JP2005517008A - Ｐｐａｒモジュレーターとして用いるためのウレアリンカー誘導体 - Google Patents

Ｐｐａｒモジュレーターとして用いるためのウレアリンカー誘導体 Download PDF

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Abstract

本発明は、構造式（Ｉ）：
【化１】
Figure 2005517008

［式中、（ａ）Ｒ１、Ｒ２およびＲ６は各々独立して、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、置換Ｃ１−Ｃ８アルキル、アリール−Ｃ０−４−アルキル、置換アリール−Ｃ０−４−アルキル、ヘテロアリール−Ｃ０−４−アルキル、置換ヘテロアリール−Ｃ０−４−アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルアリール−Ｃ０−２−アルキルおよび置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルアリール−Ｃ０−２−アルキルからなる群から選択され、（ｂ）Ｘは場合により置換されているＣ１−Ｃ５アルキレンリンカーであり、このリンカーの炭素原子の１つはＯ、ＮＨまたはＳで置換されていてもよく、（ｃ）ＹはＣ、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたは単結合であり、（ｄ）Ｅは水素、Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）Ａ、Ａ、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ１９および置換（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ１９からなる群から選択されている。］
で示される化合物およびその製薬上許容される塩、溶媒和物および水和物に関する。

Description

ペルオキシソーム増殖因子活性化レセプター(ＰＰＡＲ)は、遺伝子発現を調節するリガンド活性化型転写因子である核ホルモンレセプタースーパーファミリーの一員である。種々のサブタイプのＰＰＡＲが発見されてきた。これには、例えば、ＰＰＡＲα、ＮＵＣ１、ＰＰＡＲγおよびＰＰＡＲδが挙げられる。
ＰＰＡＲαレセプターサブタイプは中鎖および長鎖脂肪酸により活性化されると報告されている。これらは脂肪酸のβ酸化の刺激に関与し、血漿トリグリセリドの実質的な低下および低比重リポタンパク(ＬＤＬ)コレステロールの穏やかな低下をもたらすとされているフィブラート活性を伴う。
ＰＰＡＲα、ＰＰＡＲγおよびＰＰＡＲδレセプターは、真性糖尿病、心臓血管疾患、肥満、Ｘ症候群および胃腸疾患（例えば、炎症性腸疾患）に関係している。Ｘ症候群は症状の合併症であり、高血圧、体重増加、トリグリセリドの上昇およびＬＤＬの上昇を伴う高インスリン血症（ｈｙｐｅｒｉｎｓｕｌｅｍｉａ）を含む。
体重増加を予防または最小にしながら、より好ましくはインスリン感受性を改善しながら、心臓血管疾患（特にＸ症候群と関連する心臓血管疾患）に影響を与える、治療するまたは予防する新規な薬剤が必要とされている。
本発明は、以下の構造式：
Figure 2005517008
 ［式中、
（ａ）Ｒ１、Ｒ２およびＲ６は各々独立して、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、置換Ｃ１−Ｃ８アルキル、アリール−Ｃ０−４−アルキル、置換アリール−Ｃ０−４−アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ヘテロアリール−Ｃ０−４−アルキル、置換ヘテロアリール−Ｃ０−４−アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロへテロアルキルアリール−Ｃ０−２−アルキル、置換Ｃ３−Ｃ６シクロへテロアルキルアリール−Ｃ０−２−アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルアリール−Ｃ０−２−アルキルおよび置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルアリール−Ｃ０−２−アルキルからなる群から選択され、ここで置換アルキル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロへテロアルキルアリールアルキルおよびシクロアルキルアリールアルキルの置換基がＲ１’から各々独立して選択された１〜３個の置換基であり、
（ｂ）Ｒ１’、Ｒ３’、Ｒ４’およびＲ１９’は各々独立してＨ、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ１−Ｃ５アルコキシ、Ｃ１−Ｃ５ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ５ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、ＣＨＯ、ヒドロキシ、アリールＣ０−Ｃ５アルコキシ、アリールＣ０−Ｃ５アルキル、アルキルカルボキサミドおよびＣＯＯＨからなる群から選択され、
（ｃ）Ｘは場合により置換されているＣ１−Ｃ５アルキレンリンカーであり、このリンカーの炭素原子の１つはＯ、ＮＨまたはＳで置換されていてもよく、
（ｃ）ＹはＣ、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたは単結合であり、
（ｄ）Ｅは水素、Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）Ａ、Ａおよび（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ１９からなる群から選択され、式中、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ１９は場合によりＣ１−Ｃ５アルキル、アリールＣ０−Ｃ５アルコキシおよびアリールＣ０−Ｃ５アルキルから選択される基で置換されており、
（ｉ）ｎは０、１、２または３であり、
（ｉｉ）Ａはカルボキシル、Ｃ１−Ｃ３アルキルニトリル、カルボキサミド、スルホンアミド、置換スルホンアミド、アシルスルホンアミド、置換アシルスルホンアミド、テトラゾールおよび置換テトラゾールからなる群から選択され、
（ｉｉｉ）Ｒ３はＨ、Ｃ１−Ｃ５アルキルおよびＣ１−Ｃ５アルコキシからなる群から選択され、ここでアルキルおよびアルコキシは各々場合により、Ｒ３’から各々独立して選択される置換基で１〜３回置換されており、
（ｉｖ）Ｒ４はＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ１−Ｃ５アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アリールＣ０−Ｃ４アルキルおよびアリールＣ０−Ｃ２アルコキシからなる群から選択され、またはＲ３およびＲ４は場合により一緒になってＣ３−Ｃ４シクロアルキルを形成し、ここでアルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アリールアルキルおよびアリールアルコキシは各々独立してＲ４’から選択される置換基で各々独立して１〜３回置換されている。
（ｅ）Ｒ１９は水素、アリールメチルおよびＣ１−Ｃ４アルキルからなる群から選択され、ここでアリールメチルおよびＣ１−Ｃ４アルキルは各々場合により、各々独立してＲ１９’から選択される置換基で１〜３回置換されている。］
で示される化合物およびその製薬上許容される塩、溶媒和物および水和物に関する。
本発明の好ましい態様の１つは、以下の構造式：
Figure 2005517008
 ［式中、Ｒ２１はフェニル、置換フェニルおよびＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択される。］
で示される化合物および製薬上許容される塩、溶媒和物および水和物である。
別の好ましい態様は、以下の構造式：
Figure 2005517008
 ［式中、ｍは０、１または２である。］
で示される化合物および製薬上許容される塩、溶媒和物および水和物である。
別の好ましい態様は、以下の構造式：
Figure 2005517008
 ［式中、ｍは０、１または２である。］
で示される化合物である。
本発明の別の特徴では、特許請求の範囲の化合物は放射標識されている。
１つの態様において、本発明はまた、本発明の化合物、またはその製薬上許容される塩、溶媒和物または水和物のうちの少なくとも１つ、ならびに製薬上許容されるキャリアを含有する医薬組成物に関する。
別の態様において、本発明はＰＰＡＲαレセプターを構造式Ｉにより示される化合物またはその製薬上許容される塩、溶媒物および水和物の少なくとも１つと接触させることによりＰＰＡＲαレセプターを調節する方法に関する。
別の態様において、本発明はＰＰＡＲγレセプターを構造式Ｉにより示される化合物またはその製薬上許容される塩、溶媒物および水和物の少なくとも１つと接触させることによりＰＰＡＲγレセプターを調節する方法に関する。
別の態様において、本発明はＰＰＡＲαレセプターおよびＰＰＡＲγレセプターを構造式Ｉにより示される化合物またはその製薬上許容される塩、溶媒物および水和物の少なくとも１つと接触させることによりＰＰＡＲαレセプターおよびＰＰＡＲγレセプターを調節する方法に関する。
本発明の化合物およびその製薬上許容される塩、溶媒和物および水和物は、Ｘ症候群、ＩＩ型糖尿病、高血糖、抗脂血症、肥満、凝固障害、高血圧、アテローム性動脈硬化症およびＸ症候群および心臓血管疾患に関連する他の障害の治療、それらに罹りやすい患者、予防に有効であるかもしれない。さらに、化合物はこれらの状態を治療するために現在使用されている化合物よりも副作用が少ないと予測される。さらに、本発明の化合物はフィブリノーゲンの低下、ＨＤＬレベルの上昇、腎疾患の治療、望ましい体重のコントロール、脱随疾患の治療、特定のウィルス感染の治療および肝臓疾患の治療に有用であるかもしれない。
発明の詳細な説明
本明細書中において本発明を記載するために用いる場合、用語は以下の意味を有する。
本明細書中で用いる場合、アルキル基は記載した炭素数を有する直鎖または分枝鎖の炭化水素を含む。このようなアルキル基は完全に飽和している。分枝鎖の場合は、例えば、アルキルは１級、２級または３級であり得る。
本明細書中で用いる場合、アルキレンリンカーは場合により不飽和Ｃ１−Ｃ５直鎖または分枝鎖の炭化水素基である。
本明細書中で用いる場合、用語「ハロアルキル」は、アルキルに結合した少なくとも１個のハロを意味する。この用語には、例えば、ＣＦ３、（ＣＨ２）２ＣＦ３およびＣＣｌが含まれる。アルキルはＣ１−Ｃ３アルキルであることが好ましい。ハロアルキル中のアルキルはＣ１であることが特に好ましい。ハロとしては、Ｃｌ、Ｂｒ、ＦおよびＩが挙げられる。ハロがＦであることが好ましいかもしれない。本発明の特定の態様に関しては、ハロアルキルがＣＦ３であることが好ましいかもしれない。
本明細書中で用いる場合、シクロアルキル基は、部分的または完全に飽和している環式炭化水素を含む。通常、シクロアルキル基は完全に飽和していることが好ましい。
本明細書中で用いる場合、アリール基は炭素環式芳香族環系（例えば、フェニル）、縮合型多環式芳香族環系（例えば、ナフチルおよびアントラセニル）および非芳香族炭素環式環系に縮合した芳香族環系（例えば、１，２，３，４−テトラヒドロナフチルおよびベンゾジオキシル）を含む。好ましいアリールはフェニルまたはナフチルであるかもしれない。特に好ましいアリールはフェニルであるかもしれない。
本明細書中で用いる場合、ヘテロ環式基は窒素、硫黄または酸素のような少なくとも１つのヘテロ原子を有する環系である。ヘテロ環式基としては、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、イソキノリル、イソキサゾリル、モルホリノ、オキサジアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、キノリル、テトラヒドロピラニルおよびチエニルが挙げられる。
本明細書中で用いる場合、アリール−Ｃ０−４−アルキルは記載の炭素数を有するアルキルを介して親分子に連結されているアリールを意味する。アルキルがＣ０−アルキルである場合、この用語はアリールが直接親分子に結合されていることを意味する。この用語は、例えば、ベンジル、フェニル、フェニルアルキル、ナフチルおよびナフチルアルキルを意味するが、これらに限定されない。アリールアルキルはフェニルおよびベンジルから選択されることが好ましくあり得る。
同様に、用語アリールアルコキシは、アリールが記載の炭素数を有するカルボキシを介して親分子に連結されていることを意味する。アリールアルコキシがアリールＣ０アルコキシである場合、この用語は連結中に炭素原子を有しないアリールオキシを意味する。アリールアルキルオキシはアリールＣ１−Ｃ２アルキルオキシであることが好ましいかもしれない。この用語はアリールＣ０アルキルオキシであることが好ましいかもしれない。
用語ヘテロアリール−Ｃ０−４−アルキルは、ヘテロアリールが記載の炭素数を有するアルキルを介して親分子に連結されていることを意味する。
用語Ｃ３−Ｃ６シクロへテロアルキルアリール−Ｃ０−２−アルキルは、アルキルを介して親分子に連結されている縮合型環系を意味する。縮合型環系はアリールに縮合したヘテロ環式環であり、例えば、以下：
Figure 2005517008
 で示される化合物を意味するが、これに限定しない。
同様に、用語Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルアリール−Ｃ０−２−アルキルはアリールで縮合され、アルキルを介して親分子に連結されているシクロアルキルを含む縮合型環系を意味する。
「場合により置換されているＣ２−Ｃ５アルキレンリンカー」に関する適切な置換基の例は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、オキソ、置換型または非置換型のアリールＣ０−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルおよびハロからなる群から独立して選択される１つ以上の基が挙げられる。アルキレンリンカーが置換されている場合、１〜３個の独立した置換基が存在することが好ましい。
置換型Ｃ１−Ｃ３アルキレンに関して適切な置換基の例としては、Ｃ１−Ｃ６アルキル、オキソ、アリールＣ０−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、ヒドロキシおよびハロからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基が挙げられる。アルキレンが置換されている場合、１〜３個の独立した置換基が存在することが好ましい。
Ａ基（ここで、Ａはスルホンアミドである）に対する適切な置換基の例としては、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、ヘテロアリールおよびアリールからなる群から独立して選択される１つ以上の基が挙げられる。Ａ基が置換されている場合、Ａ基上に１〜３個の独立した置換基が存在することが好ましい。
Ａ基（ここで、Ａはアシルスルホンアミドまたはテトラゾールである）に対する適切な置換基の例としては、例えば、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、置換型または非置換型のヘテロアリール、または置換型または非置換型のヘテロアリールから独立して選択される１つ以上の置換基が挙げられる。Ａが置換されている場合、１〜３個の独立して選択された置換基が存在することが好ましい。
好ましくは、構造式Ｉにより示される本発明の化合物およびその代表的な医薬組成物に関して、Ｘは酸素を含む。
構造式Ｉの化合物はキラル中心を１つ以上含むかもしれず、異なる光学的に活性な形態で存在しうる。構造式Ｉの化合物がキラル中心を１つ含む場合、化合物は２つのエナンチオマー形で存在し、本発明は両方のエナンチオマーおよびエナンチオマーの混合物（例えば、ラセミ混合物）を含む。エナンチオマーは当業者に公知の方法（例えば、結晶化等により分離され得るようなジアステレオ異性体塩の形成、結晶化、ガス−液体または液体クロマトグラフィー等により分離されうるジアステレオ異性体誘導体または複合体の形成、酵素エステル化等のエナンチオマー特異的試薬と１つのエナンチオマーとの選択的反応、または結合型キラルリガンドでのシリカのようなキラル支持体上またはキラル溶媒存在下などでのキラル環境におけるガス液体または液体クロマトグラフィー）により分割することができる。所望のエナンチオマーが上記の分離方法のうちの１つにより別の化学物質に変換される場合、所望のエナンチオマー形態を遊離させるためにさらなる工程が必要とされることが理解されるであろう。あるいは、特定のエナンチオマーは光学的に活性な試薬、基質、触媒または溶媒を用いる不斉合成により、または不斉転移により、あるエナンチオマーを他のエナンチオマーに変換することにより合成することができる。
構造式Ｉにより表される化合物がキラル置換基を１つ以上有する場合、ジアステレオ異性体形態が存在するかもしれない。ジアステレオ異性体対は当業者に公知の方法（例えば、クロマトグラフィーまたは結晶化など）により分離することができ、各対における個々のエナンチオマーは上記のように分離することができる。本発明は構造式Ｉの化合物の各ジアステレオマーおよびその混合物を含む。
構造式Ｉの特定の化合物は、分離可能であり得る異なる安定な配座形態で存在しうる。不斉単結合のまわりの束縛回転に起因するねじれ不斉（例えば、立体妨害または環ひずみ）により、異なる配座異性体の分離が可能となるかもしれない。本発明は、構造式Ｉの化合物の各立体異性体およびそれらの混合物を含む。
構造式Ｉの特定の化合物は双性イオン形態で存在し得、そして本発明は構造式Ｉの化合物の各双性イオン形態およびその混合物を含む。
構造式Ｉの特定の化合物およびそれらの塩はまた、溶媒和物および水和物の形態で存在し得、そして本発明は各溶媒和物およびそれらの混合物を含む。
「製薬上許容される塩」は、哺乳動物に対して実質的に非毒性である構造式Ｉの化合物の塩を意味する。典型的な製薬上許容される塩としては、本発明の化合物とミネラルまたは有機酸または有機または無機塩基との反応により製造される塩が挙げられる。このような塩は、それぞれ、塩基付加塩として公知である。本発明の任意の塩の一部を形成する特定の対イオンは、塩が全体として製薬上許容される限り、そして対イオンが塩に全体として望ましくない性質を与えない限り、重要な性質の物ではないことが認められる。
酸性部分のおかげで、構造式Ｉの化合物は製薬上許容される塩基と塩を形成する。塩基付加塩のいくつかの例としては、金属塩（アルミニウム）、アルカリ金属塩（例えば、リチウム）、ナトリウムまたはカリウム、およびアルカリ土類金属塩（例えば、カルシウムおよびマグネシウム）およびアンモニウムまたは置換アンモニウム塩が挙げられる。置換アンモニウム塩の例としては、例えば、低級アルキルアミン（例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン）との塩、ヒドロキシアルキルアミン（例えば、２−ヒドロキシエチルアミン、ビス−（２−ヒドロキシエチル）−アミンまたはトリ−（２−ヒドロキシエチル）−アミン）との塩、シクロアルキルアミン（例えば、ビシクロヘキシルアミンまたはジベンジルピペリジン、Ｎ−ベンジル−β−フェネチルアミン、デヒドロアビエチルアミン（ｄｅｈｙｄｒｏａｂｉｅｔｙｌａｍｉｎｅ）、Ｎ，Ｎ’−ビスデヒドロ−アビエチルアミン（ａｂｉｅｔｙｌａｍｉｎｅ）、グルカミン、Ｎ−メチルグルカミン）との塩、ピリジン型の塩基（例えば、ピリジン、コリジン、キニンまたはキノリン）との塩および塩基性アミノ酸（例えば、リジンおよびアルギニン）の塩が挙げられる。
これらの塩は、当業者に公知の方法により製造することができる。
さらに、実質的な量で有機溶媒（例えば、酢酸エチル）を含有する医薬を処方することは、そのレシピエントへの溶媒毒性の可能性および溶媒の関数としての医薬の効力の変化が原因で通常は望ましくない。さらに、製造という観点からは、製造がろ過を介しての最終生成産物の回収を含む場合には非結晶性物質を製造することは通常はあまり望ましくない。このようなろ過は、回収した物質が非結晶性である場合に実施がより困難であることが多い。さらに、製造という観点から、水和のレベルは、通常は医薬が製造され、保存されている相対湿度の何らかの関数であるので、実質的な量で水（水和物）を含有する医薬を処方することも通常はあまり望ましくない。言い換えると、効力の変動は、通常は無水形態と比較して水和物でより問題となる。本発明は所望の結晶形態を提供する。
用語「活性成分」は、構造式Ｉに総称的に記載されている化合物およびそのような化合物の塩、溶媒和物および水和物を意味する。
用語「製薬上許容される」とは、キャリア、希釈剤、賦形剤および塩が組成物中の他の成分と適合性でなければならず、そのレシピエントに対して有害ではないことを意味する。本発明の医薬組成物は当該分野において周知の方法および簡単に入手可能な成分により製造される。
「予防する」とは、レシピエントが本明細書中に記載の病理学的状態のいずれかを被るまたは発症する可能性を低下させることを意味する。レシピエントはこれらの状態に感受性があると考えられることが好ましい。
「処置する」とは、疾患および状態を仲裁すること、またはさらなる進行を予防または緩和すること、または疾患または状態と関連する症状を改善することを意味する。
「製薬上有効な量」とは、化合物またはその塩、溶媒和物または水和物の、組織、系、または哺乳動物の生物学的または医療的応答を誘発する量を意味する。このような量は、疾患または状態の発症に感受性があると考えられている患者に予防的に投与され得る。患者に予防的に投与した場合、このような量は仲裁（調停）される状態の重篤度を予防または減少させるために有効でもあり得る。このような量は、ＰＰＡＲαレセプターを調節するため、または疾患または状態を予防または仲裁（調停）するために十分である量を含むことが意図される。ＰＰＡＲαレセプターにより予防または処置される状態としては、真性糖尿病、心臓血管疾患、Ｘ症候群、肥満および胃腸疾患が挙げられる。
「哺乳動物」は、分類学的に哺乳綱の一員である個体動物である。哺乳綱には、ヒト、サル、チンパンジー、ゴリラ、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、イヌ、ネコ、マウスおよびラットが挙げられる。
ヒトへの投与が最も好ましい。本発明の化合物および組成物は、心臓血管疾患の治療および／または予防、血清ＨＤＬコレステロールレベルの上昇、血清トリグリセリドレベルの低下、および血清ＬＤＬコレステロールレベルの低下に有用である。トリグリセリドおよびＬＤＬレベルの上昇およびＨＤＬレベルの低下は、心疾患、発作、および循環系の障害および疾患の発症に対する危険因子である。
本発明の化合物および組成物はまた、肥満の治療および／または予防に有用である。
さらに、これらの化合物および組成物はインスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）の治療および／または予防に有用であり、これは患者の体重増加を低下させるかまたは伴わない。さらに、本発明の化合物および組成物は、しばしば、外科手術、外傷、心筋梗塞などの後に生じるような、インスリン感受性における急性または一過性の障害の治療または予防に有用である。当業者である医師は、本発明の化合物および組成物の投与により恩恵を被るヒトを同定する方法を知っているであろう。
本発明はさらに、ヒトまたは非ヒト哺乳動物における高血糖症の治療および／または予防方法を提供し、この方法は一般式（Ｉ）の化合物、またはその互変形態および／または製薬上許容される塩および／または製薬上許容される溶媒和物をそのような処置を必要とする高血糖症のヒトまたは非ヒト哺乳動物に非毒性の有効な量で投与することを含む。
これらは、ヒトまたは非ヒト動物においてのＸ症候群、真性糖尿病および関連する内分泌および心臓血管の障害および疾患の予防または治療において、治療用物質として有用である。
本発明はまた、ＰＰＡＲα媒介性状態の治療用医薬の製造のための、上記の式Ｉの化合物の使用に関する。
治療上有効な量の構造式Ｉの化合物は、哺乳動物、特にヒトにおける、Ｘ症候群、糖尿病の治療、肥満の治療、トリグリセリドレベルの低下、血清ＬＤＬレベルの低下、高比重リポタンパク質の血漿レベルの上昇およびアテローム性動脈硬化症の発症の危険性の治療、予防または低下、および最初の（first）または続発性のアテローム動脈硬化性疾患事象を有する危険性の予防または低下に有用な医薬の製造に用いられ得る。通常、治療上有効な量の本発明の化合物は、代表的には、患者の血清トリグリセリドレベルを約２０％以上、低下させ、患者の血清ＨＤＬレベルを上昇させる。好ましくは、ＨＤＬレベルは約３０％以上、上昇する。さらに、ＮＩＤＤＭを予防または治療するために用いられる治療上有効な量の化合物は、患者の血清グルコースレベル、より具体的にはＨｂＡｌｃを通常は０．７％以上、低下させる。
好都合なことに、構造式Ｉの化合物またはその塩を含む組成物は、投薬単位形態中で提供され、好ましくは約１〜約500ｍｇを含有する各投薬単位が投与されるが、当然のことながら、実際に投与される構造式Ｉの化合物の量は関連する状況を全て考慮して医師が決定することが容易に理解されるだろう。
本明細書中で用いる場合、Ｘ症候群は、予備糖尿病（ｐｒｅ−ｄｉａｂｅｔｉｃ）インスリン抵抗性症候群およびその結果としての合併症、インスリン抵抗性、インスリン非依存性糖尿病、異常脂質血症、高血糖、肥満、凝固障害、高血圧および糖尿病と関連した他の合併症を含む。本明細書中に記載した方法および治療は上記の物を含み、以下のうちの１つまたは任意の合併症の治療および／または予防を含む：予備糖尿病インスリン抵抗性症候群、結果としてのその合併症、インスリン抵抗性、ＩＩ型またはインスリン非依存性糖尿病、異常脂質血症、高血糖症、肥満および糖尿病に関連する合併症（心臓血管疾患、特にアテローム性動脈硬化症を含む）。
組成物は、本明細書中に詳述する一般的な方法と同じ方法で処方および投与される。本発明の化合物は、所望の標的治療に応じて、単独または１種以上のさらなる活性薬剤と組み合わせて有効に用いることができる。併用療法としては、構造式Ｉの化合物および１種以上のさらなる活性薬剤を含有する単独の医薬投薬組成物の投与、ならびにそれぞれが別個の医薬投薬製剤中にある構造式Ｉの化合物および別の活性薬剤の投与を含む。例えば、構造式Ｉの化合物またはインスリン分泌促進物質（ビグアニド、チアゾリジンジオン、スルホニルウレア、インスリンまたはα−グルコシダーゼインヒビター等）は、単一経口用投薬組成物（錠剤またはカプセル剤など）中で一緒に患者に投与されうるか、または各薬剤は個別の経口投薬製剤中で投与されうる。個別の投薬製剤が使用される場合、構造式Ｉの化合物および一種以上のさらなる活性薬剤は、基本的には同時に（すなわち、共に）投与され得るか、または個別にずらした時点で（すなわち、連続して）投与され得る。併用療法はこれらのレジメの全てを包含することが理解される。
アテローム性動脈硬化症の併用治療または予防の例は、構造式Ｉの化合物またはその塩を以下の活性薬剤の１種以上と組み合わせて投与することでありうる：抗高脂血症薬、血漿ＨＤＬ増加薬、高コレステロール症用薬、フィブラート（ｆｉｂｒａｔｅｓ）、ビタミン、アスピリン等。上記のように、構造式Ｉの化合物は１種より多くのさらなる活性薬剤と組み合わせて投与されうる。
併用療法の別の例は、糖尿病および関連障害の治療において見いだすことができ、この場合、構造式Ｉの化合物またはその塩は、スルホニルウレア、ビグアニド、チアゾリジンジオン、α−グルコシダーゼインヒビター、他のインスリン分泌促進物質（ｓｅｃｒｅｔｏｇｏｇｕｅｓ）、インスリンおよびアテローム性動脈硬化症を治療するための前記の活性薬剤などと組み合わせて有効に用いることができる。
本発明の化合物およびその製薬上許容される塩、溶媒和物および水和物は、価値のある薬理学的特性を有し、１種以上の製薬上許容される賦形剤と組み合わせて、本発明の化合物またはその製薬上許容される塩、溶媒和物または水和物を治療上有効な量で含有する医薬組成物で用いることができる。賦形剤は、以下のような不活性な物質であるが、これらに限定されるわけではない：キャリア、希釈剤、充填剤、芳香剤、甘味料、滑沢剤、溶解補助剤、懸濁化剤、湿潤化剤、結合剤、崩壊剤、カプセル化物質（ｅｎｃａｐｓｕｌａｔｉｎｇ ｍａｔｅｒｉａｌ）および他の従来的な補助剤。適切な製剤は、選択した投与経路に依存する。通常、医薬組成物は本発明の化合物である活性成分を約１〜約９９重量％で含有する。
好ましくは、医薬製剤は単位投薬形態である。「単位投薬形態」は、ヒト被検体または他の哺乳動物での投与に適した単位用量を含有する物理的に別個のユニットである。例えば、単位投薬形態は、カプセルまたは錠剤、または多数のカプセルまたは錠剤であり得る。「単位用量」は、製薬上許容される賦形剤の１種以上と組み合わされた、所望の治療効果を生じるように計算されている所定量の本発明の活性化合物である。単位用量中の活性成分の量は、関連する特定の治療に従い、約０．１〜約１０００ｍｇ、またはそれ以上で変動し、調節されうる。
本発明の化合物を利用する投薬レジメは医療分野または獣医学分野の当業者により、種々の因子（レシピエントの種、年齢、体重、性別および医学的状態、処置される状態の重篤度、投与経路、レシピエントの代謝および排せつ機能のレベル、用いられる投薬形態、用いられる特定の化合物およびその塩等を含むが、これらに限定されない）を考慮して選択される。
好ましくは、本発明の化合物は１日１回の投薬で投与することができるか、または１日投薬量全体を分割した用量（１日あたり２、３回以上）で投与することができる。送達が経皮形態を介する場合、当然のことながら、投与は持続的である。
本発明の医薬組成物の適切な投与経路としては、例えば、経口、点眼、直腸、経粘膜、局所または腸内投与、非経口送達（ボーラスまたは輸液）（筋肉内、皮下、延髄内注射および髄腔内、直接脳室内、静脈内、腹腔内、鼻内または眼内注射を含む）が挙げられる。本発明の化合物はまた、例えば、内皮細胞特異的抗体でコーティングしたリポソーム中のような標的型薬物送達系で投与することができる。
経口投与に関して、化合物は、活性成分を当該分野において周知の製薬上許容されるキャリアと合わせることにより簡単に処方することができる。このようなキャリアにより、処置する患者による経口摂取のために、本発明の化合物を錠剤、丸剤、散剤、サシェ、顆粒剤、糖衣錠、カプセル剤、液剤、エリキシル剤、チンキ剤、ゲル、乳剤、シロップ、スラリー、懸濁剤などとして処方することができる。経口用途に関しての医薬製剤は、望ましい場合には錠剤または糖衣錠のコアを得るために適切な助剤を添加した後、活性化合物を固体賦形剤と合わせ、場合により得られた混合物を粉砕し、顆粒剤の混合物を処理することにより入手することができる。
錠剤またはカプセル剤の形態での経口投与に関して、活性成分は経口用の非毒性の製薬上許容されるキャリア（例えば、ラクトース、デンプン、スクロース、グルコース、メチルセルロース、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、炭酸ナトリウム、マンニトール、ソルビトールなど、しかしこれらに限定されない）を、場合により崩壊剤（架橋ポリビニルピロリドン、トウモロコシ（ｍａｉｚｅ）、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガム、アルギン酸またはアルギン酸ナトリウムのようなそれらの塩など、しかしこれらに限定されない）、場合により結合剤（例えば、ゼラチン、アカシア、天然の糖、βラクトース、コーン甘味料（ｃｏｒｎ ｓｗｅｅｔｅｎｅｒｓ）、天然または合成ガム、アカシア、トラガカント、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなど、しかしこれらに限定されない）、および場合により滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸、オレイン酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、タルクなど、しかしこれらに限定されない）と合わせることができる。投薬単位形態がカプセルである場合、上記のタイプの物質に加えて脂肪油のような液体キャリアを含有しうる。
固体形態の製剤としては、散剤、錠剤およびカプセル剤が挙げられる。固体キャリアは、芳香剤、滑沢剤、溶解補助剤、懸濁剤、結合剤、錠剤崩壊剤およびカプセル化物質（ｅｎｃａｐｓｕｌａｔｉｎｇ ｍａｔｅｒｉａｌ）としてもまた作用しうる１種以上の物質であり得る。
散剤において、キャリアは微細に分割された活性成分と混合されている微細に分割された固体である。錠剤において、活性成分を必須の結合特性を有するキャリアと適切な割合で混合し、所望の形状およびサイズに圧縮する。
種々の他の物質は、コーティングとして、または投薬単位の物理的形態を修飾するために存在しうる。例えば、錠剤をシェラック、糖またはその両方でコーティングすることができる。シロップまたはエリキシルは活性成分に加えて、甘味料としてスクロース、保存剤としてメチルパラベンおよびプロピルパラベン、着色料および芳香剤としてチェリーまたはオレンジフレーバー等を含有することができる。
滅菌液体製剤は、懸濁剤、乳化剤、シロップおよびエリキシル剤を包含する。活性成分は、製薬上許容されるキャリア（例えば、滅菌水、滅菌有機溶媒または滅菌水および滅菌有機溶媒の両方の混合物）に溶解または懸濁することができる。
また、活性成分は適切な有機溶媒（例えば、水性プロピレングリコール）に溶解することができる。他の組成物は、微細に分割した活性成分を水性デンプンまたはカルボキシメチルセルロースナトリウム溶液または適切なオイル中に分散させることにより製造することができる。
糖衣錠のコアは、適切なコーティングと共に提供される。このために、濃縮糖溶液を用いることができ、これは場合によりアラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポル（ｃａｒｂｏｐｏｌ）ゲル、ポリエチレングリコールおよび／または二酸化チタン、ラッカー溶液および適切な有機溶媒または溶媒混合物を含有しうる。異なる組合せの活性化合物用量を同定するため、または特徴付けするために、染料または顔料を錠剤または糖衣錠のコーティングに添加してもよい。
経口的に用いられ得る医薬製剤は、ゼラチンから作製される押し込み型（ｐｕｓｈ−ｆｉｔ）カプセル、ならびにゼラチンおよびグリセロールまたはソルビトールのような可塑剤から作製されるシール型軟カプセルを挙げることができる。押し込み型カプセルは活性成分を、ラクトースのような充填剤、デンプンのような結合剤、および／またはタルクまたはステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤、場合により安定化剤と混合して含有することができる。軟カプセルでは、活性化合物を適切な液体（例えば、脂肪油、液体パラフィンまたは液体ポリエチレングリコール）に溶解または懸濁することができる。さらに、安定化剤を添加することができる。
経口投与用製剤は全て、このような投与に適した投薬であるべきである。特に適切な経口投与用組成物は、錠剤およびカプセル剤のような単位投薬形態である。
非経口投与に関しては、本発明の化合物またはその塩を滅菌水性媒体または有機媒体と合わせて注射用液剤または懸濁剤を形成することができる。注射用製剤は、アンプルまたは複数回投薬容器（ｍｕｌｔｉ−ｄｏｓｅ ｃｏｎｔａｉｎｅｒ）等の単位投薬形態で添加された保存剤を提示することができる。組成物は、油性または水性ビヒクル中で懸濁剤、液剤または乳剤のような形態を採用することができ、懸濁剤、安定化剤および／または分散剤のような処方用薬剤を含有してもよい。注射用途に適した医薬形態としては、滅菌水性の溶液または分散剤および滅菌注射用溶液または分散剤の即時製造のための滅菌散剤が挙げられる。全ての場合において、形態は滅菌されていなければならず、各々注入可能な程度で流動性でなければならない。製造および保存条件下で安定でなければならず、任意の夾雑物に対して保存的でなければならない。キャリアは、例えば、水を、好ましくは生理学的に適合する緩衝液（例えば、ハンクス溶液、リンゲル溶液）または生理食塩水緩衝液、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール）、それらの適切な混合物および植物油を含む、溶媒または分散媒体であり得る。通常の保存および使用条件下で、これらの製剤は微生物の増殖を阻害するために保存剤を含有する。
次いで、この様式で製造した注射用液剤を、静脈内、腹膜内、皮下または筋肉内に投与することができ、ヒトでは筋肉内投与が好ましい。
経粘膜投与に関しては、障壁を透過するのに適した浸透剤を製剤に用いる。このような浸透剤は、通常、当該分野において公知である。また、活性化合物は、例えば、液滴またはスプレーとして鼻内投与することができる。
経頬粘膜投与に関しては、組成物は、従来的な様式で処方されている錠剤またはロゼンジの形態を採用することができる。
吸入による投与に関しては、本発明に従う使用のための化合物は、適切なプロペラント（例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の適切な気体）の使用と共に、乾燥散剤吸入器の形態で送達されるか、または加圧式パックまたはネブライザー（ｎｅｂｕｌｉｓｅｒ）からのエアロゾルスプレー提示の形態での送達が都合がよい。加圧式エアロゾルの場合、一定量を送達するためのバルブを設けることにより投薬単位を決定することができる。吸入器（ｉｎｈａｌｅｒ）または充気器（ｉｎｓｕｆｆｌａｔｏｒ）中で用いるためのゼラチンのカプセルおよびカートリッジが製剤化されており、これは化合物の散剤混合物および適切な散剤基剤（例えば、ラクトースまたはデンプン）を含有してもよい。
本発明の医薬組成物は、それら自体は公知の様式である従来的な混合、溶解、顆粒化、糖衣製造、粉末化、乳化、カプセル化、封入または凍結乾燥プロセス等を用いて、製造することができる。
本発明の組成物の製造の際に、通常、活性成分をキャリアと混合するか、またはキャリアで希釈するか、またはカプセル、サシェ、紙または他の容器の形態であるかもしれないキャリア内に封入する。キャリアが希釈剤として働く場合、例えば、活性化合物を１０重量％までで含有する、ビヒクルとして働く固体、凍結乾燥固体またはペースト、半固体または液体物質であるかもしれないし、または錠剤、丸剤、散剤、ロゼンジ、エリキシル、懸濁剤、乳剤、液剤、シロップ、エアロゾル（固体としてまたは液体媒体中で）、または軟膏の形態であるかもしれない。本発明の化合物は投与前に処方されることが好ましい。
以下の医薬製剤例１および２は単なる例示であり、本発明の範囲を限定することを意図しない。「活性成分」は、構造式Ｉに記載の化合物またはその塩を意味する。
製剤例１
以下の成分を用いてゼラチン硬カプセルを製造する。
Figure 2005517008
製剤例２
以下の成分を用いて錠剤を製造する。
Figure 2005517008
 成分をブレンドし、１個につき重量６６５ｍｇの錠剤を圧縮成型する。
本発明の化合物のさらに別の態様において、化合物を、例えば、炭素−１４を用いて放射性標識するか、またはトリチウム化する。この放射性標識した、またはトリチウム化した化合物は、新規なＰＰＡＲαおよび／またはＰＰＡＲδアゴニストを同定するためのインビトロアッセイ用の参照標準物質として有用である。
合成
本発明の化合物は、実施例に詳細に記載したように形成した。さらに、多数の化合物を以下の反応式に示すように、より一般的に製造する。別の合成方法もまた有効であり得、当業者に公知である。
反応式１
Figure 2005517008
ウレア生成物の合成に関する一般的な実験方法。
工程１
３−［４−（３−ブロモ−プロポキシ）フェニル］−２−メチル−２−フェノキシプロピオン酸エチルエステル
Figure 2005517008
 ３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−２−フェノキシプロピオン酸エチルエステル（４．０ｇ，１３．３ｍｍｏｌ）および１，３−ジブロモプロパン（７．０ｍＬ，６６．６ｍｍｏｌ）をメチルエチルケトン（１００ｍＬ）に溶解する。粉末化したＫ２ＣＯ３（２．４ｇ，１７．３ｍｍｏｌ）を加える。混合物を４時間、加熱還流し、冷却し、ろ過し、油状物になるまで濃縮する。粗油状物をクロマトグラフ（シリカゲル；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ，５：１〜１：４）にかけて表題化合物を得る（５．０ｇ，８９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４２１（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２
２−メチル−３−［４−（３−アルキルアミノ−プロポキシ）フェニル］２−フェノキシプロピオン酸エチルエステル
Figure 2005517008
 エタノール（１０ｍＬ）中の適切なアミン（８．５ｍｍｏｌ）の溶液に、３−［４−（３−ブロモ−プロポキシ）フェニル］−２−メチル−２−フェノキシプロピオン酸エチルエステル（０．７２ｇ，１．７ｍｍｏｌ）を加える。混合物を室温で４時間、攪拌する。水で洗浄し、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮してクロマトグラフにかける（シリカゲル；ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ，１０：０〜１０：１）。生成物を油状物として単離する（収率３０〜５０％）。
工程３
Figure 2005517008
 Ｒ２２およびＲ２３は上記の反応式Ｉに記載の定義に従う。
３−｛４−［３−（３−置換−１−アルキル−ウレイド）−プロポキシ］フェニル｝−２−メチル−２−フェノキシプロピオン酸
適当な２−メチル−３−［４−（３−アルキルまたは３−アリール アミノ−プロポキシ）フェニル］−２−フェノキシプロピオン酸エチルエステル（５０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）の溶液に、対応するイソシアネート（０．２０ｍｍｏｌ）を加える。混合物を室温で３時間、静置する。溶媒をエバポレートし、残渣を６０℃で２時間、メタノール中５．０Ｎ ＮａＯＨで処理する。冷却後、１Ｎ ＨＣｌを用いて反応系を酸性にし、ＥｔＯＡｃで抽出し、濃縮する。残渣をＬＣ／ＭＳで精製して純粋な酸を得る。
反応式２
３−｛４−［３−（３−置換ウレイド）−プロポキシ］フェニル｝−２−メチル−２−フェノキシプロピオン酸
Figure 2005517008
 所望の３−｛４−［３−（３−置換−１−ベンジル−ウレイド）−プロポキシ］フェニル｝−２−メチル−２−フェノキシプロピオン酸（１５ｍｇ）をＥｔＯＡｃ／ＨＯＡｃ（１：１）に溶解する。Ｐｄ−Ｃ（１０％，５ｍｇ）の存在下、室温で１６時間、水素化する。溶媒をエバポレートする。表題化合物を得る。
本明細書中に提供する実施例は本明細書において権利を主張する発明の例示であり、権利を主張する発明の範囲の範囲を限定することは意図しない。
実施例
機器分析
Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ ７８１分光計で赤外スペクトルを記録する。１Ｈ ＮＭＲスペクトルを周囲温度でＶａｒｉａｎ ４００ＭＨｚ分光計で記録する。データは以下の通りに報告する。ｐｐｍ（δのスケール）での内部テトラメチルシラン標準からの化学シフト、多重度（ｂ＝ブロード、ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｑｎ＝五重線およびｍ＝多重線）、積分、結合定数（Ｈｚ）および配置。１３Ｃ ＮＭＲをＶａｒｉａｎ ４００ＭＨｚ分光計で周囲温度で記録する。テトラメチルシランからの化学シフトをｐｐｍ（δのスケール）で、内部標準として用いる溶媒共鳴（７７．０ｐｐｍでＣＤＣｌ３および３９．５ｐｐｍでＤＭＳＯ−ｄ６）と共に報告する。高分解能質量スペクトルをＶＧ ＺＡＢ ３ＦまたはＶＧ ７０ ＳＥ分光計で得る。分析用薄層クロマトグラフィーをＥＭ Ｒｅａｇｅｎｔ ０．２５ｍｍシリカゲル６０−Ｆプレートで行う。可視化はＵＶ光を用いて達成する。
例示化合物
本明細書中、上記の方法を用いて製造した実施例。
Figure 2005517008
Figure 2005517008
Figure 2005517008
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生物学的アッセイ
結合およびコトランスフェクション研究
ＰＰＡＲγおよびＰＰＡＲαレセプターを調節する際の化合物のインビトロ効力は、以下に詳述する方法により決定される。ＤＮＡ依存性結合（ＡＢＣＤ結合）を、ＰＰＡＲレセプターを用いるＳＰＡ技術を使用して行う。トリチウム標識したＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲγアゴニストを本発明の化合物での置換曲線およびＩＣ５０値を作成するための放射標識リガンドとして用いる。コトランスフェクションアッセイは、ＣＶ−１細胞で行う。レセプタープラスミドは、ルシフェラーゼレポーターｃＤＮＡの上流にアシルＣｏＡオキシダーゼ（ＡＯＸ）ＰＰＲＥおよびＴＫプロモーターを含んでいた。適切なＰＰＡＲおよびＲＸＲαは、ＣＭＶプロモーターを含むプラスミドを用いて構成的に発現される。ＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲβに関して、ＣＶ−１細胞における内因性ＰＰＡＲγによる干渉が問題である。このような干渉を排除するために、トランスフェクトしたＰＰＡＲのＤＮＡ結合ドメインがＧＡＬ４のもので置き換えられており、ＧＡＬ４応答エレメントをＡＯＸ ＰＰＲＥの代わりに用いるＧＡＬ４キメラ系を用いる。コトランスフェクション効力は、ＰＰＡＲαアゴニストおよびＰＰＡＲγアゴニスト参照分子に関して決定する。効力は、濃度応答曲線へのコンピューター適合により決定し、アゴニストの高濃度１点（１０μＭ）で決定する場合もある。ＰＰＡＲ以外のレセプターを用いる結合またはコトランスフェクション研究に関しては、特定のレセプターに対する適切なリガンド、レセプター、レポーター構築物などを用いる類似のアッセイを行う。
これらの試験は、本発明の化合物の、種々の核転写因子、特にｈｕＰＰＡＲα（「ｈｕ」は「ヒト」を示す）およびｈｕＰＰＡＲγに結合および／またはこれらを活性化する能力を評価するために行う。これらの研究は、本発明の化合物の効力および選択性に関するインビトロデータを提供する。さらに、本発明の化合物についての結合およびコトランスフェクションデータは、ｈｕＰＰＡＲαまたはｈｕＰＰＡＲγのいずれかに作用する市販の化合物の対応するデータに匹敵する。
本発明の化合物個々に関する結合およびコトランスフェクションのデータを、参照標準品の対応するデータと比較して結合を測定する。
ＰＰＡＲαレセプターの調節に有用である、本発明の化合物に関して明らかとなった結合およびコトランスフェクション効力の値は、それぞれ、１００ｎＭ以下であり、５０％以上である。コアゴニスト（ｃｏａｇｏａｎｉｓｔ）モジュレーターが望ましいが、値はγまたは別の望ましいＰＰＡＲレセプターサブタイプに対する選択性に対して衡量されうる。
ＨｕａｐｏＡＩトランスジェニックマウスにおけるトリグリセリド低下およびＨＤＬコレステロール上昇の評価
ヒトａｐｏＡＩマウスのＨＤＬおよびトリグリセリドに対する本発明の化合物の効果を評価するために研究を行う。試験する各化合物に関して、ヒトａｐｏＡＩ（Ｃ５７ＢＬ／６−ｔｇｎ（ａｐｏａ１）１ｒｕｂ，Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，Ｂａｒ Ｈａｒｂｏｒ，ＭＥ）に関してトランスジェニックである７〜８週齢の雄性マウスを、個々のゲージ中で２週間、標準的な餌（Ｐｕｒｉｎａ ５００１）および水を自由摂食させて順化させる。順化後、マウスおよび餌の重量を量り、体重で無作為化して試験群（ｎ＝５）に割り当てる。８日間、２９ゲージの１−１／２インチ湾曲給仕針（Ｐｏｐｐｅｒ＆Ｓｏｎｓ）を用いる経口強制飼養によりマウスに毎日投薬する。コントロール、試験化合物およびポジティブコントロール（フェノフィブラート１００ｍｇ／ｋｇ）のためのビヒクルは０．２５％ｔｗｅｅｎ８０（ｗ／ｖ）を含有する１％カルボキシメチルセルロース（ｗ／ｖ）である。全マウスに、毎日午前６時〜８時の間に投与体積０．２ｍｌで投薬する。終了前に、動物および餌の重量を測定し、体重の変化および餌の消費を計算する。最後の投薬の３時間後にマウスをＣＯ２で安楽死させ、心臓穿刺により血液を取り出す（０．５〜１．０ｍｌ）。屠殺した後、肝臓、心臓および精巣上体脂肪体を摘出して秤量する。血液を凝固させ、遠心分離により血清を血液から分離する。
コレステロールおよびトリグリセリドを市販の調製された試薬（例えば、トリグリセリドおよびコレステロールに関して、それぞれ、Ｓｉｇｍａ＃３３９−１０００およびＲｏｃｈｅ＃４５００６１から入手可能）を用いて比色分析で測定する。方法は、公開されている作業（ＭｃＧｏｗａｎ Ｍ．Ｗ．ら、Ｃｌｉｎ Ｃｈｅｍ ２９：５３８−５４２，１９８３；Ａｌｌａｉｎ Ｃ．Ｃ．ら、Ｃｌｉｎ Ｃｈｅｍ ２０：４７０−４７５，１９７４）を改変したものである。トリグリセリドおよび総コレステロールに関する市販の標準品は、それぞれ、業務用品質のコントロール血漿であり、サンプルは試薬２００μｌを用いて二連で測定する。２００μｌの水を含有するウェルに加えた、サンプルの追加のアリコートは、各標本に対するブランクを提供した。プレートをプレート振盪機で室温でインキュベートし、総コレステロールおよびトリグリセリドに関してそれぞれ、５００ｎｍおよび５４０ｎｍで吸光度を読み取る。ポジティブコントロールに対する値は常に予測範囲内にあり、サンプルの変動係数は１０％未満である。実験からのサンプルは全て同時にアッセイしてアッセイ間のばらつきを最小にする。
血清リポプロテインを分離し、コレステロールをインライン検出系に連結された中高圧液体クロマトグラフィー（ｆａｓｔ ｐｒｏｔｅｉｎ ｌｉｑｕｉｄ ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ：ＦＰＬＣ）により定量する。サンプルをＳｕｐｅｒｏｓｅ６ ＨＲサイズ排除カラム（Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｐｈａｒｍａｃｉａ Ｂｉｏｔｅｃｈ）にかけ、リン酸緩衝化生理食塩水−ＥＤＴＡを０．５ｍｌ／分で用いて溶離する。コレステロール試薬（Ｒｏｃｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ Ｃｈｏｌ／ＨＰ７０４０３６）を０．１６ｍｌ／分でＴ−接続を介してカラム排出物と混合し、この混合物を３７℃の水浴に浸した１５ｍ×０．５ｍｍ（内径）のニットチュービングリアクター（ｋｎｉｔｔｅｄ ｔｕｂｉｎｇ ｒｅａｃｔｏｒ）に通した。コレステロール存在下で生じる着色生成物をフロー中で５０５ｎｍでモニターし、モニターからのアナログ電圧を、回収および分析のためにデジタル信号に変換する。コレステロール濃度の変化に対応する電圧の変化を時間に対してプロットし、超低比重リポプロテイン（ＶＬＤＬ）、低比重リポプロテイン（ＬＤＬ）および高比重リポプロテイン（ＨＤＬ）の溶離に対応する曲線下面積を、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｔｕｒｂｏｃｈｒｏｍｅソフトウェアを用いて計算する。コントロールマウスにおけるトリグリセリドについての値、およびフェノフィブラート処置マウスにおけるＨＤＬコレステロールレベルについての値は、本発明の特に望ましい化合物の選択の際に考慮する。
本発明の化合物を投薬したマウスにおけるトリグリセリド血清レベルをビヒクルを施したマウスと比較して、トリグリセリドを低下させるために特に有用であり得る化合物を同定する。通常、３０ｍｇ／ｋｇの投薬後にコントロールと比較して３０％以上、トリグリセリドが減少することにより、化合物がトリグリセリドレベルの低下に特に有用である可能性が示唆される。
本発明の化合物を与えたマウスでのＨＤＬ血清レベルの上昇割合をビヒクルを与えたマウスと比較してＨＤＬレベルの上昇に特に有用でありうる本発明の化合物を同定する。通常、３０ｍｇ／ｋｇの投薬後における２５％以上の上昇により、化合物がＨＤＬレベルの上昇に特に有用でありうることが示唆される。
トリグリセリドレベルの低下と、ＨＤＬレベルの上昇との両方を行う本発明の化合物を選択することが特に望ましいかもしれない。しかしながら、トリグリセリドレベルの低下またはＨＤＬレベルの上昇のうち、いずれかのみを行う化合物も同様に望ましいかもしれない。
ｄｂ／ｄｂマウスにおけるグルコースレベルの評価
種々の投与レベルの本発明の異なる化合物およびＰＰＡＲγアゴニストロジグリタゾン（ｒｏｓｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ）（ＢＲＬ４９６５３）またはＰＰＡＲαアゴニストフェノフィブラートおよびコントロールの雄性ｄｂ／ｄｂマウスへの投与の、血漿グルコースレベルに対する効果を研究する。
５週齢の雄性糖尿病（ｄｂ／ｄｂ）マウス［例えば、Ｃ５７ＢｌＫｓ／ｊ−ｍ ＋／＋ Ｌｅｐｒ（ｄｂ），Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，Ｂａｒ Ｈａｒｂｏｒ，ＭＥ］またはやせた同腹子を１ケージ毎に６匹収容し、餌と水は自由摂食させる。２週間の順化期間の後、動物を耳の切り欠きで個々に同定し、体重を測定し、初期グルコースレベルの測定のために尾静脈から採血する。各マウスをタオルに包み、外科用メスで尾の先を切り、血液を尾からヘパリン処理したキャピラリーチューブに搾取することにより、血液（１００μｌ）を非絶食マウスから回収する。サンプルを、ゲル分離器を備えたヘパリン処理微量採血管（ｍｉｃｒｏｔａｉｎｅｒ）に移し、氷上に保持する。４℃での遠心分離後に血漿を得、すぐにグルコースを測定する。グルコースおよびトリグリセリドを全サンプルでアッセイする場合には、残りの血漿は実験の完了まで凍結させる。動物を初期グルコースレベルおよび体重に基づいてグループ分けする。翌朝から開始して、７日間、経口強制飼養でマウスに毎日投薬する。処置は試験化合物（３０ｍｇ／ｋｇ）、ポジティブコントロール薬剤（３０ｍｇ／ｋｇ）またはビヒクル［１％カルボキシメチルセルロース（ｗ／ｖ）／０．２５％Ｔｗｅｅｎ８０（ｗ／ｖ）；０．３ｍｌ／マウス］である。７日目に、投与３時間後にマウスの体重を測定し、採血（尾静脈）する。７回目の投薬の２４時間後（すなわち８日目）、動物を再度採血する（尾静脈）。０、７および８日目に、意識のある動物から得たサンプルをグルコースに関してアッセイする。２４時間目の採血の後、動物の体重を量り、最後の投薬を行う。８日目の投薬の３時間後、イソフルレンの吸入により動物を屠殺し、心臓穿刺により血液を得る（０．５〜０．７ｍｌ）。全血を血清分離チューブに移し、氷上で冷却し、凝血させる。４℃での遠心分離の後に血清を得、化合物レベルに関する分析まで凍結する。頚部脱臼により屠殺した後、肝臓、心臓および精巣上体脂肪体を切除し、体重を量る。
グルコースを、市販の試薬を用いて比色分析で測定する。製造業者に従い、公開されている方法（ＭｃＧｏｗａｎ，Ｍ．Ｗ．，Ａｒｔｉｓｓ，Ｊ．Ｄ．，Ｓｔｒａｎｄｂｅｒｇｈ，Ｄ．Ｒ．＆Ｚａｋ，Ｂ．Ｃｌｉｎ Ｃｈｅｍ，２０：４７０−５（１９７４）およびＫｅｓｔｏｎ，Ａ．Ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｃｏｌｏｒｉｍｅｔｒｉｃ ｅｎｚｙｍａｔｉｃ ａｎａｌｙｔｉｃａｌ ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ ｇｌｕｃｏｓｅ．Ａｂｓｔｒａｃｔ ｏｆ ｐａｐｅｒｓ １２９ｔｈ Ｍｅｅｔｉｎｇ ＡＣＳ，３１Ｃ（１９５６））から改変し、分析物１モル当たり過酸化水素１モルの遊離に基づきＴｒｉｎｄｅｒ（Ｔｒｉｎｄｅｒ，Ｐ．Ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ ｏｆ ｇｌｕｃｏｓｅ ｉｎ ｂｌｏｏｄ ｕｓｉｎｇ ｇｌｕｃｏｓｅ ｏｘｉｄａｓｅ ｗｉｔｈ ａｎ ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅ ｏｘｙｇｅｎ ａｃｃｅｐｔｏｒ．Ａｎｎ Ｃｌｉｎ Ｂｉｏｃｈｅｍ，６：２４（１９６９））により最初に報告された呈色反応と組み合わせた。生じた色素の吸光度は、サンプル中の分析物と線形で相関する。９６ウェルフォーマットで用いるため、当研究室でアッセイをさらに改変する。グルコースについての市販の標準品、業務用品質のコントロール血漿およびサンプル（２または５μｌ／ウェル）を、試薬２００μｌを用いて二連で測定する。第３のウェルにピペッティングし、２００μｌの水に希釈したサンプルの別のアリコートは、各標本に対するブランクを提供した。プレートをグルコースに関して室温で１８分間、プレートシェーカー（ＤＰＣ Ｍｉｃｏｒｍｉｘ ５）上でインキュベートし、吸光度をプレートリーダーで５００ｎｍで読み取った。サンプル吸光度を検量線（グルコースについて１００〜８００）と比較する。品質管理サンプルについての値は常に予測範囲内にあり、サンプルについての変動係数は１０％未満である。実験由来のサンプルを全て同時にアッセイしてアッセイ間のばらつきを最小にする。
ｄｂ／ｄｂマウス血漿グルコースレベルが顕著に減少すると同時に、ロジグリタゾンに関して観察された体重の増加よりも体重の増加が少ない本発明の化合物が特に望ましい。
Ａｙマウス体重、脂肪質量、グルコースおよびインスリンレベルに対する本発明の化合物の効果の評価
雌性Ａｙマウス
雌性Ａｙマウスを、試験期間中、標準条件（２２℃、１２ｈ暗明サイクル）で単独で収容し、餌および水は自由摂取させる。２０週齢時に、体重およびＤＥＸＡスキャニング（Ｎ＝６）により評価した体脂肪含量に基づいてマウスを無作為にビヒクルコントロールおよび処置群に割り当てる。次いで、経口強制飼養により、明サイクルの開始１時間後（例えば、午前７時ぐらい）にビヒクルまたは本発明の化合物（５０ｍｇ／ｋｇ）のいずれかをマウスに１８日間、投与する。試験期間の間、毎日、体重を測定する。１４日目に、エネルギー消費および消費（fuel）利用の間接比色評価のために、マウスを個別にメタボリックチャンバ内で維持する。１８日目に、身体組成の処置後測定のためにマウスをＤＥＸＡスキャニングに再度、供する。
１８日間の化合物の経口投与の、体重、脂肪重量および除脂肪体重に対する結果は、本発明のどの化合物が所望の体重の維持および／または脂肪質量に対する所望の傾向の促進に特に有用であり得るかを評価し、示唆する。
間接比色測定は、本発明の特に望ましい化合物で処置した動物について、暗サイクルにおける処置動物の呼吸商（ＲＱ）の顕著な減少を示す［０．８６４±０．０１３（コントロール）対０．８０３±０．００７（処置群）；ｐ＜０．００１］。このＲＱにおける減少は、動物の活動（暗）サイクルの間の脂肪利用の増加の指標である。さらに、コントロール動物よりも顕著に高い割合のエネルギー消費を示す処置動物（それぞれ、１７．４０±０．４９対１３．６２±０．２６ｋｃａｌ／ｋｇ／ｈｒ）は、特に望ましい本発明の化合物を同定することができる。
雄性ＫＫ／Ａｙマウス
実験期間にわたり、雄性ＫＫ／Ａｙマウスを個別に収容し、標準条件（２２℃、１２時間の明暗サイクル）で維持し、餌および水は自由摂取させる。２２週齢の時点で、血漿グルコースレベルに基づき、マウスを無作為にビヒクルコントロール群および処置群に割り当てる。次いで、１４日間、ビヒクルまたは本発明の化合物（３０ｍｇ／ｋｇ）のいずれかを、明サイクル（午前７時）の開始１時間後に経口強制飼養でマウスに与える。血漿グルコース、トリグリセリドおよびインスリンレベルを１４日目に評価する。
血漿グルコース、トリグリセリドおよびインスリンに対する１４日間の化合物の経口投薬の結果を評価して、特に望ましいかもしれない本発明の化合物を同定する。
ＬＤＬ−コレステロール、総コレステロールおよびトリグリセリド減少効果の解明方法
体重８０〜１２０ｇの雄性ゴールデンハムスター（Ｈａｒｌａｎ Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙ）を、使用前に２〜３週間、高脂肪コレステロール富化食餌にする。試験期間の間、餌および水は自由に摂取させる。これらの条件下で、ハムスターは抗コレステロール血症となり、１８０−２８０ｍｇ／ｄｌの間の血症コレステロールレベルを示す（通常の餌を与えたハムスターは、１００−１５０ｍｇ／ｄｌの間の総血漿コレステロールを有する）。高血漿コレステロール（１８０ｍｇ／ｄｌ以上）を有するハムスターを、ＧｒｏｕｐＯｐｔｉｍｉｚｅＶ２１１．ｘｌｓプログラムを用いて総コレステロールレベルに基づき処置群へと無作為に振り分ける。
本発明の化合物を水性ビヒクル（ＣＭＣおよびＴｗｅｅｎ８０含有）に溶解して、各ハムスターに１日１回、強制飼養により溶液約１ｍｌを、３および３０ｍｇ／体重１ｋｇの投与量で与える。フェノフィブラート（Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ、同一ビヒクル中の懸濁物として製造）を公知のαアゴニストコントロールとして２００ｍｇ／ｋｇの用量で与え、ブランクコントロールはビヒクル単独である。１４日間の間、投薬は毎日早朝に行う。
血漿脂質の定量化：
試験の最終日に、投薬２時間後にイソフルレン麻酔下で、ハムスターで眼窩下洞から採血（４００μｌ）する。血液サンプルを、氷浴で冷却したヘパリン処置マイクロフュージ（ｍｉｃｒｏｆｕｇｅ）管に回収する。軽く遠心分離して血漿サンプルを血液細胞から分離する。総コレステロールおよびトリグリセリドを、製造業者の方法に従ってＭｏｎａｒｃｈ装置（Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔａｔｉｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ）で自動的に行った酵素アッセイにより決定する。プールした血漿サンプル（２５μｌ）をＦＰＬＣシステム（リン酸緩衝化生理食塩水で溶離）に注入して室温に維持したＳｕｐｅｒｏｓｅ６ＨＲ１０／３０カラム（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）に０．５ｍｌ／分で通すことにより血漿リポプロテイン（ＶＬＤＬ、ＬＤＬおよびＨＤＬ）を分離する。単離した血漿脂質の検出および特徴付けは、３７℃に維持したニット（ｋｎｉｔｔｅｄ）反応コイル中でコレステロール／ＨＰ試薬（例えば、Ｒｏｃｈｅ Ｌａｂ Ｓｙｓｔｅｍ；０．１２ｍｌ／分で注入）と共に流出物のポストカラムインキュベーション（ｐｏｓｔｃｏｌｕｍｎ ｉｎｃｕｂａｔｉｏｎ）により達成する。形成された呈色の強度はコレステロール濃度に比例し、５０５ｎｍで光度測定により測定する。
１４日間の本発明の化合物の投与の効果を、ビヒクル群を参照してのＬＤＬレベルの減少割合について試験する。本発明の特定の化合物のＬＤＬ低下効率は、フェノフィブラートよりも顕著に強力である。ビヒクルと比較して３０％以上強くＬＤＬを低下させる本発明の化合物が、特に望ましい可能性がある。
本発明の化合物の総コレステロールおよびトリグリセリド低下効果もまた試験する。本発明の化合物での１４日間の処置後の総コレステロールおよびトリグリセリドレベルの低下に関するデータをビヒクルと比較することにより、特に望ましい可能性のある化合物を示す。公知のコントロールであるフェノフィブラートは、同一の実験条件下で顕著な有効性は示さなかった。
ＰＰＡＲモジュレーターのフィブリノーゲン低下効果を解明する方法
Ｚｕｃｋｅｒ脂肪ラットモデル：
本発明の化合物のフィブリノーゲン低下効果に対する試験のライフフェーズ（ｌｉｆｅ ｐｈａｓｅ）は、同じ化合物の抗糖尿病試験に関するライフフェーズ法の一部である。処置期間の最終日（１４日目）に、外科的麻酔にある動物を用いて、心臓穿刺によりクエン酸緩衝液を含むシリンジに血液を約３ｍｌ回収する。血液サンプルを凍結し、４℃で遠心分離して血漿を単離し、これをフィブリノーゲンアッセイ前に−７０℃で保存する。
ラット血漿フィブリノーゲンの定量：
凝固装置から構成される市販のアッセイ系を業者のプロトコルに従って用いることにより、ラット血漿フィブリノーゲンレベルを定量する。基本的には、各標本由来の血漿（１００μｌ）をサンプルとし、緩衝液を用いて１／２０希釈物を調製する。希釈した血漿を３７℃で２４０秒間インキュベートする。次いで、凝固試薬トロンビン溶液（５０μｌ、標準濃度で器具製品で提供される）を加える。この器具は、凝固時間、標準サンプルに関して定量したフィブリノーゲン濃度の関数をモニターする。ビヒクルよりも強くフィブリノーゲンレベルを低下させる本発明の化合物が特に好ましいかもしれない。
本発明の化合物のコレステロールおよびトリグリセリド低下効果もまた、Ｚｕｃｋｅｒラットで試験する。
本発明の化合物の抗体重増加および抗食欲効果を解明する方法
Ｚｕｃｋｅｒ脂肪ラット１モデルまたはＺＤＦラット２モデルでの１４日間の試験
同等の年齢および体重の雄性Ｚｕｃｋｅｒ脂肪ラット（非糖尿病性）（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，ＭＡ）または雄性ＺＤＦラット（Ｇｅｎｅｔｉｃ Ｍｏｄｅｌｓ，Ｉｎｃ，Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ，ＩＮ）を、処置前に１週間、順化させる。試験経過の間は、ラットに通常の餌および水を自由に摂取させる。
試験する本発明の化合物を水性ビヒクルに溶解して、各ラットに１日１回、強制飼養により溶液約１ｍｌを、用量０．１、０．３、１および３ｍｇ／体重１ｋｇで与える。フェノフィブラート（Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ、同一のビヒクル中懸濁液として製造。公知のαアゴニスト。用量３００ｍｇ／ｋｇで投与）およびビヒクルはコントロールである。１４日間、毎日、早朝に投薬を行う。実験経過を通して、体重および餌消費をモニターする。このアッセイを用いて、顕著な体重減少を生じうる本発明の化合物を同定する。
等価物
本発明を好ましい態様に関して具体的に示し、記載したが、当業者であれば、添付の特許請求の範囲に含まれる発明の範囲から逸脱することなく、形態および細部における種々の変更が行われうることを理解するであろう。

Claims (27)

  1. 構造式Ｉ：
    Figure 2005517008
     ［式中、
    （ａ）Ｒ１、Ｒ２およびＲ６は各々独立して、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、置換Ｃ１−Ｃ８アルキル、アリール−Ｃ０−４−アルキル、置換アリール−Ｃ０−４−アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ヘテロアリール−Ｃ０−４−アルキル、置換ヘテロアリール−Ｃ０−４−アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロへテロアルキルアリール−Ｃ０−２−アルキル、置換Ｃ３−Ｃ６シクロへテロアルキルアリール−Ｃ０−２−アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルアリール−Ｃ０−２−アルキルおよび置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルアリール−Ｃ０−２−アルキルからなる群から選択され、ここで置換アルキル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロへテロアルキルアリールアルキルおよびシクロアルキルアリールアルキルの置換基はＲ１’から各々独立して選択された１〜３個の置換基であり、
    （ｂ）Ｒ１’、Ｒ３’、Ｒ４’およびＲ１９’は各々独立してＨ、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ１−Ｃ５アルコキシ、Ｃ１−Ｃ５ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ５ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、ＣＨＯ、ヒドロキシ、アリールＣ０−Ｃ５アルコキシ、アリールＣ０−Ｃ５アルキル、アルキルカルボキサミドおよびＣＯＯＨからなる群から選択され、
    （ｃ）Ｘは場合により置換されているＣ１−Ｃ５アルキレンリンカーであり、このリンカーの炭素原子の１つはＯ、ＮＨまたはＳで置換されていてもよく、
    （ｃ）ＹはＣ、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたは単結合であり、
    （ｄ）Ｅは水素、Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）Ａ、Ａおよび（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ１９からなる群から選択され、式中、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ１９は場合によりＣ１−Ｃ５アルキル、アリールＣ０−Ｃ５アルコキシおよびアリールＣ０−Ｃ５アルキルから選択される基で置換されており、
    （ｉ）ｎは０、１、２または３であり、
    （ｉｉ）Ａはカルボキシル、Ｃ１−Ｃ３アルキルニトリル、カルボキサミド、スルホンアミド、置換スルホンアミド、アシルスルホンアミド、置換アシルスルホンアミド、テトラゾールおよび置換テトラゾールからなる群から選択され、
    （ｉｉｉ）Ｒ３はＨ、Ｃ１−Ｃ５アルキルおよびＣ１−Ｃ５アルコキシからなる群から選択され、ここでアルキルおよびアルコキシは各々場合により、Ｒ３’から各々独立して選択される置換基で１〜３回置換されており、
    （ｉｖ）Ｒ４はＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ１−Ｃ５アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アリールＣ０−Ｃ４アルキルおよびアリールＣ０−Ｃ２アルコキシからなる群から選択され、またはＲ３およびＲ４は場合により一緒になってＣ３−Ｃ４シクロアルキルを形成し、ここでアルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アリールアルキルおよびアリールアルコキシはＲ４’から各々独立して選択される置換基で１〜３回置換されており、
    （ｅ）Ｒ１９は水素、アリールメチルおよびＣ１−Ｃ４アルキルからなる群から選択され、ここでアリールメチルおよびＣ１−Ｃ４アルキルは各々場合により、各々独立してＲ１９’から選択される置換基で１〜３回置換されている。］
    で示される化合物およびその製薬上許容される塩、溶媒和物および水和物。
  2. 構造式ＩＩ：
    Figure 2005517008
     ［式中、Ｒ２１は、フェニル、置換フェニルおよびＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択される］
    で示される、請求項１に記載の化合物。
  3. 構造式ＩＩＩ：
    Figure 2005517008
     ［式中、ｍは０、１または２である］
    で示される、請求項１に記載の化合物。
  4. 構造式ＩＶ：
    Figure 2005517008
     ［式中、ｍは０、１または２であり、Ｒ２１は、フェニル、置換フェニルおよびＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択される］
    で示される、請求項１に記載の化合物。
  5. Ｒ６が水素、置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、置換アリール−Ｃ０−Ｃ４−アルキルおよびアリールＣ１−Ｃ４−アルキルからなる群から選択される、請求項１、２、３または４のいずれか１項に記載の化合物。
  6. ＥがＡである、請求項１、３または５のいずれか１項に記載の化合物。
  7. ＡがＣＯＯＨである、請求項１、３、５または６のいずれか１項に記載の化合物。
  8. ＹがＯである、請求項１、２、３、４、５、６または７のいずれか１項に記載の化合物。
  9. ＹがＣである、請求項１、２、３、４、５、６または７のいずれか１項に記載の化合物。
  10. Ｒ４’置換基が、アリールアルキル、アリール、アリールアルコキシ、アリールオキシおよびアルキルからなる群から選択される、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
  11. アリールが置換フェニルである、請求項１、３、５、８、９または１０のいずれか１項に記載の化合物。
  12. Ｒ２が水素であり、Ｒ１が置換フェニルである、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
  13. 置換フェニルがアリール、アリールオキシおよびアリールアルキルオキシから選択される基で置換されている、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
  14. Ｘが場合により置換Ｃ２−Ｃ５アルキレンである、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
  15. Ｘが−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−である、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
  16. Ｅ−Ｙ基がＸリンカーに対してパラ位にある、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
  17. Ｒ１が置換されていないフェニルおよび置換フェニルから選択され、Ｒ６が水素である、請求項１〜１０、１４、１５または１６のいずれか１項に記載の化合物。
  18. Ｒ１が置換フェニルであり、フェニル置換基がＣＦ３、Ｃ１−Ｃ４アルキル、およびハロからなる群から独立して１個または２個選択されている、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物。
  19. Ｒ１が置換フェニルであり、Ｒ２が水素である、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
  20. 構造式：
    Figure 2005517008
     ［式中、Ｒ２１はフェニル、置換フェニルおよびＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択される］
    で示される、請求項１、５、１２、１３、１７〜１９のいずれか１項に記載の化合物。
  21. 製薬上許容されるキャリア、および請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物を少なくとも１種含有する、医薬組成物。
  22. レセプターを請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物の少なくとも１つと接触させる工程を含む、ペルオキシソーム増殖因子活性化レセプターを調節する方法。
  23. 哺乳動物の真性糖尿病の治療方法であって、そのような処置を必要とする哺乳動物に請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物を少なくとも１つ治療上有効な量で投与することを含む、治療方法。
  24. 哺乳動物の真性糖尿病の予防方法であって、そのような処置を必要とする哺乳動物に請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物を少なくとも１つ有効な量で投与することを含む、予防方法。
  25. 哺乳動物のＸ症候群の治療方法であって、そのような処置を必要とする哺乳動物に請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物をすくなくとも１つ治療上有効な量で投与することを含む、治療方法。
  26. ペルオキシソーム増殖因子活性化レセプターにより調節される状態の処置のための医薬の製造に関する化合物の使用であって、化合物が請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物の少なくとも１つである、使用。
  27. 本明細書中に記載の実施例のいずれか１つにより開示されている化合物。
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