PL174246B1 - Nowe związki, pochodne benzocykloheptenu, benzoksepiny i benzotiepiny - Google Patents

Nowe związki, pochodne benzocykloheptenu, benzoksepiny i benzotiepiny

Info

Publication number
PL174246B1
PL174246B1 PL93304719A PL30471993A PL174246B1 PL 174246 B1 PL174246 B1 PL 174246B1 PL 93304719 A PL93304719 A PL 93304719A PL 30471993 A PL30471993 A PL 30471993A PL 174246 B1 PL174246 B1 PL 174246B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
pyridyl
dimethyl
dihydro
oxide
benzoxepine
Prior art date
Application number
PL93304719A
Other languages
English (en)
Other versions
PL304719A1 (en
Inventor
Jean-Jacques Berthelon
Michel Brunet
Marc Noblet
Philippe Durbin
Daniel Guerrier
Trong Nghia Luong
Original Assignee
Merck Patent Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent Gmbh filed Critical Merck Patent Gmbh
Publication of PL304719A1 publication Critical patent/PL304719A1/xx
Publication of PL174246B1 publication Critical patent/PL174246B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/57—Nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/04—Ortho-condensed systems
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Abstract

1 . Nowe zwiazki, pochodne benzocykloheptenu, benzoksepiny 1 benzotiepiny o ogólnym wzorze w którym X oznacza O lub CHR, przy czym R oznacza atom wodoru, wzglednie R razem z R1 tworza wiazanie, R1, R 2, R3 i R4 sa jednakowe lub rózne i oznaczaja atom wodoru lub grupe C1-C7-alkilowa, przy czym dodatkowo R1 moze tworzyc wiazanie z R, R 5 oznacza atom wodoru lub grupe hydroksylowa, wzglednie R5 razem z R7 tworza wiazanie lub grupe R 6 oznacza grupe 2-pirydylowa, N-oksydo-2-pirydylowa, 3-pirydylowa, N-oksydo-3-pirydylowa, ewentualnie podstawiona przy atomie wegla grupa nitrowa, R7 oznacza atom wodoru albo grupe hydroksylowa, C1-C7-alkoksylowa lub C1-C7-acyloksylowa, wzglednie R5 i R7 razem tworza wiazanie lub grupe R8 i R 9 sa jednakowe lub rózne 1 oznaczaja atom wodoru lub atom chlorowca albo grupe nitrowa, cyjanowa, trifluorometylowa, trifluorometoksylowa, pentafluoroetylowa, C1-C7-alkilowa, C1-C7-alkoksylowa, C1-C7-alkilotio, C 1-C7-acylotio, C1-C7-alkilosulfonylowa lub grupe o wzorze -C(=O)NH2, wzglednie R 8 i R9 oznaczaja grupe C6-C10-arylowa lub C1-C10-arylosulfonylowa, wzglednie R 8 i R9 razem tworza grupe o wzorze (CH2)n w którym n oznacza liczbe 1-6, a takze ich N-tlenki i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są związki o ogólnym wzorze:
w którym:
X oznacza O lub CHR, przy czym R oznacza atom wodoru, względnie R razem z R1 tworzą wiązanie,
R1, R2, R 3 i R4 są jednakowe lub różne i oznaczają atom wodoru lub grupę C1-C7-alkilową, przy czym dodatkowo R1 może tworzyć wiązanie z R;
R5 oznacza atom wodoru lub grupę hydroksylową, względnie, R5 razem z R7 tworzą wiązanie lub grupę
O;
Ró oznacza grupę 2-pirydylową, N-oksydo-2-pirydylową, 3-pirydylową, N-oksydo-3-pirydylową, ewentualnie podstawioną przy atomie węgla grupą nitrową,
R7 oznacza atom wodoru albo grupę hydroksylową, Cp-C7-alkoksylową lub Ci-C7-acyloksylową, względnie R 5 i R7 razem tworzą wiązanie lub grupę
O;
Rg i Ry są jednakowe lub różne i oznaczają atom wodoru lub atom chlorowca albo grupę nitrową, cyjanową, trifluorometylową, trifluorometoksylową, pentafluoroetylową, C1-C7-alkilową, C1-C7-alkoksylową, C1-C7-alkilotio, C1-C7-acylotio, C1-C7-alkilosulfonylową lub grupę o wzorze -C(=O)NH2, względnie Rg 1 Ry oznaczają grupę Có-C^-arylową lub Có-Cui-arylosulfonylową, względnie Rg i Ry razem tworzą grupę o wzorze (CH2)n w którym n oznacza liczbę 1-6, a także ich N-tlenki i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
174 246
Grupa Ci-C^alkilowa oznacza grupy zawierające prostoliniowy lub rozgałęziony łańcuch o 1 -7 atomach węgla, a zwłaszcza grupy metylową, etylową, propylową, izopropylową, butylową, t-butylową, izobutylową, pentylową, heksylową i heptylową.
Grupa C1-C7-alkoksylowa oznacza grupy zawierające prostoliniowy lub rozgałęziony łańcuch o 1-7 atomach węgla, a zwłaszcza grupy metoksylową, etoksylową, propoksylową, butoksylową, pentoksylową, heksyloksylową i heptyloksylową.
Grupa C1-C7-acyloksylowa oznacza grupy alkilowe zawierające prostoliniowy lub rozgałęziony łańcuch o 1-6 atomach węgla przyłączone do funkcyjnej grupy karboksyloksylowej, a zwłaszcza grupy acetoksylową i propionyloksylową.
Grupa C1-C7-alkilotio oznacza grupy alkilowe zawierające prostoliniowy lub rozgałęziony łańcuch o 1-7 atomach węgla przyłączone do atomu siarki, a zwłaszcza grupy metylotio, etylotio, propylotio, butylotio, pentylotio, heksylotio i heptylotio.
Grupa C1-C7-alkilosulfonylowa oznacza grupy alkilowe zawierające prostoliniowy lub rozgałęziony łańcuch o 1-7 atomach węgla przyłączone do grupy sulfonylowej -SO2-, a zwłaszcza grupy metylosulfonylową, etylosulfonylową, propylosulfonylową, butylosulfonylową, pentylosulfonylową, heksylosulfonylową i heptylosulfonylową.
Grupa C6-C10-arylowa oznacza mono- lub bicykliczne aromatyczne grupy karbocykliczne, a zwłaszcza grupy fenylową, naftylową i indenylową.
Określenie atom chlorowca oznacza atom fluoru, chloru, bromu lub jodu.
Grupą R6 może być w szczególności grupa 2-pirydylowa, N-oksydo-2-pirydylowa, 3-pirydylowa, N-oksydo-pirydylowa, lub 4-pirydylowa, ewentualnie podstawiona przy atomach węgla 1-3 grupami nitrowymi.
Do fizjologicznie dopuszczalnych soli związków o wzorze 1 należą sole utworzone z metalami, takie jak sole sodowe, potasowe, wapniowe i magnezowe, albo sole kwasów organicznych, takie jak sole kwasu szczawiowego, fumarowego, maleinowego, cytrynowego, metanosulfonowego i mlekowego.
N-Tlenki o wzorze I to związki, w których jeden lub większa liczba atomów azotu w grupie R6 została utleniona.
Określenie trans użyte w odniesieniu do związków zawierających asymetryczne atomy węgla w pierścieniach oznacza, że dwa podstawniki znajdują się po przeciwnych stronach centralnej płaszczyzny pierścienia, a określenie cis dotyczy dwóch podstawników znajdujących się po tej samej stronie centralnej płaszczyzny pierścienia.
Korzystnymi związkami o ogólnym wzorze I są te, w których X oznacza atom tlenu.
Korzystnie R1 i R2 oznaczają atomy wodoru, i/lub R5 oznacza atom wodoru.
Korzystnie R7 jest wybrany spośród atomu wodoru, grupy hydroksylowej, grupy metoksylowej i grupy metoksylowej i grupy acetoksylowej.
Pierwszą korzystną grupę związków według niniejszego wynalazku tworzą związki odpo-
w którym X oznacza O lub CH-R, a R, R5, R6, R7, Rg i R9, mają wyżej podane znaczenie. Atomy węgla w pozycjach 4 i 5 związku o wzorze II mogą razem lub niezależnie stanowić centra chiralne. Częścią wynalazku są takie pochodne jak izomery optyczne, racematy, pochodne cis i trans, enancjomery i diastereoizomery.
Wśród korzystnych związków o wzorze II można w szczególności wymienić następujące związki:
3,3-dimetylo-5-(N-oksydo-2-pirydylo)-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoksepin-5-ol;
7-fluoro-3,3-dimetylo-5-(N-oksydo-2-pirydylo)-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoksepin-5-ol;
174 246
7~bromo-3,3-dimetylo-5-(N-oksydo-2-pirydylo)-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoksepin-5-ol;
8-bromo-3,3-dimetylo-5-(N-oksydo-2-pirydylo)-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoksepin-5-ol; 7-bromo-3,3-dimetylo-5-(N-oksydo-2-pirydylo)-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoksepin-5-ol; 5-acetyloksy-7-bromo-3,3-dimetylo-5-(N-oksydo-2-pirydylo)-2,3,4,5-tetrahydro-1-ben zoksepma;
7-bromo-4,5-epoksy-3,3-dimetylo-5-(N-oksydo-2-pirydylo)-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoksepina;
7-bromo-5-metoksy-3,3-dimetylo-5-(N-oksydo-2-pirydylo)'2,3,,4,5-tetrahydro-1-benzoksepina;
7-etylo-3,3-dimetylo-5-(N-oksydo-2-pirydylo)-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoksepin-5-ol;
7- mel.oksy-3,3-dimetyk>5-(N-oksydo-2-pirydylo)-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzokscpir)-5-ol;
3.3- dimetylo-7-(1-metylopropylo)-5-(N-oksydo-2-pirydylo)-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoksepin-5-ol;
3.3- dimetylo-5-(N-oksydo-2-pirydylo)-7-trifluorometylo-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoksepin-5-ol;
3.3- dimetylo-5-(N-oksydo-2-pirydylo)-7-trifluorometoksy-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoksepin
-5-ol;
3.3- dimetylo-7-fenylo-5-(N-oksydo-2-pirydylo)-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoksepin-5-ol;
8- chloro-7-nuoiO-3,3-dimetylo-5-(N-oksydo-2-pirydylo)-2,3,4,5-tetrahydrO-1-benzoksepin-5-ol;
3.3- dimetylo-5-(N-oksydo-2-pirydylo)-7-trifluoro^^i^t^l(^^;2,3,^,^-^<2trahydro-1-benzoksepin-5-ol;
6.8- dichloro-3,3-dimetylo-5-(N-oksydo-2-pirydylo)-2,3,4,5-tetrahydro-1-berzoksepin5-ol;
7.8- dichloro-3,3-dimetylo-5-(N-oksydo-2-pirydylo)-2,3,4,5-tetriαlydro-1-berzoksepin5-ol;
7.8- dichloro-3,3-dimetylo-5-(N-oksydo-2-pirydylo)^^,i3,^,^^^e^rahydro-1-benzoksepin5-ol;
7.8- dimetoksy-3,3-dimetylo-5-(N-oksydo-2-pirydylo)-2,3,4,5-tetrahydro-1-benz.oksepin
-5-ol;
7.9- dichloro-3,3-dimetylo-5-(N-oksydo-2-pirydylo)-2,3,4,5-tetrahydro-1-berzoksepir5-ol.
Drugą korzystną grupę związków według niniejszego wynalazku tworzą związki odpo-
w którym X oznacza O lub CH-R, a R, Rz, Rs i R9 mają wyżej podane znaczenie.
Wśród korzystnych związków o wzorze III można w szczególności wymienić następujące związki:
3,3-dimetylo-5-(N-oksydo-2-pirydylo)-2,3-dihydro-1-benzoksepina;
7-fluoro-3,3-dimetylo-5-(N-oksydo-2-pirydylo)-2,3-dihydro-1-benzoksepina;
7-bromo-3,3-dimetylo-5-(N-oksydo-2-pirydylo)-2,3-dihydro-1-benzoksepina;
7- chloro~3,3-dimetylo-5-(N-oksydo-2-pirydy'lo)-2,3-dihydro-1-benzoksepina';
8- bromo-3,3-dimetylo-5-(N-oksydo-2-pirydylo)-2,3-dihydro-1-benzoksepma; 7-bromo-3,3-dimetylo-5-(N-oksydo-2-pirydylo)-2,3-dihydro-1-benzoksepina; 3,3,7-trimetylo-5-(N-oksydo-2-pirydylo)-2,3-dihydro-1-benzoksepma; 7-etylo-3,3-dimetylo-5-(N-oksydo-2-pirydylo)-2,3-dihydro-1-benzoksepma;
174 246
3.3- dimetylo-7-(1-metylopropylo)-5-(N-oksydo-2-pirydylo)-2,3-dihydro-1-benzoksepina;
7-izopropylo-3,3-dimetylo-5-(N-oksydo-2-pirydylo)-2,3-dihydro-1-benzoksepina;
7-metoksy-3,3-dimetylo-5-(N-oksydo-2-pirydylo)-2,3-dihydro-1-benzoksepina;
3.3- dimetylo-5-(N-oksydo-2-pirydylo)-7-trifluorometylo-2,3-dihydro-1-benzoksepina;
3.3- dimetylo-5-(N-oksydo-2-pirydylo)-8-trifluorometylo-2,3-dihydro-1-benzoksepina;
3.3- dimetylo-5-(N-oksyclo-2-pirydylo)-7-t.nfluoronietoksY-2,3-ciihydro-1-bcn/.oksepina;
3.3- dimetylo-7-metylosulfinylo-5-(2-pirydylo)-2,3-dihydro-1-benzoksepina;
3.3- dimetylo-7-metylosulfonylo-5-(2-pirydylo)-2,3-dihydro-1-benzoksepina;
3.3- dimetylo-7-metylosulfonylo-5-(N-oksydo-2-pirydylo)-2,3-dihydro-1-benzoksepina;
7- cyjano-3,3-dimetylo-5-(N-oksydo-2-pirydylo)-2,3-dlhydro-1-ben/oksepina;
8- cyjano-3,3-dimetylo-1-(N-oksydo-2-pirydylo)-2,3-dihydro-1-benzoksepina;
3.3- dimetylo-5-(N-oksydo-2-pirydylo)-7-pentafluoroetylo-2,3-dihydro-1-benzoksepina;
3.3- dimetylo-7-fenylo-5-(N-oksydo-2-pirydylo)-2,3-dlhydro-1-ben/okseplna;
3.3- dimetylo-7-nitro-5-(N-oksydo-4-nitro-2-pirydylo)-2,3-dihydro-1-benzoksepina;
7.8- dichłoro-3,3-dimetylo-5-(N-oksydo-3-pirydylo)-2,3-dihydro-1-benzoksepina;
6.8- dichloro-3,3-dimetylo-5-(N-oksydo-2-pirydylo)-2,3-dihydro-1-benzoksepina;
7.9- dichl oro-3,3-dimetylo-5-(N-oksydo-2-pirydylo)-2,3-dihydro-1-benzoksepina;
8.9- dichl oro-3,3-dimetylo-5-(N-oksydo-2-pirydylo)-2,3-dihydro-1-benzoksepina;
7.8- dichloro-3,3-dimetylo-5-(N-oksydo-2-pirydylo)-2,3-dihydro-1-benzoksepina;
7.8- difluoro-3,3-dlmetylo-5-(N-oksydo-2-pirydylo)-2,3-dlhydro-1-ben/oksepina;
9- etylo-7-fluoro-3,3-dimetylo-5-(N-oksydo-2-pirydylo)-2,3-dihydro-1-benzoksepina; 8-i^c^g;^in^^^3,3,7-trimetylo-5-(N-oksy(^lo-2-piirydylo)-2,3-dihydro-1-benzoksepina;
7- cyjano-3,3,8-trimetylo-5-(N-oksydo-2-plrydylo)-2,3-dlhydro-1-ben/okseplna;
7.8- dimetoksy-3,3-dimetylo-5-(N-oksydo-2-pirydylo)-2,3-dihydro-1-benzoksepina;
8- chloro-7-fluoro-3,3-dimetylo-5-(N-oksydo-2-pirydylo)-2,3-dihydro-1 -benzoksepina;
3.3- dimetylo-5-(N-oksydo-2-pirydylo)-2,3,7,8,9,10-heksahydro-1-naft[2,3-b]oksepina; 8-cyjano-3,3-dimetylo-5-(N-oksydo-2-plrydylo)-4,5-dlhydro-3H-ben/o[4,3-f]cyklohepten;
3.3- dimetylo-5-(N-oksydo-2-pirydylo)-2,3-dihydro-1-benzoksepino-7-karboksamid;
3.3- dimetylo-7-fenylosulfonylo-5-(N-oksydo-2-pirydylo)-2,3-dihydro-1-benzoksepina;
7- chloro-8-etylo-3,3-dimetylo-5-(N-oksydo-2-pirydylo)-2,3-dihydro-1 -benzoksepina;
8- bromo-3,3-d imet ylo-1 -(N-oksydo-2-pirydylo)-3H-benzo[f]cyklohepta-1,4-dien. Związki według wynalazku można wytwarzać sposobem polegającym na:
a) odszczepieniu grup zabezpieczających z grup zabezpieczonych z wytworzeniem związku o ogólnym wzorze VI:
w którym X, R1, R2, R3, R4, R5, R6, Rs i R9 mają wyżej podane znaczenie, i ewentualnie albo b1) reakcji tak otrzymanego związku o ogólnym worze VI z reagentem o ogólnym wzorze VII:
R14-Y vii w którym R14 oznacza grupę CrC7-alkilową lub C1-C7-acylową, a Y oznacza grupę ods/c/eplaJącą się, z wytworzeniem związku o ogólnym wzorze I, w którym R7 oznacza grupę Ct-C7-alkoksylową lub C1-C7-acyloksylową; albo
174 246 b2) odwodnieniu związku o ogólnym wzorze VI otrzymanego w a) w obecności kwasu lub chlorku kwasowego, z wytworzeniem związku o następującym ogólnym wzorze I:
w którym X, R1, R2, R3, R4, R5, Ró, Rs i R9 mają wyżej podane znaczenie, i ewentualnie
c) reakcji związku o wzorze I otrzymanego w etapie c2) z nadtlenkiem, z wytworzeniem związku o ogólnym wzorze I, w którym R5 i R7 razem tworzą grupę O; i ewentualnie
d) reakcji związku o ogólnym wzorze VI otrzymanego w etapie a) lub związku o ogólnym wzorze I otrzymanego w etapie b1), b2) lub c) ze środkiem utleniającym dla wytworzenia odpowiedniego N-tlenku; i/lub ewentualnie
e) reakcji związku o ogólnym wzorze VI otrzymanego w etapie a) lub związku o ogólnym wzorze I otrzymanego w etapie b1), b2) lub c) z farmaceutycznie dopuszczalnym nieorganicznym lub organicznym kwasem z wytworzeniem odpowiedniej soli.
Reakcję odszczepiania grup zabezpieczających z etapu
a) prowadzi się działając kwasem w środowisku wodnym lub z użyciem fluorku (np. fluorku tetrabutyloamoniowego) w tetrahydrofuranie, w temperaturze od -20°C do 100°C, korzystnie w 25°C.
W etapie b1) odszczepiającą się grupą Y jest w szczególności atom chlorowca albo grupa alkilo- lub arylosulfonyloksylowa, a zwłaszcza grupa mezyloksylowa lub tosyloksylowa.
Korzystnie halogenek acylowy lub halogenek alkilowy stosuje się w obecności zasady Lewisa, w takim rozpuszczalniku jak dimetyloformamid.
Reakcje usuwania H2O w etapie b2) korzystnie prowadzi się w środowisku kwaśnym w obecności rozpuszczalnika organicznego, takiego jak benzen, toluen lub ksylen, a kwasem jest zwłaszcza kwas p-toluenosulfonowy lub kwas siarkowy.
Jako kwas można także stosować chlorek kwasowy, taki jak chlorek kwasu metanosulfonowego, w obecności rozpuszczalnika, takiego jak chloroform, dichlorometan lub dichloroetan.
Reakcję korzystnie prowadzi się w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika w warunkach powrotu skroplin.
Reakcja z etapu c) przebiega w obecności nadtlenku, zwłaszcza nadkwasu, takiego jak kwas nadoctowy, kwas nadbenzoesowy, kwas nadftalowy lub kwas 3-chloronadbenzoesowy. Ilość użytego nadtlenku może zmieniać się od 1 do 4 równoważników, w zależności od utlenianego związku. Jako rozpuszczalnik korzystnie stosuje się wodę, kwas octowy lub rozpuszczalniki chlorowane, takie jak dichlorometan, chloroform lub dichloroetan. Temperatura reakcji korzystnie wynosi od -20°C do temperatury wrzenia rozpuszczalnika w warunkach powrotu skroplin.
Reakcja z etapu c) przebiega w obecności środka utleniającego, a zwłaszcza nadkwasu, takiego jak wspomniane powyżej (np. kwasu 3-chloronadbenzoesowego), w takim rozpuszczalniku jak dichlorometan.
Wytworzonymi ketonami są w szczególności:
7-bromo-3,3-dimetylo-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoksepin-5-on T.wrz. (53,2 Pa=0,4 mm Hg) = 117-121°C
7-chloro-3,3-dimetylo-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoksepin-5-on T.wrz. (66,5 Pa=0,5 mm Hg) = 80-100°C
7-cyjano-3,3-dimetylo-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoksepin-5-on T.t. = 114°C
7-etylo-3,3-dimetylo-2,3.4,5-tetrahydrO-1-benzoksepin-5-onT.wrz. (39,9 Pa=0,3 mm Hg) = 97-104°C
7-fluoro-3,3-dimetylo-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoksepin-5-on T.wrz. (53,2 Pa=-0,4 mm Hg) = 102-108°C
174 246
7-izopropylo-3,3-dimetylo-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoksepin-5-on T.wrz. (53,2
Pa=0,4 mm Hg) = 112-122°C
7-metoksy-3,3-dimetylo-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoksepin-5-on T.wrz. (33,25
Pa=0,25 mm Hg) = 122-126°C
3.3- dimetylo-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoksepin-5-on T.wrz. (103,4 Pa=0,8 mm Hg) =
90°C
3,3,7-trimetylo-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoksepin-5-on T.wrz. (53,2 Pa=0,4 mm Hg) = 90-104°C
7-(1-metylopropylo)-3,3-dimetylo-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoksepin-5-on T.wrz. (53,2 Pa =0,4 mm Hg) = 115-120°C
7-metylotio-3,3-dimetylo-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoksepin-5-on T.wrz. (79,8 Pa=0,6 mm Hg) = 125-135°C
-pentafluoroetylo-3,3-dimetylo-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoksepin-5-on 7-fenylo-3,3-dimetylo-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoksepin-5-on T.wrz. (26,6
Pa=0,2 mm Hg) = 135-140°C
7-fenylotio-3,3-dimetylo-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoksepin-5-on 7-tnfluorometoksy-3,3-dimetylo-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoksepin-5-on T.wrz. (2128
Pa=16 mm Hg) = 135-138°C
7- trifluorometylo-3,3-dimetylo-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoksepin-5-on T.wrz. (133 Pa=1 mm Hg) = 80-100°C
8- bromo-3,3-dimetylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[f]cyklohepten-1-on T.t. = 94°C 8-bromo-3,3-dimetylo-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoksepin-5-on T.wrz. (39,9
Pa=0,3 mm Hg) = 108-112°C
8- trifluorometylo-3,3-dimetylo-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoksepin-5-on T.wrz. (39,9 Pa=0,4 mm Hg) = 85-110°C
9- bromo-3,3-dimetylo-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoksepin-5-on T.t. = 86°C 7-(2-metylopropylo)-3,3-dimetylo-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoksepin-5-on T.wrz. (53,2
Pa=0,4 mm Hg) = 128-138°C
7-(2-metylopropylo)-3,3-dimetylo-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoksepin-5-on T.t. = 128-136°C 7-bromo-8-metylo-3,3-dimetylo-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoksepin-5-on T.wrz. (53,2
Pa=0,4 mm Hg) = 120-130°C
6.8- dichIoro-3,3-dimetylo-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoksepin-5-on T.wrz. (106,4 Pa=0,8 mm Hg) = 120°C
7.8- dichloro-3,3-dimetylo-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoksepin-5-on T.t. = 94°C
7.9- dichloro-3,3-dimetylo-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoksepin-5-on T.wrz. (79,8 Pa=0,6 mm Hg) = 120-130°C
8.9- dichloro-3,3-dimetylo-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoksepin-5-on 7-chloro-8-etylo-3,3-dimetylo-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoksepin-5-on T.wrz. (53,2
Pa=0,4 mm Hg) =108-112°C
7-chloro-3,3,8-trimetylo-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoksepin-5-on T.wrz. (53,2 Pa=0,4 mm Hg) = 115-122°C
7.8- difluoro-3,3-dimetylo-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoksepin-5-on T.t. = 84°C 7-fluoro-3,3-dimetylo-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoksepin-5-on T.wrz. = 82°C 7-fluoro-9-etylo-3,3-dimetylo-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoksepin-5-on T.wrz. (79,8
Pa=0,6 mm Hg) = 102-106°C
7.8- dimetoksy-3,3-dimetylo-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoksepin-5-on T.t. = 110°C 7-metylo-8-bromo-3,3-dimetylo-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoksepm-5-on T.wrz. (66,5
Pa=0,5 mmHg) = 125-130°C
7.8- dichloro-3,3-dimetylo-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoksepin-5-on T.t. = 95°C
3.3- dimetylo-2,3,4,5,7,8,9,10-oktahydro-1-naft[2,3-b]oksepin-5-on T.wrz. (53,2 Pa=0,4 mm Hg) = 135-150°C
7-(2-metylopropylo)-3,3-dimetylo-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoksepin-5-on T.wrz. =
128-136°C
8'chloro-3,3-dimetylo-7-trifluorometylo-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoksepin-5-on T.t. = 80°C
174 246
7- bromo-8-chloro-3,3-dimetylo-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoksepin-5-on ΊΊ. = 94°C
3,3-dimetylo-8-fenylotio-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[f]cykloheptan-1 -on;
7,8-dichloro-3,3-dimetylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[f]cykloheptan-1-on T.t. = 74°C
8- bromo-4,4-dimetylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[f]cykloheptan-1-on; 8-bromo-3,3-dimetylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[f]cykloheptan-1-on T.t. = 94°C. Ketony o wzorze IV,
IV w którym X, R1, R2, R3 i R4 mają wyżej podane znaczenie, a R5' Rs i R9' oznaczają odpowiednio zdefiniowane wyżej grupy R5, R8i R9 ewentualnie zabezpieczone, można otrzymać drogą cyklizacji kwasów o wzorze VIII,
w którym X, R1, R2, R3, R4, R5, Ró i R9 mają wyżej podane znaczenie, zgodnie ze sposobem opisanym przez Guy Fontaine’a (Annalen der Chemie, 1968, Vol. 3, nr 3, str. 180) w odniesieniu do wytwarzania benzoksepin drogą cyklizacji kwasów fenoksymasłowych w obecności kwasu fosforowego, samego Iub w mieszaninie z rozpuszczalnikami organicznymi, takimi jak ksylen, toluen Iub benzen, względnie drogą reakcji Friedela-Craftsa z chlorku glinu i chlorków odpowiednich kwasów 4-fenoksymasłowych, 4-fenylotiomasłowych i 5-fenylowalerianowych, w takim rozpuszczalniku jak CS2 Iub nitrobenzen.
Można także stosować inne drogi syntezy, a zwłaszcza reakcje kondensacji Dieckmanna.
Kwasy o ogólnym wzorze VIII można wytworzyć, gdy X oznacza O, drogą reakcji związku o ogólnym wzorze IX:
w którym R8 i R9 mają podane znaczenie, ze związkiem o ogólnym wzorze X:
w którym R1, R2, R3, R4 i R5 mają wyżej podane znaczenie, zgodnie ze sposobem W. Reppe (Annalen der Chemie, 1955, księga 596, str. 158-224).
Reakcja zachodzi w trakcie ogrzewania w butanolu w obecności NaOH.
174 246
Kwasy o ogólnym wzorze VIII można także wytworzyć drogą reakcji zdefiniowanego powyżej fenolu o wzorze IX ze związkiem o ogólnym wzorze XI:
w którym R1, R2, R3, R4 i R5 mają wyżej podane znaczenie, A oznacza atom chlorowca, a B oznacza niższą grupę alkilową lub grupę fenylową, w takim rozpuszczalniku jak DMF i w obecności K2CO3 lub w acetonie i w obecności K2CO3 i KI.
Gdy X oznacza CHR, kwasy o ogólnym wzorze VIII można wytworzyć sposobem
K.C. Mathura i V.P. Singha (Proc. Natl. Acad. Sci. India, Sekcja A, 1981,51 (2), str. 177 i 180) lub sposobem Michaela Klausa i Petera Mohra (EP-0315071) przez:
a) reakcję związku o wzorze XII
Rr
XII ze związkiem o wzorze XIII lub XIV:
XIII
w którym Ri, R2, R3, R4 i R5 mają wyżej podane znaczenie, A oznacza atom chlorowca, a B oznacza niższą grupę alkilową lub fenylową, w obecności AICI3, w rozpuszczalniku, takim jak CS2 lub nitrobenzen, względnie bez rozpuszczalnika, z wytworzeniem związku o ogólnym wzorze XV:
w którym R1, R2, R3, R4, R5, Ró, R9 i B mają wyżej podane znaczenie;
174 246
b) hydrolizę tak otrzymanego związku o ogólnym wzorze XV albo w środowisku zasadowym, takim jak NaOH, KOH, NaHCO3 np. w środowisku wodno- alkohol owym, albo w środowisku kwaśnym, z wytworzeniem związku o ogólnym wzorze XVI:
w którym Ri, R2, R3, R4, R5, Rs i R9 mają wyżej podane znaczenie i
c) redukcję funkcyjnej grupy karbonylowej w związku o wzorze XVI w reakcji WolffaKishnera w obecności nadmiaru hydrazyny i mocnej zasady, np. wodorotlenku potasowego, w glikolu dietylenowym lub poliglikolu etylenowym, w wysokiej temperaturze.
Tak wytworzone kwasy o wzorze VIII to w szczególności: kwas 4-fenoksy-3,3-dimetylobutanowy, T.wrz. (13,3 Pa = 0,1 mm Hg) = 130°C;
kwas 4-(4-bromofenoksy)-3,3-dimetylobutanowy, T.wrz. (53,2 Pa = 0,4 mm Hg) = 154-162°C;
kwas 4,-(4-chlorofenoksy)-3,3-dimetylobutanowy, T.wrz. (53,2 Pa = 0,4 mm Hg) = 130-145°C;
kwas 4-(4-nuorofenoksy)-3,3-ciimetylobutanowy, T.wrz. (53,2 Pa = 0,4 mm Hg) = 128-134°C;
kwas 4-(4-metylofenoksy)-3,3-dimetylobutanowy, T.wrz. (53,2 Pa = 0,4 mm Hg) = 130-136°C;
kwas 4-(4-etylofenoksy)-3,3-dimetylobutanowy, T.wrz. (53,2 Pa = 0,4 mm Hg) = 132-136°C;
kwas 4-(4-izopropylofenoksy)-3,3-dimetylobutanowy, T.wrz. (53,2 Pa = 0,4 mm Hg) = 130-142°C;
kwas 4-[4-(1-metylopropylo)fenoksy]-3,3-dimetylobutanowy, T.wrz. (53,2 Pa = 0,4 mm Hg) = 155-165°C;
kwas 4-(4-metoksyfenoksy)-3,3-dimetylobutanowy, T.t. = 69°C;
kwas 4-(4-trifliioronietoksyfenoksy)-3,3-dimetylobutanowy, T.wrz. (53,2 Pa =
0,4 mm Hg) = 100-120°C;
kwas 4-(4-metylotiofenoksy)-3,3-dimetylobutanowy, T.wrz. (106,4 Pa = 0,8 mm Hg) = 150-170°C;
kwas 4-(4-fenylofenoksy)-3,3-dimetylobutanowy, T.t. = 124°C;
kwas 4-(3-bromofenoksy)-3,3-dimetylobutanowy, T.wrz. (106,4 Pa = 0,8 mm Hg) =
140-160°C;
kwas 4-(3,5-dichlorofenoksy)-3,3-dimetylobutanowy, T.wrz. (53,2 Pa = 0,4 mm Hg) = 130-150°C;
kwas 4-(3,4-dichlorofenoksy)-3,3-dimetylobutanowy, T.t. = 66°C;
kwas 4-(2,4-dichlorofenoksy)-3,3-dimetylobutanowy, T.wrz. (66,5 Pa = 0,5 mm Hg) =
150-160°C;
kwas 4-(2,3-dichlorofenoksy)-3,3-dimetylobutanowy, T.wrz. (66,5 Pa = 0,5 mm Hg) = 130-160°C;
kwas 4-(3,4-difluorofenoksy)-3,3-dimetylobutanowy, T.wrz. (53,2 Pa = 0,4 mm Hg) = 110-134°C;
kwas 4-(3-chloro-fluor^o(enoksy)-3,3-dimetylobutanowy, T.wrz. (53,2 Pa = 0,4 mm Hg) = 130-145°C;
kwas 4-(2-etylo-4-fluorofenoksy)-3,3-dimetylobutanowy, T.wrz. (53,2 Pa = 0,4 mm Hg) = 123-136°C;
174 246 kwas 4-(3,4-dimetoksyfenoksy)-3,3-dimetylobutanowy, T.wrz. (53,2 Pa = 0,4 mm Hg) =
150-170°C;
kwas 4-(4-bromo-3-metylofenoksy)-3,3-dimetylobutanowy, T.wrz. (53,2 Pa = 0,4 mm
Hg) = 130-135°C;
kwas 4-(3-bromo-4-metylofenoksy)-3,3-dimetylobutanowy, T.wrz. (53,2 Pa = 0,4 mm Hg) = 155-160°C;
kwas 4-(5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyloksy)-3,3-dimetylobutanowy, T.t. = 85°C;
kwas 4-[4-(2-metylopropylo)fenoksy]-3,3-dimetylobutanowy, T.wrz. (665 Pa=5 mm Hg) = 160-180°C;
kwas 4-(4-chloro-3-etylofenoksy)-3,3-dimetylobutanowy, T.wrz. (53,2 Pa = 0,4 mm Hg) = 160-166°C;
kwas 4-(4-chloro-3-metylofenoksy)-3,3-dimetylobutanowy, T.wrz. (53,2 Pa=0,4 mm Hg) = 150-158°C;
kwas 4-(4-bromo-3-chlorofenoksy)-3,3-dimetylobutanowy, T.wrz. (53,2 Pa = 0,4 mm Hg) = 150-170°C;
kwas 5-(4-bromofenylo)-3,3-dimetylopentanowy, T.t. = 72°C;
kwas 5-(3,4-dichlorofenylo)-3,3-dimetylobutanowy, kwas 5-(4-bromofenylo)-4,4-dimetylopentanowy, T.t. = 106-108°C.
Związki według wynalazku wykazują doskonałe właściwości pod względem aktywowania kanałów potasowych i mają silne działanie rozluźniające mięśnie gładkie. W rezultacie można je stosować jako leki rozszerzające oskrzela w zaburzeniach układu oddechowego, a w szczególności przeciw astmie i niedrożności górnych dróg oddechowych. Ich zaletąjest także zdolność przeciwdziałania nadciśnieniu oraz zaburzeniom skurczowym mięśni gładkich przewodu pokarmowego, macicy i dróg moczowych, a także zjawiskom nietrzymania. Są one użyteczne w przypadku zaburzeń układu sercowo-naczyniowego innych niż nadciśnienie, a zwłaszcza niewydolności mięśnia sercowego, dusznicy bolesnej, stanów patologicznych naczyń mózgowych i obwodowych oraz nadciśnienia płucnego. Związki te są ponadto aktywne w leczeniu łysienia.
Czynność aktywująca kanały potasowe: zmierzono dokonawszy pomiaru prędkości wypływu rubidu 86 z komórki mięśnia gładkiego tchawicy metodą S.L. Allena, Br. J. Pharmac., 1986, 87, str. 117-127 i 89, str. 395-405.
Prędkość wypływu rubidu 86 w teście in vitro z tchawicą świnki morskiej.
Samce świnek morskich o wadze 250-600 g ogłuszono i wykrwawiono przez nacięcie żyły szyjnej. Tchawice szybko wypreparowano i oczyszczono in situ. Usunięte części umieszczono w uchwycie w natlenionym zmodyfikowanym roztworze Krebsa-Henseleita (M.K.H). Gdy wszystkie tchawice usunięto, każdą spreparowano tak, by zawierała więcej mięśnia gładkiego. Tchawice umieszczono w krystalizatorze zawierającym M.K.H., przez który przepuszczano strumień O2/CO2 w 37°C. Po obu stronach paska mięśnia ostrożnie wykonano dwa podłużne nacięcia odległe od siebie o 1 mm. Następnie tchawice równoważono w zlewce zawierającej 30 ml M.K.H. przez 30 minut, a potem dodano radioaktywnego rubidu 86. Podczas manipulacji utrzymywano stałą prędkość przepływu gazów.
Zlewkę zastąpiono na 3 godziny inną zlewką, zawierającą 25 ml natlenionego M.K.H. 1 125 pC1 86Rb. Następnie tchawice przemyto kolejno dwukrotnie w ciągu 3 minut w zlewce zawierającej około 100 ml M.K.H.
Poszczególne tchawice umieszczono w serii 10 ml probówek jednorazowego użytku Probówki te napełniono na 30 sekund przed zanurzeniem tchawic 4 ml natlenionego M.K.H. Następnie realizowano zanurzenie tchawic trwające 5 minut, 5 przemyć trwających po 10 minut i trzyminutowe okresy wypływu. Pierwszą grupę probówek zastosowano w celu wyznaczenia wypływu podstawowego; zawierały one 10 pl czystego DMSO i 4 ml M.K.H. W drugiej grupie probówek realizowano zetknięcie z badanym produktem w danym stężeniu obejmujące siedem trzyminutowych okresów. Produkty stosowano w postaci roztworów macierzystych zawierających 40,1 mmola czystego DMSO, rozcieńczanych następnie tym samym rozpuszczalnikiem i dodawanych w ustalonej ilości wynoszącej 10 pl na 4 ml M.K.H. Zliczanie prowadzono z wykorzystaniem efektu Czerenkowa.
174 246
Określono skuteczne stężenie produktu zwiększające podstawowy wypływ o 25%
1EC25%).
Prędkość wypływu znacznika wyrażano jako procentowe uwalnianie na minutę w odniesieniu do całkowitej ilości znacznika w rozpatrywanym czasie.
Wartość EC25 % obliczono metodą regresji liniowej z zależności: maksymalny wypływ w obecności produktu w stosunku do wypływu podstawowego w funkcji logarytmu stężenia. Wyniki otrzymane dla reprezentatywnych związków według wynalazku podano w tabeli 1.
Tabela 1
Wyniki badań czynności aktywującej kanały potasowe dla związków według wynalazku
Związek Wypływ 86Rb EC25 % (pmole)
91 1,1
100 2,0
104 0,7
109 1,8
111 0,8
Działanie rozszerzające oskrzela zmierzono in vivo według metody H. Konzetta i R. Rosslera (Arch. Exp. Pathol. Pharmak., 1940,195, str. 71-74) oraz J. Duhaulta i współpracowników (Arzneim. Forsch./Drug. res., 1987, 37, str. 1353-1362).
Pomiar czynności rozszerzającej oskrzela:
Świnki morskie Dukin-Hartley (400-500 g) przygotowano zgodnie z metodologią opisaną przez Konzetta i Rosslera. Zwierzęta znieczulono dootrzewnowym zastrzykiem uretanu (1,5 kg/kg) i wykonano tracheotomię dla celów sztucznego oddychania (45 cykli/minutę; objętość oddechowa 10 ml/kg). Zwierzę przyłączono do respiratora, który ustawiono, tak by dostarczał objętość 1 ml na 100 g wagi ciała świnki morskiej. Przyłączono go do rejestratora za pośrednictwem czujnika ciśnienia. W żyle szyjnej umieszczono zgłębnik do zastrzyków dożylnych.
Dożylnie wstrzyknięto gallaminę i propanolol. Po ustabilizowaniu się ciśnienia płucnego w ciągu 30 minut co 10 minut wstrzykiwano dożylnie histaminę do uzyskania powtarzalnych rezultatów, a następnie, w 10 minut po ostatnim skurczu, wstrzyknięto badany produkt. Reakcję na histaminę zbadano w 5 i 15 minut po podaniu produktu i obliczono skuteczną dawkę hamującą w 50%.Wyniki otrzymane dla reprezentatywnych związków według wynalazku podano w tabeli 2.
Tabela 2
Wyniki badań czynności rozszerzającej oskrzela dla związków według wynalazku
Związek Skurcz oskrzeli ED50 mg/kg
po 5 minutach po 15 minutach
91 0,100 -
100 0,069 0,101
104 0,038 0,210
109 0,086 0,331
111 0,049 0,100
114 0,040 0,300
118 0,150 0,200
119 0,310 0,530
Związki według wynalazku wykazują czynność wobec ludzi i zwierząt, a zwłaszcza ssaków, w szczególności psów, świnek morskich, królików, szczurów i myszy.
174 246
Związki według wynalazku są nietoksyczne.
Innym przedmiotem wynalazku jest środek farmaceutyczny zawierający jako substancję czynną zdefiniowany powyżej związek według wynalazku, w połączeniu z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem.
Te środki farmaceutyczne stosuje się doustnie, dożylnie, dotętniczo, na skórę lub dojelitowo, względnie w postaci aerozolu. Ponadto te nowe produkty mają długotrwałe działanie bez względu na drogę ich podawania.
Produkty o wzorze I będą łączone w postaciach farmaceutycznych z zarobkami, środkami smakowo-zapachowymi i barwnikami, które są odpowiednie w przypadku wytwarzania np. tabletek, które ponadto mogą mieć postać liposomów, mikrokapsułek lub nanokapsułek, względnie tabletek powlekanych, a także kapsułek żelatynowych, roztworów, roztworów do wstrzyknięć, czopków, aerozoli lub kremów. Odpowiednimi do stosowania zarobkami mogą być np. celuloza mikrokrystaliczna, laktoza, pollwinyloplrolldon. sól sodowa glikolanu skrobi, talk lub stearynian magnezowy. Zarobkami postaci liposomalnych i mikrokapsułkowych mogą być poli(cyjanoakrylany alkilu) lub fosfolipidy.
Powlekanie tabletek można prowadzić z użyciem takich dodatków jak hydroksypropylometyloceluloza, różne polimery akrylowe, glikol propylenowy i ditlenek tytanu.
Preparaty do podawania doustnego mogą zawierać sztuczne środki smakowo-zapachowe i słodzące, takie jak cukier lub aspartam.
Preparaty w postaci roztworów do wstrzyknięć będą zawierać jako środek uzupełniający wodę zawierającą stabilizatory, środki solubilizujące, takie jak chlorek sodowy, 'mannitol i sorbitol, i/lub bufory potrzebne w roztworach do wstrzyknięć.
Preparaty w postaci czopków mogą zawierać takie zarobki jak półsyntetyczne glicerydy.
Preparaty w postaci kremów wytwarza się przez dodanie, między innymi, niejonowych środków powierzchniowo czynnych.
Preparaty do stosowania w postaci aerozolu można wytwarzać z mikronizowanej substancji czynnej w połączeniu ze środkiem powierzchniowo czynnym, takim jak trioleinian sorbitanu, w nośniku gazowym, takim jak CFC-11 i -12 lub inny dowolny gazowy związek podstawiony.
Związki według wynalazku można także stosować w połączeniu z innymi substancjami o zastosowaniu terapeutycznym np. z diuretykami, β-blokerami, antagonistami PAF-acetheru, antagonistami TxA2, inhibitorami enzymów przekształcających, inhibitorami β-adrenergicznymi i środkami przeciw niemiarowości.
Dzienne dawki substancji czynnej, podawane na raz lub kilka razy, mogą wynosić 0,0001 -100 mg/kg wagi ciała, a korzystnie 0,001-1 mg/kg. Ten zakres można jednak w razie potrzeby przekraczać.
Poniżej podano przykład preparatów w postaci tabletki i kapsułki żelatynowej.
Przykład preparatu w postaci tabletki
Związek o wzorze 91 5 mg
Celuloza mikrokrystaliczna 90 mg
Laktoza 144- mg
Sól sodowa glikolanu skrobi 10 mg
Stearynian magnezowy 1 mg lmg
250 mg
Przykład preparatu w postaci kapsułki żelatynowej
Związek o wzorze 111 Celuloza mikrokrystaliczna Laktoza
Skrobia
Stearynian magnezowy mg
110 mg 110 mg 30 mg mg
250 mg
174 246
Następujące przykłady ilustrują nieograniczająco wynalazek.
W danych dotyczących protonowego jądrowego rezonansu magnetycznego ('H NMR) zastosowano następujące skróty: ppm dla części na milion; s dla singletu; d dla dubletu; t dla tripletu; q dla kwartetu; b dla szerokiego; J dla stałych sprzężenia wyrażonych w hercach; dd dla dubletu dubletów.
Przykład I. 7-Bromo-3,3-dimetylo-5-(2-pirydylo)-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoksepin-
Roztwór n-butylolitu (1,6-mola/litr) w heksanie (93 ml, 0,15 mola) i bezwodnego eteru dietylowego (200 ml) ochłodzono do -78°C w strumieniu bezwodnego azotu. W ciągu 1 godziny dodano roztworu 2-bromopirydyny (14,3 ml, 0,15 mola) w eterze dietylowym (100 ml) i mieszaninę mieszano następnie jeszcze przez 0,5 godziny w -78°C.
W ciągu 1 godziny dodano w -78°C roztworu 7-bromo-3,3-dimetylo-2,3,4,5-tetrahydro1-benzoksepin-5-onu (13,5 g, 0,05 mola) w bezwodnym benzenie (150 ml). Mieszanie kontynuowano przez 1,5 godziny w 0-78°C, a potem przez 1 godzinę w -15°C. Przez wkraplacz dodano lodowatej wody (100 ml) i przeprowadzono ekstrakcję octanem etylu. Fazę organiczną przemyto wodą i wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodowym, Roztwór zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem (brązowy olej), (żółta substancja stała; 14 g; T.t. = 124-128°C; heksan; 80%).
IR w cm! 3340, 2950, 1595, 1580 lH NMR (CDCls) w ppm: 8,50 (1H, dd, J = 4,5Hz), 7,20 (6H, m), 5,75 (1H, s), 4,08 (1H, d, J= 11Hz), 3,80 (1H, d, J= 11Hz), 2,34 (1H, d, J= 13,5Hz), 1,66 (1H, d, J = 13,5Hz), 1,06 (3H, s), 0,86 (3H, s).
Analiza elementarna
C H Br N O
Stwierdzono (%) 58,56 5,28 22.95 4.02
Obliczono (%) 58,63 5,21 22.95 4.02 9,19
Zastosowawszy taki sam sposób wytworzono następujące związki. 7-Chloro-3,3-dimetylo-5-(2-pirydylo)-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoksepin-5-ol. CnHigClNOi.
M.cz. = 303,788
Wzór 2
174 246 (Chromatografia rzutowa: CH2CI2; T.t. = 118°C; heksan; 83%).
IR w cm'‘: 3340, 2950, 1595, 1570. .
‘H NMR (CDCI3) w ppm: 8,54 (1H, dd, J = 1,5Hz), 7,22 (6H, m), 5,75 (1H, s), 4,11 (1H, d, J = 11Hz), 3,85 (1H, d, J = 11Hz), 2,37 (1H, d, J = 13,5Hz), 1,71 (1H, d, J = 13,5Hz), 1,07 (3H, s), 0,88 (3H, s).
7-Fluorc-3,3-dimetylo-5-(2-pirydylc)-2,3,4,5-tetrahydrc-1-berzoksepin-5-cl C17H18FNO2. M.cz. = 287, 333
Wzór 3 (T.t. = 110°C; heksan; 64%)
IR w cm'! 3320, 2960, 1595, 1580 ‘h NMR (CDCb) w ppm: 8,50 (1H, dd, J = 4,5Hz), 7,05 (6H, m), 5,65 (1H, s) 4,05 (1H, d, J = 12Hz), 3,80 (1H, d, J = 12Hz), 2,42 (1H, d, J = 14Hz), 1,75 (1H, d, J = MHz), 1,09 (3H, s) 0,88 (3H, s).
3,3-Dimetylc-5-(2-pirydylo)-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoksepir-5-ol. C17H19NO2. M.cz. = 269,343
(Chromatografia na żelu krzemionkowym z użyciem CH2CI2; olej; 87%)
IR w cm‘: 3360, 2950, 1595, 1580 ‘H NMR (CDCI3) w ppm: 8,46 (1H, dd, J = 4,5Hz), 7,15 (6H, m), 5,75 (1H, m) 4,15 (1H, d, J = 12Hz), 3,85 (1H, d, J = 12Hz), 2,37 (1H, d, J = 13,5Hz), 1,70 (1H, d, J = 13,5Hz), 1,10 (3H, s), 0,92 (3H, s).
3,3,7-Trlmetylo-5-(2-pirydylc)-2,3,4,5-tetrahydrc-1-benzoksepin-5-ol. C18H21NO2. M.cz. 283,369
Wzór 5
174 246 (T.t. = 126°C; heksan; 66 %)
IR w cm4: 3310, 2960, 1595, 1575, 1500 *H NMR (CDC13) w ppm: 8,52 (1H, dd, J = 4,5Hz), 7,05 (6H, m), 5,63 (1H, m) 4,07 (1H, d, J = 11Hz), 3,85 (1H, d, J= 11Hz), 2,41 (1H, d, J = 13,5Hz), 2,10 (3H, s) 1,74 (1H, d, J= 13,5Hz), 1,09 (3H, s), 0,88 (3H, s).
7-Etylo-3,3-dimetylo-5-(2-pirydylo)-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoksepin-5-ol. C19H23NO2. M.cz. = 297,396
(Chromatografia na żelu krzemionkowym z użyciem dichlorometanu/metanolu: 98/2; T.t. 84°C; heksan; 76%)
IR w cm4: 3350, 2970, 1595, 1565, 1500
7-I/opropylo-3,3-dlmetylo-5-(2-pirydylo)-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoksepln-5-ol. C20H25NO2. M.cz. = 311,423
(T.t. = 72°C; krystalizuje z pentanu; 72%)
IR w cm4: 3310, 2960, 1585, 1495
NMR (CDCI3) w ppm: 8,50 (1H, m), 7,53 (1H, m), 6,91 (5H, m), 5,63 (1H, s) 4,10 (1H, d, J = 11Hz), 3,82 (1H, d, J = 11Hz), 2,68 (1H, m), 2,38 (1H, d, J = 13,5Hz), 1,70 (1H, d, J= 13,5Hz), 1,02 (12H, m).
3,3-Dimetylo-7-(1-metylopropylo)-5-(2-pirydylo)-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoksepin-5ol. C21H27NO2. M.cz. = 325,450
(Chromatografia na żelu krzemionkowym z użyciem dichlorometanu/heptanu: 80/20;
33%).
174 246
IR w cm4: 3370, 2970, 1600, 1580, 1500 'HNMR (CDCb) w ppm: 8,46 (1H, m), 7,05 (6H, m), 5,65 (1H, s)4,09 (1H, d, J = 11Hz), 3,79 (1H, d, J = 11Hz), 2,35 (1H, d, J = 13,5Hz), 2,22 (1H, m), 1,65 (1H, d, J= 13,5Hz), 1,06 (14H, m).
7-Metoksy-3,3-dimetylo)-5-(2-pirydylo)-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoksepin-5-ol.
C18H21NO3. M.cz. = 299,369
(Chromatografia na żelu krzemionkowym z użyciem dichlorometanu/metanolu: 95/5;
T.t. = 98°C; heksan; 68 %)
IR w cm4: 3270, 2970,1595, 1575, 1500 *H NMR (CDCb) w ppm: 8,50 (1H, dd, J = 4,5Hz), 7,05 (6H, m), 5,53 (1H, s), 3,89 (2H, s), 3,55 (3H, s), 2,42 (1H, d, J = 13,5Hz), 1,76 (1H, d, J = 13,5Hz), 1,04 (3H, s), 0,80 (3H, s).
3,3-Dimetylo-5-(2-pirydylo)-7-trifluorometoksy-2,3-4,5-tetrahydro-1-benzoksepin-5-ol. C isH 18F3NO3. M.cz. = 353,340
(Chromatografia na żelu krzemionkowym z użyciem dichlorometanu; T.t. = 76°C; heptan;
62%)
IR w cm4: 3290, 2950, 1590, 1485 *H NMR (CDCb) w ppm: 8,52 (1H, m), 7,13 (6H, m), 5,78 (1H, s) 4,16 (1H, d, J = 11Hz),
3,84 (1H, d, J = 11Hz), 2,39 (1H, d, J = 13,5Hz), 1,73 (1H, d, J= 13,5Hz), 1,10 (3H, s), 0,90 (3H, s).
3,3-Dimetylo-7-metylotio-5-(2-pirydylo)-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoksepin-5-ol.
C18H21NO2S. M.cz. = 315,435
Wzór 11
174 246 (T.wrz. 0.2 mm Hg = 180°C; 69%)
IR w cm4: 3340, 2970, 1595, 1575 *H NMR (CDCb) w ppm: 8,53 (1H, m), 7,23 (6H, m), 5,70 (1H, s) 4,10 (1H, d, J = 11 Hz),
3,81 (1H, d, J = 11Hz), 2,36 (1H, d, J = MHz), 2,25 (3H, s), 1,71 (1H, d, J= MHz), 1,09 (3H, s), 0,89 (3H, s).
3,3-Dimetylo-7-fenylo-5-(2-pirydylo)-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoksepin-5-ol. C23H23NO2. M.cz. = 345,440
(Chromatografia na żelu krzemionkowym z użyciem dichlorometanu; T.t. = 140-150°C; heptan; 95%)
IR w cm4: 3290, 2930, 1600 ’H NMR (CDCl3) w ppm: 8,50 (1H, m), 7,22 (11H, m), 5,82 (1H, m), 4,20 (1H, d, J = 11Hz), 3,89 (1H, d, J = 11Hz), 2,41 (1H, d, J = MHz), 1,75 (1H, d,J= 14Hz), 1,13 (3H, s), 0,95 (3H, s).
8-Bromo-3,3-dimetylo-5-(2-pirydylo)-2(3,4,5-tetrahydro-1-benzoksepin-5-ol. CuHigBrNO2. M.cz. = 348,239
(Chromatografia na żelu krzemionkowym z użyciem dichlorometanu; T.t. = 110; krystalizuje z heksanu; 85%)
IR w cm’1: 3300, 2950, 1595, 1565, 1480 *H NMR (CDCI3) w ppm: 8,55 (1H, m), 7,55 (1H, dd, J = 1,5Hz, J = 7,5Hz), 7,07 (4H, m), 6,57 (1H, d, J = 8Hz), 5,87 (1H, m), 4,20 (1H, d, J = 11Hz), 3,90 (1H, d, J =11Hz), 2,37 (1H, d, J = 13,5Hz), 1,71, (1H, d, J = 13,5Hz), 1,12 (3H, s), 0,92 (3H, s).
6,8-Dichloro-3,3-dimetylo-5-(2-pirydylo)-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoksepin-5-ol.
C17H17CI2NO2. M.cz. = 338,233
Cl
CH
CH
0Wzór 14
174 246 (T.t. = 156°C; heptan; 76%)
IR w cm4: 3350, 3060, 2950, 1585, 1550 ‘H NMR(CDCb) w ppm: 8,49 (1H, m), 7,12 (5H, m), 5,81 (1H, s), 4,16 (1H, d, J= 10,5Hz), 3,92 (1H, d, J = 10,5Hz), 2,12 (1H, d, J = 14Hz), 1,52 (1H, d, J = MHz), 1,19 (3H, s), 0,98 (3H, s).
7,8-Dichloro-3,3-dimetylo-5-(2-pirydylo)-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoksepin-5-ol. C17H17CI2NO2. M.cz. = 338,233
CH,
CH, (T.t. = 128°C; heksan; 73%)
IR w cm4: 3350, 2970, 1595, 1585, 1550
’.H NMR (CDCb) w ppm: 8,51 (1H, m), 7,35 (3H, m), 7,08 (1H, s), 6,83 (1H, s), 5,77 (1H, s), 4,12 (1H, d, J = 11Hz), 3,83 (1H, d, J = 11Hz), 2,34 (1H, d, J = 13,5Hz), 1,70 (1H, d, J= 13,5Hz), 1,06 (3H, s), 0,88 (3H, s).
7,9-DichloiO-3,3-dimetylo-5-(2-pirydylo)-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoksepin-5-ol. C17H17CI2NO2. M.cz. = 338,233
ch3
CH,
Wzór 16 (Chromatografia na żelu krzemionkowym z użyciem dichlorometanu; 83%)
IR w cm4: 3300, 2950, 1590, 1570, 1560 *H NMR (CDCla) w ppm: 8,52 (1H, m), 7,25 (5H, m), 5,70 (1H, s), 4,00 (2H, s), 2,39, (1H, d, J = MHz), 1,76 (1H, d, J = MHz), 1,05 (3H, s), 0,86 (3H, s).
Wzór 17
174 246 (Żółty olej; 37%)
IR w cm4: 3300, 2960, 1595, 1585, 1560 ‘‘1 NMR (CDCb) w ppm: 8,52 (1H, m), 7,15 (5H, m) 5,76 (1H, s) 4,07 (2H, s), 2,37 (1H, d, J = 13,5Hz), 1,72 (1H, d, J = 13,5Hz), 1,10 (3H, s), 0,90 (3H, s).
7,8-Difluoro-3,3-dimetylo-5-(2-pirydylo)-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoksepin-5-ol. C17H17F2NO2. M.cz. = 305,324
ch3
CH, (T.t. = 93°C; krystalizuje z pentanu; 61%)
IR w cm4: 3320, 2990, 1600, 1575, 1505 *H NMR (CDCI3) w ppm: 8,52 (1H, m), 7,61 (1H, m) 6,84 (4H, m), 5,71 (1H, s) 4,08 (1H, d, J =11Hz), 3,83 (1H, d, J = 11Hz), 2,35 (1H, d, J = 13,5Hz), 1,70 (1H, d, J = 13,5Hz), 1,06 (3H, s), 0,87 (3H, s).
8-Chloro-7-fIuoro-3,3-dimetylo-5-(2-pirydylo)-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoksepin-5-ol.
C17H17CIFNO2. M.cz. = 321,778
(T.t. = 100°C; heksan; 77%)
IR w cm4: 3310, 2965, 1595, 1585, 1485 ‘H NMR (CDCI3) w ppm: 8,55 (1H, m), 7,61 (1H, m), 7,10 (3H, s), 6,63 (1H, d), 5,70 (1H, s), 4,08 (1H, d, J = 6Hz),3,83 (1H, d, J = 6Hz), 2,40 (1H, d, J= 13,5Hz), 1,75 (1H, d, J = 13,5Hz), 1,08 (3H, s) 0,86 (3H, s).
9-Etylo-7-fluoro-3,3,-dimetylo-5-(2-pirydylo)-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoksepin-5-ol. C19H22FNO2. M.cz. = 315,387
CH3
CH,
174 246 (T.t. = 100°C; krystalizuje z pentanu; 68%)
IR w cm’1: 3260, 2965, 1590 *H NMR (CDCh) w ppm: 8, 53 (IH, m), 7,04 (5H, m), 5,45 (IH, s), 3,85 (2H, s), 2,70 (2H, q), 2,40 (IH, d, J = 13,5Hz), 1,75 (IH, d, J = 13,5Hz), 1,19 (3H, t), 1,02 (3H, s), 0,78 (3H, s).
7,8-Dimetoksy-3,3-dimetylo-5-(2-pirydylo-2,3,4,5-tetrahydro-l-benzoksepin-5-ol. C19H23NO4. M.cz. = 329,395
CHj
CH
Wzór 21 (Chromatografia na żelu krzemionkowym z użyciem dichlorometanu/metanolu: 98/2; T.t. = 90°C; krystalizacja z heptanu; 63%)
IR w cm‘': 3370, 2950, 1610, 1590, 1505 ‘H NMR (CDCb) w ppm: 8,52 (IH, m), 7,56 (IH, m), 7,06 (3H, m), 6,54 (IH, s), 6,31 (IH, s), 5,50 (IH, m), 4,08 (IH, d, J = 10Hz), 3,81 (3H, s), 3,80 (IH, d, J = 10Hz), 3,55 (3H, s), 2,38 (IH, d, J = 13Hz), 1,73 (IH, d, J = 13Hz), 1,08 (3H, s), 0,85 (3H, s).
7-Bromo-3,3,8-trimetylo-5-(2-pirydylo)-2,3,4,5-tetrahydro-l-benzoksepin-5-ol.
Ci8H2oBrN02. M.cz. = 362,266
(Chromatografia na żelu krzemionkowym z użyciem dichlorometanu; T.t. = 147°C; krystalizuje z heksanu; 63%)
IR w cm’1: 3360, 2970, 1595, 1570, 1540
Ή NMR (CDC13) w ppm: 8,54 (IH, m), 7,60 (IH, m), 7,05 (4H, m), 5,70 (IH, m), 4,10 (IH, d, J = 11Hz), 3,81 (IH, d, J = 11Hz), 2,35 (IH, d, J = 13,5Hz), 2,27 (3H, s), 1,69 (IH, d, J = 13,5Hz), 1,07 (3H, s), 0,88 (3H, s).
8-Bromo-3,3,7-trimetylo-5-(2-pirydylo)-2,3,4,5-tetrahydro-l-benzoksepin-5-ol.
Ci8H2oBrN02. M.cz. = 362,266
CH,
CH,
Br
O —
Wzór 23
174 246 (Chromatografia na żelu krzemionkowym z użyciem dichłorometanu;T.t. = 129°C; krystalizuje z heksanu; 70%)
IR w cm4: 3320, 2950, 1595, 1560 *H NMR (CDCh) w ppm: 8,52 (1H, m), 7,55 (1H, m), 7,14 (1H, s), 7,04 (2H, m), 6,62 (1H, s), 5,64 (1H, s), 4,05 (1H, d, J= 11Hz), 3,80 (1H, d, J = 11Hz), 2,32 (1H, d, J = 13,5Hz), 2,11 (3H, s), 1,67 (1H, d, J= 13,5Hz), 1,05 (3H, s),0,66 (3H, s).
3,3-Dimetylo-5-(2-pirydylo)-2,3,4,5,7,8,9,10-oktahydro-l-naft[2,3-b]oksepin-5ol. C21H25NO2. M.cz. = 323,434
(Chromatografia na żelu krzemionkowym z użyciem dichlorometanu; T.t. = 134°C; 67%)
IR w cm1: 3330, 3060, 2930, 1620, 1595, 1570, 1500 !H NMR (CDCb) w ppm: 8,50 (1H, m), 7,54 (1H, m), 7,08 (2H, m), 6,66 (1H, s), 6,50 (1H, s), 5,50 (1H, s), 4,02 (1H, d, J = 10,5Hz), 3,77 (1H, d, J = 10,5Hz), 2,56 (4H, m), 2,36 (1H, d, J = 13,5Hz), 1,74 (5H, m), 1,05 (3H, s), 0,83 (3H, s).
3,3 -Dimetylo-5-(2-pirydylo)-7-trifluorometylo-2,3,4,5-tetrahydro-1 -benzoksepin-5-ol. C18H18F3NO2. M.cz. = 337,341
(Chromatografia na żelu krzemionkowym z użyciem dichlorometanu; T.t. = 116°C; krystalizacja z izooktanu; 29%)
IR w cm'1: 3330, 2970, 1625,1600, 1580, 1505
Ή NMR (CDCb) w ppm: 8,50 (1H, dd, J = 4,5Hz), 7,25 (6H, m), 5,90 (1H, s), 4,22 (1H, d, J = 11Hz), 3,90 (1H, d, J = 11Hz), 2,35 (1H, d,J= 13,5Hz), 1,72 (1H, d, J = 13,5Hz), 1,10 (3H, s), 0,92 (3H, s).
3,3-Dimetylo-5-(2-pirydylo)-8-trifluorometylo-2,3,4,5-tetrahydro-l-benzoksepm-5-ol.
C18H18F3NO2. M.cz. = 337,341
ch3 ch3
174 246 (Chromatografia na żelu krzemionkowym z użyciem dichlorometanu; T.t. = 78°C; 31%)
IR w cm'1: 3330, 2970, 1595,1575,1500 łH NMR (CDCI3) w ppm: 8,55 (1H, dd, J = 4,5Hz), 7,25 (6H, m), 5,94 (1H, s), 4,22 (1H, d, J = 11Hz), 3,90 (1H, d, J = 11Hz), 2,40 (1H, d, J = MHz), 1,72 (1H, d, J = MHz), 1,12 (3H, s), 0,95 (3H, s).
3,3-lDnKyyk)-5-(2-pirydylo)-7-pentanuoroetylo-2,3,4,5-tetrahydiO-1-benz.oksepin-5-ol. C19H18F5NO2. M.cz. = 387,349
(Chromatografia na żelu krzemionkowym z użyciem dichlorometanu; 42%)
IR w cm4: 3330, 2950, 1620, 1595, 1575, 1500 JH NMR (CDCI3) w ppm: 8,55 (1H, dd, J = 4,5Hz), 7,28 (6H, m), 6,00 (1H, s), 4,33 (1H, d, J = 11Hz), 3,94 (1H, d, J = 11Hz), 2,38 (1H, d, J = MHz), 1,75 (1H, d, J = MHz), 1,15 (3H, s), 0,97 (3H, s).
8-Bromo-3,3-dimetylo-1-(2-pirydylo)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[f]cyklohepten-1-ol. Ci8H20BrNO. M.cz. = 346,266
(Chromatografia na żelu krzemionkowym z użyciem dichlorometanu; olej 78%)
IR w cm4: 3340, 2960, 1590, 1570 ]H NMR (CDCI3) w ppm: 8,50 (1H, m), 7,54 (1H, m), 7,04 (5H, m), 5,39 (1H, s), 2,90 (2H, m), 2,32 (1H, d, J = MHz), 1,77 (1H, d, J = MHz), 1,70 (2H, m), 1,02 (6H, m).
7-Bromo-3,3-dimetylo-5-(3-pirydy]o)-2,3,4,5-tetrahydro-1-ben/oksepln-5-ol. CnHi8BrNO2. M.cz. = 348,234 ‘
Z H
O —
Wzór 29
174 246
Zastosowano taki sam sposób jak powyżej, lecz z użyciem 3-bromopirydyny zamiast
2-bromopirydyny.
(T.t. = 170°C; octan etylu; 46%)
IR w cm'1: 3120, 2950, 1585, 1475 lH NMR (CDCb) w ppm: 8,37 (2H, m), 7,14 (4H, m), 6,88 (1H, d, J = 9Hz), 3,76 (2H, s), 3,74 (1H, m), 2,35 (1H, d, J = 13,5Hz), 2,00 (1H, dl, J = 13,5Hz), 1,01 (3H,s), 0,62 (3H, s).
7,8-Dichloro-3,3-dimetylo-5-(3-pirydylo)-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoksepin-5-ol.
C17H17C12NO2. M.cz. = 338,233
(T.t. = 166°C; krystalizacja z heptanu; 44%)
IR w cm4: 3100, 2930, 1595, 1585 'H NMR (CDCI3) w ppm: 8,41 (2H, m), 7,34 (4H, m), 3,76 (3H, s), 2,35 (1H, d, J = 13,5Hz), 2,00 (1H, d, J = 13,5Hz), 1,00 (3H, s), 0,61 (3H, s).
Przykład II. 7-Bromo-5-metoksy-3,3-dimetylo-5-(2-pirydylo)-1-benzoksepina. Ci8H20BrNO2. M.cz. = 362,265
Roztwór 7-bromo-3,3-dimetylo-5-(2-pirydylo)-1-benzoksepin-5-olu (5 g, 0,014 mola) w bezwodnym DMF (50 ml) wkroplono do suspensji wodorku sodowego (50% dyspersja w oleju, 0,8 g, 0,0168 mola) w bezwodnym DMF (25 ml), w wyniku czego temperatura wzrosła do 88°C, po czym mieszanie kontynuowano przez 1 godzinę utrzymując mieszaninę reakcyjną w 80°C. Następnie wkroplono w 25°C roztworu jodku metylu (1,9 g, 0,014 mola) w bezwodnym DMF (10 ml).
Całą mieszaninę mieszano przez 16 godzin w 25°C, a następnie poddano ją hydrolizie z użyciem 600 ml lodowatej wody. Otrzymaną pastę rozpuszczono w dichlorometanie (250 ml). Fazę organiczna przemyto wodą, wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodowym i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem (pastowaty produkt; 5 g; 98%).
IR w cm4: 2960, 1590, 1565 *H NMR (CDCb) w ppm: 8,55 (1H, dd, J = 4,5Hz), 7,33 (6H, m),3,91 (1H, s),3,16(3H, s), 2,26 (2H, s), 1,11 (3H, s), 0,43 (3H, s).
Przykład III. Octan 7-bromo-3,3-dimetylo-5-(2-pirydyIo)-2,3,4,5-letrahydro-1-benzoksepin-5-ylu. CDH20BrNO2. M.cz. = 390,276
174 246
Roztwór 7-bromo-3,3-dimetylo-5-(2-pirydylo)-1-benzoksepin-5-olu (5 g, 0,014 mola) w bezwodnym DMF (50 ml) wkroplono do suspensji wodorku sodowego (50% dyspersja w oleju, 0,8 g, 0,0168 mola) w bezwodnym DMF (25 ml).
Suspensję mieszano przez 1 godzinę w 60°C, a następnie ochłodzono ją. W 25°C wkroplono chlorku acetylu (1 g, 0,014 mola), po czym mieszanie kontynuowano w 25°C przez 16 godzin. Całą mieszaninę poddano następnie hydrolizie w 600 ml lodowatej wody. Otrzymaną beżową pastę rozpuszczono w 200 ml dichlorometanu. Fazę organiczną przemyto wodą, wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodowym i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymany olej oczyszczono drogą chromatografii na żelu krzemionkowym, z użyciem dichlorometanu/metanolu: (98/2). (T.t. = 140°C; heksan; 22%)
IR w cm'1 2950, 1745, 1590, 1570, 1485 *H NMR (CDCh) w ppm: 8,50 (1H, dd, J = 4,5Hz), 7,25 (6H, m), 3,78 (2H, s), 2,95 (1H, d, J = 13,5Hz), 2,38 (1H, d, J = 13,5Hz), 2,07 (3H, s), 1,05 (3H, s), 0,37 (3H, s).
Przykład IV. 7-Bromo-3-dimetylo-5-(N-oksydo-2-pirydylo)-2,3(4(5-tetrahydro-1benzoksepin-5-ol. C^HuBrNOB. M.cz. = 364,238
Roztwór 7-bromo-3,3-dimetylo-5-(2-pirydylo)-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoksepin-1-olu (3,5-g, 0,01 mola) i kwasu 3-chloronadbenzoesowego (2,8 g, 0,016 mola) w dichlorometanie (50 ml) mieszano przez 16 godzin w 25°C.
Wytrącony osad odsączono. Przesącz przemyto 5% roztworem wodorosiarczynu sodowego, a potem 5% roztworem wodorowęglanu sodowego i wodą. Fazę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodowym i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem (gęsty żółty olej). Produkt poddano rekrystalizacji z heksanu (2,6 g). (T.t. = 139-140°C; heksan)
IR w cm'L 3240, 3050, 2950, 1480 lH NMR (CDCI3) w ppm: 8,18 (1H, m), 7,88 (1H, d), 7,13 (5H, m), 6,03 (1H, m), 3,81 (1H, m), 3,49 (1H, m),3,31 (1H, m), 1,94 (1H, d, J= 13,5Hz), 0,86 (3H, s),0,51 (3H, s).
174 246
Analiza elementarna
C H Br N O
Stwierdzono (%) 56,07 5,02 - 3,73 13,42
Obliczono (%) 56,05 4,98 21,94 3,85 13,18
Zastosowawszy taki sam sposób wytworzono następujące związki. 7-Chloro-3,3-dimetylo-5-(N-oksydo-2-pirydylo)-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoksepin-5-ol.
C17H isClNOs. M.cz. = 319,787
(T.t. = 138-140°C; octan etylu; 34%)
IR w cm4: 3250, 3070, 2950, 1480 'H NMR (CDCI3) w ppm: 8,23 (1H, m), 7,77 (1H, d), 7,11 (5H, m), 6,05 (1H, m), 3.82 (1H, m), 3,50 (1H, m), 3,32 (1H, m), 1,93 (1H, d, J = MHz), 0,85 (3H, s), 0,56 (3H, s).
Analiza elementarna
C H Cl N O
Stwierdzono (%) 63,58 5,71 11,04 4,47 -
Obliczono (%) 63,85 5,67 11,09 4,38 15,01
7-Fluoro-3,3-dimetylo-5-(N-oksydo-2-pirydylo)-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoksepin-5-ol. Ci7Hi8FNO3. M.cz. = 303,332
(T.t. = 110-112°C; heksan; 78%)
IR w cm4: 3390, 3110, 2950, 1485 ‘H NMR (CDCI3) w ppm: 8,19 (1H, m), 7,30 (7H, m), 3,80 (1H, m), 3,48 (1H, m), 3,34 (1H, m), 1,93 (1H, d, J = MHz), 0,85 (6H, s).
174 246
Analiza elementarna
C H F N O
Stwierdzono (%) 67,14 6,04 6,16 4,53 -
Obliczono (%) 67,31 5,98 6,26 4,62 15,82
3,3-Dimetylo-5-(N-oksydo-2-pirydylo)-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoksepin-5-ol. C17H19NO3. M.cz. = 285,342
(Chromatografia na żelu krzemionkowym z użyciem octanu etylu/chloroformu/metanolu; 60/30/10; T.t. = 127-128°C; cykloheksan; 41%)
IR w cm4: 3180, 3070, 2950, 1605, 1575, 1480 ’Η NMR (CDCI3) w ppm: 8,20 (1H, m), 7,75 (1H, m), 7,05 (6H, m), 3,81 (1H, m), 3,52 (1H, m), 3,32 (1H, m), 1,97 (1H, d, J= MHz), 0,88 (3H, s), 0,60 (3H, s).
Analiza elementarna
C H N O
Stwierdzono (%) 71,58 6,88 4,85 -
Obliczono (%) 71,56 6,71 4,91 16,82
7-Etylo-3,3-dimetylo-5-(N-oksydo-2-pirydylo)-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoksepin-5-ol. C9H23NO3. M.cz. = 313,396
(Chromatografia na żelu krzemionkowym z użyciem dichlorometanu/metanolu; 98/2; T.t. = 123-125°C; eter diizopropylowy, 23%)
IR w cm4: 3230, 3050, 2950, 1615, 1580, 1500 *H NMR (CDCI3) w ppm: 8,020 (1H, m), 7,60 (1H, m), 7,11 (5H, m), 6,50 (1H, m), 3,80 (1H, m), 3,50 (1H, m), 3,30 (1H, m), 2,64 (2H, q), 1,93 (1H, d, J = 13,5Hz), 1,21 (3H, t), 0,83 (3H, s), 0,54 (3H, s).
174 246
Analiza e1ementarna
C H N O
Stwierdzono (%) 71,03 7,49 4,57 -
Obliczono (%) 71,82 7.40 4,47 15,32
3,3-Dimetylo-7-(1-metylopropylo)-5-(N-oksydo-2-pirydylo)-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzo ksepin-5-ol. C21H27NO3. M.cz. = 341,449
(Chromatografia na żelu krzemionkowym z użyciem dichlorometanu; T.t. = 131-133°C; eter diizopropylowy, 39%)
IR w cm'1 3150, 2960, 1610, 1495 ’H NMR (CDCI3) w ppm: 8,20 (1H, m), 7,20 (7H, m), 3,77 (1H, d, J = 11Hz), 3,48 (1H, d, J= 11Hz), 3,28 (1H, d, J = MHz), 2,58 (1H, q), 1,92 (1H, d, J= 14Hz), 1,10 (14H, m).
Analiza e1Hmentarna
C H N O
Stwierdzono (%) 73,66 7.97 4,39
Obliczono (%) 73,87 7.97 4,10 14,06
7-Metoksy-3,3-dimetylo-5-(N-oksydo-2-pirydylo)-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoksepin-5ol. C18H2iNO4. M.cz. = 315,368
(Chromatografia na żelu krzemionkowym z użyciem dichlorometanu/metanolu; 98/2; T.t. = 109-110°C; izooktan)
IR w cm'1 3200, 3080, 2950, 1605, 1495 *H NMR (CDCI3) w ppm: 8,19 (1H, m), 7,15 (7H, m), 3,74 (3H, s), 3,58 (3H, m), 1,90 (1H, d, J = 13,5Hz), 0,82 (3H, s), 0,55 (3H, s).
174 246
Analiza e1ementarna
(Chromatografia na żelu krzemionkowym z użyciem dichlorometanu; T.t. = 114-116°C; heptan, 50%)
IR w cm4: 3400, 3060, 2970, 1490 'Η NMR (CDCI3) w ppm: 8,21 (1H, m), 7,64 (1H, m), 7,01 (6H, m), 3,80 (1H, d, J = 11Hz), 3,49 (1H, d, J = 11Hz), 3,30 (1H, d, J = MHz), 1,91 (1H, d, J = MHz), 0,84 (3H, s), 0,52 (3H, s).
Analiza e1ementarna
C H F N O
Stwierdzono (%) 58,33 4,95 15,31 3,86
Obliczono (%) 58,53 4,91 15,43 3,79 17,33
3,3-Dimetylo-7-fenylo-5-(N-oksydo-2-pirydylo)-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoksepin-5-ol. C23H23NO3. M.cz. = 361,440
(Chromatografia na żelu krzemionkowym z użyciem metanolu; T.t. = 175°C; eter diizopropylowy/octan etylu; 50/50; 25%)
IR w cm4: 3200, 2960, 1610 ’H HMR (CDCI3) w ppm: 8,14 (2H, m), 7,27 (10H, m), 3,85 (1H, d, J = 11Hz), 3,55 (1H d, J = 11Hz), 3,34 (1H, d, J = MHz), 2,02 (1H, d, J = MHz), 0,90 (3H, s), 0,60 (3H, s).
174 246
Analiza elementarna
(T.t. = 137-138°C; octan etylu; 20%)
IR w cm4: 3090, 2950, 1590, 1560, 1475 'H NMR (CDC13) w ppm: 8,20 (1H, m), 7,65 (1H, m), 7,62 (1H, d, J = 8Hz), 7,03 (5H, m), 3,81 (1H, d, J = 11Hz), 3,50 (1H, d, J = 11Hz), 3,29 (1H, d, J = 14Hz), 1,92 (1H, d, J = 14Hz), 0,88 (3H, s), 0,53 (3H, s).
6,8-Dichloro-3,3-dimetylo-5-(N-oksydo-2-pirydylo)-2,3,4,5-tetrahydro-l-benzoksepin5-ol. C17H17CI2NO3. M.cz. = 354, 232
(T.t. = 220°C; octan etylu; 35%)
IR w cm4: 3065, 2970, 1585, 1550 ‘HNMR (CDCI3) w ppm: 8,15 (1H, m), 6,92 (5H, m), 4,00 (2H, s), 2,18 (2H, s), 1,28 (3H, s), 1,00 (3H, s).
Analiza elementarna
C H Cl N 0
Stwierdzono (%) 57,54 4,84 20,23 4,04
Obliczono (%) 57,64 4,84 20,02 3,95 13,55
7,8-Dichloro-3,3-dimetylo-5-(N-oksydo-2-pirydylo)-2,3,4,5-tetrahydro-l-benzoksepin-5-ol. C17H17CI2NO3. M.cz. = 354,232
174 246
(T.t. = 134-136°C; tłenek diizopropylu; 18%)
IR w cm4: 3250, 3050, 2970, 1480
1e NMR (CDCI3) w ppm: 8,21 (1H, m), 7,85 (1H, s), 7,08 (5H, m), 3,80 (1H, d, J = 11Hz), 3,38 (2H, m), 1,90 (1H, d, J = MHz), 0,88 (3H, s), 0,55 (3H, s).
Analiza e1ementarna
C H Cl N O
Stwierdzono (%) 57,80 4,70 19,73 4,02 -
Obliczono (%) 57,64 4,84 20,02 3,95 13,55
7,9-Dichloro-3,3-dimetylo-5-(N-oksydo-2-pirydylo)-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoksepin5-ol. C17H17CI2NO3. M.cz. = 354, 232
Wzór 45 (T.t. = 150,5°C, eter diizopropylowy; 33%)
IR w cm4: 3230, 3070, 2970, 1570
NMR (CDCI3) w ppm: 8,20 (1H, m), 7,70 (1H, m), 7,09 (4H, m), 3,89 (1H, dd, J = 1,5Hz, J = 11 Hz), 3,40 (1H, d, J= 11Hz), 3,31 (1H, dd, J = 1,5Hz, J = 13,5Hz), 1,82, (1H, d, J = 13,5Hz), 0,81 (3H, s), 0,59 (3H, s).
Analiza e1.'mentarna
C H Cl N O
Stwierdzono (%) 57,38 4,89 20,02 3,99
Obliczono (%) 57,64 4,84 20,02 3,95 13,55
8-Chloro-7-fluoro-3,3-dimetylo-5-(N-oksydo-2-pirydylo)-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoksepin-5-ol. C17H17CIFNO3. M. cz. = 337,777
174 246
(T. t. = 121-123°C; tlenek diizopropylu; 24%)
IR w cm4: 3290, 3070, 1485 *H NMR (CDCls) w ppm: 8,23 (1H, m), 7,87 (1H, s), 7,60 (1H, d), 7,08 (4H, m), 3,58 (3H, m), 1,90 (1H, d, J = MHz), 0,84 (3H, s), 0,55 (3H, s).
Analiza e1ementarna
C H Cl F N O
Stwierdzono (%) 60,44 5,30 10,56 5,69 4,16 -
Obliczono (%) 60,45 5,07 10,50 5,63 4,15 14,21
7,8-Dimetoksy-3,3-dimetylo-5-(N-cksydc-2-pπydylo)-2,3,4,5-tetrahydrc-1-benzcksepin-5-ol. C19H23NO5. M. cz. = 345,394
CH
CH
Wzór 47 (Chromatografia na żelu krzemionkowym z użyciem dichlorometanu/metanolu; 98/2; T. t. = 174°C; octan etylu)
IR w cm4: 3220, 3090, 2970, 1615, 1510 ’H NMR (CDCls) w ppm: 8,22 (1H, m), 7,18 (4H, m), 6,62 (1H, s), 3,87 (3H, s), 3,80 (3H, s), 3,76 (1H, d, J = 10Hz), 3,50 (1H, d, J = 10Hz), 3,29 (1H, d, J = 13Hz), 1,92 (1H, d, J = 13 Hz), 0,87 (3H, s), 0,55 (3H, s).
Analiza
C H N O
Stwierdzono (%) 66,35 6,87 4,20 -
Obliczono (%) 66,07 6,71 4,06 23,16
3,3-Dimetylc-5-(N-cksydo-2-pirydylc)-7-triflucrometylo-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzokse pin-5-ol. C18H18F3NO3. M. cz. = 353,340
174 246
(T. t. = 106-107°C; heksan; 76%)
IR w cm4: 3400, 3110, 2950, 1615, 1590, 1500, 1480 lH NMR (CDCI3) w ppm: 8,05 (2H, m), 7,13 (6H, m), 3,80 (1H, m), 3,50 (1H, m), 3,29 (1H, m), 1,95 (1H, d, J = 13,5Hz), 0,86 (3H, s), 0,54 (3H, s).
Analiza e1Hmentarna
C H F N O
Stwierdzono (%) 61,40 5,08 16,01 4,01 -
Obliczono (%) 61,18 5,14 16,13 3,96 13,58
3,3-Dimetylo-5-(N-oksydo-2-pirydylo)-8-trifluorometylo-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzokse'
(Chromatografia na żelu krzemionkowym z użyciem dichlorometanu/metanolu; 98/2; T. t. = 102 - 105°C; cykloheksan; 27%)
IR w cm4: 3400, 3050, 2950, 1585, 1480 *H NMR (CDCI3) w ppm: 8,20 (1H, m), 7,37 (7H, m), 3,86 (1H, m), 3,55 (1H, m), 3,32 (1H, m), 1,95 (1H, d, J = MHz), 0,88 (3H, s), 0,56 (3H, s).
7-Bromo-5-metoksy-3,3-dimetylo-5-(N-oksydo-2-pirydylo)-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoksepina. CisH2oBrNO3. M. cz. = 378,265
(T. t. = 178 - 180°C; octan etylu; 33%) IR w cm4: 2960, 1595,1560, 1480
174 246 ‘H NMR (CDCI3) w ppm: 8,06 (1H, m), 7,14 (6H, m), 3,98 (1H, d, J = 11Hz), 3,70 (1H, d, J = 11Hz), 3,33 (1H, d, J = hfflz), 3,05 (3H, s), 1,61 (1H, d, J = MHz), 1,11 (3H, s), 0,95 (3H, s).
Analiza e1ementarna
C H Br N O
Stwierdzono (%) 56,96 5,50 21,10 3,58 -
Obliczono (%) 57,15 5,33 21,13 3,70 12,69
Przykład V. Octan 7-bromo-3,3-dimetylo-5-(N-oksydo-2-pirydylo)-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoksepin-5-ylu. Ci9H2oBrNO4. M. cz. = 406,275
(T. t. = 145-147°C; izooktan/octan etylu; 80 - 20)
IR w cm4: 2950, 1730, 1605, 1480 ‘H NMR (CDCI3) w ppm: 8,05 (1H, m), 7,17 (6H, m), 3,58 (3H, m), 2,19 (3H, s), 2,07 (1H, d, J = MHz), 0,93 (3H, s), 0,60 (3H, s).
Analiza e1ementarna
C H Br N O
Stwierdzono (%) 56,20 5,05 19,75 3,40 -
Obliczono (%) 56,17 4,96 19,67 3,45 15,75
7-Bromo-4,5-epoksy-3,3-dimetylo-5-(N-oksydo-2-pirydylo)-2,3-dihydro-1-benzokse pina. C‘7Hi6BrNO3. M. cz. = 362,222
(Chromatografia na żelu krzemionkowym z użyciem octanu etylu; T. t. = 186-187°C;
etanol; 20%)
IR w cm4: 3060, 2970, 1560, 1480
174 246 *H NMR (CDCb) w ppm: 8,05 (1H, m), 7,22 (6H, m), 3,75 (2H, s), 2,98 (1H, s), 1,46 (3H, s),
1,17 (3H, s).
Analiza e1ementarna
C H Br N O
Stwierdzono (%) 56,14 4,51 22,27 ,3,76 13,07
Obliczono (%) 56,37 4,45 22,06 3,87 13,26
7-Bromo-3,3-dimetylo-5-(N-oksydo-2-pirydylo)-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoksepin-5-ol. Ci7H18BrNO3. M. cz. = 364,233
Wzór 53 (T. t. = 200°C; etanol; 38%)
IR w cm4: 3180, 2950, 1595, 1560, 1485 'HNMR (CDCl3) w ppm: 8,07 (2H, m), 7,14 (5H, m), 6,31 (1H, s), 3,78 (2H, s), 2,30 (1H, d, J = 13,5Hz), 1,88 (1H, d, J = 13Hz), 0,94 (3H, s), 0,69 (3H, s).
Analiza eiementarna
C H Br N O
Stwierdzono (%) 56,03 5,03 21,71 3,85 -
Obliczono (%) 56,05 4,98 21,94 3,85 13,18
7,8-Dichloro-3,3-dimetylo-5-(N-^ksydo-3-pirydylo)-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzokscpin5-ol. Ci7H17Cl2NO3. M. cz. = 354,232
(T. t. = 226-228°C; izopropanol; 23%) IR w cm4: 3160,2950, 1590
174 246 *HNMR (CDCh) w ppm: 8,05 (2H, m), 7,17 (4H, m), 6,32 (1H, s), 3,81 (2H, s), 2,30 (1H, d, J = 14Hz); 1,86 (1H, d, J = MHz), 0,96 (3H, s), 0,71 (3H, s).
Analiza e1ementarna
C H Cl N O
Stwierdzono (%) 57,75 5,12 19,84 4,06
Obliczono (%) 57,64 4,84 20,02 3,95 13,55
Przykład VI. 7-Bromo-3,3-dimetylo-5-(2-pirydylo)-2,3-dihydro-1-benzoksepina. CnHuBrNO. M. cz. = 330,224
Roztwór 4-bromo-3,3-dimetylo-5-(2-pirydylo)-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoksepin-5-olu (13,9 g, 0,04 mola) i stężonego kwasu siarkowego (3,3 ml roztworu handlowego) w benzenie (170 ml) ogrzewano przez 3 godziny w temperaturze wrzenia, z usuwaniem wody.
Roztwór przemyto w 25°C 1 % roztworem wodorotlenku sodowego, a następnie wodą. Fazę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodowym i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem.
(13,2 g; T. t. = 113-114°C; heksan; 70%)
IR w cm'1: 2950, 1580, 1560, 1480 *H NMR (CDCh) w ppm: 8,62 (1H, m), 7,30 (6H, m), 5,90 (1H, s), 3,93 (2H, s), 1,20 (6H, s).
Analiza e1ementarna
C H Br N O
Stwierdzono (%) 61,61 4,96 24,03 4,31
Obliczono (%) 61,83 4,88 24,20 4,24 4,85
Zastosowawszy taki sam sposób wytworzono następujące związki. 7-Chloro-3,3-dimetylo-5-(2-pirydylo)-2,3-dihydro-1-benzoksepina. C17H16CINO. M. cz. = 285,773
(T. t. = 100°C; heksan; 79%)
174 246
IR w cm4: 2960, 1585, 1565, 1490 *H NMR (CDCls) w ppm: 8,62 (1H, m), 7,28 (6H, m), 5,92 (1H, s), 3,91 (2H, s), 1,15 (6H, s).
7-Fluoro-3,3-dimetylo-5-(2-pirydylo)-2,3-dlhydro-1-ben/oksepina. C17H16FNO.
M. cz. = 269,318
(Gęsty żółty olej; 38%)
IR w cm4: 2970, 1590, 1565, 1495 ’H NMR (CDCla) w ppm: 8,55 (1H, m), 7,02 (6H, m), 5,89 (1H, s), 3,90 (2H, s), 1,16 (6H, s).
3,3-Dimetylo-5-(2-plrydylo)-2,3-dlhydro-1-ben/okseplna. C17H17NO. M. cz. = 251,327
(O1ej; 98%)
IR w cm4: 2960, 1590, 1565, 1495 *H NMR (CDCls) w ppm: 8,56 (1H, m), 7,20 (7H, m), 5,83 (1H, s), 3,94 (2H, s), 1,18 (6H, s). 3,3,7-Trimetylo-5-(2-pirydylo)-2,3-dlhydro-1-ben/oksepina.Cl8Hl9NO. M. cz. = 265,354
(Otej; 98%)
IR w cm4: 2960, 1590, 1565, 1500 *H NMR (CDCI3) w ppm: 8,58 (1H, m), 7,10 (6H, m), 5,83 (1H, s), 3,91 (2H, s), 2,10 (3H, s), 1,18 (6H, s).
7-Etylo-3,3-dlmetylo-5-(2-pirydylo)-2,3-dlhydro-1-ben/okseplna. C19H21NO. M. cz. = 279,381
174 246
(Żółty olej; 97%)
IR w cm'1 2960, 1590, 1565, 1500 'H NMR (CDCh) w ppm: 8,58 (1H, m), 7,14 (6H, m), 5,84 (1H, s), 3,91 (2H, s), 2,40 (2H, q), 1,16 (6H, s), 1,03 (3H,t).
7-Izopropylo-3,3-dimetylo-5-(2-pirydylo)-2,3-dihydro-1-benzoksepina. C20H23NO. M. cz. = 293,408
(Żółty ołeJ; 98%)
IR w cm‘1 2960, 1585, 1495 ‘H NMR (CDCI3) w ppm: 8,59 (1H, m), 7,64 (1H, m), 6,90 (5H, m), 5,84 (1H, s), 3,91 (2H, s), 2,68 (1H, m), 1,10 (12H, m).
3,3-Dimetylo-7-(1-metylopropylo)-5-(2-pirydylo)-2,3-dihydro-1-benzoksepina.
(Żółty o1j; 77%)
IR w cm4: 2965, 1585, 1565, 1500 ‘H NMR (CDCls) w ppm: 8,59 (1H, m), 7,29 (5H, m), 6,54 (1H, s), 5,86 (1H, s), 3,92 (2H, s), 2,31 (1H, m), 1,09 (14H, m).
7-Metoksy-3,3-dimetylo-5-12-plrydylo)-2,3-dihydro-ł-benzoksepma.
C18H19NO2. M. cz. = 281,353
174 246
(T. t. = 80°C; 78%)
IR w cm4: 2960, 1585, 1565, 1495 ’HNMR (CDCb) w ppm: 8,54 (1H, m), 7,00 (6H, m), 5,85 (1H, s), 3,88 (2H, s), 3,50 (3H, s), 1,03 (6H,s).
3,3-Dimetylo-5-(2-pirydylo)-7-trifluorometoksy-2,3-dihydro-1-benzoksepina. Ci8HióF3NO2. M. cz. = 335,325
(T. t. = 112°C; cykloheksan; 85%)
IR w cm4: 3070, 3045, 2960, 1585, 1560 *H NMR (CDCI3) w ppm: 8,59 (1H, m), 7,66 (1H, m), 7,13 (4H, m), 6,59 (1H, s), 5,91 (1H, s), 3,91 (2H, s), 1,17 (6H, s).
3,3-Dimetylo-7-metylotio-5-(2-pirydylo)-2,3-dihydro-1-benzoksepina. Ci8H 19NOS. M. cz. = 297,420
(T. wrz. 0,8 mm Hg = 140 - 160°C; 60%)
IR w cm4: 2970, 2870, 1585, 1560 *H NMR (CDCI3) w ppm: 8,58 (1H, m), 7,65 (1H, m), 6,96 (5H, m), 5,87 (1H, s), 3,90 (2H, s), 2,22 (3H, s), 1,19 (6H, s).
3,3-Dimetylo-7-fenylo-5-(2-pirydylo)-2,3-dihydro-1-benzoksepina. C23H21NO. M. cz. = 327,425
174 246
(T. t. = 115 - 120°C; heptan; 42%)
IR w cm 1 3050, 2950, 1600 'Η NMR (CDCh) w ppm: 8,60 (1H, m), 7,30 (11H, m), 5,91 (1H, s), 3,99 (2H, s), 1,21 (6H, s).
8-Bromo-3,3-dimetylo-5-(2-pirydylo)-2,3-dihydro-1-benzoksepina. CnHićBrNO.
(Żółty olej; 90%)
IR w cm': 3060, 2950, 1585, 1555, 1485, 1465
Ή NMR (CDCI3) w ppm: 8,59 (1H, m), 7,62 (1H, dd), 7,11 (4H, m), 6,61 (1H, d, J = 8Hz), 5,90 (1H, s), 3,95 (2H, s), 1,18 (6H, s).
7-Cyjano-3,3-dimetylo-5-(2-pirydylo)-2,3-dihydro-1-benzoksepina. Ci8H 16N2O. M. cz = 276,337
(Chromatografia na żelu krzemionkowym z użyciem cykloheksanu/chloroformu/metanolu; 56/33/11; T. t. = 155-157°C; octan etylu; 57%)
IR w cm'1: 2960, 2220, 1590, 1570, 1495 *H NMR (CDCh) w ppm: 8,55 (1H, m), 7,37 (6H, m), 5,90 (1H, s), 3,95 (2H, s), 1,20 (6H, s). Analiza e1ementarna
C H N O
Stwierdzono (%) 78,06 5,94 10,14 -
Obliczono (%) 78,23 5,84 10,14 5,79
174 246
8-Cyjano-3,3-dimetylc-5-(2-pirydylo)-2,3-dihydro-1-benzoksepina. C^^ć^O.
M. cz. = 276,337
(Chromatografia na żelu krzemionkowym z użyciem dichlorometanu; T. t. = 132°C; krystalizacja z heptanu; 30%)
IR w cm4: 2950, 2210,1585,1565, 1540, 1500 ’H NMR (CDCls) w ppm: 8,56 (1H, m), 7,66 (1H, m), 7,16 (4H, m), 6,83 (1H, d, J = 8 Hz), 6,01 (1H, s), 3,95 (2H, s), 1,19 (6H, s).
3,3-Dimetylc-5-(2-pirydylo)-7-trifluorcmetylc-2,3-dihydro-1-berzoksepina. CuHuFsNO. M. cz. = 319,326
(T. t. = 90°C; izooktan; 60%)
IR w cm4: 2960, 1585, 1565,1500
3,3-Dimetylo-5-(2-pirydylo')-8-triflucrcmetylc-2,3-dihydro-1-benzoksepina. C18H16F3NO. M. cz. = 319,326
(Otej; 85%)
IR w cm4: 2960, 1585, 1565, 1500 *H NMR (CDCI3) w ppm: 8,60 (1H, m), 7,34 (6H, m), 6,00 (1H, s), 3,98 (2H, s), 1,19 (6H, s).
3,3-Dimetylc-5-(2-pirydylc)-7-pertafluoroetylo-2,3-dihydro-1-berzoksepina.
C19H16F5NO. M. cz. = 369,334
174 246
(Olej, 90%)
IR w cm4: 2960, 1590, 1565, 1500
6,8-Dichloro-3,3-dimetylo-5-(2-pirydylo)-2,3-dihydro-1-benzoksepina. C17H15CI2NO. M. cz. = 320,218
ch3
CH, (Olej)
IR w cm4: 2960, 1585, 1545 ‘H NMR (CDCI3) w ppm: 8,47 (1H, m), 7,22 (5H, m), 6,50 (1H, s), 4,05 (2H, s), 1,10 (6H, s)
7,8-Dichloro-3,3-dimetylo-5-(2-pirydylo)-2,3-dihydro-1-benzoksepina. C17H15C12NO. M.cz. = 320,218
CH3
CH, (T. t. = 98°C; heksan; 81%)
IR w cm4: 2960, 1580, 1475
Ή NMR (CDCI3) w ppm: 8,58 (1H, m), 7,40 (5H, m), 5,88 (1H, s), 3,90 (2H, s), 1,15 (6H, s)
7,9-Dichloro-3,3-dimetylo-5-(2-pirydylo)-2,3-dihydro-1-benzoksepina. ©H^CkNO M. cz. = 320,218
ch3
CH,
Cl
Wzór 75
174 246 (T. t. = 124°C; heptan; 66%)
IR w cm4: 2970, 1585, 1470 ’H NMR (CDCb) w ppm: 8,59 (1H, m), 7,45 (4H, m), 6,62 (1H, d, J = 1,5Hz), 5,95 (1H, s), 4,00 (2H, s), 1,21 (6H, s).
8,9-Dichloro-3,3-dimetylo-5-(2-pirydylo)-2,3-dihydro-1-benzoksepina. C17H15CI2NO. M.cz. = 320,218
Wzór 76 (T. t.= 112°C; heptan; 55%)
IR w cm4: 2970, 1580, 1475 'HNMR (CDCI3) w ppm: 8,62 (1H, m), 7,67 (1H, m), 7,15 (2H, m), 6,92 (1H, d, J = 8Hz), 6,57 (1H, d, J = 8Hz), 5,92 (1H, s), 4,02 (2H, s), 1,22 (6H, s).
7,8-Difluoro-3,3-dimetylo-5-(2-pirydylo)-2,3-dihydro-1-benzoksepina. C17H15F2NO. M. cz. =287,308
(T. t. = 86°C; krystalizacja z pentanu; 86%)
IR w cm4: 3070, 2970, 1585, 1510 'H NMR (CDCb) w ppm: 8,58 (1H, m), 7,68 (1H, m), 6,85 (4H, m), 5,85 (1H, s), 3,93 (2H, s), 1,20 (6H, s).
8-Chloro-7-fluoro-3,3-dimetylo-5-(2-pirydylo)-2,3-dihydro-1-benzoksepina. C17H15CIFNO. M. cz. = 303,763
Cl
F
CH3 ch3
0Wzór 78
174 246 (T. t. = 86°C; 94%)
IR w cm4: 2950, 1585, 1560, 1485 *H NMR (CDCI3) w ppm: 8,63 (1H, m), 7,68 (1H, m), 7,18 (3H, m), 6,55 (1H, d), 5,90 (1H,s), 3,92 (2H, s), 1,15 (6H, s).
9-Etylo-7-fluoro-3,3-dimetylo-5-(2-plIydylo)-2,3Γ-dihydro-1-ben/okseplna. C19H20FNO. M. cz. = 297,372
(Chromatografia na żelu krzemionkowym z użyciem dichlorometanu; 95%)
IR w cm4: 2950, 1585 ‘H NMR (CDCI3) w ppm: 8,60 (1H, m), 7,64 (1H, m), 7,15 (2H, m), 6,70 (1H, dd, J = 8Hz), 6,30 (1H, dd, J = 2Hz, J = 10Hz), 5,90 (1H, s), 3,90 (2H,s ), 2,69 (2H, q), 1,20 (9H, m)
7,8-Dlmetoksy-3,3-dlmetylo-5-(plrydylo)-2,3-dihydro-1-ben/okseplna. C19H21NO3. M. cz. = 311,380
ch3
Wzór 80 (T. t. = 86 °C; 57%)
IR w cm4: 2950, 1605, 1580, 1515 ‘H NMR (CDCI3) w ppm: 8,61 (1H, m), 7,63 (1H, m), 7,17 (2H, m), 6,59 (1H, s), 6,25 (1H, s), 5,76 (1H, s), 3,92 (2H, s), 3,56 (3H, s), 3,50 (3H, s), 1,16 (6H, s).
7-Cyjano-3,3,8-trimetylo-5-(2-pirydylo)-2,3-dihydIΌ-lben/oksepina. C19H18N2O. M. cz. = 290,364
Wzór 81
174 246 (Chromatografia na żelu krzemionkowym z użyciem dichlorometanu; T. t. = 171°C; toluen; 32%)
IR w cm‘1 3060, 2970, 2220, 1610, 1585, 1560, 1495 lH NMR (CDCb) w ppm: 8,59 (1H, m), 7,69 (1H, m), 7,19 (2H, m), 7,00 (1H, s), 6,90 (1H, s), 5,85 (1H, s), 3,95 (2H, s), 2,41 (3H, s), 1,19 (6H, s).
8-Cyjano-3,3,7-trimetylo-5-(2-pirydylo)-2,3-dihydro-1-benzoksepina. C19H18N2O. M. cz. = 290,364
Ή NMR (CDCI3) w ppm: 8,56 (1H, m), 7,66 (1H, m), 7,17 (1H, s), 7,14 (2H, m), 6,62 (1H, s), 5,96 (1H, s), 3,90 (2H, s), 2,27 (3H, s), 1,18 (6H, s).
3,3-Dimetylo-5-(2-pirydylo)-2,3,7,8,9,10-heksahydro-1-naft[2,3-b]oksepina. C21H23NO. M.cz. = 305,419
(T. t. = 75°C; krystalizacja z heksanu; 88 %)
IR w cm’1 2930,1610, 1580, 1560, 1500 lH NMR (CDCI3) w ppm: 8,56 (1H, m), 7,60 (1H, m), 7,17 (2H, m), 6,71 (1H, s), 6,40 (1H, s), 5,75 (1H, s), 3,90 (2H, s), 2,56 (4H, m), 1,70 (4H, m), 1,14 (6H, s).
8-Cyjano-3,3--climety]o-1-(2-piryciylo)-4,5-dihydro-3H-benzo[f]cykloheptari. C19H18N2. M. cz. = 274,365
Wzór 84
174 246 (Chromatografia na żelu krzemionkowym z użyciem octanu etylu/heksanu; mieszanina 25/75; T. t. = 120°C; eter diizopropylowy; 31%)
IR w cm4: 2960, 2915, 2230, 1585, 1560 ]H NMR (CDCls) w ppm: 8,55 (1H, m), 7,62 (1H, m), 7,20 (5H, m), 6,30 (1H, s), 2,80 (2H, m), 1,88 (2H, m), 0,95 (6H, m).
7-Bromo-3,3-dimetylo-5-(3-pirydylo)-2,3-dihydro-1-benzoksepina. ^l^BrNO. M. cz. = 330,224
(T. t. = 116°C; heptan; 73%)
IR w cm4: 2950, 1560, 1485, 1465 ’H NMR (CDCla) w ppm: 8,51 (2H, m), 7,35 (3H, m), 6,88 (2H, m), 5,74 (1H, s), 3,91 (2H, s), 1,17 (6H, s).
7-Cyjano-3,3-dimetylo-5-(3-pirydylo)-2,3-dihydro-1-benzoksepina. CigH 16N2O. M. cz. = 276,237
(Chromatografia na żelu krzemionkowym z użyciem mieszaniny cykloheksan/chloro/ metanol: 56/33/11; T. t. = 150°C; heptan; 38%)
IR w cm4: 3090, 2980, 2250, 1600, 1570, 1500 'H NMR (CDCI3) w ppm: 8,46 (2H, m), 7,18 (5H, m), 5,79 (1H, s), 3,95 (2H, s), 1,18 (6H, s).
7,8-Dichloro-3,3-dimetylo-5-(3-pirydylo)-2,3-dihydro-i-benzoksepina. C17H15CI2NO.
M. cz. = 320,218
Cl
Cl
ch3 ch3
0Wzór 87
174 246 (T. t. = 112°C; eter diizopropylowy; 36%)
IR w cm'1 3020, 2970, 1590, 1565, 1540 'H NMR (CDCh) w ppm: 8,54 (2H, m), 7,35 (2H, m), 7,10 (1H, s), 6,77 (1H, s), 5,72 (1H, s),
3,92 (2H, s), 1,17 (6H, s).
Przykład VII. 7-Etylo-3,3-dimetylo-5-(2-pirydylo)-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoksepina. C9H23NO. M. cz. = 281,386
Roztwór 7-etylo-3,3-dimetylo-5-(2-pirydylo)-2,3-dihydro-1-benzoksepiny (75 g, 0,26 mola) w 96% etanolu (95 ml) umieszczono w 125 ml autoklawie. Następnie dodano palladu zawierającego 50% wilgoci (0,3 g 10% Pd na węglu drzewnym).
Wprowadzono wodór pod ciśnieniem 180 barów. Całą mieszaninę mieszano przez 4 godziny w 80°C. Suspensję przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem (żółty Olej; 78%)
IR w cm’1: 2960, 1590, 1570, 1495 ’H NMR (CDCI3) w ppm: 8,63 (1H, m), 7,30 (5H, m), 6,19 (1H, s), 4,54 (1H, dd, J = 2Hz, J = 9Hz), 3,89 (1H, d, J = 12Hz), 3,48 (1H, d, J = 12Hz), 2,42 (3H, m), 1,67 (1H, m), 1,20 (3H, s), 1,03 (3H, t), 0,85 (3H,s).
Przykład VIn. 3,3-Dimetylo-7-nitro-5-(4-nitro-2-pirydylo)-2,3-dihydro-1-benzoksepina. C17H15N3O5. M. cz. = 341,323
Mieszaninę 3,3-dimetylo-5-(2-pirydylo)-1-benzokseprn-5-olu (5 g, 0,018 mola) i handlowego stężonego roztworu kwasu siarkowego (32 ml) ochłodzono do 0°C. Porcjami dodano w ciągu 2 godzin, w trakcie mieszania w 0°C, azotanu sodowego (1,8 g, 0,02 mola). Mieszaninę reakcyjną wlano następnie do lodowatej wody (100 ml) i wyekstrahowano dichlorometanem.
Fazę organiczną przemyto wodą, wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodowym i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem (1,4 g; T. t. = 180°C; octan etylu; 25%)
IR w cm4: 3100, 2970, 1545, 1530, 1480 ’H NMR (CDCh) w ppm: 8,56 (1H, m), 8,34 (1H, d, J = 2,50Hz), 7,90 (1H, d, J = 2,50Hz), 7,48 (3H, m), 6,15 (1H, s), 4,15 (2H, s), 1,25 (6H, s).
Zastosowawszy taki sam sposób jak w przykładzie 4 wytworzono następujące związki.
7-Bromo-3,3-dimetylo-5-(N-oksydo-2-pirydyło)-2,3-dihydro-1-benzoksepina. C)7HnBrNO2. M. cz. = 346,223
174 246
(Chromatografia na żelu krzemionkowym z użyciem octanu etylu; T. t. = 158-160°C; octan etylu; 29%)
IR w cm4: 3040, 2960, 1480 ]Η NMR (CDCl3) w ppm: 8,25 (1H, m), 6,98 (6H, m), 5,82 (1H, s), 3,95 (2H, s), 1,19 (6H, s). Analiza e1ementarna
C H Br N O
Stwierdzono (%) 59,24 4,68 23,09 3,91 -
Obliczono (%) 58,97 4,66 23,08 4,05 9,24
7-Chloro-3,3-dimetylo-(N-oksydo-2-pirydylo)-2,3-dihydro- 1-benzoksepina. C17H16CINO2.
M. cz. = 301,772
(T. t. = 168-170°C; aceton; 15%)
IR w cm4: 2960, 1480 ‘h NMR (CDCI3) w ppm: 8,25 (1H, m), 6,93 (6H, m), 5,84 (1H, s), 3,95 (2H, s), 1,19 (6H, s) Analiza e1Hmentarna
C H Cl N O
Stwierdzono (%) 67,85 5,19 11,91 4,51
Obliczono (%) 67,66 5,34 11,75 4,64 10,60
7-Fluoro-3,3-dimetylo-(N-oksydo-2-pirydylo)-2,3-dihydro-1-benzoksepina.
C17H16FNO2. M. cz. = 269,318
174 246 (T. t. = 184-185°C; octan etylu; 28%)
IR w cm4: 3050, 2950, 1490 *H NMR (CDCI3) w ppm: 8,23 (1H, m), 6,75 (6H, m), 5,83 (1H, s), 3,96 (2H, s), 1,19 (6H, s). Analiza e1ementarna
C H F N O
Stwierdzono (%) 71,62 5,57 6,91 4,81 -
Obliczono (%) 71,56 5,65 6,66 4,91 11,22
3,3-Dimetylo-5-(N-oksydo-2-pirydylo)-2,3-dihydro-1-benzoksepina. C17H17NO2 M. cz. = 265,327
(T. t. = 188-189°C; izopropanol; 19%)
IR w cm4: 3050, 3010, 2960, 2870, 1605, 1570, 1490 *H NMR (CDCI3) w ppm: 8,20 (1H, m), 6,91 (7H, m), 5,80 (1H, s), 4,00 (2H, s), 1,21 (6H, s). Analiza e1Hmentarna
C H N O
Stwierdzono (%) 76,53 6,45 5,05
Obliczono (%) 76,38 6,41 5,24 11,27
3,3,7-Trimetylo-5-(N-oksydo-2-pirydylo)-2,3-dihydro-1-benzoksepina. Ci8Hi9NO2. M. cz. = 281,354
(T. t. = 146-147°C; octan etylu)
IR w cm4: 3030, 2960, 2930, 2870, 1605, 1570, 1490 ’H NMR (CDCI3) w ppm: 8,23 (1H, m), 7,21 (3H, m), 6,89 (2H, m), 6,34 (1H, m), 5,75 (1H, s), 3,95 (2H, s), 2,11 (3H, s), 1,16 (6H, s).
174 246
Analiza e1ementarna
(T. t. = 126-129°C; octan etylu/eter diizopropylowy; 2/1; 20%)
IR w cm4: 3030, 2960, 2930, 2870, 1610, 1575, 1500 *H NMR (CDCIs) w ppm: 8,28 (1H, m), 7,23 (3H, m), 6,94 (2H, m), 6,38 (1H, m), 5,78 (1H, s), 3,96 (2H, s), 2,43 (2H, q), 1,18 (6H, s), 1,04 (3H, t).
Analiza
C H N O
Stwierdzono (%) 77,48 7,26 4,79
Obliczono (%) 77,26 7,17 4,74 10,03
7-Izcprcpylc-3,3-dimetylo-5-(N-oksydo-2-pirydylo)-2,3-dihydro-1 -benzoksepina. C20H23NO2. M. cz. = 309,407
(T. t. = 162-164°C; octan etylu)
IR w cm4: 3025, 2950, 1500
H NMR (CDCI3) w ppm: 8,26 (1H, m), 7,08 (5H, m), 6,38 (1H, s), 5,75 (1H, s), 3,95 (2H, s), 2,65 (1H, m), 1,10 (12H, m).
174 246
Analiza e1ementarna
C H N O
Stwierdzono (%) 77,43 7,50 4,49 -
Obliczono (%) 77,64 7,49 4,53 10,34
3,3-Dimetylo-7-(1-metylopropylo)-5-(N-oksydo-2-pirydylo)-2,3-dihydro-1-benzoksepi na. C21H25NO2. M. cz. = 323,434
(Chromatografia na żelu krzemionkowym z użyciem dichlorometanu/metanolu; 99/1; T. t. = 110-112°C; cykloheksan)
IR w cm4: 3030, 2950, 1605, 1500, 1480 ’H NMR (CDCI3) w ppm: 8,28 (1H, m), 7,20 (3H, m), 6,91 (2H, m), 6,33 (1H, s), 5,77 (1H, s), 3,98 (2H, s), 2,32 (1H, m), 1,18 (6H, s), 1,05 (8H, m).
Analiza e1ementarna
C H N O
Stwierdzono (%) 77,93 7,81 4,24 -
Obliczono (%) 77,98 7,79 4,33 9,89
7-Metoksy-3,3-dimetylo-5-(N-oksydo-2-pirydylo)-2,3-dihydro-1-benzoksepina. C18H19NO 3. M. cz. = 297,353
(T. t. = 164-166°C; octan etylu)
IRw cm ‘: 3050, 2960, 1615, 1580, 1510, 1495 *H NMR (CDCI3) w ppm: 8,20 (1H, m), 6,93 (5H, m), 6,14 (1H, m), 5,79 (1H, s), 3,93 (2H, s), 3,56 (3H, s), 1,15 (6H, s).
174 246
Analiza etementarna
C H N O
Stwierdzono (%) 73,00 6,49 4,71 -
Obliczono (%) 72,70 6,44 4,71 16,14
3,3-Dimetylo-5-(N-oksydo-2-pirydylo)-7-trifluorometoksy-2,3-dihydro-1-benzoksepina.
C18H15F3NO3. M. cz. = 351,325
(T. t. = ^57-159°C; octan etylu)
IR w cm4: 3070, 2970, 1495 *H NMR (CDCI3) w ppm: 8,24 (1H, m), 7,14 (5H, m), 6,39 (1H, s), 5,85 (1H, s), 3,96 (2H, s), 1,19 (6H, s).
Analiza etementarna
C H F N O
Stwierdzono (%) 61,79 4,77 16,38 3,91
Obliczono (%) 61,53 4,59 16,22 3,99 13,66
3,3-Dimetylo-5-(N-oksydo-2-pirydylo)-7-trifluorometylo-2,3-dihydro-1-benzoksepina. C9H16F3NO2. M. cz. = 335,325
(T. t. = 152-153°C; octan etylu/heksan: 1/2)
IR w cm4: 3060, 2970, 1610, 1495 'Η NMR (CDCI3) w ppm: 8,20 (1H, m), 7,13 (6H, m), 5,89 (1H, s), 4,00 (2H, s), 1,18 (6H, s). Analiza etementarna
C H F N O
Stwierdzono (%) 64,55 4,76 17,55 4,10 -
Obliczono (%) 64,47 4,81 17,00 4,18 9,54
174 246
3,3-Dim(^^ttyU-'7-rm?'Lylosi^ilfonylo-5-(N-oksydo-2-pirydylo)-2,3-dihydro-1-benzoksepina.
Ci8H,9NO4S. M. cz. = 345,418
(Chromatografia na żelu krzemionkowym z użyciem acetonu; T. t. = 200°C; eter diizopropylowy)
IR w cm4: 2970, 1600, 1565, 1490 'H NMR (CDCl3) w ppm: 8,23 (1H, m), 7,65 (1H, m), 7,19 (5H, m), 5,97 (1H, s), 4,04 (2H, s), 2,91 (3H, s), 1,22 (6H, s).
Analiza etementarna
C H N O S
Stwierdzono (%) 62,86 5,64 3,95 18,25 9,25
Obliczono (%) 62,59 5,54 4,06 18,53 9,28
3,3-Dimetylo-7-fenylo-5-(N-oksydo-2-pirydylo)-2,3-dihydro-1-benzoksepina. C23H2iNO2. M. cz. = 343,424
(Chromatografia na żelu krzemionkowym z użyciem mieszaniny octan etylu/chloroform/metanol: 60/30/10; T. t. = 165-168°C; 35%)
IR w cm4: 3050, 2960, 1605 *H NMR (CDCI3) w ppm: 8,24 (1H, m), 7,08 (11H, m), 5,82 (1H, s), 3,98 (2H, s), 1,16 (6H, s).
Analiza eiementarna
C H N O
Stwierdzono (%) 80,04 6,20 4,01 -
Obliczono (%) 80,44 6,16 4,08 9,32
174 246
8-Bromo-3,3-dimetylo-5-(N-oksydo-2-pirydylo)-2,3-dihydrc-1-benzoksepira. CnHuBrNOj. M. cz. = 346,223
(Chromatografia na żelu krzemionkowym z użyciem dichlorometanu/metanolu: 98/2; T. t. = 135-137°C; eter diizopropylowy/octan etylu: 60/40)
IR w cm4: 3080, 2970, 1550, 1480 'HNMR (CDCb) w ppm: 8,21 (1H, m), 7,09 (5H, m), 6,40 (1H, d, J = 8Hz), 5,81 (1H, s), 3,95 (2H, s), 1,17 (6H, s).
Analiza e1ementarna
C H Br N O
Stwierdzono (%) 59,23 4,70 22,94 3,97 -
Obliczono (%) 58,97 4,66 23,08 4,05 9,24
7-Cyjanc-3,3-dimetylo-5-(N-oksydc-2-pirydylo)-2,3-dihydro-1-benzoksepina. Ci8H isNiOi. M. cz. = 292,337
(T. t. = 206 - 207°C; octan etylu: 33%)
IR w cm4: 2985, 2220, 1595, 1560, 1490 ’H NMR (CFsCOOD) w ppm: 8,79 (1H, m), 8,05 (4H, m), 7,25 (1H, d, J = 8 Hz), 6,88 (1H, d, J = 2Hz), 6,22 (1H, s), 4,15 (2H, s), 1,30 (6H, s).
Analiza e1ementarna
C H N O
Stwierdzono (%) 74,09 5,57 9,40
Obliczono (%) 73,95 5,52 9,58 10,95
8-Cyjanc-3,3-dimetylo-5-(N-cksydo-2-pirydylc)-2,3-dihydrc-1-benzoksepina.
C18H16N2O2. M. cz. = 292,337
174 246
(Chromatografia na żelu krzemionkowym z użyciem dichlorometanu/metanolu: 98/2; T. t. = 195-197°C; etanol)
IR w cm4: 3090, 2970, 2230, 1550 !H NMR (CDCI3) w ppm: 8,20 (1H, m), 7,18 (5H, m), 6,64 (1H, d, J = 8Hz), 5,95 (1H, s), 3,96 (2H, s), 1,20 (6H, s).
Analiza e1Hmentarna
C H N O
Stwierdzono (%) 74,21 5,61 9,77 -
Obliczono (%) 73,95 5,52 9,58 10,95
3,3-Dimetylo-5-(N-oksydo-2-pirydylo)-8-trifluorometylo-2(3-dihydro-1-benzoksepina. C9H16F3NO2. M. cz. = 335,325
(T. t. = 130-131°C; heksan; 25%)
IR w cm'1: 3060, 2960, 1570, 1485 *H NMR (CDCI3) w ppm: 8,25 (1H, m), 7,03 (6H, s), 5,95 (1H, s), 4,01 (2H, s), 1,19 (6H, s). Analiza e1Hmentarna
C H F N O
Stwierdzono (%) 64,74 4,93 17.00 4.18 -
Obliczono (%) 64,47 4,81 17.00 4.18 9,54
3,3-Dimetylo-5-(N-oksydo-2-pirydylo)-7-pentafluoroetylo-2,3-dihydro-1-benzoksepina.
C19H16F5NO2. M. cz. = 385,333
174 246
(T. t. = 161-162°C; octan etylu)
IR w cm4: 3070, 2970, 1610, 1585, 1600, 1590 lH NMR (CDCls) w ppm: 8,25 (1H, m), 7,98 (6H, m), 5,93 (1H, s), 4,03 (2H, s), 1,20 (6H, s). Analiza e1ementarna
C H F N O
Stwierdzono (%) 59,52 4,31 24,27 3,62 -
Obliczono (%) 59,22 4,19 24,65 3,64 8,30
3,3-Dimetylo-7-nitro-5-(4-nitro-N-oksydo-2-pirydylo)-2,3-dihydro-1-benzoksepina. C17H15N3O6. M. cz. = 357,322
(Chromatografia na żelu krzemionkowym z użyciem octanu etylu/chloroformu/metanolu: 60/30/10; T. t. = 228°C; metanol)
IR w cm’1: 3100, 2970, 1545, 1530, 1480 ’H NMR (CDCls) w ppm: 8,37 (1H, d, J = 2,70Hz), 8,25 (1H, m, J = 2,50Hz), 7,65 (1H, d, J = 2,70 Hz), 7,38 (3H, m, J = 2,50Hz), 6,17 (1H, s), 4,21 (2H, s), 1,28 (6H, s).
Analiza e,1Hnentama
C H N O
Stwierdzono (%) 57,35 4,25 11,49 -
Obliczono (%) 57,14 4,23 11,76 26,86
8-Cyjano-3,3-dimetylo-1-(N-oksydo-2-pirydylo)-4,5-dihydro-3H-benzo[f]cyklohepten.
Ci9Hi8N2. M. cz. = 290,364
174 246
(Chromatografia na żelu krzemionkowym z użyciem mieszaniny cykloheksan/chloroform/metanol: 70/20/10; T. t. = 189°C; toluen; 42%)
IR w cm4: 2950, 2225, 1595 ’H NMR (CDCh) w ppm: 8,08 (1H, m), 7,27 (5H, m), 6,85 (1H, s), 5,92 (1H, s), 2,93 (2H, m), 1,88 (2H,m), 0,95 (6H,m).
Analiza e1ementarna
C H N O
Stwierdzono (%) 78,30 5,90 9,39 -
Obliczono (%) 78,59 6,25 9,65 5,51
6,8-Dichloro-3,3-dimetylo-5-(N-oksydo-2-pirydylo)-2,3-dihydro-1-benzoksepina. Ci7H15Cl2NO2. M. cz. = 336,217
(T. t. = 163-164°C; octan etylu)
IR w cm4: 3050, 2970, 1590, 1550 'HNMR (CDCI3) w ppm: 8,09 (1H, m), 7,47 (5H, m), 6,21 (1H, s), 4,00 (2H, s), 1,15 (6H, s) Analiza e1ementarna
C H Cl N O
Stwierdzono (%) 60,75 4,70 21,26 4,12 -
Obliczono (%) 60,73 4,50 21,09 4,17 9,52
7,8-Dichloro-3,3-dimetylo-5-(N-oksydo-2-pirydylo)-2,3-dihydro-1-benzoksepina.
C17H15CI2NO2. M. cz. = 336,217
174 246
(T. t. = 173-174°C; octan etylu; 37%)
IR w cm4: 3070, 2960, 1475 *H NMR (CDCl3) w ppm: 8,20 (1H, m), 7,20 (4H, m), 6,60(1H, s), 5,85 (1H, s), 3,95 (2H, s), 1,15 (6H, s).
Analiza e1Hmentarna
C H Cl N 0
Stwierdzono (%) 60,47 4,46 21,11 4,12 -
Obliczono (%) 60,73 4,50 21,09 4,17 9,52
7,9-Dlchloro-3,3-dimetylo-5-(N-oksydo-2-pirydylo)-2,3-dihydro-1-ben/oksepina. C17Hi5Cl2NO2. M. cz. = 336,217
Wzór 112 (T. t = 155-157°C; eter diizopropylowy/octan etylu: 70/30; 30%)
IR w cm4: 3035, 1470, 1419 ‘HNMR (CDCh) w ppm: 8,22 (1H, m), 7,34 (4H, m), 6,42 (1H, d, J = 2Hz), 5,88 (1H, s), 4,02 (2H,s), 1,21 (6H, s).
Analiza e1ementarna
C H Cl N O
Stwierdzono (%) 60,83 4,55 20,82 4.16 -
Obliczono (%) 60,73 4,50 21,09 4.17 9,52
174 246
8,9-Dichloro-3,3-dimetylo-5-(N-oksydo-2-pirydylo)-2,3-dihydro-1-benzoksepina. C17H15C12NO2. M. cz. = 336,217
CH
CH
Wzór 113 (T. t. = 168°C; octan etylu; 26%)
IR w cm4: 2960, 1470, 1422 'H NMR (CDCI3) w ppm: 8,20 (1H, m), 7,25 (3H, m), 6,95 (1H, d, J = 8Hz), 6,42 (1H, d, J = 8Hz), 5,85 (1H, s), 4,07 (2H, s), 1,24 (6H, s).
Analiza eiementarna
C H Cl N O
Stwierdzono (%) 61,14 4,71 21,21 4,07
Obliczono (%) 60,73 4,50 21,09 4,17 9,52
7,8-Difluoro-3,3-dimetylo-5-(N-oksydo-2-pirydylo)-2,3-dihydro-1-benzoksepina. C17H15F2NO2. M. cz. = 303,308
(T. t. = 163-165°C; octan etylu)
IR w cm4: 3060, 2965, 1600, 1515
H NMR (CDCI3) w ppm: 8,23 (1H, m), 7,28 (3H, m), 6,80 (1H, d, J = 7,0), 6,35 (1H, d, J = 8,0), 5,80 (1H, s), 3,95 (2H, s), 1,18 (6H, s).
Analiza eiementarna
C H F N O
Stwierdzono (%) 67,36 4,56 12,73 4,95
Obliczono (%) 67,32 4,99 12,53 4,62 10,55
8-Chloro-7-fluoro-3,3-dimetylo-5-(N-oksydo-2-pirydylo)-2,3-dihydro-1-benzoksepina. C17H15CIFNO2. M. cz. = 319,762
174 246
Wzór 115 (T. t. = 149-151’®; octan etyki)
IR w cm‘1 3050, 2970, 1485
1H NMR (CDCb) w ppm: 8,20 (1H, m), 7,15 (4H, m), 6,35 (1H, d), 5,85 (1H, s), 3,93 (2H, s), 1,14 (6H, s).
Analiza e1ementarna
C H Cl F N O
Stwierdzono (%) 64,04 4,82 11,16 5,91 4,41 -
Obliczono (%) 63,85 4,73 11,09 5,94 4,38 10,01
9-Etylo-7-fluoro-3,3-dimetylo-5-(N-oksydo-2-plrydylo)-2,3-dihydro-ł-benzoksepina. C19H20NFO2. M. cz. = 313,371
(Chromatografia na że1n krzemionkowym z użyciem mieszaniny aceton/octan etyhi: 50/50; T. t. = 120-122°C; eter diizopropylowy)
IR w cm‘1: 2960, 2940, 1610, 1590 *H NMR (CDCb) w ppm: 8,20 (1H, m), 7,20 (3H, m), 6,69 (1H, d, J = 2Hz, J = 8Hz), 6,25 (1H, d, J = 2Hz, J = 10Hz), 5,79 (1H, s), 3,94 (2H, s), 2,66 (2H, q), 1,19 (6H, s), 1,16 (3H, t).
Analiza e1Hmentarna
C H F N O
Stwierdzono (%) 73,12 6,54 6,18 4,58 -
Obliczono (%) 72,82 6,43 6,06 4,47 10,21
7,8-Dimetoksy-3,3-dimetylo-5-(N-oksydo-2-pirydylo)-2,3-dihydro-1-benzoksepina. C19H21NO4. M. cz. = 327,379
174 246
ch3 ch3
Wzór 117 (Chromatografia na żehi krzemionkowym z użyciem dichlorometanu/metanolu: 98/2; T. t. = 146°C; octan ety1u)
IR w cm'1 3110, 2950, 1615, 1520, 1490 *H NMR (CDCI3) w ppm: 8,26 (1H, m), 7,25 (3H, m), 6,57 (1H, s), 6,08 (1H, s), 5,70 (1H, s), 3,99 (2H, s), 3,81 (3H, s), 3,56 (3H, s), 1,19 (6H, s).
Analiza e^mema-rna
C H N O
Stwierdzono (%) 69,86 6,70 4,12 -
Obliczono (%) 69,70 6,47 4,28 19,55
7-Cyjano-3(3,8-trimetylo-5-(N-oksydo-2-pirydylo)-2,3-dihydro-1-benzoksepina. C19H18N2O2. M. cz. = 306,363
(Chromatografia na żehi krzemionkowym z użyciem mieszaniny chloroform/metanol 98/2; T. t. = 230-235°C; toKien/eter diizopropylowy)
IR w cm'l 3060, 2950, 2210, 1605, 1495 Analiza e1ementarna
C H N O
Stwierdzono (%) 74,39 6,00 8,93 -
Obliczono (%) 74,49 5,92 9,15 10,45
174 246
8-Cyjano-3,3,7-trimetylo-5-(N-oksydo-2-pirydylo)-2,3-dihydro-1-benzoksepina.
C19H18N2O2. M. cz. = 306,363
*H NMR (CDCI3) w ppm: 8,20 (1H, m), 7,22 (4H, m), 6,44 (1H, s), 5,90 (1H, s), 3,92 (2H, s), 2,26 (3H, s), 1,18 (6H, s).
Analiza e1ementarna
C H N O
Stwierdzono (%) 74,70 5.91 9,04 -
Obliczono (%) 74,49 5.92 9,15 10,45
3,3-Dimetylo-5-(N-cksydo-2-pirydylo)-2,3,7,8,9,10-heksahydro-1-raft[2,3-b]oksepina. C21H23NO2. M. cz. = 321,418
(Chromatografia na że1e krzemionkowym z użyciem dichlorometanu/metanolu: 98/2; T. t = 184°C; toluen)
IR w cm4: 2930, 1610, 1550, 1500 *H NMR (CDCh) w ppm: 8,22 (1H, m), 7,22 (3H, m), 6,72 (1H, s), 6,24 (1H, s), 5,69 (1H, s),
3,95 (2H, s), 2,58 (4H, m), 1,70 (4H, m), 1,16 (6H, s).
Analiza e1ementarna
C H N O
Stwierdzono (%) 78,30 7,39 4,48 -
Obliczono (%) 78,47 7,21 4,36 9,96
174 246
7-Etylo-3,3-dimetylo-5-(N-oksydo-2-pirydylo)-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoksepina.
C19H23NO2. M. cz. = 297,385 '
(T. t. = 88-89°C; eter diizopropylowy)
IR w cm4: 3060, 3020, 2960, 2930, 2870, 1610, 1490 *H NMR (CDCI3) w ppm: 8,28 (1H, m), 7,16 (3H, m), 6,96 (2H, m), 6,45 (1H, m), 5,20 (1H, dd, J = 2Hz, J = 9Hz), 3,71 (2H, s), 2,50 (3H, m), 1,70 (2H, dd, J = 2Hz, J = 13,5Hz), 1,07 (3H, s), 1,06 (3H, t), 0,80 (3H, s).
Analiza eiHmentarna
C H N O
Stwierdzono (%) 76,63 7,75 4,62 -
Obliczono (%) 76,73 7,80 4,71 10,76
7-Bromo-3,3-dimetylo-5-(N-oksydo-2-pirydylo)-2,3-dihydro-1-benzoksepina.Ci7Hi6BrNO2. M. cz. = 346,223
(T. t. = 161-162°C; octan etyiu; 50%)
IR w cm4: 3090, 2950, 1580, 1540, 1460 *H NMR (CDCI3) w ppm: 8,19 (2H, m), 7,23 (3H, m), 6,90 (2H, m), 5,77 (1H, s), 3,90 (2H, s), 1,17 (6H, s).
Analiza elHmentarna
C H Cl N O
Stwierdzono (%) 59,07 4,72 22,99 4,13 -
Obliczono (%) 58,97 4,66 23,06 4,05 9,26
174 246
7-Cyjano-3,3-dimetylo-5-(N-oksydo-2-pirydylo)-2,3-dihydro-1-benzoksepina.
C18H16N2O2. M. cz. = 292,337
(T. t. = 162-164°C; octan etyhi; 45%)
IR w cm4: 3070, 2960, 2230, 1600
Ή NMR (CDCI3) w ppm: 8,17 (2H, m), 7,25 (5H, m), 5,85 (1H, s), 3,92 (2H, s), 1,15 (6H, s). Analiza e1ementarna
C H N O
Stwierdzono (%) 73,89 5.52 9,68 -
Obliczono (%) 73,95 5.52 9,58 10,95
7,8-Dichloro-3,3-dimetylo-5-(N-oksydo-2-plrydylo)-2,3-dihydro-1-ben/okseplna. C17H15CI2NO2. M. cz. = 336,217
(137-139°C; izooktan i eter diizopropylowy: 50/50; 46%)
IR w cm4: 3120, 3030, 2950, 1590, 1540 !H NMR (CDCI3) w ppm: 8,20 (2H, m), 7,16 (3H, m), 6,80 (1H, s), 5,79 (1H, s), 3,90 (2H, s), 1,19 (6H, s).
Analiza e1ementarna
C H Cl N O
Stwierdzono (%) 60,70 4,54 21,24 4,05 -
Obliczono (%) 60,73 4,50 21,09 4,17 9,52
174 246
3,3-Dimetylo-5-(N-oksydo-2-pirydylo)-2,3-dihydro-1-benzoksepino-7-karboksamid.
C18H18N2O3. M. cz. = 310,352
(T. t. = 215-217°C; metanol; 28%)
IR w cm4: 3400, 3200, 2970, 1665, 1605 ’Π NMR (CDCls) w ppm: 8,16 (1H, m), 7,35 (6H, m), 5,85 (1H, s), 3,93 (2H, s), 1,13 (6H, s). Analiza eteinentarna
C H N O
Stwierdzono (%) Obliczono (%) 69,49 69,66 5.84 5.85 8,80 29,03 15,47
3,3-Dimetylo-7-fenylosulfonylo-5-(N-oksydo-2-pirydylo)-2,3-dihydro-1-benzoksepina. C23H21NO4S. M. cz. = 407,490
Wzór 126 (T. t. = 167-169°C; eter diizopropylowy; 19%)
IR w cm4: 3060, 2950, 1600, 1560, 1490 'HI NMR (CDCI3) w ppm: 8,20 (1H, m), 7,38 (11H, m), 5,93 (1H, s), 3,99 (2H, s), 1,19 (6H, s).
Analiza e1ementarna
C H N O S
Stwierdzono (%) 67,84 5,34 3,42 15,57 7,83
Obliczono (%) 67,79 5,20 3,44 15,71 7,87
174 246
7-Chloro-8-etylo-3,3-dimetylo-5-(N-oksydo-2-pirydylo)-2,3-dihydro-1-benzoksepina.
C19H20ClNO2. M. cz. = 329,829
(T. t. = 144-146(,C; octan etyki; 34%)
IR w cm4: 3070, 2950, 1485 'H HMR (CDCls) w ppm: 8,23 (1H, m), 7,20 (3H, m), 6,87 (1H, s), 6,50 (1H, s), 5,78 (1H, s),
3,95 (2H, s), 2,62 (2H, q), 1,18 (3H, t), 1,15 (6H, s).
Analiza eiementarna
C H Cl N O
Stwierdzono (%) 69,25 6,01 10,89 4,26 -
Obliczono (%) 69,19 6,11 10,75 4,25 9,70
8-Bromo-3,3-dimetylo- 1-(N-oksydo-2-pirvdylo)-3H-benzo[fJcy klohepta-1, 4-dien. Ci8Hi6BrNO. M. cz. = 342,235
(T. t. = 167°C; eter diizopropylowy; 10%)
IR w cm4: 3080, 2980, 1485 lH NMR (CDCI3) w ppm: 8,11 (1H, m), 7,15 (6H, m), 6,52 (1H, d, J = 10Hz), 5,88 (1H, s), 5,75 (1H, d, J = 10Hz), 1,11 (6H, s).
Analiza e1Hmentarna
C H Br N O
Stwierdzono (%) 63,16 4,56 23,05 4.09 -
Obliczono (%) 63,17 4,71 23,35 4.09 4,68
174 246
3,3-Dlmety]o-7-(2-rnetylopropyIo)-5-1N-oksydo-2-pirydylo)-2,3-dihydIΌ-1-benzoksepi-
(T. t. = 114-Π6°€; eterdiizopropylowy; 25%)
IR w cm'1 3060, 2960, 1500, 1490 *H NMR (CDCb) w ppm: 8,20 (1H, m), 7,20 (3H, m), 6,86 (2H, m), 6,30 (1H, s), 5,76 (1H, s), 3,95 (2H, s), 2,22 (2H, d), 1,68 (1H, m), 1,16 6, 0,8 (3H, s), 0,58 (3H, s).
Analiza ¢1001^
C H N O
Stwierdzono (%) 77,92 7,55 4,42 -
Obliczono (%) 77,98 7,79 4,43 9,89
7-Chloro-3,3,8-trimetylo-5-(N-oksydo-2-pirydylo)-2,3-dihydro-1-benzoksepina.
Ci8Hi8ClNO2. M. cz. = 315,803
(T. t. = 178-180°C; octan etyto; 20%)
IR w cm’! 3060, 2960, 1610, 1490 *H NMR (CDCb) w ppm: 8,19 (1H, m), 7,20 (3H, m), 6,85 (1H, s), 6,49 (1H, s), 5,75 (1H, s), 3,92 (2H, s), 2,22 (3H, s), 1,15 (6H, s).
Analiza etementarna
C H Cl N O
Stwierdzono (%) 68,74 5,73 11,48 4,42
Obliczono (%) 68,48 5,75 11,23 4,44 10,13
7-Bromo-8-chloro-3,3-dimetylo-5-(N-oksydo-2-pirydylo)-2,3-dihydro-1-benzoksepina. C17Hi5BrClNQ2. M. cz. = 380,672
174 246 (T. t. = 182-183°C; octan etybi; 44%)
IR w cm4: 3060, 2950, 1580, 1540, 1470 'Η NMR (CDCh) w ppm: 8,22 (1H, m), 7,22 (3H, m), 7,08 (1H, s), 6,72 (1H, s), 5,83 (1H, s),
3,95 (2H, s), 1,17 (6H, s).
Analiza e1ementarna
C H BR Cl N 0
Stwierdzono (%) 53,72 3,87 20,89 9,46 3,75 -
Obliczono (%) 53,63 3,97 20,99 9,31 3,68 8,41
8-Chloro-7-cyjano-3,3-dimetylo-5-(N-oksydo-2-plrydylo)-2(3-dihydro-1-benzoksepina.
C18H15CIN2O2. M. cz. = 326,786
(T. t. = 206-207°C; octan ety1u; 53%)
IR w cm4: 3080, 2990, 2240, 1600, 1550, 1490 VH NMR (CDCI3) w ppm: 8,20 (1H, m), 7,23 (3H, m), 7,13 (1H, s), 6,83 (1H, s), 5,93 (1H, s), 4,02 (2H, s), 1,20 (6H, s).
Analiza e1ementarna
C H Cl N O
Stwierdzono (%) 65,51 4,56 10,89 8,48 -
Obliczono (%) 66,16 4,63 10,85 8,57 9,79
8-Chloro-3,3-dimetylo-5-(N-oksydo-2-pirydylo)-7-trifluorometylo-2,3-dihydro-1-benzD-
Ή NMR (CDCI3) w ppm: 8,18 (1H, m), 7,58 (4H, m), 6,80 (1H, s), 5,88 (1H, s), 3,98 (2H, s), 1,15 (6H, s).
Analiza e1ementarna
C H Cl F N O
Stwierdzono (%) 58,42 4,24 9,99 14,79 3,83 -
Obliczono (%) 58,46 4,09 9,59 15,42 3,79 8,65
174 246
8-Bromo-3,3-dimetylo-1-(.N-oksydo-2-pirydylo)-4,5-dihydiO-3H-benzo[TJ-cyklohept-l
-en. CmHigBrNO. M. cz. = 344,250
(T. t. = 173-175°C; tohien: 43%)
IR w cm4: 3070, 2960, 1590, 1490 ‘H NMR (CDCI3) w ppm: 8,11 (1H, m), 7,18 (5H, m), 6,73 (1H, d), 5,90 (1H, s), 2,59 (2H, m),
1,85 (2H,m), 1,09 (6H,s).
Analiza eiHmentarna
C H BR N O
Stwierdzono (%) 62,80 5,25 23,26 3,93 -
Obliczono (%) 62,80 5,27 23,21 4,07 4,65
3,3-Dimetylo-8-fenylosulfonylo-7-(N-oksydo-2-pirydylo)-4,5-dlllydro-3H-ben/o[f]cyk lohept-1-en. C24H23NO3S. M. cz. = 405,517
Wzór 136 (T. t. = 191-192°C; izopropanol; 45%)
IR w cm4: 3060, 2950,1595,1585, 1560,1485 *H NMR (CDCl3) w ppm: 8,08 (1H, m), 7,45 (11H, m), 5,95 (1H, s), 2,92 (2H, m), 1,88 (2H, m), 1,10 (6H, s).
Analiza e1ementarna
C H N O S
Stwierdzono (%) 70,86 5,82 3,34 - 7,83
Obliczono (%) 71,08 5,72 3,45 11,84 7,91
7,8-Dichloro-3,3-dimetylo-1-(N-oksydo-2-pirydylo)-4,5-dihydro-3H-benzo[f]-cyklohept -1-en. CiijHnChNO. M. cz. = 334,252
Wzór 137
174 246 (T. t. = 195-196°C; to1uen; 25%)
IR w cm4: 3070, 2970, 1550, 1480 ‘i NMR (CDCI3) w ppm: 8,12 (1H, m), 7,25 (4H, m), 6,68 (1H, s), 5,92 (1H, s), 2,61 (2H, m),
1,85 (2H,m), 1,11 (6H,s).
Analiza e1ementarna
C H Cl N O
Stwierdzono (%) 64,32 5,17 21,10 4,31 -
Obliczono (%) 64,38 5,13 21,22 4,19 4,79
8-Brcmo-4,4-dimetylo-1-(N-oksydo-2-pirydylc)-3,4-dihydro-3H-berzo[f]-cyklohept-l -en. CigHigBrNO. M. cz. = 334,250
Wzór 138 (T. t. = 137-139°C; eter diizopropylowy; 20%)
IR w cm4: 2960, 2930, 1610, 1590, 1550, 1490
1u NMR (CDCIs) w ppm: 8,12 (1H, m), 7,12 (6H, m), 6,51 (1H, d), 2,58 (2H, s), 1,74 (2H, d), 1,05 (6H, s).
Analiza e1ementarna
C H Br N O
Stwierdzono (%) 62,80 5,14 23,27 4,04 -
Obliczono (%) 62,80 5,27 23,21 4,07 4,65
Półsiarczan 7-fluoro-3,3-dimetylc-5-(N-cksydo-2-pirydylc)-2,3-dihydrc-7-benzcksepiny. C‘7H17FNO4S0,5. M. cz. = 334,257
(T. t. = 198-199°C; etanol; 33%)
IR w cm4: 3090, 2970, 1620, 1580, 1500 ‘H NMR (CDCIs) w ppm: 10,28 (1H, s), 8,36 (1H, m), 7,55 (3H, m), 6,99 (2H, m), 6,07 (2H, m), 3,90 (2H, s), 1,14 (6H, s).
174 246
Analiza eiHmentarna
C H F N O S
Stwierdzono (%) 61,06 5,45 5,46 4.19 - 5,01
Obliczono (%) 61,07 5,12 5,68 4.19 19,14 4,80
Chlorowodorek 7,8-dichloro-3,3-dimetylo-5-(N-oksydo-2-pirydylo)-2,3-dihydro-1-benzoksepiny. C17H16CI3NO2. M. cz. = 372,690
(T. t. = 182-186°C; aceton; 60%)
IR w cm4: 3090, 2970, 2270, 1700, 1605, 1525 *H NMR (CDCI3) w ppm: 11,78 (1H, s), 8,43 (1H, m), 7,63 (3H, m), 7,62 (1H, s), 6,55 (1H, s), 6,00 (1H, s), 3,95 (2H, s), 1,15 (6H, s).
Analiza eiHmentarna
C H Cl N O
Stwierdzono (%) 57,74 4,24 27,89 3,90
Obliczono (%) 54,78 4,33 28,54 3,76 8,59
Przykład IX. Kwas 4-(4-fhiorofenoksy)-3,3-dimetylobutanowy C12H15FO3. M. cz. = 226,247 h3c ch3
Wzór 141
Suspensję 4-fluorofenolu (21,3 g, 0,19 mola) i wodorotlenku sodowego (7,6 g, 0,19 mola) w n-butanolu ogrzewano w strumieniu bezwodnego azotu na łaźni olejowej w 190°C przez 10 minut. Reaktor wyposażono w układ do destylacji dla azeotropowego usuwania tworzącej się wody. Ogrzewanie kontynuowano do oddestylowania całego n-butanolu. Następnie dodano
3,3-dimetylobutyrolaktonu (22,8 g, 0,20 mola). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano przez 10 godzin w 160°C (temperatura wewnątrz środowiska reakcji), a potem ochłodzono ją do 80°C i dodano wody (65 ml). Otrzymany roztwór przemyto dichlorometanem i zdekantowano. Fazę wodną zakwaszono i żądany kwas wyekstrahowano dichlorometanem wysuszonym nad bezwodnym siarczanem sodowym. Roztwór zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i Oteistą pozostałość poddano destylacji. t
174 246 (T. wrz. 53,2 Pa = 0,4 mm Hg = 130-134°C; 75%)
IR w cm4: 3480, 2200, 1705, 1600 1505 ‘H NMR (CDCh) w ppm: 10,75 (1H, m), 6,82 (4H, m), 3,66 (2H, s), 2,40 (2H, s), 1,11 (6H, s).
174 246
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 6,00 zł

Claims (9)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Nowe związki, pochodne benzocykloheptenu, benzoksepiny i benzotiepiny o ogólnym wzorze:
    w którym:
    X oznacza O lub CHR, przy czym R oznacza atom wodoru, względnie R razem z R1 tworzą wiązanie,
    R1, R2, R3 i R4 sąjednakowe lub różne i oznaczają atom wodoru lub grupę C1-C7-alkilową, przy czym dodatkowo R1 może tworzyć wiązanie z R;
    R5 oznacza atom wodoru lub grupę hydroksylową, względnie R5 razem z R7 tworzą wiązanie lub grupę
    O;
    R6 oznacza grupę 2-pirydylową, N-oksydo-2-pirydylową, 3-pirydylową, N-oksydo-3-pirydylową, ewentualnie podstawioną przy atomie węgla grupą nitrową,
    R7 oznacza atom wodoru albo grupę hydroksylową, CrC7-alkoksylową lub C1-C7-acyloksylową, względnie R5 i R7 razem tworzą wiązanie lub grupę
    O;
    Rg i Ry są jednakowe lub różne i oznaczają atom wodoru lub atom chlorowca albo grupę nitrową, cyjanową, trifluorometylową, trifluorometoksylową, pentafluoroetylową, Ci-C7-alkilową, Ci-C7-alkoksylową, Ci-C7-alkilotio, Ci-C7-acylotio, C i-C7-alkilosulfonylową iub grupę o wzorze -C(=O)NH2, względnie Rg i Ry oznaczają grupę C6-Cio-arylową lub C6-Cio-arylosulfonylową, względnie Rg i R9 razem tworzą grupę o wzorze (CH2)n w którym n oznacza liczbę 1-6, a także ich N-tlenki i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
  2. 2. Związki o ogólnym wzorze I według zastrz. 1, znamienne tym, ze X oznacza atom tlenu.
  3. 3. Związki o ogólnym wzorze I według zastrz. 1, znamienne tym, że R1 i R2 oznaczają atomy wodoru.
  4. 4. Związki o ogólnym wzorze I według zastrz. 1, znamienne tym, że R5 oznacza atom wodoru.
  5. 5. Związki o ogólnym wzorze I według zastrz. 1, znamienne tym, że R7 oznacza atom wodoru lub grupę hydroksylową, metoksylową lub acetoksylową.
    174 246
  6. 6. Związki według zastrz. 1 o ogólnym wzorze:
    w którym X oznacza O lub CHR, a R, R5, Ró, R7, Rs i R9 mają znaczenie podane w zastrz. 1.
  7. 7. Związki według zastrz. 1 o ogólnym worze:
    w którym X oznacza O lub CHR, a R, Ró, Rs i R9 mają znaczenie podane w zastrz. 1.
  8. 8. Związki według zastrz. 1, znamienne tym, że są wybrane z grupy związków obejmującej:
    3.3- dimetylo-5-(N-oksydo-2-pirydylo)-7-trifIuorometoksy-2,-3-dihydro-1-benzoksepinę;
    3.3- dimetylo-5-(N-oksydo-2-pirydylo)-2,3-dihydro-1-benzoksepinę;
    7-fluoro-3,3-dimetylo-5-(N-oksydo-2-pirydylo)-2,3-dihydro-1-benzoksepinę; 7-bromo-3,3-dimetylo-5-(N-oksydo-2-pirydylo)-2,3-dihydro-1-benzoksepinę; 7-etylo-3,3-dimetylo-5-(N-oksydo-2-pirydylo)-2,3-dihydro-1-benzoksepinę;
    3.3- dimetylo-5-(N-oksydo-2-pirydylo)-7-(1-metylopropylo)-2,3-dihydro-1-benzoksepinę; 7-izopropylo-3,3-dimetylo-5-(N-oksydo-2-pirydylo)-2,3-dihydro-1-benzoksepinę;
    7- metoksy-3,3-dimetylo-5-(N-oksydo-2-pirydylo)-2,3-dihydro-1-benzoksepinę;
    3.3- dimetylo-5-(N-oksydo-2-pirydylo)-7-metylosulfonylo-2,3-dihydro-1-benzoksepinę;
    3.3- dimetylo-5-(N-oksydo-2-pirydylo)-7-pentafluoroetylo-2,3-dihydro-1-benzoksepinę;
    3.3- dimetylo-5-(N-oksydo-2-pirydylo)-7-trifluorometylo-2,3-dihydro-1-benzoksepinę
    8- bromo-3,3-dimetylo-5-(N-oksydo-2-pirydyló)-2,3-dihydro-1-benzoksepinę;
    7- bromo-3,3-dimetylo-5-(N-oksydo-2-pirydylo)-2,3-dihydro-1-benzoksepinę;
    3.3- dimetylo-7-nitro-5-(4-nitro-N-oksydo-2-pirydylo)-2,3-dihydro-1-benzoksepinę;
    3.3- dimetylo-7-fenylo-5-(N-oksydo-2-pirydylo)-2,3-dihydro-1-benzoksepinę;
    8- cyjano-3,3-dimetylo-5-(N-oksydo-2’-pirydylo)-2,3-dihydro-1-benzoksepinę;
    6.8- dichloro-3,3-dimetylo-5-(N-oksydo-2-pirydylo)-2,3-dihydro-1-benzoksepinę;
    7.9- dichloro-3,3-dimetylo-5-(N-oksydo-2-pirydylo)-2,3-dihydro-1-benzoksepinę;
    8.9- dichloro-3,3-dimetylo-5-(N-oksydo-2-pirydylo)-2,3-dihydro-1-benzoksepinę;
    7.8- dimetoksy-3,3-dimetylo-5-(N-oksydo-2-pirydylo)-2,3-dihydro-1-benzoksepinę;
  9. 9- etylo-7-fluoro-3,3-dimetylo-5-(N-oksydo-2-pirydylo)-2,3-dihydro-1-benzoksepinę; 7-chloro-8-fluoro-3,3-dimetylo-5-(N-oksydo-2-pirydylo)-2,3-dihydro-1-benzoksepinę;
    3.3- dwumetylo-5-(N-oksydo-2-pirydylo)-2,3,7,8,9,10-heksahydro-1-naft[2,3-b]oksepmę;
    7.8- dichloro-3,3-dimetylo-5-(N-oksydo-2-pirydylo)-2,3-dihydro-1-benzoksepin-5-ol;
    7- chloro-8-etylo-3,3-dimetylo-5-(N-oksydo-2-pirydylo)-2,3-dihydro-1-benzoksepinę;i
    8- bromo-3,3-dimetylo-1-(N-oksydo-2-pirydylo)-3H-benzo[f]cyklohepta-1,4-dien.
    9. Związki według zastrz. 1, znamienne tym, że są wybrane z grupy związków obejmującej:
    7-chloro-3,3-dimetylo-5-(N-oksydo-2-pirydylo)-2,3-dihydro-1 -benzoksepinę;
    3.3- dimetylo-5-(N-oksydo-2-pirydylo)-7-trifluorometylo-2,3-dihydro-1-benzoksepinę;
    7- cyjano-3,3-dimetylo-5-(N-oksydo-2-pirydylo)-2,3-dihydro-1-benzoksepinę;
    8- cyjano-3,3-dimetylo-1-(N-oksydo-2-pirydylo)-4,5-dihydro-3H-benzo[f]cyklohepten;
    174 246
    7.8- dichloro-3,3-dimetylo-5-(N-oksydo-2-pirydylo)-2,3-dihydro-1-benzoksepinę;
    7.8- difluoro-3,3-dimetylo-5-(N-oksydo-2-pirydylo)-2,3-dihydro-l-benzoksepinę;
    7- cyjano-3,3,8-trimetylo-5-(N-oksydo-2-pirydylo)-2,3-dihydro-1-benzoksepinę;
    8- cyjano-3,3,7-trimetylo-5-(N-o ksy do - 2-piry dylo)~2,3-dihydro-1 -benzoksepmę;
    3.3- dimetylo-5-(N-oksydo-2-pirydylo)-2,3-dihydro-1-benzoksepino-7-karboksamid;i
    3.3- dimetylo-7-fenylosulfonylo-5-(N-oksydo-2-pirydylo)-2,3-dihydro-1-benzoksepinę.
    Przedmiotem niniejszego wynalazku są nowe związki heterocykliczne wykazujące czynność farmakologiczną polegającą na aktywowaniu kanałów potasowych.
    Aktywatory czyli agoniści potasu mają zdolność aktywowania kanałów potasowych w błonie komórkowej poprzez otwieranie tych kanałów lub przedłużanie czasu ich otwarcia. Prowadzi to do poprzezbłonowej wędrówki jonów i, między innymi, obniżenia stężenia wolnych jonów Ca++, co powoduje rozluźnienie włókien mięśni gładkich.
    Ze zdolnością takiego działania terapeutycznego agonistów potasu wiąże się obecnie wielkie nadzieje. Wśród badanych pod tym kątem dziedzin najczęściej wymienia się nadciśnienie tętnicze, dusznicę i astmę. Uznane już zostały właściwości rozluźniające dużych grup aktywatorów kanałów potasowych.
    Przedmiotem wielu publikacji z tej dziedziny była grupa pochodnych benzopiranu.
    Te związki odpowiadają następującemu ogólnemu wzorowi A:
    W EP 0076075 opisano związki o ogólnym wzorze A, w którym oznacza ugrupowanie pirolidonu.
    W DE 3726261 opisano związki o ogólnym wzorze A, w którym R2~F|J_©R1
    O oznacza ugrupowanie pirydonu.
    Inna grupa benzopiranów, opisana w EP 0298452, odpowiada poniższemu wzorowi B:
    174 246
    W WO-89/11477 i EP-0360131 opisano benzoksepiny o ogólnym wzorze C:
    w którym X oznacza zawierający atom azotu pierścień przyłączony poprzez ten atom azotu w pozycji 5 benzoksepiny, taki jak grupa 2-okso-1-pirolidynylowa lub 2-okso-1-pirydylowa według tej pierwszej pozycji literaturowej, lub grupa 2-okso-1-pirydylowa lub 4-fluorobenzoiloaminowa według tej drugiej pozycji literaturowej.
    R 3, R4, R5 i Ró oznaczają atom wodoru lub niższą grupę alkilową, a R1 i R2 oznacza atom wodoru lub grupę cyjanową, arylosulfonylową lub nitrową.
    Obecnie odkryto nowe związki zawierające układ pierścieniowy benzocykloheptenu lub benzoksepiny, wykazujące znaczące działanie aktywujące kanały potasowe.
PL93304719A 1992-12-07 1993-12-07 Nowe związki, pochodne benzocykloheptenu, benzoksepiny i benzotiepiny PL174246B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9214720A FR2698873B1 (fr) 1992-12-07 1992-12-07 Benzocycloheptènes, benzoxépines et benzothiépines activateurs des canaux potassiques, procédé de préparation, composition pharmaceutique les contenant.
PCT/EP1993/003445 WO1994013658A2 (en) 1992-12-07 1993-12-07 Benzocycloheptenes, benzoxepines and benzothiepines

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL304719A1 PL304719A1 (en) 1995-01-09
PL174246B1 true PL174246B1 (pl) 1998-07-31

Family

ID=9436308

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL93304719A PL174246B1 (pl) 1992-12-07 1993-12-07 Nowe związki, pochodne benzocykloheptenu, benzoksepiny i benzotiepiny

Country Status (29)

Country Link
US (2) US5602152A (pl)
EP (1) EP0626954B1 (pl)
JP (1) JPH07503977A (pl)
KR (1) KR100236810B1 (pl)
CN (1) CN1050127C (pl)
AT (1) ATE177742T1 (pl)
AU (1) AU680856B2 (pl)
CA (1) CA2129642A1 (pl)
CZ (1) CZ184894A3 (pl)
DE (1) DE69324001T2 (pl)
DK (1) DK0626954T3 (pl)
ES (1) ES2132373T3 (pl)
FI (1) FI943646A0 (pl)
FR (1) FR2698873B1 (pl)
GR (1) GR3030514T3 (pl)
HU (1) HUT67852A (pl)
IL (1) IL107891A0 (pl)
LT (1) LT3167B (pl)
LV (1) LV10451B (pl)
NO (1) NO942914L (pl)
NZ (1) NZ258896A (pl)
PL (1) PL174246B1 (pl)
RO (1) RO113040B1 (pl)
RU (1) RU2127268C1 (pl)
SI (1) SI9300632A (pl)
SK (1) SK93994A3 (pl)
TW (1) TW276255B (pl)
WO (1) WO1994013658A2 (pl)
ZA (1) ZA939127B (pl)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6262277B1 (en) 1994-09-13 2001-07-17 G.D. Searle And Company Intermediates and processes for the preparation of benzothiepines having activity as inhibitors of ileal bile acid transport and taurocholate uptake
WO1996008484A1 (en) * 1994-09-13 1996-03-21 Monsanto Company Novel benzothiepines having activity as inhibitors of ileal bile acid transport and taurocholate uptake
US6642268B2 (en) 1994-09-13 2003-11-04 G.D. Searle & Co. Combination therapy employing ileal bile acid transport inhibiting benzothipines and HMG Co-A reductase inhibitors
US5994391A (en) * 1994-09-13 1999-11-30 G.D. Searle And Company Benzothiepines having activity as inhibitors of ileal bile acid transport and taurocholate uptake
US6268392B1 (en) 1994-09-13 2001-07-31 G. D. Searle & Co. Combination therapy employing ileal bile acid transport inhibiting benzothiepines and HMG Co-A reductase inhibitors
US6107494A (en) * 1994-09-13 2000-08-22 G.D. Searle And Company Substituted 5-aryl-benzothiepines having activity as inhibitors of ileal bile acid transport and taurocholate uptake
US5952326A (en) * 1997-12-10 1999-09-14 Pfizer Inc. Tetralin and chroman derivatives useful in the treatment of asthma, arthritis and related diseases
US6221897B1 (en) 1998-06-10 2001-04-24 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Benzothiepine 1,1-dioxide derivatives, a process for their preparation, pharmaceuticals comprising these compounds, and their use
WO2000038722A1 (en) 1998-12-23 2000-07-06 G.D. Searle & Co. COMBINATIONS OF CHOLESTERYL ESTER TRANSFER PROTEIN INHIBITORS AND HMG CoA REDUCTASE INHIBITORS FOR CARDIOVASCULAR INDICATIONS
EP1140184B1 (en) * 1998-12-23 2003-06-04 G.D. Searle LLC. Combinations of cholesteryl ester transfer protein inhibitors and nicotinic acid derivatives for cardiovascular indications
NZ512537A (en) 1998-12-23 2003-11-28 G Combinations of ileal bile acid transport inhibitors and fibric acid derivatives for cardiovascular indications
PT1140185E (pt) 1998-12-23 2003-10-31 Searle Llc Combinacoes de inibidores de proteina de transferencia de ester de colesterilo com agentes sequestrantes de acido biliar para indicacoes cardiovasculares
IL143944A0 (en) * 1998-12-23 2002-04-21 Searle Llc Combinations for cardiovascular indications
NZ512534A (en) 1998-12-23 2003-11-28 G Combinations of cholesteryl ester transfer protein inhibitors and fibric acid derivatives for cardiovascular indications
DK1140190T3 (da) 1998-12-23 2002-12-23 Searle Llc Kombinationer af ileumgaldesyretransport-inhibitorer og galdesyre-sekvestreringsmidler til cardiovaskulære indikatorer
BR9916486A (pt) * 1998-12-23 2002-02-05 Searle Llc Combinações de inibidores do transporte de ácidos biliares no ìleo e inibidores da proteìna de transferência do ester colesteril para indicações cardiovasculares
WO2001068637A2 (en) 2000-03-10 2001-09-20 Pharmacia Corporation Method for the preparation of tetrahydrobenzothiepines
WO2001068096A2 (en) * 2000-03-10 2001-09-20 Pharmacia Corporation Combination therapy for the prophylaxis and treatment of hyperlipidemic conditions and disorders
US20040077625A1 (en) * 2001-07-25 2004-04-22 Tremont Samuel J. Novel 1,4-benzothiazepine and 1,5-benzothiazepine compounds as inhibitors of apical sodium codependent bile acid transport abd taurocholate uptake
JP2005518347A (ja) * 2001-11-02 2005-06-23 ジー．ディー． サール エルエルシー 頂端ナトリウム共依存性胆汁酸輸送（ａｓｂｔ）およびタウロコール酸塩取り込みの阻害剤としての新規一および二フッ化ベンゾチエピン化合物
CA2471639A1 (en) 2002-01-17 2003-07-31 Pharmacia Corporation Novel alkyl/aryl hydroxy or keto thiepines.
CN107375932B (zh) 2011-10-28 2021-12-21 夏尔人类遗传性治疗公司 用于治疗小儿胆汁淤积性肝病的胆汁酸再循环抑制剂
US20150057452A1 (en) 2012-04-04 2015-02-26 Catylix, Inc. Selective androgen receptor modulators

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1593760A1 (de) * 1967-02-01 1972-06-08 Boehringer Sohn Ingelheim Verfahren zur Herstellung neuer Benz-epinderivate
US3444176A (en) * 1967-04-28 1969-05-13 Mcneilab Inc Certain 4-diloweralkylamino-lower alkyl - 5 - pyridyl (or phenyl)-2,3-dihydro - 1 - benzothiepins and derivatives thereof
AU8402275A (en) * 1974-08-26 1977-02-17 Takeda Chemical Industries Ltd Benzocycloheptene derivatives
US4066663A (en) * 1976-07-01 1978-01-03 Syntex (U.S.A.) Inc. 6,11-Dihydrodibenzo-[b. e.]-thiepin-11-one-3-aldehyde and 3-acetal derivatives
EP0076075B1 (en) 1981-09-25 1986-11-20 Beecham Group Plc Pharmaceutically active benzopyran compounds
US4416687A (en) * 1982-02-01 1983-11-22 Monsanto Company 3,5-Bis (trifluoromethyl)phenoxy carboxylic acids and derivatives thereof
NZ207110A (en) * 1983-02-15 1986-05-09 Merrell Dow Pharma (4a,11b)-3,4,4a,5,6,11b-hexahydro-2h-(1)benzoxepino(5,4,b)-1,4-oxazine derivatives and pharmaceutical compositions
AU597671B2 (en) * 1986-06-20 1990-06-07 Suntory Limited 2-Phenylbenzoxepin derivative
DE3726261A1 (de) 1986-12-23 1988-07-07 Merck Patent Gmbh Chromanderivate
US4971982A (en) 1987-07-06 1990-11-20 Hoffmann-La Roche Inc. Benzopyran derivatives
GB8812765D0 (en) * 1988-05-28 1988-06-29 Beecham Group Plc Novel compounds
DE3831697A1 (de) * 1988-09-17 1990-03-22 Hoechst Ag 2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoxepine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung sowie pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen
DE3922392A1 (de) * 1989-07-07 1991-01-17 Merck Patent Gmbh Chromanderivate
JP3018386B2 (ja) * 1990-01-24 2000-03-13 吉富製薬株式会社 光学活性なベンゾチエピノピリダジン化合物の製造法

Also Published As

Publication number Publication date
HUT67852A (en) 1995-05-29
NO942914L (no) 1994-08-05
RO113040B1 (ro) 1998-03-30
LTIP1525A (en) 1994-07-15
AU680856B2 (en) 1997-08-14
CZ184894A3 (en) 1995-02-15
ZA939127B (en) 1994-08-05
WO1994013658A3 (en) 1994-08-04
FR2698873B1 (fr) 1995-02-24
JPH07503977A (ja) 1995-04-27
CA2129642A1 (en) 1994-06-23
KR950700278A (ko) 1995-01-16
CN1097752A (zh) 1995-01-25
TW276255B (pl) 1996-05-21
PL304719A1 (en) 1995-01-09
US5652252A (en) 1997-07-29
SK93994A3 (en) 1995-04-12
IL107891A0 (en) 1994-04-12
LV10451B (en) 1995-12-20
EP0626954A1 (en) 1994-12-07
GR3030514T3 (en) 1999-10-29
AU5697594A (en) 1994-07-04
DK0626954T3 (da) 1999-10-11
SI9300632A (en) 1994-09-30
NO942914D0 (pl) 1994-08-05
LT3167B (en) 1995-02-27
CN1050127C (zh) 2000-03-08
WO1994013658A2 (en) 1994-06-23
ATE177742T1 (de) 1999-04-15
RU94040853A (ru) 1996-07-10
FI943646A (fi) 1994-08-05
FR2698873A1 (fr) 1994-06-10
ES2132373T3 (es) 1999-08-16
FI943646A0 (fi) 1994-08-05
DE69324001T2 (de) 1999-10-07
LV10451A (lv) 1995-02-20
HU9402302D0 (en) 1994-10-28
EP0626954B1 (en) 1999-03-17
KR100236810B1 (ko) 2000-02-01
US5602152A (en) 1997-02-11
DE69324001D1 (de) 1999-04-22
NZ258896A (en) 1996-03-26
RU2127268C1 (ru) 1999-03-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL174246B1 (pl) Nowe związki, pochodne benzocykloheptenu, benzoksepiny i benzotiepiny
US5124336A (en) Azabenzimidazole derivatives which are thromboxane receptor antagonists
US5128359A (en) Benzimidazole and azabenzimidazole derivatives which are thromboxane receptor antagonists, their methods of preparation
US6949578B2 (en) Cycloalkyl alkanoic acids as integrin receptor antagonists
CZ370198A3 (cs) Aryl substituované cyklické aminy jako selektivní dopaminové D3 ligandy
US4769384A (en) Benzimidazole derivatives
US5281715A (en) 2-formylpyridine thiosemicarbazone compounds
US5498623A (en) 4(5) substituted imidazoles and their preparation and use
US5342960A (en) Azomethines agonist compounds of the histamine H3 receptor for therapeutic use, pharmaceutical compositions acting as agonists of the said receptor and preparation process
EP0080154B1 (de) N-Substituierte 2-Pyridylindole, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate enthaltend diese Verbindungen, sowie ihre therapeutische Verwendung
CA2050962A1 (en) Aryl-fused and hetaryl-fused-2,4 diazepine and 2,4-diazocine antiarrhythmic agents
JPH02178263A (ja) アザアズレン誘導体、その製造法およびそれを有効成分とする抗アレルギー剤および抗炎症剤
JPH1067749A (ja) キサンテン及びアクリジン誘導体、並びにその使用
MXPA97006014A (en) Derivatives of xanteno and acridina and its emp
JPS63165362A (ja) 置換アミノチメル−５，６，７，８−テトラヒドロナフチルオキシ酢酸類、中間体類、それらの製造法および薬物におけるそれらの使用
US4600710A (en) β-Adrenergic receptor agonist alkylaminoalkyl pyridinemethanol derivatives
JP3015702B2 (ja) イミダゾール誘導体及びそれらの薬剤として許容される酸付加塩及びその製造法並びにそれらを有効成分とする抗潰瘍剤
US4810712A (en) Bicyclic lactams, processes for their use, and formulations containing these compounds
EP0135767A1 (en) Benzazepine derivatives, pharmaceutical compositions containing them and processes for the preparation of such compounds and compositions
US3974165A (en) Hypotensive agents
JP3269658B2 (ja) フェノール誘導体
JPS63130531A (ja) トロンボキサンａ↓２又は関連プロスタノイド収縮物質により誘起される疾病の治療及び予防用の医薬組成物
JPH0616638A (ja) ピリジン化合物およびその医薬用途
US4598149A (en) 3-amino-2-hydroxypropyl of pyrimidin-4-one useful as antihypertensive, cardioprotective, antiarrythmic, and antianginal agents
JPH0543548A (ja) Ｎ−（３−ピリジルアルケニル）スルホンアミド誘導体およびこれを含有する医薬製剤