DK154559B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af thienyl- eller benzothienyl-tert.-butylaminophenoxypropanolderivater - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af thienyl- eller benzothienyl-tert.-butylaminophenoxypropanolderivater Download PDFInfo
- Publication number
- DK154559B DK154559B DK202182A DK202182A DK154559B DK 154559 B DK154559 B DK 154559B DK 202182 A DK202182 A DK 202182A DK 202182 A DK202182 A DK 202182A DK 154559 B DK154559 B DK 154559B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- acid addition
- thienyl
- process according
- addition salt
- pharmaceutically acceptable
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 23
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 13
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 27
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 14
- -1 methylthio, nitro Chemical group 0.000 claims description 14
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 12
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N Epichlorohydrin Chemical class ClCC1CO1 BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 7
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003302 alkenyloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005133 alkynyloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 125000004966 cyanoalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000000843 phenylene group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)* 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- BRCWSNWOYKSUAV-UHFFFAOYSA-N 1-[[1-(1-benzothiophen-3-yl)-2-methylpropan-2-yl]amino]-3-(2-methylphenoxy)propan-2-ol Chemical compound CC1=CC=CC=C1OCC(O)CNC(C)(C)CC1=CSC2=CC=CC=C12 BRCWSNWOYKSUAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- 125000002853 C1-C4 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 1
- VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N phenylbutazonum Chemical compound O=C1C(CCCC)C(=O)N(C=2C=CC=CC=2)N1C1=CC=CC=C1 VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 23
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Chemical compound [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 9
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 9
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000012740 beta Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 5
- 108010079452 beta Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 5
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- 229940039009 isoproterenol Drugs 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 4
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 4
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 4
- FUOHKPSBGLXIRL-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)thiophene Chemical compound ClCC1=CC=CS1 FUOHKPSBGLXIRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010033557 Palpitations Diseases 0.000 description 3
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical group C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 3
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 229960003712 propranolol Drugs 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BIJYXIOVXFBJEP-UHFFFAOYSA-N 2-(oxiran-2-ylmethoxy)benzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1OCC1OC1 BIJYXIOVXFBJEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFUSXMDYOPXKKT-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-methylphenoxy)methyl]oxirane Chemical compound CC1=CC=CC=C1OCC1OC1 KFUSXMDYOPXKKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 2
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N hexan-1-ol Chemical compound CCCCCCO ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 2
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- QWVGKYWNOKOFNN-UHFFFAOYSA-N o-cresol Chemical compound CC1=CC=CC=C1O QWVGKYWNOKOFNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 230000001975 sympathomimetic effect Effects 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- PXZKCWSLPSAIGJ-UHFFFAOYSA-N 1-(tert-butylamino)-3-(1H-indol-2-yl)propan-1-ol Chemical class C1=CC=C2NC(CCC(O)NC(C)(C)C)=CC2=C1 PXZKCWSLPSAIGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMUNWXXNJPVALC-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]-2-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)C(CN1CC2=C(CC1)NN=N2)=O HMUNWXXNJPVALC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KSCYQWHOSFNOLP-UHFFFAOYSA-N 1-amino-2-(1-benzothiophen-2-yl)-2,3,3-trimethyl-1-phenoxybutan-1-ol Chemical class S1C(=CC2=C1C=CC=C2)C(C(O)(OC2=CC=CC=C2)N)(C)C(C)(C)C KSCYQWHOSFNOLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 1-butoxybutane Chemical compound CCCCOCCCC DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- LPUCQRGMHDYBOK-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethyl-3-thiophen-2-ylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)(C)CC1=CC=CS1 LPUCQRGMHDYBOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GTVGSXOGEGDZFW-UHFFFAOYSA-N 2-(1-benzothiophen-2-yl)-1-(tert-butylamino)-1-phenoxypropan-1-ol Chemical class C=1C2=CC=CC=C2SC=1C(C)C(O)(NC(C)(C)C)OC1=CC=CC=C1 GTVGSXOGEGDZFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJLUBHOZZTYQIP-UHFFFAOYSA-N 2-[5-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-1,3,4-oxadiazol-2-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C1=NN=C(O1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2 YJLUBHOZZTYQIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHZCERSEMVWNHL-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzonitrile Chemical compound OC1=CC=CC=C1C#N CHZCERSEMVWNHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 2-propanol Substances CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIDXCONKKJTLDX-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethylcyclopentane-1,2-dione Chemical compound CC1CC(C)C(=O)C1=O MIDXCONKKJTLDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFRSIXFISYTVIT-UHFFFAOYSA-N 3-amino-4-methyl-1-naphthalen-1-yloxypentan-2-ol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)C(N)C(C)C)=CC=CC2=C1 MFRSIXFISYTVIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 235000003911 Arachis Nutrition 0.000 description 1
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 125000006577 C1-C6 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- CGAKIHVSQWMNKH-UHFFFAOYSA-N Cl.CC1=C(OCC(C)O)C=CC=C1 Chemical compound Cl.CC1=C(OCC(C)O)C=CC=C1 CGAKIHVSQWMNKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- WINXNKPZLFISPD-UHFFFAOYSA-M Saccharin sodium Chemical compound [Na+].C1=CC=C2C(=O)[N-]S(=O)(=O)C2=C1 WINXNKPZLFISPD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 240000006394 Sorghum bicolor Species 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000012042 active reagent Substances 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 229940030611 beta-adrenergic blocking agent Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- SWEYNHYBJHPVJL-UHFFFAOYSA-N butanoic acid;sodium Chemical compound [Na].CCCC(O)=O SWEYNHYBJHPVJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 235000013736 caramel Nutrition 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 125000005518 carboxamido group Chemical group 0.000 description 1
- 229920003064 carboxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000005792 cardiovascular activity Effects 0.000 description 1
- 239000002327 cardiovascular agent Substances 0.000 description 1
- 229940125692 cardiovascular agent Drugs 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 1
- 239000000625 cyclamic acid and its Na and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011038 discontinuous diafiltration by volume reduction Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 150000003944 halohydrins Chemical class 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloro-2,4-dimethoxyphenyl)-3-oxobutanamide Chemical compound COC1=CC(OC)=C(NC(=O)CC(C)=O)C=C1Cl DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 150000003152 propanolamines Chemical group 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000000611 regression analysis Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 229910001467 sodium calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001462 sodium cyclamate Drugs 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 230000000392 somatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- IMCGHZIGRANKHV-AJNGGQMLSA-N tert-butyl (3s,5s)-2-oxo-5-[(2s,4s)-5-oxo-4-propan-2-yloxolan-2-yl]-3-propan-2-ylpyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound O1C(=O)[C@H](C(C)C)C[C@H]1[C@H]1N(C(=O)OC(C)(C)C)C(=O)[C@H](C(C)C)C1 IMCGHZIGRANKHV-AJNGGQMLSA-N 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
- C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D333/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
- C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
- C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
Description
i
DK 154559 B
Den foreliggende opfindelse angår en anal ogi fremgangsmåde til fremstilling af.hidtil ukendte thienyl- eller benzothienyl-tert-butyl-aminophenoxypropanolderi vater af den i indledningen til krav 1 angivne art.
5 En betydelig mængde kendt teknik er fremkommet over den sidste tiårs-periode med hensyn til forbindelser af 3-aryloxy-2-hydroxy-propylamin-serien, som har Ø-adrenergiske egenskaber og er nyttige til behandling af kardiovaskulære sygdomme. Disse strukturer eksemplificeres typisk af propranolol (formel 1) med det kemiske navn 1-isopropylamino- 10 3-(l-naphthoxy)-2-propanol. Propranolol og visse beslægtede naphthoxy-propanolaminer er omhandlet i USA-patentskrift nr. 3.337.628. Talrige efterfølgende patenter er blevet udstedt, som omhandler carbocykliske ethere, hvori andre aromatiske ringe eller heterocykliske systemer erstatter propranolols naphthoxygruppe.
15 00 ch3 oh \ ' * 20 CII-^ 2 2 J (1)
Visse benzo/b]thiophenoxy-serier af forbindelser med formel (2)
25 R;l\ °H
N-CH2-CH-CH2-0—r-(ΑΛΙ r2 jU) 30 (2) med )3-adrenergisk blokerende egenskaber er beskrevet i:
Goldenberg, et al., Eur. J. Med. Chem. - Chemica Therapeutica, 9/2, 123-127 (1974.) 35 Royer, et al., ibid. 14/5, 467-469 (1979).
Agence Nat. Valorisation, E.P. 20-266.
I denne serie er benzothienyl-systemet indført til erstatning for arylringen i standard 3-aryloxy-2-hydroxypropyl aminerne for at opnå
DK 154559 B
2 strukturmæssig variation.
I EP-patentskrift nr. 0 025 727 Al er omhandlet 3-indolyl-t-butyl-forbindelser med kardiovaskulær virkning.
En serie 3-indolyl-tert.-butylaminopropanoler (formel 3) med antihyper-5 tensive egenskaber er beskrevet i: ch3 oh
-T“ CH_-C-NHCH_CH-CH_-0-Ar-X
; io i 2 or R1
Kreighbaum, et al., USA-patentskrift nr. 4.234.595.
Den foreliggende opfindelse angår en anal ogifremgangsmåde til fremstilling af thienyl- eller benzothienyl-tert-butylaminophenoxy- 15 propanolderivater med den almene formel (I) eller ikke-toxiske, farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf.
‘W ^ ?h if^-x J CH2~^~NHCH2CHCH2-0~^O~<^' 20 · CH3 ^ (I)
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i krav l's kendetegnende del anførte.
1 2 25 I ovennævnte formel (I) betegner R og R hydrogen eller danner sammen med de carbonatomer til hvilke de er knyttede en phenylenring, X er udvalgt blandt Cj^-alkyl, C2_4-alkenyl, C2_4~alkynyl, C-^-alkoxy, C2 4-alkenyloxy, C^-alkynyloxy, Cj ^-hydroxyalkyl, benzyloxy, cyano, Cj^-acylamino og cyanoalkyl (med 2 til 4 carbonatomer inklusiv), 30 cycloalkyl med 3 til 6 carbonatomer, carboxamido, halogen, hydrogen, methylthio, nitro eller trifluormethyl. Foretrukne forbindelser har X i phenoxyringens ortho-stilling og mest foretrukket er X cyano eller Cj_4-alkyl, især methyl. Butyl aminophenoxypropanol-sidekæden kan være bundet til enten 2-eller 3-stillingen af thiophenkernen.
35 Opfindelsen omfatter fremstillingen af forbindelser med den ovennævnte formel (I) eller syreadditionssaltene deraf. Syreadditionssaltene opnås enten ved omsætning af en organisk base med formel (I) med en syre, fortrinsvis ved kontakt i opløsning, eller ved enhver anden af de
DK 154559 B
3 standardmetoder, som er beskrevet i litteraturen og tilgængelige for enhver fagmand.
De omhandlede forbindelser indeholder et assymetrisk carbonatom i propanolamin-sidekæden og eksisterer derfor som optisk aktive isomere 5 samt racemiske modifikationer deraf. Den foreliggende opfindelse omfatter fremstillingen af alle disse stereo-i somere former. Opspaltning af racemiske modifikationer til frembringelse af enantiomere kan udføres ved anvendelse af velkendte metoder og standard optisk aktive reagenser, der konventionelt anvendes til dette formål.
10 Biologisk testning af de omhandlede forbindelser med formel (I) i dyr viser, at de besidder kraftige, adrenergisk β-receptor blokerende egenskaber sammen med iboende sympatomimetisk aktivitet. Disse forbindelser udviser også ^-blokerende kardioselektivitet som følge af en større inhibitorisk virkning på forøget hjertebankning end på formind-15 sket blodtryk under testning ved anvendelse af Ø-adrenergisk stimulering som udfordring i forsøgsdyr. Konventionelle screening-tests anvendtes til bestemmelse af den kardiovaskulære virkningsprofil for disse forbindelser. Sådanne tests er: 1. Oral administrering til rotter efterfulgt af udsættelse af 20 dyrene for intravenøst administreret isoproterenol. Isoproterenol er en velkendt adrenergisk Ø-receptor-stimulant, som bevirker en forøgelse af hjertebankning og en formindskelse i blodtryk. Disse virkninger antagoniseres af adrenergisk ^-receptor-blokerende midler og relative styrkeværdier opnås ved regressionsanalyse af log dosis-reaktions-data 25 for disse forbindelser.
2. Intravenøs (I.V.) administrering til anæsteti serede hunde med en bilateralt sektioneret vagus efterfulgt af I.V. udsættelse for isoproterenol. Denne metode er bedre egnet end den tidligere test til vurdering af Ø-adrenergisk blokerende midler, som i sig selv besidder 30 iboende sympatomimetisk aktivitet. Resultaterne ved screening af udvalgte forbindelser under anvendelse af denne metode viste dosisafhængig inhibering af blodtryks- og hjertebanknings-reaktionerne fremkaldt ved udsættelse for isoproterenol. Under henvisning til pre- og post-lægemiddel basale hastigheder blev det påvist, at disse 35 forbindelser i sig selv forøger hjertebanken og formindsker blodtryk.
Disse kardiovaskulære virkninger som beskrevet ovenfor for de omhandlede forbindelser hænger sammen med en ønskværdig profil for kardiovaskulære midler, der er nyttige som hypotensive midler. En effek-
DK 154559 B
4 tiv non-toxisk mængde af en forbindelse med formel (I) eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf kan anvendes til systemisk administrering både ad de orale og parenterale veje, til et pattedyr med en sygdomstilstand, som skyldes overdreven stimulering af 5 de adrenergiske β-receptorer, eller til et pattedyr med hypertension. En effektiv mængde skal betyde en dosis, som udøver en adrenergisk β-receptor blokerende virkning eller en antihypertensiv virkning i det angrebne dyr uden utilsigtede toxiske bivirkninger. Dosering vil variere iht. individet og den valgte administreringsvej, med et forventet inter- 10 val på ca. 0,1 /jg til 100 mg/kg legemsvægt af en forbindelse med formel (I) eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionsalt deraf, som i almindelighed tilvejebringerd den ønskede terapeutiske virkning.
Forbindelserne med formel (I) kan fremstilles iht. følgende reaktionsskema, hvor omsætningen af forbindelserne med formel (II) med for- 15 bindeiserne med formel (IV) udgør fremgangsmåden ifølge opfindelsen.
1) NaH «3 r2X?CH’C1 r1 ®3
(CH ) CHCO H--LiC-CO-Na s T^CH^-C-CO-H
20 æ/ R2AsX ia3 - - . (V) / (W2P\ \ 25 3 R. CH_ pi ru i ^O-0H2-c-nh2 - Yl-CH -c-nco j R S «3 CH- ! 30 (iv) L 3 _ . f j 35 (II) (III) / * / (I)
DK 154559 B
5 1 2 I det foregående skema har R , R og X de i formel (I) angivne betydninger. Den foretrukne fremgangsmåde til fremstilling af forbindelser med formel (I) involverer opvarmning af den udvalgte thienyl-tert.-butylamin (IV) med den passende substituerede epoxypropyl ether (II) i 5 ethanol under tilbagesvaling under nitrogen i ca. 12 til 24 timer. Denne omsætning finder let sted i sædvanligt laboratorie- eller anlægsudstyr under bekvemme driftsbetingelser. Fremstilling af forbindelser med formel (I) iht. fremgangsmåden ifølge opfindelsen omfatter i almindelighed opvarmning af (II) og (IV) rent eller i nærværelse af en 10 lang række forskellige for reaktionen inerte organiske opløsningsmidler. Egnede opløsningsmidler omfatter benzen, toluen, tetrahydrofuran, dibutylether, butanol, hexanol, methanol, dimethoxyethan, ethylenglycol, etc. Egnede reaktionstemperaturer er fra ca. 60 til ca. 200°C. Ingen katalysator eller kondensationsmiddel kræves.
15 Epoxypropylether-mellemprodukterne (II) fremstilles hensigtsmæssigt ved omsætning af en tilsvarende eventuelt substitueret phenol (III) med epichlorhydrin i nærværelse af en katalytisk mængde af en amin efterfulgt af en behandling med vandigt al kalimetal hydroxid eller ved i første omgang at udføre reaktionen i et vandigt alkalimetalhydroxid-20 reaktionsmedium, hvor aminkatalysatoren ikke er nødvendig.
Opvarmning af epichlorhydrin i væsentligt molært overskud med en phenol indeholdende en dråbe eller to piperidin som katalysator på et dampbad natten over resulterer i den viste kondensation til dannelse af (II). Nogle af de tilsvarende halogenhydrin-mellemprodukter dannes også 25 og omdannes uden isolering til (II) ved behandling af blandingen med vandigt al kalimetal hydroxid. Alternativt kan phenolen og epichlorhydrin bringes til at reagere i nærværelsen af en tilstrækkelig mængde af et fortyndet, vandigt al kalimetal hydroxid til neutralisering af den sure phenol i ske gruppe ved stuetemperatur med dannelse af det ønskede mel-30 lemprodukt (II).
Fremgangsmåden, som fører til fremstilling af thienyl-tert.-butyl -aminerne (IV) involverer behandling af i sosmørsyre med natrium-hydrid efterfulgt af n-butyllithium, hvorpå man behandler det resulterende organometalsalt med en passende chlormethylthiophen eller 35 -benzothiophen. Chlormethylthiophenforbindelser er kommercielt tilgængelige eller beskrevet i den kemiske litteratur med fremstillingsmetoder, se fx.: F.F. Blicke og J.H. Burchhalter, Journal of the American Chemical Society, 64, 477 (1942); W.J. King og F.F. Nord, Journal of
DK 154559 B
6
Organic Chemistry, 13, 635 (1948). Den resulterende thienopropansyre (V) behandles først med diphenylphosphorylazid efterfulgt af behandling med kaliumhydroxidopløsning til dannelse af (IV).
De omhandlede forbindelser kan formuleres iht. konventionel 5 farmaceutisk praksis til fremstilling af farmaceutiske præparater på enhedsdosisform omfattende fx. tabletter, kapsler, pulvere, granulater, emulsioner, suspensioner o.l. De faste præparater indeholder den aktive bestanddel i blanding med non-toxiske farmaceutiske ex-cipienter såsom inerte fortyndingsmidler, fx. calciumcarbonat, natri -10 umcarbonat, lactose, calciumphosphat eller natriumphosphat, granulerings- og desintegreringsmidler, fx. majs, stivelse eller alginsyre, bindemidler, fx. stivelse, gelatine eller acacia, og smøremidler, fx. magnesiumstearat, stearinsyre eller talkum. Tabletterne kan være uovertrukne eller de kan overtrækkes på kendt måde til forsinkelse 15 af nedbrydning og absorption i mave-tarm-kanal en for herved at tilvejebringe en blivende virkning over et længere tidsrum.
Flydende præparater, som er egnede til parenteral administrering, omfatter opløsninger, suspensioner eller emulsioner af forbindelser med formel (I). De vandige suspensioner af de farmaceutiske 20 dosisformer af forbindelser med formel (I) indeholder den aktive bestanddel i blanding med en eller flere non-toxiske farmaceutiske exci-pienter, som vides at være egnede ved fremstillingen af vandige suspensioner. Egnede excipienter er fx. suspensionsmidler såsom natri umcarboxyethylcel1ulose, methyl cel1ulose, hydroxypropylmethyl -25 cellulose, natriumal gi nat, polyvinyl pyrrol idon, tragakantgummi og acaciagummi. Egnede dispersions- eller befugtningsmidler er naturligt forekommende phosphatider, fx. lecithin, polyoxyethylenstearat.
Ikke-vandige suspensioner kan fremstilles ved at suspendere den aktive bestanddel i en vegetabilsk olie, fx. arachisolie, oliven-30 olie, sesamolie eller kokosnøddeolie, eller i en mineralsk olie, fx. flydende paraffin. Suspensionerne kan indeholde et fortykningsmiddel såsom bivoks, hård paraffin eller cetyl al kohol. Søde- og duftstoffer, der i almindelighed anvendes i farmaceutiske præparater, kan også tilsættes, såsom saccharin, natriumcyclamat, sukker og 35 karamel til frembringelse af et spiseligt oralt præparat. Præparaterne kan også indeholde andre absorptionsmidler, stabiliseringsmidler, fyldmidler og puffere.
De omhandlede forbindelser, fremgangsmåden ifølge opfindelsen til 7
DK 154559 B
fremstilling deraf og deres biologiske virkninger samt udgangsmaterialernes fremstilling belyses nærmere i de følgende eksempler. I de følgende eksempler er temperaturer udtrykt i grader Celsius. Smeltepunkter er ukorrigerede. De kernemagnetiske resonans-spektrale (NMR) 5 egenskaber refererer til kemiske skifteværdier (δ) udtrykt som dele per million (ppm) i forhold til tetramethylsilan (TMS) som referencestandard. Det relative areal, som er rapporteret for de forskellige skifteværdier i de H NMR spektrale data svarer til antallet af hydrogenatomer for en bestemt funktionel type i molekylet. Arten af 10 skifterne med hensyn til multipiicitet er rapporteret som bred singlet (bs), singlet(s), multiplet (m) eller dublet (d). Anvendte forkortelser er DMSO-dg (deuterodimethylsulfoxid), CDC13 (deuterochloroform) og er ellers konventionelle. De infrarøde (IR) spektrale beskrivelser omfatter kun absorptionsbølgetal (cm-*) med identifikationsværdi for funktionelle 15 grupper. IR-bestemmelserne foretoges under anvendelse af kaliumbromid (KBr) som diluent. Elementær-analyserne er rapporterede som vægtprocenter.
Eksempel 1 20 2-(2.3-eDoxvDroDoxv)benzonitri1(IIa:X=2-CN)
En opløsning af 2-cyanophenol (25,0 g, 0,21 mol), epichlorhy-drin (117 g, 1,26 mol) og piperidin (10 dråber) omrørtes og opvarmedes ved 115-120° i et oliebad i 2 timer. Reaktionsblandingen koncentreredes dernæst til fjernelse af uomsat epichlorhydrin. Remanen-25 sen fortyndedes med toluen og bragtes til tørhed til fjernelse af de sidste spor af flygtigt materiale. Residualolien opløstes i 260 ml tetrahydrofuran og opløsningen omrørtes ved 40-50° i 1 time med 260 ml 1 Normal NaOH. Det organiske lag fraskiltes og koncentreredes til en olie, der forenedes med den vandige fase. Blandingen ekstra-30 heredes med methylenchlorid og ekstrakten tørredes (MgSO^) og koncentreredes til dannelse af 36,6 g (100%) olie, som langsomt krystalliserede til et voksagtigt fast stof. Dette produkt (Ila) anvendtes uden yderligere rensning i omsætninger med forbindelser med formel (IV) til dannelse af (I).
35
DK 154559 B
8
Eksempel 2 2.3-epoxv-l-f2-methvlphenoxv)DroDanfIIb:X=2-CHj)
En opløsning af ortho-cresol (64,8 g, 0,6 mol), epichlorhydrin (330 g, 3,6 mol) og piperidin (5 dråber) bragtes til omsætning og 5 produktet i soleredes under anvendelse af samme metoder som anført ovenfor i eksempel 1. Koncentrering af methylenchloridekstrakten gav 95 g råt epoxid (Ilb), der anvendtes uden yderligere rensning.
10 Eksempel 3 1 ? 2.2- dimethvl-3-12-thienvl)propansvrefVa:R .R =H)
En blanding af 57% olieemulsion af natriumhydrid (3,14 g, 0,074 mol), THF (68 ml) og diisopropylamin (6,87 g, 0,068 mol) anbragtes under N2- Isosmørsyre (5,98 g, 0,068 mol) tilsattes dråbevis. Blan-15 di ngen opvarmedes til tilbagesvaling i 15 minutter for at afslutte dannelse af saltet. Efter afkøling til 0° tilsattes en opløsning af 1,6 molær n-butyllithium i hexan (42 ml, 0,068 mol) i små portioner, mens temperaturen holdtes under 10°. Den resulterende uklare opløsning holdtes ved 0° i 15 minutter og opvarmedes dernæst til 30-35° i 30 minutter.
20 Igen efter afkøling til 0° tilsattes dråbevis 2-chlormethylthiophen (9 g, 0,068 mol) over 15-20 minutter, mens temperaturen holdtes mellem 0 og 5°. Blandingen holdtes ved 0° i 30 minutter, i området 30-35° i 1 time, og afkøledes dernæst til 15°. Vand (90 ml) tilsattes dråbevis og det vandige lag fraskiltes. Den organiske fase vaskedes med en blanding af 25 vand (50 ml) og EtgO (75 ml). De vandige ekstrakter forenedes, vaskedes med EtgO og gjordes dernæst sure med koncentreret HC1. Det olieagtige produkt ekstraheredes med Et^O og de forenede EtgO-ekstrakter tørredes over MgSO^. Afdampning af Et20 i vakuum gav 11,4 g (91%) produkt af tilstrækkelig renhed til at kunne anvendes til omdannelse til (IVa).
30 NMR-spektret er i overensstemmelse med den tildelte struktur.
Eksempel 4 2.2- dimethv1-3-f3-benzorblthienvllpropansvrefVb:R^.R^=CJ|HJ^)
Denne forbindelse opnåedes i 82% råt udbytte ud fra 3-(chlor-35 methyl)benzo/b]thiophen under anvendelse af fremgangsmåden i eksempel 3.
Den gule viskose olie frembragte et NMR-spektrum, som var i overensstemmelse med den tildelte struktur og stoffet var tilstrækkelig rent til efterfølgende anvendelse. TLC på silicaplader gav R^ = 0,7 (EtOAc).
DK 154559 B
9
Eksempel 5 ft.tt-dimethyl-fl-^-thienvllethanaminflVaiR^R^H)
En opløsning af 2,2-dimethyl-3-(2-thienyl)propansyre (Va; 11,2 g, 0,06 mol), diphenylphosphorylazid (16,7 g, 0,06 mol) 5 (Aldrich Chemical Company) og triethylamin (6,14 g, 0,06 mol) i tert.-butanol (100 ml) opvarmedes til tilbagesvaling i 5 timer. Opløsningen hældtes i vand (300 ml) og det rå materiale ekstraheredes med EtgO. De forenede ekstrakter vaskedes med saltvand, tørredes over MgSO^ og inddampedes endelig til opnåelse af 11,9 g råt mel-10 lemprodukt. Denne olie sattes til en blanding af ethylenglycol (50 ml), H20 (20 dråber) og KOH (10 g). Blandingen opvarmedes til tilbagesvaling i 5 timer, afkøledes til 25°, fortyndedes med H20 (300 ml) og gjordes sur til pH-værdi 1 med koncentreret HC1. En udvaskning med Et20 fjernede det syreuopløselige materiale, som 15 kasseredes. Den vandige opløsning gjordes basisk med 50% NaOH og produktet ekstraheredes med Et20. Etherekstrakterne udvaskedes med saltvand, tørredes over MgSO^ og inddampedes til opnåelse af 6,9 g (74%) produkt. NMR-spektret er i overensstemmelse med den tildelte struktur.
20
Eksempel 6 1 2 g.g-dimethvl -B-(3-benzo/blthienvl lethanaminnVb:R R =C^)
Et 71% udbytte af denne forbindelse opnåedes ud fra (Vb) ved en med den i eksempel 5 angivne analog fremgangsmåde. Den rå olie 25 frembragte et NMR-spektrum, som var i overensstemmelse med den tildelte struktur og stoffet var tilstrækkelig rent til brug. TLC på silikaplader gav R^ = 0,6 (CHCl^, NH3).
Eksempel 7 30 2-Γ3-ΓΓ1.1-dimethyl-2-(2-thienvllethvllaminol-2-hvdroxvpropoxvl-benzon i tri 1(Ia:-X=2-CN.R1.R2=H)
En opløsning bestående af 2-(2,3-epoxypropoxy)benzonitril (Ila; 3,5 g, 0,02 mol) og a,a-dimethyl-/J-(2-thienyl)ethanamin (IVa; 3,1 g, 0,02 mol) i 100 ml absolut EtOH opvarmedes til tilbagesvaling 35 under en nitrogenatmosfære i 20 timer. Reaktionsopløsningen koncentreredes til tørhed og remanensen udkrystalli seredes ved henstand.
Den krystallinske remanens omkrystalli seredes fra ethyl acetat til opnåelse af 3,8 g materiale, smp. 90-96°. Dette materiale affarvedes
DK 154559 B
10 under anvendelse af pulveriseret aktivt trækul under en anden om-krystallisation fra ethylacetat. Et hvidt krystallinsk fast stof isole-redes, som vejede 2,3 g, smp. 90-92°.
5 Analyse for ^gH^N^S:
Beregnet: C: 65,43%; H: 6,72%; N: 8,48%.
Fundet: C: 65,20%; H: 6,81%; N: 8,46%.
NMR (DMSO-dg): 1,02 (6,s); 1,50 (l,bs); 2,80 (4,m); 3,92 10 (l,m); 4,16 (2,d); 5,02 (l,bs); 6,90 (2,m); 7,18 (3,m); 7,65 (2,m).
IR (KBr): 690, 760, 1025, 1260, 1285, 1450, 1490, 1600, 2225 og 2930 cm"*1.
Eksempel 8 15 1-Γ Γ1.1-dimethyl-2-(2-thi envl)ethvl1ami nol-3-(2-methvlphenoxvl- 2-propanolhvdrochloridfIb:-X=2-CHj.R*.R^=H)
Under anvendelse af de i eksempel 7 angivne betingelser omsattes 2,3-epoxy-l-(2-methylphenoxy)propan (8,1 g, 0,05 mol) og a,a-dimethyl-/J-(2-thienyl)ethanamin (IVa; 6,9 g, 0,045 mol). Omkrystal-20 li sation fra acetonitril gav 10,4 g hvidt fast stof, smp. 120-122°.
Analyse for C18H2gN02S.HCl:
Beregnet: C: 60,74%; H: 7,36%; N: 3,94%.
25 Fundet: C: 60,81%; H: 7,19%; N: 3,86%.
NMR (DMS0-d6): 1,35 (6,s); 2,21 (3,s); 3,28 (4,m); 4,05 (2,d); 4,36 (l,m); 5,60 (l,bs); 7,01 (6,m); 7,45 ( ,m); 9,00 (l,bs), 9,60 (l,bs).
30 IR (KBr): 700, 750, 1125, 1250, 1465, 1500, 1605, 2800 og 2980 -1 cm .
Eksempel 9 2-Γ3-Γ r2-(benzorblthiophen-3-vl1-1.1-dimethvlethvl!aminol-2-35 hvdroxvproooxvl benzonitri 1 hvdrochl orid(Ic: -X=2-CN. R*R^=C>,H^ 1
Fremgangsmåden i dette eksempel er i det væsentlige den samme som anført i eksempel 7. En opløsning bestående af 2-(2,3-epoxypropoxy)-benzonitril (Ila; 1,8 g, 0,01 mol) og a,a-dimethyl-/J-(3-benzo[b]-
DK 154559 B
11 thienyl)ethanamin (IVb; 1,6 g, 0,01 mol) i 50 ml absolut EtOH opvarmedes til tilbagesvaling under en nitrogenatmosfære i 20 timer. Reaktionsopløsningen koncentreredes til tørhed og remanensen opløstes i 75 ml EtOAc. Ved afkøling udkrystalliserede et fast stof, som i soleredes ved 5 filtrering. Det faste stof udvaskedes med kold EtOAc og lufttørredes til opnåelse af 2,3 g materiale, smp. 131-132°, som omdannedes til hydrochloridsaltet ved opløsning af dette materiale i absolut EtOH og syrning med et ethanolisk HC1. Volumenreduktion og afkøling fremkaldte bundfældning og 1,6 g af et off-white fast stof, smp. 164-165° isolere-10 des ved filtrering.
Analyse for ^22^24^2^:
Beregnet: C: 63,38%; H: 6,05%; N: 6,72%.
Fundet: C: 63,44%; H: 6,08%; N: 6,65%.
15 NMR (DMSO-dg): 1,31 (6,s); 3,40 (4,m); 4,35 (3,m); 6,08 (1,bs); 7,30 (4,m); 7,71 (3,m); 8,07 (2,m); 9,11 (l,bs); 9,65 (1,bs).
IR (KBr): 750, 1110, 1260, 1290, 1450, 1490, 1600, 2225, 2800 20 og 2980 cm'1.
Eksempel 10 l-rr2-fbenzorblthiophen-3-vll-l.l-dimethvlethvnamino1-3-I2-methv1-phenoxvl -2-propanol hvdrochl oridfld:-X=2-CH^. R1. R2=C^) 25 Under anvendelse af de i eksempel 9 angivne betingelser omsattes 2,3-epoxy-l-(2-methylphenoxy)propan (4,0 g, 0,02 mol) med α,α-dimethyl-/3-(3-benzo[b]thienyl)ethanamin (IVb; 4,8 g, 0,02 mol). Omkrystalli sation to gange fra absolut EtOH gav 6,1 g af et hvidt fast stof, smp. 179-181°.
30
Analyse for C22^27N02S’HC^:
Beregnet: C: 65,09%; H: 6,95%; N: 3,45%.
Fundet: C: 65,11%; H: 7,17%; N: 3,33%.
35 NMR (DMSO-dg): 1,33 (6,s); 2,23 (3,s); 3,40 (4,m); 4,10 (2,d); 4,41 (l.m); 5,10 (l,bs); 7,07 (4,m); 7,42 (2,m); 7,62 (l,s); 8,06 (2,m); 9,20 (2,bs).
IR (KBr): 750, 1125, 1250, 1460, 1500, 1590, 1605, 2800 og
DK 154559 B
12 2980 cm"1.
Eksempler 11-26
De følgende eksempler i tabel A fremstilles iht. til fremgangs-5 måden i eksempel 7-10 ved omsætning af (II), epichlorhydrinderivatet af udgangsphenolen med (IV), en udvalgt thienyl-tert.-butylamin.
13 DK 154559 B
i o
I i—i i— C I
I i—I o >, (O f—I
- C -C Q.
— j— i—i I -I— +J O '—I
>, O I r-H ε O i- i i C -—' *> nJ ε Q- '—' CM Γ0 i— i—i i—i -i- I r— II Q. >> I—11— Ό CM >i C CM i— I Ο II 1—1 >> 1 * III— d)IT- i—I S- CM CO i— I -C i—li—i CO CM Ο
I- —, S_ -—-- Q. i >—« ο I—I +j *· O I '— C
Q. o +J II C I C I CD I—1C ClfO
0 c -i- i co cm cd co co -——- i—·£ ω co Q.
i—i -i- ·.- C CO I I -C I Q- >>I— 1—1 {= -5 1 P
xz ε O —-I—i-—n 0.1—I Ο X >i I N O-'T’ *" c +J nj N i O >) OOS- OC *—I p~i OOQ.
> i—ii—i C CM Ε X -r-CQ- £= CD 'r— 7; 5=1
(Tj X5 Q) I -I— o _C T- I CD *r— >> -£Z ·γ- CVJ
Z i_« >s_Q r— EC £ CM -C-C >s-C 4-> S ^ x oJci—· so« ω r~i nj i o.+j X4J 77 « >>
^ 1M +J >J JT I—i-C -Q I—II—I O I o CD -Ω 1 I X
\ C CD X +> i— Q. >—Iir— >> ON != - ‘-"r °
\ CD i— O CD >i i O >i X -r~ ·—-- 0)i— O >> C
\/\ _Q >, Q. ε Sr- N£ Ο ε> -C >) N -C CD
yV,—/V .— r- Q -r- -p) >) CPC fOCMi— Q. C £S 4-3 -E
1 +J S- Ό CD I φ 3) Οι P i O εcD 31 91 O.
I / » I CM CD Q. I ·—-CM -Q i— JZ CD i— C Ο t- -Q t— r— II } I i_ ε >> <— — I —' >> Q. O >j <β S--C '—' >5 >> I V y J i—it- x »->jC i-cr— ntx: a -Q -*-> i-ec --/ i -ο Ο —i E CD CMP >1 I+Jp II N P >, co i S- i <D cl i i cd .c *t a) S- cm co i—Ό a T i—11—h -a '—"i- o i— ε +-> ' ε Q- '—' 1—έ p I I - >, I .C S- I T- CD I I II I -r- S- O «3- ,—I <— I—1+JQ.i—ι-οε CO Ό CM CO CM 1—I T3 Q-
CM
sc u
rc K
0-0 Γ- I— ™ -X >> >> ^
<£, W (/) E C C
^ CJ .,-(1) CD <D
_ sc ,— -r- -i- i— τα» *? -°0 -X +j x: i— S SC I w Λ >, c +J >, 4J C >5 +j rt u -a * u m o co ω co
I— I O C N CD N T- CD N
* s-oc··- c ‘7 P
U CD Q. CD -C o +-> PC ω +J ε -O -M JQ I +» -°
φ ο I I 1 CM I I
Hl^ CM CO CM CO CO
τΛ
CO +J CM
yen:
/ <D O CO
---/ c II n: « / \ o SC Ο 3=
. / \ Q. O O O
•-L CM = CM oo o
^ 03 OZ3S CD 31 s- III
v ο ο e: z cq o i—i I I I i I 11
I—I X *3" CM CO "3· CM CM
’o Q- ε
CD
(/) ^ ,—i cm co "d* tn to
I . I 1—I 1—1 1—1 1—I I—I '—I
14 DK 154559 B
CVJ i 1 i i i r—i m 1 —* —1 i— r-t r— O I 'O i --1 >» - O - O E r-H r-lCr-< _? ' I X -< C -< c: I -r; I —£ _T ^ ^ ? ..—s o i te i to —t E i—i i—i E r—1 O 1 fr
,— ςζ .—.CL—»Q. ~ tO >> I i—ifO I Er— —s+J
>-, Φ r- O r— O i-ti-i Xi—il—i 10 >» r—·-
r~ r~ >, C- >, <_ i—11— O i— I r— r— & E } —i E
φ Q. i i O. i i Ο. I >i E >i —1 >ϊ >» 1 p O S-1— ' ·— >, CM <M I CM CM i r—I.C O E ' -= ' bi t 2 2 r- x I >—‘CM I i—‘CM I H-> -E 0) «Τ·*+* <*>'—1 Q- ÆEE ' ^
. . o — I I C I I i i φ CL-- r— Φ III ·Ρ r tO C I
^f-E ffiCOi—i Φ CO —i ^ -—Έ O X -—' E CO CM lH-Q. $52°?
CM+J _d I >s -E I >5 X i— r— +J E Or— φΐι CO-r- F
— φ O-r—. X Q-r—r X O >> >1 ' « C >1 -£ Γ"1TT1 'f *7 g-7? lE OOO OOO EE -C (Μ Q. β) E Ω- O >> l+JQ. OOr—
«Μ , «p-CE -t— E E φ Φ +J -— O -E 0) O E X CMII *r-EO
I CM _c -t— φ .C ·— φ JT ·— φ I S- O.·— ----0 I CM CM -E — E
r-i— ΪΕΓ 5e£ CLJ= En α r— -E JCEE r-L-il 4-> E to >,1 r—i « Q. —i « Q. —s+J r— I I 504-> +J tO O >> ' 'T"’ 7?i® o
Jcco .Or—1—S >> I >>r— CM 4-> I r—>'—>-E -E CO >j J3 t—i O
-t-> I i—ir— I— 1—I|— >> X CO 0>jl E CM Æ r— O. -P ‘ X &- fl) —. O >i >i O >iX O*-^ g JE r—i 0) —· i_r >,—n g r—i O g >> O.
pr o KJ jc -C N -C O i— i Λ +> © Q- « O-CO c O C Nj -C l •—C E+J+J E +-> i— >5 CM I— .ΟΦΕ O CM i— M4->·— C 0) ΊΗ-- 0)0)(1) φ Φ >5 i— I O S- £ ·— — O E Q) -E T3 ·— -E 0)0)1 I C i— .Q ,— E jOr— O) i— i— E tO ·— E Or— E Q) i— +-> lEQ- Æ r— — —i λ o ·—- >4 >, -— >> s- <o >5 to o-oto £>>?>— ’“‘JH,'”' "Τ' - i?
_,__ <— , — y I — — —p — Q_ ' I r—i o -C O- I -C >-, -i—ir— I -E X
i—Ir— f0 CM +> O CM +» O. l+->0 i —il— i+JO ΝΡΓ '—1 r— >> 1—1 >i Q. '—i 0) S- i—i Φ O CM Φ S- Ό- ^ >) CMOS- J—| g "g = m
o —έό 1—'Es- 1—i ε Q- —>'—· -£= τ'εο. VJ
Λ φ Q. Λ-O-S C0 "O CM CO —1 O CO T3 CM —t T3' r-lOE —i "O Q.
11 1 1?
Φ Φ φ O
·-. .r- -P- >r"
_ r--Cr— -C
>> 4J +J >1 >ϊ +f ^*0
— OOEEEOEO
ΦΜΝΟΟΟΝΟΝ
C C ·γ— *c C *·" C
ÆOO-E.E-EO-EO
^JqjQ+j+J-PÆÆÆ I I I ‘ 1 1 1 1 J,
CM CM CO CO CM CM CO CO CM
n= cm
O CM IC
III Ic z I O o I __
CO O CM IC OO CD CO
—r- CM IC O CM Z IC CO CM
0310 CM IC in O u- o ΟΟΟΠΙΟΟΟΟΟΖ i I i O < 1 1 1 1
CM CM CM O e- CM CM CM CM
i
CM
K, 00O)O^H«MC0"0-in
^SSSCMCMCMCMCM
15 DK 154559 B
I I I oil I—
*-v t-H I <-s I O
i— ~CM r— i— C
>> r-I I >! >> <TJ
C I >> C -C CL
φ - x φ +j o •i— i— Ο ·Γ- 01 &- -C >, C JE B O- +J I Φ +J ·>- <
I CM JE I ι— TJ CM
CM IQ. CO -i- 'I
-—- i C i '—' i S- ·—i i—i i >» ai co i >>4-> ·> o
CM X .El CM X -i- t-i C
I O Q.1—I I o E 1—>·£
i— S_ O O i— S- O i—i B
>)T3 -i- E >)T3 +J I « _e >) „e ·ι- .ε >> φ r-ι i—i ΡΓΌ +-> ε +JJCO II— Φ i ·ι- i-η Φ Φ ι ns ε cm ε X» i—. ε cm ι— >>.ε •i— ι as ι—1I— *i“ ι >5 X 4-s Ό ι—i Nl O >i Ό ι—iC ΟΦ ι Ο E N JC. ι Ο Φ ι— *—* i—ι ε Φ e+J —i c j= >>r- ~-r- _Q φφ «> -i- Q. N >)
ι—ι ε ι—’ -Ω r— r— ιΗ ε 1—1 C C
ι—ι ns >, *— >> O >—ι ns >, ΦΦ I—ir—I x i jC C '——I X -Q ·ι—
I I— O CM+JnS I ι— O I -E
co >1 Q- <—ι φ a. co >j o. *3- +->
· f~ Ο I—I ε Ο I—'£ O —" I
I +J S_ ·Γ— S— i +J S- ι CM
CM Φ Q. —ι TS a CM Φ Q- CO -— r“ >>
C
Φ •r- r— £ r— i“ >> >> >> c o c c φ N Φ ai •r— C -r- •γ- .ε Φ -e -c 4J -Q 4-> +->
I I I
CM CM CO CM
E
CM Z Q- nr o cm
Z CM Z
i :r o o=o o o CM H CM sf vo co cn
CM CM CM CM
Claims (6)
1. Anal ogifremgangsmåde til fremstilling af thienyl- eller benzothienyl-tert.-butylaminophenoxy-propanolderivater med den almene formel (I) 5 RSr—n 'H3 ?H I -|—CH2-C-iraCH2CHCH2-o4\_yJ ®3 10 (I) hvori X betegner C14 alkyl, C24 alkenyl, C24 alkynyl, Cj_4 alkoxy, C2 4 alkenyloxy, C24 alkynyloxy, Cj_4 hydroxyalkyl, benzyloxy, cyano, Cj 4 15 acylamino, cyanoalkyl med 2 til 4 carbonatomer, C3_g cycloalkyl, carbox- amido, halogen, hydrogen, methylthio, nitro eller trifluormethyl, 1 2 R og R betegner hydrogen eller danner sammen med de carbonatomer til hvilke de er knyttede en phenylenring eller syreadditionssalte deraf, KENDETEGNET ved, at man omsætter en amin med den almene formel (IVJ 20 R1 _ ™3 v. Rr S CH3 (IV) 25 1 2 hvori R og R har de ovenfor anførte betydninger, med et epichlor-hydrinderivat med den almene formel (II)
30 Hyf V (II) hvori X har den ovenfor anførte betydning, hvorefter en fremstillet forbindelse om ønsket omdannes til et syreadditionssalt deraf.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at X er forskellig fra hydrogen og bundet til phenoxyringens ortho-stilling.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at R*, 2 R og X vælges således, at man fremstiller 2-[3-[[l,l-dimethyl-2- DK 154559 B (2-thienyl)ethyl]amino]-2-hydroxypropoxy]benzonitril (la) eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf.
4. Fremgangsmåde ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at R*, 2 R og X vælges således, at der fremstilles I-[[1,l-dimethyl-2-(2-5 thienyl)-ethyl]amino]-3-(2-methylphenoxy)-2-propanol (Ib) eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf.
5. Fremgangsmåde ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at R1, R og X vælges således, at der fremstilles 2-[3-[[2-benzo[b]thio-phen-3-y1)-1,1-d i methyl ethyl]ami no]-2-hydroxypropoxy]benzon i tri 1 10 (Ic) eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf.
6. Fremgangsmåde ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at R1, 2 R og X vælges således, at der fremstilles l-[[2-(benzo[b]thiophen- 3-yl)1,l-dimethylethyl]amino]-3-(2-methylphenoxy)-2-propanol (Id) eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf. 15 20 25 30
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/261,419 US4321398A (en) | 1981-05-07 | 1981-05-07 | Thienyl and benzothienyl-tertiary butylaminophenoxypropanols |
| US26141981 | 1981-05-07 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK202182A DK202182A (da) | 1982-11-08 |
| DK154559B true DK154559B (da) | 1988-11-28 |
| DK154559C DK154559C (da) | 1989-04-24 |
Family
ID=22993221
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK202182A DK154559C (da) | 1981-05-07 | 1982-05-05 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af thienyl- eller benzothienyl-tert.-butylaminophenoxypropanolderivater |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4321398A (da) |
| JP (1) | JPS57206681A (da) |
| KR (1) | KR880001322B1 (da) |
| BE (1) | BE893123A (da) |
| CH (1) | CH649544A5 (da) |
| CY (1) | CY1374A (da) |
| DE (1) | DE3217206A1 (da) |
| DK (1) | DK154559C (da) |
| ES (1) | ES511915A0 (da) |
| FI (1) | FI76332C (da) |
| FR (1) | FR2505337B1 (da) |
| GB (1) | GB2101987B (da) |
| GR (1) | GR78378B (da) |
| HK (1) | HK4888A (da) |
| HU (1) | HU192755B (da) |
| IE (1) | IE52856B1 (da) |
| IL (1) | IL65591A0 (da) |
| IT (1) | IT1237326B (da) |
| KE (1) | KE3712A (da) |
| NL (1) | NL8201839A (da) |
| SE (1) | SE452618B (da) |
| SG (1) | SG31087G (da) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4517188A (en) * | 1983-05-09 | 1985-05-14 | Mead Johnson & Company | 1-Pyrimidinyloxy-3-hetaryl-alkylamino-2-propanols |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL300886A (da) * | 1962-11-23 | |||
| US3709913A (en) * | 1970-09-14 | 1973-01-09 | Smith Kline French Lab | N-thienylalkyl-beta-alkoxy-trifluoro-methylphenalkylamines |
| US4234595A (en) * | 1977-07-13 | 1980-11-18 | Mead Johnson & Company | 3-Indolyl-tertiary butylaminopropanols |
| CA1116598A (en) * | 1977-07-13 | 1982-01-19 | William T. Comer | 3-indolyl-tertiary butylaminopropanols |
| FR2463765A1 (fr) * | 1979-08-17 | 1981-02-27 | Clin Midy | Nouveaux derives de l'indole actifs sur le systeme cardiovasculaire |
-
1981
- 1981-05-07 US US06/261,419 patent/US4321398A/en not_active Expired - Fee Related
-
1982
- 1982-04-23 IL IL65591A patent/IL65591A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1982-04-27 GR GR67994A patent/GR78378B/el unknown
- 1982-05-04 ES ES511915A patent/ES511915A0/es active Granted
- 1982-05-04 FR FR8207722A patent/FR2505337B1/fr not_active Expired
- 1982-05-04 FI FI821561A patent/FI76332C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-05-04 NL NL8201839A patent/NL8201839A/nl not_active Application Discontinuation
- 1982-05-04 IT IT8248329A patent/IT1237326B/it active
- 1982-05-05 DK DK202182A patent/DK154559C/da not_active IP Right Cessation
- 1982-05-06 HU HU821429A patent/HU192755B/hu not_active IP Right Cessation
- 1982-05-06 IE IE1081/82A patent/IE52856B1/en not_active IP Right Cessation
- 1982-05-06 SE SE8202860A patent/SE452618B/sv not_active IP Right Cessation
- 1982-05-07 GB GB08213328A patent/GB2101987B/en not_active Expired
- 1982-05-07 JP JP57075559A patent/JPS57206681A/ja active Granted
- 1982-05-07 CY CY137482A patent/CY1374A/en unknown
- 1982-05-07 KR KR8201984A patent/KR880001322B1/ko not_active Expired
- 1982-05-07 DE DE19823217206 patent/DE3217206A1/de active Granted
- 1982-05-07 CH CH2867/82A patent/CH649544A5/de not_active IP Right Cessation
- 1982-05-07 BE BE0/208044A patent/BE893123A/fr not_active IP Right Cessation
-
1987
- 1987-03-27 SG SG310/87A patent/SG31087G/en unknown
- 1987-03-31 KE KE3712A patent/KE3712A/xx unknown
-
1988
- 1988-01-21 HK HK48/88A patent/HK4888A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GR78378B (da) | 1984-09-26 |
| FR2505337B1 (fr) | 1985-11-29 |
| IT1237326B (it) | 1993-05-31 |
| CY1374A (en) | 1987-08-07 |
| ES8306738A1 (es) | 1983-06-01 |
| FI76332B (fi) | 1988-06-30 |
| NL8201839A (nl) | 1982-12-01 |
| FI821561A0 (fi) | 1982-05-04 |
| IL65591A0 (en) | 1982-07-30 |
| SG31087G (en) | 1987-07-17 |
| CH649544A5 (de) | 1985-05-31 |
| SE8202860L (sv) | 1982-11-08 |
| DK154559C (da) | 1989-04-24 |
| IT8248329A0 (it) | 1982-05-04 |
| ES511915A0 (es) | 1983-06-01 |
| BE893123A (fr) | 1982-11-08 |
| DK202182A (da) | 1982-11-08 |
| IE52856B1 (en) | 1988-03-30 |
| US4321398A (en) | 1982-03-23 |
| KR880001322B1 (ko) | 1988-07-23 |
| JPH0372067B2 (da) | 1991-11-15 |
| KE3712A (en) | 1987-04-16 |
| IE821081L (en) | 1982-11-07 |
| DE3217206A1 (de) | 1982-12-09 |
| KR830010101A (ko) | 1983-12-26 |
| HU192755B (en) | 1987-07-28 |
| HK4888A (en) | 1988-01-29 |
| FR2505337A1 (fr) | 1982-11-12 |
| FI76332C (fi) | 1988-10-10 |
| FI821561L (fi) | 1982-11-08 |
| GB2101987A (en) | 1983-01-26 |
| GB2101987B (en) | 1985-10-02 |
| SE452618B (sv) | 1987-12-07 |
| JPS57206681A (en) | 1982-12-18 |
| DE3217206C2 (da) | 1992-05-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2617546B2 (ja) | ３‐〔４（１‐置換‐４‐ピペラジニル）ブチル〕‐４‐チアゾリジノンおよびその製法 | |
| HU182019B (en) | Process for producing n-alkyl-aminoalcohols | |
| NL8501856A (nl) | Farmacologisch actieve gesubstitueerde benzamiden. | |
| CA2128139A1 (en) | Mdr reversal agents | |
| EA006430B1 (ru) | Производные n-(арилсульфонил)бета-аминокислот, содержащие замещенную аминометильную группу, способ их получения и содержащие их фармацевтические композиции | |
| CA1303616C (en) | N-1-azabicyclo¬2,2,2|-oct-3yl)-benzamide compounds | |
| US3974156A (en) | 2-(Substituted anilino) methylmorpholine compounds | |
| NO851950L (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzazepinderivater. | |
| DK156568B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-indolderivater | |
| HU203338B (en) | Process for producing thiofene derivatives | |
| DK172113B1 (da) | 5-Substituerede ornithinderivater samt farmaceutisk præparat heraf | |
| DK154559B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af thienyl- eller benzothienyl-tert.-butylaminophenoxypropanolderivater | |
| AU2002219176B2 (en) | Dihydroindole and tetrahydroquinoline derivatives | |
| AU597319B2 (en) | Heteroaromatic acetylenes useful as antihypertensive agents | |
| HU193385B (en) | Process for production of derivatives of diamine and medical preparatives consisting of such substances | |
| HU202222B (en) | Process for producing thiophene derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient | |
| FR2571965A1 (fr) | Medicaments a base de nouveaux derives de la 4 h-dioxino-(4,5-c)-pyridine. | |
| HU188742B (en) | Process for producing substituted 3,4-diamni-1,2,5-thiadiazoles and pharmaceutical compositions of hystamine-h2-receptor antagonistic aczivity containing them as active agents | |
| DK150541B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1-(3-bromisoxazol-5-yl)-2-tert.-butyl-aminoethanol eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte heraf | |
| DK150602B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af aminoderivater af 3-alkyl-5-(2-hydroxy-styryl)-isoxazoler eller fysiologisk acceptable syreadditionssalte heraf | |
| FR2791676A1 (fr) | Nouveaux derives de [(2-substitue-5-[thienyl])-benzyl]- [2-([isopropoxy-5-fluoro]-phenoxy) ethyl]-amine, leur procede de preparation et leur utilisation a titre de medicaments | |
| SU816402A3 (ru) | Способ получени аминопроизводных2-МЕТил-5-(2-ОКСиСТиРил)-1,3,4-ТиА-диАзОлА или иХ СОлЕй | |
| JPH0433787B2 (da) | ||
| Mousseron et al. | Active structures in the 2-aminoethylbenzimidazoles series | |
| JPS648620B2 (da) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |