FI60562B - Foerfarande foer framstaellning av antiarytmiska verkande bis-homoftalimidoalkylaminer - Google Patents

Description

Tftl !ΛΛ\ KUULUTUSJULKAISU £ Π C £ O

Wa M utlAggningsskrift 60562 C ...Patentti myönnetty 10 02 1932 *425l2^ ' Patent meddelat ^ v ^ (51) Kv.lk.3/lnt.CI.3 C 0? D 217/24- SUO M I—FI N LAN D (M> Patenttihakemus — Patentansökning 762027 (22) Hakemispllvl — Ansdknlngsdtg 12.07*76 ' ' (23) AlkupUvi—Glltighetadag 12.07*76 (41) Tulkit Julkiseksi — Bllvlt offentllg 31.01*77

Patentti· ja rekisterihallitus .... ................

_ , (44) Nihtivikslpanon ja kuuLJulkalsun pvm. —

Patent· OCh registerstyrelsen Ansekan utlagd och utl.«krlfMn publkerad 30.10.8l (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus —Begird prlorltet 30.07*75 2i.O5.76 Saksan Liittotasavalta-Förbunds-republiken Tyskland(DE) P 2533986.0,

p 2622690.U

(71) Dr. Karl Thomae Gesellschaft mit beschränkter Haftung, Biberach an der Riss, Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken lyskland(DE) (72) Eberhard Kutter, Biberach, Volkhard Austel, Biberach, Wolfgang Eber-lein, Biberach, Joachim Heider, Warthausen, Rudolf Kadatz, Biberach, Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE), Walter Kobinger, Wien, Christian Lillie, Wien, Itävalta-Österrike(AT) (7*0 Leitzinger Oy (5I+) Menetelmä valmistaa antiarytmisesti vaikuttavia bis-homoftalimidoalkyyli-amiineja - Förfarande för framställning av antiarytmiska verkande bis-homoftalimi do ai ky lami n e r

Keksinnön kohtena on menetelmä valmistaa antiarytmisesti vaikuttavia bis-homoftalimidoalkyyliamiineja, joiden yleiskaava on 2 o o K4 jossa A ja B, jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, tarkoittavat mahdollisesti metyyli- tai fenyyliryhmällä substituoituja suora-ketjuisia^tyydytettyjä alkyleeniryhmiä, joissa on 2 - 4 hiiliatomia, R]_, R2, R3 ja R4, jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, tarkoittavat vety-, fluori-, kloori- tai bromiatomeja, hydroksi-, amino-, nitro- tai asetyyliaminoryhmiä, alkyyli-, alkoksi- tai alkyyli-tioryhmiä, jolloin alkyyliosassa voi kulloinkin olla 1-3 hiiliatomia, R5, Rg, R7 ja Rg, jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, tarkoittavat vetyatomia, mahdollisesti fenyyli- tai metoksifenyyli 2 60562 ryhmällä substituoitua alkyyliryhmää, jossa on 1 - 4 hiiliatomia, tai Rg yhdessä ryhmän Rg kanssa ja/tai ryhmä R7 yhdessä ryhmän Ra kanssa suoraketjuisia tyydytettyjä alkyleeniryhmiä, joissa on 2-5 hiiliatomia, ja

Rg on vetyatomi tai mahdollisesti fenyyliryhmällä substituoitu alkyyliryhmä, jossa on 1 - 6 hiiliatomia, ja niiden fysiologisesti sopivat happoadditiosuolat epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa.

Ryhmien R^ - Rg, A ja B edellä mainittujen määrityksien yhteydessä tulevat ryhmien R^ ja/tai R3 suhteen kysymykseen erityisesti vetyatomi tai metoksiryhmä, ryhmän R2 ja/tai R4 suhteen vety-, fluori- tai bromiatomi, metyyli-, metoksi-, etoksi-, isopropoksi-, metyylitio-, nitro-, amino- tai asetyyliamino-ryhmä, ryhmän R5, Rg, R7 ja/tai Rg suhteen vetyatomi, metyyli-, etyyli-, propyyli-, isopropyyli-, etyyli-, bentsyyli-, p-metoksibentsyyli- tai fenyylipropyyliryhmä, ryhmän Rg ja ryhmän Rg tai ryhmän R7 ja ryhmän Rg suhteen etyleeni-, butyleeni- tai pentyleeniryhmä, ryhmän A ja/tai B suhteen etyleeni-, 1-metyylietyleeni-, 1-fenyyli-etyleeni-, propyleeni-, 1- tai 3-metyylipropyleeni- tai butyleeniryhmä, ja ryhmän Rg suhteen vetyatomi, metyyli-, etyyli-, propyyli-, isopropyyli-, butyyli-, n-heksyyli-, bentsyyli-, fenyylietyyli- tai fenyylipropyyli ryhmä.

Yleiskaavan I mukaisilla yhdisteillä ja niiden happoaddi-tiosuoloilla on arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia, erityi sesti antiarytminen vaikutus.

Edellä olevan yleiskaavan I mukaiset uudet yhdisteet voidaan valmistaa keksinnön mukaisesti seuraavilla menetelmillä: a) Yleiskaavan II mukainen homoftaalihappo-johdannainen 3 60562 f * di)

R2 O

josssa R , R , R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, ja W on happiatomi 12 5 6 tai iminoryhmä, tai vastaava yleiskaavan Ha mukainen homoftaali-h appo-j ohdannainen R5 R6 ri £T- “

R2 CO - X

jossa R. , R-, R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, ja X on halogeeni-12b o atomi, hydroksyyli- tai alkoksiryhmä, saatetaan reagoimaan yleiskaavan III mukaisen amiinin kanssa F9 NH2 -A-N-B-Y (III) jossa A, B ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, ja Y on aminoryhmä tai ryhmä, jonka yleiskaava on R7 Rg oJXW3

-N

T r4 o jolloin R3, R4, R? ja Rg tarkoittavat samaa kuin edellä.

Reaktio suoritetaan sulatteessa tai liuottimessa, kuten metyleeni-kloridissa, etyleeniglykolissa tai tolueenissa, mahdollisesti emäksen, 4 60562 kuten kalium-tert.-butylaatin läsnäollessa, lämpötiloissa välillä O ja 250°C, parhaiten kuitenkin välillä 110 - 180°C. Reaktio suoritetaan erityisen edullisesti kuitenkin tolueenin kiehumislämpötilassa käyttämällä vedenerotinta.

Edelleen voidaan mainita, että saatettaessa yleiskaavan II mukainen yhdiste reagoimaan yleiskaavan III mukaisen yhdisteen kanssa, voidaan haluttaessa eristää välituotteena syntyvä yleiskaavan Hb mukainen yhdiste

Rc Rfi y' j" ^CO -NH-A-N-B-Y (Hb)

„ ' C00H

R2 jossa R., R_ , Rc, Rr, R , A, B ja Y tarkoittavat samaa kuin edellä, joka 1 2 o b y sen jälkeen muunnetaan halutuksi lopputuotteeksi edellä mainitussa reaktiolämpötilassa.

b) Yleiskaavan IV mukainen isokinoliini-dioni ’Ö5 * R* o jossa R^, R^/ R5'Rg ja A tarkoittavat samaa kuin edellä, ja Z on nukleo-fiilisesti taitettavissa oleva ryhmä, kuten halogeeniatomi, saatetaan reagoimaan yleiskaavan V mukaisen homoftalimidin kanssa 60562 R3 R8 n - b - n - h (v) R.

4 o jossa

Rg, R4, Rg, R^, Rg ja B tarkoittavat samaa kuin edellä.

Reaktio suoritetaan mahdollisesti liuottimessa, kuten metanolissa, eetterissä, tetrahydrofuraanissa, dimetyyliformamidissa, dimetyyli-sulfoksidissa, etyleeniglykolissa tai bentseenissä, ja riippuen vaihdettavan ryhmän reaktiivisuudesta lämpötiloissa välillä -50 ja 250°C, parhaiten kuitenkin käytetyn liuottimen kiehumislämpötilassa. Tällöin voi olla edullista, että mukana on happoa sitovaa ainetta, kuten esimerkiksi alkoholaattia, alkalihydroksidia tai alkalikar-bonaattia tai tertiääristä orgaanista emästä, kuten ovridiiniä.

c) Yleiskaavan VI mukainen karbonyyliyhdiste

Ri R5>s^>'R6 - D - C=0 (VI)

R2 O

jossa R., R~, Rc ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, 12 5 g D on mahdollisesti metyyliryhmällä substituoitu suoraketjuinen tyydytetty alkyleeniryhmä, jossa on 1 - 3 hiiliatomia, ja R-^0 on vetyatomi, metyyli- tai fenyyliryhmä, saatetaan reagoimaan pelkistimen läsnäollessa yleiskaavan VII mukaisen amiinin kanssa ?9 H - N - E (VII) jossa 6 60562

Rg tarkoittaa samaa kuin edellä, ja E on vetyatomi tai ryhmä, jonka yleiskaava on R7 Rft R, o 4 jossa R , R , R , R ja B tarkoittavat samaa kuin edellä.

J 4 7 o

Reaktio, mukaanlukien pelkistäminen, suoritetaan parhaiten liuotti-messa, kuten metanolissa, metanoli/ammoniakissa, etanolissa, etyyliasetaatissa tai dioksaanissa lämpötiloissa välillä O ja 100°C, parhaiten kuitenkin lämpötiloissa välillä 40 ja 80°C. Pelkistäminen tapahtuu tällöin tarkoituksenmukaisesti vedyllä hydrauskatalyytin läsnäollessa, esimerkiksi vedyllä palladium/hiiler. läsnäollessa 5 atmosfäärin vetypaineessa, tai kompleksisella metallihydridillä, kuten natriumboorihydridillä.

Jos keksinnön mukaisesti saadaan sellainen yleiskaavan I mukainen yhdiste, jossa vähintään yksi ryhmistä R^_ - Rg tarkoittaa vetyatomia, tai yksi ryhmistä R^ - R^ tarkoittaa hydroksiryhmää, niin tämä voidaan muuntaa alkyloimalla vastaavaksi yleiskaavan I mukaiseksi alkyloiduksi yhdisteeksi, ja/tai jos saadaan sellainen yleiskaavan I mukainen yhdiste, jossa vähintään yksi ryhmistä R^ - R^ tarkoittaa vetyatomia, niin tämä voidaan nitraamalla muuntaa vastaavaksi yleiskaavan I mukaiseksi nitroyhdisteeksi, joka toisaalta voidaan pelkistämällä muuntaa vastaavaksi aminoyhdisteeksi ja sen jälkeen asetyloimalla vastaavaksi yleiskaavan I mukaiseksi asetyyliaminoyhdisteeksi.

Jälkikäteen tapahtuva alkylointi suoritetaan tarkoituksenmukaisesti vastaavalla alkyylihalogenidilla tai dialkyylisulfaatilla parhaiten liuottimessa, kuten etanolissa, dimetyyliformamidissa, dimetyyli-sulfoksidissa tai heksametyyli-fosforihappotriamidissa, parhaiten emäksen, kuten kaliumkarbonaatin, natriumhydroksidin, natriumety-laatin tai kalium tert.-butylaatin läsnäollessa lämpötilassa välillä 20 ja 200°C, parhaiten kuitenkin lämpötiloissa välillä 60 ja 160°C.

7 60562

Jos tällöin yleiskaavan I mukaisessa metyloitavassa yhdisteessä tarkoittaa Rg vetyatomia, niin tämä yhdiste voidaan metyloida myös saattamalla se reagoimaan formaldehydi/muurahaishapon kanssa, tarkoituksenmukaisesti reaktioseoksen kiehumislämpötilassa.

Edelleen voidaan keksinnön mukaisesti saadut yleiskaavan I mukaiset yhdisteet haluttaessa muuntaa tämän jälkeen epäorgaanisilla tai orgaanisilla hapoilla fysiologisesti sopiviksi happoadditiosuoloik-seen. Happoina ovat sopiviksi osoittautuneet erityisesti suolahappo, bromivetyhappo, rikkihappo, maitohappo, sitruunahappo, viinihappo, maleiinihappo ja fumaarihappo.

Lähtöaineena käytetyt yhdisteet saadaan kirjallisuudesta tunnetuilla menetelmillä tai ne on kuvattu esimerkeissä.

Kuten jo mainittiin, on uusilla yleiskaavan I mukaisilla yhdisteinä ja niiden happoadditiosuoloilla arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia, erityisesti antiarytminen vaikutus.

Esimerkiksi seuraavien yhdisteiden antiarytminen vaikutus tutkittiin annetulla tavalla: A = N,N-bis-/3- (3,4-dihydro- 4,4-dimetyy li-1,3-diokso-2 (1H)-isokinolyyli)-propyyli/-metyyliamiini, B = Bis-/3-(3,4-dihydro-4,4-dimetyyli-l,3-diokso-2(1H)-isokinolyyli)-propyyli/-amiini, C = N,N-bis-/3- (3,4-dihydro- 4,4-dimetyyli-l, 3-diokso-2 (1H) -isokinolyyli) -propyyli/-etyyliamiini, D = N-/2-(3,4-dihydro-7-metoksi-4,4-dimetyyli-l,3-diokso-2(1H)-siokino-lyyli) -etyyli/-N-/3-.(3,4-dihydro-4 ,4-dimetyyli-l, 3-dioksi-2 (1H) -isokinolyyli)-propyyli/-metyyliamiini, E = n-/2-(3,4-dihydro-4,4-dimetyyli-l, 3-diokso-2 (1H) -isokinolyyli) - etyyli/-N-/3- (3,4-dihydro-7-metoksi-4,4-dimetyyli-l, 3-diokso-2 (1H) -isokinolyyli)-propyyli/-metyyliamiini, 8 60562 F = N,N-bisV2-(3,4-dihydro-4,4-dimetyyli-l, 3-diokso-2 (1H) -isokinolyy li) -etyyli/-metyyliamiini, G = N-/2-(3,4-dihydro-4,4-dimetyyli-l, 3-diokso-2 (lH9-isokinolyyli) - e tyy 11/-N-/3- (3,4-dihydro- 4,4-dimetyyli-l, 3-diokso-2 (1H) - isokino-lyyli) -propyyli/-amiini, H = N-/3-(3,4-dihydro-4,4-dimetyyli-l, 3-diokso-2 (1H) -isokinolyyli)-propyyl i/-N-/4r (3,4-dihydro-4,4-dimetyyli-l, 3-diokso-2 (1H) -iso-kinolyyli)-butyyli/-amiini, I = Bis-/2-(3,4-dihydro-4,4-dimetyyli-l,3-diokso-2(1H)-isokinolyyli)-etyyli/-amiini ja J = N-/2-(3,4-dihydro-4,4-dimetyyli-l, 3-diokso-2 (1H) -isokinolyyli) -etyy I1/-N-/4- (3,4-dihydro-4,4-dimetyyli-l, 3-diokso-2 (1H) -isokino-lyyli) -butyyli/-amiini: 1. Vaikutus eristetyn, sähköisesti ärsytetyn marsun vasemman kammion efektiiviseen ärsytyksiä vastaanottamattomaän vaiheeseen_

Menetelmä:

Kumpaakin sukupuolta olevia marsuja tainnutettiin lyömällä niskaan. Rintakehän avaamisen jälkeen sydän poistettiin nopeasti ja sijoitettiin tyrodiliuokseen (37°C), jossa tapahtui jatkokäsittely. Eteiset irroitettiin kammioista pitkin Annulus fibrosusta. Vain vasenta eteistä käytettiin. Ärsyttäminen suoritettiin Grass-stimulaattorilla, S4G, 12 volttia, kestoaika 1 millisekunti, suorakulmainen impulssi. Eteiset olivat 37°C tyrodiliuoksesssa (litraa kohti 136,8 mVal NaCl, 2,68 mVal KC1, 0,2625 mVal MgCl2, 0,417 mVal NaH2P04, 11,9 mVal NaHC03, 1,8 mVal CaCl2, 3 g glukoosia), jonka läpi kuplitettiin koko kokeen ajan 02/C02 (98 %/ 2 %). Mekanogrammin rekisteröinti suoritettiin isometrisesti Grass-polygraafin P5 piirturin avulla laajenemis-mittaliuskan välityksellä. Supistusten lukumäärä laskettiin ja sitä verrattiin ärsytyslaitteessa olevaan taajuuteen.

Ensiksi testattiin kaikki taajuudet 1 Hz lähtien aina "maksimaaliseen seurantataajuuteen" asti (taajuutta nostettiin 10 sekunnin välein 1 Hz verran). "Maksimaalisen seurantataajuuden" vertailuarvo määri- 9 60562 tettiin ilmoittamalla keskiarvo kolmesta "esinäytteestä". Yksittäisten ärsytysten välillä oli 5 minuutin "lepotauko", jonka aikana ärsytettiin 0,5 Hz taajuudella.

Vertailuarvon määrittämisen jälkeen lisättiin koeyhdisteet tyrodi-liuokseen ja ärsyttämistä jatkettiin taajuudella 0,5 Hz. Ensimmäisen 5 minuutin aikana huomioitiin yhdisteen inotrooppinen vaikutus.

5 ja 10 minuutin kuluttua yhdisteen antamisesta suoritettiin ärsyttäminen. Yhdisteen antamisen jälkeiseksi maksimaaliseksi seurantataa-juudeksi otettiin keskiarvo kahdesta tuloksesta (5 minuutin ja 10 minuutin arvo). Ensiksi annettiin aina pienimmät annokset. Maksimaalisen seurantataajuuden määrittämisen jälkeen yhdistettä lisättiin kumulatiivisesti seuraavaksi korkeampaan annokseen asti ja määritettiin tällä annoksella maksimaalinen seurantataajuus.

Periaate:

Nk. "maksimaalinen seurantataajuus" määritetään stimuloimalla sydäntä kasvavalla ärsytystaajuudella. Kun kahden toistaan seuraavan ärsytyksen välinen väli tulee lyhyemmäksi, niin tietyllä ärsytystaajuudella joka toinen ärsytys jää sydämen edellisen toiminnan ärsytyksiä vas-taanottamattomaan tilaan, jolloin se ei saa aikaan supistusta. "Maksimaalinen seurantataajuus" on siten efektiivisen ärsytyksiä vastaan-ottamattoman vaiheen mitta. Yhdisteet, jotka pienentävät "maksimaalista seurantataajuutta", pidentävät siten efektiivistä ärsytyksiä vastaanottamatonta vaihetta:

Konsentraatio,,joka oienensi maksimaalisen seurantataajuudeen 50 %:iin vertailuarvosta, määritettiin graafisesti: 10 60562

Yhdiste EC,-0, A 5,5 B 8,0 C 2,0 D 4,2 G 2,7 H 10,0 I 2,2 J__1,8 2. Antiarytminen vaikutus kloroformilla indusoitua kammiovärinää vastaan hiirillä:_

Suoritus:

Jos hiiri asetetaan kloroformilla kyllästettyyn lasiastiaan, niin se narkotisoituu noin 40 sekunnin kuluttua, hengitys lakkaa, ja vielä 20 sekunnin kuluttua alkaa hiiri haukkoa henkeä. Heti haukkovan hengityksen loputtua eläin poistetaan astiasta, sydän otetaan nopeasti esiin ja tarkkaillaan sydämen toimintaa. Yhden minuutin pituisen tarkkailuajän aikana tapahtuu melkein kaikissa eläimissä spontaani kammiovärinä tai se voidaan indusoida koskettamalla sydäntä pinse-tillä.

Antamalla edeltä käsin .ahtiarytmialääkettä voitiin värinän esiintymistä pienentää annoksesta riippuvalla tavalla. Annos-vaikutus-käy-rästä laskettiin ED^0-arvo ja standardipoikkeama /Miller, LC. ja Tainter, M.L., Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 51_, 261 (1944)/.

Käytettiin koirashiiriä, paino 20 - 25 g, ja annosta kohti käytettiin 10 eläimen ryhmiä.

Määritettiin annos, jolla kammiovärinä estyi 50 %:lla eläimistä annettaessa aine laskimonsisäisesti 1 minuutti ennen kokeen aloittamista.

60562

— I

Yhdiste ED50 m9/kg i.v.

I A 1,2 ! B 2,5 I C 0,5 E 3,6 F 4,6 G 4,7 H 3,0 I 4,7 J___2j_8_ 3. Akuutti toksisuus:

Tutkittavien yhdisteiden akuutti toksisuus määritettiin hiirillä (tarkkailuaika: 14 päivää) oraalisen tai laskimonsisäisen antamisen jälkeen. Niiden eläinten prosentuaalisesta lukumäärästä, jotka kuolivat eri annoksilla tarkkailuajan kuluessa, laskettiin LD^-arvo (kts. J. Pharmacol, exp. Therap. 9_6, 99 (1949)): !--r*---r

Yhdiste LD50 B 123 mg/kg p.o.

I 15,0 mg/kg i.v.

315 mg/kg p.o.

J 10,5 mg/kg i.v.

310 mg/kg p.o.

, ,-.,-1,-,,-..-,. -......, .

Keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet, joilla on kaava I, sekä niiden fysiologisesti sopivat happoadditiosuolat sopivat siten erityisesti sydämen rytmihäiriöiden hoitoon ja ne voidaan työstää farmaseuttista käyttöä varten tavanomaisiksi valmistemuodoiksi, kuten tableteiksi, lääkerakeiksi, suspensioiksi, lääkepuikoiksi tai liuoksiksi yhdistelmänä muiden tehoaineiden kanssa, yksittäisannos on tällöin ihmisille 25 - 50 mg.

Seuraavat esimerkit selventävät keksintöä lähemmin: 12 60562

Esimerkki 1 N,N-bis-/3- (3,4-dihydro- 4,4-dimetyy li-1,3-diokso-2 (1H) -isokinolyy li) -propyy li/-metyyl jämiini______ 19 g (0,1 moolia) 4,4-dimetyyli-isokroman-dionia-l,3 ja 3,6 g (0,025 moolia) Ν,Ν-bis-(3-aminop:rcpyyli)-metyyliamiinia kuumennetaan 4 tuntia 180°C:ssa 50 ml:ssa glykolia. Jäähdyttämisen jälkeen lisätään 150 ml kaliumkarbonaatin 10-prosenttista vesiliuosta, uutetaan kaksi kertaa kloroformilla, kloroformifaasi pestään kaksi kertaa vedellä, kuivataan ja haihdutetaan. Jäännös liuotetaan 100 ml:aan asetonia, lisätään liuos, joka sisältää 2,9 g fumaarihappoa 400 ml:ssa asetonia, haihdutetaan 100 ml:ksi ja muodostuneet kiteet erotetaan imulla. Vesi/aktiivihiilestä uudelleenkiteyttämisen jälkeen saadaan 8,5 g (56 % teoreettisesta) väritöntä tuotetta, sulamispiste 156 - 158°C.

Esimerkki 2

Bis-/3-(3,4-dihydro-7-metoksi-4,4-dimetyyli-1,3-diokso-2(1H)-iso-kinolyyli)-propyyli/-amiini__

Valmistetaan esimerkin mukaisesti käyttämällä 22 g (0,1 moolia) 4,4-dimetyyli-7-metoksi-isokroman-dionia-1,3 ja 3,3 g (0,025 moolia) bis-(3-aminopropyyli)-amiinia 50 ml:ssa glykolia.

Sulamispiste: 220 - 222°C.

Simerkki 3 N,N-bis-/3- (3,4-dihydro-6,7-dimetoksi-4,4-dimetyy li-1,3-diokso-2 (1H) -isokinolyyli)-propyyli/-metyyliamiini _ ______ __ __ 15 g (0,06 moolia) 4,4-dimetyyli-6,7-dimetoksi-isokroman-dionia-l,3 ja 2,9 g (0,02 moolia) Ν,Ν-bis-(3-aminopropyyli)-metyyliamiinia keitetään 4 tuntia 200 ml:ssa tolueenia käyttämällä vedenerotinta. Liuotin tislataan pois tyhjiössä ja jäännös puhdistetaan piihappogeelikolonnissa. Haluttua tuotetta sisältävät jakeet yhdistetään, haihdutetaan, jäännös liuotetaan 50 ml:aan asetonia ja lisätään liuos, jossa on 1,7 g fumaarihappoa 300 ml:ssa asetonia. Liuos haihdutetaan 50 ml:ksi ja 13 605 62 lisätään eetteriä. Noin tunnin kuluttua erotetaan imulla ja kuivataan.

Saanto: 11,2 g (77,2 % teoreettisesta), fumaraatin sulamispiste: 110°C.

Esimerkki 4

Bis-/3-(3,4-dihydro-4,4-dimetyyli-l,3-diokso-2(1H)-isokinolyyli)-propyy li/-amiini ______

Valmistetaan esimerkin 3 mukaisesti käyttämällä 28,5 g (0,15 moolia) 4.4- dimetyyli-isokroman-dionia-1,3 ja 6,5 g (0,05 moolia) bis-(3-aminopropyyli)-amiinia 300 ml:ssa tolueenia. Hydrokloridi saostetaan eetteripitoisella suolahapolla metanolista.

Saanto: 13,6 g (53,1 % teoreettisesta), hydrokloridin sulamispiste: 170 - 172°C.

Esimerkki 5

Bis-/3-(3,4-dihydro-6,7-dimetoksi-4,4-dimetyyli-l,3-diokso-2(1H)- isokinolyy li) -propyy li/-amiini__

Valmistetaan esimerkin 3 mukaisesti käyttämällä 3 g (0,012 moolia) 4.4- dimetyyli-6,7-dimetoksi-isokroman-dionia-1,3 ja 0,72 g (0,0055 moolia) bis-(3-aminopropyyli)-amiinia 150 ml:ssa tolueenia. Sulamispiste: 215 - 216°C (metanoli/asetoni).

Esimerkki 6 N-/2- (3,4-dihydro-4,4-dimetyyli-l, 3-diokso-2 (1H) - isokinolyyli-etyyli/-N-/3-(3,4-dihydro-4,4-dimetyyli-1,3-diokso-2(1H)-isokinolyyli-propyyli/-metyyljämiini 2,7 g (0,01 moolia 4,4-dimetyyli-2-(3-klooripropyyli)-1,2,3,4-tetra-hydro-isokinolin-dionia-1,3, 2,8 g (0,01 moolia) 4,4-dimetyyli-2-(2-metyyliamino-etyyli)-1,2,3,4-tetrahydro-isokinolin-dioni-l,3-hydro-kloridia ja 2,24 g (0,02 moolia) kalium-tert.-butylaattia 30 ml:ssa glykolia kuumennetaan 5 tuntia 160°C:ssa. Jäähdyttämisen jälkeen lisätään vettä ja ravistellaan useita kertoja kloroformin kanssa. Orgaaniset faasit kuivataan, haihdutetaan ja puhdistetaan pylväskro- 14 60562 matograafisesti piihappogeelillä. Haihdutetut jakeet liuotetaan pieneen määrään asetonia, lisätään liuos, jossa on 1 g fumaarihappoa 200 mlrssa asetonia, haihdutetaan noin 20 ml:ksi ja saostetaan eetterillä.

Saanto: 2,2 g (37,2 % teoreettisesta), sulamispiste: 150 - 151°C. Esimerkki 7 N-/2- (3,4-dihydro- 7-metoksi-4,4-dimetyyli-l, 3-diokso-2 (1H) -isokino-lyyli) -etyyli/-N-/3- (3,4-dihydro-4,4-dimetyyli-l, 3-diokso-2 (1H) -isokinolyyli)-propyyli/-metyy1jämiini__

Valmistetaan esimerkin 6 mukaisesti käyttämällä 2,7 g (0,01 moolia) 4.4- dimetyyli-2-(3-klooripropyyli)-1,2,3,4-tetrahydro-isokinolin-dionia-1,3, 3,1 g (0,01 moolia) 4,4-dimetyyli-7-metoksi-2-(2-metyyli-amino-etyyli)-1,2,3,4-tetrahydro-isokinolin-dioni-l,3-hydrokloridia ja 2,24 g (0,02 moolia) kalium-tert.-butylaattia 30 ml:ssa glykolia. Saanto: 1,5 g (24,1 % teoreettisesta), sulamispiste: 103 - 105°C (hajoaa).

Esimerkki 8 N-/2- (3,4-dihydro-7-metoksi-4,4-dimetyyli-l, 3-diokso-2 (1H) -isokinolyylii -etyyli/—N-/3- (3,4-dihydro-7-metoksi-4,4-dimetyyli-l, 3-diokso-2 (1H) -iso-kinolyyli) -propyyli/-metyy 1 jämiini____

Valmistetaan esimerkin 6 mukaisesti käyttämällä 3 g (0,01 moolia) 4.4- dimetyyli-7-metoksi-2-(3-klooripropyyli)-1,2,3,4-tetrahydro-isokinolin-dionia-1,3, 3,1 g (0,01 moolia) 4,4-dimetyyli-7-metoksi- 2-(2-metyyliamino-etyyli)-1,2,3,4-tetrahydro-isokinolin-dioni-l,3-hydrokloridia ja 2,24 g (0,02 moolia) kalium-tert.-butylaattia 30 ml:ssa glykolia.

Saanto: 1,1 g (16,9 % teoreettisesta), sulamispiste: 142 - 143°C. Esimerkki 9 N-/2- (3,4-dihydro-4,4-dimetyyli-l, 3-diokso-2 (1H) - isokinolyyli) -etyyli/-N-/3-(3,4-dihydro-7-metoksi-4 ,4-dimetyyli-l, 3-diokso-2 (1H) -isokino-lyyli) -propyyli/-metyyliamiini___

Valmistetaan esimerkin 6 mukaisesti käyttämällä 3 g (0,01 moolia)4,4- 60562 dimetyyli-7-metoksi-2-(3-klooripropyyli)-1,2,3,4-tetrahydro-isokino-lin-dionia-1,3, 2,8 g (0,01 moolia) 4,4-dimetyyli-2-(2-metyyliamino-etyyli)-1,2,3,4-tetrahydro-isokinolin-dionia-l,3 ja 2,24 g (0,02 moolia) kalium-tert.-butylaattia 30 ml:ssa glykolia.

Saanto: 0,7 g (9,5 % teoreettisesta), sulamispiste: 158°C.

Esimerkki 10 N,N-bis-/3- (3,4-dihvdro-4,4-dimetyyli-l, 3-diokso-2 (1H) -isokinolyyli) -propyyli/-etyyliamiini_ 7,6 g (0,04 moolia) 4,4-dimetyyli-isokroman-dionia-l, 3 ja 3,2 g (0,02 moolia) Μ,Ν-bis-(3-aminqprcpyyli)-etyyliamiinia keitetään 4 tuntia lOO ml:ssa tolueenia käyttämällä vedenerotinta. Reaktioseos haihdutetaan, puhdistetaan pylväskromatograafisesti piihappogeelillä ja seostetaan asetoni/eetteristä lisäämällä laskettu määrä fumaari-happoa.

Saanto: 8,8 g (71 % teoreettisesta), fumaraatin sulamispiste: 141 - 142°C.

Esimerkki 11 N,N-bis-/3- (3,4-dihydro-7-metoksi-4,4-dimetyyli-l ,3-diokso-2 (1H) -iso-kinolyyli)-propyyli/-etyyljämiini

Valmistetaan esimerkin 10 mukaisesti käyttämällä 8,8 g (0,04 moolia) 4.4- dimetyyli—7—metoksi—isokroman—dionia-1,3 ja 3,2 g (0,02 moolia) N,N-bis-(3-aminopi»cpyyli.)-etyyliamiinia 100 ml:ssa tolueenia.

Saanto: 7 g (51,4 % teoreettisesta), sulamispiste: 141 - 143°C.

Esimerkki 12 N-/3- (3,4-dihydro-7-metoksi-4,4-dimetyyli-l, 3-diokso-2 (1H) - isokinolyy li) -propyy 1Ϊ/-Ν-/4- (3,4-di hydro-7-metoks i- 4,4-dimetyyli-l, 3-diokso-2 (1H) -isokinolyyli) -butyyli/propyyliamiini__

Valmistetaan esimerkin 3 mukaisesti käyttämällä 16,5 g (0,07 moolia) 4.4- dimetyyli-7-metoksi-isokroman-dionia-l,3 ja 4,7 g (0,24 moolia) N-(3-aminopropyyli)-N-(4-aminobutyyli)-propyyliamiinia 150 ml:ssa tolueenia.

16 60562

Saanto: 7,3 g (49,2 % teoreettisesta), viskoosi öljy Analyysi: Lask.: C 69,01 % H 7,66 % N 7,10 %

Saatu: 69,00 % 7,65 % 7,13 %

Esimerkki 13 N,N-bis-/3- (3,4-dihydro- 7-metoksi-4,4-dime tyyli-1,3-diokso-2 (1H) - iso-kinolyyli) -propyyli/-propyy li amiini ___________

Valmistetaan esimerkin 10 mukaisesti käyttämällä 16,5 g (0,075 moolia) 4,4-dimetyyli-7-metoksi-isokroman-dionia-1,3 ja 4,3 g (0,025 moolia) »,N-bis-(3-aminopropyyli) -propyyliamiinia 150 ml:ssa tolueenia.

Sulamispiste: 161 - 162°C.

Esimerkki 14 N-/2- (3,4-dihydro-4,4-dimetyyli-l, 3-diokso-2 (1H) - isokinolyyli) -etyyli/-N-/2- (3,4-dihydro-6,7-dimetoksi-4,4-dimetyyli-l, 3-diokso-2 (1H) -iso-kinolyyli)-etyyli/-metyyliamiini____ 7,5 ml;aan (0,1 moolia) 40-prosenttista formaliinin vesiliuosta lisätään tipottain 15 minuutin aikana samalla sekoittaen liuos, jossa on 10,4 g (0,1 moolia) natriumvetysulfiittia 25 ml:ssa vettä, minkä jälkeen seosta kuumennetaan 2 tuntia 60°C:ssa ja tiputetaan 24,6 g:aan (0,1 moolia) 4,4-dimetyyli-2-(2-metyyliamino-etyyli)-1,2,3,4-tetrahydro-isokinoliini-dionia-1,3. Lämmitetään 2 tuntia 50°C:ssa, jäähdytetään ja lisätään liuos, joka sisältää 4,9 g (0,1 moolia) natriumsyanidia 20 ml:ssa vettä. Sen jälkeen reaktioseosta sekoitetaan 50°C:ssa, jäähdytetään ja uutetaan kaksi kertaa kloroformilla. Uute kuivataan ja haihdutetaan. 26,5 g (0,0977 moolia) näin saatua öljyä hydrataan 5 atm paineessa ja 50°C:ssa 7 tunnin aikana 200 ml:ssa metanolipitoista ammoniakkia käyttämällä mukana Raney-nikkeliä katalyyttinä. Näin saadaan 28 g 4,4-dimetyyli-2-/N-metyyli-N-(2-amino-etyyli)-aminoetyyli/-l,2,3,4-tetrahydro-isokinoliini-dionia-l,3 suuriviskoosisena öljynä.

5,2 g (0,018 moolia) näin saatua yhdistettä saatetaan reagoimaan esimerkin 10 mukaisesti 3,75 g:n kanssa (0,015 moolia) 4,4-dimetyyli- 6,7-dimetoksi-isokroman-dionia-1,3 100 ml:ssa tolueenia.

Saanto: 5,9 g (51,2 % teoreettisesta), 17 60562 sulamispiste: 122 - 123°C (hajoaa).

Esimerkki 15 N,N-bis-/2-(3,4-dihydro-4 ,4-dimetyyli-1,3-diokso-2 (1H) -isokinolyyli) -e tyyli/-me tyyli amiini_____

Valmistetaan esimerkin 14 mukaisesti käyttämällä 5,8 g (0,02 moolia) 4.4- dimetyyli-2-/N-metyyli-N-(2-aminoetyyli)-aminoetyyli/-l,2,3,4-tetrahydro-isokinoliini-dionia-1,3 ja 5,7 g (0,03 moolia) 4,4-di-metyyli-isokroman-dionia-1,3 100 ml:ssa tolueenia.

Saanto: 3,3 g (35,5 % teoreettisesta), sulamispiste: 106 - 107°C.

Esimerkki 16 N-/2- (3,4-dihydro-7-metoksi-4,4-dimetyyli-1,3-diokso-2 (1H) -isokinolyyli) -etyy 1Ϊ/-Ν-/2-(3,4-dihydro-4,4-dimetyyli-1,3-diokso-2 (1H) -iso-kinolyyli) -etyyli/-metyyliamiini__

Valmistetaan esimerkin 14 mukaisesti käyttämällä 5,8 g (0,02 moolia) 4.4- dimetyyli-2-/N-metyyli-N-(2-aminoetyyli)-aminoetyyli/-l,2,3,4-tetrahydro-isokinolin-dionia-1,3 ja 6,6 g (0,03 moolia) 4,4-dimetyyli- 7-metoksi-isokroman-dionia-1,3 100 ml:ssa tolueenia.

Saanto: 5,2 g (43 % teoreettisesta), sulamispiste: 155 - 156°C.

Esimerkki 17 N-/2- (3,4-dihydro-7-metoksi- 4,4-dimetyy li-1,3-diokso-2 (1H) - isokinolyyli) -etyy li/-N-/2- (3,4-dihydro-6,7-dimetoksi-4,4-dimetyy li-1,3-diokso-2 (1H) - isokinolyyli) - etyy li/-me tyyli amiini______

Valmistetaan esimerkin 14 mukaisesti käyttämällä 6,4 g (0,02 moolia) 4.4- dimetyyli-7-metoksi-/N-metyyli-N-(2-aminoetyyli)-aminoetyyli)- 1.2.3.4- tetrahydro-isokinolin-dionia-l,3 ja 5 g (0,02 moolia) 4,4-dimetyyli-6,7-dimetoksi-isokroman-dionia-l,3 150 ml:ssa tolueenia. Saanto: 7,3 g (55 % teoreettisesta), sulamispiste: 118 - 120 G..

Esimerkki 18 N,N-bis-/2-(3,4-dihydio-7-metoksi-4,4-dimetyyli-1,3-diokso-2 (1H) -iso-kinolyyli) -etyyli/-metyyl jämiini_______ 18 60562

Valmistetaan esimerkin 14 mukaisesti käyttämällä 12,8 g (0,04 moolia) 4,4-dimetyyli-7-metoksi-2-/N-metyyli-N-(2-aminoetyyli)-amino-etyyli/-l,2,3,4-tetrahydro-isokinoliini-dionia-l,3 ja 13,2 g (0,06 moolia) 4,4-dimetyyli-7-metoksi-isokroman-dionia-l,3 200 ml:ssa tolueenia.

Saanto: 7,8 % (37,3 % teoreettisesta), sulamispiste: 150 - 151°C (asetonista).

Esimerkki 19 lS,N-bis-/3- (3,4-dihydro- 4,4-dimetyyli-1,3-diokso-2 (1H) -isokinolyy li) -propyy li/-metyyliamiini_____ 20,8 g (0,1 moolia) a,a-dimetyyli-homoftaalihappoa ja 3,6 g (0,025 moolia) Ν,Ν-bis- (3-aminoprqpyyli)-metyy liamiinia kuumennetaan 4 tuntia 180°C:ssa 50 ml:ssa glykolia. Reaktioseos jäähdytetään, lisätään 150 ml 10-prosenttista kaliumkarbonaattiliuosta ja uutetaan kloroformilla. Uute pestään vedellä, kuivataan ja haihdutetaan. Saatu jäännös liuotetaan eetteriin ja suolahappoa saostetaan eetteripitoi-sella suolahapolla.

Saanto: 9,5 g (72,2 % teoreettisesta), hydrokloridin sulamispiste: 80°C:sta lähtien.

Esimerkki 20 M,N-bis-/3- (3,4-dihydro-6,7-dimetoksi-4,4-dimetyyli-l, 3-diokso-2 (1H) -isokinolyyli)-propyyli/-metyyliamiini_

Valmistetaan esimerkin 3 mukaisesti käyttämällä 3,5 g (0,14 moolia) 4,4-dimetyyli-6,7-dimetoksi-isokroman-dionia-l,3 ja 0,73 g (0,005 moolia) Ν,Ν-bis-(3-amincpropyyli)-metyyliamiinia 200 ml: ssa tolueenia. Hydrokloridi saostetaan eetteristä eetteripitoisella suolahapolla. Saanto: 2,1 g (65 % teoreettisesta), hydrokloridin sulamispiste: 70°C:sta lähtien.

Esimerkki 21

Bis-/3-(3,4-dihydro-4,4-dimetyyli-l,3-diokso-2(1H)-isokinolyyli)-propyy li/-amiini_____

Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 19 g:sta (0,1 moolia) 4,4-dimetyyli- 19 60562 isokroman-dionia-l,3 ja 3,3 g:sta (0,025 moolia) bis-(3-aminopropyy-li)-amiinia .

Saanto: 8,6 g (58,1 % teoreettisesta), sulamispiste: 216°C (metanolista)

Esimerkki 22

Bis-/3-(3,4-dihydro-7-metoksi-4,4-dimetyyli-1,3-diokso-2(1H)-iso-kinolyyli)-propyyli/-amiini_

Valmistetaan esimerkin 3 mukaisesti 33 g:sta (0,15 moolia) 4,4-di-metyyli-7-metoksi-isokroman-dionia-l,3 ja 6,5 g:sta (0,05 moolia) bis-(3-aminopropyyli)-amiinia 300 ml:ssa tolueenia.

Saanto: 18,3 g (64 % teoreettisesta), sulamispiste: 151 - 152°C.

Esimerkki 23 N-/2- (3,4-dihydro-4,4-dimetyyli-l, 3-diokso-2 (1H) -isokinolyyli)-etyyli/-N-/3-(3,4-dihydro-4,4-dimetyyli-l, 3-diokso-2 (1H) -isokinolyyli) -propyy- li/-amiini____ 19 g 4,4-dimetyyli-isokroman-dionia-l,3 ja 4,7 g 3-(2-amino-etyyli-amino)-propyyliamiinia 50 ml:ssa etyleeniglykolia kuumennetaan 2 tuntia 160°C:ssa. Jäähdyttämisen jälkeen laimennetaan vedellä, uutetaan useita kertoja kloroformilla, kloroformifaasit pestään vedellä ja haihdutetaan. Jäännös otetaan asetoniin ja tästä saoste-taan fumaraatti lisäämällä fumaarihapon asetoniliuosta.

Fumaraatin sulamispiste: 205 - 206°C, saanto: 20,8 g (90 % teoreettisesta).

Esimerkki 24 N-/3- (3,4-dihydro-4,4-dimetyyli-l, 3-diokso-2 (1H) - isokinolyyli) -propyy-li/-N-/4-(3,4-dihydro-4,4-dimetyyli-l, 3-diokso-2 (1H) -isokinolyyli) -bu tyyli/- amiini ____________________________

Valmistetaan esimerkin 23 mukaisesti 9,5 g:sta 4,4-dimetyyli-iso-kroman-dionia-1,3 ja 3,1 g:sta 4-(3-amino-propyyliamino)-butyyli-amiinia.

Fumaraatin sulamispiste: 90 - 95°C saanto: 9,6 g (79 % teoreettisesta).

20 60562

Esimerkki 25

Bis-/2-(3,4-dihydro-4,4-dimetyyli-l,3-diokso-2(1H)-isokinolyyli)-etyyli/-amiini_

Valmistetaan esimerkin 23 mukaisesti 9,5 g:sta 4,4-dimetyyli-iso-kroman-dionia-1,3 ja 2,1 g:sta bis-(2-aminoetyyli)-amiinia.

Fumaraatin sulamispiste: 207 - 208°C Saanto: 9 g (80 % teoreettisesta).

Esimerkki 26 N-/2- (3,4-dihydro-4,4-dimetyyli-l, 3-diokso-2 (1H) -isokinolyyli) -etyyli/-N-/4-(3,4-dihydro-4,4-dimetyyli-l, 3-diokso-2 (1H) -isokinolyyli) -butyyli/-amiini__ a) 4,4-dimetyyli-2-(4-aminobutyyli)-1,2,3,4-tetrahydro-isokinolin- 1,3-dioni_ 2,56 g 4,4-dimetyyli-2-(3-syani-propyyli)-1,2,3,4-tetrahydro-iso-kinolin-1,3-dionia (valmistettu 4,4-dimetyyli-l,2,3,4-tetrahydro-isokinolin-1,3-dionista ja 4-kloori-Voihapponitrillistä) liuotetaan 50 ml:aan metanolipitoista ammoniakkia ja pelkistetään 50°C:ssa 5 at paineessa 2 tunnin aikana, kun mukana on 1 g Raney-nikkeliä. Laimennetaan vedellä, tehdään happameksi ja uutetaan kloroformilla. Vesifaasi säädetään alkaliseksi, uutetaan kloroformilla ja kloro-formifaasi haihdutetaan. Jäännös jatkokäsitellään puhdistamatta enempää.

b) N-/2-(3,4-dihydro-4,4-dimetyyli-l, 3-diokso-2 (1H) -isokinolyyli) -etyy 1Ϊ/-Ν-/4- (3,4-dihydro-4,4-dimetyyli-l, 3-diokso-2 (1H) -iso-kinolyyli)-butyyli/-amiini 1,5 g 4,4-dimetyyli-2-(4-aminobutyyli)-1,2,3,4-tetrahydro-isokino-lin-1,3-dionia ja 1,35 g /3,4-dihydro-4,4-dimetyyli-l,3-diokso-2(1H)-isokinolyyli/-asetaldehydiä (sulamispiste: 81 - 82°C, valmistettu 4,4-dimetyyli-l,2,3,4-1etrahydro-isokinolin-1,3-dionista ja kloori-asetaldehydi-dietyyliasetaalista ja sen jälkeen saippuoimalla happa-mesti (liuotetaan 100 ml:aan etanolia ja hydrataan 50°C:ssa 5 at paineessa 10 tunnin aikana, kun mukana on 0,3 g 10-prosenttista palladiumhiiltä. Tuote puhdistetaan pylväskromatograafisesti piihappo- 21 60562 geelillä (eluointiaine kloroformi/asetoni 19/1) ja muunnetaan esimerkin 23 mukaisesti fumaraatiksi.

Fumaraatin sulamispiste: 181 - 182°C, saanto: 1,4 g (41 % teoreettisesta).

Esimerkki 27 N-/2-(3,4-dihydro- 4,4-dimetyy li-1,3-diokso-2 (1H) -isokinolyy li) -etyyli/-N-/2- (3,4-dihydro-4,4-dimetyy li-1,3-diokso-2 (1H) - isokinolyy li) -pro-pyyli/- (2-fenyylietyyli)-amiini_______ 5,8 g N-/2-(3,4-dihydro-4,4-dimetyyli-1,3-diokso-2(1H)-isokinolyyli)-e tyyli/-N-/3- (3,4-dihydro-4,4-dimetyy li-1,3-diokso-2 (1H) - isokinolyy li) -propyyli/-ammonium-fumaraattia liuotetaan 100 ml:aan dimetyyliform-amidia, lisätään 2,8 g kaliumkarbonaattia ja 1,85 g 2-fenyyli-etyylibromidia ja keitetään 4 tuntia refluksoiden. Dimetyyliform-amidin haihduttamisen jälkeen lisätään vettä, uutetaan kloroformilla ja puhdistetaan piihappogeelillä (eluointiaineena kloroformi/asetoni 19:1). Yhdiste saostuu tällöin värittömänä öljynä.

Saanto: 3,1 g (55 % teoreettisesta)

Lask.: C 74,31 H 6,95 N 7,43

Saatu: 74,10 7,06 7,41

Esimerkki 28

Bis-/2-(3,4-dihydro-4-metyyli-4-etyyli-l,3-diokso-2(1H)-isokinoyyli)-etyyli/-amiini_

Valmistetaan esimerkin 23 mukaisesti 9,3 g:sta 4-metyyli-4-etyyli-isokroman-dionia-1,3 ja 0,79 g:sta bis-(2-amino-etyyli)-amiinia. Hydrokloridi saostetaan asetonista eetteripitoisella suolahapolla. Hydrokloridin sulamispiste: yli 260°C, saanto: 1,7 g (35 % teoreettisesta). .

Lask.: C 65,67 H 6,69 N 8,20 Cl 6,92

Saatu: 65,20 6,60 7,95 6,78 22 60562

Esimerkki 29 11-/3- (3,4-dihydro-4,4-dimetyyli-l, 3-diokso-2 (1H) -isokinolyyli) -propyy-1Ϊ/-Ν-/4- (3,4-dihydro-4,4-dimetyyli-l, 3-diokso-2 (1H) - isokinolyyli) -2-butyy li/-amiini_____________________ 4,9 g N-/4- (3,4-dihydro-4,4-dimetyyli-l, 3-diokso-2 (1H) - isokinolyyli) - 2-butyyli/-(3-amino-propyyli)-amiinia (valmistettu metyyli-/2-(3,4-dihydro-4,4-dimetyyli-l,3-diokso-2(1H)-isokinolyyli)-etyyli/-keto-nista ja 1,3-diamino-propaanista pelkistämällä palladiumhiilen läsnäollessa) ja 5,2 g 4,4-dimetyyli-isokroman-dionia-l,3 kuumennetaan 20 ml:ssa etyleeniglykolia 2 tuntia 160°C:ssa. Puhdistetaan pylväs-kromatograafisesti piihappogeelillä (eluointiaineena ensin puhdas kloroformi, sen jälkeen lisätään kasvavat määrät asetonia, kunnes kloroformin ja asetonin suhde on 9:1) ja fumaraatti saostetaan esimerkin 23 mukaisesti.

Fumaraatin sulamispiste: 231 - 232°C, saanto: 1,7 g (18 % teoreettisesta).

Esimerkki 30

Bis-/3-(3,4-dihydro-4,4-dimetyyli-7-isopropyylioksi-l,3-diokso-2(1H)-isokinolyyli) -propyyli/-amiini_______________ 4,32 g 4,4-dimetyyli-7-isopropyylioksi-isokroman-dionia-l,3 ja 0,66 g bis-(3-amino-propyyli)-amiinia keitetään 100 ml:ssa tolueenia 1 tunti käyttämällä vedenerotinta. Tolueeni haihdutetaan pois ja jäännös puhdistetaan piihappogeelillä (eluointiaine: kloroformi/etanoli 19:1). Fumaraatti saadaan esimerkin 23 mukaisesti.

Fumaraatin sulamispiste: 171 - 173°C, saanto: 1,2 g (11 % teoreettisesta).

Esimerkki 31

Bis-/3-(3,4-dihydro-4,4-dimetyyli-7-bromi-l,3-diokso-2(1H)-isokino-lyyli)-propyyli/-amiini_

Valmistetaan esimerkin 30 mukaisesti 4,02 g:sta 4,4-dimetyy1i-7-bromi-isokroman-dionia-1,3 ja 0,66 g:sta bis-(3-amino-propyyli)-amiinia. Fumaraatin sulamispiste: 214 - 216°C, saanto: 0,5 g (4,5 % teoreettisesta).

Bis-/3-(3,4-dihydro-4,4-dimetyyli-7-fluori-l,3-diokso-2(1H)-iso- kinolyyli) -propyyli/-amiini_____________ 23

Esimerkki 32 605 62

Valmistetaan esimerkin 30 mukaisesti 1,8 g:sta 4,4-dimetyyli-7-fluo-ri-isokroman-1,3-dionia ja 0,38 g:sta bis-(3-amino-propyyli)-amiinia. Fumaraatin sulamispiste: 234 - 236°C, saanto: 0,31 g (5,8 % teoreettisesta).

Esimerkki 33

Bis-/3-(3,4-dihydro-l,3-diokso-2(1H)-isokinolyyli)-propyyli/-amiini

Valmistetaan esimerkin 30 mukaisesti 2,44 g:sta isokroman-1,3-dionia ja bis-(3-amino-propyyli)-amiinia. Hydrokloridi saostetaan asetonista eetteripitoisella suolahapolla.

Hydrokloridin sulamispiste: 135 - 140°C, saanto: 0,17 g (2,5 % teoreettisesta).

Esimerkki 34 N,N-bis-/3- (3,4-dihydro-l, 3-diokso-2 (1H) -isokinolyyli) -propyyli/-metyyli-amiini ___________

Valmistetaan esimerkin 30 mukaisesti 15 g:sta isokroman-1,3-dionia ja N,N-bis- (3-amino-propyyli) -metyyliamiinista. Hydrokloridi saostetaan asetonista eetteripitoisella suolahapolla ja kiteytetään uudelleen etanolista.

Hydrokloridin sulamispiste: 202 - 205°C, saanto: 13,8 g (32 % teoreettisesta).

Esimerkki 35 N,N-bis-/3- (3,4-dihydro-4,4-dietyyli-l, 3-diokso-2 (1H) -isokinolyyli) -propyyli/-metyyliamiini __ 2,35 g N,N-bis-/3-(3,4-dihydro-l, 3-diokso-2 (1H) -isokinolyyli)-propyyli/-metyyliamiini-hydrokloridia ja 5,42 g etyylijodidia kuumennetaan 100 ml:ssa etanolia refluksoiden ja liuokseen tiputetaan liuos, jossa 24 60562 on 1,08 g natriumhydroksidia 10 ml:ssa vettä. Sekoitetaan edelleen 1,5 tuntia 60°C:ssa, liuotin tislataan pois, lisätään vettä ja uutetaan etyyliasetaatilla. Puhdistetaan piihappogeelikolonnissa (eluoin-tiaine: kloroformi/etanoli 19:1), minkä jälkeen hydrokloridi saoste-taan asetonista eetteripitoisella suolahapolla.

Hydrokloridin sulamispiste: 135 - 140°C (sintrautuu 70°C:sta lähtien), saanto: 0,17 g (5,8 % teoreettisesta).

Esimerkki 36 N-/3- (3,4-dihydro-4,4-dimetyyli-7-metyylitio-l, 3-diokso-2 (1H) -iso-kinolyyli)-propyyli/-N-/3-(3,4-dihydro-4,4-dimetyyli-l, 3-diokso-2 (1H) -isokinolyyli)-propyyli/-amiini

Valmistetaan esimerkin 29 mukaisesti käyttämällä 3,03 g N-/3-(3,4-dihydro-4,4-dimetyyli-l,3-diokso-2(1H)-isokinolyyli)-propyyli/-(3-amino-propyyli)-amiinia ja 2,36 g 4,4-dimetyyli-7-metyylitio-iso-kroman-dionia-1,3. Hydrokloridi saostetaan asetonista eetteripitoisella suolahapolla.

Hydrokloridin sulamispiste: 116°C (sintrautuu 74°C:sta lähtien), saanto: 0,45 g (8,1 % teoreettisesta).

Esimerkki 37 N-/3- (3,4-dihydro-4,4-dimetyyli-7-hydroksi-l ,3-diokso-2 (1H) -isokinolyyli) -propyyli/-N-/3-(3,4-dihydro-4,4-dimetyyli-l, 3-diokso-2 (JH) -isokinolyyli)-propyyli/-metyy1jämiini_ 2,4 g 2,2-dimetyyli-2-(2-karboksi-4-hydroksi-fenyyli)-etikkahappo-etyyliesteriä ja 3 g N-/3-(3,4-dihydro-4,4-dimetyyli-l ,3-diokso-2 (1H) -isokinolyyli) -propyyli/-N- (3-amino-propyyli) -metyyliamiinia kuumennetaan 20 ml:ssa etyleeniglykolia 1,75 tuntia 160°C:ssa. Lisätään jäävettä, minkä jälkeen uutetaan kloroformilla, puhdistetaan piihappo-geelillä (eluointiaine: kloroformi/etanoli 19:1) ja hydrokloridi saostetaan asetonista eetterpitoisella suolahapolla.

Sulamispiste: 107°C (sintrautuu 69°C:sta lähtien), saanto: 3,4 g (64 % teoreettisesta).

Bis-/3-(3,4-dihydro-4-metyyli-4-bentsyyli-l,3-diokso-2(1H)-iso- kinolyyli) -propyyli/-amiini___________ 6 0 5 6 2 25

Esimerkki 38

Valmistetaan esimerkin 23 mukaisesti käyttämällä 4 g 4-metyyli-4-bentsyyli-isokroman-dionia-1,3 ja 0,79 g bis-(3-amino-propyyli)-amiinia.

Fumaraatin sulamispiste: 170 - 172°C, saanto: 2,1 g (38 % teoreettisesta).

Esimerkki 39

Bis-/3-(3,4-dihydro-4-metyyli-4-n-butyyli-l,3-diokso-2(1H)-isokino-lyyli)-propyyli/-amiini____

Valmistetaan esimerkin 23 mukaisesti käyttämällä 2,75 g 4-metyyli-4-n-butyyli-isokroman-dionia-1,3 ja 0,62 g bis-(3-amino-propyyli)- amiinia.

Fumaraatin sulamispiste: 141 - 143°C, saanto: 1 g (25 % teoreettisesta).

Esimerkki 40 N-/3- (3,4-dihydro-4,4,6-trimetyyli-l, 3-diokso-2 (1H)-isokinolyyli)-propyy li/- N-/3- (3,4-dihydro-4,4-dimetyyli-l, 3-diokso-2 (1H) -isokinolyyli) -propyy li/-amiini___________________ _ _________ _ _

Valmistetaan esimerkin 29 mukaisesti käyttämällä 3,03 g N-/3-(3,4-dihydro-4,4-dimetyyli-l,3-diokso-2(1H)-isokinolyyli)-propyyli/-(3-amino-propyyli)-amiinia ja 2,04 g 4,4,6-trimetyyli-isokroman-dionia- 1,3.

Hydrokloridin sulamispiste: 203°C (sintrautuu 145°C:sta lähtien), saanto: 0,3 g (5,7 % teoreettisesta).

Bis-/4-(3,4-dihydro-4,4-dimetyyli-1,3-diokso-2(1H)-isokinolyyli)-2- bu mi i/-amiini __________ 26

Esimerkki 41 6 O 5 6 2 5.2 g metyyli-/2-(3,4-dihydro-4,4-dimetyyli-1,3-diokso-2(1H)-isokinolyyli) -etyyli/-ketonia hydrataan seoksessa, jossa on 100 ml metanolia ja 5 ml metanolipitoista ammoniakkia, 70°C:ssa ja paineessa 5 at 5 tunnin ajan palladiumhiilellä. Tuote puhdistetaan piihappo-geelillä (eluointiaine: ensin kloroformi, sen jälkeen yhä kasvavat määrät asetonia, kunnes suhde kloroformi/asetoni on 19:1) ja fumaraatti saostetaan asetonista.

Fumaraatin sulamispiste: 188 - 189°C, saanto: 1,1 g (18 % teoreettisesta).

Esimerkki 42 N-/3- (3,4-dihydro-4,4-dimetyy li-7-etoksi-l, 3-diokso-2 (1H) -isokinoyyli) -propyyli/-N-/3-X3,4-dihydro-4,4-dimetyyli-1,3-diokso-2(1H)-isokinolyy-li)-propyyli/-metyyliamiini__ 1.3 g N-/3-(3,4-dihydro**4,4-dimetyyli-7-hydroksi-l, 3-diokso-2 (1H) -isokinolyyli)-propyyli/-N-/3- (3,4-dihydro-4,4-dimetyyli-1,3-diokso-2(1H)-isokinolyyli)-propyyli/-metyyliamiinia liuotetaan 10 ml:aan absoluuttista etanolia, lisätään liuokseen, jossa on 0,06 g natriumia 10 ml:ssa absoluuttista etanolia, ja tähän lisätään 0,42 g etyyli-jodidia. Kuumennetaan 0,5 tuntia refluksoiden, lisätään sama määrä etyylijodidia ja kuumennetaan vielä 0,5 tuntia. Tuote puhdistetaan piihappogeelikolonnissa (eluointiaine: kloroformi/etanoli: 25:1) ja hydrokloridi saostetaan asetonista eetteripitoisella suolahapolla. Hydrokloridi sintrautuu 45°C:sta lähtien.

Saanto: 0,5 g (35 % teoreettisesta).

Esimerkki 43 N-/3-(3,4-di hydro-4-metyyli-4- (4-metoksi-bentsyyli) -1,3-diokso-2 (lii) -isokinolyyli) -propyy H/-N-/3-(3,4-dihydro-4,4-dimetyy li-1,3-diokso-2(1H)-isokinolyyli)-propyyli/-amiini_ 2.4 g 4-metyyli-4-(4-metoksi-bentsyyli)-isokroman-dionia-1,3 (valmistettu 2-metyyli-2-(2-metoksikarbonyyli-fenyyli)-3-(4-metoksi-fenyyli)- 60562 27 propionihappometyyliesteristä saippuoimalla alkalisesti ja sen jälkeen lohkaisemalla pois vettä) ja 3 g N-/3- (3,4-di hydro-4,4-dimetyy li-1,3-diokso-2(1H)-isokinolyyli)-propyyli/-(3-amino-propyy1i)-amiinia liuotetaan erikseen kumpikin 50 ml:aan metyleenikloridia ja liuokset yhdistetään. Pidetään 0,5 tuntia huoneen lämpötilassa, minkä jälkeen liuotin haihdutetaan ja jäljelle jäänyt amidi syklisoidaan kuumentamalla 0,75 tuntia 180°C:ssa. Fumaraatti saostetaan asetonista. Fumaraatin sulamispiste: 144°C (hajoaa), saanto: 2,2 g (39 % teoreettisesta).

Esimerkki 44 N-/3- (3,4-di hydro-4,4-dimetyy li-1,3-diokso-2 (1H) - isokinolyyli) -2-propyyli/-M-/3- (3,4-dihydro-4,4-dimetyyli-1,3-diokso-2 (1H) -isokino-lyyli)-propyyli/-amiini_

Valmistetaan esimerkin 29 mukaisesti N-/3-(3,4Tdihydro-4,4-dimetyy li- 1.3- diokso-2(1H)-isokinolyyli)-2-propyyli/-(3-amino-propyyli)-amiinista ja 4,4-dimetyyli-isokroman-dionista-1,3.

Fumaraatin sulamispiste: 168 - 169°C.

Esimerkki 45

Bis-/3-(3,4-dihydro-4,4-dimetyyli-l,3-diokso-2(1H)-isokinolyyli)-propyyli/-n-heksyyli-amiini____

Valmistetaan esimerkin 27 mukaisesti 2,6 g:sta bis-/3-(3,4-dihydro- 4.4- dimetyyli-l,3-diokso-2(1H)-isokinolyyli)-propyyli/-amiinia ja 1 g:sta n-heksyylibromidia.

Fumaraatin sulamispiste: 137 - 138°C, saanto: 1,7 g (50 % teoreettisesta).

Esimerkki 46 N,N-bis-/3- (1,2,3,4-rtetrahydro-l, 3-diokso-isokinolin-4-spirosykloheksan-2-yyli) -propyyli/metyyliamiini____________

Valmistetaan esimerkin 35 mukaisesti 3,6 g:sta N,N-bis-/3-(3,4-dihydro- 1,3-diokso-2(1H)-isokinolyyli)-propyyli/-metyyliamiinia ja 4,0 g:sta 1.5- dibromipentaania.

Hydrokloridin sulamispiste: 183 - 185°C,

n Q

60562 saanto: 0,12 g (2,6 % teoreettisesta).

Esimerkki 47 N,N-bis-/3- (3,4-dihydro~4-isopropyyli-l, 3-diokso-2 (1H) -isokinolyyli) -propyyli/-me tyyli amiini____________-

Valmistetaan esimerkin 35 mukaisesti 4,7 g:sta N,N-bisV3-(7,4-dihydro- 1.3- diokso-2(1H)-isokinolyyli)-propyyli/-metyyliamiinia ja 3,05 g:sta isopropyylibromidia.

Hydrokloridin sulamispiste: 204 - 206°C, saanto: 0,12 g (2,2 % teoreettisesta).

Esimerkki 48 N N-bis-/3-(l,2,3,4-tetrahydro-l, 3-diokso-isokinolin-4-spiro-syklopropan- 2-yyli) -propyyli/-metyyliamiini________

Valmistetaan esimerkin 35 mukaisesti 3,6 g:sta N,N-bis-/3-(3,4-dihydro- 1.3- diokso-2(1H)-isokinolyyli)-propyyli/-metyyliamiinia ja 3,3 g:sta 1,2-dibromietaania.

Hydrokloridin sulamispiste: 192 - 196°C, saanto: 0,05 g (1,3 % teoreettisesta).

Esimerkki 49

Bis-/3-(3,4-dihydro-4,4-dimetyyli-1,3-diokso-2(1H)-isokinolyyli)-propyyli/-(3-fenyyli-propyyli)-amiini_ 2,56 g bis-/3-(3,4-dihydro-4,4-dimetyyli-1,3-diokso-2(1H)-isokinolyyli) -propyyli/-amiini-hydrokloridia lämmitetään 100 ml:ssa etanolia 70-asteiseksi ja tähän lisätään annoksittain 20 ml:aan vettä liuotettuna 1,8 g 3-fenyyli-bromipropaania ja 0,96 g natriumhydroksidia. 16 tunnin kuluttua kaadetaan veteen, uutetaan etyyliasetaatilla ja puhdistetaan piihappogeelillä (eluointiaine: kloroformi:etanoli = 19:1). Hydrokloridi saostetaan etyyliasetaatista eetteripitoisella suolahapolla.

Hydrokloridin sulamispiste: 135°C, saanto: 0,13 g (4,2 % teoreettisesta).

Esimerkki 50 29 60562 N-/3-(3,4-dihydro-4-metyyli-4- (3-fenyyli-propyyli) -1,3-diokso-2 (1H) -isokinolyyli) -propyy 1Ϊ/-Ν-/3- (4,4-dimetyy li-1, 3-diokso-3,4-dihydro-2(1H)-isokinolyyli)-propyyli/-amiini_

Valmistetaan esimerkin 43 mukaisesti käyttämällä 3 g 4-metyyli-4-(3-fenyyli-propyyli)-isokroman-dionia-1,3 ja 3,1 g N-/3-(3,4-dihydro- 4,4-dimetyyli-l,3-diokso-2(1H)-isokinolyyli)-propyyli/-(3-amino-propyyli)-amiinia.

Fumaraatin sulamispiste: 158 - 163°C saanto: 3,7 g (52 % teoreettisesta).

Esimerkki 51 N,N-bis-/3- (3,4-dihydro-4,4-dimetyyli-7-asetamino-l, 3-diokso-2 (1H) -isokinolyyli)-propyyli/-metyyliamiini_ 3,25 g N,N-bis-/3- (3,4-dihydro- 4,4-dimetyyli-7-amino-l, 3-diokso-2 (1H) -isokinolyyli)-propyyli)-metyyliamiini-trihydrokloridia suspendoidaan 70 ml:aan asetanhydridiä ja sekoitetaan 2 tuntia huoneen lämpötilassa. Kaadetaan jäille, säädetään ammoniakkipitoiseksi, uutetaan kloroformilla ja puhdistetaan pylväskromatograafisesti piihappogeelillä (eluointiaine: kloroformi/metanoli = 9:1). Hydrokloridi saostetaan etanolista eetteripitoisella suolahapolla ja kiteytetään uudelleen isopropanolista.

Hydrokloridin sulamispiste: 175°C, saanto: 1,8 g (54 % teoreettisesta).

Esimerkki 52 N,N-bis-/3T- (3,4-dihydro-4,4-dimetyyli-7-amino-1, 3-diokso-2 (1H) -isokino-lyyli) -propyyn/-metyyliamiini_ 5,3 g N,N-b.is-/3- (3,4-dihydro-4,4-dimetyy li-7-ni tro-1,3-diokso-2 (1H) -isokinolyyli)-propyyli/-metyyliammonium-nitraattia liuotetaan 100 ml:aan metanolia, lisätään 10 ml metanolipitoista suolahappoa ja 0,6 g 10-prosenttista palladiumhiiltä ja pelkistetään huoneen lämpötilassa vedyllä 5. at paineessa. Katalyytti erotetaan suodattamalla, liuotin poistetaan ja jäännös otetaan veteen. Liuos uutetaan 30 60562 metyleenikloridilla, säädetään ammoniakkipitoiseksi ja uutetaan uudelleen metyleenikloridilla. Metyleenikloridifaasi haihdutetaan, jäännös liuotetaan etanoliin ja trihydrokloridi saostetaan eetteri-pitoisella suolahapolla.

Trihydrokloridin sulamispiste: 225°C, saanto: 3,25 g (63 % teoreettisesta).

Esimerkki 53 N,N-bis-/3-(3,4-dihydro-4,4-dimetyvli-7- n i t r o- 2 (1H) - is ok ino lyy 1 i) - p r opy y 1 i / -metyyliamiini___ 5 g N,N-bis-/3- (3,4-dihydro*-4,4-dimetyy li-1,3-diokso-2 (1H)-isokinolyyli)-propyyli/-metyyliammonium-fumaraattia lisätään -20 - -30°C:ssa 50 ml:aan savuavaa typpihappoa ja sekoitetaan 40 minuuttia -25°C:ssa. Liuos kaadetaan jäille ja saostunut nitraatti erotetaan suodattamalla. Nitraatin sulamispiste: 135°C, saanto: 5,3 g (100 % teoreettisesta).

Esimerkki 54 BIs-/3-(3,4-dihydro-4,4-dimetyyli-7-nitro-l,3-diokso-2(1H)-isokino-lyyli) -propyyli/-amiini__________________________ _ _ _

Valmistetaan esimerkin 53 mukaisesti 10 g:sta bis-/3-(3,4-dihydro- 4,4-dimetyyli-l,3-diokso-2(1H)-isokinolyyli)-propyyli/-amiini-hydro-kloridia.

Nitraatin sulamispiste: 197°C, saanto: 10,2 g (83 % teoreettisesta).

Esimerkki 55

Bis-/3-(3,4-dihydro-4,4-dimetyyli-7-amino-1,3-diokso-2(1H)-isokino-lyyli) -propyyli/-amiini _____

Valmistetaan esimerkin 52 mukaisesti bis-/3-(3,4-dihydro-4,4-dimetyyli- 7-nitro-l,3-diokso-2(1H)-isokinolyyli)-propyyli/-ammoniumnitraatista. Monohydrokloridin sulamispiste: yli 300°C (sintrautuu 285°C:sta lähtien)/ saanto: 1 g (41 % teoreettisesta) (mononnydrokloridi).

Esimerkki 56 31 605 62

Bis-/3- (3,4-dihydro-4,4-dimetyyli-1,3-diokso-2(1H)-isokinolyyli) -propyy li/-amiini_________ 0,2 g 4,4-dimetyyli-l,2,3,4-tetrahydro-isokinoliini-dionia-1,3 ja 0,3 g N-/3- (3,4-di’nydro- 4,4-dimetyy li-1,3-diokso- 2 (1H) - isokinolyy li)-propyy li/-(3-amino-propyy li)-amiinia kuumennetaan 4 tuntia 160°C:ssa ja reaktioseos puhdistetaan piihappogeelikolonnissa (eluointiaine: kloroformi/metanoli = 9:1). Hydrokloridi saostetaan metanolista eetteripitoisella suolahapolla.

Hydrokloridin sulamispiste: 170 - 172°C, saanto: 0,15 g (29 % teoreettisesta).

Esimerkki 57 N,N-bis-/3-(1,2,3,4-tetrahydro-1,3-diokso-isokinolin-4-spiro-syklopentan-2-yyli) -propyy li/-metyyliamiini____

Valmistetaan esimerkin 43 mukaisesti 0,85 g:sta isokroman-4-spiro-syklopentan-dionia-1,3 ja 0,24 g: sta N, N-bis- (3-amino-propyy li) -metyyli-amiinia.

Hydrokloridin sulamispiste: 127 - 132°C, saanto: 0,07 g (2,9 % teoreettisesta).

Esimerkki 58 N,N-bis-/3- (3,4-dihydro- 4,4-dime tyyli-1,3-diokso-2 (1H) - isokinolyy li) -p ropy yli/-bentsyy li amiini__________

Valmistetaan esimerkin 49 mukaisesti 5,12 g:sta bis-/3-(3,4-dihydro- 4,4-dimetyyli-l,3-diokso-2(1H)-isokinolyyli)-propyyli/-amiini-hydro-kloridia ja 1,75 g:sta bentsyylibromidia käyttämällä emäksenä natriumetylaattia.

Sulamispiste: 108°C, saanto: 3,7 g (65 % teoreettisesta).

32

Esimerkki 59 60562 N-[2-(3,4-dihydro-4,4-dimetyyli-l,3-diokso-2(1H)-isokinolyyli)-1- fenyyli-etyyliJ-N-13-(3,4-dihydro-4,4-dimetyyli-lr3_diokso_?(lH)_ isokinolyyli)-propyyliJ-amiini_

Valmistetaan esimerkin 26b mukaisesti 0,7 g:sta 1,2,3,4-tetrahydro- 4,4-dimetyyli-2-(2-amino-2-fenyyli-etyyli)-isokinolin-dionia-1,3 ja 0,6 g:sta 3-(3,4-dihydro-4,4-dimetyyli-l,3-diokso-2(lH)-isokinolyyli)-propionialdehydiä.

Tuote saostuu värittömänä öljynä.

Saanto: 0,3 g (22 % teoreettisesta).

Laskettu: C 73,71 H 6,55 N 7,82

Saatu: 72,90 6,94 7,61

Claims (2)

1. 60562 Patenttivaatmukset Menetelmä valmistaa antiarytmisesti vaikuttavia bis-homoftalimidoal-kyyliamiineja, joiden yleiskaava on R1 v R5VX^R6 8 / R3 I ' ?9 ' | (I) N-A-N-B-N R » R4 O O jossa A ja B, jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, tarkoittavat mahdollisesti metyyli- tai fenyyliryhmällä substituoituja suora-ketjuisia tyydytettyjä alkyleeniryhmiä, joissa on 2 - 4 hiiliatomia, Rl, R2» R3 ja R4, jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, tarkoittavat vety-, fluori-, kloori- tai bromiatomeja, hydroksi-, amino-, nitro- tai asetyyliaminoryhmiä, alkyyli-, alkoksi- tai alkyyli-tioryhmiä, jolloin alkyyliosassa voi kulloinkin olla 1-3 hiiliatomia, R5, Rg, R7 ja Rg, jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, tarkoittavat vetyatomia, mahdollisesti fenyyli- tai metoksifenyyli-ryhmällä substituoituja alkyyliryhmiä, joissa on 1-4 hiiliatomia, tai R5 yhdessä ryhmän Rg kanssa ja/tai R7 yhdessä ryhmän Rg kanssa suoraketjuisia tyydytettyjä alkyleeniryhmiä, joissa on 2-5 hiiliatomia, ja R9 on vetyatomi tai mahdollisesti fenyyliryhmällä substituoitu alkyyliryhmä, jossa on 1-6 hiiliatomia, sekä niiden fysiologisesti sopivia happoadditiosuoloja epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa, tunnettu siitä, että a) homoftaalihappo-johdannainen, jonka yleiskaava on VV K2 O jossa Rj_, R2, R5 ja Rg tarkoittavat samaa kuin edellä, ja W on happiatomi tai iminoryhmä, tai vastaava homoftaalihappo-johdannainen, jonka yleiskaava on ' · 34 60562 R1 Rfi 5\ /6 \ fK CO - X (Ila) kA R2 CO - X jossa R1# R2, R,. ja Rg tarkoittavat samaa kuin edellä, ja X on halo-geeniatomi, hydroksyyli- tai alkoksiryhmä, saatetaan reagoimaan amiinin kanssa, jonka yleiskaava on NH2 - A- N - B - Y (III) jossa A, B ja Rg tarkoittavat samaa kuin edellä, ja Y on aminoryhmä tai ryhmä, jonka kaava on V R8 R3 •QQ O R4 jolloin Rg$ Ry ja Rg tarkoittavat samaa kuin edellä tai b) isokinöliini-dioni, jonka yleiskaava on R, V/*5 j j (IV) N - A - 2 R2

   2 O jossa R^, R2, Rg, Rg ja A tarkoittavat samaa kuin edellä, ja Z on nukleofiilisesti vaihdettavissa oleva ryhmä, kuten halogeeniatomi, saatetaan reagoimaan homoftalimidin kanssa, jonka yleiskaava on • 35 60562 R fofv ;· W-SrN'B'N'H R4 · 0 jossa R^, R^, R^, Rg, Rg ja B tarkoittavat samaa kuin .edellä, tai c) karbonyyliyhdiste, jonka yleiskaava on Vt*?· i- - c=° R2 O jossa R,, R_, R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, D on mahdolli-sesti metyyliryhmällä substituoitu suoraketjuinen tyydytetty alky-leeniryhmä, jossa on 1 - 3 hiiliatomia ja R1Q on vetyatomi, metyyli-tai fenyyliryhmä, saatetaan pelkistimen läsnäollessa reagoimaan amiin kanssa, jonka yleiskaava on H - N - E (VII) jossa R^ tarkoittaa samaa kuin edellä ja E on vetyatomi tai ryhmä, jonka yleiskaava on ΗΛ r3 -B - O B4 jolloin Rg, R^, Ry, Rg ja B tarkoittavat samaa kuin edellä, ja haluttaessa keksinnön mukaisesti saatu yleiskaavan I mukainen yhdiste, jossa ainakin yksi ryhmistä Rg - R^ tarkoittaa vetyatomia tai yksi ryhmistä R^ - R^ tarkoittaa hydroksiryhmää, muunnetaan alkyloimalla vastaavaksi alkyloiduksi yleiskaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, ja/tai keksinnön mukaisesti saatu yleiskaavan I mukainen yhdiste, jossa ainakin yksi ryhmistä R^ _ tarkoittaa vetyatomia, muunnetaan nitraamalla vastaa- 36 60562 vaksi yleiskaavan I mukaiseksi nitroyhdisteeksi ja haluttaessa näin saatu nitroyhdiste muunnetaan pelkistämällä vastaavaksi aminoryhmäk-si ja haluttaessa sen jälkeen asetyloimalla vastaavaksi yleiskaavan I mukaiseksi asetyyliaminoyhdisteeksi, ja/tai keksinnön mukaisesti saatu yleiskaavan I mukainen yhdiste muunnetaan lopuksi fysiologisesti sopivaksi happoadditiosuolakseen epäorgaanisilla tai orgaanisilla hapoilla.
2. 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että menetelmässä valmistetaan bis-|3-(3,4-dihydro-4,4-dimetyyli-l,3-diokso-2(1H)-isokinolyyli)-propyylij-amiini ja sen happoadditiosuolat:. » 37 60562