JPH01207267A - ピリジン誘導体及び該化合物を含有する肝疾患治療剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、医薬、殊に肝臓疾患の予防及び治療に有用な
下記一般式（Ｉ−Ａ）で示される新規なピリジン誘導体
又はその塩に関する。又本発明は下記一般式（Ｉ−Ｂ）
で示される化合物を含有することからなる肝疾患治療剤
に関する。

（縞 〔式中の記号は、つぎの意味を示す・ Ｒ’、Ｒ”；同−又は異って低級アルキル基。

／Ｒｇ 又は式−Ａ−Ｎ　　　（式中Ａは低級 ＼ＲＩＯ アルキレン基　ＢＱは低級アルキル 基ＲＩＯは低級アルキル基又はアラ ルキル基を意味するか、又はＲＱ＋ Ｒ１Ｇが一体となって５員環または ６員環を形成する） Ｒ”、Ｒ’：同−又は異って低級アルキル基Ｒ５，Ｒ’
：互に異って、水素原子、／・ロゲン原子、低級アルコ
キシ基、低級ア ルコキシカルボニル基、ニトロ基 Ｒ７，♂　；隣接して一体となり、低級アルキレンジオ
キシ基 破　線；環内の共鳴構造の二重結合又は２゜３位及び５
，６位で２つの二重結合 Ｒ０；水素原子、低級アルコキシ基又は低級アルコキシ
カルボニル基で置 換されていてもよい低級アルキル 基 （）；ピリジン環の構造によりＲｏが非存在になること
〕 〔式中の記号はつぎの意味を示す。

Ｒ’、Ｒ”　；前記と同じ Ｒ３，Ｒ’　；前記と同じ Ｒ１１，Ｒ１２：共に水素原子であるか、互に異って水
素原子、）・ロゲン原子、低級 アルコキシ基、低級アルコキシカ ルボニル基、ニトロ基 ＲＩ３．　Ｒ＋４　；共に水素原子であるか隣接して一
体となり低級アルキレンジオキシ 基（ただし、Ｒ１３とＲＩ４が共に水素原子であるとき
はＲＩＩとＲ１２は共に水素原子であることはない） 破　線；前記と同じ Ｒｏ；前記と同じ （）；前記と同じ　　　　〕 （発明の背景） 従来、肝臓疾患、殊に種々の急性、亜急性ないし慢性の
肝障害の治療としては、安静。

高タンパク高カロリーの食餌療法、起因薬物の投薬中止
、禁酒などの一般療法の他、糖液。

ビタミン類１強肝剤などの一般薬物療法、プレドニゾロ
ンなどの副腎皮質ステロイド、免疫賦活剤などの薬物療
法が行われている。

しかし、特に遷延あるいは慢性化した肝障害などに対し
ては、未だ満足すべき治療剤はないのが実情である。ま
た、ステロイド剤。

免疫賦活剤などによる薬物療法にあっては重篤な副作用
の問題があった。

最近、肝障害改善作用、肝細胞、肝機能賦活作用を有す
る化合物として、以下の化学式で示されるマロチレート
、ノスカピン、トリドクアリン（Ｔｒｉｔｏｑｕａｌｉ
ｎｅ　）等が開発されているが１本発明化合物の如き化
合物が肝臓疾患。

特に肝障害の予防、治療活性を有するということについ
ては知られていない。

（発明の詳細な説明） 本発明者等は１種々のピリジン誘導体を合成しその薬理
活性について鋭意研究した結果頭記一般式で示される化
合物が１種々の薬物により人工的に肝障害を惹起された
肝障害実験モデルを用いたスクリーニングにより肝疾患
の予防、治療剤として有用であることを見出し本発明を
完成した。

本発明の目的は１頭記一般式Ｉ−Ａで示される化合物及
びその塩、それらの製法及び■−Ｂで示される化合物を
含有する肝疾患治療剤を提供することにある。

本明細書において「低級」なる語は特に断らない限り、
炭素数が１乃至６個の直鎖又は分枝状の炭素鎖を意味す
る。

従って、ｒ低級アルキル基」としては、具体的には例え
ばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、
ツチル基、イソブチル基、　　５ｅｅ−ブチル基、　　
ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基（アミル基）、イソペ
ンチル基、ネオペンチル基、　　ｔｅｒｔ−ペンチル基
、ｌ−メチルブチル基、２−メチルブチル基、１，２−
ジメチルプロピル基、ヘキシル基、イソヘキシル＃１−
）ｆルベンチル基、２−メチルペンチル基、３−メチル
ペンチル基＋Ｌ１−ジメチルブチル基、１，２−ジメチ
ルブチル基。

２．２−ジメチルブチル基、１．３−ジメチルブチル基
、２．３−ジメチルブチル基、３，３−ジメチルブチル
基、ｌ−エチルブチル基、２−エチルブチル基、１．１
．２−トリメチルプロピル基、１．２．２−）リメチル
プロビル基、１−エチル−１−メチルプロピル基、ｌ−
エチル−２−メチルプロピル基等が挙げられる。

また、「低級アルコキシ基」としては、具体的にはメト
キシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基
、ブトキシ基、イソブトキシ基、　　５ｅｅ−ブトキシ
基、　　ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ヘンチルオキシ基、イ
ンペンチルオキシ基、ネオペンチルオキシ基ｓ　　ｔａ
ｒｔ−ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基環炭素数カ
１乃至６個の直鎖又は分枝状のアルコキシ基が挙げられ
る。

さらに、「低級アルコキシカルボニル基」としては、メ
トキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキ
シカルボニル基、インプロポキシカルボニル基、ブトキ
シカルボニル基、インブトキシカルボニル基、５ｅｅ−
ブトキシカルボニル基、　　ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニル基、ヘンチルオキシカルボニル基、インペンチルオ
キシカルボニル基、ネオペンチルオキシカルボニル基、
　ｔｅｒｔ−ペンチルオキシカルボニル基、ヘキシルオ
キシカルボニル基等カルボキシ基と炭素数が１乃至６個
の直鎖又は分枝状の低級アルコールとでエステル形成さ
れた基′が挙げられる。

「低級ナルキレン（ジオキシ）基」としては、メチレン
（ジオキシ）基、エチレン（ジオキシ）基、プロピレン
（−ジオキシ）基等が挙げられる。

また本発明の化合物は、ピリジン環の破線で表わす二重
結合の位置によりピリジン構造あるいは、１，４−ジヒ
ドロピリジン構造のいずれかの構造をとることができる
。

本発明の化合物中には塩を形成するものが存在する。本
発明は上記一般式（１−Ａ）の化合物の塩をも包含する
ものであり、そのような塩としては塩酸、臭化水素酸、
ヨウ化水素酸、硫酸。

硝酸、リン酸等の鉱酸やギ酸、酢酸、シュウ酸。

クエン酸、コハク酸、フマール酸、マレイン酸。

リンコ酸、酒石酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン
酸等の各種の有機酸との酸付加塩が挙げられる。

また１本発明の化合物は、ピリジン環４位に不斉炭素原
子を有する場合、また４位フェニル基の置換基の種類に
よっては更に不斉炭素原子を含む場合もある。本発明に
は、これらの光学異性体の分離されたもの及びその混合
物等の全ての異性体が含まれる。

本発明化合物は種々の方法によって合成することが可能
である。以下にその代表的製法を例示する。

一般的合成法 ｕ （ＩＦ）　、　　　　　（ｍ）　　　　　　　　　（１
−Ｂ、）［式中　Ｈｌ、　Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ１１，
Ｒ１２，ＲＩ３．　Ｒ１４及びＲＯは各々前記意味を有
する。コ 一般式（Ｉ−Ｂ’）で示される化合物は、置換ベンズア
ルデヒド及びアシル酢酸誘導体を反応させることにより
得られる化合物（ｎ）と一般式（ｍ）で示されるアミノ
クロトン酸誘導体とを反応させることによって製造する
ことができる。

（Ｉ−Ｂ’）で示され化合物を得る反応は、メタノール
、エタノール、イソプロパツール等のアルコール類、ジ
オキサン、ジメチルホルムアミド。

ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、等の反応に関
与しない溶媒中で行うのが有利である。

反応は、それぞれの反応成分をほぼ等モル用いて、混合
加熱することによって行われる。

化合物（ｎ）は、置換ベンズアルデヒドとアシル酢酸誘
導体とをベンゼン中、酢酸、ピペリジンの存在下共沸脱
水することによって得ることができる。そして得られた
化合物（ＩＩ）は−旦単離するか、あるいは、せずして
化合物（ｎＴ）との反応に供する。

次に得られた化合物（Ｉ−Ｂ’）から（Ｉ−＋１ｆ）へ
の反応は、ジオキサン、酢酸、水あるいはこれらの混合
溶媒中２通常の硝酸酸化又は、亜硝酸酸化（例えば亜硝
酸す）　ＩＪウムー硝酸、亜硝酸ナトリウム−硫酸、又
は亜硝酸ナトリウム−酢酸）等によって行うことができ
る。反応温度は特に限定されないが通常室温下乃至加温
下に設定される。

（ＩＶ）　　　　　　（Ｖ）　　　　　　　　　　　　
（ｍ）また、目的化合物（Ｉ−Ｂ’）は、上記反応式で
示される如くアルデヒド化合物（■）、アシル酢酸誘導
体（Ｖ）及びアミノクロトン酸誘導体（ＴＩＴ）とを同
時に反応させることによっても得ることができる。反応
はエタノール、ｎ−プロパｌ−段。

イソプロパツール、ピリジン等の有機溶媒の存在又は非
存在下に加熱又は加熱還流して反応さ他の目的化合物（
、Ｉ−Ｂ”）に導くことができる。

その他の製造法 本発明化合物は、上記反応に限らず従来のジヒドロピリ
ジンの製造に際して用いられる全ての製法により合成す
ることができる。それらの主な製法を反応式で示すと以
下の通りである。

方法１゜ （■）（■）（■） （Ｉ−Ｂ’） 方法２゜ ＨＯ （ＩＶ）　　　　（Ｖ）　　　　　　（■）（Ｉ−Ｂ”
） これらの反応は、いずれも無溶媒でも進行するが、たと
えばアルコール類、ジオキサン、ジメチルホルムアミド
、ジメチルスルホキシド。

アセトニ）　ＩＪル１等の反応に関与しない溶媒中で行
うのが有利である。反応はそれぞれの反応成分をほぼ等
モル用いて、混合加熱することによって行われる。

方法３゜ （式中、Ｘはハロゲン原子を意味する。）この方法は　
ＨＯが水素原子であるジヒドロピリジン化合物を低級ア
ルコキシ基または低級アルコキシカルボニル基で置換さ
れていてもよい低級アルキル化剤（■）でアルキル化し
てＲｏが対応するアルキル基（Ｒｏ）である化合物を製
造する方法である。この反応は、テトラヒドロフラン。

無水ジメチルホルムアミド等の溶媒中で水素化ナトリウ
ムを反応させたのち、ノ＼ロゲン化アルキル化合物（ｘ
−Ｒｏ）を反応させることによって行われる。

一数式ＣＩ−Ｂ）で示される本発明化合物の塩は。

当業界で慣用されている造塩反応を適用して製造される
。

このようにして製造された本発明化合物及びその塩は、
結晶化、抽出、留去、再結晶、カラムクロマトグラフィ
ー等通常の化学操作により単離、精製される。

（発明の効果） 本発明によって提供される化合物及びその塩は、後述す
る如く四塩化炭素又はガラクトサミン等の薬物を投与す
ることによって人工的に肝障害を作った病態モデルを用
いた薬理効果試験の結果、優れた肝障害の抑制作用を有
することが確認された。

従って２本発明化合物は、肝臓疾患、就中組織学的所見
により肝障害が認められる急性、亜急性、慢性の全ての
肝臓疾患の予防及び治療剤として有用である。

このような肝臓疾患としては、ウィルス性肝炎、劇症肝
炎、薬剤性肝障害（中毒性肝障害及び特異体質の過敏性
肝障害の双方を含む）、アから遷延した７、あるいはは
じめから慢性の肝ｉ害、脂質代謝障害による脂肪肝や長
期間継続した肝病変から進展した肝硬変病などが挙げら
れる。

以下に２本発明化合物の薬理効果について確認した実験
のうち、四塩化炭素又はＤ−ガラクトサミンの投与によ
る肝炎病態モデルを用い。

その血清トランスアミナーゼ活性を指標とする薬理効果
試験の試験方法を示す。

（１）四塩化炭素による肝障害モデル 四塩化炭素を投与すると、肝細胞膜、ミトコンドリア膜
あるいはミクロソーム膜に障害を与え、肝細胞本来の機
能を失わせ、小葉中心性の壊死を引き起こす。肝細胞の
この様な障害時には酵素の遊出が起こり１種々の酵素活
性が血清中に出現する。従って、肝障害の指標として血
清トランスアミナーゼの活性を測定するのは適当な方法
である。

この病態モデルを用いた薬理効果試験は。

被験化合物の肝障害に対する薬理効果をスクリーニング
する方法として好適な方法である。

（試験方法） 動物は６週齢の雄性ＳＤラット（体重１６０ｇ前後）を
用いた。四塩化炭素はオリーブ油に溶解し、２０チ溶液
とし、これを５　ｍｌ　／　ｋｇで経口投与した（四塩
化炭素として１　ｍｌ　／　ｋｇ　）。

被験化合物は、腹腔内投与の場合、クレモフォーバッフ
ァーに、経口投与の場合０．５％メチルセルロースに懸
濁し、それぞれ５　ｍｌ　／　ｋｇで投与した。被験化
合物の投与は四塩化炭素投与の１時間前及び３時間後の
２回行なった。

四塩化炭素投与２４時間後に、エーテル麻酔下のラット
の腹大静脈より採血を行ない、血清ＧＰＴを測定した。

本試験法によれば１本発明化合物のうち。

ある化合物については、経口投与３０ｍｇ／ｋｇでも、
四塩化炭素投与によるＧＰＴ活性を有効に抑制すること
が確認された。従って本発明化合物は、肝疾患治療剤と
して有用である。

表１には、四塩化炭素障害による血清ＧＰＴ値の本発明
化合物の抑制効果を示した。

表１　本発明化合物の四塩化炭素障害 による血清ＧＰＴ上昇の抑制率 ３０ｍｇ／ｋｇ投与時の抑制ｃ％） 実施例Ａ　　　　　　６８６ 実施例Ｃ９１，６ 実施例２８１１ 実施例７　　　　　　７４．９ 実施例Ｊ　　　　　　　８５．４ 実施例０　　　　　　７６．０ 実施例２２　　　　　　８２．３ 実施例３６　　　　　　８９．７ （２）Ｄ−ガラクトサミンによる肝障害モデルローガラ
クトサミンを投与すると、その代謝過程において、　Ｕ
ＤＰ−へキソサミンを生成するが、肝細胞にはこれを代
謝する経路が存在、しないため、結果として、細胞内Ｕ
ＴＰの欠乏をきたし、肝細胞が障害される。これに伴な
い、血清トランスアミナーゼ活性の上昇ならびに肝細胞
壊死、炎症性細胞の浸潤、脂肪沈着などの組織所見が認
められる。したがって、肝障害の指標として血清トラン
スアミナーゼの活性を測定するのは、適当な方法である
。

この病態モデルを用いた薬理効果試験は。

被験化合物の肝障害に対する薬理効果なスクリーニング
する方法として最も好適な方法である。

（試験方法） （Ｎ　動物は７週齢の雄性ＳＤラット（体重２２０ｇ前
後）を用いた。Ｄ−ガラクトサミンを生理食塩水に溶解
し、これを４２５　ｆｏｇ　７５　ｍｌ／ｋｇで腹腔内
投与して、ガラクトサミン肝障害ラットを作製した。

被験化合物は、　０．５％メチルセルロースに懸濁し、
　３０　ｒｆｌｇ　／　５　ｔｎｔ　／　ｋｇで経口投
与した。

被験化合物の投与は、Ｄ−ガラクトサミン投与の１時間
前および３時間後の２回行なった。Ｄ−ガラクトサミン
投与２４時間後にヘントメルビタール麻酔下のラットの
腹大静脈より採血を行ない、血清ＧＰＴを測定した。

表２には、Ｄ−ガラクトサミンによる血清ＧＰＴ値の本
発明化合物の抑制効果を示した。

表２　　本発明化合物のＤ−ガラクトサミン障害による
血清ＧＰＴ上昇の抑制率 ３０　ｍｇ７ｋｇ経ロ投与時の抑制　（罰実施例７の化
合物　　　　７０７ 実施例１４の化合物　　　　６７８ Ｔ　ｒｉｔｏｑｕａｌｉｎｅ　　　　　　　　　Ｏ本試
験において、対照化合物としたトリトクアリンは、水に
難溶のため吸収が悪く。

効果が認められなかった。そこで、易吸収化剤を用いた
以下の実験により１本化合物とトリトクアリンの薬効比
較を行なった。

ＦＢ）　　動物は７週齢の雄性ＳＤラット（体重２２０
ｇ前後）を用いた。Ｄ−ガラクトサミンを生理食塩水に
溶解し、これを１５０　ｒｒ＠／　５　ｒｎｌ／ｋｇで
３時間おきに３回腹腔内投与して。

Ｄ−ガラクトサミン肝障害ラットを作成した。

被験化合物は、　０．２　％　Ｔｗｅｅｎ　８０に懸濁
し。

それぞれ１０．３０および１００　ｒｌｌｇ　／　５　
ｒｎｌ　／　ｋｇで経口投与した。被検化合物の投与は
、初回のＤ−ガラクトサミン投与の１時間前に行なった
。初回のＤ−ガラクトサミン投与の２６時間後にベンド
パルビタール麻酔下のラット腹大静脈により採血を行な
い、血清ＧＰＴを測定した。

表３には１本化合物にＴＷｅｅｎ　８０を易吸収化剤と
して併用した場合のＤ−ガラクトサミンによる血清ＧＰ
Ｔ値の抑制効果を示した。

表３ 動物数　血清０ＦＴ（１，Ｕ、）　　抑制率（％）Ｎｏ
ｒｍａｌ　（正常）　　　　　　　　８　　　４±１２
Ｃｏｎｔｒｏｌ　（対照）１６　　　３１０±９８実施
例７の化合物：　　１０ｍｇ／ｋｇ　　　　８　　　２
９２±８８　　　　　　５．９％３０ｍｇ／ｋｇ　　　
８　　８５±３０＊７２．３Ｘ１００　ｍｇ／ｋｇ　　
　８　　１１±４＃　　　　９６．５ＸＴｒｉｔｏｑｕ
ａｌｉｎｅ　　：　　１０ｍｇ／ｋｇ　　　　８　　　
１８７±８８　　　　　　３９．８Ｘ３０ｍｇ／ｋｇ　
　　　８　　１０５±４２６６．２Ｘ１００ｍｇ／ｋｇ
　　　　８　　２６２±７３　　　　　１５．６％ａ：
平均値士Ｓ、Ｅ。

＊　、　＊＊　：夫々Ｐ（０，０５およびｐ＜ｏ、ｏ　
ｔで対照群（一対し有意差がある。

動物数　血清０ＰＴ（１，Ｕ、）　　抑制率（％）Ｎｏ
ｒｍａｌ　　（正常）　　　　　　　　１０　　　４±
１ａＣｏｎｔｒｏｌ　（対照）２０　　　３３３±３７
実施例１４の化合物：　　１０ｍｇ／ｋｇ　　　１０　
　　９９±３４−　　　７０．２Ｘ３０ｒｎｇ／ｋｇ　
　１０　　１１８±４０＃６４．５％１００　ｍｇ／ｋ
ｇ　　　Ｉ　Ｑ　　　７３±１５−　　７８．２％ａ：
平均値士Ｓ、Ｅ。

林、＊＃　：夫々ｐ＜ｏ、ｏ　ｉおよびＰ（０，００１
で対照群（二対し有意差がある。

本試験方法によれば９本発明化合物のうち、ある化合物
については、経口投与　１０ｍｇ　／　ｋｇでもＤ−ガ
ラクトサミン投与による血清ＧＰＴ活性の上昇を有効に
抑制することが確認された。したがって１本発明化合物
は、肝疾患治療剤として有用である。

１ｂｉｄ、　　　Ｅｘｐ、Ｍｏ１．Ｐａｔｌｏｌ、、　
９，２７９−２９０（’６８）−数式で示される化合物
及びその塩の１種または２種以上を成分として含有する
製剤は。

通常用いられる製剤用の担体や賦形剤、その他の添加剤
を用いて錠剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、カプセル剤、丸
剤、液剤、注射剤、小網、軟膏等に調製され、経口的ま
たは非経口的に投与される。

製剤用の担体や賦形剤としては、固体又は液体状の非毒
性医薬用物質が挙げられる。これらの例としては、たと
えば乳糖、ステアリン酸マグネシウム、スターチ、タル
ク、ゼラチン、寒天、ペクチン、６ビアゴム、オリーブ
油、ゴマ油、カカオバター、エチレングリコール等、そ
の他常用のものが例示される。

本発明化合物の臨床的投与量は、適用される患者の症状
９体重１乍令や性別等を考慮して適宜決定されるが１通
常成人１日あたり経口投与で１０〜６ｏｏｍｇ／ｋｇで
あり、これを１回あるいは数回に分けて投４する。

（実施例） 以下に実施例を掲記し９本発明の目的化合物（Ｉ−Ａ）
及び（Ｔ−Ｂ）の製造法を更に詳細に説明する。しかし
９本発明は以下の実施例のみに限定されるものではない
。なお２本発明の医薬発明に係る一般式（Ｉ−Ｂ）の化
合物は、−部公知化合物を包含する。それらの公知化合
物の製造法を実施例Ａ−Ｐに掲記する。

参考例１　（実施例１３の原料化合物）ＨＯ ３．４−メチレンジオキシ−５−メトキシベンズアルデ
ヒド−シクロヘキシルイミン６．１７ｇを乾燥テトラヒ
ドロフラン２００　ｍｌに溶解し。

アルゴン雰囲気下−７８℃に冷却後１５＄ｎ−ブチルリ
チウムのｎ−ヘキサン溶液１５．９　ｍｌを徐々に滴下
した。３０分間攪拌後、ドライアイス粉末２ｇを加え１
５分間攪拌し、その後徐々に室温に戻した。エーテル１
５０　ｍｌ、　１５％ＨＣｌ１７５ｍ１を加え一夜激し
く攪拌した。エーテル層を分取し１０％水酸化カリウム
溶液２００　ｍｌに転溶し、水冷下濃塩酸で酸性とし酢
酸エチル（１５０ｍｔＸ　２　）で抽出した。飽和塩化
す）　ＩＪウムで洗った後、無水硫酸マグネシウムで乾
燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた無色結晶をエ
ーテルで洗い融点１９５〜１９６チを示す、２−フォル
ミルー４−メトキシ−５，６メチレンジオキシベンゾイ
ノクアシノド１．１５ｇを得た。

分子量　２２４．１７　（Ｃ＋ｏＨｓＯａ）質量分析値
　　２２４（Ｍ＋）　、　１９６，１４８，１２０上記
カルボン酸１．０ｇをエーテル５０　ｍＡに懸濁しジア
ゾメタンのエーテル溶液を冷却下徐々に加えた。窒素ガ
スの発生が止んだ後過剰のジアゾメタンを酢酸で処理し
酢酸エチル５０ｍ１を加え飽和炭酸水素す）　ＩＪウム
、飽和塩化ナトリウムで洗い、無水硫酸マグネシウムで
乾燥後、エーテルを減圧下に留去した。残渣をエーテル
で洗浄し融点１３８〜１３９℃を示すメチル２−ホルミ
ル−４−メトキシ−５，６−メチレンシオキシベンゾネ
ー）０．８９ｇを得た。

分子量２３８．２０　（ＣＩｌＨＩ００６）核磁気共鳴
スペクトル（ＣＤＣ１３，５００Ｆｉ４Ｉ（ｚ）３．９
６　（３Ｈ，ｓ　、　　−ＯＭｅ　　　）３．９９　（
３Ｈ，ｓ　、　　−ＣＯＯＭｅ　　）６．１８　（２Ｈ
，ｓ　、　−０ＣＨ２０−）７．２６　（ＬＨ，ｓ　、
環プロトン）１０．３４　（ｌ　Ｈ，ｓ　、　−ＣＨｏ
　　　　）質量分析値　２３８（Ｍ＋）　、　２１３，
２００，２０７，１７９参考例２　（実施例１５の原料
） （ａ）　　、ピペロナールシクロヘキシルイミン４．６
３ｇを乾燥テトラヒドロフラン１５０ｍ１Ｋ溶解し。

アルゴン雰囲気下に一７８°Ｃに冷却する。これにｎ−
ブチルリチウム（１５チヘキサン溶液）１５．４　ｍｌ
を一７０°Ｃ以下で滴下した。１５分間−７０°Ｃ以下
で攪拌した後、ヨード７．６２ｇを２５分間要して一７
０℃以下で加えた。その温度で１５分間攪拌後、室温に
ゆっくりと戻す。氷水２００ｍ１に分散した後、エチル
エーテル２００　ｍｌで２回抽出した。エチルエーテル
層を水３０　ｍｌで２回１次いで飽和食塩水３０ｍ１で
１回洗浄した。

無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下にエチルエー
テルを留去して得た残渣をエチルエーテル−石油エーテ
ル（１：２）の混液で処理し、２−ヨートビベロナール
シクロヘキシルイミン４．３４ｇを得る。

融点　　１６７〜１６８．５°Ｃ（−（−−チル・石油
エーテル）質量分析値（ｍ／ｚ　）　：　Ｍ＋＝　３５
７［Ｍ−Ｃ６Ｈ１ｌ　１”＝２７４ 赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ）　ｃｍ＝　：　２９４
０．２８６０　。

１６２８　、１６００．１４６２　、１３３６　、１２
５４　、１（１７８。

１０４８．９３８．８０８ 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣＩｌ、ＴＭＳ内部標準）
δｐｐｍ　：　８．３２（ｓ、ＩＨ，−ＣＨ＝Ｎ−）、
　７．５６（ｄ、ＩＨ。

８Ｈ，ベンゼン環プロトン）　、　６．７６（ｄ、ＩＨ
。

８Ｈｚベンゼン環プロトン）　１６．０５（ｓ、２Ｈ。

１．１５〜２．ＯＯ（ｍ　、　ＩＯＨ、ぐＸ）（ｂ）　
　２−ヨートビペロナールシクロヘキシルイミン４．０
ｇヲジクロロメタン２００ｍ１に溶かした溶液に１０％
塩酸２００ｍｔを加え室温にて２日間攪拌した。有機層
を分離して得た水層なジクロロメタン１００ｍｔにて抽
出した。有機層を併せて、飽和炭酸水素す）　ＩＪウム
水溶液５０ｍ１にて２回洗浄した。次いで水５０ｍ１２
回、飽和塩化す）　ＩＪウム溶液５０ｍＺにて１回洗浄
した。

有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後。

減圧下に溶媒を留去して得た粗結晶にメタノール７５＋
ｎ＆を加え、加熱溶解した後、ドライアイス−アセトン
浴で冷却した後、結晶なろ取すれば、２−ヨートビペロ
ナール２．５８　ｇを得た。

融点　１３５〜１３６°Ｃ 質量分析値（ｍ／ｚ　）　：　［Ｍ”］　−２７６，２
７５赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ）Ｃｍ　’　：３４
５６．１６７８゜１５９８．１５８６，１４６２，１３
４４，１２６４，１２３４゜１０４０．９４８．８１０ 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣ１３，ＴＭＳ内部標準）
δｐｐｍ：９．９０（ｓ＋ＩＨ，−ＣＨｏ）、７．５４
（ｄ、ＩＨ，９Ｈｚ。

参考例３　（実施例１６の原料） 参考例２と同様にして、ピペロナールシクロヘキシルイ
ミン４．６３ｇより２−プロモビペロナール２．１１ｇ
を得た。

融点　１３８〜１３９°Ｃ（メタノール）元素分析値（
ＣａＨｓＯｓＢｒとして）Ｃ（係Ｉ　　　Ｈ（チ）Ｂ「
（係） 理論値　　４１．９５　２．２０　　３４．８９実験値
　　４１．７３　２．４０　　３４．７２参考例４　（
実施例１７の原料） （ａｔ　　２−メトキシ−４，５−メチレンジオキシベ
ンズアルデヒド１８．０２ｇ、シクロヘキシルアミン１
１．９ｇをベンゼン１７５ｍｔに溶解し、加熱還流下に
２０時間共沸脱水した。溶媒を減圧下に留去して得た固
形物をメチルアルコール３５ｍＺに加熱溶解する。冷却
後結晶なろ取すれば。

２−メトキシ−４，５−メチレンジオキシベンズアルデ
ヒドシクロヘキシルイミン１９．０４ｇヲ得る。

融点　９７〜９８℃ （ｂ）２−メトキシ−４，５−メチレンジオキシベンズ
アルデヒドシクロヘキシルイミン５．２２　ｇを乾燥テ
トラヒドロフラン１５０ｍ１に溶解した。

アルゴン雰囲気下に一７０°Ｃ以下に冷却した溶液にｎ
−ブチルリチウム（１５％ヘキサン溶液）１５．４ｍｔ
を一７０℃以下で滴下した。その温度で１５分間攪拌後
、ドライアイス粒を加えた。更に１５分間攪拌後、１０
％塩酸エチルエーテル混液の中に分散した。室温にて４
日間攪拌した後、有機層を分離した。一方、水層をメチ
ルエチルケトン２００ｍＺで抽出した。有機層を集め１
０％水酸化カリウム６０ｍ１で３回抽出した。

得たアルカリ層を水冷下、濃塩酸酸性（ｐＨＩ）とした
後酢酸エチル２００　ｒｎｌ　、　　１００　ｍｌで２
回抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄した後無
水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し
て得た固形物をテトラヒドロフラン６０ｍＺに溶解した
。氷水にて冷却下にジアゾメタンのエチルエーテル溶液
を加えた。

３０分間室温にて攪拌後酢酸３　ｒｎｌを加えた後。

飽和炭酸水素ナトリウム溶液５０ｍ４．次いで３０ｒｒ
ｒｔで洗浄、更に飽和食塩水で洗浄した後無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去して得た残渣
をエチルエーテルで処理して、２−メトキシカルボニル
−３，４−メチレンジオキシ−６−メドキシベンズアル
デヒドの結晶２．６ｇを得た。

融点　１３６〜１３８°Ｃ（エチルエーテル）元素分析
値（Ｃ＋　＋　Ｈ＋ｏ　Ｏａとして）Ｃ（％ｌ　　　Ｈ
（チ） 理論値　　５５，４７　　４．２３ 実験値　　５５．５４　４．２３ 質量分析値（ｍ／ｚ　）　：　２３８，２２３．２０７
参考例５　（実施例１８の原料） （ａ）　　メチル２−ブロモ−５−メトキシ−３，４−
メチレンジオキシペンゾエー）　５．９　ｇ（２０，４
ｍｍｏｌ　）をエタノール５０ｍ１にとかし、ヒドラジ
ンヒドラ−）０．６５ｍ１加え、常圧にて９５°Ｃにて
エタノール留去、残渣にエタノール１０ｍ１．　ヒドラ
ジンヒトラード０．６５ｍ１加え、９５℃にてエタノー
ルを常圧留去し、冷すと結晶が析出する。これをｒ取し
、エタノールで洗浄すると。

２−ブロモー５−メトキシ−３，４−メチレンジオキシ
ベンゾイルヒドラチソドの無色結晶４．７　ｇ　（７９
，６％）を得る。

核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯｄ、）δ：　３．８５
（ｓ、３Ｈ１ＯＭｅ）＋４．４４（ｄ、２Ｈ＋Ｊ＝３Ｈ
ｚ。

ＮＨ２）　、６．１３　（ｓ　、２Ｈ，０ＣＨ２０）　
、６．７４　（ｓ　、Ｉ　ＨｌＡｒＨ）　、９．４４（
ｂｒ　、　ＩＨ，ＮＨ）質量分析値（ｍ／ｚ　）　：　
２８８．２９０（Ｍ勺（ｂ）２−ブロモー５−メトキシ
−３，４−メチレンジオキシペンゾイルヒドラチッド４
．７ｇ　（１６，２ｍｍｏｌ　）をピリジン３０ａ＋ｔ
に加え、水冷、アルゴン気流下、ベンゼンスルホニルク
ロライド２．１０ｍ１（１６，４ｍｍｏｌ　）滴下し、
水冷下３時間攪拌し、水７０ｍ１を加え、析出した結晶
なｒ取し。

水洗し、乾燥する。

２−ブロモ−５−メトキシ−３，４−メチレンジオキシ
ベンゾイルベンゼンスルホニルヒドラチソドの無色結晶
６．９　ｇ　（９８，９％）を得る。

核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄａ）δ：　３．８
８（ｓ、３Ｈ，ＯＭｅ）、６．１６（ｓ、２Ｈ，０ＣＨ
２０）。

６．６０（ｓ　、　ＩＨ，ＡｒＨ）　、　７．３０−８
．１０（ｍ、　６Ｈ。

Ｐｈ５０２十ＮＨ）、８．６０（ｄ、ＩＨ１Ｊ＝５Ｈ３
ＩＣＯＮＨ）質量分析値（ｍ／ｚ　）　：　４２８　、
４３０　（Ｍ”）（ｃ）２−ブロモー５−メトキシ−３
，４−メチレンジオキシベンゾイルベンゼンスルホニル
ヒドラチッド６．９　ｇ　（１６，１ｍｍｏｌ　）をエ
チレングリコール１５０ｍ１に加え、１４０℃とし、炭
酸ナトリウム８．５　ｇ　（８０，２ｍｍｏｌ　）加え
、５分後気泡が出終ったら熱水１００ｍ７に加え冷却し
、酢酸エチルにて抽出し、酢酸゛エチル層は水洗し、無
水硫酸マグネシウムにて乾燥し、濾過し、酢酸エチルを
留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
かけ、メチレンクロライドで溶出し、ノルマルヘキサン
−メチレンクロライドより再結晶し、２−ブロモー５−
メトキシ−３，４−メチレンジオキシベンズアルデヒド
の無色結晶１．０　ｇ　（２４％　）を得る。

核磁気共鳴スペクトル（ＤＭｓｏ−ｄａ）δ：　３．９
１　（ｓ　、３Ｈ，ＯＭｅ）　、６．２８（ｓ　、２Ｈ
，０ＣＲ２）　。

７．２７（ｓ、ＩＨ，ＡｒＨ）、　１０．００（ｓ、Ｉ
Ｈ，ＣＨＯ）質量分析値（ｍ／ｚ　）　：　２５７．２
５８．２５９（Ｍ”−１）２６０（Ｍ”） 参考例６　（実施例２５の原料） 硝酸１００ｍ１中へ、室温下、３−メトキシ−４，５−
メチレンジオキシベンズアルデヒド１０ｇ　（５５，５
ミ＋）モル）を加え、１０分攪拌後、水２００ＩＩＩｔ
加え、析出する結晶なｒ取し水洗し。

乾燥したのち、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに
かけ、ノルマルヘキサン−メチレンクロライド＝１：１
にて溶出し、３−メトキシ−４，５−メチレンジオキシ
−２−二トロベンズアルデヒドの黄色結晶２．６　ｇ　
（２１％）を得る。

核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯｄａ）δ：　４．０５
（ｓ、３Ｈ，ＯＭｅ）、　６．３２（ｓ、２Ｈ，０ｃＨ
２０）。

７．３６（ｓ　、　ＩＨ，６−Ｈ）　、　９．７６（ｓ
　、　ＩＨ，ＣＨＯ）質量分析値（ｍ／ｚ　）　：　２
２５　（Ｍ”）実施例Ａ ビペロナール３．０　ｇ　、アセト酢酸メチル２．３２
　ｇをベンゼン３０　ｍｌに溶かし酢酸０．３□ｔ、ピ
ペリジン０．１　ｒｎｌを加え加熱還流下１．５時間共
沸脱水した。

今後ベンゼン３０　ｍｌを加え、水、飽和炭酸水素ナト
リウム溶液、飽和食塩水で顆次洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。

得られた黄色油状物をイソプロパツール３０ｍ１に溶か
しメチル３−アミノクロトネート２．３ｇを加え１７時
間加熱還流した。インプロパツールを減圧留去後残渣を
酢酸エチルにて再結晶しジメチル４−　（３，４−メチ
レンジオキシ）フェニル−２，６−シメチルー１，４−
ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレート３．２
ｇヲ得ｆ、ニー。

融点　２０２〜２０３°Ｃ 元素分析値”＋８Ｈ＋ｏＮＯａとして）Ｃ（＠Ｈ（％）
Ｎ（＠ 理論値　６２．６０　５．５５　　４．０６実験値　６
２．５４　５．６５　　４．０４実施例Ａで得たジヒド
ロピリジン２ｇを水。

７６．５　ｍｌ　、硝酸（ｄ＝１．３８　）　、　９．
６ｍｌに溶かし７０℃で１５分間攪拌した。今後１０　
％水酸化ナトリウムでアルカリ性とした後クロロポルム
（７０ｍ４Ｘ２）で抽出した。クロロホルム層を飽和塩
化ナトリウム溶液で洗浄後無水硫酸ナトリウムで乾燥後
クロロホルムを減圧下に留去した。残留物を酢酸エチル
−ｎ−ヘキサン混液にて再結晶しジメチル　４−　（３
，４−メチレンジオキシ）フェニル−２，６−シメチル
ピリジンー３．５−ジカルボキシレート８２０１１１ｇ
を得た。

融点　１２１〜１２２℃ 元素分析値−（Ｃ＋ｓＨ＋ｙＮＯａとして）Ｃ（％ｌ　
　　Ｈ（％）Ｎ（＠ 理論値　　６２．９７　　４．９９　　４．０８実験値
　　６２．７８　５．０４　４．０４実施例Ｃ ２−メトキシカルボニル−ベンズアルデヒド４．３８　
ｇ　、　アセト酢酸メチル３．９８　ｇをベンゼン５０
ｍ１に溶かし酢酸０．３　ｍｌ　、　ピペリジン０．１
　ｍｌを加え加熱還流下２時間共沸脱水した。今後ベン
ゼン５０ｍｔを加え、水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液
。

飽和塩化ナトリウム溶液の順に洗浄し無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥後溶媒を減圧留去した。得られた油状物をイ
ソプロパツール１００ｍｔに溶カしメチル　３−アミノ
クロトネート３．０７　ｇを加え１９時間加熱還流した
。イソプロパツールを減圧下留去し、残渣を酢酸エチル
エステル−ｎ−へキサン混液にて再結晶しジメチル　４
−（２−メトキシカルボニル）フェニル−２，６−ジメ
チル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキ
シレート５．３２ｇを得た。

融点　２０２〜２０３°Ｃ 元素分析値（Ｃ，、Ｈ２，Ｎｏ６として）Ｃ（チｌ　　
　Ｈ（チ）Ｎ（＠ 理論値　６３．５０　５．８９　３．９０実験値　６３
，４９　　５，９５　　３．８２実施例り 実施例Ｃで得たジヒドロピリジン２．３２　ｇにジオキ
サン４３ｍ１．水８５ｍｔ、硝酸（ｄ＝１．３８　）２
１．４ｒｎｌ、を加え８０℃にて３時間攪拌した。冷後
１０チ水酸化ナトリウムでアルカリ性とした後クロロホ
ルム（７０ｍｔｘ２）で抽出した。クロロホルム層を飽
和塩化す）　ＩＪウム溶液で洗浄し無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥後、クロロホルムを減圧下に留去した。得られ
た残留物を酢酸エチル−ｎ　−ヘキサンにて再結晶し、
ジメチル　４−（２−メトキシカルボニル）フェニル−
２，６−シメチルビリノンー３，５−ジカルボキシレー
トの結晶７００　ｍｇを得た。

融点　８０〜８１℃ 元素分析値（Ｃｌ９ＨＩＱＮＯ６として）Ｃ（％ｌ　　
　Ｈｆ％１　　　Ｎ（チ）理論値　６３，８６　５．３
６　３．９２実験値　６３，８４　５．４２　３．９２
４−メチルベンズアルデヒド３．６　ｇ　、アセト酢酸
エチル３．５ｇをベンゼン３０　ｍｌにとかし、酢酸０
．６　ｍｌ　、　　ピペリジン０．２　ｍｔを加え、加
熱還流下に１．５時間共沸脱水した。今後ベンゼン３０
　ｍｌを加え、水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、飽和
塩化ナトリウム溶液の順に洗浄した。無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、ベンゼンを留去した。残留物をイソフロ
パノール６０　ｍｌに溶かしメチル３−アミノクロトネ
ート３．５ｇを加え一夜加熱還流した。インプロパツー
ルを（圧下に留去し、残渣を酢酸エチルにて再結晶し、
ジノチル　４−（４−メチル）フェニル−２，６−シメ
チルー１．４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキ
シレートの結晶６．８５ｇを得た。

融点　１７５〜１７６°Ｃ 元素分析値 Ｃ（％ｌ　　　Ｈ（チ）　　Ｎ（％） 理論値　６０．７９　５．６４　３．６２実験値　６０
，５９　５，６８　３．６２実施例Ｆ 実施例Ｅで得たジヒドロピリジン体３．１５　ｇ　ヲジ
オキサン４５ｍ１．水４５ｍ１に溶かし８０℃に加温し
硝酸（ｄ　＝　１．３８　）　２２．５　ｍｌを徐々に
加える。１５分間攪拌後冷却し１０チ水酸化ナトリウム
にてアルカリ性としてクロロホルム（１００ｍｔ×２）
テ抽出した。水、飽和塩化ナトリウムの順に洗浄後。

クロロホルムを留去し残留物を酢酸エチル−ｎ−ヘキサ
ンで再結晶しジメチル　４−（４−メチル）フェニル−
２，６−シメチルピリジンー３，５−ジカルボキシレー
ト２．３ｇを得た。

融点　８４〜８５°Ｃ 元素分析値（Ｃｌ８ＨＩｌｌＮＯ４として）Ｃ（チ）　
　　Ｈ（＠Ｎ（！＠ 理論値　６８，９９　　６．１１　　４．４７実験値　
６８．８６　６，１３　４．４８実施例Ｇ ■ ｐ　−７＝　スアルデヒド６．８ｇをインフロビルアル
コール９０　ｍｌに溶がし、アセト酢酸メチル５．８ｇ
。

３−アミノクロトン酸メチル５．７６ｇを加え、　２０
時間加熱還流する。今後、溶媒留去し、得られた固形物
に酢酸エチル３０ｍ１を加え加熱溶解する。

温時ｎ−へキサン３０　ｍｌを加え放冷する。更に氷水
にて冷却した後、結晶なｒ取すると５．９１　ｇのジメ
チル　２，６−シメチルー４−（４〜メトキシ）フェニ
ル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシ
レートを得る。

１）融点　　１９０〜１９１°Ｃ（酢酸エチル−ｎ−へ
キサン）１１）元素分析値（ＣｌａＨ２＋Ｎ＋Ｏｓとシ
テ）Ｃ（＠Ｈ（チ）Ｎ（＠ 理論値　６５，２４　６．３９　４．２３実験値　６５
．２２　６．４６　４．１５実施例Ｈ ■ ジメチル　２，６−シメチルー４−（３−メトキシフェ
ニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボ
キシレート １）　融点　　１７２〜１７３℃（酢酸エチル−ｎ−ヘ
キサン）ｉｉ）　　元素分析値（ｃ１８Ｈ２１ＮＩｏｆ
ｆ　トｔ、　”Ｃ）Ｃ（チｌ　　　　Ｉ（（チ＋　　　
Ｎ（％）理論値　６５゜２４　６．３９　４．２３実験
値　６５．００　６．３３　４．１６原料化合物：ｍ−
アニスアルデヒド 実施例■ シレート １）融点　２１５〜２１６℃（酢酸エチル−ｎ−へキサ
ン）ｉｔ）　　元素分析値（Ｃ１０Ｈ２１ＮＩ　Ｏｓと
して）Ｃ（％ｌ　　　Ｈ（＠Ｎ（チ） 理論値　６５，２４　６．３９　４．２３実験値　６５
．２４　６．４２　４．０７実施例Ｊ ２．３−メチレンジオキシベンズアルデヒド４．５ｇ、
アセト酢酸メチル３．５ｇをベンゼン５０　ｍｌに溶か
しピペリジン０．２　ｍｌ　、酢酸０．６　ｍｌを加え
、加熱還流下に２．５時間共沸脱水した。今後ベンゼン
５０ｍ１を加え水、飽和炭酸水素す）　ＩＪウム溶液、
飽和塩化ナトリウム溶液の順に洗浄した。ベンゼン溶液
を乾燥後、減圧下に留去し得られた残留物に、３−アミ
ノクロトン酸メチル３．５ｇ及びイソプロパツール５０
ｍ１を加え一夜加熱還流した。

今後イソプロパツールを減圧下に留去し残留物をエーテ
ルにて結晶化しジメチル　４−　（２，３−メチレンジ
オキシ）フェニル−２，６−シメチルー１，４−ジヒド
ロピリジン−３，５−ジカルボキＣ（％ｌ　　　　　Ｈ
ｆチｌ　　　　Ｎ（チ）理論値　６２，６０　５，５５
　４．０６実験値　６２，６８　５．５３　４．０５実
施例Ｋ 後記実施例２０に準じて、ジメチル４−　（３，４−ジ
メトキシ）フェニル−２，６−シメチルー１゜４−ジヒ
ドロピリジン−３，５−ジカルボキシレートを得た。

１）融点　１４５〜１４６℃（酢酸エチル）１１）元素
分析値（Ｃ＋ｏＨ２３ＮＯ６として）ｃ（＠Ｈ（＠Ｎ（
＠ 理論値　６３．１５　６，４１　　３．８８実験値　６
３，１３　６．２０　３．８６原料化合物：３，４−ジ
メトキシベンズアルデヒド 実施例し ジメチル　２，６−シメチルー４−（４−メトキシ）フ
ェニル−１，４−ジヒドロピリジン−３゜５−ジカルボ
キシレート３．３１ｇをジオキサン３２ｍ１．水３２ｍ
１に懸濁し、１５℃に冷却下硝酸（ｄ＝　１．３８　）
）　３．６９　ｍｌ及び亜硝酸ナトリウム１．３８　ｇ
を加えた。内温は２６℃に上昇した。室温で３０分間攪
拌後、１０％水酸化ナトリウムでアルカリ性とし、クロ
ロホルム１５０　ｍｌ、次いで５０ｍ１にて２回抽出す
る。抽出液を水、飽和塩化ナトリウムで洗浄後、無水硫
酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。エ
チルエーテル１５ｍＺ、ｎ−ヘギサン３０ｎｎｔで処理
し、Ｐ取すればジメチル４−（４−メトキシフェニル）
　−２，６−シメチルピリジンー３，５−ジカルボキシ
レート１．３ｇを得た。

融点　　１２３〜１２４°Ｃ（エチルエーテル−ｎ−ヘ
キサン）元素分析値（Ｃｌ８ＨＩｌｌＮ＋　０５として
）ＣＣ＠　　　Ｈ（＠Ｎ（チ） 理論値　６５．６４　　５．８１　　４．２５実験値　
６５．５８　５．７８　４．２０実施例Ｍ 実施例りに準じてジメチル　４−（３−メトキシフェニ
ル）−２，６−シメチルビリジンー３．５−ジカルボキ
シレートを得る。

融点　　　７５〜７６°Ｃ（エチルモーチル・ｎ−ヘキ
サン）元素分析値（Ｃ＋ｓＨ＋ｏＮ＋　Ｏｓとして）Ｃ
（チｌ　　　Ｈ（％）Ｎ（＠ （３−メトキシフェニル）−１，４ −ジヒドロピリジン−３，５−ジカ ルボキシレート 実施例Ｎ 実施例りに準じてジメチル　４−（２−メトキシフェニ
ル）−２，６−シメチルピリジンー３．５−ジカルボキ
シレートヲ得た。

８点　　８８〜８９℃（エチルエーテル−ｎ−ヘキサン
）元素分析値（Ｃ□Ｈ１゜Ｎ、ＯＳとして）ｃ（＠Ｈ（
＠Ｎ（チ） 理論値　６５．６４　５．８１　４．２５実験値　６６
．７５　５．７６　４．１４原料化合物ニジメチル　２
，６−シメチルー４−（２−メトキシフェニル） −１，４−ジヒドロピリジン− ３，５−ジカルボキシレート 実施例Ｏ ジメチル　４−（２，３−ｆチレンジオキシ）９．２ｍ
ｌ及び亜硝酸ナトリウム１．０ｇを加え３０分間室温に
て攪拌した。１０％水酸化ナトリウム溶液にてアルカリ
性とし、クロロホルムで抽出した。抽出液を水、飽和塩
化ナトリウム溶液で洗浄後乾燥し溶媒を減圧下に留去し
た。残留物をニーｆル処Ｑ後Ｐ取し酢酸エチル−ノルマ
ルヘキサンにて再結晶しジメチル　４−　（２，３−メ
チレンジオキシ）フェニル−２，６−シメチルピリジン
ー３，５−ジカルボキシレートの結晶２．６ｇを得たＯ 融点７８〜７９°Ｃ（酢酸エチル−ノルマルヘキサン）
元素分析値（ＣＩＩＩＨ，７ＮＯ６として）Ｃ（係）　
　　Ｈ（＠Ｎ（矧 理論値　６２．９７　４，９９　４．０８実験値　６３
．１７　４．９７　４．１５後記実施例３２に準じてジ
メチル　４−（３，４−ジメトキシ）フェニル−２，６
−シメチルビリジンー３，５−ジカルボキシレートを得
た。

融点　　１２９〜１３０°Ｃ（酢酸エチル−ノルマルヘ
キサン）元素分析値（Ｃｌ９Ｈ２１ＮＯ８として）Ｃ（
＠　　　Ｈ（＠Ｎ（＠ 理論値　６３，５０　５．８９　３．９０実験値　６３
．５８　５．９４　３．８４原料化合物ニジメチル　４
−　（３，４−ジメトキシ）フェニル−２，６−シメチ
ルー １．４−ジヒドロピリジン−３，５− ジカルボキシレート ｈ ２−メトキシ−３，４−メチレンジオキシベンズアルデ
ヒド４．５０ｇをベンゼン４５　ｍｌに溶かし。

アセト酢酸メチル２．９０ｇ、　ピペリジン０．１５ｍ
Ｚ、酢酸０．４５　ｍｌを順次加え加熱還流下、１．５
時間共沸脱水する。今後、ベンゼン４５ｍ１を加え、水
、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥する。硫酸マグネシウムをＰ去後、溶媒
留去し、粗製の　２−（２−メトキシ−３，４−メチレ
ンジオキシ）ベンジＩＪ　テンアセト酢酸メチルエステ
ル７．５７ｇを得た。この粗エステル体７．５７　ｇ　
ヲイソプロビルアルコール４５ｍ１に溶かし、３−アミ
ノクロトン酸メチル２．８８ｇを加え、２０時間加熱還
流する。今後、溶媒を留去し、得られる粗結晶をシリカ
ゲル１５０ｇを用いてカラムクロマトグラフィーに付し
、　　ｎ　−ヘキサン−酢酸エチル（２：１）流分より
ジメチル　４−（２−メトキシ−３，４−メチレンジオ
キシ）フェニル−２，６−シメチルー１．４−ジヒドロ
ピリジン−３，５−ジカルボキシレートを得たＯ 融点　　２１７〜２２０℃（イソプロノくノールより再
結晶）元素分析値（Ｃ＋ｏＨｔ＋ＮＯｙとして）Ｃ（９
１；Ｉ　　　Ｉ（（＠Ｎ（チ） 理論値　６０．７９　５．６４　３．７３実験値　６０
．７０　　５，６７　３．６４実施例２゜ 実施例１で得たジヒドロピリジン体３．ｏｏ　ｇ　ラジ
オキサン−水（１：　１　）８０ｍｌに加熱して溶かし
、攪拌下、８０℃で濃硝酸（６１％　：　Ｓｐ、ｇｒ、
　１．３８　）１３．２ｍ４を加える。１５分後、１０
〜１５℃で１０チ水酸化ナトリウム水溶液７０ｍＺを加
え、クロロホルム（７０ｍ４Ｘ３）で抽出する。有機層
を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥する。硫酸マグネシウムなｒ去後、溶媒を留去し
、得られる粗結晶をシリカゲル５０ｇを用いてカラムク
ロマトグラフィーに付し、エーテル−ｎ−ヘキサン（１
：１）流分よりジメチル４−（２−メトキシ−３，４−
メチレンジオキシ）フェニル−２，６−シメチルビリジ
ンー３．５−ジカルボキシレートを得た。

融点　１２０〜１２２°Ｃ 元素分析値（Ｃ，、Ｈ，。Ｎｏ７として）ｃ（ｔｌ））
　　　Ｈ（＠Ｎ（矧 理論値　６１．１２　５，１３　３．７５実験値　６０
．９５　５．２１　３．７８実施例３゜ ４−メトキシ−２，３−メチレンジオキシベンズアルデ
ヒド４．５０　ｇをベンゼン４５ｍ４に溶かし。

アセト酢酸メチル２．９０　ｇ　、　　ピペリジン０．
１５　ｍｌ　。

酢酸０．４５ｍ１を順次加え、加熱還流下、１．５時間
共沸脱水する。今後、ベンゼン４５ｍ１を加え、水。

飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥する。硫酸マグネシウムなｒ去後、溶媒を
留去し、粗製の　２−（４−メトキシ−２，３−メチレ
ンジオキシ）ベンジリデンアセト酢酸メチルエステル７
．８１ｇを得た。

この粗エステル体７．８１ｇをイソプロピルアルコール
４５ｍ乙に溶かし、３−アミノクロトン酸メチル２．８
８　ｇを加え、２２時間加熱還流する。今後。

溶媒留去し、粗製のジメチル　４−（４−メトキシ−２
，３−メチレンジオキシ）フェニル−２゜６−シメチル
ー１．４−ジヒドロピリジｙ−３，５＝ジカルボキシレ
ー）　６．６７　ｇを得た。

融点　２０３〜２０４℃（酢酸エチルより再結晶）元素
分析値（ｃ＋。Ｈ，、Ｎ　Ｏ，として）Ｃ（％）　　　
Ｈ（％）Ｎ（＠ 理論値　６０，７９　５．６４　３．７３実験値　６０
，５８　　５，６２　３．６９実施例４゜ 実施例３で得た粗ジヒドロピリジン体３．００　ｇをジ
オキサン−水（１：　１　）８０ｍｌに加熱して溶かし
、攪拌下、８０℃で濃硝酸（６１％　；　Ｓｐ、ｇｒ、
　１．３８）を赤色気体が発生するまで滴下する。１５
分後。

１０チ水酸化ナトリウム水溶液を加えｐＨ９とし。

クロロホルム（７０ｍＬＸ３）で抽出する。有機層を水
、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥する。硫酸マグネシウムをｒ去後。

溶媒留去し、得られる粗結晶、をシリカゲル７０ｇを用
いてカラムクロマトグラフィーに付し、エーテル−ｎ−
ヘキサン（１：１）流分よりジメチル　４−（４−メト
キシ−２，３−メチレンジオキシ）フェニル−２，６−
シメチルピリジンーー３，５−ジカルポキシレー）　０
．７８　ｇを得た。

融点　１２８〜１２９８Ｃ 元素分析値（Ｃｌ１ｌＨＩ９ＮＯＶとして）Ｃ（チｌ　
　　　Ｈ（チｌ　　　Ｎ（チ）理論値　　６１．１２　
５．１３　３．７５実験値　　６０．６２　５．０５　
３．７９実施例５゜ ２−メトキシ−４，５−メチレンジオキシベンズアルデ
ヒド４．５０　ｇをベンゼン４５ＩＩＩｔに溶かし。

アセト酢酸メチル２．９０　ｇ　、　　ピペリジン０．
１５＋ｎｔ。

酢酸０．４５　ｍｌを順次加え、加熱還流下、２時間共
沸脱水する。今後、ベンゼン４５ｍ１を加え、水。

飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥する。硫酸マグネシウムをｒ去後、溶媒留
去し、粗製の　２−（２−メトキシ−４，５−メチレン
ジオキシ）ベンジリデンアセト酢酸メチルエステル７．
４０　ｇを得た。

この粗エステル７．４０ｇをインプロピルアルコール４
５ｍｔに溶かし、３−アミノクロトン酸メチル２．８８
　ｇを加え、２２時間加熱還流する。今後。

溶媒留去し、得られる粗結晶をシリカゲン１５０ｇを用
いてカラムクロトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサン−酢
酸エチル（２：　１　）流分よりジメチル　４−（２−
メトキシ−４，５−メチレンジオキシ）フェニル−２，
６−シメチルー１．４−ジヒドロピリジン−３，５−ジ
カルボキシレート４．３７　ｇを得た。

融点　２０８〜２１１℃（酢酸エチル−ｎ−へキサン溶
液にて再結晶） 元素分析値（ＣｌｏＨ２＋ＮＯ６として）Ｃ（係）　　
　Ｈ（係Ｉ　　　Ｎｆ係）理論値　６０，７９　　５，
６４　　３．７３実験値　６０，７８　５，６３　３．
６９実施例５で得たジヒドロピリジン体２．５０　ｇを
ジオキサン−水（２：　１　）９０ｍｌに加熱して溶か
し、４５℃で濃硝酸（６１％；Ｓｐ、ｇｒ、　１．３８
）　１１ｍ１を加え。

３５℃で亜硝酸ナトリウム１ｇを加える。反応終了後、
５〜１０℃で濃アンモニア水を加えｐＨ８とし、クロロ
ホルム（８０ｃｎＺＸ　３　）で抽出する。有機層を水
、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥する。硫酸マグネシウムをｒ去後、溶媒留去し、得ら
れる粗結晶をシリカゲル１００　ｇを用いてカラムクロ
マトグラフィーに付し、エーテル−ｎ−へキサン（１：
１）流分よりジメチル　４−（２−メトキシ−４，５−
メチレンジオキシ）フェニル−２，６−シメチルビリジ
ンー３．５−ジカルボキシレー）　１．２７　ｇ　ヲ得
た。

融点　１５８〜１６０°Ｃ（酢酸エチル−〇−ヘキサン
にて再結晶） 元素分析値（Ｃ，。Ｈ，、Ｎｏ、として）Ｃ（６ＡＨｆ
係Ｉ　　　Ｎ（％） 理論値　６１．１２　５．１３　３．７５実験値　６１
，１２　５，１３　３．７７２−メトキシカルボニル−
３，４−メチレンジオキシベンズアルデヒド４．７　ｇ
　、アセト酢酸メチル２．６２　ｇをベンゼン３０ｍ１
に添加し酢酸０．３　ｍｌ　、ピペリジン０．１　ｍｌ
を加え、加熱還流下に１．５時間共沸脱水した。今後、
ベンゼン３０ｍ１を加え、水。

飽和炭酸水素ナトリウム溶液、飽和塩化ナトリウム溶液
の順で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に
溶媒を留去した。得られた黄色去後残渣をシリカゲルカ
ラム（５００ｍｔ）に付し。

酢酸エチル−ｎ−ヘキサン（１：１）にて溶出しジメチ
ル　４−（２−メトキシカルボニル−３゜４−メチレン
ジオキシ）フェニル−２，６−シメチルー１．４−ジヒ
ドロピリジン−３，５−ジカルボキシレート５．５ｇを
得た。

融点　１７３〜１７４°Ｃ（再結晶；酢酸エチル）元素
分析値（Ｃ２゜Ｎ２．Ｎ　Ｏ，として）Ｃ（％）　　　
Ｈ（チ）　　Ｎ（チ） 理論値　５９，５５　５，２５　３．４７実験値　５９
．３１　　５，２３　３．４８実施例８゜ 実施例７で得たジヒドロピリジン体３ｇをジオキサン９
８ｍ４．水１９６ｍ乙に溶かし硝酸（ｄ＝ｉ、３８）２
４．５　ｍｌを加え８０℃で１．５時間攪拌した。次い
で硝酸（ｄ＝１．３８）　２４．５　ｍｌを追加し８０
°Ｃで０．５時間攪拌した。今後１０チ水酸化ナトリウ
ム溶液でアルカリ性とし、酢酸エチル（２００ｍ４ｘ　
２）で抽出した。飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥後、酢酸エチルを減圧下に留
去した。残渣をエーテルにて処理しジメチル　４−（２
−メトキシカルボニル−３，４−、’チレンジオキシ）
フェニル−２，６−シメチルビリジンー３，５−ジカル
ボキシレート２．５ｇを得た。

融点　１４２〜１４３°Ｃ（再結晶；酢酸エチル−ｎ−
ヘキサン） 元素分析値（Ｃ２ＯＨ＋ｏＮＯ３として）Ｃ（＠Ｈｆ係
１　　　Ｎ（チ） 理論値　５９．８５　４，７７　３．４９実験値　５９
，６５　４．７７　３．４７２−メトキシカルボニル−
４，５−メチレンジオキシベンズアルデヒド３．３０　
ｇ　ヲベンゼン３０　ｍｌに溶かし、アセト酢酸メチル
１．８４　ｇ　、酢酸０．３　ｍｌ　＋ピペリジン０．
１　ｍｌを加え、加熱還流下に１．５時間共沸脱水した
。今後ベンゼン３０ｍ１を加え、水。

飽和炭酸水素す）　ＩＪウム溶液、飽和塩化ナトリウム
溶液の順に洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、
溶媒を減圧下に留去した。得られた残留物をイソプロパ
ツール３０ｍ１に溶かし、メチル　３−アミノクロネー
ト１．８３ｇを加え２０時間加熱還流した。イソプロパ
ツールを減圧下に留去し残渣を溶離液として酢酸エチル
−ｎ−ヘキサン（１：２）を用いてシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（２００ｍｌ）に付し、ジメチル　４
−（２−メトキシカルボニル−４，５−メチレンジオキ
シ）フェニル−２，６−シメチルー１．４−ジヒドロピ
リジン−３，５−ジカルボキシレート３．０　ｇを得た
。

融点　１６７〜１６９°Ｃ 元素分析値（Ｃ２０Ｎ２１　Ｎ　０８として）Ｃ（チｌ
　　　Ｈ（チＩ　　　Ｎｆチ）理論値　５９．５５　　
５．２５　　３．４７実験値　５９．２６　５，３０　
３．３６実施例９で得たジヒドロピリジン体２．１ｇを
ジオキサン７０ｍ１．水１４０ｍ１に溶かし８０℃に加
熱した。硝酸（ｄ＝１．３８）を３４．３　ｍｌを徐々
に滴下した。

冷却後１０係水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性とし、
酢酸エチル（７０ｍＡＸ　２　）で抽出した。水。

にて再結晶し、ジメチル　４−（２−メトキシカルボニ
ル−４，５−メチレンジオキシ）フェニル−２，６−シ
メチルピリジンー３，５−ジカルボキシレート１，２ｇ
を得た。

融点　１２３〜１２４°Ｃ 元素分析値（Ｃ２ｏＨ１ｇＮＯ＠として）Ｃ（＠Ｈ（チ
ｌ　　　Ｎ（チ） 理論値　５９，８５　　４．７７　３．４９実験値　５
９，７８　４．７４　３．４９実施例１１゜ ３−メトキシ−４，５−メチレンジオキシベンズアルデ
ヒド３．１　ｇ、アセト酢酸メチル２．０ｇをベンゼア
３０ｍ１Ｋ溶かし、酢酸０．３　ｍ１．ピペリジン０．
１ｒｎｌを加え、加熱還流下３時間共沸脱水した。今後
ベンゼン３０ｍ１を加え、水、飽和炭酸ナトリウム溶液
、飽和塩化ナトリウム溶液の順で洗い。

無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ベンゼンを減圧下に
留去し、得られた結晶をイソプロパツール３０　ｍｌに
溶かし、メチル　３−アミノクロトネ−ト１．９８　ｇ
を加え１７時間加熱還流した。イソプロパツールを留去
し残留物を酢酸エチル−ｎ−ヘキサン混液にて再結晶し
、ジメチル　４−（３−メトキシ−４，５−メチレンジ
オキシ）フェニル−２，６−シメチルー１．４−ジヒド
ロピリジン−３，５−ジカルボキシレート４゜３ｇを得
た。

融点　１８０〜１８１°Ｃ 元素分析値（Ｃ＋＊Ｈｔ＋　ＮＯｓとして）Ｃ（チ）　
　　Ｈ（チｌ　　　Ｎ（チ）理論値　６０．７９　５．
６４　３．７３実験値　６０，５９　５．６８　３．６
２実施例１２゜ 実施例１１で得たジヒドロピリジン体３ｇをジ、　オキ
サン３９ｍ１．水３９ｍ１にとかし７０°Ｃに加温する
。硝酸１３．２ｍｌを徐々に加えた後１５分間攪拌した
。今後１０多水酸化ナトリウムでアルカリ性としクロロ
ホルム（７０ｍｔＸ　３　）で抽出した。水、飽和塩化
すｌ−ＩＪウム溶液の順に洗い、無水硫酸マグネシウム
で乾燥後、クロロホルムを減圧下に留去した。残留物を
酢酸エチル−ｎ−ヘキサン混液にて再結晶し、ジメチル
　４−（３−メトキシ−４，５−メチレンジオキシ）フ
ェニル−２，６−シメチルピリジ７−３１５−ジカルボ
キシレートの結晶２．３５　ｇを得た。

融点　１２６〜１２７°Ｃ 元素分析値（Ｃ＋ｏＨ７ｏＮＯｔとして）Ｃ（＠Ｈ（知
　　Ｎ（チ） 理論値　６１，１２　５．１３　３．７５実験値　６１
．０９　５．０５　３．７７実施例１３゜ ２−メトキシカルボニル−３，４−メチレンジオキシ−
５−メトキシベンズアルデヒド３．１２　ｇ。

アセト酢酸メチル１．６７ｇをベンゼン５０ｍ１にｆｇ
Ｍし、酢酸０．３　ｍｌ　、　　ピペリジン０．１　ｍ
ｌを加え加熱還流下２５時間共沸脱水した。今後ベンゼ
ン５０ｍｔを加え、水、飽和炭酸水素す）　ＩＪウム、
飽和塩化ナトリウムで洗い、無水硫酸マグネシウムで乾
燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をイングロビルア
ルコール５０＋ｒ＋乙に浴カＬ、、メｆル３−７ミノク
ロトネー）１．６６ｇを加え１８時間加熱還流した。今
後イソプロピルアルコールを減圧留去した。残渣を酢酸
エチル−ｎ−ヘキサン（１：１）の混液で処理し、ジメ
チル　４−（２−メトキシカルボニル−３，４−メチレ
ンジオキシ−５−メトキシ）フェニル−２，６−シメチ
ルー１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシ
レートを２．８ｇを得た。

融点　２１４〜２１５°Ｃ（酢酸エチル−ｎ−へキサン
）元素分析値（Ｃ２，Ｈ２３Ｎｏ。とじて）Ｃ（係Ｉ　
　　Ｈ（劾　Ｎ（チ） 理論値　５８．２０　５，３５　３．２３実験値　５８
．３０　５，３５　３．２８実施例１４゜ 実施例１３で得たジヒドロピリジン体２．０８　ｇをジ
オキサン２０　ｍｌ　ｖ水２０　ｍｌに懸濁し１０℃に
冷却下、亜硝酸ナトリウム３７３　ｆｆ１ｌ（を加え、
硝酸（ｄ＝１．３８　）　４　ｍｌを徐々滴下した。室
温に戻し１５分間攪拌後、１０チ水酸化す）　ＩＪウム
でアルカリ性とし、酢酸エチル７０　ｍｌで２回抽出し
、抽出液を水、飽和塩化す）　ＩＪウムで洗浄後、無水
硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。

残渣を酢酸エチルで再結晶し、ジメチル　４−（２−メ
トキシカルボニル−３，４−メチレンジオキシ−５−メ
トキシ）フェニル−２，６−ジメチルピリジン−３，５
−ジカルボキシレート１．７２ｇを得た。

融点　１７９〜１８　（１’Ｃ 元素分析値（Ｃ，、Ｈ，、Ｎ　Ｏ，として）Ｃ（チ）　
　　Ｈ（愉　　Ｎ（チ） 理論値　５８．４７　４．９１　　３．２５実験値　５
８，３０　４．９１　　３．２５処方（カプセル剤） 実施例１４の化合物　　３０■ 結晶セルロース　　　　４０ＩＴ１ｇ 結晶乳糖　　　　　　１２９ｍｇ ステアリン酸マグネシウム　　　１ｍｇ計　　　　　　
２００１Ｔ１ｇ 各成分の１．ｏｏｏ倍量をとり、常法により混合したの
ち、ゼラチンカプセルに充填し、カプセル剤（１力プセ
ル２ｏｏｍｇ）とした。

実施例１５゜ ２−ヨートビベロナール２５ｇ、アセト酢酸メチル１．
（１５ｇをベンゼン２０　ｍｌに溶解し、酢酸０，１６
ｍＥ　　ピペリジンＱ、０５　ｍｌを加え加熱還流下２
時間共沸脱水した。今後ベンゼン２０ｍ１を加え水、飽
和炭酸水素ナトリウム、飽和食塩水で洗い、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。

得られた残渣をイングロビルアルコール１６．２ｍｌに
溶解し、メチルアミノクロトネート１．０４　ｇを加え
２０時間加熱還流した。氷水にて冷却後析出する粗結晶
をＰ取した。粗結晶を酢酸エチル３０ｒｎｔに加熱溶解
させた後、氷水にて冷却後析出する結晶をｒ取するとジ
メチル　２，６−シメチルー４−（２−ヨード−３，４
−メチレンジオキシ）フェニル−１，４−ジヒドロビリ
シン−３，５−ジカルボキシレート１．２２　ｇ　ヲ得
た。

融点　２３５〜２３６°Ｃ（酢酸エチル）元素分析値（
ＣｕＨ＋ｓＮ＋　Ｏ６■として）Ｃ（チｌ　　　Ｈ（チ
ｊ　　　Ｎ（％）理論値　４５．８８　　３．８５　　
２．９７実験値　４５，７１　　３．８４　　２．９０
実施例１６゜ 実施例１５と同様にして２−プロムビペロナール２０６
ｇよりジメチル　２，６−シメチルー４−（２−フロム
−３，４−メチレンジオキシ）フェニル−１，４−ジヒ
ドロピリジン−３，５−ジカルボキシレートを２．−１
６ｇ＋−得た。

融点　２３５〜２３６℃（エチルエーテル）元素分析値
（Ｃ，６Ｈ１８ＮＯａＢｒとして）Ｃ（チＩ　　　Ｈ（
チＩ　　　Ｎ（係Ｉ　　　Ｂｒ（痢理論値　５０，９６
　４，２８　３．３０　１８．８３実験値　５０，８３
　４，３３　３．１７　１８．９０実施例１７゜ ２−メトキンカルボニル−３，４−メチレンジオキシ−
６−メトキシベンズアルデヒド６ｇをベンゼン３０ｍ１
．トルエン３０　ｍｌの混液に溶解しアセト酢酸メチル
３．２　ｇ　、ピペリジン０．２５　ｍｌ　、　酢酸０
．８　ｍｌを加え、加熱還流下に３時間脱水した。溶媒
を減圧下に留去して得た固形物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーに付した（溶離液：酢酸エチル／ｍ−ヘ
キサン＝ｌ／１）。４．４ｇのメチル　２−（２−メト
キシ−６−メドキシカルボニルー４．５−メチレンジオ
キシ）へ／シリデンアセトアセテート（Ｚ／Ｅ＝１　／
３　）を得た。

この際必要ならば２体とＥ体は分離可能である。

この化合物１．０ｇをイソプロピルアルコール１５ｍｌ
に溶解しメチル　３−アミノクロトネート３４５ｍｇを
加え３日間加熱還流した。今後イソプロピルアルコール
を減圧下に留去した残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーに付した（溶離液：酢酸エチル／ｎ−ヘギサン
＝１７１　）。原料２９０　ｍｇを回収した。一方、ジ
メチル４−（２−メトキシカルボニル−３，４−メチレ
ンジオキシ−６−メトキシ）フェニル−２，６−シメチ
ルー１．４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシ
レー）４２５１Ｔ１ｇを得た。

融点　２００．５〜２０１．５°Ｇ（酢酸エチ／Ｌ／−
ｎ−ヘキサン）元素分析値（Ｃ２□Ｈ７３Ｎ　Ｏ，とし
て）Ｃ（係Ｉ　　　Ｈ（矧　　Ｎ（矧 理論値　５８．２０　５，３５　３．２３実験値　５８
．１１　　５．３７　　３．１５実施例１８゜ ２−ブロモ−５−メトキシ−３，４−メチレンジオキシ
ベンズアルデヒド２．２　ｇ　（８，５ｍｍｏｌ　）ヲ
ベンゼン１００ｍ１にとかし、アセト酢酸メチル１．０
　ｍｌ（９，３ｍｍｏｌ　）　＋　　酢酸０．４　ｍｌ
　、　　ピペリジン０．２　ｍｌを加え、２時間加熱還
流下、共沸脱水させ、冷接。

ベンゼン１００＋ｔ＋ｔを追加し、水、飽和炭酸水素ナ
トリウム溶液、プラインの順に洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムにて乾燥し、１過し、ベンゼン留去し、黄色結晶
３．２ｇを得る。これをインプロパツール４０ｍ１にと
かし、３−アミノクロトン酸メチル１．（１ｇ（８，７
ｍｍｏｌ　）加え、２４時間加熱還流し。

今後析出した結晶を１取１７．インプロパツールで洗い
、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけ、酢酸エ
チルにて溶出し、ノルマルヘキサン−メチレンクロライ
ドより再結晶し、ジメチル　４−（２−ブロモー５−メ
トキシ−３，４−メチレンジオキ７）フェニル−２，６
−シメチルー１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカ
ルボキシレートの無色結晶２．０ｇを得る（収率５２チ
）。

融点　２３０〜２３２°Ｃ 元素分析値（Ｃ，、Ｈ２ＯＮｏ、Ｂｒとして）Ｃ（チｌ
　　　Ｈｆ例　　Ｎ（係Ｉ　　Ｂｒ（チ）理論値　５０
，２４　４，４４　　３．０８　１７．５９実験値　５
０，０２　４．４１　　３．００　１７．６７実施例１
９゜ ２−メトキシカルボニル−３，４−メチレンジオキシ−
５−メトキシベンズアルデヒド２．３５ｇをベンゼン６
０ｍ１に溶が１−アセト酢酸エチル１４２ｇ、ピペリジ
ン０．２　ｍｌ　、酢酸０．６　ｍｌを加え加熱還流下
に３時間共沸脱水した。今後、水、飽和炭酸水素す）　
ＩＪウム溶液、飽和塩化ナトリウム溶液の順に洗い、無
水硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を減圧下に留去した。

残留物をイソプロピルアルコール８０ｍｔに溶かし、３
−アミノクロトン酸メチル１１４ｇを加え加熱還流下−
夜装置した。溶媒を減圧下に留去し、残留物をエーテル
で結晶化しエチルメチル　４−（２−メトキシカルボニ
ル−３，４−メチレンジオキシ−５−メトキシ）フェニ
ル−２，６−シメチルー１．４−ジヒドロピリジン−３
，５−ジカルボキシレート２８ｇを得た。

融点　２００〜２四℃（酢酸エチル） 元素分析値（Ｃ２□Ｈ２，Ｎ　Ｏ，として）Ｃ（約　　
■（％ｉ　　　ＮＣ係） 理論値　５９，０６　　５．６３　　３．１３実験値　
５８，９７　５，５０　３．１３実施例２０゜ ２−メトキシカルボニル−３，４−メチレンジオキシ−
５−メトキシベンズアルデヒド２．３８ｇをベンゼン５
０ｍ１に溶かし、アセト酢酸エチル１．４３　ｇ　、　
　ピペリジン０．２　ｍｌ　＋酢酸０．６　ｍｌを加え
加熱還流下に３時間共沸脱水した。今後、水、飽和炭酸
水素ナトリウム溶液、飽和塩化ナトリウム溶液の順に洗
い、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下に
留去し、残留物をイソプロピルアルコール５０　ｍｌに
溶かし、３−アミノクロトン酸エチル１４２ｇを加え２
４時間加熱還流した。溶媒を減圧下に留去し、残留物を
エーテルで処理し、ジエチル　４−（２−メトキシカル
ボニル−３，４−メチレンジオキシ−５−メトキシ）フ
ェニル−２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロピリジン
−３，５−ジカルボキシレート２．１ｇを得た。

融点２（１１〜２０２°Ｃ（酢酸エチル−ノルマルヘキ
サン）元素分析値（Ｃ２３Ｈｔ７Ｎ　Ｃ９として）Ｃ（
％ｌ　　　Ｈｆ係Ｉ　　　Ｎ（φ）理論値　５９．８６
　５，９０　３．０４実験値　５９，７６　５．９１　
　３．０７実施例２０に準じて、以下の化合物を得た。

ジメチル　４−（３，４−メチレンジオキシ−６−二ト
ロ）フェニル−２，６−シｙｌ　チル−１，４−ジヒド
ロピリジン−３，５−ジカルボキシレート 融点　２２２〜２２３°Ｃ（酢酸エチル）元素分析値（
Ｃｌ８ＨＩ８Ｎ２０８として）Ｃ（チｉ　　　Ｈ（チＩ
　　　Ｎｆ係）理論値　５５，３９　４，６５　７．１
８実験値　５５．２４　４，６６　　７．１５原料化合
物二６−二トロピペロナール ジメチル　４−　（３，４−メチレン・ジオキシ−６−
ブロモ）フェニル−２，６−シメチルー１，４−ジヒド
ロピリジン−３，５−ジカルボキシレート 融点　〉２５０°Ｃ（酢酸エチル） 元素分析値（Ｃ１３Ｈ１ＢＮＯ６Ｂｒとして）Ｃ（％）
　　　Ｈ（チＩ　　　Ｎ（矧 理論値　５０，９６　４．２８　３．３０実験値　５０
，８８　４．３４　３．２４原料化合物二６−プロモビ
ペロナール 実施例２３゜ ジメチル　４−　（３，４−メチレンジオキシ−６−ク
ロロ）フェニル−２，６−シメチルー１，４−ジヒドロ
ピリジン−３，５−ジカルボキシレート 融点　〉２５０℃（酢酸エチル） 元素分析値（Ｃ＋ｇＨ＋ｓＮＯ，ＣＩとして）Ｃ（チ＋
　　　　Ｈ（如　　　Ｎ（チ）理論値　５６，９２　４
．７８　３．６９実験値　５６．７７　４．８５　３゜
５２原料化合物：６−クロロビペロナール 実施例２４゜ ジメチル　４−　（２，３−メチレンジオキシ−６−二
トロ）フェニル−２，６−シメチルー１，４−ジヒドロ
ピリジン−３，５−ジカルボキシレート 融点　２３３〜２３６°Ｃ（酢酸エチル）元素分析値（
Ｃｌ８ＨＩ８Ｎ２０８として）Ｃ（チＩ　　　Ｈ（％ｊ
　　　Ｎｌ係）理論値　５５，３９　　４．６５　　７
．１８実験値　５５．２８　４．５８　７．１６原料化
合物：２，３−メチレンジオキシ−６−二トロベンズア
ルデヒド ３−メトキシ−４，５−メチレンジオキシ−２−ニトロ
ベンズアルデヒド２．５　ｇ　（１１，１ｍＭ　）をベ
ンゼン１００ｍ１に加え、アセト酢酸メチル１．３２　
ｍｌ（１２，２ｍＭ　）−酢酸０．４　ｍｌ　、　ピペ
リジン０．２　ｍｌ加え。

ディーン・スターク装置にて、２時間共沸脱水したのち
、冷し、ベンゼン２００ｍ１を追加し、水。

５　％　ＮａＨＣＯｓ　、ブラインの順に洗浄したのち
、無水Ｍｇ　Ｓ　Ｏ４で乾燥し、ベンゼンを留去し、油
状物３５ｇを得る。これを２−プロパツール５０ｍ４に
とかし、３−アミノクロトン酸メチル１．３０　ｇ　（
１１，３ｍＭ）加え、２４時間加熱還流した後金し、析
出した結晶をｒ取し、２−プロパツールで洗浄し。

ヘキサン−エタノールより再結晶して、ジメチル　４−
（３−メトキシ−４，５−メチレンジオキシ−２−二ト
ロ）フェニル−２，６−シメチルー１．４−ジヒドロピ
リジン−３，５−ジカルボキシレートの黄色結晶２．６
６　ｇ　（５９％　）を得る。

融点　２１６〜２１８°Ｃ 元素分析値（ｃ＋。Ｈ２Ｉ）Ｎ２０．として）Ｃ（チ）
　　　Ｈｆチｌ　　　Ｎ（％）理論値　５４．２９　４
．８０　６．６６実験値　５４．２４　　４．７３　６
．６３実施例２６、 ジメチル　２，６−シメチルー４−（２−ヨード−３，
４−メチレンジオキシ）フェニル−１，４−ジヒドロピ
リジン−３，５−ジヵルボキシレー）　１．５　ｇをジ
オキサン１０．３ｍｌに懸濁し５℃に冷却下濃硝酸１．
１８　ｍｌ　、次いで亜硝酸ナトリウム４４１■を加え
ると発熱し３０’Ｃに上昇して澄明液となった。室温で
２０分間攪拌後、　１０％水酸化ナトリウムでアルカリ
性（ｐＨ９，２）とし、クロロホルム５０ｍ１で２回抽
出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥後、溶媒を留去すれば粗結晶を得る。

これを酢酸エチル−ｎ−ヘキサン（２：１）の混液１０
ｍｔに温時溶解した後更にｎ−ヘキサン５　ｍｌを加え
水帝王攪拌して結晶化させる。結晶をｒ取すれば、９９
０■のジメチル　２，６−シメチルー４−（２−ヨード
−３，４−メチレンジオキシ）フェニル−ピリジン−３
，５−ジカルボキシレートを得る。

融点　１６１．５〜１６２°Ｃ（酢酸エチル−ノルマル
ヘキサン） 元素分析値（Ｃｐｓ　Ｈ１６Ｎ　Ｏ６Ｉとして）Ｃ（チ
Ｉ　　　Ｈ（チＩ　　　Ｎ（咽 理論値　４６，０７　３．４４　２．９９実験値　４６
．０７　３．５５　　２．９７実施例２７゜ 実施例２６と同様にしてジメチル　２，６−シメチルー
４−（２−ブロム−３，４−メチレンジオキシ）フェニ
ル−１，４−ジヒドロピリジン−３゜５−ジカルボキシ
レート１．５ｇよりジメチル２，６−シメチルー４−（
２−ブロム−３，４−メチレンジオキシ）フェニル−ピ
リジ：、ｙ−３，５−ジカルボキシレート１．２ｇを得
た。

融点　　１４３〜１４４°Ｃ（エチルエーテル−ｎ−ヘ
キサン） 元素分析値（Ｃ＋ｓＨ＋６ＮＯ６ＢｒとしてＣ（係）　
　　Ｈ（係Ｉ　　Ｎ（＠Ｂｒｆチ）理論値　５１．２０
　３，８２　３．３２　１８．９２実験値　５１．０３
　３．７５　３．３５　１９．０５実施例２８゜ ジメチル　４−（２−メトキシカルボニル−３，４−メ
チレンジオキシ−６−メトキシ）フェニル−２，６−シ
メチルー１．４−シヒドロヒリシンー３．５−カルボキ
シレート６５９ｍｇをジオキサン５ｍｔ、水５　ｍｌに
懸濁し１２℃に冷却した。濃硝酸（ｄ＝　１．３８　）
　５６０μｔ、続いて亜硝酸ナトリウム２２０■を加え
ると温度は２４０℃に上昇して均一な溶液となった。室
温で２０分間借押した後、１０チ水酸化ナトリウムでア
ルカリ性（ｐＨ９，０）とした。クロロホルム３０　ｍ
ｌ　、　　２０　ｍｌで抽出し、抽出液を水、飽和塩化
す）　ＩＪウムで洗浄した後無水硫酸マグネシウム乾燥
後、溶媒を減圧下に留去した。得られたカラメルをエチ
ルエーテル及びｎ−へキサンで処理すればジメチル　４
−（２−メドキシ力ルボニル−３，４−メチレンジオキ
シ−６−メドキシフエニル）　−２，６−シメチルビリ
ジンー３．５−ジカルボキシレート５８３　ｍｇを得た
。

融点　　１３８〜１３９°Ｃ（ｆｆ−チルエーテル−ｎ
−ヘキサン）元素分析値（Ｃ，、Ｎ２．Ｎ　Ｏ，とじて
）Ｃ（チｌ　　　Ｈ（％ｌ　　　Ｎ（チ）理論値　５８
．４７　４．９１　　３．２５実験値　５８，３３　４
．９１　　３．２３実施例２８に準じて以下の化合物を
得た。

実施例２９゜ ジメチル　４−（２−ブロモ−５−メトキシ−３，４−
メチレンジオキシ）フェニル−２，６−シメチルビリジ
ンー３，５−カルボキシレート融点１６７〜１７２°Ｃ
（酢酸エチルーノマルヘキサン） 元素分析値（Ｃ＋ｏＨｕＮＯ７Ｂｒとして）Ｃ（％）　
　　Ｈ（％＋　　　Ｎｆ係）理論値　５０，４６　４．
旧　　３．１０実験値　５０．３９　３，９１　　３．
０９原料化合物ニジメチル　４−（２−ブロモー５−メ
トキシ−３，４−メチレンジオキシ）フェニル−２，６
−シメチルー１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカ
ルボキシレート実施例３０゜ ジメチル　４−（３−メトキシ−４，５−メチレンジオ
キシ−２−二トロ）フェニル−２，６−ピリジン−３，
５−ジカルボキシレート融点　　１７３〜１７５°Ｃ（
酢酸エチル−ノルマルヘキサン）元素分析値（Ｃ，。Ｈ
Ｉ３Ｎ２０（１として）Ｃ（矧　　Ｈ（％ｌ　　　Ｎ（
％） 理論値　５４，５５　４，３４　６．７０実験値　５４
，５２　４．３７　６．７２原料化合物ニジメチル　４
−（３−メトキシ−４，５−メチレンジオキシ−２−二
トロ）フェニル−２，６−シメチルー１．４−ジヒドロ
ピリジン−３，５−ジカルボキシレート実施例３１゜ エチル　メチル　４−（２−メトキシカルボニル−３，
４−メチレンジオキシ−５−メトキシ）フェニル−２，
６−シメチルー１．４−ジヒドロピリジン−３，５−ジ
カルボキシレー）１．０ｇをジオキサン１０ｍｊ水１０
ｍ１の混液に懸濁し、硝酸（ｄ　＝　１．３８　）　１
．６５　ｔｎｌ　、亜硝酸ナトリウム１．８２ｍｇを加
え室温にて３０分間攪拌した。１０チ水酸化ナトリウム
溶液でアルカリ性として、クロロホルムで抽出した。抽
出液を水、飽和塩化ナトＩＪウム溶液で洗浄後乾燥し、
溶媒を減圧下に留去した。残留物をエーテルで処理しエ
チル　メチル４−（２−メトキシカルボニル−３，４−
メチレンジオキン−５−メトキシ）フェニル−２，６−
シメチルビリジンー３，５−ジカルボキシレート９２０
　ｍｇを得た。

Ｍ点　　１４５〜１４６°Ｃ（酢酸エチル−ノルマヘキ
サン）元素分析値（Ｃ２２Ｈ２３ＮＯ９として）Ｃ（チ
ｌ　　　Ｈ（係ｌ　　　Ｎ（チ）理論値　５９．３２　
５．２０　　３．１４実験値　５９，２２　５．１８　
３．１３実施例３１に準じて以下の化合物を得た。

ジエチル　４−（２−メトキシカルボニル−３，４−メ
チレンジオキシ−５−メトキシ）フェニル−２，６−シ
メチルビリジンー３，５−ジカルボキシレート 原料化合物ニジエチル　４−（２−メトキシカルボニル
−３，４−メチレンジオキシ−５−メトキシ）フェニル
−２，６−シメチルー１，４−ジヒドロピリジン−３，
５−ジカルボキシレート 融点　　１３４〜１３５°Ｃ（酢酸エチル−ノルマルヘ
キサン）元素分析値ＣＣ２５ＨｔｓＮＯ，として）Ｃ（
チｌ　　　Ｈ（矧　　Ｎ（チ） 理論値　６０．１３　５，４８　３．０５実験値　６０
．０１　　５．６２　３．０６実施例３３ ジメチル　４−（３，４−メチレンジオキシ−６−ニト
ロ）フェニル−２，６−シメチルピリジンー３，５−ジ
カルボキシレート 融点　１６３〜１６４°Ｃ（酢酸エチル）元素分析値（
Ｃ１５Ｈ＋ｅＮ２０ｍとして）Ｃ（チｌ　　　Ｈ（チｌ
　　　Ｎ（チ）理論値　　５５．６７　４．１５　７．
２１実験値　　５５，５５　４．１２　７．２０原料化
合物ニジメチル　４−　（３，４−メチレンジオキシ−
６−ニトロ）フェニル−２゜６−シメチルー１．４−ヒ
ドロピリジン−３゜５−ジカルボキシレート 実施例３４゜ ジメチル　４−　（３，４−メチレンジオキシ−６−ブ
ロモ）フェニル−２，６−シメチルビリジンー３，５−
ジカルボキシレート 融点　　１０７〜１０８°ｃ（酢酸エチル−ノルマルヘ
キサン）元素分析値（Ｃ＋ａＨ＋ａＮＯａ　Ｂｒとして
）Ｃ（＠　　　Ｈ（チｌ　　　Ｎ（％） 理論値　５１，２０　３．８２　３．３２実験値　５１
．１３　　３，８６　３．３３原料化合物ニジメチル　
４−（３，４−メチレンジオキシ−６−ブロモ）フェニ
ル−２，６−シメチルー１．４−ジヒドロピリジン−３
゜５−ジカルボキシレート 実施例３５゜ ジメチル　４−（３，４−メチレンジオキシ−６−クロ
ロ）フェニル−２，６−シメチルピリジンー３，５−ジ
カルボキシレート 融点　　１０４〜１０５°Ｃ（酢酸エチル−ノルマルヘ
キサン）元素分析値（Ｃ，、Ｈ，６Ｎｏ、Ｃｌとして）
Ｃ（チｌ　　　Ｈ（如　　Ｎ（チ） 理論値　５７．２３　４，２７　３．ハ実験値　５７，
０８　４．２４　３．６６原料化合物ニジメチル　４−
　（３，４−メチレンジオキシ−６−クロロ）フェニル
−２゜６−シメチルー１，４−ジヒドロピリジン−３，
５−ジカルボキシレート 実施例３６゜ ジメチル　４−　（２，３−メチレンジオキシ−６−二
トロ）フェニル−２，６−シメチルビリジンー３，５−
ジカルボキシレート Ｍ点　　１１８〜１２０°Ｃ（酢酸エチル−ノルマルヘ
キサン）元素分析値（Ｃｌ８ＨＩ６Ｎ２０８として）ｃ
（＠　　　　Ｈ（＠Ｎｆ係） 理論値　５５，６７　４，１５　７゜２１実験値　５５
．７７　４．１４　７．２４原料化合物ニジメチル　４
−　（２，３−メチレンジオキシ−６−二トロ）フェニ
ル−２゜６−シメチルー１．４−ジヒドロピリジン−３
，５−ジカルボキシレート 実施例３７゜ ｅ ６Ｎ水素化ナトリウム０．４５ｇの無水テトラヒドロフ
ラン１５ｍｔ懸濁液に５〜１０℃で、ジメチル　２．６
−シメチルー４−（２−メトキシ−３゜４−メチレンジ
オキシ）フェニル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５
−ジカルボキシレー）　３．５０ｇの無水テトラヒドロ
フラン３５ｍ１溶液を滴下する。室温で１時間１次いで
３０℃で３０分間攪拌した後ヨードメタン１．９９　ｇ
を加え、室温で１２時間攪拌する。水を加え、クロロホ
ルム（１００，５０ｍ１　）で抽出する。有機層を水、
飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
する。

硫酸マグネシウムなｒ去後、溶媒を留去し、得られる粗
結晶をシリカゲル１２０ｇを用いてカラムクロトグラフ
ィーに付し、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（３：］）流分
よりジメチル　２，６−シメチルー４−（２−メトキシ
−３，４−メチレンジオキシ）フェニル−１−メチル−
１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレー
ト１．６５ｇを得た。

融点　　１５２〜１５４°Ｃ（酢酸エチル−〇−ヘキサ
ン）元素分析値（Ｃ２０Ｈ２，ＮＯｌとして）Ｃ（％）
　　川％）　　　Ｎ（％） 理論値　６１，６９　５．９５　３．６０実験値　６１
，７１　５．９０　３．４９ジメチル　２，６−シメチ
ルー４−（２−メトキシ−４，５−メチレンジオキシ）
フェニル−１−メチル−１，４−ジヒドロピリジン−３
，５−ジカルボキシレート 融点　２１０〜２１５℃（酢酸エチル）元素分析値（Ｃ
２０Ｈ２３Ｎ　Ｏｙとして）Ｃ（％１　　　用係Ｉ　　
　　Ｎ（チ）理論値　６１，６９　５，９５　　３．６
０実験値　６１．６７　６．０１　　３．５８原料化合
物ニジメチル　２．６−シメチルー４−（２−メトキシ
−４，５−メチレンジオキシ）フェニル−１，４−ジヒ
ドロピリジン−３，５−ジカルボキシレート 実施例３９゜ Ｍｅ ジメチル　２．６−シメチルー４−（２−メトキシカル
ボニル−３，４−メチレンジオキシ）フェニル−１−メ
チル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキ
シレート 融点　　１３７〜１３９°Ｃ（酢酸エチル−ｎ−へキサ
ン）元素分析値（Ｃｚ＋　Ｈ２３Ｎ　Ｏ８として）Ｃ（
％）　　　Ｈ（％Ｉ　　　Ｎ（チ）理論値　６０．４３
　　５．５５　　３．３６実験値　６０，２９　５．６
４　　３．２８原料化合物ニジメチル　２，６−シメチ
ルー４−（２−メトキシカルボニル−３，４−メチレン
ジオキシ）フェニル−１，４−ジヒドロピリジン−３，
５−ジカルボキシレート実施例４０゜ ６０チ水素化ナトリウム０．３０　ｇの無水ジメチルホ
ルムアミド７．５ｍｌ懸濁液に、ジメチル２．６−シメ
チルー４−（２−メトキシカルボニル−３゜４−メチレ
ンジオキシ）フェニル−１，４−ジヒドロピリジン−３
，５−ジカルボキシレート２．５０ｇ、無水ジメチルホ
ルムアミド１５ｍ１溶液を加える。室温３０分間攪拌し
た後、ヨウ化ナトリウム０．０９　ｇ　、　メトキシメ
チルクロリド０．７５ｇを加え１．５時間攪拌する。水
を加え、エーテル（５０ｍｔＸ　２　、２０ｒｎｔ）で
抽出する。有機層を飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。硫酸マグネシウ
ムなｒ去後。

溶媒留去し、得られる粗結晶をシリカゲル８５ｇを用い
てカラムクロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサン−エ
ーテル（２：３）〜（１：２）流分よりジメチル　２，
６−シメチルー４−（２−メトキシカルボニル−３，４
−メチレンジオキシ）フェニル−１−メトキシメチル−
１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレー
ト０．７２ｇを得た。

融点　　１５６〜１５８℃（酢酸エチル−〇−へキサン
）元素分析値（Ｃ２２８２５Ｎ　Ｏ１２として）Ｃ（矧
　　Ｈ（係）Ｎ（＠ 理論値　５９．０６　５．６３　３．１３実験値　５８
．９１　５：６１　　３．０９実施例４１゜ ＣＨ，Ｃ００Ｅｔ ６０％水素化ナトリウム０．７４ｇの無水ジメチルホル
ムアミド１０ｍｔ懸濁液に、ジメチル　２，６−シメチ
ルー４−（２−メトキシカルボニル−３゜４−メチレン
ジオキシ）フェニル−１，４−ジヒドロピリジン−３，
５−ジカルボキシレート５．Ｏｇの無水ジメチルホルム
アミド２５ｍ４溶液を加える。

室温で３０分間攪拌した後、ヨウ化ナトリウム１．８６
　ｇ　、　　ブロモ酢酸エチル４．１４ｇを加え１．５
時間攪拌する。溶媒留去し、水を加え、酢酸エチルで抽
出する。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥する。硫酸マグネシウムをｒ去後
、溶媒留去し、得られる粗結晶をシリカゲル１９０ｇを
用いてカラムクロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサン
−エーテル（２：３）流分よりジメチル　１−エトキシ
カルボニルメチル−２＋６−シメチルー４−（２−メト
キシカルボニル−３，４−メチレンジオキシ）フェニル
−１，４−ジヒドロビリジン−３，５−ジカルポキシレ
−１−０，６５ｇを得り。

融点　　１．３２〜１３３°Ｇ（酢酸エチル−ｎ−へキ
サン）元素分析値（Ｃ２４Ｈ２？Ｎ　Ｏｌｏとして）Ｃ
（係）　　　Ｈ（咽　　Ｎ（＠ 理論値　５８，８９　５，５６　２．８６実験値　５８
，６５　５，４６　２．８１実施例４２゜ ２−メトキシカルボニル−３，４−メチレンジオキシベ
ンズアルデヒ）’１０ｇ、２−（Ｎ−ベンジル、Ｎ−メ
チルアミノ）エチルアセトアセテート１１．９ｇをベン
ゼン８４　ｍｌに溶かし、ピペリジン０．５ｒｎ１．酢
酸１．５　ｍｌを加え加熱還流下に２．５時間共沸脱水
した。今後ベンゼン５０ｍ１を加え、水。

飽和炭酸水素す）　Ｕラム溶液、飽和食塩水、の順に洗
浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下にベンゼンを
留去した。残留物をイソプロパツール２００ｍｔに溶か
し、メチル　３−アミノクロトネート５．５３　ｇを加
え３６時間加熱還流した。

今後減圧下にインプロパツールを留去し、残留物をシリ
カゲルカラムクロマトに付しく溶出液；酢酸エチル−ヘ
キサンｉｆ）　　２−（Ｎ−ベンジル、Ｎ−メチルアミ
ン）エチル、メチル４−（２−メトキシカルボニル−３
，４−メチレンジオキシ）フェニル−２，６−シメチル
ー１．４ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレー
トを黄色油状物として得た。この油状物を塩化水素飽和
エチルアルコールに溶かし、エタノールを減圧下に留去
し、エーテル１００ｍ１を加え処理し塩酸塩の結晶１１
ｇを得た。

融点　２４０〜２４２°Ｃ（７０％エタノール）元素分
析値（Ｃ２ｏＨ３３Ｎ２０　ｙ、ＣＩとして）Ｃ（チｌ
　　　Ｈ（％ｌ　　Ｎ（チ） 理論値　６０，７８　５，８０　４．８９実験値　６０
．５３　５．９０　４．７４実施例４３゜ ２−ジメチルアミンエチル、メチル　４−（２−メトキ
シカルボニル−３，４−メチレンジオキシ）フェニル−
２，６−シメチルー１．４−ジヒドロピリジン−３，５
−ジカルボキシレート融点　　１０３〜１０６°Ｃ（メ
チレンクロライド−ヘキサン）元素分析値（Ｃ２３Ｎ２
８　Ｎ２０ａ　ｌ／２　Ｎ２０として）Ｃ（チｌ　　　
　Ｈ（％１　　　　Ｎ（チ）理論値　５８．８３　６．
２２　５．９７実験値　５８，８８　６．００　５．８
５実施例４４゜ ３−ジメチルアミノプロピル、メチル　４−（２−メト
キシカルボニル−３，４−メチレンジオキシ）フェニル
−２，６−シメチルー１，４−ジヒドロピリジン−３，
５−ジカルボキシレート（油状物） 質量分析値（ｍ／ｚ　）　：　４７４　（Ｍ”）核磁気
共鳴スペクトル（ＤＣＩ　−ＤＭＳＯ−ｄ。

ＴＭＳ内部標準） δ　’　　２．００（２Ｈ１ｍ、　ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２
）２．１８゜２．２８（各３Ｈ，ｓ、２．６−Ｍｅ　）
２．７０（３Ｈ，ｓ。

−Ｎ（Ｍｅ）ｔ ６．７６（ＩＨ，ｄ、　ＡｒＨ）　　　　６．９６（Ｉ
Ｈ，ｄ、　ＡｒＨ）８．９４（ＩＨ，ｓ、ンＮＨ） 実施例４５゜ ２−ピロリジノエチル、メチル　４−（２−メトキシカ
ルボニル−３，４−メチレンジオキシ）フェニル−２，
６−シメチルー１，４−ジヒドロピ＋）シン−３，５−
ジカルボキシレート、（油状物）質量分析値（ｍ／　ｚ
　）　：　４８６（Ｍ”）核磁気共鳴スペクトル（ＤＭ
ＳＯｄａ　−ＴＭＳ内部標準） ｓ、２．６−Ｍｅ）、　２．（１０〜２．７０（６Ｈ，
ｍ、　−ＣＨ，Ｎ”：。

×３） ３．５０（３Ｈ，ｓ　、　−ＣＯＯＭｅ　）、　３．８
４（３Ｈ，ｓ　、　−ＣＯＯＭｅ　）。

４．０４（２Ｈ＝ｔ、０ＣＨ２）、５．３０（ＩＨ，ｓ
、三Ｃ−Ｈ）。

６．０２（２Ｈ，ｄ　、−ＯＣＨ，Ｏ→、　６．７５（
ＩＨ，ｄ、　ＡｒＨ）。

６．９４（ＩＨ，ｄ、　ＡｒＨ）、　　８．７６（ＩＨ
，ｓ、　；ＮＨ）実施例４６゜ ジオキサ７６０　ｍｌ　＋水６０　ｍｌの混液に冷却下
６１係硝ｍ　４．１　ｒｎｌを加え次いで（２−ンジル
メチルアミノ）エチル、メチル　４−（２−メトキシカ
ルボニル−３，１−メチレンジオキシ）フェニル−２，
６−シメチルー１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジ
カルボキシレート塩酸塩６ｇを加えた。得られた懸濁液
に亜硝酸ナトリウム２．５ｇを３回に分けて加え室温に
て３０分間撹拌した。冷却下に１０チ水酸化ナトリウム
でアルカリ性としクロロホルムで抽出し、抽出液を水、
飽和食塩水の順に洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥後
。

クロロホルムを減圧下に留去した。残留物をシリカゲル
カラムクロマトに付しく溶出液；酢酸エチル、ヘキサン
ａＭ）　　２−（Ｎ−ヘンシｗ−Ｎ−メチルアミノ）エ
チル、メチル　４−（２−メトキシカルボニル−３，４
−メチレンジオキシ）フェニル−２，６−シメチルピリ
ジンー３．５−ジカルボキシレートを無色油状物として
４．２ｇ得た。

質量分析値（ｍ／ｚ） ５３４　（Ｍ＋）　、５０３゜ 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣＩ、　、ＴＭＳ内部標準
）δ：　２．１５（３Ｈ＋ｓ、Ｎ−ＣＨ５）＋　２．４
６（２Ｈ，ｔ、Ｎ−ＣＨ２−）。

２．４８（３Ｈ，ｓ　、２．６−Ｍｅ）、　３．４６（
２Ｈ，ｓ　、−ＣＨ，−φ）。

３．５８（３Ｈ，ｓ、−ＣｏｏＭｅ）、３．６４（３Ｈ
，ｓ、−ＣＯＯＭｅ　）。

４．１５（２Ｈ，ｔ、　−０ＣＨｔ　）、６．１０（２
Ｈ，ｑ、−０ＣＨ２０−）。

６．５８（ＩＨ，ｄ、ＡｒＨ）、　６．８６（ＬＨ，ｄ
、ＡｒＨ）。

７．２５（ＩＨ，ｓ、−ＡｒＨ） 実施例４７゜ ２−ジメチルアミンエチル、メチル　４−（２−メトキ
シカルボニル−３，４−メチレンジオキン）フェニル−
２，６−シメチルピリジンー３゜５−ジカルボキシレー
ト（油状物） 質量分析値（ｍ／ｚ）　：　ＦＡＢ　４５９（Ｍ＋＋１
　）核磁気共鳴スヘク）　／Ｉ／　（ＤＭＳ　Ｏｄ６　
ｒ　ＴＭＳ内部標準） δ　：　　２．１４（６Ｈ，ｓ、−ＮＭｅ２）、　　２
．３２（２Ｈ，ｔ、−ＣＨ２Ｎで）２．４８．２．５２
（各３Ｈ，ｓ、２．６−Ｍｅ）、　３．５３　（３Ｈ，
ｓ、−ＣＯＯＭｅ）。

３．６０　（３Ｈ、ｓ　、−ＣＯＯＭｅ　）、４．０５
　（２Ｈ−ｔ　、−０ＣＨｔ−）＋６．２１（２Ｈ，ｄ
、　−０ＣＨ２０−）、　６．５４（ＩＨ，ｄ、ＡｒＨ
）。

７．１３（ＩＨ，ｄ、ＡｒＨ） 実施例４８゜ ３−ジメチルアミノプロピル、メチル　４−（２−メト
キシカルボニル−３，４−メチレンジオキシ）フェニル
−２，６−シメチルビリジンー３．５−ジカルボキシレ
ート（油状物）質量分析値（ｍ／ｚ）　：　４７２（Ｍ
＋）核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ、　、　ＴＭ
Ｓ内部標準 δ　：　　１．４８（２Ｈ，ｍ、−ＣＨ，ＣＨ，ＣＨ２
−）、　２．１４（６Ｈ，ｓ。

−ＭＭｅ２）、　２．１４　（２Ｈ１ｔ　、−ｃＨ，ｋ
）、　２．５０．２．５２（各３Ｈ，ｓ、２．６−Ｍｅ
）、　３．５２（３Ｈ，ｓ、−ＣＯＯＭｅ）。

３．５８　（３Ｈ，ｓ　、　−ＣＯＯＭｅ　）、　３．
９８　（２Ｈ，ｔ　、　−ＱＣ！−ｒ２−）。

６．２０（２Ｈ，ｄ、−０ＣＨ２０−）、６．５５（Ｉ
Ｈ，ｄ、ＡｒＨ）。

７．１４（ＩＨ，ｄ、ＡｒＨ） 実施例４９゜ ２−ピロリジノエチル、メチル　４−（２−メトキシカ
ルボニル−３，４−メチレンジオキシ）フエニ”　　２
　＊　６−シメチルピリジンー３．５−ジカルボキシレ
ート（油状物） 質量分析値（ｍｌｚ）　：　ＦＡＢ、　４８５（Ｍ＋＋
１　）核磁気共鳴スヘクト＃　ｒＤＭｓＯ−ｄ、　、　
ＴＭＳ２．５０　、２．５２　（各３Ｈ，ｓ、２．６−
Ｍｅ）３．５２　（３Ｈ，ｓ　、　−ＣＯＯＭｅ　）、
　３．５８（３Ｈ，ｓ　、　−ＣＯＯＭｅ　）４．１０
（２Ｈ，ｔ、−０ＣＨ２−）　６．２２（２Ｈ，ｄ、−
ＯＣＨ，０−）６．５５（ＩＨ，ｄ、ＡｒＨ）　　　７
．１５（ＩＨ，ｄ、ＡｒＨ）実施例５０゜ ５−メトキシ−２−メトキシカルボニル−３，４−メチ
レンジオキシペンズアルデヒド２．３８　ｇ　。

２−（Ｎ−ベンジル、Ｎ−メチルアミン）エチルアセト
アセテ−）　２．７４　ｇをベンゼン５０ｍ１Ｋ溶かし
、ピペリジン０．２　ｍｌ　、酢酸０．６　ｒｎｌを加
え加熱還流下に２時間加熱還流した。今後ベンゼン５０
　ｍｌを加え水、飽和炭酸水素す）　ＩＪウム溶沿。

飽和食塩水、の順に洗った。無水硫酸マグネシウムで乾
燥後、ベンゼンを減圧下罠留去した。

残留物をイソプロパツール５０　ｍｌに溶かしメチル３
−アミノクロトネート１．２７　ｇを加え２４時間加熱
還流した。今後イソプロパツールを減圧下に留去し、残
留物をシリカゲルカラムクロマトに付しく溶出後；酢酸
エチル−ヘキサン混液）２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチ
ルアミン）エチルメチル　４−（５−メトキシ−２−メ
トキシカルボニル−３，４−メチレンジオキシ）フェニ
ル−２，６−シメチルー１，４−ジヒドロピリジン−３
，５−ジカルボキシレートを油状物として得た。

エタノール塩酸で処理し、アセトンにて結晶化して塩酸
塩１．８８ｇを得た。

融点　２１５〜２１７°Ｃ（アセトン）元素分析値（Ｃ
３０Ｈ３５Ｎ２０．　ＣＩとして）Ｃ（チ）　　　Ｈｆ
例　　Ｎ（チ） 理論値　５９，７５　　５，８５　４．６５実験値　５
９．８０　　５，８５　４．５４実施例５１゜ ３−ジメチルアミノプロピル、メチル　４−（５−メト
キシ−２−メトキシカルボニル−３゜４−メチレンジオ
キシ）フェニル−２，，６−シメチルー１，４−ジヒド
ロピリジン−３，５−ジカルボキシレートハイドロクロ
ライド 融点　１３７〜１３９℃（アセトン） 元素分析値（ＣｔｓＨｓｓＮ２０．ＣＩ　トＬ　テ）Ｃ
（％ｌ　　　Ｈ（チ）　　　Ｎ（チ）理論値　５５，５
０　６，１５　５．１８実験値　５５．６５　６．１８
　４．９７実施例５２゜ ２−ジメチルアミンエチル、メチル　４−（５−メトキ
シ−２−メトキシカルボニル−３，４−メチレンジオキ
シ）フェニル−２，６−シメチルー１，４−ジヒドロピ
リジン−３，５−ジカルボキシレートハイドロクロライ
ド 融点　１１９〜１２１°Ｃ（アセトン）元素分析値（Ｃ
２４Ｔ（３１Ｎ２００Ｃ］　トＬ　テ）Ｃ（チｌ　　　
　Ｈ（チＩ　　　　Ｎ（係）理論値　５４，７０　　５
，９３　　５．３２実験値　５４．７０　５．８９　５
．１９実施例５３、 （２−ベンジル、メチルアミン）エチル、メチル　４−
（５−メトキシ−２−メトキシカルボニル−３，４−メ
チレンジオキシ）フェニル−２，６−シメチルー１，４
−ジヒドロピリジン−３゜５−ジカルボキシレート１．
０２ｇを水１０ｍｔ、ジオキサンｌＯｍｔ、６１チ硝酸
０．６４　ｍｌの混液に懸濁し亜硝酸ナトリウム２８０
ｍｇを２回に分けて加え室温にて３０分間攪拌した。Ｉ
Ｎ−水酸化ナトリウムでアルカリ性とし酢酸エチルで抽
出した。抽出液を水、飽和食塩水の１１０に洗い、無水
硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を減圧下に留去した。

残留物をシリカゲルカラムクロマトで精製し。

２−（Ｎ−ベンジル、Ｎ−メチルアミン）エチル、メチ
ル　４−（５−メトキシ−２−メトキシカルボニル−３
，４−メチレンジオキシ）フェニル−２，６−シメチル
ビリジンー３．５−ジカルボキシレートを黄色油状物と
して８５０Ｉｔ１ｇ得た。

質量分析値（ｍ／ｚ）　：　５６４（Ｍ”）　　５３３
核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣ１３、ＴＭＳ内部標準） δ：　２．１６（３Ｈ，ｓ、″）Ｎ−Ｍｅ　）、　２．
４８　（２Ｈ２ｔ　、″）Ｎ−ＣＨ２−）。

２．６０　、２．６３　（各３Ｈ，ｓ、２．６−Ｍｅ）
３．４７（２Ｈ，ｓ、−ＣＨ２−φ）、　３．６０（６
Ｈ，ｓ、−ＣＯＯＭｅ）。

３．８４（３Ｈ，ｓ、−ＯＭｅ）、　　４．１４（２Ｈ
，ｔ、−０ＣＨ２−）。

６．１０　（２Ｈ，ｄ　、　ｄ　、　−０ＣＨ２０−）
、　６．３２（ＩＨ，ｓ　、ＡｒＨ）　。

７．２５（５Ｈ，ｓ　、ＡｒＨ） 実施例５４゜ ３−ジメチルアミノプロピル、メチル　４−（５−メト
キシ−２−メトキシカルボニル−３゜４−メチレンジオ
キシ）フェニル−２，６−シメチルピリジンー３．５−
ジカルボキシレート融点　１０．１〜１０６℃（酢酸エ
チル−ヘキサン）元素分析値（Ｃ２，Ｈ４Ｎ２Ｏ，とし
て）Ｃ（矧　　Ｈ（ヴｌ　　　Ｎ（ヴ） 理論値　５９，７５　６，０２　５．５７実験値　５９
，６４　５，９７　５．５３実施倒５５

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）下記の一般式で示されるピリジン誘導体またはそ
   の塩 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I −Ａ） 〔式中の記号はつぎの意味を示す。 Ｒ＾１、Ｒ＾２；同一又は異なって低級アルキル基又は
   式▲数式、化学式、表等があります▼（式中Ａは低級 アルキレン基、Ｒ＾９は低級アルキル 基、Ｒ＾１＾０は低級アルキル基又はアラ ルキル基を意味するか、又はＲ＾９、 Ｒ＾１＾０が一体となって５員環または６ 員環を形成する） Ｒ＾３、Ｒ＾４；同一又は異なって低級アルキル基Ｒ＾
   ５、Ｒ＾６；互いに異なって、水素原子、ハロゲン原子
   、低級アルコキシ基、低 級アルコキシカルボニル基、ニト ロ基 Ｒ＾７、Ｒ＾８；隣接して一体となり低級アルキレンジ
   オキシ基 破線：環内の共鳴構造の二重結合又は２、 ３位及び５、６位での２つの二重結 合 Ｒ＾０；水素原子 低級アルコキシ基又は低級アルコ キシカルボニル基で置換されてい てもよい低級アルキル基 （）：ピリジン環の構造によりＲ＾０が非存在になるこ
   と〕
2. （２）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I −Ｂ） 〔式中の記号はつぎの意味を示す。 Ｒ＾１、Ｒ＾２；同一又は異って低級アルキル基又は式
   ▲数式、化学式、表等があります▼（式中Ａは低級ア ルキレン基、Ｒ＾９は低級アルキル基、 Ｒ＾１＾０は低級アルキル基又はアラル キル基を意味するか、又はＲ＾９、Ｒ＾１＾０が一体と
   なって５員環または６員 環を形成する） Ｒ＾３、Ｒ＾４；同一又は異って低級アルキル基Ｒ＾１
   ＾１、Ｒ＾１＾２；共に水素原子であるか、互に異って
   水素原子、ハロゲン原子、低級 アルコキシ基、低級アルコキシカ ルボニル基、ニトロ基 Ｒ＾１＾３、Ｒ＾１＾４；共に水素原子であるか隣接し
   て一体となり低級アルキレンジオキシ 基（ただし、Ｒ＾１＾３とＲ＾１＾４が共に水素原子で
   あるときは、Ｒ＾１＾１、Ｒ＾１＾２は共に水素原子で
   あることはない） 破線；環内の共鳴構造の二重結合又は２、 ３位及び５、６位での２つの二重結 Ｒ＾０：水素原子であるか、低級アルコキ シ基または低級アルコキシカルボ ニ基で置換されていてもよい低級 アルキル基 （　）；ピリジン環の構造によりＲ＾０が非存在になる
   こと〕 で示されるピリジン誘導体又はその塩を含 有することからなる肝疾患治療剤。