DE3217206C2

DE3217206C2 -

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Publication number: DE3217206C2
Application number: DE3217206A
Authority: DE
Inventors: William E. Evansville Ind. Us Keighbaum; William L. Libertyville Ill. Us Matier
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co
Current assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 1981-05-07
Filing date: 1982-05-07
Publication date: 1992-05-14
Also published as: FR2505337A1; FI76332C; HK4888A; ES8306738A1; GB2101987B; DK202182A; KR830010101A; JPH0372067B2; ES511915A0; JPS57206681A; FI821561A0; FI76332B; DE3217206A1; FR2505337B1; FI821561L; GB2101987A; KE3712A; HU192755B; US4321398A; GR78378B

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Thienyl- und Benzothienyl-t-butylaminopropanol-Verbindungen, ein Verfahren zu deren Herstellung sowie pharmazeutische Mittel, die diese Verbindungen enthalten.

Es hat sich während der letzten zehn Jahre ein umfangreicher Stand der Technik entwickelt, der 3-Aryloxy- 2-hydroxypropylamin-Verbindungen mit β-adrenergischen Eigenschaften betrifft, die zur Behandlung cardiovaskulärer Erkrankungen brauchbar sind. Typisch für solche Strukturen ist Propranolol (Formel 1), dessen chemische Bezeichnung 1-Isopropylamino-3-(1-naphthoxy)- 2-propanol ist. Propranolol und einige verwandte Naphthoxypropanolamine sind Gegenstand der US-PS 33 37 628. In der Folgezeit wurden zahlreiche Patente erteilt, welche carbocyclische Äther betreffen und in welchen andere aromatische Ringe oder heterocyclische Systeme die Naphthoxy-Gruppe von Propranolol ersetzen.

Bestimmte Benzo[b]thiophenoxy-Verbindungen der Formel (2)

mit β-adrenergischen Blockierungseigenschaften wurden beschrieben in:
Goldenberg, et al., Eur. J. Med. Chem.-Chemica Therapeutica, 9/2, 123-127 (1974).
Royer, et al., ibid. 14/5, 467-469 (1979).
Agence Nat. Valorisation, E.P. 20-266.

Bei diesen Verbindungen wurde der Arylring des 3-Aryloxy-2-hydroxypropylamin durch das Benzothienylsystem ersetzt, um eine strukturelle Veränderung zu bewirken.

Eine Reihe von 3-Indolyl-tert.-butylaminopropanolen (Formel 3) mit antihypertensiven Eigenschaften wurde in Kreighbaum, et al., U.S. Patent Nr. 42 34 595 beschrieben:

Die vorliegende Erfindung betrifft eine Reihe selektiv adrenerger β-Blocker, nämlich Thienyl- und Benzothienyl-t-butylaminopropanol- Verbindungen der allgemeinen Formel (I):

worin
X für Niedrigalkyl, Niedrigalkenyl, Niedrigalkinyl, Niedrigalkoxy, Niedrigalkenyloxy, Niedrigalkinyloxy, Niedrighydroxyalkyl (wobei "Niedrig" 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatome bedeutet); Benzyloxy; Cyano; Acylamino und Cyanoalkyl (mit 2 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatomen); Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen; Carboxamid; Halogen; Wasserstoff; Methylthio; Nitro oder Trifluormethyl steht,
R¹ und R² Wasserstoff bedeuten oder zusammen einen Phenylenring bilden; und
die Butylaminophenoxypropanol-Seitenkette entweder in 2- oder 3-Stellung des Thiophenrings gebunden ist und deren pharmazeutische verträgliche Säureadditionssalze.

Bei bevorzugten Verbindungen steht X in ortho-Stellung des Phenoxyrings, am bevorzugtesten steht X für Cyano oder Niedrigalkyl, insbesondere Methyl. Die Butylamino- phenoxypropanol-Seitenkette kann entweder in 2- oder 3-Stellung des Thiophenringes sein.

Die Säureadditionssalze erhält man entweder durch Umsetzen einer organischen Base der Formel I mit einer Säure, vorzugsweise in einer Lösung, oder mittels einem der herkömmlichen Verfahren, die in der Literatur beschrieben und dem Fachmann geläufig sind.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten ein asymmetrisches Kohlenstoffatom in der Propanolamin- Seitenkette und können daher sowohl als optisch aktive Isomere als auch als racemische Mischung vorliegen.

Die vorliegende Erfindung umfaßt alle diese stereoisomeren Formen. Die Aufspaltung racemischer Modifikationen in Enantiomere kann unter Verwendung bekannter Verfahren und üblicherweise für diesen Zweck verwendeter herkömmlicher optisch aktiver Reagentien durchgeführt werden.

Biologische Untersuchungen der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I an Tieren zeigen, daß sie starke adrenergische β-Rezeptor blockierende Eigenschaften zusammen mit sympathomimetischer Aktivität aufweisen. Diese Verbindungen zeigen bei Tierversuchen bei β-adrenergischer Stimulation auch β-blockierende Cardioselektivität, die in ihrer stärkeren Hemmung der Erniedrigung erhöhter Herzfrequenz, als auf Erniedrigung des Blutdruckes zum Ausdruck kommt.

Zur Bestimmung des cardiovasculären Wirkungs-Profils dieser Verbindungen wurden herkömmliche Screening-Tests verwendet, wie beispielsweise:

1. Orale Verabreichung an Ratten mit anschließender intravenöser Verabreichung von Isoproterenol. Isoproterenol ist ein bekanntes adrenergisches β-Rezeptor-Stimulans, welches eine Erhöhung der Herzfrequenz und ein Absinken des Blutdruckes bewirkt. Diese Wirkungen werden durch adrenergische β-Rezeptor-Blockierungsmittel antagonisiert, wobei man die relative Wirksamkeit der Verbindung durch Regressions-Analyse von logarithmischen Dosis- Wirkungs-Daten erhält.
2. Intravenöse Verabreichung an anästhesierte Hunde mit bilateral durchgeschnittenem Vagus mit anschließender i.v. Verabreichung von Isoproterenol. Diese Methode ist besser als die vorhergehende geeignet, die β-adrenergischen Blockierungsmittel zu bewerten, welche an sich sympathomimetische Aktivitäten aufweisen. Die Screening-Ergebnisse ausgewählter Verbindungen unter Verwendung dieser Methode zeigen Dosis-abhängige Inhibierung des Blutdrucks und der Herzfrequenz, die durch das zu deren Auslösung verabreichte Isoproterenol hervorgerufen wurden. Die vor und nach der Verabreichung der Verbindungen erhaltenen Grundwerte zeigen, daß diese Verbindungen als solche die Herzfrequenz erhöhen und den Blutdruck senken.

Diese oben beschriebenen cardiovaskulären Wirkungen der erfindungsgemäßen Verbindungen sind eng mit dem wünschenswerten Profil für cardiovasculäre Mittel, die als hypotensive Mittel brauchbar sind, verbunden. Die erfindungsgemäßen Mittel umfassen die systemische Verabreichung einer wirksamen, nicht toxischen Menge einer Verbindung der Formel I oder eines nicht toxischen Säureadditionssalzes davon auf oralem oder parenteralem Weg an Mensch und Säugetiere, welche unter Zuständen leiden, die durch übermäßige Stimulierung der adrenergischen β-Rezeptoren entstehen oder an Säuretiere mit Hypertension. Als wirksame Menge bezeichnet man eine Dosis, welche eine adrenergische β-Rezeptor-blockierende Wirkung, oder eine antihypertensive Wirkung in einem Säuretier bewirkt, ohne unerwünschte toxische Nebenwirkungen zu zeigen. Die Dosierung kann, abhängig vom Patienten und der gewählten Verabreichungsart, in einem Bereich von etwa 0,1 mcg bis 100 mg/kg Körpergewicht einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzes davon variieren. Diese Dosis ergibt im allgemeinen den gewünschten therapeutischen Effekt.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I werden durch bekannte Verfahren (z. B. US-PS 42 34 595 - deren illustrative und geeignete Verfahren als Referenz in diese Anmeldung aufgenommen werden) ausgehend von geeigneten Ausgangsmaterialien hergestellt. Insbesondere wird erfindungsgemäß ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I nach folgendem Reaktionsschema verwendet:

Im vorstehenden Schema haben R¹, R² und X die in Formel I angegebenen Bedeutungen. Eine weitere Umsetzung der Verbindungen der Formel I, wobei X in Y überführt wird, ergibt Verbindungen der Formel VI.

Das bevorzugte Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I umfaßt 12-14stündiges Erhitzen des gewählten Thienyl-tert.-butylamins (IV) mit dem geeignet substituierten Epoxypropyläther (II) unter Stickstoffatmosphäre in Äthanol unter Rückfluß. Diese Reaktion erfolgt leicht in herkömmlichen Laboratoriums- oder betrieblichen Anlagen unter geeigneten Verfahrensbedingungen. Die Herstellung der Verbindungen der Formel I nach dem erfindungsgemäßen Verfahren umfaßt im allgemeinen Erhitzen der Verbindungen II und IV allein oder in einer großen Anzahl reaktionsinerter organischer Lösungsmittel. Geeignete Lösungsmittel, sind beispielsweise Benzol, Toluol, Tetrahydrofuran, Dibutyläther, Butanol, Hexanol, Methanol, Dimethoxyäthan, Äthylenglycol, etc. Geeignete Reaktionstemperaturen reichen von 60° bis 200°C. Es ist kein Katalysator oder Kondensationsmittel erforderlich.

Die als Zwischenprodukt vorliegenden Epoxypropyläther (II) werden am besten hergestellt, indem man ein substituiertes Phenol (III) mit Epichlorhydrin in Gegenwart einer katalytischen Menge eines Amins umsetzt und dann mit wäßrigem Alkalimetallhydroxid behandelt, oder die Reaktion in der ersten Stufe in einem wäßrigen Alkalimetallhydroxyd- Reaktionsmedium durchführt, wobei dann kein Aminkatalysator notwendig ist.

Erhitzen des Epichlorhydrins in einem im wesentlichen molaren Überschuß mit einem Phenol, welches ein oder zwei Tropfen Piperidin als Katalysator enthält, über Nacht auf einem Dampfbad führt zu der gezeigten Kondensation, wobei man Verbindung II erhält. Einige der entsprechenden Halogenhydrin-Zwischenprodukte werden auch hergestellt und ohne Isolierung in Verbindung II durch Behandlung der Mischung mit wäßrigem Alkalimetallhydroxid überführt. Alternativ können Phenol und Epichlorhydrin in Gegenwart einer ausreichenden Menge eines verdünnten wäßrigen Alkylimetallhydroxids umgesetzt werden, wobei die saure Phenolgruppe bei Raumtemperatur unter Bildung des gewünschten Zwischenprodukts (II) neutralisiert wird.

Beim Verfahren zur Herstellung der Thienyl-tert.- butylamine (IV) behandelt man Isobuttersäure mit Natriumhydrid und anschließend mit n-Butyllithium, und behandelt dann das erhaltene metallorganische Salz mit einem geeignet substituierten Chlormethylthiophen oder Benzothiophen. Chlormethylthiophenverbindungen sind im Handel erhältlich oder in der chemischen Literatur zusammen mit ihren Herstellungsverfahren beschrieben, vgl. beispielsweise: F. F. Blicke und J. H. Burckhalter, Journal of the American Chemical Society, 64, 477 (1942); W. J. King und F. F. Nord, Journal of Organic Chemistry, 13, 635 (1948). Die erhaltene Thienopropansäure (V) wird dann zuerst mit Diphenylphosphorylazid und dann mit Kaliumhydroxidlösung behandelt, wobei man dann Verbindung (IV) erhält.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auf herkömmliche pharmazeutische Weise zu pharmazeutischen Mitteln in Dosiseinheitsform formuliert werden, wie beispielsweise zu Tabletten, Kapseln, Pulvern, Granulaten, Emulsionen, Suspensionen und dergleichen.

Die festen Präparate enthalten den aktiven Bestandteil vermischt mit nicht-toxischen, pharmazeutischen Trägern, wie inerten Verdünnungsmitteln, beispielsweise Calciumcarbonat, Natriumcarbonat, Lactose, Calciumphosphat oder Natriumphosphat; Granulierungs- und Desintegrationsmitteln, wie beispielsweise Maisstärke oder Alginsäure; Bindemitteln, beispielsweise Stärke, Gelatine oder Akaziengummi, und Gleitmitteln, wie Magnesiumstearat, Stearinsäure oder Talkum. Die Tabletten können ohne Überzug oder durch bekannte Verfahren mit einem Überzug versehen sein, um die Zersetzung und Absorption im Gastrointestinaltrakt zu verzögern und können somit über eine längere Zeit hin wirksam sein.

Zu flüssigen Präparaten, die zur parenteralen Verabreichung geeignet sind, gehören Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen der Verbindungen der Formel I. Die wäßrigen Suspensionen der pharmazeutischen Dosierungsformen der Verbindungen der Formel I enthalten den aktiven Wirkstoff zusammen mit einem oder mehreren nicht-toxischen, zur Herstellung wäßriger Suspensionen geeigneten pharmazeutischen Zusatz. Geeignete Zusatzstoffe sind beispielsweise Suspensionsmittel, wie Natriumcarboxyäthylcellulose, Methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Natriumalginat, Polyvinylpyrrolidon, Tranganthgummi, und Akaziengummi. Geeignete Dispersions- oder Benetzungsmittel sind natürlich vorkommende Phosphatide, beispielsweise Lecithin oder Polyoxyäthylenstearat.

Nicht-wäßrige Suspensionen können hergestellt werden, indem man den aktiven Wirkstoff in einem Pflanzenöl, beispielsweise Erdnußöl, Olivenöl, Sesamöl oder Kokosöl oder in einem Mineralöl, beispielsweise flüssigem Paraffin, suspendiert. Die Suspensionen können ein Verdickungsmittel, wie Bienenwachs, hartes Paraffin oder Cetylalkohol enthalten. Üblicherweise in pharmazeutischen Mitteln verwendete Süß- und Geschmacksstoffe, wie Saccharin, Natriumcyclamat, Zucker und Karamel können ebenfalls aufgenommen werden, um ein schmackhaftes orales Präparat zu erhalten. Die Mittel können auch andere Absorptionsmittel, stabilisierende Mittel, Wiegehilfsmittel und Puffer enthalten.

In den nachstehenden Beispielen sind die erfindungsgemäßen Verbindungen, die Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre biologischen Wirkungen detaillierter beschrieben. Dies soll jedoch keine Einschränkung darstellen.

In den nachstehenden Beispielen sind die Temperaturen in °C angegeben. Die Schmelzpunkte sind nicht korrigiert. Die NMR-Spektraldaten beziehen sich auf chemische Verschiebungen (δ) ausgedrückt in ppm gegenüber Tetramethylsilan (TMS) als Referenzstandard. Die relative Fläche der einzelnen NMR-Signale entspricht der Anzahl der Wasserstoffatome einer bestimmten funktionellen Gruppe im Molekül. Die Multiplizität der Signale ist angegeben als breites Singulett (bs), Singulett (s), Multiplett (m) oder Dublett (d). Als Abkürzungen, die im übrigen gebräuchlich sind, wurden verwendet: DMSO-d₆ (Deuterodimethylsulfoxid), CDCl₃ (Deuterochloroform). Die IR-Spektraldaten umfassen nur Absorptionswellenzahlen (cm^-1), welche zur Identifikation der funktionellen Gruppen dienen. Die IR-Bestimmungen wurden unter Verwendung von Kaliumbromid (KBr) als Verdünnungsmittel durchgeführt. Die Elementaranalysen sind in Gew.-% angegeben.

Herstellung von Ausgangsverbindungen 2-(2,3-Epoxypropoxy)benzonitril (IIa; X = 2-CN)

Eine Lösung von 25,0 g (0,21 Mol) 2-Cyanophenol, 117 g (1,26 Mol) Epichlorhydrin und 10 Tropfen Piperidin rührt man und erhitzt 2 Stunden lang in einem Ölbad auf 115-120°C. Anschließend wird die Reaktionsmischung eingeengt, um nichtumgesetztes Epichlorhydrin zu entfernen. Der Rückstand wird mit Toluol verdünnt und getrocknet, um die letzten Spuren von flüchtigem Material zu entfernen. Man löst das Rückstandsöl in 260 ml Tetrahydrofuran und rührt die Lösung 1 Stunde lang bei 40 bis 50°C mit 260 ml 1 N NaOH. Man trennt die organische Schicht ab und engt zu einem Öl ein, das mit der wäßrigen Phase vereinigt wird. Anschließend extrahiert man die Mischung mit Methylenchlorid, trocknet den Extrakt (MgSO₄) und engt ein, wobei man 36,6 g (100%) eines Öles erhält, das langsam zu einem wachsartigen Feststoff kristallisiert. Dieses Produkt (IIa) wird ohne weitere Reinigung bei den Reaktionen mit Verbindungen der Formel (IV) verwendet, wobei man (I) erhält. Es werden auch andere Epoxypropyläther unter Anwendung des gleichen Verfahrens mit nur geringfügigen Variationen hergestellt.

Beispiel 2 2,3-Epoxy-1-(2-methylphenoxy)propan (IIb; X = 2-CH₃)

Eine Lösung von 64,8 g (0,6 Mol) o-Kresol, 330 g (3,6 Mol) Epichlorhydrin und 5 Tropfen Piperidin läßt man reagieren und isoliert das Produkt wie in Beispiel 1 beschrieben. Einengen des Methylenchloridextrakts ergibt 95 g rohes Epoxid (IIb), welches ohne weitere Reinigung weiterverwendet wird.

Beispiel 3 2,2-Dimethyl-3-(2-thienyl)propionsäure (Va, R¹, R² = H)

Zu einer Mischung einer 57%igen Ölemulsion von Natriumhydrid (3,14 g, 0,074 Mol), 68 ml THF und 6,87 g (0,068 Mol) Diisopropylamin gibt man unter N₂ tropfenweise 5,98 g (0,069 Mol) Isobuttersäure zu. Anschließend hält man die Mischung 15 Minuten am Rückfluß, um die Salzbildung zu vervollständigen. Nachdem man auf 0° gekühlt hat, gibt man eine Lösung von 1,6molarem n-Butyllithium in Hexan (42 ml, 0,068 Mol) in kleinen Mengen zu, wobei man die Temperatur unterhalb 10° hält. Die erhaltene trübe Lösung läßt man 15 Minuten bei 0° stehen und erwärmt dann 30 Minuten lang auf 30 bis 35°C. Nachdem man erneut auf 0° gekühlt hat, gibt man tropfenweise 9 g (0,068 Mol) 2-Chlormethylthiophen während 15 bis 20 Minuten zu, wobei man die Temperatur zwischen 0° und 5° hält. Anschließend hält man die Mischung 30 Minuten bei 0°, 1 Stunde im Bereich von 30-35° und kühlt dann auf 15°, gibt tropfenweise 90 ml Wasser zu und trennt die wäßrige Schicht ab.

Die organische Phase wäscht man mit einer Mischung von 50 ml Wasser und 75 ml Et₂O. Man vereinigt die wäßrigen Extrakte, wäscht mit Et₂O und säuert dann mit konz. HCl an. Das ölige Produkt wird dann mit Et₂O extrahiert und die vereinigten Et₂O-Extrakte werden über MgSO₄ getrocknet. Einengen von Et₂O im Vakuum ergibt 11,4 g (91%) an Produkt mit genügender Reinheit, um es zur Umwandlung in Verbindung (IVa) zu verwenden. Das NMR-Spektrum steht in Einklang mit der Struktur.

Beispiel 4 2,2-Dimethyl-3-(3-benzo[b]thienyl)-propionsäure (Vb; R¹, R² = C₄H₄)

Diese Verbindung erhält man in 82%iger roher Ausbeute aus 3-(Chlormethyl)-benzo[b]thiophen unter Verwendung des Verfahrens nach Beispiel 3. Das gelbe viskose Öl ergibt ein NMR-Spektrum, welches in Einklang mit der Struktur ist, und ist ausreichend rein, um weiterverwendet zu werden. TLC auf Kieselgelplatten ergibt R_f = 0,7 (EtOAc).

Beispiel 5 α,α-Dimethyl-β-(thienyl)-äthanamin (IVa; R¹, R² = H)

Eine Lösung von 11,2 g 2,2-Dimethyl-3-(2-thienyl)-propionsäure (Va, 0,06 Mol), 16,7 g Diphenylphosphorylazid (0,06 Mol) (Aldrich Chemical Company) und 6,14 g Triäthylamin (0,06 Mol) in 100 ml tert.-Butanol erhitzt man 5 Stunden am Rückfluß. Dann gießt man die Lösung in Wasser (300 ml) und extrahiert das rohe Material mit Et₂O. Die vereinigten Extrakte werden mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und schließlich eingeengt, wobei man 11,9 g rohes Zwischenprodukt erhält. Dieses Öl gibt man dann zu einer Mischung von 50 ml Äthylenglycol, 20 Tropfen H₂O und 10 g KOH. Man erhitzt die Mischung 5 Stunden am Rückfluß, kühlt auf 25°, verdünnt mit 300 ml H₂O und säuert mit konz. HCl auf pH 1 an. Eine Wäsche mit Et₂O entfernt das säureunlösliche Material, welches verworfen wird. Man macht die wäßrige Lösung mit 50% NaOH basisch und extrahiert das Produkt mit Et₂O. Die Ätherextrakte wäscht man mit Kochsalzlösung, trocknet über MgSO₄ und engt ein, wobei man 6,9 g (74%) Produkt erhält. Das NMR-Spektrum steht in Einklang mit der gewünschten Struktur.

Beispiel 6 α,α-Dimethyl-β-(3-benzo[b]thienyl)äthanamin (IVb; R¹, R² = C₄H₄)

Man erhält 75% Ausbeute dieser Verbindung aus Verbindung (Vb) in einem Verfahren analog dem von Beispiel 5. Das rohe Öl ergibt ein NMR-Spektrum, das mit der gewünschten Struktur in Einklang steht und genügend rein ist, um weiterverwendet zu werden. TLC auf Kieselgel-Platten ergibt R_f = 0,6 (CHCl₃, NH₃).

Herstellung von Verbindungen der Formel I Beispiel 7 1-[3-[[1,1-Dimethyl-2-(2-thienyl)äthyl]amino]-2- hydroxypropoxy]-benzonitril (Ia; X = 2-CN, R¹, R² = H)

Eine Lösung, bestehend aus 2-(2,3-Epoxypropoxy)-benzonitril (IIa; 3,5 g, 0,02 Mol) und α,α-Dimethyl-β-(2- thienyl)-äthanamin (IVa; 3,1 g, 0,02 Mol) in 100 ml absolutem Äthanol erhitzt man unter Stickstoffatmosphäre 20 Stunden am Rückfluß. Man engt die Reaktionsmischung zur Trockne ein und der Rückstand kristallisiert beim Stehen. Der kristalline Rückstand wird aus Äthylacetat umkristallisiert, wobei man 3,8 g Material erhält, Fp. 90-96°. Dieses Material wird entfärbt unter Verwendung von pulverisierter Aktivkohle während einer zweiten Umkristallisation aus Äthylacetat. Man erhält einen weißen kristallinen Feststoff, der 2,3 g wog (Fp. 90-92°C).

Analyse C₁₈H₂₂N₂O₂S:
berechnet: C 65,43 H 6,72 N 8,48%
gefunden: C 65,20 H 6,81 N 8,46%

NMR (DMSO-d₆): 1.02 (6, s); 1.50 (1, bs); 2.80 (4, m); 3.92 (1, m); 4.16 (2, d); 5.02 (1, bs); 6.90 (2, m); 7.18 (3, m); 7.65 (2, m).
IR (KBr): 690, 760, 1025, 1260, 1285, 1450, 1490, 1600, 2225, and 2930 cm^-1.

Beispiel 8 1-[[1,1-Dimethyl-2-(2-thienyl)äthyl]amino]-3- (2-methylphenoxy)-2-propanol-hydrochlorid (Ib; X = 2-CH₃, R¹, R² = H)

Unter Verwendung der in Beispiel 7 aufgeführten Bedingungen setzt man 2,3-Epoxy-1-(2-methylphenoxy)- propan (8,1 g, 0,05 Mol) und α,α-Dimethyl-β-(2-thienyl)- äthanamin (IVa; 6,9 g, 0,045 Mol) um. Umkristallisation aus Acetonitril ergibt 10,4 g eines weißen Feststoffs, Fp. 120-122°C.

Analyse C₁₈H₂₅NO₂S · HCl
berechnet: C 60,74 H 7,36 N 3,94%
gefunden: C 60,81 H 7,19 N 3,86%

NMR (DMSO-d₆): 1.35 (6, s); 2.21 (3, s); 3.28 (4, m); 4.05 (2, d); 4.36 (1, m); 5.60 (1, bs); 7.01 (6, m); 7.45 (1, m); 9.00 (1, bs); 9.60 (1, bs).
IR (KBr): 700, 750, 1125, 1250, 1465, 1500, 1590, 1605, 2800, and 2980 cm^-1.

Beispiel 9 2-[3-[[2-(Benzo[b]thiophen-3-yl)-1,1-dimethyläthyl]- amino]-2-hydroxypropoxy]benzonitril-hydrochlorid (Ic, X = 2-CN, R¹, R² = C₂H₄)

Man arbeitet in diesem Beispiel im wesentlichen wie in Beispiel 7 beschrieben. Eine Lösung, bestehend aus 2-(2,3-Epoxypropoxy)-benzonitril (IIa; 1,8 g, 0,01 Mol) und α,α-Dimethyl-β-(3-benzo[b]thienyl)äthanamin (IVb; 1,6 g, 0,01 Mol) in 50 ml absolutem EtOH erhitzt man unter Stickstoffatmosphäre 20 Stunden am Rückfluß. Man engt die Reaktionsmischung zur Trockne ein und löst den Rückstand in 75 ml EtOAc. Nach Kühlen kristallisiert ein Feststoff aus und wird durch Filtrieren isoliert. Man wäscht den Feststoff mit kaltem EtOAc und trocknet an der Luft, wobei man 2,3 g Material in einem Fp. 131-132°C erhält, das in das Hydrochloridsalz überführt wird, indem man dieses Material in absolutem EtOH löst und mit äthanolischer HCl ansäuert. Einengen des Volumens und Kühlen führt zur Ausfällung und man erhält 1,6 g eines weißlichen Feststoffs, Fp. 164-165°C, der durch Filtrieren isoliert wird.

Analyse C₂₂H₂₄N₂O₂S · HCl
berechnet: C 63,38 H 6,05 N 6,72%
gefunden: C 63,44 H 6,08 N 6,65%

NMR (DMSO-d₆): 1.31 (6, s); 3.40 (4, m); 4.35 (3, m); 6.08 (1, bs); 7.30 (4, m); 7.71 (3, m); 8.07 (2, m); 9.11 (1, bs); 9.65 (1, bs).
IR (KBr): 750, 1110, 1260, 1290, 1450, 1490, 1600, 2225, 2800, and 2980 cm^-1.

Beispiel 10 1-[[2-(Benzo[b]thiophen-3-yl-1,1-dimethyläthyl]-amino]- 3-(2-methylphenoxy)-2-propanol-hydrochlorid (Id; X = 2-CH₃, R¹, R² = C₄H₄)

Unter Anwendung der in Beispiel 9 beschriebenen Bedingungen setzt man 4,0 g (0,02 Mol) 2,3-Epoxy-1-(2-methylphenoxy)propan mit 4,8 g (IVB; 0,02 Mol) α,α-Dimethyl-β-3- benzo[b]thienyl)äthanamin um. Zweimalige Umkristallisation aus absolutem EtOH ergibt 6,1 g eines weißen Feststoffs, Fp. 179-181°C.

Analyse C₂₂H₂₇NO₂S · HCl:
berechnet: C 65,09 H 6,95 N 3,45%
gefunden: C 65,11 H 7,17 N 3,33%

NMR (DMSO-d₆): 1.33 (6, s); 2.23 (3, s); 3.40 (4, m); 4.10 (2, d); 4.41 (1, m); 5.10 (1, bs); 7.07 (4, m); 7.42 (2, m); 7.62 (1, s); 8.06 (2, m); 9.20 (2, bs).
IR (KBr): 750, 1125, 1250, 1460, 1500, 1590, 1605, 2800, and 2980 cm^-1.

Beispiele 11 bis 26

Die nachstehenden Verbindungen der Tabelle A werden nach dem Verfahren der Beispiele 7-10 durch Umsetzen von Verbindung (II), dem Epichlorhydrinderivat des Ausgangsphenols mit Verbindung (IV), einem ausgewählten Thienyl-tert.-butylamin hergestellt.

Tabelle A

Claims

1. Thienyl- und Benzothienyl-t-butylaminopropanol- Verbindungen der allgemeinen Formel (I): worin
X für Niedrigalkyl, Niedrigalkenyl, Niedrigalkinyl, Niedrigalkoxy, Niedrigalkenyloxy, Niedrigalkinyloxy, Niedrighydroxyalkyl (wobei "Niedrig" 1 bis 4 Kohlenstoffatome bedeutet); Benzyloxy; Cyano; Acylamino und Cyanoalkyl (mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen); Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen; Carboxamid; Halogen; Wasserstoff; Methylthio; Nitro oder Trifluormethyl steht,
R¹ und R² Wasserstoff bedeuten oder zusammen einen Phenylenring bilden; und
die Butylaminophenoxypropanol-Seitenkette entweder in 2- oder 3-Stellung des Thiophenrings gebunden ist und deren pharmazeutische verträgliche Säureadditionssalze.

2. Verbindungen nach Anspruch 1, worin X in Orthostellung am Phenoxyring gebunden ist.

3. 1-[[1,1-Dimethyl-2-(2-thienyl)-äthyl]amino]-3- (2-methylphenoxy)-2-propanol (Ib) oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon.

4. 1-[[2-(Benzo[b]thiophen-3-yl)-1,1-dimethyläthyl] amino]-3-(2-methylphenoxy)-2-propanol (Id) oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon.

5. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel IV: worin R₁ und R₂ die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel II: worin X die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt, bei einer Temperatur von 60 bis 200°C, gegebenenfalls in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, umsetzt und die erhaltene Verbindung gegebenenfalls in ein Säureadditionssalz überführt.

6. Pharmazeutische Mittel, enthaltend wenigstens eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, gegebenenfalls in Kombination mit pharmazeutisch verträglichen Trägern und Zusatzstoffen.