FI76332C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva tertiaera tienyl- och bensotienylbutylaminofenoksipropanoler. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva tertiaera tienyl- och bensotienylbutylaminofenoksipropanoler. Download PDFInfo
- Publication number
- FI76332C FI76332C FI821561A FI821561A FI76332C FI 76332 C FI76332 C FI 76332C FI 821561 A FI821561 A FI 821561A FI 821561 A FI821561 A FI 821561A FI 76332 C FI76332 C FI 76332C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- thienyl
- preparation
- compounds
- mol
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 20
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 title claims description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 16
- -1 benzothienylbutylamino-phenoxypropanols Chemical group 0.000 title description 10
- 230000008569 process Effects 0.000 title description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 35
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 4
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 claims description 3
- POLCUAVZOMRGSN-UHFFFAOYSA-N dipropyl ether Chemical compound CCCOCCC POLCUAVZOMRGSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 16
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Chemical compound [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 8
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 7
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N Epichlorohydrin Chemical compound ClCC1CO1 BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Natural products OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 6
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N n-Butyllithium Substances [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 4
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FUOHKPSBGLXIRL-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)thiophene Chemical class ClCC1=CC=CS1 FUOHKPSBGLXIRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BIJYXIOVXFBJEP-UHFFFAOYSA-N 2-(oxiran-2-ylmethoxy)benzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1OCC1OC1 BIJYXIOVXFBJEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 229940039009 isoproterenol Drugs 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 229960003712 propranolol Drugs 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 3
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene Chemical class C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LPUCQRGMHDYBOK-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethyl-3-thiophen-2-ylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)(C)CC1=CC=CS1 LPUCQRGMHDYBOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFUSXMDYOPXKKT-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-methylphenoxy)methyl]oxirane Chemical compound CC1=CC=CC=C1OCC1OC1 KFUSXMDYOPXKKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 Chemical compound COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N adrenaline Chemical compound CNCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 102000012740 beta Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010079452 beta Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 2
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N hexan-1-ol Chemical compound CCCCCCO ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- QWVGKYWNOKOFNN-UHFFFAOYSA-N o-cresol Chemical compound CC1=CC=CC=C1O QWVGKYWNOKOFNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 2
- VEPAPKPPDFPLAX-UHFFFAOYSA-N 1-(butylamino)-1-phenoxypropan-1-ol Chemical group CCCCNC(O)(CC)OC1=CC=CC=C1 VEPAPKPPDFPLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXZKCWSLPSAIGJ-UHFFFAOYSA-N 1-(tert-butylamino)-3-(1H-indol-2-yl)propan-1-ol Chemical class C1=CC=C2NC(CCC(O)NC(C)(C)C)=CC2=C1 PXZKCWSLPSAIGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 1-butoxybutane Chemical compound CCCCOCCCC DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HKCQYAPIHRALPY-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2-propoxybenzene Chemical compound CCCOC1=CC=CC=C1C HKCQYAPIHRALPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- CHZCERSEMVWNHL-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzonitrile Chemical compound OC1=CC=CC=C1C#N CHZCERSEMVWNHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIXGRXJTSCZWNB-UHFFFAOYSA-N 3-(chloromethyl)-1-benzothiophene Chemical compound C1=CC=C2C(CCl)=CSC2=C1 JIXGRXJTSCZWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFRSIXFISYTVIT-UHFFFAOYSA-N 3-amino-4-methyl-1-naphthalen-1-yloxypentan-2-ol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)C(N)C(C)C)=CC=CC2=C1 MFRSIXFISYTVIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 235000003911 Arachis Nutrition 0.000 description 1
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- ULYXIPVQZSCRBP-UHFFFAOYSA-N CCC(NC1=CC2=CC=CC=C2S1)(O)OC3=CC=CC=C3 Chemical group CCC(NC1=CC2=CC=CC=C2S1)(O)OC3=CC=CC=C3 ULYXIPVQZSCRBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CAAIJIZHXMOHAL-UHFFFAOYSA-N CCCCNC(C(C)C1=CC2=CC=CC=C2S1)(O)OC3=CC=CC=C3 Chemical group CCCCNC(C(C)C1=CC2=CC=CC=C2S1)(O)OC3=CC=CC=C3 CAAIJIZHXMOHAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUGQZFFCHPXWKQ-UHFFFAOYSA-N Propanolamine Chemical group NCCCO WUGQZFFCHPXWKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- WINXNKPZLFISPD-UHFFFAOYSA-M Saccharin sodium Chemical compound [Na+].C1=CC=C2C(=O)[N-]S(=O)(=O)C2=C1 WINXNKPZLFISPD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical group C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000012042 active reagent Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 1
- XDFORSMZCYHNBG-UHFFFAOYSA-N benzonitrile;hydrochloride Chemical compound Cl.N#CC1=CC=CC=C1 XDFORSMZCYHNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 102000016966 beta-2 Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010014499 beta-2 Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000016959 beta-3 Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010014502 beta-3 Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- 229940030611 beta-adrenergic blocking agent Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 229920003064 carboxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000002327 cardiovascular agent Substances 0.000 description 1
- 229940125692 cardiovascular agent Drugs 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 239000000625 cyclamic acid and its Na and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000003944 halohydrins Chemical class 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N lithium butane Chemical compound [Li+].CCC[CH2-] DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloro-2,4-dimethoxyphenyl)-3-oxobutanamide Chemical compound COC1=CC(OC)=C(NC(=O)CC(C)=O)C=C1Cl DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 239000003087 receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 238000000611 regression analysis Methods 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 238000007423 screening assay Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 229910001467 sodium calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001462 sodium cyclamate Drugs 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000002889 sympathetic effect Effects 0.000 description 1
- 210000002820 sympathetic nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- IMCGHZIGRANKHV-AJNGGQMLSA-N tert-butyl (3s,5s)-2-oxo-5-[(2s,4s)-5-oxo-4-propan-2-yloxolan-2-yl]-3-propan-2-ylpyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound O1C(=O)[C@H](C(C)C)C[C@H]1[C@H]1N(C(=O)OC(C)(C)C)C(=O)[C@H](C(C)C)C1 IMCGHZIGRANKHV-AJNGGQMLSA-N 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 210000001186 vagus nerve Anatomy 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
- C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D333/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
- C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
- C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
Description
7633?
Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten tertiääristen tienyyli- ja bentsotienyylibutyyliaminofenoksipropanolien valmistamiseksi 5 Keksinnön kohteena on menetelmä kaavan I mukais ten terapeuttisesti aktiivisten tertiääristen tienyyli-ja bentsotienyyliaminofenoksipropanolien tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi , 10
R \_, CH OH
Ί il 1 i —x
I —I--CH -C-NHCH CHCH -O k J I
g ' I
R CH, 15 jossa kaavassa X on alempi alkyyli tai syano, ja 1 2 R ja R ovat vetyjä tai ne yhdessä muodostavat fenyleeni-20 renkaan; ja butyyliaminofenoksipropanoli-sivuketju on liittynyt tio-feenirenkaaseen joko 2- tai 3-asemaan.
Kaavan I mukaisilla yhdisteillä on selektiivisiä ^-adrenergisiä salpausvaikutuksia.
25 Viime vuosikymmenen aikana on huomattavaa mielen kiintoa kohdistunut 3-aryylioksi-2-hydroksipropyyliamiini-sarjan yhdisteisiin, jotka omaavat /^-adrenergisiä (adrenaliinia vapauttavia) ominaisuuksia ja joita voidaan käyttää kardiovaskulaaristen tautitilojen hoidossa. Näitä 30 rakenteita on propranololi (kaava 1) eli 1-isopropyyli- amino-3-(1-naftoksi)-2-propanoli. Propranololi ja eräät vastaavat natftoksipropanoliamiinit ovat US-patenttijulkaisun 3 337 628 kohteina. Useita myöhempiä patentteja on myönnetty, jotka kohdistuvat karbosyklisiin eettereihin, 35 joissa jotkut muut aromaattiset renkaat tai heterosykli-set systeemit korvaavat propranololin naftoksiryhmän.
2 76332 (ojo]
CH^ OH I
3\ i I
5 ^CH-NH-CH2-CH-CH2-0 (1) CH3 Määrättyjä kaavan 2 mukaisia bentso/b7tiofenoksi-10 sarjan yhdisteitä,
R1 OH
\ t \ N-CH -CH-CH„-0 Γ--[ S~\
/ I KJ
R2 d3X ^ S (2)
15 R
joilla on β-adrenergisiä salpausominaisuuksia, ovat esittäneet: 20 Goldenberg et ai., Eur. J. Med.Chem. - Chemica Therapeu-tica, 9/2 (1974), ss. 123 - 127,
Royer et ai., ibid. 14/5 (1979), ss. 467 - 469,
Agence Nat. Valorisation, E. P. 20-266.
Näissä yhdisteissä normaalien 3-aryylioksi-2-hyd-25 roksipropyyliamiinien aryylirengas on korvattu bentso-tienyylijärjestelmällä rakennemuutoksen saamiseksi.
Ryhmän kaavan 3 mukaisia 3-indolyyli-tert.-butyy-liaminopropanoleja, jotka omaavat antihypertensiivisiä ominaisuuksia, ovat esittäneet Kreigbaum et ai., US-pa-30 tenttijulkaisussa 4 234 595.
CH0 OH
I I
f /—\ 1-n— CH--C-NHCH ~CH-CH,.-0-Ar-X
r3—KJ i 2 i 2 2 35 / CH3 ^ N ^ J (3) R1 3 76332
Edullisissa kaavan I mukaisissa yhdisteissä X on fenoksirenkaan ortoasemassa, ja X on edullisesti metyyli.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä sekä niiden happo-additiosuoloja valmistetaan siten, että kaavan IV mukais-5 ta tienyyli-tert.-butyyliamiinia R1-----_ CH-, ~ Π i I H--ch2-c-nh2 iv 10 S CH3 1 2 jossa R ja R merkitsevät samaa kuin edellä, kuumennetaan palautusjäähdyttäen etanolissa typpikaasun suojaama-15 na noin 12 - 24 tunnin ajan kaavan II mukaisen epoksi-propyylieetterin kanssa OCH2CHCH? 20 X Νοκ 11 jossa X merkitsee samaa kuin edellä, minkä jälkeen näin 25 saatu kaavan I mukainen yhdiste muutetaan haluttaessa farmaseuttisesti hyväksyttävksi happoadditiosuolakseen.
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet sisältävät epäsymmetrisen hiiliatomin propanoliamiinisivuketjussa ja esiintyvät siten optisesti aktiivisina isomeereinä sekä 30 niiden raseemisina muunnoksina. Raseemisten modifikaatioiden erotus enantiomeerien saamiseksi voidaan suorittaa hyvin tunnettujen menettelyjen avulla käyttäen optisesti aktiivisia standardireagensseja, joita tavallisesti käytetään tähän tarkoitukseen.
35 Kaavan I mukaisilla yhdisteillä koe-eläimille suo ritetut biologiset kokeet osoittavat, että niillä on 4 7 6 3 3 2 tehokkaita adrenergisiä ^-reseptorin salpausominaisuuk-sia yhdessä sisäisen sympaattista hermostoa kiihdyttävän vaikutuksen kanssa. Näillä yhdisteillä on myös/3-salpaa-va kardioselektiivinen vaikutus suuremman estovaikutuk-5 sen vuoksi nousseeseen sydämen sykintänopeuteen kuin alentuneeseen verenpaineeseen havaittuna testissä, jossa käytetään f* -adrenergistä stimulointia ärsykkeenä koe-eläimille. Tavanomaisia seulontatestejä käytettiin määritettäessä näiden yhdisteiden kardiosvaskulaarinen profii-10 li. Nämä kokeet ovat: 1. Oraalinen anto rotille, mitä seuraa eläinten ärsytys suonensisäisesti annetulla isoproterenolilla. Iso-proterenoli on hyvin tunnettu adrenerginen /^-reseptori-stimulantti, joka aiheuttaa sydämen sykenopeuden kasvua 15 ja alentaa verenpainetta. Näitä ilmiöitä vastustavat adrenergiset ^'-reseptorisalpausaineet ja suhteelliset tehoarvot saadaan yhdisteille logaritmisten annosvaste-arvojen regressioanalyysin avulla.
2. Suonensisäinen anto (i.v.) nukutetuille koirille 20 bilateraalisesti leikattua vagus-hermoa käyttäen suonensisäisen isoproperenoli-ärsytyksen seuraamana. Tämä menetelmä soveltuu paremmin kuin edellinen tutkittaessa ^-adrenergisiä salpaaja-aineita, jotka itsestään omaavat vaikutuksen sympaattiseen hermostoon. Seulonnan avul- 25 la valittujen yhdisteiden tulokset tätä menetelmää käytettäessä osoittavat annoksesta riippuvan estovaikutuksen verenpaineeseen ja sydämen sykintänopeuteen, jotka on aiheutettu isoproterenoliärsytyksellä. Verrattaessa perusarvoihin ennen lääkkeen annostusta ja annostuksen 30 jälkeen on osoitettu näiden yhdisteiden itsessään nostavan sydämen sykintänopeutta ja alentavan verenpainetta.
Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden edellä kuvatut kardiovaskulaariset vaikutukset liittyvät hypotensiivi-sinä aineina käyttökelpoisten kardiovaskulaaristen ai-35 neiden profiiliin. Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä voi- 5 76332 daan antaa sekä oraalisesti että parenteraalisesti, tehokkaana myrkyttömänä määränä imettäväiselle, jonka tautitila aiheutuu adrenergisten ^3-reseptorien liiallisesta stimulaatiosta, tai imettäväiselle, joka kärsii lii-5 kajännityksestä. Tehokkaalla määrällä tarkoitetaan an nosta, joka aiheuttaa ardenergisen /^-reseptorisalpaaja-vaikutuksen tai antihypertensitiivisen vaikutuksen käsiteltyyn imettäväiseen ilman liiallisia myrkyllisiä sivuvaikutuksia. Annokset vaihtelevat, kohteesta ja va-10 litusta annostustavasta riippuen 0,1 mikrogrammasta 100 milligrammaan kilogrammaa kohti ruumiinpainoa kaavan I mukaista yhdistettä tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää happoadditiosuolaa, mikä annosmäärä yleensä aiheuttaa halutun terapeuttisen vaikutuksen.
15 Kaavan I mukaisia yhdisteitä valmistetaan sovel tamalla tunnettuja menetelmiä (esim. US-patenttijulkaisu 4 234 595) asianmukaisiin lähtömateriaaleihin. Keksinnön mukaisesti käytetään kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi seuraavan reaktiokaavion mukaista menetel-20 mää.
6 76332 r1~1-1 I 4r— ciuci CH3 2 1 CH, 1) NaH I J r3—j-, I 3
(CH,)-CHCO-H -» LiC-CO?Na -> I -4f-CH,-C-CO,H
J 1 2 2) n-BuLi I 1 2 3 4 Jl jj 2 I 2 CH CH, R2 (V) 0 / (C6H5»2P\ N3 Φ
R1 CH, ·" 1 "I
π ~7| I 3 R ^_, f 3
^-jf-CH^ JP^-_CH2C-NCO
2 C"3 2 S CH3 R R2 3 (IV)
O
/\ OH
C1CH,CHCH, Y
l pv *— *PJ
(II) (I3I> 2 25 Edellä olevassa kaaviossa R , R ja X on mää 2 ritetty kaavassa I.
3
Keksinnön mukainen menetelmä kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi käsittää tienyyli-tert.-butyyli-amiinin (IV) kuumentamisen asianmukaisesti substituoidun 30 epoksipropyylieetterin (II) kanssa palautusjäähdyttäen etanolissa typpikaasun suojaamana noin 12 - 24 tunnin ajan. Tämä reaktio tapahtuu helposti tavallisissa laboratoriota! tehdaslaitteistossa sopivissa toimitaolosuhteissa. Kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistus keksinnön mukai-35 sen menetelmän avulla käsittää yleensä yhdisteiden II ja 4 kuumentamisen sellaisenaan tai lukuisten erilaisten 7 76332 reaktiolle inerttien orgaanisten liuottimien läsnäollessa. Sopiviin liuottimiin kuuluvat bentseeni, tolueeni, tetrahydrofuraani, dibutyylieetteri, butanoli, heksanoli, metanoli, dimetoksietaani, etyleeniglykoli jne. Sopiva 5 reaktiolämpötila on välillä noin 60 - 200°C. Katalyyttiä tai kondensointiainetta ei vaadita.
Välituotteet, epoksipropyylieetterit (II) valmistetaan sopivasti antamalla asianmukaisesti substituoidun fenolin reagoida epikloorihydriinin kanssa amiinin katalyyt-10 tisen määrän läsnäollessa, minkä jälkeen suoritetaan käsittely alkalimetallihydroksidin vesiliuoksella tai suorittamalla reaktio käyttäen reaktioväliaineena alkalimetallihydroksidin vesiliuosta, jolloin amiinikatalyyttiä ei tarvita.
15 Kuumennettaessa epikloorihydriiniä huomattavan moolimäärän kanssa fenolia, joka sisältää tipan tai kaksi piperidiiniä katalyyttinä, höyryhauteessa yön yli tapahtuu esitetty kondensaatio, jolloin saadaan yhdistettä II. Muodostuu myös hieman vastaavaa halogeenihydriinivälituo-20 tetta, ja se muutetaan eristämättä yhdisteeksi II käsittelemällä seosta alkalimetallihydroksidin vesiliuoksella. Vaihtoehtoisesti fenolin ja epikloorihydriinin annetaan reagoida riittävän määrän läsnäollessa alkalimetallihydroksidin laimeaa vesiliuosta happamien fenoliryhmien 25 neutraloimiseksi huoneen lämpötilassa, jolloin haluttu välituote (II) muodostuu.
Menetelmä, joka johtaa tienyyli-tert.-butyyliamii-nien (IV) muodostumiseen, käsittää isovoihapon käsittelemisen natriumhydroksidilla ja sitten N-butyylilitiumilla 30 ja sitten saadun organometallisen suolan käsittelyn asianmukaisesti substituoidulla kloorimetyylitiofeenillä tai bentsotiofeenillä. Kloorimetyylitiofeeniyhdisteitä on saatavilla kaupallisesti ja niiden valmistusmenetelmä on esitetty kemian alan kirjallisuudessa, esim. F. F. Blicke ja 35 J. H. Burckhalter, Journal of the American Chemical Socie- 76332 8 ty, 64, (1944), s. 477; ja W. J. King ja F.F. Nord,
Journal of Organic Chemistry, 13 (1948), s. 635. Saatua tienopropaanihappoa (V) käsitellään ensin difenyylifos-foryyliatsidilla ja sitten kaliumhydroksidiliuoksella, 5 jolloin saadaan yhdistettä (IV).
Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä voidaan käsitellä tavanomaisten farmaseuttisten menettelyjen mukaan yksik-köannoksina oelvien farmaseuttisten koostumusten saamiseksi, jotka voiva! olla esimerkiksi tabletteja, kap-10 seleita, jauheita, rakeita, emulsioita, suspensioita ja vastaavia tuotteita. Kiinteät valmisteet sisältävät aktiivista aineosaa sekoitettuna myrkyttömien farmaseuttisten lisäaineiden, kuten esimerkiksi inerttien laimen-timien kanssa, esimerkiksi kalsiumkarbonaatin, natrium-15 karbonaatin, laktoosin, kalsiumfosfaatin tai natrium-fosfaatin; granuloivien ja hajoittavien aineiden, esimerkiksi maissin, tärkkelyksen tai algiinihapon; sideaineiden, esimerkiksi tärkkelyksen, gelatiinin tai akaasiakumin; ja voiteluaineiden esimerkiksi magnesium-20 stearaatin, steariinihapon tai talkin kanssa. Tabletit voivat olla päällystämättömiä tai ne voidaan päällystää tunnettujen menetelmien avulla niin, että ne hajoavat ja absorboituvat hidastuneesti ruuansulatuskanavassa ja aiheuttavat siten vaikutuksen hidastumisen pitkän 25 ajan kuluessa.
Parenteraaliseen annostukseen sopiviin nestemäisiin valmisteisiin kuuluvat liuokset, suspensiot tai emulsiot muodostettuina kaavan I mukaisista yhdisteistä. Kaavan I mukaisten yhdisteiden farmaseuttisten an-30 nosmuotojen vesisuspensiot sisältävät vaikutusaluetta sekoitettuna yhden tai useamman myrkyttömän farmaseuttisen lisäaineen kanssa, jonka tiedetään sopivan vesisuspensioiden valmistamiseen. Sopivia lisäaineita ovat esimerkiksi suspendoivat aineet kuten natriumkarboksietyy-35 liselluloosa, metyyliselluloosa, hydroksipropyylimetyyliselluloosa, 9 76332 natriumalginaatti, polyvinyylipyrrolidoni, traganttikumi ja akaasiakumi. Sopivia dispergoivia tai kostutusaineita ovat luonnossa esiintyvät fosfatidit, esimerkiksi lesitiini, polyoksietyleenistearaatti.
5 Vedettömiä suspensioita voidaan valmistaa sus- pendoimalla vaikutusainetta kasviöljyyn, esimerkiksi maapähkinäöljyyn, oliiviöljyyn, seesamiöljyyn tai kookospäh-kinäöljyyn, tai mineraaliöljyyn, esimerkiksi nestemäiseen parafiiniin. Suspensiot voivat sisältää sakeuttavia ainei-10 ta, kuten mehiläisvahaa, kovaparafiinia tai setyylialkoho-lia. Makeutus- ja makuaineita, joita tavallisesti käytetään farmaseuttisissa koostumuksissa, kuten sakariinia, natriumsyklamaattia, sokeria ja poltettua sokeria, voidaan myös lisätä maukkaiden oraalisten valmisteiden muodostami-15 seksi. Koostumukset voivat sisältää myös muita absorboivia aineita, stabiloivia aineita, tasapainottavia aineita ja puskureita.
Seuraavissa esimerkeissä, jotka kuvaavat kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistusta, lämpötilat on ilmoi-20 tettu Celsius-asteina (°C). Sulamispisteet ovat korjaamattomia. Ydinmagneettiset resonanssispektriominaisuudet (NMR) tarkoittavat kemiallisia siirtymiä (£)) ilmaistuna miljoonasosina (ppm) käyttäen tetrametyylisilaania (TMS) vertailustandardina. Suhteellinen pinta-ala, joka on esi-25 tetty eri siirtymille NMR-spektriarvoissa, vastaa kulloisenkin funktionaalisen tyypin vetyatomien lukumäärää molekyylissä. Siirtymien luonne multiplisiteettien suhteen on ilmoitettu leveänä singlettinä (bs), singlettinä (s), multiplettinä (m) tai dublettina (d). Käytetyt lyhennyk-30 set ovat DMSO-dg (deuterodimetyylisulfoksidi), CDCl^ (deu-terokloroformi) ja ovat muutoin tavanmukaisia. Infrapuna-(IR)-spektrin kuvaus käsittää vain absorptioaaltoluvut (cm ), joilla on funktionaalisen ryhmän tunnistusarvoa. IR-määrityksissä käytettiin laimentimena kaliumbromidia 35 (KBr). Alkuaineanalyysit on ilmoitettu painoprosentteina.
ίο 7 6332
Valmistus l (välituote) 2-(2,3-epoksipropoksi)bentsonitriili (Ha; X = 2-CN)
Liuosta, joka sisälsi 2-syanofenolia (25,0 g, 5 0,21 moolia), epikloorihydriiniä (117 g, 1,26 moolia) ja piperidiiniä (10 tippaa), sekoitettiin ja kuumennettiin 115 - 120°C lämpötilassa öljyhauteessa 2 tuntia. Reaktioseos väkevöitiin sitten reagoimattoman epikloori-hydriinin poistamiseksi. Jäännös laimennettiin tolueenil-10 la ja haihdutettiin kuiviin haihtuvien aineiden viimeisten jäännösten poistamiseksi. Jäännökseksi saatu öljy liuotettiin 260 ml:aan tetrahydrofuraania ja liuosta sekoitettiin 40 - 50°C:n lämpötilassa 1 tunti 260 ml:n kanssa 1-n natriumhydoksidiliuosta. Orgaaninen kerros 15 erotettiin ja väkevöitiin öljyksi, joka yhdistettiin ve-sifaasiin. Seosta uutettiin metyleeniklor.idillä ja uute kuivattiin magnesiumsulfaatilla, sekä väkevöitiin, jolloin saatiin 36,6 g (100 %) öljyä, joka hitaasti kiteytyi vahamaiseksi kiinteäksi aineeksi. Tätä tuotetta (Ha) 20 käytettiin puhdistamatta edelleen reaktioissa kaavan (IV) mukaisten yhdisteiden kanssa yhdisteen (I) saamiseksi. Muita epoksipropyylieettereitä valmistetaan käyttäen samaa menettelyä vain vähäisin muutoksin.
Valmistus 2 (välituote) 25 2,3-epoksi-l-(2-metyylifenoksi)propaani (Hb; X = 2-CHt)
Liuoksen, joka sisälsi orto-kresolia (64,3 g, 0,6 moolia), epikloorihydriiniä (330 g, 3,6 moolia) ja piperidiiniä (5 tippaa), annettiin reagoida ja tuote eris-30 tettiin edellä valmistuksessa 1 esitettyä menettelyä käyttäen. Metyleenikloridiuutteen väkevöinti antoi 95 g raakaa epoksidia (Hb), jota käytettiin puhdistamatta edelleen .
11 763 32
Valmistus 3 (välituote) 1 2 2.2- dimetyyli-3-(2-tienyyli)propaanihappo(Va; R , R = H)
Seos, joka sisälsi 57-%:ista natriumhydridin (3,14 g, 0,074 moolia) öljyemulsiota, THF (68 ml) ja 5 di-isopropyyliamiinia (6,87 g, 0,068 moolia), sijoitettiin typen alle. Lisättiin isovoihappoa (5,98 g, 0,068 moolia) tipottain. Seosta keitettiin palauttaen 15 minuuttia suolanmuodostuksen täydentämiseksi. Jäähdyttämisen jälkeen 0°C lämpötilassa lisättiin 1,6-molaarisen n-butyy-10 lilitiumin liuos heksaanissa (42 ml, 0,068 moolia) pieninä osuuksina pitäen samalla lämpötila 0°C alapuolella. Saatua sameaa liuosta pidettiin 0°C lämpötilassa 15 minuuttia ja lämmitettiin sitten sitä 30-35°C:ssa 30 minuuttia. Jälleen jäähdytettiin 0°C lämpötilaan ja lisät-15 tiin sitten 2-kloorimetyylitiofeenia (9 g, 0,068 moolia) tipottain 15-20 minuutin aikana pitäen samalla länpötila välillä 0-5°c. Seosta pidettiin 0°C lämpötilassa 30 minuuttia, alueella 30-35°C olevassa lämpötilassa 1 tunti ja jäähdytettiin sitten 15°C lämpötilaan.Lisättiin vettä 20 (90 ml) tipottain ja vesipitoinen kerros erotettiin.
Orgaanista faasia pestiin veden (50 ml) ja etyylieette-rin (Et20:n) 75 ml seoksella. Vesiuutteet yhdistettiin, pestiin Et20:lla ja tehtiin sitten happameksi väkevöidyllä suolahapolla. Öljymäistä tuotetta uutettiin Et20:lla 25 ja yhdistetyt Et20-uutteet kuivattiin MgSO^lla.
Poistettaessa Et^O haihduttamalla tyhjiössä saatiin 11,4 g (91 %) tuotetta,jonka puhtaus oli riittävä muuttamista varten yhdisteeksi (IVa). NMR-spektri on yhteensopiva annetun rakenteen kanssa.
30 Valmistus 4 (välituote) 2.2- dimetyyli-3-(3-bentso/b^tienyyli)propaanihappo (Vb; R1, R2 = C4H4 Tätä yhdistettä saatiin 82-%:sena raakana saantona 3-(kloorimetyyli)bentso/b7tiofeenista valmistuksen 3 35 mukaista menettelyä käyttäen. Keltainen, viskoosi öljy antoi NMR-spektrin, joka oli yhteensopiva annetun raken- 12 76332 teen kanssa ja tuote oli riittävän puhdas jatkokäyttöä varten. TLC silikalevyllä antoi R^-arvoksi 0,7 (EtOAc).
Valmistus 5 (välituote) 1 2 a,a-dimetyyli-β-(tienyyli)etanamiini(IVa; R , R = H) 5 Liuosta, joka sisälsi 2,2-dimetyyli-3-(2-tienyyli) propaanihappoa (Va; 11,2 g, 0,06 moolia), difenyylifos-foryyliatsidia (16,7 g, 0,06 moolia) (Aldrich Chemical Company) ja trietyyliamiinia (6,14 g, 0,06 moolia) tert.-butanolissa(100 ml), keitettiin palauttaen 5 tuntia. 10 Liuos kaadettiin veteen (300 ml) ja raakaa materiaalia uutettiin Et^O:]];·. Yhdistetyt uutteet pestiin ruokasuo-laliuoksella, kuivattiin MgSO^rlla ja haihdutettiin lopuksi, jolloin saatiin 11,9 g raakaa välituotetta. Tämä öljy lisättiin seokseen, joka sisälsi etyleenigly-15 kolia (50 ml), vettä (20 tippaa) ja kaliumhydroksidia (10 g). Seosta keitettiin palauttaen 5 tuntia, jäähdytettiin 25°C lämpötilaan, laimennettiin vedellä (300 ml) ja tehtiin happamaksi pH-arvoon 1 väkevöidyllä suolahapolla. Pesu Et20:lla poisti happoon liukenemattoman materiaalin, 20 joka hävitettiin.Vesiliuos tehtiin emäksiseksi 50-%:sella NaOH-liuoksella ja tuotetta uutettiin Et20:lla. Eetteri-uutteet pestiin suolaliuoksella, kuivattiin MgS0^:llä ja haihdutettiin, jolloin saatiin 6,9 g (74 %) tuotetta. NMR-spektri on yhteensopiva annetun rakenteen 25 kanssa.
Valmistus 6 (välituote) g,g-dimetyyli-3-(3-bentso^b^tienyyli)etanamiini (IVb; R1, R2 = C4H4
Yhdisteestä (Vb) saatiin tätä yhdistettä 71-%:sena 30 saantona valmistuksen 5 mukaisen menettelyn avulla. Raa'an öljyn NMR-spektri vastasi esitettyä rakennetta ja tuote oli riittävän puhdas käyttöä varten. TLC silikale-vyillä antoi T^-arvoksi 0,6 (CHCl^, NH^).
13 76332
Esimerkki 1 (lopputuote) 2-/3-//1,l-dimetyyli-2-(2-tienyyli)etyyli7amino7-2-hyd-roksipropoksi/bentsonitriili (I; X = 2-CN, R1, = H)
Liuosta, joka sisälsi 2-(2,3-epoksipropoksi) 5 bentsonitriiliä (Ha; 3,5 g, 0,02 moolia) ja α,α-dimetyy- li-β-(2-tienyyli)etanamiinia (IVa; 3,1 g, 0,02 moolia) 100 millilitrassa vedetöntä etyylialkoholia, keitettiin palauttaen typpiatmosfäärissä 20 tuntia. Reaktioseos väkevöitiin kuiviin ja jäännös kiteytyi seisoessaan. Ki-10 teinen jäännös kiteytettiin uudestaan etyyliasetaatista, jolloin saatiin 3,8 g tuotetta, sp. 90-96°C. Tälle materiaalille suoritettiin värinpoisto jauhemaista aktiivihiiltä käyttäen toisen uudelleenkiteytyksen aikana etyyliasetaatista. Eristettiin valkoinen, kiteinen kiinteä aine, 15 joka painoi 2,3 g, sp. 90-92°C.
Analyysi yhdisteelle cp8H22N2°2Sf laskettu C 65,43, H 6,72, N 8,48 havaittu C 65,20, H 6,81, N 8,46.
NMR (DMSO-dg): 1,02 (6,s); 1,50 (l,bs); 2,80 (4,m); 3,92 20 (l,m); 4,16 (2,d); 5,02 (l,bs); 6,90 (2,m); 7,18 (3,m); 7,65 (2,m).
IR (KBr): 690, 760, 1025, 1260, 1285, 1450, 1490, 1600, 2225 ja 2930 cm”1.
Esimerkki 2 (lopputuote) 25 1-//Ϊ,l-dimetyyli-2-(2-tienyyli)etyyli7amino7-3-(2-metyyli- fenoksi)-2-propanolihydrokloridi (1/ X = 2-CHq, R1, R2 =H) Esimerkissä 1 esitettyjä olosuhteita käyttäen annettiin 2,3-epoksi-l-(2-metyylifenoksi)propaanin (IVa; 8,1 g, 0,05 moolia) ja a, a-dimetyyli-β-(2-tienyyli) etaaniamiinin 30 (IVa; 6,9 g, 0,045 moolia) reagoida keskenään. Uudelleen- kiteytettäessä asetonitriilistä saatiin 10,4 g valkoista kiinteää ainetta, sp. 120-122°C.
Analyysi kaavalle C^g^^NC^S.HC1 laskettu C 60,74, H 7,36, N 3,94 35 havaittu C 60,81, H 7,19, N 3,86.
14 763 3 2 NMR (DMSO-dg): 1,35 (6,s); 2,21 (3,s); 3,28 (4,m); 4,05 (2,d); 4,36 (1,m); 5,60 (l,bs); 7,01 (6,m); 7,45 ( ,m) ; 9,00 (1,bs).
IR (KBr): 700, 750, 1125, 1250, 1465, 1500, 1590, 1605, 5 2800 ja 2980 cm”1.
Esimerkki 3 (lopputuote) 2 - fa -£ζ2 - (bentso^bytiofeeni-3-yyli) -1, l-dimetyyl.ietyyli7 aminq7-2-hydroksipropoksi7bentsonitriilihydrokloridi (I; X = 2-CN, R1, R2 = C2H4) 10 Tämän esimerkin menettely on oleellisesti esimer kin 1 mukainen. Liuosta, joka sisälsi 2-(2,3-epoksipropoksi) bentsonitriiliä (Ha; 1,8 g, 0,01 moolia) ja a, α-dimetyyli-B-(3-bentso^/^tienyyli) etaaniamiinia (IVb; 1,6 g,0,01 moolia) 50 millilitrassa vedetöntä etyylialkoholia, keitet-15 tiin typpiatmosfäärissä 20 tuntia. Reaktioseos väkevöitiin kuiviin ja jäännös liuotettiin 75 millilitraan Et0Ac:tä. Jäähdytettäessä kiteytyi kiinteä aine, joka erotettiin suodattamalla. Kiinteä aine pestiin kylmällä etyyliasetaatilla (Et0Ac:llä) ja kuivattiin ilmassa, jolloin saatiin 2(^ 2,3 g tuotetta, sp. 131-132°C, joka muutettiin hydroklo- ridisuolaksi liuot tumalla tämä materiaali vedettömään etyylialkoholiin ja tekemällä liuos happameksi etanolipi-toisella HCl-liuoksella. Pienentämällä tilavuutta ja jäähdyttämällä saostui 1,6 g harmahtavan valkoista kiinteää 25 ainetta, sp. 164-165°C, joka eristettiin suodattamalla.
Analyysi kaavalle C22H24N2°2S«HCl laskettu C 63,38, H 6,05, N 6,72 havaittu C 63,44, H 6,08, N 6,65 NMR (DMSO-d,.): 1,31 (6,s); 3,40 (4,m); 4,35 (3,m); 6,08 30 b (1,bs) ; 7,30 (4,m); 7,71 (3,m); 8,07 (2,m); 9,11 (l,bs> 9,65 (l,bs).
IR (KBr): 750, 1110, 1260, 1290, 1450, 1490, 1600, 2225, 2800 ja 2980 cm 15 76332
Esimerkki 4 (lopputuote) l-/72-bentso/^tiofeeni-3-yyli) -1,1-dimetyylietyy-li>amino^‘-3- (2-metyyli-fenoksi)-2-propanolihydro-kloridi (I; X = 2-CH,,, R1 , R2 = 5 Esimerkin 3 mukaisia olosuhteita käyttäen annet tiin 2,3-epoksi-l-(2-metyylifenoksipropaanin (4,0 g, 0,02 moolia) reagoida Oi, Cc -dimetyyli-/3>-3-bentso^b7tie-nyyli)etaaniamiinin (IVb; 4,8 g, 0,02 moolia) kanssa. Kiteytettäessä kahdesti vedettömästä etyylialkoholista saa-10 tiin 6,1 g valkoista kiinteää ainetta, sp. 179 - 181°C.
Analyysi kaavalle C22H27N02S’HC^ laskettu: C 65,09 H 6,95 N 3,45 havaittu: C 65,11 H 7,17 N 3,33.
NMR (DMSO-dg): 1,33 (6, s), 2,23 (3, s), 3,40 (4, m) 15 4,10 (2, d), 4,41 (1, m), 5,10 (1, bs), 7,07 (4, m), 7,42 (2, m), 7,62 (1, s), 8,06 (2, m) ja 9,20 (2, bs) .
IR (KBr): 750, 1125, 1250, 1460, 1500, 1590, 1605, 2800 ja 2980 cm-1.
Claims (3)
- 25 I- I I —|-CH2-C-NH2 IV 2 s' I R CH3 1 2 30 jossa R ja R merkitsevät samaa kuin edellä, kuumennetaan palautusjäähdyttäen etanolissa typpikaasun suojaamana noin 12 - 24 tunnin ajan kaavan II mukaisen epoksi-propyylieetterin kanssa, 35 -OCH -CHCH , 1 -tor v 76332 jossa X merkitsee samaa kuin edellä, minkä jälkeen näin saatu kaavan I mukainen yhdiste muutetaan haluttaessa farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolakseen. is 763 32 Förfarande för framställning av terapeutiskt aktiva tertiära tienyl- och bensotienylbutylaminofenoxi-5 propanoler med formeln I eller farmaceutiskt godtagbara syraadditionssalter därav, R1 \--CH3 f O__X ίο I i 1 _ i χυ I —— CH0-C-NHCH0CHCH0-0- 2 | 2 2 R2" i vilken forrael
- 15 X är lägre alkyl eller cyano, 1 2 R och R är väte eller tillsammans bildar en fenylennng; och butylaminofenoxipropanol-sidokedjän har bundits vid tiofenringen antingen i 2- eller 3-ställningen, kännetecknat därav, att en tieny1-tert.-but-20 ylamin med formeln IV, R1
- 25. CH„ li il 1 I —[— CH -c-nh2 IV ^ I R S CH3 1 2 30 väri R och R har samma betydelse som ovan, upphettas under äterloppskylning i etanol och under användande av kväve som skyddsgas i cirka 12 - 24 timmar med en epoxi-propyleter med formeln II r^>r— och2chch2 . ιχ *—[Ό) v 35
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/261,419 US4321398A (en) | 1981-05-07 | 1981-05-07 | Thienyl and benzothienyl-tertiary butylaminophenoxypropanols |
| US26141981 | 1981-05-07 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI821561A0 FI821561A0 (fi) | 1982-05-04 |
| FI821561L FI821561L (fi) | 1982-11-08 |
| FI76332B FI76332B (fi) | 1988-06-30 |
| FI76332C true FI76332C (fi) | 1988-10-10 |
Family
ID=22993221
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI821561A FI76332C (fi) | 1981-05-07 | 1982-05-04 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva tertiaera tienyl- och bensotienylbutylaminofenoksipropanoler. |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4321398A (fi) |
| JP (1) | JPS57206681A (fi) |
| KR (1) | KR880001322B1 (fi) |
| BE (1) | BE893123A (fi) |
| CH (1) | CH649544A5 (fi) |
| CY (1) | CY1374A (fi) |
| DE (1) | DE3217206A1 (fi) |
| DK (1) | DK154559C (fi) |
| ES (1) | ES511915A0 (fi) |
| FI (1) | FI76332C (fi) |
| FR (1) | FR2505337B1 (fi) |
| GB (1) | GB2101987B (fi) |
| GR (1) | GR78378B (fi) |
| HK (1) | HK4888A (fi) |
| HU (1) | HU192755B (fi) |
| IE (1) | IE52856B1 (fi) |
| IL (1) | IL65591A0 (fi) |
| IT (1) | IT1237326B (fi) |
| KE (1) | KE3712A (fi) |
| NL (1) | NL8201839A (fi) |
| SE (1) | SE452618B (fi) |
| SG (1) | SG31087G (fi) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4517188A (en) * | 1983-05-09 | 1985-05-14 | Mead Johnson & Company | 1-Pyrimidinyloxy-3-hetaryl-alkylamino-2-propanols |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL300886A (fi) * | 1962-11-23 | |||
| US3709913A (en) * | 1970-09-14 | 1973-01-09 | Smith Kline French Lab | N-thienylalkyl-beta-alkoxy-trifluoro-methylphenalkylamines |
| US4234595A (en) * | 1977-07-13 | 1980-11-18 | Mead Johnson & Company | 3-Indolyl-tertiary butylaminopropanols |
| CA1116598A (en) * | 1977-07-13 | 1982-01-19 | William T. Comer | 3-indolyl-tertiary butylaminopropanols |
| FR2463765A1 (fr) * | 1979-08-17 | 1981-02-27 | Clin Midy | Nouveaux derives de l'indole actifs sur le systeme cardiovasculaire |
-
1981
- 1981-05-07 US US06/261,419 patent/US4321398A/en not_active Expired - Fee Related
-
1982
- 1982-04-23 IL IL65591A patent/IL65591A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1982-04-27 GR GR67994A patent/GR78378B/el unknown
- 1982-05-04 ES ES511915A patent/ES511915A0/es active Granted
- 1982-05-04 FR FR8207722A patent/FR2505337B1/fr not_active Expired
- 1982-05-04 FI FI821561A patent/FI76332C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-05-04 NL NL8201839A patent/NL8201839A/nl not_active Application Discontinuation
- 1982-05-04 IT IT8248329A patent/IT1237326B/it active
- 1982-05-05 DK DK202182A patent/DK154559C/da not_active IP Right Cessation
- 1982-05-06 HU HU821429A patent/HU192755B/hu not_active IP Right Cessation
- 1982-05-06 IE IE1081/82A patent/IE52856B1/en not_active IP Right Cessation
- 1982-05-06 SE SE8202860A patent/SE452618B/sv not_active IP Right Cessation
- 1982-05-07 GB GB08213328A patent/GB2101987B/en not_active Expired
- 1982-05-07 JP JP57075559A patent/JPS57206681A/ja active Granted
- 1982-05-07 CY CY137482A patent/CY1374A/en unknown
- 1982-05-07 KR KR8201984A patent/KR880001322B1/ko not_active Expired
- 1982-05-07 DE DE19823217206 patent/DE3217206A1/de active Granted
- 1982-05-07 CH CH2867/82A patent/CH649544A5/de not_active IP Right Cessation
- 1982-05-07 BE BE0/208044A patent/BE893123A/fr not_active IP Right Cessation
-
1987
- 1987-03-27 SG SG310/87A patent/SG31087G/en unknown
- 1987-03-31 KE KE3712A patent/KE3712A/xx unknown
-
1988
- 1988-01-21 HK HK48/88A patent/HK4888A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GR78378B (fi) | 1984-09-26 |
| FR2505337B1 (fr) | 1985-11-29 |
| IT1237326B (it) | 1993-05-31 |
| DK154559B (da) | 1988-11-28 |
| CY1374A (en) | 1987-08-07 |
| ES8306738A1 (es) | 1983-06-01 |
| FI76332B (fi) | 1988-06-30 |
| NL8201839A (nl) | 1982-12-01 |
| FI821561A0 (fi) | 1982-05-04 |
| IL65591A0 (en) | 1982-07-30 |
| SG31087G (en) | 1987-07-17 |
| CH649544A5 (de) | 1985-05-31 |
| SE8202860L (sv) | 1982-11-08 |
| DK154559C (da) | 1989-04-24 |
| IT8248329A0 (it) | 1982-05-04 |
| ES511915A0 (es) | 1983-06-01 |
| BE893123A (fr) | 1982-11-08 |
| DK202182A (da) | 1982-11-08 |
| IE52856B1 (en) | 1988-03-30 |
| US4321398A (en) | 1982-03-23 |
| KR880001322B1 (ko) | 1988-07-23 |
| JPH0372067B2 (fi) | 1991-11-15 |
| KE3712A (en) | 1987-04-16 |
| IE821081L (en) | 1982-11-07 |
| DE3217206A1 (de) | 1982-12-09 |
| KR830010101A (ko) | 1983-12-26 |
| HU192755B (en) | 1987-07-28 |
| HK4888A (en) | 1988-01-29 |
| FR2505337A1 (fr) | 1982-11-12 |
| FI821561L (fi) | 1982-11-08 |
| GB2101987A (en) | 1983-01-26 |
| GB2101987B (en) | 1985-10-02 |
| SE452618B (sv) | 1987-12-07 |
| JPS57206681A (en) | 1982-12-18 |
| DE3217206C2 (fi) | 1992-05-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR960003808B1 (ko) | 3-아릴옥시-3-치환된 프로판아민, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물 | |
| GB2131428A (en) | Amine derivatives having histamine h2-blocking activity | |
| HU182019B (en) | Process for producing n-alkyl-aminoalcohols | |
| CA3148244A1 (en) | Urea compound for antagonizing lpa1 receptor | |
| FI80268C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 1-pyrimidinyloxi-3-heteroarylalkylamino-2- propanolderivat. | |
| US8288433B2 (en) | Diazeniumdiolate compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4353922A (en) | Anticholinergic bronchodilators | |
| DE69122759T2 (de) | Acetylenderivate mit lipoxygenase inhibitorischer wirkung | |
| US4857543A (en) | Thiophene derivative and process for preparing the same | |
| JPH0473432B2 (fi) | ||
| FI76332B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva tertiaera tienyl- och bensotienylbutylamino- fenoksipropanoler. | |
| CA2058502A1 (en) | 2-amino-mono-methoxycyclohexyl amides useful as analgesics | |
| US4946862A (en) | Thiophene derivative and process for preparing the same | |
| KR840001775B1 (ko) | 헤테로 사이클릭 유도체의 제조방법 | |
| EP0467435A2 (en) | Benzhydryl derivatives having calmodulin inhibitor properties | |
| US4663334A (en) | Heteroaromatic acetylenes useful as antihypertensive agents | |
| EP0230020A2 (en) | 1,2,3,4,4a,9b-Hexahydro-4a-aminoalkyldibenzofurans, a process for their preparation and their use as medicaments | |
| US4010280A (en) | Phenoxyalkylamine derivatives and preparation thereof | |
| NO803653L (no) | Fremgangsmaate til fremstilling av nye derivater til 2-amino-etanol. | |
| US4868315A (en) | Novel aryloxycycloalkanolaminoalkylene aryl ketones | |
| DK163732B (da) | N-oe2-oeoe5-(aminomethyl)-2-fyranylaamethylthioaa-ethylaa-2-nitro-1,1-ethen-diaminderivater, fremgangsmaade til deres fremstilling og anvendelse af derivaterne til fremstilling af laegemidler | |
| JPS5988458A (ja) | アミン誘導体およびその塩 | |
| Casarrubio et al. | On the syntheses of thiophene analogs of practolol and “reversed” practolol | |
| US4728666A (en) | Heteroaromatic acetylenes useful as antihypertensive agents | |
| CS208780B2 (en) | Method of making the new aminoderovatives of the 2-methyl-5/2-hydroxystyryl/-1,2,4-thiadiazole |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: BRISTOL-MYERS CO |