HUT67852A - New benzocycloheptenes, and benzoxepines, pharmaceutical compositions containing them and process for producing them - Google Patents

New benzocycloheptenes, and benzoxepines, pharmaceutical compositions containing them and process for producing them Download PDF

Info

Publication number
HUT67852A
HUT67852A HU9402302A HU9402302A HUT67852A HU T67852 A HUT67852 A HU T67852A HU 9402302 A HU9402302 A HU 9402302A HU 9402302 A HU9402302 A HU 9402302A HU T67852 A HUT67852 A HU T67852A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
dimethyl
pyridyl
oxide
dihydro
benzoxepine
Prior art date
Application number
HU9402302A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9402302D0 (en
Inventor
Daniel Guerrier
Jean-Jacques Berthelon
Michel Brunet
Marc Noblet
Philippe Durbin
Trong Nghia Luong
Original Assignee
Merck Patent Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent Gmbh filed Critical Merck Patent Gmbh
Publication of HU9402302D0 publication Critical patent/HU9402302D0/hu
Publication of HUT67852A publication Critical patent/HUT67852A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/57—Nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/04—Ortho-condensed systems
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Epoxy Resins (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

A találmány tárgya új, a kálium csatornák aktiválásában farmakológiai hatással rendelkező heterociklusos vegyűletek.
A kálium csatornák aktivátorai vagy a kálium agonisták a sejt membrán kálium csatornáit aktiváló tulajdonsággal rendelkeznek azáltal, hogy ezeket a csatornákat nyitják, illetve ezek nyitását késleltetik. Ez a membránon át ionos mozgást eredményez és többek között a szabad sejten belüli Ca++ ionok, amelyek a símaizmú rostok relaxációját okozzák, csökkenését eredményezi.
Ezen terápiái lehetőség következtében a kálium agonistákhoz nagy reményeket fűznek. A leginkább tanulmányozott területek között a leggyakrabban említettek az arteriális magasvérnyomás, angina és asztma. A kálium csatornák aktivátorainak kiterjedt családjait ismerték már fel relaxációs tulajdonságaik következtében.
A benzopirán-származékok egy családja a szakterületen sok publikációnak a tárgya. Ezek a vegyületek az (A) általános képlettel írhatók le.
Az EP-0 076 075 számú szabadalmi leírásban olyan (A) általános képletű vegyületeket ismertetnek, amelyek képletében az (a) általános képletű csoport jelentése egy pirrolidoncsoport. A DE-3 726 261 számú szabadalmi leírásban olyan (A) általános képletű vegyületeket ismertetnek, ahol (a) jelentése egy piridoncsoport.
Egy másik benzopirán család a (B) általános képlettel írható le; ilyen vegyületeket ismertetnek az EP-0 298 452 számú szabadalmi leírásban. A WO-89/11477 számú közzétett nem- 3 zetközi bejelentés és az EP-0 360 131 számú szabadalmi bejelentés (C) általános képletű benzoxepinekre vonatkozik, ahol a képletben
X jelentése nitrogéntartalmú gyűrű, amely a benzoxepinek
5-helyzetében nitrogénatomon keresztül kapcsolódik, mint például az első hivatkozás esetében 2-oxo-l-pirrolidinil- és 2-oxo-l-piridil-csoport, és a második hivatkozás esetében 2-oxo-l-piridil-csoport vagy
4-fluor-benzoil-amino-csoport.
R3, R4, R5 és Rg jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport és
Rl és R2 jelentése hidrogénatom vagy nitril-, aril-szulfonilvagy nitrocsoport.
Kísérleti munkánk során új, benzocikloheptén- vagy benzoxepin-gyűrű-rendszert tartalmazó vegyületeket találtunk, amelyek a kálium csatornák aktiválásában jelentős hatással rendelkeznek. A találmány tárgya (I) általános képletű vegyületek, ezek N-oxidjai és gyógyszerészetileg elfogadható sói, ahol a képletben
X jelentése -0- vagy >CHR, ahol
R jelentése hidrogénatom vagy Ri~el együtt egy kötést képez;
Rl, R2, R3 és R4 jelentése azonosan vagy eltérően hidrogénatom vagy 1-7 szénatomos alkilcsoport, vagy Rí R-el egy kötést alakíthat ki;
R5 jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport vagy R5 Ry-el együtt egy kötést vagy >0 csoportot jelent;
Rg jelentése (b) általános képletű csoport, ahol
R10 és Rn jelentése a kapcsolódó szénatommal együtt egy adott esetben aromás mono- vagy biciklusos nitrogéntartalmú 3-11-tagú heterociklusos csoport, amely egy vagy két nitrogénatomot tartalmaz, és adott esetben a szénatomokon 1-7 kővetkező csoporttal helyettesítve van: hidroxil-, nitro-, ciano-, 1-7 szénatomos alkil- vagy 1-7 szénatomos alkoxicsoport, és a heterociklusos gyűrűben lévő nitrogénatomok legalább egyike N-oxid formában lehet;
R7 jelentése hidrogénatom vagy hidroxil-, 1-7 szénatomos alkoxi- vagy 1-7 szénatomos acil-oxi-csoport, vagy R5 és R7 együtt egy kötést vagy >0 csoportot képez;
Rg és Rg jelentése azonosan vagy eltérően hidrogén- vagy halogénatom vagy hidroxil-, nitro-, ciano-, trifluor-metil-, trifluor-metoxi-, pentafluor-etil-, 1-7 szénatomos alkil-, 1-7 szénatomos alkoxi-, (1-7 szénatomos alkil)-tio-, (1-7 szénatomos acil)-tio-, (1-7 szénatomos alkil)-szulfonil- vagy (1-7 szénatomos alkil)-szulfinil—csoport, vagy (c), (d) vagy (e) általános képletű csoport, ahol
R12 r13 jelentése azonosan vagy eltérően hidrogénatom vagy 1-7 szénatomos alkilcsoport, vagy
Rg és Rg jelentése 6-10 szénatomos aril-, (6-10 szénatomos aril)-szulfonil- vagy (6-10 szénatomos aril)-szulfinil-csoport, amely adott esetben 1-6 következő
- 5 szubsztituenssel szubsztituálva lehet: halogénatom, hidroxil-, nitro-, ciano-, karboxil-, karbamoil-, trifluor-metil-, trifluor-metoxi-, pentafluor-etil-, 1-7 szénatomos alkil-, 1-7 szénatomos alkoxi-, (1-7 szénatomos alkil)-tio-, (1-7 szénatomos acil)— tio-, (1-7 szénatomos alkil)-szulfonil- vagy (1-7 szénatomos alkil)-szulfinil-csoport, vagy
Rg és Rg jelentése azonosan vagy eltérően 3-11-tagú, 1-4 heteroatomot tartalmazó heterociklusos csoport, ahol a heteroatomok azonosan vagy eltérően 0, S és N lehet, és amely heterociklusos csoport adott esetben 1-6 következő szubsztituenssel szubsztituálva lehet: halogénatom, hidroxil-, nitro-, ciano-, karboxil-, karbamoil-, trifluor-metil-, trifluor-metoxi-, pentafluor—etil-, 1-7 szénatomos alkil-, 1-7 szénatomos alkoxi-, (1-7 szénatomos alkil)-tio-, (1-7 szénatomos acil)-tio—, (1-7 szénatomos alkil)-szulfonil- vagy (1-7 szénatomos alkil)-szulfinil-csoport, vagy
Rg és Rg együttesen egy -(CH2)n - általános képletű csoportot alkot, ahol n értéke 1-6, vagy
Rg és Rg együtt egy 3-11 tagú 1-4 heteroatomot tartalmazó heterociklusos gyűrűt képez, ahol a heteroatomok azonosan vagy eltérően 0, S és N lehet, és amely heterociklusos csoport adott esetben 1-6 következő szubsztituenssel szubsztituálva lehet: halogénatom, hidroxil-, nitro-, ciano-, karboxil-, karba moil-, trifluor-metil-, trifluor-metoxi-, pentafluor—etil-, 1-7 szénatomos alkil-, 1-7 szénatomos alkoxi-, (1-7 szénatomos alkil)-tio-, (1-7 szénatomos acil)-tio-, (1-7 szénatomos alkil)-szulfonil- vagy (1-7 szénatomos alkil)-szulfinil-csoport.
Leírásunkban 1-7 szénatomos alkilcsoport alatt
1-7 szénatomot tartalmazó lineáris vagy elágazó szénláncú csoportot értünk, mint például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, terc-butil-, izobutil-, pentil-, hexil- vagy heptilcsoport.
Leírásunkban 1-7 szénatomos alkoxicsoport alatt
1-7 szénatomos lineáris vagy elágazó szénláncú csoportot értünk, mint például metoxi-, etoxi-, propoxi-, butoxi-, pentoxi-, hexil-oxi- vagy heptil-oxi-csoport.
Leírásunkban (1-7 szénatomos acil)-oxi-csoport alatt olyan csoportot értünk, ahol az 1-6 szénatomos lineáris vagy elágazó szénláncú alkilcsoport egy karbonil-oxi- funkcionális csoporthoz kapcsolódik, mint például acetoxi- vagy propionil—oxi-csoport.
Leírásunkban (1-7 szénatomos alkil)-tio-csoport alatt olyan csoportot értünk, amelyben az 1-7 szénatomos lineáris vagy elágazó szénláncú alkilcsoport egy kénatomhoz kapcsolódik, mint például metil-tio-, etil-tio-, propil-tio-, butil—tio-, pentil-tio-, hexil-tio- vagy heptil-tio-csoport.
Leírásunkban (1-7 szénatomos alkil)-szulfonil-csoport alatt olyan csoportot értünk, amelyben az 1-7 szénatomos lineáris vagy elágazó szénláncú alkilcsoport egy -SO2- szulfonil—csoporthoz kapcsolódik, mint például metil-szulfonil-, • · · · ··· * *··«« · · · ♦··· · · ··· ··
- 7 etil—szulfonil-, propil-szulfonil-, butil-szulfonil-, pentilszulfonil-, hexil-szulfonil- vagy heptil-szulfonil-csoport.
Leírásunkban (1-7 szénatomos alkil)-szulfinil-csoport alatt olyan csoportot értünk, amelyben az 1-7 szénatomos lineáris vagy elágazó szénláncú alkilcsoport egy -S0- szulfinil-csoporthoz kapcsolódik, mint például metil-szulfinil-, etil—szulfinil-, propil-szulfinil-, butil-szulfinil-, pentil—szulfinil-, hexil-szulfinil- vagy heptil-szulfinil-csoport.
Leírásunkban 6-10 szénatomos arilcsoport alatt monovagy biciklusos karbociklusos aromás csoportot értünk, mint például fenil-, naftil- vagy indenilesöpört.
Halogénatom alatt fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomot értünk.
A 3-11 atomot tartalmazó heterociklusos csoport, amely
1-4 heteroatomot tartalmaz, ami 0, S vagy N lehet, lehet aromás vagy nem-aromás, monociklusos vagy biciklusos csoport, mint például piridil-, imidazolil-, furil-, tetrahidrofuril-, furazanil-, tienil-, aziridinil-, oxiranil-, azetidinil-, kinolil-, tetrahidrokinolil- vagy tetrazolilcsoport.
Abban az esetben, ha Rg és R9 együtt egy 3-11-tagú heterociklusos csoportot képez, amely 1-4 azonos vagy eltérő heteroatomot tartalmaz, amely heteroatom lehet 0, S és N, ezek jelentése főleg a fenilcsoporttal együtt, amelyhez kapcsolódnak, kinolil-, izokinolil-, benzimidazolil-, benzofuril-, benzotienil- vagy benzoxadiazolilcsoport.
Rg jelentésére különösen a következő csoportokat említjük meg: 2-piridil-, 2-piridil-N-oxid-, 3-piridil-, 3-piridil-N-oxid-, 4-piridil-, 3-hidroxi-4-piridil-, 2-pirimidil-, • ·
- 8 2-pirimidil-N-oxid-, 6-pirimidil-, 6-pirimidil-N-oxid-, 2-kinolil-, 2-kinolil-N-oxid-, 1-izokinolil- és 1-izokinolil-N—oxid-csoport, amely csoportok a szénatomokon 1-3 kővetkező szubsztituenssel adott esetben helyettesítve lehetnek: hidroxil-, nitro-, ciano-, 1-7 szénatomos alkil- és 1-7 szénatomos alkoxicsoport.
Az (I) általános képletű vegyületek fiziológiailag elfogadható sói lehetnek fémekkel, mint például nátriummal, káliummal, kalciummal vagy magnéziummal kialakított sók, vagy szerves savakkal, mint például oxálsawal, fumársawal, maleinsawal, citromsavval, metánszulfonsawal vagy tej savval kialakított sók.
Az (I) általános képletű vegyületek N-oxidjai olyan vegyületek, amelyekben az Rg csoport egy vagy több nitrogénatomja oxidált formában van.
Transz terminológiával jelöljük azokat a vegyűleteket, amelyek gyűrűben lévő aszimmetrikus szénatomján lévő két szubsztituens a gyűrű központi síkjának akármelyik oldalán lehet, és cisz terminológiával jelöljük azokat a vegyűleteket, amelyiknél a két szubsztituens a gyűrű központi síkjának ugyanazon az oldalán helyezkedik el.
Előnyösek azok a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében X jelentése oxigénatom.
Továbbá előnyösek azok a vegyületek, amelyekben
R1 és R2 jelentése hidrogénatom és/vagy R5 jelentése hidrogénatom.
Előnyösek azok a vegyületek is, amelyekben R7 jelentése hidrogénatom vagy hidroxil-, metoxi- vagy acetoxicsoport.
- 9 A találmány szerinti vegyületek körébe tartozó első előnyös vegyületcsalád (II) általános képlettel jellemezhető, ahol a képletben
X jelentése 0 vagy >CH-R, és
R, R5, Rg, R7, Rg és R9 jelentése a fentiekben megadottakkal azonos.
A (II) általános képletű vegyület 4- és 5-szénatomja együtt vagy egymástól függetlenül királis központot jelenthet. A találmány szerinti vegyületek származékai, mint például optikai izomerjei, racemátjai, cisz- vagy transz-származékai, enantiomerjei és diasztereoizomerei is a találmányunk tárgykörébe tartoznak.
A (II) általános képletű előnyös vegyületek közül különösen a következő vegyületeket emeljük ki:
3,3-dimetil-5-(2-piridil-N-oxid)-2,3,4,5-tetrahidro-l-benzoxepin—5—ol;
7-fluor-3,3-dimetil-5-(2-piridil-N-oxid)-2,3,4,5-tetrahidro-1-benzoxepin—5—ol;
7- bróm-3,3-dimetil-5-(2-piridil-N-oxid)-2,3,4,5-tetrahidro-l-benzoxepin—5—ol;
8- bróm-3,3-dimetil-5-(2-piridil-N-oxid)-2,3,4,5-tetrahidro-l-benzoxepin—5—ol;
7-bróm-3,3-dimetil-5-(3-piridil-N-oxid)-2,3,4,5-tetrahidro-1-benzoxepin—5—ol;
5-acetil-oxi-7-bróm-3,3-dimetil-5-(2-piridil-N-oxid)-2,3,4,5-
-tetrahidro-1-benzoxepin;
7-bróm-4,5-epoxi-3,3-dimetil-5-(2-piridil-N-oxid)-2,3,4,5-tetrahidro-1-benzoxepin;
- 10 * · · • · · • · ·· · • « · · · • · · • ··« ··· • · · • ··· ··
7-bróm-5-metoxi-3,3-dimetil-5-(2-piridil-N-oxid)-2,3,4,5-tetrahidro-l-benzoxepin,·
7-etil-3,3-dimetil-5-(2-piridil-N-oxid)-2,3,4,5-tetrahidro-l-benzoxepin-5-ol;
7- metoxi-3,3-dimetil-5-(2-piridil-N-oxid)-2,3,4,5-tetrahidro-l-benzoxepin-5-ol;
3.3- dimetil-7-(1-metil-propil)-5-(2-piridil-N-oxid)-2,3,4,5-tetrahidro-l-benzoxepin-5-ol;
3.3- dimetil-5-(2-piridil-N-oxid)-7-trifluor-metil-2,3,4,5-tetrahidro-l-benzoxepin-5-ol;
3.3- dimetil-5-(2-piridil-N-oxid)-7-trifluor-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-l-benzoxepin-5-ol;
3.3- dimetil-7-fenil-5-(2-piridil-N-oxid)-2,3,4,5-tetrahidro-l-benzoxepin-5-ol;
8- klór-7-fluor-3,3-dimetil-5-(2-piridil-N-oxid)-2,3,4,5-tetrahidro-l-benzoxepin-5-ol;
3.3- dimetil-5-(3-piridil-N-oxid)-7-trifluor-metil-2,3,4,5-tetrahidro-l-benzoxepin-5-ol;
6.8- diklór-3,3-dimetil-5-(2-piridil-N-oxid)-2,3,4,5-tetrahidro-l-benzoxepin-5-ol;
7.8- diklór-3,3-dimetil-5-(2-piridil-N-oxid)-2,3,4,5-tetrahidro-l-benzoxepin-5-ol;
7.8- diklór-3,3-dimetil-5-(2-piridil-N-oxid)-2,3,4,5-tetrahidro-l-benzoxepin-5-ol;
7.9- dimetoxi-3,3-dimetil-5-(2-piridil-N-oxid)-2,3,4,5-tetrahidro-l-benzoxepin-5-ol;
7,8-diklór-3,3-dimetil-5-(3-piridil-N-oxid)-2,3,4,5-tetrahidro-l-benzoxepin-5-ol.
A találmány szerinti vegyületek körébe tartozó második előnyös vegyületcsalád a (III) általános képlettel jellemezhető, ahol a képletben
X jelentése -0- vagy >CH-R, és
R, Rg, R3 és R9 jelentése a fentiekben megadottakkal azonos.
A (III) általános képletű előnyös vegyületek köréből megemlítjük a következő vegyületeket:
3.3- dimetil-5-(2-piridil-N-oxid)-2,3-dihidro-l-benzoxepin;
7-fluor-3,3-dimetil-5-(2-piridil-N-oxid)-2,3-dihidro-l-benzoxepin;
7-bróm-3,3-dimetil-5-(2-piridil-N-oxid)-2,3-dihidro-l-benzoxepin;
7- klór-3,3-dimetil-5-(2-piridil-N-oxid)-2,3-dihidro-l-benzoxepin;
8- bróm-3,3-dimetil-5-(2-piridil-N-oxid)-2,3-dihidro-l-benzoxepin;
7-bróm-3,3-dimetil-5-(3-piridil-N-oxid)-2,3-dihidro-l-benzoxepin;
3,3,7-trimetil-5- (2-piridil-N-oxid)-2,3-dihidro-l-benzoxepin;
7-etil-3,3-dimetil-5-(2-piridil-N-oxid)-2,3-dihidro-l-benzoxepin;
3.3- dimetil-7-(1-metil-propil)-5-(2-piridil-N-oxid)-2,3-dihidro-l-benzoxepin;
7-izopropil-3,3-dimetil-5-(2-piridil-N-oxid)-2,3-dihidro-l-benzoxepin;
7-metoxi-3,3-dimetil-5-(2-piridil-N-oxid)-2,3-dihidro-l-benzoxepin;
·· · ··♦· «··· «· • · · · · · • · · 9 ··· ··* • ···· · · · · ···· · · ··· · ·
3.3- dimetil-5-(2-piridil-N-oxid)-7-trifluor-metil-2,3-dihidro-l -benzoxepin;
3.3- dimetil-5-(2-piridil-N-oxid)-8-trifluor-metil-2,3-dihidro-l -benzoxepin ;
3.3- dimetil-5-(2-piridil-N-oxid)-7-trifluor-metoxi-2,3-dihidro-l -benzoxepin;
3.3- dimetil-7-metil-szulfinil-5- (2-piridil)-2,3-dihidro-l-benzoxepin;
3.3- dimetil-7-metil-szulfonil-5-(2-piridil)-2,3-dihidro-l-benzoxepin;
3.3- dimetil-7-metil-szulfonil-5-(2-piridil-N-oxid)-2,3-dihidro-l-benzoxepin;
7- ciano-3, 3-dimetil-5-(2-piridil-N-oxid)-2,3-dihidro-l-benzoxepin;
8- ciano-3,3-dimetil-5-(2-piridil-N-oxid)-2,3-dihidro-l-
-benzoxepin;
3.3- dimetil-5-(2-piridil-N-oxid)-7-pentafluor-etil-2,3-dihidro-1-benzoxepin;
3.3- dimetil-7-fenil-5-(2-piridil-N-oxid)-2,3-dihidro-l-benzoxepin;
3.3- dimetil-7-nitro-5-(4-nitro-2-piridil-N-oxid)-2,3-dihidro-1-benzoxepin;
7.8- diklór-3,3-dimetil-5-(3-piridil-N-oxid)-2,3-dihidro-
-1-benzoxepin;
6.8- diklór-3,3-dimetil-5-(2-piridil-N-oxid)-2,3-dihidro-
-1-benzoxepin;
7.9- diklór-3,3-dimetil-5-(2-piridil-N-oxid)-2,3-dihidro-1-benzoxepin;
• · • ••4 « ··♦* ·«·· « *
8,9-diklór-3,3-dimetil-5-(2-piridil-N-oxid)-2,3-dihidro-
-1-benzoxepin;
7.8- diklór-3,3-dimetil-5-(2-piridil-N-oxid)-2,3-dihidro-
-1-benzoxepin;
7.8- difluor-3,3-dimetil-5-(2-piridil-N-oxid)-2,3-dihidro-
-1-benzoxepin;
9-etil-7-fluor-3,3-dimetil-5-(2-piridil-N-oxid)-2,3-dihidro-
-1-benzoxepin;
8-ciano-3,3,7-trimetil-5-(2-piridil-N-oxid)-2,3-dihidro-
-1-benzoxepin;
7- ciano-3,3,8-trimetil-5-(2-piridil-N-oxid)-2,3-dihidro-
-1-benzoxepin;
7.8- dimetoxi-3,3-dimetil-5-(2-piridil-N-oxid)-2,3-dihidro-
-1-benzoxepin;
8- klór-7-fluor-3,3-dimetil-5-(2-piridil-N-oxid) -2,3-dihidro-
-1-benzoxepin;
3.3- dimetil-5-(2-piridil-N-oxid)-2,3,7,8,9,10-hexahidro-l-l-naf t[2,3-b]oxepin;
8-ciano-3,3-dimetil-l-(2-piridil-N-oxid)-4,5-dihidro-3H-
-benzo[4,3-f]cikloheptén;
3.3- dimetil-5-(2-piridil-N-oxid)-2,3-dihidro-l-benzoxepin-
-7-karboxamid;
3.3- dimetil-7-fenil-szulfonil-5-(2-piridil-N-oxid) - 2,3-di- hidro-1-benzoxepin;
7- klór-8-etil-3,3-dimetil-5-(2-piridil-N-oxid)-2,3-dihid- ro-1 -benzoxepin ,·
8- bróm-3,3-dimetil-l- (2-piridil-N-oxid) -3H-benzo [f ] ciklohepta-1,4-dién.
• · · · · · * * · « ··· ··· • ····· · · · ···· · · · ·« ··
- 14 A találmány szerinti vegyületeket a következő módon állíthatjuk elő:
a) egy (IV) általános képletű ketont, ahol a képletben X, Rí, R2 R3 és R4 jelentése a fentiekben megadottakkal azonos, és
R5', Rg' és Rg' jelentése adott esetben védett Rg, Rg és Rg jelentésénél a fentiekben megadott csoport, egy (V) általános képletű szerves fémvegyülettel reagáltatunk, ahol a képletben
Rg' jelentése (b) általános képletű csoport, ahol
R10 és R11 a közbenső szénatommal együtt egy adott esetben aromás, mono- vagy biciklusos nitrogéntartalmú, 3-11-tagú heterociklusos csoport, amely csoport egy vagy két nitrogénatomot tartalmaz, és amely csoport a szénatomokon adott esetben 1-7 csoporttal, szükséges esetben védett következő csoporttal helyettesítve lehet: hidroxil-, nitro-, ciano-, 1-7 szénatomos alkilvagy 1-7 szénatomos alkoxicsoport; és
b) a védőcsoportokat eltávolítjuk (VI) általános képletű vegyület előállítására, ahol a képletben
X, Rí, R2, R3, R4, R5, Rg, Rg és Rg jelentése a fentiekben megadottakkal azonos;
és adott esetben cl) az ily módon kapott (VI) általános képletű vegyületet egy (VII) általános képletű reaktánssal, ahol a képlet ben ···· * ·»··»··· ·· * · ♦ · • · · ··· ··· ···· ♦ » · » • * ··· ·«
- 15 r14 jelentése 1-7 szénatomos alkil- vagy 1-7 szénatomos acilcsoport, és
Y jelentése távozó csoport, reagáltatjuk olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében
R7 jelentése 1-7 szénatomos alkoxi-, vagy (1-7 szénatomos acil)-oxi-csoport;
vagy c2) egy b) lépésben kapott (VI) általános képletű vegyületet egy sav vagy egy sav-klorid jelenlétében dehidratálunk, olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében
X, Rí, R2, R3, R4, R5, R6/ r8 θθ r9 jelentése a fentiekben megadottakkal azonos;
és adott esetben
d) a c2) lépésben kapott (I) általános képletű vegyü- letet egy peroxiddal reagáltatjuk olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R5 és R7 együttesen egy -0- csoportot képez;
és adott esetben
e) a b) lépésben kapott (VI) általános képletű vegyületet vagy a cl) , c2) vagy d) lépésben kapott (I) általános képletű vegyületet egy oxidálószerrel reagáltatjuk a megfelelő N-oxid vegyület kialakítására;
és/vagy adott esetben
f) egy b) lépésben kapott (VI) általános képletű ve- gyületet vagy egy cl), c2) vagy d) lépésben kapott (I) általános képletű vegyületet egy gyógyszerészetileg elfogadható ♦ *· ·
- 16 szervetlen vagy szerves savval a megfelelő sóvá alakítunk.
Az a) reakciólépésben egy, a fentiekben definiált (IV) általános képletű vegyületet előnyösen egy LiR'g általános képletű szerves lítiumvegyülettel, ahol a képletben R'g jelentése a fentiekben megadottakkal azonos, reagáltatjuk.
A LiR'g általános képletű vegyületeket a technika állásában járatos szakemberek számára ismert módon állíthatjuk elő, mint például egy R'gBr általános képletű vegyület, ahol R'g jelentése a fentiekben megadottakkal azonos, és n-butil—lítium reagáltatásával. A reakciót egy szerves oldószerben, mint például dietil-éterben vagy tétrahidrofuránban, adott esetben hexametil-foszforamid vagy 1,3-dimetil-imidazolidon jelenlétében -110 °C és az oldószer, vagy az oldószerelegy visszafolyató hűtővel történő forralásának megfelelő hőmérséklet közötti hőmérsékleten, 4-24 óra alatt játszatjuk le.
Abban az esetben, ha a (IV) vagy (V) általános képletű vegyület -OH csoportokat tartalmaz, akkor ezek a csoportok, a technika állásában járatos szakemberek számára ismert hidroxil funkcionális védőcsoportokkal, mint például SiMe3 vagy SiMe3—(terc-Bu)-csoporttal védve vannak.
Az a) reakciólépést egy inért szerves oldószerben, mint például dietil-éterben, tetrahidrofuránban vagy hexánban, -78 és -20 °C közötti hőmérsékleten játszatjuk le, majd ezután a reakcióelegybe egy híg savat adunk, hogy a képződött lítium- alkoxid—komplexből az alkoholt felszabadítsuk.
A b) lépésben a védőcsoportok eltávolítását vizes közegben egy savval történő kezeléssel végezzük, vagy egy flu17 ·· • ··· • · ···<
·«·· ·«·· «» * ♦ « * · ·· r a ·· orid, mint például tetrabutil-ammónium-fluorid alkalmazásával tétrahidrofuránban -20 és 100 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 25 °C hőmérsékleten.
A cl) lépésben a távozó Y csoport halogénatom vagy alkil- vagy aril-szulfonil-oxi-csoport, előnyösen mezil—oxi— vagy tozil-oxi-csoport.
Előnyösen egy sav-halogenidet vagy egy alkil-halogenidet alkalmazunk egy Lewis-bázis jelenlétében egy oldószerben, mint például dimetil-formamidban.
A c2) lépésben a víz eltávolítását előnyösen savas közegben, egy szerves oldószer, mint például benzol, toluol vagy xilol jelenlétében végezzük, ahol a sav előnyösen p-toluolszulfonsav vagy kénsav.
A sav tartalmazhat egy sav-kloridot, mint például metánszulfonsav-kloridot, egy oldószer, mint például kloroform, diklór-metán vagy diklór-etán jelenlétében.
A reakciót előnyösen az oldószer visszafolyató hűtővel történő forralásának megfelelő hőmérsékleten játszatjuk le.
A d) reakciólépést egy peroxid, előnyösen egy persav, mint például perecetsav, perbenzoesav, perftálsav vagy 3-klór—perbenzoesav jelenlétében játszatjuk le. A peroxidot az oxidálni kívánt vegyülettől függően 1-4 ekvivalens mennyiségben alkalmazhatjuk. Oldószerként előnyösen vizet, ecetsavat vagy klórozott oldószereket, mint például diklór-metánt, kloroformot vagy diklór-etánt alkalmazunk. A reakciót előnyösen -20 °C és az oldószer visszafolyató hűtő alkalmazásával történő forralásának megfelelő hőmérsékleten játszatjuk le.
Az e) reakciólépést oxidálószer, előnyösen egy, a fen18 tiekben említett persav, mint például 3-klór-perbenzoesav jelenlétében egy oldószerben, mint például diklór-metánban játszatjuk le.
Az előállított ketonokat az alábbiakban definiáljuk:
7-bróm-3,3-dimetil-2,3,4,5-tetrahidro-l-benzoxepin-5-on Forráspont: 117-121 °C/53,2 Pa;
7-klór-3,3-dimetil-2,3,4,5-tetrahidro-l-benzoxepin-5-on Forráspont: 80-100 °C/66,5 Pa;
7-ciano-3,3-dimetil-2,3,4,5-tetrahidro-l-benzoxepin-5-on Olvadáspont: 114 °C;
7-etil-3,3-dimetil-2,3,4,5-tetrahidro-l-benzoxepin-5-on Forráspont: 97-104 °C/39,9 Pa;
7-fluor-3,3-dimetil-2,3,4,5-tetrahidro-l-benzoxepin-5-on Forráspont: 102-108 °C/53,2 Pa;
7-izopropil-3,3-dimetil-2,3,4,5-tetrahidro-l-benzoxepin-5-on Forráspont: 112-122 °C/53,2 Pa;
7-metoxi-3,3-dimetil-2,3,4,5-tetrahidro-l-benzoxepin-5-on Forráspont: 122-126 °C/33,25 Pa;
3,3-dimetil-2,3,4,5-tetrahidro-l-benzoxepin-5-on
Forráspont: 90 °C/103,4 Pa;
3,3,7-trimetil-3,3-dimetil-2,3,4,5-tetrahidro-l-benzoxepin-5-on Forráspont: 90-104 °C/53,2 Pa;
-(1-metil-propil)-3,3-dimetil-2,3,4,5-tetrahidro-l-benzoxepin-5-on
Forráspont: 115-120 °C/53,2 Pa;
7-metil-tio-3,3-dimetil-2,3,4,5-tetrahidro-l-benzoxepin-5-on
Forráspont: 125-135 °C/79,8 Pa;
7-pentafluor-etil-3,3-dimetil-2,3,4,5-tetrahidro-l-benzoxe19 pin-5-on
7-fenil-3,3-dimetil-2,3,4,5-tetrahidro-l-benzoxepin-5-on Forráspont: 135-140 °C/26,6 Pa;
7-fenil-tio-3,3-dimetil-2,3,4,5-tetrahidro-l-benzoxepin-5-on
7-trifluor-metoxi-3,3-dimetil-2,3,4,5-tetrahidro-l-benzoxepin-5-on
Forráspont: 135-138 °C/2128 Pa;
7- trifluor-metil-3,3-dimetil-2,3,4,5-tetrahidro-l-benzoxepin-5-on
Forráspont: 80-100 °C/133 Pa;
8- bróm-3,3-dimetil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo[f]ciklohep- tén-l-on
Olvadáspont: 94 °C;
8-bróm-3,3-dimetil-2,3,4,5-tetrahidro-l-benzoxepin-5-on
Forráspont: 108-112 °C/39,9 Pa;
8- trifluor-metil-3,3-dimetil-2,3,4,5-tetrahidro-l-benzoxepin-5-on
Forráspont: 85-110 °C/39,9 Pa;
9- bróm-3,3-dimetil-2,3,4,5-tetrahidro-l-benzoxepin-5-on
Olvadáspont: 86 °C;
7-(2-metil-propil)-3,3-dimetil-2,3,4,5-tetrahidro-l-benzoxepin-5-on
Forráspont: 128-138 °C/53,2 Pa;
7-(2-metil-propil)-3,3-dimetil-2,3,4,5-tetrahidro-l-benzoxepin-5-on
Forráspont: 128-136 °C;
7-bróm-8-metil-3,3-dimetil-2,3,4,5-tetrahidro-l-benzoxepin-5-on : ···: í··· .·· • · · · ··♦ ··« .:., ··:· : ·..·
Forráspont: 120-130 °C/53,2 Pa;
6.8- diklór-3,3-dimetil-2,3,4,5-tetrahidro-l-benzoxepin-5-on
Forráspont: 120 °C/106,4 Pa;
7.8- diklór-3,3-dimetil-2,3,4,5-tetrahidro-l-benzoxepin-5-on
Olvadáspont: 94 °C;
7.9- diklór-3,3-dimetil-2,3,4,5-tetrahidro-l-benzoxepin-5-on
Forráspont: 120-130 °C/79,8 Pa;
8.9- diklór-3,3-dimetil-2,3,4,5-tetrahidro-l-benzoxepin-5-on;
7-klór-8-etil-3,3-dimetil-2,3,4,5-tetrahidro-l-benzoxepin-5-on
Forráspont: 108-112 °C/53,2 Pa;
7-klór-3,3,8-trimetil-2,3,4,5-tetrahidro-l-benzoxepin-5-on
Forráspont: 115-122 °C/53,2 Pa;
7.8- difluor-3,3-dimetil-2,3,4,5-tetrahidro-l-benzoxepin-5-
-on
Olvadáspont: 84 °C;
7-fluor-3,3-dimetil-2,3,4,5-tetrahidro-l-benzoxepin-5-on
Forráspont, olvadáspont: 82 °C;
7-fluor-9-etil-3,3-dimetil-2,3,4,5-tetrahidro-l-benzoxepin-5-on
Forráspont: 102-106 °C/79,8 Pa;
7.8- dimetoxi-3,3-dimetil-2,3,4,5-tetrahidro-l-benzoxepin-
-5-on
Olvadáspont: 110 °C;
7-metil-8-bróm-3,3-dimetil-2,3,4,5-tetrahidro-l-benzoxepin-5-on • V · *··· «... ·· ♦ · .
. ... * ··· ··· .:.. *·:· : ...» ·..·
- 21 Forráspont: 125-130 °C/66,5 Pa;
7.8- diklór-3,3-dimetil-2,3,4,5-tetrahidro-l-benzoxepin-5-on
Olvadáspont: 95 °C;
3.3- dimetil-2,3,4,5,7,8,9,10-oktahidro-l-naft[2,3-b]oxepin-
-5-on
Forráspont: 135-150 °C/53,2 Pa;
7- (2-metil-propil)-3,3-dimetil-2,3,4,5-tetrahidro-l-benzoxe- pin-5-on
Forráspont: 128-136 °C;
8- klór-3,3-dimetil-7-trifluor-metil-2,3,4,5-tetrahidro-l-benz- oxepin-5-on
Olvadáspont: 80 °C;
7- bróm-8-klór-3,3-dimetil-2,3,4,5-tetrahidro-l-benzoxepin-
-5-on
Olvadáspont: 94 °C;
3.3- dimetil-8-fenil-tio-2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo[f]ciklo-- heptán—1-on;
7.8- diklór-3,3-dimetil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo[f]ciklo- heptán—1-on
Olvadáspont: 74 °C;
8- bróm-4,4-dimetil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo[f]ciklo-heptán-
-1-on;
8-bróm-3,3-dimetil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo[f]ciklo-heptán-1-on
Olvadáspont: 94 °C;
A (IV) általános képletű ketonokat (VIII) általános képletű savak ciklizálásával állíthatjuk elő, ahol a képletben
Rl, R2, R3, R4, R5, Rs r9 jelentése a fentiekben t
- 22 *·.:
• · · ···· ·· *··· ···» VC • · · • ··· v·· • · · ·· ··· megadottakkal azonos,
Guy Fontaine által Annáién dér Chemie, 1968, 3. kötet, 180. oldal irodalmi helyen benzoxepinek fenoxi-butánsavak ciklizálásával történő előállítására ismertetett módszer szerint. A ciklizálást foszforsav jelenlétében vagy foszforsav és egy szerves oldószer, mint például xilol, toluol vagy benzol, elegy jelenlétében vagy Friedel-Crafts reakcióval alumínium—klorid és a megfelelő 4-fenoxi-butánsav-, 4-fenil-tio-butánsav- vagy 5-fenil—pentánsav kloridjának a reakciójával egy oldószerben, mint például szén-diszulfidban vagy nitro-benzolban kivitelezzük.
Egyéb szintetikus reakcióutakat, mint például Dieckmann kondenzációs reakciókat is alkalmazhatunk.
Az X helyében -0- csoportot tartalmazó (VIII) általános képletű savakat oly módon állíthatjuk elő, hogy egy (IX) általános képletű vegyületet, ahol a képletben Rg és R9 jelentése a fentiekben megadottakkal azonos, egy (X) általános képletű vegyülettel, ahol Rl, R2, R3, R4 és R5 jelentése a fentiekben megadottakkal azonos, reagáltatunk Reppe W. által az Annáién dér Chemie, 1955, 595 könyv, 158-244. oldal irodalmi helyen ismertetett módszer szerint.
A reakciót butanolban, nátrium-hidroxid jelenlétében végzett melegítéssel kivitelezzük.
A (VIII) általános képletű savakat oly módon is előállíthatjuk, hogy egy fentiekben definiált (IX) általános képletű fenolt egy (XI) általános képletű vegyülettel, ahol a • ···· ···· · ••·· ♦··· ·· • · · • ··· • · · · • ··· ·· képletben
Rlf R2, R3, R4 és R5 jelentése a fentiekben megadottakkal azonos,
A jelentése halogénatom, és
B jelentése rövid szénláncú alkil- vagy fenilcsoport, egy oldószerben, mint például DMF-ben kálium-karbonát jelenlétében vagy acetonban kálium-karbonát és kálium-jodid jelenlétében reagáltatunk.
X helyében >CHR általános képletű csoportot tartalmazó (VIII) általános képletű savakat a Mathur K. C. és Singh V.P. által a Proc. Natl. Acad. Sci. India Sect A, 1981, 51 (2), 177. és 180. oldal irodalmi helyen ismertetett módszer szerint állíthatjuk elő, vagy Klaus Michael és Mohr Peter által az EP-0 315 071 számú szabadalmi leírásban ismertetett következő módszer szerint:
a) egy (XII) általános képletű vegyületet egy (XIII) vagy (XIV) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol a képletekben
Rlf R2, R3, R4 és R5 jelentése a fentiekben megadottakkal azonos,
A jelentése halogénatom,
B jelentése rövid szénláncú alkil- vagy fenilcsoport, alumínium-klorid jelenlétében egy oldószerben, mint például szén-diszulfidban vagy nitro-benzolban, vagy oldószer nélkül.
A rakcióban (XV) általános képletű vegyületet kapunk, ahol a képletben
Rj, R2, R3, R4, R5, R8/ r9 és B jelentése a fentiekben megadottakkal azonos;
»
b) egy kapott (XV) általános képletű vegyületet hidrolizálunk vagy bázikus közegben, mint például nátrium-hidroxidban, kálium-hidroxidban vagy nátrium-hidrogén—karbonátban, például víz/alkohol közegben, vagy savas közegben, egy (XVI) általános képletű vegyület előállítására, ahol a képletben
Rj, R2, R3, R4, R5, Rs r9 jelentése a fentiekben megadottakkal azonos; és
c) a kapott (XVI) általános képletű vegyület karbonil funkciós csoportját Wolff-Kishner reakcióval redukáljuk, feleslegben lévő hidrazin és erős bázis, mint például kálium—hidroxid jelenlétében dietilén-glikolban vagy poli(etilénglikol)-bán magas hőmérsékleten.
A (VIII) általános képletű savak körébe tartozó előállított savak fizikai jellemzőit az alábbiakban adjuk meg:
4-fenoxi-3,3-dimetil-butánsav Forráspont: 130 °C/13,3 Pa;
4-(4-bróm-fenoxi)-3,3-dimetil-butánsav
Forráspont: 154-162 °C/53,2 Pa;
4-(4-klór-fenoxi)-3,3-dimetil-butánsav
Forráspont: 130-145 °C/53,2 Pa;
4-(4-fluor-fenoxi)-3,3-dimetil-butánsav
Forráspont: 128-134 °C/53,2 Pa;
4- (4-metil-fenoxi)-3,3-dimetil-butánsav
Forráspont: 130-136 °C/53,2 Pa;
4-(4-etil-fenoxi)-3,3-dimetil-butánsav • · ·
- 25 Forráspont: 132-136 °C/53,2 Pa;
4-(4-izopropil-fenoxi) - 3,3-dimetil-butánsav
Forráspont: 130-142 °C/53,2 Pa;
4-[(4-(1-metil-propil)-fenoxi]-3,3-dimetil-butánsav
Forráspont: 155-165 °C/53,2 Pa;
4-(4-metoxi-fenoxi)-3,3-dimetil-butánsav
Olvadáspont: 69 °C;
4-(4-trifluor-metoxi-fenoxi)-3,3-dimetil-butánsav
Forráspont: 100-120 °C/53,2 Pa;
4-(4-metil-tio-fenoxi) - 3,3-dimetil-butánsav
Forráspont: 150-170 °C/106,4 Pa;
4-(4-fenil-fenoxi)-3,3-dimetil-butánsav
Olvadáspont: 124 °C;
4- (3-bróm-fenoxi) -3,3-dimetil-butánsav
Forráspont: 140-160 °C/106,4 Pa;
4-(3,5-diklór-fenoxi) -3,3-dimetil-butánsav
Forráspont: 130-150 °C/53,2 Pa;
4-(3,4-diklór-fenoxi) -3,3-dimetil-butánsav
Olvadáspont: 66 °C;
4-(2,4-diklór-fenoxi) -3,3-dimetil-butánsav
Forráspont: 150-150 °C/66,5 Pa;
4-(2,3-diklór-fenoxi) -3,3-dimetil-butánsav
Forráspont: 130-160 °C/66,5 Pa;
4-(3,4-difluor-fenoxi) -3,3-dimetil-butánsav
Forráspont: 110-134 °C/53,2 Pa;
-(3-kiór-4-fluor-fenoxi)-3,3-dimetil-butánsav
Forráspont: 130-145 °C/53,2 Pa;
4-(2-etil-4-fluor-fenoxi)-3,3-dimetil-butánsav • ·
- 26 Forráspont: 123-136 °C/53,2 Pa;
4- (3,4-dimetoxi-fenoxi)-3,3-dimetil-butánsav
Forráspont: 150-170 °C/53,2 Pa;
4-(4-bróm-3-metil-fenoxi)-3,3-dimetil-butánsav
Forráspont: 130-135 °C/53,2 Pa;
4-(3-bróm-4-metil-fenoxi)-3,3-dimetil-butánsav
Forráspont: 155-160 °C/53,2 Pa;
4-(5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil-oxi)-3,3-dimetil-butánsav Olvadáspont: 85 °C;
4-[4-(2-metil-propil)-fenoxi]-3,3-dimetil-butánsav
Forráspont: 160-180 °C/665 Pa;
4-(4-klór-3-etil-fenoxi)-3,3-dimetil-butánsav
Forráspont: 160-166 °C/53,2 Pa;
4-(4-klór-3-metil-fenoxi)-3,3-dimetil-butánsav
Forráspont: 150-158 °C/53,2 Pa;
4- (4-bróm-3-klór-fenoxi)-3,3-dimetil-butánsav
Forráspont: 150-170 °C/53,2 Pa;
5- (4-bróm-fenil)-3,3-dimetil-pentánsav
Olvadáspont: 72 °C;
5-(3,4-diklór-fenil)-3,3-dimetil-pentánsav;
5-(4-bróm-fenil)-4,4-dimetil-pentánsav
Olvadáspont: 106-108 °C.
A találmány szerinti vegyületek kiváló tulajdonságokkal rendelkeznek a kálium csatornák aktiválásában és erőteljes relaxációs hatással vannak a simaizmokra. Ennek megfelelően a találmány szerinti vegyületek a légzőrendszeri rendellenességeknél bronchodilátorként alkalmazhatók, különösen asztma elleni és a felső légutak eldugulása elleni szerként. A • · · * · * • * · · ··· ··· • ····· · · * ···· · · ♦·· · ·
- 27 találmány szerinti vegyűletek előnyösen alkalmazhatók magas vérnyomás szabályozásában és a gasztrointesztinális traktus, az uterus, az urináris traktus, és az urináris traktus simaizomzatának összehúzódásában lévő rendellenességek, valamint inkontinencia kezelésében. A vegyűletek különösen hatásosak a magas vérnyomástól eltérő kardiovaszkuláris rendellenességek kezelésében, mint például kardiális elégtelenség, angina pectoris, agyi és perifériális érrendszeri elváltozások és tüdővel kapcsolatos magas vérnyomás kezelésében. Ezek vegyűletek továbbá hajhullás kezelésében is aktívak.
A kálium csatornák aktiválására kifejtett hatást a légcső simaizmú sejtjéből a rubidium-86 kioldási sebességének mérésével határozzuk meg Allén S. L. által a Br. J. Pharmac., 1986 87, 117-127. oldal és 89. 395-405. oldal irodalmi helyeken ismertetett módszer szerint.
Tengerimalac légcsövéből in vitro rubidium-86 kioldási sebessége
250-600 g testtömegű, hímnemű tengerimalacokat elkábítunk és a nyaki véna bevágásával vértelenítünk. A légcsövet gyorsan kiszabadítjuk és in situ tisztítjuk. Az eltávolított részeket oxigénnel telített módosított Krebs-Henseleit (M.K.H.) oldatban tartjuk. Amikor az összes légcsövet eltávolítottuk, ezeket simaizomban dúsítjuk. A légcsövet 37 °C hőmérsékleten M.K.H.-t tartalmazó kristályosító csészébe helyezzük, és O2/CO2 árammal öblítjük. Az izomszalag mindkét oldalán óvatosan két, egymástól 1 mm-re lévő hosszirányú bevágást készítünk. A légcsöveket ezután 30 percen át 30 ml M.K.H.-t tartalmazó főzőpohárban egyensúlyi állapotba hozzuk, majd rudi• · · • · · • · · · · · · • · · • · · · ·
- 28 bium-86 radioaktív terhelést adunk hozzá. Az egész művelet alatt állandó és folyamatos gázáramot tartunk fenn.
A főzőpohárban lévő oldatot ezután egy másik 25 ml oxigénnel telített M.K.H.-oldattal helyettesítjük, és 125 μθϊ B^Rb hatásának tesszük ki 3 órán át. A légcsöveket kétszer egymás után, körülbelül 100 ml M.K.H.-t tartalmazó oldatot tartalmazó főzőpohárban 3 percen át mossuk.
A légcsöveket egyenként 10 ml térfogatú eldobható kémcsövekbe vezetjük be. A kémcsöveket a légcsövek bemerítése előtt 30 másodperccel 4 ml oxigénnel telített M.K.H.-oldattal töltjük fel. Ezután a légcsöveket 5 percen át merítjük az oldatba, és 10 percen át ötször átöblítjük, majd 3 percen át kioldási műveletnek vetjük alá. A csövek első csoportját használjuk az alapkioldás becslésére: ezek 10 μΐ tiszta DMSO-t és 4 ml M.K.H.-t tartalmaznak. A csövek második csoportjában a mintát a vizsgálandó termék koncentrátúrnával hozzuk érintkezésbe hétszer, 3 perces időszakaszon át. A terméket 40,1 mmol tiszta DMSO-t tartalmazó anyaoldatok formájában alkalmazzuk, amely oldatokat ezután ugyanezzel az oldószerrel hígítjuk és 4 ml M.K.H.-bán 10 μΐ oldatot tartalmazó vizsgálati anyagot állítunk elő. A Cerenkov hatás alapján mérjük a sugárzó anyag mennyiségét.
A termék hatásos koncentrációját, ami az a koncentráció, amelynél az alapkioldási sebesség 25%-kal nő (EC25%) meghatározzuk .
A jelzett anyag kioldási sebességét százalékban fejezzük ki oly módon, hogy az 1 perc alatt kioldott mennyiséget a vizsgálati idő alatt kioldott összes anyagmennyiséghez viszo» · • · · nyitjuk.
Az EC25%-t lineáris regresszióval számítjuk a következő összefüggésből: a termék jelenlétében mért maximális kioldás és az alapkioldás arányát, mint a koncentráció logaritmusának függvényét adjuk meg.
A találmány szerinti reprezentatív vegyületekre kapott eredményeket az 1. táblázatban foglaljuk össze.
1. táblázat
A találmány szerinti vegyületek aktiváló hatása a kálium csatornákra
Vegyület 86Rb kioldás EC25% (μπιοί)
91. 1,1
100 . 2,0
104 . 0,7
109 . 1,8
111. 0,8
A hörgőtágító hatást in vivő mérjük Konzett H. és
Rossler R. álta az Arch. Exp. Pathol. Pharmak., 1940, 195, 7174. oldal és Duhault J. és társai által az Arzneim. Forsch./Drug. rés., 1987, 37. 1353-1362. oldal irodalmi helyeken ismertetett módszer szerint.
• · ·
- 30 Hörgőtágító hatás mérése
400-500 g testtömegu Dukin-Hartley tengerimalacokat Konzett és Rossler által ismertetett módszer szerint preparálunk. Az állatokat intraperitoneálisan uretán injekcióval (1,5 g/kg) érzéstelenítjük, és légcsőmetszést készítünk a mesterséges lélegeztetéshez (45 ciklus/perc; légző térfogat 10 ml/kg).
Az állatokat lélegeztető pumpához csatlakoztatjuk, amelyet 1 ml szállító térfogat/100 g tengerimalac testtömeg szállításra állítunk be. A lélegeztető berendezés egy nyomásérzékelőn keresztül egy rekorderhez csatlakozik.
A nyaki vénába az i.v. injekció számára egy katétert helyezünk.
Gallamin és propanolol i.v. injekciót adunk be. A tüdőnyomás 30 percen át tartó stabilizálódása után 10 percenként i.v. hisztamin injekciót adunk a reprodukálhatóság eléréséig, majd ekkor az utolsó görcs után 10 perccel a vizsgálandó vegyületet beinjekciózzuk. A termék bevitele után 5 és 15 perccel, a hisztamint meghatározzuk, és az 50%-os gátláshoz szükséges hatásos dózist számítjuk.
A találmány szerinti reprezentatív vegyületekre kapott eredményeket a 2. táblázatban foglaljuk össze.
2. táblázat
A találmány szerinti vegyületek hörgőtágító hatása
Vegyület Hörgőgörcs ED5Q mg/kg
5 nercnél 15 nercnél
91. 0,100 -
100 . 0,069 0,101
104 . 0,038 0,210
109. 0, 086 0,331
111. 0,049 0,100
114 . 0,040 0,300
118 . 0,150 0,200
119 . 0,310 0,530
A találmány szerinti vegyületek aktívak ember és állatok, különösen emlősök, mint például kutyák, tengerimalacok, nyulak, patkányok és egér esetében.
A találmány szerinti vegyületek nem toxikusak.
Fentieken kívül a találmány tárgya gyógyszerészeti készítmény, amely hatóanyagként egy, a fentiekben definiált találmány szerinti vegyületet tartalmaz gyógyszerészetileg megfelelő hordozóanyaggal együttesen.
Ezek a gyógyszerészeti készítmények orális, intravénás, intraarteriális, kután, vagy intesztinális adagolási formában, illetve aeroszol készítmények formájában adagolhatok. Ezek az új gyógyszerészeti készítmények hosszantartó hatásúak a beadagolás! módtól függetlenül.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyülete·· · ···· ···· ·· • · · · · · • « · · «·· ··· « ····· · · · ···· · · ··· ·♦
- 32 két a gyógyszerészeti készítményben kombinálhatjuk gyógyszerészeti segédanyagokkal, izesítőanyagokkal és festékekkel, amelyek megfelelők a megfelelő forma kialakításához, mint például tabletták kialakításához. A találmány szerinti készítményeket továbbá kialakíthatjuk liposzómás mikrokapszulás vagy nanokapszulás formájú készítmények, vagy bevont tabletták, zselatin kapszulák, oldatok, injektálható oldatok, kúpok, aeroszolok vagy krémek formájában. A gyógyszerészeti segédanyag lehet például mikrokristályos cellulóz, laktóz, polividon, keményítő, nátrium-glikolát, talkum vagy magnézium—sztearát. A liposzómás vagy mikrokapszulás forma kialakításában alkalmazható segédanyagok lehetnek poli(alkil-ciano—akrilát)-ok vagy foszfolipidek.
A tabletták bevonását kivitelezhetjük adalékanyagok, mint például hidroxi-propil-metil-cellulóz, különböző akril polimerék, propilén-glikol és titán-dioxid adalékanyag alkalmazásával .
Az orális adagolásra szánt készítmények tartalmazhatnak mesterséges izesítőanyagokat és édesítőszereket, mint például cukrot vagy aszpartámot.
Az injektálható oldat formájú készítményeket kialakíthatjuk vízzel, amely stabilizálószereket, szolubilizálószereket, mint például nátrium-kloridot, mannitolt és szorbitolt, és/vagy az injektálható oldatokhoz szükséges puffereket tartalmazza .
A kúp formájú készítmények segédanyagként fél-szintetikus glicerideket tartalmazhatnak.
A krém formájú készítmények többek között nem-ionos ·· · ·♦«*···· * · • · · · · · • · · · ··· · · · • ····· · · · ···· · · · · · ··
- 33 felületaktív anyagokat tartalmazhatnak.
Az aeroszol formájú készítmények a hatóanyagot mikronizált formában tartalmazzák, és ezenkívül tartalmaznak egy felületaktív anyagot, mint például szorbitán-trioleátot egy hordozógázban, mint például CFC-11- és -12-ben vagy bármilyen egyéb megfelelő hordozógázban.
A találmány szerinti vegyületeket alkalmazhatjuk bármilyen egyéb terápiái célra alkalmas hatóanyaggal kombinációban, mint például diuretikumokkal, béta-blokkolókkal, PAF-aceter antagonistákkal, TxA2 antagonistákkal, konvertáló enzim inhibitorokkal, béta-adrenerg inhibitorokkal és antiarritmiás szerekkel.
A hatóanyag napi dózisa egy vagy többszöri beadagolásnál, 0,0001 - 100 mg/kg testtömeg, előnyösen 0,001 - 1 mg/kg testtömeg közötti lehet. Megjegyezzük, hogy ezeket a határértékeket szükséges esetben túl lehet lépni.
A találmány szerinti készítményt egy tablettára és egy zselatin kapszulára vonatkozó formálási példán keresztül mutatjuk be.
Tabletta készítmény:
91. képletű vegyület 5 mg
Mikrokristályos cellulóz 90 mg
Laktóz 144 mg
Keményítő nátrium-glikolát 10 mg
Magnézium-sztearát 1 mq
250 mg ···· ···· * · • ···
Zselatin kapszula: - 34 -
111. képletű vegyület 10 mg
Mikrokristályos cellulóz 109 mg
Laktóz 100 mg
Keményítő 30 mg
Magné z ium-s z tearát 1 mq
250 mg
A találmány szerinti vegyületeket a következő, nem korlátozó jellegű, példákban mutatjuk be. Az ^H-NMR-spektrumok megadásánál a szakirodalomban szokásos rövidítéseket alkalmazzuk.
1. példa
7-Bróm-3,3-dimetil-5-(2-piridil)-2,3,4,5-tetrahidro—1-benzoxepin-5-ol (1) képletű vegyület; összegképlet: Ci7HigBrNC>2; molekulatömeg: 348,239.
ml (0,15 mól) hexánban és 200 ml vízmentes dietil—éterben oldott 1,6 mól/1 n-butil-lítiumot száraz nitrogéngáz áramban -78 °C hőmérsékletre lehűtünk. Az oldatba 1 óra alatt 100 ml dietil—éterben oldott 14,3 ml (0,15 mól) 2-bróm-piridint adunk, majd a reakcióelegyet további fél órán át -78 °C hőmérsékleten kevertetjük.
A reakcióelegybe ezután 1 óra alatt 150 ml vízmentes benzolt és 13,5 g (0,05 mól) 7-bróm-3,3-dimetil-2,3,4,5-tetrahidro-l-benzoxepin-5-ont tartalmazó oldatot adagolunk -78 °C hőmérsékleten. A kapott reakcióelegy kevertetését • · · ········ · · • « * · · · • ·· · · · · ··· • ····« · · · ···· · · ··· ··
- 35 -78 °C hőmérsékleten 1,5 órán át és -15 °C hőmérsékleten órán át folytatjuk. A reakcióelegybe ezután csepegtetőtölcséren keresztül 100 ml jéghideg vizet csepegtetünk, majd az extrakciót dietil-éterrel kivitelezzük. A szerves fázist vízzel mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfáton vízmentesítjük. Az oldatot vákuum alkalmazásával bepároljuk. Barna színű, olajos anyagot kapunk.
A termék jellemzői:
sárga színű, szilárd anyag; 14 g; olvadáspont: 124-128 °C; hexán,· hozam: 80%.
IR-spektrum (cm-1): 3340, 2950, 1595, 1580;
1H-NMR-spektrum (CDCI3) δ (ppm): 8,50 (1H, dd, J = 4,5 Hz),
7,20 (6H, m) , 5,75 (1H, S), 4,08 (1H, d, J = 11 Hz),
3,80 (1H, d, J = 11 Hz), 2,34 (1H, d, J = 13,5 Hz),
1,66 (1H, d, J = 13,5 Hz), 1,06 (3H, s), 0,86 (3H, s)
Elemanalizis a fenti összegképletre:
számított: C=58,63%, H=5,21%, Br=22,95%, N=4,02%, 0=9,14%;
talált: C=58,56%, H=5,28%, Br=22,95%, N=4,02%.
Ugyanennek az eljárásnak az alkalmazásával a következő vegyületeket állítjuk elő:
7-Klór-3,3-dimetil-5-(2-piridil)-2,3,4,5-tetrahidro—1—benzoxepin-5-ol (2) képletű vegyület; összegképlet: C]_7H1gClNO2; molekulatömeg: 303,788.
A termék jellemzői:
tisztítás: kromatográfiás módszerrel, eluens: CH2CI2; olvadáspont: 118 °C; hexán; hozam: 83%.
IR-spektrum (cm-1): 3340, 2950, 1595, 1570;
- 36 ·· ···· « · • · · · • ·· • · • ·
-J-H-NMR-spektrum (CDCI3) δ (ppm) : 8,54 (1H, dd, J = 1,5 Hz),
7,22 (6H, m), 5,75 (1H, S), 4,11 (1H, d, J = 11 Hz),
3,85 (1H, d, J = 11 Hz), 2,37 (1H, d, J = 13,5 Hz),
1,71 (1H, d, J = 13,5 Hz), 1,07 (3H, S) , 0,88 (3H, s)
7-Fluor-3,3-dimetil-5- (2-piridil) -2,3,4,5 -tetrahidro—1—benzoxepin-5-ol (3) képletű vegyület; összegképlet: C17H13FNO2;
molekulatömeg: 287,333.
A termék jellemzői:
olvadáspont: 110 °C; hexán; hozam: 64%.
IR-spektrum (cm’1): 3320, 2960, 1595, 1580;
1-H-NMR-spektrum (CDCI3) δ (ppm) ·. 8,50 (1H, dd, J = 4,5 Hz) ,
7,05 (6H, m), 5,65 (1H, s), 4,05 (1H, d, J = 12 Hz),
3,80 (1H, d, J = 12 Hz), 2,42 (1H, d, J = 14 Hz), 1,75 (1H, d, J = 14 Hz), 1,09 (3H, s), 0,88 (3H, s).
3,3-Dimetil-5-(2-piridil)-2,3,4,5-tetrahidro—1- —benzoxepin-5-ol (4) képletű vegyület; összegképlet: C17H19NO2; molekulatömeg: 269,343.
A termék jellemzői:
tisztítás: szilikagélen kromatográfiás módszerrel, eluens:
CH2CI2; olajos anyag; hozam: 87%.
IR-spektrum (cm-1): 3360, 1595, 1580;
1H-NMR-spektrum (CDCI3) δ (ppm): 8,46 (1H, dd, J = 4,5 Hz),
7,15 (6H, m), 5,75 (1H, m), 4,15 (1H, d, J = 12 Hz),
3,85 (1H, d, J = 12 Hz), 2,37 (1H, d, J = 13,5 Hz),
1,70 (1H, d, J = 13,5 Hz), 1,10 (3H, s), 0,92 (3H, s).
«· · ·»»·»··· ·· • · · * · · • « · · ··· ··· • ♦ · · · · · · ♦ . ·····♦·····
3,3,7-Trimetil-5-(2-piridil)-2,3,4,5-tetrahidro—1- —benzoxepin-5-ol (5) képletű vegyület; összegképlet: C17H21NO2;
molekulatömeg: 283,369.
A termék jellemzői:
olvadáspont: 126 °C; hexán; hozam: 66%.
IR-spektrum (οω’1): 3310, 2960, 1595, 1575, 1500;
1H-NMR-spektrum (CDCI3) δ (ppm): 8,52 (1H, dd, J = 4,5 Hz),
7,05 (6H, m) , 5,63 (1H, m) , 4,07 (1H, d, J = 11 Hz),
3,85 (1H, d, J = 11 Hz) , 2,41 (1H, d, J = 13,5 Hz),
2,10 (3H, S) , 1,74 (1H, d, J = 13,5 Hz), 1,09 (3H, s) ,
0, 88 (3H, s) .
7-Etil-3,3-dimetil-5-(2-piridil)-2,3,4,5-tetrahidro—1—benzoxepin-5-ol (6) képletű vegyület; összegképlet: C17H23NO2; molekulatömeg: 297,396.
A termék jellemzői:
tisztítás: szilikagélen kromatográfiás módszerrel, eluens:
diklór-metán/metanol (98:2); olvadáspont: 84 °C; hexán;
hozam: 76%.
IR-spektrum (cm-1): 3350, 2970, 1595, 1565, 1500;
7-Izopropil-3,3-dimetil-5-(2-piridil)-2,3,4,5-tetrahidro—1—benzoxepin- 5 -ol (7) képletű vegyület; összegképlet: C2oH25N02»' molekulatömeg: 311,423.
A termék jellemzői:
olvadáspont: 72 °C; tisztítás: kristályosítás pentánból;
hozam: 72%.
4· » ···« ···· ·· • · · · l · • ·· · · · · ··· • ····· · · · ···· * · ··· ··
IR-spektrum (cm 1) : 3310, 2960, 1595, 1585, 1495;
1H-NMR-spektrum (CDC13) ö (ppm): 8,50 (1H, m), 7,53 (1H, m),
6,91 (5H, m) , 5,63 (1H, S), 4,10 (1H, d, J = 11 Hz),
3,82 (1H, d, J = 11 Hz) , 2,68 (1H, m), 2,38 (1H, d,
13,5 Hz) , 1,70 (1H, d, 13,5 Hz), 1,02 (12H, m) .
3,3-Dimetil-7-(1-metil-propil)-5-(2-piridil)-2,3,4,5—tetrahidro—1-benzoxepin-5-ol (8) képletű vegyület; összegképlet: C21H27NO2;
molekulatömeg: 325,450.
A termék jellemzői:
tisztítás: szilikagélen kromatográfiás módszerrel, eluens:
diklór-metán/heptán (80:20); hozam: 33%.
IR-spektrum (cm-1): 3370, 2970, 1600, 1580, 1500;
1H-NMR-spektrum (CDCI3) ö (ppm): 8,46 (1H, m)
5,65 (1H, s), 4,09 (1H, d, J = 11 Hz)
J = 11 Hz), 2,35 (1H, d, J = 13,5 Hz)
1,65 (1H, d, J = 13,5 Hz), 1,06 (14H, f
I f
7,05 (6H, m) ,
3,79 (1H, d,
2,22 (1H, m) ,
m) .
7-Metoxi-3,3-dinétil-5-(2-piridil)-2,3,4,5—tetrahidro—1-benzoxepin-5-ol (9) képletű vegyület; összegképlet: Ci8H21NO3'· molekulatömeg: 299,369.
A termék jellemzői:
tisztítás: szilikagélen kromatográfiás módszerrel, eluens:
diklór-metán/metanol (95:5); olvadáspont: 98 °C; hexán;
hozam: 68%.
IR-spektrum (crn-1); 3270, 2970, 1595, 1575, 1500;
^H-NMR-spektrum (CDCI3) δ (ppm): 8,50 (1H, dd, J = 4,5 Hz),
7,05 (6H, m), 5,53 (1H, s), 3,89 (2H, s), 3,55 (3H,
s), 2,42 (1H, d, J = 13,5 Hz), 1,76 (1H, d, J = 13,5
Hz), 1,04 (3H, s) , 0,80 (3H, s).
3,3-Dimetil-5-(2-piridil)-7-trifluor-metoxi-2,3,4,5- —tetrahidro—1—benzoxepin-5-ol (10) képletű vegyület; összegképlet: CigH], qf3n03 ; molekulatömeg: 353,340.
A termék jellemzői:
tisztítás: szilikagélen kromatográfiás módszerrel, eluens:
diklór-metán; olvadáspont: 76 °C; heptán; hozam: 62%.
IR-spektrum (cm 3): 3290, 2950, 1590, 1485;
1H-NMR-spektrum (CDCI3) δ (ppm): 8,52 (1H, m),
5,78 (1H, s), 4,16 (1H, d, J = 11 Hz),
J = 11 Hz), 2,39 (1H, d, J = 13,5 Hz),
7,13 (6H, m)
3,84 (1H, d,
1,73 (1H, d,
J = 13,5 Hz), 1,10 (3H, s), 0,90 (3H, s).
3,3-Dimetil-7-metil-tio-5-(2-piridil)-2,3,4,5—tetra- hidro—1—benzoxepin-5-ol (11) képletű vegyület; összegképlet: CigH2iNO2S;
molekulatömeg: 315,435.
A termék jellemzői:
Forráspont: 180 °C/26 Pa; hozam: 69%.
IR-spektrum (cm-1): 3340, 2970, 1595, 1575;
XH-NMR-spektrum (CDCI3) δ (ppm): 8,53 (1H, m), 7,23 (6H, m) ,
5,70 (1H, s), 4,10 (1H, d, J = 11 Hz), 3,81 (1H, d,
J = 11 Hz), 2,36 (1H, d, J = 14 Hz), 2,25 (3H, s) ,
1,71 (1H, d, J = 14 Hz), 1,09 (3H, s), 0,89 (3H, s).
3,3-Dimetil-7-fenil-5-(2-piridil)-2,3,4,5-tetrahidro—1—benzoxepin-5-ol (12) képletű vegyület; összegképlet: C23H23NO2;
,··. ; ···: :··· • · · V ··· • ···· · · *··· · · ··· molekulatömeg: 345,440.
A termék jellemzői:
tisztítás: szilikagélen kromatográfiás módszerrel, eluens: diklór-metán; olvadáspont: 140-150 °C; heptán; hozam: 95%. IR-spektrum (cm-1): 3290, 2930, 1600;
l-H-NMR-spektrum (CDCI3) δ (ppm) : 8,50 (1H, m) , 7,22 (11H, m) ,
5,82 (1H, m), 4,20 (1H, d, J = 11 Hz), 3,89 (1H, d,
J = 11 Hz), 2,41 (1H, d, J = 14 Hz), 1,75 (1H, d,
J = 14 Hz), 1,13 (3H, s), 0,95 (3H, s).
8-Bróm-3,3-dimetil-5-(2-piridil)-2,3,4,5—tetrahidro—1—benzoxepin-5-ο1 (13) képletű vegyület; összegképlet: C^HpgBrNC^; molekulatömeg: 348,239.
A termék jellemzői:
tisztítás: szilikagélen kromatográfiás módszerrel, eluens: diklór-metán; olvadáspont: 110 °C; kristályosítás hexánból; hozam: 85%.
IR-spektrum (cm’1): 3300, 2950, 1595, 1565, 1480;
l-H-NMR-spektrum (CDCI3) δ (ppm): 8,55 (1H, m) , 7,55 (1H, dd,
J = 1,5 Hz), 5,87 (1H, m), 4,20 (1H, d, J = 11 Hz),
3,90 (1H, d, 11 Hz), 2,37 (1H, d, J = 13,5 Hz), 1,71 (1H, d, J = 13,5 Hz), 1,12 (3H, s) , 0,92 (3H, s) .
6,8-Diklór-3,3-dimetil-5-(2-piridil)-2,3,4,5-tetrahidro—1—benzoxepin-5-ol (14) képletű vegyület; összegképlet: C17H17CI2NO2; molekulatömeg: 338,233.
A termék jellemzői:
olvadáspont: 156 °C; heptán; hozam: 76%.
·· 5 « »4 • · * • »»·· ···· ·
4» ··· ·
• ·
IR-spektrum (cm-1): 3350, 3060, 2950, 1585, 1550;
1H-NMR-spektrum (CDCI3) δ (ppm): 8,49 (1H, m), 7,12 (5H, m),
5,81 (1H, s), 4,16 (1H, d, J = 10,5 Hz), 3,92 (1H, d,
J = 10,5 Hz), 2,12 (1H, d, J = 14 Hz), 1,52 (1H, d,
J = 14 Hz), 1,19 (3H, s) , 0,98 (3H, s) .
7,8-Diklőr-3,3-dimetil-5-(2-piridil)-2,3,4,5-tetrahidro—1—benzoxepin-5-ol (15) képletű vegyület; összegképlet: C17H17CI2NO2; molekulatömeg: 338,233.
A termék jellemzői:
olvadáspont: 128 °C; heptán,· hozam: 73%.
IR-spektrum (cm-1): 3350, 2970, 1595, 1585, 1550;
1H-NMR-spektrum (CDCI3) δ (ppm): 8,51 (1H, m), 7,35 (3H, m),
7,08 (1H, s) , 6,83 (1H, s), 5,77 (1H, S) , 4,12 (1H, d,
J = 11 Hz) f 3, 83 (1H, d, J = 11 Hz) , 2,34 (1H, d, J =
13,5 Hz) , 1, 70 (1H, d, J = 13,5 Hz) , 1,06 (3H, S) ,
0,88 (3H, s)
7,9-Diklór-3,3-dimetil-5-(2-piridil)-2,3,4,5-tetrahidro—1—benzoxepin-5-ol (16) képletű vegyület; összegképlet: C17H17CI2NO2; molekulatömeg: 338,233.
A termék jellemzői:
tisztítás: szilikagélen kromatográfiás módszerrel, eluens:
diklór-metán; hozam: 83%.
IR-spektrum (cm-1): 3300, 2950, 1590, 1570, 1560;
1H-NMR-spektrum (CDCI3) δ (ppm): 8,52 (1H, m) , 7,25 (5H, m) ,
5,70 (1H, s), 4,00 (2H, s), 2,39 (1H, d, J = 14 Hz),
1,76 (1H, d, J = 14 Hz), 1,05 (3H, s) , 0,86 (3H, s) .
•••v {··· • »99
9 • ··· ·» ··* • ·
8,9-Diklór-3,3-dimetil-5-(2-piridil)-2,3,4,5-tetra- hidro—1—benzoxepin-5-ol (17) képletű vegyület; összegképlet: C17H17CI2NO2;
molekulatömeg: 338,233.
A termék jellemzői:
sárga, olajos anyag; hozam: 37%.
IR-spektrum (cm-1): 3300, 2960, 1595, 1585, 1560;
1H-NMR-spektrum (CDCI3) δ (ppm) : 8,52 (1H, m) , 7,15 (5H, m) ,
5,76 (1H, s), 4,07 (2H, s), 2,37 (1H, d, J = 13,5 Hz),
1,72 (1H, d, J = 13,5 Hz), 1,10 (3H, s), 0,90 (3H, s).
7,8-Difluor-3,3-dimetil-5-(2-piridil)-2,3,4,5-tetrahidrolbenzoxepin-5-ol (18) kepletu vegyület; osszegkeplet: C17H17F2NO2; molekulatömeg: 305,324.
A termék jellemzői:
olvadáspont: 93 °C; kristályosítás pentánból; hozam: 61%.
IR-spektrum (cm--1·): 3320, 2990, 1H-NMR-spektrum (CDCI3) δ (ppm)
6,84 (4H, m), 5,71 (1H,
3,83 (1H, d, J = 11 Hz)
1,70 (1H, d, J = 13,5 E
1600, 1575, 1505;
: 8,52 (1H, m), 7,61 (1H, m),
s), 4,08 (1H, d, J = 11 Hz), , 2,35 (1H, d, J = 13,5 Hz),
z), 1,06 (3H, s), 0,87 (3H, s).
8-Klór-7 -fluor-3,3-dimetil-5-(2-piridil)-2,3,4,5—tetrahidro—1—benzoxepin-5-ol (19) képletű vegyület; összegképlet: C17H17FNO2; molekulatömeg: 321,778.
A termék jellemzői:
olvadáspont: 100 °C; hexán; hozam: 77%.
IR-spektrum (cm-1): 3310, 2965, 1595, 1585, 1485;
• · ·
- 43 1H-NMR-spektrum (CDCI3) δ (ppm): 8,55 (1H, m), 7,61 (1H, m),
7,10 (3H, m) , 6,63 (1H, d) , 5,70 (1H, s) , 4,08 (1H, d, J = 6 Hz), 3,83 (1H, d, J = 6 Hz), 2,40 (1H, d, J =
13,5 Hz), 1,75 (1H, d, J = 13,5 Hz), 1,08 (3H, s) ,
0,86 (3H, s) .
9-Etil-7-fluor-3,3-dimetil-5-(2-piridil)-2,3,4,5-tetrahidro—1—benzoxepin-5-ol (20) képletű vegyület; összegképlet: Ci9H22FNO2»’ molekulatömeg: 315,387.
A termék jellemzői:
olvadáspont: 100 °C; kristályosítás pentánból; hozam: 68%.
IR-spektrum (cm-1): 3260, 2965, 1590;
1-H-NMR-spektrum (CDCI3) δ (ppm): 8,53 (1H, m) , 7,04 (5H, m) ,
5,45 (1H, S) , 3,85 (2H, s) , 2,70 (2H, q) , 2,40 (1H, d,
J = 13,5 Hz) , 1,75 (1H, d, J = 13,5 Hz), 1,19 (3H, t) ,
1,02 (3H, S) , 0,78 (3H, s) .
7,8-Dimetoxi-3,3-dimetil-5-(2-piridil)-2,3,4,5-tetrahidro—1—benzoxepin-5-ol (21) képletű vegyület; összegképlet: C19H23NO4; molekulatömeg: 329,395.
A termék jellemzői:
tisztítás: szilikagélen kromatográfiás módszerrel, eluens: diklór-metán/metanol (98:2); olvadáspont: 90 °C; kristályosítás heptánból; hozam: 63%.
IR-spektrum (cm-1): 3370, 2950, 1610, 1590, 1505;
1H-NMR-spektrum (CDCI3) δ (ppm): 8,52 (1H, m) , 7,56 (1H, m) ,
7,06 (3H, m), 6,54 (1H, S) , 6,31 (1H, s), 5,50 (1H, m), 4,08
(1H, d, J = 10 Hz) , 3,81 (3H, s), 3,80 (1H, d, J = 10
- 44 Hz), 3,55 (3H, s), 2,38 (1H, d, J = 13 Hz), 1,73 (1H, d, J = 13 Hz), 1,08 (3H, s), 0,85 (3H, s).
7-Bróm-3,3,8-trimetil-5-(2-piridil)-2,3,4,5-tetrahi drο—1—b en z oxep in-5-ο1 (22) képletű vegyület; összegképlet: CigH2oBrNO2;
molekulatömeg: 362,266.
A termék jellemzői:
tisztítás: szilikagélen kromatográfiás módszerrel, eluens: diklór-metán; olvadáspont: 147 °C; kristályosítás hexánból; hozam: 63%.
IR-spektrum (cm-1): 3360, 2970, 1595, 1570, 1540;
4H-NMR-spektrum (CDCI3) δ (ppm) : 8,54 (1H, m), 7,60 (1H, m) ,
7,05 (4H, m) , 5,70 (1H, m), 4,10 ( 1H, d, J = 11 Hz),
3,81 (1H, d, 11 Hz), 2,35 (1H, d, J = 13, 5 Hz) , 2,27
(3H, S) , 1,69 (1H, d, J = 13,5 Hz) , 1,07 (3H, s) , 0,88
(3H, s) .
8-Bróm-3,3,7-trimetil-5-(2-piridil)-2,3,4,5-tetrahidro—1—ben.zoxepin-5-ol (23) képletű vegyület; összegképlet: CigH20BrNO2/’ molekulatömeg: 362,266.
A termék jellemzői:
tisztítás: szilikagélen kromatográfiás módszerrel, eluens: diklór-metán; olvadáspont: 129 °C; kristályosítás hexánból; hozam: 70%.
IR-spektrum (cm’1): 3320, 2950, 1595, 1560;
1H-NMR-spektrum (CDCI3) δ (ppm): 8,52 (1H, m), 7,55 (1H, m) ,
7,14 (1H, S), 7,04 (2H, m), 6,62 (1H, s), 5,64 (1H,
s), 4,05 (1H, d, J = 11 Hz), 3,80 (1H, d, J = 11 Hz), • · ·
- 45 2,32 (1Η, d, J = 13,5 Hz), 2,11 (3H, s), 1,67 (1H, d, J = 13,5 Hz), 1,05 (3H, s), 0,66 (3H, s).
3,3-Dimetil-5-(2-piridil)-2,3,4,5,7,8,9,10—oktahidro—1—naft[2,3-b]oxepin-5-ol (24) képletű vegyület; összegképlet: C21H25NO2; molekulatömeg: 323,434.
A termék jellemzői:
tisztítás: szilikagélen kromatográfiás módszerrel, eluens: diklór-metán; olvadáspont: 134 °C; hozam: 67%.
IR-spektrum (cm-1): 3330, 2930, 1620, 1595, 1570, 1500;
1H-NMR-spektrum (CDCI3) δ (ppm) : 8,50 (1H, m) , 7,54 (1H, m),
7,08 (2H, m), 6,66 (1H, s), 6,50 (1H, s), 5,50 (1H,
S), 4,02 (1H, d, J = 10,5 Hz), 3,77 (1H, d, J = 10,5
Hz), 2,56 (4H, m) , 2,36 (1H, d, J = 13,5 Hz), 1,74 (5H, m), 1,05 (3H, s), 0,83 (3H, s).
3,3-Dimetil-5-(2-piridil)-7-trifluor-metil-2,3,4,5—tetrahidro—1—benzoxepin-5-ol (25) képletű vegyület; összegképlet: ΟχθΗιθΡβΝΟ^;
molekulatömeg: 337,341.
A termék jellemzői:
tisztítás: szilikagélen kromatográfiás módszerrel, eluens: diklór-metán; olvadáspont: 116 °C; kristályosítás izooktánból,· hozam: 29%.
IR-spektrum (cm1): 3330, 2970, 1625, 1600, 1580, 1505;
1H-NMR-spektrum (CDCI3) δ (ppm): 8,50 (1H, dd, J = 4,5 Hz),
7,25 (6H, m)
3,90 (1H, d,
1,72 (1H, d,
• · ·
3.3- Dimetil-5-(2-piridil)-8-trifluor-metil-2,3,4,5- —tetrahidro—l—benzoxepin-5-ol (26) képletű vegyület; összegképlet: Ci8H18F3N02» molekulatömeg: 337,341.
A termék jellemzői:
tisztítás: szilikagélen kromatográfiás módszerrel, eluens:
diklór-metán; olvadáspont: 78 °C; hozam: 31%.
IR-spektrum (cm-1): 3330, 2970, 1595, 1575, 1500;
1H-NMR-spektrum (CDCI3) δ (ppm): 8,55 (1H, dd, J = 4,5 Hz),
7,25 (6H, m), 5,94 (1H, s), 4,22 (1H, d, J = 11 Hz),
3,90 (1H, d, J = 11 Hz), 2,40 (1H, d, J = 14 Hz), 1,72 (1H, d, J = 14 Hz), 1,12 (3H, s), 0,95 (3H, s).
3.3- Dimetil-5-(2-piridil)-7-pentafluor-etil-2,3,4,5- —tetrahidro—l—benzoxepin-5-ol (27) képletű vegyület; összegképlet: CigHigFgNC^;
molekulatömeg: 387,349.
A termék jellemzői:
tisztítás: szilikagélen kromatográfiás módszerrel, eluens: diklór-metán; hozam: 42%.
IR-spektrum (cm-1): 3330, 2950, 1620, 1595, 1575, 1500; l-H-NMR-spektrum (CDCI3) δ (ppm): 8,55 (1H, dd, J = 4,5 Hz),
7,28 (6H, m), 6,00 (1H, s), 4,33 (1H, d, J = 11 Hz),
3,94 (1H, d, J = 11 Hz), 2,38 (1H, d, J = 14 Hz), 1,75 (1H, d, J = 14 Hz), 1,15 (3H, s), 0,97 (3H, s).
8-Bróm-3,3-dimetil-1-(2-piridil)-2,3,4,5—tetrahidro—1H—benzo[f]cikloheptén-l-ol (28) képletű vegyület; összegképlet: 0ιθΗ20ΒΓΝ°;
molekulatömeg: 346,266.
• · • ·· · ·*··* • · · · · · · • · · · · · • · ·· · « ···
- 47 A termék jellemzői:
tisztítás: szilikagélen kromatográfiás módszerrel, eluens:
diklór-metán,· olajos anyag; hozam: 78%.
IR-spektrum (cm-1): 3340, 2960, 1590, 1570;
1H-NMR-spektrum (CDCI3) δ (ppm): 8,50 (1H, m), 7,54 (1H, m) ,
7,04 (5H, m), 5,39 (1H, s), 2,90 (2H, m), 2,32 (1H, d,
J = 14 Hz), 1,77 (1H, d, J = 14 Hz), 1,70 (2H, m), 1,02 (6H, m) .
7-Bróm-3,3-dimetil-5-(3-piridil)-2,3,4,5—tetrahidro—1—benzoxepin-5-ol (29) képletű vegyület; összegképlet: Ci7Hi3BrN02; molekulatömeg: 348,234.
A fenti eljárással, de 2-bróm-piridin helyett 3-bróm—piridint alkalmazva.
A termék jellemzői:
olvadáspont: 170 °C; etil-acetát; hozam: 46%.
IR-spektrum (cm-1): 3120, 2950, 1585, 1475;
^-NMR-spektrum (CDCI3) δ (ppm): 8,37 (2H, m) , 7,14 (4H, m) ,
6,88 (1H, d, J = 9 Hz), 3, 76 (2H, S), 3,74 (1H, m),
2,35 (1H, d, J = 13,5 Hz ) , 2, 00 (1H, d, J = 13,5 Hz)
1,01 (3H, s) , 0,62 (3H, s)
7,8-Diklőr-3,3-dimetil-5-(3-piridil)-2,3,4,5-tetrahidro—1—benzoxepin-5-ol (30) képletű vegyület; összegképlet: C17H17CI2NO2; molekulatömeg: 338,233.
A termék jellemzői:
olvadáspont: 166 °C; kristályosítás heptánból; hozam: 44%.
IR-spektrum (cm-1): 3100, 2930, 1595, 1585;
·· · ···♦ ···· ·· • · · · · · • «· · ··· ··· • <»···· » · · • · · · · · ··· ··
ÍH-NMR-spektrum (CDCI3) δ (ppm) : 8,41 (2H, m) , 7,34 (4H, m),
3,76 (3H, s), 2,35 (1H, d, J = 13,5 Hz), 2,00 (1H, d, J = 13,5 Hz), 1,00 (3H, s), 0,61 (3H, s).
2. példa
7-Bróm-5-metoxi-3,3-dimetil-5- (2-piridil) -1-benzoxepin (31) képletű vegyület; összegképlet: Ci8H20BrNO2'‘ molekulatömeg: 362,265.
g (0,014 mól) 7-bróm-3,3-dimetil-5-(2-piridil)-1—benzoxepin-5-olt és 50 ml vízmentes DMF-t tartalmazó oldatba 0,8 g (0,0168 mól; 50 tömeg%-os olajos diszperzió) nátrium—hidridet és 25 ml vízmentes DMF-t tartalmazó szuszpenziót csepegtetünk. A beadagolás alatt a hőmérséklet 88 °C-ra melegszik fel. A beadagolás után a reakcióelegyet 1 órán át kevertetjük, miközben hőmérsékletét 80 °C-on tartjuk. A reakcióelegybe ezután 1,9 g (0,014 mól) metil-jodidot és 10 ml vízmentes DMF-t tartalmazó oldatot csepegtetünk 25 °C hőmérsékleten .
A kapott reakcióelegyet 16 órán át, 25 °C hőmérsékleten kevertetjük, majd 600 ml jéghideg víz hozzáadásával a terméket hidrolizáljuk. A kapott, pasztás anyagot 250 ml diklór-metánban feloldjuk. A szerves fázist vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton vízmentesítjük, majd vákuum alkalmazásával bepároljuk.
A termék jellemzői:
pasztás anyag,· 5 g,· hozam: 98%.
IR-spektrum (cm-1): 2960, 1590, 1565;
ÍH-NMR-spektrum (CDCI3) δ (ppm): 8,55 (1H, dd, J = 4,5 Hz),
7,33 (6H, m), 3,91 (1H, s), 3,88 (1H, s), 3,16 (3H, •· ’ ···· «**« ·· • · · · · · • ♦ · · ··· ··· • *···« · · · ···· · · · · · ··
- 49 s), 2,26 (2H, s), 1,11 (3H, s), 0,43 (3H, s).
3. példa
-Bróm-3,3-dimetil-5-(2-pir idil)-2,3,4,5-tetrahidro—1-benzoxepin-5-il-acetát (32) képletű vegyület; összegképlet: Ci9H20BrNC>3; molekulatömeg: 390,276.
g (0,014 mól) 7-bróm-3,3-dimetil-5-(2-piridil)-1—benzoxepin-5-olt és 50 ml vízmentes DMF-t tartalmazó oldatba 0,8 g (0,0168 mól; 50 tömeg%-os olajos diszperzió) nátrium—hidridet és 25 ml vízmentes DMF-t tartalmazó szuszpenziót csepegtetünk.
A kapott szuszpenziót 1 órán át 60 °C hőmérsékleten kevertetjük, majd lehűtjük. A szuszpenzióba 25 °C hőmérsékleten 1 g (0,014 mól) acetil-kloridot csepegtetünk, majd a reakcióelegyet 25 °C hőmérsékleten további 16 órán át kevertetjük. Az egész reakcióelegyet 600 ml jeges víz hozzáadásával hidrolizáljuk. Bézs színű, pasztaszerű anyagot kapunk, amit 200 ml diklór-metánban feloldunk. A szerves fázist vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton vízmentesítjük, majd vákuum alkalmazásával bepároljuk. A kapott olajos anyagot szilikagéllel töltött kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként diklór-metán/metanol (98:2) elegyet alkalmazva.
A termék jellemzői:
olvadáspont: 140 °C; hexán,· hozam: 22%. IR-Spektrum (cm-1): 2950, 1745, 1590, 1570, 1485;
iH-NMR-spektrum (CDC13) δ (ppm): 8,50 (1H, dd, J = 4,5 Hz),
7,25 (6H, m), 3,78 (2H, s), 2,95 (1H, d, J = 13,5 Hz),
2,38 (1H, d, J = 13,5 Hz), 2,07 (3H, s) , 1,05 (3H, s) , • · ·
- 50 0,37 (3Η, s).
4. példa
7-Brőm-3,3-dimetil-5-(2-piridil-N-oxid)-2,3,4,5-tetrahidro—1-benzoxepin-5-ol (33) képletű vegyület; összegképlet: Ci7HigBrNO3;
molekulatömeg: 364,238.
3,5 g (0,01 mól) 7-bróm-3,3-dimetil-5-(2-piridil)—2,3,4,5-tetrahidro-l-benzoxepin-5-olt, 2,8 g (0,016 mól) 3—klór-perbenzoesavat és 50 ml diklór-metánt tartalmazó reakcióelegyet 16 órán át 25 °C hőmérsékleten kevertetünk.
A reakcióelegyből kivált csapadékot szűrjük. A szűrletet 5 tömeg%-os nátrium-hidrogén-szulfit-oldattal, 5 tömeg%—os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd vízzel mossuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton vízmentesítjük, majd vákuum alkalmazásával bepároljuk. Sűrű, sárga színű, olajos anyagot kapunk. A terméket hexánból átkristályosítjuk.
2,6 g terméket kapunk.
A termék jellemzői:
olvadáspont: 139-140 °C; hexán.
IR-spektrum (cm-1): 3240, 3050, 2950, 1480;
1H-NMR-spektrum (CDCI3) δ (ppm) : 8,18 (1H, m) , 7,88 (1H, d),
7,13 (5H, m) , 6,03 (1H, m) ,
m) , 3,31 (1H, m) , 1,94 (1H,
s) , 0,51 (3H, s) .
3,81 (1H, m), 3,49 (1H, d, J = 13,5 Hz), 0,86 (3H,
Elemanalízis a fenti összegképletre:
számított: C=56,05%, H=4,98%, talált: C=56,07%, H=5,02%,
0=13,42%;
N=3,73%. 0=13,18%.
Ugyanennek az eljárásnak az alkalmazásával a következő
vegyületeket állítjuk elő:
7-Klőr-3,3-dimetil-5-(2-piridil-N-oxid)-2,3,4,5-tetrahidro—1 -benzoxepin-5-ol (34) képletű vegyület; összegképlet: C17H13CINO3; molekulatömeg: 319,787.
A termék jellemzői:
olvadáspont: 138-140 °C; etil-acetát; hozam: 34%.
IR-spektrum (cm-1): 3250, 3070, 2950, 1480;
l-H-NMR-spektrum (CDCI3) δ (ppm): 8,23 (1H, m) , 7,77 (1H, d) ,
7,11 (5H, m), 6,05 (1H, m), 3,82 (1H, m) , 3,50 (1H,
m) , 3,32 (1H, m), 1,93 (1H, d, J = 14 Hz), 0,85 (3H,
S) , 0,56 (3H, s) .
Elemanalízis a fenti összegképletre:
számított: C=63,85%, H=5,67%, Cl=ll,09%, N=4,38%, 0=15,01%; talált: C=63,58%, H=5,71%, Cl=ll,04%, N=4,47%.
7-Fluor-3,3-dimetil-5-(2-piridil-N-oxid)-2,3,4,5tetrahidro—l-benzoxepin-5-ol (35) képletű vegyület; összegképlet: C^HigFNOg; molekulatömeg: 303,332.
A termék jellemzői:
olvadáspont: 110-112 °C; hexán; hozam: 78%.
IR-spektrum (cm-1): 3390, 3110, 2950, 1485;
1H-NMR-spektrum (CDCI3) δ (ppm): 8,19 (1H, m), 7,30 (7H, m),
3,80 (1H, m), 3,48 (1H, m) , 3,34 (1H, m) , 1,93 (1H, d, J = 14 Hz), 0,85 (6H, s).
Elemanalízis a fenti összegképletre:
számított: C=67,31%, H=5,98%, F=6,26%, N=4,62%, 0=15,82%;
talált: C=67,14%, H=6,04%, F=6,16%, N=4,53%.
• · ········ ·· • · ♦ · · • ·· · ··· ··· • · · · · · · · • · · · · · · ··
3,3-Dimetil-5-(2-piridil-N-oxid)-2,3,4,5-tetrahidro-1-benzoxepin-5-ol (36) képletű vegyület; összegképlet: C17H19NO3; molekulatömeg: 285,342.
A termék jellemzői:
tisztítás: szilikagélen kromatográfiás módszerrel, eluens: etil-acetát/kloroform/metanol (60:30:10); olvadáspont: 127-128 °; ciklohexán; hozam: 41%.
IR-spektrum (cm'1): 3180, 3070, 2950, 1605, 1575, 1480;
^-H-NMR-spektrum (CDCI3) δ (ppm) : 8,20 (1H, m) , 7,75 (1H, m) , 7,05 (6H, m), 3,81 (1H, m), 3,52 (1H, m), 3,32 (1H, m), 1,97 (1H, d, J = 14 Hz), 0,88 (3H, s), 0,60 (3H, S) .
Elemanalízis a fenti összegképletre:
számított: C=71,56%, H=6,71%, N=4,91%, 0=16,82%;
talált: C=71,58%, H=6,88%, N=4,85%.
7-Etil-3,3-Dimetil-5-(2-piridil-N-oxid) -2,3,4,5-tetrahidro—1-benzoxepin-5-ol (37) képletű vegyület; összegképlet: C19H23NO3; molekulatömeg: 313,396.
A termék jellemzői:
tisztítás: szilikagélen kromatográfiás módszerrel, eluens: diklór-metán/metanol (98:2); olvadáspont: 123-125 °C; diizopropil—éter; hozam: 23%.
IR-spektrum (cm-1): 3230, 3050, 2950, 1615, 1580, 1500; 1H-NMR-spektrum (CDCI3) δ (ppm): 8,20 (1H, m) , 7,60 (1H, m), 7,11 (5H, m), 6,50 (1H, m), 3,80 (1H, m), 3,50 (1H, m), 3,30 (1H, m) , 2,64 (2H, q), 1,93 (1H, d, J = 13,5 • · · * · · • ·· · ··« ··· • ····· ·· · ···· · · ··· ··
- 53 Hz), 1,21 (3H, t), 0,83 (3H, s), 0,54 (3H, s) .
Elemanalízis a fenti összegképletre:
számított: C=72,82%, H=7,40%, N=4,47%, 0=15,32%;
talált: C=73,03%, H=7,49%, N=4,57%.
3,3-Dimetil-7-(1-metil-propil)-5-(2-piridil-N-oxid)-2,3,4,5-tetrahidro-1-benzoxepin-5 -ol (38) képletű vegyület; összegképlet: C21H27NO3; molekulatömeg: 341,449.
A termék jellemzői:
tisztítás: szilikagélen kromatográfiás módszerrel, eluens: diklór-metán; olvadáspont: 131-133 °C; diizopropil—éter; hozam: 39%.
IR-spektrum (cm-1): 3150, 2960, 1610, 1495;
^-H-NMR-spektrum (CDCI3) δ (ppm) : 8,20 (1H, m), 7,20 (7H, m),
3,77 (1H, d, J = 11 Hz) , 3,48 (1H, d, J = 11 Hz), 3,28
(1H, d, J = 14 Hz), 2,58 (1H, q), 1,92 (1H, d, J = 14
Hz) , 1,10 (14H, m).
Elemanalízis a fenti összegképletre:
számított: C =73,87%, H=7,97%, N= 4,10%, 0=14,06%;
talált: C =73,66%, H=7,97%, N= 4,39%.
7-Metoxi-3,3-dimetil-5-(2-piridil-N-oxid)-2,3,4,5-tetrahidro—1-benzoxepin-5-ol (39) képletű vegyület; összegképlet: 0ιθΗ2ΐΝ04,· molekulatömeg: 315,368.
A termék jellemzői:
tisztítás: szilikagélen kromatográfiás módszerrel, eluens: diklór-metán/metanol (98:2); olvadáspont: 109-110 °C; izo oktán.
·· · ···· 9999 99 • 9 ♦ * · · • · · · ··· · ·· • · ·· · · ·« * • ·· · · · ··· ··
IR-spektrum (cm 1) : 3200, 3080, 2950, 1605, 1495 1H-NMR-spektrum (CDCI3) δ (ppm): 8,19 (1H, m), 7,15 (7H, m) ,
3,74 (3H, s), 3,58 (3H, m), 1,90 (1H, d, J = 13,5 Hz), 0,82 (3H, S), 0,55 (3H, s).
Elemanalízis a fenti összegképletre:
számított: C=68,55%, H=6,71%, N=4,44%, 0=20,29%;
talált: C=68,52%, H=6,55%, N=4,48%.
3.3- Dimetil-5-(2-piridil-N-oxid)-7 -trifluor-metoxi-
-2,3,4,5-tetrahidro-1 -benzoxepin-5-ol (40) képletű vegyület; összegképlet: Ci3Hi8F3NO4,· molekulatömeg: 370,348.
A termék jellemzői:
tisztítás: szilikagélen kromatográfiás módszerrel, eluens: diklór-metán; olvadáspont: 114-116 °C; heptán; hozam: 50%.
IR-spektrum (cm-1): 3400, 3130, 3060, 2970, 1490.
1H-NMR-spektrum (CDCI3) δ (ppm): 8,21 (1H, m), 7,64 (1H, m) ,
7,01 (6H, m) , 3,80 (1H, d, J = 11 Hz), 3,49 (1H, d,
J = 11 Hz), 3,30 (1H, d, J = 14 Hz), 1,91 (1H, d, J =
Hz), 0,84 (3H, s), 0,52 (3H, s).
Elemanalízis a fenti összegképletre:
számított: C=58,53%, H=4,91%, F=15,43%, N=3,79%, 0=17,33%; talált: C=58,33%, H=4,95%, F=15,31%, N=3,86%.
3.3- Dimetil-7 -fenil-5-(2-piridil-N-oxid)-2,3,4,5-
-tetrahidro—1-benzoxepin-5-ol (41) képletű vegyület; összegképlet: C23H23NO3; molekulatömeg: 361,440.
A termék jellemzői:
tisztítás: szilikagélen kromatográfiás módszerrel, eluens:
• · · ···«»··· ·· • · · * · · • ♦ · · ··· ··· • ····· · · · ·*·♦ · · ··· ·· metanol; olvadáspont: 175 °C; diizopropil-éter/etil-acetát (50:50); hozam: 25%.
IR-spektrum (cm-1): 3200, 2960, 1610.
1H-NMR-spektrum (CDCI3) δ (ppm): 8,14 (2H, m) , 7,27 (10H, m) ,
3,85 (1H, d, J = 11 Hz), 3,55 (1H, d, J = 11 Hz) , 3,34
(1H, d, J = 14 Hz), 2,02 (1H, d, J = 14 Hz), 0,90 (3H,
s), 0,60 (3H, s).
Elemanalízis a fenti összegképletre:
számított: C=76,43%, H=6,41%, N=3,88%, 0=13,28%;
talált: C=76,57%, H=6,37%, N=3,90%.
7-Bróm-3,3-dimetil-5-(2-piridil-N-oxid)-2,3,4,5-tetrahidro—1-benzoxepin-5-ol (42) képletű vegyület; összegképlet: ΟιγΗιθΒΓΝΟβ;
molekulatömeg: 364,238.
A termék jellemzői:
olvadáspont: 137-138 °C; etil-acetát; hozam: 20%.
IR-spektrum (cm-1): 3090, 2950, 1590, 1560, 1475.
!h-NMR-spektrum (CDC13) δ (ppm): 8,20 (1H, m) , 7,65 (1H, m) ,
7,62 (1H, d, J = 8 Hz) , 7,03 (5H, m), 3,81 (1H, d,
J = 11 Hz), 3,50 (1H, d, J = 11 Hz), 3,29 (1H, d,
J = 14 Hz), 1,92 (1H, d, J = 14 Hz), 0,88 (3H, S) ,
0,53 (3H, s).
6,8-Diklór-3,3-dimetil-5-(2-piridil-N-oxid)-2,3,4,5-
- tetrahidro—1-benzoxepin-5-ol (43) képletű vegyület; összegképlet: C17H17CI2NO3; molekulatömeg: 354,232.
A termék jellemzői:
olvadáspont: 220 °C; etil-acetát; hozam: 35%.
· 4 4
- 56 • · 4 4 · * • ·· « · * ·· 4 4 • 4444 4«4 •·4Φ 4 · 444·4
IR-spektrum (cm-1): 3065, 2970, 1585, 1550.
1H-NMR-spektrum (CDCI3) δ (ppm) : 6,92 (5H, m) , 4,00 (2H, s) ,
2,18 (2H, s), 1,28 (3H, s), 1,00 (3H, s).
Elemanalízis a fenti összegképletre:
számított: C=57,64%, H=4,84%, 01=20,02%, N=3,95%, 0=13,55%;
talált: C=57,54%, H=4,84%, Cl=20,23%, N=4,04%.
7,8-Diklór-3,3-dimetil-5-(2-piridil-N-oxid)-2,3,4,5-tetrahidro—1-benzoxepin-5-ol (44) képletű vegyület; összegképlet: C17H17CI2NO3; molekulatömeg: 354,232.
A termék jellemzői:
olvadáspont: 134-136 °C; diizopropil-éter; hozam: 18%.
IR-spektrum (cm-1): 3250, 3050, 2970, 1480.
1H-NMR-spektrum (CDCI3) δ (ppm): 8,21 (1H, m)
7,08 (5H, m) , 3,80 (1H, d, J = 11 Hz) t
7,85 (1H, s) ,
3,38 (2H, m) ,
0,55 (3H, s) .
1,90 (1H, d,
Elemanalízis a fenti összegképletre:
számított: C=57,64%, H=4,84%, 01=20,02%, N=3,95%, 0=13,55%;
talált: C=57,80%, H=4,70%, 01=19,73%, N=4,02%.
7,9-Diklőr-3,3-dimetil-5-(2-piridil-N-oxid)-2,3,4,5-
-tetrahidro—1-benzoxepin-5-ol (45) képletű vegyület; összegképlet: C17H17CI2NO3; molekulatömeg: 354,232.
A termék jellemzői:
olvadáspont: 150,5 °C; diizopropil-éter; hozam: 33%.
IR-spektrum (cm-1): 3230, 3070, 2970, 1570.
1H-NMR-spektrum (CDCI3) δ (ppm): 8,20 (1H, m), 7,70 (1H, m),
7,09 (4H, m), 3,89 (1H, dd, J = 1,5 Hz), J = 11 Hz), 3,40 (1H, • · · · • ·· d, J = 11 Hz), 3,31 (1H, dd, J = 1,5 Hz, J = 13,5 Hz),
1,82 (1H, d, J = 13,5 Hz), 0,81 (3H, s), 0,59 (3H, s).
Elemanalízis a fenti összegképletre:
számított: C=57,64%, H=4,84%, 01=20,02%, N=3,95%, 0=13,55%; talált: C=57,38%, H=4,89%, Cl=20,02%, N=3,99%.
8-Klór-7-fluor-3,3-dimetil-5-(2-piridil-N-oxid)-2,3,4,5-tetrahidro-1-benzoxepin-5-ol (46) képletű vegyület; összegképlet: C17H17CIFNO3; molekulatömeg: 337,777.
A termék jellemzői:
olvadáspont: 121-123 °C; diizopropil-éter; hozam: 24%. IR-spektrum (cm-1): 3290, 3070, 1485.
1H-NMR-spektrum (CDCI3) δ (ppm): 8,23 (1H, m) , 7,87 (1H, s) ,
7,60 (1H, d), 7,08 (4H, m), 3,58 (3H, m), 1,90 (1H, d,
J = 14 Hz), 0,84 (3H, s), 0,55 (3H, s).
Elemanalízis a fenti összegképletre:
számított: C=60,45%, H=5,07%, Cl=10,56%, F=5,63%, N=4,15%,
0=14,21%;
talált: C=60,44%, H=5,30%, 01=10,56%, F=5,69%, N=4,16%.
7,8-Dimetoxi-3,3-dimetil-5-(2-piridil-N-oxid)-
-2,3,4,5-tetrahidro—1-benzoxepin-5-ol (47) képletű vegyület; összegképlet: C19H23NO5; molekulatömeg: 345,394.
A termék jellemzői:
tisztítás: szilikagélen kromatográfiás módszerrel, eluens: diklór-metán/metanol (98:2); olvadáspont: 174 °C; etil—acetát;
IR-spektrum (cm’1): 3220, 3090, 2970, 1615, 1510.
1H-NMR-spektrum (CDCI3) δ (ppm): 8,22 (1H, m), 7,18 (4H, m), • · ·
- 58 ·· ··«· ···· * · « · · · ··
Λ ··
6,62 (1H, s) , 3,87 (3H, s), 3,80 (3H, s), 3,76 (1H, d,
J = 10 Hz), 3,50 (1H, d, J = 10 Hz), 3,29 (1H, d,
J = 13 Hz), 1,92 (1H, d, J = 13 Hz), 0,87 (3H, s) ,
0,55 (3Η, s).
Elemanalízis a fenti összegképletre:
számított: C=66,07%, H=6,71%, N=4,06%, 0=23,16%;
talált: C=66,35%, H=6,87%, N=4,20%.
3.3- Dimetil-5-(2-piridil-N-oxid)-7-trifluor-metil-2,3,4,5-tetrahidro—1-benzoxepin-5-ol (48) képletű vegyület; összegképlet: Ci8Hi8F3NO3; molekulatömeg: 353,340.
A termék jellemzői:
olvadáspont: 106-107 °C; hexán; hozam: 76%.
IR-spektrum (cm-1): 3400, 3110, 2950, 1615, 1590, 1500, 1480.
1H-NMR-spektrum (CDC13) δ (ppm): 8,05 (2H, m), 7,13 (6H, m),
3,80 (1H, m), 3,50 (1H, m), 3,29 (1H, m), 1,95 (1H, d, J = 13,5 Hz), 0,86 (3H, s), 0,54 (3H, s).
Elemanalízis a fenti összegképletre:
számított: C=61,18%, H=5,14%, F=16,13%, N=3,96%, 0=13,58%; talált: C=61,40%, H=5,08%, F=16,01%, N=4,01%.
3.3- Dimetil-5-(2-piridil-N-oxid)-8-trifluor-metil— -2,3,4,5-tetrahidro—1-benzoxepin-5-ol (49) képletű vegyület; összegképlet: C18H18F3NO3; molekulatömeg: 353,340.
A termék jellemzői:
tisztítás: szilikagélen kromatográfiás módszerrel, eluens: diklór-metán/metanol (98:2); olvadáspont: 102-105 °C; ciklohexán; hozam: 27%.
• · · · * ·**♦ ···· ·* f » 9 9 • · · ··· * · · 9···« · · · • · ··» ··
- 59 IR-Spektrum (cm-1): 3400, 3050, 2950, 1585, 1480.
1H-NMR-spektrum (CDCI3) δ (ppm): 8,20 (1H, m), 7,37 (7H, m),
3,86 (1H, m), 3,55 (1H, m), 3,32 (1H, m), 1,95 (1H, d,
J = 14 Hz), 0,88 (3H, s), 0,56 (3H, s).
7-Bróm-5-metoxi-3,3-dimetil-5- (2-piridil-N-oxid)-2,3,4,5-tetrahidro—1-benzoxepin-5-01 (50) képletű vegyület; összegképlet: Ci8H20BrNO3'' molekulatömeg: 378,265.
A termék jellemzői:
olvadáspont: 178-180 °C; etil-acetát; hozam: 33%.
IR-spektrum (cm-1): 2960, 1595, 1560, 1480.
XH-NMR-spektrum (CDCI3) δ (ppm): 8,06 (1H, m) , 7,14 (6H, m) ,
3,98 (1H, d, J = 11 Hz) , 3,70 (1H, d, J = 11 Hz) , 3,33
(1H, d, J = 14 Hz), 3,05 (3H, S), 1,61 (1H, d, J = 14
Hz), 1,11 (3H, s) , 0,95 (3H, s) .
Elemanalízis a fenti összegképletre:
számított: C=57,15%, H=5,33%, Br=21,13%, N=3,70%, 0=12,69%;
talált: 0=56,96%, H=5,50%, Br=21,10%, N=3,58%.
5. példa
7-Brőm-3,3-dimetil-5-(2-piridil-N-oxid)-2,3,4,5-tetrahidro—1 -benzoxepin- 5-i1-acetát (51) képletű vegyület; összegképlet: Οΐ9Η20ΒΓΝθ4; molekulatömeg: 406,275.
A termék jellemzői:
olvadáspont: 145-147 °C; izooktán/etil-acetát (80:20).
IR-spektrum (cm-1) .· 2950, 1730, 1605, 1480.
XH-NMR-spektrum (CDCI3) δ (ppm): 8,05 (1H, m), 7,17 (6H, m),
3,58 (3H, m), 2,19 (3H, s), 2,07 (1H, d, J = 14 Hz), • · « · • · « ·»· ··· » · · i · · · ♦ · ·
0,93 (3H, s), 0,60 (3H, s).
Elemanalízis a fenti összegképletre :
számított: C=56,17%,
H=4,96%, Br=19,73%, N=3,45%, 0=15,75%;
talált:
C=56,20%,
H=5,05%, Br=19,75%, N=3,40%.
7-Bróm-4,5-epoxi-3,3-dimetil-5-(2-piridil-N-oxid)-2,3-dihidro—1-benzoxepin (52) képletű vegyület; összegképlet: C^H^gBrNC^ ;
molekulatömeg: 362,222.
A termék jellemzői:
tisztítás: szilikagélen kromatográfiás módszerrel, eluens:
etil-acetát; olvadáspont:
186-187 °C;
etanol; hozam: 20%.
IR-spektrum (cm-1): 3060,
2970, 1560,
1480.
1H-NMR-spektrum (CDCI3) ö (ppm) : 8,05 (1H, m), 7,22 (6H, m),
3,75 (2H, S), 2,98 (1H, S), 1,46 (3H, s),
1,17 (3H,
S) .
Elemanalízis a fenti összegképletre:
számított: C=56,37%,
H=4,45%, Br=22,06%,
N=3,87%,
0=13,26%;
talált:
C=56,14%,
H=4,51%, Br=22,27%,
N=3,76%.
0=13,07%.
7-Bróm-3,3-dimetil-5-(3-piridil-N-oxid)-2,3,4,5-tetrahidro—1-benzoxepin-5-ol (53) képletű vegyület; összegképlet: Ci7HigBrN03;
molekulatömeg: 364,233.
A termék jellemzői:
olvadáspont: 200 °C; etanol; hozam: 38%.
1595, 1560, 1485.
1H-NMR-spektrum (DMSO) δ (ppm):
8,07 (2H, m) , 7,14 (5H, m) ,
6,31 (1H, s), 3,78 (2H,
1,88 (1H, d, J = 13 Hz)
S) , 2,30 (1H, d, J = 13,5 Hz),
0,94 (3H, s), 0,69 (3H, s) .
- 61 .*·. ; ···> :··· ,«· • · · · ··· ··· • ·»·· · · · ·
Elemanalízis a fenti összegképletre:
számított: C=56,05%, H=4,98%, Br=21,94%, N=3,85%, 0=13,18%; talált: C=56,03%, H=5,03%, Br=21,71%, N=3,85%.
7,8-Diklór-3,3-dimetil-5-(3-piridil-N-oxid)-2,3,4,5-tetrahidro—1-benzoxepin-5-ol (54) képletű vegyület; összegképlet: C17H17CI2NO3; molekulatömeg: 354,232.
A termék jellemzői:
olvadáspont: 226-228 °C; izopropanol; hozam: 23%. IR-spektrum (cm-1): 3160, 2950, 1590.
1H-NMR-spektrum (DMSO) δ (ppm): 8,05 (2H, m), 7,17 (4H, m) ,
6,32 (1H, S), 3,81 (2H, s), 2,30 (1H, d, J = 14 Hz), 1,86 (1H, d, J = 14 Hz), 0,96 (3H, s), 0,71 (3H, s) .
Elemanalízis a fenti összegképletre:
számított: C=57,64%, H=4,84%, Cl=20,02%, N=3,95%, 0=13,55%; talált: C=57,75%, H=5,12%, Cl=19,84%, N=4,06%.
6. példa
7-Bróm-3,3-dimetil-5- (2-piridil) -2,3-dihidro—1-benzoxepin (55) képletű vegyület; összegképlet: C^HigBrNO; molekulatömeg: 330,224.
13,9 g (0,04 mól) 7-bróm-3,3-dimetil-5-(2-piridil)—2,3,4,5-tetrahidro-l-benzoxepin-5-olt, 3,3 ml koncentrált kénsavat (kereskedelmi minőség) és 170 ml benzolt tartalmazó oldat formájú reakcióelegyet 3 órán át forralunk a víz eltávolítása közben.
Az oldatot 25 °C hőmérsékleten 1 tömeg%-os nátrium—hidroxid-oldattal, majd vízzel mossuk. A szerves fázist víz62 mentes nátrium-szulfáton vízmentesítjük, majd vákuum alkalmazásával bepároljuk.
A termék jellemzői:
13,2 g; olvadáspont: 113-114 °C; hexán; hozam: 70%.
IR-spektrum (cm-1): 2950, 1580, 1560, 1480.
1H-NMR-spektrum (CDCI3) δ (ppm): 8,62 (1H, m), 7,30 (6H, m),
5,90 (1H, s), 3,93 (2H, s), 1,20 (6H, s).
Elemanalízis a fenti összegképletre:
számított: C=61,83%, H=4,88%, Br=24,20%, N=4,24%, 0=4,85%;
talált: C=61,61%, H=4,96%, Br=24,03%, N=4,31%.
Ugyanezzel az eljárással a következő vegyületeket állítjuk elő:
7-Klór-3,3-dimetil-5-(2-piridil)-2,3-dihidro-l-benzoxepin (56) képletű vegyület; összegképlet: C17H16CINO; molekulatömeg: 285,773.
A termék jellemzői:
olvadáspont: 100 °C; hexán; hozam: 79%.
IR-spektrum (cm-1): 2960, 1585, 1565, 1490.
1H-NMR-spektrum (CDCI3) δ (ppm): 8,62 (1H, m), 7,28 (6H, m),
5,92 (1H, s), 3,91 (2H, s), 1,15 (6H, s).
7-Fluor-3,3-dimetil-5-(2-piridil)-2,3-dihidro-l-benzoxepin (57) képletű vegyület; összegképlet: C17H15FNO; molekulatömeg: 269,318.
A termék jellemzői:
sűrű, sárga színű, olajos anyag; hozam: 38%.
IR-spektrum (cm-1): 2970, 1590, 1565, 1495.
···. ·«·· ·· ♦ · * • ·«· ·Μ· ··· 3H-NMR-spektrum (CDCI3) δ (ppm): 8,55 (1Η, m), 7,02 (6H, m) ,
5,89 (1H, s), 3,90 (2H, s), 1,16 (6H, s).
3,3-dimetil-5-(2-piridil)-2,3-dihidro-1-benzoxepin (58) képletű vegyület; összegképlet: C17H17NO;
molekulatömeg: 251,327.
A termék jellemzői:
olajos anyag; hozam: 98%.
IR-spektrum (cm-1): 2960, 1590, 1565, 1495.
1H-NMR-spektrum (CDCI3) δ (ppm): 8,56 (1H, m), 7,20 (7H, m) ,
5,83 (1H, s), 3,94 (2H, s), 1,18 (6H, s).
3,3,7-Trimetil-5-(2-piridil)-2,3-dihidro—1-benzoxepin (59) képletű vegyület; összegképlet: CigHigNO;
molekulatömeg: 265,354.
A termék jellemzői:
olajos anyag; hozam: 98%.
IR-spektrum (cm'1): 2960, 1590, 1565, 1500.
XH-NMR-spektrum (CDCI3) δ (ppm): 8,58 (1H, m), 7,10 (6H, m) ,
5,83 (1H, s), 3,91 (2H, s), 2,10 (3H, s), 1,18 (6H, s).
7-Etil-3,3-dimetil-5-(2-piridil)-2,3-dihidro—1-benzoxepin (60) képletű vegyület; összegképlet: C19H21NO;
molekulatömeg: 279,381.
A termék jellemzői:
sárga, olajos anyag; hozam: 97%.
IR-spektrum (cm-1): 2960, 1590, 1565, 1500.
1H-NMR-spektrum (CDCI3) δ (ppm): 8,58 (1H, m), 7,14 (6H, m) ,
5,84 (1H, s), 3,91 (2H, s), 2,40 (2H, q), 1,16 (6H, • ·
S), 1,03 (3H, t).
7-Izopropil-3,3-dimetil-5-(2-piridil)-2,3-dihidro—1-benzoxepin (61) képletű vegyület; összegképlet: C20H23NO/ molekulatömeg: 293,408.
A termék jellemzői:
sárga, olajos anyag; hozam: 98%.
IR-spektrum (cml): 2960, 1585, 1495.
1H-NMR-spektrum (CDC13) δ (ppm): 8,59 (1H, m), 7,64 (1H, m),
6,90 (5H, m), 5,84 (1H, s), 3,91 (2H, s), 2,68 (1H, m), 1,10 (12H, m).
3,3-Dimetil-7-(1-metil-propil)-5-(2-piridil)-2,3-dihidro—1-benzoxepin (62) képletű vegyület; összegképlet: C21H25NO; molekulatömeg: 307,435.
A termék jellemzői:
sárga, olajos anyag; hozam: 77%.
IR-spektrum (cm-1): 2965, 1585, 1565, 1500.
1H-NMR-spektrum (CDCI3) δ (ppm): 8,59 (1H, m), 7,29 (5H, m), 6,54 (1H, s), 5,86 (1H, s), 3,92 (2H, s), 2,31 (1H, m) , 1,09 (14H, m) .
7-Metoxi-3,3-dimetil-5-(2-piridil)-2,3-dihidro—1-benzoxepin (63) képletű vegyület; összegképlet: CigHigNC^; molekulatömeg: 281,353.
A termék jellemzői:
olvadáspont: 80 °C; hozam: 78%.
IR-spektrum (cm-1): 2960, 1585, 1565, 1495.
• ♦ · • · • ·
- 65 1H-NMR-spektrum (CDCI3) δ (ppm): 8,54 (1H, m) , 7,00 (6H, m) ,
5,85 (1H, S), 3,88 (2H, s), 3,50 (3H, s), 1,03 (6H, s) .
3.3- Dimetil-5-(2-piridil)-7-trifluor-metoxi-2,3-dihidro—1-benzoxepin (64) képletű vegyület; összegképlet: CigHigFgNC^; molekulatömeg: 335,325.
A termék jellemzői:
olvadáspont: 112 °C; ciklohexán; hozam: 85%.
IR-spektrum (cm'1): 3070, 3045, 2960, 1585, 1560.
1H-NMR-spektrum (CDCI3) δ (ppm): 8,59 (1H, m) , 7,66 (1H, m) ,
7,13 (4H, m), 6,59 (1H, s), 5,91 (1H, s), 3,91 (2H,
s), 1,17 (6H, s).
3.3- Dimetil-7-metil-tio-5- (2-piridil) -2,3-dihidro—1-
-benzoxepin (65) képletű vegyület; összegképlet: CigHigNOS;
molekulatömeg: 297,420.
A termék jellemzői:
forráspont: 140-160 °C/106 Pa; hozam: 60%.
IR-spektrum (cm-1): 2970, 2870, 1585, 1560.
1H-NMR-spektrum (CDCI3) δ (ppm): 8,58 (1H, m), 7,65 (1H, m),
6,96 (5H, m), 5,87 (1H, s), 3,90 (2H, s), 2,22 (3H,
s), 1,19 (6H, s).
3.3- Dimetil-7-fenil-5-(2-piridil)-2,3-dihidro—1-benzoxepin (66) képletű vegyület; összegképlet: C23H21NO; molekulatömeg: 327,425.
A termék jellemzői:
• · • * · · · V · « · »··· · · ··· ··
- 66 olvadáspont: 115-120 °C; heptán; hozam: 42%.
IR-spektrum (cm-1): 3050, 2950, 1600.
1H-NMR-spektrum (CDCI3) δ (ppm) : 8,60 (1H, m), 7,30 (11H, m) ,
5,91 (1H, s) , 3,99 (2H, s), 1,21 (6H, s) . 8-Bróxn-3,3-dimetil-5-(2-piridil)-2,3-dihidro—1-benzoxepin (67) képletű vegyület; összegképlet: Cj7HigBrNO; molekulatömeg: 330,224.
A termék jellemzői:
sárga színű, olajos anyag; hozam: 90%.
IR-spektrum (crn-1): 3060, 2950, 1585, 1555, 1485, 1465. 1H-NMR-spektrum (CDCI3) δ (ppm): 7,62 (1H, dd) , 7,11 (4H, m) ,
6,61 (1H, d, J = 8 Hz), 5,90 (1H, s), 3,95 (2H, s),
1,18 (6H, s) .
7-Ciano-3,3-dimetil-5-(2-piridil)-2,3-dihidro—1-benzoxepin (68) képletű vegyület; összegképlet: Ci8H16N2°'' molekulatömeg: 276,337.
A termék jellemzői:
tisztítás: szilikagélen kromatográfiás módszerrel, eluens: ciklohexán/kloroform/metanol (56:33:11); olvadáspont: 155 - 157 °C; etil-acetát; hozam: 57%.
IR-spektrum (cm-1): 2960, 2220, 1590, 1570, 1495.
1H-NMR-spektrum (CDCI3) δ (ppm): 8,55 (1H, m), 7,37 (6H, m),
5,90 (1H, s), 3,95 (2H, s), 1,20 (6H, s).
Elemanalízis a fenti összegképletre:
számított: C=78,23%, H=5,84%, N=10,14%, 0=5,79%;
talált: C=78,06%, H=5,94%, N=10,14%.
• · · ····«··· · · • · · · · · • ·· · · ·« ··· • ····· ·· · ·«·· · · ··· ··
- 67 8-Ciano-3,3-dimetil-5-(2-piridil)-2,3-dihidro-l-benzoxepin (69) képletű vegyület; összegképlet: Ci8H16N2°'‘ molekulatömeg: 276,337.
A termék jellemzői:
tisztítás: szilikagélen kromatográfiás módszerrel, eluens: diklór-metán; olvadáspont: 132 °C; kristályosítás heptánból; hozam: 30%.
IR-spektrum (cm-1): 2950, 2210, 1585, 1565, 1540, 1500.
1H-NMR-spektrum (CDCI3) δ (ppm): 8,56 (1H, m), 7,66 (1H,
7,16 (4H, m) , 6,83 (1H, d, J = 8 Hz) , 6,01 (1H,
3,95 (2H, s), 1,19 (6H, s) .
3.3- Dimetil-5-(2-piridil)-7-trifluor-metil-2,3-dihidro—1-benzoxepin (70) képletű vegyület; összegképlet: CigHigF3NO; molekulatömeg: 319,326.
A termék jellemzői:
olvadáspont: 90 °C; izooktán; hozam: 60%.
IR-spektrum (cm-1): 2960, 1585, 1565, 1500.
3.3- Dimetil-5- (2-piridil) -8-trifluor-metil-2,3-dihidro—1-benzoxepin (71) képletű vegyület; összegképlet: C13H15F3NO; molekulatömeg: 319,326.
A termék jellemzői:
olajos anyag, hozam: 85%.
IR-spektrum (cm-1): 2960, 1585, 1565, 1500.
1H-NMR-spektrum (CDCI3) δ (ppm): 8,60 (1H, m), 7,34 (6H, m),
6,00 (1H, s), 3,98 (2H, s), 1,19 (6H, s).
• · · ·
- 68 3,3-Dimetil-5-(2-piridil)-7-pentrafluor-etil-2,3-dihidro—1-benzoxepin (72) képletű vegyület; összegképlet: C19H16F5NO; molekulatömeg: 369,334.
A termék jellemzői:
olajos anyag, hozam: 90%.
IR-spektrum (cm-1): 2960, 1590, 1565, 1500.
6.8- Diklőr-3,3-dimetil-5-(2-piridil)-2,3-dihidro—1-benzoxepin (73) képletű vegyület; összegképlet: C17H15CI2NO; molekulatömeg: 320,218.
A termék jellemzői:
olajos anyag.
IR-spektrum (cm-1): 2960, 1585, 1545
ÍH-NMR-spektrum (CDCI3) δ (ppm): 8,47 (1H, m) , 7,22 (5H, m) ,
6,50 (1H, S), 4,05 (2H, s), 1,10 (6H, s).
7.8- Diklőr-3,3-dimetil-5-(2-piridil)-2,3-dihidro—1-benzoxepin (74) képletű vegyület; összegképlet: C17H15CI2NO; molekulatömeg: 320,218.
A termék jellemzői:
olvadáspont: 98 °C; hexán; hozam: 81%.
IR-spektrum (cm'1): 2960, 1580, 1475.
1H-NMR-spektrum (CDCI3) δ (ppm): 8,58 (1H, m), 7,40 (5H, m) ,
5,88 (1H, S), 3,90 (2H, s), 1,15 (6H, s).
7.9- Diklór-3,3-dimetil-5-(2-piridil)-2,3-dihidro—1-benzoxepin (75) képletű vegyület; összegképlet: C17H15CI2NO;
• « · • · · molekulatömeg: 320,218.
A termék jellemzői:
olvadáspont: 124 °C; heptán; hozam: 66%.
IR-spektrum (cm-1): 2970, 1585, 1470.
1H-NMR-spektrum (CDCI3) δ (ppm): 8,59 (1H, m), 7,45 (4H, m), 6,62 (1H, d, J = 1,5 Hz), 5,95 (1H, s), 4,00 (2H, s), 1,21 (6H, S).
8,9-Diklőr-3,3-dimetil-5-(2-piridil)-2,3-dihidro-l-benzoxepin (76) képletű vegyület; összegképlet: C17H15CI2NO; molekulatömeg: 320,218.
A termék jellemzői:
olvadáspont: 112 °C; heptán; hozam: 55%.
IR-spektrum (cm-1): 2970, 1580, 1475.
1H-NMR-spektrum (CDCI3) δ (ppm): 8,62 (1H, m), 7,67 (1H, m) , 7,15 (2H, m), 6,92 (1H, d, J = 8 Hz), 6,57 (1H, d, J = 8 Hz), 5,92 (1H, s), 4,02 (2H, s), 1,22 (6H, s).
7,8-Difluor-3,3-dimetil-5 -(2-piridil)-2,3-dihidro—1-benzoxepin (77) képletű vegyület; összegképlet: C17H15F2NO; molekulatömeg: 287,308.
A termék jellemzői:
olvadáspont: 86 °C; kristályosítás pentánból; hozam: 86%. IR-spektrum (cm-1): 3070, 2970, 1585, 1510.
1H-NMR-spektrum (CDCI3) δ (ppm): 8,58 (1H, m) , 7,68 (1H, m),
6,85 (4H, m) , 5,85 (1H, s), 3,93 (2H, s) , 1,20 (6H, s) .
« ♦ ♦ ·
8- Klőr-7-fluor-3,3-dimetil-5-(2-piridil)-2,3-dihidro—1-benzoxepin (78) képletű vegyület; összegképlet: C17H15CIFNO; molekulatömeg: 303,763.
A termék jellemzői:
olvadáspont: 86 °C; hozam: 94%.
IR-spektrum (cm-1): 2950, 1585, 1560, 1485.
1H-NMR-spektrum (CDCI3) δ (ppm): 8,63 (1H, m), 7,68 (1H, m),
7,18 (3H, m), 6,55 (1H, d), 5,90 (1H, s), 3,92 (2H, s), 1,15 (6H, s).
9- Etil-7-fluor-3,3-dimetil-5-(2-piridil)-2,3-dihidro—1-benzoxepin (79) képletű vegyület; összegképlet: C19H2QNFO; molekulatömeg: 297,372.
A termék jellemzői:
tisztítás: szilikagélen kromatográfiás módszerrel, eluens: diklór-metán; hozam: 95%.
IR-spektrum (cm-1): 2950, 1585.
1H-NMR-spektrum (CDCI3) δ (ppm): 8,60 (1H, m), 7,64 (1H, m),
7,15 (2H, m), 6,70 (1H, dd, J = 2 Hz, J = 8 Hz), 6,30 (1H, dd, J = 2 Hz, J = 10 Hz), 5,90 (1H, s), 3,90 (2H, s), 2,69 (2H, q), 1,20 (9H, m).
7,8-Dimetoxi-3,3-dimetil-5-(2-piridil)-2,3-dihidro- —1-benzoxepin (80) képletű vegyület; összegképlet: C19H21NO3; molekulatömeg: 311,380.
A termék jellemzői:
olvadáspont: 86 °C; hozam: 57%.
f · ·· • · ·
- 71 IR-spektrum (cm-1): 2950, 1605, 1580, 1515.
1H-NMR-spektrum (CDCI3) δ (ppm): 8,61 (1H, m), 7,63 (1H, m),
7,17 (2H, m) , 6,59 (1H, s) , 6,25 (1H, s), 5,76 (1H, S) , 3,92 (2H, s), 3,56 (3H, s) , 3,50 (3H, s) , 1,16 (6H, s).
7- Ciano-3,3,8-trimetil-5-(2-piridil)-2,3-dihidro- —1-benzoxepin (81) képletű vegyület; összegképlet: CigH^g^O; molekulatömeg: 290,364.
A termék jellemzői:
tisztítás: szilikagélen kromatográfiás módszerrel, eluens.· diklór-metán; olvadáspont: 171 °C; toluol; hozam: 32%.
IR-spektrum (cm-1): 3060, 2970, 2220, 1610, 1585, 1560, 1495.
iH-NMR-spektrum (CDCI3) δ (ppm): 8,59 (1H, m), 7,69 (1H, m),
7,19 (2H, m) , 7,00 (1H, s) , 6,90 (1H, s) , 5,85 (1H, S) , 3,95 (2H, S), 2,41 (3H, S), 1,19 (6H; s) .
8- Ciano-3,3,7-trimetil-5-(2-piridil)-2,3-dihidro- —1-benzoxepin (82) képletű vegyület; összegképlet: CigHig^O; molekulatömeg: 290,364.
A termék jellemzői:
olvadáspont: 136 °C; hexán; hozam: 40%.
IR-spektrum (cm-1): 3070, 2980, 2230, 1590, 1500.
1H-NMR-spektrum (CDCI3) δ (ppm): 8,56 (1H, m), 7,66 (1H, m),
7,17 (1H, s), 7,14 (2H, m), 6,62 (1H, s), 5,96 (1H, s), 3,90 (2H, S), 2,27 (3H, s), 1,18 (6H, s).
Μ
3,3-Dimetil-5-(2-piridil)-2,3,7,8,9,10-hexahidro- —1-naft[2,3-b]oxepin (83) képletű vegyület; összegképlet: C21H23NO; molekulatömeg: 305,419.
A termék jellemzői:
olvadáspont: 75 °C; kristályosítás hexánból; hozam: 88%. IR-spektrum (cm-1): 2930, 1610, 1580, 1560, 1500.
1H-NMR-spektrum (CDCI3) δ (ppm): 8,56 (1H, m), 7,60 (1H, m),
7,17 (2H, m), 6,71 (1H, s), 6,40 (1H, s), 5,75 (1H, S) , 3,90 (2H, s) , 2,56 (4H, m) , 1,70 (4H, m) , 1,14 (6H, s).
8-Ciano-3,3-dimetil-1-(2-piridil)-4,5-dihidro-3H—benzoíf]cikloheptén (84) képletű vegyület; összegképlet: C19H13N2; molekulatömeg: 274,365.
A termék jellemzői:
tisztítás: szilikagélen kromatográfiás módszerrel, eluens: etil-acetát/hexán (25:75); olvadáspont: 120 °C; diizopropil—éter,· hozam: 31%.
IR-spektrum (cm-1): 2960, 2915, 2230, 1585, 1560.
l-H-NMR-spektrum (CDCI3) δ (ppm): 8,55 (1H, m) , 7,62 (1H, m) ,
7,20 (5H, m), 6,30 (1H, s), 2,80 (2H, m), 1,88 (2H, m) , 0,95 (6H, m) .
7-Bróm-3,3-dimetil-5-(3-piridil)-2,3-dihidro-1—benzoxepin (85) képletű vegyület; összegképlet: C^HigBrNO; molekulatömeg: 330,224.
A termék jellemzői:
•4 4 4«·4 ······ • · 4 4 44 • 44 « 444444 *444 « ··· • « · · · « ·444« olvadáspont: 116 °C; heptán; hozam: 73%.
IR-spektrum (cm-1): 2950, 1560, 1485, 1465.
XH-NMR-spektrum (CDCI3) δ (ppm): 8,51 (2H, m) , 7,35 (3H, m) ,
6,88 (2H, m) , 5,74 (1H, s) , 3,91 (2H, s) , 1,17 (6H, s) .
7-Ciano-3,3-dimetil-5-(3-piridil)-2,3-dihidro-1—benzoxepin (86) képletű vegyület; összegképlet: ΟιθΗχθ^Ο;
molekulatömeg: 276,237.
A termék jellemzői:
tisztítás: szilikagélen kromatográfiás módszerrel, eluens: ciklohexán/kloroform/metanol (56:33:11); olvadáspont: 150 °C; heptán; hozam: 38%.
IR-spektrum (cm-1): 3090, 2980, 2250, 1600, 1570, 1500.
XH-NMR-spektrum (CDCI3) δ (ppm): 8,46 (2H, m) , 7,18 (5H, m),
5,79 (1H, s), 3,95 (2H, s), 1,18 (6H, s).
7,8-Diklőr-3,3-dimetil-5-(3-piridil)-2,3-dihidro-1- —benzoxepin (87) képletű vegyület; összegképlet: C17H15CI2NO; molekulatömeg: 320,218.
A termék jellemzői:
olvadáspont: 112 °C; diizopropil-éter; hozam: 36%.
IR-spektrum (cm-1): 3020, 2970, 1590, 1565, 1540.
1H-NMR-spektrum (CDCI3) δ (ppm): 8,54 (2H, m), 7,35 (2H, m),
7,10 (1H, s), 6,77 (1H, s), 5,72 (1H, s), 3,92 (2H,
s), 1,17 (6H, S).
♦ · · ···· ··«· ·« * · · · · · • ·« · ··· ··· • ····« ·· · ···· · · ··· ··
- 74 7 . példa
7-Etil-3,3-dimetil-5-(2-piridil)-2,3,4,5-tetrahidro-1—benzoxepin (88) képletű vegyület; összegképlet: C19H23NO; molekulatömeg: 281,386.
g (0,26 ml) 7-etil-3,3-dimetil-5-(2-piridil)-2,3—dihidro-l-benzoxepint és 95 ml 96 tőmeg%-os etanolt 125 ml térfogatú autoklávba helyezünk. Az oldathoz 0,3 g 10 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládium-katalizátort adunk, ami 50 tömeg%-os nedvességet tartalmaz.
Az autoklávba a hidrogéngáz bevezetését 1,8 MPa nyomáson végezzük.
A reakcióelegyet 4 órán át 80 °C hőmérsékleten kevertetjük. A szuszpenziót szűrjük, és vákuum alkalmazásával bepároljuk. Sárga színű, olajos anyagot kapunk, hozam: 78%. IR-spektrum (cm-1): 2960, 1590, 1570, 1495.
^-H-NMR-spektrum (CDCI3) δ (ppm) : 8,63 (1H, m) , 7,30 (5H, m) , 6,19 (1H, s), 4,54 (1H, dd, J = 2 Hz, J = 9 Hz), 3,89 (1H, d, J = 12 Hz), 3,48 (1H, d, J = 12 Hz), 2,42 (3H, m) , 1,67 (1H, m) , 1,20 (3H, s) , 1,03 (3H, t) , 0,85 (3H, s).
8. példa
3,3-Dimetil-7-nitro-5- (4-nitro-2-piridil) - 2,3-dihidro—1-benzoxepin (89) képletű vegyület; összegképlet: C17H15N3O5; molekulatömeg: 341,323.
g (0,018 mól) 3,3-dimetil-5-(2-piridil)-1-benzoxepin-5-olt és 32 ml koncentrált kénsavat (kereskedelmi minő75 ség) tartalmazó reakcióelegyet 0 °C hőmérsékletre lehűtünk. A reakcióelegyhez 1,8 g (0,02 mól) nátrium-nitrátot adagolunk 2 óra alatt, 0 °C hőmérsékleten, állandó keverés közben. A reakcióelegyet ezután 100 ml jéghideg vízbe öntjük, majd diklór—metánnal extraháljuk.
A szerves fázist vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfáton vízmentesítjük, majd vákuum alkalmazásával bepároljuk. 1,4 g terméket kapunk; hozam: 25%.
A termék jellemzői:
olvadáspont: 180 °C; etil-acetát.
IR-spektrum (cm-1): 3100, 2970, 1545, 1530, 1480.
1H-NMR-spektrum (CDC13) δ (ppm): 8,56 (1H, m), 8,34 (1H, d,
J = 2,50 Hz), 7,90 (1H, d, J = 2,50 Hz), 7,48 (3H, m) ,
6,15 (1H, S), 4,15 (2H, s), 1,25 (6H, s).
A 8. példában ismertetett eljárás alkalmazásával a következő vegyületeket állítjuk elő:
7-Bróm-3,3-dimetil-5-(2-piridil-N-oxid)-2,3-dihidro—1-benzoxepin (90) képletű vegyület; összegképlet: Ci7HigBrNO2; molekulatömeg: 346,223.
A termék jellemzői:
tisztítás: szilikagélen kromatográfiás módszerrel, eluens: etil-acetát; olvadáspont: 158-160 °C; etil-acetát; hozam: 29%. IR-spektrum (cm-1): 3040, 2960, 1480.
1H-NMR-spektrum (CDCI3) δ (ppm) : 8,25 (1H, m), 6,98 (6H, m) ,
5,82 (1H, S), 3,95 (2H, s), 1,19 (6H, s).
Elemanalízis a fenti összegképletre:
számított: C=58,97%, H=4,66%, Br=23,08%, N=4,05%, 0=9,24%;
- 76 ·* · «·*» «·»« ·· • · · · · · • · 4 · ···4 *· • *444 4 · 4· ••44 4 · 44444 talált: C=59,24%, H=4,68%, Br=23,09%, N=3,91%.
7-Klór-3,3-dimetil-5-(2-piridil-N-oxid)-2,3-dihidro—1-benzoxepin (91) képletű vegyület; összegképlet: C17H16CINO2; molekulatömeg: 301,772.
A termék jellemzői:
olvadáspont: 168-170 °C; aceton; hozam: 15%.
IR-spektrum (cm-1): 2960, 1480.
l-H-NMR-spektrum (CDCI3) δ (ppm): 8,25 (1H, m) , 6,93 (6H, m) ,
5,84 (1H, s), 3,95 (2H, s) , 1,19 (6H, s) .
Elemanalízis a fenti összegképletre:
számított: C=67,66%, H=5,34%, Cl=ll,75%, N=4,64%, 0=10,60%; talált: C=67,85%, H=5,19%, Cl=ll,91%, N=4,51%.
7-Fluor-3,3-dimetil-5-(2-piridil-N-oxid)-2,3-dihidro—1-benzoxepin (92) képletű vegyület; összegképlet: C17H15FNO2; molekulatömeg: 269,318.
A termék jellemzői:
olvadáspont: 184-185 °C; etil-acetát,· hozam: 28%.
IR-spektrum (cm-1): 3050, 2950, 1490.
1H-NMR-spektrum (CDCI3) δ (ppm): 8,23 (1H, m), 6,75 (6H, m) ,
5,83 (1H, s), 3,96 (2H, s), 1,19 (6H, s) .
Elemanalízis a fenti összegképletre:
számított: C=71,56%, H=5,65%, F=6,66%, N=4,91%, 0=11,22%; talált: C=71,62%, H=5,57%, F=6,91%, N=4,81%.
3,3-Dimetil-5-(2-piridil-N-oxid)-2,3-dihidro- —1-benzoxepin (93) képletű vegyület; összegképlet: C17H17NO2;
·· «·*· «»··
molekulatömeg: 265,327.
A termék jellemzői:
olvadáspont: 188-189 °C; izopropanol; hozam: 19%.
IR-spektrum (cm'1) : 3050, 3010, 2960, 2870, 1605, 1570, 1490.
1H-NMR-spektrum (CDCI3) δ (ppm): 8,20 (1H, m), 6,91 (7H, m),
5,80 (1H, s), 4,00 (2H, s), 1,21 (6H, s).
Elemanalízis a fenti összegképletre:
számított: C=76,38%, H=6,41%, N=5,24%, 0=11,97%;
talált: C=76,53%, H=6,45%, N=5,05%.
3,3,7-Trimetil-5-(2-piridil-N-oxid)-2,3-dihidro- —1-benzoxepin (94) képletű vegyület; összegképlet: CigHi9NO2;
molekulatömeg: 281,354.
A termék jellemzői:
olvadáspont: 146-147 °C; etil-acetát.
IR-spektrum (cm-1): 3030, 2960, 2930, 2870, 1605, 1570, 1490.
1H-NMR-spektrum (CDCI3) δ (ppm): 8,23 (1H, m), 7,21 (3H, m),
6,89 (2H, m) , 6,34 (1H, m), 5,75 (1H, s) , 3,95 (2H,
S) , 2,11 (3H, s) , 2,11 (3H, s) , 1,16 (6H, s) .
Elemanalízis a fenti összegképletre:
számított: C=76,84%, H=6,81%, N=4,98%, 0=11,37%;
talált: C=77,04%, H=6,75%, N=5,07%.
7-Etil-3,3-dimetil-5-(2-piridil-N-oxid)-2,3-dihidro—1-benzoxepin (95) képletű vegyület; összegképlet: C19H21NO2; molekulatömeg; 295,369.
A termék jellemzői:
olvadáspont: 126-129 °C; etil-acetát/diizopropil-éter (2:1);
hozam: 20%.
IR-spektrum (cm1): 3030, 2960, 2870, 1610, 1575, 1500.
^-H-NMR-spektrum (CDCI3) δ (ppm): 8,28 (1H, m) , 7,23 (3H, m) ,
6,94 (2H, m), 6,38 (1H, m) , 5,78 (1H, s), 3,96 (2H, s), 2,43 (1H, q), 1,18 (6H, s), 1,04 (3H, t).
Elemanalízis a fenti összegképletre:
számított: C=77,26%, H=7,17%, N=4,74%, 0=10,83%;
talált: C=77,48%, H=7,26%, N=4,79%.
7-Izopropil-3,3-dimetil-5-(2-piridil-N-oxid)-2,3-dihidro—1-benzoxepin (96) képletű vegyület; összegképlet: θ20Η23Νθ2'Φ molekulatömeg: 309,407.
A termék jellemzői:
olvadáspont: 162-164 °C; etil-acetát.
IR-spektrum (cm-1): 3025, 2950, 1500.
^-H-NMR-spektrum (CDCI3) δ (ppm): 8,26 (1H, m) , 7,08 (5H, m) ,
6,38 (1H, s), 5,75 (1H, s), 3,95 (2H, s), 2,65 (1H, m), 1,10 (12H, m).
Elemanalízis a fenti összegképletre:
számított: C=77,64%, H=7,49%, N=4,53%, 0=10,34%;
talált: C=77,43%, H=7,50%, N=4,49%.
3,3-Dimetil-7-(1-metil-propil)-5-(2-piridil-N-oxid)-2,3-dihidro—1-benzoxepin (97) képletű vegyület; összegképlet: C21H25NO2; molekulatömeg: 323,434.
A termék jellemzői:
tisztítás: szilikagélen kromatográfiás módszerrel, eluens: diklór-metán/metanol (99:1); olvadáspont: 110-112 °C; ciklo79 hexán.
IR-spektrum (cm-1): 3030, 2950, 1500, 1480 l-H-NMR-spektrum (CDCI3) δ (ppm): 8,28 (1H, m) , 7,20 (3H, m) ,
6,91 (2H, m), 6,33 (1H, s), 5,77 (1H, s), 3,98 (2H,
s), 2,32 (1H, m), 1,18 (6H, s), 1,05 (8H, m).
Elemanalízis a fenti összegképletre:
számított: C=77,98%, H=7,79%, N=4,33%, 0=9,89%;
talált: C=77,93%, H=7,81%, N=4,24%.
7-Metoxi-3,3-dimetil-5-(2-piridil-N-oxid)-2,3-dihidro—1-benzoxepin (98) képletű vegyület; összegképlet: CigHigNOg;
molekulatömeg: 297,353.
A termék jellemzői:
olvadáspont: 164-166 °C; etil-acetát.
IR-spektrum (cm-1): 3050, 2960, 1615, 1580, 1510, 1495.
1H-NMR-spektrum (CDCI3) δ (ppm): 8,20 (1H, m) 6,93 (5H, m),
6,14 (1H, m), 5,79 (1H, s) , 3,93 (2H, s), 3,56 (3H,
S) , 1,15 (6H, s) .
Elemanalízis a fenti összegképletre:
számított: C=72,70%, H=6,44%, N=4,71%, 0=16,14%;
talált: C=73,00%, H=6,49%, N=4,71%.
3,3-Dimetil-5-(2-piridil-N-oxid)-7-trifluor-metoxi- —2,3-dihidro—1-benzoxepin (99) képletű vegyület; összegképlet: CigHjgFgNOg; molekulatömeg: 351,325.
A termék jellemzői:
olvadáspont: 157-159 °C; etil-acetát.
IR-spektrum (cm-1): 3070, 2970, 1495.
• ·· · · · · 0·· • ···«· ·· · • · · · · * ··· ··
- 80 l-H-NMR-spektrum (CDCI3) δ (ppm): 8,24 (1H, m) , 7,14 (5H, m) ,
6,39 (1H, s), 5,85 (1H, s), 3,96 (2H, s), 1,19 (6H, S) .
Elemanalízis a fenti összegképletre:
számított: C=61,53%, H=4,59%, F=16,22%, N=3,99%, 0=13,66%; talált: C=61,79%, H=4,77%, F=16,38%, N=3,91%.
3.3- Dimetil-5-(2-piridil-N-oxid)-7-trifluor-metil—2,3-dihidro—1-benzoxepin (100) képletű vegyület; összegképlet: C19H16F3NO2; molekulatömeg: 335,325.
A termék jellemzői:
olvadáspont: 152-153 °C; etil-acetát/hexán (1:2). IR-spektrum (cm-1): 3060, 2970, 1610, 1495.
1H-NMR-spektrum (CDCI3) ö (ppm): 8,20 (1H, m), 7,13 (6H, m),
5,89 (1H, s), 4,00 (2H, s), 1,18 (6H, s).
Elemanalízis a fenti összegképletre:
számított: C=64,47%, H=4,81%, F=17,00%, N=4,18%, 0=9,54%; talált: C=64,55%, H=4,76%, F=17,55%, N=4,10%.
3.3- Dimeti1-7-metil-szulfonil-5-(2-piridil-N-oxid)-2,3-dihidro—1-benzoxepin (101) képletű vegyület; összegképlet: Cq8H19NO4s; molekulatömeg: 345,418.
A termék jellemzői:
tisztítás: szilikagélen kromatográfiás módszerrel, eluens: aceton; olvadáspont: 200 °C; diizopropil-éter.
IR-spektrum (cm-1): 2970, 1600, 1565, 1490.
1H-NMR-spektrum (CDCI3) δ (ppm): 8,23 (1H, m), 7,65 (1H, m),
7,19 (5H, m), 5,97 (1H, s), 4,04 (2H, s), 2,91 (3H, ·♦ · «·4* ·«·*·· • · · 4 ·t>
« 9· · ·»·e«« • · · · · t·· V ·*·· 4 · m · *
S), 1,22 (6H, s).
Elemanalízis a fenti összegképletre:
számított: C=62,59%, H=5,54%, N=4,06%, 0=18,53%, S=9,28%; talált: C=62,86%, H=5,64%, N=3,95%, 0=18,25%, S=9,25%.
3,3-Dimetil-7-fenil-5-(2-piridil-N-oxid)—2,3-dihidro-1-benzoxepin (102) képletű vegyület; összegképlet: C23H21NO2; molekulatömeg: 343,424.
A termék jellemzői:
tisztítás: szilikagélen kromatográfiás módszerrel, eluens: etil-acetát/kloroform/metanol (60:30:10); olvadáspont: 165 - 168 °C; hozam: 35%.
IR-spektrum (cm-1): 3050, 2960, 1605.
1H-NMR-spektrum (CDCI3) δ (ppm): 8,24 (1H, m) , 7,08 (UH, m) ,
5,82 (1H, s) , 3,98 (2H, s), 1,16 (6H, s) .
Elemanalízis a fenti összegképletre:
számított: C=80,44%, H=6,16%, N=4,08%, 0=9,32%, talált: C=80,04%, H=6,20%, N=4,01%.
8-Bróm-3,3-dimetil-5-(2-piridil-N-oxid)—2,3-dihidro—1-benzoxepin (103) képletű vegyület; összegképlet: Ci7HigBrNO2; molekulatömeg: 346,223.
A termék jellemzői:
tisztítás: szilikagélen kromatográfiás módszerrel, eluens: diklór-metán/metanol (98:2); olvadáspont: 135-137 °C; diizopropil-éter/etil-acetát (60:40).
IR-spektrum (cm-1): 3080, 2970, 1590, 1550, 1480.
1H-NMR-spektrum (CDCI3) δ (ppm): 8,21 (1H, m), 7,09 (5H, m) ,
- 82 ·· V »·♦< «··* ·· * * · « i9 • · · · · »· ··* • ·«·«» 9, · * • ··a * ♦ ·* ···
6,40 (1H, d, J = 8 Hz), 5,81 (1H, s) , 3,95 (2H, s) ,
1,17 (6H, s).
Elemanalízis a fenti összegképletre:
számított: C=58,97%, H=4,66%, Br=23,08%, N=4,05%, 0=9,24%, talált: C=59,23%, H=4,70%, Br=22,94%, N=3,97%.
7- Ciano-3,3-dimetil-5-(2-piridil-N-oxid)-2,3-dihidro—1-benzoxepin (104) képletű vegyület; összegképlet: Ci8Hi6N2°2»· molekulatömeg: 292,337.
A termék jellemzői:
olvadáspont: 206-207 °C; etil-acetát; hozam: 33%.
IR-spektrum (cm-1): 2985, 2220, 1595, 1560, 1490.
1H-NMR-spektrum (CF3COOD) ö (ppm): 8,79 (1H, m) , 8,05 (4H, m) ,
7,25 (1H, d, J = 8 Hz), 6,88 (1H, d, J = 2 Hz), 6,22 (1H, s), 4,15 (2H, S), 1,30 (6H, s).
Elemanalízis a fenti összegképletre:
számított: C=73,95%, H=5,52%, N=9,58%, 0=10,95%, talált: 0=74,95%, H=5,57%, N=9,40%.
8- Ciano-3,3-dimetil-5-(2-piridil-N-oxid)—2,3-dihidro—1-benzoxepin (105) képletű vegyület; összegképlet: C18H16N2O2; molekulatömeg: 292,337.
A termék jellemzői:
tisztítás: szilikagélen kromatográfiás módszerrel, eluens: diklór-metán/metanol (98:2); olvadáspont: 195-197 °C; etanol. IR-spektrum (cm-1): 3090, 2970, 2230, 1550.
XH-NMR-spektrum (CDCI3) δ (ppm) : 8,20 (1H, m), 7,18 (5H, m) ,
6,64 (1H, d, J = 8 Hz) , 5,95 (1H, s) , 3,96 (2H, s) ,
- 83 *··· I*·* « ··· ♦ ··· t a ·
1,20 (6H, S).
Elemanalízis a fenti összegképletre:
számított: C=73,95%, H=5,52%, N=9,58%, 0=10,95%, talált: C=74,21%, H=5,61%, N=9,77%.
3.3- Dimetil-5-(2-piridil-N-oxid)-8-trifluor-metil-2,3-dihidro-1-benzoxepin (106) képletű vegyület; összegképlet: C19H16F3NO2; molekulatömeg: 335,325.
A termék jellemzői:
olvadáspont: 130-131 °C; hexán; hozam: 25%.
IR-spektrum (cm-1): 3060, 2960, 1570, 1485.
1H-NMR-spektrum (CDCI3) δ (ppm): 8,25 (1H, m), 7,03 (6H, s),
5,95 (1H, s) , 4,01 (2H, s) , 1,19 (6H, s) .
Elemanalízis a fenti összegképletre:
számított: C=64,47%, H=4,81%, F=17,00%, N=4,18%, 0=9,54%, talált: C=64,74%, H=4,93%, F=17,00%, N=4,18%.
3.3- Dimetil-5-(2-piridil-N-oxid)—7-pentafluor-etil- —2,3-dihidro—1-benzoxepin (107) képletű vegyület; összegképlet: C19H16F5NO2; molekulatömeg: 385,333.
A termék jellemzői:
olvadáspont: 161-162 °C; etil-acetát.
IR-spektrum (cm-1): 3070, 2970, 1610, 1585, 1600, 1590.
1H-NMR-spektrum (CDCI3) δ (ppm): 8,25 (1H, m), 7,98 (6H, m) ,
5,93 (1H, s), 4,03 (2H, s), 1,20 (6H, s).
Elemanalízis a fenti összegképletre:
számított: C=59,22%, H=4,19%, F=24,65%, N=3,64%, 0=8,30%, talált: C=59,52%, H=4,31%, F=24,27%, N=3,62%.
·· 9 ···♦ ····99 ♦ · ♦ » · ·
9 9 9 ····♦♦ • 9999 9 > ·· • ··· · · « 99·9
3,3-Dimetil-7-nitro-5- (4-nitro-2-piridil-N-oxid)-2,3-dihidro—1-benzoxepin (108) képletű vegyület; összegképlet: ΟιγΗ^ΝβΟβ; molekulatömeg: 357,322.
A termék jellemzői:
tisztítás: szilikagélen kromatográfiás módszerrel, eluens: etil-acetát/kloroform/metanol (60:30:10); olvadáspont: 228 °C; metanol.
IR-spektrum (cm-1): 3100, 2970, 1545, 1530, 1480.
1H-NMR-spektrum (CDC13) δ (ppm): 8,37 (1H, d, J = 2,70 Hz),
8,25 (1H, m, J = 2, 50 Hz), 7,65 (1H, d, J = 2,70 Hz),
7,38 (3H, m, J = 2, 50 Hz), 6,17 (1H, S) , 4,21 (2H, S)
1,28 (6H, s)
Elemanalízis a fenti összegképletre:
számított: C=57,14%, H=4,23%, N=ll,76%, 0=26,86%, talált: C=57,35%, H=4,25%, N=ll,49%.
8-Ciano-3,3-dimetil-l-(2-piridil-N-oxid)—4,5-dihidro-3H-benzo[f]cikloheptén (109) képletű vegyület; összegképlet: CigHigN2O; molekulatömeg: 290,364.
A termék jellemzői:
tisztítás: szilikagélen kromatográfiás módszerrel, eluens: ciklohexán/kloroform/metanol (70:20:10); olvadáspont: 189 °C; toluol; hozam: 42%.
IR-spektrum (cm-1): 2950, 2225, 1595.
1H-NMR-spektrum (CDCI3) δ (ppm): 8,08 (1H, m), 7,27 (5H, m) ,
6,85 (1H, s) , 5,92 (1H, s) , 2,93 (2H, m) , 1,88 (2H,
m), 0,95 (6H, m).
••ν ···« «· • · * * a·· ··· ♦ · · ·
Elemanalízis a fenti összegképletre:
számított: C=78,59%, H=6,25%, N=9,65%, 0=5,51%,
talált: C=78,30%, H=5,90%, N=9,39%.
6, 8-Diklór-3,3-dimetil-5-(2-piridil-N-oxid)—2,3-dihidro—1-benzoxepin (110) képletű vegyület; összegképlet: C17H15CI2NO2; molekulatömeg: 336,217.
A termék jellemzői:
olvadáspont: 163-164 °C; etil-acetát.
IR-spektrum (cm-1): 3050, 2970, 1590, 1550.
1H-NMR-spektrum (CDCI3) δ (ppm): 8,09 (1H, m), 7,47 (5H, m),
6,21 (1H, s), 4,00 (2H, s), 1,15 (6H, s).
Elemanalízis a fenti összegképletre:
számított: C=60,73%, H=4,50%, Cl=21,09%, N=4,17%, 0=9,52%, talált: C=60,75%, H=4,70%, Cl=21,26%, N=4,12%.
7,8-Diklőr-3,3-dimetil-5-(2-piridil-N-oxid)—2,3-dihidro—1-benzoxepin (111) képletű vegyület; összegképlet: C17H15CI2NO2; molekulatömeg: 336,217.
A termék jellemzői:
olvadáspont: 173-174 °C; etil-acetát; hozam: 37%.
IR-spektrum (cm-1): 3070, 2960, 1475.
1H-NMR-spektrum (CDCI3) δ (ppm): 8,20 (1H, m), 7,20 (4H, m),
6,60 (1H, s), 5,85 (1H, s), 3,95 (2H, s), 1,15 (6H, s).
Elemanalízis a fenti összegképletre:
számított: C=60,73%, H=4,50%, Cl=21,09%, N=4,17%, 0=9,52%, talált: C=60,47%, H=4,46%, Cl=21,ll%, N=4,12%.
·* · ···· ···« ·» • · · · · * • · fc * ··· ··· • ·<·· · · · · ···· · · ··· ··
- 86 7, 9-Diklór-3,3-dimetil-5-(2-piridil-N-oxid)—2,3-dihidro—1-benzoxepin (112) képletű vegyület; összegképlet: C17H15CI2NO2; molekulatömeg: 336,217.
A termék jellemzői:
olvadáspont: 155-157 °C; diizopropil-éter/etil-acetát (70:30); hozam: 30%.
IR-spektrum (cm-1): 3035, 1470, 1419.
1H-NMR-spektrum (CDCI3) δ (ppm): 8,22 (1H, m) , 7,34 (4H, m) ,
6,42 (1H, d, J = 2 Hz) , 5,88 (1H, s), 4,02 (2H, s),
1,21 (6H, S) .
Elemanalízis a fenti összegképletre:
számított: C=60,73%, H=4,50%, Cl=21,09%, N=4,17%, 0=9,52%, talált: C=60,83%, H=4,55%, Cl=20,82%, N=4,16%.
8,9-Diklór-3,3-dimetil-5-(2-piridil-N-oxid)—2,3-dihidro—1-benzoxepin (113) képletű vegyület; összegképlet: C17H15CI2NO2; molekulatömeg: 336,217.
A termék jellemzői:
olvadáspont: 168 °C; etil-acetát; hozam: 26%.
IR-spektrum (cm-1): 2960, 1470, 1422.
ÍH-NMR-spektrum (CDCI3) δ (ppm): 8,20 (1H, m) , 7,25 (3H, m) ,
6,95 (1H, d, J = 8 Hz), 6,42 (1H, d, J = 8 Hz), 5,85 (1H, s), 4,07 (2H, s), 1,24 (6H, s).
Elemanalízis a fenti összegképletre:
számított: C=60,73%, H=4,50%, 01=21,09%, N=4,17%, 0=9,52%,
C=61,14%, H=4,71%, Cl=21,21%, N=4,07%.
talált:
♦ · ·
7,8-Difluor-3,3-dimetil-5-(2-piridil-N-oxid)-2,3-dihidro—1 -benzoxepin (114) képletű vegyület; összegképlet: C17H15F2NO2;
• ·· * ··· ··· • «···« · · · ···· « · · · · ··
- 87 molekulatömeg: 303,308.
A termék jellemzői:
olvadáspont: 163-165 °C; etil-acetát.
IR-spektrum (cm-1): 3060, 2965, 1600, 1515.
1H-NMR-spektrum (CDCI3) δ (ppm): 8,23 (1H, m), 7,28 (3H, m),
6.80 (1H, dd, J = 7,0 Hz), 6,35 (1H, dd, J = 8,0 Hz),
5.80 (1H, s), 3,95 (2H, s), 1,18 (6H, s).
Elemanalízis a fenti összegképletre:
számított: C=67,32%, H=4,99%, F=12,53%, N=4,62%, 0=10,55%, talált: C=67,36%, H=4,56%, F=12,73%, N=4,95%.
8-Klór-7-fluor-3,3-dimetil-5-(2-piridil-N-oxid)—2,3dihidro—1-benzoxepin (115) képletű vegyület; összegképlet: C17H15CIFNO2;
molekulatömeg: 319,762.
A termék jellemzői:
olvadáspont: 149-151 °C; etil-acetát.
IR-spektrum (cm-1): 3050, 2970, 1485.
^-H-NMR-spektrum (CDCI3) ö (ppm): 8,20 (1H, m) , 7,15 (4H, m) ,
6,35 (1H, d), 5,85 (1H, s), 3,93 (2H, s),
1,14 (6H, s) .
Elemanalízis a fenti összegképletre:
számított: C=63,85%, H=4,73%, Cl=ll,09%, F=5,94%, N=4,38%,
0=10,01%, talált:
C=64,04%, H=4,82%, Cl=ll,16%,
F=5,91%,
N=4,41%.
• ·· · · · · ··· • ···· · ·· · ···· t · ··· ··
- 88 9-Etil-7-fluor-3,3-dimetil-5-(2-piridil-N-oxid)—2,3 -dihidro—1-benzoxepin (116) képletű vegyület; összegképlet: Ci9H2oNF°2<‘ molekulatömeg: 313,371.
A termék jellemzői:
tisztítás: szilikagélen kromatográfiás módszerrel, eluens: aceton/etil-acetát (50:50); olvadáspont: 120-122 °C; diizopropil-éter.
IR-spektrum (cm-1): 2960, 2940, 1610, 1590.
l-H-NMR-spektrum (CDCI3) δ (ppm): 8,20 (1H, m) , 7,20 (3H, m) ,
6,69 (1H, dd, J = 2 Hz, J = 8 Hz), 6,25 (1H, dd,
J = 2 Hz, J = 10 Hz), 5,79 (1H, s) , 3,94 (2H, s) , 2,66 (2H, q) , 1,19 (6H, s) , 1,16 (3H, t) .
Elemanalízis a fenti összegképletre:
számított: C=72,82%, H=6,43%, F=6,06%, N=4,47%, 0=10,21%, talált: C=73,12%, H=6,54%, F=6,18%, N=4,58%.
7,8-Dimetoxi-3,3-dimetil-5-(2-piridil-N-oxid)-2,3-
-dihidro—1-benzoxepin (117) képletű vegyület; összegképlet: C19H21NO4;
molekulatömeg: 327,379.
A termék jellemzői:
tisztítás: szilikagélen kromatográfiás módszerrel, eluens: diklór-metán/metanol (98:2); olvadáspont: 146 °C; etil-acetát. IR-spektrum (cm-1): 3110, 2950, 1615, 1520, 1490.
XH-NMR-spektrum (CDCI3) δ (ppm): 8,26 (1H, m), 7,25 (3H, m) ,
6,57 (1H, s), 6,08 (1H, s), 5,70 (1H, S), 3,99 (2H,
s), 3,81 (3H, S), 3,56 (3H, s), 1,19 (6H, s).
Elemanalízis a fenti összegképletre:
• · · · *·· · ·· • ····· · · · *··· · · · · · · · számított: C=69,70%, H=6,47%, N=4,28%, 0=19,55%, talált: C=69,86%, H=6,70%, N=4,12%.
7- Ciano-3,3,8-trimetil-5-(2-piridil-N-oxid)—2,3-dihidro—1-benzoxepin (118) képletű vegyület; összegképlet: C19H18N2O2; molekulatömeg: 306,363.
A termék jellemzői:
tisztítás: szilikagélen kromatográfiás módszerrel, eluens: kloroform/metanol (98:2); olvadáspont: 230-235 °C; toluol/diizopropil-éter.
IR-spektrum (cm-1): 3060, 2950, 2210, 1605, 1495.
Elemanalízis a fenti összegképletre:
számított: C=74,49%, H=5,92%, N=9,15%, 0=10,45%, talált: C=74,39%, H=6,00%, N=8,93%.
8- Ciano-3,3,7-trimetil-5-(2-piridil-N-oxid)-2,3-dihidro—l-benzoxepin (119) képletű vegyület; összegképlet: Οΐ9ΗιθΝ2θ2; molekulatömeg: 306,363.
A termék jellemzői:
olvadáspont: 182 °C; toluol; hozam: 30%.
IR-spektrum (cm-1): 3070, 2960, 2225, 1605, 1545, 1490.
ÍH-NMR-spektrum (CDCI3) δ (ppm): 8,20 (1H, m), 7,22 (4H, m),
6,44 (1H, s), 5,90 (1H, s), 3,92 (2H, s), 2,26 (3H,
S), 1,18 (6H, s).
Elemanalízis a fenti összegképletre:
számított: C=74,49%, H=5,92%, N=9,15%, 0=10,45%, talált: C=74,70%, H=5,91%, N=9,04%.
• ·
- 90 3,3-Dimetil-5-(2-piridil -N-oxid)-2,3,7,8,9,10-hexahidro—1-naft[2,3-b]oxepin (120) képletű vegyület; összegképlet: C21H23NO2; molekulatömeg: 321,418.
A termék jellemzői:
tisztítás: szilikagélen kromatográfiás módszerrel, eluens: diklór-metán/metanol (98:2); olvadáspont: 184 °C; toluol. IR-spektrum (cm'1): 2930, 1610, 1550, 1500.
1H-NMR-spektrum (CDCI3) δ (ppm): 8,22 (1H, m) , 7,22 (3H, m) ,
6,72 (1H, s), 6,24 (1H, s), 5,69 (1H, s), 3,95 (2H,
S) , 2,58 (4H, m) , 1,70 (4H, m) , 1,16 (6H, s) .
Elemanalízis a fenti összegképletre:
számított: C=78,47%, H=7,21%, N=4,36%, 0=9,96%, talált: C=78,30%, H=7,39%, N=4,48%.
7-Etil-3,3-dimetil-5-(2-piridil-N-oxid)—2,3,4,5-tetrahidro—1-benzoxepin (121) képletű vegyület; összegképlet: C19H23NO2; molekulatömeg: 297,385.
A termék jellemzői:
olvadáspont: 88-89 °C; diizopropil-éter.
IR-spektrum (cm-1): 3060, 3020, 2960, 2930, 2870, 1610, 1490.
4H-NMR-spektrum (CDCI3) δ (ppm): 8,28 (1H, m) , 7,16 (3H, m) ,
6,96 (2H, m) , 6,45 (1H, m) , 5,20 (1H, dd, J = 2 Hz,
J = 9 Hz), 3,71 (2H, s), 2,50 (3H, m), 1,70 (1H, dd,
J = 2 Hz, J = 13,5 Hz), 1,07 (3H, s) , 1,06 (3H, t) , 0,80 (3H, s).
Elemanalízis a fenti összegképletre:
számított: C=76,73%, H=7,80%, N=4,71%, 0=10,76%;
·· · ··«···*· ·· • · · · · · • ·· · ·· ··· • ···· · · · talált: C=76,63%, H=7,75%, N=4,62%.
7-Bróm-3,3-dimetil-5 -(3-piridil-N-oxid)—2,3—dihidro—1-benzoxepin (122) képletű vegyület; összegképlet: Ci7HigBrNO2; molekulatömeg: 346,223.
A termék jellemzői:
olvadáspont: 161-162 °C; etil-acetát; hozam: 50%.
IR-Spektrum (cm-1): 3090, 2950, 1580, 1540, 1460.
iH-NMR-spektrum (CDCI3) ö (ppm): 8,19 (2H, m), 7,23 (3H, m),
6,90 (2H, m), 5,77 (1H, s), 3,90 (2H, s), 1,17 (6H, s).
Elemanalízis a fenti összegképletre:
számított: C=58,97%, H=4,66%, Br=23,06%, N=4,05%, 0=9,26%; talált: C=59,07%, H=4,72%, Br=22,99%, N=4,13%.
7-Ciano-3,3-dimetil-5-(3-piridil-N-oxid)—2,3—dihidro—1-benzoxepin (123) képletű vegyület; összegképlet: CigHigN2O2; molekulatömeg: 292,337.
A termék jellemzői:
olvadáspont: 162-164 °C; etil-acetát; hozam: 45%.
IR-spektrum (cm-1): 3070, 2960, 2230, 1600.
!h-NMR-spektrum (CDCI3) δ (ppm): 8,17 (2H, m), 7,25 (5H, m),
5,85 (1H, s) , 3,92 (2H, s) , 1,15 (6H, s) .
Elemanalízis a fenti összegképletre:
számított: C=73,95%, H=5,52%, N=9,58%, 0=10,95%;
talált: C=73,89%, H=5,52%, N=9,68%.
• · • ·· · ··· ··· • ····· ·· · ···« · · ··· ··
7,8-Diklór-3,3-dimetil-5-(3-piridil-N-oxid)-2,3—di- hidro-1-benzoxepin (124) képletű vegyület; összegképlet: C17H15CI2NO2;
molekulatömeg: 336,217.
A termék jellemzői:
olvadáspont: 137-139 °C; izooktán/diizopropil-éter (50:50);
hozam: 46%.
IR-spektrum (cm-1): 3120, 3030, 2950, 1590, 1540.
1H-NMR-spektrum (CDCI3) δ (ppm): 8,20 (2H, m), 7,16 (3H, m),
6,80 (1H, s), 5,79 (1H, s), 3,90 (2H, S), 1,19
(6H, s) .
Elemanalízis a fenti összegképletre:
számított: C =60,73%, H=4,50%, 01=21,09%, N=4,17%, 0=9,52%;
talált: C =60,70%, H=4,54%, Cl=21,24%, N=4,05%.
3,3-Dimetil-5-(2-piridil-N-oxid)—2,3-dihidro—1-benzoxepin-7-karboxamid (125) képletű vegyület; összegképlet: CigHig^Og; molekulatömeg: 310,352.
A termék jellemzői:
olvadáspont: 215-217 °C; metanol; hozam: 28%.
IR-spektrum (cm-1): 3400, 3200, 2970, 1665, 1605.
XH-NMR-spektrum (CDCI3) δ (ppm): 8,16 (1H, m), 7,35 (6H, m),
5,85 (1H, s), 3,93 (2H, s), 1,13 (6H, s).
Elemanalízis a fenti összegképletre:
számított: C=69,66%, H=5,85%, N=9,03%, 0=15,47%;
talált: C=69,49%, H=5,84%, N=8,80%.
• · · · · · • · · · ··· ··· • ····· ·· · ···· · · ··· ··
3,3-Dimetil-7-fenil-szulfonil-5-(2-piridil-N-oxid)- —2,3—dihidro—1 -benzoxepin (126) képletű vegyület; összegképlet: C23H21NO4S;
molekulatömeg: 407,490.
A termék jellemzői:
olvadáspont: 167-169 °C; diizopropil-éter; hozam: 19%.
IR-spektrum (cm-1): 3060, 2950, 1600, 1560, 1490.
1H-NMR-spektrum (CDCI3) Ő (ppm): 8,20 (1H, m) , 7,38 (UH, m) ,
5,93 (1H, s), 3,99 (2H, s), 1,19 (6H, s).
Elemanalízis a fenti összegképletre:
számított: c=67,79%, H=5,20%, N=3,44%, 0=15,71%, S=7,87%;
talált: C=67,84%, H=5,34%, N=3,42%. 0=15,57%, S=7,83%.
7-Klőr-8-etil-3,3-dimetil-5-(2-piridil-N-oxid)-2,3-di hidro—1-benzoxepin (127) képletű vegyület; összegképlet: C19H20CINO2;
molekulatömeg: 329,829.
A termék jellemzői:
olvadáspont: 144-146 °C; etil-acetát; hozam: 34%.
IR-spektrum (cm-1): 3070, 2950, 1485.
1H-NMR-spektrum (CDCI3) ő (ppm): 8,23 (1H, m), 7,20 (3H, m) ,
6,87 (1H, s), 6,50 (1H, s), 5,78 (1H, s), 3,95 (2H,
S) , 2,62 (2H, q) , 1,18 (3H, t) , 1,15 (6H, s) .
Elemanalízis a fenti összegképletre:
számított: C=69,19%, H=6,ll%, Cl=10,75%; N=4,25%, 0=9,70%;
talált: C=69,25%, H=6,01%, Cl=10,89%, N=4,26%.
8-Bróm-3,3-dimetil-1- (2-piridil-N-oxid)-3H-benzo [f] ciklohepta-1,4-dién (128) képletű vegyület; összegképlet: Ci8Hi6BrNO' molekulatömeg: 342,235.
A termék jellemzői:
olvadáspont: 167 °C; diizopropil-éter; hozam.· 10%.
IR-spektrum (cm 1) : 3080, 2980, 1485 .
1H-NMR-spektrum (CDCI3) δ (ppm): 8,11 (1H, m) , 7,15 (6H, m),
6,52 (1H, d, J = 10 Hz), 5,88 (1H, s), 5,75 (1H, d),
J = 10 Hz), 1,11 (6H, S).
Elemanalízis a fenti összegképletre:
számított: C=63,17%, H=4,71%, Br=23,35%; N=4,09%, 0=4,68%; talált: 0=63,16%, H=4,56%, Br=23,05%, N=4,09%.
3,3-Dimetil-7-(2-metil-propil)-5-(2-piridil-N-oxid)—2,3-dihidro-1-benzoxepin (130) képletű vegyület; összegképlet: C21H25NO2;
molekulatömeg: 323,434.
A termék jellemzői:
olvadáspont: 114-116 °C; diizopropil-éter; hozam: 25%.
IR-spektrum (cm'1): 3060, 2960, 1500, 1490.
1H-NMR-spektrum (CDCI3) δ (ppm): 8,20 (1H, m), 7,20 (3H, m) ,
6,86 (2H, m) , 6,30 (1H, s) , 5,76 (1H, s) , 3,95 (2H,
s) , 2,22 (2H, d) , 1,68 (1H, m) , 1,16 (6H, s), 0,8 (3H,
s) , 0,58 (3H, s)
Elemanalízis a fenti összegképletre:
számított: 0=77,98%, H=7,79%, N=4,33%, 0=9,89%;
0=77,92%, H=7,55%, N=4,42%.
talált:
• · « · · · · ·
- 95 7-Klór-3,3,8-trimetil-5-(2-piridil-N-oxid)-2,3dihidro-1-benzoxepin (131) képletű vegyület; összegképlet: C18H18C1NO2»' molekulatömeg: 315,803.
A termék jellemzői:
olvadáspont: 178-180 °C; etil-acetát; hozam: 20%.
IR-spektrum (cm-1): 3060, 2960, 1610, 1490.
1-H-NMR-spektrum (CDCI3) Ö (ppm): 8,19 (1H, m) , 7,20 (3H, m) ,
6,85 (1H, s), 6,49 (1H, s), 5,75 (1H, s), 3,92 (2H,
S), 2,22 (3H, s), 1,15 (6H, s).
Elemanalízis a fenti összegképletre:
számított: C=68,48%, H=5,75%, Cl=ll,23%, N=4,44%, 0=10,13%; talált: C=68,74%, H=5,73%, 01=11,48 N=4,42%.
7-Bróm-8-klór-3,3-dimetil-5-(2-piridil-N-oxid)—2,3-dihidro-1-benzoxepin (132) képletű vegyület; összegképlet: Ci7Hi5BrClNO2; molekulatömeg: 380,672.
A termék jellemzői:
olvadáspont: 182-183 °C; etil-acetát; hozam: 44%.
IR-spektrum (cm-1): 3060, 2950, 1580, 1540, 1470.
1H-NMR-spektrum (CDCI3) δ (ppm): 8,22 (1H, m), 7,22 (3H, m) ,
7,08 (1H, s), 6,72 (1H, s), 5,83 (1H, s), 3,95 (2H,
S) , 1,17 (6H, s) .
Elemanalízis a fenti összegképletre:
számított: 0=53,63%, H=3,97%, Br=20,99%, Cl=9,31%, N=3,68%,
0=8,41%;
talált:
C=53,72%, H=3,87%, Br=20,89%, Cl=9,46%, N=3,75%.
·*·· ··<« ν · « » <ν » · « · ··· *»’ • ··««· ··4 ···· V · · · ···
- 96 8-Klór-7-ciano-3,3-dimetil-5-(2-piridil-N-oxid) —2,3-dihidro-1-benzoxepin (133) képletű vegyület; összegképlet: C13H15CIN2O2; molekulatömeg: 326,786.
A termék jellemzői:
olvadáspont: 206-207 °C; etil-acetát; hozam: 53%.
IR-spektrum (cm’1): 3080, 2990, 2240, 1600, 1550, 1490.
1H-NMR-spektrum (CDCI3) δ (ppm): 8,20 (1H, m), 7,23 (3H, m) ,
7,13 (1H, s), 6,83 (1H, s), 5,93 (1H, s), 4,02 (2H, s), 1,20 (6H, s).
Elemanalízis a fenti összegképletre:
számított: C=66,16%, H=4,63%, Cl=10,85%, N=8,57%, 0=9,79%; talált: C=65,51%, H=4,56%, Cl=10,89%, N=8,48%.
8-Klór-3,3-dimetil-5-(2-piridil-N-oxid)-7 -trifluor—met i1-2,3-dihidro-1-benzoxepin (134) képletű vegyület; összegképlet: CigHigClFglSK^; molekulatömeg: 369,774.
A termék jellemzői:
olvadáspont: 158-161 °C.
IR-spektrum (cm'1): 3080, 2980, 1610, 1565, 1495.
!η-NMR-spektrum (CDCI3) δ (ppm): 8,18 (1H, m), 7,58 (4H, m) ,
6,80 (1H, s), 5,88 (1H, s), 3,98 (2H, s), 1,15 (6H, s) .
Elemanalízis a fenti összegképletre:
számított: C=58,46%, H=4,09%, Cl=9,59%, F=15,42%, N=3,79%,
0=8,65%;
talált: C=58,42%, H=4,24%, Cl=9,99%, F=14,79%, N=3,83%.
- 97 8-Bröm-3,3-dimetil-l-(2-piridil-N-oxid)—4,5-dihidro-3H-benzo[f]ciklohept-l-én (135) képletű vegyület; összegképlet: CigHigBrNO; molekulatömeg: 344,250.
A termék jellemzői:
olvadáspont: 173-175 °C; toluol; hozam: 43%.
IR-spektrum (cm-1): 3070, 2960, 1590, 1490.
1H-NMR-spektrum (CDCI3) δ (ppm): 8,11 (1H, m) , 7,18 (5H, m) ,
6,73 (1H, d), 5,90 (1H, s), 2,59 (2H, m), 1,85 (2H,
m), 1,09 (6H, s).
Elemanalízis a fenti összegképletre:
számított: C=62,80%, H=5,27%, Br=23,21%, N=4,07%, 0=4,65%; talált: 0=62,80%, H=5,25%, Br=23,26%, N=3,93%.
3,3-Dimetil-8-fenil-szulfonil-1-(2-piridil-N-oxid)- —4,5-dihidro—3H—benzo[f]ciklohept-l-én (136) képletű vegyület; összegképlet: C24H23NO3S; molekulatömeg: 405,517.
A termék jellemzői:
olvadáspont: 191-192 °C; izopropanol; hozam: 45%.
IR-spektrum (cm-1): 3060, 2950, 1595, 1585, 1560, 1485.
1H-NMR-spektrum (CDCI3) δ (ppm): 8,08 (1H, m) , 7,45 (UH, m) ,
5,95 (1H, s), 2,92 (2H, m), 1,88 (2H, m), 1,10 (6H, s) .
Elemanalízis a fenti összegképletre:
számított: C=71,08%, H=5,72%, N=3,45%, 0=11,84%, S=7,91%; talált: C=70,86%, H=5,82%, N=3,34%. S=7,83%.
• · ·
- 98 7,8-Diklór-3,3-dimetil-l-(2-piridil-N-oxid)-4,5-dihidro—3H—benzo[f]ciklohept-l-én (137) képletű vegyület; összegképlet: ΟχθΗ^Ο^ΝΟ; molekulatömeg: 334,252.
A termék jellemzői:
olvadáspont: 195-196 °C; toluol; hozam: 25%.
IR-spektrum (cm-1): 3070, 2970, 1550, 1480.
1H-NMR-spektrum (CDCI3) δ (ppm): 8,12 (1H, m), 7,25 (4H, m),
6,68 (1H, s), 5,92 (1H, s), 2,61 (2H, m), 1,85 (2H, m) , 1,11 (6H, s) .
Elemanalízis a fenti összegképletre:
számított: C=64,38%, H=5,13%, Cl=21,22%, N=4,19%, 0=4,79%; talált: C=64,32%, H=5,17%, 01=21,10%, N=4,31%.
8-Brőm-4,4-dimetil-1-(2-piridil-N-oxid)—3,4-dihidro—3H—benzo[f]ciklohept-l-én (138) képletű vegyület; összegképlet: ΟχβΗχθΒΓΝΟ; molekulatömeg: 334,250.
A termék jellemzői:
olvadáspont: 137-139 °C; diizopropil-éter; hozam: 20%. IR-spektrum (cm-1): 2960, 2930, 1610, 1590, 1550, 1490.
1H-NMR-spektrum (CDCI3) δ (ppm): 8,12 (1H, m), 7,12 (6H, m),
6,51 (1H, d), 2,58 (2H, s), 1,74 (2H, d), 1,05 (6H, s).
Elemanalízis a fenti összegképletre:
számított: C=62,80%, H=5,27%, Br=23,21%, N=4,07%, 0=4,65%;
talált: C=62,80%, H=5,14%, Br=23,27%, N=4,04%.
7-Fluor-3,3-dimetil-5- (2-piridil-N-oxid)—2,3-dihidro—1-benzoxepin--hemiszulfát (139) képletű vegyület; összegképlet: C17H17FNO4S0,5; molekulatömeg: 334,357.
A termék jellemzői:
olvadáspont: 198-199 °C; etanol; hozam: 33%.
IR-spektrum (cm-1): 3090, 2970, 1620, 1580, 1500.
1H-NMR-spektrum (CDCI3) δ (ppm): 10,28 (1H, s), 8,36 (1H, m),
7,55 (3H, m) , 6,99 (2H, m), 6,07 (2H, m), 3,90 (2H,
s) , .1,14 (6H, s) .
Elemanalízis a fenti összegképletre:
számított: C=61,07%, H=5,12%, F=5,68%, N=4,19%, 0=19,14%,
S=4,80%;
talált: C=61,06%, H=5,45%, F=5,46%, N=4,19%, S=5,01%.
7,8-Diklőr-3,3-dimetil-5-(2-piridil-N-oxid)-2,3-
-dihidro—1-benzoxepin--hidroklorid (140) képletű vegyület; összegképlet: C17H16CI3NO2; molekulatömeg: 372,690.
A termék jellemzői:
olvadáspont: 182-186 °C; aceton; hozam: 60%.
IR-spektrum (cm-1): 3090, 2970, 2270, 1700, 1605, 1525.
1H-NMR-spektrum (CDCI3) δ (ppm) : 11,78 (1H, s), 8,43 (1H, m) ,
7,63 (3H, m) , 7,26 (1H, S) , 6,55 (1H, s) , 6,00 (1H, s) ,
3,95 (2H, s), 1,15 (6H, s)
Elemanalízis a fenti összegképletre:
számított: C=54,78%, H=4,33%, 01=28,54%, N=3,76%, 0=8,59%, talált: C=54,74%, H=4,24%, 01=27,89%, N=3,90%.
9. példa
4- (4-Fluor-fenoxi)-3,3-dimetil-butánsav (141) képletű vegyület; összegképlet: Cq2H15F03»· molekulatömeg: 226,247.
21,3 g (0,19 mól) 4-fluor-fenolt, 7,6 g (0,19 mól) nátrium-hidroxidot és n-butanolt tartalmazó szuszpenziót száraz nitrogéngáz áram alatt, olaj fürdő alkalmazásával, 190 °C hőmérsékleten melegítünk 10 percen át. A reaktort egy desztilláló rendszerrel szereljük fel a képződő víz azeotropos eltávolítása céljából. A melegítést addig folytatjuk, amíg az összes n-butanol el nem távozik. A reakcióelegybe ezután 22,8 g (0,20 mól) 3,3-dimetil-butirol-acetont adunk. A kapott reakcióelegyet 10 órán át 160 °C hőmérsékleten melegítjük, majd 80 °C-ra hűtjük, és 65 ml vizet adunk hozzá. A kapott oldatot diklór-metánnal mossuk, majd dekantáljuk. A vizes fázist megsavanyítjuk, és a kívánt savat diklór-metánnal extraháljuk, és ezután vízmentes nátrium-szulfáton vízmentesítjük. Az oldatot vákuum alkalmazásával bepároljuk. A maradék olajos anyagot desztilláljuk. Forráspont: 130 - 134 °C/53,2 Pa. Hozam: 75%. IR-spektrum (cm-1): 3480, 2200, 1705, 1600, 1505.
1H-NMR-spektrum (CDC13) δ (ppm): 10,75 (1H, m), 6,82 (4H, m),
3,66 (2H, s), 2,40 (2H, s), 1,11 (6H, s).

Claims (14)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. (I) általános képletű vegyületek, ezek N-oxidjai és gyógyszerészetileg elfogadható sói, ahol a képletben X jelentése -0- vagy >CHR, ahol
    R jelentése hidrogénatom vagy R^-el együtt egy kötést képez;
    Rj, R2, R3 és R4 jelentése azonosan vagy eltérően hidrogénatom vagy 1-7 szénatomos alkilcsoport, vagy R3 R-el egy kötést alakíthat ki;
    R5 jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport vagy R5 R7~el együtt egy kötést vagy >0 csoportot jelent;
    Rg jelentése (b) általános képletű csoport, ahol
    R10 és R11 jelentése a kapcsolódó szénatommal együtt egy adott esetben aromás mono- vagy biciklusos nitrogéntartalmú 3-11-tagú heterociklusos csoport, amely egy vagy két nitrogénatomot tartalmaz, és adott esetben a szénatomokon 1-7 következő csoporttal helyettesítve van: hidroxil-, nitro-, ciano-, 1-7 szénatomos alkil- vagy 1-7 szénatomos alkoxicsoport, és a heterociklusos gyűrűben lévő nitrogénatomok legalább egyike N-oxid formában lehet;
    R7 jelentése hidrogénatom vagy hidroxil-, 1-7 szénatomos alkoxi- vagy 1-7 szénatomos acil-oxi-csoport, vagy R5 és R7 együtt egy kötést vagy >0 csoportot képez;
    Rg és Rg jelentése azonosan vagy eltérően hidrogén- vagy haló102 génatom vagy hidroxil-, nitro-, ciano-, trifluor-metil-, trifluor-metoxi-, pentafluor-etil-, 1-7 szénatomos alkil-, 1-7 szénatomos alkoxi-, (1-7 szénatomos alkil)-tio-, (1-7 szénatomos acil)-tio-, (1-7 szénatomos alkil)-szulfonil- vagy (1-7 szénatomos alkil)-szulfinil-csoport, vagy (c), (d) vagy (e) általános képletű csoport, ahol
    R12 θθ r13 jelentése azonosan vagy eltérően hidrogénatom vagy 1-7 szénatomos alkilcsoport, vagy
    Rg és Rg jelentése 6-10 szénatomos aril-, (6-10 szénatomos aril)-szulfonil- vagy (6-10 szénatomos aril)-szulfinil-csoport, amely adott esetben 1-6 következő szubsztituenssel szubsztituálva lehet: halogénatom, hidroxil-, nitro-, ciano-, karboxil-, karbamoil-, trifluor-metil-, trifluor-metoxi-, pentafluor-etil-, 1-7 szénatomos alkil-, 1-7 szénatomos alkoxi-, (1-7 szénatomos alkil)-tio-, (1-7 szénatomos acil)tio-, (1-7 szénatomos alkil)-szulfonil- vagy (1-7 szénatomos alkil)-szulfinil-csoport, vagy
    Rg és R9 jelentése azonosan vagy eltérően 3-11-tagú, 1-4 heteroatomot tartalmazó heterociklusos csoport, ahol a heteroatomok azonosan vagy eltérően O, S és N lehet, és amely heterociklusos csoport adott esetben 1-6 kővetkező szubsztituenssel szubsztituálva lehet: halogénatom, hidroxil-, nitro-, ciano-, karboxil-, karbamoil-, trifluor-metil-, trifluor-metoxi-, pentafluor—etil-, 1-7 szénatomos alkil-, 1-7 szénatomos alkoxi-, • ·
    - 103 (1-7 szénatomos alkil)-tio-, (1-7 szénatomos acil)-tio—, (1-7 szénatomos alkil)-szulfonil- vagy (1-7 szénatomos alkil)-szulfinil-csoport, vagy
    Rg és R9 együttesen egy -(CH2)n- általános képletű csoportot alkot, ahol n értéke 1-6, vagy
    Rg és R9 együtt egy 3-11 tagú 1-4 heteroatomot tartalmazó heterociklusos gyűrűt képez, ahol a heteroatomok azonosan vagy eltérően O, S és N lehet, és amely heterociklusos csoport adott esetben 1-6 következő szubsztituenssel szubsztituálva lehet: halogénatom, hidroxil-, nitro-, ciano-, karboxil-, karbamoil-, trifluor-metil-, trifluor-metoxi-, pentafluor—etil-, 1-7 szénatomos alkil-, 1-7 szénatomos alkoxi-, (1-7 szénatomos alkil)-tio-, (1-7 szénatomos acil)-tio—, (1-7 szénatomos alkil)-szulfonil- vagy (1-7 szénatomos alkil)-szulfinil-csoport.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében
    X jelentése oxigénatom, és
    Rl, R2, R3, R4, R5, Rg, R7, Rg és Rg jelentése az 1. igénypontban megadottakkal azonos.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében
    Rl és R2 jelentése hidrogénatom,
    R3, R4, R5, Rg, R7, Rg, R9 és X jelentése az 1. igénypontban megadottakkal azonos.
    104
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti olyan (I) általános kép- letű vegyületek, amelyek képletében
    R5 jelentése hidrogénatom,
    Rlf R2, R3, R4, Rg, R7, Rg, R9 és X jelentése az 1. igénypontban megadottakkal azonos.
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében
    Rg jelentése 2-piridil-, 2-piridil-N-oxid-, 3-piridil-,
    3-piridil-N-oxid-, 4-piridil-, 3-hidroxi-4-piridil-, 2-pirimidil-, 2-pirimidil-N-oxid-, 6-pirimidil-, 6-pirimidil-N-oxid-, 2-kinolil-, 2-kinolil-N-oxid-, 1-izokinolil- és 1-izokinolil-N—oxid-csoport, amely csoportok a szénatomokon 1-3 következő szubsztituenssel adott esetben helyettesítve lehetnek: hidroxil-, nitro-, ciano-, 1-7 szénatomos alkil- és 1-7 szénatomos alkoxicsoport,
    Rj, R2, R3, R4, R5, R7, Rg, Rg és X jelentése az 1. igénypontban megadottakkal azonos.
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében
    R7 jelentése hidrogénatom, vagy hidroxil-, metoxi- vagy acetoxicsoport, és
    R1( R2, R3, R4, R5, Rg, Re» R9 és X jelentése az 1. igénypontban megadottakkal azonos.
  7. 7. Az 1. igénypont szerinti vegyületek körébe tartozó (II) általános képletű vegyületek, ahol a képletben
    X jelentése oxigénatom vagy >CHR, és
    R, R5, Rg, R7, Rg és R9 jelentése az 1. igénypontban mega c
    • ·
    - 105 dottakkal azonos.
  8. 8. Az 1. igénypont szerinti vegyületek körébe tartozó (III) általános képletű vegyületek, ahol a képletben
    X jelentése oxigénatom vagy >CHR, és
    R, Rg, Rg és R9 jelentése az 1. igénypontban megadottakkal azonos.
  9. 9. Az 1. igénypont szerinti vegyületek körébe tartozó következő vegyületek:
    3.3- dimetil-5-(2-piridil-N-oxid)-7-trifluor-metoxi-2,3-dihidro-1-benzoxepin;
    3.3- dimetil-5-(2-piridil-N-oxid)-2,3-dihidro-l-benzoxepin;
    7-fluor-3,3-dimetil-5-(2-piridil-N-oxid)-2,3-dihidro-l-benzoxepin;
    7- bróm-3,3-dimetil-5-(2-piridil-N-oxid)-2,3-dihidro-l-benz- oxepin;
    8- bróm-3,3,7-trimetil-5-(2-piridil-N-oxid)-2,3-dihidro-l-benz- oxepin;
    7-etil-3,3-dimetil-5-(2-piridil-N-oxid)-2,3-dihidro-l-benzoxepin;
    3.3- dimetil-5-(2-piridil-N-oxid)-7-(1-metil-propil)-2,3-dihidro-1-benzoxepin;
    7-izopropil-3,3-dimetil-5-(2-piridil-N-oxid)-2,3-dihidro-1-benzoxepin;
    7-metoxi-3,3-dimetil-5-(2-piridil-N-oxid)-2,3-dihidro-l-benzoxepin;
    3.3- dimetil-5-(2-piridil-N-oxid)-7-metil-szulfinil-2,3-dihidro-l-benzoxepin ;
    3.3- dimetil-5-(2-piridil-N-oxid)- 7-metil-szulfonil-2,3-di
    106 hidro-1-benzoxepin;
    3.3- dimetil-5-(2-piridil-N-oxid)-7-pentafluor-etil-2,3-dihidro- 1 -benzoxepin ;
    3.3- dimetil-5-(2-piridil-N-oxid)-7-trifluor-metil-2,3-dihidro- 1-benzoxepin;
    8-bróm-3,3-dimetil-5-(2-piridil-N-oxid)-2,3-dihidro-l-benzoxepin,·
    7- bróm-3,3-dimetil-5-(3-piridil-N-oxid)-2,3-dihidro-l-benzoxepin;
    3.3- dimetil-7-nitro-5-(4-nitro-2-piridil-N-oxid)-2,3-dihidro-
    -1-benzoxepin;
    3.3- dimetil-7-fenil-5-(2-piridil-N-oxid)-2,3-dihidro-1-benzoxepin ;
    8- ciano-3,3-dimetil-5-(2-piridil-N-oxid)-2,3-dihidro-l-benzoxepin;
    6.8- diklór-3,3-dimetil-5-(2-piridil-N-oxid)-2,3-dihidro-l-benzoxepin;
    7.9- diklór-3,3-dimetil-5-(2-piridil-N-oxid)-2,3-dihidro-1-
    -benzoxepin;
    8.9- diklór-3,3-dimetil-5-(2-piridil-N-oxid)-2,3-dihidro-1-benzöxepin;
    7,8-dimetoxi-3,3-dimetil-5-(2-piridil-N-oxid)-2,3-dihidro-l-
    -benzoxepin;
    9- etil-7-fluor-3,3-dimetil-5-(2-piridil-N-oxid)-2,3-dihidro-
    -1-benzoxepin;
    7-klór-8-fluor-3,3-dimetil-5-(2-piridil-N-oxid)-2,3-dihidro-1-benzoxepin;
    3.3- dimetil-5-(2-piridil-N-oxid)-2,3,7,8,9,10-hexahidro-l-
    107 naft[2,3-b]oxepin;
    7.8- diklór-3,3-dimetil-5-(2-piridil-N-oxid)-2,3-dihidro-l-benzoxepin-5-ol;
    7- klór-8-etil-3,3-dimetil-5-(2-piridil-N-oxid)-2,3-dihidro-
    -1-benzoxepin; és
    8- bróm-3,3-dimetil-l-(2-piridil-N-oxid)-3H-benzo[f]ciklohepta-
    -1,4-dién.
  10. 10. Az 1. igénypont szerinti vegyületek körébe tartozó következő vegyületek:
    7-klór-3,3-dimetil-5-(2-piridil-N-oxid)-2,3-dihidro-1-benzoxepin;
    3.3- dimetil-5-(2-piridil-N-oxid)-7-trifluor-metil-2,3-dihidro- —1-benzoxepin;
    7- ciano-3,3-dimetil-5-(2-piridil-N-oxid)-2,3-dihidro-l-benz- oxepin;
    8- ciano-3,3-dimetil-l-(2-piridil-N-oxid)-4,5-dihidro-3H-benzo- [f]cikloheptén;
    7.8- diklór-3,3-dimetil-5-(2-piridil-N-oxid)-2,3-dihidro-1- —benzoxepin;
    7.8- difluor-3,3-dimetil-5-(2-piridil-N-oxid)-2,3-dihidro-l- —benzoxepin;
    7- ciano-3,3,8-trimetil-5-(2-piridil-N-oxid)-2,3-dihidro-1- —benzoxepin;
    8- ciano-3,3,7-trimetil-5-(2-piridil-N-oxid)-2,3-dihidro-1- —benzoxepin;
    3.3- dimetil-5-(2-piridil-N-oxid)-2,3-dihidro-1—benzoxepin—7- —karboxamid, és
    3.3- dimetil-7-fenil-szulfonil-5-(2-piridil-N-oxid)-2,3-dihidro-1• ·
    - 108 -
    -benzoxepin.
  11. 11. Eljárás (I) általános képletű vegyületek és ezek gyógyszerészetileg elfogadható sói, valamint N-oxidjai előállítására, ahol a képletben
    X jelentése -0- vagy >CHR, ahol
    R jelentése hidrogénatom vagy R3-el együtt egy kötést képez;
    Rl, R2, R3 és R4 jelentése azonosan vagy eltérően hidrogénatom vagy 1-7 szénatomos alkilcsoport, vagy Rj_ R-el egy kötést alakíthat ki;
    R5 jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport vagy R5 R7~el együtt egy kötést vagy >0 csoportot jelent;
    Rg jelentése (b) általános képletű csoport, ahol
    R^O és R11 jelentése a kapcsolódó szénatommal együtt egy adott esetben aromás mono- vagy biciklusos nitrogéntartalmú 3-11-tagú heterociklusos csoport, amely egy vagy két nitrogénatomot tartalmaz, és adott esetben a szénatomokon 1-7 kővetkező csoporttal helyettesítve van: hidroxil-, nitro-, ciano-, 1-7 szénatomos alkil- vagy 1-7 szénatomos alkoxicsoport, és a heterociklusos gyűrűben lévő nitrogénatomok legalább egyike N-oxid formában lehet;
    R7 jelentése hidrogénatom vagy hidroxil-, 1-7 szénatomos alkoxi- vagy 1-7 szénatomos acil-oxi-csoport, vagy R5 és R7 együtt egy kötést vagy >0 csoportot képez;
    Rg és Rg jelentése azonosan vagy eltérően hidrogén- vagy haló- • ·
    109 génatom vagy hidroxil-, nitro-, ciano-, trifluor-metil-, trifluor-metoxi-, pentafluor-etil-, 1-7 szénatomos alkil-, 1-7 szénatomos alkoxi-, (1-7 szénatomos alkil)-tio-, (1-7 szénatomos acil)-tio-, (1-7 szénatomos alkil)-szulfonil- vagy (1-7 szénatomos alkil)-szulfinil-csoport, vagy (c), (d) vagy (e) általános képletű csoport, ahol
    Rq2 és r13 jelentése azonosan vagy eltérően hidrogénatom vagy 1-7 szénatomos alkilcsoport, vagy
    Rg és Rg jelentése 6-10 szénatomos aril-, (6-10 szénatomos aril)-szulfonil- vagy (6-10 szénatomos aril)-szulfinil-csoport, amely adott esetben 1-6 következő szubsztituenssel szubsztituálva lehet: halogénatom, hidroxil-, nitro-, ciano-, karboxil-, karbamoil-, trifluor-metil-, trifluor-metoxi-, pentafluor-etil-, 1-7 szénatomos alkil-, 1-7 szénatomos alkoxi-, (1-7 szénatomos alkil)-tio-, (1-7 szénatomos acil)— tio-, (1-7 szénatomos alkil)-szulfonil- vagy (1-7 szénatomos alkil)-szulfinil-csoport, vagy
    Rg és Rg jelentése azonosan vagy eltérően 3-11-tagú, 1-4 heteroatomot tartalmazó heterociklusos csoport, ahol a heteroatomok azonosan vagy eltérően 0, S és N lehet, és amely heterociklusos csoport adott esetben 1-6 következő szubsztituenssel szubsztituálva lehet: halogénatom, hidroxil-, nitro-, ciano-, karboxil-, karbamoil-, trifluor-metil-, trifluor-metoxi-, pentafluor—etil-, 1-7 szénatomos alkil-, 1-7 szénatomos alkoxi-, • ·
    110 (1-7 szénatomos alkil)-tio-, (1-7 szénatomos acil)-tio—, (1-7 szénatomos alkil)-szulfonil- vagy (1-7 szénatomos alkil)-szulfinil-csoport, vagy
    Rg és Rg együttesen egy -(CH2)n- általános képletű csoportot alkot, ahol n értéke 1-6, vagy
    Rg és Rg együtt egy 3-11 tagú 1-4 heteroatomot tartalmazó heterociklusos gyűrűt képez, ahol a heteroatomok azonosan vagy eltérően 0, S és N lehet, és amely heterociklusos csoport adott esetben 1-6 következő szubsztituenssel szubsztituálva lehet: halogénatom, hidroxil-, nitro-, ciano-, karboxil-, karbamoil-, trifluor-metil-, trifluor-metoxi-, pentafluor—etil-, 1-7 szénatomos alkil-, 1-7 szénatomos alkoxi-, (1-7 szénatomos alkil)-tio-, (1-7 szénatomos acil)-tio—, (1-7 szénatomos alkil)-szulfonil- vagy (1-7 szénatomos alkil)-szulfinil-csoport, azzal jellemezve, hogy
    a) egy (IV) általános képletű ketont, ahol a képletben
    X, Rí, R2 R3 és R4 jelentése a fentiekben megadottakkal azonos, és
    R5', Rg' és Rg' jelentése adott esetben védett R5, Rg és Rg jelentésénél a fentiekben megadott csoport, egy (V) általános képletű szerves fémvegyülettel reagáltatunk, ahol a képletben r6 jelentése (b) általános képletű csoport, ahol
    RlO és R11 a közbenső szénatommal együtt egy adott
    - 111 ·« · »··· ·**« Λ· • · 4 · *« • a* * ···· ·· • ··«·« · · · ···« 4 4 4444 · esetben aromás, mono- vagy biciklusos nitrogéntartalmú, 3-11-tagú heterociklusos csoport, amely csoport egy vagy két nitrogénatomot tartalmaz, és amely csoport a szénatomokon adott esetben 1-7 csoporttal, szükséges esetben védett következő csoporttal helyettesítve lehet: hidroxil-, nitro-, ciano-, 1-7 szénatomos alkilvagy 1-7 szénatomos alkoxicsopört; és
    b) a védőcsoportokat eltávolítjuk (VI) általános képletű vegyület előállítására, ahol a képletben
    X, Rj, R2, R3, R4, R5, Rg, Rg és R9 jelentése a fentiekben megadottakkal azonos;
    és adott esetben cl) az ily módon kapott (VI) általános képletű vegyületet egy (VII) általános képletű reaktánssal, ahol a képletben r14 jelentése 1-7 szénatomos alkil- vagy 1-7 szénatomos acilcsoport, és
    Y jelentése távozó csoport, reagáltatjuk olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében
    R7 jelentése 1-7 szénatomos alkoxi-, vagy (1-7 szénatomos acil)-oxi-csoport;
    vagy c2) egy b) lépésben kapott (VI) általános képletű vegyületet egy sav vagy egy sav-klorid jelenlétében dehidratálunk, olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására,
    - 112 amelyek képletében
    X, Rí, R2, R3, R4, R5, Rg, Rq és R9 jelentése a fentiekben megadottakkal azonos;
    és adott esetben
    d) a c2) lépésben kapott (I) általános képletű vegyületet egy peroxiddal reagáltatjuk olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R5 és R7 együttesen egy -0- csoportot képez;
    és adott esetben
    e) a b) lépésben kapott (VI) általános képletű vegyületet vagy a cl), c2) vagy d) lépésben kapott (I) általános képletű vegyületet egy oxidálószerrel reagáltatjuk a megfelelő N-oxid vegyület kialakítására;
    és/vagy adott esetben
    f) egy b) lépésben kapott (VI) általános képletű vegyületet vagy egy cl), c2) vagy d) lépésben kapott (I) általános képletű vegyületet egy gyógyszerészetileg elfogadható szervetlen vagy szerves savval a megfelelő sóvá alakítunk.
  12. 12. Gyógyszerészeti készítmény, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként egy az 1-10. igénypontok bármelyike szerinti vegyületet tartalmaz.
  13. 13. (VIII) általános képletű vegyületek, ahol a képletben
    X, Rí, R2, R3, R4, Rg és R9 jelentése az 1. igénypontban megadottakkal azonos.
  14. 14. A (VIII) általános képletű vegyületek körébe tartozó következő vegyületek:
    4-fenoxi-3,3-dimetil-butánsav;
    - 113 - ν· *
    4-(4-bróm-fenoxi)-3,3-dimetil-butánsav;
    4-(4-klór-fenoxi)-3,3-dimetil-butánsav;
    4-(4-fluor-fenoxi)-3,3-dimetil-butánsav;
    4-(4-metil-fenoxi)-3,3-dimetil-butánsav;
    4-(4-etil-fenoxi)-3,3-dimetil-butánsav;
    4-(4-izopropil-fenoxi)-3,3-dimetil-butánsav;
    4- [ (4-(1-metil-propil)-fenoxi]-3,3-dimetil-butánsav;
    4-(4-metoxi-fenoxi)-3,3-dimetil-butánsav;
    4-(4-trifluor-metoxi-fenoxi)-3,3-dimetil-butánsav;
    4-(4-metil-tio-fenoxi)-3,3-dimetil-butánsav;
    4-(4-fenil-fenoxi)-3,3-dimetil-butánsav;
    4-(3-bróm-fenoxi)-3,3-dimetil-butánsav;
    4-(3,5-diklór-fenoxi)-3,3-dimetil-butánsav;
    4-(3,4-diklór-fenoxi)-3,3-dimetil-butánsav;
    4-(2,4-diklór-fenoxi)-3,3-dimetil-butánsav;
    4-(2,3-diklór-fenoxi)-3,3-dimetil-butánsav;
    4-(3,4-difluor-fenoxi)-3,3-dimetil-butánsav;
    4-(3-klór-4-fluor-fenoxi)-3,3-dimetil-butánsav;
    4-(2-etil-4-fluor-fenoxi)-3,3-dimetil-butánsav;
    4-(3,4-dimetoxi-fenoxi)-3,3-dimetil-butánsav;
    4-(4-bróm-3-metil-fenoxi)-3,3-dimetil-butánsav;
    4-(3-bróm-4-metil-fenoxi)-3,3-dimetil-butánsav;
    4-(5,6,7,8-tetrahidro-naftil-oxi)-3,3-dimetil-butánsav;
    4- [4-(2-metil-propil)-fenoxi]-3,3-dimetil-butánsav;
    4-(4-klór-3-etil-fenoxi)-3,3-dimetil-butánsav;
    4-(4-klór-3-metil-fenoxi)-3,3-dimetil-butánsav;
    4- (4-bróm-3-klór-fenoxi)-3,3-dimetil-butánsav;
    5- (4-bróm-fenil)-3,3-dimetil-pentánsav;
    - 114 - ν· · • · · *··· ·*·» ·· • i * * ··· ··* ν · * · • ··» ··
    5- (3,4-diklór-fenil)-3,3-dimetil-pentánsav;
    5-(4-bróm-fenil)-4,4-dimetil-pentánsav.
HU9402302A 1992-12-07 1993-12-07 New benzocycloheptenes, and benzoxepines, pharmaceutical compositions containing them and process for producing them HUT67852A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9214720A FR2698873B1 (fr) 1992-12-07 1992-12-07 Benzocycloheptènes, benzoxépines et benzothiépines activateurs des canaux potassiques, procédé de préparation, composition pharmaceutique les contenant.

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU9402302D0 HU9402302D0 (en) 1994-10-28
HUT67852A true HUT67852A (en) 1995-05-29

Family

ID=9436308

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9402302A HUT67852A (en) 1992-12-07 1993-12-07 New benzocycloheptenes, and benzoxepines, pharmaceutical compositions containing them and process for producing them

Country Status (29)

Country Link
US (2) US5602152A (hu)
EP (1) EP0626954B1 (hu)
JP (1) JPH07503977A (hu)
KR (1) KR100236810B1 (hu)
CN (1) CN1050127C (hu)
AT (1) ATE177742T1 (hu)
AU (1) AU680856B2 (hu)
CA (1) CA2129642A1 (hu)
CZ (1) CZ184894A3 (hu)
DE (1) DE69324001T2 (hu)
DK (1) DK0626954T3 (hu)
ES (1) ES2132373T3 (hu)
FI (1) FI943646A0 (hu)
FR (1) FR2698873B1 (hu)
GR (1) GR3030514T3 (hu)
HU (1) HUT67852A (hu)
IL (1) IL107891A0 (hu)
LT (1) LT3167B (hu)
LV (1) LV10451B (hu)
NO (1) NO942914L (hu)
NZ (1) NZ258896A (hu)
PL (1) PL174246B1 (hu)
RO (1) RO113040B1 (hu)
RU (1) RU2127268C1 (hu)
SI (1) SI9300632A (hu)
SK (1) SK93994A3 (hu)
TW (1) TW276255B (hu)
WO (1) WO1994013658A2 (hu)
ZA (1) ZA939127B (hu)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2155136T3 (es) * 1994-09-13 2001-05-01 Monsanto Co Nuevas benzotiepinas que tienen actividad como inhibidores del transporte de acido biliar iliaco y la captacion de taurocolato.
US6262277B1 (en) * 1994-09-13 2001-07-17 G.D. Searle And Company Intermediates and processes for the preparation of benzothiepines having activity as inhibitors of ileal bile acid transport and taurocholate uptake
US5994391A (en) * 1994-09-13 1999-11-30 G.D. Searle And Company Benzothiepines having activity as inhibitors of ileal bile acid transport and taurocholate uptake
US6107494A (en) * 1994-09-13 2000-08-22 G.D. Searle And Company Substituted 5-aryl-benzothiepines having activity as inhibitors of ileal bile acid transport and taurocholate uptake
US6268392B1 (en) 1994-09-13 2001-07-31 G. D. Searle & Co. Combination therapy employing ileal bile acid transport inhibiting benzothiepines and HMG Co-A reductase inhibitors
US6642268B2 (en) 1994-09-13 2003-11-04 G.D. Searle & Co. Combination therapy employing ileal bile acid transport inhibiting benzothipines and HMG Co-A reductase inhibitors
US5952326A (en) * 1997-12-10 1999-09-14 Pfizer Inc. Tetralin and chroman derivatives useful in the treatment of asthma, arthritis and related diseases
US6221897B1 (en) 1998-06-10 2001-04-24 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Benzothiepine 1,1-dioxide derivatives, a process for their preparation, pharmaceuticals comprising these compounds, and their use
DK1140190T3 (da) 1998-12-23 2002-12-23 Searle Llc Kombinationer af ileumgaldesyretransport-inhibitorer og galdesyre-sekvestreringsmidler til cardiovaskulære indikatorer
US6462091B1 (en) 1998-12-23 2002-10-08 G.D. Searle & Co. Combinations of cholesteryl ester transfer protein inhibitors and HMG coA reductase inhibitors for cardiovascular indications
WO2000038726A1 (en) * 1998-12-23 2000-07-06 G.D. Searle Llc Combinations of ileal bile acid transport inhibitors and cholesteryl ester transfer protein inhibitors for cardiovascular indications
ES2201827T3 (es) 1998-12-23 2004-03-16 G.D. Searle Llc Combinaciones de inhibidores de la proteina de transferencia de ester de colesterilo y de derivados de acido fibrico para indicaciones cardiovasculares.
CZ20012342A3 (cs) 1998-12-23 2001-12-12 G. D. Searle Llc Kombinace inhibitorů transportu ľlučové kyseliny v ileu a derivátů kyseliny fibrové pro kardiovaskulární indikace
EP1140184B1 (en) * 1998-12-23 2003-06-04 G.D. Searle LLC. Combinations of cholesteryl ester transfer protein inhibitors and nicotinic acid derivatives for cardiovascular indications
JP2002533411A (ja) * 1998-12-23 2002-10-08 ジー．ディー．サール エルエルシー 心臓血管に適用するための組み合わせ
PT1140185E (pt) 1998-12-23 2003-10-31 Searle Llc Combinacoes de inibidores de proteina de transferencia de ester de colesterilo com agentes sequestrantes de acido biliar para indicacoes cardiovasculares
JP2003528830A (ja) 2000-03-10 2003-09-30 ファルマシア・コーポレーション テトラヒドロベンゾチエピン類の製造方法
AU2001247331A1 (en) * 2000-03-10 2001-09-24 Pharmacia Corporation Combination therapy for the prophylaxis and treatment of hyperlipidemic conditions and disorders
US20040077625A1 (en) * 2001-07-25 2004-04-22 Tremont Samuel J. Novel 1,4-benzothiazepine and 1,5-benzothiazepine compounds as inhibitors of apical sodium codependent bile acid transport abd taurocholate uptake
WO2003040127A1 (en) * 2001-11-02 2003-05-15 G.D. Searle Llc Novel mono- and di-fluorinated benzothiepine compounds as inhibitors of apical sodium co-dependent bile acid transport (asbt) and taurocholate uptake
US6852753B2 (en) 2002-01-17 2005-02-08 Pharmacia Corporation Alkyl/aryl hydroxy or keto thiepine compounds as inhibitors of apical sodium co-dependent bile acid transport (ASBT) and taurocholate uptake
MX354242B (es) 2011-10-28 2018-02-20 Lumena Pharmaceuticals Inc Nhibidores de la recirculación de ácidos biliares para el tratamiento de enfermedades hepáticas colestásicas pediátricas.
US20150057452A1 (en) 2012-04-04 2015-02-26 Catylix, Inc. Selective androgen receptor modulators

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1593760A1 (de) * 1967-02-01 1972-06-08 Boehringer Sohn Ingelheim Verfahren zur Herstellung neuer Benz-epinderivate
US3444176A (en) * 1967-04-28 1969-05-13 Mcneilab Inc Certain 4-diloweralkylamino-lower alkyl - 5 - pyridyl (or phenyl)-2,3-dihydro - 1 - benzothiepins and derivatives thereof
AU8402275A (en) * 1974-08-26 1977-02-17 Takeda Chemical Industries Ltd Benzocycloheptene derivatives
US4066663A (en) * 1976-07-01 1978-01-03 Syntex (U.S.A.) Inc. 6,11-Dihydrodibenzo-[b. e.]-thiepin-11-one-3-aldehyde and 3-acetal derivatives
GB2107706A (en) 1981-09-25 1983-05-05 Beecham Group Plc Benzopyrans
US4416687A (en) * 1982-02-01 1983-11-22 Monsanto Company 3,5-Bis (trifluoromethyl)phenoxy carboxylic acids and derivatives thereof
NZ207110A (en) * 1983-02-15 1986-05-09 Merrell Dow Pharma (4a,11b)-3,4,4a,5,6,11b-hexahydro-2h-(1)benzoxepino(5,4,b)-1,4-oxazine derivatives and pharmaceutical compositions
AU597671B2 (en) * 1986-06-20 1990-06-07 Suntory Limited 2-Phenylbenzoxepin derivative
DE3726261A1 (de) 1986-12-23 1988-07-07 Merck Patent Gmbh Chromanderivate
US4971982A (en) * 1987-07-06 1990-11-20 Hoffmann-La Roche Inc. Benzopyran derivatives
GB8812765D0 (en) * 1988-05-28 1988-06-29 Beecham Group Plc Novel compounds
DE3831697A1 (de) * 1988-09-17 1990-03-22 Hoechst Ag 2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoxepine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung sowie pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen
DE3922392A1 (de) * 1989-07-07 1991-01-17 Merck Patent Gmbh Chromanderivate
JP3018386B2 (ja) * 1990-01-24 2000-03-13 吉富製薬株式会社 光学活性なベンゾチエピノピリダジン化合物の製造法

Also Published As

Publication number Publication date
US5602152A (en) 1997-02-11
KR950700278A (ko) 1995-01-16
AU680856B2 (en) 1997-08-14
EP0626954A1 (en) 1994-12-07
KR100236810B1 (ko) 2000-02-01
SI9300632A (en) 1994-09-30
JPH07503977A (ja) 1995-04-27
DK0626954T3 (da) 1999-10-11
CA2129642A1 (en) 1994-06-23
ZA939127B (en) 1994-08-05
LV10451A (lv) 1995-02-20
FR2698873A1 (fr) 1994-06-10
CN1097752A (zh) 1995-01-25
FI943646A (fi) 1994-08-05
WO1994013658A2 (en) 1994-06-23
NO942914L (no) 1994-08-05
PL304719A1 (en) 1995-01-09
RU2127268C1 (ru) 1999-03-10
HU9402302D0 (en) 1994-10-28
GR3030514T3 (en) 1999-10-29
PL174246B1 (pl) 1998-07-31
TW276255B (hu) 1996-05-21
CN1050127C (zh) 2000-03-08
FR2698873B1 (fr) 1995-02-24
EP0626954B1 (en) 1999-03-17
LV10451B (en) 1995-12-20
ATE177742T1 (de) 1999-04-15
FI943646A0 (fi) 1994-08-05
RU94040853A (ru) 1996-07-10
AU5697594A (en) 1994-07-04
LT3167B (en) 1995-02-27
WO1994013658A3 (en) 1994-08-04
IL107891A0 (en) 1994-04-12
RO113040B1 (ro) 1998-03-30
DE69324001T2 (de) 1999-10-07
NZ258896A (en) 1996-03-26
LTIP1525A (en) 1994-07-15
ES2132373T3 (es) 1999-08-16
DE69324001D1 (de) 1999-04-22
SK93994A3 (en) 1995-04-12
CZ184894A3 (en) 1995-02-15
NO942914D0 (hu) 1994-08-05
US5652252A (en) 1997-07-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HUT67852A (en) New benzocycloheptenes, and benzoxepines, pharmaceutical compositions containing them and process for producing them
KR910000482B1 (ko) α-헤테로사이클 치환된 톨루니트릴 및 그의 제조방법
CA1276633C (en) Imidazo-pyridine derivatives
AU719392B2 (en) Nitrogen-containing heterocyclic compounds
US5399566A (en) Pyridine derivatives having angiotensin II antagonism
RU2235092C2 (ru) Замещенные производные имидазола, способ введения активного соединения и способ лечения на основе этих соединений
JP2852659B2 (ja) ピペラジン誘導体およびその塩
IE891240L (en) 1,3-Disubstituted pyrrolidines
JP2003507424A (ja) Ｎｐｙアンタゴニスト：スピロイソキノリノン誘導体
JP2002507611A (ja) イミダゾロン食欲抑制薬：ｉｉ．フェニル誘導体
JP5892550B2 (ja) 縮合イミダゾール誘導体
JPH064623B2 (ja) イミダゾール誘導体
KR900002756B1 (ko) 오메가-[(헤테로)알킬]벤즈[cd]인돌-2-아민, 그들의 염 및 조성물과 그들의 제조방법
PL151696B1 (en) Method of obtaining derivatives of quinolone
JP2001519413A (ja) 良性の前立腺過形成の治療に有用な複素環化合物およびそれらの中間体
JP2002501056A (ja) マトリクス金属プロテイナーゼ阻害薬としての２，３，４，５−テトラヒドロ−１ｈ−［１，４］−ベンゾジアゼピン−３−ヒドロキサム酸
US5296494A (en) Pyrrolidine compounds having thromboxane A2 receptor antagonistic activity and thromboxane A2 synthase inhibiting activity
US4599336A (en) Derivatives of (E)-3-(4-oxo-4H-quinazolin-3-yl)-2-propenamide
HUT64311A (en) Process for production propenoyl-imidazole derivatives and pharmaceutical prepartions having these compounds
JP3015702B2 (ja) イミダゾール誘導体及びそれらの薬剤として許容される酸付加塩及びその製造法並びにそれらを有効成分とする抗潰瘍剤
JPH06220044A (ja) ベンズアミド誘導体
JPH06157483A (ja) １，３，４−ベンゾトリアゼピン−５（４ｈ）−オン誘導体およびその製造法
JPH072776A (ja) アンジオテンシンｉｉ拮抗性ピリジン誘導体
JPH06228100A (ja) 光学活性アミノピリジン誘導体およびその用途
JP2000191641A (ja) アミノグアニジンヒドラゾン誘導体、その製法及び剤

Legal Events

Date Code Title Description
DFC4 Cancellation of temporary protection due to refusal