DE3884133T2 - Antihypertensive Benzopyran-Derivate. - Google Patents
Antihypertensive Benzopyran-Derivate.Info
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Description
- Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue Benzopyrane mit pharmakologischer Wirksamkeit, auf ein Verfahren zu deren Herstellung, auf bei ihrer Herstellung verwendete Zwischenprodukte und auf sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen. Sie können bei der Behandlung von Bluthochdruck verwendet werden.
- Die EP-Veröffentlichungen 126 311 und 158 923 offenbaren Klassen von Chromanen, von denen beschrieben wird, daß sie blutdrucksenkende Wirksamkeit aufweisen.
- Die vorliegende Erfindung offenbart Verbindungen der Formel (I)
- worin R¹ Trifluormethoxy oder β,β,β-Trifluorethoxy bedeutet; R² ausgewählt ist aus Wasserstoff, nied.Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Cyclo-nied.alkyl mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen,
- darstellt oder R² und R³ unter Bildung van -(CH&sub2;)m- - miteinander verbunden sind, wobei m 3 bis 6 ist; oder R² und R³ unter Bildung von
- miteinander verbunden sind, wobei R&sup4; ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkoxy mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Amino oder mono- oder disubstituiertem Alkylamino, wobei die Alkylgruppen 1 bis 5 Kohlenstoffatome enthalten, und die pharmazeutisch annehmbaren Salze und Solvate hievon.
- Ein bevorzugter Aspekt der vorliegenden Erfindung sind Verbindung der Formel (I), worin R¹ Trifluormethoxy bedeutet und R² und R³ unter Bildung von
- verbunden sind.
- Die Verbindungen der Formel (I) sind asymmetrisch und können daher in Form von optischen Isomeren vorliegen. Die vorliegende Erfindung erstreckt sich auf alle derartigen Isomere als solche und als Mischungen, wie racemische Modifikationen.
- Vorzugsweise ist eine Verbindung der Formel (I) in im wesentlichen reiner Form.
- Beispiele von Verbindungen der Formel (I) sind die in den nachstehenden Beispielen hergestellten Verbindungen.
- Ein Beispiel eines Solvats ist das Hydrat, z.B. das Monohydrat.
- Die vorliegende Erfindung sieht auch Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) vor, das umfaßt
- (a) das Umsetzen einer Verbindung der Formel
- worin R¹&sub1; die Bedeutung R¹ wie oben definiert hat oder eine Gruppe oder ein Atom ist, die bzw. das in dieses überführbar ist, mit einer Verbindung der Formel (III)
- worin X Chlor, Brom oder Iod bedeutet; R&sup4; wie oben definiert ist; p 1 oder 2 ist und -COOR&sup5; eine Esterfunktion darstellt, und, wenn erforderlich, das Überführen der Gruppe oder des Atoms R¹&sub1; in eine Gruppe, wie oben durch R¹ definiert, wobei eine Verbindung der Formel (I) erhalten wird, worin R² und R³ unter Bildung von
- miteinander verbunden sind, oder
- (b) das Umsetzen einer Verbindung der Formel
- worin R¹&sub1; wie oben definiert ist, mit einer Verbindung der Formel
- oder NH&sub2;-(CH&sub2;)m-COOR&sup5; (X),
- in welchen Formeln p 1 oder 2 ist, m eine ganze Zahl von 3 bis 6 ist und COOR&sup5; eine Esterfunktion darstellt, und, wenn erforderlich, das Überführen der Gruppe oder des Atoms R¹&sub1; in eine Gruppe, wie oben durch R¹ definiert, wobei eine Verbindung der Formel (I) erhalten wird, worin R² und R³ unter Bildung von (CH&sub2;)mCO-,
- verbunden sind, oder
- (c) das Acylieren einer Verbindung der Formel
- worin R¹&sub1; wie oben definiert ist und R¹¹ Wasserstoff, C&sub1;-C&sub5;- Alkyl, C&sub5;-C&sub8;-Cycloalkyl,
- darstellt, mit einem die Gruppe R¹² enthaltenden Acylierungsmittel, wobei R¹²
- bedeutet, in welchen Formeln R&sup4; wie oben definiert ist, und, wenn erforderlich, das Überführen der Gruppe oder des Atoms R¹&sub1; in eine Gruppe, wie oben durch R¹ definiert, wobei eine Verbindung der Formel (I) erhalten wird, worin R² die Bedeutung R¹¹ wie oben definiert hat und R³ die Bedeutung R¹² wie oben definiert hat, oder
- (d) das Umsetzen einer Verbindung der Formel (II), wie oben definiert, unter reduktiven Alkylierungsbedingungen mit einer Verbindung der Formel
- worin q Null oder 1 ist und R&sup4; und R&sup5; wie oben definiert sind, und, wenn erforderlich, das Überführen der Gruppe oder des Atoms R¹&sub1; in eine Gruppe R¹, wobei eine Verbindung der Formel (I) erhalten wird, worin R² und R³ unter Bildung von
- miteinander verbunden sind, oder
- (e) das Umsetzen einer Verbindung der Formel
- worin R² und R³ wie oben definiert sind und R¹³ eine Gruppe oder ein Atom ist, die bzw. das direkt in R¹ überführt werden kann, mit einer Verbindung, die R¹³ in R¹ überführt, oder
- (f) das Überführen einer basischen Verbindung der Formel (I) in ein pharmazeutisch annehmbares Salz hievon durch Behandlung mit einer Säure oder das Neutralisieren eines Säureadditionssalzes mit einer Base, wobei eine Verbindung der Formel (I) in Form der freien Base erhalten wird.
- Ausgangsmaterialien der Formel (I), wie oben gezeigt, worin R² Wasserstoff, nied.Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Cyclonied.alkyl mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen oder
- bedeutet und R³ Wasserstoff ist, werden hergestellt durch
- (i) Reduzieren einer Verbindung der Formel worin R¹&sub1; wie oben definiert ist,. zu einer Verbindung der Formel (I), worin R² und R³ beide Wasserstoff bedeuten, beispielsweise unter Verwendung von Wasserstoff und eines Katalysators, wie 10 % Pd auf Kohle, oder
- (ii) Umsetzen einer Verbindung der Formel (IV), wie oben definiert, mit einer Verbindung der Formel R&sup9;NH&sub2;, worin R&sup9; die Bedeutung R² wie unmittelbar oben definiert hat.
- Mit bezug auf das obige Verfahren (a) wird es besonders bevorzugt, daß die Reaktion zwischen den Verbindungen der Formel (II) und (III) unter Alkylierungsbedingungen durchgeführt wird, um die Bildung der gewünschten Bindungen zu erleichtern, beispielsweise durch Erhitzen in Anwesenheit einer Base, wie eines Alkalimetallcarbonats, z.B. K&sub2;CO&sub3;, oder eines tertiären Amins. Beispiele von R&sup5; sind Alkylgruppen, insbesondere jene mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, z.B. Methyl, Ethyl, Propyl und Butyl.
- Mit bezug auf Verfahren (ii) wird die Reaktion mit Ammoniak oder einem Amin der Formel R&sup9;NH&sub2; zweckmäßigerweise, vorzugsweise unter Erhitzen, in Anwesenheit eines inerten Lösungsmittels, z.B. eines Alkohols, wie Methanol oder Ethanol, oder in Abwesenheit eines Lösungsmittels, wenn das Amin eine Flüssigkeit ist, durchgeführt. Wenn Ammoniak verwendet wird (R&sup9; ist in der obigen Formel Wasserstoff), kann die Reaktion durch Behandeln der Verbindung der Formel (IV) mit Ammoniumhydroxid bewirkt werden. Mit bezug auf Verfahren (b) wird die Reaktion mit einem Amid der Formel (VIII) oder (IX) zweckmäßigerweise unter stark basischen Bedingungen, beispielsweise in Anwesenheit eines Alkalimetallhydrids oder -amids, wie NaH oder NaNH&sub2;, durchgeführt. Die Verbindung der Formel (X) kann auch unter stark basischen Bedingungen umgesetzt werden. Verfahren (b) ist geeignet, das trans-Isomer zu ergeben. Mit bezug auf das obige Verfahren (c) wird die Acylierung zweckmäßigerweise unter basischen Bedingungen unter Verwendung von Techniken, die in der Peptidchemie allgemein zum Koppeln von Aminosäuren bekannt sind, durchgeführt. Beispiele von Acylierungsmitteln sind reaktive Derivate von Säuren der Formel
- wie Säurehalogenide, z.B. das Chlorid, Azide, Anhydride (z.B. mit Carbonyldiimidazol gebildet) oder aktivierte Ester (z.B. 1- Benzotriazolyl, 2,3,4-Trichlorphenyl oder p-Nitrophenyl) oder O- Acylharnstoffe, erhalten aus Carbodiimiden, wie Dialkylcarbodiimiden, z.B. Dicyclohexylcarbodiimid.
- Beschreibungen von Verfahren zum Aktivieren von Carboxygruppen sind in allgemeinen Lehrbüchern der Peptidchemie enthalten, z.B. The Practise of Peptide Synthesis von M. Bodanszky und A. Bodanszky, Springer-Verlag, 1984, Bd. 21, der Reihe "Reactivity and Structure Concepts in Organic Chemistry".
- Diacylierung kann, wenn das Ausgangsmaterial der Formel (XII) bereits eine Acylgruppe R¹¹ aufweist oder wenn eine Aminoverbindung diacyliert werden soll, durch Verwendung eines Acylhalogenids als Acylierungsmittel in Anwesenheit eines Säureakzeptors, wie eines Molekularsiebes, durchgeführt werden.
- Mit bezug auf das obige Verfahren (d) kann die reduktive Alkylierung durch Verfahren durchgeführt werden, die zur Verwendung mit aromatischen Aldehyden bekannt sind, siehe beispielsweise "The Chemistry of carbon-nitrogen double bonds", herausgegeben von Saul Patai, Interscience Publishers 1970, Kapitel 6. Die Reaktion wird zweckmäßigerweise unter Verwendung von Natriumcyanoborhydrid durchgeführt.
- Beispiele von Überführungen einer Gruppe oder eines Atoms von R¹&sub1; oder R¹³ in R¹ sind auf dem Gebiet der Synthesechemie allgemein bekannt. Wenn es beispielsweise erwünscht ist, eine Verbindung der Formel (I) zu erhalten, worin R¹ eine Trifluorethoxygruppe darstellt, ist es möglich, eine Verbindung der Formel (I), worin R¹&sub1; eine Hydroxygruppe oder eine geschützte Hydroxygruppe ist, durch Entschützen der Hydroxygruppe und Alkylieren der Hydroxygruppe auf herkömmliche Weise in die gewünschte Trifluorethoxygruppe überzuführen. Beispiele von Schutzmitteln und ihr Zusatz und ihre Entfernung sind allgemein bekannt. Wenn R¹ Trifluormethoxy bedeutet, kann es durch Behandeln der entsprechenden Verbindung, worin R¹&sub1; oder R¹³ CCl&sub3;O- ist, mit HF oder einem Metallfluorid unter Fluorierungsbedingungen, z.B. mit flüssigem HF unter Druck, gebildet werden.
- Trans-Verbindungen der Formel (II) können durch Umsetzen eines Epoxids der Formel (IV) mit Ammoniak hergestellt werden. Ähnlich können trans-Verbindungen der Formel (XI), worin R¹¹ C&sub1;-C&sub5;-Alkyl, C&sub5;-C&sub8;-Cycloalkyl oder
- bedeutet, durch Umsetzen eines Epoxids der Formel (IV) mit einem Amin der Formel R¹¹NH&sub2;, worin R¹¹ wie unmittelbar oben definiert ist, hergestellt werden.
- Cis-Verbindungen der Formel (II) können analog den Lehren in J.Med.Chem. 1986, Bd. 29, s. 2194-2201, durch Umsetzen eines Epoxids der Formel (IV) mit HBr, wobei eine trans-4-Brom-3-ol- Verbindung der Formel
- erhalten wird, Schützen der OH-Funktion in Form des Tetrahydropyranylethers und Umsetzen der geschützten Verbindung mit Natriumazid, Hydrieren des cis-Azids zum cis-Amin und Entschützen hergestellt werden. Cis-Verbindungen der Formel (XI) können durch Alkylieren oder Acylieren des entsprechenden Amins der Formel (II) durch bekannte Verfahren hergestellt werden.
- Verbindungen der Formel (IV) können durch Oxidieren einer Verbindung der Formel (IVa)
- beispielsweise unter Verwendung einer Persäure, wie m-Chlorperoxybenzoesäure, hergestellt werden. Die hier gezeigten Syntheseverfahren A, B und C illustrieren die Herstellung von Zwischen- und Endprodukten dieser Erfindung.
- In jedem der hier beschriebenen Verfahren können reaktive Substituentengruppen, wenn geeignet, vor Durchführen einer Reaktion geschützt werden, gefolgt von der Entfernung der Schutzgruppe in einer späteren Stufe oder der Endstufe. Beispielsweise kann die 3-OH-Funktion unter Verwendung von Phthalsäureanhydrid geschützt werden. Die Verbindungen dieser Erfindung können mit therapeutisch annehmbaren Säuren Säureadditionssalze bilden. Die Säureadditionssalze werden durch Umsetzen der Basenform der geeigneten Verbindung der Formel (I) mit einem oder mehreren Äquivalenten, vorzugsweise mit einem Überschuß, der geeigneten Säure in einem organischen Lösungsmittel, beispielsweise Diethylether oder einer Ethanol-Diethylethermischung, hergestellt.
- Diese Salze besitzen bei Verabreichung an einen Säuger die gleichen oder bessere pharmakologische Wirksamkeiten als die entsprechenden Basen. Für viele Zwecke wird es bevorzugt, die Salze anstatt der basischen Verbindungen zu verabreichen. Geeignete Säuren zum Bilden dieser Salze sind die üblichen Mineralsäuren, z.B. Halogenwasserstoff-, Schwefel- oder Phosphorsäure; die organischen Säuren, z.B. Ascorbin-, Citronen-, Milch-, Asparagin- oder Weinsäure; und Säuren, die in Körperflüssigkeiten kaum löslich sind und die den betreffenden Salzen Eigenschaften der langsamen Freisetzung verleihen, z.B. Pamoa- oder Gerbsäure oder Carboxymethylzellulose. Das bevorzugte Salz ist das Hydrochloridsalz. Die so erhaltenen Additionssalze sind das funktionelle Äquivalent der Stammbasenverbindung hinsichtlich ihrer therapeutischen Verwendung. Daher fallen diese Additionssalze unter den Rahmen dieser Erfindung und sind nur durch das Erfordernis beschränkt, daß die beim Bilden der Salze verwendeten Säuren therapeutisch annehmbar sind.
- Die Verbindungen der Formel (II) und (IV) sind neue Verbindungen, die unter den Rahmen dieser Erfindung fallen, und können gemäß den hier beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
- Die Verbindungen der Formel (III) sind bekannte Verbindungen oder können durch herkömmliche Verfahren aus bekannten Verbindungen hergestellt werden.
- Wie oben erwähnt, wurde gefunden, daß die Verbindungen der Formel (I) bei der Behandlung von Bluthochdruck verwendbar sind.
- Die vorliegende Erfindung sieht demgemäß eine pharmazeutische Zusammensetzung vor, die eine Verbindung dieser Erfindung und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger umfaßt. Insbesondere sieht die vorliegende Erfindung eine blutdrucksenkende pharmazeutische Zusammensetzung vor, die eine blutdrucksenkend wirksame Menge einer Verbindung dieser Erfindung und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger umfaßt.
- Die Zusammensetzungen sind vorzugsweise für orale Verabreichung geeignet. Jedoch können sie auch für andere Verabreichungsweisen adaptiert werden, beispielsweise parenterale Verabreichung für Patienten, die an Herzschwäche leiden.
- Um Konsistenz der Verabreichung zu erzielen, wird es bevorzugt, daß eine Zusammensetzung der Erfindung in Form einer Einheitsdosis ist. Geeignete Einheitsdosisformen sind Tabletten, Kapseln und Pulver in Sachets oder Phiolen. Solche Einheitsdosisformen können 0,1 bis 100 mg einer Verbindung der Erfindung und vorzugsweise 2 bis 50 mg enthalten. Noch weiter bevorzugte Einheitsdosierungsformen enthalten 5 bis 25 mg einer Verbindung der vorliegenden Erfindung. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können in einem Dosisbereich von etwa 0,01 bis 100 mg/kg oder vorzugsweise in einem Dosisbereich von 0,1 bis 10 mg/kg oral verabreicht werden. Solche Zusammensetzungen können 1- bis 6-mal am Tag, üblicher 1- bis 4-mal am Tag, verabreicht werden.
- Die Zusammensetzungen der Erfindung können mit herkömmlichen Exzipienten, wie einem Füllstoff, einem Desintegriermittel, einem Bindemittel, einem Schmiermittel, einem Geschmacksstoff und dgl., formuliert werden. Sie werden auf herkömmliche Weise formuliert, beispielsweise auf ähnliche Weise, wie sie für bekannte blutdrucksenkende Mittel, Diuretika und β-Blocker angewandt wird.
- Die vorliegende Erfindung sieht weiter eine Verbindung der Erfindung zur Verwendung als aktive therapeutische Substanz vor. Verbindungen der Formel (I) sind besonders verwendbar bei der Behandlung von Bluthochdruck.
- Syntheseverfahren A bezieht sich auf die Herstellung einer Verbindung der Formel (I). Syntheseverfahren A Wärme worin, wenn R² Wasserstoff ist, R³ Benzoyl oder Furoyl darstellt, oder R² und R³ unter Bildung von Isochinolon oder Isoindolon verbunden sind worin R² Wasserstoff ist, R³ nied.Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Cyclo-nied.alkyl mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen oder Benzyl ist worin m 3 bis 6 ist worin R² Benzoyl oder Furoyl ist und R³ nied.Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Cyclo-nied.alkyl mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen oder Benzyl ist
- worin R¹ wie oben definiert ist, X Chlor, Brom oder Iod darstellt, R&sup6; Benzoyl, Furoyl oder
- bedeutet, wobei p 1 oder 2 ist; R&sup7; nied.Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Cyclo-nied.alkyl mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen oder Benzyl darstellt; R&sup8; die Bedeutung Benzoyl oder Furoyl hat und R&sup4; wie oben definiert ist.
- Die Herstellung bevorzugter Verbindungen der vorliegenden Erfindung wird durch Syntheseverfahren B illustriert. Syntheseverfahren B Wärme
- Die Trennung von Verbindungen der Formel (I) in optische Isomere kann durch Umsetzen des Racemats mit einem optisch reinen chiralen Hilfsmittel, vorzugsweise 1-(1-Naphthyl)- ethylisocyanat oder α-Methylbenzylisocyanat, erfolgen, wobei eine Mischung von zwei Diastereomeren gebildet wird. Diese Diastereomere werden dann auf physikalischem Weg, wie Chromatographie oder Kristallisation, getrennt. Jedes wird zum Entfernen des chiralen Hilfsmittels umgesetzt, um die Enantiomere von Verbindungen der Formel (I) zu erhalten.
- Syntheseverfahren C bezieht sich auf die Trennung einer bevorzugten Verbindung der Formel (I). Syntheseverfahren C Toluol Trennen durch Chromatographie Wärme
- Die folgenden Beispiele erläutern diese Erfindung weiter.
- 49,60 g p-Trifluormethoxyanilin wurden rasch tropfenweise zu 500 ml heftig gerührter 9n wässeriger H&sub2;SO&sub4; bei 40ºC zugesetzt. Die Mischung wurde zum Lösen des Feststoffes erhitzt und dann auf 0ºC abgekühlt Der feinen weißen Suspension wurde eine Lösung von Natriumnitrit (19,46 g in 50 ml H&sub2;O) portionsweise zugesetzt, bis ein sofortiges positives KI/Stärke-Testergebnis erhalten wurde. Diese kalte Lösung des Diazoniumsalzes wurde rasch tropfenweise zu 500 ml 9n wässeriger H&sub2;SO&sub4; bei 110ºC zugesetzt. Das Rühren und Erhitzen wurde 2 ¹/&sub2; h fortgesetzt. Die Mischung wurde auf 10ºC abgekühlt und dreimal mit je 500 ml Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und im Vakuum eingedampft und dann auf SiO&sub2; unter Verwendung von Diethylether als Eluiermittel blitzchromatographiert, wobei 35,0 g des gewünschten Phenols als hellbraunes Öl erhalten wurden. Das Öl wurde destilliert (Kp. 75-80ºC bei 26,60 mbar [20 Torr]), wobei eine gelbe Flüssigkeit erhalten wurde.
- NMR (CDCl&sub3;): δ 5,06 (1H, s), 6,83 (2H, d, J=9,2 Hz), 7,11 (2H, d, J=9,2 Hz).
- Einer Lösung von 30,69 g p-Trifluormethoxyphenol und 53,00 g 2-Methyl-2-chlor-3-butin in 350 ml trockenem Acetonitril wurden 14,30 g Kaliumiodid und danach 95,25 g Kaliumcarbonat zugesetzt. Diese Reaktionsmischung wurde 4 Tage auf 70 bis 80ºC erhitzt, dann auf Raumtemperatur abgekühlt und durch Celite filtriert. Der Niederschlag wurde mit Dichlormethan gewaschen und die Waschflüssigkeiten wurden dem Acetonitril zugesetzt. Die organischen Materialien wurden im Vakuum eingedampft und das Öl in 250 ml Dichlormethan aufgenommen. Die organischen Materialien wurden zweimal mit je 100 ml Wasser und zweimal mit je 100 ml verdünntem wässerigen Natriumthiosulfat gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und im Vakuum eingedampft, wobei ein dunkelbraun-orangefarbenes Öl erhalten wurde. Blitzsäulenchromatographie auf SiO&sub2; unter Verwendung von Hexan/Et&sub2;O (5/1) ergab 34,73 g reines Produkt.
- NMR (CDCl&sub3;): δ 1,64 (6H, s), 2,60 (1H, s), 7,05-7,30 (4H, m).
- Eine Lösung von 16,25 g 1-[(1,1-Dimethyl-2-propinyl)-oxy]- 4-trifluormethoxybenzol in 60 ml Chinolin wurde 2 h auf 175ºC erhitzt. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, worauf 250 ml Ether zugesetzt wurden. Diese Mischung wurde 15 min gerührt und dann von jeglichen ausgefällten Teerstoffen dekantiert. Die Etherlösung wurde dreimal mit je 200 ml 1n wässeriger Salzsäure und dann einmal mit 200 ml Wasser gewaschen und getrocknet (K&sub2;CO&sub3;). Die filtrierte Etherlösung wurde eingedainpft und auf SiO&sub2; unter Verwendung von Hexan/Ethylacetat (5/1) als Eluiermittel blitzchromatographiert, wobei 13,92 g (85 %) der gewünschten bicyclischen Verbindung erhalten wurden.
- Eine Lösung von 29,05 g 1-[1,1-Dimethyl-2-propinyl)-oxy]- 4-trifluormethoxybenzol in 100 ml Chlorbenzol (Kp. 132ºC) wurde 24 h am Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der ölige Rückstand wurde auf SiO&sub2; unter Verwendung von Hexan/Ethylacetat (5/1) als Eluiermittel blitzchromatographiert, wobei 19,72 g der gewünschten bicyclischen Verbindung erhalten wurden.
- NMR (CDCl&sub3;): δ 1,42 (6H, s), 5,67 (1H, d, J=10 Hz), 6,28 (1H, d, J=10 Hz), 6,78 (1H, d, J=5,5 Hz), 6,83 (1H, d, J=2 Hz), 6,94 (1H, dd, J=5,5 Hz, 2 Hz).
- Zu einer Lösung von 14,37 g 2,2-Dimethyl-6-trifluormethoxy- 2H-1-benzopyran in 40 ml Dichlormethan bei 0ºC wurde eine Lösung von 14,22 g m-Chlorperoxybenzoesäure (mCPBA) in 160 ml Dichlormethan tropfenweise zugesetzt. Nach Beendigung des Zusatzes wurde das Eisbad entfernt und die Temperatur langsam während 18 h unter Rühren auf 15ºC erwärmen gelassen. Die Reaktionsmischung wurde filtriert und der Niederschlag mit 50 ml Dichlormethan gewaschen. Das kombinierte Filtrat wurde zweimal mit je 100 ml 25 %igem wässerigen Natriumthiosulfat und zweimal mit je 100 ml 50 %igem wässerigen Natriumbicarbonat gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und im Vakuum eingedampft. Das orangefarbene Öl wurde auf SiO&sub2; unter Verwendung von Hexan/Ether (4/1) als Eluiermittel blitzchromatographiert, wobei 13,36 g des Epoxids als hellgelbes Öl erhalten wurden, das sich beim Stehen verfestigte.
- NMR (CDCl&sub3;): δ 1,25 (3H, s), 1,58 (3H, s), 3,49 (1H, d, J=4 Hz), 3,86 (1H, d, J=4 Hz), 6,78 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,11 (1H, dd, J=8,5 Hz und 2 Hz), 7,22 (1H, d, J=2 Hz).
- Zu einer Lösung von 6,18 g 1a,7b-Dihydro-2,2-dimethyl-6- (trifluorinethoxy)-2H-oxireno[c][1]benzopyran in 30 ml absolutem Ethanol bei 0ºC wurden 45 ml Aminoniumhydroxid zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde mit einer Gummimembran abgedeckt und 4 Tage gerührt. Die Reaktionsmischung wurde zum Entfernen von Ethanol und Wasser im Vakuum eingedampft und das Öl in Dichlormethan aufgenommen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), filtriert und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde auf SiO&sub2; unter Verwendung von Dichlormethan/Methanol (5/1) als Eluiermittel blitzchromatographiert, wobei der Aminoalkohol erhalten wurde, Fp. 176-182ºC (Zers.) nach Umkristallisation aus Chloroform.
- Zwei der obigen Reaktionen wurden gleichzeitig durchgeführt, wobei 8,95 g Produkt erhalten wurden.
- NMR (DMSO-d&sub6;): δ 1,07 (3H, s), 1,35 (3H, s), 3,20 (1H, d, J=9,2 Hz), 3,52 (1H, d, J=9,2 Hz), 6,76 (1H, d, J=9 Hz), 7,08 (1H, dd, J=9 Hz, 1,5 Hz), 7,51 (1H, d, J=1,5 Hz).
- Zu einer Lösung von 13,86 g trans-2,3-Dihydro-2,2-dimethyl- 3-hydroxy-6-(trifluormethoxy)-2H-1-benzopyran-4-amin und 9,03 g Methyl-2-formylbenzoat in 200 ml trockenem Methanol wurden 120 ml einer 0,5 molaren Lösung von Zinkchlorid-Natriumcyanoborhydrid (jeweils 0,06 Mol) in trockenem Methanol zugesetzt. Nach 1 h wurde die Mischung auf 50 bis 55ºC erwärmt und unter Rühren 14 h bei dieser Temperatur gehalten.
- Die abgekühlte Reaktionsmischung wurde mit 120 ml gesättigtem wässerigen Natriumbicarbonat abgeschreckt und das Methanol im Vakuum entfernt. Dem Rückstand wurden 120 ml Wasser zugesetzt, der dann dreimal mit je 200 ml Dichlormethan extrahiert wurde. Die vereinigten Extrakte wurden zweimal mit je 300 ml Wasser gewaschen, über K&sub2;CO&sub3; getrocknet, filtriert und dann eingedampft, wobei ein fast weißer Feststoff erhalten wurde.
- Dieser Feststoff wurde in 500 ml heißem Toluol gelöst; die Mischung wurde dann 4 bis 5 h am Rückfluß erhitzt. Danach wurde die Lösung abgekühlt und es begann sich ein weißer Niederschlag zu bilden. Die Mischung wurde ¹/&sub2; h auf 0ºC abgekühlt, während welcher Zeit sich eine dicke Masse von weißen Kristallen bildete. Diese Kristalle wurden durch Vakuumfiltration gesammelt, mit Hexan/Toluol (4/1) gewaschen und im Vakuum getrocknet, wobei 18,30 g (93 %) analytisch reines Produkt als weißer flockiger Feststoff erhalten wurden, Fp. 212-213ºC.
- Zu einer Lösung von 3,85 g trans-2,3-Dihydro-2,2-dimethyl- 3-hydroxy-6-(trifluormethoxy)-2H-benzopyran-4-amin und 3,11 g Methyl-2-brommethylbenzoat in 80 ml trockenem Acetonitril wurden 1,13 g Kaliumiodid und dann 5,63 g (pulverförmiges) Kaliumcarbonat zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde 1 h unter Stickstoff bei Raumtemperatur gerührt und dann 24 h in einem 75 bis 80ºC Ölbad erhitzt. Die abgekühlte Mischung wurde durch Celite im Vakuum filtriert. Der Niederschlag wurde mit 75 ml Ethylacetat gewaschen und die Filtrate wurden vereinigt und eingedampft. Der Rückstand wurde in 175 ml Ethylacetat aufgenommen, zweimal mit je 100 ml Wasser und dann zweimal mit je 100 ml 25 %igem wässerigen Natriumthiosulfat gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und im Vakuum eingedampft. Das erhaltene Öl wurde aus Dichlormethan/Ethylacetat (5/1) kristallisiert. Die Kristalle wurden gesammelt, mit Ether gewaschen und im Vakuum getrocknet, wobei die gewünschte Verbindung in einer Ausbeute von 48 % erhalten wurde, Fp. 212-213ºC.
- NMR (DMSO-d&sub6;): δ 1,24 (3H, s), 1,46 (3H, s), 3,91 (1H, br.), 4,48 (1H, br.d), 5,24 (1H, br.s), 5,77 (1H, d, J=5,8 Hz), 6,70 (1H, br.s), 6,92 (1H, d, J=8,9 Hz), 7,17 (1H, dd, J=8,9 Hz und 2,6 Hz), 7,50-7,66 (3H, m), 7,78 (1H, d, J=7,5 Hz).
- Analyse: berechnet: C 61,07 H 4,61 N 3,56
- gefunden: C 60,92 H 4,87 N 3,35.
- Zu einer Lösung von 3,40 g trans-2,3-Dihydro-2,2-dimethyl- 3-hydroxy-6-(trifluormethoxy)-2H-1-benzopyran-4-amin und 1,84 ml Triethylamin in 60 ml Dichlormethan bei 5ºC wurden 1,30 ml 2- Furoylchlorid tropfenweise mit einer Pipette zugesetzt. Nach 10 min wurde das Eis-Wasserbad entfernt und die Reaktionsmischung gerührt und auf Umgebungstemperatur ansteigen gelassen. TLC nach 2 ¹/&sub2; h zeigte vollständige Reaktion und die Mischung wurde im Volumen durch Zusetzen von 60 ml Dichlormethan erhöht. Die organischen Materialien wurden zweimal mit je 80 ml 0,1 n wässeriger HCl, zweimal mit je 80 ml 50 %igem wässerigen Natriumbicarbonat und einmal mit 80 ml Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und im Vakuum eingedampft. Der ölige Rückstand wurde auf SiO&sub2; unter Verwendung von Dichlormethan/Ethylacetat (8/1) als Eluiermittel blitzchromatographiert, wobei ein farbloses Öl erhalten wurde. Die gewünschte Verbindung wurde aus Ether/Hexan (1/1) kristallisiert, wobei weiße Nadeln erhalten wurden, Fp. 146-147ºC, Ausbeute 50 %.
- NMR (DMSO-d&sub6;): δ 1,16 (3H, s), 1,39 (3H, s), 3,74 (1H, dd, J=5,9 und 9,8 Hz), 4,95 (1H, t, J=9,3 Hz), 5,65 (1H, d, J=6 Hz), 6,64 (1H, m), 6,86 (1H, d, J=9 Hz), 6,93 (1H, d, J=2,6 Hz), 7,14 (1H, dd, J=9 Hz und 2,6 Hz), 7,17 (1H, d, J=2,6 Hz), 7,86 (1H, s), 8,73 (1H, d, J=9 Hz).
- Analyse: berechnet: C 54,99 H 4,34 N 3,77
- gefunden: C 54,79 H 4,67 N 3,71.
- Die folgenden Beispiele erläutern die Trennung der Verbindungen dieser Erfindung in optische Isomere
- Eine Lösung von 8,53 g trans-N-[2,3-Dihydro-2,2-dimethyl-3- hydroxy-6-(trifluormethoxy)-4H-1-benzopyran-4-yl]-2-dihydro-1H- isoindol-1-on und 5,15 g S-(+)-1-(1-Naphthyl)-ethylisocyanat in 275 ml trockenein Toluol wurde 24 h auf 110 bis 115ºC erhitzt. Die abgekühlte Mischung wurde im Vakuum eingedampft und dann auf 1 kg Silikagel unter Verwendung von Dichlormethan/Hexan/Ethylacetat (6/6/1) als Eluiermittel blitzchromatographiert, wobei folgendes erhalten wurde:
- a) 4,74 g Diastereomer A, b) 3,75 g einer Mischung beider Diastereomere und c) 4,20 g Diastereomer B.
- Reines Diastereomer A: Glas, [α]²&sup5;D = +2,0º, c=1, CHCl&sub3;
- NMR (CDCl&sub3;): δ 1,25 (3H, d), 1,33 (3H, s), 1,42 (3H, s), 4,09 (1H, AB d, J=16,4 Hz), 4,59 (1H, AB d, J=16,4 Hz), 5,12 (N , d, J=8,2 Hz), 5,20 (1H, d, J=10,5 Hz), 5,33 (1H, m), 5,76 (1H, d, J=10,5 Hz), 6,78 (1H, d, J=3,0 Hz), 6,88 (1H, d, J=8,9 Hz), 7,07 (1H, dd, J=8,9 Hz und 3,0 Hz), 7,38-7,60 (7H, m) und 7,70-8,00 (4H, m).
- Reines Diastereomer B: Glas, [α]²&sup5;D = -38,0º, c=1, CHCl&sub3;
- NMR (CDCl&sub3;): δ 1,40 (3H, s), 1,51 (3H, s), 1,53 (3H, d, J=7,0 Hz), 3,96 (1H, AB d, J=16,3 Hz), 4,40 (1H, AB d, J=16,3 Hz), 5,23 (1H, d, J=10,6 Hz), 5,25 (N , d), 5,39 (1H, m), 5,76 (1H, d, J=10,6 Hz) und 6,68-7,87 (14H, Reihe von m).
- Außerdem wurde dieser Versuch unter Verwendung von 5-(-)-α- Methylbenzylisocanat als chirales Hilfsmittel wiederholt. Die gereinigten und getrennten Diastereomere wurden durch Diffusion von Hexan in eine Ethylacetatlösung kristallisiert.
- Zu einer Lösung von 5,86 g (-)-(trans)-[1-(1-Naphthalenyl)- ethyl]-carbaminsäure-4-(1,3-dihydro-1-oxo-2H-isoindol-2-yl)-3,4- dihydro-2,2-dimethyl-6-(trifluormethoxy)-2H-1-benzopyran-3-yl- ester, Diastereomer B, in 150 ml Dichlormethan bei Raumtemperatur wurden 3,49 g Triethylamin zugesetzt, gefolgt vom tropfenweisen Zusatz von 2,53 ml Trichlorsilan. Diese Mischung wurde 6 h bei Raumtemperatur gerührt und dann 18 h auf 40ºC erwärmt. Die abgekühlte Mischung wurde mit 140 ml 2M wässerigen Ammoniumhydroxid abgeschreckt. Diese Mischung wurde 30 min gerührt. Der Mischung wurde Celite zugesetzt und dann wurde sie filtriert. Der Niederschlag wurde in einem Kolben eingebracht und unter gutem Rühren mit 100 ml Dichlormethan gewaschen. Diese Mischung wurde filtriert und die Filtrate wurden in einem Trenntrichter vereinigt. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (K&sub2;CO&sub3;) und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde auf Silikagel unter Verwendung von Ethylether/Hexan (4/1) als Eluiermittel blitzchromatographiert. Das gewünschte Produkt wurde aus heißem Hexan/Ethylester (2/1) kristallisiert, Fp. 172-172,5ºC. [α]²&sup5;D = -59,50º, c=1, CHCl&sub3;.
- Das NMR dieses Produktes ist praktisch das gleiche wie für das Produkt von Beispiel 6.
- Spontan hypertonische männliche Okamoto-Aoki-Ratten (SHR) mit einem Gewicht von 250 bis 400 g wurden mit Halothan anästhesiert. Ihre linken Oberschenkelarterien und -venen wurden mit einem Polyethylenrohr der geeigneten Größe (Innendurchmesser 0,58 mm [0,023 Zoll], Außendurchmesser 0,96 mm [0,038 Zoll]) kanüliert. Jedes Tier wurde in einen Bollman-Käfig gesetzt und der Schwanz zusammen mit zwei Kanülen wurde durch ein Loch in einem Ende des Käfigs gezogen. Der Schwanz wurde an einer festen Gummiplatte festgemacht, um zu verhindern, daß die Ratte in ihren Käfig Zurückkehrt und die Kanülen entfernt. Die Kanüle der Oberschenkelarterie wurde mit einem Statham-Druckumwandler verbunden, der seinerseits mit einem Polygraphen zum Aufzeichnen von Arteriendruck und Pulsrate verbunden war. Die Pulsrate wurde als die Herzfrequenz angesehen.
- Nachdem der Blutdruck stabilisiert war (gewöhnlich 2 Stunden nach Aufhören der Anästhesie), wurden Standardagonisten auf dem i.v.-Weg injiziert. Die verabreichten Dosen waren: Isoproterenol 0,5 ug/kg, Adrenalin 2,0 ug/kg, Tyramin 200 ug/kg und Angiotensin-I 0,25 ug/kg. Die Agonisten wurden regellos gegeben, ausgenommen, daß Tyramin niemals auf Isoprotenerol folgte, da die Reaktion auf Tyramin nach einer vorherigen Injektion von Isoproterenol abgeschwächt zu sein schien. Es wurde ausreichend Zeit gelassen, damit der Blutdruck zu den Werten vor Injektion zurückkehrte, bevor die Testverbindung durch Magenspülung verabreicht wurde. Die Zeit der Arzneimittelverabreichung wurde als Zeit Null festgelegt. Die Herzfrequenz und der Blutdruck wurden 5, 10, 15, 30, 45 und 60 Minuten und danach stündlich während.eines Zeitraumes von 4 Stunden nach der Arzneimittelverabreichung aufgezeichnet. 1 und 2 Stunden nach der Verabreichung des Arzneimittels wurden die Agonisten in der gleichen Konzentration und in der gleichen Reihenfolge wie während des Kontrollzeitraumes wieder injiziert.
- Für jede Verbindung wurde das maximale mittlere Sinken des Blutdruckes mit den Kontrollwerten vor der Behandlung verglichen und als perzentuelles Sinken des Blutdruckes ausgedrückt. Blutdrucksenkung durch die Verbindung der Formel (I) Blutdruck Herzfrequenz Vorbehandl. MABP mm Hg Vorbehandl. HF Schläge/min Schläge Racemat 3S,4R-Enantiomer Blutdruck Herzfrequenz Vorbehandl. MABP mm Hg Vorbehandl. HF Schläge/min Kontrolle
- Die Verbindungen der Formel (I) können allein oder mit einem Diuretikum, wie Hydrochlorthianzid, oder einem β-Blocker, wie Propranolol oder Cetamolol, in einer geeigneten Einheitsdosisform verabreicht werden.
Claims (14)
1. Verbindung der Formel (I)
worin R¹ Trifluormethoxy oder β,β,β-Trifluorethoxy bedeutet, R²
ausgewählt ist aus Wasserstoff, nied.Alkyl mit 1 bis 5
Kohlenstoffatomen, Cyclo-nied.alkyl mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen,
darstellt oder R² und R³ unter Bildung von -(CH&sub2;)m- -
miteinander verbunden sind, wobei m 3 bis 6 ist; oder R² und R³ unter
Bildung von
miteinander verbunden sind, wobei R&sup4; ausgewählt ist aus der
Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkoxy mit 1 bis 5
Kohlenstoffatomen, Amino oder mono- oder disubstituiertem Alkylamino,
wobei die Alkylgruppen 1 bis 5 Kohlenstoffatome enthalten, und
die pharmazeutisch annehmbaren Salze und Solvate hievon.
2. Verbindung nach Anspruch 1, in der R¹ Trifluormethoxy ist.
3. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, in denen R²
Wasserstoff ist und R³
bedeutet oder R² und R³ miteinander
sind.
4.
trans-2-[2,3-Dihydro-2,2-dimethyl-3-hydroxy-6-(trifluormethoxy)-4H-1-benzopyran-4-yl]-2,3-dihydro-1H-isoindol-1-on und
die pharmazeutisch annehmbaren Salze hievon.
5.
trans-N-[2,3-Dihydro-2,2-dimethyl-3-hydroxy-6-(trifluormethoxy)-4H-1-benzopyran-4-yl]-2-furancarboxamid und die
pharmazeutisch annehmbaren Salze hievon.
6. (-)-3S,4R-trans-2-[2,3-Dihydro-2,2-dimethyl-3-hydroxy-6-
(trifluormethoxy)-4H-1-benzopyran-4-yl]-2,3-dihydro-1H-isoindol-
1-on und die pharmazeutisch annehmbaren Salze hievon.
7. Basische Verbindung nach Anspruch 1, wenn sie in Form eines
pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes ist.
8. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I)
nach Anspruch 1, das umfaßt:
(a) das Umsetzen einer Verbindung der Formel
worin R¹&sub1; die Bedeutung R¹ wie oben definiert hat oder eine
Gruppe oder ein Atom ist, die bzw. das in dieses überführbar
ist, mit einer Verbindung der Formel (III)
worin X Chlor, Brom oder Iod bedeutet; R&sup4; wie in Anspruch 1
definiert ist; p 1 oder 2 ist und -COOR&sup5; eine Esterfunktion
darstellt, und, wenn erforderlich, das Überführen der Gruppe oder
des Atoms R¹&sub1; in eine Gruppe, wie oben durch R¹ definiert, wobei
eine Verbindung der Formel (I) erhalten wird, worin R² und R³
unter Bildung von
miteinander verbunden sind, oder
(b) das Umsetzen einer Verbindung der Formel
worin R¹&sub1; wie oben definiert ist, mit einer Verbindung der
Formel
oder NH&sub2;-(CH&sub2;)m-COOR&sup5;
in welchen Formeln p 1 oder 2 ist, in eine ganze Zahl von 3 bis 6
ist und COOR&sup5; eine Esterfunktion darstellt, und, wenn
erforderlich, das Überführen der Gruppe oder des Atoms R¹&sub1; in eine
Gruppe, wie oben durch R¹ definiert, wobei eine Verbindung der
Formel (I) erhalten wird, worin R² und R³ unter Bildung von
-(CH&sub2;)mCO-,
verbunden sind, oder
(c) das Acylieren einer Verbindung der Formel
worin R¹&sub1; wie oben definiert ist und R¹¹ Wasserstoff, C&sub1;-C&sub5;-
Alkyl, C&sub5;-C&sub8;-Cycloalkyl,
darstellt, mit einem die Gruppe R¹² enthaltenden
Acylierungsmittel, wobei R¹²
bedeutet, in welchen Formeln R&sup4; wie oben definiert ist, und,
wenn erforderlich, das Überführen der Gruppe oder des Atoms R¹&sub1;
in eine Gruppe, wie durch R¹ definiert, wobei eine Verbindung
des Formel (I) erhalten wird, worin R² die Bedeutung R¹¹ wie
oben definiert hat und R³ die Bedeutung R¹² wie oben definiert
hat, oder
(d) das Umsetzen einer Verbindung der Formel (II), wie oben
definiert, unter reduktiven Alkylierungsbedingungen mit einer
Verbindung der Formel
worin q Null oder 1 ist und R&sup4; und R&sup5; wie oben definiert sind,
und, wenn erforderlich, das Überführen der Gruppe oder des Atoms
R¹&sub1; in eine Gruppe R¹, wobei eine Verbindung der Formel (I)
erhalten wird, worin R² und R³ unter Bildung von
miteinander verbunden sind, oder
(e) das Umsetzen einer Verbindung der Formel
worin R² und R³ wie oben definiert sind und R¹³ eine Gruppe oder
ein Atom ist, die bzw. das direkt in R¹ überführt werden kann,
mit einer Verbindung, die R¹³ in R¹ überführt, oder
(f) das Überführen einer basischen Verbindung der Formel (I) in
ein pharmazeutisch annehmbares Salz hievon durch Behandlung mit
einer Säure oder das Neutralisieren eines Säureadditionssalzes
mit einer Base, wobei eine Verbindung der Formel (I) in Form der
freien Base erhalten wird.
9. Verfahren zum Trennen eines Racemats der Formel (I), wie in
Anspruch 1 definiert, das umfaßt
(a) das Umsetzen des Racemats der Formel (I) mit einem optisch
reinen chiralen Hilfsmittel unter Bildung einer Mischung von
zwei Diastereomeren,
(b) das Trennen der Diastereomere auf physikalischem Weg und
(c) das Entfernen des chiralen Hilfsmittels aus einem oder
beiden Diastereomeren, um ein oder beide Enantiomere zu erhalten.
10. Verfahren nach Anspruch 9, in dem das chirale Hilfsmittel
1-(1-Naphthyl)-ethylisocyanat oder α-Methylbenzylisocyanat ist.
11. Pharmazeutische Zusammensetzung umfassend eine Verbindung
nach einem der Ansprüche 1 bis 6 oder ein pharmazeutisch
annehmbares Salz oder Solvat hievon und einen pharmazeutisch
annehmbaren Träger.
12. Verbindung nach Anspruch (I) nach einem der Ansprüche 1 bis
7 zur Verwendung als Pharmazeutikum.
13. Verbindung der Formel (II), wie in Anspruch 8, Verfahren
(a) gezeigt in der R¹ CF&sub3;O- oder CF&sub3;CH&sub2;O- ist.
14. Verbindung der Formel (IV), wie in Anspruch 8, Verfahren
(b) gezeigt in der R¹ CF&sub3;O- oder CF&sub3;CH&sub2;O- ist.
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