HU205755B - Process for producing benozpyrane derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient - Google Patents

Process for producing benozpyrane derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient Download PDF

Info

Publication number
HU205755B
HU205755B HU885597A HU559788A HU205755B HU 205755 B HU205755 B HU 205755B HU 885597 A HU885597 A HU 885597A HU 559788 A HU559788 A HU 559788A HU 205755 B HU205755 B HU 205755B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
pharmaceutically acceptable
compounds
preparation
Prior art date
Application number
HU885597A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT53897A (en
Inventor
Dominick Anthony Quagliato
Leslie George Humber
Original Assignee
American Home Prod
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from CA000550349A external-priority patent/CA1308108C/en
Application filed by American Home Prod filed Critical American Home Prod
Publication of HUT53897A publication Critical patent/HUT53897A/hu
Publication of HU205755B publication Critical patent/HU205755B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C07D311/70—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with two hydrocarbon radicals attached in position 2 and elements other than carbon and hydrogen in position 6
    • C07D311/72—3,4-Dihydro derivatives having in position 2 at least one methyl radical and in position 6 one oxygen atom, e.g. tocopherols
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új, farmakológiailag hatásos, a mag^s vérnyomás kezelésére alkalmazható (I) általános képletűbenzopiránszármazékok, valamint e vegyületek gyógyászatilag elfogadható sóinak és szolvátjainak, továbbá optikailag aktív alakjainak előállítására. A találmány tárgyához tartozik az e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítása is. Vérnyomáscsökkentő hatású krománszármazékokat ismertet a 0158 923 számú publikált európai szabadalmi bejelentés.
Azt találtuk, hogy az (I) általános képletű új benzopiránszármazékok értékes farmakológiai, közelebbről vérnyomáscsökkentő hatással rendelkeznek.
Ennek alapján atalálmány tárgya eljárás az (I) általános képletű vegyületek—ahol
R1 jelentése trifluor-metoxi- vagy 3,3,3-trifluoretoxi-csoport;
R2 és R3 jelentése közül az egyik jelentése hidrogénatom, amásik jelentése (c) képletű csoport vagy
R2 és R3 együttesen (d) vagy (e) képletű csoport.
Az ® általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő,hogy *'
a) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol a képletben R2 és R3 együttes jelentése (d) vagy (e) általános képletű csoport, egy (Π) általános képletű vegyületet, amelyben-R1 jelentése a fentiekben megadottal,azonos,. (Hl) általános képletű vegyülettel, a képletben, ,
X jelentése klór-, brőin- Vágy jódatom, vagy egy (TV) képletű vegyűlettel reagáltatunk, vagy
b) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol a képletben R2 és R3 jelentése közül az egyik hidrogénatom, amásik jelentése (c) képletű csoport egy (Π) általános képletű vegyületet—a képletben Rj jelentése a fentiekben megadottal azonos —egy R-CO-X általános képletű vegyűlettel reagáltatunk, a képletekben X jelentése halogénatom és R jelentése furilcsoport, majd kívánt esetben azígy kapott (I) általános képletű vegyületeket gyógyászati szempontból elfogadható sóvá vagy szolváttá alakítjuk, és/vagy a kapott vegyületeket optikailag aktív alakjaivá választjuk szét oly módon, hogy valamely kapott (I) általános képletű vegyületet optikailag tiszta, királis reagenssel, előnyösen l-(l-naftil)-etil-izocianáttal vagy a-metil-benzil-izocianáttal reagáltatva két diasztereomer keverékévé alakítjuk, az így kapott két diasztereomertfizikai úton elkülönítjük, és a királis reagenssel bevezetett csoportot eltávolítjuk.
Az (1) általános képletű vegyületek (a továbbiakban esetenként: a találmány szerinti vegyületek) egyik előnyös csoportját képezik azok a származékok, amelyek (I) képletben R1 jelentése trifluor-metoxi-csoport, R2 és R3 együttesen egy (d) képletű csoportot képeznek.
Az (I) általános képletű vegyületek aszimmetrikus szénatomot tartalmaznak, és így optikai izomerek alakjában fordulhatnak elő. A találmány az összes egyedi izomerre és azok keverékeire, például racemátjaíra is,vonatkozik Az (I) általános képletű vegyületek előnyösen tiszta alakban vannak jelen.
A (Π) és (EH) általános képletű vegyületek reakcióját előnyösen olyan alkilező körülmények között játszatjuk le, amelyek elősegítik a kívánt kötések kialakulását, például kálium-karbonát jelenlétében, hevítés közben reagáltatunk az A) reakcióvázlatbanmutatjukbe olyan (I) általános képletű vegyületek előállítását (teljes szintézisét), abolR1 jelentése afentiekbenmeghatározott, XJdór-, bróm- vagy jódatomot jelent, és R6 jelentése furoilcsoport, vagy© általánosképletű csoport, amelybenp értéke 1 vagy 2; az A) reakcióvázlatban R8 furoilcsopor tót jelent.
A B) reakcióvázlatban illusztráljuk egyes előnyös találmány szerinti vegyületek és kiindulási vegyületek előállítását.
Az (I) általános képletű vebgyületek optikai izomerekké váló elkülönítését (rezolválását) úgy valósítjuk meg, hogy a racemátot egy optikailag tiszta, királis reagenssel, előnyösen l-(l-naftil)-etil-izocianáttalvagy α—metil-benzil-izocianáttal reagáltatva két diasztereomer keverékét állítjuk elő. Ezeket a diasztereomereket fizikai úton, például kromatográfíával vagy kristályosítással különíthetjük el. Ezután a kapott diasztereomerekbőí külön-külön eltávolítjuk a királis segédanyaggal bevitt csoportot, és így jutunk az (I) általános képletű vegyület tiszta enantiomer jeihez.
A C) reakcióvázlatban bemutatjuk egy előnyös (I) általános képletű vegyület rezolválását.
Ataláőlmányszerintlvegyöleteksavaddíciós sókat, így például gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sókat képezhetnek. E savaddíciós sókat úgy állítjuk elő, hogy a megfelelő (I) általános képletű bázist a megfelelő savval, előnyösen annak feleslegével, azaz egy vagy több ekvivalens savval szerves oldószerben, például dietil-éterben vagy etanol és dietil-éter keverékébenreagáltatjuk.
Az így kapott sók emlősöknek történő adagolás után azonos vagy mégkedvezőbb farmakológiai hatást fejtenek ki, mint a megfelelő bázisok. Számos célra előnyösebb a sók, mint a megfelelő bázisok alkalmazása. A gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sók képzéséhez felhasználhatjuk például: a közismert ásványi savakat, így a hidrogén-halogenideket, kénsavat vagy foszforsavat: szerves savakat, például aszkorbinsavat, citromsavat, tejsavat, aszparaginsavat vagy borkősavat; valamint olyan savakat, amelyek a testfolyadékokban csak kevéssé oldhatók, s így az ezekkel képezett sók a lassú felszabadulást biztosítják* ilyen savak például a pamoesav, csersav és a (karboximetil)-cellulóz. E sók közöl előnyös a hídroklorid alkalmazása. Az így kapott savaddíciós sók a terápiás alkalmazás szempontjából a megfelelő bázissal funkcionálisan egyenértékűek. Ezek a savaddíciós sók tehát szintén a találmány tárgyát képezik, és korlátozásuk csupán abban a követelményben áll, hogy a sóképző savkomponensnek gyógyászati szempontból elfo2
HU 205755 Β gadhatónak kell lennie.
A (Π) általános képletű vegyületek újak, és a reakcióvázlatokban bemutatott eljárásokkal állíthatók elő.
A (ΙΠ) általános képletű vegyületek ismert módon előállíthatók.
Amint fentebb említettük, az © általános képletű vegyületek vérnyomáscsökkentő hatással rendelkeznek, s így magas vérnyomás kezelésére alkalmazhatók.
Ennek megfelelően a találmány azoknak a gyógyászati készítményeknek az előállítására is vonatkozik, amelyeket úgy kapunk, hogy egy találmány szerinti vegyületet gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sójának vérnyomáscsökkentő hatású mennyiségét egy gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyaggal együttesen tartalmazzák.
E gyógyászati készítményeket előnyösen orális adagolás céljára állítjuk elő; előállíthatok azonban más, például parenterális adagolás céljára is, így szívelégtelenségben szenvedő betegek kezelésére.
A könnyebb adagolás céljából a találmány szeriti készítményeket az adagolási egység alakjában állítjuk elő. Célszerű adagolási egységfonnák például a tabletták, kapszulák, valanaint a tasakokban vagy ampullákban elhelyezett porok. Ezek az adagolási egységformák 0,1-100 mg, előnyösen 2-50 mg találmány szerinti vegyületet tartalmaznak. Az ennél is előnyösebb adagolási egységformák 5-25 mg találmány szerinti vegyületet tartalmaznak. A találmány szerinti vegyületek orálisan körülbelül 0,01-100 mg/kg, előnyösen 0,1-10 mg/kg mennyiségben adagolhatok. Az ilyen készítményeket naponta 1-6 alkalommal, legtöbbnyire naponta 1-4 alkalommal adagoljuk.
A találmány szerinti készítményeket a szokásos vivő- és segédanyagokkal állíthatjuk elő, ilyenek például: a töltőanyagok, a szétesést elősegítő szerek, kötoés kenőanyagok, ízesítőszerek. A készítmények előállítását a szokásos módon végezzük, például hasonló módon, mint az általánosan ismert, vérnyomáscsökkentő szereket vagy vizelethajtókat vagy β-blokkoló hatóanyagokat tartalmazó készítmények előállítását.
A találmány révén lehetővé válik a találmány szerinti vegyületek hatásos gyógyászati anyagként való alkalmazása: az © általános képletű vegyületek különösen a magas vérnyomás kezelésére alkalmasak.
A jelen találmány továbbá módszert ad meg magas vérnyomás kezelésére emlősökön, így az emberen is: e kezelési módszer abban áll, hogy egy magas vérnyomásban szenvedő emlősüek egy találmány szerinti vegyület vagy gyógyászati készítmény vérnyomáscsökkentés szempontjából hatásos mennyiségét adagoljuk. A találmány szerinti eljárást az alábbi, nem korlátozó jellegű kiviteli példákban részletesen ismertetjük.
1. példa
4-(Trifluor-metoxi)-fenol előállítása
49,6 g 4-(trifluor-metoxi)-anilint 40 ’C hőmérsékleten gyors ütemben 500 ml 9 n vizes kénsavoldathoz csepegtetünk erélyes keverés közben, majd a keveréket a szilárd csapadék oldása végett megmelegítjük, és utána 0 ’C-ra hűtjük. Az így kapott, finom eloszlású fehér szuszpenzióhoz 50 ml vízben oldott 19,46 g nátrium-nítritet csepegtetünk addig, amíg egy kálium-jodid-keményítő papíros próba azonnali pozitív színreakciót ad. Az így kapott diazóniumsó hideg oldatát 500 ml, 110 ’C hőmérsékleten tartott 9 n vizes kénsavoldathoz gyors ütemben hozzácsepegtetjük, és az adagolás után a keverést és hevítést 2,5 órán át folytatjuk. Ekkor a keveréket 10 ’C-ra hűtjük, és háromszor extraháljuk 500 ml dietil-éterrel. Az egyesített szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és vákuumban bepároljuk. A maradékot „flash” kromatográfiának vetjük alá szüikagélen, eluálószerként dietil-étert alkalmazunk. így barna, olajszerű formában 35,0 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek forráspontja 2,67 kPa nyomáson 75-80 ’C.
A desztillált termék sárga folyadék.
*H-NMR (CDC13, δ ppm): 5,06 (1H, s), 6,83 (2H, d, H=9,2), 7,11 (2H, d, J=9,2Hz).
2. példa l-[(l,l-Dimetil-2-propimi)-oxi]-4-trifluor-me toxi)-benzol előállítása
30,69 g 4-(trifluor-metoxi)-fenol és 53,00 g 2-kíór2-metil-3-butm 350 ml száraz acetonitrillel készült oldatához előbb 14,30 g kálium-jodidot, majd 95,25 g kálium-karbonátot adunk. A reakcióelegyet 4 napon át 70-80 ’C-on melegítjük, majd szobahőmérsékletre hűtjük, és celiten át szűrjük. A csapadékot diklór-metánnal mossuk, és a mosófolyadékokat az acetonitriles oldathoz adjuk. A szerves oldószereket vákuumban lepároljuk, és az olajszeríí maradékot 250 ml dlklór-metánban felvesszük. A szerves fázist kétszer mossuk 100 ml vízzel, utána kétszer mossuk 100 ml híg, vizes nátrium-tioszulfát oldattal, majd magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és vákuumban bepároljuk. Az így kapott sötétbarna, olajszerű maradékot szilikagélen „flash” kromatográfiának vetjük alá, eluálószerként hexán és dietil-éter 5:1 arányú elegyét alkalmazzuk. így 34,73 g tiszta cím szerinti terméket kapunk.
^H-NMR (CDC13, δ ppm): 1,64 (6H, s), 2,60 (IH, s), 7,05-7,30 (4H,m).
3. példa
2,2-Dimetil-6-(trifluor-Tnetoyd)-2H-l-benzopi rán előállítása
16,26 g l-[(l,l-dimetil-2-propionil)-oxi]-4-(trifluor-metoxi)-benzol és 60 ml kinolin elegyét 2 órán át 175 ’C-on melegítjük, utána az oldatot szobahőmérsékletre hűtjük, és 250 ml étert adunk hozzá. Az így kapott keveréket 15 percig keverjük, majd a kátrányos csapadékról dekantáljuk. Az éteres oldatot előbb háromszor mossuk 200 ml n vizes sósavoldattal, majd 200 ml vízzel, utána kálium-karbonáton szárítjuk, és szűrjük. Az éteres szűrletet bepároljuk, és a maradékot szilikagélen „flash” kromatográfiának vetjük alá. Eluálószerként hexán és etil-acetát 5:1 arányú elegyét alkalmazva 13,92 g (85%) biciklusos, cím szerinti vegyülethez jutunk.
A 2,2-dimetil-6-(trifluor-metoxi)-2H-l-benzopiránt az alábbi módon is előállíthatjuk:
HU 205755 Β
29,05 g l-[(l,l-dimetil-2-propinil)-oxi]-4-(trifluor-metoxi)-benzolt 100 ml klór-benzolban (forráspontja 132 ’C) visszafolyató hűtő alatt 24 órán át forralunk, utána lehűtjük, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. Az olajszerű maradékot szilikagélen „flash” kromatográfiának vetjük alá, eluálőszerként hexán és etil-acetát 5:1 arányú elegyét használjuk. így
19,72 g hozammal kapjuk a cím szerinti biciklusos vegyületet.
'H-NMR (CDCl3,8 ppm): 1,42 (6H, s), 5,67 (IH, d, J=10Hz), 6,28 (IH, d, J=10Hz), 6,78 (IH, d, J=5,5Hz),
6,83 (IH, d, H=2H), 6,94 (IH, dd, J=5,5Hz, 2Hz).
4. példa la,7b-Dihidro-2,2-dimetil-6-(tüfluor-metoxi) -2H-oxireno[c][lJbenzopirán előállítása
14,37 g 2,2-dimetil-6-(trifluor-metoxi)-2H-l-benzopirán és 40 ml diklór-metán oldatához 0 °C-on
14,22 g m-klór-peroxí-benzoesav (a továbbiakban rövidítve: mCPBA) és 160 ml diklór-metán oldatát csepegtetjük, utána a jégfürdőt eltávolítjuk, és az elegy hőmérsékletét keverés közben, 18 óra alatt 15 °C-ra hagyjuk felmelegedni. Ekkor a reakcióelegyet szűrjük, és a csapadékot 50 ml diklór-metánnal mossuk. A mosófolyadékkal egyesített szűrletet előbb kétszer mossuk 100 ml 25%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonáttal, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. Anarancsszínű, olajos maradékot szilikagélen „flash” kromatográfiának vetjük alá. Eluálőszerként hexán és éter 4:1 arányú elegyét alkalmazva 13,36 g cím szerinti epoxidot kapunk halványsárga, olajszerű termék alakjában, amely állás közben megszilárdul.
'H-NMR (CDC13, δ ppm): 1,25 (3H, s), 1,58 (3H, s),
3,49 (IH, d, J=4Hz), 3,86 (IH, d, J=4Hz), 6,78 (IH, d, J=8,5Hz), 7,11 (IH, dd, J=8,5Hz és 2Hz), 7,22 (IH, d, J=2Hz).
5. példa transz-2,3-Dihidro-2,2-dimetil-3-hidroxi-6(tnfluor-metoxi)-2H-l-benzopirán-4-armn előállítása
6,18 g la, 7b-dihidro-2,2-dimetiI-6-(trifluor-metoxi)-2H-oxireno[c][l]benzopirán és 30 ml absz. etanol oldatához 0 °C-on 45 ml ammónium-hidroxidot adunk, a reakcióelegyet gumisapkával fedjük, és 4 napon át keverjük, majd vákuumban bepároljuk az etanol és víz eltávolítása céljából, az olajszerű maradékot diklór-metánban felvesszük, nátrium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot „flash” kromatográfiának vetjük alá szilikagélen, eluálóSzerként diklór-metán és metanol 5:1 arányú elegyét használjuk. így a cím szerinti amino-alkoholhoz jutunk, amely kloroformból átkristályosítva 176— 182 °C-on olvad (bomlás közben).
Két fentebb leírt reakcióban összesen 8,95 g terméket kaptunk.
'H-NMR (DMSO-d6, δ ppm): 1,07 (3H,s), 1,35 (3H, s), 3,20 (IH, d, J=9,2Hz), 3,52 (IH, d, J=9,2Hz), 6,76 (IH, d, I=9Hz), 7,08 (IH, dd, J=9Hz, 1,5Hz), 7,51 (IH, d,J=l,5Hz).
6. példa transz-2-[2,3-Dihidro-2,2-dimetil-3-liidroxi-6 -(tnfluor-metoyi)-4H-l-benzopirán-4-ü]-2,3-dihidro-lH-izoindol-l-on előállítása
13,86 g transz-2,3-dihidro-2,2-dimetil-3-hidroxi6-(trifluoir-metoxi)-2H-l-benzopirán-4-amín és 9,03 g 2-fonnil-benzoesav-metil-észter 200 ml száraz metanollal készült oldatához 120 ml 0,5 mólos száraz metanolos cink-klorid-nátrium-[ciano-trihidro-borát] oldatot (mindkettő 0,06 mól mennyiségben) adunk. Egy óra múlva az elegyet50-55 ’C-ra melegítjük, és 14 órán át ezen a hőmérsékleten keverjük. Lehűtés után a reakcióelegyet 120 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal elbontjuk, és a metanolt vákuumban lepároljuk. A maradékhoz 120 ml vizet adunk, és háromszor extraháljuk 200 ml diklórmetánnal. Az egyesített kivonatot kétszer mossuk 300 ml vízzel, kálium-karbonáton szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. így szürkésfehér, szilárd terméket kapunk. E terméket 500 ml forró toluolban oldjuk, és
4-5 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd lehűtjük, ekkor fehér csapadék kezdkiválni.Akeveréket fél órán át kO ’C-on hűtjük, ezalatt sűrű, fehér kristálymassza képződik. A kristályos anyagot vákuumban szűrjük, a csapadékot hexán és toluol 4:1 arányú elegyével mossuk, és vákuumban megszárítjuk. így fehér, pelyhes, szilárd alakban 18,30 g (93%) analitikailag tiszta cím szerinti terméket kapunk, op.: 212213’C.
A transz-2-[2,3-dihidro-2,2-dimetil-3-hidroxi-6(trifluor-metoxi)-4H-l-benzopirán-4-il]-2,3-dihidro -lH-izoindol-l-on még az alábbi módon is előállítható:
3,81 g transz-2,3-dihidro-2,2-dimetil-3-hidroxi-6(trifluor-metoxi)-2H-l-benzopirán-4-amin és 3,11 g
2-(bróm-metil)-benzoesav-metil-észter 80 ml száraz acetonitrillel készült oldatához előbb 1,13 g káliumjodidot, majd 5,63 g porított kálium-karbonátot adunk, és a reakcióelegyet nitrogénatmoszférában, szobahőmérsékleten 1 órán át, majd olajfürdőben 7580 ’C-on 24 órán át keverjük. Ekkor a lehűtött reak• cióelegyet celiten át szívatással szűrjük. A csapadékot 75 ml etü-acetáttal mossuk, a mosófolyadékot a szűrlettel egyesítjük, és bepároljuk. A maradékot 175 ml etil-acetátban felvesszük, kétszer mossuk 100 ml vízzel, utána kétszer mossuk 100 ml 25%-os vizes nátrium-tioszulfát oldattal, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és vákuumban bepároljuk. Az olajszerű maradékot diklór-metán és etil-acetát 5:1 arányú elegyéből átkristályosítjuk, a kristályokat szűréssel öszszegyűjtjük, éterrel mossuk, és vákuumban szárítjuk, így 48% hozammal kapjuk a cím szerinti vegyületet, op.: 212-213’C.
'H-NMR (DMSO-d6, δ ppm): 1,24 (3H, s), 1,46 (3H, s), 3,91 (IH, széles), 4,06 (IH, széles, d), 4,48 (IH, széles, d), 5,24 (IH, széles s), 5,77 (IH, d, J=5,8Hz), 6,70 (IH, széles s), 6,92 (IH, d, J=8,9Hz), 7,17 (IH, dd, 1=8,9Hz és 2,6Hz), 7,50-7,66 (3H, m), 7,78 (IH, d,
HU 205755 Β
J=7,5Hz).
Elemzés:
számított: C: 61,07; H: 4,61; N: 3,56%, talált; C: 60,92, H: 4,87; N: 3,35%.
7. példa transz-N-[2,3-Dihidro-2,2-dimetil-3-hidroxi-6 -(trifluor-metoxi)-4H-l-benzopirán-4-il]-2-furánkarbonsav-amd előállítása
3,40 g transz-2,3-dihidro-2,2-dünetil-3-hidroxi-6(trifluor-metoxi)-2H-l-benzopirán-4-amin és 1,84 ml trietil-amin 60 ml diklór-metánnal készült oldatához 5 °C-.on pipettából csepegtetve 1,30 ml 2-furánkarbonsavkloridot adagolunk. A jégfürdőt 10 perc múlva eltávolítjuk, és a reakcióelegyet keverés közben szobahőmérsékletre melegedni hagyjuk. A 2,5 óra eltelte után készült vékonyréteg-kromatogramm szerint a reakció teljesen végbement. Az elegyhez 60 ml diklórmetánt adunk, a szerves terméket kétszer mossuk 80 ml 0,1 n vizes sósavval, utána kétszer mossuk 80 ml vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, majd 80 ml vízzel, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és vákuumban bepároljuk. Az olajszerű maradékot szilikagélen „flash” kromatográfiának vetjük aláő, eluálószerként diklór-metán és etil-acetát 8:1 arányú elegyét használjuk. így színtelen, olajszerű terméket kapunk, amelyet éter és hexán 1:1 arányú elegyéből átkrístályosítunk, így 50% hozammal fehér, tűs kristályok alakjában kapjuk a cím szerinti vegyületet, op.: 146-147 ’Cj.
^-NMRÍDMSO-dg.Őppm): l,16(3H,s), 1,39 (3H, s), 3,74 (IH, dd, J=5,9Hz és 9,8Hz), 4,95 (IH, t, J»9,3Hz), 5,65 (IH, d, J=6Hz), 6,64 (IH, m), 6,86 (IH, d, J=9Hz), 6,93 (IH, d, J=2,6Hz), 7,14 (IH, dd, J=9Hz és 2,6Hz), 7,17 (IH, d, J=2,6Hz), 7,86 (IH, s), 8,73 (IH, d,J=9Hz).
Elemzés:
számított: C: 54,99; H: 4,34; N: 3,77%, talált; C: 5*4,79; H: 4,67; N: 3,71%.
A következő példákban bemutatjuk a találmány szerinti vegyületek elválasztását optikai izomer jeikre.
8. példa (+)- és (-)-transz-[l-(l-Naftil)-etíl]-karbatmnsav 4-(l,3-dihidro-l-oxo-2H-izoindol-2-il)-3,4dihidro-2,2-dimetil-6-(trífliior-metoxi)-2H-l -ben zopirán-3-il-észter előállítása ·
8,53 g transz-2-[2,3-dihidro-2,2-dimetil-3-hidroxi-6-(trifluor-metoxi)-4H-1 -benzopiráén-4-il]-2,3dihidro-lH-izoindol-l-on és 5,15 g S-(+)-(l-naftil)etil-izocianát 275 ml száraz toluolial készült oldatát 110-115 ’C-on 24 órán át melegítjük, utána lehűtjük, vákuumban bepároljuk és a maradékot 1 kg szilikagélen „flash” kromatográfiának vetjük alá. Eluálószerként diklór-metán, hexán és etü-acetát 6:6:1 arányú elegyét alkalmazva a következő termékeket kapjuk: a)
4,74 g A diasztereomert; b) 3,75 g két diasztereomerből álló keveréket; és c) 4,20 gB diasztereomert.
A tiszta A díasztereomer üvegszerű anyag, [a]25D= +2,0’ (c=l, kloroform).
‘H-NMR (CDC13, öppm): 1,25 (3H, d), 1,33 (3H, s),
1,42 (3H, s), 4,09 (IH, AB d, J=16,4Hz), 4,59 (IH, AB d, J=16,4Hz), 5,12 (NH, D, J=8,2Hz), 5,20 (IH, d, 1=10,5Hz), 5,33 (IH, m), 5,76 (IH, d, J=10,5Hz), 6,78 (IH, d, J=3,0Hz), 6,88 (IH, d, J=8,9Hz), 7,07 (IH, dd, J=8,9Hz és 3,0Hz), 7,38-7,60 (7H, m) és 7,70-8,00 (4H,m).
A tiszta B díasztereomer üvegszerű anyag [α] ρ= -38,0° (c=l, kloroformban).
‘H-NMR (CDC13,8 ppm): 1,40 (3H, s), 1,51 (3H, s),
1,53 (3H, d, J=7,0Hz), 3,96 (IH, ABd, J=16,3Hz), 4,40 (IH, AB d, J=16,3Hz), 5,23 (IH, d, J=10,6Hz), 5,25 (NH, d), 5,39 (IH, m), 5,76 (IH, d, J=10,6Hz), és 6,687,87 (14H, multiplett sorozat).
A fenti kísérletet S-(-)-a-metil-benzil-izocianáttal, mint királis segédanyaggal is elvégeztük. A tisztított, elkülönített diasztereomereket úgy kristályosítottuk, hogy a termék etil-acetátos oldatába hexánt diffundáltunk.
9. példa (-)-3S,4R-transz-2-[2,3-Dihidro-2,2-dimetil-3 -hidroyd-6-(trífluor-metorí)-4H-l-benzopirán-4il]-2,3-dihidro-TH-izoindol-2-on előállítása
5,86 g (-)-transz-[l-(l-naf til)-etil]-karbaminsav 4(l,3-dihidro-l-oxo-2H-Ízóindoí-2-il)-3,4-dihidro-2,
2-dimetil-6-(trifluor-metoxi)-2H-l-benzopirán-3-il -észter B díasztereomer 150 ml diklór-metánnal készült oldatához szobahőmérsékleten előbb 3,49 ml trietil-amint adunk, majd az elegyhez 2,53 ml triklórszilánt csepegtetünk. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékletén 6 órán át, majd 40 ’C-on 18 órán át keverjük. Lehűlés után az elegyet 140 ml 2 mólos vizes ammónium-hidroxid oldattal elbontjuk, s utána 30 percig keverjük, majd az elegyhez celitet adunk, és szűrjük. A csapadékot lombikba visszük át, és erélyes keverés közben 100 ml diklór-metánnal átmossuk, szűrjük, és a szűrleteket választótölcsérben egyesítjük. A szerves fázist vízzel mossuk, kálium-karbonáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot „flash” kromatográfiának vetjük alá szilikagélen, eluálószerként dietil-éter és hexán 4:1 arányú elegyét használjuk. Az így kapott terméket forró hexán és dietil-éter 2:1 arányú elegyéből átkristályosítva a cím szerinti vegyülethez jutunk, op.: 172-172,5 ’C, [a]25D= -59,50° (c=l, kloroformban).
Az így kapott termék ‘H-NMR színképe lényegében azonos a 6. példában előállított termékével.
Farmakológiai eredmények
Okamoto-Aoki törzsű, genetikailag hipertóniás hím patkányokat (úgynevezett SH-patkányokat; testtömegük 250-400 g), halotánnal altattunk, majd az állatok bal combartériáját és vénáját polietiléncsővel kanülöztük (a cső belső átmérője 0,023”, külső átmérője 0,038”). Az állatokat külön-külön Bollman-féle ketrecben helyeztük el, és farkukat a kanülökkel együtt a ketrec egyik oldalán lévő nyíláson vezettük ki. Farkukat erősen biztosítással gumialjzathoz erősítettük, hogy a patkánynak a ketrecben való mozgása közben a kanülök rögzítetten maradjanak. A combartéri5
HU 205755 Β ába helyezett kanült Statham-féle nyomásátvivő eszközzelkapcsoltuk össze,és ezutóbbitpoligráfhoz csatlakoztattuk az artériás vérnyomás és a pulzusszám regisztrálása céljából. A pulzusszámot a szívverés sebességével azonosnak tekintettük.
Az állatok vérnyomásának állandósulása (stabilizálódása) után—ami általában az altatás megszüntetése után 2 órával következett be — intravénás úton standard agonista hatóanyagokat fecskendeztünk be; izoproterenolt 0,5 .ng/kg, adrenalint 2,0 ng/kg, tiramint200 ng/kg és angiotenzin-I-et 0,25 ng/kg menynyiségben. Az agonistákat randomizált (találomra vett) sorrendben adagoltuk, kivéve, hogy a tiramin előtt sohasem adagoltunk izoproterenolt, mivel úgy látszott, hogy az állatoknak tiramin adagolásra adott válaszát izoproterenol előzetes adagolása gyengítette.
Ezután elegendő időt adtunk az állatoknak, hogy vérnyomásuk a befecskendezés előtti szintre térjen viszsza, mielőtt a vizsgálati vegyületet gyomorszondán át beadagoltuk. A hatóanyag beadagolásának időpontját
S tekintettük zérus időpontnak. A pulzusszámot és a vérnyomást a zérus idő után 5, 10, 15, 30, 45 és 60 perccel, majd a következő 4 órában óránként mértük A hatóanyagok adagolása után 1 és 2 órával azonos koncentrációban és a kontrollperiódushoz képest azo10 nos sorrendben ismét az agonistákat fecskendeztük be.
Valamennyi vegyület esetében összehasonlítottuk a vérnyomás átlagos maximális csökkenését a kezelés előtti kontrollértékekkel, és a vémyomáscsökkenés százalékos értékében fejeztük ki.
Táblázat
Az (I) általános képletű vegyületek hatására bekövetkező vémyomáscsökkenés
R1 R2 mg/kg n Vérnyomás Pulzusszám
(illetőlegR2 p.o. állat- Élőké- Max. Vér- Élőké- Max. Pulzus-
R3 a szom- szám max. zelés csökkenés nyomás zelés % szám
szédosN ártér. pulzus- pulzus-
atommal vémy. Hgmm szám percen- szám %
együtt) Hgmm % ként
CF3 Oi) képletű csoport
racemát 10 3 178 -93 4 óra után -52 351 +87 4 óra után +25
0,5 4 181 -56 4 óra után -31 364 +89 4 óra után -24
3S,4R 0,05 6 183 -13 3 óra után -7 415 -113 óra után -3
enantiomer 0,13 8 178 -35 2 óra után -20 369 +342óra után +9
0,25 10 172 -49 lóra után -29 378 +65 lóra után +17
-48 5óra után -28
0,5 8 180 -7545perc után -42 402 +7545perc után +19
-75 5 óra után -42 +49 5 óra után +12
CF3O (i) képletű 10 4 176 -96 30 perc után -55 423 +5730percutátt +13
csoport
Kontroll 0 6 172 -5 3 óra után -3 372 +214 óra után +6
Az (I) általános képletű vegyületek adagolhatok önmagukban, vagy vizelethajtószerrel — például hidroklorotiaziddal — vagy β-blokkoló hatóanyaggal, például propranolollal vagy cetamolollal kombinálva megfelelő adagolási egység alakjában.

Claims (8)

  1. SZABADALMIIGÉNYPONTOK
    1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek, valamintevegyületekgyógyászatilag elfogadható sóinak és szolvátjainak, továbbá optikailag aktív alakjainak az előállítására, —ahol
    R1 jelentése trifluor-metoxi- vagy 3,3,3-trifluoretoxi-csoport;
    R2 és R3 jelentése közül az egyik jelentése hidrogénatom, amásik jelentése (c) képletű csoport vagy
    R2 és R3 együttesen (d) vagy (e) képletű csoport; azzal jellemezve, hogy
    a) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol a képletben R2 és R3 együttes jelentése (d) vagy (e) általános képletű csopor t, egy (Π) általános képletű vegyületet, amelyben R1 jelentése a fentiekben megadottal azonos, (ΙΠ) általános képletű vegyülettel, a képletben
    X jelentése klór-, bróm- jódatom, vagy egy (IV) képletű vegyiilettelreagáltatunk, vagy
    b) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol a képletben R2 és R3 jelentése közül az egyik hidrogénatom, a másik jelentése (c) képletű csoport egy (Π) általános képletű vegyületet — a képletben R1 jelentése afentiekben megadottal azonos —egy R-CO-X általános képletű vegyülettel reagáltatunk, a képletekben X jelentése halogénatom és R jelentése furilcsoport, majd kívánt esetben az így kapott (I) általános képletű vegyületeket gyógyászati szempontból elfogadható sóvá
    HU 205755 Β vagy szolváttá alakítjuk, és/vagy a kapott vegyületeket optikailag aktív alakjaivá választjuk szét oly módon, hogy valamely kapott © általános képletű vegyületet optikailag tiszta, ldrális reagenssel, előnyösen l-(l-naftü)etil-izocianáttal vagy a-metil-benzü-izocianáttal reagáltatva két diasztereomer keverékévé alakítjuk, az így kapott két diasztereomert fizikai úton elkülönítjük, és a királis reagenssel bevezetett csoportot eltávolítjuk.
    (Elsőbbsége: 1988.06.24.)
  2. 2. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek, valamint e vegyületek gyógyászatilag elfogadható sóinak és szolvátjainak előállítására, ahol
    R1 jelentése trifluor-metoxi- vagy 3,3,3-trifluoretoxi-csoport;
    R2 ésR3 jelentése közül azegyik jelentése hidrogénatom, a másik jelentése (c) képletű csoport vagy
    R2 és R3 együttesen (d) vagy (e) képletű csoport; azzaljellemezve, hogy
    a) olyan © általános képletű vegyületek előállítására, ahol a képletben R2 és R3 együttes jelentése (d) vagy (e) általános képletű csoport, egy (Π) általános képletű vegyületet, amelyben R1 jelentése a fentiekben megadottal azonos, (Dl) általános képletű vegyülettel, a képletben
    X jelentése klór-, bróm- vagy jódatom, vagy
    b) olyan (I) általános képletű vegyületek előáUítására, ahol a képletben R2 és R3 jelentése közül az egyik jelentése hidrogénatom, a másik jelentése (c) képletű csoport egy (Π) általános képletű vegyületet — a képletben R1 jelentése a fentiekben megadottal azonos — egy R-CO-X általános képletű vegyülettel reagáltatunk, a képletekben X jelentése halogénatom és R jelentése furilcsoport, majd kívánt esetben az így kapott © általános képletű vegyületeket gyógyászati szempontból elfogadható sóvá vagy szolváttá alakítjuk. (Elsőbbsége: 1987.10.27.)
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás az © általános képletű vegyületek, vlamint e vegyületek gyógyászatilag elfogadható sóinak és szolvátjainak, továbbá optikailag aktív alakjainak előáUítására, —ahol
    R1 jelentése trifluor-metoxi- vagy 3,3,3-trifluoretoxi-csoport;
    R2 ésR3 jelentése közül az egyik jelentése hidrogénatom, a másik jelentése (c) képletű csoport vagy
    R2 és R3 együttesen (d) vagy (e) képletű csoport; azzal jellemezve, hogy egy (H) általános képletű vegyületet — amelyben R1 jelentése a fentiekben meghatározottal azonos — egy (IV) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, kívánt esetben az így kapott © általános képletű vegyületeket gyógyászati szempontból elfogadható sóvá vagy szolváttá alakítjuk, és/vagy a kapott vegyületeket optikailag aktív alakjaivá, választjuk szét oly módon, hogy
    5 valamely © általános képletű vegyületet optikailag tiszta, kiráUs reagenssel, előnyösen l-(l-naftil)-etilizocianáttal vágy a-metil-benzil-izocianáttal reagál- (Elsőbbsége: 1988.06.24.)
  4. 4. A 2. igénypont szerinti eljárás. transz-2-(2,3-dihidro-2,2-dimetil-3-hidroxi-6-(trifluor-metoxi)-4H15 l-benzopÍrán-4-ü]-2,3-dihidro-lH~izoindol-l-on és gyógyászati szempontból elfogadható sói előáUítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiinduló anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1987.10.27.)
  5. 5. A 2. igénypont szerinti eljárás transz-2-[2,3-di20 hidro-2,2-dimetU-3-hidroxi-
  6. 6-(trifluor-metoxi)-4H1- benzopirán-4-ü]-2-furánkarbonsavamid és gyógyászati szempontból elfogadható sói előáUítására, azzal jeli emezve, hogy a megfelelő kiinduló anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1988.01.22.)
    25 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás (-)-3S,4R-transz2- [2,3-dihidro-2,2-dimetil-3-hidroxi-6-(trifluor-met oxi)-4H-l-benzopirán-4-U]-2,3-dihidrQ-lH-izoindol -1 -on és gyógyászati szempontból elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy kiinduló anyagaként
    30 a megfelelő racemátot alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1988. 06.24.)
  7. 7. Eljárás vérnyomáscsökkentő hatású gyógyászati készítmények előáUítására, azzaljellemezve, hogy hatóanyagként valamely, a 2. igénypont szerint előállított
    35 © általános képletű vegyületet vagy annak gyógyászati szempontból elfogadható sóját, szolvátját vagy optikai izomerjét — ahol az © általános képletben R1, R2 és R3 jelentése a 2. igénypontban meghatározott — a gyógyszergyártásban szokásos hordozó- és vivőanya40 gokkal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítjuk. (Elsőbbsége: 1987.10.27.)
  8. 8. Eljárás vérnyomáscsökkentő hatású gyógyászati készítmények előáUítására, azzaljellemezve, hogy hatóanyagként valamely, az 1. igénypont szerint előáUí45 tott © általános képletűvegyületetvagyannakgyógyászati szempontból elfogadható sóját, szolvátját vagy optikai izomerjét — ahol az © általános képletben R1, R2 és R3 jelentése az 1. igénypontban meghatározott — a gyógyszergyártásban szokásos hordozó- és vivő50 anyagokkal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítjuk. (Elsőbbsége: 1988.06.27.)
HU885597A 1987-10-27 1988-10-26 Process for producing benozpyrane derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient HU205755B (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CA000550349A CA1308108C (en) 1987-10-27 1987-10-27 Antihypertensive benzopyran derivatives
US14687588A 1988-01-22 1988-01-22
US07/210,970 US4925839A (en) 1987-10-27 1988-06-24 Novel antihypertensive benzopyran derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT53897A HUT53897A (en) 1990-12-28
HU205755B true HU205755B (en) 1992-06-29

Family

ID=27167796

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU885597A HU205755B (en) 1987-10-27 1988-10-26 Process for producing benozpyrane derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient

Country Status (13)

Country Link
EP (1) EP0314446B1 (hu)
JP (1) JP2879147B2 (hu)
AU (1) AU613674B2 (hu)
DE (1) DE3884133T2 (hu)
DK (1) DK595388A (hu)
ES (1) ES2059534T3 (hu)
FI (1) FI94954C (hu)
GB (1) GB2211501B (hu)
HU (1) HU205755B (hu)
IE (1) IE63206B1 (hu)
IL (1) IL88035A0 (hu)
PH (1) PH26080A (hu)
PT (1) PT88778B (hu)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3823533A1 (de) * 1988-07-12 1990-02-08 Beiersdorf Ag Substituierte 4-heterocyclyl-2h-benzo(b)pyrane, verfahren und 4-hydroxy-3-brom-, 3,4-oxiranyl-3,4-dehydro-2h-benzo(b)pyrane als zwischenprodukte zu ihrer herstellung, sowie sie enthaltende pharmazeutsche praeparate
ES2071668T3 (es) * 1988-12-13 1995-07-01 Beecham Group Plc Benzopirano y compuestos relacionados.
US4983612A (en) * 1989-10-05 1991-01-08 American Home Products Corporation Antihypertensive benzopyran derivatives
GB8924373D0 (en) * 1989-10-30 1989-12-20 Beecham Group Plc Novel compounds
US5254578A (en) * 1990-10-24 1993-10-19 Sankyo Company, Limited Benzopyran derivatives having anti-hypertensive and vasodilatory activity and their therapeutic use
CA2053928A1 (en) * 1990-10-24 1992-04-25 Toshihiko Hashimoto Benzopyran derivatives having anti-hypertensive and vasodilartory activity, their preparation and their therapeutic use
IL101456A0 (en) * 1991-04-15 1992-12-30 Squibb & Sons Inc Indole and dihydroquinoline derivatives,and pharmaceutical compositions containing the same
US5310932A (en) * 1991-04-15 1994-05-10 E. R. Squibb & Sons, Inc. Chromanyl substituted indole potassium channel openers
DE4115465A1 (de) * 1991-05-11 1992-11-12 Beiersdorf Ag Neue in 4-stellung durch aryl oder n-heteroaryl substituierte 2h-benzo(b)pyran-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung sowie die verbindungen enthaltende zubereitungen
DE4115521A1 (de) * 1991-05-11 1992-11-12 Beiersdorf Ag Isoindolyl- und isochinolylsubstituierte benzopyran-derivate, zwischenprodukte, sowie verfahren zu ihrer herstellung
US5263346A (en) * 1991-10-15 1993-11-23 Kato Hatsujo Kaisha, Ltd. Locking device for lid
GB9207400D0 (en) * 1992-04-02 1992-05-13 Smithkline Beecham Plc Novel use
ES2145129T3 (es) * 1992-08-17 2000-07-01 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Derivados de benzopirano y benzoxazina.
TW533073B (en) 1997-03-03 2003-05-21 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Therapeutic agents for peripheral vascular disease
GB9822024D0 (en) * 1998-10-09 1998-12-02 Novartis Ag Organic compounds
RU2557236C2 (ru) * 2009-10-09 2015-07-20 Селджин Корпорейшн Способ получения соединений 2-(1-фенилэтил)изоиндолин-1-она

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ183551A (en) * 1976-04-02 1978-09-20 Beecham Group Ltd Aminochromanols and pharmaceutical compositions containingthem
ATE23718T1 (de) * 1981-09-25 1986-12-15 Beecham Group Plc Benzopyran-verbindungen mit pharmazeutischer wirkung.
DE3479726D1 (de) * 1983-05-18 1989-10-19 Beecham Group Plc Benzopyran derivatives.
GB8409745D0 (en) * 1984-04-14 1984-05-23 Beecham Group Plc Active compounds
DE3823533A1 (de) * 1988-07-12 1990-02-08 Beiersdorf Ag Substituierte 4-heterocyclyl-2h-benzo(b)pyrane, verfahren und 4-hydroxy-3-brom-, 3,4-oxiranyl-3,4-dehydro-2h-benzo(b)pyrane als zwischenprodukte zu ihrer herstellung, sowie sie enthaltende pharmazeutsche praeparate

Also Published As

Publication number Publication date
AU2437388A (en) 1989-04-27
PT88778B (pt) 1992-12-31
IE63206B1 (en) 1995-04-05
DK595388D0 (da) 1988-10-26
IL88035A0 (en) 1989-06-30
FI94954B (fi) 1995-08-15
HUT53897A (en) 1990-12-28
DE3884133T2 (de) 1994-02-03
DE3884133D1 (de) 1993-10-21
FI94954C (fi) 1995-11-27
IE883248L (en) 1989-04-27
JPH01151571A (ja) 1989-06-14
GB8825080D0 (en) 1988-11-30
JP2879147B2 (ja) 1999-04-05
ES2059534T3 (es) 1994-11-16
GB2211501A (en) 1989-07-05
FI884910A (fi) 1989-04-28
EP0314446B1 (en) 1993-09-15
PH26080A (en) 1992-02-06
AU613674B2 (en) 1991-08-08
EP0314446A3 (en) 1990-06-20
GB2211501B (en) 1991-08-21
EP0314446A2 (en) 1989-05-03
DK595388A (da) 1989-04-28
FI884910A0 (fi) 1988-10-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0170213B1 (en) Glutarimide antianxiety and antihypertensive agents
HU205755B (en) Process for producing benozpyrane derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient
US4925839A (en) Novel antihypertensive benzopyran derivatives
EP0529654A1 (en) Benzopyran derivatives as potassium channel activators and 5-lipoxygenase inhibitors
JPH0660138B2 (ja) ジ−及びテトラ−ヒドロナフタレン類，その製法及びそれを含む医薬組成物
US4379166A (en) Arylmethoxy-, arylmethylthio-, heteroarylmethoxy-, and heteroarylmethylthio-alkylaminoalcohols
EP1960387B1 (fr) Derives de isoquinoline et benzo[h]isoquinoline, leur preparation et leur utilisation en therapeutique en tant qu antagonistes du recepteur de l histamine h3
FR2621587A1 (fr) Derives du dimethyl-2,2 chromene, procede pour leur preparation et composition pharmaceutiques les contenant
JPS61191684A (ja) １，４−ジヒドロピリジン誘導体
US9040725B2 (en) Benzocycloheptane and benzoxepine derivatives
US4908378A (en) Benzopyran derivatives and antihypertensive use thereof
HUT58072A (en) Process for producing new benzopyranyl pyrrolinone derivatives
JPS648621B2 (hu)
US20060241163A1 (en) Optically active (S)-hydantoin derivative
HU187600B (en) Process for preparing 2-methyl-9,10-didehydro-ergolines
EP0433167B1 (fr) Nouveaux dérivés de la pipéridine, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant
US4868315A (en) Novel aryloxycycloalkanolaminoalkylene aryl ketones
US5171857A (en) Antihypertensive benzopyran derivatives
US6433004B1 (en) Substituted β,γ-anellated lactones
EP0370902A2 (fr) Utilisation de dérivés du chromanne pour preparer un medicament utile pour le traitement des états dépressifs
KR970011299B1 (ko) 고혈압 치료용 벤조피란 유도체
US5252597A (en) Antihypertensive benzopyran derivatives
JP2794637B2 (ja) イミダゾール誘導体およびその製造法ならびにこれを含有する抗潰瘍剤
WO1990012011A1 (en) Novel antihypertensive benzopyran derivatives
EP0412760A2 (en) Benzopyran derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee