DE3217206A1 - Thienyl- und benzothienyl-tert.-butyl-aminopropanole, verfahren zu deren herstellung und pharmazeutische mittel, die diese verbindungen enthalten - Google Patents
Thienyl- und benzothienyl-tert.-butyl-aminopropanole, verfahren zu deren herstellung und pharmazeutische mittel, die diese verbindungen enthaltenInfo
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PROF. DR. DR. J. ReiTSTÖfhER··* DR*. «WERNER KINZEÖÄÖhf ^- ^u
DR. ING. WOLFRAM BUNTE <,βΒβ-,Β7β>
REITSTÖTTER. KINZEBACH & PARTNER
POSTFACH 7βΟ. D-SOOO MÜNCHEN 43
PATENTANWÄLTE
ZUGELASSENE VERTRETER BEIM EUROPAISCHEN PATENTAMT EUROPEAN PATENT ATTORNEYS
VNR 104 523
TELEFON: (OBS) 2 71 00 S3 TELEX: OD21B2O8 ISAR D
BAUERSTRASSE 22. D-BOOO MÜNCHEN
München,den 7. Mai 1982
OURREF: M/23 Q92
BETREFF!
RE
BRISTOL-MYERS COMPANY 345, Park Avenue
New York, N.Y. 10022, U.S.A.
Thienyl- und Benzothienyl-tert.-butyl-aminopropanole,
Verfahren zu deren Herstellung und pharmazeutische Mittel, die diese Verbindungen enthalten
M/23 092
Die vorliegende Erfindung betrifft heterocyclische Kohlenstoffverbindungen der Thiophen-iReiihecmit;
einem Aitiinosubstituenten sowie pharmazeutische Mittel,
die diese Verbindungen enthalten.
Es hat sich während der letzten zehn Jahre ein umfangreicher Stand der Technik entwickelt, der 3-Aryloxy-2-hydroxypropylamin-Verbindungen
mit ß-adrenergischen Eigenschaften betrifft, die zur Behandlung cardiovaskulärer
Erkrankungen brauchbar sind. Typisch für solche Strukturen ist Propranolol (Formel 1), dessen
chemische Bezeichnung 1-Isopropylamino-3-(1-naphthoxy)-2-propanol
ist. Propranolol und einige verwandte Naphthoxypropanolamine sind Gegenstand der US-PS
3 337 628. In der Folgezeit wurden zahlreiche Patente erteilt, welche carbocyclische Äther betreffen und
/in welchen andere aromatische Ringe oder heterocyclische Systeme die Napthoxy-Gruppe von Propranolol
ersetzen.
CH3
QK ^CH-NH-CH0-CH-CH0-Q
35 CH ^- 2 2
J (D
Μ/23 092
Bestimmte Benzo[b]thiophenoxy-Verbindüngen
der Formel (2)
OH
N-CH2-CH-CH2-O
N-CH2-CH-CH2-O
(2)
mit ß-adrenergischen Blockierungseigenschaften wurden beschrieben in:
Goldenberg, et al., Eur. J. Med. Chem.-Chemica Therapeut!·
ca, 9/2, 123-127 (1974) .
Royer, et al., ibid. 14/5, 467-469 (1979).
Agence Nat. Valorisation, E.P. 20-266. Bei diesen Verbindungen wurde der Arylring des
3-Aryloxy-2-hydroxypropylamin durch das Benzothienylsystem ersetzt, um eine strul^^relle Veränderung zu
bewirken.
Eine Reihe von 3-Indolyl-tert.-butylaminopropanolen
(Formel 3) mit antihypertensiven Eigenschaften wurde in Kreighbaum, et al., U.S. Patent Nr. 4 223 595
beschrieben:
CH3 OH
CH-C-NHCH-CH-CH9-O-Ar-X
CH-C-NHCH-CH-CH9-O-Ar-X
^3—η ; ι H CH n
(3)
M/23 092 ~* " ·
Die vorliegende Erfindung betrifft eine Reihe selektiv ß-adrenergischer Blockierungsmittel der
allgemeinen Formeln (I) oder (VI) sowie deren nichttoxische, pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.
CH, OH
CH -C-NHCH CHCH -0
CH -C-NHCH CHCH -0
CH.
R ^S' -
R ^S' -
(D
In der vorstehenden Formel (I) stehen
2
R und R für Wasserstoff oder sie bilden zusammen einen
Phenylenring;
X steht für Substituenten am Phenoxyring und ist ausgewählt unter Niedrigalkyl, Niedrigalkenyl,
Niedrigalkinyl, Niedrigalkoxy, Niedrigalkenyloxy, Niedrigalkinyloxy, Niedrighydroxyalkyl
(wobei "Niedrig" für 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatome steht); Benzyloxy;
Cyano; Acylamino und Cyanoalkyl (mit 2
bis einschließlich 4 Kohlenstoffatomen); Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen;
Carboximido; Halogen; Wasserstoff; Methylthio;
Nitro oder Trifluormethyl,
35
35
217206
M/23 092
Bei bevorzugten Verbindungen steht X in ortho-Stellung
des Phenoxyrings, am bevorzugtesten steht X für Cyano
oder Niedrigalkyl, insbesondere Methyl. Die Butylaminophenoxypropanol-Seitenkette
kann entweder in 2- oder 3-Stellung des Thiophenringes sein.
CH, OH ι ■* t CH2-C-NHCH2CHCH2-O
CH3
(VI)
Formel (VI) entspricht Formel (I) mit Ausnahme des Phenyloxy-Ringsubstituenten Y, welcher ausgewählt ist
unter Amino; Hydroxyl oder N-Hydroxycarboximidi.
Die Erfindung umfaßt Verbindungen der allgemeinen Formel I und VI sowie deren Säureadditionssalze._ Diese
Additionssalze erhält man entweder durch Umsetzen einer organischen Base der Formel I oder VI.mit einer Säure,
vorzugsweise in einer Lösung, oder mittels einem der herkömmlichen Verfahren, die in der Literatur beschrieben
und dem Fachmann geläufig sind.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten ein asymmetrisches Kohlenstoffatom in der Propanolamin-Seitenkette
und liegen daher sowohl als optisch aktive Isomere als auch als racemische Mischung vor.
M/23 092
1
1
~·- 2217206
- iff -
Die vorliegende Erfindung umfaßt alle diese stereoisomeren Formen. Die Aufspaltung racemischer Modifikationen
in Enantiomere kann unter Verwendung bekannter Verfahren und üblicherweise für diesen Zweck verwendeter
herkömmlicher optisch aktiver Reagentien durchgeführt werden.
Biologische Untersuchungen der erfindungsgemäßen Verbindungen
der Formel I an Tieren zeigen, daß sie starke adrenergische ß-Rezeptor blockierende Eigenschaften
zusammen mit sympathomimetischer Aktivität aufweisen.
Diese Verbindungen zeigen bei Tierversuchen bei ß-adrenergischer Stimulation auch ß-blockierende Cardioselektivität,
die in ihrer stärkeren Hemmung der Erniedrigung ' erhöhter Herzfrequenz, als auf Erniedrigung des Blutdruckes
zum Ausdruck.kommt.
zur Bestimmung des cardiovasculären Wirkungs-Profils dieser Verbindungen wurden herkömmliche Screening-Tests
verwendet, wie beispielsweise:
1. Orale Verabreichung an Ratten mit anschließender intravenöser Verabreichung von Isoproterenol.
Isoproterenol ist ein bekanntes adrenergisches ß-Rezeptor-Stimulans, welches eine Erhöhung der
Herzfrequenz und ein Absinken des Blutdruckes bewirkt. Diese Wirkungen werden durch adrenergische
ow ß-Rezeptor-Blockierungsmittel antagonisiert, wobei
man die relative Wirksamkeit der Verbindung durch Reqressions-Analyse von logarithmischen Dosis-Wirkungs
—Daten erhält.
2. Intravenöse Verabreichung an anästhesierte Hunde
mit bilateral durchgeschnittenem Vagus mit anschließender i.v. Verabreichung von Isoproterenol. Diese Methode
M/23 092 τ Η* -
* ist besser als die vorhergehende geeignet, die ß-adrenergischen Blockierungsmittel zu bewerten,
welche an sich sympathomimetische Aktivitäten aufweisen. Die Screening-Ergebnisse ausgewählter Verbindüngen
unter Verwehdüng dieser Methode zeigen Dosis-abhängige Inhibierurig des Blutdrucks und
der Herzfrequenz, die durch das zu deren Auslösung verabreichte Isoproterenol hervorgerufen wurden. Die vor
und nach der Verabreichung der Verbindungen erhaltenen Grundwerte zeigen, daß diese Verbindungen
als solche die Herzfrequenz erhöhen und den Blutdruck senken.
Diese oben beschriebenen cärdiovaskulären Wirkungen der
erfindungsgemäßen Verbindungen sind eng mit dein wünschenswerten
Profil für cardiovascular Mittel, die als hypötensive Mittel brauchbar sind, verbunden. Die
erfindungsgemäßen Mittel umfassen die systemische Verabreichung
einer Wirksamen, nicht toxischen Menge einer
Verbindung der Formel I oder eines nicht toxischen Säureadditiorissalzes davon auf oralem oder parenteralem
fVlißri fech. virid
Weg an Saugetiere, welche unter Zuständen leiden -, die durch übermäßige Stimulierung der adrenergischen ß-Rezeptoren entstehen oder an Säugetiere mit Hypertension. Als wirk-
Weg an Saugetiere, welche unter Zuständen leiden -, die durch übermäßige Stimulierung der adrenergischen ß-Rezeptoren entstehen oder an Säugetiere mit Hypertension. Als wirk-
same Menge bezeichnet man eine Dosis, welche eine adrenergische ß-Rezeptor-biockierende Wirkung, oder
eine antihyperterisive Wirkung in einem Säugetier bewirkt, ohne unerwünschte toxische Nebenwirkungen
zu zeigen. Die Dosierung kann, abhängig vom Patienten
30
und der gewählten Verabreichungsart, in einem Bereich von etwa 0,1 meg bis 100 mg/kg Körpergewicht einer
Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzes davon variieren. Diese Dosis
ergibt im allgemeinen den gewünschten therapeutischen Effekt.
M/23 092
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I werden durch bekannte Verfahren (z.B. US-PS 4 234 595 - deren
illustrative und geeignete Verfahren als Referenz in diese Anmeldung aufgenommen werden) ausgehend von
geeigneten Ausgangsmaterialien hergestellt. Insbesondere wird erfindungsgemäß ein Verfahren zur Herstellung der
Verbindungen der allgemeinen Formel I nach folgendem Reaktionsschema verwendet:
(CH3J2CHCO2H
1) NaH
2) n-BuLi
\r
CH3
LiC-CO9Na CH,
R2" "S'
Jl -Jf-CH2-C-NH2
CH3 (IV)
KOH
OCH
(D
(VI)
,CHC
CH3 CH2-C-CO2H
CH3 (V)
CH3
CH9-C-NCO CH0
(III)
Ji I /2 Ub
"ir
Μ/23 1
1 Im vorstehenden Schema haben R , R und X die in Formel I angegebenen Bedeutungen. Eine weitere Umsetzung der Verbindungen
der Formel I, wobei X in Y.überführt wird, ergibt Verbindungen der Formel VI.
Die Verbindungen der Formel VI, worin Y für NI^ oder OH
steht, werden beispielsweise hergestellt, indem man Verbindungen der Formel I, worin X für NO _ oder Benzyloxy
steht, unter Verwendung herkömmlicher Bedingungen kata-Iytisch
hydriert, wobei die Nitrogruppe auch unter Verwendung
anderer, zur Überführung in eine Aminogruppe geeigneter Verfahren reduziert werden kann.
Die Verbindungen der Formel VI, worin Y für N-Hydroxycarboximid
steht, werden beispielsweise hergestellt, indem man Verbindungen der Formel I, worin X für CN
steht, mit zwei Äquivalenten Hydroxyamin in einem Lösungsmittel bei einer Temperatur von Raumtemperatur
bis zur Siedetemperatur des jeweiligen Lösungsmittels
umsetzt. Die Reaktionszeit liegt beispielsweise bei 1 Std. bis 3 Tage.
Das bevorzugte Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I umfaßt 12-14-stündiges Erhitzen des
gewählten Thienyltert.-butylamins (IV) mit dem geeignet substituierten Epoxypropyläther (II) unter Stickstoffatmosphäre
in Äthanol unter Rückfluß.
Diese Reaktion erfolgt leicht in herkömmlichen Laboratoriums-
oder betrieblichen Anlagen unter geeigneten Verfahrensbedingungen. Die Herstellung der Verbindungen
der Formel I nach dem erfindungsgemäßen Verfahren umfaßt im allgemeinen Erhitzen der Verbindungen II und IV
allein oder in einer großen Anzahl reaktionsinerter organischer Lösungsmittel. Geeignete Lösungsmittel,
sind beispielsweise Benzol, Toluol, Tetrahydrofuran, Dibutyläther, Butanol, Hexanol, Methanol, Dimethoxyäthan,
Äthylenglycol, etc. Geeignete Reaktionstemperaturen reichen von 60° bis 200 0C. Es ist kein Katalysator oder
Kondensationsmittel erforderlich.
Die als Zwischenprodukt vorliegenden Epoxypropyläther (II) werden am besten hergestellt, indem man ein substituiertes
Phenol (III) mit Epichlorhydrin in Gegenwart einer katalytischen Menge eines Amins umsetzt und dann mit
wäßrigem Alkalimetallhydroxid behandelt, oder die Reaktion in der ersten Stufe in einem wäßrigen Alkalimetallhydroxyd-Reaktionsmedium
durchführt, wobei dann kein Aminkatalysator notwendig ist.
Erhitzen des Epichlorhydrins in einem im wesentlichen molaren Überschuß mit einem Phenol, welches ein oder
M/23 092 "^"
zwei Tropfen Piperidin als Katalysator enthält, über Nacht auf einem Dampfbad führt zu der gezeigten
Kondensation, wobei man Verbindung II erhält. Einige der entsprechenden Halogenhydrin-Zwischenprodukte
werden auch hergestellt und ohne Isolierung in Verbindung II durch Behandlung der Mischung mit
wäßrigem Alkalimetallhydroxid überführt.
Alternativ können Phenol und Epichlorhydrin in Gegenwart einer ausreichenden Menge eines verdünnten wäßrigen
Alkylimetallhydroxids umgesetzt werden, wobei die saure Phenolgruppe bei Raumtemperatur unter Bildung
des gewünschten Zwischenprodukts (II) neutralisiert wird.
Beim Verfahren zur Herstellung der Thienyl-tert,-buty!amine
(IV) behandelt man Isobuttersäure mit Natriumhydrid und anschließend mit n-Butyllithium,
und behandelt dann das erhaltene metallorganische Salz mit einem geeignet substituierten Chlormethylthiophen
oder Benzothiophen. Chlormethylthiophenverbindungen sind im Handel erhältlich oder in der
chemischen Literatur zusammen mit ihren Herstellungsverfahren beschrieben, vgl. beispielsweise: F.F. Blicke
und J. H. Burckhalter, Journal of the American Chemical
Society, 6±, 477 (1942); W. J. King und F. F. Nord,
Journal of Organic Chemistry, V3^, 635 (1948) . Die erhaltene
Thienopropansäure; (V) wird dann zuerst mit
3^ Diphenylphosphorylazid und dann mit Kaliumhydroxidlösung
behandelt, wobei man dann Verbindung (IV) erhält.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auf herkömmliche
pharmazeutische Weise zu pharmazeutischen Mitteln in Dosiseinheitsform formuliert werden,
wie beispielsweise zu Tabletten, Kapseln, Pulvern, Granulaten, Emulsionen, Suspensionen und dergleichen.
2217206
Λ τ
Μ/23 092 -ytr-
Die festen Präparate enthalten den aktiven Bestandteil vermischt mit nicht-toxischen, pharmazeutischen Trägern,
wie inerten Verdünnungsmitteln, beispielsweise Calcium-• carbonat, Natriumcarbonat, Lactose, Calciumphosphat oder
Natriumphosphat; Granulierungs- und Desintegrationsmitteln, wie beispielsweise Maisstärke ■ oder Alginsäure;
Bindemitteln, beispeilsweise Stärke, Gelatine oder Akaziengummi, und ""Gleitmitteln, wie Magnesiumstearat,
Stearinsäure oder Talkum. Die Tabletten können ohne Überzug oder durch bekannte Verfahren mit einem
Überzug versehen sein, um die Zersetzung und Absorption im Gastrointestinaltrakt zu verzögern und können somit
über eine längere Zeit hin wirksam sein.
Zu flüssigen Präparaten, die zur parenteralen Verabreichung geeignet sind, gehören Lösungen, Suspensionen
oder Emulsionen der Verbindungen der Formel I." Die wäßrigen Suspensionen der pharmazeutischen Dosierungsformen der Verbindungen der Formel I enthalten den
aktiven Wirkstoff zusammen mit einem oder mehreren nicht-toxischen, zur Herstellung wäßriger Suspensionen
geeigneten pharmazeutischen Zusatz. Geeignete Zusatzstoffe sind beispielsweise Suspensionsmittel, wie
Natriumcarboxyäthylcellulose, Methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose,
Natriümalginat, Polyvinylpyrrolidon, Tranganthgummi, und Akaziengummi. Geeignete Dispersionsoder Benetzungsmittel sind natürlich vorkommende
Phosphatide, beispielsweise Lecithin oder Polyoxyäthylenstearat.
Nicht-wäßrige Suspensionen können hergestellt werden, indem man den aktiven Wirkstoff in einem Pflanzenöl,
beispielsweise Erdnußöl, Olivenöl, Sesamöl oder Kokosöl oder in einem Mineralöl, beispielsweise flüssigem
Paraffin, suspendiert. Die Suspensionen können ein Verdickungsmittel, wie Bienenwachs, hartes Paraffin oder
Μ/23 092
Cetylalkohol enthalten, üblicherweise in pharmazeutischen
Mitteln verwendete Süß- und Geschmackstoffe, wie Saccharin, Natriumcyclamat, Zucker und Karamel können
ebenfalls aufgenommen werden, um ein schmackhaftes orales Präparat zu erhalten. Die Mittel können auch
andere Absorptionsmittel, stabilisierende Mittel, Wiegehilfsmittel und Puffer enthalten.
In den nachstehenden Beispielen sind die erfindungsgemäßen Verbindungen, die Verfahren zu ihrer Herstellung
und ihre biologischen Wirkungen detaillierter beschrieben. Dies soll jedoch keine Einschränkung
darstellen.
In den nachstehenden Beispielen sind die Temperaturen
in 0C angegeben. Die Schmelzpunkte sind nicht korrigiert.
Die MMR-Spektraldaten beziehen sich auf chemische
Verschiebungen (<f) ausgedrückt in ppm gegenüber Tetramethylsilan (TMS) als Referenzstandard.
Die relative Fläche der einzelnen NMR-Signale entspricht der Anzahl der Wasserstoffatome einer
bestimmten funktionellen Gruppe im Molekül. Die Multiplizität der Signale ist angegeben als breites
Singulett (bs), Singulett (s), Multiplett (m) oder Dublett (d). Als Abkürzungen, die im übrigen gebräuchlich
sind; wurden verwendet: DMSO-d, (Deuterodimethylsulfoxid),
-) (Deuterochloroform) . Die IR-Spektraldaten um-
—1
fasseh nur Absorptionswellenzahlen (cm ), welche zur Identifikation der funktionellen Gruppen dienen.
Die IR-Bestimmungen wurden unter Verwendung von Kaliumbromid (KBr) als Verdünnungsmittel durchgeführt.
Die Eiementaranälysen sind in Gew.-% angegeben.
35
M/23 092 -**"
2-(2,3-Epoxypropoxy)benzonitril (Ha; X = 2-CN)
Eine Lösung von 25,0 g (0,21 Mol) 2-Cyanophenol, 117 g
(1,26 Mol) Epichlorhydrin und 10 Tropfen Piperidin rührt man und erhitzt 2 Stunden lang in einem ölbad auf
115-120 0C. Anschließend wird die Reaktionsmischung
eingeengt, um nichtumgesetztes Epichlorhydrin zu entfernen. Der Rückstand wird mit Toluol verdünnt und getrocknet,
um die letzten Spuren von flüchtigem Material zu entfernen. Man löst das Rückstandsöl in 260 ml
Tetrahydrofuran und rührt die Lösung 1 Stunde lang bei 40 bis 50 0C mit 260 ml 1 N NaOH. Man trennt die
organische Schicht ab und engt zu einem öl ein, das mit der wäßrigen Phase vereinigt wird. Anschließend
extrahiert man die Mischung mit Methylenchlorid,'' trocknet den Extrakt (MgSO.) und engt ein, wobei man
36,6 g (100 %) eines Öles erhält, das langsam zu einem
wachsartigen Feststoff kristallisiert. Dieses Produkt (Ha) wird ohne weitere Reinigung bei den Reaktionen
mit Verbindungen der Formel (IV) verwendet, wobei man
(I) erhält. Es werden auch andere Epoxypropyläther unter Anwendung des gleichen Verfahrens mit nur geringfügigen
Variationen hergestellt.
M/23 092 -**~
Beispiel 2
5
5
2,3-Epoxy-1 -(2-methy!phenoxy)propan (lib; X = 2-CH3)
Eine Lösung von 64,8 g (0,6 Mol) o-Kresol, 330 g (3,6 Mol) Epichlorhydrin und 5 Tropfen Piperidin
läßt man reagieren und isoliert das Produkt wie in Beispiel 1 beschrieben. Einengen des Methylenchloridextrakts
ergibt 95 g rohes Epoxid (lib), welches ohne weitere Reinigung weiterverwendet wird.
1 2
2,2-Dimethyl-3-(2-thienyl)propionsäure (Va, R ,R = H)
^O Zu einer Mischung einer 57 %-igen ölemulsion von Natriumhydrid
(3,14 g, 0,074 Mol), 68 ml THF und 6,87 g (0,068
Mol) Diisopropylamin gibt man unter NL tropfenweise 5,98 g (0,068 Mol) Isobuttersäure zu. Anschließend
hält man die Mischung 15 Minuten am Rückfluß, α um die Salzbildung zu vervollständigen. Nachdem man
auf 0 gekühlt hat, gibt man eine Lösung von 1,6 molarem n-Butyllithium in Hexan (42 ml, 0,068 Mol) in kleinen
Mengen zu, wobei man die Temperatur unterhalb 10° hält. Die erhaltene trübe· Lösung läßt man 15 Minuten bei 0°
stehen und erwärmt dann 30 Minuten lang auf 30 bis 35 0C.
Nachdem man erneut auf 0 gekühlt hat, gibt man tropfenweise
9 g (0,068 Mol) 2-Ghlormethylthiophen während
15 bis 20 Minuten zu, wobei man die Temperatur zwischen 0 und 5 hält. Anschließend hält man die Mischung
30 Minuten bei 0 , 1 Stunde im Bereich von 30-35 und kühlt dann auf 15°, gibt tropfenweise 90 ml Wasser zu
und trennt die wäßrige Schicht ab.
M/23 092 -2«β-
Die organische Phase wäscht man mit einer Mischung von
50 ml Wasser und 75 ml Et2O. Man vereinigt die wäßrigen
Extrakte, wäscht mit Et„O und säuert dann mit konz. HCl
an. Das ölige Produkt wird dann mit Et_O extrahiert und
die vereinigten Et3O Extrakte werden über MgSO4 getrocknet,
Einengen von Et3O im Vakuum ergibt 11,4 g (91 %) an
Produkt mit genügender Reinheit, um es zur Umwandlung in Verbindung (IVa) zu verwenden. Das NMR-Spektrum steht
in Einklang mit der Struktur.
Beispiel 4
15
15
2,2-Dimethyl-3-(3-benzo[b]thienyl)-propionsäure
(Vb; R1, R2 = C4H4)
Diese Verbindung erhält man in 82 %-iger roher Ausbeute aus 3-(Chlormethyl)-benzo[b]thiophen unter Verwendung
des Verfahrens nach Beispiel 3. Das gelbe viskose öl
ergibt ein NMR-Spektrum.welches in Einklang mit der
ist
Struktur ist, und^ausreichend rein ist, um weiterverwendet zu werden. TLC auf Kieselgelplatten ergibt R+. = 0,7 (EtOAc).
Struktur ist, und^ausreichend rein ist, um weiterverwendet zu werden. TLC auf Kieselgelplatten ergibt R+. = 0,7 (EtOAc).
α,α-Dimethyl-ß-(thienyl)-äthanamin (IVa; R1,R2 = H)
Eine Lösung von 11,2 g 2,2-Dimethyl-3-(2-thienyl>-propionsäure
(Va, 0,06 Mol), 16,7 g DiphenyIphosphorylazid
(0,06 Mol)(Aldrich Chemical Company) und 6,14 g Triäthylamin (0,06 Mol) in 100 ml tert.-Butanol erhitzt
man 5 Stunden am Rückfluß. Dann gießt man die Lösung in
Wasser (300 ml) und extrahiert das rohe Material mit Et2O.
M/23 092 '""
Die vereinigten Extrakte werden mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO. getrocknet und schließlich eingeengt,
wobei man 11,9 g rohes Zwischenprodukt erhält. Dieses Öl gibt man dann zu einer Mischung von 50 ml
Äthylenglycol, 20 Tropfen H2O und 10 g KOH. Man erhitzt
die Mischung 5 Stundem am Rückfluß, kühlt auf 25 °, verdünnt mit 300 ml H_O und säuert mit konz. HCl
auf pH 1 an. Eine Wäsche mit Et-O entfernt das säureunlösliche Material, welches verworfen wird. Man macht die
wäßrige Lösung mit 50 % NaOH basisch und extrahiert das Produkt mit Et„O. Die Ätherextrakte wäscht man
mit Kochsalzlösung, trocknet über MgSO. und engt ein, wobei man 6,9 g (74 %) Produkt erhält. Das NMR-Spektrum
steht in Einklang mit der gewünschten Struktur.
Beispiel 6
20
20
α,α-Dimethyl-ß-(3-benzo[b]thienyl)äthanamin
(IVb; R1, R2 = C4H4)
Man erhält 75 % Ausbeute dieser Verbindung aus Verbindung
(Vb) in einem Verfahren analog dem von Beispiel 5. Das rohe öl ergibt ein NMR-Spektrum, das mit der gewünschten
Struktur in Einklang steht und genügend rein ist, um weiterverwendet zu werden. TLC auf Kieselgel-Platten
ergibt R. = 0,6 (CHCl , NH ).
JJ
JJ
M/">3 092
1 -[3-[[1,1-Dimethyl-2-(2-thienyl)äthyl]amino]-2-
1 2 hydroxypropoxy]-benzonitril (Ia; X = 2-CN, R ,R = H)
Eine Lösung bestehend aus 2-(2,3-Epoxypropoxy)-benzonitril
(Ha; 3,5 g, 0,02 Mol) und a,a-Dimethyl-ß-(2-thienyl)-äthanamin (IVa; 3,1 g, 0,02 Mol) in 100 ml
absolutem Äthanol erhitzt man unter Stickstoffatmosphäre 20 Stundem am Rückfluß. Man engt die Reaktionsmischung zur Trockne ein und der Rückstand kristallisiert
beim Stehen. Der kristalline Rückstand wird aus Äthylacetat umkristallisiert wobei man 3,8 g Material
erhält, Fp. 90-96 °. Dieses Material wird entfärbt unter Verwendung von pulverisierter Aktivkohle während
einer zweiten ümkristallisation aus Äthylacetat. Man erhält einen weißen kristallinen Feststoff, der
2,3 g wog (Fp. 90-92 °c).
Analyse C18H22N2O2S:
berechnet 25 gefunden:
NMR (DMSO-d6): 1.02 (6,s); 1.50 (l.bs); 2.80 (4,in);
on 3.92 (l,m); 4.16 (2,d); 5.02 (l.bs); 6.90 (2,m); 7.18 (3,m); 7.65
(2 ,ro).
IR (KBr): 690, 760, 1025, 1260, 1285, 1450, 1490, 1600,
C | ,43 | H | ,72 | N | ,48 |
65 | ,20 | 6 | ,81 | 8 | ,46 |
65 | 6 | 8 | |||
2225, and 2930 cm" .
35
M/23 092 - » -
ι IH
Beispiel 8
1-[[1,1-Dimethyl-2-(2-thienyl)äthyl]amino]-3-(2-methylphenoxy)-2-propanol-hydrochlorid
(Ib; X = 2-CH3, R1, R2 = H)
Unter Verwendung der in Beispiel 7 aufgeführten Bedingungen setzt man 2,3-Epoxy-1-(2-methylphenoxy)-
propan (8,1 g, 0,05 Mol) und α,α-Dimethyl-ß-(2-thienyl)-äthanamin
(IVa; 6,9 g, 0,045 Mol) um. Umkristallisation aus Acetonitril ergibt 10,4 g eines weißen Feststoffs,
Fp. 120-122 0C.
15
15
Analyse C18H25NO2S-HCl
CHN
berechnet: 60,74 7,36 3,94 %
gefunden: 60,81 7,19 3,86 %
NMR (DMSO-d,): 1.35 (6,ε); 2.21 (3,s); 3.28 (4,o); 4.05
(2,d); 4.36 (l,m); 5.60 (l.bs); 7.01 (6,in); 7.45 ( ,m); 9.00 (l.bs);
9.60 (l,bs).
IR (KBr): 700, 750, 1125, 1250, 1465, 1500, 1590, 1605,
2800, and 2980 cm"1.
2~[3-[[2-(Benzo[b]thiophen-3-yl)-1,1-dimethyläthyl]-amino]-2-hydroxypropoxy]benzonitril-hydrochlorid
(Ic, X = 2-CN, R1,R2 = G2H4)
; ;
Man arbeitet in diesem Beispiel im wesentlichen wie in
Beispiel 7 beschrieben. Eine Lösung, bestehend aus
M/23 092 -JHr
2-(2,3-Epoxypropoxy)-benzonitril (Ha; 1,8 g, 0,01 Mol) und α,α-Dimethyl-ß-(3-benzo[b]thienyl)äthanamin (IVb;
1,6 g, 0,01 Mol) in 50 ml absolutem EtOH erhitzt man unter Stickstoffatmosphäre 20 Stunden am Rückfluß. Man
engt die Reaktionsmischung zur Trockne ein und löst den Rückstand in 75 ml EtOAc. Nach Kühlen kristallisiert ein
Feststoff aus und wird durch Filtrieren isoliert. Man wäscht den Feststoff mit kaltem EtOAc und trocknet an
der Luft, wobei man 2,3 g Material im einem Fp. 131-132°C
erhält, das in das Hydrochloridsalz überführt wird, indem man dieses Material in absolutem EtOH löst und mit
äthanolischer HCl ansäuert. Einengen des Volumens und
!5 Kühlen führt zur Ausfällung und man erhält 1,6 g eines
weißlichen Feststoffs, Fp. 164-165 C, der durch Filtrieren isoliert wird.
Analyse C22 20
berechnet: gefunden:
NMR (DMS0-d6): 1.31 (6,s); 3.40 (A,m); 4.35 (3,m); 6.08
(l,bs); 7.30 (4,m); 7.71 (3,m); 8.07 (2,m); 9.11 (l.bs); 9.65 (l.bs).
IR (KBr): 750, 1110, 1260, 1290, 1450, 1490, 160Q, 2225,
2800, and 2980 cm"1.
30
30
C | ,38 | H | ,05 | N | ,72 |
63 | ,44 | 6 | ,08 | 6 | ,65 |
63 | 6 | 6 | |||
35
M/23 092 «ζ
Beispiel 10
1-1[2-(Benzo[b]thiophen-3-yl-1,1-dimethyläthyl]-amino]-3-(2-methylphenoxy)-2-propanol-hydrochlorid
Id; X = 2-CH3, R1,R2 = C4H4)
Unter Anwendung der in Beispiel 9 beschriebenen Bedingungen setzt man 4,0 g (0,02 Mol) 2,3-Epoxy-1-(2-methylphenoxy)
propan mit 4,8 g (IVB; 0,02 Mol) a,a-Dimethyl-ß-3-benzo[b]thienyl)äthanamin
um. Zweimalige Umkristallisation aus absolutem EtOH ergibt 6,1 g eines weißen Feststoffs, Fp. 179-181 0C.
15
15
Analyse C„^H _NO„S'HC1:
CHN
berechnet: 65,09 6,95 3,45 %
gefunden: 65,11 7,17 3,33 %
NMR (DMSO-d,): 1.33 (6,s); 2.23 (3,s); 3.40 (4,m); 4.10
(2,d); 4.41 (l,m); 5.10 (l,bs); 7.07 (4,η); 7.42 (2,m); 7.62 (l,s);
8.06 (2,m); 9.20 (2,bs).
IR (KBr): 750, 1125, 1250, 1460, 1500, 1590, 1605, 2800,
and 2980 cm"1.
Beispiele 11 bis 26
30
30
Die nachstehenden Verbindungen der Tabelle A werden nach dem Verfahren der Beispiele 7-10 durch Umsetzen
von Verbindung (II), dem Epichlorhydrinderivat des Ausgangsphenols mit Verbindung (IV) , einem ausgewählten
Thienyl-tert.-butylamin hergestellt.
M/23 092
CH3 OH
CH-C-NHCH0CH-CH0-O
CH „
(D
II
IV
X Komponente | Heterocyclische Komponente |
|
11 | 4-CN | 2-Benzothienyl |
12 | 2-CH2CH=CH2 | 3-Thienyl |
13 | 3-Me | 2-Benzothienyl |
U | 0 4-NHCCH„ |
2-Thienvl |
Name
2-Br
2-CeCCH,
3-Thienyl
3-Benzothienyl 4-[3-[[2-(Benzo fb]thiophen-2-
yl)-l,1-dimethyIethyl]amino]-"
. -2-hydroxypropoxy]benzonitril
1-[[1,l-Dimethyl-2-(3-thienyl)
ethyl]amino]-3-(1-prop en-2-yl
phenoxy)-2-propanol
1-[[2-(Benzo[b]thiophen-2-yl)-l,l-dimethylethyl]amino]-3-(3-tne
thy lphenoxy ] -2-propanol
3- (4-& ce tami dophenoxy)-1-[[1,1-dimethyl-2-(2-thienyl)ethyl]
amino]-2-propanol
3- (2-ßromr-phenoxy ) -1- [ [ 1,1-dimethyl-2-(3-thienyl)ethyl]
amino]-2-propanol
1- [ [ 2- ( Benzo [b_] thiophen- 3-y 1)
-l,l-dimethylethyl]amino]-3-(2-propynylphenoxy)-2-propanol
μ/23
II
24
X K'
17 .2-OCH_
18 2-CH„OH
19 2-OCH CsCH
2-OCH CH=CH
1 L
A-CH-C-NH
20 21
23 2-SCH
25
26
27 H
28 2-CH-CN
29 4-OCHJPh
IV
Heterocyclische Komponente
2-Ihienyl
2-B2nzothienyl
3-3enzothienyl
3-Thienyl
2-rp.hienyl
Name
3-Benzothienyl
2-CF3 | 3-fhienyl |
2-NO2 | 2-3enzothienyl |
0 2-C-NHn |
2-Thienyl |
2-Benzothienyl
3-T.hifenyl
2-JT.hienyl
l-[[l,l-Dimethyl-2-(2-thienyl) ethyl]äraino]'-3-(2-methoxyphenoxy)
-2-propanol
l-[[2-(Benzp[b_]thiophen-2-yl)-l,l-dimethylethyl]amino]-3-[2'-(hydroxymethyl)phenoxy]-2-propanol
1- [ [2-(Benzo[ythiophen-3-yl)
-l,l-dimethylethyl]amino]-3-[2-(propargyloxy)phenoxy]-2-propanol
-l,l-dimethylethyl]amino]-3-[2-(propargyloxy)phenoxy]-2-propanol
3-[2-(Allyloxy)phenoxy]-l-[l,ldimethyl-2-(3-thienyl)ethyl]
amino]-2-propanol
amino]-2-propanol
3-[4-.(earbamoylmethyl)phenoxy]-l-[[l,l-dimethyl-2-(2-thienyl)
ethyl]amino]-2-propanol
3-(2-Cyclopentylphenoxy)-l-[[l,l-dimethyl-2-(2-thienyl)
ethyl]aminp]-2-propanol
ethyl]aminp]-2-propanol
l-[[2-(Benzo[b_]thiophen-3-yl)-1,1-dimethylethyl]amino]-3-12-(methylthio)phenoxy]-2-propanol
l-[[l,l-Dimethyl-2-(3-thienyl)
ethyl]amino]-3-[2-(trifluoro-
nethyl)phenoxy]-2-propanol
1-[[2-(Benzo[ythiophen-2-yl)-1,1-dimethylethyl]amino]-3-(2-nitrophenoxy)-2-propanol
2-[3-[ [l,ii-pimethyl-2-(2-thienyl)ethyl]amino]-2-hydroxypropoxy]benzamide
l-[[2-(Benzo[b_]thiophen-2-yl)-l,l-dimethylethyl]amino]-3-
phenoxy-2-propanol
2-[3-[[l,l-Dimethyl-2-(3-thienyl)-ethyl]amino]-2-hydroxypropoxy]
pheny!acetonitrile
3-(4-Benzyloxy)-l-[[l,l-dimethyl-2-(2-thienyl)ethyl]amino]-2-
propanol
M/23 092 oö
ι Zy
Beispiel 5
1-[[2-(Benzo[b]thiophen-3-yl)-1,1-dimethyläthyl]amino]
3-[2-(N-hydroxy-carboximidophenoxy]-2-propanol
Diese Verbindung wird einfach hergestellt, indem man eine methanolische Lösung, welche ein Äquivalent der
Verbindung (Ic) in Form der freien Base enthält mit zwei Äquivalenten Hydroxylaminbase in Methanol umsetzt
und dann 12 bis 24 Stunden am Rückfluß erhitzt.
Einengen im Vakuum auf einen Rückstand und Kristalli-15
sation aus Alkohol ergibt das gewünschte Produkt.
3- (2-Aminophenoxy) -1- [ [2- (benzo [b] thiophen-2-yl) 1,1-dimethyläthyl]amino]-2-propanol
Diese Verbindung wird leicht hergestellt, indem man das Produkt aus Beispiel 25 katalytisch unter Standard-
*® bedingungen hydriert mit Katalysatoren, die jedem
Chemiker geläufig sind.
Beispiel 30
1 -[[1,1 -Dimethyl-2-{2-thienyl)-äthyl]-amino]-3-(4-hydroxyphenoxy)-2-propanol
Diese Verbindung wird leicht durch katalytische Hydrolyse des Produkts des Beispiels 29 unter Verwendung
von herkömmlichen Hydrolysebedingungen mit einem Palladium auf Aktivkohle Katalysator hergestellt,
Claims (1)
- Patentansprüche 10X für Niedrigalkyl, Niedrigalkenyl, Niedrigalkinyl, Niedrigalkoxy, Niedrigalkenyloxy, Niedrigalkinyloxy, Niedrighydroxyalkyl (wobei "Niedrig" 1 bis einschließlich 4Kohlenstoffatome bedeutet); Benzyloxy; Cyano; Acylamino und Cyanoalkyl (mit 2 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatomen); Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen; Carboxamid-; Halogen; Wasserstoff; Methylthio; Nitro oder Trifluormethyl steht,2
R und R Wasserstoff bedeuten oder zusammen einenPhenylenring bilden; unddie Butylaminophenoxypropanol-Seitenkette entweder in 2- oder 3-Stellung des Thiophenrings gebunden ist und deren pharmazeutische verträgliche Säureadditionssalze.M/23 092 -2-2. Verbindungen nach Anspruch 1, worin X in Orthosteilung am Phenoxyring gebunden ist.3. 2-[3-[[1,1-Dimethyl-2-(2-thienyl)-äthyl]amino ] 2-hydroxypropoxy]-benzonitril (Ia) oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon.4. 1,-[ [1 ,1 -Dimethyl-2- (2-thienyl) -äthyl] amino] -3-(2-methylphenoxy)-2-propanol (Ib) oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon.5. 2-[3-[ [2-(Benzo[b]thiophen-3-yl)-1 , 1-dimethy.läthyl] amino]-2-hydroxypropoxy]-benzonitril (Ic) oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon.6. 1-[[2-(Benzo[b]thiophen-3-yl)-1,1-dimethyläthyl]-amino]-3-(2-methylphenoxy)-2-propanol (Id) oder"°- ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon.7. Verbindungen der allgemeinen Formel (VI)->>^ CH- OHIl -ti CH0-C-NHCH-CHCH0-O(VI)M/23 1worin Υ für Amino; Hydroxyl oder N-Hydroxy-carboximid steht,1R und R Wasserstoff bedeuten oder zusammen einen Phenylenring bilden, unddie Butylamxnophenoxypropanol-Seitenkette entwederin 2- oder 3-Stellung des Thiophenringes gebunden ist ;und deren pharmazeutisch verträgliche · Säureadditionssalze.8. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel IV:(IV) 25worin R1 und R_ die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel II:OCH2CHCH2M/23 092worin X die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt, bei einer Temperatur von 60 bis 200 0C, gegebenenfalls in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, umsetzt und die erhaltene Verbindung gegebenenfalls in ein Säureadditionssalz überführt.10geändert15Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der For- -xnel VJ nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet,daß manA) zur Herstellung der Verbindungen der Formel VI, worin R1 und R_ die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen und Y für NH„ oder OH steht, eine Verbindung der allgemeinen Formel I:20OHCH-C-NHCH0CHCH0-O * t *■ iCH,25 30 35(Dworin R1 und R? die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen und X für NO? oder Benzyloxy steht, der katalytischen Hydrierung unterwirft , oderB) zur Herstellung der Verbindung der Formel VI, worin Y für N-Hydroxycarboximid steht, eineVerbindung der allgemeinen Formel I, worin1 2R und R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen und X für CN steht,nmit Hydroxylamin umsetzt, undοζΜ/23 1die aus Stufe A oder B erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls in das Säureadditxonssalz überführt10. Pharmazeutische Mittel, enthaltend wenigstens eineVerbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, 10 gegebenenfalls in Kombination mit pharmazeutisch verträglichen Trägern und Zusatzstoffen.
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
OAV | Publication of unexamined application with consent of applicant | ||
8181 | Inventor (new situation) |
Free format text: KEIGHBAUM, WILLIAM E., EVANSVILLE, IND., US MATIER, WILLIAM L., LIBERTYVILLE, ILL., US |
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8180 | Miscellaneous part 1 |
Free format text: "VORGEZOGENE OFFENLEGUNG GEM. (PARAGRAPH) 24 NR. 2 PATG BEANTRAGT" IST ZU STREICHEN |
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8110 | Request for examination paragraph 44 | ||
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Owner name: BRISTOL-MYERS SQUIBB CO. (N.D.GES.D.STAATES DELAWA |
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D2 | Grant after examination | ||
8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |