PL165665B1 - S posób wytwarzania nowych pochodnych 1,3-benzodioksoli PL PL PL PL PL PL PL PL - Google Patents

S posób wytwarzania nowych pochodnych 1,3-benzodioksoli PL PL PL PL PL PL PL PL

Info

Publication number
PL165665B1
PL165665B1 PL91290119A PL29011991A PL165665B1 PL 165665 B1 PL165665 B1 PL 165665B1 PL 91290119 A PL91290119 A PL 91290119A PL 29011991 A PL29011991 A PL 29011991A PL 165665 B1 PL165665 B1 PL 165665B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
compound
acid
chlorophenyl
benzodioxole
propyl
Prior art date
Application number
PL91290119A
Other languages
English (en)
Other versions
PL290119A1 (en
Inventor
Jonathan D Bloom
Thomas H Claus
Vern G Devries
Jo A Dolan
Minu D Dutia
Original Assignee
American Cyanamid Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by American Cyanamid Co filed Critical American Cyanamid Co
Publication of PL290119A1 publication Critical patent/PL290119A1/xx
Publication of PL165665B1 publication Critical patent/PL165665B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Fodder In General (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Abstract

Sposób wytwarzania nowych pochod- nych 1,3-benzodioksoli o ogólnym wzorze 14, w którym R5 = R6 i oznaczaja grupe CO2R, w której R oznacza H, Me, Et i-Pro lub Na, ich enencjomerów, mieszanin racemicznych i mie- szanin diastereomerycznych, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 15 poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze 16, w którym R8 = R9 = Et, a Z oznacza grupe dichlorow- cometylenowa, otrzymujac zwiazek o wzorze 17, w którym R8 = R9 = Et, który poddaje sie reakcji z zasada, a nastepnie z kwasem i alko- holem, otrzymujac zwiazek o wzorze 14, w którym R5 = R6 i oznaczaja grupy alkoksy- karbonylowe i ewentualnie zwiazek ten pod- daje sie reakcji z reagentem lub reagentami przeksztalcajacymi grupy R5 i R6 w grupy karboksylowe. W ZÓ R 16 W ZÓR 17 PL PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych 1,3-benzodioksoli oraz ich enancjomerów, które wykazują własności przeciwcukrzycowe i/lub antyhiperglikemiczne u ssaków.
Znane jest stosowanie środków leczniczych do leczenia osób cierpiących na cukrzycę, hiperglikemię i otyłość.
W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 478 849 ujawnione są drugorzędowe związki aminowe o wzorze ogólnym 1, w którym R1 oznacza atom wodoru, fluoru, chloru, grupę hydroksylową, hydroksymetylową, metylową, metoksylową, amidową, formamidową, acetamidową, metylosulfonyloamidową, nitrową, benzyloksylową, metylosulfonylometylową, ureidową, trifluorometylową lub metoksybenzyloaminową, R2 oznacza atom wodoru, fluoru lub chloru lub grupę hydroksylową, R3 oznacza atom wodoru lub chloru lub grupę hydroksylową, R4 oznacza grupę kwasu karboksylowego, jego soli estru lub amidu, R5 oznacza atom wodoru, chloru lub fluoru, lub grupę metylową, metoksylową lub hydroksylową, lub grupę kwasu karboksylowego, jego soli, estru lub amidu, Re oznacza atom wodoru, grupę metylową lub propylową, X oznacza atom tlenu lub wiązanie, a Y oznacza grupę alkilenową, zawierającą do 6 atomów węgla lub wiązanie, które to związki wykazują działanie przeciw otyłości i/lub przeciw hiperglikemii.
W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 396 627 ujawnione są drugorzędowe związki aminowe o wzorze 2, w którym R1, R2 i R3 mają znaczenie podane dla związków o wzorze 1 lub każdy niezależnie oznacza atom bromu, R4 oznacza grupę alkilową o 1 do 10 atomach węgla podstawioną grupą hydroksylową, niższą grupą alkoksylową, grupą okso, niższą grupą acyloksylową lub grupą OCH2CO2H lub jej niższym estrem alkilowym, R5 oznacza atom wodoru, chloru lub fluoru, grupę metylową, metoksylową lub hydroksylową, lub grupę kwasu karboksylowego, jego soli, estru lub amidu, Re oznacza atom wodoru, grupę metylową, etylową lub propylową, R7 oznacza atom wodoru, grupę metylową, etylową lub propylową, X oznacza atom tlenu lub wiązanie, a Y oznacza grupę alkilenową zawierającą do 6 atomów węgla lub wiązanie, które to związki są użyteczne do obniżania poziomów glukozy i lipidów we krwi u ludzi i zwierząt.
W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 385 066 ujawnione są pochodne aryloetanoloaminy o wzorze 3, w którym R1 i R2 oznaczają atomy wodoru lub grupy metylowe, n ma wartość 1,2 lub 3, a Z oznacza grupę alkilową o 1- 6 atomach węgla, grupę alkoksylową o 1- 6 atomach węgla, atom chlorowca lub wodoru, użyteczne w leczeniu otyłości i/lub hiperglikemii i/lub stanów zapalnych u ssaków.
W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 341793 ujawnione są drugorzędowe związki aminowe o wzorze 4, w którym A1 i A2 oznaczają atomy wodoru lub grupy metylowe, n ma wartość 1,2 lub 3, a R oznacza atom wodoru, chloru, bromu, grupę hydroksylową, nitrową, aminową lub trifluorometylową, które są użyteczne jako środki przeciw hiperglikemii lub środki przeciw otyłości.
165 665
W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 309 443 ujawnione są pochodne kwasu cynamonowego o wzorze 5, w którym Ri, R2 i R3 mają znaczenie podane dla związków o wzorze 2, R4 oznacza atom wodoru, chloru lub fluoru, grupę metylową, metoksylową lub hydroksylową, lub grupę kwasu karboksylowego, jego soli, estrów lub amidu, R5 i Re oznaczają atomy wodoru lub grupy metylowe, R 7 i Ra oznaczają atomy wodoru, grupy metylowe lub etylowe, X oznacza atom tlenu lub wiązanie, a Y oznacza grupę alkilenową zawierającą do 5 atomów węgla, które wykazują działanie przeciw otyłości i/lub przeciw hiperglikemii.
W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 382 958 ujawnione są kompozycje drugorzędowych amin o wzorze 6, w którym każdy podstawnik R1 i R2 oznacza atom wodoru, grupę metylową lub etylową, R 3 oznacza atom wodoru, fluoru, chloru, bromu lub grupę trifluorometylową, każdy podstawnik R4 i R5 oznacza atom wodoru, fluoru, chloru, bromu, grupę alkilową zawierającą 1 do 6 atomów węgla lub grupę alkoksylową zawierającą 1 do 6 atomów węgla, n ma wartość 1 lub 2, a X oznacza prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupę alkilenową zawierającą 1 do 12 atomów węgla, które stanowią środki przeciw otyłości, hipoglikemii, środki przeciwzapalne i środki hamujące skupianie się płytek.
Opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 654 371 ujawnia drugorzędowe związki aminowe o wzorze 7, w którym R15 oznacza atom wodoru lub grupę metylową, R1 oznacza atom wodoru lub grupę metylową i m ma wartość 1, użyteczne w leczeniu otyłości i hiperglikemii u ludzi i zwierząt.
Opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 490 392 ujawnia pochodne alkoholu benzylowego o wzorze 8, w którym R oznacza grupę hydroksylową, benzyloksylową, atom chlorowca lub grupę alkoksylową zawierającą 1 do 4 atomów węgla, a pierścień A oznacza pierścień monometoksyfenylowy, dimetoksyfenylowy, trimetoksyfenylowy lub 3,4-metylenodioksyfenylowy, które są użyteczne jako środki przeciw cukrzycy.
W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 432 993 ujawnione są pochodne 2-(2-benzofuranylo)etanoloaminy o wzorze 9, w którym Ri oznacza atom wodoru lub grupę metylową, R2 oznacza atom wodoru lub grupę metylową, R3 oznacza grupę hydroksylową, hydroksy(C-1-C e)alkoksylową, benzyloksylową lub grupę X-Y-Z, w której (i) X oznacza wiązanie lub atom tlenu, Y oznacza prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupę alkilenową zawierającą 1-6 atomów węgla i Z oznacza atom wodoru lub grupę karboksylową; lub (ii) X oznacza wiązanie lub grupę -O-CH 2-, Y oznacza grupę alkenylenową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym zawierającą 2-6 atomów węgla i Z oznacza grupę karboksylową, R4 oznacza atom wodoru, grupę hydroksylową, atom chlorowca, grupę C1-Ce alkilową lub C i-Ce alkoksylową, a n ma wartość 1, 2 lub 3, które wykazują działanie przeciw otyłości, hipoglikemii, przeciwzapalne i hamujące agregację płytek.
W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 338 333 ujawnione są pochodne atanaminy o wzorze 10, w którym Ri, R2 i R3 mają znaczenie podane dla związków o wzorze 1 lub każdy niezależnie oznacza atom bromu, R4 oznacza atom wodoru lub grupę metylową, R 5 oznacza atom wodoru, fluoru lub chloru, grupę metylową, metoksylową lub hydroksylową, X oznacza atom tlenu lub wiązanie, Y oznacza grupę alkilenową zawierającą do 6 atomów węgla lub wiązanie i Z oznacza grupę alkilenową, alkenylenową lub alkinylenową zawierającą do 10 atomów węgla, które mają własności przeciw· otyłości i przeciw hiperglikemii:
Opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 032 575 ujawnia aminowe pochodne alkoholu benzylowego o wzorze 11, w którym pierścień A oznacza pierścień monohydroksyfenylowy, które wywołują obniżenie poziomu cukru we krwi, gdy pierścień A oznacza pierścień 2-hydroksyfenylowy.
Opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 772 631 ujawnia etery kwasu fenoksyoctowego o wzorze 12, w którym R1 oznacza atom wodoru lub fluoru, R2 i R3 oznaczają atom wodoru lub grupę alkilową zawierającą 1 do 3 atomów węgla, Z oznacza grupę CH2OH lub grupę -COR4, w której R4 oznacza grupę OH, NH 2 lub grupę alkoksylową zawierającą 1do 6 atomów węgla, które są użyteczne w leczeniu otyłości i stanów związanych z nią.
Opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 751 246 ujawnia związki benzenometanolu i etyloaminy o wzorze 13, w którym R1, R2 i R 3 każdy niezależnie oznacza atom wodoru lub niższą grupę alkilową, n oznacza liczbę całkowitą od 1do 3, Ar oznacza grupę fenylową, metylenodioksyfenylową lub fenylową zawierającą 1 do 3 podstawników wybranych z grupy obejmującej,
165 665 atom chlorowca, niższą grupę alkilową, grupę hydroksylową i niższą grupę alkoksylową, R oznacza niższą grupę alkilową i Y oznacza atom wodoru, niższą grupę alkilową, niższą grupę alkoksylową, niższą grupę alkilową, niższą grupę alkanoilową, aroilową, benzenosulfonylową lub toluenosulfonylową, które są użyteczne jako środki przeciwko nadciśnieniu.
Nieoczekiwanie odkryto, że grupa nowych podstawionych 5-[2-/(2-arylo-2-hydroksyetylo)amino/propylo]-1,3-benzodioksoli wykazuje ogromnie zwiększone własności przeciw hiperglikemii i przeciw otyłości z większą selektywnością βζ w porównaniu ze związkami znanymi. Związki są tym samym użyteczne w leczeniu cukrzycy, hiperglikemii i otyłości, wykazując minimalne efekty uboczne, to znaczy wzrost liczby skurczów serca i drżenie mięśni u ludzi i zwierząt, gdy są zestawiane w kompozycje farmaceutyczne.
Figura 1 pokazuje porównanie selektywności związku wytwarzanego sposobem według wynalazku i związku znanego.
Figura 2 pokazuje porównanie selektywności związku wytwarzanego sposobem według wynalazku i związku znanego.
Sposobem według wynalazku wytwarzane są nowe pochodne 1,3-benzodioksoli o ogólnym wzorze 14, w którym R5 = Re i oznaczają grupę CO 2R, w której R oznacza H, Me, Et i-Pro lub Na, ich enancjomery, mieszaniny racemiczne i mieszaniny diastereomeryczne.
Związki o powyższym wzorze mają centra asymetrii przy atomach węgla oznaczonych gwiazdką. Związki te mogą tym samym istnieć w co najmniej dwóch, a często czterech postaciach stereoizomerycznych. Obecny wynalazek obejmuje wszystkie stereoizomery związków, wolne od innych izomerów lub w mieszaninie z innymi stereoizomerami w dowolnych proporcjach i w ten sposób obejmują na przykład mieszaninę racemiczną enancjomerów, jak również mieszaninę diastereomeryczną izomerów.
Korzystnie oba asymetryczne atomy węgla mają absolutną stereochemiczną konfigurację R. Absolutna konfiguracja dowolnego związku może być oznaczona za pomocą konwencjonalnej krystalografii dyfrakcyjnej.
Korzystnymi związkami wytwarzanymi sposobem według wynalazku są:
- ester dimetylowy kwasu (Rx, R*M + /-)-5-(2-((2-(3-chlorofenylo)-2-hydroksyetylo)amino)propylo)-1,3-benzodioksolo-2,2-dikarboksylowego,
- ester dietylowy kwasu (Rx, RX)-( + /-)-5-(2-((2-(3-chlorofenylo)-2-hydroksyetylo)ammo)propylo)-1,3-benzodioksolo-2,2-dikarboksylowego,
- ester diizopropylowy kwasu (Rx, RX)^( + /-y-5-(2-((2-(3-chlorofenylo)-2-hydroksyetylo)amino)propylo)-1,3-benzodioksolo-2,2-dikarboksylowego,
- sól disodowa kwasu (Rx, RX)-( + /-)-5-(2-((2-(3-chlorofenylo)-2-hydroksyetylo)amino)propylo)-1,3-benzodioksolo-2,2-dikarboksylowego,
- ester dimetylowy kwasu (Rx, RX)-( + /-)-5-(2-(5-(3-chlorofenylo)-2-okso-3-oksazolidynylo)propylo)-1,3-benzodioksolo-2,2-diiło)-bis(metylenoksy)bisoctowego,
- (Rx, RX)-( + /-)-3-(2-(2,2-bis(2-hydroksyetoksy)metylo)-1,3-benzodioksolo-5-ilo)-1-metyloetylo)-5-(3-chlorofenylo)-2-oksazolidynon,
- ester dimetylowy kwasu (Rx, RX)-( + /-}-((5-(2-((2-(3-chlorofenylo)-2-hydroksyetylo)amino)propylo)-1,3-benzodioksolo-2,2-diilo)bis-(metylenoksy)bisoctowego,
- (Rx, R*H + /-)-afa-{((2-(2,2-bis(2-hydroksyetoksy)metylo)-1,3-benzodioksol-5-ilo)-1-metyloetylo)amino)metylo)-3-c hlo robenzenometanol,
- i ich optycznie czynne pochodne.
Cukrzyca charakteryzuje się metabolicznymi wadami w produkcji i wykorzystaniu glukozy, co powoduje niezdolność utrzymania odpowiedniego poziomu cukru we krwi. Wynikiem tych wad jest podwyższony poziom glukozy we krwi lub hiperglikemia. Leczenie cukrzycy skupia się na próbach znormalizowania poziomów glukozy we krwi naczczo i po posiłku. Leczenie obejmuje pozajelitowe podawanie pochodzącej z zewnątrz insuliny, doustne podawanie leków i terapie dietetyczne.
Rozpoznane są dwie główne postacie cukrzycy. Typ I cukrzycy lub cukrzyca insulino-zależna, jest wynikiem absolutnego niedoboru insuliny, hormonu, który reguluje wykorzystanie glukozy. Typ II cukrzycy lub cukrzyca insulino-niezależna, często występuje w przypadku normalnych lub
165 665 nawet podwyższonych poziomów insuliny i wydaje się być wynikiem niezdolności tkanki do właściwej odpowiedzi na insulinę. Większości przypadków cukrzycy typu II towarzyszy również otyłość.
Związki wytwarzane sposobem według wynalazku są badane na aktywność hipoglikemiczną i przeciw otyłości, według następującej procedury.
Otyłe myszy (C57 B1 /6 J (ob/ob)) i/lub myszy z cukrzycą (C57 B 1/KsJ (db/db)) otrzymano z Jackson Laboratories, Bar Harbor, Maine. Otyłe szczury (fa/fa) otrzymano z Charles River. Laboratories, Wilmington, Massachusetts. Otyłe myszy miały 8 tygodni, a myszy z cukrzycą miały 9 tygodni przy rozpoczęciu badania. Otyłe szczury miały 12-14 tygodni na początku.
Badane związki rozpuszczano w metanolu, mieszano ze sproszkowanym jedzeniem dla gryzoni Purina na wagę związku do wagi jedzenia i dokładnie wysuszono.
Grupy 6 myszy lub szczurów kontrolnych otrzymały jedzenie traktowane zaróbką (metanolem). Grupy 6 myszy badanych były karmione dowolnie przez okres do siedmiu tygodni i spożycie pokarmu mierzono dziennie ważąc pojemniki z karmą przed i po dodaniu świeżego jedzenia. I tak, 40 g mysz odżywiana badanym związkiem o stężeniu 0,02% w pożywieniu, powinna otrzymać dawkę 20mg/kg/dzień, w 4g pożywienia dziennie.
Grupy 6 badanych szczurów były karmione 25 g jedzenia dziennie przez miesiąc. Z wyjątkiem pierwszego dnia lub dwóch dni, szczury spożywały cały ich pokarm każdego dnia. Gdy te zwierzęta były karmione dowolnie, zjadały 26 g jedzenia dziennie i związki nie miały wpływu na spożywanie pokarmu.
Myszy lub szczury ważono przed pierwszym traktowaniem i raz na końcu każdego wskazanego okresu traktowania. Próbki krwi zebrano przed pierwszym traktowaniem i na końcu każdego wskazanego okresu traktowania przez nakłucie poza oczodołowe, stosując heparynizowane rurki kapilarne. Osocze oddzielono przez odwirowanie w urządzeniu Beckmana przez 5 minut. Stężenia glukozy w osoczu oznaczano w analizatorze glukozy Beckmana, który wykorzystywał metodę oksydazy glukozowej.
Wyniki tych testów dla reprezentatywnych związków wytwarzanych sposobem według wynalazku i związku porównawczego znanego uprzednio są przedstawione w tabelach I - III.
Tabela I - glukoza w osoczu
Związek Typ myszy Dawka (% wag.) Poziomy glukozy w osoczu mg/100 ml
Tygodnie
Bromowodorek estru dimetylowego 0 1 4
kwasu (R’, R*H-/-)-5-(2-((2-(3-chioro- ob/ob 0 (kontrolna) 233 283 275
fenylo))-2-hydroksyetylo)amino)- 0,0005 270 164 179
propylo) 1,3-benzodioksolo- 0,002 276 150 156
-2,2-dikarboksylowego 0,005 237 143 157
db/db 0 1 5 7
0 (kontrolna) 445 496 543 566
0,0005 452 162 164 170
0,002 453 151 150 161
0,005 447 148 138 180
sól dwusodowa kwasu (R’, R’)-( + /-)-5- ob/ob 0 1 4
(2-((2-(3-chlorofenylo)-2-hydroksy-
0 (kontrolna) 232 273 245
etylo)amino)propylo)-1,3-benzodiok- 0,0005 218 193 240
solo-2,2-dikarboksylowego 0,002 220 162 197
0,005 220 145 165
0 1 5 7
db/db 0 (kontrolna) 445 496 543 566
0,002 453 236 190 250
0,005 452 155 145 165
ester dimetylowy kwasu (Rx, S’)- 0 5 10
(+ /-)-5-(2-((2-(3-chlorofenylo)-2- ob/ob 0 (kontrolna) 227 284 213
hydroksyetylo)amino)propylo}-1,3- 0,005 218 162 174
benzodioksolo-2,2-dikarboksylowego 0,02 219 135 153
165 665
Tabela II - zmiana wagi
Typ myszy Zmiana wagi w g Tygodnie Średnie dzienne zużycie karmy g/z
Związek lub szczura Dawka (% wag.)
1 2 3 4
bromowodorek estru ob/ob 0 (kontrol) 1,4 3,7 5,4 7,2 4,5
dimetylowego kwasu 0,0005 0,5 2,2 3,2 5,2 5,6
(Rx, R’H( + /-)-5- 0,002 -0,3 1,1 1,6 3,2 5,6
(2-((2-(3-chlorofenylo)- 0,005 -1,1 -0,7 -0,2 1,6 5,8
2-hydroksyetylo)
amino)propylo)-
1,3-benzodioksolo-
2,2-di karboksylowego
fa/fa 0 (kontrol) 18 39 57 72 25
0,0006 14 20 27 26 25
0,002 1 2 3 4 25
0,006 10 4 -15 -8 25
sól dwusodowa ob/ob 0 (kontrol) 3,1 5,6 7,0 9,3 4,5
kwasu (Rx, RX)-( + /-)-5- 0,002 1,6 4,1 4,7 7,3 5,2
(2-((2-(3-chlorofenylo)- 0,005 0,2 1,6 2,4 4,7 5,9
2-hydroksyetylo)-
amino)propylo)-
1,3-benzodioksolo-
2,2-dikarboksylowego
Tabela III - porównawczy poziom glukozy w osoczu
Typ Dawka (% wag.) Poziom glukozy w osoczu mg/l
Związek myszy Tygodnie 100 m
ester metylowy kwasu (Rx, R’X+ 4 /-)-(4-(2- 0 1 2
((2-(4-chlorofenylo)-2-hydroksyetylo)-
aminojpropyloffenoksyoictowegc^ ob/ob 0 (kontrolna) 233 183 252
0,0005 232 140 126
0,0001 231 143 119
0,005 231 137 138
db/db 0 (kontrolna) 444 349 604
0,005 440 138 132
(Rx, Rx)-( + /-)-alfa-(((2-( 1,3-benzodioksol- ob/ob 0 (kontrolna) 217 217 -
5-ilo)-1-metyloftylo)amino)metylo)-3-chlo- 0,002 226 234 -
robenzenometanol plus (Rx, SX)-( + /-)-alfa- 0,005 227 175 -
((^-U^benzodioksol^-iloLl-metylo- 0,02 227 149 -
etylo)amino)metylo-3-chlorobfnzenometanol
(Rx, SX)-( + /-)-alfa-(((2-(1,3-benzodioksol- ob/ob 0 (kontrolna) 217 217 -
5-ilo)-1 -metyloetylo)amino)metylo-3- 0,002 228 204 -
chlorobenzenometanol 0,005 226 176 -
0,02 229 128 -
χ związek znany uprzednio
Powyższa tabela I wskazuje, że związki wytwarzane sposobem według wynalazku i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole skutecznie obniżają poziomy glukozy we krwi, gdy podawane są doustnie szczepom genetycznym myszy hiperglikemicznych, które stanowią modele cukrzycy typu II. Związki wytwarzane sposobem według wynalazku zmniejszają również przyrost wagi, gdy podawane są genetycznym szczepom myszy i szczurów, które stanowią modele zwierząt otyłych, jak to wynika z tabeli II. Dokładny mechanizm, według którego one działają nie jest znany i wynalazek nie jest interpretowany jako ograniczony do jakiegoś szczególnego mechanizmu działania.
Jako skuteczne środki hipoglikemiczne i środki powodujące utratę wagi, związki wytwarzane sposobem według wynalazku są użyteczne do leczenia hiperglikemii i otyłości w cukrzycy typu II.
Selektywność
165 665
Receptory β-adrenergiczne mogą być podzielone na podtypy βι, β2 i β3. Aktywacja receptorów βι pozwala na zwiększenie 'szybkości tętna, podczas gdy aktywacja receptorów β2 stymuluje rozpad glikogenu w mięśniach i tym samym zapobiega syntezie glikogenu. Aktywacja receptorów β3 stymuluje lipolizę (rozpad triglicerydów tkanki tłuszczowej do gliceryny i wolnych kwasów tłuszczowych) i tym samym sprzyja stracie masy tłuszczowej. Związki, które stymulują receptory β3 będą wykazywały aktywność przeciw otyłości. Ponadto mają one działanie hipoglikemiczne lub przeciwcukrzycowe, lecz mechanizm tego działania jest nieznany. Związek, który selektywnie stymuluje receptory β3, to znaczy ma małą lub nie ma aktywności βι lub β2, będzie miał żądane działanie przeciwcukrzycowe i/lub przeciw otyłości, lecz bez niepożądanych efektów zwiększonej liczby skurczów serca na minutę (efekt βι) lub drżenia mięśni (efekt β2).
Selektywność związku oznaczano stosując następującą procedurę. Wpływ na liczbę skurczów serca na minutę oznaczano stosując wyizolowane prawe przedsionki. Serca świnek morskich umieszczano w szalce Petriego zawierającej napowietrzony bufor wodorowęglanowy Krebs Henseleit (KHB) o następującym składzie (mM): NaCl - 112,9, KCl-4,7, KH2PO4 - 1,2, MgSO4‘ 7H2O1,2, NaHCO3 - 25,0, CaCl2 - 2,4 i glukoza -11,5. Bufor w sposób ciągły napowietrzano za pomocą 95% 02-5% CO 2. Prawe przedsionki wypreparowano i zaciśnięto na końcu do uchwytu tkanki i zespołu elektrody (MRA Corp.) i z drugiego końca przymocowano do przetwornika mocy (GouldStatham, Burco). Tkanki utrzymywano w temperaturze 32°C w szklanej komorze o pojemności 50 ml (MRA Corp.) wstępnie obciążone napięciem 0,5 g. Liczbę skurczów serca monitorowano poligrafem Grass. Po zrównoważeniu przez 2 godziny, przedsionki wystawiono na działanie 1 X 10_e M izoproterenolu przez 5 minut. Obliczano zwiększenie liczby skurczów serca na minutę i uważano je za maksymalną odpowiedź dla tkanki. Następnie tkanki przemywano i pozostawiano do zrównoważenia przez 90 minut. Następnie wyznaczano krzywe kumulującego się stężenia -odpowiedzi, dla każdego związku lub zarobki. Wszystkie odpowiedzi mierzono 5 minut po wystawieniu na działanie czynnika. Odpowiedzi każdego związku wyrażano jako procent odpowiedzi na izoproterenol. Molowa wartość EC50 jest stężeniem związku, które dało 50% jego własnego maksymalnego zwiększenia liczby skurczów serca na minutę.
Efekt βι związków oznaczano poprzez ich zdolność do hamowania 14C-glukozy pośredniczącej we włączaniu insuliny do glikogenu w wyodrębnionym mięśniu. Płaszczkowaty mięsień wypreparowano, zaciśnięto na każdym końcu i umieszczono w zacisku, aby utrzymać napięcie. Zaciśnięty mięsień dodano do fiolki, która zawierała 2 ml KHB z 1,5% białka z surowicy bydlęcej, 0,3 mjednostki/ml insuliny, 5 mM (U^C) glukozy i odpowiednie dodatki związku lub zarobki. Fiolkę nagazowano za pomocą 95% O2-5% CO2, nakryto i tkankę inkubowano przez godzinę w wirującej łaźni wodnej w temperaturze 37°C. Następnie mięsień usunięto, spłukano chłodzoną lodem solą fizjologiczną, osuszono i zważono. Następnie dodano do 1 ml 30% KOH zawierającego 5 mg/ml glikogenu ostrygi, gotowano przez 10 minut i dodano 0,4 ml 2% Na2SO4 i 3,2 ml 100% etanolu. Po odstaniu przez noc w temperaturze 4°C, zebrano osad glikogenu przez odwirowanie, przemyto raz 66% etanolem i ponownie zebrano osad. Osad rozpuszczono w 1 ml wody i oznaczano ilość radioaktywności przez scyntylację cieczową. Zmniejszenie radioaktywności wprowadzonej do glikogenu przez każdy związek wyraża się jako procentowe zmniejszenie otrzymane w obecności 1 X 10_7M izoproterenolu. Molowa wartość EC50 jest stężeniem związku, które dało 50% jego własnego maksymalnego procentowego zmniejszenia przy wprowadzaniu pośredniczącej w insulinie ^C-glukozy do glikogenu.
Efekt β 3 związków oznaczano poprzez ich zdolność do stymulowania lipolizy adypocytowej. Poduszeczki tłuszczowe najądrza szczura wycięto i umieszczono w 0,9% soli fizjologicznej. Cztery gramy tkanki przeniesiono do kolby z 20 ml napowietrzonego buforu wodorowęglanowego KrebsHanseleit (KHB) zawierającego 3% białka z surowicy bydlęcej nie zawierającego kwasu tłuszczowego, do którego dodano 75 mg surowej bakteryjnej kolagenazy (Worthington). Tkankę inkubowano przez ~45 minut w temperaturze 37°C z łagodnym wstrząsaniem. Następnie komórki przemyto trzy razy dwiema objętościami buforu KHB, przesączono przez dwie warstwy gazy i doprowadzono do końcowej objętości 80 ml za pomocą buforu KHB. Jednomililitrowe podwielokrotności zawiesiny komórek dodano do plastikowych rurek zawierających odpowiednie dodatki zarobki lub związku. Komórki nagazowano przez minutę za pomocą 95% O2 - 5% CO2,
165 665 nakryto i inkubowano w temperaturze 37°C z ciągłym wstrząsaniem przez całe 30 minut. Reakcję przerwano przez dodanie 0,1 ml 30% kwasu nadchlorowego i 0,1 ml chloroformu. Po odwirowaniu, 0,5 ml nadsączu przeniesiono do innej rurki i zobojętniono 0,04 ml 3 M K 2CO 3 - 0,2 M trietanoloaminą. Ilość gliceryny generowanej z hydrolizy endogennych triglicerydów oznaczano w podwójnej enzymatycznej próbie spektrofotometrycznej. 0,1 ml zobojętnionego ekstraktu dodano do badanej rurki, która zawierała 0,91 ml mieszaniny o następującym składzie: 0,84 M glicyny, 0,42 M siarczanu hydrazyny, 4,2 mM EDTA, 0,9 mM /3-NAD, 9,9 mM MgCh, 1 mM ATP, 17 jednostek dehydrogenazy glicerofosforanowej i 4,3 jednostek glicerokinazy. Badane rurki inkubowano przez 40 minut w temperaturze 37°C ze stałym wstrząsaniem. Ilość generowanego NADH, która jest proporcjonalna do ilości gliceryny, oznaczano ze zwiększenia absorbancji przy 340 nm. Tę wartość korygowano dla ilości NADH generowanego przy nieobecności gliceryny przez inkubowanie innej pod wielokrotności zobojętnionego ekstraktu z taką samą mieszaniną, lecz nie zawierającą glicerokinazy. Molowa wartość EC 50 jest molowym stężeniem związku, które dało 50% jego własnej maksymalnej szybkości lipolizy.
Figura 1 pokazuje porównanie selektywności związku wytwarzanego sposobem według wynalazku CL 1 - bromowodorku estru dimetylowego kwasu (Rx, Rx)-( + /-}-5-(2-((2-(3-chlorofenylo)-2hydroksyetylo)amino)propylo)-1,3-benzodioksolo-2,2-dikarboksylowego z selektywnością odpowiedniego, znanego uprzednio związku BRL1 - estru metylowego kwasu (Rx, RX)-( + /-)-(4-(2((2-(4-chlorofenylo)-2-hydroksyetylo)amino)propylo)fenoksy)octowego (Beecham).
Wyniki wskazują, że znany uprzednio związek BRL 1 ma nieznacznie większą skuteczność β3, lecz również ma więcej niepożądanych aktywności βι i βζ niż związek CL 1.
Figura 2 pokazuje porównanie selektywności związku wytwarzanego sposobem według wynalazku CL2-soli dwusodowej kwasu (Rx, RX)-( + /-)-5-(2-((2-(3-chlorofenylo)-2-hydroksyetylo)amino)propylo)-1,3-benzodioksolo-2,2-dikarboksylowego z odpowiednim, znanym uprzednio związkiem BRL2 - (Rx, Rx>( + /-)-alfa-(((2-(1,3-benzodioksol-5-ilo)-1-metyloetylo)amino)metylo)3-chlorobenzenometanolem (Beecham).
Wyniki wskazują, że związek CL2 ma nieznacznie większą skuteczność β3 niż związek BRL2. Związek CL 2 wykazuje nie dającą się zmierzyć aktywność βι, podczas gdy związek BRL2 ma znaczną aktywność βι. Związek CL2 wykazał tylko minimalną aktywność β2 przy 1X104M, podczas gdy związek BRL2 był w pełni agonistyczny z dającą się mierzyć aktywnością przy 1 X 10”7M. Tak więc oba znane uprzednio związki mają więcej niepożądanych aktywności niż odpowiednie związki wytwarzane sposobem według wynalazku. Te wyniki są zestawione poniżej w tabeli IV.
W tabeli IV przedstawiono również względną moc β3 rozdzielonych postaci (RR i SS) obu związków, to jest soli CL2 i estru metylowego CL 1. Z tych wyników widać, że większość aktywności wiąże się z izomerem RR w każdym przypadku. W przypadku soli dwusodowej, enancjomer RR jest 47-krotnie silniejszy niż enancjomer SS. W przypadku estru metylowego, izomer RR jest 36-krotnie silniejszy.
Tabela IV
Porównanie selektywności β
Związek Lipoliza (β3) Szybkość R. A. β) Synteza glikogenu (βζ)
(ECsg, M) (ECso.M) (ECscM)
CL2 6X10® >103 >1 X 10*
CL3 3 X 10'9 - -
cl4 1,4 X1(T’ - -
BRL2XX 9X10® 5,6X106 8 X W7
Estry: CL, 3 X 10*8 1,4X 10® 8X107
CL5 8X10® - -
CL 2,9X1«'7 - -
BRLixx 1,3X10® 2 X 10-7 1,2 X 107
Izoproterenol 1,2X10-8 1,5 X10® 8X 10®
165 665
Selektywność - β3/(Ε^5ο-βι lub e2)/(EC50-e3)/
Selektywność do lipolizy przez Względna 'selektywność (CL/BRL)
przed- sionek syntezę glikogenu przed- sionek syntezę glikogenu
Sole:
cl2 > 167000 > 16000 > 268 > 188
BRL2** 622 89
Estry:
CL, 47 27 3,1 3,0
BRLl“x 15 9
Izoproterenol 0,1 0,7
CLi - bromowodorek estru dimetylowego (Rx, Rx)-( + /-)-5-{2-{(2-{3-chlorofenylo)-2-hydroksyetylo)amino)propylo)- 1,3-benzodioksolo-2,2-dikarboksylowego
CL2 - sól dwusodowa kwasu (Rx, R*)-( + /-)-5-(2-(3-cblorofenylo)-2-hydroksyetylo)amino)propylo)-1,3-benzodioksolo-2,2dikarboksylowego
BRLi - ester metylowy kwasu (Rx, RX)-( + ^->4-(2-((4^hlorofenylo)-2-hydn3ksye^lo)amino)pr<^l^^l^)lfe^^^^)i^towego BRL2 - sól monosodowa kwasu (Rx, Rh + /-)-{4-(2-((2-(3-chlorofenylo)-2-hyCroksyetylo)amino)propylo)fenoksy)octowego
XX - przykład porównawczy
CL3 - sól dwusodowa kwasu (R, R)-( + /-)-5-(2-(3-chlorofenylo)-2-hydroksyetylo)amino)propylo)-1,3-benzodioksolo-2,2karboksylowego
CL4 - sól dwusodowa kwasu (s, S)-( + /-)-5-(2-((2-(3-chlorofenylo)-2-hydroksyetylo)amino)propylo)-1,3-benzodioksolo-2,2dikarboksylowego
CL5 - bromowodorek estru dimetylowego kwasu (R, R)-( + /-)-5-(2-((2-(3-chlorofcnylo)-2-hydroksyetylo)ai[nino)propylo)-1,3benzodioksolo-2,2-dikarboksylowego
CLe - bromowodorek estru dimetylowego kwasu (S, S)-( + /-)-5-(2-((2-{3-chlorofenylo)-2-hydroksyetylo)amino)propylo)-1,3benzodioksolo-2,2-dikarboksylowego
Wyniki wskazują, że związki CL2 i CL 1 wytwarzane sposobem według wynalazku; są 200 i 3 razy bardziej selektywne do lipolizy niż znane uprzednio związki BRL2 i BRL1.
Sposób według wynalazku polega na tym, że związek o ogólnym wzorze 15 poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 16, w którym Re = R 9 = Et, a Z oznacza grupę dichlorowcometylenową, otrzymując związek o wzorze 17, w którym Re = R 9 = Et, który poddaje się reakcji z zasadą, a następnie z kwasem i alkoholem otrzymując związek o wzorze 14, w którym R5 = R6 i oznaczają grupy alkoksykarbonylowe i ewentualnie związek ten poddaje się reakcji z reagentem lub reagentami przekształcającymi grupy R5 i R6 w grupy karboksylowe.
W sposobie według wynalazku mogą być stosowane i są przewidywane dowolne konwencjonalne czynniki ketalizujące, zasady, kwasy, alkohole, reagenty do przekształcania w zdefiniowane grupy i karbonylowe czynniki redukujące, znane dla fachowców w tej dziedzinie.
Schemat 1 zawiera elementy sposobu według wynalazku, przy czym zgodnie z korzystnym przypadkiem 2-(3-chlorofenylo)-2-hydroksyetyloaminę 1 i 3,4-dimetoksyfenyloaceton 2 poddaje się reakcji z cyjanoborowodorkiem sodu w metanolu otrzymując 3-chloro-alfa-(((2-(3,4-dimetoksyfenylo)-l-metyloetylo)amino)metylo)benzenometanol 3, który poddaje się reakcji z karbonylodiimidazolem i trietyloaminą w tetrahydrofuranie, następnie rozdziela się izomery otrzymując cyklizowaną pochodną 4, którą poddaje się reakcji z tribromkiem boru w dichlorometanie, otrzymując (Rx, R*X + /-}-5-(3-chlorofenylo)-3-(2-(3,4-dihydroksyfenylo}-l-metyloetylo)-2-oksazolidynon 5. Następnie związek 5 poddaje się reakcji z dibromomalonianem dietylu i bezwodnym węglanem potasu w acetonie otrzymując ester dietylowy kwasu (Rx, Rx)-( + /-)-5-(2-(5-(3-chlorofenylo)-2okso-3-oksazolidynylo)propylo)-l,3-benzodioksolo-2,2-dikarboksylowego 6, który następnie poddaje się reakcji najpierw z wodorotlenkiem sodu w etanolu,, a następnie z gazowym chlorowodorem w metanolu, otrzymując ester dimetylowy kwasu (Rx, Rx)-( + /-}-5-(2-((2-(3-chlorofenylo)2- hydroksyetylo)amino)propylo-l ,3-benzodioksolo-2,2-dikarboksylowego 7.
Związek 6 można alternatywnie poddać reakcji z borowodorkiem litu w bezwodnym tetrąhydrofuranie, a następnie reakcji z wodorkiem sodu i bromooctanem metylu w bezwodnym tetrahydrofuranie, otrzymując ester dimetylowy kwasu (Rx, RX)-( + z-)-((5-(2-((5-(3-chlorofenylo)-2-okso)3- oksazolodynylo)propylo)-1,3-benzodioksolo-2,2-diilo)bis)metylenoksy))bisoctowego 8, który następnie poddaje się reakcji z borowodorkiem litu w bezwodnym tetrahydrofuranie, otrzymując (Rx, RX)-( + /-}-3-(2-((2,2-bis((2-hydroksyetoksy)metylo)-1,3-benzodioksol-5-ilo)-1 -metyloetylo)5-(3-chlorofenylo)-2-oksazolidynon 9. Następnie związek 9 ogrzewa się we wrzeniu pod chłodnicą
165 665 zwrotną z wodorotlenkiem sodu w etanolu, w atmosferze argonu, otrzymując (Rx, Rx)-( + /-)-alfa(((2-(2,2-bis((2-hydroksyetoksy)metylo)-1,3-benzodioksol-5-ilo)-1-metyloetylo)amino)metylo)-3chlorobenzenometanol 10.
Alternatywnie związek 8 ogrzewa się we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną z wodorotlenkiem sodu w etanolu, następnie zobojętnia się i poddaje reakcji z gazowym chlorowodorem w metanolu, otrzymując produkt 11.
Związki aktywne wytwarzane sposobem według wynalazku mogą być podawane doustnie jako kompozycje farmaceutyczne, na przykład z obojętnym rozcieńczalnikiem lub z przyswajalnym jadalnym nośnikiem, lub mogą być zamknięte w twardych lub miękkich skorupach kapsułek, lub mogą być sprasowane w tabletki, lub mogą być wprowadzane bezpośrednio z pożywieniem. Dla doustnego podawania terapeutycznego, te związki aktywne mogą być wprowadzane z zarobkami i stosowane w postaci tabletek, pigułek, kapsułek, ampułek, saszetek, eliksirów, zawiesin, syropów i podobnych. Takie kompozycje i preparaty powinny zawierać co najmniej 0,1% związku aktywnego. Ilość związku aktywnego w tych kompozycjach może się oczywiście zmieniać i dogodnie może wynosić od około 2% do około 60% wagi jednostki. Ilość związku aktywnego w takich terapeutycznie użytecznych kompozycjach jest taka, aby otrzymać skuteczną dawkę.
Skuteczna dawka stosowanego składnika aktywnego może zmieniać się w zależności od stosowanego związku, sposobu podawania, stanu poddawanego traktowaniu i ciężkości leczonego stanu.
Leczenie moczówki cukrzycowej (cukrzycy) i/lub hiperglikemii przynosi zazwyczaj zadowalające rezultaty, gdy związki wytwarzane sposobem według wynalazku są podawane w dziennej dawce od około 0,1 mg do około 1 mg na kilogram wagi ciała zwierzęcia, korzystnie w dawkach podzielonych dwa do sześciu razy dziennie lub w postaci o długotrwałym uwalnianiu. Dla większości dużych ssaków, całkowita dawka dzienna wynosi od około 3,5 mg do około 140 mg, korzystnie od około 3,5 mg do około 5 mg. w przypadku dorosłego człowieka o wadze 70 kg, całkowita dawka dzienna zwykle będzie wynosić od około 7 mg do około 70 mg. Sposób dawkowania można przystosować do osiągnięcia optymalnej odpowiedzi terapeutycznej.
Przy leczeniu otyłości w połączeniu z cukrzycą i/lub hiperglikemią lub samej, zwykle otrzymuje się zadowalające wyniki, gdy związki wytwarzane sposobem według wynalazku podaje się w dziennej dawce od 1 mg do około 10 mg na kg wagi zwierzęcia, korzystnie podawanej w dawkach podzielonych dwa do sześciu razy dziennie lub w postaci o długotrwałym uwalnianiu. Dla większości dużych ssaków całkowita dwaka dzienna wynosi od około 35 mg do około 1400 mg, korzystnie od około 35 mg do około 50 mg. W przypadku dorosłego człowieka o wadze 70 mg, całkowita dawka dzienna zwykle będzie wynosić od około 70 mg do około 700 mg. Sposób dawkowania można przystosować do otrzymania optymalnej odpowiedzi terapeutycznej.
Tabletki, pigułki, kapsułki i podobne mogą również zawierać środek wiążący taki, jak guma tragakantowa, guma arabska, skrobia kukurydziana lub żelatyna; zarobki takie, jak fosforan diwapniowy; środek ułatwiający rozpadanie taki, jak skrobia kukurydziana, skrobia ziemniaczana, kwas alginowy; środek smarujący taki, jak stearynian magnezu; i środek słodzący taki, jak sacharoza, laktoza i sacharyna. Gdy postać dawki jednostkowej stanowi kapsułka, może zawierać obok substancji powyższych typów, ciekły nośnik taki jak olej tłuszczowy.
Różne inne substancje mogą być obecne jak powłoki w celu modyfikowania fizycznej postaci dawki jednostkowej. Na przykład tabletki mogą być powlekane szelakiem, cukrem lub obiema tymi substancjami. Syrop lub eliksir może zawierać poza składnikiem aktywnym, sacharozę jako środek słodzący, metylo- i propyloparabeny jako środki konserwujące, barwnik i środek smakowy taki, jak środek smakowy wiśniowy lub pomarańczowy.
Te związki aktywne mogą być również podawane pozajelitowo. Roztwory lub zawiesiny tych związków aktywnych mogą być wytwarzane w wodzie dogodnie zmieszanej ze środkiem powierzchniowo czynnym takim, jak hydroksypropyloceluloza. Dyspersje można również wytwarzać w glicerynie, ciekłych glikolach polietylenowych i ich mieszaninach w olejach. W normalnych warunkach przechowywania i stosowania, te preparaty zawierają środki konserwujące zapobiegające wzrostowi mikroorganizmów.
Postacie farmaceutyczne odpowiednie do stosowania przez iniekcję obejmują sterylne wodne dyspersje lub roztwory i sterylne proszki do wytwarzania na poczekaniu sterylnych roztworów lub
165 665 dyspersji do iniekcji. We wszystkich przypadkach postać musi być sterylna i musi być płynna w takim stopniu, aby łatwo następowało wstrzykiwanie. Postać musi być trwała w warunkach wytwarzania i przechowywania i musi być zabezpieczona przed działaniem zanieczyszczającym mikroorganizmów takich, jak bakterie i grzyby. Nośnik może być rozpuszczalnikiem lub medium dyspergującym, zawierającym na przykład wodę, etanol, poliol (np. glicerynę, glikol propylenowy i ciekły glikol polietylenowy), odpowiednie ich mieszaniny i oleje roślinne.
Związki wytwarzane sposobem według wynalazku można wykorzystywać również do zwiększania zawartości chudego mięsa i/lub poprawiania stosunku chudego mięsa do tłuszczu u zwierząt jadalnych, to jest u zwierząt kopytnych i drobiu.
Środki pokarmowe dla zwierząt do zwiększania odkładania się chudego mięsa i do poprawiania stosunku chudego mięsa do tłuszczu u drobiu, świń, owiec, kóz, domowych zwierząt i bydła, zwykle wytwarza się przez zmieszanie związków według wynalazku z dostateczną ilością karmy zwierzęcej, aby dostarczyć od około 1 do 1(XX)ppm związku w karmie.
Dodatki pokarmowe dla zwierząt można wytwarzać przez zmieszanie około 75% do 95% wagowych związku według wynalazku z około 5% do około 25% wagowych odpowiedniego nośnika lub rozcieńczalnika. Nośniki odpowiednie do sporządzenia kompozycji dodatków pokarmowych obejmują mączkę alfalfa, mączkę sojową, mączkę z oleju nasion bawełny, mączkę z oleju nasion lnu, chlorek sodu, mączkę kukurydzianą, melasę z trzciny cukrowej, mocznik, mączkę kostną, mączkę z kaczanów kukurydzy i podobne. Nośnik przyczynia się do równomiernego rozkładu składników aktywnych w końcowym pokarmie, do którego dodatek jest domieszany i dlatego spełnia ważną funkcję, zapewniając właściwy rozkład składnika aktywnego w pokarmie.
Jeżeli dodatek stosuje się jako nawożenie pogłówne dla paszy, to podobnie pomaga zapewnić równomierny rozkład substancji aktywnej w zaprawianej paszy.
Korzystna lecznicza karma dla świń, bydła, owiec i kóz zwykle zawiera od X,X1 do 4XX g składnika aktywnego na tonę karmy, przy czym optymalna ilość dla tych zwierząt zwykle wynosi od około 5X do 3XX g na tonę karmy.
Korzystne karmy dla drobiu i zwierząt domowych zawierają około X,X1 do 4XX g, korzystnie 1X do 4XX g składnika aktywnego na tonę karmy.
Dla podawania pozajelitowego związki według wynalazku można wytwarzać w postaci pasty lub pigułek i podawać jako implanty pod skórę głowy lub ucha zwierzęcia, u którego zwiększa się odkładanie chudego mięsa i poszukuje się poprawy stosunku chudego mięsa do tłuszczu.
Zazwyczaj podawanie pozajelitowe wymaga iniekcji dostatecznej ilości związków według wynalazku, aby dostarczyć zwierzęciu, X,XX1 do 1X0 mg/kg/dzień składnika aktywnego. Korzystna dawka dla świń, bydła, owiec i kóz wynosi od 0,001 do 5ϋ mg/kg wagi ciała na dzień składnika aktywnego, podczas gdy korzystna dawka dla drobiu i zwierząt domowych jest zwykle w zakresie od X,XX1 do 35 mg/kg wagi ciała na dzień.
Preparaty w postaci pasty mogą być wytwarzane przez dyspergowanie związku aktywnego w farmaceutycznie dopuszczalnym oleju takim, jak olej arachidowy, olej sezamowy, olej kukurydziany i podobne.
Pigułki zawierające skuteczną ilość związków wytwarzanych sposobem według wynalazku można wytwarzać przez zmieszanie związków czynnych z rozcieńczalnikiem takim, jak karbokwas, wosk kamauba i podobne oraz środkiem smarującym takim, jak stearynian magnezu lub wapnia, który można dodawać w celu poprawienia procesu tabletkowania.
Stwierdzono, że zwierzęciu można podawać więcej niż jedną tabletkę, aby osiągnąć taki poziom dawki, który spowoduje wzrost odkładanego chudego mięsa i poprawę żądanego stosunku chudego mięsa do tłuszczu. Ponadto stwierdzono, że implanty mogą być również dokonywane periodycznie w celu utrzymania właściwego poziomu leku w ciele zwierzęcia.
Wytwarzane sposobem według wynalazku związki mają zalety dla właścicieli zwierząt domowych lub weterynarzy, którzy chcą zwiększyć szczupłość i usunąć niepożądany tłuszcz ze zwierząt domowych, i dla hodowców drobiu i świń, którzy chcą uzyskać chudsze zwierzęta osiągające wyższe ceny w przemyśle mięsnym.
Wyniki oceny związków wytwarzanych sposobem według wynalazku jako regulatorów wzrostu zwierząt przedstawione są w tabeli V. Antypoligeniczna ocena badanych związków - badania na myszach.
165 665
Samice myszy CFI w wieku 55 dni waży się w grupach po 5 i rozdziela do klatek, aby zminimalizować odchylenia wśród klatek. Grupy przydziela się losowo do klatek.
Każdą grupę testuje się w 1do 3 powtórzeniach, to jest w 3 klatkach po 5 myszy w każdej. Jest 10 klatek po 5 myszy kontrolnych w każdej. Badane miesza się z pożywieniem we wskazanych poziomach dawek. Pokarm i wodę podaje się do woli przez 12-dniowy okres testu. Myszy waży się w grupach po 5 i oznacza się zwiększenie wagi. Myszy zabija się przez skręcenie karku. Usuwa się prawą maciczną podkładkę tłuszczową każdej myszy. Podkładki tłuszczowe każdych 5 myszy z klatki waży się jako jednostkę. Oznacza się stosunek tłuszczu do wagi ciał stosując bezwzględne wagi podkładek tłuszczowych i bezwzględną wagę ciała.
Okazało się, że zmniejszenie wagi podkładek tłuszczowych u zwierząt wskazuje na zmniejszenie tłuszczu całego ciała poddawanych testom zwierząt:
Tabela V - efekt rozłożenia badanych związków
Związek Dawka ppm % wzrost AGRX % red. tłuszczu stos. wag. tłuszczu
w stosunku d< ) kontrolnych
Sól disodowa kwasu (Rx, RK)-( + /-);5-(2-((2-(3-clilorofenylo)-2-hydroksyetylo)amino)propylo)-1,3-benzodioksolo-2,2-dikarboksylowego bromowodorek estru dimetylowego kwasu (R\ Rx)- + /-)-5-(2-((2-(3- 200 -3,47 56,76 1:29
chlorofenylo)-2-hydroksyetylo)amino)propylo)-1,3-benzodioksolo- 2,2-dikarboksylowego 200 12,90 65,51 1:43
sól disodowa kwasu /R-(RX, RK)/-5-(2-((2-(3-chlorofenylo)-2-hydroksyetylo)amino)propylo)- 1,3-benzodioksolo-2,2-dikarboksylowego 200 14,30 53,65 1:33
100 4,36 58,19 1:33
50 -9,23 54,35 1:26
chlorowodorek estru bis(l-metyloetylowego) kwasu /R-(RX, RK)/-5' (2-((2-(3-chlorofenylo)-2-hydΓoksyetylo)amino)pΓopylo)-1,3-benzodi-
oksolo-2,2-dikarboksylowego 200 23,92 60,25 1:43
100 9,74 60,90 1:40
50 15,58 68,01 1:32
kontrolna 1:13
*AGR- regulator wzrostu zwierząt
Związki wykazują dobre działanie redukujące tłuszcz bez kolidowania z normalnym wzrostem zwierząt.
Następujące przykłady ilustrują wynalazek, nie ograniczając jego zakresu.
Przykład I. Sposób wytwarzania estru dimetylowego kwasu (Rx, Rx)-( + /-^-5-(2-((2-(3. chlorofenylo)-2-hy d ro ksy ety lo)amino)propylo-1,3-benzodioksolo-2,2-dikarboksylowego
Do mieszaniny 53,2 g cyjanku trimetylosililowego i 0,5 g bezwodnego chlorku glinu w atmosferze argonu wkraplano 75,3 g 3-chlorobenzaldehydu z taką szybkością, aby temperatura reakcji nie przekroczyła 80°C. Mieszaninę mieszano przez 30 minut, następnie filtrowano i przemyto eterem. Połączony przesącz i przemywki odparowano do oleju, który destylowano otrzymując 107,4 g O-trimetylosililo-3-chloromandelonitrylu (70-77°C) w postaci bladożółtej cieczy.
Do mieszaniny 34,7 g borowodorku sodu i 500 ml tetrahydrofuranu dodawano 104,6 g kwasu trifluorooctowego przez 40 minut, mieszając w łaźni wodnej w temperaturze 20°C. Porcję 110g O-trimetylosililo-3-chloromandelonitrylu dodawano przez 45 minut, następnie dodano 150 ml tetrahydrofuranu. Mieszaninę mieszano przez noc w łaźni wodnej w temperaturze 20°C, następnie wkroplono 500 ml wody, chłodząc w łaźni lodowej. Następnie mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez godzinę, filtrowano przez ziemię okrzemkową, przemyto tetrahydrofuranem i połączony przesącz i przemywki zatężono pod próżnią, aż do usunięcia większości tetrahydrofuranu. Dodano porcję 250 ml wody i 150 ml stężonego kwasu solnego, roztwór ogrzewano na łaźni parowej przez 1,5 godziny, ochłodzono i ekstrahowano dwa razy dichlorometanem. Wodne ekstrakty połączono, silnie zalkalizowano 200 ml 10N wodorotlenku sodu w łaźni chłodzącej i ekstrahowano cztery razy dichlorometanem. Ekstrakty dichlorometanowe połączono, przemyto dwa razy wodą, wysuszono i odparowano do żółtego oleju. Olej rozpuszczono w eterze, filtrowano przez ziemię okrzemkową i odparowano do oleju. Olej destylowano na aparacie Kugelrohr, otrzymując 58,73 g 2-(3-chlorofenylo)-2-hydroksyetyloaminy w postaci gęstego pomarańczowego oleju.
165 665
Mieszaninę 4 g 2-(3-chlorofenylo)-2-hydroksyetyloaminy, 4,53 g 3,4-dimetoksyfenyloacetonu, g cyjanoborowodorku sodu i 40 ml metanolu mieszano przez 3 godziny i następnie przetworzono otrzymując 7,5 g oleju. Olej oczyszczano przez chromatografię, stosując jako eluent heksan:octan etylu (1:1), następnie octan etylu i otrzymano 5,35 g 3-c'nloro-affa-(X(2-(3,,4iiimetoksyfenylo)-1metyloetylo)amino)metylo)benzenometanolu w postaci gęstego żółtego syropu.
Mieszaninę 4,39g 3-chloro-alfa-(((2-(3,4-dimetoksyfenylo)-l-metyloetylo)amino)metylo)benzenometanolu, 4,5 g karbonylodiimidazolu, 13 ml trietyloaminy i 45 ml tetrahydrofuranu mieszano przez noc, po czym wylano do wody i ekstrahowano dwa razy octanem etylu. Ekstrakty połączono, przemyto dwa razy 2N kwasem solnym, raz solanką, wysuszono i odparowano do oleju. Olej chromatografowano stosując jako eluent heksan:octanu etylu (3:1 do 2:1). Frakcje 16-19 połączono i odparowano otrzymując 2,02 g bezbarwnego syropu. Do chłodzonego lodem roztworu 1,71 g tego syropu w 70 ml dichlorometanu wkroplono 1,3 ml tribromku boru. Mieszaninę mieszano w temperaturze 0°C do 5°C przez 15 minut, następnie w temperaturze pokojowej przez 20 minut, potraktowano wodą i mieszano przez 20 minut. Warstwę dichlorometanową oddzielono, przemyto solanką, wysuszono i odparowano otrzymując 1,6 g (R, Sx)-( + /-^-P-cmorofenyloFó(2-(3,4-dihydroksyftnylo)-1-metyloetylo)-2-oksazolidynonu w postaci spienionej stałej substancji.
Mieszaninę 0,8g powyższego oksazolidynonu, 0,74g dibromomalonianu dietylu, 1,2g bezwodnego węglanu potasu i 20 ml acetonu mieszano przez noc z dodatkiem kilku kropli dibromomalonianu dietylu. Mieszaninę przefiltrowano, przemyto acetonem i połączony przesącz i przemywki odparowano do żółtego oleju. Olej oczyszczano przez szybką chromatografię, stosując jako eluent 5% acetonu w toluenie. Czyste frakcje połączono i odparowano otrzymując 766 mg estru dietylowego kwasu (Rx, Sx)-( + /-)-5-(2-(5-(3-chlorofenylo+2-okso-3-oksazolidynylo)propylo)-1,3-benzodioksolo-2,2-dikarboksylowego w postaci bezbarwnego oleju.
Mieszaninę 636 mg powyższego estru dietylowego, 23 ml 5N wodorotlenku sodu i 44 ml etanolu ogrzewano we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną w atmosferze argonu przez noc, następnie ochłodzono i odparowano. Stałą pozostałość umieszczono w metanolu, w łaźni lodowej i przez roztwór przepuszczano gazowy chlorowodór przez 3-4 minuty. Mieszaninę mieszano przez 1,5 godziny, następnie wylano ostrożnie do nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu i ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt octanu etylu przemyto solanką, wysuszono, przesączono i odparowano do oleju. Olej oczyszczano przez szybką chromatografię, eluując octanem etylu. Czyste frakcje połączono i odparowano, otrzymując 264 mg żądanego produktu w postaci bezbarwnego oleju.
Przykład II. Sposób wytwarzania estru dimetylowego kwasu (Rx, SX)-( + /-)+(5-(2-(5-(3chlorofenylo)-2-okso-3-oksazolidynylo)propylo-1,3-benzodioksolo-2,2-diilo)bis(metylenoksy)bisoctowego.
Poddano reakcji mieszaninę 1,63 g estru dietylowego kwasu (Rx, SX)-( + /-)-5+2-(5+3chlorofenylo)-2-okso-3-oksazolidynylo)propylo)-1,3-benzodioksolo-2,2-dikarbolaylowego i 2,5 g borowodorku litu w 25 ml bezwodnego tetrahydrofuranu, otrzymując 1,26 g odpowiedniego alkoholu w postaci białej pianki.
Porcję 500 mg 60% wodorku sodu przemyto trzy razy heksanem. W atmosferze argonu dodano do niego 10 ml suchego tetrahydrofuranu i przez 5 minut roztwór 1,24 g kwasu (Rx, RX)-( + /-)-5-(2-(5-(3-ch lor ofenylo)-2-okso-3-oksazodiiy ny lo)p ropylo)-1,3-benzodioksolo-2,2dikarboksylowego w 10 ml suchego tetrahydrofuranu. Roztwór mieszano przez 5 minut, następnie przez 10 minut dodawano 1,36 g bromooctanu metylu. Po mieszaniu przez noc, mieszaninę wylano do wodnego roztworu chlorku amonu i ekstrahowano dwa razy octanem etylu. Ekstrakty połączono, wysuszono i odparowano do oleju, który oczyszczano przez chromatografię, otrzymując 1,03 g żądanego produktu w postaci bladożółtego oleju.
Przykładni. Sposób wytwarzania (Rx, RX)-( + /-+3-(2-(2,2-bis-((2-nydroksyetoksy)metylo)-1,3-benzodioksol-5-ilo)- 1-metyloetylo)-5-(3-chlorofenylo+2-oksazolidynonu.
Mieszaninę 420 mg estru dimetylowego kwasu (Rx, RX)-( + /-)-(5-(2-(5-(3-chlorofenylo)-2okso-3-oksazolidynylo)propylo-1,3-benzodioksolo)-2,2-diilo)bis(metylenoksy)bisoctowego, 0,75 g borowodorku litu i 10 ml bezwodnego tetrahydrofuranu pozostawiono do przereagowania przez 1,5 godziny, otrzymując 340 mg żądanego produktu w postaci mlecznego kożucha.
Przykład IV. Sposób wytwarzania estru dimetylowego kwasu (Rx, RX)-( + /-)-((5+2-(3cnloroftnylo)-2-hydΓoksyetylo)amino)propylo)-1,3-benzodioksolo-2,2-dπlo)bis(metylenoksy)bisoctowego.
165 665
Mieszaninę 370 mg estru dimetylowego kwasu (Rx, Rx)-( + /-X5-(2-(5-(3-chlorofenylo)-2okso-3-oksazolidynylo)propylo)-1,3-benzodioksolo-2,2-diilo)bis(metylenoksy)bisoctowego, 9 ml 5N wodorotlenku sodu i 19 ml absolutnego etanolu ogrzewano we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną przez noc, następnie ochłodzono, zakwaszono do pH 5 stężonym kwasem solnym i odparowano do sucha pod próżnią. Pozostałość rozpuszczono w 20 ml metanolu, następnie nasycono gazowym chlorowodorem i mieszano przez 1,5 godziny. Mieszaninę wylano do wodnego roztworu wodorowęglanu sodu i ekstrahowano dwa razy octanem etylu. Ekstrakty połączono, przemyto solanką, wysuszono i odparowano. Pozostałość oczyszczano przez szybką chromatografię, eluując octanem etylu i otrzymano 220 mg żądanego produktu w postaci bladożółtego gęstego oleju.
PrzykładV. Sposób wytwarzania (Rx, RX)-( + /-j-alfa-(((2-(2,2-bis((2-hydroksyetoksy)metylo-1,3-benzodioksol-5-ilo)-1-metyloetylo)amino)metyIo)-3H:hlorobenzenometanolu.
Mieszaninę 270 mg (Rx, RX)-( + /-)-3-(2-(2,2-bis((2-hydroksyetoksy)metylo)-1,3-benzodioksol-5-ilo)-1-metyloetylo)-5-chlorofenylo)-2-oksazolidynonu, 200 ml etanolu i 5 ml 5N wodorotlenku sodu ogrzewano we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną w atmosferze argonu przez 8 godzin, następnie wylano do solonej wody i ekstrahowano dwa razy octanem etylu. Ekstrakty połączono, przemyto solanką, wysuszono i odparowano. Pozostałość oczyszczano przez szybką chromatografię, stosując jako eluent dichlorometan:metanol:wodorotlenek amonu (250:35:5). Frakcje 3 i 4 połączono i odparowano otrzymując 170 mg żądanego produktu w postaci gęstego żółtego oleju.
Przykład VI. Sposób wytwarzania soli disodowej kwasu (Rx, RX)-( + /-)-5-(2-((2-(3-chlorofenylo)-2-hydroksyetylo)amino)propylo)-l,3-benzodioksolo-2,2-dikarboksylowego.
Roztwór 550mg (1,09 mmola) estru dietylowego kwasu (Rx, Rx)-( + /-)-5-(2-(5-(3-chlorofenylo)-2-okso-3-oksazolidynylo)propylo)-1,3-benzodioksolo-2,2-dikarboksylowego, 15 ml 5N wodorotlenku sodu i 15 ml wody destylowanej ogrzewano we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną w atmosferze argonu przez 17 godzin. Roztwór ochłodzono, następnie zakwaszono do pH 9 za pomocą stężonego kwasu solnego, powodując wytrącenie obfitej ilości białej stałej substancji. Mieszaninę przesączono i stałą substancję przemyto wodą. Połączone 53 ml przesączu i wodnych przemywek załadowano do kolumny wypełnionej 75 ml żelu krzemionkowego o odwróconych fazach C18, którą najpierw przemyto 150 ml MeOH i następnie roztworem o pH 8,5, po czym eluowano produkt stosując MeOH:wodę (1:1). Po odparowaniu frakcji zawierających produkt otrzymano żółty olej, który stał się sproszkowaną stałą substancją po dodaniu MeOH. Stałą substancję zebrano i przemyto eterem otrzymując 395 mg (78% wydajności) suchego, białego proszku.
Przykład VII. Sposób wytwarzania bromowodorku estru dimetylowego kwasu (Rx, Rx) + /)-5-(2-((2-(3-chlorofeny loX2-hydroksyetylo)amino)propylo)-1,3-benzodioksolo-2,2-dikarboksylowego.
Do absolutnego metanolu (20 ml) wkroplono 20 kropli destylowanego bromku acetylu i roztwór mieszano przez 5 minut. Do tego roztworu dodano 500 mg (1,09 mmola) soli disodowej kwasu (Rx, Rx)-( + /X5-(2-((2-(3-chlorofenylo)-2-hydroksyetylo)amino)propylo)-1,3-benzodioksolo-2,2-dikarboksylowego i roztwór mieszano przez 24 godziny w temperaturze pokojowej. Roztwór odparowano otrzymując brązowy olej, który rozpuszczono w chloroformie i filtrowano w celu usunięcia bromku sodu. Chloroform odparowano i do uzyskanego brązowego oleju dodano eter, otrzymując beżową stałą substancję. Stałą substancję zebrano i przemyto eterem, otrzymując 520 mg (90% wydajności) suchego proszku. Krystalizacja z układu acetonitryl-eter dała analityczną próbkę o temperaturze topnienia 145- 147°C.
Przykład VIII. Sposób wytwarzania · soli disodowej kwasu (R, R)-5-(2-((2-(3-chlorofenylo)2-hydroksyetylo)amino)propylo)-1,3-benzodioksolo-2,2-dikarboksylowego i soli disodowej kwasu (S, S)-5-(2-((2--3-chlorofenyloy2-hydroksyetylo)amino)propylo)-1,3-benzodioksolo-2,2dikarboksylowego.
Roztwór -1,00g(l,88 mmoii) bromowodorku estu dimetylowego kwasu (Rx, Rx)-( +/--^5((2((2-(3-chlorofenylo)-2-hydroksyetylo)amino)propylo)-1,3-benzodioksolo-2,2-dikarboksylowego, 0,48 g (4,71 mmoli) trietyloaminy i 0,54 g (2,26 mmoli) chlorku (S)-(-)-2-trifluorometylo-2metoksyfenyloacetylu w 10 ml chlorku metylenu mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 dni. Żółty roztwór rozcieńczono 50 ml eteru i przemyto kolejno 2N HCl, wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i solanką. Roztwór organiczny wysuszono siarczanem magnezu, przefiltrowano i
165 665 zatężono otrzymując żółty olej. Oczyszczanie przez preparatywną HPLC (krzemionka, heksan:octan etylu 4:1) dało (1) 229 mg (18%) mniej polarnego izomeru i (2) 248 mg (2Θ%) bardziej polarnego izomeru, oba w postaci suchych pianek.
235 mg (X,353 mmola) bardziej polarnego izomeru ogrzewano we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną w roztworze 4 ml etanolu i 2 ml 5N NaOH przez 24 godziny w atmosferze argonu. Roztwór ochłodzono i zakwaszono do pH 9 za pomocą stężonego HCl, powodując utworzenie nieco białej stałej substancji. Całą mieszaninę załadowano do kolumny chromatograficznej wypełnionej krzemionką C18 (4X ml), którą otrzymano jak opisano w próbie wytwarzania soli disodowej kwasu (Rx, Sx)-5^2-((2-(3-chlorofenylo))2-hyykoksyetylo)amino)propylo)-1,3-benzodioksolo-2,2-dikarboksylowego. Wydzielanie produktu prowadzi się w taki sam sposób, jak opisano uprzednio. Otrzymano· 117 mg (71 % wydajności) produktu (pojedynczego enancjomeru) w postaci białego proszku. Drugi enancjomer otrzymano przez podobną hydrolizę mniej polarnego diastereomeru.
Przykład IX. Sposób wytwarzania soli disodowej kwasu (R, R)(5((2(((2-(3·h:hlorrfenylo)(
2- hydroksyetylo)amino)pΓopylo)-1,3-benzodifksolo-2,2-dikarbfksylfwego.
Mieszaninę 25 g L-DOPA, 27,7 g diwęglanu di-t-butylu w 3XX ml dimetyloformamidu ogrzewano w temperaturze 65°C przez 22 godziny, ochłodzono, wylano do 5% roztworu kwasu cytrynowego i ekstrahowano dwa razy octanem etylu. Ekstrakty octanu etylu przemyto solanką, wysuszono, przefiltrowano i odparowano otrzymując 31,X g (Sj-N^ 1,1(dimetylretoksy)karbonylo(
3- hydroksy-L(tyrrzyny w postaci brązowego oleju.
Mieszaninę 31,X g powyższej pochodnej węglanu t-butylu, 52 ml jodometanu i 145 g bezwodnego węglanu potasu w 3XX ml acetonu ogrzewano we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną przez 2X godzin, ochłodzono, przesączono i rozpuszczalnik odparowano otrzymując pozostałość. Następnie pozostałość rozdzielono między wodę i chlorek metylenu. Ekstrakt chlorku metylenu przemyto solanką, wysuszono, przesączono i odparowano otrzymując 27g estru metylowego (S)-N-(1,1dimetylretoksy)karbonylr>(3,4-dimetrksy-L-eenyloalaniny w postaci żółtej stałej substancji.
Mieszaninę 27,X g powyższej pochodnej estrowej, 3,7 g borowodorku litu i 18X ml tetrahydrofuranu pozostawiono do przereagowania przez 18 godzin, otrzymując 22,X g (S)-1,1 -dimetyloetylr( (2-(3,4-dimetoksyfenylo)-1-(hydroksymetylo)etylo)karbaminianu w postaci białej stałej substancji.
Do chłodzonego lodem roztworu 22,X g powyższej pochodnej hydroksymetylowej, 15 ml trietyloaminy w 140 ml bezwodnego tetrahydrofuranu dodano 7,X ml chlorku metanosulfonylu mieszanego w temperaturze pokojowej przez 2 godziny, rozcieńczono wodą i ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt octanu etylu przemyto 2N kwasem solnym, 1N wodorotlenkiem sodu, solanką i następnie solanką i odparowano otrzymując 25,0g (S}-1,1-dimetylretylo-(2((3,4( dimetrksyeenylr)-1-((metylrsulfonylo)oksy)metylo)etylo)kaΓbaminianu w postaci białej stałej substancji.
Mieszaninę 18,Og powyższej pochodnej i 35 ml kwasu trifluorooctowego w 8X ml chlorku metylu poddano reakcji przez 18 godzin i rozpuszczalnik odparowano otrzymując szary olej. Olej rozpuszczono w etanolu i dodano 15 g octanu sodu i 1,8 g 10% palladu na węglu. Następnie uzyskaną mieszaninę uwodorniono w aparacie Parra przez noc. Katalizator odsączono i przesącz odparowano otrzymując olej. Olej oczyszczano przez destylację Kugelrohr, otrzymując 5,8g (R)-3,4-dimetoksymetylobenzenoetanaminy w postaci białej stałej substancji.
Mieszaninę 42X mg powyższej aminy i 311 mg N-(trimetylosililo)acetamidu w 2 ml dimetylosulfotlenku mieszano w temperaturze pokojowej przez godzinę. Do powyższej mieszaniny dodano roztwór 349 mg tlenku 3-chlorrstyrenu w X,3 ml dimetylosulfotlenku i uzyskaną mieszaninę ogrzewano w temperaturze 65°C do 7X°C przez 2X godzin, ochłodzono, wylano do mieszaniny lodu i stężonego kwasu solnego, mieszano, zalkalizowano 10N NaOH i ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt octanu etylu przemyto solanką, wysuszono, przesączono i odparowano otrzymując olej, który oczyszczano przez szybką chromatografię. Otrzymano 489 mg (R, S) i (S, S)-3-chloΓO(alea(((2-(3,4h^imetrksyeenylo)-1-metylretylr)amino)metylo)benzenometanolu.
Mieszaninę 1,4 g powyższych pochodnych benzenometanolu, 1,39 g karbonylodumidazolu, 3,5 ml trietyloaminy i 15 ml tetrahydrofuranu mieszano przez noc, następnie wylano do wody i ekstrahowano dwa razy octanem etylu. Ekstrakt octanu etylu przemyto 2N kwasem solnym, solanką, wysuszono i odparowano do oleju. Olej chromatografowano eluując heksanemmctanem etylu (3:1 do 2:1). Połączono frakcje, zawierające dolne krople odparowano, otrzymując 318 mg
165 665 bezbarwnego oleju. Do chłodzonego lodem roztworu 300 mg tego oleju wkroplono 0,23 ml tri- _ bromku boru. Mieszaninę mieszano w temperaturze 0°C do 5°C przez 15 minut, następnie w temperaturze pokojowej przez 20 minut, potraktowano wodą i mieszano przez 20 minut. Warstwę dichlorometanową oddzielono, przemyto solanką, wysuszono i odparowano otrzymując 254 mg (R, R)-5-(3-chlorofenylo)-3-(2-(3,4-dihydroksyfenylo)-1-metyloetylo)-2-oksazolidynonu w postaci pieniącej się stałej substancji.
Mieszaninę 240 mg powyższego oksazolidynonu, 234 mg bromomalonianu dietylu, 450 mg bezwodnego węglanu potasu i 10 ml acetonu mieszano przez noc, przesączono, przemyto acetonem i odparowano do brązowego oleju. Olej oczyszczano przez szybką chromatografię, stosując jako eluent 5% acetonu w toluenie. Czyste frakcje połączono i odparowano otrzymując 237 mg estru dietylowego kwasu (R, R)-5-(3-chlorofenylo)-2-okso-3-oksazolidynylo)propylo)-1,3-benzodioksolo-2,2-dikarboksylowego w postaci bezbarwnego oleju.
Mieszaninę 234 mg powyższego estru dietylowego, 8,5 ml 5N wodorotlenku sodu i 17 ml etanolu ogrzewano we wrzeniu pod chłodnicą, zwrotną w atmosferze argonu przez noc, ochłodzono, a następnie zakwaszono do pH 9 stosując stężony kwas solny, powodując wytrącenie obfitej ilości białej stałej substancji. Mieszaninę przesączono i substancję stałą przemyto wodą. Połączone 22 ml przesączu i przemywek wodnych załadowano do kolumny wypełnionej żelem krzemionkowym o odwróconych fazach C18, który najpierw przemyto 64 ml metanolu i następnie roztworem o pH 8,5. Produkt eluowano stosując metanol:wodę (1:1). Odparowanie frakcji zawierających produkt dało żółty olej, który przekształcił się w sproszkowaną stałą substancję po dodaniu metanolu. Stałą substancję zebrano i przemyto eterem otrzymując 9,5 mg związku tytułowego w postaci białej stałej substancji.
Przykład X. Sposób wytwarzania bromowodorku estru dietylowego kwasu (Rx, RX)-( + /-)5-(2-((2-(3-chlorofenylo)-2-hydroksyetylo)amino)propylo)-l,3-benzodioksolo-2,2-dikarboksylowego.
Powtórzono proces wytwarzania estru dimetylowego opisany w przykładzie VII, zastępując metanol etanolem i otrzymano związek tytułowy w postaci białego proszku o temperaturze topnienia 174-176°C.
Przykład XI. Sposób wytwarzania bromowodorku estru diizopropylowego kwasu (Rx, RX)-( + /-)-5-(2-((2-(3-chlorofenylo)-2-hydroksyetylo)amino)propylo)-1,3-benzodioksolo-2,2dikarboksylowego.
Powtórzono proces wytwarzania estru dimetylowego opisany w przykładzie VII, zastępując metanol 2-propanolem i otrzymano związek tytułowy białawego proszku o temperaturze topnienia 170- 172°C.
R.
^J^-CHOH-CH^NH-C ^^-Υ-Χ-γ *3 ’R5
WZÓR 1
CjH CHOH -CH2- NH-C(R6)R-Y- X -Ą
Rn
R.
WZÓR 2
OH RCH-CHO-NH-C—f-CH0 i 2
z.
:'H^hc02h
WZÓR 3 R
CH -ε^-ΝΗ-ΟΗΟΗ^Ηθ·^
OH A2
WZÓR 4 cr7=c(R8)co2h r2 Ri '^-CHOH<H2-NH-C((yRgWX-A R3 r4
WZÓR 5
R?
Ór5
CH-CH2-NH-C-fC
R3 OH r
OH
WZÓR 6 ę^CHOH-CH^NH-CtR^ltR^)—(€Η2Χθ-002Η
WZÓR 7
R OH CH, I '
jr i_nh-ch-ch2-CAz
WZÓR 8
WZÓR 9 r2 r1
Rf
Rr^-CHOH - CH2- NH - C (R4) {R&) -Υ-Χ o-z-co2h
WZÓR 10
OH
WZÓR 11
R! OH R
-och2-ch-ch2-nh-Ćh2oh^^
R.
,0CH2Z
WZÓR 12
165 665
RSO
YO
OH Ri Ro
II1 Γ j- CH-CH-NH-C4C H^Ar *3
WZÓR 13
H
Z \
Me H
WZÓR 14
WZÓR 15 >02R8
CO2R9 WZÓR 16
O
II
m-Cl
N-ęH-CHz-i/Y^^e Me CO2R9
Π
WZÓR 17
OH φ_εΗ-ΝΗ2 + Cl
OH
I OCHCl
1. karbonylodiimidazol
2. rozdzielanie izomerów
BBr3 ·
CH2CI2 *5
SCHEMAT 1(1)
-Cl 8
SCHEMAT 1(2)
CjHjOH
LiBH;
THF
^.0 ch2och2ch2oh
CHgOCH^OH
1. NOOH C2H5W
2. HCl MeOH
OH H
-ę -CH2 NH - C <H2-rjx^^?H2OCH2CH2OH H ch3 CH^C^CH^OH
Cl
OH H .c-ch2nh-ć-ch2 cHpc^cooc^
A CH3 W-0 ch OCH COOCH . 2 2 3
SCHEMAT 1(3)
AKTYV/NOSĆ »/o ODPOWIEDZI ΜΑΧ ISO
BRL,
-----O--- β-1
-Δ—- β-2 -—-Ο— β-3
4—
A- β'Ζ
- P-3
AKTYWNOŚĆ % ODPOWIEDZI ΜΑΧ ISO
Cl_2
-·-s-l
-Δ-β·2
-O-β-5
BRL2
-----O---β-1
----^---β-2
.....O~-—β-3
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 1,00 zł.

Claims (1)

  1. Zastrzeżenie patentowe
    Sposób wytwarzania nowych pochodnych 1,3-benzodioksoli o ogólnym wzorze 14, w którym R5 = Re i oznaczają grupę CO2R, w której R oznacza H, Me, Et i-Pro lub Na, ich enencjomerów, mieszanin racemicznych i mieszanin diastereomerycznych, znamienny tym, że związek o ogólnym wzorze 15 poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 16, w którym Re = R9 = Et, a Z oznacza grupę dichlorowcometylenową, otrzymując związek o wzorze 17, w którym Re = R9 = Et, który poddaje się reakcji z zasadą, a następnie z kwasem i alkoholem, otrzymując związek o wzorze 14, w którym R5 = R6 i oznaczają grupy alkoksykarbonylowe i ewentualnie związek ten poddaje się reakcji z reagentem lub reagentami przekształcającymi grupy R5 i Re w grupy karboksylowe.
PL91290119A 1990-05-04 1991-05-02 S posób wytwarzania nowych pochodnych 1,3-benzodioksoli PL PL PL PL PL PL PL PL PL165665B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/519,192 US5061727A (en) 1990-05-04 1990-05-04 Substituted 5-(2-((2-aryl-2-hydroxyethyl)amino)propyl)-1,3-benzodioxoles

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL290119A1 PL290119A1 (en) 1992-07-27
PL165665B1 true PL165665B1 (pl) 1995-01-31

Family

ID=24067267

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL91290119A PL165665B1 (pl) 1990-05-04 1991-05-02 S posób wytwarzania nowych pochodnych 1,3-benzodioksoli PL PL PL PL PL PL PL PL

Country Status (22)

Country Link
US (1) US5061727A (pl)
EP (1) EP0455006B1 (pl)
JP (1) JPH05320153A (pl)
KR (1) KR0181178B1 (pl)
CN (1) CN1037348C (pl)
AT (1) ATE181914T1 (pl)
AU (1) AU639094B2 (pl)
CA (1) CA2041712A1 (pl)
CZ (1) CZ283420B6 (pl)
DE (1) DE69131412D1 (pl)
DK (1) DK0455006T3 (pl)
ES (1) ES2133273T3 (pl)
FI (1) FI94862C (pl)
HU (2) HU210596B (pl)
IE (1) IE911509A1 (pl)
IL (1) IL97900A (pl)
NO (1) NO177822C (pl)
NZ (1) NZ237992A (pl)
PL (1) PL165665B1 (pl)
PT (1) PT97540B (pl)
SG (1) SG47917A1 (pl)
ZA (1) ZA913366B (pl)

Families Citing this family (74)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5658889A (en) * 1989-01-24 1997-08-19 Gensia Pharmaceuticals, Inc. Method and compounds for aica riboside delivery and for lowering blood glucose
US5245053A (en) * 1990-05-04 1993-09-14 American Cyanamid Company Substituted 5-(2-(2-aryl-2-hydroxyethyl)-amino)propyl)-1,3-benzodioxoles
DE69331783T2 (de) * 1992-01-22 2002-11-21 Glaxo Group Ltd., Greenford Medizinische Verwendung von atypischen Beta-adrenoceptor Agonisten
GB9215844D0 (en) * 1992-07-25 1992-09-09 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
SG47557A1 (en) * 1993-01-29 1998-04-17 American Cyanamid Co Aminocycloalkanobenzodioxoles as beta-3 selective adrenergic agents
US5451677A (en) * 1993-02-09 1995-09-19 Merck & Co., Inc. Substituted phenyl sulfonamides as selective β 3 agonists for the treatment of diabetes and obesity
US5508461A (en) * 1993-06-04 1996-04-16 Daicel Chemical Industries, Ltd. Optically active 1-phenyl-2-substituted propane derivatives and methods of producing the same
CN1129443A (zh) * 1993-06-14 1996-08-21 美国辉瑞有限公司 仲胺用作治糖尿病和治肥胖病药物
WO1995004047A1 (en) * 1993-07-31 1995-02-09 Smithkline Beecham Plc 2-benzoheterocyclyloxy or thiopropanolamine derivatives with adreno receptor agonist activity
US5578638A (en) * 1993-11-05 1996-11-26 American Cyanamid Company Treatment of glaucoma and ocular hypertension with β3 -adrenergic agonists
US5563171A (en) * 1993-11-05 1996-10-08 American Cyanamid Company Treatment of glaucoma and ocular hypertension with β3-adrenergic agonists
US5629200A (en) * 1993-11-18 1997-05-13 Daicel Chemical Industries, Ltd. Production of optically active 2-amino-1-phenylethanol derivatives by asymetrical assimilation
DK0657439T3 (da) * 1993-12-09 1998-02-02 American Cyanamid Co Fremgangsmåde til fremstilling af(R-(R*,R*))-5-(3-chlorphenyl)-3-(2-(3,4-dihydroxyphenyl)-1-methylethyl)-2-oxazolidinon
US5420291A (en) * 1993-12-09 1995-05-30 American Cyanamid Company Process improvement in the synthesis of [R-(R*,R*)1-5-(3-chlorophenyl)-3-[2-]-2-oxazolidinone
US5438148A (en) * 1994-09-20 1995-08-01 American Cyanamid Company Process for the synthesis [R-(R*-,R*-)]-5-(3-chlorophenyl-3-[2-(3,4-dihydroxyphenyl)-1-methylethyl]-2
US5480908A (en) * 1993-12-13 1996-01-02 American Cyanamid Company β3 -adrenergic agents benzodioxole dicarboxylates and their use in pharmaceutical compositions
US5776983A (en) * 1993-12-21 1998-07-07 Bristol-Myers Squibb Company Catecholamine surrogates useful as β3 agonists
US5705515A (en) * 1994-04-26 1998-01-06 Merck & Co., Inc. Substituted sulfonamides as selective β-3 agonists for the treatment of diabetes and obesity
US5541197A (en) * 1994-04-26 1996-07-30 Merck & Co., Inc. Substituted sulfonamides as selective β3 agonists for the treatment of diabetes and obesity
US5561142A (en) * 1994-04-26 1996-10-01 Merck & Co., Inc. Substituted sulfonamides as selective β3 agonists for the treatment of diabetes and obesity
US5488064A (en) * 1994-05-02 1996-01-30 Bristol-Myers Squibb Company Benzo 1,3 dioxole derivatives
US5468865A (en) * 1994-05-03 1995-11-21 Celgene Corporation Stereopreferential synthesis of 3-(1-phenylprop-2-yl)-5-phenyloxazolidinones
US5461163A (en) * 1994-06-06 1995-10-24 American Cyanamid Company Synthesis and purification of [R-(R*,R*)]-5-[2-[5-(3-chloro-phenyl)-2-oxo-3-oxazolidinyl]-propyl]-1,-3-benzodiozole-2,2-dicarboxylic acid dimethyl ester
AU2737295A (en) * 1994-06-09 1996-01-04 Glaxo Group Limited Phenethanolamine derivatives and their use as atypical beta-adrenoceptor agonists
US5627200A (en) * 1994-09-26 1997-05-06 Pfizer Inc β3 -Adrenoceptor agonists and antagonists for the treatment of intestinal motility disorders, depression, prostate disease and dyslipidemia
US5541204A (en) * 1994-12-02 1996-07-30 Bristol-Myers Squibb Company Aryloxypropanolamine β 3 adrenergic agonists
FR2732894B1 (fr) * 1995-04-13 1997-07-04 Sanofi Sa Nouvelle utilisation de composes agonistes beta9-adrenergiques
FR2734482B1 (fr) * 1995-04-13 1997-08-14 Sanofi Sa Nouvelle utilisation de composes agonistes beta3-adrenergiques
CA2220759C (en) * 1995-05-12 2009-01-20 Nisshin Flour Milling Co. Ltd. 1,4-benzodioxin derivatives
US5597843A (en) * 1995-06-07 1997-01-28 Houghten Pharmaceuticals Use of a substituted 1,3-benzodioxole to reduce a wasting condition
ZA967892B (en) * 1995-09-21 1998-03-18 Lilly Co Eli Selective β3 adrenergic agonists.
WO1997025311A1 (en) 1996-01-10 1997-07-17 Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha Novel tricyclic compounds and drug compositions containing the same
US5770615A (en) * 1996-04-04 1998-06-23 Bristol-Myers Squibb Company Catecholamine surrogates useful as β3 agonists
EP0801060A1 (en) * 1996-04-09 1997-10-15 Pfizer Inc. Heterocyclic Beta-3 Adrenergenic Agonists
HUP9902088A2 (hu) * 1996-05-14 2001-04-28 American Home Products Corporation Szubsztituált 1,3-benzodioxol-származékok, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra
US5914339A (en) * 1996-05-14 1999-06-22 American Home Products Corporation Substituted 1,3-benzodioxoles
US5808080A (en) 1996-09-05 1998-09-15 Eli Lilly And Company Selective β3 adrenergic agonists
ATE215369T1 (de) * 1996-09-05 2002-04-15 Lilly Co Eli Carbazolanaloge als selektive beta3-adrenergische agonisten
US5965607A (en) * 1996-12-30 1999-10-12 American Home Products Corporation Substituted Benzo[1,4]dioxines as antiobesity agents
KR20000062404A (ko) * 1996-12-30 2000-10-25 이곤 이 버그 항비만제로서의 치환된 벤조[1,4]디옥산
EP0997458A4 (en) 1997-07-03 2003-03-05 Asahi Chemical Ind NOVEL TRICYCLIC COMPOUNDS HAVING SATUROUS CORES AND MEDICINAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM
CO5011072A1 (es) * 1997-12-05 2001-02-28 Lilly Co Eli Etanolaminas pirazinil substituidas como agfonistas de los receptores
US6043253A (en) * 1998-03-03 2000-03-28 Merck & Co., Inc. Fused piperidine substituted arylsulfonamides as β3-agonists
GB9812709D0 (en) * 1998-06-13 1998-08-12 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US20030220329A1 (en) * 1999-09-17 2003-11-27 Duke University Method of improving beta-adrenergic receptor function
CA2394778A1 (en) * 1999-12-16 2002-06-14 Shiro Miyoshi Novel substituted tricyclic compounds
ATE369337T1 (de) 2000-04-28 2007-08-15 Asahi Kasei Pharma Corp Neue bizyklische verbindungen
JP2002053574A (ja) 2000-08-10 2002-02-19 Nisshin Pharma Inc １，４−ベンゾジオキサン環を有するプロパノールアミン誘導体
US6472545B2 (en) 2000-08-29 2002-10-29 Abbott Laboratories Protein tyrosine phosphatase inhibitors
WO2002018363A2 (en) * 2000-08-29 2002-03-07 Abbott Laboratories 3-phenyl-propanoic acid derivatives as protein tyrosine phosphatase inhibitors
GB0102407D0 (en) 2001-01-31 2001-03-14 Glaxo Group Ltd Process
US7709677B2 (en) 2001-01-31 2010-05-04 Glaxosmithkline Llc Process of preparing arylethanoldiamines
US7034053B2 (en) * 2001-01-31 2006-04-25 Smithkline Beecham Corporation Phenethanolamine derivatives, compositions, and their use as agonists at atypical beta-adrenoreceptors
WO2003024483A1 (fr) * 2001-09-11 2003-03-27 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Potentialisateur d'effets inhibiteurs sur la frequence des mictions et l'incontinence urinaire
DE60239170D1 (de) 2001-10-25 2011-03-24 Asahi Kasei Pharma Corp Bicyclische Verbindungen
TW200732313A (en) * 2005-12-15 2007-09-01 Astrazeneca Ab Oxazolidinone compounds and their use as metabotropic glutamate receptor potentiators
AU2009301797B2 (en) 2008-10-09 2012-03-01 Asahi Kasei Pharma Corporation Indazole derivative
JPWO2010041569A1 (ja) 2008-10-09 2012-03-08 旭化成ファーマ株式会社 インダゾール化合物
US9522129B2 (en) 2010-08-03 2016-12-20 Velicept Therapeutics, Inc. Pharmaceutical Combination
US9907767B2 (en) 2010-08-03 2018-03-06 Velicept Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions and the treatment of overactive bladder
ES2394349B1 (es) 2012-08-29 2013-11-04 Fundación Centro Nacional De Investigaciones Cardiovasculares Carlos Iii Uso de agonistas selectivos de receptores beta-3 adrenérgicos para el tratamiento de hipertensión pulmonar
WO2014108449A1 (en) 2013-01-08 2014-07-17 Atrogi Ab A screening method, a kit, a method of treatment and a compound for use in a method of treatment
EA201791225A1 (ru) 2014-12-03 2017-12-29 Велисепт Терапьютикс, Инк. Композиции и способы применения солабегрона с модифицированным высвобождением при симптомах нижних мочевых путей
PT3365321T (pt) 2015-10-23 2024-01-12 B3Ar Therapeutics Inc Zwiterião de solabegron e suas utilizações
GB201714736D0 (en) 2017-09-13 2017-10-25 Atrogi Ab New compounds and uses
GB201714734D0 (en) 2017-09-13 2017-10-25 Atrogi Ab New compounds and uses
GB201714745D0 (en) 2017-09-13 2017-10-25 Atrogi Ab New compounds and uses
GB201714740D0 (en) 2017-09-13 2017-10-25 Atrogi Ab New compounds and uses
GB201903832D0 (en) 2019-03-20 2019-05-01 Atrogi Ab New compounds and methods
MX2024002291A (es) 2021-09-01 2024-06-28 Empathbio Inc Sintesis de mdma o sus isomeros de mdma opticamente activos (r)- o (s).
US12492178B2 (en) 2021-09-01 2025-12-09 Empathbio, Inc. Stable polymorph of R-MDMA HCl
WO2023056102A1 (en) 2021-10-01 2023-04-06 ATAI Life Sciences AG Novel prodrugs of mdma, mda, and derivatives thereof
EP4457222A4 (en) 2021-12-28 2025-12-24 Empathbio Inc MDA AND MDMA NITRIC OXIDE-RELEASING PROMEDICAMENTS
GB202205895D0 (en) 2022-04-22 2022-06-08 Atrogi Ab New medical uses

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1469410A (en) * 1973-12-17 1977-04-06 Christiaens Sa A Benzodioxole derivatives
JPS5310974B2 (pl) * 1974-06-10 1978-04-18
JPS51138638A (en) * 1975-05-12 1976-11-30 Smithkline Corp 33aminoo22substituteddphenyll11propanols
US4374149A (en) * 1977-06-03 1983-02-15 Sterling Drug Inc. α-{[(Arylalkyl)amino]alkyl}-4-hydroxy-3-(lower-alkylsulfinyl)benzenemethanols
US4490392A (en) * 1977-08-11 1984-12-25 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Benzylalcohol derivative and process for preparing
US4287205A (en) * 1978-06-20 1981-09-01 National Foundation For Cancer Research Hypotensive and analgesic compounds and compositions and methods for using same
DE2965655D1 (en) * 1978-06-28 1983-07-21 Beecham Group Plc Secondary amines, their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their use
US4751246A (en) * 1978-08-30 1988-06-14 Sterling Drug Inc. Compositions and method
US4452816A (en) * 1978-08-30 1984-06-05 Sterling Drug Inc. Method of lowering blood pressure by α-{[arylalkylamino]alkyl}-4-hydroxy-3-(loweralkylsulfinyl)benzenemethanols
JPS6010021B2 (ja) * 1979-01-31 1985-03-14 田辺製薬株式会社 新規ベンジルアルコ−ル誘導体及びその製法
DE3061205D1 (en) * 1979-06-16 1983-01-05 Beecham Group Plc Secondary amines, their preparation and use in pharmaceutical compositions
EP0023385B1 (en) * 1979-06-16 1982-12-15 Beecham Group Plc Ethanamine derivatives, their preparation and use in pharmaceutical compositions
US4404222A (en) * 1980-08-25 1983-09-13 American Cyanamid Company Phenylethanolamine derivatives and acid addition salts thereof for enhancing the growth rate of meat-producing animals and improving the efficiency of feed utilization thereby
DE3062216D1 (en) * 1979-09-06 1983-04-07 Beecham Group Plc Cinnamic acid derivatives, their preparation, and pharmaceutical compositions containing them
DE3070865D1 (en) * 1979-11-15 1985-08-14 Beecham Group Plc Secondary ethanol amines, their preparation and their use in pharmaceutical compositions
EP0040915B1 (en) * 1980-05-22 1984-03-21 Beecham Group Plc Arylethanolamine derivatives, their preparation and use in pharmaceutical compositions
US4407819A (en) * 1980-08-25 1983-10-04 American Cyanamid Company Phenylethanolamine derivatives and acid addition salts thereof for the depression of fat deposition in warm blooded animals
CA1175851A (en) * 1980-09-26 1984-10-09 Beecham Group Limited Secondary amines
EP0052963B1 (en) * 1980-11-20 1985-02-20 Beecham Group Plc Secondary amines
GB8519154D0 (en) * 1985-07-30 1985-09-04 Ici Plc Aromatic ethers

Also Published As

Publication number Publication date
IL97900A0 (en) 1992-06-21
NO177822B (no) 1995-08-21
IL97900A (en) 1997-04-15
AU639094B2 (en) 1993-07-15
DE69131412D1 (de) 1999-08-12
KR910019999A (ko) 1991-12-19
PL290119A1 (en) 1992-07-27
HU211607A9 (en) 1995-12-28
ZA913366B (en) 1992-03-25
HUT59918A (en) 1992-07-28
FI912142A0 (fi) 1991-05-03
PT97540B (pt) 1998-08-31
KR0181178B1 (ko) 1999-03-20
US5061727A (en) 1991-10-29
EP0455006A3 (en) 1992-04-01
FI912142L (fi) 1991-11-05
CZ283420B6 (cs) 1998-04-15
NO177822C (no) 1995-11-29
JPH05320153A (ja) 1993-12-03
FI94862C (fi) 1995-11-10
NO911751D0 (no) 1991-05-03
NO911751L (no) 1991-11-05
PT97540A (pt) 1992-01-31
HU210596B (en) 1995-05-29
EP0455006A2 (en) 1991-11-06
CS9101285A2 (en) 1991-12-17
CN1037348C (zh) 1998-02-11
ES2133273T3 (es) 1999-09-16
AU7607891A (en) 1991-11-07
EP0455006B1 (en) 1999-07-07
FI94862B (fi) 1995-07-31
HU911495D0 (en) 1991-11-28
CA2041712A1 (en) 1991-11-05
DK0455006T3 (da) 1999-11-22
CN1056495A (zh) 1991-11-27
NZ237992A (en) 1993-05-26
SG47917A1 (en) 1998-04-17
IE911509A1 (en) 1991-11-06
ATE181914T1 (de) 1999-07-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL165665B1 (pl) S posób wytwarzania nowych pochodnych 1,3-benzodioksoli PL PL PL PL PL PL PL PL
US5232946A (en) Phenylethanolamines, their use as pharmaceuticals and as performance enhancers in animals
EP1170288B1 (fr) Dérivés de diphenylurée et leur utilisation en tant qu&#39;antagonistes alpha2/5-HT2c
CH642618A5 (fr) Phenethanolamines et compositions pharmaceutiques en contenant.
JPH0320225B2 (pl)
US5106867A (en) Method of increasing lean meat in edible animals
CH641759A5 (fr) Phenethanolamines et composition pharmaceutique antineoplastique les contenant.
FR2554814A1 (fr) Oxazolidines, procede pour leur preparation et leurs utilisations therapeutiques, notamment dans le traitement de l&#39;obesite et du diabete
US7205321B2 (en) Peroxisome proliferator activated receptor alpha agonists
FR2534921A1 (fr) Composes amino heterocycliques et procedes pour leur preparation
CA1231950A (fr) Procede d&#39;obtention de nouveaux derives substitues du 2,5-diamino 1,4-diazole et des compositions pharmaceutiques en renfermant
US5480908A (en) β3 -adrenergic agents benzodioxole dicarboxylates and their use in pharmaceutical compositions
WO2003072099A1 (en) Peroxisome proliferator activated receptor modulators
US5151439A (en) Substituted 5-(2-((2-aryl-2-hydroxyethyl)amino)propyl)-1,3-benzodioxoles
US5373020A (en) Substituted 5-(2-((2-aryl-2-hydroxyethyl)amino)propyl)-1,3-benzodioxoles
FR2480285A1 (fr) 2-(3-(4-(3-chloro-4-fluorophenyl) -1- piperazinyl) propyl)-1,2,4-triazolo(4,3-a)pyridin-3 (2h)-one, procede de preparation et compositions pharmaceutiques
US4593023A (en) 6-oxomorpholines
FR2725445A1 (fr) Nouveaux derives a structure 1-arylalkenyl 4-aryl alkyl piperazine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
EP3353165B1 (fr) 1,4-di-(4-methylthiophenyl)-3-phtaloylazetidine-2-one et ses derives
AU617353B2 (en) Pyridylethanolamines
US3359300A (en) Carbamates of 1-benzocyclo-butenyl amines
US3646204A (en) Triazine anorectic method
KR820002065B1 (ko) 펜에탄올 아민류의 제조방법
FR2689126A1 (fr) 2-(imino substitué)-thiazolidines, procédé pour les préparer et utilisation pour la préparation des compositions pharmaceutiques.
BE852525A (fr) Anilino-2-oxazolines et thiazolines substitues