KR100236810B1 - 벤조사이클로헵텐 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기 일반식(I)의 화합물 및 그의 N-옥사이드 및 그의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
상기 식에서, X는 또는 CHR을 나타내고; R1, R2, R3및 R4는 같거나 다르고, 수소 원자 또는 C1- C7알킬 그룹을 나타내고, R1은 R과 함께 단일 결합을 형성할 수 있고; R5는 수소 원자, 하이드록실 그룹을 나타내거나 또는 R5는 R7과 함께 취해져 단일 결합 또는그룹을 형성하고; R6은 일반식을 나타내고(여기서, R10및 R11은 이들이 결합하는 탄소원자와 함께 결합되어 질소 함유 헤테로사이클릭 그룹을 형성한다.
이들 화합물은 강력한 칼륨 채널 활성제이다.

Description

벤조사이클로헵텐
본 발명은 칼륨 채널의 활성화에 약리학적 활성을 가지는 신규 헤테로사이클릭 화합물에 관한 것이다.
칼륨 채널의 활성화제 또는 칼륨 작용 물질은 칼륨 채널을 개방하거나 그 개방을 지속시킴으로써 세포막의 칼륨 채널을 활성화시키는 성질을 가진다. 이는 막관통 이온 이동, 특히 평활근 섬유를 이완시키는 세포간 Ca++유리 이온의 감소를 초래한다.
이 치료학적 가능성은 칼륨 작용물질에 큰 희망을 가질 수 있게 된다. 가장 많이 연구된 분야중에서 동맥 고혈압, 편도염 및 천식이 가장 많이 언급된다. 칼륨 채널 활성화제의 큰 부류는 그들의 이완성으로 이미 알려져 있다.
벤조피란 유도체 군은 이 분야의 많은 문헌의 대상이 되어왔다.
이들 화합물은 하기 일반식 A에 해당한다:
유럽 특허출원 제0,076,075호에서는 식중이 피롤리돈을 나타내는 일반식 A의 화합물에 대하여 기술하고 있다. 독일 연방공화국 특허 제3,726,261호에서는이 피리돈을 나타내는 일반식 A의 화합물에 대하여 기술하고 있다.
다른 벤조피란 부류는 하기 일반식 B에 해당한다:이 화합물은 유럽 특허 제0,298,452호에 개시되어 있다.
국제 특허출원 공개 제WO89/11477호 및 유럽 특허 제0,360,131호에서는 하기 일반식 C의 벤조옥세핀에 관하여 기술하고 있다.
상기 식에서, X는 질소 원자를 통하여 벤조옥세핀의 5-위치에 연결된 질소성 고리, 예컨대 첫번째에 대해서는 2-옥소-1-피롤리디닐 및 2-옥소-1-피리딜 그룹 및 두번째에 대해서는 2-옥소-1-피리딜 그룹 또는 4-플루오로 벤조일아미노 그룹을 나타내고;
R3, R3, R4및 R6은 수소 원자 또는 저급 알킬 그룹을 나타내고; R1및 R2는 수소 원자, 니트릴, 아릴설포닐 또는 니트로 그룹을 나타낸다.
칼륨 채널의 활성화에 우수한 효과를 나타내는, 벤조사이클로헵텐 또는 벤조옥세핀 고리 시스템을 가지는 신규 화합물이 새로 발견되었다.
본 발명의 목적은 하기 일반식(I)의 화합물, 그의 N-옥사이드 및 그의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하는 것이다:
상기 식에서,
X는 0 또는 CHR을 나타내고, 여기서 R은 수소 원자이거나 또는 R은 R1과 함께 연결되어 결합을 형성하고;
R1, R2, R3및 R4는 같거나 다르고, 수소 원자 또는 C1-C7알킬 그룹을 나타내고, R1은 R과 함께 결합을 부가적으로 형성할 수 있고;
R5는 수소 원자, 하이드록실 그룹을 나타내거나 또는 R5는 R7과 함께 결합 또는그룹을 형성하고;
R6은 일반식그룹을 나타내고[여기서, R10및 R11은 이들이 부착되어 있은 탄소원자와 함께, 하이드록실, 니트로, 시아노, C1-C7알킬 및 C1-C7알콕시 중에서 선택된 1 내지 7개의 그룹에 의해 탄소원자상에 임의로 치환된, 1 또는 2개의 질소 원자를 포함한 3 내지 11-원의 임의의 방향족 모노- 또는 비사이클릭 질소-함유 헤테로사이클릭 그룹(헤테로사이클중의 하나 이상의 질소 원자는 N-산화될 수 있다)을 형성한다];
R7은 수소 원자, 하이드록실, C1-C7알콕시 또는 C1-C7아실 옥시 그룹을 나타내거나 또는 R5및 R7은 함께 결합 또는그룹을 형성하고;
R8및 R9는 같거나 다르고, 수소 원자, 할로겐 원자, 하이드록실, 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 펜타플루오로에틸, C1-C7알킬, 알콕시, C1-C7알킬티오, C1-C7아실티오, C1-C7알킬설포닐, C1-C7알킬설피닐 그룹, 일반식또는의 그룹(여기서, R12및 R13은 같거나 다르고, 수소 원자 또는 C1-C7알킬 그룹이다)이거나;
R8및 R9는 할로, 하이드록실, 니트로, 시아노, 카복실, 카바모일, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 펜타플루오로 에틸, C1-C7알킬, C1-C7알콕시, C1-C7알킬티오, C1-C7아실티오, C1-C7알킬설포닐 및 C1-C7알킬설피닐중에서 선택되는 1 내지 6개의 치환체로 임의로 치환된 C6-C10아릴, (C6-C10) 아릴설포닐 또는 (C6-C10) 아릴설피닐 그룹이거나;
R8및 R9는 같거나 다르고, O, S 및 N중에서 선택되는 같거나 다른 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하고 할로, 하이드록실, 니트로, 시아노, 카복실, 카바모일, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 펜타플루오로네틸, C1-C7알킬, C1-C7알콕시, C1-C7알킬티오, C1-C7아실티오, C1-C7알킬설포닐 및 C1-C7알킬설피닐중에서 선택되는 1 내지 6개의 치환체로 임의로 치환된 3 내지 11-원 고리의 헤테로 사이클이거나;
R8및 R9는 함께 결합되어 그룹 (CH2)n(여기서, n은 1 내지 6의 수이다)을 형성하거나;
R8및 R9는 함께, O, S 및 N중에서 선택되는 같거나 다른 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하고 할로, 하이드록실, 니트로, 시아노, 카복실, 카바모일, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 펜타플루오로에틸, C1-C7알킬, C1-C7알콕시, C1-C7알킬티오, C1-C7아실티오, C1-C7알킬설포닐 및 C1-C7알킬설피닐중에서 선택되는 1 내지 6개의 치환체로 임의로 치환된 3 내지 11-원의 헤테로사이클을 형성한다.
“C1-C7알킬 그룹”은 선형 또는 분지형 C1-C7사슬을 포함하는 그룹, 특히 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 3급 부틸, 이소부틸, 펜틸, 헥실 및 헵틸 그룹을 의미한다.
“C1-C7알콕시 그룹”은 선형 또는 분지형 C1-C7사슬을 포함하는 그룹, 특히 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 펜톡시, 헥실옥시 및 헵틸옥시 그룹을 의미한다.
“C1-C7아실옥시 그룹”은 카보닐옥시 작용 그룹에 결합된 선형 또는 분지형 C1-C7사슬을 포함하는 그룹, 특히 아세톡시 및 프로피오닐옥시 그룹을 의미한다.
“C1-C7알킬티오 그룹”은 황 원자에 결합된 선형 또는 분지형 C1-C7사슬을 포함하는 알킬 그룹, 특히 메틸티오, 에틸티오, 프로필 티오, 부틸티오, 펜틸티오, 헥실티오 및 헵틸티오 그룹을 의미한다.
“C1-C7알킬설포닐 그룹”은 -SO2- 설포닐 그룹에 결합된 선형 또는 분지형 C1-C7사슬을 포함하는 알킬 그룹, 특히 메틸설포닐, 에틸설포닐, 프로필설포닐, 부틸설포닐, 펜틸설포닐, 헥실설포닐 및 헵틸설포닐 그룹을 의미한다.
“C1-C7알킬설피닐 그룹”은 -SO- 설피닐 그룹에 결합된 선형 또는분지형 C1-C7사슬을 포함하는 알킬 그룹, 특히 메틸설피닐, 에틸설피닐, 프로필설피닐, 부틸설피닐, 펜틸설피닐, 헥실설피닐 및 헵틸설피닐 그룹을 의미한다.
“C6-C10아릴 그룹”은 모노- 또는 비사이클릭 카보사이클릭 방향족 그룹, 특히 페닐, 나프틸 또는 인데닐 그룹을 의미한다.
“할로겐”은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자를 의미한다.
O, S 및 N중에서 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하여 3 내지 11개의 원자를 포함하는 헤테로사이클은 방향족 또는 비-방향족, 모노사이클릭 또는 비사이클릭일 수 있고, 특히 피리딜, 이미다졸, 푸릴, 테트라-하이드로푸릴, 푸라자닐, 티에닐, 아자리디닐, 옥시 라닐, 아제티디닐, 퀴놀릴, 테트라하이드로퀴놀릴 및 테트라졸릴 그룹을 의미한다.
R8과 R9가 함께 O, S 및 N 중에서 선택된 같거나 다른 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함한 3 내지 11원 헤테로사이클을 형성할 때 이들은 특히 이들이 결합된 페닐 그룹과 함께 퀴놀릴, 이소-퀴놀릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸릴, 벤조티에닐 및 벤즈옥사디아졸릴 그룹을 나타낸다.
R6그룹은 하이드록실, 니트로, 시아노, C1-C7알킬 및 C1-C7알콕시중에서 선택된 1 내지3개의 치환체로 탄소 원자상에 임의로 치환된, 특히 2-피리딜, 2-리딜 N-옥사이드, 3-피리딜, 3-피리딜 N-옥사이드, 4-피리딜, 3-하이드록시-4-피리딜, 2-피리미딜, 2-피리미딜 N-옥사이드, 6-피리미딜, 6-피리미딜 N-옥사이드, 2-퀴놀릴, 2-퀴놀릴 N-옥사이드, 1-이소퀴놀릴 및 1-이소퀴놀릴 N-옥사이드 그룹이다.
일반식(I) 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은 나트륨, 칼륨, 칼슘 및 마그네슘과 같은 금속으로 형성된 염 또는 옥살산, 푸마르산, 말산, 시트르산, 메탄설폰산 및 락트산 등과 같은 유기산의 염을 포함한다.
일반식(I) 화합물의 N-옥사이드는 R6그룹의 하나 이상의 질소 원자가 산화된 화합물이다.
고리에 비대칭 탄소 원자를 가지는 화합물에 대해 사용되는 “트랜스”란 용어는 두 치환체가 고리의 중심면의 양쪽에 존재하는 화합물을 나타내고 “시스”는 두 치환체가 고리의 중심면의 같은 쪽에 존재하는 화합물을 나타낸다.
일반식(I)의 바람직한 화합물은 X가 산소 원자를 나타내는 화합물이다.
R1및 R2는 수소 원자를 나타내고/내거나 R5는 수소 원자를 나타내는 것이 바람직하다.
바람직하게는 R7은 수소 원자 또는 하이드록실, 메톡시 및 아세톡시중에서 선태고딘다.
본 발명 화합물의 바람직한 제1군은 하기 일반식(II)로 표시되는 화합물이다:
상기 식에서, X는 0 또는 CHR이고,
R, R5, R6, R7, R8및 R9는 상기에서 정의한 바와같다.
일반식(II)의 탄소 원자 4 및 5는 함께 또는 독립적으로 키랄 중심을 가진다. 광학 이성질체, 라세미체, 시스 또는 트랜스 유도체, 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체와 같은 유도체도 본 발명의 일부를 형성한다.
일반식(II)의 바람직한 화합물중에서 특히 하기 화합물이 바람직하다:
본 발명 화합물의 바람직한 제2화합물 군은 하기 일반식(III)에 해당하는 화합물이다:
상기 식에서, X는 0 또는 CHR를 나타내고;
R, R6, R8및 R9는 상기에서 정의한 바와 같다.
일반식 III의 바람직한 화합물중 하기의 화합물이 특히 바람직하다:
본 발명 화합물은
a) 하기 일반식(IV)의 케톤과 하기 일반식(V)의 유기금속 화합물을 반응시키는 단계;
b) 보호된 그룹을 탈보호시켜 하기 일반식(VI)의 화합물을 제조하는 단계; 선택적으로
c1) 이렇게 수득된 일반식(VI)의 화합물을 하기 일반식(VII)의 반응물과 반응시켜 R7이 각각 C1-C7알콕시 또는 C1-C7아실옥시 그룹인 일반식(I)의 화합물을 제조하는 단계; 또는
c2) 단계 b)에서 수득된 일반식(VI)의 화합물을 산 또는 산 클로라이드의 존재하에 탈수시켜 일반식(I)의 화합물을 생성하는 단계;
선택적으로
d2) 단계 c2)에서 수득된 일반식(I)의 화합물을 퍼옥사이드와 반응시켜 R5및 R7이 함께그룹을 형성하는 일반식(I)의 화합물을 제조하는 단계;
선택적으로
e) 단계 b)에서 수득된 일반식(VI)의 화합물 또는 단계 c1), c2) 또는 d)에서 수득된 일반식(I)의 화합물을 산화제와 반응시켜 상응하는 N-옥사이드 화합물을 형성하는 단계; 및/또는
선택적으로
f) 단계 b)에서 수득된 일반식(VI)의 화합물 또는 단계 c1), c2) 또는 d)에서 수득된 일반식(I)의 화합물을 약학적으로 허용가능한 무기 또는 유기 산과 반응시켜 상응하는 염을 형성하는 단계를 포함하는 방법에 따라 제조할 수 있다:
상기 식에서,
X, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R8및 R9는 상기에서 정의한 바와 같고;
R5′, R8′ 및 R9′는 상기에서 정의한 바와 같은 각각 임의로 보호된 R5, R8및 R9그룹을 나타내고;
R6′는 일반식의 그룹[여기서, R10및 R11은 이들이 결합된 탄소 원자와 함께, 1 내지 2개의 질소 원자를 포함하고 하이드록실, 니트로, 시아노, C1-C7알킬 및 C1-C7알콕시중에서 선택된, 필요할 경우에는 임의로 보호된 1 내지 7개의 그룹으로 탄소 원자상에 임의로 치환된 3 내지 11원의 임의의 방향족, 모노- 또는 비사이클릭 질소-함유 헤테로사이클릭 그룹을 형성한다]이고;
RM은 금속원자를 나타내고;
R14는 C1-C7알킬 또는 C1-C7아실 그룹을 나타내고;
Y는 이탈 그룹을 나타낸다.
단계 a)의 반응에서, 상기한 바와 같은 일반식(IV)의 화합물은 일반식 LiR′6의 유기리튬 화합물(여기서, R′6은 상기에서 정의한 바와 같다)과 반응시키는 것이 바람직하다.
일반식 LiR′6(R′6은 상기에서 정의한 바와 같다)의 화합물은 공지 방법, 예컨대 -110℃ 내지 용매 또는 용매 혼합물의 환류 온도 범위에서 임의적으로 헥사메틸포스포아미드 또는 1,3-디메틸이미다졸리돈의 존재하에서 일반식 R′6Br(R′6은 상기에서 정의한 바와 같다)의 화합물을 예컨대 디에틸 에테르 또는 테트라하이드로퓨란과 같은 유기 용매중의 n-부틸리튬과 4 내지 24시간동안 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
일반식(IV) 또는 (V)의 화합물이 OH 그룹을 포함할 경우, OH 그룹은 예컨대 SiMe3또는 SiMe3tBu 그룹과 같은 공지의 하이드록실 작용 그룹의 보호 그룹에 의해 보호된다.
단계 a)의 반응은 -78 내지 -20℃의 온도에서 불활성 유기 용매, 특히 디에틸 에테르, THF 또는 헥산중에서 실시한 다음 묽은 산을 첨가하여 형성된 리튬 알콕사이드 착염으로부터 알콜을 유리시킴으로써 이루어진다.
단계 b)의 탈보호 반응은 수성 매질에서 산 처리를 하거나 또는 -20 내지 100℃, 바람직하게는 25℃ 온도에서 테트라히드로퓨란 중의 플루오라이드(에컨대 테트라부틸암모늄 플루오라이드)를 이용함으로써 이루어진다.
단계 c1)에서 이탈 그룹 Y는 할로겐 원자 또는 알킬- 또는 아릴설포닐옥시 그룹, 특히 메실옥시 또는 토실옥시 그룹이다.
아실 할라이드 또는 알킬 할라이드는 디메틸포름아미드와 같은 용매의 루이스 염기의 존재하에서 사용하는 것이 바람직하다.
단계 c2)에서 H2O의 제거를 위한 반응은 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌과 같은 유기 용매의 존재하에 산성 매질, 특히 파라-톨루엔-설폰산 또는 황산중에서 실시하는 것이 바람직하다.
또한 산은 클로로포름, 디클로로메탄 또는 디클로로에탄과 같은 용매중의 존재하에 메탄설폰산의 클로라이드와 같은 산 클로라이드를 포함한다.
이 반응은 용매의 환류 온도에서 실시하는 것이 바람직하다.
단계 d)의 반응은 과산화물, 특히 퍼아세트산, 퍼벤조산, 퍼프탈산 또는 3-클로로퍼벤조산과 같은 과산의 존재하에서 실시한다. 사용되는 과산화물의 양은 산화될 화합물에 따라 1 내지 4당량으로 다양하다. 사용된 용매는 특히 디클로로메탄, 클로로포름 또는 디클로로에탄과 같은 염소화 용매, 아세트산 또는 물이 바람직하다. 반응의 온도는 -20℃ 내지 용매의 환류 온도 범위가 바람직하다.
단계 e)의 반응은 디클로로메탄과 같은 용매중에서 산화제, 특히 상기한 바와 같은 과산(예컨대 3-클로로퍼벤조산)의 존재하에서 실시한다.
사용되는 케톤은 특히 하기의 화합물이다.
일반식(IV)의 케톤은 크실렌, 톨루엔 또는 벤젠과 같은 유기 용매와의 혼합물 형태로 또는 단독으로 인산의 존재하에 페녹시 부티르산의 환화 또는 CS2또는 니트로벤젠과 같은 용매중에서 대응 4-페녹시부타노산, 4-페닐티오부타노산 또는 5-페닐펜타노산의 클로라이드 또는 알루미늄 클로라이드로부터의 프리델-크라프트 반응에 의해 벤조옥세핀을 제조하는 방법(Guy Fontaine, Annalen der Chemie, 1968, Volume 3, No. 3, P 180)에 따라 하기 일반식(VIII)의 산을 환화시킴으로서 얻어질 수 있다;
상기 식에서, X, R1, R2, R3, R4, R5, R8및 R9는 상기에서 정의한 바와 같다.
특히, 디에크맨(Dieckmann) 축합 반응과 같은 다른 합성 경로를 이용할 수도 있다.
일반식(VIII)의 산은 식중 X가 0일 경우 레페의 방법(Reppe W., Annalen der Chemie, 596, p. 158-224, (1955))에 따라 하기 일반식(IX)의 화합물을 하기 일반식(X)의 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다:
상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R8및 R9는 상기에서 정의한 바와 같다.
이 반응은 NaOH의 존재하에 부탄올중에서 가열함으로써 이루어진다.
또한 일반식(VIII)의 산은 K2CO3의 존재하에 DMF와 같은 용매중에서 또는 K2CO3및 KI의 존재하에 아세톤중에서 일반식(IX)의 페놀을 하기 일반식(XI)의 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다:
상기 식에서, R1, R2, R3, R4및 R5는 상기에서 정의한 바와 같고, A는 할로겐 원자를 나타내고, B는 저급 알킬 또는 페닐 그룹이다.
X가 CHR를 나타낼때, 일반식(VIII)의 산은 문헌[Mathur K. C., ＆ Singh V. P., Proc. Natl. Acad. Sci. India, Sect A, 1981, 51(2), P. 177 ＆ 180]에 기술된 방법 또는 클라우스 미카엘 및 모어 피터(Klaus Michael ＆ Mohr Peter)의 방법에 따라,
a) 용매없이 또는 CS2또는 니트로벤젠과 같은 용매중에서 AlCl3의 존재하에 하기 일반식(XII)의 화합물을 하기 일반식(XIII) 또는 (XIV)의 화합물과 반응시켜 하기 일반식(XV)의 화합물을 생성하는 단계;
[상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R8및 R9는 상기에서 정의한 바와 같고, A는 할로겐 원자를 나타내고, B는 저급 알킬 또는 페닐 그룹을 나타낸다];
b) 단계 a)에서 수득된 일반식(XV)의 화합물을 NaOH, KOH, NaHCO3와 같은 염기성 매질, 예컨대 물/알콜 매질, 또는 산 매질에서 가수분해시켜 하기 일반식(XVI)의 화합물을 생성하는 단계;
[상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5, R8및 R9는 상기에서 정의한 바와 같다]; 및
c) 고온에서 과량의 하이드라진 및 강염기의 존재하에서, 예컨대 디에틸렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜중의 칼륨 하이드록사이드의 존재하에 볼프-키스너(Wolff-Kishner) 반응에 따라 일반식(XVI)의 화합물의 카보닐 작용 그룹을 환원시키는 단계에 의하여 제조될 수 있다.
일반식(VIII)의 산은 특히 하기의 화합물이다;
본 발명의 화합물은 칼륨 채널의 활성화 작용에 우수한 성질을 가지며 평활근 조직에 강력한 이완작용을 가진다. 결과적으로 이들 화합물은 순환계 질환 및 특히 천식 및 상도 호흡기 장애의 기관지 확장제로서 사용될 수 있다. 또한 이들 화합물은 고혈압의 치료에 효과가 있으며 위장관, 자궁 및 요도의 평활근조직의 수축 질환 및 실금 현상의 치료에 효과가 있다. 이들 화합물은 고혈압이외의 심장혈관 질환, 특히 심부전, 협심증, 대뇌 및 말초 혈관 질환 및 폐고혈압증의 치료에 효과가 있다. 또한 이들 화합물은 탈모증의 치료에도 활성을 가진다.
“칼륨 채널 활성화” 작용은 문헌[Allen, S. L., Br. J. Pharmac., 1986, 87, p. 117-127 및 89, p. 395-405]에 기술된 방법에 따라 기관지 평활근 세포로부터 루비듐-86의 방출 속도에 의해 측정하였다.
[생체외 기니아 피그 기관지에서 루비듐-86의 방출 속도]
체중 250 내지 600g의 수컷 기니아 피그를 기절시키고 경부를 잘라 채혈하였다. 기관지를 신속히 들어 내어 그 자리에서 깨끗이 세정하였다. 떼어낸 부분을 산소 개질된 크렙소-헨셀라이트(Krebs-Henseleit; M.K.H.) 용액에 고정시켜 방치하였다. 기관지 모두를 제거하였을 때 각각에는 평활근이 풍부하였다. 37℃에서 O2/CO2가스 기류 및 M.K.H. 용액을 함유하는 결정화 접시에 기관지를 넣었다. 근 스트립의 양쪽 면에 끝에서 1mm 위치에 2개의 길이 방향 갈자국을 새겼다. 그 다음 기관지를 M.K.H. 용액 30㎖를 함유하는 비이커에서 30분간 평형화한 다음 루비듐-86 방사활성 전하를 부가하였다. 조작동안 일정하고 지속적인 가스 흐름 속도를 유지하였다.
그 다음 비이커를 3시간동안 산소화된 M.K.H. 용액 25㎖ 및86Rb 125 마이크로큐리를 함유한 다른 비이커로 대체하였다. 기관지를 M.K.H. 용액 약 100㎖을 포함하는 비이커에서 3분간 연속적으로 2회 세척하였다.
기관지를 별도로 일련의 10㎖ 일회용 튜브에 주입하였다. 기관지를 침지시키기 30초전에 산소화된 M.K.H. 용액 4㎖을 튜브에 충전하였다. 그 다음 5분간 기관지를 침지시키고 10분간 5회 세정한 다음 3분간 유출시켰다. 제1그룹의 튜브를 사용하여 염기 유출을 평가하였다:이 튜브들은 순수한 DMSO 10㎕ 및 M.K.H. 용액 4㎖을 함유한다. 제2그룹의 튜브는 시료를 시험될 생성물 농도와 3분간 7회 접촉시킨다. 생성물은 순수한 DMSO 40.1mmol를 함유하는 모액 형태로 사용한 다음 동일한 용매로 희석하고 M.K.H. 용액 4㎖당 10㎕의 세트 양으로 주입하였다. 세렌코프 효과(Cerenkov effect)로 계수하였다.
염기 유출 속도를 25%로 증가시키는 생성물의 유효 농도(EC25%)를 측정하였다.
트레이서의 유출 속도는 고려한 시간에 총 트레이서의 양에 대하여 1분당 방출 백분률로서 표시하였다.
EC25%는 로그 농도 함수로서 염기 유출에 대한 생성물의 존재하의 최대 유출 상관관계로부터 얻어진 선형 회귀선으로 계산하였다.
본 발명의 대표적인 화합물로부터 얻어진 결과는 하기 표 1에 도시하였다.
[표 1]
기관지 확장 활성은 문헌[Konzett H. ＆ Rossler R., Arch. Exp. Pathol. Pharmak., 1940, 195, p.71-74; Duhault J. et al., Arzneim. Forsch./Drug. res., 1987, 37, p.1353-1362]에 기술된 방법에 따라 생체내에서 측정하였다.
[기관지 확장 활성의 측정]
체중 400 내지 500g의 두킨-히틀리(Dukin-Hartley) 기니아 피그를 콘제트 및 로슬러(Konzett ＆ Rossler)의 방법에 따라 준비하였다. 시험 동물에 우레탄(1.5g/kg)을 복강내 주사하여 마취시키고 인공 호흡(45사이클/분; 호흡 부피 10㎖/kg)을 위해 기관지 절제술을 실시하였다.
시험 동물에 호흡 펌프를 연결하고 기니아 피그의 체중 100g당 1㎖ 부피로 수송되도록 조정하였다. 압력 센서를 통하여 기록 장치에 연결하였다.
정맥내 주사를 위하여 경부에 카테르를 설치하였다.
갈라민 및 프로판올롤을 정맥 주사하였다. 30분간 폐압을 안정화시킨 후 재생성이 달성될 때까지 매 10분마다 히스타민을 정맥 주사하였다. 이 시점에서 시험 생성물을 최후 경련 10분후에 주사하였다. 생성물 주사 5 및 15분후 히스타민을 시험하고 50% 억제를 위한 유효 투여량을 계산하였다.
본 발명의 대표적인 화합물로 얻어진 결과를 하기 표 2에 도시하였다.
[표 2]
본 발명의 화합물은 사람 및 동물, 특히 포유동물, 특히 개, 기니아 피그, 토끼, 래트 및 마우스에 활성을 가진다.
본 발명의 화합물은 비-독성이다.
본 발명의 다른 목적은 약학적으로 허용가능한 비히클과 결합된 상기에서 정의된 바와 같은 본 발명의 화합물을 활성 성분으로 포함하는 약학 조성물이다.
이들 약학 조성물은 경구, 정맥내, 동맥내, 피부 또는 장내 투여 또는 에어로졸 형태로 사용된다. 더욱이 이들 새로운 생성물은 투여 형태에 무관하게 지속적인 작용을 나타낸다.
일반식(I)의 생성물은 예컨대 정제를 형성하기에 적합하고 리포좀, 미세캡슐 또는 나노캡슐 형태 또는 피복 정제, 젤라틴 캡슐, 용액, 주사액, 좌약, 에어로졸 또는 크림의 형태에 부가적으로 제공될 수 있는, 부형제, 향미제 및 염료와 약학적 형태로 결합될 수 있다. 사용되는 부형제는 예컨대 미세결정 셀룰로즈, 락토즈, 폴리비돈, 전분 나트륨 글리콜레이트, 활석 또는 스테아르산 마그네슘 등을 들 수 있다. 리포좀 또는 미세캡슐 또는 제형을 위한 부형제는 폴리(알킬 시아노-아크릴레이트) 또는 인지질이다.
정제의 피복은 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈, 다양한 아크릴계 중합체, 프로필렌 글리콜 및 이산화 티탄 등과 같은 첨가제로 실시할 수 있다.
경구 투여용 제제는 당 또는 아스파탐과 같은 인공 향미제 및 감미제를 포함할 수 있다.
주사가능한 용액제는 주사제에 요구되는 안정화제, 염화나트륨, 만니톨 및 소르비톨과 같은 가용화제 및/또는 완충제를 포함하는 물로 보충될 수 있다.
좌약용 제제는 반-합성 글리세라이드와 같은 부형제를 사용할 수 있다.
크림용 제제는 특히 비이온성 계면-활성제를 첨가함으로써 제조할 수 있다.
에어로졸 투여 제제는 CFC-11 및 -12와 같은 담체 가스 또는 기타 다른 치환된 담체 가스중에서 소르비탄 트리올레이트와 같은 계면 활성제와 결합된 미세 활성소로부터 제조될 수 있다.
또한 본 발명의 화합물은 예컨대 이뇨제, 베타-차단제, PAF-아세테르 길항제, TXA2길항제, 전환 효소 억제제, 베타-아드레날린성 억제제 및 부정맥 방지제와 같은 다른 치료용 물질과 결합하여 사용될 수 있다.
일회 또는 수차례 투여될 활성소의 일일 투여량은 0.0001 내지 100mg/kg 체중, 바람직하게는 0.001 내지 1mg/kg이다. 그러나 이 범위는 필요에 따라 초과될 수 있다.
본 발명에 따른 정제 및 젤라틴 캡슐의 제형 예는 하기에 주어져 있다.
이하 비-한정적인 실시예를 통하여 본 발명을 예시하고자 한다.
양성자 핵자기 공명(1H NMR) 자료에서 다음과 같은 약어를 사용하였다:
ppm, 백만분의 일; s, 단일선; d, 이중선; t, 삼중선; q, 사중선; b, 넓음; J, 헤르쯔로 표시된 커플링; dd, 이중 이중선.
7-브로모-3,3-디메틸-5-(2-피리딜)-2,3,4,5-테트라하이드로-1-벤조옥세핀-5-올; C17H18BrNO2, MM=348.239.
[구조식 1]
헥산(93㎖, 0.15mol)중의 n-부틸리튬(1.6mol/ℓ) 및 무수 디에틸 에테르(200㎖) 용액을 무수 질소 기류하에서 -78℃까지 냉각하였다. 디에틸 에테르(100㎖)중의 2-브로모피리딘(14.3㎖, 0.15mol)의 용액을 1시간에 걸쳐서 첨가한 다음 혼합물을 -78℃에서 30분간 더 교반하였다.
무수 벤젠(150㎖)중의 7-브로모-3,3-디메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1-벤조옥세핀-5-온(13.5g, 0.05mol) 용액을 -78℃에서 1시간에 걸쳐서 첨가하였다. -78℃에서 1시간 30분, -15℃에서 1시간 계속해서 교반하였다. 그 다음 빙냉수(100㎖)를 적가 깔때기를 통하여 첨가하고 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기층을 물로 세척하고 무수 황산 나트륨상에서 건조시켰다. 용액을 감압하에 농축하였다(갈색 오일).
동일한 공정에 따라 하기 화합물을 제조하였다.
7-브로모-3,3-디메틸-5-(2-피리딜)-2,3,4,5-테트라하이드로-1-벤조옥세핀-5-올; C17H18ClNO2, MM=307.788.
[구조식 2]
7-플루오로-3,3-디메틸-5-(2-피리딜)-2,3,4,5-테트라하이드로-1-벤조옥세핀-5-올; C17H18FNO2, MM=287.333.
[구조식 3]
3,3-디메틸-5-(2-피리딜)-2,3,4,5-테트라하이드로-1-벤조옥세핀-5-올; C17H19NO2, MM=269.343.
[구조식 4]
3,3-트리메틸-5-(2-피리딜)-2,3,4,5-테트라하이드로-1-벤조옥세핀-5-올; C18H21NO2, MM=283.369.
[구조식 5]
7-에틸-3,3-디메틸-5-(2-피리딜)-2,3,4,5-테트라하이드로-1-벤조옥세핀-5-올; C19H23NO2, MM=297.396.
[구조식 6]
7-이소프로필-3,3-디메틸-5-(2-피리딜)-2,3,4,5-테트라하이드로-1-벤조옥세핀-5-올; C20H25NO2, MM=311.423.
[구조식 7]
3,3-디메틸-7-(1-메틸프로필)-5-(2-피리딜)-2,3,4,5-테트라하이드로-1-벤조옥세핀-5-올; C21H27NO2, MM=325.450.
[구조식 8]
7-메톡시-3,3-디메틸-5-(2-피리딜)-2,3,4,5-테트라하이드로-1-벤조옥세핀-5-올; C18H21NO3, MM=299.369.
[구조식 9]
3,3-디메틸-5-(2-피리딜)-7-트리플루오로메톡시-2,3,4,5-테트라하이드로-1-벤조옥세핀-5-올; C18H18F3NO3, MM=353.340.
[구조식 10]
3,3-디메틸-7-메틸티오-5-(2-피리딜)-2,3,4,5-테트라하이드로-1-벤조옥세핀-5-올; C18H21NO2S, MM=315.435.
[구조식 11]
3,3-디메틸-7-페닐-5-(2-피리딜)-2,3,4,5-테트라하이드로-1-벤조옥세핀-5-올; C23H23NO2, MM=345.440.
[구조식 12]
8-브로모-3,3-디메틸-5-(2-피리딜)-2,3,4,5-테트라하이드로-1-벤조옥세핀-5-올; C17H18BrNO2, MM=348.239.
[구조식 13]
6,8-디클로로-3,3-디메틸-5-(2-피리딜)-2,3,4,5-테트라하이드로-1-벤조옥세핀-5-올; C17H17Cl2NO2, MM=338.233.
[구조식 14]
7,8-디클로로-3,3-디메틸-5-(2-피리딜)-2,3,4,5-테트라하이드로-1-벤조옥세핀-5-올; C17H17Cl2NO2, MM=338.233.
[구조식 15]
7,9-디클로로-3,3-디메틸-5-(2-피리딜)-2,3,4,5-테트라하이드로-1-벤조옥세핀-5-올; C17H17Cl2NO2, MM=338.233.
[구조식 16]
8,9-디클로로-3,3-디메틸-5-(2-피리딜)-2,3,4,5-테트라하이드로-1-벤조옥세핀-5-올; C17H17Cl2NO2, MM=338.233.
[구조식 17]
7,8-디플루오로-3,3-디메틸-5-(2-피리딜)-2,3,4,5-테트라하이드로-1-벤조옥세핀-5-올; C17H17F2NO2, MM=305.324.
[구조식 18]
8-클로로-7-플루오로-3,3-디메틸-5-(2-피리딜)-2,3,4,5-테트라하이드로-1-벤조옥세핀-5-올; C17H17ClFNO2, MM=321.778.
[구조식 19]
9-에틸-7-플루오로-3,3-디메틸-5-(2-피리딜)-2,3,4,5-테트라하이드로-1-벤조옥세핀-5-올; C19H22FNO2, MM=315.387.
[구조식 20]
7,8-디메톡시-3,3-디메틸-5-(2-피리딜)-2,3,4,5-테트라하이드로-1-벤조옥세핀-5-올; C19H23NO4, MM=329.395.
[구조식 21]
7-브로모-3,3,8-트리메틸-5-(2-피리딜)-2,3,4,5-테트라하이드로-1-벤조옥세핀-5-올; C18H20BrNO2, MM=362.266.
[구조식 22]
8-브로모-3,3,7-트리메틸-5-(2-피리딜)-2,3,4,5-테트라하이드로-1-벤조옥세핀-5-올; C18H20BrNO2, MM=362.266.
[구조식 23]
3,3-디메틸-5-(2-피리딜)-2,3,4,5,7,8,9,10-옥타하이드로-1-나프트[2,3-b]옥세핀-5-올; C21H25NO2, MM=323.434.
[구조식 24]
3,3-디메틸-5-(2-피리딜)-7-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1-벤조옥세핀-5-올; C18H18F3NO2, MM=337.341.
[구조식 25]
3,3-디메틸-5-(2-피리딜)-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1-벤조옥세핀-5-올; C18H18F3NO3, MM=337.341.
[구조식 26]
디메틸-5-(2-피리딜)-7-펜타플루오로에틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1-벤조옥세핀-5-올; C19H18F5NO2, MM=387.349.
[구조식 27]
8-브로모-3,3-디메틸-1-(2-피리딜)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[f)사이클로헵텐-1-올; C18H20BrNO, MM=346,266.
[구조식 28]
7-브로모-3,3-디메틸-5-(3-피리딜)-2,3,4,5-테트라하이드로-1-벤조옥세핀-5-올; C17H18BrNO2, MM=348.234.
[구조식 29]
2-브로모피리딘 대신에 3-브로모피리딘을 사용하여 상기 공정에 따라 제조하였다.
7,8-디클로로-3,3-디메틸-5-(3-피리딜)-2,3,4,5-테트라하이드로-1-벤조옥세핀-5-올; C17H17Cl2NO2, MM=338.233.
[구조식 30]
[실시예 2]
7-브로모-5-메톡시-3,3-디메틸-5-(2-피리딜)-1-벤조옥세핀; C18H20BrNO2; MM=362.265.
[구조식 31]
무수 DMF(50㎖)중의 7-브로모-3,3-디메틸-5-(2-피리딜)-1-벤조옥세핀-5-올
(5g, 0.014mol) 용액을 무수 DMF(25㎖)중의 수소화 나트륨(오일중에 현탁된 50%, 0.8g, 0.0168mol) 현탁액에 적가하고 온도를 88℃까지 가온하고 1시간동안 계속해서 교반하고 반응 혼합물을 80℃에서 유지하였다. 그 다음 무수 DMF(10㎖)중의 요오드화 메틸(1.9g, 0.014mol) 용액을 25℃에서 적가하였다.
전체 혼합물을 25℃에서 16시간 교반한 다음 빙수 600㎖로 가수분해하였다. 얻어진 페이스트를 디클로로메탄(250㎖)에 용해하였다. 유기층을 물로 세척하고 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고 감압하에 농축하였다.
[실시예 3]
7-브로모-3,3-디메틸-5-(2-피리딜)-2,3,4,5-테트라하이드로-1-벤조옥세핀-5-일 아세테이트; C19H20BrNO3, MM=390.276
[구조식 32]
무수 DMF(50㎖)중의 7-브로모-3,3-디메틸-5-(2-피리딜)-1-벤조옥세핀-5-올
(5g, 0.014mol) 용액을 무수 DMF(25㎖)중의 수소화 나트륨(오일에 용해된 50%, 0.8g, 0.0168mol) 현탁액에 60℃에서 적가하였다.
60℃에서 1시간 현탁액을 교반한 다음 냉각하였다. 염화 아세틸(1g, 0.014mol)을 25℃에서 적가하고 25℃에서 16시간 계속해서 교반하였다. 그 다음 전체 혼합물을 빙수 600㎖에 가수분해하였다. 얻어진 베이지색 페이스트를 디클로로메탄 200㎖에 용해하였다. 유기층을 물로 세척하고 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고 감압하에 농축하였다. 얻어진 오일을 실리카겔 및 디클로로메탄/메탄올:98/2로 크로마토그래피하여 정제하였다.
[실시예 4]
7-브로모-3,3-디메틸-5-(2-피리딜 N-옥사이드)-2,3,4,5-테트라하이드로-1-벤조옥세핀-5-올; C17H18NO3, MM=364.238
[구조식 33]
디클로로메탄(50㎖)중의 7-브로모-3,3-디메틸-5-(2-피리딜)-2,3,4,5-테트라하이드로-1-벤조옥세핀-5-올(3.5g, 0.01mol) 및 3-클로로퍼벤조산(2.8g, 0.016mol) 용액을 25℃에서 16시간 교반하였다.
형성된 침전물을 여과하였다. 여액을 5% 중아황산 나트륨용액으로 세척한 다음 5% 중탄산 나트륨 용액 및 물로 세척하였다. 유기층을 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고 감압하에 농축하였다(점성이 있는 황색 오일). 생성물을 헥산으로부터 재결정화하였다(2.6g).
상기 공정을 이용하여 하기 화합물을 제조하였다:
7-클로로-3,3-디메틸-5-(2-피리딜 N-옥사이드)-2,3,4,5-테트라하이드로-1-벤조옥세핀-5-올; C17H18ClNO3, MM=319.787
[구조식 34]
7-플루오로-3,3-디메틸-5-(2-피리딜 N-옥사이드)-2,3,4,5-테트라하이드로-1-벤조옥세핀-5-올; C17H18FNO3, MM=303.332
[구조식 35]
3,3-디메틸-5-(2-피리딜 N-옥사이드)-2,3,4,5-테트라하이드로-1-벤조옥세핀-5-올; C17H19NO3, MM=285.342
[구조식 36]
7-에틸-3,3-디메틸-5-(2-피리딜 N-옥사이드)-2,3,4,5-테트라하이드로-1-벤조옥세핀-5-올; C19H23NO3, MM=313.396
[구조식 37]
3,3-디메틸-7-(1-메틸프로필)-5-(2-피리딜 N-옥사이드)-2,3,4,5-테트라하이드로-1-벤조옥세핀-5-올; C21H27NO3, MM=341.449
[구조식 38]
7-메톡시-3,3-디메틸-5-(2-피리딜 N-옥사이드)-2,3,4,5-테트라하이드로-1-벤조옥세핀-5-올; C18H21NO4, MM=315.368
[구조식 39]
3,3-디메틸-5-(2-피리딜 N-옥사이드)-7-트리플루오로메톡시-2,3,4,5-테트라하이드로-1-벤조옥세핀-5-올; C18H18F3NO4, MM=370.348
[구조식 40]
3,3-디메틸-7-페닐-5-(2-피리딜 N-옥사이드)-2,3,4,5-테트라하이드로-1-벤조옥세핀-5-올; C23H23NO3, MM=361.440
[구조식 41]
7-브로모-3,3-디메틸-5-(2-피리딜 N-옥사이드)-2,3,4,5-테트라하이드로-1-벤조옥세핀-5-올; C17H18BrNO3, MM=364.238
[구조식 42]
6,8-디클로로-3,3-디메틸-5-(2-피리딜 N-옥사이드)-2,3,4,5-테트라하이드로-1-벤조옥세핀-5-올; C17H17Cl2NO3, MM=354.232
[구조식 43]
7,8-디클로로-3,3-디메틸-5-(2-피리딜 N-옥사이드)-2,3,4,5-테트라하이드로-1-벤조옥세핀-5-올; C17H17Cl2NO3, MM=354.232
[구조식 44]
7,9-디클로로-3,3-디메틸-5-(2-피리딜 N-옥사이드)-2,3,4,5-테트라하이드로-1-벤조옥세핀-5-올; C17H17Cl2NO3, MM=354.232
[구조식 45]
8-클로로-7-플루오로-3,3-디메틸-5-(2-피리딜 N-옥사이드)-2,3,4,5-테트라하이드로-1-벤조옥세핀-5-올; C17H17ClFNO3, MM=337.777
[구조식 46]
7,8-디메톡시-3,3-디메틸-5-(2-피리딜 N-옥사이드)-2,3,4,5-테트라하이드로-1-벤조옥세핀-5-올; C19H23NO5, MM=345.397
[구조식 47]
3,3-디메틸-5-(2-피리딜 N-옥사이드)-7-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1-벤조옥세핀-5-올; C18H18F3NO3, MM=353.340
[구조식 48]
3,3-디메틸-5-(2-피리딜 N-옥사이드)-8-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1-벤조옥세핀-5-올; C18H18F3NO3, MM=353.340
[구조식 49]
7-브로모-5-메톡시-3,3-디메틸-5-(2-피리딜 N-옥사이드)-2,3,4,5-테트라하이드로-1-벤조옥세핀; C18H20BrNO3, MM=378.265
[구조식 50]
[실시예 5]
7-브로모-3,3-디메틸-5-(2-피리딜 N-옥사이드)-2,3,4,5-테트라하이드로-1-벤조옥세핀-5-일 아세테이트; C19H20BrNO4, MM=406.275
[구조식 51]
7-브로모-4,5-에폭시-3,3-디메틸-5-(2-피리딜 N-옥사이드)-2,3-디하이드로-1-벤조옥세핀; C17H16BrNO3, MM=362.222
[구조식 52]
7-브로모-3,3-디메틸-5-(3-피리딜 N-옥사이드)-2,3,4,5-테트라하이드로-1-벤조옥세핀-5-올; C17H18BrNO3, MM=364.233
[구조식 53]
7,8-디클로로-3,3-디메틸-5-(3-피리딜 N-옥사이드)-2,3,4,5-테트라하이드로-1-벤조옥세핀-5-올; C17H17Cl2NO3, MM=354.232
[구조식 54]
[실시예 6]
7-브로모-3,3-디메틸-5-(2-피리딜 N-옥사이드)-2,3-디하이드로-벤조옥세핀; C17H16BrNO, MM=330.224
[구조식 55]
벤진(170㎖)중의 7-브로모-3,3-디메틸-5-(2-피리딜)-2,3,4,5-테트라하이드
로-1-벤조옥세핀-5-올(13.9g, 0.04mol) 및 진한 황산(시판 용액 3.3㎖)의 용액을 3시간동안 가열하면서 물을 제거하였다.
25℃에서 용액을 1% 수산화 나트륨 용액으로 세척한 다음 물로 세척하였다. 유기층을 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고 감압하에 농축시켰다.
동일한 공정에 따라 하기 화합물을 제조하였다.
7-클로로-3,3-디메틸-5-(2-피리딜)-2,3-디하이드로-1-벤조옥세핀; C17H16Cl
NO, MM=285.773
[구조식 56]
7-플루오로-3,3-디메틸-5-(2-피리딜)-2,3-디하이드로-1-벤조옥세핀; C17H16FNO, MM=269.318
[구조식 57]
3,3-디메틸-5-(2-피리딜)-2,3-디하이드로-1-벤조옥세핀; C17H17NO, MM=251.327
[구조식 58]
3,3,7-트리메틸-5-(2-피리딜)-2,3-디하이드로-1-벤조옥세핀-5-일; C18H19NO, MM=265.354
[구조식 59]
7-에틸-3,3-디메틸-5-(2-피리딜)-2,3-디하이드로-1-벤조옥세핀; C19H21NO, MM=279.381
[구조식 60]
7-이소프로필-3,3-디메틸-5-(2-피리딜)-2,3-디하이드로-1-벤조옥세핀; C20H23NO, MM=293.408
[구조식 61]
3,3-디메틸-7-(1-메틸프로필)-5-(2-피리딜)-2,3-디하이드로-1-벤조옥세핀; C21H25NO, MM=307.435
[구조식 62]
7-메톡시-3,3-디메틸-5-(2-피리딜)-2,3-디하이드로-1-벤조옥세핀; C18H19NO2, MM=281.353
[구조식 63]
3,3-디메틸-5-(2-피리딜)-7-트리플루오로메톡시-2,3-디하이드로-1-벤조옥세핀; C18H16F3NO2, MM=335.325
[구조식 64]
3,3-디메틸-7-메틸티오-5-(2-피리딜)-2,3-디하이드로-1-벤조옥세핀; C18H19NOS, MM=297.420
[구조식 65]
3,3-디메틸-7-페닐-5-(2-피리딜)-2,3-디하이드로-1-벤조옥세핀; C23H21NO, MM=327.425
[구조식 66]
8-브로모-3,3-디메틸-5-(2-피리딜)-2,3-디하이드로-1-벤조옥세핀; C17H16BrNO, MM=330.224
[구조식 67]
7-시아노-3,3-디메틸-5-(2-피리딜)-2,3-디하이드로-1-벤조옥세핀; C28H16N2O, MM=276.337
[구조식 68]
8-시아노-3,3-디메틸-5-(2-피리딜)-2,3-디하이드로-1-벤조옥세핀; C18H16N2O, MM=276.337
[구조식 69]
3,3-디메틸-5-(2-피리딜)-7-트리플루오로메틸-2,3-디하이드로-1-벤조옥세핀; C18H16F3NO3, MM=319.326
[구조식 70]
3,3-디메틸-5-(2-피리딜)-8-트리플루오로메틸-2,3-디하이드로-1-벤조옥세핀; C18H16F3NO, MM=319.326
[구조식 71]
3,3-디메틸-5-(2-피리딜)-7-펜타플루오로에틸-2,3-디하이드로-1-벤조옥세핀; C19H16F5NO, MM=369.334
[구조식 72]
6,8-디클로로-3,3-디메틸-5-(2-피리딜)-2,3-디하이드로-1-벤조옥세핀; C17H15Cl2NO, MM=320.218
[구조식 73]
7,8-디클로로-3,3-디메틸-5-(2-피리딜)-2,3-디하이드로-1-벤조옥세핀; C17H15Cl2NO, MM=320.218
[구조식 74]
7,9-디클로로-3,3-디메틸-5-(2-피리딜)-2,3-디하이드로-1-벤조옥세핀; C17H15Cl2NO, MM=320.218
[구조식 75]
8,9-디클로로-3,3-디메틸-5-(2-피리딜)-2,3-디하이드로-1-벤조옥세핀;
C17H15ClNO, MM=320.218
[구조식 76]
7,8-디플루오로-3,3-디메틸-5-(2-피리딜)-2,3-디하이드로-1-벤조옥세핀; C17H15F2NO, MM=287.308
[구조식 77]
8-클로로-7-플루오로-3,3-디메틸-5-(2-피리딜)-2,3-디하이드로-1-벤조옥세핀; C17H15ClFNO, MM=303.763
[구조식 78]
9-에틸-7-플루오로-3,3-디메틸-5-(2-피리딜)-2,3-디하이드로-1-벤조옥세핀; C19H20FNO, MM=297.372
[구조식 79]
7,8-디메톡시-3,3-디메틸-5-(2-피리딜)-2,3-디하이드로-1-벤조옥세핀; C19H21NO3, MM=311.380
[구조식 80]
7-시아노-3,3,8-트리메틸-5-(2-피리딜)-2,3-디하이드로-1-벤조옥세핀; C19H18N2O, MM=290.364
[구조식 81]
8-시아노-3,3,7-트리메틸-5-(2-피리딜)-2,3-디하이드로-1-벤조옥세핀; C19H18N2O, MM=290.364
[구조식 82]
3,3-디메틸-5-(2-피리딜)-2,3,7,8,9,10-헥사하이드로-1-나프트[2,3-b]옥세핀; C21H23NO, MM=305.419
[구조식 83]
8-시아노-3,3-디메틸-1-(2-피리딜)-4,5-디하이드로-3H-벤조[f]사이클로헵텐; C19H18N2, MM=274.365
[구조식 84]
7-브로모-3,3-디메틸-5-(3-피리딜)-2,3-디하이드로-1-벤조옥세핀; C17H16BrNO, MM=330.224
[구조식 85]
7-시아노-3,3-디메틸-5-(3-피리딜)-2,3-디하이드로-1-벤조옥세핀; C18H16N2O, MM=276.237
[구조식 86]
7,8-디클로로-3,3-디메틸-5-(3-피리딜)-2,3-디하이드로-1-벤조옥세핀; C17H15Cl2NO, MM=320.218
[구조식 87]
7-에틸-3,3-디메틸-5-(2-피리딜)-2,3,4,5-테트라하이드로-1-벤조옥세핀; C19H23NO, MM=281.386
[구조식 88]
96% 에탄올(95㎖)중의 7-에틸-3,3-디메틸-5-(2-피리딜)-2,3-디하이드로-1-벤조옥세핀(75g, 0.26mol) 용액을 125㎖ 오토클레이브에 넣었다. 50% 수분을 함유하는 팔라듐을 첨가하였다(목탄상의 10% 0.3g).
수소를 감압하에 주입하였다:180바르. 전체 혼합물을 80℃에서 4시간동안 교반하였다.
현탁액을 여과하고 감압하에 농축하였다.
[실시예 8]
3,3-디메틸-7-니트로-5-(4-니트로-2-피리딜)-2,3-디하이드로-1-벤조옥세핀; C17H15N3O5, MM=341.323
[구조식 89]
3,3-디메틸-5-(2-피리딜)-1-벤조옥세핀-5-올(5g, 0.018mol) 및 시판용 진한 황산 용액(32㎖)의 혼합물을 0℃까지 냉각하였다. 질산 나트륨(1.8g, 0.02mol)을 0℃에서 2시간에 걸쳐 교반하면서 조금씩 첨가하였다. 그 다음 반응 혼합물을 얼음-냉각수(100㎖)에 넣고 디클로로메탄으로 추출하였다.
유기층을 물로 세척하고 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고 감압하에 농축하였다.
실시예 4에 기술된 공정을 이용하여, 하기 화합물을 제조하였다.
7-브르모-3,3-디메틸-5-(2-피리딜 N-옥사이드)-2,3-디하이드로-1-벤조옥세핀; C17H16BrNO2, MM=346.223.
[구조식 90]
7-클로로-3,3-디메틸-5-(2-피리딜 N-옥사이드)-2,3-디하이드로-1-벤조옥세핀; C17H16ClNO2, MM=301.772
[구조식 91]
7-플루오로-3,3-디메틸-5-(2-피리딜 N-옥사이드)-2,3-디하이드로-1-벤조옥세핀; C17H16FNO2, MM=268.318
[구조식 92]
3,3-디메틸-5-(2-피리딜 N-옥사이드)-2,3-디하이드로-1-벤조옥세핀; C17H17
NO2, MM=265.327
[구조식 93]
3,3,7-트리메틸-5-(2-피리딜 N-옥사이드)-2,3-디하이드로-1-벤조옥세핀; C18H19NO2, MM=281.354
[구조식 94]
7-에틸-3,3-디메틸-5-(2-피리딜 N-옥사이드)-2,3-디하이드로-1-벤조옥세핀; C19H21NO2, MM=295.369
[구조식 95]
7-이소프로필-3,3-디메틸-5-(2-피리딜 N-옥사이드)-2,3-디하이드로-1-벤조옥세핀; C20H23NO2, MM=309.407.
[구조식 96]
3,3-디메틸-7-(1-메틸프로필)-5-(2-피리딜 N-옥사이드)-2,3-디하이드로-1-벤조옥세핀; C21H25NO2, MM=323.434
[구조식 97]
7-메톡시-3,3-디메틸-5-(2-피리딜 N-옥사이드)-2,3-디하이드로-1-벤조옥세핀; C18H19NO2, MM=297.353
[구조식 98]
3,3-디메틸-5-(2-피리딜 N-옥사이드)-7-트리플루오로메톡시-2,3-디하이드로-1-벤조옥세핀; C18H16F3NO3, MM=351.325
[구조식 99]
3,3-디메틸-5-(2-피리딜 N-옥사이드)-7-트리플루오로메틸-2,3-디하이드로-1-벤조옥세핀; C19H16F3NO2, MM=335.325
[구조식 100]
3,3-디메틸-7-메틸설포닐-5-(2-피리딜 N-옥사이드)-2,3-디하이드로-1-벤조옥세핀; C18H19NO4S, MM=345.418
[구조식 101]
3,3-디메틸-7-페닐-5-(2-피리딜 N-옥사이드)-2,3-디하이드로-1-벤조옥세핀; C23H21NO2, MM=343.424
[구조식 102]
8-브로모-3,3-디메틸-5-(2-피리딜 N-옥사이드)-2,3-디하이드로-1-벤조옥세핀; C17H16BrNO2, MM=346.223.
[구조식 103]
7-시아노-3,3-디메틸-5-(2-피리딜 N-옥사이드)-2,3-디하이드로-1-벤조옥세핀; C18H16N2O, MM=292.337
[구조식 104]
8-시아노-3,3-디메틸-5-(2-피리딜 N-옥사이드)-2,3-디하이드로-1-벤조옥세핀; C18H16N2O2, MM=292.337
[구조식 105]
3,3-디메틸-5-(2-피리딜 N-옥사이드)-8-트리플루오로메틸-2,3-디하이드로-1-벤조옥세핀; C19H16F3NO2, MM=335.325
[구조식 106]
3,3-디메틸-5-(2-피리딜 N-옥사이드)-7-펜타플루오로에틸-2,3-디하이드로-1-벤조옥세핀; C19H16F5NO2, MM=385.333
[구조식 107]
3,3-디메틸-7-니트로-5-(4-니트로-2-피리딜 N-옥사이드)-2,3-디하이드로-1-벤조옥세핀; C17H15N3O6, MM=357.322
[구조식 108]
8-시아노-3,3-디메틸-1-(2-피리딜 N-옥사이드)-4,5-디하이드로-3H-벤조[f]사이클로헵텐; C19H18N2O, MM=290.364
[구조식 109]
6,8-디클로로-3,3-디메틸-5-(2-피리딜 N-옥사이드)-2,3-디하이드로-1-벤조옥세핀; C17H15Cl2NO2, MM=336.217
[구조식 110]
7,8-디클로로-2,3-디메틸-5-(2-피리딜 N-옥사이드)-2,3-디하이드로-1-벤조옥세핀; C17H15Cl2NO2, MM=336.217
[구조식 111]
7,9-디클로로-3,3-디메틸-5-(2-피리딜 N-옥사이드)-2,3-디하이드로-1-벤조옥세핀; C17H15Cl2NO2, MM=336.217
[구조식 112]
8,9-디클로로-3,3-디메틸-5-(2-피리딜 N-옥사이드)-2,3-디하이드로-1-벤조옥세핀; C17H15Cl2NO2, MM=336.217
[구조식 113]
7,8-디플로오로-3,3-디메틸-5-(2-피리딜 N-옥사이드)-2,3-디하이드로-1-벤조옥세핀; C17H15F2NO2, MM=303.308
[구조식 114]
8-클로로-7-플루오로-3,3-디메틸-5-(2-피리딜 N-옥사이드)-2,3-디하이드로-1-벤조옥세핀; C17H15ClFNO2, MM=319.762
[구조식 115]
9-에틸-7-플루오로-3,3-디메틸-5-(2-피리딜 N-옥사이드)-2,3-디하이드로-1-벤조옥세핀; C19H20NFO2, MM=313.371
[구조식 116]
7,8-디메톡시-3,3-디메틸-5-(2-피리딜 N-옥사이드)-2,3-디하이드로-1-벤조옥세핀; C19H21NO4, MM=327.379
[구조식 117]
7-시아노-3,3,8-트리메틸-5-(2-피리딜 N-옥사이드)-2,3-디하이드로-1-벤조옥세핀; C19H18N2O2, MM=306.363
[구조식 118]
8-시아노-3,3,7-트리메틸-5-(2-피리딜 N-옥사이드)-2,3-디하이드로-1-벤조옥세핀; C19H18N2O2, MM=306.363
[구조식 119]
3,3-디메틸-5-(2-피리딜 N-옥사이드)-2,3,7,8,9,10-헥사하이드로-1-나프트
[2,3-b]옥세핀; C21H23NO2, MM=321.418
[구조식 120]
7-에틸-3,3-디메틸-5-(2-피리딜 N-옥사이드)-2,3,4,5-테트라하이드로-1-벤조옥세핀; C19H23NO2, MM=297.385
[구조식 121]
7-브로모-3,3-디메틸-5-(3-피리딜 N-옥사이드)-2,3-디하이드로-1-벤조옥세핀; C17H16BrNO2, MM=346.223
[구조식 122]
7-시아노-3,3-디메틸-5-(3-피리딜 N-옥사이드)-2,3-디하이드로-1-벤조옥세핀; C18H16N2O2, MM=292.337
[구조식 123]
7,8-디클로로-3,3-디메틸-5-(3-피리딜 N-옥사이드)-2,3-디하이드로-1-벤조옥세핀; C17H15Cl2NO2, MM=236.217
[구조식 124]
3,3-디메틸-5-(2-피리딜 N-옥사이드)-2,3-디하이드로-1-벤조옥세핀-7-카복스아미드; C18H18N2O3, MM=310.352
[구조식 125]
3,3-7-페닐설포닐-5-(2-피리딜 N-옥사이드)-2,3-디하이드로-1-벤조옥세핀; C23H21NO4S, MM=407.490
[구조식 126]
7-클로로-8-에틸-3,3-디메틸-5-(2-피리딜 N-옥사이드)-2,3-디하이드로-1-벤조옥세핀; C19H20ClNO2, MM=329.829
[구조식 127]
8-브로모-3,3-디메틸-1-(2-피리딜 N-옥사이드)-3H-벤조[f]-사이클로헵타-1,4-디엔; C18H16BrNO, MM=342.235
[구조식 128]
3,3-디메틸-7-(2-메틸프로필)-5-(2-피리딜-N-옥사이드)-2,3-디하이드로-1-벤조옥세핀; C21H25NO2, MM=323.434
[구조식 130]
7-클로로-3,3,8-트리메틸-5-(2-N-피리딜-N-옥사이드)-2,3-디하이드로-1-벤조옥세핀; C18H18ClNO2, MM=315.803
[구조식 131]
7-브로모-8-클로로-3,3-디메틸-5-(2-피리딜-N-옥사이드)-2,3-디하이드로-1-벤조옥세핀; C17H15BrClNO2, MM=380.672
[구조식 132]
8-클로로-7-시아노-3,3-디메틸-5-(2-피리딜-N-옥사이드)-2,3-디하이드로-1-벤조옥세핀; C18H15ClN2O2, MM=326.786
[구조식 133]
8-클로로-3,3-디메틸-5-(2-피리딜 N-옥사이드)-7-트리플루오로메틸-2,3-디하이드로-1-벤조옥세핀; C18H15ClFNO2, MM=369.774
[구조식 134]
8-브로모-3,3-디메틸-1-(2-피리딜 N-옥사이드)-4,5-디하이드로-3H-벤조[f]-사이클로헵트-1-엔; C18H18BrNO, MM=344.250
[구조식 135]
3,3-디메틸-8-페닐설포닐-1-(2-피리딜 N-옥사이드)-4,5-디하이드로-3H-벤조
[f]사이클로헵트-1-엔; C24H23NO3S, MM=405.517
[구조식 136]
7,8-디클로로-3,3-디메틸-1-(2-피리딜 N-옥사이드)-4,5-디하이드로-3H-벤조
[f]사이클로헵트-1-엔; C18H17Cl2NO, MM=334.252
[구조식 137]
8-브로모-4,4-디메틸-1-(2-피리딜 N-옥사이드)-3,4-디하이드로-3H-벤조[f]사이클로헵트-1-엔; C18H18BrNO, MM=334.250
[구조식 138]
7-플루오로-3,3-디메틸-5-(2-피리딜 N-옥사이드)-2,3-디하이드로-1-벤조옥세핀의 반황화염; C17H17FNO4S0.5, MM=334.357
[구조식 139]
7,8-디클로로-3,3-디메틸-5-(2-피리딜 N-옥사이드)-2,3-디하이드로-1-벤조옥세핀의 반염화물; C17H16Cl3NO2, MM=372.690
[구조식 140]
[실시예 9]
4-(4-플루오로페녹시-3-3-디메틸-부타노산; C12H15FO3; MM=226.247
[구조식 141]
n-부탄올중의 4-플루오로페놀(21.3g; 0.19mol) 및 수산화 나트륨(7.6g; 0.19mol)의 현탁액을 190℃, 오일 욕중에서 무수 질소하에 10분간 가열하였다. 형성된 물을 공비 증류에 의해 제거하기 위한 증류 시스템을 반응기에 장착하였다. n-부탄올 모두를 제거하기 위하여 계속해서 가열하였다. 그 다음 3,3-디메틸부티롤아세톤(22.8g; 0.20mol)을 첨가하였다. 반응 매질을 160℃(반응물내의 온도)에서 10시간 가열한 다음 물(65㎖)을 첨가하여 80℃까지 냉각하였다. 얻어진 용액을 디클로로메탄으로 세척하고 윗물을 따라버렸다. 수성층을 산성화시키고 원하는 산을 디클로로메탄으로 추출하고 무수 황산 나트륨상에서 건조시켰다. 이 용액을 감압하에 농축하고 오일성 잔사를 증류시켰다.

Claims (11)

  1. 하기 일반식(I)의 화합물, 그의 N-옥사이드 및 그의 약학적으로 허용가능한 염:
    상기 식에서, X는 CHR을 나타내고, 여기서 R은 수소원자이고; R1, R2, R3및 R4는 같거나 다르고, 수소원자 또는 C1-C7알킬 그룹을 나타내고; R5는 수소원자 또는 하이드록실 그룹을 나타내거나 또는 R5는 R7과 함께 결합을 형성하고; R6은 하이드록실, 니트로, 시아노, C1-C7알킬 및 C1-C7알콕시중에서 선택된 1 내지 7개의 그룹에 의해 탄소원자상에서 치환되거나 치환되지 않은 피리딜 그룹 또는 그의 N-옥사이드이고; R7은 수소원자, 하이드록실, C1-C7알콕시 또는 C1-C7아실옥시 그룹을 나타내거나 또는 R5와 함께 R7은 함께 결합을 형성하고; R8및 R9는 같거나 다르고, 수소원자, 할로겐 원자, 하이드록실, 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 펜타플루오로에틸, C1-C7알킬, C1-C7알콕시, C1-C7알킬티오, C1-C7아실티오, C1-C7알킬설포닐, C1-C7알킬설피닐 그룹, 일반식또는의 그룹(여기서, R12및 R13은 같거나 다르고, 수소원자 또는 C1-C7알킬 그룹이다)이거나; 또는 R8및 R9는 할로, 하이드록실, 니트로, 시아노, 카복실, 카바모일, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 펜타플루오로에틸, C1-C7알킬, C1-C7알콕시, C1-C7알킬티오, C1-C7아실티오, C1-C7알킬설포닐 및 C1-C7알킬설피닐 중에서 선택된 1 내지 6개의 치환기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 C6-C10아릴, (C6-C10) 아릴설포닐 또는 (C6-C10) 아릴설피닐 그룹이다.
  2. 제1항에 있어서, R1및 R2가 수소원자인 일반식(I)의 화합물.
  3. 제1항에 있어서, R5가 수소원자인 일반식(I)의 화합물.
  4. 제1항에 있어서, R6이 하이드록실, 니트로, 시아노, C1-C7알킬 및 C1-C7알콕시중에서 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 탄소원자상에서 치환되거나 치환되지 않은, 2-피리딜, 2-피리딜 N-옥사이드, 3-피리딜, 3-피리딜 N-옥사이드, 4-피리딜 및 3-하이드록시-4-피리딜중에서 선택되는 일반식(I)의 화합물.
  5. 제1항에 있어서, R7이 수소원자, 하이드록실, 메톡시 또는 아세톡시 그룹인 일반식(I)의 화합물.
  6. 제1항에 있어서, X가 CHR이고, R, R5, R6, R7, R8및 R9가 제1항에서 정의한 바와 같은 하기 일반식(II)로 표시되는 화합물:
  7. 제1항에 있어서, X가 CHR이고, R, R6, R8및 R9가 제1항에서 정의한 바와 같은 하기 일반식(III)으로 표시되는 화합물:
  8. 제1항에 있어서, 8-브로모-3,3-디메틸-1-(2-피리딜 N-옥사이드)-3H-벤조[f]사이클로헵타-1,4-디엔인 일반식(I)의 화합물.
  9. 제1항에 있어서, 8-시아노-3,3-디메틸-1-(2-피리딜 N-옥사이드)-4,5-디하이드로-3H-벤조[f]사이클로헵텐인 일반식(I)의 화합물.
  10. a) 하기 일반식(IV)의 케톤과 하기 일반식(V)의 유기금속 화합물을 반응시키는 단계; b) 보호된 그룹을 탈보호시켜 하기 일반식(VI)의 화합물을 제조하는 단계; 선택적으로 c1) 이렇게 수득된 일반식(VI)의 화합물을 하기 일반식(VII)의 반응물과 반응시켜 R7이 각각 C1-C7알콕시 또는 C1-C7아실옥시 그룹인 일반식(I)의 화합물을 제조하는 단계; 또는 c2) 단계 b)에서 수득된 일반식(VI)의 화합물을 산 또는 산 클로라이드의 존재하에 탈수시켜 일반식(I)의 화합물을 제조하는 단계; 선택적으로 d) 단계 b)에서 수득된 일반식(VI)의 화합물 또는 단계 c1) 또는 c2)에서 수득된 일반식(I)의 화합물을 산화제와 반응시켜 상응하는 N-옥사이드 화합물을 형성하는 단계; 또는 선택적으로 e) 단계 b)에서 수득된 일반식(VI)의 화합물 또는 단계 c1) 또는 c2)에서 수득된 일반식(I)의 화합물을 약학적으로 허용가능한 무기 또는 유기산과 반응시켜 상응하는 염을 형성하는 단계를 포함함을 특징으로 하는, 하기 일반식(I)의 화합물, 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 그의 N-옥사이드의 제조방법:
    상기 식에서, X는 CHR을 나타내고, 여기서 R은 수소원자이고; R1, R2, R3및 R4는 같거나 다르고, 수소원자 또는 C1-C7알킬 그룹을 나타내고; R5는 수소원자 또는 하이드록실 그룹을 나타내거나 또는 R5는 R7과 함께 결합을 형성하고; R6은 하이드록실, 니트로, 시아노, C1-C7알킬 및 C1-C7알콕시중에서 선택된 1 내지 7개의 그룹에 의해 탄소원자상에서 치환되거나 치환되지 않은 피리딜 그룹 또는 그의 N-옥사이드이고; R7은 수소원자, 하이드록실, C1-C7알콕시 또는 C1-C7아실옥시 그룹을 나타내거나 또는 R5와 함께 R7은 함께 결합을 형성하고; R8및 R9는 같거나 다르고, 수소원자, 할로겐 원자, 하이드록실, 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 펜타플루오로에틸, C1-C7알킬, C1-C7알콕시, C1-C7알킬티오, C1-C7아실티오, C1-C7알킬설포닐, C1-C7알킬설피닐 그룹, 일반식또는의 그룹(여기서, R12및 R13은 같거나 다르고, 수소원자 또는 C1-C7알킬 그룹이다)이거나; 또는 R8및 R9는 할로, 하이드록실, 니트로, 시아노, 카복실, 카바모일, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 펜타플루오로에틸, C1-C7알킬, C1-C7알콕시, C1-C7알킬티오, C1-C7아실티오, C1-C7알킬설포닐 및 C1-C7알킬설피닐 중에서 선택된 1 내지 6개의 치환기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 C6-C10아릴, (C6-C10) 아릴설포닐 또는 (C6-C10) 아릴설피닐 그룹이고, R5′, R8′ 및 R9′는 각각 보호되거나 보호되지 않은 상기 R5, R8및 R9그룹을 나타내고; R6′는 보호되거나 보호되지 않은 상기 R6그룹을 나타내고; RM은 금속원자를 나타내고; R14는 C1-C7알킬 또는 C1-C7아실 그룹을 나타내고; Y는 이탈 그룹을 나타낸다.
  11. 제1항 및 제2항 내지 제9항중 어느 한 항에 따르는 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 칼륨 채널을 활성화시키거나 평활근에 이완 효과를 제공하기 위한 약학 조성물.
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