NO145950B

NO145950B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive homoftalimider

Info

Publication number: NO145950B
Application number: NO762640A
Authority: NO
Inventors: Eberhard Kutter; Volkhard Austel; Wolfgang Eberlein; Joachim Heider; Rudolf Kadatz; Walter Kobinger; Christian Lillie
Original assignee: Thomae Gmbh Dr K
Priority date: 1975-07-30
Filing date: 1976-07-29
Publication date: 1982-03-22
Also published as: GB1492349A; ATA495176A; SE7608592L; ES449765A1; PT65422A; MX3388E; IE43931L; AT352135B; YU39771B; ES454668A1; NO762640L; NL7608422A; GR60822B; NZ181610A; IE43931B1; FI60562C; JPS6019296B2; FI60562B; CH622781A5; LU75485A1

Description

Denne oppfinnelse angår fremstilling av nye homoftalimider med den generelle formel

hvor

A og B, som kan være like eller forskjellige, betyr lineære, mettede alkylengrupper med 2-4 karbonatomer som eventuelt er substituert med en metyl- eller fenylgruppe, , R2, R3og R^som kan være like;

eller forskjellige, betyr hydrogen-, fluor-, klor- eller bromatomer,

hydroksy-, amino-, nitro- eller acetylaminogrupper, alkyl-, alkoksy-

eller alkyltiogrupper, idet hver alkyldel kan inneholde 1-3 karbon-

atomer ,

R,-, Rg, R^og Rg, som kan være eller forskjellige, betyr hydrogen-

atomer eller alkylrester med 1-4 karbonatomer som eventuelt er substituert med en fenyl- eller metoksygruppe, eller R^ sammen med Rrog/eller R_ sammen med RQ betyr lineære, mettede alkylengrupper

o / , o

med 2-5 karbonatomer, og R y betyr et hydrogenatom eller en alkylgruppe med 1-6 karbonatomer

som eventuelt er substituert med en fenylgruppe,

og deres fysiologisk forlikelige syreaddisjonssalter med uorganiske eller organiske syrer.

Av de betydninger som er nevnt ovenfor ved definisjonen av

restene R., til Rn, A og B, foretrekkes særlig for R, og/eller R0 et hydrogenatom eller en metoksygruppe, for R2og/eller R^et hydrogen-,

fluor- eller bromatom, en metyl-, metoksy-, etoksy-, isopropoksy-,

metyltio-, nitro-, amino- eller acetylaminogruppe, for R^, Rg, R^ og/

eller Rg et hydrogenatom, en metyl-, etyl-, propyl-, isopropyl-,

butyl-, benzyl-, p-metoksy-benzyl- eller fenylpropylgruppe, for R^

sammen med Rc resp. for R_ sammen med RQ en etylen-, butylen- eller

D / o

pentylengruppe, for A og/eller B en etylen-, 1-metyletylen-, 1-fenyl-

etylen-, propylen-, 1- eller 3-metylpropylen- eller butylengruppe,

og for Rg et hydrogenatom, en metyl-, etyl-, propyl-, isopropyl-,

butyl-, n-heksyl-, benzyl-, fenyletyl- eller fenylpropylgruppe.

Norsk patent 140.978 beskriver isokinolindioner som i

2-stiIling er substituert med en piperazinoalkyl- eller fenyletyl-amino-alkyl-rest. Disse oppviser ved siden av en hjertefrekvens-

senkende, antiarytmisk og sedativ virkning særlig blodtrykksenkende egenskaper.

I motsetning til dette angår foreliggende oppfinnelse fremstilling av nye aminer som er substituert med to isokinolin-dionalkylrester og som særlig oppviser antiarytmiske egenskaper. Den mest nærliggende av forbindelsene ifølge patent 140.978,

nemlig 1-[4,4-dimetyl-7-metoksy-l,3-diokso-(2H,4H)-isokinolin-2-y1]-3-[2-(3,4-dimetoksyfenyl)-etylamino]propan-hydroklorid oppviser en lavere antiarytmisk virkning enn forbindelsene fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse, og dessuten er den i besittelse av uønskede blodtrykksenkende egenskaper.

De nye forbindelser med den generelle formel I fremstilles i henhold til oppfinnelsen ved følgende fremgangsmåter:

a) omsetning av et homoftalsyrederivat med den generelle formel

hvor

R^ , R2, R,j o-g Rg er som ovenfor angitt, og

W betyr et oksygenatom eller en iminogruppe, eller et tilsvarende homoftalsyrederivat med den generelle formel

hvor

R^, R2, R^og Rg er som ovenfor angitt og

X betyr et halogenatom, en hydroksyl- eller alkoksygruppe, med et amin med den generelle formel

hvor

A, B og Rg har de ovenfor angitte betydninger, og

Y betyr en aminogruppe eller en rest med den generelle formel

hvor

R^, R^/R7 og Rg er som ovenfor angitt.

Omsetningen utføres i smelte eller i et oppløsningsmiddel så som metylenklorid, etylenglykol eller toluen, eventuelt i nærvær av en base så som kalium-tert.-butylat ved temperaturer mellom 0 og 250°C fortrinnsvis ved temperaturer mellom 110 pg 180°C. Særlig fordelaktig utføres omsetningen ved koketemperaturen for toluen i et vannutskillerapparat.

Videre skal det påpekes at ved omsetningen av en forbindelse med den generelle formel II med en forbindelse med den generelle formel III kan eventuelt den intermediært dannede forbindelse med den generelle formel

hvor

R^, R2, R5, Rg, Rg, A, B og Y er som ovenfor angitt, isoleres, og deretter kan denne overføres til det ønskede sluttprodukt.ved den ovenfor angitte reaksjonstemperatur.

b) omsetning av et isokinolin-dion med den generelle formel

hvor

R^, R^, R^, Rg og A er som ovenfor angitt, og

Z betyr en nukleofilt utskiftbar gruppe så som et halogenatom, med et homoftalimid med den generelle formel

hvor

R^ / R^, R-y, Rg, Rg og B er som ovenfor angitt.

Omsetningen utføres eventuelt i et oppløsningsmiddel så som metanol, eter, tetrahydrofuran, dimetylformamid, dimetylsulfoksyd, etylenglykol eller benzen, og alt efter reaktiviteten av resten som skal utskiftes, ved temperaturer mellom -50 og 250°C, fortrinnsvis ved koketemperaturen for det anvendte oppløsningsmiddel. Det kan være fordelaktig å utføre omsetningen i nærvær av et syrebindende middel, f.eks. et alkoholat, alkalihydroksyd eller alkalikarbonat eller en tertiær organisk base så som pyridin.

c) omsetning av en karbonylforbindelse med den generelle formel

hvor

R^, R2, Rj. og Rg er som ovenfor angitt,

D betyr en lineær, mettet alkylengruppe med 1 til 3 karbonatomer som eventuelt er substituert med en metylgruppe, og R^q betyr et hydrogenatom, en metyl- eller fenylgruppe,

med et amin med den generelle formel

hvor

Ry- er som ovenfor angitt, og

E betyr et hydrogenatom eller en gruppe med den generelle formel

hvor

R.,, R., R„, RQ og B er som ovenfor angitt, i nærvær av et reduksjons-middel.

Omsetningen, innbefattet reduksjonen, utføres fortrinnsvis

i et oppløsningsmiddel så som metanol, metanol/ammoniakk, etanol, etylacetat eller dioksan ved temperaturer mellom 0 og 100°C, fortrinnsvis ved temperaturer mellom 40 og 80°C. Reduksjonen foretaes hensiktsmessig med hydrogen i nærvær av en hydrogeneringskatalysator, f.eks. med hydrogen i nærvær av palladium/kull ved et hydrogentrykk på 5 atmosfærer, eller med et komplekst metallhydrid så som natrium-borhydrid.

Hvis man ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen får en forbindelse med den generelle formel I hvor minst én av restene R,- til Rg betyr et hydrogenatom eller en av restene R^til R-^betyr en hydroksygruppe, kan denne ved hjelp av alkylering overføres til den tilsvarende alkylerte forbindelse med den generelle formel I, og/eller hvis man får en forbindelse med den generelle formel I hvor minst én av restene R^ til R^betyr et hydrogenatom, kan denne ved hjelp av nitrering overføres til den tilsvarende nitroforbindelse med den generelle formel I, og denne kan ved reduksjon overføres til den tilsvarende aminoforbindelse og' ved påfølgende acetylering til den tilsvarende acetylaminoforbindelse med den generelle formel I.

Den påfølgende alkylering utføres hensiktsmessig med et tilsvarende alkylhalogenid eller dialkylsulfat, fortrinnsvis i et opp-løsningsmiddel så som etanol, dimetylformamid, dimetylsulfoksyd eller heksametyl-fosforsyretriamid, fortrinnsvis i nærvær av en base som som kaliumkarbonat, natriumhydroksyd, natriumetylat eller kalium-tert.-butylat ved temperaturer mellom 20 og 200°C, fortrinnsvis ved temperaturer mellom 60 og 160°C. HvisRg i forbindelsen med den generelle formel I som skal metyleres, betyr et hydrogenatom, kan denne forbindelsen også metyleres ved omsetning med formaldehyd/maursyre, hensiktsmessig ved reaksjonsblandingens koketemperatur.

Forbindelsene med den generelle formel I kan dessuten eventuelt derefter overføres med uorganiske eller organiske syrer til sine fysiologisk forlikelige syreaddisjonssalter. Som syrer er f.eks. saltsyre, bromhydrogensyre, svovelsyre, melkesyre, sitronsyre, vin-syre, maleinsyre eller fumarsyre egnet.

Forbindelsene som anvendes som utgangsstoffer, får man ved fremgangsmåter som er kjent fra litteraturen eller som er beskrevet i eksemplene.

Som nevnt innledningsvis oppviser de nye forbindelser med den ^generelle formel I og deres syreaddisjonssalter verdifulle farma-kologiske egenskaper, særlig en antiarytmisk virkning.

Eksempelvis ble forbindelsene

A = bis-[3,(3,4-dihydro-4,4-dimetyl-l,3-diokso-2(1H)-isokinolyl)-propyl]-metylamin,

B = bis-[3- (3,4-dihydro-4,4-dimetyl-l,3-diokso-2(1H)-isokinolyl)-propyl]-amin,

,C = bis-[3-(3,4-dihydro-4,4-dimetyl-l,3-diokso-2(1H)-isokinolyl)-propyl]-etylamin,

D = 12-(3,4-dihydro-7-metoksy-4,4-dimetyl-l,3-diokso-2(1H)-isokinolyl) -etyl ] r [ 3'- (;3, 4-dihydro-4 ,4-dimetyl-l,3-diokso-2 (1H) -isokinolyl )-propyl]-metylamin,

E [2-(3,4-dihydrbr4,4-dimetyl-l,3-diokso-2(1H)-isokinolyl)-etyl]-'[ 3r ■(■.3-,.4-dih<y>dro'-7-metoks<y>-4, 4-dimetyl-l, 3-diokso-2 (1H) -isokinolyl )-<p>ropyl]-metylamin,

F = bis-[2-(3,4-dihydro-4,4-dimetyl-l,3-diokso-2(1H)-isokinolyl) -

etyl]-metylamin,

G = [2-(3,4-dihydro-4,4-dimetyl-l,3-diokso-2(1H)-isokinolyl)-etyl]-[3-(3,4-dihydro-4,4-dimetyl-l,3-diokso-2(1H)-isokinolyl)-propyl]-amin,

H = [3-(3,4-dihydro-4,4-dimetyl-l,3-diokso-2(1H)-isokinolyl)-propyl]-[4-(3,4-dihydro-4,4-dimetyl-l,3-diokso-2(1H)-isokinolyl)-butyl]-amin,

.1= bis- [2- (3,4-dihydro-4,4-dimetyl-l,3-diokso-2(1H)-isokinolyl) - etyl]-amin, og

J = [2- {3,4-dihydro-4,4-dimetyl-l,3-diokso-2(1H)-isokinolyl)-etyl]-

[4- (3 , 4-dihydro-4,4-dimetyl-l,3-diokso-2(1H)-isokinolyl)-butyl]-amin

undersøkt med hensyn til antiarytmisk virkning som følger:

1. Virkning på den effektige refraktærperiode hos et isolert, elek-trisk stimulert venstre forkammer fra marsvinunge

Metode:

Marsvinunger av begge kjønn ble bedøvet med nakkeslag. Efter åpning av brystkassen ble hjertet raskt fjernet og lagt i tyrode-oppløsning (37°C) og viderebehandlet der. Langs Annulus fibrosus ble forkammerene skilt fra ventriklene, og derefter ble bare venstre forkammer anvendt. Stimulering ble foretatt med en Grass"Stimulator'; S4G, 12 Volt, 1 millisek. varighet, Firkantimpuls. Forkammerene be-fant seg i 37°C var tyordeoppløsning (pr. 1 136,8 mval NaCl, 2,68 mval KC1, 0,2625 mval MgCl2,' 0,417 mval NaH2P04, 11,9 mval NaHC03,

1,8 mval CaCl2, 3 g glukose), som under hele forsøket ble gjennom-boblet med O^/ CO^ (98%/2%). Registreringen av mekanogrammet skjedde isometrisk over en strekklapp ved hjelp av en Grass "Polygraph"P5. Kontraksjonstallet ble tellet opp og sammenlignet med frekvensen angitt på stimuleringsapparatet.

Først ble alle frekvenser g.jennomprøvet fra 1 Hz til "maksimal følgefrekvens" (stigning med 10 sekunder pr. 1 Hz). På grunnlag av tre "forprøver" ble kontrollverdien for "maksimal følgefrekvens" bestemt ved beregning av middelverdien. Mellom de enkelte stimul-eringsbehandlinger ble det kob'let inn en hvilepause på 5 minutter,

mens stimulering ble foretatt med 0,5 Hz.

Efter beregning av kontrollverdien ble prøveforbinde^sen satt til tyrodeoppløsningen og stimuleringen med 0,5 Hz ble beholdt. I løp-et av de første 5 minutter ble forbindelsens inotrope virkning obser-vert. 5 og 10 minutter efter tilsetning av forbindelsen ble det foretatt en stimuleringsbehandling. Middelverdien fra de to prøver (5 minutter og 10 minutter verdiene) ble betegnet som maksimal følgefrekvens efter tilsetning av forbindelse. Først ble de små doser undersøkt,

og efter bestemmelse av den maksimale følgefrekvens ble derefter prøven utvidet kumulativt til den nesthøyeste dose, og den maksimale følge-frekvens ble bestemt for denne dose.

Prinsipp

Den såkalte "maksimale følgefrekvens" ble bestemt ved stimulering av hjertet med stigende stimuleringsfrekvens. Når mellom-rommet mellom to påfølgende stimuli blir kortere, inntrer at ved en bestemt stimuleringsfrekvens faller hver annen stimulering i refrak-tærperioden for den forangående hjerteaksjon og derfor ikke blir be-svart med en kontraksjon. Således er den "maksimale følgefrekvens" et mål for den effektive refraktærperiode. Forbindelser som nedsetter den "maksimale følgefrekvens", forlenger således den effektive refraktærperiode.

Man bestemte grafisk den konsentrasjon som nedsetter den maksimale følgefrekvens til 50% av kontrollverdien:

2. Antiarytmisk virkning mot kloroform-fremkalt kammerflimmer hos mus

Gjennomføring:

Hvis man anbringer en mus i et kloroform-mettet glasskår,

er den narkotisert efter ca. 40 sekunder, åndedrettet stanser, og efter ytterligere 20 sekunder snapper den efter pusten. Når den ikke lenger snapper efter pusten, taes den ut av karet, hjertet blottlegges raskt, og hjerteaksjonen iakttaes. Ved en observasjonstid på 1 minutt inntrer hos nesten alle dyr spontant kammerflimmer resp. kan frem-kalles ved berøring av hjertet med en pinsett.

Ved forbehandling med antiarytmika kunne flimmergraden senk-es i avhengighet av dosen. På grunnlag av dose-virkningskurvene ble EDj-q og standardavvikelser beregnet [Miller, L.C. og Tainter, M.L., Proe. Soc, Exp. Biol. Med. 5J7 , 261 (1944)].

Det ble anvendt hannmus med en vekt på 20 til 25 g. Grup-per på 10 dyr ble anvendt pr. dose.

Man bestemte den dose som medførte at efter intravenøs ad-ministrering 1 minutt før forsøkets begynnelse ble kammerflimring forhindret for 50% av dyrene.

3. Akutt toksisitet

Den akutte toksisitet av prøveforbindelsene ble bestemt på mus (observasjonstid: 14 dager) efter oral resp. intravenøs admini-strering. LD5Q ble beregnet på grunnlag av den prosentvise mengde dyr som døde efter de forskjellige doser i løpet av observasjonstid-en (se J. Pharmacol. exp. Therap. 96, 99 (1949)):

De nye forbindelser med den generelle formel I og deres fysiologisk forlikelige syreaddisjonssalter er således særlig egnet til behandling av hjerterytmeforstyrrelser og kan anvendes farmasøytisk i de vanlige tilberedelsesformer så som tabletter, dragéer, suspen-sjoner, suppositorier eller oppløsninger, eventuelt i kombinasjon med andre aktive stoffer, idet enkeltdosen for mennesker er 25 - 50 mc

De følgende eksempler skal tjene til å illustrere oppfinnelsen ytterligere: EKSEMPEL 1 bis-[3-(3,4-dihydro-4,4-dimetyl-l,3-diokso-2(1H)-isokinolyl)-propyl]-metylamin 19 g (0,1 mol) 4,4-dimetyl-isokroman-dion-l,3 og 3,6 g (0,025 mol) bis-(3-aminopropyl)-metylamin oppvarmes i 50 ml glykol i 4 timer til 180°C. Efter avkjøling tilsettes 150 ml av en 10%ig vandig kalium-karbonatoppløsning, ekstrahering foretaes to ganger med kloroform, og kloroformfasen vaskes to ganger med vann, tørres og inndampes. Residuet oppløses i 100 ml aceton, tilsettes en oppløsning av 2,9 g fumarsyre i 400 ml aceton, inndampes til et volum på 100 ml, og de'dannede krystaller avsuges. ' Efter omkrystallisering fra vann/aktivt kull får man 8,5 g (56% av det teoretiske) farveløst produkt med sm.p. 156 - 158°C.

EKSEMPEL 2

bis-[3-(3,4-dihydro-7-metoksy-4,4-dimetyl-l,3-diokso-2(1H)-isokinolyl) - propyl ] - amin

Fremstilt analogt med eksempel 1 fra 22 g (0,1 mol) 4,4-dimetyl-7-metoksy-isokroman-dion-l,3 og 3,3 g (0,025 mol) bis-(3-amino-propyl) -amin i 50 ml glykol.

Sm.p.: 220 - 222°C.

EKSEMPEL 3

bis-[3-(3,4-dihydro-6,7-dimetoksy-4,4-dimetyl-l,3-diokso-2(1H)-isokinolyl)- propyl]- metylamin 15 g (0,06 mol) 4,4-dimetyl-6,7-dimetoksy-isokroman-dion-1,3 og 2,9 g (0,02 mol) bis-(3-aminopropyl)-metylamin kokes i 200 ml toluen i 4 timer på en vannutskiller. Oppløsningsmidlet avdestilleres i vakuum, og residuet renses over en silikagelkolonne. Fraksjonene som inneholder det ønskede produkt, samles, inndampes, og efter opp-løsning i 50 ml aceton tilsettes residuet en oppløsning av 1,7 g fumarsyre i 300 ml aceton. Oppløsningen inndampes til et volum på 50 ml og tilsettes eter. Efter ca. 1 time foretaes avsugning og tørring. Utbytte: 11,2 g (77,2% av det teoretiske),

Sm.p. for fumaratet: 110°C.

EKSEMPEL 4

bis- [3- (3,4-dihydro-4,4-dimetyl-l,3-diokso-2(1H)-isokinolyl)-propyl]-amin

Fremstilt analogt med eksempel 3 fra 28,5 g (0,15 mol) 4,4-dimetyl-isokroman-dion-1,3 og 6,5 g (0,05 mol) bis-(3-aminopropyl)-amin i 300 ml toluen. Hydrokloridet ble felt med eterisk saltsyre fra metanol.

Utbytte: 13,6 g (53,1% av det teoretiske),

Sm.p. for hydrokloridet: 170 - 172°C.

EKSEMPEL 5

bis- [3- (3 , 4-dihydro-6 , 7-dimetok'sy-4 , 4-dimetyl-l, 3-diokso-2 (1H) -isokinolyl)- propyl]- amin

Fremstilt analogt med eksempel 3 fra' 3 g (0,012 mol) 4,4-dimetyl-6,7-dimetoksy-isokroman-dion-l,3 og 0,72 g (0,0055 mol) bis-(3-aminopropyl)-amin i 150 ml toluen.

Sm.p.: 215 - 216°C (fra metanol/aceton).

EKSEMPEL 6

[ 2- (3,4-dihydro-4,4-dimetyl-l,3-diokso-2(1H)-isokinolyl-etyl]- [ 3-( 3, 4- dihydro- 4, 4- dimetyl- l, 3- diokso- 2( 1H)- isokinolyl- propyl]- metylamin

2,7 g (0,01 mol) 4,4-dimetyl-2-(3-klorpropyl)-1,2,3,4-tetra-hydroisokinolin-dion-1,3, 2,8 g (0,01 mol) 4,4-dimetyl-2-(2-metyl-amino-etyl)-1,2,3,4-tetrahydro-isokinolin-dion-l,3-hydroklorid og 2,24 g (0,02 mol) kalium-tert.-butylat oppvarmes i 30 ml glykol i 5 timer til 160°C. Efter avkjøling tilsettes vann, og utristning foretaes flere ganger med kloroform. De organiske faser tørkes, inndampes og renses kolonnekromatografisk over silikagel. De inndamp-ede fraksjoner oppløses i litt aceton, tilsettes en oppløsning av 1

g fumarsyre i 200 ml aceton, inndampes til et volum på ca. 20 ml og felles med eter.

Utbytte: 2,2 g (37,2% av det teoretiske),

Sm.p.: 150 - 151°C.

EKSEMPEL 7

[2-(3,4-dihydro-7-metoksy-4,4-dimetyl-l,3-diokso-2(1H)-isokinolyl)-etyl]-[3-(3,4-dihydro-4,4-dimetyl-l,3-diokso-2(1H)-isokinolyl)-propyl]-metylamin

Fremstilt analogt med eksempel 6 fra 2,7 g (0,0o mol) 4,4-dimety1-2-(3-klorpropyl)-1,2,3,4-tetrahydro-isokinolin-dion-l,3, 3,1 g (0,01 mol) 4,4-dimetyl-7-metoksy-2-(2-metylamino-etyl)-1,2,3,4-tetra-hydro-isokinolin-dion-l , 3-hydroklorid og 2,24 g (0,02 mol) kalium-tert.-butylat i 30 ml glykol.

Utbytte: 1,5 g (24,1% av det teoretiske),

Sm.p.: 103 - 105°C ( under spaltning).

EKSEMPEL 8

[2-(3,4-dihydro-7-metoksy-4,4-dimetyl-l,3-diokso-2(1H)-isokinolyl)-etyl] - [ 3- (3.r4.-dihydro-7-metoksy-4 , 4-dimetyl-l, 3-diokso-2 (1H) -isokinolyl) - propyl] - metylamin

Fremstilt analogt med eksempel 6 fra 3 g (0,01 mol) 4,4-dimetyl-7-metoksy-2-(3-klorpropyl)-1,2,3,4-tetrahydro-isokinolin-dion-l,3> 3,1 g (0,01 mol) 4,4-dimetyl-7-metoksy-2-(2-metylamino-etyl)-1,2,3,4-tetrahydro-isokinolin-dion-l,3-hydroklorid og 2,24 g (0,02 mol) kalium- tert. ^-butylat i 30 ml glykol. Utbytte: 1,1 g (16,9% av det teoretiske),

Sm.p.: 142 143<0>C.

EKSEMPEL 9

[2-(3,4-dihydro-4,4-dimetyl-l,3-diokso-2(1H)-isokinolyl)-etyl]-[3-(3,4-dihydro-7-metoksy-4,4-dimetyl-l,3-diokso-2(1H)-isokinolyl)-propyl]- metylamin

Fremstilt analogt med eksempel 6 fra 3 g (0,01 mol) 4,4-dimetyl-7-metoksy-2-(3-klorpropyl)-1,2,3,4-tetrahydro-isokinolin-dion-1,3, 2,8 g (0,01 mol) 4,4-dimetyl-2-(2-metylamino-etyl)-1,2,3,4-tetra-hydro-isokinolin-dion-l , 3 og 2,24 g (0,02 mol) kalium-tert.-butylat i 30 ml glykol.

Utbytte: 0,7 g (9,5% av det teoretiske),

Sm.p.: 158°C.

EKSEMPEL 10

bis- [3 - (3,4-dihydro-4,4-dimetyl-l,3-diokso-2(1H)-isokinolyl)-propyl]-etylamin

7,6 g (0,04 mol) 4,4-dimetyl-isokroman-dion-l,3 og 3,2 g (0,02 mol) bis-(3-aminopropyl)-etylamin kokes i 100 ml toluen i 4 timer på en vannutskiller. Reaksjonsblandingen inndampes, renses kolonnekromatografisk over silikagel og felles med den beregnede mengde fumarsyre i aceton/eter.

Utbytte: 8,8 g (71% av det teoretiske),

Sm.p. for fumaratet: 141 - 142°C.

EKSEMPEL 11

bis- [3- (3 , 4-dihy'dro-7-metoksy-4 , 4-dimetyl-rl, 3-diokso-2 (1H) - isokinolyl) - propyl] - etylamin

Fremstilt analogt med eksempel 10 fra 8,8 g (0,04 mol) 4,4-dimetyl-7-metoksy-isokroman-dion-l,3 og 3,2 g (0,02 mol) bis-(3-amino-propyl ) -etylamin i 100 ml toluen.

Utbytte: 7 g (51,4% av det teoretiske),

Sm.p.:• 141 - 143°C.

EKSEMPEL 12

[3-(3,4-dihydro-7-metoksy-4,4-dimétyl-l,3-diokso-2(1H)-isokinolyl)-propyl]-[4-(3,4-dihydro-7-metoksy-4,4-dimetyl-l,3-diokso-2(1H)-isokinolyl)- butyl]- propylamin

Fremstilt analogt med eksempel 3 fra 16,5 g (0,07 mol) 4,4-dimetyl-7-metoksy-isokroman-dion-l,3 og 4,7 g (0,24 mol) N-(3-amino-propyl) -N- (4-aminobutyl) -propylamin i 150 ml toluen.

Utbytte: 7,3 g (49,2% av det teoretiske), viskøs olje.

Analyse: Beregnet: C 69,91% H 7,66% N 7,10%

Funnet: 69,00% 7,65% 7,13%

EKSEMPEL 13

bis-[3- (3,4-dihydro-7-metoksy-4,4-dimetyl-l,3-diokso-2(1H)-isokinolyl)- propyl]- propylamin

Fremstilt analogt med eksempel 10 fra 16,5 g (0,075 mol) 4,4-dimetyl-7-metoksy-isokroman-dion-l,3 og 4,3 g (0,025 mol) bis-

(3-amino-propyl)-propylamin i 150 mf toluen-.

Sm.p.: 161 - 162°C.

EKSEMPEL 14

[2-(3,4-dihydro-4,4-dimetyl-l,3-diokso-2(1H)-isokinolyl)-etyl]-[2-(3,4-dihydro-6,7-dimetoksy-4,4-dimetyl-l,3-diokso-2(1H)-isokinolyl) - etyl]- rnetylamin

Til 7,5 ml (0,1 mol) 40%ig formalinoppløsning i vann settes dråpevis under omrøring i løpet av 15 minutter en oppløsning av 10,4 g (0,1 mol) natriumhydrogensulfitt i 25 ml vann. Derefter oppvarmes blandingen i 2 timer til 60°C og settes dråpevis til 24,6 g (0,1 mol) 4,4-dimetyl-2-(2-metylamino-etyl)-1,2,3,4-tetrahydro-isokinolin-dion-1,3. Efter 2 timers oppvarmning til 50°C foretaes avkjøling, og en oppløsning av 4,9 g (0,1 mol) natriumcyanid i 20 ml vann tilsettes. Derefter omrøres reåksjonsblandingen ved 50°C, avkjøles og ekstraheres to ganger med kloroform. Ekstrakten tørres og inndampes. 26,5 g

"(0,0977 mol) av den. således erholdte olje hydrogeneres ved 5 atm. og 50°C i 7 timer i 200 ml metanolisk ammoniakk i nærvær av Raney-Nickel som katalysator. Man får således 28 g 4,4-dimetyl-2-[N-metyl-N-( 2-aminoetyl)-aminoetyl]-1,2,3,4-tetrahydro-isokinolin-dion-l,3 som høy-viskøs olje.

5,2 g (0,018 mol) av den således erholdte forbindelse omsettes analogt med eksempel 10 med 3,75 g (0,015 mol) 4,4-dimetyl-6,7-dimetoksy-isokroman-dion-1,3 i 100 ml toluen.

Utbytte: 5,9 g (51,2% av det teoretiske),

Sm.p.: 122 - 123°C (under spaltning.

EKSEMPEL 15

bis-[2-(3,4-dihydro-4,4-dimetyl-l,3-diokso-2(1H)-isokinolyl)-etyl]-metylamin

Fremstilt analogt med eksempel 14 fra 5,8 g (0,02 mol) 4,4-dimety1-2-[N-metyl-N-(2-aminoetyl)-aminoetyl]-1,2,3,4-tetrahydro-isokinolin-dion-l , 3 og 5,7 g (0,03 mol) 4,4-dimetyl-isokroman-dion-l,3

i 100 ml toluen.

Utbytte: 3,3 g (35% av det teoretiske),

Sm.p.: 106 - 107°C.

EKSEMPEL 16

[2- (3,4-dihydro-7-metoksy-4,4-dimetyl-l,3-diokso-2(1H)-isokinolyl)-etyl]-[2-(3,4-dihydro-4,4-dimetyl-l,3-diokso-2(1H)-isokinolyl)-etyl]-metylamin

Fremstilt analogt med eksempel 14 fra 5,8 g (0,02 mol) 4,4-dimetyl-2-[N-metyl-N-(2-aminoetyl)-aminoetyl]-1,2,3,4-tetrahydro-isokinolin-dion-l , 3 og 6,6 g (0,03 mol) 4,4-dimetyl-7-metoksy-isokroman-dion-1,3 i 100 ml toluen.

Utbytte: 5,2 g (43% av det teoretiske),

Sm.p.: 155 - 156°C.

EKSEMPEL 17

[2- (3 , 4-dihydro-7-metoksy-4,4-dimetyl-l,3-diokso-2(1H) - isokinolyl) - etyl]-[2-(3,4-dihydro-6,7-dimetoksy-4,4-dimetyl-l,3-diokso-2(1H)-isokinolyl)- etyl]- metylamin

Fremstilt analogt med eksempel 14 fra 6,4 g (0,02 mol) 4,4-dimetyl-7-metoksy-[N-metyl-N-(2-aminoetyl)-aminoetyl]-1,2,3,4-tetra-hydro-isokinolin-dion-l , 3 og 5 g (0,02 mol) 4,4-dimetyl-6,7-dimetoksy-isokroman-dion-1,3 i 150 ml toluen.

Utbytte: 7,3 g (55% av det teoretiske),

Sm.p.: 118 - 120°C.

EKSEMPEL 18

bis-[2-(3,4-dihydro-7-metoksy-4,4-dimetyl-l,3-diokso-2(1H)-isokinolyl)-etyl] - metylamin

Fremstilt analogt med eksempel 14 fra 12,8 g (0,04 mol) 4,4-dimetyl-7-metoksy-2-[N-metyl-N-(2-aminoetyl)-aminoetyl]-1,2,3,4-tetra-hydro-isokinolin-dion-l , 3 og 13,2 g (0,06 mol) 4,4-dimetyl-7-metoksy-isokroman-dion-1,3 i 200 ml toluen.

Utbytte: 7,8 g (37,3% av det teoretiske),

Sm.p.: 150 - 151°C (fra aceton).

EKSEMPEL 19

bis- [3- (3,4-dihydro-4,4-dimetyl-l,3-diokso-2(1H)-isokinolyl)-propyl]-metylamin

20,8 g (0,1 mol) a,a-dimetyl-hbmoftalsyre og 3,6 g (0,025 mol) bis-(3-aminopropyl)-metylamin oppvarmes i 50 ml glykol i 4 timer til

til 180°C. Reaksjonsblandingen avkjøles, tilsettes 150 ml 10%ig kaliumkarbonatoppløsning og ekstraheres med kloroform. Ekstrakten'vaskes med vann, tørres-og inndampes. Det erholdte residuum opplø-ses i eter, og hydrokloridet felles med eterisk saltsyre. Utbytte: 9,5 g (72,2% av det teoretiske),

Sm.p. for hydrokloridet: fra 80°C.

EKSEMPEL 20

bis-[3-(3,4-dihydro-6,7-dimetoksy-4,4-dimetyl-l,3-diokso-2(1H)-iso kinolyl)- propyl]- metylamin

Fremstilt analogt med eksempel 3 fra 3,5 g (0,14 mol) 4,4-dimetyl-6,7-dimetoksy-isokroman-dion-l,3 og 0,73 g (0,005 mol) bis-(3-aminopropyl)-metylamin i 200 ml toluen. Hydrokloridet felles med eterisk saltsyre fra eter.

Utbytte: 2,1 g (65% av det teoretiske),

Sm.p. for'hydrokloridet: fra 70°C.

EKSEMPEL 21

bis- [ 3- (3 , 4'-dihydro-4 , 4-dimetyl-l, 3-diokso-2 (1H) - isokinolyl) -propyl] - amin

Frems.tilt analogt med eksempel 1 fra 19 g (0,1 mol) 4,4-di-....metyl-isokroman-dion-1, 3 og 3,3 g (.0,025 mol) bis-(3-aminopropyl)-amin

Utbytte: 8,6 g (58,1% av det teoretiske),

Sm.p.: 216°C (fra metanol).

EKSEMPEL 2 2

bis-[3- (3,4-dihydro-7-metoksy-4,4-dimetyl-l,3-diokso-2(1H) -isokinolyl)- propyl]- amin

Fremstilt analogt med eksempel 3 fra 33 g (0,15 mol) 4,4-dimetyl-7-metoksy-isokroman-dion-l,3 og 6,5 g (0,05 mol) bis-(3-aminopropyl)-amin i 300 ml toluen.

Utbytte: 18,3 g (64% av det teoretiske),

Sm.p.: 151 - 152°C.

EKSEMPEL 2 3

[2 - (3,4-dihydro-4,4-dimetyl-l,3-diokso-2(1H)-isokinolyl)-etyl]-[3-(3,4-dihydro-4,4-dimetyl-l,3-diokso-2(1H)-isokinolyl)-propyl]-amin 19 g 4,4-dimetyl-isokroman-dion-l,3 og 4,7 g 3-(2-amino-etyl-amino)-propylamin ble oppvarmet i 50 ml etylenglykol i 2 timer til 160°C. Efter avkjøling ble fortynning foretatt med vann, blandingen ble ekstrahert flere ganger med kloroform, og kloroformfasen ble vasket med vann og inndampet. Residuet ble opptatt i aceton, og fumaratet ble felt med en oppløsning av fumarsyre i aceton.

Sm.p. for fumaratet: 205 - 206°C,

Utbytte: 20,8 g (90% av det teoretiske).

EKSEMPEL 24

[3-(3,4-dihydro-4,4-dimetyl-l,3-diokso-2(1H)-isokinolyl)-propyl]-[ 4-( 3, 4- dihydro- 4, 4- dimetyl- l, 3- diokso- 2( 1H)- isokinolyl)- butyl]- amin

Fremstilt analogt med eksempel 23 fra 9,5 g 4,4-dimetyl-iso kroman-dion-1,3 og 3,1 g 4-(3-amino-propylamino)-butylamin.

Sm.p. for fumaratet: 90 - 95°C,

Utbytte: 9,6 g (79% av det teoretiske).

EKSEMPEL 2 5

bis-[2-(3,4-dihydro-4,4-dimetyl-l,3-diokso-2(1H)-isokinolyl)-etyl]-amin

Fremstilt analogt med eksempel 23 fra 9,5 g 4,4-dimetyl-isokroman-dion-l , 3 og 2,1 g bis-(2-aminoetyl)-amin.

Sm.p. for fumaratet: 207 - 208°C,

Utbytte: 9 g (80% av det teoretiske).

EKSEMPEL 2 6

[2- (3,4-dihydro-4,4-dimetyl-l,3-diokso-2(1H)-isokinolyl)-etyl]-[ 4-( 3, 4- dihydro- 4, 4- dimetyl- l, 3- diokso- 2( 1H)- isokinolyl)- butyl]- amin

a) 4,4-dimetyl-2-(4-aminobutyl)-1,2,3,4-tetrahydro-isokinolin-l,3-dion

2,56 g 4,4-dimetyl-2-(3-cyan-propyl)-1,2,3,4-tetrahydro-isokinolin-l ,3-dion (fremstilt fra 4,4-dimetyl-l,2,3,4-tetrahydro-isokino-

lin-1,3-dion og 4-klor-smørsyrenitril) ble oppløst i 50 ml metanolisk ammoniakk og redusert i nærvær av 1 g Raney-Nickel i 2 timer ved 50°C og 5 atm. trykk. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med vann, surgjort og ekstrahert med kloroform. Den vandige fase ble gjort alkalisk, ekstrahert med kloroform, og kloroformfasen ble inndampet. Residuet ble viderebearbeidet uten ytterligere rensning.

b) [2-(3,4-dihydro-4,4-dimetyl-l,3-diokso-2(1H)-isokinolyl)-etyl]-[4-(3,4-dihydro-4,4-dimetyl-l,3-diokso-2(1H)-isokinolyl)-butyl]-amin

1,5 g 4,4-dimetyl-2-(4-aminobutyl)-1,2,3,4-tetrahydro-isokinolin-1,3-dion og 1,35 g [3,4-dihydro-4,4-dimetyl-l,3-diokso-2(1H)-isokinolyl]-acetaldehyd (sm.p.: 81 - 82°C, fremstilt fra 4,4-dimetyl-12,3,4-tetrahydro-isokinolin-l,3-dion og kloracetaldehyd-dietylacetal med påfølgende sur forsepning) ble oppløst i 100 ml etanol og hydro-génert i nærvær•av' 0,3 g 10%ig palladium-kull i 10 timer ved 50°C og 5 atm. Produktet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (elueringsmiddel kloroform/aceton 19:1) og overført til fumaratet som beskrevet i eksempel 23.

Sm.p. for fumaratet: 181 - 182°C,

Utbytte: 1,4 g (41% av det teoretiske).

EKSEMPEL 2 7

[2-(3,4-dihydro-4,4-dimetyl-l,3-diokso-2(1H)-isokinolyl)-etyl]-[ 3- ( 3 , 4-dihydro-4., 4-dimetyl-l, 3-diokso-2 (1H) - isokinolyl) -propyl ] -

( 2- f enylety 1) - amin

5,8 g [2-(3,4-dihydro-4,4-dimetyl-l,3-diokso-2(1H)-isokinolyl) -etyl ]-[3-(3,4-dihydro-4,4-dimetyl-l,3-diokso-2(1H)-isokinolyl)-propyl]-ammonium-fumarat ble oppløst i 100 ml dimetylformamid, tilsatt 2,8 g kaliumkarbonat og 1,85 g 2-fenyl-etylbromid og kokt i 4 timer under tilbakeløpskjøling. Efter avdampning av dimetylform-amidet tilsettes vann, ekstraherinq foretaes med kloroform, og rensning foretaes over silikagel (elueringsmiddel kloroform/aceton 19:1). Derved oppnåes forbindelsen som farveløs olje.

Utbytte: 3,1 g (55% av det teoretiske).

EKSEMPEL 28

vbis-[2- (3,4-dihydro-4-mety1-4-etyl-1,3-diokso-2(1H)-isokinoyl)-etyl]-amin

Fremstilt analogt med eksempel 23 fra 3,9 g 4-metyl-4-etyl-isokroman-dion,1,3 og 0,79 g bis-(2-amino-etyl)-amin. Hydrokloridet ble felt med eterisk saltsyre fra aceton.

Smeltepunkt for hydrokloridet: over 260°C,

Utbytte: 1,7 g (35% av det teoretiske).

EKSEMPEL 2 9

[3- (3,4-dihydro-4,4-dimetyl-l,3-diokso-2(1H)-isokinolyl)-propyl]-[ 4-( 3, 4- dihydro- 4, 4- dimetyl- l, 3- diokso- 2( 1H)- isokinolyl)- 2- butyl]- amin.

4,9 g [4-(3,4-dihydro-4,4-dimetyl-l,3-diokso-2(1H)-isokinolyl) -2-butyl]- (3-amino-propyl) -amin (fremstillt fra metyl-[2-(3,4-dihydro-4,4-dimetyl-l,3-diokso-2(1H)-isokinolyl)-etyl]-keton og 1,3-diamino-propan ved reduksjon i nærvær av palladium-kull) ble oppvarmet sammen med 5,2 g 4,4-dimetyl-isokroman-dion-l,3 i 20 ml etylengly- . kol i 2 timer til 160°C. Rensning ble foretatt ved kolonnekromatografi på silikagel (elueringsmiddel først ren kloroform, derefter tilsetning av økende mengder aceton til et forhold kloroform/aceton 9:1), og fumaratet ble felt som i eksempel 23.

Sm.p. for fumaratet: 231 - 232°C,

Utbytte: 1,7 g (18% av det teoretiske)..

EKSEMPEL 3 0

bis-[3-(3,4-dihydro-4,4-dimetyl-7-isopropyloksy-l,3-diokso-2(1H)-isokinolyl)- propyl]- amin

4,32 g 4,4-dimetyl-7-isopropyloksy-isokroman-dion-l,3 og

0,66 g. bis-(3-amino—propyl)-amin ble kokt i en vannutskiller med 100 ml toluen i 1 time. Toluenet ble avdampet, og residuet ble renset over silikagel (elueringsmiddel kloroform/etanol 19:1). Fumaratet ble oppnådd som i eksempel 23.

Sm.p. for fumaratet: 171 - 173°C,

Utbytte: 1,2 g (11% av det teoretiske.

EKSEMPEL 31

bis-[3-(3,4-dihydro-4,4-dimetyl-7-brom-l,3-diokso-2(1H)-isokinolyl)-propyl ] - amin

Fremstilt analogt med eksempel 30 fra 4,02 g 4,4-dimetyl-7-brom-isokroman-dion-l,3 og 0,66 g bis-(3-amino-propyl)-amin. Sm.p. for fumaratet: 214 - 216°C,

Utbytte: 0,5 g (4,5% av det teoretiske).

EKSEMPEL 32

bis-[3-(3,4-dihydro-4,4-dimetyl-7-fluor-1,3-diokso-2(1H)-isokinolyl)-propyl ] - amin

Fremstilt analogt med eksempel 30 fra 1,8 g 4,4-dimetyl-7-fluor-isokroman-1,3-dion og 0,38 g bis-(3-amino-propyl)-amin.

Sm.p. for fumaratet: 2 34 - 2 36°C,

Utbytte: 0,31 g (5,8% av det teoretiske).

EKSEMPEL '3 3

bis-[ 3-( 3, 4- dihydro- l, 3- dioksd- 2( 1H)- isokinolyl)- propyl]- amin

Fremstilt analogt med eksempel 30 fra 2,44 g isokroman-1,3-dion og bis-(3-amino-propyl)-amin.. Hydrokloridet ble felt fra aceton med eterisk saltsyre.

Sn.p. for hydrokloridet: 135 - 140°C,.

Utbytte: 0,17 g (2,5% av det teoretiske).

EKSEMPEL 34

bi s-[ 3-( 3, 4- dihydro- l, 3- diokso- 2( 1H)- isokinolyl)- propyl]- metylamin

Fremstilt analogt med eksempel 30 fra 15 g isokroman-1,3-dion og bis-(3-amino-propyl)-metylamin. Hydrokloridet ble felt fra aceton med eterisk saltsyre og omkrystallisert fra etanol.

Sm.p. for hydrokloridet: 202 - 205°C,

Utbytte: 13,8 g (32% av det teoretiske).

EKSEMPEL 35

bis-[3-(3,4-dihydro-4,4-dietyl-l,3-diokso-2(1H)-isokinolyl)-propyl]-metylamin

2,35 g bis-[3-(3,4-dihydro-l,3-diokso-2(1H)-isokinolyl)-pro-

pyl]-metylamin-hydroklorid og 5,42 g etyljodid ble oppvarmet til tilbakeløpstemperatur i 100 ml etanol og ble tilsatt dråpevis en oppløsning av 1,0 g natriumhydroksyd i 10 ml vann. Røring ble fort-satt 1,5 timer ved 60 C, oppløsningsmidlet ble avdestillert, tilsatt vann og ekstrahert med etylacetat. Efter rensning over en silikagelkolonne (elueringsmiddel kloroform/etanol 19:1) ble hydrokloridet felt fra aceton med eterisk saltsyre.

Sm.p. for hydrokloridet: 135 - 140°C (sintret fra 70°C),

Utbytte: 0,17 g (5,8% av det teoretiske.)

EKSEMPEL 3 6

[3-(3,4-dihydro-4,4-dimetyl-7-metyltio-l,3-diokso-2(1H)-isokinolyl)-propyl]-[3-(3,4-dihydro-4,4-dimetyl-l,3-diokso-2(1H)-isokinolyl)-propyl ] - amin

Fremstilt analogt med eksempel 29 fra 3,03 g [3-(3,4-dihydro-4,4-dimetyl-l,3-diokso-2(1H)-isokinolyl)-propyl]-(3-amino-propyl)-amin og 2,36 g 4,4-dimetyl-7-metyltio-isokroman-dion-l,3. Hydrokloridet ble felt fra aceton med eterisk saltsyre.

Sm.p. for hydrokloridet: 116°C (sintret fra 74°C),

Utbytte: 0,45 g (8,1% av det teoretiske).

EKSEMPEL 37

[3-(3,4-dihydro-4,4-dimetyl-7-hydroksy-l,3-diokso-2(1H)-isokinolyl)-propyl]-[3-(3,4-dihydro-4,4-dimetyl-l,3-diokso-2(1H)-isokinolyl)-propyl]- metylamin

2,4 g 2,2-dimetyl-2-(2-karboksy-4-hydroksy-fenyl)-eddiksyre-etylester og 3 g [3- (3,4-dihydro-4,4-dimetyl-l,3-diokso-2(1H)-isokinolyl) -propyl]-(3-amino-propyl)-metylamin ble oppvarmet i 20 ml etylenglykol i 1,75 timer til 160°C. Efter tilsetning av isvann ble ekstrahering foretatt med kloroform, reaksjonsblandingen ble renset over silikagel (elueringsmiddel kloroform/etanol 19:1), og hydrokloridet ble felt med eterisk saltsyre fra aceton.

Sm.p.: 107°C (sintret fra 69°C),

Utbytte: 3,4 g (64% av det teoretiske).

EKSEMPEL 38

bis-[3-(3,4-dihydro-4-metyl-4-benzy1-1,3-diokso-2(1H)-isokinolyl)-propyl]- amin

Fremstilt analogt med eksempel 23 fra 4 g 4-metyl-4-benzyl-isokroman-dion-1,3 og 0,79 g bis-(3-amino-propyl)-amin.

Sm.p. for fumaratet: 170 - 172°C,

Utbytte: 2,1 g (38% av det teoretiske).

EKSEMPEL 39

bis-[3-(3,4-dihydro-4-metyl-4-n-butyl-l,3-diokso-2(1H)-isokinolyl)-propyl]- amin

Fremstilt analogt med eksempel 23 fra 2,75 g 4-metyl-4-n-butyl-isokroman-dion-1,3 og 0,62 g bis-(3-amino-propyl)-amin.

..Sm.p. for fumaratet: 141- 143°C,

..Utbytte: 1 g (25% av det teoretiske).

..... EKSEMPEL 40

' '[3-(3,4-dihydro-4,4,6-trimetyl-l,3-diokso-2(1H)-isokinolyl)-propyl]-[3-( 3, 4- dihydro- 4, 4- dimetyl- l, 3- diokso- 2( 1H)- isokinolyl)- propyl]- amin Fremstilt analogt med eksempel 29 fra 3,03 g [3-(3,4-dihydro-4 , 4-dimeiiyl-l, 3~diokso-2 (1H) -isokinolyl) -propyl] - (3-amino-propyl) - aminbg. 2 , 94 "g '4V-4 , 6-trimety 1-isokroman-dion-l, 3 .

Sm.p. for hydrokloridet: 203°C (sintret fra 145°C),

Utbytte: 0,3 g (5,7% av det teoretiske).

EKSEMPEL 41

bis-[4-(3,4-dihydro-4,4-dimetyl-l,3-diokso-2(1H)-isokinolyl)-2-butyl]-amin

5,2 g metyl-[2-(3,4-dihydro-4,4-dimetyl-l,3-diokso-2(1H)-isokinolyl)-etyl]-keton med 100 ml metanol og 5 ml metanolisk ammoniakk ble hydrogenert i nærvær av palladium-kull i 5 timer ved 70°C og 5 atm. trykk. Produktet ble renset over silikagel (elueringsmiddel: først kloroform, derefter stigende mengder av aceton til for-holdet kloroform/aceton 19:1), og fumaratet ble felt fra aceton.

Sm.p. for fumaratet: 188 - 189°C,

Utbytte: 1,1 g (18% av det teoretiske).

EKSEMPEL 4 2

[3-(3,4-dihydro-4,4-dimetyl-7-etoksy-l,3-diokso-2(1H)-isokinoyl)-propyl]-[3-(3,4-dihydro-4,4-dimetyl-l,3-diokso-2(1H)-isokinolyl)-propyl]- metylamin

1.3 g [3- (3,4-dihydro-4,4-dimetyl-7-hydroksy-l,3-diokso-2(1H)-isokinolyl)-propyl]-[3-(3,4-dihydro-4,4-dimetyl-l,3-diokso-2(1H)-isokinolyl)-propyl]-metylamin ble oppløst i 10 ml absolutt etanol, ble satt til en oppløsning av 0,06 g natrium i 10 ml absolutt etanol, og ble tilsatt 0,42 g etyljodid. Blandingen ble oppvarmet i 0,5 time til tilbakeløpstemperatur, den samme porsjon etyljodid ble tilsatt, og oppvarmning ble foretatt i ytterligere en halv time. Produktet ble renset over en silikagelkolonne (elueringsmiddel kloroform/etanol 25:1), og hydrokloridet ble felt med eterisk saltsyre fra aceton. Hydrokloridet sintres fra 45°C, Utbytte: 0,5 g (35% av det teoretiske).

EKSEMPEL 4 3

[3-(3,4-dihydro-4-metyl-4-(4-metoksy-benzyl)-1,3-diokso-2(1H)-isokinolyl) -propyl]-[3-(3,4-dihydro-4,4-dimetyl-l,3-diokso-2(1H)-isokinolyl) - propyl] - amin

2.4 g 4-metyl-4-(4-metoksy-benzyl)-isokroman-dion-1,3 (fremstilt fra 2-metyl-2-(2-metoksykarbonyl-fenyl)-3-(4-metoksy-fenyl)-propionsyremetylester ved alkalisk forsepning og påfølgende vannav-spaltning) og 3 g [3- (3,4-dihydro-4,4-dimetyl-l,3-diokso-2(21H)-isokinolyl) -propyl]-(3-amino-propyl)-amin ble hver oppløst i 50 ml metylenklorid og derefter blandet. Efter en halv time ved romtemperatur ble oppløsningsmidlet avdampet, og det gjenværende amid ble ring-sluttet ved oppvarmning i 0,75 time til 180°C. Fumaratet ble felt fra aceton.

Sm.p. for fumaratet: 144°C under spaltning,

Utbytte: 2,2 g (39% av det teoretiske).

EKSEMPEL 4 4

[3-(3,4-dihydro-4,4-dimetyl-l,3-diokso-2(1H)-isokinolyl)-2-propyl]-[3-(3,4-dihydro-4,4-dimetyl-l,3-diokso-2(1H)-isokinolyl)-propyl]-amin

Fremstilt analogt med eksempel 29 fra [3-(3,4-dihydro-4,4-

di'metyl-1, 3-diokso-2 (1H) -isokinolyl) -2-propyl] - (3-amino-propyl) - amin og 4,4-dimetyl-isokroman-dion-l,3.

Sm.p. for fumaratet: 168 - 169°C.

EKSEMPEL 4 5

bis-[3- (3,4-dihydro-4,4-dimetyl-l,3-diokso-2(1H)-isokinolyl)-propyl]-n- heksyl- amin

Fremstilt analogt med eksempel 27 fra 2,6 g bis-[3-(3,4-dihydro-4,4-dimetyl-l,3-diokso-2(1H)-isokinolyl)-propyl]-amin og 1 g n-heksylbromid.

Sm.p. for fumaratet: 137 - 138°C,

Utbytte: 1,7 g (50% av det teoretiske).

EKSEMPEL 46-bis-.[ 3- (1,2,3,4-tetrahydro-l,3-diokso-isokinolin-4-spirocykloheksan-2- yl)- propyl] metylamin

Fremstilt analogt med eksempel 35 fra 3,6 g bis-[3-(3,4-dihydro-l ,3-diokso-2(1H)-isokinolyl)-propyl]-metylamin og 4,0 g 1,5-dibrompentan.

Sm.p. for hydrokloridet: 183 - 185°C,

Utbytte: 0,12 g (2,6% av det teoretiske).

EKSEMPEL 47 bis-[3-(3,4-dihydro-4-isopropy1-1,3-diokso-2(1H)-isokinolyl)-propyl]- metylamin

Fremstilt analogt med eksempel 35 fra 4,7 g bis-[3-(3,4-dihydro-1,3-diokso-2(1H)-isokinolyl)-propyl]-metylamin og 3,05 g isopropyl-bromi d.

Sm.p. for hydrokloridet: 204 - 206°C,

Utbytte: 0,12 g (2,2% av det teoretiske).

EKSEMPEL 48

bis-[3-(1,2,3,4-tetrahydro-l,3-diokso-isokinolin-4-spiro-cyklopro-pan- 2- yl)- propyl]- metylamin

Fremstilt analogt med eksempel 35 fra 3,6 g bis-[3-(3,4-dihydro-l , 3-diokso-2 ( 1H) - isokinolyl ) -propyl ] -metylamin og 3,3 g 1,2-dibrometan.

Sm.p. for hydrokloridet: 192 - 196°C,

Utbytte: 0,05 g. (1,3% av det teoretiske.

EKSEMPEL 4 9

bis-[3-(3,4-dihydro-4,4-dimetyl-l,3-diokso-2(1H)-isokinolyl)-propyl]-( 3- fenyl- propyl) - amin

2,56 g bis-[3-(3,4-dihydro-4,4-dimetyl-l,3-diokso-2(1H)-isokinolyl ) -propyl ] -amin-hydroklorid ble oppvarmet i 100 ml etanol til 70°C og porsjonsvis tilsatt 1,8 g 3-fenyl-brompropan og 0,96 g natriumhydroksyd, oppløst i 20 ml vann. Efter 14 timer ble blandingen hellet i vann, ekstrahert med etylacetat og renset over silikagel (elueringsmiddel:'kloroform:etanol=19:1). Hydrokloridet ble feilet med eterisk saltsyre fra etylacetat.

Sm.p. for hydrokloridet: 135°C,

Utbytte: 0,13 g (4,2% av det teoretiske).

EKSEMPEL 50

[3-(3,4-dihydro-4-metyl-4-(3-fenyl-propyl)-1,3-diokso-2(1H)-isokinolyl )-propyl]-[3-(4,4-dimetyl-l,3-diokso-3,4-dihydro-2(1H)-isokinolyl)-propyl]- amin

Fremstilt -analogt med eksempel 43 fra 3 g 4-metyl-4-(3-fenyl-propyl )-isokroman-dion-1,3 og 3,1 g [3-(3,4-dihydro-4,4-dimetyl-l,3-diokso-2 (1H)-isokinolyl)-propyl]-(3-amino-propyl)-amin.

Sm.p. for fumaratet: 158 163°C,

Utbytte: 3,7 g (52% av det teoretiske).

EKSEMPEL 51

bis-[3-(3,4-dihydro-4,4-dimetyl-7-acetamino-l,3-diokso-2(1H)-isokinolyl)- propyl]- metylamin

3,25 g bis-[3-(3,4-dihydro-4,4-dimetyl-7-amino-l,3-diokso-2(1H)-isokinolyl)-propyl]-metylamin-trihydroklorid ble suspendert

i 70 ml eddiksyreanhydrid og omrørt i 2 timer ved romtemperatur. Blandingen ble hellet på is, ble gjort ammoniakalsk, ekstrahert med kloroform og renset ved kolonnekromatografi over silikagel (elueringsmiddel: kloroform/metanol=9:1). Hydrokloridet ble felt med eterisk saltsyre fra etanol og omkrystallisert fra isopropanol.

Sm.p. for hydrokloridet: 175°C,

Utbytte: 1,8 g (54% av det teoretiske).

EKSEMPEL 5 2

bis-[3-(3,4-dihydro-4,4-dimetyl-7-amino-l,3-diokso-2(1H)-isokinolyl)- propyl]- metylamin

5,3 g bis-[3-(3,4-dihydro-4,4-dimetyl-7-nitro-l,3-diokso-2(1H)-isokinolyl)-propyl]-metylammoniumnitrat ble oppløst i 100 ml metanol, ble tilsatt 10 ml metanolisk saltsyre og 0,6 g 10%ig palladium-kull og redusert ved romtemperatur med hydrogen av 5 atm. trykk. Katalysatoren ble frafiltrert, oppløsningsmidlet ble fjernet, og residuet ble opptatt i vann. Oppløsningen ble ekstrahert med

metylenklorid, ble gjort ammoniakalsk og ble igjen ekstrahert med . metylenklorid. Metylenkloridfasen 'ble inndampet, residuet ble oppløst i etanol, og med eterisk saltsyre ble trihydrokloridet ut-felt.

Sm.p. for trihydrokloridet: 225°C,

Utbytte: 3,25 g (63% av det teoretiske).

EKSEMPEL 5 3

bis-[3-(3,4-dihydro-4,4-dimetyl-7-nitro-l,3-diokso-2(1H)-isokinolvl.- propvll me<t>ylamin 5 g bis-[3-(3,4-dihydro-4,4-dimetyl-l,3-diokso-2(1H)-isokinolyl ) -propyl ] -metylammoni.um-f umarat ble ved -20 - -20°C • innført i 50 ml rykende- salpetersyre, og blandingen ble omrørt videre i 40 minutter ved -25°C. Oppløsningen ble hellet på is, og det utfelte nitrat ble avsuget.

Sm.p. for nitratet: 135°C,

Utbytte: 5,3 g (100% av det teoretiske).

EKSEMPEL 54

bis-[3- ( 3,4-dihydro-4,4-dimetyl-7-nitro-l,3-diokso-2(1H)-isokinolyl) - propyl ] - amin

Fremstilt analogt med eksempel 53 fra 10 g bis-[3- (3,4-dihydro-4,4-dimetyl-l,3-diokso-2(1H)-isokinolyl)-propyl]-amin-hydro-klorid.

Sm.p. for nitratet: 197°C,

Utbytte: 10,2 g (83% av det teoretiske).

EKSEMPEL 55

bis-[3-(3,4-dihydro-4,4-dimetyl-7-amino-l,3-diokso-2(1H)-isokinolyl) - propyl ] - amin

Fremstilt analogt med eksempel 52 fra bis-[3-(3,4-dihydro-4,4-dimetyl-7-nitro-l,3-diokso-2(1H)-isokinolyl)-propyl]-ammonium-nitrat.

Sm.p. for monohydrokloridet: over 300°C (sintret fra 285°C),

Utbytte: 1' g (41% av det teoretiske) (monohydroklorid) .

EKSEMPEL 56

bis-[3-(3,4-dihydro-4,4-dimetyl-l,3-diokso-2(1H)-isokinolyl)-propyl]-amin

0,2 g 2,4,4-trimetyl-l,2,3,4-tetrahydro-isokinolin-dion-l,3 ble oppvarmet sammen med 0,3 g [3-(3,4-dihydro-4,4-dimetyl-l,3-diokso-2(1H)-isokinolyl)-propyl]-(3-amino-propyl)-amin i 4 timer til 160°C, og reaksjonsblandingen ble renset over en silikagelkolonne (elueringsmiddel: kloroform/metanol=9:1). Hydrokloridet ble felt med eterisk saltsyre fra metanol.

Sm.p. for hydrokloridet: 170 - 172°C,

Utbytte: 0,15 g (29% av det teoretiske).

EKSEMPEL 57

bis-[3-(1,2,3 , 4 - tetrahydro-1,3-diokso-isokinolin-4-spiro-cyklo-pentan- 2- yl)- propyl]- metylamin

Fremstilt analogt med eksempel 43 fra 0,85 g isokroman-4-spiro-cyklopentan-dion-1,3 og 0,24 g bis-(3-amino-propyl)-metylamin. Sm.p. for hydrokloridet: 127 - 132°C,

Utbytte: 0,07 g (2,0% av det teoretiske).

EKSEMPEL 58

bis-[3-(3,4-dihydro-4,4-dimetyl-l,3-diokso-2(1H)-isokinolyl)-propyl]-benzylamin

Fremstilt analogt med eksempel 49 fra 5,12 g bis-[3-(3,4-dihydro-4,4-dimetyl-l,3-diokso-2(1H)-isokinolyl)-propyl]-amin-hydroklo-rid og 1,75 g benzylbromid med natriumetylat som base.

Sm.p.: 108°C,

Utbytte: 3,7 g (65% av det teoretiske).

EKSEMPEL 59

[2-(3,4-dihydro-4,4-dimetyl-l,3-diokso-2(1H)-isokinolyl)-1-fenyletyl]-[3-(3,4-dihydro-4,4-dimetyl-l,3-diokso-2(1H)-isokinolyl)-pro-py 1 ] - amin

Fremstilt analogt med eksempel 26b fra 0,7 g 1,2,3,4-tetra-hydro-4,4-dimetyl-2-(2-amino-2-fenyl-etyl)-isokinolin-dion-1,3 og 0,6 g 3-(3,4-dihydro-4,4-dimetyl-l,3-diokso-2(1H)-isokinolyl)-pro-pionaldehyd.

Produktet oppnåes som en farveløs olje.

Utbytte: 0,3 g (22% av det teoretiske).

Claims

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av farmakologisk aktive homoftalimider med den generelle formel

hvor A og B, som kan være like eller forskjellige, betyr lineære, mettede alkylengrupper med 2-4 karbonatomer som eventuelt er substituert med en metyl- eller fenylgruppe, R-^, R2, R- og R^, som kan være like eller forskjellige, betyr hydrogen-, fluor-, klor- eller bromatomer, hydroksy-, amino-, nitro- eller acetylaminogrupper, alkyl-, alkoksy- eller alkyltiogrupper, idet hver alkyldel kan inneholde 1-3 karbonatomer, R_, R-, R_ og R-, som kan være like eller forskjellige, betyr hydro-genatomer eller alkylrester med 1-4 karbonatomer som eventuelt er substituert med en fenyl- eller metoksyfenylgruppe, eller R- sammen med Rg og/eller R_- sammen med Rg betyr lineære, mettede alkylengrupper med 2-5 karbonatomer, og R- betyr et hydrogenatom eller en alkylgruppe med 1-6 karbonatomer som eventuelt er substituert med en fenylgruppe, og deres fysiologisk forlikelige syreaddisjonssalter med uorganiske eller organiske syrer, karakterisertvedat a) et homoftalsyre-derivat med den generelle formel

hvor R^, R,,, R^og Rg er som ovenfor angitt, og W betyr et oksygenatom eller en iminogruppe, eller et tilsvarende homoftalsyre-derivat med den generelle formel hvor R^, R^, R- og Rg er som ovenfor angitt og X betyr et halogenatom, en hydroksyl- eller alkoksygruppe, omsettes med et amin med den generelle formel f9 NH2-A-N-B-Y (III) hvor A, B og Rg er som ovenfor angitt og Y betyr en aminogruppe eller en rest med formelen

hvor '' R^, R^, R_ og Rg er som ovenfor angitt, eller b) et isokinolin-dion med den generelle formel

hvor R-^, R2, R5, Rg og A er som ovenfor angitt og Z betyr en nukleofilt utskiftbar gruppe så som et halogenatom, omsettes med et homoftalimid med den generelle formel hvor R-, R., R_,, R_ , R„ og B er som ovenfor anqitt, eller c) en karbonylforbindelse med den generelle formel

hvor Rl'R2'R5°^R6er SOm oven^or angitt, D betyr en mettet alkylengruppe med 1-3 karbonatomer som eventuelt er substituert med en metylgruppe, og R^q betyr et hydrogenatom, en metyl- eller fenylgruppe, omsettes med et amin med den generelle formel hvor Rg er som ovenfor angitt og E betyr et hydrogenatom eller en gruppe med den generelle formel

hvor R^, R^, R^, Rg og B er som ovenfor angitt, i nærvær av et reduksjons-middel, og en fremstilt forbindelse med den generelle formel I hvor minst én av restene R- - Rg betyr et hydrogenatom eller en av restene R^- R^betyr en hydroksygruppe, omdannes eventuelt ved alkylering til den tilsvarende alkylerte forbindelse med den generelle formel I, og/eller en fremstilt forbindelse med den generelle formel I hvor minst én av restene R^- R^betyr et hydrogenatom, omdannes eventuelt ved nitrering til den tilsvarende nitroforbindelse med den generelle formel I, og eventuelt omdannes en således erholdt nitroforbindelse ved reduksjon til den.tilsvarende aminoforbindelse, og eventuelt ved påfølgende acetylering til den tilsvarende acetylaminoforbindelse med den generelle formel I, og/eller en fremstilt forbindelse med den generelle formel I omdannes eventuelt til sine fysiologisk forlikelige syreaddisjonssalter med uorganiske eller organiske syrer.

2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 for fremstilling av bis-[3-(3,4-dihydro-4,4-dimetyl-l,3-diokso-2(1H)-isokinolyl)-propyl]-amin,karakterisert vedat det anvendes utgangsmaterialer hvor R, og R_ er hydrogen, Rq og R, er metyl, A resp. | 10 er X-' ib _D_CH_ propylen, Rg er hydrogen, B er propylen og Y har formel Illa eller er amino resp. E har formel VIII eller er hydrogen, hvor R^ og R^er hydrogen og R_ og R_ er metyl. / o

3. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 for fremstilling av [2-(3,4-dihydro-4,4-dimetyl-l,3-diokso-2(1H)-isokinolyl)-etyl] - [3-(3,4-dihydro-7-metoksy-4,4-dimetyl-l,3-diokso-2(1H)-isokinolyl)-propyl]-metylamin,karakterisert vedat det anvendes utgangsmaterialer hvor R, og R~ er hydrogen, R^ og R, er metyl, A resp. j10 er b -D-CH-etylen, Rg er metyl, B er propylen og Y har formel Illa resp. E har formel VIII hvor R^ er 7-metoksy, R^er hydrogen og R_, og Rg er metyl.

4. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 for.fremstilling av [2-(3,4-dihydro-4,4-dimetyl-l,3-diokso-2(1H)-isokinolyl)-etyl]-[3-(3,4-dihydro-4,4,dimetyl-l,3-diokso-2(1H)-isokinolyl)-propyl]-amin,karakterisert vedat det anvendes utgangsmaterialer hvor R, og R~ er hydrogen, R,, og R, er metyl, A resp. jlO er11ib _D_CH- etylen, Rg er hydrogen, B er propylen og Y har formel Illa resp. E har formel VIII hvor R^og R^er hydrogen og R^ og Rg er metyl.

5. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 for fremstilling av bis-[2-(3,4-dihydro-4,4-dimetyl-l,3-diokso-2(lH)-isokinolyl)-etyl]-amin,karakterisert vedat det anvendes utgangsmaterialer hvor R, og R? er hydrogen, Rj- og R, er metyl, A resp. j 10 er 1 . - D - CH etylen, Rg er hydrogen, B er etylen og Y har formel Illa eller er amino resp. E har formel VIII eller er hydrogen, hvor R^ og R^er hydrogen og R-, og Rg er metyl.

6. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 for fremstilling av [2-(3,4-dihydro-4,4-dimetyl-l,3-diokso-2(1H)-isokinolyl)-etyl]-[4-(3,4-dihydro-4,4-dimetyl-l,3-diokso-2(1H)-isokinolyl)-butyl]-amin,karakterisert vedat det anvendes utgangsmaterialer hvor R, og R„ er hydrogen, R_ og R, er metyl, A resp. er11=> o -D-CH etylen, Rg er hydrogen, B er butylen og Y har formel Illa resp. E har formel VIII hvor R^og R4er hydrogen og R_, og R- er metyl.