DE60132799T2 - Peroxisom proliferator aktivierten rezeptor alpha agonisten - Google Patents

Peroxisom proliferator aktivierten rezeptor alpha agonisten Download PDF

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Description

  • Hintergrund der Erfindung
  • Peroxisomproliferator-aktivierte Rezeptoren (PPARs) sind Vertreter der nukleären Hormonrezeptorsuperfamilie, die Liganden-aktivierte Transkriptionsfaktoren sind, welche die Genexpression regulieren. Es wurden verschiedene Subtypen von PPARs entdeckt. Diese umfassen PPARα, NUC1, PPARγ und PPARδ.
  • Von den PPARα Rezeptorsubtypen wird berichtet, dass sie durch mittel- und langkettige Fettsäuren aktiviert werden. Sie sind bei der Stimulierung der beta-Oxidation von Fettsäuren beteiligt und bei der Aktivität von Fibraten, die bekanntermaßen eine wesentliche Verringerung der Plasmatriglyceride und eine moderate Verringerung im Cholesterin im Lipoprotein niedriger Dichte (LDL) hervorrufen.
  • Die PPARα, PPARγ und PPARδ Rezeptoren sind beteiligt bei Diabetes mellitus, kardiovaskulärer Erkrankung, Obesität, Syndrom X und gastrointestinaler Erkrankung, wie entzündlicher Darmerkrankung. Das Syndrom X ist die Kombination von Symptomen, einschließlich Hyperinsulinämie, kombiniert mit Hypertension, erhöhtem Körpergewicht, erhöhten Triglyceriden und erhöhtem LDL.
  • Die derzeitige PPAR Agonistbehandlung für das Syndrom X betrifft die Verwendung von Thiazolidindionen (TZDs) oder anderen Insulinsensitivitätsenhancern (ISEs). TZDs sind eine Klasse an PPARγ Agonisten, von denen gezeigt wurde, dass sie die Sensitivität von Insulin-sensitiven Zellen erhöhen. Die Erhöhung der Insulinsensitivität anstelle der Menge an Insulin im Blut verringert die Wahrscheinlichkeit eines hypoglykämischen Komas. Jedoch haben TZDs und ISEs typischerweise einen geringen Effekt auf die Prävention des kardiovaskulären Teils des Syndroms X dadurch, dass ihre Verabreichung normalerweise nicht zur Verringerung der Triglyceride und des LDL-Cholesterins führt, während das HDL-Cholesterin erhöht wird. Ferner können Nebenwirkungen, die normalerweise mit der Behandlung mit TZDs assoziiert sind, eine signifikante Gewichtszunahme und für Troglitazon eine Lebertoxizität umfassen. Daher besteht ein Bedarf für neue pharmazeutische Mittel, die die kardiovaskuläre Erkrankung beeinflussen, behandeln oder verhindern, insbesondere jene, die mit Syndrom X assoziiert sind, während die Gewichtszunahme verhindert oder minimiert wird und bevorzugter unter Verbesserung der Insulinsensitivität.
  • Die WO 96 35 680 A richtet sich auf Sulfonylamini(thio)carbonyltriazolin(thi)one zur Verwendung als Herbizide.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung richtet sich auf Verbindungen, die durch die folgende Strukturformel I dargestellt werden:
    Figure 00010001
    und pharmazeutisch akzeptable Salze, Solvate und Hydrate hiervon, worin
    • (a) R1 ausgewählt ist aus der Gruppe, die besteht aus Wasserstoff, substituierten oder unsubstituierten Gruppen, ausgewählt aus C1-C8-Alkyl, Aryl-C0-C4-alkyl, Heteroaryl-C0-C4-alkyl, C3-C6-Cycloalkylaryl-C0-C2-alkyl und -CH2-C(O)-R17-R18, worin R17 für O oder NH steht und R18 optional substituiertes Benzyl ist,
    • (b) W für O oder S steht,
    • (c) R2 für H oder eine substituierte oder unsubstituierte Gruppe steht, die ausgewählt ist aus der Gruppe, die besteht aus C1-C6-Alkyl, C1-C6-Allyl, Aryl-C0-C4-alkyl, Heteroaryl-C0-C4-alkyl, Sulfonamid, Amid, OR10 und C3-C6-Cycloalkyl,
    • (d) X für einen optional substituierten C2-C5-Alkylenlinker steht, worin ein Kohlenstoffatom des Linkers ersetzt sein kann durch O, NH oder S,
    • (e) Y für C, O, S, NH oder eine Einzelbindung steht, und
    • (f) E ausgewählt ist aus der Gruppe, die besteht aus C(R3)(R4)A, (CH2)nXOOR19, worin der (CH2)n-COOR19 Rest unsubstituiert oder substituiert ist mit ein bis drei Substituenten, die jeweils ausgewählt sind aus der Gruppe, die besteht aus C1-C5-Alkyl, C1-C5-Alkoxy, C1-C5-Halogenalkyl, C1-C5-Halogenalkoxy, Nitro, Cyano, CHO, Hydroxyl, C1-C4-Alkancarbonsäurephenyl, Aryloxy, SO2R7, SR7, Benzyloxy, Alkylcarboxamido und COOH, worin R7 für Alkyl oder Halogenalkyl steht, aus
      Figure 00020001
      und
      Figure 00020002
      worin (i) n für 0, 1, 2 oder 3 steht, (ii) A ein Rest ist, der ausgewählt ist aus der Gruppe, die besteht aus Carboxyl, C1-C3-Alkylnitril, Carboxamid, substituiertem oder unsubstituiertem Sulfonamid, substituiertem oder unsubstituiertem Acylsulfonamid und substituiertem oder unsubstituiertem Tetrazol, (iii) R3 für H, gesättigtes oder ungesättigtes C1-C5-Alkyl oder C1-C5-Alkoxy steht, (iv) R4 für H, Halogen, eine substituierte oder unsubstituierte Gruppe steht, die ausgewählt ist aus C1-C5-Alkyl, C1-C5-Alkoxy, C3-C6-Cycloalkyl, Aryl-C0-C4-alkyl und Phenyl, oder worin R3 und R4 zusammen für C3-C4-Cycloalkyl stehen, (v) R19 ausgewählt ist aus der Gruppe, die besteht aus Wasserstoff, optional substituiertem Arylmethyl und optional substituiertem C1-C4-Alkyl, (vi) R14 ausgewählt ist aus der Gruppe, die besteht aus CF3, substituiertem oder unsubstituiertem Phenyl, substituiertem oder unsubstituiertem Aryl-C0-C4-alkyl und C1-C6-Alkyl,
    • (g) R8 unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, die besteht aus Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkylenyl und Halogen,
    • (h) R9 unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, die besteht aus C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkylenyl, Halogen, substituiertem oder unsubstituiertem Aryl, substituiertem oder unsubstituiertem Aryl-C1-C4-alkyl, substituiertem oder unsubstituiertem Heteroaryl-C1-C6-allyl und OR10, und
    • (i) R10 unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, die besteht aus Wasserstoff und C1-C4-Alkyl.
  • Eine zusätzliche Ausführungsform ist eine Verbindung der Strukturformel I' und pharmazeutisch akzeptable Salze, Solvate und Hydrate hiervon
    Figure 00030001
    Strukturformel I'
  • In Strukturformel I' steh R1 für eine substituierte oder unsubstituierte Gruppe, die ausgewählt ist aus C1-C8-Alkyl, Aryl-C0-C2-alkyl, Heteroaryl-C0-C2-alkyl, C3-C6-Cycloalkylaryl-C0-C2-alkyl oder Phenyl. W steht für O oder S steht. R2 steht für H oder eine substituierte oder unsubstituierte Gruppe, die ausgewählt ist aus C1-C6-Alkyl und C3-C6-Cycloalkyl. X steht für einen C2-C5-Alkylenlinker, worin ein Kohlenstoffatom des Linkers ersetzt sein kann durch O, NH oder S. Y steht für C, O, S, NH oder eine Einzelbindung. Ferner steht E für (CH2)nCOOH, worin n für 0, 1, 2 oder 3 steht, oder C(R3)(R4)A, worin A für eine saure, funktionale Gruppe steht, wie Carboxyl, Carboxamid, substituiertes oder unsubstituiertes Sulfonamid oder substituiertes oder unsubstituiertes Tetrazol. R3 steht für H, gesättigtes oder ungesättigtes C1-C5-Alkyl oder C1-C5-Alkoxy. Zusätzlich steht R4 für H, Halogen, eine substituierte oder unsubstituierte Gruppe steht, die ausgewählt ist aus C1-C5-Alkyl, C1-C5-Alkoxy, C3-C6-Cycloalkyl und Phenyl, oder R3 und R4 zusammen für C3-C4-Cycloalkyl stehen.
  • Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist eine Verbindung, die durch die folgende Strukturformel dargestellt wird:
    Figure 00030002
    und pharmazeutisch akzeptable Salze, Solvate und Hydrate hiervon, worin
    • (a) R1 ausgewählt ist aus der Gruppe, die besteht aus Wasserstoff, substituierten oder unsubstituierten Gruppen, ausgewählt aus C1-C8-Alkyl, Aryl-C0-C4-alkyl, Heteroaryl-C0-C4-alkyl, C3-C6-Cycloalkylaryl-C0-C2-alkyl und -CH2-C(O)-R17-R18, worin R17 für O oder NH steht und R18 optional substituiertes Benzyl ist,
    • (b) W für O oder S steht,
    • (c) R2 für H oder eine substituierte oder unsubstituierte Gruppe steht, die ausgewählt ist aus der Gruppe, die besteht aus C1-C6-Alkyl, C1-C6-Allyl, Aryl-C0-C4-alkyl, Heteroaryl-C0-C4-alkyl, Sulfonamid, Amid, OR10 und C3-C6-Cycloalkyl,
    • (d) X für einen optional substituierten C2-C5-Alkylenlinker steht, worin ein Kohlenstoffatom des Linkers ersetzt sein kann durch O, NH oder S,
    • (e) Y für C, O, S, NH oder eine Einzelbindung steht, und
    • (f) E ausgewählt ist aus der Gruppe, die besteht aus C(R3)(R4)A, (CH2)nXOOR19, worin der (CH2)nCOOR19 Rest unsubstituiert oder substituiert ist mit ein bis drei Substituenten, die jeweils ausgewählt sind aus der Gruppe, die besteht aus C1-C5-Alkyl, C1-C5-Alkoxy, C1-C5-Halogenalkyl, C1-C5-Halogenalkoxy, Nitro, Cyano, CHO, Hydroxyl, C1-C4-Alkancarbonsäurephenyl, Aryloxy, SO2R7, SR7, Benzyloxy, Alkylcarboxamido und COOH, worin R7 für Alkyl oder Halogenalkyl steht, aus
      Figure 00040001
      und
      Figure 00040002
      worin (i) n für 0, 1, 2 oder 3 steht, (ii) A ein Rest ist, der ausgewählt ist aus der Gruppe, die besteht aus Carboxyl, C1-C3-Alkylnitril, Carboxamid, substituiertem oder unsubstituiertem Sulfonamid, substituiertem oder unsubstituiertem Acylsulfonamid und substituiertem oder unsubstituiertem Tetrazol, (iii) R3 für H, gesättigtes oder ungesättigtes C1-C5-Alkyl oder C1-C5-Alkoxy steht, (iv) R4 für H, Halogen, eine substituierte oder unsubstituierte Gruppe steht, die ausgewählt ist aus C1-C5-Alkyl, C1-C5-Alkoxy, C3-C6-Cycloalkyl, Aryl-C0-C4-alkyl und Phenyl, oder worin R3 und R4 zusammen für C3-C4-Cycloalkyl stehen, (v) R19 ausgewählt ist aus der Gruppe, die besteht aus Wasserstoff, optional substituiertem Arylmethyl und optional substituiertem C1-C4-Alkyl, (vi) R14 ausgewählt ist aus der Gruppe, die besteht aus CF3, substituiertem oder unsubstituiertem Phenyl, substituiertem oder unsubstituiertem Aryl-C0-C4-alkyl und C1-C6-Alkyl,
    • (g) R8 unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, die besteht aus Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkylenyl und Halogen,
    • (h) R9 unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, die besteht aus C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkylenyl, Halogen, substituiertem oder unsubstituiertem Aryl, substituiertem oder unsubstituiertem Aryl-C1-C4-alkyl, substituiertem oder unsubstituiertem Heteroaryl-C1-C6-allyl und OR10, und
    • (i) R10 unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, die besteht aus Wasserstoff und C1-C4-Alkyl,
    • (j) Z für C0-C3-Alkylen, O, S, N, O-(C0-C2-Alkylen), S-(C0-C2-Alkylen) und N-(C0-C2-Alkylen) steht, und
    • (k) --- eine optionale Bindung zur Bildung einer Doppelbindung ist.
  • Eine weitere beanspruchte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist eine Verbindung der Formel:
    Figure 00050001
  • Eine weitere Ausführungsform der Erfindung sind Verbindungen der folgenden Formel, die bevorzugt sein können:
    Figure 00050002
  • In einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung können Verbindungen, die durch die folgende Struktur dargestellt sind, bevorzugt sein:
    Figure 00050003
  • In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung kenn eine Verbindung der folgenden Strukturformel bevorzugt sein:
    Figure 00060001
  • Eine weitere Verbindung, die durch diese Erfindung beansprucht wird und bevorzug sein kann, wird durch die folgende Struktur gezeigt:
    Figure 00060002
  • In einem weiteren Merkmal der Erfindung ist eine hierin beanspruchte Verbindung radioaktiv markiert.
  • Die vorliegende Erfindung liefert zusätzlich ein Verfahren zur Herstellung eines Triazolons aus einem Acylsemicarbazid, das das Zusammenbringen des Acylsemicarbazids mit einer Säure umfasst. Bevorzugte Säuren für das Verfahren sind Sulfonsäure und Pyridiniumhydrochlorid. Es ist eine bevorzugte Ausführungsform der Erfindung, wenn das durch das Verfahren hergestellte Triazol eine Verbindung der Formel I ist.
  • Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist eine Verbindung der Formel
    Figure 00060003
    worin
    • (a) R1 Wasserstoff ist oder ausgewählt ist aus der Gruppe, die besteht aus einer substituierten oder unsubstituierten Gruppe, die ausgewählt ist aus C1-C8-Alkyl, Aryl-C0-C4-alkyl, Heteroaryl-C0-C4-alkyl oder C3-C6-Cycloalkylaryl-C0-C2-alkyl,
    • (b) R2 für H oder eine substituierte oder unsubstituierte Gruppe steht, die ausgewählt ist aus der Gruppe, die besteht aus C1-C6-Alkyl, C1-C6-Allyl, Aryl-C0-C4-alkyl, Heteroaryl-C0-C4-alkyl, Sulfonamid, Amid, OR10 und C3-C6-Cycloalkyl,
    • (c) X für einen optional substituierten C2-C5-Alkylenlinker steht, worin ein Kohlenstoffatom des Linkers ersetzt sein kann durch O, NH oder S,
    • (d) Y für C, O, S, NH oder eine Einzelbindung steht, und
    • (e) E ausgewählt ist aus der Gruppe, die besteht aus C(R3)(R4)A, (CH2)nXOOR19, worin der (CH2)nCOOR19 Rest unsubstituiert oder substituiert ist mit ein bis drei Substituenten, die jeweils ausgewählt sind aus der Gruppe, die besteht aus C1-C5-Alkyl, C1-C5-Alkoxy, C1-C5-Halogenalkyl, C1-C5-Halogenalkoxy, Nitro, Cyano, CHO, Hydroxyl, C1-C4-Alkancarbonsäurephenyl, Aryloxy, SO2R7, SR7, Benzyloxy, Alkylcarboxamido und COOH, worin R7 für Alkyl oder Halogenalkyl steht, aus
      Figure 00070001
      und
      Figure 00070002
      worin (i) n für 0, 1, 2 oder 3 steht, (ii) A ein Rest ist, der ausgewählt ist aus der Gruppe, die besteht aus Carboxyl, C1-C3-Alkylnitril, Carboxamid, substituiertem oder unsubstituiertem Sulfonamid, substituiertem oder unsubstituiertem Acylsulfonamid und substituiertem oder unsubstituiertem Tetrazol, (iii) R3 für H, gesättigtes oder ungesättigtes C1-C5-Alkyl oder C1-C5-Alkoxy steht, (iv) R4 für H, Halogen, eine substituierte oder unsubstituierte Gruppe steht, die ausgewählt ist aus C1-C5-Alkyl, C1-C5-Alkoxy, C3-C6-Cycloalkyl, Aryl-C0-C4-alkyl und Phenyl, oder worin R3 und R4 zusammen für C3-C4-Cycloalkyl stehen, (v) R19 ausgewählt ist aus der Gruppe, die besteht aus Wasserstoff, optional substituiertem Arylmethyl und optional substituiertem C1-C4-Alkyl, (vi) R14 ausgewählt ist aus der Gruppe, die besteht aus CF3, substituiertem oder unsubstituiertem Phenyl, substituiertem oder unsubstituiertem Aryl-C0-C4-alkyl und C1-C6-Alkyl,
    • (f) R8 unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, die besteht aus Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkylenyl und Halogen,
    • (g) R9 unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, die besteht aus Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkylenyl, Halogen, substituiertem oder unsubstituiertem Aryl, substituiertem oder unsubstituiertem Aryl-C1-C4-alkyl, substituiertem oder unsubstituiertem Heteroaryl-C1-C6-allyl und OR10,
    • (h) R10 unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, die besteht aus Wasserstoff und C1-C4-Alkyl, und
    • (i) R15 ausgewählt ist aus der Gruppe, die besteht aus Wasserstoff und einem optional substituierten Substituenten, der ausgewählt ist aus der Gruppe, die besteht aus C1-C4-Alkyl, Aryl und Benzyl. Solche Verbindungen sind besonders als Zwischenprodukte zur Herstellung der hierin beanspruchten Verbindungen brauchbar.
  • Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist eine Verbindung der Formel Verbindung der folgenden Formel
    Figure 00080001
    worin
    • (a) R1 ausgewählt ist aus der Gruppe, die besteht aus einer substituierten oder unsubstituierten Gruppe, die ausgewählt ist aus C1-C8-Alkyl, Aryl-C0-C4-alkyl, Heteroaryl-C0-C4-alkyl und C3-C6-Cycloalkylaryl-C0-C2-alkyl,
    • (b) R2 für H oder eine substituierte oder unsubstituierte Gruppe steht, die ausgewählt ist aus der Gruppe, die besteht aus C1-C6-Alkyl, C1-C6-Allyl, Aryl-C0-C4-alkyl, Heteroaryl-C0-C4-alkyl, Sulfonamid, Amid, OR10 und C3-C6-Cycloalkyl,
    • (c) X für einen optional substituierten C2-C5-Alkylenlinker steht, worin ein Kohlenstoffatom des Linkers ersetzt sein kann durch O, NH oder S,
    • (d) Y für C, O, S, NH oder eine Einzelbindung steht, und
    • (e) E ausgewählt ist aus der Gruppe, die besteht aus C(R3)(R4)A, (CH2)nXOOR19, worin der (CH2)nCOOR19 Rest unsubstituiert oder substituiert ist mit ein bis drei Substituenten, die jeweils ausgewählt sind aus der Gruppe, die besteht aus C1-C5-Alkyl, C1-C5-Alkoxy, C1-C5-Halogenalkyl, C1-C5-Halogenalkoxy, Nitro, Cyano, CHO, Hydroxyl, C1-C4-Alkancarbonsäurephenyl, Aryloxy, SO2R7, SR7, Benzyloxy, Alkylcarboxamido und COOH, worin R7 für Alkyl oder Halogenalkyl steht, aus
      Figure 00080002
      und
      Figure 00080003
      worin (i) n für 0, 1, 2 oder 3 steht, (ii) A ein Rest ist, der ausgewählt ist aus der Gruppe, die besteht aus Carboxyl, C1-C3-Alkylnitril, Carboxamid, substituiertem oder unsubstituiertem Sulfonamid, substituiertem oder unsubstituiertem Acylsulfonamid und substituiertem oder unsubstituiertem Tetrazol, (iii) R3 für H, gesättigtes oder ungesättigtes C1-C5-Alkyl oder C1-C5-Alkoxy steht, (iv) R4 für H, Halogen, eine substituierte oder unsubstituierte Gruppe steht, die ausgewählt ist aus C1-C5-Alkyl, C1-C5-Alkoxy, C3-C6-Cycloalkyl, Aryl-C0-C4-alkyl und Phenyl, oder worin R3 und R4 zusammen für C3-C4-Cycloalkyl stehen, (v) R19 ausgewählt ist aus der Gruppe, die besteht aus Wasserstoff, optional substituiertem Arylmethyl und optional substituiertem C1-C4-Alkyl, (vi) R14 ausgewählt ist aus der Gruppe, die besteht aus CF3, substituiertem oder unsubstituiertem Phenyl, substituiertem oder unsubstituiertem Aryl-C0-C4-alkyl und C1-C6-Alkyl,
    • (f) R8 unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, die besteht aus Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkylenyl und Halogen,
    • (g) R9 unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, die besteht aus Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkylenyl, Halogen, substituiertem oder unsubstituiertem Aryl, substituiertem oder unsubstituiertem Aryl-C1-C4-alkyl, substituiertem oder unsubstituiertem Heteroaryl-C1-C6-allyl und OR10, und
    • (h) R10 unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, die besteht aus Wasserstoff und C1-C4-Alkyl.
  • Solche Verbindungen sind besonders als Zwischenprodukte zur Herstellung der Verbindungen der Formel I brauchbar.
  • Eine weitere Ausführungsform der hierin beanspruchten Erfindung ist eine Verbindung der Formel: Verbindung der folgenden Formel
    Figure 00090001
    worin
    • (a) R1 Wasserstoff ist oder ausgewählt ist aus der Gruppe, die besteht aus einer substituierten oder unsubstituierten Gruppe, die ausgewählt ist aus C1-C8-Alkyl, Aryl-C0-C4-alkyl, Heteroaryl-C0-C4-alkyl, C3-C6-Cycloalkylaryl-C0-C2-alkyl,
    • (b) R2 für H oder eine substituierte oder unsubstituierte Gruppe steht, die ausgewählt ist aus der Gruppe, die besteht aus C1-C6-Alkyl, C1-C6-Allyl, Aryl-C0-C4-alkyl, Heteroaryl-C0-C4-alkyl, Sulfonamid, Amid, OR10 und C3-C6-Cycloalkyl,
    • (c) X für einen optional substituierten C2-C5-Alkylenlinker steht, worin ein Kohlenstoffatom des Linkers ersetzt sein kann durch O, NH oder S,
    • (d) Y für C, O, S, NH oder eine Einzelbindung steht, und
    • (e) E ausgewählt ist aus der Gruppe, die besteht aus C(R3)(R4)A, (CH2)nXOOR19, worin der (CH2)nCOOR19 Rest unsubstituiert oder substituiert ist mit ein bis drei Substituenten, die jeweils ausgewählt sind aus der Gruppe, die besteht aus C1-C5-Alkyl, C1-C5-Alkoxy, C1-C5-Halogenalkyl, C1-C5-Halogenalkoxy, Nitro, Cyano, CHO, Hydroxyl, C1-C4-Alkancarbonsäurephenyl, Aryloxy, SO2R7, SR7, Benzyloxy, Alkylcarboxamido und COOH, worin R7 für Alkyl oder Halogenalkyl steht, aus
      Figure 00090002
      und
      Figure 00100001
      worin (i) n für 0, 1, 2 oder 3 steht, (ii) A ein Rest ist, der ausgewählt ist aus der Gruppe, die besteht aus Carboxyl, C1-C3-Alkylnitril, Carboxamid, substituiertem oder unsubstituiertem Sulfonamid, substituiertem oder unsubstituiertem Acylsulfonamid und substituiertem oder unsubstituiertem Tetrazol, (iii) R3 für H, gesättigtes oder ungesättigtes C1-C5-Alkyl oder C1-C5-Alkoxy steht, (iv) R4 für H, Halogen, eine substituierte oder unsubstituierte Gruppe steht, die ausgewählt ist aus C1-C5-Alkyl, C1-C5-Alkoxy, C3-C6-Cycloalkyl, Aryl-C0-C4-alkyl und Phenyl, oder worin R3 und R4 zusammen für C3-C4-Cycloalkyl stehen, (v) R19 ausgewählt ist aus der Gruppe, die besteht aus Wasserstoff, optional substituiertem Arylmethyl und optional substituiertem C1-C4-Alkyl, (vi) R14 ausgewählt ist aus der Gruppe, die besteht aus CF3, substituiertem oder unsubstituiertem Phenyl, substituiertem oder unsubstituiertem Aryl-C0-C4-alkyl und C1-C6-Alkyl,
    • (f) R8 unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, die besteht aus Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkylenyl und Halogen,
    • (g) R9 unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, die besteht aus Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkylenyl, Halogen, substituiertem oder unsubstituiertem Aryl, substituiertem oder unsubstituiertem Aryl-C1-C4-alkyl, substituiertem oder unsubstituiertem Heteroaryl-C1-C6-allyl und OR10, und
    • (h) R10 unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, die besteht aus Wasserstoff und C1-C4-Alkyl.
  • Für Verbindungen mit der Strukturformel I ist es bevorzugt, dass E für C(R3)(R4)A steht. Es ist noch bevorzugter, dass A für eine Carboxylgruppe steht. Es ist sogar noch bevorzugter, dass E für C(R3)(R4)COOH steht und R3 für H oder CH3 steht.
  • Die vorliegende Erfindung liefert ferner eine kristalline Propionsäure, 2-[4-[3-[2,5-Dihydro-1-[(4-methylphenylmethyl]-5-oxo-1H-1,2,4-tniazol-3-yl}propyl]phenoxy]-2-methyl- Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, Solvat, Hydrat oder Prodrug hiervon.
  • In einer Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die zumindest eine Verbindung der vorliegenden Erfindung oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, Solvat, Hydrat oder Prodrug hiervon und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger umfassen.
  • In einer weiteren Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung eine Verbindung zur Verwendung in der Therapie für eine Störung, die durch einen PPAR alpha Rezeptor moduliert wird, worin die Verbindung durch die Strukturformel I dargestellt wird, und pharmazeutisch annehmbare Salze, Solvate und Hydrate hiervon.
  • In einer weiteren Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung, die durch die Strukturformel I dargestellt ist.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung und pharmazeutisch annehmbare Salze, Solvate und Hydrate hiervon dürften bei der Behandlung und Prävention von Syndrom X, Typ II Diabetes, Hyperglykämie, Hyperlipidämie, Obesität, Koagulopathie, Hypertension, Artherosklerose und anderen mit dem Syndrom X und kardiovaskulären Erkrankungen zusammenhängenden Störungen wirksam sein. Zusätzlich können die Verbindungen mit weniger Nebenwirkungen assoziiert sein als Verbindungen, die derzeit zur Behandlung dieser Zustände verwendet werden. Ferner können erfindungsgemäße Verbindungen zur Verringerung von Fibrinogen, Erhöhung der HDL Spiegel, Behandlung der Nierenerkrankung, Kontrolle des gewünschten Gewichts, Behandlung der demyelinisierenden Erkrankungen, Behandlung bestimmter viraler Infektionen und Behandlung der Lebererkrankung verwendet werden.
  • Detaillierte Beschreibung der Erfindung
  • Die hierin zur Beschreibung der vorliegenden Erfindung verwendeten Ausdrücke haben die folgenden Bedeutungen.
  • Wie hierin verwendet, umfassen Alkylgruppen geradkettige und verzweigte Kohlenwasserstoffe, die nicht vollkommen gesättigt sind.
  • Wie hierin verwendet steht der Alkylenlinker für eine optional ungesättigte gerad- oder verzweigtkettige C1-C5 Kohlenwasserstoffgruppe.
  • Cycloalkylgruppen umfassen, wie sie hierin verwendet werden, cyclische Kohlenwasserstoffe, die teilweise oder vollständig gesättigt sind.
  • Wie hierin verwendet umfassen Arylgruppen carbocyclische, aromatische Ringsysteme (beispielsweise Phenyl), fusionierte polycyclische aromatische Ringsysteme (beispielsweise Napthyl- und Anthracenyl) und aromatische Ringsysteme, die an carbocyclische, nicht-aromatische Ringsysteme fusioniert sind (beispielsweise 1,2,3,4,-Tetrahydronaphthyl und Benzodioxyl).
  • Eine Heterocyclusgruppe steht, wie sie hierin verwendet wird, für ein Ringsystem, das zumindest ein Heteroatom aufweist, wie Stickstoff, Schwefel oder Sauerstoff. Heterocyclusgruppen umfassen Benzofuranyl, Benzothiazolyl, Benzothienyl, Isochinolyl, Isoxazolyl, Morpholino, Oxadiazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrrolyl, Chinolyl, Tetrahydropyranyl und Thienyl.
  • Beispiele für geeignete R1, R5, E, R4, R19 und R9 Substituenten, wenn diese R1, E, R4, R5, R19 oder R9 für eines oder mehrere aus der Gruppe stehen, die besteht aus C1-C8 Alkyl, Aryl, (CH2)nCOOR19, C1-C6 Allyl, Thio-C1-C4-alkyl, Thioaryl, C1-C4 Alkoxyaryl, C1-C4 Alkoxy-C1-C4-alkyl, Aminoaryl und Amino-C1-C4-alkyl, Aryl-C0-C4 alkyl, Heteroaryl-C0-C4-alkyl, einen Heterocyclus, -CH2-C(O)-R17-R18, C3-C6 Cycloalkylaryl-C0-C2-alkyl und Cycloalkyl, dann umfassen geeignete substituierte Gruppen beispielsweise C1-C5 Alkyl, C1-C5 Alkoxy, C1-C5 Halogenalkyl, C1-C5 Halogenalkoxy, Nitro, Cyano, CHO, Hydroxyl, C1-C4 Alkansäurephenyl, Aryloxy, SO2R7, SR7, Benzyloxy, Alkylcarboxamido oder COOH. R7 steht für Alkyl oder ein Halogenalkyl. Wenn R1, R5, E, R4, R19 oder R9 substituiert ist, dann ist bevorzugt, dass sich 1 bis 3 Substitutionen auf der R1, R5, E, R4, R19 oder R9 Gruppe befinden.
  • Beispiele für geeignete Substituenten für einen "optional substituierten C2-C5 Alkylenlinker” umfassen einen oder mehrere, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, die besteht aus C1-C6 Alkyl, Oxo, substituiertem oder unsubstituiertem Aryl-C0-C3-alkyl, C1-C3 Alkoxy, Hydroxy, C3-C6 Cycloalkyl und Halogen. Wenn der Alkylenlinker substituiert ist, ist es bevorzugt, dass 1 bis 3 unabhängige Substitutionen vorkommen.
  • Beispiele für geeignete Substituenten für ein substituiertes C1-C3 Alkylen umfassen einen oder mehrere, die unabhängig ausgewählt sind aus C1-C6 Alkyl, Oxo, Aryl-C0-C3-alkyl, C1-C3 Alkoxy, Hydroxy und Halogen. Wenn das Alkylen substituiert ist, ist es bevorzugt, dass 1 bis 3 unabhängige Substitutionen vorkommen.
  • Geeignete Substituenten für substituierte R2 Gruppen, worin R2 für C1-C6 Alkyl, C1-C6 Allyl, Aryl-C0-C4-alkyl, Aryl-C0-C4-alkyl, Sulfonamid, Amid, OR10 oder C3-C6 Cycloalkyl steht, umfassen beispielsweise einen oder mehrere, die unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus OH, Alkoxy, Halogenalkyl, Amino, COOH, Heteroaryl-O-, Heteroaryl-C(O)-, Alkyl-O-, Alkyl-C(O)-, C3-C6 Cycloalkyl, Aryl-O-, Aryl-C(O)-, Heteroaryl, Aryl, Heterocycloalkyl, Heterocycloalkyl-O- und Heterocycloalkyl-C(O)-. Wenn r2 substituiert ist, ist es bevorzug, dass 1 bis 3 unabhängige Substitutionen an der R2 Gruppe vorkommen.
  • Beispiele für geeignete Substituenten für A Gruppen, worin A für ein Sulfonamid steht, umfassen einen oder mehrere, die unabhängig ausgewählt sind aus C1-C4 Alkyl, C1-C4 Halogenalkyl, substituiertem oder unsubstituiertem Hetroaryl oder substituiertem oder unsubstitueirem Aryl. Wenn die A Gruppe substituiert ist, ist es bevorzugt, dass 1 bis 3 unabhängige Substitutionen an der A Gruppe vorkommen.
  • Beispiele für geeignete Substituenten für A Gruppen, worin A für Acylsulfonamid und Tetrazol steht, umfassen beispielsweise einen oder mehrere, die unabhängig ausgewählt sind aus C1-C4 Alkyl, C1-C4 Halogenalkyl, substituiertem oder unsubstituiertem Heteroaryl oder substituiertem oder unsubstituiertem Aryl.
  • Geeignete Substituenten für R4, worin R4 für C1-C5 Alkyl, C1-C5 Alkoxy, C1-C6 Cycloalkyl, Aryl-C0-C4-alkyl oder Phenyl steht, umfassen beispielsweise Phenyl, C1-C4 Alkoxy, Hydroxy und Alkoxy. Wenn R4 substituiert ist, ist es bevorzugt, dass 1 bis 4 Substituenten an der R4 Gruppe vorkommen.
  • Vorzugsweise steht für die Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die durch die Strukturformel I dargestellt werden und in ihren jeweiligen pharmazeutischen Zusammensetzungen W für einen Sauerstoff.
  • Bevorzugter haben die Verbindungen der vorliegenden Erfindung und in ihren jeweiligen pharmazeutischen Zusammensetzungen die durch die Strukturformel II dargestellte Struktur:
    Figure 00120001
    Strukturformel II
  • In der Strukturformel II sind R1, R2, X, R3, R4 und A wie für Strukturformel I definiert. Q steht für C, O oder S.
  • Für Verbindungen mit der Strukturformel I ist es bevorzugt, dass R3 für H oder CH3 steht.
  • Verbindungen, die speziell bevorzugt sein können, sind Verbindungen der Formel III und ihre jeweiligen pharmazeutischen Zusammensetzungen. Solche Verbindungen haben eine Struktur, die durch die Strukturformel III dargestellt wird:
    Figure 00130001
    Strukturformel III
  • In Strukturformel III sind R1, R2, X, Q, R3 und R4 wie für Strukturformel I und II definiert.
  • Eine weitere bevorzugte Ausführungsform sind die Verbindungen der vorliegenden Erfindung mit der Formel IV und ihre jeweiligen pharmazeutischen Zusammensetzungen mit einer Struktur, die durch die Strukturformel IV dargestellt sind.
  • Figure 00130002
    Strukturformel IV
  • In Strukturformel IV sind R2, X, R3 und R4 wie für die Strukturformeln I und II definiert. V steht für eine Bindung oder C1-C3 Alkylen, das unsubstituiert oder mit Oxo oder einer Alkylgruppe substituiert ist. R5 steht für eine substituierte oder unsubstituierte Gruppe, die aus Aryl-, Heteroaryl-, und Cycloalkylgruppen ausgewählt ist.
  • Eine weitere bevorzugte Ausführungsform sind die Verbindungen der vorliegenden Erfindung und ihre jeweiligen pharmazeutischen Zusammensetzungen, die eine Struktur aufweisen, welche durch die Strukturformel V dargestellt ist.
  • Figure 00140001
    Strukturformel V
  • In der Strukturformel V sind R2, X, R3, R4 und V wie für die Strukturformeln Im, II und IV definiert. R6 steht für H, OH, C1-C5 Alkyl, Alkoxy, Halogen, Halogenalkyl, Halogenalkoxy, Nitro, Phenyl, Aryloxy, SO2R7, SR7, Cyano, Benzyloxy, Phenoxy, Alkylcarboxamido oder COOH. R7 steht für ein Alkyl oder ein Halogenalkyl.
  • Für die Verbindungen der vorliegenden Erfindung und ihre jeweiligen pharmazeutischen Zusammensetzungen mit einer Struktur, die durch die Strukturformel V dargestellt ist, ist es bevorzugt, dass V für Methylen steht. Es ist bevorzugter, dass V für Methylen steht und X für Propylen. Es ist noch mehr bevorzugt, dass V für Methylen, X für Propylen, R3 für Methyl und R4 für Methyl steht.
  • Eine weitere bevorzugte Ausführungsform sind die Verbindungen der vorliegenden Erfindung und ihre jeweiligen pharmazeutischen Zusammensetzungen mit einer Struktur, die durch die Strukturformel VI dargestellt ist.
  • Figure 00140002
    Strukturformel VI
  • In der Strukturformal VI sind R2, R3, R4 und R6 wie sie für die Strukturformeln Im II, IV und V definiert sind. Für die Verbindungen der Strukturformel VI ist es bevorzugt, dass jede R6 Gruppe unabhängig für H oder Methyl steht.
  • Die vorliegende Erfindung liefert ferner eine kristalline Propionsäure, 2-[4-[3-[2,5-Dihydro-1-[(4-methylphenynmethyl]-5-oxo-1H-1,2,4-triazol-3-yl]propyl]phenoxy]-2-methyl- mit einem Röntgenbeugungsmuster, das wenigstens eine der folgenden Spitzen umfasst: 13,2 +/– 0,2, 15,9 +/– 0,2, 20,7 +/– 0,2 und 24,1 +/– 0,2 in 2θ wenn es aus einer Kupferstrahlenquelle erhalten wird.
  • Die Verbindungen der Strukturformel I können ein oder mehrere chirale Zentren enthalten und in unterschiedlich optisch aktiven Formen existieren. Wenn die Verbindungen der Strukturformel I ein chirales Zentrum enthalten, existieren die Verbindungen in zwei enantiomeren Formen und die vorliegende Erfindung umfasst beide Enantiomere und Enatiomerengemische, wie razemische Gemische. Die Enantiomere können durch jedes dem Fachmann bekannte Verfahren getrennt werden, beispielsweise durch Bildung von diastereoisomeren Salzen, die beispielsweise durch Kristallisation, Bildung von diastereomeren Derivaten oder Komplexen, die durch Kristallisation und Gas-Flüssig- oder Flüssigchromatographie voneinander getrennt werden können, selektive Umsetzung eines Enantiomers mit einem Enantiospezifischen Reagenz, wie enzymatische Veresterung und Gas-Flüssig- oder Flüssigchromatographie in einer chiralen Umgebung, wie auf einem chiralen Träger, beispielsweise Silicagel mit einem gebundenen chiralen Liganden oder in Gegenwart eines chiralen Lösemittels. Es ist ersichtlich, dass wenn das gewünschte Enantiomer in eine andere chemische Einheit durch eines der oben beschriebenen Trennverfahren umgewandelt wird, ein weiterer Schritt zur Freisetzung der gewünschten enantiomeren Form erforderlich ist. Alternativ dazu können spezifische Enantiomere durch asymmetrische Synthese mittels optisch aktiver Reagenzien, Substrate, Katalysatoren oder Lösemittel oder durch Umwandlung eines Enantiomers in das andere durch asymmetrische Umwandlung synthetisiert werden.
  • Wenn eine Verbindung, die durch die Strukturformel I dargestellt wird, mehr als einen chiralen Substituenten aufweist, kann sie in diasteromeren Formen existieren. Die Diasteomerenpaare können durch dem Fachmann bekannte Verfahren getrennt werden, beispielsweise Chromatographie oder Kristallisation und die einzelnen Enantiomere innerhalb jedes Paares können wie oben beschrieben getrennt werden. Die vorliegende Erfindung umfasst jedes Diastereoisomer der Verbindungen der Strukturformel I und Gemische hiervon.
  • Bestimmte Verbindungen der Strukturformel I können in unterschiedlich stabilen Konformationsformen existieren, die trennbar sind. Eine Torsionsasymmetrie aufgrund beschränkter Rotation über eine asymmetrische Einfachbindung, beispielsweise aufgrund einer sterischen Behinderung oder einer Ringspannung, kann die Trennung von unterschiedlichen konformeren erlauben. Die vorliegende Erfindung umfasst jedes Konformationsisomer der Verbindungen der Strukturformel I und Gemische hiervon.
  • Bestimmte Verbindungen der Strukturformel I können in zwitterionischer Form existieren und die vorliegende Erfindung umfasst jede zwitterionische Form der Verbindungen der Strukturformel I und Gemische hiervon.
  • Bestimmte Verbindungen der Strukturformel I und ihre Salze können auch in Form von Solvaten vorkommen, beispielsweise Hydraten und die vorliegende Erfindung umfasst jedes Solvat und Gemische hiervon.
  • "Pharmazeutisch annehmbares Salz" bezieht sich auf Salze der Verbindungen der Strukturformel I, die im wesentlichen für Säuger nicht toxisch sind. Typische pharmazeutisch annehmbare Salze umfassen die Salze, die durch Umsetzung der erfindungsgemäßen Verbindungen mit einer Mineralsäure, organischen Säure, einer organischen Base oder einer anorganischen Base hergestellt werden. Solche Salze sind jeweils als Basenadditionssalze bekannt. Es sollte erkannt werden, dass das bestimmte Gegenion, das einen Teil des Salzes der vorliegenden Erfindung bildet, nicht entscheidend ist, solange das Salz als Ganzes pharmazeutisch annehmbar ist und das Gegenion keine unerwünschten Qualitäten zum Salz als Ganzes beiträgt.
  • Durch den sauren Rest bildet eine Verbindung der Strukturformel I Salze mit pharmazeutisch annehmbaren Basen. Einige Beispiele für Basenadditionssalze umfassen Metallsalze, beispielsweise Aluminium, Alkalimetallsalze, wie Lithium, Natrium oder Kalium und Erdalkalimetallsalze, wie Calcium oder Magnesium und Ammonium oder substituierte Ammoniumsalze. Beispiele für substituierte Ammoniumsalze umfassen jene mit Niederalkylaminen, wie Trimethylamin und Triethylamin, Hydroxyalkylamine, wie 2-Hydroxyethylamin, Bis-(2-hydroxyethyl)amin oder Tris-(2-hydroxyethyl)amin, Cycloalkylamine, wie Bicyclohexylamin oder Dibenzylpiperidin, N-Benzyl-β-phenethylamin, Dehydroabietylamin, N,N'-Bisdehydroabietylamin, Glucamin, N-Methylgiucamin, Basen vom Pyridintyp, wie Pyridin, Collidin, Chinin oder Chinolin und Salze von basischen Aminosäuren, wie Lysin und Arginin.
  • Beispiele für anorganische Basen umfassen ohne Beschränkung Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Natriumbicarbonat, Kaliumbicarbonat, Calciumhydroxid, Calciumcarbonat und dergleichen.
  • Verbindungen der Strukturformel I, die mit einer basischen Gruppe substituiert sind, können als Salze mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren existieren. Die vorliegende Erfindung umfasst solche Salze. Beispiele für solche Salze umfassen Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Methansulfonate, Nitrate, Maleate, Acetate, Citrate, Fumarate, Tartrate [beispielsweise (+)-Tartrate, (–)-Tartrate oder Gemische hiervon, einschließlich razemischer Gemische], Succinate, Benzoate und Salze mit Aminosäuren, wie Glutaminsäure.
  • Diese Salze können durch dem Fachmann bekannte Verfahren hergestellt werden.
  • Bestimmte Verbindungen der Strukturformel I und ihre Salze können auch in Form von Solvaten, beispielsweise Hydraten, vorkommen und die vorliegende Erfindung umfasst jedes Solvat und Gemische hiervon.
  • Schwach kristalline und/oder amorphe Materialien sind zur Formulierungsverarbeitung typischerweise weniger erwünscht als hoch kristalline Materialien. Amorphe Verbindungen sind chemisch und physikalisch weniger stabil, da sie zur Adsorption von signifikanten Mengen an Wasser tendieren. Die Adsorption von Wasser durch ein amorphes Material in einer Gelatinekapsel kann beispielsweise die Kapsel schrumpfen oder knicken lassen, da Feuchtigkeit von der Kapsel zur amorphen Komponente transferiert wird. Zusätzlich haben amorphe Verbindungen eine Tendenz zum Ausfallen aus den Lösungen, die sei enthalten. Falls eine amorphe Arzneimittelsubstanz aus dem Abgabesystem ausfällt, können die Auflösungs- und Bioverfügfbarkeitseigenschaften des Arzneimittels negativ beeinflusst werden.
  • Zusätzlich ist es im allgemeinen nicht erwünscht, Pharmazeutika zu formulieren, die wesentliche Mengen an organischem Lösemittel (beispielsweise Ethylacetat) aufgrund einer potentiellen Lösemitteltoxizität für den Empfänger hiervon enthalten und aufgrund von Veränderungen in der Star ke des Pharmazeutikums als Funktion des Lösemittels. Zusätzlich ist es auch aus Herstellungssicht im allgemeinen weniger erwünscht, nicht kristalline Materialien herzustellen, wenn die Herstellung die Gewinnung des Endprodukts durch Filtration umfasst. Solche Filtrate sind oft schwieriger auszuführen, wenn das gewonnene Material nicht kristallin ist. Darüberhinaus ist es auch im allgemeinen aus Herstellungssicht weniger erwünscht, Pharmazeutika zu formulieren, die wesentliche Menge an Wasser (Hydrate) enthalten, da das Ausmaß an Hydratation typischerweise eine Funktion der relativen Luftfeuchtigkeit darstellt, bei der das Pharmazeutikum hergestellt und gelagert wird. In anderen Orten ist die Stärkevariabilität typischerweise problematischer, wenn ein Hydrat verwendet wird im Vergleich zur wasserfreien Form. Die vorliegende Erfindung liefert eine erwünschte, kristalline Form.
  • Prodrugs sind Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die chemisch oder metabolisch spaltbare Gruppen aufweisen und durch Solvolyse oder unter physiologischen Bedingungen zu den erfindungsgemäßen Verbindungen werden, die in vivo pharmazeutisch wirksam sind. Prodrugs umfassen dem Fachmann gut bekannte Säurederivate, wie beispielsweise Ester, die durch die Umsetzung der sauren Ausgangsverbindung mit einem geeigneten Alkohol hergestellt werden, oder Amide, die durch die Umsetzung der sauren Ausgangsverbindung mit einem geeigneten Amin hergestellt werden. Einfache aliphatische oder aromatische Ester, die von sauren Gruppen stammen, die in den erfindungsgemäßen Verbindungen vorkommen, sind bevorzugte Prodrugs. In einigen Fällen ist es erwünscht, Prodrugs vom zweifachen Estertyp herzustellen, wie (Acyloxy)alkylester oder ((Alkoxycarbonyl)oxy)alkylester. Besonders bevorzugte Ester als Prodrugs sind Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, Morpholinoethyl und N,N-Diethylglycolamido.
  • Methylesterprodrugs können durch Umsetzung der Säureform einer Verbindung der Formel I in einem Medium, wie Methanol, mit einem Säure- oder Basenveresterungskatalysator (beispielsweise NaOH, H2SO4). Ethylesterprodrugs werden auf ähnliche Weise unter Verwendung von Ethanol anstelle von Methanol hergestellt. Morpholinoethylesterprodrugs können durch Umsetzung des Natriumsalzes einer Verbindung der Strukturformel I (in einem Medium, wie Dimethylformamid) mit 4-(2-Chlorethyl)morpholinhydrochlorid (erhältlich von Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wisconsin, USA, Artikel Nr. 220-3) hergestellt werden.
  • Charakterisierung der kristallinen Form von Propionsäure, 2-[4-[3-[2,5-Dihydro-1-[(4-methylphenyl)methyl]-5-oxo-1H-1,2,4-triazol-3-yl]propyl]phenoxy]-2-methyl-Differentialscanningkalorimetrie/thermographische Analyse (DSC/TGA), Feuchtigkeitssorption/-desorption und Röntgenpulverstreuung (XRD) Verfahren werden zur Charakterisierung von Propionsäure, 2-[4-[3-[2,5-Dihydro-1-[(4-methylphenyl)methyl]-5-oxo-1H-1,2,4-triazol-3-yl]propyl]phenoxy]-2-methylverwendet. Die TGA ist ein Maß des thermisch induzierten Gewichtsverlusts des Materials als Funktion der Temperatur. Es wird am meisten verwendet, um die Löseprozesse zu untersuchen und den Gehalt an gesamten flüchtigen Stoffen eines Feststoffs zu bestimmen. DSC ist eine Technik, die oft zum Screenen von Verbindungen auf Polymorphismus verwendet wird, da die Temperaturen, bei denen eine physikalische Veränderung im Material auftritt, gewöhnlich für das Material charakteristisch ist. Feuchtigskeitssorptionsisothermen liefern eine Evaluierung des Ausmaßes an Hygrokopizität, die mit dem gegebenen Material assoziiert ist und eine Charakterisierung von Nicht-Hydraten und Hydraten. Schließlich ist XRD eine Technik, die eine weitreichende Ordnung in einem kristallinen Material detektiert.
  • Das thermodynamisch zu bevorzugende, kristalline Propionsäure, 2-[4-[3-[2,5-Dihydro-1-[(4-methylphenynmethyl]-5-oxo-1H-1,2,4-triazol-3-yl]propyl]phenoxy]-2-methyl- Polymorph wird mittels eines Siemens D 5000 Diffraktometers charakterisiert, das mit einer CuKα Strahlenquelle (λ = 1,54056 Angström) und einem Festphasendetektor ausgestattet ist.
  • Es ist in der Kristallographie gut bekannt, dass für jedes gegebene Polymorph die relativen Intensitäten der Beugungsmusterpeaks aufgrund der bevorzugten Orientierung variieren können, die aus Faktoren resultieren, wie der Kristallmorphologie und der Beschaffenheit. Wenn die Effekte der bevorzugten Orientierung vorkommen, sind die Peakintensitäten verändert, aber die charakteristischen Peakpositionen des Polymorphs bleiben unverändert. Siehe beispielsweise The United States Pharmacopeia Nr. 23, National Formulary Nr. 18, Seiten 1843-1844, 1995. Ferner ist in der Kristallographie auch gut bekannt, dass für jede kristalline Form, die Winkelpeakpositionen leicht variieren können. Beispielsweise können sich die Peakpositionen aufgrund einer Variation der Temperatur, bei der die Probe analysiert wird, der Probenverschiebung oder der Anwesenheit oder Abwesenheit eines internen Standards verschieben. Im vorliegenden Fall berücksichtigt eine Peakpositionsvariabilität von ± 0,2 in 2θ diese potentiellen Variationen, ohne die eindeutige Identifizierung der gewünschten, kristallinen Form zu verhindern.
  • Ein gut bekanntes und anerkanntes Verfahren zur Suche nach Kristallformen ist in der Literatur das "Fink" Verfahren. Das Finkverfahren verwendet die vier intensivsten Linien für die anfängliche Suche, gefolgt von den nächsten 4 intensivsten Linien. Gemäß dem Finkverfahren, auf der Grundlage der Peakintensitäten wie auch der Peakposition kann die gewünschte kristalline Form von Propionsäure, 2-[4-[3-[2,5-Dihydro-1-[(4-methylpheny))methyl]-5-oxo-1H-1,2,4-triazol-3-yl]propyl]phenoxy]-2-methyl- durch die Anwesenheit der Peaks bei 13,2 ± 0,2, 15,9 ± 0,2, 20,7 ± 0,2 und 24,1 ± 0,2 in 2θ identifiziert werden, wenn das Muster von einer Kupferbestrahlungsquelle erhalten wird. Das Vorkommen der gewünschten Propionsäure, 2-[4-[3-[2,5-Dihydro-1-[(4-methylphenyl)methyl]-5-oxo-1H-1,2,4-triazol-3-yl]propyl]phenoxy]-2-methyl- Kristallform kann ferner durch die Peaks bei 7,9 ± 0,2, 17,37 ± 0,2 und 19,57 ± 0,2 in 2θ verifiziert werden, wenn das Muster von einer Kupferbestrahlungsquelle erhalten wird.
  • Der Ausdruck „Wirkstoff" meint die Verbindungen, die allgemein durch die Strukturformel 1 beschrieben sind, wie auch die Salze solcher Verbindungen.
  • Der Ausdruck „pharmazeutisch annehmbar" meint, dass der Träger, das Verdünnungsmittel, die Hilfsstoffe und das Salz mit den anderen Inhaltsstoffen der Zusammensetzung kompatibel sein müssen und für den Empfänger hiervon nicht schädlich sind. Pharmazeutische Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung werden durch Verfahren, die in der Technik gut bekannt sind, und leicht verfügbarer Inhaltsstoffe hergestellt.
  • „Prävention" bezieht sich auf die Verringerung der Wahrscheinlichkeit, dass der Empfänger sich einen der hierin beschriebenen pathologischen Zustände zuzieht oder entwickelt. Der Ausdruck Prävention ist besonders auf einen Patienten anwendbar, der für den pathologischen Zustand empfänglich ist.
  • „Behandlung" bezieht sich auf die Linderung einer Erkrankung oder eines Zustands und die Prävention oder Verhinderung der weiteren Progression oder die Linderung der mit dieser Erkrankung oder diesem Zustand assoziierten Symptome.
  • „Pharmazeutisch wirksame Menge" meint die Menge einer Verbindung oder des Salzes hiervon, die die biologische oder medizinische Reaktion eines Gewebes, Systems oder Säugers auslöst. Eine solche Menge kann prophylaktisch einem Patienten verabreicht werden, der für die Entwicklung einer Erkrankung oder eines Zustands empfänglich sein dürfte. Eine solche Menge kann, wenn sie prophylaktisch an einen Patienten verabreicht wird, auch zur Prävention oder Linderung der Schwere des beeinflussten Zustands wirksam sein. Eine solche Menge soll eine Menge umfassen, die zur Modulierung eines ausgewählten PPAR Rezeptors oder zur Prävention oder Linderung einer Erkrankung oder eines Zustands ausreichend ist. Zustände, die durch die Modulation eines oder mehrerer PPAR Rezeptoren verhindert oder behandelt werden, umfassen Diabetes mellitus, kardiovaskuläre Erkrankung, Syndrom X, Obesität und gastrointestinale Erkrankung.
  • Ein "Säuger" ist ein individuelles Tier, das ein Vertreter der taxonomischen Klasse Mammalia ist. Die Klasse Mammalia umfasst Menschen, Affen, Schimpansen, Gorillas, Rinder, Schweine, Pferde, Schafe, Hunde, Katzen, Mäuse und Ratten.
  • Die Verabreichung an einen Menschen ist am meisten bevorzugt. Die Verbindungen und Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung sind zur Behandlung und/oder Prophylaxe der kardiovaskulären Erkrankung, zur Erhöhung der HDL Serumcholesterinspiegel, zur Verringerung der Serumtriglyceridspiegel und zur Verringerung der LDL Serumcholesterinspiegel brauchbar. Erhöhte Triglycerid- und LDL Spiegel und geringe HDL Spiegel sind Risikofaktoren für die Entwicklung von Herzerkrankung, Schlaganfall und Störungen und Erkrankungen des Kreislaufsystems.
  • Die Verbindungen und Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können auch zur Behandlung und/oder Prävention von Obesität brauchbar sein.
  • Ferner können diese Verbindungen und Zusammensetzungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Nicht-insulinabhängigem Diabetes mellitus (NIDDM) mit verringerter oder ganz ohne Körpergewichtszunahme durch die Patienten brauchbar sein. Ferner können die Verbindungen und Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung zur Behandlung oder Prävention von akuten oder transienten Störungen der Insulinsensitivität brauchbar sein, wie sie manchmal nach einer Operation, einem Trauma, einem Myokardinfarkt und dergleichen auftreten. Der Allgemeinarzt weiß, wie Menschen identifiziert werden, die von einer Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen und Zusammensetzungen profitieren.
  • Die vorliegende Erfindung liefert ferner eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder einer tautomeren Form hiervon und/oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon und/oder eines pharmazeutisch annehmbaren Solvats hiervon zur Verwendung bei der Behandlung und/oder Prophylaxe von Hyperglykämie bei einem Menschen oder einem anderen Säuger.
  • Sie sind als therapeutische Substanzen bei der Prävention oder Behandlung von Syndrom X, Diabetes mellitus und verwandten endokrinen und kardiovaskulären Störungen und Erkrankungen beim Menschen oder Tieren brauchbar.
  • Die Erfindung betrifft auch die Verwendung einer Verbindung der wie oben beschriebenen Formel I zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung eines durch einen PPARα Rezeptor vermittelten Zustands.
  • Die Erfindung betrifft auch die Verwendung einer Verbindung der wie oben beschriebenen Formel I zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung eines durch einen PPARα Rezeptor vermittelten Zustands.
  • Eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Strukturformel I kann zur Herstellung eines Arzneimittels verwendet werden, das brauchbar ist zur Behandlung von Syndrom X, Diabetes, Behandlung von Obesität, zur Verringerung der Triglyceridspiegel, Verringerung der LDL Serumspiegel, Erhöhung des Plasmaspiegels für Lipoprotein hoher Dichte und zur Behandlung, Prävention oder Reduktion des Risikos zur Entwicklung von Atherosklerose und/oder zur Prävention oder Verringerung des Risikos, eine erste oder nachfolgende Atheroskleroseerkrankung bei Säugern, insbesondere dem Menschen zu entwickeln. Im allgemeinen verringert eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der vorliegenden Erfindung typischerweise die Serumtriglyceridspiegel eines Patienten um etwa 20% oder mehr und erhöht die HDL Serumspiegel bei einem Patienten. Es ist besonderes bevorzugt, dass die HDL Spiegel um etwa 30% oder mehr erhöht werden. Zusätzlich verringert eine zur Prävention oder Behandlung von NIDDM verwendete therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung typischerweise die Serumglucosespiegel, genauer gesagt HbA1c eines Patienten um etwa 0,7% oder mehr.
  • Vorteilhafterweise können Zusammensetzungen, die die Verbindung der Strukturformel I oder die Salze hiervon enthalten, in Einheitsdosierungsform bereitgestellt werden, wobei vorzugsweise jede Einheitsdosis etwa 1 bis etwa 500 mg enthält, obwohl es natürlich leicht verständlich ist, dass die Menge der Verbindung oder der Verbindungen der Strukturformel I, die tatsächlich verabreicht wird, von einem Arzt unter Berücksichtigung aller relevanten Umstände bestimmt wird.
  • Wenn es hierin verwendet wird, umfasst das Syndrom X prädiabetisches Insulinresistenzsyndrom und die hieraus resultierenden Komplikationen, Insulinresistenz, nicht-Insulin-abhängigen Diabetes, Dyslipidämie, Hyperglykämie, Obesität, Koagulopathie, Hypertension und andere mit Diabetes assoziierte Komplikationen. Die hierin erwähnten Verfahren und Behandlungen umfassen die obigen und umfassen die Behandlung und/oder Prophylaxe eines oder einer Kombination aus folgendem: Prädiabetisches Insulinresistenzsyndrom, die entstehenden Komplikationen hiervon, Insulinresistenz, Typ II oder nicht-Insulinabhängiger Diabetes, Dyslipidämie, Hyperglykämie, Obesität und die mit Diabetes assoziierten Komplikationen, einschließlich kardiovaskulärer Erkrankung, speziell Atherosklerose.
  • Die Zusammensetzungen werden formuliert und auf dieselbe allgemeine Weise verabreicht, wie dies hierin beschrieben ist. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können effektiv alleine oder in Kombination mit einem oder mehreren zusätzlichen Wirkstoffen in Abhängigkeit der gewünschten Zieltherapie verabreicht werden. Die Kombinationstherapie umfasst die Verabreichung einer einzelnen pharmazeutischen Dosierungszusammensetzung, die eine Verbindung der Strukturformel I und einen oder mehrere zusätzliche Wirkstoffe enthält, wie auch die Verabreichung einer Verbindung der Strukturformel I und des jeweiligen Wirkstoffs in der eigenen getrennten pharmazeutischen Dosierungsformulierung. Beispielsweise kann eine Verbindung der Strukturformel I und ein Insulinsekretionsmittel, wie Biguanide, Thiazolidindione, Sulfonylharnstoffe, Insulin oder α-Glucosidaseinhibitoren dem Patienten zusammen in einer einzelnen oralen Dosierungszusammensetzung verabreicht werden, wie als Tablette oder Kapsel oder jedes Mittel wird in getrennten oralen Dosierungsformulierungen verabreicht. Wenn getrennte Dosierungsformulierungen verwendet werden, kann eine Verbindung der Strukturformel I und ein oder mehrere zusätzliche Wirkstoffe zur im wesentlichen gleichen Zeit, das heißt gleichzeitig oder zu getrennt gestaffelten Zeiten, das heißt sequenziell verabreicht werden, wobei die Kombinationstherapie so verstanden wird, dass sie alle diese Verabreichungsplane umfasst.
  • Ein Beispiel für eine Kombinationsbehandlung oder Prävention von Atherosklerose kann die Verabreichung einer Verbindung der Strukturformel I oder Salzen hiervon in Kombination mit einem oder mehreren der folgenden Wirkstoffen umfassen: Antihyperlipidämiemittel, Plasma-HDL-erhöhende Mittel, Antihypercholesterinämiemittel, Fibrate, Vitamine und Aspirin und dergleichen. Wie oben erwähnt können die Verbindungen der Strukturformel I in Kombination mit mehr als einem zusätzlichen Wirkstoff verabreicht werden.
  • Ein weiteres Beispiel für eine Kombinationstherapie kann in der Behandlung von Diabetes und verwandten Störungen gesehen werden, worin die Verbindungen der Strukturformel I oder Salze hiervon wirksam in Kombination mit beispielsweise Sulfonylharnstoffen, Biguaniden, Thiazolidindionen, α-Glucosidaseinhibitoren, anderen Insulinsekretionsmitteln, Insulin, wie auch den oben zur Behandlung von Atherosklerose diskutierten Wirkstoffen verwendet werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen und die pharmazeutisch annehmbaren Salze haben wertvolle pharmakologische Eigenschaften und können in pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendet werden, die eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der vorliegenden Erfindung oder pharmazeutisch annehmbare Salze hiervon in Kombination mit einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoffen enthalten. Hilfsstoffe sind inerte Substanzen, wie ohne Beschränkung Träger, Verdünnungsmittel, Füllstoffe, Geschmacksstoffe, Süßstoffe, Gleitmittel, Löslichkeitsvermittler, Suspendiermittel, Netzmittel, Bindemittel, Zerfallshilfsstoffe, Verkapselungsmaterial und andere herkömmliche Zusatzstoffe. Eine richtige Formulierung hängt von dem gewählten Verabreichungsweg ab. Pharmazeutische Zusammensetzungen enthalten typischerweise etwa 1 bis etwa 99 Gewichtsprozente des Wirkstoffs, der eine erfindungsgemäße Verbindung ist.
  • Vorzugsweise liegt die pharmazeutische Formulierung in Einheitsdosierungsform vor. Eine "Einheitsdosierungsform" ist eine physikalisch diskrete Einheit, die eine Einheitsdosierung enthält, welche zur Verabreichung an Menschen und andere Säuger geeignet ist. Beispielsweise kann eine Einheitsdosierungsform eine Kapsel oder Tablette oder mehrere Kapseln oder Tabletten sein. Eine "Einheitsdosis" ist eine vorbestimmte Menge des erfindungsgemäßen Wirkstoffs, die zur Bereitstellung des gewünschten therapeutischen Effekts berechnet wurde, zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoffen. Die Menge des Wirkstoffs in einer Einheitsdosierungsform kann variiert oder von etwa 0,1 bis etwa 1000 Milligramm oder mehr gemäß der im einzelnen beteiligten Behandlung eingestellt werden.
  • Der Dosisplan, der die erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet, wird durch den Fachmann der Humanmedizin oder Tiermedizin ausgewählt, wobei verschiedene Faktoren in Betracht gezogen werden, wie ohne Beschränkung die Spezies, das Alter, das Gewicht, das Geschlecht, der medizinische Zustand des Empfängers, die Schwere des zu behandelnden Zustands, der Verabreichungsweg, die Stärke der metabolischen und exkretorischen Funktion des Empfängers, die verwendete Dosierungsform, die im einzelnen verwendete Verbindung und das Salz hiervon und dergleichen.
  • Vorzugsweise werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in einer einzelnen Tagesdosis verabreicht oder die gesamte Tagesdosis kann in Dosen zwei, drei oder mehrmals pro Tag verabreicht werden. Wenn die Abgabe über transdermale Formen erfolgt, ist die Verabreichung natürlich kontinuierlich.
  • Geeignete Verabreichungswege von pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung umfassen beispielsweise orale, über Augentropfen erfolgende, rektale, transmukosale, topi sche oder intestinale Verabreichung, parenterale Abgabe (Bolus oder Infusion), einschließlich intramuskuläre, subkutane und intramedulläre Injektionen, wie auch intrathekale, direkt intraventrikuläre, intravenöse, intraperitoneale, intranasale oder intraokulare Injektionen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in einem gezielten Arzneimittelabgabesystem verabreicht werden, wie in einem Liposom, das mit einem Endothel-spezifischen Antikörper beschichtet ist.
  • Zur oralen Verabreichung können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung leicht durch die Kombination der Wirkstoffe mit pharmazeutisch annehmbaren Trägern formuliert werden, die in der Technik gut bekannt sind. Solche Träger ermöglichen es den Verbindungen der vorliegenden Erfindung als Tabletten, Pillen, Pulver, Sachets, Granula, Dragees, Kapseln, Flüssigkeiten, Elixiere, Tinkturen, Gele, Emulsionen, Sirupe, Aufschlämmungen, Suspensionen und dergleichen zur oralen Aufnahme durch einen zu behandelnden Patienten formuliert zu werden. Pharmazeutische Präaparationen zur oralen Verwendung können durch die Kombination des Wirkstoffs mit einem festen Hilfsstoff, optional durch Mahlen des entstehenden Gemisches und Prozessierung des Gemisches der Granula, erforderlichenfalls nach der Zugabe von geeigneten Zusatzstoffen, unter Bildung von Tabletten oder Drageekernen erhalten werden.
  • Zur oralen Verabreichung in Form einer Tablette oder Kapsel kann der Wirkstoff mit einem oralen, nicht toxischen, pharmazeutisch annehmbaren Träger kombiniert werden, wie ohne Beschränkung Lactose, Stärke, Saccharose, Glucose, Methylcellulose, Calciumcarbonat, Calciumphosphat, Calciumsulfat, Natriumcarbonat, Mannit, Sorbit und dergleichen optional zusammen mit Zerfallshilfsstoffen, wie ohne Beschränkung quervernetztes Polyvinylpyrrolidon, Maisstärke, Methylcellulose, Agar, Bentonit, Xanthangummi, Alginsäure oder ein Salz hiervon, wie Natriumalginat und dergleichen und optional Bindemittel, beispielsweise ohne Beschränkung Gelatine, Akaziengummi, natürliche Zucker, beta-Lactose, Maissüßstoffe, natürliche und synthetische Gummis, Akaziengummi, Traganth, Natriumalginat, Carboxymethylcellulose, Polyethylenglycol, Wachse und dergleichen und optional Gleitmittel, wie beispielsweise ohne Beschränkung, Magnesiumstearat, Natriumstearat, Stearinsäure, Natriumoleat, Natriumbenzoat, Natriumacetat, Natriumchlorid, Talkum und dergleichen. Wenn eine Dosierungsform eine Kapsel ist, kann sie zusätzlich zu Materialien des obigen Typs einen flüssigen Träger enthalten, wie ein fettes Öl.
  • Formulierungen in fester Form umfassen Pulver, Tabletten und Kapseln. Ein fester Träger kann aus einer oder mehreren Substanzen bestehen, die auch als Geschmacksmittel, Gleitmittel, Löslichkeitsvermittler, Suspendiermittel, Bindemittel, Tablettenzerfallshilfsmittel und Verkapselungsmaterial wirken können.
  • In Pulvern ist der Träger ein fein verteilter Feststoff, der mit dem fein verteilten Wirkstoff gemischt ist. In Tabletten ist der Wirkstoff mit einem Träger gemischt, der die erforderlichen Bindeeigenschaften in geeigneten Proportionen aufweist und in der gewünschten Form und Größe verpresst wird.
  • Es können verschiedene andere Materialien als Beschichtungen vorhanden sein oder um die physikalische Form der Dosierungseinheit zu modifizieren. Beispielsweise können Tabletten mit Schellack, Zucker oder beidem beschichtet werden. Ein Sirup oder ein Elixier kann zusätzlich zum Wirkstoff Saccharose als Süßstoff, Methyl- und Propylparabene als Konservierungsstoffe, einen Farbstoff und einen Geschmacksstoff enthalten, wie einen Kirsch- oder Orangengeschmack.
  • Sterile flüssige Formulierungen umfassen Suspensionen, Emulsionen, Sirupe und Elixiere, Der Wirkstoff kann in einem pharmazeutisch annehmbaren Träger gelöst oder suspendiert werden, wie steri lem Wasser, sterilem organischem Lösemittel oder einem Gemisch aus Wasser und einem sterilen organischen Lösemittel.
  • Der Wirkstoff kann auch in einem geeigneten organischen Lösemittel gelöst werden, wie beispielsweise wässrigem Propylenglycol. Andere Zusammensetzungen können durch Dispergieren des fein verteilten Wirkstoffs in wässriger Stärke oder Natriumcarboxymethylcelluloselösung oder in einem geeigneten Öl hergestellt werden.
  • Drageekerne werden mit geeigneten Ummantelungen ausgestattet. Zu diesem Zweck können konzentrierte Zuckerlösungen verwendet werden, die optional Gummi Arabicum, Talkum, Polyvinylpyrrolidon, Carbopolgel, Polyethylenglykol und/oder Titandioxid, Lacklösungen und geeignete organische Lösemittel oder Lösemittelgemische enthalten können. Farbstoffe oder Pigmente können zu den Tabletten oder Drageeummantelungen zur Identifizierung zugegeben werden oder um unterschiedliche Kombinationen von Wirkstoffdosen anzuzeigen.
  • Pharmazeutische Präparationen, die oral verwendet werden können, umfassen verschließbaren Kapseln aus Gelatine, wie auch weiche, verschweißte Kapseln, die aus Gelatine und einem Weichmacher, wie Glycerin oder Sorbit hergestellt sind. Die verschließbaren Kapseln können die Wirkstoffe im Gemisch mit Füllstoffen enthalten, wie Lactose, Bindemittel, wie Stärkearten und/oder Gleitmittel, wie Talkum oder Magnesiumstearat und optional Stabilisatoren. Bei Weichkapseln können die Wirkstoffe in geeigneten Flüssigkeiten gelöst oder suspendiert werden, wie fetten Ölen, flüssigem Paraffin oder flüssigen Polyethylenglycolen. Zusätzlich können Stabilisatoren zugegeben werden.
  • Alle Formulierungen zur oralen Verabreichung sollten in Dosierungen vorliegen, die für eine solche Verabreichung geeignet sind. Besonders geeignete Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung sind Einheitsdosierungsformen, wie Tabletten und Kapseln.
  • Für eine parenterale Verabreichung können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung oder Salze hiervon mit sterilen wässrigen oder organischen Medien unter Bildung von injizierbaren Lösungen oder Suspensionen kombiniert werden. Formulierungen zur Injektion können in Einheitsdosierungsform mit einem zugegebenen Konservierungsstoff präsentiert werden, wie in Ampullen oder Multidosierungsbehältern. Die Zusammensetzungen können Formen annehmen, wie Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen in öligen oder wässrigen Trägern und können Formulierungsmittel enthalten, wie Suspendier-, Stabilisierungs- und/oder Dispergiermittel. Die pharmazeutischen Formen, die zur Injektionsverwendung geeignet sind, umfassen sterile wässrige Lösungen oder Dispersionen und sterile Pulver zur unmittelbaren Herstellung von sterilen, injizierbaren Lösungen oder Dispersionen. In allen Fällen muss die Form steril sein und muss so flüssig sein, dass sie in Spritzen verabreicht werden kann. Sie muss unter den Bedingungen der Herstellung und Lagerung stabil sein und muss gegenüber einer Kontamination geschützt werden. Der Träger kann ein Lösemittel oder Dispersionsmedium sein, das beispielsweise Wasser, vorzugsweise in physiologisch kompatiblen Puffern, wie Hank Lösung, Ringer Lösung oder physiologischem Kochsalzpuffer, Ethanol, Polyol (beispielsweise Glycerin, Propylenglycol und flüssiges Polyethylenglycol), geeignete Gemische hiervon und Pflanzenöle enthält. Unter gewöhnlichen Bedingungen der Lagerung und Verwendung enthalten diese Präparationen einen Konservierungsstoff, um das Wachstum von Mikroorganismen zu verhindern.
  • Die auf diese Weise hergestellten injizierbaren Lösungen können dann durch intravenöse, intraperitoneale, subkutane oder intramuskuläre Verabreichung verabreicht werden, wobei die intramuskuläre Verabreichung beim Menschen bevorzugt ist.
  • Für eine Transmukosaverabreichung werden Penetrationsmittel, die zur Permeation der zu durchdringenden Barriere geeignet sind, in der Formulierung verwendet. Solche Penetrationsmittel sind im allgemeinen in der Technik bekannt. Die Wirkstoffe können auch intranasal verwendet werden, beispielsweise als flüssige Tropfen oder als Spray.
  • Für eine bukkale Verabreichung können die Zusammensetzungen die Form von Tabletten oder Longetten annehmen, die auf herkömmliche Weise formuliert werden.
  • Zur Verabreichung durch Inhalation werden die Verbindungen zur erfindungsgemäßen Verwendung bequemerweise in Form eines Trockenpulverinhalators oder einer Aerosolspraypräsentation aus Druckbehältern oder einem Vernebler unter Verwendung eines geeigneten Treibmittels, beispielsweise Dichlordifluormethan, Trichlorfluormethan, Dichlortetrafluorethan, Kohlendioxid oder einem anderen geeigneten Gas abgegeben. Im Fall von Druckaerosol kann die Dosierungseinheit durch die Bereitstellung eines Ventils zur Abgabe einer abgemessenen Menge bestimmt werden. Kapseln und Kartuschen aus Gelatine zur Verwendung als Inhalator oder Insufflator, die ein Pulvergemisch der Verbindung und eine geeignete Pulverbasis enthalten, wie Lactose oder Stärke, können formuliert werden.
  • Pharmazeutische Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können auf eine Weise hergestellt werden, die an sich bekannt ist, beispielsweise durch herkömmliche Verfahren, wie Mischen, Lösen, Granulieren, Drageeherstellung, Homogenisieren, Emulgieren, Verkapseln, Einschließen oder Lyophilisieren.
  • Bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen wird der Wirkstoff gewöhnlich mit einem Träger gemischt oder mit einem Träger verdünnt oder in einen Träger eingeschlossen, der in Form einer Kapsel, eines Sachets, eines Papiers oder eines anderen Behälters vorliegen kann. Wenn der Träger als Verdünnungsmittel dient, kann dies ein festes, lyophilsiert festes oder pastöses, halbfestes oder flüssiges Material sein, das als Vehikel dient oder kann in Form von Tabletten, Pillen, Pulvern, Longetten, Elixieren, Suspensionen, Emulsionen, Lösungen, Sirupen, Aerosolen (als Feststoff oder in einem flüssigen Medium) oder Salben vorliegen, die beispielsweise bis zu 10 Gewichtsprozent des Wirkstoffs enthalten. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden vorzugsweise vor der Verabreichung formuliert.
  • Die folgenden pharmazeutischen Formulierungen 1 bis 8 sind nur erläuternd und sollen den Schutzumfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. "Wirkstoff" steht für eine Verbindung gemäß Strukturformel I oder Salze hiervon.
  • Formulierung 1
  • Hartgelatinekapseln werden unter Verwendung folgender Inhaltsstoffe hergestellt:
    Menge (mg/Kapsel)
    Wirkstoff 250
    Stärke, getrocknet 200
    Magnesiumstearat 10
    Gesamt 460 mg
  • Formulierung 2
  • Eine Tablette wird unter Verwendung der folgenden Inhaltsstoffe hergestellt:
    Menge (mg/Tablette)
    Wirkstoff 250
    mikrokristalline Cellulose 400
    pyrogen hergestelltes Siliciumdioxid 10
    Stearinsäure 5
    Gesamt 665 mg
  • Die Bestandteile werden vermischt und unter Bildung von Tabletten gepresst, wobei jede 665 mg wiegt.
  • Formulierung 3
  • Eine Aerosollösung, die die folgenden Bestandteile enthält, wird hergestellt:
    Gewicht
    Wirkstoff 0,25
    Ethanol 25,75
    Propellant 22 (Chlordifluormethan) 74,00
    Gesamt 100,00
  • Der Wirkstoff wird mit Ethanol gemischt und das Gemisch wird zu einem Teil Propellant 22 gegeben, auf –30°C abgekühlt und in ein Abfüllgerät gegeben. Die erforderliche Menge wird anschließend in einen Edelstahlbehälter gefüllt und mit dem Rest des Propellants verdünnt. Die Ventileinheiten werden anschließend am Behälter angebracht.
  • Formulierung 4
  • Tabletten, die jeweils 60 mg des Wirkstoffs enthalten, werden folgendermaßen hergestellt:
    Wirkstoff 60 mg
    Stärke 45 mg
    Mikrokristalline Cellulose 35 mg
    Polyvinylpyrrolidon (als 10% Lösung in Wasser) 4 mg
    Natriumcarboxymethylstärke 4,5 mg
    Magnesiumstearat 0,5 mg
    Talkum 1 mg
    Gesamt 150 mg
  • Der Wirkstoff, die Stärke und die Cellulose werden durch ein Nr. 45 Mesh U. S. Sieb gegeben und sorgfältig vermischt. Die wässrige Lösung, die Polyvinylpyrrolidon enthält, wird mit dem entstehenden Pulver vermischt und das Gemisch wird anschließend durch ein Nr. 14 Mesh U. S. Sieb gegeben. Die so hergestellten Granula werden bei 50°C getrocknet und durch ein Nr. 18 Mesh U. S. Sieb gegeben. Die Natriumcarboxymethylstärke, das Magnesiumstearat und das Talkum werden, nachdem sie vorher durch ein Nr. 60 Mesh U. S. Sieb gegeben wurden, zu den Granula gegeben und nach dem Mischen in einer Tablettenmaschine unter Bildung von Tabletten gepresst, die jeweils 150 mg wiegen.
  • Formulierung 5
  • Kapseln, die jeweils 80 mg des Wirkstoffs enthalten, werden folgendermaßen hergestellt:
    Wirkstoff 80 mg
    Stärke 59 mg
    Mikrokristalline Cellulose 59 mg
    Magnesiumstearat 2 mg
    Gesamt 200 mg
  • Der Wirkstoff, die Cellulose, die Stärke und das Magnesiumstearat werden gemischt, durch ein Nr. 45 Mesh U. S. Sieb gegeben und in Hartgelatinekapseln in 200 mg Mengen abgefüllt.
  • Formulierung 6
  • Zäpfchen, die jeweils 225 mg des Wirkstoffs enthalten, werden folgendermaßen hergestellt:
    Wirkstoff 225 mg
    Gesättigte Fettsäureglyceride 2 000 mg
    Gesamt 2 225 mg
  • Der Wirkstoff wird durch ein Nr. 60 Mesh U. S. Sieb gegeben und in den gesättigten Fettsäureglyceriden suspendiert, die vorher bei möglichst geringer Hitze geschmolzen werden. Das Gemisch wird anschließend in eine Zäpfchenform mit einer nominalen Kapazität von 2 g gegossen und abgekühlt.
  • Formulierung 7
  • Suspensionen, die jeweils 50 mg des Wirkstoffs pro 5 ml Dosis enthalten, werden folgendermaßen hergestellt:
    Wirkstoff 50 mg
    Natriumcarboxymethylcellulose 50 mg
    Sirup 1,25 ml
    Benzoesäurelösung 0,10 ml
    Geschmacksstoff q. v.
    Farbstoff q. v.
    Gereinigtes Wasser auf gesamt 5 ml
  • Der Wirkstoff wird durch ein Nr. 45 Mesh U. S. Sieb gegeben und mit Natriumcarboxymethylcellulose und Sirup vermischt, um eine glatte Paste zu erhalten. Die Benzoesäurelösung, der Geschmacksstoff und der Farbstoff werden mit einem Anteil Wasser vermischt, und unter Rühren zugegeben. Anschließend wird ausreichend Wasser zugegeben, um das erforderliche Volumen zu erhalten.
  • Formulierung 8
  • Eine intravenöse Formulierung kann folgendermaßen hergestellt werden:
    Wirkstoff 100 mg
    Isotonische Kochsalzlösung 1 000 ml
  • Die Lösung der obigen Inhaltsstoffe wird im allgemeinen einem Patienten mit einer Geschwindigkeit von 1 ml pro Minute intravenös verabreicht.
  • In einer weiteren Ausführungsform der Verbindungen der vorliegenden Erfindung wird die Verbindung radioaktiv markiert, wie mit Kohlenstoff 14 oder mit Tritium. Solche radioaktiv markierten oder tritiierten Verbindungen sind als Referenzstandards für in vitro Tests zur Identifizierung von neuen PPARα Agonisten brauchbar.
  • Synthese
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden gebildet, wie dies spezifisch in den Beispielen beschrieben ist. Ferner werden viele Verbindungen allgemeiner hergestellt, wie dies im folgenden schematisch gezeigt ist. Alternative Syntheseverfahren können auch effektiv sein und sind dem Fachmann bekannt.
  • Bestimmte Verbindungen der Erfindung werden hergestellt, wie dies in Schema 1 gezeigt ist. Die Zwischenprodukte 1 und 2 werden aus im Handel erhältlichen p-Bromsalicylaldehyd und alpha-Bromestern erhalten. Die Zwischenprodukte A und B werden gemäß der Reaktionssequenz erhalten, die in Schema 2 gezeigt ist. Die schließlichen Verbindungen werden durch eine Palladium-katalysierte Kupplungsreaktion zwischen 1 und 2 mit A oder B gefolgt von einer basischen Hydrolyse des Esters zur Säure erhalten.
  • Figure 00270001
  • Schema 2
    Figure 00270002
  • Figure 00280001
  • Figure 00290001
  • Die hier angeführten Beispiele sind für die hier beanspruchte Erfindung beispielhaft und sollen den Schutzumfang der beanspruchten Erfindung in keiner Weise beschränken.
  • Beispielteil
  • Infrarotspektren werden auf einem Perkin Elmer 781 Spektrometer verfolgt. Die 1H NMR Spektren werden auf einem Varian 400 MHz Spektrometer bei Umgebungstemperatur aufgezeichnet. Die Daten werden folgendermaßen aufgezeichnet: Chemischer Verschiebung in ppm von internem Standardtetramethylsilan auf der δ Scala, Multiplizität (b = breit, s = Singulett, d = Dupplett, t = Triplett, q = Quartett, qn = Quintett und m = Multiplett), Integration, Kupplungskonstante (Hz) und Zuordnung. 13C NMR wird auf einem Varian 400 MHz Spektrometer bei Umgebungstemperatur aufgezeichnet. Chemische Verschiebungen werden in ppm aus Tetramethylsilan auf der δ Skala angegeben, wobei die Lösemittelresonanz als der interne Standard (CDCl, bei 77,0 ppm und DMSO-d6 bei 39,5 ppm) verwendet wird. Zersetzungsanalysen werden im Mikroanalyselabor von Eli Lilly & Comapny ausgeführt. Hochauflösungsmassenspektra werden auf VG ZAB 3F oder VG 70 SE Spektrometern erhalten. Es wid eine analytische Dünnschichtchromatographie auf EM Reagenz 0,25 mm Silicagel 60-F Platten ausgeführt. Eine Visualisierung wird mit UV Licht erreicht.
  • Beispielhafte Verbindungen
  • Beispiel 1
  • Die Verbindung 1, wie sie im folgenden gezeigt ist, wird gemäß den im folgenden beschriebenen Schritten hergestellt:
    Figure 00300001
  • Schritt A: Herstellung von:
    Figure 00300002
  • Zu einer Suspension aus 4-(4-Hydroxyphenyl)butyrylhydrazid (0,5 g, 2,58 mmol) in Isopropanol (5 ml) wird 3-Chlorbenzaldehyd (Aldrich, 420 mg, 3 mmol) gefolgt von p-Toluolsulfonsäure (25 mg) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur für 20 Stunden gerührt. Es trennt sich ein Feststoff ab, der filtriert, mit Isopropanol (0,25 ml) gewaschen und unter Bildung des Produkts als Feststoff getrocknet wird. MS: m/z (M++1): 317.
  • Zusätzliche Verbindungen, die im folgenden gezeigt sind, werden durch Substitution des geeigneten Benzaldehyds anstelle von 3-Chlorbenzaldehyd hergestellt.
    Figure 00310001
    R MS: m/z (M++1)
    3-Methylphenyl 297
    Phenyl 283
    2,4-Difluorphenyl 319
    2-Methylphenyl 297
    3-Methoxyphenyl 313
  • Schritt B: Herstellung von:
    Figure 00310002
  • Zu einer Lösung des Produkts von Schritt A (650 mg, 2,05 mmol, Beispiel 1) in einem Gemisch aus 5 ml Isopropanol, Tetrahydrofuran und Essigsäure (1:1:0,3) wird Natriumcyanoborhydrid (1,25 g, 20 mmol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird für 30 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Ethylacetat (50 ml) verdünnt und mit Wasser (2 × 75 ml) gewaschen. Die organische Phase wird getrocknet (Na2SO4) und unter Bildung des Produkts als Sirup zur Trockne konzentriert. MS: m/z (M++1): 319.
  • Zusätzliche Verbindungen, die im folgenden gezeigt sind, werden ebenfalls hergestellt.
    Figure 00310003
    R MS: m/z (M++1)
    3-Methylphenyl 299
    Phenyl 285
    2,4-Difluorphenyl 321
    2-Methylphenyl 299
    3-Methoxyphenyl 315
  • Schritt C: Herstellung von:
    Figure 00310004
  • Zu einer Lösung des Produkts von Schritt B (400 mg, 1,26 mmol) in wasserfreiem THF (5 ml) wird n-Propylisocyanat (213 mg, 2,52 mmol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird für 16 Stunden gerührt. Methanol (1 ml) wird zum Reaktionsgemisch gegeben und das Rühren wird für weitere 30 Minuten fortgesetzt. Das Lösemittel wird auf einem Rotationsverdampfer unter Bildung des Produkts als öliger Rückstand entfernt. MS: m/z (M++1): 404.
  • Es wird auch die im folgenden gezeigten zusätzlichen Verbindungen hergestellt.
    Figure 00320001
    R MS: m/z (M++1)
    3-Methylphenyl 384
    Phenyl 370
    2,4-Difluorphenyl 406
    2-Methylphenyl 384
    3-Methoxyphenyl 400
  • Schritt D: Herstellung von 2-(3-Chlorbenzyl)-5-(3-(4-hydroxyphenylpropyl)-4-n-propyltriazolin-3H-3-on
    Figure 00320002
  • Das Produkt von Schritt C, nämlich [1-(4-(4-Hydroxyphenyl))butyryl-2-(3-chlorbenzyl)-4-n-propylcarbazat] (200 mg) wird in Methanol (20 ml) gelöst. Zu dieser Lösung wird festes Kaliumhydroxid (0,50 g) gegeben und das Reaktionsgemisch wird am Rückfluss für 24 Stunden unter Rühren erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird zu einem kleinen Volumen (5 ml) konzentriert und mit Wasser (50 ml) verdünnt und die wässrige Phase wird dann mit 5 N Chlorwasserstoffsäure (pH ~2) angesäuert. Die wässrige Phase wird mit Ethylacetat (2 × 50 ml) extrahiert, die organische Phase wird getrocknet (Na2SO4) und das Lösemittel wird auf einem Rotationsverdampfer unter Bildung des Produkts als öliger Rückstand entfernt. MS: m/z (M++1): 386.
  • Zusätzliche Verbindungen, die im folgenden gezeigt sind, werden ebenfalls hergestellt.
    Figure 00320003
    R MS: m/z (M++1)
    3-Methylphenyl 366
    Phenyl 352
    2,4-Difluorphenyl 388
    2-Methylphenyl 366
    3-Methoxyphenyl 382
  • Schritt E: Herstellung von:
    Figure 00330001
  • Zu einer Lösung des Produkts von Schritt D [2-(3-Chlorbenzyl)-5-(3-(4-hydroxyphenyl)propyl)-4-n-propyltriazolin-3H-3-on] (0,17 g, 0,45 mmol) in wasserfreiem DMF (5 ml) wird tert-Butylbromisobutyrat (0,70 g, 3,14 mmol) gefolgt von wasserfreiem K2CO3 (1,0 g, pulverisiert) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser (30 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (2 × 25 ml) verdünnt. Die Ethylacetatphase wird getrocknet (Na2SO4) und auf einem Rotationsverdampfer unter Bildung eines öligen Rückstands getrocknet, der weiter auf einer Silicagelsäure (1 cm × 7 Inch) gereinigt wird, wobei mit einem Ethylacetat-Hexen Gemisch (20–30% V/V) unter Bildung des Produkts als Öl eluiert wird. MS: m/z (M++1): 530. Zusätzliche Verbindungen, die im folgenden gezeigt sind, werden ebenfalls hergestellt.
    Figure 00330002
    R MS: m/z (M++1)
    3-Methylphenyl 466
    Phenyl 452
    2,4-Diluorphenyl 530
    2-Methylphenyl 466
    3-Methoxyphenyl
    Schritt F: Herstellung von:
    Figure 00340001
  • Das Produkt von Schritt E (180 mg) wird mit einem Gemisch aus Trifluoressigsäure und Dichlormethan (10 ml, 50% V/V) unter Rühren für 3 Stunden behandelt. Das Lösemittel wird auf einem Rotationsverdampfer behandelt und der Rückstand wird unter Hochvakuum unter Bildung der Titelverbindung als Öl entfernt. MS: m/z (M++1): 472,9.
  • Zusätzliche Verbindungen, die im folgenden gezeigt sind, werden ebenfalls hergestellt.
    Figure 00340002
    Beispiel Nummer R MS: m/z (M++1)
    1 (2) 3-Methylphenyl 452
    1 (3) Phenyl 438
    1 (4) 2,4-Difluorphenyl 473
    1 (5) 2Methylphenyl 452
    1 (6) 3-Methoxyphenyl 468
  • Beispiel 2
  • Verbindung 2 (1)
  • Die im folgenden gezeigte Verbindung wird folgendermaßen hergestellt:
    Figure 00340003
    Schritt A: Herstellung von:
    Figure 00340004
  • Zu einer gekühlten (0°C) Lösung aus Bortribromid (50 g, 200 mmol) in CH2Cl2 (50 ml) wird zu einer Lösung an Methyl-4-(4-methoxyphenyl)butyrat (15,5 g, 74,4 mmol) in CH2Cl2 (100 ml) tropfenweise über 1 Stunde gegeben. Nach dem Rühren für eine weitere Stunde bei 0°C wird das Reaktionsgemisch mit 1:1 CH3OH:CH2Cl2 (120 ml) unter Kühlen behandelt und über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt. Eine Konzentrierung des Gemisches ergibt ein Öl, das zwischen Ethylacetat (150 ml) und Wasser (150 ml) aufgeteilt wird. Die wässrige Phase wird mit Ethylacetat (2 × 50 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte werden mit Wasser (50 ml) und Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und dann unter Bildung des gewünschten Phenols als Öl konzentriert. C11H14O3 (MG = 194,23), MS: m/z (M++1) = 195.
  • Schritt B: Herstellung von
    Figure 00350001
  • Das Phenol aus Schritt A (18,6 g, 96 mmol) wird in DMF (300 ml) gelöst und mit t-Butyl-2-bromisobutyrat (50 ml, 288 mmol), pulversiertem K2CO3 (53,0 g, 384 mmol) und MgSO4 (1,6 g, 96 mmol) behandelt und das entstehende Gemisch wird über Nacht auf 75°C erhitzt. nach dem Abkühlen auf Umgebungstemperatur wird das Reaktionsgemisch in 1 N wässrige HCl (300 ml) dekantiert und mit Diethylether (3 × 150 ml) extrahiert. Die verbleibenden Feststoffe aus der Dekantierung werden mehrmals mit Diethylether gewaschen. Die Diethyletherextrakte und Waschlösungen werden vereinigt und mit 1 N wässriger HCl (150 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und zu einem dunklen Öl konzentriert. Eine Reinigung durch Blitzchromatographie (Gradientenelution, Hexan bis 95:5 Hexan:Ethylacetat) ergibt den gewünschten Ether als Öl. C19H28O5 (MG = 336,43), MS: m/z (M++1) = 337.
  • Schritt C: Herstellung von:
    Figure 00350002
  • Eine Lösung des Ethers aus Schritt B (21,8 g, 64 mmol) in Methanol (250 ml) wird mit Hydrazinhydrat (32,0 g, 650 mmol) behandelt und das Gemisch wird über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird konzentriert und der Rückstand wird zwischen Ethylacetat (250 ml) und Wasser (100 ml). Die wässrige Phase wird mit Ethylacetat (2 × 100 ml) behandelt und die vereinigten organischen Extrakte werden mit Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und unter Bildung des gewünschten Acylhydrazids als Öl konzentriert.
    C18H28N2O4 (MG = 336,43), MS: m/z (M++1) = 337.
  • Schritt D: Herstellung von:
    Figure 00360001
  • Zu einer Lösung des Acylhydrazids von Schritt C (6,6 g, 19,6 mmol) in wasserfreiem THF (150 ml) wird Methylisocyanat (1,51 ml, 25,5 mmol) in einer Portion zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt und dann unter Bildung des gewünschten Acylsemicarbazats als Öl konzentriert. C20H31N3O5 (MG = 393,49), MS: m/z (M++1) = 394.
  • Die im folgenden gezeigten Verbindungen werden auch durch Substitution eines geeigneten Alkylisocyanats oder Arylisocyanats anstelle von Methylisocyanat hergestellt.
    Figure 00360002
    R MS: m/z (M++1)
    Ethyl 408
    n-Propyl 422
    n-Butyl 436
    n-Pentyl 450
    n-Hexyl 464
    2,4-Dimethoxybenzyl 530
    2,4,6-Trimethoxybenzyl 664
    Allyl
    Schritt E: Herstellung von:
    Figure 00360003
  • Zu einer Lösung des Acylsemicarbazids aus Schritt D in Methanol (175 ml) wird festes Kaliumhydroxid (13 g, 231 mmol) gegeben und das Reaktionsgemisch wird für 48 Stunden am Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Umgebungstemperatur wird das Reaktionsgemisch mit Wasser (50 ml) und Methylenchlorid (200 ml) verdünnt und dann mit 5 N Chlorwasserstoffsäure auf pH angesäuert. Die wässrige Phase wird mit Methylenchlorid (2 × 40 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Wasser (75 ml) und Kochsalzlösung (75 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und unter Bildung des gewünschten Triazolinons als Öl konzentriert. C16H21N3Oo4 (MG = 319,36), MS: m/z (M++1) = 320.
  • Die im folgenden angeführten Verbindungen werden auch durch dieses Kristallisationsverfahren hergestellt.
    Figure 00370001
    R MS: m/z (M+1)
    Ethyl 334
    n-Propyl 348
    n-Butyl 362
    n-Pentyl 376
    n-Hexyl 390
    2,4-Dimethoxybenzyl 456
    2,4,6-Trimethoxybenzyl 590
    Allyl
    Schritt F: Herstellung von:
    Figure 00370002
  • Zu einer Lösung des Triazolinons von Schritt E in Methanol (150 ml) wird konzentrierte Schwefelsäure (1 ml) zugegeben und das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur für 18 Stunden gerührt. nach der Konzentrierung zur Entfernung des Methanols wird das Öl in Ethylacetat (125 ml) gelöst, mit Wasser (50 ml), gesättigtem, wässrigen NaHCO3 (50 ml) und Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen. Die organische Phase wird getrocknet (Na2SO4) und unter Bildung des Methylester als Feststoff konzentriert.
    C17H23N3O4 (MG = 33,39), MS: m/z (M++1) = 334.
  • Die im folgenden angegebenen Verbindungen werden auch durch eine Fischer-Veresterung der geeigneten Carbonsäuren von oben hergestellt.
    Figure 00370003
    Beispiel Nr. R MS: m/z (M++1)
    2 (2) Ethyl 348
    2 (3) n-Propyl 362
    2 (4) n-Butyl 376
    2 (5) n-Pentyl 390
    2 (6) n-Hexyl 404
    2 (7) 2,4-Dimethoxybenzyl 470
    2 (8) 2,4,6-Trimethoxybenzyl 604
    2 (9) Allyl
  • Beispiel 3
  • Verbindung 3 (1)
    Figure 00380001
  • Schritt A: Herstellung von:
    Figure 00380002
  • Zu einer Lösung des Methylesters, spezielle der Verbindung 2 (1) (100 mg, 0,29 mmol) in DMF (2 ml) wird 3,4,5-Trimethoxybenzylchlorid (129 mg, 0,6 mmol) und pulverisiertes Kaliumcarbonat (350 mg, 2,53 mmol) gegeben und das entstehende Gemisch wird für 24 Stunden auf 45°C erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch mit Wasser (10 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (3 × 3 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden zu einem Öl konzentriert, das durch eine Blitzchromatographie (Gradientenelution 1:4 Ethylacetat:Hexan bis 4:1 Ethylacetat:Hexan) unter Bildung des gewünschten Produkts als Öl gereinigt wird. C27H35N3O7 (MG = 513,60), MS: m/z (M++1) = 514.
  • Die im folgenden aufgeführten Verbindungen werden auch durch Alkylierung von N-Methyltriazolinon unter Verwendung von geeigneten Alkylhalogeniden anstelle von 3,4,5-Trimethoxybenzylchlorid hergestellt.
    Figure 00380003
    R MS: m/z (M++1)
    3,5-Dimethoxyphenyl 484
    4-Biphenyl 500
    3-Chlorphenyl 458
    3-Chlor-4-methylphenyl 472
    Bistriflzormethylphenyl 560
    3,4-Difluorphenyl 460
    3-Phenoxyphenyl 516
    4-Isopropylphenyl 468
    3-Trifluormethoxyphenyl 508
    4-Methoxyphenyl 454
    4-Trifluormethoxyphenyl 508
    4-Methylsulfonylphenyl 502
    3-(Trifluormethylthio)phenyl 524
    4-Ethylphenyl 452
    3,4-Dimethylphenyl 452
    4-tert-Butylphenyl 480
    2-Naphthyl 474
    3-Methylphenyl 438
    Phenmethyl 438
    3-(5-Chlor)benzothiophen 515
    4-Methylphenyl 438
    3,5-Difluorphenyl 460
    3-Trifluorphenyl 492
    3,4-Dichlorphenyl 493
    Phenyl 424
    3,5-Dimethylphenyl 452
    4-Chlorphenyl 458
    Schritt B: Herstellung von:
    Figure 00390001
  • Eine Lösung des Methylesters von Schritt A (125 mg, 0,24 mmol) in Methanol (3 ml) wird mit 5 N wässrigem NaOH (0,30 ml) behandelt und das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt.
  • Nach der Konzentrierung zur Trockne wird der Rückstand in Wasser (5 ml) gelöst, die Lösung wird mit konzentrierter Chlorwasserstoffstoffsäure angesäuert und dann in Methylenchlorid (3 × 2 ml) extrahiert.
  • Die vereinigten organischen Extrakte werden durch Elution durch eine Kartusche getrocknet, die mit Diatomäenerde gepackt ist und dann unter Bildung der Carbonsäure als wachsartiger Feststoff konzentriert. C26H33N3O7 (MG = 499,57), MS: m/z (M++1) = 500.
  • Die im folgenden aufgeführten Verbindungen werden auch durch die Hydrolyse eines geeigneten oben angegebenen Methylesters hergestellt.
    Figure 00400001
    Beispiel Nummer R MS: m/z (M++1)
    3 (2) 3,5-Dimethoxyphenyl 470
    3 (3) 4-Biphenyl 486
    3 (4) 3-Chlorphenyl 444
    3 (5) 3-Chlo-4-methylphenyl 458
    3 (6) 2,4-Difluormethylphenyl 546
    3 (7) 3,4-Difluorphenyl 446
    3 (8) 3-Phenoxyphenyl 502
    3 (9) 4-Isopropylphenyl 452
    3 (10) 3-Trifluormethoxyphenyl 494
    3 (11) 4-Methoxyphenyl 440
    3 (12) 4-Trifluormethoxy 494
    3 (13) 4-Methylsulfonylphenyl 488
    3 (14) 3-(Trifluormethylthio)phenyl 510
    3 (15) 4-Ethylphenyl 438
    3 (16) 3,4-Dimethylphenyl 438
    3 (17) 4-tert-Butylphenyl 466
    3 (18) 2-Naphthyl 460
    3 (19) 3-Methylphenyl 424
    3 (20) Phenmethyl 424
    3 (21) 3-(5-Chlor)benzothiophen 501
    3 (22) 4-Methylphenyl 424
    3 (23) 3,5-Difluorphenyl 446
    3 (24) 3-Trifluorphenyl 478
    3 (25) 3,4-Dichlorphenyl 479
    3 (26) Phenyl 410
    3 (27) 3,5-Dimethylphenyl 438
    3 (28) 4-Chlorphenyl 444
  • Beispiel 4
  • Verbindung 4 (1)
    Figure 00410001
  • Schritt A: Herstellung von:
    Figure 00410002
  • Zu einer Lösung der Verbindung 2 (2) (100 mg, 0,28 mmol) in DMF (2 ml) wird m-Chlorbenzylbromid (119 mg, 0,58 mmol) und pulverisiertes Kaliumcarbonat (350 mg, 2,53 mmol) gegeben und das entstehende Gemisch wird für 24 Stunden auf 45°C erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Umgebungstemperatur wird das Reaktionsgemisch mit Wasser (10 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (3 × 3 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden zu einem Öl konzentriert, das durch Blitzchromatographie (Gradientenlution, 1:4 Ethylacetat:Hexan bis 4:1 Ethylacetat:Hexan) unter Bildung es gewünschten Produkts als Öl gereinigt wird. C25H30ClN3O4 (MG = 471,99), MS: m/z (M++1) = 473.
  • Die im folgenden angegebenen Verbindungen werden auch durch Alkylierung der Verbindung 2 (2) unter Verwendung des geeigneten Alkylhalogenids anstelle von m-Chlorbenzylbromid hergestellt.
    Figure 00410003
    R MS: m/z (M++1)
    n-Propyl
    3-Chlorphenyl 472
    3-Methylphenyl 452
    Phenyl 438
    2,4-Difluorphenyl
    3-Trifluormethylphenyl 506
    4-Methylphenyl 452
    2-Methylphenyl
    3-Nitrophenyl
    4-Carboxyphenyl
    2-Phenylethyl
    3,5-Difluorphenyl 474
    2-Pyridyl
    4-Pyridyl
    3-Pyridyl
    2-Chinolinoyl 489
    6-(4-Methoxy-2-trifluormethyl)chinolinyl
    3-(5-Chlor)benzo[b]thienyl
    4-tert-Butylphenyl 494
    β-Naphthyl 488
    α-Methylbenzyl
    3,5-Dimethylphenyl
    2,6-Dichlorphenyl
    3-Cyanophenyl 463
    5-(6-Chlor)piperonyl
    4-Cyanophenyl 463
    5-Piperonyl 482
    3-Trifluormethoxyphenyl 522
    Bis-2,4-trifluormethylphenyl
    Cyclohexyl
    4-Ethylphenyl
    3,4-Dimethylphenyl 466
    4-Trifluormethylthiophenyl
    4-Isopropylphenyl 480
    4-Methoxyphenyl 466
    4-Trifluormethoxyphenyl 522
    3,4-Dichlorphenyl 507
    4-Chlorphenyl
    3,4-Difluorphenyl 474
    4-Methylsulfonylphenyl
    2-Methoxyphenyl
    3,5-Dimethoxyphenyl 498
    3,4,5-Trimethoxyphenyl 528
    4-tert-Pentylphenyl
    2-(6-Methyl)naphthyl 502
    2-Naphthoyl 516
    5-(tert-Butyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl 486
    3-Methyl-4-methoxyphenyl 482
    4-Benzyloxyphenyl 544
    3-Chlor-4-methylphenyl 487
    3-Phenoxyphenyl 530
    4-Acetamidophenyl 495
    4-Trifluormethylphenyl 506
    p-Biphenyl 514
    3,5-Dimethylisoxazol-4-yl 457
  • Schritt B. Herstellung von:
    Figure 00430001
  • Eine Lösung des Produkts (125 mg, 0,24 mmol) von Schritt A in Methanol (3 ml) wird mit 5 N wässriger NaOH (0,30 ml) behandelt und das Gemisch wird über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach einer Konzentration bis zur Trockne wird der Rückstand in Wasser (5 ml) gelöst, die Lösung wird mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure angesäuert und dann in Methylenchlorid (3 × 2 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden durch Elution über eine Kartusche, die mit Diatomäenerde gepackt ist und einer anschließenden Konzentration unter Bildung der Carbonsäure als wachsartiger Feststoff getrocknet. C26H33N3O7 (MG = 457,96), MS: m/z (M++1) = 458.
  • Die im folgenden angegebenen Verbindungen werden auch durch Hydrolyse des geeigneten oben angegebenen Methylesters hergestellt.
    Figure 00430002
    Beispiel Nummer R MS: m/z (M++ 1)
    4 (2) n-Propyl
    4 (3) 3-Methylphenyl 438
    4 (4) Phenyl 424
    4 (5) 2,4-Difluorphenyl
    4 (6) 3-Trifluormethylphenyl 492
    4 (7) 4-Methylphenyl 438
    4 (8) 2-Methylphenyl
    4 (9) 3-Nitrophenyl
    4 (10) 4-Carboxyphenyl
    4 (11) 2-Phenylethyl
    4 (12) 3,5-Difluorphenyl 460
    4 (13) 2-Pyridyl
    4 (14) 4-Pyridyl
    4 (15) 3-Pyridyl
    4 (16) 2-Chinolinyl 475
    4 (17) 6-(4-Methoxy-2-trifluormethyl)chinolinoyl
    4 (18) 3-(5-Chlor)benzo[b]thiophenyl 515
    4 (19) 4-tert-Butylpheny 480
    4 (20) β-Naphthyl 474
    4 (21) α-Methylbenzyl
    4 (22) 3,5-Dimethylphenyl
    4 (23) 2,6-Dichlorphenyl
    4 (24) 3-Cyanophenyl 449
    4 (25) 5-(6-Chlor)piperonyl
    4 (26) 4-Cyanophenyl 449
    4 (27) 5-Piperonyl 468
    4 (28) 3-Trifluormethoxyphenyl 508
    4 (29) Bis-2,4-trifluormethylphenyl
    4 (30) Cyclohexyl
    4 (31) 4-Ethylphenyl
    4 (32) 3,4-Dimethylphenyl 452
    4 (33) 4-Trifluormethylthiophenyl
    4 (34) 4-Isopropylphenyl 466
    4 (35) 4-Methoxyphenyl 454
    4 (36) 4-Trifluormethoxyphenyl 508
    4 (37) 3,4-Dichlorphenyl 493
    4 (38) 4-Chlorphenyl
    4 (39) 3,4-Difluorphenyl 460
    4 (40) 4-Methylsulfonylphenyl
    4 (41) 2-Methoxyphenyl
    4 (42) 3,5-Dimethoxyphenyl 484
    4 (43) 3,4,5-Trimethoxyphenyl 514
    4 (44) 4-tert-Pentylphenyl
    4 (45) 2-(6-Methyl)naphthyl 488
    4 (46) 2-Naphthoyl 502
    4 (47) 5-(tert-Butyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl 472
    4 (48) 3-Methyl-4-methoxyphenyl 468
    4 (49) 4-Benzyloxyphenyl 530
    4 (50) 3-Chlor-4-methylphenyl 473
    4 (51) 3-Phenoxyphenyl 516
    4 (52) 4-Acetamidophenyl 481
    4 (53) 4-Trifluormethylphenyl 492
    4 (54) p-Biphenyl 500
    4 (55) 3,5-Dimethylisoxazol-4-yl 443
  • Beispiel 5
  • Verbindung 5 (1)
    Figure 00450001
  • Schritt A: Herstellung von:
    Figure 00450002
  • Zu einer Lösung aus Triazolinon, der Verbindung 2 (3))(0,4 mmol) in wasserfreiem DMF (2 ml) wird das 2-Brommethylnaphtahlin (0,8 mmol), gefolgt von wasserfreiem K2CO3 (500 mg, pulverisiert) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser (20 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (3 × 20 ml) extrahiert. Die vereinigte, organische Phase wird getrocknet (Na2SO4) und unter Bildung eines öligen Feststoffs konzentriert. Das Rohmaterial wird weiter auf einer vorgepackten Silicasäule (Biotage, Quad 3) unter Elution mit Ethylacetat-Hexan Gemisch unter Bildung des Produkts gereinigt. MS: m/z (M++1) = 502.
  • Die folgenden Verbindungen werden durch Alkylierung der Verbindung 2 (3) unter Verwendung der geeigneten Alkylhalogenide anstelle von 2-Brommethylnaphthalin hergestellt.
    Figure 00450003
    R MS: m/z (M++1)
    n-Ethyl 404
    3-Chlorphenyl 486
    3-Methylphenyl 466
    Phenyl 452
    2,4-Difluorphenyl 488
    3-Trifluorphenyl 520
    4-Methylphenyl 466
    2-methylphenyl 466
    3-Nitrophenyl 497
    4-Carboxyphenyl 496
    2-Phenylmethyl 466
    3,5-Difluorphenyl 488
    2-Pyridyl 443
    4-Pyridyl 443
    3-Pyridyl 443
    2-Cinolinoyl 503
    6-(4-Methoxy-2-trifluormethyl)chinolinoyl 601
    3-(5-Chlor)benzo[b]thienyl 543
    4-tert-Butylphenyl 508
    β-Naphthyl 502
    α-Methylbenzyl 466
    3,5-Dimethylphenyl 480
    2,6-Dichlorphenyl 521
    3-Cyanophenyl 477
    5-(6-Chlor)piperonyl 531
    4-Cynophenyl 477
    5-Piperonyl 496
    3-Trifluormethoxyphenyl 536
    Bis-2,4-trifluormethylphenyl 588
    Cyclohexyl 458
    4-Ethylphenyl 480
    3,4-Dimethylphenyl 480
    4-Trifluormethylthiophenyl 552
    4-Isopropylphenyl 494
    4-Methoxyphenyl 482
    4-Trifluormethoxyphenyl 536
    3,4-Dichlorphenyl 521
    4-Chlorphenyl 486
    3,4-Difluorphenyl 488
    4-Methylsulfonylphenyl 530
    2-Methoxyphenyl 482
    3,5-Dimethoxyphenyl 512
    3,4,5-Trimethoxyphenyl 542
    4-tert-Pentylphenyl 522
    2-(6-Methyl)naphthyl 516
    2-Naphthoyl 530
    5-(tert-Butyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl 500
  • Schritt B: Herstellung von:
    Figure 00470001
  • Zu einer Lösung des Methylesters von Schritt A (150 mg) in Methanol (2 ml) wird 1 N wässrige KOH Lösung (2 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird für 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Es wird Methanol auf einem Rotationsverdampfer entfernt und die wässrige Phase wird mit Wasser (1 ml) verdünnt. Dies wird dann mit 5 N wässriger HCl (pH ~2) angesäuert. Die wässrige Phase wird mit Dichlormethan (3 × 20 ml) extrahiert, getrocknet (Na2SO4) und unter Bildung des Produkts als Schaum konzentriert. MS: m/z (M++1) = 488.
  • Die folgenden Verbindungen werden auch durch Hydrolyse des geeigneten Methylesters hergestellt.
    Figure 00470002
    Beispiel Nummer R MS: m/z (M++1)
    5 (2) n-Ethyl 390
    5 (3) 3-Chlorphenyl 472
    5 (4) 3-Methylphenyl 452
    5 (5) Phenyl 438
    5 (6) 2,4-Difluorphenyl 474
    5 (7) 3-Trifluormethylphenyl 506
    5 (8) 4-Methylphenyl 452
    5 (9) 2-Methylphenyl 452
    5 (10) 3-Nitrophenyl 483
    5 (11) 4-Carboxyphenyl 482
    5 (12) Phenylmethyl 452
    5 (13) 3,5-Difluorphenyl 474
    5 (14) 2-Pyridyl 439
    5 (15) 4-Pyridyl 439
    5 (16) 3-Pyridyl 439
    5 (17) 2-Chinolinoyl 489
    5 (18) 6-(4-Methoxy-2-trifluormethyl)chinolinoyl 587
    5 (19) 3-(5-Chlor)benzo[b]thienyl 529
    5 (20) 4-tert-Butylphenyl 494
    5 (21) α-Methylbenzyl 452
    5 (22) 3,5-Diemthylphenyl 466
    5 (23) 2,6-Dichlorphenyl 507
    5 (24) 3-Cyanophenyl 463
    5 (25) 5-(6-Chlor)piperonyl 517
    5 (26) 4-Cyanophenyl 463
    5 (27) 5-Piperonyl 482
    5 (28) 3-Trifluormethoxyphenyl 522
    5 (29) Bis-2,4-trifluormethylphenyl 574
    5 (30) Cyclohexyl 444
    5 (31) 4-Ethylphenyl 466
    5 (32) 3,4-Diemethylphenyl 466
    5 (33) 4-Trifluormethylthiophenyl 538
    5 (34) 4-Isopropylphenyl 480
    5 (35) 4-Methoxyphenyl 468
    5 (36) 4-Trifluormethoxyphenyl 522
    5 (37) 3,4-Dichlorphenyl 507
    5 (38) 4-Chlorphenyl 472
    5 (39) 3,4-Difluorphenyl 474
    5 (40) 4-Methylsulfonylphenyl 516
    5 (41) 2-Methoxyphenyl 468
    5 (42) 3,5-Dimethoxyphenyl 498
    5 (43) 3,4,5-Trimethoxyphenyl 528
    5 (44) 4-tert-Pentylphenyl 508
    5 (45) 2-(6-Methyl)naphthyl 502
    5 (46) 2-Naphthoyl 516
    5 (47) 5-(tert-Butyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl 486
  • Beispiel 6
  • Verbindung 6 (1)
    Figure 00490001
  • Schritt A: Herstellung von:
    Figure 00490002
  • Zu einer Lösung des 4-Butyltriazolinonderivats, der Verbindung 2 (4) (188 mg, 0,4 mmol) in wasserfreiem DMF (3 ml) wird 2-bromethylnaphthalin (265 mg, 1,2 mmol), gefolgt von wasserfreiem K2CO3 (500 mg, pulverisiert) gegeben. Die Reaktion wird bei 40°C bis 45°C für 18 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser (20 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (3 × 20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden unter Bildung eines öligen Rückstands konzentriert. Das Rohmaterial wird auf einer vorgepackten Silicasäule (Biotag, Quad 3) gereinigt, wobei mit Ethylacetat-Hexan Gemisch unter Bildung des Produkts eluiert wird. MS: m/z (M++1) = 516.
  • Die folgenden Verbindungen werden auch durch Alkylierung des 4-Butyltriazolinonderivats unter Verwendung des geeigneten Alkylhalogenids anstelle von 2-bromethylnaphthalin hergestellt.
    Figure 00490003
    R MS: m/z (M++1)
    3-Trfluormethylphenyl 534
    3-Cyanophenyl 491
    3,5-Bistrifluormethylphenyl 502
    Phenyl 466
    4-Cyanophenyl 491
    3,5-Dimethylphenyl 494
    4-tert-Butylphenyl 522
    4-methykphenyl 480
    2-Biphenyl 542
    3,5-Difluorphenyl 502
    Piperonyl 510
    Phenylmethyl 480
    Schritt B: Herstellung von:
    Figure 00500001
  • Zu einer Lösung des Esters von Schritt A (150 mg) in 2 ml Methanol wird 2 N wässrige NaOH Lösung (2 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird für 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Methanol wird auf dem Rotationsverdampfer entfernt. Das Reaktionsgemisch wird mit 5 N wässriger HCl (pH ~3) extrahiert. Die organische Phase wird über Na2SO4 getrocknet und unter Bildung des Produkts als öliger Feststoff konzentriert. MS: m/z (M++1) = 502.
  • Die folgenden Verbindungen werden auch durch Hydrolyse des geeigneten Methylesters hergestellt.
    Figure 00500002
    Beispiel Nummer R MS: m/z (M++1)
    6 (2) 3-Trifluormethylphenyl 520
    6 (3) 3-Cyanophenyl 477
    6 (4) 3,5-Bistrifluormethylphenyl 588
    6 (5) Phenyl 452
    6 (6) 4-Cyanophenyl 477
    6 (7) 3,5-Dimethylphenyl 480
    6 (8) 4-tert-Butylphenyl 508
    6 (9) 4-Methylphenyl 466
    6 (10) 2-Biphenyl 528
    6 (11) 3,5-Difluorphenyl 488
    6 (12) Piperonyl 496
    6 (13) Phenylmethyl 466
  • Beispiel 7
  • Verbindung 7 (1)
    Figure 00510001
  • Schritt A: Herstellung von:
    Figure 00510002
  • Zu einer Lösung des 4-n-Pentyltriazolinonderivats, der Verbindung 2 (5) (150 mg, 0,39 mmol) in wasserfreiem DMF (3 ml) wird das 3-Trifluormethylbenzylbromid/286 mg, 1,2 mmol), gefolgt von wasserfreiem K2CO3 (500 mg, pulverisiert) gegeben. Die Reaktion wird für 18 Stunden bei 40°C bis 45°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser (20 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (3 × 20 ml) extrahiert. Die vereinigten, organischen Phasen werden unter Bildung eines öligen Rückstands konzentriert. Das rohe Material wird auf einer vorgepackten Silicasäule (Biotage, Quad 3) gepackt, wobei mit Ethylacetat-Hexan Gemisch unter Bildung des Produkts eluiert wird. MS: m/z (M++1) = 548.
  • Die folgenden Verbindungen werden auch auf dieselbe Weise durch Alkylierung des 4-n-Pentyltriazolinonderivats unter Verwendung des geeigneten Alkylhalogenids anstelle von 3-Trifluormethylbenzylbromid hergestellt.
    Figure 00510003
    R MS: m/z (M++1)
    3,5-Bistrifluormethylphenyl 616
    Phenyl 480
    4-Cyanophenyl 505
    3,5-Dimethylphenyl 508
    4-tert-Butylphenyl 536
    4-Methylphenyl 494
    2-Biphenyl 556
    3,5-Difluorphenyl 516
    Piperanyl 524
    3-Heptyl 502
    2-Naphthyl
    3-Cyanophenyl
    Schritt B: Herstellung von:
    Figure 00520001
  • Zu einer Lösung des Esters von Schritt A (170 mg) in 2 ml Methanol wird 2 N wässrige NaOH Lösung (2,5 ml) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt. Es wird Methanol auf dem Rotationsverdampfer entfernt. Das Reaktionsgemisch wird mit 5 N wässriger HCl (pH ~3) angesäuert und mit Dichlormethan (2 × 25 ml) extrahiert. Die organische Phase wird über Na2SO4 getrocknet und unter Bildung des Produkts als öliger Rückstand konzentriert. MS: m/z (M++1) = 534.
  • Die folgenden Verbindungen werden auch durch Hydroylse des geeigneten Methylesters hergestellt.
    Figure 00520002
    Beispiel Nummer R MS: m/z (M++1)
    7 (2) 3,5-Bistrifluormethylphenyl 602
    7 (3) Phenyl 466
    7 (4) 4-cyanophenyl 491
    7 (5) 3,5-Dimethylphenyl 494
    7 (6) 4-tert-Butylphenyl 522
    7 (7) 4-Methylphenyl 480
    7 (8) 2-Biphenyl 542
    7 (9) 3,5-Difluorphenyl 502
    7 (10) Piperanyl 510
    7 (11) 3-Heptyl 488
    7 (12) 2-Naphthyl 516
    7 (13) 3-Cyanophenyl 491
  • Beispiel 8
  • Verbindung 8 (1)
    Figure 00530001
  • Schritt A: Herstellung von:
    Figure 00530002
  • Zu einer Lösung des 4-Hexyltriazolinonderivats, der Verbindung 2 (6) (150 mg, 0,39 mmol) in wasserfreiem DMF (3 ml) wird 3-Trifluormethylbenzylbromid (286 mg, 1,2 mmol), gefolgt von wasserfreiem K2CO3 (500 mg, pulverisiert) gegeben. Die Reaktion wird bei 40°C bis 45°C für 18 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser (20 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (3 × 20 ml) extrahiert. Die vereinigten, organischen Phasen werden unter Bildung eines öligen Feststoffs konzentriert. Das Rohprodukt wird weiter auf einer vorgepackten Silicasäule (Biotage, Quad 3) unter Elution mit einem Ethylacetat – Hexan Gemisch unter Bildung der Produkte als Öl gereinigt.
  • Die im folgenden angegebenen Verbindungen werden durch Alkylierung der Verbindung 2 (6) und unter Verwendung des geeigneten Alkylhalogenids anstelle von 3-Trifluormethylbenzylbromid hergestellt.
    R MS: m/z (M++1)
    2-Naphthyl
    3-Cyanophenyl
    3, 5-Bistrifluormethylphenyl
  • Schritt B: Herstellung von:
    Figure 00540001
  • Zu einer Lösung des Esters von Schritt A (204 mg) in 2 ml Methanol werden 2 N wässrige NaOH Lösung (2,5 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird für 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Methanol wird auf dem Rotationsverdampfer entfernt. Das Reaktionsgemisch wird mit 5 N wässriger HCl (pH ~3) angesäuert und mit Dichlormethan (2 × 25 ml) extrahiert. Die organische Phase wird über Na2SO4 getrocknet und unter Bildung des Produkts als öliger Rückstand konzentriert. MS: m/z (M+1) 548.
  • Die im folgenden angegebenen Verbindungen werden durch Hydrolyse eines geeigneten Methylesters hergestellt.
    Figure 00540002
    Beispiel Nummer R MS: m/z (M++1)
    8 (2) 2-Naphthyl 530
    8 (3) 3-Cyanophenyl 505
    8 (4) 3,5-Bistrifluormethylphenyl 616
  • Beispiel 9
  • Verbindung 9 (1)
    Figure 00540003
  • Schritt A: Herstellung von:
    Figure 00550001
  • Zu einer Lösung des 4-(2,4-Dimethoxybenzyl)triazolinonderivats von Verbindung 2 (7) (190 mg, 0,40 mmol) in DMF (2 ml) wird 3,5-Dimethylbenzylbromid (159 mg, 0,80 mmol) und pulverisiertes Kaliumcarbonat (350 mg, 2,53 mmol) gegeben und das entstehende Gemisch wird für 24 Stunden auf 45°C erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Umgebungstemperatur wird das Reaktionsgemisch mit Wasser (10 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (3 × 3 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden zu einem Öl konzentriert, das durch Blitzchromatographie gereinigt wird. C34H41N3O6 (MG = 587,72). MS: m/z (M++1) = 588.
  • Die folgenden Verbindungen werden unter Verwendung des geeigneten Bromids anstelle von 3,5-Dimethylbenzylbromid hergestellt, wie dies in der Tabelle gezeigt ist.
    Figure 00550002
    R MS: m/z (M++1)
    4-t-Butylphenyl 616
    3-Pehnoxyphenyl 652
    3-Methoxyphenyl 574
    3-Trifluormethylphenyl 628
    2-Naphthyl 610
    3,5-Dimethylphenyl 588
    Schritt B: Herstellung von:
    Figure 00550003
  • Eine Lösung des Produkts von Schritt A (157 mg, 0,26 mmol) in 33 Gewichtsprozent Bromwasserstoff in Essigsäure (3 ml) wird für 24 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Eis (30 g) behandelt und das Gemisch wird mit Ethylacetat (2 × 15 ml) extrahiert. Die vereinigten Ethylacetatextrakte werden mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und zu einem Öl konzentriert. Das Öl wird in Methanol (3 ml) gelöst, mit 5 N wässriger NaOH (0,5 ml) behandelt und die entstehende Lösung wird für 18 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Eine Konzentrierung zur Entfernung von Methanol ergibt einen Rückstand, der in Wasser (10 ml) gelöst wird und die entstehende Lösung wird mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf pH 3 angesäuert. Die Suspension wird mit Methylenchlorid (3 × 4 ml) extrahiert. Die vereinigten, organischen Extrakte werden durch Umkehrphasen HPLC unter Bildung des gewünschten Produkts als Schaum nach einer Lyophilisierung gereinigt. C24H29N3O4 (MG = 423,52). Massenspektrometrie (MH+) = 424.
  • Die im folgenden angegebenen Verbindungen werden aus den entsprechenden Methylestern hergestellt.
    Figure 00560001
    Beispiel Nummer R MS: m/z (M++1)
    9 (2) 4-t-Butylphenyl 452
    9 (3) 3-Phenoxyphenyl 488
    9 (4) 3-Methylphenyl 410
    9 (5) 3-Trifluormethylphenyl 464
    9 (6) 2-Naphthyl 446
  • Beispiel 10
  • Verbindung 10
    Figure 00560002
  • Schritt A: Herstellung von:
    Figure 00570001
  • Zu einer Lösung des 4-(2,4-Dimethoxybenzyl)triazolinonderivats von Verbindung 2 (7) (9,0 g, 21,3 mmol) in DMF (25 ml) wird 3,4-Dimethylbenzylbromid (4,62 g, 25 mmol) und pulverisiertes Kaliumcarbonat (10 g) gegeben und das entstehende Gemisch wird für 24 bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser (100 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (3 × 75 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden zu einem Öl konzentriert. Alternativ dazu könnte das Produkt weiter durch Blitzchromatographie (Gradientenelution, 1:4 Ethylacetat:Hexan bis 4:1 Ethylacetat:Hexan) unter Bildung des gewünschten Produkts als Öl gereinigt werden. MS: m/z (M++1).
  • Schritt B: Herstellung von:
    Figure 00570002
  • Eine Lösung des Produkts von Schritt A (9,5 g) in 33 Gewichtsprozent Bromwasserstoff in Essigsäure (50 ml) wird bei Umgebungstemperatur für 24 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Eis (100 g) behandelt und das Gemisch wird mit Ethylacetat (2 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten Ethylacetatextrakte werden mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und zu einem Öl konzentriert. Das Öl wird in Methanol (200 ml) gelöst, mit 2 ml konzentrierter H2SO4 behandelt und die entstehende Lösung wird bei Umgebungstemperatur für 18 Stunden gerührt. Eine Konzentration zur Entfernung von Methanol ergibt einen Rückstand, der in Methylenchlorid (200 ml) gelöst und mit Wasser (2 × 100 ml), gefolgt von gesättigtem, wässrigem NaHCO3 gewaschen wird. Die vereinigten organischen Extrakte werden getrocknet (Na2SO4), konzentriert und durch Blitzchromatographie (SiO2, EtOAc/Hexan) unter Bildung des gewünschten Produkts als Feststoff gereinigt. MS: m/z (M++1) = 438.
  • Schritt C: Herstellung von:
    Figure 00570003
  • Eine Lösung des Produkts von Schritt B (150 mg) in Methanol (3 ml) wird zu 2 N NaOH (2 ml) gegeben und das Gemisch wird bei Umgebungstemperatur für 4 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird konzentriert, mit Methylenchlorid (25 ml) verdünnt, Wasser (5 ml) wird zugegeben und das Gemisch wird mit konzentrierter HCl auf pH ~2 konzentrierte HCl angesäuert. Die Phasen werden getrennt und die wässrige Phase wird mit Methylenchlorid (2 × 25 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden getrocknet (Na2SO4) und unter Bildung des gewünschten Produkts als Feststoff konzentriert. MS: m/z(M++1) = 424.
  • Beispiel 11
  • Verbindung 11
    Figure 00580001
  • Schritt A: Herstellung von:
    Figure 00580002
  • Zum Acylhydrazidprodukt von Beispiel 2, Schritt C (5,4079 g, 16,07 mmol) in Ethylacetat (15 ml) wird p-Methylbenzaldehyd (1,90 ml, 1,936 g, 16,11 mmol) über eine Spritze gegeben. Die entstehende Lösung wird bei Raumtemperatur gerührt und Hexan (30 ml) wird zugegeben. Es beginnt sich ein Niederschlag zu bilden und die entstehende Aufschlämmung wird für 16 Stunden gerührt, dann auf 0°C abgekühlt und filtriert. Der Filterkuchen wird mit kaltem Hexan gewaschen und unter Bildung des gewünschten Imins (6,49 g, 92,1%) als weißer Feststoff luftgetrocknet. Analyse berechnet für C26H34N2O4: C 71,21, H 7,81, N 6,39. Gefunden: C 70,90, H 7,79, N 6,45.
  • Schritt B: Herstellung von:
    Figure 00580003
  • Zum Produkt von Schritt A (4,0 g, 9,12 mmol) in THF (40 ml) wird Platinoxid (0,2012 g) gegeben und die entstehende Aufschlämmung wird bei Raumtemperatur und 40 psi für 3 Stunden hydriert. Die Lösung wird filtriert und eines wird eine zusätzlich Beladung an Platinoxid (0,303 g) zugegeben und die entstehende Aufschlämmung wird bei Raumtemperatur und 40 psi für 16 Stunden hydriert. Die Aufschlämmung wird filtriert und im Vakuum bei 60°C unter Bildung des gewünschten Acylhydrazids (3,88 g, 96,6%) als viskoses Öl konzentriert. C26H36N2O4 (MG = 440,58). MS: m/z (M++1) = 441.
  • Schritt C: Herstellung von:
    Figure 00590001
  • Das Acylhydrazid von Schritt B (287 g, 0,65 mol, 1 Äqu.) und Isopropanol (1,7 l) werden vereinigt und auf 50°C erhitzt. Trimethylsilylisocyanat (85%, 112 g, 0,98 mol, 1,5 Äqu.) wird schnell zugegeben. Die Reaktion wird für 45 Minuten ausgeführt, dann auf 0°C abgekühlt und für 30 Minuten gerührt. Es wird ein farbloser, kristalliner Feststoff durch Filtration gewonnen und unter Bildung des Produkts Acylsemicarbazid (253,7 g, 81%) getrocknet. C27H37N3O5 (MG = 483,60), MS: m/z (M++1) = 484.
  • Schritt D: Herstellung von:
    Figure 00590002
  • Das Acylsemicarbazidprodukt von Schritt C (25,0 g, 0,0517 mol, 1,0 Äqu.), Toluol (250 ml) und Methansulfonsäure (1,68 ml, 0,0258 mol, 0,5 Äqu.) werden vereinigt und die entstehende Lösung wird am Rückfluss mit einer azeotropen Entfernung von Wasser für 4 Stunden erhitzt. Die Reaktion wird im Vakuum konzentriert und der Rückstand zwischen CH2Cl2 (250 ml) und Wasser (50 ml) aufgeteilt. Die Phasen werden getrennt und die organische Phase wird mit 1 N HCl (3 × 50 ml) gewaschen, getrocknet (N2SO4), filtriert und der Filterkuchen wird mit CH2Cl2 (3 × 30 ml) gewaschen. Das Filtrat wird zu einem weißen, schaumigen Film konzentriert, in CH2Cl2 (200 ml) gelöst und mit 1 N HCl (4 × 100 ml, dann 5 × 200 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4) getrocknet und zu einem weißen Schaum konzentriert. Das Rohprodukt wird in warmen Ethylacetat (75 ml) gelöst und mit dem authentischen Produkt angeimpft. Die entstehende Aufschlämmung kann für 1 Stunde bei RT stehen und wird dann über Nacht gekühlt. Es werden farblose Kristalle durch Filtration gewonnen, mit einer minimalen menge an kaltem Ethylacetat gewaschen und unter Bildung des gewünschten Triazolons (12,5 g, 59%) getrocknet. C23H27N3O4 (MG = 409,48), MS: m/z (M++1) = 410.
  • Beispiel 12
  • Verbindung 12 (1)
  • Schritt A: Herstellung von:
    Figure 00600001
  • Zu einer Lösung des 4-(2,4-Dimethoxybenzyl)triazolinonderivats von Verbindung 2 (7) (9,0 g, 21,3 mmol) in DMF (25 ml) wird 4-Methylbenzylbromid (4,62 g, 25 mmol) und pulverisiertes Kaliumcarbonat (10 g) gegeben und das entstehende Gemisch wird für 24 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser (100 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (3 × 75 ml) verdünnt. Die vereinigten organischen Extrakte werden zu einem Öl konzentriert. Alternativ dazu kann das Produkt weiter durch Blitzchromatographie (Gradientenelution, 1:4 Ethylacetat:Hexen bis 4:1 Ethylacetat:Hexen) unter Bildung des gewünschten Produkts als Öl gereinigt wird. MS: m/z (M++1) = 588.
  • Schritt B: Herstellung von:
    Figure 00600002
  • Eine aus dem 4-(2,4-Dimethoxylbenzyl)triazolinonderivat von Schritt A (12,6 g, 21,9 mmol) und HBr Lösung (50 ml, 32% G/V in Eisessig) wird für 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Es wird zerstoßenes Eis (50 g) zum Reaktionsgemisch gegeben und mit Wasser (100 ml) verdünnt. Die wässrige Phase wird mit Ethylacetat (400 m) extrahiert. Die Ethyacetatphase wird Wasser (2 × 250 ml) und Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Die Ethylacetatphase wird auf einem Rotationsverdampfer unter Bildung eines öligen Feststoffs konzentriert. Der Rückstand wird in Methanol (300 ml) aufgenommen. Zu dieser Lösung wird konzentrierte Schwefelsäure (5 ml) unter Rühren gegeben. Das Reaktionsgemisch wird für 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Methanol wird bis auf ein kleines Volumen (25 ml) entfernt und der Rückstand wird mit Ethylacetat (200 ml) verdünnt, mit Wasser (2 × 200 ml), gesättigter NaHCO3 Lösung (2 × 100 ml) und Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Die Ethylacetatphase wird zur Trockne unter Bildung eines Rückstands konzentriert, der auf einer Blitzsilicagelsäule unter Bildung des Produkts als öliger Feststoff gereinigt wird. MS: m/z (M+1) 424.
  • Schritt C: Herstellung von:
    Figure 00610001
  • Zu einer Lösung des Produkts von Schritt B (50 mg, 0,12 mmol) in DMF (1 ml) wird Isopropylmethyliodid, gefolgt von wasserfreiem K2CO3 (250 mg, pulverisiert) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei 40–45°C für 18 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser (10 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (3 × 15 ml) extrahiert. Die vereinigte organische Phase wird auf einem Rotationsverdampfer und dann unter Hochvakuum für 2 Stunden zur Trockne konzentriert. Das rohe Material wird auf einer vorgepackten Silicasäule unter Verwendung eines Biotage Quad3 Parallelchromatographiesystems chromatographiert, wobei mit Ethylacetat-Hexangemisch (30–40% V/V) unter Bildung des Produkts als öligen Rückstand eluiert wird.
  • Die folgenden Verbindungen werden durch Alkylierung des Produkts von Schritt B unter Verwendung des geeigneten in der Tabelle angegebenen Alkylhalogenids hergestellt.
    Figure 00610002
    Alkylhalogenid R MS: m/z (M+1)
    1-Iod-2-methylpropan Isobutyl 480
    2-Bromethylmethylether 2-Methoxyethyl 482
    2-Bromethylethylether 2-Ethoxyethyl 496
    1-Brombutan-2on 2-Oxobutyl 494
    4-Brombutylbenzoat 4-Hydroxybutyl 496
    2-Bromethylacetat 2-Hydroxyethyl 468
    2-(N,N-Diethyl)ethyl 523
    1-Brom-3,3-dimethylbutan-2-on 3,3-Dimethyl-2-oxobutyl 522
    Brommethylcyclopropan Cyclopropylmethyl 478
    1-Morpholinocarbonyl-2-isopropylmethyl 593
    Methylbrompropanoat 2-Methoxycarbonylethyl 510
    3-(2-Tetrahydropyranyloxy)prop-1-yl 566
    1-Brom-3-hydroxypropan 3-Hydroxypropyl 482
    Methylbromacetat 2-Methoxycarboynlemthyl 496
    Isopropyliodid Isopropyl 466
    Methoxyethoxyethyl 526
    3-Methoxy-2-hydroxypropyl 512
    2-Chlormethylpyridin 2-Pyridylmethyl 515
    4-Chlormethylpyridin 4-Pyridylmethyl 515
    Benzylbromid Benzyl 514
    2,2,2-Trifluorethyl
    3,3,3-Trifluorpropyl
    4,4,4-Trifluorbutyl
  • Schritt D: Herstellung von:
    Figure 00620001
  • Zu einer Lösung des Produkts von Schritt C (15 mg) in MeOH (1 ml) wird 2 N NaOH (2 ml) gegeben und das Gemisch wird bei Umgebungstemperatur für 16 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird konzentriert, mit 15 ml Wasser verdünnt und mit konzentrierter HCl auf pH ~2 angesäuert und mit Methylenchlorid (3 × 10 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden getrocknet (Na2SO4) und unter Bildung des Produkts als Öl konzentriert. MS: m/z (M+1) 466.
  • Die folgenden Verbindungen werden als den entsprechenden Methylestern hergestellt.
    Figure 00620002
    Beispiel Nummer R MS: m/z (M+1)
    12 (2) 2-Methoxyethyl 468
    12 (3) 2-Ethoxyethyl 482
    12 (4) 2-Oxobutyl 480
    12 (5) 4-Hydroxybutyl 482
    12 (6) 2-Hydroxyethyl 454
    12 (7) 2-(N,N-Diethyl)ethyl 509
    12 (8) 3,3-Dimethyl-2-oxobutyl 508
    12 (9) Cyclopropylmethyl 464
    12 (10) 1-Morpholinocarbonyl-2-methylpropyl 579
    12 (11) 2-Carboxyethyl 482
    12 (12) THP Ether 552
    12 (13) 3-Hydroxypropyl 468
    12 (14) Carboxymethyl 468
    12 (15) Isopropyl 452
    12 (16) Methoxyethyloxyethyl 512
    12 (17) 3-Methoxy-2-hydroxypropyl 498
    12 (18) 2-Pyridylmethyl 501
    12 (19) 4-Pyridylmethyl 501
    12 (20) Benzyl 500
    12 (21) 2,2,2-Trifluorethyl 492
    12 (22) 3,3,3-Trifluorpropyl 506
    12 (23) 4,4,4-Trifluorbutyl 520
  • Beispiel 13
  • Verbindung 13
    Figure 00630001
  • Schritt A: Herstellung von:
    Figure 00630002
  • Zu einer Hydrazidlösung, genauer gesagt der 3-Methoxyphenylverbindung von Beispiel 1, Schritt B (250 mg, 0,79 mmol) in wasserfreiem THF (5 ml) wird n-Hexylisocyanat (202 mg, 1,59 mmol) gegeben.
  • Das Reaktionsgemisch wird für 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Methanol (1 ml) wird zum Reaktionsgemisch gegeben und es wird für weitere 30 Minuten gerührt. Das Lösemittel wird auf einem Rotationsverdampfer unter Bildung des Semicarbazats eingedampft. MS: m/z (M+1) 442.
  • Schritt B: Herstellung von:
    Figure 00640001
  • Zu einer Lösung des Produkts von Schritt A in Methanol (20 ml) und Wasser (0,5 ml) wird KOH (500 mg) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird unter Rühren für 48 Stunden am Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur abgekühlt und auf einem Rotationsverdampfer auf ein kleines Volumen (5 ml) konzentriert. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser (30 ml) verdünnt und mit 5 N HCl (pH 2–3) angesäuert und mit Ethylacetat (2 × 35 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Na2SO4 getrocknet und auf einem Rotationsversampfer unter Bildung eines Produkts als farblosen, öligen Rest konzentriert. MS: m/z (M+1) 424.
  • Schritt C: Herstellung von:
    Figure 00640002
  • Zu einer Lösung des Produkts von Schritt B (300 mg, 0,71 mmol) in wasserfreiem DMF (5 ml) wird tert-Butylbromisobutyrat (1 g, 4,48 mmol) gefolgt von pulverisierten, wasserfreiem K2CO3 (20 mmol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird unter Rühren für 64 Stunden auf 50°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser (30 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (2 × 30 ml) extrahiert. Die vereinigte Ethylacetatphase wird getrocknet (Na2SO4) und auf einem Rotationsverdampfer unter Bildung eines öligen Rückstands konzentriert. Das rohe Material wird auf einer Blitzsilicagelsäule unter Elution mit einem 20% Ethylacetat-Hexangemisch unter Bildung des Produkts als farbloses Öl eluiert. MS: m/z (M+1) 566.
  • Schritt D: Herstellung von:
    Figure 00650001
  • Das Produkt von Schritt C (225 mg) wird mit einem 50:50 Gemisch aus TFA und Dichlormethan (10 ml) behandelt. Die Reaktion wird für 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösemittel wird auf einem Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand wird unter Hochvakuum unter Bildung des Produkts als farbloses Öl getrocknet. MS: m/z (M+1) 510.
  • Beispiel 14
  • Verbindung 14 (1)
    Figure 00650002
  • Schritt A: Herstellung von:
    Figure 00650003
  • Zu einer Lösung aus 4-(4-Hydroxyphenyl)butyrylhydrazin (200 mg, 1,03 mmol) in THF (5 ml) wird Benzylisocyanat (200 mg, 1,5 mmol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur für 48 Stunden gerührt. Das Methanol (1 ml) wird zum Reaktionsgemisch gegeben und für weitere 30 Minuten gerührt. Das Lösemittel wird auf einem Rotationsverdampfer unter Bildung eines weißen Feststoffs entfernt. MS: m/z (M+1) 328.
  • Schritt B: Herstellung von:
    Figure 00650004
  • Zu einer Lösung des Semicarbazids von Schritt A (315 mg) in Methanol (20 ml) wird festes KOH (1 g) gegeben. Die Reaktion wird unter Rühren für 20 Stunden auf Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird zu einem kleinen Volumen (5 ml) konzentriert und mit 5 N HCl auf pH 3 angesäuert. Es wird dann mit Ethylacetat (2 × 30 ml) extrahiert. Die Ethylacetatphase wird getrocknet (Na2SO4) und unter Bildung des Produkts als gummiartiger Feststoff konzentriert. MS: m/z (M+1) 310.
  • Schritt C: Herstellung von:
    Figure 00660001
  • Zu einer Lösung des Benzyltriazolinons von Schritt B (270 mg) in DMF (7,5 ml) wird tert-Butylisobutyrat (1,1 g) gefolgt von festem, pulversiertem, wasserfreiem K2CO3 (500 mg) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird unter Rühren für 3 Tage auf 50°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser (40 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (2 × 40 ml) extrahiert. Die Ethylacetatphase wird getrocknet (Na2SO4) und auf einem Rotationsverdampfer unter Bildung eines rohen Rückstands konzentriert. Das rohe Material wird auf einer Blitzsilicasäule unter Elution mit 60% Ethylacetat-Hexan unter Bildung des Produkts gereinigt. MS: m/z (M+1) 452.
  • Schritt D: Herstellung von:
    Figure 00660002
  • Zu einer Lösung des Benzyltriazolinons von Schritt C (30 mg) in wasserfreiem THF (1 ml) wird 1-Iodpropan gefolgt von methanolischer 1 M KOH Lösung (1 ml) gegeben. Die Reaktion wird anfänglich für 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion wird dann für 18 Stunden auf 50°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser (20 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (2 × 20 ml) extrahiert. Die Ethylaectatphase wird getrocknet (Na2SO4) und unter Bildung eines Rückstands zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wird auf Blitzsilicasäule unter Elution mit 40% Ethylacetat-Hexangemisch unter Bildung des Produkts gereinigt. MS: m/z (M+1) = 494.
    Figure 00670001
    Schritt E: Herstellung von:
    Figure 00670002
  • Der in Schritt D beschriebene tert-Butylester (16 mg) wird mit einem 50% Gemisch aus Trifluoressigsäure und Dichlormethan (2 ml) für 2 Stunden unter Rühren behandelt. Das Lösemittel wird auf einem Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand wird unter Hochvakuum unter Bildung des Produkts als Öl getrocknet. MS: m/z (M+1) 438.
  • Die folgenden Verbindungen werden durch Alkylierung des Benzyltriazolinons unter Verwendung der geeigneten Bromide unter Bildung der entsprechenden Produkte synthetisiert.
    Beispiel Nummer R MS: m/z (M+1)
    14 (2) H
    14 (3) Benzyl
    14 (4) 4-tert-Butylbenzyl
  • Beispiel 15
  • Verbindung 15 (1)
    Figure 00670003
  • Zu einer Lösung der in Beispiel 4 beschriebenen Verbindung 4 (19) (120 mg, 0,25 mmol), Trifluormethansulfonamid (37 mg, 0,25 mmol) und 4-Dimethylaminopyridin (31 mg, 0,25 mmol) in Methylenchlorid (2 ml) bei Umgebungstemperatur wird N,N-Diisopropylethylamin (65 mg, 0,50 mmol) und 1-[3-(Dimethylamino)propyl]-3-ethylcarbodiimidhydrochlriid (77 mg, 0,40 mmol) gegeben. Nach dem Rühren für 24 Stunden wird das Reaktionsgemisch im Vakuum unter Bildung eines Rückstands konzentriert, der zwischen Ethylacetat und 1 N Chlorwasserstoffsäure ausgeteilt wird. Die organische Phase wird mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und zu einem Öl konzentriert, das durch Blitzchromatographie (Gradientenelution, 1:4 Ethylacetat:Hexan bis 100% Ethylacetat) unter Bildung des gewünschten Produkts als weißer Feststoff gereinigt wird. C29H37N4O5SF3 (MG = 610,70), Massenspektroskopie (MH+) = 611.
  • Die folgenden Verbindungen werden ebenfalls unter Verwendung des geeigneten Sulfonamids (aufgeführt in der Tabelle) durch das Verfahren für die Verbindung 15 (1) hergestellt.
    Figure 00680001
    Beispiel Nummer RSO2NH2 R (MH)+
    15 (2) Benzolsulfonamid Phenyl 619
    15 (3) α-Toluolsulfonanamid Benzyl 633
    15 (4) 4-Methoxybenzolsulfonamid 4-Methoxyphenyl 649
    15 (5) Napthalin-2-sulfonamid β-Naphthyl 669
    15 (6) Methansulfonamid Methyl 557
    15 (7) 5-Bromthiophen-2-sulfoamid 5-Brom-2-thienyl 704
    15 (8) 3-Chlorbenzolsulfonamid 3-Chlorphenyl 654
    15 (9) 6-Ethoxy-2-benzothiazolsulfonamid 6-Ethoxy-2-benzothiazolyl 720
  • Beispiel 16
  • Verbindung 16
    Figure 00680002
  • Schritt A: Herstellung von Methyl-4-(4-methoxyphenyl)butyrat
    Figure 00680003
  • Zu einer Lösung aus 4-(4-methoxyphenyl)buttersäure (25,1 g, 0,129 mol) in Methanol (130 ml) wird Schwefelsäure (konzentriert, 1,0 ml) tropfenweise gegeben und es wird bei Raumtemperatur über Nacht unter Stickstoff gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf einem Rotationsverdampfer konzentriert, der Rückstand wird dann zwischen Ethylacetat (200 ml) und gesättigter Natriumbicarbonatlösung (200 ml) aufgeteilt. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Kochsalzlösung (3 × 200 ml) gewaschen, dann über Na2SO4 getrocknet und filtriert. Eine Verdampfung des Lösemittels ergibt die Titelverbindung als Öl (26,8 g, 99%). Masse (MH+) = 209.
  • Schritt B: Herstellung von:
    Figure 00690001
  • Ein Gemisch aus Methyl-4-(4-methoxyphenyl)butyrat (10,4 g, 0,0500 mol) aus Schritt A und Hydrazinhydrat (25,0 g, 0,500 mol) in Methanol (250 ml) wird für 1 Stunde unter Rückfluss erhitzt. Es wird dann auf Raumtemperatur abgekühlt und über Nacht gerührt. Das Lösemittel wird verdampft und der Rückstand wird zwischen Ethylacetat (200 ml) und Wasser (200 ml) aufgeteilt. Die organische Phase wird mit Kochsalzlösung (3 × 200 ml) gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und unter Bildung der Titelverbindung als weißer Kristall (8,79 g, 85%) zur Trockne konzentriert. Masse (MH+) = 209.
  • Schritt C: Herstellung von:
    Figure 00690002
  • Zu einer Lösung des Produkts von Schritt B (8,76 g, 0,0421 mol) in THF (200 ml) wird n-Propylisocyanat (Aldrich, 4,34 ml, 0,0463 mol) tropfenweise zugegeben und das Gemisch wird für 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Eine Eindampfung des Lösemittels ergibt die Titelverbindung als nicht ganz weißes Pulver (12,4 g, 100%). Masse (MH+) = 294.
  • Schritt D: Herstellung von:
    Figure 00690003
  • Zu einer Lösung des Produkts von Schritt C (12,4 g, 0,0421 mol) in Methanol (200 ml) wird Kaliumhydroxid in einer Portion (35,4 g, 0,632 mol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird für 36 Stunden auf 70°C erhitzt. Es wird dann auf einem Rotationsverdampfer konzentriert, der Rückstand wird dann zwischen Methylenchlorid (150 ml) und Wasser (150 ml) aufgeteilt und durch konzentrierte HCl auf pH = 7 gebracht, bevor die zwei Phasen getrennt werden. Die wässrige Phase wird mit mehr Methylenchlorid (150 ml) extrahiert, Die vereinigtenorganischen Phasen werden über Na2SO4 getrocknet und filtriert. Eine Verdampfung des Lösemittels ergibt die Titelverbindung als nicht ganz weißen Feststoff (11,2 g, 97%). Masse (MH+) = 276.
  • Schritt E: Herstellung von:
    Figure 00700001
  • Zu einer Lösung des Produkts von Schritt D (5,51 g, 0,0200 mol) in DMF (100 ml) wird α-Brom-p-xylol (8,30 g, 0,0440 mol) gefolgt von Kaliumcarbonatpulver (13,8 g, 0,100 mol) gegeben. Es wird unter Stickstoff auf 70°C über Nacht erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird zwischen Ethylacetat (200 ml) und Wasser (200 ml) aufgeteilt und die wässrige Phase wird einmal mehr mit Ethylacetat (200 ml) extrahiert. Die organische Phase wird vereinigt, mit Kochsalzlösung (4 × 200 ml) gewaschen und dann über Na2SO4 getrocknet und filtriert. Eine Eindampfung des Lösemittels ergibt ein Rohprodukt, das auf einer Silicagelsäule unter Elution mit 20–60% Ethylacetat in Hexan unter Bildung der Titelverbindung als farbloses Öl (6,59 g, 87%) gereinigt wird. Masse (MH+) = 380.
  • Schritt F: Herstellung von:
    Figure 00700002
  • Zu einer Lösung des Produkts von Schritt E (6,55 g, 0,0173 mol) in DOM (100 ml) bei 0°C wird tropfenweise eine BBr3 Lösung (4,91 ml, 0,0519 ml) in Methylenchlorid (25 ml) gegeben. Die Reaktion wird bei 0°C gehalten und für 1 Stunde gerührt. Sie wird dann durch 1:1 MeOH/DCM (20 ml) gestoppt, für eine weitere Stunde bei 0°C gerührt und dann bei Raumtemperatur über Nacht. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser (3 × 100 ml) gewaschen und die organische Phase wird abgetrennt, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und zu einem gelben Öl konzentriert, das durch Chromatographie auf einer Silicagelsäule mit einer Elution mit 20 bis 60% Ethylacetat in Hexan unter Bildung der Titelverbindung als weißer Feststoff (2,39 g, 39%) gereinigt wird. Alternativ dazu kann die Titelverbindung auch bei –78°C anstelle von 0°C im selben Maßstab als weißer Feststoff (4,89 g, 78%) hergestellt werden. Masse (MH+) = 366.
  • Schritt G: Herstellung von:
    Figure 00710001
  • Das Produkt von Schritt F (0,100 g, 0,000274 mol) wird in DMF (1,0 ml) gelöst, wozu Methylbromacetat (0,103 g, 0,000548 mol) gefolgt von Kaliumcarbonat (0,189 g, 0,00137 mol) gegeben werden. Nach dem Erhitzen auf 50°C über das Wochenende wird das Reaktionsgemisch mit Ethylacetat (2 ml) verdünnt, mit Wasser (2 ml) gewaschen, die abgetrennte organische Phase passiert ein Chem Elut 1005 Röhrchen und das Röhrchen wird mit mehr Ethylacetat (50 ml) gewaschen. Eine Verdampfung des Lösemittels ergibt den Methylester als Öl, der auf einer Biotage Quad 3 (Silicagel, 20 bis 60% Ethylacetat in Hexan) gereinigt wird. Masse (MH+) 438.
  • Schritt H: Herstellung von:
    Figure 00710002
  • Der aus Schritt G erhaltene Methylester wird mit 1:1 MeOH/5,0 N NaOH (6 ml) über Nacht bei Raumtemperatur behandelt und dann konzentriert. Der entstehende Rückstand wird mit Wasser (2 ml) verdünnt, auf 0°C abgekühlt, und durch die tropfenweise Zugabe von konzentrierter HCl auf pH = 2 angesäuert. Die wässrige Suspension wird auf ein Chem Elut 1005 Röhrchen aufgetragen und mit DCM (50 ml) eluiert. Eine Verdampfung des Methylenchlorids ergibt die Titelverbindung als Öl (0,103 g, 89%).
    Masse (MH+) = 424.
  • Die im folgenden angegebenen Verbindungen werden gemäß dem oben beschriebene Verfahren unter Verwendung des geeigneten Methyl- oder Ethyl-α-bromesters in Schritt G hergestellt.
    Figure 00710003
    Beispiel Nummer R1 R2 MS (m/z)
    16 (2) Methyl H 438
    16 (3) Ethyl H 452
    16 (4) Isopropyl H 466
    16 (6) -(CH2)3 464
    16 (7) Cyclohexyl H 506
    16 (8) Phenyl H 500
    16 (9) Hydroxyethyl H 468
    16 (10) F H 442
    16 (11) n-Butyl H 480
    16 (12) n-Pentyl H 494
    16 (13) 4-Fluorphenyl H 518
  • Beispiel 17
  • Verbindung 17
    Figure 00720001
  • Zu einer Lösung der in Beispiel 16 beschriebenen Verbindung (45 mg, 0,10 mmol), Trifluormethansulfonamid (15 mg, 0,10 mmol) und 4-Dimethylaminopyridin (12 mg, 0,10 mmol) in Methylenchlorid (1 ml) wird bei Umgebungstemperatur N,N-Diisopropylethylamin (26 mg, 0,20 mmol) und 1-[3-(Dimethylamino)propyl]-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (31 mg, 0,16 mmol) gegeben. Nach dem Rühren für 24 Stunden wird das Reaktionsgemisch im Vakuum zu einem Rückstand konzentriert, der zwischen Ethylacetat und 1 N Chlorwasserstoffsäure aufgeteilt wird. Die organische Phase wird mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und zu einem Öl konzentriert, das durch Blitzchromatographie (Gradientenelution, 1:4 Ethylacetat:Hexan bis 100% Ethylacetat) unter Bildung des gewünschten Produkts als weißer Feststoff gereinigt wird. C25H29F3O5S (MG = 554,59). Massenspektroskopie (MH+) = 555.
  • Beispiel 18
  • Verbindung 18
    Figure 00720002
  • Die Titelverbindung wird unter Verwendung des Produkts von Beispiel 16 und 4-Methoxybenzolsulfonamid gemäß dem in Beispiel 17 beschriebenen Verfahren hergestellt. C31H36N4O6S (MG = 592,72). Massenspektrometrie (MH+) = 593.
  • Beispiel 19
  • Verbindung 19
    Figure 00730001
  • Die Titelverbindung wird unter Verwendung der in Beispiel 5 beschriebenen Verbindung, der Verbindung 5 (8) und Methansulfonamid gemäß dem in Beispiel 17 beschriebenen Verfahren hergestellt. C27H36N4O5S (MG = 528,68). Massenspektroskopie (MH+) = 529.
  • Beispiel 20
  • Verbindung 20
    Figure 00730002
  • Zu einer gekühlten (0°C) Lösung der in Beispiel 4 beschriebenen Verbindung, der Verbindung 4 (19) (164 mg, 0,34 mmol) in Methylenchlorid (3 ml) wird Oxalylchlorid (178 μl, 2,0 mmol) gefolgt von N,N-Dimethylformamid (1 Tropfen) gegeben. Nach dem Rühren in einem kalten Bad für 0,25 Stunden wird das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur für 1 Stunde gerührt und dann zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wird in Tetrahydrofuran (15 ml) gelöst und die entstehende Lösung wird tropfenweise zum gekühlten (0°C), konzentrierten Ammoniumhydroxid (30 ml) unter starkem Rühren gegeben. Das Gemisch wird bei 0°C für 1 Stunde gerührt und dann für 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Eine Konzentration ergibt einen Rückstand, der zwischen Ethylacetat und gesättigtem, wässrigem Natriumbicarbonat aufgeteilt wird. Die Ethylacetatphase wird mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und unter Bildung des gewünschten Produkts als Schaum konzentriert. C28H38N4O3 (MG = 478,64). Massenspektroskopie (MH+) = 479.
  • Beispiel 21
  • Verbindung 21
    Figure 00740001
  • Schritt A: Herstellung von:
    Figure 00740002
  • Zu einer Lösung aus 4-(4-Methoxyphenyl)buttersäure (2,13 g, 11 mmol), Cyclopropylamin (1,14 ml, 16 mmol), HOAt (1,49 g, 11 mmol) und DMAP (134 mg, 1 mmol) in 70 ml trockenem DMF werden 3,07 g an EDC (16 mmol) in einer Portion zugegeben. Das entstehende Gemisch kann für 8 Stunden unter N2 stehen. Dann wird das Gemisch mit 50 ml Et2O verdünnt. Die organische Phase wird mit 1 N HCl (3 × 20 ml), und Kochsalzlösung (3 × 20 ml) gewaschen und über Na2SO4 getrocknet und filtriert. Das organische Lösemittel wird dann unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie unter Bildung der Titelverbindung gereinigt. MS (M+1+) m/z 234.
  • Schritt B: Herstellung von:
    Figure 00740003
  • Zu einer Lösung des Produkts von Schritt A (1,72 g, 7,37 mmol) in 9 ml an trockenem CH2Cl2 werden 2,18 g Trimethyloxoniumtetrafluorborat (14,7 mmol) in einer Portion zugegeben. Das Gemisch kann für 4 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Das organische Lösemittel wird dann unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wird in 50 ml Et2O rückgelöst und mit kaltem, gesättigtem K2CO3 (3 × 10 ml) und Kochsalzlösung gewaschne. Die Etherphase wird dann über Na2SO4 getrocknet, filtriert und konzentriert. Der Rückstand wird in 30 ml trocknem Toluol gelöst. Zur Lösung werden 0,79 g an Ethylcarbazat zugegeben. Das Gemisch wird für 38 Stunden erhitzt. Das organische Lösemittel wird dann unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wird durch Chromatographie unter Bildung der Titelverbindung gereinigt. MS (M+1 +) m/z 274.
  • Schritt C: Herstellung von:
    Figure 00750001
  • Ein Gemisch des Produkts von Schritt B (1,53 g, 5,6 mml), Methylbenzylbromid (2,1 g, 11,2 mmol) und K2CO3 (7,7 g, 56 mmol) in 25 ml trockenem DMF wird für 12 Stunden auf 60°C erhitzt. Das Gemisch wird dann mit 75 ml Et2O verdünnt und filtriert. Die organische Phase wird mit 1 N HCl (3 × 15 ml) und Kochsalzlösung (3 × 15 ml) gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und konzentriert. Der Rückstand wird durch Chromatographie unter Bildung der Titelverbindung gereinigt. MS (M+1+) m/z 377.
  • Schritt D: Herstellung von:
    Figure 00750002
  • Zu einer Lösung des Produkts von Schritt C (1,01 g, 2,7 mmol) in 50 ml an trockenem CH2Cl2 bei –78°C werden tropfenweise 0,8 ml BBr3 (8,1 mmol) gegeben. Die entstehende Lösung wird in 10 Minuten bis auf 0°C erwärmt und für 2 Stunden auf derselben Temperatur gehalten. Das Gemisch wird dann mit 200 ml Et2O verdünnt. Die organische Phase wird mit H2O (3 × 20 ml) und Kochsalzlösung (3 × 20 ml) gewaschen und über Na2SO4 getrocknet und filtriert. Das organische Lösmittel wird unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wird in 25 ml absolutem EtOH gelöst. Zur Lösung werden 3,1 ml an 2-Bromethylbutyrat (21,2 mmol), 1,26 g K2CO3 (9,1 mmol) und 365 mg MgSO4 (3,03 mmol) gegeben. Das entstehende Gemisch wird für 12 Stunden auf 70°C erhitzt. Der Feststoff wird abfiltriert und das organische Lösemittel wird unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wird dann in 75 ml CH2Cl2 gelöst. Die organische Phase wird mit 1 N HCl (3 × 10 ml) und Kochsalzlösung (3 × 10 ml) gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und dann konzentriert. Der Rückstand wird durch Chromatographie unter Bildung der Titelverbindung gereinigt. MS (M+1+), m/z 478.
  • Schritt E: Herstellung von:
    Figure 00750003
  • Zu einer Lösung des Produkts von Schritt D (490 mg, 1,03 mmol) in 20 ml EtOH wird 1,0 ml an 5 N NaOH gegeben. Die entstehende Lösung wird für 30 Minuten auf Rückfluss erhitzt. Das organische Lösemittel wird unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wird in 30 ml CH2Cl2 gelöst und mit 1 N HCl (2 × 10 ml) und Kochsalzlösung (2 × 10 ml) gewaschen. Die organische Phase wird dann über Na2SO4 getrocknet, filtriert und konzentriert. Der Rückstand wird durch Chromatographie unter Bildung der Titelverbindung gereinigt. MS (M+1+) m/z 450.
  • Beispiel 22
  • Verbindung 22
    Figure 00760001
  • Schritt A: Herstellung von:
    Figure 00760002
  • Eine Methanollösung (500 ml) aus 3-(4-Methoxyphenyl)propionsäure (Aldrich, 10,15 g, 0,056 mol) wird mit H2SO4 (konzentriert, 3 ml) behandelt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösemittel wird verdampft und der Rückstand wird mit CH2Cl2 (150 ml) verdünnt. Die entstehende Lösung wird mit gesättigtem, wässrigem Natriumbicarbonat (1 × 150 ml), gefolgt von Kochsalzlösung (1 × 150 ml) extrahiert und dann über Na2SO4 getrocknet. Nach einer Verdampfung des Lösemittels erhält man den gewünschten Methylester als farbloses Öl. C11H14O3 (MG = 194,23). Massenspektrometrie (MH+) = 195,1.
  • Schritt B: Herstellung von:
    Figure 00760003
  • Eine Methanollösung (60 ml) an Methylester von Schritt A (10,6 g, 0,055 mol) wird mit Hydrazinhydrat (30 g, 0,60 mol) behandelt und über Nacht gerührt. Das Lösemittel wird verdampft und der entstehende Rückstand wird in Ethylacetat (300 ml) gelöst. Die entstehende Lösung wird mit H2O (300 ml) extrahiert. Der wässrige Extrakt wird mit Ethylacetat (300 ml) rückextrahiert, dann werden die vereinigten organischen Extrakte über Na2tSO4 getrocknet und unter Bildung eines weißen Feststoffs konzentriert.
  • Das Produkt wird in Hexan (100 ml) suspendiert und dann unter Bildung des gewünschten Acylhydrizids als weißer Feststoff filtriert. C10H14N2O2 (MG = 194,23). Massenspektroskopie (MH+) = 195,1.
  • Schritt C: Herstellung von:
    Figure 00770001
  • Eine THF Lösung (125 ml) des Acylhydrizids aus Schritt B (9,2 g, 0,047 mol) wird mit einer THF Lösung (50 ml) an n-Propylisocyanat (Aldrich, 5,3 ml, 0,057 mol) behandelt, das tropfenweise über 15 Minuten zugegeben wird. Das Gemisch wird über Nacht gerührt, während sich ein dicker Niederschlag bildet. Die entstehende Suspension wird mit Methanol (100 ml) behandelt und etwa 2 Stunden gerührt. Das Lösemittel wird dann unter Bildung des gewünschten Acylsemicarbazids als weißer Feststoff konzentriert, der dann ohne weitere Reinigung verwendet wird.
  • Schritt D: Herstellung von:
    Figure 00770002
  • Das Acylsemicarbazid von Schritt C (13,4 g, 0,048 mol) wird in Methanol (100 ml) gelöst, mit KOH (27 g, 0,48 mol) behandelt und dann für 16 Stunden auf 60°C und für weitere 6 Stunden auf 85°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur gekühlt, in H2O gegossen und dann mit Ethylacetat (3 × 500 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden über Na2tSO4 getrocknet und dann unter Bildung des gewünschten N4-Propyltriazolinons als leicht gelber Feststoff konzentriert. C14H19N3O2 (MG = 261,33), Massenspektroskopie (MH+) = 262,1.
  • Schritt E: Herstellung von:
    Figure 00770003
  • Das N4-Propyltriazolinon aus Schritt D (1,05 g, 4,0 mmol) wird in DMF (25 ml) gelöst und mit α-Brom-p-xylol (1,17 g, 6,3 mmol) und pulverisiertem K2CO3 (3,17 g, 0,023 mol) behandelt. Das entstehende Gemisch wird unter einem Trocknungsröhrchen auf 50°C über Nacht erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur abgekühlt, in wässrige HCl (1 N, 75 ml) gegossen und in Ethylacetat (75 ml) extrahiert. Der organische Extrakt wird mit Kochsalzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und dann unter Bildung des rohen Produkts konzentriert. Eine Reinigung durch Blitzchromatographie (1:1 Hexan:Ethylacetat) ergibt das gewünschte N2-p-Methylbenzyltriazolinon als leicht gelbes Öl. C22H27N3O2 (MG = 365,48). Massenspektroskopie (MH+) = 366,1.
  • Schritt F: Herstellung von:
    Figure 00780001
  • Das N2-p-Methylbenzyltrazolinon von Schritt E (0,95 g, 2,6 mmol) wird in CH2Cl2 gelöst und unter N2 auf 0°C gekühlt. Zu dieser Lösung wird tropfenweise eine CH2tCl2 Lösung (10 ml) an BBr3 (1,0 ml, 10,6 mmol) gegeben. Nach dem Rühren für 2 Stunden bei 0°C wird das Reaktionsgemisch durch die tropfenweise Zugabe von Methanol/CH2Cl2 gestoppt. Das entstehende Gemisch wird in H2tO gegossen und mit zusätzlichem CH2tCl2 (50 ml) extrahiert. Der organische Extrakte wird mit Kochsalzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und dann unter Bildung des gewünschten Phenols als leicht hellgelbes Öl konzentriert. C21H25N3O2 (MG = 351,45). Massenspektroskopie (MH+) = 352,2.
  • Schritt G: Herstellung von:
    Figure 00780002
  • Das Phenol von Schritt F (0,81 g, 2,3 mmol) wird Ethanol (absolut, 15 ml) gelöst und mit Ethyl-2-bromisobutyrat (1,2 ml, 8,2 mmol), pulverisiertem K2CO3 (1,4 g, 10,1 mmol) und MgSO4 (1,0 g, 8,3 mmol) behandelt. Das entstehende Gemisch wird über Nacht unter einem Trocknungsröhrchen erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch durch ein Kissen aus Celite filtriert und das Filtrat wird konzentriert. Der entstehende Rückstand wird in CH2tCl2 (100 ml) gelöst und mit wässrigem HCl (1 N, 100 ml), gefolgt von Kochsalzlösung gewaschen. Der organische Extrakte wird über Na2SO4 getrocknet und dann unter Bildung des Rohprodukts konzentriert. Eine Reinigung durch Blitzchromatographie (1:1 Hexan:Ethylacetat) ergibt den gewünschten Ethylesters als Öl. C27H35N3O4 (MG = 465,60). Massenspektroskopie (MH+) = 466.2.
  • Schritt H: Herstellung von:
    Figure 00790001
  • Der Ethylester von Schritt G (277,3 mg, 0,60 mmol) wird in Dioxan/H2O (10 ml/3 ml) gelöst und mit LiOH (44 mg, 1,8 mmol) behandelt. Das entstehende Gemisch wird über Nacht gerührt und dann konzentriert. Der entstehende Feststoff wird mit CH2Cl2 (25 ml) verdünnt und mit wässrigem NaOH (1 N , 2 × 25 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden durch sorgfältige Zugabe von wässriger HCl (5 N) angesäuert und dann in CH2Cl2 (2 × 25 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden über Na2SO4 getrocknet und unter Bildung der gewünschten Carbonsäure als farbloses Öl konzentriert. C25H31N3O4 (MG = 437,54). Massenspektroskopie (MH+) = 438,2 (MH–) = 436,3.
  • Beispiel 23
  • Verbindung 23
    Figure 00790002
  • Schritt A: Herstellung von:
    Figure 00800001
  • Das N4-Propyltriazolinon von Beispiel 22, Schritt D (1,13 g, 4,3 mmol) wird in DMF (25 ml) gelöst und mit Phenethylbromid (710 μl, 5,2 mmol) und pulverisiertem K2CO3 (1,25 g, 9,0 mmol) behandelt. Das entstehende Gemisch wird unter einem Trocknungsröhrchen über Nacht auf 60°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur abgekühlt, in wässriges HCl (1 N, 75 ml) gegossen und in Ethylacetat (100 ml) extrahiert. Der organische Extrakt wird mit Kochsalzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und dann unter Bildung des rohen Produkts konzentriert. Eine Reinigung durch Blitzchromatographie (Gradient 2:1 bis 1:1 Hexan:Ethylacetat) ergeben das N2-Phenethyltriazolinon als Öl. C22H27N3O2 (MG = 365,48), Massenspektroskopie (MH+) = 366,1. Schritt B: Herstellung von:
    Figure 00800002
  • Das N2-Phenethyltriazolinon von Schritt A (0,83 g, 2,3 mmol) wird in CH2Cl2 gelöst und unter N2 auf 0°C gekühlt. Zu dieser Lösung wird tropfenweise eine CH2tCl2 Lösung (10 ml) aus BBr3 (1,0 ml, 10,6 mmol) gegeben. Nach dem Rühren für 2 Stunden bei 0°C wird das Reaktionsgemisch durch die tropfenweise Zugabe von Methanol/CH2Cl2 gestoppt. Das entstehende Gemisch wird in H2tO gegossen und mit zusätzlichem CH2Cl2 (50 ml) extrahiert. Der organische Extrakt wird mit Kochsalzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und dann unter Bildung des gewünschten Phenols als leicht gelbes Öl konzentriert. C21H25N3O2 (MG = 351,45). Massenspektroskopie (MH+) = 352,2.
  • Schritt C: Herstellung von:
    Figure 00810001
  • Das Phenol von Schritt B (0,78 g, 2,2 mmol) wird in Ethanol (absolut, 15 ml) gelöst und mit Ethyl-2-bromisobutyrat (1,2 ml, 8,2 mmol), pulverisiertes K2CO3 (1,4 g, 10,1 mmol) und MgSO4 (1,0 g, 8,3 mmol) behandelt. Das entstehende Gemisch wird unter einem Trocknungsröhrchen über Nacht auf 60°C erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch durch ein Celitekissen filtriert und das Filtrat wird konzentriert. Der entstehende Rückstand wird in CH2Cl2 (100 ml) gelöst und mit wässrigem HCl (1 N, 100 ml) gefolgt von Kochsalzlösung gewaschen. Der organische Extrakt wird über Na2SO4 getrocknet und dann unter Bildung des Rohprodukts konzentriert. Eine Reinigung durch Blitzchromatographie (1:1 Hexan:Ethylacetat) ergibt den gewünschten Ethylester als Öl. C27H35N3O4 (MG = 465,60). Massenspektroskopie (MH+) = 466,3.
  • Schritt D: Herstellung von:
    Figure 00810002
  • Der Ethylester von Schritt C (0,78 g, 1,7 mmol) wird in Dioxan/H2O (20 ml, 3/1) gelöst und mit LiOH (122 mg, 5,1 mmol) behandelt. Das entstehende Gemisch wird über Nacht gerührt und dann konzentriert. Der entstehende Rückstand wird mit Ethylacetat (50 ml) verdünnt und mit wässrigem HCl (1 N, 50 ml) extrahiert. Der organische Extakt wird mit wässrigem NaOH (1 N, 1 × 50 ml) rückextrahiert. Die entstehende wässrige Waschlösung wird durch die Zugabe von wässrigem HCl (5 N) angesäuert und dann mit Ethylacetat (2 × 50 ml) extrahiert. De organischen Extrakte werden mit Kochsalzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und unter Bildung der gewünschten Carbonsäure als farbloses Öl konzentriert. C25H31N3O4 (MG = 437,54). Massenspektroskopie (MH+) = 438,2. (MH–) = 436,3.
  • Beispiel 24
  • Verbindung 24
    Figure 00820001
  • Schritt A: Herstellung von:
    Figure 00820002
  • Das N4-Propyltriazolinon aus Beispiel 22, Schritt D (1,07 g, 4,1 mmol) wird in DMF (25 ml) gelöst und mit 3-Phenylpropylbromid (750 μl, 4,9 mmol) und pulversiertem K2CO3 (1,2 g, 8,7 mmol) behandelt. Das entstehende Gemisch wird unter einem Trocknungsröhrchen über Nacht auf 50–60°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur abgekühlt, in wässriger HCl (1 N , 75 ml) gegossen und in Ethylacetat (100 ml) extrahiert. Der organische Extrakt wird mit Kochsalzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und dann unter Bildung des Rohprodukts konzentriert. Eine Reinigung durch Blitzchromatographie (1:1 Hexan:Ethylacetat) ergibt das gewünschte N2-(3-Phenylpropyl)triazolinon als leicht gelbes Öl. C23H29N3O2 (MG = 379,51). Massenspektroskopie (MH+) = 380,1.
  • Schritt B: Herstellung von:
    Figure 00830001
  • Das N2-(3-Phenylpropyl)trazolinon aus Schritt A (0,92 g, 2,4 mmol) wird in CH2tCl2 gelöst und unter N2 auf 0°C gekühlt. Zu dieser Lösung wird tropfenweise eine CH2Cl2 Lösung (10 ml) aus BBr3 (0,60 ml, 5,6 mmol) gegeben. Nach dem Rühren für etwa 1,5 Stunden bei 0°C wird das Reaktionsgemisch durch die tropfenweise Zugabe von Methanol/CH2Cl2 gestoppt. Das entstehende Gemisch wird in H2O gegossen und mit zusätzlichem CH2Cl2 (2 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Kochsalzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und dann unter Bildung des rohen Phenols als farbloses Öl konzentriert (wird ohne weitere Reinigung verwendet). C22H27N3O2 (MG = 365,48). Massenspektroskopie (MH+) = 366,2.
  • Schritt C: Herstellung von:
    Figure 00830002
  • Das Phenol aus Schritt B (0,91 g, 2,5 mmol) wird in Ethanol (absolut, 15 ml) gelöst und mit Ethyl-2-bromisobutyrat (1,2 ml, 8,2 mmol), pulverisiertem K2CO3 (1,4 g, 10,1 mmol) und MgSO4 (0,62 g, 5,2 mmol) behandelt. Das entstehende Gemisch wird unter einem Trocknungsröhrchen über Nacht auf 60°C erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch durch ein Celitekissen filtriert und das Filtrat wird konzentriert. Der entstehende Rückstand wird mit wässriger HCl (0,5 N., 75 ml) verdünnt und mit CH2Cl2 (2 × 75 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Kochsalzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und dann unter Bildung des Rohprodukts konzentriert.
  • Eine Reinigung durch Blitzchromatographie (Gradient 5:1 bis 1:1 Hexan:Ethylacetat) ergibt den gewünschten Ethylester als farbloses Öl. C28H37N3O4 (MG = 479,62). Massenspektroskopie (MH+) = 480,2.
  • Schritt D: Herstellung von:
    Figure 00840001
  • Der Ethylester von Schritt C (0,82 g, 1,7 mmol) wird in Dioxan/H2O (16 ml, 3/1) gelöst und mit LiOH (140 mg, 5,8 mmol) behandelt. Das entstehende Gemisch wird bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt und dann für weitere 2 Stunden bei 45°C. Das Gemisch wird konzentriert und der entstehende Rückstand wird mit Ethylacetat (50 ml) verdünnt und mit wässriger HCl extrahiert. Der organische Extrakt wird erneut mit wässriger NaOH (1 N, 1 × 50 ml) rückextrahiert. Die entstehende, wässrige Waschlösung wird durch die Zugabe von wässriger HCl (5 N) angesäuert und dann mit Ethylacetat (1 × 50 ml) extrahiert. Der organische Extrakt wird über Na2SO4 getrocknet und unter Bildung der gewünschten Carbonsäure als farbloses Öl konzentriert. C26H33N3O4 (MG = 451,25). Massenspektroskopie (MH+) = 452,3. (MH–) = 450,3.
  • Beispiel 25
  • Verbindung 25
    Figure 00840002
  • Schritt A: Herstellung von:
    Figure 00840003
  • Eine wässrige Lösung (18 ml) des Aldehyds von Schritt A (8,5 g, 0,052 mol) wird mit Triethylphosphoacetat (Aldrich, 14,0 g, 0,062 mol) und Kaliumcarbonat (14,4 g, 0,104 mol) behandelt. Die biphasische Lösung wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Es wird zusätzliches Wasser (60 ml) zum Gemisch gegeben, das mit Hexan 3×) extrahiert wird. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Kochsalzlösung gewaschen und dann über Natriumsulfat getrocknet. Eine Verdampfung des Lösemittels ergibt das rohe Produkt als Öl. Eine Reinigung durch Blitzchromatographie (10:1 Hexan:Ethylacetat) ergibt den gewünschten, ungesättigten Ethylester.
  • Schritt C: Herstellung von:
    Figure 00850001
  • Eine Ethytacetatlösung (100 ml) des ungesättigten Ethylesters von Schritt B (6,2 g, 0,026 mol) wird in einem Dreihalskolben gerührt. Die Atmosphäre des Kolbens wird durch Stickstoff ersetzt, indem man Vakuum und Stickstoff im Kolben abwechselt. Palladium auf Kohle (5%) wird zugegeben, die Atmosphäre wird erneut gespült und dann wird ein Ballon aus Wasserstoff unter Rühren über Nacht eingeführt. Die Wasserstoffatmosphäre wird wie oben durch Stickstoff ersetzt, das entstehende Gemisch wird durch ein Celitekissen filtriert und der Filterkuchen wird mit Ethylacetat gewaschen. Das Filtrat wird unter Bildung des gewünschten, gesättigten Produkts als klares Öl konzentriert.
  • Schritt D: Herstellung von:
    Figure 00850002
  • Eine Ethanollösung des Esters von Schritt C (6,0 g, 0,025 mol) und Hydrazinhydrat (EM Sciences, 12,7 g, 0,254 mol) wird gerührt und für 4 Stunden auf 60°C erhitzt, dann auf Raumtemperatur abgekühlt und über das Wochenende (etwa 72 Stunden) gerührt. Die entstehende Lösung wird konzentriert, zu Wasser gegeben und mit Ethylacetat (2×) extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt und mit Kochsalzlösung gewaschen und dann über Natriumsulfat getrocknet. Eine Verdampfung des Lösemittels ergibt ein festes Produkt, das mit Hexan gewaschen und unter Bildung des gewünschten Acylhydrazids als weißer Feststoff filtriert wird. C12H18O2N2 (MG = 222,29). Massenspektroskopie (MH+) = 223,2.
  • Schritt E: Herstellung von:
    Figure 00850003
  • Eine Tetrahydrofuranlösung (25 ml) des Acylhydrazids von Schritt D (2,6 g, 0,012 mol) wird mit Propylisocyanat (Aldrich, 1,2 g, 0,014 mol) behandelt und bei Raumtemperatur über Nacht gerührt, während sich ein Niederschlag bildet. Die entstehende Suspension wird mit Methanol behandelt und für weitere 30 Minuten gerührt. Das Lösemittel wird dann unter Bildung des gewünschten Acylsemicarbazids als weißer Feststoff eingedampft, der ohne weitere Reinigung verwendet wird.
  • Schritt F: Herstellung von:
    Figure 00860001
  • Eine Methanollösung (50 ml) des Acylsemicarbazids von Schritt E (3,4 g, 0,011 mol) wird gerührt und mit festem Kaliumhydroxid (6,2 g, 0,110 mol) behandelt. Das Gemisch wird für 48 Stunden auf 60°C erhitzt. Das entstehende Gemisch wird gekühlt, zu Wasser (150 ml) gegeben und mit Ethylacetat (3×) extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, mit Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Eine Verdampfung des Lösemittels ergibt einen Feststoff, der mit Hexan unter Bildung des gewünschten N4-propyltriazolinons als weißer Feststoff gewaschen wird. C16H23N3O2 (MG = 289). Massenspektroskopie (MH+) = 290,2.
  • Schritt G: Herstellung von:
    Figure 00860002
  • Das N4-Propyltriatolinon von Schritt F (1,2 g, 0,0042 mol) wird in DMF (25 ml) gelöst und mit α-Brom-p-xylol (Aldrich, 1,2 g, 0,0063 mol) und pulverisiertem Kaliumcarbonat (Aldrich, 2,3 g, 0,0168 mol) behandelt. Das entstehende Gemisch wird für 2 Stunden auf 45°C erhitzt und kann sich dann auf Raumtemperatur abkühlen und über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wird zu wässriger HCl (1 N, 75 ml) gegeben und mit Ethylacetat (3×) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter Bildung des Rohprodukts als Öl konzentriert. Eine Reinigung durch Blitzchromatographie (Gradient:Hexan bis 1:1 Hexan:Ethylacetat) ergibt das gewünschte N2-p-Methylbenzyltriazolinon.
  • Schritt H: Herstellung von:
    Figure 00870001
  • Das N2-p-Methylbenzyltriazolinon aus Schritt G (1,2 g, 0,0031 mol) wird in Methylenchlorid (25 ml) gelöst und unter einem Trocknungsröhrchen auf 0°C abgekühlt. Es wird eine Lösung aus Bortribromid (0,6 ml, 0,006 mol) in Methylenchlorid (5 ml) tropfenweise zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird für 1 Stunde bei 0°C gerührt. Es werden zusätzliche 2 Äquivalente an Bortribromid (0,6 ml, 0,006 mol) zugegeben und das Rühren wird für weitere 0,5 Stunden fortgesetzt. Die Reaktion wird durch die tropfenweise Zugabe von Methanol (4 ml) in Methylenchlorid (4 ml) gestoppt. Die Reaktion wird zu weiteren 60 ml Methylenchlorid gegeben und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird dann über Natriumsulfat getrocknet und unter Bildung des gewünschten Phenols als gelber Feststoff konzentriert. C23H29N3O2 (MG = 379,5). Massenspektroskopie (MH+) = 380,3.
  • Schritt I: Herstellung von:
    Figure 00870002
  • Das Phenol von Schritt H (1,0 g, 0,0026 mol) wird in Ethanol (absolut, 25 ml) gelöst und mit Ethyl-2-bromisobutyrat (Aldrich, 1,5 g, 1,1 ml, 0,0078 mol), pulverisiertes Kaliumcarbonat (Aldrich, 1,4 g, 0,010 mol) und Magnesiumsulfat (0,3 g, 0,0026 mol) behandelt. Das entstehende Gemisch wird gerührt und unter einem Trocknungsröhrchen für 16 Stunden auf 60°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird durch ein Celitekissen filtriert und das Filtrat wird konzentriert. Der entstehende Rückstand wird in Ethylacetat gelöst und mit HCl (1 N) und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wird dann über Natriumsulfat getrocknet und unter Bildung des Rohprodukts konzentriert. Eine Reinigung durch Blitzchromatographie (1:1 Hexan:Ethylacetat) ergibt den gewünschten Ethylester. C29H39N3O4 (MG = 493,6). Massenspektroskopie (MH+) = 494,3.
  • Schritt J: Herstellung von:
    Figure 00880001
  • Der Ethylester von Schritt 1 (0,6 g, 0,0012 mol 9 wird in Methanol (6 ml) gelöst und eine wässrige Lösung aus Lithiumhydroxid (0,06 g, 0,0024 mol) in Wasser (6 ml) wird zugegeben. Das entstehende Gemisch wird für 2 Stunden auf 60°C erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch zu Ethylacetat (70 ml) gegeben und mit Wasser gewaschen, was zu einer Emulsion führt, die durch die Zugabe von HCl (1 N) aufgebrochen wird. Diese wird mit Ethylacetat (2×) extrahiert. Diese zwei Phasen werden vereinigt und mit NaOH (1 N) extrahiert, die wässrige Phase wird mit HCl angesäuert (5 N) und mit Ethylacetat (2×) extrahiert. Die zwei organischen Phasen werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und unter Bildung der gewünschten Carbonsäure als Öl konzentriert. C27H35N3O4 (MG = 465,6). Massenspektroskopie (MH+) = 466,3. (MH–) = 464,3.
  • Beispiel 26
  • Verbindung 26
    Figure 00880002
  • Figure 00880003
    Schritt A: Herstellung von:
  • Das Azylhydrazid von Beispiel 25, Schritt D (2,6 g, 0,012 mol) wird in Tetrahydrofuran (25 ml) gelöst und mit Ethylisocyanat (Aldrich, 1,2 g, 0,014 mol) behandelt. Das entstehende Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die entstehende Suspension wird mit Methanol behandelt und für weitere 30 Minuten gerührt. Das Lösemittel wird dann unter Bildung des gewünschten Acylsemicarbazids als weißer Feststoff eingedampft, der ohne weitere Reinigung verwendet wird.
  • Schritt B: Herstellung von:
    Figure 00890001
  • Eine Methanollösung (50 ml) des Acylsemicarbazids von Schritt A (3,3 g, 0,011 mol) wird gerührt und mit festem Kaliumhydroxid (6,2 g, 0,11 mol) behandelt. Das Gemisch wird bei 60°C über Nacht erhitzt. Das entstehende Gemisch wird abgekühlt, zu Wasser (125 ml) gegeben und mit Ethylacetat (3×) extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, mit Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Eine Eindampfung des Lösemittels ergibt das gewünschte N4-Ethyltriazolinon als weißen Feststoff. C15H21N3O2 (MG = 275,35). Massenspektroskopie (MH+) = 276,1.
  • Schritt C: Herstellung von:
    Figure 00890002
  • Das N4-Ethyltriazolinon von Schritt B (1,2 g, 0,0044 mol) wird langsam zu einer Aufschlämmung von Natriumhydrid (60% Dispersion in Mineralöl, 0,3 g, 0,009 mol) unter einem Stickstoffstrom gegeben. Die entstehende Aufschlämmung wird für 45 Minuten gerührt und dann mit α-Brom-p-xylol (Aldrich, 1,2 g, 0,006 mol) behandelt. Das entstehende Gemisch wird bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wird langsam zu wässriger HCl (1 N, 100 ml) gegeben und mit Ethylacetat (3×) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter Bildung des Rohprodukts als Öl konzentriert. Eine Reinigung durch Blitzchromatographie (Gradient: 1:1 Hexan:Ethylacetat bis 4:Ethylacetat:Hexan) ergibt das gewünschte N2-p-Methylbentyltriazolinon.
  • Schritt D: Herstellung von:
    Figure 00890003
  • Das N2-p-Methylbenzyltriazolinon aus Schritt C (1,1 g, 0,0029 mol) wird in Methylenchlorid (25 ml) gelöst und unter einem Trocknungsröhrchen auf 0°C abgekühlt. Eine Lösung aus Bortribromid (0,4 ml, 0,004 mol) in Methylenchlorid wird tropfenweise über 5 Minuten zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei 0°C für 10 Minuten gerührt und dann wird eine zusätzliche Lösung an Bortribromid (0,4 ml, 0,004 mol) in Methylenchlorid zugegeben und das Rühren wird für 1 Stunde fortgesetzt. Die Reaktion wird durch die tropfenweise Zugabe von Methanol (2 ml) gestoppt. Die Reaktion wird zu weiteren 100 ml Wasser gegeben und mit Methylenchlorid (3×) extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, mit Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Eine Eindampfung des Lösemittels ergibt das gewünschte Phenol als weißen Feststoff. C22H27N3O2 (MG = 365,48). Massenspektroskopie (MH+) = 366,2.
  • Schritt E: Herstellung von:
    Figure 00900001
  • Das Phenol von Schritt D (0,8 g, 0,0022 mol) wird in Ethanol (absolut, 20 ml) gelöst und mit Ethyl-2-bromisobutyrat (Aldrich, 1,3 g, 0,0066 mol), pulverisiertem Kaliumcarbonat (Aldrich, 1,2 g, 0,0088 mol) und Magnesiumsulfat (0,2 g, 0,002 mol) behandelt. Das entstehende Gemisch wird gerührt und unter einem Trocknungsröhrchen für 48 Stunden auf 65°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird durch ein Celitekissen filtriert und das Filtrat wird unter Bildung des Rohprodukts konzentriert. Eine Reinigung durch Blitzchromatographie (Gradient: 3:2 Hexan:Ethylacetat bis 1:1 Hexan:Ethylacetat) ergibt den gewünschten Ethylester. C28H37N3O4 (MG = 479,62). Massenspektrometrie (MH+) = 480,3.
  • Schritt F: Herstellung von:
    Figure 00900002
  • Der Ethylester aus Schritt E (0,75 g, 0,0016 mol) wird in Methanol (7 ml) gelöst und eine wässrige Lösung aus Lithiumhydroxid (0,08 g, 0,0032 mol) in Wasser (7 ml) wird zugegeben. Das entstehende Gemisch wird für 1 Stunde auf 60°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird zu Wasser (60 ml) gegeben und mit Ether gewaschen. Die wässrige Phase wird mit wässrigem HCl (konzentriert) auf einen pH von 4 angesäuert und mit Ethylacetat (2×) extrahiert. Diese zwei Phasen werden vereinigt, mit Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösemittel wird unter Bildung der gewünschten Carbonsäure als Öl eingedampft. C26H33N3O4 (MG = 451,57) Massenspektroskopie (MH+) = 452,2, (MH–) = 450,3.
  • Beispiel 27
  • Verbindung 27
    Figure 00910001
  • Schritt A: Herstellung von
    Figure 00910002
  • Eine Methanollösung (75 ml) aus Benzyloxyessigsäure (AldricH 15,0 g, 0,090 mol) wird mit H2SO4 (konzentriert, 1 ml) behandelt und bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Lösemittel wird verdampft und der Rückstand wird mit CH2Cl2 (150 ml) verdünnt. Die entstehende Lösung wird mit gesättigem wässrigem Natriumbicarbonat (1 × 150 ml) gefolgt von Kochsalzlösung (1 × 150 ml) extrahiert. und dann über Na2SO4 getrocknet. Nach dem Eindampfen des Lösemittels wird der gewünschte Methylester als farbloses Öl erhalten. C10H12O3 (MG = 180,21), Massenspektroskopie (MH+) = 195,1.
  • Schritt B: Herstellung von
    Figure 00910003
  • Eine Methanollösung (100 ml) des Methylesters aus Schritt A (6,45 g, 0,036 mol) wird mit Hydrazinhydrat (20 ml, 0,41 mol) behandelt und bei Raumtemperatur für mehrere Tage gerührt. Das Lösemittel wird eingedampft und der Rückstand wird in Ethylacetat (200 ml) gelöst. Die entstehende Lösung wird mit H2O (200 ml) extrahiert. Der organische Extrakt wird über Na2SO4 getrocknet und unter Bildung des gewünschten Acylhydrazids als Öl konzentriert. Schritt C: Herstellung von
    Figure 00920001
  • Eine THF Lösung (50 ml) des Acylhydrazids von Schritt B (3,56 g, 0,020 mol) wird auf 0°C gekühlt und mit einer THF Lösung (25 ml) aus n-Propylisocyanat (AldricH 2,3 ml, 0,024 mol) behandelt, die tropfenweise über 15 Minuten zugegeben wird. Das Gemisch wird auf Raumtemperatur erwärmt und über Nacht gerührt, währenddessen sich ein dicker Niederschlag bildet. Die entstehende Suspension wird mit Methanol (25 ml) behandelt und etwa für 1 Stunde gerührt. Das Lösemittel wird dann unter Bildung des gewünschten Acylsemicarbazids als weißer Feststoff konzentriert, der ohne weitere Reinigung verwendet wird. C13H19N3O3 (MG = 265,31), Massenspektroskopie (MH+) = 266,1.
  • Schritt D: Herstellung von
    Figure 00920002
  • Das Acylsemicarbazid aus Schritt C (5,02 g, 18,9 mmol) wird in Methanol (75 ml) gelöst, mit KOH (10,2 g, 18,2 mmol) behandelt und dann am Rückfluss über Nacht erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur gekühlt, in H2O (300 ml) gegossen un dann mit Ethylacetat (3 × 300 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Kochsalzlösung (1 × 300 ml) gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und unter Bildung des gewünschten N4-Propyltriazolinons als ein hellgelber Feststoff konzentriert. C13H17N3O2 (MG = 247,30), Massenspektroskopie (MH+) = 248,1.
  • Schritt E: Herstellung von
    Figure 00920003
  • Das N4-Propyltriazolinon aus Schritt D (4,32 g, 17,5 mmol) wird in DMF (100 ml) gelöst und mit α-Brom-p-xylol (4,0 g, 21,6 mmol) und pulverisiertem K2CO3 (5,2 g, 38 mmol) behandelt. Das entstehende Gemisch wird auf 50°C unter einem Trocknungsröhrchen über Nacht erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur gekühlt, in wässrige HCl (1 N200 ml) gegossen. und in Ethylacetat (200 ml) extrahiert. Der organische Extrakt wird mit Kochsalzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und dann unter Bildung des rohen Produkts konzentriert. Eine Reinigung durch Blitzchromatographie ergibt das gewünschte N2-p-Methylbenzyltriazolinon als hellgelbes Öl. C21H25N3O2 (MG = 351,45), Massenspektroskopie (MH+) = 352,2.
  • Schritt F: Herstellung von
    Figure 00930001
  • Zu einer Aufschlämmung, die 5% Pd/C (320 mg) in Ethanol (50 ml) enthält, wird Benzylether aus Schritt E (2,9 mg, 8,25 mmol) als eine THF Lösung (50 ml) gegeben. Das entstehende Gemisch wird mit Stickstoff und dann mit Wasserstoff gewaschen. Eine Atmosphäre aus Wasserstoff wird mittels eines Ballons über das Reaktionsgemisch aufrecht erhalten. Nach 48 Stunden wird festgestellt, dass die Reaktion nur zu 50% vollständig ist (TLC und MS). Der Katalysator wird mittels Filtration durch ein Kissen aus Celite entfernt. Das entstehende Filtrat wird zu einem Öl konzentriert und in CH3OH (50 ml) rückgelöst. Eine Aufschlämmung, die 5% Pd/C (210 mg) in CH3OH (10 ml) enthält, wird zugegeben und das Gemisch wird mit Stickstoff gewaschen. Eine Wasserstoffatmosphäre wird wie zuvor etabliert und für 5 Tage aufrechterhalten. Der Katalysator wird wieder mittels Filtration durch ein Kissen aus Celite entfernt. Eine Konzentration des Filtrats ergibt das rohe Produkt, das durch Blitzchromatographie (Gradient: 5:1 bis 1:2 Hexan:Ethylacetat) unter Bildung des gewünschten Alkohols als weißer Feststoff gereinigt wird. C14H19N3O2 (MG = 261,33), Massenspektroskopie (MH+) = 262,0.
  • Schritt G: Herstellung von
    Figure 00940001
  • Zu einer Suspension aus NaH (60% in Öl, 130 mg, 3,25 mmol) in DMF (10 ml) bei 0°C wird eine DMF Lösung (5 ml) des Alkohols von Schritt F (383,7 mg, 1,47 mmol) gegeben. Das entstehende Gemisch wird für 5 Minuten gerührt und dann mit einer DMF Lösung (5 ml) aus Ethyl-2-[4-(brommethyl)phenoxy]-2-methylpropionat (Registriernummer 58336-71-3, 457,2 mg, 1,52 mmol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur erwärmt und über Nacht gerührt. Das Gemisch wird dann in wässrige HCl (1 N100 ml) gegossen und in CH2Cl2 (100 ml) extrahiert. Der organische Extrakt wird ein zweites Mal mit wässrigem HCl (1 N) gefolgt von Kochsalzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und konzentriert. Eine Blitzchromatographie (3:1 Hexan:Ethylacetat) ergibt das gewünschte Produkt als gelbes Öl. Die NMR Analyse zeigt die Anwesenheit von DMF, so dass das Öl in Et2O (50 ml) gelöst wird und mit wässrigem HCl (1 N50 ml) gefolgt von Kochsalzlösung (1 × 50 ml) gewaschen wird. Die organische Lösung wird über Na2SO4 getrocknet und dann konzentriert. Eine Reinigung durch Blitzchromatographie (3:1 Hexan:Ethylacetat) ergibt den gewünschten Ethylester. C27H35N3O5 (MG = 481,60), Massenspektroskopie (MH+) = 482,2.
  • Schritt H: Herstellung von
    Figure 00940002
  • Der Ethylester aus Schritt G (252,9 mg, 0,53 mmol) wird in Dioxan/H2O (15 ml/5 ml) gelöst und mit LiOH (50 mg, 2,1 mmol) behandelt. Das entstehende Gemisch wird über Nacht gerührt und dann konzentriert. Der entstehende Rückstand wird mit H2O (70 ml) verdünnt und mit Et2O (1 × 75 ml) gewaschen. Der wässrige Extrakt wird mit wässrigem HCl angesäuert, und dann mit Ethylacetat (2 × 70 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden über Na2SO4 getrocknet und dann unter Bildung der gewünschten Carbonsäure als dickes farbloses Öl konzentriert. C25H31N3O5 (MG = 453,54), Massenspektroskopie (MH+) = 454,2, (MH–) = 452,2.
  • Beispiel 28
  • Verbindung 28
    Figure 00950001
  • Schritt A: Herstellung von
    Figure 00950002
  • Eine Lösung aus 4-Methoxybenzylalkohol (11 ml, 0,088 mol) in Methylenchlorid (865 ml) wird auf 0°C gekühlt und dann mit Triethylamin (18 ml, 0,129 mol) behandelt. Acetylchlorid (7,2 ml, 0,101 mol) wird zu dem Gemisch gegeben. Die Reaktion kann für eine Stunde rühren. Die Lösung wird mit 1 N HCl, gesättigtem NaHCO3 und Kochsalzlösung gewaschen und dann über Na2SO4 getrocknet. Die organische Phase wird unter Bildung der gewünschten Verbindung als braunes Öl konzentriert.
  • Schritt B: Herstellung von
    Figure 00950003
  • Das Acetat aus Schritt A (13 g, 0,072 mol) wird in Methylenchlorid (600 ml) gelöst und mit 1-Methoxy-1-trimethylsiloxy-2-methyl-1-propen (AldricH 29 ml, 0,193 mol) gefolgt von Mg(ClO4)2 (1,7 g, 0,0073 mol) behandelt. Das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wird mit Wasser und dann Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wird unter Bildung eines gelben Öls konzentriert. Das Material wird ohne weitere Reinigung weiterverwendet.
  • Schritt C: Herstellung von
    Figure 00950004
  • Eine Lösung aus BBr3 (9 ml, 0,048 mol) in Methylenchlorid (180 ml) wird auf 0°C gekühlt und mit einer Lösung des Methylesters aus Schritt B (10,56 g, 0,095 mol) in Methylenchlorid (180 ml) behandelt. Die Reaktion kann für dreißig Minuten rühren. Methylenchlorid und Methanol (1:1, 70 ml) werden zum Abstoppen der Reaktion zugegeben. Das Lösemittel wird konzentriert. Eine Reinigung des Rückstands durch Blitzchromatographie (3:1 Hexan:Ethylacetat) ergibt das Phenol als ein farbloses Öl.
  • Schritt D: Herstellung von
    Figure 00960001
  • Eine THF Lösung des Phenols aus Schritt C (173,3 mg, 0,83 mmol) und der Alkohol von Beispiel 27, Schritt F (204,5 mg, 0,78 mmol) werden mit Triphenylphosphin (218,5 mg, 0,83 mmol) und Diethylazodicarboxylat (145 μl, 0,92 mmol) behandelt. Das Gemisch wird konzentriert und der Rückstand wird in CH2Cl2 (50 ml) gelöst. Die organische Lösung wird mit H2O (1 × 50 ml) und Kochsalzlösung (1 × 50 ml) gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und dann unter Bildung des rohen Produkts konzentriert. Eine Reinigung durch Blitzchromatographie (4:1 Hexan:Ethylacetat) ergibt den gewünschten Methylester als Öl, C26H33N3O4 (MG = 451,57), Massenspektroskopie (MH+) = 452,2.
  • Schritt E: Herstellung von
    Figure 00960002
  • Der Methylester aus Schritt D (190 mg, 0,42 mmol) wird in Dioxan/H2O (6 ml/3 ml) gelöst und mit LiOH (50 mg, 2,1 mmol) behandelt. Das entstehende Gemisch wird über Nacht gerührt und dann konzentriert. Der entstehende Rückstand wird mit H2O (50 ml) verdünnt und mit Et2O (1 × 50 ml) gewaschen. Der wässrige Extrakt wird mit wässrigem HCl angesäuert und dann mit Ethylacetat (1 × 50 ml) extrahiert. Der organische Extrakt wird mit Kochsalzlösung (1 × 50 ml) gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und dann unter Bildung des rohen Produkts konzentriert. Eine Reinigung durch Blitzchromatographie (Gradient 1:1 bis 1:2 Hexan:Ethylacetat) ergibt die gewünschte Carbonsäure als farbloses Öl. C25H31N3O4 (MG = 437,54), Massenspektroskopie (MH+) = 438,1, (MH–) = 436,1.
  • Beispiel 29
  • Verbindung 29
    Figure 00970001
  • Schritt A: Herstellung von
    Figure 00970002
  • Eine DMF Lösung (65 ml) des Phenols aus Beispiel 28, Schritt C (2,1 g, 0,010 mol) und Methyl-4-brombutyrat (2,2 g, 0,012 mol) wird mit pulverisiertem K2CO3, (4,0 g, 0,030 mol) und MgSO4 (4,0 g, 0,033 mol) behandelt. Das entstehende Gemisch wird unter einem Trocknungsröhrchen auf 60–70°C erhitzt. Nach dem Erhitzen über Nacht wird das Gemisch auf Raumtemperatur gekühlt und durch ein Kissen aus Celite filtriert. Das Filtrat wird mit wässrigem HCl (1 N150 ml) verdünnt und mit Et2O extrahiert. Die organische Lösung wird mit Kochsalzlösung gewaschen, über Na2SO4 filtriert und konzentriert. Eine Reinigung durch Blitzchromatographie (10:1 Hexan:Ethylacetate) ergibt den gewünschten Methylester als hellgelbes Öl. C17H24O5 (MG = 308,38), Massenspektroskopie (MH+) = 309,1.
  • Schritt B: Herstellung von
    Figure 00970003
  • Eine Methanollösung (76 ml) des Methylesters von Schritt A (2 g, 0,0065 mol) wird mit Hydrazinhydrat (0,95 ml, 0,019 mol) behandelt und über Nacht gerührt. Zusätzliches Hydrazinhydrate (0,95 ml, 0,019 mol) wird zugegeben um die Reaktion zur Vollständigkeit zu bringen. Das Lösemittel wird konzentriert und der entstehende Rückstand wird mit Ethylacetat verdünnt. Die organische Phase wird mit Wasser gefolgt von Kochsalzlösung gewaschen und dann unter Bildung des gewünschten Acylhydrazids als gelbes Öl eingedampft. C16H24N2O4 (MG = 308,38), Massenspektroskopie (MH+) = 309,2.
  • Schritt C: Herstellung von
    Figure 00970004
  • Eine THF Lösung (20 ml) des Acylhydrazids aus Schritt B (2 g, 0,006 mol) wird mit einer THF Lösung (20 ml) des n-Propylisocyanats (AldricH 0,791 ml, 0,0084 mol) behandelt, das tropfenweise zugegeben wird. Das Gemisch wird über Nacht gerührt. Das Lösemittel wird unter Bildung einer quantitativen Ausbeute des gewünschten Acylsemicarbazids konzentriert, das ohne weitere Reinigung ausgeführt wird.
  • Schritt D: Herstellung von
    Figure 00980001
  • Das Acylsemicarbazid aus Schritt C (2,68 g, 0,0068 mol) wird in Methanol gelöst und mit KOH (3,82 g, 0,068 mol) behandelt. Die Reaktion wird am Rückfluss über Nacht erhitzt. Nach dem Kühlen wird Wasser zu dem Reaktionsgemisch gegeben und die Lösung wird dann mittels 1 N HCl auf pH = 3 angesäuert. Die angesäuerte Phase wird dann mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und konzentriert. Das entstehende Material wird mit Methanol verdünnt und mit einer katalytischen Menge an konzentriertem H2SO4 behandelt. Die Lösung wird über Nacht gerührt. Das Lösemittel wird eingedampft und dann wird der Rückstand mit Methylenchlorid verdünnt und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird unter Bildung des Methylesters konzentriert. Die organische Phase wird unter Bildung des Methylesters konzentriert. C20H29N3O4 (MG = 375,47), Massenspektroskopie (MH+) = 376,2.
  • Schritt E: Herstellung von
    Figure 00980002
  • Das N4-Propyltriazolinon aus Schritt D (1,5 g, 0,004 mol) wird in DMF (7 ml) gelöst und mit α-Brom-p-xylol (1,11 g, 0,006 mol) und pulverisiertem K2CO3 behandelt. Das entstehende Gemisch wird über Nacht bei 67°C gerührt. Die Heizquelle wird entfernt und Ethylacetat wird zu dem Reaktionsgemisch gegeben. Die organische Phase wird mit Wasser gefolgt von Kochsalzlösung extrahiert, getrocknet und dann konzentriert. Eine Reinigung des gelben Öls durch Blitzchromatographie (4:1 Hexan:Ethylacetat) ergibt das gewünschte N4-p-Methylbenzyltriazolino NC2 8H37N3O4 (MG = 479,62), Massenspektroskopie (MH+) = 480,3.
  • Schritt F:
    Figure 00990001
  • Der Methylester von Schritt E (0,160 g, 0,00033 mol) wird in Ethanol (6 ml) gelöst und mit 2 N NaOH (3 ml) behandelt. Die Reaktion wird am Rückfluss für eine Stunde erhitzt. Die Reaktion wird abgekühlt und Wasser (20 ml) wird zu der Lösung gegeben. Die Lösung wird dann mittels 1 N HCl auf pH = 3 angesäuert und dann mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird unter Bildung der gewünschten Carbonsäure als farbloses Öl konzentriert. C27H35N3O4 (MG = 465,60). Massenspektroskopie (MH+) = 466,3.
  • Beispiel 30
  • Verbindung 30
    Figure 00990002
  • Schritt A: Herstellung von
    Figure 00990003
  • Methyl-4-brombutyrat (3 g, 0,0166 mol) und 2-(4-Hydroxyphenyl)-2-methylpropansäureethylester (American Home Products US 3 795 691 A , 3,13 g, 0,014 mol) werden in einem Kolben vereinigt und auf 70°C erhitzt. Die Reaktion wird über Nacht gerührt. Nach dem Kühlen wird das Reaktionsgemisch durch Celite filtriert. Das Filtrat wird mit Wasser verdünnt und mit Ethylether extrahiert. Die organische Phase wird mit Kochsalzlösung gewaschen und dann konzentriert. Eine Reinigung durch Blitzchromatographie (4:1 Hexan:Ethylacetat) ergibt den gewünschten Diester als gelbes Öl. C17H24O6 (MG = 324,38), Massenspektroskopie (MH+) = 325,2.
  • Schritt B: Herstellung von
    Figure 01000001
  • Eine Methanollösung (60 ml) des Diesters aus Schritt A (1,64 g, 0,005 mol) wird mit Hydrazinhydrat (1,23 ml, 0,025 mol) behandelt und über Nacht gerührt. Zusätzliches Hydrazinhydrat (2,46 ml, 0,050 mol) wird zugegeben und über Nacht gerührt. Zusätzliches Hydrazinhydrat (2,46 ml, 0,050 mol) wird zugegeben und die Reaktion wird über Nacht gerührt. Das Lösemittel wird verdampft. Der entstehende Rückstand wird mit Ethylacetat verdünnt und mit Wasser gefolgt von Kochsalzlösung gewaschen. Eine Konzentration der organischen Phase ergibt das Acylhydrazid.
  • Schritt C: Herstellung von
    Figure 01000002
  • Eine THF Lösung (10 ml) des Acylhydrizids von Schritt B (0,860 g, 0,00265 mol) wird mit einer THF Lösung (10 ml) des n-Propylisocyanats (AldricH 0,323 ml, 0,00345 mol) behandelt, die tropfenweise zugegeben wird. Das Gemisch wird über Nacht gerührt. Das Lösemittel wird unter Bildung einer quantitativen Menge des gewünschten Acylsemicarbazids konzentriert, das ohne weitere Reinigung ausgeführt wird.
  • Schritt D: Herstellung von
    Figure 01000003
  • Das Acylsemicarbazid von Schritt C (1 g, 0,0026 mol) wird in Methanol gelöst und mit KOH (1,48 g, 0,026 mol) behandelt. Die Reaktion wird am Rückfluss über Nacht erhitzt. Nach dem Kühlen wird Wasser zu dem Reaktionsgemisch gegeben und die Lösung wird dann mittels 1 N HCl auf pH = 3 angesäuert. Die angesäuerte Phase wird dann mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird mit Kochsalzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und konzentriert. Das entstehende Material wird mit Methanol verdünnt und mit einer katalytischen Menge an konzentriertem H2SO4 behandelt. Die Lösung wird über Nacht gerührt. Das Lösemittel eingedampft und dann wird der Rückstand mit Methylenchlorid verdünnt und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird unter Bildung des gewünschten N4-Propyltriazolinons konzentriert. C19H27N3O5 (MG = 377,44), Massenspektroskopie (MH+) = 378,2.
  • Schritt E: Herstellung von
    Figure 01010001
  • Das N4-Propyltriazolinon von Schritt D (0,92 g, 0,0024 mol) wird in DMF (7 ml) gelöst und mit α-Bromo-p-xylol (0,476 ml, 0,0036 mol) und pulverisiertem K2CO3 (1,68 g, 0,012 mol) behandelt. Das entstehende Gemisch wird für zwei Stunden bei 67°C gerührt. Die Heizquelle wird entfernt und Ethylacetat wird zu dem Reaktionsgemisch gegeben. Die organische Phase wird mit Wasser gefolgt von Kochsalzlösung extrahiert, über Na2SO4 getrocknet und dann konzentriert. Eine Reinigung des gelben Öls durch Blitzchromatographie (1:1 Hexan:Ethylacetat) ergibt das gewünschte N4-p-Methylbenzyltriazolinon als gelbes Öl. C27H35N3O5 (MG = 481,60), Massenspektroskopie (MH+) = 482,3.
  • Schritt F: Herstellung von
    Figure 01010002
  • Der Methylester von Schritt E (0,250 g, 0,0005 mol) wird in Ethanol (8 ml) gelöst und mit 2 N NaOH (4 ml) behandelt. Die Reaktion wird am Rückfluss für dreißig Minuten erhitzt. Die Reaktion wird abgekühlt und Wasser (10 ml) wird zu der Lösung gegeben. Die Lösung wird dann mittels 1 N HCl auf pH = 3 angesäuert und dann mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird unter Bildung der gewünschten Carbonsäure konzentriert. C26H33N3O5 (MG = 467,57), Massenspektroskopie (MH+) = 468,2.
  • Beispiel 31
  • Verbindung 31
    Figure 01010003
  • Schritt A: Herstellung von
    Figure 01020001
  • Pyridiniumchlorchromat (14,2 g, 0,066 mol) wird langsam zu einer Lösung aus 4-(4-Methoxyphenyl)-1-butanol (10 g, 0,055 mol) in Methylenchlorid bei 0°C gegeben. Die Reaktion wird auf Raumtemperatur erwärmt und über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wird durch ein Kissen aus Florisil filtriert und das Lösemittel wird verdampft. Eine Reinigung durch Blitzchromatographie (4:1 Hexan:Ethylacetat) ergibt das gewünschte Aldehyd als farbloses Öl.
  • Schritt B: Herstellung von
    Figure 01020002
  • Das Aldehyd aus Schritt A (6,28 g, 0,035 mol) wird mit Triethylphosphonoacetat (AldricH 8,39 ml, 0,042 mol) und Kaliumcarbonat (9,66 g, 0,07 mol) in Wasser (120 ml) vereinigt. Dioxan (120 ml) wird zugegeben und die Reaktion wird für mehrere Tage gerührt. Die Lösung wird mit Hexan extrahiert. Die organische Phase wird eingedampft. Das entstehende Material wird durch Blitzchromatographie (4:1 Hexan:Ethylacetat) unter Bildung des Olefins gereinigt.
  • Schritt C: Herstellung von
    Figure 01020003
  • Das Olefin aus Schritt B (2,5 g, 0,010 mol) wird in Ethylacetat (40 ml) gelöst und mit Stickstoff gespült. Nach der Zugabe von 5% Pd/C (0,40 g) wird die Lösung mit Stickstoff gespült und dann wird H2 Gas durch das gesamte System freigesetzt. Die Reaktion wird über Nacht gerührt. Die Lösung wird durch ein Kissen aus Celite filtriert. Das Lösemittel wird unter Bildung des gewünschten Methylethers konzentriert, der ohne weitere Reinigung verwendet wird.
  • Schritt D: Herstellung von
    Figure 01020004
  • Der Methylether, der wie in Schritt C (3,92 g, 0,016 mol) hergestellt wurde, wird in Methylenchlorid (50 ml) gelöst und auf 0°C gekühlt. Zu dieser Lösung wird tropfenweise eine Lösung aus BBr3 (4,5 ml, 0,48 mol) in Methylenchlorid (20 ml) gegeben. Nach dem Rühren für etwa 45 Minuten bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch auf 0°C gekühlt und durch die tropfenweise Zugabe von Methanol/Methylenchlorid gestoppt. Während dem Stoppen zeigt sich die Umesterung aus dem Ethylester zu dem Methylester. Das Lösemittel wird unter Bildung eines dunklen Öls konzentriert. Eine Reinigung durch Blitzchromatographie (4:1 Hexan:Ethylacetat) ergibt das gewünschte Phenol.
  • Schritt E: Herstellung von
    Figure 01030001
  • Das Phenol von Schritt D (2,5 g, 0,011 mol) wird in Ethanol (absolut, 40 ml) gelöst und mit Ethyl-2-bromisobutyrat (11,56 ml, 0,079 mol), pulverisiertem K2CO3 (4,55 g, 0,033 mol) und MgSO4 behandelt. Die Reaktion wird über Nacht bei 75°C gerührt. Nach dem Kühlen wird das Reaktionsgemisch filtriert und das Filtrat wird konzentriert. Der entstehende Rückstand wird mit Ethylacetat verdünnt und mit Wasser gefolgt von Kochsalzlösung extrahiert. Die organische Phase wird zur Trockne konzentriert. Eine Reinigung durch Blitzchromatographie (9:1 Hexan:Ethylacetat) ergibt den gewünschten Diester.
  • Schritt F: Herstellung von
    Figure 01030002
  • Eine Methanollösung (76 ml) des Diesters aus Schritt E (2,65 g, 0,0076 mol) wird mit Hydrazinhydrat (1,84 ml, 0,038 mol) behandelt und über Nacht gerührt. Nach etwa 6 Stunden wird zusätzliches Hydrazinhydrat (1,84 ml, 0,038 mol) zugegeben und die Reaktion wird über Nacht gerührt. Es wird wieder zusätzliches Hydrazinhydrat (1,84 ml, 0,038 mol) zugegeben. Nach mehreren Stunden wird die Reaktion gestoppt und das Lösemittel wird verdampft. Das entstehende Gemisch wird durch Blitzchromatographie (Gradient 100% Ethylacetat bis 6:1 Ethylacetat:Methanol) unter Bildung des gewünschten Acylhydrizids gereinigt.
  • Schritt G: Herstellung von
    Figure 01030003
  • Eine THF Lösung (7 ml) des Acylhydrizids von Schritt F (0,5 g, 0,0015 mol) wird mit einer THF Lösung (7 ml) aus n-Propylisocyanat (Aldrich 0,181 ml, 0,0019 mol) behandelt, die tropfenweise zugegeben wird. Das Gemisch wird über Nacht gerührt. Das Lösemittel wird unter Bildung einer quantitativen Menge des gewünschten Acylsemicarbazids konzentriert, das ohne weitere Reinigung weiter ausgeführt wird.
  • Schritt H: Herstellung von
    Figure 01040001
  • Das Acylsemicarbazid von Schritt G (1 g, 0,0024 mol) wird in Methanol gelöst und mit KOH (1,34 g, 0,024 mol) gelöst. Die Reaktion wird am Rückfluss über Nacht erhitzt. Nach dem Kühlen wird Wasser zu dem Reaktionsgemisch gegeben und die Lösung wird dann mittels 1 N HCl auf pH = 3 angesäuert. Die angesäuerte Phase wird dann mittels Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und konzentriert. Das entstehende Material wird mit Methanol verdünnt und mit einer katalytischen Menge an konzentriertem H2SO4 behandelt. Die Lösung wird über Nacht gerührt. Das Lösemittel wird eingedampft und dann wird der Rückstand mit Methylenchlorid verdünnt und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird unter Bildung des gewünschten N4-Propyltriazolinons konzentriert. C21H31N3O4 (MG = 389,50), Massenspektroskopie (MH+) = 390,3.
  • Schritt I: Herstellung von
    Figure 01040002
  • Das N4-Propyltriazolinon von Schritt H (0,5 g, 0,0013 mol) wird in DMF (7 ml) gelöst und mit α-Brom-p-xylol (0,885 g, 0,0064 mol) und pulverisiertem K2CO3 (0,885 g, 0,0064 mol) behandelt. Das entstehende Gemisch wird für 90 Minuten bei 67°C gerührt. Die Heizquelle wird entfernt und Ethylacetat wird zu dem Reaktionsgemisch gegeben. Die organische Phase wird mit Wasser gefolgt von Kochsalzlösung extrahiert, getrocknet und dann konzentriert. Eine Reinigung des gelben Öls durch Blitzchromatographie (2:1 Hexan:Ethylacetat) ergibt das gewünschte N4-p-Methylbenzyltriazolinon. C29H39N3O4 (MG = 493,65), Massenspektroskopie (MH+) = 494,3.
  • Schritt J: Herstellung von
    Figure 01050001
  • Der Methylester aus Schritt 1 (0,129 g, 0,00026 mol) wird in Ethanol (4 ml) gelöst und mit 2 N NaOH (2 ml) behandelt. Die Reaktion wird für 45 Minuten am Rückfluss erhitzt. Die Reaktion wird gekühlt und Wasser (10 ml) wird zu der Lösung gegeben. Die Lösung wird dann mittels 1 N HCl auf pH = 3 angesäuert und mit Ethylacetat dann extrahiert. Die organische Phase wird unter Bildung der gewünschten Carbonsäure als farbloses Öl konzentriert. C28H37N3O2 (MG = 479,62), Massenspektroskopie (MH+) = 480,3.
  • Beispiel 32
  • Verbindung 32
    Figure 01050002
  • Schritt A: Herstellung von
    Figure 01050003
  • Eine Methanollösung (75 ml) aus 3-(3-Methoxyphenyl)propionsäure (AldricH 10,0 g, 0,055 mol) wird mit H2SO4 (konzentriert, 2 ml) behandelt und bei Raumtemperatur für 2 Tage gerührt. Das Lösemittel wird verdampft und der Rückstand wird mit CH2Cl2 (150 ml) verdünnt. Die entstehende Lösung wird mit gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat gefolgt von Kochsalzlösung (1 × 150 ml) extrahiert und dann über Na2SO4 getrocknet. Nach dem Eindampfen des Lösemittels wird der gewünschte Methylester als gelbliches Öl erhalten. C11H14O3 (MG = 194,23), Massenspektroskopie (MH+) = 195,0.
  • Schritt B: Herstellung von
    Figure 01060001
  • Eine Methanollösung (100 ml) des Methylesters von Schritt A (10,3 g, 0,053 mol) wird mit Hydrazinhydrat (30 ml, 0,60 mol) behandelt und über Macht gerührt. Das Lösemittel wird eingedampft und der Rückstand wird in Ethylacetat (200 ml) gelöst. Die entstehende Lösung wird mit H2O (200 ml) gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und unter Bildung des gewünschten Acylhydrizids als ein weißer Feststoff konzentriert. C10H14N2O2 (MG = 194,23). Massenspektroskopie (MH+) = 195,1.
  • Schritt C: Herstellung von
    Figure 01060002
  • Eine THF Lösung (125 ml) des Acylhydrizids aus Schritt B (7,3 g, 0,038 mol) wird mit einer THF Lösung (25 ml) des n-Propylisocyanats (AldricH 4,5 ml, 0,048 mol) behandelt, das tropfenweise zugegeben wird. Das Gemisch wird über Nacht gerührt, während sich ein dicker Niederschlagt bildet. Die entstehende Suspension wird mit Methanol (100 ml) behandelt und für etwa 2 Stunden gerührt. Das Lösemittel wird dann unter Bildung des gewünschten Acylsemicarbazids als weißer Feststoff konzentriert, der ohne weitere Reinigung verwendet wird. C14H21N3O3 (MG = 279,34), Massenspektroskopie (MH+) = 280,2.
  • Schritt D: Herstellung von
    Figure 01060003
  • Das Acylsemicarbazid von Schritt C (10,0 g, 0,036 mol) wird in Methanol (200 ml) gelöst, mit KOH (20 g, 0,36 mmol) behandelt und dann am Rückfluss über Nacht erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur gekühlt, in H2O (500 ml) gegossen und mit Ethylacetat (2 × 500 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Kochsalzlösung (1 × 500 ml) gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und dann unter Bildung des gewünschten N4-Propyltriazolinons als gelbes Öl konzentriert. C14H19N3O2 (MG = 261,33), Massenspektroskopie (MH+) = 262,1.
  • Schritt E: Herstellung von
    Figure 01070001
  • Das N4-Propyltriazolinon von Schritt D (1,25 g, 4,8 mmol) wird in DMF (25 ml) gelöst und mit α-Brom-p-xylol (1,36 g, 7,3 mmol) und pulverisiertem K2CO3 (4,2 g, 0,030 mol) behandelt. Das entstehende Gemisch wird unter einem Trocknungsröhrchen über Nacht auf 50°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur gekühlt, in wässriges HCl (1 N 200 ml) gegossen und in Ethylacetat (200 ml) extrahiert. Der organische Extrakt wird mit Kochsalzlösung (1 × 200 ml) gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und dann unter Bildung des rohen Produkts konzentriert. Eine Reinigung durch Blitzchromatographie (Gradient 2:1 bis 1:1 Hexan:Ethylacetat) ergibt das gewünschte N2-p-Methylbenzyltriazolinon als farbloses Öl. C22H27N3O2 (MG = 365,48), Massenspektroskopie (MH+) = 366,1.
  • Schritt F: Herstellung von
    Figure 01070002
  • Das N2-p-Methylbenzyltriazolinon aus Schritt E (1,06 g, 0,0029 mol) wird in Methylenchlorid (15 ml) gelöst und auf 0°C gekühlt. Zu dieser Lösung wird tropfenweise eine Lösung aus BBr3 (0,548 ml, 0,0058 mol) in Methylenchlorid (5 ml) gegeben. Nach dem Rühren für 2 Stunden wird das Reaktionsgemisch auf 0°C gekühlt und durch die tropfenweise Zugabe von Methanol/Methylenchlorid gestoppt. Das Lösemittel wird konzentriert und das entstehende Material wird in Methylenchlorid gelöst. Die organische Phase wird mit Wasser gefolgt von Kochsalzlösung extrahiert. Nach dem Eindampfen des Lösemittels wird das gewünschte Phenol erhalten. C21H25N3O2 (MG = 351,45), Massenspektroskopie (MH+) = 352,19.
  • Schritt G: Herstellung von
    Figure 01080001
  • Das Phenol von Schritt F (1 g, 0,0028 mol) wird in Ethanol (absolut, 15 ml) gelöst und mit Ethyl 2-bromisobutyrat (2,88 ml, 0,0196 mol), pulverisiertem K2CO3 (1,157 g, 0,0084 mol) und MgSO4 behandelt. Die Reaktion wird über Nacht bei 71°C gerührt. Nach dem Kühlen wird das Reaktionsgemisch filtriert und das Filtrat wird konzentriert. Der entstehende Rückstand wird mit Methylenchlorid verdünnt und mit Wasser gefolgt von Kochsalzlösung extrahiert. Es entsteht eine Emulsion. Die organische Phase wird durch die Zugabe von Kochsalzlösung abgetrennt und dann zur Trockne konzentriert. Eine Reinigung durch Blitzchromatographie (Gradient: 3:1 Hexan:Ethylacetat to 2:1 Hexan:Ethylacetat) ergibt den gewünschten Ester. C27H35N3O4 (MG = 465,60), Massenspektroskopie (MH+) = 466,3.
  • Schritt H: Herstellung von
    Figure 01080002
  • Der Ester von Schritt G (0,600 g, 0,0013 mol) wird in Methanol (6 ml) gelöst und mit einer wässrigen Lösung aus LiOH (0,062 g, 0,0026 mol) behandelt. Die Reaktion wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Wasser (20 ml) wird zu dem Reaktionsgemisch gegeben und die Lösung wird mit Ethylacetat extrahiert. Die wässrige Phase wird dann mittels 1 N HCl auf pH = 3 angesäuert und dann mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird unter Bildung der gewünschten Carbonsäure konzentriert. C25H31N3O4 (MG = 437,54), Massenspektroskopie (MH+) = 438,2.
  • Beispiel 33
  • Verbindung 33
    Figure 01090001
  • Schritt A: Herstellung von
    Figure 01090002
  • Eine Ethanollösung aus 3-Hydroxybenzylalkohol (AldricH 5 g, 0,040 mol) wird mit Kaliumcarbonat (pulverisiert, 18 g, 0,130 mol), Ethyl-2-bromisobutyrat (17 ml, 0,116 mol) und Magnesiumsulfat (15 g) vereinigt. Die Reaktion wird über Nacht bei 50°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und das Filtrat wird konzentriert. Der entstehende Rückstand wird in Methylenchlorid gelöst und mit Wasser gefolgt von Kochsalzlösung extrahiert. Eine Reinigung durch Blitzchromatographie (Gradient 5:1 Hexan:Ethylacetat bis 2:1 Hexan:Ethylacetat) ergibt den gewünschten Alkohol als gelbes Öl.
  • Schritt B: Herstellung von
    Figure 01090003
  • Der Alkohol von Schritt A (8,68 g, 0,036 mol) wird in Methylenchlorid (150 ml) gelöst und auf 0°C gekühlt. Tetrabromkohlenstoff (14,5 g, 0,044 mol) wird zu der Lösung gefolgt von der langsamen Zugabe von Triphenylphosphin (11,5 g, 0,044 mol) gegeben. Das Lösemittel wird eingedampft und das entstehende Material wird mit Ethylether verdünnt, wobei erreicht wird, dass das Triphenylphosphinoxidnebenprodukt aus der Lösung ausfällt. Das Nebenprodukt wird filtriert und das Filtrat wird konzentriert. Das entstehende Material wird in Hexan gelöst, wobei erreicht wird, dass das zusätzliche Nebenprodukt ausfällt. Eine zweite Filtration wird ausgeführt und das Filtrat wird konzentriert. Eine 5 g Portion des rohen Materials wird durch Blitzchromatographie (Gradient 95:5 Hexan:Ethylacetat bis 9:1 Hexan:Ethylacetat) unter Bildung des Esters gereinigt. C13H17BrO3 (MG = 301,18), Massenspektroskopie (MH+) = 302,0.
  • Schritt C: Herstellung von
    Figure 01100001
  • Zu einem Dreihalsrundbodenkolben wird Natriumhydrid (60% Öldispersion 0,134 g, 0,0033 mol) in THF (12 ml) gegeben und auf 0°C gekühlt. Eine Lösung des Alkohols (0,4 g, 0,0015 mol) aus Beispiel 27, Schritt F in THF (12 ml) wird zugegeben und das Gemisch wird für 5 Minuten gerührt. Das Bromid aus Schritt B wird dann als eine Lösung in THF (12 ml) zugegeben und das entstehende Gemisch wird über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in 1 N HCl gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser und dann Kochsalzlösung gewaschen. Eine Reinigung durch Blitzchromatographie (1:1 Hexan:Ethylacetat) ergibt das gewünschte Produkt. C27H35N3O5 (MG = 481,60), Massenspektroskopie (MH+) = 482,1.
  • Schritt D: Herstellung von
    Figure 01100002
  • Der Ethylester aus Schritt C (0,270 g, 0,00056 mol) wird in Ethanol (12 ml) gelöst und mit 2 N NaOH (6 ml) behandelt. Die Reaktion wird für eine Stunde am Rückfluss erhitzt. Die Reaktion wird abgekühlt und Wasser (25 ml) wird zu der Lösung gegeben. Die Lösung wird dann mittels 1 N HCl auf pH = 3 angesäuert und dann mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird unter Bildung der gewünschten Carbonsäure als dickes Öl konzentriert. C25H31N3O5 (MG = 453,54), Massenspektroskopie (MH+) = 454,2.
  • Beispiel 34
  • Verbindung 34
    Figure 01110001
  • Schritt A: Herstellung von
    Figure 01110002
  • Eine Methanollösung (15 ml) aus Ethyl-3-(3-methoxyphenyl)butyrat (Registriernummer 57816-01-0, 1,91 g, 0,0086 mol) wird mit Hydrazinhydrat (4,2 ml, 0,086 mol) behandelt und über Nacht gerührt. Das Lösemittel wird eingedampft und der Rückstand wird in Ethylacetat (50 ml) gelöst. Die entstehende Lösung wird mit H2O (50 ml) und Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen, dann über Na2SO4 getrocknet und unter Bildung des gewünschten Acylhydrizids als weißer Feststoff konzentriert. C11H16N2O2 (MG = 208,26), Massenspektroskopie (MH+) = 209,0.
  • Schritt B: Herstellung von
    Figure 01110003
  • Eine THF Lösung (20 ml) des Acylhydrizids von Schritt A (1,03 g, 0,0050 mol) wird mit einer THF Lösung aus n-Propylisocyanat (Aldrich 0,60 ml, 0,0064 mol), behandelt, das über 15 Minuten zugegeben wird. Das Gemisch wird dann mit H2O (50 ml) verdünnt und für etwa 2 Stunden gerührt. Das Gemisch wird zu einer wässrigen Lösung konzentriert, die mit CH2Cl2 (2 × 75 ml) extrahiert wird. Die vereinigten organischen Extrakte werden über Na2SO4 getrocknet und dann unter Bildung des gewünschten Semicarbazids als weißer Feststoff konzentriert, das ohne weitere Reinigung verwendet wird. C15H23N3O3 (MG = 293,37), Massenspektroskopie (MH–) = 292,2.
  • Schritt C: Herstellung von
    Figure 01120001
  • Das Acylsemicarbazid aus Schritt B wird in Methanol (160 ml) gelöst, mit KOH (3,0 g, 0,053 mol) behandelt und dann am Rückfluss für 48 Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur gekühlt, in H2O (200 ml) gegossen und dann mit Ethylacetat (2 × 200 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Kochsalzlösung (250 ml) gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und dann unter Bildung des gewünschten N4-Propyltriazolinons als Feststoff konzentriert. C15H21N3O2 (MG = 275,35), Massenspektroskopie (MH+) = 276,1.
  • Schritt D: Herstellung von
    Figure 01120002
  • Das N4-Propyltriazolinon von Schritt C (1,20 g, 4,4 mmol) wird in DMF (20 ml) gelöst und mit p-Methylbenzylbromid (1,60 g, 8,6 mmol), pulverisiertem K2CO3 (3,2 g, 0,023 mol) und MgSO4 (1,2 g, 0,010 mol) behandelt. Das entstehende Gemisch wird auf 80°C unter einem Trocknungsröhrchen über Nacht erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur gekühlt, in wässrige HCl (1 N 100 ml) gegossen und in Et2O (2 × 100 ml) extrahiert. Eine Reinigung durch Blitzchromatographie (2:1 Hexan:Ethylacetat) ergibt das gewünschte N2-p-Methylbenzyltriazolinon als farbloses Öl. C23H29N3O2 (MG = 379,51), Massenspektroskopie (MH+) = 380,2.
  • Schritt E: Herstellung von
    Figure 01120003
  • Das N2-p-Methylbenzyltriazolinon von Schritt D (0,7879 g, 0,002 mol) wird in Methylenchlorid (15 ml) gelöst und auf 0°C gekühlt. Zu dieser Lösung wird tropfenweise eine Lösung aus BBr3 (0,392 ml, 0,004 mol) in Methylenchlorid (5 ml) gegeben. Nach dem Rühren für etwa 90 Minuten wird das Reaktionsgemisch auf 0°C gekühlt und durch die tropfenweise Zugabe von Methanol/Methylenchlorid gekühlt. Das Lösemittel wird konzentriert und das entstehende Material wird in Methylenchlorid gelöst. Die organische Phase wird mit Wasser gefolgt von Kochsalzlösung extrahiert. Während des Eindampfens des Lösemittels wird das gewünschte Phenol erhalten. C22H27N3O2 (MG = 365,48), Massenspektroskopie (MH+) = 366,3.
  • Schritt F: Herstellung von
    Figure 01130001
  • Das Phenol aus Schritt E (0,70 g, 0,0019 mol) wird in DMF (40 ml) gelöst und mit Ethyl-2-bromisobutyrat (1,97 ml, 0,013 mol), pulverisiertem K2CO3 (0,797 g, 0,0057 mol) und MgSO4 behandelt. Die Reaktion wird über Nacht bei 75°C gerührt. Nach dem Kühlen wird das Reaktionsgemisch filtriert und das Filtrat wird konzentriert. Der entstehende Rückstand wird mit Ethylacetat verdünnt und mit Wasser gefolgt von Kochsalzlösung extrahiert. Die organische Phase wird zur Trockne konzentriert. Eine Reinigung durch Blitzchromatographie (1:1 Hexan:Ethylacetat) ergibt den gewünschten Ester. C26H37N3O4 (MG = 479,62), Massenspektroskopie (MH+) = 480,3.
  • Schritt G: Herstellung von
    Figure 01130002
  • Der Ester von Schritt F (0,250 g, 0,00052 mol) wird in Ethanol (8 ml) gelöst und mit 2 N NaOH (4 ml) behandelt. Die Reaktion wird für dreißig Minuten am Rückfluss erhitzt. Die Reaktion wird gekühlt und Wasser (20 ml) wird zu der Lösung gegeben. Die Lösung wird dann mittels 1 N HCl auf pH = 3 angesäuert und dann mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird unter Bildung der gewünschten Carbonsäure konzentriert. C26H33N3O4 (MG = 451,57), Massenspektroskopie (MH+) = 452,3.
  • Beispiel 35
  • Verbindung 35
    Figure 01140001
  • Schritt A: Herstellung von
    Figure 01140002
  • Eine Methanollösung (75 ml) aus 3-(3-Methoxyphenyl)propionsäure (AldricH 10 g, 0,055 mol) wird mit einer katalytischem Menge an konzentriertem H2SO4 behandelt und bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Lösemittel wird konzentriert und der Rückstand wird mit Methylenchlorid (150 ml) verdünnt. Die entstehende Lösung wird mit gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat (1 × 150 ml) gefolgt von Kochsalzlösung (1 × 150 ml) extrahiert und dann über Na2SO4 getrocknet. Nach dem Eindampfen des Lösemittels wird der gewünschte Methylester als farbloses Öl erhalten. C11H14O3 (MG = 194,23), Massenspektroskopie (MH+) = 195,1.
  • Schritt B: Herstellung von
    Figure 01140003
  • Der Ester von Schritt A (5 g, 0,0257 mol) wird in Toluol (100 ml) gelöst und auf 0°C gekühlt. Ein Überschuss an DIBAL (1 M, 50 ml, 0,050 mol) wird langsam zu der Lösung gegeben. Die Reaktion wird für 1 Stunde gerührt. Eine wässrige Lösung aus Rochelle's Salz (gesättigt) wird zugegeben und das Gemisch wird über das Wochenende gerührt. Die entstehende biphasische Lösung wird mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird mit Kochsalzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und dann konzentriert. Eine Reinigung durch Blitzchromatographie (Gradient 4:1 to 3:1 Hexan:Ethylacetat) ergibt den gewünschten Alkohol.
  • Schritt C: Herstellung von
    Figure 01150001
  • Der Alkohol, der wie in Schritt B (5,5 g, 0,033 mol) hergestellt wird, wird in Methylenchlorid (165 ml) gelöst und auf 0°C gekühlt. Pyridiniumchlorchromat (8,57 g, 0,040 mol) wird langsam zu der Reaktion gegeben. Die Reaktion wird auf Raumtemperatur erwärmt und über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wird durch ein Kissen aus Celite filtriert und dann konzentriert. Eine Reinigung durch Blitzchromatographie (4:1 Hexan:Ethylacetat) ergibt das gewünschte Aldehyd.
  • Schritt D: Herstellung von
    Figure 01150002
  • Das Aldehyd (3,73 g, 0,023 mol) von Schritt C wird mit Triethylphosphonoacetat (AldricH 6,12 g, 0,027 mol) und Kaliumcarbonat (6,26 g, 0,045 mol) in Wasser vereinigt und über Nacht gerührt. Dioxan wird zugegeben und die Reaktion wird über Nacht wieder gerührt. Die Reaktionslösung wird mit Hexan verdünnt und extrahiert. Die organische Phase wird konzentriert. Eine Reinigung durch Blitzchromatographie (15:1 Hexan:Ethylacetat) ergibt das gewünschte Olefin.
  • Schritt E: Herstellung von
    Figure 01150003
  • Das Olefin von Schritt D (2,5 g, 0,010 mol) wird in Ethylacetat gelöst und mit Stickstoff gespült. Nach der Zugabe von 5% Pd/C (0,250 g), wird die Lösung mit Stickstoff gespült und dann H2 Gas unterzogen. Die Reaktion wird über Nacht gerührt. Die Lösung wird durch ein Kissen aus Celite filtriert. Das Lösemittel wird unter Bildung des gesättigten Esters konzentriert, der ohne weitere Reinigung verwendet wird.
  • Schritt F: Herstellung von
    Figure 01150004
  • Eine Methanollösung (60 ml) des Esters von Schritt E (2,5 g, 0,0105 mol) wird mit Hydrazinhydrat (5,14 ml, 0,105 mol) behandelt und für drei Tage gerührt. Das Lösemittel wird eingedampft. Das entstehende Gemisch wird in Ethylacetat gelöst und die Lösung wird mit Wasser und dann Kochsalzlösung extrahiert. Die organische Phase wird unter Bildung des gewünschten Acylhydrizids konzentriert. C12H18N2O2 (MG = 222,29), Massenspektroskopie (MH+) = 223.
  • Schritt G: Herstellung von
    Figure 01160001
  • Eine THF Lösung (20 ml) des Acylhydrizids von Schritt F (2,1 g, 0,0095 mol) wird mit einer THF Lösung (20 ml) an n-Propylisocyanat (AldricH 1,15 ml, 0,012 mol) behandelt, die tropfenweise zugegeben wird. Das Gemisch wird über Nacht gerührt. Das Lösemittel wird unter Bildung des gewünschten Acylsemicarbazids konzentriert, das ohne weitere Reinigung weiter ausgeführt wird. C16H25N3O3 Schritt H: Herstellung von
    Figure 01160002
  • Das Acylsemicarbazid von Schritt G (2,95 g, 0,0096 mol) wird in Methanol gelöst und mit KOH (5,39 g, 0,096 mol) behandelt. Die Reaktion wird am Rückfluss über Nacht erhitzt. Nach dem Kühlen wird Wasser zu dem Reaktionsgemisch gegeben und die Lösung wird dann mittels 1 N HCl auf pH = 3 angesäuert. Die angesäuerte Phase wird dann mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und konzentriert. Eine Reinigung durch Blitzchromatographie (1:1 Hexan:Ethylacetat) ergibt das gewünschte N4-Propyltriazolinon. C16H23N3O2 (MG = 289,38), Massenspektroskopie (MH+) = 290,2.
  • Schritt I: Herstellung von
    Figure 01170001
  • Das N4-Propyltriazolinon von Schritt H (2,13 g, 0,0073 mol) wird in DMF (75 ml) gelöst und mit α-Chlor-p-xylol (1,54, 0,0110 mol) und pulverisiertem K2CO3 (5,09 g, 0,037 mol) behandelt. Das entstehende Gemisch wird über Nacht bei 67°C gerührt. Die Heizquelle wird entfernt und Ethylacetat wird zu dem Reaktionsgemisch gegeben. Die organische Phase wird mit Wasser gefolgt von Kochsalzlösung extrahiert, über Na2SO4 getrocknet und dann konzentriert. Eine Reinigung des Rückstands durch Blitzchromatographie (2:1 Hexan:Ethylacetat) ergibt das gewünschte N2-p-Methylbenzyltriazolinon. C24H31N3O2 (MG = 393,53), Massenspektroskopie (MH+) = 394,3.
  • Schritt J: Herstellung von
    Figure 01170002
  • Das N2-p-Methylbenzyltriazolinon von Schritt 1 (1,96 g, 0,005 mol) wird in Methylenchlorid (30 ml) gelöst und auf 0°C gekühlt. Zu dieser Lösung wird tropfenweise eine Lösung aus BBr3 (0,942 ml, 0,010 mol) in Methylenchlorid (10 ml) gegeben. Nach dem Rühren für etwa eine Stunde werden zwei zusätzliche Äquivalente an BBr3 zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird auf 0°C gekühlt und durch die tropfenweise Zugabe von Methanol/Methylenchlorid gestoppt. Das Lösemittel wird unter Bildung des gewünschten Phenols konzentriert, das ohne weitere Reinigung verwendet wird. C23H29N3O2 (MG = 379,51), Massenspektroskopie (MH+) = 380,3.
  • Schritt K: Herstellung von
    Figure 01180001
  • Das Phenol von Schritt J (1,75 g, 0,0046 mol) wird in Ethanol (absolut, 20 ml) gelöst und mit Ethyl-2-bromisobutyrat (4,74 ml, 0,032 mol), pulverisiertem K2CO3 (1,90 g, 0,014 mol) und MgSO4 behandelt. Die Reaktion wird über Nacht bei 77°C gerührt. Nach dem Kühlen wird das Reaktionsgemisch filtriert und das Filtrat wird konzentriert. Der entstehende Rückstand wird mit Ethylacetat verdünnt und mit Wasser gefolgt von Kochsalzlösung extrahiert. Die organische Phase wird zur Trockne konzentriert. Eine Reinigung durch Blitzchromatographie (1:1 Hexan:Ethylacetat) ergibt den Ester als farbloses Öl. C29H39N3O4 (MG = 493,65), Massenspektroskopie (MH+) = 494,3.
  • Schritt L: Herstellung von
    Figure 01180002
  • Der Ethylester von Schritt K (1 g, 0,002 mol) wird in Ethanol (24 ml) gelöst und mit 2 N NaOH (12 ml) behandelt. Die Reaktion wird für eine Stunde am Rückfluss erhitzt. Die Reaktion wird gekühlt und Wasser (25 ml) wird zu der Lösung gegeben. Die Lösung wird dann mittels 1 N HCl auf pH = 3 angesäuert und dann mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird unter Bildung der gewünschten Carbonsäure als farbloses Öl konzentriert. C27H35N3O4 (MG = 465,6), Massenspektroskopie (MH+) = 466,7.
  • Beispiel 36
  • Verbindung 36
    Figure 01190001
  • Schritt A: Herstellung von
    Figure 01190002
  • Das Phenol (2,1 g, 0,0060 mol), das wie in Beispiel 22, Schritt F, hergestellt wurde, wird in DMF (25 ml) gelöst und mit Ethyl-4-brombutyrat (AldricH 1,4 g, 0,0072 mol), pulverisiertem Kaliumcarbonat (AldricH 3,3 g, 0,0240 mol) und einer kleinen Menge an Magnesiumsulfat behandelt. Das entstehende Gemisch wird gerührt und für 18 Stunden auf 65°C erhitzt. Das entstehende Reaktionsgemisch wird langsam zu HCl (1 N 100 ml) gegeben und mit Ether (3×) extrahiert. Die Etherphasen werden vereinigt, mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Eine Eindampfung des Lösemittels ergibt das rohe Produkt. Eine Reinigung durch Blitzchromatographie (1:1 Hexan:Ethylacetat) ergibt den gewünschten Ethylester als klares Öl.
  • Schritt B: Herstellung von
    Figure 01190003
  • Der Ethylester von Schritt A (0,1 g, 0,0002 mol) wird in Methanol (2 ml) gelöst und mit einer wässrigen Lösung aus Lithiumhydroxid (0,01 g, 0,0004 mol) in Wasser (2 ml) behandelt. Das entstehende Gemisch wird für 2 Stunden auf 50°C erhitzt und dann bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wird zu Wasser gegeben und mit wässrigem HCl (konzentriert) auf einem pH von 3 angesäuert und mit Ethylacetat (2×) extrahiert. Diese zwei Phasen werden vereinigt, mit Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösemittel wird unter Bildung der gewünschten Carbonsäure als Öl eingedampft. C25H37N3O4 (MG = 437,54), Massenspektroskopie (MH+) = 438,1.
  • Beispiel 37
  • Verbindung 37
    Figure 01200001
  • Schritt A: Herstellung von Methyl-4-(4-iodphenyl)butyrat
    Figure 01200002
  • Zu einer Lösung aus 4-(p-Iodphenyl)buttersäure (45,0 g, 0,155 mol) in Methanol (1,3 l) wird Schwefelsäure (konzentriert, 8,4 ml) tropfenweise gegeben und bei Raumtemperatur unter Stickstoff für 3 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf einem Rotationsverdampfer konzentriert, der Rückstand wird dann zwischen Ethylacetat (700 ml) und gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung (500 ml) aufgeteilt. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Kochsalzlösung (2 × 200 ml) gewaschen, dann über Na2SO4 getrocknet und filtriert. Ein Eindampfen des Lösemittels ergibt die Titelverbindung als ein Öl, das in Schritt B ohne weitere Reinigung verwendet wird.
  • Schritt B: Herstellung von
    Figure 01200003
  • Ein Gemisch aus Methyl-4-(4-iodphenyl)butyrat (47,0 g, 0,155 mol) aus Schritt A und Hydrazinhydrat (38,8 g, 0,775 mol) in Methanol (200 ml) wird bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Lösemittel wird eingedampft und der Rückstand wird zwischen Ethylacetat (500 ml) und Wasser (100 ml) aufgeteilt. Die organische Phase wird mit Wasser (3 × 100 ml) und Kochsalzlösung (2 × 100 ml) gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und unter Bildung der Titelverbindung als weißer Kristall zur Trockne konzentriert, der in Schritt C ohne weitere Reinigung verwendet wird.
  • Schritt C: Herstellung von
    Figure 01200004
  • Zu einer Lösung des Schritt B Produkts (47,0 g, 0,155 mol) in THF (500 ml) wird eine Lösung aus Ethylisocyanat (AldricH 14,7 ml, 0,186 mol) in THF (200 ml) tropfenweise gegeben und das Gemisch wird bei Raumtemperatur für eine Stunde gerührt. Ein Eindampfen des Lösemittels ergibt die Titelverbindung als nicht ganz weißes Pulver, das in Schritt D ohne weitere Reinigung verwendet wird.
  • Schritt D: Herstellung von
    Figure 01210001
  • Zu einer Lösung des Schritt C Produkts (58 g, 0,155 mol) in Methanol (775 ml) wird Kaliumhydroxid in einer Portion (43,5 g, 0,775 mol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird für 48 Stunden bei 85°C erhitzt. Die Hälfte des Volumens wird dann auf einem Rotationsverdampfer eingedampft, der Rückstand wird dann zwischen Ethylacetat (1,0 l) und Wasser (500 ml) aufgeteilt und die zwei Phasen werden getrennt. Die wässrige Phase wird mit Ethylacetat (2 × 200 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Na2SO4 getrocknet und filtriert. Ein Eindampfen des Lösemittels ergibt die Titelverbindung als weißen Feststoff.
  • Schritt E: Herstellung von
    Figure 01210002
  • Zu einer Lösung des Schritt D Produkts (2,05 g, 0,00574 mol) in Methylethylketon (60 ml) wird 4-(tert-Butyl)benzylbromid (1,93 ml, 0,00861 mol) gefolgt von Kaliumcarbonatpulver (4,75 g, 0,0344 mol) gegeben. Das entstehende Gemisch wird am Rückfluss unter einem Trocknungsröhrchen für 24 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur gekühlt und dann zwischen Ethylacetat (100 ml) und NH4Cl gesättigter wässriger Lösung (100 ml) aufgeteilt. Die wässrige Phase wird mit Ethylacetat (100 ml) extrahiert und die vereinigte organische Phase wird über Na2SO4 getrocknet und filtriert. Ein Eindampfen des Lösemittels ergibt das rohe Produkt, das auf einer Silicagelsäule unter Elution mit 50% Ethylacetat in Hexan unter Bildung der Titelverbindung als farbloses Öl gereinigt wird.
  • Schritt F: Herstellung von
    Figure 01210003
  • Zu einer Lösung des Schritt E Produkts (2,4 g, 0,0048 mol) in Benzol (5 ml) bei Raumtemperatur wird eine Lösung aus KOH (5,35 g, 0,0953 mol) in Wasser (8,9 ml), Chloroform (19,2 ml) und Pd(Ph3P)2Cl2 (0,34 g, 0,00048 mol) gegeben und das Gemisch wird für 24 Stunden gerührt. Dann wird das Gemisch mit Diethylether (20 ml) verdünnt und der pH wird durch die Zugabe von 1 N HCl auf pH = 1-2 eingestellt. Die Phasen werden getrennt und die wässrige Phase wird mit Diethylether (3 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Na2SO4 getrocknet, filtriert und unter Bildung eines rohen Produkts eingedampft, das auf einer Silicagelsäule unter Elution zuerst mit 70% Ethylacetat in Hexan und dann mit Ethylacetat gereinigt wird. Die Titelverbindung wird als weißer Feststoff erhalten. Masse (MH+ = 422,5).
  • Beispiel 38
  • Verbindung 38
    Figure 01220001
  • Schritt A: Herstellung von Methyl-4-benzyloxybutyrat
    Figure 01220002
  • Zu einer Lösung aus 4-Benzyloxybuttersäure (54,8 g, 0,282 mol) in Methanol (1,4 l) wird Schwefelsäure (konzentriert, 1,4 ml) tropfenweise gegeben und es wird bei Raumtemperatur unter Stickstoff über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf einem Rotationsverdampfer konzentriert, der Rückstand wird dann zwischen Ethylacetat (700 ml) und gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung (200 ml) aufgeteilt. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Kochsalzlösung (2 × 100 ml) gewaschen, dann über Na2SO4 getrocknet und filtriert. Ein Eindampfen des Lösemittels ergibt die Titelverbindung als Öl, das in Schritt B ohne weitere Reinigung verwendet wird.
  • Schritt B: Herstellung von
    Figure 01220003
  • Ein Gemisch aus Methyl-4-benzyloxybutyrat (58,7 g, 0,282 mol) aus Schritt A und Hydrazinhydrat (56,4 g, 1,13 mol) in Methanol (300 ml) bei Raumtemperaturwird über Nacht gerührt. Das Lösemittel wird eingedampft und der Rückstand wird zwischen Ethylacetat (1 l) und Wasser (100 ml) aufgeteilt. Die organische Phase wird mit Wasser (3 × 100 ml) und Kochsalzlösung (2 × 100 ml) gewaschen und über Na2SO4 getrocknet, filtriert und zur Trockne unter Bildung der Titelverbindung als weißer Kristall konzentriert, der in Schritt C ohne weitere Reinigung verwendet wird.
  • Schritt C: Herstellung von
    Figure 01230001
  • Zu einer Lösung des Schritt B Produkts (58,7 g, 0,282 mol) in THF (600 ml) wird eine Lösung aus Ethylisocyanat (AldricH 26,8 ml, 0,338 mol) in THF (300 ml) tropfenweise gegeben und das Gemisch wird bei Raumtemperatur für eine Stunde gerührt. Ein Eindampfen des Lösemittel ergibt die Titelverbindung als ein nicht ganz weißes Pulver, das in Schritt D ohne weitere Reinigung verwendet wird.
  • Schritt D: Herstellung von
    Figure 01230002
  • Eine Suspension des Schritt C Produkts (78,6 g, 0,282 mol) in einer Lösung aus KOH (19,0 g, 0,339 mol) in Wasser (380 ml) (1,2 Äquivalente an 5% KOH wässrige Lösung) wird bei 110°C für 1 Stunde erhitzt (sobald die Temperatur ansteigt, verschwindet die Suspension). Zu dieser Zeit zeigt die TLC dass kein Ausgangsmaterial verbleibt und die Reaktion wird auf Raumtemperatur gekühlt. Dann wird der pH durch die Zugabe von 1 N HCl durch die Zugabe auf pH 6–7 eingestellt und mit AcOEt (3 × 500 ml) eingestellt. Die vereinigten organischen Phasen werden über Na2SO4 getrocknet, filtriert und unter Bildung der Titelverbindung als weißer Feststoff eingedampft.
  • Schritt E: Herstellung von
    Figure 01230003
  • Zu einer Lösung des Schritt D Produkts (9,7 g, 0,00374 mol) in Methylethylketon (400 ml) wird 4-(tert-Butyl)benzylbromid (17,2 ml, 0,00935 mol) gefolgt von Kaliumcarbonatpulver (25,8 g, 0,187 mol) gegeben. Das entstehende Gemisch wird bei 80–85°C unter einem Trocknungsröhrchen für 24 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur gekühlt und dann zwischen Ethylacetat (300 ml) und NH4Cl gesättigter wässriger Lösung (300 ml) aufgeteilt. Die wässrige Phase wird mit Ethylacetat (200 ml) extrahiert und die vereinigte organische Phase wird über Na2SO4 getrocknet und filtriert. Ein Eindampfen des Lösemittels ergibt das rohe Produkt, das auf einer Silicagelsäule unter Elution mit 50% Ethylacetat in Hexan unter Bildung der Titelverbindung als farbloses Öl gereinigt. wird.
  • Schritt F: Herstellung von
    Figure 01240001
  • Zu einer Lösung des Schritt E Produkts (4,2 g, 0,0103 mol) in Ethanol (100 ml) bei Raumtemperatur werden Palladium und 10% auf Aktivkohle (1,03 g) gegeben. Das Gemisch wird unter einer Wasserstoffatmosphäre (Ballon) für 3 Stunden gerührt und dann durch ein Kissen aus Celite filtriert. Ein Eindampfen des Lösemittels ergibt die Titelverbindung als weißen Feststoff, der in Schritt G ohne weitere Reinigung verwendet wird.
  • Schritt G: Herstellung von
    Figure 01240002
  • Zu einer Lösung aus Triphenylphosphin (1,23 g, 4,68 mmol) und Imidazol (0,32 g, 4,68 mmol) in einem 3:1 Gemisch aus Et2O-CH3CN (20 ml) bei 0°C unter einer Stickstoffatmosphäre wird Iod (1,19 g, 4,68 mmol) in kleinen Portionen unter kräftigem Rühren gegeben. Das entstehende Gemisch wird auf Raumtemperatur erwärmt und für 30 Minuten gerührt. Dann wird das Gemisch auf 0°C gekühlt und eine Lösung des Schritt F Produkts (1,35 g, 4,25 mmol) in einem 1:1 Gemisch aus Et2O-CH3CN (5 ml) wird zugegeben. Die Reaktion wird bei 0°C für 15 min und bei Raumtemperatur für 30 Minuten gerührt und dann in 0,5 N HCl (50 ml) gegossen. Die wässrige Phase wird zweimal mit einem 1:1 Gemisch aus Et2O-Hexan (100 ml) extrahiert und die vereinigte organische Phase wird über Na2SO4 getrocknet und filtriert. Ein Eindampfen des Lösemittels ergibt das rohe Produkt, das auf einer Silicagelsäule unter Elution mit 50% Ethylacetat in Hexan unter Bildung der Titelverbindung als gelbes Öl gereinigt wird.
  • Schritt H: Herstellung von
    Figure 01240003
  • Zu einer gerührten Aufschlämmung des Zinkstaubs (0,21 g, 3,22 mmol) in wasserfreiem THF (0,5 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre bei 60°C wird 1,2-Dibromethan (13,9 μl, 0,16 mmol) gegeben. Nach 15 Minuten kräftigem Rühren kann sich die Aufschlämmung auf Raumtemperatur abkühlen und Chlortrimethylsilan (17,1 μl, 0,135 mmol) wird zugegeben. Das Gemisch wird für 30 Minuten gerührt und dann erneut auf 60°C erhitzt. Dann wird eine Lösung des Schritt G Produkts (0,23 g, 0,54 mmol) in wasserfreiem THF (1 ml) tropfenweise zugegeben und das Gemisch wird für 30 Minuten gerührt. Eine Lösung aus tert-Butyl-2-(4-bromphenylsulfanyl)-2-methylpropionat (0,36 g, 1,08 mmol), Pd(dba)2 (0,0155 g, 0,027 mmol) und Tri-o-tolylphosphin (0,0164 g, 0,054 mmol) in wasserfreiem THF (1 ml) wird zugegeben und die entstehende Lösung wird bei 60°C für 2 h aufrechterhalten. Die Reaktion wird dann bei Raumtemperatur gekühlt und auf gesättigte wässrige NH4Cl Lösung (20 ml) gegossen. Die wässrige Phase wird mit Ethylacetat (50 ml) extrahiert und die organische Phase wird mit gesättigter wässriger NH4Cl Lösung (2 × 10 ml) gewaschen. Die vereinigt wässrige Phase wird mit Ethylacetat (50 ml) extrahiert und die vereinigte organische Phase wird über Na2SO4 getrocknet und filtriert. Ein Eindampfen des Lösemittels ergibt ein rohes Produkt, das auf einer Silicagelsäule unter Elution mit 40% Ethylacetat in Hexan unter Bildung der Titelverbindung als farbloses Öl gereinigt wird. MS: m/z (M++1): 552,4.
  • Schritt I: Herstellung von
    Figure 01250001
  • Das Schritt I Produkt (180 mg) wird mit einem Gemisch aus Trifluoressigsäure und Dichlormethan (10 ml, 50% V/V) unter Rühren für 3 h behandelt. Das Lösemittel wird auf einem Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand wird unter Hochvakuum unter Bildung der Titelverbindung entfernt.
  • Beispiel 39
  • Verbindung 39 2-(4-{3-[1-(4-tert-Butylbenzyl)-4-methyl-5-oxo-4,5-dihydro-1H-[1,2,4]triazol-3-yl]propyl}phenoxy)-2-methyl-3-phenylpropionsäure
    Figure 01250002
  • Schritt A: Herstellung von 4-(4-Hydroxyphenyl)buttersäurehydrazid
    Figure 01250003
  • Ein Gemisch aus Methyl 4-(4-hydroxyphenyl)butyrat (4,93 g, 0,025 mol) und Hydrazinhydrat (25,4 g, 0,254 mol) in Methanol (64 ml) wird unter Rückfluss für eine Stunde erhitzt Es wird dann auf Raumtemperatur heruntergekühlt und über Nacht gerührt. Das Lösemittel wird eingedampft und der Rückstand wird zwischen Ethylacetat (100 ml) und Wasser (100 ml) aufgeteilt. Die organische Phase wird über Na2SO4 getrocknet, filtriert und unter Bildung der Titelverbindung als ein weißer Kristall konzentriert. 400 MHz 1H NMR (DMSO-d6) δ 9,10 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 6,93 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,63 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 3,32 (s, 2H), 2,40 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 1,97 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 1,71-1,67 (m, 2H), Masse (M-H–) = 193,27.
  • Schritt B: Herstellung von
    Figure 01260001
  • Zu einer Lösung des Schritt A Produkts (3,49 g, 0,0180 mol) in THF (900 ml) wird Methylisocyanat (AldricH 1,17 ml, 0,0198 mol) tropfenweise gegeben und das Gemisch wird bei Raumtemperatur für eine Stunde gerührt. Ein Eindampfen des Lösemittels ergibt die Titelverbindung als nicht ganz weißes Pulver (3,2 g, 71%). Masse (M-H–) = 250,30.
  • Schritt C: Herstellung von 5-[3-(4-Hydroxyphenyl)propyl]-4-methyl-2,4-dihydro-[1,2,4]triazol-3-on
    Figure 01260002
  • Zu einer Lösung des Schritt B Produkts (3,21 g, 0,0128 mol) in Methanol (64 ml) wird Kaliumhydroxid in einer Portion (10,8 g, 0,181 mol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei 70°C für 36 Stunden erhitzt. Der Rückstand wird unter verringertem Druck konzentriert und in Wasser (80 ml) gelöst. Die wässrige Lösung wird durch konzentrierte HCl auf pH = 2 angesäuert wobei das Produkt ausfällt. Das heterogene Gemisch wird für 18 h gerührt und das Produkt wird durch Filtration unter Bildung der Titelverbindung als nicht ganz weißer Feststoff (4,5 g, als Überschuss der theoretischen Ausbeute) gesammelt. 400 MHz 1H NMR (DMSO-d6) δ 11,37 (s, 1H), 6,97 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,65 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 3,01 (s, 3H), 2,50 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,42 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 1,80-1,77 (m, 2H), Masse (M+H+) = 234,21, (M-H–) = 232,29.
  • Schritt D: Herstellung von 2-(4-tert-Butylbenzyl)-5-{3-[4-(4-tertbutylbenzyloxy)phenyl]propyl}-4-methyl-2,4-dihydro[1,2,4]triazol-3-on
    Figure 01260003
  • Zu einer Lösung des Schritt C Produkts (1,00 g, 4,3 mmol) in DMF (21,2 ml) wird 4-t-Butylbenzylbromid (3,86 g, 17 mmol) gefolgt von Kaliumcarbonatpulver (2,92 g, 22 mmol) gegeben. Das Gemisch wird bei RT unter Stickstoff über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wird zwischen Ethylacetat (20 ml) und Wasser (20 ml) aufgeteilt. Die organische Phase wird über Na2SO4 getrocknet und filtriert. Ein Eindampfen des Lösemittels ergibt ein rohes Produkt, das auf einer Silicagelsäule unter Elution mit 20% Ethylacetat in Hexan unter Bildung der Titelverbindung als farbloses Öl (1,12 g, 59%) gereinigt wird. 400 MHz 1H NMR (CDCl3) δ 7,42-7,26 (m, 8H), 7,06 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,90 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 5,00 (s, 2H), 4,89 (s, 2H), 3,15 (s, 3H), 2,63 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,46 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 1,95 (Quinntet, J = 7,6 Hz, 2H), 1,29 (m, 18H), Masse (M+H+) = 526,43.
  • Schritt E: Herstellung von 2-(4-tert-Butylbenzyl)-5-[3-(4-hydroxyphenyl)propyl)-4-methyl-2,4-dihydro[1,2,4]triazol-3-on
    Figure 01270001
  • Zu einer Lösung des Schritt D Produkts (1,12 g, 2,1 mmol) in EtOH (21 ml) wird 5% Pd/C (22 mg) und ein Wasserstoffballon gegeben. Die Reaktion wird für 18 h gerührt. Nach dem Abfiltrieren des Katalysators auf Celite wird das Filtrat unter Bildung der Titelverbindung als weißer Feststoff (0,746 mg, 92%) konzentriert. 400 MHz 1H NMR (CDCl3) δ 7,33 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,28 (d, J = 8,4 Hz, 2H), δ 6,99 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,74 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,89 (s, 2H), 3,15 (s, 3H), 2,61 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,46 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 1,97-1,92 (m, 2H), 1,28 (s, 9H), Masse (M+H+) = 380,26.
  • Schritt F: Herstellung von 2-(4-{3-[1-(4-tert-Butylbenzyl)-4-methyl-5-oxo-4,5-dihydro-1H-[1,2,4]triazol-3-yl)propyl}phenoxy)propionsäureethylester
    Figure 01270002
  • Zu einer Lösung des Schritt E Produkts (0,746 g, 1,97 mmol) in DMF (7,9 ml) wird Ethylbrompropionat (0,713 g, 3,94 mmol) gefolgt von pulverisiertem Kaliumcarbonat (1,36 g, 9,85 mmol) gegeben. Die Reaktion wird bei RT über Nacht gerührt, dann mit Ethylacetat (20 ml) verdünnt und mit Wasser (10 ml) gewaschen. Die wässrige Phase wird mit Ethylacetat (20 ml) rückextrahiert und dann werden die vereinigten organischen Phasen über Na2SO4 getrocknet und konzentriert. Das Produkt wird durch Säulenchromatographie (90 g SiO2, 50% Ethylacetat in Hexan bis 100% Ethylacetat) unter Bildung des Ethylesters als Öl (0,754 g, 80%) gereinigt. 400 MHz 1H NMR (CDCl3) δ 7,33 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,28 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,04 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,79 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,89 (s, 2H), 4,70 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 4,21 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,15 (s, 3H), 2,62 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,45 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 1,94 (Quintettet, J = 7,2 Hz, 2H), 1,60 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,28-1,23 (m, 12H), Masse (M+H+) = 480,2.
  • Schritt G: Herstellung von 2-(4-{3-[1-(4-tert-Butylbenzyl)-4-methyl-5-oxo-4,5-dihydro-1H-[1,2,4]triazol-3-yl]propyl}phenoxy)-2-methyl-3-phenyl-propionsäureethylester
    Figure 01270003
  • Einemagnetisch gerührte Lösung des Schritt F Produkts (0,752 g, 1,6 mmol) in THF (12 ml) wird unter Stickstoff auf –78°C gekühlt. LHMDS (1 M Lösung in THF, 1,96 ml) wird tropfenweise mittels einer Spritze zugegeben, gefolgt von der Zugabe eines Gemisches aus Benzylbromid (0,992 g, 5,8 mmol) und Tetrabutylammoniumiodid (57 mg, 0,15 mmol) mittels einer Spritze. Die Reaktion wird für 1 h bei –78°C dann für 4 h bei –20°C und schließlich für 1 h bei RT fortgesetzt. Die Reaktion wird mit gesättigtem wässrigem Ammoniumchlorid gestoppt und Ethylacetat wird zugegeben. Die Phasen werden getrennt und die organische Phase wird mit Kochsalzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und dann konzentriert. Das Produkt wird durch Säulenchromatographie (50 g SiO2, 50% Ethylacetat in Hexan bis 100% Ethylacetat) unter Bildung des Ethylesters als Öl (0,224 g, 25%) gereinigt. 400 MHz 1H NMR (CDCl3) δ 7,34-7,25 (m, 9H), 6,99 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,75 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,88 (s, 2H), 4,12 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,31 (d, J = 9,6 Hz, 2H), 3,16 (d, J = 9,6 Hz, 2H), 3,14 (s, 3H), 2,60 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,44 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 1,95-1,91 (m, 2H), 1,34 (s, 3H), 1,27-1,20 (m, 12H), Masse (M+H+) = 570,3, (M+NH4 +) = 587,3.
  • Schritt H: Herstellung von 2-(4-{3-[1-(4-tert-Butylbenzyl)-4-methyl-5-oxo-4,5-dihydro-1H-[1,2,4]triazol-3-yl]propyl}phenoxy)-2-methyl-3-phenyl-propionsäure
    Figure 01280001
  • Eine magnetisch gerührte Lösung des Schritt G Produkts (0,073 g, 0,13 mmol) in EtOH (1,3 ml) wird mit NaOH (5 M wässrige Lösung, 0,128 ml) behandelt und am Rückfluss für 18 Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird mittels 1 M HCl auf pH = 1 angesäuert und auf RT gekühlt. Ethylacetat wird zugegeben (10 ml), die Phasen werden getrennt und die wässrige Phase wird mit EtOAc (3 × 10 ml) rückextrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Na2SO4 getrocknet und unter Bildung des Produkts als klebriger Feststoff (0,054 g, 77%) konzentriert. Masse (M+H+) = 542,2, (M-H–) = 540,2.
  • Beispiel 40
  • Verbindung 40 2-(4-{3-[1-(4-tert-Butylbenzyl)-4-methyl-5-oxo-4,5-dihydro-1H-[1,2,4]triazol-3-yl]propyl}phenoxy)-3-(4-fluorphenyl)-2-methylpropionsäureethylester
    Figure 01280002
  • Schritt A: Herstellung von 2-(4-(3-[1-(4-tert-Butylbenzyl)-4-methyl-5-oxo-4,5-dihydro-1H-[1,2,4]triazol-3-yl}propyl}phenoxy)-3-(4-fluorphenyl)-2-methylpropionsäureethylester
    Figure 01290001
  • Eine magnetisch gerührte Lösung aus 2-(4-{3-[1-(4-tert-Butylbenzyl)-4-methyl-5-oxo-4,5-dihydro-1H-[1,2,4]triazol-3-yl]propyl}phenoxy)propionsäureethylester (Beispiel 1, Schritt F) (0,119 g, 0,25 mmol) in THF (1,7 ml) wird auf –78°C unter Stickstoff gekühlt. LHMDS (1 M Lösung in THF, 0,31 ml) wird tropfenweise mittels einer spritze zugegeben, gefolgt von der Spritzenzugabe eines Gemisches aus 4-Fluorbenzylbromid (0,173 g, 0,91 mmol) und Tetrabutylammoniumiodid (10 mg, 0,03 mmol). Die Reaktion wird für 1 h bei –78°C dann für 4 h bei –20°C und schließlich für 1 h bei RT fortgesetzt. Die Reaktion wird mit gesättigtem wässrigem Ammoniumchlorid gestoppt und Ethylacetat wird zugegeben. Die Phasen werden getrennt und die organische Phase wird mit Kochsalzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und dann konzentriert. Das Produkt wird durch Säulenchromatographie (30 g SiO2, 50% Ethylacetat in Hexan) unter Bildung des Ethylesters als Öl (0,051 g, 35%) gereinigt. 400 MHz 1H NMR (CDCl3) δ 7,34-7,22 (m, 8H), 7,00 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,74 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,88 (s, 2H), 4,20 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,28 (d, J = 14,0 Hz, 2H), 3,14 (s, 3H), 3,12 (d, J = 14,0 Hz, 2H), 2,61 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,44 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 1,95-1,91 (m, 2H), 1,28-1,22 (m, 18H).
  • Schritt B: Herstellung von 2-(4-{3-[1-(4-tert-Butylbenzyl)-4-methyl-5-oxo-4,5-dihydro-1H-[1,2,4]triazol-3-yl]propyl}phenoxy)-3-(4-fluorphenyl)-2-methylpropionsäure
    Figure 01290002
  • Eine magnetisch gerührte Lösung des Schritt A Produkts (54 mg, 0,09 mmol) in EtOH (0,9 ml) wird mit NaOH (5 M wässrige Lösung, 0,091 ml) behandelt und am Rückfluss für 18 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mittels 1 M HCl auf pH = 1 angesäuert und auf RT gekühlt. Ethylacetat wird zugegeben (10 ml), die Phasen werden getrennt und die wässrige Phase wird mit EtOAc (3 × 10 ml) rückextrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Na2SO4 getrocknet und unter Bildung des Produkts als klebriger Feststoff (0,029 g, 57%) konzentriert. 400 MHz 1H NMR (DMSO-d6) δ 7,15 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,26 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,14 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,09 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,05 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,72 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,76 (s, 2H), 3,08 (s, 2H), 2,53-2,45 (m, 4H), 1,82-1,78 (m, 2H), 1,25 (s, 3H), 1,22 (s, 9H), Masse (M+H+) = 560,3, (M-H–) = 558,3.
  • Beispiel 41
  • Verbindung 41 2-Methyl-2-(4-{3-[4-methyl-5-oxo-1-(3-trifluormethylbenzyl)-4,5-dihydro-1H-[1,2,4]triazol-3-yl]propyl}phenoxy)-3-phenylpropionsäure
    Figure 01300001
  • Schritt A: Herstellung von 4-Methyl-2-(3-trifluormethylbenzyl)-5-{3-[4-(3-trifluormethylbenzyloxy)phenyl]propyl}-2,4-dihydro-[1,2,4]triazol-3-on
    Figure 01300002
  • Zu einer Lösung aus 5-[3-(4-Hydroxyphenyl)propyl]-4-methyl-2,4-dihydro-[1,2,4]triazol-3-on (Beispiel 1, Schritt C) (0,350 g, 1,50 mmol) in DMF (5 ml), wird 3-Trifluorbenzylbromid (1,03 g, 4,29 mmol) gefolgt von Kaliumcarbonatpulver (0,74 g, 5,35 mmol) gegeben. Das Gemisch wird bei RT unter Stickstoff über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wird zwischen Ethylacetat (20 ml) und Wasser (20 ml) aufgeteilt. Die organische Phase wird über MgSO4 getrocknet und filtriert. Eine Eindampfung des Lösemittels ergibt das rohe Produkt, das auf einer Silicagelsäule (125 ml, SiO2) unter Elution mit 50% EtOAc/Hexan unter Bildung der Titelverbindung als farbloses Öl (0,675 g, 82%) gereinigt wird. 400 MHz 1H NMR (CDCl3) δ 7,70 (s, 1H), 7,63-7,42 (m, 7H), 7,08 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,89 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 5,09 (s, 2H), 4,98 (s, 2H), 3,18 (s, 3H), 2,64 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,48 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 1,97 (Quintettett, J = 7,6 Hz, 2H), Masse (M+H+) = 550,3.
  • Schritt B: Herstellung von 5-[3-(4-Hydroxyphenyl)propyl]-4-methyl-2-(3-trifluormethylbenzyl)-2,4-dihydro[1,2,4]triazol-3-on
    Figure 01300003
  • Zu einer Lösung des Schritt A Produkts (0,67 g, 1,22 mmol) in EtOH (50 ml) werden 5% Pd/C (85 mg) und ein Wasserstoffballon gegeben. Die Reaktion wird für 18 h gerührt. Nach der Abfiltration des Katalysators auf Celite wird das Filtrat unter Bildung der Titelverbindung (Öl, 0,29 g, 60%) konzentriert. Masse (M+H+) = 392,2.
  • Schritt C: Herstellung von 2-Methyl-3-(4-{3-[4-methyl-5-oxo-1-(3-trifluormethyl-benzyl)-4,5-dihydro-1H-[1,2,4]triazol-3-yl]propyl}phenoxy)propionsäureethylester
    Figure 01310001
  • Zu einer Lösung des Schritt B Produkts (0,29 g, 0,74 mmol) in DMF (3 ml) wird Ethylbrompropionat (0,27 g, 1,47 mmol, 0,19 ml) gefolgt von pulverisiertem Kaliumcarbonat (0,51 g, 3,7 mmol) gegeben. Die Reaktion wird bei RT über Nacht gerührt und dann mit Ethylacetat (20 ml) verdünnt und mit Wasser (10 ml) gewaschen. Die wässrige Phase wird mit Ethylacetat (20 ml) rückextrahiert und dann werden die vereinigten organischen Bestandteile über MgSO4 getrocknet und konzentriert. Das Produkt wird durch Säulenchromatographie (100 ml SiO2, 50% Ethylacetat in Hexan bis 100% Ethylacetat) unter Bildung des Ethylesters als Öl (0,754 g, 80%) gereinigt. 400 MHz 1H NMR (CDCl3) δ 7,57 (s, 1H), 7,51-7,49 (m, 2H), 7,42 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,78 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,95 (s, 2H), 4,68 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 4,19 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,15 (s, 3H), 2,60 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,44 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 1,93 (Quintettett, J = 7,6 Hz, 2H), 1,58 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,22 (t, J = 7,2 Hz, 3H), Masse (M+H+) = 492,1.
  • Schritt D: Herstellung von 2-Methyl-2-(4-{3-[4-methyl-5-oxo-1-(3-trifluormethyl-benzyl)-4,5-dihydro-1H-[1,2,4]triazol-3-yl]propyl}phenoxy)-3-phenyl-propionsäureethylester
    Figure 01310002
  • Eine magnetisch gerührte Lösung des Teil C Produkts (0,22 g, 0,45 mmol) in THF (2,8 ml) wird unter Stickstoff auf 0°C gekühlt. LHMDS (1 M Lösung in THF, 0,56 ml) wird tropfenweise mittels einer Spritze zugegeben, gefolgt von der Spritzenzugabe eines Gemisches aus Benzylbromid (0,27 g, 1,6 mmol) und Tetrabutylammoniumiodid (16 mg, 0,045 mmol). Die Reaktion wird mit gesättigtem wässrigem Ammoniumchlorid gestoppt und Ethylacetat wird zugegeben. Die Phasen werden getrennt und die organische Phase wird mit Kochsalzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und dann konzentriert. Das Produkt wird durch Säulenchromatographie (100 ml SiO2, 15% EtOAc/Hexan bis 70% EtOAc/Hexan) unter Bildung des Ethylesters als Öl (23 mg, 9%) gereinigt. 400 MHz 1H NMR (CDCl3) δ 7,34-7,22 (m, 9H), 7,00 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,74 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,97 (s, 2H), 4,20 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,28 (d, J = 14,0 Hz, 2H), 3,14 (s, 3H), 3,12 (d, J = 14,0 Hz, 2H), 2,61 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,44 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 1,95-1,91 (m, 2H), 1,38 (s, 3H), 1,28 (s, 3H), 1,21 (t, J = 7,2 Hz, 3H), Masse (M+H+) = 582,4, (M+NH4 +) = 599,4.
  • Schritt E: Herstellung von 2-Methyl-2-(4-{3-[4-methyl-5-oxo-1-(3-trifluormethyl-benzyl)-4,5-dihydro-1H-[1,2,4]triazol-3-yl]-propyl}-phenoxy)-3-phenyl-propionsäure
    Figure 01320001
  • Eine magnetisch gerührte Lösung des Schritt D Produkts (20 mg, 0,034 mmol) in EtOH (2 ml) wird mit NaOH (5 M wässrige Lösung, 40 μl) behandelt und am Rückfluss für 18 h erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird mittels 1 M HCl auf pH = 1 angesäuert und auf RT gekühlt. Ethylacetat wird zugegeben (10 ml), die Phasen werden getrennt und die wässrige Phase wird mit EtOAc (3 × 10 ml) rückextrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über MgSO4 getrocknet und unter Bildung des Produkts als dicker Feststoff (10,3 mg, 54%) konzentriert. Masse (M+H+) = 554,3, (M-H–) = 552,3.
  • Beispiel 42
  • Verbindung 42 2-Methyl-2-(4-{3-[4-methyl-5-oxo-1-(3-phenoxybenzyl)-4,5-dihydro-1H-[1,2,4]triazol-3-yl]propyl}phenoxy)-3-phenylpropionsäure
    Figure 01320002
  • Schritt A: Herstellung von 4-Methyl-2-(3-phenoxy-benzyl)-5-{3-[4-(3-phenoxy-benzyloxy)-phenyl]-propyl}-2,4-dihydro-[1,2,4]triazol-3-on
    Figure 01320003
  • Zu einer Lösung aus 5-[3-(4-Hydroxyphenyl)propyl]-4-methyl-2,4-dihydro-[1,2,4]triazol-3-on (Beispiel 1, Schritt C) (0,350 g, 1,50 mmol) in DMF (5 ml) wird 3-Phenoxybenzylchlorid (0,94 g, 4,29 mmol) gefolgt von Kaliumcarbonatpulver (0,74 g, 5,35 mmol) gegeben. Das Gemisch wird bei RT unter Stickstoff über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wird zwischen Ethylacetat (20 ml) und Wasser (20 ml) aufgeteilt. Die organische Phase wird über MgSO4 getrocknet und filtriert. Ein Eindampfen des Lösemittels ergibt das rohe Produkt, das auf einer Silicagelsäule (125 ml, SiO2) unter Elution mit 50% EtOAc/Hexan unter Bildung der Titelverbindung als farbloses Öl (0,78 g, 87%) gereinigt wird. 400 MHz 1H NMR (CDCl3) δ 7,32 (q, J = 7,6 Hz, 4H), 7,30-7,25 (m, 3H), 7,20-6,90 (m, 10H), 6,97 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,87 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 5,01 (s, 2H), 4,91 (s, 2H), 3,16 (s, 3H), 2,63 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,46 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 1,94 (Quintettett, J = 7,6 Hz, 2H), Masse (M+H+) = 598,4.
  • Schritt B: Herstellung von 5-[3-(4-Hydroxy-phenyl)-propyl]-4-methyl-2-(3-phenoxy-benzyl)-2,4-dihydro-[1,2,4]triazol-3-on
    Figure 01330001
  • Zu einer Lösung des Schritt A Produkts (0,78 g, 1,30 mmol) in EtOH (10 ml) und EtOAc (2 ml) werden 5% Pd/C (85 mg) und ein Wasserstoffballon gegeben. Die Reaktion wird für 72 h gerührt. Nach der Abfiltration des Katalysators auf Celite wird das Filtrat unter Bildung der Titelverbindung als Öl (0,138 g, 25%) konzentriert. Masse (M+H+) = 416,1.
  • Schritt C: Herstellung von 2-(4-{3-[4-Methyl-5-oxo-1-(3-phenoxybenzyl)-4,5-dihydro-1H-[1,2,4]triazol-3-yl]propyl}phenoxy)propionsäureethylester
    Figure 01330002
  • Zu einer Lösung des Schritt B Produkts (0,138 g, 0,33 mmol) in DMF (1,3 ml) wird Ethylbrompropionat (0,120 g, 0,66 mmol) gefolgt von pulverisiertem Kaliumcarbonat (0,23 g, 0,0017 mol) gegeben. Die Reaktion wird bei RT über Nacht gerührt, dann mit Ethylacetat (20 ml) verdünnt und mit Wasser (10 ml) gewaschen. Die wässrige Phase wird mit Ethylacetat (20 ml) rückextrahiert und die vereinigtenorganischen Bestandteile werden über Na2SO4 getrocknet und konzentriert. Das Produkt wird durch Säulenchromatographie (20 g SiO2, 50% Ethylacetat in Hexan) unter Bildung des Ethylesters als Öl (0,144 g, 84%) gereinigt. 400 MHz 1H NMR (CDCl3) δ 7,22-7,15 (m, 4H), 7,00-6,69 (m, 9H), 4,81 (s, 2H), 4,61 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 4,12 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,07 (s, 3H), 2,52 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,36 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 1,86-1,82 (m, 2H), 1,51 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,16 (d, J = 7,2 Hz, 3H), Masse (M+H+) = 516,3, (M+NH4 +) = 533,3.
  • Schritt D: Herstellung von 2-Methyl-2-(4-{3-[4-methyl-5-oxo-1-(3-phenoxybenzyl)-4,5-dihydro-1H-[1,2,4]triazol-3-yl]propyl}phenoxy)-3-phenylpropionsäureethylester
    Figure 01330003
  • Ein magnetisch gerührte Lösung des Schritt C Produkts (0,144 g, 0,00028 mol) in THF (2 ml) wird auf –78°C unter Stickstoff gekühlt. LHMDS (1 M Lösung in THF, 0,348 ml) wird tropfenweise mittels einer Spritze zugegeben, gefolgt von der Spritzenzugabe von einem Gemisch aus Benzylbromid (0,176 g, 0,00103 mol) und Tetrabutylammoniumiodid (0,010 g, 0,00003 mol). Die Reaktion wird für 1 h bei –78°C und dann für 4 h bei –20°C und schließliche für 1 h bei RT fortgesetzt. Die Reaktion wird mit gesättigtem wässrigem Ammoniumchlorid gestoppt und Ethylacetat wird zugegeben. Die Phasen werden getrennt und die organische Phase wird mit Kochsalzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und dann konzentriert. Das Proudkt wird durch Säulenchromatographie (50 g SiO2, 50% Ethylacetat in Hexan) unter Bildung des Ethylesters als Öl (0,146 g, 87%) gereinigt. 400 MHz 1H NMR (CDCl3) δ 7,31-7,24 (m, 8H), 7,09-6,74 (m, 10H), 4,90 (s, 2H), 4,20 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,30-3,15 (m, 5H), 2,60 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,44 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 1,94-1,91 (m, 2H), 1,38 (s, 3H), 1,27-1,20 (m, 3H), Masse (M+H+) = 606,2, (M+NH4 +) = 623,2.
  • Schritt E: Herstellung von 2-Methyl-2-(4-{3-[4-methyl-5-oxo-1-(3-phenoxybenzyl)-4,5-dihydro-1H-[1 ,2,4]triazol-3-yl]propyl}phenoxy)-3-phenylpropionsäure
    Figure 01340001
  • Eine magnetisch gerührte Lösung des Schritt D Produkts (0,120 g, 0,00020 mol) in EtOH (2,0 ml) wird mit NaOH (5 M wässrige Lösung, 0,198 ml) behandelt und am Rückfluss für 48 h erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird mittels 1 M HCl auf pH = 1 angesäuert und auf RT gekühlt. Ethylacetat wird zugegeben (10 ml), Die Phasen werden getrennt und die wässrige Phase wird mit EtOAc (3 × 10 ml) rückextrahiert. Die vereinigtenorganischen Phasen werden über Na2SO4 getrocknet und unter Bildung des Produkts als klebriger Feststoff (0,097 g, 85%) konzentriert. 400 MHz 1H NMR (DMSO-d6) δ 7,38-7,24 (m, 8H), 7,14-6,73 (m, 10 H), 4,81 (s, 2H), 3,25-3,07 (m, 5H), 2,52 (m, 4H), 1,82-1,76 (m, 2H), 1,26 (s, 3H), Masse (M+H+) = 578,3, (M-H–) = 576,3.
  • Zusätzliche Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die die unten gezeigten Strukturformeln aufweisen werden gemäß Verfahren synthetisiert, die zu denen in den vorherigen Beispielen beschriebenen ähnlich sind.
  • Figure 01340002
  • Diese zusätzlichen Verbindungen werden in der folgenden Tabelle weiter beispielhaft dargestellt: Tabelle I
    Beispiel Nr R4 R3 R2 R20 R21 R22
    43 CH3 CH3 Propyl OH H H
    44 CH3 CH3 Butyl H H OCH3
    45 CH3 CH3 CH3 H H OCH3
    46 CH3 CH3 Propyl H NO2 H
    47 CH3 CH3 Ethyl H H OCH3
    48 Ethyl CH3 Propyl H CH3 H
    49 Benzyl CH3 Propyl H CH3 H
    50 H H Propyl CH3 CH3 H
    51 CH3 H Propyl CH3 CH3 H
    52 Ethyl H Propyl CH3 CH3 H
    53 Isopropyl H Propyl CH3 CH3 H
    55 Cyclohexyl H Propyl CH3 CH3 H
    56 Phenyl H Propyl CH3 CH3 H
    57 2-Hydroxyethyl H Propyl CH3 CH3 H
    58 F H Propyl CH3 CH3 H
    59 Butyl H Propyl CH3 CH3 H
    60 Pentyl H Propyl CH3 CH3 H
    61 H H Propyl H t-Butyl H
    62 CH3 H Propyl H t-Butyl H
    63 Ethyl H Propyl H t-Butyl H
    64 Isopropyl H Propyl H t-Butyl H
    66 Cyclohexyl H Propyl H t-Butyl H
    67 Phenyl H Propyl H t-Butyl H
    68 2-Hydroxyethyl H Propyl H t-Butyl H
    69 Butyl H Propyl H t-Butyl H
    70 Pentyl H Propyl H t-Butyl H
    71 CH3 CH3 2-Methoxyethyl CH3 CH3 H
    72 H H Ethyl H CH3 H
    73 CH3 H Ethyl H CH3 H
    74 Ethyl H Ethyl H CH3 H
    75 Isopropyl H Ethyl H CH3 H
    76 Cyclohexyl H Ethyl H CH3 H
    77 Phenyl H Ethyl H CH3 H
    78 CH3 CH3 t-Butyl CH3 CH3 H
    79 CH3 CH3 i-Propyl CH3 CH3 H
    80 CH3 CH3 H H H Cl
    81 CH3 CH3 H CF3 CF3 CF3
    82 CH3 CH3 H H H Cl
    83 CH3 CH3 H H F F
    84 CH3 OCH3 Propyl H t-Butyl H
    85 CH3 CH3 H H t-Amyl H
    86 OCH3 CH3 H H CF3 H
    87 CH3 CH3 H H OCF3 H
    88 CH3 CH3 H H CF3 F
    89 CH3 CH3 2-Phenoxyethyl CH3 CH3 H
    90 CH3 CH3 Cyclopropylmethyl CH3 CH3 H
    91 CH3 CH3 Propyl H Amino H
    92 CH3 CH3 2,4-Dimethoxybenzyl H CH3 H
    93 CH3 CH3 2,4-Dimethoxybenzyl CH3 H CH3
    94 CH3 CH3 2,4-Dimethoxybenzyl H t-Butyl H
    95 CH3 CH3 2,4-Dimethoxybenzyl H H Phenoxy
    96 CH3 CH3 2,4-Dimethoxybenzyl H H CH3
    97 CH3 CH3 2,4-Dimethoxybenzyl H H CF3
    98 CH3 CH3 2,4-Dimethoxybenzyl CH3 CH3 H
    99 CH3 CH3 2,4-Dimethoxybenzyl H CH3 H
  • Andere Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die die unten gezeigten Strukturformeln aufweisen werden ebenfalls gemäß Verfahren synthetisiert, die zu denen in den vorherigen Beispielen beschriebenen ähnlich sind.
    Figure 01360001
    Beispiel R2 R20 R21 R22
    100 Propyl CH3 CH3 H
    101 Propyl H t-Butyl H
    102 Ethyl H CH3 H
    103 Methyl H CH3 H
    Figure 01370001
    Beispiel E Y X R1 R2
    104 2-(2-Methyl)propansäure O Butylen 4-Methylbenzyl Ethyl
    105 2-(2-Methyl)propansäure O Butylen 4-Methylbenzyl Propyl
    106 Ethansäure O Propylen Phenyl Propyl
    107 2-(2-Methyl)propansäure O Propylen Phenyl Propyl
    108 2-(2-Methyl)propansäure O Propylen β-Naphthylmethyl CH3
    109 2-(2-Tetrazol)ethyl O Propylen 4-t-Butylbenzyl Propyl
    110 2-(2-Methyl)propansäure O Ethylen 3-Methoxybenzyl Hexyl
    111 COOH - Propylen 4-t-Butylbenzyl Ethyl
    112 2-(2-Methyl-3-tetrazol)ethyl O Propylen 3,4-Dimethoxybenzyl CH3
    Figure 01370002
    Beispiel R4 X R2 R21
    113 CH3 Propylen CH3 t-Butyl
    114 Benzyl Propylen CH3 t-Butyl
    115 CH3 Butylen Propyl Methyl
    Figure 01370003
  • Beispiel 116
  • (3-Methoxyphenyl)methylenhydrazincarbonsäure-1,1-dimethylethylester
  • Zu einer Lösung aus t-Butylcarbazat (5,59 g, 42,3 mmol) in Ethylacetat (15 ml) wird unter rühren m-Anisaldehyd (5,17 ml, 5,76 g, 42,3 mmol) gegeben. Hexan (70 ml) wird langsam zugegeben und es zeigt sich eine Kristallisation. Die entstehende Aufschlämmung wird bei RT für 45 min gerührt und dann auf 0°C gekühlt. Die Aufschlämmung wird bei 0°C für 60 min gerührt und dann filtreirt und it kaltem Hexan (20 ml) gewaschen und im Vakuum bei 40°C unter Bildung der Titelveribndung asI Feststoff (9,68 g, 91,4%) getrocknet. Smp 135,6–137,4°C. 1H NMR (DMSO-d6) δ 10,93 (s, 1H), 7,29 (t, 1H J = 8 Hz), 7,14 (d, 2H J = 7 Hz), 6,92 (q, 1H J = 7 Hz), 3,75 (s, 3H), 1,45 (s, 9H), 13C NMR (DMSO-d6) δ 160,2, 153,1, 143,7, 136,8, 130,5, 120,0, 116,2, 111,3, 80,1, 55,7, 28,7, IR (KBr mull): 3360, 3010, 2982, 2838, 1510, 1487 cm–1.
  • Eine Portion wird aus Ethylacetat umkristallisiert und einer Elemantaranalyse unterzogen. Analyse berechnet für C13H18N2O3: C 62,38, H 7,25, N 11,19. Gefunden: C 62,34, H 7,46, N 11,19.
  • Figure 01380001
    (3-Methoxybenzyl)hydrazincarbonsäure-1,1-dimethylethylester
  • (3-Methoxyphenyl)methylenhydrazincarbonsäure-1,1-dimethylethylester (7,03 g, 28,1 mmol) und Pt/C (5%, trockeN 5,07 g) werden in THF (80 ml) aufgeschlämmt und bei RT und 50 psig für 8 Stunden hydriert. Die Aufschlämmung wird dann durch Cleite filtriert und im Vakuum bei 50°C unter Bildung der Titelverbindung als klares Öl (6,68 g, 94,0%) konzentriert. 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,22 (s, 1H), 7,19 (t, 1H J = 8 Hz), 6,85 (d, 1H J = 7 Hz), 6,77 (d, 1H J = 7 Hz), 3,84 (s, 2H), 3,72 (s, 3H), 1,37 (s, 9H), 13C NMR (DMSO-d6) δ 159,9, 157,1, 141,1, 129,7, 121,1, 114,1, 113,1, 78,9, 55,5, 54,9, 28,9, IR (CHCl3): 3008, 2982, 2935, 1712 cm–1, Exakte Masse m/z berechnet für C13H20N2O3Na: 275,1372, Gefunden: 275,1381.
  • Figure 01380002
    3-(Aminocarbonyl)-2-(3-methoxyphenylmethyl)hydrazincarbonsäure-1,1-dimethylethylester
  • (3-Methoxybenzyl)hydrazincarbonsäure-1,1-cimethylethylester (6,30 g, 25,0 mmol) wird in Isopropylalcohol (IPA, 65 ml) gelöst. Trimethylsilylisocyanat (4,73 g, 34,9 mmol) wird in einer Portion mittels einer Spritze zugegeben und die lösung kann bei Umgebungstemperatur für 7 h rühren. Die Aufschlämmung wird auf 0–5°C gekühlt, filtriert und die Feststoffe werden mit kaltem IPA gewaschen. Die Feststoffe werden im Vakuum bei 40°C über Nacht unter Bildung der Titelverbindung als weißer Feststoff (4,71 g, 63,9%) getrocknet. Das Filtrat wird konzentriert und durch Säulenchromatographie (SiO2, EtOAc) unter Bildung der zusätzlichen Verbindung (0,91 g, 12,3%) gereinigt. Diese zwei Portionen werden unter Bildung von 5,82 g (76,2%) der Titelverbindung vereinigt. Smp 136,3–138,5°C. 1H NMR (DMSO-d6, 60°C) δ 8,70 (s, 1H), 7,20 (t, 1H J = 8 Hz), 6,80 (m, 3H), 5,90 (s, 2H), 4,50 (s, 2H), 3,74 (s, 3H), 1,36 (s, 9H). 13C NMR (DMSO-d6, 20°C) δ 159,9, 159,6, 155,0, 140,2, 129,8, 120,9, 114,0, 113,2, 80,2, 55,6, 51,1, 28,7, IR (CHCl3): 3003, 2984, 2938, 1745, 1680 cm–1, Analyse berechnet für C14H21N3O4: C 56,94, H 7,17, N 14,23, Gefunden: C 56,54, H 7,17, N 13,98.
  • Figure 01390001
    1-(3-Methoxyphenylmethyl)hydrazincarbonsäureamidmethansulfonat
  • 3-(Aminocarbonyl)-2-(3-methoxyphenylmethyl)hydrazincarbonsäure-1,1-dimethylethylester (5,30 g, 17,9 mmol) wird in Dichlormethan (60 ml) gelöst. Methansulfonsäure (1,93 g, 19,9 mmol) wird in einer Portion zugegeben und die Lösung kann bei RT über Nacht rühren. Die entstehende Aufschlämmung wird auf 0–5°C gekühlt, filtriert und die Feststoffe werden mit kaltem Dichlormethan gewaschen. Die Feststoffe werden im Vakuum bei 40°C über Nacht unter bildung der Titelveribndung als weißer Feststoff (5,05 g, 96,6%) getrocknet. Smp 130,3–132,1°C. 1H NMR (DMSO-d6) δ 9,7 (breites s, 3H), 7,30 (t, 1H J = 8 Hz), 7,05 (breites s, 2H), 6,88 (s, 3H), 4,69 (s, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,34 (s, 3H), 13C NMR (DMSO-d6) δ 160,1, 158,2, 137,3, 130,5, 120,7, 114,3, 114,0, 55,7, 52,7, 40,4, IR (KBr mull): 3186, 2939, 1719, 1707, 1168 cm–1, Analyse berechnet für C9H13N3O2: C 41,23, H 5,88, N 14,42. Gefunden: C 40,86, H 5,92, N 14,61.
  • Figure 01400001
    1-[4-[4-(1-Ethoxycarbonyl-1-methylethoxy)phenyl]butyryl]-2-(3-methoxyphenylmethyl)semicarbazid
  • 4-[4-(1-Ethoxycarbonyl-1-methyl-ethoxy)phenyl]buttersäure (4,86 g, 16,5 mmol) wird in Ethylacetat (40 ml) gelöst, Oxalylchlorid (2,43 g, 19,14 mmol) wird zu dieser Lösung tropfenweise in Anwesenheit einer katalytischen Menge an N,N-Dimethylformamid (100 mg, 1,37 mmol) gegeben. Die Vervollständigung der Säurechloridbildung wird gemäß HPLC verifiziert. Diese Lösung wird dann tropfenweise zu einer Suspension aus 1-(3-Methoxyphenylmethyl)hydrazincarboxamidmethansulfonat (4,80 g, 16,5 mmol) und Pyridin (1,30 g, 16,5 mmol) in Ethylacetat (55 ml) bei 0–5°C gegeben. Nach dem Rühren bei 0–5°C für 6 h wird eine zusätzliche Menge an Pyridin zugegeben (1,30 g, 16,5 mmol) und die Lösung wird bei 0–5°C für 1 h gerührt, wobei die Reaktion vollständig ist. Die Lösung wird auf RT erwärmt und zweimal mit 1 N HCl (80 ml) und zweimal mit 5% wässrigem NaHCO3 (80 ml) gewaschen. Die organische Phase wird getrocknet (MgSO4), filtriert und zu einem wachsartigen Feststoff konzentriert. Die Feststoffe werden aus einem Gemisch aus toluol (17 ml) und n-Heptan (7 ml) bei 60°C umkristallisiert, auf 0–5°C gekühlt und filtriert. Die Feststoffe werden im Vakuum bei 40°C über Nacht unter Bildung der Titelverbindung als ein weißer Feststoff (5,05 g, 65%) getrocknet. 1H NMR (DMSO-d6, 60°C) δ 9,60 (s, 1H), 7,19 (t, 1H J = 8 Hz), 7,00 (d, 2H), 6,80 (m, 3H), 6,71 (d, 2H J = 8 Hz), 5,92 (s, 2H), 4,52 (s, 2H), 4,15 (q, J = 7 Hz), 3,71 (s, 3H), 2,45 (t, 2H J = 7 Hz), 2,07 (t, 2H J = 7 Hz), 1,73 (Quintettett, 2H J = 7 Hz), 1,48 (s, 6H), 1,17 (t, 3H J = 7 Hz), 13C NMR (DMSO-d6) δ 174,0, 171,9, 159,9, 159,3, 153,7, 140,5, 135,9, 129,9, 129,7, 120,9, 119,4, 114,1, 113,1, 79,2, 61,6, 55,5, 50,9, 34,3, 33,4, 27,2, 25,7, 14,6, IR (KBr mull): 3450, 3320, 3275, 3202, 2997, 2940, 1730, 1646, 1511 cm–1, Berechnet für C25H33N3O6: C 63,68, H 7,05, N 8,91, Gefunden: 63,49, H 7,02, N 8,99.
  • Figure 01400002
    2-(4-{3-[1-(3-Methoxybenzyl)-5-oxo-4,5-dihydro-1H-[1,2,4]triazol-3-yl]propyl}phenoxy)-2-methylpropionsäureethylester
  • 1-[4-[4-(1-Ethoxycarbonyl-1-methylethoxy)phenyl]butyryl]-2-(3-methoxyphenylmethyl)semicarbazid (4,08 g, 8,65 mmol) wird in Ethylacetat (7,5 ml) gelöst. 1S (+)-10-Kamphersulfonsäure (2,21 g, 9,51 mmol) wird in einer Portion zugegeben und die Lösung wird am Rückfluss über Nacht über Nacht erhitzt. Die Lösung wird auf RT gekühlt und mit gesättigtem wässrigem NaHCO3 (40 ml × 2) gefolgt von 1 N HCl (40 ml × 2) gewaschen. Die organische Phase wird zu einem orangen Öl konzentriert. Dieses Öl wird in Ethylacetat (40 ml) rückgelöst. Amberlyst-15 Harz (4,41 g) wird für 4 Stunden zum Entfernen der von Harnstoff befreiten Unreinheiten gerührt. Das Gemisch wird dann auf Umgebungstemperatur gekühlt, filtriert, konzentriert und durch Säulenchromatographie (SiO2, 9:1 Ethylacetat:Hexan) unter Bildung der Titelverbindung als oranges Öl (1,93 g, 49,2%) gereinigt. 1H NMR (DMSO-d6) δ 11,47 (s, 1H), 7,22 (t, 1H J = 8 Hz), 7,04 (d, 2H J = 8 Hz), 6,82 (d, 1H J = 2 Hz), 6,76 (m, 2H), 6,68 (d, 2H J = 2 Hz), 4,73 (s, 2H), 4,13 (q, 2H J = 7 Hz), 3,69 (s, 3H), 2,48 (t, 2H J = 8 Hz), 2,36 (t, 2H J = 8 Hz), 1,80 (Quintettett, 2H J = 7 Hz), 1,47 (s, 6H), 1,14 (t, 3H J = 7 Hz), 13C NMR (DMSO-d6) δ 174,0, 160,0, 155,0, 153,8, 146,7, 139,8, 135,5, 130,2, 129,8, 120,1, 119,5, 113,8, 113,2, 79,2, 61,6, 55,6, 47,8, 34,0, 28,4, 26,2, 25,7, 14,6, IR (CHCl3) 2940, 1692, 1508, 1467 cm–1, Berechnet für C25H31N3O5: C 66,21, H 6,89, N 9,26, Gefunden: C 66,29, H 6,75, N 9,19.
  • Figure 01410001
    2-(4-{3-[1-(3-Methoxybenzyl)-5-oxo-4,5-dihydro-1H-[1,2,4]triazol-3-yl]propyl}phenoxy)-2-methylpropionsäure
  • 2-(4-{3-[1-(3-Methoxybenzyl)-5-oxo-4,5-dihydro-1H-[1,2,4]triazol-3-yl]-propyl}-phenoxy)-2-methylpropionsäureethylester (1,55 g, 3,42 mmol) wird in einem Gemisch aus Ethanol (7,5 ml) und entionisiertem Wasser (7,5 ml) gelöst. Natriumhydroxid (0,36 g, 8,73 mmol) wird in einer Portion zugegeben und die Lösung wird auf 70°C erwärmt und für eine Stunde gerührt. Die Lösung wird auf Umgebungstemperatur gekühlt und der pH wird mit 6 N HCl auf pH 7 eingestellt. Die Lösung wird auf einem trüben gelben Öl konzentriert. Dieses Öl wird zwischen 1 N HCl (10 ml) und Ethylacetat (15 ml) aufgeteilt. Die wässrige Phase wird dann mit Ethylacetat (15 ml) rückextrahiert und die organischen Phasen werden vereinigt, getrocknet (MgSO4), filtriert und im Vakuum bei 50°C über Nacht unter Bildung der Titelverbindung als klares Öl (1,41 g, 97%) konzentriert.
    1H NMR (DMSO-d6) δ 13,0 (breites s, 1H), 11,47 (s, 1H), 7,23 (t, 1H J = 8 Hz), 7,03 (d, 2H J = 8 Hz), 6,82 (d, 1H J = 2 Hz), 6,75 (m, 5H), 4,73 (s, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,35 (breites s, 1H), 2,48 (t, 2H J = 8 Hz), 2,36 (t, 2H J = 8 Hz), 1,80 (Quintettett, 2H J = 7 Hz), 1,46 (s, 6H), 13C NMR (DMSO-d6, 20°C) δ 175,8, 160,0, 155,0, 154,1, 146,8, 139,8, 135,0, 130,3, 129,7, 120,1, 119,1, 113,8, 113,2, 78,9, 55,6, 47,8, 40,6, 40,5, 34,0, 28,4, 27,5, 26,2, 25,7, IR (CHCl3) 1707, 1603, 1509, 1159 cm–1, Berechnet für C23H27N3O5: C 64,93, H 6,40, N 9,88, Gefunden: C 65,02, H 6,65, N 9,57.
  • Figure 01420001
  • Beispiel 118
  • 2-(n-Propylaminocarbonyl)-2-(4-methylphenylmethyl)hydrazincarbonsäure-1,1-dimethylethylester
  • 4-Methylphenylmethylhydrazincarbonsäure-1,1-dimethylethylester (5,02 g, 21,2 mmol) wird in Isopropanol (50 ml) gelöst. Propylisocyanat (2,71 g, 31,9 mmol) wird in einer Portion mittels einer Spritze zugegeben und die Lösung kann bei Umgebungstemperatur für 1 h rühren. Die Lösung wird zu einem klaren gelben Öl konzentriert und durch Säulenchromatographie (SiO2, 2:3 Ethylacetat:Hexan) unter Bildung der Titelverbindung als weißer Feststoff (5,58 g, 82%) gereinigt. Smp 87,8–89,4°C 1H NMR (DMSO-d6, 60°C) δ 8,45 (s, 1H), 7,10 (d-d, 4H J = 8,2 Hz), 6,21 (s, 1H), 4,43 (s, 1H), 3,01 (q, 2H J = 6,4 Hz), 2,27 (s, 3H), 1,41 (Sextett, 2H J = 7,3 Hz), 1,35 (s, 9H), 0,82 (t, 3H J = 7,4 Hz), 13C NMR (DMSO-d6, 20°C) δ 158,6, 155,1, 136,6, 135,5, 129,3, 129,0, 80,2, 51,0, 42,2, 28,6, 23,7, 21,4, 11,8, Berechnet für C17H27N3O3: C 63,53, H 8,47, N 13,07.
  • Figure 01420002
    N-Propyl-1-(4-methylphenylmethyl)hydrazinecarboxamidmethansulfonat
  • Zu einer Lösung aus 2-(Propylaminocarbonyl)-2-(4-methylphenylmethyl)hydrazincarbonsäure-1,1-dimethylethylester (3,0204 g, 9,397 mmol) in Dichloromethan (25 ml) wird Methansulfonsäure (762 μl, 11,7 mmol) gegeben und das Gemisch wird für 21 h gerührt. Das Gemisch wird dann im Vakuum zu einem Öl konzentriert und unter Bildung der Titelverbindung als weißer Feststoff (2,0639 g, 6,502 mmol, 69%) umkristallisiert (Ethylacetat): Smp 108,5–111,4°C. 1H NMR (DMSO-d6) δ 7,56 (s, 1H), 7,18 (s, 4H), 4,67 (s, 2H), 3,06 (t, 2H J = 7,0 Hz), 2,35 (s, 3H), 2,81 (s, 3H), 1,44 (m, 2H), 0,82 (t, 3H J = 7,5 Hz), 13C NMR (DMSO-d6) δ 157,7, 138,0, 132,5, 129,9, 128,8, 52,7, 42,7, 40,6, 23,3, 21,4, 11,9, IR (CHCl3) 3416, 3009, 2967, 2936, 2877, 1691, 1543 cm–1. Analyse berechnet für C12H19N3O × CH4O3S: C 49,19, H 7,30, N 13,24, Gefunden: C 48,87, H 7,32, N 13,28.
  • Figure 01430001
    1-[(4-Mathoxyphenyl)butyryl]-2-(4-methylphenylmethyl)-4-propyl)semicarbazid
  • Zu einer Lösung aus 4-(4-Methoxyphenyl)buttersäure (2,0207 g, 10,42 mmol) und N,N-Dimethylformamid (2 Tropfen) in Ethylacetat (25 ml) wird tropfenweise über 5 min Oxalylchlorid (1,13 ml, 13,02 mmol) gegeben. Das entstehende Gemisch wird für 30 min gerührt und dann im Vakuum zur Entfernung des überschüssigen Oxalylchlorids konzentriert. Das entstehende Öl wird in Ethylacetat (15 ml) rückgelöst und dann in einer Portion zu einer Lösung aus N-Propyl-2-(4-methylphenylmethyl)hydrazincarboxamidmethansulfonat (3,1578 g, 9,95 mmol) und Pyridin (2 ml, 24 mmol) in Ethylacetat (10 ml) bei 0–5°C gegeben. Die Reaktion wird für 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, dann mit 1 N HCl (2 × 50 ml), gesättigtem wässrigem NaHCO3 (2 × 50 ml) und gesättigtem wässrigem NaCl (25 ml) gewaschen. Die organische Phase wird getrocknet (MgSO4), filtriert, konzentriert und durch Silicagelchromatographie (3:1 Ethylacetat:Hexan) unter Bildung der Titelverbindung als weißer Feststoff (3,76 g, 9,47 mmol, 95%) gereinigt. Smp 86,5–88,2°C. 1H NMR (DMSO-d6, 60°C) δ 9,45 (s, 1H), 7,10 (m, 4H), 6,92 (AB, 4H J = 8,0 Hz), 6,25 (s, 1H), 4,50 (s, 1H), 3,71 (2, 3H), 2,99 (m, 2H), 2,45 (t, 2H J = 8,0 Hz), 2,26 (s, 3H), 2,06 (t, 2H J = 7,5 Hz), 1,72 (t, 2H J = 7,5 Hz), 1,40 (m, 2H), 0,81 (t, 3H J = 8,0 Hz), 13C NMR (DMSO-d6) δ 172,0, 158,2, 158,1, 136,7, 135,8, 134,1, 129,9, 129,4, 128,9, 114,3, 55,6, 50,8, 42,3, 34,3, 33,4, 27,3, 23,7, 21,4, 11,9, IR (CHCl3) 3456, 2996, 2963, 2936, 2876, 1708, 1669 cm–1, Berechnet für C23H31N3O3: C 69,49, H 7,86, N 10,57, Gefunden: C 69,36, H 7,71, N 10,54.
  • Figure 01430002
    5-[3-(4-Methoxyphenyl)-propyl]-2-(4-methylbenzyl)-4-propyl-2,4-dihydro[1,2,4]triazol-3-on
  • Zu einer Lösung aus 1-[(4-Methoxyphenyl)butyryl]-2-(4-methylphenylmethyl)-4-propylsemicarbazid (1,24 g, 3,12 mmol) in Ethylacetat (25 ml) wird Kamphersulfonsäure (0,80 g, 3,43 mmol) gegeben und das entstehende Gemisch wird am Rückfluss für 2 Stunden gerührt. Die organische Phase wird mit gesättigtem wässrigem NaHCO3 (2 × 25 ml) und 1 N HCl (2 × 25 ml) gefolgt von gesättigtem wässrigem NaCl (25 ml) gewaschen. Die organische Phase wird dann getrocknet (MgSO4), filtriert und unter Bildung der Titelverbindung als Öl (1,14 g, 3,00 mmol, 96%) konzentriert. 1H NMR (DMSO-d6) δ 7,10 (s, 4H), 7,06 (d, 2H J = 8,5 Hz), 6,81 (q, 2H J = 5,0 Hz), 4,77 (s, 2H), 3,69 (s, 3H), 3,46 (t, 2H J = 7,5 Hz), 2,54 (t, 2H J = 7,5 Hz), 2,47 (t, 2H J = 7,5 Hz), 2,23, (s, 3H), 1,82 (m, 2H), 1,52 (m, 2H), 0,79 (t, 3H J = 7,5 Hz), 13C NMR (DMSO-d6) δ 158,2, 154,1, 146,8, 137,2, 135,1, 133,9, 129,9, 129,7, 128,1, 114,4, 55,6, 48,3, 42,8, 34,0, 28,1, 24,8, 22,5, 21,3, 11,5, IR (CHCl3) 1691, 1513, 1465, 1247, 1225 cm–1, Berechnet für C23H29N3O2: C 72,79, H 7,70, N 11,07, Gefunden: C 72,82, H 7,87, N 11,11.
  • Figure 01440001
  • Beispiel 119
  • 5-[3-(4-Hydroxyphenyl)propyl]-2-(4-methylbenzyl)-4-propyl-2,4-dihydro-[1,2,4]triazol-3-on
  • 5-[3-(4-Methoxyphenyl)propyl]-2-(4-methylbenzyl)-4-propyl-2,4-dihydro[1,2,4]triazol-3-on (0,770 g, 2,03 mmol) und überschüssiges Pyridinhydrochlorid werden zusammen für 2 Stunden unter Rühren bei 180°C geschmolzen. Nach dem Kühlen auf Raumtemperatur werden die Inhaltsstoffe in Ethylacetat (50 ml) und Wasser (50 ml) verdünnt. Die wässrige Phase wird mit Ethylacetat (2 × 25 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Bestandteile werden mit 5 N HCl (50 ml), gesättigtem wässrigem NaCl (25 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert und unter Bildung der Titelverbindung als gelbes Öl (0,670 g, 1,83 mmol, 90%) konzentriert.
    1H NMR (DMSO-d6) δ 9,13 (s, 1H), 7,10 (q, 4H J = 3,0 Hz), 6,79 (AB, 4H J = 8,5 Hz), 4,77 (s, 2H), 2,5 (t, 2H J = 7,5 Hz), 2,46 (t, 2H J = 7,5 Hz), 2,24 (s, 3H), 1,79 (m, 2H), 1,51 (m, 2H), 0,79 (t, 3H J = 7,5 Hz), 13C NMR (DMSO-d6) δ 156,1, 154,1, 146,8, 137,2, 135,1, 132,1, 129,9, 129,7, 128,1, 115,7, 48,3, 42,8, 34,1, 28,2, 24,7, 22,5, 21,3, 11,5, IR (CHCl3) 3007, 2937, 1690, 1515, 1463 cm–1, Exakte Masse berechnet für C22H26N3O2: 366,2182, Gefunden: 366,2191.
  • Beispiel 120
  • Figure 01440002
    2-Methyl-2-(4-{3-[1-(4-methylbenzyl)-5-oxo-4-propyl-4,5-dihydro-1H-[1,2,4]triazol-3-yl]propyl}phenoxy)propionsäureethylester
  • Zu einem Gemisch aus Natriumethoxid (1,22 ml, 3,28 mmol) und Ethylacetat (322 μl, 3,28 mmol) wird 5-[3-(4-Hydroxyphenyl)propyl]-2-(4-methylbenzyl)-4-propyl-2,4-dihydro-[1,2,4]triazol-3-on (1,2 g, 3,28 mmol) in Ethanol (10 ml) gegeben und das entstehende Gemisch wird am Rückfluss für 1 Stunde gerührt. Dann wird Ethyl-2-butylisobutyrat (1,08 ml, 7,38 mmol) zugegeben und die Reaktion wird am Rückfluss für 1 Stunde weiter erhitzt. Dann wird Natriumethoxid (1,22 ml, 3,28 mmol) über 5 min tropfenweise zugegeben und die Reaktion wird am Rückfluss für 4,5 Stunden weiter am Rückfluss erhitzt. Zusätzliches Natriumethoxid (520 μl, 1,4 mmol) und Ethyl-2-butylisobutyrat (205 μl, 1,4 mmol) zugegeben und die Reaktion wird am Rückfluss für 4 Stunden fortgesetzt. Zusätzliches Natriumethoxid (336 μl, 0,903 mmol) und Ethyl-2-butylisobutyrat (132 μl, 0,903 mmol) werden zugegeben und die Reaktion wird am Rückfluss für 3 Stunden fortgesetzt. Schließlich werden zusätzliches Natriumethoxid (200 μl, 0,54 mmol) und Ethyl-2-butylisobutyrat (100 μl, 0,133 mmol) zugegeben und die Reaktion wird am Rückfluss für 1,5 Stunden fortgesetzt. Das Gemisch kann sich auf Raumtemperatur erwärmen und wird dann in einer Lösung aus konzentriertem HCl (1,5 g, 41 mmol) in Wasser (50 ml) gestoppt. Die entstehende Lösung wird dann im Vakuum konzentriert, in Ethylacetat (100 ml) aufgenommen und ei wässrige Phase wird verworfen. Die organische Phase wird mit gesättigtem wässrigem NaHCO3 (2 × 50 ml) gefolgt von gesättigtem wässrigem NaCl (2 × 25 ml) gewaschen. Die organische Phase wird dann getrocknet (MgSO4), filtriert, konzentriert und durch Silicagelchromatographie (1:1 Ethylacetat:Hexan) unter Bildung der Titelverbindung als ein gelbes Öl (990 mg, 2,06 mmol, 63%) gegeben.: 1H NMR (DMSO-d6) δ 7,10 (s, 4H), 6,87 (AB, 4H J = 8,0 Hz), 4,77 (s, 2H), 4,14 (q, 2H J = 7,0 Hz), 3,46 (t, 2H J = 6,5 Hz), 2,54 (t, 2H J = 7,5 Hz), 2,47 (t, 2H J = 7,5 Hz), 2,24 (s, 3H), 1,82 (m, 2H), 1,51 (m, 2H), 1,47 (s, 6H), 1,14 (t, 3H J = 7,5 Hz), 0,79 (t, 3H J = 7,0 Hz), 13C NMR (DMSO-d6) δ 174,0, 154,1, 153,8, 146,7, 137,2, 135,6, 135,1, 129,75, 129,66, 128,1, 119,6, 79,2, 61,6, 48,3, 42,8, 34,0, 27,8, 25,7, 24,8, 22,5, 21,3, 14,5, 11,5, IR (CHCl3) 3005, 2939, 2878, 1729, 1692, 1509 cm–1, Berechnet für C28H37N3O4: C 70,12, H 7,78, N 8,76, Gefunden: C 69,92, H 7,84, N 8,77.
  • Beispiel 121
  • Figure 01450001
  • Zu einer Lösung aus 2-Methyl-2-(4-{3-[1-(4-methylbenzyl)-5-oxo-4-propyl-4,5-dihydro-1H-[1,2,4]triazol-3-yl]-propyl}-phenoxy)propionsäureethylester (0,45 g, 0,938 mmol) in Methanol (7 ml) wird unter Rühren wässriges 1 N NaOH (2 ml, 2 mmol) bei Raumtemperatur für 18 Stunden gegeben. Das Reaktionsgemisch wird zu einem dünnen Film konzentriert und zwischen Ethylacetat (25 ml) und 1 N HCl (25 ml) aufgeteilt. Die organische Phase wird mit gesättigtem wässrigem NaCl (25 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert und unter Bildung der Titelverbindung als gelber Feststoff (0,400 g, 0,886 mmol, 94%) konzentriert: Smp 94,0–96,5°C 1H NMR (DMSO-d6) δ 12,92 (br, s, 1H), 7,10 (s, 4H), 6,88 (AB, 4H J = 8,5 Hz), 4,77 (s, 2H), 3,46 (t, 2H J = 7,5 Hz), 2,54 (t, 2H J = 7,5 Hz), 2,48 (m, 2H), 2,24 (s, 3H), 1,82 (m, 2H), 1,52 (t, 2H J = 7,5 Hz), 1,46 (s, 6H), 0,79 (t, 3H J = 8,0 Hz), 13C NMR (DMSO-d6) δ 175,8, 154,1, 146,8, 137,2, 135,2, 135,1, 129,7, 128,1, 119,3, 79,0, 60,4, 48,3, 42,8, 34,0, 27,9, 25,7, 24,8, 22,5, 21,3, 14,8, 11,5, IR (CHCl3) 3007, 2939, 2878, 1692, 1573, 1508 cm–1, Berechnet für C26H33N3O4: C 69,16, H 7,37, N 9,31, Gefunden: C 68,90, H 7,55, N 9,14.
  • Beispiel 122
  • Figure 01460001
    4-(4-Hydroxyphenyl)buttersäure
  • Ein 22 l fassender Vierhalsrundbodenkolben wird mit einem Kühler, einem Stickstoffeinlaß, einer Thermometerführung und einer Überkopfrührapparatur ausgestattet. Der Kolben wird mit 4-(4-Methoxyphenyl)buttersäure (2250 g, 11,58 mol) gefolgt von Pyridinhydrochlorid (5360 g, 46,34 mol, 4 Äquivalente) beladen. Das entstehende Gemisch der zwei Feststoffe wird unter Stickstoff auf 185–195°C unter Rühren beginnend bei 50°C erhitzt. Die Kolbeninhaltsstoffe werden bei 185–195°C gehalten und der Reaktionsfortschritt wird gemäß TLC (50/50) V/V Hexan/Ethylacetat + 1% V/V Essigsäure, p-Anisaldehydfleck zur Visualisierung) verfolgt. Nach zwei Stunden zeigt die TLC Analyse den vollständigen Verbrauch des Ausgangsmaterials an. Die Heizquelle wird entfernt und das Gemisch kann sich auf 90°C abkühlen, wonach 5 N HCl (2900 ml, 14,47 mol, 1,25 Äquivalente) und H2O (2700 ml) nacheinander zugegeben werden. Das Rühren wird fortgesetzt, bie die Topftemperatur 35°C erreicht. Das Gemisch wird in einem 22 l Bodenauslaßkolben überführt und mit t-Butylmethylether (MTBE, 6000 ml) verdünnt. Die Phasen werden getrennt und die wässrige Portion wird mit MTBE (3 × 4000 ml) rückextrahiert. Die organischen Portionen werden vereinigt und mit 5 N HCl (750 ml) erneut gewaschen. Nach dem Trocknen (Na2SO4) und der Filtration wird die Lösung im Vakuum unter Bildung der Titelverbindung als weißer Feststoff (2020 g, 96,7%) konzentriert. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1,70 (m, 2H), 2,15 (t, 2H), 2,45 (t, 2H), 3,33 (s, 1H), 6,65 (d, 2H), 6,95 (d, 2H), 13C NMR (DMSO-d6) δ 26,5, 32,5, 33,5, 114,6, 129,0, 131,2, 155,3, 174,2.
  • Figure 01460002
    4-[4-(1-Ethoxycarbonyl-1-methylethoxy)phenyl]buttersäure
  • Ein 12 l fassender Dreihalsrundbodenkolben wird mit einer luftgeführten Rührapparatur, einem Kühler, einem Stickstoffeinlaß, einem Thermometer/Thermoelement und einem Heizmantel ausgestattet. Der Kolben wird mit Ethylacetat (450 ml) und 21% (Gewichtsprozent) Natriumethoxid in Ethanollösung (3318 ml, 8,87 mol, 2 Äquivalente) befüllt. Das entstehende Gemisch wird am Rückfluss unter einer Stickstoffatmosphäre erhitzt und am Rückfluss für 30 min gehalten. Das Gemisch kann sich dann auf etwas unter Rückfluss abkühlen und 4-(4-Hydroxyphenyl)buttersäure (800 g, 4,43 mol) wird zugegeben. Die Kolbeninhaltsstoffe werden am Rückfluss für 30 min erneut erhitzt wonach Ethyl-2-bromisobutyrat (EBIB, 1954 ml, 13,32 mol, 3,0 Äquivalente) zugegeben wird. Nach 1 h am Rückfluss wird der Kolben mit einem 2 l Zugabetrichter ausgestattet, der mit Natriumethoxid in Ethanollösung (1660 ml, 4,43 mol, 1 Äquivalent) befüllt wird. Die Natriumethoxidlösung wird tropfenweise zu der Rückflussreaktion über 1 h gegeben. Nach zusätzlichen 30 min am Rückfluss zeigt die HPLC Analyse dass die Reaktion vollständig ist. Die Heizquelle wird entfernt und die Kolbeninhaltsstoffe werden auf 5–10°C gekühlt und dann in einen 22 l Bodenauslaßkolben überführt. Während dem Stehen wird das Gemisch mit verdünnter Phosphorsäure (6000 ml) gestoppt, in einen 20 l Buchi-Kolben überführt und im Vakuum zur Entfernung des Ethanols konzentriert. Das entstehende wässrige Gemisch aus Kristallen und überschüssigem EBIB wird über Nacht gekühlt. Die Kristalle werden dann filtriert und mit Wasser (2000 ml) gewaschen. Die Feststoffe werden aus dem Trichter entfernt und in einen 20 l Buchi-Kolben gegeben, der mit einer Überkopfrührapparatur ausgestattet ist. Nach der Zugabe von Wasser (2000 ml) werden die Feststoffe bei Umgebungstemperatur für 30 min gerührt, dann filtriert und mit Heptan (2 × 2500 ml) gewaschen. Die Feststoffe werden dann in einen Vakuumofen gegeben und bei 45°C unter Bildung der Titelverbindung als nicht ganz weißer Feststoff (1247 g, 95,5%) getrocknet.
    1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1,25 (t, 3H), 1,57 (s, 6H), 1,92 (m, 2H), 2,35 (t, 2H), 2,60 (t, 2H), 4,23 (q, 2H), 6,76 (d, 2H), 7,03 (d, 2H), 13C NMR (CDCl3) δ 14,1, 25,4, 26,3, 33,3, 34,2, 61,4, 119,4, 129,1, 134,9, 153,7, 174,4, 179,7.
  • Figure 01470001
    (4-Methylbenzyl)hydrazincarbonsäure-1,1-dimethylethylester
  • Zu einem 10 gal Edelstahlautoklaven, der Isopropanol (10 ml) unter Stickstoff enthält wird t-Butylcarbazat (1,25 kg, 9,46 mol) gefolgt von Isopropanol (2 l) gegeben. Die Inhaltsstoffe werden gerührt und bei 35°C für 30 min erhitzt und dann wird 4-Methylbenzaldehyd (1,142 kg, 9,51 mol) zugegeben, gefolgt von Isopropanol (0,3 l). Die Inhaltsstoffe werden auf 45°C erhitzt und eine Aufschlämmung aus 5% Pd/C (0,3 kg) in Wasser (0,3 l) und Isopropanol (4 l) werden zugegeben, gefolgt von Waschen des Isopropanols (2 × 1 l). Die Inhaltsstoffe werden bei 40 psig und 45°C für 4 h hydriert und dann wird eine zweite Menge an 5% Pd/C (0,3 kg) in Wasser (0,3 l) und Isopropanol (4 l) zugegeben, gefolgt von Waschschritten an Isopropanol (2 × 1 l). Die Hydrierung wird bei 40 psig und 45°C für 14 h fortgesetzt, wonach die Reaktion gemäß HPLC vollständig ist. Die Inhaltsstoffe werden dann auf 15°C gekühlt und filtriert und der Filterkuchen wird mit Isopropanol (15 l) gewaschen. Das Filtrat wird im Vakuum unter Bildung der Titelverbindung (1,97 kg, 88,2%) als eine Lösung mit 33,8 Gewichtsprozent in Isopropanol konzentriert.
  • Figure 01480001
    2-(Aminocarbonyl)-2-(4-methylphenylmethyl)hydrazincarbonsäure-1,1-dimethylethylester
  • Ein 22 l Vierhalskolben wird mit einer Überkopfrührapparatur, einem Kühlbad, einer Thermometersonde und einem 2 l Zugabetrichter ausgestattet. Der Kolben wird mit einer Lösung aus (4-Methylbenzyl)hydrazincarbonsäure, 1,1-Dimethylethylester in Isopropanol (4988 g einer 31,73% G/G Lösung, 1583 g, 6,70 mol) beladen. Zusätzliches Isopropanol (3130 ml) wird zugegeben um die Lösung auf ein Gesamtvolumen von 8933 ml zu verdünnen. Trimethylsilylisocyanat (1179 ml, 8,71 mol, 1,3 Äquivalente) wird zu dem 2 l Zugabetrichter gegeben und tropfenweise zu der gerührten Reaktionslösung über 45 Minuten gegeben, während die Temperatur zwischen 15–25°C mittels eines Kühlwasserbades aufrechterhalten wird. Der Reaktionsfortschritt wird gemäß TLC (50/50) V/V Hexan/Ethylacetat, I2 verfolgt. Rf(sm) = 0,6, Rf(prod) = 0,1. Nach dem Rühren über Nacht bei Raumtemperatur zeigt die TLC dass die Reaktion im wesentlichen vollständig ist. Das Reaktionsgemisch wird mit Heptan (7800 ml) behandelt, auf 5–10°C gekühlt und für 0,5 h gerührt. Das Gemisch wird filtriert und der Kuchen wird mit Heptan (2 × 1000 ml) gewaschen. Das Material wird in einem Vakuumofen bei 30–35°C unter Bildung der Titelverbindung als weißer Feststoff (1423 g, 96%) getrocknet. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 1,35 (s, 9H), 2,26 (s, 1H), 4,45 (br s, 2H), 6,06 (s, 2H), 7,10 (s, 4H), 8,88 (br s, 1H), Berechnet für C14H21N3O3: C 60,20, H 7,58, N 15,04. Gefunden: C 59,65, H 7,34, N 14,87.
  • Figure 01480002
    1-(4-Methylphenylmethyl)hydrazincarboxamidmethansulfonat
  • Ein 22 l Vierhalskolben wird mit einer Überkopfrührapparatur, einem Wärme/Kühlbad, einer Thermometersonde, einem Kühler und einem 500 ml Zugabetrichter ausgestattet. Der Kolben wird mit 2-(Aminocarbonyl)-2-(4-methylphenylmethyl)hydrazincarbonsäure, 1,1-Dimethylethylester (1100 g, 3,94 mol) und Dichlormethan (12 l) ausgestattet. Das Gemisch wird zum vollständigen Lösen aller Feststoffe auf 30–35°C erwärmt und dann auf 25–30°C gekühlt und Methansulfonsäure (MsOH) (398 g, 4,14 mol) wird über 30 min zugegeben. Das Wasserbad wird durch einen Heizmantel ersetzt und die Reaktionslösung wird am Rückfluss für 12–20 Stunden erhitzt und durch TLC Analyse (Ethylacetat 100%, I2, Rf(sm) = 0,3, Rf (prod) = 0,1) verfolgt. Nach der Vollständigkeit wird das Reaktionsgemisch mit Heptan (4000 ml) verdünnt, auf 10–20°C gekühlt und für 30 min gerührt. Nach der Filtration wird der Kuchen mit Heptan (2 × 100 ml) gewaschen und im Vakuum bei 35–45°C unter Bildung der Titelverbindung als weißer Feststoff (1070 g, 98,6%) getrocknet. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 1,35 (s, 9H), 2,26 (s, 1H), 4,45 (br s, 2H), 6,06 (s, 2H), 7,10 (s, 4H), 8,88 (br s, 1H), Berechnet für C10H17N3O4 S: C 43,62, H 6,22, N 15,26, S 11,64, Gefunden: C 43,33, H 6,21, N 14,97.
  • Figure 01490001
    2-(4-{3-[1-(4-Methylphenylmethyl)-4-methyl-5-oxo-4,5-dihydro-1H-[1,2,4]triazol-3-yl]propyl}phenoxy)-2-methylpropionsäureethylester
  • Ein 22 l Vierhalskolben wird mit einem Thermometer/Thermometersensor, einem Zugabetrichter, einer Überkopfrührapparatur, einem Stickstoffeinlaß und einem Kühlbad ausgestattet. Der Kolben wird mit 4-[4-(1-Ethoxycarbonyl-1-methylethoxy)phenyl]buttersäure (1250 g, 4,247 mol), Ethylacetat (11,250 ml) und DMF (16,4 ml) beladen und das entstehende Gemisch wird gerührt um die Feststoffe zu lösen. Oxalylchlorid (426 ml, 4,88 mol, 1,15 Äquivalente) wird tropfenweise über 45 min zu dem Reaktionsgemisch mittels eines Wasserbades gegeben, um die Temperatur unter 30°C zu halten. Das Reaktionsgemisch wird dann im Vakuum konzentriert um sowohl das Lösemittel als auch das überschüssige Oxalylchlorid unter Bildung des rohen 4-[4-(1-Ethoxycarbonyl-1-methylethoxy)phenyl]buttersäurechlorids zu entfernen. Ein getrennter 22 l Vierhalskolben wird mit einem Thermometer/Thermosonde, einem Zugabetrichter, einem Stickstoffeinlaß, einer Überkopfrührapparatur und einem Kühlbad ausgestattet. Der Kolben wird mit 1-(4-Methylphenylmethyl)hydrazincarboxamidmethansulfonat (1169 g, 4,247 mol, 1 Äquivalent), Ethylacetat (8750 ml) und Pyridin (790 ml, 9,77 mol, 2,3 Äquivalente) befüllt. Die Inhaltsstoffe des Kolbens werden auf 0–5°C gekühlt. Das rohe Säurechlorid wird in Ethylacetat (100 ml) gelöst und tropfenweise zu dem Gemisch gegeben, das 1-(4-Methylphenylmethyl)hydrazincarboxamidmethansulfonat über 20 min enthält, während die Gefäßtemperatur unter 25°C gehalten wird. Das entstehende Gemisch wird bei Umgebungstemperatur für 1 h gerührt und dann wird (t)-Kampfersulfonsäure (1973 g, 8,494 mol, 2 Äquivalente) zugegeben. Die Kolbeninhaltsstoffe werden dann am Rückfluss für 16 h erhitzt. Die Reaktion wird auf 20°C gekühlt und in einem Kolben überführt, der 1 N HCl (7500 ml) enthält. Nach dem Rühren werden die Phasen getrennt und die organische Phase wird mit gesättigter Na2CO3 Lösung (7500 ml) und Wasser (1000 ml) gewaschen und dann über MgSO4 getrocknet. Die Ethylacetatlösung wird in einem Vierhalskolben überführt, der mit einem Kühlen, einem Stickstoffeinlaß, einem Thermometer/Thermosonde und einem Heizmantel ausgestattet ist. Der Kolben wird mit Amberlyst-15 Harz (1975 g) beladen und das Gemisch wird am Rückfluss für 1 h erhitzt. Nach dem Kühlen auf 20°C wird das Material unter Entfernung des Harzes filtriert und das Harz wird mit Ethylacetat (2 × 2000 ml) gewaschen. Das Filtrat wird im Vakuum unter Bildung eines hellbraunen Feststoffs konzentriert. MTBE (5000 ml) wird zu dem rohen Material gegeben und das Gemisch wird auf 45–50°C erwärmt, bis alle Feststoffe gelöst sind. Während langsamer Rotation der Kolben kann sich die Lösung abkühlen, wobei sich eine Kristallisation zeigt. Die Aufschlämmung wird für 1 Stunde auf 0–5°C gekühlt, filtriert, mit kaltem MTBE (1500 ml) gewaschen und im Vakuum bei 45°C unter Bildung der Titelverbindung als weißer Feststoff 81027 g, 55,2%) getrocknet.
    1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1,14 (t, 3H), 1,47 (s, 6H), 1,76, (m, 2H), 2,26 (t, 2H), 2,49 (t, 2H), 3,55 (s, 3H), 4,15 (q, 2H), 6,69 (d, 2H), 7,05 (d, 2H)), 13C NMR (CDCl3) δ 14,0, 21,0, 25,3, 26,1, 28,1, 34,1, 48,3, 61,2, 79,0, 119,3, 127,8, 128,1, 129,0, 129,3, 133,2, 134,8, 137,5, 147,2, 148,3, 153,6, 155,8, 174, 3.
  • Figure 01500001
    2-[4-[3-[2,5-Dihydro-1-[(4-Methylphenyl)methyl]-5-oxo-1H-1,2,4-triazol-3-yl]propyl]phenoxy]-2-methylpropansäure
  • Ein Vierhalskolben wird mit einer Überkopfrührapparatur und einer Thermometersonde ausgestattet. Der Kolben wird mit 2-(4-{3-[1-(4-Methylphenylmethyl)-4-methyl-5-oxo-4,5-dihydro-1H-[1,2,4]triazol-3-yl]-propyl}phenoxy)-2-methyl-propionsäureethylester (800 g, 1,828 mol) und Toluol (4000 ml) gefolgt von 1 N NaOH (4023 ml, 2,194 mol, 1,2 Äquivalente) beladen. Das entstehende Gemisch wird bei Umgebungstemperatur für 5 h gerührt. Das Gemisch wird in einen 22 l Bodenauslaßkolben überführt und die Phasen werden getrennt. Die wässrige Phase aus der obigen Phasentrennung wird zu dem Kolben gegeben und mitkonzentrierter HCl (337 ml) auf pH 2 angesäuert. Ethylacetat wird zugegeben (8000 ml) und das Gemisch wird auf einen 22 l Bodenauslaßkolben überführt. Die Phasen werden getrennt und die organische Lösung wird auf einen 22 l Dreihalsrundbodenkolben überführt, der mit einem Destillationskopf und einer Überkopfrührapparatur ausgestattet ist. Das Gemisch wird durch Destillation des Ethylacetats auf etwa 4000 ml konzentriert und frisches Ethylacetat (3600 ml) wird zu dem Reaktionsgefäß gegeben. Die Destillation wird fortgesetzt, bis 3600 ml des Destillats erhalten werden. Das Erhitzen wird gestoppt und das Gemisch kann sich langsam auf 60–65°C abkühlt, wobei Impfkristalle (0,8 g) des gewünschten Produkts zugegeben werden. Die Flascheninhalte können sich langsam abkühlen, bis die Kristallisation beginnt (55–57°C), und dann wird das Gemisch auf 0–5°C gekühlt und für 1 h gerührt. Das Produkt wird filtriert mit kaltem Ethylacetat gewaschen und im Vakuum bei 55°C unter Bildung der Titelverbindung als ein weißer Feststoff (713,6 g, 95,3%) getrocknet.
    1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 1,46 (s, 6H), 1,79 (m, 2H), 2,25 (s, 3H), 2,35 (t, 2H), 2,47 (t, 2H), 4,70 (s, 2H), 6,71 (d, 2H), 7,03 (d, 2H), 7,10 (m, 4H), 13C NMR (DMSO-d6) δ 20,6, 25,0, 25,5, 27,7, 47,0, 78,3, 118,6, 127,4, 127,7, 128,9, 128,9, 134,4, 134,5, 136,4, 145,9, 153,4, 154,3, 175,0.
  • Beispiel 123
  • Figure 01500002
    (3,5-Difluorphenyl)methylenhydrazincarbosäure-1,1-dimethylethylester
  • Zu einer Lösung aus t-Butylcarbazat (4,99 g, 37,76 mmol) in Ethylacetate (10 ml) wird unter Rühren 3,5-Difluorbenzaldehyd (5,50 g, 38,7 mmol) gefolgt von Hexan (50 ml) gegeben. Es zeigt sich eine Kristallisation und die entstehende Aufschlämmung wird bei RT für 15 min gerührt und dann auf 0°C gekühlt und bei dieser Temperatur für 45 min gehalten. Die Feststoffe werden filtriert, mit kaltem Hexan gewaschen und im Vakuum bei 60°C unter Bildung der Titelverbindung als Feststoff (9,04 g, 93,3%) getrocknet. Smp 196,4–196,8°C (Zersetzung).
    1H NMR (DMSO-d6) δ 11,16 (br s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,28 (m, 2H), 7,21 (t, 1H J = 2,2 Hz), 1,45 (s, 9H), 13C NMR (DMSO-d6) δ 163,3 (dd, J = 246,1, 13,5 Hz), 152,9, 141,2, 139,2 (t, J = 9,6 Hz), 109,9 (dd, J = 20,2, 5,8 Hz), 105,1 (t, J = 25,9 Hz), 80,5, 28,7, IR (KBr mull) 3263, 2987, 1709, 1584, 1536 cm–1. Eine Menge wird für die Analyse umkristallisiert (Ethylacetat). Berechnet für C12H74F2N2O2: C 56,25, H 5,51, F 14,83, N 10,93, Gefunden: C 56,11, H 5,49, N 10,86.
  • Figure 01510001
    2-(3,5-Difluorphenylmethyl)hydrazincarbonsäure-1,1-dimethylethylester
  • Zu dem Substratimin (7,00 g, 27,3 mmol) und 5% Pt/C (5,05 g) wird Tetrahydrofuran (70 ml) gegeben und die entstehende Suspension wird bei RT 50 psi hydriert. Nach 4 h wird eine zusätzliche Menge an 5% Pt/C (5,00 g) zugegeben und dir Hydrierung wird für 12 h fortgesetzt. Die Inhaltsstoffe werden filtriert und zu einem Öl konzentriert, dann in THF (70 ml) mit 5% Pt/C (5,00 g) verdünnt und gelöst und die Hydrierung wird für 60 h bei RT und 50 psi fortgesetzt. Die Inhaltsstoffe werden dann filtriert und konzentriert. Eine SiO2 Gelchromatographie (20% Ethylacetat in Hexan) ergibt die Titelverbindung als Öl (4,96 g, 19,2 mmol, 70%).
    1H NMR (DMSO-d6) δ 8,28 (br s, 1H), 7,03 (m, 3H), 5,03 (br s, 1H), 3,88 (s, 2H), 1,35 (s, 9H), 13C NMR (DMSO-d6) δ 162,9 (dd, J = 243,6, 12,4 Hz), 144,9 (t, J = 9,6 Hz), 111,5 (d, J = 23,0 Hz), 102,5 (t, J = 25,9 Hz), 79,0, 53,9, 28,8, IR (CHCl3) 3444, 2982, 2933, 1712, 1628, 1597 cm–1, HRMS berechnet für C12H16F2N2O2 (M+H)+: 259,1258, Gefunden: 259,1252.
  • Figure 01510002
    2-(Aminocarbonyl)-2-(3,5-difluorphenylmethyl)hydrazincarbonsäure-1,1-dimethylethylester
  • Zu dem Substrat Difluorbenzylhydrazin (2,5649 g, 9,93 mmol) in Isopropanol (20 ml) bei RT wird Trimethylsilylisocyanat (1,808 g, 15,7 mmol) in einer Portion gegeben. Die Reaktion wird bei RT für 36 h gerührt und dann zu einem Feststoff konzentriert. Eine Umkristallisation (1:1 Ethylacetat:Hexan) gefolgt von einer Verdünnung mit Hexan (100 ml) zur Erleichterung des Rührens, ergibt die Titelverbindung als einen Feststoff (2,84 g, 9,43 mmol, 95%): Smp 128,7–129,9°C.
    1H NMR (DMSO-d6, 60°C) δ 8,86 (br s, 1H), 6,97 (m, 3H), 6,00 (s, 2H), 4,52 (s, 2H), 1,36 (s, 9H), 13C NMR (DMSO-d6,) δ 162,7 (dd, J = 245, 13 Hz), 159,5, 155,1, 143,7 (t, J = 9 Hz), 111,4 (d, J = 23 Hz), 102,8 (t, J = 26 Hz), 80,4, 51,4, 28,6, IR (KBr mull) 3540, 3227, 3004, 2988, 1744, 1682 cm–1, Berechnet für C13H17F2N3O3: C 51,82, H 5,69, N 13,95, Gefunden: C 51,59, H 5,61, N 13,81.
  • Figure 01520001
    1-(3,5-Difluorphenylmethyl)hydrazincarboxamidmethansulfonat
  • Zu dem Substrat Boc Semicarbazid (1,81 g, 6,00 mmol) in Tetrahydrofuran (25 ml) bei RT wird Methansulfonsäure (0,725 g, 6,3 mmol, 1,05 Äquivalente) in einer Portion gegeben. Die Reaktion wird bei RT für 24 h gerührt und dann am Rückfluss für 22 h. Das Reaktionsgemisch wird auf RT gekühlt, filtriert und der Filterkuchen wird mit Dichlormethan gewaschen. Die Feststoffe werden im Vakuum über Nacht bei 60°C unter Bildung der Titelverbindung als Feststoff getrocknet (1,32 g, 4,44 mmol, 74%): Smp 138,4–139,5°C (Zers.).
    1H NMR (DMSO-d6, 60°C) δ 7,94 (br s, 4H), 7,10 (m, 1H), 6,98 (m, 2H), 4,70, 4,06 (s, s, 2H gesamt, Rotamerenpaar), 2,48, 2,41 (s, s, 3H gesamt, Rotamerenpaar), 13C NMR (DMSO-d6) δ 163,6 (dd, J = 246, 13 Hz), 158,0, 140,9, 111,6 (dd, J = 20, 6 Hz), 104,0 (t, J = 26 Hz), 52,1, IR (KBr mull) 3411, 3281, 3211, 1706, 1685, 1457, 1209 cm–1, HRMS berechnet für C8H9F2N3O (M+H)+: 202,0792, Gefunden: 202,0797.
  • Figure 01520002
    1-[4-[4-(1-Ethoxycarbonyl-1-methylethoxy)phenyl]butyryl]-2-(3,5-difluorphenyl-methyl)semicarbazid
  • Zu 4-[4-(1-Ethoxycarbonyl-1-methylethoxy)phenyl]buttersäure (1,0072 g, 3,42 mmol) in Ethylacetat (10 ml) bei RT wird DMF (1 Pipettentropfen), gefolgt von Oxalylchlorid (0,728 g, 5,73 mmol) tropfenweise über 5 min gegeben. Die entstehende Lösung wird für 30 min bei RT gerührt und dann zu einem Öl konzentriert. Das Öl wird zweimal in Toluol (20 ml) verdünnt und zu einem Öl konzentriert und dann in Ethylacetat (3 ml) gelöst. 1-(3,5-Difluorphenylmethyl)hydrazincarboxamidmethansulfonat (1,025 g, 3,45 mmol) wird in Ethylacetat (10 ml) bei 0°C suspendiert und Pyridin (0,65 ml, 636 mg, 8,04 mmol) wird zugegeben. Die Lösung des Säurechlorids in Ethylacetat wird dann tropfenweise über 15 min zugegeben und das entstehende gemisch wird für 30 min bei 0°C gerührt. Das Gemisch wird dann mit Ethylacetat verdünnt und mit 1 N HCl (2×) gefolgt von gesättigtem wässrigem NaCl gewaschen. Es wird dann getrocknet (MgSO4), filtriert und zu einem Öl konzentriert, das auf Silicagel (Ethylacetat) unter Bildung der Titelveribndung als Feststoff (1,1436 g, 70%) chromatographiert wird. Smp 108,1–109,4°C,
    1H NMR (DMSO-d6, 60°C) δ 9,73 (s, 1H), 7,00 (m, 5H), 6,70 (d, 2H J = 6,5 Hz), 6,03 (s, 2H), 4,54 (br s, 2H), 4,15 (q, 2H J = 7 Hz), 2,45 (m, 2H), 2,09 (m, 2H), 1,74 (m, 2H), 1,48 (s, 6H), 1,17 (t, 3H J = 7 Hz), 13C NMR (DMSO-d6) δ 174,0, 172,0, 162,5 (dd, J = 244, 13 Hz), 159,2, 153,8, 144,1, 135,8, 129,7, 119,4, 111,3 (d, J = 25 Hz), 102,8 (t, J = 26 Hz), 79,2, 51,1, 47,3, 34,3, 33,1, 27,0, 25,7, 14,6, IR (KBr) 3456, 3324, 1726, 1643, 1509, 1445 cm–1, Berechnet für C24H29N3O5F2: C 60,37, H 6,12, N 8,80, F 7,96. Gefunden: C 60,48, H 6,28, N 8,67, F 7,75.
  • Figure 01530001
    2-(4-{3-[1-(3,5-Difluorbenzyl)-5-oxo-4,5-dihydro-1H-[1,2,4]triazol-3-yl]propyl}phenoxy)-2-methylpropionsäureethylester
  • Zu dem Substrat 1-[4-[4-(1-Ethoxycarbonyl-1-methylethoxy)phenyl]butyryl]-2-(3,4-dichlorphenylmethyl)-4-(n-propyl)semicarbazid (1,06 g, 2,26 mmol) und Kamphersulfonsäure (0,5283 g, 2,27 mmol) wird Ethylacetat (12 ml) gegeben und die entstehende Lösung wird am Rückfluss für 22 h erhitzt. Die Lösung wird mit Ethylacetat verdünnt und dann mit gesättigtem wässrigem NaHCO3 gefolgt von gesättigtem wässrigem NaCl gewaschen. Es wird dann getrocknet (MgSO4), filtriert und zu einem Öl konzentriert, das auf Silicagel (1:1 Ethylacetat:Hexan) unter Bildung der Titelverbindung als Öl (0,3836 g, 37%) konzentriert wird.
    1H NMR (DMSO-d6) δ 11,54 (s, 1H), 7,13 (t, 1H J = 9,3 Hz), 7,04 (d, 2H J = 8,5 Hz), 6,91 (d, 2H J = 6,5 Hz), 6,68 (d, 2H J = 8,5 Hz), 4,81 (s, 2H), 4,13 (q, 2H J = 7,0 Hz), 2,49 (t, 2H J = 7,5 Hz), 2,38 (t, 2H J = 7,5 Hz), 1,81 (m, 2H), 1,47 (s, 6H), 1,14 (t, 3H J = 7,0 Hz), 13C NMR (DMSO-d6) δ 174,0, 162,6 (dd, J = 245, 13 Hz), 155,0, 153,8, 147,3, 142,9 (d, J = 9 Hz), 135,5, 129,8, 119,5, 111,1 (t, J = 26, 6 Hz), 103,5 (t, J = 26 Hz), 79,2, 61,6, 47,1, 34,0, 28,3, 26,2, 25,7, IR (CHCl3) 3004, 1727, 1695, 1601, 1509, 1464 cm–1, Berechnet für C24H27F2N3O4: C 62,74, H 5,92, N 9,14. Gefunden: C 62,65, H 5,99, N 8,98.
  • Figure 01530002
    2-(4-{3-[1-(3,5-Difluorbenzyl)-5-oxo-4,5-dihydro-1H-[1,2,4]triazol-3-yl]propyl}phenoxy)-2-methylpropionsäure
  • Zu dem Substrat Triazolonethylester (0,2971 g, 0,647 mmol) in Methanol (3 ml) bei RT wird 1 N NaOH (2 ml, 2,0 mmol) gegeben und das entstehende Gemisch wird bei RT für 16 h gerührt. Das Gemisch wird dann durch die Zugabe von 1 N HCl angesäuert und zu einem Öl konzentriert, das zwischen Ethylacetat (35 ml) und Wasser (25 ml) aufgeteilt wird. Die Phasen werden getrennt und die organische Phase wird mit gesättigtem wässrigem NaCl gewaschen, dann getrocknet (MgSO4), filtriert und unter Bildung der Titelverbindung als Öl (0,2643 g, 95%) konzentriert.
    1H NMR (DMSO-d6, 60°C) δ 12,96 (br s, 1H), 11,54 (s, 1H), 7,13 (t, 1H J = 9,5 Hz), 7,04 (d, 2H J = 8 Hz), 6,91 (d, 2H J = 7 Hz), 6,72 (d, 2H J = 8 Hz), 4,81 (s, 2H), 2,49 (t, 2H J = 7 Hz), 2,38 (t, 2H J = 7 Hz), 1,82 (m, 2H), 1,46 (s, 6H), 13C NMR (DMSO-d6) δ 175,8, 163,0 (dd, J = 245, 13 Hz), 155,0, 154,1, 147,3, 142,9, 135,0, 129,7, 119,2, 111,1 (m), 103,5 (t, J = 26 Hz), 78,9, 47,1, 34,0, 28,3, 26,2, 25,7, IR (CHCl3) 3096, 3005, 2865, 1708, 1601, 1509, 1465, 1158, 1121 cm–1, Berechnet für C22H23F2N3O4: C 61,25, H 5,37, N 9,74, Gefunden: C 61,21, H 5,46, N 9,48.
  • Figure 01540001
  • Beispiel 124
  • (3-Methoxyphenyl)methylenhydrazincarbonsäure-1,1-dimethylethylester
  • Zu einer Lösung aus t-Butylcarbazat (5,59 g, 42,3 mmol) in Ethylacetat (15 ml) wird unter Rühren m-Anisaldehyd (5,17 ml, 5,76 g, 42,3 mmol) gegeben. Hexan (70 ml) wird langsam zugegeben und es zeigt sich eine Kristallisation Die entstehende Aufschlämmung wird bei RT für 45 min gerührt und dann auf 0°C gekühlt. Die Aufschlämmung wird bei RT für 45 min gerührt und dann auf 0°C gekühlt. Die Aufschlämmung wird bei 0°C für 60 min gerührt, dann filtriert und mit kaltem Hexan (20 ml) gewaschen und im Vakuum bei 40°C unter Bildung der Titelverbindung als Feststoff getrocknet (9,68 g, 91,4%): Smp 135,6–137,4°C. 1H NMR (DMSO-d6) δ 10,93 (s, 1H), 7,29 (t, 1H J = 8 Hz), 7,14 (d, 2H J = 7 Hz), 6,92 (q, 1H J = 7 Hz), 3,75 (s, 3H), 1,45 (s, 9H), 13C NMR (DMSO-d6) δ 160,2, 153,1, 143,7, 136,8, 130,5, 120,0, 116,2, 111,3, 80,1, 55,7, 28,7, IR (KBr mull) 3360, 3010, 2982, 2838, 1510, 1487 cm–1. Eine Portion wird aus Ethylacetat umkristallisiert und einer Elementaranalyse unterzogen. Analyse berechnet für C13H16N2O3: C 62,38, H 7,25, N 11,19, Gefunden: C 62,34, H 7,46, N 11,19.
  • Figure 01540002
    (3-Methoxybenzyl)hydrazincarbonsäure-1,1-dimethylethylester
  • (3-Methoxyphenyl)methylenhydrazincarbonsäure-1,1-dimethylethylester (7,03 g, 28,1 mmol) und Pt/C (5%, 5,07 g) werden in THF (80 ml) aufgeschlämmt und bei RT und 50 psig für 8 h hydriert. Die Aufschlämmung wird dann durch Celite filtriert und im Vakuum bei 50°C unter Bildung der Titelverbindung als Öl (6,68 g, 94,0%) konzentriert:
    1H NMR (DMSO-d6) δ 8,22 (s, 1H), 7,19 (t, 1H J = 8 Hz), 6,85 (d, 1H J = 7 Hz), 6,77 (d, 1H J = 7 Hz), 3,84 (s, 2H), 3,72 (s, 3H), 1,37 (s, 9H), 13C NMR (DMSO-d6) δ 159,9, 157,1, 141,1, 129,7, 121,1, 114,1, 113,1, 78,9, 55,5, 54,9, 28,9, IR (CHCl3) 3008, 2982, 2935, 1712 cm–1, Exakte Masse: Berechnet für C13H20N2O3Na: 275,1372, Gefunden: 275,1381.
  • Figure 01550001
    3-(Aminocarbonyl)-2-(3-methoxyphenylmethyl)hydrazincarbonsäure-1,1-dimethylethylester
  • (3-Methoxybenzyl)hydrazincarbonsäure-1,1-dimethylethylester (6,30 g, 25,0 mmol) wird in Isopropylalkohol (65 ml) gelöst. Trimethylsilylisocyanat (4,73 g, 34,9 mmol) wird in einer Portion mittels einer Spritze zugegeben und die Lösung kann bei RT für 7 h rühren. Die Aufschlämmung wird auf 0°C gekühlt, filtriert und die Feststoffe werden mit kaltem Isopropanol gewaschen. Die Feststoffe werden im Vakuum bei 40°C unter Bildung der Titelverbindung als weißer Feststoff (4,71 g, 63,9%) getrocknet. Das Filtrat wird konzentriert und durch Säulenchromatographie (SiO2, EtOAc) unter Bildung der zusätzlichen Verbindung (0,91 g, 12,3%) gereinigt. Diese zwei Portionen werden unter Bildung von 5,82 g (76,2%) der Titelverbindung vereinigt. Smp 136,3–138,5°C.
    1H NMR (DMSO-d6, 60°C) δ 8,70 (s, 1H), 7,20 (t, 1H J = 8 Hz), 6,80 (m, 3H), 5,90 (s, 2H), 4,50 (s, 2H), 3,74 (s, 3H), 1,36 (s, 9H), 13C NMR (DMSO-d6) δ 159,9, 159,6, 155,0, 140,2, 129,8, 120,9, 114,0, 113,2, 80,2, 55,6, 51,1, 28,7, IR (CHCl3) 3003, 2984, 2938, 1745, 1680 cm–1, Berechnet für C14H21N3O4: C 56,94, H 7,17, N 14,23, Gefunden: C 56,54, H 7,17, N 13,98,
    Figure 01550002
    1-(3-Methoxyphenylmethyl)hydrazincarboxamidmethansulfonat
  • 3-(Aminocarbonyl)-2-(3-methoxyphenylmethyl)hydrazincarbonsäure-1,1-dimethylethylester (5,30 g, 17,9 mmol) wird in Dichlormethan (60 ml) gelöst. Methansulfonsäure (1,93 g, 19,9 mmol) wird in einer Portion zugegeben und die Lösung kann bei RT über Nacht rühren. Die entstehende Aufschlämmung wird auf 0°C gekühlt, filtriert und die Feststoffe werden mit kaltem Dichlormethan gewaschen. Die Fest stoffe werden im Vakuum bei 40°C unter Bildung der Titelverbindung als weißer Feststoff (5,05 g, 96,6%) getrocknet. Smp 130,3–132,1°C,
    1H NMR (DMSO-d6) δ 9,7 (breites s, 3H), 7,30 (t, 1H J = 8 Hz), 7,05 (breites s, 2H), 6,88 (s, 3H), 4,69 (s, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,34 (s, 3H), 13C NMR (DMSO-d6) δ 160,1, 158,2, 137,3, 130,5, 120,7, 114,3, 114,0, 55,7, 52,7, 40,4, IR (KBr mull) 3186, 2939, 1719, 1707, 1168 cm–1, Berechnet für C9H13N3O2: C 41,23, H 5,88, N 14,42. Gefunden: C 40,86, H 5,92, N 14,61.
  • Figure 01560001
    1-[4-[4-(1-Ethoxycarbonyl-1-methylethoxy)phenyl]butyryl]-2-(3-methoxyphenyl-methyl)semicarbazid
  • 4-[4-(1-Ethoxycarbonyl-1-methylethoxy)phenyl]buttersäure (4,86 g, 16,5 mmol) wird in Ethylacetat (40 ml) gelöst. Oxalylchlorid (2,43 g, 19,14 mmol) wird zu dieser Lösung tropfenweise in Anwesenheit einer katalytischen Menge von N,N-Dimethylformamid (100 mg, 1,37 mmol) gegeben. Die Vervollständigung der Säurechloridbildung wird durch HPLC verifiziert. Diese Lösung wird dann tropfenweise zu einer Suspension aus 1-(3-Methoxyphenylmethyl)hydrazincarboxamidmethansulfonat (4,80 g, 16,5 mmol) und Pyridin (1,30 g, 16,5 mmol) in Ethylacetat (55 ml) bei 0°C gegeben. Nach dem Rühren bei 0°C für 6 h wird eine zusätzliche Menge an Pyridin (1,30 g, 16,5 mmol) gegeben und die Lösung wird bei 0°C für 1 h gerührt. Die Lösung wird auf RT erwärmt und mit 1 N HCl (2 × 80 ml) und 5% wässrigem NaHCO3 (2 × 80 ml) gewaschen. Die organische Phase wird getrocknet (MgSO4), filtriert und zu einem wachsartigen Feststoff konzentriert. Die Feststoffe werden aus einem Gemisch aus Toluol (17 ml) und Heptan (7 ml) bei 60°C umkristallisiert, auf 0°C gekühlt und filtriert. Die Feststoffe werden im Vakuum bei 40°C unter Bildung der Titelverbindung als ein weißer Feststoff (5,05 g, 65%) getrocknet: Smp 91,9–93,4°C.
    1H NMR (DMSO-d6, 60°C) δ 9,60 (s, 1H), 7,19 (t, 1H J = 8 Hz), 7,00 (d, 2H), 6,80 (m, 3H), 6,71 (d, 2H J = 8 Hz), 5,92 (s, 2H), 4,52 (s, 2H), 4,15 (q, J = 7 Hz), 3,71 (s, 3H), 2,45 (t, 2H J = 7 Hz), 2,07 (t, 2H J = 7 Hz), 1,73 (Quintettett, 2H J = 7 Hz), 1,48 (s, 6H), 1,17 (t, 3H J = 7 Hz), 13C NMR (DMSO-d6) δ 174,0, 171,9, 159,9, 159,3, 153,7, 140,5, 135,9, 129,9, 129,7, 120,9, 119,4, 114,1, 113,1, 79,2, 61,6, 55,5, 50,9, 34,3, 33,4, 27,2, 25,7, 14,6, IR (KBr mull) 3450, 3320, 3275, 3202, 2997, 2940, 1730, 1646, 1511 cm–1, Berechnet für C25H33N3O6: C 63,68, H 7,05, N 8,91, Gefunden: C 63,49, H 7,02, N 8,99.
  • Figure 01570001
    2-(4-{3-[1-(3-Methoxybenzyl)-5-oxo-4,5-dihydro-1H-[1,2,4]triazol-3-yl]propyl}phenoxy)-2-methylpropionsäureethyl ester
  • 1-[4-[4-(1-Ethoxycarbonyl-1-methyl-ethoxy)phenyl]butyryl]-2-(3-methoxyphenylmethyl)semicarbazid (4,08 g, 8,65 mmol) wird in Ethylacetat (7,5 ml) gelöst. Kamphersulfonsäure (2,21 g, 9,51 mmol) wird in einer Portion zugegeben und die Lösung wird am Rückfluss über Nacht erhitzt. Die Lösung wird auf RT gekühlt und mit gesättigtem wässrigem NaHCO3 (2 × 40 ml) gefolgt von 1 N HCl (2 × 40 ml) gewaschen. Die organische Phase wird zu einem Öl konzentriert, das in Ethylacetat (40 ml) rückgelöst wird. Amberlyst-15 Harz (4,41 g) wird zugegeben und das Gemisch wird auf 50°C erhitzt und für 4 h gerührt. Das Gemisch wird dann auf RT gekühlt, filtriert, konzentriert und durch Säulenchromatographie (SiO2, 9:1 Ethylacetat:Hexan) unter Bildung der Titelverbindung als Öl gereinigt (1,93 g, 49,2%).
    1H NMR (DMSO-d6) δ 11,47 (s, 1H), 7,22 (t, 1H J = 8 Hz), 7,04 (d, 2H J = 8 Hz), 6,82 (d, 1H J = 2 Hz), 6,76 (m, 2H), 6,68 (d, 2H J = 2 Hz), 4,73 (s, 2H), 4,13 (q, 2H J = 7 Hz), 3,69 (s, 3H), 2,48 (t, 2H J = 8 Hz), 2,36 (t, 2H J = 8 Hz), 1,80 (Quintettett, 2H J = 7 Hz), 1,47 (s, 6H), 1,14 (t, 3H J = 7 Hz), 13C NMR (DMSO-d6) δ 174,0, 160,0, 155,0, 153,8, 146,7, 139,8, 135,5, 130,2, 129,8, 120,1, 119,5, 113,8, 113,2, 79,2, 61,6, 55,6, 47,8, 34,0, 28,4, 26,2, 25,7, 14,6, IR (CHCl3) 2940, 1692, 1508, 1467 cm–1, Berechnet für C25H31N3O5: C 66,21, H 6,89, N 9,26. Gefunden: C 66,29, H 6,75, N 9,19.
  • Figure 01570002
    2-(4-{3-[1-(3-Methoxybenzyl)-5-oxo-4,5-dihydro-1H-[1,2,4]triazol-3-yl]propyl}phenoxy)-2-methylpropionsäure
  • 2-(4-{3-[1-(3-Methoxybenzyl)-5-oxo-4,5-dihydro-1H-[1,2,4]triazol-3-yl]propyl}phenoxy)-2-methylpropionsäureethylester (1,55 g, 3,42 mmol) wird in einem Gemisch aus Ethanol (7,5 ml) und Wasser (7,5 ml) gelöst. Festes Natriumhydroxid (0,36 g, 8,73 mmol) wird in einer Portion zugegeben und die Lösung wird auf 70°C erwärmt und für 1 h gerührt. Die Lösung wird auf RT gekühlt und der pH wird mit 6 N HCl auf 7 eingestellt. Die Lösung wird zu einem Öl konzentriert, das zwischen 1 N HCl (10 ml) und Ethylacetat (15 ml) aufgeteilt wird. Die wässrige Phase wird dann mit Ethylacetat (15 ml) rückextrahiert und die vereinigtenorganischen Phasen werden getrocknet (MgSO4), filtriert und im Vakuum bei 50°C unter Bildung der Titelverbindung als Öl (1,41 g, 97,0%) konzentriert.
    1H NMR (DMSO-d6) δ 13,0 (breites s, 1H), 11,47 (s, 1H), 7,23 (t, 1H J = 8 Hz), 7,03 (d, 2H J = 8 Hz), 6,82 (d, 1H J = 2 Hz), 6,75 (m, 5H), 4,73 (s, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,35 (breites s, 1H), 2,48 (t, 2H J = 8 Hz), 2,36 (t, 2H J = 8 Hz), 1,80 (Quintettett, 2H J = 7 Hz), 1,46 (s, 6H), 13C NMR (DMSO-d6, 20°C) δ 175,8, 160,0, 155,0, 154,1, 146,8, 139,8, 135,0, 130,3, 129,7, 120,1, 119,1, 113,8, 113,2, 78,9, 55,6, 47,8, 40,6, 40,5, 34,0, 28,4, 27,5, 26,2, 25,7, IR (CHCl3) 1707, 1603, 1509, 1159 cm–1, Berechnet für C23H27N3O5: C 64,93, H 6,40, N 9,88. Gefunden: C 65,02, H 6,65, N 9,57.
  • Beispiel 125
  • Figure 01580001
    (3,4-Dichlorphenyl)methylenhydrazincarbonsäure-1,1-dimethylethylester
  • Zu einer Lösung aus t-Butylcarbazat (4,99 g, 37,76 mmol) in Ethylacetat (10 ml) wird unter kräftigem Rühren eine Lösung aus 3,4-Dichlorbenzaldehyd (6,77 g, 38,6 mmol) in Ethylacetat (10 ml) gefolgt von Hexan (40 ml) gegeben. Es zeigt sich eine Kristallisation und die entstehende Aufschlämmung wird bei RT für 15 min gerührt. Die Feststoffe werden filtriert, mitkaltem Hexan gewaschen und im Vakuum bei 60°C unter Bildung der Titelverbindung als Feststoff (10,10 g, 92,4%) getrocknet: Smp 173,8–174,4°C (Zers.), 1H NMR (DMSO-d6) δ 11,16 (br s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,62 (d, 1H J = 1,8 Hz), 7,57 (d, 1H J = 8,5 Hz), 7,55 (m, 1H), 1,44 (s, 9H), 13C NMR (DMSO-d6) δ 152,9, 141,1, 136,1, 132,3, 132,1, 131,6, 128,6, 127,0, 80,4, 28,7, IR (KBr mull) 3358, 3010, 2983, 1736, 1508, 1475 cm–1. Eine Portion wird für die Analyse umkristallisiert (Ethylacetat). Berechnet für C12H14Cl2N2O2: C 49,84, H 4,88, Cl 24,52, N 9,69. Gefunden: C 49,59, H 4,71, Cl 24,43, N 9,57.
  • Figure 01580002
    2-(3,4-Dichlorophenylmethyl)hydrazincarbonsäure-1,1-dimethylethylester
  • Zu dem Substrat Imin (2,90 g, 10,03 mmol) und 5% Pt/S/C (4,31 g an 55% reinem Katalysator, 1,94 g) wird Tetrahydrofuran (30 ml) gegeben und die entstehende Aufschlämmung wird bei 50 psi Wasserstoff bei RT für 16 h hydriert. Die Aufschlämmung wird filtriert und da Filtrat wird zu einem Cl kon zentriert, das auf Silicagel (Gradient aus Hexan bis 15% Ethylacetat in Hexan) unter Bildung der Titelverbindung als Cl chromatographiert wird.
    1H NMR (DMSO-d6, 60°C) δ 8,05 (br s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,52 (dd, 1H J = 7,5, 1,5 Hz), 7,27 (d, 1H J = 7,5 Hz), 3,87 (s, 2H), 1,36 (s, 9H), 13C NMR (DMSO-d6) δ 157,0, 141,0, 131,4, 130,8, 129,8, 129,3, 79,1, 53,6, 28,8, IR (CHCl3) 3443, 2983, 1713, 1472, 1455, 1369 cm–1, Berechnet für C12H16Cl2N2O2: C 49,50, H 5,54, N 9,62. Gefunden: C 49,82, H 5,39, N 9,50.
  • Figure 01590001
    2-(Propylaminocarbonyl)-2-(3,4-dichlorphenylmethyl)hydrazincarbonsäure-1,1-dimethylethylester
  • Zu dem Substrat Hydrazid (2,30 g, 7,90 mmol) in Isopropanol (25 ml) bei RT wird Propylisocyanat (0,89 ml, 0,808 g, 9,50 mmol) gegeben. Nach dem Rühren für 30 min wird die Lösung zu einem Öl konzentriert und auf Silicagel (40% Ethylacetat in Hexan) unter Bildung der Titelverbindung als Öl (2,63 g, 88%) chromatographiert:
    1H NMR (DMSO-d6, 60°C) δ 8,72 (br s, 1H), 7,52 (dd, 1H J = 8,0, 2,0 Hz), 7,48 (s, 1H), 7,24 (d, 1H J = 8,0 Hz), 6,39 (br s, 1H), 4,50 (br s, 2H), 3,13 (m, 2H), 1,41 (m, 2H), 1,35 (s, 9H), 0,82 (m, 3H), 13C NMR (DMSO-d6) δ 158,4, 155,1, 140,1, 131,3, 130,9, 130,1, 129,3, 80,4, 51,2, 28,6, 23,7, 11,8, IR (CHCl3) 3454, 3007, 2971, 2936, 2876, 1743, 1671, 1524 cm–1, Berechnet für C16H23Cl2N3O3: C 51,07, H 6,16, N 11,17. Gefunden: C 51,01, H 6,09, N 11,15.
  • Figure 01590002
    N-Propyl-1-(3,4-dichlorphenylmethyl)hydrazincarboxamidmethansulfonat
  • Zu dem Substrat BOC Semicarbazid (2,15 g, 5,71 mmol) in Dichlormethan (20 ml) bei RT wird Methansulfonsäure (0,39 ml, 0,578 g, 6,01 mmol) in einer Portion gegeben. Die entstehende Lösung wird bei RT für 16 h gerührt und dann am Rückfluss für 16 h erhitzt. Die Lösung wird gekühlt und zu einem Schaum konzentriert, der mit t-Butylmethylether unter Bildung der Titelverbindung als Feststoff (2,03 g, 5,53 mmol, 95%) behandelt wird. Eine Portion wird zur Analyse umkristallisiert (Ethylacetat/Ethanol). Smp 134,6–135,5°C, 1H NMR (DMSO-d6, 60°C) δ 8,35 (br 2, 4H), 7,60 (d, 1H J = 8,5 Hz), 7,51 (d, 1H J = 2,0 Hz), 7,27 (dd, 1H J = 8,5, 2,0 Hz), 4,66 (s, 2H), 3,06 (t, 2H J = 7,0 Hz), 2,42 (s, 3H), 1,45 (m, 2H), 0,83 (t, 3H J = 7,5 Hz), 13C NMR (DMSO-d6) δ 157,6, 137,4, 131,8, 131,4, 131,2, 130,8, 129,1, 52,0, 42,7, 40,4, 23,3, 11,9, IR (KBr mull) 3385, 2958, 2933, 2874, 1687, 1525, 1189 cm–1, Berechnet für C11H15Cl2N3O × CH4O3S: C 38,72, H 5,14, N 11,29. Gefunden: C 38,76, H 5,14, N 11,26.
  • Figure 01600001
    1-[4-[4-(1-Ethoxycarbonyl-1-methylethoxy)phenyl]butyryl]-2-(3,4-dichlorphenylmethyl)-4-(propyl)semicarbazid
  • Zu 4-[4-(1-Ethoxycarbonyl-1-methylethoxy)phenyl]buttersäure (1,005 g, 3,41 mmol) in Ethylacetat (10 ml) bei RT wird DMF (1 Pipettentropfen), gefolgt von Oxalylchlorid (0,4 ml, 0,582 g, 4,58 mmol) tropfenweise über 3 min gegeben. Die entstehende Lösung wird für 30 min bei RT gerührt und dann zu einem Öl konzentriert. Das Öl wird zweimal in Toluol (20 ml) gelöst und zu einem Öl konzentriert und dann in Ethylacetat (3 ml) gelöst. N-Propyl-1-(3,4-dichlorphenylmethyl)hydrazinmethansulfonat (1,1458 g, 3,08 mmol) wird in Ethylacetat (10 ml) bei 0°C suspendiert und Pyridin (0,65 ml, 636 mg, 8,04 mmol) wird zugegeben. Die Lösung des Säurechlorids in Ethylacetat wird dann tropfenweise über 2 min zugegeben und das entstehende Gemisch wird für 15 min bei 0°C gerührt. Das Gemisch wird dann mit Ethylacetat verdünnt und mit 1 N HCl (2×) gefolgt von gesättigtem wässrigem NaCl gewaschen. Es wird dann getrocknet (MgSO4), filtriert und zu einem Öl konzentriert, das auf Silicagel (3:2 Ethylacetat:Hexan) unter Bildung der Titelverbindung als Öl (1,4397 g, 85%) chromatographiert wird: 1H NMR (DMSO-d6, 60°C) δ 9,61 (s, 1H), 7,50 (d, 1H J = 8 Hz), 7,47 (d, 1H J = 2 Hz), 7,23 (dd, 1H J = 8, 2 Hz), 7,01 (d, 2H J = 8,5 Hz), 6,71 (d, 2H J = 8,5 Hz), 6,41 (br m, 1H), 4,53 (br s, 2H), 4,15 (q, 2H J = 7 Hz), 3,00 (m, 2H), 2,43 (m, 2H), 2,09 (t, 2H J = 7 Hz), 1,74 (m, 2H), 1,48 (s, 6H), 1,40 (m, 2H), 0,81 (t, 3H J = 7,5 Hz), 13C NMR (DMSO-d6) δ 174,0, 172,1, 158,1, 153,8, 140,4, 135,8, 131,4, 130,9, 130,6, 130,1, 129,7, 129,1, 119,5, 79,2, 61,6, 50,9, 42,3, 34,4, 33,5, 27,1, 25,7, 23,7, 14,6, 11,9, IR (CHCl3) 3457, 3008, 2876, 1727, 1673, 1509 cm–1, Berechnet für C27H35Cl2N3O5: C 58,70, H 6,39, N 7,61. Gefunden: C 58,60, H 6,49, N 7,67.
  • Figure 01600002
    1-(4-[4-(1-Carboxy-1-methylethoxy)phenyl]butyryl]-2-(3,4-dichlorphenylmethyl)-4-(propyl)semicarbazid
  • Zu dem Substrat 1-[4-[4-(1-Ethoxycarbonyl-1-methylethoxy)phenyl]butyryl]-2-(3,4-dichlorphenylmethyl)-4-(propyl)semicarbazid (0,609 g, 1,10 mmol) in Methanol (5 ml) bei RT wird 1 N NaOH (2,0 ml, 2,0 mmol) gegeben und die entstehende Lösung wird für 16 h gerührt. Die Lösung wird dann zu einem Öl konzentriert und zwischen Ethylacetat und 1 N HCl aufgeteilt. Die organische Phase wird dann mit gesättigtem wässrigem NaCl gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert und unter Bildung der Titelverbindung als amorpher Feststoff (0,5563 g, 1,06 mmol, 96%) konzentriert:
    1H NMR (DMSO-d6, 60°C) δ 9,61 (s, 1H), 7,50 (d, 1H J = 8 Hz), 7,47 (d, 1H J = 1,5 Hz), 7,23 (dd, 1H J = 8, 1,5 Hz), 7,01 (d, 2H J = 8,5 Hz), 6,75 d, 2H J = 8,5 Hz), 6,40 (br m, 1H), 4,53 (br s, 2H), 2,99 (q, 2H J = 6,5 Hz), 2,46 (t, 2H J = 7,5 Hz), 2,09 (t, 2H J = 7,5 Hz), 1,74 (m, 2H), 1,47 (s, 6H), 1,40 (q, 2H J = 7,5 Hz), 0,81 (t, 3H J = 7,5 Hz), 13C NMR (DMSO-d6) δ 175,8, 172,1, 158,1, 154,1, 140,4, 135,3, 131,5, 130,9, 130,6, 130,1, 129,6, 129,1, 119,1, 78,9, 50,9, 42,3, 40,7, 34,4, 33,5, 27,1, 25,7, 23,7, 11,9, IR (CHCl3) 3379, 3291, 2960, 2915, 1719, 1671, 1618, 1542, 1508 cm–1, Berechnet für C25H31Cl2N3O5: C 57,26, H 5,96, N 8,01. Gefunden: C 57,15, H 5,89, N 7,94.
  • Figure 01610001
    2-(4-{3-[1-(3,4-Dichlorbenzyl)-5-oxo-4,5-dihydro-1H-[1,2,4]triazol-3-yl]propyl}phenoxy)-2-methylpropionsäure
  • Zu dem Substrat 1-[4-[4-(1-Carboxy-1-methylethoxy)phenyl]butyryl]-2-(3,4-dichlorphenylmethyl)-4-(propyl)semicarbazid (0,3658 g, 0,697 mmol) und Kamphersulfonsäure (0,1658 g, 0,714 mmol) wird Toluol (10 ml) gegeben und die entstehende Lösung wird für 1 h auf 90°C erhitzt. Die Lösung wird zu einem Öl konzentriert und auf Silicagel (7:3 Ethylacetat:Hexan) unter Bildung der Titelverbindung als Öl (0,2397 g, 0,473 mmol, 68%) chromatographiert:
    1H NMR (DMSO-d6) δ 12,95 (br s, 1H), 7,58 (d, 2H J = 8 Hz), 7,46 (d, 1H J = 1,5 Hz), 7,19 (dd, 1H J = 8, 1,5 Hz), 7,03 (d, 2H J = 8,5 Hz), 6,72 (d, 2H J = 8,5 Hz), 4,85 (s, 2H), 3,47 (t, 2H J = 7 Hz), 2,54 (t, 2H J = 7,5 Hz), 1,83 (m, 2H), 1,52 (q, 2H J = 7 Hz), 1,45 (s, 6H), 0,79 (t, 3H J = 7 Hz), 13C NMR (DMSO-d6) δ 175,8, 154,1, 147,3, 139,2, 135,2, 131,7, 131,5, 130,8, 130,1, 129,7, 128,4, 119,3, 79,0, 47,3, 42,9, 34,0, 27,8, 25,7, 24,8, 22,5, 11,5, IR (CHCl3) 3028, 3005, 2939, 2878, 1696, 1574, 1509, 1472 cm–1, Berechnet für C25H29Cl2N3O4: C 59,29, H 5,77, N 8,30, Gefunden: C 59,33, H 5,63, N 8,10.
  • Figure 01610002
    2-(4-{3-[1-(3,4-Dichlorbenzyl)-5-oxo-4,5-dihydro-1H-[1,2,4]triazol-3-yl]propyl}phenoxy)-2-methylpropionsäureethylester
  • Zu dem Substrat 1-[4-[4-(1-Ethoxycarbonyl-1-methylethoxy)phenyl]butyryl]-2-(3,4-dichlorophenylmethyl)-4-(propyl)semicarbazid (0,4976 g, 0,901 mmol) und Kamphersulfonsäure (0,2078 g, 0,895 mmol) wird Ethylacetat (10 ml) gegeben und die entstehende Lösung wird am Rückfluss für 12 h erhitzt Die Lö sung wird mit Ethylacetat verdünnt, dann mit gesättigtem wässrigem NaHCO3 gefolgt von gesättigtem wässrigem NaCl gewaschen. Es wird dann getrocknet (MgSO4), filtriert und unter Bildung der Titelverbindung als Öl (0,4532 g (0,848 mmol, 94%) konzentriert:
    1H NMR (DMSO-d6) δ 7,59 (d, 1H J = 8,5 Hz), 7,47 (d, 1H J = 2 Hz), 7,19 (dd, 1H J = 8,5, 2 Hz), 7,03 (d, 2H J = 8,5 Hz), 6,69 (d, 2H J = 8,5 Hz), 4,85 (s, 2H), 4,13 (q, 2H J = 7 Hz), 3,48 (t, 2H J = 8 Hz), 2,55 (t, 2H J = 7 Hz), 1,83 (m, 2H), 1,52 (q, 2H J = 7 Hz), 1,47 (s, 6H), 1,14 (t, 3H J = 7 Hz), 0,79 (t, 3H J = 7 Hz), 13C NMR (DMSO-d6) δ 174,0, 154,1, 153,8, 147,3, 139,2, 135,6, 131,7, 131,5, 130,8, 130,1, 129,8, 128,4, 119,6, 79,3, 61,6, 47,3, 42,9, 34,0, 27,7, 25,7, 24,7, 22,4, 14,6, 11,5, IR (CHCl3) 3003, 2939, 1728, 1696, 1509 cm–1, HRMS berechnet für C27H34Cl2N3O4 (M+H)+: 524,1926, Gefunden: 534,1935
    Figure 01620001
    2-(4-{3-[1-(3,4-Dichlorbenzyl)-5-oxo-4,5-dihydro-1H-[1,2,4]triazol-3-yl]propyl}phenoxy)-2-methylpropionsäure
  • Zu dem Substrat Triazolonethylester (0,3879 g, 0,726 mmol) in Methanol (5 ml) bei RT wird Natriumhydroxid (2,0 ml einer 2,0 M Lösung, 2,0 mmol) gegeben und das entstehende Gemisch wird bei RT für 16 h gerührt. Das Gemisch wird dann zu einem Öl konzentriert und zwischen Ethylacetat und 1 N HCl aufgeteilt. Die organische Phase wird mit gesättigtem wässrigem NaCl gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert und unter Bildung der Titelverbindung (0,336 g, 0,646 mmol, 89%) als Öl konzentriert.
  • Beispiel 126
  • Figure 01620002
    Phenylmethylenhydrazincarbonsäure-1,1-dimethylethylester
  • Zu einer Lösung aus t-Butylcarbazat (5,62 g, 42,5 mmol) in Ethylacetate (15 ml) wird unter Rühren Benzaldehyd (4,51 g, 42,5 mmol) gegeben. Es zeigt sich eine Kristallisation und die entstehende Aufschlämmung wird bei RT für 45 min gerührt. Hexan (70 ml) wird zugegeben und die Aufschlämmung wird auf 0°C gekühlt. Die Aufschlämmung wird bei 0°C für 60 min gerührt, dann filtriert und mit kaltem Hexan (20 ml) gewaschen und im Vakuum bei 40°C unter Bildung der Titelverbindung als Feststoff (8,34 g, 89,0%) getrocknet. Smp 184,1–184,9°C.
    1H NMR (DMSO-d6) δ 10,91 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,58 (d, 2H J = 3 Hz), 7,39 (m, 3H), 1,45 (s, 9H), 13C NMR (DMSO-d6) δ 153,0, 143,8, 135,3, 130,0, 129,4, 127,2, 80,1, 28,8, IR (KBr mull) 2983, 1735, 1511, 1157 cm–1. Eine Portion wird zur Analyse umkristallisiert (Ethylacetat). Berechnet für C12H16N2O2: C 65,43, H 7,32, N 12,72. Gefunden: C 65,16, H 7,43, N 12,62.
  • Figure 01630001
    Phenylmethylhydrazincarbonsäure-1,1-dimethylethylester
  • Phenylmethylenhydrazincarbonsäure-1,1-dimethylethylester (7,00 g, 31,8 mmol) und 5% Pt/C (5,32 g) werden in THF (70 ml) aufgeschlämmt und bei RT für 3 h hydriert (50 psig). Die Aufschlämmung wird dann durch Celite filtriert, um den Katalysator zu entfernen und im Vakuum bei 50°C unter Bildung der Titelverbindung als klares Öl (6,36 g, 90,0%) umkristallisiert:
    1H NMR (DMSO-d6) δ 8,23 (s, 1H), 7,29 (m, 4H), 7,20 (m, 1H), 4,62 (br s, 1H), 3,85 (s, 2H), 1,37 (s, 9H), 13C NMR (DMSO-d6) δ 157,1, 139,4, 129,1, 128,7, 127,4, 79,0, 55,1, 28,9, IR (CHCl3) 2982, 1712, 1454, 1273, 1159 cm–1, Exakte Masse berechnet für C12H21N2O2: 245,1266, Gefunden: 245,1273.
  • Figure 01630002
    2-(Propylaminocarbonyl)-2-(phenylmethyl)hydrazincarbonsäure-1,1-dimethylethylester
  • Zu einer Lösung aus Phenylmethylhydrazincarbonsäure-1,1-dimethylethylester (2,54 g, 11,4 mmol) in Isopropanol (25 ml) wird Propylisocyanat (1,51 g, 17,6 mmol) gegeben und die Lösung wird bei RT für 1 h gerührt. Die Lösung wird zu einem weißen Feststoff konzentriert. Dieser Feststoff wird in Ethylacetat (25 ml) gelöst und mit Wasser (25 ml) und 10% wässrigem NaCl (25 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert und zu einem nicht ganz weißen Feststoff konzentriert. Es wird dann umkristallisiert (2:3 Ethylacetat:Hexan) und im Vakuum unter Bildung der Titelverbindung als weißer Feststoff (2,53 g, 72,1%) getrocknet: Smp 122,8–124,5°C, 1H NMR (DMSO-d6, 60°C) δ 8,58 (s, 1H), 7,28 (m, 2H), 7,23 (m, 3H), 6,26 (s, 1H), 4,53 (s, 2H), 3,02 (q, 2H J = 7 Hz), 1,41 (Quintettett, 2H J = 7 Hz), 1,35 (s, 9H), 0,83 (t, J = 7 Hz), 13C NMR (DMSO-d6) δ 158,6, 155,0, 138,7, 128,9, 128,8, 127,6, 80,2, 51,5, 42,3, 28,6, 23,7, 11,8, IR (CHCl3) 3007, 1745, 1665, 1523 cm–1, Berechnet für C16H25N3O3: C 62,52, H 8,20, N 13,67. Gefunden: C 62,28, H 8,14, N 13,51.
  • Figure 01640001
    N-Propyl-1-phenylmethylhydrazincarboxamidmethansulfonat
  • 2-(Propylaminocarbonyl)-2-(phenylmethyl)hydrazincarbonsäure-1,1-dimethylethylester (2,33 g, 7,58 mmol) wird in Dichlormethan (25 ml) gelöst, Methansulfonsäure (615 μl, 9,48 mmol) wird in einer Portion zugegeben und die Lösung kann bei RT über Nacht rühren. Die Lösung wird am Rückfluss für 8 h erhitzt und dann unter Bildung der Titelverbindung als roher weißer Feststoff (2,47 g, 107%) konzentriert.: Smp 78,1–82,9°C, 1H NMR (DMSO-d6) δ 9,7 (br s, 3H), 7,61 (br s, 1H), 7,38 (t, 1H J = 8 Hz), 7,32 (m, 4H), 4,74 (s, 2H), 3,07 (t, 2H J = 8 Hz), 2,38 (s, 3H), 1,43, (Quintettett, 2H J = 8 Hz), 0,81 (t, 3H J = 8 Hz), 13C NMR (DMSO-d6) δ 157,5, 135,6, 129,3, 128,7, 128,6, 52,8, 42,7, 40,3, 23,3, 11,9, IR (CHCl3) 3009, 1691, 1543, 1196 cm–1, Exakte Masse berechnet für C11H17N3O: 208,1450, Gefunden: 208,1462.
  • Figure 01640002
    1-[4-[4-(1-Ethoxycarbonyl-1-methylethoxy)phenyl]butyryl]-2-phenylmethyl-4-(propyl)semicarbazid
  • 4-[4-(1-Ethoxycarbonyl-1-methyl-ethoxy)phenyl]buttersäure (1,50 g, 5,04 mmol) wird in Ethylacetat (10 ml) gelöst, Oxalylchlorid (524 μl, 6,01 mmol) wird zu dieser Lösung tropfenweise in Anwesenheit einer katalytischen Menge von N,N-Dimethylformamid (30,1 μl, 0,41 mmol) gegeben. Die Vervollständigung der Säurechloridbildung wird durch HPLC verifiziert. Diese Lösung wird dann zur Entfernung des übrigen Oxalylchlorids konzentriert und das entstehende Öl wird in Ethylacetat (10 ml) rückgelöst. Diese Lösung wird dann tropfenweise zu einer Suspension aus N-Propyl-1-phenylmethylhydrazincarboxamidmethansulfonate (1,52 g, 5,01 mmol) und Pyridin (970 μl, 12,6 mmol) in Ethylacetat (15 ml) bei 0°C gegeben. Nach dem Rühren bei 0°C für 1 Stunde wird die Lösung auf RT erwärmt und mit 1 N HCl (2 × 20 ml) gewaschen. Die organische Phase wird getrocknet (MgSO4), filtriert und zu einem gelben Öl konzentriert. Das Öl wird durch Säulenchromatographie (SiO2, 1:1 Ethylacetat:Hexan) unter Bildung der Titelverbindung als klares Öl chromatographiert (1,42 g, 59%):
    1H NMR (DMSO-d6, 60°C) δ 9,51 (s, 1H), 7,20 (m, 5H), 7,01 (d, 2H J = 8 Hz), 6,71 (t, 1H J = 7 Hz), 4,55 (s, 2H), 4,17 (q, J = 7 Hz), 3,00 (q, 2H J = 7 Hz), 2,45 (t, 2H J = 2 Hz), 2,07 (t, 2H J = 2 Hz), 1,73 (Quintettett, 2H J = 7 Hz), 1,48 (s, 6H), 1,40 (q, 2H J = 7 Hz), 1,17 (t, 3H J = 7 Hz), 0,81 (t, 3H J = 7 Hz), 13C NMR (DMSO-d6) δ 174,0, 172,0, 158,2, 153,8, 139,0, 135,8, 129,7, 128,84, 128,79, 127,6, 119,4, 79,2, 61,6, 51,3, 42,3, 34,3, 33,4, 27,1, 25,7, 23,7, 14,6, 11,9, IR (CHCl3) 3009, 1726, 1672, 1143 cm–1, Berechnet für C27H37N3O5: C 67,05, H 7,71, N 8,69, Gefunden: C 66,65, H 7,63, N 8,57.
  • Figure 01650001
    2-{4-[3-(1-Phenylmethyl-5-oxo-4-propyl-4,5-dihydro-1H-[1,2,4]triazol-3-yl)propyl]phenoxy}-2-methylpropionsäureethylester
  • 1-[4-[4-(1-Ethoxycarbonyl-1-methylethoxy)phenyl]butyryl]-2-phenylmethyl-4-(propyl)semicarbazid (1,26 g, 2,61 mmol) wird in Ethylacetat (15 ml) gelöst. Kamphersulfonsäure (670 mg, 2,88 mmol) wird in einer Portion zugegeben und die Lösung wird am Rückfluss für 1 h erhitzt. Die Lösung wird auf RT gekühlt und mit gesättigtem wässrigem NaHCO3 (2 × 10 ml) gefolgt von 1 N HCl (2 × 10 ml) gewaschen. Die organische Phase wird getrocknet (MgSO4) und zu einem klaren farblosen Öl konzentriert. Das Material wird durch Rotorsilicagelfiltration (Gradient Dichiormethan bis Ethylacetat) unter Bildung der Titelverbindung als klares, farbloses Öl gereinigt (0,86 g, 71%).
    1H NMR (DMSO-d6) δ 7,30 (t, 3H J = 7 Hz), 7,24 (d, 1H J = 7 Hz), 7,20 (d, 2H J = 7 Hz), 7,04 (d, 2H J = 8 Hz), 6,69 (d, 2H J = 8 Hz), 4,13 (q, 2H J = 7 Hz), 3,47 (t, 2H J = 7 Hz), 2,55 (t, 2H J = 7 Hz), 2,48 (t, 2H J = 7 Hz), 1,83 (Quintettett, 2H J = 7 Hz), 1,52, (m, 2H), 1,47 (s, 6H), 1,14 (t, 3H J = 7 Hz), 0,79 (t, 3H J = 7 Hz), 13C NMR (DMSO-d6) δ 174,0, 154,1, 153,8, 146,9, 138,1, 135,6, 129,8, 129,1, 128,0, 119,6, 79,3, 61,6, 48,5, 42,8, 34,0, 27,8, 25,7, 24,8, 22,5, 14,5, 11,5, IR (CHCl3) 2878, 1692, 1509, 1143 cm–1, Berechnet für C27H35N3O4: C 69,65, H 7,58, N 9,03, Gefunden: C 69,28, H 7,96, N 8,84.
  • Figure 01660001
    2-(4-{3-[1-(Phenylmethyl)-5-oxo-4,5-dihydro-1H-[1,2,4]triazol-3-yl]propyl}phenoxy)-2-methylpropionsäure
  • 2-(4-{3-[1-(Phenylmethyl)-5-oxo-4,5-dihydro-1H-[1,2,4]triazol-3-yl]propyl}phenoxy)-2-methylpropionsäureethylester (557 mg, 1,20 mmol) wird in Ethanol (5 ml) gelöst und 1 N wässriges NaOH (3,6 ml, 3,6 mmol) wird in einer Portion zugegeben und die Lösung wird bei Raumtemperatur für 16 h gerührt. die Lösung wird dann zu einem trüben farblosen Öl konzentriert. Dieses Öl wird mit Wasser (5 ml) verdünnt und mit t-Butylmethylether (5 ml) gewaschen. Der pH der wässrigen Phase wird mit konzentriertem HCl auf pH < 1 eingestellt und die wässrige Phase wird mit Ethylacetat (210 ml, dann 5 ml) extrahiert. Diese Lösung wird mit 1 N wässrigem HCl (5 ml) und gesättigtem wässrigem NaCl (5 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und im Vakuum unter Bildung der Titelverbindung als klares farbloses Öl (442 mg, 84,5%) konzentriert.
    1H NMR (DMSO-d6) δ 12,9 (br s, 1H), 7,30 (t, 2H J = 7 Hz), 7,25 (d, 1H J = 7 Hz), 7,20 (d, 2H J = 7 Hz), 7,04 (d, 2H J = 8 Hz), 6,72 (d, 2H J = 8 Hz), 4,83 (s, 2H), 3,47 (t, 2H J = 7 Hz), 2,54 (t, 2H J = 8 Hz), 2,49 (t, 2H J = 8 Hz), 1,83 (Quintettett, 2H J = 7 Hz), 1,53, (m, 2H), 1,46 (s, 6H), 0,80 (t, 3H J = 7 Hz), 13C NMR (DMSO-d6) δ 175,8, 154,1, 146,0, 138,1, 135,2, 129,7, 129,2, 128,0, 119,3, 79,0, 48,5, 42,8, 34,0, 27,9, 25,7, 24,8, 22,5, 11,5, IR (CHCl3) 2938, 1509, 1468, 1233, 1155 cm–1, Berechnet für C25H31N3O4: C 68,63, H 7,14, N 9,60, Gefunden: C 68,24, H 6,95, N 9,40.
  • Beispiel 127
  • Schritt A:
    Figure 01660002
  • Das N-4-Ethyltriazolinon (1 g, 0,003 mol) wird mit Benzylbromacetat (0,089 ml, 0,0056 mol) und pulverisiertem K2CO3 (1,99 g, 0,014 mol) in DMF (28 ml) vereinigt und bei 67°C über Nacht gerührt. Ether wird zu dem Reaktionsgemisch gegeben und die Lösung wird mit Wasser extrahiert. Eine Reinigung durch Blitzchromatographie (2:1 Hexan:Ethylacetat) ergibt das gewünschte Amid. C27H33N3O6 (MG = 495,65), Massenspektroskopie (MH+) = 496,2 Schritt B:
    Figure 01670001
  • Das Amid von Schritt A (1,28 g, 0,0026 mol) wird in Ethylacetate (20 ml) gelöst und mit Stickstoff gespült. Palladiumkatalysator (0,128 g, 10%) wird zu der Lösung gegeben. Das Reaktionsgemisch wird wieder gespült. Wasserstoffgas wird durch das System freigesetzt und die Reaktion wird über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und das Filtrat wird konzentriert. Der entstehende Rückstand wird ohne weitere Reinigung weiter ausgeführt. C20H27N3O6 (MG = 405,45), Massenspektroskopie (MH+) = 406,3 Schritt C:
    Figure 01670002
  • Der Ester von Schritt B (0,200 g, 0,00049 mol) wird in Ethanol (6 ml) gelöst und mit 2 N NaOH (3 ml) behandelt. Die Lösung wird für eine Stunde am Rückfluss erhitzt. Wasser wird zu dem Gemisch gegeben und die Phase wird mit Ether extrahiert. Die wässrige Phase wird mit 1 N HCl angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird mit Kochsalzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und dann unter Bildung des gewünschten Produkts als weißer Schaum konzentriert. C19H25N3O6 (MG = 391,43), Massenspektroskopie (MH+) = 392,3
  • Beispiel 128
  • Schritt A:
    Figure 01670003
  • Eine THF Lösung der in Beispiel 127, Schritt B (0,190 g, 0,00047 mol) beschriebenen Säure wird mit EDC (0,134 g, 0,0007 mol) und HOAt (0,064 g, 0,0047 mol) behandelt. Ein Äquivalent an 4-Methylbenzylamin (0,060 ml, 0,00047 mol) wird zugegeben und die Reaktion wird über Nacht gerührt. Das Lösemittel wird konzentriert und der Rückstand wird in Methylenchlorid rückgelöst und mit Wasser extrahiert. Eine Reinigung durch Blitzchromatographie (100% Ethylacetat) ergibt das gewünschte Amid. C28H36N4O5 (MG = 508,62), Massenspektroskopie (MH+) = 509,4.
  • Schritt B:
    Figure 01680001
  • Das Amid von Schritt A (0,150 g, 0,00029 mol) wird in Dioxan (3 ml) und Wasser (3 ml) gelöst und dann mit LiOH (0,007 g, 0,00029 mol) behandelt. Die Reaktion wird für zwei Stunden gerührt. Wasser wird zu dem Gemisch gegeben und die Phase wird mit Ether extrahiert. Die wässrige Phase wird mit 1 N HCl angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird mit Kochsalzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und dann unter Bildung des gewünschten Produkts als weißer Schaum konzentriert. C27H34N4O5 (MG = 494,60), Massenspektroskopie (MH+) = 495,4.
  • Beispiel 129
  • Figure 01680002
    (Naphthalin-2-yl)methylenhydrazincarbonsäure-1,1-dimethylethylester
  • Zu einer Lösung aus t-Butylcarbazat (7,59 g, 57,4 mmol) in Ethylacetat (22 ml) wird unter Rühren 2-Napthaldehyd (8,98 g, 57,5 mmol) gegeben. Die klare gelbe Lösung wird bei RT für 15 min gerührt. Hexan (105 ml) wird tropfenweise zugegeben und die Feststoffe fallen aus der Lösung aus. Die Aufschlämmung wird auf 0°C gekühlt, die Feststoffe werden dann filtriert und mit kaltem Hexan (20 ml) gewaschen. Ein zweites Kristallisat der Feststoffe wird aus dem Filtrat erhalten, filtriert und mit dem ersten Kristallisat vereinigt. Die vereinigten Feststoffe werden umkristallisiert (EtOAc) und filtriert. Ein zweites Kristallisat wird durch Konzentration des Filtrats auf die Hälfte des Originalvolumens gesammelt und die entstehenden Feststoffe werden bei 0°C filtriert. Die zwei Kristallisate der Feststoffe werden vereinigt und im Vakuum bei 40°C unter Bildung der Titelverbindung als Feststoff (13,17 g, 85,0%) getrocknet. Smp 182,1–190°C (Zers.): 1H NMR (DMSO-d6) δ 11,04 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,93-7,86 (m, 4H), 7,52-7,49 (m, 2H), 1,47 (s, 9H), 13C NMR (DMSO-d6) δ 153,1, 143,9, 134,1, 133,6, 133,1, 129,1, 128,9, 128,5, 128,4, 127,5, 127,3, 123,1, 80,1, 28,8, IR (CHCl3) 3061, 3010, 2982, 1733, 1505, 1369 cm–1, Berechnet für C16H18N2O2: C 71,09, H 6,71, N 10,36, Gefunden: C 70,95, H 6,89, N 10,31.
  • Figure 01690001
    (Naphthalin-2-yl)methylhydrazincarbosäure-1,1-dimethylethylester
  • (Naphthalin-2-yl)methylenhydrazincarbosäure-1,1-dimethylethylester (7,08 g, 26,2 mmol) und 5% Pt/C (7,11 g) werden in THF (70 ml) aufgeschlämmt und bei 50 psig bei RT für 4 Stunden hydriert. Eine zweite Menge an 5% Pt/C (1,78 g) wird zugegeben und die Hydrierung wird für 16 h fortgesetzt. Die Aufschlämmung wird dann durch Celite zur Entfernung des Katalysators filtriert und im Vakuum bei 50°C unter Bildung der Titelverbindung als klares Öl (7,01 g, 98,3%) konzentriert.
    1H NMR (DMSO-d6) δ 8,27 (s, 1H), 7,83 (m, 4H), 7,48 (m, 3H), 6,97 (m, 1H), 4,88 (s, 1H), 4,04 (s, 2H), 1,37 (s, 9H), 13C NMR (DMSO-d6) δ 137,1, 133,6, 132,9, 128,2, 128,1, 127,7, 127,3, 126,6, 126,4, 126,2, 79,0, 55,1, 28,9, 23,5, IR (CHCl3) 3445, 1711, 1454, 1393, 1331 cm–1, Exakte Masse berechnet für C16H20N2O2: 295,1422, Gefunden: 295,1414.
  • Figure 01690002
    2-(Ethylaminocarbonyl)-2-(naphthalin-2-yl)methylhydrazincarbonsäure-1,1-dimethylethylester
  • (Naphthalin-2-yl)methylhydrazincarbonsäure-1,1-dimethylethylester (2,84 g, 10,4 mmol) wird in Isopropanol (30 ml) gelöst. Ethylisocyanat (1,23 ml, 15,6 mmol) wird in einer Portion zugegeben und die Lösung wird bei RT für 1 h gerührt und dann zu einem gelben Öl konzentriert. Eine Säulenchromatographie (SiO2, 2:3 EtOAc:Hexan) ergibt die Titelverbindung als klares, farbloses Öl (2,66 g, 55%):
    1H NMR (DMSO-d6, 60°C) δ 8,60 (s, 1H), 7,8 (m, 3H), 7,72, (s, 1H), 7,4 (m, 3H), 6,37 (s, 1H), 4,71 (s, 2H), 3,11 (Quintettett, 2H J = 6 Hz), 1,32 (s, 9H), 1,04 (t, 3H J = 7 Hz), 13C NMR (DMSO-d6) δ 158,6, 155,0, 136,2, 133,5, 133,0, 129,3, 128,2, 128,1, 127,5, 126,7, 126,3, 60,4, 35,4, 28,6, 16,3, 14,7, IR (CHCl3) 3453, 2983, 1664, 1370, 1156 cm–1, Exakte Masse berechnet für C19H25N3O3: 366,1794, Gefunden: 366,1797.
  • Figure 01700001
    N-Ethyl-2-(naphthalin-2-yl)methylhydrazincarboxamidmethansulfonat
  • 2-(Ethylaminocarbonyl)-2-(naphthalin-2-yl)methylhydrazincarbonsäure-1,1-dimethylethylester (2,52 g, 7,34 mmol) wird in Dichlormethan (25 ml) gelöst. Methansulfonsäure (524 μl, 8,07 mmol) wird in einer Portion zugegeben und die Lösung wird bei RT über Nacht gerührt. Die Lösung wird dann am Rückfluss für 8 h erhitzt und dann unter Bildung der Titelverbindung als weißer amorpher Feststoff (2,49 g, 96%) konzentriert: Smp. 46,2–48,1°C.
    1H NMR (DMSO-d6) δ 9,7 (br s, 3H), 7,9 (m, 3H), 7,82, s, 1H 7,61 (br s, 1H), 7,52 (m, 2H), 7,44 (d, 1H J = 7 Hz), 3,18 (Quintettett, 2H J = 8 Hz), 2,38 (s, 3H), 1,07 (t, 3H J = 7 Hz), 13C NMR (DMSO-d6) δ 157,5, 133,4, 133,3, 133,1, 129,0, 128,5, 128,3, 127,7, 127,1, 126,9, 126,7, 53,2, 40,4, 35,9, 15,8, IR (CHCl3) 3415, 2939, 1543, 1191, 1043 cm–1, Exakte Masse berechnet für C14H17N3O: 244,1450, Gefunden: 244,1460.
  • Figure 01700002
    1-[4-[4-(1-Ethoxycarbonyl-1-methylethoxy)phenyl]butyryl]-2-(naphthalin-2-yl)methyl-4-(propyl)semicarbazid
  • 4-[4-(1-Ethoxycarbonyl-1-methylethoxy)phenyl]buttersäure (1,35 g, 4,59 mmol) wird in Ethylacetat (10 ml) gelöst. Oxalylchlorid (425 μl, 4,86 mmol) wird zu dieser Lösung tropfenweise in Anwesenheit einer katalytischen menge an N,N-Dimethylformamid (25 μl, 0,34 mmol) gegeben. Die Vollständigkeit der Säurechloridbildung wird gemäß HPLC verifiziert. Diese Lösung wird dann unter Entfernung des übrigen Oxalylchlorids konzentriert und das entstehende Öl wird in Ethylacetat (10 ml) gelöst. Diese Lösung wird dann tropfenweise zu einer Suspension aus N-Ethyl-2-(naphthalin-2-yl)methylhydrazincarboxamid methansulfonat (1,50 g, 4,42 mmol) und Pyridin (895 μl, 11,1 mmol) in Ethylacetat (15 ml) bei 0°C gegeben. Nach dem Rühren bei 0°C für 4 h wird die Lösung auf RT erwärmt und mit 1 N HCl (2 × 25 ml) und 5% wässrigem NaHCO3 (2 × 25 ml) gefolgt von gesättigtem wässrigem NaCl (25 ml) gewaschen. Die organische Phase wird getrocknet (MgSO4), filtriert und zu einem gelben Öl konzentriert, das durch Säulenchromatographie (SiO2, 7:3 Ethylacetat:Hexan) unter Bildung der Titelverbindung als Öl (1,59 g, 69%) gereinigt wird:
    1H NMR (DMSO-d6, 60°C) δ 9,51 (s, 1H), 7,85 (m, 3H), 7,70 (s, 1H), 7,42 (m, 3H), 6,94 (d, 2H J = 7 Hz), 6,67 (d, 2H J = 7 Hz), 6,38 (s, 1H), 4,72 (s, 2H), 4,16 (q, J = 7 Hz), 3,08 (t, 2H J = 7 Hz), 2,41 (t, 2H J = 8 Hz), 2,07 (t, 2H J = 8 Hz), 1,72 (Quintettett, 2H J = 7 Hz), 1,47 (s, 6H), 1,17 (t, 3H J = 7 Hz), 1,01 (t, 3H J = 7 Hz), 13C NMR (DMSO-d6) δ 174,0, 172,1, 158,2, 153,7, 136,4, 135,8, 133,5, 133,0, 129,7, 128,4, 128,2, 128,1, 127,4, 126,7, 126,3, 119,4, 79,2, 61,6, 51,3, 35,4, 34,3, 33,5, 27,2, 25,7, 16,3, 14,6, IR (CHCl3) 3454, 2938, 1727, 1670, 1509, 1233, 1142 cm–1, Berechnet für C30H37N3O5: C 69,34, H 7,18, N 8,09, Gefunden: C 69,19, H 7,49, N 7,93.
  • Figure 01710001
    2-{4-[3-(4-Ethyl-1-(naphthalin-2-yl)methyl-5-oxo-4,5-dihydro-1H-[1,2,4]triazol-3-yl)propyl]phenoxy}-2-methylpropionsäureethylester
  • 1-[4-[4-(1-Ethoxycarbonyl-1-methylethoxy)phenyl]butyryl]-2-(naphthalin-2-yl)methyl-4-(propyl)semicarbazid (1,30 g, 2,51 mmol) wird in Ethylacetat (15 ml) gelöst. Kamphersulfonsäure (0,645 g, 2,78 mmol) wird in einer Portion zugegeben und die Lösung wird am Rückfluss für 4 h erhitzt. Die Lösung wird auf RT gekühlt und mit gesättigtem wässrigem NaHCO3 (2 × 20 ml) gefolgt von 1 N HCl (2 × 20 ml) gewaschen. Die organische Phase wird getrocknet (MgSO4) und unter Bildung der Titelverbindung als klares, farbloses Öl (1,23 g, 98%) konzentriert.
    1H NMR (DMSO-d6) δ 7,85 (t, 3H J = 8 Hz), 7,73 (s, 1H), 7,48 (Quintettett, 2H J = 4 Hz), 7,38 (d, 1H J = 8 Hz), 7,02 (d, 2H J = 8 Hz), 6,66 (d, 2H J = 8 Hz), 4,99 (s, 2H), 4,13 (q, 2H J = 7 Hz), 3,57 (q, 2H J = 8 Hz), 2,53 (m, 4H), 1,82 (Quintettett, 2H J = 7 Hz), 1,46 (s, 6H), 1,13 (m, 6H), 13C NMR (DMSO-d6) δ 174,0, 154,0, 146,7, 135,6, 135,5, 133,5, 132,9, 129,7, 128,9, 128,3, 128,2, 127,0, 126,8, 126,4, 119,5, 79,2, 61,6, 48,7, 36,4, 34,0, 27,9, 25,7, 24,8, 14,9, 14,5, IR (CHCl3) 2940, 1729, 1693, 1509, 1233, 1179, 1142 cm–1, Berechnet für C30H35N3O4: C 71,83, H 7,03, N 8,38. Gefunden: C 71,64, H 7,12, N 8,19.
  • 2-{4-[3-(4-Ethyl-1-(naphthalin-2-yl)methyl-5-oxo-4,5-dihydro-1H-[1,2,4]triazol-3-yl)propyl]phenoxy}-2-methylpropionsäure
  • 2-{4-[3-(4-Ethyl-1-(naphthalin-2-yl)-methyl-5-oxo-4,5-dihydro-1H-[1,2,4]triazol-3-yl)propyl]phenoxy}-2-methylpropionsäureethylester (725 mg, 1,45 mmol) wird in Ethanol (10 ml) gelöst und 1 N NaOH (4,3 ml, 4,3 mmol) wird in einer Portion zugegeben und die Lösung wird bei Raumtemperatur für 1 h gerührt. Die Lösung wird dann zu einem Öl konzentriert, das mit t-Butylmethylether (5 ml) gewaschen wird. Der pH der wässrigen Phase wird auf < 1 mit konzentriertem HCl eingestellt und mit Ethylacetat (2 × 10 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden getrocknet (MgSO4), filtriert und unter Bildung der Titelverbindung als klares gelbes Öl (0,570 g, 83%) konzentriert.
    1H NMR (DMSO-d6) δ 12,9 (br s, 1H), 7,86 (t, 2H J = 8 Hz), 7,73 (s, 1H), 7,48 (Quintettett, 2H J = 4 Hz), 7,38 (d, 1H), 7,01 (d, 2H J = 7 Hz), 6,69 (d, 2H J = 7 Hz), 4,99 (s, 2H), 3,57 (Quintett, 2H J = 7 Hz), 2,52 (t, 2H J = 8 Hz), 1,82 (Quintett, 2H J = 7 Hz), 1,45 (s, 6H), 1,12 (t, 3H J = 7 Hz), 13C NMR (DMSO-d6) δ 175,8, 154,1, 154,0, 146,8, 135,6, 135,2, 133,5, 132,9, 129,7, 128,9, 128,3, 128,2, 127,0, 126,8, 126,7, 126,4, 119,2, 79,0, 48,7, 36,4, 34,0, 27,9, 25,7, 24,8, 14,9, IR (CHCl3) 2940, 1693, 1509, 1469, 1156 cm–1, Exakte Masse berechnet für C28H31N3O4: 474,2393, Gefunden: 474,2393.
  • Beispiel 130
  • Figure 01720001
    5-[3-(4-Hydroxyphenyl)propyl]-2-(4-methylbenzyl)-4-propyl-2,4-dihydro-[1,2,4]-triazol-3-on
  • 1-[(4-Methoxyphenyl)butyryl]-2-(4-methylphenylmethyl)-4-propyl)semicarbazid (0,312 g, 0,785 mmol) und überschüssiges Pyridinhydrochlorid werden unter Rühren bei 180°C für 1 h zusammengeschmolzen. Nach dem Kühlen auf Raumtemperatur werden die Inhaltsstoffe mit Ethylacetat (25 ml) und 5 N HCl (25 ml) verdünnt. Die organische Phase wird mit zusätzlichem 5 N HCl (25 ml) gefolgt von gesättigtem wässrigem NahCO3 (2 × 25 ml) gewaschen. Die organische Phase wird dann mit gesättigtem wässrigem NaCl (25 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert und unter Bildung der Titelverbindung als gelbes Öl (0,201 g, 0,55 mmol, 70%) konzentriert. Die Spektraldaten stimmen mit dem vorherigen Beispiel überein. Exakte Masse berechnet für C22H28N3O3 (M+H)+: 366,2182, Gefunden: 366,2192.
  • Beispiel 131
  • Figure 01730001
    (3,4-Dimethylphenyl)methylenhydrazincarbosäure-1,1-dimethylethylester
  • Zu einer Lösung aus t-Butylcarbazat (5,06 g, 38,3 mmol) in Ethylacetat (15 ml) wird unter Rühren 3,4-Dimethylbenzaldehyd (5,20 ml, 5,26 g, 39,2 mmol) gegeben. Es zeigt sich eine Kristallisation und die entstehende Aufschlämmung wird bei RT für 45 min gerührt. Hexan (70 ml) wird zugegeben und die Aufschlämmung wird auf 0°C gekühlt. Die Aufschlämmung wird bei 0°C für 60 min gerührt, dann filtriert und mit kaltem Hexan (20 ml) gewaschen und im Vakuum bei 40°C unter Bildung der Titelverbindung als Feststoff (8,76 g, 92,1%) getrocknet: Smp 167,7–168,6°C
    1H NMR (DMSO-d6) δ 10,82 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,28 (d, 2H J = 3 Hz), 7,14 (d, 2H J = 3 Hz), 2,206 (s, 3H), 2,20 (s, 3H) 1,44 (s, 9H), 13C NMR (DMSO-d6) δ 153,0, 144,1, 138,5, 137,3, 132,9, 130,5, 128,1, 124,8, 79,9, 28,8, 19,99, 19,97, IR (KBr mull) 3361, 3009, 2981, 2981, 1513, 1495 cm–1. Eine Portion wird weiter durch Umkristallisation aus Ethylacetat zur Analyse gereinigt. Analyse berechnet für C14H2ON2O2: C 67,71, H 8,12, N 11,28. Gefunden: C 67,51, H 8,07, N 11,22.
  • Figure 01730002
    (3,4-Dimethylbenzyl)hydrazincarbonsäure-1,1-dimethylethylester
  • (3,4-Dimethylphenyl)methylenhydrazincarbonsäure-1,1-dimethylethylester (7,02 g, 28,3 mmol) und 5% Pt/C (5,04 g) werden in THF (70 ml) aufgeschlämmt und bei 50 psi bei RT für 4 h hydriert. Die Aufschlämmung wird dann durch Celite filtriert und im Vakuum bei 50°C unter Bildung der Titelverbindung als klares Öl (6,74 g, 95,2%) konzentriert:
    1H NMR (DMSO-d6, 20°C) δ 8,20 (s, 1H), 7,06 (s, 1H), 7,01 (dd, 2H J = 8, 2 Hz), 4,56 (s, 1H), 3,77 (s, 2H), 2,18 (s, 6H), 1,38 (s, 9H), 13C NMR (DMSO-d6) δ 157,1, 136,5, 136,3, 135,2, 130,4, 129,8, 126,5, 78,9, 54,9, 28,9, 20,0, 19,7, IR (CHCl3) 2982, 1712, 1453, 1369 cm–1, Exakte Masse berechnet für C14H22N2O2: 251,1759, Gefunden: 251,1757.
  • Figure 01740001
    2-(Methylaminocarbonyl)-2-(3,4-dimethylphenylmethyl)hydrazincarbonsäure-1,1-dimethylethylester
  • (3,4-Dimethylphenylmethyl)hydrazincarbonsäure-1,1-dimethylethylester (2,51 g, 10,0 mmol) wird in Isopropanol (25 ml) gelöst. Methylisocyanat (1,0 ml, 16,7 mmol) wird in einer Portion mittels einer Spritze zugegeben und die Lösung kann bei Umgebungstemperatur für 1 h rühren. Die lösung wird dann unter Bildung der Titelverbindung als weißer Feststoff (3,30 g an 87% wirksames Material gemäß 1H-NMR, 2,86 g, 93%): Smp 99,7–104,9°C,
    1H NMR (DMSO-d6, 60°C) δ 8,45 (s, 1H), 7,03 (d, 1H J = 8 Hz), 6,99 (s, 1H), 6,93 (d, 1H), 6,26 (s, 1H), 4,45 (s, 2H), 2,60 (d, 3H J = 7 Hz), 2,18 (s, 6H), 1,35 (s, 9H), 13C NMR (DMSO-d6, 20°C) und δ 159,0, 155,0, 136,3, 135,7, 135,3, 130,3, 129,9, 126,6, 80,1, 50,8, 28,7, 27,7, 20,1, 19,7, IR (CHCl3) 3466, 1681, 1528, 1247, 1155 cm–1. Eine Menge wird zur Elementaranalyse umkristallisiert: Berechnet für C16H25N3O3: C 62,52, H 8,20, N 13,67. Gefunden: C 62,87, H 8,15, N 13,59.
  • Figure 01740002
    N-Methyl-1-(3,4-dimethylphenylmethyl)hydrazincarbonsäuremethansulfonat
  • 2-(Methylaminocarbonyl)-2-(3,4-dimethylphenylmethyl)hydrazincarbonsäure-1,1-dimethylethylester (2,52 g, 8,20 mmol) wird in Dichlormethan (25 ml) gelöst. Methansulfonsäure (717 μl, 11,04 mmol) wird in einer Portion zugegeben und die Lösung kann bei RT für 4 h rühren. Eine zusätzliche Menge an Methansulfonsäure (132 μl, 2,0 mmol) wird zugegeben und die Lösung wird bei RT für 12 h gerührt. Die entstehende Aufschlämmung wird auf 0°C gekühlt, filtriert und die Feststoffe werden mit kaltem Dichlormethan gewaschen. Die Feststoffe werden im Vakuum bei 40°C über Nacht unter Bildung eines weißen Feststoffs (1,44 g) getrocknet. Das Filtrat wird konzentriert und durch Umkristallisation (Ethylacetat) unter Bildung einer zusätzlichen Menge an weißem Feststoff (0,73 g) gereinigt. Die zwei Kristallisate werden vereinigt und unter Bildung der Titelveribndung als weißer Feststoff (2,17 g, 87%) homogenisiert: Smp. 124,3–125,6°C.
    1H NMR (DMSO-d6) δ 9,4 (breites s, 3H), 7,45 (breites s, 1H), 7,10 (d, 1H J = 8 Hz), 7,05 (s, 1H), 7,00 (d, 1H J = 8 Hz), 4,61 (s, 2H), 2,67 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,19 (s, 6H), 13C NMR (DMSO-d6) δ 158,2, 137,0, 136,7, 132,8, 130,4, 129,9, 126,2, 52,7, 40,4, 27,7, 20,2, 19,7, IR (CHCl3) 3004, 2946, 1693, 1505, 1171 cm–1, Berechnet für C12H21N3O5: C 47,51, H 6,98, N 13,85, Gefunden: C 47,30, H 7,01, N 13,51.
  • Figure 01750001
    1-[4-[4-(1-Ethoxycarbonyl-1-methylethoxy)phenyl]butyryl]-2-(3,4-dimethylphenyl-methyl)-4-methylsemicarbazid
  • 4-[4-(1-Ethoxycarbonyl-1-methylethoxy)phenyl]buttersäure (1,46 g, 4,96 mmol) wird in Ethylacetat (10 ml) gelöst. Oxalylchlorid (474 μl, 5,46 mmol) wird zu dieser Lösung tropfenweise in Anwesenheit einer katalytischen Menge an N,N-Dimethylformamid (30,6 μl, 0,39 mmol) gegeben. Die Vollständigkeit der Säurechloridbildung wird gemäß HPLC verifiziert. Diese Lösung wird dann tropfenweise zu einer Suspension aus N-Methyl-1-(3,4-dimethylphenylmethyl)hydrazincarboxamidmethansulfonat (1,50 g, 4,95 mmol) und Pyridin (1,00 ml, 12,9 mmol) in Ethylacetat (15 ml) bei 0°C gegeben. Nach dem Rühren bei 0°C für 6 h wird die Lösung auf RT erwärmt und mit 1 N HCl (2 × 20 ml), 5% wässrigem NaHCO3 (2 × 20 ml) und gesättigtem wässrigem NaCl gewaschen. Die organische Phase wird getrocknet (MgSO4), filtriert und zu einem gelben Öl konzentriert. Das Öl wird durch Säulenchromatographie (SiO2, 9:1 Ethylacetat:Hexan) unter Bildung der Titelverbindung als klares Öl konzentriert (1,48 g, 62%):
    1H NMR (DMSO-d6, 60°C) δ 9,42 (s, 1H), 6,97 (m, 5H), 6,71 (d, 2H J = 8 Hz), 6,23 (s, 1H), 4,46 (s, 2H), 4,15 (q, J = 7 Hz), 2,59 (s, 3H), 2,43 (t, 2H J = 8 Hz), 2,15 (s, 6H), 2,06 (t, 2H J = 8 Hz), 1,70 (Quintett, 2H J = 7 Hz), 1,48 (s, 6H), 1,17 (t, 3H J = 7 Hz), 13C NMR (DMSO-d6) δ 174,0, 172,0, 158,7, 153,8, 136,4, 136,0, 135,9, 135,4, 130,2, 129,9, 129,7, 126,5, 119,5, 79,2, 61,6, 50,6, 34,4, 33,5, 27,6, 27,2, 25,7, 20,0, 19,7, 14,6, IR (CHCl3) 3009, 1669, 1509, 1142 cm–1. Exakte Masse berechnet für C27H38N3O5: 484,2811, Gefunden: 484,2822.
  • Figure 01750002
    2-(4-{3-[1-(3,4-Dimethylphenylmethyl)-5-oxo-4,5-dihydro-1H-[1,2,4]triazol-3-yl]propyl}phenoxy)-2-methylpropionsäureethylester
  • 1-[4-[4-(1-Ethoxycarbonyl-1-methylethoxy)phenyl]butyryl]-2-(3,4-dimethylphenylmethyl)-4-methylsemicarbazid (1,20 g, 2,47 mmol) wird in Ethylacetat (10 ml) gelöst. Kamphersulfonsäure (0,64 g, 2,72 mmol) wird in einer Portion zugegeben und die Lösung wird am Rückfluss für 1 h erhitzt. Die Lösung wird auf RT gekühlt und mit gesättigtem wässrigem NaHCO3 (2 × 8 ml) gefolgt von 1 N HCl (2 × 8 ml) gewaschen. Die organische Phase wird getrocknet (MgSO4) und unter Bildung der Titelverbindung als ein klares, farbloses Öl (1,08 g, 94%) konzentriert.
    1H NMR (DMSO-d6) δ 7,04 (m, 3H), 7,03 (s, 1H), 6,93 (d, 1H J = 2 Hz), 6,68 (d, 2H J = 7 Hz), 4,72 (s, 2H), 4,13 (q, 2H J = 7 Hz), 3,08 (s, 3H), 2,53 (t, 2H J = 8 Hz), 2,47 (t, 2H J = 8 Hz), 1,80 (Quintett, 2H J = 7 Hz), 1,47 (s, 6H), 1,14 (t, 3H J = 7 Hz), 13C NMR (DMSO-d6) δ 174,0, 154,1, 147,1, 136,8, 135,9, 135,6, 135,3, 130,1, 129,8, 129,4, 125,7, 119,5, 79,2, 61,6, 48,4, 34,1, 27,7, 27,6, 25,7, 25,0, 20,0, 19,7, 14,6, IR (CHCl3) 2941, 1729, 1509, 1238, 1143 cm–1, Berechnet für C27H35N2O4: C 69,65, H 7,58, N 9,03, Gefunden: C 69,25, H 7,47, N 8,88.
  • Figure 01760001
    2-(4-{3-[1-(3,4-Dimethylphenylmethyl)-5-oxo-4,5-dihydro-1H-[1,2,4]triazol-3-yl]propyl}phenoxy)-2-methylpropionsäure
  • 2-(4-{3-[1-(3,4-Dimethylphenylmethyl)-5-oxo-4,5-dihydro-1H-[1,2,4]triazol-3-yl]propyl}phenoxy)-2-methylpropionsäureethylester (916 mg, 1,97 mmol) wird in Ethanol (10 ml) gelöst und 2 N NaOH (3,0 ml, 6,0 mmol) wird in einer Portion zugegeben. Die Lösung wird bei Raumtemperatur für 1 Stunde gerührt und dann zu einem trüben Öl konzentriert. Dieses Öl wird zwischen 1 N HCl (10 ml) und Ethylacetat (10 ml) aufgeteilt. Die wässrige Phase wird dann mit Ethylacetat (10 ml) rückextrahiert. Die Feststoffe fallen aus dieser Lösung unter Rühren aus. Die Aufschlämmung wird auf 0°C gekühlt, filtriert und in Vakuum bei 50°C über Nacht unter Bildung der Titelverbindung als weißer Feststoff (695 mg, 80%) getrocknet: Smp 145,8–149,6°C.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ 12,98 (s, 1H), 7,05 (dd, 3H J = 8,5, 3,0 Hz), 7,00 (s, 1H), 6,93 (d, 1H J = 7,5 Hz), 6,73 (d, 2H J = 8,5 Hz), 4,73 (s, 2H), 2,52 (t, 2H J = 7,5 Hz), 2,47 (t, 2H J = 7,5 Hz), 2,14 (s, 6H), 1,80 (Quintett, 2H J = 7,5 Hz), 1,46 (s, 6H), 13C NMR (DMSO-d6, 20°C) δ 175,8, 154,1, 154,0, 147,1, 136,8, 135,9, 135,3, 135,2, 130,1, 129,7, 129,4, 125,7, 119,2, 78,9, 48,4, 34,1, 27,7, 27,6, 25,7, 25,1, 20,0, 19,7, IR (CHCl3) 2936, 2490, 1730, 1658, 1510, 1148 cm–1, Berechnet für C25H31N3O4: C 68,63, H 7,14, N 9,60, Gefunden: C 68,23, H 7,01, N 9,44.
  • Beispiel 132
  • Figure 01770001
    (4-t-Butyl)methylenhydrazincarbonsäure-1,1-dimethylethylester
  • Zu einer Lösung aus t-Butylcarbazate (5,02 g, 37,9 mmol) in Ethylacetat (15 ml) wird unter Rühren 4-t-Butylbenzaldehyd (6,40 ml, 6,21 g, 37,9 mmol) gegeben. Es zeigt sich eine Kristallisation und die entstehende Aufschlämmung wird bei RT für 15 Stunden gerührt. Hexan (30 ml) wird zugegeben und die Aufschlämmung wird auf 0°C gekühlt. Die Aufschlämmung wird bei 0°C für 30 min gerührt, filtriert und mit kaltem Hexan (20 ml) gewaschen und dann im Vakuum bei 40°C unter Bildung der Titelverbindung als Feststoff (9,27 g, 88,3%) getrocknet: Smp 173,7–175,7°C (Zers.).
    1H NMR (DMSO-d6) δ 10,85 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,50 (d, 2H J = 3 Hz), 7,40 (d, 2H J = 3 Hz), 1,45 (s, 9H), 1,25 (s, 9H), 13C NMR (DMSO-d6) δ 152,7, 143,8, 132,6, 127,0, 126,2, 80,0, 39,7, 35,2, 31,7, 28,8, IR (KBr mull) 3361, 3010, 2968, 1514, 1500 cm–1. Eine Portion wird zur Analyse umkristallisiert (Ethylacetat). Berechnet für C16H24N2O2: C 69,53, H 8,75, N 10,13. Gefunden: C 69,20, H 8,85, N 10,09.
  • Figure 01770002
    (4-t-Butylbenzyl)hydrazincarbonsäure-1,1-dimethylethylester
  • (4-t-Butylphenyl)methylenhydrazincarbonsäure-1,1-dimethylethylester (7,05 g, 25,5 mmol) und 5% Pt/C (5,01 g) werden in THF (70 ml) aufgeschlämmt und bei 50 psig bei RT für 3 h gerührt. Die Aufschlämmung wird dann durch Celite zur Entfernung des Katalysators filtriert und im Vakuum bei 50°C unter Bildung der Titelverbindung als klares Öl (6,79 g, 95,6%) konzentriert.
    1H NMR (DMSO-d6, 60°C) δ 7,30 (m, 2H), 7,23 (m, 2H), 4,44 (s, 1H), 3,82 (s, 1H), 1,38 (s, 9H), 1,27 (s, 9H), 13C NMR (DMSO-d6) δ 157,1, 149,8, 136,3, 128,9, 125,5, 78,9, 54,7, 34,8, 31,9, 28,9, IR (CHCl3) 3008, 2967, 2869, 1712 cm–1, Berechnet für C16H26N2O2: C 69,03, H 9,41, N 10,06, Gefunden: C 68,83, H 9,21, N 9,98.
  • Figure 01780001
    2-(Methylaminocarbonyl)-2-(4-t-butylphenylmethyl)hydrazincarbonsäure-1,1-dimethylethylester
  • (4-t-Butylbenzyl)hydrazincarbonsäure-1,1-dimethylethylester (2,54 g, 9,12 mmol) wird in Isopropanol (25 ml) gelöst. Methylisocyanat (0,83 g, 14,11 mmol) wird in einer Portion mittels einer Spritze zugegeben und die Lösung kann bei RT für 1 h rühren. Die Lösung wird unter Bildung der Titelverbindung als wachsartiger weißer Feststoff (3,22 g an 89% wirksames Material gemäß 1H-NMR, 2,87 g, 93,7%): Smp 124,1–128,6°C.
    1H NMR (DMSO-d6, 60°C) δ 8,54 (br s, 1H), 7,30 (d, 2H J = 2 Hz), 7,16 (d, 2H J = 2 Hz), 6,28 (s, 1H), 4,48 (s, 2H), 2,59 (d, 3H J = 2 Hz), 1,31 (s, 9H), 1,26 (s, 9H), 13C NMR (DMSO-d6, 60°C) δ 159,1, 155,0, 149,9, 135,5, 128,9, 125,5, 80,1, 50,9, 34,8, 31,9, 28,7, 27,7, IR (CHCl3) 3005, 2968, 2938, 1666 cm–1. Eine Portion dieses Materials wird zur Analyse umkristallisiert (Toluol). Berechnet für C18H29N3O3: C 64,45, H 8,71, N 12,53, Gefunden: C 63,91, H 8,51, N 12,44.
  • Figure 01780002
    N-Methyl-1-(4-t-butylphenylmethyl)hydrazincarboxamidmethansulfonat
  • 3-(Methylaminocarbonyl)-2-(4-t-butylphenylmethyl)hydrazincarbonsäure-1,1-dimethylethylester (2,56 g, 7,90 mmol) wird in Dichlormethan (25 ml) gelöst. Methansulfonsäure (641 μl, 9,88 mmol) wird in einer Portion zugegeben und die Lösung wird bei RT über Nacht gerührt. Die entstehende Aufschlämmung wird auf 0°C gekühlt, filtriert und die Feststoffe werden mit kaltem Dichlormethan gewaschen. Die Feststoffe werden im Vakuum bei 40°C unter bildung der Titelverbindung als weißer Feststoff (2,10 g, 80,1%) getrocknet: Smp 96,8–97,4°C.
    1H NMR (DMSO-d6) δ 9,7 (br s, 3H), 7,5 (br s, 1H), 7,39 (d, 2H J = 3 Hz), 7,20 (d, 2H J = 3 Hz), 4,65 (s, 2H), 2,67 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 1,26 (s, 9H), 13C NMR (DMSO-d6) δ 158,2, 151,1, 132,7, 128,4, 126,1, 52,6, 40,4, 34,9, 31,8, 27,7, IR (KBr mull) 2967, 1690, 1550, 1188, 1076 cm–1, Exakte Masse berechnet für C13H22N3O: 236,1763, Gefunden: 236,1758.
  • Figure 01790001
    1-[4-[4-(1-Ethoxycarbonyl-1-methylethoxy)phenyl]butyryl]-2-(4-t-butylphenylmethyl)-4-methylsemicarbazid
  • 4-[4-(1-Ethoxycarbonyl-1-methylethoxy)phenyl]buttersäure (0,89 g, 3,02 mmol) wird in Ethylacetat (10 ml) gelöst. Oxalylchlorid (316 μl, 3,62 mmol) wird zu dieser Lösung tropfenweise in Anwesenheit einer katalytischen Menge an N,N-Dimethylformamid (17 μl, 0,24 mmol) gegeben. Die Vollständigkeit der Säurechloridbildung wird durch HPLC verifiziert. Die Lösung wird dann zur Entfernung des überschüssigen Oxalylchlorids konzentriert und dann in Ethylacetat (7 ml) rückgelöst. Diese Lösung wird dann tropfenweise zu einer Suspension aus N-Methyl-1-(4-t-butylphenylmethyl)hydrazincarboxamidmethansulfonat (1,02 g, 3,07 mmol) und Pyridin (256 μl, 6,14 mmol) in Ethylacetat (10 ml) bei 0°C gegeben. Nach dem Rühren bei 0°C für 3 h wird eine zusätzliche Menge an Pyridin (256 μl, 6,14 mmol) zugegeben und die Lösung wird bei 0°C für 1 h gerührt. Die Lösung wird auf RT erwärmt und mit 1 N HCl (2 × 10 ml) und dann mit 5% wässrigem NaHCO3 (2 × 10 ml) gewaschen. Die organische Phase wird getrocknet (MgSO4), filtriert und zu einem orangen Öl konzentriert. Eine Säulenchromatographie (SiO2, Ethylacetat) ergibt die Titelverbindung als klares Öl (1,06 g, 68%):
    1H NMR (DMSO-d6, 60°C) δ 9,50 (s, 1H), 7,29 (d, 2H J = 8 Hz), 7,16 (d, 2H J = 8 Hz), 7,01 (d, 2H J = 8 Hz), 6,71 (d, 2H J = 8 Hz), 6,27 (br s, 1H), 4,52 (br s, 2H), 4,15 (q, J = 7 Hz), 2,58 (d, 3H J = 4 Hz), 2,44 (t, 2H J = 7 Hz), 2,07 (t, 2H J = 7 Hz), 1,72 (Quintett, 2H J = 7 Hz), 1,48 (s, 6H), 1,25 (s, 9H), (1,17 (t, 3H J = 7 Hz), 13C NMR (DMSO-d6) δ 174,0, 172,0, 158,7, 153,8, 149,9, 135,9, 129,7, 128,7, 125,6, 119,5, 79,2, 61,6, 50,8, 34,8, 34,4, 33,4, 31,8, 27,7, 27,1, 25,7, 14,6, IR (CHCl3) 3009, 2966, 1671, 1509, 1211 cm–1, Berechnet für C29H41N3O5: C 68,08, H 8,08, N 8,21, Gefunden: C 67,70, H 7,86, N 8,11.
  • Figure 01790002
    2-(4-{3-[1-(4-t-Butylphenylmethyl)-4-methyl-5-oxo-4,5-dihydro-1H-[1,2,4]triazol-3-yl]propyl)phenoxy)-2-methylpropionsäureethylester
  • 1-[4-[4-(1-Ethoxycarbonyl-1-methylethoxy)phenyl]butyryl]-2-(4-t-butylphenylmethyl)-4-methylsemicarbazid (0,93 g, 1,82 mmol) wird in Ethylacetat (10 ml) gelöst. Kamphersulfonsäure (0,46 g, 1,98 mmol) wird in einer Portion zugegeben und die Lösung wird am Rückfluss erhitzt und für 1 h gerührt.
  • Die Lösung wird auf RT gekühlt und mit gesättigem wässrigem NaHCO3 (2 × 8 ml), 1 N HCl (2 × 8 ml) und gesättigtem NaCl (8 ml) gewaschen. Die organische Phase wird getrocknet (MgSO4), filtriert und unter Bildung der Titelverbindung als klares, farbloses Öl (0,84 g, 93,6%) konzentriert:
    1H NMR (DMSO-d6) δ 7,30 (d, 2H J = 8 Hz), 7,15 (d, 2H J = 8 Hz), 7,05 (d, 2H J = 8Hz), 6,68 (d, 2H J = 8 Hz), 4,77 (s, 2H), 4,13 (q, 2H J = 7 Hz), 3,69 (s, 3H), 2,53 (t, 2H J = 8 Hz), 2,47 (t, 2H J = 8 Hz), 1,81 (Quintett, 2H J = 7 Hz), 1,47 (s, 6H), 1,22 (s, 9H), 1,14 (t, 3H J = 7 Hz), 13C NMR (DMSO-d6) δ 174,0, 154,1, 153,8, 150,4, 147,1, 135,6, 135,0, 129,8, 128,0, 125,9, 119,5, 79,2, 61,6, 48,3, 34,9, 34,1, 31,8, 27,7, 27,6, 25,7, 25,1, 14,6, IR (CHCl3) 2967, 1695, 1509, 1475, 1232 cm–1, Berechnet für C29H39N3O4: C 70,56, H 7,96, N 8,51. Gefunden: C 70,28, H 7,85, N 8,43.
  • Figure 01800001
    2-(4-{3-[1-(4-t-Butylbenzyl)-4-methyl-5-oxo-4,5-dihydro-1H-[1,2,4]triazol-3-yl]propyl]phenoxy)-2-methylpropionsäure
  • 2-(4-{3-[1-(4-t-Butylbenzyl)-4-methyl-5-oxo-4,5-dihydro-1H-[1,2,4]triazol-3-yl]propyl}phenoxy)-2-methylpropionsäureethylester (0,69 g, 1,39 mmol) wird in Ethanol (4 ml) gelöst, 1 N NaOH (4,75 ml) wird in einer Portion zugegeben und die Lösung wird bei Umgebungstemperatur über Nacht gerührt. Die Lösung wird zu einem trüben farblosen Öl konzentriert. Dieses Öl wird zwischen 1 N HCl (5 ml) und Ethylacetat (5 ml) aufgeteilt. Die wässrige Phase wird dann mit Ethylacetat (5 ml) rückextrahiert und die organischen Phasen werden vereinigt, getrocknet (MgSO4), filtriert und im Vakuum bei 50°C unter Bildung der Titelverbindung als klares Öl (0,56 g, 86%) konzentriert.
    1H NMR (DMSO-d6) δ 12,9 (br s, 1H), 7,31 (d, 2H J = 6 Hz), 7,14 (d, 2H J = 8 Hz), 7,05 (d, 2H J = 7 Hz), 6,73 (d, 2H J = 2 Hz), 4,77 (s, 2H), 3,09 (s, 3H), 2,53 (t, 2H J = 8 Hz), 2,49 (t, 2H J = 8 Hz), 1,81 (Quintett, 2H J = 7 Hz), 1,46 (s, 6H), 1,22 (s, 9H), 13C NMR (DMSO-d6) δ 175,8, 154,14, 154,10, 150,5, 147,2, 135,2, 135,0, 129,7, 128,0, 125,9, 119,2, 79,0, 48,3, 34,9, 34,1, 31,8, 27,7, 27,6, 25,7, 25,1, IR (CHCl3) 2966, 1695, 1509, 1235 cm–1, Berechnet für C27H35N3O4: C 69,65, H 7,58, N 9,02. Gefunden: C 69,30, H 7,30, N 8,96.
  • Beispiel 133
  • 2-Methyl-2-(4-{2-[5-oxo-4-propyl-1-(4-trifluormethylphenyl)-4,5-dihydro-1H-[1,2,4]triazol-3-yl]ethyl}phenoxy)propionsäure
    Figure 01800002
  • Schritt A: Herstellung von 3-(4-Methoxyphenyl)-N-propylpropionamid
    Figure 01810001
  • Zu einer Lösung aus 3-(4-Methoxyphenyl)propionsäure (8,0 g, 44,4 mmol), Propylaminhydrochlorid (4,24 g, 44,4 mmol), 4-Dimethylaminopyridin (0,65 g, 5,33 mmol) und Triethylamin (6,9 ml, 48,96 mmol) in Methylenchlorid (70 ml) wird 1-[(3-Dimethylamino)propyl]-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (10,21 g, 53,28 mmol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Umgebungstemperatur gefolgt von einer Verdünnung mit Methylenchlorid gerührt. Das Gemisch wird mit 1 N Chlorwasserstoffsäure, 2 N Natriumhydroxid, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet. Ein Eindampfen des Lösemittels ergibt das reine Produkt (10,36 g, 95,4%):
    1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,76 (brs, 1H), 7,10 (d, 2H J = 8,8 Hz), 6,79 (d, 2H J = 8,0 Hz), 3,68 (s, 3H), 2,95 (q, 2H J = 5,6 Hz), 2,71 (t, 2H J = 7,6 Hz), 2,28 (t, 2H J = 7,2 Hz), 1,34 (m, 2H), 0,77 (t, 3H J = 7,2 Hz), ESMS m/z (relative Intensität) 222,2 (M+H+, 100).
  • Schritt B: Herstellung von 3-(4-Methoxyphenyl)-N-propylpropionamidindsäuremethylester
    Figure 01810002
  • Zu einer Lösung aus 3-(4-Methoxyphenyl)-N-propylpropionamid (3,0 g, 13,57 mmol) in Methylenchlorid (15 ml) wird Trimethyloxoniumtetrafluorborat (2,0 g, 13,57 mmol) gegeben und das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt. Die HPLC und TLC Analyse zeigt die Anwesenheit des Ausgangsmaterials. Weiteres Trimethyloxoniumtetrafluorborat (0,25 g) wird zugegeben und das Reaktionsgemisch kann für 2,5 h rühren und wird mit kalter gesättiger wässrigem Kaliumcarbonatlösung gestoppt. Das Gemisch wird mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigtenorganischen Extrakte werden mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und unter Bildung des reinen Produkts (3,0 g, 93,8%) zur Trockne eingedampft.
    1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,10 (d, 2H), 6,80 (d, 2H J = 8,4 Hz), 3,78 (s, 3H), 3,61 (s, 3H), 3,08 (t, 2H J = 7,6 Hz), 2,70 (m, 2H), 2,48 (m, 2H), 1,45 (m, 2H), 0,86 (t, 3H J = 7,6 Hz), ESMS m/z (relative Intensität) 236,1 (M+H+, 100).
  • Schritt C: Herstellung von
    Figure 01820001
  • Zu einer Lösung aus 3-(4-Methoxyphenyl)-N-propyl-propionamidinsäuremethylester (3,0 g, 12,77 mmol) in Methylenchlorid (10 ml) wird 4-Trifluormethylphenylhydrazin (2,25 g, 12,77 mmol) in Methylenchlorid (10 ml) gegeben und das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei 45°C gerührt. Eine HPLC und TLC Analyse zeigt die Anwesenheit des beträchtlichen Ausgangsmaterials. Das Reaktionsgemisch wird am Rückfluss über Nacht ohne nennenswerten Wechsel am Rückfluss erhitzt. Das Reaktionslösemittel wird eingedampft und mit 1,2-Dichlorethan (20 ml) ersetzt. Das Reaktionsgemisch wird bei 84°C über 72 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser gestoppt und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und unter Bildung des rohen Produkts (5,3 g) zur Trockne konzentriert, das im nächsten Schritt ohne weiter Reinigung verwendet wird. ESMS m/z (relative Intensität) 378,0 (M-H+, 50).
  • Schritt D: Herstellung von 5-[2-(4-Methoxyphenylethyl]-4-propyl-2-(4-trifluormethylphenyl)-2,4-dihydro[1,2,4]triazol-3-on
    Figure 01820002
  • Zu einer Lösung des rohen Hydrazinzwischenprodukts aus Schritt C (5,3 g) in wasserfreiem THF (25 ml) wird Carbonyldiimidazol (2,5 g, 15,38 mmol) gegeben und das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Lösemittel wird eingedampft und der Rückstand wird durch Blitzchromatographie auf Silicagel (Gradient aus Ethylacetat in Hexan) unter Bildung der Titelverbindung (1,52 g) gereinigt.
    1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,18 (d, 2H J = 8,0 Hz), 7,65 (d, 2H J = 8,0 Hz), 7,18 (d, 2H J = 7,8 Hz), 7,83 (d, 2H 8,0 Hz), 3,80 (s, 3H), 3,55 (t, 2H J = 8,0 Hz), 3,08 (t, 2H J = 8,0 Hz), 2,82 (m, 2H), 1,65 (m, 2H), 0,96 (s, 3H), ESMS m/z (relative Intensität) 406,2 (M+H+, 100).
  • Schritt E: Herstellung von 5-[2-(4-Hydroxyphenyl)ethyl]-4-propyl-2-(4-trifluormethylphenyl)-2,4-dihydro[1,2,4]triazol-3-on
    Figure 01830001
  • Zu einer Lösung aus 5-[2-(4-Methoxyphenylethyl]-4-propyl-2-(4-trifluormethylphenyl)-2,4-dihydro[1,2,4]triazol-3-on (1,52 g, 3,75 mmol) in Methylenchlorid (36 ml) bei –78°C wird Bortribromid (0,75 ml) gegeben und sie kann sich auf Umgebungstemperatur erwärmen. Nach 2 h wird die Reaktion mit Wasser gestoppt und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und unter Bildung des Produkts (1,35 g, 92,5%) zur Trockne eingedampft.
    1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,13 (d, 2H J = 8,8 Hz), 7,81 (d, 2H J = 8,8 Hz), 7,09 (d, 2H J = 8,4 Hz), 6,66 (m, 2H), 3,56 (t, 2H), 2,89 (m, 4H), 1,58 (m, 2H), 0,84 (m, 3H), ESMS m/z (relative Intensität) 392,2 (M+H+, 100), 390,1 (M-H+, 100).
  • Schritt F: Herstellung von 2-Methyl-2-(4-{2-[5-oxo-4-propyl-1-(4-trifluormethyl-phenyl)-4,5-dihydro-1H-[1,2,4]triazol-3-yl]ethyl}phenoxy)propionsäureethylester
    Figure 01830002
  • Zu einem Gemisch aus 5-(2-(4-Hydroxyphenyl)ethyl]-4-propyl-2-(4-trifluormethylphenyl)-2,4-dihydro-[1,2,4]triazol-3-on (0,10 g, 0,26 mmol) und Cäsiumcarbonat (0,16 g, 0,49 mmol) in wasserfreiem DMF (2,5 ml) wird Ethyl 2-bromisobutyrat (81,1 mg, 60,6 μl, 0,42 mmol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht auf 75°C erhitzt. Weiteres Ethyl-2-bromisobutyrat (30,3 μl) wird zugegeben und das Gemisch wird bei 110°C über Nacht gerührt und bei Umgebungstemperatur über das Wochenende. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser gestoppt und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 5% wässrigem Lithiumchloridlösung, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Eine Chromatotronchromatographie (Gradient von Ethylacetat in Hexan) ergibt die reine Verbindung (94 mg, 70,7%):
    1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,14 (m, 2H), 7,65 (m, 2H), 7,10 (m, 2H), 6,80 (m, 2H), 4,23 (m, 2H), 3,53 (m, 2H), 3,05 (m, 2H), 2,83 (m, 2H), 1,70 (m, 2H), 1,57 (s, 6H), 1,26 (m, 6H), ESMS m/z (relative Intensität) 506,1 (M+H+, 100).
  • Schritt G: 2-Methyl-2-(4-{2-[5-oxo-4-propyl-1-(4-trifluormethyl-phenyl)-4,5-dihydro-1H-[1,2,4]triazol-3-yl]ethyl}phenoxy)propionsäure
    Figure 01840001
  • 2-Methyl-2-(4-{2-[5-oxo-4-propyl-1-(4-trifluormethylphenyl)-4,5-dihydro-1H-[1,2,4]triazol-3-yl]ethyl}phenoxy)propionsäureethylester (94 mg, 0,19 mmol) und eine 2 N Lösung aus Natriumhydroxid (2,3 ml) in Ethanol (5 ml) wird für 35 min auf 80°C erhitzt. Das Lösemittel wird eingedampft, Wasser wird zugegeben und die lösung wird mit konzentrierter Chlorwasserstoffssäure (pH 0–1) konzentriert und mit Ether extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und unter Bildung der reinen Verbindung (82 mg, 92,3%) zur Trockne eingedampft.
    1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,06 (d, 2H J = 8,3 Hz), 7,59 (d, 2H J = 8,3 Hz), 7,09 (d, 2H 6,4 Hz), 6,83 (d, 2H J = 8,3 Hz), 3,45 (t, 2H J = 7,4 Hz), 3,02 (d, 2H J = 7,3 Hz), 2,79 (m, 2H), 1,60 (m, 2H), 1,52 (s, 6H), 0,87 (t, 3H J = 7,8 Hz), ESMS m/z (relative Intensität) 476,1 (M-H+, 50).
  • Die folgenden Verbindungen werden im wesentlichen auf ähnliche Weise hergestellt:
  • Beispiel 134
  • (4-{2-[5-Oxo-4-propyl-1-(4-trifluormethylphenyl)-4,5-dihydro-1H-[1,2,4]triazol-3-yl]ethyl}phenoxy)essigsäure
    Figure 01840002
    • 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,08 (d, 2H J = 8,3 Hz), 7,60 (d, 2H J = 8,3 Hz), 7,12 (d, 2H J = 8,8 Hz), 6,82 (d, 2H 8,8 Hz), 4,60 (s, 2H) 3,48 (t, 2H J = 7,4 Hz), 3,03 (d, 2H J = 7,4 Hz), 2,80 (t, 2H J = 7,4 Hz), 1,60 (m, 2H), 0,88 (t, 3H J = 7,3 Hz), ESMS m/z (relative Intensität) 450,2 (M+H+, 80).
  • Beispiel 135
  • 2-Methyl-2-(4-{2-[5-oxo-4-propyl-1-(4-trifluormethylphenyl)-4,5-dihydro-1H-[1,2,4]triazol-3-yl]propyl}phenoxy)propionsäure
    Figure 01840003
    • 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,12 (d, 2H J = 8,8 Hz), 7,80 (d, 2H J = 8,81 Hz), 7,12 (d, 2H J = 8,31 Hz), 6,74 (d, 2H 8,8 Hz), 3,56 (m, 2H), 2,64 (m, 4H), 1,96 (m, 2H), 1,60 (m, 2H), 1,45 (s, 6H), 0,85 (t, 3H J = 7,33 Hz), ESMS m/z 492,15 (M+H+).
  • Beispiel 136
  • (4-{2-[5-Oxo-4-propyl-1-(4-trifluormethylphenyl)-4,5-dihydro-1H-[1,2,4]triazol-3-yl]propyl}phenoxy)essigsäure
    Figure 01850001
    • 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,12 (d, 2H J = 8,8 Hz), 7,80 (d, 2H J = 8,8 Hz), 7,14 (d, 2H J = 8,31 Hz), 6,82 (d, 2H 8,32 Hz), 4,60 (s, 2H), 3,56 (t, 2H J = 7,33 Hz), 2,64 (m, 4H), 1,96 (m, 2H), 1,60 (m, 2H), 0,85 (t, 3H J = 7,34 Hz), ESMS m/z 464,14 (M+H+).
  • Beispiel 137
  • (4-{2-[4-[2-(2-Fluorphenyl)ethyl]-5-oxo-1-(4-trifluormethylphenyl)-4,5-dihydro-1H-[1,2,4]triazol-3-yl]ethyl}phenoxy)essigsäure
    Figure 01850002
    • 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 2,48-2,52 (m, 2H), 2,75-2,79 (m, 2H), 2,96 (m, 2H), 3,85 (m, 2H), 4,44 (s, 2H), 6,78 (d, J = 7,82 Hz, 2H), 7,06-7,14 (m, 4H), 7,24-7,28 (m, 2H), 7,80 (d, J = 8,32 Hz, 2H), 8,10 (d, J = 8,32 Hz, 2H), MS (ES, m/z): C27H23F4N3O4: 529,99 (M++1), 528,01 (M+-1).
  • Beispiel 138
  • 2-(4-{2-[4-[2-(2-Fluorphenyl)ethyl]-5-oxo-1-(4-trifluormethylphenyl)-4,5-dihydro-1H-[1,2,4]triazol-3-yl]ethyl}phenoxy)-2-methylpropionsäure
    Figure 01860001
    • 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 1,54 (s, 6H), 2,62 (t, J = 7,33 Hz, 2H), 2,87 (t, J = 7,34 Hz, 2H), 3,05 (m, 2H), 3,93 (m, 2H), 6,82 (d, J = 8,32 Hz, 2H), 7,15-7,23 (m, 4H), 7,33-7,37 (m, 2H), 7,89 (d, J = 8,32 Hz, 2H), 8,18 (d, J = 8,31 Hz, 2H), MS (ES, m/z): C29H27F4N3O4: 558,05 (M++1), 556,07 (M+-1).
  • Beispiel 139
  • (4-{3-[4-[2-(2-Fluorphenyl)ethyl]-5-oxo-1-(4-trifluormethylphenyl)-4,5-dihydro-1H-[1,2,4]triazol-3-yl]propyl}phenoxy)essigsäure
    Figure 01860002
    • 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 1,76-1,80 (m, 2H), 2,23 (t, J = 7,82 Hz, 2H), 2,51 (t, J = 7,34 Hz, 2H), 2,97 (t, J = 6,85 Hz, 2H), 3,83 (t, J = 6,85 Hz, 2H), 4,61 (s, 2H), 6,81 (d, J = 8,80 Hz, 2H), 7,07- 7,13 (m, 4H), 7,22-7,26 (m, 2H), 7,80 (d, J = 8,80 Hz, 2H), 8,10 (d, J = 8,82 Hz, 2H), MS (ES, m/z): C28H25F4N3O4: 544,24 (M++1), 542,21 (M+-1).
  • Beispiel 140
  • 2-(4-{3-[4-[2-(2-Fluorphenyl)ethyl]-5-oxo-1-(4-trifluormethylphenyl)-4,5-dihydro-1H-[1,2,4]triazol-3-yl]propyl}phenoxy)-2-methylpropionsäure
    Figure 01870001
    • 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 1,46 (s, 6H), 1,78 (m, 2H), 2,24 (t, J = 7,83 Hz, 2H), 2,51 (t, J = 7,82 Hz, 2H), 2,97 (t, J = 6,36 Hz, 2H), 3,83 (t, J = 6,80 Hz, 2H), 6,74 (d, J = 8,32 Hz, 2H), 7,05-7,11 (m, 4H), 7,24 (m, 2H), 7,79 (d, J = 8,80 Hz, 2H), 8,10 (d, J = 8,32 Hz, 2H), MS (ES, m/z): C30H29F4N3O4: 572,20 (M++1), 570,30 (M+-1).
  • Beispiel 141
  • 2-Methyl-4-{2-[5-oxo-4-propyl-1-(4-trifluormethylphenyl)-4,5-dihydro-1H-[1,2,4]triazol-3-yl]ethyl}phenoxy)essigsäure
    Figure 01870002
  • Schritt A: Herstellung von (2-Iod-4-{2-[5-oxo-4-propyl-1-(4-trifluormethylphenyl)-4,5-dihydro-1H-[1,2,4]triazol-3-yl]ethyl}phenoxy)essigsäureethylester
    Figure 01880001
  • Ein Gemisch aus (4-{2-[5-Oxo-4-propyl-1-(4-trifluormethylphenyl)-4,5-dihydro-1H-[1,2,4]triazol-3-yl]ethyl}phenoxy)essigsäureethylester (180 mg, 0,38 mmol), Iod (105 mg, 0,42 mmol), Silbersulfat (131 mg, 0,42 mmol) und Ethanol wird bei Raumtemperatur gerührt. Nach 3,5 h werden weiteres Iod (86 mg) und Silversulfat (106 mg) zugegeben und für weitere 0,5 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser gestoppt und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und unter Bildung des Produkts (217 mg, 95%) zur Trockne eingedampft.
    1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,15 (d, 2H J = 8,4 Hz), 7,73 (s, 1H), 7,67 (d, 2H J = 8,4 Hz), 7,18 (m, 1H), 6,67 (d, 1H J = 8, 0 Hz), 4,66 (s, 2H), 4,26 (q, 2H J = 7,6 Hz), 3,68 (t, 2H J = 7,3 Hz), 3,05 (t, 2H J = 7,4 Hz), 2,82 (t, 2H J = 7,3 Hz), 1,7 (m, 2H), 1,29 (t, 3H J = 7,6 Hz), 0,96 (t, 3H J = 7,6 Hz), ESMS m/z (relative Intensität) 604,2 (M+H+, 100).
  • Schritt B: Herstellung von 2-Methyl-4-{2-[5-oxo-4-propyl-1-(4-trifluormethylphenyl)-4,5-dihydro-1H-[1,2,4]triazol-3-yl]ethyl)phenoxy)essigsäureethylester
    Figure 01880002
  • Ein Gemisch aus 2-Iod-4-{2-[5-oxo-4-propyl-1-(4-trifluormethylphenyl)-4,5-dihydro-1H-[1,2,4)triazol-3-yl]ethyl}phenoxy)essigsäure (182 mg, 0,3 mmol), Methylborsäure (53,9 mg, 0,9 mmol) und Cäsiumfluorid (136,7 mg, 0,9 mmol) in Dioxan (3 ml) wird entgast und mit Stickstoff dreimal befüllt und dann wird [1,1'bis(Diphenylphosphino)ferrocen]dichlorpalladium(II), ein Komplex mit Dichlormethan (1:1) (36 mg, 0,04 mmol) zugegeben und das Reaktionsgemisch wird auf 80°C erhitzt. Nach 4 h wird das Reaktionsgemisch durch Celite filtriert und eingedampft. Eine Blitzchromatographie auf Silicagel (Gradient aus Ethylacetat in Hexan) ergibt die reine Verbindung (73 mg, 49,3%).
    1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,16 (d, 2H J = 8,4 Hz), 7,66 (d, 2H J = 8,8 Hz), 7,05 (s, 1H), 7,00 (m, 1H), 6,64 (d, 1H J = 8,0 Hz), 4,62 (s, 2H), 4,25 (m, 2H), 3,56 (t, 2H J = 8,0 Hz), 3,02 (t, 2H J = 8,4 Hz), 2,83 (t, 2H J = 8,4 Hz), 2,29 (s, 3H), 1,7 (m, 2H), 1,29 (t, 3H J = 6,8 Hz), 0,95 (t, 3H J = 7, 2 Hz), ESMS m/z (relative Intensität) 492,2 (M+H+, 75).
  • Schritt C: Herstellung von 2-Methyl-4-{2-[5-oxo-4-propyl-1-(4-trifluormethylphenyl)-4,5-dihydro-1H-[1,2,4]triazol-3-yl]ethyl}phenoxy)essigsäure
    Figure 01890001
  • Ein Gemisch aus 2-Methyl-4-{2-[5-oxo-4-propyl-1-(4-trifluormethylphenyl)-4,5-dihydro-1H-[1,2,4]triazol-3-yl]ethyl}phenoxy)essigsäureethylester (70 mg, 0,14 mmol) und eine 2 N Lösung aus Natriumhydroxid (1,6 ml) in Ethanol (3,3 ml) wird für 45 min auf 75°C erhitzt. Das Lösemittel wird eingedampft, Wasser wird zugegeben und die Lösung wird mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure (pH 0–1) angesäuert und mit Ether extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und unter Bildung der reinen Verbindung (60 mg, 96,4%) eingedampft.
    1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,09 (d, 2H J = 8,8 Hz), 7,60 (d, 2H J = 8,8 Hz), 6,99 (s, 1H), 6,94 (m, 1H), 6,60 (d, 1H 8,4 Hz), 4,61 (s, 2H), 3,48 (t, 2H J = 8,0 Hz), 2,98 (t, 2H J = 8,4 Hz), 2,76 (t, 2H J = 7,2 Hz), 2,21 (s, 3H), 1,62 (m, 2H), 0,88 (t, 3H J = 7,6 Hz), ESMS m/z (relative Intensität) 464,2 (M+H+, 40), 462,1 (M-H+, 100).
  • Die folgenden Verbindungen werden auf im wesentlichen ähnliche Weise hergestellt:
  • Beispiel 142
  • 2-Methyl-2-(2-methyl-4-{2-[5-oxo-4-propyl-1-(4-trifluormethylphenyl)-4,5-dihydro-1H-[1,2,4]triazol-3-yl]propyl}phenoxy)propionsäure
    Figure 01890002
    • 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,15 (m, 2H), 7,80 (m, 2H), 6,99 (s, 1H), 6,94 (m, 1H), 6,62 (m, 1H), 3,56 (m, 2H), 2,62 (m, 4H), 2,10 (s, 3H), 1,98 (m, 2H), 1,60 (m, 2H), 1,45 (s, 6H), 0,85 (m, 3H), ESMS m/z 506,3 (M+H+).
  • Beispiel 143
  • 2-Methyl-2-(2-methyl-4-{2-[5-oxo-4-propyl-1-(4-trifluormethylphenyl)-4,5-dihydro-1H-[1,2,4]triazol-3-yl]ethyl}phenoxy)propionsäure
    Figure 01900001
    • 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,13 (d, 2H J = 8,8 Hz), 7,82 (d, 2H J = 9,3 Hz), 7,1 (m, 1H), 7,0 (m, 1H), 6,62 (m, 1H), 3,58 (m, 2H), 2,91 (s, 4H), 2,12 (s, 3H), 1,59 (m, 2H), 1,46 (s, 6H), 0,85 (m, 3H), ESMS m/z 492,3 (M+H+)
  • Beispiel 144
  • 2-Methyl-2-(2-vinyl-4-{2-[5-oxo-4-propyl-1-(4-trifluormethylphenyl)-4,5-dihydro-1H-[1,2,4]triazol-3-yl]ethyl}phenoxy)propionsäure
    Figure 01900002
    • HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,13 (d, 2H J = 8,32 Hz), 7,81 (d, 2H J = 8,8 Hz), 7,51 (d, 1H J = 2,44 Hz), 7,13 (m, 1H), 6,96 (m, 1H), 6,69 (m, 1H), 5,78 (m, 1H), 5,23 (m, 1H), 3,58 (t, 2H J = 7,34 Hz), 2,96 (m, 4H), 1,60 (m, 2H), 1,46 (s, 6H), 0,84 (t, 3H J = 7,3 Hz), ESMS m/z 504,03 (M+H+).
  • Beispiel 145
  • (2-Iod-4-{2-[5-oxo-4-propyl-1-(4-trifluormethylphenyl)-4,5-dihydro-1H-[1,2,4]triazol-3-yl]ethyl}phenoxy)essigsäure
    Figure 01900003
    • 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,08 (d, 2H J = 8,4 Hz), 7,69 (s, 1H), 7,61 (d, 2H J = 8,8 Hz), 7,11 (d, 1H J = 8,4 Hz), 6,65 (d, 1H 8,0 Hz), 4,63 (s, 2H), 3,51 (t, 2H J = 7,6 Hz), 3,01 (t, 2H J = 7,6 Hz), 2,77 (t, 2H J = 7,2 Hz), 1,63 (m, 2H), 0,89 (t, 3H J = 7,2 Hz), ESMS m/z (relative Intensität) 576,0 (M+H+, 100), 574,0 (M-H+, 100).
  • Beispiel 146
  • (4-{2-[4-[2-(2-Fluorphenyl)ethyl]-5-oxo-1-(4-trifluormethylphenyl)-4,5-dihydro-1H-[1,2,4]triazol-3-yl]ethyl}-2-methylphenoxy)essigsäure
    Figure 01910001
    • 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 2,15 (s, 3H), 2,47-2,51 (m, 2H), 2,75 (t, J = 7,34 Hz, 2H), 2,97 (t, J = 6,36 Hz, 2H), 3,85 (t, J = 6,36 Hz, 2H), 4,63 (s, 2H), 6,70 (d, J = 8,32 Hz, 1H), 6,91-6,96 (m, 2H), 7,08-7,14 (m, 2H), 7,24-7,29 (m, 2H), 7,81 (d, J = 8,31 Hz, 2H), 8,10 (d, J = 8,31 Hz, 2H), MS (ES, m/z): C28H25F4N3O4: 544,01 (M++1), 542,05 (M+-1).
  • Beispiel 147
  • 2-(4-{2-[4-[2-(2-Fluorphenynethyl]-5-oxo-1-(4-trifluormethylphenyl)-4,5-dihydro-1H-[1,2,4]triazol-3-yl]ethyl}-2-methylphenoxy)-2-methylpropionsäure
    Figure 01910002
    • 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 1,46 (s, 6H), 2,12 (s, 3H), 2,50-2,52 (m, 2H), 2,74 (t, J = 7,83 Hz, 2H), 2,96 (t, J = 6,85 Hz, 2H), 3,84 (t, J = 6,85 Hz, 2H), 6,59 (d, J = 7,83 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 8,31 Hz, 1H), 6,97 (s, 1H), 7,10-7,12 (m, 2H), 7,25-7,29 (m, 2H), 7,81 (d, J = 8,30 Hz, 2H), 8,10 (d, J = 8,30 Hz, 2H), MS (ES, m/z): C30H29F4N3O4: 571,97 (M++1), 570,00 (M+-1).
  • Beispiel 148
  • (4-{3-[4-[2-(2-Fluorphenynethyl]-5-oxo-1-(4-trifluormethylphenyl)-4,5-dihydro-1H-[1,2,4]triazol-3-yl]propyl}-2-methylphenoxy)essigsäure
    Figure 01920001
    • 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 1,76-1,80 (m, 2H), 2,15 (s, 3H), 2,23 (t, J = 7,82 Hz, 2H), 2,45-2,48 (m, 2H), 2,96 (t, J = 6,36 Hz, 2H), 3,83 (t, J = 6,85 Hz, 2H), 4,63 (s, 2H), 6,70 (d, J = 8,32 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 7,83 Hz, 1H), 6,95 (s, 1H), 7,07-7,12 (m, 2H), 7,22 (m, 2H), 7,80 (d, J = 8,80 Hz, 2H), 8,10 (d, J = 8,32 Hz, 2H), MS (ES, m/z): C29H27F4N3O4: 558,23 (M++1), 556,23 (M+-1).
  • Beispiel 149
  • 2-(4-{3-[4-[2-(2-Fluorphenyl)ethyl]-5-oxo-1-(4-trifluormethylphenyl)-4,5-dihydro-1H-[1,2,4]triazol-3-yl]propyl}-2-methylphenoxy)-2-methylpropionsäure
    Figure 01920002
    • 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 1,46 (s, 6H), 1,76-1,80 (m, 2H), 2,11 (s, 3H), 2,23 (t, J = 7,82 Hz, 2H), 2,45 (t, J = 7,82 Hz, 2H), 2,96 (t, J = 6,36 Hz, 2H), 3,83 (t, J = 6,85 Hz, 2H), 6,60 (d, J = 8,31 Hz, 1H), 6,86 (dd, J1 = 8,31 Hz, J2 = 1,96 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 1,96 Hz, 1H), 7,07-7,11 (m, 2H), 7,21-7,26 (m, 2H), 7,79 (d, J = 8,80 Hz, 2H), 8,10 (d, J = 8,80 Hz, 2H), MS (ES, m/z): C31H31F4N3O4: 586,2 (M++1), 584,2 (M+-1).
  • Beispiel 150
  • Figure 01930001
  • Herstellung von Form IV Polymorph
  • Die Titelverbindung (5,75 g) wird mit Ethylacetat (30 ml) vereinigt und am Rückfluss als eine Aufschlämmung erhitzt. Zusätzliches Ethylacetat (19 ml) wird zugegeben und die Lösung wird am Rückfluss erhalten. Die Lösung wird gekühlt und es zeigt sich eine Kristallisation Die Aufschlämmung wird auf 0°C gekühlt und bei dieser Temperatur für 1 h gehalten, dann filtriert und der Filterkuchen wird mit kaltem Ethylacetat gewaschen. Die erhaltenen Kristalle werden im Vakuum bei 60°C über Nacht unter Bildung der Titelverbindung als das gewünschte Form IV Polymorph getrocknet. 5,45 g, 94,5%, Smp: 129,4–130,3°C. Form IV
    Winkel 2-Theta in ° d Wert in Angström % Intensität %
    6,863 12,87 4,7
    7,933 11,135 25,7
    13,225 6,689 49,9
    13,746 6,437 12,5
    15,023 5,893 1,2
    15,97 5,545 33,9
    16,669 5,314 4,3
    17,005 5,21 3,1
    17,327 5,114 23,1
    17,925 4,944 12
    19,598 4,526 30,5
    20,132 4,407 2
    20,453 4,339 3,2
    20,764 4,274 100
    21,714 4,089 2
    21,954 4,045 2,2
    22,736 3,908 2,4
    24,055 3,697 32,5
    24,538 3,625 3,2
    24,803 3,587 5,5
    25,498 3,491 5
    26,667 3,34 7,4
    27,83 3,203 3,4
    28,333 3,147 1,6
    28,739 3,104 6,5
    29,503 3,025 0,8
    30,193 2,9575 4,2
    30,552 2,9236 1,4
    30,894 2,8921 0,8
    32,905 2,7197 1,1
    33,296 2,6887 1
    34,198 2,6198 2,7
  • Beispiel 151
  • Herstellung von
    Figure 01940001
  • Schritt A: Herstellung von
    Figure 01940002
  • Zu einer Lösung aus 5-Bromosalicylaldehyd (3,15 g, 15,6 mmol) in DMF (10 ml) bei Raumtemperatur werden K2CO3 (5,0 g, 36,2 mmol) und Ethylbromacetat (2,6 ml, 23,4 mmol) gegeben. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur für eine Stunde gerührt. Das Gemisch wird mit Diethylether (20 ml) verdünnt und 1 N HCl wird bei pH 3–4 zugegeben. Die organische Phase wird über MgSO4 getrocknet und das Lösemittel wird unter verringertem Druck unter Bildung der Titelverbindung entfernt.
    C11H11BrO4, (MG: 287,11), MS: m/z (M++1) 288,1.
  • Schritt B: Herstellung von
    Figure 01950001
  • Zu einer Lösung aus MeONa (hergestellt aus 88 mg an Na (3,8 mmol) in 10 ml an MeOH) wird eine Lösung des Produkts von Schritt A in Methanol (1 ml) bei Raumtemperatur gegeben. Das Gemisch wird am Rückfluss für 10 Minuten in einem vorerhitzten Bad bei 80°C am Rückfluss erhitzt. Dann kann das Reaktionsgemisch sich auf Raumtemperatur abkühlen und die Titelverbindung fällt aus der Lösung als weißer Feststoff aus. Der Feststoff wird abfiltriert und unter Vakuum getrocknet. C10H7BrO3 (MG: 255,07), MS: m/z (M++1) 256.
  • Schritt C: Herstellung von
    Figure 01950002
  • Zu einer Lösung des Produkts das in Beispiel 38, Schritt D (11,3 g, 0,0436 mol) in Methylethylethylketon (300 ml) hergestellt wurde, wird 3,4-Dimethylbenzylchlorid (16,0 ml, 0,1089 mol) gefolgt von Kaliumcarbonatpulver (30,1 g, 0,1382 mol) gegeben. Das entstehende Gemisch wird bei 80–85°C unter einem Trocknungsröhrchen für 48 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur gekühlt und dann zwischen Ethylacetat (300 ml) und mit NH4Cl gesättigter wässriger Lösung (300 ml) aufgeteilt. Die wässrige Phase wird mit Ethylacetat (200 ml) extrahiert und die vereinigte organische Phase wird über Na2SO4 getrocknet und filtriert. Ein Eindampfen des Lösemittels ergibt das rohe Produkt, das auf einer Silicagelsäule unter Elution mit 50% Ethylacetat in Hexan unter Bildung der Titelverbindung als farbloses Öl gereinigt wird. C23H29N3O2 (MG = 379,51), MS: m/z (M++1) = 380,2.
  • Schritt D: Herstellung von
    Figure 01960001
  • Zu einer Lösung des Produkts aus Schritt C (16,0 g, 0,0421 mol) in Ethanol (400 ml) bei Raumtemperatur werden Palladium und 10% Aktivkohle (4,2 g) gegeben. Das Gemisch wird unter einer Wasserstoffatmosphäre (Ballon) für 3 Stunden gerührt und dann durch ein Kissen aus Celite filtriert. Ein Eindampfen des Lösemittels ergibt die Titelverbindung die in Schritt E ohne weitere Reinigung verwendet wird. C16H23N3O2 (MG = 289,38), MS: m/z (M++1) = 290,2.
  • Schritt E: Herstellung von
    Figure 01960002
  • Zu einer Lösung aus Triphenylphosphin (8,1 g, 31,0 mmol) und Imidazol (2,1 g, 31,0 mmol) in einem 3:1 Gemisch aus Et2O-CH3CN (160 ml) bei 0°C unter einer Stickstoffatmosphäre, wird Iod (7,8 g, 31,0 mmol) in kleinen Portionen unter kräftigem Rühren gegeben. Das entstehende Gemisch wird bei Raumtemperatur erwärmt und für 30 Minuten gerührt. Dann wird das Gemisch auf 0°C gekühlt und eine Lösung des Produkts von Schritt D (6,0 g, 20,7 mmol) wird in einem 1:1 Gemisch aus Et2O-CH3CN (40 ml) zugegeben. Die Reaktion wird bei 0°C für 15 min gerührt und bei Raumtemperatur für 30 Minuten und dann in 0,5 N HCl (200 ml) gegossen. Die wässrige Phase wird zweimal mit einem 1:1 Gemisch aus Et2O-Hexan (300 ml) extrahiert und die vereinigte organische Phase wird über Na2SO4 getrocknet und filtriert. Ein Eindampfen des Lösemittels ergibt ein rohes Produkt, das auf einer Silicagelsäule unter Elution mit 50% Ethylacetat in Hexan unter Bildung der Titelverbindung als gelbes Öl gereinigt wird. C16H22IN3O (MG = 399,28), MS: m/z (M++1) = 400,2 Schritt F: Herstellung von
    Figure 01970001
  • Zu einer gerührten Aufschlämmung aus Zinkstaub (0,968 g, 14,7 mmol) in wasserfreiem THF (5 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre bei 60°C wird 1,2-Dibromethan (63 μl, 0,7 mmol) gegeben. Nach 15 Minuten unter kräftigem Rühren kann sich die Aufschlämmung auf Raumtemperatur abkühlen und Chlortrimethylsilan (78 μl, 0,6 mmol) wird zugegeben. Das Gemisch wird für 30 Minuten gerührt und dann wird eine Lösung des Schritt E Produkts (0,98 g, 2,46 mmol) in wasserfreiem THF (5 ml) tropfenweise zugegeben. Das Gemisch wird auf 60°C erneut erhitzt und dann für 10 Minuten gerührt. Eine Lösung aus Schritt B (0,210 g, 0,82 mmol), Pd(dba)2 (0,0237 g, 0,04 mmol) und tri-o-Tolylphosphin (0,025 g, 0,082 mmol) in wasserfreiem THF (2,5 ml) wird zugegeben und die entstehende Lösung wird bei 60°C für 2 h aufrechterhalten. Die Reaktion wird dann auf Raumtemperatur gekühlt und in ein 1:1 Gemisch aus AcOEt und 0,5 N HCl (40 ml) gegossen. Die Phasen werden getrennt und die wässrige Phase wird mit Ethylacetat (20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 0,5 N HCl (20 ml) gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und filtriert. Ein Eindampfen des Lösemittels ergibt ein rohes Produkt, das auf einer Silicagelsäule unter Elution mit 50% Ethylacetat in Hexan unter Bildung der Titelverbindung als farbloses gereinigt wird. C26H29N3O4 (MG = 447,54), MS: m/z (M++1) = 448,2.
  • Schritt G: Herstellung von
    Figure 01970002
  • Zu einer des Produkts von Schritt F (0,235 g, 0,52 mmol) in THF (10,5 ml) bei Raumtemperatur wird eine 1 N Lösung aus LiOH (4,2 ml, 4,2 mmol) gegeben. Das Gemisch wird über Nacht gerührt und dann werden die Phasen getrennt. Die wässrige Phase wird mit Diethylether (3 × 10 ml) gewaschen und auf 0°C gekühlt. Nachdem der pH auf 1–2 durch die Zugabe von 1 N HCl eingestellt wird, wird die wässrige Phase mit AcOEt (2 × 20 ml) extrahiert. Die vereinigte organiche Phase wird über Na2SO4 getrocknet, filtriert und unter Bildung der Titelverbindung zur Trockne konzentriert. C25H27N3O4 (MG = 433,51), MS: m/z (M++1) = 434,2.
  • Beispiel 152
  • Herstellung von
    Figure 01980001
  • Schritt A: Herstellung von
    Figure 01980002
  • Zu einer Lösung des Produkts von Schritt A Beispiel 151 (2,5 g, 8,7 mmol) in EtOH (10 ml) bei 0°C wird in einer Portion NaBH4 (0,394 g, 10,4 mmol) gegeben. Das Gemisch wird für 90 min gerührt, wobei die Temperatur ansteigen kann. Dann wird Aceton (1 ml) zugegeben und das Lösemittel wird unter Vakuum entfernt. Das erhaltene Öl wird in CH2Cl2 (20 ml) gelöst und mit Kochsalzlösung (20 ml) gewaschen. Die Phasen werden getrennt und die organische Phase wird über Na2SO4 getrocknet und filtriert. Ein Eindampfen des Lösemittels ergibt die Titelverbindung in reiner Form. C11H11BrO4, (MG: 289,11), MS: m/z (M++1) 290,1.
  • Schritt B: Herstellung von
    Figure 01980003
  • Zu einer Lösung aus SOCl2 (0,7 ml, 10,3 mmol) und Pyridin (3 Tropfen) in CH2Cl2 (10 ml) bei Raumtemperatur wird tropfenweise eine Lösung aus Schritt A Produkt (2,5 g, 8,6 mmol) in CH2Cl2 (5 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei 50°C für 2 h erhitzt kann sich dann abkühlen und wird mit einer gesättigten wässrigen Lösung aus NaHCO3 (10 ml) gewaschen. Die Phasen werden getrennt und die wässrige Phase wird mit CH2Cl2 (2 × 10 ml) extrahiert. Die organischen Bestandteilt werden vereinigt, über Na2SO4 getrocknet und filtriert. Ein Eindampfen des Lösemittels ergibt die Titelverbindung in reiner Form. C11H12BrClO3, (MG: 307,57), MS: m/z (M++1) 307,0.
  • Schritt C: Herstellung von
    Figure 01990001
  • Zu einer Lösung des Schritt B Produkts (1,83 g, 5,9 mmol) in N-Methyl-2-pyrrolidinon (6 ml) bei 0°C unter einer N2 Atmosphäre wird in einer Portion NaH (60% Mineralöl, 0,283 g, 7 mmol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur für einen Tag gerhrt und dann werden einige Tropfen an MeOH zugegeben. Das Gemisch wird in AcOEt (20 ml) und HCl 10% (20 ml) verdünnt. Die Phasen werden getrennt und die organische Phase wird mit HCl 10% (2 × 20 ml) und schließlich mit Kochsalzlösung (20 ml) gewaschen. Die organische Phase wird über Na2SO4 getrocknet und filtriert. Ein Eindampfen des Lösemittels ergibt die Titelverbindung. C10H9BrO3 (MG: 257,09), MS: m/z (M++1) 257,0.
  • Schritt D: Herstellung von
    Figure 01990002
  • Zu einer Lösung des Beispiel 38, Schritt B Produkts (82,2 g, 0,423 mol) in THF (400 ml) wird eine Lösung aus Propylisocyanat (Aldrich 47,6 ml, 0,508 mol) in THF (400 ml) tropfenweise gegeben und das Gemisch wird bei Raumtemperatur für eine Stunde gerührt. Ein Eindampfen des Lösemittels ergibt die Titelverbindung als nicht ganz weißes Pulver, das in Schritt E ohne weitere Reinigung verwendet wird. C15H23N3O3 (MG = 293,37), MS: m/z (M++1) = 294,2.
  • Schritt E: Herstellung von
    Figure 01990003
  • Eine Suspension des Schritt D Produkts (124,0 g, 0,423 mol) in einer Lösung aus KOH (28,5 g, 0,508 mol) in Wasser (570 ml) (1,2 Äquivalente einer 5%KOH wässrigen Lösung) wird bei 110°C für 1 Stunde erhitzt (sobald die Temperatur ansteigt, verschweindet die Suspension). Zu dieser Zeit zeigt die TLC dass kein Ausgangsmaterial verbleibt und die Reaktion wird auf Raumtemperatur gekühlt. Dann wird der pH durch die Zugabe von 1 N HCl auf pH 7–8 eingestellt und mit AcOEt (3 × 500 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Na2SO4 getrocknet, filtriert und unter Bildung der Titelverbindung als weißer Feststoff eingedampft. C15H21N3O2 (MG = 275,35), MS: m/z (M++1) = 276,2.
  • Schritt F: Herstellung von
    Figure 02000001
  • Zu einer Lösung des Schritt E Produkts (11,5 g, 0,0418 mol) in Methylethylketon (300 ml) wird 4-Methylbenzylbromid (11,6 g, 0,0616 mol) gefolgt von Kaliumcarbonatpulver (28,9 g, 0,209 mol) gegeben. Das entstehende Gemisch wird bei 80–85°C unter einem Trocknungsröhrchen für 24 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur gekühlt und dann zwischen Ethylacetat (300 ml) und NH4Cl gesättigter wässriger Lösung (300 ml) aufgeteilt. Die wässrige Phase wird mit Ethylacetat (200 l) extrahiert und die vereinigte organische Phase wird über Na2SO4 getrocknet und filtriert. Ein Einedampfen des Lösemittels ergibt ein rohen Produkt, das auf einer Silicagelsäule unter Elution mit 50% Ethylacetat in Hexan unter Bildung der Titelverbindung als farbloses Öl gereinigt wird. C23H29N3O2 (MG = 379,51), MS: m/z (M++1) = 380,2.
  • Schritt G: Herstellung von
    Figure 02000002
  • Zu einer Lösung des Schritt F Produkts (10,0 g, 0,0263 mol) in Ethanol (500 ml) bei Raumtemperatur werden Palladium und 10% Aktivkohle (2,6 g) gegeben. Das Gemisch wird unter einer Wasserstoffatmosphäre (Ballon) für 3 Stunden gerührt und dann durch ein Kissen aus Celite filtriert. Ein Eindampfen des Lösemittels ergibt die Titelverbindung als weißen Feststoff, der in Schritt H ohne weitere Reinigung verwendet wird. C16H23N3O2 (MG = 289,38), MS: m/z (M++1) = 290,2.
  • Schritt H: Herstellung von
    Figure 02000003
  • Zu einer Lösung aus Triphenylphosphin (10,3 g, 39,4 mmol) und Imidazol (2,7 g, 39,4 mmol) in einem 3:1 Gemisch aus Et2O-CH3CN (200 ml) bei 0°C unter einer Stickstoffatmosphäre wird Iod (10,0 g, 39,4 mmol) in kleinen Portion unter kräftigem Rühren gegeben. Das entstehende Gemisch wird auf Raumtemperatur erwärmt und für 1 Stunde gerührt. Dann wird das Gemisch auf 0°C gekühlt und eine Lösung des Schritt G Produkts (7,6 g, 26,3 mmol) in einem 1:1 Gemisch wird zugegeben. Die Reaktion wird bei 0°C für 15 min und bei Raumtemperatur für 1 Stunde gerührt und dann au 0,5 N HCl (100 ml) gegossen. Die wässrige Phase wird zweimal mit einem 1:1 Gemisch aus Et2O-Hexan (200 ml) extrahiert und die vereinigte organische Phase wird über Na2SO4 getrocknet und filtriert. Ein Eindampfen des Lösemittels ergibt das rohe Produkt, das auf einer Silicagelsäule unter Elution mit 50% Ethylacetat in Hexan unter Bildung der Titelverbindung als gelbes Öl gereinigt wird. C16H22IN3O (MG = 399,28), MS: m/z (M++1) = 400,2.
  • Schritt I: Herstellung von
    Figure 02010001
  • Zu einer gerührten Aufschlämmung aus Zinkstaub (0,411 g, 6,3 mmol) in wasserfreiem THF (1,5 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre bei 60°C wird 1,2-Dibromethan (27 μl, 0,31 mmol) gegeben. Nach 15 Minuten kräftigem Rühren kann sich die Aufschlämmung auf Raumtemperatur abkühlen und Chlortrimethylsilan (33 μl, 0,26 mmol) wird zugegeben. Das Gemisch wird für 30 minuten gerührt und dann wird eine Lösung des Schritt H Produkts (0,42 g, 1,05 mmol) in wasserfreiem THF (1,5 ml) tropfenweise zugegeben. Das Gemisch wird auf 60°C erneut erhitzt und dann für 10 Minuten gerührt. Eine Lösung des Schritt C Produkts (0,285 g, 1,05 mmol), Pd(dba)2 (0,030 g, 0,052 mmol) und Tri-o-tolylphosphin (0,032 g, 0,105 mmol) in wasserfreiem THF (2,5 ml) wird zugegeben und die entstehende Lösung wird bei 60°C für 2 h aufrechterhalten. Die Reaktion wird dann auf Raumtemperatur gekühlt und in ein 1:1 Gemisch aus AcOEt und 0,5 N HCl (50 ml) gegossen. Die Phasen werden getrennt und die wässrige Phase wird mit Ethylacetat (2 × 20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 0,5 N HCl (25 ml) gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und filtriert. Ein Eindampfen des Lösemittels ergibt das rohe Produkt, das auf einer Silicagelsäule unter Elution mit 50% Ethylacetat in Hexan unter Bildung der Titelverbindung als farbloses Öl gereinigt wird. C26H31N3O4 (MG = 449,55), MS: m/z (M++1) = 450,2.
  • Schritt J: Herstellung von
    Figure 02010002
  • Zu einer Lösung des Schritt I Produkts (0,05 g, 0,11 mmol) in THF (2,5 ml) bei Raumtemperatur wird eine 1 N Lösung aus NaOH (2,5 ml, 2,5 mmol) gegeben. Das Gemisch wird für zwei Tage gerührt und dann werden die Phasen getrennt. Die wässrige Phase wird mit Diethylether (4 × 5 ml) gewaschen und auf 0°C gekühlt. Nachdem der pH durch die Zugabe von 1 N HCl auf 1–2 eingestellt ist, wird die wäss rige Phase mit AcOEt (2 × 10 ml) extrahiert. Die vereinigte organische Phase wird über Na2SO4 getrocknet, filtriert und unter Bildung der Titelverbindung zur Trockne konzentriert. C25H29N3O4 (MG = 435,53), MS: m/z (M++1) = 435,2.
  • Beispiel 153
  • Herstellung von
    Figure 02020001
  • Schritt A: Herstellung von
    Figure 02020002
  • Zu einer Lösung aus 5-Bromsalicylaldehyd (2,6 g, 13 mmol) in DMF (10 ml) bei Raumtemperatur werden K2CO3 (5,5 g, 39 mmol) und Ethyl-2-brompropionat (2,6 ml, 19,5 mmol) gegeben. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur für zwei Tage gerührt. Der Feststoff wird abfiltriert und das Filtrat wird mit 1 N HCl (10 ml) und H2O (10 ml) gewaschen. Die organische Phase wird über Na2SO4 getrocknet und filtriert. Ein Eindampfen des Lösemittels ergibt einen Feststoff, der in Hexan (30 ml) suspendiert und unter Bildung der Titelverbindung in reiner Form filtriert wird. C12H13BrO4, (MG: 301,14), MS: m/z (M++1) 302,2.
  • Schritt B: Herstellung von
    Figure 02020003
  • Zu einer Lösung des Schritt A Produkts (1,5 g, 4,98 mmol) in EtOH (25 ml) bei 0°C wird in einer Portion NaBH4 (0,206 g, 5,47 mmol) gegeben. Das Gemisch wird für 30 min gerührt, wobei die Temperatur ansteigen kann. Dann wird Aceton (1 ml) zugegeben und das Lösemittel wird unter Vakuum entfernt. Das erhaltene Öl wird in CH2Cl2 (20 ml) gelöst und mit Kochsalzlösung (20 ml) gewaschen. Die Phasen werden getrennt und die organische Phase wird über Na2SO4 getrocknet und filtriert. Ein Eindampfen des Lösemittels ergibt die Titelverbindung in reiner Form. C12H15BrO4, (MG: 303,14), MS: m/z (M++1) 304,2.
  • Schritt C: Herstellung von
    Figure 02030001
  • Zu einer Lösung aus SOCl2 (0,43 ml, 5,97 mmol) und Pyridin (2 Tropfen) in CH2Cl2 (5 ml) bei Raumtemperatur wird tropfenweise eine Lösung des Schritt B Produkts (1,3 g, 4,38 mmol) in CH2Cl2 (3 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei 50°C für 90 min erhitzt un kann dann abkühlen und wird mit einer gesättigten wässrigen Lösung aus NaHCO3 (10 ml) gewaschen. Die Phasen werden getrennt und die wässrige Phase wird mit CH2Cl2 (2 × 10 ml) extrahiert. Die organischen Bestandteile werden vereinigt, über Na2SO4 getrocknet und filtriert. Ein Eindampfen des Lösemittels ergibt die Titelverbindung in reiner Form. C12H14BrClO3, (MG: 321,60), MS: m/z (M++1) 321,0.
  • Schritt D: Herstellung von
    Figure 02030002
  • Zu einer Lösung des Schritt C Produkts (1,3 g, 4 mmol) in N-Methyl-2-pyrrolidinon (4 ml) bei 0°C unter einer N2 Atmosphäre wird in einer Portion NaH (60% Mineralöl, 0,194 g, 4,85 mmol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur für einen Tag gerührt und dann werden einige Tropfen MeOH zugegeben. Das Gemisch wird in AcOEt (20 ml) und HCl (10%) verdünnt. Die Phasen werden getrennt und die organische Phase wird mit HCl 10% (2 × 20 ml) und schließlich mit Kochsalzlösung (20 ml) gewaschen. Die organische Phase wird über Na2SO4 getrocknet und filtriert. Ein Eindampfen des Lösemittels ergibt die Titelverbindung. C11H11BrO3 (MG: 271,11), MS: m/z (M++1) 271,0.
  • Schritt E: Herstellung von
    Figure 02040001
  • Zu einer gerührten Aufschlämmung aus Zinkstaub (0,411 g, 6,3 mmol) in wasserfreiem THF (1,5 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre bei 60°C wird 1,2-Dibromethan (27 μl, 0,31 mmol) gegeben. Nach 15 Minuten kräftigem Rühren kann sich die Aufschlämmung auf Raumtemperatur erwärmen und Chlortrimethylsilan (33 μl, 0,26 mmol) wird zugegeben. Das Gemisch wird für 30 Minuten gerührt und dann wird eine Lösung des Beispiels 152, Schritt H Produkts (0,42 g, 1,05 mmol) in wasserfreiem THF (1,5 ml) tropfenweise zugegeben. Das Gemisch wird auf 60°C erneut erhitzt und dann für 10 Minuten gerührt. Eine Lösung des Schritt D Produkts (0,271 g, 1,0 mmol), Pd(dba)2 (0,030 g, 0,052 mmol) und Tri-o-tolylphosphin (0,032 g, 0,105 mmol) in wasserfreiem THF (2,5 ml) wird zugegeben und die entstehende Lösung wird bei 60°C für 2 h aufrechterhalten. Die Reaktion wird dann bei Raumtemperatur gekühlt und in ein 1:1 Gemisch aus AcOEt und 0,5 N HCl (50 ml) gegossen. Die Phasen werden getrennt und die wässrige Phase wird mit Ethylacetat (2 × 20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 0,5 N HCl (25 ml) gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und filtriert. Ein Eindampfen des Lösemittels ergibt das rohe Produkt, das auf einer Silicagelsäule unter Elution mit 50% Ethylacetat in Hexan unter Bildung der Titelverbindung als farbloses Öl gereinigt wird. C27H33N3O4 (MG = 463,58), MS: m/z (M++1) = 464,2.
  • Schritt F: Herstellung von
    Figure 02040002
  • Zu einer Lösung des Schritt D Produkts (0,05 g, 0,10 mmol) in THF (2 ml) bei Raumtemperatur wird eine 1 N Lösung aus NaOH (2 ml, 2 mmol) gegeben. Das Gemisch wird für drei Tage gerührt und dann werden die Phasen getrennt. Die wässrige Phase wird mit Diethylether (3 × 10 ml) gewaschen und auf 0°C gekühlt. Nachdem der pH durch die Zugabe von 1 N HCl auf 1-2 eingestellt ist, wird die wässrige Phase mit AcOEt (2 × 10 ml) extrahiert. Die vereinigte organische Phase wird über Na2SO4 getrocknet, filtriert und unter Bildung der Titelverbindung zur Trockne konzentriert. C26H31N3O4 (MG = 449,55), MS: m/z (M++1) = 450,2.
  • Beispiel 154
  • Schritt A:
    Figure 02050001
  • Eine THF Lösung der in Beispiel 127, Schritt B (0,300 g, 0,0007 mol) beschriebenen Säure wird mit EDC (0,212 g, 0,0011 mol) und HOAt (0,095 g, 0,0007 mol) behandelt. Ein Äquivalent an 3,4 Dimethylbenzylamin (0,10 ml, 0,0007 mol) wird zugegeben und die Reaktion wird über Nacht gerührt. Das Lösemittel wird konzentriert und der Rückstand wird in Methylenchlorid rückgelöst und mit Wasser extrahiert. Eine Reinigung durch Blitzchromatographie (100% Ethylacetat) ergibt das gewünschte Amid. C29H38N4O5 (MG = 522,65), Massenspektroskopie (MH+) = 523,3.
  • Schritt B:
    Figure 02050002
  • Das Amid von Schritt A (0,260 g, 0,0005 mol) wird in Dioxan (3 ml) und Wasser (3 ml) gelöst und dann mit LiOH (0,012 g, 0,0005 mol) behandelt. Die Reaktion wird für zwei Stunden gerührt. Wasser wird zu dem Gemisch gegeben und die Phase wird mit Ether extrahiert. Die wässrige Phase wird mit 1 N HCl angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird mit Kochsalzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und dann unter Bildung des gewünschten Produkts als weißer Schaum konzentriert. C28H36N4O5 (MG = 508,62), Massenspektroskopie (MH+) = 509,4
  • Beispiel 155
  • Schritt A:
    Figure 02060001
  • Eine THF Lösung der in Beispiel 127, Schritt B (0,300 g, 0,0007 mol) beschriebenen Säure wird mit EDC (0,212 g, 0,0011 mol) und HOAt (0,095 g, 0,0007 mol) behandelt. Ein Äquivalent an Benzylamin (0,076 ml, 0,0007 mol) wird zugegeben und die Reaktion wird über Nacht gerührt. Das Lösemittel wird konzentriert und der Rückstand wird in Methylenchlorid rückgelöst und mit Wasser extrahiert. Eine Reinigung durch Blitzchromatographie (100% Ethylacetat) ergibt das gewünschte Amid. C27H34N4O5 (MG = 494,60), Massenspektroskopie (MH+) = 495,2.
  • Schritt B:
    Figure 02060002
  • Das Amid von Schritt A (0,176 g, 0,00035 mol) wird in Dioxan (3 ml) und Wasser (3 ml) gelöst und dann mit LiOH (0,0085 g, 0,00035 mol) behandelt. Die Reaktion wird für zwei Stunden gerührt. Wasser wird zu dem Gemisch gegeben und die Phase wird mit Ether extrahiert. Die wässrige Phase wird mit 1 N HCl angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird mit Kochsalzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und dann unter Bildung des gewünschten Produkts als weißer Schaum konzentriert. C26H32N4O5 (MG = 480,57), Massenspektroskopie (MH+) = 481,4.
  • Beispiel 156
  • Schritt A:
    Figure 02070001
  • Eine THF Lösung der in Beispiel 127, Schritt B (0,300 g, 0,0007 mol) beschriebenen Säure wird mit EDC (0,212 g, 0,0011 mol) und HOAt (0,095 g, 0,0007 mol) behandelt. Ein Äquivalent an 3-Methoxybenzylamin (0,090 ml, 0,0007 mol) wird zugegeben und die Reaktion wird über Nacht gerührt. Das Lösemittel wird konzentriert und der Rückstand wird in Methylenchlorid rückgelöst und mit Wasser extrahiert. Eine Reinigung durch Blitzchromatographie (100% Ethylacetat) ergibt das gewünschte Amid. C28H36N4O6 (MG = 524,62), Massenspektroskopie (MH+) = 525,3 Schritt B:
    Figure 02070002
  • Das Amid von Schritt A (0,260 g, 0,00049 mol) wird in Dioxan (3 ml) und Wasser (3 ml) gelöst und dann mit LiOH (0,012 g, 0,00049 mol) behandelt. Die Reaktion wird für zwei Stunden gerührt. Wasser wird zu dem GEmisch gegeben und die Phase wird mit Ether extrahiert. Die wässrige Phase wird mit 1 N HCl angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird mit Kochsalzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und dann unter Bildung des gewünschten Produkts als weißer Schaum konzentriert. C27H34N4O6 (MG = 510,59), Massenspektroskopie (MH+) = 511,3.
  • Biologische Tests
  • Bindungs- und Cotransfektionsstudien
  • Die in vitro Potenz der Verbindungen bei der Modulation von PPARα Rezeptoren wird durch die im folgenden detailliert beschriebenen Verfahren bestimmt. Die DNA-abhängige Bindung (ABCD Bindung) wird mittels der SPA Technologie mit PPAR Rezeptoren ausgeführt. Mit Tritium markierte PPARα Agonisten werden als radioaktive Liganden zur Erzeugung von Verdrängungskurven und HK50 Werten mit erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet. Die Co-Transfektionstests werden in CV-1 Zellen ausgeführt. Das Reporterplasmid enthält einen AcylCoA Oxidase (AOX) PPRE und TK Promotor stromaufwärts der Luciferasereporter cDNA. Geeignete PPARs werden konstitutiv unter Verwendung von Plasmiden exprimiert, die den CMV Promotor enthalten. Für PPARα ist die Beeinträchtigung durch endogenes PPARγ in CV-1 Zellen ein Problem. Um eine solche Störung auszuschließen, wird ein chimäres GAL4 System verwendet, worin die DNA Bindedomäne des transfizierten PPAR durch die von GAL4 ersetzt ist und das GAL4 Reaktionselement anstelle von AOX PPRE verwendet wird. Die Cotransfektionseffizienz wird relativ zu den PPARα Agonistreferenzmolekülen bestimmt. Die Wirksamkeiten werden durch eine computergesteuerte Anpassung an eine Konzentrations-Reaktions-Kurve oder in manchen Fällen bei einer einzelnen hohen Konzentration an Agonist (10 μM) bestimmt.
  • Diese Studien werden ausgeführt, um die Fähigkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen zu evaluieren, an verschiedene Kerntranskriptionsfaktoren zu binden und/oder diese zu aktivieren, insbesondere huPPARα ("hu" steht für "human"). Diese Studien stellen in vitro Daten bereit, die die Wirksamkeit und Selektivität von erfindungsgemäßen Verbindungen betreffen. Ferner werden die Bindungs- und Cotransfektionsdaten für erfindungsgemäße Verbindungen mit entsprechenden Daten für vermarktete Verbindungen verglichen, die auf huPPARα wirken.
  • Die Βindungs- und Kotransfektionseffizienzwerte für erfindungsgemäße Verbindungen, die zur Modulation eines PPAR alpha Rezeptors brauchbar sind, betragen jeweils ≤ 100 nM und ≥ 50%.
  • Evaluierung der Triglyceridreduktion und der HDL Erhöhung in transgenen HuapoAl Mäusen
  • Es werden 17 unterschiedliche Studienreihen ausgeführt, um die Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen auf die Spiegel von HDL und Triglyceride in humanen apoAl Mäusen zu evaluieren. Für jede getestete Verbindung werden 7 bis 8 Wochen alte männliche Mäuse, die für humanes apoAl Transgen sind (C57BL/6-tgn(apoa1)1rub, Jackson Laborstory, Bar Harbor, ME) akklimatisiert und in individuellen Käfigen für 2 Wochen gehalten, wobei Standardnahrung (Purina 5001) und Wasser frei verfügbar sind. Nach der Akklimatisierung werden die Mäuse und die Nahrung gewogen und mit zufälliger Einteilung bezüglich dem Körpergewicht zu Testgruppen (n = 5) zugeordnet. Die Mäuse werden täglich durch eine orale Gabe für 8 Tage mittels einer gebogenen 29 Gauge, 1-1/2 Inch Fütternadel (Popper & Sons) mit der Dosis versorgt. Der Träger für die Kontrollen, die Testverbindungen und die Positivkontrolle (Fenofibrat 100 mg/kg) ist 1% Carboxymethylcelullose (G/V) mit 0,25% Tween 80 (G/V). Alle Mäuse erhalten die Dosis täglich zwischen 6 und 8 a. m. mit einem Dosisvolumen von 0,2 ml. Vor dem Ende werden die Tiere und Nahrungen gewogen und die Körpergewichtsveränderung und der Nahrungskonsum werden berechnet. Drei Stunden nach der letzten Dosis werden die Mäuse mit CO2 getötet und das Blut wird durch eine kardiale Punktion entnommen (0,5–1,0 ml). Nach der Tötung werden die Leber, das Herz und die epididymalen Fettpolster herausgeschnitten und gewogen. Das Blut kann gerinnen und das Serum wird vom Blut durch Zentrifugation abgetrennt.
  • Cholesterin und Triglyceride werden kolorimetrisch mittels kommerziell hergestellter Reagenzien gemessen (wie sie beispielsweise von Sigma Nr. 339-1000 und Roche Nr. 450061 jeweils für Triglyceride und Cholesterin verfügbar sind). Die Verfahren werden nach der veröffentlichten Arbeit modifiziert (M. W. McGowan et al., Clin. Chem. 29: 538-542, 1983, C. C. Allain et al., Clin. Chem. 20: 470-475, 1974). Im Handel erhältliche Standards jeweils für Triglyceride und Gesamtcholesterin, Kontrollplasma kommerzieller Qualität und Proben werden zweifach mittels 200 μl Reagenz gemessen. Ein zusätzliches Probenaliquot, das zu einer Vertiefung zugegeben wird, die 200 μl Wasser enthält, liefert den Nullwert für jede Probe. Die Platten werden bei Raumtemperatur auf einem Plattenschüttler inkubiert und die Absorption wird bei 500 nm und 540 nm jeweils für Gesamtcholesterin und Triglyceride ausgelesen. Die Werte für die Positivkontrolle liegen immer innerhalb des erwarteten Bereichs und der Variationskoeffizient für die Proben liegt unter 10%. Alle Proben von einem Experiment werden gleichzeitig getestet, um die Variabilität zwischen den Tests zu minimieren.
  • Die Serumlipoproteine werden getrennt und das Cholesterin wird durch eine schnelle Proteinflüssigchromatographie (FPLC) quantifiziert, die an ein inline Detektionssystem angeschlossen ist. Die Proben werden auf eine Superose 6 HR Größenausschlusssäule (Amersham Pharmacia Biotech) aufgetragen und mit Phosphat-gepufferter, Kochsalz-EDTA mit 0,5 ml/min eluiert. Das Cholesterinreagenz (Roche Diagnostics Chol/HP 704036) wird mit 0,16 ml/min mit dem Säuleneffluenten über ein T-Stück gemischt und das Gemisch wird durch einen 15 m × 0,5 mm aufgewickelten Röhrenreaktor gegeben, der in ein 37°C Wasserbad getaucht ist. Das in Gegenwart von Cholesterin gebildete gefärbte Produkt wird im Flussstrom bei 505 nm verfolgt und die Analogspannung des Monitors wird in ein Digitalsignal zur Sammlung und Analyse umgewandelt. Die der Veränderung der Cholesterinkonzentration entsprechende Spannungsänderung wird gegen die Zeit aufgetragen und die Fläche unter der Kurve, die der Elution von Lipoprotein sehr niedriger Dichte (VLDL), Lipoprotein niedriger Dichte (LDL) und Lipoprotein hoher Dichte (HDL) entspricht, wird mittels Perkin Elmer Turbochrome Software berechnet.
  • Die Triglyceridserumspiegel bei Mäusen, die mit einer erfindungsgemäßen Verbindung dosiert wurden, werden mit denen von Mäusen verglichen, die den Träger enthalten, um Verbindungen zu identifizieren, die zur Verringerung der Triglyceride besonders brauchbar sind. Im allgemeinen legt eine Verringerung des Triglycerids um mindestens 30% (dreißig Prozent) im Vergleich zur Kontrolle nach einer 30 mg/kg Dosis nahe, dass eine Verbindung speziell zur Verringerung der Triglyceridspiegel brauchbar ist.
  • Die prozentuale Erhöhung der HDLc Serumspiegel bei Mäusen, die eine erfindungsgemäße Verbindung erhalten, wird mit Mäusen verglichen, die Träger erhalten, um erfindungsgemäße Verbindungen zu identifizieren, die zur Erhöhung der HDL Spiegel besonders brauchbar sein könnten. Im allgemeinen legt eine Erhöhung von HDLc von mindestens 25% (fünfundzwanzig Prozent) nach einer 30 mg/kg Dosis nahe, dass eine Verbindung speziell zur Erhöhung der HDLc Spiegel brauchbar sein kann.
  • Es kann besonders erwünscht sein, Verbindungen der Erfindung auszuwählen, die sowohl die Triglyceridspiegel verringern als auch die HDLc Spiegel erhöhen. Jedoch können Verbindungen, die entweder die Triglyceridspiegel verringern oder die HDLc Spiegel erhöhen, ebenfalls erwünscht sein.
  • Evaluierung der Glucosespiegel in db/db Mäusen
  • Die Wirkungen der Verabreichung verschiedener Dosismengen von fünf verschiedenen Verbindungen der vorliegenden Erfindung und des PPARγ Agonisten Rosiglitazon oder des PPARα Agonisten Fenobibrat und der Kontrolle an männliche db/db Mäuse auf die Plasmaglucose werden untersucht.
  • Fünf Wochen alte männliche diabetische (db/db) Mäuse [beispielsweise C57B1Ks/j-m +/+ Lepr(db), Jackson Laborstory, Bar Harbor, ME] oder schlanke Geschwister aus demselben Wurf (db+) werden mit 6 pro Käfig mit freiem Zugang zu Futter und Wasser gehalten. Nach einer Akklimatisierungsperiode von 2 Wochen werden die Tiere einzeln durch Ohrmarken identifiziert, gewogen und es wird über die Schwanzvene Blut zur Bestimmung der anfänglichen Glucosespiegel entnommen. Das Blut (100 μl) wird aus nicht nüchternen Tieren entnommen, indem jede Maus in ein Handtuch gewickelt wird, die Schwanzspitze mit einem Skalpell abgeschnitten wird und das Blut aus dem Schwanz in ein heparinisiertes Kapillarröhrchen gemolken wird. Die Probe wird in einen heparinisierten Mikrobehälter mit einem Gel separator entleert und auf Eis gehalten. Das Plasma wird nach der Zentrifugation bei 4°C erhalten und die Glucose wird sofort gemessen. Das verbleibende Plasma wird bis zur Vollständigkeit des Experiments eingefroren und die Glucose und Triglyceride werden in allen Proben gemessen. Die Tiere werden basierend auf den anfänglichen Glucosespiegeln und der Körpergewichte gruppiert. Mit Beginn des folgenden Morgens erhalten die Mäuse tägliche Dosen durch eine orale Gabe für 7 Tage. Die Behandlungen bestehen aus Testverbindungen (30 mg/kg), einem Positivkontrollmittel (30 mg/kg) oder einem Träger [1% Carboxymethylcellulose (G/V)/0,25% Tween 80 (G/V): 0,3 ml/Maus]. Am Tag 7 werden die Mäuse gewogen und es wird Blut (Schwanzvene) etwa 3 Stunden nach der Dosierung entnommen. 24 Stunden nach der 7. Dosis (das heißt am Tag 8) wird bei den Tieren erneut Blut entnommen (Schwanzvene). Die Proben werden aus Tieren bei Bewusstsein an den Tagen 0, 7 und 8 auf Glucose untersucht. 24 Stunden nach der Blutentnahme werden die Tiere gewogen und erhalten zum letzten Mal eine Dosis. 3 Stunden nach der Dosierung am Tag 8 werden die Tiere durch Isofluraninhalation betäubt und es wird Blut durch eine kardiale Punktion entnommen (0,5 bis 0,7 ml). Das Vollblut wird in Serumtrennröhrchen überführt, auf Eis gekühlt und kann gerinnen. Das Serum wird nach einer Zentrifugation bei 4°C erhalten und bis zur Analyse weiterer Verbindungsmengen eingefroren. Nach dem Töten durch Enthauptung werden die Leber, das Herz und die epididymalen Fettpolster entnommen und gewogen.
  • Die Glucose wird colorimetrisch mittels im Handel erhältlicher Reagenzien gemessen. Gemäß den Herstellern werden die Verfahren aus veröffentlichten Arbeiten modifiziert (M. W. McGowan, J. D. Artiss, D. R. Strandbergh und B. Zak, Clin. Chem., 20: 470-475 (1974) und A. Keston, Specific colorimetric enzymatic analytical reagents for glucose. Abstract of papers 129th Meeting ACS, 31C (1956) und hängen von der Freisetzung eines Mols Wasserstoffperoxid für jedes Mol Analyt ab, die mit einer zuerst von Trinder (P. Trinder, Determination of glucose in blond using glucose oxidase with an alternative Oxygen acceptor, Ann. Clin. Biochem., 6: 24 (1969)) beschriebenen Farbreaktion gekoppelt ist. Die Absorption des gebildeten Farbstoffs hängt linear mit dem Analyt in der Probe ab. Die Tests werden weiter zur Verwendung in einem Format mit 96 Vertiefungen modifiziert. Der im Handel erhältliche Standard für Glucose, das im Handel erhältliche Qualitätskontrollplasma und die Proben (2 oder 5 μl/Vertiefung) werden zweifach mittels 200 μl Reagenz gemessen. Ein zusätzliches Aliquot an Probe, das in eine dritte Vertiefung pipettiert wird und mit 200 μl Wasser verdünnt wird, ergibt für jede Probe einen Nullwert. Die Platten werden bei Raumtemperatur für 18 Minuten für Glucose auf einem Plattenschüttler (DPC Micormix 5) inkubiert und bei 500 nm auf einem Plattenlesegerät ausgelesen. Die Probenabsorption wird mit einer Standardkurve verglichen (100 bis 800 für Glucose). Die Werte für die Qualitätskontrollprobe liegen konsistent im erwarteten Bereich und der Variationskoeffizient für die Proben liegt unter 10%. Alle Proben aus einem Experiment werden zur selben Zeit getestet, um die Variabilität zwischen den Tests zu minimieren.
  • Die Ergebnisse der Studie legen nahe, dass Verbindungen der vorliegenden Erfindung signifikant die Glucosespiegel des db/db Mausplasmas verringern, während sie zu Körpergewichtszunahmen führen, die im allgemeinen geringer sind, als sie für Rosiglitazon beobachtet werden.
  • Evaluierung der Effekte der erfindungsgemäßen Verbindungen auf das Körpergewicht, die Fettmasse, die Glucose- und Insulinspiegel der Ay Maus
  • Weibliche Ay Maus
  • Weibliche Ay Mäuse befinden sich in Einzelkäfigen, werden unter Standardbedingungen gehalten (22°C , 12 h Licht: Dunkel-Zyklus) und haben freien Zugang zu Futter und Wasser während der Dauer der Studie. Im Alter von 20 Wochen werden die Mäuse zufällig zu Trägerkontrolle und Behandlungsgruppen basierend auf dem Körpergewicht und dem Körperfettgehalt zugeordnet, wie dies durch DEXA Scanning (N = 6) ermittelt wird. Die Mäuse erhalten dann eine Dosis über eine orale Gabe entweder mit Träger oder einer erfindungsgemäßen Verbindung (50 mg/kg) 1 Stunde nach der Initiation des Lichtcyclus (beispielsweise etwa 7 am) für 18 Tage. Die Körpergewichte werden täglich während der Studie gemessen. Am Tag 14 werden die Mäuse in individuellen metabolischen Kammern für eine indirekte kalorimetrische Untersuchung des Energieverbrauchs und der Brennstoffverwertung gehalten. Am Tag 18 werden sie erneut einem DEXA Scanning für die Messung der Körperzusammensetzung nach der Behandlung unterzogen.
  • Die Ergebnisse der p. o. Dosierung der Verbindung für 18 Tage auf Körpergewicht, Fettmasse und Muskelmasse werden evaluiert und legen nahe, welche erfindungsgemäßen Verbindungen speziell zur Aufrechterhaltung des gewünschten Gewichts und/oder zur Umwandlung von Fettmasse zu gewünschter Muskelmasse brauchbar sind.
  • Indirekte kalorimetrische Messungen zeigen eine signifikante Verringerung im respiratorischen Quotienten (RQ) bei behandelten Tieren während dem Dunkelzyklus [0,864 ± 0,013 (Kontrolle) gegenüber 0,803 ± 0,007 (Behandelt), p < 0,001]. Diese Verringerung im RQ deutet einen erhöhten Verbrauch von Fett während dem aktiven Zyklus (im Dunkeln) der Tiere an. Zusätzlich zeigen behandelte Tiere signifikant höhere Raten an Energieverbrauch als Kontrolltiere (jeweils 17,40 ± 0,49 gegenüber 13,62 ± 0,26 kcal/kg/h).
  • Männliche KK/Ay Mäuse
  • Männliche KK/Ay Mäuse befinden sich in Einzelkäfigen, werden unter Standardbedingungen (22°C, 12 h Licht: Dunkel-Zyklus) gehalten und haben während der Studie freien Zugang zu Wasser und Futter. Im Alter von 22 Wochen werden die Mäuse zufällig Trägerkontrollen und Behandlungsgruppen basierend auf den Plasmaglucosespiegeln zugeordnet. Die Mäuse erhalten dann eine Dosis über die orale Gabe mit entweder Träger oder einer erfindungsgemäßen Verbindung (30 mg/kg) 1 Stunde nach der Initiation des Lichtzyklus (7 a. m.) für 14 Tage. Die Spiegel der Plasmaglucose, der Triglyceride und des Insulins werden am Tag 14 untersucht.
  • Die Ergebnisse der p. o. Dosierung der Verbindung für 14 Tage auf die Plasmaglucose, die Triglyceride und das Insulin werden evaluiert, um die erfindungsgemäßen Verbindungen zu identifizieren, die speziell erwünscht sind.
  • Verfahren zur Ermittlung des verringernden Effekts auf LDL-Cholesterin, Gesamtcholesterin und Triglyceride der Verbindung 5 (8)
  • Männliche Syrische Hamster (Harlan Sprague Dawley), die 80–120 g wiegen, werden für 2 bis 3 Wochen auf eine hochfette, Cholesterin-reiche Nahrung für 2 bis 3 Wochen vor der Verwendung gesetzt. Futter und Wasser werden zur freien Verfügung während des Verlaufs des Experiments bereitgestellt. Unter diesen Bedingungen werden die Hamster hypercholesterinämisch und zeigen Plasmacholesterinspiegel zwischen 180–280 mg/dl. (Hamster, die mit normaler Nahrung gefüttert werden, haben Gesamtcholesterinspiegel von 100–150 mg/dl.) Hamster mit hohem Plasmacholesterin (180 mg/dl und darüber) werden zufällig in Behandlungsgruppen basierend auf dem Gesamtcholesterinspiegel mittels des GroupOptimizeV211.xls Programms eingeteilt.
  • Eine erfindungsgemäße Verbindung wird in einem wässrigen Träger (enthält CMC mit Tween 80) so gelöst, dass jeder Hamster einmal am Tag etwa 1 ml der Lösung durch eine orale Gabe in Dosierungen von 3 und 30 mg/kg Körpergewicht erhält. Fenofibrat (Sigma Chemical, das als Suspension im selben Träger hergestellt wird) wird als bekannte alpha-Agonistkontrolle mit einer Dosis von 200 mg/kg verabreicht und die Nullkontrolle ist Träger alleine. Die Dosierung wird täglich im frühen Morgen für 14 Tage ausgeführt.
  • Quantifizierung der Plasmalipide:
  • Am letzten Tag des Tests wird von den Hamstern Blut (400 μl) aus dem suborbitalen Sinus unter Isofluorananaesthesie 2 Stunden nach der Dosierung entnommen. Die Blutproben werden in heparinisierten Mikrozentrifugenröhrchen gesammelt und in einem Eisbad gekühlt. Die Plasmaproben werden aus den Blutzellen durch kurze Zentrifugation getrennt. Das Gesamtcholesterin und die Triglyceride werden durch enzymatische Tests bestimmt, die automatisch im Monarch Gerät (Instrumentation Laboratory) gemäß dem Verfahren des Herstellers ausgeführt werden. Die Plasmalipoproteine (VLDL, LDL und HDL) werden durch die Injektion von 25 μl der gepoolten Plasmaproben in ein FPLC System aufgetrennt, das mit Phosphat-gepufferter Kochsalzlösung bei 0,5 ml/min über eine Superose 6 HR 10/30 Säule (Pharmacia) eluiert wird, die bei Raumtemperatur gehalten wird. Die Detektion und Charakterisierung der isolierten Plasmalipide wird durch eine Nachsäuleninkubation des Effluenten mit einem Cholesterin/HP Reagenz (beispielsweise Roche Lab System, infundiert mit 0,12 ml/min) in einer aufgewickelten Reaktionsspirale erreicht, die bei 37°C gehalten wird. Die Intensität der gebildeten Farbe ist proportional zur Cholesterinkonzentration und wird photometrisch bei 505 nm gemessen.
  • Der Effekt der Verabreichung einer erfindungsgemäßen Verbindung für 14 Tage wird für die prozentuale Reduktion des LDL Spiegels in Bezug auf die Trägergruppe untersucht. Die LDL-verringernde Wirksamkeit ist bei bestimmten erfindungsgemäßen Verbindungen deutlich stärker als die von Fenofibrat. Die erfindungsgemäßen Verbindungen, die LDL mindestens zu 30% (dreißig Prozent) im Vergleich zum Träger verringern, sind besonders erwünscht.
  • Die verringernden Effekte auf Gesamtcholesterin und Triglyceride einer erfindungsgemäßen Verbindung werden ebenfalls untersucht. Die Daten zur Reduktion in den Spiegeln für Gesamtcholesterin und Triglyceridspiegel nach der Behandlung mit einer erfindungsgemäßen Verbindung für 14 Tage werden mit dem Träger verglichen, um Verbindungen vorzuschlagen, die besonders erwünscht sind.
  • Verfahren zur Ermittlung des Fibrinogen-verringernden Effekts der PPAR Modulatoren
  • Zucker-Fettrattenmodell:
  • Die Lebensphase der Studie über den Fibrinogen-verringernden Effekt der erfindungsgemäßen Verbindungen ist Teil der Lebensphaseverfahren für die antidiabetischen Studien derselben Verbindungen. Am letzten Tag (Tag 14) der Behandlungsperiode mit den unter Operationsbetäubung gesetzten Tieren werden ~3 ml Blut durch eine kardiale Punktion in eine Spritze entnommen, die Citratpuffer enthält. Die Blutprobe wird gekühlt und bei 4°C zur Isolierung des Plasmas zentrifugiert, das vor dem Fibrinogentest bei –70°C gelagert wird.

Claims (57)

  1. Verbindung mit der folgenden Strukturformel I
    Figure 02140001
    und pharmazeutisch akzeptable Salze, Solvate und Hydrate hiervon, worin (a) R1 ausgewählt ist aus der Gruppe, die besteht aus Wasserstoff, substituierten oder unsubstituierten Gruppen, ausgewählt aus C1-C8-Alkyl, Aryl-C0-C4-alkyl, Heteroaryl-C0-C4-alkyl, C3-C6-Cycloalkylaryl-C0-C2-alkyl und -CH2-C(O)-R17-R18, worin R17 für O oder NH steht und R18 optional substituiertes Benzyl ist, (b) W für O oder S steht, (c) R2 für H oder eine substituierte oder unsubstituierte Gruppe steht, die ausgewählt ist aus der Gruppe, die besteht aus C1-C6-Alkyl, C1-C6-Allyl, Aryl-C0-C4-alkyl, Heteroaryl-C0-C4-alkyl, Sulfonamid, Amid, OR10 und C3-C6-Cycloalkyl, (d) X für einen optional substituierten C2-C5-Alkylenlinker steht, worin ein Kohlenstoffatom des Linkers ersetzt sein kann durch O, NH oder S, (e) Y für C, O, S, NH oder eine Einzelbindung steht, und (f) E ausgewählt ist aus der Gruppe, die besteht aus C(R3)(R4)A, (CH2)nXOOR19, worin der (CH2)nCOOR19 Rest unsubstituiert oder substituiert ist mit ein bis drei Substituenten, die jeweils ausgewählt sind aus der Gruppe, die besteht aus C1-C5-Alkyl, C1-C5-Alkoxy, C1-C5-Halogenalkyl, C1-C5-Halogenalkoxy, Nitro, Cyano, CHO, Hydroxyl, C1-C4-Alkancarbonsäurephenyl, Aryloxy, SO2R7, SR7, Benzyloxy, Alkylcarboxamido und COOH, worin R7 für Alkyl oder Halogenalkyl steht, aus
    Figure 02140002
    und
    Figure 02140003
    worin (i) n für 0, 1, 2 oder 3 steht, (ii) A ein Rest ist, der ausgewählt ist aus der Gruppe, die besteht aus Carboxyl, C1-C3-Alkylnitril, Carboxamid, substituiertem oder unsubstituiertem Sulfonamid, substituiertem oder unsubstituiertem Acylsulfonamid und substituiertem oder unsubstituiertem Tetrazol, (iii) R3 für H, gesättigtes oder ungesättigtes C1-C5-Alkyl oder C1-C5-Alkoxy steht, (iv) R4 für H, Halogen, eine substituierte oder unsubstituierte Gruppe steht, die ausgewählt ist aus C1-C5-Alkyl, C1-C5-Alkoxy, C3-C6-Cycloalkyl, Aryl-C0-C4-alkyl und Phenyl, oder worin R3 und R4 zusammen für C3-C4-Cycloalkyl stehen, (v) R19 ausgewählt ist aus der Gruppe, die besteht aus Wasserstoff, optional substituiertem Arylmethyl und optional substituiertem C1-C4-Alkyl, (vi) R14 ausgewählt ist aus der Gruppe, die besteht aus CF3, substituiertem oder unsubstituiertem Phenyl, substituiertem oder unsubstituiertem Aryl-C0-C4-alkyl und C1-C6-Alkyl, (g) R8 unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, die besteht aus Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkylenyl und Halogen, (h) R9 unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, die besteht aus C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkylenyl, Halogen, substituiertem oder unsubstituiertem Aryl, substituiertem oder unsubstituiertem Aryl-C1-C4-alkyl, substituiertem oder unsubstituiertem Heteroaryl-C1-C6-allyl und OR10, und (i) R10 unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, die besteht aus Wasserstoff und C1-C4-Alkyl.
  2. Verbindung nach Anspruch 1 mit der folgenden Strukturformel I'
    Figure 02150001
    und pharmazeutisch akzeptable Salze, Solvate und Hydrate hiervon, worin (a) R1 für eine substituierte oder unsubstituierte Gruppe steht, die ausgewählt ist aus C1-C8-Alkyl, Aryl-C0-C2-alkyl, Heteroaryl-C0-C2-alkyl, C3-C6-Cycloalkylaryl-C0-C2-alkyl oder Phenyl, (b) W für O oder S steht, (c) R2 für H oder eine substituierte oder unsubstituierte Gruppe steht, die ausgewählt ist aus C1-C6-Alkyl und C3-C6-Cycloalkyl, (d) X für einen C2-C5-Alkylenlinker steht, worin ein Kohlenstoffatom des Linkers ersetzt sein kann durch O, NH oder S, (e) Y für C, O, S, NH oder eine Einzelbindung steht, und (f) E für (CH2)nCOOH oder C(R3)(R4)A steht, und worin (i) n für 0, 1, 2 oder 3 steht, (ii) A für eine saure funktionale Gruppe steht, wie Carboxyl, Carboxamid, substituiertes oder unsubstituiertes Sulfonamid oder substituiertes oder unsubstituiertes Tetrazol, (iii) R3 für H, gesättigtes oder ungesättigtes C1-C5-Alkyl oder C1-C5-Alkoxy steht, und (iv) R4 für H, Halogen, eine substituierte oder unsubstituierte Gruppe steht, die ausgewählt ist aus C1-C5-Alkyl, C1-C5-Alkoxy, C3-C6-Cycloalkyl und Phenyl, oder worin R3 und R4 zusammen für C3-C4-Cycloalkyl stehen.
  3. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 oder 2, worin W für O steht.
  4. Verbindung nach einem der Ansprüche 1, 2 oder 3, worin A für COOH steht.
  5. Verbindung nach einem der Ansprüche 1, 2, 3 oder 4, worin Y für O steht.
  6. Verbindung nach einem der Ansprüche 1, 2, 3 oder 4, worin Y für C steht,
  7. Verbindung nach einem der Ansprüche 1, 2, 3, 4, 5 oder 6, worin X für Propylen steht.
  8. Verbindung nach Anspruch 1, die Propionsäure, 2-[4-[3-[2,5-Dihydro-1-[(4-methylphenyl)methyl]-5-oxo-1H-1,2,4-triazol-3-yl]propyl]phenoxy]-2-methyl- ist.
  9. Verbindung nach Anspruch 8, die kristalline Propionsäure, 2-[4-[3-[2,5-Dihydro-1-[(4-methylphenyl)methyl]-5-oxo-1H-1,2,4-triazol-3-yl]propyl]phenoxy]-2-methyl- ist, mit einem Röntgenbeugungsmuster, das wenigstens eine der folgenden Spitzen umfasst: 13,2 +/– 0,2, 15,9 +/– 0,2, 20,7 +/– 0,2 und 24,1 +/– 0,2 in 2θ, erhalten aus einer Kupferstrahlenquelle.
  10. Verbindung nach einem der Ansprüche 1, 2, 4 oder 7 mit der folgenden Strukturformel
    Figure 02160001
    und pharmazeutisch akzeptable Salze, Solvate und Hydrate hiervon, worin (a) R1 ausgewählt ist aus der Gruppe, die besteht aus Wasserstoff, substituierten oder unsubstituierten Gruppen, ausgewählt aus C1-C8-Alkyl, Aryl-C0-C4-alkyl, Heteroaryl-C0-C4-alkyl, C3-C6-Cycloalkylaryl-C0-C2-alkyl und -CH2-C(O)-R17-R18, worin R17 für O oder NH steht und R18 optional substituiertes Benzyl ist, (b) R2 für H oder eine substituierte oder unsubstituierte Gruppe steht, die ausgewählt ist aus der Gruppe, die besteht aus C1-C6-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl und Heteroaryl, (c) X für einen C2-C5-Alkylenlinker steht, worin ein Kohlenstoffatom des Linkers ersetzt sein kann durch O, NH oder S, (d) Q für C, O oder S steht, (e) A ein Rest ist, der ausgewählt ist aus der Gruppe, die besteht aus Carboxyl, C1-C3-Alkylnitril, Carboxamid, substituiertem oder unsubstituiertem Sulfonamid, substituiertem oder unsubstituiertem Acylsulfonamid und substituiertem oder unsubstituiertem Tetrazol, (f) R3 für H, gesättigtes oder ungesättigtes C1-C5-Alkyl oder C1-C5-Alkoxy steht, und (g) R4 für H, Halogen, eine substituierte oder unsubstituierte Gruppe steht, die ausgewählt ist aus C1-C5-Alkyl, C1-C5-Alkoxy, C3-C6-Cycloalkyl und Phenyl, oder worin R3 und R4 zusammen für C3-C4-Cycloalkyl stehen,
  11. Verbindung nach Anspruch 10, worin A für COOH steht.
  12. Verbindung nach einem der Ansprüche 10 oder 11, worin R3 für Methyl steht.
  13. Verbindung nach einem der Ansprüche 10, 11 oder 12, worin R4 für Methyl steht.
  14. Verbindung nach einem der Ansprüche 1, 2 oder 7 mit der folgenden Strukturformel
    Figure 02170001
    und pharmazeutisch akzeptable Salze, Solvate und Hydrate hiervon, worin (a) R1 ausgewählt ist aus der Gruppe, die besteht aus Wasserstoff, substituierten oder unsubstituierten Gruppen, ausgewählt aus C1-C8-Alkyl, Aryl-C0-C4-alkyl, Heteroaryl-C0-C4-alkyl, C3-C6-Cycloalkylaryl-C0-C2-alkyl und -CH2-C(O)-R17-R18, worin R17 für O oder NH steht und R18 optional substituiertes Benzyl ist, (b) R2 für H oder eine substituierte oder unsubstituierte Gruppe steht, die ausgewählt ist aus C1-C6-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl und Heteroaryl, (c) X für einen optional substituierten C2-C5-Alkylenlinker steht, worin ein Kohlenstoffatom des Linkers ersetzt sein kann durch O, NH oder S, (d) Q für C, O oder S steht, (e) R3 für H, gesättigtes oder ungesättigtes C1-C5-Alkyl oder C1-C5-Alkoxy steht, und (f) R4 für H, Halogen, eine substituierte oder unsubstituierte Gruppe steht, die ausgewählt ist aus C1-C5-Alkyl, C1-C5-Alkoxy, C3-C6-Cycloalkyl und Phenyl, oder worin R3 und R4 zusammen für C3-C4-Cycloalkyl stehen.
  15. Verbindung nach einem der Ansprüche 1, 3 bis 7, 10, 11, 12, 13 oder 14, worin R1 ausgewählt ist aus der Gruppe, die besteht aus einem substituierten oder unsubstituierten C1-C8-Alkyl, Aryl-C0-C4-alkyl, Heteroaryl-C0-C4-alkyl und C3-C6-Cycloalkylaryl-C0-C2-alkyl.
  16. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, 10, 11, 12, 13, 14 oder 15, worin R1 für substituiertes Aryl steht.
  17. Verbindung nach einem der Ansprüche 1, 2 oder 7 mit der folgenden Strukturformel
    Figure 02180001
    und pharmazeutisch akzeptable Salze, Solvate und Hydrate hiervon, worin (a) R2 für H oder eine substituierte oder unsubstituierte Gruppe steht, die ausgewählt ist aus C1-C6-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl und Heteroaryl, (b) X für einen optional substituierten C2-C5-Alkylenlinker steht, worin ein Kohlenstoffatom des Linkers ersetzt sein kann durch O, NH oder S, (c) R3 für H, gesättigtes oder ungesättigtes C1-C5-Alkyl oder C1-C5-Alkoxy steht, und (d) R4 für H, Halogen, eine substituierte oder unsubstituierte Gruppe steht, die ausgewählt ist aus C1-C5-Alkyl, C1-C5-Alkoxy, C3-C6-Cycloalkyl und Phenyl, oder worin R3 und R4 zusammen für C3-C4-Cycloalkyl stehen, (e) V für eine Bindung oder eine unsubstituierte oder substituierte C1-C3-Alkylengruppe steht, und (f) R5 für eine substituierte oder unsubstituierte Gruppe steht, die ausgewählt ist aus Aryl, Heteroaryl und Cycloalkyl.
  18. Verbindung nach einem der Ansprüche 1, 2 oder 7 mit der folgenden Strukturformel
    Figure 02180002
    und pharmazeutisch akzeptable Salze, Solvate und Hydrate hiervon, worin (a) R2 für H oder eine substituierte oder unsubstituierte Gruppe steht, die ausgewählt ist aus C1-C6-Alkyl und C3-C6-Cycloalkyl, (b) X für einen optional substituierten C2-C5-Alkylenlinker steht, worin ein Kohlenstoffatom des Linkers ersetzt sein kann durch O, NH oder S, (c) R3 für H, gesättigtes oder ungesättigtes C1-C5-Alkyl oder C1-C5-Alkoxy steht, und (d) R4 für H, Halogen, eine substituierte oder unsubstituierte Gruppe steht, die ausgewählt ist aus C1-C5-Alkyl, C1-C5-Alkoxy, C3-C6-Cycloalkyl und Phenyl, oder worin R3 und R4 zusammen für C3-C4-Cycloalkyl stehen, (e) V für eine Bindung oder eine unsubstituierte oder substituierte C1-C3-Alkylengruppe steht, und (f) R6 für H, OH, C1-C5-Alkyl, Alkoxy, Halogen, Halogenalkyl, Halogenalkoxy, Nitro, Phenyl, Aryloxy, SO2R7, SR7, Cyano, Benzyloxy, Phenoxy, Alkylcarboxyamido oder COOH steht, worin R7 für Alkyl oder Halogenalkyl steht.
  19. Verbindung nach Anspruch 18, worin V für Methylen steht.
  20. Verbindung nach einem der Ansprüche 18 oder 19, worin X für Propylen steht.
  21. Verbindung nach einem der Ansprüche 18, 19 oder 20, worin R3 für Methyl steht.
  22. Verbindung nach einem der Ansprüche 18, 19, 20 oder 21, worin R4 für Methyl steht.
  23. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 oder 2 mit der folgenden Strukturformel
    Figure 02190001
    und pharmazeutisch akzeptable Salze, Solvate und Hydrate hiervon, worin (a) R2 für H oder eine substituierte oder unsubstituierte Gruppe steht, die ausgewählt ist aus C1-C6-Alkyl und C3-C6-Cycloalkyl, (b) R3 für H, gesättigtes oder ungesättigtes C1-C5-Alkyl oder C1-C5-Alkoxy steht, und (c) R4 für H, Halogen, eine substituierte oder unsubstituierte Gruppe steht, die ausgewählt ist aus C1-C5-Alkyl, C1-C5-Alkoxy, C3-C6-Cycloalkyl und Phenyl, oder worin R3 und R4 zusammen für C3-C4-Cycloalkyl stehen, und (d) R6 unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, die besteht aus H, OH, C1-C5-Alkyl, Alkoxy, Halogen, Halogenalkyl, Halogenalkoxy, Nitro, Phenyl, Aryloxy, SO2R7, SR7, Cyano, Benzyloxy, Phenoxy, Alkylcarboxamido oder COOH, worin R7 für Alkyl oder Halogenalkyl steht.
  24. Verbindung nach einem der Ansprüche 1, 2 oder 4 bis 23 mit der folgenden Strukturformel
    Figure 02200001
    worin R6 unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, die besteht aus H, OH, C1-C5-Alkyl, Alkoxy, Halogen, Halogenalkyl, Halogenalkoxy, Nitro, Phenyl, Aryloxy, SO2R7, SR7, Cyano, Benzyloxy, Phenoxy, Alkylcarboxamido oder COOH, worin R7 für Alkyl oder Halogenalkyl steht.
  25. Verbindung nach einem der Ansprüche 1, 2 oder 4 bis 24, worin zwei Substituenten R6 unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, die besteht aus Wasserstoff, C1-C5-Alkyl, Cl, F, OCH3, CF3 und SCF3.
  26. Verbindung nach einem der Ansprüche 1, 2 oder 4 bis 25, worin EY für folgende Gruppe steht
    Figure 02200002
  27. Verbindung der folgenden Strukturformel
    Figure 02200003
    und pharmazeutisch akzeptable Salze, Solvate und Hydrate hiervon, worin (a) R1 ausgewählt ist aus der Gruppe, die besteht aus Wasserstoff, substituierten oder unsubstituierten Gruppen, ausgewählt aus C1-C8-Alkyl, Aryl-C0-C4-alkyl, Heteroaryl-C0-C4-alkyl, C3-C6-Cyclo alkylaryl-C0-C2-alkyl und -CH2-C(O)-R17-R18, worin R17 für O oder NH steht und R18 optional substituiertes Benzyl ist, (b) W für O oder S steht, (c) R2 für H oder eine substituierte oder unsubstituierte Gruppe steht, die ausgewählt ist aus der Gruppe, die besteht aus C1-C6-Alkyl, C1-C6-Allyl, Aryl-C0-C4-alkyl, Heteroaryl-C0-C4-alkyl, Sulfonamid, Amid, OR10 und C3-C6-Cycloalkyl, (d) X für einen optional substituierten C2-C5-Alkylenlinker steht, worin ein Kohlenstoffatom des Linkers ersetzt sein kann durch O, NH oder S, (e) Y für C, O, S, NH oder eine Einzelbindung steht, und (f) E ausgewählt ist aus der Gruppe, die besteht aus C(R3)(R4)A, (CH2)nXOOR19, worin der (CH2)nCOOR19 Rest unsubstituiert oder substituiert ist mit ein bis drei Substituenten, die jeweils ausgewählt sind aus der Gruppe, die besteht aus C1-C5-Alkyl, C1-C5-Alkoxy, C1-C5-Halogenalkyl, C1-C5-Halogenalkoxy, Nitro, Cyano, CHO, Hydroxyl, C1-C4-Alkancarbonsäurephenyl, Aryloxy, SO2R7, SR7, Benzyloxy, Alkylcarboxamido und COOH, worin R7 für Alkyl oder Halogenalkyl steht, aus
    Figure 02210001
    und
    Figure 02210002
    worin (i) n für 0, 1, 2 oder 3 steht, (ii) A ein Rest ist, der ausgewählt ist aus der Gruppe, die besteht aus Carboxyl, C1-C3-Alkylnitril, Carboxamid, substituiertem oder unsubstituiertem Sulfonamid, substituiertem oder unsubstituiertem Acylsulfonamid und substituiertem oder unsubstituiertem Tetrazol, (iii) R3 für H, gesättigtes oder ungesättigtes C1-C5-Alkyl oder C1-C5-Alkoxy steht, (iv) R4 für H, Halogen, eine substituierte oder unsubstituierte Gruppe steht, die ausgewählt ist aus C1-C5-Alkyl, C1-C5-Alkoxy, C3-C6-Cycloalkyl, Aryl-C0-C4-alkyl und Phenyl, oder worin R3 und R4 zusammen für C3-C4-Cycloalkyl stehen, (v) R19 ausgewählt ist aus der Gruppe, die besteht aus Wasserstoff, optional substituiertem Arylmethyl und optional substituiertem C1-C4-Alkyl, (vi) R14 ausgewählt ist aus der Gruppe, die besteht aus CF3, substituiertem oder unsubstituiertem Phenyl, substituiertem oder unsubstituiertem Aryl-C0-C4-alkyl und C1-C6-Alkyl, (g) R8 unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, die besteht aus Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkylenyl und Halogen, (h) R9 unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, die besteht aus C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkylenyl, Halogen, substituiertem oder unsubstituiertem Aryl, substituiertem oder unsubstituiertem Aryl-C1-C4-alkyl, substituiertem oder unsubstituiertem Heteroaryl-C1-C6-allyl und OR10, und (i) R10 unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, die besteht aus Wasserstoff und C1-C4-Alkyl, (j) Z für C0-C3-Alkylen, O, S, N, O-(C0-C2-Alkylen), S-(C0-C2-Alkylen) und N-(C0-C2-Alkylen) steht, und (k) --- eine optionale Bindung zur Bildung einer Doppelbindung ist.
  28. Verbindung nach Anspruch 27 mit der folgenden Strukturformel
    Figure 02220001
  29. Verbindung nach einem der Ansprüche 27 oder 28, worin A für COOH steht.
  30. Verbindung nach einem der Ansprüche 27, 28 oder 29, worin W für O steht.
  31. Verbindung nach einem der Ansprüche 27, 28, 29 oder 30, worin R2 für C1-C4-Alkyl steht.
  32. Verbindung nach einem der Ansprüche 27, 28, 29, 30 oder 31, worin X für C2-C3-Alkylen steht.
  33. Verbindung nach einem der Ansprüche 27, 28, 29, 30, 31 oder 32, worin R1 für optional substituiertes Phenyl oder Benzyl steht.
  34. Verbindung nach einem der Ansprüche 27, 28, 29, 30, 31 oder 32, worin R1 eine substituierte oder unsubstituierte Gruppe ist, die ausgewählt ist aus der Gruppe, die besteht aus C1-C8-Alkyl, Aryl-C0-C4-alkyl, Heteroaryl-C0-C4-alkyl, C3-C6-Cycloalkylaryl-C0-C2-alkyl und Phenyl.
  35. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 34, worin diese Verbindung radiomarkiert ist.
  36. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 35, worin diese Verbindung tritiiert ist.
  37. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend einen pharmazeutisch akzeptablen Träger und wenigstens eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 36 oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz, Solvat oder Hydrat hiervon.
  38. Verbindung zur Verwendung in der Therapie für eine Störung, die durch einen Peroxisom-Proliferator-aktivierten Rezeptor moduliert ist, worin die Verbindung oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz, Solvat oder Hydrat hiervon eine Verbindung nach den Ansprüchen 1 bis 34 ist.
  39. Verwendung einer Verbindung zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung eines Zustands, der durch einen Peroxisom-Proliferator-aktivierten Rezeptor moduliert ist, worin die Verbindung oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz, Solvat oder Hydrat hiervon eine Verbindung nach den Ansprüchen 1 bis 34 ist.
  40. Verwendung einer Verbindung nach den Ansprüchen 1 bis 34 oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes, Solvats oder Hydrats hiervon zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung oder Prävention von Diabetes mellitus bei einem Säuger.
  41. Verwendung einer Verbindung nach den Ansprüchen 1 bis 34 oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes, Solvats oder Hydrats hiervon zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung oder Prävention einer Kardiovaskularkrankheit bei einem Säuger.
  42. Verwendung einer Verbindung nach den Ansprüchen 1 bis 34 oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes, Solvats oder Hydrats hiervon zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung oder Prävention von Syndrom X bei einem Säuger.
  43. Verwendung einer Verbindung nach den Ansprüchen 1 bis 34 oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes, Solvats oder Hydrats hiervon zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung oder Prävention von Obesität bei einem Säuger.
  44. Verfahren zur Herstellung einer Triazolonverbindung gemäß Definition nach einem der Ansprüche 1 bis 34, umfassend eine Kontaktierung eines Semicarbazids mit einer Säure.
  45. Verfahren nach Anspruch 44, worin die Säure eine Sulfonsäure ist.
  46. Verfahren nach Anspruch 44, worin die Säure Pyridiniumhydrochlorid ist.
  47. Verbindung der Formel
    Figure 02230001
    worin (a) R1 Wasserstoff ist oder ausgewählt ist aus der Gruppe, die besteht aus einer substituierten oder unsubstituierten Gruppe, die ausgewählt ist aus C1-C8-Alkyl, Aryl-C0-C4-alkyl, Heteroaryl-C0-C4-alkyl oder C3-C6-Cycloalkylaryl-C0-C2-alkyl, (b) R2 für H oder eine substituierte oder unsubstituierte Gruppe steht, die ausgewählt ist aus der Gruppe, die besteht aus C1-C6-Alkyl, C1-C6-Allyl, Aryl-C0-C4-alkyl, Heteroaryl-C0-C4-alkyl, Sulfonamid, Amid, OR10 und C3-C6-Cycloalkyl, (c) X für einen optional substituierten C2-C5-Alkylenlinker steht, worin ein Kohlenstoffatom des Linkers ersetzt sein kann durch O, NH oder S, (d) Y für C, O, S, NH oder eine Einzelbindung steht, und (e) E ausgewählt ist aus der Gruppe, die besteht aus C(R3)(R4)A, (CH2)nXOOR19, worin der (CH2)nCOOR19 Rest unsubstituiert oder substituiert ist mit ein bis drei Substituenten, die jeweils ausgewählt sind aus der Gruppe, die besteht aus C1-C5-Alkyl, C1-C5-Alkoxy, C1-C5-Halogenalkyl, C1-C5-Halogenalkoxy, Nitro, Cyano, CHO, Hydroxyl, C1-C4-Alkancarbonsäurephenyl, Aryloxy, SO2R7, SR7, Benzyloxy, Alkylcarboxamido und COOH, worin R7 für Alkyl oder Halogenalkyl steht, aus
    Figure 02240001
    und
    Figure 02240002
    worin (i) n für 0, 1, 2 oder 3 steht, (ii) A ein Rest ist, der ausgewählt ist aus der Gruppe, die besteht aus Carboxyl, C1-C3-Alkylnitril, Carboxamid, substituiertem oder unsubstituiertem Sulfonamid, substituiertem oder unsubstituiertem Acylsulfonamid und substituiertem oder unsubstituiertem Tetrazol, (iii) R3 für H, gesättigtes oder ungesättigtes C1-C5-Alkyl oder C1-C5-Alkoxy steht, (iv) R4 für H, Halogen, eine substituierte oder unsubstituierte Gruppe steht, die ausgewählt ist aus C1-C5-Alkyl, C1-C5-Alkoxy, C3-C6-Cycloalkyl, Aryl-C0-C4-alkyl und Phenyl, oder worin R3 und R4 zusammen für C3-C4-Cycloalkyl stehen, (v) R19 ausgewählt ist aus der Gruppe, die besteht aus Wasserstoff, optional substituiertem Arylmethyl und optional substituiertem C1-C4-Alkyl, (vi) R14 ausgewählt ist aus der Gruppe, die besteht aus CF3, substituiertem oder unsubstituiertem Phenyl, substituiertem oder unsubstituiertem Aryl-C0-C4-alkyl und C1-C6-Alkyl, (f) R8 unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, die besteht aus Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkylenyl und Halogen, (g) R9 unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, die besteht aus Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkylenyl, Halogen, substituiertem oder unsubstituiertem Aryl, substituiertem oder unsubstituiertem Aryl-C1-C4-alkyl, substituiertem oder unsubstituiertem Heteroaryl-C1-C6-allyl und OR10, (h) R10 unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, die besteht aus Wasserstoff und C1-C4-Alkyl, und (i) R15 ausgewählt ist aus der Gruppe, die besteht aus Wasserstoff und einem optional substituierten Substituenten, der ausgewählt ist aus der Gruppe, die besteht aus C1-C4-Alkyl, Aryl und Benzyl.
  48. Verbindung nach Anspruch 47 mit der folgenden Strukturformel
    Figure 02250001
  49. Verbindung nach einem der Ansprüche 47 und 48, worin R1 für eine substituierte oder unsubstituierte Gruppe steht, die ausgewählt ist aus der Gruppe, die besteht aus C1-C8-Alkyl, Aryl-C0-C4-alkyl, Heteroaryl-C0-C4-alkyl, C3-C6-Cycloalkylaryl-C0-C2-alkyl und Phenyl.
  50. Verbindung der folgenden Formel
    Figure 02250002
    worin (a) R1 ausgewählt ist aus der Gruppe, die besteht aus einer substituierten oder unsubstituierten Gruppe, die ausgewählt ist aus C1-C8-Alkyl, Aryl-C0-C4-alkyl, Heteroaryl-C0-C4-alkyl und C3-C6-Cycloalkylaryl-C0-C2-alkyl, (b) R2 für H oder eine substituierte oder unsubstituierte Gruppe steht, die ausgewählt ist aus der Gruppe, die besteht aus C1-C6-Alkyl, C1-C6-Allyl, Aryl-C0-C4-alkyl, Heteroaryl-C0-C4-alkyl, Sulfonamid, Amid, OR10 und C3-C6-Cycloalkyl, (c) X für einen optional substituierten C2-C5-Alkylenlinker steht, worin ein Kohlenstoffatom des Linkers ersetzt sein kann durch O, NH oder S, (d) Y für C, O, S, NH oder eine Einzelbindung steht, und (e) E ausgewählt ist aus der Gruppe, die besteht aus C(R3)(R4)A, (CH2)nXOOR19, worin der (CH2)nCOOR19 Rest unsubstituiert oder substituiert ist mit ein bis drei Substituenten, die jeweils ausgewählt sind aus der Gruppe, die besteht aus C1-C5-Alkyl, C1-C5-Alkoxy, C1-C5-Halogenalkyl, C1-C5-Halogenalkoxy, Nitro, Cyano, CHO, Hydroxyl, C1-C4-Alkancarbonsäurephenyl, Aryloxy, SO2R7, SR7, Benzyloxy, Alkylcarboxamido und COOH, worin R7 für Alkyl oder Halogenalkyl steht, aus
    Figure 02260001
    und
    Figure 02260002
    worin (i) n für 0, 1, 2 oder 3 steht, (ii) A ein Rest ist, der ausgewählt ist aus der Gruppe, die besteht aus Carboxyl, C1-C3-Alkylnitril, Carboxamid, substituiertem oder unsubstituiertem Sulfonamid, substituiertem oder unsubstituiertem Acylsulfonamid und substituiertem oder unsubstituiertem Tetrazol, (iii) R3 für H, gesättigtes oder ungesättigtes C1-C5-Alkyl oder C1-C5-Alkoxy steht, (iv) R4 für H, Halogen, eine substituierte oder unsubstituierte Gruppe steht, die ausgewählt ist aus C1-C5-Alkyl, C1-C5-Alkoxy, C3-C6-Cycloalkyl, Aryl-C0-C4-alkyl und Phenyl, oder worin R3 und R4 zusammen für C3-C4-Cycloalkyl stehen, (v) R19 ausgewählt ist aus der Gruppe, die besteht aus Wasserstoff, optional substituiertem Arylmethyl und optional substituiertem C1-C4-Alkyl, (vi) R14 ausgewählt ist aus der Gruppe, die besteht aus CF3, substituiertem oder unsubstituiertem Phenyl, substituiertem oder unsubstituiertem Aryl-C0-C4-alkyl und C1-C6-Alkyl, (f) R8 unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, die besteht aus Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkylenyl und Halogen, (g) R9 unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, die besteht aus Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkylenyl, Halogen, substituiertem oder unsubstituiertem Aryl, substituiertem oder unsubstituiertem Aryl-C1-C4-alkyl, substituiertem oder unsubstituiertem Heteroaryl-C1-C6-allyl und OR10, und (h) R10 unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, die besteht aus Wasserstoff und C1-C4-Alkyl.
  51. Verbindung der folgenden Formel
    Figure 02260003
    worin (a) R1 Wasserstoff ist oder ausgewählt ist aus der Gruppe, die besteht aus einer substituierten oder unsubstituierten Gruppe, die ausgewählt ist aus C1-C8-Alkyl, Aryl-C0-C4-alkyl, Heteroaryl-C0-C4-alkyl, C3-C6-Cycloalkylaryl-C0-C2-alkyl, (b) R2 für H oder eine substituierte oder unsubstituierte Gruppe steht, die ausgewählt ist aus der Gruppe, die besteht aus C1-C6-Alkyl, C1-C6-Allyl, Aryl-C0-C4-alkyl, Heteroaryl-C0-C4-alkyl, Sulfonamid, Amid, OR10 und C3-C6-Cycloalkyl, (c) X für einen optional substituierten C2-C5-Alkylenlinker steht, worin ein Kohlenstoffatom des Linkers ersetzt sein kann durch O, NH oder S, (d) Y für C, O, S, NH oder eine Einzelbindung steht, und (e) E ausgewählt ist aus der Gruppe, die besteht aus C(R3)(R4)A, (CH2)nXOOR19, worin der (CH2)nCOOR19 Rest unsubstituiert oder substituiert ist mit ein bis drei Substituenten, die jeweils ausgewählt sind aus der Gruppe, die besteht aus C1-C5-Alkyl, C1-C5-Alkoxy, C1-C5-Halogenalkyl, C1-C5-Halogenalkoxy, Nitro, Cyano, CHO, Hydroxyl, C1-C4-Alkancarbonsäurephenyl, Aryloxy, SO2R7, SR7, Benzyloxy, Alkylcarboxamido und COOH, worin R7 für Alkyl oder Halogenalkyl steht, aus
    Figure 02270001
    und
    Figure 02270002
    worin (i) n für 0, 1, 2 oder 3 steht, (ii) A ein Rest ist, der ausgewählt ist aus der Gruppe, die besteht aus Carboxyl, C1-C3-Alkylnitril, Carboxamid, substituiertem oder unsubstituiertem Sulfonamid, substituiertem oder unsubstituiertem Acylsulfonamid und substituiertem oder unsubstituiertem Tetrazol, (iii) R3 für H, gesättigtes oder ungesättigtes C1-C5-Alkyl oder C1-C5-Alkoxy steht, (iv) R4 für H, Halogen, eine substituierte oder unsubstituierte Gruppe steht, die ausgewählt ist aus C1-C5-Alkyl, C1-C5-Alkoxy, C3-C6-Cycloalkyl, Aryl-C0-C4-alkyl und Phenyl, oder worin R3 und R4 zusammen für C3-C4-Cycloalkyl stehen, (v) R19 ausgewählt ist aus der Gruppe, die besteht aus Wasserstoff, optional substituiertem Arylmethyl und optional substituiertem C1-C4-Alkyl, (vi) R14 ausgewählt ist aus der Gruppe, die besteht aus CF3, substituiertem oder unsubstituiertem Phenyl, substituiertem oder unsubstituiertem Aryl-C0-C4-alkyl und C1-C6-Alkyl, (f) R8 unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, die besteht aus Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkylenyl und Halogen, (g) R9 unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, die besteht aus Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkylenyl, Halogen, substituiertem oder unsubstituiertem Aryl, substituiertem oder unsubstituiertem Aryl-C1-C4-alkyl, substituiertem oder unsubstituiertem Heteroaryl-C1-C6-allyl und OR10, und (h) R10 unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, die besteht aus Wasserstoff und C1-C4-Alkyl.
  52. Verbindung nach einem der Ansprüche 47 bis 51, worin X für C2-C5-Alkylen steht.
  53. Verbindung nach einem der Ansprüche 47 bis 52, worin A ausgewählt ist aus der Gruppe, die besteht aus COOH und C1-C3-Alkylnitril.
  54. Verbindung nach einem der Ansprüche 47 bis 53, worin R2 für C1-C4-Alkyl steht.
  55. Verbindung nach einem der Ansprüche 47 bis 54, worin X für C2-C3-Alkylen steht.
  56. Verbindung nach einem der Ansprüche 47 bis 55, worin R1 für optional substituiertes Phenyl oder Benzyl steht.
  57. Verbindung nach einem der Ansprüche, 1, 3, 5, 6, 7, 24, 25, 27, 28, 47, 50 oder 51, worin E ausgewählt ist aus der Gruppe, die besteht aus C(R3)(R4)A oder substituiertem oder unsubstituiertem (CH2)nCOOH.
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