SI9300632A - Benzocycloheptenes, benzoxepines and benzothiepines - Google Patents

Benzocycloheptenes, benzoxepines and benzothiepines Download PDF

Info

Publication number
SI9300632A
SI9300632A SI9300632A SI9300632A SI9300632A SI 9300632 A SI9300632 A SI 9300632A SI 9300632 A SI9300632 A SI 9300632A SI 9300632 A SI9300632 A SI 9300632A SI 9300632 A SI9300632 A SI 9300632A
Authority
SI
Slovenia
Prior art keywords
pyridyl
dimethyl
oxide
dihydro
benzoxepine
Prior art date
Application number
SI9300632A
Other languages
English (en)
Inventor
Jean-Jacques Berthelon
Michel Brunet
Marc Noblet
Philippe Durbin
Daniel Guerrier
Trong Nghia Luong
Original Assignee
Merck Patent Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent Gmbh filed Critical Merck Patent Gmbh
Publication of SI9300632A publication Critical patent/SI9300632A/sl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/57—Nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/04—Ortho-condensed systems
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Epoxy Resins (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Merck Patentgesellschaft mit beschrankter Haftung Darmstadt
Benzociklohepteni, benzoksepini in benzotiepini
Predmet predloženega izuma so nove heterociklične spojine s farmakološko aktivnostjo pri aktiviranju kalijevih kanalov.
Aktivatorji kalijevih kanalov ali kalijevi agonisti imajo to lastnost, da aktivirajo kalijeve kanale celične membrane z odprtjem teh kanalov ali s podaljšanjem njihovega odprtja. To povzroči trans-membranska ionska gibanja in med drugim zmanjšanje prostih intracelularnih Ca++ ionov, kar povzroči sproščanje gladkih mišičnih vlaken.
Zaradi te terapevtske potencialnosti je danes možno, da se mnogo pričakuje od kalijevih agonistov. Izmed najbolj proučevanih področij najpogosteje omenjajo arterijsko hipertenzijo, angino in astmo. Velike družine aktivatorjev kalijevih kanalov so že priznali zaradi njihovih relaksacijskih lastnosti.
Razred derivatov benzopirana je tvoril predmet mnogih objav na tem področju.
Te spojine ustrezajo naslednji splošni formuli A:
OH
CH
CH
EP-0,076,075 opisuje spojine s splošno formulo A, kjer
R,-N-C-R.
I I 1 o
predstavlja pirolidon.
DE-3,726,261 opisuje spojine s splošno formulo A, kjer r2-n-c-r2 I ii o
predstavlja piridon.
Nadaljnja družina benzopiranov ustreza spodnji formuli B; opisana je v EP-0,298,452:
WO-89/11477 in EP-0,360,131 se nanašata na benzoksepine s splošno formulo C:
kjer X predstavlja dušik vsebujoč obroč, vezan preko atoma dušika na položaj 5 benzoksepinov, kot 2-okso-l-pirolidinilno in 2-okso-l-piridilno skupino za prvega ter 2-okso-lpiridilno skupino ali 4-fluoro-benzoilamino skupino za drugega.
R3, R4, R5 in Rg predstavljajo atom vodika ali nižjo alkilno skupino in in R2 atom vodika ali nitrilno, arilsulfonilno ali nitro skupino.
Sedaj smo ugotovili nove spojine, ki imajo benzocikloheptenski ali benzoksepinski obročni sistem in katere kažejo znatne efekte pri aktiviranju kalijevih kanalov.
Predmet izuma so spojine s splošno formulo
v kateri:
X predstavlja 0, ali CHR, R pa je atom vodika, ali R skupaj z Ri tvori vez,
Rj, R2/ R3 in R4, ki so identični ali različni, predstavljajo atom vodika ali Cj - C7 alkilno skupino, pri čemer Rj lahko dodatno tvori vez z R;
R5 predstavlja atom vodika, hidroksilno skupino, ali R5 skupaj z R7 tvori vez ali skupino >0;
Rg predstavlja skupino s formulo
v kateri Riq in Rn, če sta vzeta skupaj z atomom ogljika, na katerega sta vezana, tvorita opcijsko aromatsko mono- ali biciklično, dušik vsebujojočo heterociklično skupino s 3 do 11 členi vključno 1 ali 2 atomoma dušika, opcijsko substitituirano na atomih ogljika z 1 do 7 skupinami, izbranimi izmed hidroksila, nitro, ciano, Ci - C7 alkila ali Ci - C 7 alkoksila, pri čemer je vsaj eden izmed atomov dušika heterocikla lahko N-oksidiran; R7 predstavlja atom vodika ali hidroksil, Ci - C 7 alkoksi ali Ci - C 7 aciloksi skupino, ali R5 in R7 skupaj tvorita vez ali >0 skupino;
Rg in Rg, ki sta identična ali različna, predstavljata vodik ali atom halogena, hidroksil, nitro, ciano, trifluorometil, trifluorometoksi, pentafluoroetil, Ci - C7 alkil, Ci - C7 akloksi, Ci - C7 alkiltio, - C7 aciltio, Οχ - C7 alkilsulfonil ali Οχ - C 7 alkilsulfinil, skupino s formulami:
O
v kateri R12 in R13, ki sta identična ali različna, predstavljata atom vodika ali Cj - C 7 alkilno skupino, ali Rg in Rg predstavljata Cg - Ciq aril, (Cg - Ciq) arilsulfonilno ali (Cg - Cio) arilsulfinilno skupino, opcijsko substituirano z enim do šest substituentov, izbranih izmed halo, hidroksila, nitro, ciano, karboksila, karbamoila, trifluorometila, trifluorometoksi, pentafluoroetila, Ci - C7 alkila, Ci - C7 alkoksi, Ci - C7 alkiltio, Ci - C7 aciltio,
Ci - C7 alkilsulfonila ali Ci - C7 alkilsulfinila, ali Rg in R9, ki sta identična ali različna, predstavljata heterocikel s 3 do 11 členi v obroču, vključno 1 do 4 heteroatomi, ki so identični ali različni, izbrani izmed 0, S in N, opcijsko substituirani s enim do šest substituentov, izbranih izmed halo, hidroksila, nitro, ciano, karboksila, karbamoila, trifluorometila, trifluorometoksi, pentafluoroetila, Ci - C7 alkila, Ci - C7 alkoksi, Ci - C7 alkiltio, C^ - C7 aciltio, C^ - C7 alkilsulfonila ali C| - C7 alkilsulfinila, ali Rg in Rg skupaj tvorita skupino (CH2)n, kjer je n število od 1 do 6, ali Rg in Rg skupaj tvorita heterocikel, ki ima 3 do 11 členov vključno 1 do 4 heteroatome, ki so enaki ali različni, izbrani izmed 0, S in N, opcijsko substituirani z ena do šest substituenti, izbranimi izmed halo, hidroksila, nitro, ciano, karboksila, karbamoila, trifluorometila, trifluorometoksi, pentafluoroetila, C1-C7 alkila, C1-C7 alkoksi, C1-C7 alkiltio, C1-C7 aciltio, C1-C7 alkilsulfonila ali C1-C7 alkilsulfinila, in na njihove okside in njihove farmacevtsko sprejemljive soli.
Ci - C7 alkilna skupina pomeni skupine, ki vsebujejo linearno ali razvejeno Ci - C7 verigo, zlasti metilne, etilne, propilne, izopropilne, butilne, terc-butilne, izobutilne, pentilne, heksilne in heptilne skupine.
Ci - C 7 alkoksi skupina pomeni skupine, ki vsebujejo linearno ali razvejeno Cj - C7 verigo, zlasti metoksi, etoksi, propoksi, butoksi, pentoksi, heksiloksi in heptiloksi skupine.
Ci - C 7 aciloksi skupina pomeni alkilne skupine, ki vsebujejo linearno ali razvejeno Ci - Cg verigo, vezano na karboniloksi funkcionalno skupino, zlasti acetoksi in propioniloksi skupine.
Ci - C 7 alkiltio skupina pomeni alkilne skupine, ki vsebujejo linearno ali razvejeno Ci - C 7 verigo vezano na atom žvepla, zlasti metiltio, etiltio, propiltio, butiltio, pentiltio, heksiltio in heptiltio skupine.
Ci - C7 alkilsulfonilna skupina pomeni alkilne skupine, ki vsebujejo linearno ali razvejeno Ci - C 7 verigo vezano na -SO2- sulfonilno skupino, zlasti metilsulfonilno, etilsulfonilno, propilsulfonilno, butilsulfonilno, pentilsulfonilno, heksilsulfonilno in heptilsulfonilno skupino.
Ci - C7 alkilsulfinilna skupina pomeni alkilne skupine, ki vsebujejo linearno ali razvejeno Ci - C 7 verigo vezano na -SO- sulfinilno skupino, zlasti metilsulfinilno, etilsulfinilno, propilsulfinilno, butilsulfinilno, pentilsulfinilno, heksilsulfinilno in heptilsulfinilno skupino.
Cg - Cio arilna skupina pomeni mono- ali biciklične karbociklične aromatske skupine, zlasti fenilne, naftilne ali indenilne skupine.
Izraz halogen pomeni atome fluora, klora, broma ali joda.
Heterocikel, ki vsebuje 3 do 11 atomov, vključno 1 do 4 heteroatome, izbrane izmed 0, S in N, je lahko aromatski ali nearomatski, monocikličen ali bicikličen, in je zlasti piridilna, imidazolilna, furilna, tetrahidrofurilna, furazanilna, tienilna, aziridinilna, oksiranilna, azetidinilna, kinolilna, tetrahidrokinolilna in tetrazolilna skupina.
Kadar Rg in Rg skupaj tvorita heterocikel s 3 do 11 členi, vključno 1 do 4 identičnimi ali različnimi heteroatomi, izbranimi izmed 0, S in N, predstavljajo - zlasti s fenilno skupino, na katero so vezani - kinolilno, izokinolilno, benzimidazolilno, benzofurilno, benzotienilno in benzoksadiazolilno skupino.
Rg skupina je zlasti 2-piridil, 2-piridil N-oksid, 3piridil, 3-piridil N-oksid, 4-piridil, 3-hidroksi 4-piridil, 2-pirimidil, 2-pirimidil N-oksid, 6-pirimidil, 6-pirimidil N oksid, 2-kinolil, 2-kinolil N-oksid, 1-izokinolil in 1izokinolil N-oksid, opcijsko substituiran na atomu ogljika z 1 do 3 substituenti, izbranimi izmed hidroksila, nitro, ciano, Cj - C7 alkila in - C7 alkoksila.
Fiziološko sprejemljive soli spojin s formulo I obsegaj soli, tvorjene s kovinami kot natrijem, kalijem, kalcijem in magnezijem, ali soli organskih kislin kot oksalne, fumarove, maleinske, citronske, metansulfonske in mlečne kisline.
N-oksidi s formulo I so spojine, v kateri je oksidiran en ali več atomov dušika skupine Rg.
Izraz trans uporabljen za spojine, ki nosijo asimetrične atome ogljika v obročih, kaže, da najdemo dva substituenta na vsaki strani centralne ravnine obroča, izraz cis pa uporabljamo za dva substituenta, ki ju najdemo na isti strani iste centralne ravnine obroča.
Prednostne spojine s splošno formulo I so tiste, kjer X predstavlja atom kisika.
Prikladno predstavljata R^ in R2 atom vodika in/ali R5 predstavlja atom vodika.
Prikladno je R7 izbran izmed atoma vodika ali hidroksilne, metoksilne in acetoksilne skupine.
Prva prednostna družina spojin v smislu predloženega izuma ustreza spojinam s splošno formulo II:
v kateri X predstavlja O ali CH-R in imajo
R, R5, Rg, R7, Rg in R9 zgoraj definirani pomen.
Atoma ogljika 4 in 5 v formuli II lahko skupaj ali neodvisno predstavljata center sučnosti. Derivati, kot so optični izomeri, racemati, cis ali trans derivati, enantiomeri in diastereoizomeri, tvorijo del izuma.
Izmed prednostnih spojin s formulo II je možno omeniti posebno naslednje spojine:
3.3- dimetil-5-(2-piridil N-oksid)-2,3,4,5-tetrahidro-lbenzoksepin-5-ol;
7-fluoro-3,3-dimetil-5-(2-piridil N-oksid)-2,3,4,5tetrahidro-l-benzoksepin-5-ol;
7- bromo-3,3-dimetil-5-(2-piridil N-oksid)-2,3,4,5-tetrahidro l-benzoksepin-5-ol;
8- bromo-3,3-dimetil-5-(2-piridil N-oksid)-2,3,4,5-tetrahidro l-benzoksepin-5-ol;
7-bromo-3,3-dimetil-5-(3-piridil N-oksid)-2,3,4,5-tetrahidro l-benzoksepin-5-ol;
5-acetiloksi-7-bromo-3,3-dimetil-5-(2-piridil N-oksid)2,3,4,5-tetrahidro-l-benzoksepin;
7-bromo-4,5-epoksi-3,3-dimetil-5-(2-piridil N-oksid)-2,3,4,5 tetrahidro-1-benzoksepin;
7-bromo-5-metoksi-3,3-dimetil-5-(2-piridil N-oksid)-2,3,4,5tetrahidro-1-benzoksepin;
7-etil-3,3-dimetil-5-(2-piridil N-oksid)-2,3,4,5-tetrahidrol-benzoksepin-5-ol;
7-metoksi-3,3-dimetil-5-(2-piridil N-oksid)-2,3,4,5tetrahidro-l-benzoksepin-5-ol;
3.3- dimetil-7-(1-metilpropil)-5-(2-piridil N-oksid)-2,3,4,5tetrahidro-l-benzoksepin-5-ol;
3,3-dimetil-5-(2-piridil N-oksid)-7-trifluorometil-2,3,4,5tetrahidro-l-benzoksepin-5-ol;
3.3- dimetil-5-(2-piridil N-oksid)-7-trifluorometoksi-2,3,4,5 tetrahidro-l-benzoksepin-5-ol;
3.3- dimetil-7-fenil-5-(2-piridil N-oksid)-2,3,4,5-tetrahidro l-benzoksepin-5-ol;
8-kloro-7-fluoro-3,3-dimetil-5-(2-piridil N-oksid)-2,3,4,5tetrahidro-l-benzoksepin-5-ol;
3.3- dimetil-5-(3-piridil N-oksid)-7-trifluorometil-2,3,4,5tetrahidro-l-benzoksepin-5-ol;
6.8- dikloro-3,3-dimetil-5-(2-piridil N-oksid)-2,3,4,5tetrahidro-l-benzoksepin-5-ol;
7.8- dikloro-3,3-dimetil-5-(2-piridil N-oksid)-2,3,4,5tetrahidro-l-benzoksepin-5-ol;
7.8- dikloro-3,3-dimetil-5-(3-piridil N-oksid)-2,3,4,5tetrahidro-l-benzoksepin-5-ol;
7.8- dimetoksi-3,3-dimetil-5-(2-piridil N-oksid)-2,3,4,5tetrahidro-l-benzoksepin-5-ol;
7.9- dikloro-3,3-dimetil-5-(2-piridil N-oksid)-2,3,4,5tetrahidro-l-benzoksepin-5-ol;
Druga prednostna družina spojin v smislu predloženega izuma ustreza spojinam s splošno formulo III:
v kateri X predstavlja 0 ali CH-R in imajo
R, Rg, Rg in Rg zgoraj definirani pomen.
Izmed prednostnih spojin s formulo III je možno omeniti posebno naslednje spojine:
3,3-dimetil-5-(2-piridil N-oksid)-2,3-dihidro-l-benzoksepin;
7-fluoro-3,3-dimetil-5-(2-piridil N-oksid)-2,3-dihidro-lbenzoksepin ;
7-bromo-3,3-dimetil-5-(2-piridil N-oksid)-2,3-dihidro-1benzoksepin;
7- kloro-3,3-dimetil-5-(2-piridil N-oksid)-2,3-dihidro-lbenzoksepin;
8- bromo-3,3-dimetil-5-(2-piridil N-oksid)-2,3-dihidro-lbenzoksepin;
7-bromo-3,3-dimetil-5-(3-piridil N-oksid)-2, 3-dihidro-lbenzoksepin;
3,3,7-trimetil-5-(2-piridil N-oksid)-2,3-dihidro-lbenzoksepin;
7-etil-3,3-dimetil-5-(2-piridil N-oksid)-2,3-dihidro-lbenzoksepin;
3.3- dimetil-7-(1-metilpropil)-5-(2-piridil N-oksid)-2,3dihidro-l-benzoksepin;
7-isopropil-3,3-dimetil-5-(2-piridil N-oksid)-2,3-dihidro-1 benzoksepin;
7-metoksi-3, 3-dimetil-5-(2-piridil N-oksid)-2, 3-dihidro-lbenzoksepin;
3.3- dimetil-5-(2-piridil N-oksid)-7-trifluorometil-2,3dihidro-1-benzoksepin;
3,3-dimetil-5-(2-piridil N-oksid)-8-trifluorometil-2,3dihidro-1-benzoksepin;
3.3- dimetil-5-(2-piridil N-oksid)-7-trifluorometoksi-2,3dihidro-1-benzoksepin;
3.3- dimetil-7-metilsulfinil-5-(2-piridil)-2, 3-dihidro-lbenzoksepin;
3.3- dimetil-7-metilsulfonil-5-(2-piridil)-2,3-dihidro-lbenzoksepin;
3.3- dimetil-7-metilsulfonil-5-(2-piridil N-oksid)-2,3dihidro-1-benzoksepin;
7- ciano-3,3-dimetil-5-(2-piridil N-oksid)-2,3-dihidro-lbenzoksepin;
8- ciano-3,3-dimetil-5-(2-piridil N-oksid)-2,3-dihidro-lbenzoksepin;
3.3- dimetil-5-(2-piridil N-oksid)-7-pentafluoroetil-2,3dihidro-1-benzoksepin;
3.3- dimetil-7-fenil-5-(2-piridil N-oksid)-2,3-dihidro-lbenzoksepin;
3.3- dimetil-7-nitro-5-(4-nitro-2-piridil N-oksid)-2,3dihidro-l-benzoksepin;
7.8- dikloro-3,3-dimetil-5-(3-piridil N-oksid)-2,3-dihidro-lbenzoksepin;
6.8- dikloro-3,3-dimetil-5-(2-piridil N-oksid)-2,3-dihidro-lbenzoksepin;
7.9- dikloro-3,3-dimetil-5-(2-piridil N-oksid)-2,3-dihidro-lbenzoksepin;
8.9- dikloro-3,3-dimetil-5-(2-piridil N-oksid)-2,3-dihidro-lbenzoksepin;
7.8- dikloro-3,3-dimetil-5-(2-piridil N-oksid)-2,3-dihidro-lbenzoksepin;
7.8- difluoro-3,3-dimetil-5-(2-piridil N-oksid)-2, 3-dihidro-l benzoksepin;
9-etil-7-fluoro-3,3-dimetil-5-(2-piridil N-oksid)-2,3dihidro-1-benzoksepin;
8-ciano-3,3,7-trimetil-5-(2-piridil N-oksid)-2,3-dihidro-lbenzoksepin;
7- ciano-3,3,8-trimetil-5-(2-piridil N-oksid)-2,3-dihidro-lbenzoksepin;
7.8- dimetoksi-3,3-dimetil-5-(2-piridil N-oksid)-2,3-dihidro1-benzoksepin;
8- kloro-7-fluoro-3,3-dimetil-5-(2-piridil N-oksid)-2,3dihidro-1-benzoksepin;
3.3- dimetil-5-(2-piridil N-oksid)-2,3,7,8,9,10-heksahidro-1naft[2,3-b]oksepin;
8-ciano-3,3-dimetil-l-(2-piridil N-oksid)-4,5-dihidro-3Hbenzo[4,3-f]ciklohepten;
3.3- dimetil-5-(2-piridil N-oksid)-2,3-dihidro-l-benzoksepin7-karboksamid;
3.3- dimetil-7-fenilsulfonil-5-(2-piridil N-oksid)-2,3dihidro-1-benzoksepin;
7-kloro-8-etil-3,3-dimetil-5-(2-piridil N-oksid)-2,3-dihidro
1-benzoksepin;
8-bromo-3,3-dimetil-l-(2-piridil N-oksid)-3H-benzo[f]ciklohepta-1,4-dien;
Spojine v smislu izuma lahko pripravimo po postopku, ki obsega:
a) reakcijo ketona s splošno formulo IV:
v kateri imajo X, Rj, R2, R3 in R4 zgoraj definirani pomen in R5', Rg' in Rg' predstavljajo opcijsko zaščitene skupine R5, Rg in Rg, kot je zgoraj definirano, z organokovinsko spojino s splošno formulo:
R6' - rm v v kateri Rg' predstavlja skupino s formulo:
-<?·) Rll7 v kateri R|q in Rfi, vzeta skupaj z atomom ogljika, na katerega sta vezana, tvorita opcijsko aromatsko mono- ali biciklično dušik vsebujočo heterociklično skupino s 3 do 11 členi, vključno 1 ali 2 atomoma dušika, in opcijsko substituiran na atomu ogljika z 1 do 7 skupinami, po potrebi opcijsko zaščitenimi, ki so izbrane izmed hidroksila, nitro, ciano, Cj - C7 alkila ali - C7 alkoksila; in
b) odstranitvijo zaščite iz zaščitenih skupin, da tvorimo spojino s splošno formulo VI
v kateri imajo X, R^, R2, R3, R4, R5, Rg, Rg in R9 zgoraj definirani pomen; in opcijsko bodisi cl) z reakcijo tako dobljene spojine s splošno formulo VI z reagentom s splošno formulo VII:
Rl4 - Y VII v kateri R14 predstavlja - C7 alkilno ali Cj - C7 acilno skupino in Y predstavlja odcepijivo skupino, da tvorimo spojino s splošno formulo I, v kateri R7 predstavlja - C7 alkoksi ali - C7 aciloksi skupino; ali c2) z dehidratacijo spojine s splošno formulo VI, dobljene pri b), v prisotnosti kisline ali kislinskega klorida, da tvorimo spojino z naslednjo splošno formulo I:
v kateri imajo X, Rj, R2, R3, R4, R5, Rg, Rg in Rg zgoraj definirani pomen; in opcijsko
d) z reakcijo spojine s formulo I, dobljene v stopnji c2), s peroksidom, da tvorimo spojino s splošno formulo I, v kateri R5 in R7 skupaj tvorita 0 skupino; in opcijsko
e) z reakcijo spojine s splošno formulo VI, dobljene v stopnji b), ali spojine s splošno formulo I, dobljene pri stopnji cl), c2) ali d), z oksidirnim sredstvom za tvorbo ustrezne N-oksidne spojine; in/ali opcijsko
f) z reakcijo spojine s splošno formulo VI, dobljene pri stopnji b), ali spojine s splošno formulo I, dobljene pri stopnji cl), c2) ali d), s farmacevtsko sprejemljivo anorgansko ali organsko kislino za tvorbo ustrezne soli.
Pri reakciji stopnje a) prikladno reagiramo spojino s formulo IV, kot je zgoraj definirano, z organo-litijevo spojino s formulo LiR'g, pri čemer ima R'g zgoraj definirani pomen.
Spojine s formulo LiR'g lahko strokovnjak pripravi na znan način, npr. z reakcijo spojine s formulo R'gBr, pri čemer ima R'g zgoraj definirani pomen, z n-butillitijem v organskem topilu kot dietil etru ali tetrahidrofuranu, opcijsko v prisotnosti heksametilfosforamida ali 1,3dimetilimidazolidona pri temperaturi med -110°C in temperaturo refluksa topila, ali zmesi topil, v času med 4 urami in 24 urami.
Kadar spojine s formulo IV ali V obsegajo OH skupine, so slednje zaščitene z zaščitno skupino hidroksilne funkcionalne skupine, znane strokovnjakom, npr. βϊΜββ ali SiMegtBu skupino.
Reakcija stopnje a) poteka v inertnem organskem topilu, zlasti dietil etru, tetrahidrofuranu ali heksanu, pri temperaturi med -78°C in -20°C, čemur sledi dodatek razredčene kisline, da sprostimo alkohol iz tvorjenega kompleksa litijevega alkoksida.
Reakcijo odstranitve zaščite pri stopnji b) izvedemo s kislinsko obdelavo v vodnem mediju ali z uporabo fluorida (npr. tetrabutilamonijevega fluorida) v tetrahidrofuranu pri temperaturi med -20°C in 100°C, prednostno 25°C.
Pri stopnji cl) je odcepijiva skupina Y zlasti atom halogena ali alkil- ali arilsulfoniloksi skupina, zlasti meziloksi ali toziloksi skupina.
Prednostno uporabimo acil halid ali alkil halid v prisotnosti Lewisove baze v topilu kot dimetilformamidu.
Reakcijo odstranitve vode v stopnji c2) prikladno izvedemo v kislem mediju in v prisotnosti organskega topila, kot benzena, toluena ali ksilena, pri čemer je kislina zlasti para-toluensulfonska ali žveplova kislina.
Kislina lahko obstaja tudi iz kislinskega klorida, kot je klorid metansulfonske kisline, v prisotnosti topila kot kloroforma, diklorometana ali dikloroetana.
Reakcijo prikladno izvedemo pri temperaturi refluksa topila.
Reakcija stopnje d) poteka v prisotnosti peroksida, zlasti perkisline, zlasti perocetne kisline, perbenzojske kisline, perftalne kisline ali 3-kloroperbenzojske kisline. Uporabljena množina peroksida lahko variira od 1 do 4 ekvivalentov, v odvisnosti od spojine, ki naj jo oksidiramo. Uporabljeno topilo je prednostno voda, ocetna kislina ali klorirana topila kot diklorometan, kloroform ali dikloroetan. Reakcijska temperatura je prikladno med -20°C in temperaturo refluksa topila.
Reakcija pri stopnji e) poteka v prisotnosti oksidirnega sredstva, zlasti per-kisline, kot je omenjena zgoraj (npr. 3kloroperbenzojska kislina) v topilu kot diklorometanu.
Pripravljeni ketoni so zlasti:
7-bromo-3,3-dimetil-2,3,4,5-tetrahidro-l-benzoksepin-5-on, vreb· (53.2 Pa = 0.4 mm Hg) ” H7-121°C
7-kloro-3,3-dimetil-2,3,4,5-tetrahidro-l-benzoksepin-5-on, vrel. {66.5 pa = o.5 j™ Hg) = 80-100°C
7-ciano-3,3-dimetil-2,3,4,5-tetrahidro-l-benzoksepin-5-on, tal. = 114°C
7-etil-3,3-dimetil-2,3,4,5-tetrahidro-l-benzoksepin-5-on, vrel. (39.9 Pa = o.3 mm Hg) = 97-104°C
7-fluoro-3,3-dimetil-2,3,4,5-tetrahidro-l-benzoksepin-5-on, vrel. (53.2 Pa = 0.4 „ Hg) = 102-108°C
7-isopropil-3,3-dimetil-2,3,4,5-tetrahidro-l-benzoksepin-5on, vrel. (53.2 pa = 0.4 mm Hg) — H2-122°C
7-metoksi-3,3-dimetil-2,3,4,5-tetrahidro-l-benzoksepin-5-on, vreb* (33.25 Pa = 0.25 mm Hg) ~ 122-126°C
3,3-dimetil-2,3,4,5-tetrahidro-l-benzoksepin-5-on,
90°C vrel. (103.4 Pa = 0.8 mm Hg) ~
3,3,7-trimetil-2,3,4,5-tetrahidro-l-benzoksepin-5-on, vrel. (53.2 Pa = 0.4 nun Hg) = 90-104°C
7-(1-metilpropil)-3,3-dimetil-2,3,4,5-tetrahidro-lbenzoksepin-5-on, vrel. (53.2 pa = 0.4 nun Hg) = H5-120°C 7-metiltio-3,3-dimetil-2,3,4,5-tetrahidro-l-benzoksepin-5-on vrel. (79.8 pa = 0.6 mm Hg) = 125-135°C
7-pentafluoroetil-3,3-dimetil-2,3,4,5-tetrahidro-lbenzoksepin-5-on;
7-fenil-3,3-dimetil-2,3,4,5-tetrahidro-l-benzoksepin-5-on, vrel. (26.6 Pa = 0.2 mm Hg) = 135-140°C
7-feniltio-3,3-dimetil_2,3,4,5-tetrahidro-l-benzoksepin-5-on 7-trifluorometoksi-3,3-dimetil-2,3,4,5-tetrahidro-lbenzoksepin-5-on, vrel. (2128 Pa = 16 mm Hg) = 135-138°C
7- trifluorometil-3,3-dimetil-2,3,4,5-tetrahidro-lbenzoksepin-5-on, vrel. (133 pa = 1 mm Hg) = 80-100°C
8- bromo-3,3-dimetil-2,3,4,5-tetrahidro-lHbenzo[f]ciklohepten-l-on, tal. = 94°C
8-bromo-3,3-dimetil-2,3,4,5-tetrahidro-l-benzoksepin-5-on, vrel. (39.9 Pa = 0.3 mm Hg) = 108-112°C
8- trifluorometil-3,3-dimetil-2,3,4,5-tetrahidro-lbenzoksepin-5-on, vrel. (39.9 Pa = 0.3 Hg) = 85-110°C
9- bromo-3,3-dimetil-2,3,4,5-tetrahidro-l-benzoksepin-5-on, tal. = 86°C
7-(2-metilpropil)-3,3-dimetil-2,3,4,5-tetrahidro-lbenzoksepin-5-on, vrel. (53.2 pa = 0.4 mm Hg) = 128-138°C 7-(2-methilpropil)-3,3-dimetil-2,3,4,5-tetrahidro-lbenzoksepin-5-on, vrel. = 128-136°C
7-bromo-8-metil-3,3-dimetil-2,3,4,5-tetrahidro-l-benzoksepin 5-on, vrel. (53.2 Pa = 0.4 nun Hg) = 120-130°C
6.8- dikloro-3,3-dimetil-2,3,4,5-tetrahidro-l-benzoksepin-5on, vrel. (106.4 Pa = 0.8 mm Hg) 120°C
7.8- dikloro-3,3-dimetil-2,3,4,5-tetrahidro-l-benzoksepin-5on, tal. = 94°C
7.9- dikloro-3,3-dimetil-2,3,4,5-tetrahidro-l-benzoksepin-5on, vrel. (79.8 Pa = 0.6 nun Hg) = 120-130°C
8,9-dikloro-3,3-dimetil-2,3,4,5-tetrahidro-l-benzoksepin-5on,
7-kloro-8-etil-3,3-dimetil-2,3,4,5-tetrahidro-l-benzoksepin5-on, vrel. (53>2 Pa = 0.4 Hg) = 108-112°C
7-kloro-3,3,8-trimetil-2,3,4,5-tetrahidro-l-benzoksepin-5-on vrel. (53.2 Pa = 0.4 nun Hg) = 115-122°C
7.8- difluoro-3,3-dimetil-2,3,4,5-tetrahidro-l-benzoksepin-5on, tal. = 84°C
7-fluoro-3,3-dimetil-2,3,4,5-tetrahidro-l-benzoksepin-5-on, tal. = 82°C
7-fluoro-9-etil-3,3-dimetil-2,3,4,5-tetrahidro-l-benzoksepin 5-on, vrel. (79.8 Pa = 0.6 Hg) = 102-106°C
7.8- dimetoksi-3,3-dimetil-2,3,4,5-tetrahidro-l-benzoksepin-5 on, tal. = 110°C
7-metil-8-bromo-3,3-dimetil-2,3,4,5-tetrahidro-l-benzoksepin 5-on, vrel. (66.5 Pa = 0.5 „„„ Hg) = 125-130°C
7.8- dikloro-3,3-dimetil-2,3,4,5-tetrahidro-l-benzoksepin-5on, tal. = 95°C
3.3- dimetil-2,3,4,5,7,8,9,10-oktahidro-l-naft[2,3-b]-oksepin 5-on, vrel. (53.2 Pa = 0.4 nun Hg) = 135-150°C
7- (2-metilpropil)-3,3-dimetil-2,3,4,5-tetrahidro-lbenzoksepin-5-on, vrel. = 128-136°C
8- kloro-3,3-dimetil-7-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-lbenzoksepin-5-on, tal. = 80°C
7- bromo-8-kloro-3,3-dimetil-2,3,4,5-tetrahidro-l-benzoksepin 5-on, tal. = 94°C
3.3- dimetil-8-feniltio-2,3,4,5-tetrahidro-lHbenzo[f]cikloheptan-l-on
7.8- dikloro-3,3-dimetil-2,3,4,5-tetrahidro-lHbenzo[f]cikloheptan-l-on, tal. = 74°C
8- bromo-4,4-dimetil-2,3,4,5-tetrahidro-lHbenzo[f]cikloheptan-l-on
8-bromo-3,3-dimetil-2,3,4,5-tetrahidro-lHbenzo[f]cikloheptan-l-on, tal. = 94°C.
Ketone s formulo IV lahko dobimo s ciklizacijo kislin s formulo VIII:
v kateri imajo X, R^, R2, R3, R4, R5, Rg in Rg zgoraj definirani pomen, po metodi, ki jo je opisal Guy Fontaine (Annalen der Chemie, 1968, Zvezek 3, št. 3, str. 180) za pripravo benzoksepinov s ciklizacijo fenoksimaslenih kislin prisotnosti fosforove kisline, same ali v zmesi z organskim topilom kot ksilenom, toluenom ali benzenom, ali s FriedelCraftsovo reakcijo iz aluminijevega klorida in kloridov ustrezne 4-fenoksibutanojske, 4-feniltiobutanojske ali 5fenilpentanojske kisline v topilu kot CS2 ali nitrobenzenu.
Da se uporabiti tudi druge sintezne poti, zlasti kondenzacijske reakcije po Dieckmannu.
Kisline s splošno formulo VIII lahko pripravimo, če X predstavlja 0, z reakcijo spojine s splošno formulo IX:
v kateri imata Rg in Rg zgoraj definirani pomen, s spojino splošno formulo X:
v kateri imajo R|, R2, R3, R4 in R5 zgoraj definirani pomen, v skladu z metodo po Reppe W. (Annalen der Chemie, 1955, knjiga 596, str. 158-224).
Reakcija poteka s segrevanjem v butanolu v prisotnosti
NaOH.
Kisline s splošno formulo VIII lahko pripravimo tudi z reakcijo fenola s formulo IX, kot je zgoraj definirano, s spojino s splošno formulo XI:
v kateri imajo Rj, R2, R3, R4 in R5 zgoraj definirani pomen,
A predstavlja atom halogena in B nižjo alkilno ali fenilno skupino, v topilu kot dimetilformamidu in v prisotnosti K2CO3 ali v acetonu v prisotnosti K2CO3 in KI.
Če X predstavlja CHR, lahko pripravimo kisline s splošno formulo VIII v skladu z Mathur K.C. in Singh V.P. (Proč.
Natl. Acad. Sci. India. Sect A, 1981, 51 (2), str. 177 in 180), ali v skladu s Klaus Michael in Mohr Peter (EP-0,315,071) z:
a) reakcijo spojine s formulo XII:
XIV v katerih imajo R|, R2, R3, R4 in R5 zgoraj definirani pomen,
A predstavlja atom halogena in B nižjo alkilno ali fenilno skupino, v prisotnosti AICI3 v topilu kot CS2 ali nitro19 benzenu, ali v odsotnosti topila, da tvorimo spojino s splošno formulo XV:
v kateri imajo Rj, R2, R3, R4, R5, Rg, Rg in B zgoraj definirani pomen;
b) s hidrolizo tako dobljene spojine s splošno formulo
XV, bodisi v bazičnem mediju kot NaOH, KOH, NaHCOg, npr. v mediju voda/alkohol, ali v kislem mediju:
da tvorimo spojino s splošno formulo XVI:
v kateri imajo R|, R2, R3, R4, R5, Rg in Rg zgoraj definirani pomen, in
c) z redukcijo karbonilne funkcionalne skupine spojine s formulo XVI v skladu z reakcijo po Wolff-Kishner v prisotnosti prebitka hidrazina in močne baze, npr. kalijevega hidroksida, v dietilenglikolu ali polietilenglikolu pri visoki temperaturi.
Pripravljene kisline s formulo VIII so zlasti: 4-fenoksi-3,3-dimetilbutanojska kislina, vre1· (13.3 Pa = 0.1 mm Hg) = 130°C;
4-(4-bromofenoksi)-3,3-dimetilbutanojska kislina, vrel. (53.2 Pa = 0.4 nun Hg) = 154-162°C;
4-(4-klorofenoksi)-3,3-dimetilbutanojska kislina, vrel. (53.2 Pa = 0.4 nun Hg) = 130-145°C;
4-(4-fluorofenoksi)-3,3-dimetilbutanojska kislina, vrel. (53.2 Pa = 0.4 mm Hg) = 128-134°C;
4-(4-metilfenoksi)-3,3-dimetilbutanojska kislina, vrel· (53.2 pa = 0.4 mm Hg) = 130-136°C;
4-(4-etilfenoksi)-3,3-dimetilbutanojska kislina, vrel. (53.2 Pa = 0.4 mm Hg) = 132-136°C;
4-(4-isopropilfenoksi)-3,3-dimetilbutanojska kislina, vrel. (53.2 pa = 0.4 mm Hg) = 130-142°C;
4-[4-(1-metilpropil)fenoksi]-3,3-dimetilbutanojska kislina, vrel. (53.2 Pa = 0.4 mm Hg) = 155-165°C;
4-(4-metoksifenoksi)-3,3-dimetilbutanojska kislina, tal. = 69°C;
4-(4-trifluorometoksifenoksi)-3,3-dimetilbutanojska kislina, vrel. (53.2 Pa = 0.4 mm Hg) = 100-120°C;
4-(4-metiltiofenoksi)-3,3-dimetilbutanojska kislina, vrel. (106.4 Pa = 0.8 Hg) = 150-170°C;
4-(4-fenilfenoksi)-3,3-dimetilbutanojska kislina, tal. = 124°C;
4-(3-bromofenoksi)-3,3-dimetilbutanojska kislina, vrel. (106.4 Pa = 0.8 mm Hg) = 140-160°C;
4-(3,5-diklorofenoksi)-3,3-dimetilbutanoj ska kislina, vrel. (53.2 Pa = 0.4 mm Hg) = 130-150°C;
4-(3,4-diklorofenoksi)-3,3-dimetilbutanoj ska kislina, tal. = 66°C;
4-(2,4-diklorofenoksi)-3,3-dimetilbutanojska kislina, vrel. (66.5 pa = 0.5 mm Hg) = 150-160°C;
4-(2,3-diklorofenoksi)-3,3-dimetilbutanojska kislina, vrel. (66.5 pa = 0.5 mm Hg) = 130-160°C;
4-(3,4-difluorofenoksi)-3,3-dimetilbutanoj ska kislina, vrel. (53.2 Pa = 0.4 mm Hg) = H0-134°C;
4-(3-kloro-4-fluorofenoksi)-3,3-dimetilbutanojska kislina, vrel. (53.2 pa = 0.4 mm Hg) — 130-145°C;
4-(2-etil-4-fluorofenoksi)-3,3-dimetilbutanojska kislina, vrel. (53.2 Pa = 0.4 mm Hg) = 123-136°C;
4-(3,4-dimetoksifenoksi)-3,3-dimetilbutanojska kislina, vrel. (53.2 Pa = 0.4 mm Hg) = 150-170°C;
4-(4-bromo-3-metilfenoksi)-3,3-dimetilbutanojska kislina, vrel. (53.2 Pa = 0.4 nun Hg) = 130-135°C;
4-(3-bromo-4-metilfenoksi)-3,3-dimetilbutanojska kislina, vrel. (53.2 Pa = 0.4 nun Hg) = 155-160°C;
4-(5,6,7,8-tetrahidro-2-naftiloksi)-3,3-dimetilbutanojska kislina, tal. = 85°C;
4-[4-(2-metilpropil)fenoksi]-3,3-dimetilbutanojska kislina, vrel. (665 Pa = 5 nun Hg) = 160-180°C;
4-(4-kloro-3-etilfenoksi)-3,3-dimetilbutanojska kislina, vrel. (53.2 Pa = 0.4 nun Hg) = 160-166°C;
4-(4-kloro-3-metilfenoksi)-3,3-dimetilbutanojska kislina, vrel. (53.2 Pa = 0.4 nun Hg) = 150-158°C;
4- (4-bromo-3-klorofenoksi)-3,3-dimetil-butanojska kislina, vrel· (53.2 Pa = 0.4 nun Hg) = 150-170°C;
5- (4-bromofenil)-3,3-dimetilpentanojska kislina, tal. = 72°C; 5-(3,4-diklorofenil)-3,3-dimetilpentanojska kislina;
5-(4-bromofenil)-4,4-dimetilpentanojska kislina, tal. = 106-108°C.
Spojine v smislu izuma imajo odlične lastnosti pri aktiviranju kalijevih kanalov in močan relaksacijski učinek na gladko mišičevje. Zato se jih da uporabiti kot bronhodilatatorje pri motnjah respiratornega sistema, zlasti proti astmi in pri zaporah zgornjih zračnih poti. Imajo tudi to prednost, da kontrolirajo hipertenzijo in - pri motnjah kontrakcije gladkega mišičevja gastrointestinalnega trakta uterus, urinarni trakt in pojave inkontinence. Koristni so pri kardiovaskularnih motnjah, različnih od hipertenzije, zlasti pri srčni insuficienci, angini pektoris, cerebralnih in perifernih vaskularnih patologijah in pljučni hipertenziji. Te spojine so dodatno učinkovite pri zdravljenju alopecije.
Učinkovitost aktiviranja kalijevega kanala je bila izmerjena s hitrostjo izstopanja rubidija-86 iz celice trahealne gladke mišice po metodi, ki jo je opisal Allen,
S.L., Br. J. Pharmac., 1986, 87., str. 117-127 in 89., str. 395-405.
Hitrost iztekanja (efluksa) rubidija-86 pri in vitro traheji morskega prašička:
Samce morskih prašičkov, ki so tehtali 250 do 600 g, smo omrtvili in jim puščali kri s sekcijo jugularne vene. Na hitro smo sprostili trahejo in jo očistili in situ. Odstranjene dele smo namestili na držalo v modificirani Krebs-Henseleit (M.K.H.) raztopini, obdelani s kisikom. Ko so vse traheje odstranjene, je vsaka obogatena z gladkim mišičevjem. Trahejo smo namestili v kristalizirno posodo, ki je vsebovala M.K.H., in v tok O2/CO2 pri 37°C. Skrbno smo napravili 2 vzdolžna vreza na obeh straneh traku mišice 1 mm od slednje. Traheje smo nato uravnotežili v čaši, ki je vsebovala 30 ml M.K.H., v teku 30 minut, nakar smo dodali radioaktivno šaržo z rubidijem-86. Ves čas obdelave smo vzdrževali konstanten in zmeren pretok plina.
Čašo smo nato nadomestili z drugo, ki je vsebovala 25 ml s kisikom obdelane M.K.H. in 125 mikrocuriev ^^Rb v teku 3 ur. Traheje smo dvakrat zapored izprali v čaši, ki je vsebovala približno 100 ml M.K.H. v teku 3 minut.
Traheje smo vnesli individualno v serije 10 ml epruvetk za enkratno uporabo. Slednje smo napolnili 30 minut pred potopitvijo trahej s 4 ml s kisikom obdelane M.K.H., nato smo izvedli potapljanje trahej za 5 minut in 5 izpiranj po 10 minut in nato s periodami odtekanja po 3 minute. Prvo skupino epruvet smo uporabili za oceno osnovnega odtoka (efluksa); vsebovale so 10 μΐ čistega dimetilsulfoksida plus 4 ml M.K.H. Z drugo skupino epruvet je mogoče spraviti vzorec v stik s koncentracijo produkta, ki naj ga testiramo, ki traja 7 period po 3 minute. Produkte smo uporabili v obliki matičnih raztopin, ki so vsebovale 40.1 mmol čistega dimetilsulfoksida, nato smo razredčili v istem topilu in vnesli v nastavljeno množino 10 μΐ na 4 ml M.K.H. Štetje smo izvedli z efektom Cerenkova.
Določili smo efektivno koncentracijo produkta, ki poveča osnovno iztočno hitrost za 25% (EC25%).
Iztočno hitrost sledne spojine (tracerja) smo izrazili kot odstotek sproščanja na minuto z ozirom na celotno množino tracerja v obravnavanem času.
ec25% izračunamo z linerano regresijo iz razmerja: maksimalni iztok v prisotnosti produkta z ozirom na osnovni iztok kot funkcija logaritma koncentracije.
Rezultati, dobljeni z reprezentativnimi spojinami v smislu izuma, so zbrani v Tabeli I spodaj.
Tabela I
Rezultati aktivirnega učinka spojin v smislu izuma na kalijeve kanale
Spojina Iztok 86Rb EC25% (/tmol)
91 1.1
100 2.0
104 0.7
109 1.8
111 0.8
Bronhodilatacijsko aktivnost smo izmerili in vivo z metodo po Konzett H. in Rossler R. (Arch. Exp. Pathol. Pharmak., 1940, 195, str. 71 do 74) in Duhault J. et al. (Arzneim. Forsch./Drug. Res., 1987, 37, str. 1353 do 1362).
Merjenje bronhodilatacijske aktivnosti:
Dukin-Hartley morske prašičke (400 - 500 g) smo pripravili po metodologiji, ki sta jo opisala Konzett in Rossler. Živali smo anastezirali z intraperitonealno injekcijo uretana (1.5 g/kg) in pripravili traheotomijo za umetno dihanje (45 ciklov/minuto; respiratorski volumen je 10 ml/kg).
Žival je bila povezana z respiratorno črpalko, ki je bila nastavljena za oddajanje volumna 1 ml na 100 g telesne mase morskega prašička. Povezana je z rekorderjem preko tlačnega senzorja.
Kateter smo namestili v vratno veno (jugolarno veno) za i.v. injekcije.
Izvedli smo i.v. injekcijo galamina in propanolola. Po stabiliziranju pljučnega tlaka v teku 30 minut smo izvedli i.v. injekcijo histamina vsakih 10 minut, dokler nismo dosegli reproducibilnosti; pri tej točki smo testni produkt injicirali 10 minut po zadnjem spazmu. Histamin smo testirali 5 minut in 15 minut po injekciji produkta in izračunali učinkovito dozo za 50% inhibicijo.
Rezultati, dobljeni z reprezentativnimi spojinami v smislu izuma, so zbrani v tabeli II spodaj.
Tabela II
Rezultati za bronhodilatacijsko aktivnost spojin v smislu izuma
Spojina Bronhospazem ED5q mg/kg
pri 5 minutah pri 15 minutah
91 0.100 -
100 0.069 0.101
104 0.038 0.210
109 0.086 0.331
111 0.049 0.100
114 0.040 0.300
118 0.150 0.200
119 0.310 0.530
Spojine v smislu izuma so učinkovite pri ljudeh in živalih, zlasti pri sesalcih, zlasti pri psih, morskih prašičkih, kuncih, podganah in miših.
Spojine v smislu izuma so netoksične.
Nadaljnji predmet izuma je farmacevtski sestavek, ki vsebuje kot učinkovito sestavino spojino v smislu izuma, kot je zgoraj definirana, v kombinaciji s farmacevtsko sprejemljivim medijem.
Te farmacevtske sestavke uporabljamo z oralnim, intravenoznim, intraarterialnim, kutanim ali intestinalnim dajanjem, ali kot aerosol. Vrhu tega imajo ti novi produkti dolgotrajno delovanje, ne glede na način dajanja.
Produkte s splošno formulo I se da združiti v farmacevtski obliki s polnili, aromami in barvili, ki so primerni za tvorbo npr. tablet, ki se jih da dodatno ustvarjati v obliki liposomov, mikrokapsul ali nanokapsul, ali v obliki prešlojenih tablet, želatinskih kapsul, raztopin, injekcijskih raztopin, supozitorijev, aerosolov ali krem. Uporabljena polnila so lahko npr. mikrokristalna celuloza, laktoza, polivinilpirolidon, škrobni natrijev glikolat, smukec ali magnezijev sterat. Polnila za liposomske ali mikrokapsulirane oblike so lahko poli(alkil cianoakrilati) ali fosfolipidi.
Preslojenje tablet lahko izvedemo z dodatki kot hidroksipropil metilcelulozo, raznimi akrilnimi polimeri, propilen glikolom in titanovim dioksidom.
Pripravki za oralno dajanje lahko vsebujejo umetne arome in sladila kot sladkor ali aspartam.
Pripravki raztopine za injekcije se dajo napraviti z vodo, ki vsebuje stabilizirna sredstva, solubilizirna sredstva kot natrijev klorid, manitol in sorbitol, in/ali pufre potrebne za injekcijske raztopine.
V pripravkih za supozitorije lahko uporabimo polnila kot pol-sintetske gliceride.
Pripravki za kreme bodo med drugim narejeni z dodatkom neionskih površinsko aktivnih sredstev.
Pripravki za dajanje kot aerosol so lahko narejeni iz mikronizirane učinkovite sestavine, v kombinaciji s površinsko aktivnim sredstvom kot sorbitan trioleatom, v nosilnem plinu kot CFC-11 in -12 ali s kakšnim drugim substituiranim nosilnim plinom.
Spojine v smislu izuma se da uporabiti tudi v kombinaciji z neko drugo snovjo za terapevtsko uporabo, npr. diuretiki, beta-blokerji, PAF-aceter antagonisti, TxA2 antagonisti, inhibitorji konverzijskih encimov, betaadrenergičnimi inhibitorji in anti-aritmiki.
Dnevne doze učinkovite sestavine, ki so dajane enkrat ali večkrat, so lahko med 0.0001 in 100 mg/kg telesne mase in prednostno med 0.001 in 1 mg/kg. Vendar pa te meje lahko presežemo v primeru potrebe.
Primer za formulacijo tablete in želatinske kapsule v smislu izuma navajamo spodaj.
Primer za formulacijo tablete:
Spojina s formulo 91 5 mg
Mikrokristalna celuloza 90 mg
Laktoza 144 mg
Škrob-natrijev glikolat 10 mg
Magnezijev stearat 1 mg
250 mg
Primer za formulacijo želatinske kapsule:
Spojina s formulo 111 10 mg
Mikrokristalna celuloza 109 mg
Laktoza 100 mg
Škrob 30 mg
Magnezijev stearat 1 mg
250 mg
Naslednji Primeri pojasnjujejo izum na neomejevalen način.
Pri podatkih za protonsko nuklearno magnetno rezonanco (1H NMR) smo uporabili naslednje okrajšave:
ppm za del na milion; s za singulet; d za dublet; t za triplet; q za kvartet; b za širok; J za pripajanja izražena v Hertz; dd za dvojni dublet.
Primer 1
7-Bromo-3,3-dimetil-5-(2-piridil)-2,3,4,5-tetrahidro-lbenzoksepin-5-ol c17H18BrNO2
MM = 348.239
Raztopino n-butillitija (1.6 molov/1) v heksanu (93 ml, 0.15molov) in brezvodnega dietil etra (200 ml)ohladimo na -78° C v toku suhega dušika. V teku 1 ure dodamo raztopino 2-bromopiridina (14.3 ml, 0.15 molov) v dietil etru (100 ml) in zmes nato mešamo nadaljnjih 0.5 ur pri -78° C.
Raztopino 7-bromo-3,3-dimetil-2,3,4,5-tetrahidro-lbenzoksepin-5-ona (13.5 g, 0.05 molov) v suhem benzenu (150 ml) dodajamo v teku 1 ure pri -78° C. Z mešamjem nadaljujemo 1,5 ur pri -78° C in 1 uro pri -15° C. Nato preko kapalnega lija dodamo ledenomrzlo vodo (100 ml) in izvedemo ekstrakcijo z dietil etrom. Organsko fazo izperemo z vodo in sušimo nad brezvodnim natrijevim sulfatom. Raztopino koncentriramo ob zmanjšanem tlaku (rjavo olje).
[rumena trdna snov; 14 g; Tal. = 124-128°C; heksan; 80%] IR v cm*1: 3340, 2950, 1595, 1580 XH NMR (CDC13) v ppm: 8.50 (IH, dd, J « 4.5 Hz), 7.20 (6H, m), 5.75 (IH, s), 4.08 (IH, d, J = 11 Hz), 3.80 (IH,
d, J = 11 Hz), 2.34 (IH, d, J = 13.5 Hz), 1.66 (IH, d,
J = 13.5 Hz), 1.06 (3H, s), 0.86 (3H, s).
Elementna analiza
C H Br N 0
% Ugot. 58.56 5.28 22.95 4.02
% T Izrac. 58.63 5.21 22.95 4.02 9.19
Z uporabo enakega postopka pripravimo naslednje spojine
7-Kloro-3,3-dimetil-5-(2-piridil)-2,3,4,5-tetrahidro-lbenzoksepin-5-ol
C17H18BrNO2
MM = 348.239
Formula 2 [flash kromatografija: CH2CI2; tal. = 118°C; heksan; 83%] IR v cm1: 3340, 2950, 1595, 1570.
XH NMR (CDClj) v ppm: 8.54 (IH, dd, J = 1.5 Hz), 7.22 (6H, m), 5.75 (IH, s), 4.11 (IH, d, J = 11 Hz), 3.85 (IH, d, J = 11 Hz), 2.37 (IH, d, J = 13.5 Hz), 1.71 (IH, d, J = 13.5 Hz), 1.07 (3H, s), 0.88 (3H, s).
7-Fluoro-3, 3-dimetii-5- ( 2-piridil) -2,3 , 4 , 5-tetrahidro1-benzoksepin-5-ol
C17H18FNO2 MM = 287.333
Formula 3 /Tal. = 110°C·, heksan; 64 %/
IR v cm'1; 3320, 2960, 1595, 1580.
XH NMR (CDClj) v ppm; 8.50 (IH, dd, J = 4.5 Hz), 7.05 (6H, m), 5.65 (IH, s), 4.05 (IH, d, J = 12 Hz), 3.80 (IH, d, J = 12 Hz), 2.42 (IH, d, J = 14 Hz), 1.75 (IH, d, J a 14 Hz), 1.09 (3H, s), 0.88 (3H, s).
3,3-Dimetil-5-(2-piridil)-2,3,4,5-tetrahidro-1-benzoksepin-5-ol
C17H1SNO2 MM = 269.343
Formula 4 /kromatografija s silikagelom in CH^Cl^. opje· 87 y /
IR v cm'1: 3360, 2950, 1595, 1580 XH NMR (CDClj) V ppm: 8.46 (IH, dd, J = 4.5 Hz), 7.15 (6H, m), 5.75 (IH, m), 4.15 (IH, d, J = 12 Hz), 3.85 (IH, d, J = 12 Hz), 2.37 (IH, d, J = 13.5 Hz), 1.70 (IH, d, J = 13.5 Hz), 1.10 (3H, s), 0.92 (3H, s).
3,3,7-Trimetil-5 - (2-piridil) - 2,3 4,5-tetrahidro-1 - benzoksepin-5-ol
C18H21NO2 MM = 283.369
Formula 5 / Tal . 126°C* heksan; 66% /
IR v cm1: 3310, 2960, 1595, 1575, 1500 XH NMR (CDClj) v ppm! 8.52 (IH, dd, J = 4.5 Hz), 7.05 (6H, m), 5.63 (IH, m), 4.07 (IH, d, J = 11 Hz), 3.85 (IH, d, J e 11 Hz), 2.41 (IH, d, J = 13.5 Hz), 2.10 (3H, s), 1.74 (IH, d, J b 13.5 Hz), 1.09 (3H, s), 0.88 (3H, e). 7-Etil-3,3-dimetil-5-(2-piridil)-2,3,4,5-tetrahidro1-benzoksepin-5-ol
ClsH„NO2 MM b 297.396
Formula 6 / kromatografija s silikagelom in diklorometanom / metanolom: 98/2, Tal . · 84°C, heksan, 76% /
IR v cm'1: 3350, 2970, 1595, 1565, 1500
7-Izopropil-3,3-dimetil-5-(2-piridil )-2,3,4,5-tetrahidro1-benzoksepin-5-ol
-31/ Tal. . 72°C; kristalizira iz pentana; 72 % / IR v cm*1: 3310, 2960, 1585, 1495
ΤΗ NMR (CDClj) v ppm: 8.50 (IH, m), 7.53 (IH, m) , 6.91
(5H, m) , 5.63 (IH, s), 4.10 (IH, d, J = 11 Hz) , 3 . 82 (IH,
d, J = 11 Hz), 2.68 (IH, m) , 2.38 (IH, d, 13.5 Hz) , 1.70
(IH, d, 13.5 Hz), 1.02 (12H, m).
3,3-Dimetil-7-(1-metilpropil)-5-(2-piridil)2,3,4 j 5-tetrahidro-1-benzoksepin-5-ol
C21H27NO2 MM = 325.450
Formula 8 / kromatografija s silikagelom in diklorometanom/heptanom: 80/20; 33 %/
IR v cm1: 3370, 2970, 1600, 1580, 1500
XH NMR (CDC13) v ppm: 8.46 (IH, m), 7.05 (6H, m) , 5.65
(IH, s), 4.09 (IH, d, J = 11 Hz), 3 .79 (IH, d,
J = 11 Hz), 2.35 (IH, d, J = 13.5 Hz), 2.22 (IH, m) , 1.65
(IH, d, J = 13.5 Hz), 1.06 (14H, m).
7-metoksi-3,3-d ime ti 1-5- (2-piridil) -2,3,4,5-tetra*hidro1-benzoksepin-5-ol
C1SH21NO3 MM = 299.369
Formula 9 /kromatografija s silikagelom in diklorometanom/metanolom
95/5', .Tal. 98°C; heksan; 68 %/ - .
IR v. cm*1: 3270, 2970, 1595, 1575, 1500
NMR (CDClj) v ppm: 8.50 (IH, dd, J = 4.5 Hz), 7.05
(6H, m) , 5.53 (IH , s) , 3.89 (2H, s), 3.55 (3H, s), 2.42
(IH, d, J = 13.5 Hz) , 1.76 (IH, d, J = 13.5 Hz), 1.04
(3Η, s) , 0.80 (3H, s).
3,3-Dimetil-5-(2-piridil)-7-tnifluorometoksi-2,3,4,5tetrahidro-1-benzoksepin-5-ol
ChH^FjNOj MM = 3 5 3.340
ch3 ch3
Formula 10 /kromatografija s silikagelom in diklorometanom,
Tal. = 76°C; heptan; 62 %/
IR v cm'1: 3290, 2950, 1590, 1485 XH NMR (CDClj) v ppm: 8.52 (IH, m), 7.13 (6H, m), 5.78 (IH, s), 4.16 (IH, d, J = 11 Hz), 3.84 (IH, d, J = 11 Hz), 2.39 (IH, d, J = 13.5 Hz), 1.73 (IH, d, J = 13.5 Hz), 1.10 (3H, s), 0.90 (3H, s).
3,3-Dimetil-7-metiltio-5-(2-piridil )-2,3,4,5-tetrahidro 1-benzoksepin-5-ol
CuHnNOjS MM = 315.435
Formula 11
/Vrel'1O6.4 Pa=0 ,2mm Hg 180° C, 69 %/
IR v cm'1: 3 340, 2970, 1595 , 1575
ΧΗ NMR (CDClj) v ppm: 8.53 (IH, m) , 7.23 (6H, m) ,
(IH, s), 4.10 (IH, d. J = 11 Hz) , 3 . 81 (IH
J = 11 Hz) , 2.3 6 (IH, d, J = 14 Hz), 2.25 (3H, s) ,
5.
1.
d, (IH, d, J = 14 Hz), 1.09 (3H, s), 0.89 (3H, s).
3,3-Dimetil-7-fenil-5-(2-piridil)-2,3,4»5-tetrahidro1-benzoksepin-5-ol
C23H23NO2 MM = 345.440
/kromatografija s silikagelom in diklorometanom,
Tal. - 14O-15O°C; heptan; 95 %/
IR v cm’1: 3290, 2930, 1600
XH NMR (CDClj) v ppm: 8.50 (IH, m), 7.22 (UH, m), 5.82
(IH, m), 4.20 (IH, d, J = 11 Hz), 3.89 (IH, d,
J = 11 Hz), 2.41 (IH, d, J = 14 Hz), 1.75 (IH, d.
J = 14 Hz), 1.13 (3H, s), 0.95 (3H, s).
8-Bromo-3,3-dimetil-5-(2-piridil)-2,3,4,5-tetrahidro- . 1 -benzoksepin-5-.ol
C17HieBrNO2 MM = 348.239
Formula 13 /kromatografija s silikagelom in diklorometanom,
Tal. = 110°C; kristalizacija iz heksana; 85 %/
IR .v cm’1: 3300, 2950, 1595, 1565, 1480
H NMR (CDC13) v ppm: 8.55 (IH, m), 7.55 (IH, dd,
J = 1.5 Hz, J = 7.5 Hz), 7.07 (4H, m), 6.57 (IH, d, J = 8 Hz), 5.87 (IH, m), 4.20 (IH, d, J = 11 Hz), 3.90 (IH, d, 11 Hz), 2.37 (IH, d, J = 13.5 Hz), 1.71 (IH, d, J = 13.5 Hz), 1.12 (3H, s), 0.92 (3H, s).
6,8-Dikloro-3,3-dimetil-5-(2-piridil)-2,33,5-tetrahidro-1-benzoksepin-5-ol
C17H17C12NO2
MM = 338.233
CH,
CH,
Formula 14 /Tal· = 156°C; heptan; 76 %/
IR v. cm’1: 3350/ 3060, 2950, 1585, 1550 XH NMR (CDClj) v ppm: 8.49 (IH, m), 7.12 (5H, m), 5.81 (IH, s), 4.16 (IH, d, J = 10.5 Hz), 3.92 (IH, d,
J = 10.5 Hz), 2.12 (IH, d, J = 14 Hz), 1.52 (IH, d, J = 14 Hz), 1.19 (3H, s), 0.98 (3H, s).
7,8-Dikloro-3,3-dimetil-5-(2-piridil)-2,33,5-tetrahidro-1-benzoksepin-5-al C17H17C13NO3
MM = 338.233
CH,
CH.
Formula 15 /Tal. = 128°C; heksan; 73 %/
IR v cm*1: 3350, 2970, 1595, 1585, 1550 XH NMR (CDClj) v ppm: 8.51 (IH, m), 7.35 (3H, m), 7.08 (IH, s), 6.83 (IH, s), 5.77 (IH, s), 4.12 (IH, d,
J = 11 Hz), 3.83 (IH, d, J = 11 Hz), 2.34 (IH, d, J = 13.5 Hz), 1.70 (IH, d, J = 13.5 Hz), 1.06 (3H, s), 0.88 (3H, s) .
7,9-Dikloro-3,3-dimetil-5-(2-piridil)-2,3 3,5-tetrahidro-1-benzoksepin-5-ol
C17H17C12NO2 MM = 338.233
Formula 16 /kromatografi j-a s silikagelom in diklorometanom; 83%/
IR v cm'1: 3300, 2950, 1590, 1570, 1560 XH NMR (CDC13) v ppm: 8.52 (IH, m), 7.25 (5H, m), 5.70 (IH, s), 4.00 (2H, s), 2.39 (IH, d, J = 14 Hz), 1.76 (IH, d, J = 14 Hz), 1.05 (3H, b) , 0.86 (3H, b).
8,9-Dikloro-3,3-dimetil-5-(2-piridil)-2,3,4, 5-tetrahidro-1-benzoksepin-5-ol
C17H17C1jNO2 MM = 338.233
MM
305.324
Formula 17 /rumeno olje; 37 %/
IR v cm’1: 3300, 2960, 1595, 1585, 1560 XH NMR (CDC13) v ppm: 8.52 (IH, m), 7.15 (5H, m), 5.76 (IH, s), 4.07 (2H, s), 2.37 (IH, d, J = 13.5 Hz), 1.72 (IH, d, J = 13.5 Hz), 1.10 (3H, e), 0.90 (3H, s).
7,8-Difluoro-3,3-dimetil-5-(2-piridil)-2,3,4,5-tetrahidro-1-benzoksepin-5-ol
C17H17F2NO2
Formula 18 /Tal. = 93°C; kristalizacija iz pentana; 61 %/
IR v cm'1: 3320, 2990, 1600, 1575, 1505 XH NMR (CDClj) v ppm: 8.52 (IH, m), 7.61 (IH, m), 6.84 (4H, m), 5.71 (IH, s), 4.08 (IH, d, J - 11 Hz), 3.83 (IH, d, J = 11 Hz), 2.35 (IH, d, J = 13.5 Hz), 1.70 (IH, d, J = 13.5 Hz), 1.06 (3H, s), 0.87 (3H, s).
8-Klor0-7-fluoro-3,3-dimeti1-5-(2-piridil)-2,3,4,5-tetra hidro-1-benzoksepin-5-ol
C17H17ClFNO2 MM = 321.778
Formula 19 /Tal.· « 100°C; heksan; 77 %/
IR v cm’1: 3310, 2965, 1595, 1585, 1485
H NMR (CDClj) v. ppm: 8.55 (IH, m), 7.61 (IH, m), 7.10 (3H, m), 6.63 (IH, d), 5.70 (IH, s), 4.08 (IH, d,
J = 6 Hz) , 3.83 (IH, d, J = 6 Hz) , 2.40 (IH, d,
J = 13.5 Hz), 1.75 (IH, d, J = 13.5 Hz), 1.08 (3H, s),
0.86 (3H, s).
9-Etil-7-fluoro-3,3-dimeti1-5-(2-piridil)-2,3,4,5tetrahidro-1-benzoksepin-5-ol
C1SH22FNO2
MM = 315.387
Formula 20 /Tal. = 100°C; kristalizacija' iz pentana; 68 %/
IR v cm’1: 3260, 2965, 1590
XH NMR (CDClj) v ppm: 8.53 (IH, m), 7.04 (5H, m) , 5.45
(IH, s), 3.85 (2H, s), 2 .70 (2H, q) · 2.40 (IH, d,
J = 13.5 Hz), 1. 75 (IH, d, J SS 13.5 Hz), 1.19 (3H, t),
1.02 (3H, s), 0.78 (3H, s).
7,8-Dimetoksi-3,3-dimetil-5-(2-piridil)-2,3,4,5-tetrahidro-1-benzoksepin-5-ol
Ci,H2JNO« MM = 329.395
Formula 21 /kromatografija s silikagelom in diklorometanom/meta
nolom: 98/2; Tal. X, 90°C; kristalizacija iz heptana,
63 %/
IR v cm'1: 3370, 2950, 1610, 1590, 1505
XH NMR (CDC13) v ppm: 8.52 (IH, m), 7.56 (IH, m), 7.06
(3H, m), 6.54 (IH , s), 6.31 (IH, s), 5.50 (IH, m) , 4.08
(IH, d, J = 10 Hz), 3.81 (3H, s), 3.80 (IH, d,
J = 10 Hz), 3.55 (3H, s), 2. 38 (IH, d, J = 13 Hz), 1.73
(IH, d, J = 13 Hz), 1.08 (3H, s), 0.85 (3H, s).
7-Bromo-3,3,8-trimetil-5-(2-piridil)-2,3,4,5-tetrahidro1-benzoksepin-5-ol
-38C18HJ0BrNO2 MM = 3 62.266
Formula 22 .
/kromatografija s.silikagelom in diklorometanom,
Tal. = 147°C; kristalizacija iz heksana; 63 %/
IR v cm'1: 3360, 2970, 1595, 1570, 1540
H NMR (CDC13) v ppm: 8.54 (IH, m), 7.60 (IH, m), 7.05 (4H, m), 5.70 (1Ξ, m), 4.10 (IH, d, J = 11 Hz), 3.81 (IH, d, 11 Hz), 2.35 (IH, d, J = 13.5 Hz), 2.27 (3H, s), 1.69 (IH, d, J = 13.5 Hz), 1.07 (3H, s), 0.88 (3H, s). 8-Bromo-3,3,7-trimetil-5-(2-piridil)-2,3,4,5-tetrahidro1-benzoksepin-5-ol
C18H20BrNO2 MM = 3 62.2 66
/kromatografija s silikagelom in diklorometanom,
Tal. = 129°C; kristalizacija iz heksana; 70 %/
IR v cm'1: 3320, 2950, 1595, 1560
NMR (CDClj) v ppm: 8.52 (IH, m), 7.55 (IH, m), 7.14 (IH, s), 7.04 (2H, m), 6.62 (IH, s), 5.64 (IH, s), 4.05 (IH, d, J = 11 Hz), 3.80 (IH, d, J = 11 Hz), 2.32 (IH, d,
J = 13.5 Hz), 2.11 (3H, s), 1.67 (IH, d, J = 13.5 Hz),
1.05 (3H, s) , 0.66 (3H, s) .
3,3-Dimetil-5-(2-piridil)2,3,4,5,7,8,9,10-oktahidro-1 naft (2,3-bJoksepin-5-ol
C31H25no3
MM = 323.434
Formula 24 /•kromatografija s silikagelom in diklorometanom, Tal. = 134° C; 67 %/
IR v cm1: 3330, 3060, 2930, 1620, 1595, 1570, 1500
XH NMR (CDClj) v ppm; 8.50 (IH, m), 7.54 (IH, m), 7.08
(2H, m), 6.66 (IH, s), 6.50 (IH, s), 5.50 (IH, s), 4.02
(IH, d, J = 10.5 Hz), 3.77 (IH, d, J = 10.5 Hz), 2.56
(4H, m), 2.36 (IH, d, J = 13.5 Hz), 1.74 (5H, m), 1.05
(3H, s), 0.83 (3H, s).
3,3-Dimetil-5-(2-piridil)-7-trifluorometil-2,3,4,5tetrahidro-1-benzoksepin-5-ol
C18H18FjNO2 MM = 337.341
Formula 25 /kromatografija s silikagelom in diklorometanom,
Tal. « 116°C; kristalizacija iz izooktana; 29 %/
IR v cm'1; 3330, 2970, 1625, 1600, 1580, 1505 *H NMR (CDClj) v ppm. θ.50 (ih, dd, J = 4.5 Hz), 7.25 (6H, m), 5.90 (IH, s), 4.22 (IH, d, J = 11 Hz), 3.90 (IH, d, J = 11 Hz), 2.35 (IH, d, J = 13.5 Hz), 1.72 (IH, d, J = 13.5 Hz), 1.10 (3H, s), 0.92 (3H, s).
3,3-Dimetil-5-(2-piridil)-8-trifluorometil-2,3,4,5tetrahidro-1-benzoksepin-5-ol C18H18F3NO2
MM = 337.341
CF
O
CH
CH
Formula 26 /kromatografija s silikagelom in diklorometanom,
Tal. = 78°C; 31 %/
IR v cm’1: 3330, 2970, 1595, 1575, 1500 lH NMR (CDC13) v ppm: 8.55 (IH, dd, J = 4.5 Hz), 7.25 (6H, m), 5.94 (IH, s), 4.22 (IH, d, J = 11 Hz), 3.90 (IH, d, J = 11 Hz), 2.40 (IH, d, J = 14 Hz), 1.72 (IH, d, J = 14 Hz), 1.12 (3H, s), 0.95 (3H, s).
3,3-Dimetil-5-(2-piridil)-7-pentafluoroetil~2,3,4,5tetrahidro-1-benzoksepin-5-ol
C1,HieF5NO2 MM = 387.349
CF
CH
O'' CH
Formula 27
/.kromatografija s silikagelom in diklorometanom; 42 %/
IR v en’1: 3330, 2950, 1620, 1595, 1575, 1500 XH NMR (CDC13) v ppm: 8.55 (IH, dd, J = 4.5 Hz), 7.28 (6H, m), 6.00 (IH, s), 4.33 (IH, d, J = 11 Hz), 3.94 (IH, d, J = 11 Hz), 2.38 (IH, d, J a 14 Hz), 1.75 (IH, d, J = 14 Hz), 1.15 (3H, s), 0.97 (3H, s).
8-Bromo-3,3-dimetil-1-(2-piridil)-2,3,4,5-tetrahidro1H-benzoff7ciklohepten-1-ol ClgH20BrNO
MM = 346.266
Formula 28 /kromatografija s silikagelom in diklorometanom; oljem; 78 %/
IR v cm'1: 3340, 2960, 1590, 1570
XH NMR (CDClj) V ppm: 8.50 (IH, m), 7.54 (IH, m), 7.04
(5H, m), 5.39 (IH, s), 2.90 (2H, m) / 2.32 (IH, d,
J = 14 Hz), 1.77 (IH, d, J = 14 Hz) , 1.70 (2H, m) , 1.02
(6H, m) .
7-Bromo-3,3-dimetil-5-(3-piridil)-2,3,4,5-tetrahidro1-benzoksepin-5-ol
C17H1BBrNO2 MM = 348.234
Formula 29
Z uporabo enakega postopka kot zgoraj in z uporabo 3-bromopiridina namesto 2-bromopiridina.
/Tal. = 170°C; etil acetat; 46 %/
IR v cm’1: 3120, 2950, 1585, 1475 *H NMR (CDClj) v ppm: 8.37 (2H, m), 7.14 (4H, m), 6.88 (IH, d, J = 9 Hz), 3.76 (2H, s), 3.74 (IH, m), 2.35 (IH, d, J e 13.5 Hz), 2.00 (IH, d, J = 13.5 Hz), 1.01 (3H, s), 0.62 (3H, s).
7,8-Dikloro-3,3-dimetil-5-(3-pir’idil)-2,3,4,5-tetrahidro-1-benzoksepin-5-ol C17H17C12NO2
MM = 338.233
Cl
Cl
o
CH
CH
Formula 30 /Tal. s l6fP C; kristalizacija iz heptana; 44 %/ IR v cm'1: 3100, 2930, 1595, 1585 XH NMR (CDClj) v ppm: 8.41 (2H, m), 7.34 (4H, m), 3.76 (3H, s), 2.35 (IH, d, J = 13.5 Hz); 2.00 (IH, d,
J = 13.5 Hz), 1.00 (3H, s), 0.61 (3H, s).
Primer 2
7-Bromo-5--metoksi-3,3-dimetil-5-(2-piridil) -1 -benzoksepin
CieHJ0BrNO2 MM = 362.265
Br
O
Formula 31
Raztopino 7-bromo-3,3-dimetil-5-(2-piridil) -l-benzoksepin-5ola (5g, 0.014 molov) v brezvodnem dimetilformamidu ( 50 ml) dokapavamo k suspenziji natrijevega hidrida (50 % dispergirano v olju 0.8 gr 0.0168 molov) v brezvodnem dimetilformamidu (25 ml). Temeperatura se dvigne na 88°C, z mešanjem nadaljujemo eno uro in reakcijsko zmes vzdržujemo pri 80°C. Nato dakapavamo pri 25°C raztopino metil jodida (1.9 g, 0.014 molov) v brezvodnem dimetilformamidu (10 ml).
Celotno zmes mešamo 16 ur pri 25°C in nato hidroliziramo s 600 ml ledene vode. Dobljeno pasto raztopimo v diklorometanu (250 ml). Organsko fazo izperemo z vodo, sušimo nad brezvodnim natrijevim sulfatom in koncentriramo ob znižanem tlaku.
[pastozni produkt; 5 g; 98 %]
IR v cm-1: 2960, 1590, 1565
Ih NMR (CDCI3) v ppm: 8.55 (IH, dd, J = 4.5 Hz), 7.33 (6H, m), 3.91 (IH, s), 3.88 (IH, s), 3.16 (3H, s), 2.26 (2H, s), 1.11 (3H, s), 0.43 (3H, s).
Primer št. 3
7-Bromo-3,3-dimetil-5-(2-piridil)-2,3,4,5-tetrahidro-lbenzoksepin-5-il acetat c19H20BrNO3 = 390.276
Formula 32
Raztopino 7-Bromo-3,3-dimetil-5-(2-piridil)-l-benzoksepin-5ola (5 g, 0.014 molov) v brezvodnem dimetilformamidu(50 ml) dokapavamo pri 60°C k suspenziji natrijevega hidrida (50 % dispergirano v olju, 0.8 g, 0.0168 molov) v brezvodnem dimetilformamidu (25 ml).
Suspenzijo mešamo 1 uro pri 60°C in nato ohladmo. Pri 25°C dokapavamo acetil klorid (1 g, 0.014 molov), nakar nadaljujemo z mešanjem 16 ur pri 25°C. Celotno zmes nato hidroliziramo v 600 ml ledeno-mrzle vode. Dobljeno beige pasto raztopimo v 200 ml diklorometana. Organsko fazo izperemo z vodo, sušimo nad brezvodnim natrijevim sulfatom in koncentriramo ob znižanem tlaku. Dobljeno olje očistimo s kromatografijo s silikagelom in diklorometanom/metanolom:
98/2 .
[Tal. = 140°C; heksan; 22 %]
IR v cm'1: 2950, 1745, 1590, 1570, 1485
NMR (CDClj) v ppm: 8.50 (IH, dd, J = 4.5 Hz), 7.25 (6Η, m), 3.78 (2H, s), 2.95 (IH, d, J * 13.5 Hz), 2.38 (IH, d, J = 13.5 Hz), 2.07 (3H, s), 1.05 (3H, s), 0.37 (3H, s).
Primer št. 4
7-Bromo-3,3-dimetil-5-(2-piridil N-oksid)-2,3,4,5-tetrahidrol-benzoksepin-5-ol c17H18BrNO3 = 364.238
Formula 33
Raztopino 7-bromo-3,3-dimetil-5-(2-piridil)-2,3,4,5tetrahidro-l-benzoksepin-5-ola (3.5 g, 0.01 mol) in 3-kloroperbenzojske kisline (2.8 g, 0.016 molov) v diklorometanu (50 ml) mešamo 16 ur pri 25°C.
Tvorjeno oborino filtriramo. Filtrat izperemo s 5% raztopino natrijevega bisulfita, nato pa s 5% raztopino natrijevega hidrogen karbonata in nato z vodo. Organsko fazo sušimo nad brezvodnim natrijevim sulfatom in koncentriramo ob znižanem tlaku (gosto rumeno olje).
Produkt prekristaliziramo iz heksana (2.6 g).
[Tal. = 139-140°C; heksan]
IR v cm1; 3240, 3050, 2950, 1480
*H NMR (CDClj) v ppm; 8.18 (IH, m), 7.88 (IH, d) , 7.13
(5H, m), 6.03 (IH, m). 3.81 (IH, m), 3.49 (IH, m) , 3.31
(IH, m), 1.94 (IH, d. J = 13.5 Hz), 0.86 (3H, s) , 0.51
(3H, s).
Elementna analiza
C H Br N 0
% Ugot. 56.07 5.02 3.73 13.42
% Izrač
56.05
4.98
21.94 3.85 13.18
Z uporabo istega postopka smo pripravili sledeče spojine
7-Kloro-3,3-dimetil-5-(2-piridil N-oksid)45
2,3,4,5-tetrahidro-1-benzoksepin-5-ol
C17HieClNO3 MM = 319.787
Formula 34 /Tal. = 138-14O°C; etil acetat; 34%/
IR v cm'1: 3250, 3070, 2950, 1480
XH NMR (CDClj) v ppm: 8.23 (IH, m), 7.77 (IH, d), 7.11
(5H, m), 6.05 (IH, m), 3.82 (IH, m), 3.50 (IH, m), 3.32
(IH, m), 1.93 (IH, d, J = 14 Hz), 0.85 (3H, s), 0.56 (3H,
Elementna analiza
C H Cl N 0
% Ugot. 63.58 5.71 11.04 4.47
% Izrač. 63.85 5.67 11.09 4.38 15.01
7-Fluoro-3,3-dimetil-5-(2-piridil N-oksid)-2,3,4,5tetrahidro-1-benzoksepin-5-ol
C17HieFNO3 MM = 303.332
Formula 35 /Tal. = 11O-112°C; heksaa; 78 %/
IR v cm'1: 3390, 3110, 2950, 1485 XH NMR (CDClj) v ppm: 8.19 (IH, m), 7.30 (7H, m), 3.80 (IH, m), 3.48 (IH, m), 3.34 (IH, m), 1.93 (IH, d,
J = 14 Hz), 0.85 (6H, s) .
Elementna analiza % Ugot.
% Izrač.
C
67.14
67.31
H
6.04
5.98
F
6.16
6.26
N
4.53
4.62
15.82
3,3-Dimetil-5-(2-piridil N-oksid)-2,3,4,5-tetrahidrol-benzoksepin- 5-ol
MM = 285.342
C17H1SNO3
Formula 36 /kromatografija s silikagelom in etil acetatom/kloroformom/metanolom, 60/30/10, Tal. s 127-128°C; cikloheksan; 41 .%/
IR v4 cm’1: 3180, 3070, 2950, 1605, 1575, 1480 XH NMR (CDC13) v ppm: 8.20 (IH, m), 7.75 (IH, m), 7.05 (6H, m), 3.81 (IH, m), 3.52 (IH, m), 3.32 (IH, m), 1.97 (IH, d, J = 14 Hz), 0.88 (3H, s), 0.60 (3H, s).
Elementna analiza % Ugot.
% Izrač.
C
71.58
71.56
H
6.88
6.71
N
4.85
4.91
16.82
7-Etil-3,3-dimetil-5-(2-piridil N-oksid)-2,3,4,5-tetrahidro- 1 -benzoksep in- 5- ol
C1SH„NO}
MM » 313.396
CH,
CH,
Formula 37 /kromatografija s silikagelom in diklorometanom/
- 47 metanolom; 98/2; Tal. = 123-125°C; diizopropil eter; 23 %/
IR v cm'1: 3230, 3050,
XH NMR (CDClj) v ppm:
(5H, m) , 6.50 (IH, m) ,
(IH, m) , 2.64 (2H, q) ,
(3H, t) , 0.83 (3HZ s),
Elementna ana liza
C % ' Ugot. 73.03 % Izrač. 72.82
2950, 1615, 1580, 1500
8.20 (IH, m), 7.60 (IH, m)
3.80 (IH, m) , 3.50 (IH, m)
1.93 (IH, , d, J = 13.5 Hz)
0.54 (3H, s) .
7.11
3.30
1.21
H N 0
7.49 4.57
7.40 4.47 15.32
3,3-Dimetil-7-(1-metilpropil)-5-(2-piridil N-oksid)2,3,4,5-tetrahidro-1-benzoksepin-5-ol c21h„no,
MM = 341.449
Formula 38 /kromatografija s silikagelom Indiklorometanom,
Tal. = 131-133°C; diizopropil eter; 39 %/
IR v cm'1: 3150, 2960, 1610, 1495 XH NMR (CDClj) v ppm: 8.20 (IH, m), 7.20 (7H, m), 3.77 (IH, d, J = 11 Hz), 3.48 (IH, d, J = 11 Hz), 3.28 (IH, d, J = 14 Hz), 2.58 (IH, q), 1.92 (IH, d, J = 14 Hz), 1.10 (14H, m).
Elementna analiza % Ugot. % Izrač
C H N 0
73.66 7.97 4.39
73.87 7.97 4.10 14.06
7-metoksi-3,3-dimetil-5-(2-piridil N-oksid)2,3,4,5-tetrahidro-1-benzoksepin-5-ol c18h21no4
MM » 315.368
Formula 39 /kromatografija s silikagelom in diklorometanom/ metanolom; 98/2; Tal. = 109-110°C; izooktan /
IR v cm'1: 3200, 3080, 2950, 1605, 1495 XH NMR (CDClj) v ppm: 8.19 (IH, m), 7.15 (7H, m), 3.74 (3H, s), 3.58 (3H, m), 1.90 (IH, d, J = 13.5 Hz), 0.82 (3H, s), 0.55 (3H, s).
Elementna analiza % Ugot. % Izrač
C H N 0
68.52 6.55 4.48
68.55 6.71 4.44 20.29
N-oksidj-7-trifluorometoksi3,3-Dimetil-5-(2-piridil
2,3,4,5-tetrahidro-1-benzoksepin-5-ol
CltHltFjNO4 MM » 370.348
Formula 40 /kromatografija s silikagelom in diklorometanom,
Tal. = 114-116°C; heptan; 50 %/
IR v cm'1: 3400, 3130, 3060, 2970, 1490
XH NMR (CDClj) v ppm: 8.21 (IH, m) , 7.64 (IH, m), 7.01
(6H, m), 3.80 (IH, d, J = 11 Hz), 3.49 (IH, d,
J = 11 Hz), 3.30 (IH, d, J = 14 Hz), 1.91 (IH, d,
J = 14 Hz), 0.84 (3H, s), 0.52 (3H, s) .
- 4 9 Elementna analiza
C H F N O
% Ugot. 58.33 4.95 15.31 3.86
% Izrač. 58.53 4.91 15.43 3.79 17.33
3, 3-Dimetil-7-fenil-5-(2-piridil N-oksid' '-2,3,4,5-
tetrahidro-1-benzoksepin-5-ol
C„H23NO3 MM = 3 61.440
/kromatografija s silikagelom in metanolom,
Tal. - 175 C; diizopropil eter/etil acetat; 50/50;
%/
IR v cm’1! 3200, 2960, 1610 lH NMR (CDC13) v . ppm: 8.14 (2H, m), 7.27 (10H, m), 3.85 (IH, d, J = 11 Hz), 3.55 (IH, d, J = 11 Hz), 3.34 (IH, d, J - 14 Hz), 2.02 (IH, d, J - 14 Hz), 0.90 (3H, s), 0.60 (3H, s).
Elementna analiza
Ugot. Izrač.
C H N 0
76.57 6.37 3.90
76.43 6.41 3.88 13.28
7-Bromo-3,3-dimetil-5-(2-pirjdilN-oksid)-2,3,4,5-tetrahidro-1-benzoksepin-5-ol
C17HlgBrNO3 MM = 364.238
Br
ch3
CH,
Formula 42 /Tal. = 137-138°C; etil acetat; 20 %/
IR v cm’1: 3090, 2950, 1590, 1560, 1475 *H NMR (CDClj) v ppm: 8.20 (IH, m), 7.65 (IH, m), 7.62 (IH, d, J = 8 Hz), 7.03 (5H, m), 3.81 (IH, d, J = 11 Hz), 3.50 (IH, d, J = 11 Hz), 3.29 (IH, d, J s 14 Hz), 1.92 (IH, d, J = 14 Hz), 0.88 (3H, s), 0.53 (3H, s).
6,8-Dikloro-3,3-dimetil-5-(2-piridil N-oksid)-2,3,4,5tetrahidro-1-benzoksepin-5-ol
C17H17C1jNOj MM = 354.232
Formula 43 /Tal. = 220°C; etil acetat; 35 %/
IR v cm'1: 3065, lH NMR (CDClj) v,. 2970, ppm: 1585, 1550 8.15 (1Η, m), 6.92 (5H, m), 4.00
(2H, s), 2.18 (2H , s), 1.28 (3H, s), 1.00 (3H, s) .
Elementna analiza C H Cl N 0
% Ugot. 57.54 4.84 20.23 4.04
% Izrač. 57.64 4.84 20.02 3.95 13.55
7,8-Dikloro-3,3-dimetil-5-(2-piridil N-oksid)-2,3,4,5tetrahidro-1-benzoksepin-5-ol
C17H17C12NOj MM = 354.232
Formula
IR v cm*1: 3250, 3050, 2970, 1480
NMR (CDC13) v ppm: 8.21 (IH, m), 7.85 (IH, e), 7.08
(5H, m), 3.80 (IH, , d, J = 11 Hz), 3.38 (2H, m), 1.90 (IH,
d, J = 14 Hz), 0. 88 (3H, s), 0.55 (3H, s).
Elementna analiza
C H Cl N 0
% Ugot. 57.80 4.70 19.73 4.02
% Izrač. 57.64 4.84 20.02 3.95 13.55
7,9-Dikloro-3,3-dime ti 1-5.-(2-piridil N-oksid)-2,3 ,_4 ,_5tetrahidro-1-benzoksepin-5-ol
C17H17C12NO3 MM = 354.232
Formula 45 /Tal. = 150,5*C;diizopropil eter; 33 %/ IR V cm'1: 3230, 3070, 2970, 1570
*H NMR (CDC13) v ppm: 8. 20 (IH, m), 7.70 (IH, m) , 7.09
(4H, m), 3.89 (IH, dd, J = 1.5 Hz, J = 11 Hz) , 3.40 (IH,
d, J = 11 Hz) , 3.31 (IH, dd, J = 1.5 Hz, J = 13.5 Hz) ,
1.82 (IH, d, J = 13.5 Hz) , 0.81 (3H, s), 1 3.59 (3H, s) .
Elementna analiza
C H Cl N 0
% Ugot. 57.38 4.89 20,02 3.99
% Izrač. 57.64 4.84 20.02 3.95 13.55
8-Kloro-7-fluoro-3,3-dimetil-5-(2-piridil N-oksid)2,3,4,5-tetrahidro-1-benzoksepin-5-ol
C17H17C1FNO3 MM = 337.777
Formula 46 /Tal. = 121-123°C;
IR v cm’1: 3290, 3070, 1485
NMR (CDClj) v ppm: 8.23 (IH, m), 7.87 (IH, s), 7.60 (IH, d), 7.08 (4H, m), 3.58 (3H, m), 1.90 (IH, d,
J - 14 Hz), 0.84 (3H, s), 0.55 (3H, s).
Elementna analiza % Ugot.
% Izrač.
C H Cl F N
60.44 5.30 10.56 5.69 4.16
60.45 5.07 10.50 5.63 4.15
7,8-Dimetoksi-3,3-dimetil-5-(2-piridiI N-oksid)-2,3,4,5tetrahidro-1-benzoksepin-5-ol
C1SH„NOS MM « 345.394
CH,
CH,
Formula 47 /kromatografija s silikagelom in diklorometanom/ metanolom; 98/2; Tal. = 174°C; etil acetat/
IR v cm'1: 3220, 3090, 2970, 1615, 1510 *H NMR (CDClj) v ppm: 8.22 (IH, m), 7.18 (4H, m), 6.62 (IH, s), 3.87 (3H, s), 3.80 (3H, s), 3.76 (IH, d,
J = 10 Hz), 3.50 (IH, d, J = 10 Hz), 3.29 (IH, d,
J = 13 Hz), 1.92 (IH, d, J = 13 Hz), 0.87 (3H, s), 0.55 (3H, s) .
Elementna analiza
C H N 0
% Ugot. 66.35 6.87 4.20
% Izrač. 66.07 6.71 4.06 23.16
3, 3-Dimeti1-5-(2-piridil N-oksid)-7-tri fluorometil-
2, 3,4,5-tetrahidro-1-benzoksepin-5-ol
cu h18f3no3 MM = 353
Formula 48 /'Tal. = 1O6-1O7°C; heksan; 76 %/
IR v cm’1: 3400, 3110, 2950, 1615, 1590, 1500, 1480
XH NMR (CDC13) v . ppm: 8.05 (2H, m), 7.13 (6H, m), 3.80
(IH, m), 3.50 (IH, m) , 3.29 (IH, m), 1.95 (IH, d,
J = 13.5 Hz), 0.86 (3H, s), 0.54 (3H, s) .
Elementna analiza
C H F N 0
% Ugot. 61.40 5.08 16.01 4.01
% Izrač. 61.18 5.14 16.13 3.96 13.58
3,3-Dimetil-5-(2-piridil .N-oksid)-8-trifluorometil2,3,4,5-tetrahidro-1-benzoksepin-5-ol
C18H18F3NO3 MM = 353.340
Formula 49 /kromatografija s silikagelom in diklorometanom/ metanolom; 98/2; Tal. = 1O2-1O5°C; cikloheksan; 27 %/ IR v cm’1: 3400, 3050, 2950, 1585, 1480 XH NMR (CDClj) v ppm; 8.20 (IH, m), 7.37 (7H, m), 3.86 (IH, m), 3.55 (IH, m), 3.32 (IH, m), 1.95 (IH, d,
J = 14 Hz), 0.88 (3H, s), 0.56 (3H, s).
7-Bromo-5-metoksi-3,3-dimeti1-5-(2-piridil N-oksid)2,3,4,5-tetrahidro-1-benzoksepin
C1BH20BrNO3 MM = 378.265
Formula 50 /Tal. = 178-18O°C; etil acetat; 33 %/
IR v cm'1: 2960, 1595, 1560, 1480 XH NMR (CDClj) v ppm: 8.06 (IH, m), 7.14 (6H, m), 3.98 (IH, d, J = 11 Hz), 3.70 (IH, d, J = 11 Hz), 3.33 (IH, d, J = 14 Hz), 3.05 (3H, s), 1.61 (IH, d, J = 14 Hz), 1.11 (3H, s), 0.95 (3H, s).
Elementna analiza
C H Br N 0
% ' Ugot. 56.96 5.50 21.10 3.58
% Izrač. 57.15 5.33 21.13 3.70 12.69
Primer St. 5
7-Bromo-3,3-dimetil-5-(2· -piridil N-oksid)-2,3,4 ,5-tetra
hidro-1-benzoksepin-5-ϋ acetat
ClsH20BrNO4 MM = 406.275
Formula 51 /Tal. = 145—147°C; izooktan/etil acetat: 80 - 20/
IR v cm’1: 2950, 1730, 1605, 1480 XH NMR (CDClj) v ppm: 8.05 (IH, m), 7.17 (6H, m), 3.58
- 55 -
(3H, m) , 2.19 (3H, s) , 2 .07 (IH, d, J = 14 Hz), 0.93 (3H
S), 0.60 (3H, s).
Elementna analiza ,
C H Br N 0
% Ugot. 56.20 5.05 19.75 3.40
% Izrač. 56.17 4.96 19.67 3.45 15.75
7-Bromo-4,5-epoksi-3,3- dimetil- 5-(2-piridil N-oksid)-
2,3-dihidro-1-benzoksepin
C17H16BrNO3 MM = 362.222
Formula 52 /kromatografija s silikagelom in etil acetatom, Tal. = 186-187°C; etanol; 20 %/.
IR v cm’1: 3060, 2970, 1560, 1480
XH NMR (CDClj) v ppm: 8.05 (IH, m), 7.22 (6H, m), 3.75
(2H, s), 2.98 (IH, s), 1.46 (3H, s), 1.17 (3H, s) .
Elementna analiza
C H Br N 0
% Ugot. 56.14 4.51 22.27 3.76 13.07
% Izrač. 56.37 4.45 22.06 3.87 13.26
7-Bromo-3,3-dimetil-5-(3-piridil N-oksid) -2,3, 4,5-tetra
hidro-1-benzoksepin-5-ol
C17H18BrNO3 ,0' MM = 364.233
HO Br /---\ 'l' ll V /CH3
A. J 0·^ ^ch3
Formula 53
/Tal. = 200° C; etanol; 38 %/
IR v cm'1: 3180, 2950, 1595, 1560, 1485 XH NMR (DMSO) v> ppm: 8.07 (2H, m), 7.14 (5H, m), 6.31 (IH, s), 3.78 (2H, s), 2.30 (IH, d, J = 13.5 Hz), 1.88 (IH, d, J = 13 Hz), 0.94 (3H, s), 0.69 (3H, s).
Elementna analiza % Ugot.
% Izrač.
C H Br N 0
56.03 5.03 21.71 3.85
56.05 4.98 21.94 3.85 13.18
7,8-Dikloro-3,3-dimetil-5-(3-piridil N-oksid)-2,3,H,5- tetrahidro-1-benzoksepin-5-ol
C17H17C12NOj s MM = 354.232
Formula 54 /Tal. = 226-228°C; izopropanol; 23 %/
IR v cm’1: 3160, 2950, 1590 XH NMR (DMSO) v ppm: 8.05 (2H, m), 7.17 (4H, m), 6.32
(IH, s), 3.81 (2H, s), 2.30 (IH, d, J = 14 Hz), 1.86 (IH,
d, J = 14 Hz), 0.96 (3H, s), 0.71 (3H, s) •
Elementna analiza
C H Cl N 0
% Ugot. 57.75 5.12 19.84 4.06
% Izrač. 57.64 4.84 20.02 3.95 13.55
Primer št. 6
7-Bromo-3,3-dimetil-5-(2-piridil)-2,3-dihidro-1-benzooksepin
C17H16BrNO
MM = 330.224
Formula 55
Raztopino 7-bromo-3,3-dimetil-5-(2-piridil)-2,3,4,5tetrahidro-l-benzoksepin-5-ola (13.9 g, 0.04 mole) in koncentrirane žveplove kisline (3.3 ml tržne raztopine) v benzenu (170 ml) segravamo 3 ure pri vrenju ob odstranjevanju vode.
Raztopino izperemo pri 25°C z 1% raztopino natrijevega hidroksida in nato z vodo. Organsko fazo sušimo nad brezvodnim natrijevim sulfatom in koncentriramo ob znižanem tlaku.
/13.2 g, Tal. = 113-114°C; heksan; 70 %/
IR v cm'1: 2950, 1580, 1560, 1480
XH NMR (CDClj) v ppm: 8.62 (IH, m), 7.30 (6H, m), 5.90
(IH, s), 3.93 (2H, s), 1.20 (6H, s) .
Elementna analiza
C H Br N 0
% Ugot. 61.61 4.96 24.03 4.31
% Izrač. 61.83 4.88 24.20 4.24 4.85
Ob uporabi istega postopka pripravimo naslednje spojine.
7-Kloro-3,3-dimetil-r5-(2-piridil)-2,3-dihidro1-benzoksepin
C17H16C1NO mm = 2 85.773
Formula 56 /Tal. = 100°C; heksan; 79 %/
IR v cn 1: 2960, 1585, 1565, 1490 XH NMR (CDClj) v ppm: 8.62 (IH, m), 7.28 (6H, m), 5.92 (IH, s), 3.91 (2H, s), 1.15 (6H, s).
7-Fluoro-3,3-dimetil-5-(2-piridil)-2,3-dihidro1 -benzoksepin
C17H16FNO MM = 269.318
Formula 57 /gosto rumeno olje; 38 %/
IR v cm1: 2970, 1590, 1565, 1495 XH NMR (CDClj) v ppm: 8.55 (IH, m), 7.02 (6H, m), 5.89 (IH, s), 3.90 (2H, s), 1.16 (6H, s).
'3,3-Dimet11-5-(2-piridil)-2,3-dihidro-1-benzoksepin
C17H17NO MM = 251.327
Formula 58 /olje; 98 %/
IR v cm'1: 2960, 1590, 1565, 1495 XH NMR (CDClj) v ppm: 8.56 (IH, m), 7.20 (7H, m), 5.83 (IH, s), 3.94 (2H, s), 1.18 (6H, s).
3,3,7-Trimetil-5-(2-piridil)-2,3-dihidro-1-benzoksepin
C18H19NO MM = 265.354
Formula 59 /olje; 98 %/
IR v cm'1: 2960, 1590, 1565, 1500 XH NMR (CDClj) v ppm: 8.58 (IH, m), 7.10 (6H, m), 5.83 (IH, s), 3.91 (2H, s), 2.10 (3H, s), 1.18 (6H, s). 7-Etil-3,3-dimetil-5-(2-piridil)-2,3-dihidro-1-benzoksepin
C1SH21NO MM = 279.381
Formula 60
/rumeno olje; 97 %/
IR v cm'1: 2960, 1590, 1565, 1500
XH NMR (CDC13) v. ppm: 8.58 (IH, m), 7.14 (6H, m), 5.84
(IH, s), 3.91 (2H, s), 2.40 (2H, q) , 1.16 (6H, s), 1.03
(3H, t) .
7-Izopropil-3,3-dimetil-5-(2-piridil)-2,3-dihidro-1benzoksepin
MM = 293.408
Formula 61 /rumeno olje; 98 %/
IR v cm'1: 2960, 1585, 1495 *H NMR (CDClj) v ppm: 8.59 (IH, m), 7.64 (IH, m), 6.90 (5H, m), 5.84 (IH, s), 3.91 (2H, s), 2.68 (IH, m), 1.10 (12H, m).
3,3-Dimeti1-7-(1-metilpropil)-5-(2-piridil)-2,3-dihidro 1-benzoksepin
C21H25NO MM = 307.435
Formula 62 /rumeno olje; 77 %/
IR u cm'1: 2965, 1585, 1565, 1500 *H NMR (CDClj) v' ppm: 8.59 (IH, m), 7.29 (5H, m), 6.54 (IH, s), 5.86 (IH, s), 3.92 (2H, s), 2.31 (IH, m), 1.09 (14H, m).
7-Metoksi-3,3-dimetil-5-(2-piridil)-2,3-dihidro1-benzoksepin C18H1SNO2
MM = 281.353
/Tal. = 80°C; 78 %/
IR v. cm'1: 2960, 1585, 1565, 1495 XH NMR (CDClj) v ppm: 8.54 (IH, m), 7.00 (6H, m), 5.85 (IH, s), 3.88 (2H, s), 3.50 (3H, s), 1.03 (6H, s).
3,3-Dimetil-5-(2-piridil)-7-trifluorometoksi-2,3.dihidro-1-benzoksepin‘
C18HiSFjNO2 MM = 335.325
Formula 64
/Tal. = 112°C; cikloheksan; 85 %/
IR v cm’1: 3070, 3045, 2960, 1585 / 1560
XH NMR (CDClj) v ppm: 8.59 (IH, m) , 7.66 (IH, m), 7.13
(4H, m) , 6.59 (IH, s), 5.91 (IH, s) , 3.91 (2H, s), 1.17
(6H, s).
3,3-Dimetil-7-metiltio-5-(2-piridil)-2,3-dihidro1-benzoksepin
ClsH19NOS MM = 297.42 0
Formula 65 /Vrel. _ ,ln n o u = 140-160 C, 60 %/
106.4Pa-0,8 mm Hg ’
IR v. cm·1: 2970, 2870, 1585, 1560 :H NMR (CDClj) v ppm: 8.58 (IH, m), 7.65 (IH, m), 6.96 (5H, m), 5.87 (IH, s), 3.90 (2H, s), 2.22 (3H, s), 1.19 (6H, s) .
3,3-Dimetil-7-fenil-5-(2-piridil)-2,3-dihidro-1benzoksepin
CjjH21NO MM = 327.425
Formula 66 /Tal. = 115-120°C; heptan; 42 %/'
IR v cm*1: 3050, 2950, 1600 *H NMR (CDClj) v ppm: 8.60 (IH, m), 7.30 (11H, m), 5.91 (IH, s), 3.99 (2H, s), 1.21 (6H, s).
8-Bromo-3,3-dimeti1-5-(2-piridil)-2,3-dihidro-1-benzoksepin
C17HlsBrNO MM = 330.224
Formula 67
/rumeno olje; 90 %/
IR v . cm'1: 3 060, 2950, 1585 , 1555, 1485, 1465
XH NMR (CDClj) v ppm: 8.59 (IH, m), 7.62 (IH, dd) , 7.1
(4H, m), 6.61 (IH , d, J = 8 Hz), 5.90 (IH / S) , 3.95 (2H
s), 1.18 (6H, s) .
-637-Ciano-3,3-dimetil-5-(2-piridil)-2,3-dihidro-1-benzoksepin CieHi6N2° MM = 276.337
Formula 68 /kromatografija s silikagelom in cikloheksanom/ kloroformom/metanolom; 56/33/1 1’, Tal. =155-157°C;
etil acetat; 57 %/
IR v cm'1: 2960, 2220, 1590, 1570, 1495
NMR (CDClj) v ppm: 8.55 (IH, m), 7.37 (6Η, m), (IH, s) > 3-95 (2H, s), 1.20 (6Η, s).
5.90
Elementna analiza
C H N
% Ugot. 78.06 5.94 10.14
% Izrač. 78.23 5.84 10.14
8-Ciano-3,3-dimetil-5-(2-piridil)-2,3-dihidro-lbenzoksepin
O
5.79
C18H14N2O
MM = 276.337
Formula 69 /kromatografija s silikagelom in diklorometanom, •Tal. = 132°C; kristalizacija iz heptana; 30 %/
IR v cm’1: 2950, 2210, 1585, 1565, 1540, 1500
H NMR (CDClj) v ppm: 8.56 (IH, m), 7.66 (IH, m), 7.16 (4H, m), 6.83 (IH, d, J = 8 Hz), 6.01 (IH, s), 3.95 (2H,
s), 1.19 (6H, s).
3,3-Dimetil-5-(2-piridil)-7-trifluorometil-2,3-dihidro1-benzoksepin
C18HieF3NO MM = 319.326
Formula 70 /Tal. = 90°C; izooktan; 60 %/
IR v cm*1: 2960, 1585, 1565, 1500
3,3-Dimetil-5-( 2-piridil)-8-trifluor.ometi 1-2,3-dihidro1 -benzoksepin
Cx.Hx.F3NO
MM = 319.326
Formula 71 /olje; 85 %/
IR v cm1: 2960, 1585, 1565, 1500 XH NMR (CDClj) v ppm: 8.60 (IH, m), 7.34 (6H, m), 6.00 (IH, s), 3.98 (2H, s), 1.19 (6H, s).
3,3-Dimetil-5-(2-piridil)-7-pentafluoroetil-2,3-dihidro1-benzoksepin
C1SH1SF5NO
MM = 369.334
Formula 72 /olje; 90 %/
IR v cm'1: 2960, 1590, 1565, 1500
6,8-Dikloro-3,3-dimetil-5-(2-piridil)-2,3-dihidro. J-benzoksepin
C17H15C1jNO
MM = 320,
ch3
CH,
Formula 73 /olje/
IR v cm'1: 2960, 1585, 1545 XH NMR (CDClj) v ppm; 8.47 (IH, m), 7.22 (5H, m), i (IH, s), 4.05 (2H, s), 1.10 (6H, s).
7,8-Dikloro-3,3-dimeti1-5-(2-piridil)-2,3-dihidro1-benzoksepin
C17H15C12NO MM = 320
ch3
CH,
218 .50 .218
7Tal. = 98 C; heksan; 81 %/ IR v cm’1: 2960, 1580, 1475
Formula 74 XH NMR (CDClj) v ppm: 8.58 (IH, m), 7.40 (5H, m), 5.88 (IH, s), 3.90 (2H, s), 1.15 (6H, s).
7,9-Dikloro-3,3-dimetil-5-(2-piridil)-2,3-dihidro1-benzoksepin
C17H15C12NO MM = 320.218
Formula 75 /Tal. = 124°C; heptan; 66 %/
IR v cm'1: 2970, 1585, 1470 XH NMR (CDClj) v ppm: 8.59 (IH, m), 7.45 (4H, m), 6.62 (IH, d, J - 1.5 Hz), 5.95 (IH, s), 4.00 (2H, s), 1.21 (6H, s).
8,9-Dikloro-3,3-dimetil-5-(2-piridil)-2,3-dihidro1-benzoksepin
C17H15C12NO MM = 320.218
Formula 76 /Tal. « 112°C; heptan; 55 %/
IR v cm'1: 2970, 1580, 1475
XH NMR (CDClj) y ppm: 8.62 (IH, m), 7.67 (IH, m), 7.15
(2H, m), 6.92 (IH, d, J = 8 Hz) , 6.57 (IH, d, J = 8 Hz),
5.92 (IH, s), 4.02 (2H, s), 1.22 (6H, s) .
7,8-Difluorο-3,3-dimetil-5-(2-piridil)-2,3-dihidrΟΙ -benzoksepin
C17H15F2NO
MM = 287.308
ch3 ch3
Formula 77 /Tal. s 86°C; kristalizacija iz pentana; 86 %/
IR v cm*1: 3070, 2970, 1585, 1510 lH NMR (CDClj) v ppm: 8.58 (IH, m), 7.68 (IH, m), 6.85 (4H, m), 5.85 (IH, s), 3.93 (2H, s), 1.20 (6H, s).
8-Kloro-7-fluoro-3;3-dimetil-5-(2-piridil)-2,3-dihidro1-benzoksepin
C17H15C1FNO MM = 303.763
/Tal. = 86°C; 94 %/
IR v cm'1: 2950, 1585, 1560, 1485
XH NMR (CDClj) v ppm: 8.63 (IH, m), 7.68 (IH, m) , 7.18
(3H, m), 6.55 (IH :, d), 5.90 (IH, s), 3.92 (2H, s) , 1.15
(6H, s) .
9-Eti1-7-fluoro-3,3-dimetil-5-(2-piridil)-2,3-dihidro1 -benzoksepin
C1SH20NFO
MM = 297.372
Formula 79 /kromatografija s silikagelom in diklorometanom;
%/
IR v cm*1: 2950, 1585 XH NMR (CDClj) v ppm: 8.60 (IH, m), 7.64 (IH, m), 7.15 (2H, m), 6.70 (IH, dd, J = 2 Hz, J = 8 Hz), 6.30 (IH, dd, J = 2 Hz, J = 10 Hz), 5.90 (IH, s), 3.90 (2H, s), 2.69 (2H, q), 1.20 (9H, m).
7,8-Dimetoksi-3,3-dimetil-5-(2-piridil)-2,3-dihidro1-benzoksepin
C1SH21NO3
MM = 311.380
Formula 80
/Tal. - 86’C, 57 %/
IR v. cm’1: 2950, 1605, 1580, 1515
:H NMR (CDClj) v ppm: 8.61 (IH, m), 7.63 (IH, m), 7.17
(2H, m), 6.59 (IH, s), 6.25 (IH, s), 5.76 (IH, s), 3.92
(2H, s), 3.56 (3H, s), 3.50 (3H, s), 1.16 (6H, s) .
7-Ciano-3,3,8-trimetil -5-(2-piridil)-2,3- dihidro-
1-benzoksepin
CijHjgNjO
MM = 290.364
Formula 81 /kromatografija s·silikagelom in diklorometanom,
Tal. e 171°C; toluen; 32 %/
IR v cm'1: 3060, 2970, 2220, 1610, 1585, 1560, 1495
IH NMR (CDClj) v ppm: 8.59 (IH, m), 7.69 (IH, m), 7.19
(2H, m), 7.00 (IH, s), 6.90 (IH, s), 5.85 (IH, s), 3.95
(2H, s), 2.41 (3H, s), 1.19 (6H, s) .
8-Ciano-3,3,7-Trimetil-5-(2-piridil)-2,3-dihidro1-benzoksepin
C1SH1SN2O MM » 290.364
Formula 82 /Tal. «. 136°C,· heksan; 40 %/
IR v cm’1: 3070, 2980, 2230, 1590, 1500
XH NMR (CDClj) v ppm: 8.56 (IH, m) , 7.66 (IH, m) , 7.17
(IH, S) , 7.14 (2H, m), 6.62 (IH, s) , 5.96 (IH, s), 3.90
(2H, s) , 2.27 (3H, s). 1.18 (6H, s) .
3,3-Dimetil-5-(2-piridil)-2,3,7,8,9,10-heksahidro1-naft/2,3-bJoksepin c21h23no
MM = 305.419
Formula 83 /Tal. « 75°C; kristalizacija iz heksana; 88 %/
IR v cm’1: 2930, 1610, 1580, 1560, 1500
NMR (CDClj) v. ppm: 8.56 (IH, m), 7.60 (IH, m), 7.17 (2H, m), 6.71 (IH, s), 6.40 (IH, s), 5.75 (IH, s), 3.90 (2H, s), 2.56 (4H, m), 1.70 (4H, m), 1.14 (6H, s).
8-Ciano-3, 3-dimetil-1-(2-piridil)-4,5-dihidro-3H-benzoZfJciklohepten
CjjHjjNj MM = 274.365
Formula 84 /kromatografija s silikagelom in etil acetatom/heksanom
25/75 zmes; Tal. = 120°C; diizopropil eter; 31 %/
IR v cm’1: 2960, 2915, 2230, 1585, 1560
*H NMR (CDClj) v ppm: 8.55 (IH, m), 7.62 (IH, m), 7.20
(5H, m), 6.30 (IH, s), 2.80 (2H, m), 1.88 (2H, m) , 0.95
(6H, m) .
7-Bromo-3,3-dimetil-5-(3-piridil)-2,3-dihidro-1-benzoksepin
C17HlsBrNO MM = 330.224
Formula 85 /Tal. = 116°C; heptan; 73 %/
IR v cm’1: 2950, 1560, 1485, 1465 XH NMR (CDClj) V . ppm; 8.51 (2H, m), 7.35 (3H, m), 6.88 (2H, m), 5.74 (IH, s), 3.91 (2H, s), 1.17 (6H, s). 7-Ciano-3,3-dimetil-5-(3-piridil)-2,3-dihidro-1benzoksepin
C18H14N2O MM = 276.237
Formula 86 /kromatografija s silikagelom in,zmesjo cikloheksana/ kloroforma/metanola: 56/33/11; Tal. = 150°C;
heptan; 38 % /
IR v cm’1: 3090, 2980, 2250, 1600, 1570, 1500 XH NMR (CDClj) v ppm; 8.46 (2H, m), 7.18 (5H, m), 5.79 (IH, s), 3.95 (2H, s), 1.18 (6H, s).
7,8-Dikloro-3,3-dimeti1-5-(3-piridil)-2,3-dihidro1-benzoksepin
C17H15C12NO
MM = 320.218
ch3 ch3
Formula 87 / Tal. = 112°C; diizopropil eter; 36 %/
IR v cm'1: 3020, 2970, 1590, 1565, 1540 XH NMR (CDClj) v ppm: 8.54 (2H, m), 7.3 5 (2H, m), 7.10 (IH, s), 6.77 (IH, s), 5.72 (IH, s), 3.92 (2H, s), 1.17 (6H, s).
Primer št. 7
7-Etil-3,3-dimetil-5-(2-piridil)-2,3,4,5-tetrahidro1-benzoksepin
CiSH„NO MM = 281.386
Formula 88
Raztopino 7-etil-3,3-dimetil-5-(2-piridil)-2,3-dihidro1-benzoksepina (75 g, 0.26 molov) v 96% etanola (95 ml) damo v 125 ml avtoklav. Nato dodamo paladij, ki vsebuje 50% vlage (0.3 g, 10% na aktivnem oglju).
Vodik uvajamo pod tlakom: 180 bar.
Celotno zmes mešamo 4 ure pri 80°C.
Suspenzijo filtriramo in koncentriramo ob znižanem tlaku.
/rumeno olje; 78 %/
IR . v cm’1: 2960, 1590, 1570, 1495 XH NMR (CDC13) v. ppm: 8.63 (IH, m), 7.30 (5H, m), 6.19 (IH, s), 4.54 (IH, dd, J = 2 Hz, J = 9 Hz), 3.89 (IH, d, J = 12 Hz), 3.48 (IH, d, J = 12 Hz), 2.42 (3H, m), 1.67 (IH, m), 1.20 (3H, s), 1.03 (3H, t), 0.85 (3H, s).
Primer št. 8
3,3-Dimetil-7-nitro-5-(4-nitro-2-piridil)-2,3-dihidro1-benzoksepin
C17H15N3O5 MM = 341.323
Formula 89
Zmes 3,3-dimetil-5-(2-piridil)-l-benzoksepin-5-ola (5 g, 0.018 molov) in tržne koncentrirane raztopine žveplove kisline (32 ml) ohladimo na 0°C. V teku 2 ur dodajamo po deležih natrijev nitrat (1.8 g, 0.02 mola) pri 0°C ob mešanju. Reakcijsko zmes nato izlijemo v ledenomrzlo vodo (100 ml) in ekstrahiramo z diklorometanom.
Organsko fazo izperemo z vodo, sušimo nad brezvodnim natrijevim sulfatom in koncentriramo ob znižanem tlaku.
/1.4 g, Tal. - 18O°C; etil acetat; 25 %/
IR v cm’1: 3100, 2970, 1545, 1530, 1480 lH NMR (CDC13) V. ppm: 8.56 (IH, m), 8.34 (IH, d,
J = 2.50 Hz), 7.90 (IH, d, J = 2.50 Hz), 7.48 (3H, m), 6.15 (IH, s), 4.15 (2H, s), 1.25 (6H, s).
Z uporabo postopka opisanega v primeru 4, pripravimo naslednje spojine.
7-Bromo-3,3-dimeti1-5-(2-piridil N-oksid)-2,3-dihidro1-benzoksepin
C17H16BrNO7
MM = 346.223
ΊΑ
Formula 90 /kromatografija s silikagelom in etil acetatom,
Tal. = 158-16O°C; etil acetat; 29 %/
IR v cm'1: 3040, 2960, 1480
XH NMR (CDC13) v ppm: 8.25 (IH , m), 6.98 (6H, m), 5.82
(IH, s), 3.95 (2H, s). 1.19 (6H , s) .
Elementna analiza
C H Br N O
% Ugot. 59.24 4.68 23.09 3.91
% Izrač. 58.97 4.66 23.08 4.05 9.24
7-Kloro-3,3-dimetil-(2-piridil N oksid)-2,3-dihidro1-benzoksepin
C17H1SC1NO2 MM = 301.772
Formula 91 /Tal. = 168-17O°C; aceton; 15 %/
IR v cm’1: 2960, 1480 XH NMR (CDC1.) v ppm: 8.25 (IH, m), 6.93 (6H, m), 5.84 (IH, s), 3.95 (2H, s), 1
Elementna analiza
C % Ugot. 67,85 % Izrač. 67.66
19 (6H, s) .
H Cl N 0
5.19 11.91 4.51
5.34 11.75 4.64 10.60
7-Fluoro-3,3-dimeti1-5-(2-piridil N-oksid)-2,3-dihidro1-benzoksepin c17h16fno2
MM = 269.318
Formula 92 /Tal. « 184-185°C; etil acetat; 28 %/
IR v cm'1: 3050, 2950, 1490
XH NMR (CDClj) v ppm: 8.23 (IH, m), 6.75 (6H,
(IH, s), 3.96 (2H, s), 1.19 (6H, s) .
Elementna analiza·
C H F N
% Ugot. 71.62 5.57 6.91 4.81
% Izrač. 71.56 5.65 6.66 4.91
m), 5.83
3,3-Dimeti1-5-(2-piridil N-oksid)-2,3-dihidro-1-benzoksepin
C17H17NOj MM = 265.327
11.22
Formula 93 /Tal. »188-189°C; izopropanol; 19 %/
IR v· cm’1: 3050, 3010, 2960, 2870, 1605, 1570, 1490
XH NMR (CDClj) v ppm; 8.20 (IH, m) , 6.91 (7H, m), 5.80
(IH, s), 4.00 (2H, s), 1.21 (6H, s) e
Elementna analiza
C H N 0
Ugot. 76.53 6.45 5.05
Izrač. 76.38 6.41 5.24 11.97
3,7-Trimetil-5-(2-piridil N- oksid)-2, 3-dihidro-
benzoksepin
,H1SNO2 MM = 281
Formula 94 /Tal. = 146-147°C; etil acetat/.
IR v cm'1: 3030, 2960, 2930, 287C b 1605, 1570, 1490
XH NMR (CDClj) v ppm: 8.23 (IH, m) , 7.21 (3H, m), 6.89
(2H, m), 6.34 (IH, m), 5.75 (IH, s) , 3.95 (2H, s), 2.11
(3H, s), 2.11 (3H, s), 1.16 (6H, s)
Elementna analiza
C H N 0
% ' Ugot. 77.04 6.75 5.07
% Izrač. 76.84 6.81 4.98 11.37
7-Etil-3,3-dimetil-5-(2-piridil N-oksid)-2,3-dihidro
1-benzoksepin
c15h21no2 MM = 295.
Formula 95 /Tal. = 126-129°C; etil acetat/diizopropil eten:'2/1, %/
IR v cm'1: 3030, 2960, 2930, 2870, 1610, 1575, 1500
NMR (CDClj) v ppm: 8.28 (IH, m), 7.23 (3H, m), 6.94 (2Η, m), 6.38 (IH, m), 5.78 (IH, s), 3.96 (2H, s), 2.43 (2H, q), 1.18 (6H, s), 1.04 (3H, t).
Elementna analiza % Ugot. % Izrač
C H N 0
77.48 7.26 4.79
77.26 7.17 4.74 10.83
7-Izopropil-3,3-dimetil-5-( 2-piridil N-oksid)-.2,3dihidro-1-benzoksepin
CjoH23NOj MM = 309.407
Formula 96 /Tal. » 162—164°C; etil acetat/
IR v cm'1: 3025, 2950, 1500
NMR (CDClj) v ppm: 8.26 (IH, m), 7.08 (5H, (IH, s), 5.75 (IH, s), 3.95 (2H, s), 2.65 (IH, (12H, m)
Elementna analiza
m) / m),
6.38
1.10 % Ugot.
% Izrač.
C H N 0
77.43 7.50 4.49
77.64 7.49 4.53 10.34
3,3-Dimetil-7-(1-metilpropil)-5-.(2-piridil N-oksid)-2,3 dihidro-1-benzoksepin
C21H25NO2 MM = 323.434
78/kro matograf 1 ja s silikagelom in diklorometanom/
metanolom: 99/1; Tal. = 110-112°C; cikloheksan/
IR v cm'1: 3030, 2950, 1605, 1500, 1480
NMR (CDC13) v ppm: 8.28 (IH, m), 7.20 (3H, m), 6.91
(2H, m), 6.33 (IH, s), 5.77 (IH, s), 3.98 (2H, s), 2.32
(IH, m), 1.18 (6H, s), 1.05 (8H, m)
Elementna analiza
C H N O
% ' Ugot. 77.93 7.81 4.24
% Izrač. 77.98 7.79 4.33 9.89
7-Metoksi-3,3-dimeti1-5-(2-piridil N-oksid)-2 ,-3^-dihidro 1-benzoksepin
CieHlsNO3 MM = 297.353
Formula 98 /Tal. = 164-166°C; etil acetat/
IR v cm’1: 3050, 2960, 1615, 1580 i, 1510, 1495
XH NMR (CDC13) v ppm: 8.20 (IH, m), 6.93 (5H, m), 6.14
(IH, m), 5.79 (IH, s), 3.93 (2H, (6H, s) Elementna analiza s), 3.56 (3H, s), 1.15
C H N 0
% Ugot. 73.00 6.49 4.71
% Izrač. 72.70 6.44 4.71 16.14
3,3-Dimeti1-5-(2-piridil N-oksid) -7-trifluorometoksi-
2,3-dihidro-l-benzoksepin
C1BH14F3NO3
MM = 351.325
Formula 99 /Tal. = 157-159°C; etil acetat/
IR v cm·1: 3070, 2970, 1495
lH NMR (CDClj) v. PPm: 8. 24 (IH, m), 7.14 (5H, m), 6.39
(IH, s), 5.85 (IH, s), 3. 96 (2H, s), 1.19 (6H, s) .
Elementna analiza
C H F N 0
% Ugot. 61.79 4.77 16.38 3.91
% Izrač. 61.53 4.59 16.22 3.99 13.66
3,3-Dimetil-5-(2-piridil N-oksid) -7-trifluorometil-
2,3-dihidro-1-benzoksepin
CjjHjjFjNOj MM = 335.325
Formula 100 /Tal. s 152-153°C; etil acetat/heksan: 1/2/
IR v cm’1: 3060, 2970, 1610, 1495 XH NMR (CDClj) v ppm: 8.20 (IH, m), 7.13 (6H, m), 5.89 (IH, s), 4.00 (2H, s), 1.18 (6H, s)
Elementna analiza % Ugot. % Izrač
C H F N 0
64.55 4.76 17.55 4.10
64.47 4.81 17.00 4.18 9.54
3.3- Dimetil-7-metilsulfonil-5-(2-piridil N-oksid)2.3- dihidro-1-benzoksepin
C18HlsNO4S MM = 345.418
Formula 101 /kromatografija s silikagelom in acetonom, Tal. = 200°C; diizopropil eter/
IR v cm’1: 2970, 1600, 1565, 1490 XH NMR (CDClj) v. ppm: 8.23 (IH, m), 7.65 (IH, m), 7.19 (5H, m), 5.97 (IH, s), 4.04 (2H, s), 2.91 (3H, s), 1.22 (6H, s)
Elementna analiza
C H % Ugot. 62.86 5.64 % Izrač. 62.59 5.54
N 0 S
3.95 18.25 9.25
4.06 18.53 9.28
3,3-Dimetil-7-fenil-5-(2-piridil N-oksid)-2,3-dihidro1-benzoksepin
C2jH21NO2
MM = 343.424
Formula 102 /kromatografija s silikagelom in zmesjo etil acetata/ kloroform a /metanol a : 60/30/10; Tal. - 165-168°C;
%/
IR v cm'1: 3050, 2960, 1605 XH NMR (CDClj) v ppm: 8.24 (IH, m), 7.08 (11H, m), 5.82
(IH, s), 3.98 (2H, s), 1.16 (6H, s)
Elementna analiza
C H N
% Ugot. 80.04 6.20 4.01
% Izrač. 80.44 6.16 4.08
8-Bromo-3,3-dimetil-5-(2-piridil
Ο
9.32
N-oksid )-2,-3-dihidro1-benzoksepin
C17HieBrNO2
MM = 346.223
Formula 103 /kromatografija na silikagelu in diklorometanu/ metanolu: 98/2; Tal. s135-137°C; diizopropil eter/ etil acetat: 60/40/
IR v cm'1: 3080, 2970, 1590, 1550, 1480
XH NMR (CDClj) v ppm: 8.21 (IH, m), 7.09 (5H, m), 6.40
(IH, d, J = 8 Hz) , 5.81 (IH, s), 3.95 (2H, s), 1.17 (6H,
s)
Elementna analiza
C H Br N 0
% Ugot. 59.23 4.70 22.94 3.97
% Izrač. 58.97 4.66 23.08 4.05 9.24
7-Ciano-3,3-dimetil-5-(2-piridil N-oksid )-2,3-dihidro1-benzoksepin
C18H16N2O2 MM = 292.337
Formula 1 04 /Tal. » 206-207 C; etil acetat; 33 %/
IR v cm'1: 2985, 2220, 1595, 1560, 1490
Elementna analiza % Ugot.
% Izrač. Ί
8-Ciano-3,3-dimeti; 1-benzoksepin
CigHijNjOj
ppm: 6.88 (6H, 8.79 ( (IH, d s)
C H
4.09 5.57
3.95 5.52
—5—(2 -pirid:
N
9.40
9.58
10.95
MM = 292.337
Formula 105 /kromatografija s silikagelom in diklorometanom/
metanolom: 98/2; Tal. . 195-197°C; etanol/
IR .v cm'1: 3090, 2970, 2230, 1550
XH NMR (CDClj) v ppm: 8.20 (IH, m) , 7.18 (5H, m), 6.64
(IH, d, J = 8 Hz) , 5.95 (IH, s), 3. 96 (2H, s), 1.20 (6H,
s) .
Elementna analiza
C H N 0
% Ugot. 74.21 5.61 9.77
% Izrač 73.95 5.52 9.58 10.
3.3- Dimetil-5-(2-piridil N-oksid)-8-trifluorometil2.3- dihidro-1-benzoksepin
C1SH1SF3NO2
MM = 335.325
Formula 106
/Tal.=130-131°C; heksan; 25 %/
IR v cm*1: 3060, 2960, 1570, 1485
XH NMR (CDClj) v ppm: 8.25 (IH, m), 7.03 (6H,
(IH, s), 4.01 (2H z s) , 1.19 (6H, s)
Elementna analiza
C H F N
% Ugot. 64.74 4.93 17.00 4.18
% Izrač. 64.47 4.81 17.00 4.18
s), 5.95
3,3-Dimetil-5-(2-piridil
O
9.54
N-oksid)-7-pentafluoroetil2,3-dihidro-1-benzoksepin
C1JH1SF5NOJ
MM = 385.333
Formula 107 /Tal. = 161-162°C; etil acetat/
IR v cm*1: 3070, 2970, 1610, 1585, 1600, 1590
1H NMR (CDC13) Y ppm: 8.25 (IH, m), 7.98 (6H, m), 5.93
(IH, s), 4.03 (2H, s), 1.20 (6H, s)
Elementna analiza
C H F N 0
% Ugot. 59.52 4.31 24.27 3.62
% Izrač. 59.22 4.19 24.65 3.64 8.30
3,3-Dimetil-7-nitro-5- (4-nitro-2- -piridil N-oksid) -
2,3-dihidro-1-benzoksepin
C17H1SN3O6
MM = 357.322
O'
Formula 108 /kromatografija s silikagelom in etil acetatom/ kloroformom/met-anolom: 60/30/10; Tal. 228°C;_ metanol/
IR v cm'1: 3100, 2970, 1545, 1530, 1480
XH NMR (CDClj) v ppm: 8.37 (IH, d, J = 2.70 Hz) , 8.25
(IH, m, J = 2.50 Hz), 7.65 (IH, d, J = 2.70 Hz) , 7.38
(3H, m, J = 2.50 Hz), 6.17 (IH, s), 4.21 (2H, e) , 1.28
(6H, s)
Elementna analiza % Ugot.
% Izrač.
C H N O
57.35 4.25 11.49
57.14 4.23 11.76 26.86
8-Ciano-3,3-dimetil-1-(2-piridil N-oksid)-4,5-dihidro3H-benzo/f/ciklohep.ten c19h18n2o
MM = 290.364
Formula 109 /kromatografija s silikagelom in zmesjo cikloheksana/ kloroforma/metanola: 70/20/10; Tal. = 189°C;
toluen; 42 %/
IR v cm'1: 2950, 2225, 1595 XH NMR (CDClj) v ppm: g. 08 (IH, m), 7.27 (5H, m), 6.85 (IH, s), 5.92 (IH, s), 2.93 (2H, m), 1.88 (2H, m), 0.95 (6H, m)
- 85 Elementna analiza
Ugot. Izrač.
C
78.30
78.59
H
5.90
6.25
N
9.39
9.65
5.51
6,8-Dikloro-3,3-dimetil-5-(2-piridil N-oksid)2,3-dihidro-1-benzoksepin
C17H15C12NO2
MM = 336.217
ch3
CH,
Formula 110 /Tal. = 163-164°C; etil acetat/
IR . v cm'1: 305' XH NMR (CDClj) 5, (IH, s), 4.00 i
Elementna analiza % Ugot.
% Izrač.
7,8-Dikloro-3,3-dimetil-5-(2-piridil N-oksid)2,3-dihidro-1-benzoksepin
Ci7Hi5Cl2NO2
2970, 1590, 1550
ppm: 8.09 (IH, m), 7.47 (5H, m).
, s), 1.15 (6H, s)
L C H Cl N
60.75 4.70 21.26 4.12
60.73 4.50 21.09 4.17 9
9.52
MM = 336.217
CH,
CH,
Formula 111 /Tal. = 173-174°C; etil acetat; 37 %/
IR v cm'1: 3070, 2960, 1475 XH NMR (CDClj) v ppm: 8.20 (IH, m), 7.20 (4H, m), 6.60 (IH, s), 5.85 (IH, s), 3.95 (2H, s), 1.15 (6H, s)
MM = 336.217
Elementna analiza
Ugot. Izrač.
C
60.47
60.73
H
4.46
4.50
Cl
21.11
21.09
N
4.12
4.17
9.52
7,9-Dikloro-3,3-dimetil-5-(2-piridil N oksid) 2,3-dihidro-1-benzoksepin
C17H15C12NO2
ch3
CH,
Formula 112 /Tal. =. 155-157°C; diizopropil eter/etil acetat: 70/30; 30 %/
IR . v cm'1: 3035, 1470, 1419 XH NMR (CDCl,) ppm: 8.22 (IH, m), 7.34 (4H, m), 6.42 (IH, d, J = 2 Hz), 5.88 (IH, s), 4.02 (2H, s), 1.21 (6H, s)
Elementna analiza.
% Ugot.
% Izrač.
C
60.83
60.73
H
4.55
4.50
Cl
20.82
21.09
N
4.16
4.17
9.52
8,9-Dikloro-3,3-dimetil-5-(2-piridil N-oksid)2,3-dihidro-1-benzoksepin
C17H1SC12NO2 MM = 336.217
CH,
CH,
Formula 1 1 3
/Tal. = 168°C; etil acetat; 26 %/
IR v cm’1: 2960, 1470, 1422
XH NMR (CDClj) v ppm! 8.20 (IH, m), 7.25 (3H, m) , 6.95
(IH, d, J = 8 Hz), 6.42 (IH, d, J = 8 Hz) , 5.85 (IH, s),
4.07 (2H, s), 1.24 (6H, s)
Elementna analiza
C H Cl N O
% Ugot. 61.14 4.71 21.21 4.07
% Izrač. 60.73 4.50 21.09 4.17 9.5
7,8-Difluoro -3,3-dimetil-5-(2-piridil N-oksid)-2,3dihidro-1-benzoksepin
C17H15F2NO2 MM = 303.308
Formula 114 /Tal. = 163-165°C; etil acetat/
IR v cm'1: 3060, 2965, 1600, 1515
XH NMR (CDClj) v ppm: 8.23 (IH, m), 7.28 (3H, m), 6.80
(IH, dd, J = 7.0 Hz) , 6.35 (IH, dd, J = 8.0 Hz), 5.80
(IH, s), 3.95 (2H, s), 1.18 (6H, s)
Elementna analiza
C H F N O
% Ugot. 67.36 4.56 12.73 4.95
% Izrač. 67.32 4.99 12.53 4.62 10.
8-Klorο-7-fluoro-3,3-dimetil-5-'(2-piridil N-oksid)-2,3dihidro-1-benzoksepin
C17H15C1FNO2 MM = 319.762
Formula 115 /Tal. =149-151°C; etil acetat/
IR v cm'1: 3050, 2970, 1485
XH NMR (CDClj) v ppm: 8.20 (IH, m). 7.15 (4H, m) , 6.35
(IH, d), 5.85 (IH, s), 3.93 (2H, s), 1.14 (6H, s)
Elementna analiza
C H Cl F N 0
% ’ Ugot. 64.04 4.82 11.16 5.91 4.41
% Izrač. 63.85 4.73 11.09 5.94 4.38 10.01
9-Etil-7-fluoro-3,3-dimetil- 5-(2-piridil N -oksid)- 2,3-
dihidro-1-benzoksepin
ClsH20NFO2 MM = 313.371
Formula 116 /kromatografija s silikagelom in zmesjo acetona/etil acetata: 50/50; Tal. » 120-122°C*, diizopropil eter/
IR v cm'1: 2960, 2940, 1610, 1590 XH NMR (CDClj) v ppm: 8.20 (IH, m), 7.20 (3H, m), 6.69 (IH, dd, J = 2 Hz, J = 8 Hz), 6.25 (IH, dd, J = 2 Hz,
J = 10 Hz), 5.79 (IH, s), 3.94 (2H, s), 2.66 (2H, q) ,
1.19 (6H, s), 1.16 (3H, t).
Elementna analiza
Ugot. Izrač.
C
73.12
72.82
H
6.54
6.43
F
6.18
6.06
N
4.58
4.47
10.21
7,8-Dimetoksi-3,3-dimeti1-5-(2-piridil N-oksid) 2,3-dihidro-1-benzoksepin
C1SH21NO4 MM = 327.379
Formula 117 /kromatografija s silikagelom in diklorometanom/ metanolom: 98/2; Tal. s 146°C‘, etil acetat/
IR v cm*1: 3110, 2950, 1615, 1520, 1490
XH NMR (CDClj) v ppmj 8.26 (IH, m), 7.25 (3H, m), 6.57
(IH, s), 6.08 (IH, s), 5.70 (IH, s), 3.99 (2H, s), 3.81
(3H, s), 3.56 (3H, s), 1.19 (6H, s).
Elementna analiza
C H % Ugot. 69.86 6.70 % Izrač. 69.70 6.47
N O
4.12
4.28 19.55
7-Ciano-3,3,8-1 rime til-5 - ('2-piridil N-oksid
2,3dihidro-1-benzoksepin c1sh18n202
MM = 306.363
Formula 118 /kromatografija s silikagelom in zmesjo kloroforma/ metanola: 98/2; Tal. = 23O-235°C; toluen/diizopropil eter/
IR v cm’1: 3060, 2950, 2210, 1605, 1495
Elementna analiza
CHN % Ugot. 74.39 6.00 8.93 % Izrač. 74.49 5.92 9.15
10.45
8-Ciano-3,3,7-trimetil-5-(2-piridil N- oksid)-2,3dihidro-1-benzoksepin
ClsHieN2O2 MM = 306.363
CHa
CH,
Formula 119
/Tal . = 182°C; toluen; 30 %/
IR v cm’1: 3070, 2960, 2225, 1605, 1545, 1490
XH NMR (CDClj) v ppm: 8.20 (IH, m), 7.22 (4H, m) ,
(IH, s), 5.90 (IH, s), 3.92 (2H, s), 2.26 (3H, s) ,
(6H, s)
Elementna analiza % Ugot.
% Izrač.
C
74.70
74.49
H
5.91
5.92
N
9.04
9.15
10.45
3,3-Dimeti1-5-(2-piridil N-oksid)-2,3,7,8,9,10-heksahid.ro-1 -naftf2,3-b/oks e p in
C21H23NO2 MM = 321.418
Formula 120
/kromatografija s silikagelom in diklorometanom/ metanolom: 98/2; Tal. - 184°C; toluen/
IR v cm’1: 2930, 1610, 1550, 1500
ΤΗ NMR (CDClj) v ppm: 8.22 (IH, m), 7.22 (3H, m) , 6.72
(IH, s), 6.24 (IH, s), 5.69 (IH, s) , 3.95 (2H, s) , 2.58
(4H, m), 1.70 (4H, m), 1.16 (6H, s) .
Elementna analiza
C H N O
% Ugot. 78.30 7.39 4.48
% Izrač. 78.47 7.21 4.36 9.96
7-Etil-3,3-dimetil-5-( 2-piridil N-oksid)-2,3,4,5-tetr.a.hidro-1-benzoksepin
C1SHJ3NO2
MM = 297.385
Formula 121 /Tal. = 88-89 °C; diizoprop-il eter/
IR v cm·1: 3060, 3020, 2960, 2930, 2870, 1610, 1490 XH NMR (CDClj) v ppm: 8.28 (IH, m), 7.16 (3H, m), 6.96 (2H, m), 6.45 (IH, m), 5.20 (IH, dd, J = 2 Hz, J = 9 Hz), 3.71 (2H, s), 2.50 (3H, m), 1.70 (IH, dd, J = 2 Hz,
J = 13.5 Hz), 1.07 (3H, s), 1.06 (3H, t), 0.80 (3H, s) Elementna analiza % Ugot. % Izrač
C H N 0
76.63 7.75 4.62
76.73 7.80 4.71 10.76
7-Bromo-3,3-dimetil-5-(3-piridil
N-oksid)-2,3-dihidro1-benzoksepin
C17HuBrNO2
MM = 346.223
Formula 122 /Tal. = 161-162°C; etil acetat; 5o %/
IR v cm'1: 3090, 2950, XH NMR (CDClj) v ppm: 1580, 1540, 1460 8.19 (2H, m), 7.23 (3H, m)
(2H, m), 5.77 (IH, s), 3.90 (2H, s), 1.17 (6H, s)
Elementna analiza C H Br N
% Ugot. 59.07 4.72 22.99 4.13
% Izrač. 58.97 4.66 23.06 4.05
, 6.90
O
9.26
7-Ciano-3,3-dimetil-5-(3-pinidillN-oksid)-2,3-dihidro1 -benzoksepi-n
CiaHlgN2O2 MM = 292.337
Formula 123 /Tal. = 162-164°C; etil acetat; 45 %/
IR v ca*1: 3070, 2960, 2230, 1600
XH NMR (CDClj) v ppm: 8.17 (2H, m), 7.25 (5H, m),
(IH, s), 3.92 (2H , s) , 1.15 (6H, s)
Elementna analiza C H N 0
% Ugot. 73.89 5.52 9.68
% Izrač. 73.95 5.52 9.58 10.95
7,8-Dikloro-3,3-dimetil-5-(3-piridil N-oksid)-2,3dihidro-1-benzoksepin
C17H1SC12NO2 MM = 336.217
Formula 124 /Tal. =. 137-139°C, ižooktan in diizopropi! eter, 50/50,46%/
IR v cm·1: 3120, 3030, 2950, 1590, 1540
XH NMR (CDC13) v ppm: 8.20 (2H, m), 7.16 (3H, m) , 6.80
(IH, s), 5.79 (IH, s), 3.90 (2H, s), 1.19 (6H, s)
Elementna analiza
C H Cl N O
% Ugot. 60.70 4.54 21.24 4.05
% Izrač. 60.73 4.50 21.09 4.17 9.52
3,3-Dimetil-5-(2-piridil N-oksid)-2,3-dihidro-1 -benzo-,. ksepin-7-karboksamid
C»H»N2O3 MM = 310.352
Formula 125 /Tal. = 215-217°C; metanol; 28 %7
IR v. cm'1: 3400, 3200, 2970, 1665, 1605
ΧΗ NMR (DMSO) v ppm: 8.16 (IH, m) , 7.35 (6H, m),
(IH, s), 3.93 (2H, s), 1.13 (6H, s) •
Elementna analiza
C H N O
% Ugot. 69.49 5.84 8 .80
% Izrač. 69.66 5.85 9 .03 15.47
3.3- Dimetil-7-fenilsulfonil-5-(2-piridil N-oksid)2.3- dihidro-1-benzoksepin
C23H21NO4S MM = 407.490
Formula 126 /Tal. s 167-169°C; diizopropil eter; 19 %/
IR v cm'1: 3060, 2950, 1600, 1560, 1490 XH NMR (CDClj) v ppm: 8.20 (IH, m), 7.38 (11H, m), 5.93 (IH, s), 3.99 (2H, s), 1.19 (6H, s)
Elementna analiza
C % Ugot. 67.84 % Izrač 67.79
H N O
5.34 3.42 15.57
5.20 3.44 15.71
S
7.83
7.87
7-Kloro-8-etil-3,3-dimetil-5-(2-piridil N-oksid)
2,3-dihidro-1-benzoksepin
C1sH20C1NO2 MM = 329.829
Formula 127 /Tal. =144-146°C; etil acetat; 34 %/
IR v cm'1: 3070, 2950, 1485 lHNMR (CDClj) V ppm: 8.23 (1H, m), 7.20 (3H, m), 6.87 (IH, s
6.50 (IH, s), 5.78 (IH, s), 3.95 (2H, s), 2.62 (2H, q) ,
1.18 (3H, t), 1.15 (6H, s)
Elementna analiza
C H % Ugot. 69.25 6.01 % Izrač. 69.19 6.11
8-Bromo-3,3-dimetil-1-(2-piridil
Cl N O
10.89 4.26
10.75 4.25 9.70
N-oksid)-3H-benzo/f/ciklohepta-1, 4-dien
CleH1{BrNO
MM = 342.235
Formula 128 /Tal. = 167°C; diizopropil eter; 10 %/
IR v cm’1: 3080, 2980, 1485 XH NMR (CDClj) v ppm: 8.11 (IH, m), 7.15 (6H, m), 6.52 (IH, d, J = 10 Hz), 5.88 (IH, s), 5.75 (IH, d, J = 10 Hz), 1.11 (6H, s).
C % Ugot. 63.16 % Izrač. 63.17
H Br N O
4.56 23.05 4.09
4.71 23.35 4.09 4.68
-963,3-Dimetil-7-(2-metilpropil)-5-(2-piridil-N-oksid)-2, 3dihidro-1-benzoksepin c21h25n02
FORMULA 130
MM = 323,434 /Tal. = 114-116°C; diizopropil eter; 25 %/
IR v cm1: 3060, 2960, 1500, 1490 ΧΗ NMR (CDC13) v ppm: 8,20(lH, m); 7,20(3H,m); 6,86(2H,m); 6,30(lH,s); 5,76(lH,s); 3,95(2H,s); 2,22(2H,d); l,68(lH,m); l,16(6H,s); 0,8(3H,s); 0,58(3H,s).
Elementna analiza
C H % Ugot. 77,92 7,55 % Izrač. 77,98 7,79
N
4,42
4,33
9,89
7-Kloro-3,3,8-trimetil-5-(2-piridil-N-oksid)-2,3-dihidro-lbenzoksepin c18H18clNO2 MM = 315,803
/Tal. = 178-180°C; etil acetat; 20 %/ IR v cm1: 3060, 2960, 1610, 1490
1H NMR (CDCI3) v ppm • • 8,19 (IH, m); 7,20(3H,m); 6,85(lH,s);
6,49(lH,s; i; 5,75(1H, S) ; 3, 92(2H,s); 2,22(3H,s); l,15(6H,s)
Elementna analiza
C H Cl N 0
/o Ugot. 68,74 5 ,73 11,48 4,42
/0 Izrač. 68,48 5 ,75 11,23 4,44 10,13
7-Bromo-8-Kloro-3,3-dimetil-5-(2-piridil-N-oksid)-2,3-dihidro-1-benzoksepin
C17H15BrClNO2
FORMULA 432 /Tal. = 182-183°C; etil acetat; 44 %/
IR v cn]1 :306O, 295O, 1580, 1540, 147o
IH NMR(CDC13) v. ppm: 8,22(1H, m) ; 7.22(3H, m) ; 7,O8(1H, s) ; 6,72(1H, s) ; 5,83(1H, s); 3,95(2H, s) ; 1,17(6H, s).
Elementna analiza
C H Br Cl N O
% Ugot. 53,72 3,87 20,89 9,46 3,75
% Izrač. 53,63 3,97 20,99 9,31 3.68 8,41
8-Kloro-7-ciano-3,3-dimetil-5-(2-piridi1-N-oksid)-2,3-dihidro 1-benzoksepin C18H15C,N2°2 MM = 326,786
FORMULA 133 /Tal. = 206-207'C; etil acetat; 53 %/
IR v cm4 : 3030, 2990, 2240, 1600, .1550, 149ο !h NMR(CDCL3) v ppm: 8,2O(1H, m) ; 7,23(3H, m) ; 7,13(1H, s)
6,83(1H, s) ; 5,93(1H, s)
4,02(2H, s) ; l,20(6H, s).
Elementna analiza
C % Ugot. 65,51 % Izrač. 66,16
H Cl N
4,56 10,89 8,48
4^63 10,85 8,57
O
9,79
-988-Kloro-3,3-dimetil-5-(2-piridi1-N-oksid)-7-trifluorometil2,3-dihidro-1-benzoksepin c18hI5cif3no2
MM = 369,774
CH,
CH.
FORMULA 134 /Tal. -158-161°C/ -d
IR v cmd : 3080, 2980, 1610, 1565, 1495 XH NMR (CDC13) Y ppm:: 8,18(1H, m) ; 7,58(4H, m) ; 6,8O(1H, s) ; 5,88(1H, s) ; 3,98(2H, s); 1,15(6H, s).
Elementna analiza % Ugot.
% Izrač.
C
58,42
58,46
H
4,24
4,09
Cl
9.99
9,59
F
14,79
15,42
N
3,83
3,79
8,65
8-Bromo-3,3-dimetil-1-(2-piridil-N-oksid)-4,5-dihidro-3H-benzo /f/-ciklohept-1-en
Ci8Hi8BrN°
MM = 344,250
CH.
i
CH,
FORMULA 135 /Tal. = 173-175°C; toluen; 43 %/
IR v cm1 :3070, 2960, 1590, 1490 XH NMR(CDC13) v ppm: 8,11(1H, m) ; 7,18(5H, m) ; 6,73(1H, d) ; 5,9O(1H, s) ; 2,59(2H, m);
1,85(2H, m) ; 1,09(6H, s).
Elementna analiza
C
Ugot. 62,80 Izrač. 62,80
H
5,25
5,27
Br
23,26
23,21
N
3,93
4,07
4,65
-993,3-Dimetil-8-fenilsulfonil-1-(2-piridil-N-oksid)-4,5-dihidro3H-benzo/f7ciklohept-1-en c24H23NO3s
FORMULA 136 /Tal. - 191-192°C; izopropanol; 45 %/
IR v cm’1 ; 3060; 2950; 1595; 1585; 1560; 1485 1H NMR(CDC13) V ppm: m); l,10(6H, s).
Elementna analiza C % Ugot. 70,86 % Izrač. 71,08
8,O8(1H, m) ; 7.45(1 IH. m) ; 5,95(1H, s) ; 2,92(2H, m) ; 1,88(2H,
H N OS
5.82 3,34 7.83
5,72 3.45 11.84 7,91
7,8-Dikloro-3,3-dimetil-1-(2-piridil-N-oksid)-4,5-dihidro-3Hbenzo/f/ciklohept-1-en C18H17C12NO MM = 334,252
/Tal. = 195-196°C; toluen; 25 %/
IR v em'1 : 3070, 2970, 1550, 1480 1h NMR(CDC13) v ppm: : 8,12(1H, m) ; 7,25(4H, m) ; 6,68(1H, s) ; 5,92(1H, s) ; 2,61(2H, m)·,
1,85(2H, m) ; 1,11(6H, s).
Elementna analiza
C H Cl N 0
% Ugot. 64,32 5,17 21,10 4,31
% Izrač. 64,38 5,13 21,22 4,19 4,79
00
8-Bromo-4,4-dimetil-1-(2-piridil-N-oksid)-3,4-dihidro-3Hbenzo/f/ciklohept-1-en
C18Hi8BrNO
MM = 344,250
/Tal. =137-139 °C; diizopropil et'er; 20 %/
IR v cm'1 : 2960, 2930, 1610, 1590, 1550, 149ο ΧΗ NMR(CDC13) v ppm : 8,12(1H. m) ; 7,12(6H. m) ; 6,51(1H, d) ; 2,58(2H, s) ; 1.74(2H. d); l,05(6H, s).
Elementna analiza
C % Ugot. 62,80 % Izrač. 62,80
H Br N 0
5,14 23,27. 4,04
5,27 23,21 4,07 4,65
Hemisulfat 7-fluoro-3,3-dimetil-5-(2-piridil-N-oksid)-2,3dihidro-1-benzoksepina
c17h17fno4s05 ~/<0- MM = 334,357
F. II \ 1/2 H2SO4 ?<CH3
/TH3
FORMULA 139
/Tal. = 198-199°C; etanol; 33 %/
IR v cm1 : 3090, 2970, 1620 , 1580, 1500
XH NMR(CDC13) V ppm: 1O,28(1H, s) ; 8,36(1H, m) ; 7,55(3H, m) ; 6,99(2H, m) ; 6,07(2H,
m) ; 3,90(2H, s) ; 1,14(6H, Elementna analiza , s).
C H F NO S
% Ugot. 61,06 5,45 5,46 4,19 5,01
% Izrač. 61,07 5,12 5,68 4,19 19,14 4,80
- 101
Hidroklorid 7,8-dikloro-3,3-dimetil-5-(2-piridil-N-oksid)2,3-dihidro-1-benzoksepina
C17H16CI3NO2 MM = 372,690
/Tal. = 182-186°C; aceton; 60 %/
IR v cm’1 : 3090, 297-0, 2270, 1-700, 1605, 1525 1H NMR(CDC13) ppm: 11,78(1H, s) ; 8.430H, m) ; 7,63(3H, m) ; 7,26(1H, s) ; 6,55(1H
s) ; 6,OO(1H, s) ; 3,95(2H, s) ; 1,15(6H, s).
Elementna analiza
C H Cl N 0
% U«ot· 54,74 4,24 27,89 3,90
* Izrač. 54/78 4,33 28,54 3,76 8,59
102Primer 9
4-(4-fluorofenoksi)-3.3-dimetil-butanojska kislina CnHicFOo MM = 226.247 c12h15fo3
COOH h3c . ch3
Formula 141
Suspenzijo 4-fluorofenola (21.3 g; 0.19 molov) in natrijevega hidroksida (7.6 g; 0.19 molov) v n-butanola v toku suhega dušika segrevamo na oljni kopeli pri 19Q°C v teku 10 minut. Reaktor je opremljen z destilacijskim sistemom za odstranjevanje tvorjene vode z azeotropno separacijo. Nadaljujemo s segrevanjem, da destiliramo ves n-butanol. Nato dodamo 3.3-dimetilbutirolaceton (22.8 g; 0.20 molov). Reakcijski medij segrevamo 10 ur pri 160°C (temperatura v notranjosti medija), nato ohladimo na 80°C za dodatek vode (65 ml). Dobljeno raztopino izperemo z diklorometanom in dekantiramo. Vodno fazo nakisamo in želeno kislino ekstrahiramo z diklorometanom sušenim nad brezvodnim natrijevim sulfatom. Raztopino koncentriramo ob znižanem tlaku in oljni preostanek destiliramo.
[Vrel.(532 pa = 0.4 Hg) = 130-134°C; 75%]
IR v cm1: 3480, 2200; 1705; 1600; 1505 1H NMR (CDCI3) v ppm: 10.75 (IH, m); 6.82 (4H, m); 3.66 (2H, s); 2.40 (2H, s); 1.11 (6H, s).
Za
Merck Patentgesellschaft mit beschrankter Haftung Darmstadt:
-103-

Claims (5)

  1. PATENTNI ZAHTEVKI
    1. Spojine s splošno formulo o
    R
    D
    H
    R
    R v kateri:
    X predstavlja 0, ali CHR, R pa je atom vodika, ali R skupaj z Rj tvori vez,
    Rl, R2, R3 in R4, ki so identični ali različni, predstavljajo atom vodika ali Ci - C7 alkilno skupino, pri čemer Ri lahko dodatno tvori vez z R;
    R5 predstavlja atom vodika, hidroksilno skupino, ali R5 skupaj z R7 tvori vez ali skupino >0;
    Rg predstavlja skupino s formulo v kateri Riq in Rn, če sta vzeta skupaj z atomom ogljika, na katerega sta vezana, tvorita opcijsko aromatsko mono- ali biciklično, dušik vsebujojočo heterociklično skupino s 3 do 11 členi vključno 1 ali
  2. 2 atomoma dušika, opcijsko substitituirano na atomih ogljika z 1 do 7 skupinami, izbranimi izmed hidroksila, nitro, ciano, Ci - C7 alkila ali Ci - C7 alkoksila, pri čemer je vsaj eden izmed atomov dušika heterocikla lahko N-oksidiran; R7 predstavlja atom vodika ali hidroksil, Ci - C 7 alkoksi ali Ci - C 7 aciloksi skupino, ali R5 in R7 skupaj tvorita vez ali >0 skupino;
    Rg in Rg, ki sta identična ali različna, predstavljata vodik ali atom halogena, hidroksil, nitro, ciano, trifluorometil, trifluorometoksi, pentafluoroetil, Ci - C7 alkil, Ci - C7
    -104akloksi, C| - C7 alkiltio, - C7 aciltio, C| - C7 alkilsulfonil ali Cj - C7 alkilsulfinil, skupino s formulami:
    0 0 0 H II -, · II
    -C-0Ru; -C-NR12R13 ali -C-Rn v kateri R^2 in Ri3< hi sta identična ali različna, predstavljata atom vodika ali Cj - C 7 alkilno skupino, ali Rg in Rg predstavljata Cg - C^q aril, (Cg - C^g) arilsulfonilno ali (Cg - C|q) arilsulfinilno skupino, opcijsko substituirano z enim do šest substituentov, izbranih izmed halo, hidroksila, nitro, ciano, karboksila, karbamoila, trifluorometila, trifluorometoksi, pentafluoroetila, - C 7 alkila, - C7 alkoksi, - C7 alkiltio, Cj - C7 aciltio,
    Ci - C7 alkilsulfonila ali C^ - C7 alkilsulfinila, ali Rg in Rg, ki sta identična ali različna, predstavljata heterocikel s 3 do 11 členi v obroču, vključno 1 do 4 heteroatomi, ki so identični ali različni, izbrani izmed 0, S in N, opcijsko substituirani s enim do šest substituentov, izbranih izmed halo, hidroksila, nitro, ciano, karboksila, karbamoila, trifluorometila, trifluorometoksi, pentafluoroetila, C^ - C7 alkila, C^ - C7 alkoksi, C^ - C 7 alkiltio, C^ - C7 aciltio, - C7 alkilsulfonila ali - C7 alkilsulfinila, ali Rg in Rg skupaj tvorita skupino (CH2)n, kjer je n število od 1 do 6, ali Rg in Rg skupaj tvorita heterocikel, ki ima 3 do 11 členov vključno 1 do 4 heteroatome, ki so enaki ali različni, izbrani izmed 0, S in N, opcijsko substituirani z ena do šest substituenti, izbranimi izmed halo, hidroksila, nitro, ciano, karboksila, karbamoila, trifluorometila, trifluorometoksi, pentafluoroetila, C1-C7 alkila, C1-C7 alkoksi, C1-C7 alkiltio, C1-C7 aciltio, C1-C7 alkilsulfonila ali C1-C7 alkilsulfinila, in njihovi N-oksidi in njihove farmacevtsko sprejemljive soli.
    -1052. Spojine s splošno formulo I p< tem, da X predstavlja atom kisika.
  3. 3. Spojine s splošno formulo I pc tem, da Rj in R2 predstavljata ator
  4. 4. Spojine s splošno formulo I pc tem, da R5 predstavlja atom vodika.
    zahtevku b označene s zahtevku b označene s vodika. zahtevku b označene s zahtevku 1, označene s l, 2-piridil N-oksida, 3
    piridila, 3-piridil N-oksida, 4-piridila, 3-hidroksi 4piridila, 2-pirimidila, 2-pirimidil N-oksida, 6-pirimidila,
    6-pirimidil N-oksida, 2-kinolila, 2-kinolil N-oksida, 1izokinolila in 1-izokinolil N-oksida, opcijsko substituiranih na atomu ogljika z 1 do 3 substituenti, izbranimi izmed hidroksila, nitro, ciano, - C7 alkila in C| - C7 alkoksila.
    6. Spojine s splošno formulo I po zahtevku 1, označene s tem, da R7 predstavlja atom vodika ali hidroksilno, metoksilno ali acetoksilno skupino.
    7. Spojine po zahtevku 1 s splošno formulo v kateri X predstavlja 0 ali CHR in imajo
    R, R5, Rg, R7, Rg in R9 v zahtevku 1 navedeni pomen.
    8. Spojine po zahtevku 1 s splošno formulo v kateri X predstavlja 0 ali CHR in imajo R, Rg, Rg in Rg v zahtevku 1 navedeni pomen.
    -1069. Spojine po zahtevku 1, označene s tem, da so izbrane izmed:
    3,3-dimetil-5-(2-piridil N-oksid)-7-trifluorometoksi-2,3dihidro-l-benzoksepina;
    3,3-dimetil-5-(2-piridil N-oksid)-2,3-dihidro-1-benzoksepina
    7-fluoro-3,3-dimetil-5-(2-piridil N-oksid)-2,3-dihidro-lbenzoksepina;
    7- bromo-3,3-dimetil-5-(2-piridil N-oksid)-2,3-dihidro-lbenzoksepina;
    8- bromo-3,3,7-trimetil-5-(2-piridil N-oksid)-2,3-dihidro-lbenzoksepina;
    7-etil-3,3-dimetil-5-(2-piridil N-oksid)-2,3-dihidro-lbenzoksepina;
    3,3-dimetil-5-(2-piridil N-oksid)-7-(1-metilpropil)-2,3dihidro-l-benzoksepina;
    7-isopropil-3,3-dimetil-5-(2-piridil N-oksid)-2,3-dihidro-lbenzoksepina;
    7- metoksi-3,3-dimetil-5-(2-piridil N-oksid)-2,3-dihidro-lbenzoksepina;
    3,3-dimetil-5-(2-piridil N-oksid)-7-metilsulfinil-2,3dihidro-1-benzoksepina;
    3,3-dimetil-5-(2-piridil N-oksid)-7-metilsulfonil-2,3dihidro-1-benzoksepina;
    3,3-dimetil-5-(2-piridil N-oksid)-7-pentafluoroetil-2,3dihidro-1-benzoksepina;
    3.3- dimetil-5-(2-piridil N-oksid)-7-trifluorometil-2,3dihidro-1-benzoksepina;
    8- bromo-3,3-dimetil-5-(2-piridil N-oksid)-2,3-dihidro-lbenzoksepina;
    7- bromo-3,3-dimetil-5-(3-piridil N-oksid)-2,3-dihidro-lbenzoksepina;
    3.3- dimetil-7-nitro-5-(4-nitro 2-piridil N-oksid)-2,3dihidro-1-benzoksepina;
    3.3- dimetil-7-fenil-5-(2-piridil N-oksid)-2,3-dihidro-1benzoksepina;
    8- ciano-3,3-dimetil-5-(2-piridil N-oksid)-2,3-dihidro-lbenzoksepina;
    -1076.8- dikloro-3,3-dimetil-5-(2-piridil N-oksid)-2,3-dihidro-lbenzoksepina;
    7.9- dikloro-3, 3-dimetil-5-(2-piridil N-oksid)-2, 3-dihidro-lbenzoksepina;
    8, 9-dikloro-3,3-dimetil-5-(2-piridil N-oksid)-2, 3-dihidro-1benzoksepina;
    7.8- dimetoksi-3,3-dimetil-5-(2-piridil N-oksid)-2,3-dihidro1-benzoksepina;
    9-etil-7-fluoro-3,3-dimetil-5-(2-piridil N-oksid)-2,3dihidro-l-benzoksepina;
    7-kloro-8-fluoro-3,3-dimetil-5-(2-piridil N-oksid)-2,3dihidro-1-benzoksepina;
    3,3-dimetil-5-(2-piridil N-oksid)-2,3,7,8,9,10-heksahidro-lnaft[2,3-b]oksepina;
    7.8- dikloro-3,3-dimetil-5-(2-piridil N-oksid)-2,3-dihidro-lbenzoksepin-5-ola;
    7- kloro-8-etil-3,3-dimetil-5-(2-piridil N-oksid)-2,3-dihidro 1-benzoksepina in
    8- bromo-3,3-dimetil-l-(2-piridil N-oksid)-3H-benzo[f]ciklohepta-1,4-diena.
    10. Spojine po zahtevku 1, označene s tem, da so izbrane izmed:
    7-kloro-3,3-dimetil-5-(2-piridil N-oksid)-2,3-dihidro-lbenzoksepina;
    3,3-dimetil-5-(2-piridil N-oksid)-7-trifluorometil-2,3dihidro-1-benzoksepina;
    7- ciano-3,3-dimetil-5-(2-piridil N-oksid)-2,3-dihidro-lbenzoksepina;
    8- ciano-3,3-dimetil-l-(2-piridil N-oksid)-4,5-dihidro-3Hbenzo[f Jcikloheptena;
    7.8- dikloro-3,3-dimetil-5-(2-piridil N-oksid)-2,3-dihidro-lbenzoksepina;
    7.8- difluoro-3,3-dimetil-5-(2-piridil N-oksid)-2,3-dihidro-l benzoksepina;
    7-ciano-3,3,8-trimetil-5-(2-piridil N-oksid)—2,3-dihidro-lbenzoksepina;
    -1088-ciano-3,3,7-trimetil-5-(2-piridil N-oksid)—2,3-dihidro-lbenzoksepina;
    3.3- dimetil-5-(2-piridil N-oksid)-2,3-dihidro-1-benzoksepin7-karboksamida in
    3.3- dimetil-7-fenilsulfonil-5-(2-piridil N-oksid)-2,3dihidro-l-benzoksepina.
    11.
    Postopek za pripravo spojine s splošno formulo I v kateri:
    X predstavlja 0, ali CHR, R pa je atom vodika, ali R skupaj z tvori vez,
    Rl, R2, R3 in R4, ki so identični ali različni, predstavljajo atom vodika ali Ci - C 7 alkilno skupino, pri čemer Ri lahko dodatno tvori vez z R;
    R5 predstavlja atom vodika, hidroksilno skupino, ali R5 skupaj z R7 tvori vez ali skupino >0;
    Rg predstavlja skupino s formulo
    -C /ka
    X 7 ir v kateri Riq in Rn, če sta vzeta skupaj z atomom ogljika, na katerega sta vezana, tvorita opcijsko aromatsko mono- ali biciklično, dušik vsebujojočo heterociklično skupino s 3 do 11 členi vključno 1 ali 2 atomoma dušika, opcijsko substitituirano na atomih ogljika z 1 do 7 skupinami, izbranimi izmed hidroksila, nitro, ciano, Cj - C7 alkila ali Οχ - C 7 alkoksila, pri čemer je vsaj eden izmed atomov dušika heterocikla lahko N-oksidiran; R7 predstavlja atom vodika ali
    -109hidroksil, Οχ - C7 alkoksi ali Cj - C7 aciloksi skupino, ali R5 in R7 skupaj tvorita vez ali >0 skupino;
    Rg in R9, ki sta identična ali različna, predstavljata vodik ali atom halogena, hidroksil, nitro, ciano, trifluorometil, trifluorometoksi, pentafluoroetil, C7 - C 7 alkil, C7 - C 7 akloksi, Οχ - C7 alkiltio, Οχ - C7 aciltio, Οχ - C7 alkilsulfonil ali Οχ - C 7 alkilsulfinil, skupino s formulami:
    S ?
    —C—ORjj, —C—NRjjRjj ali-C-R12 v kateri R^2 in R13/ ki sta identična ali različna, predstavljata atom vodika ali Οχ - C 7 alkilno skupino, ali Rg in R9 predstavljata Cg - Οχθ aril, (Cg - Οχθ) arilsulfonilno ali (Cg - Cio) arilsulfinilno skupino, opcijsko substituirano z enim do šest substituentov, izbranih izmed halo, hidroksila, nitro, ciano, karboksila, karbamoila, trifluorometila, trifluorometoksi, pentafluoroetila, Οχ - C7 alkila, Οχ - C7 alkoksi, Οχ - C7 alkiltio, Οχ - C7 aciltio,
    Οχ - C7 alkilsulfonila ali Οχ - C7 alkilsulfinila, ali Rg in Rg, ki sta identična ali različna, predstavljata heterocikel s 3 do 11 členi v obroču, vključno 1 do 4 heteroatomi, ki so identični ali različni, izbrani izmed 0, S in N, opcijsko substituirani s enim do šest substituentov, izbranih izmed halo, hidroksila, nitro, ciano, karboksila, karbamoila, trifluorometila, trifluorometoksi, pentafluoroetila, Οχ - C7 alkila, Οχ - C7 alkoksi, Οχ - C7 alkiltio, Οχ - C7 aciltio, Οχ - C7 alkilsulfonila ali Cx - C7 alkilsulfinila, ali Rg in Rg skupaj tvorita skupino (CH2)n/ kjer je n število od 1 do 6, ali Rg in Rg skupaj tvorita heterocikel, ki ima 3 do 11 členov vključno 1 do 4 heteroatome, ki so enaki ali različni, izbrani izmed 0, S in N, opcijsko substituirani z ena do šest substituenti, izbranimi izmed halo, hidroksila, nitro, ciano, karboksila, karbamoila, trif luorometila, trif luorometoksi, pentaf luoroetila,
    -110alkila, C1-C7 alkoksi, C1-C7 alkiltio, C1-C7 aciltio, C2-C7 alkilsulfonila ali C1-C7 alkilsulfinila, in njihovih N-oksidov in njihovih farmacevtsko sprejemljivih soli, označen s tem, da obsega
    a) reakcijo ketona s splošno formulo IV:
    v kateri imajo X, Rj, R2, R3 in R4 zgoraj definirani pomen in R5', Rg' in Rg' predstavljajo opcijsko zaščitene skupine R5, Rg in Rg, kot je zgoraj definirano, z organokovinsko spojino s splošno formulo:
    R6' - RM v v kateri Rg' predstavlja skupino s formulo:
    R v kateri R^g in R^, vzeta skupaj z atomom ogljika, na katerega sta vezana, tvorita opcijsko aromatsko mono- ali biciklično dušik vsebujočo heterociklično skupino s 3 do 11 členi, vključno 1 ali 2 atomoma dušika, in opcijsko substituiran na atomu ogljika z 1 do 7 skupinami, po potrebi opcijsko zaščitenimi, ki so izbrane izmed hidroksila, nitro, ciano, Cj - C7 alkila ali - C7 alkoksila; in
    b) odstranitvijo zaščite iz zaščitenih skupin, da tvorimo spojino s splošno formulo VI
    -111- v kateri imajo X, Rj, R2, R3, R4, R5, Rg, Rg in Rg zgoraj definirani pomen; in opcijsko bodisi cl) z reakcijo tako dobljene spojine s splošno formulo VI z reagentom s splošno formulo VII:
    R14 - Y VII v kateri R14 predstavlja - C7 alkilno ali Cp - C7 acilno skupino in Y predstavlja odcepijivo skupino, da tvorimo spojino s splošno formulo I, v kateri R7 predstavlja - C7 alkoksi ali - C7 aciloksi skupino; ali c2) z dehidratacijo spojine s splošno formulo VI, dobljene pri b), v prisotnosti kisline ali kislinskega klorida, da tvorimo spojino z naslednjo splošno formulo I:
    v kateri imajo X, R|, R2, R3, R4, R5, Rg, Rg in Rg zgoraj definirani pomen; in opcijsko
    d) z reakcijo spojine s formulo I, dobljene v stopnji c2), s peroksidom, da tvorimo spojino s splošno formulo I, v kateri R5 in R7 skupaj tvorita 0 skupino; in opcijsko
    -112e) z reakcijo spojine s splošno formulo VI, dobljene v stopnji b), ali spojine s splošno formulo I, dobljene pri stopnji cl), c2) ali d), z oksidirnim sredstvom za tvorbo ustrezne N-oksidne spojine; in/ali opcijsko
    f) z reakcijo spojine s splošno formulo VI, dobljene pri stopnji b), ali spojine s splošno formulo I, dobljene pri stopnji cl), c2) ali d), s farmacevtsko sprejemljivo anorgansko ali organsko kislino za tvorbo ustrezne soli.
    12. Farmacevtski sestavek, označen s tem, da obsega kot učinkovito sestavino spojino po kateremkoli izmed zahtevkov 1 do 10.
    13. Spojine s formulo kjer imajo X, Rj, R2, R3, R4, Rs in R9 v zahtevku 1 definirani pomen.
    14. Spojine izbrane izmed:
    4-fenoksi-3,3-dimetilbutanojske kisline,
    4-(4-bromofenoksi)-3,3-dimetilbutanojske kisline,
    4-(4-klorofenoksi)-3,3-dimetilbutanojske kisline,
    4-(4-fluorofenoksi)-3,3-dimetilbutanojske kisline,
    4-(4-metilfenoksi)-3,3-dimetilbutanojske kisline,
    4-(4-etilfenoksi)-3,3-dimetilbutanojske kisline,
    4-(4-isopropilfenoksi)-3,3-dimetilbutanojske kisline,
    4—[4—(1-metilpropil)fenoksi]-3,3-dimetilbutanojske kisline, 4-(4-metoksifenoksi)-3,3-dimetilbutanojske kisline,
    4-(4-trifluorometoksifenoksi)-3,3-dimetilbutanojske kisline, 4-(4-metiltiofenoksi)-3,3-dimetilbutanoj ske kisline,
    4-(4-fenilfenoksi)-3,3-dimetilbutanojske kisline,
    4-(3-bromofenoksi)-3,3-dimetilbutanojske kisline,
    4-(3,5-diklorofenoksi)-3,3-dimetilbutanoj ske kisline,
    4-(3,4-diklorofenoksi)-3,3-dimetilbutanojske kisline,
    4-(2,4-diklorofenoksi)-3,3-dimetilbutanojske kisline,
    4-(2,3-diklorofenoksi)-3,3-dimetilbutanojske kisline,
    -1134-(3,4-difluorofenoksi)— 3,3-dimetilbutanojske kisline,
    4-(3-kloro-4-fluorofenoksi)-3,3-dimetilbutanojske kisline, 4-(2-etil-4-fluorofenoksi)-3,3-dimetilbutanojska kislina,
    4-(3,4-dimetoksifenoksi)-3,3-dimetilbutanojske kisline,
    4-(4-bromo-3-metilfenoksi)-3,3-dimetilbutanojske kisline,
    4-(3-bromo-4-metilfenoksi)-3,3-dimetilbutanojske kisline, 4-(5,6,7,8-tetrahidro-naftiloksi)-3,3-dimetilbutanojske kisline,
    4-[4-(2-metilpropil)fenoksi]-3,3-dimetilbutanojske kisline, 4-(4-kloro-3-etilfenoksi)-3,3-dimetilbutanojske kisline,
    4-(4-kloro-3-metilfenoksi)-3,3-dimetilbutanoj ske kisline,
    4- (4-bromo-3-klorofenoksi)-3,3-dimetil-butanojske kisline,
  5. 5- (4-bromofenil)-3,3-dimetilpentanojske kisline,
    5-(3,4-diklorofenil)-3,3-dimetilpentanojske kisline;
    5-(4-bromofenil)-4,4-dimetilpentanojske kisline.
SI9300632A 1992-12-07 1993-12-03 Benzocycloheptenes, benzoxepines and benzothiepines SI9300632A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9214720A FR2698873B1 (fr) 1992-12-07 1992-12-07 Benzocycloheptènes, benzoxépines et benzothiépines activateurs des canaux potassiques, procédé de préparation, composition pharmaceutique les contenant.

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SI9300632A true SI9300632A (en) 1994-09-30

Family

ID=9436308

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SI9300632A SI9300632A (en) 1992-12-07 1993-12-03 Benzocycloheptenes, benzoxepines and benzothiepines

Country Status (29)

Country Link
US (2) US5602152A (sl)
EP (1) EP0626954B1 (sl)
JP (1) JPH07503977A (sl)
KR (1) KR100236810B1 (sl)
CN (1) CN1050127C (sl)
AT (1) ATE177742T1 (sl)
AU (1) AU680856B2 (sl)
CA (1) CA2129642A1 (sl)
CZ (1) CZ184894A3 (sl)
DE (1) DE69324001T2 (sl)
DK (1) DK0626954T3 (sl)
ES (1) ES2132373T3 (sl)
FI (1) FI943646A (sl)
FR (1) FR2698873B1 (sl)
GR (1) GR3030514T3 (sl)
HU (1) HUT67852A (sl)
IL (1) IL107891A0 (sl)
LT (1) LT3167B (sl)
LV (1) LV10451B (sl)
NO (1) NO942914L (sl)
NZ (1) NZ258896A (sl)
PL (1) PL174246B1 (sl)
RO (1) RO113040B1 (sl)
RU (1) RU2127268C1 (sl)
SI (1) SI9300632A (sl)
SK (1) SK93994A3 (sl)
TW (1) TW276255B (sl)
WO (1) WO1994013658A2 (sl)
ZA (1) ZA939127B (sl)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6642268B2 (en) 1994-09-13 2003-11-04 G.D. Searle & Co. Combination therapy employing ileal bile acid transport inhibiting benzothipines and HMG Co-A reductase inhibitors
US5994391A (en) * 1994-09-13 1999-11-30 G.D. Searle And Company Benzothiepines having activity as inhibitors of ileal bile acid transport and taurocholate uptake
US6107494A (en) * 1994-09-13 2000-08-22 G.D. Searle And Company Substituted 5-aryl-benzothiepines having activity as inhibitors of ileal bile acid transport and taurocholate uptake
US6262277B1 (en) 1994-09-13 2001-07-17 G.D. Searle And Company Intermediates and processes for the preparation of benzothiepines having activity as inhibitors of ileal bile acid transport and taurocholate uptake
DK0781278T3 (da) * 1994-09-13 2001-04-17 Monsanto Co Nye benzothiepiner, som har aktivitet som inhibitorer af ileal galdsyretransport og taurocholatoptagelse
US6268392B1 (en) 1994-09-13 2001-07-31 G. D. Searle & Co. Combination therapy employing ileal bile acid transport inhibiting benzothiepines and HMG Co-A reductase inhibitors
US5952326A (en) * 1997-12-10 1999-09-14 Pfizer Inc. Tetralin and chroman derivatives useful in the treatment of asthma, arthritis and related diseases
US6221897B1 (en) 1998-06-10 2001-04-24 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Benzothiepine 1,1-dioxide derivatives, a process for their preparation, pharmaceuticals comprising these compounds, and their use
WO2000038721A1 (en) * 1998-12-23 2000-07-06 G.D. Searle Llc Combinations of cholesteryl ester transfer protein inhibitors and nicotinic acid derivatives for cardiovascular indications
ES2200587T3 (es) 1998-12-23 2004-03-01 G.D. Searle Llc Combinaciones de inhibidors del transporte de acidos biliares del ileon e inhibidores de la proteina de transferencia de colesteril ester para indicaciones cardiovasculares.
EP1140187B1 (en) * 1998-12-23 2003-09-03 G.D. Searle LLC. Combinations of an ibat inhibitor and a mtp inhibitor for cardiovascular indications
AU2157400A (en) 1998-12-23 2000-07-31 G.D. Searle & Co. Combinations of cholesteryl ester transfer protein inhibitors and hmg coa reductase inhibitors for cardiovascular indications
US6569905B1 (en) 1998-12-23 2003-05-27 G.D. Searle, Llc Combinations of cholesteryl ester transfer protein inhibitors and bile acid sequestering agents for cardiovascular indications
JP2002533414A (ja) 1998-12-23 2002-10-08 ジー．ディー．サール エルエルシー 心臓血管に適用するための回腸胆汁酸輸送阻害剤および胆汁酸隔離剤の組み合わせ
DE69907960T2 (de) * 1998-12-23 2004-02-26 G.D. Searle Llc, Chicago Kombinationen von ileumgallensäuretransports inhibitoren und fibronsäure derivaten für kardiovaskuläre indikationen
EA009466B1 (ru) 1998-12-23 2007-12-28 Джи.Ди. Сирл Ллс Ингибитор белка, переносящего эфир холестерила
EP1286984A2 (en) 2000-03-10 2003-03-05 Pharmacia Corporation Method for the preparation of tetrahydrobenzothiepines
WO2001068096A2 (en) * 2000-03-10 2001-09-20 Pharmacia Corporation Combination therapy for the prophylaxis and treatment of hyperlipidemic conditions and disorders
US20040077625A1 (en) * 2001-07-25 2004-04-22 Tremont Samuel J. Novel 1,4-benzothiazepine and 1,5-benzothiazepine compounds as inhibitors of apical sodium codependent bile acid transport abd taurocholate uptake
US6740663B2 (en) * 2001-11-02 2004-05-25 G.D. Searle, Llc Mono- and di-fluorinated benzothiepine compounds as inhibitors of apical sodium co-dependent bile acid transport (ASBT) and taurocholate uptake
US6852753B2 (en) 2002-01-17 2005-02-08 Pharmacia Corporation Alkyl/aryl hydroxy or keto thiepine compounds as inhibitors of apical sodium co-dependent bile acid transport (ASBT) and taurocholate uptake
CN104023727B (zh) 2011-10-28 2017-04-05 鲁美纳医药公司 用于治疗小儿胆汁淤积性肝病的胆汁酸再循环抑制剂
US20150057452A1 (en) 2012-04-04 2015-02-26 Catylix, Inc. Selective androgen receptor modulators

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1593760A1 (de) * 1967-02-01 1972-06-08 Boehringer Sohn Ingelheim Verfahren zur Herstellung neuer Benz-epinderivate
US3444176A (en) * 1967-04-28 1969-05-13 Mcneilab Inc Certain 4-diloweralkylamino-lower alkyl - 5 - pyridyl (or phenyl)-2,3-dihydro - 1 - benzothiepins and derivatives thereof
AU8402275A (en) * 1974-08-26 1977-02-17 Takeda Chemical Industries Ltd Benzocycloheptene derivatives
US4066663A (en) * 1976-07-01 1978-01-03 Syntex (U.S.A.) Inc. 6,11-Dihydrodibenzo-[b. e.]-thiepin-11-one-3-aldehyde and 3-acetal derivatives
DE3274350D1 (en) 1981-09-25 1987-01-08 Beecham Group Plc Pharmaceutically active benzopyran compounds
US4416687A (en) * 1982-02-01 1983-11-22 Monsanto Company 3,5-Bis (trifluoromethyl)phenoxy carboxylic acids and derivatives thereof
PH22343A (en) * 1983-02-15 1988-08-12 Merrell Dow Pharma 2h-(1) benzoxepino (5,4-b) 1,4-oxazine derivatives
AU597671B2 (en) * 1986-06-20 1990-06-07 Suntory Limited 2-Phenylbenzoxepin derivative
DE3726261A1 (de) 1986-12-23 1988-07-07 Merck Patent Gmbh Chromanderivate
US4971982A (en) 1987-07-06 1990-11-20 Hoffmann-La Roche Inc. Benzopyran derivatives
GB8812765D0 (en) * 1988-05-28 1988-06-29 Beecham Group Plc Novel compounds
DE3831697A1 (de) * 1988-09-17 1990-03-22 Hoechst Ag 2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoxepine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung sowie pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen
DE3922392A1 (de) * 1989-07-07 1991-01-17 Merck Patent Gmbh Chromanderivate
JP3018386B2 (ja) * 1990-01-24 2000-03-13 吉富製薬株式会社 光学活性なベンゾチエピノピリダジン化合物の製造法

Also Published As

Publication number Publication date
CN1050127C (zh) 2000-03-08
NO942914D0 (sl) 1994-08-05
PL304719A1 (en) 1995-01-09
KR100236810B1 (ko) 2000-02-01
RO113040B1 (ro) 1998-03-30
HU9402302D0 (en) 1994-10-28
LT3167B (en) 1995-02-27
FI943646A0 (fi) 1994-08-05
JPH07503977A (ja) 1995-04-27
AU680856B2 (en) 1997-08-14
DE69324001T2 (de) 1999-10-07
NZ258896A (en) 1996-03-26
RU2127268C1 (ru) 1999-03-10
TW276255B (sl) 1996-05-21
DK0626954T3 (da) 1999-10-11
ATE177742T1 (de) 1999-04-15
CN1097752A (zh) 1995-01-25
US5602152A (en) 1997-02-11
US5652252A (en) 1997-07-29
CA2129642A1 (en) 1994-06-23
NO942914L (no) 1994-08-05
FR2698873A1 (fr) 1994-06-10
LTIP1525A (en) 1994-07-15
RU94040853A (ru) 1996-07-10
ZA939127B (en) 1994-08-05
IL107891A0 (en) 1994-04-12
DE69324001D1 (de) 1999-04-22
PL174246B1 (pl) 1998-07-31
LV10451B (en) 1995-12-20
HUT67852A (en) 1995-05-29
EP0626954A1 (en) 1994-12-07
FI943646A (fi) 1994-08-05
GR3030514T3 (en) 1999-10-29
LV10451A (lv) 1995-02-20
CZ184894A3 (en) 1995-02-15
EP0626954B1 (en) 1999-03-17
WO1994013658A3 (en) 1994-08-04
KR950700278A (ko) 1995-01-16
FR2698873B1 (fr) 1995-02-24
AU5697594A (en) 1994-07-04
ES2132373T3 (es) 1999-08-16
WO1994013658A2 (en) 1994-06-23
SK93994A3 (en) 1995-04-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SI9300632A (en) Benzocycloheptenes, benzoxepines and benzothiepines
KR910000482B1 (ko) α-헤테로사이클 치환된 톨루니트릴 및 그의 제조방법
JP2002511462A (ja) ビトロネクチンアンタゴニストとしてのヘテロ環式グリシルβ−アラニン誘導体
US5696143A (en) Benz G! indazolyl derivatives for the treatment of inflammation
HU200339B (en) Process for producing pyrrolobenzimidazoles and pharmaceutical compositions comprising same
JPS6136282A (ja) 窒素を含む複素環式化合物からなる医薬品とその製造方法
IE883248L (en) Benzopyrans and intermediates
JP2002524461A (ja) ケモカイン受容体アンタゴニストおよびその使用方法
CA1256109A (en) Process for the preparation of derivatives of 4, 5-dihydrooxazoles
CA1287631C (en) 5-substituted-6-aminopyrimidine derivatives, composition and uses
US5504089A (en) 2-hydroxyalkyl-benzimidazoles, -quinazolines and -benzothiazoles as potassium channel agonists
HUT71132A (en) Bis-aryl-carbinol derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for producing
JPS63165362A (ja) 置換アミノチメル−５，６，７，８−テトラヒドロナフチルオキシ酢酸類、中間体類、それらの製造法および薬物におけるそれらの使用
JPH04244063A (ja) フエニルスルホンアミド置換されたピリジンアルケン−および−アミノオキシアルカンカルボン酸誘導体
US5760053A (en) γ-Diketone compounds with inhibitory activity against platelet aggregation
JP3015702B2 (ja) イミダゾール誘導体及びそれらの薬剤として許容される酸付加塩及びその製造法並びにそれらを有効成分とする抗潰瘍剤
JP3035745B2 (ja) 縮合チオフェン誘導体
JPS6110548A (ja) スルホンアミド類
JPH05331164A (ja) アンジオテンシンｉｉ拮抗性イソインドール誘導体
JPH064625B2 (ja) 置換イソキノリン誘導体および抗潰瘍剤
JP2008247781A (ja) 新規な縮合ピラゾール誘導体
JPH05286941A (ja) ピリジン−２，６−ジオン誘導体
JPH01207267A (ja) ピリジン誘導体及び該化合物を含有する肝疾患治療剤
JPH10130240A (ja) Ｉｃａｍ−１産生阻害剤
US5047402A (en) Cyclic amides as medicaments