyceridspiegel, Verringerung der LDL Serumspiegel, Erhöhung des Plasmaspiegels für Lipoprotein hoher Dichte und zur Behandlung, Prävention oder Reduktion des Risikos zur Entwicklung von Atherosklerose und/oder zur Prävention oder Verringerung des Risikos, eine erste oder nachfolgende Atheroskleroseerkrankung bei Säugern, insbesondere dem Menschen zu entwickeln. Im allgemeinen verringert eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der vorliegenden Erfindung typischerweise die Serumtriglyceridspiegel eines Patienten um etwa 20% oder mehr und erhöht die HDL Serumspiegel bei einem Patienten. Es ist besonderes bevorzugt, dass die HDL Spiegel um etwa 30% oder mehr erhöht werden. Zusätzlich verringert eine zur Prävention oder Behandlung von NIDDM verwendete therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung typischerweise die Serumglucosespiegel, genauer gesagt HbA1c eines Patienten um etwa 0,7% oder mehr.
  • Vorteilhafterweise können Zusammensetzungen, die die Verbindung der Strukturformel I oder die Salze hiervon enthalten, in Einheitsdosierungsform bereitgestellt werden, wobei vorzugsweise jede Einheitsdosis etwa 1 bis etwa 500 mg enthält, obwohl es natürlich leicht verständlich ist, dass die Menge der Verbindung oder der Verbindungen der Strukturformel I, die tatsächlich verabreicht wird, von einem Arzt unter Berücksichtigung aller relevanten Umstände bestimmt wird.
  • Wenn es hierin verwendet wird, umfasst das Syndrom X prädiabetisches Insulinresistenzsyndrom und die hieraus resultierenden Komplikationen, Insulinresistenz, nicht-Insulin-abhängigen Diabetes, Dyslipidämie, Hyperglykämie, Obesität, Koagulopathie, Hypertension und andere mit Diabetes assoziierte Komplikationen. Die hierin erwähnten Verfahren und Behandlungen umfassen die obigen und umfassen die Behandlung und/oder Prophylaxe eines oder einer Kombination aus folgendem: Prädiabetisches Insulinresistenzsyndrom, die entstehenden Komplikationen hiervon, Insulinresistenz, Typ II oder nicht-Insulinabhängiger Diabetes, Dyslipidämie, Hyperglykämie, Obesität und die mit Diabetes assoziierten Komplikationen, einschließlich kardiovaskulärer Erkrankung, speziell Atherosklerose.
  • Die Zusammensetzungen werden formuliert und auf dieselbe allgemeine Weise verabreicht, wie dies hierin beschrieben ist. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können effektiv alleine oder in Kombination mit einem oder mehreren zusätzlichen Wirkstoffen in Abhängigkeit der gewünschten Zieltherapie verabreicht werden. Die Kombinationstherapie umfasst die Verabreichung einer einzelnen pharmazeutischen Dosierungszusammensetzung, die eine Verbindung der Strukturformel I und einen oder mehrere zusätzliche Wirkstoffe enthält, wie auch die Verabreichung einer Verbindung der Strukturformel I und des jeweiligen Wirkstoffs in der eigenen getrennten pharmazeutischen Dosierungsformulierung. Beispielsweise kann eine Verbindung der Strukturformel I und ein Insulinsekretionsmittel, wie Biguanide, Thiazolidindione, Sulfonylharnstoffe, Insulin oder α-Glucosidaseinhibitoren dem Patienten zusammen in einer einzelnen oralen Dosierungszusammensetzung verabreicht werden, wie als Tablette oder Kapsel oder jedes Mittel wird in getrennten oralen Dosierungsformulierungen verabreicht. Wenn getrennte Dosierungsfor mulierungen verwendet werden, kann eine Verbindung der Strukturformel I und ein oder mehrere zusätzliche Wirkstoffe zur im wesentlichen gleichen Zeit, das heißt gleichzeitig oder zu getrennt gestaffelten Zeiten, das heißt sequenziell verabreicht werden, wobei die Kombinationstherapie so verstanden wird, dass sie alle diese Verabreichungspläne umfasst.
  • Ein Beispiel für eine Kombinationsbehandlung oder Prävention von Atherosklerose kann die Verabreichung einer Verbindung der Strukturformel I oder Salzen hiervon in Kombination mit einem oder mehreren der folgenden Wirkstoffen umfassen: Antihyperlipidämiemittel, Plasma-HDL-erhöhende Mittel, Antihypercholesterinämiemittel, Fibrate, Vitamine und Aspirin und dergleichen. Wie oben erwähnt können die Verbindungen der Strukturformel I in Kombination mit mehr als einem zusätzlichen Wirkstoff verabreicht werden.
  • Ein weiteres Beispiel für eine Kombinationstherapie kann in der Behandlung von Diabetes und verwandten Störungen gesehen werden, worin die Verbindungen der Strukturformel I oder Salze hiervon wirksam in Kombination mit beispielsweise Sulfonylharnstoffen, Biguaniden, Thiazolidindionen, α-Glucosidaseinhibitoren, anderen Insulinsekretionsmitteln, Insulin, wie auch den oben zur Behandlung von Atherosklerose diskutierten Wirkstoffen verwendet werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen und die pharmazeutisch annehmbaren Salze haben wertvolle pharmakologische Eigenschaften und können in pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendet werden, die eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der vorliegenden Erfindung oder pharmazeutisch annehmbare Salze hiervon in Kombination mit einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoffen enthalten. Hilfsstoffe sind inerte Substanzen, wie ohne Beschränkung Träger, Verdünnungsmittel, Füllstoffe, Geschmacksstoffe, Süßstoffe, Gleitmittel, Löslichkeitsvermittler, Suspendiermittel, Netzmittel, Bindemittel, Zerfallshilfsstoffe, Verkapselungsmaterial und andere herkömmliche Zusatzstoffe. Eine richtige Formulierung hängt von dem gewählten Verabreichungsweg ab. Pharmazeutische Zusammensetzungen enthalten typischerweise etwa 1 bis etwa 99 Gewichtsprozente des Wirkstoffs, der eine erfindungsgemäße Verbindung ist.
  • Vorzugsweise liegt die pharmazeutische Formulierung in Einheitsdosierungsform vor. Eine "Einheitsdosierungsform" ist eine physikalisch diskrete Einheit, die eine Einheitsdosierung enthält, welche zur Verabreichung an Menschen und andere Säuger geeignet ist. Beispielsweise kann eine Einheitsdosierungsform eine Kapsel oder Tablette oder mehrere Kapseln oder Tabletten sein. Eine "Einheitsdosis" ist eine vorbestimmte Menge des erfindungsgemäßen Wirkstoffs, die zur Bereitstellung des gewünschten therapeutischen Effekts berechnet wurde, zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoffen. Die Menge des Wirkstoffs in einer Einheitsdosierungsform kann variiert oder von etwa 0,1 bis etwa 1000 Milligramm oder mehr gemäß der im einzelnen beteiligten Behandlung eingestellt werden.
  • Der Dosisplan, der die erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet, wird durch den Fachmann der Humanmedizin oder Tiermedizin ausgewählt, wobei verschiedene Faktoren in Betracht gezogen werden, wie ohne Beschränkung die Spezies, das Alter, das Gewicht, das Geschlecht, der medizinische Zustand des Empfängers, die Schwere des zu behandelnden Zustands, der Verabreichungsweg, die Stärke der metabolischen und exkretorischen Funktion des Empfängers, die verwendete Dosierungsform, die im einzelnen verwendete Verbindung und das Salz hiervon und dergleichen.
  • Vorzugsweise werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in einer einzelnen Tagesdosis verabreicht oder die gesamte Tagesdosis kann in Dosen zwei, drei oder mehrmals pro Tag verabreicht werden. Wenn die Abgabe über transdermale Formen erfolgt, ist die Verabreichung natürlich kontinuierlich.
  • Geeignete Verabreichungswege von pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung umfassen beispielsweise orale, über Augentropfen erfolgende, rektale, transmukosale, topische oder intestinale Verabreichung, parenterale Abgabe (Bolus oder Infusion), einschließlich intramuskuläre, subkutane und intramedulläre Injektionen, wie auch intrathekale, direkt intraventrikuläre, intravenöse, intraperitoneale, intranasale oder intraokulare Injektionen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in einem gezielten Arzneimittelabgabesystem verabreicht werden, wie in einem Liposom, das mit einem Endothel-spezifischen Antikörper beschichtet ist.
  • Zur oralen Verabreichung können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung leicht durch die Kombination der Wirkstoffe mit pharmazeutisch annehmbaren Trägern formuliert werden, die in der Technik gut bekannt sind. Solche Träger ermöglichen es den Verbindungen der vorliegenden Erfindung als Tabletten, Pillen, Pulver, Sachets, Granula, Dragees, Kapseln, Flüssigkeiten, Elixiere, Tinkturen, Gele, Emulsionen, Sirupe, Aufschlämmungen, Suspensionen und dergleichen zur oralen Aufnahme durch einen zu behandelnden Patienten formuliert zu werden. Pharmazeutische Präparationen zur oralen Verwendung können durch die Kombination des Wirkstoffs mit einem festen Hilfsstoff, optional durch Mahlen des entstehenden Gemisches und Prozessierung des Gemisches der Granula, erforderlichenfalls nach der Zugabe von geeigneten Zusatzstoffen, unter Bildung von Tabletten oder Drageekernen erhalten werden.
  • Zur oralen Verabreichung in Form einer Tablette oder Kapsel kann der Wirkstoff mit einem oralen, nicht toxischen, pharmazeutisch annehmbaren Träger kombiniert werden, wie ohne Beschränkung Lactose, Stärke, Saccharose, Glucose, Methylcellulose, Calciumcarbonat, Calciumphosphat, Calciumsulfat, Natriumcarbonat, Mannit, Sorbit und dergleichen optional zusammen mit Zerfallshilfsstoffen, wie ohne Beschränkung quervernetztes Polyvinylpyrrolidon, Maisstärke, Methylcellulose, Agar, Bentonit, Xanthangummi, Alginsäure oder ein Salz hiervon, wie Natriumalginat und dergleichen und optional Bindemittel, beispielsweise ohne Beschränkung Gelatine, Akaziengummi, natürliche Zucker, beta-Lactose, Maissüßstoffe, natürliche und synthetische Gummis, Akaziengummi, Traganth, Natriumalginat, Carboxymethylcellulose, Polyethylenglycol, Wachse und dergleichen und optional Gleitmittel, wie beispielsweise ohne Beschränkung, Magnesiumstearat, Natriumstearat, Stearinsäure, Natriumoleat, Natriumbenzoat, Natriumacetat, Natriumchlorid, Talkum und dergleichen. Wenn eine Dosierungsform eine Kapsel ist, kann sie zusätzlich zu Materialien des obigen Typs einen flüssigen Träger enthalten, wie ein fettes Öl.
  • Formulierungen in fester Form umfassen Pulver, Tabletten und Kapseln. Ein fester Träger kann aus einer oder mehreren Substanzen bestehen, die auch als Geschmacksmittel, Gleitmittel, Löslichkeitsvermittler, Suspendiermittel, Bindemittel, Tablettenzerfallshilfsmittel und Verkapselungsmaterial wirken können.
  • In Pulvern ist der Träger ein fein verteilter Feststoff, der mit dem fein verteilten Wirkstoff gemischt ist. In Tabletten ist der Wirkstoff mit einem Träger gemischt, der die erforderlichen Bindeeigenschaften in geeigneten Proportionen aufweist und in der gewünschten Form und Größe verpresst wird.
  • Es können verschiedene andere Materialien als Beschichtungen vorhanden sein oder um die physikalische Form der Dosierungseinheit zu modifizieren. Beispielsweise können Tabletten mit Schellack, Zucker oder beidem beschichtet werden. Ein Sirup oder ein Elixier kann zusätzlich zum Wirkstoff Saccharose als Süßstoff, Methyl- und Propylparabene als Konservierungsstoffe, einen Farbstoff und einen Geschmacksstoff enthalten, wie einen Kirsch- oder Orangengeschmack.
  • Sterile flüssige Formulierungen umfassen Suspensionen, Emulsionen, Sirupe und Elixiere, Der Wirkstoff kann in einem pharmazeutisch annehmbaren Träger gelöst oder suspendiert werden, wie sterilem Wasser, sterilem organischem Lösemittel oder einem Gemisch aus Wasser und einem sterilen organischen Lösemittel.
  • Der Wirkstoff kann auch in einem geeigneten organischen Lösemittel gelöst werden, wie beispielsweise wässrigem Propylenglycol. Andere Zusammensetzungen können durch Dispergieren des fein verteilten Wirkstoffs in wässriger Stärke oder Natriumcarboxymethylcelluloselösung oder in einem geeigneten Öl hergestellt werden.
  • Drageekerne werden mit geeigneten Ummantelungen ausgestattet. Zu diesem Zweck können konzentrierte Zuckerlösungen verwendet werden, die optional Gummi Arabicum, Talkum, Polyvinylpyrrolidon, Carbopolgel, Polyethylenglykol und/oder Titandioxid, Lacklösungen und geeignete organische Lösemittel oder Lösemittelgemische enthalten können. Farbstoffe oder Pigmente können zu den Tabletten oder Drageeummantelungen zur Identifizierung zugegeben werden oder um unterschiedliche Kombinationen von Wirkstoffdosen anzuzeigen.
  • Pharmazeutische Präparationen, die oral verwendet werden können, umfassen verschließbaren Kapseln aus Gelatine, wie auch weiche, verschweißte Kapseln, die aus Gelatine und einem Weichmacher, wie Glycerin oder Sorbit hergestellt sind. Die verschließbare Kapseln können die Wirkstoffe im Gemisch mit Füllstoffen enthalten, wie Lactose, Bindemittel, wie Stärkearten und/oder Gleitmittel, wie Talkum oder Magnesiumstearat und optional Stabilisatoren. Bei Weichkapseln können die Wirkstoffe in geeigneten Flüssigkeiten gelöst oder suspendiert werden, wie fetten Ölen, flüssigem Paraffin oder flüssigen Polyethylenglycolen. Zusätzlich können Stabilisatoren zugegeben werden.
  • Alle Formulierungen zur oralen Verabreichung sollten in Dosierungen vorliegen, die für eine solche Verabreichung geeignet sind. Besonders geeignete Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung sind Einheitsdosierungsformen, wie Tabletten und Kapseln.
  • Für eine parenterale Verabreichung können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung oder Salze hiervon mit sterilen wässrigen oder organischen Medien unter Bildung von injizierbaren Lösungen oder Suspensionen kombiniert werden. Formulierungen zur Injektion können in Einheitsdosierungsform mit einem zugegebenen Konservierungsstoff präsentiert werden, wie in Ampullen oder Multidosierungsbehältern. Die Zusammensetzungen können Formen annehmen, wie Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen in öligen oder wässrigen Trägern und können Formulierungsmittel enthalten, wie Suspendier-, Stabilisierungs- und/oder Dispergiermittel. Die pharmazeutischen Formen, die zur Injektionsverwendung geeignet sind, umfassen sterile wässrige Lösungen oder Dispersionen und sterile Pulver zur unmittelbaren Herstellung von sterilen, injizierbaren Lösungen oder Dispersionen. In allen Fällen muss die Form steril sein und muss so flüssig sein, dass sie in Spritzen verabreicht werden kann. Sie muss unter den Bedingungen der Herstellung und Lagerung stabil sein und muss gegenüber einer Kontamination geschützt werden. Der Träger kann ein Lösemittel oder Dispersionsmedium sein, das beispielsweise Was ser, vorzugsweise in physiologisch kompatiblen Puffern, wie Hank Lösung, Ringer Lösung oder physiologischem Kochsalzpuffer, Ethanol, Polyol (beispielsweise Glycerin, Propylenglycol und flüssiges Polyethylenglycol), geeignete Gemische hiervon und Pflanzenöle enthält. Unter gewöhnlichen Bedingungen der Lagerung und Verwendung enthalten diese Präparationen einen Konservierungsstoff, um das Wachstum von Mikroorganismen zu verhindern.
  • Für eine Transmukosaverabreichung werden Penetrationsmittel, die zur Permeation der zu durchdringenden Barriere geeignet sind, in der Formulierung verwendet. Solche Penetrationsmittel sind im allgemeinen in der Technik bekannt. Die Wirkstoffe können auch intranasal verwendet werden, beispielsweise als flüssige Tropfen oder als Spray.
  • Für eine bukkale Verabreichung können die Zusammensetzungen die Form von Tabletten oder Longetten annehmen, die auf herkömmliche Weise formuliert werden.
  • Pharmazeutische Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können auf eine Weise hergestellt werden, die an sich bekannt ist, beispielsweise durch herkömmliche Verfahren, wie Mischen, Lösen, Granulieren, Drageeherstellung, Homogenisieren, Emulgieren, Verkapseln, Einschließen oder Lyophilisieren.
  • Die folgenden pharmazeutischen Formulierungen 1 und 2 sind nur erläuternd und sollen den Schutzumfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. "Wirkstoff' bezieht sich auf eine Verbindung gemäß Strukturformel I und Salze hiervon. Formulierung 1 Hartgelatinekapseln werden unter Verwendung folgender Inhaltsstoffe hergestellt:
    Menge (mg/Kapsel)
    Wirkstoff 250
    Stärke, getrocknet 200
    Magnesiumstearat 10
    Gesamt 460 mg
    Formulierung 2 Eine Tablette wird unter Verwendung der folgenden Inhaltsstoffe hergestellt:
    Menge (mg/Tablette)
    Wirkstoff 250
    mikrokristalline Cellulose 400
    pyrogen hergestelltes Siliciumdioxid 10
    Stearinsäure 5
    Gesamt 665 mg
  • Die Bestandteile werden vermischt und unter Bildung von Tabletten gepresst, wobei jede 665 mg wiegt.
  • In einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird die Verbindung radioaktiv markiert, wie mit Kohlenstoff 14 oder mit Tritium. Solche radioaktiv markierten oder mit Tritium markierten Verbindungen sind als Referenzstandards für in vitro Tests zur Identifizierung von neuen selektiven PPAR Rezeptoragonisten brauchbar.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind zur Modulation der Insulinsekretion, Behandlung und/oder Prävention der kardiovaskulären Erkrankung und als Forschungswerkzeuge brauchbar. Bestimmte Verbindungen und Zustände innerhalb des Umfangs der Erfindung sind bevorzugt. Die folgenden Zustände, Erfindungsausführungsformen und Verbindungscharakteristiken, die in tabellarischer Form aufgeführt werden, können unabhängig unter Bildung einer Vielzahl an bevorzugten Verbindungen und Verfahrensbedingungen kombiniert werden. Die folgende Liste an Ausführungsformen der Erfindung soll den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken.
  • Einige bevorzugte Eigenschaften der Verbindungen der Formel I sind:
    • (a) R1 ist aus der Gruppe ausgewählt, die besteht aus Aryl-C0-C4-alkyl und Alkyl,
    • (b) R3 steht für Methyl,
    • (c) R4 steht für Wasserstoff,
    • (d) R2 steht für Wasserstoff,
    • (e) R2 steht für C1-C6 Alkylen,
    • (f) R2 ist aus der Gruppe ausgewählt, die besteht aus C2-C4 Alkyl-O-C2-C4-alkyl-O-C1-C4-alkyl, Aryl-C0-C4-alkyl und C3-C6 Cycloalkyl-C0-C4-alkyl,
    • (g) R2 steht für Aryl-C1-C4-alkyl,
    • (h) Aryl steht für Phenyl,
    • (i) R6 und R7 stehen jeweils für Wasserstoff,
    • (j) R6 und R7 kombinieren unter Bildung eines C3-C6 Aryls, das an die Gruppe fusioniert ist, von der jeweils R6 und R7 stammen,
    • (k) W steht für O,
    • (l) W steht für C,
    • (n) Z ist mit einer Gruppe substituiert, die aus Z' ausgewählt ist,
    • (o) A ist aus der Gruppe ausgewählt, die aus Carboxyl, Acylsulfonamid, Tetrazol und (CH2)nCOOR19 besteht,
    • (p) A steht für (CH2)nCOOR19,
    • (q) A steht für Carboxyl,
    • (r) Eine Verbindung der Erfindung wird zur Behandlung oder Prävention eines Zustands verwendet, der zumindest zum Teil mit einer Modulation eines PPAR Rezeptors assoziiert ist,
    • (s) Eine Verbindung der Erfindung wird zur Behandlung oder Prävention von Atherosklerose, Dyslipidämie und/oder einer weiteren kardiovaskulären Erkrankung bei einem Patienten verwendet, der dessen bedarf, und
    • (t) Eine Verbindung der Erfindung wird zur oralen Verabreichung formuliert.
  • Synthese
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden gebildet, wie dies spezifisch in den Beispielen beschrieben ist. Ferner werden viele Verbindungen allgemeiner hergestellt, wie dies im folgenden schematisch gezeigt ist. Alternative Syntheseverfahren können auch effektiv sein und sind dem Fachmann bekannt.
  • Allgemeines Schema: Synthese der Benzimidazolderivate
    Figure 00130001
  • Beispielteil
  • Die hier angeführten Beispiele sind für die hier beanspruchte Erfindung beispielhaft.
  • Instrumentelle Analyse
  • Infrarotspektren werden auf einem Perkin Elmer 781 Spektrometer verfolgt. Die 1H NMR Spektren werden auf einem Varian 400 MHz Spektrometer bei Umgebungstemperatur aufgezeichnet. Die Daten werden folgendermaßen aufgezeichnet: Chemische Verschiebung in ppm von internem Standardtetramethylsilan auf der δ Scala, Multiplizität (b = breit, s = Singulett, d = Dupplett, t = Triplett, q = Quartett, qn = Quintett und m = Multiplett), Integration Kupplungskonstante (Hz) und Zuordnung. 13C NMR wird auf einem Varian 400 MHz Spektrometer bei Umgebungstemperatur aufgezeichnet. Chemische Verschiebungen werden in ppm aus Tetramethylsilan auf der δ Skala angegeben, wobei die Lösemittelresonanz als der interne Standard (CDCl, bei 77,0 ppm und DMSO-d6 bei 39,5 ppm) verwendet wird. Hochauflösungsmassenspektra werden auf VG ZAB 3F oder VG 70 SE Spektrometern erhalten. Alle analytischen Methoden werden mittels Verfahren ausgeführt, die dem Fachmann bekannt sind, falls nichts anderes angegeben ist.
  • Beispielhafte Verbindungen
  • Beispiel 1
  • Schritt A:
    Figure 00140001
  • 4-(4-Methoxyphenyl)buttersäure (5 g, 0,026 mol) wird mit N-Methyl-1,2-phenylendiamin (2,68 ml, 0,119 mol) in 50 ml an 5 M HCl vereinigt. Die Reaktion wird über Nacht am Rückfluss erhitzt. Der pH der Lösung wird mittels 5% NaOH auf pH 7 eingestellt. Die Lösung wird dann mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird mit 1 M K2CO3 und Kochsalzlösung gewaschen. Das Lösemittel wird unter Bildung des gewünschten Produkts als dunkles Öl (5,43 g, 76%) konzentriert.
    C18H20N2O (MG = 280,16). Massenspektroskopie (FD) = 280,3.
  • Schritt B:
    Figure 00140002
  • Bortribromid (5,39 ml, 0,057 mol) wird zu Methylenchlorid gegeben und auf 0°C gekühlt. Der Methylether von Schritt A (5,43 g, 0,019 mol) wird tropfenweise über einen Zeitraum von fünfzehn Minuten zugegeben. Die Reaktion wird auf Raumtemperatur erwärmt. Eine Lösung aus 1:1 Methylenchlorid und Methanol wird zum Stoppen der Reaktion zugegeben. Nach dem Rühren für einige Zeit wird das Lösemittel konzentriert. Nach der Zugabe von Ethylacetat fällt das Produkt aus der Lösung als ein purpurfarbener Feststoff (3,26 g, 63%) aus. Der Feststoff wird durch Filtration gesammelt und weiter ohne weitere Reinigung verwendet.
    C17H18N2O(MG = 266,14)
  • Schritt C:
    Figure 00140003
  • Das Phenol von Schritt B (3,24 g, 0,0122 mol) wird in absolutem Ethanol (20 ml) gelöst und mit K2CO3 (5,00 g, 0,0360 mol) gefolgt von Ethyl-2-bromisobutyrat (8,95 ml, 0,0609 mol) behandelt. Die Reaktion wird bei 80°C gerührt. Zusätzliches Isobutyrat (8,95 ml) und K2CO3 (2,5 g) werden zu der Reaktion gegeben. Nach dem Kühlen wird das Reaktionsgemisch filtriert und dann konzentriert. Der entstehende Rückstand wird in Methylenchlorid rückgelöst und mit Wasser und dann Kochsalzlösung gewaschen. Eine Reinigung durch Blitzchromatographie (1:1 Hexan:Ethylacetat) ergibt den Ester (2,8 g, 60%).
    C23H28N2O3(MG = 380,21). Massenspektroskopie (MH+) = 381,1.
  • Schritt D:
    Figure 00150001
  • Der Ester von Schritt C (1 g, 0,0026 mol) wird in Ethanol (21 ml) gelöst und 2 N NaOH (10 ml) wird zugegeben. Die Reaktion wird am Rückfluss für eine Stunde erhitzt. Wasser (50 ml) wird zu dem Gemisch gegeben und der pH wird mittels 5 M HCl und Ammoniak in Methanol auf pH = 6 eingestellt. Das gewünschte Produkt fällt aus der Lösung als weißer Feststoff (0,500 g, 54%) aus und wird filtriert und dann getrocknet.
    C21H24N2O3(MG = 352,18). Massenspektroskopie (MH+) = 353,3.
  • Beispiel 2
  • Schritt A:
    Figure 00150002
  • 4-(4-Methoxyphenyl)buttersäure (2 g, 0,010 mol) wird mit 4,5-Dimethyl-1,2-phenylendiamin (1,36 ml, 0,010 mol) in 20 ml an 5 M HCl vereinigt. Die Reaktion wird über Nacht am Rückfluss erhitzt. Der pH der Lösung wird auf pH 7 eingestellt. Die Lösung wird dann mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird mit 1 M K2CO3 und Kochsalzlösung gewaschen. Das Lösemittel wird unter Bildung des gewünschten Produkts als kastanienbrauner Feststoff (1,14 g, 39%) konzentriert.
    C19H22N2O(MG = 294,17). Massenspektroskopie (MH+) = 295,3.
  • Schritt B:
    Figure 00150003
  • Bortribromid (1,10 ml, 0,0116 mol) wird zu Methylenchlorid gegeben und auf 0°C gekühlt. Der Methylether von Schritt A (1,14 g, 0,0039 mol) wird tropfenweise über einen Zeitraum von fünfzehn Minuten zugegeben. Die Reaktion wird für eine Stunde gerührt. Eine Lösung aus 1:1 Methylenchlorid und Methanol (14 ml) wird zum Stoppen der Reaktion zugegeben. Nach dem Rühren für einige Zeit wird das Lösemittel konzentriert. Der rohe Rückstand wird in Ethylacetat rückgelöst und mit Wasser und dann Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wird unter Bildung des gewünschten Phenols (0,290 g, 27%) konzentriert.
    C18H20N2O(MG = 280,16). Massenspektroskopie (MH+) = 281,2.
  • Schritt C:
    Figure 00160001
  • Das Phenol von Schritt B (0,164 g, 0,0059 mol) wird in absolutem Ethanol (10 ml) gelöst und mit K2CO3 (0,244 g, 0,00177 mol) gefolgt von Ethyl-2-bromisobutyrat (0,430 ml, 0,0029 mol) behandelt. Die Reaktion wird bei 76°C über Nacht gerührt. Zusätzliches Isobutyrat (0,43 ml) wird zugegeben, um die Reaktion fortzusetzen. Nach dem Kühlen wird das Reaktionsgemisch filtriert und dann konzentriert. Eine Reinigung durch Blitzchromatographie (1:1 Hexan:Ethylacetat) ergibt den Ester als gelbes Öl (0,118 g, 51%).
    C24H30N2O3(MG = 394,23). Massenspektroskopie (MH+) = 395,4.
  • Schritt D:
    Figure 00160002
  • Der Ester von Schritt C (0,117 g, 0,000297 mol) wird in Ethanol (2 ml) gelöst und 2 N NaOH (1 ml) wird zugegeben. Die Reaktion wird für dreißig Minuten am Rückfluss erhitzt. Wasser (5 ml) wird zu dem Gemisch gegeben und der pH wird mittels 1 N HCl auf pH = 7 eingestellt. Das gewünschte Produkt fällt aus der Lösung als ein weißer Feststoff (0,080 g, 73%) aus und wird filtriert und dann getrocknet.
    C22H26N2O3(MG = 366,19). Massenspektroskopie (MH+): 367,1.
  • Beispiel 3
  • Schritt A:
    Figure 00160003
  • 4-(4-Methoxypheny)buttersäure (3,60 g, 0,0186 mol) wird mit 2,3-Diaminonaphthalin (3 g, 0,0189 mol) in 40 ml an 5 M HCl vereinigt. Die Reaktion wird über Nacht am Rückfluss erhitzt. Der pH der Lösung wird mittels 5% NaHCO3 auf pH 7 eingestellt. Die Lösung wird dann mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird mit 1 M K2CO3 und Kochsalzlösung gewaschen. Das Lösemittel wird unter Bildung des gewünschten Produkts als brauner Feststoff (3,42 g, 58%) konzentriert.
    C21H20N2O(MG = 316,16). Massenspektroskopie (MH+) = 317,3.
  • Schritt B:
    Figure 00170001
  • Bortribromid (3,00 ml, 0,032 mol) wird zu Methylenchlorid (60 ml) gegeben und auf 0°C gekühlt. Der Methylether von Schritt A (3,42 g, 0,011 mol) wird langsam zugegeben. Die Reaktion wird auf Raumtemperatur erwärmt. Eine Lösung aus 1:1 Methylenchlorid und Methanol (42 ml) wird zum Stoppen der Reaktion zugegeben. Nach dem Rühren für einige Zeit, wird das Lösemittel konzentriert. Das entstehende Material wird in Ethylacetat rückgelöst und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird unter Bildung des Produkts (2,59 g, 78%) konzentriert.
    C20H18N2O(MG = 302,14). Massenspektroskopie (MH+) = 303,0.
  • Schritt C:
    Figure 00170002
  • Das Phenol von Schritt B (1,50 g, 0,0050 mol) wird in absolutem Ethanol (10 ml) gelöst und mit K2CO3 (2,07 g, 0,0150 mol) gefolgt von Ethyl-2-bromisobutyrat (7,33 ml, 0,050 mol) behandelt. Die Reaktion wird bei 75°C gerührt. Nach dem Kühlen wird das Reaktionsgemisch filtriert und dann konzentriert. Eine Reinigung mittels Blitzchromatographie (1:1 Hexan:Ethylacetat) ergibt den Ester (1,09 g, 52%).
    C26H28N2O3(MG = 416,21). Massenspektroskopie (MH+): 417,1.
  • Schritt D:
    Figure 00170003
  • Der Ester von Schritt C (0,700 g, 0,00168 mol) wird in Ethanol (14 ml) gelöst und 2 N NaOH (7 ml) wird zugegeben. Die Reaktion wird für eine Stunde am Rückfluss erhitzt. Wasser wird zu dem Gemisch gegeben und der pH wird auf pH 6 eingestellt. Das gewünschte Produkt fällt aus der Lösung als ein hellbrauner Feststoff (0,52 g, 80%) aus und wird filtriert und dann getrocknet.
    C24H24N2O3(MG = 388,18). Massenspektroskopie (MH+) = 389,2.
  • Beispiel 4
  • Schritt A:
    Figure 00180001
  • Der Ester von Beispiel 3, Schritt C (0,144 g, 0,0035 mol) wird in DMF (5 ml) gelöst und mit CsCO3 (0,282 g, 0,00087 mol) gefolgt von 1-Iodpropan (0,057 g, 0,00180 mol) behandelt. Die Reaktion wird für 45 Minuten bei 67°C gerührt. Ether wird zu der Reaktion gegeben, die dann mit Wasser und Kochsalzlösung extrahiert wird. Eine Reinigung durch Blitzchromatographie (3:1 Hexan:Ethylacetat) ergibt den Ester (0,025 g, 16%).
    C29H34N2O3(MG = 458,26). Massenspektroskopie (MH+) = 459,4.
  • Schritt B:
    Figure 00180002
  • Der Ester von Schritt A (0,025 g, 0,0000545 mol) wird in Ethanol (4 ml) gelöst und 2 N NaOH (2 ml) wird zugegeben. Die Reaktion wird für 30 Minuten am Rückfluss erhitzt. Wasser wird zu dem Gemisch gegeben und der pH wird mittels 1 N HCl auf pH 6 eingestellt. Die wässrige Phase wird mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird unter Bildung der gewünschten Säure (0,0148 g, 65%) konzentriert.
    C27H30N2O3(MG = 430,23). Massenspektroskopie (MH+) = 431,2.
  • Beispiel 5
  • Schritt A:
    Figure 00190001
  • Der Ester von Beispiel 3, Schritt C (0,144 g, 0,00035 mol) wird in DMF (5 ml) gelöst und mit CsCO3 (0,282 g, 0,00087 mol) gefolgt von Benzylbromid (0,066 ml, 0,00055 mol) behandelt. Die Reaktion wird für eine Stunde bei 67°C gerührt. Ether wird zu der Reaktion gegeben und die Phase wird mit Wasser und dann Kochsalzlösung gewaschen. Eine Reinigung durch Blitzchromatographie (4:1 Hexan:Ethylacetat) ergibt den Ester (0,078 g, 44%).
    C33H34N2O3(MG = 506,26). Massenspektroskopie (MH+) = 507,0.
  • Schritt B:
    Figure 00190002
  • Der Ester von Schritt A (0,078 g, 0,00015 mol) wird in Ethanol gelöst und 2 N NaOH wird zugegeben. Die Reaktion wird für 30 Minuten am Rückfluss erhitzt. Wasser wird zu dem Gemisch gegeben und der pH wird auf pH = 6 eingestellt. Die gewünschte Säure fällt aus der Lösung aus. Das Material wird filtriert und getrocknet (0,064 g, 86%).
    C31H30N2O3(MG = 478,23). Massenspektroskopie (MH+) = 479,3.
  • Beispiel 6
  • Schritt A:
    Figure 00200001
  • Der Ester von Beispiel 3, Schritt C (0,243 g, 0,00058 mol) wird in DMF (10 ml) gelöst und mit CsCO3 (0,475 g, 0,00146 mol) gefolgt von 3-Methoxybenzylbromid (0,129 ml, 0,00093 mol) behandelt. Die Reaktion wird für eine Stunde bei 65°C gerührt. Ether wird zu der Reaktion gegeben und die Phase wird mit Wasser und dann Kochsalzlösung gewaschen. Eine Reinigung durch Blitzchromatographie (4:1 Hexan:Ethylacetat) ergibt den Ester (0,256 g, 83%).
    C34H36N2O4(MG = 536,27). Massenspektroskopie (MH+) = 536,4.
  • Schritt B:
    Figure 00200002
  • Der Ester von Schritt A (0,078 g, 0,00015 mol) wird in Ethanol (6 ml) gelöst und 2 N NaOH (3 ml) wird zugegeben. Die Reaktion wird für 2,5 Stunden am Rückfluss erhitzt. Wasser (30 ml) wird zu dem Gemisch gegeben und der pH wird mittels 1 N HCl auf pH = 6 eingestellt. Die gewünschte Säure fällt aus der Lösung als gelbe Kristalle aus. Das Material wird filtriert und getrocknet (0,131 g, 65%).
    C32H32N2O4(MG = 508,24). Massenspektroskopie (MH+) = 509,4.
  • Beispiel 7
  • Schritt A:
    Figure 00210001
  • Der Ester von Beispiel 3, Schritt C (0,122 g, 0,00029 mol) wird in DMF gelöst und mit CsCO3 (0,238 g, 0,00073 mol) gefolgt von Brommethylcyclohexan (0,040 ml, 0,00029 mol) behandelt. Die Reaktion wird für eine Stunde bei 65°C gerührt. Ether wird zu der Reaktion gegeben und die Phase wird mit Wasser und dann Kochsalzlösung gewaschen. Das Produkt wird weiter ohne weitere Reinigung (0,131 g, 88%) ausgeführt.
    C33H40N2O3(MG = 512,30). Massenspektroskopie (MH+) = 513,1.
  • Schritt B:
    Figure 00210002
  • Der Ester von Schritt A (0,131 g, 0,00035 mol) wird in Ethanol (6 ml) gelöst und 2 N NaOH (3 ml) wird zugegeben. Die Reaktion wird am Rückfluss erhitzt. Wasser (35 ml) wird zu dem Gemisch gegeben und der pH wird mittels 1 N HCl auf pH = 6 eingestellt. Die gewünschte Säure fällt aus der Lösung aus. Eine Reinigung des Materials durch Blitzchromatographie (100% Methanol) ergibt das gewünschte Produkt.
    C33H36N2O3(MG = 484,27). Massenspektroskopie (MH+) = 485,2.
  • Beispiel 8
  • Schritt A:
    Figure 00220001
  • Der Ester von Beispiel 3, Schritt C (0,117 g, 0,00028 mol) wird in DMF (10 ml) gelöst und mit CsCO3 (0,228 g, 0,00070 mol) gefolgt von 1-Iodhexan (0,058 ml, 0,00028 mol) behandelt. Die Reaktion wird für 4 Stunden gerührt. Ether wird zu der Reaktion gegeben und die Phase wird mit Wasser und dann Kochsalzlösung gewaschen. Das Produkt wird ohne weitere Reinigung weiter verwendet (0,140 g, 100%).
    C32H40N2O3(MG = 500,30). Massenspektroskopie (FD) = 500,5.
  • Schritt B:
    Figure 00220002
  • Der Ester von Schritt A (0,140 g, 0,00028 mol) wird in Ethanol (6 ml) gelöst und 2 N NaOH wird zugegeben. Die Reaktion wird am Rückfluss erhitzt. Wasser wird zu dem Gemisch gegeben und der pH wird auf pH = 6 eingestellt. Die gewünschte Säure fällt aus der Lösung aus. Das Material wird filtriert und getrocknet (0,047 g, 36%).
    C30H36N2O3(MG = 472,27). Massenspektroskopie (MH+) = 473,2.
  • Beispiel 9
  • Schritt A:
    Figure 00230001
  • Der Ester von Beispiel 3, Schritt C (0,500 g, 0,0012 mol) wird in DMF (7 ml) gelöst und mit CsCO3 (0,975 g, 0,0030 mol) gefolgt von 1-Brommethylnaphthalin (0,398 ml, 0,0018 mol) behandelt. Die Reaktion wird über Nacht bei 67°C gerührt. Ether wird zu der Reaktion gegeben und die Phase wird mit Wasser gewaschen. Eine Reinigung durch Blitzchromatographie (3:1 Hexan:Ethylacetat, 1:1 Hexan:Ethylacetat) ergibt den alkylierten Ester (0,341 g, 51%).
    C37H36N2O3(MG = 556,27). Massenspektroskopie (MH+) = 557,3.
  • Schritt B:
    Figure 00230002
  • Der Ester von Schritt A (0,341 g, 0,00066 mol) wird in Ethanol gelöst und 2 N NaOH wird zugegeben. Die Reaktion wird für 3 Stunden am Rückfluss erhitzt. Wasser wird zu dem Gemisch gegeben und der pH wird mittels 1 N HCl auf pH = 7 eingestellt. Die wässrige Phase wird mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird unter Bildung der gewünschten Säure konzentriert (0,040 g, 10%).
    C35H32N2O3(MG = 528,24). Massenspektroskopie (MH+) = 529,2.
  • Beispiel 10
  • Schritt A:
    Figure 00240001
  • Der Ester von Beispiel 3, Schritt C (0,300 g, 0,00072 mol) wird in DMF gelöst und mit CsCO3 (0,585 g, 0,00180 mol) gefolgt von 4-Methylbenzylbromid (0,200 g, 0,00108 mol) behandelt. Die Reaktion wird über Nacht bei 67°C gerührt. Ether wird zu der Reaktion gegeben und die Phase wird mit Wasser gewaschen. Eine Reinigung durch Blitzchromatographie (1:1 Hexan:Ethylacetat) ergibt den Ester (0,261 g, 70%).
    C34H36N2O3(MG = 520,27).
  • Schritt B:
    Figure 00240002
  • Der Ester von Schritt A (0,250 g, 0,00048 mol) wird in Ethanol (6 ml) gelöst und 2 N NaOH wird zugegeben. Die Reaktion wird für 2 Stunden am Rückfluss erhitzt. Wasser wird zu dem Gemisch gegeben und der pH wird mittels 1 N HCl auf pH = 6 eingestellt. Das gewünschte Produkt fällt aus der Lösung aus. Der Niederschlag wird filtriert und getrocknet (0,217 g, 92%).
    C32H32N2O3(MG = 492,62). Massenspektroskopie (MH+) = 493,2.
  • Beispiel 11
  • Schritt A:
    Figure 00250001
  • Der Ester von Beispiel 3, Schritt C (0,500 g, 0,0012 mol) wird in DMF (7 ml) gelöst und mit CsCO3 (0,975 g, 0,0030 mol) gefolgt von 1-Brom-3-phenylpropan (0,274 ml, 0,0019 mol) behandelt. Die Reaktion wird über Nacht bei 67°C gerührt. Ether wird zu der Reaktion gegeben und die Phase wird mit Wasser gewaschen. Eine Reinigung durch Blitzchromatographie (3:1 Hexan:Ethylacetat, 1:1 Hexan:Ethylacetat) ergibt den alkylierten Ester (0,520 g, 81%).
    C35H38N2O3(MG = 534,29). Massenspektroskopie (MH+) = 535,3.
  • Schritt B:
    Figure 00250002
  • Der Ester von Schritt A (0,440 g, 0,00082 mol) wird in Ethanol (12 ml) gelöst und 2 N NaOH (6 ml) wird zugegeben. Die Reaktion wird für 2 Stunden am Rückfluss erhitzt. Wasser wird zu dem Gemisch gegeben und der pH wird mittels 1 N HCl auf pH = 7 eingestellt. Das gewünschte Produkt fällt aus der Lösung aus. Das Produkt wird filtriert und das Produkt wird getrocknet (0,137 g, 33%).
    C33H34N2O3(MG = 506,26). Massenspektroskopie (MH+) = 507,3.
  • Beispiel 12
  • Schritt A:
    Figure 00260001
  • Der Ester von Beispiel 3, Schritt C (0,500 g, 0,00120 mol) wird in DMF (7 ml) gelöst und mit CsCO3 (0,975 g, 0,0030 mol) gefolgt von 1-Brom-2-methylpropan (0,196 ml, 0,0018 mol) behandelt. Die Reaktion wird über Nacht bei 67°C gerührt. Ether wird zu der Reaktion gegeben und die Phase wird mit Wasser gewaschen. Eine Reinigung durch Blitzchromatographie (1:1 Hexan:Ethylacetat) ergibt den gewünschten Ester (0,355 g, 63%).
    C30H36N2O3(MG = 472,27). Massenspektroskopie (MH+) = 473,3.
  • Schritt B:
    Figure 00260002
  • Der Ester von Schritt A (0,300 g, 0,00065 mol) wird in Methanol (7 ml) gelöst und mit einer wässrigen Lösung aus LiOH (0,18 M, 7 ml) behandelt. Die Reaktion wird über Nacht gerührt. Wasser wird zu dem Reaktionsgemisch gegeben und die Lösung wird mit Ether extrahiert. Die wässrige Phase wird auf pH = 4 angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird unter Bildung der gewünschten Säure (0,110 g, 38%) konzentriert.
    C28H32N2O3(MG = 444,24). Massenspektroskopie (MH+) = 445,2.
  • Beispiel 13
  • Schritt A:
    Figure 00270001
  • Der Ester von Beispiel 3, Schritt C (0,500 g, 0,00120 mol) wird in DMF gelöst und mit CsCO3 (1,27 g, 0,0039 mol) gefolgt von (1-Brom-2-(2-methoxyethoxy)ethan (0,212 ml, 0,00156 mol) behandelt. Die Reaktion wird über Nacht bei 65°C gerührt. Ether wird zu der Reaktion gegeben und die Phase wird mit Wasser gewaschen. Eine Reinigung durch Blitzchromatographie (2:1 Hexan:Ethylacetat) ergibt den gewünschten Ester (0,723 g, 93%).
    C31H38N2O5(MG = 518,28).
  • Schritt B:
    Figure 00270002
  • Der Ester von Schritt A (0,600 g, 0,00116 mol) wird in Methanol (7 ml) gelöst und mit einer wässrigen Lösung aus LiOH (0,33 M, 7 ml) behandelt. Die Reaktion wird über Nacht gerührt. Wasser wird zu dem Reaktionsgemisch gegeben und die Lösung wird mit Ether extrahiert. Die wässrige Phase wird auf pH = 4 angesäuert und dann mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird unter Bildung der gewünschten Säure (0,405 g, 71%) konzentriert.
    C29H34N2O5(MG = 490,25). Massenspektroskopie (MH+) = 491,1.
  • Beispiel 14
  • Schritt A:
    Figure 00280001
  • Eine THF Lösung aus 4-(4-Methoxyphenyl)buttersäure (10 g, 0,0515 mol) wird auf –5°C gekühlt und mit Triethylamin (6,95 ml, 0,0499 mol) gefolgt von Isobutylchlorformiat (6,50 ml, 0,0497 mol) behandelt. Phenylendiamin (5,95 g, 0,055 mol) wird zugegeben und die Reaktion wird für 4 Stunden gerührt. Das Lösemittel wird konzentriert und der entstehende Rückstand wird in Ethylacetat gelöst und mit Wasser und 5% Natriumbicarbonat und dann Kochsalzlösung extrahiert. Nach der Konzentration der organischen Phase wird das Material in Essigsäure (100 ml) gelöst und für zwei Stunden am Rückfluss erhitzt. Das Lösemittel wird konzentriert. Eine Reinigung durch Blitzchromatographie (1:1 Hexan:Ethylacetat) ergibt das gewünschte Produkt (5,87 g, 45%)
    C17H18N2O(MG = 266,14). Massenspektroskopie (MH+) = 267,2.
  • Schritt B:
    Figure 00280002
  • Bortribromid (1,80 ml, 0,0194 mol) wird zu Methylenchlorid gegeben und auf 0°C gekühlt. Der Methylether von Schritt A (1,72 g, 0,0065 mol) wird zugegeben. Die Reaktion wird für eine Stunde gerührt. Eine Lösung aus 1:1 Methylenchlorid und Methanol (14 ml) wird zum Stoppen der Reaktion zugegeben. Nach dem Rühren für einige Zeit wird das Lösemittel konzentriert. Der rohe Rückstand wird in Ethylacetat rückgelöst und mit Wasser gewaschen. Das gewünschte Material verbleibt in der wässrigen Phase. Der pH wird auf pH = 7 eingestellt, während das Produkt aus der Lösung ausfällt und wird filtriert (0,731 g, 44%).
    C18H20N2O(MG = 2). Massenspektroskopie (MH+) = 253,1.
  • Schritt C:
    Figure 00280003
  • Phenol (5,5 g, 0,210 mol) wie in Schritt B beschrieben, wird in absolutem Ethanol (50 ml) gelöst und mit K2CO3 (8,69 g, 0,0630 mol) gefolgt von Ethyl-2-bromisobutyrat (22,0 ml, 0,153 mol) behandelt. Die Reaktion wird bei 77°C gerührt. Nach dem Kühlen wird das Lösemittel konzentriert. Der entstehende Rückstand wird in Methylenchlorid rückgelöst und mit Wasser und dann Kochsalzlösung gewaschen.
  • Eine Reinigung durch Blitzchromatographie (4:1 Hexan:Ethylacetat, 3:1 Hexan:Ethylacetat, 1:1 Hexan: Ethylacetat) ergibt den Ester (3,62 g, 47%).
    C22H26N2O3(MG = 366,19). Massenspektroskopie (MH+) = 367,2.
  • Schritt D:
    Figure 00290001
  • Der Ester von Schritt B (0,300 g, 0,00082 mol) wird in Methanol (3 ml) gelöst und mit einer wässrigen Lösung aus LiOH (0,55 M, 3 ml) behandelt. Die Reaktion wird über Nacht gerührt. Wasser wird zu dem Reaktionsgemisch gegeben und die Lösung wird mit Ether extrahiert. Die wässrige Phase wird auf pH 4 angesäuert und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird unter Bildung der gewünschten Säure konzentriert.
    C26H26N2O3(MG = 414,19). Massenspektroskopie (MH+) = 415,2.
  • Beispiel 15
  • Schritt A:
    Figure 00290002
  • Der Ester von Beispiel 14, Schritt C (3,13 g, 0,00860 mol) wird in Methylenchlorid gelöst. Zu der Lösung werden N-Bromsuccinimid (1,52 g, 0,00860 mol) und Silicagel (3,00 g) gegeben. Die Reaktion wird über Nacht gerührt. Das Silicagel wird filtriert und mit Methanol gewaschen. Das Filtrat wird konzentriert und das entstehende Material wird in Methylenchlorid gelöst und mit Wasser extrahiert. Das gewünschte Produkt wird erhalten und ohne weitere Reinigung (3,5 g, 90%) ausgeführt.
    C22H25N2O3Br(MG = 444,10).
  • Schritt B:
    Figure 00290003
  • Das Substrat von Schritt A (0,500 g, 0,0011 mol) wird mit Phenylborsäure (0,134 g, 0,0011 mol) und Kaliumcarbonat (0,151 g, 0,0011 mol) in einer Lösung aus Dioxan und Wasser (4:1) vereinigt. Die Lösung wird desoxygeniert. Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) wird zugegeben und das Gemisch wird bei 90°C gerührt. Nach der Konzentration des Lösemittels wird der Rückstand in Methylenchlorid rückgelöst und mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen. Eine Reinigung durch Blitzchromatographie (2:1 Hexan:Ethylacetat) ergibt das gewünschte Produkt.
    C28H30N2O3(MG = 442,23). Massenspektroskopie (MH+) = 443,0.
  • Schritt C:
    Figure 00300001
  • Der Ester von Schritt B (0,193 g, 0,00040 mol) wird in Methanol (2 ml) gelöst und mit einer wässrigen Lösung aus LiOH (0,44 M, 2 ml) behandelt. Die Reaktion wird über Nacht gerührt. Wasser wird zu dem Reaktionsgemisch gegeben und die Lösung wird mit Ether extrahiert. Die wässrige Phase wird auf pH 4 angesäuert und dann mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird unter Bildung der gewünschten Säure als weißer Feststoff konzentriert.
    C26H26N2O3(MG = 414,19) Massenspektroskopie (MH+) = 415,2.
  • Beispiel 16
  • Schritt A:
    Figure 00300002
  • Der Ester von Beispiel 15, Schritt B (0,372 g, 0,00084 mol) wird in DMF gelöst und mit CsCO3 (0,683 g, 0,00210 mol) gefolgt von 1-Iodhexan (0,186 ml, 0,00126 mol) behandelt. Die Reaktion wird bei 67°C gerührt. Ether wird zu der Reaktion gegeben und die Phase wird mit Wasser und dann Kochsalzlösung gewaschen. Eine Reinigung durch Blitzchromatographie (2:1 Hexan:Ethylacetat) ergibt das gewünschte Produkt (0,172 g, 50%).
    C34H42N2O3(MG = 526,32). Massenspektroskopie (MH+) = 527,3.
  • Schritt C:
    Figure 00310001
  • Der Ester von Schritt B (0,160 g, 0,00030 mol) wird in Methanol (2 ml) gelöst und mit einer wässrigen Lösung aus LiOH (0,3 M, 2 ml) behandelt. Die Reaktion wird über Nacht gerührt. Wasser wird zu dem Reaktionsgemisch gegeben und die Lösung wird mit Ether extrahiert. Die wässrige Phase wird auf pH 4 angesäuert und dann mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird unter Bildung der gewünschten Säure als ein weißer Feststoff konzentriert.
    C32H38N2O3(MG = 498,29). Massenspektroskopie (MH+) = 499,3.
  • Biologische Tests
  • Bindungs- und Cotransfektionsstudien
  • Die in vitro Potenz der Verbindungen bei der Modulation von PPARα Rezeptoren wird durch die im folgenden detailliert beschriebenen Verfahren bestimmt. Die DNA-abhängige Bindung (ABCD Bindung) wird mittels der SPA Technologie mit PPAR Rezeptoren ausgeführt. Mit Tritium markierte PPARα Agonisten werden als radioaktive Liganden zur Erzeugung von Verdrängungskurven und HK50 Werten mit erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet. Die Co-Transfektionstests werden in CV-1 Zellen ausgeführt. Das Reporterplasmid enthält einen AcylCoA Oxidase (AOX) PPRE und TK Promotor stromaufwärts der Luciferasereporter cDNA. Geeignete PPARs werden konstitutiv unter Verwendung von Plasmiden exprimiert, die den CMV Promotor enthalten. Für PPARα ist die Beeinträchtigung durch endogenes PPARγ in CV-1 Zellen ein Problem. Um eine solche Störung auszuschließen, wird ein chimäres GAL4 System verwendet, worin die DNA Bindedomäne des transfizierten PPAR durch die von GAL4 ersetzt ist und das GAL4 Reaktionselement anstelle von AOX PPRE verwendet wird. Die Cotransfektionseffizienz wird relativ zu den PPARα Agonistreferenzmolekülen bestimmt. Die Wirksamkeiten werden durch eine computergesteuerte Anpassung an eine Konzentrations-Reaktions-Kurve oder in manchen Fällen bei einer einzelnen hohen Konzentration an Agonist (10 μM) bestimmt.
  • Diese Studien werden ausgeführt, um die Fähigkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen zu evaluieren, an verschiedene Kerntranskriptionsfaktoren zu binden und/oder diese zu aktivieren, insbesondere huPPARα ("hu" steht für "human"). Diese Studien stellen in vitro Daten bereit, die die Wirksamkeit und Selektivität von erfindungsgemäßen Verbindungen betreffen. Ferner werden die Bindungs- und Cotransfektionsdaten für erfindungsgemäße Verbindungen mit entsprechenden Daten für vermarktete Verbindungen verglichen, die auf huPPARα wirken.
  • Die Bindungs- und Kotransfektionseffizienzwerte für erfindungsgemäße Verbindungen, die zur Modulation eines PPAR alpha Rezeptors brauchbar sind, betragen jeweils ≤ 100 nM und ≥ 50%.
  • Evaluierung der Triglyceridreduktion und der HDL Cholesterinerhöhung in transgenen HuapoAl Mäusen Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden auf die Wirkungen der Spiegel von HDL und Triglyceride in humanen apoAl Mäusen evaluiert. Für jede getestete Verbindung werden 7 bis 8 Wochen alte männliche Mäuse, die für humanes apoAl Transgen sind (C57BL/6-tgn(apoa1)1rub, Jackson Laboratory, Bar Harbor, ME) akklimatisiert und in individuellen Käfigen für 2 Wochen gehalten, wobei Standardnahrung (Purina 5001) und Wasser frei verfügbar sind. Nach der Akklimatisierung werden die Mäuse und die Nahrung gewogen und mit zufälliger Einteilung bezüglich dem Körpergewicht zu Testgruppen (n = 5) zugeordnet. Die Mäuse werden täglich durch eine orale Gabe für 8 Tage mittels einer gebogenen 29 Gauge, 1-1/2 Inch Fütternadel (Popper & Sons) mit der Dosis versorgt. Der Träger für die Kontrollen, die Testverbindungen und die Positivkontrolle (Fenofibrat 100 mg/kg) ist 1% Carboxymethylcelullose (G/V) mit 0,25% Tween 80 (G/V). Alle Mäuse erhalten die Dosis täglich zwischen 6 und 8 a. m. mit einem Dosisvolumen von 0,2 ml. Vor dem Ende werden die Tiere und Nahrungen gewogen und die Körpergewichtsveränderung und der Nahrungskonsum werden berechnet. Drei Stunden nach der letzten Dosis werden die Mäuse mit CO2 getötet und das Blut wird durch eine kardiale Punktion entnommen (0,5–1,0 ml). Nach der Tötung werden die Leber, das Herz und die epididymalen Fettpolster herausgeschnitten und gewogen. Das Blut kann gerinnen und das Serum wird vom Blut durch Zentrifugation abgetrennt.
  • Cholesterin und Triglyceride werden kolorimetrisch mittels kommerziell hergestellter Reagenzien gemessen (wie sie beispielsweise von Sigma Nr. 339–1000 und Roche Nr. 450061 jeweils für Triglyceride und Cholesterin verfügbar sind). Die Verfahren werden nach der veröffentlichten Arbeit modifiziert (M. W. McGowan et al., Clin. Chem. 29: 538–542, 1983, C. C. Allain et al., Clin. Chem. 20: 470–475, 1974). Im Handel erhältliche Standards jeweils für Triglyceride und Gesamtcholesterin, Kontrollplasma kommerzieller Qualität und Proben werden zweifach mittels 200 μl Reagenz gemessen. Ein zusätzliches Probenaliquot, das zu einer Vertiefung zugegeben wird, die 200 μl Wasser enthält, liefert den Nullwert für jede Probe. Die Platten werden bei Raumtemperatur auf einem Plattenschüttler inkubiert und die Absorption wird bei 500 nm und 540 nm jeweils für Gesamtcholesterin und Triglyceride ausgelesen. Die Werte für die Positivkontrolle liegen immer innerhalb des erwarteten Bereichs und der Variationskoeffizient für die Proben liegt unter 10%. Alle Proben von einem Experiment werden gleichzeitig getestet, um die Variabilität zwischen den Tests zu minimieren.
  • Die Serumlipoproteine werden getrennt und das Cholesterin wird durch eine schnelle Proteinflüssigchromatographie (FPLC) quantifiziert, die an ein inline Detektionssystem angeschlossen ist. Die Proben werden auf eine Superose 6 HR Größenausschlusssäule (Amersham Pharmacia Biotech) aufgetragen und mit Phosphat-gepufferter Kochsalz-EDTA mit 0,5 ml/min eluiert. Das Cholesterinreagenz (Roche Diagnostics Chol/HP 704036) wird mit 0,16 ml/min mit dem Säuleneffluenten über ein T-Stück gemischt und das Gemisch wird durch einen 15 m × 0,5 mm aufgewickelten Röhrenreaktor gegeben, der in ein 37°C Wasserbad getaucht ist. Das in Gegenwart von Cholesterin gebildete gefärbte Produkt wird im Flussstrom bei 505 nm verfolgt und die Analogspannung des Monitors wird in ein Digitalsignal zur Sammlung und Analyse umgewandelt. Die der Veränderung der Cholesterinkonzentration entsprechende Spannungsänderung wird gegen die Zeit aufgetragen und die Fläche unter der Kurve, die der Elution von Lipoprotein sehr niedriger Dichte (VLDL), Lipoprotein niedriger Dichte (LDL) und Lipoprotein hoher Dichte (HDL) entspricht, wird mittels Perkin Elmer Turbochrome Software berechnet.
  • Die Triglyceridserumspiegel bei Mäusen, die mit einer erfindungsgemäßen Verbindung dosiert wurden, werden mit denen von Mäusen verglichen, die den Träger enthalten, um Verbindungen zu identifizieren, die zur Verringerung der Triglyceride besonders brauchbar sein könnten. Im allgemeinen legt eine Verringerung des Triglycerids um mindestens 30% (dreißig Prozent) im Vergleich zur Kontrolle nach einer 30 mg/kg Dosis nahe, dass eine Verbindung speziell zur Verringerung der Triglyceridspiegel brauchbar sein kann.
  • Die prozentuale Erhöhung der HDLc Serumspiegel bei Mäusen, die eine erfindungsgemäße Verbindung erhalten, wird mit Mäusen verglichen, die Träger erhalten, um erfindungsgemäße Verbindungen zu identifizieren, die zur Erhöhung der HDL Spiegel besonders brauchbar sein könnten. Im allgemeinen legt eine Erhöhung von HDLc von mindestens 25% (fünfundzwanzig Prozent) nach einer 30 mg/kg Dosis nahe, dass eine Verbindung speziell zur Erhöhung der HDLc Spiegel brauchbar sein kann.
  • Es kann besonders erwünscht sein, Verbindungen der Erfindung auszuwählen, die sowohl die Triglyceridspiegel verringern als auch die HDLc Spiegel erhöhen. Jedoch können Verbindungen, die entweder die Triglyceridspiegel verringern oder die HDLc Spiegel erhöhen, ebenfalls erwünscht sein.
  • Evaluierung der Glucosespiegel in db/db Mäusen
  • Die Wirkungen der Verabreichung verschiedener Dosismengen von verschiedenen Verbindungen der vorliegenden Erfindung und des PPAR γ Agonisten Rosiglitazon oder des PPARα Agonisten Fenofibrat und der Kontrolle an männlichen db/db Mäuse auf die Plasmaglucose werden untersucht.
  • Fünf Wochen alte männliche diabetische (db/db) Mäuse [beispielsweise C57B1Ks/j-m +/+ Lepr(db), Jackson Laboratory, Bar Harbor, ME] oder schlanke Geschwister aus demselben Wurf (db+) werden mit 6 pro Käfig mit freiem Zugang zu Futter und Wasser gehalten. Nach einer Akklimatisierungsperiode von 2 Wochen werden die Tiere einzeln durch Ohrmarken identifiziert, gewogen und es wird über die Schwanzvene Blut zur Bestimmung der anfänglichen Glucosespiegel entnommen. Das Blut (100 μl) wird aus nicht nüchternen Tieren entnommen, indem jede Maus in ein Handtuch gewickelt wird, die Schwanzspitze mit einem Skalpell abgeschnitten wird und das Blut aus dem Schwanz in ein heparinisiertes Kapillarröhrchen gemolken wird. Die Probe wird in einen heparinisierten Mikrobehälter mit einem Gelseparator entleert und auf Eis gehalten. Das Plasma wird nach der Zentrifugation bei 4°C erhalten und die Glucose wird sofort gemessen. Das verbleibende Plasma wird bis zur Vollständigkeit des Experiments eingefroren und die Glucose und Triglyceride werden in allen Proben gemessen. Die Tiere werden basierend auf den anfänglichen Glucosespiegeln und der Körpergewichte gruppiert. Mit Beginn des folgenden Morgens erhalten die Mäuse tägliche Dosen durch eine orale Gabe für 7 Tage. Die Behandlungen bestehen aus Testverbindungen (30 mg/kg), einem Positivkontrollmittel (30 mg/kg) oder einem Träger [1% Carboxymethylcellulose (GN)/0,25% Tween 80 (GN): 0,3 ml/Maus]. Am Tag 7 werden die Mäuse gewogen und es wird Blut (Schwanzvene) etwa 3 Stunden nach der Dosierung entnommen. 24 Stunden nach der 7. Dosis (das heißt am Tag 8) wird bei den Tieren erneut Blut entnommen (Schwanzvene). Die Proben werden aus Tieren bei Bewusstsein an den Tagen 0, 7 und 8 auf Glucose untersucht. 24 Stunden nach der Blutentnahme werden die Tiere gewogen und erhalten zum letzten Mal eine Dosis. 3 Stunden nach der Dosierung am Tag 8 werden die Tiere durch Isofluraninhalation betäubt und es wird Blut durch eine kardiale Punktion entnommen (0,5 bis 0,7 ml). Das Vollblut wird in Serumtrennröhrchen überführt, auf Eis gekühlt und kann gerinnen. Das Serum wird nach einer Zentrifugation bei 4°C erhalten und bis zur Analyse weiterer Verbindungsmengen eingefroren. Nach dem Töten durch Enthauptung werden die Leber, das Herz und die epididymalen Fettpolster entnommen und gewogen.
  • Die Glucose wird colorimetrisch mittels im Handel erhältlicher Reagenzien gemessen. Gemäß den Herstellern werden die Verfahren aus veröffentlichten Arbeiten modifiziert (M. W. McGowan, J. D. Artiss, D. R. Strandbergh und B. Zak, Clin. Chem., 20: 470–475 (1974) und A. Keston, Specific colorimetric enzymatic analytical reagents for glucose. Abstract of papers 129th Meeting ACS, 31C (1956) und hängen von der Freisetzung eines Mols Wasserstoffperoxid für jedes Mol Analyt ab, die mit einer zuerst von Trinder (P. Trinder, Determination of glucose in blond using glucose oxidase with an alternative Oxygen acceptor, Ann. Clin. Biochem., 6: 24 (1969)) beschriebenen Farbreaktion gekoppelt ist. Die Absorption des gebildeten Farbstoffs hängt linear mit dem Analyt in der Probe ab. Die Tests werden weiter im Labor zur Verwendung in einem Format mit 96 Vertiefungen modifiziert. Der im Handel erhältliche Standard für Glucose, das im Handel erhältliche Qualitätskontrollplasma und die Proben (2 oder 5 μl/Vertiefung) werden zweifach mittels 200 μl Reagenz gemessen. Ein zusätzliches Aliquot an Probe, das in eine dritte Vertiefung pipettiert wird und mit 200 μl Wasser verdünnt wird, ergibt für jede Probe einen Nullwert. Die Platten werden bei Raumtemperatur für 18 Minuten für Glucose auf einem Plattenschüttler (DPC Micormix 5) inkubiert und bei 500 nm auf einem Plattenlesegerät ausgelesen. Die Probenabsorption wird mit einer Standardkurve verglichen (100 bis 800 für Glucose). Die Werte für die Qualitätskontrollprobe liegen konsistent im erwarteten Bereich und der Variationskoeffizient für die Proben liegt unter 10 %. Alle Proben aus einem Experiment werden zur selben Zeit getestet, um die Variabilität zwischen den Tests zu minimieren.
  • Evaluierung der Effekte der erfindungsgemäßen Verbindungen auf das Körpergewicht, die Fettmasse, die Glucose- und Insulinspiegel der Ay Maus
  • Weibliche Ay Maus
  • Weibliche Ay Mäuse befinden sich in Einzelkäfigen, werden unter Standardbedingungen gehalten (22°C, 12 h Licht:Dunkel-Zyklus) und haben freien Zugang zu Futter und Wasser während der Dauer der Studie. Im Alter von 20 Wochen werden die Mäuse zufällig zu Trägerkontrolle und Behandlungsgruppen basierend auf dem Körpergewicht und dem Körperfettgehalt zugeordnet, wie dies durch DEXA Scanning (N = 6) ermittelt wird. Die Mäuse erhalten dann eine Dosis über eine orale Gabe entweder mit Träger oder einer erfindungsgemäßen Verbindung (50 mg/kg) 1 Stunde nach der Initiation des Lichtzyklus (beispielsweise etwa 7 am) für 18 Tage. Die Körpergewichte werden täglich während der Studie gemessen. Am Tag 14 werden die Mäuse in individuellen metabolischen Kammern für eine indirekte kalorimetrische Untersuchung des Energieverbrauchs und der Brennstoffverwertung gehalten. Am Tag 18 werden sie erneut einem DEXA Scanning für die Messung der Körperzusammensetzung nach der Behandlung unterzogen.
  • Die Ergebnisse der p. o. Dosierung der Verbindung für 18 Tage auf Körpergewicht, Fettmasse und Muskelmasse werden evaluiert und legen nahe, welche erfindungsgemäßen Verbindungen speziell zur Aufrechterhaltung des gewünschten Gewichts und/oder zur Umwandlung von Fettmasse zu gewünschter Muskelmasse brauchbar sind.
  • Indirekte kalorimetrische Messungen, die eine signifikante Verringerung im respiratorischen Quotienten (RQ) bei behandelten Tieren während dem Dunkelzyklus ergeben [0,864 ± 0,013 (Kontrolle) gegenüber 0,803 ± 0,007 (Behandelt), p < 0,001] zeigen einen erhöhten Verbrauch von Fett während dem aktiven Zyklus (im Dunkeln) der Tiere an und können zur Auswahl besonders erwünschter Verbindungen der Erfindung verwendet werden. Zusätzlich legen behandelte Tiere, die signifikant höhere Raten an Energieverbrauch als Kontrolltiere zeigen, nahe, dass solche Verbindungen der Erfindung besonders erwünscht sind.
  • Männliche KK/Ay Mäuse
  • Männliche KK/Ay Mäuse befinden sich in Einzelkäfigen, werden unter Standardbedingungen (22°C, 12 h Licht:Dunkel-Zyklus) gehalten und haben während der Studie freien Zugang zu Wasser und Futter. Im Alter von 22 Wochen werden die Mäuse zufällig Trägerkontrollen und Behandlungsgruppen basierend auf den Plasmaglucosespiegeln zugeordnet. Die Mäuse erhalten dann eine Dosis über die orale Gabe mit entweder Träger oder einer erfindungsgemäßen Verbindung (30 mg/kg) 1 Stunde nach der Initiation des Lichtzyklus (7 a. m.) für 14 Tage. Die Spiegel der Plasmaglucose, der Triglyceride und des Insulins werden am Tag 14 untersucht.
  • Die Ergebnisse der p. o. Dosierung der Verbindung für 14 Tage auf die Plasmaglucose, die Triglyceride und das Insulin werden evaluiert, um die erfindungsgemäßen Verbindungen zu identifizieren, die speziell erwünscht sind.
  • Verfahren zur Ermittlung des verringernden Effekts auf LDL-Cholesterin, Gesamtcholesterin und Triglyceride Männliche Syrische Hamster (Harlan Sprague Dawley), die 80–120 g wiegen, werden für 2 bis 3 Wochen auf eine hochfette, Cholesterin-reiche Nahrung vor der Verwendung gesetzt. Futter und Wasser werden zur freien Verfügung während des Verlaufs des Experiments bereitgestellt. Unter diesen Bedingungen werden die Hamster hypercholesterinämisch und zeigen Plasmacholesterinspiegel zwischen 180–280 mg/dl. (Hamster, die mit normaler Nahrung gefüttert werden, haben Gesamtcholesterinspiegel von 100–150 mg/dl.) Hamster mit hohem Plasmacholesterin (180 mg/dl und darüber) werden zufällig in Behandlungsgruppen basierend auf dem Gesamtcholesterinspiegel mittels des GroupOptimizeV211.xls Programms eingeteilt.
  • Eine erfindungsgemäße Verbindung wird in einem wässrigen Träger (enthält CMC mit Tween 80) so gelöst, dass jeder Hamster einmal am Tag etwa 1 ml der Lösung durch eine orale Gabe in Dosierungen von 3 und 30 mg/kg Körpergewicht erhält. Fenofibrat (Sigma Chemical, das als Suspension im selben Träger hergestellt wird) wird als bekannte alpha-Agonistkontrolle mit einer Dosis von 200 mg/kg verabreicht und die Nullkontrolle ist Träger alleine. Die Dosierung wird täglich am frühen Morgen für 14 Tage ausgeführt.
  • Quantifizierung der Plasmalipide:
  • Am letzten Tag des Tests wird von den Hamstern Blut (400 μl) aus dem suborbitalen Sinus unter Isofluorananaesthesie 2 Stunden nach der Dosierung entnommen. Die Blutproben werden in heparinisierten Mikrozentrifugenröhrchen gesammelt und in einem Eisbad gekühlt. Die Plasmaproben werden aus den Blutzellen durch kurze Zentrifugation getrennt. Das Gesamtcholesterin und die Triglyceride werden durch enzymatische Tests bestimmt, die automatisch im Monarch Gerät (Instrumentation Laboratory) gemäß dem Verfahren des Herstellers ausgeführt werden. Die Plasmalipoproteine (VLDL, LDL und HDL) werden durch die Injektion von 25 μl der gepoolten Plasmaproben in ein FPLC System aufgetrennt, das mit Phosphat-gepufferter Kochsalzlösung bei 0,5 ml/min über eine Superose 6 HR 10/30 Säule (Pharmacia) eluiert wird, die bei Raumtemperatur gehalten wird. Die Detektion und Charakterisierung der isolierten Plasmalipide wird durch eine Nachsäuleninkubation des Effluenten mit einem Cholesterin/HP Reagenz (beispielsweise Roche Lab System, infundiert mit 0,12 ml/min) in einer aufgewickelten Reaktionsspirale erreicht, die bei 37°C gehalten wird. Die Intensität der gebildeten Farbe ist proportional zur Cholesterinkonzentration und wird photometrisch bei 505 nm gemessen.
  • Speziell erwünschte Verbindungen sind in der LDL verringernden Wirksamkeit deutlich stärker als Fenofibrat. Die erfindungsgemäßen Verbindungen, die LDL mindestens zu 30% (dreißig Prozent) im Vergleich zum Träger verringern, sind besonders erwünscht.
  • Die verringernden Effekte auf Gesamtcholesterin und Triglyceride einer erfindungsgemäßen Verbindung werden ebenfalls untersucht. Die Daten zur Reduktion in den Spiegeln für Gesamtcholesterin und Triglyceridspiegel nach der Behandlung mit einer erfindungsgemäßen Verbindung für 14 Tage werden mit dem Träger verglichen, um Verbindungen vorzuschlagen, die besonders erwünscht sind. Die bekannte Kontrolle Fenofibrat zeigt unter denselben experimentellen Bedingungen keine signifikante Wirksamkeit.
  • Verfahren zur Ermittlung des Fibrinogen-verringernden Effekts der PPAR Modulatoren
  • Zucker-Fettrattenmodell:
  • Die Lebensphase der Studie über den Fibrinogen-verringernden Effekt der erfindungsgemäßen Verbindungen ist Teil der Lebensphaseverfahren für die antidiabetischen Studien derselben Verbindungen. Am letzten Tag (Tag 14) der Behandlungsperiode mit den unter Operationsbetäubung gesetzten Tieren werden ~3 ml Blut durch eine kardiale Punktion in eine Spritze entnommen, die Citratpuffer enthält. Die Blutprobe wird gekühlt und bei 4°C zur Isolierung des Plasmas zentrifugiert, das vor dem Fibrinogentest bei –70°C gelagert wird.
  • Quantifizierung von Fibrinogen im Rattenplasma:
  • Die Fibrinogenspiegel im Rattenplasma werden mittels eines im Handel erhältlichen Systems gemäß den Angaben des Herstellers quantifiziert, das aus einem Koagulationsinstrument besteht. Im wesentlichen werden 100 μl Plasma aus jeder Probe entnommen und es wird eine 1/20 Verdünnung mit Puffer hergestellt. Das verdünnte Plasma wird für 240 Sekunden bei 37°C inkubiert. 50 μl Gerinnungsreagenzthrombinlösung (bereitgestellt durch den Gerätehersteller in einer Standardkonzentration) werden dann zugegeben. Das Instrument verfolgt die Gerinnungszeit, eine Funktion der Fibrinogenkonzentration, die in Bezug auf die Standardproben quantifiziert wird. Verbindungen, die den Fibrinogenspiegel stärker verringern als der Träger, sind besonders erwünscht.
  • Cholesterin- und Triglycerid-verringernde Effekte der erfindungsgemäßen Verbindungen werden ebenfalls in Zuckerratten hervorgerufen.
  • Verfahren zur Ermittlung der Anti-Körpergewichtszunahme- und Antiappetiteffekte der erfindungsgemäßen Verbindungen
  • 14 Tage Studie in Zucker Fettrattenmodell1 oder ZDF Rattenmodell2:
  • Nicht-diabetische, männliche Zucker Fettratten (Charles River Laboratories, Wilmington, MA) oder männliche ZDF Ratten (Genetic Models, Inc. Indianapolis, IN) vergleichbaren Alters und Gewichts werden für 1 Woche vor der Behandlung akklimatisiert. Die Ratten werden auf normaler Nahrung gehalten und Wasser ist während dem Verlauf des Experiments frei verfügbar.
  • Die Verbindungen der Erfindung werden in einem wässrigen Träger so gelöst, dass jede Ratte einmal am Tag etwa 1 ml der Lösung und eine Verabreichung in Dosen von 0,1, 0,3, 1 und 3 mg/kg Körpergewicht erhält. Fenofibrat (Sigma Chemical, hergestellt als Suspension im selben Träger), ein bekannter α-Agonist, das in Dosen von 300 mg/kg verabreicht wird, und der Träger sind Kontrollen. Die Dosierung wird täglich am frühen Morgen für 14 Tage ausgeführt. Über den Verlauf des Experiments werden Körpergewicht und Nahrungskonsum verfolgt.
  • Unter Verwendung dieses Tests können die erfindungsgemäßen Verbindungen zu einer signifikanten Gewichtsreduktion führen.
  • Äquivalente:
  • Während die Erfindung in Bezug auf die bevorzugten Ausführungsformen hiervon veranschaulicht und beschrieben wurde, ist es für den Fachmann verständlich, dass verschiedene Veränderungen bezüglich Form und Details hierin vorgenommen werden können, ohne sich vom Umfang der Erfindung zu entfernen, der durch die Patentansprüche umfasst wird.

Claims (17)

  1. Verbindung der Formel I
    Figure 00380001
    und pharmazeutisch akzeptable Salze hiervon, worin (a) R1 aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Wasserstoff, C1-C8-Alkyl, Aryl-C0-C4-alkyl, Heteroaryl-C0-C4-alkyl und C3-C6-Cycloalkylaryl-C0-C2-alkyl, worin diese Gruppen C1-C8-Alkyl, Aryl-C0-C4-alkyl, Heteroaryl-C0-C4-alkyl und C3-C6-Cycloalkylaryl-C0-C2-alkyl jeweils optional substituiert sind durch ein bis drei Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus R1', (b) R1', R2', R4', R6', A', Z' und R19' jeweils Gruppen sind, die bestehen aus C1-C5-Alkyl, C1-C5-Alkoxy, C1-C5-Halogenalkyl, C1-C5-Halogenalkoxy, Nitro, Cyano, CHO, Hydroxyl, C1-C4-Alkancarbonsäurephenyl, Aryloxy, SO2R16, SR5, Benzyloxy, Alkylcarboxamid und COOH, (c) R2 aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Wasserstoff, (C2-C4)-Alkyl-O-(C2-C4)-alkyl-O-(C1-C4)-alkyl, C1-C8-Alkylen, Aryl-C0-C4-alkyl, Heteroaryl-C0-C4-alkyl und C3-C6-Cycloalkyl-C0-C4-alkyl, und worin diese Gruppen (C2-C4)-Alkyl-O-(C2-C4)-alkyl-O-(C1-C4)-alkyl, C1-C8-Alkylen, Aryl-C0-C4-alkyl, Heteroaryl-C0-C4-alkyl und C3-C6-Cycloalkyl-C0-C4-alkyl jeweils optional substituiert sind mit ein bis drei Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus R2', (d) R3 aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Wasserstoff, C1-C5-Alkyl und C1-C5-Alkoxy, (e) R4 aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Wasserstoff, C1-C5-Alkyl, C1-C5-Alkoxy, C3-C8-Cycloalkyl und Aryl-C0-C4-alkyl, wobei diese Gruppen C1-C5-Alkyl, C1-C5-Alkoxy, C3-C6-Cycloalkyl und Aryl-C0-C4-alkyl jeweils optional substituiert sind durch ein bis drei Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus R4', und worin R3 und R4 optional zusammen ein C3-C4-Cycloalkyl bilden, (f) R5 und R16 jeweils aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus Wasserstoff, (C1-C5)-Alkyl und Halogen-(C1-C6)-alkyl, (g) R6 und R7 jeweils unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus Wasserstoff, (C1-C8)-Alkyl, (C1-C5)-Alkenyl, Halogen-(C1-C6)-alkyl, Halogen, Oxy und (C1-C6)-Alkoxy, wobei diese Gruppen (C1-C6)-Alkyl, Halogen-(C1-C6)-alkyl und (C1-C6)-Alkoxy jeweils optional substituiert sind durch ein bis drei Substituenten, die jeweils unabhängig ausgewählt sind aus R6', und worin R6 und R7 optional zusammen eine Gruppe C3-C6-Aryl bilden, die an die Gruppe fusioniert ist, welche jeweils aus R6 und R7 entspringt, (h) W aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus O, C, N und S, (i) Z für C3-Alkyl steht, das optional substituiert ist durch Z', (j) A aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Carboxyl, Carboxamid, Sulfonamid, Acylsulfonamid, Tetrazol und (CH2)n-COOR19, worin diese Gruppen Sulfonamid, Acylsulfonamid und Tetrazol jeweils optional substituiert sind durch ein bis drei Substituenten, die jeweils unabhängig ausgewählt sind aus A', (k) n für 0, 1, 2 oder 3 steht, und (l) R19 aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Wasserstoff, C1-C4-Alkyl und Arylmethyl, worin diese Gruppen Alkyl und Arylmethyl jeweils optional substituiert sind durch ein bis drei Substituenten, die jeweils unabhängig ausgewählt sind aus R19'.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, worin W für 0 steht.
  3. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 oder 2, worin A für COOH steht.
  4. Verbindung nach einem der Ansprüche 1, 2 oder 3, worin Z unsubstituiert ist.
  5. Verbindung nach einem der Ansprüche 1, 2, 3 oder 4, worin R6 und R7 jeweils für C1-C2-Alkyl stehen.
  6. Verbindung nach einem der Ansprüche 1, 2, 3 oder 4, worin R6 und R7 zusammen einen fusionierten 6-gliedrigen cycloaromatischen Ring bilden.
  7. Verbindung nach einem der Ansprüche 1, 2, 3 oder 4, worin R1 für Phenyl steht.
  8. Verbindung nach einem der Ansprüche 1, 2, 3, 4, 5, 6 oder 7, worin R2 für geradkettiges oder verzweigtkettiges C1-C6-Alkyl steht.
  9. Verbindung nach einem der Ansprüche 1, 2, 3, 4, 5, 6 oder 7, worin R2 für (C1-C3)-Alkylphenyl oder (C1-C3)-Alkylnaphthyl steht.
  10. Verbindung nach Anspruch 9, worin das Phenyl oder Naphthyl durch ein oder zwei Substituenten substituiert ist, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, die besteht aus C1-C3-Alkyl, Halogen und C1-C3-Alkoxy.
  11. Pharmazeutische Zusammensetzung, die umfasst einen pharmazeutisch akzeptablen Träger und wenigstens eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 10.
  12. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 10 zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung eines Zustands, der durch einen Peroxisom-Proliferator-aktivierten Rezeptor (PPAR) moduliert wird.
  13. Verwendung nach Anspruch 12, worin der Peroxisom-Proliferator-aktiverte Rezeptor für einen selektiv modulierten PPARα steht.
  14. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 10 zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung oder Prävention von Diabetes mellitus bei einem Säuger.
  15. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 10 zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung von Syndrom X bei einem Säuger.
  16. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 10 zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung oder Prävention einer Kardiovaskularkrankheit bei einem Säuger.
  17. Verwendung nach Anspruch 16, worin die Kardiovaskularkrankheit Atherosklerose ist.
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