DD251749A5 - Verfahren zur herstellung von 2,4-diphenyl-1,3-dioxian-derivaten - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer 2,4-Diphenyl-1,3-dioxan-Derivate mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften fuer die Anwendung als Arzneimittel. Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung von neuen Verbindungen, die einen besonders nuetzlichen TXA2-Antagonismus aufweisen. Erfindungsgemaess wird eine neue Gruppe von 4(Z)-((2,4,5-cis)-2,4-diphenyl-1,3-dioxan-5-yl)hexensaeuren der Formel I hergestellt, worin X die Bedeutung F, Cl, Br, CF3, CN, CH3O oder NO2 hat und einer der Reste Y oder Z Wasserstoff oder Fluor ist und der andere Wasserstoff, und deren pharmazeutisch annehmbare Salze; zusammen mit deren pharmazeutischen Zusammensetzungen zur Behandlung einer Vielzahl von Krankheitszustaenden. Repraesentative Verbindungen sind solche, in denen X 2-Cyan oder 2-Chlor und Y und Z beide Wasserstoff sind. DD#AP

Description

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer 1,3-Dioxane und insbesondere neuer 4-(Z)-6-((2,4,5-cis)-2,4-Diphenyl-1,3-dioxan-5-yl)hexensäuren, die die Wirkung von Thromboxan A₂ (nachfolgend als "TXA₂" bezeichnet) ein- oder mehrfach antagonisieren und die wertvolle therapeutische Mittel darstellen.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

Es ist bekannt, daß TXA₂ ein wirksamer Aggregator der Blutplättchen und ein kräftiger Vasokostriktor ist. TXA₂ ist ebenso ein wirksamer Konstriktor des bronchealen und trachealen Weichmuskels. TXA₂ kann daher bei einer Vielzahl von Krankheitserscheinungen eingesetzt werden, beispielsweise bei ischämischen Herzkrankheiten wie Myocardinfarkt, Angina pectoris, cerebrovaskulären Krankheiten wie transitorische cerebrale Ischämie, Migräne und cerebrovaskulärer Insult, peripheren vaskulären Krankheiten wie Atherosklerose, Mikroangiopathie, Hypertension und Blutgerinnungsdefekten durch Lipid-Gleichgewichtsstörungen sowie Lungenkrankheiten wie Lungenembolie, Bronchialasthma, Bronchitis, Pneumonie, Kurzatmigkeit und Aufblähung. Dementsprechend ist zu erwarten, daß Verbindungen, die die Wirkungen von TXA₂ antagonisieren, therapeutischen Wert bei der Verhütung oder Behandlung irgendeiner oder mehrerer der oben genannten Krankheiten besitzen oder bei irgendwelchen anderen Krankheitsbedingungen, für die es wünschenswert ist, die Wirkungen von TXA₂ZU antagonisieren.

Aus der EP-PS 94239 ist ebenso bekannt, daß 4-Phenyl-1,3-dioxan-5-yl-alkensäurederivate der Formel Z mit cis-Stereochemie an den Positionen 4 und 5 des Dioxanringes und worin Ra und Rb unterschiedlich Wasserstoff, Alkyl, Halogenalkyl, Alkenyl und gegebenenfalls substituiertes Aryl oder Arylalkyl ist, Rc ist Hydroxy, Alkoxy oder Alkansulfonamido, η ist 1 oder 2, A ist Ethylen oder Vinylen, Y ist (2-5C)Polymethylen gegebenenfalls substituiert durch Alkyl und der Benzenring B trägt einen oder zwei Gegebenenfalls-Substituenten, die Eigenschaft besitzen, eine oder mehrere Wirkungen von TXA₂ zu antagonisieren (nachfolgend als „TXA₂-Antagonismus" bezeichnet).

Ziel der Erfindung

Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung neuer Verbindungen, die einen besonders nützlichen TXA₂-Antagonismus aufweisen.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue'Verbindungen mit den gewünschten Eigenschaften und Verfahren zu ihrer Herstellung aufzufinden.

Erfindungsgemäß wird eine neue Verbindungsgruppe der Formel 2 hergestellt, worin Ra unsubstituiertes Phenyl, Rb Wasserstoff, der Benzenring B o-Hydroxyphenyl,'n gleich 1, Acis-Vinylen, Y Ethylen und Rc Hydroxy darstellt.

Erfindungsgemäß bereitgestellt wird ein 2,4-Diphenyl-1,3-dioxan der Formel I (siehe Formeiblatt), worin X aus der aus Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Cyan, Methoxy und Nitro bestehenden Gruppe ausgewählt ist; einer der Reste Y und Z ist Wasserstoff oder Fluor und der andere ist Wasserstoff; und worin die Gruppen an den Positionen 2,3 und 5 des Dioxanringes cis-bezogene Stereochemie aufweisen; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.

Es wird eingeschätzt, daß die Verbindungen der Formel I asymmetrische C-Atome aufweisen und in racemischen und optisch aktiven Formen auftreten und isoliert werden können. Die Erfindung umfaßt sowohl die racemischen Formen als auch beliebige optisch aktive Formen (oder Gemische davon), die in der Lage sind, eine oder mehrere Wirkungen von TXA₂ zu antagonisieren.

Aus dem Stand der Technik ist gut bekannt, wie die einzelnen optischen Isomeren hergestellt werden (beispielsweise durch Synthese aus optisch aktivem Ausgangsmaterial oder Auftrennen der racemischen Form) und wie die TXA₂-antagonistischen Eigenschaften zu bestimmen sind unter Verwendung von einem oder mehreren der nachher beschriebenen Standardtests.

In den beigefügten Formeln, die eine spezielle Konfiguration zeigen, besteht nicht notwendigerweise eine Übereinstimmung mit der absoluten Konfiguration.

Spezielle Bedeutungen des den Substituenten X tragenden Phenylrestes, die von besonderem Interesse sind, sind beispielsweise 2-Fluor-, 2-Chlor-, 2-Brom-, 2-Cyan-, 2-Trifluormethyl-, 3-Fluor-, 3-Chlor-, 3-Cyan-, 3-Nitro-, 3-Methoxy-, 4-Chlor-, 4-Cyan-, 4-Nitro- und 4-Methoxy-phenyl.

Eine bevorzugte Bedeutung für Y ist Wasserstoff oder Fluor und für Z Wasserstoff.

Eine bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungsgruppe sind solche Verbindungen der Formel II, worin X¹ ausgewählt ist unter 2-Chlor, 3-Chlor, 2-Cyan, 4-Cyan, 3-Nitro, und 4-Nitro; und die Gruppen an den Positionen 2,4 und 5 des Dioxanringes stereochemisch cis-Konfiguration aufweisen; zusammen mit den pharmazeutisch annehmbaren Salzen davon. :

Spezielle Verbindungen der Formel I von besonderem Interesse sind in den dazugehörigen Beispielen aufgeführt. Von diesen sind die in den Beispielen 1,2,3,13,14,15 und 20 beschriebenen bevorzugt. Die bevorzugtesten sind die der Beispiele 1,2 und 13 einschließlich deren pharmazeutisch annehmbaren Salzen.

Besondere pharmazeutisch annehmbare Säuresalze der Formel I sind beispielsweise Alkalimetall- und Erdalkalimetallsalze wie die Lithium, Kalium, Natrium, Magnesium und Calciumsalze, Aluminium- und Ammoniumsalze und die Salze mit organischen Aminen und quaternären Basen, die physiologisch annehmbare Kationen bilden, wie Salze mit Methylamin, Dimethylamin, Trimethylamin, Ethylendiamin, Piperidin, Morpholin, Pyrrolidin, Piperazin, Ethanolamin, Triethanolamin, N-Methylglucamin, Tetramethylammoniumhydroxid und Benzyltrimethylammoniumhydroxid.

Die Verbindungen der Formel I können über konventionelle Verfahren der organischen Chemie hergestellt werden, die aus dem Stand der Technik für die Herstellung analoger Verbindungen bekannt sind.

Derartige Verfahren betreffen einen weiteren Aspekt der Erfindung und werden durch die folgenden Verfahren erläutert, wobei X, Y und Z eine beliebiger der oben genannten Bedeutungen aufweist.

(a) Ein Aldehyd der Formel III wird mit einem Wittig-Reagenz der Formel FV₃P = CH(CH₂I₂CO₂ ^-M⁺ umgesetzt, worin R¹ Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist oder Aryl (insbesondere Phenyl) und M⁺ ist ein Kation, beispielsweise ein Alkalimetallkation wie Lithium, Natrium oder Kaliumkation.

Das Verfahren führt im allgemeinen zu den erforderlichen Verbindungen der Formel I, in der die der Doppelbindung benachbarten Substituenten vorherrschend cis-bezogene Stereochemie aufweisen, d.i. das „Z"-Isomere. Allerdings fallen bei dem Verfahren auch analoge Verbindungen mit trans-bezogener Stereochemie an, die durch eine konventionelle Verfahrensweise wie Chromatografie oder Kristallisation entfernt werden können.

Das Verfahren wird üblicherweise in einem geeigneten Verdünnungs- oder Lösungsmittel durchgeführt, beispielsweise in einem aromatischen Lösungsmittel wie Benzen, Toluen oder Chlorbenzen, in einem Ether wie 1,2-Dimethoxyethan, t-Butylmethylether, Dibutylether oder Tetrahydrofuran, in Dimethylsulfoxid oderTetramethylensulfon oder in einem Gemisch von einem oder mehrerer dieser Lösungs- oder Verdünnungsmittel. Das Verfahren wird im allgemeinen bei einer Temperatur im Bereich von beispielsweise -80 bis 4O⁰C durchgeführt, üblicherweise jedoch nahe Zimmertemperatur, zum Beispiel im Bereich von 0 bis 35°C.

(b) Ein Phenolderivat der Formel IV, worin R¹ eine Schutzgruppe ist, zum Beispiel Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen (wie Methyl oder Ethyl), Acyl (wie Acetyl, Benzoyl,Methansulfonyl oder p-Toluolsulfonyl), Allyl, Tetrahydropyran-2-yl,Trimethylsilyl, wird von der Schutzgruppe befreit (entschützt).

Die eingesetzten Entschützungsbedingungen hängen von der Art der Schutzgruppe R¹ ab. Wenn es sich daher um Methyl oder Ethyl beispielsweise handelt, erfolgt die Abspaltung der Schutzgruppe durch Erhitzen mit Natriumthioethoxid in einem geeigneten Lösungsmittel (wie Ν,Ν-Dimethylformamid oder N,N-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(l H)-pyrimidinon) bei einer Temperatur im Bereich von beispielsweise 50 bis 160°C. Alternativ dazu kann eine Ethyl- oder Methyl-Schutzgruppe durch Reaktion mit Lithiumdiphenylphosphid in einem geeigneten Lösungsmittel (wie Tetrahydrofuran oder Methyl-t-butylether) bei einer Temperatur im Bereich von beispielsweise 0 bis 60°C entfernt werden. Wenn es sich um eine Acylschutzgruppe handelt, kann diese beispielsweise durch Hydrolyse in Anwesenheit einer Base (wie Natrium- oder Kaliumhydroxid) in einem geeigneten wäßrigen Lösungsmittel (wie einem wäßrigen Alkanol mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen) bei einer Temperatur im Bereich von zum Beispiel 0 bis 60⁰C entfernt werden. Wenn es sich um eine Allyl-oder Tetrahydropyran-2-yl-Schutzgruppe handelt, kann diese zum Beispiel durch Einwirkung mit einer starken Säure wie Trifluoressigsäure entfernt werden, und wenn es sich um Trimethylsilyl handelt, kann diese zum Beispiel entfernt werden durch Reaktion mit wäßrigem Tetrabutylammoniumfluorid oder Natriumfluorid nach üblicher Verfahrensweise.

(c) Ein erythro-Diolderivat der Formel V, worin einer der Reste Q¹ und Q² Wasserstoff ist und der andere Wasserstoff oder eine Gruppeder Formel -CRaRb · OH (worin Ra und Rb gleich oderverschieden Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellen), wird umgesetzt mit einem Benzaldehyd-Derivat der Formel Vl oder einem Acetal, Hemiacetal oder Hydrat dieser Verbindung.

Das Benzaldehyd der Formel Vl (oder dessen Hydrat, oder dessen Acetal oder Hemiacetal mit einem Alkanol mit 1-4 Kohlenstoffatomen—wie Methanol oder Ethanol —) kann üblicherweise im Überschuß vorliegen.

Die Reaktion wird im allgemeinen in Anwesenheit eines Säurekatalysators durchgeführt, wie Salzsäure, Bromwasserstoff, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure durchgeführt, üblicherweise in Anwesenheit eines geeigneten Lösungs- oder Verdünnungsmittels wie Toluol, Xylol oder einem Ether, zum Beispiel Tetrahydrofuran, Dibutylether, Methyl-t-butylether oder 1,2-Dimethoxyethan und bei einer Temperatur in Bereich von beispielsweise 0 bis 8O⁰C. Solche Ausgangsmaterialien der Formel V, in denen Q¹ und Q² beide Wasserstoff sind, können zum Beispiel durch milde, sauer katalysierte Hydrolyse oder Alkoholyse des Dioxanringes einer Verbindung der Formel VlI hergestellt werden, worin Ra und Rb beide Alkyl wie Methyl oder Ethyl sind, erhalten durch eine analoge Verfahrensweise wie in Verfahren (a) oben. Die Hydrolyse oder Alkoholyse wird normalerweise bei einer Temperatur im Bereich von 10 bis 8O⁰C durchgeführt unter Verwendung einer wäßrigen Mineralsäure wie Salzsäure in einem Alkohol wie Ethanol oder 2-Propanol oder einem Ether wie Tetrahydrofuran als Lösungsmittel.

Die Ausgangsmaterialien der Formel V, worin einer der Reste Q¹ oder Q² Wasserstoff ist und der andere eine Gruppe der Formel -CRaRb · OH ist, sind Zwischenprodukte bei der Bildung der Ausgangsmaterialien der Formel V, worin Q¹ und Q² beide Wasserstoff sind. Allerdings werden diese Zwischenprodukte normalerweise nicht isoliert und charakterisiert. Die Erfindung betrifft auch eine Modifikation des Verfahrens (c), gekennzeichnet durch Umsetzen einer Verbindung der Formel VII, worin einer der Reste Ra und Rb Wasserstoff, Methyl oder Ethyl ist, und der andere ist Methyl oder Ethyl, mit einem Überschuß der Verbindung der Formel Vl (oder einem Hydrat, Acetal oder Hemiacetal davon) in Anwesenheit eines Säurekatalysators (wie einer der oben genannten), üblicherweise bei einer Temperatur im Bereich von beispielsweise 10 bis 80⁰C und gegebenenfalls in Anwesenheit eines geeigneten Lösungsmittels oder Verdünnungsmittels (wie eines der oben genannten).

Die Ausgangsmaterialien zum Einsatz in den oben beschriebenen Verfahren können nach allgemeinen Verfahrensweisen der organischen Chemie hergestellt werden, wie sie für die.Darstellung strukturell ähnlicher Verbindungen bekannt sind. Die Aldehyde der Formel III erhalt man daher beispielsweise über Methoden, die im Formelschema I dargestellt sind. Die geschützten Phenolderivate der Formel IV können beispielsweise hergestellt werden, indem man analog zum obigen Verfahren (a) arbeitet unt^r Verwendung eines Aldehyds, das dem der Formel III analog ist, worin jedoch die Phenolgruppe durch die Gruppe R¹ geschützt ist. Ein solches Aldehyd wird zum Beispiel entsprechend dem Ablauf des Formelschemas I hergestellt unter Auslassung der Entschützungsstufe (ii). Deshalb können die Ausgangsmaterialien der Formel VIl, die neue Verbindungen darstellen, unter Einsatz der analogen Verfahren hergestellt werden, wie sie in der EP-PS 94239 beschrieben worden sind. Die erforderlichen Wittig-Reagentien erhält man nach üblichen Verfahren, beispielsweise durch Behandlung der entsprechenden Phosphoniumhalogenide mit einer starken Base wie Natriumhydrid, Lithiumdiisopropylamid, Kalium-t-butoxid oder Butyllithium. Sie werden im allgemeinen in situ hergestellt, unmittelbar vor der Durchführung der obigen Kondensation (a). Es sollte klar sein, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel I auch durch andere übliche, aus dem Stand der Technik bekannte Verfahren hergestellt werden können, beispielsweise durch basisch katalysierte Hydrolyse der entsprechenden Ester, Amide oder Nitrile.

Falls ein Salz einer Verbindung der Formel I hergestellt werden soll, erhält man es durch Reaktion mit der entsprechenden Base, die ein physiologisch annehmbares Kation aufweist, oder durch irgendeine übliche andere Verfahrensweise.

Wenn weiterhin eine optisch aktive Form einer Verbindung der Formel I hergestellt werden soll, kann eines der vorgenannten Verfahren durchgeführt werden unter Verwendung eines optisch aktiven Ausgangsmaterials. Alternativ dazu kann die racemische Form einer Verbindung der Formel I mit einer optisch aktiven Form einer geeigneten organischen Base, beispielsweise Ephedrin, N,N,N-Trimethyl(1-phenylethyl)amrnoniumhydroxid oder 1-Phenylethylamin umgesetzt werden, gefolgt von üblicher Trennung des diastereoisomeren Gemisches derauf diese Weise erhaltenen Salze, zum Beispiel durch fraktionierte Kristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise aus einem Alkanol mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Danach wird die optisch aktive Form der genannten Verbindung der Formel I freigesetzt durch Behandlung mit Säure nach einem üblichen Verfahren, zum Beispiel unter Verwendung einer wäßrigen Mineralsäure wie verdünnte Salzsäure.

Einige der hier genannten Zwischenprodukte sind neu, beispielsweise die der Formeln III, IV, V und VII und stellen ein weiteres getrenntes Merkmal der Erfindung dar.

Wie bereits vorher festgestellt, sind die Verbindungen der Formel I Antagonisten für eine oder mehrere der Wirkungen von TXA₂, zum Beispiel für einige ihrer Wirkungen auf die Blutplättchen, die Gefäßversorgung und/oder die Lunge. Der Antagonismus kann mit Hilfe eines oder anderer der folgenden Standardtests demonstriert werden:

(a) Das von Piper und Vane (Nature, 1969,223,29-35) entwickelte Kaninchenaortastreifen-Modell, das als Antagonisten eine frisch hergestellte Menge an TXA₂ verwendet, erzeugt durch Zugabe von Arachidonsäure (25/zg) zu citriertem, plättchenreichem Kaninchenplasma (250/xg), und das gestattet, das Gemisch 90 Sekunden vor der Verwendung zusammenzugeben; alternativ dazu kann dasTXA₂-mimetische Mittel, bekannt als U46619 (beschrieben von R.L.Jones und anderen in „Chemistry Biochemistry und Pharmacological Activity of Prostanoids", herausgegeben von S. M. Roberts und F. Scheinmann, auf Seite 211, Pergamon Press, 1979) als Antagonist verwendet werden; und

(b) ein Blutplättchen-Aggregationstest, basierend auf dem von Born (Nature, 1962,194,927-929) beschriebenen, bestehend aus:

(b_a) Aggregation von menschlichem, citriertem, plättchenreichem Plasma durch Zugabe desTXA₂-mimetischen Mittels U46619, so daß man eine dosisabhängige Kurve erhält;

(b_b) Erzeugen einerdosisabhängigenKurvefürU46619-stimuliertePlättchenaggregatin in Anwesenheit steigender Mengen der Testverbindung (im allgemeinen im Bereich 10"⁵M bis 10"¹⁰M); und

(b_c) Berechnen eines K_B-Wertes, der die Stärke des TXA₂-Antagonismus für die Testverbindung anzeigt, durchschnittlich über verschiedene Konzentrationen, vom berechneten 50%-Abhängigkeitswertfür die U46619-Aggregation in Anwesenheit und Abwesenheit der Testverbindung; und

(c) ein Bronchokonstriktionstest unter Messung der Inhibierung durch eine Testverbindung der Bronchokonstriktion, die im Konzett-Rossler anästhetisierten Guineaschwein-Modell (wie durch Collier und James modifiziert, Brit. J. Pharmacol., 1967,30, 283—307) induziert wurde durch intravenöse Verabreichung derTXA₂-mimetischen Verbindung U 46619, bestehend aus:

(ο-,) Erhalten einer kumulativen dosisabhängigen Kurve von U46619-induzierter Bronchokonstriktion durch intravenöse Verabreichung konstanter Volumina sich erhöhender Konzentratinen von U46619 (0,2-4 μg/kg) in physiologischer Kochsalzlösung und Ausdrücken der Bronchokonstriktion als das Maximum des theoretisch erhältlichen ohne Luftzufuhr zum Testtier;

(c₂) Erzeugen einer kumualtiven dosisabhängigen Kurve zu U46619-induzierter Bronchokonstriktion bei 30 Minuten-Intervallen über 3 Stunden nach oraler Dosierung der Testverbindung; und

(c₃) Berechnung eines Dosisverhältnisses für die Testverbindung (das ist das Verhältnis der Konzentratin von benötigtem U 46619 zu hervorgerufener 50%iger Bronchokonstriktion in Anwesenheit und Abwesenheit der Testverbindung), wodurch die Stärke des TXA₂-Antagonismus angezeigt wird.

Der Antagonismus der Wirkungen von TXA₂ auf die Gefäßversorgung kann demonstriert werden, zum Beispiel bei Ratten, in folgender Weise:

(d) Männliche Ratten (Alderley Park-Stamm) werden mit Natriumpentobarbital anästhetisiert und der Blutdruck an der Arteria carotis verfolgt. Das TXA₂-mimetische Mittel U46619 wird intravenös mit 5yu.g/kg über die Vena jugularis verabreicht, um einen Anstieg von 20-30mm/Hg (2640-3970 Pascal) beim systolische Blutdruck hervorzurufen. Das Verfahren wird zweimal wiederholt, um die Adäquanz der Reaktion zu sichern. Dann wird eine Testverbindung entweder intravenös (über die Vena jugularis) oder oral (über eine Kanüle) direkt in den Magen verabreicht und das Tier fünf Minuten nach der Dosierung der Testverbindung mitU46619 beaufschlagt und dann nacheinanderfolgend alle 10 Minuten, bis der hypertensive Effekt von U46619 nicht länger blockiert ist.

Darüber hinaus können die antagonistischen Wirkungen von TXA₂ in vivo beispielsweise dadurch demonstriert werden, daß die Wirkungen einer Testverbindung eingeschätzt werden hinsichtlich der Aggregation von Blutplättchen, die sich nach Verabreichung einer Testverbindung an ein Testtier wie Kaninchen, Ratte, Guineaschwein oder Hund einstellen, wobei man mit einer Standardverfahrensweise wie oben unter (a) beschrieben arbeitet. Wenn allerdings die Plättchenaggregation beim Hund untersucht werden soll, ist es erforderlich, eine vorher bestimmte Schwellenkonzentration des Plättchenaggregationsmittels Adenosindiphosphat (etwa 0,4-1,2 χ 10"⁶M) zusammen mit dem TXA₂-mimetischen Mittel U46619 einzusetzen.

Unter Benutzung der oben aufgeführten Testverfahren (a) bis (c) wurden die folgenden repräsentativen Ergebnisse mit den Verbindungen der Formel Il erhalten, worin (i) X¹ 2-Chlor ist, (ii) X¹ 2-Cyan oder (iii) X¹ 4-Cyan ist:

Test (a) pA₂ (±0,05): (i) 8,02; (ii) 8,09; (iii) 7,45;

Test (b) K₈: (i) 2,92 χ 10"⁹M; (ii) 8,34 χ 10""¹⁰M; (iii) 5,49 χ ΙΟ"⁹;

Test (c) Dosisverhältnis: (i) größer als 1 500; (ii) größer als 32; (iii) größer als 350; 2 Stunden nach der oralen Dosierung mit

In ähnlicher Weise erhielt man mit Hilfe des oben beschriebenen Testverfahrens (d) die folgenden repräsentativen Ergebnisse für die Inhibierung von U46619-induzierter Hypertension mit den oben beschriebenen Verbindungen der Formel II:

Verbindung (i): größer als 80% Inhibierung 1 Stunde nach oraler Dosis von 0,5mg/kg; Verbindung (ii): größer als 80% Inhibierung 1 Stunde nach oraler Dosis von 0,5mg/kg; Verbindung (iii): größer als 40% Inhibierung 1 Stunde nach oraler Dosis von 0,5mg/kg.

Im allgemeinen zeigen andere Verbindungen der Formel I und Il ähnliche Ergebnisse derTXA₂-antagonistischen Eigenschaften bei einem oder mehreren der oben genannten Test, z.B. Test (a) pA₂ größer als 7,0; Test (b) Kg: kleiner als 1,0 χ 10"⁷M; Test (c) Dosisverhältnis größer als 5, 2 Stunden nach oraler Dosierung mit 0,1 mg/kg und/oderTest (d): signifikante Inhibierung von U 46619 induzierter Hypertension für wenigstens eine Stunde nach oraler Dosierung von 5 mg/kg oder weniger.

Nach Vergleich besitzen die strukturell nahe verwandten Verbindungen 5(Z)-7-([2,4,5-cis]2-o-Chlorphenyl-4-phenyl-1,3-dioxan-5-yl)heptensäure (Verb, iv) und BiZl^-tteAo-cisl^-p-CyanphenyM-phenyl-I.S-dioxan-B-ylJheptensaure (Verb, v), unter anderem in der EP-PS 94239 beansprucht, signifikant niedrigere TXA₂-antagonistische Eigenschaften. Dabei ergeben sich beispielsweise mittels des obigen Testverfahrens (a) für diese pA₂-Werte von 6,22 (iv) und 5,65 (v).

Die oben genannten Ergebnisse zeigen die unerwartet überraschenden Eigenschaften, die die Verbindungen der Formel I und Il besitzen.

Wie bereits vorher festgestellt, können die Verbindungen der Formel I bei der Therapie oder der Verhütung von Krankheiten oder mißlichen Zuständen bei warmblütigen Lebewesen eingesetzt werden, bei denen es wünschenswert ist, eine oder mehrere der Wirkungen von TXA₂ zu antagonisieren. Im allgemeinen wird eine Säure der Formel I für diesen Zweck auf oralem, rektalem, intravenösen, subkutanen,intramuskulärem oder auf dem Wege der Inhalierung verabreicht. Die Dosis liegt im Bereich von beispielsweise 0,01 bis 5 mg/kg Körpergewicht, bis zu mehrmals am Tag, abhängig vom Verabreichungsweg, der Strenge der Bedingungen und von Größe und Alter des zu behandelnden Patienten.

Die Verbindungen der Formel I werden im allgemeinen in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung verwendet, die eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz dieser, wie oben definiert, enthält, zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Trägerstoff. Eine solche Zusammensetzung stellt ein weiteres Merkmal der Erfindung daT und kann in einer Vielfalt von Dosierungsformen vorliegen. Beispielsweise kann es in Form von Tabletten, Kapseln, Lösungen oder Suspensionen für die orale Verabreichung vorliegen; in Form von Zäpfchen für die rektale Verabreichung; in Form einer sterilen Lösung oder Suspension für die Verabreichung durch intravenöse oder intramuskuläre Injektion; in Form eines Aerosols oder einer versprühbaren Lösung oder Suspension für die Verabreichung durch Inhalieren; und in Form eines Puders zusammen mit pharmazeutisch annehmbaren, inerten, festen Verdünnungsmitteln wie Lactose für die Verabreichung durch insufflation.

Die pharmazeutischen Zusammensetzungen erhält man nach üblichen Verfahren unter Verwendung pharmazeutisch annehmbarer Verdünnungsmittel oder Trägerstoffe, die aus dem Stand der Technik gut bekannt sind. Tabletten und Kapseln für die orale Verabreichung können in üblicher Weise mit einer Schutzhülle überzogen sein, beispielsweise Zelluloseacetatphthalat enthaltend, um den Kontakt der aktiven Bestandteile der Formel I mit den Magensäuren auf ein Minimum zu beschränken. Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen können auch eines oder mehrere Mittel enthalten, die bereits für die zu behandelnden Krankheiten oder Zustände als nützlich bekannt sind; beispielsweise können ein bekannter Blutplättchenaggregations-Inhibitor, ein hypolipidämisches Mittel, ein antihypertensives Mittel, ein betaadrenergisches Blockierungsmittel oder ein Vasodilator auch in der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung von Nutzen sein, bei der Behandlung einer Herz- oder Gefäßkrankheit oder eines krankhaften Zustandes. In ähnlicher Weise können zum Beispiel auch ein Antihistamin, Steroid (wie Beclomethasondipropionat), Natriumcromoglycat, Phosphodiesterase-Inhibitor oder ein beta-adrenergisches Stimulans vorteilhaft in der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung vorhanden sein, um eine Lungenkrankheit oder einen krankhaften Zustand zu behandeln.

Über ihre Wirkung in der Therapie hinaus können die Verbindungen der Formel I auch als pharmakologische Hilfsmittel bei der Entwicklung und Standardisierung von Testsystemen für die Einschätzung von TXA₂-Wirkungen bei Labortieren, wie Katzen, Hunde, Kaninchen, Affen, Ratten und Mäusen für die Untersuchung neuer therapeutischer Mittel nützlich sein. Die Verbindungen der Formel I können auch wegen ihrer TXA₂-antagonistischen Eigenschaften für die Aufrechterhaltung der Lebensfähigkeit von Blut und Blutgefäßen warmblütiger Lebewesen (oder von Körperteilen dieser) bei künstlicher extrakorporaler Zirkulation verwendet werden, zum Beispiel während Glieder- oder Organtransplantationen. Wenn für diesen Zweck eine Säure der Formel I oder ein physiologisch annehmbares Salz davon eingesetzt wird, so wird es im allgemeinen so zu verabreichen sein, daß eine Ruhezustandskonzentration im Bereich von beispielsweise 0,1 bis 10mg pro Liter im Blut erreicht wird.

Ausführungsbeispiel

Die Erfindung wird nun durch die folgenden, nicht einschränkenden Beispiele erläutert, in denen, falls nicht anders ausgeführt:

(a) Verdampfungen durch Rotationsverdampfung im Vakuum durchgeführt werden;

(b) Arbeitsgänge bei Zimmertemperatur durchgeführt wurden, das heißt im Bereich von 18bis26°Cund unter Inertgasatmosphäre wie z.B. unter Argon;

(c) Schnellsäulenchromatografie über Merck Kieselgel (Art.9385) erfolgte (erhalten von E. Merck, Darmstadt, BRD)

(d) Ausbeuten nur zur Erläuterung angegeben sind und nicht die maximal erhältlichen Werte darstellen;

(e) NMR-Spektren normalerweise bei 90 oder 200 MHz in CDCI₃ bestimmt wurden unter Verwendung von Tetramethylsilan (TMS) als innerer Standard und als chemische Verschiebung (Delta-Werte) in Teilen pro Million angegeben sind, relativ zu TMS, unter Verwendung üblicher Abkürzungen für die Bezeichnung der Hauptpeaks: s = Singulett, m = Multiple«, t = Triplett, br = breit, d = Dublett;

(f) alle Endprodukte als Racemat isoliert wurden.

Beispiel 1

Natriumhydrid (247 mg, 50% Masse/Masse Dispersion in Mineralöl) wurde zu einer gerührten Suspension von 350 mg 4(Z)-6-(2,4,5-cis)-2-o-Cyanphenyl-4-o-methoxyphenyl-1,3-dioxan-5-yl)hexensäurein8ml 1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon (DMPU) bei 0 bis 5⁰C gegeben.

Nach 5 Minuten wurden 320mg Ethanthiol tropfenweise über 3 Minuten hinzugegeben. Das Gemisch wurde bei 0 bis 5⁰C für 30 Minuten gehalten und dann 6 Stunden bei 90°C erhitzt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wurde mit 40 ml Wasser verdünnt und mit 2 χ 50 ml Dichlormethan extrahiert. Die wäßrige Phase wurde mit Essigsäure auf pH 4 angesäuert und mit 3 χ 30 ml Diethylether extrahiert. Die Extrakte wurden mit gesättigter Salzlösung (2 χ 30 mi) gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und eingedampft. Das erhaltene Öl wurde durch Schnell-Säulenchromatografie über Silica gereinigt, mit 80:20:2 (Volumenteile) Toluol/Ethylacetat/Essigsäure eluiert und man erhielt 4(Z)-6-[2,4,5-cis]-2-o-cyanphenyl-4-o-hydroxyphenyl-1,3-dioxan-5-yDhexensäurealsfarblosen Feststoff (253mg,75%),Schme!zpunkt118-121⁰C; NMR: 1,91 (2H,m),2,38(4H,d),2,85(1 H,m),4,26 (2H, m), 5,46 (3H, m), 6,02 (1 H, s), 6,86 (2H, m), 7,15 (3H, m) und 7,63 (4H, m); m/e: 393 (M⁺).

Die Ausgangssäure erhielt man wie folgt:

12,3g Kalium-t-butoxid wurden 2 Minuten lang zu einer gerührten Suspension von 23,6g (3-Carboxypropyl)-triphenylphosphoniumbromid in 230ml Tetrahydrofuran (THF) bei 0 bis 5°C gegeben. Das Gemisch wurde 30 Minuten bei Umgebungstemperatur gerührt und auf 0⁰C abgekühlt vor der Zugabe von 5,9g (4-o-Methoxyphenyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxancis-5-yl)acetaldehyd über 5 Minuten. Das Gemisch wurde 45 Minuten gerührt und 50ml Wasser hinzugegeben. Das Lösungsmittel wurde durch Verdampfen entfernt. Der Rückstand wurde in 250 ml Wasser gelöst. Die Lösung wurde mit 3 x 100ml Ethylacetat gewaschen und im Anschluß daran mit Essigsäure auf pH4 angesäuert. Das freigesetzte Öl wurde mit Ethylacetat(3 χ 100 ml) extrahiert. Diese Extrakte wurden mit 2 χ 100 ml gesätt. Salzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und bis zum Erhalt eines Öles eingedampft. Das Öl wurde durch Schnell-Säulenchromatografie über Silica gereinigt, mit 80:20:1 (Volumenteile) Toluol/Ethylacetat/Essigsäure eluiert, und man erhielt 4-(Z)-6-(4-o-Methoxyphenyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-cis-5-yl)hexensäure (A) als farblosen Feststoff (6,0g, 82%), Schmelzpunkt 92-96⁰C; NMR: 1,65 (8 H, m), 2,35 (5H, m), 3,85 (5 H, m), 5,28 (3H, m) und 7,1 (4 H, m); [beachte, daß nach Umkristallisation aus Ethylacfetat/Hexan ein Material mit einem Schmelzpunkt von 99 bis 101⁰C erhalten werden kann — siehe Beispiel 20(a)].

400mg o-Cyanbenzaldehyd und 5mg p-Toluolsulfonsäure wurden zu einer Lösung von 668mg A in 12 ml Toluol gegeben und das Gemisch am Rückfluß 30 Minuten bei 100 bis 105⁰C gehalten. Das abgekühlte Gemisch wurde durch Schnell-Säulenchromatografie über Silica gereinigt, eluiert mit 80:20:1 (Volumenteile) Toluol/Ethylacetat/Essigsäure, und man erhielt 4-(Z)-6-([2,4,5-cis]-2-o-Cyanphenyl-4-o-methoxyphenyl-1,3-dioxan-5-yl)hexensäure als farbloses Öl (410mg, 50%); NMR: 1,7 (1 H, m), 1,97 (1 H, m), 2,3 (4H, m), 2,7 (1 H, m), 3,82 (3H, s), 4,2 (2H, d), 5,35 (3H, m), 6,02 (1 H, s), 6,9 (2H, m), 7,22 (2H, m), 7,45 (2H, m), 7,65 (2H, m) und 7,85 (1 H, m).

Beispiel 2 bis 5

In ähnlicher Weise wie im Beispiel 1 beschrieben, jedoch von dem entsprechenden 4-o-Methoxyphenyl-Derivat der Formel IV ausgehend (R¹ = Methyl; Y = Z = H), erhielt man die folgenden Säuren der Formel I (Y = Z = H) in Ausbeuten von 29 bis 73%:

Beispiel X Schmelzpunkt^ Teil-NMR-Daten

2 2-CI

3 3-CI

4 3-CN

5 2-CF₃

* Schmelzpunkt 125 bis 126⁰C nach Umkristallisation aus Ethylacetat/Hexan

Die benötigten Zwischenprodukte der Formel IV(R¹ = Methyl) erhielt man in Ausbeuten von 25 bis 72% nach einem ähnlichen Verfahren, wie es für das analoge Material im Beispiel 1 beschrieben wurde, jedoch ausgehend von dem entsprechenden substituierten Benzaldehyd der Formel Vl:

2-CI

3-CI 3CN

2-CF₃

Beispiel 6

260mg o-Chlorbenzaldehyd und 5mg p-Toluolsulfonsäure wurden zu einer Lösung von 480mg 4(Z)-6-(4-o-Hydroxyphenyl-2,2-dimethyl-1-3-dioxan-cis-5-yl)hexensäure(B)in 5 ml Toluol gegeben. Das Gemisch wurde 3 Stunden gerührt. Das Produkt wurde durch Schnell-Säulenschromatografie über Silica vom Reaktionsgemisch isoliert, mit 1:9 (Volumenteile) Ethanol/ Methylenchlorid eluiert, wobei man 4(Z)-6-([2,4,5-cis]-2-o-Chlorphenyl-4-o-hydroxypheny 1-1,3-dioxan-5-yl-Hiexensäure (380mg, 63%) erhielt, Schmelzpunkt 111 bis 114⁰C (Schmelzpunkt 125 bis 126°C nach Umkristallisation aus Ethylacetat/Hexan); NMR: 1,82(1H,m),1,96(1H,m),2,36(4H,m),2,8(1H,m),4,2(2H,m),5,41(3H,m),6,12(1H,s),6,9(2H,m),7,35(5H,m),und7,87(1H, m);m/e: 402 (M⁺).

Die Ausgangsäure B wurde wie folgt erhalten:

Natriumhydrid (432 mg, 50% Masse/Masse Dispersion in Mineralöl) wurde zu einer gerührten Lösung von 4(Z)-6-(4-o-Methoxyphenyl-2,2-dimethy!-1,3-dioxan-cis-5-yl)hexensäure (500mg) in 7,5ml DMPU bei 0 bis 5⁰C gegeben. Nach 5 Minuten wurde tropfenweise 0,66 ml Ethanthiol über 3 Minuten hinzugegeben. Das Gemisch wurde 10 Minuten bei 0 bis 5°C gehalten und anschließend auf 135 bis 14O⁰C 50 Minuten lang erhitzt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wurde mit 15 ml Wasser verdünnt und im Anschluß mit 2 χ 30 ml Dichlormethan gewaschen. Die wäßrige Phase wurde mit Essigsäure auf pH4 angesäuert und mit 4 χ 30 ml Diethylether extrahiert. Die Etherextrakte wurden über MgSO₄ getrocknet und eingedampft. Das erhaltene Öl wurde durch Schnell-Säulechromatografie über Silica gereinigt, mit 80:20:2 (Volumenteile) Toluol/Ethylacetat/Essigsäure eluiert, und

111-114*	6,12(1 H,s),	6,9 (2 H, m)
	7,35 (5 H, m),	7,87(1 H, m)
Öl	5,7(1 H, s),	7,15 (9 H, m)
113-117	5,78(1 H, s),	6,89 (2 H, m)
	7,24 (2 H, m).	7,12 (4 H, m)
Öl	6,05(1 H, s),	6,95 (4 H, m)
	7,6 (3 H, m).	7,95(1 H, d)

Schmelzpunkt 0C	Teil-NMR-Daten (ppm)	6,9 (2 H, m),	7,32 (5 H, m)
147-150	6,02(1 H, s),
	7,87(1 H, m)	6,9 (2 H, m),	7,4(6H,m)
Öl	5,7(1 H, s),	6,92 (2 H, m),	7,22 (2 H, m)
Öl	5,75(1 H, s),	7,63(1 H, m),	7,85 (2 H, m)
	7,46 (2 H, m),	7,17 (7 H, m).	8,1 (1 H, d)
Öl	6,08(1 H,s),

man erhielt 4(Z)-6-(4-o-Hydroxyphenyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-cis-5-yl)hexensäure als farblosen Feststoff (95mg, 31 %), Schmelzpunkt85 bis89°C; NMR: 1,6(7H, m), 1,82(1 H, m),2,32 (5H,m),2,7(1 H, m),3,83(1 H,dd),4,12(1 H, qq), 5,24(3H,m),6,88 (3H, m), 7,17 (2H, m), und 8,47 (1 H, s); m/e: 320 (M⁺).

Beispiel 7 bis 18

Unter Durchführung eines ähnlichen Verfahrens wie im Beispiel 6 beschrieben, jedoch von dem entsprechenden substituierten Benzaldehyd der Formel Vl ausgehend, wurden die folgenden Säuren der Formel I erhalten (Y = 2 = H) in Ausbeuten von 29 bis 74%:

Beispiel

Schmelzpunkt°C

Teil-NMR-Daten

10 11

12 13

14 15

16 17 18

4-CI	53-55	5,68(1 H, s),	7,15(1 OH, m)
2-F	94-98	5,97(1 H, s),	6,85 (2 H, m),
		7,02 (2 H, m),	7,18(3 H, m).
		7,44(1 H, m),	7,65(1 H, m).
3-F	Öl	5,7(1 H, s).	6,86 (2 H, m),
		7,2 (6 H, m)
4-F	141-153	. 5,7(1 H,s),	7,2 (8 H, m)
2-CN	118-121	6,02 (3 H, m),	6,68 (2 H, m),
		7,15(3H,m),	7,63 (4 H, m)
3-CN	113-117	5,78(1 H, s),	6,89 (2 H, m)
		7,24 (2 H, m)	7,72 (4 H, m)
4-CN	153-155*	5,78(1 H,s),	6,82 (2 H, t),
		7,1 (2 H, m).	7,28 (2 H, d).
		7,7 (4 H, s)
3-NO2	Öl	5,81 (1H,s),	7,6 (9H, m)
4-NO2	168-170	5,82(1 H, s),	6,83 (2 H, m),
		7,08(1 H, m),	7,3(1 H,m),
		7,8(2H, d)	8,26 (2 H, d)
2-Br	Öl	6,05(1 H,s),	7,3 (9 H, m)
3-MeO	Öl	5,7(1 H, s).	7,2 (9 H, m)
4-MeO	Öl	5,66(1 H, s).	7,32 (8 H, m)

* Schmelzpunkt 161-163°C nach Umkristallisation aus Ethylacetat/Hexan

Beispiel 19

Ein Gemisch mit 340mg 4(Z)-6-(4-[3-Fluor-2-hydroxyphenyl]-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-cis-5-yl)hexensäure, 170mg 2-Chlorbenzaldehyd, 2 mg p-Toluolsulfonsäure und 2 ml trockenem Toluol wurde unter Argonatmosphäre 3V2 Stunden gerührt. Das gesamte Reaktionsgemisch wurde dann einer Schnell-Säulenchromatografie unterzogen, mit Toluol/Ethylacetat/ Essigsäure (80:20:2 Vol./Vol.) eluiert, und man erhielt 295mg 4(Z)-6-([2,4,5-cis]-2-o-Chlorphenyl-4-[3-fluor-2-hydroxyphenyl]-1,3-dioxan-5-yl)hexensäure als einen weißen Schaum; NMR: 2,2-2,9 (7H, m), 4,1-4,4 (2H, m), 5,2-5,6 (2H, m), 5,5 (1 H, d, J = 3Hz), 6,1 (1.H, s) und 6,7-7,9 (7 H, m)

Das Ausgangsmaterial erhielt man wie folgt:

(a) Ein Gemisch, bestehend aus 20g 3-Fluorsalicylsäure [erhalten als weiße Kristalle, Schmelzpunkt 145-147°C, nach dem Verfahren von L. N. Ferguson et al., J. Amer. Chem. Soc, 1950,72,5315], 60g lodmethan,40g Kaliumcarbonat und 200 ml Aceton, wurde am Rückfluß 24 Stundenerhitzt. Es wurden 500 ml Wasser hinzugegeben und das Gemisch mit 3 x 150 ml Ether extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über MgSO₄ getrocknet und eingedampft, und man erhielt 21 g Methyl-3-fluor-2-methoxybenzoat (B) als ein gelbes Öl, das ohne weitere Reinigung weiterverwendet wurde; NMR: 3,85 (3H, s) 3,95 (3H, s) und 6,8-7,6 (3 H, m).

(b) Eine Lösung, bestehend aus 15,9g (B), 25g Kaliumhydroxid und 5ml Wasser in 200ml Methanol wurde 4 Stünden gerührt. Das Lösungsmittel wurde eingedampft und der Rückstand in 200 ml Wasser gelöst. Die wäßrige Lösung wurde mit 100 ml Ether gewaschen und mit konzentrierter Salzsäure auf pH 2 angesäuert. Der weiße Niederschlag wurde mittels Filtration gesammelt und aus Hexan umkristallisiert. Man erhielt 14,2 g 3-Fluor-2-methoxybenzoesäure (C) als weiße Kristalle, [weitere 6,1 g erhielt man durch Extraktion des Filtrates mit 100ml Ethylacetat].

(c) Eine Lösung von 20g (C) in 25ml Thionylchlorid wurde unter Rückfluß 3 Stunden erhitzt. Überschüssiges Thionylchlorid wurde durch Destillation entfernt, und das restliche Öl in 25ml Toluol gelöst. Die Lösung wurde eingedampft, und man erhielt 3-Fluor-2-methoxybenzoylchlorid (D) als ein Öl, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.

(d) Eine gerührte Lösung von 20,3g Ethylwasserstoff-2-allylmalonat in 200ml trockenem THP wurde mit 21,5g Magnesiumethoxid behandelt und das Gemisch unter Rückfluß 90 Minuten erhitzt. Das Gemisch wurde auf O⁰C abgekühlt und die Lösung von (D) in 10 ml trockenem THF mit einer solchen Rate zugegeben, daß die Reaktionstemperatur 5°C nicht überschritt. Das Rühren wurde eine weitere Stunde fortgesetzt und das Gemisch 3 Tage stehen gelassen. Eine gesättigte wäßrige Lösung von 150 ml Ammoniumchlorid wurde hinzugegeben und das Gemisch mit 3 x 100 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit 150ml Salzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und eingedampft. Man erhielt ein Öl, das durch Schnell-Säulenchromatografie gereinigt und mit Ethylacetat/Hexan (1:9 Vol./Vol.) eluiert wurde. Es fielen an 16,1 g Ethyl-2-allyl-3-(3-fluor-2-bethoxyphenyl)-3-oxo-propionat (E) als ein farbloses Öl; NMR: 1,2(3H,t,J = 7Hz), 2,7 (2 H, t, J = 7 Hz), 4,0 (3 H, d, J = 3Hz), 3,9-4,5 (3H, m), 4,8-5,3 (2H, m), 5,5-6,1 (1 H, m) und 6,9-7,6 (3H, m).

(e) Eine Lösung von 15,0g (E) in 30 ml THF wurde unter Rühren und Kühlen zu einer Suspension von 3,0 g Lithiumborhydrid in 150 ml trockenem Tetrahydrofuran mit einer solchen Rate gegeben, daß die Reaktionstemperatur 10⁰C nicht überschritt. Das Rühren wurde weiter 15 Stunden bei Zimmertemperatur fortgesetzt. Das Gemisch wurde durch vorsichtige Zugabe von 2 Μ Salzsäure unter Kühlen auf pH 2 angesäuert. Im Anschluß daran wurden 100 ml Wasser hinzugegeben. Das Gemisch wurde mit 3 χ 200 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit 150 ml gesättigter Salzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und eingedämpft. Dabei erhielt man 2-Allyl-1-(3-fluor-2-methoxyphenyl)propan-1,3-diol (hauptsächlich cis-Diol) als ein Öl (13,1 g). Eine Lösung von 5mg p-Toluolsulfonsäure in 100ml 2,2-Dimethoxypropan wurde zu diesem Öl hinzugegeben, und man ließ die erhaltene Lösung über Nacht stehen. Es wurden 3 Tropfen Triethylamin zugesetzt und das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wurde durch Schnell-Säulenchromatografie gereinigt, eluiert mit Ethylacetat/Hexan (4:96 Vol./Vol.). Man erhielt 4,95g (4,5cis)-5-Allyl-4-(3-fluor-2-methoxyphenyl)-2,2-dimethyl-1,3-dioxan (F) als ein farbloses Öl; NMR: 1,5 (3H, s), 1,55(3H,s),1,5-1,9(1H,m),2,2--2,5(2H,m),3,8(1H,dd,J = 11,15Hz),3,95(3H,d, J = 3,3Hz),4,15(1 H,d m J = 11 Hz), 4,85-5,05 (2H, m), 5,4 (1 H, d, J = 3Hz), 5,4-5,7 (1 H, m) und 6,9-7,3 (3H, m)

(f) Durch eine Lösung von 4,95g (F) in 200ml Ethylacetat wurde Ozon bei -78°C geleitet, bis sich eine permanent blaue Farbe entwickelt hatte. Die Lösung wurde mit Argon gespült, bis sie farblos geworden war. Eine Lösung von 5g Triphenylphosphin in 50ml Ethylacetat wurde hinzugesetzt. Man ließ das Gemisch sich auf Zimmertemperatur erwärmen und ließ es 24 Stunden stehen. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand durch Schnell-Säulenchromatografie gereinigt, eluiert mit Chloroform. Dabei erhielt man 4,5g (4-[3-Fluor-2-methoxyphenyl]-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-cis-5-yl)acetaldehyd (G) als ein farblosesÖI;NMR:1,5(3H,s),1,55(3H,s),2,3(1H,dd,J = 12,1,5Hz),2,45 (1 H, m),2,75(1 H,dd, J = 18,8 Hz), 4,0 (3 H, d, J = 3Hz), 4,3(1H,dm,J = 12Hz), 5,4 (1 H, d, J = 3Hz), 6,9-7,4 (3H, m) und 9,55 (1 H, s).

(g) Eine Lösung von 7,2g Kalium-t-butoxid in 100ml THF wurde zu einer gerührten Suspension von 15 g (3-Carboxypropyl)triphenylphosp"honiumbromid in 150ml trockenem THF bei O⁰C unter Argon gegeben. Das Gemisch wurde 30 Minuten gerührt. Dann wurde eine Lösung von 4,5g (G) in 50ml trockenem THF hinzugesetzt. Nach IV2 Stunden wurden 250 ml Wasser zugegeben und das flüchtige Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Die wäßrige Lösung wurde mit Ethylacetat gewaschen, auf pH 5 mit Essigsäure angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert.

Die Extrakte wurden mit gesättigter Salzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und eingedampft. Das erhaltene Öl wurde durch Schnell-Säulenchromatografie gereinigt, eluiert mit Ethylacetat/Toluol/Essigsäure (20:80:2Vol./Vol.). Dabei erhielt man 4(Z)-6-(4-[3-Fluor-2-methoxyphenyl]-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-cis-5-yl)-hexensäure (H) als ein Öl (4,1 g); NMR: 1,5 (3H, s), 1,55 (3H, s) 2,1-2,7 (7H,m), 3,8(1 H, dd, J = 12,1,5Hz), 3,95 (3H, d, J = 3Hz), 4,15 (1 H, dm, J = 12Hz), 5,1-5,5 (2H, m), 5,4 (1 H, d, J = 3Hz) und 6,9-7,3 (3H, m).

(h) 4,5ml Ethanthiol wurden zu einer gerührten Suspension von Natriumhydrid (2,9g, 50% Masse/Masse-Dispersion in Mineralöl) in 50ml DMPU bei 0⁰C unter Argon gegeben. Nach 30 Minuten wurde eine Lösung von.2,9g (H) in 50ml DMPU hinzugesetzt. Das Gemisch wurde 3 Stunden auf 14O⁰C erhitzt, abgekühlt und in 100ml Eiswassergegossen. Das wäßrige Gemisch wurde mit 3 x 100ml Dichlormethan gewaschen. Die wäßrige Schicht wurde mit Essigsäure auf pH 5 angesäuert und mit 3 χ 100 ml Ethylacetat extrahiert. Diese Extrakte wurden mit lOOmml gesättigter Salzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und eingedampft. Das erhaltene Öl wurde durch Schnell-Säulenchromatografie gereinigt, eluiert mit Ethylacetat/ Tqluol/Essigsäure (50:50:2Vol./Vol.). Man erhielt 2,05g 4(Z)-6-(4-[3-Fluor-2-hydroxyphenyl]-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-cis-5-yDhexensäure als ein farbloses Öl; NMR: 1,55 (3H, s), 1,6 (3H, s), 2,2-2,8 (7H, m), 3,8 (1 H, dd, J = 12,1,5Hz), 4,1 (1 H, dm, J = 12Hz), 5,1-5,5 (2H, m), 5,5(1 H, d, J = 3Hz) und 6,7-7,1 (3H, m).

Beispiel 20

Ein Gemisch von 100mg2-Chlorbenzaldehyd,2mg p-Toluolsulfonsäureund 140 mg 4(Z)-erythro-8-Hydroxy-7-hydroxymethyl-8-o-hydroxyphenyl-4-oktensäure wurde in 2 ml Toluol 20 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde im Anschluß daran durch Schnell-Säulenchromatografie gereinigt, eluiert mit 80:20:2 (Volumenteile) Hexan/Ethylacetat/Essigsäure. Dabei erhielt man 4(Z)-6-([2,4,5-cis]-2-o-chlorphenyl-4-o-hydroxyphenyl-1,3-dioxan-5-yl)hexensäure (86mg, 43%), Schmelzpunkt 123-125X, mit spektrokopischen Eigenschaften, die denen im Beispiel 6 beschriebenen entsprachen. Die Ausgangssäure erhielt man wie folgt:

Natriumhydrid (980mg, 60% Masse/Masse-Dispersion in Mineralöl) wurde zu einer gerührten Suspension von 900mg 4(Z)-erythro-S-Hydroxy^-hydroxymethyl-S-o-methoxyphenyl^-oktensäure (A) in 35ml DMPU gegeben, gehalten bei 0 bis 5⁰C. Nach 3 Minuten wurden 1,5ml Ethanthiol hinzugesetzt und das Gemisch 2 Stunden auf 130⁰C erhitzt. Das abgekühlte Gemisch wurde mit 40 ml Wasser verdünnt und mit 2 x 45 ml Dichlormethan gewaschen. Die wäßrige Phase wurde mit Essigsäure auf pH 4 angesäuert und mit 4 χ 45ml Ether extrahiert. Die Extrakte wurden über MgSO₄ getrocknet und eingedampft. Das auf diese Weise erhaltene Öl wurde durch Schnell-Säulenchromatografie über Silica gereinigt, eluiert mit 60:40:2 (Volumenteile) Toluol/ Ethylacetat/Essigsäure. Man erhielt 785mg 4(Z)-erythro-8-Hydroxy-7-hydroxymethyl-8-o-hydroxyphenyl-4-oktensäure (92%) als ein farbloses Öl; NMR: 1,2 (t, 2H), 1,83 (m, 1 H), 2,44 (m, 6H), 3,73 (m, 3H), 4,5 (m, 2H), 5,3 (m, 3H), und 7,0 (m, 4H); m/e 280 (M⁺).

Das Ausgangsoktensäurederivat (A) selbst erhielt man auf folgende Weise:

(a) Eine Lösung von 15,8g (4-o-Methoxyphenyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-cis-5-yl)acetaldehyd in 75ml trockenem THF wurde unter Argon zu einer eisgekühlten Lösung des Ylids gegeben, hergestellt aus 51,48g (3-CarboxypropyQtriphenylphosphoniumbromid und 26,88g Kalium-t-butoxid in 400ml trockenem THF. Das Gemisch wurde 15 Minuten bei 4⁰C gerührt, anschließend IV2 Stunden bei Umgebungstemperatur und wurde dann in 11 Eiswassergegossen. Das erhaltene Gemisch wurde mit 50%Vol./Vol. Ether/Hexan (2 χ 250ml) gewaschen, um die Hauptmenge des neutralen Materials zu entfernen. Die wäßrige Phase wurde mit Essigsäure auf pH 5 angesäuert und mit 4 χ 300 ml Ether extrahiert. Diese Extrakte wurden nacheinander mit 3 x 150 ml Wasser, 2 χ 100 ml gesättigter Salzlösung gewaschen und im Anschluß daran über MgSO₄ getrocknet und eingedampft.

Der Rückstand wurde über Schnellchromatografie gereinigt. Die Eluierung erfolgte mit Toluol/Ethylacetat/Essigsäure (80:20:2 Vol./Vol.). Der erhaltene Feststoff wurde umkristallisiert aus 10%Vol./Vol. Ethylacetat/Hexan (250 ml), wobei man 13,0g 4(Z)-6-(4-o-Methoxyphenyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-cis-5-yl)hexensäure (B) erhielt, Schmelzpunkt 99-101⁰C; NMR: 1,52 (3H, s), 1,54 (1 H, m), 1,56 (3H, s), 1,80 (1 H, m), 2,28 (4H, m), 2,49 (1 H, m), 3,77 (1 H, dd J = 11,1 Hz), 3,82 (3H, s), 4,16 (1 H, dm J = 11Hz), 5,28 (2H,m), 5,45(1 H, d J = 2Hz), 6,83 (1 H, dd J = 7,1 Hz), 6,97 (1 H, td J = 7,1 Hz), 7,22 (1 H, td J = 8,1 Hz), 7,48 (1 H, dm J = 8Hz).

(b) Eine Lösung von 4,20 g (B) in einem Gemisch von Wasser (12 ml), 0,5 ml 2 M Salzsäure und 40 ml TH F wurde unter Rühren bei 60—70⁰C erhitzt. Nach 2 Stunden wurde das Gemisch auf Umgebungstemperatur abgekühlt und in 100 ml Wasser gegossen. Das wäßrige Gemisch wurde mit3 x 50 ml Ether extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden nacheinander mit 2 χ 40ml Wasserund 40ml gesättigter Salzlösung gewaschen, dann über MgSO₄ getrocknet und eingedampft. Man erhielt 3,8g 4(Z)-erythro-8-Hydroxy^-hydroxymethyl-S-o-methoxyphenyM-oktensäure als ein farbloses Öl; NMR: 1,95 (1 H, m), 2,11 (1 H,m), 2,37 (5H, m), 3,67 (2H, m), 3,83 (3H, s), 4,84 (3H, br), 5,22 (1 H, d J = 4Hz), 5,38 (2H, m), 6,88 (1 H, brdJ = 7Hz), 6,98(1 H, bt J = 7Hz), 7,25 (1 H, td J = -7,1,5Hz), 7,42 (1 H, dd J = 7,1,5Hz).

Beispiel 21

Nach einem ähnlichen Verfahren wie dem im Beispiel 6 beschriebenen, jedoch von (-)-4-(Z)-6-(4-o-Hydroxyphenyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-cis-5-yl)hexensäure (A) erhielt man (-M-IZMj-fßAB-cisl^-o-chlorphenyl^-o-hydroxyphenyl-I.S-dioxan-S-yOhexensäurein 64%iger Ausbeute als einen Feststoff, Schmelzpunkt 32-35⁰C; ²⁵[a]_D = -119°C(cO,49; EtOAc) mit einem NMR-Spektrum das im wesentlichen dem für die racemische Form im Beispiel 6 beschrieben entsprach. Die erforderliche Ausgangssäure A wurde wie folgt erhalten:

(a) Festes Kalium-t-butoxid (4,48g) wurden unter Argon zu einer gerührten, eisgekühlten Mischung von 6,44g (3-Carboxypropyl)-triphenylphosphoniumbromid und 2,24g (-)-[2,3-trans]-Tetra-hydro-5-hydroxy-3-hydroxymethyl-2-omethoxyphenylfuran (B) in 75ml trockenem THF gegeben. Das Gemisch wurde 15 Minuten bei 4°C gerührt und im Anschluß daran für eine Stunde bei Umgebungstemperatur und wurde dann in 150 ml Ether gewaschen, um die Hauptmenge ari neutralem Material zu entfernen. Die wäßrige Phase wurde mit 1 M Salzsäure auf pH 4 angesäuert und mit 1 x 100mlund2 x 50 ml Ether extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden nacheinander mit 2 χ 50 ml Wasser und 2 x 50 ml gesättigter Salzlösung gewaschen, anschließend über MgSO₄ getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Schnellchromatografie gereinigt, eluiert mit Ether/Hexan/Essigsäure (80:20:1 Vol./Vol.), wobei man (-)-erythro-4(Z)-8-Hydroxy-7-hydroxymethyl-8-o-methoxyphenyl-4-oktensäure (C) als ein farbloses Öl erhielt (2,76g); ²²[a]_D = -68,3⁰C (c 1,1, Methanol); NMR: 1,92 (1 H, m), 2,0-2,6 (6H, m), 3,67 (2 H, m), 3,82 (3 H, s), 5,21 (1 H, d J = 5 Hz), 5,37 (2 H, m), 6,87 (1 H, dd J = 8,1 Hz), 6,98 (1 H, td J = 7,1 Hz), 7,25 (1 H, m), 7,42 (1 H, dd J =7,1 Hz); m/e 294 (M⁺).

(b) Eine Lösung, bestehend aus 2,57 g (C) in 8,5 ml 2,2-Dimethoxypropan, wurde mit Amberlyst 15, stark sauer, makrovemetztem lonenaustauscherharz(0,5g) behandelt und das Gemisch 2V2 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Der Feststoff wurde durch Filtration entfernt und mit 10 ml Ether gewaschen. Die Filtrate und Waschflüssigkeiten wurden im Vakuum auf konzentriert und der Rückstand durch MPLC gereinigt, wobei mit Hexan/Ethylacetat/Essigsäure (80:20:1 Vol./Vol.) eluiert wurde. Man erhielt ein klares Öl, das langsam kristallisierte, wobei 2,48g (-)-4-(Z)-6-(4-o-Methoxyphenyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-cis-5-yl)hexensäure (D) anfielen. Die Umkristallisation aus Hexan ergab einen Feststoff mit dem Schmelzpunkt 71-73 ⁰C ²³Md = - 145,5°C (c 1,1, Methanol) mit einem NMR-Spektrum, das im wesentlichen das gleiche war wie bei dem entsprechenden Racemat (Verbindung A in Beispiel 1).

(c) Die Hexensäure (D) wurde mit Natriumthioethoxid in DMPU umgesetzt, wobei man so verfuhr, wie es für das entsprechende Racemat in Beispiel 6 beschrieben wurde. Man erhielt auf diese Weise (-)-4-{Z)-6-(4-o-Hydroxyphenyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxancis-5-yl)hexensäure (A) in 94%iger Ausbeute als ein farbloses Öl; ^x{a]_D = -128,6°C (cO,53; EtOAc) mit einem NMR-Spectrum, das im wesentlichen dem des im Beispiel 6 beschriebenen Racemates entsprach.

DasFuranderivat (B) selbst erhielt man auf folgende Weise:

(d) 22g Bernsteinsäureanhydrid, 20g o-Methoxybenzaldehyd und 44g wasserfreies Zinkchlorid wurden zu Dichlormethan (getrocknet über Tonerde, 200 ml) gegeben und das Gemisch unter Argon gerührt. Zu dem eisgekühlten Gemisch wurden 41 ml Triethylamin über einen Zeitraum von 20 Minuten gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde dann bei 20—25⁰C gerührt, und zwar über einen Zeitraum von 18 Stunden. Danach wurden 130 ml 2 M Salzsäure und 200 ml Ethylacetat hinzugesetzt. Das sich daraus ergebende Gemisch wurde 5 Minuten gerührt. Die wäßrige Phase wurde abgetrennt und mit 150ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit 50 ml gesättigter Salzlösung gewaschen und anschließend mit 3 x 200 ml gesättigtem Natriumhydrogencarbonat (Lösung) extrahiert. Die vereinigten wäßrigen Extrakte wurden mit Ethylacetat gewaschen und im Anschluß daran mit konzentrierter Salzsäure auf pH 2 angesäuert. Das abgesetzte Öl wurde in 2 x 150 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit gesättigter Salzlösung (4 x 50 ml) gewaschen bis zur Säurefreiheit, dann über MgSO₄ getrocknet und eingedampft. Es wurden 300 ml Toluol zu dem verbliebenen Rückstand gegeben und das Gemisch unter Normaldruck destilliert bis das verbliebene Material 11O⁰C erreichte. Nach Abkühlung auf 2O⁰C wurde Tetrahydro-2-omethoxyphenyl-ö-oxo-S-furancarbonsäure als ein kristalliner weißer Feststoff (27,2g, 78%) abgetrennt (Schmelzpunkt 106⁰C). Nach NMR ergab sich dies als ein Gemisch des [2,3-cis]- und [2,3-trans-]-lsomeren: 2,8-3,0 (2H, m), 3,1-3,6 (1 H, m), 3,8 (3H, s), 5,82 (3/4H, d) [trans], 5,95 (¹AH, d) [eis], 6,8-7,5 (4H, m).

(e) Ein Gemisch von 188,6g [2,3-cis]- und [2,3-trans]-Tetrahydro-2-o-methoxyphenyl-5-oxo-3-furancarbonsäure wurde zu einer eisgekühlten Lösung von 320 ml konzentrierter Schwefelsäure in 480 ml Wasser gegeben und bei 20—25⁰C über einen Zeitraum von 18 Stunden gerührt. Im Anschluß daran wurden 800ml Wasser hinzugesetzt und das Gemisch mit 2 x 750ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit 4 χ 500 ml Salzlösung gewaschen bis sie säurefrei waren, über MgSO₄ getrocknet und bis auf ein geringes Volumen eingedampft. 11 Toluol wurde dazu gegeben und die Destillation bei normalem Druck weitergeführt, bis das verbliebene Material eine Temperatur von 11O⁰C erreichte. Nach Abkühlung wurde reine [2,3-trans]-Tetrahydro-2-o-methoxyphenyl-5-oxo-3-furancarbonsäure als ein weißer kristalliner Feststoff (169,5g, 90%) abgetrennt, Schmelzpunkt 133-134°C; NMR: 2,8-3,0 (2H, d), 3,3-3,6 (1 H, m), 3,8 (3H, s), 5,82 (1 H, d), 6,8-7,4 (4H, m).

(f) Eine Lösung von 61,2 g d-Ephedrin in 150 ml heißem Ethylacetat wurde zu einer Lösung von 87,6 g [2,3-trans]-Tetrahydro-2-omethoxyphenyl-5-oxo-3-furancarbonsäure in 350ml heißem Ethylacetat gegeben. Man ließ das Gemisch sich auf Zimmertemperatur abkühlen über einen Zeitraum von 2 Stunden, und das gebildete kristalline Salz wurde durch Filtration abgetrennt. Dabei erhielt man 62 g eines festen Materials mit einem ²⁵[a]_D von +40,2°C (Methanol). Dieses Material wurde zweimal aus Ethylacetat umkristallisiert, wobei 48g eines optisch reinen Feststoffes mit einem ²⁵[a]o von +50,3⁰C erhalten wurden. Dieser Feststoff wurde zu einem Liter Ethylacetat und 150 ml 2 M Salzsäure gegeben. Die Ethylacetatschicht wurde mit 2 x 100 ml Salzlösung gewaschen bis der pH-Wert der Waschflüssigkeiten zwischen 2 und 3 lag, dann über MgSO₄ getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde in 200ml siedendem Toluol gelöst und das unlösliche Material durch Heißfiltration entfernt. Die Filtrate ließ man abkühlen und erhielt 27,4g (+)-[2,3-trans]-Tetrahydro-2-o-methoxyphenyl-5-oxo-3-furancarbonsäure (E) ²⁵W₀ = +33⁰C

(Methanol). Die Umkristallisation aus Toluol ergab ein Material mit ²⁵Ia]₀ = 33,8⁰C (Methanol), Schmelzpunkt 125-127°C (Zersetzung), mit mehr als 98% optischer Reinheit, was an der Umwandlung einer kleinen Probezu dessen (-)-Amylester und Prüfung des ¹³C-NMR-Spektrums demonstriert wurde.

(g) Eine Lösung von 97,5g (E) in 150 ml trockenem THF wurde auf 15°C gekühlt und mit einer Lösung von Borwasserstoff in 500 ml Tetrahydrofuran (einer 1 M Lösung) behandelt, wobei die Temperatur bei 20-25⁰C gehalten wurde. Nach 30 Minuten war die Reaktion beendet (durch TLC-Analyse festgestellt), und es wurde langsam 200 ml Wasser hinzugegeben, um den überschüssigen Borwasserstoff zu zersetzen. Das Gemisch wurde im Vakuum aufkonzentriert und der Rückstand mit 500 ml Ethylacetat vermischt. Die organische Schicht wurde nacheinander mit 2 χ 100 ml gesättigter Kaliumcarbonatlösung und gesättigter Salzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und eingedampft. Man erhielt 81,8g [4,5-trans]-Tetrahydro-4-hydroxymethyl-5-o-methoxyphenylfuran-2-on (F) als ein viskoses Öl mit einem ²⁵[a]_D von- 14,2°C (Methanol) und einem zufriedenstellenden NMR-Spektrum (d₆-Aceton): 2,6(3H, m),3,7 (2H, m), 3,8(3H,s), 4,1 (1 H, br),5,55 (1 H, m),6,8-7,5(4H, m). (h) Eine Lösung von dem oben erhaltenen (F) in 1,2-Dimethoxyethan (150ml) und trockenem Toluol (500ml) wurde unter Stickstoffatomosphäre auf -60⁰C gekühlt. EineToluollösung von Diisobutylaluminiumhydrid (672 ml einer 1,23M Lösung) wurde dann langsam hinzugegeben. Nach 30 Minuten wurde die Reaktion durch Zugabe von 50 ml Methanol unterbrochen und das Gemisch zur Erwärmung auf Zimmertemperatur stehengelassen. 1 Liter 2 M Salzsäure und 500 ml Ethylacetat wurden dann hinzugegeben und das Gemisch gerührt. Die wäßrige Phase wurde abgetrennt und mit 2 χ 500 ml Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatphase und die Extrakte wurden vereinigt, über MgSO₄ getrocknet und eingedampft. Das erhaltene Öl wurde in 500 ml heißem Toluol gelöst. Die erhaltene Lösung führte nach Abkühlung zu (-)-[2,3-trans]-Tetrahydro-5-hydroxy-3-hydroxymethyl-2-o-methoxyphenylfuran (B) als einem weißen Feststoff (63,3g), ²⁵Md = -24,2°C (Methanol), Schmelzpunkt 110-111⁰C; NMR: 1,5-2,4 (3H, m), 3,4-4,0 (2H, m), 3,8 (3H, s), 4,2-4,8 (2H, br), 5,25 (1 H, m), 5,6 (1 H, m), 6,9-7,9 (4H, m).

Beispiele 22-23

Nach einem ähnlichen Verfahren wie im Beispiel 1 beschriebenen erhielt man die folgenden Verbindungen:

(Beispiel 22): (-)-4(Z)-6-([2,4,5-cis]-2-o-Cyanphenyl-4-o-hydroxyphenyl-1,3-dioxan-5-yl)hexensäure, in 74%iger Ausbeute als ein Öl, ²⁵Ia]₀ = -103,6°C (c 2,58; EtOAc), ausgehend von (-)-4(Z)-6-([2,4,5-cis]-2-o-Cyanphenyl-4-o-methoxyphenyl-1,3-dioxan-5-yOhexensäure [selbst als Öl in 57%iger Ausbeute erhalten, ²⁵Ia]₀ = -112,8°C (c 0,454; EtOAc), ausgehend von (D) in Beispiel 21 b, NMR im wesentlichen identisch mit der des Racemates, in analoger Weise zu der des entsprechenden Ausgangsmaterials für Beispiel 1]; und

(Beispiel 23): (-)-4(Z)-6-([2,4,5-cis]-2-p-Cyanphenyl-4-o-hydroxyphenyl-1,3-dioxan-5-yl)hexensäure in 36%iger Ausbeute als ein Feststoff, Schmelzpunkt 53-55⁰C; ²⁵Hd = -132,5°C (cO,4; EtOAc), ausgehend von (-)-4-(Z)-([2,4,5-cis]-2-p-Cyanphenyl-4-omethoxyphenyl-1,3-dioxan-5-yl)hexensäure [selbst in 49%iger Ausbeute als Öl erhalten, NMR: 1,65 (m, 1 H), 2,0 (m, 1 H), 2,30 (m, 4H), 2,54(m, 1 H),3,83 (s,3H),4,18 (m 2H), 5,31 (m,3H),5,77 (s, 1 H), 6,91 (m, 2H),7,27 (m, 1 H),7,53 (m, 1 H, und7,68 (s,4H); m/e 420 (M⁺), ausgehend von (D) in Beispiel 21 b, in analoger Weise zu dem entsprechenden Ausgangsmaterial für Beispiel 1].

Beispiel 24

Eine Lösung von 22 mg Natri-umhydrogencarbonat in 2,5ml Wasser wurde zu einer gerührten Suspension von 100 mg 4(Z)-6-(^^,ö-cisJ^-O-ChlorphenyM-O-hydroxyphenyl-ijS-dioxan-S-ylJhexensäure in 2,5ml Methanol gegeben. Nach 30 Minuten wurde das Gemisch im Vakuum bis zur Trockne eingeengt. Das restliche Wasser wurde aus dem Rückstand durch azeotrope Destillation mit Toluol entfernt, wobei man 101 mg Natrium-4(Z)-6-([2,4,5-cis]-2-o-Chlorphenyl-4-o-hydroxyphenyl-1,3-dioxan-5-yljhexensäure als einen weißen Feststoff (95%) erhielt, Schmelzpunkt 97-100⁰C.

In ähnlicherWeise, jedoch mit Kaliumhydrogencarbonat als Ausgangsmaterial erhielt man das Kaliumsalz (Schmelzpunkt 63-65°C) der4(Z)-6-([2,4,5-cis]-2-o-chlorphenyl-4-hydroxyphenyl-1,3-dioxan-5-yl)hexensäure.

Beispiel 25

43 mg Piperidin wurden zu einer Lösung von 201 mg4(Z)-6-(2-o-Chlorphenyl-4-o-hydroxyphenyl-1,3-dioxan-cis-5-yl)hexensäure in 1 ml Ethylacetat gegeben. Das Gemisch wurde auf 0-5⁰C abgekühlt und 5ml Hexan hinzugegeben. Das überstehende Lösungsmittel wurde vom gummiartigen Rückstand durch Dekantieren abgetrennt. Das Verreiben des Gummis mit Hexan führte zu einem weißen Feststoff, der aus 1:1 (Volumenteile) Hexan und Dichlormethan umkristallisiert wurde. Dabei erhielt man 111 mg des Piperidinsalzes von 4(Z)-6-([2,4,5-cis]-2-o-chlorphenyl-4-o-hydroxyphenyl-1,3-dioxan-5-yl)hexensäure als einen weißen Feststoff (46%), Schmelzpunkt 68-69⁰C.

Beispiele 26-28

Unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens wie im Beispiel 19 beschrieben, jedoch von dem entsprechenden 2,2-Dimethyl-1,3-dioxan-Derivat der Formel VII (Ra = Rb = Methyl) ausgehend, erhielt man die folgenden Verbindungen der Formel I:

Beispiel X Y Z Ausbeute % Schmelzpunkt^

26	4-CN	H	Γ	69	162-164
27	2-CN	H	F	39	48-52
28	4-CN	F	H	62	135-140

Teil-NMR-Spektraldaten für die oben genannten Verbindungen waren folgende:

(Bsp. 26): 5,40 (d J = 2Hz, 1 H, Dioxan-C4-H), 5,75 (1 H, s, Dioxan-C2-H), 6,73-7,07 (m, 3 aromatisch H), 7,70 (s,4, aromatisch H); (Bsp. 27): 5,45 (1 H, d J = 2Hz, Dioxan-C4-H), 6,0 (1 H, s, Dioxan-C2-H), 6,66-6,93 (m, 3 aromatisch H), 7,45-78,5 (4 aromatisch

(Bsp.28): 5,45 (1 H, d J = 2Hz, Dioxan-C₄-H), 5,8 (1 H, s, Dioxan-C2-H), 6,7-7,1 (m, 3 aromatisch H), 7,70 (s, 4 aromatisch H).

Das Ausgangsmaterial für die Beispiele 26 und 27 wurde wie folgt hergestellt (in allgemeiner Analogie zum Beispiel 19):

(a) 42 ml Triethylamin wurden unter Rühren und Kühlen sowie unter Argonatmosphäre zu einer Lösung gegeben, die 23,1 g 5-Fluor-2-methoxybenzaldehyd [hergestellt als ein weißer Feststoff, Schmelzpunkt 41-43°C, nach einem analogen Verfahren wie in der US-PS 4367 234 beschrieben] und 45 g wasserfreies Zinkchlorid in 250 ml trockenem Dichlormethan enthielt, und zwar in einer solchen Rate, daß die Reaktionstemperatur 25°C nicht überschritt. Das Rühren wurde 15 Stunden fortgesetzt. Das Gemisch wurde mit 2 M Salzsäure auf pH 2 angesäuert und mit 3 χ 150 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit gesättigter Salzlösung (6 χ 100ml) gewaschen und mit 4 χ 60ml einer gesättigten Lösung aus Natriumhydrogencarbonat extrahiert. Die vereinigten wäßrigen Extrakte wurden mit 50 ml Ethylacetat gewaschen, auf pH 2 unter Verwendung konzentrierter Salzsäure gebracht und mit 4 χ 100ml Ethylacetat gewaschen.

Die Extrakte wurden mit 6 χ 50 ml gesättigter Salzlösung gewaschen über MgSO4 getrocknet und eingedampft, wobei man Tetrahydro-2-(5-fluor-2-methoxyphenyi)-5-oxo-3-furancarbonsäure (40g) als ein öliges Gemisch (A) von [2,3-cis] und [2,3-trans]-Diastereomeren erhielt (39:61 gemäß Analyse mit Hochdruck-Flüssigchromatografie [HPLC]); NMR: 2,93 (2H, d, J = 8Hz), 3,44 (1H, m), 3,88 (3 H, s), 5,82 (1 H, d,J = 5,7Hz) und 7,10 (3H, m).

(b) DasDiastereomerengemisch (A) (35g) wurde zu einer Lösung gegeben, die aus 68ml konzentrierter Schwefelsäure und 83 ml Wasser hergestellt worden war. Das Gemisch wurde 72 Stunden schnell gerührt. Unter Kühlen wurden 160 ml Wasser hinzugegeben, und das Gemisch wurde mit 3 x 150 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit 6 x 100 ml gesättigter Salzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und eingedampft. Dabei erhielt man 26,4g Tetrahydro-2-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-5-oxo-3-furancarbonsäure als einen weißen Feststoff (14:86 [2,3-cis] zu [2,3-trans]-Diastereomere gemäß HPLC).

Die Umkristallisation aus Toluol ergab eine weitere Anreicherung des [2,3-trans]8-lsomeren (20,7 g), Verhältnis 8:92 cis:Trans. Dieses umkristallisierte Material wurde zu einer Lösung gegeben, die aus 41 ml Schwefelsäure und 95ml Wasser hergestellt worden war. Das Gemisch wurde 2,5 Stunden auf 60⁰C erhitzt. Dann wurde 100 ml Wasser hinzugesetzt und das Gemisch mit 3 χ 100 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit 6 χ 100 ml gesättigter Salzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und eingedampft. Dabei erhielt man 20g [2,3-trans]-Tetrahydro-2-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-5-oxo-3-furancarbonsäure als einen weißen Feststoff (B), der nach HPLC-Analyse 2% Masse/Masse (2,3-cis)-Diastereomeres enthielt.

(c) Eine Lösung von Boran-Tetrahydrofurankomplex (115ml, 1 M in Tetrahydrofuran) wurde zu einer gerührten, eisgekühlten Lösung von 19,3g (B) in 100ml trockenem THF gegeben. Dies erfolgte unter Argonatmosphäre. Man ließ das Gemisch auf Zimmertemperatursich erwärmen und dann wurde das Rühren für weitere 15 Stunden fortgesetzt. Anschließend wurden 40 ml Wasser vorsichtig unter Kühlen hinzugefügt und das Lösungsmittel durch Eindampfen entfernt. Der Rückstand wurde in 100 ml Ethylacetat gelöst. Die erhaltene Lösung wurde nacheinander mit 20ml gesättigter Kaliumcarbcnatlösung und 50ml gesättigter Salzlösung gewaschen, im Anschluß daran über MgSO₄ getrocknet und eingedampft. Man erhielt 20,5g [4,5-trans]-Tetrahydro-5-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-4-hydroxy-methylfuran-2-on als ein Öl (C); NMR: 2,5-2,8 (3H, m), 3,6-4,0 (5H, m), 5,57 (1 H, d J = 5,5Hz) und 6,68-7,06 (3H, m).

(d) Eine Lösung aus Diisobutylaluminiumhydrid (114ml, 1,5M in Toluol) wurde über einen Zeitraum von 45 Minuten zu einem gerührten Gemisch gegeben, das aus 20,2g (C), 90 ml trockenem Toluol und 22 ml trockenem 1,2-Dimethoxyethan bestand, und ' zwar bei -7O⁰C und unter Argon. Das Rühren wurde für 2 Stunden fortgesetzt. Anschließend wurden 3 ml Methanol dazu gegeben, und man ließ das Gemisch auf Zimmertemperatur sich erwärmen. Dann wurden 120 ml gesättigte Salzlösung und 300 ml Ethylacetat hinzugesetzt und das unlösliche Material durch Filtration entfernt.

Die organische Schicht wurde abgetrennt und die wäßrige Schicht mit 100ml Ethyiacetat extrahiert. Die vereinigten Ethylacetatfraktionen wurden mit 2 χ 200ml gesättigter Salzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und eingedampft. Das als Rückstand verbliebene Öl wurde durch Schnellchromatografie gereinigt, eluiert mit Petrolether (Siedepunkt 40-60⁰C)/ Ethylacetat (1:4Vol./Vol.). Man erhielt 9,2g [2,3-trans]-Tetrahydro-2-(5-fluor-2-methoxy-phenyl)-5-hydroxy-3-hydroxymethylfuran als einen weißen Feststoff (D); NMR: 1,75-2,45 (3 H, m) 3,65-A05 (2 H, m), 5,85 (3 H, s), 4,45(1 H, t J = 4Hz), 5,25(1 H, d J = 3Hz), 5,65 (2H,brs) und 6,86-7,23 (3H,m).

(e) Ein Gemisch, bestehend aus Kalium-t-butoxid (26,0g), (3-Carboxypropyl)-triphenylphosphoniumbromid (49,8g) und 300 ml trockenem Toluol wurde bei 8⁰C 30 Minuten unter Argon gerührt. Dann ließ man es auf Zimmertemperatur abkühlen. Eine Lösung von 7,0g (D) in 40 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde hinzugegeben, und das Rühren wurde eine weitere Stunde fortgesetzt. Dann wurden 140ml Wasser unter Eiswasserkühlung hinzugegeben und das Gemisch mit 3 χ 60ml Ethylacetat gewaschen. Die wäßrige Phase wurde mit Oxalsäure auf pH 5 angesäuert und mit 3 χ 100 ml Ethylacetat extrahiert. Diese Extrakte wurden vereinigt, das feste Material durch Filtration entfernt und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wurde mit 100ml Ether vermischt und der restliche Feststoff durch Filtration abgetrennt. Dieses Filtrat wurde im Anschluß daran mit einer gesättigten Lösung von Natriumhydrogencarbonat (3 χ 100ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit 100ml Ethylacetat gewaschen. Die wäßrige Phase wurde im folgenden mit Oxalsäure auf pH 5 angesäuert und dann mit 3 χ 100 ml Ethylacetat extrahiert. Diese vereinigten Extrakte wurden mit 150 ml gesättigter Salzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und eingedampft. Man erhielt 9,0g erythro-4(Z)-8-Hydroxy-7-hydroxymethyl-8-(5-fluor-2-methoxyphenyl)oktensäure als ein Öl (E); NMR: 1,8-2,6 (7H, m), 3,75 (2H, m), 3,78 (3H, s), 5,2-5,5, (3 H, m), 6,2 (3H, br s) und 6,7-7,3 (3H, m).

(f) Ein Gemisch, bestehend aus 6,3g (E), 5mg p-Toluolsulfonsäure und 40ml 2,2-Dimethoxypropan, ließ man 16 Stunden bei Umgebungstemperatur stehen. Es wurden 3 Tropfen Triethylamin dazu gegebenund das Lösungsmittel abgedampft. Das restliche Öl wurde durch Schnellchromatografie gereinigt, eluiert mit Toluol/Ethylacetat/Essigsäure (85:15:2 Vol./Vol.). Man erhielt 6,4g 4(Z)-6-(4-[5-Fluor-2-methoxyphenyl]-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-cis-5-yl)hexensäure als ein farbloses Öl (F):; NMR:

1,45 (3 H, s), 1,48 (3 H, s), 1,6-2,5 (7 H, m), 3,74 (3 H, s), 3,62-3,78 (1 H, dm, J = 11 Hz), 4,02-4,13 (1 H, dm J = 11 Hz), 5,05-5,38 (2 H, m), 5,3 (1 H, d J = 3Hz) und 6,6-7,15 (3H, m).

(g) 4,4ml Ethanthiol wurden zu einer gerührten Suspension von Natriumhydrid (2,62g, 50% Masse/Masse-Dispersion in Mineralöl) in 80 ml DMPU bei O⁰C unter Argon gegeben. Nach einer Stunde wurde das Gemisch auf 85⁰C erhitzt und anschließend auf Umgebungstemperatur abgekühlt. Eine Lösung von 3,52 g (F) in 20 ml DMPU wurde hinzugegeben und das Gemisch für 2 Stunden auf 85⁰C erhitzt. Das abgekühlte Gemisch wurde in 160 ml Eiswassergegossen undmit2x100ml Dichlormethan extrahiert. Die wäßrige Schicht wurde mit 2 M Salzsäure auf pH 3 angesäuert und mit 3 χ 150 ml Ether extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden nacheinander mit 2 χ 100 ml Wasser und 100 ml gesättigter Salzlösung gewaschen, anschließend über MgSO₄ getrocknet und eingedampft. Das restliche Öl wurde durch Schnellchromatografie gereinigt, eluiert mit Toluol/Ethylacetat/ Essigsäure (80:20:2 Vol./Vol.). Man erhielt 2,62g 4(Z)-6-(4-[5-Fluor-2-hydroxyphenyl]-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-cis-5-yDhexensäure als ein farbloses Öl; NMR: 1,5 (3H, s), 1,55 (3H, s), 2,2-2,8 (7H, m), 3,8 (1 H, dd J = 12,1,5Hz), 4,1 (1 H, dm

J = 12Hz), 5,1-5,6 (2H, m), 5,4(1H,dJ = 3Hz) und 6,7-7,3 (3H, m). ·

Beispiel 29

Nach einem ähnlichen Wittig-Verfahren wie im Teil (a) von Beispiel 20 beschrieben, jedoch von ([2,4,5-cis]-2-o-Chlorphenyl-4-ohydroxyphenyl-1,3-dioxan-5-yl)acetaldehyd ausgehend und dem Ylid, hergestellt aus (3-CarboxypropyDtriphenylphosphoniumbromid und Kalium-t-butoxid, wurde 4-(Z)-6-([2,4,5-cis]-2-o-Chlorphenyl-4-ohydroxyphenyl-1,3-dioxan-5-yl)hexensäure in 23%iger Ausbeute hergestellt, im wesentlichen identisch mit der in den Beispielen 20, 6 und 2 isolierten

Die Ausgangs-Acetaldehydderivate wurden wie folgt hergestellt:

(a) Eine Lösung von 7,86g [4,5-cis]-5-Allyl-4-o-methoxy-phenyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxan in 10ml trockenem THF wurde bei 4⁰C unter Argon mit einer Lösung aus Lithiumdiphenylphosphid, hergestellt aus 16,60g Chlorphenylphosphin und 2,1 g Lithiummetall in 75ml trockenem THF, behandelt. Das Gemisch wurde dann 0,5 Stunden bei 4⁰C gerührt, anschließend 3,5-Stunden'bei 50⁰C, auf 10°C abgekühlt und in 500 ml eines Eis-Wasser-Gemisches gegossen. Das wäßrige Gemisch wurde mit Essigsäure angesäuert und mit 3 χ 200 ml Ether extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit 3 χ 100 ml Wasser gewaschen, dann mit 2 χ 100ml gesättigter Salzlösung, über MgSO₄ getrocknet und eingedampft. Das erhaltene Öl wurde durch Schnell-Chromatografie gereinigt, eluiert mit 12,5% Vol./Vol. Ethylacetat/Hexan. Man erhielt [4,5-cis]-5-Allyl-4-o-hydroxyphenyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxanals ein Feststoff (7,20g), Schmelzpunkt 49-51⁰C mit einem zufriedenstellenden NMR-Spektrum.

(b) Eine Lösung von 1 ml 2-Chlorbenzaldehyd, 20mg p-Toluolsulfonsäure und 500mg [4,5-cis]-5-Allyl-2,2-dimethyl-4-ohydroxyphenyl-1,3-dioxan wurde in 1 ml Toluol 2 Stunden unter Argon gerührt. Es wurden 50 ml Ether hinzugegeben, und die gesamte Mischung wurde mit 0,5M Natriumhydroxidlösung (2 χ 25 ml) gewaschen. Die Etherschicht wurde dann weiterhin mit 3 χ 40 ml gesättigter Salzsäure gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und eingedampft.

Der Rückstand wurde durch Schnell-Säulenchromatografie gereinigt, (über Silica) und die Eluierung mit 12% (Vol./Vol.) Ethylacetat/Hexan ergab 494mg [2,4,5-cis]-5-Allyl-2-o-chlorphenyl-4-o-hydroxyphenyl-1,3-dioxan als einen farblosen Feststoff, Schmelzpunkt 87-89⁰C (74,5%); NMR: 1,85 (m, 1 H), 2,15 (m, 1 H), 2,68 (m, 1 H), 4,26 (m, 2H), 5,07 (m, 2H), 5,50 (d, 1 H), 5,68 (m, 1 H), 6,06 (s, 1 H), 7,10 (m, 7H) und 7,72 (m, 2H).

(c) Ozon wurde durch eine Lösung von 370 mg [2,4,5-cis]-5-Allyl-2-o-Chlorphenyl-4-o-hydroxyphenyl-1,3-dioxan in 35 ml Methylenchlorid bei -78°C geleitet bis sich eine permanent blaue Farbe entwickelt hatte. Die Lösung wurde mit Argon solange gespült bis sie farblos war, und es wurden 390 mg Phosphin hinzugegeben. Das Gemisch ließ man Zimmertemperatur erreichen, und es wurde durch Schnell-Säulenchromatografie über Silica'gereinigt. Die Eluierung mit 30% (Vol./Vol.) Ethylacetat/Hexan ergab 167 mg (ßAö-cisl^-o-Chlorphenyl^-o-hydroxyphenyl-i ,3-dioxan-5-yl)acetaldehyd als ein farbloses Öl (45%); NMR: 2,62 (m, 2H), 3,15 (m, 1 H), 4,28 (m, 2H), 5,47 (d, 1 H), 6,05 (s, 1 H), 7,43 (m, 8H) und 9,70 (s, 1 H); m/e 333 (M⁺ + H).

Beispiel 30

Unter Einsaatz einer ähnlichen Verfahrensweise wie der im Beispiel 20 beschrieben, wurden das Natriumsalz, Schmelzpunkt 65-69⁰C, und das Kaliumsalz, Schmelzpunkt 96-98⁰C (hygroskopisch) der (-MIZJ-e-t^Aö-cisI^-o-Chlorphenyl^-ohydroxypheny 1-1,3-dioxan-5-yl)hexensäure hergestellt unter Verwendung von jeweils Kalium-bzw. Natriumhydrogencarbonat.

Beispiel 31

Pharmazeutische Dosierungsformen, einschließlich der folgenden Tabletten, Kapseln, Injektions- und Aerosolformulierungen, dienen der Erläuterung. Man erhält sie nach konventionellen Verfahren, die in der Pharmazie gut bekannt sind. Sie sind für die therapeutische oder prophylaktische Verwendung beim Menschen geeignet.

(a)

(b)

(O

(d)

(e)

Tablette I	mg/Tablette
Verbindung Xx	1,0
Lactose Ph. Eur.	93,25
Croscarmeliose-Natrium	4,0
Maisstärkenpaste (5% Masse Vol./Vol. wäßrige Paste)	0,75
Magnesiumstearat	1,0
Tablette Ii	mg/Tablette
Verbindung X"	50
Lactose Ph. Eur.	223,75
Croscarmeliose-Natrium	6,0
Maisstärke	15,0
Polyvinylpyrrolidon (5 %Masse/Vol. wäßrige Paste)	2,25
Magnesiumstearat	3,0
Tablette III	mg/Tablette
Verbindung Xx	'100
Lactose Ph. Eur.	182,75
Croscarmeliose-Natrium	12,0
Maisstärkenpaste (5 % Masse/Vol. wäßrige Paste)	2,25
Magnesiumstearat	3,0
Kapseln	mg/Kapsel
Verbindung Xx	10
Lactose Ph. Eur.	488,5
Magnesiumstearat	1,5
Injektionsformulierung I	50 mg/ml
Verbindung Xx(in Form derfreien Säure)	5,0% Masse/Vol
1 M Natriumhydroxidlösung	15,0%Vol./Vol.
0,1 M Salzsäure (zur Einstellung des pH 7,6)
Polyethylenglykol 400	4,5% Masse/Vol
Wasser für die Injektion bis 100%

(f) Injektipnsformulierung Il 10 mg/ml

Verbindung X^x (in Form derfreien Säure) 1,0%Masse/Vol.

Natriumphosphat EP 3,6%Masse/Vol.

0,1 M Natriumhydroxidlösung 15,0% Vol./Vol. Wasser für die Injektion bis 100%

(g) Injektionsformulierung Ml 1 mg/ml, gepuffertauf pH Verbindung X" (in Form derfreien Säure) 0,1 Masse/Vol. Natriumphosphat BP ' 2,26% Masse/Vol. Zitronensäure 0,38% Masse/Vol. Polyethylenglykol400 3,5% Masse/Vol. Wasserfür die Injektion bis 100%

(h) Aerosol I mg/ml

VerbindungX 10,0

Sorbitantrioleat 13,5

Trichlorfluormethan 910,0

Dichlordifluormethan 490,0

(i) Aerosol Il mg/ml

Verbindung X^x 0,2

Sorbitantrioleat ' 0,27

Trichlorfluormethan 70,0

Dichlordifluormethan 280,0

Dichlortetrafluorethan 1094,0

(j) Aerosol III mg/ml

Verbindung X^x 2,5

Sorbitantrioleat 3,38

Trichlorfluormethan 67,5

Dichlordifluormethan 1086,0

Dichlortetrafluorethan 191,6

(k) Aerosol IV mg/ml

Verbindung X^x 2,5

Sojalecithin 2,7

Trichlorfluormethan 67,5

Dichlordifluormethan 1086,0

Dichlortetrafluorethan 191,6

Bemerkung

^x Verbindung X ist eine Verbindung der Formel I oder deren Salz, beispielsweise eine Verbindung der Formel I, die in einem der vorhergehenden Beispiele beschrieben wurde.

Die Tablettenzusammensetzungen (a) bis (c) können auf übliche Weise mit einem enterischen Überzug versehen sein, zum Beispiel mit einem Überzug aus Celluloseacetatphthalat. Die Aerosolzusammensetzungen (h) bis (k) können in Verbindung mit einem standardisierten, abgemessene Mengen abgebenden Aerosolgerät eingesetzt werden und die Suspensionsmittel Sorbitantrioleat und Sojalecithin können durch ein alternatives Suspendiermittel wie Sorbitanmonooleat Sorbitansesquioleat, Polysorbat 80, Polyglycerololeat oder Oleinsäure ersetzt werden.

CHO

(ί) ρ-Tös.OH

(ίί) Li

(os =

nr

CO₂H

CMO

CO_2-M

CD₂H

HO

CWO VI

VIl

Claims (7)

1. Verfahren zur Herstellung eines 2,4-Diphenyl-1,3-dioxan-Derivates der allgemeinen Formel I (siehe Formelblatt), worin X ausgewählt ist unter Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Cyan, Methoxy und Nitro; und einer der Reste Y und Z Wasserstoff oder Fluor ist und der andere Wasserstoff; und worin die Gruppen an den Positionen 2,4 und 5 des Dioxanringes eine cis-bezogene Stereochemie aufweisen; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, gekennzeichnet dadurch, daß

(a) ein Aldehyd der Formel III (siehe Formelblatt) mit einem Wittig-Reagenz der Formel

R¹ ₃P = CH(CH₂)CO₂ ^-M⁺ umgesetzt wird, worin R¹ Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Aryl ist und M⁺ ein Kation darstellt;

(b) ein Phenolderivat der Formel IV, worin R¹ eine Schutzgruppe ist, entschützt wird;

(c) ein erythro-Diolderivat der Formel V (siehe Formelblatt), worin einer der Reste Q¹ oder Q² Wasserstoff ist und der andere Wasserstoff oder eine Gruppe der Formel CRaRb · OH ist, worin Ra und Rb gleich oder verschieden sind und Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellen, mit einem· Benzaldehydderivat der Formel Vl umgesetzt wird, oder einem Acetal, Hemiacetal oder Hydrat davon; oder

(d) eine Verbindung der Formel VII (siehe Formelblatt), worin einer der Reste Ra oder Rb Wasserstoff, Methyl oder Ethyl ist und der andere Methyl oder Ethyl ist, mit einem Überschuß eines Benzaldehydderivates der Formel Vl oder einem Acetal, Hemiacetal oder Hydrat davon in Anwesenheit eines sauren Katalysators umgesetzt wird;

wonach, wenn eine optisch aktive Form einer Verbindung der Formel I erwünscht ist, entweder eine der vorher genannten Verfahrensweisen mit einem optisch aktiven Ausgangsmaterial durchgeführt wird, oder die racemische Form einer Verbindung der Forme! I wird durch übliche Methoden aufgetrennt; und

wenn ein pharmazeutisch annehmbares Salz erwünscht ist, eine Verbindung der Formel I mit der entsprechenden Base umgesetzt wird, die ein pharmazeutisch annehmbares Kation einbringt, und worin X, Y und Z die oben angegebene Bedeutung aufweisen.

2. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß X ausgewählt ist unter 2-Fluor, 2-Chlor, 2-Brom, 2-Cyan, 2-Trifluormethyl, 3-Fluor, 3-Chlor, 3-Cyan, 3-Nitro, 3-Methoxy, 4-Chlor, 4-Cyan, 4-Nitro und 4-Methoxy.

3. Verfahren nach Punkt 1 oder 2, gekennzeichnet dadurch, daß Y Wasserstoff oder Fluor und Z Wasserstoff ist.

4. Verfahren gemäß Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß ein 2,4-Diphenyl-1,3-dioxanderivat der Formel Il (siehe Formel blatt) hergestellt wird, worin X¹ ausgewählt ist unter 2-Chlor, 3-Chlor, 2-Cyan, 4-Cyan, 3-Nitro und 4-Nitro; und die an den Positionen 2,4 und 5 des Dioxanringes befindlichen Gruppen cis-bezogene Stereochemie aufweisen; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.

5. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß eine Verbindung gemäß Punkt 4 hergestellt wird, worin X¹ ausgewählt ist unter 2-Chlor, 3-Chlor, 2-Cyan, 4-Cyan, 3-Nitro und 4-Nitro.

6. Verfahren gemäß Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß eine Verbindung hergestellt wird, die ausgewählt wurde unter 4(Z)-6-((2,4,5-cis)-2-o-Cyanphenyl-4-o-hydroxyphenyl-1,3-dioxan-5-yDhexensäure, 4(Z)-6-((2,4,5-cis)-2-o-Chlorphenyl-4-o-hydroxyphenyl-1,3-dioxan-5-yl)hexensäure, 4(Z)-6-((2,4,5-cis)-2-p-Cyanpheny!-4-o-hydroxyphenyl-1,3-dioxan-5-yl)hexensäure und deren pharmazeutisch annehmbaren Salzen.

7. Verfahren gemäß Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß Salz einer Verbindung nach einem der Punkte 1 bis 6 hergestellt wird, das ausgewählt ist unter Salzen von Alkalimetallen, Erdalkalimetallen, Aluminium und Ammonium, sowie von Salzen mit organischen Aminen und quaternären Basen, die physiologisch annehmbare Kationen bilden.

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