LT3167B - Benzocycloheptenes,benzoxepines and benzothiepines - Google Patents

Benzocycloheptenes,benzoxepines and benzothiepines Download PDF

Info

Publication number
LT3167B
LT3167B LTIP1525A LTIP1525A LT3167B LT 3167 B LT3167 B LT 3167B LT IP1525 A LTIP1525 A LT IP1525A LT IP1525 A LTIP1525 A LT IP1525A LT 3167 B LT3167 B LT 3167B
Authority
LT
Lithuania
Prior art keywords
pyridyl
dimethyl
oxide
benzoxepine
dihydro
Prior art date
Application number
LTIP1525A
Other languages
English (en)
Inventor
Jean-Jacques Berthelon
Michel Brunet
Marc Noblet
Philippe Durbin
Daniel Guerrier
Trong Nghia Luong
Original Assignee
Merck Patent Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent Gmbh filed Critical Merck Patent Gmbh
Publication of LTIP1525A publication Critical patent/LTIP1525A/xx
Publication of LT3167B publication Critical patent/LT3167B/lt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/57—Nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/04—Ortho-condensed systems
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Epoxy Resins (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

Šis išradimas skirtas naujiems heterocikliniams junginiams, pasižymintiems farmakologiniu aktyvumu kalio kanalų aktyvacijoje.
Kalio kanalų aktyvatoriai arba kalio agonistai pasižymi ląstelės membranos kalio kanalų aktyvacijos savybe, atidarydami šiuos kanalus arba prailgindami jų atidarymą. Tai sukelia transmembraninius joninius judėjimus ir, tarp kitų, laisvų intraląstelinių Ca++ jonų sumažėjimą, dėl ko atpalaiduojamos lygiųjų raumenų skaidulos.
Sis terapinis potencialumas leidžia šiandien tikėtis, kad tai vieni geriausių kalio agonistų. Tarp labiausiai ištirtų sričių dažniausiai minimas arterinis kraujospūdis, angina ir astma. Didelės kalio kanalų aktyvatorių šeimos jau atpalaiduojančių savybių.
Benzopirano darinių šeima šioje srityje tema.
Šie junginiai atitinka tokią yra atpažintos dėl jų yra daugelio publikacijų bendrą formulę A:
EP-0076075 aprašo bendros A formulės junginius, kurioje R2 - N - C - R-l yra pirolidonas. DE-3726261 aprašo ' O bendros A formulės junginius, kur R2 - N - C - Rx yra piridonas. O
Kita benzopirano šeima a'titinka formulę B žemiau; ji yra aprašyta EP-0298452:
WO-89/11477 ir EP-0360131 susiję su bendros C formulės benzoksepinais:
kurioje X yra azotą turintis žiedas, surištas per azoto atomą su benzoksepinų, tokių kaip, pirma, 2-okso-lpirolidinilo ir 2-okso-l-piridilo grupė, ir antra, 2okso-l-piridilo grupė arba 4-fluor-benzoilamino grupė, 5-ta pozicija.
R3, R4, R5 ir R6 yra vandenilio atomas arba žemesniojo alkilo grupė ir R4 bei R2 yra vandenilio atomas arba nitrilo, arilsulfonilo arba nitro grupė.
Dabar buvo atskleisti nauji junginiai, . turintys benzociklohepteno arba benzoksepino žiedo sistemą, kurie daro pastebimą poveikį kalio kanalų aktyvacijai.
Šio išradimo objektas yra I bendros formulės junginiai:
kurioje:
X yra 0 arba CHR, kur R yra vandenilio atomas arba R 20 kartu su Rx sudaro ryšį;
R4 R2 R3 ir R4, kurie yra vienodi arba skirtingi, yra vandenilio atomas arba- C4 -C7 alkilo grupė, esant • galimybei Rx papildomai sudaryti ryši su R;
R5 yra vandenilio atomas, hidroksilo grupė arba R5 kartu su R7 sudaro ryaį arba y O grupę;
R6 yra grupė, kurios struktūra atitinka formulę 30
kurioje R10 ir Ru kartu su anglies atomu, prie kurio jie prijungti, sudaro galimai aromatinę mono- arba biciklinę azotą turinčią heterociklinę grupę, turinčią nuo 3 iki 11 narių, Įskaitant 1 arba 2 azoto atomus, galimai pakeistus prie anglies atomų nuo 1 iki 7 grupių, parinktų iš hidroksilo, nitro, ciano, Cx -C7 alkilo arba Cx -C7 alkoksi, esant galimybei bent vienam iš šio heterociklo azoto atomų būti N-oksiduotam;
R7 yra vandenilio atomas arba hidroksilo, Cr -C7 alkoksi arba Cr -C7 aciloksi grupė, arba R5 ir R7 kartu sudaro ryši arba ^0 grupę;
Rg ir R9, kurie yra vienodi arba skirtingi, yra vandenilio arba halogeno atomas, hidroksilo, nitro, ciano, trifluormetilo, . trifluormetoksi, pentafluoroetilo, Cx -C7 alkilo, C7 -C7 alkoksi, C4 -C7 alkiltio, C7 -C7 aciltio, Ci~C7 alkilsulfonilo arba alkilsulfinilo grupė, grupė, kurios sįtpuktūra atitinka formulę:
O 0 /1 0 11
-C - OR12, - C - NR12R13 arba - C - R12, kurioje R12 ir R13, kurie yra vienodi arba skirtingi, yra vandenilio atomas arba C7 -C7 alkilo grupė, arba Rg ir R9 yra C6 -C10 arilo, (Cę -C10) arilsulfonilo arba (C6 -C10) arilsulfinilo grupė, galimai pakeista nuo vieno iki šešių pakaitų, parinktų iš halogeno, hidroksilo, nitro, ciano, karboksilo, karbamoilo, trifluormetilo, trifluormetoksi, pentafluoretilo, CT -C7 alkilo, Cx -C7 alkoksi, Cx -C7 alkiltio, C4 -C7 aciltio, Cų -C7 alkilsulfonilo arba Cx -C7 alkilsulfinilo, arba R8 ir Rg, kurie gali būti vienodi arba skirtingi, yra heterociklas, turintis nuo 3 iki 11 narių žiede, Įskaitant nuo 1 iki 4 heteroatomų, vienodų arba skirtingų, parinktų iš O, S ir N, galimai pakeistų nuo vieno iki šešių pakaitų, parinktų iš halogeno, hidroksilo, nitro, ciano, karboksilo, karbamoilo, trifluormetilo, trifluormetoksi, pentafluoretilo, C4 -C7 alkilo, Cx -C7 alkoksi, Cx -C7 alkiltio, Cx -C7 aciltio,
Cx -C7 alkiisulfonilo arba Cx -C7 alkilsulfinilo, arba Ra ir R9 kartu sudaro grupę (CH2)n, kur n yra 5 skaičius nuo 1 iki 6, arba R8 ir R9 kartu sudaro heterociklą, turintį nuo 3 iki 11 narių, įskaitant nuo iki 4 heteroatomų, vienodų arba skirtingų, parinktų iš 0, S ir N, galimai pakeistų nuo 1 iki 6 pakaitų, parinktų iš halogeno, hidroksilo, nitro, ciano, karboksilo, karbamoilo, trifluormetilo, trifluormetoksi, pentafluoretilo, Cx -C7 alkilo, Cx -C7 alkoksi, Cx -C7 alkiltio, Cx -C7. aciltio, Cx -C7 alkiisulfonilo arba Cx -C7 alkilsulfinilo, ir jų N-oksidai bei farmaciškai priimtinos jų druskos.
Cx -C7 alkilo grupė reiškia grupes, turinčias linijinę arba šakotą Cx -C7 grandinę, ypač metilo, etilo, propilo, izopropilo, butilo, tret-butilo, izobutilo, pentilo, heksilo ir heptilo grupes.
Cx -C7 alkoksi grupė reiškia grupes, turinčias linijinę arba šakotą Cx -C7 grandinę, ypač metoksi, etoksi, propoksi, butokši, pentoksi, heksiloksi ir heptiloksi grupes.
Cx -C7 aciloksi grupė reiškia alkilo grupes, turinčias linijinę arba šakotą Cx -C7 grandinę, prijungtą prie karhoniloksi funkcionalinės grupės, ypač acetoksi ir propioniloksi grupes.
Cx -C7 alkiltio grupė reiškia alkilo grupes, turinčias linijinę arba šakotą Cx -C7 grandinę, prijungtą prie sieros atomo, ypač metiltio, etiltio, propiltio, butiltio, pentiltio, heksiltio ir heptiltio grupes.
C! -C7 alkilsulfonilo turinčias linijinę arba prijungtą prie grupė
-SO2reiškia šakotą C7 sulfonilo metilsulfonilo, etilsulfonilo, butilsulfonilo, pentilsulfonilo, heptilsulfonilo grupes.
alkilo grupes, —C7 grandinę, grupės, ypač propiisulfonilo, heksilsulfonilo ir
Cx -C7 alkilsulfinilo grupė reiškia alkilo grupes, turinčias linijinę arba šakotą C7 -C7 grandinę, prijungtą prie -SO- sulfinilo grupės, ypač metilsulfinilo, etilsulfinilo, propilsulfinilo, butilsulfinilo, pentilsulfinilo, heksilsulfinilo ir heptilsulfinilo grupes.
C6 -C10 arilo grupė reiškia mono- arba biciklines karbociklines aromatines grupes, ypač fenilo, naftilo arba indenilo grupes.
Terminas halogenas reiškia fluoro, chloro, bromo arba jodo atomus.
Heterociklas, turintis nuo 3 iki 11 atomų, įskaitant nuo vieno iki 4 heteroatomų, parinktų iš O, S ir N, gali būti aromatinis arba nearomatinis, monociklinis arba biciklinis, ir tai gali būti piridilo, imidazolilo, furilo, tetrahidrofurilo, furazanilo, tienilo, aziridilo, oksiranilo, azetidinilo, chinolilo, tetrahidrochinolilo ir tetrazolilo grupė.
Kur R8 ir R9 kartu sudaro heterociklą, turintį nuo 3 iki 11 narių, įskaitant vienodus arba skirtingus 1-4 heteroatomus, parinktus iš O, S ir N, jie yra, ypač su fenilo grupe, prie kurios jie prijungti, chinolilo, izochinolilo, benzimidazolilo, benzofurilo arba benzoksadiazolilo grupė.
Rs grupė gali būti 2-piridilas, 2-piridil N-oksidas, 3piridilas, 3-piridil N-oksidas, 4-piridilas, 3hidroksi-4-piridilas, 2-pirimidinilas, 2-pirimidinil Noksidas, 6-pirimidinilas,' 6-pirimidinil N-oksidas, 25 chinolilas, 2-chinolil N-oksidas, 1-izochinolil ir 1izochinolil N-oksido grupė, pasirinktinai pakeista prie anglies atomų 1-3 pakaitais, parinktų iš hidroksilo, nitro, ciano, Cx -C7 alkilo ir C4 -C7 alkoksi.
I formulės junginių fiziologiškai priimtinos druskos apima druskas, sudarytas su metalais, tokiais kaip natris, kalis, kalcis ir magnis, arba organinių rūgščių, tokių kaip oksalo, fumaro, maleino, citrinos, metanosulfoninė arba pieno rūgštis, druskas.
I formulės N-oksidai yra junginiai, kuriuose vienas ar daugiau R6 grupės azoto atomų yra oksiduoti.
Terminas trans, naudojamas junginiams, kurie neša asimetrinius anglies atomus žieduose, rodo, kad du pakaitai yra skirtingose žiedo centrinės plokštumos pusėse, o terminas eis naudojamas dviems pakaitams, kurie yra toje pačioje žiedo centrinės plokštumos • pusėje.
Tinkamiausi I formulės junginiai yra tie, kuriuose X reiškia deguonies atomą.
Naudinga, kai Rr ir R2 yra vandenilio atomas ir/arba R5 yra vandenilio atomas.
Taip pat naudinga, kai R7 yra parenkamas iš vandenilio atomo, hidroksilo, metoksi ir acetoksi grupės.
Pirma tinkamesnių šio išradimo junginių šeima yra junginiai, kurių struktūra atitinka formulę:
R
R '7
R
R
kurioje X yra O arba CH-R ir R, R5, R6, R7, R8 ir R9 yra tokie, kaip apibrėžti aukščiau.
II formulės anglies atomai 4 ir 5 gali kartu arba nepriklausomai būti chiralinis centras.
Dariniai, tokie kaip optiniai izomerai, racematai, cisarba trans- dariniai, enantiomerai ir diastereoizomerai sudaro šio išradimo dalį.
Tarp tinkamesnių II formulės junginių galima paminėti ypač šiuos junginius:
3,3-dimetil-5-(2-piridil N-oksido)-2,3,4,5-tetrahidrol-benzoksepin-5-olį;
7-fluor-3,3-dimetil-5-(2-piridil N-oksido)-2,3,4,5tetrahidro-l-benzoksepin-5-olį;
7- brom-3,3-dimetil-5-(2-piridil N-oksido)-2,3,4,5tetrahidro-l-benzoksepin-5-olį;
8- brom-3,3-dimetil-5-(2-piridil N-oksido)-2,3,4,5tetrahidro-l-benzoksepin-5-olį;
7-brom-3,3-dimetil-5-(3-piridil N-oksido)-2, 3,4,5tetrahidro-l-benzoksepin-5-oli;
5-acetiloksi-7-brom-3,3-dimetil-5-(2-piridil N-oksido)5 2,3,4,5-tetrahidro-l-benzoksepiną;
7-brom-4,5-epoksi-3,3-dimetil-5-(2-piridil N-oksido)2,3,4,5-tetrahidro-l-benzoksepiną;
7-brom-5-metoksi-3,3-dimetil-5-(2-piridil N-oksido)2.3.4.5- tetrahidro-l-benzoksepiną;
7-etil-3,3-dimetil-5-(2-piridil N-oksido)-2,3,4,5tetrahidro-l-benzoksepin-5-olį;
7- metoksi-3,3-dimetil-5-(2-piridil N-oksido)-2,3,4,5tetrahidro-l-benzoksepin-5-olį ;
3.3- dimetil-7-(1-metilpropil)-5-(2-piridil N-oksido)20 2, 3, 4,5-tetrahidro-l-benzoksepin-5-olį;
3.3- dimetil-5-(2-piridil N-oksido)-7-trifluormetil2.3.4.5- tetrahidro-l-benzoksepin-5-olį;
3,3-dimetil-5-(2-piridil N-oksido)-7-trifluormetoksi2,3,4,5-tetrahidro-l-benzoksepin-5-olį;
3.3- dimetil-7-fenil-5-(2-piridil N-oksido)-2,3,4,5tetrahidro-l-benzoksepin-5-olį;
8- chlor-7-fluor-3,3-dimetil-5-(2-piridil N-oksido)2,3,4,5-tetrahidro-l-benzoksepin-5-olį;
3.3- dimetil-5-(3-piridil N-oksido)-7-trifluormetil35 2,3,4,5-tetrahidro-l-benzoksepin-5-olį;
6.8- dichlor-3,3-dimetil-5-(2-piridil N-oksido)-2,3,4,5tetrahidro-l-benzoksepin-5-olį;
7.8- dichlor-3,3-dimetil-5-(2-piridil N-oksido)-2,3,4,5tetrahidro-l-benzoksepin-5-olį;
7.8- dichlor-3,3-dimetil-5-(3-piridii N-oksido)-2,3,4,5tetrahidro-l-benzoksepin-5-olį;
7.8- dimetoksi-3,3-dimetil-5-(2-piridil N-oksido)2,3,4,5-tetrahidro-l-benzoksepin-5-olį;
7.9- dichlor-3,3-dimetil-5-(2-piridil N-oksido)-2,3,4,5tetrahidro-l-benzoksepin-5-oli.
Antra tinkamesnių šio išradimo jūrinių šeima yra junginiai, kurių struktūra atitinka bendrą III formulę:
III kurioje X yra O arba CH-R ir R, Re, R8 ir R9 yra tokie, kaip apibrėžti aukščiau.
Tarp tinkamesnių III formulės junginių ypač paminėtini šie junginiai:
3,3-dimetil-5-(2-piridil N-oksido)-2,3-dihidro-lbenzoksepinas;
ii
7-fluor-3,3-dimetil-5-(2-piridil N-oksido)-2,3-dihidrol-benzoksepinas;
7-brom-3, 3-dimeti’l-5- (2-piridil N-oksido) -2, 3-dihidro1-benzoksepinas;
7- chlor-3,3-dimetil-5-(2-piridil N-oksido)-2, 3-dihidrol-benzoksepinas ;
8- brom-3,3-dimetil-5-(2-piridil N-oksido)-2,3-dihidro1-benzoksepinas;
7-brom-3,3-dimętil-5-(3-piridil N-oksido)-2,3-dihidro1-benzoksepinas;
3,3,7-trimetil-5-(2-piridil N-oksido)-2,3-dihidro-lbenzoksepinas;
7-etil-3,3-dimetil-5-(2-piridil N-oksido)-2,3-dihidro1-benzoksepinas;
3.3- dimetil-7-(1-metilpropil)-5-(2-piridil N-oksido)2.3- dihidro-l-benzoksepinas;
7-izopropil-3, 3-dimetil-5-(2-piridil N-oksido)-2,3dihidro-l-benzoksepinas;
7-metoksi-3,3-dimetil-5-(2-piridil N-oksido)-2,3dihidro-l-benzoksepinas;
3.3- dimetil-5-(2-piridil N-oksido)-7-trifluormetil-2,3dihidro-l-benzoksepinas;
3,3-dimetil-5-(2-piridil N-oksido)-8-trifluormetil-2,3dihidro-l-benzoksepinas;
3.3- dimetil-5-(2-piridil N-oksido)-7-trifluormetoksi2.3- dihidro-l-benzoksepinas;
3, 3-dimetil-7-metilsulfinil-5-(2-piridil)-2,3-dihidrol-benzoksepinas;
3.3- dimetil-7-metilsulfonil-5-(2-piridil)-2,3-dihidrol-benzoksepinas;
3.3- dimetil-7-metilsulfonil-5-(2-piridil N-oksido)-2,3dihidro-l-benzoksepinas;
7- cian -3,3-dimetil-5-(2-piridil N-oksido)-2,3-dihidrol-benzoksepinas ;
8- cian-3, .<-dimetil-5- (2-piridil N-oksido) -2,3-dihidrol-benzoksepinas;
3.3- dimetil-5-(2-piridil N-oksido)-7-pentafluoroetil2.3- dihidro-l-benzoksepinas;
3.3- dimetil-7-fenil-5-(2-piridil N-oksido)-2,3-dihidrol-benzoksepinas ;
3.3- dimetil-7-nitro-5-(4-nitro-2-piridil N-oksido)-2, 3dihidro-l-benzoksepinas;
7.8- dichlor-3,3-dimetil-5-(3-piridil N-oksido)-2,3dihidro-1-benzoksepinas;
6.8- dichlor-3,3-dimetil-5-(2-piridil N-oksido)-2,3dihidro-l-benzoksepinas;
7.9- dichlor-3,3-dimetil-5-(2-piridil N-oksido)-2,3dihidro-1-benzoksepinas;
8,9-dichlor-3,3-dimetil-5-(2-piridil N-oksido)-2,3dihidro-l-benzoksepinas;
7.8- dichlor-3,3-dimetil-5-(2-piridil N-oksido)-2,3dihidro-l-benzoksepinas;
7.8- difluor-3,3-dimetil-5-(2-piridil N-oksido)-2,3dihidro-l-benzoksepinas;
9-etil-7-fluor-3,3-dimetil-5-(2-piridil N-oksido)-2,3dihidro-l-benzoksepinas;
8-cian-3,3,7-trimetil-5-(2-piridil N-oksido)-2,3dihidro-l-benzoksepinas;
7- cian-3,3,8-trimetil-5-(2-piridil N-oksido)-2,3dihidro-l-benzoksepinas;
7, 8-dimetoksi-3,3-dimetil-5-(2-piridil N-oksido)-2,3dihidro-l-benzoksepinas;
8- chlor-7-fluor-3,3-dimetil-5-(2-piridil N-oksido)-2,3dihidro-l-benzoksepinas ;·
3,3-dimetil-5-(2-piridil N-oksido)-2, 3,7,8,9,10heksahidro-l-naf t[ 2,3-b] oksepinas;
8-cian-3,3-dimetil-l-(2-piridil N-oksido)-4,5-dihidro3H-benzo[ 4,3-f] cikloheptenas;
3.3- dimetil-5-(2-piridil N-oksido)-2,3-dihidro-lbenzoksepin-7-karboksamidas ;
3.3- dimetil-7-fenilsulfonil-5-(2-piridil N-oksido)-2,3dihidro-l-benzoksepinas;
7- chlor-8-etil-3,3-dimetil-5-(2-piridil N-oksido)-2,3dihidro-l-benzoksepinas;
8- brom-3,3-dimetil-l-(2-piridil N-oksido) -3H-benzo[ f) ciklohepta-1,4-dienas.
Šio išradimo junginiai gali būti gauti būdu, į kurį įeina:
a) bendros IV formulės ketono
kur X, Rlf R2, R3 ir R4 yra tokie, kaip apibrėžta aukščiau, ir R5', Ra' ir- R9' atitinkamai yra galimai • apsaugotos R5, R6 ir R9 grupės, kaip apibrėžta aukščiau, reakcija su metaloorganiniu junginiu, kurio bendra formulė yra:
R,y ,
V, kurioje R6' yra grupė pagal formulę
10, kurioje R10 ir R1X, paimti kartu su anglies atomu, prie kurio jie yra prijungti, sudaro galimai aromatinę, mono- arba biciklinę azotą turinčią heterociklinę grupę, turinčią nuo 3 iki 11 narių, įskaitant 1-2 azoto atomus, ir galimai pakeistų prie anglies atomų 1-7 grupėmis, galimai apsaugotomis, jei reikalinga, parinktomis iš hidroksilo, nitro, ciano, C7 -C7 alkilo arba C7 -C7 alkoksi; ir
b) apsaugotų grupių deblokavimas, kad būtų gautas VI bendros formulės junginys:
kuriame X, Rlz R2, R3, R4, R5, R6, Ra ir R9 yra tokie, kaip apibrėžta aukščiau; ir galimai arba cl) taip gauto VI bendros formulės junginio reakcija su bendros VII bendros formulės reagentu
- Y, VII, kuriame R14 yra C7 -C7 alkilo arba C7 -C7 acilo grupė ir Y yra paliekanti grupė, kad būtų gautas junginys pagal bendrą I formulę, kurioje R7 atitinkamai yra Cx -C7 alkoksi arba aciloksi grupė; arba
16' c2) pagal b) punktą gauto VI bendros formulės junginio dehidrinimas, dalyvaujant rūgščiai arba rūgšties
chloridui, kad butų gautas I bendros formulės junginys:
R R ~
7
R Χζ 8 / C/>H
uų X %
R Rs
9 Ri 2
kurioje- X, Rx, R2, R3, R4, R5, R6, R8 ir R9 yra tokie,
kaip apibrėžta aukščiau; ir galimai
d) I formulės junginio, gauto stadijoje c2), reakcija su peroksidu, kad būtų gautas junginys pagal I bendrą formulę, kurioje R5 ir R-, kartu sudaro O grupę; ir galimai
e) VI bendros formulės junginio, gauto stadijoje d) , arba I bendros formulės junginio, gauto stadijoje cl) , c2) arba d), reakcija su oksiduojančiu agentu, kad būtų gautas atitinkamas N-oksido junginys; ir/arba galimai
f) VI bendros formulės junginio, gauto stadijoje b), arba I bendros formulės junginio, gauto stadijoje cl), c2) arba d), reakcija su farmaciškai priimtina neorganine arba organine rūgštimi, kad susidarytų atitinkama druska.
Stadijos a) reakcijoje IV formulės junginys, kaip apibrėžta aukščiau, yra naudingai paveikiamas formulės LiR6' organoličio junginiu, kur Rs' yra toks, kaip apibrėžta aukščiau.
Formulės LiRg' junginiai gali būti gauti šios srities specialistams žinomu būdu, pvz., paveikiant formulės R6'Br, kur R6' yra toks, kaip apibrėžta aukščiau, junginį n-butilličiu organiniame tirpiklyje, tokiame kaip dietilo eteris arba tetrahidrofuranas, galimai dalyvaujant heksametilfosforamidui arba 1,3-dimetilimidazolidonui, temperatūrai esant tarp -110°C ir tirpiklio arba tirpiklių mišinio virimo su grįžtamu šaldytuvu temperatūrai, nuo 4 iki 24 valandų.
Kai į IV arba V formulės junginius įeina OH grupės, pastarosios yra apsaugotos hidroksilo funkcinės grupės apsaugine grupe, žinoma šios srities specialistams, pvz.·, SiMe3 arba SiMe3tBu grupe.
Stadijos a) reakcija vyksta inertiniame tirpiklyje, ypač dietilo eteryje, THF arba heksane, -78°C— -20°C temperatūroje, po to pridedant atskiestos rūgšties atpalaiduoti alkoholi iš susidariusio ličio alkoksido komplekso.
Stadijos b) deblokavimo reakcija vykdoma apdorojant rūgštimi vandens terpėje arba panaudojant fluoridą (pvz., tetrabutilamonio fluoridą) tetrahidrofurane temperatūroje tarp -20°C ir 100°C, geriau 25°C temperatūroje.
Stadijoje cl) paliekanti grupė yra halogeno atomas arba alkil-ar arilsulfoniloksi grupė, ypač meziloksi arba toziloksi grupė.
Geriau, kai acilo halogenidas arba alkilo halogenidas yra naudojami, dalyvaujant Lewis bazei tirpiklyje, tokiame kaip dimetilformamidas.
Reakcija H2O pašalinimui stadijoje c2) yra naudingai vykdoma rūgštinėje terpėje, dalyvaujant organiniam tirpikliui, tokiam kaip benzolas, toluolas arba ksilolas, ir ypač tinkama rūgštis yra paratoluolsulforūgštis arba sieros rūgštis.
Rūgštis taip pat gali susidėti iš rūgšties chlorido, tokio kaip metansulforūgšties chloridas, dalyvaujant tirpikliui, tokiam kaip chloroformas, dichlormetanas arba dichloretanas.
Reakcija yra naudingai vykdoma tirpiklio virimo su grįžtamu šaldytuvu temperatūroje.
Stadijos d) reakcija vyksta, dalyvaujant peroksidui, ypač perc'.sorūgščiai, tokiai kaip peracto rūgščiai, perbenzoinei rūgščiai, perftalio rūgščiai arba 3chlorperbenzoinei rūgščiai. Naudojamo peroksido kiekis gali svyruoti nuo 1 iki 4 ekvivalentų, atsižvelgiant į oksiduojamą junginį. Tinkamesni tirpikliai yra vanduo, acto rūgštis arba chlorinti tirpikliai·, tokie kaip dichlormetanas, chloroformas arba dichloretanas. Tinkama reakcijos temperatūra yra tarp -20°C ir tirpiklio virimo su grįžtamu šaldytuvu temperatūros.
Stadijos e) reakcija vyksta, dalyvaujant oksiduojančiai medžiagai, atskiru atveju aukščiau minėtai peroksorūgščiai (pvz., 3-chlorperbenzoinei rūgščiai) tirpiklyje, tokiame kaip dichlormetanas.
Atskirais atvejais gaunami tokie ketonai:
7-brom-3,3-dimetil-2,3,4,5-tetrahidro-l-benzoksepin-5onas
Vir.t.
(59.2 Pa = 0.4 mm Ηαi = 117-12l'JC.
7-chlor-3,3-dimetil-2,3,4,5-tetrahidro-l-benzoksepin-5onas
Vii? . t . (66.5 Pa=0.S mm Hg) =80-100°C.
7-cian-3,3-dimetil-2,3,4,5-tetrahidro-l-benzoksepin-5onas
Lyd.t.=114°C.
7-etil-3,3-dimetil-2,3,4,5-tetrahidro-l-benzoksepin-5onas
Vir.t. (39.9 Pa=0.9 mm Hg) =97-104°C.
7-fluor-3, 3-dimetil-2, 3, 4., 5-tetrahidro-l-benzoksepin-5onas
=102-108°C.
7-izopropil-3,3-dimetil-2,3,4,5-tetrahidro-lbenzoksepin-5-onas
=112-122°C.
7-metoksi-3,3-dimetil-2,3,4,5-tetrahidro-l-benzoksepin5-onas
=122-126°C.
3,3-dimetil-2,3,4,5-tetrahidro-l-benzoksepin-5-onas
Vir.t. (109.4 Pa=0.8 mm Hg) _ 90 C.
3,3,7-trimetil-2,3,4,5-tetrahidro-l-benzoksepin-5-onas
=90-104°C.
7-(1-metilpropil)-3,3-dimetil-2,3,4,5-tetrahidro-lbenzoksepin-5-onas vi r . t . (53.2 Pa=0.4 mm Hg) =115-120 C .
7-metiltio-3,3-dimetil-2,3,4,5-tetrahidro-lbenzoksepin-5-onas
Vir.t. (79 g Pa = 0.6 mm Hg)=125-135 C.
7-pentafluoretil-3, 3-dimetil-2, 3,4,5-te.trahidro-lbenzoksepin-5-onas
7-fenil-3,3-dimetil-2,3,4,5-tetrahidro-l-benzoksepin-5onas
Vir.t. (26,6 Pa=0.2 mm Hg)=135-140 C.
7-feniltio-3,3-dimetil-2,3,4,5-tetrahidro-lbenzoksepin-5-onas
7-trifluormetoksi-3,3-dimetil-2,3,4,5-tetrahidro-lbenzoksepin-5-onas
Vir.t. (2128 Pa = 16 mm Hg)=135~138 C.
7- trifluormetil-3,3-dimetil-2,3,4,5-tetrahidro-lbenzoksepin-5-onas
Vir.t. (199 Pa=i mm Hg)=80-100 C.
8- brom-3,3-dimetil-2,3,4,5-tetrahidro-lHbenzo[ f] ciklohepten-5-onas = 94°C.
Lyd.t.
7-brom-3,3-dimetil-2,3,4,5-tetrahidro-l-benzoksepin-5onas
=108-112°C.
8-trifluormetil-3,3-dimetil-2,3,4,5-tetrahidro-lbenzoksepin-5-onas
=85-110°C.
9-brom-3,3-dimetil-2,3,4,5-tetrahidro-l-benzoksepin-5onas
Lyd.t. - 8 6°C.
7-(2-metilpropil)-3,3-dimetil-2,3,4,5-tetrahidro-lbenzoksepin-5-onas
Vir.t. (59.2 Pa = 0.4 mm Hg) =1 2 8 - 1 3 8 C.
7-brom-8-metil-3,3-dimetil-2,3,4,5-tetrahidro-lbenzoksepin-5-onas -
=120-130°C.
6, 8-dichlor-3,3-dimetil-2,3,4,5-tetrahidro-lbenzoksepin-5-onas
=120ūC.
7.8- dichlor-3,3-dimetil-2,3,4,5-tetrahidro-lbenzoksepin-5-onas
Lyd.t. = 94°C.
7.9- dichlor-3,3-dimetil-2,3,4,5-tetrahidro-lbenzoksepin-5-onas
Vir.t. (79.8 Pa=0.6 mm Hg)=120~130 C.
8, 9-dichlor-3,3-dimetil-2,3,4,5-tetrahidro-lbenzoksepin-5-onas
7-chlor-8-etil-3,3-dimetil-2,3,4,5-tetrahidro-lbenzoksepin-5-onas
Vir.t. (59.2 Pa = 0.4 mm Ης)=1θθ”112 C.
7-chlor-3,3,8-trimetil-2,3,4,5-tetrahidro-lbenzoksepin-5-onas
Vir.t. C59.2 Pa=0.4 mm Hg) —115~ 122 C.
7.8- difluor-3,3-dimetii-2,3,4,5-tetrahidro-lbenzoksepin-5-onas
Lyd.t. = 84°C.
7-fluor-3,3-dimetil-2,3,4,5-tetrahidro-l-benzoksepin-5onas
Vir.t.Lyd.t.=82°C.
7-fluor-9-etil-3,3-dimetil-2,3,4,5-tetrahidro-lbenzoksepin-5-onas
Vir.t. (79.g Pa = 0.6 mm Hg)=102-106 C.
7.8- di'metoksi-3,3-dimetil-2, 3, 4,5-tetrahidro-lbenzoksepin-5-onas = 110°C.
Lyd.t.
7-metil-8-brom-3,3-dimetil-2,3,4,5-tetrahidro-lbenzoksepin-5-onas
Vir.t. (66-5 pa=o.5 mm Hg)_125 130 C.
7,8-dichlor-3,3-dimetil-2,3,4,5-tetrahidro-lbenzoksepin-5-onas
Lyd.t. = 95°C.
3, 3-dimetil-2,3,4,5, 7, 8, 9,10-oktahidro-l-naft[ 2,3—b] oksepin-5-onas
Vir.t. (59.2 Pa-0.4 mm Hg)~ 135 150 C.
7- (2-metrlpropil)-3,3-dimetil-2,3,4,5-tetrahidro-lbenzoksepin-5-onas
Vir.t. = 128-136°C.
8- chlor-3,3-dimetil-7-trifluormetil-2,3,4,5-tetrahidrol-benzoksepin-5-onas
Lyd.t. = 80°C.
7-brom-8-chlor-3,3-dimetil-2,3,4,5-tetrahidro-lbenzoksepin-5-onas
Lyd.t. = 94°C.
3,3-dimetil-8-feniltio-2,3,4,5-tetrahidro-lHbenzo[ f] cikloheptano-l-onas
7,8-dichlor-3,3-dimetil-7-trifluormetil-2, 3, 4,5tetrahidro-lH-benzo[ f] cikloheptano-l-onas = 74°C.
Lyd.t.
8-brom-4,4-dimetil-2,3,4,5-tetrahidro-lHbenzo[ f] cikloheptan-l-onas
8-brom-3,3-dimetil-2,3,4,5-tetrahidro-lHbenzo[ f] cikloheptan-l-onas
Lyd.t. = 94°C.
IV formulės ketonai rūgščių gali būti gauti VIII formulės
V
V2 I5
COŪH
9 VIII,
· X \ R. >R4
o
kurioje X, Rlz R2, R3< R4, RS, Rg ir R9 yra tokie, kaip
apibrėžta anksčiau, c iklizacij a pagal būdą, aprašytą
Guy Fontaine (Annalen der Chemie, 1968, t. 3, No.3, p. 180) ir skirtą benzoksepinų gavimui fenoksisviesto rūgščių cikiizacija, dalyvaujant vienai fosforo rūgščiai arba jos mišiniui su organiniu tirpikliu, tokiu kaip ksilolas, toluolas arba benzolas, arba Friedel-Crafts'o reakcija iš aliuminio chlorido ir atitinkamų 4-fenoksibutano, 4-feniltiobutano arba 5fenilpentano rūgščių chloridų tirpiklyje, tokiame kaip CS2 arba nitrobenzolas.
Gali būti panaudoti ir kiti sintetiniai būdai, atskiru atveju Dieckmann kondensavimo reakcijos.
Kai X yra O, bendros VIII formulės rūgštys gali būti gautos IX bendros formulės junginio
kurioje Rs ir R9 yra tokie, kaip apibrėžta aukščiau, reakcija su X bendros formulės junginiu:
R kurioje Rlz R2, R3, R4 ir R5 yra tokie, kaip apibrėžta aukščiau, pagal Reppe W. būdą (Annalen der Chemie, 1955, t. 596, 158-224) .
Reakcija vyksta, šildant butanolyje, dalyvaujant NaOH.
VIII bendros formulės rūgštys gali būti gautos, paveikiant IX formulės fenolį, kaip apibrėžta aukščiau, XI bendros formulės junginiu:
kurioje Rlz R2, R3, R4 ir R5 yra tokie, kaip apibrėžta aukščiau, A yra halogeno atomas ir B yra žemesniojo alkilo arba fenilo grupė, tirpiklyje, tokiame kaip DMF, ir dalyvaujant K2CO3, arba acetone, dalyvaujant K2CO3 bei KI.
Kai X yra CHR, VIII bendros formules rūgštys gali būti gautos pagal Mathur K.C. ir Singh V.P. (Proc. Natl. Acad. Sci. India. sk. A, 1981, 51 (2), p. 177 ir 180) arba pagal Klaus Michael ir Mohr Peter (EP-0315071), būtent, atliekant:
a) XII formulės junginio:
XII reakciją su XIII arba XIV formulių junginiais:
kuriose Rlf R2, R3, R4 ir R5 yra tokie, kaip apibrėžta aukščiau, A yra halogeno atomas ir B yra žemesniojo alkilo arba fenilo grupė, dalyvaujant A1C13, tirpiklyje, tokiame kaip CS2 arba nitrobenzolas, arba be tirpiklio, kad būtų gautas XV bendros formulės junginys:
kurioje Ru R2, R3, R4, R5, Rfi, R9 ir B yra tokie, kaip apibrėžta aukščiau;
b) XV bendros formulės junginio hidrolizę, taip gaunant arba bazinę terpę, tokią kaip NaOH, KOH, NaHCO3, pvz., vandens/alkoholio terpėje, arba rūgštinę terpę, kad būtų gautas XVI formulės junginys:
28
R y R 1 R.. R_ - I
D 'Χ XVI, x COOH
R9 O _ R. R, 4 •J·
kurioje Rlz R2, R3, R4, R5, R8 ir R9 yra tokie, kaip
apibrėžta aukščiau, ir
XVI formulės junginio karbonilo funkcinės grupės redukciją pagal Wolf f-Kishner redakciją, dalyvaujant hidrazino ir stiprios bazės, pvz., kalio hidroksido, pertekliui, dietilenglikolyje arba polietilenglikolyje aukštoje temperatūroje.
Gaunamos tokios VIII formulės rūgštys:
4-fenoksi-3,3-dimetilbutano rūgštis, νί}··1·(19.9 Pa - 0.1 mm Hg) ~ 130 C,
4-(4-bromfenoksi)-3,3-dimetilbutano rūgštis,
Vi r. t. ¢59.2 Pa = 0.4 mm Hg!=154-162 C;
4-(4-chlorfenoksi)-3,3-dimetilbutano rūgštis,
Vir.t. (59.2 Pa = 0.4 mm Kg)=130-145 C;
4-(4-fluorfenoksi)-3,3-dimetilbutano rūgštis, vi r .t. (59.2 Pa « 0.4 mm Kg) =128 — 134 C,* '29
4-(4-metilfenoksi)-3,3-dimetilbutano rūgštis,
Vir . t . (59.2 Pa = 0.4 mm Hg) —130 —136 C;
4-(4-etilfenoksi)-3,3-dimetilbutano rūgštis,
Vir.t. (59.2 Pa = 0.4 mm Hg)=132“136 C,
4-(4-izopropilfenoksi)-3,3-dimetilbutano rūgštis,
Vir.t. (59.2 Pa = 0.4 mm Hg)=130~142 C;
4-[ 4-(1-metilpropil) fenoksi] -3,3-dimetilbutano rūgštis,
Vir.t. (59.2 Pa = 0.4 mm Hg) —155 165 C/
4-(4-metoksifenoksi)-3,3-dimetilbutano rūgštis/ c
Lyd. t. = 69°C;
4-(4-trifluormetoksifenoksi)-3,3-dimetilbutano rūgštis,
Vir . t . (59.2 Pa = 0.4 mm Hg) = 1 θ θ “12 0 C;
4-(4-metiltiofenoksi)-3,3-dimetilbutano rūgštis,
Vir.t. (106.4 Pa = 0.8 mm Hg)=150-170 C;
4-(4-fenilfenoksi)-3,3-dimetilbutano rūgštis,
Lydit. = 124°C;
4-(3-bromfenoksi)-3,3-dimetilbutano rūgštis,
Vir.t. (1.06.4 Pa = 0.8 mm Hg)=140~160 C;
4-(3,5-dichlorfenoksi)-3,3-dimetilbutano rūgštis,
Vir.t. (59.2 (59.2 Pa = 0.4 mm Hg) =130-150 C;
4-(3,4-dichlorfenoksi)-3,3-dimetilbutano rūgštis,
Lyd.t. = 66 C;
4-(2,4-dichlorfenoksi)-3,3-dimetilbutano rūgštis,
Vir.t.
(66.5 Pa = 0.5 mm Hg) =150-160 C;
4-(2,3-dichlorfenoksi)-3,3-dimetilbutano rūgštis,
Vir.t, (66.5 Pa ~ 0.5 mm Hg) =130-160 C;
4-(3,4-difluorfenoksi)-3,3-dimetilbutano rūgštis,
Vir.t.
(59.2 Pa = 0.4 mm Ha =150-160 C;
4-(3-chlor-4-fluorfenoksi)-3,3-dimetilbutano rūgštis, (59.2 Pa = 0.4 mm Ha) =130-145°C;
4-(2-etil-4-fluorfenoksi)-3,3-dimetilbutano rūgštis,
Vir.t.
(59.2 Pa = 0.4 mm H ,=123-136 C;
4-(3,4-dimetoksifenoksi)-3,3-dimetilbutano rūgštis,
Vir.t.
(59.2 Pa = 0.4 mm Ha =150-17 0'JC;
4-(4-brom-3-metilfenoksi)-3,3-dimetilbutano rūgštis,
4-(3-brom-4-metilfenoksi)-3,3-dimetilbutano rūgštis
Vir.t.
(59.2 Pa = 0.4 mm Hg) =130-135uC;
Vir . t . (59.2 Pa = 0.4 mm Hg)=155~160 C;
4-(5,6,7,8-tetrahidro-2-naftiloksi)-3,3-dimetilbutano rūgštis,
Lyd.t. = 85°C;
4-[ 4-(2-metilpropil) fenoksi] -3, 3-dimetilbutano rūgštis,
Vir . t. (665 Pa = 5 mm Hg) =160-180 C;
4-(4-chlor-3-etilfenoksi)-3,3-dimetilbutano rūgštis,
Vir.t. (59.2 Pa = 0.4 mm Hg) S0~l 66 C;
4-(4-chlor-3-metilfenoksi)-3,3-dimetilbutano rūgštis,
Vir . t . (59.2 Pa = 0.4 mm Hg) =150-158 C;
4- (4-brom-3-chlorfenoksi)-3,3-dimetilbutano rūgštis,
Vir.t. (59.2 Pa = 0.4 mm h,3) =15 0 -17 0 C ;
5- (4-bromfenil)-3,3-dimetilpentano rūgštis,
Lyd.t. = 72°C;
5-(3,4-dichlorfenil)-3,3-dimetilpentano rūgštis,
5-(4-bromfenil)-4,4-dimetilpentano rūgštis,
Lyd.t. - 106-108ūC.
Išradimo junginiai pasižymi puikiomis kalio kanalų aktyvacijos savybėmis ir daro stiprų atpalaiduojanti poveiki lygiesiems raumenims. Todėl jie gali būti nepraeinamumo. kraujospūdžio naudojami kaip bronchus plečiantys vaistai, esant respiratorinės sistemos sutrikimams, ir ypač kaip vaistai nuo astmos ir viršutinių kvėpavimo takų Jie taip pat naudingi padidėjusio reguliavimui ir esant skrandžio bei žarnyno, gimdos, šlapiminio trakto lygiųjų raumenų susitraukimo sutrikimams bei nelaikymo reiškiniams. Jie taip pat naudingi kitokių negu padidėjęs kraujospūdis širdies-kraujagyslių sutrikimų, ypač širdies nepakankamumo, stenokardijos, galvos smegenų bei periferinių kraujagyslių patalogijos ir plaučių padidėjusio kraujospūdžio atveju. Dar šie junginiai yra veiksmingi, gydant plikimą.
Kalio kanalų aktyvacijos veiksmingumas buvo matuojamai rubidžio-86 išėjimo iš trachėjinių lygiųjų raumenų ląstelės greičiu pagal būdą, aprašytą Allen S.L., Br. J. Pharmac., 1986, 87, p. 117-127 ir 89, p. 395-405.
Rubidžio-86 ištekėjimo greitis jūros kiaulytės trachėjos in vitro bandyme
Jūrų kiaulyčių patinėliai pritrenkiami, išleidžiamas jų kraujas, perpjaunant kaklą. Trachėjos greitai išimamos ir išvalomos vietoje. Atskirtos dalys yra patalpinamos laikymui deguonies prisotintame modifikuotame KrebsHenseleit (MKH) tirpale. Kai visos trachėjos yra atskirtos, kiekviena praturtinama lygiaisiais raumenimis. Trachėja padedama į kristalizacinį indą, turintį MKH ir O2/CO2 srautą, 37'C temperatūroje. Atsargiai padaromi du išilginiai pjūviai abiejuose raumens atraižos pusėse 1 mm atstumu nuo pastarojo. Tada trachėja ekvilibruojama inde, turinčiame 30 ml MKH, 30 minučių, po to pridedamas radioaktyvus rubidis-86. Per visą procedūrą palaikomas pastovus ir nepertraukiamas dujinio srauto greitis. Tada indas pakeičiamas kitu, turinčiu 25 ml deguonimi prisotinto MKH ir 125 mikrokiuri 86Rb, trachėja jame laikoma 3 valandas. Tada trachėjos du kartus plaunamos inde, turinčiame maždaug 100 ml MKH, 3 minutes.
Trachėjos atskirai įvedamos į 10 ml talpos vamzdelius. Pastarieji 30 sekundžių prieš trachėjų panardinimą užpildomi 4 ml deguonimi prisotinto MKH. Tada atliekamas trachėjų panardinimas 5 minutėms, skalavimai po 10 minučių ir ištekėjimo matavimai po 3 minutes. Pirma vamzdelių grupė naudojama bazės ištekėjimo įvertinimui: jie turi 10 μΐ gryno DMSO ir 4 ml MKH. Antra vamzdelių grupė įgalina susieti pavyzdžius su tiriamų produktų koncentracija, ir šis bandymas tęsiasi septynis laiko intervalus po 3 minutes. Produktai naudojami motininių tirpalų pavidalo, turintys 40.1 mmol gryno DMSO, tada atskiedžiami tame pačiame skiediklyje, ir įvedama 10 μ1/4 ml MKH. Skaičiavimas atliekamas pagal Cerenkov efektą.
Nustatoma efektyvi produkto koncentracija, kuri padidina bazės ištekėjimo greitį 25% (EKZ5i) .
Radioaktyvaus indikatoriaus ištekėjimo greitis yra išreikštas kaip procentinis išskyrimas per minutę bendro indikatoriaus kiekio atžvilgiu per tyrimo laiką.
EK25% yra paskaičiuojama kaip tiesinė regresija iš tokio ryšio: Maksimalus ištekėjimas, esant produktui, bazės ištekėjimo atžvilgiu kaip koncentracijos logaritmo funkcija.
Rezultatai, gauti su išradimo junginių pavyzdžiais, pateikti I lentelėje.
I LENTELE
Išradimo junginių poveikio kalio kanalų aktyvacijai
rezultatai
Junginys 8 6 Rb ištekėjimas EK25%(ųmol)
91 1.1
100 2.0
104 0.7
109 1.8
111 0.8
Bronchų atpalaidavimo aktyvumas buvo matuojamas in vivo pagal Konzett H. ir Rossler R. būdą (Arch. Exp. Pathol. Pharmak., 1940, 195, p.71-74) ir Dauhalt. J. ir kt. (Arzneim. Forsch. /Drug. res., 1987, r,3j7, p.1353-1362).
Bronchų atpalaidavimo aktyvumo matavimai
Dukan-Hartley jūros kiaulytės (400-500 g) buvo paruoštos pagal metodiką, aprašytą Konzett ir Rossler. Gyvulėliai anestezuojami uretano (1.5 g/kg) injekcija į pilvaplėvės ertmę ir tracheotomij a paruošiama dirbtiniam kvėpavimui (45 ciklai/min; kvėpavimo tūris 10 ml/kg).
Prie gyvulėlių prijungiamas respiracinis siurblys, kuris reguliuojamas taip, kad būtų paduodamas 1 ml tūris/100 g jūros kiaulytės svorio. Jis sujungtas su registratoriumi per slėgio daviklius. Kateteris įstatomas į kaklą intraveninėms injekcijoms.
Atliekama galamino ir propanolio injekcija. Stabilizavus plaučių slėgi 30 minučių, kas 10 minučių atliekama histamino injekcija, kol pasiekiamas atgaminimas; Tada, praėjus 10 minučių po paskutinio spazmo, įšvirkščiamas tiriamas junginys. Histaminas tikrinamas po 5 ir 15 minučių po junginio injekcijos, tada paskaičiuojama 50% inhibicija.
Rezultatai, gauti su išradimo junginių pavyzdžiais, pateikti II lentelėje.
II LENTELĖ
Išradimo junginių bronchų atpalaidavimo aktyvumo lentelė
Junginys Bronchospazmų ED50 mg/kg
po 5 min. po 15 min.
91 0.100 -
• 100 0.069 0.101
104 0.038 0.210
109 0.086 0.331
111 0.049 0.1000
1 114 0.040 0.300
118 0.150 0.200
119 0.310 0.530
Išradimo junginiai yra aktyvūs tiek žmogui, tiek gyvuliams, ypač žinduoliams, iš jų ypač šunims, jūros kiaulytėms, triušiams, žiurkėms ir pelėms.
Išradimo junginiai yra netoksiški.
Kita išradimo sritis skirta farmacinėms kompozicijomsz į kurių sudėtį kaip aktyvus ingredientas įeina aukščiau apibrėžtas išradimo junginys mišinyje su farmaciškai priimtinu nešikliu.
Šios farmacinės kompozicijos yra naudojamos peroraliai, injekcijomis į veną, į arteriją, po oda, į žarnyną arba kaip aerozoliai. Be to, šių naujų produktų veikimas yra ilgalaikis nepriklausomai nuo naudojimo būdo.
I bendros formulės junginiai bus Įjungiami į farmacines priemones kartu su nešikliais, aromatizuotojais, dažais, kurie tinka pvz., tablečių gamybai, o jos gali būti liposomalinės, mikrokapsulių ar nanokapsulių formos arba gali būti apvilktų tablečių, želatino kapsulių, tirpalų, tirpalų injekcijoms, žvakučių, aerozolių arba kremo pavidalo. Nešikliai, kurie gali būti naudojami, yra mikrokristalinė laktozė, polividonas, krakmolo natrio talkas arba magnio stearatas. Nešikliai liposomalinėms ar mikrokapsulių formoms gali būti polialkilocianoakrilatai arba fosfolipidai.
celiuliozė, glikolatas,
Tabletės gali būti apvelkamos priedais, tokiais kaip hidroksipropilo metilceliuliozė, Įvairūs akrilo polimerai, propileno glikolis ir titano dioksidas.
Preparatuose, skirtuose oraliniam naudojimui, gali būti aromatizuojančių ir saldinančių medžiagų, tokių kaip cukrus ar aspartamas.
Tirpalai, skirti injekcijoms, bus gaminami su vandeniu, kuriame bus stabilizuojančių, tirpinančių medžiagų, tokių kaip natrio chloridas, manitolis arba sorbitolis, ir/arba buferių, reikalingų injekcijoms skirtiems tirpalams.
Žvakučių preparatams galima naudoti nešiklius, tokius kaip pusiau sintetiniai gliceridai.
Kremo pavidalo preparatai bus pagaminti, tarp kitų pridedant nejoninių paviršiaus aktyvių medžiagų.
Aerozoliniai preparatai gali būti gaminami iš susmulkinto aktyvaus ingrediento kartu su paviršiaus aktyvia medžiaga, tokia kaip sorbitano trioleatas, nešiklio dujose, tokiose kaip CFC-11 ir -12 arba kitose pakeistose nešiklio dujose. Išradimo junginiai gali būti naudojami kartu su kitomis terapinėmis medžiagomis, pvz., diuretikais, beta-blokatoriais, PAF-acto antagonistais, TxA2 antagonistais, transformuojančiais fermento inhibitoriais, beta-adrenerginiais inhibitoriais ir vaistais prieš aritmiją.
Aktyvaus ingrediento dienos dozė, naudojama per vieną kartą arba per kelis kartus, gali būti tarp 0.0001 ir 100 mg/kūno svorio kilogramui, geriau 0.001-1 mg/kg. Tačiau esant reikalui šios ribos gali būti praplėstos.
Žemiau pateikiami tabletės ir želatino kapsulės pagal šį išradimą pavyzdžiai.
Tabletės pavyzdys
91 formulės junginys 5 mg
Mikrokristalinė celiuliozė 90 mg
Laktozė 144 mg
Krakmolo natrio glikoliatas 10 mg
Magnio stearatas 1 250 mg mg
Želatino kapsulės pavyzdys
111 formulės junginys 10 mg'
Mikrokristalinė celiuliozė 109 mg
Laktozė 10Ό mg
Krakmolo natrio glikoliatas 30 mg
Magnio stearatas 1 250 mg mg
Toliau pateikiami pavyzdžiai iliustruoja išradimą, neapribodami jo. Protono branduolių magnetinio rezonanso (rH BMR) duomenyse naudojami tokie sutrumpinimai:
m.d. reiškia milijonines dalis; s - singletą; d dubletą;
t - tripletą; q - kvartetą; pi - platus; J - deriną, išreikštą Hz; dd - dvigubą dubletą.
PAVYZDYS
7-brom-3,3-dimetil-5-(2-piridil)-2,3,4,5-tetrahidro-lbenzoksepin-5-olis
C17H18BrNO2 MM=348.239
Formulė n-butilličio (1.6 mol/1) tirpalas heksane (93 ml, 0.15 mol) ir bevandeniame dietilo eteryje (200 ml) šaldomas iki -78°C sauso azoto srove. Per 1 valandą pridedamas 2-brompiridino (14.3 ml, 0.15 mol) tirpalas dietilo eteryje (100 ml), tada mišinys maišomas dar 0.5 valandos -78dC temperatūroje.
Per 1 valandą -78dC temperatūroje pridedama 7-brom-3,3dimetil-2,3,4,5-tetrahidro-l-benzoksepin-5-ono (13.5 g, 0.05 mol) tirpalo sausame benzole (150 ml). Maišymas tęsiamas 1.5 valandos -78JC temperatūroje ir 1 valandą -15°C temperatūroje. Per piltuvėlį įlašinama ledinio vandens (100 ml) ir ekstrahuojama dietilo eteriu. Organinė fazė perplaunama vandeniu ir išdžiovinama bevandeniu natrio sulfatu. Tirpalas koncentruojamas sumažintame slėgyje (rudas aliejus).
[geltona kieta medžiaga: 14 g; Vir.t. heksanas; 80%] = 124-128 C;
IR cm1: 3340. 2950. 1595. 1580
BMR (CDC13) m.d.: 8.50 (1H, dd, J=4.5 Hz), 7.2 (6H,
m), 5.75 (1H, s), 4.08 (1H, d, J=ll Hz), 3.80 (1H, d,
J=ll Hz), 2.34 (1H, d, 13.5 Hz), 1.66 (1H, d, J=13.5
Hz) , 1.06 (3H, s), 0.86 (3H, s) .
Elementinė analizė: C17H18BrNO15 rasta, % išskaičiuota,
C
58.56 58.63
H
5.28
5.21
Br
22.95 22.95
N
4.02
4.02
9.19
Naudojant tą patį būdą, gaunami tokie junginiai:
7-chlor-3,3-dimetil-5-(2-piridil)-2,3,4,5-tetrahidro-l20 benzoksepin-5-olis
C17H18CINO2 MM=303.788
Formulė •40 [impulsinė chromatografija: CH2C12; ; Lyd.t,=118°C;
heksanas; 83%]
IR cm'1: 3340. 2950. 1595. 1570
BMR (CDC13) m.d. : 8 .. 54 (1H, dd, J=1.5 Hz) , 7.22 (6H,
m), 5.75 (1H, s), 4.11 (1H, d, J=ll Hz) , 3. 85 (1H, d,
J=ll Hz), 2.37 (1H, d, J=13.5 Hz), 1.71 (1H, d, J=13.5
Hz), 1.07 (3H, s), 0.88 (3H, s) .
7-fluor-3,3-dimetil-5-(2-piridil)-2,3,4,5-tetrahidro-lbenzoksepin-5-olis
C17H18FNO2 MM=287.333
Formulė [ Lyd.t.=110°C; heksanas; 64%]
IR cm1: 3320. 2960. 1595. 1580 XH BMR (CDC13) m.d.: 8.50 (1H, dd, J=4.5 Hz), 7.05 (6H, m), 5.65 (1H, s), 4.05 (1H, d, J=12 Hz), 3.80 (1H, d,
J=12 Hz), 2.42 (1H, d, J=14 Hz), 1.75 (1H, d, J=14 Hz), 1.09 (3H, s), 0.88 (3H, s) .
3,3-dimetil-5-(2-piridil)-2,3,4,5-tetrahidro-lbenzoksepin-5-olis
C17H1BNO2
Formulė [ chromatografija su silikageliu ir CH2C12; aliejus; 87%]
IR cm
3360. 2950.
1595. 1580 ΤΗ BMR (CDC13) m.d.: 8.46 (1H, dd, J=4.5 Hz), 7.15 (6H, m), 5.75 (1H, m), 4.15 (1H, d, J=12 Hz), 3.85 (1H, d,
J=12 Hz), 2.37 (1H, d, J=13.5 Hz), 1.70 (1H, d, J=13.5 Hz), 1.10 (3H, s), 0.92 (3H, s).
3,3,7-trimetil-5-(2-piridil)-2,3,4,5-tetrahidro-lbenzoksepin-5-olis c19h21no2
MM=283.369
CH, c,
CH,
Formulė [ Lyd. t. =12 6°C; heksanas; 66%]
IR cm'1: 3310. 2960. 1595. 1500 XH BMR (CDC13) m.d.: 8.52 (1H, dd, J=4.5 Hz), 7.05 (6H, m), 5.63 (1H, s), 4.07 (1H, d, J=ll Hz), 3.85 (1H, d,
J=ll Hz), 2.41 (1H, d, J=13.5HZ), 2.10 (3H, s), 1.74 (1H, d, J=13.5 Hz), 1.09 (3H, s), 0.88 (3H, s).
7-etil-3,3-dimetil-5-(2-piridil)-2,3,4,5-tetrahidro-lbenzoksepin-5-olis
C19H23NO2 MM=297.396
Formulė [ chromatografija su silikageliu ir dichlormetanu/ metanoliu: 98/2; Lyd.t.=84&C; heksanas; 76%]
IR cm’1: 3350, 2970, 1595, 1565, 1500
7-izopropil-3,3-dimetil-5-(2-piridil)-2,3,4,5tetrahidro-l-benzoksepin-5-olis
C20H25NO2
MM=311.423
Formulė [Lyd.t.=72 C; kristalizuojasi iš pentano; 72%]
IR cm'1: 3310, 2960, 1585, 1495 ΧΗ BMR (CDC13) m.d.: 8.50 (1H, m), 7.53 (lH,.m), 6.91 (5H, m), 5.63 (1H, s), 4.10 (1H, d, J=ll Hz), 3.82 (1H, d, J=ll Hz), 2.68 (1H, m), 2.38 (1H, d, 13.5 Hz), 1.70 (1H, d, 13.5 Hz), 1.02 (12H, m).
3,3-dimetil-7-(1-metilpropil)-5-(2-piridil)-2,3,4,5tetrahidro-l-benzoksepin-5-olis
C21H27NO2 MM=325.450
H
Formulė [ chromatografija su silikageliu ir dichlormetanu/heptanu: 80/20; 33%]
IR cm’1: 3370, 2970, 1600, 1580, 1500
XH BMR (CDC13) m.d.: 8.46 (1H, m) , 7 .05 (6H, m), 5.65
(1H, s), 4.09 (1H, d, J=ll Hz), 3.79 (1H, d, J=ll Hz),
2.35 (1H, d, J=13.5 Hz), 2.22 (1H, m) , 1.65 (1H, d,
J=13.5 Hz), 1. 06 (14H, m).
7-metoksi-3,3-dimetil-5-(2-piridil)-2,3,4,5-tetrahidrol-benzoksepin-5-olis
C18H21NO2 MM=299.369
[ chromatografija su silikageliu ir dichlormetanu/ metanoliu: 95/5; Lyd.t.=98'C; heksanas; 68%]
IR cm’1: 3270, 2970, 1595, 1575, 1500
30 ΧΗ BMR (CDC13) m.d. : 8.50 (1H, dd, J= = 4.5 Hz) , 7.05 (6H,
m) , 5.53 (1H, s), 3.89 (2H, s), 3.55 (3H, s) , 2.42 (1H,
d, J=13.5 Hz) , 1.76 (1H, d, J=13.5 Hz) , 1.04 (3H, s) ,
0. 80 (3H, s).
3,3-dimetil-5-(2-piridil)-7-trifluormetoksi-2,3,4,5tetrahidro-l-benzoksepin-5-olis
MM=353.340
Formulė [ chromatografija su silikageliu ir metanoliu: 95/5; Lyd.t.=76°C; heptanas;
dichlormetanu/
62%]
IR cm'1: -290, 2950, 1590, 1485
BMR (CDC13) m.d.: 8.52 (1H, m), 7.13 (6H, m), 5.78 (1H, s), 4.16 (1H, d, J=ll Hz), 3.84 (1H, d, J=ll Hz), 2.93 (1H, d, J=13.5 Hz), 1.73 (1H, d, J=13.5 Hz), 1.10 (3H, s) , 0.90 (3H, s) .
3,3-dimetil-7-metiltio-5-(2-piridil)-2,3,4,5tetrahidro-l-benzoksepin-5-olis
C18H21NO2S MM=315.435
Formulė
[ Vir . t . q . 2 mm Hg 180°C; 69%]
IR cm'1: 3340, 2970, 1595, 1575
5 7 BMR (CDC13) m.d. : 8.53 (IH, m), 7.23 (6H, m), 5.70
(IH, s), 4.10 (IH, d, J=ll Hz), 3.81 (IH, d, J=ll Hz),
2.36 (IH, d, J=14 Hz), 2.25 (3H, s), 1.71 (IH, d, J=14 Hz), 1.09 (3H, s), 0.89 (3H, s).
3,3-dimetil-7-fenil-5-(2-piridil)-2,3,4,5-tetrahidro-lbenzoksepin-5-olis
MM=345.440 c23h23no2
Formulė [ chromatografija Lyd.t.=140-150°C;
su silikageliu heptanas; 95%] ir dichlormetanu;
IR cm : 3290, 2930, 1600
BMR (CDC13) m.d.: 8.50 (IH, m), 7.22 (11H, (IH, m), 4.20 (IH, d, J=ll Hz), 3.89 (IH, d, 2.41 (IH, d, J=14 Hz), 1.75 (IH, d, J=14 Hz), s) , 0.95 (3H, s) .
m), 5.82
J=ll Hz), 1.13 (3H,
8-brom-3,3-dimetil-5-(2-piridil)-2,3,4,5-tetrahidro-l35 benzoksepin-5-olis
C17H18BrNO2
MM=348.239
CH.
CH.
Formulė [ chromatografija su silikageliu ir dichlormetanu; Lyd. t. =110°C; kristalizacija iš heksano; 85%]
IR cm'1: -300, 2950, 1595, 1565, 1480
H BMR (CDC13) m.d.: 8.55 (1H, m), 7.55 (1H, dd, J=1.5
Hz, J=7.5 Hz), 7.07 (4H, m), 6.57 (1H, d, J=8 Hz), 5.87 (1H, m), 4.20 (1H, d, J=ll Hz), 3.90 (1H, d, J=ll Hz), 2.37 (1H, d, J=13.5 Hz), 1.71 (1H, d, -13.5 Hz), 1.12 (3H, s), 0.92 (3H, s).
6,8-dichlor-3,3-dimetil-5-(2-piridil)-2,3,4,5tetrahidro-l-benzok.sepin-5-olis
C17H17C12NO2
MM=338.233
CH.
CH.
Formulė [ Lyd. t. =156°C; heptanas; 76%]
IR cm'1: 3350, 3060, 2950, 1585, 1550 ΧΗ BMR (CDC13) m.d.: 8.49 (1H, m), 7.12 (5H, m), 5.81 (1H, s), 4.16 (1H, d, J=10.5 Hz), 3.92 (1H, d, J=10.5 Hz), 2.12 (1H, d, J=14 Hz), 1.52 (1H, d, J=14 Hz), 1.19 (3H, s), 0.98 (3H, s).
7,8-dichlor-3,3-dimetil-5-(2-piridil)-2,3,4,5tetrahidro-l-benzoksepin-5-olis
C17H17C12NO2
MM=338.233
Formulė [ Lyd. t. =128°C; heksanas; 73%]
IR cm'1: 3350, 2970, 1595, 1585, 1550
ΧΗ BMR (CDCI3) m.d. : 8.51 (1H, m), 7.35 ( 3H, m) , 7.08
(1H, s), 6.83 (1H, s), 5.77 (1H, s), 4.12 (1H, d, J=ll
Hz), 3.83 (1H, d, J=ll Hz), 2.34 (1H, d, J=13.5 Hz),
1.70 (1H, d, J=13.5 Hz), 1.06 (3H, s), 0.88 (3H, s)
7,9-dichlor-3,3-dimetil-5-(2-piridil)-2,3,4,5tetrahidro-l-benzoksepin-5-olis
C17H17C12NO2
MM=338.233
Formulė [ chromatografija su silikageliu ir dichlormetanu; 83%]
IR cm'1: 3300, 2950, 1590, 1570, 1560
BMR (CDC13) m.d.: 8.52 (IH, m), 7.25 (5H, m), 5.70 (IH, s), 4.00 (2H, s), 2.39 (IH, d, J=14 Hz), 1.76 (IH, d, J=14 Hz), 1.05 (3H, s), 0.86 (3H, s).
8,9-dichlor-3,3-dimetil-5-(2-piridil)-2,3,4,5tetrahidro-l-benzoksepin-5-olis
C17H17C12NO2
MM=338.233
CH_ o
GH_
-i’»
Formulė [geltonas aliejus: 3 7 %]
IR cm'1: 3300, 2960, 1595, 1585, 1560
BMR (CDC13) m.d.: 8.52 (1H, m), 7.15 (5H, m), 5.76 (1H, s), 4.07 (2H, s), 2.37 (1H, d, J=13.5 Hz), 1.72 (1H, d, J=13.5 Hz), 1.10 (3H, s), 0.90 (3H, s).
7,9-difluor-3,3-dimetil-5-(2-piridil)-2,3,4,5tetrahidro-l-benzoksepin-5-olis
C17H17F2NO2
MM=305.324
CH o
CH.
Formulė [ Lyd.t.=93°C; kristalizuoja iš pentano; 61%]
IR cm'1: 3320, 2990, 1600, 1575, 1505
ΧΗ BMR (CDC13) m.d. 8.52 ( 1H, m), 7.61 (1H, m), 6.84
(4H, m), 5.71 (1H, s) , 4.08 (1H, d, J=ll Hz), 3.83 (1H,
d, J=ll Hz) , 2.35 ( 1H, d, J=13.5 Hz) , 1.70 (1H, d,
J=13.5), 1.06 (3H, s) , 0.87 (3H, s) .
8-chlor-7-fluor-3,3-dimetil-5-(2-piridil)-2,3,4,5tetrahidro-l-benzoksepin-5-olis c17h17cifno2
MM=321.778
GI
F
Formulė [ Lyd.t.=100°C; heksanas; 7 7 %]
IR cm1: 3310, 2965, 1595, 1585, 1485 ΤΗ BMR (CDC13) m.d.: 8.55 (1H, m), 7.61 (1H, m), 7.10 (3H, m), 6.63 (1H, d), 5.70 (1H, s), 4.08 (1H, d, J=6 Hz), 3.83 (1H, d, J=6 Hz), 2.40 (1H, d, J=13.5 Hz), 1.75 (1H, d, 13.5 Hz), 1.08 (3H, s), 0.86 (3H, s).
9-etil-7-fluor-3,3-dimetil-5-(2-piridil)-2,3,4,5tetrahidro-l-benzoksepin-5-olis
C19H22FNO2 MM=315.387
F
GH
Formulė [ Lyd.t.=100°C; kristalizuoja iš pentano; 68%]
IR cm’1: 3260, 2965, 1590
BMR (CDC13) m.d.: 8.53 (IH, m), 7.04 (5H, m), 5.45 (IH, s), 3.85 (2H, s), 2.70 (2H, q) , 2.40 (IH, d, 13.5 Hz), 1.75 (IH, d, J=13.5 Hz), 1.19 (3H, t), 1.02 (3H,
s), 0.78 (3H, s).
7,8-dimetoksi-3,3-dimetil-5-(2-piridil)-2,3,4,5tetrahidro-l-benzoksepin-5-olis c19h23no4
MM=329.395
GH_
CH^ •3
Formulė [ chromatografija su silikageliu ir dichlormetanu/ metanoliu: 98/2;- Lyd. t .=90'C; kristalizacija iš heptano; 63%]
IR cm'1: 3370, 2950, 1610, 1590, 1505
XH BMR (CDCI3) , m.d. : 8.52 (IH, m), 7.56 (IH, m), 7.06
(3H, m), 6.54 (IH, s), 6.31 (IH, s), 5.50 (IH, m), 4.08
(IH, d, J=10 Hz), 3.81 (3H, s), 3.80 (IH, d, J=10 Hz) ,
3.55 (3H, s), 2.38 (IH, d, J=13 Hz), 1.73 (IH, d, J=13
Hz), 1.08 (3H, s), 0.85 (3H, s) .
7-brom-3,3,8-trimetil-5-(2-piridil)-2,3,4,5-tetrahidrol-benzoksepin-5-olis
C18H20BrNO2
MM=362.266
CH
CH_
Formulė [chromatografija su silikageliu ir dichlormetanu; Lyd.t.=147°C; kristalizuoja iš heksano; 63%]
IR cm1: 3360, 2970, 1595, 1570, 1540
LH BMR (CDC13) m.d.: 8.54 (1H, m) , 7.60 (1H, m) , 7.05
(4H, m) , 5.70 (1H, m), 4.10 (1H, d, J=ll Hz) , 3.81 (1H,
d, 11 Hz) , 2.35 (1H, d, J=13.5 Hz), 2.27 (3H, s) , 1.69
(1H, d, J=13.5 Hz), 1.07 (3H, s) , 0.88 (3H, s)
8-brom-3,3,7-trimetil-5-(2-piridil)-2,3,4,5-tetrahidrol-benzoksepin-5-olis
C18H20BrNO;
MM=362.266
Formulė [chromatografija su silikageliu ir dichlormetanu; Lyd. t. =12 9UC; kristalizuoja iš heksano; 70%]
IR cm : 3320, 2950, 1595. 1560
LH BMR (cdci3; 1 m.d.: 8.52
(IH, s) , 7.04 (2H, m), 6.62
(IH, d, J=ll Hz), 3.80 (IH
J=13 .5 Hz), 2 .11 (3H, s), 1
(3H, s) , 0.66 (3H, s) .
IH, m) , 7.55 (IH, m), 7.14
(IH, s), 5.64 (IH, s), 4.05
d, J=ll Hz), 2.32 (IH, d,
67 ( IH, d, J=13.5 Hz), 1.05
3,3-dimetil-5-(2-piridil)-2,3,4,5,7,8,9,10-oktahidro-lnaft[2,3-bloksepin-5-olis
C21H25NO2 MM=323.434
Formulė [ chromatografija su silikageliu ir dichlormetanu; Lyd.t,=134°C; 67%]
IR cm'1: 3330, 3060, 2930, 1620, 1595, 1570, 1500
BMR (CDC13) m.d.: 8.50 (1H, m), 7.54 (1H, m), 7.08
(2H, m), 6.66 (1H, s), 6.50 (1H, s), 5.50 (1H, s), 4.02
(1H, d, J=10.5 Hz), 3.77 (1H, d, J=10.5 Hz) , 2.56 (4H,
m), 2.36 (1H, d, J=13.5 Hz), 1.74 (5H, m) , 0.83 (3H,
s) .
3,3-dimetil-5-(2-piridil)-7-trifluormetil-2,3,4,5tetrahidro-l-benzoksepin-5-olis
Formulė [ chromatografija su silikageliu ir dichlormetanu; Lyd.t.=116°C; kristalizacija iš izooktano; 29%]
IR cm'1: 3330, 2970 , 1625, 1600, 15 80, 15( D5
lh BMR (CDC13) m.d. : 8.50 (1H, dd, J=4.5 Hz), 7.25 (6H,
m) , 5.90 (1H, s) , 4.22 (1H, d, J= 11 Hz) , 3.90 (1H, d,
11 Hz), 2.35 (1H, d, J=13.5 Hz), 1.72 (1H, d, J=13.5
Hz) , 1.10 (3H, s) , 0.92 (3H, s) .
3,3-dimetil-5-(2-piridil)-8-trifluormetil-2,3,4,5tetrahidro-l-benzoksepin-5-olis
C18H18F;,NO2 MM=337.341
Formulė [ chromcit «·. afija su silikageliu ir dichlormetanu; Lyd. t. =78'C; 31%]
IR cmi 3330, 2970, 1595, 1575, 1500 1H BMR (CDC1-.) m.d.: 8.55 (1H, dd, J=4.5 .Hz), 7.25 (6H, m), 5.94 (1H, s), 4.22 (1H, d, J=ll Hz), 3.90 (1H, d, 11 Hz), 2.40 (1H, d, J=14 Hz), 1.72 (1H, d, J=14 Hz), 1.12 (3H, s), 0.95 (3H, s) .
3,3-dimetil-5-(2-piridil)-7-pentafluoretil-2,3,4,5tetrahidro-l-benzoksepin-5-olis
Formulė [ chromatografija su silikageliu ir dichlormetanu; 42%]
IR cm1: 3330, 2950, 1620, 1595, 1575, 1500
BMR (CDC13) m.d.: 8.55 (1H, dd, J=4.5 Hz), 7.28 (6H, m), 6.00 (1H, s), 4.33 (1H, d, J=ll Hz), 3.94 (1H, d, 11 Hz), 2.38 (1H, d, J=14 Hz), 1.75 (1H, d, J=14 Hz), 1.15 (3H, s), 0.97 (3H, s).
8-brom-3,3-dimetil-l-(2-piridil)-2,3,4,5-tetrahidro-lHbenzo[f]ciklohepten-l-olis
C13H20BrNO MM=346.266
Ep HO
r \/ A CH it X
28 Formulė
[ chromatografija su silikageliu ir .dichlormetanu;
aliejus; 7 8%]
IR cm1: 3340, 2960, 1590, 1570 ΧΗ BMR (CDC1,) m.d.: 8.50 (1H, m), 7.54 (1H, m), 7.04 (5H, m), 5.39 (1H, s), 2.90 (2H, m), 2.32 (1H, d, 14
Hz), 1.77 (1H, d, J=14 Hz), 1.70 (2H, m), 1.02 (6H, m).
7-brom-3,3-dimetil-5-(3-piridil)-2,3,4,5-tetrahidro-lbenzoksepin-5-olis
C17H18BrNO
MM=348.234
Formulė
Naudojamas tas pats būdas, kaip aukščiau, tik vietoj 2brompiridino naudojamas 3-brompiridinas [ Lyd. t. =17 0°C; etilo acetatas, 46%]
IR cm'1: 3120, 2950, 1585, 1475
BMR (CDC13) m.d.: 8.37 (2H, m), 7.14 (4H, m), 6.88 (1H, d, J=9 Hz), 3.76 (2H, s), 3.74 (1H, m), 2.35 (1H, d, J=13.5 Hz), 2.00 (1H, d, J=13.5 Hz), 1.01 (3H, s),
0.62 (3H, s) .
7,8-dichlor-3,3-dimetil-5-(3-piridil)-2,3,4,5tetrahidro-l-benzoksepin-5-olis
C17H18C12NO2
MM=338.233
Cl
Cl
Formulė [ Lyd.t.=166°C; kristalizacija iš heptano; 44%]
IR cm'1: 3100, 2930, 1595, 1585 XH BMR (CDC13) dal./mil: 8.41 (2H, m), 7.34 (4H, m), 3.76 (3H, s), 2.35 (1H, d, J=13.5 Hz), 2.00 (1H, d, J=13.5 Hz), 1.00 (3H,s), 0.61 (3H, s).
2 PAVYZDYS
7-brom-5-metoksi-3,3-dimetil-5-(2-piridil)-1benzoksepinas
C18H20BrNO2 MM=362.265
H
Formulė
7-brom-3,3-dimetil-5-(2-piridil)-l-benzoksepin-5-olio (5 g, 0.014 mol) tirpalas bevandeniame DMF (50 ml) lašinamas į natrio hidrido (50% disperguoto aliejuje, 0.8 g, 0.0168 mol) suspensiją bevandeniame DMF (25 ml), temperatūra pakyla iki 88°C, maišymas tęsiamas 1 valandą, ir reakcijos mišinio temperatūra palaikoma apie 80°C. Tada 25°C temperatūroje įlašinama metilo jodido (1.9 g, 0.014 mol) tirpalo bevandeniame DMF (10 ml). Gauta masė ištirpinama dichlormetane (250 ml). Organinė fazė perplaunama vandeniu, išdžiovinama virš bevandenio natrio sulfato ir koncentruojama sumažintame slėgyje.
[pastos pavidalo produktas; 5 g; 98%] .IR cm'1: 2960, 1590, 1565- _ ΤΗ BMR (CDC13) m.d.: 8.55 (1H, dd, J=4.5 Hz), 7.33 (6H, m), 3.91 (1H, s), 3.88 (1H, s), 3.16 (3H, s), 2.26 (2H, s), 1.11 (3H, s), 0.43 (3H, s).
PAVYZDYS
7-brom-3,3-dimetil-5-(2-piridil)-2,3,4,5-tetrahidro-lbenzoksepin-5-ilo acetatas
C į 9H20B r NO 3
MM=390.276
Formulė
7-brom-3,3-dimetil-5-(2-piridil)-l-benzoksepin-5-olio (5 g, 0.014 mol) tirpalas bevandeniame DMF (50 ml) 60°C temperatūroje lašinamas į natrio hidrido (50% disperguoto aliejuje, 0.8 g, 0.0168 mol) suspensiją bevandeniame DMF (25 ml).
Suspensija maišoma 60°C temperatūroje, tada atšaldoma. 25°C temperatūroje įlašinama acetilo chlorido (1 g, 0.014 mol), po to maišymas tęsiamas 25°C temperatūroje 16 valandų. Gautas mišinys hidrolizuoj amas 600 ml ledinio vandens. Gauta rusva pasta ištirpinama 200 ml dichlormetano. Organinė fazė perplaunama vandeniu, išdžiovinama bevandeniu natrio sulfatu ir sukoncentruojama sumažintame slėgyje. Gautas aliejus gryninamas chromatografija su silikageliu ir dichlormetanu/ metanoliu: 98/2.
[ Lyd.t.=140°C; heksanas; 22%]
IR cm'1: 2950, 1745, 1590, 1570, 1485 ΧΗ BMR (CDC13) m.d.: 8.50 (1H, dd, J=4.5 Hz), 7.25 (6H,
m), 3.78 (2H, s), 2.95 (1H, d, 13.5 Hz), 2.38 (1H, d,
J=13.5 Hz), 2.07 (3H, s), 1.05 (3H, s), 0.37 (3H, s).
PAVYZDYS
7-brom-3,3-dimetil-5-(2-piridil N-oksido)-2,3,4,5tetrahidro-l-benzoksepin-5-olis
C17H19BrNO3
MM=364.238
Formulė
7-brom-3,3-dimetil-5-(2-piridil)-2,3, 4,5-tetrahidro-lbenzoksepin-5-olio (3.5 g, 0.01 mol) ir 3chlorperbenzoinės rūgšties (2.8 g, 0.016 mol) tirpalas dichlormetane (50 ml) 25°C temperatūroje maišomas 16 valandų. Susidariusios -nuosėdos nufiltruojamos. Filtratas perplaunamas 5% natrio bisulfito tirpalu, paskui 5% natrio bikarbonato tirpalu ir vandeniu. Organinė fazė išdžiovinama bevandeniu natrio sulfatu ir koncentruojama sumažintame slėgyje (tirštas geltonas aliejus). Produktas perkristalizuoj amas iš heksano (2.6 g).
[ Lyd.t.=139-140°C; heksanas]
IR cm'1: 3240, 3050, 2950, 1480
ΧΗ BMR (CDC13) m.d.: 8.18 ( IH, m) , 7.88 (IH, d)·, 7.13
(5H, m), 6.03 (IH, m), 3.81 (IH, m), 3.49 (IH, m) , 3.31
(IH, m), 1.94 (IH, d, J=13 .5 Hz), 0.86 (3H, s) , 0.51
(3H, s) .
Ęlementinė analizė: C17H18BrNO3 rasta, % išskaičiuota, %
C
56.07
56.05
H Br
5.02
4.98 21.94
N
3.73
3.85
O
13.42 13.18
Naudojant tą pati, būdą, buvo gauti tokie junginiai:
7-chlor-3,3-dimetil-5-(2-piridil N-oksido)-2,3,4,5tetrahidro-l-benzoksepin-5-olis
C17H18C1NO3
MM=319.787
Formulė
Lyd.t.=138-140'C; etilo acetatas; 34%/
20 IR cm1: 3250, 3070, 295 0, 1480
7 BMR (CDC1-J m.d.: 8. 23 (IH, m), 7.77 (IH, d), 7.11
(5H, m), 6.05 (IH, m), 3.82 (IH, m) , 3.50 (IH, m) , 3,32
(IH, m), 1.93 (IH, d, J =14 Hz), 0.85 (3H, s) , 0.56 (3H,
25 s) .
Elementinė analizė: C-.7H :-Ο1ΝΟ3
C H C1 N 0
rasta, % 63.58 5.71 11.04 4.47
išskaičiuota, % 63.85 5.67 11.09 4.38 15.01
.30 7-fluor-3,3-dimetil-5-(2-piridil tetrahidro-l-benzoksepin-5-olis
N-oksido)-2,3,4,5C17H:;;FNO,
MM=303.332
Formulė [ Lyd. t. =110-112'C; heksanas; 78%] 15
IR cm’1: 3390, 3110, 2950, 1485
BMR (CDC15) m.d.: '8.19 (IH, m), 7.30 (7H, m), 3.80
(IH, m) , 3.48 (IH, m), 3. 34 (IH, m), 1.93 (IH, d, J=14
20 Hz), 0. 85 (6H, S ) .
Elementinė analizė: 0:7Η::,ΕΝ03
C rasta, % 67 išskaičiuota, % 67
H F
14 6.04 6.16
31 5.98 6.26
N 0
4.53
4.62 15.82
3,3-dimetil-5-(2-piridil N-oksido)-2,3,4,5-tetrahidrol-benzoksepin-5-olis
C17H1SNO
MM=285.342
Formulė [ chromatografija su silikageliu ir etilo acetatu /chloroformu/ metanoliu; 60/30/10; Lyd.t.=127-128°C; cikloheksanas; 41%]
IR cm“1: 3180, 3070, 2950, 1605/. 1575, 1480 XH BMR (CDC1J m.d.: .8.20 (IH, (IH, m), 7.05' (6H, m), 3.81 (IH, m), 3.52 (IH, m),';3.32 (IH, m), 1.97 (IH, d, J=14 Hz), 0.88 (3H, s), 0.60 (3H, s).
Elementinė analizė: C17H:i,NO3 rasta, % išskaičiuota, %
C H
71.58 6.88
71.56 6.71
N O
4.85
4.91 16.82
7-etil-3,3-dimetil-5-(2-piridil N-oksido)-2,3,4,5tetrahidro-l-benzoksepin-5-olis
C19H23NO3 MM=313.396
Formulė [ chromatografija su silikageliu ir dichlormetanu/ metanoliu; 98/2; Lyd.t.=123-125°C; diizopropilo eteris;
23%] ,5
IR cm'
3230, 3050, 2950, 1615, 1580, 1500
ΧΗ BMR (CDC13) m.d.: 8 .20 (1H, m), 7. 60 (1H, m), 7.11
(5H, m), 6.50 (1H, m), 3.80 (1H, m), , 3 .50 (1H, m), 3.30
(1H, m), 2.64 (2H, q), 1.93 (1H, d, 13 .5 Hz), 1.21 (3H,
10 t), 0.83 (3H, s), 0.54 (3H, s) .
Ęlementinė analizė: C19H23NO3 rasta, % išskaičiuota, %
C H
73.03 7.49
72.82 7.40
N O
4.57
4.47 15.32
3,3-dimetil-7-(1-metilpropil)-5-(2-piridil N-oksido)2,3,4,5-tetrahidro-l-benzoksepin-5-olis
Formulė [ chromatografija Lyd.t.=131-133°C;
su silikageliu diizopropilo eteris ir dichlormetanu; ; 39%]
IR cm 1: 3150, 2960, 1610, 1495 XH BMR (CDC13) m.d.: 8.20 (IH m), 7.20 (7H, m), 3.77 (IH, d, J=ll Hz), 3.48 (IH, d, J=ll Hz), 3.28 (IH, d, J=14 Hz), 2.58 (IH, q) , 1.92 (IH, d, J=14 Hz), 1.10 (14H, m) .
Elementinė analizė: C21H27NO3 rasta, % išskaičiuota, %
C H
73.66 7.97
73.87 7.97
7-metoksi-3,3-dimetil-5-(2-piridil tetrahidro-l-benzoksepin-5-olis
N O
4.39
4.10 14.06
N-oksido)-2,3,4,5c18h21no4
MM=315.368
[chromatografija su metanoliu; 98/2; Lyd.t silikageliu =109-110°C;
ir dichlormetanu/ izooktanas]
IR cm'1: 3200, 3080, 2950, 1605, 1495 XH BMR (CDC13) m.d.: 8.19 (IH, m), 7.15 (7H, m), 3.74 (3H, s), 3.58 (3H, m), 1.90 (IH, d, 13.5 Hz), 0.82 (3H, s), 0.55 (3H, s).
Elementinė analizė: CiSH2:NO4
H N O
6.55 4.48
6.71 4.44 20.29
C rasta, % 68.52 išskaičiuota, % 68.55
3,3-dimetil-5-(2-piridil N-oksido)-7-trifluormetoksi2,3,4,5-tetrahidro-l-benzoksepin-5-olis
C18H18F3NOZ
MM=370.348
CH_
CH
Formulė [chromatografija su silikageliu ir dichlormetanu; Lyd. t. =114-116JC; heptanas; 50%]
IR cm'1: 3400, 3130, 3060, 2970, 1490
XH BMR (CDC13) m.d.: 8.21 ( 1H, m) , 7.64 (1H, m), 7.01
(6H, m), 3.80 (1H, d, J=ll Hz) , 3. .49 ( 1H, d, 11 Hz),
3.30 (1H, d, J= =14 Hz) , 1 . 91 (1H, d, J=14 Hz), 0.84 (3H,
s), 0.52 (3H, s).
Elementinė analizė: Ο18ΗΙ8Γ3ΝΟ4
C H rasta, % 58.33 4.95 išskaičiuota, % 58.53 4.91
3,3-dimetil-7-fenil-5-(2-piridil tetrahidro-l-benzoksepin-5-olis
F N O
15.31 3.86
15.43 3.79 17.33
N-oksido)-2,3,4,5LT 3167 B
C23H23NCL
MM=361.440
Formulė [ chromatografija su silikageliu ir metanoliu; Lyd.t.=175°C; diizopropilo eteris/etilo acetatas; 50/50; 25%]
IR cm1: 3200, 2960, 1610
H BMR (CDCI3) m.d.: 8.14 (2H, m), 7.27 (10H, m), 3.85 (1H, d, J=ll Hz), 3.55 (1H, d, J=ll Hz), 3.34 (1H, d,
J=14 Hz), 2.02 (1H, d, J=14 Hz), 0.90 (3H, s), 0.60 (3H, s) .
Elementinė analizė: C23H23NO5 rasta, % išskaičiuota, %
C
76.57
76.43
H
6.37
6.41
N
3.90
3.88
13.28
7-brom-3,3-dimetil-5-(2-piridil tetrahidro-l-benzoksepin-5-olis
Ci 7H7 gBrNO 3
N-oksido)-2,3,4,5MM=364.238
Formulė [ Lyd.t.=137-138UC; etilo acetatas; 20%]
IR cm'1: 3090, 2950, 1590, 1560, 1475
XH BMR. (CDC13) m.d.: 8 .20 (1H, m), 7.65 (1H, m), 7.62
(1H, d, J=8 Hz), 7.03 (5H, m) , 3.81 (1H , d, J=ll Hz),
3.50 (1H, d, J=ll Hz) , 3.29 (1H, d, J=14 Hz) , 1.92 (1H,
d, J=14 Hz), 0.88 (3H, s) , 0.53 (3H, s) .
6,8-dichlor-3,3-dimetil-5-(2-piridil N-oksido)-2,3,4,5tetrahidro-l-benzoksepin-5-olis
C17H17CĮ2NO3 MM=354.232
Formulė [ Lyd. t. 22 0°C; etilo acetatas; 35%]
71'
IR cm'1, 3065, 2970, 1585, 1550 ΧΗ BMR (CDC13) m.d.: 8.15 (iH, m), 6.92 (5H, m), 4.00 (2H, s), 2.18 (2H, s), 1,28 (3H, s) 1.00 (3H, s).
Elementinė analizė: C17HnCl2NO3 rasta,'%: išskaičiuota, %
C H Cl N 0
57.54 4.84 20.23 4.04
57.64 4.84 20.02 3.95 13.55
7,8-dichlor-3,3-dimetil-5-(2-piridil N-oksido)-2,3,4,5tetrahidro-l-benzoksepin-5-olis
C17H17C12NO3
MM=354.232
Formulė [ Lyd.t.=134-136UC; diizopropilo oksidas; 18%]
IR cm 1: 3250, 3050, 2970, 1480
LH BMR (CDCI3) m.d.: 8.21 (IH, m) , 7.85 (IH,
(5H, m), 3.80 (IH. d. J=ll Hz) , 3.38 (2H, m) ,
d, J=14 Hz), 0 .88 (3H, s), 0.55 (3H, s) .
s), 7.08 1.90 (IH,
Elementinė analizė: C17H17C12NO3
C H rasta, %: 57.80 4.70 išskaičiuota, %: 57.64 4.84
Cl
19.73
20.02
N 0
4.02
3.95 13.55
7.9-dichlor-3,3-dimetil-5-(2-piridil N-oksido)-2,3,4,5tetrahidro-l-benzoksepin-5-olis
C17H17C12NO3
MM=354.232
Formulė [ Lyd.t.=150.5°C; diizopropilo eteris; 33%]
IR cm'1: 3230, 3070, 2970, 1570
BMR (CDC13) m.d. : 8.20 (1H, m), 7, .70 (1H, m), 7.09
(4H , m) , 3.89 (1H, dd, J=1.5 Hz, J=ll Hz; 1, 3.40 (1H, d,
11 Hz) , 3.31 (1H, dd, J=1.5 Hz, J=13 .5 Hz), 1.82 (1H,
d, J=13 .5 Hz), 0 .81 (3H, s), 0.59 (3H, s)
Elementinė analizė: C17H17C12NO:,
C H Cl
rasta, %: 57.38 4.89 20.02
išskaičiuota, %: 57.64 4.84 20.02
N O
3.99
3.95 13.55
8-chlor-7-fluor-3,3-dimetil-5-(2-piridil N-oksido)2,3,4,5-tetrahidro -l-benzoksepin-5-olis
C17H17C1FNO3 MM=337.777
Formulė [Lyd.t. = 121-123°C; diizopropilo oksidas; 24%]
IR cm ;* 3290, 3070, 1485 -
XH BMR' (CDC13) m.d. : : 8.23, (1H, - m) , 7.87 (1H, s), 7.60
(1H, d), 7.08 (4H, m) , 3,58 (3H, m) , 1.90 (1H, d, J=14
Hz), 0.84 (3H, s), 0.55 (3H, s) •
Elementinė analizė: C17H17C1FNO3
C H Cl F N 0
rasta, %: 60 .44 5.30 10.56 5.69 4.16
išskaičiuota, %: 60 .45 5.07 10.50 5.63 4.15 14.21
7,8-dimetoksi-3,3-dimetil-5-(2-piridil N-oksido)2,3,4,5-tetrahidro-l-benzoksepin-5-olis c19h23no5
MM=345.394
Formulė [ chromatografija su silikageliu ir dichlormetanu/ metanoliu; 98/2 Lyd.t. = 174°C; etilo acetatas]
IR cm1: 3220, 2970, 1615, 1510
*Η BMR (CDC1·,) m.d. : 8.22 (IH, m), 7.18 (4H, m), 6.62
(IH, s), 3.87 (3H, s), 3.80 - (3H, s), 3.76 (IH , d, J=10
Hz) , 3.50 (IH, d, J=10 Hz), 3.29 (IH , d, 13 Hz) , 1.92
(IH, d, J=13 Hz), 0 .87 (3H, s), 0.55 i [3H, s) .
Ęlementinė analizė: C15H23NO5
C H N 0
rasta, %: 66..35 6.87 4.20
išskaičiuota, % 66.07 6.71 4.06 23 .16
3,3-dimetil-5~(2-piridil N-oksido)-7-tirfluorometil2,3,4,5-tetra.hidro-l-benzoksepin-5~olis
CisHj.aFjNO',
MM=353.340
Formulė [Lyd.t. = 106-107°C; heksanas; 76%]
IR cm1: 3400, 3110, 2950, 1615, 1590, 1500, 1480
5 XH BMR (CDC13) m.d.: 8.05 (2H, m), 7.13 (6H, m), 3.80
(1H, m), 3.50 (1H, m), 3,29 (1H, m), 1.95 (1H, d,
J=l'3.5 Hz) , 0.86 (3H, s) , 0.54 (3H, s) .
Elementinė analizė: Ci8H18F3NO3
10
C H F N 0
rasta, %: 61.40 5.08 16.01 4.01
išskaičiuota, %: 61.18 5.14 16.13 3.96 13.
3,3-dimetil-5-(2-piridil N-oksido)-8-trifluorometil2,3,4,5-tetrahidro-l-benzoksepin-5-olis
15 C18H18F3NO3 MM=353.340
A
HO - K 1 N °
20 f^i GH3
ΧχΤ7 CH, U ό
49 Formulė [ chromatografija su silikageliu ir dichlormetanu/ metanoliu;
30. 98/2; Lyd.t. = 102-1057; cikloheksanas; 27%]
IR cm1: 3400, 3050, 2950, 1585, 1480 *Η BMR (CDC13) m.d.: 8.20 (1H, m), 7.37 (7H, m), 3.86 (1H, m), 3.55 (1H, m), 3.32 (1H, m), 1.95 (1H, d, J=14 Hz), 0.88 (3H, s), 0.56 (3H, s).
7-brom-5-metoksi-3,3-dimetil-5-(2-piridil N-oksido)2,3,4,5-tetrahidro-l-benzoksepin-5-olis
CL8H2oBrN03 MM=378.265
Formulė
[Lyd.t. = 178-180'C; etilo acetatas; 33%]
IR cm1: 2960, 1595 , 1560, 1480
rH BMR (CDC13) m.d .: 8.06 (1H, m) , 7.14 (6H, m), 3.98
(1H, d, J=ll Hz), 3.70 (1H, dd, J= =11 Hz) , 3.33 (1H, d,
14Hz), 3.05 (3H, s), 1.61 (1H, d, J=14 Hz) , 1 .11 (3H,
s), 0.95 (3H, s).
Elementinė analizė: : C-, „Hz.BrNO·,
C H Br N 0
rasta, %: 56.96 5.50 21.10 3.58
išskaičiuota, %: 57.15 5.33 21.13 3.70 12.69
PAVYZDYS
7-brom-3,3-dimetil-5-(2-piridil N-oksido)-2,3,4,5tetrahidro-l-benzoksepin-5-ilo acetatas
C19H2oBrN04
MM=406.275
Formulė [Lyd.t. = 145-147UC; izooktanas/etilo acetatas: 80-20]
IR cm'1: 2950, 17 30, 1605, 1480
ΧΗ BMR (CDC13) m.d. : 8.05 (1H, m), 7.17 (6H, m), 3.58
(3H, m), 2.19 (3H, s), 2.07 (1H, d, 14 Hz) , 0 .93 (3H,
s) , 0.60 (3H, s) .
Elementinė analizė: C^H^ErNCh,
C H Br N 0
rasta, %: 56.20 5.05 19.75 3.40
išskaičiuota, %: 56.17 4.96 19.67 3,45 15.75
7-brom-4,5-epoksi-3,3-dimetil-5-(2-piridil N-oksido)2,3-dihidro-l-benzoksepinas
CnH16BrNO3
MM=362.222
Formulė [ chromatografija su silikageliu ir etilo acetatu; Lyd.t. = 186-187 C; etanolis; 20%]
IR cm'1: 3060, 2970, 1560, 1480 XH BMR (CDC1-J in. d. : 8.05 (IH, m), 7.22 (6H, m), 3.75 (2H, s), 2.98 (IH, s), 1.46 (3H, s, 1.17 (3H, s).
Elementinė analizė: C-·,·Η·. BrNOrasta, %: išskaičiuota,
C
56.14 56.37
H
4.51 4 .45
Br
22,27 22.06
N
3.76 3.87
O
13.07
13.26
7-brom-3,3-dimetil-5-(3-piridil N-oksido)-2,3,4,5tetrahidro-l-benzoksepin-5-olis
Formulė [Lyd.t. = 200“C; etanolis; 38%]
IR cm1: 3180, 2950, 1595, 1560, 1485 XH BMR (CDC13) m.d.: 8.07 (2H, m), 7.14 (5H, m),6.31 (1H, s) 3.78 (2H, s), 2.30 (1H, d, 13.5 Hz), 1.88 (1H, d, J=13 Hz), 0.94 (3H, s), 0.69 (3H, s).
Elementinė analizė: C17H16BrNO5
C H Br N
rasta, %: 56.03 5.03 21.71 3.85
išskaičiuota, %:' 56.05 4.98 21.94 3.85
O
13.18
7,8-dim ilor-3,3-dimetil-5- (3-piridil N-oksiclo) -2,3,4,5tetrahidro-l-benzoksepin-5-olis
C17H17C1;,NO3
MM=354.232
Formulė [Lyd.t. = 226-228'C; izopropanolis; 23%]
IR cm ' :
3160, 2950, 1590
1H BMR (CDC13) m.d.: 8.05 (2H, m), 7.17 (4H, m), 6.32 .86 (1H,
(1H, s), 3.81 (2H, s), 2.30 (1H, d, 14 d, J=14 Hz), 0.9β (3H, s), 0.71 (3H, s). Hz) , 1
Ęlementinė analizė: C17H17C12NO3
C H Br N 0
rasta, %: 57.75 5.12 19.84 4.06
išskaičiuota, %: 57.64 4.84 20.02 3.95 13.55
PAVYZDYS
7-brom-3,3-dimetil-5-(2-piridil)-2,3-dihidro-lbenzoksepinas
C17H16BrNO MM=330.224
Formulė
7-brom-3,3-dimetil-5-(2-piridil)-2,3,4,5-tetrahidro-lbenzoksepin-5-olio (13.9 g, 0.04 mol) ir koncentruotos sieros rūgšties (3,3 ml komercinio tirpalo) tirpalas benzole (170 ml) šildomas tris valandas, palaikant virimą ir šalinant vandenį.
Tirpalas 25'C temperatūroje perplaunamas 1% natrio hidroksido tirpalu, tada vandeniu. Organinė fazė išdžiovinama bevandeniu natrio sulfatu ir sukoncentruojama sumažintame slėgyje.
[13.2 g; Lyd.t. = 113-114°C; heksanas; 70%]
IR cm1: 2950, 1580, 1560, 1480
ΧΗ BMR (CDC13) (1H, s), 3.93 m.d.: 8.62 (1H, m), 7.30 (6H, m), 5.90
(2H, s), 1.20 (6H, s) .
Elementinė analizė: C17H16BrNO
C H . Br N 0
rasta, %: 61.61 4.96 24.03 4.31
išskaičiuota, %: 61.83 4.88 24.20 4.24 4.85
•
Naudojant tą pačią procedūrą, buvo gauti tokie
junginiai:
7-chlor-3,3-dimetil-5-(2-piridil)-2,3-dihidro-lbenzoksepinas
C17H16C1NO MM=285.773
Formulė [Lyd.t = 100uC; heksanas; 79%]
IR cm'1: 2960, 1585, 1565, 1480
BMR (CDC13) m.d.: 8.62 (1H, m), 7.28 (6H, m), 5.92 (1H, s), 3.91 (2H, s), 1.15 (6H, s).
7-fluor-3,3-dimetil-5-(2-piridil)-2,3-dihidro-lbenzoksepinas
C17Hie FNO MM=269.318
Formulė [tirštas geltonas aliejus; 38%)
IR cm1: 2970, 1590, 1565, 1495 ΧΗ BMR (CDC13) m.d.:8.55 (1H, m), 7.02 (6H, m), 5.89 (1H, s), 3.90 (2H, s), 1.16 (6H, s).
3,3-dimetil-5-(2-piridil)-2,3-dihidro-l-benzoksepinas c17h16no
MM=251.327
Formulė [ aliejus; 98%]
IR cm1: 2960, 1590, 1565, 1495 XH BMR' (CDC13) m.d.: 8.56 (1H, m), 7.20 (7H, m), 5.83 (1H, s), 3.94 (2H, s), 1.18 (6H, s).
3,3,7-trimetil-5-(2-piridil)-2,3-dihidro-1benzoksepinas
C18H19NO MM=2 65.354
CH
CH
Formulė [ aliejus; 98%]
IR cm'1: 2960, 1590, 1565, 1500
XH BMR (CDCI3) m.d.: 8.58 (IH., m) , 7.10 (6H, m), 5.83
(IH, s) , 3.91 (2H, s), 2.10 (3H, s), 1.18 (6H, s) .
7-etil-3,3-dimetil-5-(2-piridil)-2,3-dihidro-lbenzoksepinas
C19H21NO MM=279.381
Formulė [ geltonas aliejus; 97%]
IR cm'1: 2960, 1590, 1565, 1500
BMR (CDC13) m.d.: 8.58 (IH, m), 7.14 (6H, m), 5.84 (IH, s), 3.91 (2H, s), 2.40 (2H, q) , 1.16 (6H, s), 1.03 (3H, t) .
7-izopropil-3,3-dimetil-5-(2-piridil)-2,3-dihidro-l30 benzoksepinas
C20H23NO
MM-293.408
Formulė [ geltonas aliejus; 98%]
IR cm'1: 2960, 1585, 1495 λΗ BMR (CDC13) m.d.: 8.59 (1H, m), 7.64 (1H, m), 6.90 (5H, m), 5.84 (1H, s) , 3.91 (2H, 2.68 (1H, m), 1.10 (12H, m).
3,3-dimetil-7-(1-metilpropil)-5-(2-piridil)-2,3dihidro-l-benzoksepinas
C21H25NO MM=3 07.4 35
H
Formulė [geltonas aliejus; 7 7 %]
IR cm1: 2965, 1585, 1565, 1500 ΧΗ BMR (CDC13) m.d.: 8.59 (1H, m), 7.29 (5H, m) 6.54 (1H, s), 5.86 (1H, s), 3.92 (2H, s), 2,31 (1H, m), 1.09 (14H, m).
7-metoksi-3,3-dimetil-5-(2-piridil)-2,3-dihidro-lbenzoksepinas
C18H19NO2
MM=281.353
Formulė
20.
[ Lyd.t. = 80°C ; 78%]
IR cm'1: 2960, 1585, 1565, 1495
25 XH BMR (CDC13) m.d. : 8.54 (1H, m), 7.00 (6H, m), 5.85
(1H, s), 3.88 (2H, s), 3.50 (3H, s), 1.03 (6H, s).
3,3-dimetil-5-(2-piridil)-7-trifluormetoksi-2,3dihidro-l-benzoksepinas
C18H16F3NO2 MM=335.325
Formulė [Lyd.t. = 112°C; cikloheksanas; 85%]
IR cm'1: 3070, 3045, 2960, 1585, 1560
BMR (CDC13) m.d.:* 8.59 (1H, m), 7.66 (1H, m), 7.13 (4H, m), 6.59 (1H, s), 5.91 (1H, s), 3.91 (2H, s), 1.17 (6H, s) .
3,3-dimetil-7-metiltio-5-(2-piridil)-2,3-dihidro-lbenzoksepinas
C18H19NOS MM=297.420
Formulė [Vir.t. o. 8 mm Hg = 140-160°C; 60%]
IR cm'1: 2970, 2870, 1585, 1560
BMR (CDC13) m.d.: 8.58 (IH, m), 7.65 (IH, m), 6.96 (5H, m), 5.87 (IH, s), 3.90 (2H, s), 2.22 (3H, s), 1.19 (6H, s) .
3,3-dimetil-7-fenil-5-(2-piridil)-2,3-dihidro-lbenzoksepinas
C23H21NO MM=327.425
Formulė [ Lyd.t. - 115-120°C; 42%]
IR cm1: 3050, 2950, 1600
BMR (CDC13) m.d.: 8.60 (IH, m), 7.30 (11H, m), 5.91 (IH, s), 3.99 (2H, s), 1.21 (6H, s).
8-brom-3,3-dimetil-5-(2-piridil)-2,3-dihidro-lbenzoksepinas
C17H16BrNO
MM=330.224
Formulė [ geltonas aliejus; 90%]
IR cm'1: 30 60, 2950, 1585, 1555, 1485, 1465
1H BMR (CDC13) m.d.: 8.59 (IH, m) , 7 .62 (IH, dd), 7.11
(4H, m),6.61 (ĮH, d, J=8 Hz) , 5.90 (ĮH, s), 3.95 (2H,
s), 1.18 (6H, s) .
7-cian-3,3-dimetil-5-(2-piridil)-2,3-dihidro-lbenzoksepinas
C18H16N2O
MM=276.337
Formulė [ chromatografj a su silikageliu ir chloroformu/ metanoliu; 56/33/11; Lyd.t etilo acetatas; 57 %] ei kloheksanu/
155-157°C,
IR cm1: 2960, 2220, 1590, 1570, 1495 LH BMR (CDC13) m.d. :8.55 (IH, m), 7.37 (6H, m), 5.90 (IH, s), 3.95 (2H, s), 1,20 (6H, s).
Ęlementinė analizė: C16Hlr;N2O
C H N
rasta, %: 78,06 5.94 10.14
išskaičiuota, %: 78.23 5.84 10.14
O
79
8-cian-3,3-dimetil-5-(2-piridil)-2,3-dihidro-lbenzoksepinas
Gi8HisN2O
MM=276.337
CH,
CH
Formulė [ chromatografija su silikageliu ir dichlormetanu;
Lyd.t. = 132°C. kristalizacija iš heptano; 30%]
IR cm1: 2950, 2210, 1585, 1565, 1540, 1500
H BMR (CDC13) m.d.: 8.56 (1H, m), 7.66 (1H, m) 7.16 (4H, m), 6.83 (1H, d, J=8 Hz), 6.01 (1H, s), 3.95 (2H,
s) , 1.19 (6H, s) .
Elementinė analizė: C,aH1i:N^O
C rasta, %: 78.06 išskaičiuota, %: 78.23
3,3-dimetil-5-(2-piridil)1-benzoksepinas
C18H1(5F3NO
H N O
5.94 10.14
5.84 10.14 5.79
-trifluormetil-2,3-dihidroMM=319.326
Formulė [Lyd.t. = 90vC; izooktanas: 60%]
IR cm1: 2960, 1585, 1565, 1500
3,3-dimetil-5-(2-pįridil)-8-trifluormetil-2,3-dihidrol-benzoksepinas
CigH16F3NO
MM=319.326
CH_ ό
CH.
Formulė aliejus: 85%]
IR cm : 2960, 1585, 1565, 1500
H BMR (CDC13) m.d.: 8.60 (1H, m), 7.34 (6H, m), 6.00 (1H, s), 3.98 (2H, s)7l,19 (6H, s).
3,3-dimetil-5-(2-piridil)-7-pentafluoretil-2,3-dihidro1-benzoksepinas
C19H16F5NO
MM=369.334
[ aliejus: 90%]
IR cm'1: 2960, 1590, 1565, 1500.
6,8-dichlor-3,3-dimetil-5-(2-piridil)-2,3-dihidro-lbenzoksepinas
C17H15C12NO
MM=320.218 cr
Formulė [ aliejus]
IR cm'1: 2960, 1585, 1545 rH BMR (CDC13) m.d.: 8.47 (1H, m), 7.22 (5H, m), 6.50 (1H, s), 4.05 (2H, s), 1,10 (6H, s).
7.8-dichlor-3,3-dimetil-5-(2-piridil)-2,3-dihidro-lbenzoksepinas
C18H15C12NO MM=320.218
Formulė [Lyd.t. = 98°C; heksanas; 81%]
IR cm'1: 2960, 1580, 1475 ΧΗ BMR (CDC13) m.d.: 8.58 (1H, m), 7.40 (5H, m) 5.88 (1H, s), 3.90 (2H, s), 1.15 (6H, s).
7,9-dichlor-3,3-dimetil-5-(2-piridil)-2,3-dihidro-l10 benzoksepinas
C17B15CI2N6)
MM=320.218
Formulė [Lyd.t. = 124°C; heptanas; 66%]
IR cm1: 2970, 1585, 1470 XH BMR (CDCIJ m.d.: 8.59 (1H, m), 7.45 (4H, m), 6.62 (1H, d, J=1.5 Hz), 5.95 (1H, s), 4.00 (2H, s), 1,21 (6H, s) .
8,9-dichlor-3,3-dimetil-5-(2-piridil)-2,3-dihidro-lbenzoksepinas
C18H15C12NO
MM=320.218
Formulė [Lyd.t. = 112bC; heptanas; 55%]
IR cm1: 2970, 1580, 14.75 _ ΧΗ BMR (CDC13) m.d.: 8.62 (IH, m), 7.67 (IH, m), 7.15 (2H, m), 6.92 (IH, d, J=8 Hz), 6.57 (IH, d, J=8 Hz),
5.92 (IH, s) 4.02 (2H, s), 1.22 (6H, s).
7,8-diflour-3,3-dimetil-5-(2-piridil)-2,3-dihidro-lbenzoksepinas
Formulė [Lyd.t. = 86°C; kristalizacija iš pentano; 86%]
IR cm'1: 3070, 2970, 1585, 1510 ΧΗ BMR (CDC13) m.d.: 8.58 (IH, m), 7.68 (IH, m), 6.85 (4H, m), 5.85 (IH, s), 3.93 (2H, s), 1.20 (6H, s).
8-chlor-7-fluor-3,3-dimetil-5-(2-piridil)-2,3-dihidro1-benzoksepinas
C17H15C1FNO MM=303.763
Formulė
[ Lyd.t. = 86°C ; 94 %]
IR cm 1: 2950, 1585, 1560, 1485
ΧΗ BMR (CDC1J m.d.: 8.63 (IH, m) , 7.68 (IH, m) , 7.18
(3H, m) , 6.55 (IH, d), 5.90 (IH, s) , 3.92 (2H, s), 1.15
(6H, s)
9-etil-7-fluor-3,3-dimetil-5-(2-piridil)-2,3-dihidro-lbenzoksepinas c19h20nfo
MM=297.372
F
H
CH
CH
Formulė [ chromatografija su silikageliu ir dichlormetanu; 95%]
IR cm’1: 2950, 1585 LH BMR (CDC13) m.d.: 8.60 (1H, m). 7.64 (1H, m), 7.15 (2H, m) 6.70 (1H, dd, J=2 Hz, J=8 Hz), 6.30 (1H, dd, J=2 Hz, J=10 Hz),5.90 (1H, s), 3.90 (2H, s), 2.69 (2H, q), 1.20 (9H, m).
7,8-dimetoksi-3,3-dimetil-5-(2-piridil)-2,3-dihidro-lbenzoksepinas
C19H21NO3 MM=311.380
CH
Formulė [ Lyd.t. = 8 6°C; 57%]
IR cm’1: 2950, 1605, 1580, 1515
rH BMR (CDC13) m.d. : 8.61 (1H, m) , 7, 63 (1H, m), 7.17
(2H, m) , 6.59 (1H, s), 6.25 (1H, s), 5.76 (1H, s), 3.92
(2H, s) , 3.56 (3H, s), 3,50 (3H, s), 1.16 (6H, m) .
7-cian-3,3,8-trimetil-5-(2-piridil)-2,3-dihidro-lbenzoksepinas
C19H18N2O
MM=290.364
Formulė [chromatografija su s Lyd.t. = 171VC; toluolas;
ilikageliu
32%] ir dichlormetanu;
IR cm’1: 3060, 2970, 2220, 1610, 1585, 1560, 1495 ΤΗ BMR (CDC13) m.d.: 8.59 (1H, m), 7.69 (1H, m), 7.19 (2H, m) 7.00 (1H, s), 6.90 (1H, s), 5.85 (1H, s), 3.95 (2H, s), 2.41 (3H, s), 1,.19 (6H, s).
99
8-cian-3,3,7-trimetil-5-(2-piridil)-2,3-dihidro-lbenzoksepinas c19h18n2o
MM=290.364
Formulė
[ Lyd.t. = 136° C; heksanas; 40%]
IR cm 1: 3070, 2980, 2230, 1590, 1500
ΧΗ BMR (CDC13) m.d. : 8.56 (1H, m) , 7.66 (1H, m), 7.17
(1H, m) , 7.14 (2H, m), 6.62 (1H, s), 5.96 (1H, s), 3.90
(2H, s) , 2.27 (3H, s), 1.18 (6H, s) .
3,3-dimetil-5-(2-piridil)-2,3,7,8,9,10-heksahidro-lnaft[2,3-b]oksepinas
C21H23NO
MM=305.419
100
CH.
CH_
Formulė
[ Lyd.t.=75°C; kristalizacija iš heksano; 88%]
IR cm'1: 2930, 1610, 1580, 1560, 1500
ΧΗ BMR (CDC13; i m.d.·<8.56 (1H, m), 7.60 (1H, m),
(2H, m), 6.71 (1H, s), 6.40 (1H, s), 5.75 (1H, s),
(2H, s), 2.56 (4H, m), 1.70 (4H, m), 1.14 (6H, s) .
.17 .90
8-cian-3,3-dimetil-l-(2-piridil)-4,5-dihidro-3Hbenzo[f]cikloheptenas
MM=274
365
Formulė
101 [ chromatografija su silikageliu ir etilo acetatu/
heksanu: 25/75 mišinys; Lyd.t.=120°C; diizopropilo
eteris; 31%]
IR cm'1: 2960, 2915, 2230, 1585, 1560
XH BMR (CDC13) m.d.: 8.55 (1H, m), 7.62 (1H, m), 7.20
(5H, m), 6.30 (1H, s), 2.80 (2H, m), 1.88 (2H, m), 0.95
(6H, m) .
7-brom-3,3-dixnetil-5- (3-piridil) -2,3-dihidro-lbenzoksepinas
C17H16BrNO MM=330.224
Formulė
[ Lyd. t. =116°C; heptanas; 73%]
IR cm'1: 2950, 1560, 1485, 1465
XH BMR (CDCI3) m.d. : 8.51 (2H, m) , 7.35 (3H, m) , 6.88
(2H, m), 5.74 (1H, s), 3.91 (2H, s), 1.17 (6H, s) .
7-cian-3,3-dimetil-5-(3-piridil)-2,3-dihidro-lbenzoksepinas
102
MM=276.237
CH.,
•J»
Formulė [chromatografija su chloroformo/ metanolio heptanas; 38%] silikageliu ir mišiniu: 56/33/11 cikloheksano/ Lyd.t.=150°C;
IR cm
3090, 2980, 2250, 1600,
1570, 1500 XH BMR (CDC13), m.d.: 8.46 (2H, m), 7.18 (5H, m), 5.79 (IH, s), 3.95 (2H, s), 1.18 (6H, s).
7,8-dichlor-3,3-dimetil-5-(3-piridil)-2,3-dihidro-lbenzoksepinas
C17H15C12NO
MM=320.218
CH.
CH.
Formulė
103 [ Lyd.t.=112°C; diizopropilo eteris; 36%]
IR cm'1: 3020, 2970, 1590, 1565, 1540 1H BMR (CDC13) m.d.: 8.54 (2H, m), 7.35 (2H, m), 7.10 (IH, s), 6.77 (IH, s), 5.72 (IH, s), 3.92 (2H, s), 1.17 (6H, s) .
PAVYZDYS
7-etil-3,3-dimetil-5-(2-piridil)-2,3,4,5-tetrahidro-lbenzoksepinas
C19H23NO MM=281.386
Formulė
7-etil-3,3-dimetil-5-(2-piridil)-2,3-dihidro-l-benzoksepino (75 g, 0.26 mol) tirpalas 96% etanolyje (95 ml) patalpinamas į 125 ml autoklavą. Pridedama paladžio, turinčio 50% drėgmės (0.3 g 10% Pd/medžio anglis).
Tada 180 bar slėgyje įvedamas vandenilis. Gautas mišinys maišomas 4 valandas 80uC temperatūroje. Suspensija filtruojama ir sukoncentruojama sumažintame slėgyje.
104 [ geltonas aliejus; 78%]
IR cm1: 2960, 1590, 1570, 1495 ΧΗ BMR (CDC13) m.d.: 8.63 (IH, m), 7.30 (5H, m), 6.19 (IH, s), 4.54 (IH, dd, J=2 Hz, J=9 Hz), 3.89 (IH, d,
J=12 Hz), 3.48 (IH, d, J=12 Hz), 2.42 (3H, m), 1.67 (IH, m), 1.20 (3H, s), 1.03 (3H, t), 0.85 (3H, s).
PAVYZDYS
3,3-dimetil-7-nitro-5-(4-nitro-2-piridil)-2,3-dihidro1-benzoksepinas
C17H15N3O5 . MM=341.323
Formulė
3,3-dimetil-5-(2-piridil)-l-benzoksepin-5-olio (5 g, 0,018 mol) ir komercinės koncentruoto sieros rūgšties tirpalo (32 ml) mišinys atšaldomas iki 0'JC. Porcijomis per dvi valandas 0 C temperatūroje maišant pridedama natrio nitrato (1.8 g, 0.02 mol). Po to reakcijos mišinys išpilamas į ledinį vandenį (100 ml) ir ekstrahuojamas dichlormetanu.
-105
Organinė fazė perplaunama vandeniu, išdžiovinama bevandeniu natrio sulfatu ir sukoncentruojama sumažintame slėgyje.
[1.4 g; Lyd.t.=180°C; etilo acetatas; 25%]
IR cm1: 3100, 2970, 1545, 1530, 1480 XH BMR (CDC13) m.d.: 8.56 (1H, m), 8.34 (1H, d, J=2.50 Hz),· 7.90 (1H, d, J=2.50 Hz), 7.48 (3H, m), 6.15 (1H, s), 4.15 (2H, s), 1.25 (6H, s).
Naudojant būdą, aprašytą 4 pavyzdyje, buvo gauti tokie junginiai:
7-brom-3,3-dimetil-5-(2-piridil N-oksido)-2,3-dihidro-l -benzoksepinas
C17H16BrNO2 MM=346.223
Formulė [ chromatografija su silikageliu ir etilo acetatu; Lyd.t.=158-1607; etilo acetatas; 29%]
IR cm'1: 3040, 2960, 1480
7Η BMR (CDCI3) (IH, s), 3.95 106 (6H, m) , 5.82
m.d. : 8.25 (IH, m), 6.98 s) .
(2H, s), 1.19 (6H,
Elementinė analizė : C17H16BrNO2
C H Br N 0
rasta, % 59.24 4.68 23.09 3.91
išskaičiuota, O. *0 58.97 4.66 23.08 4.05 9.24
7-chlor-3,3-dimetil-(2-piridil N-oksido)-2,3-dihidro-lbenzoksepinas
C17H16C1NO2
MM=301.772
Formulė [ Lyd. t. =168-170'JC; acetonas; 15%]
IR cm1: 2960, 1480 rH BMR (CDC13) m.d.: 8.25 (IH, m), 6.93 (6H, m), 5.84 (IH, s) , 3.95 (2H, s), 1.19 (6H, s).
Elementinė analizė: Ο17Η·ί„Ο1ΝΟ2
C H C1 N 0
rasta, % 67.85 5.19 11.91 4.51
išskaičiuota, % 67.66 5.34 11.75 4.64 10.60
107
7-£luor-3,3-dimetil-5-(2-piridil N-oksido)-2,3-dihidro1-benzoksepinas
C17H1SFNO2
MM=269.318
OCH
CH
Formulė [ Lyd.t.=184-185JG; etilo acetatas; 28!
IR cm'1: 3050, 2950, 1490
H BMR (CDC13) m.d.: 8.23 (1H, m), 6.75 (6H, m), 5.83 (1H, s), 3.96 (2H, s), 1.19 (6H, s).
Elementinė analizė: C17H-,KFNO2 rasta, % išskaičiuota, % 71.56
C H
71.62 5.57
5.65
F N O
6.91 4.81
6.66 4.91 11.22
3,3-dimetil-5-(2-piridil N-oksido)-2,3-dihidro-lbenzoksepinas c17h17no2
MM=265.327
108
Formulė [ Lyd. t. =18 8-18 9'C; izopropanolis; 19%]
IR cm : 3050, 3010, 2960, 2870, 1605, 1570, 1490
7 BMR (CDCl-J m.d. : 8,20 (IH, m)^6.91 (7H, m), 5.80
(IH, s) , 4.00 (2H, s ), 1-21 (6H, s) .
Elemenuinė analize: C-H: NOrasta, % išskaičiuota, %
C H
76.53 6.45
76.38 6.41
N O
5.05
5.24 11.97
3,3,7-trimeti!-5-(2-piridil N-oksido)-2,3-dihidro-lbenzoksepinas
CisHuNO
MM=281.354
O
CH
CH
Formulė
109 [ Lyd. t. =14 6-147'C; etilo acetatas]
IR cm'1: 3030, 2960, 2930, 2870, 1605, 1570, 1490 5
BMR (CDC1J m.d.: 8.23 (1H, m), 7.21 (3H, m), 6.89 (2H, m), 6.34 (1H, m), 5.75 (1H, s), 3.95 (2H, s), 2.11 (3H, s), 2.11 (3H, s), 1.16 (6H, s).
Elementinė analizė: CVSH-,9NO2
C rasta, % 77.04 išskaičiuota, %· 76.84
H
6.75
6.81
N O
5.07
4.98 11.37
7-etilw3,3-dimetil-5-(2-piridil 1-benzoksepinas
N-oksido)-2,3-dihidroc19h21no2
MM=295.369
Formulė . 30 [ Lyd. t .=-126-129 C; etilo acetatas/diizopropilo: 2/1;
20%]
110
IR cm'1: 3030, 2960, 2
XH BMR (CDCI3) m.d.:
(2H, m), 6.38 (1H, m)
(2H, q), 1.18 (6H, s),
Elementinė analizė: C,
rasta, % 1 77
išskaičiuota, % 77
H
7.26 7.17
N
4.79
4.74
10.83
7-izopropil-3,3-dimetil-5-(2-piridil dihidro-1-benzoksepinas
N-oksido)-2,3C20H23NO2
MM=309.407
96 Formulė [ Lyd.t=162-164°C; etilo acetatas]
IR cm’1: 3025, 2950, 1500 30 XH BMR (CDCI3) m.d.: 8.26 (1H, m), 7.08 (5H, m),. 6.38 (1H, s), 5.75 (1H, s), 3.95 (2H, s), 2.65 (1H, m), 1.10 (12H, m).
111
Elementinė analizė: C20H23NO2
C H rasta, % 77.43 7.50 išskaičiuota, % 77.64 7.49
N O
4.49
4.53 10.34
3.3- dimetil-7-(1-metilpropil)-5-(2-piridil N-oksido)2.3- dihidro-l-benzoksepinas c21h25no2
MM=323.434
O
CFL
GH.
Formulė [ chromatografija su silikageliu ir dichlormetanu/ metanoliu: 99/1; Lyd.t.=110-112uC; cikloheksanas]
IR cm'1: 3030, 2950, 1605, 1500, 1480
BMR (CDC13) m.d.: 8.28 (1H, m), 7.20 (3H, m) ,
(2H, m) , 6.33 (1H, s), 5.77 (1H, s), 3.98 (2H, s) ,
(1H, m) , 1.18 (6H, s), 1.05 (8H, m) .
Elementinė analizė: C21H25NO2
C H N O rasta, % 77.93 7.81 4.24
112 išskaičiuota, % 77.98 7.79
7-metoksi-3,3-dimetil-5-(2-piridil dihidro-1-benzoksepinas
C18H19NO3
4.33 9.89
N-oksido)-2,3MM=297.353
Formulė [ Lyd.t.=164-166bC; etilo acetatas]
IR cm'1: 3050, 2960, 1615, 1 580, 1495
LH BMR (CDC13) m.d.: 8.20 (1H, m),
(1H, m), 5.79 (1H, s), 3.93 (2H, s),
(6H, s) .
Ęlementinė analizė: C18H19NO3
C H
rasta, % 73.00 6.49
išskaičiuota, % 72.70 6.44
3,3-dimetil-5- • (2-piridil N-oksido)
2,3-dihidro-l- benzoksepinas
(5H, m), 6.14 .56 (3H, s), 1.15
N O
4.71
4.71 16.14
-trifluormetoksic18h16f3no3
MM=351.325
113
O
CH,
CH
Formulė
[ Lyd.t.=157-159 C; etilo acetatas]
IR cm ‘: 3070, 2970, 1495
ΧΗ BMR (CDCl·, ) m.d.: 8.24 (1H, m), 7.14 (5H, m) , 6.39
(1H, s) , ‘5.8 5 (1H, s), 3 .96 (2H, s), 1.19 (6H, s) •
Elementine a n alizė: C;aH;, F.-,ΝΟ.·,
C H F N 0
rasta, % 61.79 4.77 16 .38 3.91
išskaičiuota, % 61.53 4.59 16 .22 3.99 13.66
3,3-dimetil-5-(2-piridil N-oksido)-7-trifluormetil-2,3dihidro-1-benzoksepinas
C19H1?F-;NO; MM=335.325
100 Formulė
114 [ Lyd.t. = 152-153 C; etilo acetatas/heksanas:1/2]
IR cm': 3060, 2970, 1610, 1495
BMR (CDCl·,) m.d.: 8.20 (1H, m), 7.13 (6H, m) , 5.89
(1H, s), 5.85 (1H, s), 4.00 (2H, s), 1.18 (6H, s) .
Elementinė analizė : cL;h: ..F,NO 2
C H F N 0
rasta, % 64 . 55 4 .76 17.55 4.10
išskaičiuota, % 64 . 47 4.81 17.00 4.18 9 .i
3,3-dimetil-7-metilšulfonil-5-(2-piridil N-oksido)-2,3dihidro-l-benzoksepinas
C^H^NCūS MM=345.418
101 Formulė
115 [ chromatografija su silikageliu ir acetonu; Lyd.t.=200°C; diizopropilo eteris]
IR cm'1: 2970, 1600, 1565, 1490 1H BMR (CDC13) m.d.: 8.23 (1H, m), 7.65 (1H, m), 7.19 (5H, m), 5.97 (1H, s), 4.04 (2H, s), 2.91 (3H, s), 1.22 (6H, s) .
Elementinė analizė: C15H16F3NO2
C rasta, % 62.86 išskaičiuota, % 62.59
H N 0 S
5.64 3.95 18.25 9.25
5.54 ·. 4.06 18.53 9.28
3,3-dimetil-7-fenil-5- (2-piridil N-oksido)-2,3-dihidro1-benzoksepinas
C23H21NO2
MM=343.424
O
CH
CH.
102 Formulė [chromatografija su chloroformo/metanolio 168°C; 35%] .
silikageliu mišiniu:
ir etilo acetato/ 60/30/10; Lyd.t.=165IR cm'1: 3050, 2960, 1605
116
BMR (CDC13) m.d.: 8.24 (1H, m), 7.08 (11H, m), 5.82 (1H, s), 3.98 (2H, s), 1.16 (6H, s).
Elementinė analizė: C23H2iNO2
C rasta, % 80.04 išskaičiuota, % 80.44
H
6.20
6.16
N
4.01
4.08
O
9.32
8-brom-3,3-dimetil-5-(2-piridil N-oksido)-2,3-dihidrol-benzoksepinas
C17H16BrNO2
MM=346.223
103 Formulė [ chromatografija su silikageliu ir metanoliu: 98/2; Lyd.t.=135-137UC; eteris/etilo acetatas: 60/40] dichlormetanu/ diizopropilo
IR cm'1: 3080, 2970, 1590, 1550, 1480 ΧΗ BMR (CDC13) m.d.: 8.21 (1H, m), 7.09 (5H, m), 6.40 (1H, d, J=8 Hz), 5.81 (1H, s), 3.95 (2H, s), 1.17 (6H, s) .
117
Elementinė analizė: C17H16BrNO2
C H Br N O rasta, % 59.23 4.70 22.94 3.97 išskaičiuota, % 58.97 4.66 23.08 4.05 9.24
7-cian-3,3-dimetil-5~(2-piridil N-oksido)-2,3-dihidro1-benzoksepinas £-18^16^2^2
MM=292.337
104 Formulė [ Lyd.t.=206-207°C; etilo acetatas: 33%]
IR cm'1: 2985, 2220, 1595, 1560, 1490 XH BMR (CDC15) m.d.: 8.79 (1H, m), 8.05 (4H, m), 7.25 (1H, d, J=8 Hz), 6.88 (1H, d, J=2 Hz), 6.22 (1H, s),
4.15 (2H, s), 1.30 (6H, s).
Elementinė analizė: C18H1?N2O2
C H rasta, % 74.09 5.57 išskaičiuota, % 73.95 5.52
N O
9.40
9.58 10.95
118
8-cian-3,3-dimetil-5-(2-piridil N-oksido)-2,3-dihidro1-benzoksepinas
MM=292.337
CH,
CH.
[ chromatografija su .silikageliu, ir dichlormetanu/ metanoliu: 98/2; Lyd.t.=195-7°C; etanolis]
IR cm'1: 3090, 2970, 2230, 1550
H BMR (CDC13) m.d.: 8.20 (1H, m), 7.18 (5H, m), 6.64 (1H, d, J=8 Hz), 5.95 (1H, s), 3.96 (2H, s), 1.20 (6H, s) .
Elementinė analizė: C18H16N2O2 rasta, % išskaičiuota,
C
74.21
73.95
H
5.61
5.52
N
9.77
9.58
10.95
3,3-dimetil-5-(2-piridil N-oksido)-8-trifluormetil-2,3dihidro-l-benzoksepinas
C19H16F3NO2
MM=335.235
119
O
GH^
106 Formulė [ Lyd. t ,=130-131°C; heksanas: 25%] .
IR cm1: 3060, 2960, 1570, 1485 «Mm· rH BMR (CDC13) m.d.: 8.25 (IH, m), 7.03 (6H, s), 5.95 (IH, s), 4.01 (2H, s), 1.19 (6H, s).
Elementinė analizė: C19H16F3NO2
C H F N
rasta, % 64.74 4.93 17.00 4.18
išskaičiuota, % 64.47 4.81 17.00 4.18
9.54
3.3- dimetil-5-(2-piridil N-oksido)-7-pentafluoretil2.3- dihidro-l-benzoksepinas
C19H16F5NO2
MM=385.333
107 Formulė
120 [ Lyd.t.=161-162°C; etilo acetatas]
IR cm'1: 3070, 2970, 1610, 1585, 1600, 1590 XH BMR (CDC13) m.d.: 8.25 (IH, m), 7.98 (6H, m), 5.93 (IH, s), 4.03 (2H, s), 1.20 (6H, s).
Elementinė analizė: C19H16F5NO2
C H F N
rasta, % 59.52 4.31 24.27 3.62
išskaičiuota, % 59.22 4.19 24.65 3.64
O
8.30
3,3-dimetil-7-nitro-5-(4-nitro-2-piridil N-oksido)-2,3dihidro-l-benzoksepinas
C17H15N3O6
MM=357.322
O
CH_
CH
108 Formulė [ chromatografija su silikageliu ir etilo acetatu/ chloroformu/metanoliu: 60/30/10; Lyd.t.=228°C; metanolis]
IR cm'1: 3100, 2970, 1545, 1530, 1480
121 ΧΗ BMR (CDC13) m.d'.: 8.37 (1H, d, J=2.70 Hz), 8.25 (1H, m, J=2.50 Hz), 7.65 (1H, d, 2.70 Hz), 7.38 (3H, m,
J=2.50 Hz), 6.17 (lH,s), 4.21 (2H, s), 1.28 (6H, s).
Elementinė analizė: C17H15N3O6 rasta, % išskaičiuota, %
C H
57.35 4.25
57.14 4.23
N O
11.49
11.76 26.86
8-cian-3,3-dimetil-l-(2-piridil 3H-benzo[f]cikloheptenas
N-oksido)-4,5-dihidroC19H16N2O
MM=290.364
O
CH
CH
109 Formulė [chromatografija su silikageliu ir cikloheksano/ chloroformo/metanolio mišiniu: 70/20/10; Lyd.t.=189°C;
toluolas; 42%]
IR cm1: 2950, 2225, 1595
ΧΗ BMR (CDC13) m.d. : 8.08 (1H, m) , 7.27 (5H, m), 6.85
(1H, s), 5.92 (1H, s), 2.93 (2H, m), 1.88 (2H, m), 0.95
(6H, m) .
Elementinė analizė: C15Hi-NO2 c
rasta, % 78.30 išskaičiuota, % 78.59
6, 8-dichlor-3,3-dimetil-5-(2-piridil dihidro-l-benzoksepinas
C|7H75C12NO2
122
H
5.90 9.
6.25 9 o
5.51
N-oksido)-2,3MM=336.217
110 Formulė [ Lyd. t. =163-164°C; etilo acetatas]
IR cm1: 3050, 2970, 1590, 1550 ςΗ BMR (CDC13) m.d.: 8.09 (1H, m), 7.47 (1H, s), 4.00 (2H, s), 1.15 (6H, s).
(5H, m), 6.21
Elementinė analizė: C17H15C12NO2
C H Cl
rasta, % 60.75 4.70 21.26
išskaičiuota, % 60.73 4.50 21.09
7,8-dichlor-3,3-dimetil-5-(2-piridil dihidro-l-benzoksepinas
N O
4.12
4.17 9.52
N-oksido)-2,3C17H15C12NO2
MM=336.217
123
O
CH.
CH
111 Formulė [ Lyd.t.=17 3-174°C; etilo acetatas: 37%]
IR cm“1: 3070, 2960, 1475 XH BMR (CDC13) m.d.: 8.20 (IH, m), 7.20 (4H, m), 6.60 (IH, s), 5.85 (IH, s), 3.95 (2H, s), 1.15 (6H, s).
Elementinė analizė: C17H15C12NO2
C
60.47
Cl rasta, %
4.46 21.11 4.12 išskaičiuota, % 60.73 4.50 21.09 4.17 9.52
7,9-dichlor-3,3-dimetil-5- (2-pirid.il N-oksido) -2,3dihidro-l-benzoksepinas
C17H15C12NO2
MM=336.217
o
CH
CH.
č» o
112 Formulė
124 [ Lyd.t.=155-157°C; diizopropilo eteris/etilo acetatas: 70/30; 30%]
IR cm1: 3035, 1470, 1419 XH BMR (CDC13) m.d.: 8.22 (IH, m), 7.34 (4H, m), 6.42 (IH, d, J=2 Hz), 5.88 (IH, s), 4.02 (2H, s), 1.21 (6H, s) .
Ęlementinė analizė: C17H15C12NO2
C H Cl N
rasta, % 60.83 4.55 20.82 4.16
išskaičiuota, % 60.73 4.50 21.09 4.17
O
9.52 '15
8,9-dichlor-3,3-dimetil-5-(2-piridil N-oksido)-2,3dihidro-l-benzoksepinas
Gi7HisCl2NO2
MM=336.217
[ Lyd. t ,=168°C; etilo acetatas: 26%]
125
IR cm'1: 2960, 1470, 1422
1H BMR (CDCI3 ) m.d.: 8 . 20 (1H, m) , 7.25 (3H, m), 6.95
5 (1H, d, J=8 Hz), 6. 42 (1H, d, J= = 8 Hz), 5.85 (1H, s),
4.07 (2H, s), 1.24 ( 6H, s) .
Elementinė analizė: c17h 15C12NO2
C H Cl N 0
rasta, % 61 .14 4.71 21.21 4.07
išskaičiuota, % 60 .73 4.50 21 ..09 4.17 9.52
7,8-difluor-3, 3-dimetil-5-(2-piridil N-oksido)-2,3dihidro-1-benzoksepinas
C17H15F2NO2
MM=303.308
114 Formulė [ Lyd. t. =163-1 64C; etilo acetatas]
IR cm1: 3060, 2965, 1600, 1515 XH BMR (CDC13) m.d.: 8.23 (1H, m), 7.28 (3H, m), 6.80 (1H, dd, J=7.0 Hz), 6.35 (1H, dd, J=8.0), 5.80 (1H, s), 3.95 (2H, s), 1.18 (6H, s) .
126
Elementinė analizė: C17H15FNO rasta, %:
C H F N
67.36 4.56 12.73 4.95 išskaičiuota, %: 67.32 4.99 12.53 4.62 10.55
8-chlor-7-fluor-3,3-dimetil-5-(2-piridil N-oksido)-2,3dihidro-1-benzoksepinas
MM=319.762
C17H15C1FNO;
115 Formulė [ Lyd. t. =14 9-151°C; etilo acetatas]
IR cm 1: 3050, 2970, 1485
ΧΗ BMR (CDC13) m.d.: 8.20 (IH, m), 7.15 (4H, m), 6.35
(IH, d), 5.85 (IH, s), 3.93 (2H, s), 1 .14 (6H, s) .
Elementinė analizė: C17H15C1FNO2
C H C1 F N 0
rasta, %: 64.04 4.82 11.16 5.91 4.41
išskaičiuota, %: 63.85 4.73 11.09 5.94 4.38 10.01
127
9-etil-7-fluor-3,3-dimetil-5-(2-piridil N-oksido)-2,3dihidro-l-benzoksepinas c19h20nfo2
ύ
CH.
CH.
MM=313.371
116 Formulė [chromatografija su silikageliu ir acetono/etilo acetato mišiniu: 50/50; Lyd.t.=120-2°C; diizopropilo eteris]
-i
IR cm : 2960, 2940, 1610, 1590
BMR (CDCI3) m.d.: 8.20 (1H, m), 7.20 (3H, m), 6.69 (1H, dd, J=2 Hz, J=8 Hz), 6.25 (1H, dd, J=2 Hz, J=10
Hz), 5.79 (1H, s), 3.94 (2H, s), 2.66 (2H, q) , 1.19 (6H, s), 1.16 (3H, t).
Elementinė analizė: C, .,H2j NFCm rasta, %: išskaičiuota,
C
73.12
72.82
H F N O
6.54 6.18 4.58
6.43 6.06 4.47 10.21
7,8-dimetoksi-3,3-dimetil-5-(2-piridil dihidro-1-benzoksepinas
N-oksido)-2,3Ci9H21NO4
MM=327.379
O
GH„ e h..
GH
117 Formulė [chromatografija su silikageliu ir dichlormetanu/ metanoliu: 98/2; Lyd. t. =146'JC; etilo acetatas]
IR cm1: 3110, 2950, 1615, 1520, 1490 .
ΧΗ BMR (CDCl-,) m.d.: 8.26 (lh, m) , 7.25 (3H, m) , 6.57
(1H, s) , 6.08 (1H, s ), 5.70 (1H, s), 3.99 (2H, s) ' 3.81
(3H, s) , 3.56 (3H, s ), 1.19 (6H, S ) .
Elementinė analizė
CnH.,.NO4 rasta, %: išskaičiuota, %;
C H
69.86 6.70
69.70 6.47
N O
4.12
4.28 19.55
7-cian-3,3,8-trimetil-5-(2-piridil N-oksido)-2,3dihidro-l-benzoksepinas
C15H18N2O2
MM=306.363
129
O
CH.
CH.
118 Formulė [chromatografija su silikageliu ir chloroformo/ metanolio mišiniu: 98/2; Lyd.t.=230-235°C; toluolas/ diizopropilo eteris]
IR cm'1: 3060, 2950, 2210, 1605, 1495.
Elementinė analizė: C19HlgN2O2 rasta, %: išskaičiuota,
C
74.39
74.49
H
6.00
5.92
N
8.93
9.15
10.45
8-cian-3,3,7-trimetil-5-(2-piridil N-oksido)-2,3dihidro-l-benzoksepinas
C19H18N2OMM=306.363
119 Formulė
130
[ Lyd.t.=182°C; toluolas 30%]
IR cm'1: 3070, 2960, 2225, 1605, 1545, 1490.
XH BMR (CDC13) m.d.: 8.20 (IH, m), 7.22 (4H, m), 6.44
(IH, s), 5.90 (IH, s), 3.92 (2H, s), 2.26 (3H, s), 1.18
(6H, s) .
Elementinė analizė: C19H18N2O2
C H N 0
rasta, %: 74.70 5.91 9.04
išskaičiuota, %: 74.49 5.92 9.15 10.
3,3-dimetrl-5-(2-piridil N-oksido)-2,3,7,8,9,10heksahidro-l-naft[2,3-b]oksepinas
C21H25NO2 MM=321.418
120 Formulė [ chromatografija su silikageliu ir dichlormetanu/metanoliu: 98/2; Lyd.t.=184°C; toluolas]
30· IR cm'1: 2930, 1610, 1550, 1500.
131 *Η BMR (CDC13) m.d.: 8.22 (1H, m), 7.22 (3H, m), 6.72 (1H, s), 6.24 (1H, s), 5.69 (1H, s), 3.95 (2H, s), 2.58 (4H, m), 1.70 (4H, m), 1.16 (6H, s).
Elementinė analizė: C21H23NO2
C H rasta, %: 78.30 7.39 išskaičiuota, %: 78.47 7.21
N
4.48
4.36
O
9.96
7-etil-3,3-dimetil-5-(2-piridil N-oksido)-2,3,4,5tetrahidro-l-benzoksepinas
C19H23NO2 MM=297.385
O
CH
CH
121 Formulė [ Lyd.t.=88-89ūC; diizopropilo eteris]
IR cm 1: 3060, 3020, 2 960, 2930, 2870, 1610, 1490
ΧΗ BMR (CDC1,) m.d.: 8.28 (1H, m), 7.16 (3H, m), 6.96
(2H, m) , 6.45 (1H, m) , 5. 20 (1H, dd, J=2 Hz, J=9 Hz),
3.71 (2H, s), 2.50 (3H, m) , 1.70 (1H, dd, J=2 Hz,
J=13.5 Hz), 1.07 (3H, s) , 1.06 (3H, t), 0.80 (3H, s).
Elementinė analizė: C2:H-,3NO2
132 rasta, %: išskaičiuota,
C
76.63
76.73
H
7.75
7.80
N
4.62
4.71
10.76
7-brom-3,3-dimetil-5-(3-piridil N-oksido)-2,3-dihidro1-benzoksepinas
C17H16BrNO;
MM=346.223
-i rasta, %: išskaičiuota,
1-benzoksepinas
CH.
CH
122 Formulė
etilo .acetata s: 50%]
, 1580, 1540, 1460 .
. : 8.19 (2H, m) , 7.23 (3H, m), 6.90
s), 3.90 (2H, s), 1.17 (6H, s) .
: C·, 7H. .,BrNO-,
C H Br N 0
59.07 4.72 22.99 4.13
58.97 4.66 23.06 4.05 9.26
-5- (2-piridil N-oksido) -2,3-dihidro-
133
6^2^2
MM=292.337
123 Formulė [ Lyd.t.=162-164°C; etilo acetatas: 45%]
IR cm'1: 3070, 2960, 2230, 1600 1H BMR (CDC13) m.d.: 8.17 (2H, m), 7.25 (1H, s), 3.92 (2H, s), 1.15 (6H, s).
(5H, m) , 5.85
Elementinė analizė: C18H16N2O2
C H rasta, %: 73.89 5.52 išskaičiuota, %: 73.95 5.52
N O
9.68
9.58 10.95
7,8-dichlor-3,3-dimetil-5-(3-piridil N-oksido)-2,3dihidro-l-benzoksepinas
CnH15Cl2NO2
CH
CH_ •j»
124 Formulė
MM=336.217
134
[137-139°C; izooktanas ir 46%] diizopropilo eteris: 50/50;
IR cm1: 3120, 3030, 2950, 1590, 1540.
BMR (CDC13) m.d. : 8.20 (2H, m), 7.16 (3H, m), 6.80
(1H, s), 5.79 (1H, s), 3.90 (2H, s), 1.19 (6H, s) .
Ęlementinė analizė: C17H15C1
C H rasta, %: 60.70 4 išskaičiuo «· ϊ , %: 60.73 4
NO 2
Cl N 0
54 21.24 4.05
50 21.09 4.17 9.52
3,3-dimetil-5-(2-piridil N-oksido)-2,3-dihidro-lbenzoksepino-7-karboksamidas
C18H15N2O3 MM=310.352
125 Formulė
135 [ Lyd. t. =215-217°C; metanolis; 28%]
IR cm'1: 3400, 3200, 2970, 1665, 1605.
G BMR (CDC13) m.d.: 8.16 (IH, m), 7.35 (6H, m), 5.85 (IH, s), 3.93 (2H, s), 1.13 (6H, s).
Elementinė analizė: ClgHlgN2O3
C H rasta, %: 69.49 5.84 išskaičiuota, %: 69.66 5.85
N O
8.80
9.03 15.47
3,3-dimetil-7-fenilsulfonil-5-(2-piridil N-oksido)-2,3dihidro-l-benzoksepinas c23h21no4s
MM=407.490
126 Formulė [ Lyd.t.=167-169JC; diizopropilo eteris; 19%]
IR cm1: 3060, 2950, 1600, 1560, 1490.
LH BMR (CDC13) m.d.: 8.20 (IH, m), 7.38 (11H, m), 5.93 (IH, s), 5.79 (IH, s), 3.99 (2H, s), 1.19 (6H, s).
136
Elementinė analizė: C23H21NO4S
C H rasta, %: 67.84 5.34 išskaičiuota, %: 67.79 5.20
3.42 15.57 7.83 3.44 15.71 7.87
7-chlor-8-etil-3,3-dimetil-5-(2-piridil N-oksido)-2,3dihidro-1-benzoksepinas
C19H2oClNO'
MM=329.829
127 Formulė [ Lyd. t. =144-14 6'C; etilo acetatas; 34%]
IR cm'1: 3070, 2950, 1485.
rH BMR (CDC13) m.d.: 8.23 (1H, m), 7.20 (3H, m), 6.87 (1H, s), 6.50 (1H, s), 5.78 (1H, s), 3.95 (2H, s), 2.62 (2H, q), 1.18 (3H, t), 1.15 (6H, s).
Elementinė analizė: C13H20ClNO2
C H Cl N 0
rasta, %: 69.25 6.01 10.89 4.26
išskaičiuota, %: 69.19 6.11 10.75 4.25 9.70
137
8-brom-3,3-dimetil-l-(2-piridil N-oksido)-3H-benzo[f]ciklohepta-1,4-dienas
r 128 Formulė [ Lyd.t.=167°C; diizopropilo eteris; 10%]
IR cm1: 3080, 2980, 1485.
.
BMR (CDC13) m.d.: 8.11 (IH, m), 7.15 (6H, m), 6.52 (IH, d, J=10 Hz), 5.88 (IH, s), 5.75 (IH, d, J=10 Hz), 1.11 (6H, s).
Elementinė analizė: C1SH
C rasta, %: 63.16 išskaičiuota, %: 63.17
BrNO
H Br N 0
4.56 23.05 4.09
4.71 23.35 4.09 4.68
3.3- dimetil-7-(2-metilpropil)-5-(2-piridil N-oksido)2.3- dihidro-l-benzoksepinas
3Ό
C21H25NO2
MM=323.434
138
[ Lyd.t.=114-116°C; diizopropilo eteris; 25%]
IR cm'1: 3060, 2960, 1600, 1500, 1490.
H BMR (CDC13) m.d. . : 8.20 (IH, m) , 7.20 (3H, m), 6.86
(2H, m), 6.30 (IH, s f, 5.7 6 (IH, s), 3.95 (2H, s), 2.22
(2H, d), 1.68 (IH, m), 1.16 (6H, s), 0.8 (3H, s), 0.58
(3H, s) .
Elementinė analizė: C21H25NO2 rasta, %: išskaičiuota,
C H
77.92 7.55
77.98 7.79
N O
4.42
4.33 9.89
7-chlor-3,3,8-trimetil-5-(2-piridil N-oksido)-2,3dihidro-l-benzoksepinas
C18H18C1NO2
MM=315.803
139
131 Formulė [ Lyd. t. =178-180LC; etilo acetatas; 20%]
IR cm'1: 3060, 2960, 1610, 1490.
XH BMR (CDC13) m.d.: 8.19 (1H, m), 7.20 (3H, m) , 6.85
(1H, s), 6.49 (1H, s), 5.75 (1H, s), 3.92 (2H, s) , 2.22
(3H, s) , 1.15 (6H, s) .
Elementinė analizė: C1SH1SC1NO2
C H Cl N 0
rasta, % 68.74 5.73 11.48 4.42
išskaičiuota, % 68.48 5.75 11.23 4.44 10.13
7-brom-8-chlor-3,3-dimetil-5-(2-piridil N-oksido)-2,3dihidro-l-benzoksepinas
C17H15BrClNO2
MM=380.672
140
132 Formulė [ Lyd.t.=182-183°C; etilo acetatas; 44%] 15
IR cm1: 3060, 2950, 1580, 1540, 1470.
(6H, s) .
Elementinė analizė: C17H15BrClNO rasta, %: išskaičiuota,
53.72 3.87
53.63 3.97
m) , 7.22 (3H, m), 7.08
H, s), 3.95 (2H, r s), 1.17
'2
Br Cl N 0
20.89 9.46 3. 75
20.99 9.31 3. 68 8.41
8-chlor-7-cian-3,3-dimetil-5-(2-piridil N-oksido)-2,3 dihidro-1-benzoksepinas
C18H15C1N2O2
MM=326.786
141
133 Formulė [ Lyd.t.=206-207°C; etilo acetatas; 53%]
IR cm'1-: 3080, 2990, 2240, 1600, 1550, 1490.
ΧΗ BMR (CDC13) m.d .: 8.20 (1H, m), 7.23 (3H, m), 7.13
(1H, s), 6.83 (1H, s) , 5 . 93 (1H, s), 4.02 (2H, s), 1.20
(6H, s) .
Elementinė analizė : C1SH15C1N2O2
C H Cl N 0
rasta, % 65.51 4.56 10.89 8.48
išskaičiuota, o, 0 66.16 4.63 10.85 8.57 9.79
8-chlor-3,3-dimetil-5-(2-piridil N-oksido)-7trifluormetil-2,3-dihidro-l-benzoksepinas
C18H15C1F3NO2
MM=369.774
134 Formulė [ Lyd. t.=158-161°C]
IR cm'1: 3080, 2980, 1610, 1565, 1495.
1H.BMR (CDCIJ m.d.: 8.18 (1H, m), 7.58 (4H, m) , 6.80 (1H, s), 5.88 (1H, s), 3.98 (2H, s), 1.15 (6H, s).
Elementinė analizė: ClsHi5ClF3NO2
C H rasta, % 58.42 4.24 išskaičiuota, % 5 8.46 4.09
Cl F N 0
9, 99 14.79 3.83
9.59 15.42 3.79 8.65
8-brom-3,3-dimetil-l-(2-piridil N-oksido)-4,5-dihidro 3H-benzo[f]-ciklohept-l-enas
MM=344.250
135 Formulė
143 [ Lyd. t. =173-175°C; toluolas; 43%]
IR cm'1: 3070, 2960, 1590, 1490.
XH BMR (CDC13) m.d 8.11 ( IH, m), 7.18 (5H, m), 6.73
(IH, d), 5.90 (6H, s) . (IH, s) , 2.59 (2H, m), 1.85 (2H, m), 1.09
Ęlementinė analizė : C lsH18BrNO .
C H Br N 0
rasta, % 62. 80 5 .25 23.26 3.93
išskaičiuota, 0. 0 62. 80 5 .27 23.21 4.07 4.65
3,3-di:F3til-8-fenilsulfonil-l-(2-piridil N-oksido)-4,5dihidro-3H-benzo[f]-ciklohept-l-enas
C24H23NO3S MM=405.517
136 Formulė [ Lyd.t.=191-192°C; izopropanolis; 45%]
IR cm'1: 3060, 2950, 1595, 1585, 1560, 1485.
• 30
144 XH BMR (CDC1;.) m.d.: 8.08 (1H, m), 7.45 (11H, m), 5.95 (1H, s), 2.92 (2H, m), 1.88 (2H, m), 1.10 (6H, s).
Elementinė analizė: C24H23NO3S rasta, % išsk., %
C H N 0 S
70.86 5.82 3.34 7.83
71.08 5.72 3.45 11.84 7.91
7,8-dichlor-3,3-dimetil-l-(2-piridil N-oksido)-4,5dihidro-3H-benzo[f]-ciklohept-l-enas
C1SH-7C12NO
MM=334.252
137 Formulė [ Lyd.t.=195-196 C; toluolas; 25%]
IR cm'”': 3070, 2970, 1550, 1480.
XH BMR (CDC1J m.d.: S. 12 (1H, m), 7.25 (4H, m), 6.68 (1H, s), 5.92 (1H, 2), 2.61 (2H, m), 1.85 (2H, m), 1.11 (6H, s) .
Elementinė analizė : Cl-.NO
C
rasta, % 64.32 5
i š s k ., % 64.38 5
H Cl N 0
.17 21.10 4.31
.13 21.22 4.19 4.79
8-brom-4,4-dimetil-l-(2-piridil N-oksido)-3,4-dihidro3H-benzo[f]-ciklohept-l-enas
C18HiSBrNO
MM=344.250
138 Formulė [ Lyd.t.=137-139JC; diizopropilo eteris; 20%]
IR cm'·: 2960, 2930, 1610, 1590, 1550, 1490.
ΤΗ BMR (CDC15) m.d, (1H, d), 2.58 (2H, . : 8.12 (1H, m), s) , 1.74 (2H, d), 7.12 (6H, 1.05 (6H, m) , 6.51 s) .
Elementinė analizė: C . H - S r tJO
C H Br N 0
rasta, % 62.80 5.14 23.27 4.04
išsk., % 62.80 5.27 23.21 4.07 4.65
7-fluor-3,3-dimetil-5-(2-piridil N-oksido)-2,3-dihidro1-benzoksepino hemisulfatas
146
C17H17FNO4SO, 5
MM=334.357
139 Formulė [ Lyd.t.=198-199C; etanolis; 33%]
IR cm ' : 30 90, 2970, 1620, 1580, 1500 .
BMR (CDC13) m.d.: 10.28 (IH, s) , 8.36 (IH, m), 7.55
(3H, m), 6.99 (2H, m) r- -6 · 07 (2H , m) , 3.90 (2H, s), 1.14
(6H, s) .
Elementinė analizė: C:7H:7FNO4SO, 5
C H F N 0 S
rasta, % 61.06 5.45 5.46 4.19 5.01
išsk., % 61.07 5.12 5.68 4.19 19.14 4.80
7,8-dichlor-3,3-dimetil-5-(2-piridil N-oksido)-2,3dihidro-l-benzoksepino hidrochloridas
C17HUC17NO7
MM=372.690
147
140 Formulė
[ Lyd . t. =182-186'JC; acetonas; 60%]
IR cm1: 3090, 2970 , 2270, 1700, 1605, 1525
BMR (CDC13) m. d .: 11.78 (1H, s), 8.43 (1H, m), 7.63
(3H, m), 7.26 (1H, s), 6.55 (1H, s), 6.00 (1H, s) , 3.95
(2H, s), 1.15 (6H, s) .
Elementinė analizė : C17HKC13NO2
C H Cl N 0
rasta, % 54.74 4.24 27.89 3.90
išskaičiuota, % 54.78 4.33 28.54 3.76 8.59
PAVYZDYS
4- (4-fluorfenoksi)-3,3-dimetilbutano rūgštis
Ci2H15FO3
MM=226.247
148
141 Formulė
4-fluorfenolio (21.3 g, 0.19 mol) ir natrio hidroksido (7.6 g, 0.19 mol) suspensija n-butanolyje sauso azoto srove šildoma aliejaus vonioje 190°C temperatūroje 10 minučių. Reaktoriuje įrengta distiliacijos sistema susidarančio azeotropinio vandens pašalinimui. Šildymas tęsiamas, kol nudistiliuojamas visas n-butanolis. Pridedama 3, 3-diinetilbutirolacetono (22.8 g, 0.20 mol). Reakcijos terpė šildoma 10 valandų 160°C temperatūroje (temperatūra terpės viduje), tada atšaldoma iki 80°C ir pridedama vandens (65 ml) . Gautas tirpalas perplaunamas dichlormetanu ir dekantuoj amas. Vandeninė fazė rūgštinama ir reikalinga rūgštis ekstrahuojama dichlormetanu bei išdžiovinama bevandeniu natrio sulfatu. Tirpalas koncentruojamas sumažintame slėgyje ir aliejingas
likutis di stil . iuo j am as .
[ Vir.t. (5 3.2 Pa=0.4 mm Hg): =130- 134°C; 75%]
IR cm 1 : 34 80, 2200, 1705, 1 600, 1505.
BMR (C5 Cl,) iii. d . : 10.75 (1H, m) , 6 .82 (4H,
(2H, s) Z .40 (2H, s b 1.11 (6H, s) .

Claims (5)

1 'Λ ii' kurioje R10 ir Rn kartu su anglies atomu, prie kurio jie prijungti, sudaro pasirinktinai aromatinę monoarba biciklinę azotinę heterociklinę grupę, turinčią nuo 3 iki 11 narių, įjungiančią 1 arba 2 azoto atomus, pasirinktinai pakeistus prie anglies atomų nuo 1 iki 7 grupių, parinktų iš hidroksilo, nitro, ciano, Ci~C·, alkilo arba Cl-C7 alkoksi, esant galimybei bent vienam iš šio heterociklo azoto atomų būti N-oksiduotam;
R7 yra vandenilio atomas arba hidroksilo, Οχ-Ο7 alkoksi arba Cl-C7 aciloksi grupė, arba R5 ir R7 kartu sudaro ryšį arba =0 grupę;
R8 ir Rg, kurie yra vienodi arba skirtingi, yra vandenilio arba halogeno atomas, hidroksilo, nitro, ciano, trifluormetilo, trifluormetoksi, pentafluoretilo, C7-C7 alkilo, CT-C7 alkoksi, Cl-C, alkiltio, C1-C7 aciltio, Cx-C7 alkilsulfonilo arba alkilsulfinilo grupė,, grupė, kurios struktūra atitinka formulę:
-CO-OR12, -CO-NR12R13 arba -CO-R12, kurioje R12 ir R13, kurie yra vienodi arba skirtingi, yra vandenilio atomas arba Cį-C-, alkilo grupė, arba R8 ir Rg yra arilo, (C6-C10) arilsulf onilo arba (C6C10) arilsulfinilo grupė, pasirinktinai pakeista nuo vieno iki šešių pakaitų, parinktų iš halogeno, hidroksilo, nitro, ciano, karboksilo, karbamoilo, trifluormetilo, trifluormetoksi, pentafluoretilo, C1-C7 alkilo, Cl-C7 alkoksi, Cx-C7 alkiltio, C^-Cv aciltio, (^C7 alkilsulfonilo arba alkilsulfonilo,
158 arba R8 ir R9, kurie gali būti vienodi arba skirtingi, yra heterociklas, turintis nuo 3 iki 11 narių žiede, įjungiančiame nuo 1 iki skirtingų, parinktų iš pakeistų nuo vieno iki
1. Junginiai bendros formulės
R_ R i fe R _
R
R
I, kurioje
X yra O arba CHR, kur R yra vandenilio atomas arba R kartu su Ri sudaro ryšį,
Ri R-2 H-3 ir R4, kurie yra vienodi arba skirtingi, ir yra vandenilio atomas arba C^-Cy alkilo grupė, esant galimybei RT papildomai sudaro ryšį su R;
R5 yra vandenilio atomas, hidroksilo grupė arba R5, paimta kartu su R7 sudaro ryšį arba = O grupę;
R6 yra grupė, kurios struktūra atitinka formulę kurioje R10 ir Ru kartu su anglies atomu, prie kurio jie prijungti, sudaro pasirinktinai aromatinę monoarba biciklinę azotinę heterociklinę grupę, turinčią
150 nuo 3 iki 11 narių, Įjungiančią 1 arba 2 azoto atomus, pasirinktinai pakeistus prie anglies atomų nuo 1 iki 7 grupių, parinktų iš hidroksilo, nitro, ciano, Cx-C7 alkilo arba Cx-C7 alkoksi, ir esant galimybei bent vienam iš šio heterociklo azoto atomų būti Noksiduotam;
R7 yra vandenilio atomas arba hidroksilas, Cx-C7 alkoksi arba Cx-C7 aciloksi grupė, arba R5 ir R7 kartu sudaro ryšį arba =0 grupę;
Rg ir R9, kurie yra vienodi arba skirtingi, yra vandenilio arba halogeno atomas, hidroksilo, nitro, ciano, trifluormetilo, trifluormetoksi, pentafluoretilo, Cx-C7 alkilo, Cx-C7 alkoksi, Cx-C7 alkiltio, C1-C7 aciltio, Cx-<7 alkilsulfonilo arba alkilsulfinilo grupė, grupė, kurios struktūra atitinka formulę:
-CO-ORX2, -CO-NR12R13 arba -CO-RX2, kurioje R12 ir RX7 yra vienodi arba skirtingi, yra vandenilio atomas arba Cx-C7 alkilo grupė, arba R8 ir R9 yra C6-C10 arilo, (C?,-CXŪ) arilsulfonilo arba (C6-C10) arįlsulfinilo grupė, pasirinktinai pakeista nuo vieno iki šešių pakaitų, parinktų iš halogeno, hidroksilo, nitro, ciano, karboksilo, karbamoilo, trifluuormetilo, trifluormetoksi, pentafluoretilo, Cx-C7 alkilo, Cx-C7 alkoksi, Cx-C7 alkiltio, Cx-C7 aciltio, Cx-C7 alkilsulfonilo arba C-;-C7 alkilsulf inilo, arba R8 ir R5, kurie gali būti vienodi arba skirtingi, yra heterociklas, turintis nuo 3 iki 11 narių žiede, įjungiantis nuo 1 iki 4 heteroatomų, vienodų arba skirtingų, parinktų iš pakeistų nuo vieno ik: halogeno, hidroksilo,
O, S ir N, pasirinktinai šešių pakaitų, parinktų iš nitro, ciano, karboksilo, karbamoilo, trifluormetilo, trifluormetoksi, pentaLT 3167 B 151 fluoretilo, Ci-C·, alkilo, Cį-Cb alkoksi, Cx-C7 alkiltio, Cx-C7 aciltio, Cx-C7 . alkilsulfonilo arba Cx-C7 alkilsulfinilo,
5 arba R8 ir R9 kartu sudaro grupę (CH2)N, kur n yra skaičius nuo 1 iki 6, arba R8 ir R9 kartu sudaro heterociklą, turintį nuo 3 iki 11 narių, įjungiantis nuo 1 iki 4 heteroatomų,
10 vienodų arba skirtingų, parinktų iš O, S ir N, pasirinktinai pakeistų nuo 1 iki 6 pakaitų, parinktų iš halogeno hidroksilo, nitro, ciano, karboksilo, karbamoilo, trifluormetilo, trifluormetoksi, pentafluoretilo, Cx-C7 alkilo, Cx-C7 alkoksi, Cx-C7 alkiltio,
15 Cx-C7 aciltio, alkilsulfonilo arba Cx-C7 alkilsulf irt'ilo, ir jų N-oksidai bei farmaciškai priimtinos jų druskos.
2. Junginiai pagal 1 punktą, besiskirian20 t y s tuo, kad X yra deguonies atomas.
3,3-dimetil-5-(2-piridil N-oksido)-2,3-dihidro-lbenzoksepin-7-karboksamido; ir
10 3, 3-*dimetil-7-fenilsulfonil-5-(2-piridil N-oksido) -2, 3dihidro-l-benzoksepino;
11. Gavimo būdas junginio, kurio formulė I:
25 kurioje
X yra O kartu su arba CHR, kur R Rx sudaro ryšį, yra vandenilio atomas arba R
30 Rx R2 Rj ir R/,, kurie yra vienodi arba skirtingi, yra vandenilio atomas arba C^C-, alkilo grupė, . esant galimybei Rx papildomai sudaro jungtį su R;
R5 yra vandenilio atomas, hidroksilo grupė arba R5 kartu 35 su R7 sudaro ryšį arba O grupę;
R6 yra grupė, kurios struktūra atitinka formulę
157
3,3-dimetil-5-(2-piridil N-oksido)-7-trifluormetil-2,3dihidro-1-benzoksepino;
25 7-ciano-3,3-dimetil-5-(2-piridil N-oksido)-2,3-dihidro1-benzoksepino;
8- ciano-3, 3-dimetil-l-(2-piridil N-oksido)-4,5-dihidro3H-benzo[ f] ciklohepteno;
7.8- dichlor-3,3-dimetil-5-(2-piridil N-oksido)-2,3dihidro-1-benzoksepino;
7.8- difluor-3,3-dimetil-5-(2-piridil N-oksido)-2,335 dihidro-l-benzoksepino;
156
7-ciano-3,3,8-trimetil-5-(2-piridil N-oksido)-2,3dihidro-l-benzoksepino;
8-ciano-3,3,7-trimetil-5-(2-piridil N-oksido)-2,35 dihidro-l-benzoksepino;
3,3-dimetil-5-(2-piridil N-oksido)-2,3,7,8,9,105 heksahidro-l-naft[ 2, 3-b] oksepino;
7,8-dichlor-3,3-dimetil-5-(2-piridil N-oksido)-2,5dihidro-l-benzoksepin-5-olo;
10 7-chlor-8-etil-3,3-dimetil-5-(2-piridil N-oksido)-2,3dihidro-1-benzoksepino;
8- brom-3,3-dimetil-l-(2-piridil N-oksido)-3H-benzo[ f] ciklohepta-1,4-dieno.
10. Junginiai pagal 1 punktą, besiskiriantys tuo, kad jie yra parenkami iš:
7- chlor-3,3-dimetil-5-(2-piridil N-oksido)-2,3-dihidro20 1-benzoksepino;
3.3- dimetil-7-fenil-5-(2-piridil N-oksido)-2,3-dihidrol-benzoksepino;
8- ciano-3,3-dimetil-5-(2-piridil N-oksido)-2,3-dihidrol-benzoksepino ;
6.8- dichlor-3,3-dimetil-5-(2-piridil N-oksido)-2,3dihidro-l-benzoksepino;
7, 9-dichlor-3,3-dimetil-5-(2-piridil N-oksido)-2,3dihidro-l-benzoksepino;
8.9- dichlor-3,3-dimetil-5-(2-piridil N-oksido)-2,3dihidro-l-benzoksepino;
7,8-dimetoksi-3,3-dimetil-5-(2-piridil N-oksido)-2,3dihidro-l-benzoksepino;
9- etil-7-fluor-3,3-dimetil-5-(2-piridil N-oksido)-2,3dihidro-l-benzoksepino;
155
7- chlor-8-fluor-3,3-dimetil-5-(2-piridil N-oksido)-2,3dihidro-l-benzoksepino;
3.3- dimetil-7-nitro-5-(4-nitro-2-piridil N-oksido)-2,3dihidro-l-benzoksepino;
3.3- dimetil-5-(2-piridil N-oksido)-7-trifluormetil-2,3dihidro-l-benzoksepino;
8-brom-3,3-dimetil-5-(2-piridil N-oksido)-2,3-dihidrol-benzoksepino;
7- brom-3,3-dimetil-5-(3-piridil N-oksido)-2,3-dihidrol-benzoksepino;
3.3- dimetil-5-(2-piridil N-oksido)-7-pentafluoretil2.3- dihidro-l-benzoksepino;
3,3-dimetil-5-(2-piridil N-oksido)-7-metilsulfonil-2,3dihidro-1-benzoksepino;
154
3.3- dimetil-5-(2-piridil N-oksido)-7-metilsulfinil-2,3dihidro-1-benzoksepino;
3.3- dimetil-5-(2-piridil N-oksido)-7-(1-metilpropil)2.3- dihidro-l-benzoksepino;
7-izopropil-3,3-dimetil-5-(2-piridil N-oksido)-2,3dihidro-1-benzoksepino;
7-metoksi-3,3-dimetil-5-(2-piridil N-oksido)-2,3dihidro-1-benzoksepino;
3.3- dimetil-5-(2-piridil N-oksido)-2,3-dihidro-lbenzoksepino ;
7-fluor-3,3-dimetil-5-(2-piridil N-oksido)-2,3-dihidrol-benzoksepino;
7- brom-3,3-dimetil-5-(2-piridil N-oksido)-2,3-dihidrol-benzoksepino;
8- brom-3·, 3*; 7-trimetil-5- (2-piridil N-oksido) -2,3dihidro-1-benzoksepino;
7-etil-3,3-dimetil-5-(2-piridil N-oksido)-2,3-dihidrol-benzoksepino;
3.3- dimetil-5-(2-piridil N-oksido)-7-trifluormetoksi2.3- dihidro-l-benzoksepino;
3. Junginiai pagal 1 punktą, besiskiriantys tuo, kad R, ir R-z. yra vandenilio atomas.
25 4. Junginiai pagal 1 punktą, b e sis k i r i a n - t y s tuo, kad R5 yra vandenilio atomas. 5. Junginiai pagal 1 punktą, b e sis k i r i a n - t y s tuo, kad R6 yra parenkamas iš 2-piridilo, 2-
30 piridil N-oksido, 3-piridilo, 3-piridil N-oksido, 4piridilo, 3-hidroksi-4-piridilo, 2-pirimidinilo, 2pirimidinil N-oksido, 6-pirimidinilo, β-pirimidinil Noksido, 2-chinolilo, 2-chinolil N-oksido, 1-izochinolilo ir 1-izochinolil N-oksido, galimai pakeisto prie
35 anglies atomų 1-3 pakaitais, parinktais iš hidroksilo, nitro, ciano, Cx-C7 alkilo ir Cx-C7 alkoksi.
152
6. Junginiai pagal 1 punktą, besiskiriantys tuo, kad R7 yra vandenilio atomas arba hidrokšilo, metoksi ar acetoksi grupė.
7. Junginiai pagal 1 punktą, besiskiriantys tuo, kad jie yra formulės
II, kurioje X yra O arba ČH-R ir R, R5, R6, R7, R8 ir R9 yra tokie, kaip apibrėžti 1 punkte.
8. Junginiai pagal 1 punktą, besiskiriantys tuo, kad jie yra formulės kurioje X yra O arba CH-R ir R, R6, R0 ir R9 yra tokie, kaip apibrėžti 1 punkte.
153
9. Junginiai pagal 1 punktą, besiskiriantys tuo, kad jie parenkami iš:
4- (4-chlcr-3-metilfenoksi)-3,3-dimetilbutano rūgšties,
15 4-(-4-brom-3-chlorfenoksi) -3, 3-dimetilbutano rūgšties,
5- (4-bromfenil)-3,3-dimetilpentano rūgšties,
5-(3,4-dichlorfenil)-3,3-dimetilpentano rūgšties,
4-(4-chlor-3-etilfenoksi)-3,3-dimetilbutano rūgšties,
4-[ 4-(2-metilpropil) fenoksi] -3, 3-dimetilbutano rūgšties,
4-(3-brom-4-metilfenoksi)-3,3-dimetilbutano rūgšties,
5 4-(5,6,7,8-tetrahidro-2-naftiloksi)-3,3-dimetilbutano rūgšties,
4-(4-brom-3-metilfenoksi)-3,3-dimetilbutano rūgšties,
4-(3,4-dimetoksifenoksi)-3,3-dimetilbutano rūgšties, 163
4-(2-etil-4-fluorfenoksi)-3,3-dimetilbutano rūgšties,
4- (3-chlor-4-fluorfenoksi)-3,3-dimetilbutano rūgšties,
4-(3,5-dichlorfenoksi)-3,3-dimetilbutano rūgšties, 4-(3,4-dichlorfenoksi)-3,3-dimetilbutano rūgšties, 4-(2, 4-dichlorfenoksi)-3,3-dimetilbutano rūgšties, 4-(2,3-dichlorfenoksi)-3,3-dimetilbutano rūgšties, 4-(3,4-difluorfenoksi)-3,3-dimetilbutano rūgšties,
4-(3-bromfenoksi)-3,3-dimetilbutano rūgšties,
4-(4-fenilfenoksi)-3,3-dimetilbutano rūgšties,
4- (4-metiltiofenoksi)-3,3-dimetilbutano rūgšties,
4-(4-trifluormetoksifenoksi)-3,3-dimetilbutano rūgšties,
4-(4-metoksifenoksi)-3,3-dimetilbutano rūgšties,
4-[ 4-(1-metilpropil) fenoksi] -3, 3-dimetilbutano rūgšties,
4-(4-izopropilfenoksi)-3,3-dimetilbutano rūgšties,
4-(4-etilfenoksi)-3,3-dimetilbutano rūgšties,
4-(4-metilfenoksi)-3,3-dimetilbutano rūgšties,
4-(4-fluorfenoksi)-3,3-dimetilbutano rūgšties,
162
4-(4-bromfenoksi)-3,3-dimetilbutano rūgšties,
35 4-(4-chlorfenoksi)-3,3-dimetilbutano rūgšties,
4-fenoksi-3,3-dimetilbutano rūgšties,
4 heteroatomų, vienodų arba O, S ir N, pasirinktinai pakaitų, parinktų iš ciano, karboksilo, sesių nitro, karbamoilo, trifluormetilo, trifluormetoksi, pentafluoretilo, C7-C7 alkilo, Cx-C7 alkoksi, C^-C·, alkiltio, Cx-C7 aciltio, alkilsulf onilo arba Cd-Cj akilsulfinilo, halogeno, hidroksilo, arba Rg ir R9 kartu sudaro grupę · (CH2)N, kur n yra skaičius nuo 1 iki 6, arba R8 ir R9. kartu sudaro heterociklą, turintį nuo 3 iki 11 narių, įjungiantį nuo 1 iki 4 heteroatomų, vienodų arba skirtingų, parinktų iš O, S rr N, pasirinktinai pakeistų nuo 1 iki 6 pakaitų, parinktų iš halogeno, hidroksilo, nitro, ciano, karboksilo, karbamoilo, trifluormetilo, trif luormetoksi, pentafluoretilo, C^C, alkilo, Cx-C7 alkoksi, CL-C7 alkiltio, Cy-C7 aciltio, Cy-C7 alkilsulfonilo arba C:-C7 alkilsulfinilo, ir jo N-oksidų bei farmaciškai priimtinų jo druskų, bes iskiriantis, tuo, kad jis apima pasirinktinai arba
IV
159 kurioje X, Rx, R2, R3 ir R4 yra tokie, kaip apibrėžta aukščiau, ir R5', R3' ir R9' atitinkamai yra pasirinktinai apsaugotos R5/ Rs ir R9 grupės, kaip apibrėžta aukščiau, reakciją su metaloorganiniu junginiu, kurio bendra formulė yra:
Rs'-Rm V,
kurioj e RL yra grupė formulės - z Rz • x RJ kurioje Rio ir RX1, paimti kartu su angli es atomu, prie kurio jie yra prijungti, sudaro pasirinktinai aromatinę, mono- arba biciklinę azotinę heterociklinę
grupę, turinčią nuo 3 iki 11 narių, įjungiančią 1-2 azoto atomus, ir pasirinktinai pakeistų prie anglies atomų 1-7 grupėmis, pasirinktinai apsaugotomis, jei reikalinga, parinktomis iš hidroksilo, nitro, ciano, Cx-C7 alkilo arba C^-C·, alkoksi; ir
b) apsaugos grupių nuėmimą, gaunant VI bendros .formulės junginį:
VI
160 kuriame X, Rx, R2, R3, R4, R5, Rez Re R9 yra tokie, kaip apibrėžta aukščiau; ir pasirinktinai arba cl) taip gauto VI bendros formulės junginio reakcija su bendros VII bendros formulės reagentu
R14-Y, VII, kuriame R14 yra Cy-C·, alkilo arba Cy-C·? acilo grupė ir Y yra nueinanti grupė, kad būtų gautas junginys pagal bendrą I formulę, kurioje R7 atitinkamai yra C^C-y alkoksi arba aciloksi grupė; arba c2) pagal b) punktą gauto VI bendros formulės junginio dehidrinimą, dalyvaujant rūgščiai arba rūgšties chloridui, gaunant I bendros formulės junginį:
kurioje X, Rlz R2, R-,, R4, R.-, R6, R0 ir R9 yra tokie, kaip apibrėžta aukščiau; ir pasirinktinai
d) I formulės junginio, gauto stadijoje c2), reakciją su peroksidu, gaunant junginį pagal 1 bendrą formulę, kurioje R5 ir R·, kartu sudaro =0 grupę; ir pasirinktinai
e) VI bendros formulės junginio, gauto stadijoje d), arba I bendros formulės junginio, gauto stadijoje cl),
161 c2) arba d), reakciją su oksiduojančiu agentu, gaunant atitinkamą N-oksido junginį; ir/arba pasirinktinai
f) VI bendros formulės junginio, gauto stadijoje b), 5 arba I bendros formulės junginio, gauto stadijoje cl), c2) arba d), reakciją su farmaciškai priimtina neorganine arba organine rūgštimi, kad sudarytų atitinkamą druską.
10 12. Farmacinė kompozicija, besiskirianti tuo, kad į jos sudėtį kaip aktyvus ingredientas įeina junginys pagal bet kurį iš 1-10 punktų.
13. Junginiai formulės r, ‘i ‘^3 kurioje X, Ru R2, R3, R4, R5, Rs ir R9 yra tokie, kaip apibrėžta 1 pjunkte.
14. Junginiai, parinkti iš:
5-(4-bromfenil)-4,4-dimetilpentano rūgšties.
LTIP1525A 1992-12-07 1993-12-03 Benzocycloheptenes,benzoxepines and benzothiepines LT3167B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9214720A FR2698873B1 (fr) 1992-12-07 1992-12-07 Benzocycloheptènes, benzoxépines et benzothiépines activateurs des canaux potassiques, procédé de préparation, composition pharmaceutique les contenant.

Publications (2)

Publication Number Publication Date
LTIP1525A LTIP1525A (en) 1994-07-15
LT3167B true LT3167B (en) 1995-02-27

Family

ID=9436308

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
LTIP1525A LT3167B (en) 1992-12-07 1993-12-03 Benzocycloheptenes,benzoxepines and benzothiepines

Country Status (29)

Country Link
US (2) US5602152A (lt)
EP (1) EP0626954B1 (lt)
JP (1) JPH07503977A (lt)
KR (1) KR100236810B1 (lt)
CN (1) CN1050127C (lt)
AT (1) ATE177742T1 (lt)
AU (1) AU680856B2 (lt)
CA (1) CA2129642A1 (lt)
CZ (1) CZ184894A3 (lt)
DE (1) DE69324001T2 (lt)
DK (1) DK0626954T3 (lt)
ES (1) ES2132373T3 (lt)
FI (1) FI943646A0 (lt)
FR (1) FR2698873B1 (lt)
GR (1) GR3030514T3 (lt)
HU (1) HUT67852A (lt)
IL (1) IL107891A0 (lt)
LT (1) LT3167B (lt)
LV (1) LV10451B (lt)
NO (1) NO942914L (lt)
NZ (1) NZ258896A (lt)
PL (1) PL174246B1 (lt)
RO (1) RO113040B1 (lt)
RU (1) RU2127268C1 (lt)
SI (1) SI9300632A (lt)
SK (1) SK93994A3 (lt)
TW (1) TW276255B (lt)
WO (1) WO1994013658A2 (lt)
ZA (1) ZA939127B (lt)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6107494A (en) * 1994-09-13 2000-08-22 G.D. Searle And Company Substituted 5-aryl-benzothiepines having activity as inhibitors of ileal bile acid transport and taurocholate uptake
JP3304093B2 (ja) * 1994-09-13 2002-07-22 モンサント カンパニー 回腸の胆汁酸輸送及びタウロコール酸塩吸収の阻害活性を有する新規ベンゾチエピン類
US5994391A (en) * 1994-09-13 1999-11-30 G.D. Searle And Company Benzothiepines having activity as inhibitors of ileal bile acid transport and taurocholate uptake
US6262277B1 (en) 1994-09-13 2001-07-17 G.D. Searle And Company Intermediates and processes for the preparation of benzothiepines having activity as inhibitors of ileal bile acid transport and taurocholate uptake
US6268392B1 (en) 1994-09-13 2001-07-31 G. D. Searle & Co. Combination therapy employing ileal bile acid transport inhibiting benzothiepines and HMG Co-A reductase inhibitors
US6642268B2 (en) 1994-09-13 2003-11-04 G.D. Searle & Co. Combination therapy employing ileal bile acid transport inhibiting benzothipines and HMG Co-A reductase inhibitors
US5952326A (en) * 1997-12-10 1999-09-14 Pfizer Inc. Tetralin and chroman derivatives useful in the treatment of asthma, arthritis and related diseases
US6221897B1 (en) 1998-06-10 2001-04-24 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Benzothiepine 1,1-dioxide derivatives, a process for their preparation, pharmaceuticals comprising these compounds, and their use
ES2203239T3 (es) 1998-12-23 2004-04-01 G.D. Searle Llc Combinaciones de inhibidores de la proteina de transferencia de ester de colesterilo y de agentes secuestrantes de acidos biliares para indicaciones cardiovasculares.
US6489366B1 (en) 1998-12-23 2002-12-03 G. D. Searle, Llc Combinations of cholesteryl ester transfer protein inhibitors and nicotinic acid derivatives for cardiovascular indications
AU776664B2 (en) 1998-12-23 2004-09-16 G.D. Searle Llc Combinations of cholesteryl ester transfer protein inhibitors and fibric acid derivatives for cardiovascular indications
NZ512536A (en) 1998-12-23 2003-11-28 G Combinations of ileal bile acid transport inhibitors and cholesteryl ester transfer protein inhibitors for cardiovascular indications
IL143947A0 (en) * 1998-12-23 2002-04-21 Searle Llc Combinations of ileal bile acid transport inhibitors and fibric acid derivatives for cardiovascular indications
JP2002533414A (ja) * 1998-12-23 2002-10-08 ジー．ディー．サール エルエルシー 心臓血管に適用するための回腸胆汁酸輸送阻害剤および胆汁酸隔離剤の組み合わせ
US6462091B1 (en) 1998-12-23 2002-10-08 G.D. Searle & Co. Combinations of cholesteryl ester transfer protein inhibitors and HMG coA reductase inhibitors for cardiovascular indications
WO2000038725A1 (en) * 1998-12-23 2000-07-06 G.D. Searle Llc Combinations for cardiovascular indications
US20020061888A1 (en) * 2000-03-10 2002-05-23 Keller Bradley T. Combination therapy for the prophylaxis and treatment of hyperlipidemic conditions and disorders
US6794544B2 (en) 2000-03-10 2004-09-21 Pharmacia Corporation Method for the preparation of tetrahydrobenzothiepines
US20040077625A1 (en) * 2001-07-25 2004-04-22 Tremont Samuel J. Novel 1,4-benzothiazepine and 1,5-benzothiazepine compounds as inhibitors of apical sodium codependent bile acid transport abd taurocholate uptake
JP2005518347A (ja) * 2001-11-02 2005-06-23 ジー．ディー． サール エルエルシー 頂端ナトリウム共依存性胆汁酸輸送（ａｓｂｔ）およびタウロコール酸塩取り込みの阻害剤としての新規一および二フッ化ベンゾチエピン化合物
MXPA04006255A (es) 2002-01-17 2004-09-27 Pharmacia Corp Compuestos novedosos de alquil/aril hidroxi o ceto tiepina como inhibidores del transporte del acido biliar codependiente del sodio apical y la captacion de taurocolato.
KR102051030B1 (ko) 2011-10-28 2019-12-02 루메나 파마수티컬즈, 인코포레이티드 소아 담즙울체성 간 질환 치료용 담즙산 재순환 억제제
WO2013152170A1 (en) 2012-04-04 2013-10-10 Catylix, Inc. Selective androgen receptor modulators

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0076075A1 (en) 1981-09-25 1983-04-06 Beecham Group Plc Pharmaceutically active benzopyran compounds
DE3726261A1 (de) 1986-12-23 1988-07-07 Merck Patent Gmbh Chromanderivate
EP0298452A2 (de) 1987-07-06 1989-01-11 F. Hoffmann-La Roche Ag In 4-Stellung durch Aryl oder N-Heteroaryl substituierte 2H-1-Benzopyran-Derivate
WO1989011477A1 (en) 1988-05-28 1989-11-30 Beecham Group Plc Benzoxepine and related compounds
EP0360131A1 (de) 1988-09-17 1990-03-28 Hoechst Aktiengesellschaft 2,3,4,5-Tetrahydro-1-benzoxepine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung sowie pharmazeutische Präparate auf Basis dieser Verbindungen

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1593760A1 (de) * 1967-02-01 1972-06-08 Boehringer Sohn Ingelheim Verfahren zur Herstellung neuer Benz-epinderivate
US3444176A (en) * 1967-04-28 1969-05-13 Mcneilab Inc Certain 4-diloweralkylamino-lower alkyl - 5 - pyridyl (or phenyl)-2,3-dihydro - 1 - benzothiepins and derivatives thereof
AU8402275A (en) * 1974-08-26 1977-02-17 Takeda Chemical Industries Ltd Benzocycloheptene derivatives
US4066663A (en) * 1976-07-01 1978-01-03 Syntex (U.S.A.) Inc. 6,11-Dihydrodibenzo-[b. e.]-thiepin-11-one-3-aldehyde and 3-acetal derivatives
US4416687A (en) * 1982-02-01 1983-11-22 Monsanto Company 3,5-Bis (trifluoromethyl)phenoxy carboxylic acids and derivatives thereof
NZ207110A (en) * 1983-02-15 1986-05-09 Merrell Dow Pharma (4a,11b)-3,4,4a,5,6,11b-hexahydro-2h-(1)benzoxepino(5,4,b)-1,4-oxazine derivatives and pharmaceutical compositions
AU597671B2 (en) * 1986-06-20 1990-06-07 Suntory Limited 2-Phenylbenzoxepin derivative
DE3922392A1 (de) * 1989-07-07 1991-01-17 Merck Patent Gmbh Chromanderivate
JP3018386B2 (ja) * 1990-01-24 2000-03-13 吉富製薬株式会社 光学活性なベンゾチエピノピリダジン化合物の製造法

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0076075A1 (en) 1981-09-25 1983-04-06 Beecham Group Plc Pharmaceutically active benzopyran compounds
DE3726261A1 (de) 1986-12-23 1988-07-07 Merck Patent Gmbh Chromanderivate
EP0298452A2 (de) 1987-07-06 1989-01-11 F. Hoffmann-La Roche Ag In 4-Stellung durch Aryl oder N-Heteroaryl substituierte 2H-1-Benzopyran-Derivate
WO1989011477A1 (en) 1988-05-28 1989-11-30 Beecham Group Plc Benzoxepine and related compounds
EP0360131A1 (de) 1988-09-17 1990-03-28 Hoechst Aktiengesellschaft 2,3,4,5-Tetrahydro-1-benzoxepine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung sowie pharmazeutische Präparate auf Basis dieser Verbindungen

Also Published As

Publication number Publication date
FI943646A (fi) 1994-08-05
KR100236810B1 (ko) 2000-02-01
DE69324001D1 (de) 1999-04-22
HUT67852A (en) 1995-05-29
CA2129642A1 (en) 1994-06-23
IL107891A0 (en) 1994-04-12
JPH07503977A (ja) 1995-04-27
KR950700278A (ko) 1995-01-16
LV10451A (lv) 1995-02-20
CN1097752A (zh) 1995-01-25
RO113040B1 (ro) 1998-03-30
NZ258896A (en) 1996-03-26
EP0626954A1 (en) 1994-12-07
DK0626954T3 (da) 1999-10-11
ATE177742T1 (de) 1999-04-15
GR3030514T3 (en) 1999-10-29
US5602152A (en) 1997-02-11
EP0626954B1 (en) 1999-03-17
SI9300632A (en) 1994-09-30
LV10451B (en) 1995-12-20
DE69324001T2 (de) 1999-10-07
AU5697594A (en) 1994-07-04
HU9402302D0 (en) 1994-10-28
ZA939127B (en) 1994-08-05
WO1994013658A3 (en) 1994-08-04
ES2132373T3 (es) 1999-08-16
SK93994A3 (en) 1995-04-12
RU2127268C1 (ru) 1999-03-10
PL174246B1 (pl) 1998-07-31
NO942914D0 (lt) 1994-08-05
FR2698873A1 (fr) 1994-06-10
AU680856B2 (en) 1997-08-14
CN1050127C (zh) 2000-03-08
FI943646A0 (fi) 1994-08-05
CZ184894A3 (en) 1995-02-15
WO1994013658A2 (en) 1994-06-23
NO942914L (no) 1994-08-05
US5652252A (en) 1997-07-29
LTIP1525A (en) 1994-07-15
FR2698873B1 (fr) 1995-02-24
PL304719A1 (en) 1995-01-09
RU94040853A (ru) 1996-07-10
TW276255B (lt) 1996-05-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
LT3167B (en) Benzocycloheptenes,benzoxepines and benzothiepines
US5241065A (en) 2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepines having anti-psychotic activity
JPH07503724A (ja) 血中脂質低下性ベンゾチアゼピン化合物
JP2000516251A (ja) １，３―ジヘテロ環式メタロプロテアーゼ阻害剤類
JP2001502326A (ja) マトリクス金属プロテナイーゼおよびＴＡＣＥに対する阻害薬としてのβ―スルホンアミドヒドロキサム酸
HU199791B (en) Process for producing carboxamides comprising indolyl and indazolyl group
CA1287636C (en) Tetrahydronaphthalene derivatives
HU211741A9 (en) Heterocyclic derivatives
US5409956A (en) Indan derivative and thromboxane antagonist containing the same
FI95250C (fi) Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten kromaanijohdannaisten valmistamiseksi
JPH04257578A (ja) 複素環置換されたシクロアルカノ〔ｂ〕−インドールスルホンアミド
US4866076A (en) Biologically active compounds
JPS61172861A (ja) イソキノリントロンボキサンシンセターゼ阻害剤
US3972900A (en) 7-Substituted benzofuran derivatives
JPH04244063A (ja) フエニルスルホンアミド置換されたピリジンアルケン−および−アミノオキシアルカンカルボン酸誘導体
JP4417624B2 (ja) ピペラジニルカルボニルキノリンおよびイソキノリン
JPH10287641A (ja) スルホンアミド−置換された縮合７−員環化合物、医薬としてのそれらの使用およびそれらを含有する医薬製剤
JPH0641068A (ja) インドリン誘導体およびアレルギー性または炎症性疾患治療用組成物
NL8004003A (nl) Chinolinederivaten en farmaceutische preparaten die een dergelijke verbinding bevatten, alsmede werkwijze voor het bereiden van deze verbindingen.
JP3227616B2 (ja) ヘキサヒドロインデノ〔１，２−ｂ〕ピロール誘導体
JPS6352028B2 (lt)
JP2003524000A (ja) オルト−スルホンアミドアリールヒドロキサム酸、それらの製造方法およびマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害薬としてのそれらの使用
JPH04154757A (ja) フェノキシ酢酸誘導体及びこれを含有する医薬製剤
JPH05279336A (ja) フェノキシ酢酸誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
MM9A Lapsed patents

Effective date: 20001203