KR20000062404A

KR20000062404A - 항비만제로서의 치환된 벤조[1,4]디옥산

Info

Publication number: KR20000062404A
Application number: KR1019997005997A
Authority: KR
Inventors: 벤카테산아라나파캄무둠바이
Original assignee: 이곤 이 버그; 아메리칸 홈 푸로닥츠 코포레이션
Priority date: 1996-12-30
Filing date: 1997-12-18
Publication date: 2000-10-25
Also published as: IL129715A0; WO1998029405A1; HUP0000768A2; AU5723098A; EP0948494A1; CA2271885A1; BR9714109A; NZ336235A; JP2001507704A

Abstract

본 발명은 항당뇨병, 항과혈당증 및 항비만증 특성을 갖는, 하기 화학식 II의 신규한 치환된 1,4-벤조디옥산 화합물; 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 염; 이의 에난티오머, 이의 라세미 혼합물, 및 이의 디아스테레오머 혼합물에 관한 것이다.

화학식 II

상기식에서,

R¹및 R⁶은 독립적으로 수소, C₁내지 C₆알킬, 트리플루오로메틸, 시아노, C₁내지 C₆알콕시 또는 할로겐이고;

R²는 수소 또는 C₁내지 C₆트리알킬실릴이고; R³은 수소 또는 C₁내지 C₆알콕시카르보닐이거나; 또는 R²및 R³이 결합하여 옥사졸리디논 고리를 형성하고;

R⁴및 R⁵는 독립적으로 수소 또는 C₁내지 C₆알킬이며;

R⁷및 R⁸은 독립적으로 OR⁹또는 NR¹⁰R¹¹이고;

R⁹는 수소, C₁내지 C₁₂알킬, C₁내지 C₁₂사이클로알킬, C₁내지 C₁₂실릴알킬, 페닐, 나프틸, 페닐 C₁내지 C₆알킬, C₁내지 C₆알콕시 C₁내지 C₆알킬, 피리딜, 티오페닐, 푸라닐, 이미다졸릴, 옥사졸릴, -CHR¹²COOR¹³, -CHR¹²C(O)R¹³, -CHR¹²CONR¹⁰R¹¹, -CHR¹²OCOOR¹³또는 -CHR¹²OC(O)R¹³이고;

R¹⁰및 R¹¹은 독립적으로 수소, C₁내지 C₁₂알킬, 페닐, 나프틸, 페닐 -C₁내지 C₆알킬, 푸라닐알킬 또는 알콕시카르보닐알킬이고;

R¹²및 R¹³은 독립적으로 수소, C₁내지 C₁₂알킬, 페닐, 나프틸, 또는 페닐-C₁내지 C₆알킬이다.

Description

항비만제로서의 치환된 벤조[1,4]디옥산{Substituted benzo[1,4]dioxanes as antiobesity agents}

본 발명은 항당뇨병성, 항과혈당성 및 항비만성 특성을 갖는 신규한 치환된 1,4-벤조디옥산 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 화합물을 포함하는 약제 조성물, 상기 화합물의 제조 방법 및 포유동물의 당뇨병 및/또는 과혈당증 및/또는 비만증 치료에 있어서 상기 화합물의 이용 방법에 관한 것이다. 항비만성 화합물은 식용 가축의 지방 함량을 줄이는데서도 추가의 용도를 발견할 수 있다.

약제가 당뇨병, 과혈당증 및 비만증에 걸린 사람의 치료에 사용된다는 것은 잘 공지되어 있다. 본 발명의 화합물은 ₃아드레날린성 수용체에 대한 선택적인 작동제(agonist)로 작용함으로써 항당뇨병, 항과혈당 및 항비만 효과를 달성한다. 백색 및 갈색 지방세포상의 상기 수용체를 자극하면 지방분해 및 에너지 소비가 모두 촉진된다. ₃아드레날린성 수용체의 선택적인 자극은 장기적인 치료에 중요하다. 다른-수용체의 자극은 심박수 증가 ( ₁효과) 및/또는 근육 떨림 ( ₂효과) 같은 부작용을 일으킬 수 있었다. 본 발명의 화합물은 ₃아드레날린성 수용체에 대해 높은 선택성을 나타낸다.

블룸 등(Bloom, et al., 미국 특허 제 5,061,727 호)은 항과혈당 및 항비만 활성을 갖는 하기 화학식 I의 치환된 5-(2-((2-아릴-2-하이드록시에틸)아미노)프로필)-1,3-벤조디옥솔을 기술하고 있다.

상기식에서,

R¹및 R⁴는 동일하거나 상이할 수있고, 수소, C₁내지 C₄알킬, C₁내지 C₄알콕시, 하이드록시, 할로겐, 트리플루오로메틸, 카르복시, 하이드록시알킬, 알콕시카르보닐, C₁내지 C₄티오알킬, 술포닐 및 술피닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 그룹일 수 있고;

X는또는로 이루어진 2가 라디칼이며(여기서, R'는 수소, C₁내지 C₄알킬 및 C₁내지 C₄아실로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, Y는 카르보닐 및 티오카르보닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된다);

R²및 R³는 동일하거나 상이할 수 있고, 수소 및 C₁내지 C₄알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;

R⁵및 R⁶는 수소, 카르복시, 알콕시카르보닐, 하이드록시메틸, -CH₂OCH₂COOR₇및 -CH₂OCH₂CH₂OR₇(여기서, R⁷은 수소 또는 C₁내지 C₄알킬이다)로 이루어진 그룹으로부터 선택되는데 단, R⁵및 R⁶는 모두 수소는 아닐 수 있다.

미국 특허 제 5,061,727 호에 블룸 등에 의해 기술된 (R,R)-5-[2-[[2-(3-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]아미노]프로필]-1,3-벤조디옥솔-2,2-디카르복실레이트의 합성, 항당뇨병 효과 및 항비만 효과는 문헌(Bloom, et al. J. Med. Chem., 1992, 35, 3081, Largis, et al. Drug Dev. Res., 1994, 32, 69 및 Bloom, et al. Drugs of the Future, 1994, 19,23)에 상술되어 있다.

본 발명의 화합물은 1,4-벤조디옥산 고리를 포함하나, 미국 특허 제 5,061,727호(Bloom, et al.)의 화합물은 1,3-벤조디옥솔을 포함한다. 본 발명의 화합물은 ₃수용체에 대해 높은 선택성을 가지며 동물 모델에서 훨씬 더 높은 항비만 활성 및 항과혈당 활성을 나타낸다. 그러므로, 본 발명의 화합물은 약제 조성물로 제형화될 경우, 사람 및 동물에 있어서 심박수 증가 및/또는 근육 떨림 같은 최소한의 부작용을 나타내므로, 당뇨병, 과혈당증 및 비만증의 치료에 유용하다. 오늘날 건강을 의식하는 사람들은 운동 및 저지방식을 통해 체지방을 감소시키기 위한 노력을 하고 있다. 본 발명의 화합물은 인간이 체지방을 감소시키는 것을 도울 수 있으며 소, 돼지, 양, 염소, 칠면조 및 닭 같은 식용가축에 처리하여 인간 소비용 저지방 육류를 제공할 수 있다.

발명의 요약

본 발명은 하기 화학식 II의 신규한 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 염; 이의 에난티오머, 이의 라세미 혼합물 및 이의 디아스테레오머 혼합물을 제공한다.

상기식에서,

R²는 수소 또는 C₁내지 C₆트리알킬실릴이고; R³은 수소 또는 C₁내지 C₆알콕시카르보닐이거나; 또는 R²및 R³가 결합하여 옥사졸리디논 고리를 형성하며

;

R⁴및 R⁵는 독립적으로 수소 또는 C₁내지 C₆알킬이며;

R⁷및 R⁸은 독립적으로 OR⁹또는 NR¹⁰R¹¹이고;

R¹⁰및 R¹¹은 독립적으로 수소, C₁내지 C₁₂알킬, 페닐, 나프틸, 페닐-C₁내지 C₆알킬, 푸라닐알킬 또는 알콕시카르보닐알킬이고;

R¹은 바람직하게는 할로겐이고, 좀더 바람직하게는 염소이며, 바람직하게는 벤젠 고리의 메타-위치에 위치한다. R²및 R³은 각각 독립적으로 바람직하게는 수소이거나 결합하여 옥사졸리디논 고리를 형성한다. R⁴및 R⁵는 각각 독립적으로 바람직하게는 수소 또는 C₁내지 C₆알킬이며; 좀더 바람직하게는 수소 또는 메틸이다. 특히 바람직한 양태에서 R⁴및 R⁵중의 하나는 수소이고 다른 하나는 메틸이다. R⁶은 바람직하게는 수소이다. R⁹는 바람직하게는 수소, C₁내지 C₁₂알킬, C₁내지 C₁₂사이클로알킬, 페닐, 페닐 C₁내지 C₆알킬 또는 C₁내지 C₆알콕시 C₁내지 C₆알킬이고; 좀더 바람직하게는 수소, 메틸, 에틸, 이소프로필, 이소부틸, 옥틸, 사이클로프로필, 사이클로헥실, 벤질 또는 2-에틸옥시에틸이다.

본 명세서에서 정의 또는 정의의 일부분으로서 사용되는 경우에, 용어 알킬은 직쇄 및 측쇄 모두의 알킬 그룹, 예를들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, s-부틸, 펜틸 및 헥실을 포함한다. 본 명세서에서 정의 또는 정의의 일부분으로서 사용되는 경우에, 용어 할로겐은 염소, 브롬, 불소 및 요오드를 포함한다. 본 명세서에서 정의 또는 정의의 일부분으로서 사용되는 경우에, 용어 사이클로알킬은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실을 포함한다.

염기성 질소가 존재하는 경우에 본 발명 화합물에 대한 산부가염은 비제한적으로 염산, 브롬산, 황산, 인산, 아세트산, 푸마르산, 말레산, 숙신산, 벤조산, 메탄술폰산 또는 톨루엔술폰산 같은 약제학적으로 허용가능한 무기산 또는 유기산을 사용하여 제조할 수 있다. 염기부가염은 본 발명 화합물이 카르복시산 그룹을 가지는 경우에 알칼리 금속 산화물 또는 수산화물 또는 알칼리 토금속 산화물 또는 수산화물[예: NaOH, KOH, Ca(OH)₂]로부터 제조할 수 있다.

본 발명의 ₃선택성 화합물은 포유동물에서 비인슐린 의존성 당뇨병, 과혈당증 및 비만증의 치료에 유용하다.아드레날린성 수용체는 _1, ₂및 ₃서브타입으로 나뉠 수 있다. ₁수용체의 활성화는 심박수의 증가를 일으키는 반면에 ₂수용체의 활성화는 근육에서 글리코겐 분해를 자극하고 따라서 글리코겐 합성을 막는다. ₃수용체의 활성화는 지방분해 즉 갈색 지방조직 트리글리세라이드의 글리세롤 및 유리 지방산으로의 분해를 자극하고, 이로인해 지방 부피의 감소를 촉진한다. ₃수용체를 자극하는 화합물은 항비만 활성을 가질 것이다. 갈색 지방조직은 또한 글루코스 항상성에서 역할을 할 수 있으며, 따라서 ₃아드레날린성 작동제는 또한 저혈당 또는 항당뇨병 활성을 가질 수 있다.

₃자극 화합물에 추가하여, 본 발명은 약제 조성물뿐만 아니라 포유동물에서 비만증, 과혈당증 및 당뇨병의 치료 방법을 제공한다. 건강상의 이익을 위한 인간의 비만증 치료에 추가하여, 본 발명의 화합물은 소, 가금, 돼지, 양 및 염소 같은 인간 소비용 가축의 고기에서 지방을 감소시키는데 사용함으로써 추가로 인간의 건강상의 이익을 제공할 수 있다.

본 발명의 화합물은 하기에 개괄한 일반적인 공정 중의 하나에 따라 제조할 수 있다.

하기 반응식 I에 개괄한대로, 카테콜 1을 염기 및 디브로모숙시네이트 에스테르 2로 처리하여 옥사졸리디논 3을 수득하고 이를 가수분해시켜 1,4-벤조디옥산 디카르복시산 4(여기서, R¹, R⁴, R⁵및 R⁶은 위에 정의된 것과 같다)를 수득한다. 출발 카테콜 1의 합성은 미국 특허 제 5,061,727호 및 미국 특허 제 5,420,291호에 기술되어 있다.

하기 반응식 II에 개괄한대로, 카르복시산이나트륨 4를 카르복시산이은으로 전환시키고 요오드 유도체 5로 처리하여 디에스테르 화합물 6(여기서, R¹, R⁴, R⁵, R⁶, R¹²및 R¹³은 위에 정의된 것과 같다)을 수득한다.

하기 반응식 III은 디에스테르 제조를 위한 또다른 방법을 나타내는데, 본 방법에서 디카르복시산 4를 알코올 R⁹OH 및 산촉매로 처리하여 디에스테르 화합물 7(R¹, R⁴, R⁵, R⁶및 R⁹은 위에 정의된 것과 같다)을 수득한다.

하기 반응식 IV에 개괄한대로, 디에스테르 화합물 7을 염기성 조건하에서 모노에스테르 8a 및/또는 8b(R¹, R⁴, R⁵, R⁶및 R⁹은 위에 정의된 것과 같다)로 가수분해시킬 수 있다. 레지오아이소머 8a 및 8b 중의 하나 또는 둘다는 가수분해 반응에서 생성될 수 있다.

및/또는

하기 반응식 V에 나타낸대로, 디에스테르 화합물 7을 아민 HNR¹⁰R¹¹과 반응시켜 디아미드화합물 9(R¹, R⁴, R⁵, R⁶, R⁹, R¹⁰및 R¹¹은 위에 정의된 것과 같다)를 수득한다.

하기 반응식 VI에 나타낸대로, 모노에스테르 화합물 8a 또는 8b를 모노에스테르/모노산 할라이드 유도체로 적당히 전환시킬 수 있다(예: 상응하는 산 클로라이드로의 전환은 디메틸포름아미드 및 염화메틸렌 중의 옥살릴 클로라이드로 편리하게 달성될 수 있다. 그후 모노에스테르/모노산 할라이드 유도체 10a 또는 10b를 예를들어, 화학식 HNR¹⁰R¹¹의 아민과 반응시켜 상응하는 화학식 II 모노에스테르/모노아미드로 전환시킬 수 있다.

하기의 특정한 실시예는 제조 방법의 설명을 위해 포함되며 어떤식으로든지 본 기술로 제한하는 것을 고려하고자 하는 것은 아니다. 시약 및 중간생성물은 상업적으로 구입가능하거나 유기 합성 기술의 당업자가 표준 문헌 방법에 따라서 쉽게 제조할 수 있다. 상기 기술의 당업자는 본 발명의 화합물의 다른 제조 방법을 알고 있을 수 있다.

실시예 1

6-{(2R)-2-[(5R)-5-(3-클로로-페닐)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-프로필}-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥산-2,3-디카르복시산 디메틸 에스테르

(R,R)-(±)-5-(3-클로로페닐)-3-(2-(3,4-디하이드록시페닐)-1-메틸에틸)-2-옥사졸디논(3.47 g, 10 mmol), 메조 1,2-디브로모 디메틸 숙시네이트(3.06 g, 10 mmol) 및 무수 K₂CO₃의 혼합물을 아세톤 내에서 6시간 동안 환류시킨다. 그후 반응 혼합물을 여과하고 잔류물을 아세톤으로 세척한다. 수거한 아세톤 여과물을 농축하고 수득한 조 생성물을 실리카-겔 칼럼 크로마토그래피 (3:1 헥산: 에틸아세테이트로 용리)에 의해 정제한다. 옅은 황색 액체 2.8 g(57 %) M⁺H를 수득한다.

실시예 2

6-{2-5-(3-클로로-페닐)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-프로필}-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥산-2,3-디카르복시산 3-메틸 에스테르

6-{(2R)-2-[(5R)-5-(3-클로로-페닐)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-프로필}-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥산-2,3-디카르복시산 디메틸 에스테르(2.4 g, 5 mmol)의 교반한 에탄올 용액에 수산화나트륨(1.0 g, 25 mmol)을 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 8시간 동안 교반한다. 그후 반응 혼합물을 농축하고 물(100 ml)에 용해시킨다. 농축 염산을 가하고 분리된 혼합물을 클로로포름으로 추출하고, 물로 잘 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 농축한다. 생성물을 실리카-겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름으로 용리)에 의해 정제한다.

수율: 2.0 g 고체; 융해점 198℃; M⁺H 476.

실시예 3

(2,3-시스)-6-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥산-2,3-디카르복시산

6-{(2R)-2-[(5R)-5-(3-클로로-페닐)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-프로필}-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥산-2,3-디카르복시산 디메틸 에스테르(2.4 g, 5mmol) 및 수산화나트륨 (1.0 g, 25 mmol)을 에탄올:물(9:1, 50 ml) 내에서 72 시간 동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 농축하고 잔류물을 물(50 ml)에 용해시킨다. 1N HCl로 중화시키고 분리된 고체를 여과하고, 물로 잘 세척하고 공기 건조시킨다. 추가의 변형을 하기에 충분히 순수함이 관측되었다.

수율: 2.0 g; 융해점 220℃; M⁺H 436.

실시예 4

(2,3-시스)-6-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥산-2,3-디카르복시산 디이소프로필 에스테르

실시예 5

(2,3-시스)-6-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥산-2,3-디카르복시산 3-이소프로필 에스테르

염화수소 기체를 0℃에서 15분 동안 이소프로판올(100 ml)에 통과시키고 (2,3-시스)-6-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥산-2,3-디카르복시산(2.15 g, 5 mmol)을 가한다. 반응 혼합물을 24시간 동안 환류시키고 농축시킨다. 수득한 잔류물을 중탄산나트륨 용액으로 중화시키고 클로로포름으로 추출한다. 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 농축한다. 수득한 생성물을 실리카-겔 칼럼 크로마토그래피[처음에 클로로포름으로 용리하고나서 클로로포름: 메탄올 (9:1)로 용리한다]에 의해 정제한다. 처음에 디에스테르가 용리된 후 모노에스테르가 용리된다.

(2,3-시스)-6-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥산-2,3-디카르복시산 디이소프로필 에스테르.

비결정성; 수율 850 mg(32 %); M⁺H 520.

(2,3-시스)-6-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥산-2,3-디카르복시산-3-이소프로필 에스테르.

비결정성; 수율 700 mg(29 %); M⁺H 478.

(2,3-시스)-6-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥산-2,3-디카르복시산 알킬 및 사이클로알킬 에스테르의 일반적인 제조 방법

염화수소 기체를 0℃에서 15분 동안 적합한 알코올(100 ml)에 통과시키고 (2,3-시스)-6-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥산-2,3-디카르복시산(2.15 g, 5 mmol)을 가한다. 반응 혼합물을 48시간 동안 100℃로 가열한다. 종료시점에, 과량의 알코올을 감압하에서 제거하고 잔류물을 중탄산나트륨 용액으로 중화시킨다. 수득한 생성물을 클로로포름으로 추출하고, 물로 잘 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 농축한다. 생성물을 실리카-겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제한다. 처음에는 클로로포름으로 용리하고나서 나중에 9:1 클로로포름: 메탄올로 용리한다.

실시예 6

(2,3-시스)-6-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥산-2,3-디카르복시산 디부틸 에스테르

상기의 일반적인 방법에 따라서 (2,3-시스)-6-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥산-2,3-디카르복시산(2.15 g, 5 mmol) 및 n-부탄올로부터 표제화합물을 제조하여 갈색 오일 1.1 g(40 %)을 수득한다; M⁺H 548.

실시예 7

(2,3-시스)-6-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥산-2,3-디카르복시산 비스-(2-에톡시-에틸) 에스테르

(2,3-시스)-6-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥산-2,3-디카르복시산(2.15 g, 5 mmol) 및 2-에톡시에탄올로부터 표제화합물을 제조한다. 두 디아스테레오머를 비결정성 고체로서 수득한다:

디아스테레오머 1: 수율 800 mg (33 %) M⁺H 480.

디아스테레오머 2: 수율 600 mg (25 %) M⁺H 480.

실시예 8

(2,3-시스)-6-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥산-2,3-디카르복시산 디에틸 에스테르

상기의 일반적인 방법에 따라서 (2,3-시스)-6-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥산-2,3-디카르복시산(2.15 g, 5 mmol) 및 에탄올로부터 표제화합물을 제조하여 갈색 오일 600 mg(24 %)을 수득한다; M⁺H 492.

실시예 9

(2,3-시스)-6-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥산-2,3-디카르복시산 디사이클로헥실 에스테르

상기의 일반적인 방법에 따라서 (2,3-시스)-6-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥산-2,3-디카르복시산(2.15 g, 5 mmol) 및 사이클로헥산올로부터 표제화합물을 제조하여 갈색 폼(foam) 750 mg(40 %)을 수득한다; M⁺H 600.

실시예 10

(2,3-시스)-6-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥산-2,3-디카르복시산 디사이클로펜틸 에스테르

상기의 일반적인 방법에 따라서 (2,3-시스)-6-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥산-2,3-디카르복시산(2.15 g, 5 mmol) 및 사이클로펜탄올로부터 표제화합물을 제조하여 비결정성 고체 1.4 g(49 %)을 수득한다; M⁺H 572.

실시예 11

(2,3-시스)-6-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥산-2,3-디카르복시산 디옥틸 에스테르

상기의 일반적인 방법에 따라서 (2,3-시스)-6-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥산-2,3-디카르복시산(2.15 g, 5 mmol) 및 1-옥탄올로부터 표제화합물을 제조하여 갈색 폼 1.3 g(39 %)을 수득한다; M⁺H 660.

실시예 12

(2,3-시스)-6-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥산-2,3-디카르복시산 디벤질 에스테르

상기의 일반적인 방법에 따라서 (2,3-시스)-6-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥산-2,3-디카르복시산(2.15 g, 5 mmol) 및 벤질 알코올로부터 표제화합물을 제조하여 갈색 오일 1.0 g(32 %)을 수득한다; M⁺H 616.

인간의 베타 아드레날린성 수용체의 선택성

인간의-아드레날린성 수용체에 대한 시험 화합물의 활성을 인간의 ₃, ₂또는 ₁아드레날린성 수용체로 트랜스펙션된 중국 햄스터 난소(CHO) 세포로 측정한다. 상기 세포의 제조는 문헌[Emorine, L.J., Marullo, S., Briend-Sutren, M., Patey, G., Tate, K., Delavier-Klutchko, C., Strosberg, A.D. Molecular Characterization of the Human Beta 3-Adrenergic Receptor Science 1989, 245(8),1118-1121 및 Muzzin,P., Revelli, J.P., Kuhne, F., Gocayne, J.D., McCombie, W.R., Venter, J.C., Giacobino, J.P., Fraser, C.M. An Adipose Tissue-Specific Beta 3-Adrenergic Receptor. Molecular Cloning and Down-Regulation in Obesity J. Biol. Chem. 1991, 226, 24053-24058]에 기술되어 있다. 작동제의 활성을 CHO 세포 내의 증가된 cAMP 수준에 의해 나타낸다. ₃수용체에 대한 시험 화합물의 선택성을 ₂및 ₁아드레날린성 수용체 트랜스펙션된 세포에서의 결과와 비교함으로써 검정한다.

방법:

1) 인간의 ₃, ₂또는 ₁아드레날린성 수용체로 트랜스펙션된 중국 햄스터 난소(CHO) 세포를 검정에 사용한다.

2) 세포를 24 웰 플레이트에서 융합 상태(confluent conditions)로 배양시킨다.

3) 약제를 10μM 농도 DMSO에 용해시킨다.

4) 세포를 10 nM 농도의 약제와 함께 37℃에서 10분 동안 배양한다. 이소프로테레놀(대조 표준 1)을 대조 화합물로 사용하고 모든 3 세포 타입에서 최고의 cAMP 증가를 일으키는 10μM 농도에서 검정한다.

5) 세포의 cAMP 농도를 아머샴사(Amersham Corp, Chicago, IL)의 섬광 접근성 검정(scintillation proximity assay)을 사용하여 검정한다.

6) 시험화합물에 대한 활성을 이소프로테레놀 반응의 백분율로서 나타낸다.

래트에서 유리 지방산 수준에 대한 효과

래트는 지방 세포 원형질막 상의 ₃수용체 자극에 대한 반응에서 혈장 유리 지방산(FFA)을 증가시킴으로써 1회 경구 용량의 ₃작동제에 반응한다. 5-{2-[2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카르복시산 디이소프로필 에스테르(대조 표준 2)를 대조 화합물로 사용한다. 모든 시험 화합물은 0.1 mg/kg으로 투약하고 대조 표준 2에 의한 반응과 비교한다.

방법:

1) 약제를 10 mg/mL DMSO 중에 용해시킨다.

2) DMSO-약제 용액 20 ㎕를 메틸 셀룰로스: 트윈-80(0.5%:0.1%) 10 mL에 가해 최종 농도를 20 ㎍/mL로 만든다.

3) 메틸 셀룰로스: 트윈-80 약제 현탁액을 가바즈(1 mL/200 g 체중; 또는 0.1 mg/kg)에 의해 래트에게 주입한지 50분 후에 혈액을 채취한다.

4) 바이오케미칼 다이아그노스틱스사(Biochemical Diagnostics Inc.,Brentwood, N.Y.)에 의해 공급되는 키트를 사용하여 혈장의 유리 지방산을 분석한다.

5) 하기 식으로부터 약제 반응을 계산한다.

FFA 반응 % =× 100

마우스에서의 과혈당증에 대한 효과

제1일 (기준) 아침에, 35마리의 마우스(수컷, db/db(C57BL/KsJ), Jackson Laboratories, 나이는 2 내지 7 개월이고 35 내지 60 g임)를 4시간 동안 금식시키고, 체중을 재고, 마취없이 각각의 마우스의 꼬리 끝으로부터 기준 혈액 샘플을 채취하여 직접 불소-포함 시험관에 담고, 혼합하고, 얼음 위에 놓아둔다. 그후 마우스에게 음식물을 다시 준다. 혈장을 분리하여 혈장 내의 글루코스 수준을 아보트 VP 분석기에 의해 측정한다. db/db 마우스의 다양한 혈장 글루코스 수준 때문에, 가장 극단적인(즉, 최고 또는 최저) 혈장 글루코스 수준을 갖는 5 마리의 마우스를 퇴출시키고 잔존하는 30 마리의 마우스를 동등한 평균 혈장 글루코스 수준의 7 그룹으로 임의로 나눈다[부형제 대조군, 시글리타존(대조 표준 3) 및 5개의 시험화합물 그룹]. 제1,2 및 3일 오후에 부형제(0.2 mL의 2% 트윈 80/염수 w/v) 또는 시험화합물을 임의로 음식물을 준 마우스에 투여한다(경구적으로). 제4일 아침에, 음식물을 3시간 동안 케이지에서 제거하고, 혈액 샘플을 채취하고나서, 마우스에게 시험화합물 또는 부형제를 네번째로 투여한다. 시험화합물 투여후 2시간 및 4시간째에 추가의 혈액 샘플을 채취한다. 혈장 글루코스 수준을 측정한다. 시험화합물 활성을 검정하기 위하여, 시험화합물 투여전 (제1일의 기준샘플)의 동물의 혈장 글루코스 수준에 대한 제4일의 동물의 혈장 글루코스 수준(2시간 및 4시간 값의 평균)의 백분율 변화를 하기식에 따라 측정한다:

× 100

과혈당증 db/db 마우스에서의 혈장 글루코스 수준이 50 내지 60 % 감소한 것은 글루코스 수준이 정상화된 것을 나타낸다.

화합물(실시예)	2^a	3^a	래트 유리 지방산^b
4	9 %	4 %	32 %
5	11 %	50 %	6 %
6	16 %	51 %	0 %
7	33 %	40 %	7 %
8	-	-	19 %
9	1 %	3 %	3 %
10	4 %	3 %	20 %
11	38 %	97 %	5 %
12	11 %	27 %	11 %

^a중국 햄스터 난소 세포에서 발현된 인간의 β수용체, 10nM 화합물로 시험했으며, 결과를 10μM의 이소프로테레놀 활성(cAMP의 증가)의 %로서 나타냈다.

^b래트에서의 혈장 유리 지방산의 증가, 화합물을 0.1 mg/kg으로 시험했으며, 결과를 0.1 mg/kg의 5-{2-[2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카르복시산 디이소프로필 에스테르 반응(78% 증가)의 %로서 나타냈다.

약제 조성물

본 발명의 화합물은 이를 필요로하는 환자에게 단독으로 또는 약제학적 담체와 함께 투여할 수 있다. 약제하적 담체는 고체이거나 액체일 수 있다.

적절한 고체 담체는 또한 방향제, 윤활제, 용해제, 현탁제, 부형제, 활택제, 압축 보조제, 결합제, 정제-분해제 또는 피막형성 물질로서도 작용할 수 있는 하나이상의 물질을 포함할 수 있다. 분말의 경우에, 담체는 세분된 활성성분과의 혼합물인 세분된 고체이다. 정제의 경우, 활성성분을 필요한 압축 특성을 갖는 담체와 적합한 비율로 혼합하고 목적하는 형태 및 크기로 압축시킨다. 분말 및 정제는 바람직하게는 활성 성분을 99 %까지 포함한다. 적합한 고체 담체는, 예를들어, 인산칼슘, 스테아르산마그네슘, 활석, 당, 락토스, 덱스트린, 녹말, 젤라틴, 셀룰로스, 메틸 세룰로스, 카르복시메틸 세룰로스 나트륨, 폴리비닐피롤리딘, 저온에서 융해하는 왁스 및 이온교환 수지를 포함한다.

액체 담체는 용액, 현탁액, 유제, 시럽 및 일릭서를 제조하는데 사용될 수있다. 본 발명의 활성성분을 물, 유기용매, 둘의 혼합물 또는 약제학적으로 허용가능한 오일 또는 지방 같은 약제학적으로 허용가능한 액상 담체에 용해시키거나 현탁시킬 수 있다. 액상 담체는 용해제, 유화제, 완충제, 방부제, 감미제, 방향제, 현탁제, 농후제, 색소, 점도조절제, 안정제 또는 삼투압 조절제 같은 다른 적합한 약제학적 부가제를 포함할 수 있다. 경구 또는 비경구 투여용 액상 담체의 적합한 예는 물(특히 예를들어 세룰로스 유도체, 바람직한 카르복시메틸 셀룰로스 나트륨 용액 같은 부가제를 포함하는), 알코올[1가 알코올 및 다가 알코올(예: 글리콜)을 포함하는] 및 이의 유도체, 및 오일(예: 분별된 코코넛 오일 및 아라키스 오일)을 포함한다. 비경구 투여를 위해 담체는 또한 에틸 올리에이트 및 이소프로필 미리스테이트 같은 오일성 에스테르일 수 있다. 무균성 액상 담체는 비경구 투여용 무균성 액상 조성물에서 사용된다.

무균 용액 또는 현탁액인 액상 약제 조성물은 예를들어 근육내 주사, 복강내주사 또는 피하 주사에 의해 사용될 수 있다. 무균 용액은 또한 정맥내로 투여할 수 있다. 경구 투여는 액체 또는 고체 조성물 형태일 수 있다.

본 발명의 화합물은 통상의 좌약 형태로 직장으로 투여할 수 있다. 비강내 또는 기관지내 흡입에 의한 투여를 위해, 본 발명의 화합물은 수성 또는 부분 수성 용액으로 제형화되어 에어로솔 형태로 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 활성 화합물 및 활성 화합물에 비활성이고 피부에 비독성이며 피부를 통한 혈류 내로의 전신적 흡수를 위한 약제의 전달을 허용하는 담체를 포함하는 경피성 패치의 사용을 통해 경피적으로 투여할 수 있다. 담체는 크림 및 연고, 페이스트, 겔 및 폐색 장치 같은 형태를 취할 수 있다. 크림 및 연고는 점성 액체 또는 수중유 또는 유중수 타입의 반-고체 에멀젼일 수 있다. 활성성분을 포함하는 석유 또는 친수성 석유에 분산된 흡수성 분말로 이루어진 페이스트도 또한 적합할 수 있다. 담체와 함께 또는 담체 없이 활성성분을 함유하는 저장소 또는 활성성분을 함유하는 기질을 덮고있는 반투과성 막 같은 여러가지 폐색 장치는 활성성분을 혈류 내로 방출하기 위해 사용될 수 있다. 다른 폐색 장치는 문헌에 공지되어 있다. 또한 본 발명 화합물은 빈번한 투약의 필요성을 제거하여 일정기간에 걸친 점진적인 유리를 위해 유리가 조절된 피하 삽입물 내로 삽입시킬 수 있다. 항비만성 발명 화합물은 또한 경구 투여의 수단으로 가축에 사용하기 위해 동물 사료에 삽입시킬 수있다.

비만증 및/또는 당뇨병 및/또는 과혈당증에 걸린 특정 환자의 치료에 사용하기 위한 용량은 담당 의사가 환자마다 결정해야 한다. 관련 변수는 기능이상의 심각성, 환자의 체격, 나이 및 반응 패턴을 포함한다. 치료는 일반적으로 본 화합물의 적정 용량 보다 작은 용량으로 시작될 것이다. 그후 그러한 상황하에서 최고 효과에 도달할 때까지 용량을 증가시킨다. 경구 투여, 비경구 투여, 비내 투여 또는 기관지내 투여를 위한 정확한 용량은 투여하는 의사가 개개의 치료 환자 및 표준 의학 원칙과 함께 경험에 기초하여 결정할 것이다.

바람직하게는 약제 조성물은 단위 용량 형태(예: 정제 또는 캡슐)로 존재한다. 상기 형태에서, 조성물은 활성 성분을 적당량 포함하는 단위 용량으로 세분된다; 단위 용량 형태는 패키지 형태의 조성물, 예를들어 포장된 분말, 바이알, 앰퓰,미리채운 주사기 또는 액체를 포함하는 작은 주머니(sachet)일 수 있다. 단위 용량 형태는, 예를들어 캡슐 또는 정제 자체이거나, 적당한 수의 패키지 형태의 조성물일 수 있다.

Claims

하기 화학식 II의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 에난티오머 또는 디아스테레오머, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.

화학식 II

상기식에서,

R¹및 R⁶은 독립적으로 수소, C₁내지 C₆알킬, 트리플루오로메틸, 시아노, C₁내지 C₆알콕시 또는 할로겐이고;

R²는 수소 또는 C₁내지 C₆트리알킬실릴이고; R³은 수소 또는 C₁내지 C₆알콕시카르보닐이거나;

또는 R²및 R³은 결합하여 옥사졸리디논 고리를 형성하고;

R⁴및 R⁵는 독립적으로 수소 또는 C₁내지 C₆알킬이며;

R⁷및 R⁸은 독립적으로 OR⁹또는 NR¹⁰R¹¹이고;

R⁹는 수소, C₁내지 C₁₂알킬, C₁내지 C₁₂사이클로알킬, C₁내지 C₁₂실릴알킬, 페닐, 나프틸, 페닐 C₁내지 C₆알킬, C₁내지 C₆알콕시 C₁내지 C₆알킬, 피리딜, 티오페닐, 푸라닐, 이미다졸릴, 옥사졸릴, -CHR¹²COOR¹³, -CHR¹²C(O)R¹³, -CHR¹²CONR¹⁰R¹¹, -CHR¹²OCOOR¹³또는 -CHR¹²OC(O)R¹³이고;

R¹⁰및 R¹¹은 독립적으로 수소, C₁내지 C₁₂알킬, 페닐, 나프틸, 페닐-C₁내지 C₆알킬, 푸라닐알킬 또는 알콕시카르보닐알킬이고;

R¹²및 R¹³은 독립적으로 수소, C₁내지 C₁₂알킬, 페닐, 나프틸 또는 페닐-C₁내지 C₆알킬이다.
제1항에 있어서,

6-{(2R)-2-[(5R)-5-(3-클로로-페닐)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-프로필}-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥산-2,3-디카르복시산 디메틸 에스테르;

6-{2-5-(3-클로로-페닐)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-프로필}-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥산-2,3-디카르복시산 3-메틸 에스테르;

(2,3-시스)-6-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥산-2,3-디카르복시산;

(2,3-시스)-6-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥산-2,3-디카르복시산 디이소프로필 에스테르;

(2,3-시스)-6-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥산-2,3-디카르복시산 3-이소프로필 에스테르;

(2,3-시스)-6-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥산-2,3-디카르복시산 디부틸 에스테르;

(2,3-시스)-6-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥산-2,3-디카르복시산 비스-(2-에톡시-에틸) 에스테르;

(2,3-시스)-6-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥산-2,3-디카르복시산 디에틸 에스테르;

(2,3-시스)-6-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥산-2,3-디카르복시산 디사이클로헥실 에스테르;

(2,3-시스)-6-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥산-2,3-디카르복시산 디사이클로펜틸 에스테르;

(2,3-시스)-6-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥산-2,3-디카르복시산 디옥틸 에스테르;

(2,3-시스)-6-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥산-2,3-디카르복시산 디벤질 에스테르로부터 선택된 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
비만증, 당뇨병 또는 과혈당증에 걸린 포유동물에게 제1항 또는 제2항에서 청구된 화합물의 유효 치료량을 투여함을 특징으로 하는, 비만증에 걸린 포유동물의 비만증 치료 방법 또는 당뇨병 또는 과혈당증에 걸린 포유 동물의 당뇨병 및/또는 과혈당증 치료 방법.
인간의 소비용으로 사육된 식용 가축에게 제1항 또는 제2항에서 청구된 화합물의 유효량을 투여함을 특징으로 하여, 상기 동물에서 저지방 고기의 양을 증가시키는 방법.
약제학적으로 허용가능한 담체 및 제1항 또는 제2항에서 청구된 화합물의 유효 치료량을 포함하는 약제 조성물.
제1항 또는 제2항에서 청구된 화합물의 약제로서의 용도.
비만증에 걸린 포유동물의 비만증 치료용 약제 또는 당뇨병 또는 과혈당증에 걸린 포유동물의 당뇨병 및/또는 과혈당증 치료용 약제의 제조에 있어서 제1항 또는 제2항에서 청구된 화합물의 용도.
a) 하기 화학식 1의 카테콜을 하기 화학식 2의 브로모숙시네이트 에스테르와 반응시켜, R⁷및 R⁸이 모두 OR⁹이고 R⁹가 C₁내지 C₁₂알킬인 상기 화학식 II의 화합물을 제공하거나;

b) R⁷및 R⁸이 모두 OR⁹이고 R⁹가C₁내지 C₁₂알킬인 화학식 II의 화합물을 가수분해시켜, R⁷및 R⁸이 모두 OR⁹이고 R⁹가 수소인 화학식 II의 화합물을 제공하거나;

c) 적당한 디카르복시산 또는 이의 염을 화학식 R⁹OH(여기서, R⁹는 제1항에 정의된 것과 같다)의 알코올과 반응시켜, R⁷및 R⁸이 모두 OR⁹인 화학식 II의 화합물을 제공하거나;

d) R⁷및 R⁸이 모두 OR⁹인 화학식 II의 화합물을 가수분해시켜, 하기 화학식 8a 및 8b의 레지오아이소머 중의 하나 또는 둘다를 제공하거나;

e) R⁷및 R⁸이 모두 OR⁹인 화학식 II의 화합물을 화학식 NR¹¹R¹²(여기서, R¹¹및 R¹²는 제1항에 정의된 것과 같다)의 아민과 반응시켜, R⁷및 R⁸이 모두 NR¹⁰R¹¹인 화학식 II의 화합물을 제공하거나;

또는 g) 하기 화학식 10a 또는 10b의 산 할라이드를 화학식 HNR¹⁰R¹¹의 아민과 반응시켜, R⁷및 R⁸중의 하나는 OR⁹이고 다른 하나는 -NR¹⁰R¹¹인 화학식 II의 화합물을 수득함을 특징으로 하는, 제1항 또는 제2항에서 청구된 화합물의 제조 방법.

상기식에서,

R¹⁴는 C₁내지 C₁₂알킬이고,

X는 할로겐이다.