JPWO2004026292A1 - 鎮咳薬 - Google Patents
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Abstract
次式(I)(Aは、アルコキシカルボニルアルキル基等を示し、Rは、保護されても良い水酸基を示すか、AとRが一緒になって酸素原子を含む6又は7員環を形成し、Bは、カルボニル基又はスルホニル基を示し、R1及びR2は、水素原子等を示し、R3及びR4は、水素原子等を示すか、これらが一緒になってアルキレンジオキシ基を示し、nは1又は2の数を意味する)で表される化合物又はその塩を有効成分として含有する鎮咳薬が開示されている。これにより、鎮咳作用を有する化合物、特に末梢性鎮咳作用を有する新しい化合物を提供できる。
Description
本発明は、鎮咳薬に関し、更に詳細には強力な鎮咳作用を有する鎮咳薬およびこれに使用しうる化合物に関する。
鎮咳薬は、かぜ症候群、気管支炎、肺炎などの呼吸器疾患に伴う咳嗽の治療に広くに用いられており、咳中枢に作用する中枢性鎮咳薬と、咳の刺激を伝える求心路または中枢からの興奮を伝える遠心路を末梢(気道、肺あるいは呼吸筋など)において遮断すると考えられている末梢性鎮咳薬に分類される。しかし、現在用いられている薬剤は、ほとんどが中枢性のものである。
中枢性鎮咳薬は、さらに麻薬性と非麻薬性に分類される。麻薬性鎮咳薬としてはリン酸コデイン、リン酸ジヒドロコデイン等が、非麻薬性鎮咳薬としては、ヒベンズ酸ジペピジン、臭化水素酸デキストロメトルファン等の化合物が知られている。
このうち、麻薬性鎮咳薬は、鎮咳作用は強いが、便秘、悪心・嘔吐、頭痛、眠気などの副作用も認められ、連日投与によって耐性、依存性を生じるという問題もある。また、非麻薬性鎮咳薬は、耐性、依存性が無く副作用が弱いといわれているが、咳中枢以外への影響は避けられず、眠気、めまい、頭痛などの副作用を生じる場合があり、鎮咳作用も麻薬性鎮咳薬に比べて不十分である。
従って、強力な鎮咳作用を有しながら中枢性の副作用がほとんど無い、末梢性の鎮咳作用を有する物質の提供が求められているが、このような物質はほとんど報告されていないのが実情であった。
本発明は、上記実情に鑑みなされたものであり、鎮咳作用を有する化合物、特に末梢性鎮咳作用を有する新しい化合物の提供をその課題とするものである。
中枢性鎮咳薬は、さらに麻薬性と非麻薬性に分類される。麻薬性鎮咳薬としてはリン酸コデイン、リン酸ジヒドロコデイン等が、非麻薬性鎮咳薬としては、ヒベンズ酸ジペピジン、臭化水素酸デキストロメトルファン等の化合物が知られている。
このうち、麻薬性鎮咳薬は、鎮咳作用は強いが、便秘、悪心・嘔吐、頭痛、眠気などの副作用も認められ、連日投与によって耐性、依存性を生じるという問題もある。また、非麻薬性鎮咳薬は、耐性、依存性が無く副作用が弱いといわれているが、咳中枢以外への影響は避けられず、眠気、めまい、頭痛などの副作用を生じる場合があり、鎮咳作用も麻薬性鎮咳薬に比べて不十分である。
従って、強力な鎮咳作用を有しながら中枢性の副作用がほとんど無い、末梢性の鎮咳作用を有する物質の提供が求められているが、このような物質はほとんど報告されていないのが実情であった。
本発明は、上記実情に鑑みなされたものであり、鎮咳作用を有する化合物、特に末梢性鎮咳作用を有する新しい化合物の提供をその課題とするものである。
本発明者らは、上記課題を解決すべく、優れた鎮咳作用を有する化合物を得るべく、数多くの化合物を合成し、検索を行っていたところ、一定の構造を有する化合物は鎮咳作用を有し、その中には中枢性の副作用のない末梢性鎮咳作用を有するものが含まれていることを見出し、本発明を完成した。
すなわち本発明は、次式(I)
(式中、Aは、アルコキシカルボニルアルキル基、カルボキシルアルキル基、ピリジルアルキル基、ピリジンオキシド−イルアルキル基、キノリルアルキル基、インドリルアルキル基、ピロリジルアルキル基、フリルアルキル基、チエニルアルキル基、ピロリルアルキル基、イミダゾリルアルキル基、ピラゾリルアルキル基、チアゾリルアルキル基、アミノカルボニルアルキル基、シアノアルキル基、カルボキシルベンジル基を示し、Rは保護されていても良い水酸基を示すか、AとRが一緒になって酸素原子を含む6または7員環を形成し、Bは、カルボニル基またはスルホニル基を示し、R1およびR2は、水素原子、アルコキシ基、ベンジルオキシ基、ハロゲン原子、アルキル基、水酸基、アルコキシカルボニルアルキルオキシ基、カルボキシルアルキルオキシ基を示し、R3およびR4は、それぞれ独立して水素原子、アルコキシ基、ベンジルオキシ基、ハロゲン原子、アルキル基、水酸基、アルコキシカルボニルアルキルオキシ基、カルボキシルアルキルオキシ基、シアノアルキルオキシ基、アミノスルホニル基、ヒドロキシアルキルオキシ基、アミノカルボニルアルキルオキシ基を示すか、これらが一緒になってアルキレンジオキシ基を示し、nは1または2の数を意味する)
で表される化合物または薬理学的に許容されるその塩を有効成分として含有する鎮咳薬を提供するものである。
また本発明は、次式(IA)または(IB)で表される新規化合物を提供するものである。
(式中、Yは、メチレン基、エチレン基、カルボニル基またはメチレンカルボニル基を示し、R’は、保護されていても良い水酸基を、A’は、アルコキシカルボニルアルキル基、カルボキシアルキル基、ピリジルアルキル基、ピリジンオキシド−イルアルキル基、キノリルアルキル基、インドリルアルキル基、ピロリジルアルキル基、フリルアルキル基、チエニルアルキル基、ピロリルアルキル基、イミダゾリルアルキル基、ピラゾリルアルキル基、チアゾリルアルキル基、アミノカルボニルアルキル基、シアノアルキル基、カルボキシルベンジル基をを示し、B、R1、R2、R3、R4およびnはそれぞれ前記した意味を有する)
すなわち本発明は、次式(I)
で表される化合物または薬理学的に許容されるその塩を有効成分として含有する鎮咳薬を提供するものである。
また本発明は、次式(IA)または(IB)で表される新規化合物を提供するものである。
本発明の式(I)で表される化合物には、一部公知の化合物も含まれるが、大部分は新規な化合物である。
上記化合物(I)に含まれる新規化合物は、大きく上記式(IA)および(IB)で示される次の2群に分けることができる。
(式中、B、R1、R2、R3、R4、Yおよびnはそれぞれ前記した意味を有する)
(式中、A’、B、R’、R1、R2、R3、R4およびnはそれぞれ前記した意味を有する)
上記式(IA)および(IB)において、アルコキシ基としては、エトキシ基、メトキシ基等の炭素数1から4程度の置換されていても良い低級アルコキシ基が好ましく、アルキル基としても、メチル基、エチル基等の炭素数1から4程度の置換されていても良い低級アルキル基が好ましい。これらの置換基としては、メチル基や、フルオロ原子、クロロ原子等のハロゲン原子が好ましい。また、アルキレンジオキシ基としては、メチレンジオキシ基、エチレンジオキシ基、プロピレンジオキシ基等が好ましい。
更に、アルコキシカルボニルアルキル基、カルボキシアルキル基、ピリジルアルキル基、ピリジンオキシド−イルアルキル基、アミノカルボニルアルキル基等におけるアルコキシ基やアルキル基も、上記に準じた、炭素数1から4程度の低級アルコキシ基や低級アルキル基が好ましい。
また、水酸基を保護するための保護基としては、ベンジル基、低級アルキル基、アセチル基等が挙げられる。
上記の式(IA)および(IB)化合物は、例えば、次に記載する反応式に従って製造される。
(a) 式(IA)中、基Yがメチレンである化合物(IA−1)は、例えば、次の式に従い、式(II)で表される化合物に、ホルムアルデヒドやその誘導体(例えば、パラホルムアルデヒド、ジメトキシメタン)を反応させることにより得ることができる。
(式中、R”は水酸基を示し、B、R1、R2、R3、R4およびnはそれぞれ前記した意味を有する)
上記の反応は、1モルの化合物(II)に対し、1から100モルのホルムアルデヒド若しくはその誘導体を使用し、クロロホルム、ジクロロメタン、トルエン、DMF、DMSO、1、4−ジオキサン等の溶媒の存在または不存在下、−50℃から100℃の温度で、パラトルエンスルホン酸、硫酸等の酸を用いて環化させることにより実施される。
(b) 式(IA)中、基Yがエチレンである化合物(IA−2)は、例えば、次の式に従い、式(II)で表される化合物に、1−ブロモ−2−クロロエタン等を反応させて化合物(III)とし、その後閉環することにより得ることができる。
(式中、Xはハロゲン原子を示し、B、R”、R1、R2、R3、R4およびnはそれぞれ前記した意味を有する)
上記の反応は、1モルの化合物(II)に対し、1から10モルの1−ブロモ−2−クロロエタン等の化合物を使用し、アセトン、DMF、DMSO、トルエン等の溶媒の存在下、−50℃から150℃の温度で反応させた後、−50℃から150℃の温度で、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム等の塩基を用いて閉環させることにより実施される。
(c) 式(IA)中、基Yがカルボニルである化合物(IA−3)は、例えば、次の式に従い、式(II)で表される化合物に、N,N−カルボニルジイミダゾール等を反応させることにより得ることができる。
(式中、B、R”、R1、R2、R3、R4、Xおよびnはそれぞれ前記した意味を有する)
上記の反応は、1モルの化合物(II)に対し、1から10モルのN,N−カルボニルジイミダゾール等の化合物を使用し、クロロホルム、ジクロロメタン、トルエン、DMF、DMSO等の溶媒の存在または不存在下、−50℃から150℃で、環化させることにより実施される。
(d) 式(IA)中、基Yがエチレンカルボニル(−CH2CO−)である化合物(IA−4)は、例えば、次の式に従い、式(II)で表される化合物に、クロロアセチルクロライド等を反応させて化合物(IV)とし、次いでこれを閉環せしめることにより得ることができる。
上記化合物(I)に含まれる新規化合物は、大きく上記式(IA)および(IB)で示される次の2群に分けることができる。
上記式(IA)および(IB)において、アルコキシ基としては、エトキシ基、メトキシ基等の炭素数1から4程度の置換されていても良い低級アルコキシ基が好ましく、アルキル基としても、メチル基、エチル基等の炭素数1から4程度の置換されていても良い低級アルキル基が好ましい。これらの置換基としては、メチル基や、フルオロ原子、クロロ原子等のハロゲン原子が好ましい。また、アルキレンジオキシ基としては、メチレンジオキシ基、エチレンジオキシ基、プロピレンジオキシ基等が好ましい。
更に、アルコキシカルボニルアルキル基、カルボキシアルキル基、ピリジルアルキル基、ピリジンオキシド−イルアルキル基、アミノカルボニルアルキル基等におけるアルコキシ基やアルキル基も、上記に準じた、炭素数1から4程度の低級アルコキシ基や低級アルキル基が好ましい。
また、水酸基を保護するための保護基としては、ベンジル基、低級アルキル基、アセチル基等が挙げられる。
上記の式(IA)および(IB)化合物は、例えば、次に記載する反応式に従って製造される。
(a) 式(IA)中、基Yがメチレンである化合物(IA−1)は、例えば、次の式に従い、式(II)で表される化合物に、ホルムアルデヒドやその誘導体(例えば、パラホルムアルデヒド、ジメトキシメタン)を反応させることにより得ることができる。
上記の反応は、1モルの化合物(II)に対し、1から100モルのホルムアルデヒド若しくはその誘導体を使用し、クロロホルム、ジクロロメタン、トルエン、DMF、DMSO、1、4−ジオキサン等の溶媒の存在または不存在下、−50℃から100℃の温度で、パラトルエンスルホン酸、硫酸等の酸を用いて環化させることにより実施される。
(b) 式(IA)中、基Yがエチレンである化合物(IA−2)は、例えば、次の式に従い、式(II)で表される化合物に、1−ブロモ−2−クロロエタン等を反応させて化合物(III)とし、その後閉環することにより得ることができる。
上記の反応は、1モルの化合物(II)に対し、1から10モルの1−ブロモ−2−クロロエタン等の化合物を使用し、アセトン、DMF、DMSO、トルエン等の溶媒の存在下、−50℃から150℃の温度で反応させた後、−50℃から150℃の温度で、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム等の塩基を用いて閉環させることにより実施される。
(c) 式(IA)中、基Yがカルボニルである化合物(IA−3)は、例えば、次の式に従い、式(II)で表される化合物に、N,N−カルボニルジイミダゾール等を反応させることにより得ることができる。
上記の反応は、1モルの化合物(II)に対し、1から10モルのN,N−カルボニルジイミダゾール等の化合物を使用し、クロロホルム、ジクロロメタン、トルエン、DMF、DMSO等の溶媒の存在または不存在下、−50℃から150℃で、環化させることにより実施される。
(d) 式(IA)中、基Yがエチレンカルボニル(−CH2CO−)である化合物(IA−4)は、例えば、次の式に従い、式(II)で表される化合物に、クロロアセチルクロライド等を反応させて化合物(IV)とし、次いでこれを閉環せしめることにより得ることができる。
(式中、R”は水酸基を示し、B、R1、R2、R3、R4およびnはそれぞれ前記した意味を有する)
上記の反応は、1モルの化合物(II)に対し、1から10モルのクロロアセチルクロライド等の化合物を使用し、クロロホルム、ジクロロメタン、トルエン、DMF、DMSO等の溶媒の存在または不存在下、−50℃から150℃の温度で反応させた後、0℃から100℃の温度で炭酸カリウム、水素化ナトリウム等の塩基を用いて閉環させることにより実施される。
(e) 式(IA)中、基Yがエチレンである化合物(IA−2)は、例えば、次の式に従い、式(V)で表される化合物またはその反応性誘導体と式(VI)で表されるジ置換アミン化合物を反応させ、閉環することにより得ることができる。
(式中、Zはハロゲン原子を示し、B、R’、R1、R2、R3、R4、Xおよびnはそれぞれ前記した意味を有する)
上記反応は、1モルの化合物(V)に対し、1から10モルのジ置換アミン(VI)を、酢酸エチル等の溶媒の存在または不存在下、−50℃から150℃の温度で、DBU等の塩基の存在下反応させることにより実施される。
(f) 式(IB)で表される化合物は、式(VII)で表される化合物またはその反応性誘導体と式(VIII)で表されるジ置換アミン化合物を反応させ、必要によりその置換基を変換することにより得ることができる。
(式中、A’、B、R’、R1、R2、R3、R4およびnはそれぞれ前記した意味を有する)
上記反応は、1モルの化合物(VII)に対し、1から10モルのジ置換アミン(VIII)を、クロロホルム、ジクロロメタン、トルエン、DMF等の溶媒の存在または不存在下、−50℃から150℃で縮合することにより実施される。
以上の方法により得られた化合物は、一般的な処理手段、例えば、再結晶や、種々のクロマトグラフィー等の手段により精製された後、必要によりその塩とされ、鎮咳薬として使用される。
式(I)で表される化合物を含有する、本発明鎮咳薬の投与形態は、特に限定されず、一般的な医薬の投与形態から適宜選択することができる。このような投与形態の例としては、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒剤、散剤または液剤のような経口剤、または注射剤、坐剤、吸入剤等の非経口剤が挙げられる。
本発明鎮咳薬の投与方法としては経口投与が最も好ましく、この場合の製剤中の化合物(I)の投与量としては、患者の年齢、性別、体重または疾患の程度により異なるが、通常、成人に対して、1日あたり1〜100mgの範囲であり、これを1日数回に分けて投与するのが好ましい。
経口投与に適する固形経口剤の調製は、本発明化合物を単独で使用するか、あるいは、例えば、デンプン、乳糖、白糖、マンニット、カルボキシメチルセルロース、コーンスターチまたは無機塩類のような賦形剤を用いて常法に従って製造することができる。前記賦形剤の他に、結合剤、崩壊剤、界面活性剤、滑沢剤、流動性促進剤、矯味剤、着色剤または香料等を適宜選択して使用することができる。
この固形経口剤の調製において使用される結合剤としては、デンプン、デキストリン、アラビアゴム末、ゼラチン、ヒドロキシプロピルスターチ、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース、エチルセルロース、ポリビニルピロリドンまたはマクロゴールを例示できる。また、崩壊剤としては、デンプン、ヒドロキシプロピルスターチ、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースまたは低置換ヒドロキシプロピルセルロースを例示できる。更に、界面活性剤としては、ラウリル硫酸ナトリウム、大豆レシチン、ショ糖脂肪酸エステルまたはポリソルベート80を例示できる。
更にまた、滑沢剤としては、タルク、ロウ類、水素添加植物油、ショ糖脂肪酸エステル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸アルミニウムまたはポリエチレングリコールを、流動性促進剤としては、軽質無水ケイ酸、乾燥水酸化アルミニウムゲル、合成ケイ酸アルミニウムまたはケイ酸マグネシウムをそれぞれ例示できる。
さらに、本発明の鎮咳薬は、懸濁液、エマルジョン剤、シロップ剤またはエリキシル剤の液状経口剤として投与することができる。このような剤形の場合には、矯味矯臭剤または着色剤を含有してもよい。
一方、本発明の鎮咳薬は非経口剤とすることもできる。この場合の化合物(I)の投与量は、患者の年齢、体重、疾患の程度により異なるが、通常、成人に対して1日あたり1〜300mgの範囲内であり、この投与量を、静注、点滴静注、皮下注射または筋肉注射により投与するのが好ましい。
非経口剤の調製に当たっては、化合物(I)を適当な希釈剤で希釈して用いることができる。希釈剤としては、一般に、注射用蒸留水、生理食塩水、ブドウ糖水溶液、注射用植物油、ゴマ油、ラッカセイ油、ダイズ油、トウモロコシ油、プロピレングリコールまたはポリエチレングリコールを用いることができる。非経口剤には、さらに必要に応じて、殺菌剤、防腐剤または安定剤を加えてもよい。
これらのうち、特に、注射剤は、保存安定性の観点から、バイアル等に充填後冷凍し、通常の凍結乾燥技術により水分を除去して、凍結乾燥物として保存し、使用直前に凍結乾燥物から液剤を再調製して用いることもできる。注射剤には、さらに必要に応じて、等張化剤、安定剤、防腐剤、無痛化剤等を加えてもよい。
その他の非経口剤としては、例えば、外用液剤、軟膏等の塗布剤または直腸内投与のための坐剤が挙げられ、これらの製剤は常法に従って製造することができる。
以上説明したように本発明の鎮咳薬は、かぜ症候群、気管支炎、肺炎などの呼吸器疾患に伴う咳嗽の治療に幅広く応用される。
上記の反応は、1モルの化合物(II)に対し、1から10モルのクロロアセチルクロライド等の化合物を使用し、クロロホルム、ジクロロメタン、トルエン、DMF、DMSO等の溶媒の存在または不存在下、−50℃から150℃の温度で反応させた後、0℃から100℃の温度で炭酸カリウム、水素化ナトリウム等の塩基を用いて閉環させることにより実施される。
(e) 式(IA)中、基Yがエチレンである化合物(IA−2)は、例えば、次の式に従い、式(V)で表される化合物またはその反応性誘導体と式(VI)で表されるジ置換アミン化合物を反応させ、閉環することにより得ることができる。
上記反応は、1モルの化合物(V)に対し、1から10モルのジ置換アミン(VI)を、酢酸エチル等の溶媒の存在または不存在下、−50℃から150℃の温度で、DBU等の塩基の存在下反応させることにより実施される。
(f) 式(IB)で表される化合物は、式(VII)で表される化合物またはその反応性誘導体と式(VIII)で表されるジ置換アミン化合物を反応させ、必要によりその置換基を変換することにより得ることができる。
上記反応は、1モルの化合物(VII)に対し、1から10モルのジ置換アミン(VIII)を、クロロホルム、ジクロロメタン、トルエン、DMF等の溶媒の存在または不存在下、−50℃から150℃で縮合することにより実施される。
以上の方法により得られた化合物は、一般的な処理手段、例えば、再結晶や、種々のクロマトグラフィー等の手段により精製された後、必要によりその塩とされ、鎮咳薬として使用される。
式(I)で表される化合物を含有する、本発明鎮咳薬の投与形態は、特に限定されず、一般的な医薬の投与形態から適宜選択することができる。このような投与形態の例としては、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒剤、散剤または液剤のような経口剤、または注射剤、坐剤、吸入剤等の非経口剤が挙げられる。
本発明鎮咳薬の投与方法としては経口投与が最も好ましく、この場合の製剤中の化合物(I)の投与量としては、患者の年齢、性別、体重または疾患の程度により異なるが、通常、成人に対して、1日あたり1〜100mgの範囲であり、これを1日数回に分けて投与するのが好ましい。
経口投与に適する固形経口剤の調製は、本発明化合物を単独で使用するか、あるいは、例えば、デンプン、乳糖、白糖、マンニット、カルボキシメチルセルロース、コーンスターチまたは無機塩類のような賦形剤を用いて常法に従って製造することができる。前記賦形剤の他に、結合剤、崩壊剤、界面活性剤、滑沢剤、流動性促進剤、矯味剤、着色剤または香料等を適宜選択して使用することができる。
この固形経口剤の調製において使用される結合剤としては、デンプン、デキストリン、アラビアゴム末、ゼラチン、ヒドロキシプロピルスターチ、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース、エチルセルロース、ポリビニルピロリドンまたはマクロゴールを例示できる。また、崩壊剤としては、デンプン、ヒドロキシプロピルスターチ、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースまたは低置換ヒドロキシプロピルセルロースを例示できる。更に、界面活性剤としては、ラウリル硫酸ナトリウム、大豆レシチン、ショ糖脂肪酸エステルまたはポリソルベート80を例示できる。
更にまた、滑沢剤としては、タルク、ロウ類、水素添加植物油、ショ糖脂肪酸エステル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸アルミニウムまたはポリエチレングリコールを、流動性促進剤としては、軽質無水ケイ酸、乾燥水酸化アルミニウムゲル、合成ケイ酸アルミニウムまたはケイ酸マグネシウムをそれぞれ例示できる。
さらに、本発明の鎮咳薬は、懸濁液、エマルジョン剤、シロップ剤またはエリキシル剤の液状経口剤として投与することができる。このような剤形の場合には、矯味矯臭剤または着色剤を含有してもよい。
一方、本発明の鎮咳薬は非経口剤とすることもできる。この場合の化合物(I)の投与量は、患者の年齢、体重、疾患の程度により異なるが、通常、成人に対して1日あたり1〜300mgの範囲内であり、この投与量を、静注、点滴静注、皮下注射または筋肉注射により投与するのが好ましい。
非経口剤の調製に当たっては、化合物(I)を適当な希釈剤で希釈して用いることができる。希釈剤としては、一般に、注射用蒸留水、生理食塩水、ブドウ糖水溶液、注射用植物油、ゴマ油、ラッカセイ油、ダイズ油、トウモロコシ油、プロピレングリコールまたはポリエチレングリコールを用いることができる。非経口剤には、さらに必要に応じて、殺菌剤、防腐剤または安定剤を加えてもよい。
これらのうち、特に、注射剤は、保存安定性の観点から、バイアル等に充填後冷凍し、通常の凍結乾燥技術により水分を除去して、凍結乾燥物として保存し、使用直前に凍結乾燥物から液剤を再調製して用いることもできる。注射剤には、さらに必要に応じて、等張化剤、安定剤、防腐剤、無痛化剤等を加えてもよい。
その他の非経口剤としては、例えば、外用液剤、軟膏等の塗布剤または直腸内投与のための坐剤が挙げられ、これらの製剤は常法に従って製造することができる。
以上説明したように本発明の鎮咳薬は、かぜ症候群、気管支炎、肺炎などの呼吸器疾患に伴う咳嗽の治療に幅広く応用される。
次に、製造例、および試験例を挙げ、本発明を更に詳しく説明するが、本発明はこれらに何ら制約されるものではない。
製造例 1
2−ヒドロキシ−4−メトキシ−N−[3,4−(メチレンジオキシ)ベンジル]ベンズアミドの合成:
4−メトキシサリチル酸メチルエステル3.12g(17.1mmol)、ピペロニルアミン4.3mL(34.3mmol)を、150℃で3時間攪拌した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=4:1)で精製し、表題化合物(BAK−G202)1.96g(収率38%)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:
3.81(s,3H),4.51(d,J=5.6Hz,2H),5.96(s,2H),6.31(brs,1H),6.38(dd,J=2.5,8.9Hz,1H),6.75−6.85(m,3H),7.23(d,J=8.9Hz,1H),12.63(s,1H)
MS(EI)E/Z 301(M+)
製造例 2
2,3−ジヒドロ−7−メトキシ−3−[3,4−(メチレンジオキシ)ベンジル]−4H−1,3−ベンゾオキサジン−4−オンの合成:
製造例1で得たBAK−G202 209.9mg(0.697mmol)、パラホルムアルデヒド105mg(3.49mmol)、パラトルエンスルホン酸1水和物132mg(0.697mmol)、ジクロロメタン4mLを、室温で2時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮後、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)で精製し、表題化合物(BAK−G203)59.9mg(収率27%)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:
3.83(s,3H),4.64(s,2H),5.09(s,2H),5.95(s,2H),6.43(d,J=2.4Hz,1H),6.67(dd,J=2.4,8.7Hz,1H),6.75−6.85(m,3H),7.93(d,J=8.7Hz,1H)
MS(EI)E/Z 313(M+)
製造例 3
7−メトキシ−3−[3,4−(メチレンジオキシ)ベンジル]−2H−1,3−ベンゾオキサジン−2,4(3H)−ジオンの合成:
製造例1で得たBAK−G202 221.7mg(0.737mmol)、1,1’−カルボニルジイミダゾール179mg(1.10mmol)、ジクロロメタン4mLを、氷冷下1時間攪拌した。反応液に水を加え、ジクロロメタンで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮後、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:ヘキサン=2:1)で精製し、表題化合物(BAK−G219)202.6mg(収率84%)を得た。
製造例 1
2−ヒドロキシ−4−メトキシ−N−[3,4−(メチレンジオキシ)ベンジル]ベンズアミドの合成:
4−メトキシサリチル酸メチルエステル3.12g(17.1mmol)、ピペロニルアミン4.3mL(34.3mmol)を、150℃で3時間攪拌した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=4:1)で精製し、表題化合物(BAK−G202)1.96g(収率38%)を得た。
3.81(s,3H),4.51(d,J=5.6Hz,2H),5.96(s,2H),6.31(brs,1H),6.38(dd,J=2.5,8.9Hz,1H),6.75−6.85(m,3H),7.23(d,J=8.9Hz,1H),12.63(s,1H)
MS(EI)E/Z 301(M+)
製造例 2
2,3−ジヒドロ−7−メトキシ−3−[3,4−(メチレンジオキシ)ベンジル]−4H−1,3−ベンゾオキサジン−4−オンの合成:
製造例1で得たBAK−G202 209.9mg(0.697mmol)、パラホルムアルデヒド105mg(3.49mmol)、パラトルエンスルホン酸1水和物132mg(0.697mmol)、ジクロロメタン4mLを、室温で2時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮後、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)で精製し、表題化合物(BAK−G203)59.9mg(収率27%)を得た。
3.83(s,3H),4.64(s,2H),5.09(s,2H),5.95(s,2H),6.43(d,J=2.4Hz,1H),6.67(dd,J=2.4,8.7Hz,1H),6.75−6.85(m,3H),7.93(d,J=8.7Hz,1H)
MS(EI)E/Z 313(M+)
製造例 3
7−メトキシ−3−[3,4−(メチレンジオキシ)ベンジル]−2H−1,3−ベンゾオキサジン−2,4(3H)−ジオンの合成:
製造例1で得たBAK−G202 221.7mg(0.737mmol)、1,1’−カルボニルジイミダゾール179mg(1.10mmol)、ジクロロメタン4mLを、氷冷下1時間攪拌した。反応液に水を加え、ジクロロメタンで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮後、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:ヘキサン=2:1)で精製し、表題化合物(BAK−G219)202.6mg(収率84%)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:
3.89(s,3H),5.08(s,2H),5.92(s,2H),6.68(d,J=2.3Hz,1H),6.75(d,J=8.5Hz,1H),6.88(d,J=8.8,2.3Hz,1H),7.00−7.05(m,2H),7.98(d,J=8.8Hz,1H)
MS(EI)E/Z 327(M+)
製造例 4
2,4,6−トリス(ベンジルオキシ)−N−[3,4−(メチレンジオキシ)ベンジル]ベンズアミドの合成:
2,4,6−トリ(ベンジルオキシ)ベンズアミド460mg(1.05mmol)およびトルエン10mLに、水素化ナトリウム(60%オイル)84mg(2.1mmol)を加え、100℃で30分間攪拌した。ここにピペロニルクロライド0.2mLを加え、100℃で更に2時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮後、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=3:1)で精製し、表題化合物(BAK−G232−2)256.2mg(収率43%)を得た。
3.89(s,3H),5.08(s,2H),5.92(s,2H),6.68(d,J=2.3Hz,1H),6.75(d,J=8.5Hz,1H),6.88(d,J=8.8,2.3Hz,1H),7.00−7.05(m,2H),7.98(d,J=8.8Hz,1H)
MS(EI)E/Z 327(M+)
製造例 4
2,4,6−トリス(ベンジルオキシ)−N−[3,4−(メチレンジオキシ)ベンジル]ベンズアミドの合成:
2,4,6−トリ(ベンジルオキシ)ベンズアミド460mg(1.05mmol)およびトルエン10mLに、水素化ナトリウム(60%オイル)84mg(2.1mmol)を加え、100℃で30分間攪拌した。ここにピペロニルクロライド0.2mLを加え、100℃で更に2時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮後、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=3:1)で精製し、表題化合物(BAK−G232−2)256.2mg(収率43%)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:
4.49(d,J=5.7Hz,2H),4.97(s,2H),5.05(s,4H),5.89(s,2H),5.95(t,J=5.7Hz,1H),6.23(s,2H),6.54(d,J=7.9Hz,1H),6.69(dd,J=1.6,7.9Hz,1H),6.77(d,J=1.6Hz,1H),7.25−7.45(m,15H)
MS(EI)E/Z 573(M+)
製造例 5
2,4−ビス(ベンジルオキシ)−6−ヒドロキシ−N−[3,4−(メチレンジオキシ)ベンジル]ベンズアミドの合成:
製造例4で得たBAK−G232−2 284mg(0.495mmol)および1,4−ジオキサン10mlに、濃塩酸1mLを加え、80℃で30分間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮後、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=5:1)で精製し、表題化合物(BAK−G238)143.1mg(収率60%)を得た。
4.49(d,J=5.7Hz,2H),4.97(s,2H),5.05(s,4H),5.89(s,2H),5.95(t,J=5.7Hz,1H),6.23(s,2H),6.54(d,J=7.9Hz,1H),6.69(dd,J=1.6,7.9Hz,1H),6.77(d,J=1.6Hz,1H),7.25−7.45(m,15H)
MS(EI)E/Z 573(M+)
製造例 5
2,4−ビス(ベンジルオキシ)−6−ヒドロキシ−N−[3,4−(メチレンジオキシ)ベンジル]ベンズアミドの合成:
製造例4で得たBAK−G232−2 284mg(0.495mmol)および1,4−ジオキサン10mlに、濃塩酸1mLを加え、80℃で30分間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮後、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=5:1)で精製し、表題化合物(BAK−G238)143.1mg(収率60%)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:
4.34(d,J=5.4Hz,2H),4.99(s,2H),5.05(s,2H),5.95(s,2H),6.13(d,J=2.3Hz,1H),6.24(d,J=2.3Hz,1H),6.50−6.60(m,2H),6.66(d,J=7.8Hz,1H),7.25−7.45(m,10H),8.37(t,J=5.4Hz,1H),14.29(s,1H)
MS(EI)E/Z 483(M+)
製造例 6
5,7−ビス(ベンジルオキシ)−3−[3,4−(メチレンジオキシ)ベンジル]−2H−1,3−ベンゾオキサジン−2,4(3H)−ジオンの合成:
製造例3と同様の方法で、表題化合物(BAK−G246)を収率62%で得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:
5.06(s,4H),5.22(s,2H),5.91(s,2H),6.37(d,J=2.2Hz,1H),6.43(d,J=2.2Hz,1H),6.74(dd,J=0.9,7.5Hz,1H),7.00−7.10(m,2H),7.30−7.55(m,10H)
MS(EI)E/Z 509(M+)
製造例 7
5,7−ジヒドロキシ−3−[3,4−(メチレンジオキシ)ベンジル]−2H−1,3−ベンゾオキサジン−2,4(3H)−ジオンの合成:
製造例6で得たBAK−G246 45mg(0.088mmol)、酢酸エチル10mLおよび10%Pd−C 5mgを、水素雰囲気下で6時間攪拌した。反応液をセライト濾過後、濃縮し、表題化合物(BAK−G248)26.8mg(収率92%)を得た。
1H−NMR(アセトン−d6)δ:
5.02(s,2H),5.97(s,2H),6.24(d,J=2.1Hz,1H),6.26(d,J=2.1Hz,1H),6.78(d,J=8.5Hz,1H),6.95−7.00(m,2H),10.95(s,1H)
MS(EI)E/Z 329(M+)
製造例 8
4−クロロ−2−ヒドロキシ−N−[3,4−(メチレンジオキシ)ベンジル]ベンズアミドの合成:
製造例1と同様の方法で、表題化合物(BAK−G256)を収率49%で得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:
4.52(d,J=5.6Hz,2H),5.96(s,2H),6.42(brs,1H),6.75−6.85(m,4H),7.01(d,J=2.1Hz,1H),7.24(d,J=7.4Hz,1H),12.48(s,1H)
MS(EI)E/Z 305(M+)
製造例 9
7−クロロ−2,3−ジヒドロ−3−[3,4−(メチレンジオキシ)ベンジル]−4H−1,3−ベンゾオキサジン−4−オンの合成:
製造例2と同様の方法で、表題化合物(BAK−G257)を収率91%で得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:
4.65(s,2H),5.11(s,2H),5.95(s,2H),6.75−6.85(m,3H),6.98(d,J=1.9Hz,1H),7.11(dd,J=1.9,8.4Hz,1H),7.94(d,J=8.4Hz,1H)
MS(EI)E/Z 317(M+)
製造例 10
7−クロロ−3−[3,4−(メチレンジオキシ)ベンジル]−2H−1,3−ベンゾオキサジン−2,4(3H)−ジオンの合成:
製造例3と同様の方法で、表題化合物(BAK−G260)を収率93%で得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:
5.09(s,2H),5.93(s,2H),6.75(d,J=8.4Hz,1H),7.00−7.05(m,2H),7.29(d,J=1.9Hz,1H),7.34(dd,J=1.9,8.3Hz,1H),8.02(d,J=8.3Hz,1H)
MS(EI)E/Z 331(M+)
製造例 11
2−ヒドロキシ−3−メトキシ−N−[3,4−(メチレンジオキシ)ベンジル]ベンズアミドの合成:
製造例1と同様の方法で、表題化合物(BAK−G261)を収率52%で得た。
4.34(d,J=5.4Hz,2H),4.99(s,2H),5.05(s,2H),5.95(s,2H),6.13(d,J=2.3Hz,1H),6.24(d,J=2.3Hz,1H),6.50−6.60(m,2H),6.66(d,J=7.8Hz,1H),7.25−7.45(m,10H),8.37(t,J=5.4Hz,1H),14.29(s,1H)
MS(EI)E/Z 483(M+)
製造例 6
5,7−ビス(ベンジルオキシ)−3−[3,4−(メチレンジオキシ)ベンジル]−2H−1,3−ベンゾオキサジン−2,4(3H)−ジオンの合成:
製造例3と同様の方法で、表題化合物(BAK−G246)を収率62%で得た。
5.06(s,4H),5.22(s,2H),5.91(s,2H),6.37(d,J=2.2Hz,1H),6.43(d,J=2.2Hz,1H),6.74(dd,J=0.9,7.5Hz,1H),7.00−7.10(m,2H),7.30−7.55(m,10H)
MS(EI)E/Z 509(M+)
製造例 7
5,7−ジヒドロキシ−3−[3,4−(メチレンジオキシ)ベンジル]−2H−1,3−ベンゾオキサジン−2,4(3H)−ジオンの合成:
製造例6で得たBAK−G246 45mg(0.088mmol)、酢酸エチル10mLおよび10%Pd−C 5mgを、水素雰囲気下で6時間攪拌した。反応液をセライト濾過後、濃縮し、表題化合物(BAK−G248)26.8mg(収率92%)を得た。
5.02(s,2H),5.97(s,2H),6.24(d,J=2.1Hz,1H),6.26(d,J=2.1Hz,1H),6.78(d,J=8.5Hz,1H),6.95−7.00(m,2H),10.95(s,1H)
MS(EI)E/Z 329(M+)
製造例 8
4−クロロ−2−ヒドロキシ−N−[3,4−(メチレンジオキシ)ベンジル]ベンズアミドの合成:
製造例1と同様の方法で、表題化合物(BAK−G256)を収率49%で得た。
4.52(d,J=5.6Hz,2H),5.96(s,2H),6.42(brs,1H),6.75−6.85(m,4H),7.01(d,J=2.1Hz,1H),7.24(d,J=7.4Hz,1H),12.48(s,1H)
MS(EI)E/Z 305(M+)
製造例 9
7−クロロ−2,3−ジヒドロ−3−[3,4−(メチレンジオキシ)ベンジル]−4H−1,3−ベンゾオキサジン−4−オンの合成:
製造例2と同様の方法で、表題化合物(BAK−G257)を収率91%で得た。
4.65(s,2H),5.11(s,2H),5.95(s,2H),6.75−6.85(m,3H),6.98(d,J=1.9Hz,1H),7.11(dd,J=1.9,8.4Hz,1H),7.94(d,J=8.4Hz,1H)
MS(EI)E/Z 317(M+)
製造例 10
7−クロロ−3−[3,4−(メチレンジオキシ)ベンジル]−2H−1,3−ベンゾオキサジン−2,4(3H)−ジオンの合成:
製造例3と同様の方法で、表題化合物(BAK−G260)を収率93%で得た。
5.09(s,2H),5.93(s,2H),6.75(d,J=8.4Hz,1H),7.00−7.05(m,2H),7.29(d,J=1.9Hz,1H),7.34(dd,J=1.9,8.3Hz,1H),8.02(d,J=8.3Hz,1H)
MS(EI)E/Z 331(M+)
製造例 11
2−ヒドロキシ−3−メトキシ−N−[3,4−(メチレンジオキシ)ベンジル]ベンズアミドの合成:
製造例1と同様の方法で、表題化合物(BAK−G261)を収率52%で得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:
3.90(s,3H),4.54(d,J=5.6Hz,2H),5.95(s,2H),6.70−6.85(m,5H),6.98(dd,J=1.4,8.0Hz,1H),7.07(dd,J=1.4,8.1Hz,1H),11.70(s,1H)
MS(EI)E/Z 301(M+)
製造例 12
2,3−ジヒドロ−8−メトキシ−3−[3,4−(メチレンジオキシ)ベンジル]−4H−1,3−ベンゾオキサジン−4−オンの合成:
製造例2と同様の方法で、表題化合物(BAK−G263)を収率97%で得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:
3.89(s,3H),4.67(s,2H),5.16(s,2H),5.94(s,2H),6.70−6.85(m,3H),7.00−7.15(m,2H),7.61(dd,J=2.7,6.6Hz,1H)
MS(EI)E/Z 313(M+)
製造例 13
2−ヒドロキシ−3−メチル−N−[3,4−(メチレンジオキシ)ベンジル]ベンズアミドの合成:
製造例1と同様の方法で、表題化合物(BAK−G265)を収率46%で得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:
2.27(s,3H),4.53(d,J=5.6Hz,2H),5.96(s,2H),6.48(brs,1H),6.65−6.85(m,4H),7.10−7.30(m,2H),12.51(s,1H)
MS(EI)E/Z 285(M+)
製造例 14
2,3−ジヒドロ−8−メチル−3−[3,4−(メチレンジオキシ)ベンジル]−4H−1,3−ベンゾオキサジン−4−オンの合成:
製造例2と同様の方法で、表題化合物(BAK−G267)を収率82%で得た。
3.90(s,3H),4.54(d,J=5.6Hz,2H),5.95(s,2H),6.70−6.85(m,5H),6.98(dd,J=1.4,8.0Hz,1H),7.07(dd,J=1.4,8.1Hz,1H),11.70(s,1H)
MS(EI)E/Z 301(M+)
製造例 12
2,3−ジヒドロ−8−メトキシ−3−[3,4−(メチレンジオキシ)ベンジル]−4H−1,3−ベンゾオキサジン−4−オンの合成:
製造例2と同様の方法で、表題化合物(BAK−G263)を収率97%で得た。
3.89(s,3H),4.67(s,2H),5.16(s,2H),5.94(s,2H),6.70−6.85(m,3H),7.00−7.15(m,2H),7.61(dd,J=2.7,6.6Hz,1H)
MS(EI)E/Z 313(M+)
製造例 13
2−ヒドロキシ−3−メチル−N−[3,4−(メチレンジオキシ)ベンジル]ベンズアミドの合成:
製造例1と同様の方法で、表題化合物(BAK−G265)を収率46%で得た。
2.27(s,3H),4.53(d,J=5.6Hz,2H),5.96(s,2H),6.48(brs,1H),6.65−6.85(m,4H),7.10−7.30(m,2H),12.51(s,1H)
MS(EI)E/Z 285(M+)
製造例 14
2,3−ジヒドロ−8−メチル−3−[3,4−(メチレンジオキシ)ベンジル]−4H−1,3−ベンゾオキサジン−4−オンの合成:
製造例2と同様の方法で、表題化合物(BAK−G267)を収率82%で得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:
2.21(s,3H),4.66(s,2H),5.12(s,2H),5.95(s,2H),6.70−6.85(m,3H),7.02(t,J=7.7Hz,1H),7.29(dd,J=1.4,7.7Hz,1H),7.85(dd,J=1.4,7.7Hz,1H)
MS(EI)E/Z 297(M+)
製造例 15
8−メトキシ−3−[3,4−(メチレンジオキシ)ベンジル]−2H−1,3−ベンゾオキサジン−2,4(3H)−ジオンの合成:
製造例3と同様の方法で、表題化合物(BAK−G268)を収率94%で得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:
3.95(s,3H),5.11(s,2H),5.92(s,2H),6.74(d,J=8.4Hz,1H),7.00−7.05(m,2H),7.15−7.35(m,2H),7.63(dd,J=1.9,7.5Hz,1H)
MS(EI)E/Z 327(M+)
製造例 16
8−メチル−3−[3,4−(メチレンジオキシ)ベンジル]−2H−1,3−ベンゾオキサジン−2,4(3H)−ジオンの合成:
製造例3と同様の方法で、表題化合物(BAK−G269)を収率93%で得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:
2.41(s,3H),5.12(s,2H),5.92(s,2H),6.75(d,J=8.4Hz,1H),7.00−7.10(m,2H),7.24(t,J=7.3Hz,1H),7.52(dd,J=1.4,7.3Hz,1H),7.92(dd,J=1.4,7.3Hz,1H)
MS(EI)E/Z 311(M+)
製造例 17
N−(3,4−ジメトキシベンジル)−2−ヒドロキシ−3−メトキシベンズアミドの合成:
製造例1と同様の方法で、表題化合物(BAK−G320)を収率51%で得た。
2.21(s,3H),4.66(s,2H),5.12(s,2H),5.95(s,2H),6.70−6.85(m,3H),7.02(t,J=7.7Hz,1H),7.29(dd,J=1.4,7.7Hz,1H),7.85(dd,J=1.4,7.7Hz,1H)
MS(EI)E/Z 297(M+)
製造例 15
8−メトキシ−3−[3,4−(メチレンジオキシ)ベンジル]−2H−1,3−ベンゾオキサジン−2,4(3H)−ジオンの合成:
製造例3と同様の方法で、表題化合物(BAK−G268)を収率94%で得た。
3.95(s,3H),5.11(s,2H),5.92(s,2H),6.74(d,J=8.4Hz,1H),7.00−7.05(m,2H),7.15−7.35(m,2H),7.63(dd,J=1.9,7.5Hz,1H)
MS(EI)E/Z 327(M+)
製造例 16
8−メチル−3−[3,4−(メチレンジオキシ)ベンジル]−2H−1,3−ベンゾオキサジン−2,4(3H)−ジオンの合成:
製造例3と同様の方法で、表題化合物(BAK−G269)を収率93%で得た。
2.41(s,3H),5.12(s,2H),5.92(s,2H),6.75(d,J=8.4Hz,1H),7.00−7.10(m,2H),7.24(t,J=7.3Hz,1H),7.52(dd,J=1.4,7.3Hz,1H),7.92(dd,J=1.4,7.3Hz,1H)
MS(EI)E/Z 311(M+)
製造例 17
N−(3,4−ジメトキシベンジル)−2−ヒドロキシ−3−メトキシベンズアミドの合成:
製造例1と同様の方法で、表題化合物(BAK−G320)を収率51%で得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:
3.87(s,6H),3.90(s,3H),4.57(d,J=5.6Hz,2H),6.75−6.95(m,5H),6.98(dd,J=1,4,8.1Hz,1H),7.07(dd,J=1.4,8.1Hz,1H),11.81(s,1H)
MS(EI)E/Z 317(M+)
製造例 18
5−クロロ−N−(3,4−ジメトキシベンジル)−2−ヒドロキシベンズアミドの合成:
製造例1と同様の方法で、表題化合物(BAK−G332)を収率79%で得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:
3.89(s,6H),4.56(d,J=5.5Hz,2H),6.44(brs,1H),6.80−6.90(m,3H),6.95(d,J=8.8Hz,1H),7.31(d,J=2.5Hz,1H),7.34(dd,J=2.5,8.8Hz,1H),12.24(s,1H)
MS(EI)E/Z 321(M+)
製造例 19
5−クロロ−2−ヒドロキシ−N−[3,4−(メチレンジオキシ)ベンジル]ベンズアミドの合成:
製造例1と同様の方法で、表題化合物(BAK−G293)を収率26%で得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:
4.53(d,J=5.6Hz,2H),5.98(s,2H),6.43(brs,1H),6.80−6.85(m,3H),6.95(d,J=8.7Hz,1H),7.25−7.40(m,2H),12.22(s,1H)
MS(EI)E/Z 305(M+)
製造例 20
3−(3,4−ジメトキシベンジル)−2,3−ジヒドロ−8−メトキシ−4H−1,3−ベンゾオキサジン−4−オンの合成:
製造例2と同様の方法で、表題化合物(BAK−G321)を収率94%で得た。
3.87(s,6H),3.90(s,3H),4.57(d,J=5.6Hz,2H),6.75−6.95(m,5H),6.98(dd,J=1,4,8.1Hz,1H),7.07(dd,J=1.4,8.1Hz,1H),11.81(s,1H)
MS(EI)E/Z 317(M+)
製造例 18
5−クロロ−N−(3,4−ジメトキシベンジル)−2−ヒドロキシベンズアミドの合成:
製造例1と同様の方法で、表題化合物(BAK−G332)を収率79%で得た。
3.89(s,6H),4.56(d,J=5.5Hz,2H),6.44(brs,1H),6.80−6.90(m,3H),6.95(d,J=8.8Hz,1H),7.31(d,J=2.5Hz,1H),7.34(dd,J=2.5,8.8Hz,1H),12.24(s,1H)
MS(EI)E/Z 321(M+)
製造例 19
5−クロロ−2−ヒドロキシ−N−[3,4−(メチレンジオキシ)ベンジル]ベンズアミドの合成:
製造例1と同様の方法で、表題化合物(BAK−G293)を収率26%で得た。
4.53(d,J=5.6Hz,2H),5.98(s,2H),6.43(brs,1H),6.80−6.85(m,3H),6.95(d,J=8.7Hz,1H),7.25−7.40(m,2H),12.22(s,1H)
MS(EI)E/Z 305(M+)
製造例 20
3−(3,4−ジメトキシベンジル)−2,3−ジヒドロ−8−メトキシ−4H−1,3−ベンゾオキサジン−4−オンの合成:
製造例2と同様の方法で、表題化合物(BAK−G321)を収率94%で得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:
3.86(s,3H),3.87(s,3H),3.89(s,3H),4.70(s,2H),5.17(s,2H),6.80−6.90(m,3H),7.00−7.15(m,2H),7.62(dd,J=2.7,6.7Hz,1H)
MS(EI)E/Z 329(M+)
製造例 21
6−クロロ−3−(3,4−ジメトキシベンジル)−2,3−ジヒドロ−4H−1,3−ベンゾオキサジン−4−オンの合成:
製造例2と同様の方法で、表題化合物(BAK−G333)を収率72%で得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:
3.86(s,3H),3.87(s,3H),4.69(s,2H),5.10(s,2H),6.80−6.90(m,3H),6.91(d,J=8.7Hz,1H),7.39(dd,J=2.6,8.7Hz,1H),7.99(d,J=2.6Hz,1H)
MS(EI)E/Z 333(M+)
製造例 22
6−クロロ−2,3−ジヒドロ−3−[3,4−(メチレンジオキシ)ベンジル]−4H−1,3−ベンゾオキサジン−4−オンの合成:
製造例2と同様の方法で、表題化合物(BAK−G330)を収率94%で得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:
4.65(s,2H),5.10(s,2H),5.95(s,2H),6.75−6.85(m,3H),6.90(d,J=8.7Hz,1H),7.39(dd,J=2.6,8.7Hz,1H),7.98(d,J=2.6Hz,1H)
MS(EI)E/Z 317(M+)
製造例 23
3−(3,4−ジメトキシベンジル)−8−メトキシ−2H−1,3−ベンゾオキサジン−2,4(3H)−ジオンの合成:
製造例3と同様の方法で、表題化合物(BAK−G322)を収率95%で得た。
3.86(s,3H),3.87(s,3H),3.89(s,3H),4.70(s,2H),5.17(s,2H),6.80−6.90(m,3H),7.00−7.15(m,2H),7.62(dd,J=2.7,6.7Hz,1H)
MS(EI)E/Z 329(M+)
製造例 21
6−クロロ−3−(3,4−ジメトキシベンジル)−2,3−ジヒドロ−4H−1,3−ベンゾオキサジン−4−オンの合成:
製造例2と同様の方法で、表題化合物(BAK−G333)を収率72%で得た。
3.86(s,3H),3.87(s,3H),4.69(s,2H),5.10(s,2H),6.80−6.90(m,3H),6.91(d,J=8.7Hz,1H),7.39(dd,J=2.6,8.7Hz,1H),7.99(d,J=2.6Hz,1H)
MS(EI)E/Z 333(M+)
製造例 22
6−クロロ−2,3−ジヒドロ−3−[3,4−(メチレンジオキシ)ベンジル]−4H−1,3−ベンゾオキサジン−4−オンの合成:
製造例2と同様の方法で、表題化合物(BAK−G330)を収率94%で得た。
4.65(s,2H),5.10(s,2H),5.95(s,2H),6.75−6.85(m,3H),6.90(d,J=8.7Hz,1H),7.39(dd,J=2.6,8.7Hz,1H),7.98(d,J=2.6Hz,1H)
MS(EI)E/Z 317(M+)
製造例 23
3−(3,4−ジメトキシベンジル)−8−メトキシ−2H−1,3−ベンゾオキサジン−2,4(3H)−ジオンの合成:
製造例3と同様の方法で、表題化合物(BAK−G322)を収率95%で得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:
3.85(s,3H),3.88(s,3H),3.95(s,3H),5.15(s,2H),6.80(d,J=8.7Hz,1H),7.10−7.35(m,4H),7.64(dd,J=1.9,7.5Hz,1H)
MS(EI)E/Z 343(M+)
製造例 24
6−クロロ−3−(3,4−ジメトキシベンジル)−2H−1,3−ベンゾオキサジン−2,4(3H)−ジオンの合成:
製造例3と同様の方法で、表題化合物(BAK−G340)を収率75%で得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:
3.86(s,3H),3.88(s,3H),5.13(s,2H),6.81(d,J=8.8Hz,1H),7.10−7.20(m,2H),7.23(d,J=8.8Hz,1H),7.63(dd,J=2.5,8.8Hz,1H),8.06(d,J=2.5Hz,1H)
MS(EI)E/Z 347(M+)
製造例 25
5−クロロ−2−(2−クロロエトキシ)−N−(3,4−ジメトキシベンジル)ベンズアミドの合成:
製造例18で得たBAK−G332 1.15g(3.57mmol)、1−ブロモ−2−クロロエタン0.59mL(7.15mmol)、炭酸カリウム1.48g(10.71mmol)、DMF20mLを、40℃で20時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮後、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1)で精製し、表題化合物(BAK−G334)を1.18g(収率86%)得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:
3.77(t,J=4.8Hz,2H),3.87(s,3H),3.88(s,3H),4.30(t,J=4.8Hz,2H),4.58(d,J=5.6Hz,2H),6.80−6.95(m,4H),7.37(dd,J=2.8,8.8Hz,1H),8.18(brs,1H),8.22(d,J=2.8Hz,1H)
MS(EI)E/Z 383(M+)
製造例 26
5−クロロ−2−(2−クロロエトキシ)−N−[3,4−(メチレンジオキシ)ベンジル]ベンズアミドの合成:
製造例25と同様の方法で、表題化合物(BAK−G294)を収率82%で得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:
3.80(t,J=4.8Hz,2H),4.31(t,J=4.8Hz,2H),4.55(d,J=5.6Hz,2H),5.94(s,2H),6.70−6.90(m,4H),7.37(dd,J=2.8,8.8Hz,H),8.20(brs,1H),8.21(d,J=2.8Hz,1H)
MS(EI)E/Z 367(M+)
製造例 27
2−(2−クロロエトキシ)−3−メトキシ−N−[3,4−(メチレンジオキシ)ベンジル]ベンズアミドの合成:
製造例25と同様の方法で、表題化合物(BAK−G288)を収率100%で得た。
3.85(s,3H),3.88(s,3H),3.95(s,3H),5.15(s,2H),6.80(d,J=8.7Hz,1H),7.10−7.35(m,4H),7.64(dd,J=1.9,7.5Hz,1H)
MS(EI)E/Z 343(M+)
製造例 24
6−クロロ−3−(3,4−ジメトキシベンジル)−2H−1,3−ベンゾオキサジン−2,4(3H)−ジオンの合成:
製造例3と同様の方法で、表題化合物(BAK−G340)を収率75%で得た。
3.86(s,3H),3.88(s,3H),5.13(s,2H),6.81(d,J=8.8Hz,1H),7.10−7.20(m,2H),7.23(d,J=8.8Hz,1H),7.63(dd,J=2.5,8.8Hz,1H),8.06(d,J=2.5Hz,1H)
MS(EI)E/Z 347(M+)
製造例 25
5−クロロ−2−(2−クロロエトキシ)−N−(3,4−ジメトキシベンジル)ベンズアミドの合成:
製造例18で得たBAK−G332 1.15g(3.57mmol)、1−ブロモ−2−クロロエタン0.59mL(7.15mmol)、炭酸カリウム1.48g(10.71mmol)、DMF20mLを、40℃で20時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮後、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1)で精製し、表題化合物(BAK−G334)を1.18g(収率86%)得た。
3.77(t,J=4.8Hz,2H),3.87(s,3H),3.88(s,3H),4.30(t,J=4.8Hz,2H),4.58(d,J=5.6Hz,2H),6.80−6.95(m,4H),7.37(dd,J=2.8,8.8Hz,1H),8.18(brs,1H),8.22(d,J=2.8Hz,1H)
MS(EI)E/Z 383(M+)
製造例 26
5−クロロ−2−(2−クロロエトキシ)−N−[3,4−(メチレンジオキシ)ベンジル]ベンズアミドの合成:
製造例25と同様の方法で、表題化合物(BAK−G294)を収率82%で得た。
3.80(t,J=4.8Hz,2H),4.31(t,J=4.8Hz,2H),4.55(d,J=5.6Hz,2H),5.94(s,2H),6.70−6.90(m,4H),7.37(dd,J=2.8,8.8Hz,H),8.20(brs,1H),8.21(d,J=2.8Hz,1H)
MS(EI)E/Z 367(M+)
製造例 27
2−(2−クロロエトキシ)−3−メトキシ−N−[3,4−(メチレンジオキシ)ベンジル]ベンズアミドの合成:
製造例25と同様の方法で、表題化合物(BAK−G288)を収率100%で得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:
3.71(t,J=5.1Hz,2H),4.27(t,J=5.1Hz,2H),4.56(d,J=5.8Hz,2H),5.93(s,2H),6.75(d,J=7.8Hz,1H),6.83(dd,J=1.6,7.8Hz,1H),6.87(d,J=1.6Hz,1H),7.04(dd,J=1.7,7.9Hz,1H),7.18(t,J=7.9Hz,1H),7.74(dd,J=1.7,7.9Hz,1H),8.28(brs,1H)
MS(EI)E/Z 363(M+)
製造例 28
2−(2−クロロエトキシ)−4−メトキシ−N−[3,4−(メチレンジオキシ)ベンジル]ベンズアミドの合成:
製造例25と同様の方法で、表題化合物(BAK−G278)を収率72%で得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:
3.79(t,J=4.9Hz,2H),3.84(s,3H),4.30(t,J=4.9Hz,2H),4.55(d,J=5.6Hz,2H),5.93(s,2H),6.40(d,J=2.3Hz,1H),6.64(dd,J=2.3,8.8Hz,1H),6.76(d,J=7.8Hz,1H),6.85(dd,J=1.6,7.8Hz,1H),6.88(d,J=1.6Hz,1H),8.13(brs,1H),8.21(d,J=8.8Hz,1H)
製造例 29
7−クロロ−4−(3,4−ジメトキシベンジル)−3,4−ジヒドロ−1,4−ベンゾキサアゼピン−5(2H)−オンの合成:
製造例25で得たBAK−G334 961mg(2.50mmol)のトルエン30mlに、水素化ナトリウム(60%オイル)200mg(5.00mmol)を加え、100℃で20時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮後、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=3:2)で精製し、表題化合物(BAK−G335)を783mg(収率90%)得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:
3.45(t,J=5.3Hz,2H),3.88(s,3H),3.89(s,3H),4.13(t,J=5.3Hz,2H),4.76(s,2H),6.80−6.95(m,4H),7.36(dd,J=2.7,8.6Hz,1H),7.85(d,J=2.7Hz,1H)
MS(EI)E/Z 347(M+)
製造例 30
7−クロロ−3,4−ジヒドロ−4−[3,4−(メチレンジオキシ)ベンジル]−1,4−ベンゾキサアゼピン−5(2H)−オンの合成:
製造例29と同様の方法で、表題化合物(BAK−G295)を収率75%で得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:
3.44(t,J=4.9Hz,2H),4.18(t,J=4.9Hz,2H),4.71(s,2H),5.97(s,2H),6.75−6.90(m,3H),6.93(d,J=8.6Hz,1H),7.36(dd,J=2.7,8.6Hz,1H),7.85(d,J=2.7Hz,1H)
MS(EI)E/Z 331(M+)
製造例 31
3,4−ジヒドロ−9−メトキシ−4−[3,4−(メチレンジオキシ)ベンジル]−1,4−ベンゾキサアゼピン−5(2H)−オンの合成:
製造例29と同様の方法で、表題化合物(BAK−G290)を収率75%で得た。
3.71(t,J=5.1Hz,2H),4.27(t,J=5.1Hz,2H),4.56(d,J=5.8Hz,2H),5.93(s,2H),6.75(d,J=7.8Hz,1H),6.83(dd,J=1.6,7.8Hz,1H),6.87(d,J=1.6Hz,1H),7.04(dd,J=1.7,7.9Hz,1H),7.18(t,J=7.9Hz,1H),7.74(dd,J=1.7,7.9Hz,1H),8.28(brs,1H)
MS(EI)E/Z 363(M+)
製造例 28
2−(2−クロロエトキシ)−4−メトキシ−N−[3,4−(メチレンジオキシ)ベンジル]ベンズアミドの合成:
製造例25と同様の方法で、表題化合物(BAK−G278)を収率72%で得た。
3.79(t,J=4.9Hz,2H),3.84(s,3H),4.30(t,J=4.9Hz,2H),4.55(d,J=5.6Hz,2H),5.93(s,2H),6.40(d,J=2.3Hz,1H),6.64(dd,J=2.3,8.8Hz,1H),6.76(d,J=7.8Hz,1H),6.85(dd,J=1.6,7.8Hz,1H),6.88(d,J=1.6Hz,1H),8.13(brs,1H),8.21(d,J=8.8Hz,1H)
製造例 29
7−クロロ−4−(3,4−ジメトキシベンジル)−3,4−ジヒドロ−1,4−ベンゾキサアゼピン−5(2H)−オンの合成:
製造例25で得たBAK−G334 961mg(2.50mmol)のトルエン30mlに、水素化ナトリウム(60%オイル)200mg(5.00mmol)を加え、100℃で20時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮後、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=3:2)で精製し、表題化合物(BAK−G335)を783mg(収率90%)得た。
3.45(t,J=5.3Hz,2H),3.88(s,3H),3.89(s,3H),4.13(t,J=5.3Hz,2H),4.76(s,2H),6.80−6.95(m,4H),7.36(dd,J=2.7,8.6Hz,1H),7.85(d,J=2.7Hz,1H)
MS(EI)E/Z 347(M+)
製造例 30
7−クロロ−3,4−ジヒドロ−4−[3,4−(メチレンジオキシ)ベンジル]−1,4−ベンゾキサアゼピン−5(2H)−オンの合成:
製造例29と同様の方法で、表題化合物(BAK−G295)を収率75%で得た。
3.44(t,J=4.9Hz,2H),4.18(t,J=4.9Hz,2H),4.71(s,2H),5.97(s,2H),6.75−6.90(m,3H),6.93(d,J=8.6Hz,1H),7.36(dd,J=2.7,8.6Hz,1H),7.85(d,J=2.7Hz,1H)
MS(EI)E/Z 331(M+)
製造例 31
3,4−ジヒドロ−9−メトキシ−4−[3,4−(メチレンジオキシ)ベンジル]−1,4−ベンゾキサアゼピン−5(2H)−オンの合成:
製造例29と同様の方法で、表題化合物(BAK−G290)を収率75%で得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:
3.42(t,J=5.3Hz,2H),3.87(s,3H),4.20(t,J=5.3Hz,2H),4.74(s,2H),5.95(s,2H),6.70−6.85(m,2H),6.89(d,J=1.2Hz,1H),7.03(dd,J=1.7,7.7Hz,1H),7.14(t,J=7.7Hz,1H),7.39(dd,J=1.7,7.7Hz,1H)
MS(EI)E/Z 327(M+)
製造例 32
3,4−ジヒドロ−8−メトキシ−4−[3,4−(メチレンジオキシ)ベンジル]−1,4−ベンゾキサアゼピン−5(4H)−オン
製造例29と同様の方法で、表題化合物(BAK−G282)を収率87%で得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:
3.46(t,J=4.7Hz,2H),3.82(s,3H),4.20(t,J=4.7Hz,2H),4.71(s,2H),5.95(s,2H),6.48(d,J=2.5Hz,1H),6.71(dd,J=2.5,8.8Hz,1H),6.75−6.90(m,3H),7.88(d,J=8.8Hz,1H)
MS(EI)E/Z 327(M+)
製造例 33
3−メトキシ−5−[[3,4−(メチレンジオキシ)ベンジル]カルバモイル]フェニルクロロアセテートの合成:
製造例1で得たBAK−G202 511.3mg(1.70mmol)、(DIEA)0.59mL(3.40mmol)、ジクロロメタン10mLを氷冷し、ここにクロロアセチルクロライド0.16mLを滴下し、氷冷下2時間攪拌した。反応液に希塩酸を加え、ジクロロメタンで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮後、粗生成物として表題化合物(BAK−G272)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:
3.83(s,3H),4.18(s,2H),4.48(d,J=5.7Hz,2H),5.95(s,2H),6.45(brs,1H),6.66(d,J=2.5Hz,1H),6.75−6.85(m,3H),6.85(dd,J=2.5,8.7Hz,1H),7.76(d,J=8.7Hz,1H)
製造例 34
8−メトキシ−4−[(3,4−メチレンジオキシ)ベンジル]−1,4−ベンゾキサアゼピン−3,5(2H,4H)−ジオンの合成:
製造例33で粗生成物として得たBAK−G272、炭酸カリウム469mg(3.4mmol)、DMF50mLを、室温で1時間攪拌した。反応液に炭酸カリウムを1g追加し、更に室温で1時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮後、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=5:1)で精製し、表題化合物(BAK−G273)を327.3mg(収率56%)得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:
3.85(s,3H),4.75(s,2H),5.08(s,2H),5.91(s,2H),6.53(d,J=2.5Hz,1H),6.70−6.80(m,2H),6.85−6.95(m,2H),8.14(d,J=9.1Hz,1H)
製造例 35
4−(3,4−ジメトキシベンジル)−9−メトキシ−1,4−ベンゾキサアゼピン−3,5(2H,4H)−ジオンの合成:
製造例17で得たBAK−G320 611.2mg(1.93mmol)、DIEA0.67mL(3.86mmol)、ジクロロメタン12mLを氷冷し、ここにクロロアセチルクロライド0.19mL(2.33mmol)を滴下し、室温で2時間攪拌した。反応液に希塩酸を加え、ジクロロメタンで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮後、粗生成物をDMFに溶かし、ここに炭酸カリウム2gを加え、30℃で2時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=3:2)で精製し、表題化合物(BAK−G323)を442.7mg(収率64%)得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:
3.85(s,3H),3.87(s,3H),3.90(s,3H),4.83(s,2H),5.14(s,2H),6.79(d,J=8.8Hz,1H),7.00−7.20(m,4H),7.64(dd,J=2.0,7.7Hz,1H)
MS(EI)E/Z 357(M+)
製造例 36
7−クロロ−4−(3,4−ジメトキシベンジル)−1,4−ベンゾキサアゼピン−3,5(2H,4H)−ジオンの合成:
製造例35と同様の方法で、表題化合物(BAK−G339)を収率33%で得た。
3.42(t,J=5.3Hz,2H),3.87(s,3H),4.20(t,J=5.3Hz,2H),4.74(s,2H),5.95(s,2H),6.70−6.85(m,2H),6.89(d,J=1.2Hz,1H),7.03(dd,J=1.7,7.7Hz,1H),7.14(t,J=7.7Hz,1H),7.39(dd,J=1.7,7.7Hz,1H)
MS(EI)E/Z 327(M+)
製造例 32
3,4−ジヒドロ−8−メトキシ−4−[3,4−(メチレンジオキシ)ベンジル]−1,4−ベンゾキサアゼピン−5(4H)−オン
製造例29と同様の方法で、表題化合物(BAK−G282)を収率87%で得た。
3.46(t,J=4.7Hz,2H),3.82(s,3H),4.20(t,J=4.7Hz,2H),4.71(s,2H),5.95(s,2H),6.48(d,J=2.5Hz,1H),6.71(dd,J=2.5,8.8Hz,1H),6.75−6.90(m,3H),7.88(d,J=8.8Hz,1H)
MS(EI)E/Z 327(M+)
製造例 33
3−メトキシ−5−[[3,4−(メチレンジオキシ)ベンジル]カルバモイル]フェニルクロロアセテートの合成:
製造例1で得たBAK−G202 511.3mg(1.70mmol)、(DIEA)0.59mL(3.40mmol)、ジクロロメタン10mLを氷冷し、ここにクロロアセチルクロライド0.16mLを滴下し、氷冷下2時間攪拌した。反応液に希塩酸を加え、ジクロロメタンで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮後、粗生成物として表題化合物(BAK−G272)を得た。
3.83(s,3H),4.18(s,2H),4.48(d,J=5.7Hz,2H),5.95(s,2H),6.45(brs,1H),6.66(d,J=2.5Hz,1H),6.75−6.85(m,3H),6.85(dd,J=2.5,8.7Hz,1H),7.76(d,J=8.7Hz,1H)
製造例 34
8−メトキシ−4−[(3,4−メチレンジオキシ)ベンジル]−1,4−ベンゾキサアゼピン−3,5(2H,4H)−ジオンの合成:
製造例33で粗生成物として得たBAK−G272、炭酸カリウム469mg(3.4mmol)、DMF50mLを、室温で1時間攪拌した。反応液に炭酸カリウムを1g追加し、更に室温で1時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮後、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=5:1)で精製し、表題化合物(BAK−G273)を327.3mg(収率56%)得た。
3.85(s,3H),4.75(s,2H),5.08(s,2H),5.91(s,2H),6.53(d,J=2.5Hz,1H),6.70−6.80(m,2H),6.85−6.95(m,2H),8.14(d,J=9.1Hz,1H)
製造例 35
4−(3,4−ジメトキシベンジル)−9−メトキシ−1,4−ベンゾキサアゼピン−3,5(2H,4H)−ジオンの合成:
製造例17で得たBAK−G320 611.2mg(1.93mmol)、DIEA0.67mL(3.86mmol)、ジクロロメタン12mLを氷冷し、ここにクロロアセチルクロライド0.19mL(2.33mmol)を滴下し、室温で2時間攪拌した。反応液に希塩酸を加え、ジクロロメタンで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮後、粗生成物をDMFに溶かし、ここに炭酸カリウム2gを加え、30℃で2時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=3:2)で精製し、表題化合物(BAK−G323)を442.7mg(収率64%)得た。
3.85(s,3H),3.87(s,3H),3.90(s,3H),4.83(s,2H),5.14(s,2H),6.79(d,J=8.8Hz,1H),7.00−7.20(m,4H),7.64(dd,J=2.0,7.7Hz,1H)
MS(EI)E/Z 357(M+)
製造例 36
7−クロロ−4−(3,4−ジメトキシベンジル)−1,4−ベンゾキサアゼピン−3,5(2H,4H)−ジオンの合成:
製造例35と同様の方法で、表題化合物(BAK−G339)を収率33%で得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:
3.85(s,3H),3.87(s,3H),4.77(s,2H),5.13(s,2H),6.79(d,J=8.7Hz,1H),6.95−7.10(m,3H),7.45(dd,J=2.6,8.7Hz,1H),8.13(d,J=2.6Hz,1H)
MS(EI)E/Z 361(M+)
製造例 37
9−メトキシ−4−[3,4−(メチレンジオキシ)ベンジル]−1,4−ベンゾキサアゼピン−3,5(2H,4H)−ジオンの合成:
製造例35と同様の方法で、表題化合物(BAK−G287)を収率72%で得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:
3.90(s,3H),4.82(s,2H),5.11(s,2H),5.91(s,2H),6.73(d,J=8.5Hz,1H),6.90−6.95(m,2H),7.09(dd,J=2.0,7.6Hz,1H),7.16(t,J=7.6,1H),7.64(dd,J=2.0,7.6Hz,1H)
MS(EI)E/Z 341(M+)
製造例 38
1−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イル)メチルアミンハイドロクロライドの合成:
3,4−エチレンジオキシベンズアルデヒド4.93g(30.1mmol)、ホルムアミド15mL、蟻酸10mLを、130℃で6時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮後、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1)で精製し、1−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イル)メチルアミン(BAK−G366)を2.36g(収率41%)得た。
得られたBAK−G366 1.30g(6.74mmol)、エタノール10mLおよび濃塩酸1mLを、3時間還流した。室温で反応液にエーテル20mLを加え、析出した結晶を濾取し、エーテルで洗った後、乾燥し、表題化合物(BAK−G369)を1.06g(収率78%)得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:
3.88(s,2H),4.24(s,4H),6.85−6.95(m,2H),7.02(d,J=1.6Hz,1H),8.21(brs,3H)
製造例 39
4−ベンジルオキシ−3−メトキシベンジルアミン ハイドロクロライドの合成:
製造例38と同様の方法で、表題化合物(BAK−G388)を収率38%で得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:
3.79(s,3H),3.92(s,2H),5.10(s,2H),6.95(dd,J=1.8,8.3Hz,1H),7.04(d,J=8.3Hz,1H),7.23(d,J=1.8Hz,1H),7.25−7.45(m,5H),8.34(brs,3H)
製造例 40
N−[(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イル)メチル]−2−ヒドロキシ−4−メトキシベンズアミドの合成:
4−メトキシサリチル酸メチルエステル307.7mg(1.69mmol)、製造例38で得たBAK−G369 341mg(1.69mmol)、炭酸カリウム466mg(3.38mmol)およびDMSO5mLを、140℃で3時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮後、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=3:1)で精製し、表題化合物(BAK−G371)を196mg(収率37%)得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:
3.81(s,3H),4.25(s,4H),4.50(d,J=5.5Hz,2H),6.32(brs,1H),6.38(dd,J=2.5,8.8Hz,1H),6.47(d,J=2.5Hz,1H),6.70−6.90(m,3H),7.23(d,J=8.8Hz,1H),12.68(s,1H)
MS(EI)E/Z 315(M+)
製造例 41
5−クロロ−N−[(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イル)メチル]−2−ヒドロキシベンズアミドの合成:
製造例40と同様の方法で、表題化合物(BAK−G378)を収率61%で得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:
4.24(s,4H),4.51(d,J=5.8Hz,2H),6.75−6.90(m,3H),6.94(d,J=8.9Hz,1H),7.42(dd,J=2.5,8.9Hz,1H),7.88(d,J=2.5Hz,1H),8.70(brs,1H),12.80(brs,1H)
MS(EI)E/Z 319(M+)
製造例 42
N−(4−ベンジルオキシ−3−メトキシベンジル)−2−ヒドロキシ−4−メトキシベンズアミドの合成:
製造例40と同様の方法で、表題化合物(BAK−G391)を収率31%で得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:
3.81(s,3H),3.89(s,3H),4.53(d,J=5.5Hz,2H),5.16(s,2H),6.29(brs,1H),6.38(dd,J=2.5,8.9Hz,1H),6.47(d,J=2.5Hz,1H),7.22(d,J=8.9Hz,1H),7.25−7.50(m,5H),12.68(s,1H)
MS(EI)E/Z 393(M+)
製造例 43
N−(4−ベンジルオキシ−3−メトキシベンジル)−5−クロロ−2−ヒドロキシベンズアミド
製造例40と同様の方法で、表題化合物(BAK−G395)を収率54%で得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:
3.76(s,3H),4.42(m,2H),5.06(s,2H),6.82(dd,J=1.9,8.2Hz,1H),6.90−7.00(m,3H),7.30−7.50(m,6H),7.96(d,J=2.6Hz,1H),9.36(brt,1H),12.56(brs,1H)
MS(EI)E/Z 397(M+)
製造例 44
N−(3,4−ジメトキシフェネチル)−2−ヒドロキシ−4−メトキシベンズアミド
製造例1と同様の方法で、表題化合物(BAK−G386)を収率24%で得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:
2.87(t,J=6.8Hz,2H),3.67(q,J=6.8Hz,2H),3.80(s,3H),3.85(s,3H),3.88(s,3H),6.12(brs,1H),6.36(dd,J=2.5,8.9Hz,1H),6.46(d,J=2.5Hz,1H),6.70−6.90(m,3H),7.08(d,J=8.9Hz,1H),12.71(s,1H)
MS(EI)E/Z 331(M+)
製造例 45
5−クロロ−N−(3,4−ジメトキシフェネチル)−2−ヒドロキシベンズアミドの合成:
製造例1と同様の方法で、表題化合物(BAK−G403)を収率47%で得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:
2.88(t,J=6.8Hz,2H),3.68(q,J=6.8Hz,2H),3.87(s,3H),3.88(s,3H),6.28(brs,1H),6.70−6.90(m,3H),6.93(d,J=8.9Hz,1H),7.17(d,J=2.5Hz,1H),7.32(dd,J=2.5,8.9Hz1H),12.24(s,1H)
MS(EI)E/Z 335(M+)
製造例 46
3−[(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イル)メチル]−2,3−ジヒドロ−7−メトキシ−4H−1,3−ベンゾオキサジン−4−オンの合成:
製造例2と同様の方法で、表題化合物(BAK−G374)を収率37%で得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:
3.83(s,3H),4.24(s,4H),4.63(s,2H),5.09(s,2H),6.42(d,J=2.4Hz,1H),6.67(dd,J=2.4,8.7Hz,1H),6.80−6.90(m,3H),7.92(d,J=8.7Hz,1H)
製造例 47
6−クロロ−3−[(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イル)メチル]−2,3−ジヒドロ−4H−1,3−ベンゾオキサジン−4−オンの合成:
製造例2と同様の方法で、表題化合物(BAK−G379)を収率76%で得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:
4.25(s,4H),4.64(s,2H),5.10(s,2H),6.75−6.90(m,3H),6.90(d,J=8.7Hz,1H),7.38(dd,J=2.6,8.7Hz,1H),7.97(d,J=2.6Hz,1H)
MS(EI)E/Z 331(M+)
製造例 48
3−[(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イル)メチル]−7−メトキシ−2H−1,3−ベンゾオキサジン−2,4(3H)−ジオンの合成:
製造例3と同様の方法で、表題化合物(BAK−G377)を収率61%で得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:
3.89(s,3H),4.22(s,4H),5.07(s,2H),6.68(d,J=2.4Hz,1H),6.80(d,J=8.2Hz,1H),6.88(dd,J=2.4,8.8Hz,1H),6.95−7.10(m,2H),7.97(d,J=8.8Hz,1H)
MS(EI)E/Z 341(M+)
製造例 49
6−クロロ−3−[(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イル)メチル]−2H−1,3−ベンゾオキサジン−2,4(3H)−ジオンの合成:
製造例3と同様の方法で、表題化合物(BAK−G382)を収率73%で得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:
4.23(s,4H),5.09(s,2H),6.80(d,J=8.2Hz,1H),6.95−7.05(m,2H),7.22(d,J=8.8Hz,1H),7.62(dd,J=2.6,8.8Hz,1H),8.05(d,J=2.6Hz,1H)
MS(EI)E/Z 345(M+)
製造例 50
3−(4−ベンジルオキシ−3−メトキシベンジル)−7−メトキシ−2H−1,3−ベンゾオキサジン−2,4(3H)−ジオンの合成:
製造例3と同様の方法で、表題化合物(BAK−G393)を収率94%で得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:
3.89(s,6H),5.10(s,2H),5.13(s,2H),6.68(d,J=2.3Hz,1H),6.81(d,J=8.2Hz,1H),6.88(dd,J=2.4,8.8Hz,1H),7.04(dd,J=2.0,8.2Hz,1H),7.14(d,J=2.0Hz,1H),7.25−7.45(m,5H),7.97(d,J=8.8Hz,1H)
MS(EI)E/Z 419(M+)
製造例 51
3−(4−ベンジルオキシ−3−メトキシベンジル)−6−クロロ−2H−1,3−ベンゾオキサジン−2,4(3H)−ジオンの合成:
製造例3と同様の方法で、表題化合物(BAK−G397)を収率94%で得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:
3.89(s,3H),5.11(s,2H),5.13(s,2H),6.81(d,J=8.2Hz,1H),7.04(dd,J=2.0,8.2Hz,1H),7.13(d,J=2.0Hz,1H),7.22(d,J=8.8Hz,1H),7.25−7.45(m,5H),7.63(dd,J=2.5,8.8Hz,1H),8.05(d,J=2.5Hz,1H)
MS(EI)E/Z 423(M+)
製造例 52
3−(3,4−ジメトキシフェネチル)−7−メトキシ−2H−1,3−ベンゾオキサジン−2,4(3H)−ジオンの合成:
製造例3と同様の方法で、表題化合物(BAK−G390)を収率82%で得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:
2.95(m,2H),3.86(s,3H),3.87(s,3H),3.91(s,3H),4.21(m,2H),6.71(d,J=2.4Hz,1H),6.75−6.85(m,3H),6.90(dd,J=2.4,8.8Hz,1H),7.97(d,J=8.8Hz,1H)
MS(EI)E/Z 357(M+)
製造例 53
6−クロロ−3−(3,4−ジメトキシフェネチル)−2H−1,3−ベンゾオキサジン−2,4(3H)−ジオンの合成:
製造例3と同様の方法で、表題化合物(BAK−G405)を収率81%で得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:
2.95(m,2H),3.86(s,3H),3.88(s,3H),4.23(m,2H),6.75−6.90(m,3H),7.24(d,J=8.8Hz,1H),7.65(dd,J=2.5,8.8Hz,1H),8.04(d,J=2.5Hz,1H)
MS(EI)E/Z 361(M+)
製造例 54
3−(4−ヒドロキシ−3−メトキシベンジル)−7−メトキシ−2H−1,3−ベンゾオキサジン−2,4(3H)−ジオンの合成:
製造例50で得たBAK−G393 370mg(0.883mmol)、酢酸エチル14mLおよびジクロロメタン10mLに、10%Pd−Cを37mg加え、水素雰囲気下、室温で3時間攪拌した。反応液をセライト濾過し、濃縮後粗生成物を酢酸エチル12mL−ヘキサン12mLから再結晶し、表題化合物(BAK−G394)を188.5mg(収率65%)得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:
3.88(s,3H),3.89(s,3H),5.10(s,2H),5.60(s,1H),6.68(d,J=2.3Hz,1H),6.80−6.95(m,2H),7.05−7.15(m,2H),7.98(d,J=8.8Hz,1H)
MS(EI)E/Z 329(M+)
製造例 55
6−クロロ−3−(4−ヒドロキシ−3−メトキシベンジル)−2H−1,3−ベンゾオキサジン−2,4(3H)−ジオンの合成:
製造例54と同様の方法で、表題化合物(BAK−G400)を収率85%で得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:
3.89(s,3H),5.11(s,2H),5.62(s,1H),6.85(d,J=8.3Hz,1H),7.05−7.10(m,2H),7.22(d,J=8.8Hz,1H),7.63(dd,J=2.5,8.8Hz,1H),8.05(d,J=2.5Hz,1H)
MS(EI)E/Z 333(M+)
製造例 56
N−(4−ベンジルオキシ−3−メトキシベンジル)−2,4,6−トリメトキシベンズアミドの合成:
2,4,6−トリメトキシ安息香酸198.9mg(0.938mmol)、製造例39で得たBAK−G388 263mg(0.938mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン0.392mL(2.25mmol)およびDMF4mLを氷冷し、ここにジエチルリン酸シアニド0.17mL(1.13mmol)を加え、氷冷下2時間、室温で1時間攪拌した。反応液に希塩酸を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮後、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)で精製し、表題化合物(BAK−G401)を244.5mg(収率60%)得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:
3.78(s,6H),3.81(s,3H),3.90(s,3H),4.57(d,J=5.8Hz,2H),5.15(s,2H),5.98(brt,1H),6.10(s,2H),6.83(m,2H),6.97(s,1H),7.25−7.50(m,5H)
MS(EI)E/Z 437(M+)
製造例 57
N−(4−ベンジルオキシ−3−メトキシベンジル)−2−ヒドロキシ−4,6−ジメトキシベンズアミドの合成:
製造例56で得たBAK−G401 572mg(1.31mmol)および1,4−ジオキサン12mLに、ヨウ化リチウム878mg(6.55mmol)を加え、20時間還流した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮後、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1)で精製し、表題化合物(BAK−G402)を324mg(収率58%)得た。
3.85(s,3H),3.87(s,3H),4.77(s,2H),5.13(s,2H),6.79(d,J=8.7Hz,1H),6.95−7.10(m,3H),7.45(dd,J=2.6,8.7Hz,1H),8.13(d,J=2.6Hz,1H)
MS(EI)E/Z 361(M+)
製造例 37
9−メトキシ−4−[3,4−(メチレンジオキシ)ベンジル]−1,4−ベンゾキサアゼピン−3,5(2H,4H)−ジオンの合成:
製造例35と同様の方法で、表題化合物(BAK−G287)を収率72%で得た。
3.90(s,3H),4.82(s,2H),5.11(s,2H),5.91(s,2H),6.73(d,J=8.5Hz,1H),6.90−6.95(m,2H),7.09(dd,J=2.0,7.6Hz,1H),7.16(t,J=7.6,1H),7.64(dd,J=2.0,7.6Hz,1H)
MS(EI)E/Z 341(M+)
製造例 38
1−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イル)メチルアミンハイドロクロライドの合成:
3,4−エチレンジオキシベンズアルデヒド4.93g(30.1mmol)、ホルムアミド15mL、蟻酸10mLを、130℃で6時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮後、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1)で精製し、1−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イル)メチルアミン(BAK−G366)を2.36g(収率41%)得た。
得られたBAK−G366 1.30g(6.74mmol)、エタノール10mLおよび濃塩酸1mLを、3時間還流した。室温で反応液にエーテル20mLを加え、析出した結晶を濾取し、エーテルで洗った後、乾燥し、表題化合物(BAK−G369)を1.06g(収率78%)得た。
3.88(s,2H),4.24(s,4H),6.85−6.95(m,2H),7.02(d,J=1.6Hz,1H),8.21(brs,3H)
製造例 39
4−ベンジルオキシ−3−メトキシベンジルアミン ハイドロクロライドの合成:
製造例38と同様の方法で、表題化合物(BAK−G388)を収率38%で得た。
3.79(s,3H),3.92(s,2H),5.10(s,2H),6.95(dd,J=1.8,8.3Hz,1H),7.04(d,J=8.3Hz,1H),7.23(d,J=1.8Hz,1H),7.25−7.45(m,5H),8.34(brs,3H)
製造例 40
N−[(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イル)メチル]−2−ヒドロキシ−4−メトキシベンズアミドの合成:
4−メトキシサリチル酸メチルエステル307.7mg(1.69mmol)、製造例38で得たBAK−G369 341mg(1.69mmol)、炭酸カリウム466mg(3.38mmol)およびDMSO5mLを、140℃で3時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮後、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=3:1)で精製し、表題化合物(BAK−G371)を196mg(収率37%)得た。
3.81(s,3H),4.25(s,4H),4.50(d,J=5.5Hz,2H),6.32(brs,1H),6.38(dd,J=2.5,8.8Hz,1H),6.47(d,J=2.5Hz,1H),6.70−6.90(m,3H),7.23(d,J=8.8Hz,1H),12.68(s,1H)
MS(EI)E/Z 315(M+)
製造例 41
5−クロロ−N−[(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イル)メチル]−2−ヒドロキシベンズアミドの合成:
製造例40と同様の方法で、表題化合物(BAK−G378)を収率61%で得た。
4.24(s,4H),4.51(d,J=5.8Hz,2H),6.75−6.90(m,3H),6.94(d,J=8.9Hz,1H),7.42(dd,J=2.5,8.9Hz,1H),7.88(d,J=2.5Hz,1H),8.70(brs,1H),12.80(brs,1H)
MS(EI)E/Z 319(M+)
製造例 42
N−(4−ベンジルオキシ−3−メトキシベンジル)−2−ヒドロキシ−4−メトキシベンズアミドの合成:
製造例40と同様の方法で、表題化合物(BAK−G391)を収率31%で得た。
3.81(s,3H),3.89(s,3H),4.53(d,J=5.5Hz,2H),5.16(s,2H),6.29(brs,1H),6.38(dd,J=2.5,8.9Hz,1H),6.47(d,J=2.5Hz,1H),7.22(d,J=8.9Hz,1H),7.25−7.50(m,5H),12.68(s,1H)
MS(EI)E/Z 393(M+)
製造例 43
N−(4−ベンジルオキシ−3−メトキシベンジル)−5−クロロ−2−ヒドロキシベンズアミド
製造例40と同様の方法で、表題化合物(BAK−G395)を収率54%で得た。
3.76(s,3H),4.42(m,2H),5.06(s,2H),6.82(dd,J=1.9,8.2Hz,1H),6.90−7.00(m,3H),7.30−7.50(m,6H),7.96(d,J=2.6Hz,1H),9.36(brt,1H),12.56(brs,1H)
MS(EI)E/Z 397(M+)
製造例 44
N−(3,4−ジメトキシフェネチル)−2−ヒドロキシ−4−メトキシベンズアミド
製造例1と同様の方法で、表題化合物(BAK−G386)を収率24%で得た。
2.87(t,J=6.8Hz,2H),3.67(q,J=6.8Hz,2H),3.80(s,3H),3.85(s,3H),3.88(s,3H),6.12(brs,1H),6.36(dd,J=2.5,8.9Hz,1H),6.46(d,J=2.5Hz,1H),6.70−6.90(m,3H),7.08(d,J=8.9Hz,1H),12.71(s,1H)
MS(EI)E/Z 331(M+)
製造例 45
5−クロロ−N−(3,4−ジメトキシフェネチル)−2−ヒドロキシベンズアミドの合成:
製造例1と同様の方法で、表題化合物(BAK−G403)を収率47%で得た。
2.88(t,J=6.8Hz,2H),3.68(q,J=6.8Hz,2H),3.87(s,3H),3.88(s,3H),6.28(brs,1H),6.70−6.90(m,3H),6.93(d,J=8.9Hz,1H),7.17(d,J=2.5Hz,1H),7.32(dd,J=2.5,8.9Hz1H),12.24(s,1H)
MS(EI)E/Z 335(M+)
製造例 46
3−[(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イル)メチル]−2,3−ジヒドロ−7−メトキシ−4H−1,3−ベンゾオキサジン−4−オンの合成:
製造例2と同様の方法で、表題化合物(BAK−G374)を収率37%で得た。
3.83(s,3H),4.24(s,4H),4.63(s,2H),5.09(s,2H),6.42(d,J=2.4Hz,1H),6.67(dd,J=2.4,8.7Hz,1H),6.80−6.90(m,3H),7.92(d,J=8.7Hz,1H)
製造例 47
6−クロロ−3−[(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イル)メチル]−2,3−ジヒドロ−4H−1,3−ベンゾオキサジン−4−オンの合成:
製造例2と同様の方法で、表題化合物(BAK−G379)を収率76%で得た。
4.25(s,4H),4.64(s,2H),5.10(s,2H),6.75−6.90(m,3H),6.90(d,J=8.7Hz,1H),7.38(dd,J=2.6,8.7Hz,1H),7.97(d,J=2.6Hz,1H)
MS(EI)E/Z 331(M+)
製造例 48
3−[(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イル)メチル]−7−メトキシ−2H−1,3−ベンゾオキサジン−2,4(3H)−ジオンの合成:
製造例3と同様の方法で、表題化合物(BAK−G377)を収率61%で得た。
3.89(s,3H),4.22(s,4H),5.07(s,2H),6.68(d,J=2.4Hz,1H),6.80(d,J=8.2Hz,1H),6.88(dd,J=2.4,8.8Hz,1H),6.95−7.10(m,2H),7.97(d,J=8.8Hz,1H)
MS(EI)E/Z 341(M+)
製造例 49
6−クロロ−3−[(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イル)メチル]−2H−1,3−ベンゾオキサジン−2,4(3H)−ジオンの合成:
製造例3と同様の方法で、表題化合物(BAK−G382)を収率73%で得た。
4.23(s,4H),5.09(s,2H),6.80(d,J=8.2Hz,1H),6.95−7.05(m,2H),7.22(d,J=8.8Hz,1H),7.62(dd,J=2.6,8.8Hz,1H),8.05(d,J=2.6Hz,1H)
MS(EI)E/Z 345(M+)
製造例 50
3−(4−ベンジルオキシ−3−メトキシベンジル)−7−メトキシ−2H−1,3−ベンゾオキサジン−2,4(3H)−ジオンの合成:
製造例3と同様の方法で、表題化合物(BAK−G393)を収率94%で得た。
3.89(s,6H),5.10(s,2H),5.13(s,2H),6.68(d,J=2.3Hz,1H),6.81(d,J=8.2Hz,1H),6.88(dd,J=2.4,8.8Hz,1H),7.04(dd,J=2.0,8.2Hz,1H),7.14(d,J=2.0Hz,1H),7.25−7.45(m,5H),7.97(d,J=8.8Hz,1H)
MS(EI)E/Z 419(M+)
製造例 51
3−(4−ベンジルオキシ−3−メトキシベンジル)−6−クロロ−2H−1,3−ベンゾオキサジン−2,4(3H)−ジオンの合成:
製造例3と同様の方法で、表題化合物(BAK−G397)を収率94%で得た。
3.89(s,3H),5.11(s,2H),5.13(s,2H),6.81(d,J=8.2Hz,1H),7.04(dd,J=2.0,8.2Hz,1H),7.13(d,J=2.0Hz,1H),7.22(d,J=8.8Hz,1H),7.25−7.45(m,5H),7.63(dd,J=2.5,8.8Hz,1H),8.05(d,J=2.5Hz,1H)
MS(EI)E/Z 423(M+)
製造例 52
3−(3,4−ジメトキシフェネチル)−7−メトキシ−2H−1,3−ベンゾオキサジン−2,4(3H)−ジオンの合成:
製造例3と同様の方法で、表題化合物(BAK−G390)を収率82%で得た。
2.95(m,2H),3.86(s,3H),3.87(s,3H),3.91(s,3H),4.21(m,2H),6.71(d,J=2.4Hz,1H),6.75−6.85(m,3H),6.90(dd,J=2.4,8.8Hz,1H),7.97(d,J=8.8Hz,1H)
MS(EI)E/Z 357(M+)
製造例 53
6−クロロ−3−(3,4−ジメトキシフェネチル)−2H−1,3−ベンゾオキサジン−2,4(3H)−ジオンの合成:
製造例3と同様の方法で、表題化合物(BAK−G405)を収率81%で得た。
2.95(m,2H),3.86(s,3H),3.88(s,3H),4.23(m,2H),6.75−6.90(m,3H),7.24(d,J=8.8Hz,1H),7.65(dd,J=2.5,8.8Hz,1H),8.04(d,J=2.5Hz,1H)
MS(EI)E/Z 361(M+)
製造例 54
3−(4−ヒドロキシ−3−メトキシベンジル)−7−メトキシ−2H−1,3−ベンゾオキサジン−2,4(3H)−ジオンの合成:
製造例50で得たBAK−G393 370mg(0.883mmol)、酢酸エチル14mLおよびジクロロメタン10mLに、10%Pd−Cを37mg加え、水素雰囲気下、室温で3時間攪拌した。反応液をセライト濾過し、濃縮後粗生成物を酢酸エチル12mL−ヘキサン12mLから再結晶し、表題化合物(BAK−G394)を188.5mg(収率65%)得た。
3.88(s,3H),3.89(s,3H),5.10(s,2H),5.60(s,1H),6.68(d,J=2.3Hz,1H),6.80−6.95(m,2H),7.05−7.15(m,2H),7.98(d,J=8.8Hz,1H)
MS(EI)E/Z 329(M+)
製造例 55
6−クロロ−3−(4−ヒドロキシ−3−メトキシベンジル)−2H−1,3−ベンゾオキサジン−2,4(3H)−ジオンの合成:
製造例54と同様の方法で、表題化合物(BAK−G400)を収率85%で得た。
3.89(s,3H),5.11(s,2H),5.62(s,1H),6.85(d,J=8.3Hz,1H),7.05−7.10(m,2H),7.22(d,J=8.8Hz,1H),7.63(dd,J=2.5,8.8Hz,1H),8.05(d,J=2.5Hz,1H)
MS(EI)E/Z 333(M+)
製造例 56
N−(4−ベンジルオキシ−3−メトキシベンジル)−2,4,6−トリメトキシベンズアミドの合成:
2,4,6−トリメトキシ安息香酸198.9mg(0.938mmol)、製造例39で得たBAK−G388 263mg(0.938mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン0.392mL(2.25mmol)およびDMF4mLを氷冷し、ここにジエチルリン酸シアニド0.17mL(1.13mmol)を加え、氷冷下2時間、室温で1時間攪拌した。反応液に希塩酸を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮後、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)で精製し、表題化合物(BAK−G401)を244.5mg(収率60%)得た。
3.78(s,6H),3.81(s,3H),3.90(s,3H),4.57(d,J=5.8Hz,2H),5.15(s,2H),5.98(brt,1H),6.10(s,2H),6.83(m,2H),6.97(s,1H),7.25−7.50(m,5H)
MS(EI)E/Z 437(M+)
製造例 57
N−(4−ベンジルオキシ−3−メトキシベンジル)−2−ヒドロキシ−4,6−ジメトキシベンズアミドの合成:
製造例56で得たBAK−G401 572mg(1.31mmol)および1,4−ジオキサン12mLに、ヨウ化リチウム878mg(6.55mmol)を加え、20時間還流した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮後、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1)で精製し、表題化合物(BAK−G402)を324mg(収率58%)得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:
3.80(s,3H),3.83(s,3H),3.89(s,3H),4.54(d,J=5.6Hz,2H),5.15(s,2H),5.95(d,J=2.4Hz,1H),6.14(d,J=2.4Hz,1H),6.80−6.95(m,3H),7.25−7.50(m,5H),8.36(brt,1H),14.29(s,1H)
MS(EI)E/Z 423(M+)
製造例 58
3−(4−ベンジルオキシ−3−メトキシベンジル)−5,7−ジメトキシ−2H−1,3−ベンゾオキサジン−2,4(3H)−ジオンの合成:
製造例3と同様の方法で、表題化合物(BAK−G404)を収率92%で得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:
3.86(s,3H),3.89(s,3H),3.94(s,3H),5.05(s,2H),5.12(s,2H),6.31(s,2H),6.79(d,J=8.2Hz,1H),7.06(dd,J=2.0,8.2Hz,1H),7.14(d,J=2.0Hz,1H),7.25−7.45(m,5H)
MS(EI)E/Z 404(M+)
製造例 59
3−(4−ヒドロキシ−3−メトキシベンジル)−5,7−ジメトキシ−2H−1,3−ベンゾオキサジン−2,4(3H)−ジオンの合成:
製造例54と同様の方法で、表題化合物(BAK−G406)を収率76%で得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:
3.87(s,3H),3.89(s,3H),3.95(s,3H),5.05(s,2H),5.58(s,1H),6.31(s,2H),6.83(d,J=8.6Hz,1H),7.05−7.15(m,2H)
MS(EI)E/Z 359(M+)
製造例 60
2,4−ビス(ベンジルオキシ)−6−(2−クロロエトキシ)−N−[3,4−(メチレンジオキシ)ベンジル]ベンズアミドの合成:
製造例25と同様の方法で、表題化合物(BAK−G364)を収率84%で得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:
3.74(t,J=5.9Hz,2H),4.19(t,J=5.9Hz,2H),5.92(s,2H),6.04(t,J=5.8Hz,1H),6.15(d,J=2.0Hz,1H),6.25(d,J=2.0Hz,1H),6.66(d,J=7.9Hz,1H),6.77(dd,J=1.5,7.9Hz,1H),6.86(d,J=1.5Hz,1H),7.25−7.40(m,10H)
MS(EI)E/Z 545(M+)
製造例 61
6,8−ビス(ベンジルオキシ)−3,4−ジヒドロ−4−[3,4−(メチレンジオキシ)ベンジル]−1,4−ベンゾキサアゼピン−5(2H)−オンの合成:
製造例29と同様の方法で、表題化合物(BAK−G367)を収率76%で得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:
3.39(t,J=5.6Hz,2H),3.98(t,J=5.6Hz,2H),4.74(s,2H),4.99(s,2H),5.16(s,2H),5.95(s,2H),6.26(d,J=2.3Hz,1H),6.44(d,J=2.3Hz,1H),6.75(d,J=7.9Hz,1H),6.83(dd,J=1.5,7.9Hz,1H),6.94(d,J=1.5Hz,1H),7.25−7.50(m,10H)
MS(EI)E/Z 509(M+)
製造例 62
3,4−ジヒドロ−6,8−ジヒドロキシ−4−[3,4−(メチレンジオキシ)ベンジル]−1,4−ベンゾキサアゼピン−5(2H)−オンの合成:
製造例61で得たBAK−G367 660mg(1.30mmol)および酢酸エチル12mLに、10%Pd−Cを66mg加え、水素雰囲気下、室温で20時間攪拌した。反応液をセライト濾過し、濃縮後粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1)で精製し、表題化合物(BAK−G372)を357.3mg(収率83%)得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:
3.46(t,J=4.9Hz,2H),4.20(t,J=4.9Hz,2H),4.68(s,2H),5.30(s,1H),5.97(s,2H),6.03(d,J=2.5Hz,1H),6.20(d,J=2.5Hz,1H),6.75−6.85(m,3H),11.80(s,1H)
MS(EI)E/Z 329(M+)
製造例 63
4−ベンジルオキシ−N−(3,4−ジメトキシベンジル)−2−ヒドロキシベンズアミドの合成:
製造例1と同様の方法で、表題化合物(BAK−G441)を収率18%で得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:
3.88(s,6H),4.54(d,J=5.5Hz,2H),5.06(s,2H),6.33(brt,1H),6.45(dd,J=2.5,8.5Hz,1H),6.56(d,J=2.5Hz,1H),6.80−6.95(m,3H),7.24(d,J=8.8Hz,1H),7.30−7.45(m,5H),12.67(s,1H)
MS(EI)E/Z 393(M+)
製造例 64
4−ベンジルオキシ−2−(2−クロロエトキシ)−N−(3,4−ジメトキシベンジル)ベンズアミドの合成:
製造例25と同様の方法で、表題化合物(BAK−G442)を収率92%で得た。
3.80(s,3H),3.83(s,3H),3.89(s,3H),4.54(d,J=5.6Hz,2H),5.15(s,2H),5.95(d,J=2.4Hz,1H),6.14(d,J=2.4Hz,1H),6.80−6.95(m,3H),7.25−7.50(m,5H),8.36(brt,1H),14.29(s,1H)
MS(EI)E/Z 423(M+)
製造例 58
3−(4−ベンジルオキシ−3−メトキシベンジル)−5,7−ジメトキシ−2H−1,3−ベンゾオキサジン−2,4(3H)−ジオンの合成:
製造例3と同様の方法で、表題化合物(BAK−G404)を収率92%で得た。
3.86(s,3H),3.89(s,3H),3.94(s,3H),5.05(s,2H),5.12(s,2H),6.31(s,2H),6.79(d,J=8.2Hz,1H),7.06(dd,J=2.0,8.2Hz,1H),7.14(d,J=2.0Hz,1H),7.25−7.45(m,5H)
MS(EI)E/Z 404(M+)
製造例 59
3−(4−ヒドロキシ−3−メトキシベンジル)−5,7−ジメトキシ−2H−1,3−ベンゾオキサジン−2,4(3H)−ジオンの合成:
製造例54と同様の方法で、表題化合物(BAK−G406)を収率76%で得た。
3.87(s,3H),3.89(s,3H),3.95(s,3H),5.05(s,2H),5.58(s,1H),6.31(s,2H),6.83(d,J=8.6Hz,1H),7.05−7.15(m,2H)
MS(EI)E/Z 359(M+)
製造例 60
2,4−ビス(ベンジルオキシ)−6−(2−クロロエトキシ)−N−[3,4−(メチレンジオキシ)ベンジル]ベンズアミドの合成:
製造例25と同様の方法で、表題化合物(BAK−G364)を収率84%で得た。
3.74(t,J=5.9Hz,2H),4.19(t,J=5.9Hz,2H),5.92(s,2H),6.04(t,J=5.8Hz,1H),6.15(d,J=2.0Hz,1H),6.25(d,J=2.0Hz,1H),6.66(d,J=7.9Hz,1H),6.77(dd,J=1.5,7.9Hz,1H),6.86(d,J=1.5Hz,1H),7.25−7.40(m,10H)
MS(EI)E/Z 545(M+)
製造例 61
6,8−ビス(ベンジルオキシ)−3,4−ジヒドロ−4−[3,4−(メチレンジオキシ)ベンジル]−1,4−ベンゾキサアゼピン−5(2H)−オンの合成:
製造例29と同様の方法で、表題化合物(BAK−G367)を収率76%で得た。
3.39(t,J=5.6Hz,2H),3.98(t,J=5.6Hz,2H),4.74(s,2H),4.99(s,2H),5.16(s,2H),5.95(s,2H),6.26(d,J=2.3Hz,1H),6.44(d,J=2.3Hz,1H),6.75(d,J=7.9Hz,1H),6.83(dd,J=1.5,7.9Hz,1H),6.94(d,J=1.5Hz,1H),7.25−7.50(m,10H)
MS(EI)E/Z 509(M+)
製造例 62
3,4−ジヒドロ−6,8−ジヒドロキシ−4−[3,4−(メチレンジオキシ)ベンジル]−1,4−ベンゾキサアゼピン−5(2H)−オンの合成:
製造例61で得たBAK−G367 660mg(1.30mmol)および酢酸エチル12mLに、10%Pd−Cを66mg加え、水素雰囲気下、室温で20時間攪拌した。反応液をセライト濾過し、濃縮後粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1)で精製し、表題化合物(BAK−G372)を357.3mg(収率83%)得た。
3.46(t,J=4.9Hz,2H),4.20(t,J=4.9Hz,2H),4.68(s,2H),5.30(s,1H),5.97(s,2H),6.03(d,J=2.5Hz,1H),6.20(d,J=2.5Hz,1H),6.75−6.85(m,3H),11.80(s,1H)
MS(EI)E/Z 329(M+)
製造例 63
4−ベンジルオキシ−N−(3,4−ジメトキシベンジル)−2−ヒドロキシベンズアミドの合成:
製造例1と同様の方法で、表題化合物(BAK−G441)を収率18%で得た。
3.88(s,6H),4.54(d,J=5.5Hz,2H),5.06(s,2H),6.33(brt,1H),6.45(dd,J=2.5,8.5Hz,1H),6.56(d,J=2.5Hz,1H),6.80−6.95(m,3H),7.24(d,J=8.8Hz,1H),7.30−7.45(m,5H),12.67(s,1H)
MS(EI)E/Z 393(M+)
製造例 64
4−ベンジルオキシ−2−(2−クロロエトキシ)−N−(3,4−ジメトキシベンジル)ベンズアミドの合成:
製造例25と同様の方法で、表題化合物(BAK−G442)を収率92%で得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:
3.74(t,J=4.8Hz,2H),3.86(s,3H),3.87(s,3H),4.26(t,J=4.8Hz,2H),4.58(d,J=5.6Hz,2H),5.09(s,2H),6.48(d,J=2.3Hz,1H),6.71(dd,J=2.3,8.8Hz,1H),6.82(d,J=8.1Hz,1H),6.90−7.00(m,2H),7.30−7.45(m,5H),8.14(brt,1H),8.22(d,J=8.8Hz,1H)
MS(EI)E/Z 455(M+)
製造例 65
8−ベンジルオキシ−4−(3,4−ジメトキシベンジル)−3,4−ジヒドロ−1,4−ベンゾオキサアゼピン−5(2H)−オンの合成:
製造例29と同様の方法で、表題化合物(BAK−G444)を収率91%で得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:
3.46(t,J=5.2Hz,2H),3.87(s,3H),3.88(s,3H),4.14(t,J=5.2Hz,2H),4.75(s,2H),5.07(s,2H),6.75−6.95(m,4H),7.30−7.45(m,5H),7.87(d,J=8.8Hz,1H)
MS(EI)E/Z 419(M+)
製造例 66
3,4−ジヒドロ−4−(3,4−ジメトキシベンジル)−8−ヒドロキシ−1,4−ベンゾオキサアゼピン−5(2H)−オンの合成:
製造例65で得たBAK−G444 480mg(1.15mmol)および酢酸エチル10mLに、10%Pd−C 48mgを加え、水素雰囲気下20時間攪拌した。反応液をセライト濾過し、濃縮後、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:2)で精製し、表題化合物(BAK−G445)を334.5mg(収率88%)得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:
3.46(t,J=5.2Hz,2H),3.86(s,3H),3.88(s,3H),4.13(t,J=5.2Hz,2H),4.75(s,2H),6.39(s,1H),6.45(d,J=2.5Hz,1H),6.62(dd,J=2.5,8.6Hz,1H),6.75−6.95(m,3H),7.78(d,J=8.6Hz,1H)
MS(EI)E/Z 329(M+)
製造例 67
メチル[[4−(3,4−ジメトキシベンジル)−2,3,4,5−テトラハイドロ−5−オキソ−1,4−ベンゾオキサアゼピン−8−イル]オキシ]アセテートの合成:
製造例66で得たBAK−G445 259.3mg(0.788mmol)、炭酸カリウム326mg(2.36mmol)、ブロモ酢酸メチル0.15mL(1.58mmol)およびDMF4mLを、室温で4時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮後、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢峻エチル=1:1)で精製し、表題化合物(BAK−G460)を323.3mg(収率100%)得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:
3.47(t,J=5.1Hz,2H),3.81(s,3H),3.87(s,3H),3.88(s,3H),4.14(t,J=5.1Hz,2H),4.65(s,2H),4.75(s,2H),6.49(d,J=2.5Hz,1H),6.72(dd,J=2.5,8.8Hz,1H),6.75−6.95(m,3H),7.89(d,J=8.8Hz,1H)
MS(EI)E/Z 401(M+)
製造例 68
[[4−(3,4−ジメトキシベンジル)−2,3,4,5−テトラハイドロ−5−オキソ−1,4−ベンゾオキサアゼピン−8−イル]オキシ]酢酸の合成:
製造例67で得たBAK−G460 315mg(0.786mmol)のメタノール溶液7mLに、水酸化ナトリウム400mgおよび水3mLを加え、3時間還流した。反応液に希塩酸を加え酸性とし、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮後、粗生成物をエタノール10mLから再結晶し、表題化合物(BAK−G462)を227.2mg(収率75%)得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:
3.49(t,J=4.6Hz,2H),3.72(s,3H),3.73(s,3H),4.19(t,J=4.6Hz,2H),4.65(s,2H),4.72(s,2H),6.50(d,J=2.5Hz,1H),6.73(dd,J=2.5,8.8Hz,1H),6.80−6.95(m,3H),7.69(d,J=8.8Hz,1H)
MS(EI)E/Z 387(M+)
製造例 69
3−[(4−ベンジルオキシ−3−メトキシ)ベンジル]−6−クロロ−2,3−ジヒドロ−4H−1,3−ベンゾオキサジン−4−オンの合成:
製造例1と同様の方法で、表題化合物(BAK−G454)を収率88%で得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:
3.87(s,3H),4.68(s,2H),5.09(s,2H),5.15(s,2H),6.75−6.95(m,4H),7.30−7.50(m,6H),7.98(d,J=2.6Hz,1H)
MS(EI)E/Z 409(M+)
製造例 70
6−クロロ−2,3−ジヒドロ−3−[(4−ヒドロキシ−3−メトキシ)ベンジル]−4H−1,3−ベンゾオキサジン−4−オンの合成:
製造例66と同様の方法で、表題化合物(BAK−G456)を収率71%で得た。
3.74(t,J=4.8Hz,2H),3.86(s,3H),3.87(s,3H),4.26(t,J=4.8Hz,2H),4.58(d,J=5.6Hz,2H),5.09(s,2H),6.48(d,J=2.3Hz,1H),6.71(dd,J=2.3,8.8Hz,1H),6.82(d,J=8.1Hz,1H),6.90−7.00(m,2H),7.30−7.45(m,5H),8.14(brt,1H),8.22(d,J=8.8Hz,1H)
MS(EI)E/Z 455(M+)
製造例 65
8−ベンジルオキシ−4−(3,4−ジメトキシベンジル)−3,4−ジヒドロ−1,4−ベンゾオキサアゼピン−5(2H)−オンの合成:
製造例29と同様の方法で、表題化合物(BAK−G444)を収率91%で得た。
3.46(t,J=5.2Hz,2H),3.87(s,3H),3.88(s,3H),4.14(t,J=5.2Hz,2H),4.75(s,2H),5.07(s,2H),6.75−6.95(m,4H),7.30−7.45(m,5H),7.87(d,J=8.8Hz,1H)
MS(EI)E/Z 419(M+)
製造例 66
3,4−ジヒドロ−4−(3,4−ジメトキシベンジル)−8−ヒドロキシ−1,4−ベンゾオキサアゼピン−5(2H)−オンの合成:
製造例65で得たBAK−G444 480mg(1.15mmol)および酢酸エチル10mLに、10%Pd−C 48mgを加え、水素雰囲気下20時間攪拌した。反応液をセライト濾過し、濃縮後、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:2)で精製し、表題化合物(BAK−G445)を334.5mg(収率88%)得た。
3.46(t,J=5.2Hz,2H),3.86(s,3H),3.88(s,3H),4.13(t,J=5.2Hz,2H),4.75(s,2H),6.39(s,1H),6.45(d,J=2.5Hz,1H),6.62(dd,J=2.5,8.6Hz,1H),6.75−6.95(m,3H),7.78(d,J=8.6Hz,1H)
MS(EI)E/Z 329(M+)
製造例 67
メチル[[4−(3,4−ジメトキシベンジル)−2,3,4,5−テトラハイドロ−5−オキソ−1,4−ベンゾオキサアゼピン−8−イル]オキシ]アセテートの合成:
製造例66で得たBAK−G445 259.3mg(0.788mmol)、炭酸カリウム326mg(2.36mmol)、ブロモ酢酸メチル0.15mL(1.58mmol)およびDMF4mLを、室温で4時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮後、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢峻エチル=1:1)で精製し、表題化合物(BAK−G460)を323.3mg(収率100%)得た。
3.47(t,J=5.1Hz,2H),3.81(s,3H),3.87(s,3H),3.88(s,3H),4.14(t,J=5.1Hz,2H),4.65(s,2H),4.75(s,2H),6.49(d,J=2.5Hz,1H),6.72(dd,J=2.5,8.8Hz,1H),6.75−6.95(m,3H),7.89(d,J=8.8Hz,1H)
MS(EI)E/Z 401(M+)
製造例 68
[[4−(3,4−ジメトキシベンジル)−2,3,4,5−テトラハイドロ−5−オキソ−1,4−ベンゾオキサアゼピン−8−イル]オキシ]酢酸の合成:
製造例67で得たBAK−G460 315mg(0.786mmol)のメタノール溶液7mLに、水酸化ナトリウム400mgおよび水3mLを加え、3時間還流した。反応液に希塩酸を加え酸性とし、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮後、粗生成物をエタノール10mLから再結晶し、表題化合物(BAK−G462)を227.2mg(収率75%)得た。
3.49(t,J=4.6Hz,2H),3.72(s,3H),3.73(s,3H),4.19(t,J=4.6Hz,2H),4.65(s,2H),4.72(s,2H),6.50(d,J=2.5Hz,1H),6.73(dd,J=2.5,8.8Hz,1H),6.80−6.95(m,3H),7.69(d,J=8.8Hz,1H)
MS(EI)E/Z 387(M+)
製造例 69
3−[(4−ベンジルオキシ−3−メトキシ)ベンジル]−6−クロロ−2,3−ジヒドロ−4H−1,3−ベンゾオキサジン−4−オンの合成:
製造例1と同様の方法で、表題化合物(BAK−G454)を収率88%で得た。
3.87(s,3H),4.68(s,2H),5.09(s,2H),5.15(s,2H),6.75−6.95(m,4H),7.30−7.50(m,6H),7.98(d,J=2.6Hz,1H)
MS(EI)E/Z 409(M+)
製造例 70
6−クロロ−2,3−ジヒドロ−3−[(4−ヒドロキシ−3−メトキシ)ベンジル]−4H−1,3−ベンゾオキサジン−4−オンの合成:
製造例66と同様の方法で、表題化合物(BAK−G456)を収率71%で得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:
3.87(s,3H),4.67(s,2H),5.09(s,2H),5.64(s,1H),6.75−6.95(m,4H),7.39(dd,J=2.6,8.7Hz,1H),7.98(d,J=2.6Hz,1H)
MS(EI)E/Z 319(M+)
製造例 71
メチル[4−[[6−クロロ−4−オキソ−2H−1,3−ベンゾオキサジン−3(4H)−イル]メチル]−2−メトキシフェノキシ]アセテートの合成:
製造例67と同様の方法で、表題化合物(BAK−G459)を収率100%で得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:
3.80(s,3H),3.87(s,3H),4.69(s,4H),5.10(s,2H),6.75−6.95(m,4H),7.40(dd,J=2.6,8.7Hz,1H),7.98(d,J=2.6Hz,1H)
MS(EI)E/Z 391(M+)
製造例 72
[4−[[6−クロロ−4−オキソ−2H−1,3−ベンゾオキサジン−3(4H)−イル]メチル]−2−メトキシフェノキシ]酢酸の合成:
製造例68と同様の方法で、表題化合物(BAK−G461)を収率67%で得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:
3.75(s,3H),4.61(s,2H),4.62(s,2H),5.33(s,2H),6.82(m,2H),6.96(s,1H),7.12(d,J=8.7Hz,1H),7.59(dd,J=2.6,8.7Hz,1H),7.78(d,J=2.6Hz,1H)
MS(EI)E/Z 377(M+)
製造例 73
N−[(4−ベンジルオキシ−3−メトキシ)ベンジル]−5−クロロ−2−(2−クロロエトキシ)ベンズアミドの合成:
製造例25と同様の方法で、表題化合物(BAK−G471)を収率88%で得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:
3.73(t,J=4.8Hz,2H),3.88(s,3H),4.29(t,J=4.8Hz,2H),4.57(d,J=5.6Hz,2H),5.15(s,2H),6.75−6.95(m,4H),7.25−7.50(m,6H),8.18(brt,1H),8.21(d,J=2.8Hz,1H)
MS(EI)E/Z 459(M+)
製造例 74
4−[(4−ベンジルオキシ−3−メトキシ)ベンジル]−7−クロロ−3,4−ジヒドロ−1,4−ベンゾオキサアゼピン−5(2H)−オンの合成:
製造例29と同様の方法で、表題化合物(BAK−G472)を収率86%で得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:
3.44(t,J=4.9Hz,2H),3.88(s,3H),4.12(t,J=4.9Hz,2H),4.74(s,2H),5.15(s,2H),6.75−7.00(m,4H),7.25−7.50(m,6H),7.84(d,J=2.7Hz,1H)
MS(EI)E/Z 423(M+)
製造例 75
7−クロロ−3,4−ジヒドロ−4−[(4−ヒドロキシ−3−メトキシ)ベンジル]−1,4−ベンゾオキサアゼピン−5(2H)−オンの合成:
製造例66と同様の方法で、表題化合物(BAK−G473)を収率89%で得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:
3.45(t,J=4.9Hz,2H),3.88(s,3H),4.12(t,J=4.9Hz,2H),4.73(s,2H),5.65(s,1H),6.80(dd,J=1.8,8.0Hz,1H),6.85−7.00(m,3H),7.36(dd,J=2.7,8.7Hz,1H),7.84(d,J=2.7Hz,1H)
MS(EI)E/Z 333(M+)
製造例 76
メチル[4−[[7−クロロ−2,3−ジヒドロ−5−オキソ−1,4−ベンゾオキサアゼピン−4(5H)−イル]メチル]−2−メトキシフェノキシ]アセテートの合成:
製造例67と同様の方法で、表題化合物(BAK−G474)を収率100%で得た。
3.87(s,3H),4.67(s,2H),5.09(s,2H),5.64(s,1H),6.75−6.95(m,4H),7.39(dd,J=2.6,8.7Hz,1H),7.98(d,J=2.6Hz,1H)
MS(EI)E/Z 319(M+)
製造例 71
メチル[4−[[6−クロロ−4−オキソ−2H−1,3−ベンゾオキサジン−3(4H)−イル]メチル]−2−メトキシフェノキシ]アセテートの合成:
製造例67と同様の方法で、表題化合物(BAK−G459)を収率100%で得た。
3.80(s,3H),3.87(s,3H),4.69(s,4H),5.10(s,2H),6.75−6.95(m,4H),7.40(dd,J=2.6,8.7Hz,1H),7.98(d,J=2.6Hz,1H)
MS(EI)E/Z 391(M+)
製造例 72
[4−[[6−クロロ−4−オキソ−2H−1,3−ベンゾオキサジン−3(4H)−イル]メチル]−2−メトキシフェノキシ]酢酸の合成:
製造例68と同様の方法で、表題化合物(BAK−G461)を収率67%で得た。
3.75(s,3H),4.61(s,2H),4.62(s,2H),5.33(s,2H),6.82(m,2H),6.96(s,1H),7.12(d,J=8.7Hz,1H),7.59(dd,J=2.6,8.7Hz,1H),7.78(d,J=2.6Hz,1H)
MS(EI)E/Z 377(M+)
製造例 73
N−[(4−ベンジルオキシ−3−メトキシ)ベンジル]−5−クロロ−2−(2−クロロエトキシ)ベンズアミドの合成:
製造例25と同様の方法で、表題化合物(BAK−G471)を収率88%で得た。
3.73(t,J=4.8Hz,2H),3.88(s,3H),4.29(t,J=4.8Hz,2H),4.57(d,J=5.6Hz,2H),5.15(s,2H),6.75−6.95(m,4H),7.25−7.50(m,6H),8.18(brt,1H),8.21(d,J=2.8Hz,1H)
MS(EI)E/Z 459(M+)
製造例 74
4−[(4−ベンジルオキシ−3−メトキシ)ベンジル]−7−クロロ−3,4−ジヒドロ−1,4−ベンゾオキサアゼピン−5(2H)−オンの合成:
製造例29と同様の方法で、表題化合物(BAK−G472)を収率86%で得た。
3.44(t,J=4.9Hz,2H),3.88(s,3H),4.12(t,J=4.9Hz,2H),4.74(s,2H),5.15(s,2H),6.75−7.00(m,4H),7.25−7.50(m,6H),7.84(d,J=2.7Hz,1H)
MS(EI)E/Z 423(M+)
製造例 75
7−クロロ−3,4−ジヒドロ−4−[(4−ヒドロキシ−3−メトキシ)ベンジル]−1,4−ベンゾオキサアゼピン−5(2H)−オンの合成:
製造例66と同様の方法で、表題化合物(BAK−G473)を収率89%で得た。
3.45(t,J=4.9Hz,2H),3.88(s,3H),4.12(t,J=4.9Hz,2H),4.73(s,2H),5.65(s,1H),6.80(dd,J=1.8,8.0Hz,1H),6.85−7.00(m,3H),7.36(dd,J=2.7,8.7Hz,1H),7.84(d,J=2.7Hz,1H)
MS(EI)E/Z 333(M+)
製造例 76
メチル[4−[[7−クロロ−2,3−ジヒドロ−5−オキソ−1,4−ベンゾオキサアゼピン−4(5H)−イル]メチル]−2−メトキシフェノキシ]アセテートの合成:
製造例67と同様の方法で、表題化合物(BAK−G474)を収率100%で得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:
3.45(t,J=5.3Hz,2H),3.80(s,3H),3.88(s,3H),4.14(t,J=5.3Hz,2H),4.70(s,2H),4.75(s,2H),6.77(d,J=8.1Hz,1H),6.83(dd,J=1.7,8.1Hz,1H),6.94(d,J=8.6Hz,1H),6.95(d,J=1.7Hz,1H),7.37(dd,J=2.7,8.6Hz,1H),7.84(d,J=2.7Hz,1H)
MS(EI)E/Z 405(M+)
製造例 77
[4−[[7−クロロ−2,3−ジヒドロ−5−オキソ−1,4−ベンゾオキサアゼピン−4(5H)−イル]メチル]−2−メトキシフェノキシ]酢酸の合成:
製造例68と同様の方法で、表題化合物(BAK−G475)を収率79%で得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:
3.52(t,J=4.8Hz,2H),3.76(s,3H),4.22(t,J=4.8Hz,2H),4.64(s,2H),4.67(s,2H),6.83(brs,1H),6.97(brs,1H),7.07(d,J=8.7Hz,1H),7.53(dd,J=2.7,8.7Hz,1H),7.69(d,J=2.7Hz,1H)
MS(EI)E/Z 391(M+)
製造例 78
3,5−ジクロロ−N−[(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イル)メチル]−2−ヒドロキシ−ベンゼンスルホンアミドの合成:
3,5−ジクロロ−2−ヒドロキシベンゼンスルホニルクロリド1.00g(3.82mmol)、製造例38で得たBAK−G369 771mg(3.82mmol)、トリエチルアミン1.60mL(11.5mmol)、クロロホルム40.0mLを室温で16.5時間撹拌した。反応液に2mol/L塩酸を加え、クロロホルムで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮後、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)で精製し、表題化合物(BAK−KA254)を1.45g(収率97%)得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:
4.09(s,2H),4.22(s,4H),6.58−6.76(m,3H),7.50(brs,1H)
MS(EI)E/Z 389(M+),391(M+2),393(M+4)
製造例 79
5,7−ジクロロ−2−[(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イル)メチル]−2,3−ジヒドロ−4,1,2−ベンゾキサチアジン1,1−ジオキシドの合成:
製造例78で得たBAK−KA254 439mg(1.12mmol)、p−トルエンスルホン酸一水和物214mg(1.12mmol)、ジメトキシメタン1.00mL、トルエン10.0mLを14時間加熱還流した。反応液に2mol/L塩酸を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮後、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=3:1)で精製し、表題化合物(BAK−KA255−1)を416mg(収率92%)得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:
4.27(s,4H),4.29(s,2H),5.48(s,2H),6.86−6.89(m,3H),7.55(d,J=2.5Hz,1H),7.67(d,J=2.5Hz,1H)
MS(EI)E/Z 401(M+),403(M+2),405(M+4)
製造例 80
5,7−ジクロロ−2−[(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イル)メチル]−4,1,2−ベンゾキサチアジン−3(2H)−オン 1,1−ジオキシドの合成:
製造例78で得たBAK−KA254 300mg(0.77mmol)、N,N−カルボジイミダゾール249mg(1.53mmol)、ジメチルアミノピリジン94.0mg(0.77mmol)、無水ジメチルホルムアミド5.00mLを室温で21時間撹拌した。反応液に2mol/L塩酸を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮後、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=4:1)で精製し、表題化合物(BAK−KA257)を222mg(収率69%)得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:
4.23(s,4H),4.94(s,2H),6.82(d,J=8.2Hz,1H),6.98(dd,J=2.1,8.2Hz,1H),7.00(d,J=2.1Hz,1H),7.72(d,J=2.4Hz,1H),7.75(d,J=2.4Hz,1H)
MS(EI)E/Z 415(M+),417(M+2),419(M+4)
製造例 81
N−[4−(ベンジルオキシ)−3−メトキシベンジル]−3,5−ジクロロ−2−ヒドロキシベンゼンスルホンアミドの合成:
製造例78と同様の方法で、表題化合物(BAK−KA266)を収率88%で得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:
4.09(s,3H),4.13(d,2H),5.08(t,1H),5.12(s,2H),6.61−6.78(m,3H),7.31−7.53(m,7H)
MS(EI)E/Z 467(M+),469(M+2),471(M+4)
製造例 82
2−[4−(ベンジルオキシ)−3−メトキシベンジル]−5,7−ジクロロ−2,3−ジヒドロ−4,1,2−ベンゾキサチアジン1,1−ジオキシドの合成:
製造例79と同様の方法で、表題化合物(BAK−KA268−1)を収率74%で得た。
3.45(t,J=5.3Hz,2H),3.80(s,3H),3.88(s,3H),4.14(t,J=5.3Hz,2H),4.70(s,2H),4.75(s,2H),6.77(d,J=8.1Hz,1H),6.83(dd,J=1.7,8.1Hz,1H),6.94(d,J=8.6Hz,1H),6.95(d,J=1.7Hz,1H),7.37(dd,J=2.7,8.6Hz,1H),7.84(d,J=2.7Hz,1H)
MS(EI)E/Z 405(M+)
製造例 77
[4−[[7−クロロ−2,3−ジヒドロ−5−オキソ−1,4−ベンゾオキサアゼピン−4(5H)−イル]メチル]−2−メトキシフェノキシ]酢酸の合成:
製造例68と同様の方法で、表題化合物(BAK−G475)を収率79%で得た。
3.52(t,J=4.8Hz,2H),3.76(s,3H),4.22(t,J=4.8Hz,2H),4.64(s,2H),4.67(s,2H),6.83(brs,1H),6.97(brs,1H),7.07(d,J=8.7Hz,1H),7.53(dd,J=2.7,8.7Hz,1H),7.69(d,J=2.7Hz,1H)
MS(EI)E/Z 391(M+)
製造例 78
3,5−ジクロロ−N−[(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イル)メチル]−2−ヒドロキシ−ベンゼンスルホンアミドの合成:
3,5−ジクロロ−2−ヒドロキシベンゼンスルホニルクロリド1.00g(3.82mmol)、製造例38で得たBAK−G369 771mg(3.82mmol)、トリエチルアミン1.60mL(11.5mmol)、クロロホルム40.0mLを室温で16.5時間撹拌した。反応液に2mol/L塩酸を加え、クロロホルムで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮後、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)で精製し、表題化合物(BAK−KA254)を1.45g(収率97%)得た。
4.09(s,2H),4.22(s,4H),6.58−6.76(m,3H),7.50(brs,1H)
MS(EI)E/Z 389(M+),391(M+2),393(M+4)
製造例 79
5,7−ジクロロ−2−[(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イル)メチル]−2,3−ジヒドロ−4,1,2−ベンゾキサチアジン1,1−ジオキシドの合成:
製造例78で得たBAK−KA254 439mg(1.12mmol)、p−トルエンスルホン酸一水和物214mg(1.12mmol)、ジメトキシメタン1.00mL、トルエン10.0mLを14時間加熱還流した。反応液に2mol/L塩酸を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮後、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=3:1)で精製し、表題化合物(BAK−KA255−1)を416mg(収率92%)得た。
4.27(s,4H),4.29(s,2H),5.48(s,2H),6.86−6.89(m,3H),7.55(d,J=2.5Hz,1H),7.67(d,J=2.5Hz,1H)
MS(EI)E/Z 401(M+),403(M+2),405(M+4)
製造例 80
5,7−ジクロロ−2−[(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イル)メチル]−4,1,2−ベンゾキサチアジン−3(2H)−オン 1,1−ジオキシドの合成:
製造例78で得たBAK−KA254 300mg(0.77mmol)、N,N−カルボジイミダゾール249mg(1.53mmol)、ジメチルアミノピリジン94.0mg(0.77mmol)、無水ジメチルホルムアミド5.00mLを室温で21時間撹拌した。反応液に2mol/L塩酸を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮後、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=4:1)で精製し、表題化合物(BAK−KA257)を222mg(収率69%)得た。
4.23(s,4H),4.94(s,2H),6.82(d,J=8.2Hz,1H),6.98(dd,J=2.1,8.2Hz,1H),7.00(d,J=2.1Hz,1H),7.72(d,J=2.4Hz,1H),7.75(d,J=2.4Hz,1H)
MS(EI)E/Z 415(M+),417(M+2),419(M+4)
製造例 81
N−[4−(ベンジルオキシ)−3−メトキシベンジル]−3,5−ジクロロ−2−ヒドロキシベンゼンスルホンアミドの合成:
製造例78と同様の方法で、表題化合物(BAK−KA266)を収率88%で得た。
4.09(s,3H),4.13(d,2H),5.08(t,1H),5.12(s,2H),6.61−6.78(m,3H),7.31−7.53(m,7H)
MS(EI)E/Z 467(M+),469(M+2),471(M+4)
製造例 82
2−[4−(ベンジルオキシ)−3−メトキシベンジル]−5,7−ジクロロ−2,3−ジヒドロ−4,1,2−ベンゾキサチアジン1,1−ジオキシドの合成:
製造例79と同様の方法で、表題化合物(BAK−KA268−1)を収率74%で得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:
3.90(s,3H),4.32(s,2H),5.17(s,2H),5.47(s,2H),6.86−6.91(m,3H),7.31(m,7H)
MS(EI)E/Z 479(M+),481(M+2),483(M+4)
製造例 83
5,7−ジクロロ−2,3−ジヒドロ−2−(4−ヒドロキシ−3−メトキシベンジル)−4,1,2−ベンゾキサチアジン−1,1−ジオキシドの合成:
製造例82で得たBAK−KA268−1 604mg(1.22mmol)、10%Pd−C 60.0mg、酢酸エチル10.0mLを水素気流下、室温で3時間撹拌した。触媒を濾別し濃縮後、塩化メチレン−ヘキサンから再結晶し、表題化合物(BAK−KA269)を390mg(収率82%)得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:
3.91(s,3H),4.32(s,2H),5.48(s,2H),5.69(s,1H),6.85−6.94(m,3H),7.56(d,J=2.5Hz,1H),7.68(t,J=2.5Hz,1H)
MS(EI)E/Z 389(M+),391(M+2),393(M+4)
製造例 84
2−[4−(ベンジルオキシ)−3−メトキシベンジル]−5,7−ジクロロ−4,1,2−ベンゾキサチアジン−3(2H)−オン−1,1−ジオキシドの合成:
製造例80と同様の方法で、表題化合物(BAK−KA267)を収率85%で得た。
製造例 85
5,7−ジクロロ−2−(4−ヒドロキシ−3−メトキシベンジル)−4,1,2−ベンゾキサチアジン−3(2H)−オン−1,1−ジオキシドの合成:
製造例83と同様の方法で、表題化合物(BAK−KA271)を収率42%で得た。
3.90(s,3H),4.32(s,2H),5.17(s,2H),5.47(s,2H),6.86−6.91(m,3H),7.31(m,7H)
MS(EI)E/Z 479(M+),481(M+2),483(M+4)
製造例 83
5,7−ジクロロ−2,3−ジヒドロ−2−(4−ヒドロキシ−3−メトキシベンジル)−4,1,2−ベンゾキサチアジン−1,1−ジオキシドの合成:
製造例82で得たBAK−KA268−1 604mg(1.22mmol)、10%Pd−C 60.0mg、酢酸エチル10.0mLを水素気流下、室温で3時間撹拌した。触媒を濾別し濃縮後、塩化メチレン−ヘキサンから再結晶し、表題化合物(BAK−KA269)を390mg(収率82%)得た。
3.91(s,3H),4.32(s,2H),5.48(s,2H),5.69(s,1H),6.85−6.94(m,3H),7.56(d,J=2.5Hz,1H),7.68(t,J=2.5Hz,1H)
MS(EI)E/Z 389(M+),391(M+2),393(M+4)
製造例 84
2−[4−(ベンジルオキシ)−3−メトキシベンジル]−5,7−ジクロロ−4,1,2−ベンゾキサチアジン−3(2H)−オン−1,1−ジオキシドの合成:
製造例80と同様の方法で、表題化合物(BAK−KA267)を収率85%で得た。
5,7−ジクロロ−2−(4−ヒドロキシ−3−メトキシベンジル)−4,1,2−ベンゾキサチアジン−3(2H)−オン−1,1−ジオキシドの合成:
製造例83と同様の方法で、表題化合物(BAK−KA271)を収率42%で得た。
1H−NMR(CDCl3)d:
3.89(s,3H),4.98(s,2H),5.66(brs,1H),6.85−7.04(m,3H),7.72(d,J=2.4Hz,1H),7.74(t,J=2.4Hz,1H)
MS(EI)E/Z 403(M+),405(M+2),407(M+4)
製造例 86
3,5−ジクロロ−2−ヒドロキシ−N−[3,4−(メチレンジオキシ)ベンジル]ベンゼンスルホンアミドの合成:
製造例78と同様の方法で、表題化合物(BAK−KA275)を収率78%で得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:
4.10(d,J=6.0Hz,2H),5.09(t,J=6.0Hz,1H),5.94(s,2H),6.59−6.71(m,3H),7.52(s,2H),8.34(brs,1H)
MS(EI)E/Z 375(M+),377(M+2),379(M+4)
製造例 87
5,7−ジクロロ−2−[3,4−(メチレンジオキシ)ベンジル]−4,1,2−ベンゾキサチアジン−3(2H)−オン−1,1−ジオキシドの合成:
製造例80と同様の方法で、表題化合物(BAK−KA277)を収率82%で得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:
4.96(s,2H),5.95(s,2H),6.74−6.99(m,3H),7.73(d,J=2.4Hz,1H),7.75(d,J=2.4Hz,1H)
MS(EI)E/Z 401(M+),403(M+2),405(M+4)
製造例 88
5,7−ジクロロ−2,3−ジヒドロ−2−[3,4−(メチレンジオキシ)ベンジル]−4,1,2−ベンゾキサチアジン−1,1−ジオキシドの合成:
製造例79と同様の方法で、表題化合物(BAK−KA288)を収率42%で得た。
3.89(s,3H),4.98(s,2H),5.66(brs,1H),6.85−7.04(m,3H),7.72(d,J=2.4Hz,1H),7.74(t,J=2.4Hz,1H)
MS(EI)E/Z 403(M+),405(M+2),407(M+4)
製造例 86
3,5−ジクロロ−2−ヒドロキシ−N−[3,4−(メチレンジオキシ)ベンジル]ベンゼンスルホンアミドの合成:
製造例78と同様の方法で、表題化合物(BAK−KA275)を収率78%で得た。
4.10(d,J=6.0Hz,2H),5.09(t,J=6.0Hz,1H),5.94(s,2H),6.59−6.71(m,3H),7.52(s,2H),8.34(brs,1H)
MS(EI)E/Z 375(M+),377(M+2),379(M+4)
製造例 87
5,7−ジクロロ−2−[3,4−(メチレンジオキシ)ベンジル]−4,1,2−ベンゾキサチアジン−3(2H)−オン−1,1−ジオキシドの合成:
製造例80と同様の方法で、表題化合物(BAK−KA277)を収率82%で得た。
4.96(s,2H),5.95(s,2H),6.74−6.99(m,3H),7.73(d,J=2.4Hz,1H),7.75(d,J=2.4Hz,1H)
MS(EI)E/Z 401(M+),403(M+2),405(M+4)
製造例 88
5,7−ジクロロ−2,3−ジヒドロ−2−[3,4−(メチレンジオキシ)ベンジル]−4,1,2−ベンゾキサチアジン−1,1−ジオキシドの合成:
製造例79と同様の方法で、表題化合物(BAK−KA288)を収率42%で得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:
4.31(s,2H),5.48(s,2H),5.99(s,2H),6.78−6.88(m,3H),7.56(d,J=2.5Hz,1H),7.67(d,J=2.5Hz,1H)
MS(EI)E/Z 387(M+),389(M+2),391(M+4)
製造例 89
2,4,6−トリメトキシベンゼンスルホニルクロライドの合成:
クロロスルホン酸5.00mLに、フロログルシノールトリメチルエーテル2.0g(11.9mmol)を少量ずつ加え、更に室温で1.5時間、50℃で1時間撹拌した。反応液を200mLの氷に注意深く注ぎ、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮後、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=4:1→1:1)で精製し、表題化合物(BAK−KA260−1)を1.23g(収率39%)得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:
2.89(s,3H),3.96(s,6H),6.12(s,2H)
MS(EI)E/Z 266(M+)
製造例 90
N−[(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イル)メチル]−2,4,6−トリメトキシベンゼンスルホンアミドの合成:
製造例78と同様の方法で、表題化合物(BAK−KA261)を収率78%で得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:
3.85(s,9H),4.02(d,J=6.3Hz,2H),4.21(s,4H),5.31(t,J=6.3Hz,1H),6.09(s,2H),6.68−6.76(m,3H)
MS(EI)E/Z 395(M+)
製造例 91
N−[4−(ベンジルオキシ)−3−メトキシベンジル]−2,4,6−トリメトキシベンゼンスルホンアミドの合成:
製造例78と同様の方法で、表題化合物(BAK−KA290)を収率86%で得た。
4.31(s,2H),5.48(s,2H),5.99(s,2H),6.78−6.88(m,3H),7.56(d,J=2.5Hz,1H),7.67(d,J=2.5Hz,1H)
MS(EI)E/Z 387(M+),389(M+2),391(M+4)
製造例 89
2,4,6−トリメトキシベンゼンスルホニルクロライドの合成:
クロロスルホン酸5.00mLに、フロログルシノールトリメチルエーテル2.0g(11.9mmol)を少量ずつ加え、更に室温で1.5時間、50℃で1時間撹拌した。反応液を200mLの氷に注意深く注ぎ、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮後、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=4:1→1:1)で精製し、表題化合物(BAK−KA260−1)を1.23g(収率39%)得た。
2.89(s,3H),3.96(s,6H),6.12(s,2H)
MS(EI)E/Z 266(M+)
製造例 90
N−[(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イル)メチル]−2,4,6−トリメトキシベンゼンスルホンアミドの合成:
製造例78と同様の方法で、表題化合物(BAK−KA261)を収率78%で得た。
3.85(s,9H),4.02(d,J=6.3Hz,2H),4.21(s,4H),5.31(t,J=6.3Hz,1H),6.09(s,2H),6.68−6.76(m,3H)
MS(EI)E/Z 395(M+)
製造例 91
N−[4−(ベンジルオキシ)−3−メトキシベンジル]−2,4,6−トリメトキシベンゼンスルホンアミドの合成:
製造例78と同様の方法で、表題化合物(BAK−KA290)を収率86%で得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:
3.81(s,6H),3.82(s,3H),3.83(d,J=3.7Hz,2H),3.84(s,3H),5.12(s,2H),5.32(t,J=3.7Hz,1H),6.09(s,2H),6.60−6.79(m,3H),7.29−7.44(m,5H)
MS(EI)E/Z 473(M+)
製造例 92
N−[(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イル)メチル]−2−ヒドロキシ−4,6−ジメトキシベンゼンスルホンアミドの合成:
製造例90で得たBAK−KA261 1.26g(3.19mmol)、ヨウ化リチウム2.13g(15.9mmol)、無水ジオキサン30mLを14時間加熱還流した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=4:1→1:1)で精製し、表題化合物(BAK−KA262)を946.5mg(収率78%)得た。
3.81(s,6H),3.82(s,3H),3.83(d,J=3.7Hz,2H),3.84(s,3H),5.12(s,2H),5.32(t,J=3.7Hz,1H),6.09(s,2H),6.60−6.79(m,3H),7.29−7.44(m,5H)
MS(EI)E/Z 473(M+)
製造例 92
N−[(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イル)メチル]−2−ヒドロキシ−4,6−ジメトキシベンゼンスルホンアミドの合成:
製造例90で得たBAK−KA261 1.26g(3.19mmol)、ヨウ化リチウム2.13g(15.9mmol)、無水ジオキサン30mLを14時間加熱還流した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=4:1→1:1)で精製し、表題化合物(BAK−KA262)を946.5mg(収率78%)得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:
3.78(s,3H),3.81(s,3H),3.98(d,2H),4.21(s,4H),5.94(d,J=2.2Hz,1H),6.11(d,J=2.2Hz,1H),6.61−6.76(m,3H),9.84(s,1H)
MS(EI)E/Z 381(M+)
製造例 93
2−[(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イル)メチル]−2,3−ジヒドロ−6,8−ジメトキシ−4,1,2−ベンゾキサチアジン−1,1−ジオキシドの合成:
製造例92で得たBAK−KA262 436mg(1.14mmol)、ホルマリン水溶液10.0mL、酢酸0.50mL、無水メタノール20mLを69.5時間加熱還流した。反応液に1mol/L水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=3:1→クロロホルム)で精製し、表題化合物(BAK−KA264)を272mg(収率60%)得た。
3.78(s,3H),3.81(s,3H),3.98(d,2H),4.21(s,4H),5.94(d,J=2.2Hz,1H),6.11(d,J=2.2Hz,1H),6.61−6.76(m,3H),9.84(s,1H)
MS(EI)E/Z 381(M+)
製造例 93
2−[(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イル)メチル]−2,3−ジヒドロ−6,8−ジメトキシ−4,1,2−ベンゾキサチアジン−1,1−ジオキシドの合成:
製造例92で得たBAK−KA262 436mg(1.14mmol)、ホルマリン水溶液10.0mL、酢酸0.50mL、無水メタノール20mLを69.5時間加熱還流した。反応液に1mol/L水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=3:1→クロロホルム)で精製し、表題化合物(BAK−KA264)を272mg(収率60%)得た。
1H−NMR(CDCl3)d:
3.81(s,3H),3.94(s,3H),4.27(s,4H),4.34(s,2H),5.24(s,2H),6.09(d,J=2.3Hz,1H),6.15(d,J=2.3Hz,1H),6.87−6.93(m,3H)
MS(EI)E/Z 393(M+)
製造例 94
2−[(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イル)メチル]−6,8−ジメトキシ−4,1,2−ベンゾキサチアジン−3(2H)−オン−1,1−ジオキシドの合成:
製造例80と同様の方法で、表題化合物(BAK−KA265)を収率87%で得た。
1H−NMR(CDCl3)d:
3.85(s,3H),3.97(s,3H),4.22(s,4H),4.92(s,2H),6.32(d,J=2.2Hz,1H),6.35(d,J=2.2Hz,1H),6.80(d,J=8.2Hz,1H),7.01(dd,J=2.0,8.2Hz,1H),7.06(d,J=2.0Hz,1H)
MS(EI)E/Z 407(M+)
製造例 95
N−[4−(ベンジルオキシ)−3−メトキシベンジル]−2−ヒドロキシ−4,6−ジメトキシベンゼンスルホンアミドの合成:
製造例92と同様の方法で表題化合物(BAK−KA292)を2.20g(定量的収率)得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:
3.68(s,3H),3.80(s,3H),3.83(s,3H),4.03(d,2H),5.12(s,2H),5.90(d,J=2.3Hz,1H),6.11(d,J=2.3Hz,1H),6.57−6.77(m,3H),7.29−7.45(m,5H),9.86(s,1H)
MS(EI)E/Z 459(M+)
製造例 96
2−[4−(ベンジルオキシ)−3−メトキシベンジル]−2,3−ジヒドロ−6,8−ジメトキシ−4,1,2−ベンゾキサチアジン−1,1−ジオキシドの合成:
製造例95で得たBAK−KA292 1.00g(2.18mmol)、ホルマリン水溶液20.0mL、酢酸1.00mL、無水メタノール20.0mLを19.5時間加熱還流した。反応液に10%水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=4:1→2:1)で精製し、表題化合物(BAK−KA294)を566mg(収率55%)得た。
製造例 97
2,3−ジヒドロ−2−(4−ヒドロキシ−3−メトキシベンジル)−6,8−ジメトキシ−4,1,2−ベンゾキサチアジン−1,1−ジオキシドの合成:
製造例83と同様の方法で、表題化合物(BAK−KA296)を収率42%で得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:
3.81(s,3H),3.91(s,3H),3.95(s,3H),4.37(s,2H),5.23(s,2H),5.66(s,1H),6.10(d,J=2.2Hz,1H),6.17(d,J=2.2Hz,1H),6.84−6.94(m,3H)
MS(EI)E/Z 381(M+)
製造例 98
2−[4−(ベンジルオキシ)−3−メトキシベンジル]−6,8−ジメトキシ−4,1,2−ベンゾキサチアジン−3(2H)−オン−1,1−ジオキシドの合成:
製造例80と同様の方法で、表題化合物(BAK−KA295)を得た。
製造例 99
6,8−ジメトキシ−2−(4−ヒドロキシ−3−メトキシベンジル)−4,1,2−ベンゾキサチアジン−3(2H)−オン−1,1−ジオキシドの合成:
製造例83と同様の方法で、表題化合物(BAK−KA297)を収率18%(2工程)で得た。
3.81(s,3H),3.94(s,3H),4.27(s,4H),4.34(s,2H),5.24(s,2H),6.09(d,J=2.3Hz,1H),6.15(d,J=2.3Hz,1H),6.87−6.93(m,3H)
MS(EI)E/Z 393(M+)
製造例 94
2−[(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イル)メチル]−6,8−ジメトキシ−4,1,2−ベンゾキサチアジン−3(2H)−オン−1,1−ジオキシドの合成:
製造例80と同様の方法で、表題化合物(BAK−KA265)を収率87%で得た。
3.85(s,3H),3.97(s,3H),4.22(s,4H),4.92(s,2H),6.32(d,J=2.2Hz,1H),6.35(d,J=2.2Hz,1H),6.80(d,J=8.2Hz,1H),7.01(dd,J=2.0,8.2Hz,1H),7.06(d,J=2.0Hz,1H)
MS(EI)E/Z 407(M+)
製造例 95
N−[4−(ベンジルオキシ)−3−メトキシベンジル]−2−ヒドロキシ−4,6−ジメトキシベンゼンスルホンアミドの合成:
製造例92と同様の方法で表題化合物(BAK−KA292)を2.20g(定量的収率)得た。
3.68(s,3H),3.80(s,3H),3.83(s,3H),4.03(d,2H),5.12(s,2H),5.90(d,J=2.3Hz,1H),6.11(d,J=2.3Hz,1H),6.57−6.77(m,3H),7.29−7.45(m,5H),9.86(s,1H)
MS(EI)E/Z 459(M+)
製造例 96
2−[4−(ベンジルオキシ)−3−メトキシベンジル]−2,3−ジヒドロ−6,8−ジメトキシ−4,1,2−ベンゾキサチアジン−1,1−ジオキシドの合成:
製造例95で得たBAK−KA292 1.00g(2.18mmol)、ホルマリン水溶液20.0mL、酢酸1.00mL、無水メタノール20.0mLを19.5時間加熱還流した。反応液に10%水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=4:1→2:1)で精製し、表題化合物(BAK−KA294)を566mg(収率55%)得た。
2,3−ジヒドロ−2−(4−ヒドロキシ−3−メトキシベンジル)−6,8−ジメトキシ−4,1,2−ベンゾキサチアジン−1,1−ジオキシドの合成:
製造例83と同様の方法で、表題化合物(BAK−KA296)を収率42%で得た。
3.81(s,3H),3.91(s,3H),3.95(s,3H),4.37(s,2H),5.23(s,2H),5.66(s,1H),6.10(d,J=2.2Hz,1H),6.17(d,J=2.2Hz,1H),6.84−6.94(m,3H)
MS(EI)E/Z 381(M+)
製造例 98
2−[4−(ベンジルオキシ)−3−メトキシベンジル]−6,8−ジメトキシ−4,1,2−ベンゾキサチアジン−3(2H)−オン−1,1−ジオキシドの合成:
製造例80と同様の方法で、表題化合物(BAK−KA295)を得た。
6,8−ジメトキシ−2−(4−ヒドロキシ−3−メトキシベンジル)−4,1,2−ベンゾキサチアジン−3(2H)−オン−1,1−ジオキシドの合成:
製造例83と同様の方法で、表題化合物(BAK−KA297)を収率18%(2工程)で得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:
3.85(s,3H),3.88(s,3H),3.98(s,3H),4.95(s,2H),5.61(s,1H),6.32(d,J=2.2Hz,1H),6.36(t,J=2.2Hz,1H),6.83−7.10(m,3H)
MS(EI)E/Z 395(M+)
製造例 100
3,5−ジクロロ−N−[2−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イル)エチル]−2−ヒドロキシベンゼンスルホンアミドの合成:
製造例78と同様の方法で、表題化合物(BAK−E57)を収率78%で得た。
製造例 101
6,8−ジクロロ−2−[2−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イル)エチル]−4,1,2−ベンゾキサチアジン−3(2H)−オンの合成:
製造例80と同様の方法で、表題化合物(BAK−E60)を収率47%で得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:
2.92−3.00(m,2H),4.03−4.14(m,2H),4.22(s,4H),6.65(dd,J=2.0,8.5Hz,1H),6.67(d,J=2.0Hz,1H),6.74(d,J=8.5Hz,1H),7.69(d,J=2.4Hz,1H),7.74(d,J=2.4Hz,1H)
製造例 102
3,5−ジクロロ−N−(3,4−ジメトキシフェネチル)−2−ヒドロキシベンゼンスルホンアミドの合成:
製造例78と同様の方法で、表題化合物(BAK−E67)を収率86%で得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:
2.73(t,J=6.6Hz,2H),3.28(t,6.6Hz,2H),3.84(s,3H),3.86(s,3H),6.57(d,J=2.0Hz,1H),6.61(dd,J=2.0,8.0Hz,1H),6.78(d,J=8.0Hz,1H),7.51(d,J=2.5Hz,1H),7.53(d,J=2.5Hz,1H).
MS(EI)E/Z 405(M+).
製造例 103
5,7−ジクロロ−2−(3,4−ジメトキシフェネチル)−4,1,2−ベンゾキサチアジン−3(2H)−オンの合成:
製造例80と同様の方法で、表題化合物(BAK−E68)を収率93%で得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:
3.03(m,2H),3.84(s,3H),3.86(s,3H),4.12(m,2H),6.70(s,1H),6.72(s,2H),7.65(d,J=2.4Hz,1H),7.73(d,J=2.4Hz,1H)
MS(EI)E/Z 431(M+)
製造例 104
エチル3−[N−(2−ベンジルオキシ−3,5−ジクロロベンゾイル)−N−(3,4−ジメトキシフェネチル)アミノ]プロピオネートの合成:
2−ベンジルオキシ−3,5−ジクロロ安息香酸667.3mg(2.25mmol)、エチル3−[[2−(3,4−ジメトキシフェニル)エチル]アミノ]プロパノエート塩酸塩681mg(2.25mmol)、DIEA0.94mL(5.4mmol)、DMF13mLに、DEPC0.41mL(2.7mmol)を加え、室温で2時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮後、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)で精製し、表題化合物(BAK−G492)1.27g(収率100%)を得た。
MS(EI)E/Z 559(M+).
製造例 105
メチル[N−(2−ベンジルオキシ−3,5−ジクロロベンゾイル)−N−(3,4−ジメトキシフェネチル)アミノ]アセテートの合成:
製造例104と同様の方法で、表題化合物(BAK−G494)を収率99%で得た。
MS(EI)E/Z 531(M+).
製造例 106
メチル[N−(2−ベンジルオキシ−3,5−ジクロロベンゾイル)−N−(3,4−ジメトキシベンジル)アミノ]アセテートの合成:
製造例104と同様の方法で、表題化合物(BAK−G499)を収率73%で得た。
MS(EI)E/Z 517(M+).
製造例 107
エチル3−[N−(3,5−ジクロロ−2−ヒドロキシベンゾイル)−N−(3,4−ジメトキシフェネチル)アミノ]プロピオネートの合成:
製造例66と同様の方法で、表題化合物(BAK−G493)を収率91%で得た。
3.85(s,3H),3.88(s,3H),3.98(s,3H),4.95(s,2H),5.61(s,1H),6.32(d,J=2.2Hz,1H),6.36(t,J=2.2Hz,1H),6.83−7.10(m,3H)
MS(EI)E/Z 395(M+)
製造例 100
3,5−ジクロロ−N−[2−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イル)エチル]−2−ヒドロキシベンゼンスルホンアミドの合成:
製造例78と同様の方法で、表題化合物(BAK−E57)を収率78%で得た。
6,8−ジクロロ−2−[2−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イル)エチル]−4,1,2−ベンゾキサチアジン−3(2H)−オンの合成:
製造例80と同様の方法で、表題化合物(BAK−E60)を収率47%で得た。
2.92−3.00(m,2H),4.03−4.14(m,2H),4.22(s,4H),6.65(dd,J=2.0,8.5Hz,1H),6.67(d,J=2.0Hz,1H),6.74(d,J=8.5Hz,1H),7.69(d,J=2.4Hz,1H),7.74(d,J=2.4Hz,1H)
製造例 102
3,5−ジクロロ−N−(3,4−ジメトキシフェネチル)−2−ヒドロキシベンゼンスルホンアミドの合成:
製造例78と同様の方法で、表題化合物(BAK−E67)を収率86%で得た。
2.73(t,J=6.6Hz,2H),3.28(t,6.6Hz,2H),3.84(s,3H),3.86(s,3H),6.57(d,J=2.0Hz,1H),6.61(dd,J=2.0,8.0Hz,1H),6.78(d,J=8.0Hz,1H),7.51(d,J=2.5Hz,1H),7.53(d,J=2.5Hz,1H).
MS(EI)E/Z 405(M+).
製造例 103
5,7−ジクロロ−2−(3,4−ジメトキシフェネチル)−4,1,2−ベンゾキサチアジン−3(2H)−オンの合成:
製造例80と同様の方法で、表題化合物(BAK−E68)を収率93%で得た。
3.03(m,2H),3.84(s,3H),3.86(s,3H),4.12(m,2H),6.70(s,1H),6.72(s,2H),7.65(d,J=2.4Hz,1H),7.73(d,J=2.4Hz,1H)
MS(EI)E/Z 431(M+)
製造例 104
エチル3−[N−(2−ベンジルオキシ−3,5−ジクロロベンゾイル)−N−(3,4−ジメトキシフェネチル)アミノ]プロピオネートの合成:
2−ベンジルオキシ−3,5−ジクロロ安息香酸667.3mg(2.25mmol)、エチル3−[[2−(3,4−ジメトキシフェニル)エチル]アミノ]プロパノエート塩酸塩681mg(2.25mmol)、DIEA0.94mL(5.4mmol)、DMF13mLに、DEPC0.41mL(2.7mmol)を加え、室温で2時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮後、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)で精製し、表題化合物(BAK−G492)1.27g(収率100%)を得た。
製造例 105
メチル[N−(2−ベンジルオキシ−3,5−ジクロロベンゾイル)−N−(3,4−ジメトキシフェネチル)アミノ]アセテートの合成:
製造例104と同様の方法で、表題化合物(BAK−G494)を収率99%で得た。
製造例 106
メチル[N−(2−ベンジルオキシ−3,5−ジクロロベンゾイル)−N−(3,4−ジメトキシベンジル)アミノ]アセテートの合成:
製造例104と同様の方法で、表題化合物(BAK−G499)を収率73%で得た。
製造例 107
エチル3−[N−(3,5−ジクロロ−2−ヒドロキシベンゾイル)−N−(3,4−ジメトキシフェネチル)アミノ]プロピオネートの合成:
製造例66と同様の方法で、表題化合物(BAK−G493)を収率91%で得た。
MS(EI)E/Z 469(M+).
製造例 108
メチル[N−(3,5−ジクロロ−2−ヒドロキシベンゾイル)−N−(3,4−ジメトキシフェネチル)アミノ]アセテートの合成:
製造例66と同様の方法で、表題化合物(BAK−G495)を収率91%で得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:
2.81(t,J=7.0Hz,2H),3.62(t,J=7.0Hz,2H),3.81(s,3H),3.82(s,3H),3.87(s,3H),4.19(s,2H),6.50−6.65(m,2H),6.75−6.85(m,2H),7.37(d,J=2.5Hz,1H)
MS(EI)E/Z 441(M+)
製造例 109
メチル[N−(3,5−ジクロロ−2−ヒドロキシベンゾイル)−N−(3,4−ジメトキシベンジル)アミノ]アセテートの合成:
製造例66と同様の方法で、表題化合物(BAK−G500)を収率90%で得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:
3.78(s,3H),3.87(s,3H),3.89(s,3H),4.10(s,2H),4.64(s,2H),6.70−6.90(m,3H),7.26(d,J=2.5Hz,1H),7.43(d,J=2.5Hz,1H).
MS(EI)E/Z 427(M+).
製造例 110
3−[N−(3,5−ジクロロ−2−ヒドロキシベンゾイル)−N−(3,4−ジメトキシフェネチル)アミノ]プロピオン酸の合成:
製造例68と同様の方法で、表題化合物(BAK−G497)を収率98%で得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:
2.65−2.85(m,4H),3.59(m,2H),3.79(m,2H),3.80(s,3H),3.87(s,3H),6.45−6.60(m,2H),6.75−6.80(m,2H),7.31(d,J=2.5Hz,1H)
MS(EI)E/Z 441(M+)
製造例 111
[N−(3,5−ジクロロ−2−ヒドロキシベンゾイル)−N−(3,4−ジメトキシフェネチル)アミノ]酢酸の合成:
製造例68と同様の方法で、表題化合物(BAK−G496)を収率100%で得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:
2.81(t,J=6.7Hz,2H),3.62(t,J=6.7Hz,2H),3.82(s,3H),3.87(s,3H),4.22(s,2H),6.50−6.65(m,2H),6.75−6.85(m,2H),7.37(d,J=2.5Hz,1H)
MS(EI)E/Z 427(M+)
製造例 112
[N−(3,5−ジクロロ−2−ヒドロキシベンゾイル)−N−(3,4−ジメトキシベンジル)アミノ]酢酸の合成:
製造例68と同様の方法で、表題化合物(BAK−G501)を収率100%で得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:
3.87(s,3H),3.89(s,3H),4.14(s,2H),4.63(s,2H),6.70−6.90(m,3H),7.26(d,J=2.5Hz,1H),7.43(d,J=2.5Hz,1H)
MS(EI)E/Z 413(M+)
製造例 113
メチル[(3,4−ジメトキシベンジル)アミノ]アセテートの合成:
3,4−ジメトキシベンズアルデヒド1.66g(10.0mmol)、グリシンメチルエステル塩酸塩1.38g(11.0mmol)、トリエチルアミン1.6mL(11.4mmol)、トリアセトキシヒドロホウ素化ナトリウム4.2g(19.8mmol)、塩化メチレン80mLを室温で5時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1→クロロホルム:メタノール=30:1)にて精製し、表題化合物(BAK−KA316)を2.27g(収率95%)得た。
製造例 108
メチル[N−(3,5−ジクロロ−2−ヒドロキシベンゾイル)−N−(3,4−ジメトキシフェネチル)アミノ]アセテートの合成:
製造例66と同様の方法で、表題化合物(BAK−G495)を収率91%で得た。
2.81(t,J=7.0Hz,2H),3.62(t,J=7.0Hz,2H),3.81(s,3H),3.82(s,3H),3.87(s,3H),4.19(s,2H),6.50−6.65(m,2H),6.75−6.85(m,2H),7.37(d,J=2.5Hz,1H)
MS(EI)E/Z 441(M+)
製造例 109
メチル[N−(3,5−ジクロロ−2−ヒドロキシベンゾイル)−N−(3,4−ジメトキシベンジル)アミノ]アセテートの合成:
製造例66と同様の方法で、表題化合物(BAK−G500)を収率90%で得た。
3.78(s,3H),3.87(s,3H),3.89(s,3H),4.10(s,2H),4.64(s,2H),6.70−6.90(m,3H),7.26(d,J=2.5Hz,1H),7.43(d,J=2.5Hz,1H).
MS(EI)E/Z 427(M+).
製造例 110
3−[N−(3,5−ジクロロ−2−ヒドロキシベンゾイル)−N−(3,4−ジメトキシフェネチル)アミノ]プロピオン酸の合成:
製造例68と同様の方法で、表題化合物(BAK−G497)を収率98%で得た。
2.65−2.85(m,4H),3.59(m,2H),3.79(m,2H),3.80(s,3H),3.87(s,3H),6.45−6.60(m,2H),6.75−6.80(m,2H),7.31(d,J=2.5Hz,1H)
MS(EI)E/Z 441(M+)
製造例 111
[N−(3,5−ジクロロ−2−ヒドロキシベンゾイル)−N−(3,4−ジメトキシフェネチル)アミノ]酢酸の合成:
製造例68と同様の方法で、表題化合物(BAK−G496)を収率100%で得た。
2.81(t,J=6.7Hz,2H),3.62(t,J=6.7Hz,2H),3.82(s,3H),3.87(s,3H),4.22(s,2H),6.50−6.65(m,2H),6.75−6.85(m,2H),7.37(d,J=2.5Hz,1H)
MS(EI)E/Z 427(M+)
製造例 112
[N−(3,5−ジクロロ−2−ヒドロキシベンゾイル)−N−(3,4−ジメトキシベンジル)アミノ]酢酸の合成:
製造例68と同様の方法で、表題化合物(BAK−G501)を収率100%で得た。
3.87(s,3H),3.89(s,3H),4.14(s,2H),4.63(s,2H),6.70−6.90(m,3H),7.26(d,J=2.5Hz,1H),7.43(d,J=2.5Hz,1H)
MS(EI)E/Z 413(M+)
製造例 113
メチル[(3,4−ジメトキシベンジル)アミノ]アセテートの合成:
3,4−ジメトキシベンズアルデヒド1.66g(10.0mmol)、グリシンメチルエステル塩酸塩1.38g(11.0mmol)、トリエチルアミン1.6mL(11.4mmol)、トリアセトキシヒドロホウ素化ナトリウム4.2g(19.8mmol)、塩化メチレン80mLを室温で5時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1→クロロホルム:メタノール=30:1)にて精製し、表題化合物(BAK−KA316)を2.27g(収率95%)得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:
3.42(s,3H),3.91(s,3H),3.74(s,2H),3.87(s,3H),3.89(s,3H),6.83−6.89(m,3H)
MS(EI)E/Z 239(M)
製造例 114
メチル[[(3,5−ジクロロ−2−ヒドロキシフェニル)スルホニル](3,4−ジメトキシベンジル)アミノ]アセテートの合成:
3,5−ベンゼンスルホニルクロリド2.22g(8.52mmol)、製造例113で得たBAK−KA316 2.04g(8.52mmol)、トリエチルアミン3.57mL(25.6mmol)、クロロホルム85mLを室温で17.5時間攪拌した。反応液に1mol/L塩酸を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1)にて精製し、表題化合物(BAK−KA317)を3.28g(収率83%)得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:
3.67(s,3H),3.84(s,3H),3.87(s,3H),3.98(s,2H),4.37(s,2H),6.74−6.81(m,3H),7.58(d,J=1.5Hz,1H),7.66(d,J=1.5Hz,1H)
MS(EI)E/Z 463(M),465(M+2)
製造例 115
メチル[[(3,5−ジクロロ−2−メトキシフェニル)スルホニル](3,4−ジメトキシベンジル)アミノ]アセテートの合成:
製造例114で得たBAK−KA317 929mg(2.00mmol)、ジメチルホルムアミドジメチルアセタール0.29mL(2.2mmol)、ジメチルホルムアミド0.7mLを110℃で1時間攪拌した。反応液に1mol/L塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)にて精製し、表題化合物(BAK−KA319)を692mg(収率72%)得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:
3.62(s,3H),3.82(s,3H),3.99(s,2H),4.01(s,3H),4.52(s,2H),6.75(m,3H),7.57(d,J=2.6Hz,1H),7.79(d,J=2.6Hz,1H)
MS(EI)E/Z 477(M),479(M+2)
製造例 116
[[(3,5−ジクロロ−2−メトキシフェニル)スルホニル](3,4−ジメトキシベンジル)アミノ]酢酸の合成:
製造例115で得たBAK−KA319 692mg(1.45mmol)、水酸化ナトリウム174mg(4.35mmol)、メタノール5mL、水5mLを室温で15時間攪拌した。反応液に1mol/L塩酸を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮後、塩化メチレン−ヘキサンから再結晶し、表題化合物(BAK−KA320)を350mg(収率52%)得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:
3.81(s,3H),3.86(s,3H),4.03(s,3H),4.06(s,2H),4.49(s,2H),6.71−6.76(m,3H),7.57(d,J=2.6Hz,1H),7.79(d,J=2.6Hz,1H)
MS(EI)E/Z 463(M),465(M+2)
製造例 117
[[(3,5−ジクロロ−2−ヒドロキシフェニル)スルホニル](3,4−ジメトキシベンジル)アミノ]酢酸の合成:
製造例116と同様の方法で、表題化合物(BAK−KA323)を収率53%で得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:
3.83(s,3H),3.87(s,3H),4.04(s,2H),4.38(s,2H),6.72−6.78(m,3H),7.57(d,J=2.5Hz,1H),7.79(d,J=2.5Hz,1H)
MS(EI)E/Z 449(M),451(M+2)
製造例 118
N−(3,4−ジメトキシベンジル)−1−(3−ピリジニル)メタンアミンの合成:
3,4−ジメトキシベンズアルデヒド5.00g(30.0mmol)、3−アミノメチルピリジン3.1mL(30.4mmol)、無水硫酸マグネシウム5g、無水ジエチルエーテル20mLを室温で3時間攪拌した。硫酸マグネシウムを濾過し、濃縮後、テトラヒドロホウ素化ナトリウム1.1g(29.0mmol)を加え、室温で3時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1→クロロホルム:メタノール=20:1)にて精製し、表題化合物(BAK−KA331−2)を4.59g(収率59%)得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:
3.75(s,2H),3.81(s,2H),3.88(s,3H),3.89(s,3H),6.84−6.89(m,3H),7.27(dd,J=4.8,7.8Hz,1H),7.69(ddd,J=1.7,2.0,7.8Hz,1H),8.51(dd,J=1.7,4.8Hz,1H),8.58(d,J=2.0Hz,1H)
MS(EI)E/Z 258(M)
製造例 119
3,5−ジクロロ−N−(3,4−ジメトキシベンジル)−2−ヒドロキシ−N−[(3−ピリジニル)メチル]ベンゼンスルホンアミドの合成:
3,5−ベンゼンスルホニルクロリド506mg(1.94mmol)、製造例118で得たBAK−KA331−2 500mg(1.94mmol)、トリエチルアミン0.8mL(5.73mmol)、クロロホルム20mLを室温で15時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=20:1)にて精製し、更に塩化メチレン−ヘキサン−エタノールから再結晶し、表題化合物(BAK−KA337)を683mg(収率73%)得た。
分子量;483.365(C21H20C12N2O5S)
融 点;147−148℃(CH2Cl2−hexane−EtOHから再結晶)
1H−NMR(CDCl3)δ:
3.74(s,3H),3.85(s,3H),4.31(s,2H),4.39(s,2H),5.30(s,1H),6.51−6.75(m,3H),7.49−7.57(m,3H),8.34(d,1H),8.52(dd,1H)
MS(EI)E/Z 482(M),484(M+2)
製造例 120
3−[[[(3,5−ジクロロ−2−ヒドロキシフェニル)スルホニル](3,4−ジメトキシベンジル)アミノ]メチル]ピリジン 1−オキシドの合成:
製造例119で得たBAK−KA337 300mg(0.66mmol)、m−CPBA 114mg(0.97mmol)、塩化メチレン12mLを室温で3.5時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮後、塩化メチレン−ヘキサン−メタノールから再結晶し、表題化合物(BAK−KA341)を244mg(収率79%)得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:
3.71(s,3H),3.83(s,3H),4.24(s,2H),4.42(s,2H),6.51−6.69(m,3H),7.20(d,2H),7.57(d,J=2.5Hz,1H),7.69(d,J=2.5Hz,1H),8.10(m,1H),8.28(s,1H)
MS(EI)E/Z 482(M−O)
MS(FAB) +FAB 499.1(M+1),
−FAB 497.0(M−1)
製造例 121
メチル[[2−(3,4−ジメトキシフェニル)エチル]アミノ]アセテートの合成:
3,4−ジメトキシフェネチルアミン3.38mL(20.0mmol)、2−ブロモ酢酸メチル1.9mL(20.0mmol)、ジイソプロピルエチルアミン3.48mL(20.0mmol)、無水アセトニトリル240mLを80℃で24時間攪拌した。反応液を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1→クロロホルム:メタノール=30:1)にて精製し、表題化合物(BAK−KA348)を3.89g(収率77%)得た。
3.42(s,3H),3.91(s,3H),3.74(s,2H),3.87(s,3H),3.89(s,3H),6.83−6.89(m,3H)
MS(EI)E/Z 239(M)
製造例 114
メチル[[(3,5−ジクロロ−2−ヒドロキシフェニル)スルホニル](3,4−ジメトキシベンジル)アミノ]アセテートの合成:
3,5−ベンゼンスルホニルクロリド2.22g(8.52mmol)、製造例113で得たBAK−KA316 2.04g(8.52mmol)、トリエチルアミン3.57mL(25.6mmol)、クロロホルム85mLを室温で17.5時間攪拌した。反応液に1mol/L塩酸を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1)にて精製し、表題化合物(BAK−KA317)を3.28g(収率83%)得た。
3.67(s,3H),3.84(s,3H),3.87(s,3H),3.98(s,2H),4.37(s,2H),6.74−6.81(m,3H),7.58(d,J=1.5Hz,1H),7.66(d,J=1.5Hz,1H)
MS(EI)E/Z 463(M),465(M+2)
製造例 115
メチル[[(3,5−ジクロロ−2−メトキシフェニル)スルホニル](3,4−ジメトキシベンジル)アミノ]アセテートの合成:
製造例114で得たBAK−KA317 929mg(2.00mmol)、ジメチルホルムアミドジメチルアセタール0.29mL(2.2mmol)、ジメチルホルムアミド0.7mLを110℃で1時間攪拌した。反応液に1mol/L塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)にて精製し、表題化合物(BAK−KA319)を692mg(収率72%)得た。
3.62(s,3H),3.82(s,3H),3.99(s,2H),4.01(s,3H),4.52(s,2H),6.75(m,3H),7.57(d,J=2.6Hz,1H),7.79(d,J=2.6Hz,1H)
MS(EI)E/Z 477(M),479(M+2)
製造例 116
[[(3,5−ジクロロ−2−メトキシフェニル)スルホニル](3,4−ジメトキシベンジル)アミノ]酢酸の合成:
製造例115で得たBAK−KA319 692mg(1.45mmol)、水酸化ナトリウム174mg(4.35mmol)、メタノール5mL、水5mLを室温で15時間攪拌した。反応液に1mol/L塩酸を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮後、塩化メチレン−ヘキサンから再結晶し、表題化合物(BAK−KA320)を350mg(収率52%)得た。
3.81(s,3H),3.86(s,3H),4.03(s,3H),4.06(s,2H),4.49(s,2H),6.71−6.76(m,3H),7.57(d,J=2.6Hz,1H),7.79(d,J=2.6Hz,1H)
MS(EI)E/Z 463(M),465(M+2)
製造例 117
[[(3,5−ジクロロ−2−ヒドロキシフェニル)スルホニル](3,4−ジメトキシベンジル)アミノ]酢酸の合成:
製造例116と同様の方法で、表題化合物(BAK−KA323)を収率53%で得た。
3.83(s,3H),3.87(s,3H),4.04(s,2H),4.38(s,2H),6.72−6.78(m,3H),7.57(d,J=2.5Hz,1H),7.79(d,J=2.5Hz,1H)
MS(EI)E/Z 449(M),451(M+2)
製造例 118
N−(3,4−ジメトキシベンジル)−1−(3−ピリジニル)メタンアミンの合成:
3,4−ジメトキシベンズアルデヒド5.00g(30.0mmol)、3−アミノメチルピリジン3.1mL(30.4mmol)、無水硫酸マグネシウム5g、無水ジエチルエーテル20mLを室温で3時間攪拌した。硫酸マグネシウムを濾過し、濃縮後、テトラヒドロホウ素化ナトリウム1.1g(29.0mmol)を加え、室温で3時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1→クロロホルム:メタノール=20:1)にて精製し、表題化合物(BAK−KA331−2)を4.59g(収率59%)得た。
3.75(s,2H),3.81(s,2H),3.88(s,3H),3.89(s,3H),6.84−6.89(m,3H),7.27(dd,J=4.8,7.8Hz,1H),7.69(ddd,J=1.7,2.0,7.8Hz,1H),8.51(dd,J=1.7,4.8Hz,1H),8.58(d,J=2.0Hz,1H)
MS(EI)E/Z 258(M)
製造例 119
3,5−ジクロロ−N−(3,4−ジメトキシベンジル)−2−ヒドロキシ−N−[(3−ピリジニル)メチル]ベンゼンスルホンアミドの合成:
3,5−ベンゼンスルホニルクロリド506mg(1.94mmol)、製造例118で得たBAK−KA331−2 500mg(1.94mmol)、トリエチルアミン0.8mL(5.73mmol)、クロロホルム20mLを室温で15時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=20:1)にて精製し、更に塩化メチレン−ヘキサン−エタノールから再結晶し、表題化合物(BAK−KA337)を683mg(収率73%)得た。
融 点;147−148℃(CH2Cl2−hexane−EtOHから再結晶)
1H−NMR(CDCl3)δ:
3.74(s,3H),3.85(s,3H),4.31(s,2H),4.39(s,2H),5.30(s,1H),6.51−6.75(m,3H),7.49−7.57(m,3H),8.34(d,1H),8.52(dd,1H)
MS(EI)E/Z 482(M),484(M+2)
製造例 120
3−[[[(3,5−ジクロロ−2−ヒドロキシフェニル)スルホニル](3,4−ジメトキシベンジル)アミノ]メチル]ピリジン 1−オキシドの合成:
製造例119で得たBAK−KA337 300mg(0.66mmol)、m−CPBA 114mg(0.97mmol)、塩化メチレン12mLを室温で3.5時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮後、塩化メチレン−ヘキサン−メタノールから再結晶し、表題化合物(BAK−KA341)を244mg(収率79%)得た。
3.71(s,3H),3.83(s,3H),4.24(s,2H),4.42(s,2H),6.51−6.69(m,3H),7.20(d,2H),7.57(d,J=2.5Hz,1H),7.69(d,J=2.5Hz,1H),8.10(m,1H),8.28(s,1H)
MS(EI)E/Z 482(M−O)
MS(FAB) +FAB 499.1(M+1),
−FAB 497.0(M−1)
製造例 121
メチル[[2−(3,4−ジメトキシフェニル)エチル]アミノ]アセテートの合成:
3,4−ジメトキシフェネチルアミン3.38mL(20.0mmol)、2−ブロモ酢酸メチル1.9mL(20.0mmol)、ジイソプロピルエチルアミン3.48mL(20.0mmol)、無水アセトニトリル240mLを80℃で24時間攪拌した。反応液を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1→クロロホルム:メタノール=30:1)にて精製し、表題化合物(BAK−KA348)を3.89g(収率77%)得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:
2.72−2.91(m,4H),3.43(s,2H),3.71(s,3H),3.86(s,3H),3.88(s,3H),6.74−6.83(m,3H)
MS(EI)E/Z 253(M)
製造例 122
エチル3−[[2−(3,4−ジメトキシフェニル)エチル]アミノ]プロパノエート ハイドロクロライドの合成:
3,4−ジメトキシフェネチルアミン3.00mL(17.2mmol)、アクリル酸エチル1.86mL(17.2mmol)、無水エタノール5.00mLを室温で2時間攪拌した。反応液に濃塩酸2.0mLを加え、アセトン−ジエチルエーテルから結晶化後、濾取し、ジエチルエーテルで結晶を洗浄し、表題化合物(BAK−KA350)を4.24g(収率81%)得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:
1.21(t,J=7.1Hz,3H),2.75−2.91(m,4H),3.14(m,4H),3.72(s,3H),3.75(s,3H),4.11(q,J=7.1Hz,2H),6.75−6.92(m,3H),9.02(brs,2H)
MS(EI)E/Z 279(M−HCI)
製造例 123
エチル3−[[(3,5−ジクロロ−2−ヒドロキシフェニル)スルホニル][(3,4−ジメトキシフェニル)エチル]アミノ]プロピオネートの合成:
3,5−ベンゼンスルホニルクロリド500mg(2.89mmol)、製造例122で得たBAK−KA350 878mg(2.89mmol)、トリエチルアミン1.2mL(8.59mmol)、クロロホルム30mLを室温で1.5時間攪拌した。反応液に1mol/L塩酸を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1)にて精製し、表題化合物(BAK−K352)を942mg(収率64%)得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:
1.27(t,J=7.1Hz,3H),2.62(t,J=7.0Hz,2H),2.78(t,J=8.1Hz,2H),3.46(t,J=8.1Hz,2H),3.56(t,J=7.1Hz,2H),3.86(s,3H),3.87(s,3H),4.15(q,J=7.1Hz,2H),7.43(d,J=2.5Hz,1H),7.53(d,J=2.5Hz,1H)
MS(EI)E/Z 505(M),507(M+2)
製造例 124
2−(3,4−ジメトキシフェニル)−N−[(4−ピリジニル)メチル]エタンアミンの合成:
ピリジン−4−カルボキシアルデヒド2.5mL(26.8mmol)、3,4−ジメトキシフェネチルアミン4.50mL(26.8mmol)、シアノトリヒドロホウ素化ナトリウム1.35g(21.5mmol)、無水メタノール400mLを加え、室温で17時間攪拌した。反応液を濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=40:1→クロロホルム:メタノール=20:1)にて精製し、表題化合物(BAK−KA353−2)を3.78g(収率52%)得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:
2.78−2.89(m,4H),3.81(s,2H),3.87(s,6H),6.70−6.84(m,3H),7.21(d,J=6.0Hz,2H),8.53(d,J=6.0Hz,2H)
MS(EI)E/Z 272(M)
製造例 125
3−[[(3,5−ジクロロ−2−ヒドロキシフェニル)スルホニル][(3,4−ジメトキシフェニル)エチル]アミノ]プロピオン酸の合成:
製造例123で得たBAK−KA352 529mg(1.04mmol)、濃塩酸3.00mL、ギ酸6.00mL、水3.00mLを加え、室温で3時間攪拌し、更に、60℃で2.5時間攪拌した。反応液に1mol/L塩酸を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮後、塩化メチレン−ヘキサンから再結晶し、表題化合物(BAK−KA354)を364mg(収率73%)得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:
2.68(t,J=7.0Hz,2H),2.79(t,J=7.2Hz,2H),3.47(t,J=7.2Hz,2H),3.55(t,J=7.0Hz,2H),3.86(s,6H),6.64−6.81(m,3H),7.44(d,J=2.5Hz,1H),7.54(d,J=2.5Hz,1H)
MS(EI)E/Z 477(M),479(M+2)
製造例 126
メチル[[(3,5−ジクロロ−2−ヒドロキシフェニル)スルホニル][(3,4−ジメトキシフェニル)エチル]アミノ]アセテートの合成:
3,5−ベンゼンスルホニルクロリド500mg(2.89mmol)、製造例121で得たBAK−KA348 732mg(2.89mmol)、トリエチルアミン1.2mL(8.59mmol)、クロロホルム30mLを室温で1時間攪拌した。反応液に1mol/L塩酸を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1)にて精製し、表題化合物(BAK−KA356)を762mg(収率55%)得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:
2.79(t,J=7.2Hz,2H),3.49(t,J=7.2Hz,2H),3.70(s,3H),3.86(s,3H),3.87(s,3H),4.02(s,2H),6.60−6.79(m,3H),7.53(s,2H),9.00(s,1H)
MS(EI)E/Z 477(M),479(M+2)
製造例 127
[[(3,5−ジクロロ−2−ヒドロキシフェニル)スルホニル][2−(3,4−ジメトキシフェニル)エチル]アミノ]酢酸の合成:
製造例116と同様の方法で、表題化合物(BAK−KA357)を収率87%で得た。
2.72−2.91(m,4H),3.43(s,2H),3.71(s,3H),3.86(s,3H),3.88(s,3H),6.74−6.83(m,3H)
MS(EI)E/Z 253(M)
製造例 122
エチル3−[[2−(3,4−ジメトキシフェニル)エチル]アミノ]プロパノエート ハイドロクロライドの合成:
3,4−ジメトキシフェネチルアミン3.00mL(17.2mmol)、アクリル酸エチル1.86mL(17.2mmol)、無水エタノール5.00mLを室温で2時間攪拌した。反応液に濃塩酸2.0mLを加え、アセトン−ジエチルエーテルから結晶化後、濾取し、ジエチルエーテルで結晶を洗浄し、表題化合物(BAK−KA350)を4.24g(収率81%)得た。
1.21(t,J=7.1Hz,3H),2.75−2.91(m,4H),3.14(m,4H),3.72(s,3H),3.75(s,3H),4.11(q,J=7.1Hz,2H),6.75−6.92(m,3H),9.02(brs,2H)
MS(EI)E/Z 279(M−HCI)
製造例 123
エチル3−[[(3,5−ジクロロ−2−ヒドロキシフェニル)スルホニル][(3,4−ジメトキシフェニル)エチル]アミノ]プロピオネートの合成:
3,5−ベンゼンスルホニルクロリド500mg(2.89mmol)、製造例122で得たBAK−KA350 878mg(2.89mmol)、トリエチルアミン1.2mL(8.59mmol)、クロロホルム30mLを室温で1.5時間攪拌した。反応液に1mol/L塩酸を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1)にて精製し、表題化合物(BAK−K352)を942mg(収率64%)得た。
1.27(t,J=7.1Hz,3H),2.62(t,J=7.0Hz,2H),2.78(t,J=8.1Hz,2H),3.46(t,J=8.1Hz,2H),3.56(t,J=7.1Hz,2H),3.86(s,3H),3.87(s,3H),4.15(q,J=7.1Hz,2H),7.43(d,J=2.5Hz,1H),7.53(d,J=2.5Hz,1H)
MS(EI)E/Z 505(M),507(M+2)
製造例 124
2−(3,4−ジメトキシフェニル)−N−[(4−ピリジニル)メチル]エタンアミンの合成:
ピリジン−4−カルボキシアルデヒド2.5mL(26.8mmol)、3,4−ジメトキシフェネチルアミン4.50mL(26.8mmol)、シアノトリヒドロホウ素化ナトリウム1.35g(21.5mmol)、無水メタノール400mLを加え、室温で17時間攪拌した。反応液を濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=40:1→クロロホルム:メタノール=20:1)にて精製し、表題化合物(BAK−KA353−2)を3.78g(収率52%)得た。
2.78−2.89(m,4H),3.81(s,2H),3.87(s,6H),6.70−6.84(m,3H),7.21(d,J=6.0Hz,2H),8.53(d,J=6.0Hz,2H)
MS(EI)E/Z 272(M)
製造例 125
3−[[(3,5−ジクロロ−2−ヒドロキシフェニル)スルホニル][(3,4−ジメトキシフェニル)エチル]アミノ]プロピオン酸の合成:
製造例123で得たBAK−KA352 529mg(1.04mmol)、濃塩酸3.00mL、ギ酸6.00mL、水3.00mLを加え、室温で3時間攪拌し、更に、60℃で2.5時間攪拌した。反応液に1mol/L塩酸を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮後、塩化メチレン−ヘキサンから再結晶し、表題化合物(BAK−KA354)を364mg(収率73%)得た。
2.68(t,J=7.0Hz,2H),2.79(t,J=7.2Hz,2H),3.47(t,J=7.2Hz,2H),3.55(t,J=7.0Hz,2H),3.86(s,6H),6.64−6.81(m,3H),7.44(d,J=2.5Hz,1H),7.54(d,J=2.5Hz,1H)
MS(EI)E/Z 477(M),479(M+2)
製造例 126
メチル[[(3,5−ジクロロ−2−ヒドロキシフェニル)スルホニル][(3,4−ジメトキシフェニル)エチル]アミノ]アセテートの合成:
3,5−ベンゼンスルホニルクロリド500mg(2.89mmol)、製造例121で得たBAK−KA348 732mg(2.89mmol)、トリエチルアミン1.2mL(8.59mmol)、クロロホルム30mLを室温で1時間攪拌した。反応液に1mol/L塩酸を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1)にて精製し、表題化合物(BAK−KA356)を762mg(収率55%)得た。
2.79(t,J=7.2Hz,2H),3.49(t,J=7.2Hz,2H),3.70(s,3H),3.86(s,3H),3.87(s,3H),4.02(s,2H),6.60−6.79(m,3H),7.53(s,2H),9.00(s,1H)
MS(EI)E/Z 477(M),479(M+2)
製造例 127
[[(3,5−ジクロロ−2−ヒドロキシフェニル)スルホニル][2−(3,4−ジメトキシフェニル)エチル]アミノ]酢酸の合成:
製造例116と同様の方法で、表題化合物(BAK−KA357)を収率87%で得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:
2.79(t,J=7.2Hz,2H),3.51(t,J=7.2Hz,2H),3.85(s,3H),3.86(s,3H),4.09(s,2H),6.48−6.75(m,3H),7.51(d,J=2.5Hz,1H),7.53(d,J=2.5Hz,1H)
MS(EI)E/Z 463(M),465(M+2)
製造例 128
3,5−ジクロロ−N−[2−(3,4−ジヒドロキシフェニル)エチル]−2−ヒドロキシ−N−[(4−ピリジル)メチル]ベンゼンスルホンアミドの合成:
3,5−ベンゼンスルホニルクロリド1.00g(5.79mmol)、製造例124で得たBAK−KA353−2 1.50g(5.50mmol)、トリエチルアミン2.42mL(17.3mmol)、クロロホルム60mLを室温で4.5時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=50:1)にて精製し、更に塩化メチレン−ヘキサンから再結晶し、表題化合物(BAK−KA358)を821mg(収率29%)得た。
2.79(t,J=7.2Hz,2H),3.51(t,J=7.2Hz,2H),3.85(s,3H),3.86(s,3H),4.09(s,2H),6.48−6.75(m,3H),7.51(d,J=2.5Hz,1H),7.53(d,J=2.5Hz,1H)
MS(EI)E/Z 463(M),465(M+2)
製造例 128
3,5−ジクロロ−N−[2−(3,4−ジヒドロキシフェニル)エチル]−2−ヒドロキシ−N−[(4−ピリジル)メチル]ベンゼンスルホンアミドの合成:
3,5−ベンゼンスルホニルクロリド1.00g(5.79mmol)、製造例124で得たBAK−KA353−2 1.50g(5.50mmol)、トリエチルアミン2.42mL(17.3mmol)、クロロホルム60mLを室温で4.5時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=50:1)にて精製し、更に塩化メチレン−ヘキサンから再結晶し、表題化合物(BAK−KA358)を821mg(収率29%)得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:
2.64(t,J=7.2Hz,2H),3.44(t,J=7.2Hz,2H),3.81(s,3H),3.85(s,3H),4.42(s,2H),6.48−6.75(m,3H),7.19(d,J=6.0Hz,2H),7.47(d,J=2.5Hz,1H),7.55(d,J=2.5Hz,1H),8.60(d,J=6.0Hz,2H)
MS(EI)E/Z 496(M),498(M+2)
製造例 129
4−[[[(3,5−ジクロロ−2−ヒドロキシフェニル)スルホニル][2−(3,4−ジメトキシフェニル)エチル]アミノ]メチル]ピリジン1−オキシドの合成:
製造例128で得たBAK−KA358 300mg(0.60mmol)、m−CPBA 156mg(0.90mmol)、塩化メチレン12mLを室温で4時間攪拌した。反応液にジエチルエーテルを加え、析出した結晶を濾取し、ジエチルエーテルで結晶を洗浄し、表題化合物(BAK−KA360)を257mg(収率83%)得た。
2.64(t,J=7.2Hz,2H),3.44(t,J=7.2Hz,2H),3.81(s,3H),3.85(s,3H),4.42(s,2H),6.48−6.75(m,3H),7.19(d,J=6.0Hz,2H),7.47(d,J=2.5Hz,1H),7.55(d,J=2.5Hz,1H),8.60(d,J=6.0Hz,2H)
MS(EI)E/Z 496(M),498(M+2)
製造例 129
4−[[[(3,5−ジクロロ−2−ヒドロキシフェニル)スルホニル][2−(3,4−ジメトキシフェニル)エチル]アミノ]メチル]ピリジン1−オキシドの合成:
製造例128で得たBAK−KA358 300mg(0.60mmol)、m−CPBA 156mg(0.90mmol)、塩化メチレン12mLを室温で4時間攪拌した。反応液にジエチルエーテルを加え、析出した結晶を濾取し、ジエチルエーテルで結晶を洗浄し、表題化合物(BAK−KA360)を257mg(収率83%)得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:
2.63(t,J=7.2Hz,2H),3.44(t,J=7.2Hz,2H),3.83(s,3H),3.85(s,3H),4.34(s,2H),6.45−6.73(m,3H),7.18(d,J=7.0Hz,2H),7.54(d,J=2.5Hz,1H),7.57(d,J=2.5Hz,1H),8.19(d,J=7.0Hz,2H)
MS(FAB) +FAB 513.1(M+1)
−FAB 511.0(M−1)
製造例 130
メチル[[(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イル)メチル]アミノ]アセテートの合成:
3,4−エチレンジオキシベンズアルデヒド2.00g(12.2mmol)、グリシンメチルエステル塩酸塩1.53g(12.2mmol)、シアノトリヒドロホウ素化ナトリウム613mg(9.75mmol)、無水メタノール200mLを室温で23時間攪拌した。反応液を濃縮後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1→クロロホルム:メタノール=20:1)にて精製し、表題化合物(BAK−KA375)を804mg(収率28%)得た。
2.63(t,J=7.2Hz,2H),3.44(t,J=7.2Hz,2H),3.83(s,3H),3.85(s,3H),4.34(s,2H),6.45−6.73(m,3H),7.18(d,J=7.0Hz,2H),7.54(d,J=2.5Hz,1H),7.57(d,J=2.5Hz,1H),8.19(d,J=7.0Hz,2H)
MS(FAB) +FAB 513.1(M+1)
−FAB 511.0(M−1)
製造例 130
メチル[[(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イル)メチル]アミノ]アセテートの合成:
3,4−エチレンジオキシベンズアルデヒド2.00g(12.2mmol)、グリシンメチルエステル塩酸塩1.53g(12.2mmol)、シアノトリヒドロホウ素化ナトリウム613mg(9.75mmol)、無水メタノール200mLを室温で23時間攪拌した。反応液を濃縮後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1→クロロホルム:メタノール=20:1)にて精製し、表題化合物(BAK−KA375)を804mg(収率28%)得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:
3.40(s,2H),3.69(s,2H),3.72(s,3H),4.24(s,4H),6.79−6.84(m,3H)
MS(EI)E/Z 237(M)
製造例 131
2,3−ジヒドロ−6−[(E)−2−メトキシビニル]−1,3−ベンゾジオキシンおよび2,3−ジヒドロ−6−[(Z)−2−メトキシビニル]−1,3−ベンゾジオキシンの合成:
窒素雰囲気下、無水メタノール54mLに水素化ナトリウム(60%in oil)1.06g(26.5mmol)を0℃で加え、更に、メチレンジオキシトリフェニルフォスフィンクロリド8.27g(24.1mmol)の無水メタノール溶液50mLを滴下し、室温で30分攪拌した。反応液を濃縮後、ベンゼンで含有するメタノールを共沸除去し、減圧乾燥した。得られた粗生成物に3,4−エチレンジオキシベンズアルデヒド3.0g(18.3mmol)のベンゼン溶液64mLを加え、3時間加熱還流し、更に、室温で19時間攪拌した。反応液を、濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=10:1)にて精製し、表題化合物(BAK−KA377)を混合物として3.81g(定量的収率)得た。
3.40(s,2H),3.69(s,2H),3.72(s,3H),4.24(s,4H),6.79−6.84(m,3H)
MS(EI)E/Z 237(M)
製造例 131
2,3−ジヒドロ−6−[(E)−2−メトキシビニル]−1,3−ベンゾジオキシンおよび2,3−ジヒドロ−6−[(Z)−2−メトキシビニル]−1,3−ベンゾジオキシンの合成:
窒素雰囲気下、無水メタノール54mLに水素化ナトリウム(60%in oil)1.06g(26.5mmol)を0℃で加え、更に、メチレンジオキシトリフェニルフォスフィンクロリド8.27g(24.1mmol)の無水メタノール溶液50mLを滴下し、室温で30分攪拌した。反応液を濃縮後、ベンゼンで含有するメタノールを共沸除去し、減圧乾燥した。得られた粗生成物に3,4−エチレンジオキシベンズアルデヒド3.0g(18.3mmol)のベンゼン溶液64mLを加え、3時間加熱還流し、更に、室温で19時間攪拌した。反応液を、濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=10:1)にて精製し、表題化合物(BAK−KA377)を混合物として3.81g(定量的収率)得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:
3.65,3.74(s,3H×2),4.23,4.24(s,4H×2),5.11(d,J=7.0Hz,1H),5.70(d,J=12.9Hz,1H),6.04(d,J=7.0Hz,1H),6.71−6.79(m,4H),6.90(d,J=12.9Hz,1H),6.98−7.21(m,2H)
MS(EI)E/Z 384(M)
製造例 132
[[(3,5−ジクロロ−2−ヒドロキシフェニル)スルホニル][(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イル)メチル]アミノ]酢酸の合成:
3,5−ベンゼンスルホニルクロリド585mg(3.39mmol)、製造例130で得たBAK−KA375 804mg(3.39mmol)、トリエチルアミン1.42mL(10.2mmol)、クロロホルム35mLを室温で3.5時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1→ヘキサン:酢酸エチル=1:1)にて精製し、表題化合物のメチルエステル体(BAK−KA379)を971mg(収率62%)得た。
上記で得られたBAK−KA379 971mg(2.10mmol)、水酸化ナトリウム252mg(6.30mmol)、メタノール5mL、水5mLを室温で4.5時間攪拌した。反応液に1mol/L塩酸を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮後、塩化メチレン−ヘキサンから再結晶し、表題化合物(BAK−KA380)を762mg得た(収率81%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:
4.05(s,2H),4.25(s,4H),4.35(s,2H),6.68(dd,J=2.1,8.2Hz,1H),6.74(d,J=2.1Hz,1H),6.82(d,J=8.2Hz,1H),7.56(d,J=2.5Hz,1H),7.60(d,J=2.5Hz,1H)
MS(EI)E/Z 446(M)
製造例 133
(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾオキシ−6−イル)アセトアルデヒドの合成:
製造例131で得たBAK−KA377 3.81g(19.8mmol)、硫酸1.82mL、無水テトラヒドロフラン95mL、水18mLを5時間加熱還流した。反応液を濃縮し、水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=5:1)にて精製し、表題化合物(BAK−KA381)を2.67g(収率76%)得た。
3.65,3.74(s,3H×2),4.23,4.24(s,4H×2),5.11(d,J=7.0Hz,1H),5.70(d,J=12.9Hz,1H),6.04(d,J=7.0Hz,1H),6.71−6.79(m,4H),6.90(d,J=12.9Hz,1H),6.98−7.21(m,2H)
MS(EI)E/Z 384(M)
製造例 132
[[(3,5−ジクロロ−2−ヒドロキシフェニル)スルホニル][(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イル)メチル]アミノ]酢酸の合成:
3,5−ベンゼンスルホニルクロリド585mg(3.39mmol)、製造例130で得たBAK−KA375 804mg(3.39mmol)、トリエチルアミン1.42mL(10.2mmol)、クロロホルム35mLを室温で3.5時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1→ヘキサン:酢酸エチル=1:1)にて精製し、表題化合物のメチルエステル体(BAK−KA379)を971mg(収率62%)得た。
上記で得られたBAK−KA379 971mg(2.10mmol)、水酸化ナトリウム252mg(6.30mmol)、メタノール5mL、水5mLを室温で4.5時間攪拌した。反応液に1mol/L塩酸を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮後、塩化メチレン−ヘキサンから再結晶し、表題化合物(BAK−KA380)を762mg得た(収率81%)。
4.05(s,2H),4.25(s,4H),4.35(s,2H),6.68(dd,J=2.1,8.2Hz,1H),6.74(d,J=2.1Hz,1H),6.82(d,J=8.2Hz,1H),7.56(d,J=2.5Hz,1H),7.60(d,J=2.5Hz,1H)
MS(EI)E/Z 446(M)
製造例 133
(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾオキシ−6−イル)アセトアルデヒドの合成:
製造例131で得たBAK−KA377 3.81g(19.8mmol)、硫酸1.82mL、無水テトラヒドロフラン95mL、水18mLを5時間加熱還流した。反応液を濃縮し、水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=5:1)にて精製し、表題化合物(BAK−KA381)を2.67g(収率76%)得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:
3.57(d,J=2.4Hz,1H),4.26(s,4H),6.64−6.88(m,3H),9.70(d,J=2.4Hz,1H)
MS(EI)E/Z 178(M)
製造例 134
メチル[[2−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イル)エチル]アミノ]アセテートの合成:
製造例133で得たBAK−KA381 2.67g(15.0mmol)、グリシンメチルエステル塩酸塩2.50g(19.9mmol)、シアノトリヒドロホウ素化ナトリウム754mg(12.0mmol)、無水メタノール200mLを室温で14.5時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1→クロロホルム:メタノール=10:1)にて精製し、表題化合物(BAK−KA383)を2.25g(収率60%)得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:
2.66−2.74(m,2H),2.80−2.88(m,2H),3.42(s,2H),3.72(s,2H),4.24(s,4H),6.65−6.81(m,3H)
MS(EI)E/Z 251(M)
製造例 135
メチル[[(3,5−ジクロロ−2−ヒドロキシフェニル)スルホニル][2−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イル)エチル]アミノ]アセテートの合成:
3,5−ベンゼンスルホニルクロリド1.54g(8.95mmol)、製造例134で得たBAK−KA383 2.25g(8.95mmol)、トリエチルアミン3.75mL(26.9mmol)、クロロホルム89mLを室温で16時間攪拌した。反応液に1mol/L塩酸を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)にて精製し、表題化合物(BAK−KA384)を2.21g(収率52%)得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:
2.74(t,J=7.2Hz,2H),3.45(t,J=7.2Hz,2H),3.69(s,3H),4.04(s,2H),4.24(s,4H),6.54−6.78(m,3H),7.54(s,2H)
MS(EI)E/Z 475(M)
製造例 136
[[(3,5−ジクロロ−2−ヒドロキシフェニル)スルホニル][2−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イル)エチル]アミノ]酢酸の合成:
製造例116と同様の方法で、表題化合物(BAK−KA385)を収率90%で得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:
2.74(t,J=7.1Hz,2H),3.47(t,J=7.1Hz,2H),4.02(s,2H),4.24(s,4H),6.54−6.78(m,3H),7.52(d,J=2.5Hz,1H),7.55(d,J=2.5Hz,1H)
MS(EI)E/Z 461(M)
製造例 137
2−[[(3,5−ジクロロ−2−ヒドロキシフェニル)スルホニル](3,4−ジメトキシフェネチル)アミノ]−N−メチルアセタミドの合成:
製造例135で得たBAK−KA384 2.76g(5.77mmol)、メチルアミンメタノール溶液(40%溶液)5.00mL、メタノール5.00mLを室温で17時間攪拌した。反応液に1mol/L塩酸を加え、クロロホルムで抽出した。
有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮後、塩化メチレン−ヘキサンから再結晶し、表題化合物(BAK−KA389)を1.95g得た。
更に、濾液を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=30:1)にて精製し、同じく表題化合物(BAK−KA389)を358mg(収率84%)得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:
1.59(t,J=7.6Hz,2H),2.80(d,J=4.9Hz,3H),3.48(t,J=7.6Hz,2H),3.86(s,8H),6.62(brs,1H),6.63−6.80(m,3H),7.56(s,2H),9.17(s,1H)
MS(EI)E/Z 476(M+)
製造例 138
2−[4[[7−クロロ−5−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾキサアゼピン−4(5H)−イル]メチル]−2−メトキシフェノキシ]エチルアセテートの合成:
製造例75で得たBAK−G473 201.6mg(0.604mmol)、炭酸カリウム167mg(1.21mmol)、DMF4mLに、2−ブロモエチルアセテート0.13mL(1.21mmol)を加え、室温で24時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮後、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=4:3)で精製し、表題化合物(BAK−G687)を219mg(収率86%)得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:
2.10(s,3H),3.45(t,J=5.3Hz,2H),3.86(s,3H),4.13(t,J=5.3Hz,2H),4.23(m,2H),4.44(m,2H),4.75(s,2H),6.80−7.00(m,4H),7.36(dd,J=2.6,8.7Hz,1H),7.85(d,J=2.6Hz,1Hz)
製造例 139
7−クロロ−4−[4−(2−ヒドロキシエトキシ)−3−メトキシベンジル]−3,4−ジヒドロ−1,4−ベンゾキサアゼピン−5(2H)−オンの合成:
製造例138で得たBAK−G687 200mg(0.476mmol)、メタノール4mLに、10%水酸化ナトリウム水溶液2mLを加え、室温で2時間攪拌した。反応液に希塩酸を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮後、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:2)で精製し、表題化合物(BAK−G692)を165mg(収率92%)得た。
3.57(d,J=2.4Hz,1H),4.26(s,4H),6.64−6.88(m,3H),9.70(d,J=2.4Hz,1H)
MS(EI)E/Z 178(M)
製造例 134
メチル[[2−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イル)エチル]アミノ]アセテートの合成:
製造例133で得たBAK−KA381 2.67g(15.0mmol)、グリシンメチルエステル塩酸塩2.50g(19.9mmol)、シアノトリヒドロホウ素化ナトリウム754mg(12.0mmol)、無水メタノール200mLを室温で14.5時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1→クロロホルム:メタノール=10:1)にて精製し、表題化合物(BAK−KA383)を2.25g(収率60%)得た。
2.66−2.74(m,2H),2.80−2.88(m,2H),3.42(s,2H),3.72(s,2H),4.24(s,4H),6.65−6.81(m,3H)
MS(EI)E/Z 251(M)
製造例 135
メチル[[(3,5−ジクロロ−2−ヒドロキシフェニル)スルホニル][2−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イル)エチル]アミノ]アセテートの合成:
3,5−ベンゼンスルホニルクロリド1.54g(8.95mmol)、製造例134で得たBAK−KA383 2.25g(8.95mmol)、トリエチルアミン3.75mL(26.9mmol)、クロロホルム89mLを室温で16時間攪拌した。反応液に1mol/L塩酸を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)にて精製し、表題化合物(BAK−KA384)を2.21g(収率52%)得た。
2.74(t,J=7.2Hz,2H),3.45(t,J=7.2Hz,2H),3.69(s,3H),4.04(s,2H),4.24(s,4H),6.54−6.78(m,3H),7.54(s,2H)
MS(EI)E/Z 475(M)
製造例 136
[[(3,5−ジクロロ−2−ヒドロキシフェニル)スルホニル][2−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イル)エチル]アミノ]酢酸の合成:
製造例116と同様の方法で、表題化合物(BAK−KA385)を収率90%で得た。
2.74(t,J=7.1Hz,2H),3.47(t,J=7.1Hz,2H),4.02(s,2H),4.24(s,4H),6.54−6.78(m,3H),7.52(d,J=2.5Hz,1H),7.55(d,J=2.5Hz,1H)
MS(EI)E/Z 461(M)
製造例 137
2−[[(3,5−ジクロロ−2−ヒドロキシフェニル)スルホニル](3,4−ジメトキシフェネチル)アミノ]−N−メチルアセタミドの合成:
製造例135で得たBAK−KA384 2.76g(5.77mmol)、メチルアミンメタノール溶液(40%溶液)5.00mL、メタノール5.00mLを室温で17時間攪拌した。反応液に1mol/L塩酸を加え、クロロホルムで抽出した。
有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮後、塩化メチレン−ヘキサンから再結晶し、表題化合物(BAK−KA389)を1.95g得た。
更に、濾液を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=30:1)にて精製し、同じく表題化合物(BAK−KA389)を358mg(収率84%)得た。
1.59(t,J=7.6Hz,2H),2.80(d,J=4.9Hz,3H),3.48(t,J=7.6Hz,2H),3.86(s,8H),6.62(brs,1H),6.63−6.80(m,3H),7.56(s,2H),9.17(s,1H)
MS(EI)E/Z 476(M+)
製造例 138
2−[4[[7−クロロ−5−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾキサアゼピン−4(5H)−イル]メチル]−2−メトキシフェノキシ]エチルアセテートの合成:
製造例75で得たBAK−G473 201.6mg(0.604mmol)、炭酸カリウム167mg(1.21mmol)、DMF4mLに、2−ブロモエチルアセテート0.13mL(1.21mmol)を加え、室温で24時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮後、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=4:3)で精製し、表題化合物(BAK−G687)を219mg(収率86%)得た。
2.10(s,3H),3.45(t,J=5.3Hz,2H),3.86(s,3H),4.13(t,J=5.3Hz,2H),4.23(m,2H),4.44(m,2H),4.75(s,2H),6.80−7.00(m,4H),7.36(dd,J=2.6,8.7Hz,1H),7.85(d,J=2.6Hz,1Hz)
製造例 139
7−クロロ−4−[4−(2−ヒドロキシエトキシ)−3−メトキシベンジル]−3,4−ジヒドロ−1,4−ベンゾキサアゼピン−5(2H)−オンの合成:
製造例138で得たBAK−G687 200mg(0.476mmol)、メタノール4mLに、10%水酸化ナトリウム水溶液2mLを加え、室温で2時間攪拌した。反応液に希塩酸を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮後、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:2)で精製し、表題化合物(BAK−G692)を165mg(収率92%)得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:
2.89(brs,1H),3.45(t,J=5.3Hz,2H),3.85(s,3H),3.94(brs,2H),4.05−4.20(m,4H),4.75(s,2H),6.80−7.00(m,4H),7.36(dd,J=2.7,8.7Hz,1H),7.84(d,J=2.7Hz,1H)
MS(EI)E/Z 377(M+)
製造例 140
[4−[[7−クロロ−5−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾキサアゼピン−4(5H)−イル]メチル]−2−メトキシフェノキシ]アセトニトリルの合成:
製造例75で得たBAK−G473 202.3mg(0.606mmol)、炭酸カリウム167mg(1.21mmol)、DMF4mLに、ブロモアセトニトリル0.085mL(1.21mmol)を加え、室温で2時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮後、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1)で精製し、表題化合物(BAK−G689)を224mg(収率99%)得た。
2.89(brs,1H),3.45(t,J=5.3Hz,2H),3.85(s,3H),3.94(brs,2H),4.05−4.20(m,4H),4.75(s,2H),6.80−7.00(m,4H),7.36(dd,J=2.7,8.7Hz,1H),7.84(d,J=2.7Hz,1H)
MS(EI)E/Z 377(M+)
製造例 140
[4−[[7−クロロ−5−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾキサアゼピン−4(5H)−イル]メチル]−2−メトキシフェノキシ]アセトニトリルの合成:
製造例75で得たBAK−G473 202.3mg(0.606mmol)、炭酸カリウム167mg(1.21mmol)、DMF4mLに、ブロモアセトニトリル0.085mL(1.21mmol)を加え、室温で2時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮後、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1)で精製し、表題化合物(BAK−G689)を224mg(収率99%)得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:
3.47(t,J=5.0Hz,2H),3.88(s,3H),4.17(t,J=5.0Hz,2H),4.77(s,2H),4.83(s,2H),6.88(dd,J=2.0,8.1Hz,1H),6.95(d,J=8.6Hz,1H),7.00(d,J=2.0Hz,1H),7.03(d,J=8.1Hz,1H),7.37(dd,J=2.7,8.6Hz,1H),7.85(d,J=2.7Hz,1H)
MS(EI)E/Z 372(M+)
製造例 141
[4−[[7−クロロ−5−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾキサアゼピン−4(5H)−イル]メチル]−2−メトキシフェノキシ]ジフルオロ酢酸の合成:
製造例75で得たBAK−G473 200mg(0.599mmol)、炭酸カリウム414mg(3.00mmol)、DMF4mLに、エチルブロモジフルオロアセテート0.39mL(3.00mmol)を加え、50℃で24時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮後、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)で精製し、エチルエステル体を197.7mg(収率72%)得た。
このエチルエステル体180mg(0.395mmol)、メタノール4mLに、10%水酸化ナトリウム水溶液2mLを加え、室温で3時間攪拌した。反応液に希塩酸を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮後、表題化合物(BAK−G693)を188mg得た(未精製)。
1H−NMR(CDCl3)δ:
3.49(t,J=5.2Hz,2H),3.81(s,3H),4.19(t,J=5.2Hz,2H),4.79(s,2H),6.85(dd,J=1.9,8.1Hz,1H),6.96(d,J=8.7Hz,1H),6.99(d,J=1.9Hz,1H),7.21(d,J=8.1Hz,1H),7.39(dd,J=2.6,8.7Hz,1H),7.83(d,J=2.6Hz,1H)
MS(EI)E/Z 427(M+)
製造例 142
メチル[4−[[7−クロロ−5−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾキサアゼピン−4(5H)−イル]メチル]フェノキシ]アセテートの合成:
4−ヒドロキシベンズアルデヒド10.00g(81.97mmol)、炭酸カリウム22.62g(163.9mmol)、アセトン100mLに、ブロモ酢酸メチル9.3mL(98.36mmol)を加え、室温で24時間攪拌した。反応液をろ過後、ろ液を濃縮し、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮後、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)で精製し、メチル(4−ホルミルフェノキシ)アセテート(BAK−G688)を14.74g(収率93%)得た。
得られたBAK−G688 2.04g(10.5mmol)、エタノール20mL、2−クロロエチルアミン塩酸塩2.44g(21mmol)、酢酸0.6mLを、室温で30分間攪拌した。反応液を氷冷し、水素化ホウ素ナトリウム279mg(7.35mmol)を加え、室温で1時間攪拌した。析出した結晶を濾取し、減圧乾燥し、(2−クロロエチル)[4−[(メトキシカルボニル)メトキシ]ベンジル]アンモニウムクロリド(BAK−G699)を1.75g(収率57%)得た。
得られたBAK−G699 1.23g(4.18mmol)、酢酸エチル12mL、DBU3.1mL(20.9mmol)を氷冷し、ここに5−クロロサリチル酸クロリド1.6g(8.36mmol)の酢酸エチル溶液16mLを滴下した。反応液を室温で4時間攪拌した。反応液に希塩酸を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮後、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)で精製し、表題化合物(BAK−G701)を702.7mg(収率45%)得た。
3.47(t,J=5.0Hz,2H),3.88(s,3H),4.17(t,J=5.0Hz,2H),4.77(s,2H),4.83(s,2H),6.88(dd,J=2.0,8.1Hz,1H),6.95(d,J=8.6Hz,1H),7.00(d,J=2.0Hz,1H),7.03(d,J=8.1Hz,1H),7.37(dd,J=2.7,8.6Hz,1H),7.85(d,J=2.7Hz,1H)
MS(EI)E/Z 372(M+)
製造例 141
[4−[[7−クロロ−5−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾキサアゼピン−4(5H)−イル]メチル]−2−メトキシフェノキシ]ジフルオロ酢酸の合成:
製造例75で得たBAK−G473 200mg(0.599mmol)、炭酸カリウム414mg(3.00mmol)、DMF4mLに、エチルブロモジフルオロアセテート0.39mL(3.00mmol)を加え、50℃で24時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮後、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)で精製し、エチルエステル体を197.7mg(収率72%)得た。
このエチルエステル体180mg(0.395mmol)、メタノール4mLに、10%水酸化ナトリウム水溶液2mLを加え、室温で3時間攪拌した。反応液に希塩酸を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮後、表題化合物(BAK−G693)を188mg得た(未精製)。
3.49(t,J=5.2Hz,2H),3.81(s,3H),4.19(t,J=5.2Hz,2H),4.79(s,2H),6.85(dd,J=1.9,8.1Hz,1H),6.96(d,J=8.7Hz,1H),6.99(d,J=1.9Hz,1H),7.21(d,J=8.1Hz,1H),7.39(dd,J=2.6,8.7Hz,1H),7.83(d,J=2.6Hz,1H)
MS(EI)E/Z 427(M+)
製造例 142
メチル[4−[[7−クロロ−5−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾキサアゼピン−4(5H)−イル]メチル]フェノキシ]アセテートの合成:
4−ヒドロキシベンズアルデヒド10.00g(81.97mmol)、炭酸カリウム22.62g(163.9mmol)、アセトン100mLに、ブロモ酢酸メチル9.3mL(98.36mmol)を加え、室温で24時間攪拌した。反応液をろ過後、ろ液を濃縮し、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮後、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)で精製し、メチル(4−ホルミルフェノキシ)アセテート(BAK−G688)を14.74g(収率93%)得た。
得られたBAK−G688 2.04g(10.5mmol)、エタノール20mL、2−クロロエチルアミン塩酸塩2.44g(21mmol)、酢酸0.6mLを、室温で30分間攪拌した。反応液を氷冷し、水素化ホウ素ナトリウム279mg(7.35mmol)を加え、室温で1時間攪拌した。析出した結晶を濾取し、減圧乾燥し、(2−クロロエチル)[4−[(メトキシカルボニル)メトキシ]ベンジル]アンモニウムクロリド(BAK−G699)を1.75g(収率57%)得た。
得られたBAK−G699 1.23g(4.18mmol)、酢酸エチル12mL、DBU3.1mL(20.9mmol)を氷冷し、ここに5−クロロサリチル酸クロリド1.6g(8.36mmol)の酢酸エチル溶液16mLを滴下した。反応液を室温で4時間攪拌した。反応液に希塩酸を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮後、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)で精製し、表題化合物(BAK−G701)を702.7mg(収率45%)得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:
3.43(t,J=5.1Hz,2H),3.81(s,3H),4.15(t,J=5.1Hz,2H),4.64(s,2H),4.75(s,2H),6.89(d,J=8.7Hz,2H),6.93(d,J=8.6Hz,1H),7.28(d,J=8.7Hz,2H),7.35(dd,J=2.7,8.6Hz,1H),7.85(d,J=2.7Hz,1H)
MS(EI)E/Z 375(M+)
製造例 143
メチル[5−[[7−クロロ−5−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾキサアゼピン−4(5H)−イル]メチル]−2−メトキシフェノキシ]アセテートの合成:
製造例142と同様の方法で、表題化合物(BAK−G702)を得た。
3.43(t,J=5.1Hz,2H),3.81(s,3H),4.15(t,J=5.1Hz,2H),4.64(s,2H),4.75(s,2H),6.89(d,J=8.7Hz,2H),6.93(d,J=8.6Hz,1H),7.28(d,J=8.7Hz,2H),7.35(dd,J=2.7,8.6Hz,1H),7.85(d,J=2.7Hz,1H)
MS(EI)E/Z 375(M+)
製造例 143
メチル[5−[[7−クロロ−5−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾキサアゼピン−4(5H)−イル]メチル]−2−メトキシフェノキシ]アセテートの合成:
製造例142と同様の方法で、表題化合物(BAK−G702)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:
3.42(t,J=5.0Hz,2H),3.76(s,3H),3.88(s,3H),4.12(t,J=5.0Hz,2H),4.70(s,2H),4.72(s,2H),6.80−6.93(m,3H),6.93(d,J=8.7Hz,1H),7.36(dd,J=2.7,8.7Hz,1H),7.84(d,J=2.7Hz,1H)
MS(EI)E/Z 405(M+)
製造例 144
[4−[[7−クロロ−5−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾキサアゼピン−4(5H)−イル]メチル]フェノキシ]酢酸の合成:
製造例68と同様の方法で、表題化合物(BAK−G703)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:
3.44(t,J=5.0Hz,2H),4.15(t,J=5.0Hz,2H),4.66(s,2H),4.76(s,2H),6.90(d,J=8.7Hz,2H),6.93(d,J=8.7Hz,1H),7.28(d,J=8.7Hz,2H),7.36(dd,J=2.7,8.7Hz,1H),7.85(d,J=2.7Hz,1H)
MS(EI)E/Z 361(M+)
製造例 145
2−[4−[[7−クロロ−5−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾキサアゼピン−4(5H)−イル]メチル]−2−メトキシフェノキシ]−N−メチルアセトアミドの合成:
製造例77で得たBAK−G475 1.01g(2.58mmol)、DIEA1.35mL(7.74mmol)、1,1’−カルボニルジイミダゾール627mg(3.87mmol)、DMF20mLを、室温で30分間攪拌した。反応液にメチルアミン塩酸塩351mg(5.16mmol)を加え、室温で3時間攪拌した。反応液に希塩酸を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮後、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製し、表題化合物(BAK−G719)を893.9mg(収率86%)得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:
2.91(d,J=5.0Hz,3H),3.46(t,J=5.0Hz,2H),3.88(s,3H),4.16(t,J=5.0Hz,2H),4.52(s,2H),4.76(s,2H),6.80−7.00(m,5H),7.37(dd,J=2.7,8.6Hz,1H),7.85(d,J=2.7Hz,1H)
MS(EI)E/Z 404(M+)
製造例 146
メチル[2−メトキシ−4−[[7−メトキシ−5−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾキサアゼピン−4(5H)−イル]メチル]−フェノキシ]アセテートの合成:
製造例142と同様の方法で、表題化合物(BAK−G706)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:
3.42(t,J=5.5Hz,2H),3.80(s,3H),3.83(s,3H),3.88(s,3H),4.07(t,J=5.5Hz,2H),4.70(s,2H),4.77(s,2H),6.75−7.00(m,5H),7.31(dd,J=0.4,2.5Hz,1H)
MS(EI)E/Z 401(M+)
製造例 147
メチル[2−メトキシ−4−[[7−メチル−5−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾキサアゼピン−4(5H)−イル]メチル]−フェノキシ]アセテートの合成:
製造例142と同様の方法で、表題化合物(BAK−G708)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:
2.35(s,3H),3.42(t,J=5.3Hz,2H),3.80(s,3H),3.88(s,3H),4.11(t,J=5.3Hz,2H),4.69(s,2H),4.76(s,2H),6.77(d,J=8.1Hz,1H),6.80(dd,J=1.7,8.1Hz,1H),6.89(d,J=8.3Hz,1H),6.97(d,J=1.7Hz,1H),7.22(dd,J=2.1,8.3Hz,1H),7.63(d,J=2.1Hz,1H)
MS(EI)E/Z 385(M+)
製造例 148
メチル[4−[[8−クロロ−5−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾキサアゼピン−4(5H)−イル]メチル]−2−メトキシフェノキシ]アセテートの合成:
製造例142と同様の方法で、表題化合物(BAK−G710)を得た。
3.42(t,J=5.0Hz,2H),3.76(s,3H),3.88(s,3H),4.12(t,J=5.0Hz,2H),4.70(s,2H),4.72(s,2H),6.80−6.93(m,3H),6.93(d,J=8.7Hz,1H),7.36(dd,J=2.7,8.7Hz,1H),7.84(d,J=2.7Hz,1H)
MS(EI)E/Z 405(M+)
製造例 144
[4−[[7−クロロ−5−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾキサアゼピン−4(5H)−イル]メチル]フェノキシ]酢酸の合成:
製造例68と同様の方法で、表題化合物(BAK−G703)を得た。
3.44(t,J=5.0Hz,2H),4.15(t,J=5.0Hz,2H),4.66(s,2H),4.76(s,2H),6.90(d,J=8.7Hz,2H),6.93(d,J=8.7Hz,1H),7.28(d,J=8.7Hz,2H),7.36(dd,J=2.7,8.7Hz,1H),7.85(d,J=2.7Hz,1H)
MS(EI)E/Z 361(M+)
製造例 145
2−[4−[[7−クロロ−5−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾキサアゼピン−4(5H)−イル]メチル]−2−メトキシフェノキシ]−N−メチルアセトアミドの合成:
製造例77で得たBAK−G475 1.01g(2.58mmol)、DIEA1.35mL(7.74mmol)、1,1’−カルボニルジイミダゾール627mg(3.87mmol)、DMF20mLを、室温で30分間攪拌した。反応液にメチルアミン塩酸塩351mg(5.16mmol)を加え、室温で3時間攪拌した。反応液に希塩酸を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮後、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製し、表題化合物(BAK−G719)を893.9mg(収率86%)得た。
2.91(d,J=5.0Hz,3H),3.46(t,J=5.0Hz,2H),3.88(s,3H),4.16(t,J=5.0Hz,2H),4.52(s,2H),4.76(s,2H),6.80−7.00(m,5H),7.37(dd,J=2.7,8.6Hz,1H),7.85(d,J=2.7Hz,1H)
MS(EI)E/Z 404(M+)
製造例 146
メチル[2−メトキシ−4−[[7−メトキシ−5−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾキサアゼピン−4(5H)−イル]メチル]−フェノキシ]アセテートの合成:
製造例142と同様の方法で、表題化合物(BAK−G706)を得た。
3.42(t,J=5.5Hz,2H),3.80(s,3H),3.83(s,3H),3.88(s,3H),4.07(t,J=5.5Hz,2H),4.70(s,2H),4.77(s,2H),6.75−7.00(m,5H),7.31(dd,J=0.4,2.5Hz,1H)
MS(EI)E/Z 401(M+)
製造例 147
メチル[2−メトキシ−4−[[7−メチル−5−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾキサアゼピン−4(5H)−イル]メチル]−フェノキシ]アセテートの合成:
製造例142と同様の方法で、表題化合物(BAK−G708)を得た。
2.35(s,3H),3.42(t,J=5.3Hz,2H),3.80(s,3H),3.88(s,3H),4.11(t,J=5.3Hz,2H),4.69(s,2H),4.76(s,2H),6.77(d,J=8.1Hz,1H),6.80(dd,J=1.7,8.1Hz,1H),6.89(d,J=8.3Hz,1H),6.97(d,J=1.7Hz,1H),7.22(dd,J=2.1,8.3Hz,1H),7.63(d,J=2.1Hz,1H)
MS(EI)E/Z 385(M+)
製造例 148
メチル[4−[[8−クロロ−5−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾキサアゼピン−4(5H)−イル]メチル]−2−メトキシフェノキシ]アセテートの合成:
製造例142と同様の方法で、表題化合物(BAK−G710)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:
3.46(t,J=5.2Hz,2H),3.80(s,3H),3.87(s,3H),4.18(t,J=5.2Hz,2H),4.70(s,2H),4.75(s,2H),6.70−6.85(m,2H),6.94(d,J=1.6Hz,1H),7.01(d,J=2.0Hz,1H),7.15(dd,J=2.0,8.4Hz,1H),7.84(d,J=8.4Hz,1H)
MS(EI)E/Z 405(M+)
製造例 149
メチル[2−メトキシ−4−[[5−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾキサアゼピン−4(5H)−イル]メチル]フェノキシ]アセテートの合成:
製造例142と同様の方法で、表題化合物(BAK−G716)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:
3.45(t,J=5.4Hz,2H),3.80(s,3H),3.87(s,3H),4.15(t,J=5.4Hz,2H),4.70(s,2H),4.77(s,2H),6.78(d,J=8.1Hz,1H),6.84(dd,J=1.7,8.1Hz,1H),6.97(d,J=1.7Hz,1H),6.99(dd,J=1.8,7.7Hz,1H),7.19(dt,1.8,7.7Hz,1H),7.43(dt,J=1.8,7.7Hz,1H),7.86(dd,J=1.8,7.7Hz,1H)
MS(EI)E/Z 371(M+)
製造例 150
[2−メトキシ−4−[[7−メトキシ−5−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾキサアゼピン−4(5H)−イル]メチル]フェノキシ]酢酸の合成:
製造例68と同様の方法で、表題化合物(BAK−G711)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:
3.44(t,J=5.2Hz,2H),3.76(s,6H),4.11t,J=5.2Hz,2H),463(s,2H),4.66(s,2H),6.80−7.00(m,4H),7.05(dd,J=2.8,8.8Hz,1H),7.14(d,J=2.8Hz,1H).
MS(EI)E/Z 387(M+)
製造例 151
[2−メトキシ−4−[[7−メチル−5−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾキサアゼピン−4(5H)−イル]メチル]フェノキシ]酢酸の合成:
製造例68と同様の方法で、表題化合物(BAK−G712)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:
2.30(s,3H),3.45(t,J=5.1Hz,1H),3.76(s,3H),4.15(t,J=5.1Hz,2H),4.63(s,2H),4.66(s,2H),6.83(brs,2H),6.92(d,J=8.2Hz,1H),6.98(brs,1H),7.27(dd,J=2.1,8.2Hz,1H),7.47(d,J=2.1Hz,1H)
MS(EI)E/Z 371(M+)
製造例 152
[4−[[8−クロロ−5−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾキサアゼピン−4(5H)−イル]メチル]−2−メトキシフェノキシ]酢酸の合成:
製造例68と同様の方法で、表題化合物(BAK−G713)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:
3.52(t,J=5.0Hz,2H),3.76(s,3H),4.24(t,J=5.0Hz,2H),4.63(s,2H),4.66(s,2H),6.83(brs,2H),6.97(brs,1H),7.13(d,J=2.1Hz,1H),7.24(dd,J=2.1,8.4Hz,1H),7.74(d,J=8.4Hz,1H)
MS(EI)E/Z 391(M+)
製造例 153
[2−メトキシ−4−[[5−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾキサアゼピン−4(5H)−イル]メチル]フェノキシ]酢酸の合成:
製造例68と同様の方法で、表題化合物(BAK−G717)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:
3.48(t,J=5.0Hz,2H),3.76(s,3H),4.19(t,J=5.0Hz,2H),4.63(s,2H),4.67(s,2H),6.83(brs,2H),6.98(brs,1H),7.03(dd,J=1.8,7.7Hz,1H),7.19(dt,J=1.8,7.7Hz,1H),7.47(dt,J=1.8,7.7Hz,1H),7.70(dd,J=1.8,7.7Hz,1H)
MS(EI)E/Z 357(M+)
製造例 154
4−[4−(ベンジロキシ)−3−メトキシベンジル]−7−クロロ−1,4−ベンゾキサアゼピン−3,5(2H,4H)−ジオンの合成:
氷冷下、製造例43で得たBAK−G395 810.9mg(2.04mmol)、炭酸カリウム1.13g(8.16mmol)、DMF16mLに、クロロアセチルクロリド0.66mL(8.16mmol)を滴下し、室温で2時間、40℃で20時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮後、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=4:1)で精製し、表題化合物(BAK−G695)を754.3mg(収率84%)得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:
3.88(s,3H),4.76(s,2H),5.11(s,2H),5.12(s,2H),6.79(d,J=8.3Hz,1H),6.85−7.10(m,3H),7.25−7.50(m,6H),8.13(d,J=2.6Hz,1H)
MS(EI)E/Z 437(M+)
製造例 155
7−クロロ−4−(4−ヒドロキシ−3−メトキシベンジル)−1,4−ベンゾキサアゼピン−3,5(2H,4H)−ジオンの合成:
製造例154で得たBAK−G695 746.3mg(1.70mmol)、酢酸エチル15mLに、10%Pd−C74mgを加え、水素雰囲気下、室温で2時間攪拌した。反応液をセライトろ過後、ろ液を濃縮し、表題化合物(BAK−G696)を658.3mg得た(未精製)。
1H−NMR(CDCl3)δ:
3.88(s,3H),4.76(s,2H),5.11(s,2H),5.58(s,1H),6.80−7.10(m,4H),7.44(dd,J=2.6,8.7Hz,1H),8.13(d,J=2.6Hz,1H)
MS(EI)E/Z 347(M+)
製造例 156
ベンジル[4−[[7−クロロ−3,5−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾキサアゼピン−4(5H)−イル]メチル]−2−メトキシフェノキシ]アセテートの合成:
製造例155で得たBAK−G696 640mg(1.84mmol)、炭酸カリウム508mg(3.68mmol)、DMF10mLに、ブロモ酢酸ベンジル0.58mL(3.68mmol)を加え、室温で3時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮後、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)で精製し、表題化合物(BAK−G722)を737mg(収率81%)得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:
3.85(s,3H),4.70(s,2H),4.77(s,2H),5.12(s,2H),5.21(s,2H),6.71(d,J=8.2Hz,1H),6.93(dd,J=8.2,2.0Hz,1H),7.04(d,J=2.0Hz,1H),7.05(d,J=8.7Hz,1H),7.25−7.40(m,5H),7.45(dd,J=2.7,8.7Hz,1H),8.13(d,J=2.6Hz,1H)
MS(EI)E/Z 495(M+)
製造例 157
[4−[[7−クロロ−3,5−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾキサアゼピン−4(5H)−イル]メチル]−2−メトキシフェノキシ]酢酸の合成:
製造例155で得たBAK−G722 720mg(1.45mmol)、酢酸エチル10mLに、10%Pd−C70mgを加え、水素雰囲気下、室温で2時間攪拌した。反応液をセライトろ過後、ろ液を濃縮し、残渣をエタノールから再結晶し、表題化合物(BAK−G723)を304.8mg(収率52%)得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:
3.73(s,2H),4.60(s,2H),5.00(s,4H),6.75(brs,2H),6.93(brs,1H),7.25(d,J=8.7Hz,1H),7.68(dd,J=2.7,8.7Hz,1H),8.01(d,J=2.7Hz,1H),13.00(brs,1H)
MS(EI)E/Z 405(M+)
製造例 158
メチル[[2−(4−クロロフェニル)エチル][(3,5−ジクロロ−2−ヒドロキシフェニル)スルホニル]アミノ]アセテートの合成:
製造例114と同様の方法で表題化合物(BAK−KA424)を得た。
3.46(t,J=5.2Hz,2H),3.80(s,3H),3.87(s,3H),4.18(t,J=5.2Hz,2H),4.70(s,2H),4.75(s,2H),6.70−6.85(m,2H),6.94(d,J=1.6Hz,1H),7.01(d,J=2.0Hz,1H),7.15(dd,J=2.0,8.4Hz,1H),7.84(d,J=8.4Hz,1H)
MS(EI)E/Z 405(M+)
製造例 149
メチル[2−メトキシ−4−[[5−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾキサアゼピン−4(5H)−イル]メチル]フェノキシ]アセテートの合成:
製造例142と同様の方法で、表題化合物(BAK−G716)を得た。
3.45(t,J=5.4Hz,2H),3.80(s,3H),3.87(s,3H),4.15(t,J=5.4Hz,2H),4.70(s,2H),4.77(s,2H),6.78(d,J=8.1Hz,1H),6.84(dd,J=1.7,8.1Hz,1H),6.97(d,J=1.7Hz,1H),6.99(dd,J=1.8,7.7Hz,1H),7.19(dt,1.8,7.7Hz,1H),7.43(dt,J=1.8,7.7Hz,1H),7.86(dd,J=1.8,7.7Hz,1H)
MS(EI)E/Z 371(M+)
製造例 150
[2−メトキシ−4−[[7−メトキシ−5−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾキサアゼピン−4(5H)−イル]メチル]フェノキシ]酢酸の合成:
製造例68と同様の方法で、表題化合物(BAK−G711)を得た。
3.44(t,J=5.2Hz,2H),3.76(s,6H),4.11t,J=5.2Hz,2H),463(s,2H),4.66(s,2H),6.80−7.00(m,4H),7.05(dd,J=2.8,8.8Hz,1H),7.14(d,J=2.8Hz,1H).
MS(EI)E/Z 387(M+)
製造例 151
[2−メトキシ−4−[[7−メチル−5−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾキサアゼピン−4(5H)−イル]メチル]フェノキシ]酢酸の合成:
製造例68と同様の方法で、表題化合物(BAK−G712)を得た。
2.30(s,3H),3.45(t,J=5.1Hz,1H),3.76(s,3H),4.15(t,J=5.1Hz,2H),4.63(s,2H),4.66(s,2H),6.83(brs,2H),6.92(d,J=8.2Hz,1H),6.98(brs,1H),7.27(dd,J=2.1,8.2Hz,1H),7.47(d,J=2.1Hz,1H)
MS(EI)E/Z 371(M+)
製造例 152
[4−[[8−クロロ−5−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾキサアゼピン−4(5H)−イル]メチル]−2−メトキシフェノキシ]酢酸の合成:
製造例68と同様の方法で、表題化合物(BAK−G713)を得た。
3.52(t,J=5.0Hz,2H),3.76(s,3H),4.24(t,J=5.0Hz,2H),4.63(s,2H),4.66(s,2H),6.83(brs,2H),6.97(brs,1H),7.13(d,J=2.1Hz,1H),7.24(dd,J=2.1,8.4Hz,1H),7.74(d,J=8.4Hz,1H)
MS(EI)E/Z 391(M+)
製造例 153
[2−メトキシ−4−[[5−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾキサアゼピン−4(5H)−イル]メチル]フェノキシ]酢酸の合成:
製造例68と同様の方法で、表題化合物(BAK−G717)を得た。
3.48(t,J=5.0Hz,2H),3.76(s,3H),4.19(t,J=5.0Hz,2H),4.63(s,2H),4.67(s,2H),6.83(brs,2H),6.98(brs,1H),7.03(dd,J=1.8,7.7Hz,1H),7.19(dt,J=1.8,7.7Hz,1H),7.47(dt,J=1.8,7.7Hz,1H),7.70(dd,J=1.8,7.7Hz,1H)
MS(EI)E/Z 357(M+)
製造例 154
4−[4−(ベンジロキシ)−3−メトキシベンジル]−7−クロロ−1,4−ベンゾキサアゼピン−3,5(2H,4H)−ジオンの合成:
氷冷下、製造例43で得たBAK−G395 810.9mg(2.04mmol)、炭酸カリウム1.13g(8.16mmol)、DMF16mLに、クロロアセチルクロリド0.66mL(8.16mmol)を滴下し、室温で2時間、40℃で20時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮後、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=4:1)で精製し、表題化合物(BAK−G695)を754.3mg(収率84%)得た。
3.88(s,3H),4.76(s,2H),5.11(s,2H),5.12(s,2H),6.79(d,J=8.3Hz,1H),6.85−7.10(m,3H),7.25−7.50(m,6H),8.13(d,J=2.6Hz,1H)
MS(EI)E/Z 437(M+)
製造例 155
7−クロロ−4−(4−ヒドロキシ−3−メトキシベンジル)−1,4−ベンゾキサアゼピン−3,5(2H,4H)−ジオンの合成:
製造例154で得たBAK−G695 746.3mg(1.70mmol)、酢酸エチル15mLに、10%Pd−C74mgを加え、水素雰囲気下、室温で2時間攪拌した。反応液をセライトろ過後、ろ液を濃縮し、表題化合物(BAK−G696)を658.3mg得た(未精製)。
3.88(s,3H),4.76(s,2H),5.11(s,2H),5.58(s,1H),6.80−7.10(m,4H),7.44(dd,J=2.6,8.7Hz,1H),8.13(d,J=2.6Hz,1H)
MS(EI)E/Z 347(M+)
製造例 156
ベンジル[4−[[7−クロロ−3,5−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾキサアゼピン−4(5H)−イル]メチル]−2−メトキシフェノキシ]アセテートの合成:
製造例155で得たBAK−G696 640mg(1.84mmol)、炭酸カリウム508mg(3.68mmol)、DMF10mLに、ブロモ酢酸ベンジル0.58mL(3.68mmol)を加え、室温で3時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮後、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)で精製し、表題化合物(BAK−G722)を737mg(収率81%)得た。
3.85(s,3H),4.70(s,2H),4.77(s,2H),5.12(s,2H),5.21(s,2H),6.71(d,J=8.2Hz,1H),6.93(dd,J=8.2,2.0Hz,1H),7.04(d,J=2.0Hz,1H),7.05(d,J=8.7Hz,1H),7.25−7.40(m,5H),7.45(dd,J=2.7,8.7Hz,1H),8.13(d,J=2.6Hz,1H)
MS(EI)E/Z 495(M+)
製造例 157
[4−[[7−クロロ−3,5−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾキサアゼピン−4(5H)−イル]メチル]−2−メトキシフェノキシ]酢酸の合成:
製造例155で得たBAK−G722 720mg(1.45mmol)、酢酸エチル10mLに、10%Pd−C70mgを加え、水素雰囲気下、室温で2時間攪拌した。反応液をセライトろ過後、ろ液を濃縮し、残渣をエタノールから再結晶し、表題化合物(BAK−G723)を304.8mg(収率52%)得た。
3.73(s,2H),4.60(s,2H),5.00(s,4H),6.75(brs,2H),6.93(brs,1H),7.25(d,J=8.7Hz,1H),7.68(dd,J=2.7,8.7Hz,1H),8.01(d,J=2.7Hz,1H),13.00(brs,1H)
MS(EI)E/Z 405(M+)
製造例 158
メチル[[2−(4−クロロフェニル)エチル][(3,5−ジクロロ−2−ヒドロキシフェニル)スルホニル]アミノ]アセテートの合成:
製造例114と同様の方法で表題化合物(BAK−KA424)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:
2.83(t,J=7.1Hz,2H),3.49(t,J=7.1Hz,2H),3.70(s,3H),4.34(s,2H),7.04(d,J=8.4Hz,2H),7.21(d,J=8.4Hz,2H),7.51(d,J=2.5Hz,1H),7.53(d,J=2.5Hz,1H)
MS(EI)E/Z 451(M),453(M+2),455(M+4)
製造例 159
3,5−ジクロロ−N−[2−(3,4−ジメトキシフェニル)エチル]−2−ヒドロキシ−N−(インドール−3−イルメチル)ベンゼンスルホンアミドの合成:
製造例114と同様の方法で表題化合物(BAK−KA425)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:
2.67(t,J=7.3Hz,2H),3.45(t,J=7.3Hz,2H),3.78(s,3H),3.83(s,3H),6.44(d,J=1.9Hz,1H),6.53(dd,J=1.9,8.1Hz,1H),6.71(d,J=8.1Hz,1H),7.10−7.41(m,7H),8.16(brs,1H),9.27(brs,1H)
MS(EI)E/Z 534(M),536(M+2)
製造例 160
[[2−(4−クロロフェニル)エチル][3,5−ジクロロ−2−ヒドロキシフェニル)スルホニル]アミノ]酢酸の合成:
製造例116と同様の方法で表題化合物(BAK−KA426)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:
2.83(t,J=7.2Hz,2H),3.51(t,J=7.2Hz,2H),4.11(s,2H),7.03(d,J=8.4Hz,2H),7.23(d,J=8.4Hz,2H),7.51(d,J=2.5Hz,1H),7.53(d,J=2.5Hz,1H)
MS(EI)E/Z 437(M),439(M+2),441(M+4)
製造例 161
メチル4−[[[(3,5−ジクロロ−2−ヒドロキシフェニル)スルホニル][2−(3,4−ジメトキシフェニル)エチル]アミノ]メチル]ベンゾエートの合成:
製造例114と同様の方法で表題化合物(BAK−KA443)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:
2.61(t,J=7.2Hz,2H),3.39(t,J=7.2Hz,2H),3.81(s,3H),3.84(s,3H),3.93(s,3H),4.45(s,2H),6.45−6.74(m,3H),7.33(t,J=8.3Hz,2H),7.44(d,J=2.5Hz,1H),7.54(d,J=2.5Hz,1H),8.01(t,J=8.3Hz,2H),9.04(s,1H)
MS(EI)E/Z 553(M),555(M+2),557(M+4)
製造例 162
4−[[[(3,5−ジクロロ−2−ヒドロキシフェニル)スルホニル][2−(3,4−ジメトキシフェニル)エチル]アミノ]メチル]安息香酸の合成:
製造例116と同様の方法で表題化合物(BAK−KA445)を得た。
2.83(t,J=7.1Hz,2H),3.49(t,J=7.1Hz,2H),3.70(s,3H),4.34(s,2H),7.04(d,J=8.4Hz,2H),7.21(d,J=8.4Hz,2H),7.51(d,J=2.5Hz,1H),7.53(d,J=2.5Hz,1H)
MS(EI)E/Z 451(M),453(M+2),455(M+4)
製造例 159
3,5−ジクロロ−N−[2−(3,4−ジメトキシフェニル)エチル]−2−ヒドロキシ−N−(インドール−3−イルメチル)ベンゼンスルホンアミドの合成:
製造例114と同様の方法で表題化合物(BAK−KA425)を得た。
2.67(t,J=7.3Hz,2H),3.45(t,J=7.3Hz,2H),3.78(s,3H),3.83(s,3H),6.44(d,J=1.9Hz,1H),6.53(dd,J=1.9,8.1Hz,1H),6.71(d,J=8.1Hz,1H),7.10−7.41(m,7H),8.16(brs,1H),9.27(brs,1H)
MS(EI)E/Z 534(M),536(M+2)
製造例 160
[[2−(4−クロロフェニル)エチル][3,5−ジクロロ−2−ヒドロキシフェニル)スルホニル]アミノ]酢酸の合成:
製造例116と同様の方法で表題化合物(BAK−KA426)を得た。
2.83(t,J=7.2Hz,2H),3.51(t,J=7.2Hz,2H),4.11(s,2H),7.03(d,J=8.4Hz,2H),7.23(d,J=8.4Hz,2H),7.51(d,J=2.5Hz,1H),7.53(d,J=2.5Hz,1H)
MS(EI)E/Z 437(M),439(M+2),441(M+4)
製造例 161
メチル4−[[[(3,5−ジクロロ−2−ヒドロキシフェニル)スルホニル][2−(3,4−ジメトキシフェニル)エチル]アミノ]メチル]ベンゾエートの合成:
製造例114と同様の方法で表題化合物(BAK−KA443)を得た。
2.61(t,J=7.2Hz,2H),3.39(t,J=7.2Hz,2H),3.81(s,3H),3.84(s,3H),3.93(s,3H),4.45(s,2H),6.45−6.74(m,3H),7.33(t,J=8.3Hz,2H),7.44(d,J=2.5Hz,1H),7.54(d,J=2.5Hz,1H),8.01(t,J=8.3Hz,2H),9.04(s,1H)
MS(EI)E/Z 553(M),555(M+2),557(M+4)
製造例 162
4−[[[(3,5−ジクロロ−2−ヒドロキシフェニル)スルホニル][2−(3,4−ジメトキシフェニル)エチル]アミノ]メチル]安息香酸の合成:
製造例116と同様の方法で表題化合物(BAK−KA445)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:
2.64(t,J=7.0Hz,2H),3.42(t,J=7.0Hz,2H),3.81(s,3H),3.84(s,3H),4.47(s,2H),6.46−6.75(m,3H),7.37(t,J=8.0Hz,2H),7.44(d,J=2.4Hz,1H),7.54(d,J=2.4Hz,1H),8.07(t,J=8.0Hz,2H),9.00(brs,1H)
MS(EI)E/Z 539(M),541(M+2),543(M+4)
製造例 163
3,5−ジクロロ−N−[2−(3,4−ジメチルフェニル)エチル]−2−ヒドロキシ−N−[(2−チエニル)メチル]ベンゼンスルホンアミドの合成:
製造例114と同様の方法で表題化合物(BAK−KA450)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:
2.75(t,J=7.2Hz,2H),3.44(t,J=7.2Hz,2H),3.85(s,6H),4.57(s,2H),6.57−7.29(m,6H),7.36(d,J=2.5Hz,1H),7.51(d,J=2.5Hz,1H),9.12(s,1H)
MS(EI)E/Z 501(M+),503(M+2),505(M+4)
製造例 164
3,5−ジクロロ−N−[2−(3,4−ジメチルフェニル)エチル]−N−[(2−フリル)メチル]−2−ヒドロキシベンゼンスルホンアミドの合成:
製造例114と同様の方法で表題化合物(BAK−KA451)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:
2.79(t,J=7.2Hz,2H),3.42(t,J=7.2Hz,2H),3.86(s,3H),3.87(s,3H),4.40(s,2H),6.24−6.81(m,6H),7.34(d,J=2.5Hz,1H),7.48(d,J=2.5Hz,1H),9.21(s,1H)
MS(EI)E/Z 485(M),487(M+2),489(M+4)
製造例 165
3,5−ジクロロ−N−[2−(3,4−ジメチルフェニル)エチル]−2−ヒドロキシ−N−(ピロール−2−イルメチル)ベンゼンスルホンアミドの合成:
製造例114と同様の方法で表題化合物(BAK−KA452)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:
2.63(t,J=7.1Hz,2H),3.40(t,J=7.1Hz,2H),3.83(s,3H),3.85(s,3H),4.34(s,2H),6.12−6.83(m,6H),7.32(d,J=2.5Hz,1H),7.52(d,J=2.5Hz,1H),8.58(brs,1H),8.96(s,1H)
MS(EI)E/Z 484(M+),486(M+2),488(M+4)
製造例 166
メチル[[(3,5−ジクロロ−2−ヒドロキシフェニル)スルホニル][2−(2,5−ジメトキシフェニル)エチル]アミノ]アセテートの合成:
製造例114と同様の方法で表題化合物(BAK−KA456)を得た。
2.64(t,J=7.0Hz,2H),3.42(t,J=7.0Hz,2H),3.81(s,3H),3.84(s,3H),4.47(s,2H),6.46−6.75(m,3H),7.37(t,J=8.0Hz,2H),7.44(d,J=2.4Hz,1H),7.54(d,J=2.4Hz,1H),8.07(t,J=8.0Hz,2H),9.00(brs,1H)
MS(EI)E/Z 539(M),541(M+2),543(M+4)
製造例 163
3,5−ジクロロ−N−[2−(3,4−ジメチルフェニル)エチル]−2−ヒドロキシ−N−[(2−チエニル)メチル]ベンゼンスルホンアミドの合成:
製造例114と同様の方法で表題化合物(BAK−KA450)を得た。
2.75(t,J=7.2Hz,2H),3.44(t,J=7.2Hz,2H),3.85(s,6H),4.57(s,2H),6.57−7.29(m,6H),7.36(d,J=2.5Hz,1H),7.51(d,J=2.5Hz,1H),9.12(s,1H)
MS(EI)E/Z 501(M+),503(M+2),505(M+4)
製造例 164
3,5−ジクロロ−N−[2−(3,4−ジメチルフェニル)エチル]−N−[(2−フリル)メチル]−2−ヒドロキシベンゼンスルホンアミドの合成:
製造例114と同様の方法で表題化合物(BAK−KA451)を得た。
2.79(t,J=7.2Hz,2H),3.42(t,J=7.2Hz,2H),3.86(s,3H),3.87(s,3H),4.40(s,2H),6.24−6.81(m,6H),7.34(d,J=2.5Hz,1H),7.48(d,J=2.5Hz,1H),9.21(s,1H)
MS(EI)E/Z 485(M),487(M+2),489(M+4)
製造例 165
3,5−ジクロロ−N−[2−(3,4−ジメチルフェニル)エチル]−2−ヒドロキシ−N−(ピロール−2−イルメチル)ベンゼンスルホンアミドの合成:
製造例114と同様の方法で表題化合物(BAK−KA452)を得た。
2.63(t,J=7.1Hz,2H),3.40(t,J=7.1Hz,2H),3.83(s,3H),3.85(s,3H),4.34(s,2H),6.12−6.83(m,6H),7.32(d,J=2.5Hz,1H),7.52(d,J=2.5Hz,1H),8.58(brs,1H),8.96(s,1H)
MS(EI)E/Z 484(M+),486(M+2),488(M+4)
製造例 166
メチル[[(3,5−ジクロロ−2−ヒドロキシフェニル)スルホニル][2−(2,5−ジメトキシフェニル)エチル]アミノ]アセテートの合成:
製造例114と同様の方法で表題化合物(BAK−KA456)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:
2.79(t,J=7.0Hz,2H),3.47(t,J=7.0Hz,2H),3.73(s,6H),3.75(s,3H),4.14(s,2H),6.60−6.70(m,3H),7.50(d,J=2.5Hz,1H),7.54(d,J=2.5Hz,1H),9.14(s,1H)
MS(EI)E/Z 477(M),479(M+2)
製造例 167
メチル[[(3,5−ジクロロ−2−ヒドロキシフェニル)スルホニル][2−(4−メチルフェニル)エチル]アミノ]アセテートの合成:
製造例114と同様の方法で表題化合物(BAK−KA457)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:
2.30(s,3H),2.80(t,J=7.0Hz,2H),3.49(t,J=7.0Hz,2H),3.70(s,3H),4.04(s,2H),6.98(d,J=8.0Hz,2H),7.07(d,J=8.0Hz,2H),7.52(s,2H),8.98(s,1H)
MS(EI)E/Z 431(M)
製造例 168
3,5−ジクロロ−N−[2−(3,4−ジメトキシフェニル)エチル]−2−ヒドロキシ−N−[(1,3−チアゾール−2−イル)メチル]ベンゼンスルホンアミドの合成:
製造例114と同様の方法で表題化合物(BAK−KA465)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:
2.77(t,J=7.1Hz,2H),3.51(t,J=7.2Hz,2H),3.84(s,3H),3.85(s,3H),4.78(s,2H),6.57−6.76(m,3H),7.36(d,J=3.3Hz,1H),7.48(d,J=2.6Hz,1H),7.51(d,J=2.6Hz,1H),7.73(d,J=3.3Hz,1H)
MS(EI)E/Z 502(M),504(M+2)
製造例 169
[[(3,5−ジクロロ−2−ヒドロキシフェニル)スルホニル][2−(2,5−ジメトキシフェニル)エチル]アミノ]酢酸の合成:
製造例116と同様の方法で表題化合物(BAK−KA459)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:
2.79(t,J=7.0Hz,2H),3.49(t,J=7.0Hz,2H),3.74(s,3H),3.74(s,3H),4.19(s,2H),6.59−6.69(m,3H),7.49(d,J=2.5Hz,1H),7.53(d,J=2.5Hz,1H)
MS(EI)E/Z 463(M),465(M+2)
製造例 170
[[(3,5−ジクロロ−2−ヒドロキシフェニル)スルホニル][2−(4−メチルフェニル)エチル]アミノ]酢酸の合成:
製造例116と同様の方法で表題化合物(BAK−KA460)を得た。
2.79(t,J=7.0Hz,2H),3.47(t,J=7.0Hz,2H),3.73(s,6H),3.75(s,3H),4.14(s,2H),6.60−6.70(m,3H),7.50(d,J=2.5Hz,1H),7.54(d,J=2.5Hz,1H),9.14(s,1H)
MS(EI)E/Z 477(M),479(M+2)
製造例 167
メチル[[(3,5−ジクロロ−2−ヒドロキシフェニル)スルホニル][2−(4−メチルフェニル)エチル]アミノ]アセテートの合成:
製造例114と同様の方法で表題化合物(BAK−KA457)を得た。
2.30(s,3H),2.80(t,J=7.0Hz,2H),3.49(t,J=7.0Hz,2H),3.70(s,3H),4.04(s,2H),6.98(d,J=8.0Hz,2H),7.07(d,J=8.0Hz,2H),7.52(s,2H),8.98(s,1H)
MS(EI)E/Z 431(M)
製造例 168
3,5−ジクロロ−N−[2−(3,4−ジメトキシフェニル)エチル]−2−ヒドロキシ−N−[(1,3−チアゾール−2−イル)メチル]ベンゼンスルホンアミドの合成:
製造例114と同様の方法で表題化合物(BAK−KA465)を得た。
2.77(t,J=7.1Hz,2H),3.51(t,J=7.2Hz,2H),3.84(s,3H),3.85(s,3H),4.78(s,2H),6.57−6.76(m,3H),7.36(d,J=3.3Hz,1H),7.48(d,J=2.6Hz,1H),7.51(d,J=2.6Hz,1H),7.73(d,J=3.3Hz,1H)
MS(EI)E/Z 502(M),504(M+2)
製造例 169
[[(3,5−ジクロロ−2−ヒドロキシフェニル)スルホニル][2−(2,5−ジメトキシフェニル)エチル]アミノ]酢酸の合成:
製造例116と同様の方法で表題化合物(BAK−KA459)を得た。
2.79(t,J=7.0Hz,2H),3.49(t,J=7.0Hz,2H),3.74(s,3H),3.74(s,3H),4.19(s,2H),6.59−6.69(m,3H),7.49(d,J=2.5Hz,1H),7.53(d,J=2.5Hz,1H)
MS(EI)E/Z 463(M),465(M+2)
製造例 170
[[(3,5−ジクロロ−2−ヒドロキシフェニル)スルホニル][2−(4−メチルフェニル)エチル]アミノ]酢酸の合成:
製造例116と同様の方法で表題化合物(BAK−KA460)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:
2.31(s,3H),2.81(t,J=7.2Hz,2H),3.50(t,J=7.2Hz,2H),4.09(s,2H),6.97(d,J=8.1Hz,2H),7.06(d,J=8.0Hz,2H),7.50(d,J=2.5Hz,1H),7.52(d,J=2.5Hz,1H)
MS(EI)E/Z 417(M)
製造例 171
メチル[[2−[4−(アミノスルホニル)フェニル]エチル][(3,5−ジクロロ−2−ヒドロキシフェニル)スルホニル]アミノ]アセテートの合成:
製造例114と同様の方法で表題化合物(BAK−KA464)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:
2.97(t,J=7.1Hz,2H),3.54(t,J=7.1Hz,2H),3.70(s,3H),4.05(s,2H),4.80(brs,2H),7.30(d,J=8.3Hz,2H),7.55(s,2H),7.85(d,J=8.3Hz,2H),8.81(s,1H)
MS(EI)E/Z 496(M),498(M+2)
製造例 172
[[2−[4−(アミノスルホニル)フェニル]エチル][(3,5−ジクロロ−2−ヒドロキシフェニル)スルホニル]アミノ]酢酸の合成:
製造例116と同様の方法で表題化合物(BAK−KA466)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:
2.93(t,J=7.1Hz,2H),3.54(t,J=7.1Hz,2H),4.04(s,2H),5.99(s,2H),7.26(d,J=8.3Hz,2H),7.52(d,J=2.6Hz,1H),7.66(d,J=2.6Hz,1H),7.83(d,J=8.3Hz,2H)
MS(Q−TOF)E/Z+ESI 483.0(M),485(M)
−ESI 481.0(M−1),483.0(M+1)
製造例 173
メチル[[(3,5−ジクロロ−2−ヒドロキシフェニル)スルホニル][2−(4−フルオロフェニル)エチル]アミノ]アセテートの合成:
製造例114と同様の方法で表題化合物(BAK−KA469)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:
2.84(t,J=7.2Hz,2H),3.00(t,J=7.2Hz,2H),3.70(s,3H),4.03(s,2H),6.91−7.12(m,4H),7.53(s,2H),8.92(s,1H)
MS(EI)E/Z 435(M)
製造例 174
3,5−ジクロロ−N−[2−(3,4−ジメトキシフェニル)エチル]−2−ヒドロキシ−N−(キノリン−2−イルメチル)ベンゼンスルホンアミドハイドロクロライドの合成:
製造例114と同様の方法で表題化合物(BAK−KA470)を得た。
2.31(s,3H),2.81(t,J=7.2Hz,2H),3.50(t,J=7.2Hz,2H),4.09(s,2H),6.97(d,J=8.1Hz,2H),7.06(d,J=8.0Hz,2H),7.50(d,J=2.5Hz,1H),7.52(d,J=2.5Hz,1H)
MS(EI)E/Z 417(M)
製造例 171
メチル[[2−[4−(アミノスルホニル)フェニル]エチル][(3,5−ジクロロ−2−ヒドロキシフェニル)スルホニル]アミノ]アセテートの合成:
製造例114と同様の方法で表題化合物(BAK−KA464)を得た。
2.97(t,J=7.1Hz,2H),3.54(t,J=7.1Hz,2H),3.70(s,3H),4.05(s,2H),4.80(brs,2H),7.30(d,J=8.3Hz,2H),7.55(s,2H),7.85(d,J=8.3Hz,2H),8.81(s,1H)
MS(EI)E/Z 496(M),498(M+2)
製造例 172
[[2−[4−(アミノスルホニル)フェニル]エチル][(3,5−ジクロロ−2−ヒドロキシフェニル)スルホニル]アミノ]酢酸の合成:
製造例116と同様の方法で表題化合物(BAK−KA466)を得た。
2.93(t,J=7.1Hz,2H),3.54(t,J=7.1Hz,2H),4.04(s,2H),5.99(s,2H),7.26(d,J=8.3Hz,2H),7.52(d,J=2.6Hz,1H),7.66(d,J=2.6Hz,1H),7.83(d,J=8.3Hz,2H)
MS(Q−TOF)E/Z+ESI 483.0(M),485(M)
−ESI 481.0(M−1),483.0(M+1)
製造例 173
メチル[[(3,5−ジクロロ−2−ヒドロキシフェニル)スルホニル][2−(4−フルオロフェニル)エチル]アミノ]アセテートの合成:
製造例114と同様の方法で表題化合物(BAK−KA469)を得た。
2.84(t,J=7.2Hz,2H),3.00(t,J=7.2Hz,2H),3.70(s,3H),4.03(s,2H),6.91−7.12(m,4H),7.53(s,2H),8.92(s,1H)
MS(EI)E/Z 435(M)
製造例 174
3,5−ジクロロ−N−[2−(3,4−ジメトキシフェニル)エチル]−2−ヒドロキシ−N−(キノリン−2−イルメチル)ベンゼンスルホンアミドハイドロクロライドの合成:
製造例114と同様の方法で表題化合物(BAK−KA470)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:
2.80(t,J=7.0Hz,2H),3.64(t,J=7.0Hz,2H),3.68(s,3H),3.71(s,3H),5.53(s,2H),6.41−6.63(m,3H),7.58(d,J=2.5Hz,1H),7.72(d,J=2.5Hz,1H),7.89−7.94(m,2H),8.03−8.10(m,2H),8.59(d,1H),8.83(d,1H)
MS(Q−TOF)E/Z+ESI 545.1(M−HCI+1)
−ESI 546.1(M−HCI−1)
製造例 175
3,5−ジクロロ−N−(シアノメチル)−N−[2−(3,4−ジメトキシフェニル)エチル]−2−ヒドロキシベンゼンスルホンアミドの合成:
製造例114と同様の方法で表題化合物(BAK−KA471)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:
2.88(t,J=7.0Hz,2H),3.55(t,J=7.0Hz,2H),3.87(s,2H),4.15(s,2H),6.68−6.81(m,3H),7.56(d,J=2.5Hz,1H),7.58(d,J=2.5Hz,1H),8.10(brs,1H)
MS(EI)E/Z 444(M),446(M+2)
製造例 176
[[3,5−ジクロロ−2−ヒドロキシフェニル)スルホニル][2−(4−フルオロフェニル)エチル]アミノ]酢酸の合成:
製造例116と同様の方法で表題化合物(BAK−KA472)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:
2.83(t,J=7.2Hz,2H),3.49(t,J=7.2Hz,2H),4.10(s,2H),6.91−7.11(m,4H),7.52(s,2H)
MS(EI)E/Z 421(M),423(M+2)
製造例 177
6,8−ジクロロ−2−[3−メトキシ−4−[(メトキシカルボニル)メトキシ]ベンジル]−3,4−ジヒドロ−2H−5,1,2−ベンゾキサジアゼピン[2−(4−フルオロフェニル)エチル]アミノ]酢酸の合成:
製造例142と同様の方法で表題化合物(BAK−KA479)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:
3.66(t,J=4.3Hz,2H),3.79(s,3H),3.87(s,3H),4.16(s,2H),4.21(t,J=4.3Hz,2H),4.69(s,2H),6.74−6.89(m,3H),7.59(d,J=2.5Hz,1H),7.78(d,J=2.5Hz,1H)
MS(EI)E/Z 475(M),477(M+2)
製造例 178
2−[4−(カルボキシメトキシ)−3−メトキシベンジル]−6,8−ジクロロ−3,4−ジヒドロ−2H−5,1,2−ベンゾキサジアゼピン1,1−ジオキシドの合成:
製造例68と同様の方法で表題化合物(BAK−KA481)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:
3.67(t,J=4.2Hz,2H),3.90(s,3H),4.17(s,2H),4.24(t,J=4.2Hz,2H),4.68(s,2H),6.79−6.94(m,3H),7.60(d,J=2.5Hz,1H),7.78(d,J=2.5Hz,1H)
MS(EI)E/Z 461(M),463(M+2)
試験例 1
カプサイシン誘発咳嗽モデルを用いた鎮咳作用の確認試験(1):
Hartley系モルモット(東京実験動物、雄、5週齢)をボディー・プレシスモグラフのシリンダー内に入れ、シリンダーの前面から超音波ネブライザーを接続し、カプサイシン生理食塩水溶液を7〜10分間吸入させ咳を惹起させた。ボディー・プレシスモグラフの内圧変化をポリグラフに記録させ、ポリグラフの変化と動物の胸部の動きを同時に観察しながら、咳の発生回数を計測した。
鎮咳作用は、被験化合物投与前の咳発生回数(pre値)と被験化合物の経口投与1時間後の咳発生回数(post値)から、下記計算式により算出した咳嗽抑制率として表した。
咳嗽抑制率(%)=(pre値−post値)/pre値×100
また、被験化合物の鎮咳作用が中枢性の作用か末梢性の作用かを確かめるため、被験化合物投与15分前にメチセルガイド(3mg/kg)を腹腔内投与し、被験化合物の鎮咳作用に与える影響を調べた。
中枢性鎮咳薬の作用発現にシナプス後膜のセロトニン受容体(5−HT1A)の活性化が関与することが報告されており(Nippon Yakurigaku Zasshi,111(6),p345(1998))、中枢性鎮咳作用は、セロトニン受容体拮抗剤であるメチセルガイドによって消失または減弱することが知られていることから、この影響の有無で、中枢性か末梢性かがわかる。
(結 果)
30mg/kgの経口投与で3種類の被験化合物(製造例2、3、34)は鎮咳作用を示した。
また、製造例3の化合物はメチセルガイドで前処置したモルモットに対しても鎮咳作用を示した(鎮咳作用の残存率は98.9%)。従って、モグイステインと同様の末梢性の鎮咳作用を有する可能性が示された。
試験例 2
カプサイシン誘発咳嗽モデルを用いた鎮咳作用の確認試験(2):
試験例1と同様の方法で、投与量10mg/kgの被験化合物の鎮咳作用を調べた。作用機序については、メチセルガイドで前処置したモルモットに対する鎮咳作用の残存率が70%以上の被験化合物を末梢性鎮咳作用と判定した。
対照として中枢性鎮咳薬であるジヒドロコデインを用いた。
(結 果)
殆どの被験化合物が10mg/kgの経口投与でジヒドロコデインと同等以上の鎮咳作用を示した。また、約半数の15化合物が末梢性の鎮咳作用を有する可能性を示した。
試験例 3
カプサイシン誘発咳嗽モデルを用いた鎮咳作用の確認試験(3):
試験例1と同様の方法で、投与量3mg/kgの被験化合物の鎮咳作用を調べた。
対照として中枢性鎮咳薬であるジヒドロコデインを用いた。
(結 果)
試験例2で末梢性の鎮咳作用を示した7個の被験化合物は、3mg/kgの経口投与でジヒドロコデインと同等以上の鎮咳作用を示した。
2.80(t,J=7.0Hz,2H),3.64(t,J=7.0Hz,2H),3.68(s,3H),3.71(s,3H),5.53(s,2H),6.41−6.63(m,3H),7.58(d,J=2.5Hz,1H),7.72(d,J=2.5Hz,1H),7.89−7.94(m,2H),8.03−8.10(m,2H),8.59(d,1H),8.83(d,1H)
MS(Q−TOF)E/Z+ESI 545.1(M−HCI+1)
−ESI 546.1(M−HCI−1)
製造例 175
3,5−ジクロロ−N−(シアノメチル)−N−[2−(3,4−ジメトキシフェニル)エチル]−2−ヒドロキシベンゼンスルホンアミドの合成:
製造例114と同様の方法で表題化合物(BAK−KA471)を得た。
2.88(t,J=7.0Hz,2H),3.55(t,J=7.0Hz,2H),3.87(s,2H),4.15(s,2H),6.68−6.81(m,3H),7.56(d,J=2.5Hz,1H),7.58(d,J=2.5Hz,1H),8.10(brs,1H)
MS(EI)E/Z 444(M),446(M+2)
製造例 176
[[3,5−ジクロロ−2−ヒドロキシフェニル)スルホニル][2−(4−フルオロフェニル)エチル]アミノ]酢酸の合成:
製造例116と同様の方法で表題化合物(BAK−KA472)を得た。
2.83(t,J=7.2Hz,2H),3.49(t,J=7.2Hz,2H),4.10(s,2H),6.91−7.11(m,4H),7.52(s,2H)
MS(EI)E/Z 421(M),423(M+2)
製造例 177
6,8−ジクロロ−2−[3−メトキシ−4−[(メトキシカルボニル)メトキシ]ベンジル]−3,4−ジヒドロ−2H−5,1,2−ベンゾキサジアゼピン[2−(4−フルオロフェニル)エチル]アミノ]酢酸の合成:
製造例142と同様の方法で表題化合物(BAK−KA479)を得た。
3.66(t,J=4.3Hz,2H),3.79(s,3H),3.87(s,3H),4.16(s,2H),4.21(t,J=4.3Hz,2H),4.69(s,2H),6.74−6.89(m,3H),7.59(d,J=2.5Hz,1H),7.78(d,J=2.5Hz,1H)
MS(EI)E/Z 475(M),477(M+2)
製造例 178
2−[4−(カルボキシメトキシ)−3−メトキシベンジル]−6,8−ジクロロ−3,4−ジヒドロ−2H−5,1,2−ベンゾキサジアゼピン1,1−ジオキシドの合成:
製造例68と同様の方法で表題化合物(BAK−KA481)を得た。
3.67(t,J=4.2Hz,2H),3.90(s,3H),4.17(s,2H),4.24(t,J=4.2Hz,2H),4.68(s,2H),6.79−6.94(m,3H),7.60(d,J=2.5Hz,1H),7.78(d,J=2.5Hz,1H)
MS(EI)E/Z 461(M),463(M+2)
試験例 1
カプサイシン誘発咳嗽モデルを用いた鎮咳作用の確認試験(1):
Hartley系モルモット(東京実験動物、雄、5週齢)をボディー・プレシスモグラフのシリンダー内に入れ、シリンダーの前面から超音波ネブライザーを接続し、カプサイシン生理食塩水溶液を7〜10分間吸入させ咳を惹起させた。ボディー・プレシスモグラフの内圧変化をポリグラフに記録させ、ポリグラフの変化と動物の胸部の動きを同時に観察しながら、咳の発生回数を計測した。
鎮咳作用は、被験化合物投与前の咳発生回数(pre値)と被験化合物の経口投与1時間後の咳発生回数(post値)から、下記計算式により算出した咳嗽抑制率として表した。
咳嗽抑制率(%)=(pre値−post値)/pre値×100
また、被験化合物の鎮咳作用が中枢性の作用か末梢性の作用かを確かめるため、被験化合物投与15分前にメチセルガイド(3mg/kg)を腹腔内投与し、被験化合物の鎮咳作用に与える影響を調べた。
中枢性鎮咳薬の作用発現にシナプス後膜のセロトニン受容体(5−HT1A)の活性化が関与することが報告されており(Nippon Yakurigaku Zasshi,111(6),p345(1998))、中枢性鎮咳作用は、セロトニン受容体拮抗剤であるメチセルガイドによって消失または減弱することが知られていることから、この影響の有無で、中枢性か末梢性かがわかる。
(結 果)
30mg/kgの経口投与で3種類の被験化合物(製造例2、3、34)は鎮咳作用を示した。
また、製造例3の化合物はメチセルガイドで前処置したモルモットに対しても鎮咳作用を示した(鎮咳作用の残存率は98.9%)。従って、モグイステインと同様の末梢性の鎮咳作用を有する可能性が示された。
試験例 2
カプサイシン誘発咳嗽モデルを用いた鎮咳作用の確認試験(2):
試験例1と同様の方法で、投与量10mg/kgの被験化合物の鎮咳作用を調べた。作用機序については、メチセルガイドで前処置したモルモットに対する鎮咳作用の残存率が70%以上の被験化合物を末梢性鎮咳作用と判定した。
対照として中枢性鎮咳薬であるジヒドロコデインを用いた。
(結 果)
殆どの被験化合物が10mg/kgの経口投与でジヒドロコデインと同等以上の鎮咳作用を示した。また、約半数の15化合物が末梢性の鎮咳作用を有する可能性を示した。
試験例 3
カプサイシン誘発咳嗽モデルを用いた鎮咳作用の確認試験(3):
試験例1と同様の方法で、投与量3mg/kgの被験化合物の鎮咳作用を調べた。
対照として中枢性鎮咳薬であるジヒドロコデインを用いた。
(結 果)
試験例2で末梢性の鎮咳作用を示した7個の被験化合物は、3mg/kgの経口投与でジヒドロコデインと同等以上の鎮咳作用を示した。
本発明化合物は、優れた鎮咳作用を有するものであり、その中には末梢性の鎮咳作用を有するものが存在する。従って、これら化合物は既存の中枢性鎮咳薬と異なる作用メカニズムを有し、中枢性の副作用がほとんど無い優れた鎮咳薬として使用できるものである。
このような化合物を有効成分とする本発明の鎮咳薬は、咳を伴う多くの疾患、例えば、感冒、気管支炎、肺炎、喘息、上気道炎、胸膜炎、百日咳等の呼吸器疾患の際の咳嗽の抑制や緩和に有利に使用できるものである。
このような化合物を有効成分とする本発明の鎮咳薬は、咳を伴う多くの疾患、例えば、感冒、気管支炎、肺炎、喘息、上気道炎、胸膜炎、百日咳等の呼吸器疾患の際の咳嗽の抑制や緩和に有利に使用できるものである。
Claims (3)
- 次式(I)
で表される化合物または薬理学的に許容されるその塩を有効成分として含有する鎮咳薬。 - 次式(IA)
で表される化合物。 - 次式(IB)
で表される化合物。
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