NO851950L - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzazepinderivater. - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzazepinderivater.

Info

Publication number
NO851950L
NO851950L NO851950A NO851950A NO851950L NO 851950 L NO851950 L NO 851950L NO 851950 A NO851950 A NO 851950A NO 851950 A NO851950 A NO 851950A NO 851950 L NO851950 L NO 851950L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
group
dimethoxy
propyl
tetrahydro
benzazepin
Prior art date
Application number
NO851950A
Other languages
English (en)
Inventor
Manfred Reiffen
Klaus Noll
Joachim Heider
Volkhard Austel
Norbert Hauel
Walter Kobinger
Christian Lillie
Original Assignee
Thomae Gmbh Dr K
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Thomae Gmbh Dr K filed Critical Thomae Gmbh Dr K
Publication of NO851950L publication Critical patent/NO851950L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to ring carbon atoms with alkyl radicals, containing more than four carbon atoms, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/12—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to ring carbon atoms with alkyl radicals, containing more than four carbon atoms, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D233/16—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D223/16—Benzazepines; Hydrogenated benzazepines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/04—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

Gjenstand for foreliggende oppfinnelse er en fremgangsmåte for fremstilling av nye benzazepinderivater med den generelle formel
og deres syreaddisjonssalter, spesielt deres fysiologisk mottag-bare syreaddisjonssalter med uorganiske eller organiske syrer.
De nye forbindelsene oppviser verdifulle farmakologiske egenskaper, spesielt en langvarig, hjertefrekvenssenkende virkning og en nedsettende virkning på hjertets C^-behov.
I den ovenfor angitte generelle formel I betyr
A en -CH2CH2- eller -CH=CH-gruppe,
R 1 et hydrogen-, klor- eller bromatom, en alkyl-, amino-, alkylamino-, dialkylamino-, acylamino-, hydroksy-, alkoksy- eller fenylalkoksy-gruppe, hvorved hver alkyldel kan inneholde 1 -
3 karbonatomer,
1*2 et hydrogen-, klor- eller bromatom, en hydroksy-, alkyl-, alkoksy- eller fenylalkoksygruppe, hvorved alkyldelen kan inneholde 1 - 3 karbonatomer, eller
R 1 og R2sammen en alkylendioksygruppe med 1 eller 2 karbonatomer ,
R^et hydrogen-, klor- eller bromatom, eller en alkoksygruppe med 1 - 3 karbonatomer,
R^et hydrogenatom, en benzyl-, alkyl- eller alkenyl-gruppe, hvorved alkyldelen kan inneholde 1 - 3 karbonatomer og alkenyl-delen 3-5 karbonatomer,
R,- et hydrogen- eller halogenatom, en alkyl- eller alkoksygruppe med 1 - 3 karbonatomer,
Rg et hydrogenatom, en alkyl- eller alkoksygruppe med 1 - 3 karbonatomer eller
Ri- og Rg sammen en alkylendioksygruppe med 1 eller 2 karbonatomer ,
X en iminogruppe som eventuelt er substituert med en benzyl- : gruppe eller en alkylgruppe med 1 - 3 karbonatomer, et oksygen-eller svovelatom, en sulfinyl- eller sulfonylgruppe,
Y en iminogruppe som eventuelt er substituert med en benzylgruppe eller en alkylgruppe med 1 - 3 karbonatomer, en metylen-eller karbonylgruppe,
n tallene 2, 3 eller 4 og
m tallene 2, 3 eller 4.
For de betydninger som innledningsvis er nevnt ved defini-sjonen av restene, kommer eksempelvis i betraktning
for betydningen et hydrogen-, klor- eller bromatom,
en metyl-, etyl-, n-propyl-, isopropyl-, hydroksy-, metoksy-, etoksy-, n-propoksy-, isopropoksy-, amino-, metylamino-, etylamino-, n-propylamino-, isopropylamino-, dimetylamino-, dietyl-amino-, di-n-propylamino-, diisopropylamino-, metyl-etylamino-, metyl-n-propylamino-, metyl-isopropylamino-, etyl-n-propylamino-, formylamino-, acetylamino-, propionylamino-, benzyloksy-, 1-fenyletoksy-, 1-fenylpropoksy-, 2-fenyletoksy- eller 3-fenylpropoksygruppe,
for R2 betydningen et hydrogen-, klor- eller bromatom,
en metyl-, etyl-, n-propyl-, isopropyl-, hydroksy-, metoksy-, etoksy-, n-propoksy-, isopropoksy-, benzyloksy-, 1-fenyletoksy-, 2-fenyletoksy-, 2-fenylpropoksy- eller 3-fenylpropoksygruppe eller sammen med R^betydningen en metylendioksy- eller etylendioksygruppe,
for R^ betydningen et hydrogen-, klor- eller bromatom,
en metoksy-, etoksy-, n-propoksy- eller isopropoksygruppe,
for R^ betydningen et hydrogenatom, en metyl-, etyl-, n-propyl-, isopropyl-, benzyl-, allyl-, buten-(2)-yl- eller penten-(2-ylgruppe,
for R,- betydningen et hydrogen-, fluor-, klor- eller bromatom, en metyl-, etyl-, n-propyl-, isopropyl-, metoksy-, etoksy-, n-propoksy- eller isopropoksygruppe,
for Rg betydningen et hydrogenatom, en metyl-, etyl-, n-propyl-, isopropyl-, metoksy-, etoksy-, n-propoksy- eller isopropoksygruppe eller
sammen med R^ en metylendioksyd- eller etylendioksygruppe,
for X betydningen et oksygen- eller svovelatom, en sulfinyl-, sulfonyl-, imino-, metylimino-, etylimino-, n-propyl-
imino- eller benzyliminogruppe og
for Y betydningen en metylen-, karbonyl-, imino-, metylimino-, etylimino-, n-propylimino- eller benzyliminogruppe.
Foretrukne forbindelser er imidlertid de forbindelser med den generelle formel I, i hvilke
A betyr en -CF^CE^-gruppe,
Y en -CH2-, -CO- eller NH-gruppe,
X et oksygen- eller svovelatom, en NH-, NCH3~, SO- eller S02-gruppe,
n tallene 2, 3 eller 4,
m tallet 3,
R^ et hydrogenatom, en metoksy-, acetylamino-, amino-, metylamino- eller dimetylaminogruppe,
R2 et hydrogen-, klor- eller bromatom, en metoksygruppe eller R^og R2sammen en metylendioksygruppe,
R3 et hydrogen-, klor- eller bromatom eller en metoksygruppe,
R^ et hydrogenatom eller en metylgruppe,
R^ og Rg en metoksygruppe, og deres syreaddisjonssalter, spesielt deres fysiologisk godtagbare syreaddisjonssalter med uorganiske eller organiske syrer.
Særlig foretrukne forbindelser med den ovenfor angitte, generelle formel I er imidlertid de, i hvilke
A betyr en -CH2CH2-gruppe,
Y en -CH2~gruppe,
X et oksygenatom, en imino-, metylimino-, sulfinyl- eller sulfonylgruppe,
n tallene 2 og 3,
m tallet 3,
R^ et hydrogenatom, en metoksy- eller aminogruppe, R2 et hydrogen-, klor- eller bromatom, en metoksygruppe eller R^ og R2sammen en metylendioksygruppe,
R^ et hydrogen-, klor- eller bromatom,
R^ et hydrogenatom eller en metylgruppe,
R^ i 7-stilling en metoksygruppe og
Rg i 8-stilling en metoksygruppe, og deres syreaddisjonssalter, spesielt deres fysiologisk godtagbare syreaddi sjonssalter med uorganiske eller organiske syrer.
Ifølge oppfinnelsen oppnås de nye forbindelsene ved hjelp av følgende fremgangsmåter:
a) omsetning av en forbindelse med den generelle formel med en forbindelse med den generelle formel
A, R^ t R3 , R5'R6'X'Y, m og n som definert innledningsvis ,
' er en hydroksy-, amino- eller alkylaminogruppe som er beskyttet med en beskyttelsesrest, eller har de betydninger som er nevnt innledningsvis for R^,
en av restene U eller V utgjør R^-NH-gruppen, hvorved R 4 er som definert innledningsvis, og
den andre av restene U eller V betyr en nukleofil uttredelsesgruppe som et halogenatom eller en sulfonyloksygruppe, f.eks. et klor-, brom- eller jodatom, metansulfonyloksy-, p-toluensulfonyloksy- eller etoksysulfonyloksygruppen, og eventuelt etterfølgende avspaltning av en anvendt beskyttelsesrest.
Som en beskyttelsesrest for en hydroksygruppe kommer eksempelvis i betraktning trimetylsilyl-, acetyl-, benzoyl-, benzyl- eller tetrahydropyranylgruppen og
som beskyttelsesrest for en amino- eller alkylaminogruppe acetyl-, benzoyl-, etoksykarbonyl- eller benzylgruppen.
Omsetningen gjennomføres hensiktsmessig i et løsningsmid- del eller en løsningsmiddelblanding som aceton, dietyleter, metylformamid, dimetylformamid, dimetylsulfoksyd, benzen, klor-benzen, tetrahydrofuran, benzen/tetrahydrofuran, dioksan eller i et overskudd av de anvendte forbindelsene med de generelle formlene II og/eller III og eventuelt i nærvær av et syrebindende middel, f.eks. et alkoholat som kalium-tert-butylat,
et alkalihydroksyd som natrium- eller kaliumhydroksyd, et alkalikarbonat som kaliumkarbonat, et alkaliamid som natriumamid, et alkalihydrid som natriumhydrid, en tertiær organisk base som trietylamin eller pyrridin, hvorved de sistnevnte samtidig også kan tjene som løsningsmiddel, eller en reaksjonsaksellerator som kaliumjodid avhengig av reaksjonsevnen til den nukleofile, utbyttbare resten, hensiktsmessig ved temperaturer mellom 0 og 150°C, fortrinnsvis ved temperaturer mellom 50 og 120°C, f.eks. ved koketemperaturen for det anvendte løsningsmiddelet. Omsetningen kan imidlertid også gjennomføres uten løsningsmid-del. Særlig fordelaktig gjennomføres imidlertid omsetningen 1 nærvær av en tertiær organisk base eller et overskudd av det anvendte amin med den generelle formel III.
Den eventuelt etterfølgende avspaltning av en anvendt beskyttelsesrest foregår fortrinnsvis hydrolytisk i et vandig løsningsmiddel, f.eks. i vann, isopropanol/vann, tetrahydrofuran/vann eller dioksan/vann, i nærvær av en syre som saltsyre eller svovelsyre eller i nærvær av en alkalibase som natriumhydroksyd eller kaliumhydroksyd ved temperaturer mellom 0 og 100°C, fortrinnsvis ved koketemperaturen for reaksjonsblandingen. Avspaltningen av en benzylrest foregår imidlertid fortrinnsvis hydrogenolytisk, f.eks. med hydrogen i nærvær av en katalysator som palladium/kull i et løsningsmiddel som metanol, etanol, eddiksyreetylester eller iseddik, eventuelt under tilsetning av en syre som saltsyre, ved temperaturer mellom og 50°C, fortrinnsvis imidlertid ved romtemperatur, og et hydrogentrykk fra 1 til 7 bar, men fortrinnsvis fra 3 til 5 bar. b) For fremstilling av forbindelser med den generelle formel I, i hvilke R^er en alkylgruppe og/eller R^ er en dialkylaminogruppe, og X er som definert innledningsvis, eller en iminogruppe som er substituert med en alkylgruppe med 1 - 3 karbonatomer : Omsetning av en forbindelse med den generelle formel
i hvilken
A, R2, R3, , Rg, Y, m og n er som definert innledningsvis, R^' er en hydroksy-, amino- eller alkylaminogruppe som er beskyttet med en beskyttelsesrest, eller har de betydninger som innledningsvis er nevnt for R^,
R^<1>er et hydrogenatom eller har de betydninger som innledningsvis er nevnt for R^, og
X' er en iminogruppe eller har de betydninger som innledningsvis er nevnt for X, hvorved imidlertid enten R^'
må være et hydrogenatom eller X' må være en iminogruppe, med en forbindelse med formelen
i hvilken
R^betyr et hydrogenatom, en metyl- eller etylgruppe,
i nærvær av et reduksjonsmiddel.
Omsetningen gjennomføres hensiktsmessig i et egnet løs-ningsmiddel eller en egnet løsningsmiddelblanding som vann, vann/metanol, metanol, etanol, etanol/eddiksyreetylester eller dioksan i nærvær av et reduksjonsmiddel, f.eks. i nærvær av maursyre, av katalytisk påvirket hydrogen eller et komplekst metallhydrid, ved temperaturer mellom 0 og 100°C, men fortrinnsvis ved temperaturer mellom 20 og 80°C.
Særlig fordelaktig gjennomføres den reduktive amineringen i nærvær av et komplekst metallhydrid som litium- eller natriumcyanborhydrid, fortrinnsvis ved en pH-verdi på 6 - 7 og ved romtemperatur. c) For fremstilling av forbindelser med den generelle formel I, i hvilke X betyr en sulfinyl- eller sulfonylgruppe: oksydasjon av en forbindelse med den generelle formel
i hvilken
A, R~til Rg, Y, m og n er som definert innledningsvis
og
R^<1>er en hydroksy-, amino- eller alkylaminogruppe som
er beskyttet med en beskyttelsesgruppe, eller har de betydninger som innledningsvis er nevnt for R^, og eventuelt etterfølgende avspaltning av en anvendt beskyttelsesrest .
Oksydasjonen gjennomføres i et løsningsmiddel som iseddik, kloroform eller aceton i nærvær av et oksydasjonsmiddel som hydrogenperoksyd, kaliumpermanganat, m-klorperbenzosyre eller kaliumpersulfat ved temperaturer mellom 0 og 80°C, men fortrinnsvis ved temperaturer mellom 5 og 40°C.
Ved anvendelse av én ekvivalent av det anvendte oksydasjonsmiddel oppnås foretrukket de tilsvarende sulfinylforbindel-ser og ved anvendelse av to ekvivalenter av det anvendte oksy-das jonsmiddelet de tilsvarende sulfonylforbindelser.
Den eventuelt etterfølgende avspaltning av en anvendt beskyttelsesrest foregår fortrinnsvis hydrolytisk i et vandig løsningsmiddel, f.eks. i vann, isopropanol/vann, tetrahydrofuran/vann eller dioksan/vann, i nærvær av en syre som saltsyre eller svovelsyre eller i nærvær av en alkalibase som natriumhydroksyd eller kaliumhydroksyd ved temperaturer mellom 0 og 100°C, fortrinnsvis ved koketemperaturen for reaksjonsblandingen.
d) For fremstilling av forbindelser med den generelle formel I, i hvilke X betyr en iminogruppe som eventuelt er substituert
med en alkylgruppe, et oksygen- eller svovelatom:
omsetning av en forbindelse med den generelle formel
i hvilken
A, R,., Rg, Y, m og n er som definert innledningsvis,
R^" er en beskyttelsesgruppe for en aminogruppe eller har med unntagelse av hydrogenatomet, de betydninger som er nevnt innledningsvis for R^og
W er en nukleofil uttredelsesgruppe som er halogenatom eller en sulfonyloksygruppe, f.eks. et klor-, brom- eller jodatom, metansulfonyloksy-, p-toluensulfonyloksy- eller etoksysulfonyloksygruppen, med en forbindelse med den generelle formel
i hvilken
R^og R^er som definert innledningsvis,
R^" betyr en amino-, alkylamino- eller hydroksygruppe som er beskyttet med en beskyttelsesrest, et hydrogen-, klor- eller bromatom, en dialkylamino- eller alkoksygruppe, hvorved hver alkyldel kan inneholde 1 - 3 karbonatomer, og
X" betyr en iminogruppe som eventuelt er substituert
med en alkylgruppe med 1 - 3 karbonatomer, et oksygen-eller svovelatom, og eventuelt etterfølgende avspaltning av en anvendt beskyttelsesrest.
Omsetningen gjennomføres hensiktsmessig i et løsningsmid-del eller en løsningsmiddelblanding som aceton, dietyleter, metylformamid, dimetylformamid, dimetylsulfoksyd, benzen, klor-benzen, tetrahydrofuran, benzen/tetrahydrofuran eller dioksan og eventuelt i nærvær av et syrebindende middel, f.eks. et alkoholat som kalium-tert-butylat, et alkalihydroksyd som natrium- eller kaliumhydroksyd, et alkalikarbonat som kaliumkarbonat, et alkaliamid som natriumamid, et alkalihydrid som natriumhydrid, en tertiær, organisk base som trietylamin eller pyrridin, hvorved de sistnevnte samtidig også kan tjene som løsningsmiddel, eller en reaksjonsaksellerator som kaliumjodid avhengig av reaksjonsevnen til den nukleofile, utbyttbare resten, hensiktsmessig ved temperaturer mellom 0 og 150°C, fortrinnsvis ved temperaturer mellom 50 og 120°C, f.eks. ved koketemperaturen for det anvendte løsningsmiddelet. Omsetningen kan imidlertid også gjennomføres uten løsningsmiddel. Særlig fordelaktig gjennomføres omsetningen i nærvær av en tertiær, organisk base.
Den eventuelle etterfølgende avspaltning av en anvendt beskyttelsesrest foregår fortrinnsvis hydrolytisk i et vandig løsningsmiddel, f.eks. i vann, isopropanol/vann, tetrahydrofuran/vann eller dioksan/vann, i nærvær av en syre som saltsyre eller svovelsyre eller i nærvær av en alkalibase som natriumhydroksyd eller kaliumhydroksyd ved temperaturer mellom 0 og 100°C, fortrinnsvis ved koketemperaturen for reaksjonsblandingen. Avspaltningen av en benzylrest foregår imidlertid fortrinnsvis hydrogenolytisk, f.eks. med hydrogen i nærvær av en katalysator som palladium/kull i et løsningsmiddel som metanol, etanol, eddiksyreetylester eller iseddik, eventuelt under tilsetning av en syre som saltsyre, ved temperaturer mellom 0 og 50°C, fortrinnsvis ved romtemperatur, og et hydrogentrykk på 1 til 7 bar, fortrinnsvis fra 3 til 5 bar. e) For fremstilling av forbindelser med den generelle formel I, i hvilke Y er en karbonylgruppe:
oksydasjon av forbindelse med den generelle formel
A, R2til Rg, X, m og n er som definert innledningsvis
og
R1<1>er en hydroksy-, amino- eller alkylaminogruppe som
er beskyttet med en beskyttelsesrest, eller har de betydninger som innledningsvis er angitt for R^, og eventuelt etterfølgende avspaltning av en beskyttelsesgruppe.
Oksydasjonen gjennomføres fortrinnsvis med et oksydasjonsmiddel som kaliumpermanganat, selendioksyd eller natriumdikromat i et egnet løsningsmiddel eller en egnet løsningsmiddelblanding som vann, vann/dioksan, iseddik, vann/eddiksyre eller eddiksyre-anhydrid ved temperaturer mellom 10 og 100°C, fortrinnsvis ved temperaturer mellom 20 og 80°C. Dersom X i forbindelsen med formel I er et svovelatom eller en sulfinylgruppe, kan det samtidig foregå oksydasjon til X = SO eller S02.
f) For fremstilling av forbindelser med den generelle formel I, i hvilke Y er en iminogruppe som eventuelt er substituert
med en benzyl- eller alkylgruppe:
Omsetning av en forbindelse med den generelle formel
i hvilken
R2, R^, R,., Rg, A, m og n er som definert innledningsvis ,
R^1 er en hydroksy-, amino- eller alkylaminogruppe som er beskyttet med en beskyttelsesrest, eller har de betydninger som er nevnt innledningsvis for R^,
R^" er en beskyttelsesgruppe for en iminogruppe eller har med unntagelse av hydrogenatomet de betydninger som er nevnt innledningsvis for R^,
X'" er en iminogruppe som er beskyttet med en beskyttelsesgruppe, eller har med unntagelse av iminogruppen,
de betydninger som innledningsvis er nevnt for X, og Rq betyr et hydrogenatom, en benzylgruppe eller en al-
kylgruppe med 1 - 3 karbonatomer, med et kullsyrederivat med den generelle formel
i hvilken
W, som kan være like eller forskjellige, betyr en nukleofil uttredelsesgruppe, f.eks. et klor- eller bromatom, en alkoksygruppe med 1 - 3 karbonatomer, en imidazolyl-(1)-gruppe eller også en triklormetoksygruppe, når den andre av restene W betyr et klor- eller bromatom, og eventuelt etterfølgende avspaltning av en anvendt beskyttelsesrest.
Som beskyttelsesrest for en hydroksygruppe kommer eksempelvis i betraktning trimetylsilyl-, acetyl-, benzoyl-, benzyl-eller tetrahydropyranolgruppen og
som beskyttelsesrest for en amino- eller alkylaminogruppe acetyl-, benzoyl-, etoksykarbonyl- eller benzylgruppen.
Omsetningen gjennomføres hensiktsmessig i et løsnings-middel eller en løsningsmiddelblanding som etylacetat, metylenklorid, tetraklorkarbon, benzen, tetrahydrofuran, benzen/tetrahydrofuran, dioksan eller acetonitril, hensiktsmessig ved temperaturer mellom 0 og 150°C, fortrinnsvis ved koketemperaturen for det anvendte løsningsmiddel, f.eks. ved temperaturer mellom 40 og 100°C, og eventuelt i nærvær av et syrebindende middel som kaliumkarbonat, natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd, pyrridin eller trietylamin, hvorved de sistnevnte samtidig også kan tjene som løsningsmidler. Omsetningen kan imidlertid også gjennomføres uten løsningsmidler. Dersom minst én av restene W i en anvendt forbindelse med den generelle formel XI betyr en alkoksygruppe med 1 - 3 karbonatomer, gjennomføres omsetningen fortrinnsvis i et overskudd av den anvendte ester som løsningsmiddel.
Den eventuelle etterfølgende avspaltning av en anvendt beskyttelsesrest foregår fortrinnsvis hydrolytisk i et vandig løsningsmiddel, f.eks. i vann, isopropanol/vann, tetrahydrofuran/vann eller dioksan/vann, i nærvær av en syre som saltsyre eller svovelsyre eller i nærvær av en alkalibase som natriumhydroksyd eller kaliumhydroksyd ved temperaturer mellom 0 og 100°C, fortrinnsvis ved koketemperaturen for reaksjonsblandin gen. Avspaltningen av en benzylrest kan imidlertid også foregå hydrogenolytisk, f.eks. med hydrogen i nærvær av en katalysator som palladium/kull, i et løsningsmiddel som metanol, etanol, eddiksyreetylester eller iseddik, eventuelt under tilsetning av en syre som saltsyre, ved temperaturer mellom 0 og 50°C, fortrinnsvis ved romtemperatur, og et hydrogentrykk på 1 -
7 bar, fortrinnsvis på 3 - 5 bar.
g) For fremstilling av forbindelser med den generelle formel I, i hvilke betyr en alkoksy-, amino-, alkylamino- eller
dialkylaminogruppe og minst én av restene R2eller R^er et klor- eller bromatom:
Halogenering av en forbindelse med den generelle formel
i hvilken
A, R2, R^ til Rg, X, Y, m og n er som definert innledningsvis og
R^" betyr en alkoksy-, amino-, alkylamino- eller dialkylaminogruppe .
Halogeneringen gjennomføres fortrinnsvis i et egnet løs-ningsmiddel som iseddik, metylenklorid eller dioksan i nærvær av et halogeneringsmiddel som klor eller brom ved temperaturer mellom 0 og 50°C, fortrinnsvis ved romtemperatur.
h) For fremstilling av forbindelser med den generelle formel I, i hvilke R^ betyr et hydrogenatom eller X en iminogruppe
eller Y en iminogruppe eller R^et hydrogenatom og X og/eller Y en iminogruppe:
Debenzylering av en forbindelse med den generelle formel
i hvilken
til Rg, A, X, Y, m og n er som definert innledningsvis, hvorved imidlertid R^må være en benzylgruppe eller X en benzyliminogruppe eller Y en benzyliminogruppe.
Debenzyleringen foregår fortrinnsvis hydrogenolytisk, f.eks. med hydrogen i nærvær av en katalysator som palladium/ kull, i et løsningsmiddel som metanol, etanol, eddiksyreetylester eller iseddik, eventuelt under tilsetning av en syre som saltsyre, ved temperaturer mellom 0 og 50°C, fortrinnsvis ved romtemperatur, og et hydrogentrykk på 1 - 7 bar, fortrinnsvis på 3 - 5 bar.
De oppnådde forbindelser med den generelle formel I kan overføres til deres syreaddisjonssalter, spesielt til deres fysiologisk godtagbare syreaddisjonssalter med uorganiske eller organiske syrer. Som syrer kommer herved eksempelvis i betraktning saltsyre, bromhydrogensyre, svovelsyre, fosforsyre, eddiksyre, melkesyre, sitronsyre, vinsyre, ravsyre, maleinsyre eller fumarsyre.
De forbindelser med de generelle formlene II til XIII
som anvendes som utgangsstoffer, er delvis kjente fra littera-turen, henholdsvis oppnås de ved hjelp av i og for seg kjente fremgangsmåter.
Således oppnås eksempelvis en utgangsforbindelse med
den generelle formel II ved omsetning av et tilsvarende benzazepin med en tilsvarende halogenforbindelse og eventuelt ved etterfølgende omsetning med et tilsvarende amin. Det nødven-dige tilsvarende benzazepin som er usubstituert i 3-stilling, oppnås ved ringslutning av en tilsvarende forbindelse, f.eks. ved ringslutning av en forbindelse med den generelle formel
og etterfølgende katalytisk hydrering og/eller oksydasjon, f.eks. med selendioksyd.
De forbindelser med de generelle formlene IX, X, XII eller XIII som anvendes som utgangsstoffer, oppnås eksempelvis ved omsetning av et tilsvarende substituert 1-klor-propan med den generelle formel II med et tilsvarende amin med den generelle formel III.
En forbindelse med den generelle formel IV som anvendes som utgangsstoff, oppnås fortrinnsvis ved omsetning av en tilsvarende halogenforbindelse med et tilsvarende amin og eventuelt etterfølgende avspaltning av beskyttelsesrester, som er anvendt for beskyttelse av hydroksy- og/eller aminogrupper.
Som allerede nevnt innledningsvis, oppviser de nye forbindelsene med den generelle formel I og deres fysiologisk godtagbare syreaddisjonssalter med uorganiske eller organiske syrer verdifulle farmakologiske egenskaper, spesielt med få bivirkninger, f.eks. en lite antimuskarinisk virkning, en langvarig hjertefrekvens-senkende virkning, såvel som en senkning av hjertets C^-behov, dessuten oppviser de en o<-blokkerende virkning .
Eksempelvis ble forbindelsene
A = N-^ 3-(7,8-dimetoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-propylj-N-(2-fenylamino)-etyl-metylamin,
B = N- [3-(7,8-diemtoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-propyl]-N- [2-(3,4-dimetoksyfenyloksy)-etylj-metylamin
og
C = N-[3-(7,8-dimetoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-propyl]-N-(3-fenyltio-propyl)-metylamin undersøkt på deres biologiske egenskaper:
Virkning på hjertefrekvensen hos rotter:
Virkningen av de substanser som skulle undersøkes på hjertefrekvensen ble undersøkt pr. dose på 2 rotter med en gjennomsnittlig vekt på 250 - 300 g. Rottene ble narkotisert med pentobarbital (50 mg/kg i.p. og 20 mg/kg s.c). Substan-sene som skulle undersøkes ble i vandig løsning injisert i Vena jugularis (0,1 ml/100 g).
Blodtrykket ble målt ved hjelp av en kanyle som var inn-bundet i A. carotis, og hjertefrekvensen ble registrert fra et EKG som var avledet med nålelektroder (II. eller III. av-ledning). Dyrenes hjertefrekvens i kontrollperioden lå mellom 350 og 450 slag/minutt (S/min).
Den etterfølgende tabell inneholder de fundne verdiene:
Forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen oppviser en god tålbarhet, da det ikke kunne oppdages noen toksiske bivirkninger i de ovenfor angitte undersøkelsene.
På grunn av deres farmakologiske egenskaper egner forbindelsene som er fremstilt ifølge oppfinnelsen seg for behandling av sinustachykardier med forskjellig årsak og for profylakse og terapi av iskjemiske hjertesykdommer.
Den dosering som er nødvendig for oppnåelse av en tilsvarende virkning, oppgår hensiktsmessig til én til to ganger daglig 0,03 - 0,4 mg/kg kroppsvekt, fortrinnsvis 0,07 - 0,25 mg/kg kroppsvekt. De forbindelser som fremstilles igølge oppfinnelsen med den generelle formel I såvel som deres fysiologisk godtagbare syreaddisjonssalter med uorganiske eller organiske syrer, eventuelt i kombinasjon med andre aktive substanser, sammen med ett eller flere inerte, vanlige bærerstoffer og/eller fortynningsmidler, f.eks. med maisstivelse, melkesukker, rør-sukker, mikrokrystallinsk cellulose, magnesiumstearat, polyvi-nylpyrrolidon, sitronsyre, vinsyre, vann, vann/etanol, vann/ glycerol, vann/sorbitol, vann/polyetylenglykol, propylengly-kol, karboksymetylcellulose eller fettholdige substanser som hardt fett eller egnede blandinger av det, kan innarbeides i vanlige galeniske preparater som tabletter, dragéer, kaps-ler, pulvere, suspensjoner, dråper, ampuller, safter eller suppositorier.
De etterfølgende eksemplene skal forklare oppfinnelsen nærmere:
FREMSTILLING AV UTGANGSFORBINDELSENE
EKSEMPEL A
7, 8- dimetoksy- 1, 3- dihydro- 2H- 3- benzazepin- 2- on
a) 3,4-dimetoksy-fenyleddiksyreklorid
Til en suspensjon av 549,4 g 3,4-dimetoksy-fenyleddik-syre i 600 ml metylenklorid tildryppes i løpet av 2 timer 600 ml tionylklorid under omrøring. Etter avsluttet gassutvik-ling (16 timer) kokes det ytterligere 1 time på tilbakeløp. Etter fjerning av det lett flyktige bestanddelene, destilleres resten i vakuum.
Utbyttet: 486 g (80,8% av det teoretiske)
K.p.: 134 - 136°C/u,95 mbar.
b) N-(2,2-dimetoksyetyl)-3,4-dimetoksy-fenylacetamid
Under isavkjøling tildryppes en løsning av 485,2 g 3,4-dimetoksy-fenyleddiksyreklorid i 1,1 1 metylenklorid ved 15 - 20°C til en løsning av 246,2 ml aminoacetaldehyd-dimetylacetal og 315 ml trietylamin i 2,2 1 metylenklorid og etterrøres i 1 time ved 16 - 18°C. Deretter ekstraheres flere ganger med vann, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes. Den oppnådde olje krystalliseres langsomt.
Utbytte: 608 g (95% av teorien),
Sm.p.: 66 - 69°C.
c) 7,8-dimetoksy-1,3-dihydro-2H-3-benzazepin-2-on
En løsning av 600,6 g N-(2,2-dimetoksyetyl)-3,4-dimetoksy-f enylacetamid i 3 1 konsentrert saltsyre tilsettes 3 1 iseddik. Etter 17 timers henstand ved romtemperatur helles satsen på is. De utfelte krystallene avsuges, vaskes nøytrale med vann og tørkes.
Utbytte: 350 g (75,4% av det teoretiske),
Sm.p.: 234 - 237°C.
EKSEMPEL A
1-( 7, 8- dimetoksy- 1, 3, 4, 5- tetrahydro- 2H- 3- benzazepin- 2- on- 3-yl)- 3- klor- propan
a) 1-(7,8-dimetoksy-1,3-dihydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-klor-propan
131,5 g (0,6 mol) 7,8-dimetoksy-1,3-dihydro-2H-3-benzazepin-2-on suspenderes i 900 ml dimetylsulfoksyd og tilsettes under omrøring 80,8 g (0,72 mol) kalium-tert-butylat. Etter 10 minutter tildryppes den oppnådde løsning under avkjøling med isvann til 77 ml (0,72 mol) 1-brom-3-klorpropan i 300 ml dimetylsulfoksyd. Etter 1 time begynner fellingen å krystalli-sere. Bunnfallet avsuges, oppløses i aceton, utfelles igjen med vann, avsuges og tørkes.
Utbytte: 155,5 g (87,3% av det teoretiske),
Sm.p. 101 - 103°C.
b) 1 -(7,8-dimetoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-klor-propan
59,2 g (0,2 mol) 1,(7,8-dimetoksy-1,3-dihydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-klorpropan hydreres i 500 ml iseddik i nærvær av 5 g 10% palladium/kull i 6 timer ved 50°C og 5 bar. Katalysatoren avsuges, iseddiken avdestilleres i vakuum og resten nøytraliseres med kaliumkarbonat etter tilsetning av vann. Bunnfallet avsuges, vaskes saltfritt med vann og tørkes.
Utbytte: 53 g (89% av det teoretiske),
Sm.p. 85 - 86°C.
EKSEMPEL C
N-^ 3-( 7, 8- dimetoksy- 1, 3, 4, 5- tetrahydro- 2H- 3- benzazepin- 2- on-3- yl)- propyl]- metylamin
a) N-^3-(7,8-dimetoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-propyl]-N-metyl-benzylamin
60 g (0,2 mol) 3-(7,8-dimetoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-1-klorpropan oppvarmes med 65 g (0,54 mol) N-metyl-benzylamin i 1,5 timer til 130°C. Etter avkjø- ling fordeles reaksjonsblandingen mellom vann og metylenklorid. Den organiske fasen fraskilles, tørkes og inndampes. Resten renses ved kromatografi på silikagel (elueringsmiddel: metylenklorid/metanol = 10:1).
Utbytte: 97,4% av det teoretiske,
Sm.p. for hydrokloridet: 205 - 208°C.
b) (7,8-dimetoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-propyl]-metylamin
72,5 g (0,19 mol) N-[*3-( 7 , 8-dimetoksy-1 , 3 , 4 , 5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-propylJ-N-metyl-benzylamin debenzyleres i iseddikløsning ved romtemperatur i nærvær av palladium/kull og 5 bar hydrogen.
Utbytte: 48,7 g (87,7% av det teoretiske)
Sm.p. for hydrokloridet: 132 - 138°C.
EKSEMPEL D
N- f3-( 7, 8- dimetoksy- 1, 3, 4, 5- tetrahydro- 2H- 3- benzazepin- 2- on-3- yl)- propylJ- N-( 3- klorpropyl)- metylamin 5 g (0,017 mol) N-[3-(7,8-dimetoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-propylj-metylamin oppvarmes med 40 ml 1-brom-3-klorpropan i 30 minutter til 120°C. Det inndampes til tørrhet i vakuum, resten fordeles mellom natronlut og metylenklorid, den organiske fasen fraskilles, inndampes og resten renses ved kromatografi på silikagel (elueringsmiddel: metylenklorid/metanol = 10/1).
Utbytte: 2 g (31,9%, olje).
Spektra: IR (metylenklorid): 1650 cm"^ (laktam-C0)
MS: M<+>368/370 m/e (mono-klor)
FREMSTILLING AV SLUTTPRODUKTER"
EKSEMPEL 1
N-[ 3 -( 7, 8- dimetoksy- 1, 3, 4, 5- tetrahydro- 2H- 3- benzazepin- 2- on-3- yl)- propyl^- 2-( 3, 4- dimetoksyfenylamino)- etylamin- dihydroklorid
10 g (0,0336 mol) 3-(7,8-dimetoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-1-klorpropan oppvarmes med 13 g (0,066 mol) 2-(3,4-dimetoksyfenylamino)-etylamin i 3 timer til 130°C. Etter avkjøling fordeles reaksjonsblandingen mellom natronlut og metylenklorid, den organiske fasen fraskilles, tørkes over natriumsulfat og inndampes. Resten kromatograferes på silikagel (elueringsmiddel: metylenklorid/metanol/konsentrert ammoniakk: 90/10/0,25). Det således oppnådde produkt overføres på vanlig måte til dihydrokloridet.
Utbytte: 8,12 g (45,5% av det teoretiske),
Sm.p. 205 - 209°C (spaltning).
EKSEMPEL 2
N- L~ 3- ( 7 , 8- dimetoksy- 1, 3, 4, 5- tetrahydro- 2H- 3- benzazepin- 2- on-3- yl)- propyl]- N-( 2- fenylaminoetyl)- metylamin 9 g (0,0336 mol) 3-(7,8-dimetoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-1-klorpropan oppvarmes med 11 g (0,073 mol) N-(2-fenylaminoetyl)-metylamin i 30 minutter til 130°C. Etter avkjøling fordeles reaksjonsblandingen mellom vann og dietyleter, den organiske fasen fraskilles, tørkes over natriumsulfat og inndampes. Resten omkrystalliseres fra toluen/petroleter.
Utbytte: 8,7 g (71% av det teoretiske),
Sm.p. 75 - 78°C.
EKSEMPEL 3
N- [ 3-( 7, 8- dimetoksy- 1, 3, 4, 5- tetrahydro- 2H- 3- benzazepin- 2- on-3- yl) - propyl]- N- fe- ( 3 , 4- dimetoksyf enyltio ) - etyl, - metylamin
0,3 g (0 , 001 02 mol) N-[3-(7,8-dimetoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-propyl]-metylamin oppvarmes med 0,24 g (0,00103 mol) 2-(3,4-dimetoksy-fenyltio)-etylklorid i 5 timer til 100 - 120°C. Reaksjonsblandingen fordeles mellom vann og metylenklorid, den organiske fasen fraskilles, tørkes over natriumsulfat og inndampes. Resten renses ved kromatografi på silikagel (elueringsmiddel: metylenklorid/metanol = 9/1).
Utbytte: 160 mg olje (32,6 % av det teoretiske)
Spektra: IR (metylenklorid): 1650 cm (laktam-CO)
MS: M<+>488 m/e.
EKSEMPEL 4
N- C3-( 7, 8- dimetoksy- 1, 3, 4, 5- tetrahydro- 2H- 3- benzazepin- 2- on-3- yl)- propylj - N-( 3- fenylsulfinyl- propyl)- metylamin
440 mg (0,001 mol) H- [ 3-(7,8-dimetoksy-1,3,4,5-tetrahyd-
ro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-propylj-N-(3-fenyltio-propyl)-metylamin omrøres i 2,5 ml iseddik og 1,1 ml 30% hydrogenperoksyd i 2 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen helles på is, gjøres alkalisk med ammoniakk og ekstraheres med metylenklorid. Den organiske fasen tørkes over natriumsulfat og inndampes .
Utbytte: 0,45 g (olje, 98% av det teoretiske),
Spektra: IR (metylenklorid): 1650 cm<-1>(laktam-CO)
MS: M<+>458 m/e.
EKSEMPEL 5
N- [" 3- ( 7 , 8- dimetoksy- 1, 3, 4, 5- tetrahydro- 2H- 3- benzazepin- 2- on-3- yl)- propyl]- N- f2-( N- fenyl- metylamino)- etylJ- metylamin 1 g (0, 0024 mol) N-[3-(7,8-dimetoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-propylj -N-(2-fenylamino-etyl)-metylamin omrøres i 20 ml etanol med 0,3 g paraformaldehyd og 0,62 g (0,01 mol) natriumcyanborhydrid, hvorved pH-verdien for blandingen holdes mellom 6,5 og 7 ved tilsetning av saltsyre. Etter avslutning av reaksjonen ødelegges overskudd natriumcyanborhydrid ved tilsetning av saltsyre ved pH 1. Blandingen gjøres alkalisk og ekstraheres med metylenklorid. Den organiske fasen fraskilles, vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes. Resten renses ved kromatografi på silikagel (elueringsmiddel: metylenklorid/metanol/konsentrert ammoniakk = 90/10/0,85).
Utbytte: 0,35 g fast substans (34% av det teoretiske), Spektra: IR (metylenklorid): 1650 cm _ i (laktam-CO)
MS: M<+>425 m/e.
EKSEMPEL 6
N- f3-( 7, 8- dimetoksy- 1, 3, 4, 5- tetrahydro- 2H- 3- benzazepin- 2- on-3- yl) - propyl- N- ( 2- f enyloksyetyl) - metylamin- hydroklorid
18,5 g (0,0623 mol) 3-(7,8-dimetoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-1-klorpropan oppvarmes i en autoklav med 10,3 g (0,0623 mol) N-(2-fenyloksyetyl)-metylamin og 8,7 ml (0,062 mol) trietylamin i 2 timer til 110°C. Etter avkjøling fordeles reaksjonsblandingen mellom metylenklorid og vann,
den organiske fasen fraskilles, tørkes over natriumsulfat og inndampes. Resten renses ved kromatografi på silikagel (elueringsmiddel: metylenklorid/metanol = 9/1). Den således opp-
nådde base overføres på vanlig måte til hydrokloridet.
Utbytte: 12,7 g (44% av det teoretiske),
Sm.p.: 177 - 179°C.
EKSEMPEL 7
N- p3-( 7, 8- dimetoksy- 1, 3, 4, 5- tetrahydro- 2H- 3- benzazepin- 2- on-3- yl)- propylJ- N-[ 3 -( 4- amino- 3, 5- dibromfenylsulfonyl)- propyl]-metylamin
0,8 g (0,0013 mol) N-[3-(7,8-dimetoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl) -propylj -N- \_ 3 - ( 4-amino-3 , 5-dibrom-fenyltio)-propyl]-metylamin oppløses i 10 ml iseddik og blandes med 2 ml 30% hydrogenperoksyd. Etter 2 timers lang omrøring ved romtemperatur tilsettes ytterligere 5 ml hydrogenperoksyd og etter i alt 3 timer ytterligere 5 ml. Reaksjonsblandingen helles etter ytterligere 15 timer på is, gjøres alkalisk med natronlut og ekstraheres med metylenklorid. Den organiske fasen tørkes over natriumsulfat og inndampes. Resten renses ved kromatografi på silikagel (elueringsmiddel: metylenklorid/ metanol = 10/1).
Utbytte: 0,65 g (77,4% av det teoretiske),
Spektra: IR (metylenklorid): 1650 cm-1 (laktam-CO)
MS: M<+>654/647/649 m/e (Br2).
EKSEMPEL 8
N- C3-( 7, 8- dimetoksy- 1, 3, 4, 5- tetrahydro- 2H- 3- benzazepin- 2- on-3- yl)- propyl] - N- [ 3-( 4- acetaminofenyltio)- propyl - metylamin
0,72 g (0, 002 mol) N-[3-(7,8-dimetoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-propyl]-N-(3-klorpropyl)-metylamin kokes med en løsning av 0,42 g (0,0025 mol) 4-acetaminotio-fenol og 0,175 g (0,0025 mol) kaliummetylat i 20 ml metanol i 2 timer. Så inndampes reaksjonsblandingen til tørrhet, fordeles mellom natronlut og metylenklorid, den organiske fasen fraskilles, tørkes og inndampes. Resten kromatograferes over silikagel (elueringsmiddel: metylenklorid/metanol = 10/1).
Det oppnås 600 mg = 60% av et harpiksaktig produkt.
Spektra: IR (metylenklorid): 1650 cm (laktam-CO)
MS: M<+>49 9 m/e.
EKSEMPEL 9
N- f3-( 7, 8- dimetoksy- 1, 3, 4, 5- tetrahydro- 2H- 3- benzazepin- 2- on-3- yl) - propyl J- N- £3- ( 3 , 4- dimetoksyf enyltio ) - propyl"] - metylamin
Fremstilt fra N-[3-(7,8-dimetoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-propylj-metylamin og 3-(3,4-dimetoksyf enyltio ) -propylklorid under tilsetning av pyridin analogt med eksempel 3.
Utbytte: 34,34% av det teoretiske,
_ i
Spektra: IR (metylenklorid): 1650 cm (laktam-CO)
MS: M<+>50 2/m/e.
Hydrokloridet har et smeltepunkt på 150 - 154°C.
EKSEMPEL 10
N- [ 3-( 7, 8- dimetoksy- 1, 3, 4, 5- tetrahydro- 2H- 3- benzazepin- 2- on-3- yl)- propylj- N-( 3- fenyltiopropyl)- metylamin
Fremstilt fra N-f3-(7,8-dimetoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-propyl]-metylamin og 3-fenyltio-propylklorid analogt med eksempel 3.
Utbytte: 30,5% av det teoretiske,
Sm.p. for hydrokloridet: 130 - 140°C.
EKSEMPEL 11
N-[ 3-( 7, 8- dimetoksy- 1, 3, 4, 5- tetrahydro- 2H- 3- benzazepin- 2- on-3- yl)- propyl]- N-( 2- fenyltioetyl)- metylamin
Fremstilt fra N-[*3-( 7 , 8-dimetoksy-1 , 3 , 4 , 5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-y 1) -propyl"] -metylamin og 2-fenyltio-etylklorid analogt med eksempel 3.
Utbytte: 23,3% av det teoretiske,
Spektra: IR (metylenklorid): 1650 cm _ 1 (laktam-CO)
MS: M<+>428 m/e
Hydrokloridet har et smeltepunkt på 110 - 120°C.
EKSEMPEL 12
N- C3-( 7, 8- dimetoksy- 1, 3, 4, 5- tetrahydro- 2H- 3- benzazepin- 2- on-3- yl)- propyl]- N-( 2- fenylsulfinyletyl)- metylamin
Fremstilt fra N-[3-(7,8-dimetoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-propyl] -N-(2-fenyltioetyl)-metylamin og hydrogenperoksyd analogt med eksempel 4.
Utbytte 89,9% av det teoretiske,
Spektra: IR (metylenklorid): 1650 cm ^ (laktam-CO)
MS: M<+>444 m/e.
EKSEMPEL 13
N- C3-( 7, 8- dimetoksy- 1, 3, 4, 5- tetrahydro- 2H- 3- benzazepin- 2- on-3- yl) - propyl1] - N- f3 - ( 3 , 4- dimetoksyf eny ls ul f inyl) - propyl]- metylamin
Fremstilt fra N-[3-(7,8-dimetoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl) -propyl] -N- ["3- ( 3 , 4-dimetoksyf enyl-tio )-propyl]-metylamin og hydrogenperoksyd analogt med eksempel 4 .
Utbytte: 66,6% av det teoretiske,
Spektra: IR (metylenklorid): 1650 cm<-1>(laktam-CO)
MS: M<+>518 m/e.
EKSEMPEL 14
N-[ 3-( 7, 8- dimetoksy- 1, 3, 4, 5- tetrahydro- 2H- 3- benzazepin- 2- on-3- yl)- propyl] - N-[ 2 -( 3, 4- dimetoksyfenylsulfinyl)- etyl_ - metylamin
Fremstilt fra N-[~3-( 7 , 8-dimetoksy-1 , 3 , 4 , 5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl) -propyl] -N- [_ 2- ( 3 , 4-dimetoksyf enyl-tio )-etyl]-metylamin og hydrogenperoksyd analogt med eksempel 4.
Utbytte: 90% av det teoretiske,
Spektra: IR (metylenklorid): 1650 cm ^ (laktam-CO)
MS: M<+>504 m/e.
EKSEMPEL 15
N-[ 3-( 7, 8- dimetoksy- 1, 3, 4, 5- tetrahydro- 2H- 3- benzazepin- 2- on-3- yl)- propyl^- N- 2-( N- 3, 4- dimetoksyfeny1- N- metyl- amino)- etyl_-metylamin
Fremstilt fra N-[3-(7,8-dimetoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-propyl] - 2-(3,4-dimetoksyfenylamino)-etylamin, paraformaldehyd og natriumcyanborhydrid analogt med eksempel 5.
Utbytte: 79,5% av det teoretiske,
Spektra: IR (metylenklorid): 1650 cm<-1>(laktam-CO)
MS: M<+>485 m/e.
EKSEMPEL 16
N-[ 3-( 7, 8- dimetoksy- 1, 3, 4, 5- tetrahydro- 2H- 3- benzazepin- 2- on-3- yl)- propyl]- 3-( fenylamino)- propylamin- dihydroklorid
Fremstilt fra 3-(7,8-dimetoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-1-klorpropan og 3-fenylamino-propylamin i nærvær av trietylamin analogt med eksempel 1.
Utbytte: 6,8% av det teoretiske,
Sm.p.: 224 - 226°C (spaltning).
EKSEMPEL 17
N-[~ 3- ( 7 , 8- dimetoksy- 1 , 3, 4, 5- tetrahydro- 2H- 3- benzazepin- 2- on-3- yl)- propylj- N-( 3- fenylaminopropyl)- metylamin
Fremstilt fra N- [3-(7,8-dimetoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-propyl] - 3-fenylamino-propylamin, paraformaldehyd og natriumcyanborhydrid analogt med eksempel 5.
Utbytte: 52,6% av det teoretiske,
Spektra:IR (metylenklorid): 1650 cm<-1>(laktam-CO)
MS: M<+>425 m/e.
EKSEMPEL 18
N- T3-( 7, 8- dimetoksy- 1, 3, 4, 5- tetrahydro- 2H- 3- benzazepin- 2- on-3- yl)- propyl]- 3-( 3, 4- dimetoksyfenylamino)- propylamin- hydroklorid
Fremstilt fra 3-(7,8-dimetoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-1-klorpropan og 3-(3,4-dimetoksyfenyl-amino ) -propylamin analogt med eksempel 1.
Utbytte: 34,6% av det teoretiske,
Sm.p.: 206 - 212°C (spaltning).
EKSEMPEL 19
N- [ 3-( 7, 8- dimetoksy- 1, 3, 4, 5- tetrahydro- 2H- 3- benzazepin- 2- on-3- yl) - propyl] - N- [~ 3- ( 4- amino- 3 , 5- dibromf enyltio ) - propylj - metylamin
Fremstilt fra N-[3-(7,8-dimetoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-propylj-metylamin og 3-(4-amino-3,5-dibromfenyltio)-propylklorid analogt med eksempel 3.
Utbytte: 16,2% av det teoretiske,
Spektra: IR (metylenklorid): 1650 cm 1 (laktam-CO)
MS: M<+>613/615/617 (Br2).
EKSEMPEL 20
N-[ 3-( 7, 8- dimetoksy- 1, 3, 4, 5- tetrahydro- 2H- 3- benzazepin- 2- on-3- yl)- propyl]- N- [ 3-( 4- amino- 3, 5- dibromfenylsulfinyl)- propylj-metylamin
Fremstilt fra N- [~3-( 7 , 8-dimetoksy- 1 , 3 , 4 , 5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-propyl]-N- [3-(4-amino-3,5-dibromfe-nyltio)-propyl"]-metylamin og hydrogenperoksyd i iseddik analogt med eksempel 4.
Utbytte: 60% av det teoretiske,
Spektra: IR (metylenklorid): 1650 cm<-1>(laktam-CO)
MS: M<+>629/631/633 (Br2).
EKSEMPEL 21
N- [ 3-( 7, 8- dimetoksy- 1, 3, 4, 5- tetrahydro- 2H- 3- benzazepin- 2- on-3- yl)- propyl]- 2-( 4- amino- 3, 5- diklorfenylamino)- etylamin- dihydroklorid
Fremstilft fra 3-(7,8-dimetoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-1-klorpropan og 2-(4-amino-3,5-diklor-fenylamino)-etylamin analogt med eksempel 1.
Utbytte: 46% av det teoretiske,
Sm.p.: 226 - 232°C (spaltning).
EKSEMPEL 22
N-[ 3-( 7, 8- dimetoksy- 1, 3, 4, 5- tetrahydro- 2H- 3- benzazepin- 2- on-3- yl)- propylJ- 3-( 4- amino- 3, 5- diklorfenylamino)- propylamindihyd-roklorid
Fremstilt fra 3-(7,8-dimetoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-1-klorpropan og 3-(4-amino-3,5-diklorfe-nylamino)-propylamin analogt med eksempel 1.
Utbytte: 45% av det teoretiske,
Sm.p: 218 - 220°C (spaltning).
EKSEMPEL 2 3
N- £3-( 7, 8- dimetoksy- 1, 3, 4, 5- tetrahydro- 2H- 3- benzazepin- 2- on-3- yl)- propyl3~ 2-( 4- dimetylaminofenylamino)- etylamin- dihydroklorid
Fremstilt fra 3-(7,8-dimetoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-1-klorpropan og 2-(4-dimetylaminofenyl-amino ) -etylamin analogt med eksempel 1.
Utbytte: 16% av det teoretiske,
Sm.p.: 214 - 218°C (spaltning).
EKSEMPEL 2 4
N- C3-( 7, 8- dimetoksy- 1, 3, 4, 5- tetrahydro- 2H- 3- benzazepin- 2- on-3- yl)- propyll- 3-( 4- dimetylaminofenylamino)- propylaminhydroklo-rid
Fremstilt fra 3-(7,8-dimetoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-1-klorpropan og 3-(4-dimetylamino-fenyl-amino )-propylamin analogt med eksempel 1.
Utbytte: 18,5% av det teoretiske,
Sm.p.: 205 - 208°C (spaltning).
EKSEMPEL 2 5
N- C3-( 7, 8- dimetoksy- 1, 3, 4, 5- tetrahydro- 2H- 3- benzazepin- 2- on-3- yl)- propylJ- 2-( 4- amino- 3, 5- dibromfenylamino)- etylamin- hydroklorid
Fremstilt fra 3-(7,8-dimetoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-1-klorprop an og 2-(4-amino-3,5-dibrom-fenylamino)-etylamin analogt med eksempel 1.
Utbytte: 39% av det teoretiske,
Sm.p.: 225 - 230°C (spaltning).
EKSEMPEL 2 6
N-[ 3-( 7, 8- dimetoksy- 1, 3, 4, 5- tetrahydro- 2H- 3- benzazepin- 2- on-3- yl)- propylj- 3-( 4- amino- 3, 5- dibromfenylamino)- propylaminhyd-roklorid
Fremstilt fra 3-(7,8-dimetoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-1-klorpropan og 3-(4-amino-3,5-dibrom-fenylamino)-propylamin analogt med eksempel 1.
Utbytte: 22% av det teoretiske,
Sm.p.: 208 - 212°C (spaltning).
EKSEMPEL 2 7
N- [ 3-( 7, 8- dimetoksy- 1, 3, 4, 5- tetrahydro- 2H- 3- benzazepin- 2- on-3- yl)- propyl]- N- 3-( 3, 4- dimetoksyfenyloksy)- propyl - metylamin-hydroklorid
Fremstilt fra 3-(7,8-dimetoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-1-klorpropan og N-metyl-3-(3,4-dimetoksy-fenyloksy)-propylamin analogt med eksempel 6.
Utbytte: 6,5% av det teoretiske,
Sm.p.: 179 - 183°C.
EKSEMPEL 2 8
N-[ 3-( 7, 8- dimetoksy- 1, 3, 4, 5- tetrahydro- 2H- 3- benzazepin- 2- on-3- yl)- propylJ- N- 4-( 3, 4- dimetoksyfenyloksy)- butyl - metylamin-hydroklorid
Fremstilt fra 3-(7,8-dimetoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-1-klorpropan og N-metyl-4-(3,4-dimetoksyf enyloksy ) -butylamin analogt med eksempel 6.
Utbytte: 13,7% av det teoretiske,
Sm.p.: 162 - 166°C (spaltning).
EKSEMPEL 29
N-^ 3-( 7, 8- dimetoksy- 1, 3, 4, 5- tetrahydro- 2H- 3- benzazepin- 2- on-3- yl)- propyl]- N-[ 2-( 3, 4- metylendioksyfenyloksy)- etyl] - metylamin-hydroklorid
Fremstilt fra 3-(7,8-dimetoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-1-klorpropan og N-metyl-2-(3,4-metylen-dioksyfenyloksy)-etylamin analogt med eksempel 6.
Utbytte: 17,4% av det teoretiske,
Sm.p.: 199 - 202°C.
EKSEMPEL 30
N-[ 3-( 7, 8- dimetoksy- 1, 3, 4, 5- tetrahydro- 2H- 3- benzazepin- 2- on-3- yl) - propyl_ - N- [~ 2- ( 4- metoksyf enyloksy) - etyl] - metylamin- hydroklorid
Fremstilt fra 3-(7,8-dimetoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-1-klorpropan og N-metyl-2-(4-metoksy-fenyloksy)-etylamin analogt med eksempel 6.
Utbytte: 39,1% av det teoretiske,
Sm.p.: 194 - 196°C.
EKSEMPEL 31
N- C3-( 7, 8- dimetoksy- 1, 3, 4, 5- tetrahydro- 2H- 3- benzazepin- 2- on-3- yl)- propyl]- N- f 2-( 3, 4- diklorfenyloksy)- etylj- metylamin- hydroklorid
Fremstilt fra 3-(7,8-dimetoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-1-klorpropan og N-metyl-2-(3,4-diklorfe-nyloksy)-etylamin analogt med eksempel 6.
Utbytte: 36,6% av det teoretiske,
Sm.p.: 185 - 187°C.
EKSEMPEL 3 2
N- [ 3-( 7, 8- dimetoksy- 1, 3, 4, 5- tetrahydro- 2H- 3- benzazepin- 2- on-3- yl)- propyl] - N- , 3-( 3, 4- dimetoksyfenylsulfonyl)- propyl] - metylamin
Fremstilt fra N- [3-(7,8-dimetoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-propyl] -N-^3-(3,4-dimetoksyfenyl-tio )-propyl] -metylamin og hydrogenperoksyd analogt med eksempel 7 .
Utbytte: 73,3% av det teoretiske,
Spektra: IR (metylenklorid): 1650 cm (laktam-CO)
MS: M<+>534 m/e.
EKSEMPEL 3 3
N- (~ 3- ( 7 , 8- dimetoksy- 1, 3, 4, 5- tetrahydro- 2H- 3- benzazepin- 2- on-3- yl)- propylj- N-( 3- fenylsulfonylpropyl)- metylamin
Fremstilt fra N-[3-(7,8-dimetoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-propyl] -N-(3-fenyltiopropyl)-metylamin og hydrogenperoksyd analogt med eksempel 7.
Utbytte: 94,7% av det teoretiske,
Spektra: IR (metylenklorid): 1650 cm<-1>(laktam-CO)
MS: M<+>4 74/me.
EKSEMPEL 34
N-[~ 3- ( 7 , 8- dimetoksy- 1 , 3, 4, 5- tetrahydro- 2H- 3- benzazepin- 2- on-3- yl)- propylj- N-( 2- fenylsulfonyletyl)- metylamin
Fremstilt fra N- [3-(7,8-dimetoksy-1,3,4,5-tetrahydro- 2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-propyl]-N-(2-fenyltioetyl)-metylamin og hydrogenperoksyd analogt med eksempel 7.
Utbytte: 47,8% av det teoretiske,
Spektra: IR (metylenklorid): 1650 cm _ 1 (laktam-CO),
MS: M<+>460 m/e.
EKSEMPEL 35
N- [~ 3- ( 7 , 8- dimetoksy- 1, 3, 4, 5- tetrahydro- 2H- 3- benzazepin- 2- on-3- yl) - propyl"] - N- 2 - ( 3 , 4- dimetoksyf enylsulf onyl) - etyl] - metylamin
Fremstilt fra N- [_ 3-( 7 , 8-dimetoksy- 1 , 3 , 4 , 5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl) -propylJ-N- fj2- ( 3 , 4-dimetoksyf enyl-tio )-etyl]-metylamin og hydrogenperoksyd analogt med eksempel 7 .
Utbytte: 48,1% av det teoretiske,
Spektra: IR (metylenklorid): 1650 cm-1 (laktam-CO)
MS: M<+>520 m/e.
EKSEMPEL 3 6
N- f3-( 7, 8- dimetoksy- 1, 3, 4, 5- tetrahydro- 2H- 3- benzazepin- 2- on-3- yl)- propylJ- N- f2-( 4- amino- 3, 5- diklorfenylamino)- etyl3- metylamin
Fremstilt fra N- f 3-(7,8-dimetoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-propyl]-2-(4-amino-3,5-diklorfenyl-amino ) -etylamin , paraformaldehyd og natriumcyanborhydrid analogt med eksempel 5.
Utbytte: 75% av det teoretiske,
Spektra: IR (metylenklorid): 1650 cm-1 (laktam-CO)
MS: M<+>494/496 m/e.
EKSEMPEL 37
N- C~ 3- ( 7 , 8- dimetoksy- 1, 3, 4, 5- tetrahydro- 2H- 3- benzazepin- 2- on-3- yl)- propyl] - N- [ l -( N-( 4- dimetylamino- 3, 5- diklorfenyl)- N- metyl)-aminoe tyl] - metylamin
Fremstilt fra N-[3-(7,8-dimetoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-propyl] -2-(4-amino-3,5-diklorfenyl-amino )-etylamin , paraformaldehyd og natriumcyanborhydrid analogt med eksempel 5.
Utbytte: 69% av det teoretiske,
_ 1
Spektra: IR (metylenklorid): 1650 cm (laktam-CO)
MS: M<+>536/538/540 m/e (Cl2).
EKSEMPEL 38
N- [~ 3- ( 7 , 8- dimetoksy- 1, 3, 4, 5- tetrahydro- 2H- 3- benzazepin- 2- on-3- yl)- propyl]- N- D- ( N- ( 4- dimetylamino- 3, 5- diklorfenyl)- N- metylamino)- propyl] - metylamin
Fremstilt fra N- [3-(7,8-dimetoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-propyl]-3-(4-amino-3,5-diklorfenyl-amino ) -propylamin , paraformaldehyd og natriumcyanborhydrid analogt med eksempel 5.
Utbytte: 74% av det teoretiske,
Spektra: IR (metylenklorid): 1650 cm-1 (laktam-CO)
MS: M<+>550/552/554 m/e (Cl2)
EKSEMPEL 3 9
N- p3-( 7, 8- dimetoksy- 1, 3, 4, 5- tetrahydro- 2H- 3- benzazepin- 2- on-3- yl) - propyl"]- N- {. 3 - ( 4- amino- 3 , 5- diklorf enylamino) - propyl] ? - metylamin
Fremstilt fra N- £*3-( 7 , 8-dimetoksy-1 , 3 , 4 , 5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl) -propyl])-3 - ( 4-amino-3 , 5-diklorf enyl-amino )-propylamin, paraformaldehyd og natriumcyanborhydrid analogt med eksempel 5.
Utbytte: 36% av det teoretiske,
Spektra: IR (metylenklorid): 1650 cm-1 (laktam-CO)
MS: M<+>508/510/512 m/e (Cl2)
EKSEMPEL 4 0
N- f3-( 7, 8- dimetoksy- 1, 3, 4, 5- tetrahydro- 2H- 3- benzazepin- 2- on-3- yl)- propyl]- N-. 2-( 4- amino- 3, 5- dibromfenylamino)- etylj- metylamin
Fremstilt fra N-[3-(7,8-dimetoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-propyl]-2-(4-amino-3,5-dibromfenyl-amino ) -etylamin , paraformaldehyd og natriumcyanborhydrid analogt med eksempel 5.
Utbytte: 77% av det teoretiske,
Spektra: IR (metylenklorid): 1650 cm-1 (laktam-CO)
MS: M<+>582/584/586 m/e (Br2).
EKSEMPEL 41
N- [ 3 -( 7, 8- dimetoksy- 1, 3, 4, 5- tetrahydro- 2H- 3- benzazepin- 2- on-3- yl)- propylj- N- T2-( N-( 4- dimetylaminofenyl)- N- metyl- amino)-etyl] - metylamin- hydroklorid
Fremstilt fra N- f3-(7,8-dimetoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-propyl]-2-(4-dimetylaminofenyl-amino)-etylamin, paraformaldehyd og natriumcyanborhydrid analogt med eksempel 5.
Utbytte: 68% av det teoretiske,
Sm.p.: 176 - 179°C (spaltning).
EKSEMPEL 4 2
N- C3-( 7, 8- dimetoksy- 1, 3, 4, 5- tetrahydro- 2H- 3- benzazepin- 2- on-3- yl)- propyl]- N- . 3-( N-( 4- dimetylaminofenyl)- N- metylamino)- propyl] - metylamin- hydroklorid
Fremstilt fra N- [_ 3-( 7 , 8-dimetoksy- 1 , 3 , 4 , 5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-propyl]-3-(4-dimetylaminofenyl-amino)-propylamin, paraformaldehyd og natriumcyanborhydrid analogt med eksempel 5.
Utbytte: 64% av det teoretiske,
Sm.p.: 210 - 215°C (spaltning).
EKSEMPEL 4 3
N- [ 3 -( 7, 8- dimetoksy- 1, 3, 4, 5- tetrahydro- 2H- 3- benzazepin- 2- on-3- yl) - propyl] - N- [ 3- ( 4- amino- 3 , 5- dibromf enylamino) - propyl"]- metylamin
Fremstilt fra N-£*3-( 7 , 8-dimetoksy-1 , 3 , 4 , 5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-propyl]-3-(4-amino-3,5-dibromfenyl-amino ) -propylamin , paraformaldehyd og natriumcyanborhydrid analogt med eksempel 5.
Utbytte: 62,5% av det teoretiske,
Spektra: IR (metylenklorid): 1650 cm<-1>(laktam-CO)
MS: M<+>596/598/600 m/e (Br2).
EKSEMPEL 4 4
N-[ 3-( 7, 8- dimetoksy- 1, 3, 4, 5- tetrahydro- 2H- 3- benzazepin- 2- on-3- yl) - propyl] - N- \_ 2 - ( N- ( 4- amino- 3 , 5- dibromf enyl) - N- metylamino ) - etylJ- metylamin
Fremstilt fra N-{^3-( 7 , 8-dimetoksy-1 , 3 , 4 , 5-tetrahydro- 2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-propyl]-2-(4-amino-3,5-dibromfenyl-amino ) -etylamin , paraformaldehyd og natriumcyanborhydrid analogt med eksempel 5.
Utbytte: 50% av det teoretiske,
Spektra: IR (metylenklorid): 1650 cm _ i (laktam-CO)
MS: M<+>596/598/600 m/e (Br2).
EKSEMPEL 4 5
N- f3-( 7, 8- dimetoksy- 1, 3, 4, 5- tetrahydro- 2H- 3- benzazepin- 2- on-3- yl) - propyl] - N- [~ 3- ( N- ( 4- amino- 3 , 5- dibromf enyl) - N- metyl- amino ) - propylj- metylamin- dihydroklorid
Fremstilt fra N- \_ 3-( 7 , 8-dimetoksy- 1 , 3 , 4 , 5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-propyl]-3-(4-amino-3,5-dibromfenyl-amino ) -propylamin , paraformaldehyd og natriumcyanborhydrid analogt med eksempel 5.
Utbytte: 43% av det teoretiske,
Sm.p.: 204 - 205°C (spaltning).
EKSEMPEL 4 6
N- p3-( 7, 8- dimetoksy- 1, 3, 4, 5- tetrahydro- 2H- 3- benzazepin- 2- on-3- yl)- propylJ- N-[ 2-( N-( 4- amino- 3, 5- diklorfenyl)- N- metyl- amino)-etylj - metylamin
Fremstilt fra N- \_ 3-( 7 , 8-dimetoksy- 1 , 3 , 4 , 5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-propyl]-2-(4-amino-3,5-diklorfenyl-amino ) -etylamin , paraformaldehyd og natriumcyanborhydrid analogt med eksempel 5.
Utbytte: 85% av det teoretiske,
Spektra: IR (metylenklorid): 1650 cm _ 1 (laktam-CO)
MS: M<+>508/510/512 m/e (Cl2).
EKSEMPEL 4 7
N-[ 3 -( 7, 8- dimetoksy- 1, 3, 4, 5- tetrahydro- 2H- 3- benzazepin- 2- on-3- yl) - propyl]- N- |^ 3- ( N- f enyl- N- metyl- amino ) - propyl, - metylamin
Fremstilt fra N- [_ 3-( 7 , 8-dimetoksy- 1 , 3 , 4 , 5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-propyl] - 3-fenylamino-propylamin, paraformaldehyd og natriumcyanborhydrid analogt med eksempel 5 .
Utbytte: 72% av det teoretiske,
Spektra: IR (metylenklorid): 1650 cm _ 1 (laktam-CO)
MS: M<+>439 m/e.
EKSEMPEL 48
N-[~ 3- ( 7 , 8- dimetoksy- 1, 3, 4, 5- tetrahydro- 2H- 3- benzazepin- 2- on-3- yl) - propyl J- N- [~ 3- ( N- ( 3 , 4- dimetoksyf enyl) - N- metyl- amino ) - propyl J - metylamin
Fremstilt fra N-[3-(7,8-dimetoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-propyl]-3-(3,4-dimetoksyfenylamino)-propylamin, paraformaldehyd og natriumcyanborhydrid analogt med eksempel 5.
Utbytte: 74% av det teoretiske,
Spektra: IR (metylenklorid): 1650 cm<-1>(laktam-CO)
MS: M 4 9 9/m/e
EKSEMPEL 4 9
N-^ 3-( 7, 8- dimetoksy- 1, 3, 4, 5- tetrahydro- 2H- 3- benzazepin- 2- on-3- yl)- propyl]- N-_ 2-( 3, 4- dimetoksyfenylamino)- etyl]- metylamin
Fremstilt fra N-^3-(7,8-dimetoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl) -propyl ]-2- ( 3 , 4-dimetoksyf enylamino ) - etylamin, paraformaldehyd og natriumcyanborhydrid analogt med eksempel 5.
Utbytte: 72% av det teoretiske,
Spektra: IR (metylenklorid): 1650 cm<-1>(laktam-CO)
MS: M<+>471 m/e.
EKSEMPEL 50
N- [ 3-( 7, 8- dimetoksy- 1, 3, 4, 5- tetrahydro- 2H- 3- benzazepin- 2- on-3- yl) - propyl"]- N- [_ 3 - ( 3 , 4- dimetoksyf enylamino ) - propyl] - metylamin
Fremstilt fra N-[3-(7,8-dimetoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-propyl]-3-(3,4-dimetoksyfenylamino)-propylamin, paraformaldehyd og natriumcyanborhydrid analogt med eksempel 5.
Utbytte: 45% av det teoretiske,
Spektra: IR (metylenklorid): 1650 cm<-1>(laktam-CO)
MS: M<+>485 m/e.
EKSEMPEL 51
N- f3-( 7, 8- dimetoksy- 1, 3, 4, 5- tetrahydro- 2H- 3- benzazepin- 2- on-3- yl) - propyl_ - N- [ 3 - ( 4- aminof enyltio ) - propyl - metylamin Fremstilt fra N-^3-(7,8-dimetoksy-1,3,4,5-tetrahydro- 2H-3-benzazepin-2-on-3-yl) -propyJ-N- ( 3-klorpropyl) -metylamin og 4-aminotiofenol analogt med eksempel 8.
Utbytte: 15% av det teoretiske,
Spektra: MS: M<+>457 m/e.
EKSEMPEL 5 2
N- 13-( 7, 8- dimetoksy- 1, 3, 4, 5- tetrahydro- 2H- 3- benzazepin- 2- on-3- yl) - propylJ- N-^- ( 4- amino- 3 , 5- dibromf enyloksy) - etyl j- metylamin- hydroklorid
Fremstilt fra 3-(7,8-dimetoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-1-klorpropan og N- jj2- ( 4-amino-3 , 5-dibrom-fenyloksy)-etyl]-metylamin analogt med eksempel 1.
Utbytte: 44,3% av det teoretiske,
Sm.p.: 161 - 163°C.
EKSEMPEL 53
N-^ 3-( 7, 8- dimetoksy- 1, 3, 4, 5- tetrahydro- 2H- 3- benzazepin- 2- on-3- yl)- propylj- N-( 2- fenyloksyetyl)- metylamin- hydroklorid
Fremstilt fra 3-(7,8-dimetoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-1-klorpropan og N-(2-fenyloksy-etyl)-metylamin analogt med eksempel 1.
Utbytte: 47,7% av det teoretiske,
Sm.p.: 186 - 188°C.
EKSEMPEL 54
N-^ 3-( 7, 8- dimetoksy- 1, 3, 4, 5- tetrahydro- 2H- 3- benzazepin- 2- on-3- yl)- propyl. - N- ( j?-( 3 , 4- dimetoksyf enyloksy) - etyl, - metylamin-hydroklorid
Fremstilt fra N- [3-(7,8-dimetoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-propyl]-metylamin og 2-(3,4-dimetoksyf enyloksy ) -etylklorid analogt med eksempel 3.
Utbytte: 11,6% av det teoretiske,
Sm.p.: 214 - 216°C.
EKSEMPEL 55
N-[ 3-( 7, 8- dimetoksy- 1, 3, 4, 5- tetrahydro- 2H- 3- benzazepin- 1, 2-dion- 3- yl)- propyl] - N- [ 2 -( 3, 4- diklorfenyloksy)- etylj- metylamin-hydroklorid
5,0 g ( 0,00965 mol) N- L3-(7,8-dimetoksy-1,3,4,5-tetrahyd-
ro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl) -propyl]-N-{. 2-( 3 , 4-diklkorf enyloksy )-etyl]-metylamin-hydroklorid oppvarmes med 1,664 g (0,015 mol) selendioksyd og 1 g "Celite" i en blanding av 100 ml dioksan og 2 ml vann i 1,5 timer til kokning. Det inndampes til tørrhet i vakuum, resten fordeles mellom etylacetat og 2 n natronlut, det uløselige frafiltreres, den organiske fasen fraskilles, den vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes igjen til tørrhet. Det oppnådde råprodukt renses ved kromatografi på silikagel (elueringsmiddel: metylenklorid/ metanol = 19:1). Den således oppnådde basen overføres på vanlig måte til sitt hydroklorid.
Utbytte: 2,6 g (50,7% av det teoretiske),
Sm.p: 230 - 235°C (spaltning).
EKSEMPEL 56
N- [ 3-( 7, 8- dimetoksy- 1, 3, 4, 5- tetrahydro- 2H- 1, 3- benzdiazepin-2- on- 3- yl)- propyl]- N- [ 3 -( 3, 4- dimetoksyfenyltio)- propyl]- metylamin
2,5 g (0 ,0052 mol) N- [3-(2-(2-amino-4,5-dimetoksy-fenyl)-etylamino)-propyl]-N- [3-(3,4-dimetoksyfenyltio)-propylj -metylamin oppløses i 50 ml acetonitril. Denne løsning tilsettes 1,95 g (0,012 mol) karbonyldiimidazol og kokes i 3 timer på tilbakeløp. Det inndampes og den faste resten omkrystalliseres fra 50 ml absolutt etanol.
Utbytte: 1,6 g (61,5% av det teoretiske),
Sm.p: 124 - 126°C
IR-spektrum (metylenklorid): 1665 cm _ i (karbonyl).
EKSEMPEL 57
N-[ 3-( 7, 8- dimetoksy- 1, 3, 4, 5- tetrahydro- 2H- 3- benzazepin- 2- on-3- yl) - propyl] - N- f 2- ( 4- dimetylamino- f enyltio ) - etyl~]- metylamin
2,2 g (0,00496 mol) N- £3-(7,8-dimetoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl) -propyl]-N-\ j2-( 4-amino-f enyl-tio)-etyl] -metylamin oppløses i 2 ml 90% maursyre. Det tilføyes 2 ml 35% formalinløsning og kokes under tilbakeløp i 2 timer. Det inndampes, resten tilsettes is/vann, gjøres alkalisk med
10 n natronlut og basen isoleres med metylenklorid. Den organiske fasen vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes. Det oppnådde råproduktet renses ved kromatografi på silikagel (elueringsmiddel: metylenklorid/metanol = 10:1).
Utbytte: 0,3 g olje (12,8% av det teoretiske), IR-spektrum (metylenklorid): 1650 cm-1 (karbonyl)
MS: M<+>471 m/e
EKSEMPEL 58
N- [~ 3- ( 7 , 8- dimetoksy- 1 , 3, 4, 5- tetrahydro- 2H- 1 , 3- benzdiazepin-2- on- 3- yl)- propylj- N- [ 3-( fenyltio)- propylj- metylamin
Fremstilt fra N-[3-(2-(2-amino-4,5-dimetoksy-fenyl)-etylamino )-propyl]-N-["3-( f enyltio )-propyl]-metylamin og karbonyldiimidazol i acetonitril analogt eksempel 56.
Utbytte: 40,4% av det teoretiske,
Sm.p.: 107 - 110°C
IR-spektrum (metylenklorid): 1665 cm _ ](karbonyl).
EKSEMPEL 59
N-[ 3-( 7, 8- dimetoksy- 1, 3, 4, 5- tetrahydro- 2H- 3- benzazepin- 2- on-3- yl) - propyl] - N- f 2- ( 4- amino- 3 , 5- dibromf enyltio ) - etyl~]- metylamin
2,3 g (0,006 mol) N-[3-(7,8-dimetoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-propyl] - N-f2-(4-amino-fenyltio)-etyl]-metylamin oppløses i 100 ml 95% eddiksyre. Hertil tildryppes under omrøring 1,92 g (0,0 12 mol) brom, oppløst i 10
ml iseddik. Løsningen farver seg svart-blå. Etter avsluttet tilsetning omrøres i ytterligere 30 minutter. Løsningsmidde-let fjernes i vakuum og resten tilsettes vann og 10 n natronlut. Det utrystes med metylenklorid, den organiske fasen vaskes
med vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes. Resten renses ved kromatografi på silikagel (elueringsmiddel: metylenklorid/metanol = 10:1).
Utbytte: 0,38 g harpiks (10,5% av det teoretiske).
EKSEMPEL 6 0
N- f3-( 7, 8- dimetoksy- 1, 3, 4, 5- tetrahydro- 2H- 3- benzazepin- 2- on-3- yl) - propyl_ - N- f 2- ( 4- amino- 3 , 5- dibrom- f enylsulf inyl) - etyl-] metylamin
Fremstilt fra N-f3-(7,8-dimetoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-propyl]-N-[2-(4-amino-3,5-dibromfe-nyltio)-etyl^-metylamin og 30% hydrogenperoksyd (i iseddik)
analogt med eksempel 4.
Utbytte: 52,5% av det teoretiske,
IR-spektrum (metylenklorid): 1655 cm ^ (karbonyl).
EKSEMPEL 61
N-[ 3-( 7, 8- dimetoksy- 1, 3, 4, 5- tetrahydro- 2H- 3- benzazepin- 2- on-3- yl)- propyl]- N- 2 -( 4- amino- 3, 5- dibromfenyl- sulfonyl)- etyl_-metylamin
Fremstilt fra N-[3-(7,8-dimetoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl) -propyl] -N- \_ 2 - ( 4-amino-3 , 5-dibromf e-nyl-tio)-etyl] -metylamin og 30% hydrogenperoksyd analogt med eksempel 7.
Utbytte: 52,6% av det teoretiske,
IR-spektrum (metylenklorid): 1655 cm ^ (karbonyl).
EKSEMPEL 6 2
N-[ 3-( 7, 8- dimetoksy- 1, 3, 4, 5- tetrahydro- 2H- 3- benzazepin- 2- on-3- yl) - propyl],- N- C2- ( 4- dimetylaminof enyloksy ) - etyl] - metylamin-dihydroklorid
Fremstilt fra 3-(7,8-dimetoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-1-klorpropan, N-f2-(4-dimetylaminofeny-loksy )-etyl]-metylamin og trietylamin analogt med eksempel 6.
Utbytte: 8,4% av det teoretiske,
Sm.p.: fra 83°C (spaltning)
Beregnet: C 59,09; H 7,44; Cl 13,42; N 7,95
Funnet: C 59,43; H 7,80; Cl 13,36; N 7,54.
EKSEMPEL 6 3
N- [" 3 - ( 7 , 8- dimetoksy- 1, 3, 4, 5- tetrahydro- 2H- 3- benzazepin- 2- on-3- yl) - propyl"]- N- . 3- ( 4- dimetylaminof enyloksy) - propyl. - metylamin- dihydroklorid
Fremstilt fra 3-(7,8-dimetoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl) - 1 -klorpropan, N- \_ 3- ( 4-dimetylaminof enyloksy )-propyl]-metylamin og trietylamin analogt med eksempel 6 .
Utbytte: 19,4% av det teoretiske,
Sm.p.: fra 86°C (spaltning).
Beregnet: C 59,77; H 7,62; Cl 13,07; N 7,75
Funent: C 59,77; H 7,67; Cl 13,49; N 7,78
EKSEMPEL 6 4
N- f3-( 7, 8- dimetoksy- 1, 3, 4, 5- tetrahydro- 2H- 3- benzazepin- 2- on-3- yl)- propyl]- N-[ 3-( 4- amino- 3, 5- dibrom- fenyloksy)- propylJ- metylamin- hydroklorid
Fremstilt fra 3-(7,8-dimetoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl) - 1 -klorpropan, N- ["3- ( 4-amino-3 , 5-dibrom-fenyloksy)-propyl]-metylamin og trietylamin analogt med eksempel 6 .
Utbytte: 20,2% av det teoretiske..
Beregnet: C 47,37; H 5,09; Cl 5,59; Br 25,22; N 6,63
Funnet: C 47,19; H 5,06; Cl 5,17; Br 24,83; N 6,24
MS: M+ 597 m/e.
EKSEMPEL 6 5
N- f3-( 7, 8- dimetoksy- 1, 3, 4, 5- tetrahydro- 2H- 3- benzazepin- 1, 2-dion- 3- yl)- propyl_ - N- [ 3-( fenyltio)- propyl_ - metylamin
Fremstilt fra N-f3-(7,8-dimetoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-propyl]-N- f3-(fenyltio)-propyl]-metylamin og selendioksyd analogt med eksempel 55.
Utbytte: 39,06% av det teoretiske,
Sm.p.: 77 - 79°C
IR-spektrum (metylenklorid: 1660 cm _ i (karbonyl).
EKSEMPEL 6 6
N- f3-( 7, 8- dimetoksy- 1, 3, 4, 5- tetrahydro- 2H- 3- benzazepin- 1, 2-dion- 3- yl)- propylJ- N- f3-( fenylsulfonyl)- propyl. - metylamin
Fremstilt fra N-f3-(7,8-dimetoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl) -propyl]-N- [j3- ( f enyltio ) -propyl] - metylamin og selendioksyd analogt med eksempel 55.
Utbytte: 59,2% av det teoretiske,
IR-spektrum (metylenklorid): 1665 cm _ i (karbonyl).
EKSEMPEL 6 7
N- f3-( 7, 8- dimetoksy- 1, 3, 5, 5- tetrahydro- 2H- 1, 3- benzdiazepin-2- on- 3- yl)- propyl,- N- f3-( fenylsulfonyl)- propyl]- metylamin Fremstilt fra N-f3-(7,8-dimetoksy-1,3,4,5-tetrahydro- 2H- 1 , 3-benzdiazepin-2-on-3-yl) -propyl ]-N- \ j-( f enyltio ) -propyl]-metylamin og 30% hydrogenperoksyd (i iseddik) analogt med eksempel 7.
Utbytte: 51,8% av det teoretiske,
Sm.p.: 118 - 121°C
IR-spektrum (metylenklorid/KBr ) : 1 670 cm _ i (karbonyl)-.-EKSEMPEL 68
N- [~ 3- ( 7 , 8- dimetoksy- 1, 3, 4, 5- tetrahydro- 2H- 3- benzazepin- 2- on-3- yl)- propyl^- N- f2-( 3, 4- dimetoksyfenyl)- etyl - propylamin- hydroklorid
Fremstilt fra N-[3-(7,8-dimetoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-propyl] -N-2-(3,4-dimetoksyfenyl)-etylamin, propionaldehyd og natriumcyanborhydrid analogt med eksempel 5.
Utbytte: 45,28% av det teoretiske,
Sm.p. 56 - 70°C.
EKSEMPEL 6 9
N-[ 3-( 7, 8- dimetoksy- 1, 3, 4, 5- tetrahydro- 2H- 3- benzazepin- 1, 2-dion- 3- yl)- propyl_ - N- f3-( 3, 4- dimetoksy- fenyltio)- propyl]- metylamin
Fremstilt fra N- ^3-(7,8-dimetoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-propyl]-N-[3-(3,4-dimetoksy-fenyl-tio )-propylJ-metylamin og selendioksyd analogt med eksempel 55 .
Utbytte: 25% av det teoretiske,
IR-spektrum (metylenklorid): 1660 cm _ -|(karbonyl).
EKSEMPEL 70
N-[ 3-( 7, 8- dimetoksy- 1, 3, 4, 5- tetrahydro- 2H- 3- benzazepin- 1, 2-dion- 3- yl)- propyl] - N- C3-( 3, 4- dimetoksy- fenyl- sulfinyl)- propyl]-metylamin
Fremstilt fra N- [~3-( 7 , 8-dimetoksy- 1 , 3 , 4 , 5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-propyl]-N-[3-(3,4-dimetoksy-fenyl-sulf inyl ) -propyl] -metylamin og selendioksyd analogt med eksempel 55.
Utbytte: 4 1,6% av det teoretiske,
IR-spektrum (metylenklorid): 1660 cm 1 (karbonyl).
EKSEMPEL 71
N- pS-( 7, 8- dimetoksy- 1, 3, 4, 5- tetrahydro- 2H- 3- benzazepin- 1, 2-dion- 3- yl)- propyl]- N- D-( 3, 4- dimetoksy- fenylsulfonyl)- propyl] - metylamin
Fremstilt fra N-[3-(7,8-dimetoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-propyl] -N-f3-(3,4-dimetoksy-fenylsul-fonyl)-propyl]-metylamin og selendioksyd analogt med eksempel 55 .
Utbytte: 50% av det teoretiske,
IR-spektrum (metylenklorid): 1660 cm (karbonyl).
EKSEMPEL 7 2
N- [ 3-( 7, 8- dimetoksy- 1, 3, 4, 5- tetrahydro- 2H- 3- benzazepin- 1, 2-dion- 3- yl) - propyl. - N- [ 3- ( 4- amino- 3 , 5- dibrom- f enyltio ) - propyl] ?-metylamin
Fremstilt fra 3-(7,8-dimetoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-1,2-dion-3-yl)-propylklorid og N-f3-(4-amino-3,5-dibrom-fenyltio)-propyl] -metylamin analogt med eksempel 1.
Utbytte: 60,6% av det teoretiske,
Sm.p.: 118 - 125°C
IR-spektrum (metylenklorid): 1660 cm _ -| (karbonyl)
EKSEMPEL 73
N- £3-( 7, 8- dimetoksy- 1, 3, 4, 5- tetrahydro- 2H- 3- benzazepin- 1, 2-dion- 3- yl)- propyl_- 2-( 3, 4- dimetoksyfenylamino)- etylamin
Fremstilt fra 3-(7,8-dimetoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-1,2-dion-3-yl)-propylklorid og 2-(3,4-dimetoksy-fenylamino)-etylamin analogt med eksempel 6.
Utbytte: 6% av det teoretiske,
IR-spektrum (metylenklorid): 1660 cm _ 1 (karbonyl)
MS: M<+>471 m/e.
EKSEMPEL 74
N-[ j-( 7, 8- dimetoksy- 1, 3, 4, 5- tetrahydro- 2H- 3- benzazepin- 1, 2-dion- 3- yl)- propylJ- 2-( 4- amino- 3, 5- diklorfenylamino)- etylamin
Fremstilt fra 3-(7,8-dimetoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-1,2-dion-3-yl)-propylklorid og 2-(4-amino-3,5-diklorfenylamino)-etylamin analogt eksempel 6.
Utbytte: 38% av det teoretiske,
IR-spektrum (metylenklorid): 1645 cm _ ■] (karbonyl)
MS: M<+>695/7/9 m/e.
EKSEMPEL 7 5
N- [~ 3- ( 7 , 8- dimetoksy- 1, 3, 4, 5- tetrahydro- 2H- 3- benzazepin- 2- on-3- yl)- propylJ- N-[ 2-( 3, 5- diklor- 4- metoksy- fenyloksy)- etylj- metylamin- hydroklorid
Fremstilt fra 3-(7,8-dimetoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl) - 1 -klorpropan, N-[*2- ( 3 , 5-diklor-4-metoksy-fenyloksy)-etyl]-metylamin og trietylamin analogt med eksempel 6.
Utbytte: 23,9% av det teoretiske,
Sm.p.: fra 160°C (spaltning)
Beregnet: C 54,80; H 6,07; Cl 19,41; N 5,11
Funnet: C 54,70; H 6,01; Cl 19,33; N 5,08
EKSEMPEL 76
N-[~ 3- ( 7 , 8- dimetoksy- 1 , 3, 4, 5- tetrahydro- 2H- 3- benzazepin- 1 , 2-dion- 3- yl) - propyl] - N- JS- ( 4- amino- 3 , 5- dibromf enyloksy ) - propyl] - metylamin- hydroklorid
Fremstilt fra 3-(7,8-dimetoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-1,2-dion-3-yl)-1-klorpropan, N-f3-(4-amino-3,5-dibrom-fenyloksy)-propyl]-metylamin og trietylamin analogt med eksempel 6.
Utbytte: 27,8% av det teoretiske,
Sm.p.: fra 81°C (spaltning)
Beregnet: C 46,21; H 4,96; Cl 5,46; Br 24,69; N 6,47
Funnet: C 46,22; H 5,32; Cl 5,53; Br 24,95; N 6,76
EKSEMPEL 7 7
N- T3-( 7, 8- dimetoksy- 1, 3, 4, 5- tetrahydro- 2H- 3- benzazepin- 1, 2-dion- 3- yl) - propyl"]- N- 3- ( 3 , 4- dimetoksyf enyloksy ) - propyl]- metylamin- hydroklorid
Fremstilt fra 3-(7,8-dimetoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-1,2-dion-3-yl)-1-klorpropan, N-f3-(3,4-dimetoksy-fenyloksy)-propyl]-metylamin og trietylamin analogt med eksempel 6.
Utbytte: 44,1% av det teoretiske,
Sm.p.: fra 181°C (spaltning)
Beregnet: C 60,38; H 6,94; Cl 6,60; N 5,22
Funnet: C 60,10; H 7,17; Cl 6,80; N 5,12
EKSEMPEL 7 8
N- D-( 7, 8- metylendioksy- 1, 3, 4, 5- tetrahydro- 2H- 1, 3- benzdiazepin-2- on- 3- yl)- propyl.- N- . 3-( 3, 4- dimetoksy- fenyltio)- propylJ- metylamin
Fremstilt fra N- [~3- ( 2- ( 2-amino-4 , 5-metylendioksy-f enyl) - etylamino)-propyl]-N- [ 3-(3,4-dimetoksyfenyltio)-propyl] -metylamin og karbonyldiimidazol i acetonitril analogt med eksempel 56.
Utbytte: 55,5% av det teoretiske,
IR-spektrum (metylenklorid): 3400 cm-1 (NH)
1665 cm<-1>(CO)
EKSEMPEL 7 9
N-[ 3-( 7, 8- dimetoksy- 1, 3, 4, 5- tetrahydro- 2H- 3- ben2azepin- 1, 2-dion- 3- yl) - propyl_ - N-^- ( N- ( 3 , 4- dimetoksy- f enyl) - metylamino ) - etylJ- metylamin
Fremstilt fra 3-(7,8-dimetoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3- benzazepin-1,2-dion-3-yl)-1-klorpropan og N- ^2-Qn-(3,4-dimetoksy-f enyl)-metylamino]-etyl] -metylamin analogt med eksempel 6.
Utbytte: 51% av det teoretiske,
IR-spektrum (metylenklorid): 1660 cm _ i (karbonyl).
EKSEMPEL 80
N- [_ 3 - ( 7 , 8- dimetoksy- 1, 3, 4, 5- tetrahydro- 2H- 3- benzazepin- 2- on-3- yl) - propyl] - 2- _ N- ( 4- amino- 3 , 5- diklorf enyl) - metylamino~ l- etylamin
Fremstilt fra 3-(7,8-dimetoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-1-klorpropan, 2-[n-(4-amino-3,5-diklor-f enyl)-metylamino"]-etylamin og trietylamin analogt med eksempel 6 .
Utbytte: 18% av det teoretiske,
IR-spektrum (metylenklorid): 1645 cm _ i (karbonyl).
EKSEMPEL 81
N-[~ 3- ( 7 , 8- dimetoksy- 1, 3, 4, 5- tetrahydro- 2H- 3- benzazepin- 2- on-3- yl)- propyl3- 2-_ N-( 3, 4- dimetoksyfenyl- metylamino]- etylamin
Fremstilt fra 3-(7,8-dimetoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-1-klorpropan og 2-[N-(3,4-dimetoksyfe-nyl)-metylamino^-etylamin analogt med eksempel 6.
Utbytte: 6,6% av det teoretiske,
IR-spektrum (metylenklorid): 1650 cm ^ (karbonyl).
EKSEMPEL 8 2
N- f3-( 7, 8- dimetoksy- 1- benzyl- 1, 3, 4, 5- tetrahydro- 2H- 1, 3- benz-diazepin- 2- on- 3- yl)- propylj- 2-( 4- amino- 3, 5- diklor- fenylamino)-etylamin
Fremstilt fra 3-(7,8-dimetoksy-1-benzyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,3-benzdiazepin-2-on-3-yl)-1-klorpropan og 2-(4-amino-3,5-diklor-fenylamino)-etylamin analogt med eksempel 6.
Utbytte: 51% av det teoretiske
IR-spektrum (metylenklorid): 1615 cm ^ (karbonyl) UV-spektrum (etanol): 245 nm (0,16)
280 nm (0,04)
330 nm (0,03)
EKSEMPEL 8 3
N- f3-( 7, 8- dimetoksy- 1- benzyl- 1, 3, 4, 5- tetrahydro- 1H- 1, 3- benz-diazepin- 2- on- 3- yl)- propylj - 2-( 3, 4- dimetoksy- fenylamino)- etylamin
Fremstilt fra 3-(7,8-dimetoksy-1-benzyl-1,3,4,5-tetrahydro- 1 H- 1 , 3-benzdiazepin-2-on-3-yl )- 1 -klorpropan og 2-(3,4-dimetoksy-f enylamino)-etylamin analogt med eksempel 6.
Utbytte: 39% av det teoretiske,
MS: M<+>548 m/e.
EKSEMPEL 8 4
N- f3-( 7, 8- dimetoksy- 1- benzyl- 1, 3, 4, 5- tetrahydro- 2H- 1, 3- benz-diazepin- 2- on- 3- yl)- propyl - N- f2-( N- metyl- 3, 4- dimetoksy- fenyl-amino )- etyl^- metylamin
Fremstilt fra 3-(7,8-dimetoksy-1-benzyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,3-benzdiazepin-2-on-3-yl)-1-klorpropan og N-f2-(N- metyl-3,4-dimetoksy-fenylamino)-etyl]-metylamin analogt med eksempel 6.
Utbytte: 67% av det teoretiske,
IR-spektrum (metylenklorid): 1620 cm _ -| (karbonyl)
MS: M<+>576 m/e.
EKSEMPEL 8 5
N- £3-( 7, 8- dimetoksy- 1, 3, 4, 5- tetrahydro- 2H- 1, 3- benzdiazepin-2- on- 3- yl)- propyl]- N- £2-( N- metyl- 3, 4- dimetoksy- fenylamino)-etylj- metylamin
Fremstilt fra N- £3-(2-(2-amino-4,5-dimetoksyfenyl)-etylamino)-propyl]-N-[ 2-(N-metyl-3,4-dimetoksy-fenylamino)-etyl] - metylamin og karbonyldiimidazol analogt med eksempel 56.
Utbytte: 48% av det teoretiske.
Sm.p.: 117 - 119°C.
IR-spektrum (metylenklorid): 1670 cm _ 1 (karbonyl).
EKSEMPEL 8 6
N- £3-( 7, 8- dimetoksy- 1, 3, 4, 5- tetrahydro- 2H- 1, 3- benzdiazepin-2- on- 3- yl)- propyl]- N- £2-( N- metyl- 3, 4- dimetoksy- fenylamino)-etyl]- metylamin
Fremstilt fra N-[3-(7,8-dimetoksy-1-benzyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H- 1 , 3-benzdiazepin-2-on-3-yl) -propyl] -N- [_2- (N-metyl-3,4-dimetoksy-fenylamino)-etyl]-metylamin ved hydrogenolyse i etanol ved pH 2 - 3 i nærvær av palladium/kull.
Utbytte: 53% av det teoretiske.
Sm.p.: 117 - 119°C.
IR-spektrum (metylenklorid): 2840 cm-1 (0CH3)
2800 cm"<1>(N-alkyl)
_ •]
1670 cm (karbonyl)
Følgende forbindelser kan fremstilles analogt med eksemplene 1 - 8, 55 - 57, 59 og 86: N-£3-(7,8-dimetoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-1,2-dion-3-yl)-propyl]-3-fenylaminopropylamin, N-£3-(7,8-dimetoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,3-benzdiazepin-2-on-3-yl) -propyl"]-N- ( 2-f enyltioetyl) -metylamin , N-^3-(7,8-dimetoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-1,2-dion-3-yl) -propyl"]-N- ( 2-f enyltioetyl) -metylamin , N- £3-(7,8-dimetoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,3-benzdiazepin-2-on-3-yl)-propyl] -N-(2-fenylaminoetyl)-metylamin, N-[3-(7,8-dimetoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-1,2-dion-3-yl)-propy^ -N-(2-fenylaminoetyl)-metylamin, N-[3-(7,8-dimetoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,3-benzdiazepin-2-on-3-yl)-propyl] -2-(3,4-dimetoksyfenylamino)-etylamin, N-[3-(7,8-dimetoksy-1,3-dihydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-propyl] -2-f enyloksyetylamin, N- \_ 3- ( 7,8-dimetoksy-1,3-dihydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl) - propyl] -2-fenyloksyetyl-metylamin,
(7,8-dimetoksy-1,3-dihydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-propyl] -2-fenylamino-etylamin,
N- ^3-(7,8-dimetoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-1,2-dion-3-yl)-propyl]-N-(3-fenylaminopropyl)-metylamin, N-f3-(7,8-dimetoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,3-benzodiazepin-2-on-3-yl)-propyl] -N-(3-fenylaminopropyl)-metylamin, N- [ 3-(7,8-dimetoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-1,2-dion-3-yl) -propyl]] -3 - ( 3,4-dimetoksyf enylamino) -propylamin, N-^3-(7,8-dimetoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,3-benzodiazepin-2-on-3-yl)-propyl]-3-(3,4-dimetoksyfenylamino)-propylamin, N-£3-(7,8-dimetoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-1,2-dion-3-yl)-propyl]-N- £3-(N-metyl-N-fenylamino)-propyl| -metylamin, N-[ 3-(7,8-dimetoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,3-benzodiazepin-2-on-3-yl)-propy]] -N-[3-(N-metyl-N-fenylamino)-propyl] -metylamin, N-£3-(7,8-dimetoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-1,2-dion-3-yl)-propyl] -N-£3-(N-metyl-N-(3,4-dimetoksyfenyl)-amino)-propyl] -metylamin, N-[ 3-(7,8-dimetoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,3-benzodiazepin-2-on-3-yl)-propyl]-N-f3-(N-metyl-N-(3,4-dimetoksyfenyl)-amino)-propyl] -metylamin.

Claims (4)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser med den generelle formel
hvor A betyr en -CH2 CH2~ eller -CH=CH-gruppe, R1 et hydrogen-, klor- eller bromatom, en alkyl-, amino-, alkylamino-, dialkylamino-, acylamino-, hydroksy-, alkoksy- eller fenylalkoksygruppe, hvorved hver alkyldel kan inneholde 1 - 3 karbonatomer, R2 et hydrogen-, klor- eller bromatom, en hydroksy-, alkyl-, alkoksy- eller fenylalkoksygruppe, hvorved alkyldelen kan inneholde 1 - 3 karbonatomer, eller R^ og R2 sammen en alkylendioksygruppe med 1 eller 2 karbonatomer , R^ et hydrogen-, klor- eller bromatom, eller en alkoksygruppe med 1 - 3 karbonatomer, R4 et hydrogenatom, en benzyl-, alkyl- eller alkenylgruppe, hvorved alkyldelen kan inneholde 1 - 3 karbonatomer og alkenyl-delen 3-5 karbonatomer, R5 et hydrogen- eller halogenatom, en alkyl- eller alkoksygruppe med 1 - 3 karbonatomer, Rg et hydrogenatom, en alkyl- eller alkoksygruppe med 1 - 3 karbonatomer eller R5 °9 Rg sammen en alkylendioksygruppe med 1 eller 2 karbonatomer , X en iminogruppe som eventuelt er substituert med en benzylgruppe eller en alkylgruppe med 1 - 3 karbonatomer; et oksygen-eller svovelatom, en sulfinyl- eller sulfonylgruppe, Y en iminogruppe som eventuelt er substituert med en benzylgruppe eller en alkylgruppe med 1 - 3 karbonatomer; en metylen- eller karbonylgruppe, n tallene 2, 3 eller 4 og m tallene 2, 3 eller 4, og deres syreaddisjonssalter med uorganiske eller organiske syrer, karakterisert ved ata) en forbindelse med den generelle formel
omsettes med en forbindelse med den generelle formel
i hvilke A, R^ , R3 , R^ r Rg, X, Y, m og n er som definert ovenfor, R^ ' er en hydroksy-, amino- eller alkylaminogruppe som er beskyttet med en beskyttelsesrest, eller har de betydning for R^ som er angitt ovenfor, en av restene U eller V er R^ -NH-gruppen, hvorved R^ er som definert ovenfor, og den andre av restene U eller V betyr en nukleofil uttredelsesgruppe, og en anvendt beskyttelsesrest deretter eventuelt avspaltes eller b) for»fremstilling av forbindelser med den generelle formel I, i hvilke R^ er en alkylgruppe og/eller R^ er en dialkylaminogruppe og X er som definert ovenfor, eller en iminogruppe som er substituert med en alkylgruppe med 1 - 3 karbonatomer, omsettes en forbindelse med den generelle formel
hvor A, , R-j, R^ , Rg, Y, m og n er som definert ovenfor, R^ ' er en hydroksy-, amino- eller alkylaminogruppe som er beskyttet med en beskyttelsesrest, eller har de betydninger for R^ som er nevnt ovenfor,
R^<1> er et hydrogenatom eller har de betydninger som er nevnt for R^ ovenfor, ogX' er en iminogruppe eller har de betydninger for X som er nevnt ovenfor, hvorved imidlertid enten ' må utgjøre et hydrogenatom eller X' må utgjøre en iminogruppe, med en forbindelse med formelen
hvor R7 er et hydrogenatom, en metyl- eller etylgruppe, i nærvær av et reduksjonsmiddel eller c) for fremstilling av forbindelser med formel I, hvor X er en sulfinyl- eller sulfonylgruppe, oksyderes en forbindelse med den generelle formel
hvor A, R2 til Rg, Y, m og n er som definert ovenfor og
1 er en hydroksy-, amino- eller alkylaminogruppe som er beskyttet med en beskyttelsesgruppe, eller har de betydninger som er nevnt for R^ , og en anvendt beskyttelsesrest deretter eventuelt avspaltes ellerd) for fremstilling av forbindelser med den generelle formel I, i hvilke X er en iminogruppe som eventuelt er substituert med en alkylgruppe; et oksygen- eller svovelatom, en forbindelse ■ med den generelle formel
hvor A, R,-, Rg, Y, m og n er som definert ovenfor, R^ " er en beskyttelsesgruppe for en aminogruppe eller har med unntagelse av hydrogenatomet de betydninger som er nevnt oven-4 for for R og W er en nukleofil uttredelsesgruppe, omsettes med en forbindelse med den generelle formel
hvor R2 og R^ er definert som ovenfor, R^ " er en amino-, alkylamino- eller hydroksygruppe som er beskyttet med en beskyttelsesrest; et hydrogen-, klor- eller bromatom, en dialkylamino- eller alkoksygruppe, hvorved hver alkyldel kan inneholde 1 - 3 karbonatomer, og X" er en iminogruppe som eventuelt er substituert med en alkylgruppe med 1 - 3 karbonatomer; et oksygen- eller svovelatom, og en eventuelt anvendt beskyttelsesrest deretter avspaltes eller e) for fremstilling av forbindelser med den generelle formel I, i hvilke Y er en karbonylgruppe, oksyderes med en forbindelse med den generelle formel
hvor A, R~ til Rg, X, m og n er som definert ovenfor og R.J ' er en hydroksy-, amino- eller alkylaminogruppe som er beskyttet med en beskyttelsesrest, eller har de betydninger som er nevnt for R^ ovenfor, og en eventuelt anvendt beskyttelsesrest deretter avspaltes eller f) for fremstilling av forbindelser med den generelle formel I, i hvilke Y er en iminogruppe som eventuelt er substituert med en benzyl- eller alkylgruppe; en forbindelse med den generelle formel
hvor R2 , R-j, R5 , Rg, A, m og n er som definert ovenfor, R.| ' er en hydroksy-, amino- eller alkylaminogruppe som er beskyttet med en beskyttelsesrest, eller har de betydninger som er nevnt ovenfor for R^ , R^" er en beskyttelsesgruppe for en iminogruppe eller med unntagelse av hydrogenatomet har de betydninger for R^ som er nevnt ovenfor, X <1> " er en iminogruppe som er beskyttet med en beskyttelsesgruppe, eller med unntagelse av iminogruppen har de betydninger for X som er nevnt ovenfor, og Rg betyr et hydrogenatom, en benzyl-eller alkylgruppe med 1 - 3 karbonatomer, omsettes med et kull syrederivat med den generelle formel
hvor W, som kan være like eller forskjellige, betyr en nukleofil uttredelsesgruppe, og en eventuelt anvendt beskyttelsesrest deretter avspaltes eller g) for fremstilling av forbindelser med den generelle formel I, i hvilke R 1 er en alkoksy-, amino-, alkylamino- eller dialkylamino-gruppe og minst én av restene R2 eller R^ er et klor-eller bromatom, halogeneres en forbindelse med den generelle formel
hvor A, R2, R4 til Rg, X, Y, m og n er som definert ovenfor og R^" er en alkoksy-, amino-, alkylamino- eller dialkylaminogruppe eller h) for fremstilling av forbindelser med den generelle formel I, hvor R^ er et hydrogenatom eller X er en iminogruppe eller Y en iminogruppe eller R^ er et hydrogenatom og X og/eller Y er en iminogruppe, debenzyleres en forbindelse med den generelle formel
hvor R1 . til Rrb, A, X, Y, m og n er som definert ovenfor, men hvor R4 må være en benzylgruppe eller X en benzyliminogruppe eller Y en benzyliminogruppe og og om ønsket deretter en således oppnådd forbindelse med den generelle formel I overføres til dens syreaddisjonssalt, spesielt til dens fysiologisk godtagbare syreaddisjonssalt, med en uorganisk eller organisk syre.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved fremstillingen av N-[3-(7,8-dimetoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-propyl]-N-(2-fenylamino)-etyl-metylamin og dets syreaddisjonssalter .
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved fremstillingen av N-^3-(7,8-dimetoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-propyl]-N-^2-(3,4-dimetoksyfenyloksy)-etyl]-metylamin og dets syreaddisjonssalter.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved fremstilling av N-[3-(7,8-dimetoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-propyl]-N-(3-fenyltio-propyl)-metylamin og dets syreaddisjonssalter.
NO851950A 1984-05-17 1985-05-15 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzazepinderivater. NO851950L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19843418271 DE3418271A1 (de) 1984-05-17 1984-05-17 Neue benzazepinderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO851950L true NO851950L (no) 1985-11-18

Family

ID=6236071

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO851950A NO851950L (no) 1984-05-17 1985-05-15 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzazepinderivater.

Country Status (17)

Country Link
US (1) US4604389A (no)
EP (1) EP0161599A3 (no)
JP (1) JPS60255770A (no)
KR (1) KR850008667A (no)
AU (1) AU572998B2 (no)
CA (1) CA1247612A (no)
DE (1) DE3418271A1 (no)
DK (1) DK206785A (no)
ES (3) ES8607248A1 (no)
FI (1) FI851924L (no)
GR (1) GR851151B (no)
IL (1) IL75219A (no)
NO (1) NO851950L (no)
NZ (1) NZ212103A (no)
PH (1) PH20762A (no)
PT (1) PT80484B (no)
ZA (1) ZA853667B (no)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3418270A1 (de) * 1984-05-17 1985-11-21 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Neue aminotetralinderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
US5175157A (en) * 1985-11-27 1992-12-29 Boehringer Ingelheim Gmbh Cyclic amine derivatives, pharmaceutical compositions containing these compounds and methods for preparing them
DE3541811A1 (de) * 1985-11-27 1987-06-04 Thomae Gmbh Dr K Neue cyclische aminderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
DE3717561A1 (de) * 1987-05-25 1988-12-08 Thomae Gmbh Dr K Indol-, isochinolin- und benzazepinderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
DE3631013A1 (de) * 1986-09-12 1988-03-24 Thomae Gmbh Dr K Neue naphthylderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
US5939412A (en) * 1992-06-26 1999-08-17 Smithkline Beecham Corporation Bicyclic fibrinogen antagonists
DE69232854T2 (de) * 1991-06-28 2003-09-04 Smithkline Beecham Corp Bizyklische fibrinogenantagonisten
GB9321812D0 (en) * 1993-10-22 1993-12-15 Smithkline Beecham Plc Pharmaceuticals
MA23420A1 (fr) * 1994-01-07 1995-10-01 Smithkline Beecham Corp Antagonistes bicycliques de fibrinogene.
US6458784B1 (en) 1994-06-29 2002-10-01 Smithkline Beecham Corporation Vitronectin receptor antagonists
US5977101A (en) * 1995-06-29 1999-11-02 Smithkline Beecham Corporation Benzimidazoles/Imidazoles Linked to a Fibrinogen Receptor Antagonist Template Having Vitronectin Receptor Antagonist Activity
US20030125317A1 (en) * 1996-10-02 2003-07-03 Smithkline Beecham Corporation Vitronectin receptor antagonists
US8158814B2 (en) * 2003-08-29 2012-04-17 Mitsui Chemicals, Inc. Insecticide for agricultural or horticultural use and method of use thereof
FR2932800B1 (fr) * 2008-06-20 2015-02-20 Servier Lab Nouveau procede de synthese de la 7,8-dimethoxy-1,3-dihydro- 2h-3-benzazepin-2-one, et application a la synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable
EP2495237A1 (en) * 2011-03-04 2012-09-05 Alembic Pharmaceuticals Limited An improved process for the preparation of highly pure ivabradine hydrochloride

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4131685A (en) * 1972-12-15 1978-12-26 Imperial Chemical Industries Limited Pharmaceutical compositions and uses of alkanolamine derivatives
DE3119874A1 (de) * 1981-05-19 1982-12-09 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach "benzazepinderivate, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel"
DE3242599A1 (de) * 1982-11-18 1984-05-24 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Neue benzazepinderivate, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
US4490369A (en) * 1981-05-19 1984-12-25 Dr. Karl Thomae Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung Benzazepine derivatives, their pharmaceutical compositions and method of use

Also Published As

Publication number Publication date
ES543188A0 (es) 1986-05-16
PT80484A (de) 1985-06-01
FI851924L (fi) 1985-11-18
KR850008667A (ko) 1985-12-21
PT80484B (de) 1987-04-21
CA1247612A (en) 1988-12-28
AU572998B2 (en) 1988-05-26
DE3418271A1 (de) 1985-11-21
ES551788A0 (es) 1986-12-16
ZA853667B (en) 1987-01-28
IL75219A (en) 1989-02-28
FI851924A0 (fi) 1985-05-15
IL75219A0 (en) 1985-09-29
ES8607248A1 (es) 1986-05-16
ES551789A0 (es) 1986-12-16
AU4268285A (en) 1985-11-21
EP0161599A2 (de) 1985-11-21
DK206785A (da) 1985-11-18
NZ212103A (en) 1988-10-28
DK206785D0 (da) 1985-05-09
ES8702365A1 (es) 1986-12-16
ES8702364A1 (es) 1986-12-16
PH20762A (en) 1987-04-10
EP0161599A3 (de) 1986-10-08
GR851151B (no) 1985-11-25
JPS60255770A (ja) 1985-12-17
US4604389A (en) 1986-08-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4171363A (en) 1,2,3-Thiadiazole process
US4101548A (en) 1,2,3-Thiadiazole amides
CA1124241A (en) N-alkylated aminoalcohols and their salts, processes for their preparation and pharmaceutical preparations containing these compounds
NO851950L (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzazepinderivater.
CS201040B2 (en) Method of producing etherified hydroxy-benzo-diheterocyclic compounds
NO170484B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive piperidinderivater
NO164165B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive aminotetralinderivater.
NO862159L (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive heteroaromatiske aminderivater.
IE880322L (en) Antiarrythmic agents
JP2502343B2 (ja) 薬学的に活性な置換ベンズアミド
DK159420B (da) N-(piperidinyl-alkyl)-carboxamider og salte deraf, farmaceutiske praeparater indeholdende disse forbindelser samt anvendelsen af forbindelserne til fremstilling af antipsykotiske farmaceutiske praeparater
PL101099B1 (pl) Sposob wytwarzania nowych trojchloroacetamidyn
CA1090347A (en) 1-isopropylamino-3-(3-pyridyloxy)-2-propanol compounds
US5635511A (en) Treatment of heart rhythm disorders by administration of 3-phenylsulfonyl-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonane compounds.
FR2549061A1 (fr) Derives du spirosuccinimide utilisables comme medicaments
KR900001186B1 (ko) 5-치환된-6-아미노피리미딘 유도체의 제조방법
HU199124B (en) Process for producing benzazepine sulfonamides and antiarrhythmic agents comprising these compounds
US4612312A (en) Glutarimide antianxiety and antihypertensive agents
KR920005827B1 (ko) 벤조티아디아제핀 유도체
IE55377B1 (en) 1,5-diphenylpyrazolin-3-one compounds,method for preparing them,and pharmaceutical compositions containing these compounds
NO861756L (no) Fremgangsmaate ved fremstilling av dihydropyridinderivater.
FR2558835A1 (fr) Derives d&#39;hydantoine, leur procede de production et medicament les contenant
US5401762A (en) Aminoalkyl-substituted thiazolin-2-ones, the preparation and use thereof
NO327549B1 (no) Benzo[G]kinolinderivater for behandling av glaukom og myopi
US4612317A (en) Tetrahydro-β-carboline dithioic acid derivatives and treatment of liver diseases