PT88778B

PT88778B - Processo para a preparcao de novos derivados , anti-hipertensivos, de benzopirano

Info

Publication number: PT88778B
Application number: PT88778A
Authority: PT
Inventors: Dominick Anthony Quagliato; Leslie George Humber
Original assignee: American Home Prod
Priority date: 1987-10-27
Filing date: 1988-10-17
Publication date: 1992-12-31
Also published as: AU2437388A; IE63206B1; DK595388D0; IL88035A0; FI94954B; HUT53897A; DE3884133T2; DE3884133D1; FI94954C; HU205755B; IE883248L; JPH01151571A; GB8825080D0; JP2879147B2; ES2059534T3; GB2211501A; FI884910A; EP0314446B1; PH26080A; AU613674B2

Description

O presente invento diz respeito a novas benzopiranos com actividade farmacológica, a um processo para a sua preparação, a composições farmacêuticas que os contêm e ao seu uso no tratamento da hipertensão. A Publicação de Patente Europeia 158.923 apresenta as classes de cromanos que são descritos como possuindo uma actividade tendente ao abaixamento da pressão sanguínea.

presente invento apresenta compostos representados pela formula (I)

z 2 3 em que R é trifluorometoxi ou £ ,£,β-trifluoroetoxi; R e R são seleccionados independentemente do grupo constituído por hidrogénio, por um alquilo inferior contendo de 1 a 5 átomos de carbono, por um ciclo-alquilo inferior contendo de 5 a 8 átomos de carbono,

%

-52 3 ou R e R são reunidos para formar ^em 9^{ue n} P°óe

3 variar de 4 a 7 ; ou R e R sao reunidos para formar 0

4-CH2-)~_m C em que m pode variar de 3 a 6 ;

3 ou R e R são reunidos para formar

em que R^ é seleccionado do grupo formado por hidrogénio, alco xi com átomos de carbono variando de 1 a 5, amino ou alquilo amino mono ou di-substituindo em que se consideram grupos alquil contendo de 1 a 5 átomos de carbono e os seus sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis.

Uma forma preferida do presente invento são os compostos da fórmula (I) onde R¹ é o trifluoro2 3 metoxi e onde R e R se reúnem para formar

Os compostos de fórmula (I) são assimétricos e, por isso, podem existir sob a forma de isómeros ópticos. 0 presente invento estende-se a todos esses isómeros, quer individualmente quer misturados e às alterações racémicas.

Prefere-se que o composto de fórmula um se encontre na sua forma pura.

Exemplos de compostos da fórmula (I) incluem os compostos preferidos nos Exemplos que a seguir se apresentam.

presente invento também propiciona um processo para a preparação de um composto de fórmula (I), o qual compreende a reacção de um composto de fórmula (II)

onde R¹ é R¹ como se definiu atrás ou um grupo ou átomo nele convertível, com um composto de fórmula (III)

(ΙΠ)

X

-Ίem que X é o cloro, o bromo ou o iodo; R^ foi definido atrás; e p é 1 ou 2.

É particularmente desejado que a reacção entre os compostos de fórmulas (II) e (III) seja efec tuado sob condições de alquilação para facilitar a formação das ligações desejadas, por exemplo, por aquecimento na presença de carbonato de potássio.

Exemplos de conversões de um grupo ou átomo de R^ em R¹ são conhecidas na arte da química sintética. Por exemplo, se se deseja obter um composto de fórmu la (I) ounde R¹ seja um grupo trifluoroetoxi, é possível conver ter um composto de fórmula (I) onde seja um grupo hidroxi ou um grupo hidroxi protegido, no desejado grupo trifluoroetoxi desfazendo a protecção do grupo hidroxi e alquilando o grupo h_i droxi numa forma convencional. Na técnica da química sintética conhecem-se, geralmente, exemplos de agentes protectores e da sua adição e remoção.

Os compostos deste invento podem formar sais por adição de ácido, com ácidos terapeuticamen te aceitáveis. Os sais de adição ácida preparam-se fazendo rea gir a fórmula base do composto de fórmula (I) apropriado com um ou mais equivalentes, de preferência em excesso, do ácido apropriado num solvente orgânico, por exemplo-, o éter dietílico ou uma mistura de etanol e éter dietílico.

Estes sais, quando administrados a um mamífero, possuem actividades farmacológicas eguivalen tes ou superiores às das bases correspondentes. Para muitas finalidades é preferível administrar os sais do que os compostos básicos. Os ácidos adequados para formar estes sais incluem os ácidos minerais comuns, como são ácidos halídricos o ácido sul fúrico ou o ácido fosfórico; ácidos orgânicos como são o ácido ascóebico, o ácido cítrico, o ácido láctico, o ácido aspártico ou o ácido tartárico; e ácidos que sejam pouco solúveis nos fluidos orgânicos e que confiram propriedades de libertação

-8lenta aos respectivos sais, como os ácidos pamoico ou tânico ou a carboximetil celulose. 0 sal referido é o sal hidrocloreto.

Os sais de adição assim obtidos são os equivalentes funcionais de base afim no que se refere ao seu uso terapêutico. Assim, es tes sais de adição estão incluídos no âmbito deste invento e ejs tão limitados apenas pela exigência de que os ácidos utilizados na preparação dos sais sejam terapeuticamente aceitáveis.

Os compostos da fórmula (II) são compostos novos e podem ser preparados de acordo com procejs sos aqui descritos.

Os compostos da fórmula (III) são conhecidos ou poderão ser preparados por processos convencionais a partir de compostos conhecidos.

Como se referiu anteriormente, os compostos da fórmula (I) possuem propriedades que induzem um abaixamento da pressão sanguínea.

De acordo com o invento apresen tado fornece-se uma composição farmacêutica que abrange um composto deste invento e um veículo farmaceuticamente aceitável.

Em particular, o presente invento fornece uma composição farmacêutica anti-hipertensiva o que abrange uma quantidade efectiva. mente anti-hipertensiva de um composto deste invento e um veícu lo farmaceuticamente aceitável.

As composições são, de preferên cia, preparadas para administração oral. Contudo, podem ser adaptadas para outros modos de administração, por exemplo, apl_i cação parentérica para doentes que sofram de deficiência cardía. ca.

Para obter consistência na admjL nistração é preferível que a composição do invento se encontre na forma de uma dose unitária. Doses unitárias adequadas incluem comprimidos, cápsulas e pós em saquinhos ou frascos pequenos Tais formas de doses unitárias podem conter de 0,1 a 100 mg de

-9um composto do invento sendo preferível de 2 a 50 mg. Doses uni. tárias de maior procura contêm de 5 a 25 mg do composto deste invento. Os compostos deste invento podem ser administrados oral mente em doses de 0.01 a 100 mg/kg ou de preferência em doses de 0,1 a 10 mg/kg. Tais composições podem ser administradas de 1 a 6 vezes por dia, habitualmente de 1 a 4 vezes por dia.

As composições do invento poden ser formuladas com ingredientes convencionais, tais como um agente de enchimento um agente desintegrante, um ligente, um lubrificante, um agente aromatizante e semelhantes. São formulados de uma forma convencional, por exemplo de um modo semelhante ao usado para agentes anti-hipertensivos, diuréticos e agentes ^-bloqueantes.

Este invento fornece, para além do mais, a invenção de um composto para ser aplicado como uma substância terapeuticamente activa. Os compostos da fórmula (I) têm uma aplicação particular no tratamento da hipertensão.

O invento aqui apresentado.também fornece um método para tratar a hipertensão em mamíferos, incluindo o homem, o que compreende a administração, ao mamífero em crise, de uma quantidade eficazmente anti-hipertensiva de um composto ou de uma composição farmacêutica do invento.

O método Sintético A refere-se à preparação de um composto da fórmula (i)

-10Processo Sintético A

3

R R \ X

em que quando R for o hidrogénio R é o benzoilo,

3 furoilo ou R e R reunem-se para formar isoquinolona ou isoindolona.

CH, variar

tendo de 1 a 5 átomos de carbono ciclo alquilo inferior com 5 a 8 átomos de carbono ou benzilo.

em que m pode de 3 a variar

•121 _{r r} c em que R está definido atrás; X é cloro, bromo ou iodo; R é benzoilo , furoilo , ou

OCH.

onde p pode ser 1 ou 2; R é um alquilo inferior contendo de 1 a 5 átomos de carbono, ciclo alquilo inferior com 5 a 8 áto mos de carbono, ou benzilo ; R é o benzoilo· ou o furoilo ; e R está definido anteriormente.

A produção dos compostos prefe ridos neste invento está ilustrada no Método Sintético B.

-13Processo Sintético B

NH,

OCF₃

calor calor CH₃ CH₃

CH₃

A resolução de composto da fójr mula (I) em isómeros ópticos pode ser conseguida fazendo reagir o racemato com um auxiliar quinai ópticamente puro, de preferên cia o isocianato de 1-(1-naftil)-etilo ou o isocianato de pC-metil-benzilo, para formar uma mistura de dois diastereómers. Ejs tes diastereómeros são então separados por processos físicos, tais como a cromatografia ou a cristalização. Cada um deles é tratado para remover o auxiliar quinai para obter os enantiómeros dos compostos da fórmula (I).

O processo Sintético C diz res peito à resolução do composto de fórmula (I) preferido.

I

ο

-16Os exemplos seguintes ilustram com mais detalhe este invento.

EXEMPLO 1

Preparação do p-Trifluorometoxi Fenol

Adicionaram-se 49,60 g de p-trifluorometoxi-anilina de gota a gota uma solução aquosa de ^N ^500 ml) a 40°C. A solução foi aquecida para dissol.

ver o sólido e depois arrefecida até 0°C. A fina suspensão bran ca adicionou-se uma solução de nitrito de sódio (19.46 g em 50 ml de H₂O) em pequenas quantidades até que resultasse positivo um teste imediato de KI/amido. Esta solução fina do sal de diazónio adiciona-se rapidamente em gotas a uma solução aquosa de H₂SO₄, 9 N (500 ml) a 110°C. A agitação e o aquecimento foram mantidos durante 2.5 horas.

A mistura foi arrefecida até

10°C e extraída com éter dietílico (3 x 500 mlj. As camadas or gânicas foram secas (M^SO^), filtrada e evaporada in vacuo, d£ pois submetidas a cromatografia Flash sobre SiC>₂ usando éter dietílico como eluente para dar 35.0 g do fenol desejado sob a forma de um óleo castanho claro. Destilou-se o óleo para obter um líquido amarelo (75-80°C a 20 torr).

RMN <CDC1₃): <f 5 ,0 6 (1H,s) , 6 ,83 (2H ,d, J =9,2 ), 7,11 (2H ,d, J =9,2 H₂ )

EXEMPLO 2

Preparação do 1-/ (1, l-dimetil-2-propinil) oxi_7-4-(trif luorome toxi) benzeno

Adiciona-se iodeto de potássio (14,30 g) e em seguida carbonato de potássio (95,25 g) a uma so_ lução de p-trifluorometoxi-fenol (30.69 g) e Z-metil-2-cloro-3-butino (53,00 g) em acetonitrilo seco (350 ml). Aqueceu-se es ta mistura reagente a 70-80°C durante quatro dias e então arre feceu-se até à temperatura ambiente e filtrou-se através de ce lite. Lavou-se o precipitado com diclorometano e os resultantes da lavagem foram adicionados ao acetonitrilo. O composto orgânicos foram evaporados in vácuo e o óleo foi recolhido em 250 ml de diclorometano. Os compostos orgânicos foram lavados com água (2 x 100 ml) e tiossulfato em solução aquosa diluida (2 x

100 ml), seco em (M SO.), filtrado e evaporado sob vácuo para g 4 deixar um óleo castanho escuro alanrajado. A cromatografiaflas em coluna sobre Sio₂ utilizando hexano/Et₂0 (5/1) forneceu

34,73 g do produto puro.

RMN (CDC1₃) <$1,64 (6H,s) ,2,60 (1H,s) ,7,0 5-7,30 (4H,m)

-18EXEMPLO 3

Preparação do 2,2-dimetil-6-trifluorometoxi-2H-l-benzopirano.

Aqueceu-se durante 2 horas a

175°C uma solução de 1-/*(1 ,l-dimetil-2-propinil)oxi_7-4-triflu orometoxibenzeno (16.25 g) em 60 ml de quinolina. A solução foi arrefecida até à temperatura ambiente e então adicionou-se éter (250 ml). Esta mistura, foi agitada durante 15 minutos e depois decantada de quaisquer alcatrões precipitados. A solução de éter foi lavada com uma solução aquosa de ácido clorídrico (3 x 200 ml) 1 N, em seguida com água ( 1 x 200 ml) e seca (í^CO^ A solução de éter filtrada foi evaporada e submetida a cromatc) grafia flash sobre SiO₂ utilizando hexano/acetato de etilo (5/1) como eluente para obter 13,92 g (85%) do composto bicíclico pretendido.

Preparação alternativa do 2,2-dimetil-6-(trifluorometoxi)-2H-1-benzopirano

Aqueceu-se um refluxo durante 24 horas uma solução de 1-/” (1 ,l-dimetil-2-propinil )oxi J^-4-tr_i fluorometoxibenzeno (29,05 g) em 100 ml de clorobenzeno (p.e.

= 132°C). A mistura reagente foi arrefecida e o solvente retirado in vácuo . O residuo de óleo foi submetido a cromatografia flash em SiO₂ utilizando como eluente hexano/acetato de etilo (5/1) para obter 19,72 g do composto bicíclico pretendido.

RMN (CDC1₃) : l,42(6H,s) ,5,67(lH,d; J =10Hz) ,6,28(lH,d,J =10Hz) ,

6,78 (1H ,d, J =5,5Hz),6,83(1H,d, J =2H),6,94(1H,dd, J =5,5Hz,2Hz) 'X

EXEMPLO 4

Preparação de la, 7b-di-hidro-2,2-dimetil-6-(trifluorometoxi)-2H-oxireno [cj [ 1.J benzopirano

Adicionou-se em partículas fi nas, uma solução de ácido m-cloroperoxibenzoico (mCPBA) (14,22g) em diclorometano (160 ml) a uma solução de 2,2-dimetil-6-trifluc rometoxi-2H-l-benzopirano (14,37 g) em diclorometano (40 ml) a O°C. Após a finalização da adição o banho gelado foi removido e deixou-se subir lentamente a temperatura até 15°C enquanto era agitada durante 18 horas. A mistura reagente foi filtrada e o precipitado lavado com diclorometano (50 ml). O filtrado combinado foi lavado com uma solução aquosa de tiossulfato de sódio a 25% ( 2 x100 ml), e com uma solução aquosa de bicarbonato de sódio (2x100 ml), seco (M^SO^), filtrado e evaporado in vácuo . O óleo alanrajado foi submetido a cromatografia flash em SiO₂usando hexano/éter (4/1) como eluente para obter 13,36 g do epóxido sob a forma de um óleo amarelo brilhante, que solidificou em repouso.

RMN (CDC1₃) :ál,25(3H,s),l,58(3H,s),3,49(lH,d,J=4Hz),3,86(lH, d, J=4Hz),6,78(lH,d, J=8,5Hz),7,11(1H,dd, J=8,5Hz e 2Hz),7,22 (lH,d, J =2Hz)

EXEMPLO 5

Preparação do trans-2,3-di-hidro-2,2-dimetil-3-hidroxi-6-(trifluorometoxi)-2H-l-benzopiran-4-amino

Adicionou-se hidróxido de amó nio (45 ml) a uma solução de la, 7b-di-hidro-2,2-dimetil-6-(tri_ fluorometoxi)-2H-oxireno/~c_7 [1} benzopirano (6,18 g) em etanol absoluto (30 ml) a O°C. A mistura reagente foi fechada com uma tampa de borracha e agitada durante quatro dias. A mistura rea gente foi evaporada in vácuo para remover o etanol e a água e o óleo foi recolhido em diclorometano, seco (Na2SC>₄) filtrado e concentrado in vácuo . 0 resíduo foi submetido a cromatografia em SiC>2 usando diclorometano/metanol (5/1) como eluente para obter o amino-álcool, p.e .176-182°C (dec.) recristalizado a par tir de clorofórmio.

Duas das reacções atrás meneio nadas decorreram em simultâneo para obter 8,95 g do produto.

RMN (DMSO-dg) Jl,07(3H,s) , 1,35 (3H,s), 3,20 (1H ,d, J =9,2Hz ) , 3,52 (lH,d, J=9,2Hz), 6,76 (lH,d, J =9Hz) ,7,08 (1H ,d<àJ = 9Hz ,1,5Hz ) , 7,51 (lH,d, J =1,5Hz)

-21EXEMPLO 6

Preparação do trans-2- /*2,3-di-hidro-2,2-dimetil-3-hidroxi-6(trifluorometoxi)-4H-l-benzopiran-4-il_7-2,3-di-hidro-lH-isoindol-l-ona

Adicionaram-se a uma solução de trans-2,3-di-hidro—2,2-dimetil-3-hidroxi-6-(trifluorometoxi) 2H-l-benzopiran-4-amina (13 ,86g ) e 2-formilbenzoato de metílo (9,03 g) em 200 ml de metanol seco, 120 ml de uma solução 0,5 Molar de cloreto de zinco-cianoboro-hidreto de sódio (0,06 moles de cada ) em metanol seco. Depois de 1 hora a mistura foi aquecida a 50-55°C e mantida com agitação durante 14 horas.

A mistura reagente arrefecida foi temperada com 120 ml de uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e o metanol foi removido in vacuo. Adiciona ram-se 120 ml de água ao resíduo que foi então extraído com d_i clorometano (3x200 ml). Os extractos combinados foram lavados com água (2 x 300 ml), secos sobre K^CO^, filtrados e evaporados para deixarem um sólido branco.

Este sólido foi dissolvido em

500 ml de tolueno quente; a mistura foi então aquecida em refluxo durante 4 a 5 horas. A solução foi então arrefecida e co meçou a formar-se um precipitado branco. A mistura foi arrefecida a O°C durante 0,5 horas tendo-se formado durante este tem po uma massa espessa de cristais brancos. Estes cristais foram recolhidos por filtração sob vácuo, lavados com hexano/tolueno (4/1) e secos in vácuo para produzir 18,30 g (93%) de um produto analiticamente puro sob a forma de um sólido branco florchento, p.e. 212-213°C.

-22Método Alternativo para a preparação do trans-2-/~2,3-Di-hidro-2,2-dimetil-3-hidroxi-6-(trif luorometoxi )-4H-l-benzopiran-4-ilJ7-2,3-di-hidro-lH-isoindol-1-ona

Adicionou-se iodeto de potássic (1.13 g) e depois carbonato de potássio (em pó, 5,63 g) a uma solução de trans-2,3-di-hidro-2,2-dimetil-3-hidroxi-6-(trufluoro metoxi)-2H-l-benzopiran-4-amina (3,85 g) e z-bromometilbenzoato de metilo (3,11 g) em acetonitrilo (80 ml) seco. A mistura reagente foi agitada sob atmosfera de azoto à temperatura ambiente durante 1 hora e então aquecida a 75-80°C num banho de óleo durante 24 horas. A mistura arrefecida foi filtrada sob vácuo através de celite. O precipitado foi lavado com acetato de etilo (75 ml) e os filtrados foram combinados e evaporados. Recolheu-se o resíduo em acetato de etilo (175 ml), procedeu-se à sua lavagem com água ( 2 x 100 ml), depois com tiossulfato de sódio 25% ( 2x100 ml), efectuou-se a secagem (MgSO^), a filtragem e foi evaporado in vácuo . 0 óleo resultante foi cristalizado a partir de diclorometano/acetato de etilo (5/1). Os cristais foram recolhidos, lavados com éter e secos in vácuo para obter o composto desejado com 48% de rendimento, p.e. 212-213°C.

RMN (DMSO-d₆) dl,24 (3H, s ) ,1,46 (3H ,s ), 3,91 (1H ,br), 4,06 (lH,br d),4,48 (lH,br,d), 5,24 (lH,br,s), 5,77 (1H ,d , J =5 ,8Hz) ,6,70 (lH,br s) ,6,92 (lH,d, J=8,9Hz) , 7,17 (lH,dd, J =8,9Hz e 2,6 Hz) , 7,50-7,66 (3H,m),7,78 (1H, d,J=7,5Hz)

Anal. Cale : C,61,07 ; H,4,61 ; N, 3,56

Encontrada : C,60,92 ; H,4,87 ; N, 3,35

-23j

EXEMPLO 7

Preparação do trans-N-/^-2,3-Di-hidro-2,2-dimetil-3-hidroxi-6(trifluorometoxi )-4H-l-benzopiran-4-iiy-2-furanocarboxamida.

Adicionou-se cloreto de 2-furoilo (1,30 ml) gota a gota através de uma pipeta a uma solução de trans-2,3-di-hidro-2,2-dimetil-3-hidroxi-6-(trifluorometoxi)-2H-l-benzopirano-4-amino (3,40 g) e trietilamina (1,84 ml) em diclorometano (60 ml) a 5°C. Passados 10 minutos o banho de água gelada foi retirado e a mistura reagente foi agitada e dei_ xou-se que a temperatura subisse até a temperatura ambiente.TLC em 2,5 horas indicou uma reacção completa e aumentou-se o volu me da mistura por adição de 60 ml de diclorometano. Os compostos orgânicos foram lavados com HC1 0 ,1 N (2s-x 80 ml), uma solu ção aquosa de bicarbonato de sódio a 50% (2x80 ml) e água (1 x 80 ml), seco (MgSO^), filtrado e evaporado em vácuo. O resíduo oleoso foi submetido a cromatografia flash em SiO₂ utilizando diclorometano/acetato de etilo (8/1) como eluente para deixar um óleo incolor. O composto pretendido foi cristalizado.' de uma mistura de éter/hexano (1/1) para produzir agulhas brancas, p.e,

146-147°C com um rendimento de 50%.

NMR (DMSO-dg) Jl ,16 (3H,s),l,39 (3H,s),l,39 (3H,s),3,74 (IH,dd, J=5,9Hze 9,8Hz),4,95 (lH,t, J =9,3Hz) ,5,65 (lH,d, J=6Hz), 6,64 (lH,m),6,86 (lH,d, J=9Hz ),6,93 (IH ,d, J =2 ,6Hz) , 7,14 (lH,dd, J =9Hz e 2,6Hz), 7,17 (IH,d, J =2,6Hz) , 7,86 (lH,s),8,73 (lH,d, J =9Hz)

Anal. Cale. : C,54.99; H,4.34; N, 3.77

Encontrado : C,54.79; H,4.67; N,3.71

EXEMPLO 8

Preparação do éster 4-(l,3-Di-hidro-l-oxo-2H-isoindol-2-il)-3,4-di-hidro-2,2-dimetil-6-(trifluorometoxi)-2H-l-benzopiran-3-íM co do ácido ( + )-e (-)-trans-/l- (1-naf talenil )etil_7carbanico

Aqueceu-se a 110°-115°C durante horas uma solução de trans-2-/’ 2,3-di-hidro-2,2-dimetil-3-hidroxi-6- (trif luorometoxi) -4H-l-benzopiran-4-il J-2,3-di-hidro-lH-isoindol-l-ona (8.53g) e isocianato de S-(+)-l-(l-naftil)etilo (5.15g) em tolueno seco (275 ml). A mistura arrefecida foi evaporada em vácuo e então submetida a cromatografia flash em silica gel (lkg) usando como eluente diclorometano/hexano/aceta to de etilo (6/6/1) para obter o seguinte: a) 4,74 g do diastereómero A, b) 3,75 g de uma mistura de ambos os diastereómeros e c) 4,20 g do diastereómero B.

Diastereómero A puro): vidro, = + 2.0,c=l, CHCl^

NRM(CDC1₃) : dl,25(3H,d) ,l,33(3H,s) d,42 (3H,s) ,4,09.(lH,AB d,J=16,4Hz),

4,59 (lH,ABd, J=4Hz) ,5,12 (NH,d, J=8,2Hz),5,20 (lH,d, J =10 ,5Hz) ,

5,33 (lH,m),5,76 (1H,d, J =10,5Hz),6,78 (1H,d,J =3,0Hz),6,88(1H,d,

J=8,9Hz) ,7,07 (lH,dd, J=8,9Hz e 3 ,0 Hz ) , 7,38-7,60 (7H,m)e 7,70-8.00 (4H,m) o

Diastereómero B puro): vidro, C&J =-38 , c=l,CHCl₃

series de m)

-25Para além disto, este ensaio foi repetido usando isocianato de S-(-)-Ct- metilbenzilo como auxiliar quiral : Os diastereómeros separados e purificados fo. ram cristalizados por difusão de hexano numa solução de acetato de etilo.

EXEMPLO 9

Preparação do (- )-3S , 4R-trans-2-/~2,3-Di-hidro-2,2-dimetil-3-hi droxi-6- (trifluorometoxi ) -4H-l-benzopiran-4-il_7-2,3-di-hidro-lH-isoindol-l-ona.

Adicionou-se trietilamina (3,49 ml) seguida de adição gota a gota de tricloro-silano (2,53 ml) a uma solução de éster4-(1,3-di-hidro-l-oxo-2H-isoin dol-2-il)-3,4-di-hidro-2,2-dimetil-6- (trif luorometoxi ) -2H-l-benzopiran-3-ílico do ácido (-)-(trans)-(1-naftalenil)etil /carbamico diastereómero B, (5,86 g) em diclorometano (150 ml) à tempe ratura ambiente. Esta mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 6 horas e depois aquecida a 40°C durante 18 horas. A mis tura arrefecida foi temperada com 140 ml de uma solução aquosa de hidróxido de amónio 2M.Está mistura foi agitada durante 30 minutos. Adicionou-se Celite à mistura e depois filtrou-se. 0 precipitado foi colocado num balão de vidro e lavado com boa agitação com diclorometano (100 ml). Esta mistura foi filtrada e os filtrados combinados num funil de separação. A camada orgânjL ca foi lavada com água, seca (K^CO^) e evaporada in vácuo. O resíduo foi submetido a cromatograf ia flash em sílica gel utjL lizando como eluente éter de etilo/hexano (4/1). 0 produto pretendido foi cristalizado a partir de hexano/éter de etilo quente (2/1),p.e. 172-172,5°C f =-59,50°C , c=l ,CHC1₃

-26NMR(DMSO-dg )cf 1,24 ( 3H , s ) , 1,46 ( 3H , s ) , 3,91 (1H ,br) , 4 ,0 6 (1H ,br d) ,

4,48(lH,br d),5,24(1H,br s)5,77(1H ,d, J=5 ,8Hz) ,6,70 (1H ,br s),

6,92(1H,d,J=8,9Hz), 7,17(lH,dd,J=8,9Hz e 2,6Hz),7,50-7,66(3H, m),7,78(1H,d,J=7,5Hz)

Dados Farmacológicos

Anesteziaram-se com halotano ratazanas macho Okamoto-Aoki espontaneamente hipertensas (REH). As suas artérias e veias femurais esquerdas foram canuladas com tubos de polietileno de dimensão apropriada (d.i=0,58 mm) d.e.= =0,97 mm. Cada animal foi colocado numa gaiola Bollman e a cama da, ao comprido com duas canulas foi estendida através de um orificio numa das extremidades da gaiola. A camada foi amarrada com segurança a uma haste firme de borracha para impedir o rato de rodar na sua gaiola para desalojar as canulas. A canula da artéria femural foi ligada a um transdutor de pressão Statham que por sua vez foi ligado a um poliregistador para gravar a pressão arterial e a pulsação, do rato.

Depois da pressão sanguínea ter estabilizado (vulgarmente 2 horas após o fim da anestesia) injectaram-se agonistas padrão pela via i.v. As doses administradas foram 0,5 g/kg de isoproterenol, 2,0 g/kg de adrenalina, 200 g/kg de tiramina e 0,25 g/kg de angiotensiona-I. Os agonis^ tas foram administrados numa ordem aleatória, exçeptuando o facto de a tiramina nunca ser precedida pelo isoproterenol uma vez que a resposta à tiramina parecia ficar reduzida se fosse precedida pela injecção do isoproterenol. Deixou-se passar o tempo suficiente para que a P. S. retomasse os níveis existentes antes da injecção, e só então foi administrado o composto a tejs tar através de lavagem gástrica. O instante da administração da droga foi designado por instante zero.

s

-27Registaram-se o ritmo cardíaco e a pressão sanguínea dos 5, 10 , 15, 30 , 45 e 60 minutos e hcr ra a hora a partir dai durante um período de 4 horas após a administração da droga. Nas lã e 2ã horas pós-droga os agonistas foram de novo injectados nas mesmas concentrações e na mes ma ordem que durante o período de controlo.

A queda média máxima da pressão sanguínea, para cada composto, foi comparada com valores de controlo de antes do tratamento e expressa como percentagem de queda de pressão sanguínea.

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Abaixamento da Pressão Sanguínea por um Composto da Formula (I) o

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Abaixamento da Pressão Sanguínea por um Composto da Formula (I) (Cont.)

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V

-30Os compostos da fórmula (I) podem ser administrados sozinhos ou com um diurético, como hidroclorotiazida ou um ^-bloqueador, como o propanolol ou ce tamolol sob a forma de uma dose unitária adequada.

Claims

lã. - Processo para a preparação de um composto com a fórmula (I) (I)

1 z 2 3 onde R é o trifluorometoxi ou J3 ,J3 ,jB-trif luoroetoxi; R e R são seleccionados independentemente a partir do grupo constitui do por hidrogénio, alquilo inferior contendo de 1 a 5 átomos de carbono, cicloalquilo inferior contendo de 5 a 8 átomos de carbono ,

-322 3 ou R e R juntam-se para formar 4 CH₂ 4 sendo n de 4 a 7; ou
2
3

R e R juntam-se para formar 4- CH„ 4- C onde m pode variar 2 3 m de 3 a 6; ou R eR juntam-se para originar onde R⁴ é seleccionado do grupo constituído por hidrogénio, alcoxi contendo de 1 a 5 átomos de carbono, amino ou amino mono ou dissubstituido com alquilo em que os referidos grupos alquilo contém de 1 a 5 átomos de carbono e de seus sais e solvatos far maceuticamente aceitáveis; caracterizado por compreender:

A) a reacção de um composto de fórmula (II) (II)

-33onde é R¹ como atrás definido ou um grupo ou átomo convertível nele, com um composto da fórmula (III)

X (III)
4 x onde X designa cloro, bromo ou iodo; R eseleccionado a partir do grupo formado por hidrogénio, alcoxi tendo 1 a
5 átomos de carbono, amino ou amino mono ou dissubstituido com alquilo em que os referidos grupos alquilo contêm de 1 a 5 átomos de carbo no; pé 1 ou 2, e, facultativamente a formação de um sal ou sol_ vato farmacêuticamente aceitável, ou

B) a reacção de um composto da fórmula (II) (II)

-34em que R¹ é R¹ como atrás definido ou um grupo ou átomo conver tível nele com um composto de fórmula (III)

4 z em que R e seleccionado a partir do grupo formado por hidrogénio , alcoxi contendo de 1 a 5 átomos de carbono, amino, amino mono ou dissubstituido com alquilo em que os referidos grupos alquilo contêm de 1 a 5 átomos de carbono; e, facultativamente a formação de um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável, ou

C) a resolução de racematos de fórmula (I) em isómeros ópticos, através de

a) reacção do referido racemato de fórmula (I)com um auxiliar guiral optieamente puro, isocianato de 1-(1-naftil)etilo ou isocianato de ÍX-metilbenzilo, para for mar uma mistura de dois diastereómeros

b) separação dos referidos diastereómeros por processos fisicos, e

c) remoção do auxiliar quiral p_a ra obter os enantiómeros dos compostos da fórmula (I).

-JO21. - Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar o composto designado por trans-2- 2,3-di-hidro-2,2-dimetil-3-hidroxi-6-(trifluorometoxi)-4H-l-benzopiran-4-il _7—2,3-di-hidro-lH-isoindol-l -ona e os sais farmaceuticamente aceitáveis.

31. - Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar o composto desi gnado por trans-N- /*2,3-di-hidro-2,2-dimetil-3-hidroxi-6-(tri fluorometoxi) 4H-l-benzopiran-4-il7 -2-furanocarboxamida e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

41. - Processo, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por se preparar o composto designado por ( - )-3S ,4R-trans-2- £2,3-di-hidro-2,2-dimetil-3-hidro xi-6-(trifluorometoxi)-4H-l-benzopiran-4-il] 2,3-di-hidro-lH-isoindol-l-ona e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

51. - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica caracterizado por se incluir na referida composição um composto de acordo com a reivindicação 1 ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável e um veículo farmaceuticamente aceitável, para ser usada no tratamento da hipertensão.
6ê. - Método de tratamento da hipertensão em mamíferos caracterizado por compreender a administração a um mamífero com necessidade desse tratamento de uma quantidade anti-hipertensiva eficaz de um composto de fórmula (I), sendo a gama de dosagem diária de 0,01 a 100 mg por quilograma de peso corporal, de preferencia de 0,1 a 10 mg/kg.