KR0181178B1 - 항비만/항과혈당증 성질을 갖는, 치환된 1,3-벤조디옥솔 화합물 - Google Patents

항비만/항과혈당증 성질을 갖는, 치환된 1,3-벤조디옥솔 화합물 Download PDF

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알퐁스 아아르 노에
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Abstract

본 발명은 인간 및 다른 동물에 있어서 항-당뇨병 및 / 또는 항-과혈당증 및 / 또는 항-비만증 성질을 갖는 치환된 1,3-벤조디옥솔을 공개하고 있다.

Description

항비만/항과혈당증 성질을 갖는, 치환된 1,3-벤조디옥솔 화합물
제1도는 본 발명의 화합물과 선행 기술의 화합물간에 선택성의 비교를 나타낸다.
제2도는 본 발명의 화합물과 선행 기술의 화합물간의 선택성의 비교를 나타낸다.
본 발명은 포유동물에 있어서 항당뇨병 및 또는 항-과혈당증 성질을 갖는 신규 1,3-벤조디옥솔 화합물에 관한 것이다. 보다 특별하게, 본 발명은 신규 치환된 5-(2-((2-아릴-2-히드록시에틸)아미노)프로필)-1,3-벤조디옥솔에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이러한 화합물로 구성된 제약학적 조성물, 이러한 화합물의 제조방법, 및 포유동물에 있어서 당뇨병 및 / 또는 과혈당증 및 / 또는 비만증을 치료하는데 이러한 화합물의 사용방법에 관한 것이다.
당뇨병, 과혈당증 및 비만증으로 인해 고통받는 사람들의 치료에 있어서 의약제를 사용하는 것은 공지되어 있다.
Ainsworth 일행의 미합중국특허 제4,478,849호는, 항-비만증 및 / 또는 항-과혈당증 활성을 갖는 하기 일반식(I)을 갖는 이차 아민 화합물을 공개하고 있다 :
상기식에서, R1은 수소, 불소 또는 염소 원소 또는 히드록실, 히드록시메틸, 메틸, 메톡실, 아미도, 포름아미도, 아세트아미도, 메틸설포닐아미도, 니트로, 벤질옥시, 메틸설포닐메틸, 우레이도, 트리플루오로메틸, 또는 메톡시벤질아미노 기이고; R2는 수소, 불소 또는 염소원자 또는 히드록실 기이고; R3는 수소 또는 염소원자 또는 히드록실기이고; R4는 카르복실산기 또는 이들의 염, 에스테르 또는 아미드이고; R5는 수소, 염소 또는 불소 원자 또는 메틸, 메톡시 또는 히드록실기 또는 카르복실산기 또는 이들의 염, 에스테르 또는 아미드이고; R6은 수소 원자 또는 메틸 또는 프로필기이고; X는 산소원자 또는 결합이며; Y는 6개 이하의 탄소원자의 알킬렌기 또는 결합이다.
Ainsworth 일행의 미합중국 특허 제4,396,627호는, 인간 및 동물에 있어서 높은 혈액 글루코오스 및 리피드 수준을 감소시키는데 유용한 하기 일반식(II)의 이차 아민 화합물을 공개하고 있다 :
상기식에서, R1, R2및 R3는 일반식(I)에 관해 정의된 바와 같거나 또는 각각 독립적으로 브롬원자를 나타내고; R4는 히드록실, 저급 알콕시, 옥소, 저급 아실옥시 또는 OCH2CO2H기 또는 이들의 저급 알킬 에스테르에 의해 치환된 1-10개 탄소원자의 알킬기이고; R5는 수소, 염소 도는 불소원자 또는 메틸, 메톡실 또는 히드록실기 또는 카르복실산기 또는 이들의 염, 에스테르 또는 아미드이고; R6는 수소원자 또는 메틸, 에틸 또는 프로필기이고; R7는 수소원자 또는 메틸, 에틸, 또는 프로필기이고; X는 산소 원자 또는 결합이며; Y는 6개 이하의 탄소원자의 알킬렌기 또는 결합이다.
Ainsworth 일행의 미합중국 특허 제4,385,066호는, 포유동물에 있어서 비만증 및 / 또는 과혈당증 및 / 또는 염증을 치료하는데 유용한 하기 일반식(III)의 아릴에탄올 아민 유도체를 공개하고 있다 :
상기식에서, R1및 R2는 수소 또는 메틸이고; n은 1,2 또는 3이며; Z은 1-6개 탄소원자의 알킬, 1-6개 탄소원자의 알콕시, 할로겐 또는 수소이다.
Ferris의 미합중국 특허 제4,341,793호는, 항-과혈당증 약제 또는 항-비만증 약제로서 유용한 하기 일반식(IV)의 이차 아민 화합물을 공개하고 있다 :
상기식에서, A1및 A2는 수소 또는 메틸이고; n은 1,2 또는 3이며; R은 수소, 염소, 브롬, 히드록시, 니트로, 아미노 또는 트리플루오로메틸이다.
Smith 일행의 미합중국 특허 제4,309,443호는, 항-비만증 및 / 또는 항-과혈당증 활성을 갖는 것으로 밝혀진 하기 일반식(V)의 신남산 유도체를 공개하고 있다 :
상기식에서, R1및 R2및 R3는 일반식(II)에 관해 정의된 바와 같고; R4는 수소, 염소 또는 불소원자 또는 메틸, 메톡실 또는 히드록실기 또는 카르복실산기 또는 이들의 염, 에스테르 또는 아미드이고; R5및 R6는 수소 원자 또는 메틸기이고; R7및 R8은 수소원자 또는 메틸 또는 에틸기이고; X는 산소원자 또는 결합이며; Y는 5개 이하의 탄소원자의 알킬렌기이다.
Duckworth의 미합중국 특허 제4,382,958호는 항-비만증, 저혈당증, 항-염증 및 혈소판 응집 억제제 약제인 하기 일반식(VI)의 이차 아민 조성물을 공개하고 있다 :
상기식에서, R1및 R2각각은 수소, 메틸 또는 에틸이고; R3은 수소, 불소, 염소, 브롬 또는 트리플루오로메틸이고; R4및 R5각각은 수소, 불소, 염소, 브롬, 1-6개 탄소원자를 갖는 알킬, 또는 1-6개 탄소원자를 갖는 알콕시이고; n은 1 또는 2이며; X는 1-12개 탄소원자를 갖는 선형 또는 분지형 알킬렌이다.
Ainsworth 일행의 미합중국 특허 제4,654,371호는, 인간 또는 동물에 있어서 비만증 및 과혈당증을 치료하는데 유용한 하기 일반식(VII)의 이차 아민 화합물을 공개하고 있다 :
상기식에서, R15는 수소 원자 또는 메틸기이고; R16은 수소원자 또는 메틸기이며 m은 1이다.
Ikezaki 일행의 미합중국 특허 제4,490,392호는, 항-당뇨병 약제로서 유용한 하기 일반식(VIII)의 벤질 알코올 유도체를 공개하고 있다.
상기식에서, R은 히드록시, 벤질옥시, 할로겐 또는 1-4개 탄소원자를 갖는 알콕시이고 고리 A는 모노메톡시페닐, 디메톡시페닐, 트리메톡시페닐 또는 3,4-메틸렌디옥시 페닐이다.
Ferris의 미합중국 특허 제4,432,993호는, 항-비만증, 저 혈당증, 항-염증, 및 혈소판-응집 억제 활성을 갖는 하기 일반식(IX)의 2-(2-벤조푸라닐) 에탄올 아민 유도체를 공개하고 있다 :
상기식에서, R1은 수소 또는 메틸이고; R2는 수소 또는 메틸이고; R3는 히드록시, 히드록시(C1-C6) 알콕시, 벤질옥시 또는 기 X-Y-Z 이고, 여기서(i) X는 결합 또는 산소이고, Y는 C1-C6선형 또는 분지형 알킬렌이며, Z은 수소 또는 카르복시이고; 또는(ii) X는 결합 또는 -O-CH2- 이고, Y는 C2-C6선형 또는 분지형 알케닐렌이며, Z은 카르복시이고; R4는 수소, 히드록시, 할로겐, C1-C6알킬 또는 C1-C6알콕시이며; n은 1,2 또는 3이다.
Ainsworth 일행의 미합중국 특허 제4,338,333호는, 항-비만증 및 항-과혈당증 성질을 갖는 하기 일반식(X)의 에탄아민 유도체를 공개하고 있다 :
상기식에서, R1, R2및 R3는 일반식(I)에 관해 정의된 바와 같거나 또는 각각 독립적으로 브롬원자를 나타내고; R4는 수소원자 또는 메틸기이고; R5는 수소 원자 또는 메틸기이고; R6는 수소, 불소 또는 염소 원자 또는 메틸, 메톡실 또는 히드록시기이고; X는 산소원자 또는 결합이고; Y는 6개이하의 탄소원자의 알킬렌기 또는 결합이며; Z은 10개 이하의 탄소원자의 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌기이다.
Ikezaki 일행의 미합중국 특허 제4,032,575호는, 고리A가 2-히드록시페닐일 때 혈당 수준의 감소를 유도하는, 고리A가 모노히드록시페닐인 하기 일반식(XI)의 벤질알코올 아민 유도체를 공개하고 있다 :
Holloway 일행의 미합중국 특허 제4,772,631호는, 비만증 및 관련된 상태를 치료하는데 유용한 하기 일반식(XII)의 페녹시 아세트산 에테르를 공개하고 있다 :
상기식에서, R1은 수소 또는 불소이고; R2및 R3는 수소 또는 1-3개 탄소원자를 갖는 알킬이고; Z은 CH2OH, 또는 R4가 OH, NH2또는 1-6개 탄소원자를 갖는 알콕시인 기 -COR4이다.
Philion의 미합중국 특허 제4,751,246호는, 항-고혈압성 약제로서 유용한 하기 일반식(XIII)의 벤젠메탄올 및 에틸아민 화합물을 공개하고 있다 :
상기식에서, R1, R2및 R3은 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이고; n은 1-3의 정수이고; Ar은 페닐, 메틸렌디옥시 페닐, 또는 할로, 저급 알킬, 히드록시 및 저급 알콕시로 구성된 군으로부터 선택되는 1-3개 치환체를 갖는 페닐이고; R은 저급 알킬이며; Y는 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알킬; 저급 알카노일, 아로일, 벤젠설포닐 또는 톨루엔설포닐이다.
이제, 신규 치환된 5-(2-((2-아릴-2-히드록시에틸)아미노)프로필)-1,3-벤조디옥솔의 기가 선행 기술의 화합물과 비교시 보다 큰 β3선택성과 함께 매우 증가된 항-과혈당증 및 항-비만증 성질을 갖는 것으로 발견되었다. 그러므로 이 화합물은 제약학적 조성물로 배합될 때, 인간 및 동물에 있어서 최소의 부작용, 즉 심박동수 증가 및 근경축을 나타내면서, 당뇨병, 과혈당증 및 비만증을 치료하는데 유용하다.
본 발명에 따라, 하기 일반식(XIV)의 신규 화합물, 및 이들의 제약학적으로 허용 가능한 염 및 에스테르, 이들의 거울상 이성체, 이들의 라세믹 혼합물 및 이들의 부분입체 이성체가 제공된다 :
상기식에서, R1및 R4는, 같거나 서로 다를 수 있고 수소, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 히드록시, 할로겐, 트리플루오로메틸, 카르복시, 히드록시알킬, 알콕시카르보닐, C1-C4티오알킬, 설포닐 및 설피닐로 구성된 군으로부터 선택되는 하나이상의 기일 수 있고; X는 하기식 :
또는
(여기서, R'는 수소, C1-C4알킬 및 C1-C4아실로 구성된 군으로부터 선택되고, Y는 카르보닐 및 티오카르보닐로 구성된 군으로부터 선택됨)으로 구성된 이가 라디칼이고; R2및 R3는 같거나 서로 다를 수 있고 수소 및 C1-C4알킬로 구성된 군으로부터 선택되고; R5및 R6은 수소, 카르복시, 알콕시 카르보닐, 히드록시메틸, -CH2OCH2COOR7및 -CH2OCH2CH2OR7(여기서, R7은 수소 또는 C1-C4알킬임)로 구성된 군으로부터 선택되며; 단 R5및 R6은 둘다 수소일 수 없다.
상기 일반식의 화합물들은 별표로 표시된 탄소 원자에서 비대칭 중심을 갖는다. 그러므로, 이 화합물들은 적어도 2개 및 종종 4개의 입체 이성체 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은, 다른 입체 이성체가 없거나 임의의 비율로 다른 입체이성체와 혼합되어 있든 간에, 상기 화합물들의 모든 입체 이성체를 포함하며, 따라서, 예컨대, 이성체의 부분입체 이성체 화합물 뿐 만 아니라 거울상 이성체의 라세믹 혼합물도 포함한다.
본 발명의 바람직한 실시양태는 R1이 상기 정의한 바와 같은 한개 또는 두개의 기인 화합물이다. 보다 바람직한 실시양태는 R1이 두개의 정의된 기인 화합물이다.
바람직하게 두 비대칭 탄소원자는 R 절대 입체화학적 배열을 갖는다.
어떠한 화합물의 절대 배열도 통상적인 X-선 결정학에 의해 결정될 수 있다.
바람직한 화합물은-(+/-)-5-(2-((2-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸)아미노)프로필)-1,3-벤조디옥솔-2,2-디카르복실산,디메틸에스테르;-(+/-)-5-(2-((2-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸)아미노)프로필)-1,3-벤조디옥솔-2,2-디카르복실산,디에틸에스테르;-(+/-)-5-(2-((2-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸)아미노)프로필)-1,3-벤조디옥솔-2,2-디카르복실산, 디이소프로필 에스테르;-(+/-)-5-(2-((2-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸)아미노)프로필)-1,3-벤조디옥솔-2,2-디카르복실산,이나트륨염;-(+/-)((5-(2-(5-(3-클로로페닐)-2-옥소-3-옥사졸리디닐)프로필)-1,3-벤조디옥솔-2,2-디일)-비스-(메틸렌옥시)비스 아세트산, 디메틸 에스테르;-(+/-)-3-(2-(2,2-비스(2-히드록시에톡시)메틸)-1,3-벤조디옥솔-5-일)-1-메틸에틸)5-(3-클로로페닐)-2-옥사졸리디논;-(+/-)-((5-(2-((2-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸)아미노)프로필)-1,3-벤조디옥솔-2,2-디일)비스(메틸렌옥시))비스 아세트산, 디메틸 에스테르;-(+/-) 알파-(((2-(2,2-비스(2-히드록시에톡실)메틸)-1,3-벤조디옥솔-5-일)-1-메틸에틸)아미노)메틸)-3-클로로벤젠메탄올; 및 광학적으로 활성인 이들의 유도체이다.
또한 본 발명에 따라, 본 발명의 화합물의 항비만증 효과적인 양 또는 항-과혈당증 효과적인 양을 인간 또는 다른 포유동물에게 투여하는 것으로 구성된, 인간 또는 다른 포유동물에 있어서 당뇨병 및/또는 과혈당증 및/또는 비만증을 치료하는 방법이 제공된다.
게다가, 본 발명에 따라 제약학적으로 허용 가능한 담체와 함께 본 발명의 효과적인 양의 화합물로 구성된 물질의 제약학적 조성물; 및 효과적인 양의 화합물을 식용 포유동물에 투여하는 것으로 구성된, 식용 포유동물에 있어서 저지방 식용육의 함량을 증가시키기 위한 방법이 제공된다.
또한 본 발명에 따라, 본 발명의 화합물을 생성하기 위한 방법 및 본 발명의 광학 이성체 및 이들의 염 및 에스테르의 분해 방법이 제공된다.
질병 당뇨병은, 적절한 혈당 수준을 유지하는데 실패를 초래하는, 글루코오스의 생산 및 이용에 있어서의 대사 결함을 특징으로 한다. 이들 결함의 결과는 상승된 혈액 글루코오스 또는 과혈당증이다. 당뇨병의 치료에 대한 연구는 공복시 및 식후 혈액 글루코오스 수준을 정상화하려는 시도에 집중되어 왔다. 치료는 외인성 인슐린의 비경구적 투여, 약품의 경구 투여 및 식이요법을 포함해왔다.
당뇨병의 두가지 주된 형태가 이제 인식되었다. 당뇨병 유형 I 또는 인슐린-의존 당뇨병은, 글루코오스 이용을 조절하는 호르몬인, 인슐린의 완전 결핍의 결과이다. 당뇨병 유형 II, 또는 인슐린-무관 당뇨병은, 종종 정상이거나 상승된 인슐린 수준에 직면했을 때 발생하고, 조직들이 인슐린에 적절히 응답하지 못한 결과인 듯하다. 대부분의 당뇨병 유형 II 는 또한 비만성이다.
본 발명의 화합물들은 하기 절차에 따라 저혈당 및 항-비만증 활성에 대해 시험되었다.
비만 생쥐(C57 Bl / 6J (ob/ob)) 및/또는 당뇨병 생쥐(C57 Bl / KsJ (db/db))를 마인주 바 하버시의, 잭슨 실험실로 부터 얻었다. 비만 쥐(fa/fa)를 메사추세츠주 윌밍턴시의 챠알스 리버 실험실로 부터 얻었다. 시험하기 시작할 때 비만 생쥐는 8주된 것이었고 당뇨병 생쥐는 9주된 것이었다. 비만 쥐는 시작할 때 12-14주 된 것이었다.
시험 화합물을 메탄올에 용해시키고, 음식물 주성분 중량에 대한 화합물의 중량으로 퓨리나 잠식성 음식물 분말제와 혼합시켜서 완전히 건조시킨다.
6마리의 대조용 생쥐 또는 쥐들 그룹은 비히클(메탄올)로 처리된 음식물을 제공받았다.
6마리의 시험 생쥐 그룹은 7주 이하의 기간 동안 무제한으로 공급받고, 음식물 소비는 신선한 음식을 첨가하기 전후에 음식물 상자 중량을 달아봄으로써 매일 측정된다. 따라서, 시험 화합물을 0.02%의 식이 농도로 공급받은 40g의 생쥐가, 매일 4g의 음식물을 먹는다면 20㎎/㎏/일의 투여량을 제공받을 것이다.
6마리의 시험 쥐 그룹은 1개월 동안 매일 25g의 음식물을 공급받았다. 첫째날 또는 둘째날을 제외하고, 그들은 매일 그들의 음식물 모두를 소비했다. 이들 동물이 무제한으로 공급받을 경우, 그들은 매일 26g의 음식물을 소비하며, 화합물은 음식물 소비에 아무런 효과도 미치지 못한다.
생쥐 또는 쥐는 첫번째 치료 전에, 그리고 각각의 지시된 치료기간 말기에 한번 중량을 달아보았다.
혈액 샘플을, 첫번째 치료전에, 그리고 각각의 지시된 치료 말기에 한번, 헤파린화된 모세관을 사용하는 후부-안와 천자에 의해 수집했다.
혈장을 벡크먼 마이크로퓨즈(Beckman microfuge)에서 5분 동안 원심분리함으로써 분리했다. 혈장 글루코오스 농도는, 글루코오스 산화효소 방법을 사용하는 벡크먼 글루코오스 분석기로 측정하였다.
본 발명의 대표적인 화합물 및 선행 기술의 비교 화합물에 있어서 이들 시험들의 결과들이 표 1-3에 나타난다.
상기 표 1은, 본 발명의 화합물들 및 그들의 제약학적으로 활성인 염들이 당뇨병 유형 II의 동물 모형인 과혈당증 생쥐의 유전계에 경구로 투여할 경우 혈액 글루코오스 수준을 효과적으로 저하시킨다는 것을 논증한다. 표 2에서, 본 발명의 화합물들이 또한 비만증의 동물 모형인 생쥐 및 쥐의 유전계에 투여되는 경우 중량 중량을 감소시키는 것을 알 수 있다. 그들이 작용하는 정확한 메카니즘은 알려져 있지 않고 본 발명은 임의의 특별한 작용 메타니즘에 제한되는 것으로 해석되어서는 안된다.
효과적인 저혈당성 및 중량 감량제로서, 이들 화합물은 당뇨병 유형 II에 있어서의 과혈당증 및 비만증 치료에 유용하다.
β-아드레날린성 수용기는 β, β및 β-아형으로 분할될 수 있다. β-수용기의 활성화는 심박도수의 증가를 불러일으키는 반면 β-수용기의 활성화는 근육내 글리코겐 분해를 자극하고 이로인해 글리코겐 합성을 방지한다. β-수용기의 활성화는 지방 분해(지방 조직 트리글리세라이드의 글리세롤 및 유리 지방산으로의 분해)를 자극하고, 이로인해 지방 질량의 감량을 촉진한다. β-수용기를 자극하는 화합물은 항-비만증 활성을 가질 것이다. 게다가, 그들은 저혈당 또는 항-비만성 활성을 갖지만, 이 효과의 메카니즘은 알려지지 않았다. β-수용기를 선택적으로 자극하는, 즉 β또는 β활성을 약간 갖거나 거의 갖지 않는 화합물은, 증가된 심박도수(β-효과)또는 근경축(β-효과)의 바람직하지 못한 효과들 없이, 원하는 항-당뇨병 및/또는 항-비만증 활성을 가질 것이다.
화합물의 선택성은 하기 절차를 사용하여 측정되었다. 심박도수(β-효과)에 미치는 효과는 단리된 우심실을 사용하여 측정되었다. 기니아 픽 심장을, 하기 조성(mM):NaCl, 112.9:KCl, 4.7:KHPO1.2:MgSO7HO, 1.2:NaHCO25.0:CaCl, 2.4 및 글루코오스, 11.5의 통기한 크렙스 헨셀레 탄산수소염 완충액(KHB)을 함유하는 페트리 접시에 놓았다. 완충용액을 95% O- 5% CO로 연속적으로 통기시켰다. 우심실을 해부하여 조직홀더 및 전국 조립체(MRA 코오포레이션)쪽의 한 끝에 고정시키고 강제-변위 변환기(Gould-Statham, Burco)쪽의 다른 끝에 묶었다. 조직을, 0.5g 장력으로 예비하중된 50㎖ 용량 유리 챔버(MRA 코오포레이션)에 32℃로 유지시켰다. 심박도수를 그래스 폴리그라프(Grass polygraph)에 의해 모니터했다. 두시간 동안 평형시킨 후에, 심실을 1 × 10 M 이소프로테레놀에 5분동안 노출시켰다. 심박도수 증가를 계산하여 그 조직에 대한 최대 응답으로 간주했다. 그리고 나서 조직을 세척하고 90분 동안 평형시킨다. 누적 농도-응답 곡선을 각 화합물 또는 비히클에 대해 결정했다. 모든 응답들을 노출 후 5분 지나서 측정했다. 각 화합물의 응답은 이소프로테레놀에 대한 응답 %로 표현된다. 물농도 EC값은 심박도수에 있어서 자신의 최대 증가의 50%를 제공하는 화합물 농도이다.
화합물들의 β-효과는, 단리된 근육 내 C-글루코오스를 글리코겐으로 인슈린-매개 혼입시키는 것을 억제하는 그들의 능력으로 측정된다. 생쥐로 부터의 가자미근을 해부하고, 각각의 끝에 묶고, 장력을 유지하기 위해 겸자에 놓아두었다. 겸자된 근육을, 1.5% 소의 혈청 알부민, 0.3mU/㎖ 인슐린, 5mM(U C) 글루코오스 및 화합물 또는 비히클의 적절한 첨가량을 갖는 2㎖의 KHB를 함유하는 작은 병에 첨가했다. 작은 병을 95% O- 5% CO로 가스를 채워서, 마개를 막고, 조직을, 회전하는 수욕내에서 37℃로 1시간 동안 항온 처리했다. 그리고나서 근육을 제거하고, 얼음 처럼 차가운 식염으로 헹구고, 압지로 빨아들이고 중량을 쟀다. 그후에 그것을, 5㎎/㎖의굴 글리코겐을 함유하는 1㎖의 30% KOH에 첨가하고, 10분 동안 끓이고, 0.4㎖의 2% NaSO및 3.2㎖의 100% 에탄올을 첨가했다. 4℃에서 밤새 정치시킨 후, 글리코겐을 원심분리하여 펠릿화하고, 66% 에탄올로 한번 세척하고, 재펠릿화했다. 펠릿을 1㎖의 물에 용해시키고, 존재하는 방사능을 액체 섭취에 의해 측정했다. 각 화합물에 의해 글리코겐으로 혼입된 방사능 감소는, 1× 10 M 이소프로테레놀의 존재하에서 얻어진 감소%로 표현된다. 물농도 EC값은, C-글루코오스를 글리코겐으로 인슐린-매개 혼입시킴에 있어서 자신의 최대 감소 %의 50%를 제공하는 화합물 농도이다.
화합물의 β-효과는, 그들의 아디포사이트 지방 분해를 자극하는 능력에 의해 측정된다. 쥐 부고환 지방 패드를 절제하여 0.9% 식염에 담갔다. 4g의 조직을, 75㎎의 조 세균성 교원효소(워딩턴)을 첨가했던 3% 지방산 - 없는 소 혈청 알부민을 함유하는 통기한 크렙스-헨셀레 탄산수소염(KHB) 완충 용액 20㎖가 담긴 플라스크에 옮겼다. 조직을 약하게 흔들면서 37℃에서 약 45분 동안 항온처리했다. 그리고 나서 세포들을 두부피의 KHB 완충용액으로 세번 세척하고, 두층의 가아제를 통해 여과하고, KHB 완충용액으로 최종 부피가 80㎖되도록 했다. 세포 현탁액의 1㎖ 부분표본을, 비히클 또는 화합물의 적절 첨가량을 함유하는 플라스틱 시험관에 첨가했다. 세포를 1분동안 95% O-5% CO로 가스를 채워서, 마개를 덮고, 계속 섞어주면서 총 30분동안 37℃에서 항온처리했다. 반응을, 0.1㎖의 30% 과염소산 및 0.1㎖의 클로로포름을 첨가함으로써 중단했다. 원심분리한후, 0.5㎖의 상등액을 다른 시험관에 옮겨서 3M KCO-0.5M 트리에탄올아민 0.04㎖로 중화시켰다. 내원 트리글리세라이드의 가수분해로부터 생긴 글리세롤의 양을, 결합된-효소 분광측광법 분석으로 측정했다. 0.1㎖의 중화된 추출물을, 0.84M 글리세린, 0.42M 히드라진 설페이트, 4.2mM EDTA, 0.9mM β-NAD, 9.9mM MgCl, 1mM ATP, 17U의 글리세로포스페이트 탈수소효소, 및 4.3U의 글리세로키나아제로 구성된 분석 혼합물 0.91㎖를 함유하는 시험관에 첨가했다. 시험관을 계속 흔들어 주면서 37℃에서 40분동안 항온처리했다. 글리세롤의 양에 비례하는, 생성된 NADH 양을, 340㎚에서 흡광도 증가로부터 측정했다. 이 값을, 동일한 분석 혼합물은 가졌지만 글리세로키나아제는 없이 중화된 추출물의 다른 부분표본을 항온처리함으로써 글리세롤 부재하에 생겨난 NADH의 양에 대해 교정했다. 몰농도 EC값은, 화합물 자체의 지방분해 최대 속도의 50%를 제공하는 화합물의 몰농도이다.
제1도는, 본 발명의 화합물 CL(R , R )-(+/-)-5-(2-((2-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸)아미노)프로필)-1,3-벤조디옥솔-2,2-디카르복실산,디메틸 에스테르 하이드로브로마이드의 선택성을 상응하는 선행 기술 화합물, BRL(R , R )-(+/-)-(4-(2-((2-(4-클로로페닐)-2-히드록시에틸)아미노)프로필)페녹시)-아세트산 메틸 에스테르(비참)의 선택성과 비교하여 보여준다.
결과는, 선행 기술 화합물 BRL이 약간 더 큰 β효력을 갖지만, 그것은 또한 CL이 가진 것 보다 더 많은 바람직하지 못한 β및 β활성을 갖는다는 것을 지적한다. 제2도는, 본 발명의 화합물 CL(R , R )-(+/-)-5(2-((2-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸)아미노)프로필)-1,3-벤조디옥솔-2,2-디카르복실산, 아나트륨염의 선택성을 상응하는 선행 기술 화합물 BRL(R , R )-(+/-)-α-(((2-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-1-메틸에틸)아미노)메틸)-3-클로로벤젠메탄올(비이참)의 선택성과 비교하여 보여준다.
결과는, CL가 BRL가 가진 것보다 약간 더 큰 β효력을 갖는다는 것을 지적한다. CL는 아무런 측정가능한 β효력도 갖지 못한 반면에, BRL는 상당한 β활성을 갖는다. CL는 1×10 M에서 단지 최소한의 β활성을 나타낸 반면에 BRL는 1×10 M에서 측정가능한 활성을 갖는 완전한 동근(動筋)이었다. 따라서, 선행 기술 화합물들 모두는, 상응하는 본 발명의 화합물들이 가진것보다 더 많은 바람직하지못한 활성을 갖는다. 이들 결과는 이후에 표 4에 요약된다.
표 4는 또한 염(CL) 및 메틸 에스테르(CL)모두의 분해된 형태들(RR 및 SS)의 상대적인 β효력을 요약한다. 이 데이타로부터, 각각의 경우에 있어서 활성의 다수가 RR 이성체로 존재한다는 것을 알 수 있다. 이 나트륨염의 경우에서, RR 거울상 이성체가 SS 거울상 이성체보다 47배 더 효능이 있다. 메틸 에스테르의 경우에는, RR 이성체는 36배 더 효능이 있다.
결과는, 본 발명의 화합물들 CL2및 CL1이, 각각의 선행기술 화합물들 BRL2및 BRL1보다 지방분해에 대해 200배 및 3배 더 선택성이 있다는 것을 지적한다.
상기된 본 발명의 화합물의 능력외에도, 본 발명의 화합물중 몇몇은, 본 발명의 다른 화합물의 제조에 유용하다.
본 발명의 화합물들은 일반적으로 하기(a)-(c)로 구성되는 방법에 따라 제조될 수 있다:
(a) R1, R2, R3및 R4가 일반식(XIV)에 관련되어 상기-정의된 바와 같은 하기 일반식의 화합물 :
을, R8및 R9가 C1-C4알킬이며, Z는 디할로메틸렌, 카르보닐 또는 티오카르보닐인 하기 일반식의 케탈화제(Ketalizing reagent)
와 반응시켜서, R1, R2, R3, R4및 R8및 R9가 상기 정의된 바와 같은 하기 일반식의 화합물 :
을 생성시키고, (b) (i) 단계(a)의 생성물을, 염기 및 연이어 산 및 알콜과 반응시켜서, R1, R2, R3및 R4가 상기 정의된 바와 같고 R5및 R6은 알콕시카르보닐인 하기 일반식의 화합물 :
을 생성시키고, 임의로 (b) (ii) 단계(b)(i)의 생성물을, R5및 R6으로 나타난 기들을, 카르복시, 히드록시메틸, R7이 수소 또는 C1-C4알킬인 -CH2OCH2COOR7및 CH2OCH2-CH2OR7으로 전환시키는 시약 또는 시약들과 반응시키거나 ; (c) (i) 단계(a)의 생성물을, 카르보닐 환원제와 반응시켜서, R1, R2, R3및 R4가 상기 정의된 바와 같은 하기 일반식의 화합물 :
을 형성하고 ; (c) (ii) (c)(i)의 생성물을, CH2OH 기를 R7이 상기 정의된 바와 같은 -CH2OCH2COOR7기또는 -CH2OCH2CH2OR7기로 전환시키는 시약 또는 시약들과 반응시키거나 ; (c) (iii) 단계 (c)(ii)의 생성물을 염기와 반응시켜서, R10및 R11이, R7이 상기 정의된 바와 같은 -CH2OCH2COOR7기, -CH2OCH2CH2OR7기로부터 선택되는 하기 일반식의 화합물 :
을 생성시킨다.
임의의 통상적인 케탈화제, 염기, 산 알콜, 정의된 기들로 전환시키기 위한 시약들 및 당업자들에게 공지된 카르보닐 환원제가 사용될 수 있고 본 발명에 의해 숙고된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에 있어서, 하기 반응 도식이 사용될 수 있다.
상기 바람직한 반응 도식에 따르면, 2-(3-클로페닐)-2-히드록시에틸아민 1, 및 3,4-디메톡시페닐아세톤 2 를 메탄올에서 나트륨 시아노보로하이드라이드와 반응시켜서, 3-클로로-α-(((2-(3,4-메톡시페닐)-1-메틸에틸)아미노)메틸)벤젠메탄올 3을 얻는데, 이것을 테트라히드로푸란 내 카르보닐 디이미다졸 및 트리에틸아민과 반응시킨 뒤, 이성체들을 분리하여, 시클화된 유도체 4를 얻고, 이것을 디클로로메탄 내 삼브롬화 붕소와 반응시켜서-(+/-)-5-(3-클로로페닐)-3-(2-(3,4-디히드록시페닐)-1-메틸에틸) 2-옥사졸리디논 5를 얻는다. 그리고나서 화합물 5를, 아세톤에서 디에틸 디브로모말로네이트 및 무수 탄산 칼륨과 반응시켜서,-(+/-)-5-(2-(5-(3-클로로페닐)-2-옥소-3-옥사졸리디닐)프로필)-1,3-벤조디옥솔-2,2-디카르복실산, 디에틸에스테르 6을 얻되, 그후에 이것을 우선 에탄올 내 수산화나트륨과 그리고나서 메탄올 내 염화수소 기체와 반응시켜서, 생성물-(+/-)-5-(2-((2-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸)아미노)프로필)-1,3-벤조디옥솔-2,2-디카르복실산, 디메틸에스테르 7을 얻는다.
대안적으로, 화합물 6을 무수 테트라히드로푸란 내 붕수소화 리튬과 반응시키고나서, 무수 테트라히드로푸란 내 수소화 나트륨 및 메틸 브로모아세테이트와 반응시켜서,-(+/-)-((5-(2-((5-(3-클로로페닐)-2-옥소)-3-옥사졸리디닐)프로필)-1,3-벤조디옥솔-2,2-디일)비스(메틸렌옥시))비스 아세트산, 디메틸 에스테르 8을 얻는데, 그후에 이것을 무수 테트라히드로푸란 내 붕수소화 리튬과 반응시켜서,-(+/-)-3-(2-((2,2-비스((2-히드록시에톡시)메틸)-1,3-벤조디옥솔-5-일)-1-메틸에틸)-5-(3-클로로페닐)2-옥사졸리디논 9를 얻는다. 화합물 9를 그후에 에탄올 내 아르곤 하에서 수산화나트륨과 함께 환류시켜서,-(+/-)-α-(((2-(2,2-비스((2-히드록시에톡시)-메틸)-1,3-벤조디옥솔-5-일)-1-메틸에틸)아미노)-메틸)-3-클로로 벤젠메탄올 10을 얻는다.
대안적으로 화합물 8을, 에탄올 내 수산화나트륨과 함께 환류시키고나서, 중화시키고 메탄올 내에서 염화수소 기체와 반응시켜서 생성물 11을 얻을 수 있다.
또 다른 바람직한 실시양태에 있어서, 본 발명의 광학 이성체들 및 유도체들, 그들의 염 및 에스테르를 하기 단계들로 구성되는 방법에 의해 분해시킬 수 있는데 : 그 방법은 (a) 화합물의 (+) 및 (-) 거울상 이성체 혼합물의 N-9위치에 키랄 보조기를 부착하여 부분입체 이성체의 새로운 쌍을 형성하고 ; (b) 부분입체 이성체의 새로운 쌍을 분리하고 새로운 (+) 또는 (-) 거울상 이성체를 회수하고 ; (c) 실질적으로 순수한 새로운 부분입체 이성체를, 유도체, 상기 화합물의 염 또는 에스테르의 상응하는 바람직한 실질적으로 순수한 (+) 또는 (-) 거울상 이성체로 전환시키는 것으로 구성된다.
바람직한 실시양태에 있어서, 하기 도식 II가 사용될수 있다.
도식II에 요약된 반응 서열에 따라, 1,3-벤조디옥솔-2,2-디카르복실산, 5-(2-((2-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸)아미노)프로필-디메틸 에스테르, 히드로브로마이드 (R*,R*)-(+/-)-, (12)을 (s)-(-)- - 메톡시- -트리플루오로메틸 페닐아세트산 (모쉬이 산(Mosher's acid))으로부터 유도된 산 염화물로 처리한다. 예비 HPLC로 분리된 부분입체 이성질체 아미드 13 및 14를 수산화나트륨으로 처리하고, 이나트륨 염 15 및 16 (순수한 거울상 이성질체)각각을 역상 컬럼 크로마토그래피로 단리시킨다. 메탄올내에서 각각의 염을 브롬화수소산으로 처리하여 각각 디에스테르, 1,3-벤조디옥솔-2,2-디카르복실산, 5-(2-((-(3-클로로페닐)-2-히드로에틸)아미노)프로필-, 디메틸 에스테르, 히드로브로마이드 (R,R) (17) 및 1,3-벤조디옥솔-2,2-디카르복실산, 5-(2-((2-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸)-아미노)프로필, 디메틸 에스테르 히드로브로마이드 (S,S) (18)을 생성시킨다. 유사한 방식으로, 상응하는 디에틸 및 디이소프로필 에스테르를 제조할 수 있다.
1,3-벤조디옥솔-2,2-디카르복실산, 5-((2-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸)아미노)프로필-, 디메틸 에스테르, 히드로브로마이드 (R*,R*)-(+/-)로 출발하는 상기 서열을 반복하여, 모두 거울상 이성질체인, 1,3-벤조디옥솔-2,2-디카르복실산, 5-(2-((2-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸)아미노)프로필-, 디메틸 에스테르, 히드로브로마이드 (R,S) 및 1,3-벤조디옥솔-2,20-카르복실산, 5-(2-((2-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸)아미노)프로필-, 디메틸 에스테르, 히드로브로마이드 (S,R) 각각을 생성시킨다. 유사한 방식으로, 상응하는 디에틸 및 디이소프로필 에스테르를 제조할 수 있다.
대안적으로, 본 발명 화합물들의 키랄 합성은 대개 하기로 구성되는 방법에 따라 제조될 수 있다 ;
(a) (i) 일반식 :
(식에서, R2, R3및 R4가 일반식(XIV)에 관련해 앞서 정의된 바와 같고, R는 C1-C4알킬이다)의 광학적 활성 화합물을 일반식 :
(식에서, R2는 화합물(XIV)와 관련해 앞서 정의된 바와같다)의 화합물과 반응시켜 하기 일반식의 화합물을 생성시키는 단계 :
(상기식에서, R1, R2, R3, R4및 R는 앞서 정의된 바와 같다) ;
(b) (i) 단계 (a)(i)의 생성물을 고리화 시약과 반응시키고나서, 부분입체 이성체를 분리시키고, 신규 (+) 또는 (-) 거울상이성체를 회복시키는 단계 ; 또는
(a) (ii) 일반식 :
(식에서, R2, R3, R4및 R는 앞서 정의된 바와 같다)의 광학적 활성 화합물을 일반식 :
(식에서, R1은 앞서 정의된 바와 같다)의 광학적 활성 화합물과 반응시켜 하기 일반식의 화합물을 생성시키는 단계 :
(상기식에서, R1, R2, R3, R4및 R는 앞서 정의된 바와 같다), 및
(b) (ii) 임의로, 상기 화합물을 고리화 시약과 반응시켜 하기 일반식의 화합물을 생성시키는 단계 :
(상기식에서, R1, R2, R3, R4, Y및 R는 앞서 정의된 바와 같다) 및
(c) 단계 (b)(i), (a)(ii) 또는 (b)(ii)의 실질적으로 순수한 새로운 거울상 이성질체를 회복시키고, 원한다면, 상기 실질적으로 순수한(+) 또는 (-)거울상이 성질체를 본 발명 화합물들의 상응하는 유도체, 염 또는 에스테르로 전환시키는 단계.
이외에, 본 발명은 하기 일반식을 갖는, 상기 방법의 초기 반응물을 생성시키기 위한 하기 (a)∼(e)로 구성되는 방법을 제공한다 :
(상기식에서, R2및 R3는 동일하거나 서로 다르고, 이는 수소 및 C1-C4알킬로 구성되는 군으로부터 선택되고, R 는 C1-C4알킬로부터 독립적으로 선택되고, R4는 수소, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 히드록시, 할로겐, 트리플루오로메틸, 카르복시, 히드록시알킬, 알콕시 카르보닐, C1-C4티오알킬, 설포닐 및 설피닐로 구성되는 군으로부터 선택된다) ;
(a) 일반식 :의 화합물을
카르복실화 시약과 반응시켜 하기 일반식의 화합물을 생성시키는 단계:
(상기식에서, R3및 R4는 상기된 바와 같다), 및
(b) 단계(a)의 생성물을 알킬화제와 반응시켜 하기 일반식의 화합물을 생성시키는 단계 :
(상기식에서, R3, R4및 R는 상기된 바와 같다), 및
(c) 단계(b)의 생성물을 선택적인 환원제와 반응시켜 하기 일반식의 화합물을 생성시키는 단계 :
(상기식에서, R3, R4및 R는 앞서 정의된 바와 같다), 및
(d) 단계(c)의 생성물을 설포닐화제와 반응시켜 하기 일반식의 화합물을 생성시키는 단계 :
(상기식에서, R2, R3, R4및 R는 앞서 정의된 바와 같다), 및
(e) 단계(d)의 생성물을 산, 그리고나서 수소 및 팔라듐과 반응시켜 상기 화합물을 생성시키는 단계.
보다 특이하게, 도식III에 요약된 합성 반응 서열을 수행하여 키랄합성을 수행할 수 있다. L-DOPA 19를 티메틸포름아미드 내 디-t-부틸-이탄산염으로 처리하여 (S)-N-(1-(1,1-디메틸에톡시) 카르보닐)-3-히드록시-L-티토신 20을 얻고, 이를 아세톤내 무수탄산칼륨 및 요오드화 메틸과 반응시켜 (S)-N-(1,1-디메틸에톡시) 카르보닐)-3,4-디메톡시-L-페닐알라닌 메틸 에스테르 21을 얻고, 이를 붕수소화리튬으로 환원시켜 (S)-1,1-디메틸에틸-(2-(3,4-디메톡시 페닐)-1-(히드록시메틸)에틸) 탄산염 22을 얻고, 이를 염화메틸렌내 트리에틸아민 및 메탄설로닐 염화물과 반응시켜, (S)-1,1-디메틸에틸-(2-(3,4-디메톡시페닐)-1(((메틸설포닐)옥시)메틸)에틸)카르바메이트 23을 얻는다. 화합물 23을 트리플루오로아세트산으로 처리하고나서, 10% pd/c 및 수소를 사용하여 환원시켜 (R)-3,4-디메톡시- -메틸-벤젠에탄아민 24를 얻는다. 화합물 24를 3-클로로스티렌 산화물 25 및 N-(트리메틸실릴) 아세트아미드로 처리하여 (R,S)-및(S,S)-3-클로로-(((2-(3,4-디메톡시페닐)-1-메틸에틸)아미노)메틸)벤젠메탄올 26의 혼합물을 얻는다. 26을 테트라히드로푸란 내 카르보닐 디이미다졸 및 트리에틸아민과 반응시키고나서, 부분입체 이성질체를 크로마토그래피 분리시켜 고리화 유도체 27을 얻고, 이를 디클로로메탄 내 삼브롬화 붕소와 반응시켜 (R,R)-5-(3-클로로페닐)-3-(2-(3,4-디히드록시페닐)-1-메틸에틸)-2-옥사졸리 디는 28을 얻는다. 그리고나서, 화합물 28을 아세톤내 무수탄산칼륨 및 디에틸 디브로모말로 네이트와 반응시켜 (R,R)-5-(2-(5-(3-클로로페닐)-2-옥소-3-옥시졸리디닐)프로필)-1,3-벤조디옥솔-2,2-디카르복실산,디에틸 에스테르 29을 얻는다. 화합물 29을 에탄올 내 SN 수산화나트륨과 반응시키고나서, 역상 크로마토그래피로 단리시켜 (R,R)-1,3-벤조디옥솔-2,2-디카르복실산, 5-(2-((2-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸)아미노)프로필)-, 이나트륨 염 15을 얻는다.
대안적으로, 화합물 24를 (R)-3-클로로스티렌 산화물과 반응시켜, 거울상이성체적으로 순수한 15를 제조한다. 거울상 이성체적으로 순수한 에폭사이드를 Corey, J.Am.Chem, Soc., 109, 5551 (1987)에 의해 기술된 바와 같이 상응하는 x-클로로케톤의 비대칭 환원으로 제조하고나서, 에폭사이드에 가깝게 염기 촉매화시킬수 있다.
본 발명의 활성 화합물들을 예컨대, 불활성 희석제와 또는 동화할 수 있는 식용 캐리어와 제약학적 조성물로서 경구적으로 투여할수 있거나 경질 또는 연질 외피 캡슐로 밀봉되거나정제로 압축되거나, 다이어트 식품과 함께 직접 혼입될 수 있다. 경구 치료적 투여를 위해, 이들 활성 화합물들은 부형제와 함께 혼입되고, 정제, 알약, 캡슐, 앰풀, 새세이(sachets), 엘릭시르, 현탁액, 시럽등의 형태로 사용될 수 있다. 상기 조성물 및 제제는 활성 화합물 적어도 0.1%를 포함해야만 한다. 이들 조성물내 활성 화합물의 백분율은 물론 변할 수 있고, 편리하게, 단위 중량의 약 2%- 약 60%로 존재할 수 있다. 상기와 같이 치료에 유용한 조성물내 활성 화합물의 양은 효과적인 투여가 얻어질 정도이다.
적용된 활성 성분의 효과적인 투여량은 적용된 특이 화합물, 투여모드, 처리될 조건 및 처리될 조건의 심각도에 의존하여 변할 것이다.
진성 당뇨병 및/또는 과혈당증 처리시, 본 발명의 화합물들이 동물체중당 약 0.1㎎ - 약 1㎎의 매일 투여량으로 투여될때, 바람직하게는 하루에 2 - 6회 분할용량으로 또는 보유된 방출형태로 제공될때 대개 만족스러운 결과가 얻어진다. 대부분의 큰 포유동물에 대해, 총 매일 투여량은 약 3.5㎎ - 약 140㎎, 바람직하게 약3.5㎎ - 약5㎎ 이다. 70㎏ 성인의 경우에, 총 매일 투여량은 대개, 약 7㎎ - 약 70㎎이 될 것이다. 상기 투여량의 규정식이법을 조절하여 최적 치료 반응을 제공할 수 있다.
당뇨병 및/또는 과혈당증과 함께 또는 단독으로 비만증 치료시, 본 발명의 화합물들을 동물 체중 ㎏ 당 1㎎ - 약 10㎎의 매일 투여량으로 투여할 때, 바람직하게는 하루에 2 - 6회 분할용량으로 또는 보유된 방출형태로 제공될 때 대개 만조스러운 결과가 얻어진다. 대부분의 큰 포유동물에 대해, 총 매일 투여량은 약35㎎-약1,400㎎, 바람직하게는 약 35㎎ - 약 50㎎이다. 70㎏ 성인의 경우에, 총 매일 투여량은 대개 약 70㎎ - 약 700㎎ 이 될 것이다. 상기 투여량 규정식이법을 조절하여 최적 치료반응을 제공할 수 있다.
정제, 알약, 캡슐등은 또한, 결합제 예컨대, 트리가칸트, 아라비아고무, 옥수수 전분 또는 젤리틴; 부형제 예컨대, 인산이칼슘; 붕해제 예컨대, 옥수수전분, 감자전분, 알긴산; 윤활제 예컨대, 스테아트산 마그네슘; 및 감미제 예컨대, 수크로즈, 락토즈 또는 사카린을 포함할 수 있다. 투여 단위 형태가 캡슐일 때, 이는 상기형태의 재료 이외에 지방 오일 같은 액체 캐리어를 포함할 수 있다.
다양한 다른 재료가 코우팅물로서 또는 투여단위의 물리적 형태를 개질 시키기 위해 존재할 수 있다. 예컨대, 정제는 셀락, 당 또는 두가지 모두로 코우팅 처리될 수 있다. 활성 성분이외에, 시럽 또는 엘릭시르는 감미제로서 수크로즈, 방부제로서 메틸 및 프로필파라벤, 염료 및 향미제 예컨대, 체리 또는 오렌지 향을 포함할 수 있다.
이들 활성 화합물들은 또한, 비경구적으로 투여될 수 있다. 이들 활성 화합물들의 용액 또는 현탁액은 히드록시프로필셀룰로즈같은 계면활성제와 적절하게 혼합된 물내에서 제도될 수 있다. 분산액은 또한, 글리세롤, 액체 폴리에틸렌 글리콜 및 오일내 그의 혼합물로 제조될 수 있다. 저장 및 사용의 통상적인 조건하에, 이들 제제는 방부제를 포함하여 미생물의 성장을 방지할 것이다.
주사용 사용에 적합한 제약학적 형태는 무균 수용액 또는 분산액 및, 무균 주사용 용액 또는 분산액의 즉시 제조를 위한 무균분말을 포함한다. 모든 경우에, 상기 형태는 용이한 주사력(syringability)이 존재할 정도로 살균되어 지고 유체여야만 한다. 이는 제조 및 저장 조건하에 안정해야만 하고, 박테리아 및 균류 같은 미생물의 오염작용에 대해 보존되어야 한다. 캐리어는 용매 또는, 예컨대 물, 에탄올, 폴리올 (예컨대, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 액체 폴리에틸렌 글리콜)을 함유하는 분산액 매질, 적절한 그의 혼합물 및 식물유일 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한, 지방이 적은 식용육 침착을 증가시키고/또는 식용 동물 즉, 유제 동물 및 가급내 지방이 적은 식용육대 지방비를 개선시키기 위한 유용성을 갖는다.
지방이 적은 식용육 침착을 증가시키고, 가금, 돼지, 양, 염소, 길들여진 애완동물 및 소에서 지방이 적은 식용육 대 지방비를 개선시키기에 효과적인 동물 사료 조성물은, 본 발명의 화합물들을 사료내 화합물 약 1 - 1000ppm을 제공하기에 충분한 동물 사료와 혼합하여 대개 제조한다.
본 발명의 화합물 약 75중량% - 95중량%를 적절한 캐리어 또는 희석제 약 5중량% - 약25중량%와 혼합하여 동물 사료 보충물을 제조할 수 있다. 사료 보충 조성물을 제조하는데 사용하기 적합한 캐리어는 하기를 포함한다: 앨팰퍼 가루, 콩가루, 면실유 가루, 아마인유 가루, 염화나트륨, 옥수수가루, 사탕수수 당밀, 요소 뼈가루, 옥수수 속 분말등. 캐리어는 블렌딩된 보충물로의 완성된 사료내 활성 성분의 균일 분포로 촉진시킨다. 사료를 통한 활성 성분의 적절한 분포를 확실시하여 중요한 기능을 수행한다.
보충물이 사료를 위한 옷거름으로서 사용된다면, 드레싱된 사료의 상부를 가로지르는 활성 물질 분포의 균일성을 확실시함을 마찬가지로 돕는다.
바람직한 약물 첨가 돼지, 소, 양 및 염소 사료는 대개, 사료 톤당 활성 성분 0.01-400g을 포함하고, 이들 동물에 대한 최적양은 대개, 사료 톤당 약 50-300g 이다.
바람직한 가름 및 길들여진 애완동물 사료는 대개, 사료톤 당 활성 성분 약 0.01-400g 및 바람직하게, 10-400g을 포함한다.
비 경구적 투여를 위한, 본 발명의 화합물들은 페이스트 또는 펠릿 형태로 제조되고, 대개 동물의 머리 또는 귀의 표피하에 이식 조직편으로서 투여되고, 이때, 지방이 적은 식용육 침착의 증가 및 지방이 적은 식용육 대 지방 비에서의 개선이 추구된다.
대개, 비경구적 투여는 활성 성분 체중의 0.001-100㎎/㎏ 일을 동물에 제공하기에 충분한 양의 본 발명의 화합물들의 주사와 관련된다. 돼지, 소, 양 및 염소에 대한 바람직한 투여량은 활성 성분 체중의 0.001-50㎎/㎏ 일의 범위인 반면; 가금 및 길들여진 애완동물에 대한 바람직한 투여량은 대개, 체중의 0.01-35㎎/㎏/일의 범위이다.
땅콩오일, 참깨오일, 옥수수오일등과 같은 제약학적으로 허용가능한 오일에 활성 화합물을 분산시켜 페이스트 제제를 제조할 수 있다.
카르보왁스, 카르누바 왁스등과 같은 희석제 및 스테아르산 마그네슘 또는 칼슘과 같은 윤활제와 본 발명의 화합물들을 혼합하여 제조할수 있는 본 발명 화합물들 유효량을 함유하는 펠릿을 첨가하여 펠릿팅 과정을 개선시킬 수 있다.
물론, 하나 이상의 펠릿이 동물에 투여되어 지방이 적은 식용육 침착의 증가 및 바람직한 지방이 적은 식용육 대 지방비에서의 개선을 제공할 바람직한 투여수준을 얻을 수 있음이 인지된다. 이외에, 동물 몸에서 적절한 약 수준을 유지시키기 위해 동물 치료기간동안 이식조직편을 또한 주기적으로 제조할 수 있음이 밝혀졌다.
본 발명의 방법은 여러 장점을 가진다; 애완동물로부터 저지방 및 트림 원치않는 지방을 증가시키기를 원하는 애완동물 주인 또는 수의사를 위해, 본 발명은 상기를 수행할 수 있는 수단을 제공한다. 양계가 및 돼지 사육자를 위해, 본 발명의 방법을 사용하여, 식육 산업으로부터 고가를 지정받는 무지방 동물을 생산한다.
본 발명 화합물의 동물 성장 조절제 평가 결과는 표V에 보여진다.
[시험 화합물들의 항 지방형성 평가-생쥐 연구]
55일 숙성된 CFI 암컷 생쥐를 5 마리 그룹으로 무게를 재고, 우리로 분배하여 우리안에서 무게 변화를 최소화시킨다. 처리물을 랜덤하게 우리에 행한다.
각각의 처리물을 1-3 복제 즉, 각 5마리 생쥐의 3개 우리에서 시험한다. 각각 5마리 대조표준 생쥐의 10개 우리가 존재한다. 시험 화합물들을 지시된 투여 수준으로 음식물내에 혼합한다. 먹이 및 물을 12일의 시험 기간동안 ad 리비튬 (ad libitum) 제공한다. 생쥐를 5마리 그룹으로서 무게를 재고, 중량 이득을 측정한다. 경부 탈구로 생쥐를 희생시킨다. 각 생쥐의 오른쪽 자궁 후슬개지방을 제거한다. 5마리 생쥐의 각 우리에 대한 후슬개지방을 단위체로서 무게 잰다. 후슬개지방의 절대 중량 및 절대 체중을 사용하여 지방 대 체중비를 측정한다.
동물의 후슬개 지방에서의 감소가 처리된 동물의 총 지방 감소를 대개 지시함을 알 수 있다.
화합물들은 표준 동물 성장을 방해하지 않으면서 우수한 지방 감소 활성을 나타내었다.
하기 특이 실시예는 본 발명을 예증한다. 이는 임의 방식으로 청구 범위를 제한한다고 추론되지는 않는다.
[실시예 1]
(R , R )-(+/-)-5-(2-((2-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸)아미노)프로필)-1,3-벤조디옥솔-2,2-디카르복실산,디메틸에스테르
아르곤하에 무수 염화 알루미늄 0.5g 및 트리메틸실릴 시아나이드 53.2g의 혼합물에 반응 온도가 80℃를 초과하지 않을 속도로 3-클로로벤즈알데히드 75.3g을 적가시킨다. 혼합물을 30분간 휘저어 섞고나서, 여과하고, 에테르로 세척한다. 합한 여액 및 세척액을 오일로 증발시키고 이를 쿠겔뢰르상에 증류시켜 엷은 노란색 액체로서 0-트리메틸실릴-3-클로로만델로니트릴 (70-77℃) 107.4g을 얻는다.
붕수소화나트륨 34.7g 및 테트라히드로 푸란 500㎖의 혼합물에, 20℃ 수욕에서 휘저어 섞으면서 40분간 트리플루오로아세트산 104.6g을 첨가한다. 0-트리메틸-실릴-3-클로로만델로니트릴 110g부분을 45분간 첨가하고나서, 테트라히드로푸란 150㎖를 첨가한다. 혼합물을 20℃ 수욕에서 밤새도록 휘저어 섞고나서, 물 500㎖를 얼음욕 냉각시키면서 적가시킨다. 혼합물을 1시간동안 실온에서 휘저어 섞고 규조토를 통해 여과하고, 테트라히드로푸란으로 세척하고, 합한 여액 및 세척액을, 테트라히드로푸란 대부분이 제거될때까지 진공하에 농축시킨다. 물 250㎖ 및 진한 염산 150㎖를 첨가하고, 용액을 증기욕상에서 1.5시간동안 가열하고, 냉각시키고, 디클로로메탄으로 두번 추출한다. 수성 추출물을 합하고, 냉각욕에서 10N 수산화나트륨 200㎖로 강한 염기성이 되게하고 디클로로메탄으로 4번 추출한다. 디클로로메탄 추출물을 합하고, 물로 두 번 세척하고, 건조시키고 노란색 오일로 증발시킨다. 상기 오일을 에테르에 용해시키고, 규조토를 통해 여과하고 오일로 증발시킨다. 상기 오일을 쿠겔뢰르상에서 증류시켜 진한 오렌지색 오일로서 2-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸아민 58.73g을 얻는다.
2-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸아민 4g, 3,4-디메톡시페닐아세톤 4.53g, 시아노붕수소화나트륨 2g 및 메탄올 40㎖의 혼합물을 3시간동안 휘저어 섞고나서, 시험하여 오일 7.5g을 얻었다. 상기 오일을, 헥산 : 에틸 아세테이트 (1:1) 그리고나서, 에틸아세테이트로 용리시키면서 크로마토그래피시켜 정제하여 진한 노란색 시럽으로서 3-클로로-α-(((2-(3,4-디메톡시페닐)-1-메틸에틸)아미노)메틸)벤젠메탄올 5.35g을 얻는다.
3-클로로-α-(((2-(3,4-디메톡시페닐)-1-메틸에틸)아미노)메틸)벤젠-메탄올 4.39g, 카르보닐디이미다졸 4.5g, 트리에틸아민 13㎖ 및 테트라히드로푸란 45㎖의 혼합물을 밤새도록 휘저어 섞고나서, 물로 붓고, 에틸아세테이트로 두번 추출한다. 추출물을 합하고, 2N 염산으로 두번 세척하고, 염수로 한번 세척하고, 건조시키고, 오일로 증발시킨다. 상기 오일을 헥산 : 에틸아세테이트 (3:1 - 2:1)로 용리시켜면서 크로마토그래피시킨다. 분별물 16-19를 합하고 증발시켜 무색 시럽 2.02g을 얻는다. 디클로로메탄 70㎖ LH 상기 시럽 1.71g의 얼음 냉각 용액에 삼브롬화 붕소 1.3㎖를 적가시킨다. 혼합물을 15분간 0°-5℃에서 그리고나서, 20분간 실온에서 휘저어섞고, 물로 켄칭시키고, 20분간 휘저어섞는다. 디클로로메탄층을 분리하고, 브라인으로 세척하고, 건조시키고 증발시켜 거품이 이는 고형물로서 (R ,R )-(+/-)-5-(3-클로로페닐)-3-(2-(3,4-디히드록시페닐)-1-메틸에틸)-2-옥사졸리디는 1.6g을 얻는다.
상기 옥사졸리디는 0.8g, 디에틸디브로모말로네이트 0.74g, 무수탄산 칼륨 1.2g 및 아세톤 20㎖의 혼합물을 밤새도록 휘저어섞으면서 디에틸 디브로모말로네이트 몇 방울을 첨가한다. 혼합물을 여과하고, 아세톤으로 세척하고, 합한 여액 및 세척액을 노란색 오일로 증발시킨다.
톨루엔내 5% 아세톤으로 응리시키면서, 오일을 플래쉬 크로마토그래피로 정제시킨다. 순수한 분별물을 합하고, 증발시켜 무색오일로서 (R , S )-(+/-)-5-(2-(5-(3-클로로페닐)-2-옥소-3-옥사졸리디닐)프로필)-1,3-벤조디옥솔-2,2-디카르복실산, 디메틸에스테르 766㎎을 얻는다.
상기 디에틸에스테르 636㎎, 5N 수산화나트륨 23㎖ 및 에탄올 44㎖의 혼합물을 아르곤하에 환류에서 밤새도록 가열하고나서 냉각시키고 증발시킨다. 고체 잔류물을 메탄올에 취하고, 얼음욕에 놓고, 염화수소 기체를 3-4분간 용액을 통과시킨다. 상기 혼합물을 1.5시간 동안 휘저어 섞고나서, 포화 수성 중탄산나트륨으로 조심스럽게 붓고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 상기 에틸아세테이트 추출물을 브라인으로 세척하고, 건조시키고, 여과하고 오일로 증발시킨다. 상기 오일을 에틸 아세테이트로 용리시키면서 플래쉬 크로마토그래피로 정제한다. 순수한 분별물을 합하고 증발시켜 무색오일로서 원하는 생성물 264㎎을 얻는다.
[실시예 2]
(R , S )-(+/-)-((5-(2-(5-(3-클로로페닐)-2-옥소-3-옥사졸리디닐)프로필-1,3-벤조디옥솔-2,2-디일)비스(메틸렌옥시)비스 아세트산, 디메틸에스테르
무수 테트라하이드로푸란 25㎖ 내의 (R , S )-(+/-)-5-(2-(5-(3-클로로페닐)-2-옥소-3-옥사졸리디닐)프로필)-1,3-벤조디옥솔-2,2-디카르복실산,디에틸에스테르 1.63g과 리튬 보로하이드라이드 2.5g의 혼합물은 반응시켜 백색 기포로서 해당하는 알코올 1.26g을 얻는다.
60% 수소화나트륨 590㎎ 분할물을 헥산으로 3회 세척한다. 여기에 아르곤 하에서 건조 테트라하이드로푸란 10㎖와, 5분에 걸쳐서 건조 테트라하이드로푸란 10㎖ 내의 (R , R )-(+/-)-5-(2-(5-(3-클로로페닐)-2-옥소-3-옥사졸리디닐)프로필)-1,3-벤조디옥솔-2,2-디카르복실산 1.24g 용액을 첨가한다. 이 용액을 5분동안 교반한 다음 메틸브로모아세테이트 1.36g을 10분에 걸쳐서 첨가한다. 밤새 교반한 후 이 혼합물을 수성 암모늄 클로라이드에 붓고 에틸 아세테이트로 2회 추출한다. 추출물들을 합하고, 건조하고 크로마토그래피로 정제되는 오일로 증발시켜, 담황색 오일로서 원하는 생성물 1.03g을 얻는다.
[실시예 3]
(R , R )-(+/-)-3-(2-(2,2-비스((2-히드록시에톡시)메틸)-1,3-벤조디옥솔-5-일)-1-메틸에틸)-5-(3-클로로페닐)-2-옥사졸리디는
(R , R )-(+/-)-(5-(2-(5-(3-클로로페닐)-2-옥소-3-옥사졸리디닐)프로필-1,3-벤조디옥솔)-2,2-디일)비스(메틸렌옥시)비스 아세트산, 디메틸에스테르 420㎎ 리튬 보로하이드라이드 0.75g 및 무수 테트라하이드로푸란 10㎖의 혼합물을 1.5시간동안 반응시켜, 우유빛 필름으로서 원하는 생성물 340㎎을 얻는다.
[실시예 4]
(R , R )-(+/-)-((5-(2-(2-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸)아미노)프로필)-1,3-벤조디옥솔-2,2-디일)비스(메틸렌옥시)비스 아세트산, 디메틸 에스테르
(R ,R )-(+/-)-(5-(2-(5-(3-클로로페닐)-2-옥소-3-옥사졸리디닐)프로필-1,3-벤조디옥솔-2,2-디일)비스(메틸렌옥시)비스 아세트산, 디메틸 에스테르 370㎎, 5N 수산화 나트륨 9㎖ 와 무수 에탄올 19㎖의 혼합물을 밤새 환류시킨 다음, 냉각하고, 농염산으로 pH5fh 산성화시키고 진공하에 건조상태로 증발시킨다. 잔류물을 메탄올 20㎖ 에 용해시킨 다음, 염화 수소기체로 포화시키고 1.5시간 동안 교반한다. 혼합물을 수성 중탄산 나트륨에 붓고 에틸 아세테이트로 2회 추출한다. 추출물을 합하고, 염수로 세척하고, 건조시킨 다음 증발시킨다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 용리하면서, 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 담황색의 농후한 오일로서 원하는 생성물 220㎎을 얻는다.
[실시예 5]
(R , R )-(+/-)-알파-(((2-(2,2-비스((2-히드록시에톡시)메틸)-1,3-벤조디옥솔-5-일)-1-메틸에틸)아미노)메틸)-3-클로로벤젠 메탄올
(R ,R )-(+/-)-3-(2-(2,2-비스((2-히드록시에톡시)메틸)-1,3-벤조디옥솔-5-일)-1-메틸에틸)-5-클로로페닐)-2-옥사졸리디논 270㎎, 에탄올 200㎖와 5N 수산화 나트륨 5㎖ 의 혼합물을 아르곤하에서 8시간 동안 환류한 다음, 염수에 붓고 에틸 아세테이트로 2회 추출한다. 추출물을 합하고, 염수로 세척하고, 건조한 다음 증발시킨다. 잔류물을 디클로로메탄 : 메탄올 : 수산화 암모늄(250 : 35 : 5)으로 용리하면서, 플래시 크로마토그래피로 정제한다. 분류물 3과 4를 합하고 증발시켜, 농후한 황색 오일로서 원하는 생성물 170㎎을 얻는다.
[실시예 6]
1,3-벤조디옥솔-2,2-디카르복실산, 5-(2-((2-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸)아미노)프로필), 이나트륨염, (R ,R )-(+/-)-
(1,3-벤조디옥솔-2,2-디카르복실산, 5-(2-(5-(3-클로로페닐)-2-옥소-3-옥사졸리디닐)프로필-,디에틸에스테르, (R ,R )-(+/-)-, (550㎎, 1.09mmol) , 5N NaOH(15㎖)와 증류수(15㎖)의 용액을 아르곤 분위기하에서 17시간동안 환류하에 가열한다. 용액을 냉각한 다음, 농염산을 사용하여 pH9로 산성화하여 백색 고체 다량을 침전시킨다. 혼합물을 여과하고 고체를 물로 세척한다. 합한 여액과 물 세척물(53㎖)을, 먼저 MeOH(150㎖)다음에 pH8.5용액으로 세척한 C18 역상 실리카겔(75㎖)로 충전한 컬럼상에 투입한 다음 생성물을 MeOH:물 (1:1)을 사용하여 용리한다. 생성물 함유 분류물의 증발로, MeOH 첨가시 분말상 고체가 되는 황색 오일을 얻었다. 고체를 수집하고 에테르로 세척하여 백색 건조 분말 395㎎(78%)을 얻었다.
[실시예 7]
1,3-벤조디옥솔-2,2-디카르복실산, 5-(2-((2-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸)아미노)프로필)-, 디메틸 에스테르, 하이드로브로마이드, (R ,R )-(+/-)-
무수 메탄올(20㎖)을 증류한 아세틸 브로마이드(20방울)로 적가 처리하고 용액을 5분동안 교반한다. 이 용액에 (R ,R )-(+/-)-5-(2-((2-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸)아미노)프로필)-1,3-벤조디옥솔-2,2-디카르복실산,이나트륨염 (500㎎, 1.09mmol)를 첨가하고 이 용액을 실온에서 24시간 동안 교반한다. 용액을 증발시켜, 클로로포름에 용해시키고 여과하여 나트륨 브로마이드를 제거하는 갈색 오일을 얻는다. 클로로포름을 증발시키고 에테르를 결과 생성의 갈색 오일에 첨가하여 베이지색 고체를 얻는다. 고체를 수집하고 에테르로 세척하여 건조분말 (520㎎, 90%)을 얻는다. 아세토니트릴-에테르로 재결정하여 융점 145-147℃인 분석 시료를 얻는다.
[실시예 8]
1,3-벤조디옥솔-2,2-디카르복실산, 5-(2-((2-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸)아미노)프로필)-, 이나트륨염, (R,R) 및 1,3-벤조디옥솔-2,2-디카르복실산, 5-(2-((2-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸)아미노)프로필)-, 이나트륨염, (S,S)
염화메틸렌 10㎖ 내의 (R ,R )-(+/-)-5-(2-((2-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸)아미노)프로필)-1,3-벤조디옥솔-2,2-디카르복실산, 디메틸 에스테르 하이드로브로마이드(1.00g, 1.88mmol), 트리에틸아민(0.48g, 4.71mmol)과 (S)-(-)-2-트리플루오로메틸-2-메톡시페닐아세틸 클로라이드(0.54g, 2.26mmol)용액을 실온에서 3시간 동안 교반한다. 황색 용액을 에테르 50㎖로 희석하고 2N HCl 후에 수성 중탄산 나트륨 및 염수로 세척한다. 유기 용액을 건조 (MgSO)시키고, 여과하고 농축하여 황색 오일을 얻는다. 예비 HPLC (실리카, 헥산:에틸 아세테이트 4:1)에 의한 정제로(1)보다 적은 극성 이성질체, 229㎎ (18%)과 (2) 보다 많은 극성 이성질체, 248㎎ (20%)을 모두 건조 기포로서 얻었다.
보다 많은 극성 이성질체(235㎎, 0.353mmol)을 에탄올 (4㎖)과 5N NaOH (2㎖) 용액에서 24시간동안 아르곤 분위기하에서 환류로 가열한다. 용액을 냉각하고, 농 HCl을 사용하여 pH9로 산성화하여 약간의 백색 고체를 형성한다. 전체 혼합물을 (R ,S )-5-(2-((2-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸)아미노)프로필-1,3-벤조디옥솔-2,2-디카르복실산, 이나트륨염 실험에서 기재된 바와 같이 제조된 C실리카(40㎖)로 충전된 플래시 크로마토그래피 컬럼 상에 투입한다. 생성물의 분리는 전술한 바와 같은 방법으로 수행한다. 백색분말(117㎎, 71%)인 생성물(단일의 거울상 이성질체)을 얻는다. 다른 거울상 이성질체는 보다 적은 극성 부분입체 이성질체의 유사 가수분해에 의해 얻는다.
[실시예 9]
(R,R)-1,3-벤조디옥솔-2,2-디카르복실산, 5-(2-((2-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸)아미노)프로필)-, 이나트륨염
디메틸포름아미드 300㎖ 내의 L-DOPA 25g, 디-t-부틸 디카보네이트 27.7g 혼합물을 65℃에서 22시간동안 가열하고, 냉각하고, 5% 시트르산 용액에 붓고 에틸아세테이트로 2회 추출한다. 에틸아세테이트 추출물을 염수로 세척하고, 건조하고, 여과하고 증발시켜 갈색 오일로서, (S)-N-(1,1-디메틸에톡시)카르보닐-3-히드록시-L-티로신 31.0g을 얻는다.
아세톤 300㎖ 내의 상기 t-부틸 카보네이트 유도체 31.0g, 요도메탄 52㎖, 및 무수 탄산칼륨 145g의 혼합물을 20시간동안 환류로 가열하고, 냉각하고, 여과하고 용매를 증발시켜 잔류물을 얻는다. 그런 다음 잔류물을 물과 메틸렌 클로라이드 사이에 분배시킨다. 메틸렌클로라이드 추출물을 염수로 세척하고, 건조하고, 여과하고 증발시켜 황색 고체로서, (S)-N-(1,1-디메틸에톡시)카르보닐-3,4-디메톡시-L-페닐알라닌, 메틸 에스테르 27g을 얻는다.
상기 에스테르 유도체 27.0g, 리튬 보로하이드라이드 3.7g과 테트라하이드로푸란 180㎖의 혼합물을 18시간 동안 반응시켜, 백색 고체로서 (S)-1,1-디메틸에틸-(2-(3,4-디메톡시페닐)-1-(히드록시메틸)에틸)카바메이트 22.0g을 얻는다.
무수 테트라하이드로푸란 140㎖내의 상기 히드록시메틸 유도체 22.0g, 트리에틸아민 15㎖의 빙냉 용액에 메탄술로닐 클로라이드 7.0㎖를 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트 추출물을 2N 염산, 1N 수산화나트륨, 염수로 세척한 다음, 건조하고, 여과하고 증발시켜 백색 고체로서, (S)-1,1-디메틸에틸-(2-(3,4-디메톡시페닐)-1-((메틸술포닐)옥시)메틸)에틸)카바메이트 25.0g을 얻는다.
메틸 클로라이드 80㎖ 내의 상기 메실 유도체 18.0g과 트리플루오로아세트산 35㎖의 혼합물을 18시간 동안 반응시키고 용매를 증발시켜 회색 오일을 얻는다. 오일을 에탄올과 나트륨 아세테이트 15g에 용해시키고, 10% 탄소상 팔라듐 1.8g을 첨가한다. 그런다음 결과생성의 혼합물을 파아르 진탕기에서 밤새 수소화시킨다. 촉매를 여과하고 여액을 증발시켜 오일을 얻는다. 오일을 쿠겔로오르(Kugelrohr)증류로 정제하여 백색 고체로서 (R)-3,4-디메톡시메틸벤젠에탄아민 5.8g을 얻는다.
디메틸술폭시드 2㎖ 내의 상기 아민 420㎎과 N-(트리메틸실릴)아세트아미드 311㎎의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 디메틸술폭시드 0.3㎖내의 3-클로로스티렌옥시드 349㎎ 용액을 상기 혼합물에 첨가하고 결과생성의 혼합물을 65℃ 내지 70℃에서 20시간동안 가열하고, 냉각하고 얼음과 농염산 혼합물에 붓고, 교반하고, 10N NaOH로 염기화하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트 추출물을, 염수로 세척하고, 건조하고, 여과하고 증발시켜, 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (R,S) 및 (S,S)-3-클로로-α-(((2-(3,4-디메톡시페닐)-1-메틸에틸)아미노)메틸)벤젠메탄올 489㎎을 얻는 오일을 얻는다.
상기 벤젠메탄올 유도체 1.4g, 카보닐디이미다졸 1.39g, 트리에틸아민 3.5㎖와 테트라하이드로푸란 15㎖의 혼합물을 밤새 교반한 다음, 물에 붓고 에틸 아세테이트로 2회 추출한다. 에틸 아세테이트 추출물을 2N 염산, 염수로 세척하고 건조하고 오일로 증발시킨다. 오일을 헥산:에틸 아세테이트 (3:1 내지 2:1)로 용리하면서 크로마토그래피한다. 기저 스포트를 함유하는 분류물을 합하고 증발하여 무색 오일 318㎎을 얻는다. 이 오일 300㎎의 빙냉 용액에 보론 트리브로마이드 0.23㎖를 적가한다. 혼합물을 0℃ 내지 5℃에서 15분동안 교반한 다음, 실온에서 20분 동안 교반하고 물로 식히고 20분동안 교반한다. 디클로로메탄층을 분리하고, 염수로 세척하고, 건조시키고 증발하여 기포성 고체로서 (R,R)-5-(3-클로로페닐)-3-(2-(3,4-디히드록시페닐)-1-메틸에틸)-2-옥사졸리디논 254㎎을 얻는다.
상기 옥사졸리디논 240㎎, 디에틸 브로모말로네이트 234㎎, 무수 탄산 칼륨 450㎎ 및 아세톤 10㎖의 혼합물을 밤새 교반하고, 여과하고, 아세톤으로 세척하고 갈색 오일로 증발시킨다. 오일을 톨루엔 내의 아세톤 5%로 용리하면서 플래시 크로마토그래피로 정제한다. 순수한 분류물을 합하고 증발하여 무색 오일로서, (R,R)-5-(3-클로로페닐)-2-옥소-3-옥사졸리디닐)프로필)-1,3-벤조디옥솔-2,2-디카르복실산, 디에틸 에스테르 237㎎을 얻는다. 상기 디에틸 에스테르 234㎎, 5N 수산화나트륨 8.5㎖ 및 에탄올 17㎖의 혼합물을 아르곤하에서 밤새 환류에서 가열하고, 냉각한 다음, 농염산을 사용하여 pH9로 산성화하여 다량의 백색 고체를 침전시킨다. 혼합물을 여과하고 고체를 물로 세척한다. 합한 여액과 물 세척물(22㎖)을 C1역상 실리카겔로 충전된 컬럼상에 투입하고, 먼저 메탄올 (64㎖)로 다음에 pH8.5용액으로 세척한다. 생성물은 메탄올:물 (1:1)을 사용하여 용리한다. 생성물을 함유하는 분류물의 증발로, 메탄올 첨가시 분말상 고체가 되는 황색 오일을 얻는다. 고체를 수집하고 에테르로 세척하여 백색 고체로서 이 실시예의 화합물 8.5㎎을 얻는다.
[실시예 10]
(R ,R )-(+/-)-5-(2-((2-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸)아미노)프로필)-1,3-벤조디옥솔-2,2-디카르복실산, 디에틸 에스테르, 하이드로브로마이드
메탄올 대신 에탄올로 치환하여, 실시예 7의 디메틸 에스테르를 제조하기 위한 방법을 반복하여, 융점 174-176℃의 백색 분말로서 실시예의 화합물을 생성한다.
[실시예 11]
(R , R )-(+/-)-5-(2-((2-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸)아미노)프로필)-1,3-벤조디옥솔-2,2-디카르복실산, 디이소프로필 에스테르, 하이드로브로마이드
메탄올 대신 2-프로판올 치환하여, 실시예 7의 디메틸 에스테르를 제조하는 방법을 반복하여 융점 170-172℃의 회백색 분말로서 실시예의 화합물을 생성한다.
[실시예 12-107]
출발 화합물에 대한 치환체가 변하는 것을 제외하고는 실시예 1방법을 반복한다. 표 6은 본 발명에 따라 제조된 화합물을 상술한다.
상기의 상세한 기재에 비추어 보아 본 발명의 많은 변형이 당분야에 숙련된 사람에게 제안될 것이다. 모든 그러한 명백한 변경은 첨부되는 특허 청구의 충분히 의도한 범위 내에 있다.

Claims (20)

  1. 하기 일반식의 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르, 이의 거울상 이성체, 이의 라세믹 혼합물 및 이의 부분입체 이성질체 혼합물:
    상기식에서, R1및 R4는 같거나 서로 다를 수 있고, 수소, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 히드록시, 할로겐, 트리플루오로메틸, 카르복시, 히드록시알킬, 알콕시카르보닐, C1-C4티오알킬, 설포닐 및 설피닐로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기일 수 있고; X는 하기식:
    (여기서, R'는 수소, C1-C4알킬 및 C1-C4아실로 구성된 군으로부터 선택되고, Y는 카르보닐, 및 티오카르보닐로 구성된 군으로부터 선택됨)으로 구성된 이가 라디칼이고; R2및 R3는 같거나 서로 다를 수 있고 수소 및 C1-C4알킬로 구성된 군으로부터 선택되고; R5및 R6은 수소, 카르복시, 알콕시 카르보닐, 히드록시메틸, -CH2OCH2COOR7및 -CH2OCH2CH2OR7(여기서, R7은 수소 또는 C1-C4알킬임)로 구성된 군으로부터 선택되고; R5및 R6은 둘다 수소일 수 없음을 예외로 하며; 별표는 비대칭 탄소원자를 표시한다.
  2. 제1항에 있어서, X가 하기식의 이가 라디칼인 화합물:
  3. 제2항에 있어서, R5및 R6이 둘다 알콕시 카르보닐 또는 카르복시이고; R2는 수소이며; R3는 C1-C4알킬이고, R1은 한 개 또는 두 개의 기인 화합물.
  4. 제3항에 있어서, (R,R)-5-(2-((2-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸)아미노)프로필)-1,3-벤조디옥솔-2,2-디카르복실산, 디메틸에스테르인 광학적으로 활성인 화합물.
  5. 제3항에 있어서, (R,R)-5(2-((2-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸)아미노)프로필)-1,3-벤조디옥솔-2,2-디카르복실산, 디에틸에스테르인 광학적으로 활성인 화합물.
  6. 제3항에 있어서, (R,R)-5(2-((2-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸)아미노)프로필)-1,3-벤조디옥솔-2,2-디카르복실산, 디이소프로필 에스테르인 광학적으로 활성인 화합물.
  7. 제3항에 있어서, (R,R)-5(2-((2-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸)아미노)프로필)1,3-벤조디옥솔-2,2-디카르복실산, 이나트륨염인 광학적으로 활성인 화합물.
  8. 제3항에 있어서, (R*,S*)-(+/-)-5-(2-((2-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸)아미노)프로필)-1,3-벤조디옥솔-2,2-디카르복실산, 디메틸에스테르인 라세믹체인 화합물.
  9. 제3항에 있어서, (R*,S*)-(+/-)-5-(2-((2-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸)아미노)프로필)-1,3-벤조디옥솔-2,2-디카르복실산, 디이소프로필 에스테르인 라세믹체인 화합물.
  10. 제3항에 있어서, (R*,S*)-(+/-)-5-(2-((2-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸)아미노)프로필)-1,3-벤조디옥솔-2,2-디카르복실산, 이나트륨염인 라세믹체인 화합물.
  11. 제1항에서 정의된 바의 화합물의 항-비만증 효과적인 양 또는 항-과혈당증 효과적인 양을 인간을 제외한 포유동물에게 투여하는 것으로 구성된, 인간을 제외한 포유동물에 있어서 과혈당증 또는 비만증을 치료하는 방법.
  12. 하기 일반식:
    [상기식에서, R1및 R4는 같거나 서로 다를 수 있고, 수소, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 히드록시, 할로겐, 트리플루오로메틸, 카르복시, 히드록시알킬, 알콕시카르보닐, C1-C4티오알킬, 설포닐 및 설피닐로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기일 수 있고; X는 하기식:
    (여기서, R'는 수소, C1-C4알킬 및 C1-C4아실로 구성된 군으로부터 선택되고; Y는 카르보닐, 티오카르보닐, 메틸렌으로 구성된 군으로부터 선택됨)으로 구성된 이가 라디칼이고; R2및 R3는 같거나 서로 다를 수 있고 수소 및 C1-C4알킬로 구성된 군으로부터 선택되고; R5및 R6은 수소, 카르복시, 알콕시 카르보닐, 히드록시메틸, -CH2OCH2COOR7및 -CH2OCH2CH2OR7(여기서, R7은 수소 또는 C1-C4알킬로 구성된 군으로부터 선택됨)로 구성된 군으로부터 선택되고; R5및 R6은 둘다 수소일수 없음을 예외로 하며; 별표는 비대칭 탄소원자를 표시한다]의 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르, 이의 거울상 이성체, 이의 라세믹 혼합물 및 이의 부분입체 이성체 혼합물을 생성하기 위한 방법으로, (a) 하기 일반식:
    (여기서, R1, R2, R3및 R4는 상기 정의된 바와 같음)의 화합물을 하기 일반식:
    (여기서, R8및 R9는 C1-C4알킬이고, Z은 디할로메틸렌, 카르보닐 또는 티오카르보닐임)의 시약과 반응시켜 하기 일반식:
    (여기서, R1, R2, R3, R4및 R8및 R9는 상기 정의된 바와 같음)의 화합물을 생성시키고; (b) (i) 단계(a)의 생성물을 염기에 이어서 산 및 알코올과 반응시켜 하기 일반식:
    (여기서, R1, R2, R3, R4는 상기 정의된 바와 같고 R5및 R6은 알콕시카르보닐임)의 화합물을 생성시키고; 및 임의로, (b) (ii) 단계(b)(i)의 생성물을, R5및 R6으로 나타낸 기들을 카르복시, 히드록시메틸, -CH2OCH2COOR7및 CH2OCH2CH2OR7(여기서, R7은 수소 또는 C1-C4알킬임)로 전환시키기 위한 시약 또는 시약들과 반응시키거나; 또는 (c) (i) 단계(a)의 생성물을 카르보닐 환원제와 반응시켜 하기 일반식:
    (여기서, R1, R2, R3, R4는 상기 정의된 바와 같음)의 화합물을 형성시키고, (c) (ii) 단계(c)(i)의 생성물을, CH2OH기를 -CH2OCH2COOR7또는 -CH2OCH2CH2OR7(여기서, R7은 상기 정의된 바와 같음)로 전환시키기 위한 시약 또는 시약들과 반응시키고; 또는 (c) (iii) 단계(c)(ii)의 생성물을 염기와 반응시켜 하기 일반식:
    (여기서, R10및 R11은 -CH2OCH2COOR7기, -CH2OCH2CH2OR7기로부터 선택되고 R7은 상기 정의된 바와 같음)의 화합물을 생성시키는 것으로 이루어지는 방법.
  13. 효과적인 양의 제2항의 화합물을 식용동물에 투여하는 것으로 이루어지는, 식용동물에 있어서 저지방 식용육의 함량을 증가시키는 방법.
  14. 하기 일반식:
    [상기식에서, R1및 R4는 같거나 서로 다를 수 있고, 수소, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 히드록시, 할로겐, 트리플루오로메틸, 카르복시, 히드록시알킬, 알콕시카르보닐, C1-C4티오알킬, 설포닐 및 설피닐로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기일 수 있고; X는 하기식:
    (여기서, R'는 수소임)으로 구성된 라디칼이고; R2및 R3는 같거나 서로 다를 수 있는 수소 및 C1-C4알킬로 구성된 군으로부터 선택되고; R5및 R6은 수소, 카르복시, 알콕시카르보닐, 히드록시메틸, -CH2OCH2COOR7및 -CH2OCH2CH2OR7(여기서 R7은 수소 또는 C1-C4알킬임)로 구성된 군으로부터 선택되고; R5및 R6은 둘다 수소일수 없음을 예외로 하며; 별표는 비대칭 탄소원자를 표시한다]의 화합물의 바람직한 실질적으로 순수한 (+) 또는 (-) 거울상 이성체 또는 유도체, 염 또는 에스테르를 생성하기 위한 방법으로, (a) 상기 화합물의 (+) 및 (-) 거울상 이성체의 혼합물의 N-9 위치에서 키랄 보조기를 부착시켜 새로운 쌍의 부분입체 이성체를 형성시키고; (b) 상기 새로운 쌍의 부분입체 이성체를 분리하여 새로운 (+) 또는 (-) 거울상 이성체를 회수하고; 및 (c) 실질적으로 순수한 새로운 거울상 이성체를, 상응하는 상기 화합물의 바람직한 실질적으로 순수한 (+) 또는 (-) 거울상 이성체 또는 유도체, 염 또는 에스테르로 전환시키는 것으로 이루어지는 방법.
  15. 5-(2-((2-(3-브로모페닐)-2-히드록시에틸)아미노)프로필)-1,3-벤조디옥솔-2,2-디카르복실산, 이나트륨 염.
  16. 5-(2-((2-(4-브로모페닐)-2-히드록시에틸)아미노)프로필)-1,3-벤조디옥솔-2,2-디카르복실산, 이나트륨 염.
  17. 5-(2-((2-(3-요오드페닐)-2-히드록시에틸)아미노)프로필)-1,3-벤조디옥솔-2,2-디카르복실산, 이나트륨 염.
  18. 5-(2-((2-(4-요오드페닐)-2-히드록시에틸)아미노)프로필)-1,3-벤조디옥솔-2,2-디카르복실산, 이나트륨 염.
  19. 5-(2-((2-(3-트리플루오로메틸페닐)-2-히드록시에틸)아미노)프로필)-1,3-벤조디옥솔-2,2-디카르복실산, 이나트륨 염.
  20. 5-(2-((2-(3-클로로-2-플루오로페닐)-2-히드록시에틸)아미노)프로필)-1,3-벤조디옥솔-2,2-디카르복실산, 이나트륨 염.
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