NO164165B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive aminotetralinderivater. - Google Patents
Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive aminotetralinderivater. Download PDFInfo
- Publication number
- NO164165B NO164165B NO851949A NO851949A NO164165B NO 164165 B NO164165 B NO 164165B NO 851949 A NO851949 A NO 851949A NO 851949 A NO851949 A NO 851949A NO 164165 B NO164165 B NO 164165B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- group
- dimethoxy
- amino
- general formula
- tetrahydro
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 7
- JRZGPXSSNPTNMA-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-amine Chemical class C1=CC=C2C(N)CCCC2=C1 JRZGPXSSNPTNMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title claims 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 39
- 239000001294 propane Substances 0.000 claims description 33
- -1 methylenedioxy Chemical group 0.000 claims description 18
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 16
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 14
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 12
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 10
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 8
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 7
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 7
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 6
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims description 6
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 claims description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 5
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 4
- 125000002813 thiocarbonyl group Chemical group *C(*)=S 0.000 claims description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 3
- CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N lawesson's reagent Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1P1(=S)SP(=S)(C=2C=CC(OC)=CC=2)S1 CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims description 3
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N dimethylmethane Natural products CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentasulfide Chemical compound S1P(S2)(=S)SP3(=S)SP1(=S)SP2(=S)S3 CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 117
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 23
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 22
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 20
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 17
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 17
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 16
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 15
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 13
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 13
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 12
- UKLLLQWDPVQNPO-UHFFFAOYSA-N 3-(3-chloropropyl)-7,8-dimethoxy-2,5-dihydro-1h-3-benzazepin-4-one Chemical compound C1CN(CCCCl)C(=O)CC2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 UKLLLQWDPVQNPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 11
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 11
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 11
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 11
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 11
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 10
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- WUAXWQRULBZETB-UHFFFAOYSA-N homoveratric acid Chemical compound COC1=CC=C(CC(O)=O)C=C1OC WUAXWQRULBZETB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 6
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 5
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KVWOXZHACVKITI-UHFFFAOYSA-N 6,7-dimethoxy-n-methyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-amine Chemical compound COC1=C(OC)C=C2CC(NC)CCC2=C1 KVWOXZHACVKITI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CPNZASIAJKSBBH-UHFFFAOYSA-N 7,8-dimethoxy-1,3-dihydro-3-benzazepin-2-one Chemical compound C1C(=O)NC=CC2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 CPNZASIAJKSBBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WJPMJFUEMVXUCV-UHFFFAOYSA-N 73357-18-3 Chemical compound COC1=CC(CC(O)=O)=C([N+]([O-])=O)C=C1OC WJPMJFUEMVXUCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 4
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 4
- JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N selenium dioxide Chemical compound O=[Se]=O JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004289 sodium hydrogen sulphite Substances 0.000 description 4
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 4
- DQFQCHIDRBIESA-UHFFFAOYSA-N 1-benzazepine Chemical compound N1C=CC=CC2=CC=CC=C12 DQFQCHIDRBIESA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QBJIMTPENIGDOG-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)acetyl chloride Chemical compound COC1=CC=C(CC(Cl)=O)C=C1OC QBJIMTPENIGDOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ODEZTTCXWTUAJT-UHFFFAOYSA-N 3-(3-chloropropyl)-7,8-dimethoxy-1h-3-benzazepin-2-one Chemical compound C1C(=O)N(CCCCl)C=CC2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 ODEZTTCXWTUAJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 3
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 3
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 3
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 3
- ZOUPGSMSNQLUNW-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dichlorophenyl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 ZOUPGSMSNQLUNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IOZJGVXYRVTLON-UHFFFAOYSA-N 3-(7,8-dimethoxy-2-oxo-1h-3-benzazepin-3-yl)propanal Chemical compound C1C(=O)N(CCC=O)C=CC2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 IOZJGVXYRVTLON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UDRHMRXHABMJLB-UHFFFAOYSA-N 3-[(7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-yl)-methylamino]propanenitrile Chemical compound C1CC(N(C)CCC#N)CC2=CC(OC)=CC=C21 UDRHMRXHABMJLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVKPFRTYUYTGFO-UHFFFAOYSA-N 5,6-dimethoxy-n-methyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(OC)=C(OC)C2=C1CC(NC)CC2 HVKPFRTYUYTGFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WUNQZFYRIABBKP-UHFFFAOYSA-N 7-methoxy-1,2,3,5-tetrahydro-3-benzazepin-4-one Chemical compound C1CNC(=O)CC2=CC(OC)=CC=C21 WUNQZFYRIABBKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DAXIBFTVCDGGMC-UHFFFAOYSA-N 7-methoxy-n-methyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-amine Chemical compound C1=C(OC)C=C2CC(NC)CCC2=C1 DAXIBFTVCDGGMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZQIYRIXYCQWHON-UHFFFAOYSA-N 8-bromo-3-(3-chloropropyl)-7-methoxy-2,5-dihydro-1h-3-benzazepin-4-one Chemical compound C1C(=O)N(CCCCl)CCC2=C1C=C(OC)C(Br)=C2 ZQIYRIXYCQWHON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- MFESCIUQSIBMSM-UHFFFAOYSA-N I-BCP Chemical compound ClCCCBr MFESCIUQSIBMSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N N-methylformamide Chemical compound CNC=O ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 2
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N Sulphur dioxide Chemical compound O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QYHYQHPUNPVNDV-UHFFFAOYSA-N aluminane Chemical compound C1CC[AlH]CC1 QYHYQHPUNPVNDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002366 halogen compounds Chemical class 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 2
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 2
- BYIGDPKFPQSZOO-UHFFFAOYSA-N n-(2,2-dimethoxyethyl)-2-(3,4-dimethoxyphenyl)acetamide Chemical compound COC(OC)CNC(=O)CC1=CC=C(OC)C(OC)=C1 BYIGDPKFPQSZOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical group 0.000 description 2
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 2
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Chemical compound [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical class [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- LCGFVWKNXLRFIF-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-amine Chemical compound C1=CC=C2CC(N)CCC2=C1 LCGFVWKNXLRFIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YHZACTONCWMCNR-UHFFFAOYSA-N 1,2,6-trimethoxynaphthalene Chemical compound COC1=C(OC)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 YHZACTONCWMCNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XHLHPRDBBAGVEG-UHFFFAOYSA-N 1-tetralone Chemical compound C1=CC=C2C(=O)CCCC2=C1 XHLHPRDBBAGVEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKWWDTYDYOFRJL-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethoxyethanamine Chemical compound COC(CN)OC QKWWDTYDYOFRJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHTBSXTWSHLXQB-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dichloro-2-nitrophenyl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1[N+]([O-])=O MHTBSXTWSHLXQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWZNCAFWRZZJMA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dichlorophenyl)acetonitrile Chemical compound ClC1=CC=C(CC#N)C=C1Cl QWZNCAFWRZZJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIBVBDGBJQMRNF-UHFFFAOYSA-N 2-(4,5-dichloro-2-nitrophenyl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1[N+]([O-])=O NIBVBDGBJQMRNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JXPBXNVHBSZTNR-UHFFFAOYSA-N 3-(3,3-diethoxypropyl)-7,8-dimethoxy-1h-3-benzazepin-2-one Chemical compound C1C(=O)N(CCC(OCC)OCC)C=CC2=CC(OC)=C(OC)C=C21 JXPBXNVHBSZTNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQNNDIZTOXOQME-UHFFFAOYSA-N 3-(3-chloropropyl)-7-methoxy-2,5-dihydro-1h-3-benzazepin-4-one Chemical compound C1CN(CCCCl)C(=O)CC2=CC(OC)=CC=C21 JQNNDIZTOXOQME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLSAGCBMUYIWFV-UHFFFAOYSA-N 3-(3-chloropropyl)-7-methoxy-8-nitro-2,5-dihydro-1h-3-benzazepin-4-one Chemical compound C1C(=O)N(CCCCl)CCC2=C1C=C(OC)C([N+]([O-])=O)=C2 PLSAGCBMUYIWFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWLQXTYICBLGEN-UHFFFAOYSA-N 5,6-dimethoxy-n-methyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-amine Chemical compound C1=CC(OC)=C(OC)C2=C1CC(NC)CC2 TWLQXTYICBLGEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIHPGAYIYYGOIP-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-amine Chemical compound C1C(N)CCC2=C1C=CC=C2OC SIHPGAYIYYGOIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBJJOYHRWXQNFV-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-n-methyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-amine Chemical compound C1=CC=C(OC)C2=C1CC(NC)CC2 VBJJOYHRWXQNFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBXCXBDSLGLNDO-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-n-methyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=C(OC)C2=C1CC(NC)CC2 SBXCXBDSLGLNDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYCZLPKAYNFDHR-UHFFFAOYSA-N 6,7-dichloro-n-methyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-amine Chemical compound ClC1=C(Cl)C=C2CC(NC)CCC2=C1 NYCZLPKAYNFDHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOAVCBANAFHJOZ-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-n-methyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-amine Chemical compound COC1=CC=C2CC(NC)CCC2=C1 WOAVCBANAFHJOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AQBXOKOCYZFZBE-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-n-methyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC=C2CC(NC)CCC2=C1 AQBXOKOCYZFZBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWSVUWAGTWPYDK-UHFFFAOYSA-N 7,8-dimethyl-1,3-dihydro-3-benzazepin-2-one Chemical compound C1C(=O)NC=CC2=C1C=C(C)C(C)=C2 PWSVUWAGTWPYDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUDXACQSBHPIJL-UHFFFAOYSA-N 7-(3-chloropropyl)-8,9-dihydro-5h-[1,3]dioxolo[4,5-h][3]benzazepin-6-one Chemical compound C1=C2CC(=O)N(CCCCl)CCC2=CC2=C1OCO2 OUDXACQSBHPIJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHUGGWWWMXIZQT-UHFFFAOYSA-N 7-methoxy-n-methyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C(OC)C=C2CC(NC)CCC2=C1 MHUGGWWWMXIZQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQTWVVQOMUQQBP-UHFFFAOYSA-N 8-(3-chloropropyl)-3,6,9,10-tetrahydro-2h-[1,4]dioxino[2,3-h][3]benzazepin-7-one Chemical compound C1=C2CC(=O)N(CCCCl)CCC2=CC2=C1OCCO2 XQTWVVQOMUQQBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMAFAHYJVZHPOO-UHFFFAOYSA-N 8-bromo-7-methoxy-1,2,3,5-tetrahydro-3-benzazepin-4-one Chemical compound C1C(=O)NCCC2=C1C=C(OC)C(Br)=C2 NMAFAHYJVZHPOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQNNFDKEVAURGV-UHFFFAOYSA-N 8-methoxy-1,3-dihydro-3-benzazepin-2-one Chemical compound C1=CNC(=O)CC2=CC(OC)=CC=C21 OQNNFDKEVAURGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWRJRKPCRXJACI-UHFFFAOYSA-N 8-methoxy-n-methyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-amine Chemical compound C1=CC(OC)=C2CC(NC)CCC2=C1 WWRJRKPCRXJACI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZSIAKNKANPQFTH-UHFFFAOYSA-N 8-methoxy-n-methyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(OC)=C2CC(NC)CCC2=C1 ZSIAKNKANPQFTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N Acrylonitrile Chemical compound C=CC#N NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMTAFVWTTFSTOG-UHFFFAOYSA-N Butylate Chemical compound CCSC(=O)N(CC(C)C)CC(C)C BMTAFVWTTFSTOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000025254 Cannabis sativa Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010039897 Sedation Diseases 0.000 description 1
- 208000007888 Sinus Tachycardia Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N adams's catalyst Chemical compound O=[Pt]=O YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N azane;methanol Chemical compound N.OC CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 238000004061 bleaching Methods 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N boron;methylsulfanylmethane Chemical compound [B].CSC MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- JYYOBHFYCIDXHH-UHFFFAOYSA-N carbonic acid;hydrate Chemical compound O.OC(O)=O JYYOBHFYCIDXHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- OJYGBLRPYBAHRT-IPQSZEQASA-N chloralose Chemical compound O1[C@H](C(Cl)(Cl)Cl)O[C@@H]2[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]21 OJYGBLRPYBAHRT-IPQSZEQASA-N 0.000 description 1
- 229950009941 chloralose Drugs 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 229940116364 hard fat Drugs 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940057948 magnesium stearate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- MTRLJTZQUZHTJI-UHFFFAOYSA-N mdmat Chemical compound C1=C2CC(NC)CCC2=CC2=C1OCO2 MTRLJTZQUZHTJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- NGHGUGCWVFQMFY-UHFFFAOYSA-N n-(2,2-dimethoxyethyl)-2-(2,5-dimethoxyphenyl)acetamide Chemical compound COC(OC)CNC(=O)CC1=CC(OC)=CC=C1OC NGHGUGCWVFQMFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDQRRJWDFBZCKZ-UHFFFAOYSA-N n-(2,2-dimethoxyethyl)-2-(3,4-dimethylphenyl)acetamide Chemical compound COC(OC)CNC(=O)CC1=CC=C(C)C(C)=C1 KDQRRJWDFBZCKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZARMFRLPAOETR-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-amine Chemical compound C1=CC=C2CC(NC)CCC2=C1 NZARMFRLPAOETR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQAPZLYBZRDKKF-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2CC(NC)CCC2=C1 PQAPZLYBZRDKKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 description 1
- 210000003752 saphenous vein Anatomy 0.000 description 1
- 230000036280 sedation Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 210000000779 thoracic wall Anatomy 0.000 description 1
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 1
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
- C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
- C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D237/20—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D223/16—Benzazepines; Hydrogenated benzazepines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
- C07C205/49—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
- C07C205/56—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/51—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition
- C07C45/511—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition involving transformation of singly bound oxygen functional groups to >C = O groups
- C07C45/513—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition involving transformation of singly bound oxygen functional groups to >C = O groups the singly bound functional group being an etherified hydroxyl group
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
- C07C49/753—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing ether groups, groups, groups, or groups
- C07C49/755—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing ether groups, groups, groups, or groups a keto group being part of a condensed ring system with two or three rings, at least one ring being a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C57/52—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen
- C07C57/58—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/40—Unsaturated compounds
- C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
- C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
- C07D237/26—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D243/04—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Gjenstand for foreliggende oppfinnelse er en fremgangsmåte
for fremstilling av nye aminotetralinderivater med den generelle formel:
hvor
A er en -CH2~CH2- eller -CH=CH-gruppe og
B er en karbonyl- eller tiokarbonylgruppe, eller A er en -CHOH-CO-gruppe hvor -CHOH-gruppen er bundet til
fenylkjernen, og B er en metylengruppe,
E er en n-propylengruppe,
er et klor- eller bromatom, en metoksy-, nitro- eller aminogruppe,
1*2 er et klor- eller bromatom, en metoksy-gruppe, eller og R2 sammen er en metylendioksy- eller etylendioksygruppe,
R^ er en metoksygruppe, et hydrogen- eller kloratom,
R^ er en metoksygruppe eller et hydrogen- eller kloratom,
eller
R^ og R^ sammen er en metylendioksygruppe, og
R5 er et hydrogenatom, en metyl- eller allylgruppe, og
deres syreaddisjonssalter med uorganiske eller organiske syrer.
Foretrukne forbindelser er imidlertid forbindelsene
med den generelle formel I hvor
A betyr en -CH2~CH2- og B en karbonyl- eller tiokarbonyl-
gruppe,
E en n-propylengruppe,
R^ og R2 hver en metoksygruppe eller R^ og R^ sammen en metylendioksygruppe,
R^ og R^ hver en metoksygruppe eller R^ og R^ sammen en metylendioksygruppe og
R,, et hydrogenatom eller en metylgruppe, og deres syre-addis jonssalter, spesielt deres fysiologisk godtagbare syre-addis jonssalter med uorganiske eller organiske syrer.
Ifølge oppfinnelsen oppnås de nye forbindelser ved hjelp av følgende fremgangsmåter: a) Omsetning av en forbindelse med den generelle formel:
med en forbindelse med den generelle formel
hvor
R2, R^, R^, A, B og E er som definert innledningsvis,
R^' er en aminogruppe som er beskyttet med en beskyttelsesrest eller har de betydninger for R^ som er nevnt innledningsvis,
R^<1> er en beskyttelsesgruppe for an aminogruppe eller har de betydninger for R,- som er nevnt innledningsvis, og U er en nukleofil utredelsesgruppe som et halogenatom eller
en sulfonyloksygruppe, f.eks. et klor-, brom- eller jodatom,
en metansulfonyloksy-, p-toluensulfonyloksy- eller etoksy-sulfonyloksygruppe, og eventuelt etterfølgende avspaltning av en anvendt beskyttelsesrest.
Som beskyttelsesrest for en aminogruppe kommer f.eks. i betraktning acetyl-, benzoyl-, etoksykarbonyl- eller benzyl-gruppen.
■ Omsetningen gjennomføres hensiktsmessig i et løsningsmid-del eller en løsningsmiddelblanding som aceton, dietyleter, metylformamid, dimetylformamid, dimetylsulfoksyd, benzen, klor-benzen, tetrahydrofuran, benzen/tetrahydrofuran, dioksan eller i et overskudd av de anvendte forbindelser med de generelle formlene II og/eller III og eventuelt i nærvær av et syrebindende middel, f.eks. et alkoholat som kalium-tert.butylat, et alkali-hydroksyd som natrium- eller kaliumhydroksyd, et alkalikarbonat
som kaliumkarbonat, et alkaliamid som natriumamid, et alkali-hydrid som natriumhydrid, en tertiær organisk base som trietylamin eller pyridin, hvorved de sistnevnte samtidig også kan tje-ne som løsningsmiddel, eller en reaksjonsakselerator som kalium-jodid, avhengig av reaksjonsevnen til den nukleofile utbyttbare resten, hensiktsmessig ved temperaturer mellom 0 og 150°C, fortrinnsvis ved temperaturer mellom 50 og 120°C, f.eks. ved koketemperaturen for det anvendte løsningsmiddel. Omsetningen kan imidlertid også gjennomføres uten løsningsmiddel. Særlig fordelaktig gjennomføres imidlertid omsetningen i nærvær av en tertiær organisk base eller et overskudd av det anvendte aminet med den generelle formel III.
Den eventuelle etterfølgende avspaltning av en anvendt beskyttelsesrest foregår fortrinnsvis hydrolytisk i et vandig løs-ningsmiddel, f.eks. i vann, isopropanol/vann, tetrahydrofuran/ vann eller dioksan/vann, i nærvær av en syre som saltsyre eller svovelsyre eller i nærvær av en alkalibase som natriumhydroksyd eller kaliumhydroksyd ved temperaturer mellom 0 og 100°C, fortrinnsvis ved koketemperaturen for reaksjonsblandingen. Avspaltningen av en benzylrest foregår imidlertid fortrinnsvis hydrogenolytisk, f.eks. med hydrogen i nærvær av en katalysator som palladium/kull i et løsningsmiddel som metanol, etanol, eddiksyreetylester eller iseddik, eventuelt under tilsetning av en syre som saltsyre, ved temperaturer mellom 0 og 50°C,
men fortrinnsvis ved romtemperatur, og et hydrogentrykk på
1 til 7 bar, men fortrinnsvis på 3-5 bar.
b) For fremstilling av forbindelser med den generelle formel I, hvor A er -CH2~CH2-gruppen, B karbonylgruppen
og R5 et hydrogenatom eller en metylgruppe:
hvor
R-^ til R^ og E er som definert innledningsvis, Rj." er et hydrogenatom eller en metylgruppe, og
B<1> er karbonylgruppen.
Hydrogeneringen gjennomføres i et løsningsmiddel eller en løsningsmiddelblanding som metanol, etanol, eddiksyreetylester eller iseddik med katalytisk aktivert hydrogen, f.eks. med hydrogen i nærvær av platina eller palladium/ kull, ved et hydrogentrykk på 1-7 bar, fortrinnsvis imidlertid 3-5 bar, og ved temperaturer mellom 0 og 75°C, fortrinnsvis ved temperaturer mellom 20 og 50°C. c) For fremstilling av forbindelser med den generelle formel I, hvor B er en tiokarbonylgruppe: Omsetning av en forbindelse med den generelle formel
hvor
R-j^ til R , A og E er som definert innledningsvis,
med et svovelinnførende middel.
Omsetningen gjennomføres i et svovelinnførende middel som fosforpentasulfid eller 2,4-bis(4-metoksyfenyl)-1,3-di-tia-2,4-difosfetan-2,4-disulfid hensiktsmessig i et løsningsmiddel som toluen eller xylen ved temperaturer mellom 50 og 150°C,
for eksempel ved koketemperaturen for reaksjonsblandingen.
d) For fremstilling av forbindelser med den generelle formel I,
hvor A er en
ruppe: Reduksjon av en forbindelse med den generelle formel
hvor
til Rj_ og E er som definert innledningsvis.
Omsetningen gjennomføres i nærvær av et egnet reduksjonsmiddel som et metallhydrid, for eksempel natriumborhydrid, i et egnet løsningsmiddel som vann/metanol eller metanol/eter, ved temperaturer mellom 0 og 80°C, fortrinnsvis ved temperaturer mellom 15 og 40°C.
e) Omsetning av en forbindelse med den generelle formel:
hvor
A, B, R^ og R2 er som definert innledningsvis, med en forbindelse med den generelle formel:
hvor
R^ til Rj. er som definert innledningsvis,
i nærvær av et reduksjonsmiddel.
Omsetningen gjennomføres hensiktsmessig i et egnet løs-ningsmiddel eller en egnet løsningsmiddelblanding som metanol, etanol, etanol/eddiksyreetylester eller dioksan ved temperaturer mellom 0 og 100°C, fortrinnsvis ved temperaturer mellom 20 og 80°C.
Særlig fordelaktig gjennomføres den reduktive amineringen
i nærvær av et komplekst metallhydrid som litium- eller natriumcyanborhydrid, fortrinnsvis ved en pH-verdi på 6-7 og ved romtemperatur eller for fremstilling av forbindelser med den generelle formel I, hvor R^ er et hydrogenatom, i nærvær av palladium/kull ved et hydrogentrykk på 5 bar. Herved kan eventuelt tilstedeværende benzylgrupper samtidig avspaltes hydrogenolytisk og/eller dobbeltbindinger opphydreres.
Dé oppnådde forbindelsene med den generelle formel I kan videre overføres til sine syreaddisjonssalter, spesielt til sine fysiologisk godtagbare syreaddisjonssalter med uorganiske eller organiske syrer. Som syrer kommer herved i betraktning eksempelvis saltsyre, bromhydrogensyre, svovelsyre, fosforsyre, eddiksyre, melkesyre, sitronsyre, vinsyre, ravsyre, maleinsyre eller fumarsyre.
De forbindelser med de generelle formlene II til VIII som anvendes som utgangsstoffer, er delvis kjente fra litteraturen, henholdsvis kan oppnås ved hjelp av i og for seg kjente fremgangsmåter.
Således oppnås eksempelvis en utgangsforbindelse med den generelle formel II ved omsetning av et tilsvarende benzazepin med en tilsvarende halogenforbindelse og eventuelt ved etterføl-gende omsetning med et tilsvarende amin. Det for dette nødven-dige tilsvarende benzazepin som er usubstituert i 3-stilling, oppnås ved ringslutning av en tilsvarende forbindelse, for eksempel ved ringslutning av en forbindelse med den generelle formel: eller også den generelle formel
og eventuelt etterfølgende katalytisk hydrogenering og/ eller reduksjon av karbonylgruppen, eksempelvis med natriumborhydrid/iseddik (sé EP-Al 0.007.070) og/eller oksydasjon, for eksempel med selendioksyd.
En forbindelse med de generelle formlene IV til VI som
anvendes som utgangsstoff, oppnås fortrinnsvis ved omsetning av en tilsvarende halogenforbindelse med et tilsvarende amin og eventuell etterfølgende avspaltning av beskyttelsesrester, som anvendes for beskyttelse av hydroksy- og/eller amino-grupper.
En forbindelse med de generelle formlene III eller VIII oppnås eksempelvis ved omsetning av et tilsvarende tetralon med et tilsvarende amin og etterfølgende reduksjon.
En forbindelse med den generelle formel VII oppnås eksempelvis ved omsetning av et tilsvarende benzazepin som er usubstituert i 3-stilling, med en tilsvarende halogenacetal henholdsvis halogenketal og etterfølgende hydrolyse.
Som allerede nevnt innledningsvis, oppviser de nye forbindelsene med den generelle formel I og deres fysiologisk godtagbare syreaddisjonssalter med uorganiske eller organiske syrer verdifulle farmakologiske egenskaper, spesielt med få sentrale bivirkninger, en langvarig hjertefrekvenssenkende virkning såvel som en nedsettelse av hjertets O^-behov.
Eksempelvis ble forbindelsene
A = 1-(7,8-dimetoksy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-metyl-N-(6,7-dimetoksy-l,2,3,4-tetrahydro-naftyl-2)-amino]-propan-hydroklorid (eks.2),
B = 1-(7,8-dimetoksy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-(6,7-dimetoksy-l,2,3,4-tetrahydronaftyl-2)-amino]-propan-hydroklorid (eks.3) ,
C = 1-(7,8-dimetoksy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-metyl-N-(7,metoksy-l,2,3,4-tetrahydronaf tyl-2) -amino] -propan-hydroklorid (eks.4) og
D = 1-(7,8-dimetoksy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3- [N-metyl-N-(6-metoksy-l,2,3,4-tetrahydronaf tyl-2) -amino]-propan-hydroklorid
undersøkt på deres biologiske egenskaper:
Virkningen på hjertefrekvensen hos rotter:
Virkningen av de: substanser som skulle undersøkes, på hjertefrekvensen ble undersøkt pr. dose på 2 rotter med en gjennomsnittlig vekt på 250-300 g. For dette ble rottene narkotisert med pentobarbital (50 mg/kg i.p. og 20 mg/kg s.k.). De substanser som skulle undersøkes, ble injisert i vandig løsning i Vena jugularis (0,1 ml/100 g).
Blodtrykket ble målt over en kanyle som er innbundet i en A. carotis, og hjertefrekvensen ble registrert ved hjelp av EKG (II. eller III. avledning) som er avledet ved hjelp av nål-elektroder. Hjertefrekvensen lå mellom. 350 og 400 slag/minutt (S(min) hos dyrene i kontrollperioden.
Etterfølgende tabell inneholder de funne verdiene:
V irkning på hjertefrekvensen hos katter:
Virkningen til de substanser som skulle undersøkes, på hjertefrekvensen ble undersøkt pr. dose på 7 katter av begge
kjønn med en gjennomsnittlig vekt på 2,5-3,5 kg. For dette ble kattene narkotisert med kloralose (80 mg/kg). Den substans som skulle undersøkes, ble injisert i vandig løsning i Vene saphena.
Hjertefrekvensen ble registrert før og etter tilsetning av substansen ved hjelp åv en Grass-tachograf fra elektrokardio-grammet (brystveggavledning) :
Den etterfølgende tabellen inneholder de verdier som ble funnet:
De forbindelser som er fremstilt ifølge oppfinnelsen, oppviser ingen toksiske bivirkninger i terapeutiske doser. Således kunne det eksempelvis ved en intravenøs tilførsel av substans A og B også i en høy.dose på 20 mg/kg til mus, ikke observeres noen toksiske bivirkninger, bortsett fra en svak sedasjon.
På grunn av sine farmakologiske egenskaper egner de forbindelser som er fremstilt ifølge oppfinnelsen seg for behandling av sinustachykardier av forskjellig årsak og for profylakse og terapi av ischemiske hjertesykdommer.
Den dosering som er nødvendig for å oppnå en tilsvarende virkning, oppgår hensiktsmessig til én til to ganger daglig 0,03 til 0,4 kg/kg kroppsvekt, fortrinnsvis 0,07 til 0,25 mg/kg kroppsvekt. For å oppnå dette kan forbindelsene med den generelle formel I som er fremstilt ifølge oppfinnelsen, såvel som deres fysiologisk godtagbare syreaddisjonssalter med uorganiske eller organiske syrer, eventuelt i kombinasjon med andre aktive substanser, innarbeides sammen med et eller flere inerte, vanlige bærerstoffer og/eller fortynningsmidler, for eksempel med mais-stivelse, melkesukker, rørsukker, mikrokrystallinsk cellulose, magnesiumstearat, polyvinylpyrrolidon, sitronsyre, vinsyre,
vann, vann/etanol, vann/glycerol, vann/sorbitol, vann/polyety-lenglykol, propylenglykol, karboksymetylcellulose eller fetthol-dige substanser som hårdt fett eller egnede blandinger av dem,
i vanlige galeniske tilberedninger som tabletter, drageer, kapsler, pulvere, suspensjoner, dråper, ampuller, safter eller suppositorier.
De etterfølgende eksemplene skal forklare oppfinnelsen nærmere:
Fremstilling av utgangsforbindelsene:
Eksempel I
7, 8- dimetoksy- l, 3- dihydro- 2H- 3- benzazepin- 2- on
a) 3, 4- dimetoksy- fenyleddiksyreklorid
Til en suspensjon av 549,g 3,4-dimetoksy-fenyleddiksyre i
600 ml metylenklorid tildryppes i løpet av 2 timer 600 ml tionylklorid under omrøring. Etter avsluttet gassutvikling (16 timer) kokes det ennu 1 time på tilbakeløp. Etter fjerning av de lett flyktige bestanddelene destilleres resten i vakuum. Utbytte: 486 g (80,8 % av det teoretiske),
kp. 134-136°C/1,95 mbar
b) N-( 2, 2- dimetoksyetyl)- 3, 4- dimetoksy- fenylacetamid
Under isavkjøling' tildryppes en løsning av 485,2 g 3,4-dimetoksyfenyleddiksyreklorid i 1,1 liter metylenklorid ved 15-20°C til en løsning av 246,2 ml aminoacetaldehyddimetylacetal og 315 ml trietylamin i 2,2 liter metylenklorid og etterrøres i 1 time ved 16-18°C. Deretter ekstraheres flere ganger med vann, tørkes over magnesiumsulfat bg inndampes. Den oppnådde olje krystalliserer langsomt.
Utbytte; 608 g (95 % av det teoretiske),
smp.: 66-69°C.
c) 7, 8- dimetoksy- l, 3- dihydro- 2H- 3- benzazepin- 2- on
En løsning av 600,6 g N-(2,2-dimetoksyetyl)-3,4-dimetoksy-fenylacetamid i 3 1 konsentrert saltsyre tilsettes 3 1 iseddik. Etter 17 timers henstand ved romtemperatur helles satsen på is. De utfelte krystallene avsuges, vaskes nøytrale med vann og tørkes.
Utbytte: 350 g (75,4 "% av det teoretiske),
smp.: 234-237°C.
Eksempel II
7, 8- dimetoksy- l, 3, 4, 5- tetrahydro- 2H- 3- benzazepin- 2- on
En suspensjon av 21,9 g (0,1 mol) 7,8-dimetoksy-l,3-dihydro-2H-3-benzazepin-2-on og 1,5 g palladium/kull (I0%ig)
i 200 ml iseddik hydreres ved 50°C og ved et hydrogentrykk på
5 bar. Etter frafiltrering av katalysatoren inndampes løsnings-midlet i vakuum og resten opptas i metylenklorid. Etter ekstrak-sjon med natriumbikarbonat-løsning og vasking med vann tørkes over magnesiumsulfat, inndampes og renses over silikagel med metylenklorid og deretter med stigende andeler av metanol (opp til 10 %).
Utbytte: 12,6 g (57 % av det teoretiske),
smp.; 188-191°C.
Eksempel III
6, 9- dimetoksy- l, 3- dihydro- 2H- 3- benzazepin- 2- on
2,0 g (0,007 mol) N-(2,2-dimetoksyetyl)-2,5-dimetoksyfe-nylacetamid overhelles 3 ml polyfosforsyre og omrøres i 60 min
ved 90°C. Deretter tilsettes isvann, det utfelte produktet avsuges og tørkes.
Utbytte: 0,98 g (64 % av det teoretiske),
smp.: 188-191°C.
Eksempel IV
7, 8- dimetyl- l, 3- dihydro- 2H- 3- benzazepin- 2- on
Fremstilt analogt med eksempel D fra N-(2,2-dimetoksyetyl)-3,4-dimetyl-fenylacetamid og polyfosforsyre.
Utbytte: 40,1 % av det teoretiske,
smp.: 20-224°C.
E ksempel V
1- ( 7, 8- dimetoksy- l, 3, 4, 5- tetrahydro- 2H- 3- benzazepin- 2- on- 3-yl)- 3- klor- propan
a) 1- (7,8-dimetoksy-l,3-dihydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3- klor- propan
131,5 g (0,6 mol) 7,8-dimetoksy-l,3-dihydro-2H-3-benzazepin-2-on suspenderes i 900 ml dimetylsulfoksyd og tilsettes under omrøring 80,8 g (0,72 mol) kalium-tert.butylat. Etter 10 minutter tildryppes den oppnådde løsning under avkjøling med
isvann til 77 ml (0,72 mol) l-brom-3-klorpropan i 300 ml dimetyl-sulf oksyd. Blandingen helles etter 1 time på isvann. Etter kort tid begynner det oljeaktige bunnfallet å krystallisere. Bunnfallet avsuges, oppløses i aceton, utfelles igjen med aceton,
avsuges og tørkes.
Utbytte: 155,5 g (87,3 % av det teoretiske),
smp.: 101-103°C
b) 1-(7,8-dimetoksy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on- 3- yl)- 3- klor- propan
59,2 g (0,2 mol) 1-(7,8-dimetoksy-l,3-dihydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-klor-propan hydreres i 500 ml iseddik i nærvær av 5 g I0%ig palladium/kull 6 timer ved 50°C og 5 bar. Katalysatoren avsuges, iseddiken avdestilleres i vakuum og resten nøytra-liseres etter tilsetning av vann med kaliumkarbonat. Bunnfallet avsuges, vaskes saltfritt med vann og tørkes.
Utbytte: 53 g (89 % av det teoretiske),
smp.: 85-86°C
Eksempel VI
1-( 7- brom- 8- metoksy- l, 3, 4, 5- tetrahydro- 2H- 3- benzazepin- 2- on 3- yl)- 3- klor- propan
a) 8- metoksy- l, 3, 4, 5- tetrahydro- 2H- 3- benzazepin- 2- on
56,8 g (0,3 mol) 8-metoksy-l,3-dihydro-2H-3-benzazepin-2-on
(smp.: 190-191°C), oppløst i 600 ml iseddik, hydreres i nærvær av 5 g l0%ig palladium-kull ved 80°C og 5 bar i 12 timer. Katalysatoren avsuges og eddiksyren avdestilleres i vakuum. Resten tilsettes vann, nøytraliseres med kaliumkarbonat, det utfelte bunnfallet avsuges, vaskes med vann og tørkes.
Utbytte: 51,1 g (89,1 % av det teoretiske),
smp.: 160-161°C.
b) 7- brom- og 9- brom- 8- metoksy- l, 3, 4, 5- tetrahydro- 2H- 3- benzazepin- 2- on
Til 7,4 g (0,04 mol) 8-metoksy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on i 100 ml 80%ig eddiksyre tildryppes ved 3-5°C under" omrøring 6,4 g = 2,03 ml (0,04 mol) brom i 10 ml iseddik. Etter 15 minutter helles på isvann, nøytraliseres med kaliumkarbonat, bunnfallet avsuges, vaskes med litt vann og tørkes. Den oppnådde isomerblandingen■skilles kromatografisk ved hjelp av en sili-kagelsøyle (elueringsmiddel: etylacetat).
Utbytte: 5,7 g (52,8 % av det teoretiske)av 9-brom-isomeren IR-spektrum (metylenklorid.: 3400 cm 1 (NH)
1660 cm<-1> (C=0)
4,1 g (39 % av det teoretiske) av 7-brom-isomeren IR-spektrum (kaliumbromid: 3220 cm<-1> (NH)
1665 cm"<1> (CO)
c) 1-( 7- brom- 8- metoksy- l, 3, 4, 5- tetrahydro- 2H- 3- benzazepin- 2-on- 3- yl)- 3- klor- propan
Til 1,35 g (5 mmol) 7-brom-8-metoksy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on i 15 ml dimetylsulfoksyd tilsettes 0,24 g (5,5 mmol) natriumhydrid-dispersjon i olje (55%ig) og omrøres i 1/2 time ved romtemperatur og lo minutter ved 35-40°C. Løsnin-gen tildryppes til 0,79 g (5,5 mmol) l-brom-3-klorpropan i 5 ml dimetylsulfoksyd under omrøring. Deretter omrøres i 2 timer ved romtemperatur, helles på isvann og ekstraheres fire ganger med metylenklorid. Metylenklorid-ekstraktene vaskes flere ganger med vann, tørkes og inndampes i vakuum.
Resten renses over en silikagelsøyle med etylacetat som elueringsmiddel.
Utbytte: 210 mg (12 % av det teoretiske),
Smp.: 119-120°C.
Eksempel VII
1-( 7- nitro- 8- metoksy- l, 3, 4, 5- tetrahydro- 2H- 3- benzazepin- 2-on- 3- yl)- 3- klor- propan
28,5 g (0,106 mol) 1-(8-metoksy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-klor-propan omrøres i 350 ml konsentrert salpetersyre i 1/2 time ved 20-25°C. Løsningen helles på isvann, nøytraliseres med kaliumkarbonat og ekstraheres to ganger med metylenklorid. Ekstrakten tørkes over magnesiumsulfat, inndampes i vakuum og resten renses ved hjelp av en silikagel-søyle med etylacetat som elueringsmiddel.
Utbytte: 11 g (33,2 % av det teoretiske),
smp.: 127-128°C.
Eksempel VIII
2- metylamino- 6, 7- dimetoksy- l, 2, 3, 4- tetrahydronaftalin
a) 6, 7- dimetoksy- l, 2, 3, 4- tetrahydronaftalinon-( 2) x natriumhydrogensulfitt '
49,2 g (0,229 mol) 3,4-dimetoksyfenyleddiksyreklorid opp-løses i 500 ml metylenklorid, og tildryppes til en suspensjon av 123 g (0,923 mol), aluminiumklorid i 3800 ml metylenklorid ved -5°C. Etter 1 times innledning av etylen tilsettes satsen isvann, ekstraheres med 2n.saltsyre og med mettet natriumhydro-genkarbonatløsning. Den organiske fasen tørkes over magnesium-''sulfat, inndampes og tilsettes mettet natriumhydrogensulfitt-løsning.
Utbytte: 28,2 g (39,7 g av det teoretiske),
smeltepunkt: fra 160°C (spaltning).
b) 2- metylamino- 6 ;7 - dimetoksy- l, 2, 3, 4- tetrahydronaftalin-hydroklorid
92,8 g (0,45 mol) 6,7-dimetoksy-l,2,3,4-tetrahydronaftalinon-2 tilsettes under nitrogengasstilførsel som delvis suspensjon i 1125 ml absolutt etanol 77,1 ml (1,35 mol) eddiksyre og 112,5 g molekylsikt 3A. Etter innledning av 4.2,5 g (1,35 mol) metylamin ved romtemperatur avdekanteres løsningen fra molekyl-sikten, tilsettes 4,65 g platina(IV)-oksyd og hydreres ved romtemperatur og et hydrogentrykk på 5 bar. Etter frafiltrering av katalysatoren inndampes løsningsmidlet i vakuum til et volum
på 500 ml og hydroklbridet utfelles med eterholdig saltsyre. Utbytte: 75,2 g (64,8 % av det teoretiske),
smp.: 256-258°C.
Eksempel IX
2- benzylamino- 6, 7- dimetoksy- l, 2, 3, 4- tetrahydro- naftalin-hydroklorid
Fremstilt analogt med eksempel VIII ved omsetning av 6,7-dimetoksy-l , 2 , 3 ,4-tetrahydronaftalinon-2 med benzylamin.
Utbytte: 75,4 % av det teoretiske,
smp.: 237-238°C.
Eksempel X
5, 6- dimetoksy- 2- metylamino- l, 2, 3, 4- tetrahydronaftalin-hydroklorid
a) 5, 6- dimetoksy- l, 2, 3, 4- tetrahydronaftalin- on-( 2 x Natriumhydrogensulfitt
Til 12 g (0,055 mol) 2,5,6-trimetoksynaftalin i 220 ml absolutt etanol tilsettes under omrøring i løpet av 45 minutter porsjonsvis 16,4 g (0,715 mol) natrium. For å fullføre reaksjon-en kokes reaksjonsblandingen ennu 1 time under tilbakeløp.
Etter avkjøling i isbad avsuges det utfelte natriumkloridet og ettervaskes med metylenklorid. Filtratet omrøres kort etter tilsetning av ytterligere metylenklorid, den organiske fase fraskilles og den vandig-sure løsningen utrystes igjen med metylenklorid. De organiske løsningene forenes, vaskes én gang med vann, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes. Resten tilsettes en løsning av 25 g natriumhydrogensulfitt i 80 ml vann og 20 ml etanol.
Utbytte: 12,5 g (73,2 % av det teoretiske).
b) 5, 6- dimetoksy- 2- metylamino- 1, 2, 3, 4- tetrahydronaftalin-hydroklorid
Fremstilt analogt med eksempel VIII.
Utbytte: 4 5,6 % av det teoretiske.
Smp.: 203-204°C.
Analogt med eksempel X ble følgende forbindelser fremstilt: 2-metylamino-1,2,3,4-tetrahydronaftalin-hydroklorid Utbytte: 69,8 % av det teoretiske,
smp.: 180-181°C.
5-metoksy-2-metylamino-1,2,3,4-tetrahydro-naftalinhydroklorid Utbytte: 20,6 % av det teoretiske,
smp.: 205-206°C.
7-metoksy-2-metylamino-1,2,3,4-tetrahydronaftalin-hydroklorid Utbytte: 48,7 % av det teoretiske,
smp.: 216-219°C.
6-metoksy-2-metylamino-l,2,3,4-tetrahydronaftalin-hydroklorid Utbytte: 50,6 % av det teoretiske,
smp.: 167-168°C.
8-metoksy-2-metylamino-l,2,3,4-tetrahydronaftalin-hydroklorid Utbytte: 41,5 % av det teoretiske, smp.: 145-146°C
Eksempel XI
2- amino- 5- metoksy- l , 2, 3 , 4- tetrahydronaf talin- hydroklorid..
17,6 g (0,1 mol) 5-metoksy-l, 2 ,3 ,4-tetrahydronaf ta-lin-on-(2) oppløses i 800 ml metanol og 200 ml 1,2-dikloretan, tilsettes 7 7 g ammoniumacetat og 5,4 g natriumcyanborhydrid og omrøres i 2 dager ved laboratorietemperatur. Reaksjonsblandingen innstilles på pH 2 med konsentrert saltsyre og løsningsmidlet avdestilleres i vakuum. Resten oppløses i etylacetat/vann.
Den vandige fasen fraskilles, gjøres alkalisk under avkjøling med 50%ig natronlut og ekstraheres 2 ganger med metylenklorid. Ekstrakten tørkes, behandles med blekejord/A-kull og inndampes. Resten oppløses i aceton og hydrokloridet utfelles med leterholdig saltsyre.
Utbytte: 2 g (94, % av det teoretiske,
smp.: 260-262°C (spaltning).
Eksempel XII
3- ( 7 , 8- dimetoksy- l, 3- dihydro- 2H- 3- benzazepin- 2- on- 3- yl.) - propionaldehyd
a) 3-( 7, 8- dimetoksy- l, 3- dihydro- 2H- 3- benzazepin- 2- on- 3- yl)-propionaldehyd- dietylacetal
Fremstilt analogt med eksempel V/a ved omsetning-., av 7,8-dimetoksy-l ,3-dihydro-2H-3-benzazepin-2-on med 3-klor-propionalde-hyddietylacetal.
Utbytte: 93,3 % av det teoretiske.
b) 3-( 7, 8- dimetoksy- l, 3- dihydro- 2H- 3- benzazepin- 2- onT3- yl)-propionaldehyd
3,5 g (0,1 mol) 3-(7,8-dimetoksy-l,3-dihydro-2H-3-benzaze-
pin-2-on-3-y1)-propionaldehyd-dietylacetal oppvarmes i 50 ml 2 n svovelsyre og 50 ml etanol i 2 timer ved 40°C. I vakuum avdestilleres alkoholen, resten gjøres alkalisk under avkjøling med mettet kaliumkarbonat-løsning og utrystes flere ganger med etylacetat. Etylacetat-ekstrakten utrystes 2 ganger med 5%ig natriumhydrogensulfitt-løsning. Bisulfitt-ekstrakten ansyres med konsentrert saltsyre og oppvarmes i en halv time ved 40°C i vakuum for å fjerne svoveldioksyd. Deretter tilsettes mettet kaliumkarbonat-løsning, ekstraheres flere ganger med metylenklorid, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes.
Smeltepunkt: 95-96°C
Utbytte: 1,7 g (61,8 % av det teoretiske).
Eksempel XIII
l- amino- 3-[ N- metyl- N-( 7- metoksy- l, 2, 3, 4- tetrahydronafty1-2)- amino]- propan
a) 2-[ N- metyl- N-( 2- cyanoetyl)- amino]- 7- metoksy- l, 2, 3, 4-tetrahydronaftalin
5,76 g (0,0253 mol) 7-metoksy-2-metylamino-l,2,3,4-tetrahydro-naf tal in oppløses under omrøring i 100 ml metanol.
2,07 ml (0,0316 mol) akrylnitril tilsettes og blandingen oppvarmes i 3 timer ved 50-55°C. Deretter avdestilleres løsnings-midlet.
Utbytte: 6,2 g (100 % av det teoretiske),
Rf-verdi: 0,75 (aluminiumoksyd, elueringsmiddel: metylenklorid)
b) l- amino- 3-[ N- metyl- N-( 7- metoksy- l, 2, 3, 4- tetrahydro-naftyl- 2)- amino]- propan
6,7 g (0,0274 mol) 2-[N-metyl-N-(2-cyano-etyl)-amino]-7-metoksy-1,2,3,4-tetrahydronaftalin oppløses i 80 ml metanol som er mettet med ammoniakk ved 20°C, tilsettes 0,8 g Raney-nikkel og hydreres ved 50°C og 5 bar hydrogentrykk i 3 timer. Katalysatoren f raf Utreres og filtratet inndampes.
Utbytte: 5,4 g (79,4 % av det teoretiske),
Rf-verdi: 0,25 (aluminiumoksyd, elueringsmiddel: 95 volumdeler metylenklorid + 5 volumdeler etanol)
Analogt med eksempelVUEfremstilles følgende forbindelse: l-amino-3-[N-metyl-N-(6,7-dimetoksy-l,2,3,4-tetrahydronafty1-2) -'amino] -propan .
Utbytte: 100 % a<y> det teoretiske, Rf-verdi: 0,27 (aluminiumoksyd, elueringsmiddel: 95 volumdeler metylenklorid + 5 volumdeler etanol)
Eksempel XIV
1- [2-(2-amino-4,5-diklorfenyl)-etylamino]-3-[N-metyl-N-(6,7-dimetoksy-1,2,3,4-tetrahydronaftyl-2)-amino]-propan
a) 3, 4- diklorfenyleddiksyre
65,1 g (0,35 mol) 3,4-diklor-benzylcyanid kokes i 700 ml
2 m natronlut i 2 timer under tilbakeløp, tilsettes deretter aktivkull og filtreres. Filtratet ansyres under isvann-avkjøl-ing med konsentrert saltsyre, det utfelte bunnfallet avsuges, vaskes nøytralt med vann og tørkes.
Utbytte: 71 g (99 % av det teoretiske,
smp.: 82-84°C.
b) 4, 5- diklor- 2- nitro- fenyleddiksyre
66,7 g (0,325 mol) 3,4-diklorfenyleddiksyre tilsettes under
omrøring ved 5°C porsjonsvis til en blanding av 600 ml rykende salpetersyre og 300 ml konsentrert salpetersyre. Det etteromrør-es under videre avkjøling i 1 time og løsningen får stige til 20°C i løpet av ytterligere 1,5 timer. Reaksjonsblandingen helles på is, det utfelte bunnfallet avsuges, vaskes nøytralt med isvann og tørkes.
Utbytte: 54,2 kg (66,7 % av teorien),
smp.: 119-120°C.
c) 1- [ 2-( 4, 5- diklor- 2- nitro- fenyl)- 1- okso- etylamino]- 3-[ N- metyl- N-( 6, 7- dimetoksy- l, 2, 3, 4- tetrahydronaftyl- 2)-amino]- propan 10 g (0,04 mol) 3,4-diklor-2-nitro-fenyleddiksyre suspenderes i 150 ml absolutt etylacetat og tilsettes under omrøring ved romtemperatur 8,1 g (0,05 mol) N,N'-karbonyldiimidazol.
Det bunnfall som faller ut til å begynne med oppløses i løpet av
3 timer. Til denne løsning tildryppes en løsning av 11,1 g (0,04 mol) l-amino-3-[N-metyl-N-(6,7-dimetoksy-l,2,3,4-tetrahydronaf tyl-2 ) -amino] -propan i 150 ml absolutt etylacetat. Den oppnådde reaksjonsblandingen etterrøres i 2 timer ved 20°C og fåt stå over natten. Den utrystes to ganger med 2 m natronlut og én gang med vann, tørkes over magnesiumsulfat og løsningsmid-let avdestilleres i vakuum. Resten renses søylekromatografisk over 900 g aluminiumoksyd N (aktivitet II, elueringsmiddel: metylenklorid + 1 % etanol).
Utbytte: 18,2 g (89,2 % av det teoretiske),
IR-spektrum (metylenklorid): 1670 cm CO
d) 1- [ 2-( 2- amino- 4, 5- diklorfenyl)- 1- okso- etylamino]- 3-[ N-metyl- N-( 6, 7- dimetoksy- l, 2, 3, 4- tetrahydronaftyl- 2)-amino]- propan
15,8 g (0,031 mol) 1-[2-(4,5-diklor-2-nitro-fenyl)-1-okso-etylamino] -3-[N-metyl-N-(6,7-dimetoksy-l,2,3,4-tetrahydronaftyl-2)-amino]-propan oppløses i 300 ml metanol og tilsettes 4,65 ml 98%ig hydrazinhydrat. Under omrøring tilsettes porsjonsvis 2 g Raney-nikkel. Deretter omrøres i 2 timer ved romtemperatur, katalysatoren avsuges og filtratet inndampes i vakuum. Den vis-køse resten renses søylekromatografisk over 400 g aluminiumoksyd N (aktivitet II, elueringsmiddel: metylenklorid og stigende andeler av etanol (til 1 %)).
Utbytte: 13,9 g (93,3 % av det teoretiske),
IR-spektrum (metylenklorid): 1660 cm 1 CO
1515 cm amid-II
e) 1- [ 2- ( 2- amino- 4, 5- diklorfenyl)- etylamino]- 3-[ N- metyl-N-( 6, 7- dimetoksy- l, 2, 3, 4- tetrahydronafty1- 2)- amino]-propan
4,8 g (0,01 mol) 1-[2-(2-amino-4,5-diklorfenyl)-1-okso-etylamino [-4- [N-metyl-N-(6,7-dimetoksy-l,2,3,4-tetrahydronaf tyl-2 )-amino]-propan oppløses i 100 ml absolutt tetrahydrofuran og tilsettes 1,25 g (1,1 ml) bortrifluorid-di-etyleter-kompleks. Deretter tilsettes til reaksjonsblandingen under om-røring, under nitrogen-atmosfære og under oppvarmning til til-bakeløpstemperatur 1,6 ml av en 10 molar toluenløsning av boran-dimetylsulfid-komplekset, som er fortynnet med 20 ml absolutt tetrahydrofuran, og kokes under tilbakeløp i ytterligere 8 timer. Løsningsmidlet avdestilleres i vakuum, resten oppvarmes i 1 time til 80°C i 100 ml 6 molar saltsyre, avkjøles og utrystes to ganger med etylacetat. Den saltsure løsningen gjøres deretter
alkalisk under isvannavkjøling med 50 %ig natronlut og utrystes flere ganger med metylenklorid. Ekstrakten tørkes over magne-siumsulf at, inndampes i vakuum og resten renses søylekromato-graf isk over 170 g aluminiumoksyd N (aktivitet II, elueringsmiddel: metylenklorid og stigende andeler av etanol (til 5 %)). Utbytte: 1 g (21,4 % av det teoretiske).
Eksempel XV
1-[2-(2-amino-4,5-dimetoksyfenyl)-etylamino]-3-[N-metyl-N-(6,7-dimetoksy-l,2,3,4-tetrahydro-naftyl-2)-amino]-propan
a) 4, 5- dimetoksy- 2- nitro- fenyleddiksyre
49,05 g (0,25 mol) 3,4-dimetoksyfenyleddiksyre tilsettes
under avkjøling ved 30°C porsjonsvis til 500 ml konsentrert salpetersyre og etteromrøres i 15 minutter under videre avkjøl-ing. Reaksjonsblandingen helles på 1,5 1 isvann, det utfelte bunnfall avsuges, vaskes nøytralt med isvann og tørkes.
Utbytte: 56,4 g (93,4 % av det teoretiske),
smp.: 209-211°C
b) 1-[ 2-( 4, 5- dimetoksy- 2- nitro- fenyl)- 1- okso- etylamino]- 3-[ N- metyl- N-( 6, 7- dimetoksy- l, 2, 3, 4- tetrahydronaftyl- 2)-amino]- propan
Fremstilt fra 5,25 g (0,0217 mol) 4,5-dimetoksy-2-nitro-fenyleddiksyre og 6,04 g' (0,0218 mol) l-amino-3-[N-metyl-N-(6,7-dimetoksy-l,2,3,4-tetrahydronaftyl-2)-amino]-propan analogt med eksempel Rc.
Utbytte; 8,6 g (79 % av det teoretiske),
Rf-verdi: 0,8 (aluminiumoksyd, elueringsmiddel: 95 volumdeler metylenklorid + 5 volumdeler etanol).
c) 1-[ 2-( 2- amino- 4, 5- dimetoksyfenyl)- 1- okso- etylamino]- 3-[ N- metyl- N-( 6, 7- dimetoksy- l, 2, 3, 4- tetrahydronaftyl- 2)-amino]- propan
8,5 g (0,017 mol) 1-[2-(4,5-dimetoksy-2-nitro-fenyl)-1-okso-etylamino] -3-[N-metyl-N-(6,7-dimetoksy-l,2,3,4-tetra-hydronaftyl-2)-amino]-propan oppløses i 100 ml metanol, tilsettes 9,8 g 10%ig palladium på kull og hydreres ved 20°C og 5 bar hydrogentrykk i 1 time. Katalysatoren frafiltreres og filtratet inndampes .
Utbytte: 7,8 g (97,6 % av det teoretiske),
Rf-verdi: 0,2 (aluminiumoksyd, elueringsmiddel: 98 volumdeler metylenklorid + 2 volumdeler etanol)
d) 1- [ 2- ( 2- amino- 4, 5- dimetoksy- fenyl)- etylamino]- 3-[ N-metyl- N-( 6, 7- dimetoksy- l, 2, 3, 4- tetrahydro- naftyl- 2)-amino]- propan
Fremstilt fra 7,8 g (7,8 g (0,0165 mol) 1-[2-(2-amino-4,5-dimetoksyfenyl)-1-okso-etylamino]-3-]N-metyl-(6,7-dimetoksy-1,2,3 ,4-tetrahydronaftyl-2)-amino]-propan analogt med eksempel Re.
Utbytte: 2,7 g (35,8 % av det teoretiske),
Rf-verdi: 0,2 (aluminiumoksyd, elueringsmiddel, 95 volumdeler metylenklorid + 5 volumdeler etanol).
Eksempel XVI
1- [2-(2-amino-4,5-dimetoksyfenyl)-etylamino]-3-[N-metyl-N-(7-metoksy-l,2,3,4-tetrahydro-naftyl-2)-amino]-propan
a) 4, 5- dimetoksy- 2- nitro- fenyleddiksyre
Fremstilt fra 49,05 g (0,25 mol) 3,4-dimetoksyfenyleddiksyre analogt med eksempelXVa.
Utbytte: 56,4 g (93,4 % av det teoretiske),
smp.: 209-211°C.
b) 1- [ 2-( 4, 5- dimetoksy- 2- nitro- fenyl)- 1- okso- etylamino]-3-[ N- metyl- N-( 7- metoksy- l, 2, 3, 4- tetrahydro- naftyl- 2)-amino]- propan
Fremstilt fra 5,25 g (0,0217 mol) 4,5-dimetoksy-2-nitro-fenyleddiksyre og 5,4 g (0,0217 mol) l-amino-3-[N-metyl-N-(7-metoksy-l,2,3,4-tetrahydronaftyl-2)-amino]-propan analogt med eksempel Rc.
Utbytte;;: 8,2 g (80,4 % av det teoretiske),
Smp.: 116-118°C
c) 1- [ 2-( 2- amino- 4, 5- dimetoksyfenyl)- 1- okso- etylamino]- 3-[ N-metyl- N-( 7- metoksy- l, 2, 3, 4- tetrahydronaftyl- 2)- amino]-propan
Fremstilt fra 8,2 g (0,0174 mol) 1-[2-(4,5-dimetoksy-2-nitro-fenyl)-1-okso-etylamino]-3-[N-metyl-N-(7-metoksy-l,2,3,4-tetrahydro-naftyl-2)-amino]-propan analogt med eksempel XVc.
Utbytte: 7,4 g (96,7 % av det teoretiske).
RF-verdi: 0,2 (aluminiumoksyd, elueringsmiddel: 98 volumdeler metylenklorid + 2 volumdeler etanol)
d) 1-[ 2-( 2- amino- 4, 5- dimetoksy- fenyl)- etylamino]- 3-[ N-metyl- N-( 7- metoksy- l, 2, 3, 4- tetrahydronaftyl- 2)- amino]-propan
Fremstilt fra 6,73 g (0,0153 mol) 1-[2-(2-amino-4,5-di-metoksyf enyl ) -1-okso-etylamino]-3-[N-metyl-N-(7-metoksy-1,2,3,4-tetrahydronaftyl-2)-amino]-propan analogt med eksempel Re.
Utbytte: 4,2 g (64,5 % av det teoretiske),
Rf-verdi: 0,2 (aluminiumoksyd, elueringsmiddel: 95 volumdeler metylenklorid + 5 volumdeler etanol).
Fremstilling av sluttproduktene
Eksempel 1
1~(( 7, 8-dimetoksy-l, 3-dihydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl] -3- [N-metyl-N-(6,7-dimetoksy-l,2,3,4-tetrahydronaftyl-2)-amino]-propan-hydroklorid
En blanding av 1,72 g (0,0078 mol) 2-metylamino-6,7-dimetoksy-l , 2 , 3 , 4-tetrahydronaf talin , 1,09 ml (0,0078 mol) trietylamin og 2,3 g (0,0078 mol) 1-(7,8-dimetoksy-l,3-dihydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-y1)-3-klor-propan bringes i løpet av I time trinnvis på 90°C reaksjonstemperatur og oppvarmes i 2 timer ved denne temperatur. Den til å begynne med oppnådde suspensjon går langsomt over i en klar løsning og begynner å falle ut geleaktig etter ca. 30 minutter. Den avkjølte reaksjonsblandingen oppløses i 0,5 molar natronlut/etylacetat, den organiske fase vaskes med vann, tørkes over magnesiumsulfat, inndampes i vakuum og renses ved hjelp av 300 g nøytralt aluminiumoksyd aktivitet II med metylenklorid og deretter med stigende andeler etanol
(opp til 20 %). Hydrokloridet utfelles av en løsning i aceton med eterholdig saltsyre.
Utbytte: 1,39 g (34,6 % av det teoretiske),
smp.: > 125°C (spaltning).
1-[7,8-dimetoksy-l,3,4, 5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl]-3-[N-metyl-N-{6,7-dimetoksy-l,2,3,4-tetrahydronaftyl-2)-amino]-propan-hydroklorid
Fremstilt analogt med eksempel 1 ved omsetning av 2-metylamino-6,7-dimetoksy-l,2,3,4-tetrahydronaftalin med l-(7,8-dimetoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-klorpropan.
Utbytte: 44,5 % av det teoretiske,
smp.: 236-238°C.
Eksempel 3
<a>) 1- [7,8-dimetoksy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl]-3-[N-benzyl- N- (6,7-dimetoksy-l,2,3,4-tetrahydronaftyl-2)-2)-amino]-propan
Fremstilt analogt med eksempel 1 ved omsetning av 2-benzylamino-6,<7->dimetoksy-l,2,3,4-tetrahydronaftalin med l-(7,8-dimetoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-klor-propan.
Utbytte: 39,6 % av det teoretiske,
IR-spektrum (metylenklorid): 1645 cm (CO)
b) 1-[7,8-dimetoksy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl]-3-[N-(6,7-dimetoksy-l,2,3,4-tetrahydronaftyl-2)-amino]-propan-hydroklorid
0,78 g (0,0014 mol) 1-[7,8-dimetoksy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-y1]-3-[N-benzyl-N-(6,7-dimetoksy-l,2,3,4-tetrahydronaftyl-2)-amino]-propan hydreres.i 20 ml iseddik i nærvær av 0,1 g 10%ig palladium-kull i 3 timer ved romtemperatur og 5 bar. Katalysatoren avsuges, iseddiken avdestilleres i vakuum, resten opptas i metylenklorid/mettet kaliumkarbonat-løsning, den organiske fasen vaskes med vann, tørkes over mag-nesiumsulf at , inndampes på nytt og renses over 100 g nøytralt aluminiumoksyd med aktivitet II under eluering med metylenklorid og deretter med stigende andeler av etanol (til 40 %). Fra en
løsning i aceton felles hydrokloridet med eterholdig saltsyre. Utbytte: 0,45 g (63,4 % av det teoretiske),
smp.: 222-223°C
Eksempel 4
1-[7,8-dimetoksy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl]-3-[N-metyl-N-(1,2,3,4-tetrahydronaftyl-2)-amino]-propan-dihydroklorid
Fremstilt analogt med eksempel 1 ved omsetning av l-(7,8-dimetoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-y1)-3-klor-propan, trietylarain og 2-metylamino-l,2,3,4-tetrahydronaftalin. Utbytte:' 29,6 % av det teoretiske,
smp.: 140-142°C (spaltning).
Eksempel 5
1- [7,8-dimetoksy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl]-3-[N-metyl-N-(5-metoksy-l,2,3, 4-tetrahydronaftyl-2)-amino]-propan-dihydroklorid
Fremstilt analogt med eksempel 1 ved omsetning av 1-[7,8-dimetoksy-l , 3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-klor-propan, trietylamin og 5-metoksy-2-metylamino-l,2,3,4-tetrahydronaf talin.
Utbytte: 28,6 % av det teoretiske,
smp.: 149-150°C (spaltning).
Eksempel 6
1- [7,8-dimetoksy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl]-3-[N-metyl-(7-metoksy-l,2,3,4-tetrahydronaftyl-2)-amino]-propan-hydroklorid
Fremstilt analogt med eksempel 1 ved omsetning av l-(7,8-dimetoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-klor-propan , trietylamin og 7-metoksy-2-metylamino-1,2,3,4-tetrahydronaf talin .
Utbytte: 40,9 % av det teoretiske,
små.:- 189-190°C (spaltning).
Eksempel 7
1-[7,8-dimetoksy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl]-3- [N-metyl-N-(6-metoksy-l,2,3,4-tetrahydronaftyl-2)-amino]-propan-dihydroklorid
Fremstilt analogt med eksempel 1 ved omsetning av l-(7,8-dimetoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-klor-propan, trietylamin og 6-metoksy-2-metylamino-l,2,3,4-tetrahydronaf talin .
Utbytte: 57,3 % av det teoretiske,
smp.: 122-123°C.
Eksempel 8
1-[7,8-dimetoksy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl]-3-[N-metyl-N-(8-metoksy-l,2,3,4-tetrahydronaftyl-2)amino]-propan-dihydroklorid
Fremstilt analogt med eksempel 1 ved omsetning av 1-(7,8-dimetoksy-l , 3,4, 5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-klor-propan, trietylamin og 8-metoksy-2-metylamino-1,2,3,4-tetrahydronaf talin .
Utbytte: 35,4 % av det teoretiske,
smp.: 141-14 3°C.
Eksempel 9
1- [7,8-dimetoksy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl]-3-[N-metyl-N-(5,6-dimetoksy-l,2,3,4-tetrahydronafty1-2)-amino]-propan-hydroklorid
Fremstilt analogt med eksempel 1 ved omsetning av l-(7,8-dimetoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-klor-propan, trietylamin og 5,6-dimetoksy-2-metylamino-l,2,3,4-tetrahydronaf talin .
Utbytte: 17,3 % av det teoretiske,
smp.: 216-217°C.
Eksempel 10
1- [7,8-dimetoksy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl]-3-[N-(1,2,3,4-tetrahydronaftyl-2)-amino]-propan-hydroklorid
1,5 g (0,0054 mol) 3-(7,8-dimetoksy-l,3-dihydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-propionaldehyd og 0,8 g (0,0054 mol) 2- amino-l,2,3,4-tetrahydronaftalin hydreres i 150 ml etanol i nærvær av 0,5 g 10%ig palladium-kull i 15 timer ved 5 bar og 60°C. Katalysatoren avsuges, filtratet inndampes i vakuum og resten renses søylekromatografisk over silikagel med metylenklorid og stigende andeler av etanol (til 4 %). De rene fraksjonene inndampes og hydrokloridet felles fra aceton.
Utbytte: 1,35 g (56,3 % av det teoretiske),
smp.: 229-230°C.
Eksempel 11
1-[7,8-dimetoksy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3- yl]-3-[N-(5-metoksy-l,2,3,4-tetrahydronaftyl-2)-amino]-propan-hydroklorid
Fremstilt analogt med eksempel 11 fra 3-(7,8-dimetoksy-1,3-dihydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-propionaldehyd og 2-amino-5-metoksy-l,2,3,4-tetrahydronaftal in.
Utbytte: 46,3 % av det teoretiske,
smp.: 190°C.
Eksempel 12
1-[7,8-dimetoksy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-tion-3-yl]-3-[N-metyl-N-(6,7-dimetoksy-l,2,3,4-tetrahydro-naftyl-2)-amino]-propan
2,97 g (0,006 mol) 1-[7,8-dimetoksy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl]-3-[N-metyl-N-(6,7-dimetoksy-l,2,3,4-tetrahydro-naftyl-2)-amino]-propan og 1,21 g (0,003 mol) 2,4-bis-(4-metoksyfenyl)-1,3-ditia-2,4-difosfetan-2,4-di-sulfid oppvarmes i 12 ml toluen i 2 timer under tilbakeløp. Etter inn-damping i vakuum renses over 240 g nøytralt aluminiumoksyd med aktivitet II-III med metylenklorid og stigende andeler av etanol (til 2 %) .
Utbytte: 1,4 g (46,3 % av det teoretiske),
Eksempel 13
1-[7,8-dimetoksy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl]-3- [N-metyl-N-(6,7-dimetoksy-l,2,3,4-tetrahydronafty1-2)-amino]-propan-hydroklorid
1,6 g (0,0033 mol) 1-[7,8-dimetoksy-l,3-dihydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl]-3- [N-metyl-N-(6,7-dimetoksy-l,2,3,4-tetrahydro-naf tyl-2 )-amino]-propan hydreres i 20 ml iseddik i nærvær av 50 mg I0%ig palladium-kull i 6 timer ved 50°C og 5 bar. Katalysatoren avsuges, iseddiken avdestilleres i vakuum og resten nøytraliseres etter tilsetning av vann og kaliumkarbonat. Bunnfallet avsuges, vaskes saltfritt med vann og tørkes. Hydrokloridet felles fra en løsning i aceton med eterholdig saltsyre .
Utbytte: 1,2 g (70 % av det teoretiske),
Smp.: 236-238°C.
Eksempel 14
1- [l-hydroksy-7,8-dimetoksy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin- 2-on-3-yl]-3-[N-metyl-N-(6,7-dimetoksy-l,2,3,4-tetrahydro-naftyl-2)-amino]-propan-hydroklorid
1-[7,8-dimetoksy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-1,2-dion-3-yl]-3- [N-metyl-(6,7-dimetoksy-l,2,3,4-tetrahydro-naftyl-2)-amino]-propan-hydroklorid
1,64 g (0,0034 mol) 1-[7,8-dimetoksy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl]-3-[N-metyl-N-(6,7-dimetoksy-l,2,3,4-tetrahydro-naftyl-2)-amino]-propan tilsettes ved 70°C til en suspensjon av 0,41 g (0,0036 mol) selendioksyd og 0,34 g "Celite" i 17 ml 1,4 dioksan og 0,68 ml vann og kokes i 40 timer på tilbakeløp. Etter avkjøling avsuges det, inndampes i vakuum og renses over 40 g silikagel (32-63 nm) med metylenklorid og stigende andeler av etanol (til 40 %). De rene fraksjonene inndampes og hydrokloridet utfelles fra aceton.
Utbytte: 0,6 g (35 % av det teoretiske),
smp.: > 145°C (spaltning).
<b>> 0,70 g (0,0014 mol) 1-[7,8-dimetoksy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-l,2-dion-3-yl]-3-[N-metyl-N-(6,7-dimetoksy-1,2,3,4-tetrahydro-naftyl-2)-amino]-propan oppløses i 21 ml av en blanding av metanol/vann = 95:5, tilsettes 0,060 g (0,0016 mol) natriumborhydrid og omrøres i 20 minutter ved romtemperatur. Deretter ansyres med saltsyre (2 mol/l), gjøres alkalisk med metanolisk ammoniakk og ekstraheres med metylenklorid, tør-kes over magnesiumsulfat, inndampes og resten renses over en søyle (50 g aluminiumoksyd N, aktivitet II, elueringsmiddel: metylenklorid og deretter med stigende andeler av etanol (til 3 %)). Resten oppløses i aceton og tilsettes eterholdig saltsyre. Det utfelte bunnfallet avsuges, vaskes med eter og tør-kes.
Utbytte: 0,18 g (23,9 % av det teoretiske),
smp.: 141-14 3°C.
Eksempel 15
1- [7,8-dimetoksy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl]-3-[N-allyl-N-(6,7-dimetoksy-l,2,3,4-tetrahydro-naf-tyl-2)-amino]-propan-hydroklorid
Fremstilt fra 1-[7,8-dimetoksy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl]-3-klorpropan og 2-allylamino-6,7-dimetoksy-l ,2,3,4-tetrahydronaftalin analogt med eksempel 1. Utbytte: 26 % av det teoretiske,
smp.: 226-228°C
Eksempel 16 1- [7,8-etylendioksy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl]-3-[N-metyl-N-(6,7-dimetoksy-l,2,3,4-tetrahydronaf tyl-2 ) -amino]-propan-hydroklorid Fremstilt fra 1-[7,8-etylendioksy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl]-3-klorpropan og 6,7-dimetoksy-2-metylamino-1,2,3,4-tetrahydronaftalin analogt med eksempel 1. Utbytte: 32 % av det teoretiske, smp.: 162-157°C.
Eksempel 17
1-[7,8-metylendioksy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl]-3-[N-metyl-N-(6,7-dimetoksy-l,2,3,4-tetrahydronaf tyl-2 )-amino]-propan-hydroklorid
Fremstilt fra 1-[7,8-metylendioksy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-be.nzazepin-2-on-3-yl]-3-klorpropan og 6 , 7-dimetoksy-2-metylamino-1,2,3,4-tetrahydro-naftalin analogt med eksempel 1. Utbytte: 4 2 % av det teoretiske,
Smp.: 158°C (spaltning)
Eksempel 18
1- [7,8-dimetoksy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-' 3-yl]-3-[N-metyl-N-(6,7-diklor-l,2,3,4-tetrahydro-naf-tyl-2)-amino]-propan-hydroklorid
Fremstilt fra 1,[7,8-dimetoksy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl]-3-klor-propan og 6,7-diklor-2- metylamino-1,2,3,4-tetrahydro-naftalin analogt med eksempel 1. Utbytte: 8,8 % av det teoretiske,
smp.: 130°C
Eksempel 19
1-[7,8-dimetoksy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl]-3-[N-metyl-N-(6,7-metylendioksy-l,2,3,4-tetrahydronaf tyl-2 )-amino]-propan-hydroklorid
Fremstilt fra 1-[7,8-dimetoksy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl]-3-klorpropan og 2-metylamino-6,7-metylendioksy-1,2,3,4-tetrahydro-naftalin analogt med eksempel 1. Utbytte; 12 % av det teoretiske,
Smp.: > 148°C (spaltning)
Claims (3)
1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk
aktive aminotetralinderivater med den generelle formel
hvor
A er en -CH2-CH2- eller -CH=CH-gruppe og
B er en karbonyl- eller tiokarbonylgruppe, eller
A er en -CHOH-CO-gruppe hvor -CHOH-gruppen er bundet til
fenylkjernen, og B er en metylengruppe,
E er en n-propylengruppe,
Ri er et klor- eller bromatom, en metoksy-, nitro- eller
aminogruppe,
R2 er et klor- eller bromatom, en metoksy-gruppe, eller
Ri og R2 sammen er en metylendioksy- eller etylendioksygruppe,
R3 er en metoksygruppe, et hydrogen- eller kloratom,
R4 er en metoksygruppe eller et hydrogen- eller klor-atom,
eller
R3 og R4 sammen er en metylendioksygruppe, og
R5 er et hydrogenatom, en metyl- eller allyl-gruppe,
og deres syreaddisjonssalter med uorganiske eller organiske syrer,
karakterisert ved at a) en forbindelse med den generelle formel
omsettes med en forbindelse med den generelle formel
hvor R2. R3. R41 A, B og E er som definert innledningsvis, R]/ er en aminogruppe som er beskyttet med en beskyttelsesrest, eller har de betydninger for R^ som er nevnt innledningsvis,
R5<*> er en beskyttelsesgruppe for en aminogruppe eller har de betydninger for R5 som er nevnt innledningsvis, og U er en nukleofil uttredelsesgruppe som et halogenatom eller en sulfonyloksygruppe, f. eks. et klor-, brom- eller jodatom, en metansulfonyloksy-, p-toluensulfonyloksy- eller etoksysulfonyl-oksygruppe , og eventuelt avspaltes en anvendt beskyttelsesrest, eller b) for fremstilling av forbindelser med den generelle formel I, hvor A er -CH2-CH2-gruppen, B karbonylgruppen og R5 et hydrogenatom eller en metylgruppe, hydrogeneres en forbindelse med den generelle formel
hvor R^ til R4 og E er som definert innledningsvis,
R5" er et hydrogenatom eller en metylgruppe, og B' er karbonylgruppen, eller c) for fremstilling av forbindelser med den generelle formel I, hvor B er en tiokarbonylgruppe, omsettes en forbindelse med den generelle formel
hvor
Ri til R5, A og E er som definert innledningsvis, med et svovelinnførende middel, så som fosforpentasulfid eller 2,4-bis(4-metoksyfenyl)-1,3-ditia-2,4-difosfetan-2,4-disulfid, d) for fremstilling av forbindelser med den generelle formel I, hvor A er en
OH
I -CH-CO-gruppe, reduseres en forbindelse med den generelle formel
hvor
Ri til R5 og E er som definert innledningsvis, eller e) en forbindelse med den generelle formel
hvor
A, B, Ri og R2 er som definert innledningsvis, omsettes i nærvær av et reduksjonsmiddel med en forbindelse med den generelle formel
hvor R3 til R5 er som definert innledningsvis, og, om ønsket, overføres derefter en således oppnådd forbindelse med den generelle formel I til sitt syreaddisjonssalt, spesielt til sitt fysiologisk godtagbare syreaddisjonssalt med en uorganisk eller organisk syre.'
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av l-(7,8-dimetoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-metyl-N-(6,7-dimetoksy-l,2,3,4-tetrahydronaftyl-2)-amino]-
propan og dens syreaddisjonssalter, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av l-(7,8-dimetoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-(6,7-dimetoksy-l,2,3,4-tetrahydronaftyl-2)-amino]-propan og dens syreaddisjonssalter, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19843418270 DE3418270A1 (de) | 1984-05-17 | 1984-05-17 | Neue aminotetralinderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO851949L NO851949L (no) | 1985-11-18 |
NO164165B true NO164165B (no) | 1990-05-28 |
NO164165C NO164165C (no) | 1990-09-05 |
Family
ID=6236070
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO851949A NO164165C (no) | 1984-05-17 | 1985-05-15 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive aminotetralinderivater. |
Country Status (17)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4584293A (no) |
EP (1) | EP0161604A3 (no) |
JP (1) | JPS60255769A (no) |
KR (1) | KR850008162A (no) |
AU (1) | AU577855B2 (no) |
CA (1) | CA1241326A (no) |
DE (1) | DE3418270A1 (no) |
DK (1) | DK213085A (no) |
ES (3) | ES8605488A1 (no) |
FI (1) | FI79841C (no) |
GR (1) | GR851175B (no) |
IL (1) | IL75197A (no) |
NO (1) | NO164165C (no) |
NZ (1) | NZ212104A (no) |
PH (1) | PH22939A (no) |
PT (1) | PT80476B (no) |
ZA (1) | ZA853729B (no) |
Families Citing this family (34)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3717561A1 (de) * | 1987-05-25 | 1988-12-08 | Thomae Gmbh Dr K | Indol-, isochinolin- und benzazepinderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung |
DE3631013A1 (de) * | 1986-09-12 | 1988-03-24 | Thomae Gmbh Dr K | Neue naphthylderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung |
US5153225A (en) * | 1986-12-10 | 1992-10-06 | Bayer Aktiengesellschaft | Substituted basic 2-aminotetralin in pharmaceuticals |
DE3718317A1 (de) * | 1986-12-10 | 1988-06-16 | Bayer Ag | Substituierte basische 2-aminotetraline |
FR2681862B1 (fr) * | 1991-09-27 | 1993-11-12 | Adir Cie | Nouvelles (benzocycloalkyl)alkylamines, leur procede de preparation, et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
FR2715658B1 (fr) * | 1994-02-03 | 1996-03-22 | Synthelabo | Dérivés de N-(3-aminopropyl)-N-phényl-5,6,7,8-tétrahydronaphtalène-2-carboxamide, leur préparation et leur application en thérapeutique. |
TW281667B (no) * | 1994-02-03 | 1996-07-21 | Synthelabo | |
NZ522410A (en) | 2000-05-25 | 2004-09-24 | F | Substituted 1-aminoalkyl-lactams and their use as muscarinic receptor antagonists |
SI2332921T1 (sl) | 2003-06-17 | 2016-06-30 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | 8-kloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazapin hidroklorid |
CN1805939B (zh) | 2003-06-17 | 2010-10-13 | 艾尼纳制药公司 | 用于治疗5ht2c受体相关病症的苯并氮杂卓衍生物 |
FR2868777B1 (fr) * | 2004-04-13 | 2006-05-26 | Servier Lab | Nouveau procede de synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable |
FR2868775B1 (fr) * | 2004-04-13 | 2008-04-11 | Servier Lab | Nouveau procede de synthese de derives de la 1,3,4,5- tetrahydro-2h-3-benzazepin-2-one, et application a la synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable |
FR2868776B1 (fr) * | 2004-04-13 | 2008-04-18 | Servier Lab | Nouveau procede de synthese de derives de la 1,3-dihydro- 2h-3-benzazepin-2-one, et application a la synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable |
EP2322162A1 (en) | 2004-12-23 | 2011-05-18 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | 5HT2C receptor modulator compositions and methods of use |
FR2882556B1 (fr) * | 2005-02-28 | 2007-05-04 | Servier Lab | Forme cristalline gamma d du chlorhydrate de l'ivabradine, son procede de preparation, et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent |
FR2882554B1 (fr) * | 2005-02-28 | 2007-05-04 | Servier Lab | Forme critalline beta d du chlorhydrate de l'ivabradine, son procede de preparation, et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent |
FR2891826B1 (fr) * | 2005-10-11 | 2007-12-28 | Servier Lab | Forme cristalline 6 du chlorhydrate de l'ivabradine, son procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent |
FR2891827B1 (fr) * | 2005-10-11 | 2007-12-28 | Servier Lab | Forme cristalline deltad du chlorhydrate de l'ivabradine, son procede de preparation, et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent |
US20070219193A1 (en) * | 2006-03-17 | 2007-09-20 | Kalypsys, Inc | Alkylamine-substituted bicyclic aryl compounds useful as modulators of ppar |
JP5199997B2 (ja) | 2006-04-03 | 2013-05-15 | アリーナ ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | 8−クロロ−1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1h−3−ベンズアゼピンおよびこれに関連する中間体を調製するためのプロセス |
EP2099743B1 (en) | 2006-12-05 | 2014-08-27 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Processes for preparing (r)-8-chloro-1-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepine and intermediates thereof |
FR2920773B1 (fr) * | 2007-09-11 | 2009-10-23 | Servier Lab | Derives de 1,2,4,5-tetrahydro-3h-benzazepines, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
US8822727B2 (en) | 2008-03-04 | 2014-09-02 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Processes for the preparation of intermediates related to the 5-HT2C agonist (R)-8-chloro-1-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine |
FR2932800B1 (fr) * | 2008-06-20 | 2015-02-20 | Servier Lab | Nouveau procede de synthese de la 7,8-dimethoxy-1,3-dihydro- 2h-3-benzazepin-2-one, et application a la synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable |
US8952197B2 (en) | 2009-06-18 | 2015-02-10 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Processes for the preparation of 5-HT2C receptor agonists |
KR20130112848A (ko) | 2010-06-02 | 2013-10-14 | 아레나 파마슈티칼스, 인크. | 5-ht2c 수용체 아고니스트의 제조 방법 |
EP2611449A1 (en) | 2010-09-01 | 2013-07-10 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Administration of lorcaserin to individuals with renal impairment |
SG188364A1 (en) | 2010-09-01 | 2013-04-30 | Arena Pharm Inc | Salts of lorcaserin with optically active acids |
EP3485878A1 (en) | 2010-09-01 | 2019-05-22 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modified-release dosage forms of 5-ht2c agonists useful for weight management |
CA2808904A1 (en) | 2010-09-01 | 2012-03-08 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Non-hygroscopic salts of 5-ht2c agonists |
CN102424670A (zh) * | 2011-10-31 | 2012-04-25 | 江苏阿尔法药业有限公司 | 一种合成3-(3-氯丙基)-1,3,4,5-四氢-7,8-二甲氧基-2h-3-苯并氮杂卓-2-酮的方法 |
RU2674670C1 (ru) | 2012-10-09 | 2018-12-12 | Арена Фармасьютикалз, Инк. | Способ коррекции массы тела |
FR3003859B1 (fr) * | 2013-03-26 | 2015-03-13 | Servier Lab | "procede de synthese de derives de la 7,8-dimethoxy-1,3-dihydro-2h-3-benzazepin-2-one et application a la synthese de l'ivabradine" |
HU230826B1 (hu) | 2014-11-19 | 2018-07-30 | Richter Gedeon Nyrt. | Eljárás benzazepin származékok előállítására |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3981872A (en) * | 1972-10-06 | 1976-09-21 | A. Christiaens Societe Anonyme | Derivatives of 2-amino-(1,2,3,4-tetrahydronaphthalene) |
DE3119874A1 (de) * | 1981-05-19 | 1982-12-09 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | "benzazepinderivate, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel" |
US4490369A (en) * | 1981-05-19 | 1984-12-25 | Dr. Karl Thomae Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung | Benzazepine derivatives, their pharmaceutical compositions and method of use |
DE3418271A1 (de) * | 1984-05-17 | 1985-11-21 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Neue benzazepinderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung |
-
1984
- 1984-05-17 DE DE19843418270 patent/DE3418270A1/de not_active Withdrawn
-
1985
- 1985-05-06 EP EP85105485A patent/EP0161604A3/de not_active Withdrawn
- 1985-05-08 US US06/732,199 patent/US4584293A/en not_active Expired - Fee Related
- 1985-05-14 GR GR851175A patent/GR851175B/el unknown
- 1985-05-14 DK DK213085A patent/DK213085A/da not_active Application Discontinuation
- 1985-05-15 FI FI851923A patent/FI79841C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-05-15 NO NO851949A patent/NO164165C/no unknown
- 1985-05-15 IL IL75197A patent/IL75197A/xx unknown
- 1985-05-16 PH PH32278A patent/PH22939A/en unknown
- 1985-05-16 NZ NZ212104A patent/NZ212104A/xx unknown
- 1985-05-16 CA CA000481658A patent/CA1241326A/en not_active Expired
- 1985-05-16 AU AU42636/85A patent/AU577855B2/en not_active Ceased
- 1985-05-16 KR KR1019850003351A patent/KR850008162A/ko not_active Application Discontinuation
- 1985-05-16 JP JP60102829A patent/JPS60255769A/ja active Pending
- 1985-05-16 PT PT80476A patent/PT80476B/pt not_active IP Right Cessation
- 1985-05-16 ES ES543186A patent/ES8605488A1/es not_active Expired
- 1985-05-17 ZA ZA853729A patent/ZA853729B/xx unknown
- 1985-11-15 ES ES548921A patent/ES8607245A1/es not_active Expired
- 1985-11-15 ES ES548922A patent/ES8701731A1/es not_active Expired
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
ES8607245A1 (es) | 1986-05-16 |
ES548922A0 (es) | 1986-12-01 |
DE3418270A1 (de) | 1985-11-21 |
KR850008162A (ko) | 1985-12-13 |
AU4263685A (en) | 1985-11-21 |
IL75197A0 (en) | 1985-09-29 |
ES8701731A1 (es) | 1986-12-01 |
DK213085D0 (da) | 1985-05-14 |
GR851175B (no) | 1985-11-25 |
ES543186A0 (es) | 1986-03-16 |
FI851923L (fi) | 1985-11-18 |
NO851949L (no) | 1985-11-18 |
NZ212104A (en) | 1989-01-06 |
JPS60255769A (ja) | 1985-12-17 |
ES8605488A1 (es) | 1986-03-16 |
FI851923A0 (fi) | 1985-05-15 |
EP0161604A3 (de) | 1986-10-08 |
IL75197A (en) | 1989-02-28 |
CA1241326A (en) | 1988-08-30 |
EP0161604A2 (de) | 1985-11-21 |
PT80476A (de) | 1985-06-01 |
US4584293A (en) | 1986-04-22 |
NO164165C (no) | 1990-09-05 |
PH22939A (en) | 1989-02-03 |
FI79841B (fi) | 1989-11-30 |
FI79841C (fi) | 1990-03-12 |
ZA853729B (en) | 1987-01-28 |
ES548921A0 (es) | 1986-05-16 |
DK213085A (da) | 1985-11-18 |
PT80476B (de) | 1987-04-13 |
AU577855B2 (en) | 1988-10-06 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO164165B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive aminotetralinderivater. | |
CA1185239A (en) | Heart-rate reducing benzazepinone derivatives | |
CA1119601A (en) | Tetrahydropyridine and piperidine derivatives and their acid addition salts, processes for their preparation and pharmaceutical preparations containing such compounds | |
CZ682182A3 (en) | Derivatives of n-(4-piperidinyl)benzamide and process for preparing thereof | |
CS201040B2 (en) | Method of producing etherified hydroxy-benzo-diheterocyclic compounds | |
EP0204349A2 (de) | Neue heteroaromatische Aminderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
NO171017B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye terapeutisk aktive cykliske aminderivater | |
NO167947B (no) | Lagringsanordning for baand- eller plate-registreringsmedier | |
NO147986B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av fysiologisk aktive fenyletylaminer. | |
NO851950L (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzazepinderivater. | |
US4362875A (en) | Process for preparing (1-acylaminomethyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolines | |
NO166528B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive naftalen- og indanderivater. | |
DK166584B1 (da) | Substituerede 4-benzyl-1h-imidazoler, fremgangsmaade til deres fremstilling samt farmaceutiske praeparater indeholdende dem | |
GB2056435A (en) | Novel Tetrahydropyridine and Piperidine Substituted Benzofuranes and Related Compounds | |
EP0146787B1 (de) | Indolderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
NO145950B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive homoftalimider | |
FR2558835A1 (fr) | Derives d'hydantoine, leur procede de production et medicament les contenant | |
JPS6011901B2 (ja) | 新規の脂肪族置換された4−フエニル−ピペリジン | |
EP0201085A2 (en) | 6-Phenyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-octahydrobenz(h) isoquinolines | |
FI61694B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av substituerade arylalkylaminer med blodtrycket och hjaertslagfrekvensen saenkande verkan | |
NO834222L (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzazepinderivater | |
KR940006635B1 (ko) | 1-옥사-2-옥소-8-아자스피로[4,5]데칸 유도체와 그들을 포함하는 약제학적 조성물 및 그 제조방법 | |
DK169549B1 (da) | Pyrimidoindoler, deres fremstilling og farmaceutisk præparat indeholdende dem | |
DD247898A5 (de) | Neue heteroaromatische aminderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung | |
NO147911B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av fysiologisk aktive kinazolinon- og ftalazinon-derivater som er substituert med en substituert n-fenylalkylaminoalkylrest |