PT97540B - Processo para a preparacao de 5-(2-((2-aril-2-hidroxietil)amino)propil)-1,3-benzodioxoles substituidos - Google Patents
Processo para a preparacao de 5-(2-((2-aril-2-hidroxietil)amino)propil)-1,3-benzodioxoles substituidos Download PDFInfo
- Publication number
- PT97540B PT97540B PT97540A PT9754091A PT97540B PT 97540 B PT97540 B PT 97540B PT 97540 A PT97540 A PT 97540A PT 9754091 A PT9754091 A PT 9754091A PT 97540 B PT97540 B PT 97540B
- Authority
- PT
- Portugal
- Prior art keywords
- compound
- hydrogen
- amino
- acid
- ester
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Fodder In General (AREA)
- Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
MEMÓRIA DESCRITIVA
RESUMO
O presente invente diz respeito a um processo para a preparação de 1,3-benzodioxoles que possuem propriedades anti-diabéticas e/ou anti-hiperglicémicas e/ou anti-obesidade relativamente a seres humanos e outros animais»
Estes compostos apresentam a fórmulas
em que R» e R^ são, por exemplo, hidrogénio ou Cj a alquilo; X é um radical divaiente consistindo em
OR*
-ca - c'h.
em que R’ é hidrogénio, a alquilo ou a acilo, e Y é carbonilo ou tiocarbonilo; R? e R-^. são, por exemplo, hidrogénio ou Cj a alquilo; R^ e R& são, por exemplo, hidrogénio ou carboxi, os asteriscos indicam átomos de carbono assimétricos; ou um seu sal ou éster farmaceuticamente aceitável, os seus enantiómeros, as suas misturas racémicas e as suas misturas diastereoméricas.
Ό referido processo consiste, por exemplo, na reacção do composto da fórmula;
-CC=O>OR^, em que Ηθ e com um reagente da fórmula RgOCC=G>· são C| a alquilo e Z é di—halometileno, carbonilo ou tiocarbo— nilo, seguido de reacção do produto obtido com uma base seguida por um ácido e álcool.
presente invento relaciona-se com novos compostos í,3-benzodioxole que possuem propriedades antidiabéticas e/ou anti-hiperglicémicas ©m mamíferos. Mais particularmente relaciona-se com novos 5-(2-í(2-aril-2-hidroxietillamino)propil)-i,3-bensodioxoles substituídos. 0 presente inventa também se relaciona com composições farmacêuticas compreendendo estes compostos, métodos para a preparação desses compostos, assim como com métodos para a utilização destes compostos no tratamento da diabetes e/ou da hiperglicemia e/ou obesidade em mamíferos.
FUNDAMENTOS DO IWVENTO έ bem conhecida a utilização de agentes medicinais no tratamento de pessoas que sofrem de diabetes, hiperglicemia e obesidade.
Ainsworth et al., Patente dos E.U.A. No. 4.478.849, apresentam compostos de amina secundários tendo a fórmula geral Cl):
em que Rj é um átomo de hidrogénio, fluoro ou cloro ou um grupo hidroxilo, hidroximetilo, metilo, metoxilo, amido, formamido, acetamido, meti1sulfonilamido, nitro, benziloxi, meti 1sulfonilmetilo, ureido, trif luorometilo, ou. metoxibenzilamino; R? é um átomo de hidrogénio, fluoro ou cloro ou um grupo hidroxilo; RT é um átomo de hidrogénio ou cloro ou. um grupo hidroxilo; R^ é um qrupo ácido carboxílico ou um seu sal, éster ou amida? R^ é um -átomo ds hidrogénio, cloro ou fluoro ou um grupo metilo, metoxilo, ou hidroxilo ou um grupo ácido carboxílico ou um seu sal, ester ou amida; R, é um átomo de hidrogénio ou um qrupo metilo ou propilo? X é um átomo ds oxigénio ou uma ligação; s Y é um grupo alquileno com até 6 átomos de carbono ou uma ligação» que apresentam actividade anti-obesidads e/ou anti-hiperglicemis»
Ainsworth et al, Patente dos E.U.A» No» 4=396.627 apresenta compostos de amina secundários da fórmula CII>s
(II) em que R,, R^ e R_» são tal como foram definidos em relação à
X xí ·_>
fórmula <I) ou cada um deles independentemente representa um átomo de bromo? é um qrupo alquilo com 1 a 10 átomos de carbono substituído por um grupo hidroxilo, alcoxilo inferior, oxo, aciloxi inferior ou OCH^CO^H ou um seu éster alquilo inferior? Rc- é um átomo de hidrogénio, cloro ou fluoro ou um qrupo metilo, metoxilo- ou hidroxilo ou um grupo ácido carboxílico ou um seu sal, éster ou amida? RA é um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo, etilo ou propilo? R~? é um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo, etilo ou propilo? X è um átomo de oxigénio ou uma ligação? e Y è um grupo alquileno com -até seis átomos de carbono ou uma ligaçãos que são úteis na redução de níveis elevados de glucose e lípides sanguíneos nos seres humanos e animais.
Ainsworfch et al. Patente dos E.U.A. No. 4.385.©66 apresenta derivados da amina ariletanol da fórmula (III)5 (III)
OH
I
CH - CH2
- NH - C
CH0->
CO-.H síti que Rj e R^ sSo hidrogénio ou metilo; N é i, 2 ou 3; e Z é alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono,, halogénio ou hidrogénio, úteis no tratamento da obesidade e/ou hiperg1icemia e/ou inflamação em mamíferos»
Ferris, Patente dos E.U.A» No. 4»341,793 apresenta compostos de amina secundários da fórmula C'ÍV>;
tem gue A j e h i d rog enxo, log que são
A? são hidrogénio ou metilos n é 1 ,2 ou bs s R & cloro, bromo, nidroxi, nitro, amino ou trifluorometiúteis como agentes anti-hiperglicemia ou anti-obesidade ,,
Smith et al., Patente dos E.U.A, No» 4.309.44-5 senta derivados do ácido cinãmíco da fórmula ÍV)s apre6
em qus R. c,^ e R_» são tal como foram definidos em relação à 1 , n.z. ·/ fórmula (II); é um átomo de hidrogénio, cloro ou fluoro ou um grupo metilo, metoxilo ou hidroxilo ou um grupo ãcido carboxílico ou um seu sal, éster ou amida; R^ e R^ são um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo; R_f e Ro são um átomo de hidrogénio ou um * z o grupo metilo ou etilo; X é um átomo de oxigénio ou umá. ligação; e Y é um grupo alquileno com até 5 átomos de carbono; que se verificou possuírem actividade anti-obesidade e/ou anti-hiperglicernia.
Duchworth, composições de amina
Patente dos E.U.A. No secundária da fórmula
4.382.958, í VIΪ ;
apresenta
(VI)
X- OH em que cada um de entre Rj e R.~, são hidrogénio, metilo ou etilo; R^ é hidrogénio, fluoro, cloro, bromo ou trifluorometilo; cada um de entre R^ e R^ é hidrogénio, fluoro, cloro, bromo, alquilo tendo de 1 a 6 átomos de carbono, ou alcoxi tendo 1 a 6 átomos de carbono; n é 1 ou 2; X é alquileno de cadeia linear ou ramificada tendo í 3 12 átomos de carbono; que são agentes anti-obesidade, hipoglicémicos, anti-inflamatórios e inibidores da agregação das plaquetas»
Ainsworth et al., Patente dos E.U.A. No. 4.654.3/1, apresenta compostos de amina secundários da fórmula CVIDs (VIT)
. ^-CHOH - CH2 - nh - C(R1S) (r16) —fCH^ 4 Λ
CO?H em que RÍS=. ê um átomo de hidroaênio ou um arupo metilo; K. . é um x ·—) x O átomo de hidroaênio ou um grupo metilo e m ê 1; úteis no tratamento da animais» obesidade e da hiperglieemia em seres humanos ou
Ikezaki et al», Patente dos E»U»A» No» 4.490.392 apresenta derivados benzilalcoólicos da fórmula CVIID:
em que R © hidroxi, benziloxi, halogénio ou alcoxi tendo í a 4 átomos de carbono ε o Anel A & monometoxifenilo, dimetoxifenilo, trimetoxifenilo ou 3,4-metilenedioxifenilos que são úteis como agentes anti-diabé t i cos =
Ferris, Patente dos t.U.A. No. 4.432.9V3 apresenta derivados da 2-(2-benzofuranil)etanolamina da fórmula (IX)s
R,
CH - CH, - M - C ' \_Rj (IX) em que R, έ hidrogénio ou metilo; Rn é hidrogénio ou metilo; Fy é hidroxi, hidroxiíCj-C^Jalcoxi, beriziloxi ou um grupo X-Y-Z em que Ci) .X é uma lipação ou oxiqénio, Y é um C.-C, alquileno de cadeia linear ou ramificada, e Zé hidrogénio ou carboxi? ou. Cii) X ê uma ligação ou -0-CHo-s Y è um alquenileno de cadeia linear ou ramificada e Z é carboxi? R^ é hidrogénio, hidroxi, halogénio, C^-C^ alquilo ou C^-C^ alcoxi; e n é 1, '2 ou 3? que possuem actividade anti-obesidade, hipoglicémica, anti-inflamatória, e inibidora da agregação das plaquetas.
Ainsworth et ai«. Patente dos E.U.A. No. 4.338.333 apresentam derivados da etanamina da fórmula CX3;
em que Rj, R^ e R·^ são tal cdibo foram definidos em relação à fórmulas (I) ou cada um deles independentemente representa um átomo de bromo; é um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo;
Rc· é um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo? R& é um átomo de hidrogénio, fluoro ou. cloro ou um grupo metilo, metoxilo ou hidroxi; X é um átomo de oxigénio ou uma ligação; Y é um grupo alquileno de até 6 átomos de carbono ou uma ligação; e Z è um grupo alquileno, alquenileno ou alquinilenode até 1© átomos de carbono; que possui propriedades anti-obesidade e anti-hiperglicemia»
I κ e z a k j. et a I
Patente dos E.U.A.. No. 4.032 apresenta derivados da amina benzilalcoólica da fórmula ÍXI);
em que o Anel dos níveis do
Ps é monohidroxifenilo; que leva ,a uma açúcar sanguínea quando o Anel A é 2-hidroxifenilo.
Holloway et al«, Patente dos E..U.Pj. SMo. 4«/72.631 apresenta éteres do ácido fenoxiacético da fórmula (XII)s em que
Ri é hidrogénio ou a I gui 1 o tei ido 1 átomos fluoro; R.-, e K-.r são hidrogénio ou ·—1 — de carbono; 1 é CHo0H ou um qrupo
-CGR^ em que R^ á OH, NH7 ou alcoxi tendo í a 6 átomos de carbono; que são úteis no tratamento da obesidade e condições afins.
compostoPhilion, Patente dos E.U.A. No. 4.751.246 apresenta benzenemetanol e etílamina da fórmula ÍXIIDs
RSO
|1
CH - NH
R,
C 4CH~-f— ι Zn R_
Ar (XIII) em que R., Ro e são independentemente hidrogénio ou alquila inferior? n é um número inteiro de 1 a 3? Ar é fenilo, metilenedioxifenilo ou. fenilo tendo de 1 a 3 sufostituintes seleccionados de entre o grupo consistindo em halo, alquilo inferior, hidroxi a alcoxi inferior? R é alquilo inferior? ε Y é hidrogénio, alquilo inferior, alcoxi inferior, alquilo inferior? alcanoilo inferior, aroilo, benzenessulfonilo ou toluenessulfonilo? que são úteis como agentes anti-hipertensivos»
Foi actualmente descoberto que um grupo de novos
5-(2--( C2-aril-2-hidroxietillamino)propi1>-í,3-benzodioxoles substituídos possui propriedades anti-hiperglicemia e anti-obesi-dads com maior selectividade em relação em comparação com os compostos das técnicas anteriores. Os compostos são assim úteis para o tratamento da diabetes, hiperglicemia e obesidade, apresentando efeitos secundários mínimos, isto é aumento da frequência cardíaca e tremor muscular em seres humanos- e animais, quando formulados em composições farmacêuticas.
DESCRICÃO RESUMIDA DOS DESENHOS
A FIB„ í indica uma comparação da selectivida.de entre um composto do presente invento e um composto de uma técnica anterior.
A FIG. 2 indica um composto do presente anterior.
uma eofKparaçâo da selectividade entre invento e um composto de uma técnica
RESUMO DO INVENTO
De acordo com o presente inventa novos compostos da fórmula (XIV);
são proporcionados
(XIV) em que R^ e R^ podem ser um ou mais grupos que podem ser iguais ou diferentes e são seleccionados de entre o grupo consistindo em hidrogénio, Cj a C4 alquilo, a alcoxi, hidroxi, halogénio, trifluorometilo, carboxi, hidroxialquilo, alcoxicarbonilo, Cj a C. tioalquilo, sulfonilo e sulfinilo; X é um radical divalente consistindo em ;χ,,
em que R'é selsccionado de entre o grupo consistindo ®n niOj C. a C... alquilo e U. a C. acilo e Y © seleccionado o grupo consistindo em carfaonilo e tiocarbonilo? R.-> e ser iguais ou diferentes e são seleccionados de entre consistindo em hidroqénio e C. a C. alquilo? R_ e R. são
4 u o hidrogéde entre R^ podem o grupo seleccio· nados de entre o grupo consistindo em hidroqénio, carboxi, alcoxicarbonilo, hidroximetilo, ~CH^0CHr>CG0R7 e -CH7OCH7CH,_,OR7, onde é hidroqénio ou C, a C» alquilo? com a condição de que Fí'
- 14· * ' £ e Ra não podem ser ambos hidrogénio? e os seus sais e ésteres farmacêuticamente aceitáveis, e seus enantiómeros, as suas misturas racémicas e as suas- misturas diastereoméricas.
Os compostos da fórmula anterior t's‘m centros de assimetria nos átomos de carbono marcados com um -asterisco» Os compostos- podem, assim, existir em pelo menos duas e frequentemente quatro formas estereoisoméricas» 0 presente invento abrange todos os estereoisómsros dos compostos quer livres de outros estereoisómeros quer misturados com outros estereois-ómeros em qualquer proporção s assim inclui, por exemplo, mistura racémica de enantiómeros assim como a mistura diastereomérica de isómeros»
Uma. apresentação preferida do invento é c compostos em que R» é um ou dois grupos tal como anteriormente» Uma apresentação mais preferida compostos em que F<7 é dois dos grupos definidos» onstituida por f o i de finido consiste em
De preferência ambos os átomos de carbono assimétricos têm a configuração estereoquímica absoluta Fi»
A configuração absoluta de qualquer composto pode ser determinada por cristalografia convencional com raios X»
Os compostos preferidos são ácido _Ç_R , R )---(+/-)-5-(2- ( ( 2-C3-c1orofení1>-2~hidroxieti1)amino) propi1) -1,3-benzodioxo1e-2,2-dicarboxílico, éster dimetílico; ácido ÇR ,R)-(+/-)-5-(2-(<2-<3-eíorofeníI)-2-hidroxietil)amino)propi1)-i,3-benzodíoxole4 4
-2,2—dicarboxilico, éster dietilicos (R »R )
-clorofeni19-2-hidroxieti1)amino)propiI)-1,3-benzodioxole-2,2--di~ '4 4 carboxilico, éster diisopropílico; ácido (R‘,R‘ )-(+/-)-5-(2-((2íicos ácido CR*,R*) — (+/-)((·
Letil?amino/propii/-i,3-benzodioxols “dicarboxilico, sal dis^Arf-i
-clorofenil) -2-oxo~3-cxazolidiniI)propi 1 )-í. ,3-benzodioxole~2,2 —diil)—bis—(metileneoxi)bis acético, éster d imeti lico _ __
-(+/-)-3-(2-(2,2-bisí2-hidroxietoxi/metil)-l,3-benzodioxole-5-il) & sk
-1-metiletil)-5-(3-clorofenil)-2-oxazolidinona; ácido (R ,R ')-(+/ -) - (C 5- (2- ( (2- í 3~clorofeni1) -2-hidroxie ti 1) amino) propi 1 )~1 3-benzodioxole-2,3~diil)taisCmetileneoxi) )b.i.s acético, éster dimetílico; (R*,R )-(+/-)alfa.-( (í2-(2,2-bis(2-hidroxietoxi)metil )---í ,3-ben zodioxole-5-ii)~í-metiletil)amino)metil)-3-clorobenzenemetanol5 e o seu derivado ópticamente activo» :4 (R R ) Também de acordo com o presente invento é proporcionado um método para o tratamento da diabetes e/ou hiperglieemia e/ou obesidade em seres humanos ou. outros mamíferos que compreende a administração- 3 um ser humano ou a outro mamífero de uma quantidade antiobesidade eficaz ou de uma quantidade anti—hiperglieemia eficaz de um composto do presente invento»
Além disso, ds acordo com o presente invento são proporcionadas composições farmacêuticas de substâncias compreendendo uma quantidade eficaz dos compostos do presente invento em combinação com um veículo farmacêuticamente aceitável? assim como um método para o aumento do teor de carne magra em mamíferos comestíveis, que compreende a administração aos mamíferos comestíveis de uma quantidade eficaz do composto.
Também de acordo com o presente invento são proporcionados processos para a produção de compostos do presente invento e um processo para a separação de isómeros ópticos do presente inevnto e seus sais e ésteres»
DESCRICSO DETALHADA DO INVENTO
A doença diabetes mellitus metabólicos na produção e utilização é carscterizada por defeitos da glucose que resultam numa incapacidade para manter níveis de açúcar sanguíneo apropriados. 0 resultado destes defeitos é glucose sanguínea elevada ou hiperglicemia. A pesquisa sobre o tratamento da diabetes centrou—se nas tentativas para normalizar os níveis de glucose sanguínea no jejum e pósprandiais. Os tratamentos incluíram administração parentérica de insulina exógena, administração oral de drogas e te r apêut ic as dietéticas»
São actualmente reconhecidas duas formas principais de diabetes mellitus. A diabetes do Tipo I , ou diabetes dependente da insulina, é o resultado ds uma deficiência absoluta de insulina, a hormona que regula a utilização da glucose» A diabetes do Tipo II, ou. diabetes independente da insulina, ocorre frequentemente com níveis normais, ou mesmo elevados, de insulina e parece ser o resultado da incapacidade dos tecidos responderem apropria—
damente á insulina. A maior parte dos diabéticos do Tipo II são também obesos«
Os compostos deste invento foram testados em relação è actividade hipoglicémica e antí-obesidade de acordo com o processo que se seque.
Ratinhos obesos (C57 Bl/óJ Cob/ob)>, e/ou ratinhos diabéticos (C57 Bl/KsJ (dbzdb)) foram fornecidos por Jackson Laboratories, Bar Harbor, Maine. Os ratos obesos Cfa/faí foram fornecidos por Charles Rivsr Laboratories, Wilmington, Massachusetts. Os ratinhos obesos tinham 3 semanas de idade e os ratinhos diabéticos tinham 9 semanas de idade no início do teste. Os ratos obesos tinham 12 - 14 semanas de idade no início.
Os compostos do teste foram dissolvidos síb metanol, misturados com ração par,a roedores Purina em pó numa base de peso do composto em relação ao peso da ração e completamente secos.
Grupos de 6 ratinhos de controlo receberam ração tratada com veiculo (metanol).
Grupos de 6 ratinhos do teste foram alimentados ad 1íbitum durante até sete semanas e o consumo do alimento foi medido diáriamente pesando as gamelas dos alimentos antes e depois da adição da ração fresca. Assim, um ratinho de 4© g, alimentado com α composto do teste numa concentração de -0,92 ραιcento da ração, receberia uma dose de 2€? mg/kg/dia se ingerisse 4 g de ração por dia.
Grupos de ó ratos do teste foram alimentados com 25 g de ração por dia durante um mês. Exceptuando nos primeiros um ou. dois dias, consumiram toda a sua ração de cada dia. Quando estes
animais são alimentados ad libitum, consomem g de dia e os compostos não têm efeito sobre o consumo de al po?
F-£ÇSlj imento
Os ratinhos ou ratos foram pesados antes do primeiro tratamento e uma vez no fim de cada período de tratamento indicado»
As amostras de sangue foram recolhidas antes do primeira tratamento e uma vez no fim de cada tratamento indicado por punção retro-orbital usando tubos capilares heparinizados» plasma foi separado por centrifugação num microfuge Beckman durante 5 minutos» As concentrações de glucose no plasma foram determinadas com o analisador de glucose de Beckman que utiliza um método de oxidase da glucose»
Qs resultados destes testes com compostos representativos deste invento e com um composto de comparação de uma técnica anterior são indicados no Quadro I - III» ε
π)
Η
Οη (U
W ο
ο β
C3
W •rl >
Ή
S , >© C «- Ο
1-1 «J Γ- «3 CC , «Ρ θ' «e r~ «γ| r- t» <η ιη
I
I U1 ο Γ- m τ| ·» «< σ- .β f*l to c ιη «£ tA ΙΟ V* Π»Γ ΓΊ ·— r* *n 04 rH t—
ω W ο | |
Η | ο Ω |
Ο | Ω |
κ /S | ο |
t-1 «S | <! |
Ê3 | ε |
σ | η η Ω Ω |
η «J c
d
Q) X~*. W Ol o Q ω φ ο •ο £3
C
Ο ·Η a -ρ •Η φ Η Κ
Η| ol
I
5.
η rri η
Γ ί··τΟ<Η cb vc ιη ΓΜ — —ι
DOCOO o* p* r* π 04 Ol Ol 04 o
u
JJ ia c ο oi ia O O© o o o o o £3
Ο 'ή
JQ
Ο
C0 | 0 | ||
Υ | 1 | 0 •ri | |
CM | 1 | CM | rri |
•η. | >ri | ||
-0 | CM 1 | -Ρ | |
1 | C | 0! | |
CM | •Η | 01 | ε |
ο | Ε | rri | •ri |
1 | 0 | 0 | X |
ιη | X | ||
ι | rri | 0 | k |
ζ—\ | •ri | •ri | 0> |
I | 43 | Ό | •Ρ |
\ | αι | α | η |
I | -ri | Ν | '0) |
k | X | 0 | ||
Τ3 | 1 | 0 η | ||
•ri | CO | •Η 43 | ||
ο | X | .r-l Ol | ||
+3 | * | 1 CM | ι-Ι | 'ri L |
m | DC | x X | ||
ο Λ | *— | I »»·*. | Η | £ ri X X |
□ | Η | •ri | k D | |
ε | •π | •ri | α | 0 g |
ο | •rl | c | 0 | o 0 |
ο | 0 | 0) | k | •ri i. |
'» | Ί- | a | τι x |
. r «rc« <Λ| τ ιη γ» ιπ Μ *Μ «4 *^1 ol c ιη *r •Α ·—· ·—« «Cíwffl o<oçn«f m oi m r* «n m -r o
u ju in c © o<« O c o o o © © o £1 •S.
£1
Ό r r π e. *( r* <r <N ** ** **
O|
CB C O tn ·— oí οι Ol 04 04 04
O u
xJ IA
C ο oi tn β β β β ο © ο © ** · · · ο ο ο ο
O| inl ύγμ in es «o 04 «-* ya co m <r r m
W Cl *.1 •Λ Π 04 -* ia tn
ΙΑ ο ο oc *»* β ·
Ο ο ο
ol
U
XI
C ιη Ο ο 04 υ © ©
Λ
Ο £1
Ο
I k
Η
CQ | •rl | ||
1 | X | ||
1 CM | 1 | 1 CM | |
0 | CM | 0 | |
1 | c | n | |
CJ | •ri | fl! | •ri |
E | rri | TI | |
1 | B | n | νδ |
in | r'' | X | w |
CO | •ri | ||
X | |||
1 | 1 | 0 | |
CM | 1 | CM | u |
<-z | r“\ | •ri | |
MH | 0 | (N | rri |
1 | c | 1 | 'ri |
CM | •rl | CJ | X |
- | E | rri | 0! |
I ιη ι
ε •rl τι k
1 | X | X | X |
\ | 0) | 0 | |
+ | •ri | N | rri |
«M* | X | c | 10 |
1 | n | 0) | W |
£ | X | ||
* | X | 1 | w |
QC | •rl | co | 0 |
X | 0 | ||
1 | H | •ri | |
o: | CM | 1 | rri |
•m· | 1 | z-\ | 5ri |
H | X | ||
D | rri | •ri | Pi |
X | •ri | a | X |
•ri | C | 0 | k |
0 | 0! | 1 | io |
510 | '4- | a | n |
•Η
+ | •ri | N | X |
X | E | 13 | |
1 | 0 | 01 | MD |
k | X | ||
c | X | 1 | • |
cr | •ri | co | 0 |
► | X | • | 0 |
1 | rd | ri | |
a | CM | 1 | rri |
1 | 'ri | ||
CD | rri | X | |
0 | rri | •ri | n |
X | •ri | a | X |
•rl | C | 0 | k |
0 | o< | k | 10 |
'10 | M- | α | u |
f
ES0 | |
II | CU £ |
o K | ω |
a | o |
D | o |
Of | a! K ω Eh PI «ti |
ο
P | ||
3 | ||
0) | ||
B | 0 | |
•rl | •H | |
rri | Ό | |
Ό) | ||
S | rri | |
O | Cti | |
Θ | O | ε |
3 | •H | |
ra | £ | |
3 | '(ti | <ti |
o | •H | 'x. |
υ | Cl | 60 |
ra (ti
B (0 bO
O ra ra
CL o
o «ti o>
(ti <D
P i—l (D ra o
o •*1 m W3 V0 CD • · * · w m m m
NNNIB • · · · r- m n r-t ra (ti (ti
B (D
CO ex
O -P (ti ca | |
(!) | |
Ό | 3 O |
o | |
3. | O |
•rri | |
£ Ή -P cti ca |
o
-P m
o
o.
B ó
o *P CM IO PM f*>( · · * «
Ift PH Η o I r» cm m r» PM| · · · ·
ΡΊ CM Μ O I rarirt
O O <-t I I
Λ o
u jj tn c o cm tn O o o o o o o o ·— · « o o o o £l
O
X
Λ
O
I π
3 | P | ||
0 | H | ||
rri | r~\ | ||
0 | H | ||
1 | •ri | n | |
Ώ | 0. | Q | |
Xd* 1 CM | n 3 0. | •ri H | r, 4^ |
x—, | 'ri | a? | |
Xz | 0 | X | k |
l | c | 0 | •n |
cv | •ri | .0 | •ri |
ε | k | X | |
i | o | <5 | n |
in ι | χ—' | n | E |
rri | •ri | n | |
•ri | “Π | k | |
1 | P | 1 cv | X |
X | 1' | ||
+ | -ri | * | P |
V—' | X | CM | 0 |
i ***> * | u 3 TJ | 0) H | •ri rri |
or | •ri | 0 | 'ri |
X | X | P | |
f r | 1 | 0 | (D |
CE | CM | •ri | ε |
1 | C | •ri | |
X—. | n | T3 | |
□ •n | rri •ri | N C | 3 |
•ri | C | flj | 0! |
n | a> | _Ω | P |
'5 | 13 | I | 0 |
'0 |
ι ι
I
I «n ui tn m cm ts (Μ CM
cm to «r co Γ- CM | r- r- m tn tn CM r-,
I
OVO CM ·» cn cm'
OTrt o o
3l
XI to e O CM Ό o o o o O O o o ** « · · o o o o <0 w
X (S ifl n σι • · · τ σ in o ro p• · «
P» —· CM <í H lí • · · tn mp ι-, —< to CM • · · m -μ o o
u
XI c cm m O O o o o o · « o o o
X o
X
Λ
O
I n
n rri
Q
I
O
I in v—»«
I
CM
I tn o:
P *
□c o
π •ri n
’iõ ι
x-s rri •ri a
n a
c c
ri rri •rl
P
0) •ri
X n
το •ri £
I
CM
I rri •ri
C 'X r
Q •ri rri
Ή
X
X
-benzodioxole-2, 2-dic.
n rri
6)
QUADRO III
COMPARAÇÃO PLASMA GLUCOSE bO a
a
Φ rt
B ra
n) r-I 'PL, <u w| o
o rd
O rd
Φ >
'rri . n ir σ c W. tx ·— m cm| —
I • ST CM
I o f1 sc —<
i t «1 d! C <tí ε
o co <*> o cn <*· co m «—t ·—, »—4 r—» r Γ4 h n r. m r
O| NNCJN ’Τ O T T V 9
Φ rra a ο ϊ!5Q o
a ά
tó
Φ •σ 3 o o
a o •rri XI E-< C
Ή a
«5 a
O
-P ra a
a o
o
O a
AJ tnrt coora o o o o o o o o *—» · · a
O O O O
Λ o
kl
Ai
C in O o o o ·
o o σν co
5T ΓΓ ΓΊ rd
r- so t rt d N N CM CM CM CM o
u
4J
C CM tf)
O O O CM O O O O · · · o o o o'
Δ | X | X |
O | Ό | o |
X | I X | X |
XI | Λ | X |
o | 1 Ό | o |
i
M
I c\í
I
Μp.
Õ •ri
P i®
U * ca *
I o u
•ri -ri X rri 0 'ri
C flj
HI rri 1 4 n p ► ® *ri 1 tf
ÍV ® ε i
SP rd rd ♦d I tn t rd O íj c x Ψ 1' + I, J3 ' H £ i s o * 0 rri « -H ϋ . T3 I X 0 π α N 1 =-r c
1'
HEP ri O 1 r~- eo io o\ r1« Μ N CM CM CM CM o
kl
JJ
C CM tf)
O O O CM □ O O O « · ·
O O O O
Δ
O
X
X
O rri •ri p
1’ rri •ri
P ®
p í
rri
I s-\ rri •ri
ID !
rri r,
X rri n
Γ ω
i rri •ri
P
1’
CK
Sm* | 0) | <“S | Ό | l | A n | φ | V | * | u •d | .*·«» u. |
u. | rri | ✓-s | •d | E | to | rd | E rt | |||
n | 0 | •d | *n | <“S | L | SP | fl3 0 | w | ||
•n | t | & | 2) | cr | Õ | n | 3 | 1 CJ | <-M 0 | ► |
Q | 4) | * | N | C | 43 | rd Jh | ||||
n n '5 | rd 0 | s. a | to MD | e a o | C 1’ ja | •d ε c | ffl •d ε | SP | Z 0* φ ε | Qí |
•ri Ξ rri ®
X k
O •rri k
Φ a
c ra cti o
rri c
o 'Φ a
φ
Ό
O a
ra o
a a
o o
Quadro I anteriormente indicado demonstra que compostos do presente invento e os seus sais farmacêuticamente activos fazem baixar de um modo eficaz os níveis de glucose sanguínea quando administrados por via oral a estirpes genéticas de ratinhos hiperglicé/nicos que são modelos animais da diabetes do tipo II. Os compostos do presente invento revelam também, no Quadro II, que fazem diminuir o aumento de peso quando administrados a estirpes genéticas de ratinhos e ratos que são modelos animais ds obesidade. 0 mecanismo exacto pelo qual eles actuam não é conhecido e o invento não deve ser elaborado de modo a ser limitado por qualquer mecanismo de acção particular.
Como agentes eficazes hipoglicémicos e para a perda de peso, estes compostos são úteis para o tratamento da hiperglicemia e da obesidade na diabetes do Tipo 11«
SELECTIVIDADE
Qs receptores fi-adrenérgicos podem ser divididos em subtipos Íi2 e Í53. A activação dos receptores-fil leva a aumento da •frequência cardíaca enquanto que a activação dos receptores-fi2 estimula a desintegração do glicogénio no músculo evitando desse modo a síntese do glicogénio. A activação dos receptores~}i3 estimula a lipolise Ca desintegração dos trigliceridos do tecido adiposo em glicerol e ácidos gordos livres), promovendo desse modo a perda de massa gorda. Qs compostos que estimulam os receptores-fi3 têm actividade anti-obesidade. Além disso, apresentam actividade bipoglicémica e anti-diabética5 mas o mecanismo deste efeito é desconhecido. Um composto que estimula selectivaraente os receptores~fê3, isto é, que apresenta pouca ou nenhuma actividade em relação a f!l ou Íi2, terá a desejada actividade anti-diabética e/ou anti-obesidade, mas sem os efeitos
indesejáveis de aumenta da frequência cardíaca (efeito f515 ou de tremor muscular (efeito 1525 .
A selectividade de um composto foi determinada usando os processos que se seguem. D efeito sobre a frequência cardíaca (efeito |515 foi determinado usando aurículas direitas isoladas. Corações de cabaias foram colocados numa placa de petri contendo tampão bicarbonato Krebs Hensele.it (KHB) arejado com a composição que se segue (mM)s iMaCl, 112,9s KCL, 4,7í KH^F‘0^, 1,2$ MgSO
ZH^U, 1,2: NaHlX?-,, 25, ®s CaCl.-,, 2,4 e glucose, 11,5« 0 tampão foi
CO,
As aurículas arejado contínuamente com 95% de O._, - 5 direitas foram dissecadas e ligadas com grampos numa extremidade a um conjunto para segurar o tecido e electrodo (MRA Corp.> e ligadas na outra extremidade a um transdutor de deslocamento por força CSould-Statham., Burco). Os tecidos foram mantidos a 32°C numa câmara de vidro com uma capacidade de 5® ml (MRA corp.) prêcarregada com ®,5g de tensão. A frequência cardíaca foi monitorizada por um polígrafo de Grass. Após equilíbrio durante duas horas, as aurículas foram expostas a isoproterenol 1 X 1® WM durante 5 minutos. □ aumento da frequência cardíaca foi calculado e considerado como representando a resposta máxima para esse tecido. Os tecidos foram então lavados e deixados equilibar durante 9® minutos. Curvas cumulativas de concentração-resposta foram então determinadas para caria composto ou veículo.. Todas as respostas foram medidas 5 minutos após a exposição. As respostas de cada composto foram expressas como uma percentagem da resposta do isoproterenol. 0 valor EC^ molar é a concentração do composto que deu origem a 5®% do seu próprio aumento máximo na cardíaca.
frequência efeito B2 dos compostos foi determinado pela sua capacidade para inibir a incorporação mediada pela insulina de • MJ-glucose em glicogênio no músculo isolado. O múculo solhar dos
ratinhos foi dissecado, ligado em cada extremidade, e colocada num grampo a fim de manter a tensão» 0 músculo com grampo foi adicionada a um recipiente que continha 2 ml de KHB com 1,5% de -14 albumina do soro bovino, 0,3 mU/ml de insulina, (U C) glucose 5mM, e as adições apropriadas do composto cu veiculo» 0 recipiente foi qaseado com 95% de 0, j% de C0._» fechado, e o tecido foi a 37*0» 0 arrefecida incubado durante í hora num banho de água rotativo músculo foi então removido, lavado em solução salina com gelo, seco com mata-borrão e pesado» Foi então adicionado a 1 ml de !<0H a 30% contendo 5 mg/ml de glicogénio de ostra, levado a ebulição durante 10 minutos, e adicionaram-se 0,4 ml de Na^SO
2% e 3,2 ml de etanol a 100%» Após repouso durante a noite a 4*C, o glicogénio foi moldado em pílulas por centrifugação, lavado uma vez com óá% de etanol, e moldado de novo em pílulas» A pílula foi dissolvida em i ml de água e a quantidade de radioactividade presente foi determinada por cintilação líquida» A diminuição da radioactivitíade incorporada no glicogénio para cada composto é expressa como uma percentagem da diminuição obtida na presença de isoproterenol 1 X 10 ZM. 0 valor EC,-^ molar é a concentração de composto que deu origem a 50 por cento da sua própria percentagem máxima de diminuição na incorporaçmão mediada por insulina de 14
C-glucose em glicogénio, efeito £3 dos compostos foi determinado pela sua capacidade para estimular a lipolise de adipocitos. As camadas de gordura do epididimo do rato foram retiradas e colocadas numa solução salina a 0,9%, Quatro gramas do tecido foram transferidos para um frasco com 20 ml de tampão bicarbonato de Krebs-Henseleit (KHB) arejado contendo 3% de albumina do soro bovino sem ácido à qual se tinham adicionada 75 mg de colagenass bacteriana crua íWorthington>» 0 tecido foi incubado durante cerca de 45 minutos a -i/ '-‘v» com agitação suave» As células- foram então lavadas trés vezes com dois volumes de tampão KHB, filtradas através de duas
com camadas de gaze, e levadas até um volume final de 80 ml tampão KHB» Porções alíquotas de 1 ml da suspensão celular foram adicionadas a tubos ds teste de plástico contenda as adições apropriadas de veículo ou de composto» As células foram gaseificadas durante 1 minuto com 95% O._t - 5% C0?, tapadas, e incubadas a 37 °C com agitação contínua durante um total de 30 minutos, A reacção foi interrompida adicionando 0,1 ml de ácido perclórico a 3SX ε 0,1 ml de clorofórmio. Após centrifugação, 0,5 ml de produto flutuante foi transferido para outro tubo de ensaio e neutralizado com 0,04 ml de K^CO^ 3 M - trietanolamina 0,5 Μ. A quantidade de glicerol gerado a partir da hidrólise dos triglicéridos endógenos foi determinada num ensaia sspectrofotométrico com enzima acoplado» Um décimo de mililitro do extracto neutralizado foi adicionado a um tubo ds ensaio que continha 0,91 ml de uma mistura de ensaio compreendendo o seguinte; glicina 0,84 M, sulfato de hidrazina 0,42 M, EDTA 4,2 mM, β-NAD 0,9 mM, Mg CL 9,9 mM, ATP i mM, 17 U de deshidrogenase glicerofosfato, e 4,3 U ds incubados durante 40 A quantidade de NADH gliceroquínase» Ds tubos de ensaio foram minutos a 37°C com agitação constante» gerada, que é proporcional à quantidade de glicerol, foi determinada a partir do aumento na absorvência a 340 nm» Este valor foi corrigido para a quantidade de NADH gerada na presença de glicerol incubando uma outra porção aliquota do extracto neutralizado com a mesma mistura de ensaio mas sem gliceroquínase» 0 valor ECL-^ molar é a concentração molar de composto que deu origem a 50% da taxa máxima de lipolise do próprio composto» ft Figura 1 indica uma comparação da selectividade de ur
-£ Φ composto do presente invento CL, ácido CR ,R- )_.C +/-)-5-(2-( C2-Í3Á
-clorofeníl)-2-hidroxietil)amino)propil)~i,3-benzodioxole-2,2-dicarboxílico, éster dimetílico, bromohidreta com a de um composts: de uma técnica anterior, BRL^ ácido CR *** r*)-C4-/-)-(4-C2-C C2-C4-
—clorofeni1)-2—b.idroxietil5 amino)propil)fenoxi)—acético, metálico C Beec ham)» éster
Os resultados indicam que o composto de uma técnica anterior BRLj, apresenta uma potência de β·3 ligeiramente superior, mas apresenta também actividades de pí e de B2 indesejáveis mais elevadas do que as de CL^. A Figura. 2 indica uma comparação entre a selectividade de um composto do presente invento CL._, ácido CR ,R )-C+/->-5<2-< C2-í3-dorofenil)—2~hidroxiet.il )am.ino}prc pil)-í,3-benzodioxole-2?2-dicarboxílico, sal dissódico com a de í % um composto de uma técnica anterior, BRL._, CR‘,R' )-<+/-)~alfa-C C <2- C1,3-bert2QdÍQXol-5~i 1) -1-meti leti 1) amino > meti 1) -3~clorobenzeneiíietarso 1 C Beec ham)»
Os· resultados indicam que CL? apresenta uma potência de p,3 ligeiramente superior à de BRL.-,» CLO não tem actividade de jll mensurável enquanto que BRL? apresenta uma actividade de Cl significativa. CL.-, revelou apenas uma actividade mínima de {52 a 1 iv M enquanto que BRL.-, se revelou um total agonista -•7.
com de actividade mensurável a ί X i® 'M. Assim, ambos os compostos técnicas anteriores apresentam mais das actividades indesejáveis do que os correspondentes compostos do presente invento. Estes resultados são resumidas no Quadro Iv mais abaixo»
Quadro IV também resume as potências relativas de {53 das formas separadas CRR eSS) tanto do sal metálico CCL|)« Pode-se observar a partir maior parte da actividade reside no isómero RR em cada caso» No caso de sais dissódicos, o enantiómero RR é 47 vezes mais potente do que o enantiómero SS» No caso de éster mstílico, o isómero RR é 36 vezes mais potente» (CL»,) como do éster destes dados que a
Ζ,.!
QUADRO IV
COMPARApSO S-ELECTI v I DADt B3
Composta Lipalise <fs3)
Síntese de
Taxa R.A. (jli) Glicogénio (p2) í pp M v I--5 i I »
CEC^, M) d© ’ (Eu,-..- , M) d©
Saiss
CL,-,
X 10 >1© >1 X 10
CL_
CL,
1,4 X 10 1
BRL.-3*
-€J
X 10
5,6 X 10
-·?
ésteres s CL1 _q
X Í0
1,4 X 10
X 10 7
CLe
X 10
-n
CL,
2,9 X 10
BRL O
1,3 X í ©
--8
X 10
1,2 X 10
Σsoproterenol 1,2 X 1© ,-,--8
1,5 X 10'
X Ι©
SELECTIVIDADE~B3 < (EC^..-βί ou β2ί /CEC^-fSS))
-------s-------—5®—1------50-Selectividade para Li ροIise sobre s Aurí c u 1 a Sin«<31 i,
Selectividade Relativa CCLZBRL)
Aurícula Sin.Bli.
Saiss CL2
13«!...,.,« >167.00© >16.700 )68 >188
622 ésteress CL,
3,1
BRLtO .j ; soprotereno1 ô, 1
CL.
i
CL?
BRL = ácido (R*,R*)-(+/-)-5-(2-(í2-(3-cloroíenil)~2~ hidrox iet i 1 -amino) propi 1 )--1,3-bensodioxole-2,2dicarboxílico, éster dimetílico. bromohidreto = ácido (R*,R*)—(+/-)-5-(2-((2-(3~clorofenil)-2h idroxietil ais i η o) p r op i 1) -1,3- ben z od i ox ole-2,2dicarboxílico, sal dissódico = ácido (R*,R*)-(+/-)-(4-(2-C(2-<4-cIorofenil)-2hidroxietil>amino)propi1) fenoxi /--acético, éster metílico
BRL ácido (R* ,R'^ )-(+/-)-(4-(2-( (2~<3~olorofenil )-2hidroxieti1 lamino)prcpi1)fenoxi)-acético, sal monossôdico £$ - exemplo comparativo
CL-,
CL,
O = ácido (R,R)-(+/~)-5-(2-((2-(3-clorofenil)-2hidroxietil lamino)propil )-i ,3-ben2odioxole~2,2dicarboxilico, sal dissódico.
- ácido (6, S) -C +/-)-5-(2-C(2-(3-c1orofeni1>~2~ hidroxietillamino>propil>-í ,3-ben2Ddioxole-2,2~ dicarboxilico, sal dissódico.
ácido <R?R>-·<+/--)-5-(2-( (2-C3-clorofenil 1-2hidroxietillamino)propil1-1,3-ben2odioxole-2,E dicarboxilico, éster dimetilico, bromobidreto, ácido (3,8)-(+/-)-5-(2-(C2-C3-clorofenil1-2hidroxietillaminolpropil)-X jS-benzodioxole^^dicarbaxí lico, éster dimetilico, bromobidreto.
Os resultados indicam que os compostos do presente invento, CL.-, e CL* são 200 e 3 vezes mais selectivos para a lipolise do que os compostos de técnicas anteriores, BRL.., e BRL, respec tivamente.
Para além das propriedades dos compostos do presente invento descritas aqui anteriormente, alguns dos compostos do presente invento são úteis na preparação de outros compostos do presente invento.
Os compostos do presente invento podem geralmente ser preparados de acordo com o processo que se segue, compreendendo o processos (a) reacção de um composto da fórmula
com um reagente ds quetalicação da fórmula CO2r,8 CO2R9 em que R1 , R.-j, R-, e R, são em relação à fórmula (XIV) d i ha .1 orne ti leno, carbon i 1 o composto da. fórmula.
tal como foram anteriormente definidos e R_ e R_ são Cl a C4 alquilo' e Σ é
O 7 ou tiocarbonilo para produzir um
em que R< , R-,, R?,
X oí.
definidos? e, ou R4 e rq e
Ro b tal como foram anteriormente
Cb) Ci) reacção da produto da passo Ca) com uma base seguindo-se um ácido e álcool para produzir um composto da fórmula
OH NH—CR.-CH9-f<^
em que R^, R.-,, R^. e R^ são tal como foram definidos anteriormente e R^. e R, são alcoxicarbonilo; e facultativamente
1*2 **tf
Cb) (ii) reacção do produto do passo Cb) ...Ci) com um reagente ou reagentes para conversão dos grupos representados por e R, em carboxi, hidroximetilo, -CH^OCH^COOR^ e CH^OCH^-CH^OR.»
Õ Z.Z./Z.Z..Z/ em que R-, é hidrogénio ou C, a C„ alquilo; ou.
Cc) Ci) reacção do produto do passo Ca) com um agente redutor de carbonilo para formar um composto da fórmula
^/°\ ,CH20H ‘3 - Cii2K
CH2OH em que Rj, R.-^, R-^ e R^ são tal como foram definidos anteriormente 3 e (o) Cii) reacção do produto de Cc) Ci) com um reagente ou. reagentes para a conversão de grupos CH^QH num grupo
-CH,.jOCH^COOR.? ou um grupo -CH?Ot;H7CH^QR7 em que é tal como foi. definido anteriormente? ou
Cc) Ciii) reacção do produto do passo Cc) (ii) com uma base para produzir um composto da fórmula
em que e Rp^ slo seleccionados
-CH^OCH^COORy, um grupo -CH7OCH7CH7OR7 an teriormente definido„ de e R? entre um grupo é tal como foi
Quaisquer reagentes de quetalização,. bases, álcoois ácidos, reagentes para conversão em grupos definidos e agentes redutores do carbonilo convencionais conhecidos pelos especialistas nesta técnica são contemplados pelo presente invento.
Em apresentações preferidas do presente invento, pode ser utilizado o esquema de reacção que se segue.
OH
1. Carbonildiiraidazolo 2- Isómeros Separados
Cl
NaOH C2H50H
S) HC1 fleOH
Cl
De acordo com o esquema de reacção preferido anteriormente referido 2-(3-clorofeni1>-2-hidroxietilamina X, e 3,4-dimetoxifenilacetona 2 são feitos reagir com cianoborohidreto de sódio em metanol, dando origem a 3-cloro~alfa-( í (2-(3,4-dimetoxifenil5-1-metiletil)amino>metilJbenzenemetanol 3 que é feito reagir com carbonil diimidazole e trietilamina em tetrahidrofurano, seguindo-se separação de isómeros, dando origem a derivado ciclizado 4 que é feito reagir com tribrometo de boro em dicloro$ 3metano, dando origem a CR' ,R )-<+/-)-5-(3-clorofenil )-3-(2-(3,4-dihidroxifenii)-i-metiletil)-2-oxasolidinona 5. 0 composto 5 é então feito reagir com dibromomaionato de dietilo e carbonato de * — $ potássio anidra em acetona, dando origem a ácido (R ,H )-(+/-)-5-('2-(5-(3-clorofenil )-2-oxo-3-oxazolidinil )propí1 )~í ,3-benzodíoxoIe-2,2~dicarboxí1ico, éster dietílico 6 que é então feito reagir com hidróxido de sódio em etanol e em seguida com gás cloreto de i &
hidrogénio em metanol, dando origem ao produto ácido (R,R )-(+/-)--5-(2-( (2-(3-clorofenil )-2-hidroxietil )-amino)propil )-l ,3-ben0 composto ó pode alternatívamente ser reagido com borohidreto de lítio em tetrahidrofurano anidro seguindo-se reacção com hidreto de sódio e bromoacetato de meti lo em tetrahi* * drofurano anidro·, dando origem a ácido (R,R)-(+/-3-((5-(2(C5~ -(3-clorofenil)-2—oxo)-3-oxazolidinilIpropil)~1,3-bensodioxole— -2,2-diil)bis(metileneoxi))bis acético, éster dimetílico 8 o qual é então feito reagir com borohidreto de lítio em tetrahidrofurano anidro, dando origem a <R ,R )-(+/-3-3-(2-((2,2-bis((S-hidroxietoxi)meti1)~1,3-benzodioxole-5-il 3-1-metiletil )-5-(3-clorofenil )· -2-oxazolidinona 9. □ composto 9 é então submetido a refluxo com hidróxido de sódio em etanol, sob argão, dando origem a (R*,R*3—(+/—>-alfa-í((2-C2,2-bisC(S-hidroxietoxi)metil3~i,3-benzodioxole-S-i.13-i-metilef.il 3amino3mei.il 3-3-clorobenzenemetanol 10-
Alternativamente o composto 8 foi submetido a refluxo com hidróxido de sóidio em etanol, sendo então neutralizado e feito reagir com gás cloreto de hidrogénio em metanol para derivar o produto i í.
Numa outra apresentação preferida, isómeros ópticos do presente invento e os seus derivados, sais e ésteres, podem ser separados por meio de um processo compreendendos; Ca) ligação de um grupo auxiliar guiral na posição N-9 de uma mistura de enantiómeros ( + ) e C--) dos compostos para formar um novo par de diastereoisómeros, (ta) separação do novo par de diastereoisómeros e recuperação de um novo enantiómero ( + > ou C-); e Cc) conversão do novo diastereoisómero substancialmente puro no desejado correspondente enantiómero { + ) ou (·-) substancialmente puro de um derivado, sal ou éster do composto.
Numa apresentação preferida., é utilizado o Esquema ΪΪ que se segue
ESQUEMA II
1.. Cloreto Acido Mosher/4-dimetilaroino piridina
2. Separação HPLC
De acordo com a sequência de reacções indicada no
Esquema II, ácido í,3-benzodioxole-2,2-dicarboxílico, éster
5-(2-( (2-(3-clorofenil l-2-hidroxiet.illaminoÍpropílico, dimetilií $ co, bromohidreto ÍR' ,R’ )-(+/-)-, (12) è tratado com o cloreto ácido derivado de ácido ÍSI-C·-)- -metoxi- -trifluorometilfersilacético (ácido de Mosher). As amidas diastereoméricas 13 e 14 são separadas por HPL.C preparativa, tratadas com hidróxido de sódio, e os sais dissódicos 15 b lfc (enantiómeros puros), respectivamente são isolados por cromatografis de coluna de fase reversa.. 0 tratamento de cada sal com ácido hrom.idr.icc em metanol proporciona cada diéster, ácido 1,3-benzodioxole-2,2-dicarboxílico, éster
5-(2-( (-C3-clorofen.il )-2-hidroxietil)aminoÍpropílico, dimetílico, bromohidreto (R,R) (17) e ácido 1,3-benzodioxole-2,2-dicarboxílico, éster 5-(2-( (2-(3-01 oro fenil 1-2-hidroxietil laminoÍpropílico, dimetílico, bromohidreto (S,S) (18) respectivamente» De um modo semelhante, podem ser preparados os correspondentes ésteres dietílico e diisopropílico»
Repetindo a sequência anterior começando com ácido
1,3-benzodioxole-2,2-dicarboxílico, éster 5-C (2-(3-clorofenil)-2-hidroxietil)aminoÍpropílico, dimetílico, bromohidreto (R',S )-( + /·-)-) proporciona ambos os enantiómeros ácido 1,3-benzodioxole-2,2-dicarboxílico, éster 5-(2-((2~í3-clorofenil)-2-hidroxietillaminoÍpropílico, dimetílico, bromohidreto CR,S) e ácido
1,3-benzodioxole-2,2-carboxílico, éster 5-(2-((2-(3-clorofenil)-2-hidroxietillamino)propílico, dimetílico, bromohidreto (S,R1 respectivamente» De um modo semelhante, podem ser preparados os correspondentes ésteres dietílico e diisopropílico»
Alternativamente, a sintese quiral dos compostos do presente invento pode geralmente ser preparada de acordo com o processo que se segue, processo esse que compreende?
Ca) (i) reacção de um composto ópticamente activo da formula
em que R._,, R? e Ra são tal como foram definidos anteriormente em relação à fórmula (XIV) e R è a alquilo com um composto da fórmu1a
snn que é tal como foi fórmula CX1V) para produzir an t e r i o rmente definido um composto da fórmula em relação .1 tò
mente?
Cfa) íi) reacção do produto do passo Ca) íi) com um reagente de ciclização seguindo-se separação dos diastereoisómeros e recuperação do novo enantiómero <-*-} ou <->? ou (a) (ii) reacção de um composto ópticamente activa da fórmula em pufe;
com um
R.-,5 R_», Ra e R são tal como fo composto ópticamente activa da ram definidos fórmula anteriormente
em que R, é tal como foi composto da fórmula definido anteriormente para produzir um
(b) (ii) facultativamente, reacção do referido composto com um reagente de ciclização para produzir um composto da fórmula em que Rp R^, RT, R^, anter iormen te, e
Cc> recuperação de novos snantiómercs substancialmente puros dos passos Cb) Ci), Ca? Cii) ou Cb) Cii) e se desejado conversão ,do referida enantiómero < + ) ou <-) substancialmente puro no correspondente derivado, sal ou éster dos compostos do presente invento»
Y e R” são t-al corno foram definidos ftlém disso, o presente invento proporciona um processo para a produção do reagente inicial do processo anterior, tendo a fórmula geral
alquilo, C,-84 alcoxi, carboxi, hidroxialquilo.
em que R.·-, e R^ podem ser iguais ou diferentes e são seleccionados de entra o qrupo consistindo em hidrogénio e 8,-8.-, alquilo e R,! 1 * Λ são independentemente seleccionados de entre 8.^ a 8^ alquilo e R é seleccionado de entre o grupo consistindo em hidrogénio, C^-C^ hidroxi, halogénio, trifluorometilo, alcoxicarbonilo, Cj a tioalquilo, sulfonilo e sulfinilo; o processo compreendendo
Ca) reacção de um composto da fórmula
com um reagente de carboxilação para produzir um composto da fórmula
em qus R_» e R. são tal como foram definidas anetriormente, e ♦-« *r
Cb) reacção do produto do passo Ca) com um agente de alquilação para produzir um composto da fórmula
CO^-C4H9 em que R-», R^, e R“ são tal como foram definidos anteriormente, e
Cc) reacção do produto do passo Cb) com um agente redutor selectivo para produzir um composto da fórmula
em que R^, Ra, e R são tal como foram anteriormente definidos, e
Cd) reacção tíe um produto do passo (C) com um agente de sulfonilação para produzir um composto da fórmula
CH2OSO2R2
HN 'R3 I
C02VC4H9
em que ET? E^? e R” são tal como foram anteriormente definidoe u e
Ce) reacção do produto do passo Cd) com um ácido, seguindo-se hidrogénio e paládio para produzir o referido composto,
Mais específicamente, a síntese quirai pode ser realizada efectuando a sequência de reacções sintéticas indicada no Esquema III» L—DOPA 19. é tratado com di—t—butil—dicarbonato em dimetilformamida, dando origem a CS)-M-<1-C1,i-dimetiletoxi)carbonil)-3-hidroxi-L-tirosina 2© que é feita reagir com iodeto de metilo e carbonato de potássio anidro em acetona, dando origem a éster mstílico de CS)-M-C í,l-dimetiletoxilcarbonil>-3,4-dimetoxi” -L-fenilalanina 21 que é reduzido com borohidreto de lítio dando origem a carbonato de <85-1, i~dimetiletil~<2-<3,4-dimetaxifenil )·--í-ChidroximetilJetilJcarbonato 22, que é reagido com cloreto de metanessulfonilo e trietilamina em cloreto de metileno, dando origem a CS)-1,l-dimetiletil~C2~C3,4~dimetoxifenil5-1((ímetilsulfonil)oxiJmetilJetilJcarbamato 23. 0 composto 23 é tratado com ácido trifluoroacético sendo então reduzido usando ÍOX de Pd/C e hidrogénio dando origem a <R)-3,4-dimetoxi- -metil ben zeneetanami·-na 24. 0 composto 24 é tratado com óxido de 3-cIarastirena 25 e N-Ctrimetilsililiacefcamida dando origem a uma mistura de (R,S). e CS,S)-3-cloro-(((2-í3,4-dimetaxifenilj-i-metiietil5amino)metil)benzenemetanoi 2ó» A reacção de 26 com carbonil diimidazole e trietilamina em tetrahidrofurano, seguindo-se separação cromatográfica dos disstereómeros dá origem ao derivado cíclizado 27, que é feito reagir com tribrometo de boro em diclorometano, dando origem a (R,R)-5-C3-clorofenil>-3-í2-(3,4-dihidroxifenil)-l~metiletil)-2~axazolidinana 28, D composto 28 é então feito reagir com dibromomalonato de dietilo e carbonato de potássio anidro em ácido (R,R )-5--(2-(5 ·· 1,3- ben z od i αχό 1 e-2,:
acetona, dando origem a -3-oxazolidíni 15prop.il) dietílico 29» 0 composto 29 é feito reagir
-í 3~c1orofeni1) ~ 2-dicarboxí1ico, com hidróxido de ~oxo~ éster sódio
5N em etanol e em seguida isolado por cromatografia de fase reversa para dar origem a ácido (R,R)-taenzodioxole-2,2~dicarboxí1 i c o, 5-í 2-((2-(3-c1oro fen i15 dissódico 15»
2-hidroxietillamino)propil)-, sal
Alternativamente, por reacção do composto 24 com óxido de íR>--3-cIoroestireno, são preparados 15g enantioméricamente puros» Os epóxidos enantioméricamente puros podem ser preparados por redução assimétrica da correspondente x-clorocetona tal como é descrito por Corey, J» Am. Chem» Soc», 109, 5551 (1987), seguindo-se encerramento catalisado por base para dar origem a epóxido»
ESQUEMA III
DMF
Dicarbonato de di-t-butilo
CH3O,
CH3O' ,ch2oh
H
BOC
CH3SCLCI
Et3N
CH3I anhyJt2CO3
Br CCWMis
Y
Br COjCjHj o ÇOAH;
1^5 j W' ’
CH3 COjC.Íα 12.
1) 3N.NiOH.EtOΗ
2)
I
OH
V c;
Μ /θ CC;Nl
TvYy
CH, C0:Na
Os compostos activos do presente invento podem ser -administradas por via oral sob a forma de uma composição farmacêutica, por exemplo, com um diluente inerte, ou. com um veiculo comestível assimilável, ou podem ser incluídos em cápsulas de revestimento duro ou mole, ou podem ser prensados em comprimidos, ou podem ser incorporados dírectamente nos alimentos ou na dieta. Para administração terapêutica oral, estes compostos activos podem ser incorporados com excipientes e usados sob a forma de comprimidos, pílulas, cápsulas, ampolas, saquinhos, elixires, suspensões, xaropes, etc» Essas composições e preparações devem conter pelo menos ®,1 por cento do composto activo. A percentagem do composto activo nestas composições pode, evidentemente, variar e pode convenientemente situar—se entre cerca de 2 por cento e cerca de ó© por cento em peso da unidade» A quantidade de composto activo nessas composições terapêuticamente úteis è tal que se venha a obter uma dosagem eficaz»
A dosagem eficaz do ingrediente activo utilizado pode variar dependendo do CãJfnpOho CO particular utilizado, do modo de administração, da condição a ser tratada, e da gravidade da condição a ser tratada» obl re
Ao tratar a diabetes mellitus e/ou hiperg 1 icemia. são rsultados geralmente satisfatórios quando os compostos do presente invento são administrados numa dose diária de cerca de ©,í miligrama a cerca de 1 miligrama por quilograma do peso cor por do animal, de pp ferênci dministrados em doses divididas duas a seis vezes por dia, ou sob uma forma de libertação prolongada» Para a maior parte dos grandes mamíferos, a dose diária total varia entre cerca de 3,5 miligramas e cerca de 14© miligramas, de preferência entre cerca, de 3,5 miligramas e cerca de 5 miligramas» No caso de um adulto humano com 7Θ kg, a. dose diária total variará geralmente entre cerca de 7 miligramas e cerca de 7& miligramas. Este regime de dosagem pode ser para proporcionar uma resposta terapêutica óptima.
ajustado fto tratar a obesidade, conjuntamente com a diabetes e/ou hiperglieemia, ou isoladamente, são geralmente obtidos resultados satisfatórios guando os compostos do presente invento são administrados em dose diárias variando entre í miligrama e cerca de 10 miligramas por quilograma do peso corporal do animal, de preferência administrados em doses divididas duas a seis vezes por dia, ou sob u.ma forma de libertação prolongada» Para os mamíferos maiores, a dose diária total varia entre cerca de 35 miligramas e cerca de 1,400 miligramas, de preferência entre cerca de 35 miligramas e cerca de 50 miligramas» No caso de um ser humano adulto com 70 kg, a dose diária total variará geralmente entre cerca de 70 miligramas e cerca de 700 miligramas» Este regime de dosagem pode ser ajustado para proporcionar a resposta terapêutica óptima»
Qs comprimidos, pílulas, cápsulas, etc» podem também conter um agente de ligação tal como goma tragacanto, acácia, amido de milho oli gelatina; excipientes tais como fosfato dicálcico? um agente de desintegração tal como amido de milho, amido de batata, ácido algínico; um lubrificante tal como estearato de magnésio? e um agente edulcorante tal como sucrose, lactose oli sacarina» Quando uma forma de unidade de dosagem é uma cápsula, ela pode conter, para além dos materiais do tipo referido anteriormente, um veículo liquido tal como um óleo gordo.
Vários outros materiais podem estar presentes como revestimentos ou para modificar a forma física da unidade de dosagem. Por exemplo, os comprimidos pode ser revestidos com goma laca, açúcar ou ambos» Um xarope ou elixir pode conter, para além do ingrediente activo, sucrose como agente edulcorante e propil48
parabenos como preservativos, um corante e um' agente de aromatização tal como aroma de cereja ou de laranja.
Estes compostos activos podem também ser administrados parentéricamente. Soluções ou suspensões destes compostos activos podem ser preparadas em água misturada apropriadamente com um surfactante tal como hidroxipropilcelulose. As dispersões podem também ser preparadas em glicerol, poliefileno glicois líquidos e suas misturas em óleos» Em condições habituais de armazenamento e de utilização, estas preparações contêm um preservativa para evitar o crescimento de microorganismos.
As formas farmacêuticas apropriadas para utilização injectável incluem soluções ou dispersões aquosas estéreis e pós estéreis para a preparação extemporânea de soluções ou dispersões injectáveis estéreis. Em todos os casos, a forma deve ser estéril e deve ser fluida até ao ponto de a passagem pela seringa ser fácil» A forma deve ser estável nas condições de produção e de armazenamento e deve ser preservada contra a cção de contaminação de microorganismos tais como bactérias e fungos. 0 veículo pode ser um solvente ou meio de dispersão contendo, por exemplo, água, etanol, poliol Cpor exemplo glicerol, propileno glicol e polietileno glicol líquido), suas misturas apropriadas, e óleos vegetais.
Os compostos do presente invento também possuem utilidade para aumentar a produção de carne magra ε/ou para melhorar a relação entre a carne magra e a gordura em animais comestíveis, isto é, animais ungulados e criação»
As composições para rações animais eficazes para aumentar a deposição de carne magra e para aumentar a relação entre a carne magra e gordura na criação, porcos, carneiros, cabras, animais domésticos e gado vacum são geralmente preparadas misturando os compostos do presente invento com uma quantidade suficiente de ração animal para proporcionar cerca de 1 a 1.000 ppm do composto na ração»
Os suplementos das raçSes animais podem ser preparados misturando cerca de 75% a 95% em peso de um composto do presente invento com cerca de 5% a cerca de 25% em peso de um veículo ou diluente apropriado» Veiculas apropriados para utilização para a produção de composições suplementares da ração incluem os que se seguem; farinha de alfalfa, farinha de soja, farinha de óleo de sementes de algodão, farinha de óleo de linhaça , cloreto de sódio, farinha de milho, molassos de cana, ureia, farinha de osso, farinha de carolo de milho, etc. 0 veículo promove uma distribuição uniforme dos ingredientes activos na ração pronta na qual o suplemento é misturado» 0 veiculo desempenha assim uma importante função ao assegurar uma distribuição apropriada do ingrediente activo na ração.
Se o suplemento for usado sob a forma de um tempero da superfície da ração, conseguir—se—á provávelmente assegurar uniformidade de distribuição do material cativo ao longo da superfície da ração temperada» >
ft ração medicada preferida para porcos, gado vacum, carneiros e cabras contem geralmente 0,01 a 4£t© gramas de ingrediente activo por tonelada ds ração, variando a quantidade óptima para estes anima.is usualmente entre cerca de 5© e 30© gramas por tonelada da ração»
As rações preferidas para criação e animais domésticos contêm usualmente cerca de 0,0i a 400 grams e de preferência 10 a 40© gramas do ingrediente activo por tonelada da ração.
Para administração parentérica os compostos do presente invento podem ser preparados sob a forma de uma pasta ou de uma pílula e administrados sob a forma de um ipmplante, usualmente sob a pele da cabeça ou orelha do animal em que se pretende obter um aumento da deposição de carne magra e uma melhoria da relação entre carne magra e gordura»
Em geral, a administração parentérica envolve a injecção de uma quantidade suficiente dos compostos do presente invento a fim de proporcionar ao animal Ο,ΟΟΙ a 100 mg/kg/dia do peso corporal do ingrediente activo» A dose preferida para porcos, gado vacum, carneiros e cabras varia entre 0,001 e 50 mg/kg/dia do peso corporal do ingrediente activo; enquanto que o nível de dosagem preferido para criação e animais domésticos varia usualmente entre 0,001 e 35 mg/kg/dia do peso corporal» do o
As formulações em pasta podem ser preparadas dispersãozomposto activo num óleo farmacêuticamente aceitável tal como óleo de amendoim, óleo de sésamo, óleo de milho, etc,
As pílulas contendo uma quantidade eficaz dos compostos do presente invento podem ser preparadas misturando os compostos do presente invento com um diluerite tal como carbowax, cera de carnuba, etc», e um lubrificante, tal como estearato de magnésio ou cálcio, pode ser adicionado para melhorar o processo de formação de pílulas»
É, evidentemente, reconhecido que se pode administrar mais de uma pílula a um animal para se conseguir o nível de dosagem desejado o qual irá proporcionar o aumento na deposição de carne magra e a. melhoria desejada na relação entre a carne magra e a gordura» Além disso, verificou-se que os implantes podem também ser feitos periódicamente durante o período de tratamento do animal a fim de manter o nível apropriado da droga a fim de manter o nível apropriado de droga no organismo do animal.
Q método do presente invento apresenta várias vantagens; para o dono dos animais domésticos ou para o veterinário que pretende aumentar o teor de carne magra e diminuir a gordura dos animais domésticos, o presente invento proporciona os meios pelos quais isto se pode conseguir. Para os criadores de e de porcos, a utilização do método do presente invento ciona animais mais magros o que dá origem a preços mais conseguidos na industria da carne.
criação prapof— elevados
Os resultados da avaliação dos compostos do invento que regulam o crescimento animal são indicados no Quadro V.
Avaliação Antilipoqénica dos Compostos do Teste - Estudo em Ratinho
Ratinhos fêmeas CFI, com 55 dias de idade, são pesados em grupos de 5 e distribuídos por gaiolas para minimizar a variação de peso entre as gaiolas. Qs tratamentos são atribuídos casualmente às gaiolas.
Cada um dos tratamentos é testado em 1 a 3 réplicas, isto é, em 3 gaiolas com 5 ratinhos cada» Há 1® gaiolas com 5 ratinhos de controlo cada» Os compostos do teste são misturados na ração no nível de dosagem indicado. Ração e água são oferecidos ad libitum durante um período de teste de 12 dias. Qs ratinhos são pesados como um grupo de 5 e determina-se o aumento de peso. Os ratinhos são sacrificados por luxação cervical» è removida a camada de gordura da porção direita do útero. As camadas
de gordura para cada gaiola de 5 ratinhos são pesadas como uma unidade, Determina-se a relação entre gordura e peso corporal usando os pesos absolutos das camadas de gordura» e o peso corpo r a1 absoluto.
Pode concluir-se que uma redução nos pesos das camadas de gordura é geralmente indicativa de uma redução da gordura corporal total dos animais tratados.
w
Eh w
M
Eh
O
Q >
O «
O o
a <Z) o
ro o
Pm
S o
o ro o
Q
O
K
L>
H (X)
H ffi
Eh
OT
H
Q
M
O
O
H ω
fo w
m r-l 3 n) m s, | ||
o | Sm | o |
«d | <υ | cx |
o > | Sm | |
(ΰ | O | |
rp | ni | O |
Φ | Sm | |
K | 3 | o |
Ό | « | |
S-, | OJ | |
o o | CL. |
«j
3 | ||
Ό | O | |
Sm | Ifú | o |
O | o | r—1 |
O | d | o |
rp | Sm | |
o | +3 | |
<3 | C | |
O | O | |
3 | E | o |
n <u K ss. | <D |
a! | ||
O | O | |
K | icti | O |
o> | rp | |
o | cti | o |
+3 | r—1 | Sm |
c | <D | 4J |
<D | « | 3 |
a | O | |
3 | a | O |
<>! | (D |
ol | ro | to. | to | XO | tn | o | cm ro | |
CM | •m* | π | n | CM | ro | H | ||
•t | ·« | ·· | ·· | »· | · | ·· | ·· | ·· |
H | H | H | r4 | H | H | H | H |
LO | H | ro | OL | ro | ro | O | rí |
X | ro | LO | rM | ro | CM | CL | O |
• | • | • | • | • | • | • | • |
LO | ro | ro | CO | O | o | CS | |
ro | LO | ro | ro | in | L0 | LO | LO |
b· | o | O | LO | ro | CM | φ | CO |
o | ro | ro | CM | OL | ro | ||
• | • | • | • | • | • | • | • |
tn | CM | 3· | OL | ro | OL | KO | |
1 | H | H | 1 | CM | H |
o | O | O | O | o | O | ||
o | o | o | o | o | o | O | o |
CM | CM | CM | H | ro | CM | H | ro |
I
X.
- | + | • | |||||||||||
0 | 0 | 0 | « | 0 | |||||||||
0 | 1 | I | o | 1 | o | 1 | CX5 | o | 1 | • | |||
•P | r—i | f··*» | •rl | f—t | •rl | Γ—Ί | • | •rl | r—ι | ||||
^4 | i—1 | * | r4 | r4 | i-4 | rP | * | «-4 | r-4 | r4 | |||
•P | cri | VH | •P | tp | •P | cri | w-c | *P | •P | ||||
X | •P | * | X | •P | X | •P | X | «P | •P | ||||
0 | Φ | « | 0 | Φ | 0 | Φ | 1 | 0 | Φ | Φ | |||
•P | cri | 43 | •P | - | 43 | •P | Dá | 43 | •rl | r4 | |||
Sr | X | *—* | U | X | 0 | U, | X | l__J | u | X | •rl | ||
0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | •P | ||||
0 | u | - | O | •P | O | tt | • | 0 | U | Φ | |||
-H | •o | 0 | •P | Ό | i-4 | •rl | *0 | 0 | •P | T3 | s | ||
Ό | •H | 0 | *0 | •P | b4 | • | Ό | •P | O | Ί3 | •P | t | |
1 | 43 | •P | 1 | 43 | •P | 1 | 43 | •P | 1 | 43 | r4 | ||
w | 1 | CM | 1 | Φ | 1 | CM | 1 | -o | CM | 1 | |||
• | CM | '0 | • | CM | g | \ | - | CM | »0 | CM | to | ||
04 | 1 | V) | CM | t | •P | 4- | CM | 1 | to | CM | 1 | Tl | |
1 | w | 1 | r-x | Ό | *-*· | l | X | to | 1 | & | |||
0 | r-4 | •P | Φ | r4 | 1 | Φ | rp | •P | Φ | r4 | * | ||
rH | •P | *0 | r4 | •P | ti | r4 | •rl | T3 | rP | •P | lw | oá | |
0 | C | 0 | C | Φ | # | 0 | c | o | 0 | Φ | |||
X | Φ | r4 | X | Φ | •P | cri | X | Φ | r4 | x | Φ | •P | |
0 | «M | 0 | 0 | <w | to | • | 0 | H4 | 0 | 0 | Cp | to | Dá |
•H | 0 | W | •P | 0 | »Φ | # | •P | 0 | to | •rl | 0 | Ιφ | |
Ό | Ό | u | cri | T3 | u | *0 | Lt | 1 | |||||
O | 0 | • | 0 | 0 | - | X—' | 0 | 0 | • | 0 | 0 | • | cri |
N | pp | I | N | r4 | 1 | N | pP | 1 | N | rP | 1 | 1—-1 |
Xi | co | .•rl | 43 | CO | 1-t | «P | 43 | co | •rl | 43 | co | •P | 4-> | |||
l | *—* | D< | 1 | ·*-* | 0. | Φ | 1 | ·—· | P, | 1 | D, | Φ | ||||
co | 1 | 0 | CO | 1 | 0 | CO | 1 | 0 | CO | | | 0 | u | ||||
Ol | • | CM | b | • | CM | (m | -ϋ | - | CM | <M | CM | fe | •0 | o | ||
-Pl | r4 | b—j | D, | r4 | ft | ·τ4 | r4 | uj | 0, | *-4 | 0« | •P | ||||
ni | ·—» | r—» | bJ | I—-1 | 4J | U_l | r—i | » | r—, | 43 | o | |||||
01 | 0 | 1 | 0 | 0 | 1 | 0 | 0 | 0 | 1 | 0 | o | | | o | 0 | Cri | |
a | *0 | CM | 0 | T3 | CM | c | e | •0 | CM | c | TJ | CM | fi | u | [P | |
EI | •H | UJ | •H | •H | UJ | •rl | 0 | •P | 1—1 | •P | •P | UJ | •p | o | 23 | |
oi | υ | 1 | s | 0 | 1 | e | u | o | 1 | ε | 0 | 1 | ε | rP | o | |
Ol | IO | 0 | 3< | in | 0 | 43 | m; | in | 0 | IA | 0 | 0 | Q |
RCA - aumento regulador do crescimento animal
Os compostos revelaram uma boa actividade redutora da gordura sem interferência com o normal crescimento do animal,
DESCRI CSC! DAS APRESENTAcQES PREFERIDAS
Os exemplos específicos que ss seguem ilustram o presente invento, Não são elaborados a de qualquer modo limitarem as reivindicações»
EXEMPLO í ácido (R%,R*)-C)-5-C2-CC2~(3~clorofenil)2-hidroxieti1)amino)prooil)—1.5-benzQdioxole2,2-dícarboxílicon éster rfimetílico
A uma mistura de 53,2 g de cianeto de trimetilsililo e 0,5 g de cloreto de alumínio anidro sob argão adicionam-se gota a gota 75,3 g de 3-clorobenzaldeido numa taxa tal que a temperatura da reacção não exceda 80°C» .A mistura é agitada durante 30 minutos, sendo então filtrada e lavada com éter, A combinação do filtrado e do lavado é evaporada até se obter um óleo que é destilado num Kugelrohr dando origem a 107,4 g de O-trimetilsi1i1-3-cloromandelonitrilo (70-77*0 sob a forma de um liquido amarelo,
A uma mistura de 34,7 g ds borohidreto de sódio e 500 ml de tetrahidrofurano adicionam-se 104,6 q de ácido trifluoroacético durante 40 minutos com agitação num banho de água a 20*C» Uma porção de li® g de O-trimetil-silil-3-cloromandelonitrilo é adicionada durante 45 minutos, seguindo-se 15€r ml de tetrahidro— furano. A mistura ê agitada durante a noite no banho de água a
2©*C, adicionando-se em seguida 5©© ml de água gota a gota com arrefecimento em banho de gelo. A mistura é então agitada à temperatura ambiente durante í hora, filtrada através de terra diatomácea, lavada com tetrahidrofurano e a combinação de filtrado e lavado é concentrada in vácuo até se remover a maior parte do tetrahidrofurano. Uma porção de 250 ml de água e 15© ml de ácido clorídricoo concentrado são adicionados, a solução é aquecida num banhe? de vapor durante 1,5 horas, arrefecida e extraida duas vezes com diclorometano» Os extractos aquosos são combinados, tornados fortemente básicos com 2©© ml de hidróxido de sódio 1©N num banho de arrefecimento e extraídos quatro vezes com diclorometano» Os extractos de diclorometano são combinados, lavados duas vezes com água, secos e evaporados atê se obter um óleo amarelo» Este óleo é dissolvido em éter, filtrado através de terra diatomácea e evaporado até se obter um óleo, Este óleo è destilado num Kugelrohr dando origem a 58,73 g de 2-(3-clorofenil5-2-hidroxietilamina sob a forma de um óleo espesso cor de laranja»
Uma mistura de 4 q de ( 3-c1orof en i15-2-hid rox ieti Γ amina, 4,53 g de 3,4-dimetoxifenilacetona, 2 g de cianoborohidreto de sódio e 4© ml de metanol é agitada durante 3 horas sendo em seguida manipulada dando origem a 7,5 g de óleo» Este óleo é purificado por cromatografia, fazendo-se a eluição com hexano; acetato de etilo Cisí), em seguida acetato de etilo, dando origem a 5,35 g de 3-cloro-alfa-( ( (2-(3,4-dimstoxifen.il5-í-metiIeti1 >am.ino5metil)benzenemetanol sob a forma de um xarope amarelo espesso»
Uma mistura de 4,39 g de 3-cloro—alfa-í(C2-C3,4-dimetoxifenil 5-1-metiletil )amino)meti.l) benzenemetanol, 4,5 g de carbonildiimidazole, 13 ml de trietilamina e 45 ml de tetrahidrofurano são agitados durante a noite, sendo então vertidos para água e
5ô extraídos duas vezes com acetato de etilo» Os extractos são combinados, lavados duas vezes com ácido clorídrico 2ÍM, uma vez com solução salina, secos e evaporados até se obter um óleo» Este óleo é eromatografado, -fazendo-se a eluição com hexanos acetato de etilo <3sl a 2sD» As fracções 16-19 são combinadas e evaporadas dando origem a 2,02 g de um xarope incolor» A uma solução arrefecida pelo gelo de 1,7Í g deste xarope em 70 ml de diclorometano adiciona-se gota & (gota í,3 ml de tribrometo de boro» A mistura é agitada a de 0°C a 5*C durante 15 minutos, e em seguida á temperatura ambiente durante 20 minutos» arrefecida bruscamente com água e agitada durante 20 minutos» A camada de diclorometano é separada, lavada com solução salina, seca e evaporada, dando origem a í,ó g de (R*,8*)-(+/-)—5-(3-clorofenil)-3-(2-(3,4—dihidroxifenil)-l-metiletil)-2-oxazolidinona sob a fornia de um sólido espumoso,
Uma mistura de 0,8 g da oxazolidinona anteriormente referida, 0,74 g de dibramomalonato de dietilo, 1,2 g de carbonato de potássio anidro e 20 ml de acetona é agitada durante a noite com a adição de algumas gotas de dibramomalonato de dietilo» ft mistura ê filtrada, lavada com acetona ε o combinado de filtrada e lavado é evaporado até se obter um óleo» 0 óleo é purificado por cromatografia luminosa, fazendo—se a eluição com 5 •por cento de acetona em tolueno» As fracções puras são combinadas e evaporadas, dando origem a 766 mg de ácido (R ,8)-(+/-)-5-(2-<5-(3-clorofenil)~2~oxo-3-oxazolidinilIpropil)~1,3-benzodioxole-2,2-dicarboxílico, éster dietílico incolor»
=.ofa a forma de um nea referido
Uma mistura de ó.só mg do éster dietílico 23 ml de hidróxido de sódio 5N e 44 ml an ter i o r men te de etanol é aquecida sob refluxo sob argão durante a noite, sendo arrefecida e evaporada, 0 resíduo sólido é misturado com metanol, colocado
durar? te 1,5 horas, bicarbonato de sódio num banho de gelo ε faz-se passar gás cloreto de hidrogénio através da solução durante 3-4 minutos» Esta mistura é agitada sendo então vertida cuidadosamente para aquoso saturado e extraida com acetato de etilo» Este extracto ds acetato ds etilo é lavado com solução salina, seco, filtrado e evaporado até se obter um óleo. Este óleo é purificado por cromatografia luminosa, fazendo-se a. eluição com acetato de etilo.. As fra.cçSes puras são combinadas e evaporadas, dando origem a 264 mg do produto desejado sob a forma de um óleo incolor»
EXEMPLO ·* * âcido (R ,S )- (+/—) ·- < (5- (2-(5-(3-c 1 orofeni 1)2-oxo-3—oxazolidinil)propil)-l,3-benzodioxole* 2,2-diil) bis (meti len eo x i) b i s ac é t i c o éster dimetilico
Uma mistura de 1,63 g de ácido (R‘?S )-(+/-)-5-(2--(5-(3-c1orofenil )-2-oxc-3-oxazolodinil)propil )-l ,3-ben2odioxole-2,2 -dicarboxilico, éster dietílico e 2,5 g de borohidreto de lítio em 25 ml de tetrahidrofurano anidro ê reagida, dando origem a 1,26 g do álcool correspondente sob a forma de uma espuma branca.
Uma porção de 590 mg de hidreto de sódio a 6© por cento é lavada três vezes com hexano. A esta adicionam—se sob argão, 1© ml de tetrahidrofurano seco e, durante 5 minutos, uma sedução de S jÈ
1,24 g de ácido (R ‘,E'>---<+/—>—S-<2—(5~<3~clarofenil )—2-oxo—3—oxa— zolidinilIpropil)-l,3-bensodioxole-2,2-dicarboxílico em 1© ml de tetrahidrofurano seco. A solução é agitada durante 5 minutos, adicionando-se em seguida 1,36 g de bromoacetato de meti lo durante 1© minutos» Após agitação durante a noite esta mistura é vertida para cloreto de amónio aquoso e extraida duas vezes com acetato de etilo. Os extractos são combinados, secos e evaporados até se obter um óleo que é purificado por cromatografia, dando origem a I,©3 g do produto desejado sob a forma de um óleo amareiu lato
EXEMPLO 5 . .
Ψ í
CR ',R' )-(-»·/-)-3-(2-C2,2-BísC (2-hidroxietoxi)metil?-l,3—benzorfioxol-5-il)—1—matiietil)5- C 3-c 1 orofenx 1) -2-oxazol xd inona
Uma mistura de 420 mg de ácido (R*,R* >-(+/-)-(5--(2-(5-(3-clorafeni1)-2-axo-3-oxaza1id in i1)propi1 -1,3-ben zadioxo1e)-2,2 -diil)bis(metileneoxi)bis acético, éster dimetílico, 0,75 g de borohidreto de litio e 10 ml ds tetrahidrofurano anidro é deixada reagir durante 1,5 horas, dando origem a 340 mg do produto desejado sob a forma de uma película leitosa»
EXEMPLO 4 .do (R*,R*)-(+/-)- ( í5· ac ι ϋο \ κ , K' ) - < 4-z -) -- ( í. 5- í 2- (2- (3-c 1 orof en i 1) -hidroxieti1)amino)propi1)-1,3-benzodioxole2,2-dxil)bis(metileneoxi)bis acético, éster dimetílico
Uma mistura, de 370 mg de ácido CR*,g*) — í+-/-)-í5-í2-(5~(3-c1orofenil)-2-oxD-3-oxazolidiní1)propil)-l,3-benzodioxole-2,2-diil)bisímetileneoxi)bis acético, éster dimetílico, 9 ml de hidróxido de sódio 5N e 19 ml de etanol absoluto é submetida a refluxo durante a noite, sendo então arrefecida, acidificada até pH 5 com ácido clorídrico concentrado e evaporada até à secura, in vácuo. 0 resíduo é dissolvido em 20 ml de metanol, sendo então saturado com gás cloreto ds hidrogénio e agitado durante 1,5 horas» A mistura é vertida para, bicarbonato de sódio aquoso e extraída duas vezes com .acetato de etilo. Os extractos são combinados, lavados com solução salina, secos e evaporados» O resíduo é· purificado por cromatografia luminosa, fazendo-se a eluição com acetato de etilo, dando origem a 220 mg do produto desejado sob a forma de um óleo espesso amarela claro»
EXEMPLO 5
C (2-(2,2-bisC C2-hidrDxi©toxi >-metil?-l^S-bensodÍPxale-g-il)-l-(metiletil)amina > meti1>-3-c1orobenzenemetanol
Uma mistura de 27© mg ds CR ,R )-(+/-)-3-(2-(2,2-bisC(2-hidroxietoxi Jmet.il )~1 ,3~benzodioxole-5-.il )- 1 -metiletil)-5-clorofenil)-2-oxazolidinona, 2@© ml de etanol e 5 ml de hidróxido de sódio 5N ê submetida a refluxo sob argão durante 8 horas, sendo então vertida para água salgada e extraída duas vezes com acetato de etilo. Os extractos são combinados, lavados com solução salina, secos e evaporados» 0 resíduo é purificado por cromatografia luminosa, fazendo-se a eluição com dic lorometarios metanol hidróxido de amónioo (25®s35s5>« As fracções 3 e 4 são combinadas e evaporadas, dando origem a 17© mg do produto desejado sob a •forma de um óleo amarelo espesso» >
EXEMPLO
Acido 1,3-~b’enzodioxole-2,2-Dicarboxiiico, 5-Í2-Í (2(3~Clorofenil)-2-Hidroxietil)Amino)Propil),
J $
Sal Dissédico, (R ,R')—(+/—)—
Uma solução de ácido í1,3-benzodioxoleco, 5-(2-(5-(3“clorofenil)-2-oxo~3-oxazolidinil)propildicarboxíliéster dietílico, (R^,RT )·*( + /—) — , (55® mg 1,®9 mmol), NaOh 5N (15 ml) e água destilada (15 ml) © aquecida sota refluxo sob uma atmosfera de argão durante 17 horas» A solução é arrefecida,, sendo então acidificada até pH 9 usando HC1 concentrado levando uma abundante quantidade de sólido branco a precipitar» A mistura é filtrada e o sólido é lavado com águ.a« Q combinada de filtrado e de lavado com água. (53 ml) ê carregado numa coluna embalada com gel de silca Cjg de fase reversa (75 ml) que tinha sido primeiro lavado com MeOH (15® ml) e em seguida com uma solução p-H 8.5 sendo então o produto eluidc usando MeOHságua (1:1)» A evaporação das fracções contendo o produto proporcionou um óleo amarelo que se tornou um sólido pulverulento após a adição de MeOH» 0 sólido foi recolhido s lavado com éter para proporcionar um pó branco seco, 395 mg (787.).
>
•yr
MPLO
Acido í ,3-Benzodioxale-2,2--Dicarboxílico, 5-(2-( <2í 3-Clorofenil)-2-Hidroxiet.il)Amino/Propil), $ _ 4 éster Dimetílico, (R'_ ,R )-(+/-)Metanol absoluto (20 ml) é tratado gota a gota com brometo de acetilo destilada (20 gotas) e a solução s agitada — 4 4 durante 5 minutos» A esta solução adiciona-se ãcido (R,R )-(+/-) -5-(2-( (2-C3-clorofenil }~2-hidroxieti 1 )amino)propil )---1,3-benzodioxale-2,2-dicarboxílica, sal dissódico (5©© mg. 1,09 mmol) e a solução é agitada durante 24 horas à temperatura ambiente» A solução é evaporada para dar origem a um óleo castanho que é dissolvido em clorofórmio e filtrado para remover brometo de -sódio» G clorofórmio ê evaporado e adiciona—se éter ao óleo castanho resultante para dar origem a um sólido de côr bege» 0 sólido é recolhido e lavado com éter para dar origem a um pó seco (52© mg, 90X)» A recristalização a partir de acetonitrilo--éter proporcionou uma amostra analítica, p.f» 145 - Í47°C« >
EXEMPLO 8
Ac i do 1,3- E«en z od i o (3-C1oro fen i1)
Sal ido 1,3~Senzodioxole~2,2· (3-Clorofeni1)-2-Hidro :ole-“2,2“Dicarboxílico, 5-(2-((22-Hidrox ieti1)Amino)Propi1)-, Dissódico, (R,R) e
Sal Dissódico, (8,8)
Dicarboxí1ico, 5-C 2-((2ieti1)Amimo)Propi1)-, ·+·
Uma solução de ácido ÍR' ,R” )-(+/-)-5-(2( (2-(3-clorofenil)-2-hidroxietillamino)propi1)-í,3-benzodioxale~2?2-dicarboxílico, éster dimetílico bromohidreto (1,0® g, 1,08 mmol), trietilamina (©,48 g, 4,71 mmol) e cloreto de < 3)-(--)-2-triíluorome til-2-metoKifenilacetilo (©,54 g, 2,26 mmol) em 10 ml de cloreto de metileno é agitada a temperatura ambiente durante 3 dias, A solução amarela é diluida com 5© ml de éter e lavada sequencialmente com HC1 2N, bicarbonato de sódio aquoso, e solução salina»
A solução orgânica é seca (MqS0„), filtrada e concentrada para - - - 1^. · dar origem a um óleo amarelo, A purificação por HPLC preparativa (sílica, hexano; acetato de etilo 4sl) proporcionou: (1) o isómero menos polar, 228 mg (1810 e (2) o isómero mais polar, 248 mg (20%), ambos sob a forma de espumas secas» isómero mais polar (235 mq, ©,353 mmol) ê aquecido sob refluxo numa solução de etanol (4 ml) e NaOH 5N (2 ml) durante 24 horas sob atmosfera de argão» A solução é arrefecida e acidificada até pH 9 usando HC1 concentrado levando á formação de uma certa porção de sólido branco» A totalidade da mistura é carregada numa coluna sílica t-jg (4© ml) que na experiência ácido (R eti1)amino)propi1)-í,3de cromatografia luminosa embalada com tinha sido preparada tal como foi descrito ',S )-5-( 2— ((2-(3™c1oro fen i1)-2-h idro x ibenzodioxole-2,2-dicarboxílico, sal dissó64 dico, 0 isolamento do préviamente descrito» um pó branco Cl 17 mg» de uma hidrólise seme produto é realizado do mesmo modo que foi é obtido o produto (enantiómero simples), 71%), 0 outro enantiómero é obtido por meio Ihante do diastereómero menos polar»
EXEMPLO 9
Acido CR , R) -13 3- Ben z od i o x o 1 e-2,2·- d i c a r bo x í 1 i c o, 5- í 2-· í (2- C3-c 1 orcfeni 1) -2-hidrox ieti 1) amino)propil)-, sal dissódico
Uma mistura de 25 g de L-DOPA, 27,7 g de dicarbonato de di-t-butilo em 3©0 ml de dimetilformamida a 65*C durante 22 horas, arrefecida, vertida para 5 por cento de solução de ácido cítrico e extraída duas vezes com acetato de etilo» Os extractos de acetato de etilo são lavados com solução salina, secos, filtrados a evaporados para proporcionar 31,0 g de CS)-N-C1,1-dimetiietoxi)carbonil-3-hidroxi-L-tirosina, sob a forma de um óleo castanho»
Uma mistura de 31,© g do derivado de carbonato de t-butiio anteriormente referido, 52 ml de iodometano, e 145 g de carbonato de potássio anidro em 3?&fô ml de acetona é aquecida até refluxo durante 2© horas, arrefecida, filtrada e o solvente é evaporado para proporcionar um resíduo» 0 resíduo é então dividido entre água e cloreto de metileno. 0 extracto de cloreto de metileno é lavado com solução salina, seco, filtrado e evaporado para proporcionar 27 g de CSl-N-C1,l-dimetiletoxi>carbonil-3,4-dimetoxi-L-fenilalanina, éster metílico sob a forma de um sólido amare1o,
Unja mistura ds 27,0 g do derivado éster anteriormente referido, 3,7 g de borohidreto de lítio s 18© ml de tetrahidrofurano é deixada reagir durante 18 horas, dando origem a 22,© g de CSí~l, l-dimetiletil-(2-(3,4-dÍB»etoxif enil )-1-(hidroximetil >etil )carbamato sob a forma de um sólido branco.
A uma solução arrefecida em gelo de 22,© g do derivado hidroximetílico referido anteriormente, 15 ml de trietilamina em Í4© ml de tetrahidrofurano anidro, adicionam-se 7,0 ml de cloreto de metanessulfonilo, agitado à temperatura ambiente durante 2 horas, diluido com água, e extraído com acetato ds etilo. 0 extracto de acetato de etilo é lavado com ácido clorídrico 2N, hidróxido de sódio UM, solução salina, sendo em seguida seco, filtrado e evaporado para dar origem a 25,0 g de CS)-i,1-dimetileti1-(2—<3,4—dimetoxifenil>-!-((metilsulfonil>oxi>metil>stil>carbamato sob a forma de um sólido branco.
Uma amostra de 18,0 g do derivado de mesilo anteriormente referido e -35 ml de ácido trifluoroacético em 8© ml de cloreto de metilo é feita reagir durante 18 horas e o solvente é evaporado para proporcionar um óleo cinzento. 0 óleo é dissolvido esn etanol e são adicionados Í5 g de acetato de sódio, e 1,8 g de 1© por cento de paládio sobre carbono. A mistura resultante é então hidrogsnada num agitador de Parr durante a noite. 0 catalisador é filtrado e o filtrado é evaporado para proporcionar um óleo» 0 óleo é purificado por destilação kugelrohr para proporcionar 5,8 g de (R>-3,4”dimetoximetilbenzneetanamina sob a forma de um sólido branco»
Uma mistura de 42© mg da amina anteriormente referida e 311 mg de N-(trimetIlsiliilacetamida em 2 ml de dimetilsulfóxido é agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. Uma solução de 349 mg de óxido de 3-clorostireno em ©,3 ml de dimetilsulfóxido é
adicionada à mistura anteriormente referida e a mistura resultante é aquecida a de 65°C a 7Ô*C durante 2© horas, arrefecida, vertida para uma mistura de gelo e ácido clorídrico concentrado, agitada, basificada com NaOH Í0N e extraida com acetato de etilo.. 0 extracto de acetato de etilo é lavado con? solução salina, seco, filtrado e evaporado para proporcionar um óleo que é purificado por cromatograf ia luminosa para proporcionar 48'? mg de (R,S) e CS,S)-amino)meti 1)benzenemetanol«
Uma mistura de 1,4 g dos derivados de benzsnemetanol anteriormente referidos, 1,-39 g de carbonildiimidazole, 3,5 ml de trietilamina e 15 ml de tetrahidrofurano é agitada durante a noite, sendo então vertida para água e extraida duas vezes com acetato de etilo» 0 extracto de acetato de etilo é lavado com ácido clorídrico 2ÍM, solução salina, seco e evaporado até se obter um óleo. 0 óleo é cromatografado, fazendo-se a eluição com hexanosacetato de etilo (3sl a 2sl)« FracçSes contendo a mancha do fundo são combinadas e evaporadas dando origem a 318 mg de óleo incolor. A uma solução arrefecida pelo gelo de 300 mg deste óleo adiciona-se gota a gota 0,23 ml de tríbrometo de boro, fí mistura é agitada a de 0°C a 5°C durante 15 minutos, em seguida à temperatura ambiente durante 2® minutos, arrefecida bruscamente com água e agitada durante 20 minutos» A camada de diclorometano é separada, lavada com solução salina, seca e evaporada dando origem a 254 mg de (R,R)-5-(3~cIorofenil)-3-(2-(3,4-dihidroxifenil}“l-metiletil)-2~oxazolidinona sob a forma de um sólido espumoso»
Uma mistura de 24® mg da oxazolidinona anteriormente referida, 234 mg de bromomalonato de distilo, 45® mg de carbonato de potássio anidro e 10 ml de acetona é agitada durante a noite, filtrada, lavada com acetona e evaporada até se obter um óleo castanho, D óleo é purificado por cromatografia luminosa, fazendo-se a eluição com 5 por cento de acetona em tolueno» As fracções puras são combinadas e evaporadas dando origem a 237 mg de ácido (R,R)-5-í3-clorofenil )-2-o>:D-3“DxazDlidinil )propil >-l ,3-bensDdioxole-2,2-dicarboxílico, éster dietílico sob a forma de um óleo incolor»
Uma mistura de 234 mg do éster dietílico anteriormente referido, 8,5 mi de hidróxido de sódio 5hi e 17 ml de etanol é aquecida sob refluxo sob argão durante a noite, arrefecida sendo então acidificada até pH 9 usando ácido clorídrico concentrado e levando uma abundante quantidade ds um sólido branco a precipitar» A mistura é filtrada e o sólido é lavado com água» A combinação de filtrado e de lavado com égua (22 ml) ê carregada numa coluna embalada com qel de sílica de fase reversa, que foi
XO primeiro lavado com metanol (64 ml), e em seguida uma. solução com pH 8,5» O produto é eluido usando metanóiságua C1s 1) « A evaporação das fracções contendo o produto dá origem a um óleo amarelo que se transforma num sólido pulverulento após a adição de metanol» □ sólido é recolhido e lavado com éter para, proporcionar
8,5 mg do composto deste exemplo sob a forma de um sólido branco»
EXEMPLO 10
Φ _
Acido CR ,R >-í+Z-)-5~C2~-C í2-C3-clorofenil >“2-hidroxietil >amino) propi 1) -1,3--bert zod ioxol e™2 , 2-dicarbox í 1 ico, éster dietílico, bromohidreto é repetido, composto do processo para preparar éster dimetílico do Exemplo substituindo metanol por etanol a fim de produzir exemplo sob a forma de um pó branco, p.f. 174-17ó°£
EXEMPLO 11
Ácido CR® ,R*)C + /-5-5-<2-C C2~C3-clorofenil )—2-hidroxietil )amino) propi 1) - J., 3—benzodioxo 1 e--2,2-dicarboxí1íco, éster diisopropílico, bromohidreto processo para preparar éster dimetílico do Exemplo 7 ê repetido, substituindo metanol por 2-propanol a fim de produzir o composto do exemplo sob a forma de um pó esbranquiçado, p.f. 17®-172°C»
EXEMPLOS 12 - 107 processa da Exempla i é repetido, exceptuanda o facto dos substituintes nos compostos de partida serem variados. 0 Quadro A indica os compostos produzidos de acorda com o presente i nvento.
QUADRO A
EXEMPLO í 2
COMPOSTO ácido 5-(2-((-(2,3-diclorofenil5-2-hidroxietil) amino)propi1) -1,3-benzodioxole-2,2-dicarboxí1ico, és t e r d i me t. í 1 i c o ácido 5-í 2-í(2-C 3-c1orofeni1)-2—hid rox ieti1) amino)propil>—1s3-benzodioxo1e-2,2-dicarboxí1ico, éster d i e fc £ 1 ico ácido 5-(2-( (2-(3-clorofenil)-2--hidroxiet.il) amino)propi1) -1,3-benzod ioxole-2,2-dicarbox £1ico, éster dibutilico ácido amino éster
5-í 2-íí 2-C 3-c1orofen i1)-2-hid rox ieti1) butil)-í,3-benzodioxole-2,2-dicarboxílico, dimeti1ico ácido 5-(2-((2-C3,4-diclorofenil )-2~hidroxieti1) amino)bu ti1)-1,3-ben zod ioxole-2,2-d icarboxí1ico, és ter dietílico la ácido 5-C'z-C Cz-(3-bromofenil)— 2— hidroxietil) amino)propi1)-1,3-benzodioxole-2,2-dicarbox í1ico, éster d ime tí1ico ácido 5-C2-((2-(3-clorofeni1)-2—hidroxieti1) amino)butil)-í,3—benzodioxole-2,2-dicarboxílico, éster dibu.tí.1 ico
-. 7©
QUADRO A CDiMTIlMUAçgO
EXEMPLU
COMPOSTO
2© ácido 5-(2-(<2~C3~bromofenil5-2—hidroxietil) amino) propil )-l 5 3-ben ?:cdioxole-2,2-dicarboxilico, éster dietílico ácido 5-(2-((2-(3~bromofenil)-2-hidroxietil) amino)propiI)-1,3-benzod ioxo1e-2,2—d icarboxí1ico, éster dibutílico ácido 5-(2-( (2-(3-bromofenil)-2—hidroxietil 5 amino)bu til)-1,3-ben zod i ο χo1e-2,2-dicarboxílico, éster dimetílico ácido 5-(2-((2-(3-bromofenil5-2-hidroxietil) amino)buti1)-1,3-ben zod ioxo1e-2,2-d icarboxí1ico, éster dietílico ácido 5-(2-( (2-(3-bromofenil)-2~hidroxietil) ami no) bu t i 1) ·- í , 3- ben zod ioxo 1 e—2,2—d i car boχ í 1 i c o, éster d ibutí1ico
ácido (2-((2 (3-f1uorofeni1) hidroxietil) amino)propil)-í,3-benzodioxole-2,2-dicarboxílico, és te r d i e t. í 1 i c o ácido 5-(2-((2-(3-fluorofenil)~2~hidroxieti1) amino)propi1 > -1,3-ben zod ioxo1e-2,2-dicarboxí1ico, éster dimetí1ico
QUADRO A
CONTINUftçgO
EXEMPLO
COMPOSTO
ácida 5-(2-( (2-(3-f luorafenil )-2-hidroxietil) am i no > prop i1)-1,3- ben z od i o xo1e~2,2-d icar boχ χ1ico, és te r d i butχ1ico ácido 5-(2-(C2-C3-Íluorofenil)—2-hidroxieti1) amino)buti1)-1,3-benzod ioxole-2,2-dicarboxí1ico, éster diroetx1ico ácido 5-(2-((2~(3-fluorofenil)-2-hidroxietil) amino)butil)—1,3—benzodíoxole—2,2-dicarboxílico, éster dietílico ácido 5-(2-((2-(3-fluorofenil)-2-hidroxieti1) amino)pen ti1)-1,3-ben zod ioxole-2,2~d icarbox í1ico, és ter d i bu t í1ico ácido 5-(2-( (2-(3-trif luorometilf enil )-2hidroxietil/amino)propil)~i,3-benzodioxole-2,2dicarboxí1ico, éster dimetílico ácido 5-(2-((2-(3-trifluorometilfenil)—2hidroxietillamino)propil)-l,3-benzodioxole-2,2dicarboxílico, éster dietílico ácido 5-í2-((2-(3-trif1uorometi1feni1)-2hidroxietillamino)propil)-l,3-benzodioxole-2,2dicarbox χ1xco, és te r dibutílico
QUADRO ft CQhiTINUftÇgQ
EXEMPLO
COMPOSTO ácido 5-(2-((2-(3-trifluorometilfenil)-2~ hid roxieti 1) amino) butiD-l, 3-ben zod ioxo 1 e—2,2dicarboxílico, éster dimetílico ácido 5—í2-( (2-í3-trif1uoromet .11feni1)~2~ hidroxietil)amino)butil)-i,3-benzodioxole-2,2dicarboxílico, éster dietílico ác ido 5-- ( 2- ( (2- (3”tri f 1 uorometi I fen i 1) -2hidroxietil)amino) butil )-l ,3-benzodioxole-2,2dicarboxílico, éster dibutílico ácido 5-(2-( C2-(3-metoxifenil/-2-hidroxietil) amino)propil)-í,3-benzodioxole-2,2— dicarboxílico, éster dimetílico ãcido 5-(2-( (2-(3-metoxi-4-clarofenil )-2hidroxietil/amino)propil>-í,3-benzodioxole2,2—dicarboxílico, éster dietílico ácido 5-(2-( C2-(3-metoxifsnil >-2-hidroxietil/ am i no) bu t i 1) - 1,3- ben z od i o x o1e-2,2-d icarboxí1ico, és ter ti ime tilico ácido 5-(2-((2-(3-metoxifenil)-2~hidroxietil) aminolpropil)-l,3-benzodioxole-2,2-dicarboKÍlico, éster dibutílico
EXEMPLO
COMPOSTO
LflJADHO ft COiMT 1 iMUAçSO ácida 5-(2-(<2-<3~metáxifenil)-2-hidroxietil) amino)butil )--t ?3-benzodioxole-252~dicsrboxxxico, éster dxetxlxco ácida 5-(2-((2”(3-metoxiíenil)—2-hidroxietiI) aminoíbutil)-l,3-benzodioxale-2?2—dicarboxílico, éster dibutílíco ácida 5-(2-((2~(3~metilfenil)-2-hidraxietil) amino)propil)-í,3-benzodioKole-2?2-dicarboxílico, éster dimetílico ácido 5— (2-((2-(3-meti 1 feni 1) --2—hidroxieti 1') amino)propi1) - í ,3-benzod ioxa 1s~2,2-dicarboxί 1 ice-, éster dieti 1 ico ácida 5-(2-((2~(3~metilfenil)~2-hidroxietil) amino)propil)-l?3-benzodioxole-2,2~dicarboxílico, éster dibutílico ácido 5-(2-((2~C3~metilfenil) amino)butil)—í,3-faenzodioxol®
2—hidroxieti1) 2,2-dicarboxílico, éster dimetílico ácida 5-(2-( <2~<3™metilfenil )-2-hidraxi.etil) am i no)but i1)-1,3-ben z od i o xo1e—2,2-dicarboxxiico, éster dxebílico
QUADRO A
CONTINUAÇÃO
EXEMPLO COMPOSTO ácida 5-(2-( (2-(3~metilfenil )-2-hidroxietil 5 amino) butil )-i ,3-benzodioxole-2.2-dicarboxílico, éster dibutílica ácido 5-(2-(<2-<3-dimetilaminofenil)-2-hidroxietil)amino)butil)~i,3-benzodiaxole-2,2-dicarboxílico, éster dimetilico
5© ácida 5-C2-C(2-(3-dimetilaminofenil)-2-hidroxieti1)amino)propi1) -1,3-benzod ioxole-2,2-dicarboxílico, éster dietílico ácido 5-(2-((2-(3-dimetilaminofenil) —2-hidroxietil)amino)propi 1 )-l s3-benzadiaxale-2,2-di~ carboxilico, éster dibutílico ácido 5-(2-((2-(3-dimetilaminofenil)-2-hidroxi™ etil)amino) but.il )-í ,3-benzodioxole-2,2~dία a r bo x í lico, é-s ter dietílico ácido 5-(2-(<2~<3-dimetilaminofenil)-2-hidroxieti 1)amino) buti 1)-i ,3-benzodioxole~2,2-dícarboxilico, éster dimetilico ácido 5-(2-((2-(3-dimetilaminofenil)-2-bidroxietil )am.ino)butil )-l ,3-benzodioxole~2,2-diL_ai box3.1 i>_o» éster dibutílica
QUADRO A
CONTINUAÇÃO
EXEMPLO
COMPOSTO ácido 5-(2-((2-(3-carbometoxifenil)-2-hidro etillamino)propil1-1,3-benzodioxole-2?2~dicarboxílico, éster dimetílico cro ácido 5-(2-((2-(3-carbometoxifenil)~2---hidroxietil) a,mino) propi 1)—1,3—benzodioxole—2,2—di— carboxílico, éster dietílico ácido 5--(2-( <2-(3-carbometoxifenil )-2-hidroxietillamino lprop.il )-í ,3~bensodioxole-2,2-dicarboxíiico, éster dibutílico ácido 5-(2-((2-(3~carbometoxifenil)~2-hidroxietillamino)butil)~1,3~benzodioxole~2,2-dicarboxílico, éster dimetílico ácido 5-(2---C <2-(3-carbometoxifenil )-2-hidroxi~ etil)amino)foutiI)-l,3-benzodioxole~2,2-dicarboxílico, éster dibutílico ácido 5-(2-((2-(3-metiltiofenil)-2-hidroxietillamino)propil)-l,3~benzodioxole-2,2-dicarboxílico, éster dimetílico di6© ácido 5-(2-((2-(3-carbometoxifenil)-2-hidroxietillamino)butill-í,3-benzodioxole-2,2carboxílico, éster dietílico
QUADRO A
CONTlNUAçSO
EXEMPLO COMPOSTO ácido 5-(2-( C2-<3~metiltiofeni 1 )-2-bidroxi~ etillamino)propil)-í,3~benzodioKole-2,2-di~ carboxíIico, éster dietí1ico ácido 5-(2-((2-(3-metiItiofenil)-2-hidroxietil lamino)propil )-l ,3—benzodioxole-2,2-di·carboxílico, éster dibutílico ácido 5-(2-((2-í3-meti1tiofeni1)-2-hidrox etillamino)hutil)—l,3-benzodioxole-2,2-di carboxílico, éster dimetilico ácido 5-(2-((2-(3~metiItiofenil1-2-hidroxieti 1) amino) buti 1) — í, 3—benzodioxole—2 ;i 2—d.i— carboxilico, éster dietílico ácido 5-(2-((2-(3-metiltio-4-clorofenil1-2hidroxieti1 lamino)buti1)-í,3-benzodioxole2,2-dicarboxílico, éster dibutílico âc ido 5-C 2-(C 2-í 3-c ianofeni1)-2-hidrox ieti1) amino)propil)-í,3-benzodioxole-2,2-dicarboxilico, éster dimetilico ácido 5-(2-((2—(3—cianofeni1)-2—hidroxietil) am i η o) ρ r o p i 1) - í , 3- ben z od i o x o 1 e- 2,2-d i carboxílico, éster dietílico £3/
EXEMPLO
COMPOSTO
QUADRO A CONT1NOAcKO ácido 5-(2-( (2-(3-cianofenil )-2~-hidroMietil 5 aminoipropilí-1,3-benzodioxole—2,2-di~ carbaxilico., éster dxbutxl lco
71.
ácido 5-(2-((2-(3-cianofenil)—2—hidroxietil) ami ηo 5 bu ti1)-1,3~ben zod ioxo1e-2,2-d ίο arbox-ilico, éster dimetilico ácido 5-(2-((2-(3-cianofenil>-2-hidroxietil) amino)buti1)-1,3-ben zod ioxoi e~2,2-d icarboxílico, éster dietílico ácido 5-(2-((2-(3-cianoíenil)-2-hidroxietil) aminoibutil)-1,3—benzodioxole~2?2~di~ carboxί 1 iceéster dibut ί 1 ico ácido 5-(2-í(2-(2~clorofeni1)-2-hidroxieti1) aminoipropil)~1,3-benzodioxole—2,2-dicarboxilico, éster dimetilico ácido 5-(2-((2-(2-clorofenilϊ-2-hidroxietil5 amino)propil)~i,3-benzodioxole-2,2-dicarboxílico, éster dietílico ácido 5-(2-(<2-(2-bromofenil)-2-hidroxietil) amino)propil)-l,3-henzodioxole~2,2-dicarboxílico, éster dimetilico
EXEMPLO
COMPOSTO
QUADRO A
COMTINUAçSO >
/6
8® ácido 5- C 2- C C 2~ < 2-bromofeni1)-2-hidroxieti1) amino) propil )-í,3-benzodioxole-2s2“dicarboxílico, éster dipropílica ác ide?- 5~ C2™C C 2-C 2~f1 uorofeni 1 )-2-hidroxieti 1) amina)propil)-l,3-benzodioxole-2,2-dicarboxílico, éster dimetálico ácido 5-(2-( (2-<2fluorofenil)-2-hidroxietil) amino) propi 1)-i ,3-benzodíokoIe-2,2-dicarboxílico, éster dietilieo ác ido 5-< 2-C C 2-C 2-1ri f1uorornet i1fen i1)-2~ hidroxiet.il )amino)propil )-l ,3-benzodioxole2,2-dicarboxílico, éster dimetílico ácida 5-(2-((2-(2-trifluorometilfenil)-2hidroxietil)amino)propil)~1,3-benzodioxole2,2-dicarboxílico, éster dietilieo ácido 5-(2-( C2-C2-metoxifen.il >~2~hidroxietil) amino)propil)-l,3-benzodioxale-2,2-dicarboxílico, éster dimetílico ácido 5-(2-((2~(2~metoxifenil)-2-hidroxietil) amino)propil)-í,3-benzodioxole—2,2-dicarboxílico, éster dietilieo
QUADRO η
COMiINUAç%D
EXEMi-‘LQ
COMPOSTO
O
Ui>
R3 «p;
ácida 5-(2-( (2-í2-metílfenil)-2--hidroxiet.il) amino)propil)-i ?3-benzodioxole~2,2-di“ carboxilico, éster dimetílico ácido 5-(2-((2—(2—meti1feni1) —2—hidroxietil) amino)propil)-í,3-benzodioxole-2,2-di~ carboxílico, éster dietílico ácido 5-(2-((2-(2-dimetilaminofenil)-2~hidroxietil)amino)propil )-i ,3-benzodioKole—2,2-di— carboxilico, éster dimetílico ácido 5· (<2-<2~dimetila.minofenil )~2~hidroxietil )amino) propil )-í ,3-benzadioxole-2,2“dicarboxilico, éster dietílico ácido 5-í2-((2-( 2-meti 1tiofeni1)-2-hidroxietil )amino)propil )~i ,3~benzodioxole—2,2-di— carboxilico, éster dimetílico ácido 5-(2--( (2-(2-metil tiofenil )-2-hidroxi— etil)amino)propil)-l,3-benzodioxole-2,2-di~ carboxílico, éster dietílico ácido 5-(2-( í2-í2-etoxifenil )~2-hidroxi--etil)amino)propil)-í,3-benzodioxole-2,2-dicarboxílico, éster dimetílico
- 80 ··
1:ξυκί-^·«.υ Μ
CDiMTÍNUACSO
EXEMPLO
COMPOSTO
S'9 φ·’7 ácida 5-(2-(C2-(2-etoxi-3-clarafenil5-2hidroxietil5amino5propil)--1,3-benzodioxole2,2-dicarbaxílica, éster dietílico ácido 5-(2-((2-(4-clorofenil5-2-hidroxietillamina)propil5-1,3-benzodioxole-252-dicarboxí 1ico, éster dimetílico ácido 5-(2-((2~í4-clarofenil)-2-hidroxietil5 amino)propil5—1?3-benzodioxoIe-2s2-dicarboxí 1ico» éster dimetílico ácido 5-(2-( (2-(4-iodofenil 5-2-hidroxietil 5 affiino5 prapi15-í,3-benzod iaxa1e-2 s 2-d icarboxilico, éster dimetílico ácida 5-(2-((2~<4~iadofenil5-2-hidroxietil5 amino 5 propi 15-1,3-ben zod ioxo 1 e-22-d icarboxílico, éster dimetílico ácido 5-(2-((2~í4-fluorofenil5—2-hidroxietil) amino)propil5-1,3-benzadioxole~2,2-dicarbcxilico-, éster dimetílico éster dimetílico ι
ácido 5-(2-((2-(4-fluorofenil5-2-hidroxietil5 amino)butil 5 — 1,3-benzodioxole-2:L2-dicar bcxí1ico,
L/LshDRU A
CONTINUAÇÃO
EXEMPLO
COMPOSTO
101 ácido 5·~(2-(( 2-C4-trif luorometi 1 feni 1)--2-hidroxietil lamino) propil )-l ,3-benzodioxole2.2- dicarboxílico, éster dimetílico ácido 5--(2-( (2-(4-triiluorometilfenil)-2hidroxieti.1)amino)butil)-l,3-faenzodioxole2.2- dicarboxílico» éster dimetílico ácido 5-C2-C (2-(4-metoxifenil )-2-hidroxietil) amino)propil)-l,3-henzodioxole~2,2-dicarbaxílico, éster dimetílico ácido 5-(2-( (2-(4-metoxifenil )~2-hidroxietil) amino) hu ti 1)-1,3-ben zod ioxo 1 e-2,2-d icarboxílico, éster dimetílico ácido 5-(2-((2-(4-etilfenil)-2-hidroxietil) amino)propil)-l,3-benzodioxole-2,2-dicarboxílico, éster dimetílico ácido 5-(2-((2~(4-etilfenil)-2-hidroxieti1) amino)butil)-í,3-benzodioxole-2,2-dicarboxílico, éster dimetílico ácido 5-(2-( (2-(4-dimetilaminofenil)-2-hidroxi.·· etil)amino)propil>~1,3-benzodioxole-2,2-dicarboxílico, éster dimetílico
1€
EXEMPLO
COMPOSTO
103
QUADRO A
COÍMTIWUAçSO
105
106
ácido 5-(2~((2- (4-dimeti1aminofeni1)-2-hidroxietillamino)propil>~153“benzQdioxole-252-di“ carboxílico, éster dimetílico ácido 5-<2-C C2-(4-meti 11iofeni 1')-2-hidroxietil)amino)butil)~i,3-benzodioxole-252-dicarboxílico, éster dimetílico ácido 5--(2-( <2-<4—meti1tioíeni1)-2-hidroxi— etil )amino)butil )-í ,3-benzodioxole-2,2-dicarboxílico, éster dimetílico ácido 5-(2--( (2— (4—cianofenil >—2—hidroxiet i1)amino)propi1)-1,3-ben zod ioxo1e-2,2-dίο a rbox í1ico, éster dimetílico ácido 5-(2-( (2~í 4-cianofenil )-2~hidroxi·-etil)amino)butil)-l,3-benzodioxole—2,2carboxílico, éster dimetílico di-
As patentes e publicações referidas anteriormente são aqui incorporadas como referência.
Muitas variações do presente inventa serão por ele próprio sugeridas aos especialistas nesta técnica à luz da descrição detalhada feita anteriormente» Todas essas óbvias modificações ss situam no âmbito pretendido das reivindicações
Claims (10)
- REIVINDICACSESsProcesso para a preparação de um composto da fórmula:em uU ί-β-ΐδτ Rj s? podem diferentes e são ser um ou mais eleccionados a grupos que podem ser iguais partir do grupo -consistindo em hidrogénio, C.^ a alquilo, nio, trifluorometilo, carboxi, Cj & tioalquiio, sulfonilo e lente consistindo emC, a C, alcoxi. hidroxi, haloqéx 4 * ' hidroxialquilo, alcoxicarbonilo, sulfinilo; X é um radical divaOR· R’I ICH - CH_ - N em que R' é seleccionado ds entre o grupo consistindo em hidrogénio, C| a alquilo e a asilo., e Y é seleccionado de entre o grupo consistindo em carbonilo, e tiocarbani lo; R.-, e R-^ podem ser iguais ou diferentes e são seleccionados de entre o grupo consistindo em hidrooénio e C, a C„ alquilo? e R, são seleccionados de entre o grupo consistindo em hidrogénio, carboxi, alcoxicarbonilo, hidroximetilo, -CH^OCH^COOR? e -CH^OCH^O-tjOR? onde Ry é hidrogénio ou C| a alquila; exceptuanda o facto deRc- e R, não poderem ser ambos hidrogénio? os asteriscos indicam átomos de carbono assimétricos; ou um seu sal ou éster farmaceuticamente aceitável, os seus enantiómeros, as suas misturas racémicas e as suas misturas diastereoméricas;caracterizado por compreender?Ca) a reacção do composto da fórmulas /Y\OHOH com um reagente da fórmula CO2R8 CO2R9 em que R^, R?, R-. e Ry são tal como foram definidos anteriormente e Ρθ e R^ são a alquilo e Z é di-halometileno, carbonilo ou tiocarbonilo para produzir um composto da fórmula CO2R8COjR, em que Rp R.-s, R.,;, definidos e; ou.R4 e R» e Ro tal como foram anteriormenteCb) Ci) a reacção do produto do passo Ca) com uma base seguindo-se um ácido e álcool para produzir um composto da •fórmulasCb) Cii) a reacção do produto do passo Cb) Ci) com um reagente ou reagentes para conversão -dos grupos representados por Rcr e Ri. em carboxi, hidroximetilo, -CH^DCH^COOR-r·., e CH^OCH^CH^OR··» w · * X · Z, V* j·- / em que Ry é hidrogénio ou Cj-C^ alquilo; ouCc) Ci) a reacção agente redutor carbonilo para do produto do passo Ca) com um formar um composto da fórmula;Ο íc) (ii) a reacção do produto do passo (c)-(i) com um reagente ou reagentes para a conversão dos grupos CH^OH num grupo “CH^OCH.-jCOOR_ ou num grupo -CHo0CHoCHo0R7 em que R7 ê tal como foi anteriormente definido; ou (c) Ciii) a reacção do produto do passo Cc) (ii) com uma taase para produzir um composto da fórmulasOH em que R.^ e Rj* são seleccionados de -CH20CH2CD0R7, um grupo ~CH7OCH7CH7OR7 e R? an ter iormente def in ido„ entre um grupo ê tal como foi
- 2?ã» - Processe? de acordo com a Reivindicação 1, caracterizado por se preparar um composto em que X é o radical divalente;0R‘CHCH.-,R k
- 3S. terizado por se alcoxicarbonilo ouProcesso de acordo com a Reivindicação 2, caracpreparar um cofnaosto em aue R^- e R, são ambos n · 5 és rarboxi; é hidrogénio? e R.T é C. a C, alquilo e R^ é um ou dois grupos->
- 4â» - Processo de acordo com a Reivindicação 3, caracterizado por se preparar o composto ópticamente activo que é o ácido (R,R)-5-C2- ( C 2- ( 3-c I orof enil )-2-hidroxietil lamino) propil )-1,3-benzodioxole-2,2-dicarboxí1ico5 éster dimetí1ico.
- 5ã» - Processo de acordo com a Reivindicação 3, caracterizado por se preparar o composto ópticamente activo que é o ácido (R,R) - -5-(2-(<2-<3-c1orofenil1-2-hidroxietillaminolpropil -1,3-benzodiaxQle-2?2-dicarboxilico5 éster dietílico.óé» - Processo de acordo com a Reivindicação 3,, oaracterizado por se preparar o composto ópticamente activo que é o ácido CR5R)-5-(2-( (2-C3—clorofsn.il )-2-hidroxietil)amino)propil )—1,3-benzodiaxole-2,2~-dicarboxí 1 ico, éster di-isopropílico./is„ - rt'QCB553 de acordo com a Reivindicação 3, caracterizado por se preparar o composto ópticamente activo que é o ác ido (R :< R) -5- (2- ( (2- í 3-c 1 orof en i 1) -2-hidrox ieti 1) amino) propi 1) --•1,3-benzodioxoIe-2»2-dicarboxí lico, sal dissódico.
- 8ã» - Processo de acorda com .a terizado por ss preparar o composto CR$,S*}-í+/-)-5-C 2-(C 2-í3-c1orofen i1)-2pil)—1,3-benzodioxoIe-2,2-dicarboxílico,Reivindicação 3, caracracémico que é o ácido hidroxieti1)amino)proéster dietílico.
- 9â» - Processo de acordo com a Reivindicação 3, caracterizado por se preparar o composto racémico que é o ácido CRt5Sí)-(+/-)-5-(2-((2-(3-clorofenil)-2—hidroxietil)amino)propil )--í ,3-benzodiaxole-2,2-dicarboxílico, éster di-isopropílico» l@a, - Processo de acordo com a Reivindicação ácido procaracterizado por se preparar o composto racémico que é o (R$,St)-(+/-)-5-C2-< ( 2™ C3-clorofeni1)-2-hidroxieti1)amino) pil)-í,3-henzodioxols-2,2~dicarhoxílico, sal dissódico»Uã. - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento da diabetes, hiperg!icemia ou obesidade em seres humanos ou outros mamíferos, caracterizado por se incluir na referida composição uma quantidade eficaz de um composto tal como foi definido na Reivindicação 1, em combinação com um veículo farmaceuticamente aceitável»
- 12â. - Método para o tratamento da hiperglicemia ou obesidade sm seres humanos ou outros mamíferos, caracterizado por
compreender a administração a um ser human o ou outro mamífero de uma quantidade eficaz anti-obesidade ou uma quantidade efic az anti-hiperglicemia de um composto tal como foi definida na Reivindicação 1, sendo a gama de dosagem de ! composto activo de ©,1 a 10 mg por quilograma de peso corporal por dia. - 13ã. - Método para aumentar o teor de carne magra em animais comestíveis, caracterizado por compreender a administração a um anima! comestível de uma quantidade eficaz do composto9© da Reivindicação 1, quer misturado em rações alimentares numa quantidade de €>,01 a 40© g de composto actico por tonelada de ração, quer parentericamente numa gama de dosagem composto activa de de 0,001 a 100 mg por quilograma de peso corporal por dia.
- 14ã. - Processo para a preparação desejado substancialmente puro C+) ou <->? ou ou éster de um composto da fórmula?de um enantiómero de um derivado, sal em que R. e R^ podem ser um ou mais grupos que podem ser iguais ou diferentes e são seleccionados da entre o grupo consistindo em hidrogénio, C. a C« alquilo, C, a C_ alcoxi, hidroxi, halogénio,I *r 2 4· tri f1uorometi1o, carboxi, hi d r ox ia1qui1o, CA tioalquilo, sulfonilo e su.lfin.ilo; X consistindo em;alcoxicarbonilo, C, aJ.è um radical divalenteOR'CHCH.IM em que RJ é hidrogénio; R.-, e Fy podem ser iguais ou diferentes e são seleccionados de entre o grupo consistindo em hidrogénio e a C» alquilo; Fé e Rt são seleccionados de entre o grupo' cortsisfcindo em hidrogénio, carboxi. alcoxicarbonilo, hidroximetilo, -CHyjCH.-jJOORy e -CH^OCH^CH^OR-y onde Ry é hidrogénio ou a9ί alquilo; exceptuando o facto de R_ e R, não poderem ser ambos □ ò hidrogénio; e os asteriscos indicam átomos de carbono -assimétricos;uaracterizado por compreender.Ca) a ligação de um grupo auxiliar quiral á posição N-9 ds uma mistura de enantióraeros (+) e C~) do referido composto para formar um novo par de diastereómeros;Cb) a separação do referida novo par de diastereómeras e a recuperação do novo enantiómero C+) ou C-); eCc) a conversão do novo enantiómero substancialmente puro no correspondente enantiómero (+) ou C-) substancialmente puro desejado ou um derivado, sal ou éster do referido composto»Lisboa, 2 de Maio de 1991J. PEREIRA DA CRUZ Agente Oficial da Propriedade Industrie!RUA VtCTOR CORDON, 10· A 3.*1200 LISBOAFOLHA 1 (2 Folhas)
CM 1 ro 1 Τ’ CM 1 ίΌ 1 QQ, QQ, αχ αχ αχ —I CE CDI II II II IΓΌ iSl*I inI ωI hICOOI σ>I <CD σ>oFOLHA 2 (2 Folhas)CMOn—· 1 CM I ΓΏ I | CM ΓΟ'r QQ oo. CM oo. QQ. _J 1 1 1 I o: l 1 1 1 m 1 1 1 t O •1 II O 1 <3 ó
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US07/519,192 US5061727A (en) | 1990-05-04 | 1990-05-04 | Substituted 5-(2-((2-aryl-2-hydroxyethyl)amino)propyl)-1,3-benzodioxoles |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PT97540A PT97540A (pt) | 1992-01-31 |
PT97540B true PT97540B (pt) | 1998-08-31 |
Family
ID=24067267
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PT97540A PT97540B (pt) | 1990-05-04 | 1991-05-02 | Processo para a preparacao de 5-(2-((2-aril-2-hidroxietil)amino)propil)-1,3-benzodioxoles substituidos |
Country Status (22)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5061727A (pt) |
EP (1) | EP0455006B1 (pt) |
JP (1) | JPH05320153A (pt) |
KR (1) | KR0181178B1 (pt) |
CN (1) | CN1037348C (pt) |
AT (1) | ATE181914T1 (pt) |
AU (1) | AU639094B2 (pt) |
CA (1) | CA2041712A1 (pt) |
CZ (1) | CZ283420B6 (pt) |
DE (1) | DE69131412D1 (pt) |
DK (1) | DK0455006T3 (pt) |
ES (1) | ES2133273T3 (pt) |
FI (1) | FI94862C (pt) |
HU (2) | HU210596B (pt) |
IE (1) | IE911509A1 (pt) |
IL (1) | IL97900A (pt) |
NO (1) | NO177822C (pt) |
NZ (1) | NZ237992A (pt) |
PL (1) | PL165665B1 (pt) |
PT (1) | PT97540B (pt) |
SG (1) | SG47917A1 (pt) |
ZA (1) | ZA913366B (pt) |
Families Citing this family (72)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5658889A (en) * | 1989-01-24 | 1997-08-19 | Gensia Pharmaceuticals, Inc. | Method and compounds for aica riboside delivery and for lowering blood glucose |
US5245053A (en) * | 1990-05-04 | 1993-09-14 | American Cyanamid Company | Substituted 5-(2-(2-aryl-2-hydroxyethyl)-amino)propyl)-1,3-benzodioxoles |
DE69331783T2 (de) * | 1992-01-22 | 2002-11-21 | Glaxo Group Ltd | Medizinische Verwendung von atypischen Beta-adrenoceptor Agonisten |
GB9215844D0 (en) * | 1992-07-25 | 1992-09-09 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds |
ES2115003T3 (es) * | 1993-01-29 | 1998-06-16 | American Cyanamid Co | Aminocicloalcanobenzodioxoles como agentes adrenergicos selectivos beta-3. |
US5451677A (en) * | 1993-02-09 | 1995-09-19 | Merck & Co., Inc. | Substituted phenyl sulfonamides as selective β 3 agonists for the treatment of diabetes and obesity |
US5508461A (en) * | 1993-06-04 | 1996-04-16 | Daicel Chemical Industries, Ltd. | Optically active 1-phenyl-2-substituted propane derivatives and methods of producing the same |
CA2164009A1 (en) * | 1993-06-14 | 1994-12-22 | Robert L. Dow | Secondary amines as antidiabetic and antiobesity agents |
JPH09502166A (ja) * | 1993-07-31 | 1997-03-04 | スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー | アドレナリン受容体作動薬活性を有する2−ベンゾヘテロシクリルオキシまたはチオプロパノールアミン誘導体 |
US5563171A (en) * | 1993-11-05 | 1996-10-08 | American Cyanamid Company | Treatment of glaucoma and ocular hypertension with β3-adrenergic agonists |
US5578638A (en) * | 1993-11-05 | 1996-11-26 | American Cyanamid Company | Treatment of glaucoma and ocular hypertension with β3 -adrenergic agonists |
US5629200A (en) * | 1993-11-18 | 1997-05-13 | Daicel Chemical Industries, Ltd. | Production of optically active 2-amino-1-phenylethanol derivatives by asymetrical assimilation |
US5420291A (en) * | 1993-12-09 | 1995-05-30 | American Cyanamid Company | Process improvement in the synthesis of [R-(R*,R*)1-5-(3-chlorophenyl)-3-[2-]-2-oxazolidinone |
US5438148A (en) * | 1994-09-20 | 1995-08-01 | American Cyanamid Company | Process for the synthesis [R-(R*-,R*-)]-5-(3-chlorophenyl-3-[2-(3,4-dihydroxyphenyl)-1-methylethyl]-2 |
DE69404269T2 (de) * | 1993-12-09 | 1997-10-30 | American Cyanamid Co | Verbesserung bei der Herstellung [R-(R*, R*)]-5-(3-chlorophenyl)-3-(2-(3,4-dihydroxyphenyl)-1-methylethyl-2-Oxazolidinone |
US5480908A (en) * | 1993-12-13 | 1996-01-02 | American Cyanamid Company | β3 -adrenergic agents benzodioxole dicarboxylates and their use in pharmaceutical compositions |
US5776983A (en) * | 1993-12-21 | 1998-07-07 | Bristol-Myers Squibb Company | Catecholamine surrogates useful as β3 agonists |
US5541197A (en) * | 1994-04-26 | 1996-07-30 | Merck & Co., Inc. | Substituted sulfonamides as selective β3 agonists for the treatment of diabetes and obesity |
US5561142A (en) * | 1994-04-26 | 1996-10-01 | Merck & Co., Inc. | Substituted sulfonamides as selective β3 agonists for the treatment of diabetes and obesity |
US5705515A (en) * | 1994-04-26 | 1998-01-06 | Merck & Co., Inc. | Substituted sulfonamides as selective β-3 agonists for the treatment of diabetes and obesity |
US5488064A (en) * | 1994-05-02 | 1996-01-30 | Bristol-Myers Squibb Company | Benzo 1,3 dioxole derivatives |
US5468865A (en) * | 1994-05-03 | 1995-11-21 | Celgene Corporation | Stereopreferential synthesis of 3-(1-phenylprop-2-yl)-5-phenyloxazolidinones |
US5461163A (en) * | 1994-06-06 | 1995-10-24 | American Cyanamid Company | Synthesis and purification of [R-(R*,R*)]-5-[2-[5-(3-chloro-phenyl)-2-oxo-3-oxazolidinyl]-propyl]-1,-3-benzodiozole-2,2-dicarboxylic acid dimethyl ester |
WO1995033724A1 (en) * | 1994-06-09 | 1995-12-14 | Glaxo Group Limited | Phenethanolamine derivatives and their use as atypical beta-adrenoceptor agonists |
US5627200A (en) * | 1994-09-26 | 1997-05-06 | Pfizer Inc | β3 -Adrenoceptor agonists and antagonists for the treatment of intestinal motility disorders, depression, prostate disease and dyslipidemia |
US5541204A (en) * | 1994-12-02 | 1996-07-30 | Bristol-Myers Squibb Company | Aryloxypropanolamine β 3 adrenergic agonists |
FR2734482B1 (fr) * | 1995-04-13 | 1997-08-14 | Sanofi Sa | Nouvelle utilisation de composes agonistes beta3-adrenergiques |
FR2732894B1 (fr) * | 1995-04-13 | 1997-07-04 | Sanofi Sa | Nouvelle utilisation de composes agonistes beta9-adrenergiques |
CA2220759C (en) * | 1995-05-12 | 2009-01-20 | Nisshin Flour Milling Co. Ltd. | 1,4-benzodioxin derivatives |
US5597843A (en) * | 1995-06-07 | 1997-01-28 | Houghten Pharmaceuticals | Use of a substituted 1,3-benzodioxole to reduce a wasting condition |
ZA967892B (en) * | 1995-09-21 | 1998-03-18 | Lilly Co Eli | Selective β3 adrenergic agonists. |
ES2208772T3 (es) | 1996-01-10 | 2004-06-16 | Asahi Kasei Kabushiki Kaisha | Nuevos compuestos triciclicos y compuestos farmaceuticos que contienen los mismos. |
US5770615A (en) * | 1996-04-04 | 1998-06-23 | Bristol-Myers Squibb Company | Catecholamine surrogates useful as β3 agonists |
EP0801060A1 (en) * | 1996-04-09 | 1997-10-15 | Pfizer Inc. | Heterocyclic Beta-3 Adrenergenic Agonists |
US5914339A (en) * | 1996-05-14 | 1999-06-22 | American Home Products Corporation | Substituted 1,3-benzodioxoles |
HUP9902088A2 (hu) * | 1996-05-14 | 2001-04-28 | American Home Products Corporation | Szubsztituált 1,3-benzodioxol-származékok, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra |
US5808080A (en) * | 1996-09-05 | 1998-09-15 | Eli Lilly And Company | Selective β3 adrenergic agonists |
EP0827746B1 (en) | 1996-09-05 | 2002-04-03 | Eli Lilly And Company | Carbazole analogues as selective beta3 adrenergic agonists |
JP2001507704A (ja) * | 1996-12-30 | 2001-06-12 | アメリカン・ホーム・プロダクツ・コーポレイション | 抗肥満薬としての置換ベンゾ[1,4]ジオキサン |
US5965607A (en) * | 1996-12-30 | 1999-10-12 | American Home Products Corporation | Substituted Benzo[1,4]dioxines as antiobesity agents |
ES2149742T1 (es) | 1997-07-03 | 2000-11-16 | Asahi Chemical Ind | Nuevos compuestos triciclicos que tienen anillos saturados y composiciones medicinales que contienen los mismos. |
CO5011072A1 (es) | 1997-12-05 | 2001-02-28 | Lilly Co Eli | Etanolaminas pirazinil substituidas como agfonistas de los receptores |
US6043253A (en) * | 1998-03-03 | 2000-03-28 | Merck & Co., Inc. | Fused piperidine substituted arylsulfonamides as β3-agonists |
GB9812709D0 (en) * | 1998-06-13 | 1998-08-12 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
US20030220329A1 (en) * | 1999-09-17 | 2003-11-27 | Duke University | Method of improving beta-adrenergic receptor function |
CA2394778A1 (en) * | 1999-12-16 | 2002-06-14 | Shiro Miyoshi | Novel substituted tricyclic compounds |
CN1430603A (zh) | 2000-04-28 | 2003-07-16 | 旭化成株式会社 | 新型双环化合物 |
JP2002053574A (ja) | 2000-08-10 | 2002-02-19 | Nisshin Pharma Inc | 1,4−ベンゾジオキサン環を有するプロパノールアミン誘導体 |
WO2002018363A2 (en) * | 2000-08-29 | 2002-03-07 | Abbott Laboratories | 3-phenyl-propanoic acid derivatives as protein tyrosine phosphatase inhibitors |
US6472545B2 (en) | 2000-08-29 | 2002-10-29 | Abbott Laboratories | Protein tyrosine phosphatase inhibitors |
US7709677B2 (en) | 2001-01-31 | 2010-05-04 | Glaxosmithkline Llc | Process of preparing arylethanoldiamines |
US7034053B2 (en) * | 2001-01-31 | 2006-04-25 | Smithkline Beecham Corporation | Phenethanolamine derivatives, compositions, and their use as agonists at atypical beta-adrenoreceptors |
GB0102407D0 (en) | 2001-01-31 | 2001-03-14 | Glaxo Group Ltd | Process |
WO2003024483A1 (fr) * | 2001-09-11 | 2003-03-27 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Potentialisateur d'effets inhibiteurs sur la frequence des mictions et l'incontinence urinaire |
DE60239170D1 (de) | 2001-10-25 | 2011-03-24 | Asahi Kasei Pharma Corp | Bicyclische Verbindungen |
TW200732313A (en) * | 2005-12-15 | 2007-09-01 | Astrazeneca Ab | Oxazolidinone compounds and their use as metabotropic glutamate receptor potentiators |
EP2351742A4 (en) | 2008-10-09 | 2012-03-28 | Asahi Kasei Pharma Corp | indazole |
JPWO2010041569A1 (ja) | 2008-10-09 | 2012-03-08 | 旭化成ファーマ株式会社 | インダゾール化合物 |
US9522129B2 (en) | 2010-08-03 | 2016-12-20 | Velicept Therapeutics, Inc. | Pharmaceutical Combination |
US9907767B2 (en) | 2010-08-03 | 2018-03-06 | Velicept Therapeutics, Inc. | Pharmaceutical compositions and the treatment of overactive bladder |
ES2394349B1 (es) | 2012-08-29 | 2013-11-04 | Fundación Centro Nacional De Investigaciones Cardiovasculares Carlos Iii | Uso de agonistas selectivos de receptores beta-3 adrenérgicos para el tratamiento de hipertensión pulmonar |
WO2014108449A1 (en) | 2013-01-08 | 2014-07-17 | Atrogi Ab | A screening method, a kit, a method of treatment and a compound for use in a method of treatment |
US9956194B2 (en) | 2014-12-03 | 2018-05-01 | Velicept Therapeutics, Inc. | Compositions and methods of using modified release solabegron for lower urinary tract symptoms |
IL258856B1 (en) | 2015-10-23 | 2024-03-01 | Velicept Therapeutics Inc | Zwitterion solvegron and its uses |
GB201714736D0 (en) | 2017-09-13 | 2017-10-25 | Atrogi Ab | New compounds and uses |
GB201714734D0 (en) | 2017-09-13 | 2017-10-25 | Atrogi Ab | New compounds and uses |
GB201714745D0 (en) | 2017-09-13 | 2017-10-25 | Atrogi Ab | New compounds and uses |
GB201714740D0 (en) | 2017-09-13 | 2017-10-25 | Atrogi Ab | New compounds and uses |
US11993577B2 (en) | 2021-09-01 | 2024-05-28 | Empathbio, Inc. | Synthesis of MDMA or its optically active (R)- or (S)-MDMA isomers |
WO2023056102A1 (en) | 2021-10-01 | 2023-04-06 | ATAI Life Sciences AG | Novel prodrugs of mdma, mda, and derivatives thereof |
WO2023129958A2 (en) | 2021-12-28 | 2023-07-06 | ATAI Life Sciences AG | Nitric oxide releasing prodrugs of mda and mdma |
GB202205895D0 (en) | 2022-04-22 | 2022-06-08 | Atrogi Ab | New medical uses |
Family Cites Families (20)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1469410A (en) * | 1973-12-17 | 1977-04-06 | Christiaens Sa A | Benzodioxole derivatives |
JPS5310974B2 (pt) * | 1974-06-10 | 1978-04-18 | ||
BE841525A (fr) * | 1975-05-12 | 1976-11-08 | Nouveaux 3-amino-phenyl-1-propanols substitues en position 2. | |
US4374149A (en) * | 1977-06-03 | 1983-02-15 | Sterling Drug Inc. | α-{[(Arylalkyl)amino]alkyl}-4-hydroxy-3-(lower-alkylsulfinyl)benzenemethanols |
US4490392A (en) * | 1977-08-11 | 1984-12-25 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Benzylalcohol derivative and process for preparing |
US4287205A (en) * | 1978-06-20 | 1981-09-01 | National Foundation For Cancer Research | Hypotensive and analgesic compounds and compositions and methods for using same |
EP0006735B1 (en) * | 1978-06-28 | 1983-06-15 | Beecham Group Plc | Secondary amines, their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their use |
US4751246A (en) * | 1978-08-30 | 1988-06-14 | Sterling Drug Inc. | Compositions and method |
US4452816A (en) * | 1978-08-30 | 1984-06-05 | Sterling Drug Inc. | Method of lowering blood pressure by α-{[arylalkylamino]alkyl}-4-hydroxy-3-(loweralkylsulfinyl)benzenemethanols |
JPS6010021B2 (ja) * | 1979-01-31 | 1985-03-14 | 田辺製薬株式会社 | 新規ベンジルアルコ−ル誘導体及びその製法 |
EP0021636B1 (en) * | 1979-06-16 | 1982-12-01 | Beecham Group Plc | Secondary amines, their preparation and use in pharmaceutical compositions |
DE3061334D1 (en) * | 1979-06-16 | 1983-01-20 | Beecham Group Plc | Ethanamine derivatives, their preparation and use in pharmaceutical compositions |
US4404222A (en) * | 1980-08-25 | 1983-09-13 | American Cyanamid Company | Phenylethanolamine derivatives and acid addition salts thereof for enhancing the growth rate of meat-producing animals and improving the efficiency of feed utilization thereby |
DE3062216D1 (en) * | 1979-09-06 | 1983-04-07 | Beecham Group Plc | Cinnamic acid derivatives, their preparation, and pharmaceutical compositions containing them |
DE3070865D1 (en) * | 1979-11-15 | 1985-08-14 | Beecham Group Plc | Secondary ethanol amines, their preparation and their use in pharmaceutical compositions |
EP0040915B1 (en) * | 1980-05-22 | 1984-03-21 | Beecham Group Plc | Arylethanolamine derivatives, their preparation and use in pharmaceutical compositions |
US4407819A (en) * | 1980-08-25 | 1983-10-04 | American Cyanamid Company | Phenylethanolamine derivatives and acid addition salts thereof for the depression of fat deposition in warm blooded animals |
CA1175851A (en) * | 1980-09-26 | 1984-10-09 | Beecham Group Limited | Secondary amines |
GB2096988B (en) * | 1980-11-20 | 1984-08-01 | Beecham Group Ltd | Aromatic hydroxyamines |
GB8519154D0 (en) * | 1985-07-30 | 1985-09-04 | Ici Plc | Aromatic ethers |
-
1990
- 1990-05-04 US US07/519,192 patent/US5061727A/en not_active Expired - Lifetime
-
1991
- 1991-04-08 DE DE69131412T patent/DE69131412D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-04-08 SG SG1996005341A patent/SG47917A1/en unknown
- 1991-04-08 EP EP91105510A patent/EP0455006B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-04-08 DK DK91105510T patent/DK0455006T3/da active
- 1991-04-08 AT AT91105510T patent/ATE181914T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-04-08 ES ES91105510T patent/ES2133273T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-04-19 IL IL97900A patent/IL97900A/xx not_active IP Right Cessation
- 1991-04-29 AU AU76078/91A patent/AU639094B2/en not_active Ceased
- 1991-04-30 NZ NZ237992A patent/NZ237992A/en unknown
- 1991-05-02 JP JP3130413A patent/JPH05320153A/ja active Pending
- 1991-05-02 CA CA002041712A patent/CA2041712A1/en not_active Abandoned
- 1991-05-02 PT PT97540A patent/PT97540B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-05-02 PL PL91290119A patent/PL165665B1/pl unknown
- 1991-05-03 NO NO911751A patent/NO177822C/no not_active IP Right Cessation
- 1991-05-03 IE IE150991A patent/IE911509A1/en unknown
- 1991-05-03 ZA ZA913366A patent/ZA913366B/xx unknown
- 1991-05-03 KR KR1019910007217A patent/KR0181178B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1991-05-03 FI FI912142A patent/FI94862C/fi active
- 1991-05-03 HU HU911495A patent/HU210596B/hu not_active IP Right Cessation
- 1991-05-03 CZ CS911285A patent/CZ283420B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1991-05-04 CN CN91102965A patent/CN1037348C/zh not_active Expired - Fee Related
-
1995
- 1995-06-27 HU HU95P/P00457P patent/HU211607A9/hu unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
PT97540B (pt) | Processo para a preparacao de 5-(2-((2-aril-2-hidroxietil)amino)propil)-1,3-benzodioxoles substituidos | |
US4460580A (en) | N-Alkylated aminoalcohols and their pharmaceutical compositions useful for the treatment of cardiac insufficiency | |
EP0284621B1 (en) | New psychostimulant agent | |
KR890000380B1 (ko) | 벤조 헤테로사이클 화합물의 제조방법 | |
FR2722788A1 (fr) | Nouvelles piperazides derivees d'aryl piperazine, leurs procedes de preparation, leur utilisation a titre de medicament et les compositions pharmaceutiques les comprenant | |
US5998467A (en) | Medicine for oculopathy | |
CS223842B2 (en) | Method of making the pyridoxin derivatives | |
US5106867A (en) | Method of increasing lean meat in edible animals | |
FI63745B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt vaerdefulla aminer | |
FR2496102A1 (fr) | Benzopyranes 7-substitues, leur preparation et leur application en tant que medicaments | |
EP0171702A1 (en) | Benzoxazinone derivatives, preparation and use | |
US5082840A (en) | Morpholine compounds and treatment | |
JPS6183149A (ja) | 1―(アミノフェニル)―2―アミノプロパノン誘導体及びこれを含むうつ病治療用組成物並びにその製造方法 | |
KR100699615B1 (ko) | 벤족사졸 유도체 및 아데노신 수용체 리간드로서의 이들의용도 | |
US5151439A (en) | Substituted 5-(2-((2-aryl-2-hydroxyethyl)amino)propyl)-1,3-benzodioxoles | |
IE51791B1 (en) | Pharmaceutical compositions effective against coronary heart disease and hypertension | |
US5245053A (en) | Substituted 5-(2-(2-aryl-2-hydroxyethyl)-amino)propyl)-1,3-benzodioxoles | |
US5962454A (en) | Neovascularization inhibitor | |
US5504087A (en) | 1-phenoxy-2-propanol derivatives useful in treating hypertension and glaucoma | |
SU1398771A3 (ru) | Способ получени замещенных бензамидов | |
JPH02258749A (ja) | ポリヒドロキシベンジルオキシプロパノールアミン | |
JP3070812B2 (ja) | 新規オキサゾリジン | |
CN1264365A (zh) | 3-苯甲酰基吲哚衍生物及含有它们的药物 | |
EP0171760A2 (en) | Substituted phenoxypropylaminoethoxyphenoxyacetamides | |
KR820002065B1 (ko) | 펜에탄올 아민류의 제조방법 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
BB1A | Laying open of patent application |
Effective date: 19910925 |
|
FG3A | Patent granted, date of granting |
Effective date: 19980518 |
|
MM3A | Annulment or lapse |
Free format text: LAPSE DUE TO NON-PAYMENT OF FEES Effective date: 20001130 |