JP4741842B2 - ベンゾキサジノン誘導体、その調製法ならびにｃｎｓおよび他の障害の治療におけるその使用 - Google Patents

ベンゾキサジノン誘導体、その調製法ならびにｃｎｓおよび他の障害の治療におけるその使用 Download PDF

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Description

本発明は、新規化合物、その調製法、これを含有する医薬組成物および医薬としてのその使用に関する。さらに詳細には、本発明は新規ベンゾキサジノン誘導体およびそのＣＮＳおよび他の障害の治療における有用性に関する。
ＷＯ０２／３４７５４は、抑鬱などのある種のＣＮＳ障害を治療するために有用である一連のベンゾキサジノン化合物を開示している。特許出願番号ＤＴ−２４２９２５３−Ａ１は、２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オン−６−［［４−（２−ナフタレニル）−１−ピペラジニル］アセチル］、２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オン−６−［［４−（１−ナフタレニル）−１−ピペラジニル］アセチル］、２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オン−６−［１−ヒドロキシ−２−［４−（２−ナフタレニル）−１−ピペラジニル］エチル］、２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オン−６−［１−ヒドロキシ−２−［４−（１−ナフタレニル）−１−ピペラジニル］エチル］およびその塩を開示し、これらは交感神経遮断、鎮静、鎮痛および抗コレステロール血症用途に有用であると主張されている。
Ａｒｔｉｇａｓ（Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１４巻、２６２、１９９３）は、５−ＨＴ１Ａレセプター拮抗物質と選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）の同時投与は、抗抑鬱効果における改善をもたらし得ることを示唆している。特許出願番号ＷＯ００／４０５８０号（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｈｏｍｅ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）およびＷＯ００／４０５８１（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｈｏｍｅ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）はどちらもこのような組み合わせられた活性を有すると主張されている一連のベンゾキサジン誘導体を開示している。
ＷＯ０２／３４７５４ ＤＴ−２４２９２５３−Ａ１ ＷＯ００／４０５８０（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｈｏｍｅ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ） ＷＯ００／４０５８１（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｈｏｍｅ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）
５−ＨＴ１型レセプターに対して高い親和性を有する、および／またはセロトニン再取り込み阻害活性を有する新種のベンゾキサジノン化合物が見いだされた。従って、本発明は、第一の態様において、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する：
Figure 0004741842
（式中：
Ａは、同一または異なっていてもよく、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−６アルキル、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、ペンタフルオロエチル、Ｃ１−６アルコキシ、アリールＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アリールスルホニルオキシ、Ｃ１−６アルキルスルホンアミド、Ｃ１−６アルキルアミド、アリールスルホンアミド、アリールカルボキサミド、アロイル、アリールＣ１−６アルカノイル、およびＡｒ１−Ｂ基（式中、Ｂは単結合、Ｏ、ＳまたはＣＨ２を表し、Ａｒ１は、フェニルまたは単環式ヘテロ芳香族基を表し、前記Ａｒ１基は、所望により１〜３個の同一であっても、異なっていてもよく、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシまたはＣ１−６アルカノイルからなる群から選択される置換基で置換されていてもよい）からなる群から選択される１〜４個の置換基で所望により置換されていてもよい、二環式６，５または６，６芳香族またはヘテロ芳香族基である；
Ｒ１は水素、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキル、Ｃ３−６アルケニル、Ｃ３−６アルキニルまたはアリールＣ１−６アルキルである；
Ｒ２は独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、シアノ、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルコキシまたはヒドロキシである；
ｐは０、１または２である；
Ｒ３は、（ａ）−（Ｒ４）ｒ（ここにおいて、Ｒ４は：Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルコキシ、アリールＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、ヒドロキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルキルスルホニルオキシ、Ｃ１−４アルキルスルホニルＣ１−４アルキル、アリールスルホニル、アリールスルホニルオキシ、アリールスルホニルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルスルホンアミド、Ｃ１−４アルキルアミド、Ｃ１−４アルキルスルホンアミドＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルアミドＣ１−４アルキル、アリールスルホンアミド、アリールカルボキサミド、アリールスルホンアミドＣ１−４アルキル、アリールカルボキサミドＣ１−４アルキル、アロイル、アロイルＣ１−４アルキル、アリールＣ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アシル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルキルおよびＲ３０Ｒ３１Ｎ−基（ここにおいてＲ３０およびＲ３１のそれぞれは独立して水素原子またはＣ１−４アルキル基を表し、適当ならばＲ３０Ｒ３１はＣ３−６アザシクロアルカンまたはＣ３−６（２−オキソ）アザシクロアルカン環の一部を形成する）からなる群から選択され、ｒは０、１、２または３である）であるか；または
（ｂ）環にかかるブリッジであって、１〜３個の原子の鎖からなり、所望により１、２または３個の、ハロゲン、オキソ、Ｃ１−６アルキル、シアノ、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルコキシまたはヒドロキシから選択される基で置換されていてもよいブリッジを形成するか；または
（ｃ）所望により、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、シアノ、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルコキシまたはヒドロキシにより置換されていてもよい１〜３個の原子の鎖であって、該鎖の他の末端はＺにおける利用可能な炭素原子と結合している；
ＸはＣＨ、ＮまたはＣである；
Figure 0004741842
 は、ＸがＣＨまたはＮである場合、単結合を表し；
Figure 0004741842
 はＸがＣである場合、二重結合を表す；
ｑは０、１または２である（ここにおいて、ｑが０であるならば、ＸはＮでない）；および
Ｚはベンゾキサジノン基の６位または８位に結合し、３〜７員シクロアルキレン基、３〜７員シクロアルケニレン基、−（ＣＨ＝ＣＨ）−または基：
Figure 0004741842
 （式中、ｍおよびｎは独立して０、１または２であり、Ｙは単結合、３〜７員シクロアルキレン基、３〜７員シクロアルケニレン基、−（ＣＨ＝ＣＨ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝ＣＨ２）−、酸素、またはメチレン基（所望により、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、シアノ、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルコキシまたはヒドロキシから選択される１または２個の基で置換されていてもよい）である；
ただし、Ａがナフチル、５，６，７，８−テトラヒドロナフチルまたは２，３−ジヒドロインデンである場合、Ｚは−（ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ））−、−（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ））−または−（ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ））でないとする）。
本発明において用いられる場合、ナフチルなる用語は、単独または別の基の一部としてのどちらであっても、特に記載しない限り、１−ナフチルおよび２−ナフチル基を意味する。
「二環式６，５または６，６芳香族またはヘテロ芳香族基」なる用語は、合計９または１０個の炭素原子を有する安定な二環式芳香族基、ならびに酸素、窒素および硫黄から選択される１〜４個の複素原子を含有する、合計９または１０個の原子を有する二環式ヘテロ芳香族基を意味し；いずれの場合も、二環式基における環は両方とも不飽和であるか、または２つの環のうちの１つは飽和であるか、または部分的に飽和である。両環が不飽和である二環式６，５または６，６芳香族基の例は、ナフチルおよびインデンを含み；２つの環のうちの一方が飽和または部分的に飽和である二環式６，５または６，６芳香族基の例は、５，６，７，８−テトラヒドロナフチルおよび２，３−ジヒドロインデンを含む。両環が不飽和である二環式６，５または６，６ヘテロ芳香族基の例は、インドリル、キノリル、キナゾリニル、イソキノリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、４−、５−、６−または７−アザインドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、キノキサリニルおよびシンノリニルを包含する。２つの環の一方が飽和または部分的に飽和である二環式６，５または６，６ヘテロ芳香族基は、２，３−ジヒドロベンゾジオキシニルを包含する。
「単環式ヘテロ芳香族基」なる用語は、合計５または６個の原子を有し、酸素、窒素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する安定な単環式ヘテロ芳香族基を意味する。単環式ヘテロ芳香族基の例は、ピロリル、ピロリニル、ピラゾリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアジニル、フリル、チエニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニルおよびピラジニルを包含する。
「アリール」なる用語は、単独であるか、または別の基の一部であるかによらず、特に記載しない限り、芳香族炭素環または複素環基、例えば、フェニル、ピロリル、ピロリニル、ピラゾリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアジニル、フリル、チエニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、アゼピニルまたはナフチル（所望により１以上のハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ＣＦ３、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルカノイル、またはＣ１−６アルコキシで置換されていてもよい）を包含することを意図される。
「Ｃ１−６アルキル」なる用語は、単独であるか、または別の基の一部であるかによらず、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチルおよびヘキシルをはじめとする、全て異性体の形態の１〜６個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。
「ハロゲン」なる用語は、本明細書においては、特に記載しない限り、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素から選択される基を記述するために用いられる。
「ハロＣ１−６アルキル」なる用語は、１以上のハロ置換基を有するＣ１−６アルキル基、例えばＣＦ３を意味する。
「Ｃ１−６アルカノイル」なる用語は、１〜６個の炭素原子を有するアルカノイル基、例えばメタノイル（または「ホルミル」）、エタノイル（または「アセチル」）、プロパノイル、ブタノイル、ペンタノイルおよびヘキサノイルを意味する。
「Ｃ１−６アルコキシ」なる用語は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルコキシ（または「アルキルオキシ」）基、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペントキシ、ネオペントキシ、ｓｅｃ−ペントキシ、ｎ−ペントキシ、イソペントキシ、ｔｅｒｔ−ペントキシおよびヘキソキシを意味する。
「３〜７員シクロアルキレン基」なる用語は、３〜７個の炭素原子を有するシクロアルキレン基、例えばシクロヘキシレンを意味する。
「３〜７員シクロアルケニレン基」なる用語は、３〜７個の炭素原子を有するシクロアルケニレン基、例えばシクロヘキセニレンを意味する。
「Ｃ１−６アルキルチオ」なる用語は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキルチオ基、例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、ペンチルチオ、ネオペンチルチオ、ｓｅｃ−ペンチルチオ、ｎ−ペンチルチオ、イソペンチルチオ、ｔｅｒｔ−ペンチルチオおよびヘキシルチオを意味する。
「アリールＣ１−６アルコキシ」なる用語は、Ｃ１−６アルコキシ基により結合されたアリール基を意味する。例は、フェニルメトキシ、フェニルエトキシ、ナフチルメトキシ、ナフチルエトキシ、フェニルプロポキシ、ナフチルプロポキシ、フェニルブトキシおよびナフチルペントキシを包含する。
「Ｃ３−７シクロアルキル」なる用語は、３〜７個の炭素原子を有するシクロアルキル基、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサンおよびシクロヘプタンからなる群から選択されるシクロアルキル基を意味する。
「アロイル」なる用語は、式「アリール−ＣＯ」を有する基を意味し、ここにおいて、「アリール」は前記定義の通りである。
「Ｃ３−６アルケニル」なる用語は、あらゆる異性形態の、１以上のＣ＝Ｃ結合を含有し、３〜６個の炭素原子を有する不飽和炭化水素基、例えば、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、およびヘキセニルを意味する。
「Ｃ３−６アルキニル」なる用語は、あらゆる異性形態の、１以上の三重Ｃ−Ｃ結合を含有し、３〜６個の炭素原子を有する不飽和炭化水素基、例えば、プロピニル、ブチリジン、ペンテニニル、およびペンチリジンを意味する。
Ｒ１がＣ１−６アルキルである場合、好ましい基は、メチルまたはエチルである。好ましくはＲ１は水素またはメチルである。
ｐが０以外である場合、好ましくはＲ２はハロゲン（特にフルオロまたはクロロ）またはＣ１−６アルキル（特にメチルまたはエチル）である。
Ｒ３は−（Ｒ４）ｒ基（ここにおいて、Ｒ４は：Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルコキシ、アリールＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、ヒドロキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルキルスルホニルオキシ、Ｃ１−４アルキルスルホニルＣ１−４アルキル、アリールスルホニル、アリールスルホニルオキシ、アリールスルホニルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルスルホンアミド、Ｃ１−４アルキルアミド、Ｃ１−４アルキルスルホンアミドＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルアミドＣ１−４アルキル、アリールスルホンアミド、アリールカルボキサミド、アリールスルホンアミドＣ１−４アルキル、アリールカルボキサミドＣ１−４アルキル、アロイル、アロイルＣ１−４アルキル、アリールＣ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アシル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルキルおよびＲ３０Ｒ３１Ｎ−基（ここにおいてＲ３０およびＲ３１のそれぞれは独立して水素原子またはＣ１−４アルキル基を表し、適当ならばＲ３０Ｒ３１はＣ３−６アザシクロアルカンまたはＣ３−６（２−オキソ）アザシクロアルカン環の一部を形成する）からなる群から選択される）である。Ｒ３が−（Ｒ４）ｒであるならば、ｒは０、１、２または３である。ｒが２または３であるならば、２または３個のＲ４基が独立して前記群から選択される。
好ましくは、Ｒ３は−（Ｒ４）ｒ基である。好ましくはＲ４はメチルであり、ｒは０または１である。
Ｒ３はあるいは、環にかかるブリッジであって、１〜３個の原子の鎖からなり、所望により１、２または３個の、ハロゲン、オキソ、Ｃ１−６アルキル、シアノ、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−４アルコキシまたはヒドロキシから選択される基で置換されていてもよいブリッジを形成することもできる。適当には、原子鎖は、酸素、窒素および硫黄から選択される１〜３個の原子からなる。Ｒ３が１〜３個の原子の鎖であって環にかかるブリッジを形成する場合に形成される基の例は：
Figure 0004741842
 である。
Ｒ３はあるいは、所望により、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、シアノ、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルコキシまたはヒドロキシにより置換されていてもよい１〜３個の原子の鎖であって、該鎖の他の末端はＺにおける利用可能な炭素原子と結合しているものであってもよい。適当には、原子鎖は、炭素、酸素、窒素および硫黄から選択される１〜３個の原子からなる。Ｒ３がＺ基における利用可能な炭素原子に結合した原子の鎖を形成する化合物の例としては：
Figure 0004741842
 が挙げられる。
好ましくは、ＸはＣＨ、Ｎであり、
Figure 0004741842
 は単結合である。
好ましくは、ｑは１である。
好ましくは、Ｚは−（ＣＨ２）２−または−（ＣＨ２）３−である。
Ａが二環式６，５または６，６芳香族基であるならば、好ましくは、Ａは、同一または異なっていてもよく、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−６アルキル、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、ペンタフルオロエチル、Ｃ１−６アルコキシ、アリールＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アリールスルホニルオキシ、Ｃ１−６アルキルスルホンアミド、Ｃ１−６アルキルアミド、アリールスルホンアミド、アリールカルボキサミド、アロイル、アリールＣ１−６アルカノイル、およびＡｒ１−Ｂ基（式中、Ｂは単結合、Ｏ、ＳまたはＣＨ２を表し、Ａｒ１は、フェニルまたは単環式ヘテロ芳香族基を表し、前記Ａｒ１基は、所望により１〜３個の同一であっても、異なっていてもよく、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシまたはＣ１−６アルカノイルからなる群から選択される置換基で置換されていてもよい）からなる群から選択される１〜４個の置換基で所望により置換されていてもよい、５，６，７，８−テトラヒドロナフタレニルである。好ましくは、Ａは、所望により前記定義のような１〜４個の置換基で置換されていてもよい二環式６，５または６，６ヘテロ芳香族基である。
好ましくは、Ａはインドリル、キノリル、キナゾリニルまたは２，３−ジヒドロベンゾジオキシニルであり、前記基は、同一または異なっていてもよく、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−６アルキル、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、ペンタフルオロエチル、Ｃ１−６アルコキシ、アリールＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アリールスルホニルオキシ、Ｃ１−６アルキルスルホンアミド、Ｃ１−６アルキルアミド、アリールスルホンアミド、アリールカルボキサミド、アロイル、アリールＣ１−６アルカノイル、およびＡｒ１−Ｂ基（式中、Ｂは単結合、Ｏ、ＳまたはＣＨ２を表し、Ａｒ１は、フェニルまたは単環式ヘテロ芳香族基を表し、前記Ａｒ１基は、所望により１〜３個の同一であっても、異なっていてもよく、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシまたはＣ１−６アルカノイルからなる群から選択される置換基で置換されていてもよい）からなる群から選択される１〜４個の置換基で所望により置換されていてもよい。
Ａ上の置換基がさらに別のＡｒ１−Ｂ基である場合、Ａｒ１基は好ましくは、所望により前記定義のように置換されていてもよい単環式ヘテロ芳香族基（特に、イソキサゾリルまたはオキサジアゾリル）である。好ましくは、Ｂは単結合である。
Ａの好ましい任意の置換基は、ハロゲン（特にフルオロまたはクロロ）、Ｃ１−６アルキル（特に、メチル、エチルおよびプロピル）、シアノ、ＣＦ３、Ｃ１−６アルコキシ（特に、メトキシ、エトキシまたはイソプロポキシ）、Ｃ１−６アルカノイルまたは前記定義のようなＡｒ１−Ｂ基である。
最も好ましいＡ基（任意の置換基を含む）は、５−キノリル（２−Ｍｅ）、５−キノリル（２−Ｍｅ，７−Ｃｌ）、５−キノリル（２−Ｍｅ，７−Ｆ）および５−キナゾリニル（２−Ｍｅ）、５−キノリル（２−Ｍｅ，７−Ｍｅ）、５−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシニル、８−キノリル（６−メトキシ）、８−キノリル、４−インドリルおよび４−インドリル（２−Ｍｅ）である。
さらに別の態様において、本発明は式（Ｉａ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する：
Figure 0004741842
（式中：
Ａは、同一または異なっていてもよく、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−６アルキル、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、ペンタフルオロエチル、Ｃ１−６アルコキシ、アリールＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アリールスルホニルオキシ、Ｃ１−６アルキルスルホンアミド、Ｃ１−６アルキルアミド、アリールスルホンアミド、アリールカルボキサミド、アロイル、アリールＣ１−６アルカノイル、およびＡｒ１−Ｂ基（式中、Ｂは単結合、Ｏ、ＳまたはＣＨ２を表し、Ａｒ１は、フェニルまたは単環式ヘテロ芳香族基を表し、前記Ａｒ１基は、所望により１〜３個の同一であっても、異なっていてもよく、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシまたはＣ１−６アルカノイルからなる群から選択される置換基で置換されていてもよい）からなる群から選択される１〜４個の置換基で所望により置換されていてもよい、二環式６，５または６，６ヘテロ芳香族基である；
Ｒ１は水素、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキル、Ｃ３−６アルケニル、Ｃ３−６アルキニルまたはアリールＣ１−６アルキルである；
Ｒ２は独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、シアノ、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルコキシまたはヒドロキシである；
ｐは０、１または２である；
Ｒ３は、（ａ）−（Ｒ４）ｒ（ここにおいて、Ｒ４は：Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルコキシ、アリールＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、ヒドロキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルキルスルホニルオキシ、Ｃ１−４アルキルスルホニルＣ１−４アルキル、アリールスルホニル、アリールスルホニルオキシ、アリールスルホニルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルスルホンアミド、Ｃ１−４アルキルアミド、Ｃ１−４アルキルスルホンアミドＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルアミドＣ１−４アルキル、アリールスルホンアミド、アリールカルボキサミド、アリールスルホンアミドＣ１−４アルキル、アリールカルボキサミドＣ１−４アルキル、アロイル、アロイルＣ１−４アルキル、アリールＣ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アシル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルキルおよびＲ３０Ｒ３１Ｎ−基（ここにおいてＲ３０およびＲ３１のそれぞれは独立して水素原子またはＣ１−４アルキル基を表し、適当ならばＲ３０Ｒ３１はＣ３−６アザシクロアルカンまたはＣ３−６（２−オキソ）アザシクロアルカン環の一部を形成する）からなる群から選択され、ｒは０、１、２または３である）であるか；または
（ｂ）環にかかるブリッジであって、１〜３個の原子の鎖からなり、所望により１、２または３個の、ハロゲン、オキソ、Ｃ１−６アルキル、シアノ、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルコキシまたはヒドロキシから選択される基で置換されていてもよいブリッジを形成するか；または
（ｃ）所望により、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、シアノ、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルコキシまたはヒドロキシにより置換されていてもよい１〜３個の原子の鎖であって、該鎖の他の末端はＺにおける利用可能な炭素原子と結合している；
ＸはＣＨ、ＮまたはＣである；
Figure 0004741842
 は、ＸがＣＨまたはＮである場合、単結合を表し；
Figure 0004741842
 はＸがＣである場合、二重結合を表す；
ｑは０、１または２である（ここにおいて、ｑが０であるならば、ＸはＮでない）；および
Ｚはベンゾキサジノン基の６位または８位に結合し、３〜７員シクロアルキレン基、３〜７員シクロアルケニレン基、−（ＣＨ＝ＣＨ）−または基：
Figure 0004741842
（式中、ｍおよびｎは独立して０、１または２であり、Ｙは単結合、３〜７員シクロアルキレン基、３〜７員シクロアルケニレン基、−（ＣＨ＝ＣＨ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝ＣＨ２）−、酸素、またはメチレン基（所望により、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、シアノ、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルコキシまたはヒドロキシから選択される１または２個の基で置換されていてもよい）である）。
式（Ｉ）の好ましい特性を必要な変更を加えて式（Ｉａ）に適用する。
本発明の好ましい化合物は以下のものである：
６−｛２−［４−（２−メチルキノリン−５−イル）ピペラジン−１−イル］エチル｝−４Ｈ−ベンゾ［１．４］オキサジン−３−オン
６−｛２−［４−（２，７−ジメチルキノリン−５−イル）ピペラジン−１−イル］エチル｝−４Ｈ−ベンゾ［１．４］オキサジン−３−オン
６−｛２−［４−（７−クロロ−２−メチルキノリン−５−イル）ピペラジン−１−イル］エチル｝−４Ｈ−ベンゾ［１．４］オキサジン−３−オン
６−［２−（４−キノリン−４−イルピペラジン−１−イル）エチル］−４Ｈ−ベンゾ［１．４］オキサジン−３−オン
６−｛２−［４−（２−メチルキナゾリン−５−イル）ピペラジン−１−イル］エチル｝−４Ｈ−ベンゾ［１．４］オキサジン−３−オン
６−｛２−［４−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）ピペラジン−１−イル］エチル｝−４Ｈ−ベンゾ［１．４］オキサジン−３−オン
６−｛２−［４−（６−メトキシキノリン−８−イル）ピペラジン−１−イル］エチル｝−４Ｈ−ベンゾ［１．４］オキサジン−３−オン
６−［２−（４−キノリン−８−イル）ピペラジン−１−イル］エチル｝−４Ｈ−ベンゾ［１．４］オキサジン−３−オン
６−｛２−［４−（１Ｈ−インドール−４−イル）ピペラジン−１−イル］エチル｝−４Ｈ−ベンゾ［１．４］オキサジン−３−オン
６−｛２−［４−（７−クロロ−２−メチルキノリン−５−イル）ピペラジン−１−イル］エチル｝−７−フルオロ−４Ｈ−ベンゾ［１．４］オキサジン−３−オン
４−メチル−６−｛２−［４−（２−メチルキノリン−５−イル）ピペラジン−１−イル］エチル｝−４Ｈ−ベンゾ［１．４］オキサジン−３−オン
６−｛２−［４−（２−メチルキノリン−５−イル）ピペラジン−１−イル］エタノイル｝−４Ｈ−ベンゾ［１．４］オキサジン−３−オン
６−｛１−ヒドロキシ−２−［４−（２−メチルキノリン−５−イル）ピペラジン−１−イル］エチル｝−４Ｈ−ベンゾ［１．４］オキサジン−３−オン
６−｛２−［４−（２−メチル−４−（２−メチルキノリン−５−イル）ピペラジン−１−イル］エチル｝−４Ｈ−ベンゾ［１．４］オキサジン−３−オン
６−｛２−［３−メチル−４−（２−メチルキノリン−５−イル）ピペラジン−１−イル］エチル｝−４Ｈ−ベンゾ［１．４］オキサジン−３−オン
６−｛２−［２−メチル−４−（２−メチルキノリン−５−イル）ピペラジン−１−イル］エチル｝−４Ｈ−ベンゾ［１．４］オキサジン−３−オン
６−｛２−［４−（２−メチルキノリン−５−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］エチル｝−４Ｈ−ベンゾ［１．４］オキサジン−３−オン
６−｛２−［４−（２−メチルキノリン−５−イル）ピペリジン−１−イル］エチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン
６−｛２−［４−（２−メチルキノリン−５−イル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル］エチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン
６−｛２−［４−（２−メチルキナゾリン−５−イル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル］エチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン
７−フルオロ−６−｛２−［４−（２−メチルキノリン−５−イル）ピペラジン−１−イル］エチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン
６−｛３−［４−（２−メチルキノリン−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサ−ジン−３−オン
６−｛３−［４−（７−フルオロ−２−メチルキノリン−５−イル）ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］−オキサ−ジン−３−オン
６−｛３−［４−（２−メチルキノリン−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロパノイル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］−オキサ−ジン−３−オン
６−｛１−ヒドロキシ−３−［４−（２−メチルキノリン−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］−オキサジン−３−オン
６−（Ｅ）−３−［４−（２−メチルキノリン−５−イル）ピペラジン−１−イル］−プロペニル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］−オキサ−ジン−３−オン
６−｛４−［４−（２−メチルキノリン−５−イル）ピペラジン−１−イル］ブチル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］−オキサジン−３−オン
６−｛４−［４−（２−メチルキノリン−５−イル）ピペラジン−１−イル］−シクロヘキシ−１−エニル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］−オキサジン−３−オン
６−｛４−［４−（２−メチルキナゾリン−５−イル）ピペラジン−１−イル］ブチル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］−オキサジン−３−オン
６−｛２−［４−（２−メチルキノリン−５−イル）ピペラジン−１−イル］エトキシ｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］−オキサジン−３−オン
４−メチル−６−｛２−［４−（２−メチルキノリン−５−イル）ピペラジン−１−イル］エトキシ｝−４−Ｈ−ベンゾ［１，４］−オキサジン−３−オン
７−フルオロ−６−｛２−［４−（７−フルオロ−２−メチルキノリン−５−イル）ピペラジン−１−イル］エチル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］−オキサジン−３−オン
６−｛２−［４−（７−フルオロ−２−メチルキノリン−５−イル）ピペラジン−１−イル］エチル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］−オキサジン−３−オン
７−フルオロ−６−｛２−［４−（２−メチルキノリン−５−イル）ピペラジン−１−イル］エタノイル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン
６−（１−ヒドロキシ−２−［４−（２−メチルキノリン−５−イル）ピペラジン−１−イル］エチル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］−オキサジン−３−オン
６−（１−メトキシ−３−［４−（２−メチルキノリン−５−イル）ピペラジン−１−イル］プロピル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］−オキサジン−３−オン
６−｛２−［４−（２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）ピペラジン−１−イル］エチル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］−オキサジン−３−オン
６−｛２−［４−（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）ピペラジン−１−イル］エチル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］−オキサジン−３−オン
６−［２−（４−ナフタレン−１−イルピペラジン−１−イル）エチル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］−オキサジン−３−オン塩酸塩
６−｛１−フルオロ−２−［４−（２−メチルキノリン−５−イル）ピペラジン−１−イル］エチル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］−オキサジン−３−オン
６−｛１−フルオロ−３−［４−（２−メチルキノリン−５−イル）ピペラジン−１−イル］プロピル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］−オキサジン−３−オン
５−フルオロ−６−｛２−［４−（２−メチルキノリン−５−イル）ピペラジン−１−イル］エチル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］−オキサジン−３−オン
５−フルオロ−４−メチル−６−｛２−［４−（２−メチルキノリン−５−イル）ピペラジン−１−イル］エチル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］−オキサジン−３−オン
６−｛２−［４−（７−クロロ−２−メチルキノリン−５−イル）ピペラジン−１−イル］エチル｝−４−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］−オキサジン−３−オン
４−エチル−６−｛２−［４−（２−メチルキノリン−５−イル）ピペラジン−１−イル］エチル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］−オキサジン−３−オン
６−｛２−［４−（７−フルオロ−２−メチルキノリン−５−イル）ピペラジン−１−イル］エチル｝−４−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］−オキサジン−３−オン
６−｛１−（メチルオキシ）−２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］エチル｝−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オン
６−｛１−アミノ−２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］エチル｝−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オン
Ｎ−［２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］−１−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−６−イル）エチル］アセトアミド
６−｛１−（メチルアミノ）−２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］エチル｝−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オン
６−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］−１−（フェニルオキシ）エチル｝−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オン
［２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］−１−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−６−イル）エチル］ホルムアミド
６−｛１−ヒドロキシ−１−メチル−３−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］プロピル｝−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オン
６−｛１−ヒドロキシ−１−メチル−２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］エチル｝−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オン
６−｛（１Ｅ）−１−メチル−３−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］−１−プロペン−１−イル｝−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オン
６−（１−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］エチル｝エテニル）−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オン
６−（１−｛［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］メチル｝エテニル）−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オン
２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］−１−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−６−イル）エチルアセテート
６−｛１−ヒドロキシ−２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］エチル｝−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オン
６−｛［４−（８−キノリニル）−１−ピペラジニル］メチル｝−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オン
６−｛２−［（１Ｓ，４Ｓ）−５−（２−メチル−５−キノリニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］エチル｝−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オン
６−｛２−［４−（２−キノリニル）−１−ピペラジニル］エチル｝−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オン
６−｛３−［４−（２−キノリニル）−１−ピペラジニル］プロピル｝−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オン
６−｛２−［４−（６−クロロ−２−キノリニル）−１−ピペラジニル］エチル｝−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オン
６−｛２−［４−（６−ニトロ−２−キノリニル）−１−ピペラジニル］エチル｝−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オン
６−｛２−［４−（７−メチル−１，８−ナフチリジン−４−イル）−１−ピペラジニル］エチル｝−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オン
６−｛２−［４−（１，６−ナフチリジン−５−イル）−１−ピペラジニル］エチル｝−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オン
６−｛２−［４−（２−フェニルキノリン−５−イル）ピペラジン−１−イル］エチル｝−４Ｈ−ベンゾ［１．４］オキサジン−３−オン
６−｛［４−（７−フルオロ−２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］アセチル｝−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オン
６−｛２−［４−（７−フルオロ−２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］−１−ヒドロキシエチル｝−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オン
６−｛１−フルオロ−２−［４−（７−フルオロ−２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］エチル｝−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オン
８−フルオロ−６−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］エチル｝−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オン
８−フルオロ−６−｛［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］アセチル｝−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オン
８−フルオロ−６−｛１−ヒドロキシ−２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］エチル｝−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オン
８−フルオロ−６−｛１−フルオロ−２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］エチル｝−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オン
８−フルオロ−６−｛２−［４−（７−フルオロ−２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］エチル｝−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オン
８−フルオロ−６−｛［４−（７−フルオロ−２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］アセチル｝−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オン
８−フルオロ−６−｛２−［４−（７−フルオロ−２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］−１−ヒドロキシエチル｝−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オン
６−｛［４−（８−クロロ−２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］アセチル｝−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オン
６−｛２−［４−（８−クロロ−２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］−１−ヒドロキシエチル｝−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オン
６−｛２−［４−（８−クロロ−２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］エチル｝−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オン
４−メチル−８−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］エチル｝−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オン
８−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］エチル｝−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オン
６−｛２−［４−（７−クロロ−２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］エチル｝−７−フルオロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オン
６−｛２−［（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］エチル｝−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オン
６−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］エチル｝−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オン
６−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１−ピペラジニル］エチル｝−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オン
６−｛２−［４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピン−７−イル）−１−ピペラジニル］エチル｝−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オン
６−｛２−［４−（７−ブロモ−１Ｈ−インドール−４−イル）−１−ピペラジニル］エチル｝−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オン
６−｛３−［４−（７−ブロモ−１Ｈ−インドール−４−イル）−１−ピペラジニル］プロピル｝−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オン
６−｛２−［４−（１−イソキノリニル）−１−ピペラジニル］エチル｝−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オン
５−｛４−［２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−６−イル）エチル］−１−ピペラジニル｝−１−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチル
６−｛２−［４−（１，２−ジヒドロ−５−アセナフチレニル）−１−ピペラジニル］エチル｝−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オン
６−｛２−［４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−ピペリジニル］エチル｝−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オン
６−｛２−［４−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−１−ピペラジニル］エチル｝−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オン
６−｛２−［４−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−１−ピペラジニル］エチル｝−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オン
６−｛２−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１−ピペラジニル］エチル｝−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オン
６−｛２−［４−（７−クロロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−１−ピペラジニル］エチル｝−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オン
６−｛３−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１−ピペラジニル］プロピル｝−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オン
６−｛３−［４−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−１−ピペラジニル］プロピル｝−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オン
６−｛２−［４−（５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１−ピペラジニル］エチル｝−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オン
６−｛２−［４−（２−メチル−５−キナゾリニル）−１−ピペラジニル］エチル｝オキシ）−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オン
６−｛２−［４−（７−クロロ−２−メチルキノリン−５−イル）ピペラジン−１−イル］エタノイル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン
６−｛２−［４−（７−クロロ−２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］−１−ヒドロキシエチル｝−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オン
６−｛２−［４−（７−クロロ−２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］−１−フルオロエチル｝−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オン
６−｛３−［４−（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル）−１−ピペラジニル］プロピル｝−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オン
６−｛２−［４−（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル）−１−ピペラジニル］エチル｝−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オン
４−メチル−６−｛［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジニル］アセチル｝−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オン
６−｛１−ヒドロキシ−２−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジニル］エチル｝−４−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オン
６−｛［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］メチル｝−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オン
４−メチル−６−｛［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］アセチル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−２−オン
４−メチル−６−（１−｛［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］メチル｝エテニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−２−オン
６−（２−ヒドロキシ−１−｛［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］メチル｝エチル）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−２−オン
６−｛［４−（６−フルオロ−２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］アセチル｝−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オン
６−｛２−［４−（６−フルオロ−２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］−１−ヒドロキシエチル｝−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オン
６−｛１−ヒドロキシ−２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］エチル｝−４−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オン
６−｛［４−（８−フルオロ−２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］アセチル｝−４−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オン
６−｛２−［４−（８−フルオロ−２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］−１−ヒドロキシエチル｝−４−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オン
６−｛［４−（６−フルオロ−２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］アセチル｝−４−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オン
６−｛２−［４−（６−フルオロ−２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］−１−ヒドロキシエチル｝−４−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オン
４−メチル−６−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イル］エチル｝−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オン
４−メチル−６−｛２−［３−メチル−４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］エチル｝−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オン
６−｛２−［４−（８−クロロ−２−メチルキノリン−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−４−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン
６−｛２−［４−（８−フルオロ−２−メチル−キノリン−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−４−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン
６−｛２−［４−（２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）ピペラジン−１−イル］エタノイル｝−４Ｈ−ベンゾ［１．４］オキサジン−３−オン
６−｛１−ヒドロキシ−２−［４−（２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−ピペラジニル］エチル｝−２Ｈ−ベンゾ［１．４］オキサジン−３−オン
６−｛１−フルオロ−２−［４−（２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−ピペラジニル］エチル｝−２Ｈ−ベンゾ［１．４］オキサジン−３−オン
６−｛２−［４−（７−フルオロ−２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］−１−ヒドロキシエチル｝−２−Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オン
６−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］−エタノイル｝−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オン
６−｛１−ヒドロキシ−２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］−エチル｝−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オン
６−｛２−［４−（７−フルオロ−２−メチルキノリン−５−イル）ピペリジン−１−イル］−エチル｝−４−Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン
６−｛２−［４−（６−フルオロ−２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］−１−ヒドロキシエチル｝−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オン
６−｛２−［４−（８−フルオロ−２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］−エチル｝−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オン
６−｛２−［４−（４−２−キノキサリニル）−１−ピペラジニル］エチル｝−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オン
４−メチル−８−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］エチル｝−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オン
４−メチル−８−｛２−［（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］エチル｝−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オン
６−｛２−［４−（７−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル｝−１−ピペラジニル］エチル｝−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オン
６−｛２−［４−（７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル｝−１−ピペラジニル］エチル｝−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オン
６−｛２−［４−（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル｝−１−ピペラジニル］エチル｝−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オン
８−｛４−［２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−６−イル｝エチル］−１−ピペラジニル｝−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−カルボニトリル
およびその医薬的に許容される塩。
式（Ｉ）の化合物はその酸付加塩を形成することができる。医薬において用いるために、式（Ｉ）の化合物の塩は医薬的に許容されなければならない。適当な医薬的に許容される塩は当業者には明らかであり、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９７７，６６，１−１９に記載されているもの、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸またはリン酸などの無機酸；および例えばコハク酸、マレイン酸、酢酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸、安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸またはナフタレンスルホン酸などの有機酸を用いて形成される酸付加塩が挙げられる。式（Ｉ）のある種の化合物は、１当量以上の酸と酸付加塩を形成することができる。本発明はあらゆる可能な化学量論的および非化学量論的形態をその範囲内に包含する。
式（Ｉ）の化合物は結晶形態または非結晶形態において調製することができ、結晶であるならば、所望により水和または溶媒和させることができる。本発明は化学量論的水和物または溶媒和物、ならびに様々な量の水および／または溶媒を含有する化合物をその範囲内に包含する。
式（Ｉ）のある化合物は、立体異性体形態（例えば、幾何異性体または（シス−トランス）異性体、ジアステレオマーおよびエナンチオマー）において存在することができ、本発明はこれらの立体異性体形態のそれぞれ、およびラセミ化合物を含むその混合物に及ぶ。異なる立体異性体形態は常法により互いに分離することができるか、または任意の所定の異性体を立体特異的または不斉合成により得ることができる。本発明は互変異性形態およびその混合物にも及ぶ。Ｒ１がＣ３−６アルケニル基である式（Ｉ）の化合物について、該化合物は二重結合のまわりの幾何異性体として存在することもできる。本発明はかかる異性体（混合物を含む）全てをその範囲内に含む。
さらに別の態様において、本発明は式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩の調製法を提供し、該方法は：
（ａ）式（ＩＩ）：
Figure 0004741842
（式中、Ｒ１、Ｒ２、ｐおよびＺは式（Ｉ）において定義したとおりであり、Ｌは脱離基である）の化合物を式（ＩＩＩ）：
Figure 0004741842
（式中、Ａ、Ｒ３、
Figure 0004741842
 、Ｘおよびｑは式（Ｉ）において定義したとおりである）
の化合物と反応させるか；または
（ｂ）式（ＩＶ）：
Figure 0004741842
（式中、Ａ、Ｘ、Ｒ３、
Figure 0004741842
 、ｑおよびＺは式（Ｉ）において定義したとおりである）
の化合物を還元し、同時に結晶化し；
所望により、プロセス（ａ）または（ｂ）のそれぞれの後に
・任意の保護基を除去する、および／または
・式（Ｉ）の化合物を別の式（Ｉ）の化合物に変換する、および／または
・医薬的に許容される塩を形成することを含む。
プロセス（ａ）について、式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物の反応は、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムなどの塩基の存在下、ＮＭＰまたはＭＩＢＫなどの適当な溶媒中、ヨウ化ナトリウムの存在下、高温で行われる。
プロセス（ｂ）について、式（ＩＶ）の化合物の還元および同時結晶化は、氷酢酸中、鉄粉などの還元剤の存在下で行われる。
式（Ｉ）の化合物は、標準的技術を用いてさらに別の式（Ｉ）の化合物に変換することができる。例えば、制限ではなく例示のために、Ｒ１が水素である式（Ｉ）の化合物について、１モル当量のＣ１−６アルキルハライドおよび１モル当量の適当な塩基を不活性溶媒中で用いた通常のアルキル化によりＣ１−６アルキル基を導入することが可能である。
式（ＩＩ）〜（ＩＶ）の化合物は商業的に入手可能であり、本明細書に記載される手順、公知の文献の方法、またはこれに類似の手順により調製することができる。
前記の手順の一部において、ある種の反応性置換基を保護する必要があることは当業者には理解されるであろう。標準的保護および脱保護技術、例えばＧｒｅｅｎｅ Ｔ．Ｗ． Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ ｏｒｇａｎｉｃ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｗｉｌｅｙ（１９８１）に記載されているものを用いることができる。例えば、第一アミンをフタルイミド、ベンジル、ｔ−ブチルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルまたはトリチル誘導体として保護することができる。カルボン酸基はエステルとして保護することができる。アルデヒドまたはケトン基はアセタール、ケタール、チオアセタールまたはチオケタールとして保護することができる。かかる基の脱保護は、当該分野において周知の常法を用いて行われる。例えば、ｔ−ブチルオキシカルボニルなどの保護基は、例えばジクロロメタン、ジエチルエーテル、イソプロパノールまたはその混合物などの適当な溶媒中、塩酸またはトリフルオロ酢酸などの酸を用いて除去することができる。
式（ＩＩ）〜（ＩＶ）の化合物およびその任意の前駆体は１以上のキラル中心を有することも理解されるであろう。かかる化合物のエナンチオマーまたはジアステレオマー混合物は、例えばクロマトグラフィーまたはジアステレオマー塩形成による分割などの常法を用いて分離することができる。
医薬的に許容される塩は、適当な酸または酸誘導体との反応により都合よく調製することができる。
本発明はまた、前記定義の式（Ｉ）の化合物、または式（Ｉａ）の化合物および医薬的に許容される担体または賦形剤を含む医薬組成物も提供する。
さらにもう一つの態様において、本発明は医薬組成物を調製する方法であって、前記定義の式（Ｉ）または式（Ｉａ）の化合物および医薬的に許容される担体または賦形剤を混合することを含む方法を提供する。
５−ＨＴ１Ａ、５−ＨＴ１Ｂおよび５−ＨＴ１Ｄレセプターについての本発明の化合物の親和力は、次の検定により決定することができる。５−ＨＴ１Ａレセプターを発現するＣＨＯ細胞（４×１０７細胞／ｍｌ）をＴｒｉｓ緩衝液中で均質化し、１ｍｌアリコート中で保存する。５−ＨＴ１Ｂレセプターを発現するＣＨＯ細胞（４×１０７細胞／ｍｌ）をＴｒｉｓ緩衝液中で均質化し、１．５ｍｌアリコート中で保存する。５−ＨＴ１Ｄレセプターを発現するＣＨＯ細胞（１×１０８細胞／ｍｌ）をＴｒｉｓ緩衝液中で均質化し、１ｍｌアリコート中で保存する。０．４ｍｌの細胞懸濁液を、５−ＨＴ１Ｂ／１Ｄレセプターについては［３Ｈ］−５−ＨＴ（４ｎＭ）、５−ＨＴ１Ａレセプターについては［３Ｈ］ＷＡＹ１００６３５（１ｎＭ）（Ｔｒｉｓ Ｍｇ ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．７）中）および試験薬とともに３７℃で４５分間インキュベートする。各試験薬を１０種の濃度（０．０１ｍＭから最終濃度０．３ｎＭまで）で試験し、０．０１ｍＭ ５−ＨＴを用いて非特異的結合が規定される。全検定体積は０．５ｍｌである。Ｐａｃｋａｒｄ Ｆｉｌｔｅｒｍａｔｅを用いた急速濾過によりインキュベーションを停止させ、Ｔｏｐｃｏｕｎｔシンチレーションカウンティングにより放射能を測定する。逐次最小二乗曲線適合プログラムにより得られるＩＣ５０からｐＫｉ値を計算する。
以下に示す全ての化合物例を前記のような放射リガンド結合検定に従って試験し、５−ＨＴ１Ａレセプターで＞６．０のｐＫｉ値を有し、多くはさらにかなり高い親和性を示す（８．０〜１０．０の範囲のｐＫｉ値を有する）ことが見出された。本発明のある化合物は、５−ＨＴ１Ｂおよび５−ＨＴ１Ｄについても同程度の親和性を示す。
本発明の化合物の固有活性は、次の検定に従って決定することができる。ヒト５−ＨＴ１Ａレセプターを安定に発現するＨＥＫ２９３細胞膜およびヒト５−ＨＴ１Ｂを安定に発現するＣＨＯ細胞膜をＨＥＰＥＳ／ＥＤＴＡ緩衝液中で均質化し、１ｍｌアリコート中で保存し、本質的にＬａｚａｒｅｎｏら、（Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ．，１９９３，５２，４４９）により記載されているようにし、若干の修正を加えて［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合研究を行う。１０６細胞から得られる膜を３０℃で３０分間、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ７．４）中、ＭｇＣｌ２（３ｍＭ）、ＮａＣｌ（１００ｍＭ）、ＧＤＰ（１０μＭ）およびアスコルベート（０．２ｍＭ）の存在下、試験化合物の有無にかかわらずプレインキュベートする。５０μｌの［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ（１００ｐＭ、検定濃度）を添加することにより反応を開始し、続いてさらに３０分間３０℃でインキュベートする。膜の前に添加された非放射標識ＧＴＰγＳ（２０μＭ）を用いて非特異的結合を決定する。Ｗｈａｔｍａｎ ＧＦ／Ｂグレードフィルターを通した急速濾過により反応を停止させ、続いて氷冷ＨＥＰＥＳ（２０ｍＭ）／ＭｇＣｌ２（３ｍＭ）緩衝液で洗浄する（５×１ｍｌ）。液体シンチレーション分光分析を用いて放射能を測定する。この方法を以下、［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ機能分析と称する。
［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ機能分析を用いると、ある式（Ｉ）の化合物は５−ＨＴ１Ａ型レセプターでは拮抗物質であるが、他の化合物は逆の作用物質、作用物質または部分的作用物質であるらしいことが判明している。
本発明の化合物のセロトニンの再取り込みを阻害する効力は、ヒトまたはラットセロトニントランスポーターを発現するＬＬＣＰＫ細胞中への［３Ｈ］−５−ＨＴの取り込みの測定により５−ＨＴ取り込み検定において測定することができる。簡単に言うと、細胞を収穫し、９６ウェルプレート上にプレートする（１ウェルあたり１００００細胞）。２４時間後、細胞をＨＢＳＳＨ（Ｈａｎｋｓの平衡塩類溶液＋２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ）で２回洗浄する。５０ｕｌの試験化合物またはビヒクルを各ウェルに添加し、１０分間インキュベートする。続いて、［３Ｈ］５−ＨＴ（最終濃度２５ｎＭ）を添加し、試験混合物をさらに７分間インキュベートする。試験混合物を吸引することにより反応を停止させ、細胞をＨＢＳＳＨで６回洗浄する。５０ｕｌのシンチレーションカクテル（Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ−２０、Ｐａｃｋａｒｄ）を細胞上に添加し、プレートの上部および底部を密封する。３０分後、プレートをＰａｃｋａｒｄ ＴｏｐＣｏｕｎｔで読み取る。
この取り込み検定に従って試験される実施例化合物のいくつかは、取り込み部位でｐＩＣ５０＞６．０の有効性を有することが見出された。いくつかは、かなり高い効力を示した（ｐＩＣ５０＞７．０）。
前記定義の式（Ｉ）、式（Ｉａ）および式（Ｉｂ）のある化合物は、５−ＨＴ１Ａレセプターに対する親和性（または５−ＨＴ１Ａ、５−ＨＴ１Ｂおよび５−ＨＴ１Ｄレセプターに対する親和性）および５−ＨＴ取り込み部位で前記よりもさらに高い範囲の効力を示す。
本発明の化合物は、ある種のＣＮＳ障害、特にセロトニン関連障害、たとえば抑鬱（この用語は、本明細書において、双極性鬱病、単極性鬱病、単一または反復性大鬱病エピソード（精神病的特性、緊張病的特性、憂鬱質特性、異型特性または産後発症の有無に関係ない）、季節性情動障害、気分変調障害（早期発症または後期発症、異型特性の有無に関係ない）、神経症性鬱病および対人恐怖症、たとえばアルツハイマータイプの痴呆を伴う抑鬱、憂鬱感を伴う血管性痴呆、統合失調性感情障害または抑鬱型、およびこれらに限定されないが、心筋梗塞、糖尿病、流産または妊娠中絶をはじめとする一般的病状から生じる抑鬱障害を包含するために用いられる）、不安障害（全身性不安障害および社会不安障害）、統合失調症、パニック障害、広場恐怖症、強迫神経症、心的外傷後ストレス障害、疼痛（特に神経性疼痛）、記憶障害（痴呆、健忘症および加齢に伴った記憶障害）、摂食行動障害（拒食症および過食症を包含する）、性機能障害、早漏、睡眠障害（日周期リズム障害、睡眠異常、不眠症、睡眠時無呼吸およびナルコレプシーを包含する）、コカイン、エタノール、ニコチン、ベンゾジアゼピン、アルコール、カフェイン、フェンシクリジン（フェンシクリジン様化合物）、アヘン薬（例えば、大麻、ヘロイン、モルヒネ）、アンフェタミンまたはアンフェタミン関連薬（例えば、デキストロアンフェタミン、メチルアンフェタミン）またはその組み合わせなどの薬物濫用からの離脱、運動障害、例えばパーキンソン病、パーキンソン病における痴呆、神経遮断薬によって引き起こされるパーキンソン症候群および遅発性ジスキネジー、ならびに他の精神障害の治療において有用である。
本発明の化合物は、ある種の胃腸障害、例えば過敏性腸管症候群、クローン病、潰瘍性大腸炎、非ステロイド系消炎薬により引き起こされる損傷の治療においても有用性を有する。
本明細書において用いられる場合、「治療」なる用語は、確立された症状の改善ならびに予防を包含すると理解される。
従って、本発明は、治療において用いられる前記定義の式（Ｉ）または式（Ｉａ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。
本発明の化合物を治療において用いるために、これらは通常、標準的薬務に従って医薬組成物に処方される。本発明は、前記定義の式（Ｉ）または式（Ｉａ）の化合物またはその医薬的に許容される塩および医薬的に許容される担体または賦形剤を含む医薬組成物も提供する。
さらに別の態様において、本発明は、前記定義の式（Ｉ）または式（Ｉａ）の化合物またはその医薬的に許容される塩および医薬的に許容される担体または賦形剤を混合することを含む医薬組成物の調製法を提供する。
前記のように、ＤＴ−２４２９２５３−Ａ１は、ある種のベンゾキサジノン化合物を開示している。しかしながら、これらの化合物はこれまではセロトニン関連障害の治療において有用性を有することは開示されていない。
従って、本発明は、セロトニン関連障害の治療において用いられる式（Ｉｂ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する；
Figure 0004741842
（式中：
Ａは、同一または異なっていてもよく、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−６アルキル、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、ペンタフルオロエチル、Ｃ１−６アルコキシ、アリールＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アリールスルホニルオキシ、Ｃ１−６アルキルスルホンアミド、Ｃ１−６アルキルアミド、アリールスルホンアミド、アリールカルボキサミド、アロイル、アリールＣ１−６アルカノイル、およびＡｒ１−Ｂ基（式中、Ｂは単結合、Ｏ、ＳまたはＣＨ２を表し、Ａｒ１は、フェニルまたは単環式ヘテロ芳香族基を表し、前記Ａｒ１基は、所望により１〜３個の同一であっても、異なっていてもよく、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシまたはＣ１−６アルカノイルからなる群から選択される置換基で置換されていてもよい）からなる群から選択される１〜４個の置換基で所望により置換されていてもよい、二環式６，５または６，６芳香族またはヘテロ芳香族基である；
Ｒ１は水素、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキル、Ｃ３−６アルケニル、Ｃ３−６アルキニルまたはアリールＣ１−６アルキルである；
Ｒ２は独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、シアノ、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルコキシまたはヒドロキシである；
ｐは０、１または２である；
Ｒ３は、（ａ）−（Ｒ４）ｒ（ここにおいて、Ｒ４は：Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルコキシ、アリールＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、ヒドロキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルキルスルホニルオキシ、Ｃ１−４アルキルスルホニルＣ１−４アルキル、アリールスルホニル、アリールスルホニルオキシ、アリールスルホニルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルスルホンアミド、Ｃ１−４アルキルアミド、Ｃ１−４アルキルスルホンアミドＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルアミドＣ１−４アルキル、アリールスルホンアミド、アリールカルボキサミド、アリールスルホンアミドＣ１−４アルキル、アリールカルボキサミドＣ１−４アルキル、アロイル、アロイルＣ１−４アルキル、アリールＣ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アシル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルキルおよびＲ３０Ｒ３１Ｎ−基（ここにおいてＲ３０およびＲ３１のそれぞれは独立して水素原子またはＣ１−４アルキル基を表し、適当ならばＲ３０Ｒ３１はＣ３−６アザシクロアルカンまたはＣ３−６（２−オキソ）アザシクロアルカン環の一部を形成する）からなる群から選択され、ｒは０、１、２または３である）であるか；または
（ｂ）環にかかるブリッジであって、１〜３個の原子の鎖からなり、所望により１、２または３個の、ハロゲン、オキソ、Ｃ１−６アルキル、シアノ、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルコキシまたはヒドロキシから選択される基で置換されていてもよいブリッジを形成するか；または
（ｃ）所望により、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、シアノ、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルコキシまたはヒドロキシにより置換されていてもよい１〜３個の原子の鎖であって、該鎖の他の末端はＺにおける利用可能な炭素原子と結合している；
ＸはＣＨ、ＮまたはＣである；
Figure 0004741842
 は、ＸがＣＨまたはＮである場合、単結合を表し；
Figure 0004741842
 はＸがＣである場合、二重結合を表す；
ｑは０、１または２である（ここにおいて、ｑが０であるならば、ＸはＮでない）；および
Ｚはベンゾキサジノン基の６位または８位に結合し、３〜７員シクロアルキレン基、３〜７員シクロアルケニレン基、−（ＣＨ＝ＣＨ）−または基：
Figure 0004741842
（式中、ｍおよびｎは独立して０、１または２であり、Ｙは単結合、３〜７員シクロアルキレン基、３〜７員シクロアルケニレン基、−（ＣＨ＝ＣＨ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝ＣＨ２）−、酸素、またはメチレン基（所望により、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、シアノ、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルコキシまたはヒドロキシから選択される１または２個の基で置換されていてもよい）である）。
セロトニン関連障害は、抑鬱（この用語は、本明細書において、双極性鬱病、単極性鬱病、単一または反復性大鬱病エピソード（精神病的特性、緊張病的特性、憂鬱質特性、異型特性または産後発症の有無に関係ない）、季節性情動障害、気分変調障害（早期発症または後期発症、異型特性の有無に関係ない）、神経症性鬱病および対人恐怖症、たとえばアルツハイマータイプの痴呆を伴う抑鬱、憂鬱感を伴う血管性痴呆、統合失調性感情障害または抑鬱型、およびこれらに限定されないが、心筋梗塞、糖尿病、流産または妊娠中絶をはじめとする一般的病状から生じる抑鬱障害を包含するために用いられる）、不安障害（全身性不安障害および社会不安障害）、統合失調症、パニック障害、広場恐怖症、強迫神経症、心的外傷後ストレス障害、疼痛（特に神経性疼痛）、記憶障害（痴呆、健忘症および加齢に伴った記憶障害）、摂食行動障害（拒食症および過食症を包含する）、性機能障害、早漏、睡眠障害（日周期リズム障害、睡眠異常、不眠症、睡眠時無呼吸およびナルコレプシーを包含する）、コカイン、エタノール、ニコチン、ベンゾジアゼピン、アルコール、カフェイン、フェンシクリジン（フェンシクリジン様化合物）、アヘン薬（例えば、大麻、ヘロイン、モルヒネ）、アンフェタミンまたはアンフェタミン関連薬（例えば、デキストロアンフェタミン、メチルアンフェタミン）またはその組み合わせなどの薬物濫用からの離脱、運動障害、例えばパーキンソン病、パーキンソン病における痴呆、神経遮断薬によって引き起こされるパーキンソン症候群および遅発性ジスキネジー、ならびに他の精神障害である。
好ましくは、障害は抑鬱または不安である。
式（Ｉ）および（Ｉａ）の全ての好ましい特性は、必要な変更を加えて式（Ｉｂ）に適用する。
本発明はさらに、例えば前記定義のようなセロトニン関連障害の治療用医薬の調製における式（Ｉｂ）の化合物またはその医薬的に許容される塩の使用も提供する。好ましくは、障害は抑鬱または不安である。
さらに、本発明は、例えば前記定義のようなセロトニン関連障害の治療法であって、安全かつ有効な量の式（Ｉｂ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む方法を提供する。好ましくは、障害は抑鬱または不安である。
本発明の化合物は、他の活性物質、例えば５ＨＴ３拮抗物質、ＮＫ−１拮抗物質、セロトニン作用物質、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、ノルアドレナリン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ）、三環式抗鬱薬および／またはドーパミン作用性抗鬱薬との組み合わせにおいて投与することができる。
本発明の化合物との組み合わせにおいて用いることができる適当な５ＨＴ３拮抗物質はとしては、オンダンセトロン、グラニセトロン、メトクロプラミドが挙げられる。
本発明の化合物との組み合わせにおいて用いることができる適当なセロトニン作用物質としては、例えば、スマトリプタン、ラウウォルシン、ヨヒンビン、メトクロプラミドが挙げられる。
本発明の化合物との組み合わせにおいて用いることができる適当なＳＳＲＩとしては、フルオキセチン、シタロプラム、フェモキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、インダルピン、セルトラリン、ジメルジンが挙げられる。
本発明の化合物との組み合わせにおいて用いることができる適当なＳＮＲＩとしては、ベンラファキシンおよびレボキセチンが挙げられる。
本発明の化合物との組み合わせにおいて用いることができる適当な三環式抗うつ薬としては、イミプラミン、アミトリプチリン、クロミプラミンおよびノルトリプチリンが挙げられる。
本発明の化合物との組み合わせにおいて用いることができる適当なドーパミン作用性抗うつ薬としては、ブプロピオンおよびアミネプチンが挙げられる。
組み合わせの化合物または組成物は、同時（同じまたは異なる医薬処方において）、別々に、または連続して投与することができる。
適当には周囲温度、大気圧での混合により調製することができる本発明の医薬組成物は、通常、経口、非経口または直腸投与に適用され、従って、錠剤、カプセル、経口液体製剤、散剤、顆粒剤、ロゼンジ、復元可能な散剤、注射可能または注入可能な溶液または懸濁液または坐剤の形態であってもよい。経口投与可能な組成物が一般に好ましい。
経口投与用錠剤およびカプセルは、単位投与形態であってもよく、通常の賦形剤、例えば結合剤（例えば、プレゼラチン化大豆デンプン、ポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）；フィラー（例えば、ラクトース、微結晶セルロースまたはリン酸水素カルシウム）；錠剤化滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルクまたはシリカ）；崩壊剤（例えば、ジャガイモデンプンまたはデンプングリコール酸ナトリウム）；および許容される湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）を含有することができる。錠剤は通常の薬務において周知の方法に従ってコーティングすることができる。
経口液体製剤は、例えば、水性または油性懸濁液、溶液、エマルジョン、シロップまたはエリキシルの形態であってもよいし、あるいは使用前に水または他の適当なビヒクルで復元するための乾燥製品の形態であってもよい。かかる液体製剤は、通常の添加剤、例えば懸濁化剤（例えば、ソルビトールシロップ、セルロース誘導体または水素添加食用脂）、乳化剤（例えば、レシチンまたはアカシア）、非水性ビヒクル（食用油、例えばアーモンド油、油性エステル、エチルアルコールまたは分画植物油）、保存料（例えば、メチルまたはプロピル−ｐ−ヒドロキシベンゾエートまたはソルビン酸）、および所望により通常のフレーバーまたは着色剤、緩衝塩および甘味料を必要に応じて含有することができる。経口投与用製剤は、適当に処方され、活性化合物の制御放出ができる。
非経口投与に関して、本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩および無菌ビヒクルを用いて液体単位投与形態を調製する。注射用処方は、本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩および無菌ビヒクル（所望により保存料を追加してもよい）を用いて、例えばアンプルなどの単位投与形態または多剤において提供することができる。組成物は、懸濁液、溶液あるいは油性または水性ビヒクル中エマルジョンの形態をとることができ、処方剤、例えば懸濁化剤、安定剤および／または分散剤を含有することができる。別法として、活性成分は使用前に適当なビヒクル、例えば無菌無ピロゲン水での構成用の粉末形態であってもよい。化合物は、用いられるビヒクルおよび濃度に応じて、ビヒクル中に懸濁できるかまたは溶解できるかの何れかである。溶液の調製において、化合物は、注射用に溶解させ、適当なバイアルまたはアンプル中に充填し、密封する前に濾過滅菌することができる。有利には、アジュバント、例えば局所麻酔薬、保存料および緩衝剤をビヒクル中に溶解させる。安定性を向上させるために、組成物をバイアル中に封入した後に凍結させ、水を真空下で除去する。化合物をビヒクル中に溶解させるかわりに懸濁させ、殺菌を濾過により行うことができない以外は実質的に同様にして非経口懸濁液を調製する。化合物を無菌ビヒクル中に懸濁する前に酸化エチレンに暴露することにより殺菌することができる。有利には、化合物の均一な分散を促進するために、界面活性剤または湿潤剤を組成物中に含める。
ローションは、水性または油性基剤を用いて処方することができ、一般に１以上の乳化剤、安定剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤、または着色剤も含有する。点滴薬は、水性または非水性基剤を用いて処方することができ、これも１以上の分散剤、安定剤、可溶化剤または懸濁化剤を含む。これらは保存料も含むことができる。
本発明の化合物は、直腸組成物、例えば、坐剤または停留浣腸、例えば、カカオ脂または他のグリセリドなどの通常の坐剤基剤を含有するものに処方することもできる。
本発明の化合物は、持続性製剤として処方することもできる。かかる長時間作用型処方は移植（例えば皮下または筋肉内）あるいは筋肉内注射により投与することができる。従って、例えば本発明の化合物は適当なポリマーまたは疎水性物質（例えば、許容される油中エマルジョンとして）またはイオン交換樹脂を用いて、あるいはやや溶けにくい誘導体として、例えばやや溶けにくい塩として処方することができる。
鼻内投与に関して、本発明の化合物は適当な定量噴霧器または単一量装置による投与用溶液として、あるいは適当なデリバリー装置を用いた投与に適した担体との粉末混合物として処方することができる。式（Ｉ）の化合物は、経口、口腔内、非経口、局所（眼および鼻を含む）、持続性または直腸投与用に、あるいは吸入または通気（口または鼻のいずれかを通して）による投与に適した形態に処方することができる。
組成物は、投与方法に応じて、０．１重量％〜９９重量％、好ましくは１０〜６０重量％の活性物質を含有することができる。前記障害の治療において用いられる化合物の量は、障害の重さ、患者の体重、および他の同様の要因によって通常通りに変化するであろう。しかしながら、一般的指針として、適当な単位用量は０．０５〜１０００ｍｇ、さらに適当には１．０〜２００ｍｇであり、かかる単位用量を１日につき１回以上、例えば１日に２または３回投与することができる。このような治療は数週間または数ヶ月に及ぶ。
本明細書において記載した特許および特許出願を包含するが、これに限定されない全ての刊行物は、個々の刊行物を具体的かつ個別に示されているかのように本発明の一部として参照される。
説明１
２−メチルキノリン−５−イルトリフルオロメタンスルホネート（Ｄ１）
２−メチルキノリン−５−オール（２．５ｇ；１５．７ミリモル）（ＷＯ／０２３４７５４）の乾燥ＤＣＭ（２５ｍＬ）およびピリジン（６．４ｍＬ；５当量）中溶液を０℃に冷却し、無水トリフルオロメタンスルホン酸（４．２ｍＬ；１．６当量）を１０分かけて滴下した。反応混合物を窒素下、室温で１時間撹拌し、次いで水（２０ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した（３×１５ｍＬ）。有機層を合し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（４０％シクロヘキサン中酢酸エチルで溶出）により精製して、黄色固体として標記化合物（Ｄ１）を得た（４．２ｇ；収率９２％）。
ＭＳ；（ＥＳ）ｍ／ｚ：２９２．３［ＭＨ＋］。Ｃ１１Ｈ８Ｆ３ＮＯ３Ｓの理論値２９１。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ：８．０５（ｄ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、１Ｈ）、７．６４（ｔ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、１Ｈ）、２．４８（ｓ、３Ｈ）。
説明２
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−メチルキノリン−５−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（Ｄ２）
ｔｅｒｔ−ブチル１−ピペラジンカルボキシレート（３．８ｇ；１．２当量）、炭酸セシウム（８．４ｇ；１．５当量）、酢酸パラジウム（０．３１ｇ；０．０８当量）および２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（１．３ｇ；０．１２当量）を、２−メチル−キノリン−５−イル−トリフルオロ−メタンスルホネート（Ｄ１）（５．０ｇ、０．０１７モル）の乾燥トルエン（１５０ｍＬ）中溶液に窒素下で添加した。反応混合物を還流温度で、窒素下、８時間撹拌した。反応を次いで室温に冷却し、塩化アンモニウムの飽和水性溶液（１００ｍＬ）で急冷し、酢酸エチルで抽出した（３×１００ｍｌ）。有機層を合し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（３０％シクロヘキサン中酢酸エチルで溶出）により精製して、黄色油状物として標記化合物（Ｄ２）を得た（４．７４ｇ；収率８４％）。
ＭＳ；（ＥＳ）ｍ／ｚ：３２８．４［ＭＨ＋］。Ｃ１９Ｈ２５Ｎ３Ｏ２の理論値３２７。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：８．４０（ｄ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、１Ｈ）、７．６１（ｔ、１Ｈ）、７．２９（ｄ、１Ｈ）、７．０６（ｄ、１Ｈ）、３．６９（ｂｓ、４Ｈ）、３．０３（ｂｓ、４Ｈ）、２．７４（ｓ、３Ｈ）、１．５１（ｓ、９Ｈ）。
説明３
２−メチル−５−ピペラジン−１−イルキノリン（Ｄ３）
ＤＣＭ中トリフルオロ酢酸の２５％溶液中ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−メチル−キノリン−５−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（Ｄ２）（１．１ｇ；３．９ミリモル）を室温で窒素下、３時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、２０ｇＳＣＸカートリッジを通して濾過して、黄色固体として標記化合物（Ｄ３）を得た（０．７４ｇ；収率９６％）。
ＭＳ；（ＥＳ）ｍ／ｚ：２２８．４［ＭＨ＋］。Ｃ１４Ｈ１７Ｎ８の理論値２２７。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ：８．３４（ｄ、１Ｈ）、７．５７（ｍ、２Ｈ）、７．３５（ｍ、１Ｈ）、７．０６（ｍ、１Ｈ）、２．９３（ｂｍ、８Ｈ）、２．６２（ｓ、３Ｈ）。
説明４
６−（２−クロロエチル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（Ｄ４）
６−（２−クロロエタノイル）−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（５．０ｇ、２２．１６ミリモル）のトリフルオロ酢酸（３０ｍＬ）中溶液を０℃に冷却し、トリエチルシラン（７．８ｍＬ；２．３当量）を２分間かけて滴下した。反応混合物を窒素下、０℃で１０分間撹拌し、２０分間４５℃に温め、次いで室温で一夜撹拌した。これを次いで氷／飽和水性重炭酸ナトリウム（２０ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチル中に抽出した（３×１５ｍＬ）。有機層を合し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。粗生成物をヘキサン（３０ｍＬ）で洗浄し、３時間激しく撹拌し、濾過し、乾燥して（Ｎａ２ＳＯ４）、白色固体として標記化合物（Ｄ４）を得た（４．３ｇ；収率９１％）。
ＭＳ；（ＥＳ）ｍ／ｚ：２１２．１［ＭＨ＋］。Ｃ１０Ｈ１０ＣｌＮＯ２の理論値２１１。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：８．１０（ｂｓ、１Ｈ）、６．８８（ｄｄ、１Ｈ）、６．８２（ｄｄ、１Ｈ）、６．６５（ｄ、１Ｈ）、４．５７（ｓ、２Ｈ）、３．６５（ｔ、２Ｈ）、２．９８（ｔ、２Ｈ）。
説明５
２，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−オン（Ｄ５）
３−アミノ−５−メチルシクロヘキシ−２−エノン（５ｇ；４０ミリモル）の４−メトキシ−３−ブテン−２−オン（７ｍＬ）中溶液を窒素下で１００から１６０℃まで０．５時間かけて加熱し、次いでディーンスターク装置を用いて１７０℃で２時間加熱した。粗反応生成物をＳＰＥ−ＳＩボンドエリュート（２０％シクロヘキサン中酢酸エチルで溶出）により精製して、黄橙色油状物として標記化合物（Ｄ５）を得た（５．７ｇ；収率８１％）。
ＭＳ；（ＥＳ）ｍ／ｚ：１７６．１［ＭＨ＋］。Ｃ１１Ｈ１３ＮＯの理論値１７５。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：８．３２（ｄ、１Ｈ）、７．１８（１Ｈ、ｄ）、３．３１（ｄ、２Ｈ）、２．８５（ｄ、２Ｈ）、２．６７（ｓ、３Ｈ）、２．４３（ｍ、１Ｈ）、１．２２（ｓ、３Ｈ）。
説明６
６−ブロモ−２，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−オン（Ｄ６）
２，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−オン（Ｄ５）（２ｇ；１１．４ミリモル）の臭化水素酸（１２ｍＬ、水中４８％）中溶液を臭素（０．６ｍＬ，１当量）で、６０℃で激しく撹拌しながら滴下処理した。結果として得られる混合物を６０℃で１時間撹拌し、次いで真空中で蒸発させて、ワックス状固体を得、これをエーテル−イソプロパノールの１：１溶液で磨砕して、白色粉末として標記生成物（Ｄ６）を得た（３ｇ；収率１００％）。
ＭＳ；（ＥＳ）ｍ／ｚ：２５４／２５６［ＭＨ＋］。Ｃ１１Ｈ１２ＮＯＢｒの理論値２５４。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：８．７９（ｄ、１Ｈ）、７．６４（ｄ、１Ｈ）、４．５９（ｄ、１Ｈ）、３．１１（ｓ、３Ｈ＋２Ｈ）、２．３７（ｍ、１Ｈ）、１．３１（ｄ、３Ｈ）。
説明７
５−ヒドロキシ−２，７−ジメチルキノリン（Ｄ７）
６−ブロモ−２，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−オン（Ｄ６）（３ｇ；１１．７ミリモル）、炭酸リチウム（１．７３ｇ、２当量）、臭化リチウム（１．０１ｇ、１当量）およびＤＭＦ（３０ミリモル）の混合物を１５０℃で窒素下、２時間加熱した。混合物を冷却し次いで真空中で蒸発させた。粗反応混合物を５０ｇＳＣＸカラムを通して２回精製して、黄色固体として標記生成物（Ｄ７）を得た（１．３ｇ；収率６３％）。
ＭＳ；（ＥＳ）ｍ／ｚ：１７４．０［ＭＨ＋］。Ｃ１１Ｈ１１ＮＯの理論値１７３。
１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ：１０．１８（ｓ、１Ｈ）、８．２３（ｄ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、１Ｈ）、７．１０（ｓ、１Ｈ）、６．６３（ｓ、１Ｈ）、２．５４（ｓ、３Ｈ）、２．３４（ｓ、３Ｈ）。
説明８
（２．７−ジメチルキノリン−５−イル）ピペラジン（Ｄ８）
５−ヒドロキシ−２，７−ジメチルキノリン（Ｄ７）からＤ３の調製について既に記載された一般法により標記化合物（Ｄ８）を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：８．３５（ｄ、１Ｈ）、７．５５（ｓ、１Ｈ）、７．２０（ｄ、１Ｈ）、６．９０（ｓ、１Ｈ）、３．１５（ｂｒ ｍ、４Ｈ）、３．０５（ｂｒ ｍ、４Ｈ）、２．７５（ｓ、３Ｈ）、２．５０（ｓ、３Ｈ）、２．３０（ｂｒ ｓ、１Ｈ）。
説明９
７−クロロ−２−メチル−５−ピペラジン−１−イルキノリン（Ｄ９）
７−クロロ−５−ヒドロキシ−２−メチルキノリン（ＷＯ／０２３４７５４）からＤ３の調製について既に記載された一般法にしたがって標記化合物（Ｄ９）を調製した。
ＭＳ；（ＥＳ）ｍ／ｚ：２６２．１［ＭＨ＋］。Ｃ１４Ｈ１６ＣｌＮ３の理論値２６１。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ：８．３６（ｄ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、１Ｈ）、７．４０（ｄ、１Ｈ）、６．９２（ｄ、１Ｈ）、３．３２（ｍ、４Ｈ）、２．９３（ｍ、４Ｈ）、２．６２（ｓ、３Ｈ）。
説明１０
５−フルオロ−２−メチル−３，４−ジヒドロキナゾリン（Ｄ１０）
２−アミノ−６−フルオロベンジルアミン（１．１ｇ、７．９ミリモル）およびトリエチルオルトアセテート（１．４ｇ、８．６ミリモル、１．１当量）のエタノール（３０ｍＬ）中撹拌溶液を８０℃で一夜加熱した。反応混合物を室温に冷却させ、溶媒を真空中で濃縮した。粗反応混合物をエーテルで磨砕し、濾過して、白色固体として標記化合物（Ｄ１０）を得た（０．７４ｇ、収率５７％）。
ＭＳ；（ＥＳ）ｍ／ｚ：１６５．１［ＭＨ＋］。Ｃ９Ｈ９ＦＮ２の理論値１６４。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：７．１（ｑ、１Ｈ）、６．７（ｔ、２Ｈ）、４．７（ｓ、２Ｈ）、２．０（ｓ、３Ｈ）。
説明１１
５−フルオロ−２−メチルキナゾリン（Ｄ１１）
５−フルオロ−２−メチル−３，４−ジヒドロキナゾリン（Ｄ１０）（０．７４ｇ、４．５ミリモル）のクロロホルム（１００ｍＬ）中撹拌溶液に、二酸化マンガン（２．０ｇ、２３ミリモル、５当量）を数回に分けて添加した。反応混合物を室温で一夜撹拌し、次いでさらに二酸化マンガン（２．０ｇ、２３ミリモル、５当量）を添加し、撹拌を６時間続けた。セライトパッドを通して反応混合物を濾過し、これを次いでＤＣＭ（５０ｍＬ）で洗浄した。合した有機物を真空中で濃縮して、黄色固体として標記化合物（Ｄ１１）を得た（０．７２ｇ、収率９８％）。
ＭＳ；（ＥＳ）ｍ／ｚ：１６３．１［ＭＨ＋］。Ｃ９Ｈ７ＦＮ２の理論値１６２。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：９．６（ｓ、１Ｈ）、７．８（ｍ、２Ｈ）、７．２（ｔ、１Ｈ）、２．９（ｓ、３Ｈ）。
説明１２
２−メチル−５−ピペラジン−１−イルキナゾリン（Ｄ１２）
５−フルオロ−２−メチルキナゾリン（Ｄ１１）（２ｇ；１２．３ミリモル）の乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（３．４ｍＬ；２当量）およびピペラジン（１１ｇ；１０当量）を添加した。反応混合物を窒素下、１２０℃で４時間撹拌し、次いで水（１０ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した（５×１５ｍＬ）。有機層を合し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。粗生成物をＳＣＸカートリッジにより精製して、黄色固体として標記化合物（Ｄ１２）を得た（１．８ｇ；収率６４％）。
ＭＳ；（ＥＳ）ｍ／ｚ：２２９．２［ＭＨ＋］。Ｃ１１Ｈ８Ｆ３ＮＯ２Ｓの理論値２２８。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：９．５８（ｓ、１Ｈ）、７．８９（ｔ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、１Ｈ）、７．２７（ｄ、１Ｈ）、３．２５（ｍ、８Ｈ）；２．９１（ｓ、３Ｈ）。
説明１３
２−メチル−５−（３−メチルピペラジン−１−イル）キノリン（Ｄ１３）
２−メチルピペラジン（４０．８ｍｇ；０．４０ミリモル；１．２当量）、炭酸セシウム（１６４ｍｇ；０．５ミリモル；１．５当量）、酢酸パラジウム（６ｍｇ；０．０２８ミリモル；０．０８当量）および２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（２６ｍｇ；０．０４２ミリモル；０．１２当量）を、２−メチルキノリン−５−イルトリフルオロメタンスルホネート（Ｄ１）（１００ｍｇ、０．３４ミリモル；１当量）の乾燥トルエン（１．５０ｍＬ）中溶液に窒素下で添加した。反応混合物を還流温度、窒素下で８時間撹拌した。２−メチルピペラジン（４０．８ｍｇ；０．４０ミリモル；１．２当量）および酢酸パラジウム（６ｇ；０．０２８ミリモル；０．０８当量）をさらに反応混合物に添加し、続いて還流温度でさらに２時間加熱した。反応を室温に冷却し、塩化アンモニウムの飽和水溶液（１００ｍＬ）で急冷し、次いで酢酸エチルで抽出した（３×５０ｍＬ）。有機層を合し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。粗生成物をＳＰＥカートリッジ（Ｓｉ，２ｇ）（５％ジクロロメタン中メタノールで溶出）により精製して、赤色油状物として標記化合物を得た（５６ｍｇ；収率６９％）。
ＭＳ；（ＥＳ）ｍ／ｚ：２４１．３４［ＭＨ＋］。Ｃ１５Ｈ１９Ｎ３の理論値２４２．４。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：８．３６（ｄ、１Ｈ）、７．７７（ｄ、１Ｈ）、７．６１（ｔ、１Ｈ）、７．２９（ｄ、１Ｈ）、７．１２（ｄ、１Ｈ）、３．４５（ｔ、１Ｈ）；３．３−０２．８（ｄ／ｔ、１／１Ｈ）、３．３−３．１（ｍ／ｍ、１／１Ｈ）、３．３−２．７５（ｍ／ｍ、１／１Ｈ）、２．７４（ｓ、３Ｈ）、１．３６（ｄ、３Ｈ）。
説明１４
２−メチル−５−（２−メチルピペラジン−１−イル）キノリン（Ｄ１４）
３−メチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１６０ｍｇ；０．０８ミリモル；２当量）（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９３，３６，６９０〜６９８に報告されているようにして調製）、炭酸セシウム（１９５ｍｇ；０．６ミリモル；１．５当量）、酢酸パラジウム（９ｍｇ；０．０４ミリモル；０．１０当量）および２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（３８ｍｇ；０．０６ミリモル；０．１５当量）を、２−メチルキノリン−５−イルトリフルオロメタンスルホネート（Ｄ１）（１１７ｍｇ、０．４ミリモル；１当量）の乾燥トルエン（２．５ｍＬ）中溶液に窒素下で添加した。反応混合物を還流温度、窒素下で１０時間撹拌した。反応を冷却し、セライトのパッドを通して濾過し、これを次いでＤＣＭ（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、粗生成物をＳＰＥカートリッジ（Ｓｉ、２ｇ）（５％シクロヘキサン中カルボン酸で溶出）により精製して、黄色油状物として３−メチル−４−（２−メチルキノリン−５−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た（８４ｍｇ；収率６２％）。ＭＳ；（ＥＳ）ｍ／ｚ：３４１．４５［ＭＨ＋］。Ｃ２０Ｈ２７Ｎ３Ｏ２の理論値３４２．４。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：８．５（ｄ、１Ｈ）、７．７７（ｄ、１Ｈ）、７．６１（ｔ、１Ｈ）、７．２９（ｄ、１Ｈ）、７．１２（ｄ、１Ｈ）、３．８−３．６（ｍ／ｍ、２Ｈ）、３．４−３．３（ｍ、１Ｈ）、３．２−３．１（ｍ、１Ｈ）、３．１−２．９（ｍ、２Ｈ）、２．７４（ｓ、３Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）、１．３６（ｄ、３Ｈ）。この化合物（８４ｍｇ）をトリフルオロ酢酸：ＤＣＭの３：１混合物（４ｍＬ）中に溶解させ、室温で６時間撹拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、残留物をＳＣＸカートリッジ（１ｇ）上で精製して、標記化合物（Ｄ１４）を得た（４４ｍｇ；収率７６％）。
ＭＳ；（ＥＳ）ｍ／ｚ：２４１．４５［ＭＨ＋］。Ｃ１５Ｈ１９Ｎ３の理論値２４２．４。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：８．５（ｄ、１Ｈ）、７．７７（ｄ、１Ｈ）、７．６１（ｔ、１Ｈ）、７．２９（ｄ、１Ｈ）、７．１２（ｄ、１Ｈ）；３．３（ｍ、４Ｈ）、３．１５（ｍ、４Ｈ）、２．７４（ｓ、３Ｈ）、１．９（ｍ、２Ｈ）。
説明１５
２−メチル−５−（３−メチルピペラジン−１−イル）キノリン（Ｄ１５）
２−メチル−５−フルオロキナゾリン（１００ｍｇ；０．６１６ミリモル；１当量）、２−メチルピペラジン（３１０ｍｇ；３．０８３ミリモル；５当量）およびトリエチルアミン（０．１７ｍＬ；１．２３ミリモル；２当量）の乾燥ＤＭＦ（２．５ｍＬ）中溶液を１２０℃で５時間加熱した。黄色溶液を冷却し、溶媒を真空中で蒸発させた。粗物質をＳＰＥカートリッジ（Ｓｉ；２ｇ）上で精製し、１００％ジクロロメタンから８５％ジクロロメタン：１％ＮＨ４ＯＨ２Ｍメタノール中溶液の勾配で溶出して、標記化合物（Ｄ１５）を得た（８５ｍｇ；収率５７％）。
ＭＳ；（ＥＳ）ｍ／ｚ：２４３．３［ＭＨ＋］。Ｃ１４Ｈ１８Ｎ４の理論値２４２．３２。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：９．４８（ｓ、１Ｈ）、７．８１（ｔ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、１Ｈ）、７．１０（ｄ、１Ｈ）、３．０３（ｍ、１Ｈ）；３．２３−２．９８−２．７６−２．４１（ｍ、６Ｈ）、２．７２（ｓ、３Ｈ）、１．０１（ｄ、３Ｈ）。
説明１６
４−（２−メチルキノリン−５−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｄ１６）
１（２Ｈ）−ピリジンカルボン酸、３．６−ジヒドロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，１−ジメチルエチルエステル（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ ２０００、４１、３７０５−３７０８）（０．５６ｇ、１．８ミリモル）、２−メチルキノリン−５−イルトリフルオロメタンスルホネート（Ｄ１）（０．５ｇ、１．７２ミリモル）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）クロリド（１４０ｍｇ、０．１７ミリモル）および炭酸カリウム（０．７１３ｇ、５．１ミリモル）の乾燥ＤＭＦ（２０ｍＬ）中混合物を８０℃、窒素下で３時間加熱した。ＤＭＦを真空中で除去し、残留物を水（２５ｍＬ）およびＤＣＭ（３×５０ｍＬ）間で分配した。有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、シリカ上クロマトグラフィー（溶離剤３０％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン）にかけて、無色油状物として標記化合物（Ｄ１６）を得た（０．３５ｇ、６３％）。
ＭＳ；（ＥＳ）ｍ／ｚ：３２５［ＭＨ＋］。Ｃ２０Ｈ２４Ｎ２Ｏ２の理論値３２４。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：８．１５（ｄ、１Ｈ）、７．９０（ｄ、１Ｈ）、７．５７（ｔ、１Ｈ）、７．２２（ｍ、２Ｈ）；５．７０（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、４．２０（ｂｒ ｍ、２Ｈ）、３．６５（ｍ、２Ｈ）、２．７０（ｓ、３Ｈ）、２．４５（ｂｒ ｍ、２Ｈ）、１．５０（ｓ、９Ｈ）。
説明１７
２−メチル−５−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）キノリン（Ｄ１７）
４−（２−メチルキノリン−５−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｄ１６）（１５０ｍｇ、０．４６ミリモル）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液をトリフルオロ酢酸（０．３５ｍＬ、０．４６ミリモル）で処理し、３０分間撹拌し、次いで室温で１６時間撹拌した。反応混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）で塩基性にし、次いで有機物を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させて、白色固体として標記化合物（Ｄ１７）を得た（８５ｍｇ、８３％）。
ＭＳ；（ＥＳ）ｍ／ｚ：２２５［ＭＨ＋］。Ｃ１５Ｈ１６Ｎ２の理論値２２４。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：８．２５（ｄ、１Ｈ）、７．８７（ｄ、１Ｈ）、７．５８（ｔ、１Ｈ）、７．２３（ｍ、２Ｈ）；５．７５（ｂｒ ｍ、１Ｈ）、３．５７（ｍ、２Ｈ）、３．２５（ｍ、２Ｈ）、２．７０（ｓ、３Ｈ）、２．４０（ｍ、２Ｈ）、ＮＨは観察されなかった。
説明１８
４−（２−メチルキノリン−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｄ１８）
４−（２−メチルキノリン−５−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｄ１６）（２００ｍｇ、０．６２ミリモル）のエタノール（１０ｍＬ）中溶液を１０％Ｐｄ−Ｃ（２０ｍｇ）上、大気圧、室温で２０時間水素添加した。セライトパッドを通して反応混合物を濾過し、これを次いでエタノールで洗浄した（２×５０ｍＬ）。合した濾液を次いで蒸発させて、無色透明油状物として標記化合物（Ｄ１８）を得た（１５０ｍｇ、７４％）。
ＭＳ；（ＥＳ）ｍ／ｚ：３２７［ＭＨ＋］。Ｃ２０Ｈ２６Ｎ２Ｏ２の理論値３２６。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：８．２０（ｄ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、１Ｈ）、７．５５（ｔ、１Ｈ）、７．２０（ｍ、２Ｈ）；４．２０（ｂｒ ｍ、２Ｈ）、３．２５（ｂｒ ｍ、１Ｈ）、２．８５（ｂｒ ｍ、１Ｈ）、２．６５（ｓ、３Ｈ）、１．８５（ｂｒ ｍ、２Ｈ）、１．６５（ｂｒ ｍ、２Ｈ）、１．４０（ｓ、９Ｈ）、１．３８（ｍ、１Ｈ）。
説明１９
２−メチル−５−ピペリジン−４−イルキノリン（Ｄ１９）
４−（２−メチルキノリン−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｄ１８）（１３８ｍｇ、０．４２ミリモル）から出発して、説明１７と同様にして、淡黄色油状物として標記化合物（Ｄ１９）を調製した（６９ｍｇ、７２％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：８．２５（ｄ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、１Ｈ）、７．６０（ｔ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、１Ｈ）、７．２５（ｄ、１Ｈ）、３．１０−３．４０（ｍ、３Ｈ）、２．８５（ｔ、２Ｈ）、２．７０（ｓ、３Ｈ）、１．８５（ｂｒ ｄ、２Ｈ）、１．６０−１．８０（ｍ、２Ｈ）。ＭＨは観察されなかった。
説明２０
４−（２−メチルキノリン−５−イル）−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｄ２０）
ホモピペラジン（１６０ｍｇ；０．８０ミリモル；２当量）（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９３，３６，６９０−６９８に報告されているようにして調製）、炭酸セシウム（１９５ｍｇ；０．６ミリモル；１．５当量）、酢酸パラジウム（９ｍｇ；０．０４ミリモル；０．１０当量）および２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（３８ｍｇ；０．０６ミリモル；０．１５当量）を、２−メチルキノリン−５−イルトリフルオロメタンスルホネート（Ｄ１）（１１７ｍｇ、０．４ミリモル；１当量）の乾燥トルエン（２．５ｍＬ）中溶液に窒素下で添加した。反応混合物を還流温度で窒素下１０時間撹拌し、次いで冷却し、セライトパッドをとおして濾過し、これを次いでＤＣＭで洗浄した（２×５０ｍＬ）。合した濾液を真空中で濃縮し、粗生成物をＳＰＥカートリッジ（Ｓｉ、２ｇ）（５％シクロヘキサン中酢酸エチルで溶出）により精製して、黄色油状物として標記化合物（Ｄ２０）を得た（８４ｍｇ；収率６２％）。
ＭＳ；（ＥＳ）ｍ／ｚ：３４１．４５［ＭＨ＋］。Ｃ２０Ｈ２７Ｎ３Ｏ２の理論値３４２．４。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：８．５（ｄ、１Ｈ）、７．７７（ｄ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、１Ｈ）、７．２９（ｄ、１Ｈ）、７．１２（ｄ、１Ｈ）、３．８−３．６（ｍ／ｍ、２Ｈ）、３．４−３．３（ｍ、１Ｈ）、３．２−３．１（ｍ、１Ｈ）、３．１−２．９（ｍ、２Ｈ）、２．７４（ｓ、３Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）、１．３６（ｄ、３Ｈ）。
説明２１
５−［１，４］ジアゼパン−１−イル−２−メチルキノリン（Ｄ２１）
４−（２−メチルキノリン−５−イル）−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｄ２０）（５１ｍｇ）を、トリフルオロ酢酸／ＤＣＭの３：１混合物（４ｍＬ）中に溶解させ、室温で６時間撹拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、残留物をＳＣＸカートリッジ（１ｇ）上で精製して、標記化合物（Ｄ２１）を得た（３５ｍｇ；収率８５％）。
ＭＳ；（ＥＳ）ｍ／ｚ：２４１．４５［ＭＨ＋］。Ｃ１５Ｈ１９Ｎ３の理論値２４２．４。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：８．５（ｄ、１Ｈ）、７．７７（ｄ、１Ｈ）、７．６１（ｔ、１Ｈ）、７．２９（ｄ、１Ｈ）、７．１２（ｄ、１Ｈ）、３．３（ｍ、４Ｈ）、３．１５（ｍ、４Ｈ）、２．７４（ｓ、３Ｈ）、１．９（ｍ、２Ｈ）。
説明２２
５−［１，４］ジアゼパン−１−イル−２−メチルキナゾリン（Ｄ２２）
５−フルオロ−２−メチルキナゾリン（Ｄ１１）（１００ｍｇ；０．６１６ミリモル；１当量）、ホモピペラジン（３０９ｍｇ；３．０８３ミリモル；５当量）およびトリエチルアミン（０．１７ｍＬ；１．２３ミリモル；２当量）の乾燥ＤＭＦ（２．５ｍＬ）中溶液を１２０℃で５時間加熱した。黄色溶液を冷却し、溶媒を真空中で蒸発させた。残留物を酢酸エチル（２０ｍＬ）中に溶解させ、食塩水で洗浄した（３×１５ｍＬ）。有機層を合し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。粗物質をＳＰＥカートリッジ（Ｓｉ；２ｇ）上で精製し、１００％ＤＣＭから８５％ＤＣＭ１％ＮＨ４ＯＨ２Ｍメタノール中溶液の勾配で溶出して、標記化合物（Ｄ２２）を得た（５０ｍｇ；収率３５％）。
ＭＳ；（ＥＳ）ｍ／ｚ：２４３．３［ＭＨ＋］。Ｃ１４Ｈ１８Ｎ４の理論値２４２．３２。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：９．５（ｓ、１Ｈ）、７．７（ｔ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、１Ｈ）、７．０５（ｄ、１Ｈ）、３．４５（ｔ、４Ｈ）、３．１（ｔ、４Ｈ）、２．８５（ｓ、３Ｈ）、２．０５（５、２Ｈ）。
説明２３
６−（２−クロロエタノイル）−７−フルオロ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（Ｄ２３）
塩化アルミニウム（１．９ｇ；２．２当量）およびクロロアセチルクロリド（０．６ｍＬ；１．２当量）を室温で、７−フルオロ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（１．１ｇ；６．５８ミリモル）の乾燥１，２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）中懸濁液に添加した。反応混合物を８０℃、窒素下で３時間撹拌し、次いで塩化アンモニウムの飽和水溶液（１０ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した（３×１０ｍＬ）。有機層を合し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー（６０％シクロヘキサン中酢酸エチルで溶出）により精製して、白色固体として標記化合物（Ｄ２３）を得た（０．８ｇ；収率５０％）。
ＭＳ；（ＥＳ）ｍ／ｚ：２４４．１［ＭＨ＋］。Ｃ１０Ｈ７ＣｌＦＮＯ３の理論値２４３。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ：１０．５８（ｓ、１Ｈ）、７．４１（ｄ、１Ｈ）、７．０５（ｄ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、１Ｈ）、４．９５（ｄ、２Ｈ）、４．７４（ｓ、２Ｈ）。
説明２４
６−（２−クロロエチル）−７−フルオロ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（Ｄ２４）
６−（２−クロロエタノイル）−７−フルオロ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（Ｄ２３）から出発してＤ４について記載された実験法にしたがって収率７２％で標記化合物（Ｄ２４）を得た。
ＭＳ；（ＥＳ）ｍ／ｚ：２３０．２［ＭＨ＋］。Ｃ１０Ｈ９ＣｌＦＮＯ２の理論値２２９。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ：１０．７２（ｓ、１Ｈ）、６，８７（ｄ、１Ｈ）、６，８１（ｄ、１Ｈ）、４．５６（ｓ、２Ｈ）、３．７７（ｔ、２Ｈ）、２．９６（ｔ、２Ｈ）。
説明２５
（４−ブロモ−２−ニトロ−フェノキシ）酢酸メチルエステル（Ｄ２５）
４−ブロモ−２−ニトロ−フェノール（６．０ｇ、２７．５ミリモル）、メチルブロモアセテート（５．０ｇ、３３ミリモル）、無水炭酸カリウム（４．６ｇ、３３．３ミリモル）のＤＭＦ（７０ｍＬ）中混合物を５０℃で４時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、次いで残留物をトルエンと同時に蒸発させ（３×２０ｍＬ）、ＤＣＭ（１５０ｍＬ）中に溶解させ、水（２×５０ｍＬ）、１Ｎ水酸化ナトリウム（１×５０ｍＬ）、水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。溶媒を蒸発させて、黄色固体として標記化合物（Ｄ２５）を得た（７．９ｇ、収率９９％）。δＨ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）、３．８１（３Ｈ、ｓ）、４．７８（２Ｈ、ｓ）、６．８９（１Ｈ、ｄ、Ｊ８．８Ｈｚ）、７．６３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ８．８Ｈｚ、２．５Ｈｚ）、８．００（１Ｈ，Ｊ２．５Ｈｚ）。
説明２６
（４−アリル−２−ニトロフェノキシ）酢酸メチルエステル（Ｄ２６）
トルエン（１００ｍＬ）中（４−ブロモ−２−ニトロ−フェノキシ）酢酸メチルエステル（Ｄ２５）（６．８ｇ、２３．５ミリモル）、アリルトリブチルスズ（１２ｇ、３６．２ミリモル）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．３９ｇ、１．２ミリモル）を１１０℃で８時間アルゴン下で撹拌した。溶媒を除去し、残留物をアセトニトリル（３００ｍＬ）中に溶解させ、石油エーテルで洗浄した（４０〜６０℃）（４×１００ｍＬ）。アセトニトリルを蒸発させ、粗生成物をシリカゲル上カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン勾配で溶出）により精製して、黄褐色油状物として標記化合物（Ｄ２６）を得た（４．０ｇ、収率６８％）；ＭＳ：ｍ／ｚ（ＭＨ＋）＝２５２／２５３。
説明２７
［４−（３−ヒドロキシプロピル）−２−ニトロフェノキシ］酢酸メチルエステル（Ｄ２７）
０℃で（４−アリル−２−ニトロフェノキシ）酢酸メチルエステル（Ｄ２６）（２．０ｇ、８．０ミリモル）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中溶液にボラン−テトラヒドロフラン複合体（１０ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ溶液）を２時間にわたって滴下した。混合物を５〜８℃で１．５時間撹拌し、水（１５ｍＬ、ゆっくりと添加）、次いで過ホウ酸ナトリウム四水和物（２．０ｇ、１３ミリモル）で処理した。結果として得られる混合物を室温で２．５時間激しく撹拌し、少量まで濃縮し、残留する水溶液を酢酸エチルで抽出した（４×２０ｍＬ）。合した抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を蒸発させ、生成物をシリカゲル上クロマトグラフィー（酢酸エチル−ジクロロメタン勾配で溶出）により精製して、淡黄褐色油状物として標記化合物（Ｄ２７）を得た（０．５ｇ、純度１００％、標記化合物と対応する第二アルコール（８：２）の混合物０．１６６ｇ；収率３０％）；ＭＳ：ｍ／ｚ：（ＭＨ＋）＝２７０／２７１。
説明２８
［４−（３−メタンスルホニルオキシプロピル）−２−ニトロフェノキシ］酢酸メチルエステル（Ｄ２８）
０℃で［４−（３−ヒドロキシプロピル）−２−ニトロフェノキシ］酢酸メチルエステル（Ｄ２７）（０．５ｇ、１．９ミリモル）およびトリエチルアミン（０．４６ｇ、４．５ミリモル）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中撹拌溶液に、メタンスルホニルクロリド（０．３３ｇ、２．９ミリモル）のジクロロメタン（５ｍＬ）中溶液を添加し、これを次いで５℃で３時間撹拌した。混合物をＤＣＭ（８０ｍＬ）で希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（２×３０ｍＬ）、水（１×３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。溶媒を蒸発させて、クリーム色固体として標記化合物（Ｄ２８）を得た（０．５６ｇ、収率８７％）；ＭＳ：ｍ／ｚ：（ＭＨ＋）＝３４８。
説明２９
（４−｛３−［４−（２−メチルキノリン−５−イル）ピペラジン−１−イル］プロピル｝−２−ニトロフェノキシ）−酢酸メチルエステル（Ｄ２９）
［４−（３−メタンスルホニルオキシプロピル）−２−ニトロフェノキシ］酢酸メチルエステル（Ｄ２８）（０．２１ｇ、０．６ミリモル）、２−メチル−５−ピペラジン−１−イルキノリン（Ｄ３）（０．２３ｇ、１ミリモル）、無水炭酸カリウム（０．２１ｇ、１．５ミリモル）、ヨウ化ナトリウム（０．０９ｇ、０．６ミリモル）、およびモレキュラシーブス（０．４ｇ、４Ａ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中混合物を８０℃で１．５時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をＤＣＭ（１００ｍＬ）中に溶解させ、水で洗浄した（２×２０ｍｌ）。溶媒を蒸発させ、生成物をシリカゲル上クロマトグラフィー（メタノール−ジクロロメタン勾配で溶出）により精製して、黄褐色油状物として標記化合物（Ｄ２９）を得た（０．２ｇ、収率６９％）；ＭＳ：ｍ／ｚ：（ＭＨ＋）＝４７９／４８１。
説明３０
７−フルオロ−２−メチル−５−ピペラジン−１−イルキノリン（Ｄ３０）
５，７−ジフルオロ−２−メチルキノリン（ＷＯ／０２３４７５４）（１．２ｇ、６．７ミリモル）およびピペラジン（２．５当量）の乾燥ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中溶液を９５℃、窒素下で２４時間撹拌した。ＳＣＸカートリッジを用いて反応混合物を検査し、残留物を次いでシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、３％ＤＣＭ中メタノールで溶出して、黄色固体として標記化合物（Ｄ３０）を得た（０．８ｇ；収率３０％）。
ＭＳ：ｍ／ｚ：２４６．３［ＭＨ＋］。Ｃ１４Ｈ１ＩＦＮ３の理論値２４５。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：８．３０（ｄ、１Ｈ）、７．３２（ｄｄ、１Ｈ）、７．１９（ｄ、１Ｈ）、６．８２（ｄｄ、１Ｈ）、３．１４（ｍ、４Ｈ）；３．０５（ｍ、４Ｈ）、２．７０（ｓ、３Ｈ）。
説明３１
６−（８−ヒドロキシ−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デク−８−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１．４］オキサジン−３−オン（Ｄ３１）
６−ブロモ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（０．５ｇ、２．２ミリモル、１．０当量）の乾燥ＴＨＦ（４ｍＬ）中撹拌溶液を−３０℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウムのヘキサン中１．６Ｍ溶液（３ｍＬ、４．８ミリモル、２．２当量）を滴下した。反応混合物を０．５時間撹拌し、次いで１，４−ジオキサンスピロ［４．５］デカン−８−オン（０．７５ｇ、４．８ミリモル、２．２当量）の乾燥ＴＨＦ（４ｍＬ）中溶液を滴下した。反応混合物を−３０℃で１時間撹拌し、次いで塩化アンモニウムの飽和水溶液（２０ｍＬ）を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した（３×２０ｍＬ）。有機層を合し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上クロマトグラフィー（５０％シクロヘキサン中酢酸エチルで溶出）により精製して、黄色がかった固体として標記化合物（Ｄ３１）を得た（０．１０１ｇ、収率１５％）。
ＭＳ；（ＥＳ）ｍ／ｚ：３０６［ＭＨ＋］。Ｃ１６Ｈ１９ＮＯ５の理論値３０５。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ：１０．５９（ｓ、１Ｈ）、７．０４（ｄ、１Ｈ）、６．９６（ｄｄ、１Ｈ）、６．８４（ｄ、１Ｈ）、４．８５（ｓ、１Ｈ）；４．５１（ｓ、２Ｈ）、３．８７（ｓ、４Ｈ）、１．８８（ｍ、４Ｈ）、１．６（ｍ、２Ｈ）、１．５（ｍ、２Ｈ）。
説明３２
６−（４−オキソシクロヘキシ−１−エニル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（Ｄ３２）
６−（８−ヒドロキシ−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デク−８−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１．４］オキサジン−３−オン（Ｄ３１）（８４ｍｇ、０．２８ミリモル）のトリフルオロ酢酸（４ｍＬ）中溶液を室温で１時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残留物を酢酸エチル（２０ｍＬ）中に溶解させ、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（２０ｍｌ）で処理した。有機相を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮して、白色固体として標記化合物（Ｄ３２）を得た（５８ｍｇ、収率８７％）。
ＭＳ；（ＥＳ）ｍ／ｚ：２４４［ＭＨ＋］。Ｃ１４Ｈ１３ＮＯ３の理論値２４３。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ：１０．７０（ｓ、１Ｈ）、７．０５（ｄ、１Ｈ）、６．９５（ｍ、１Ｈ）、６．０（ｍ、１Ｈ）、４．５５（ｓ、２Ｈ）；３．０２（ｍ、２Ｈ）、２．７５（ｍ、２Ｈ）、２．５（ｍ、２Ｈ）。
説明３３
安息香酸４−メトキシカルボニルメトキシ−３−ニトロフェニルエステル（Ｄ３３）
４−ヒドロキシフェニルベンゾエート（２４．７ｇ、０．０１５モル）の酢酸（５００ｍＬ）中懸濁液を冷却し（氷／水浴）、温度を２０℃より低く維持しつつ硝酸（９０％、７．３ｍＬ、０．１７３モル）で１０分間にわたって滴下処理した。混合物を次いで室温で１６時間撹拌した。混合物を真空中で還元し、残留物を水で３時間磨砕した。結果として得られる黄色固体を濾過し、乾燥した（２９．３ｇ、９８％）。この固体（２０．０ｇ、０．０７７モル）のアセトン（４００ｍＬ）中溶液を炭酸カリウム（１６．０ｇ、０．１１６モル）およびメチルブロモアセテート（１１．０ｍＬ、０．１１６ミリモル）で処理し、還流温度で１６時間加熱した。溶媒を真空中で除去し、残留物を水性ＮａＨＣＯ３（２５０ｍＬ）およびＤＣＭ（４×２００ｍＬ）間で分配した。合した有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させて淡黄褐色固体を得、これを４０〜６０°ガソリンで磨砕して、淡黄褐色粉末として標記化合物（Ｄ３３）を得た（１２．７ｇ、５０％）。
ＭＳ；（ＥＳ）ｍ／ｚ：３３２［ＭＨ＋］。Ｃ１６Ｈ１３ＮＯ７の理論値３３１。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：８．１５（ｍ、２Ｈ）、７．８０（ｍ、１Ｈ）、７．６０（ｔ、１Ｈ）、７．５０（ｔ、２Ｈ）、７．４０（ｄｄ、１Ｈ）、７．０５（ｄ、１Ｈ）、４．７７（ｓ、２Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）。
説明３４
（４−ヒドロキシ−２−ニトロフェノキシ）酢酸メチルエステル（Ｄ３４）
安息香酸４−メトキシカルボニルメトキシ−３−ニトロフェニルエステル（Ｄ３３）（１０．５ｇ、０．０３モル）のメタノール（２００ｍＬ）中懸濁液を、ナトリウムメトキシド（１．８ｇ、０．０３３モル）のメタノール（１００ｍＬ）中溶液で２０分にわたって滴下処理した。結果として得られる溶液を室温で３時間撹拌し、真空中で約１００ｍＬに減量させ、水（３００ｍＬ）およびＥｔ２Ｏ：シクロヘキサン（１：５、２００ｍＬ）間で分配した。水性相を分離し、酸性化し（１Ｎ ＨＣｌでｐＨ５〜６）、ＤＣＭで抽出した（３×２５０ｍＬ）。合した有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で蒸発させ、Ｅｔ２Ｏ：シクロヘキサン（１：３、１００ｍＬ）で磨砕して、オレンジ色固体として標記化合物（Ｄ３４）を得た（４．３５ｇ、６４％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：７．３３（ｄ、１Ｈ）、６．９７（ｍ、２Ｈ）、５．３５（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、４．６７（ｓ、２Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）。
説明３５
［４−（２−ブロモエトキシ）−２−ニトロフェノキシ］酢酸メチルエステル（Ｄ３５）
（４−メトキシ−２−ニトロフェノキシ）酢酸メチルエステル（Ｄ３４）（０．５０ｇ、２．２０ミリモル）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液を炭酸カリウム（１．５ｇ、１１．０ミリモル）および１，２−ジブロモエタン（１．９ｍＬ、２２．０ミリモル）で処理した。混合物を８５°で６時間加熱し、真空中で蒸発させ、残留物を水（５０ｍＬ）およびＤＣＭ（３×５０ｍＬ）間で分配した。合した有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で蒸発させ、残留物をシリカゲル上クロマトグラフィー（溶離剤１０％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサンから２０％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン）にかけて、黄色油状物を得た（０．５１ｇ、６９％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：７．３３（ｄ、１Ｈ）、７．０７（ｍ、１Ｈ）、６．９７（ｄ、１Ｈ）、４．７０（ｓ、２Ｈ）、４．２５（ｔ、２Ｈ）、３．７５（ｓ、３Ｈ）、３．６０（ｔ、２Ｈ）。
説明３６
６−（２−ブロモエトキシ）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（Ｄ３６）
［４−（２−ブロモエトキシ）−２−ニトロフェノキシ］酢酸メチルエステル（Ｄ３５）（２００ｍｇ、０．６０ミリモル）および鉄粉（２３０ｍｇ、４．２０ミリモル）の酢酸（５ｍＬ）中混合物を室温、窒素下で３時間撹拌した。水（１０ｍＬ）を添加し、混合物を塩基性にし（Ｋ２ＣＯ３）、結果として得られる暗緑色溶液をＤＣＭで抽出した（３×３０ｍＬ）。合した有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で蒸発させて、白色固体として標記化合物（Ｄ３６）を得た（１２８ｍｇ、７９％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：８．３５（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、６．８８（ｄ、１Ｈ）、６．５０（ｄ、１Ｈ）、６．４０（ｓ、１Ｈ）、４．５５（ｓ、２Ｈ）、４，２０（ｔ、ｓＨ）、３．５５（ｔ、２Ｈ）。
ＭＳ；（ＥＳ）ｍ／ｚ：２７２／２７４［ＭＨ＋］。Ｃ１０Ｈ１０ＮＯ３の理論値２７２。
説明３７
２−クロロ−１−（５−クロロ−２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）エタノン（Ｄ３７）
室温で１−クロロ−４−フルオロ−２−メトキシ−ベンゼン（１２．９ｇ、８０ミリモル）の１，２−ジクロロエタン（８０ｍＬ）中溶液に、クロロアセチルクロリド（７．７ｍＬ、９６ミリモル）および三塩化アルミニウム（２１．４ｇ、０．１６ミリモル）を添加した。溶液を７０℃に加熱し、この温度で３時間、窒素下で撹拌した。室温に冷却後、反応混合物を注意深くクラッシュアイス上に注ぎ、ＤＣＭで抽出した（２×１５０ｍＬ）。有機層を食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、続いて乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空中で除去して、粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル中シクロヘキサンで溶出）により精製した。集められた油状物（８ｇ）は、標記化合物を２−クロロ−４−（２−クロロ−アセチル）−５−フルオロ−フェニルクロロアセテートと共に含有する混合物であった。混合物（７．８ｇ）をメタノール（１００ｍＬ）中に溶解させ、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（４５ｍＬ）を添加した。溶液を室温で１時間撹拌し、次いで有機溶媒を減圧下で除去し、残存する溶液を５％ＨＣｌ水溶液で酸性にし、ＤＣＭ（１２０ｍＬ）で抽出し、食塩水（８０ｍＬ）で洗浄し、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を真空中で蒸発させて、褐色固体として標記化合物（Ｄ３７）を得た（６．８ｇ、３８％）。
ＭＳ；（ＥＩ）ｍ／ｚ：２２２［Ｍ］＋。Ｃ８Ｈ５Ｃｌ２ＦＯ２の理論値２２２。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．８（ｂｓ、１Ｈ）、７．８７（ｄ、１Ｈ）、６．８３（ｄ、１Ｈ）、４．９４（ｄ、２Ｈ）。
説明３８
２−クロロ−４−（２−クロロエチル）−５−フルオロフェノール（Ｄ３８）
２−クロロ−１−（５−クロロ−２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）エタノン（Ｄ３７）（５．３７ｇ、２５．７ミリモル）のトリフルオロ酢酸（２５ｍＬ）中溶液を０℃に冷却し、トリエチルシラン（９．０３ｍＬ、５６．５ミリモル）を滴下した。混合物を室温に温め、次いで窒素下で２時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、繰り返し酢酸エチルで希釈した。粗混合物をゆっくりとクラッシュアイスおよび固体炭酸ナトリウム上に注ぎ、さらに５％ＮａＯＨ水溶液で塩基性にした。水性層を有機層から分離し、０℃で冷却し、１０％ＨＣｌ水溶液で酸性にし、ジクロロメタン（１５０ｍＬ）で抽出した。乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）および溶媒の真空中での除去により、暗褐色油状物として標記化合物（Ｄ３８）を得た（２．３８ｇ、４２％）。
ＭＳ；（ＥＩ）ｍ／ｚ：２０８［Ｍ］＋。Ｃ８Ｈ５Ｃｌ２Ｏ２の理論値２０８。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．５１（ｂｓ、１Ｈ）、７．３３（ｄ、１Ｈ）、６．７０（ｄ、１Ｈ）、３．７３（ｔ、２Ｈ）、２．９０（ｔ、２Ｈ）。
説明３９
６−クロロ−４−（２−クロロエチル）−３−フルオロ−２−ニトロフェノール（Ｄ３９）
２−クロロ−４−（２−クロロエチル）−５−フルオロフェノール（Ｄ３８）（１．９５ｇ、９．３ミリモル）の氷酢酸（１０ｍＬ）中溶液を０℃に冷却し、９０％硝酸（０．４８ミリモル、１．０３ミリモル）を滴下した。０℃で４５分撹拌後、反応混合物をクラッシュアイス上に注ぎ、酢酸エチルで抽出し（２×１００ｍＬ）、有機層を水（１００ｍＬ）および食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を真空中で除去して、褐色粗油状物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（３３％シクロヘキサン中酢酸エチルで溶出）により精製した。オレンジ色固体として標記化合物（Ｄ３９）を得た（１．６６ｇ、７０％）。
ＭＳ；（ＥＩ）ｍ／ｚ：２５３［Ｍ］＋。Ｃ８Ｈ５Ｃｌ２Ｏ２の理論値２５３。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：７．６（ｄ、１Ｈ）、３．７（ｔ、２Ｈ）、３．１０（ｔｄ、２Ｈ）。
説明４０
２−アミノ−４−（２−クロロエチル）−３−フルオロフェノール（Ｄ４０）
１０％ｗ／ｗ炭素上パラジウム（０．２００ｇ、２０％ｗ／ｗ）および６−クロロ−４−（２−クロロエチル）−３−フルオロ−２−ニトロフェノール（Ｄ３９）（１ｇ、３．９ミリモル）の無水エタノール（１２ｍＬ）中混合物を激しく撹拌しながら大気圧で８時間水素添加した。さらに１０％ｗ／ｗ炭素上パラジウム（０．１ｇ、１０％ｗ／ｗ）を添加し、撹拌懸濁液を水素雰囲気下でさらに１６時間放置した。触媒を濾過し、フィルターをエタノールで洗浄し、溶媒を真空中で除去して、白色固体として標記化合物（Ｄ４０）を得た（０．７５ｇ、定量的収率）。
ＭＳ；（ＥＳ）ｍ／ｚ：１９０．６［ＭＨ］＋。Ｃ８Ｈ９ＣｌＦＯの理論値１８９。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．８０（ｂｓ、１Ｈ）、６．９５（ｔ、１Ｈ）、６．７５（ｄｄ、１Ｈ）、８．０−６．０（ブロード、２Ｈ）、３．７５（ｔ、２Ｈ）、２．９５（ｔ、２Ｈ）。
説明４１
６−（２−クロロエチル）−５−フルオロ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（Ｄ４１）
クロロアセチルクロリド（０．２３ｍＬ、２．９ミリモル）の乾燥ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中溶液を、２−アミノ−４−（２−クロロエチル）−３−フルオロフェノール（Ｄ４０）（０．５００ｇ、２．６ミリモル）および固体炭酸水素ナトリウム（０．４９ｇ、５．９ミリモル）の乾燥ＴＨＦ（６ｍＬ）中撹拌混合物に窒素下、０℃で滴下した。３０分間０℃で撹拌後、溶媒を真空下で除去し、残留物をブタン−２−オン（２．５ｍＬ）および水（２．５ｍＬ）中に溶解させた。固体炭酸カリウム（０．８００ｇ、５．９ミリモル）を添加し、反応混合物を還流温度で１時間加熱した。混合物を次いで酢酸エチル（１５ｍＬ）で希釈し、水（１５ｍＬ）および食塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を真空中で蒸発させて、粗黄色固体を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（３３％シクロヘキサン中酢酸エチルで溶出）により精製して、白色固体として標記化合物（Ｄ４１）を得た（０．３２０ｇ、７１％）。
ＭＳ；（ＥＳ）ｍ／ｚ：２３０．６［ＭＨ］＋。Ｃ１０Ｈ９ＣｌＦＮＯ２の理論値２２９。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：８．００（ｂｓ、１Ｈ）、６．８０（ｔ、１Ｈ）、６．７２（ｄ、１Ｈ）、４．５５（ｓ、２Ｈ）、３．６７（ｔ、２Ｈ）、３．０３（ｔ、２Ｈ）。
説明４２
６−（２−クロロエチル）−５−フルオロ−４−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（Ｄ４２）
６−（２−クロロエチル）−５−フルオロ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（Ｄ４１）（０．１ｇ、０．４３ミリモル）を乾燥ＤＭＦ（１ｍＬ）中に溶解させた。溶液を０℃に冷却し、６０％ｗ／ｗ水素化ナトリウムの鉱油中分散液（０．０１９ｇ、０．４８ミリモル）を窒素下で添加した。溶液をこの温度で１０分間撹拌し、ヨウ化メチル（０．０４１ｍＬ、０．６５ミリモル）を添加した。反応を室温にあたため、３０分間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（１５ｍＬ）で希釈し、水（２×１０ｍＬ）および食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を真空中で除去して、粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（３３％シクロヘキサン中酢酸エチルで溶出）により精製して、白色固体として標記化合物（Ｄ４２）を得た（０．０８０ｇ、７５％）。
ＭＳ；（ＥＳ）ｍ／ｚ２４４．６［ＭＨ］＋。Ｃ２４Ｈ２５ＦＮ４Ｏ２の理論値２４３。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：６．８０（ｔ、１Ｈ）、６．７０（ｄ、１Ｈ）、４．５０（ｓ、２Ｈ）、３．７０（ｔ、２Ｈ）、３．５０（ｄ、３Ｈ）、３．１０（ｔｄ、２Ｈ）。
説明４３
６−（２−クロロエチル）−４−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（Ｄ４３）
６−（２−クロロエチル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（Ｄ４２）（１．０ｇ、４．７４ミリモル）のＴＨＦ中溶液に、０℃でＮａＨの鉱油中６０％ｗ／ｗ懸濁液（２４０ｍｇ、１．５当量）を数回に分けて添加した。４０分後、ヨードメタン（０．３１ｍＬ）を添加し、反応を室温にし、一夜放置した。反応をＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液で急冷し、酢酸エチルで希釈し、食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（２０％シクロヘキサン中酢酸エチルで溶出）により精製して、白色固体として標記化合物（Ｄ４３）を得た（８４０ｇ、７９％）。
ＭＳ；（ＥＳ）ｍ／ｚ：２２６．６［ＭＨ］＋。Ｃ１１Ｈ１２ＣｌＮＯ２の理論値２２５。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：６．８５（ｄ、１Ｈ）、６．７８（ｄｄ、１Ｈ）、６．７３（ｄ、１Ｈ）、４．５５（ｓ、２Ｈ）、３．６０（ｔ、２Ｈ）、３．３０（ｓ、３Ｈ）、２．９８（ｔ、２Ｈ）。
説明４４
６−（２−クロロエチル）−４−エチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（Ｄ４４）
６−（２−クロロエチル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（Ｄ４）（２．３７ミリモル）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中溶液に、０℃でＮａＨの鉱油中６０％ｗ／ｗ懸濁液（１１９０ｍｇ、１．５当量）を数回に分けて添加した。４０分後、ヨードメタン（１９９Ｌ、１．０５当量）を添加し、反応を室温にし、次いで還流させた。反応をＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液で急冷し、酢酸エチルで希釈し、食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（２０％シクロヘキサン中酢酸エチルで溶出）により精製して、淡黄色固体として標記化合物（Ｄ４４）を得た（４００ｍｇ、７１％）。
ＭＳ；（ＥＳ）ｍ／ｚ：２４０［ＭＨ］＋。Ｃ１２Ｈ１４ＣｌＮＯ２の理論値２３９。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：６．９０（ｄ、１Ｈ）、６．７５（ｄ＋ｓ、２Ｈ）、４．５５（ｓ、２Ｈ）、３．９５（ｑ、２Ｈ）、３．５０（ｔ、２Ｈ）、２．９０（ｔ、２Ｈ）、１．０５（ｔ、３Ｈ）。
説明４５
１，１−ジメチルエチル（１Ｓ，４Ｓ）−５−（２−メチル−５−キノリニル）−２，５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（Ｄ４５）
１，１−ジメチルエチル（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（１３５ｍｇ；０．６８ミリモル；２当量）、炭酸セシウム（１６８ｍｇ；０．５１５ミリモル；１．５当量）、酢酸パラジウム（８ｍｇ；０．０３４ミリモル；０．１当量）および２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（３２ｍｇ；０．０５ミリモル；０．１５当量）を、２−メチルキノリン−５−イル−トリフルオロメタンスルホネート（Ｄ１）（１００ｍｇ、０．３４ミリモル；１当量）の乾燥トルエン（２．５ｍｌ）中溶液に窒素下で添加した。反応混合物を還流温度、窒素下で５時間撹拌した。反応を室温で塩化アンモニウムの飽和水溶液（１００ｍＬ）で急冷し、酢酸エチル中に抽出した（３×５０ｍｌ）。有機層を合し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮した。粗生成物をＳＰＥカートリッジ（２から５％のシクロヘキサン中酢酸エチルの勾配で溶出）により精製して、標記化合物（Ｄ４５）を得た（３７ｍｇ；収率３２％）。
ＭＳ；（ＥＳ）ｍ／ｚ：３４０．３［ＭＨ］＋。Ｃ２０Ｈ２５Ｎ３Ｏ２の理論値３３９．４４。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：８．３６（ｄ、１Ｈ）、７．６７（ｔ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、１Ｈ）、７．２９（ｄ、１Ｈ）、６．８５（ｄ、１Ｈ）、４，７−４．５（ｃｏｎｆ、１Ｈ）、４．３５（ｂｓ、１Ｈ）、３．８−３．３５（ｍ、４Ｈ）、２．７５（ｓ、３Ｈ）、２．１（ｍ、１Ｈ）、１．９５（ｍ、１Ｈ）、１．５（ｓ、９Ｈ）。
説明４６
５−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−メチルキノリン（Ｄ４６）
１，１−ジメチルエチル（１Ｓ，４Ｓ）−５−（２−メチル−５−キノリニル）−２，５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（Ｄ４５）（３７ｍｇ；０．１１ミリモル；１当量）を３：１ＴＦＡ：乾燥ＤＣＭ混合物（４ｍｌ）中に溶解させ、溶液を室温で６時間撹拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、残留物をＳＣＸカートリッジ（１ｇ）上で精製して、Ｄ４６（２４ｍｇ；収率９５％）を得た。
ＭＳ；（ＥＳ）ｍ／ｚ：２４０．３［ＭＨ］＋。Ｃ１５Ｈ１７Ｎ３の理論値２３９．４４。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：８．３６（ｄ、１Ｈ）、７．５５−７．４（ｔ／ｄ、２Ｈ）、７．１５（ｄ、１Ｈ）、６．８３（ｄｄ、１Ｈ）、４，２３（ｍ、１Ｈ）、３．７３（ｍ、２Ｈ）、３．４−３．３（ｍ、２Ｈ）、３．０５（ｍ、１Ｈ）、２．７（ｓ、３Ｈ）、２．０（ｍ、１Ｈ）、１．５（ｍ、１Ｈ）。
説明４７
２−（１−ピペラジニル）キノリン（Ｄ４７）
２−クロロキノリン（２ｇ；０．０１２２モル；１当量）およびピペラジン（１０．５ｇ；０．１２２モル；１０当量）のＤＭＳＯ（５ｍｌ）中混合物を２時間還流させた。反応混合物を室温に冷却し、Ｈ２Ｏ（２０ｍｌ）で希釈し、ＤＣＭで抽出した（３×２０ｍｌ）。有機相を合し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。粗生成物をＳＰＥカートリッジ（Ｓｉ、１０ｇ）（０から１％のＤＣＭ中ＭｅＯＨの勾配で溶出）により精製して、標記化合物を得た（１．４２ｇ；収率５５％）。
ＭＳ；（ＥＳ）ｍ／ｚ：２１４．３［ＭＨ＋］。Ｃ１３Ｈ１５Ｎ３の理論値２１３．２８。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：７．８５（ｄ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、１Ｈ）、７．９７−７．４５（ｔ／ｄ、２Ｈ）、７．２（ｔ、１Ｈ）、６．９（ｄ、１Ｈ）、３．６７（ｔ、４Ｈ）、２．９８（ｔ、４Ｈ）。
説明４８
６−（３−クロロプロパノイル）−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オン（Ｄ４８）
塩化アルミニウム（２０ｇ、１４７ミリモル；２．２当量）を数回に分けて２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オン（１０ｇ、６７ミリモル；１．０当量）のジクロロエタン（１２０ｍｌ）中懸濁液に室温で添加した。３−クロロプロピオニルクロリド（７．５ｍｌ、８０ミリモル；１．２当量）を次いで添加し、反応混合物を８０℃で３時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、氷上に注ぎ、ＤＣＭで抽出した（３×２００ｍｌ）。有機層を合し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。粗生成物をＭｅＯＨで磨砕して、褐色固体として標記化合物（Ｄ４８）を得た（１５ｇ；収率９３％）。
ＭＳ；（ＥＳ）ｍ／ｚ：２４０．５［ＭＨ＋］。Ｃ１１Ｈ１０ＣｌＮＯ３の理論値２３９．６６。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ：１０．９８（ｓ、１Ｈ）、７．８（ｍ、１Ｈ）、７．５（ｄ、１Ｈ）、７（ｍ、１Ｈ）、４．５（ｓ、２Ｈ）、３．９（ｔ、２Ｈ）、３．４５（ｔ、２Ｈ）。
説明４９
６−（３−クロロプロピル）−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オン（Ｄ４９）
６−（３−クロロプロパノイル）−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オン（Ｄ４８）を説明４に記載された還元法にしたがって標記化合物（Ｄ４９）に変換した。
ＭＳ；（ＥＳ）ｍ／ｚ：２２６．２［ＭＨ＋］。Ｃ１１Ｈ１２ＣｌＮＯ２の理論値２２５．６７。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ：１０．５（ｓ、１Ｈ）、６．８（ｄ、１Ｈ）、６．７５（ｍ、２Ｈ）、４．５（ｓ、２Ｈ）、３．５（ｔ、２Ｈ）、２．５（ｔ、２Ｈ）、２．０（ｑ、２Ｈ）。
説明５０
２−ホルミル−３−メトキシ−Ｎ−ピバロイルアニリン（Ｄ５０）
窒素下、０℃で、３−メトキシ−Ｎ−ピバロイルアニリン（３ｇ；１４．５ミリモル）のＴＨＦ（４０ｍｌ）中溶液に、ｎ−ブチルリチウム（２２．６ｍＬ ヘキサン中１．６Ｍ溶液；２．５当量）を滴下し、１時間後、乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．７ｍＬ；１．５当量）を添加した。反応を室温で一夜撹拌し、次いで塩化アンモニウムの飽和水溶液（１００ｍＬ）で急冷し、酢酸エチルで抽出した（３×５０ｍＬ）。有機層を合し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（１０％シクロヘキサン中酢酸エチルで溶出）により精製して、白色固体として標記化合物（Ｄ５０）を得た（２．２ｇ；収率６５％）。
ＭＳ；（ＥＳ）ｍ／ｚ：２３６［ＭＨ＋］。Ｃ１３Ｈ１７ＮＯ３の理論値２３５。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１１．９（ｂｓ、１Ｈ）、１０．５（ｓ、１Ｈ）、８．３（ｄ、１Ｈ）、７．５（ｔ、１Ｈ）、６．６（ｄ、１Ｈ）、３．９（ｓ、３Ｈ）、１．３（ｓ、９Ｈ）。
説明５１
２，２−ジメチル−Ｎ−｛３−（メチルオキシ）−２−［（１Ｅ）−３−オキソ−３−フェニル−１−プロペン−１−イル］フェニル｝プロパンアミド（Ｄ５１）
０℃、窒素下で、アセトフェノン（０．１ｍＬ；０．９４ミリモル）の乾燥ＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液に、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（０．５Ｍトルエン中溶液１．８８ｍｌ；１当量）を滴下した。溶液を室温で２時間撹拌し、次いで−３０℃に冷却し、２−ホルミル−３−メトキシ−Ｎ−ピバロイルアニリン（Ｄ５０）（２００ｍｇ；０．９当量）のＴＨＦ（２ｍｌ）中溶液を滴下した。反応混合物を１時間撹拌し、−３０℃で塩化アンモニウムの飽和水溶液（２０ｍｌ）で急冷し、次いで酢酸エチルで抽出した（３×２０ｍｌ）。有機層を合し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。シクロヘキサンで沈殿させて、白色固体として標記化合物（Ｄ５１）を得た（２３５ｍｇ；８２％）。
ＭＳ；（ＥＳ）ｍ／ｚ：３３８．２［ＭＨ＋］。Ｃ２１Ｈ２３ＮＯ３の理論値３３７。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ：９．２８（ｂｓ、１Ｈ）、７．９６（ｄ、２Ｈ）、７．８２（ｄ、１Ｈ）、７．６９（ｄ、１Ｈ）、７．６４（ｔ、１Ｈ）、７．５５（ｔ、２Ｈ）、７．３８（ｔ、１Ｈ）、７．０３（ｄ、１Ｈ）、６．８５（ｄ、１Ｈ）、３．９５（ｓ、３Ｈ），１．１７（ｓ、９Ｈ）。
説明５２
５−メトキシ−２−フェニルキノリン（Ｄ５２）
２，２−ジメチル−Ｎ−｛３−（メチルオキシ）−２−［（１Ｅ）−３−オキソ−３−フェニル−１−プロペン−１−イル］フェニル｝プロパンアミド（Ｄ５１）（１００ｍｇ；０．３ミリモル）の硫酸（１０ｍｌ、３０％水中溶液）中溶液を撹拌しながら１時間１６０℃に加熱した。混合物を冷却し、慎重に塩基性にし（ＮａＨＣＯ３）、酢酸エチルで抽出した（３×１５ｍｌ）。合した抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、次いで真空中で濃縮して、黄色油状物として標記化合物（Ｄ５２）を得（６８ｍｇ、９６％）、これを次の工程のためにさらに精製せず使用した。
ＭＳ；（ＥＳ）ｍ／ｚ：２３６．２［ＭＨ＋］。Ｃ１６Ｈ１３ＮＯの理論値２３５。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：８．７５（ｄ、１Ｈ）、８．１８（ｍ、２Ｈ）、８．１０（ｄ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、１Ｈ）、７．７０（ｔ、１Ｈ）、７．５５（ｍ、３Ｈ）、６．８９（ｄ、１Ｈ）、４．０５（ｓ、３Ｈ）。
説明５３
５−ヒドロキシ−２−フェニルキノリン（Ｄ５３）
５−メトキシ−２−フェニルキノリン（Ｄ５２）（６５ｍｇ；０．２７ミリモル）の臭化水素酸（２ｍｌ、４８％水中溶液）中溶液を１３０℃で撹拌しながら２０時間加熱した。混合物を冷却し、注意深くｐＨ７に塩基性にし（ＮａＨＣＯ３）、酢酸エチルで抽出した（３×１０ｍｌ）。合した有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、次いで真空中で濃縮して、黄色油状物として標記化合物（Ｄ４）を得た（４０ｍｇ、６７％）。粗生成物を次の工程のためにさらに精製せず使用した。
ＭＳ；（ＥＳ）ｍ／ｚ：２２２．１［ＭＨ＋］。Ｃ１１Ｈ１１ＮＯの理論値２２１。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ：８．５８（ｄ、１Ｈ）、８．２５（ｍ、２Ｈ）、８．１８（ｄ、１Ｈ）、７．５１（ｍ、５Ｈ）、６．９２（ｄ、１Ｈ）。
説明５４
２−フェニルキノリン−５−イルトリフルオロメタンスルホネート（Ｄ５４）
５−ヒドロキシ−２−フェニルキノリン（Ｄ５３）（１００ｍｇ；０．４５ミリモル）およびピリジン（０．４８ｍｌ；５当量）のＤＣＭ（２５ｍｌ）中溶液を０℃に冷却し、無水トリフルオロメタンスルホン酸（０．７２ｍｌ；１．６当量）を滴下した。反応混合物を窒素下、室温で１時間撹拌し、水（２０ｍｌ）中に注ぎ、次いで酢酸エチルで抽出した（３×１５ｍｌ）。有機層を合し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（４５％シクロヘキサン中酢酸エチルで溶出）により精製して、黄色固体として標記化合物（Ｄ５４）を得た（７３ｍｇ；４６％）。
ＭＳ；（ＥＳ）ｍ／ｚ：３５４．１［ＭＨ＋］。Ｃ１６Ｈ１０Ｆ３ＮＯ３Ｓの理論値３５３。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：８．５（ｄ、１Ｈ）、８．２（ｍ、３Ｈ）、８．０５（ｄ、１Ｈ）、７．７５（ｔ、１Ｈ）、７．５５（ｍ、４Ｈ）。
説明５５
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−フェニルキノリン−５−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（Ｄ５５）
ｔｅｒｔ−ブチル−１−ピペラジンカルボキシレート（４１ｍｇ；１．２８当量）、炭酸セシウム（８２ｍｇ；１．５当量）、酢酸パラジウム（４ｍｇ；０．１当量）および２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（１６ｍｇ；０．１５当量）を、２−フェニル−キノリン−５−イルトリフルオロメタンスルホネート（Ｄ５４）（６０ｍｇ、０．１７ミリモル）の乾燥トルエン（２．５ｍｌ）中溶液に窒素下で添加し、反応混合物を還流温度で６時間撹拌した。反応を室温に冷却し、塩化アンモニウムの飽和水溶液（１０ｍｌ）で急冷し、次いで酢酸エチルで抽出した（３×１５ｍｌ）。有機層を合し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（５０％シクロヘキサン中酢酸エチルで溶出）により精製して、黄色油状物として標記化合物（Ｄ５５）を得た（６４ｍｇ；９６％）。
ＭＳ；（ＥＳ）ｍ／ｚ：３９０．３［ＭＨ］＋。Ｃ２４Ｈ２７Ｎ３Ｏ２の理論値３８９。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：８．６（ｄ、１Ｈ）、８．２（ｍ、２Ｈ）、７．８（ｍ、２Ｈ）、７．６（ｔ、１Ｈ）、７．５（ｍ、３Ｈ）、７．１（ｄ、１Ｈ）、３．７（ｂｓ、４Ｈ）、３．０（ｂｓ、４Ｈ）、１．５１（ｓ、９Ｈ）。
説明５６
２−フェニル−５−ピペラジン−１−イルキノリン（Ｄ５６）
２５％ＤＣＭ中トリフルオロ酢酸の溶液（１ｍｌ）中ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−フェニル−キノリン−５−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（Ｄ５５）（６２ｍｇ、０．１６ミリモル）を室温、窒素下で３時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、ＳＣＸカートリッジを通して濾過して、黄色油状物として標記化合物（Ｄ５６）を得た（４３ｍｇ；１００％）。
ＭＳ；（ＥＳ）ｍ／ｚ：２９０．３［ＭＨ］＋。Ｃ１９Ｈ１９Ｎ３の理論値２８９。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：８．６（ｄ、１Ｈ）、８．２（ｄ、２Ｈ）、７．９（ｍ、２Ｈ）、７．６（ｔ、１Ｈ）、７．５（ｍ、３Ｈ）、７．１（ｄ、１Ｈ）、３．２（ｂｓ、４Ｈ）、３．０（ｂｓ、４Ｈ）。
説明５７
［（２−フルオロ−６−ニトロフェニル）オキシ］酢酸メチル（Ｄ５７）
２−フルオロ−６−ニトロフェノール（５．３１ｇ、３３．８ミリモル）、メチルブロモアセテート（３．９０ｍｌ、４１．２ミリモル）および炭酸カリウム（６．５９ｇ、４４．７ミリモル）のアセトン（１３０ｍｌ）中混合物を還流温度（７０℃）で５時間撹拌した。結果として得られる反応混合物を真空中で濃縮し、酢酸エチル（１００ｍｌ）中に吸収させ、水で洗浄し（２×１００ｍｌ）、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を真空中で除去して、黄色油状物として標記化合物（Ｄ５７）を得た（７．２４ｇ、９３％）。
ＭＳ；（ＥＳ）ｍ／ｚ：２３０．２０［ＭＨ］＋。Ｃ９Ｈ８ＦＯ５Ｎの理論値２２９．１６。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：７．６５（ｄ、１Ｈ）、７．３０（ｔ、１Ｈ）、７．２５−７．１５（ｍ、１Ｈ）、４．８５（ｓ、２Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）。
説明５８
８−フルオロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オン（Ｄ５８）
［（２−フルオロ−６−ニトロフェニル）オキシ］酢酸メチル（Ｄ５７）（７．２４ｇ、３１．６１ミリモル）および鉄粉（１０．６０ｇ、１８９．７９ミリモル）の酢酸（２５０ｍｌ）中混合物を室温、１４時間窒素下で撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（１００ｍｌ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（３×１００ｍｌ）。合した有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）。真空中で蒸発させて、固体として標記化合物（Ｄ５８）を得た（３．８９ｇ、７１％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．８５（ｂｓ、１Ｈ）、６．９５−６．８０（ｍ、２Ｈ）、６．７０（ｄ、１Ｈ）、４．６５（ｓ、２Ｈ）。
、３．８０（ｓ、３Ｈ）。
説明５９
６−（クロロアセチル）−８−フルオロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オン（Ｄ５９）
室温で８−フルオロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オン（Ｄ５８）（３．８９ｇ、２２．４ミリモル）の１，２−ジクロロエタン（４０ｍｌ）中溶液に、クロロアセチルクロリド（２．１５ｍｌ、２７．０ミリモル）および三塩化アルミニウム（６．５７ｇ、４９．３ミリモル）を添加した。反応混合物を８０℃で５時間、窒素下で撹拌し、真空中で濃縮し、ＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液（１００ｍｌ）中に慎重に注ぎ、酢酸エチルで抽出した（３×１００ｍｌ）。有機層を食塩水（２００ｍｌ）で洗浄し、合し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー（２０％シクロヘキサン中酢酸エチルで溶出）により精製して、黄色固体として標記化合物（Ｄ５９）を得た（２．７０ｇ、５０％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．１０（ｓ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、１Ｈ）、７．３１（ｓ、１Ｈ）、５．１１（ｓ、２Ｈ）、４．７６（ｓ、２Ｈ）。
説明６０
６−（２−クロロエチル）−８−フルオロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オン（Ｄ６０）
６−（クロロアセチル）−８−フルオロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オン（Ｄ５９）（１．３２ｇ、５．４２ミリモル）のトリフルオロ酢酸（２０ｍｌ）中溶液を０℃に冷却し、トリエチルシラン（２．００ｍＬ、１２．５２ミリモル）を滴下した。反応混合物を０℃で１０分間、窒素下で撹拌し、４５℃に２０分間温め、次いで室温で一夜撹拌した。これを次に氷／ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（２０ｍｌ）中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した（３×１５ｍｌ）。有機層を合し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。粗生成物をヘキサン（３０ｍｌ）で洗浄し、３時間激しく撹拌し、濾過し、乾燥して（Ｎａ２ＳＯ４）、白色固体として標記化合物（Ｄ６０）を得た（０．４５ｇ、３７％）。
ＭＳ；（ＥＳ）ｍ／ｚ：２３０．２０［ＭＨ］＋。Ｃ１０Ｈ９ＣｌＦＮＯ２の理論値２２９．６４。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．８５（ｂｓ、１Ｈ）、６．８６（ｄ、１Ｈ）、６．６２（ｓ、１Ｈ）、４．６３（ｓ、２Ｈ）、３．７９（ｔ、２Ｈ）、２．９３（ｔ、２Ｈ）。
説明６１
８−クロロ−５−ヒドロキシ−２−メチルキノリン（Ｄ６１）
８−クロロ−５−メトキシ−２−メチルキノリン（ＷＯ／０２３４７５４）（６．１４ｇ、２５．１１ミリモル）の４８％臭化水素酸（１２０ｍｌ）中溶液を還流温度（１３５℃）で２０時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（１００ｍｌ）中に吸収させ、酢酸エチル中に抽出した（３×１００ｍｌ）。合した有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で蒸発させて、褐色固体として標記化合物（Ｄ６１）を得た（３．７９ｇ、７８％）。
ＭＳ；（ＥＳ）ｍ／ｚ：１９４．２０［ＭＨ＋］。Ｃ１０Ｈ８ＣｌＯＮの理論値１９３．６３。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．６３（ｓ、１Ｈ）、８．４１（ｄ、１Ｈ）、７．６４（ｄ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、１Ｈ）、６．８３（ｄ、２Ｈ）、２．６７（ｓ、３Ｈ）。
説明６２
８−クロロ−２−メチルキノリン−５−イルトリフルオロメタンスルホネート（Ｄ６２）
８−クロロ−５−ヒドロキシ−２−メチルキノリン（Ｄ６１）（３．７９ｇ、１９．６ミリモル）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１０．４０ｍｌ、５９．７ミリモル）の乾燥ＤＣＭ（５０ｍｌ）中溶液を０℃に冷却し、無水トリフルオロメタンスルホン酸（５．００ｍｌ、２９．７３ミリモル）を滴下した。反応混合物を０℃で２時間窒素下で撹拌し、次いでＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液（５０ｍｌ）中に注ぎ、酢酸エチル中に抽出した（３×５０ｍｌ）。有機層を合し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー（５％シクロヘキサン中酢酸エチルで溶出）により精製して、黄色固体として標記化合物（Ｄ６２）を得た（２．６１ｇ、４１％）。
ＭＳ；（ＥＳ）ｍ／ｚ：３２６．１０［ＭＨ＋］。Ｃ１１Ｈ７Ｆ３ＮＣｌＯ３Ｓの理論値３２５．６９。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：８．２７（ｄ、１Ｈ）、７．８４（ｄ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、１Ｈ）、７．３１（ｄ、１Ｈ）、２．８６（ｓ、３Ｈ）。
説明６３
ｔｅｒｔ−ブチル４−（８−クロロ−２−メチルキノリン−５−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（Ｄ６３）
ｔｅｒｔ−ブチル１−ピペラジンカルボキシレート（０．４３ｇ、２．３１ミリモル）、炭酸セシウム（０．８９ｇ、２．７３ミリモル）、酢酸パラジウム（４６．００ｍｇ、０．２０ミリモル）および２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，ｌ’−ビナフチル（１９１．４０ｍｇ、０．３１ミリモル）を、８−クロロ−２−メチルキノリン−５−イルトリフルオロメタンスルホネート（Ｄ６２）（０．６０ｇ、１．８４ミリモル）の乾燥トルエン（３０ｍｌ）中溶液に窒素下で添加した。反応混合物を９５℃で５時間撹拌した。反応を次いで室温に冷却し、ＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液（５０ｍｌ）で急冷し、酢酸エチルで抽出した（３×５０ｍＬ）。有機層を合し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー（１０％シクロヘキサン中酢酸エチルで溶出）により精製して、黄色油状物として標記化合物（Ｄ６３）を得た（０．４３ｇ、６７％）。
ＭＳ；（ＥＳ）ｍ／ｚ：３６２．３０［ＭＨ］＋。Ｃ１９Ｈ２４Ｎ３ＣｌＯ２の理論値３６１．８７。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：８．４０（ｄ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、１Ｈ）、７．００（ｄ、１Ｈ）、２．９５（ｂｓ、４Ｈ）、２．９０（ｂｓ、４Ｈ）、２．７０（ｓ、３Ｈ）。
説明６４
８−クロロ−２−メチル−５−ピペラジン−１−イルキノリン（Ｄ６４）
ｔｅｒｔ−ブチル４−（８−クロロ−２−メチルキノリン−５−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（Ｄ６３）（０．４３ｇ、１．１９ミリモル）のトリフルオロ酢酸（６ｍｌ）およびＤＣＭ（２ｍｌ）中溶液を室温、窒素下で５時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、ＳＣＸカートリッジを通して濾過して、黄色固体として標記化合物（Ｄ６４）を得た（０．２５ｇ、８０％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．４０（ｄ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、１Ｈ）、６．９５（ｄ、１Ｈ）、３．７０（ｂｓ、４Ｈ）、３．００（ｂｓ、４Ｈ）、２．８０（ｓ、３Ｈ）、１．４０（ｓ、９Ｈ）。
説明６５
メチル［（２−ホルミル−６−ニトロフェニル）オキシ］アセテート（Ｄ６５）
２−ヒドロキシ−５−ニトロベンズアルデヒド（５．００ｇ、２９．９ミリモル）、メチルブロモアセテート（６．８０ｍＬ、７１．８ミリモル）および炭酸カリウム（１０．０ｇ、７２．３ミリモル）のアセトン（５０ｍｌ）中混合物を還流温度（７０℃）で１４時間撹拌した。結果として得られる反応混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭで溶出）により精製して、黄色固体として標記化合物（Ｄ６５）を得た（２．３０ｇ、３８％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１０．５７（ｓ、１Ｈ）、８．１７−８．１０（ｍ、２Ｈ）、７．４０（ｔ、１Ｈ）、５．８１（ｓ、２Ｈ）、３．７６（ｓ、３Ｈ）。
説明６６
メチル（｛２−［−２−（メチルオキシ）エテニル］−６−ニトロフェニル｝オキシ）アセテート（Ｄ６６）
メチル［（２−ホルミル−６−ニトロフェニル）オキシ］アセテート（Ｄ６５）（１．４７ｇ、６．１１ミリモル）、（メトキシメチル）−トリフェニルホスホニウムクロリド（４．１８ｇ、１２．２０ミリモル）、炭酸カリウム（５．４８ｇ、３９．６０ミリモル）および１８−クラウン−６（０．３２ｇ、１．２２ミリモル）の乾燥ＴＨＦ（１２０ｍｌ）中混合物を６時間窒素下で還流させた（７０℃）。結果として得られる反応混合物を真空中で濃縮し、酢酸エチル（５０ｍｌ）中に吸収させ、ＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液（５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。粗生成物をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー（２０％シクロヘキサン中酢酸エチルで溶出）により精製して、淡黄色固体として標記化合物（Ｄ６６）［立体異性体の混合物（トランス／シス５５／４５）］を得た（１．１５ｇ、７０％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：８．３１（ｄ、１Ｈｃｉｓ）、７．７１−７．５９（ｍ、１Ｈｔｒａｎｓ＋１Ｈｃｉｓ）、７．５５（ｄ、１Ｈｔｒａｎｓ）、７．２６−７．１５（ｍ、１Ｈｔｒａｎｓ＋２Ｈｃｉｓ）、６．３８（ｄ、１Ｈｃｉｓ）、６．１７（ｄ、１Ｈｔｒａｎｓ）、５．６５（ｄ、１Ｈｃｉｓ）、４．６９（ｓ、２Ｈｃｉｓ＋２Ｈｔｒａｎｓ）、３．８９（ｓ、３Ｈｔｒａｎｓ＋６Ｈｃｉｓ）、３．７６（ｓ、３Ｈｔｒａｎｓ）。
説明６７
８−［２−（メチルオキシ）エテニル］−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オン（Ｄ６７）
メチル（｛２−［−２−（メチルオキシ）エテニル］−６−ニトロフェニル｝オキシ）アセテート（Ｄ６６）（１．１５ｇ、４．３１ミリモル）、鉄粉（１．４４ｇ、２５．８２ミリモル）および塩化アンモニウム（２．３０ｇ、４３．２ミリモル）のＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（１／１：４０ｍｌ）中混合物を８０℃で７時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、セライトのパッドを通して濾過し、これを次いでメタノール（３０ｍｌ）およびＤＣＭ（３０ｍｌ）で洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、水（５０ｍｌ）で希釈し、ＤＣＭで抽出した（３×５０ｍＬ）。合した有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で蒸発させた。粗生成物をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー（２０％シクロヘキサン中酢酸エチルで溶出）により精製して、白色固体として標記化合物（Ｄ６７）［立体異性体の混合物（トランス／シス５５／４５）］を得た（０．４２ｇ、４９％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．５９（ｂｓ、１Ｈｔｒａｎｓ＋１Ｈｃｉｓ）、７．５０（ｄ、１Ｈｃｉｓ）、７．２９（ｄ、１Ｈｔｒａｎｓ）、６．９９（ｄ、１Ｈｔｒａｎｓ）、６．９０−６．８０（ｍ、１Ｈｔｒａｎｓ＋１Ｈｃｉｓ）、６．７０−６．６０（ｍ、１Ｈｔｒａｎｓ＋１Ｈｃｉｓ）、６．３２（ｄ、１Ｈｃｉｓ）、５．８９（ｄ、１Ｈｔｒａｎｓ）、５．４１（ｄ、１Ｈｃｉｓ）、４．５９（ｓ、２Ｈｔｒａｎｓ）、４．５４（ｓ、２Ｈｃｉｓ）、３．７１（ｓ、３Ｈｃｉｓ）、３．６２（ｓ、３Ｈｔｒａｎｓ）。
説明６８
４−メチル−８−［２−（メチルオキシ）エテニル］−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オン（Ｄ６８）
８−［２−（メチルオキシ）エテニル］−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オン（Ｄ６７）（０．２７ｇ、１．３１ミリモル）およびヨードメタン（０．１０ｍｌ、１．５７ミリモル）の乾燥ＤＭＦ（２５ｍｌ）中溶液を０℃に冷却し、水素化ナトリウムの鉱油中６０％ｗ／ｗ懸濁液（７３．０ｍｇ、１．８２ミリモル）を窒素下で数回に分けて添加した。反応を室温に温め、５時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（３０ｍｌ）で希釈し、食塩水（２×３０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー（２０％シクロヘキサン中酢酸エチルで溶出）により精製して、黄色油状物として標記化合物（Ｄ６８）［立体異性体の混合物（トランス／シス５５／４５）］を得た（１７８．７０ｍｇ、８１％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．６１（ｄ、１Ｈｃｉｓ）、７．３２（ｄ、１Ｈｔｒａｎｓ）、７．１２（ｄ、１Ｈｔｒａｎｓ）、７．０１−６，８８（ｍ、２Ｈｔｒａｎｓ＋２Ｈｃｉｓ）、６．３８（ｄ、１Ｈｃｉｓ）、５．９３（ｄ、１Ｈｔｒａｎｓ）、４．６６（ｓ、２Ｈｔｒａｎｓ）、４．６０（ｓ、２Ｈｃｉｓ）、３．７６（ｓ、３Ｈｃｉｓ）、３．７２（ｓ、２Ｈ）、３．２４（ｓ、３Ｈｔｒａｎｓ＋３Ｈｃｉｓ）。
説明６９
（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−８−イル）アセトアルデヒド（Ｄ６９）
４−メチル−８−［２−（メチルオキシ）エテニル］−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オン（Ｄ６８）（１７９ｍｇ、０．８１ミリモル）のＴＨＦ（４ｍｌ）中溶液に、１０％塩酸（１２ｍｌ）をゆっくりと添加し、反応を室温で４時間撹拌した。結果として得られる反応混合物を真空中で濃縮し、酢酸エチル（１５ｍｌ）中に吸収させ、ＳＰＥカートリッジ（Ｓｉ）により精製し、１０％シクロヘキサン中酢酸エチルで溶出して、固体として標記化合物を得た（８４ｍｇ、５０％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．６８（ｓ、１Ｈ）、７．１７−７．０５（ｍ、２Ｈ）、６．９２（ｄ、１Ｈ）、４．６２（ｓ、２Ｈ）、３．７２（ｓ、２Ｈ）、３．２８（ｓ、３Ｈ）。
説明７０
（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−８−イル）アセトアルデヒド（Ｄ７０）
説明６９に記載されているのと同様にして、８−［２−（メチルオキシ）エテニル］−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オン（Ｄ６７）から出発して、固体として標記化合物（Ｄ７０）を得た（２３ｍｇ、６７％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：９．６６（ｔ、１Ｈ）、６．８８−６．７４（ｍ、２Ｈ）、４．６２（ｓ、２Ｈ）、３．７２（ｓ、２Ｈ）。
説明７１
２−メチル−５−［（３Ｒ）−３−メチル−１−ピペラジニル］キノリン（Ｄ７１）
２−メチルキノリン−５−イルフルオロメタンスルホネート（Ｄ１）（０．８０ｇ、２．７５ミリモル）、（Ｒ）−２−メチルピペラジン（０．２７ｇ、２．７０ミリモル）、炭酸セシウム（１．７８ｇ、５．４９ミリモル）、酢酸パラジウム（０．１２ｇ、０．５５ミリモル）および２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（０．５１ｇ、０．８２ミリモル）の乾燥トルエン（３０ｍｌ）中混合物を還流温度、窒素下で１時間撹拌した。（Ｒ）−２−メチルピペラジン（０．２７ｇ、２．７０ミリモル）をさらに添加し、続いて還流温度で２時間加熱した。反応を室温に冷却し、ＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液（５０ｍｌ）で急冷し、酢酸エチルで抽出した（３×５０ｍｌ）。有機層を合し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー（１０％ジクロロメタン中メタノールで溶出）により精製して、褐色固体として標記化合物（Ｄ７１）を得た（０．１９ｇ、２９％）。
ＭＳ；（ＥＳ）ｍ／ｚ：２４２．３０［ＭＨ］＋。Ｃ１５Ｈ１９Ｎ３の理論値２４１．３４。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：８．３５（ｄ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、１Ｈ）、７．５７（ｔ、１Ｈ）、７．２３（ｄ、１Ｈ）、７．０５（ｄ、１Ｈ）、３．３０−３．１０（ｍ、５Ｈ）、２．８２（ｔ、１Ｈ）、２．７６（ｓ、３Ｈ）、２．５１（ｔ、１Ｈ）、１．１１（ｄ、３Ｈ）。
説明７２
２−メチル−５−［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］キノリン（Ｄ７２）
説明７１と同様にして、２−メチルキノリン−５−イルトリフルオロメタンスルホネート（Ｄ１）（０．８０ｇ、２．７５ミリモル）および（Ｓ）−２−メチルピペラジン（０．２７ｇ、２．７０ミリモル）から出発して標記化合物（Ｄ７２）を褐色固体として調製した（８９．１１ｍｇ、１３％）。
ＭＳ；（ＥＳ）ｍ／ｚ：２４２．３０［ＭＨ］＋。Ｃ１５Ｈ１９Ｎ３の理論値２４１．３４。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：８．３５（ｄ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、１Ｈ）、７．５７（ｔ、１Ｈ）、７．２３（ｄ、１Ｈ）、７．０５（ｄ、１Ｈ）、３．３０−３．１０（ｍ、５Ｈ）、２．８２（ｔ、１Ｈ）、２．７６（ｓ、３Ｈ）、２．５１（ｔ、１Ｈ）、１．１１（ｄ、３Ｈ）。
説明７３
２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イルメタンスルホネート（Ｄ７３）
７−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン（１ｇ；６ミリモル）の乾燥ＤＣＭ（１０ｍｌ）およびピリジン（１．４５ｍｌ；３当量）中溶液を０℃に冷却し、無水トリフルオロメタンスルホン酸（１．５ｍｌ；１．５当量）を滴下した。反応混合物を窒素下、室温で１時間撹拌し、次いでＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液（７５ｍｌ）中に注ぎ、ＤＣＭ中に３回抽出した（３×７５ｍｌ）。有機層を合し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。トルエンを添加し、真空中で蒸発させることにより、過剰のピリジンを除去した。次の工程のためにさらに精製せずに粗生成物（Ｄ７３）を使用した。
ＭＳ；（ＥＳ）ｍ／ｚ：２９７［ＭＨ＋］。Ｃ１１Ｈ１１Ｆ３Ｏ４Ｓの理論値２９６。
説明７４
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２．２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（Ｄ７４）
ｔｅｒｔ−ブチル−１−ピペラジンカルボキシレート（１．３４ｇ；１．２当量）、炭酸セシウム（２．９３ｇ；１．５当量）、酢酸パラジウム（１８８ｍｇ；０．１４当量）および２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（７８５ｍｇ；０．２１当量）を、２．２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イルメタンスルホネート（Ｄ７３）（６ミリモル）の乾燥トルエン（１０ｍＬ）中溶液に窒素下で添加した。反応混合物を還流温度、窒素下で６時間撹拌した。反応を室温に冷却し、塩化アンモニウムの飽和水溶液（５０ｍｌ）で急冷し、次いで酢酸エチルで抽出した（３×５０ｍｌ）。有機層を合し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（５０％シクロヘキサン中酢酸エチルで溶出）により精製して、黄色油状物として標記化合物（Ｄ７４）を得た（１．４５ｇ；７３％）。
ＭＳ；（ＥＳ）ｍ／ｚ：３３３［ＭＨ］＋。Ｃ２４Ｈ２７Ｎ３Ｏ２Ｓの理論値３３２。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：６．６／６．９（ｍ、３Ｈ）、３．６（ｍ、４Ｈ）、３．１（ｍ、１Ｈ）、３．０（ｍ、３Ｈ）、２．９５（ｓ、２Ｈ）、１．４５（ｂｓ、１５Ｈ）。
説明７５
２．２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル）ピペラジン（Ｄ７５）
ＤＣＭ中トリフルオロ酢酸の２５％溶液（８ｍｌ）中ｔｅｒｔ−ブチル４−（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（Ｄ７４）（５００ｍｇ、１．５ミリモル）を室温、窒素下３時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、ＳＣＸカートリッジを通して濾過して、黄色油状物として標記化合物（Ｄ７５）を得た（２５６ｍｇ；７３％）。
ＭＳ；（ＥＳ）ｍ／ｚ：２３３［ＭＨ＋］。Ｃ１４Ｈ２０Ｎ２Ｏの理論値２３２。
方法Ａ
説明７６
Ｎ−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−カルボン酸（Ｄ７６）
発煙硝酸（４ｍｌ）の酢酸（４ｍｌ）中溶液を、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−カルボン酸（３．９ｇ、２１．６ミリモル）の酢酸（２０ｍｌ）および無水酢酸（２０ｍｌ）中懸濁液に室温で滴下した。添加中、内部温度を６５℃より低く維持した。反応を室温で１時間撹拌した。形成された固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥して、黄色粉末として１．４ｇの標記化合物（Ｄ７６）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、３４３Ｋ）δ：１３．３３（ｓ ｂｒ、１Ｈ）；８．０９（ｄ、１Ｈ）；７．８５（ｄ、１Ｈ）；４．４６（ｍ、２Ｈ）；４．３８（ｍ、２Ｈ）。
説明７７
７−アミノ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−カルボン酸塩酸塩（Ｄ７７）
Ｎ−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−カルボン酸（Ｄ７６）（５．５ｇ、２４．４ミリモル）を０．５Ｎ ＮａＯＨ（５０ｍｌ）中に溶解させた。この溶液を１０％Ｐｄ／Ｃ（０．９ｇ）上で１６時間４０ｐｓｉで水素添加した。反応を濾過し、２０％ＨＣｌで酸性化した。沈殿を濾過し、真空下で乾燥して、５．６５ｇの標記化合物（Ｄ７７）を得た（収率１００％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、３４３Ｋ）δ：１０．４０（ｓ ｂｒ、３Ｈ）；７．２５（ｄ、１Ｈ）；７．０７（ｄ、１Ｈ）；４．３０（ｓ ｂｒ、４Ｈ）。
説明７８
７−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−カルボン酸（Ｄ７８）
−５℃に冷却した７−アミノ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−カルボン酸塩酸塩（Ｄ７７）（３．４ｇ、１４．６９ミリモル）のＨ２Ｏ（１５ｍｌ）および濃塩酸（４ｍｌ）中溶液に、ＮａＮＯ２（１．０９ｇ、１５．７７ミリモル）のＨ２Ｏ（７ｍｌ）中溶液を滴下した。ジアゾニウム塩の褐色溶液を次いで、内部温度を１０℃付近に維持しつつＣｕＣｌ（１．４８ｇ、１４．６９ミリモル）の濃ＨＣｌ（５ｍｌ）中溶液に滴下した。混合物を次いでＨ２Ｏ（１２０ｍｌ）で希釈し、溶液を室温でさらに１時間撹拌した。混合物を濾過し、残留物を水で洗浄し、真空下で乾燥して、黄色固体として３．２ｇの標記化合物（Ｄ７８）を得た（収率１００％）、融点＝１９０〜１９１℃。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３４３Ｋ）δ：７．６５（ｄ、１Ｈ）；７．１０（ｄ、１Ｈ）；４．４８（ｍ、２Ｈ）；４．３６（ｍ、２Ｈ）。
説明７９
７−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−アミン（Ｄ７９）
７−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−カルボン酸（Ｄ７８）（３．２ｇ、１４．９ミリモル）のトリフルオロ酢酸（４０ｍｌ）および無水トリフルオロ酢酸（１５ｍｌ）中溶液に、ＮａＮ３（１．９４ｇ、２９．８ミリモル）を０℃で添加した。反応を５時間室温で撹拌した。有機相を真空下で除去し、残留物をＥｔＯＡｃ中に溶解させ、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させて、４ｇの粗Ｎ−（７−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミドを得、これを次の工程において使用した。ＭｅｏＨ（４０ｍｌ）および２Ｎ ＮａＯＨ（２０ｍｌ）中に溶解させたＮ−（７−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシ−５−イル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド（４ｇ）を５時間還流させた。有機溶媒を真空下で除去し、残留物をＥｔＯＡｃ中に溶解させ、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。残留物を２Ｎ ＨＣｌ中に溶解させ、Ｅｔ２Ｏで洗浄した。水性相を２Ｎ ＮａＯＨで塩基性にし、ＥｔＯＡｃで抽出し、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させて、褐色油状物として０．６ｇの標記化合物（Ｄ７９）を得た（収率＝２２％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３４３Ｋ）δ：６．３２（ｄ、１Ｈ）；６．２９（ｄ、１Ｈ）；４．２８−４．２１（ｍ、４Ｈ）。
方法Ｂ
説明８０
５−クロロ−３−ニトロ−１，２−ベンゼンジオール（Ｄ８０）
濃Ｈ２ＳＯ４（６．４ｍｌ）を、３５％過酸化水素（３０７ミリモル）のジオキサン（１１０ｍｌ）中溶液に添加し、混合物を４０℃で１時間加熱した。４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−ニトロアセトフェノン（８ｇ、３７１ミリモル）を次いで一度に添加した。撹拌を１５分間続けた後、Ｈ３ＢＯ３（１８．９ｇ、３０７ミリモル）を一度に添加した。温度を８０℃に上昇させ、８時間維持した。溶媒を真空下で除去し、残留物を水（１５０ｍｌ）で処理し、濾過した。固体を水で洗浄し、真空下で乾燥させた。次いでジエチルエーテル中に再溶解させ、不溶性部分を濾過した。溶媒を真空下で除去して、オレンジ色粉末として標記化合物（Ｄ８０）を得た（収率＝７７％）。融点１１６〜１１９℃。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３４３Ｋ）δ：１０．５２（ｓ、１Ｈ）；７．６５（ｄ、１ｈ）；７．２３（ｄ、１Ｈ）；５．９７（ｓ ｂｒ、１Ｈ）；３．７０（ｓ、４Ｈ）。
説明８１
７−クロロ−５−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン（Ｄ８１）
５−クロロ−３−ニトロ−１，２−ベンゼンジオール（Ｄ８０）（５．４ｇ、２８．５ミリモル）、無水Ｋ２ＣＯ３（１１５．７ミリモル）、ＤＭＦ（５０ｍｌ）および１，２−ジブロモメタン（１３．４ｇ、６．１５ｍｌ、７１．２７ミリモル）の混合物を８０℃に５時間加熱した。室温に冷却後、水（２００ｍｌ）を添加し、溶液を酢酸エチルで抽出た。有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させて、明褐色粉末として４．３５ｇの標記化合物（Ｄ８１）を得た。（収率＝７１％）、融点１３５〜１３７℃。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３４３Ｋ）δ：７．４９（ｄ、１Ｈ）；７．１０（ｄ、１Ｈ）；４．４２−４．３３（ｍ、４Ｈ）。
説明７９
７−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−アミン（Ｄ７９）
鉄粉（０．８５ｇ、１５．２ミリモル）を、７−クロロ−５−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン（Ｄ８１）（０．８ｇ、３．７２ミリモル）の９６％ＥｔＯＨ（１５ｍｌ）および氷酢酸（８ｍｌ）中混合物に添加した。反応を６時間室温で撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ３の飽和溶液で中和し、次いで酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発乾固させた。残留物を１０％ＨＣｌで処理し、溶液をＥｔ２Ｏで洗浄し、２Ｎ ＮａＯＨで塩基性にし、酢酸エチルで抽出し、乾燥し、真空下で蒸発させて、褐色油状物として０．３５ｇの標記化合物（Ｄ７９）を得た。（収率＝５１％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３４３Ｋ）δ：６．３２（ｄ、１Ｈ）；６．２９（ｄ、１Ｈ）；４．２８−４．２１（ｍ、４Ｈ）。
説明８２
１−（７−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−４−ｔｅｒｔブトキシカルボニルピペラジン（Ｄ８２）
７−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−アミン（Ｄ７９）（０．８５ｇ、４．５８ミリモル）のＡｃＯＥｔ（３０ｍｌ）中溶液に、微粉砕されたビス−（２−クロロエチル）−アミン塩酸塩（１．８ｇ、１０ミリモル）を添加し、続いて塩基性アルミナ（１３ｇ）を添加した。この懸濁液を注意深くロータリーエバポレーターで蒸発させ、結果として得られる乾燥粉末をガラスオーブン中、１６０℃で２時間加熱した。冷却後、反応混合物をメタノール（５０ｍｌ）中に懸濁させ、焼結漏斗で濾過し、メタノールでよく洗浄した。濾液を蒸発させ、残留物をＴＨＦ（４０ｍｌ）中に懸濁させた。この懸濁液に過剰のＢＯＣ２Ｏを添加し（２ｇ）、続いてＮａＯＨ １Ｍ（３０ｍｌ）を添加した。激しく撹拌後（１５分）、二相を分離し、水性層をＡｃＯＥｔで洗浄し、有機層を乾燥し、蒸発させた。残留物をシリカクロマトグラフィー（石油エーテル／ＡｃＯＥｔ、９／１から４／１の勾配で溶出）により精製して、無色固体として標記化合物（Ｄ８２）（１．０６ｇ）を得た（収率＝６２％）。
ＥＳＩ ＰＯＳ；ＡＱＡ：スプレー３，５ＫＶ／ソース３０Ｖ／プローブ２５０℃；３５５．２（ＭＨ＋）
説明８３
１−（７−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）ピペラジン塩酸塩（Ｄ８３）
１−（７−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−４−ｔｅｒｔブトキシカルボニルピペラジン（Ｄ８２）（１．０６ｇ、２．９９ミリモル）をメタノール（１５ｍｌ）中に溶解させ、過剰のＥｔ２Ｏ・ＨＣｌ（１０％、１５ｍｌ）を添加した。溶液を室温で１時間撹拌し、次いで蒸発乾固させて、標記化合物（Ｄ８３）（０．８７ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、３４３Ｋ）δ：９．２４（ｓ ｂｒ、２Ｈ）；６．６３（ｄ、１Ｈ）；６．５１（ｄ、１Ｈ）；４．２４（ｍ、４Ｈ）；３．２０（ｍ、８Ｈ）。
ＥＳＩ ＰＯＳ；ＡＱＡ：スプレー３，５ＫＶ／ソース３０Ｖ／プローブ２５０℃；２５４．９（ＭＨ＋）
説明８４
５−フルオロ−３−ニトロ−１，２−ベンゼンジオール（Ｄ８４）
説明８０に記載されている方法に従って、１−（５−フルオロ−２−ヒドロキシ−３−ニトロフェニル）エタノン（１．１ｇ、５．５ミリモル）から出発して、８９％の収率で標記化合物（Ｄ８４）（０．８５ｇ）を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３４３Ｋ）δ：１０．４１（ｓ、１Ｈ）；７．３５（ｄｄ、１Ｈ）；７．０３（ｄｄ、１Ｈ）；６．２７（ｓ ｂｒ、１Ｈ）。
ＥＩ；ＴＳＱ７００；ソース１８０℃；７０Ｖ；２００ｕＡ：（Ｍ＋）１７３；１２５。
説明８５
７−フルオロ−５−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン（Ｄ８５）
５−フルオロ−３−ニトロ−１，２−ベンゼンジオール（Ｄ８４）
説明８１に記載されている方法に従って、５−フルオロ−３−ニトロ−１，２−ベンゼンジオール（Ｄ８４）（０．８５ｇ、４．７ミリモル）から出発して、７２％の収率で標記化合物（Ｄ８５）（０．６ｇ）を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３４３Ｋ）δ：７．２４（ｄｄ、１Ｈ）；６．８８（ｄｄ、１Ｈ）；４．４１−４．３４（ｍ、４Ｈ）。
説明８６
７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−アミン（Ｄ８６）
７−フルオロ−５−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン（Ｄ８５）（０．６ｇ、３ミリモル）のＭｅＯＨ（５０ｍｌ）中溶液を１０％Ｐｄ／Ｃ（６０ｍｇ）上、４５ｐｓｉで２４時間水素添加した。懸濁液を濾過し、溶媒を蒸発乾固させて、褐色油状物として０．５ｇの標記化合物（Ｄ８６）を得た（収率＝１００％）。
ＥＳＩ ＰＯＳ；ＡＱＡ：スプレー３，５ＫＶ／ソース３０Ｖ／プローブ２５０℃；１７０．２（ＭＨ＋）
説明８７
１−（７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−４−テトラブトキシカルボニルピペラジン（Ｄ８７）
説明８１に記載されている方法に従って、７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−アミン（Ｄ８６）（０．５ｇ、２．９５ミリモル）から出発して、５０％の収率で標記化合物（Ｄ８７）（０．５ｇ）を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３４３Ｋ）δ：６．３２（ｄｄ、１Ｈ）；６．２３（ｄｄ、１Ｈ）；４．３１−４．２２（ｍ、４Ｈ）；３．５８（ｍ、４Ｈ）；２．９７（ｍ、４Ｈ）；１．４８（ｓ、９Ｈ）。
説明８８
１−（７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）ピペラジン塩酸塩（Ｄ８８）
説明８２に記載されている方法に従って、１−（７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−４−テトラブトキシカルボニルピペラジン（Ｄ８７）から出発して、１００％の収率で標記化合物（Ｄ８８）を調製した。
ＥＳＩ ＰＯＳ；ＡＱＡ：スプレー３，５ＫＶ／ソース３０Ｖ／プローブ２５０℃；２３９．２（ＭＨ＋）
説明８９
５−ブロモ−３−ニトロ−１，２−ベンゼンジオール（Ｄ８９）
説明８０に記載されている一般法に従って、１−（５−ブロモ−２−ヒドロキシ−３−ニトロフェニル）エタノン（５ｇ、１９．２ミリモル）から出発して、７１％の収率で標記化合物（Ｄ８９）（３．２ｇ）を調製した（融点＝１０２〜１０５℃）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３４３Ｋ）δ：１０．５４（ｓ、１Ｈ）；７．８０（ｄ、１Ｈ）；７．３６（ｄ、１Ｈ）；５．９４（ｓ ｂｒ、１Ｈ）。
説明９０
７−ブロモ−５−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン（Ｄ９０）
説明８１に記載されている一般法に従って、５−ブロモ−３−ニトロ−１，２−ベンゼンジオール（Ｄ８９）（３．４ｇ、１３．６７ミリモル）から出発して、９５％の収率で標記化合物（Ｄ９０）（３ｇ）を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３４３Ｋ）δ：７．６２（ｄ、１Ｈ）；７．２５（ｄ、１Ｈ）；４．４１−４．３３（ｍ、４Ｈ）。
ＥＩ；ＴＳＱ７００；ソース１８０℃；７０Ｖ；２００ｕＡ：２５９（Ｍ＋）、２１３、１８５、１５７。
説明９１
７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−アミン（Ｄ９１）
説明７９に記載されている方法に従って、７−ブロモ−５−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン（Ｄ９０）（３．２ｇ、１２．３ミリモル）から出発して、４２％の収率で標記化合物（Ｄ９１）（１．２ｇ）を調製した。
ＥＳＩ ＰＯＳ；ＡＱＡ：スプレー３，５ＫＶ／ソース３０Ｖ／プローブ２５０℃；２３０．１（ＭＨ＋）
説明９２
１−（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−４−テルブトキシカルボニルピペラジン（Ｄ９２）
説明８２について記載されているようにして、７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−アミン（Ｄ９１）（１．２、５．２ミリモル）から出発して、標記化合物（Ｄ９２）（１．４ｇ）を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３４３Ｋ）δ：６．７６（ｄ、１Ｈ）、６．６０（ｄ、１Ｈ）；４．２９（ｍ、２Ｈ）；４．２３（ｍ、２Ｈ）；３．５８（ｍ、４Ｈ）；２．９７（ｍ、４Ｈ）；１．４８（ｓ、９Ｈ）。
説明９３
１−（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）ピペラジン塩酸塩（Ｄ９３）
説明８２について記載されている方法に従って、１−（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−４−テルブトキシカルボニルピペラジン（Ｄ９２）から出発して、１００％の収率で標記化合物（Ｄ９３）を調製した。
ＥＳＩ ＰＯＳ；ＡＱＡ：スプレー３，５ＫＶ／ソース３０Ｖ／プローブ２５０℃；２９９．１（ＭＨ＋）
説明９４
６−（クロロアセチル）−４−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オン（Ｄ９４）
４−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オン（５ｇ、３０．６ミリモル）のＤＣＭ（５０ｍｌ）中撹拌溶液に、０℃で固体ＡｌＣｌ３（８．１６ｇ、６１．２ミリモル）を１５分にわたって数回に分けて添加した。クロロアセチルクロリド（２．６５ｍｌ、３３．６ミリモル）を次いで５分にわたって滴下し、結果として得られる混合物を還流温度で３時間加熱した。加熱を中断し、ＤＣＭ（１００ｍｌ）を添加し、溶液を０℃に冷却した。クラッシュアイスを添加し、混合物が中和されるまで固体重炭酸ナトリウムを慎重に添加した。有機層を水性層から分離し、食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空中で蒸発させた。得られた淡褐色固体をＥｔ２Ｏで磨砕して、濾過および乾燥後に淡黄色固体として標記化合物（Ｄ９４）を得た（６．２ｇ、８５％）。
ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：２４０［ＭＨ＋］。Ｃ１１Ｈ１０ＣｌＮＯ３の理論値２３９。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：７．６（ｍ、２Ｈ）；７．０（ｄ、１Ｈ）；４．６５（２Ｈ）；４．５５（２Ｈ）；３．３５（ｓ、３Ｈ）。
説明９５
８−フルオロ−２−メチル−５−キノリニルトリフルオロメタンスルホネート（Ｄ９５）
８−フルオロ−２−メチル−キノリン−５−オール（ＷＯ／２００２０３４７５４）（１０３ｍｇ、０．５８ミリモル）およびピリジン（１ｍｌ）のＤＣＭ（４ｍｌ）中溶液を０℃に冷却し、無水トリフルオロメタンスルホン酸（１４４μｌ）を添加した。反応混合物を不活性雰囲気下、室温で撹拌し、次いで水中に注ぎ、酢酸エチル中に抽出した（３回）。有機層を合し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／シクロヘキサン（２／３）で溶出）により精製して、標記化合物（Ｄ９５）を得た（１３４ｍｇ、収率７４％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：８．３１（ｍ、１Ｈ）；７．８５（ｍ、１Ｈ）；７．６０（ｍ、２Ｈ）；２．８２（ｓ、３Ｈ）。
説明９６
４−（８−フルオロ−２−メチル−５−キノリン−５−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｄ９６）
１，１−ジメチルエチル−１−ピペラジンカルボキシレート（９６ｍｇ、０．５２ミリモル）、炭酸セシウム（２１１ｍｇ、０．６５ミリモル）、酢酸パラジウム（１４ｍｇ、０．０６ミリモル）および２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（８０ｍｇ、０．１３ミリモル）を、８−フルオロ−２−メチル−５−キノリニルトリフルオロメタンスルホネート（Ｄ９５）（１３４ｍｇ、０．４３ミリモル）のトルエン（１．５ｍｌ）中溶液に不活性雰囲気下で添加した。反応混合物を６時間還流温度で撹拌した。塩化アンモニウムの飽和水溶液を用いて反応を急冷し、塩化アンモニウムの飽和水溶液を用いて室温で反応を急冷し、酢酸エチルで抽出した（３回）。有機層を合し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／シクロヘキサン（１／９）で溶出）により精製して、標記化合物（Ｄ９６）を得た（５０ｍｇ、収率３４％）。
ＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｚ：３４６［ＭＨ＋］。Ｃ１９Ｈ１４ＦＮ３Ｏ２の理論値３４５。
説明９７
８−フルオロ−２−メチル−５−ピペラジン−１−イル−キノリン（Ｄ９７）
４−（８−フルオロ−２−メチル−５−キノリン−５−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｄ９６）（５０ｍｇ、０．１４ミリモル）を１，４−ジオキサン（０．５ｍｌ）中に溶解させ、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｎ溶液を２．５ｍｌ）を撹拌下に添加した。４時間撹拌後、溶媒を蒸発させて、白色固体を得、これを水中に溶解させ、固体ＮａＯＨで塩基性にし（ｐＨ＞１０）、ＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、次いで減圧下で蒸発させて、標記化合物（Ｄ９７）を得た（５０ｍｇ、収率７０％）。
ＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｚ：２４６［ＭＨ＋］。Ｃ１４Ｈ１６ＦＮ３の理論値２４５。
説明９８
５−ブロモ−６−フルオロ−２−メチルキノリン（Ｄ９８）
０℃で、６−フルオロ−２−メチルキノリン（０．５０ｇ、３．１ミリモル）の１，２−ジクロロエタン中溶液に、ＡｌＣｌ３（０．８５ｇ、６．４ミリモル）を添加し、次いで臭素（５５０ｍｇ、３．４ミリモル）を添加した。混合物を６０℃に４時間加熱し、次いで室温にし、水で慎重に急冷した。溶液を固体ＮａＯＨで塩基性にし（ｐＨ＞１０）、ＥｔＯＡｃで抽出し、食塩水で洗浄し、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。粗生成物を次いでシリカＳＰＥカートリッジ（シクロヘキサン／酢酸エチルの９／１混合物で溶出）により精製して、白色固体として標記化合物（Ｄ９８）を得た（５９６ｍｇ、収率８０％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：８．２８（ｍ、１Ｈ）、７．８７（ｍ、１Ｈ）、７．３−７．０３（ｍ、２Ｈ）、２．５１（ｓ、３Ｈ）。
説明９９
４−（６−フルオロ−２−メチル−５−キノリン−５−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｄ９９）
１，１−ジメチルエチル−１−ピペラジンカルボキシレート（１８６ｍｇ、１．０ミリモル）、炭酸セシウム（４００ｍｇ、１．２ミリモル）、酢酸パラジウム（２８ｍｇ、０．１２ミリモル）および２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（１５５ｍｇ、０．２５ミリモル）を、５−ブロモ−６−フルオロ−２−メチルキノリン（Ｄ９９）（２００ｍｇ、０．８３ミリモル）のトルエン（２．５ｍｌ）中溶液に不活性雰囲気下で添加した。反応混合物を還流温度で１０時間撹拌した。反応を室温で塩化アンモニウムの飽和水溶液を用いて急冷し、酢酸エチル中に抽出した。有機層を合し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。粗生成物を次いでフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／シクロヘキサン（３／７）で溶出）により精製して、緑色固体として標記化合物（Ｄ９９）を得た（２０９ｍｇ、収率７３％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：８．６（ｄ、１Ｈ）；７．８０（ｍ、１Ｈ）；７．２０（ｍ、１Ｈ）；７．１５（ｍ、１Ｈ）、４．１５（ｂｓ、２Ｈ）、３．３−３．０（ｂｍ、６Ｈ）、２．７１（ｓ、３Ｈ）。
説明１００
６−フルオロ−２−メチル−５−（１−ピペラジニル）キノリン（Ｄ１００）
４−（６−フルオロ−２−メチル−５−キノリン−５−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｄ９９）（２０９ｍｇ、０．６１ミリモル）を１，４−ジオキサン（２ｍｌ）中に溶解させ、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｎ溶液を６ｍｌ）を撹拌下で添加した。２時間撹拌後、溶媒を蒸発させて、白色固体を得、これを水中に溶解させ、固体ＮａＯＨで塩基性にし（ｐＨ＞１０）、ＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させて、標記化合物（Ｄ１００）を得た（９７ｍｇ、収率６６％）。
ＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｚ：２４６［ＭＨ＋］。Ｃ１４Ｈ１６ＦＮ３の理論値２４５。
説明１０１
７−フルオロ−２−メチル−５−キノリニルトリフルオロメタンスルホネート（Ｄ１０１）
７−フルオロ−２−メチル−５−キノリノール（１．６７ｇ；９．４ミリモル）（ＷＯ／０２３４７５４）の乾燥ＤＣＭ（２０ｍｌ）および乾燥ジイソプロピルエチルアミン（４．９ｍｌ；２８．２ミリモル、３当量）中溶液を０℃に冷却し、無水トリフルオロメタンスルホン酸（２．４ｍｌ、１４．１ミリモル、１．５当量）を１０分かけて滴下した。反応混合物を窒素下、室温で１時間撹拌し、次いで飽和水性塩化アンモニウム（２０ｍｌ）中に注ぎ、酢酸エチル中に抽出した（３×１５ｍｌ）。有機層を合し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（２０％シクロヘキサン中酢酸エチルで溶出）により精製して、淡黄色固体として標記化合物（Ｄ１０１）を得た（２．１５ｇ；７３％）。
ＭＳ；（ＥＳ）ｍ／ｚ：３１０．１．３［ＭＨ＋］。Ｃ１１Ｈ７Ｆ４ＮＯ３Ｓの理論値３０９。
説明１０２
４−（７−フルオロ−２−メチルキノリン−５−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｄ１０２）
１（２Ｈ）−ピリジンカルボン酸、３，６−ジヒドロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２ジオキソボロラン−２−イル）−１，１−ジメチルエチルエステル（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ２０００、４１、３７０５−３７０８）（０．８５ｇ、２．７５ミリモル）、７−フルオロ−２−メチル−５−キノリニルトリフルオロメタンスルホネート（Ｄ１０１）（０．８５ｇ、２．７ミリモル）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）クロリド（０．２２１ｇ、０．２７ミリモル）および炭酸カリウム（１．２ｇ、８．１ミリモル）の乾燥ＤＭＦ（２０ｍｌ）中混合物を窒素下、８０℃で３時間加熱した。ＤＭＦを真空中で除去し、残留物を水（２５ｍｌ）およびＤＣＭ（３×５０ｍｌ）間で分配した。有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、シリカ上クロマトグラフィー（溶離剤３０％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン）にかけて、無色油状物として標記化合物（Ｄ１０２）を得た（０．６１ｇ、６６％）。
ＭＳ；（ＥＳ）ｍ／ｚ：３４３．３［ＭＨ＋］。Ｃ２０Ｈ２３Ｎ２Ｏ２Ｆの理論値３４２。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：８．１５（ｄ、１Ｈ）；７．５５（ｄ、１Ｈ）；７．２５（ｍ、１Ｈ）；７．０（ｍ、１Ｈ）、５．７０（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、４．２２（ｍ、２Ｈ）、３．６５（ｍ、２Ｈ）、２．７０（ｓ、３Ｈ）、２．４５（ｂｒ ｍ、２Ｈ）、１．５０（ｓ、９Ｈ）。
説明１０３
４−（７−フルオロ−２−メチルキノリン−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｄ１０３）
４−（７−フルオロ−２−メチルキノリン−５−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｄ１０２）（０．６ｇ、１．７ミリモル）のエタノール（３０ｍｌ）中溶液を１０％Ｐｄ−Ｃ（２００ｍｇ）上、大気圧で４０時間室温で水素添加した。反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、これを次いでエタノールで洗浄した（２×５０ｍｌ）。合した濾液を次いで蒸発させて、無色透明油状物として標記化合物（Ｄ１０３）を得た（０．４４ｍｇ、７０％）。
ＭＳ；（ＥＳ）ｍ／ｚ：３４５．３［ＭＨ＋］。Ｃ２０Ｈ２６ＦＮ２Ｏ２の理論値３４４。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：８．２５（ｄ、１Ｈ）、７．６（ｄ、１Ｈ）、７．２０（ｍ、１Ｈ）、７．１（ｄ、１Ｈ）、４．３０（ｂｒ ｍ、２Ｈ）、３．５（ｔ、１Ｈ）、２．８５（ｂｒ ｍ、１Ｈ）、２．７（ｓ、３Ｈ）、１．８５（ｂｒ ｍ、２Ｈ）、１．６５（ｂｒ ｍ、２Ｈ）、１．４０（ｓ、９Ｈ）、１．３８（ｍ、１Ｈ）。
説明１０４
７−フルオロ−２−メチルキノリン−５−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）キノリン（Ｄ１０４）
４−（７−フルオロ−２−メチルキノリン−５−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｄ１０３）（１５０ｍｇ、０．４６ミリモル）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液をトリフルオロ酢酸（０．３５ｍｌ、０．４６ミリモル）で処理し、３０分間撹拌し、次いで室温で１６時間撹拌した。反応混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ３（１０ｍｌ）で塩基性にし、次いで合した有機物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させて、白色固体として標記化合物（Ｄ１０４）を得た（８５ｍｇ、８３％）。
ＭＳ；（ＥＳ）ｍ／ｚ：２２５［ＭＨ＋］。Ｃ１５Ｈ１６Ｎ２の理論値２２４。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：８．２５（ｄ、１Ｈ）；７．８７（ｄ、１Ｈ）；７．５８（ｔ、１Ｈ）；７．２３（ｍ、２Ｈ）、５．７５（ｂｒ ｍ、１Ｈ）、３．５７（ｍ、２Ｈ）、３．２５（ｍ、２Ｈ）、２．７０（ｓ、３Ｈ）、２．４０（ｍ、２Ｈ）。ＮＨは観察されなかった。
説明１０５
８−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−カルボニトリル（Ｄ１０５）
説明８１に従って、３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロベンゾニトリル（０．２ｇ、１．１１ミリモル、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８９、３２（４）、８４１−８４６に記載されているようにして調製）から出発して、標記化合物（Ｄ１０５）（０．２ｇ）を８７％の収率で調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３４３Ｋ）δ：７．７９（ｄ、１Ｈ）；７．３４（ｄ、１Ｈ）；４．５０（ｍ、２Ｈ）；４．４０（ｍ、２Ｈ）。
説明１０６
説明７９（方法Ｂ）にしたがって、８−アミノ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−カルボニトリル（Ｄ１０５）（０．２ｇ、０．９７ミリモル）から出発して、５８％の収率で標記化合物（Ｄ１０６）（０．２ｇ）を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３４３Ｋ）δ：６．６１（ｄ、１Ｈ）；６．５５（ｄ、１Ｈ）；４．３３（ｍ、２Ｈ）；４．２５（ｍ、２Ｈ）。
説明１０７
１，１−ジメチルエチル４−（７−シアノ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−１−ピペラジンカルボキシレート（Ｄ１０７）
説明８２にしたがって、８−アミノ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−カルボニトリル（Ｄ１０６）（０．１ｇ、０．５７ミリモル）から出発して、５１％の収率で標記化合物（Ｄ１０７）（０．１ｇ）を調製した。
ＥＳＩ ＰＯＳ；ＡＱＡ：スプレー３，５ＫＶ／ソース３０Ｖ／プローブ２５０℃；３４６．３１（ＭＨ＋）
説明１０８
８−（１−ピペラジニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−カルボニトリル（Ｄ１０８）
説明８３にしたがって、１，１−ジメチルエチル４−（７−シアノ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−１−ピペラジンカルボキシレート（Ｄ１０７）から出発して、１００％の収率で標記化合物（Ｄ１０８）を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３４３Ｋ）δ：９．９９（ｍ ｂｒ、２Ｈ）；６．９０（ｄ、１Ｈ）；６．８１（ｄ、１Ｈ）；４．３７−４．１９（ｍ、４Ｈ）；３．５４−３．２４（ｍ、８Ｈ）。
ＥＩ；ＴＳＱ７００；ソース１８０℃；７０Ｖ；２００ｕＡ：（Ｍ＋）２４５、２０３、１３２、１０４。
６−（２−クロロエチル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（Ｄ４）でアリールピペラジンをアルキル化するための一般法
適当なアリールピペラジンの溶媒としてのＭＩＢＫまたはＮＭＰ中懸濁液に、６−（２−クロロエチル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（Ｄ４）（１．３当量）、ＮａＩ（１．３当量）、Ｎａ２ＣＯ３（１．３当量）を添加した。反応混合物を１２０℃で１２時間加熱し、溶媒をＳＣＸカートリッジにより除去した。粗物質をＳＰＥカートリッジ（Ｓｉ）上で精製し、１００％ＤＣＭから８０％ＤＣＭ２０％ＭｅＯＨの勾配で溶出して、最終化合物を得た（収率は１６〜８５％の範囲）。遊離塩基をＭｅＯＨまたはジエチルエーテル中に溶解させ、塩酸（３当量）の乾燥ＭｅＯＨ中１Ｍ溶液を添加することにより一般的に塩酸塩に変換した。最終塩を次いで濾過により回収した。
（実施例１）
６−｛２−［４−（２−メチルキノリン−５−イル）ピペラジン−１−イル］エチル｝−４Ｈ−ベンゾ［１．４］オキサジン−３−オン塩酸塩（Ｅ１）
２−メチル−５−ピペラジン−１−イルキノリン（Ｄ３）から出発し、一般的アルキル化法にしたがって、６５％の収率で標記化合物（Ｅ１）を調製した。
ＭＳ；（ＥＳ）ｍ／ｚ：４０３．２［ＭＨ］＋。Ｃ２４Ｈ２６Ｎ４Ｏ２・ＨＣｌの理論値４０２。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ：１１．０５（ｂｓ、１Ｈ）；１０．８１（ｓ、１Ｈ）；８．８８（ｂｓ、１Ｈ）；７．９２（ｂｓ、２Ｈ）、７．７９（ｂｓ、１Ｈ）、７．４２（ｓ、１Ｈ）、６．９５（ｄ、１Ｈ）、６．８６（ｄｄ、１Ｈ）、６．８０（ｄ、１Ｈ）、４．５５（ｓ、２Ｈ）、３．７０（ｄ、２Ｈ）、３．６−３．５（ｍ、４Ｈ）、３．３５（ｍ、２Ｈ）、３．３５（ｍ、２Ｈ）、３．０５（ｍ、２Ｈ）、２．８８（ｂｓ、３Ｈ）。
（実施例２）
６−｛２−［４−（２，７−ジメチルキノリン−５−イル）ピペラジン−１−イル］エチル｝−４Ｈ−ベンゾ［１．４］オキサジン−３−オン塩酸塩（Ｅ２）
（２，７−ジメチルキノリン−５−イル）ピペラジン（Ｄ８）から前記の一般的手順にしたがって、３０％の収率で標記化合物（Ｅ２）を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：８．５０（ｂｒ ｓ、１Ｈ）；８．２５（ｄ、１Ｈ）；７．５０（ｓ、１Ｈ）；７．１５（ｄ、１Ｈ）、６．８０−６．９０（ｍ、３Ｈ）、６．６５（ｓ、１Ｈ）、４．５５（ｓ、２Ｈ）、３．１０（ｂｒ ｓ、４Ｈ）、２．７５（ｂｒ ｓ、４Ｈ）、２．６８（ｍ、２Ｈ）、２．６５（ｓ、３Ｈ）、２．４７（ｓ、３Ｈ）、１．８０（ｂｒ ｍ、２Ｈ）。
（実施例３）
６−｛２−［４−（７−クロロ−２−メチルキノリン−５−イル）ピペラジン−１−イル］エチル｝−４Ｈ−ベンゾ［１．４］オキサジン−３−オン塩酸塩（Ｅ３）
７−クロロ−２−メチル−５−ピペラジン−１−イルキノリン（Ｄ９）から一般的手順にしたがって、４０％の収率で標記化合物（Ｅ３）を調製した。
ＭＳ；（ＥＳ）ｍ／ｚ：４３７．１［ＭＨ］＋。Ｃ２４Ｈ２５ＣｌＮ４Ｏ２・ＨＣｌの理論値４３６。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ：１０．９０（ｓ、１Ｈ）、１１．１０（ｓ、１Ｈ）、８．５０（ｄ、１Ｈ）、７．８０（ｓ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、１Ｈ）、７．４０（ｓ、１Ｈ）、７．００（ｄ、１Ｈ）、６．８０（ｄ、１Ｈ）、４．５０（ｓ、２Ｈ）、３．８０−３．００（ｍ、４Ｈ）、３．１０−２．８０（ｍ、８Ｈ）、２．７０（ｓ、３Ｈ）。
（実施例４）
６−［２−（４−キノリン−４−イルピペラジン−１−イル）エチル］−４Ｈ−ベンゾ［１．４］オキサジン−３−オン塩酸塩（Ｅ４）
４−ピペラジン−１−イルキノリンから前記のようにして収率１６％で標記化合物（Ｅ４）を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：９．０２（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．７０（ｄ、１Ｈ）、８．００（ｍ、２Ｈ）、７．６０（ｔ、１Ｈ）、７．４５（ｔ、１Ｈ）、６．８０−６．９０（ｍ、３Ｈ）、６．６７（ｓ、１Ｈ）、４．５５（ｓ、２Ｈ）、３．２５（ｂｒ ｓ、４Ｈ）、２．７５（ｂｒ ｓ、４Ｈ）、２．６５（ｍ、２Ｈ）、１．８５（ｂｒ ｍ、２Ｈ）。
（実施例５）
６−｛２−［４−（２−メチルキナゾリン−５−イル）ピペラジン−１−イル］エチル｝−４Ｈ−ベンゾ［１．４］オキサジン−３−オン塩酸塩（Ｅ５）
２−メチル−５−ピペラジン−１−イルキナゾリン（Ｄ１２）から出発して一般的手順に従って収率８５％で標記化合物（Ｅ５）を調製した。
ＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｚ：４０３［ＭＨ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ：１１．４（ｓ、１Ｈ）、１０．８１（ｓ、１Ｈ）、９．５８（ｓ、１Ｈ）、７．８９（ｔ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、１Ｈ）；７．２７（ｄ、１Ｈ）；６．９４（ｄ、１Ｈ）；６．８５（ｄｄ、１Ｈ）；６．８１（ｄ、１Ｈ）；４．５４（ｓ、２Ｈ）；３．６８（ｄ、２Ｈ）；３．５６（ｄ、２Ｈ）；３．４７（ｍ、２Ｈ）；３．３６（ｍ、２Ｈ）；３．３３（ｍ、２Ｈ）；３．０７（ｍ、２Ｈ）；２．７７（ｓ、３Ｈ）。
（実施例６）
６−｛２−［４−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）ピペラジン−１−イル］エチル｝−４Ｈ−ベンゾ［１．４］オキサジン−３−オン塩酸塩（Ｅ６）
１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）ピペラジンから出発して一般的手順に従って収率３０％で標記化合物を調製した。
ＭＳ；（ＥＳ）ｍ／ｚ：３９６［ＭＨ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ：１０．６３（ｓ、１Ｈ）、６．８４（ｍ、２Ｈ）；６．７（ｍ、２Ｈ）；６．５８（ｍ、２Ｈ）；６．４６（ｍ、２Ｈ）；４．５１（ｓ、２Ｈ）；４．２０（ｍ、４Ｈ）；２．９５（ｍ、４Ｈ）；２．５４（ｍ、４Ｈ）；２．６３−２．５４（ｍ、４Ｈ）。
（実施例７）
６−｛２−［４−（６−メトキシキノリン−８−イル）ピペラジン−１−イル］エチル｝−４Ｈ−ベンゾ［１．４］オキサジン−３−オン塩酸塩（Ｅ７）
６−メトキシ−８−ピペラジン−１−イルキノリンから出発して一般的手順に従って収率１９％で標記化合物（Ｅ７）を調製した。
ＭＳ；（ＥＳ）ｍ／ｚ：４１９［ＭＨ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ：１０．６３（ｓ、１Ｈ）、８．６５（ｄｄ、１Ｈ）；８．１６（ｄｄ、１Ｈ）；７．４２（ｍ、１Ｈ）；６．８９（ｄ、１Ｈ）；６．８５（ｄ、１Ｈ）；６．７（ｍ、２Ｈ）；６．７９（ｄｄ、１Ｈ）；６．７７（ｄ、１Ｈ）；６．６７（ｄ、１Ｈ）；
（実施例８）
６−［２−（４−キノリン−８−イル）ピペラジン−１−イル］エチル｝−４Ｈ−ベンゾ［１．４］オキサジン−３−オン塩酸塩（Ｅ８）
８−ピペラジン−１−イルキノリン（Ｅ８）から出発して一般的手順に従って収率２０％で標記化合物（Ｅ８）を調製した。
ＭＳ；（ＥＳ）ｍ／ｚ：３８９．２［ＭＨ＋］。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ：１０．６４（ｓ、１Ｈ）、８．８４（ｄｄ、１Ｈ）；８．２６（ｄｄ、１Ｈ）；７．５０（ｍ、１Ｈ）；７．４８（ｄ、１Ｈ）；７．４７（ｄ、１Ｈ）；７．１４（ｄｄ、１Ｈ）；６．８６−６．７（ｍ、３Ｈ）；４．５（ｓ、２Ｈ）；３．３６（ｍ、４Ｈ）；２．７０（ｍ、６Ｈ）；２．５５（ｍ、２Ｈ）。
（実施例９）
６−｛２−［４−（１Ｈ−インドール−４−イル）ピペラジン−１−イル］エチル｝−４Ｈ−ベンゾ［１．４］オキサジン−３−オン塩酸塩（Ｅ９）
４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドールから一般的手順に従って収率２２％で標記化合物を調製した。
ＭＳ；（ＥＳ）ｍ／ｚ：３７７．３［ＭＨ＋］。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ：１１．００（ｓ、１Ｈ）、１０．６４（ｓ、１Ｈ）、７．２２（ｔ、１Ｈ）；６．９９（ｄ、１Ｈ）；６．９４（ｔ、１Ｈ）；６．８５（ｄ、１Ｈ）；６．７９（ｄｄ、１Ｈ）；６．７７（ｄ、１Ｈ）；６．４３（ｄ、１Ｈ）；６．３５（ｔ、１Ｈ）；４．５１（ｓ、２Ｈ）；３．１５（ｍ、４Ｈ）；２．６７（ｍ、６Ｈ）；２．５６（ｍ、２Ｈ）。
（実施例１０）
６−｛２−［４−（７−クロロ−２−メチルキノリン−５−イル）ピペラジン−１−イル］エチル｝−７−フルオロ−４Ｈ−ベンゾ［１．４］オキサジン−３−オン塩酸塩（Ｅ１０）
７−クロロ−２−メチル−５−ピペラジン−１−イルキノリン（Ｄ９）および６−（２−クロロエチル）−７−フルオロ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（Ｄ２４）から出発して一般的手順に従って収率３２％で標記化合物（Ｅ１０）を調製した。
ＭＳ；（ＥＳ）ｍ／ｚ：４５６．２［ＭＨ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ：１１．４０（ｓ、１Ｈ）、１０．８６（ｓ、１Ｈ）；８．７３（ｓ、１Ｈ）；７．９６（ｄ、１Ｈ）；７．７２（ｄ、１Ｈ）；７．０４（ｄ、１Ｈ）；６．９５（ｄ、１Ｈ）；６．８３（ｄ、１Ｈ）；４．５８（ｓ、２Ｈ）；３．７１−３．５２（ｍ、４Ｈ）；３．５２−３．３８（ｍ、６Ｈ）；３．３２（ｍ、２Ｈ）；３．０９（ｍ、２Ｈ）；２．８４（ｓ、３Ｈ）。
（実施例１１）
４−メチル−６−｛２−［４−（２−メチルキノリン−５−イル）ピペラジン−１−イル］エチル｝−４Ｈ−ベンゾ［１．４］オキサジン−３−オン塩酸塩（Ｅ１１）
６−｛２−［４−（２−メチルキノリン−５−イル）ピペラジン−１−イル］エチル｝−４Ｈ−ベンゾ［１．４］−オキサジン−３−オン塩酸塩（Ｅ１）（５６ｍｇ、０．１３ミリモル）の乾燥ＤＭＦ（４ｍＬ）中溶液を０℃に冷却し、６０％水素化ナトリウム（２１ｍｇ；４．０当量）を添加した。反応混合物を窒素下、０℃で４０分間撹拌し、次いでヨウ化メチル（９Ｌ）を添加した。混合物を０℃で１時間撹拌し、塩化アンモニウムの飽和水溶液（４ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチル中に抽出した（３×３ｍＬ）。合した有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。残留物をＳＣＸカートリッジに通し、結果として得られる粗生成物をＤＣＭ（２ｍＬ）中に溶解させ、２．０Ｍジエチルエーテル中ＨＣｌ（１．１当量）で処理した。混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで真空中で濃縮して、黄色固体として標記化合物（Ｅ１１）を得た（３２ｍｇ；収率５５％）。
ＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｚ：４１７．３［ＭＨ＋］。Ｃ２５Ｈ２８Ｎ４Ｏ２・ＨＣｌの理論値４１６。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ：８．３６（ｄ、１Ｈ）；７．６９（ｄ、１Ｈ）；７．５６（ｔ、１Ｈ）；７．２２（ｄ、１Ｈ）、７．０５（ｄ、１Ｈ）、６．８６（ｍ、３Ｈ）、４．５７（ｓ、２Ｈ）、３．３４（ｓ、３Ｈ）、３．１２（ｍ、４Ｈ）、２．８５−２．７５（ｍ、６Ｈ）、２．７０（ｍ、２Ｈ）、２．７０（ｓ、３Ｈ）。
（実施例１２）
６−｛２−［４−（２−メチルキノリン−５−イル）ピペラジン−１−イル］エタノイル｝−４Ｈ−ベンゾ［１．４］オキサジン−３−オン塩酸塩（Ｅ１２）
２−メチル−５−ピペラジン−１−イル−キノリン（Ｄ３）（５０ｍｇ、０．２２ミリモル、１．０当量）および６−（２−クロロエタノイル）−４Ｈ−ベンゾ［１．４］オキサジン−３−オン（６５ｍｇ、０．２９ミリモル、１．３当量）を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．０ｍＬ）の乾燥アセトにリル（３ｍＬ）中溶液に添加した。反応混合物を還流温度で７時間撹拌し、次いで室温に冷却し、真空中で濃縮した。残留物を水（１５ｍＬ）および酢酸エチル（１５ｍＬ）中に溶解させ、振とうした。有機相を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。粗生成物をＳＣＸカートリッジに通し、次いでフラッシュクロマトグラフィー（２％ＤＣＭ中メタノールで溶出）により精製した。結果として得られる生成物をメタノール（３ｍＬ）中に溶解させ、１．２５Ｍエタノール中ＨＣｌ（１ｍＬ）で処理した。混合物を室温で０．５時間撹拌し、次いで真空中で濃縮して、黄色固体として標記化合物（Ｅ１２）を得た（５６ｍｇ、収率５６％）。
ＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｚ：４１７［ＭＨ＋］。Ｃ２４Ｈ２４Ｎ４Ｏ３・ＨＣｌの理論値４１６。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ：１１．０３（ｓ、１Ｈ）；１０．６（ｂｓ、１Ｈ）；８．８８（ｂｓ、１Ｈ）；７．９４（ｂｓ、２Ｈ）、７．７９（ｂｓ、１Ｈ）、７．６７（ｄ、１Ｈ）、７．５４（ｄｄ、１Ｈ）、７．５２（ｓ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、１Ｈ）、５．１５（ｂｓ、２Ｈ）、４．７５（ｓ、２Ｈ）、３．８−３．５（ｍ、４Ｈ）、２．８８（ｂｓ、３Ｈ）。
（実施例１３）
６−｛１−ヒドロキシ−２−［４−（２−メチルキノリン−５−イル）ピペラジン−１−イル］エチル｝−４Ｈ−ベンゾ［１．４］オキサジン−３−オン塩酸塩（Ｅ１３）
６−｛２−［４−（２−メチルキノリン−５−イル）ピペラジン−１−イル］エタノイル｝−４Ｈ−ベンゾ［１．４］オキサジン−３−オン（Ｅ１２）（４７ｍｇ、０．１０ミリモル、１．０当量）の乾燥エタノール（２ｍＬ）中撹拌懸濁液を０℃に冷却し、ホウ水素化ナトリウム（１５ｍｇ、０．４０ミリモル、４．０当量）を数回に分けて添加した。反応混合物を０℃、窒素下で３時間撹拌した。反応を室温で塩化アンモニウムの飽和水溶液（１０ｍＬ）で急冷し、酢酸エチル中に抽出した（３×１５ｍｌ）。有機層を合し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（２％ＤＣＭ中メタノールで溶出）により精製した。結果として得られる生成物をメタノール（３ｍＬ）中に溶解させ、１．２５Ｍエタノール中ＨＣｌ（１ｍＬ）で処理した。混合物を室温で０．５時間撹拌し、次いで真空中で濃縮して、黄色固体として標記化合物（Ｅ１３）を得た（１５ｍｇ、収率３３％）。
ＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｚ：４１９［ＭＨ＋］。Ｃ２４Ｈ２６Ｎ４Ｏ３・ＨＣｌの理論値４１８。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ：１０．６２（ｓ、１Ｈ）；１０．２７（ｂｓ、１Ｈ）；８．６３（ｄ、１Ｈ）；７．８０（ｍ、２Ｈ）、７．５８（ｄ、１Ｈ）、７．３２（ｄ、１Ｈ）、７．０４−６．９０（ｍ、３Ｈ）、５．１５（ｄ、１Ｈ）、４．５５（ｓ、２Ｈ）、３．７５（ｂｍ、４Ｈ）、３．３５（ｂｍ、５Ｈ）、３．３０（ｍ、２Ｈ）、２．７８（ｓ、３Ｈ）。
（実施例１４）
６−｛２−［４−（２−メチル−４−（２−メチルキノリン−５−イル）ピペラジン−１−イル］エチル｝−４Ｈ−ベンゾ［１．４］オキサジン−３−オン塩酸塩（Ｅ１４）
２−メチル−５−（３−メチルピペラジン−１−イル）キノリン（Ｄ１３）から出発して一般的手順にしたがって３６％の収率で標記化合物（Ｅ１４）を調製した。
ＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｚ：４１７．２［ＭＨ＋］。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ：１０．６３（ｓ、１Ｈ）；８．３６（ｄ、１Ｈ）；７．５７（ｍ、２Ｈ）；７．３８（ｄ、１Ｈ）、７．０７（ｄｄ、１Ｈ）、６．８４（ｄ、１Ｈ）、６．８０（ｄｄ、１Ｈ）、６．７７（ｄ、１Ｈ）、４．５２（ｓ、２Ｈ）、２．６２（ｓ、３Ｈ）；３．２（ｍ、４Ｈ）；２．５（ｍ、４Ｈ）。
（実施例１５）
６−｛２−［３−メチル−４−（２−メチルキノリン−５−イル）ピペラジン−１−イル］エチル｝−４Ｈ−ベンゾ［１．４］オキサジン−３−オン塩酸塩（Ｅ１５）
２−メチル−５−（２−メチルピペラジン−１−イル）キノリン（Ｄ１４）から出発して一般的手順にしたがって５８％の収率で標記化合物（Ｅ１５）を調製した。
ＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｚ：４１７．３［ＭＨ＋］。Ｃ２５Ｈ２８Ｎ４Ｏ２の理論値４１６．５２。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ：１２．２７（ｂｓ、１Ｈ）；１０．７７（ｓ、１Ｈ）；９．０７（ｂｓ、１Ｈ）；８．０９（ｄ、１Ｈ）、７．９８（ｔ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、１Ｈ）、７．６４（ｄ、１Ｈ）、６．９１（ｄ、１Ｈ）、６．８３（ｄｄ、１Ｈ）、６．７７（ｄ、１Ｈ）、４．５１（ｓ、２Ｈ）；３．７５（ｍ、１Ｈ）、３．６−３．２（ｍ、６Ｈ）、３．５（ｍ、２Ｈ）、３．０５（ｍ、２Ｈ）、２．８７（ｓ、３Ｈ）、０．７９（ｄ、３Ｈ）。
（実施例１６）
６−｛２−［２−メチル−４−（２−メチルキノリン−５−イル）ピペラジン−１−イル］エチル｝−４Ｈ−ベンゾ［１．４］オキサジン−３−オン塩酸塩（Ｅ１６）
２−メチル−５−（３−メチルピペラジン−１−イル）キナゾリン（Ｄ１５）から出発して一般的手順にしたがって２８％の収率で標記化合物（Ｅ１６）を調製した。
ＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｚ：４１８［ＭＨ＋］。Ｃ２４Ｈ２７Ｎ５Ｏ２の理論値４１７．５２。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ：１０．７２（ｓａ、１Ｈ）；９．５９（ｓ、１Ｈ）；７．８５（ｔ、１Ｈ）；７．５８（ｄ、１Ｈ）、７．２４（ｄ、１Ｈ）、６．９１−６．７５（ｍ、３Ｈ）、４．５１（ｓ、２Ｈ）、３．９５（ｍ、１Ｈ）、３．８−３．２（ｍ、４Ｈ）、３．５（ｍ、２Ｈ）、３．０５（ｍ、２Ｈ）；２．７３（ｓ、３Ｈ）、１．３９（ｄ、３Ｈ）。
（実施例１７）
６−｛２−［４−（２−メチルキノリン−５−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］エチル｝−４Ｈ−ベンゾ［１．４］オキサジン−３−オン（Ｅ１７）
２−メチル−５−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）キノリン（Ｄ１７）および６−（２−クロロ）エチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（Ｄ４）から前記の一般的手順にしたがって２０％の収率で標記化合物（Ｅ１７）を調製した。
ＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｚ：４００［ＭＨ＋］。Ｃ２５Ｈ２５Ｎ３Ｏ２の理論値３９９。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：８．３０（ｂｒ ｓ、１Ｈ）；８．２５（ｄ、１Ｈ）；７．８８（ｄ、１Ｈ）；７．５７（ｔ、１Ｈ）、７．１５−７．２５（ｍ、２Ｈ）、６．８５（ｍ、２Ｈ）、６．６５（ｓ、１Ｈ）、５．７２（ｍ、１Ｈ）、４．５５（ｓ、２Ｈ）、３．２５（ｍ、２Ｈ）、２．７０−２．９０（ｍ、６Ｈ）、２．７０（ｓ、３Ｈ）、２．５５（ｍ、２Ｈ）。
（実施例１８）
６−｛２−［４−（２−メチルキノリン−５−イル）ピペリジン−１−イル］エチル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン塩酸塩（Ｅ１８）
２−メチル−５−ピペリジン−４−イルキノリン（Ｄ１９）および６−（２−クロロ）エチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（Ｄ４）から前記の一般的手順にしたがって３１％の収率で標記化合物（Ｅ１８）を調製した。
ＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｚ：４０２［ＭＨ＋］。Ｃ２５Ｈ２７Ｎ３Ｏ２の理論値４０１。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：９．２５（ｂｒ ｓ、１Ｈ）；８．２５（ｄ、１Ｈ）；７．８５（ｄ、１Ｈ）；７．５７（ｔ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、１Ｈ）、７．２５（ｔ、１Ｈ）、６．８２（ｍ、２Ｈ）、６．６５（ｓ、１Ｈ）、４．５５（ｓ、２Ｈ）、３．０５−３．３０（ｍ、３Ｈ）、２．６０−２．８０（ｍ、４Ｈ）；２．７０（ｓ、３Ｈ）、２．２０−２．４０（ｍ、２Ｈ）、１．９０−２．１５（ｍ、４Ｈ）。
（実施例１９）
６−｛２−［４−（２−メチルキノリン−５−イル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル］エチル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン塩酸塩（Ｅ１９）
５−［１，４］ジアゼパン−１−イル−２−メチルキノリン（Ｄ２１）から出発して前記の一般的手順にしたがって６０％の収率で標記化合物（Ｅ１９）を調製した。
ＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｚ：４１７．３［ＭＨ＋］。Ｃ２５Ｈ２８Ｎ４Ｏ２の理論値４１６．５２。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ：１２．２７（ｂｓ、１Ｈ）；１０．７７（ｓ、１Ｈ）；９．０７（ｂｓ、１Ｈ）；８．０９（ｄ、１Ｈ）、７．９８（ｔ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、１Ｈ）、７．６４（ｄ、１Ｈ）、６．９１（ｄ、１Ｈ）、６．８３（ｄｄ、１Ｈ）、６．７７（ｄ、１Ｈ）、４．５１（ｓ、２Ｈ）、３．７５（ｍ、１Ｈ）、３．６−３．２（ｍ、６Ｈ）、３．５（ｍ、２Ｈ）、３．０５（ｍ、２Ｈ）、２．８７（ｓ、３Ｈ）、０．７９（ｄ、３Ｈ）。
（実施例２０）
６−｛２−［４−（２−メチルキナゾリン−５−イル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル］エチル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン塩酸塩（Ｅ２０）
５−［１，４］ジアゼパン−１−イル−２−メチルキノリン（Ｄ２１）から前記の一般的手順にしたがって標記化合物（Ｅ２０）を調製した。
ＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｚ：４１８．４［ＭＨ＋］。Ｃ２４Ｈ２７Ｎ５Ｏ２の理論値４１７．５２。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ：１０．８５（ｓａ、１Ｈ）；１０．７８（ｓ、１Ｈ）；９．６３（ｓ、１Ｈ）；７．８７（ｔ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、１Ｈ）、７．２４（ｄ、１Ｈ）、６．９２（ｄ、１Ｈ）、６．８５（ｄｄ、１Ｈ）、６．７８（ｄ、１Ｈ）、４．５３（ｓ、２Ｈ）、３．８−３．５（ｍ、６Ｈ）、３．５−３．４７（ｍ、４Ｈ）、３．０３（ｍ、２Ｈ）、２．８５（ｓ、３Ｈ）、２．４−２．１５（ｍ、２Ｈ）。
（実施例２１）
７−フルオロ−６−｛２−［４−（２−メチルキノリン−５−イル）ピペラジン−１−イル］エチル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン塩酸塩（Ｅ２１）
２−メチル−５−ピペラジン−１−イルキノリン（Ｄ３）および６−（２−クロロエチル）−７−フルオロ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（Ｄ２４）から一般的アルキル化法にしたがって標記化合物（Ｅ２１）を調製した。
ＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｚ：４２１．２［ＭＨ＋］。Ｃ２４Ｈ２５ＦＮ４Ｏ２・ＨＣｌの理論値４２０。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ：１０．９０（ｍ、２Ｈ）；８．４０（ｂｓ、１Ｈ）；７．６０（ｍ、２Ｈ）；７．４０（ｄ、１Ｈ）、７．４０（ｄ、１Ｈ）、７．１０（ｍ、１Ｈ）、７．００（ｄ、１Ｈ）、４．６０（ｓ、２Ｈ）、３．８０−３．００（ｍ、４Ｈ）、３．１０−２．８０（ｍ、８Ｈ）、２．７０（ｓ、３Ｈ）。
（実施例２２）
６−｛３−［４−（２−メチルキノリン−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサ−ジン−３−オン酢酸塩（Ｅ２２）
（４−｛３−［４−（２−メチルキノリン−５−イル）ピペラジン−１−イル］プロピル｝−２−ニトロ−フェノキシ｝−酢酸メチルエステル（Ｄ２９）（０．１９ｇ、０．４ミリモル）および鉄（０．９ｇ）の氷酢酸（５ｍＬ）中混合物を室温で４時間、アルゴン下で激しく撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、セライトパッドを通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液および洗浄液を合し、溶媒を蒸発させ、残留物をトルエンと同時に蒸発させた（２×３０ｍＬ）。生成物をシリカゲル上カラムクロマトグラフィー（メタノール−ＤＣＭ勾配で溶出）により精製して、酢酸塩として標記化合物（Ｅ２２）を得た（０．１３ｇ、７１％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．８８（２Ｈ、ｑ、Ｊ７．６Ｈｚ）、２．５２（２Ｈ、ｂｒ ｔ、Ｊ７．６Ｈｚ）、２．６２（２Ｈ、ｔ、Ｊ７．６Ｈｚ）、２．７３（３Ｈ、ｓ）、２．７７（４Ｈ、ｂｒ ｍ）、３．１４（４Ｈ、ｂｒ ｔ、Ｊ４．４Ｈｚ）、４．６０（２Ｈ、ｓ）、６．６５（１Ｈ、ｄ、Ｊ１．２Ｈｚ）、６．８２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ８．２Ｈｚ、１．６Ｈｚ）、６．９（１Ｈ、ｄ、Ｊ８．２Ｈｚ）、７．０８（１Ｈ、ｄ、Ｊ７．６Ｈｚ）、７．２５（１Ｈ、ｄ、Ｊ８．５Ｈｚ）、７．５８（１Ｈ、ｔ、Ｊ７．９Ｈｚ）、７．７３（１Ｈ、ｄ、Ｊ８．５Ｈｚ）、８．１０（１Ｈ、ｂｒｓ）、８．３７（１Ｈ、ｄ、Ｊ８．５Ｈｚ）；ＭＳ：ｍ／ｚ（ＭＨ＋）＝４１７／４１８。
（実施例２３）
６−｛３−［４−（７−フルオロ−２−メチルキノリン−５−イル）ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］−オキサジン−３−オン（Ｅ２３）
７−フルオロ−２−メチル−５−ピペラジン−１−イルキノリン（Ｄ３０）から実施例２２に記載されているようにして標記化合物（Ｅ２３）を調製した。
ＭＳ：ｍ／ｚ（ＭＨ＋）＝４３５／４３６。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．８０（２Ｈ、ｂｒ ｑ、Ｊ７．０Ｈｚ）、２．４４（２Ｈ、ｂｒ ｔ、Ｊ７．４Ｈｚ）、２．５５（２Ｈ、ｔ、Ｊ７．４Ｈｚ）、２．６４（３Ｈ、ｓ）、２．６９（４Ｈ、ｂｒ ｓ）、３．０６（４Ｈ、ｂｒ ｓ）、４．５３（２Ｈ、ｓ）、６．５９（１Ｈ、ｔ、Ｊ８．０Ｈｚ）、６．７６（１Ｈ、ｄ、Ｊ８．０Ｈｚ）、６．８３（１Ｈ、ｄ、Ｊ８．０Ｈｚ）、７．１２（１Ｈ、ｄ、Ｊ８．８Ｈｚ）、７．２７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ１０．０Ｈｚ、２．４Ｈｚ）、８．２０（１Ｈ、ｄ、Ｊ８．８Ｈｚ）、８．３７（１Ｈ、ｂｒｓ）。
（実施例２４）
６−｛３−［４−（２−メチルキノリン−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロパノイル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］−オキサ−ジン−３−オン塩酸塩（Ｅ２４）
２−メチル−５−ピペラジン−１−イル−キノリン（Ｄ３）（０．５０ｇ、２．２０ミリモル）および６−（３−クロロプロパノイル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（０．６５ｇ、２．８６ミリモル、１．３当量）（Ｃ．Ｒ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｓｅｒ．Ｃ１９７０、２７０（１９）、１６０１−４）を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１０ｍＬ）の乾燥アセトニトリル（３０ｍＬ）中溶液に添加した。反応混合物を還流温度で７時間撹拌し、室温に冷却し、真空中で濃縮した。残留物を水（５０ｍＬ）および酢酸エチル（５０ｍＬ）中に溶解させ、振とうした。有機相を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。粗生成物をＳＣＸカートリッジに通し、次いでフラッシュクロマトグラフィー（３％ＤＣＭ中メタノールで溶出）により精製して、黄色がかった固体として標記化合物（Ｅ２４）を得た（０．８１ｇ、８５％）。
ＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｚ：４３１［ＭＨ＋］。Ｃ２５Ｈ２６Ｎ４Ｏ３の理論値４３０。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ：１０．８３（ｄ、１Ｈ）；８．３４（ｄ、１Ｈ）、７．６７（ｄ、１Ｈ）；７．５８（ｍ、２Ｈ）；７．５１（ｄ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、１Ｈ）、７．０９（ｄｄ、１Ｈ）、７．０５（ｄ、１Ｈ）、４．６８（ｓ、２Ｈ）、３．１６（ｔ、２Ｈ）、３．００（ｂｓ、４Ｈ）、２．７０（ｂｓ、４Ｈ）、２．６８（ｔ、２Ｈ）、２．６２（ｓ、３Ｈ）。
（実施例２５）
６−｛１−ヒドロキシ−３−［４−（２−メチルキノリン−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］−オキサジン−３−オン塩酸塩（Ｅ２５）
６−｛３−［４−（２−メチルキノリン−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロパノイル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］−オキサ−ジン−３−オン塩酸塩（Ｅ２４）（３００ｍｇ、０．７０ミリモル）の乾燥メタノール（１０ｍＬ）中撹拌懸濁液を０℃に冷却し、ホウ水素化ナトリウム（１０６ｍｇ、２．８ミリモル、４．０当量）を数回に分けて添加した。反応混合物を０℃、窒素下で４時間撹拌し、次いで室温で塩化アンモニウムの飽和水溶液（５０ｍＬ）で急冷し、酢酸エチルで抽出した（３×５０ｍＬ）。有機層を合し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（５％ＤＣＭ中メタノールで溶出）により精製して、黄色がかった固体として標記化合物（Ｅ２５）を得た（２６６ｍｇ、８８％）。
ＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｚ：４３３［ＭＨ＋］。Ｃ２５Ｈ２８Ｎ４Ｏ３の理論値４３２。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ：１０．６５（ｓ、１Ｈ）；８．３０（ｄ、１Ｈ）；７．５５（ｍ、２Ｈ）；７．３２（ｄ、１Ｈ）、７．１０（ｍ、１Ｈ）、６．９０（ｓ、１Ｈ）、６．８０（ｓ、２Ｈ）、５．４０（ｂｓ、１Ｈ）、４．６０（ｍ、１Ｈ）、４．５０（ｓ、２Ｈ）、３．３０（ｂｍ、４Ｈ）、２．６５（ｂｍ、４Ｈ）、２．６０（ｓ、３Ｈ）、１．７５（ｍ、２Ｈ）。
（実施例２６）
６−｛（Ｅ）−３−［４−（２−メチルキノリン−５−イル）ピペラジン−１−イル］−プロペニル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］−オキサ−ジン−３−オン塩酸塩（Ｅ２６）
６−｛１−ヒドロキシ−３−［４−（２−メチルキノリン−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］−オキサジン−３−オン塩酸塩（Ｅ２５）（５０ｍｇ、０．１１６ミリモル）およびｐ−トルエンスルホン酸（１１０ｍｇ、０．５８ミリモル、５．０当量）の乾燥トルエン（３ｍＬ）中撹拌懸濁液を４時間還流させた。反応を炭酸水素ナトリウムの飽和溶液（１０ｍＬ）で急冷し、酢酸エチルで抽出した（３×１５ｍＬ）。有機層を合し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（２％ＤＣＭ中メタノールで溶出）により精製して、黄色がかった固体として標記化合物（Ｅ２６）を得た（２０ｍｇ、４２％）。
ＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｚ：４１５［ＭＨ＋］。Ｃ２５Ｈ２６Ｎ４Ｏ２の理論値４１４。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ：１０．６９（ｂｓ、１Ｈ）；８．３８（ｄ、１Ｈ）；７．５７（ｍ、２Ｈ）；７．３６（ｄ、１Ｈ）、７．１０（ｄ、１Ｈ）、７．０１（ｄｄ、１Ｈ）、６．９４（ｄ、１Ｈ）、６．８８（ｄ、１Ｈ）、６．５１（ｄ、１Ｈ）、６．１５（ｍ、１Ｈ）、４．５５（ｓ、２Ｈ）、３．１９（ｄ、２Ｈ）、３．０３（ｂｍ、４Ｈ）、２．７０（ｂｍ、４Ｈ）、２．６２（ｓ、３Ｈ）。
（実施例２７）
６−｛４−［４−（２−メチルキノリン−５−イル）ピペラジン−１−イル］ブチル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］−オキサジン−３−オン塩酸塩（Ｅ２７）
６−（４−クロブチル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（３０ｍｇ）、２−メチルキノリルピペラジン（４０ｍｇ）、ヨウ化ナトリウム（３５ｍｇ）、および炭酸ナトリウム（５０ｍｇ）の混合物をメチルイソブチルケトン（４ｍＬ）中に懸濁させた。反応混合物を１２０℃で６時間加熱し、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し（１０ｍＬ）、濾過し、濃縮乾固させた。油状残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／メタノールの９７／３混合物で溶出）により精製して遊離塩基として標記化合物を得、これを、ＨＣｌのジエチルエーテル中１Ｍ溶液を用いて対応する塩酸塩（Ｅ２７）に変換した（収率４０％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ：１０．５５（ｂｓ、１Ｈ）、１０．４９（ｓ、１Ｈ）、８．６７（ｄ、１Ｈ）、７．８１（ｍ、２Ｈ）、７．６２（ｄ、１Ｈ）、７．３１（ｄ、１Ｈ）、６．８５（ｄ、１Ｈ）、６．７７（ｍ、２Ｈ）、４．５０（ｓ、２Ｈ）、３．６０（ｍ、２Ｈ）、３．４０（ｍ、２Ｈ）、３．５３−３．１０（ｍ、４Ｈ）、３．１８（ｍ、２Ｈ）、２．７９（ｓ、３Ｈ）、２．５７（ｔ、２Ｈ）、１．７９（ｍ、２Ｈ）、１．６３（ｍ、２Ｈ）。
（実施例２８）
６−｛４−［４−（２−メチルキノリン−５−イル）ピペラジン−１−イル］−シクロヘキシ−１−エニル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］−オキサジン−３−オン塩酸塩（Ｅ２８）
氷酢酸（０．３ｍＬ）を、６−（４−オキソシクロヘキシ−１−エニル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（Ｄ３２）（５８ｍｇ、０．２４ミリモル）、２−メチル−５−ピペラジン−１−イル−キノリン（Ｄ３）（８２ｍｇ、０．３６ミリモル、１．５当量）およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（７６ｍｇ、０．３６ミリモル、１．５当量）の１，２−ジクロロエタン（４ｍＬ）中撹拌混合物に室温で添加した。反応混合物を室温で一夜撹拌し、次いで炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（２０ｍＬ）で急冷し、酢酸エチルで抽出した（３×２０ｍＬ）。有機層を合し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。粗生成物をＳＣＸカートリッジに通し、次いでフラッシュクロマトグラフィー（３％ジクロロメタン中メタノールで溶出）により精製して、黄色がかった固体として標記化合物（Ｅ２８）を得た（７ｍｇ、収率６％）。
ＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｚ：４５５［ＭＨ＋］。Ｃ２８Ｈ３０Ｎ４Ｏ２の理論値４５４。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ：１０．６５（ｓ、１Ｈ）；８．３６（ｄ、１Ｈ）；７．５８（ｍ、２Ｈ）；７．１１（ｄｄ、１Ｈ）、７．０８（ｄ、１Ｈ）、６．９９（ｄｄ、１Ｈ）、６．９２（ｄ、１Ｈ）、６．８９（ｄ、１Ｈ）、６．０（ｂｓ、１Ｈ）、４．５４（ｓ、２Ｈ）、３．０３（ｂｓ、４Ｈ）、２．８４（ｂｓ、２Ｈ）、２．７９（ｂｓ、２Ｈ）、２．６２（ｓ、３Ｈ）、２．６２（ｍ、１Ｈ）、２．４８（ｍ、１Ｈ）、２．４０（ｍ、２Ｈ）、２．２（ｍ、２Ｈ）、１．５５（ｍ、１Ｈ）。
（実施例２９）
６−｛４−［４−（２−メチルキナゾリン−５−イル）ピペラジン−１−イル］ブチル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］−オキサジン−３−オン塩酸塩（Ｅ２９）
６−（４−クロロブチル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（３０ｍｇ）、２−メチル−５−ピペラジン−１−イルキナゾリン（Ｄ１２）（４０ｍｇ）、５−（２−メチルキナゾリル）ピペラジン（３５ｍｇ）、ヨウ化ナトリウム（３５ｍｇ）、および炭酸ナトリウム（５０ｍｇ）の混合物をメチルイソブチルケトン（４ｍＬ）中に懸濁させた。反応混合物を１２０℃で６時間加熱し、室温に冷却し、減圧下で濃縮し、ＤＣＭ（５０ｍｌ）で希釈し、水（２５ｍｌ）で洗浄した。有機相を分離し、溶媒を減圧下で除去して、油状残留物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（勾配系（１００／０から５０／５０）においてＤＣＭ／メタノールで溶出）により精製して、粗混合物を得た。混合物をさらに、逆相カラム［Ｗａｔｅｒｓ Ｘ ＴｅｒｒａＣ１８ 水＋０．１ＴＦＡ（溶媒Ａ）／ＡＣＮ＋０．１％ＴＦＡ（溶媒Ｂ）で、４３ｍＬ／分で勾配で溶出］を用いた分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を含有する溶液を得た。塩基性ｐＨが得られるまで重炭酸ナトリウムの５％溶液を添加し、アセトニトリルを減圧下で除去した。水性相をＤＣＭで抽出した（３×１５ｍＬ）。合した有機物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させて、標記化合物の遊離塩基を得、これを対応する塩酸塩（Ｅ２９）に変換した（３７ｍｇ、４０％）。
ＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｚ：４３２［ＭＨ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ：１０．３５（ｓ、１Ｈ）；９．５８（ｓ、１Ｈ）、９．４９（ｓ、１Ｈ）；７．８７（ｔ、１Ｈ）；７．６１（ｄ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、１Ｈ）、７．２５（ｄ、１Ｈ）、６．８８（ｄ、１Ｈ）、６．７７（ｍ、１Ｈ）、６．７２（ｄ、１Ｈ）、４．５２（ｓ、２Ｈ）、３．２３（ｍ、２Ｈ）、３．６０−３．１０（ｍ、８Ｈ）、２．７６（ｓ、３Ｈ）、２．５４（ｍ、２Ｈ）、１．６９（ｍ、２Ｈ）、１．５８（ｍ、２Ｈ）。
（実施例３０）
６−｛２−［４−（２−メチルキノリン−５−イル）ピペラジン−１−イル］エトキシ｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］−オキサジン−３−オン（Ｅ３０）
２−メチル−５−ピペラジン−１−イルキノリン（Ｄ３）および６−（２−ブロモエトキシ）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（Ｅ３６）から実施例１について記載された一般法にしたがって標記化合物（Ｅ３０）を調製した。収率６８％。
ＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｚ：４１９［ＭＨ＋］。Ｃ２４Ｈ２６Ｎ４Ｏ３の理論値４１８。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：９．５０（ｂｒ ｓ、１Ｈ）；８．３５（ｄ、１Ｈ）；７．６５（ｄ、１Ｈ）；７．５５（ｔ、１Ｈ）、７．２０（ｄ、１Ｈ）、７．００（ｄ、１Ｈ）、６．８３（ｄ、１Ｈ）、６．４５（ｍ、２Ｈ）、４．５０（ｓ、２Ｈ）、４．０５（ｔ、２Ｈ）、３．３２（ｔ、２Ｈ）、３．０５（ｍ、２Ｈ）、２．８５（ｍ、２Ｈ）、２．８０（ｓ、３Ｈ）、２．３５（ｍ、２Ｈ）、２．００（ｍ、２Ｈ）。
（実施例３１）
４−メチル−６−｛２−［４−（２−メチルキノリン−５−イル）ピペラジン−１−イル］エトキシ｝−４−Ｈ−ベンゾ［１，４］−オキサジン−３−オン（Ｅ３１）
６−｛２−［４−（２−メチルキノリン−５−イル）ピペラジン−１−イル］エトキシ｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］−オキサジン−３−オン（Ｅ３０）（２０ｍｇ、０．０５ミリモル）のＤＭＦ中溶液を０℃で１５分間撹拌した。ヨウ化メチル（０．０１ｍＬ、０．１６ミリモル）を添加し、溶液を３時間にわたって室温に温めた。反応混合物を次いで水（２０ｍＬ）およびＤＣＭ（３×２５ｍＬ）間で分配した。合した有機物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、クロマトグラフィー（溶離剤５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）にかけて、黄色油状物として標記化合物（Ｅ３１）を得た（２ｍｇ、１０％）。
ＭＳ；（ＥＳ）ｍ／ｚ：４３３［ＭＨ＋］。Ｃ２５Ｈ２８Ｎ４Ｏ３の理論値４３２。
（実施例３２）
７−フルオロ−６−｛２−［４−（７−フルオロ−２−メチルキノリン−５−イル）ピペラジン−１−イル］エチル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］−オキサジン−３−オン塩酸塩（Ｅ３２）
７−フルオロ−２−メチル−５−ピペラジン−１−イルキノリン（Ｄ３０）および６−（２−クロロエチル）−７−フルオロ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（Ｄ２４）から一般的手順にしたがって２７％の収率で標記化合物（Ｅ３２）を調製した。
ＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｚ：［ＭＨ］＋４３９．２。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ：１１．４２（ｓ、１Ｈ）；１０．８６（ｓ、１Ｈ）、８．７９（ｄ、１Ｈ）；７．７０（ｄ、１Ｈ）；７．７０（ｄ、２Ｈ）；７．３４（ｄ、２Ｈ）；６．９４（ｄ、１Ｈ）；６．８４（ｄ、１Ｈ）；４．５４（ｓ、２Ｈ）；３．６９−３．５４（ｍ、４Ｈ）；３．５−３．３５（ｍ、４Ｈ）；３．３２（ｍ、２Ｈ）；３．１０（ｍ、２Ｈ）、２．８５（ｓ、３Ｈ）。
（実施例３３）
６−｛２−［４−（７−フルオロ−２−メチルキノリン−５−イル）ピペラジン−１−イル］エチル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］−オキサジン−３−オン塩酸塩（Ｅ３３）
７−フルオロ−２−メチル−５−ピペラジン−１−イルキノリン（Ｄ３０）および６−（２−クロロエチル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（Ｄ４）から出発して一般的手順にしたがって３０％の収率で標記化合物（Ｅ３３）を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ：１１．４１（ｓ、１Ｈ）；１０．８４（ｓ、１Ｈ）；８．７９（ｄ、１Ｈ）；７．７０（ｄ、１Ｈ）；７．６８（ｄ、２Ｈ）；７．３５（ｄ、２Ｈ）；６．９３（ｄ、２Ｈ）；６．８５（ｄ、２Ｈ）；６．８０（ｓ、１Ｈ）；４．５４（ｓ、２Ｈ）；３．６９−３．５４（ｍ、４Ｈ）；３．５−３．３５（ｍ、４Ｈ）；３．３５（ｍ、２Ｈ）；３．０５（ｍ、２Ｈ）、２．８６（ｓ、３Ｈ）。
（実施例３４）
７−フルオロ−６−｛２−［４−（２−メチルキノリン−５−イル）ピペラジン−１−イル］エタノイル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（Ｅ３４）
２−メチル−５−ピペラジン−１−イルキノリン（Ｄ３）（０．１ｇ、０．４５ミリモル）および６−（２−クロロエタノイル）―７−フルオロ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（Ｄ２３）（０．１４ｇ、０．５８５ミリモル）の乾燥アセトニトリル（６ｍＬ）中撹拌懸濁液に、ジイソプロピルエチルアミン（２ｍＬ）を添加した。混合物を７時間還流させ、ＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液（１０ｍＬ）で急冷し、酢酸エチルで抽出した（３×１０ｍｌ）。有機相を乾燥し（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空下で蒸発させた。残留物をＳＰＥシリカカートリッジ（ＤＣＭ／メタノール９５：５）で精製して、標記化合物（Ｅ３４）を得た（０．０５８ｇ、２３％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ：１０．９（ｓ、１Ｈ）；８．４（ｄ、１Ｈ）；７．６（ｍ、２Ｈ）；７．４（ｄ、１Ｈ）；７．４（ｄ、１Ｈ）；７．１（ｍ、１Ｈ）；７．０（ｄ、１Ｈ）；４．７（ｓ、２Ｈ）；３．８（ｍ、２Ｈ）；３．１−２．８（ｍ、８Ｈ）；２．６（ｓ、３Ｈ）。
（実施例３５）
６−｛１−ヒドロキシ−２−［４−（２−メチルキノリン−５−イル）ピペラジン−１−イル］エチル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］−オキサジン−３−オン（Ｅ３５）
７−フルオロ−６−｛２−［４−（２−メチルキノリン−５−イル）ピペラジン−１−イル］エタノイル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（Ｅ３４）（０．０５８ｇ、０．１３４ミリモル）の乾燥ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中撹拌懸濁液に、０℃でＮａＢＨ４（０．０２ｇ、４当量）を添加した。反応混合物を０℃で５時間撹拌し、ＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液（１０ｍＬ）で急冷し、酢酸エチルで抽出した（３×１０ｍｌ）。合した有機物を乾燥し（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空下で除去し、粗物質をＳＰＥシリカカートリッジ（ＤＣＭからＤＣＭ／メタノール９５：５）で精製して、標記化合物（Ｅ３５）を得た（０．０２８ｇ、４８％）。
ＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｚ：［ＭＨ］＋４１９．２。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ：１０．８７（ｓ、１Ｈ）；１０．３０（ｓ、１Ｈ）；８．７８（ｓ、１Ｈ）；７．８６（ｓ、２Ｈ）；７．７（ｓ、１Ｈ）；７．３７（ｓ、１Ｈ）；７．０９（ｄ、１Ｈ）；４．９８（ｍ、１Ｈ）；６．４３（ｓ、１Ｈ）；５．３５（ｍ、１Ｈ）；４．６０（ｓ、２Ｈ）；３．８−３．３（ｍ、８Ｈ）；２．８３（ｓ、３Ｈ）。
（実施例３６）
６−｛１−メトキシ−３−［４−（２−メチルキノリン−５−イル）ピペラジン−１−イル］プロピル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］−オキサジン−３−オン（Ｅ３６）
６−｛１−ヒドロキシ−３−［４−（２−メチルキノリン−５−イル）ピペラジン−１−イル］プロピル｝−４Ｈ−ベンゾ−［１，４］オキサジン−３−オン（Ｅ２５）の乾燥メタノール（２ｍＬ）中撹拌懸濁液に、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で２週間撹拌した。溶媒を真空中で濃縮し、結果として得られる粗生成物をＳＣＸカートリッジに通し、フラッシュクロマトグラフィー（５％ＤＣＭ中メタノールで溶出）により精製して、白色固体として標記化合物（Ｅ３６）を得た（９ｍｇ、収率１７％）。
ＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｚ：４４７［ＭＨ＋］。Ｃ２６Ｈ３０Ｎ４Ｏ３の理論値４４６。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ：１０．６９（ｓ、１Ｈ）、８．３１（ｄ、１Ｈ）、７．６０（ｍ、２Ｈ）、７．３６（ｄ、１Ｈ）、７．０９（ｄ、１Ｈ）、６．９３−６．８５（ｍ、３Ｈ）、４．５５（ｓ、２Ｈ）、４．１５（ｔ、１Ｈ）、３．０９（ｓ、３Ｈ）、３．００（ｓ、４Ｈ）、２．６６−２．３９（ｓ＋ｍ、７Ｈ）、２．３６（ｑ、２Ｈ）、１．９０−１．６８（ｍ＋ｍ、２Ｈ）。
（実施例３７）
６−｛２−［４−（２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）ピペラジン−１−イル］エチル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］−オキサジン−３−オン塩酸塩（Ｅ３７）
２−メチル−４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドールから一般的手順にしたがって２６％の収率で標記化合物（Ｅ３７）を調製した。
ＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｚ：３９１．２［ＭＨ＋］。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ：１０．５９（ｓ、１Ｈ）；１０．７８（ｓ、１Ｈ）；１０．６５（ｓ、１Ｈ）；６．９７（ｄ、１Ｈ）；６．９２（ｔ、１Ｈ）；６．９０（ｄ、１Ｈ）；６．８４（ｄｄ、１Ｈ）；６．７８（ｄ、１Ｈ）；６．４６（ｄ、１Ｈ）；６．１２（ｓ、１Ｈ）；４．５４（ｓ、２Ｈ）；３．６６（ｔ、２Ｈ）；３．６５（ｍ、２Ｈ）；３．３（ｍ、４Ｈ）；３．１０（ｔ、２Ｈ）；３．０（ｍ、２Ｈ）；２．３５（ｓ、３Ｈ）。
（実施例３８）
６−｛２−［４−（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）ピペラジン−１−イル］エチル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（Ｅ３８）
１−（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）ピペラジンから一般的手順にしたがって８４％の収率で標記化合物（Ｅ３８）を調製した。
ＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｚ：３９２．２［ＭＨ＋］。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ：１０．７９（ｓ、１Ｈ）；１０．６４（ｓ、１Ｈ）；７．０８（ｔ、１Ｈ）；６．９２（ｄ、１Ｈ）；６．８５（ｄｄ、１Ｈ）；６．８３（ｍ、２Ｈ）；６．７８（ｄ、１Ｈ）；４．５４（ｓ、２Ｈ）；３．５８（ｄ、２Ｈ）；３．２９（ｍ、２Ｈ）；３．１５（ｄ、２Ｈ）；３．１９（ｍ、２Ｈ）；３．０６（ｍ、２Ｈ）；２．９９（ｍ、２Ｈ）；２．７２（ｍ、２Ｈ）；２．６６（ｍ、２Ｈ）。
（実施例３９）
６−［２−（４−ナフタレン−１−イルピペラジン−１−イル）エチル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン塩酸塩（Ｅ３９）
１−ナフタレン−１−イルピペラジンから前記の一般的手順にしたがって８２％の収率で標記化合物（Ｅ３９）を調製した。
ＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｚ：３８８．３［ＭＨ＋］。Ｃ２４Ｈ２５Ｎ３Ｏ２の理論値３８７．４９。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ：１０．７９（ｓ、１Ｈ）、１０．６４（ｂｓ、１Ｈ）、８．１３（ｍ、１Ｈ）、７．９３（ｍ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、１Ｈ）、７．５４（ｍ、２Ｈ）、７．４８（ｔ、１Ｈ）、７．２１（ｄ、１Ｈ）、６．９６（ｄ、１Ｈ）、６．８７（ｄｄ、１Ｈ）、６．８１（ｄ、１Ｈ）、４．５６（ｓ、２Ｈ）、３．６８−３．４６（ｍ／ｍ、２／２Ｈ）、３．４６−３．２１（ｍ／ｍ、２／２Ｈ）、３．３８（ｔ、２Ｈ）、３．０３（ｔ、２Ｈ）。
（実施例４０）
６−｛１−フルオロ−２−［４−（２−メチルキノリン−５−イル）ピペラジン−１−イル］エチル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］−オキサジン−３−オン（Ｅ４０）
（Ｅ１３遊離塩基）（１００ｍｇ、０．２４ミリモル、１．０当量）の乾燥ＤＣＭ（４ｍｌ）中撹拌懸濁液を０℃に冷却し、ＤＡＳＴ（４８ｕＬ、０．３６ミリモル、１．５当量）を滴下した。反応混合物を０℃、窒素下で１時間、室温で一夜撹拌した。反応を炭酸ナトリウムの飽和水溶液（２０ｍＬ）で急冷し、ジクロロメタンで抽出した（３×１５ｍＬ）。有機層を合し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（２％ＤＣＭ中メタノールで溶出）により精製して、黄色固体として標記化合物（Ｅ４０）を得た（７５ｍｇ、７５％）。
ＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｚ：４２１［ＭＨ＋］。Ｃ２４Ｈ２５ＦＮ４Ｏ２の理論値４２０。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ：１０．７６（ｓ、１Ｈ）、８．３２（ｄ、１Ｈ）、７．５７（ｍ、２Ｈ）、７．３７（ｄ、１Ｈ）、７．１０（ｄｄ、１Ｈ）、６．９５（ｍ、３Ｈ）、５．５５（ｍ、１Ｈ）、４．６０（ｓ、２Ｈ）、２．９０（ｓ、２Ｈ）、３．０３（ｍ、４Ｈ）、２．８１（ｍ、４Ｈ）、２．６２（ｓ、３Ｈ）。
（実施例４１）
６−｛１−フルオロ−３−［４−（２−メチルキノリン−５−イル）ピペラジン−１−イル］プロピル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］−オキサジン−３−オン（Ｅ４１）
（Ｅ２５）（５０ｍｇ、０．１１６ミリモル、１．０当量）の乾燥ＤＣＭ（２ｍｌ）中撹拌懸濁液を０℃に冷却し、ＤＡＳＴ（２３ｕＬ、０．１７４ミリモル、１．５当量）を滴下した。反応混合物を０℃、窒素下で１時間、室温で一夜撹拌した。反応を炭酸ナトリウムの飽和水溶液（１０ｍＬ）で急冷し、ＤＣＭ中に抽出した（３×１５ｍＬ）。有機層を合し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（２％ジクロロメタン中メタノールで溶出）により精製して、黄色固体として標記化合物（Ｅ４１）を得た（１９ｍｇ、３８％）。
ＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｚ：４３５［ＭＨ＋］。Ｃ２５Ｈ２７ＦＮ４Ｏ２の理論値４３４。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ：１０．７４（ｓ、１Ｈ）、８．３２（ｄ、１Ｈ）、７．５７（ｍ、２Ｈ）、７．３７（ｄ、１Ｈ）、７．１０（ｄｄ、１Ｈ）、６．９５（ｍ、３Ｈ）、５．５５（ｍ、１Ｈ）、４．５７（ｓ、２Ｈ）、３．０２（ｍ、４Ｈ）、２．６５（ｍ、４Ｈ）、２．６０（ｓ、３Ｈ）、２．５０（ｍ、２Ｈ）、２．４０−１．９０（ｍ、２Ｈ）。
（実施例４２）
５−フルオロ−６−｛２−［４−（２−メチルキノリン−５−イル）ピペラジン−１−イル］エチル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］−オキサジン−３−オン（Ｅ４２）
６−（２−クロロエチル）−５−フルオロ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（Ｄ４１）（０．１０５ｇ、０．４６ミリモル）、ヨウ化ナトリウム（０．０６８ｇ、０．４６ミリモル）および炭酸ナトリウム（０．０４８ｇ、０．４６ミリモル）を、２−メチル−５−ピペラジン−１−イル−キノリン（Ｄ３）（０．０８ｇ、０．３５ミリモル）のＮＭＰ（２．５ｍＬ）中溶液に室温で添加した。懸濁液を窒素下、３時間１２０℃に加熱し、次いで酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、水で洗浄した（２×１５ｍＬ）。合した水性層を酢酸エチル（１５ｍＬ）で逆抽出し、合した有機層を次いで食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。有機溶媒を減圧下で除去して粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ、次いで２〜５％ＤＣＭ中メタノールで溶出）により精製して、白色固体として標記化合物（Ｅ４２）を得た（０．０６８ｇ、収率４６％）。
ＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｚ：４２１．４［ＭＨ］＋。Ｃ２４Ｈ２５ＦＮ４Ｏ２の理論値４２０。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：８．２０（ｄ、１Ｈ）、７．８０（ｂｓ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、１Ｈ）、７．５９（ｔ、１Ｈ）、７．２０（ｄ、１Ｈ）、７．１０（ｄ、１Ｈ）、６．８０（ｔ、１Ｈ）、６．７０（ｄ、１Ｈ）、４．５０（ｓ、２Ｈ）、３．１２（ｍ、４Ｈ）、２．９０（ｍ、４Ｈ）、２．７０（ｓ、３Ｈ）、２．６５（ｍ、４Ｈ）。
（実施例４３）
５−フルオロ−４−メチル−６−｛２−［４−（２−メチルキノリン−５−イル）ピペラジン−１−イル］エチル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］−オキサジン−３−オン（Ｅ４３）
６−（２−クロロエチル）−５−フルオロ−４−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（Ｄ４２）（０．０８０ｇ、０．３３ミリモル）、ヨウ化ナトリウム（０．０４９ｇ、０．３３ミリモル）および炭酸ナトリウム（０．０３５ｇ、０．３３ミリモル）を、２−メチル−５−ピペラジン−１−イル−キノリン（Ｄ３）（０．０９７ｇ、０．４３ミリモル）のＮＭＰ（２．５ｍＬ）中溶液に室温で添加した。懸濁液を窒素下、３時間１２０℃に加熱し、次いで酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、水で洗浄した（２×１５ｍＬ）。合した水性層を酢酸エチル（１５ｍＬ）で逆抽出し、合した有機層を食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。有機溶媒を減圧下で除去して粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ、次いで２％ＤＣＭ中メタノールで溶出）により精製して、白色固体として標記化合物を得た（０．０７８ｇ、収率５５％）。
ＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｚ：４３５．５［ＭＨ＋］。Ｃ２５Ｈ２７ＦＮ４Ｏ２の理論値４３４。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：８．３５（ｄ、１Ｈ）、７．７０（ｂｓ、１Ｈ）、７．５５（ｔ、１Ｈ）、７．２５（ｄ、１Ｈ）、７．０５（ｄ、１Ｈ）、６．９０（ｔ、１Ｈ）、６．７５（ｄｄ、１Ｈ）、６．７０（ｄ、１Ｈ）、４．５０（ｓ、２Ｈ）、３．４７（ｄ、３Ｈ）、３．１５（ｍ、４Ｈ）、２．８０（ｍ、６Ｈ）、２．７０（ｍ、２Ｈ）、２．７０（ｓ、３Ｈ）。
（実施例４４）
６−｛２−［４−（７−クロロ−２−メチルキノリン−５−イル）ピペラジン−１−イル］エチル｝−４−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］−オキサジン−３−オン（Ｅ４４）
７−クロロ−２−メチル−５−ピペラジン−１−イルキノリン（Ｄ９）および６−（２−クロロエチル）−４−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（Ｄ４３）から一般的手順にしたがって標記化合物（Ｅ４４）を調製した。
ＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｚ：４５１．９［ＭＨ］＋。Ｃ２５Ｈ２７ＣｌＮ４Ｏ２の理論値４５０。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ：１１．２０（ｂｓ、１Ｈ）、８．７０（ｄ、１Ｈ）、７．９２（ｓ、１Ｈ）、７．６９（ｄ、１Ｈ）、７．３５（ｓ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、１Ｈ）、６．９６（ｍ、２Ｈ）、４．６３（ｓ、３Ｈ）、３．８０−３．３０（ｍ、１０Ｈ）、３．３０（ｓ、３Ｈ）、２．８２（ｓ、３Ｈ）。
（実施例４５）
４−エチル−６−｛２−［４−（２−メチルキノリン−５−イル）ピペラジン−１−イル］エチル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］−オキサジン−３−オン塩酸塩（Ｅ４５）
２−メチル−５−ピペラジン−１−イルキノリン（Ｄ３）および６−（２−クロロエチル）−４−エチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（Ｄ４４）から一般的手順にしたがって標記化合物（Ｅ４５）を調製した。遊離塩基をＤＣＭ中に溶解させ、ＨＣｌ（Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ溶液）を添加し、このようにして得られた黄色固体をジエチルエーテルで洗浄して、ＨＣｌ塩を得た。
ＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｚ：４３１［ＭＨ＋］。Ｃ２６Ｈ３０Ｎ４Ｏ２の理論値４３０。
ＨＣｌ塩の１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ：１０．６９（ｂｓ、１Ｈ）、８．７９（ｂｓ、１Ｈ）、８−７．７（３ｂｓ、３Ｈ）、７．３５（ｂｓ、１Ｈ）、７．１６（ｄ、１Ｈ）、７．００（ｄ、１Ｈ）、６．９６（ｄｄ、１Ｈ）、４．６１（ｓ、２Ｈ）、３．９５（ｑ、２Ｈ）、３．７（ｍ、２Ｈ）、３．５−３．２（ｍ、８Ｈ＋Ｈ２Ｏ）、３．１０（ｄｄ、２Ｈ）、２．８３（ｂｓ、３Ｈ）、１．１９（ｔ、３Ｈ）。
（実施例４６）
６−｛２−［４−（７−フルオロ−２−メチルキノリン−５−イル）ピペラジン−１−イル］エチル｝−４−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］−オキサジン−３−オン塩酸塩（Ｅ４６）
７−フルオロ−２−メチル−５−ピペラジン−１−イルキノリン（Ｄ３０）および６−（２−クロロエチル）−４−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（Ｄ４３）から一般的手順にしたがって標記化合物（Ｅ４６）を調製した。生成物をＤＣＭ中に溶解させ、ＨＣｌ（Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ溶液）を添加し、このようにして得られた黄色固体をジエチルエーテルで洗浄して、ＨＣｌ塩を得た。
ＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｚ：４３５［ＭＨ］＋。Ｃ２５Ｈ２７ＦＮ４Ｏ２の理論値４３４。
ＨＣｌ塩の１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ：１０．６９（ｂｓ、１Ｈ）、８．５６（ｂｓ、１Ｈ）、７．５７（ｂｓ、１Ｈ）、７．４８（ｂｓ、１Ｈ）、７．２５（ｂｓ、１Ｈ）、７．１２（ｄ、１Ｈ）、６．９８（ｄ、１Ｈ）、６．９５（ｄｄ、１Ｈ）、４．６３（ｓ、２Ｈ）、３．７（ｂｍ、１０Ｈ）、３．３（ｓ、３Ｈ）、３．０９（ｄｄ、２Ｈ）、２．７４（ｂｓ、３Ｈ）。
（実施例４７）
６−｛１−（メチルオキシ）−２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］エチル｝−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オン（Ｅ４７）
６−｛１−ヒドロキシ−２−［４−（２−メチルキノリン−５−イル）ピペラジン−１−イル］エチル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（Ｅ１３）（３０ｍｇ、０．０７ミリモル、１．０当量）のメタノール（１ｍｌ）中溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸を３回に分けて添加した（それぞれ：２７ｍｇ、０．１４ミリモル、２．０当量）。各添加後、混合物を電子レンジ中で９０℃で加熱した（２×３０分）。粗反応混合物をＳＣＸカートリッジに通し、次いでフラッシュクロマトグラフィー（３％ＤＣＭ中メタノールで溶出）により精製して、黄色固体として標記化合物（Ｅ４７）を得た（２０ｇ、収率６６％）。
ＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｚ：４３３［ＭＨ＋］。Ｃ２５Ｈ２８Ｎ４Ｏ３の理論値４３２。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ：１０．７（ｂｓ、１Ｈ）、８．３２（ｄ、１Ｈ）、７．５８（ｍ、２Ｈ）、７．３５（ｄ、１Ｈ）、７．０８（ｄｄ、１Ｈ）、６．９５−６．８５（ｍ、２Ｈ）、４．５６（ｓ、２Ｈ）、４．３５（ｍ、１Ｈ）、３．１３（ｓ、３Ｈ）、２．６９／２．４５（ｍ／ｍ、１／１Ｈ）、２．９９（ｂｍ、４Ｈ）、２．７５（ｂｍ、４Ｈ）、２．６２（ｓ、３Ｈ）。
（実施例４８）
６−｛１−アミノ−２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］エチル｝−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オン（Ｅ４８）
６−｛２−［４−（２−メチルキノリン−５−イル）ピペラジン−１−イル］エタノイル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（Ｅ１２）（８０ｍｇ、０．１９ミリモル、１．０当量）のメタノール（２ｍｌ）中溶液に、酢酸アンモニウム（１４６ｍｇ、１．９ミリモル、１０当量）およびナトリウムシアノボロヒドリド（３６ｍｇ、０．５７ミリモル、３当量）を添加した。混合物を電子レンジ中、９０℃で２０分間加熱した。溶媒を真空中で濃縮し、残留物を水（２０ｍｌ）およびＤＣＭ（３×３０ｍｌ）間で分配し、合した有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮して、黄色固体として標記化合物（Ｅ４８）を得た（４２ｍｇ、収率５３％）。
ＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｚ：４１８［ＭＨ＋］。Ｃ２４Ｈ２７Ｎ５Ｏ２の理論値４１９。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ：１０．６４（ｓ、１Ｈ）、８．３１（ｄ、１Ｈ）、７．５６（ｍ、２Ｈ）、７．３５（ｄ、１Ｈ）、７．０９（ｄｄ、１Ｈ）、６．９８（ｄ、１Ｈ）、６．９１（ｄｄ、１Ｈ）、６．８６（ｄ、１Ｈ）、４．５０（ｓ、２Ｈ）、４．０３（ｍ、１Ｈ）、３．０２（ｂｓ、４Ｈ）、２．０８（ｂｓ、４Ｈ）、２．６０（ｂｓ、２Ｈ）、２．６１（ｓ、３Ｈ）、２．４−２．３（ｍ、２Ｈ）、１．９０（ｂｓ、２Ｈ）。
（実施例４９）
Ｎ−［２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］−１−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−６−イル）エチル］アセトアミド塩酸塩（Ｅ４９）
６−｛２−［４−（２−メチルキノリン−５−イル）ピペラジン−１−イル］エタノイル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（Ｅ１２）（７０ｍｇ、０．１７ミリモル、１．０当量）のメタノール（３ｍｌ）中溶液に、酢酸アンモニウム（１３１ｍｇ、１．７ミリモル、１０当量）およびナトリウムシアノボロヒドリド（３２ｍｇ、０．５１ミリモル、３当量）を添加した。混合物を電子レンジ中、９０℃で４５分間加熱した。溶媒を真空中で濃縮し、残留物を飽和ＮＨ４Ｃｌ中に溶解させ、ＤＣＭで抽出し、有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。粗化合物をＭＳ指向分取ＨＰＬＣにより精製した。結果として得られる生成物をメタノール（２ｍｌ）中に溶解させ、１．２５Ｍエタノール中ＨＣｌ（３０ｕｌ）で処理した。混合物を室温で０．５時間撹拌し、次いで真空中で濃縮して、黄色固体として標記化合物（Ｅ４９）を得た（１０ｍｇ、収率１２％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ：１０．４８（ｓ、１Ｈ）、８．４８（ｄ、１Ｈ）、８．３８（ｂｓ、１Ｈ）、７．６９（ｍ、２Ｈ）、７．４６（ｄ、１Ｈ）、７．２２（ｄｄ、１Ｈ）、７．０−６．８５（ｍ、３Ｈ）、５．２３（ｍ、１Ｈ）、４．５０（ｓ、２Ｈ）、２．６８（ｓ、３Ｈ）、１．９１（ｓ、３Ｈ）。
（実施例５０）
６−｛１−（メチルアミノ）−２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］エチル｝−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オン（Ｅ５０）
６−｛２−［４−（２−メチルキノリン−５−イル）ピペラジン−１−イル］エタノイル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（Ｅ１２）（８０ｍｇ、０．１９ミリモル、１．０当量）のメタノール（２ｍｌ）中溶液に、メチルアミン塩酸塩（それぞれ：９０ｍｇ、１．３３ミリモル、７．０当量）およびナトリウムシアノボロヒドリド（それぞれ：４８ｍｇ、０．７６ミリモル、４当量）を３回に分けて添加した。各添加後、混合物を電子レンジ中、１００℃で２０分＋４０分＋９０分間加熱した。溶媒を真空中で濃縮し、残留物を飽和水性ＮａＨＣＯ３（２０ｍｌ）中に溶解させ、ＤＣＭで抽出した（３×３０ｍｌ）。有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。粗化合物をＭＳ指向分取ＨＰＬＣにより精製して、黄色固体として標記化合物（Ｅ５０）を得た（３６ｍｇ、収率４４％）。
ＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｚ：４３２［ＭＨ＋］。Ｃ２５Ｈ２９Ｎ５Ｏ２の理論値４３１。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ：１０．６４（ｓ、１Ｈ）、８．３０（ｄ、１Ｈ）、７．５６（ｍ、２Ｈ）、７．３５（ｄ、１Ｈ）、７．０９（ｄｄ、１Ｈ）、６．９２−６．８８（ｍ、３Ｈ）、４．５２（ｓ、２Ｈ）、３．５８（ｄｄ、１Ｈ）、３．０２（ｂｍ、４Ｈ）、２．７７（ｂｍ、２Ｈ）、２．６０（ｂｍ、２Ｈ）、２．６１（ｓ、３Ｈ）、２．４２（ｄ、１Ｈ）、２．２８（ｄｄ、１Ｈ）、２．１５（ｓ、３Ｈ）。
（実施例５１）
６−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］−１−（フェニルオキシ）エチル｝−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オン（Ｅ５１）
６−｛１−アミノ−２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］エチル｝−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オン（Ｅ４８）（４５ｍｇ、０．１２ミリモル、１．０当量）のフェニルエーテル（２ｍｌ）中溶液に、フェノール（２２６ｍｇ、２．４ミリモル、２０当量）およびｐ−トルエンスルホン酸（９１ｍｇ、０．４８ミリモル、４．０当量）を添加した。混合物を電子レンジ中、１３０℃で加熱した（３０＋１５分）。粗反応混合物をＳＣＸカートリッジに通し、次いでフラッシュクロマトグラフィー（３％ＤＣＭ中メタノールで溶出）により精製して、黄色固体として標記化合物（Ｅ５１）を得た（１４ｍｇ、収率２４％）。
ＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｚ：４９５［ＭＨ＋］。Ｃ３０Ｈ３０Ｎ４Ｏ３の理論値４９４。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ：１０．５６（ｂｓ、１Ｈ）、８．３０（ｄ、１Ｈ）、７．５５（ｍ、２Ｈ）、７．３６（ｄ、１Ｈ）、７．０５（ｍ、３Ｈ）、６．８４（ｂｓ、３Ｈ）、６．７８（ｂｓ、１Ｈ）、４．４９（ｓ、２Ｈ）、４．１１（ｂｔ、１Ｈ）、２．９３（ｂｓ、６Ｈ）、２．７１（ｂｓ、４Ｈ）、２．６１（ｓ、３Ｈ）。
（実施例５２）
［２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］−１−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−６−イル）エチル］ホルムアミド（Ｅ５２）
６−｛１−アミノ−２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］エチル｝−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オン（Ｅ４８）（１８０ｍｇ、０．４８ミリモル、１．０当量）のＤＭＦ（４ｍｌ）中溶液に、ジメチルアミン塩酸塩（３９１ｍｇ、４．８ミリモル、１０．０当量）を添加した。混合物を電子レンジ中、１００℃で３０分間加熱した。溶媒を真空中で濃縮した。残留物を飽和水性ＮａＨＣＯ３（２０ｍｌ）中に溶解させ、ＤＣＭで抽出した（３×３０ｍｌ）。有機相を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。粗生成物をＳＣＸカートリッジに通し、次いでフラッシュクロマトグラフィー（５％ＤＣＭ中メタノールで溶出）により精製して、黄色固体として標記化合物（Ｅ５２）を得た（４９ｍｇ、収率２３％）。
ＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｚ：４４６［ＭＨ＋］。Ｃ２５Ｈ２７Ｎ５Ｏ３の理論値４４５。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ：１０．７（ｂｓ、１Ｈ）、８．５（ｄ、１Ｈ）、８．４（ｄ、１Ｈ）、８．１（ｓ、１Ｈ）、７．６（ｍ、２Ｈ）、７．４（ｄ、１Ｈ）、７．１（ｍ、１Ｈ）、６．９（ｍ、３Ｈ）、５．０（ｍ、１Ｈ）、４．６（ｓ、１Ｈ）、３．０（ｂｓ、４Ｈ）、２．９−２．７（ｍ、６Ｈ）、２．６（ｓ、３Ｈ）。
（実施例５３）
６−｛１−ヒドロキシ−１−メチル−３−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］プロピル｝−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オン（Ｅ５３）
メチルマグネシウムブロミドのエーテル中３Ｍ溶液（２３０ｕＬ、０．６９ミリモル、３当量）を、０℃で冷却された６−｛３−［４−（２−メチルキノリン−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロパノイル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］−オキサ−ジン−３−オン（Ｅ２４）（１００ｍｇ、０．２３ミリモル、１．０当量）の乾燥ＴＨＦ（３ｍｌ）中懸濁液に滴下した。混合物を０℃で２時間撹拌し、次いで飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍｌ）で急冷し、ジクロロメタンで抽出した（３×１５ｍｌ）。有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。粗生成物をエーテルで磨砕して、白色固体として標記化合物（Ｅ５３）を得た（６２ｍｇ、収率６０％）。
ＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｚ：４４７［ＭＨ＋］。Ｃ２６Ｈ３０Ｎ４Ｏ３の理論値４４６。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ：１０．６０（ｓ、１Ｈ）、８．３０（ｄ、１Ｈ）、７．５７（ｍ、２Ｈ）、７．３６（ｄ、１Ｈ）、７．０８（ｄｄ、１Ｈ）、７．０６（ｄ、１Ｈ）、６．９４（ｄｄ、１Ｈ）、６．８６（ｄ、１Ｈ）、５．６９（ｓ、１Ｈ）、４．５２（ｓ、２Ｈ）、２．９８（ｍ、４Ｈ）、２．７−２．５（ｍ、４Ｈ）、２．６１（ｓ、３Ｈ）、２．４５−２．２５（ｍ、２Ｈ）、１．８７（ｍ、２Ｈ）、１．３８（ｓ、３Ｈ）。
（実施例５４）
６−｛１−ヒドロキシ−１−メチル−２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］エチル｝−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オン（Ｅ５４）
メチルマグネシウムブロミドのエーテル中３Ｍ溶液（２４０ｕＬ、０．７２ミリモル、３当量）を、０℃で冷却された６−｛２−［４−（２−メチルキノリン−５−イル）−ピペラジン−１−イル］エタノイル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］−オキサジン−３−オン（Ｅ１２）（１００ｍｇ、０．２４ミリモル、１．０当量）の乾燥ＴＨＦ（３ｍｌ）中懸濁液に滴下した。混合物を０℃で２時間撹拌し、次いで飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍｌ）で急冷し、ＤＣＭで抽出した（３×１５ｍｌ）。合した有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（５％ＤＣＭ中メタノールで溶出）により精製して、白色固体として標記化合物（Ｅ５４）を得た（６２ｍｇ、収率６０％）。
ＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｚ：４３３［ＭＨ＋］。Ｃ２５Ｈ２８Ｎ４Ｏ３の理論値４３２。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ：１０．６３（ｓ、１Ｈ）、８．２８（ｄ、１Ｈ）、７．５６（ｍ、２Ｈ）、７．３４（ｄ、１Ｈ）、７．０７（ｄｄ、１Ｈ）、７．１０（ｄ、１Ｈ）、６．９９（ｄｄ、１Ｈ）、６．８６（ｄ、１Ｈ）、４．８５（ｓ、１Ｈ）、４．５１（ｓ、２Ｈ）、２．９４（ｍ、４Ｈ）、２．７−２．５（ｍ、４Ｈ）、２．６１（ｓ、３Ｈ）、２．６０（ｄｄ、２Ｈ）、１．３８（ｓ、３Ｈ）。
（実施例５５）
６−｛（１Ｅ）−１−メチル−３−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］−１−プロペン−１−イル｝−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オン（Ｅ５５）
６−｛１−ヒドロキシ−１−メチル−２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］エチル｝−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オン（Ｅ５４）（４８ｍｇ、０．１１ミリモル、１．０当量）およびｐ−トルエンスルホン酸（１０５ｍｇ、０．５５ミリモル、５当量）の乾燥トルエン（３ｍｌ）中撹拌懸濁液を６時間還流させた。混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ３（５ｍｌ）で急冷し、酢酸エチルで抽出した（３×１５ｍｌ）。合した有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（２％ＤＣＭ中メタノールで溶出）により精製して、標記化合物（Ｅ５５）を得た（２０ｍｇ、収率４２％）。
ＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｚ：４２９［ＭＨ＋］。Ｃ２６Ｈ２８Ｎ４Ｏ２の理論値４２８。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ：１０．５８（ｂｓ、１Ｈ）、８．３０（ｄ、１Ｈ）、７．５４（ｍ、２Ｈ）、７．３３（ｄ、１Ｈ）、７．０６（ｄｄ、１Ｈ）、６．９５（ｍ、２Ｈ）、６．８５（ｄ、１Ｈ）、５．７５（ｔ、１Ｈ）、４．５０（ｓ、２Ｈ）、３．１８（ｄ、２Ｈ）、２．９９（ｍ、４Ｈ）、２．６７（ｍ、４Ｈ）、２．５８（ｓ、３Ｈ）、１．９７（ｓ、３Ｈ）。
（実施例５６）
６−（１−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］エチル｝エテニル）−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オン（Ｅ５６）
Ｔｅｂｂｅ試薬０．５Ｍトルエン中溶液（１．０ｍＬ、０．５０６ミリモル、２．２当量）を、６−｛３−［４−（２−メチルキノリン−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロパノイル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］−オキサ−ジン−３−オン（Ｅ２４）（１００ｍｇ、０．２３ミリモル、１．０当量）の乾燥ＴＨＦ（３ｍｌ）中溶液に滴下した。混合物を室温で一夜撹拌し、次いで飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（５ｍｌ）で急冷し、ＤＣＭで抽出した（３×１０ｍｌ）。合した有機物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。粗生成物をメタノール中に溶解させ、ＳＣＸカートリッジに通し、次いでフラッシュクロマトグラフィー（２％ＤＣＭ中メタノールで溶出）により精製して、標記化合物（Ｅ５６）を得た（２６ｍｇ、収率２６％）。
ＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｚ：４２９［ＭＨ＋］。Ｃ２６Ｈ２８Ｎ４Ｏ２の理論値４２８。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ：１０．６７（ｓ、１Ｈ）、８．３３（ｄ、１Ｈ）、７．５８（ｍ、２Ｈ）、７．３８（ｄ、１Ｈ）、７．１０（ｄ、１Ｈ）、７．０４（ｄｄ、１Ｈ）、７．０（ｄ、１Ｈ）、６．９１（ｄ、１Ｈ）、５．２４−５．０８（ｄ／ｄ、２Ｈ）、４．５７（ｓ、２Ｈ）、３．０１（ｂｍ、２Ｈ）、２．６６（ｂｍ、２Ｈ）、３．０１−２．６６（ｍ／ｍ、４Ｈ）、２．６６−２．５（ｍ／ｍ、４Ｈ）、２．６４（ｓ、３Ｈ）。
（実施例５７）
６−（１−｛［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］メチル｝エテニル）−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オン（Ｅ５７）
Ｔｅｂｂｅ試薬０．５Ｍトルエン中溶液（２．２ｍＬ、１．１ミリモル、２．２当量）を、０℃で冷却された６−｛２−［４−（２−メチルキノリン−５−イル）−ピペラジン−１−イル］エタノイル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（Ｅ１２）（２００ｍｇ、０．４８ミリモル、１．０当量）の乾燥ＴＨＦ（６ｍｌ）中溶液に滴下した。混合物を室温で一夜撹拌し、次いで飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（５ｍｌ）で急冷し、酢酸エチルで抽出した（４×１５ｍｌ）。合した有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮して粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（２％ＤＣＭ中メタノールで溶出）により精製して、標記化合物（Ｅ５７）を得た（３５ｍｇ、収率１８％）。
ＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｚ：４１５［ＭＨ＋］。Ｃ２５Ｈ２６Ｎ４Ｏ２の理論値４１４。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ：１０．７０（ｓ、１Ｈ）、８．３３（ｄ、１Ｈ）、７．５７（ｍ、２Ｈ）、７．３８（ｄ、１Ｈ）、７．１６（ｍ、２Ｈ）、７．０８（ｄｄ、１Ｈ）、６．９０（ｄ、１Ｈ）、５．４３（ｓ、１Ｈ）、５．２２（ｓ、１Ｈ）、４．５６（ｓ、２Ｈ）、３．３８（ｓ、２Ｈ）、３．００−２．６９（ｂｓ、４Ｈ）、２．６９−２．５０（ｂｓ、４Ｈ）、２．６２（ｂｓ、３Ｈ）。
（実施例５８）
２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］−１−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−６−イル）エチルアセテート（Ｅ５８）
６−｛１−ヒドロキシ−２−［４−（２−メチルキノリン−５−イル）ピペラジン−１−イル］エチル｝−４Ｈ−ベンゾ［１．４］オキサジン−３−オン（Ｅ１３）（６０ｍｇ、０．１４ミリモル、１．０当量）の乾燥ＤＣＭ（５ｍｌ）中溶液に、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（２１ｍｇ、０．１７ミリモル、１．２当量）を添加した。溶液を室温で７２時間撹拌しつつ、無水酢酸を３回に分けて添加した（それぞれ：１６ｕＬ、０．１７ミリモル、１．２当量）。混合物を水（１０ｍｌ）で急冷し、ＤＣＭで抽出した（３×１５ｍｌ）。合した有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮して粗生成物を得、これをＭＳ指向分取ＨＰＬＣにより精製して、黄色がかった固体として標記化合物（Ｅ５８）を得た（３４ｍｇ、収率５２％）。
ＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｚ：４６１［ＭＨ＋］。Ｃ２６Ｈ２８Ｎ４Ｏ４の理論値４６０。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ：１０．６６（ｓ、１Ｈ）、８．２８（ｄ、１Ｈ）、７．５５（ｍ、２Ｈ）、７．３３（ｄ、１Ｈ）、７．０５（ｍ、１Ｈ）、６．９５−６．８５（ｍ、３Ｈ）、５．８０（ｍ、１Ｈ）、４．５２（ｓ、２Ｈ）、２．９５（ｂｓ、４Ｈ）、２．８２（ｄｄ、１Ｈ）、２．８−２．６（ｂｍ、４Ｈ）、２．５８（ｓ、３Ｈ）、２．５８（ｄｄ、１Ｈ）、２．０２（ｓ、３Ｈ）。
（実施例５９および６０）
６−｛１−ヒドロキシ−２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］エチル｝−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オン塩酸塩
エナンチオマーの分離（Ｅ５９およびＲ６０）
ラセミ６−｛１−ヒドロキシ−２−［４−（２−メチルキノリン−５−イル）ピペラジン−１−イル］エチル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］−オキサジン−３−オン（Ｅ１３）（１００ｍｇ、０．２４ミリモル）を、分取ＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ２５ｃｍ×２０ｍｍ、２０％ヘキサン中エタノールで溶出）を用いてキラル分離に付した。結果として得られる立体配置が未知の個々のエナンチオマーをメタノール（３ｍｌ）中に溶解させ、１．２５Ｍエタノール中ＨＣｌ（０．５ｍｌ）で処理し、続いて真空中で蒸発させて、標記化合物（Ｅ５９）（４５ｍｇ）および（Ｅ６０）（４３ｍｇ）を得た。
エナンチオマー純度を分析的キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ２５ｃｍ×４．６ｍｍ、１５％ヘキサン中エタノールで溶出）により検証した：
（Ｅ５９）、Ｒｔ＝２１．５分、９９％Ａ／Ａ％
（Ｅ６０）、Ｒｔ＝２５．６分、９９％Ａ／Ａ％
（実施例６１）
６−｛［４−（８−キノリニル）−１−ピペラジニル］メチル｝−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オン塩酸塩（Ｅ６１）
８−（１−ピペラジニル）キノリン（５６ｍｇ；０．２６ミリモル；１当量）および３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−６−カルボアルデヒド（４７ｍｇ；０．２６ミリモル；１当量）のジクロロエタン（２．５ｍｌ）中溶液を室温で３０分間撹拌した。酢酸（０．０１５ｍｌ；０．２６ミリモル；１当量）およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１１０ｍｇ；０．５２ミリモル；２当量）を添加し、反応混合物を一夜撹拌した。水（１０ｍｌ）を反応混合物に添加し、混合物をＤＣＭで抽出した（３×１０ｍｌ）。有機相を合し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮して粗生成物を得、これをＳＰＥカートリッジ（Ｓｉ；１ｇ）（１から５％ＤＣＭ中ＭｅＯＨの勾配で溶出）上で精製して、標記化合物（Ｅ６１）の遊離塩基を得た（５２ｍｇ、収率５３％）。
遊離塩基分析データ：
ＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｚ：３７５．４［ＭＨ＋］。Ｃ２２Ｈ２２Ｎ４Ｏ２の理論値３７４．４。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：８．８８（ｍ、１Ｈ）、８．１２（ｄｄ、１Ｈ）、７．８８（ｂｓ、１Ｈ）、７．４５（ｍ、２Ｈ）、７．３７（ｍ、１Ｈ）、７．１４（ｍ、１Ｈ）、７．０−６．９（ｍ、３Ｈ）、４．６２（ｓ、２Ｈ）、３．６２（ｓ、２Ｈ）、３．４８（ｍ、４Ｈ）、２．８５（ｍ、４Ｈ）。
化合物をＭｅＯＨ中に溶解させ、０．３ｍｌ（２当量）のＭｅＯＨ中ＨＣｌの１Ｍ溶液を添加することにより、遊離塩基を塩酸塩に変換した。結果として得られる溶液を１時間撹拌し、次いで蒸発乾固させ、残留物をＥｔ２Ｏで磨砕して、濾過により標記化合物（Ｅ６１）（５４ｍｇ）を得た。
（実施例６２）
６−｛２−［（１Ｓ，４Ｓ）−５−（２−メチル−５−キノリニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］エチル｝−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オン（Ｅ６２）
５−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−２−メチルキノリン（Ｄ４６）から、アリールピペラジンの６−（２−クロロエチル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（Ｄ４）でのアルキル化についての一般的手順にしたがって、標記化合物（Ｅ６２）を調製した。
ＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｚ：４１５．３［ＭＨ＋］。Ｃ２５Ｈ２６Ｎ４Ｏ２の理論値４１４．５２。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ：１（ｓ、１Ｈ）、１０．７４（ｓ、１Ｈ）、８．９３（ｂｓ、１Ｈ）、７．８５（ｔ、１Ｈ）、７．７０（ｍ、２Ｈ）、７．２２（ｄ、１Ｈ）、６．９−６．７（ｍ、３Ｈ）、４．８−４．５２（ｂｍ、２Ｈ）、４．４９（ｓ、２Ｈ）、３．８５（ｍ、２Ｈ）、３．３９−３．０（ｍ／ｍ、２／２Ｈ）、３．３（ｍ、２Ｈ）、２．７８（ｓ、３Ｈ）、２．４−２．３（ｍ／ｍ、１／１Ｈ）。
（実施例６３）
６−｛２−［４−（２−キノリニル）−１−ピペラジニル］エチル｝−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オン（Ｅ６３）
２−（１−ピペラジニル）キノリン（Ｄ４７）から、アリールピペラジンの６−（２−クロロエチル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（Ｄ４）でのアルキル化についての一般的手順にしたがって、標記化合物（Ｅ６３）を調製した。
ＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｚ：３８９．５［ＭＨ＋］。Ｃ２３Ｈ２４Ｎ４Ｏ２の理論値３８８．４７。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ：１０．６（ｂｓ、１Ｈ）、８．０（ｄ、Ｈ）、７．６８（ｄ、１Ｈ）、７．５２（ｍ、２Ｈ）、７．２０（ｍ、２Ｈ）、６．８７−６．７５（ｍ、３Ｈ）、４．５１（ｓ、２Ｈ）、３．６５（ｍ、４Ｈ）、３．３（ｍ、４Ｈ）、２．６８（ｔ、２Ｈ）、２．５８（ｔ、２Ｈ）。
（実施例６４）
６−｛３−［４−（２−キノリニル）−１−ピペラジニル］プロピル｝−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オン（Ｅ６４）
２−（１−ピペラジニル）キノリン（Ｄ４７）および６−（３−クロロプロピル）−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オン（Ｄ４９）からアリールピペラジンのアルキル化についての一般的手順にしたがって標記化合物（Ｅ６４）を調製した。
ＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｚ：４０３．５［ＭＨ＋］。Ｃ２４Ｈ２６Ｎ４Ｏ２の理論値４０２．５。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ：１０．６（ｂｓ、１Ｈ）、８．０（ｄ、Ｈ）、７．６８（ｄ、１Ｈ）、７．５２（ｍ、２Ｈ）、７．２０（ｍ、２Ｈ）、６．８５（ｄ、１Ｈ）、６．７５（ｍ、２Ｈ）、４．５１（ｓ、２Ｈ）、３．６５（ｍ、４Ｈ）、３．３（ｍ、４Ｈ）、２．５（ｍ、２Ｈ）、２．３（ｔ、２Ｈ）、１．７（ｔ、２Ｈ）。
（実施例６５）
６−｛２−［４−（６−クロロ−２−キノリニル）−１−ピペラジニル］エチル｝−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オン（Ｅ６５）
６−クロロ−２−（１−ピペラジニル）キノリンから、アリールピペラジンの６−（２−クロロエチル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（Ｄ４）でのアルキル化についての一般的手順にしたがって、標記化合物（Ｅ６５）を調製した。
ＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｚ：４２３．２［ＭＨ＋］。Ｃ２３Ｈ２３Ｎ４Ｏ２の理論値４２２．９。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：７．８（ｄ、１Ｈ）、７．６７（ｂｓ、１Ｈ）、７．６（ｄ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、１Ｈ）、７．４４（ｄｄ、１Ｈ）、６．９８（ｄ、１Ｈ）、６．７（ｄ、１Ｈ）、６．８３（ｄｄ、１Ｈ）、６．６５（ｓ、１Ｈ）、４．５１（ｓ、２Ｈ）、３．８（ｍ、４Ｈ）、２．８（ｍ、２Ｈ）、２．６（ｍ、６Ｈ）。
（実施例６６）
６−｛２−［４−（６−ニトロ−２−キノリニル）−１−ピペラジニル］エチル｝−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オン（Ｅ６６）
６−ニトロ−２−（１−ピペラジニル）キノリンから、アリールピペラジンの６−（２−クロロエチル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（Ｄ４）でのアルキル化の一般的手順にしたがって、標記化合物（Ｅ６６）を調製した。
ＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｚ：４３４．５［ＭＨ＋］。Ｃ２３Ｈ２３Ｎ５Ｏ４の理論値４３３．４７。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ：１０．６（ｓ、１Ｈ）、８．７２（ｄ、１Ｈ）、８．２５（ｍ、２Ｈ）、７．６（ｄ、１Ｈ）、７．４（ｄ、１Ｈ）、６．８５−６．７３（ｄ／ｄ、２Ｈ）、４．５１（ｓ、２Ｈ）、３．７５（ｍ、４Ｈ）、３．３（ｍ、４Ｈ）、２．６８（ｔ、２Ｈ）、２．５８（ｔ、２Ｈ）。
（実施例６７）
６−｛２−［４−（７−メチル−１，８−ナフチリジン−４−イル）−１−ピペラジニル］エチル｝−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オン（Ｅ６７）
２−メチル−５−（１−ピペラジニル）−１，８−ナフチリジン（Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９９９）、３４（６）、５０５−５１３）から、アリールピペラジンの６−（２−クロロエチル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（Ｄ４）でのアルキル化の一般的手順にしたがって、標記化合物（Ｅ６７）を調製した。
ＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｚ：４０４．５［ＭＨ＋］。Ｃ２３Ｈ２５Ｎ５Ｏ２の理論値４３３．４８。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ：８．８（ｄ、１Ｈ）、８．２（ｄ、１Ｈ）、７．７（ｂｓ、１Ｈ）、７．２（ｂｓ、１Ｈ）、６．９（ｄ、１Ｈ）、６．８（ｄ、１Ｈ）、６．６（ｓ、１Ｈ）、４．５１（ｓ、２Ｈ）、３．２５（ｍ、４Ｈ）、２．８（ｍ、６Ｈ）、２．６（ｍ、２Ｈ）。
（実施例６８）
６−｛２−［４−（１，６−ナフチリジン−５−イル）−１−ピペラジニル］エチル｝−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オン（Ｅ６８）
５−（１−ピペラジニル）−１，６−ナフチリジン（Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄｉｃｈｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２００１）、９（８）、２１２９−２１３７）から、アリールピペラジンの６−（２−クロロエチル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（Ｄ４）でのアルキル化の一般的手順にしたがって、標記化合物（Ｅ６８）を調製した。
ＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｚ：３９０．５［ＭＨ＋］。Ｃ２３Ｈ２５Ｎ５Ｏ２の理論値３８９．４６。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ：１１．７９（ｂｓ、１Ｈ）、１０．７９（ｓ、１Ｈ）、９．５３（ｂｓ、１Ｈ）、８．９６（ｂｓ、１Ｈ）、８．６（ｂｄ、１Ｈ）、７．５８（ｍ、１Ｈ）、６．９２（ｄ、１Ｈ）、６．８４（ｄｄ、１Ｈ）、６．７６（ｄ、１Ｈ）、６．６６（ｄ、１Ｈ）、４．５２（ｓ、２Ｈ）、３．７−３．４（ｂｍ、８Ｈ）、３．３−３．０（ｔ／ｔ、４Ｈ）。
（実施例６９）
６−｛２−［４−（２−フェニルキノリン−５−イル）ピペラジン−１−イル］エチル｝−４Ｈ−ベンゾ［１．４］オキサジン−３−オン二塩酸塩（Ｅ６９）
一般的アルキル化法にしたがって、２−フェニル−５−ピペラジン−１−イルキノリン（Ｄ５６）および６−（２−クロロエチル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（Ｄ４）から出発して、４６％の収率で標記化合物（Ｅ６９）を調製した。
ＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｚ：４６５．２［ＭＨ］ｘ。Ｃ２９Ｈ２８Ｎ４Ｏ２の理論値４６４。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ：１０．７９（ｓ、１Ｈ）、１０．２２（ｂｓ、１Ｈ）、８．５８（ｄ、１Ｈ）、８．２６（ｄ、２Ｈ）、８．１３（ｄ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、１Ｈ）、７．７２（ｔ、１Ｈ）、７．５６（ｔ、２Ｈ）、７．５０（ｔ、１Ｈ）、７．２６（ｄ、１Ｈ）、６．９４（ｄ、１Ｈ）、６．８５（ｄｄ、１Ｈ）、６．７９（ｄ、１Ｈ）、４．５４（ｓ、２Ｈ）、３．２−３．７（ｍ、８Ｈ）、３．３９（ｍ、２Ｈ）、３．０１（ｍ、２Ｈ）。
（実施例７０）
６−｛［４−（７−フルオロ−２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］アセチル｝−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オン（Ｅ７０）
７−フルオロ−２−メチル−５−ピペラジン−１−イルキノリン（Ｄ３０）（１．６２ｇ、６．６０ミリモル）および６−（クロロアセチル）−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オン（１．９３ｇ、８．５２ミリモル）の乾燥アセトニトリル（７０ｍｌ）中懸濁液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．３０ｍｌ、１３．２１ミリモル）を添加した。反応混合物を還流温度で１４時間、窒素下で撹拌し、次いで室温に冷却し、真空中で濃縮した。残留物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍｌ）中に溶解させ、混合物を酢酸エチルで抽出した（２×５０ｍｌ）。有機相を合し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。粗生成物を次いでジエチルエーテルで磨砕して、黄色固体として標記化合物（Ｅ７０）を得た（２．２２ｇ、７７％）。
ＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｚ：４３５．２０［ＭＨ＋］。Ｃ２４Ｈ２３ＦＮ４Ｏ２の理論値４３４．４７。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：８．２８（ｄ、１Ｈ）、８．１１（ｂｓ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、１Ｈ）、７．５３（ｓ、１Ｈ）、７．３２（ｄ、１Ｈ）、７．１４（ｄ、１Ｈ）、７．０１（ｄ、１Ｈ）、６．７９（ｄ、１Ｈ）４．７４（ｓ、２Ｈ）、３．８８（ｓ、２Ｈ）、３．１３（ｂｓ、４Ｈ）、２．８９（ｂｓ、４Ｈ）、２．６６（ｓ、３Ｈ）。
（実施例７１）
６−｛２−［４−（７−フルオロ−２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］−１−ヒドロキシエチル｝−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オン（Ｅ７１）
６−｛［４−（７−フルオロ−２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］アセチル｝−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オン（Ｅ７０）（１．２１ｍｇ、２．８３ミリモル）の乾燥メタノール（１０ｍｌ）中撹拌懸濁液を０℃に冷却し、ホウ水素化ナトリウム（０．４２ｇ、１１．１ミリモル）を数回に分けて添加した。反応混合物を０℃、窒素下で４時間撹拌し、１０％ＨＣｌで急冷し、ＳＣＸカートリッジを通し、次いでシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー（２％ＤＣＭ中メタノールで溶出）により精製して、黄色固体として標記化合物（Ｅ７１）を得た（０．７５ｇ、６１％）。
ＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｚ：４３７．２０［ＭＨ＋］。Ｃ２４Ｈ２５ＦＮ４Ｏ３の理論値４３６．４８。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．６５（ｓ、１Ｈ）、８．２６（ｄ、１Ｈ）、７．３２（ｄ、１Ｈ）、７．２４（ｄｄ、１Ｈ）、６．９６（ｄｄ、１Ｈ）、６．９４（ｄ、１Ｈ）、６．８７（ｍ、２Ｈ）、５．０４（ｄ、１Ｈ）、４．６７（ｍ、１Ｈ）、４．５１（ｓ、２Ｈ）、３．０３（ｂｓ、４Ｈ）、２．７４（ｂｓ、４Ｈ）、２．６０（ｓ、３Ｈ）、２．４５−２．４３（ｍ、２Ｈ）。
（実施例７２）
６−｛１−フルオロ−２−［４−（７−フルオロ−２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］エチル｝−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オン塩酸塩（Ｅ７２）
６−｛２−［４−（７−フルオロ−２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］−１−ヒドロキシエチル｝−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オン（Ｅ７１）（３８．６０ｍｇ、０．０９ミリモル）の乾燥ＤＣＭ（４ｍｌ）中撹拌懸濁液を０℃に冷却し、ＤＡＳＴ（０．０２ｍｌ、０．１５ミリモル）を滴下した。反応混合物を室温に温め、窒素下で一夜撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗生成物をシリカ上フラッシュクロマトグラフィー（３％ＤＣＭ中メタノールで溶出）により精製して、黄色固体として標記化合物（Ｅ７２）の対応する遊離塩基を得た（１３．３ｍｇ、３４％）。
遊離塩基を乾燥メタノール（２ｍｌ）中に溶解させ、メタノール中塩酸の１．２５Ｍ溶液（０．０７５ｍＬ、９３．７ミリモル）をゆっくりと０℃で添加した。結果として得られる懸濁液を０℃で２時間撹拌した。揮発性物質の蒸発により、黄色固体として標記化合物（Ｅ７２）を得た（１２．２ｍｇ、７９％）。
ＭＳ；（ＥＳ）ｍ／ｚ：４３９．３０［ＭＨ＋］。Ｃ２４Ｈ２４Ｆ２Ｎ４Ｏ２の理論値４３８．４８。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．２４（ｂｓ、１Ｈ）、１０．９３（ｓ、１Ｈ）、８．６５（ｂｄ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、１Ｈ）、７．２９（ｄ、１Ｈ）、７．０６（ｍ、２Ｈ）、６．９９（ｓ、１Ｈ）、６．２５（ｄｄ、１Ｈ）、４．００−３．３０（ｂｓ、１０Ｈ）、２．７９（ｂｓ、３Ｈ）。
（実施例７３）
８−フルオロ−６−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］エチル｝−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オン（Ｅ７３）
一般的アルキル化法にしたがって、２−メチル−５−ピペラジン−１−イルキノリン（Ｄ３）（１０１ｍｇ、０．４５ミリモル）および６−（２−クロロエチル）−８−フルオロ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（Ｄ４）（１２１ｍｇ、０．５３ミリモル）から出発して、２４％の収率で標記化合物（Ｅ７３）を調製した。
ＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｚ：４２１．３０［ＭＨ＋］。Ｃ２４Ｈ２５ＦＮ４Ｏ２の理論値４２０．４９。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．００（ｓ、１Ｈ）、１０．９０（ｂｓ、１Ｈ）、８．８１（ｂｓ、１Ｈ）、７．８８（ｂｓ、２Ｈ）、７．７３（ｂｓ、１Ｈ）、７．３９（ｂｓ、１Ｈ）、６．８１（ｄｄ、１Ｈ）、６．６５（ｄ、１Ｈ）、４．６４（ｓ、２Ｈ）、３．６８（ｂｄ、２Ｈ）、３．６０−３．４０（ｂｓ、６Ｈ）、３．３０（ｍ、２Ｈ）、３．０５（ｄｄ、２Ｈ）、２．８５（ｂｓ、３Ｈ）。
（実施例７４）
８−フルオロ−６−｛［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］アセチル｝−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オン（Ｅ７４）
実施例７０と同様にして、２−メチル−５−ピペラジン−１−イルキノリン（Ｄ３）（０．３９ｇ、１．７１ミリモル）および６−（クロロアセチル）−８−フルオロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オン（Ｄ５９）（０．６４ｇ、１．８９ミリモル）から出発して標記化合物（Ｅ７４）を７４％の収率で調製した。
ＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｚ：４３５．２０［ＭＨ＋］。Ｃ２４Ｈ２３ＦＮ４Ｏ３の理論値４３４．４７。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．９７（ｓ、１Ｈ）、８．１８（ｄ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、１Ｈ）、７．４５（ｍ、２Ｈ）、７．２９（ｓ、１Ｈ）、７．２５（ｄ、１Ｈ）、６．９７（ｄ、１Ｈ）、４．６３（ｓ、２Ｈ）、３．７２（ｓ、２Ｈ）、２．９０（ｂｓ、４Ｈ）、２．６５（ｂｓ、４Ｈ）、２．４７（ｓ、３Ｈ）。
（実施例７５）
８−フルオロ−６−｛１−ヒドロキシ−２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］エチル｝−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オン（Ｅ７５）
実施例７１と同様にして、８−フルオロ−６−｛［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］アセチル｝−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オン（Ｅ７４）（０．２６ｇ、０．６１ミリモル）から出発して標記化合物（Ｅ７５）を３２％の収率で調製した。
ＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｚ：４３７．２０［ＭＨ＋］。Ｃ２４Ｈ２５ＦＮ４Ｏ３の理論値４３６．４８。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．８８（ｓ、１Ｈ）、８．３３（ｄ、１Ｈ）、７．５８（ｍ、２Ｈ）、７．３７（ｄ、１Ｈ）、７．０９（ｄ、１Ｈ）、６．８８（ｄ、１Ｈ）、６．７９（ｓ、１Ｈ）、５．２０（ｂｓ、１Ｈ）、４．６８（ｂｓ、１Ｈ）、４．６３（ｓ、２Ｈ）、３．０２（ｂｓ、４Ｈ）、２．７６（ｂｓ、４Ｈ）、２．６２（ｓ、３Ｈ）、２．５３（ｍ、２Ｈ）。
（実施例７６）
８−フルオロ−６−｛１−フルオロ−２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］エチル｝−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オン塩酸塩（Ｅ７６）
実施例７２と同様にして、８−フルオロ−６−｛［１−ヒドロキシ−２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］エチル｝−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オン（Ｅ７４）（６１．７０ｇ、０．１４ミリモル）から出発して標記化合物（Ｅ７６）を２５％の収率で調製した。
ＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｚ：４３９．３０［ＭＨ＋］。Ｃ２４Ｈ２４Ｆ２Ｎ４Ｏ２の理論値４３８．４８。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．１３（ｂｓ、１Ｈ）、１０．７８（ｂｓ、１Ｈ）、８．４５（ｂｓ、１Ｈ）、７．６８（ｂｓ、１Ｈ）、７．４８（ｂｓ、１Ｈ）、７．２２（ｂｓ、１Ｈ）、６．８３（ｂｓ、１Ｈ）、７．０６（ｂｄ、１Ｈ）、６．２２（ｂｄ、１Ｈ）、４．７０（ｂｓ、２Ｈ）、４．００−２．５０（ｂｓ、１０Ｈ）、２．６８（ｂｓ、３Ｈ）。
（実施例７７）
８−フルオロ−６−｛２−［４−（７−フルオロ−２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］エチル｝−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オン塩酸塩（Ｅ７７）
７−フルオロ−２−メチル−５−ピペラジン−１−イルキノリン（Ｄ３０）（６１ｍｇ、０．２８ミリモル）および６−（２−クロロエチル）−８−フルオロ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（Ｄ４）（７９．５ｍｇ、０．３５ミリモル）から出発して一般的アルキル化法にしたがって、標記化合物（Ｅ７７）を３０％の収率で調製した。
ＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｚ：４３９．２０［ＭＨ＋］。Ｃ２４Ｈ２４Ｆ２Ｎ４Ｏ２の理論値４３８．４８。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．９９（ｓ、１Ｈ）、１０．９８（ｂｓ、１Ｈ）、８．５７（ｂｓ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、１Ｈ）、７．２４（ｄ、１Ｈ）、６．８７（ｄｄ、１Ｈ）、６．６２（ｓ、１Ｈ）、４．６３（ｓ、２Ｈ）、３．７０−３．２０（ｂｓ、１０Ｈ）、３．０３（ｄｄ、２Ｈ）、２．７４（ｓ、３Ｈ）。
（実施例７８）
８−フルオロ−６−｛［４−（７−フルオロ−２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］アセチル｝−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オン（Ｅ７８）
実施例７０と同様にして、７−フルオロ−２−メチル−５−ピペラジン−１−イルキノリン（Ｄ３０）（０．３３ｇ、１．３６ミリモル）および６−（２−クロロエタノイル）−８−フルオロ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（０．３７ｇ、１．５２ミリモル）から出発して、標記化合物（Ｅ７８）を７４％の収率で調製した。
ＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｚ：４５３．２０［ＭＨ＋］。Ｃ２４Ｈ２２Ｆ２Ｎ４Ｏ３の理論値４５２．４６。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．０３（ｓ、１Ｈ）、８．２７（ｄ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、１Ｈ）、７．３８（ｓ、１Ｈ）、７．２９（ｄ、１Ｈ）、７．２５（ｄ、１Ｈ）、６．９６（ｄ、１Ｈ）、４．８７（ｓ、２Ｈ）、３．８３（ｓ、２Ｈ）、３．０５（ｂｓ、４Ｈ）、２．７７（ｂｓ、４Ｈ）、２．５９（ｓ、３Ｈ）。
（実施例７９）
８−フルオロ−６−｛２−［４−（７−フルオロ−２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］−１−ヒドロキシエチル｝−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オン塩酸塩（Ｅ７９）
（Ｅ７８）（９２．３０ｍｇ、０．２０ミリモル）の乾燥メタノール（８ｍｌ）中撹拌懸濁液を０℃に冷却し、ホウ水素化ナトリウム（３７ｍｇ、１．０２ミリモル）を数回に分けて添加した。反応混合物を室温に温め、６時間、窒素下で撹拌し、１０％ＨＣｌで急冷し、ＳＣＸカートリッジに通し、次いでシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー（２％ＤＣＭ中メタノールで溶出）により精製して、標記化合物（Ｅ７９）の対応する遊離塩基を固体として得る（１４．８ｍｇ、１６％）。遊離塩基を乾燥メタノール（３ｍｌ）中に溶解させ、メタノール中塩酸の１．２５Ｍ溶液（０．０６５ｍｌ、８１．２ミリモル）をゆっくりと０℃で添加した。結果として得られる懸濁液を０℃で２時間撹拌した。揮発性物質を蒸発させて、固体として標記化合物（Ｅ７９）を得た（１３．９ｍｇ、８１％）。
ＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｚ：４５５．２０［ＭＨ＋］。Ｃ２４Ｈ２４Ｆ２Ｎ４Ｏ３の理論値４５４．４７。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．０６（ｓ、１Ｈ）、１０．０９（ｂｓ、１Ｈ）、８．４２（ｂｄ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、１Ｈ）、７．４２（ｄ、１Ｈ）、７．１７（ｄ、１Ｈ）、６．９６（ｄ、１Ｈ）、６．８５（ｓ、１Ｈ）、６．４２（ｂｓ、１Ｈ）、５．０９（ｄ、１Ｈ）、４．６７（ｓ、２Ｈ）、３．７０（ｍ、２Ｈ）、３．７０−３．３０（ｍ、６Ｈ）、２．６８（ｓ、３Ｈ）。
（実施例８０）
６−｛［４−（８−クロロ−２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］アセチル｝−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オン（Ｅ８０）
実施例７と同様にして、８−クロロ−２−メチル−５−ピペラジン−１−イルキノリン（Ｄ６４）（０．２６ｇ、１．０１ミリモル）および６−（クロロアセチル）−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オン（０．３０ｇ、１．３２ミリモル）から出発して、標記化合物（Ｅ８０）を４６％の収率で調製した。
ＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｚ：４５１．２０［ＭＨ＋］。Ｃ２４Ｈ２３ＣｌＮ４Ｏ３の理論値４５０．９２。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．９１（ｓ、１Ｈ）、８．３７（ｄ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、１Ｈ）、７．６９（ｄ、１Ｈ）、７．６０（ｓ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、１Ｈ）、７．１２−７．０３（ｍ、２Ｈ）、４．７０（ｓ、２Ｈ）、３．８８（ｓ、２Ｈ）、３．０５（ｂｓ、４Ｈ）、２．８０（ｂｓ、４Ｈ）、２．７１（ｓ、３Ｈ）。
（実施例８１）
６−｛２−［４−（８−クロロ−２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］−１−ヒドロキシエチル｝−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オン塩酸塩（Ｅ８１）
６−｛［４−（８−クロロ−２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］アセチル｝−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オン（Ｅ８０）（０．２１ｇ、０．４７ミリモル）の乾燥メタノール（１５ｍｌ）中撹拌懸濁液を０℃に冷却し、ホウ水素化ナトリウム（５４ｍｇ、１．４１ミリモル）を数回に分けて添加した。反応混合物を室温に温め、４時間窒素下で撹拌し、１０％ＨＣｌで急冷し、ＳＣＸカートリッジに通し、次いでフラッシュクロマトグラフィー（２％ＤＣＭ中メタノールで溶出）により精製して、固体として標記化合物（Ｅ８１）の対応する遊離塩基を得た（０．１８ｇ、８４％）。遊離塩基を乾燥メタノール（５ｍｌ）中に溶解させ、塩酸のメタノール中１．２５Ｍ溶液（０．６９ｍｌ、０．８６ミリモル）をゆっくりと０℃で添加した。結果として得られる懸濁液を０℃で２時間撹拌した。揮発性物質をさせて、固体として標記化合物（Ｅ８１）を得た（０．１７ｇ、８５％）。
ＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｚ：４５３．２０［ＭＨ＋］。Ｃ２４Ｈ２５ＣｌＮ４Ｏ３の理論値４５２．９４。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．８６（ｓ、１Ｈ）、１０．１４（ｂｓ、１Ｈ）、８．４４（ｄ、１Ｈ）、７．８３（ｄ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、１Ｈ）、７．００（ｍ、３Ｈ）、６．３１（ｂｓ、１Ｈ）、５．１０（ｂｓ、１Ｈ）、４．５６（ｓ、２Ｈ）、３．７３−３．２２（ｂｍ、１０Ｈ）、２．７０（ｓ、３Ｈ）。
（実施例８２）
６−｛２−［４−（８−クロロ−２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］エチル｝−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オン塩酸塩（Ｅ８２）
一般的アルキル化法にしたがって、８−クロロ−２−メチル−５−ピペラジン−１−イルキノリン（Ｄ６４）（０．２１ｇ、０．８１ミリモル）および６−（２−クロロエチル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（Ｄ４）（０．２１ｇ、０．９７ミリモル）から出発して標記化合物（Ｅ８２）を調製した。
ＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｚ：４３７．２０［ＭＨ＋］。Ｃ２４Ｈ２５ＣｌＮ４Ｏ２の理論値４３６．９４。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．７５（ｓ、１Ｈ）、１０．４４（ｂｓ、１Ｈ）、８．４１（ｄ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、１Ｈ）、７．１４（ｄ、１Ｈ）、６．９０（ｄ、１Ｈ）、６．８１（ｄｄ、１Ｈ）、６．７５（ｄ、１Ｈ）、４．５１（ｓ、２Ｈ）、３．６３−３．４０（ｂｄ、６Ｈ）、３．１５（ｂｔ、４Ｈ）、２．７０（ｄｄ、２Ｈ）、２．６７（ｓ、３Ｈ）。
（実施例８３）
４−メチル−８−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］エチル｝−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オン塩酸塩（Ｅ８３）
（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−８−イル）アセトアルデヒド（Ｄ６９）（８４ｍｇ、０．４１ミリモル）および２−メチル−５−ピペラジン−１−イル−キノリン（Ｄ３０）（０．１４ｇ、０．６１ミリモル）の乾燥１，２−ジクロロエタン（５ｍｌ）中混合物を室温、窒素下で４０分間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．１３ｇ、０．６１ミリモル）を次いで添加し、結果として得られる反応混合物を４時間撹拌し、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（２０ｍｌ）で急冷し、ジクロロメタンで抽出した（３×２０ｍｌ）。有機層を合し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。粗生成物をＳＰＥカートリッジ（Ｓｉ）（２％ジクロロメタン中メタノールで溶出）により精製して、固体として標記化合物（Ｅ８３）の対応する遊離塩基を得た（０．１１ｇ、６７％）。
遊離塩基を乾燥メタノール（３ｍｌ）中に溶解させ、塩酸のメタノール中１．２５Ｍ溶液（０．５５ｍｌ、０．６９ミリモル）をゆっくりと０℃で添加した。結果として得られる懸濁液を０℃で４時間撹拌した。揮発性物質を蒸発させて、固体として標記化合物（Ｅ８３）を得た（０．１１ｇ、８３％）。
ＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｚ：４１７．３０［ＭＨ＋］。Ｃ２５Ｈ２８Ｎ４Ｏ２の理論値４１６．５２。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．７８（ｂｓ、１Ｈ）、８．４１（ｄ、１Ｈ）、７．６７（ｍ、２Ｈ）、７．４５（ｄ、１Ｈ）、７．２０（ｄ、１Ｈ）、７．２０−７．００（ｍ、３Ｈ）、４．７３（ｓ、２Ｈ）、３．７１（ｍ、２Ｈ）、３．５０−３．００（ｍ、１０Ｈ）、３．３０（ｓ、３Ｈ）、２．６７（ｓ、３Ｈ）。
（実施例８４）
８−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］エチル｝−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オン塩酸塩（Ｅ８４）
実施例８３と同様にして、（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−８−イル）アセトアルデヒド（Ｄ７０）（２０ｍｇ、０．１０ミリモル）および２−メチル−５−ピペラジン−１−イル−キノリン（Ｄ３０）（３４ｍｇ、０．１５ミリモル）から出発して、標記化合物（Ｅ８４）を４２％の収率で調製した。
ＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｚ：４０３．２０［ＭＨ＋］。Ｃ２４Ｈ２６Ｎ４Ｏ２の理論値４０２．５０。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．７６（ｓ、１Ｈ）、１０．１９（ｂｓ、１Ｈ）、８．４１（ｄ、１Ｈ）、７．６７（ｍ、２Ｈ）、７．４５（ｄ、１Ｈ）、７．２１（ｂｄ、１Ｈ）、６．９８−６．８５（ｍ、３Ｈ）、４．６５（ｓ、２Ｈ）、３．８０−３．００（ｂｍ、１２Ｈ）、２．７０（ｓ、３Ｈ）。
（実施例８５）
６−｛２−［４−（７−クロロ−２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］エチル｝−７−フルオロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オン塩酸塩（Ｅ８５）
一般的アルキル化法にしたがって、７−クロロ−２−メチル−５−ピペラジン−１−イルキノリン（Ｄ９）（５１ｍｇ、０．２０ミリモル）および６−（２−クロロエチル）−７−フルオロ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（Ｄ２４）（６３ｍｇ、０．２７ミリモル）から出発して標記化合物（Ｅ８５）を３２％の収率で調製した。
ＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｚ：４５５．３０［ＭＨ＋］。Ｃ２４Ｈ２４ＣｌＦＮ４Ｏ２の理論値４５４．９３。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．４０（ｂｓ、１Ｈ）、１０．８６（ｓ、１Ｈ）、８．７３（ｓ、１Ｈ）、７．９６（ｄ、１Ｈ）、７．７２（ｄ、１Ｈ）、７．０４（ｄ、１Ｈ）、６．９５（ｄ、１Ｈ）、６．８３（ｄ、１Ｈ）、４．５８（ｓ、２Ｈ）、３．７１−３．５２（ｂｍ、４Ｈ）、３．５２−３．３８（ｂｍ、６Ｈ）、３．３２（ｂｍ、６Ｈ）、３．０９（ｂｍ、２Ｈ）、２．８４（ｓ、３Ｈ）。
（実施例８６）
６−｛２−［（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］エチル｝−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オン塩酸塩（Ｅ８６）
一般的アルキル化法にしたがって、２−メチル−５−［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］キノリン（Ｄ２７）（４８ｍｇ、０．２０ミリモル）および６−（２−クロロエチル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（Ｄ４）（５５ｍｇ、０．２６ミリモル）から出発して、標記化合物（Ｅ８６）を３２％の収率で調製した。
ＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｚ：４１７．３０［ＭＨ＋］。Ｃ２５Ｈ２８Ｎ４Ｏ２の理論値４１６．５２。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．１０（ｂｓ、１Ｈ）、１０．８０（ｓ、１Ｈ）、８．７１（ｂｓ、１Ｈ）、７．８３（ｂｓ、２Ｈ）、７．６５（ｂｓ、１Ｈ）、７．３４（ｂｓ、１Ｈ）、７．００−６．８０（ｍ、３Ｈ）、４．５７（ｓ、２Ｈ）、３．９５（ｍ、１Ｈ）、３．８０−３．００（ｍ、１０Ｈ）、２．８０（ｓ、３Ｈ）、１．５８（ｄ、３Ｈ）。
（実施例８７）
６−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］エチル｝−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オン塩酸塩（Ｅ８７）
一般的アルキル化法に従って、２−メチル−５−［（３Ｒ）−３−メチル−１−ピペラジニル］キノリン（Ｄ７１）（４４ｍｇ、０．１８ミリモル）および６−（２−クロロエチル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（Ｄ４）（５０ｍｇ、０．２４ミリモル）から出発して、標記化合物（Ｅ８７）を１８％の収率で調製した。
ＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｚ：４１７．３０［ＭＨ＋］。Ｃ２５Ｈ２８Ｎ４Ｏ２の理論値４１６．５２。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．９４（ｂｓ、１Ｈ）、１０．８０（ｓ、１Ｈ）、８．７１（ｂｓ、１Ｈ）、７．８３（ｂｓ、２Ｈ）、７．６５（ｂｓ、１Ｈ）、７．３４（ｂｓ、１Ｈ）、７．００−６．８０（ｍ、３Ｈ）、４．５７（ｓ、２Ｈ）、３．７８（ｍ、１Ｈ）、３．８０−３．００（ｍ、１０Ｈ）、２．８０（ｓ、３Ｈ）、１．４５（ｄ、３Ｈ）。
（実施例Ｅ８８〜Ｅ１０２）
一般的アルキル化法にしたがって、適当なアリールピペラジンおよび６−（２−クロロエチル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（Ｄ４）または６−（２−クロロプロピル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オンから出発して、標記化合物（Ｅ８８〜Ｅ１０２）を調製した。
Figure 0004741842
Figure 0004741842
Figure 0004741842
Figure 0004741842
Figure 0004741842
Figure 0004741842
（実施例１０３）
６−｛２−［４−（２−メチル−５−キナゾリニル）−１−ピペラジニル］エチル｝オキシ）−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オン塩酸塩（Ｅ１０３）
２−メチル−５−ピペラジン−１−イルキナゾリン（Ｄ１２）および６−（２−ブロモエトキシ）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（Ｄ３６）から実施例１に記載された一般法に従って標記化合物（Ｅ１０３）を調製した。収率６８％。
ＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｚ：４２０［ＭＨ＋］。Ｃ２４Ｈ２６Ｎ４Ｏ２の理論値４１９。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：９．５０（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．４２（ｓ、１Ｈ）、７．７（ｔ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、１Ｈ）、７．０５（ｄ、１Ｈ）、６．８（ｄ、１Ｈ）、６．５（ｍ、１Ｈ）、６．４（ｓ、１Ｈ）、４．５５（ｓ、２Ｈ）、４．０５（ｔ、２Ｈ）、３．２（ｍ、４Ｈ）、２．８５（ｍ、１０Ｈ）。
（実施例１０４）
６−｛２−［４−（７−クロロ−２−メチルキノリン−５−イル）ピペラジン−１−イル］エタノイル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン塩酸塩（Ｅ１０４）
７−クロロ−２−メチル−５−ピペラジン−１−イル−キノリン（Ｄ９）（９０ｍｇ、０．３４ミリモル、１．０当量）および６−（２−クロロエタノイル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（１００ｍｇ、０．４４ミリモル、１．３当量）を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．１ｍｌ）の乾燥アセトニトリル（３ｍｌ）中溶液に添加した。反応混合物を還流温度で５時間撹拌し、次いで室温に冷却し、真空中で濃縮した。残留物を水（１５ｍｌ）中に溶解させ、酢酸エチルで抽出した（３×１５ｍｌ）。有機相を合し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。粗生成物をＳＣＸカートリッジに通し、次いでフラッシュクロマトグラフィー（３％ＤＣＭ中メタノールで溶出）により精製して、標記化合物（Ｅ１０４）を得た（８７ｍｇ、収率５７％）。
ＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｚ：４５１［ＭＨ＋］。Ｃ２４Ｈ２３ＣｌＮ４Ｏ３の理論値４５０。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ：１１．０３（ｓ、１Ｈ）、１０．８（ｂｓ、１Ｈ）、８．３（ｄ、１Ｈ）、７．７（ｄ、１Ｈ）、７．６（ｍ、２Ｈ）、７．４（ｄ、１Ｈ）、７．０５（ｍ、２Ｈ）、４．６８（ｓ、２Ｈ）、３．１（ｂｓ、４Ｈ）、２．８（ｂｓ、４Ｈ）、２．６（ｂｓ、３Ｈ）。
（実施例１０５）
６−｛２−［４−（７−クロロ−２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］−１−ヒドロキシエチル｝−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オン（Ｅ１０５）
６−｛２−［４−（７−クロロ−２−メチルキノリン−５−イル）ピペラジン−１−イル］エタノイル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（Ｅ１０４）（８５ｍｇ、０．１９ミリモル）の乾燥メタノール（４ｍｌ）中撹拌懸濁液を０℃に冷却し、ホウ水素化ナトリウム（２９ｍｇ、０．７６ミリモル、４．０当量）を数回に分けて添加した。反応混合物を室温、窒素下で４時間撹拌した。反応を塩化アンモニウムの飽和水溶液（１５ｍｌ）で急冷し、酢酸エチル中に抽出した（３×２０ｍｌ）。有機層を合し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ２４）、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（５％ＤＣＭ中メタノールで溶出）により精製して、標記化合物（Ｅ１０５）を得た（５５ｍｇ、収率６４％）。
ＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｚ：４５３［ＭＨ＋］。Ｃ２４Ｈ２５ＣｌＮ４Ｏ３の理論値４５２。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ：１０．６７（ｓ、１Ｈ）、８．２９（ｄ、１Ｈ）、７．５９（ｄ、１Ｈ）、７．４０（ｄ、１Ｈ）、７．０３（ｄ、１Ｈ）、６．９５（ｄ、１Ｈ）、６．８９（ｍ、２Ｈ）、５．０５（ｄ、１Ｈ）、４．６８（ｍ、１Ｈ）、４．５２（ｓ、２Ｈ）、３．０４（ｍ、４Ｈ）、２．７５（ｍ、４Ｈ）、２．５（ｍ、２Ｈ）、２．６２（ｓ、３Ｈ）。
（実施例１０６）
６−｛２−［４−（７−クロロ−２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］−１−フルオロエチル｝−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オン（Ｅ１０６）
６−｛２−［４−（７−クロロ−２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］−１−ヒドロキシエチル｝−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オン（Ｅ１０５）（４０ｍｇ、０．０９ミリモル、１．０当量）の乾燥ＤＣＭ（２ｍｌ）中撹拌懸濁液を０℃に冷却し、ＤＡＳＴ（３０ｕＬ、０．２３ミリモル、２．５当量）を滴下した。反応混合物を０℃、窒素下で１時間、室温で一夜撹拌した。反応を炭酸ナトリウムの飽和水溶液（１０ｍｌ）で急冷し、ＤＣＭ中に抽出した（３×１０ｍｌ）。有機層をフラッシュクロマトグラフィー（２％ＤＣＭ中メタノールで溶出）により精製して、標記化合物（Ｅ１０６）を得た（１２ｍｇ、２９％）。
ＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｚ：４５５［ＭＨ＋］。Ｃ２４Ｈ２４ＣｌＦＮ４Ｏ２の理論値４５４。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ：１０．７６（ｓ、１Ｈ）、８．２９（ｄ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、１Ｈ）、７．４０（ｄ、１Ｈ）、７．０５（ｄ、１Ｈ）、６．９６（ｍ、３Ｈ）、５．８／５．６５（ｍ、１Ｈ）、４．４７（ｓ、２Ｈ）、３．０６（ｍ、４Ｈ）、２．８１（ｍ、４Ｈ）、３．００／２．７（ｍ、２Ｈ）、２．６２（ｓ、３Ｈ）。
（実施例１０７）
６−｛３−［４−（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル）−１−ピペラジニル］プロピル｝−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オン（Ｅ１０７）
一般的アルキル化法にしたがって、２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル）ピペラジンおよび６−（２−クロロプロピル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オンから出発して標記化合物（Ｅ１０７）を調製した。
ＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｚ：４２２［ＭＨ＋］。Ｃ２５Ｈ３１Ｎ３Ｏ３の理論値４２１。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ：１０．６（ｂｓ、１Ｈ）、６．８３（ｄ、１Ｈ）、６．７９／６．７３（ｍ、３Ｈ）、６．６９（ｔ、１Ｈ）、６．６１（ｄ、１Ｈ）、４．５０（ｓ、２Ｈ）、３．１２（ｍ、４Ｈ）、２．８３（ｓ、２Ｈ）、２．５（ｍ、６Ｈ）、２．２８（ｔ、２Ｈ）、１．６７（ｍ、２Ｈ）、１．３９（ｓ、６Ｈ）。
（実施例１０８）
６−｛２−［４−（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル）−１−ピペラジニル］エチル｝−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オン（Ｅ１０８）
２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イルピペラジン（Ｄ７５）および６−（２−クロロエチル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（Ｄ４）から出発して、標記化合物（Ｅ１０８）を収率４６％で調製した。
ＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｚ：４０８［ＭＨ］＋。Ｃ２４Ｈ２９Ｎ３Ｏ３の理論値４０７。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ：１０．６２（ｂｓ、１Ｈ）、６．８３（ｄ、１Ｈ）、６．７９／６．７３（ｍ、３Ｈ）、６．６９（ｔ、１Ｈ）、６．６３（ｄ、１Ｈ）、４．５０（ｓ、２Ｈ）、３．１８（ｍ、４Ｈ）、２．９４（ｓ、２Ｈ）、２．５（ｍ、６Ｈ）、１．３９（ｓ、６Ｈ）。
（実施例１０９）
４−メチル−６−｛［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジニル］アセチル｝−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オン（Ｅ１０９）
３−（１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００２，１２（３）、３０７−３１０）（５０ｍｇ、０．２５ミリモル）および６−（クロロアセチル）−４−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オン（Ｄ９４）（６０ｍｇ、０．２６ミリモル）を、炭酸カリウム（６０ｍｇ、０．４４ミリモル）の乾燥ＴＨＦ（５ｍｌ）中懸濁液に添加した。反応混合物を還流温度で２時間撹拌し、次いで室温に冷却し、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を熱メタノールで磨砕して、オレンジ色固体として標記化合物（Ｅ１０９）を得た（４５ｍｇ、収率４５％）。
ＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｚ：４０３［ＭＨ＋］。Ｃ２３Ｈ２２ＣｌＮ４Ｏ３の理論値４０２。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：１１．６９（ｂｓ、１Ｈ）、８．２７（ｄ、２Ｈ）、７．８６（ｄｄ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、１Ｈ）、７．１４（ｍ、２Ｈ）、６．２２（ｂｔ、１Ｈ）、４．８３（ｂｓ、２Ｈ）、４．００（ｓ、２Ｈ）、３．４０（ｓ、３Ｈ）、３．８２（ｂｍ、２Ｈ）、２．８７（ｍ、２Ｈ）、２．５８（ｂｍ、２Ｈ）。
（実施例１１０）
６−｛１−ヒドロキシ−２−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジニル］エチル｝−４−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オン（Ｅ１１０）
ホウ水素化ナトリウム（２０ｍｇ、０．５０ミリモル）を、４−メチル−６−｛［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジニル］アセチル｝−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オン（Ｅ１０９）（４０ｍｇ、０．１０ミリモル）のＭｅＯＨ（５ｍｌ）中撹拌懸濁液に添加した。反応混合物を室温、窒素下で３時間撹拌し、次いで食塩水（７ｍｌ）で急冷し、水（３ｍｌ）で希釈し、ＤＣＭ中に抽出した（３×１０ｍｌ）。有機層を合し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（２〜５％ＤＣＭ中メタノールで溶出）により精製して、無色固体として標記化合物（Ｅ１１０）を得た（２０ｍｇ、収率５０％）。
ＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｚ：４０５［ＭＨ＋］。Ｃ２３Ｈ２４Ｎ４Ｏ３の理論値４０４。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：１１．６０（ｂｓ、１Ｈ）、８．１８（ｄ、２Ｈ）、７．４７（ｄ、１Ｈ）、７．１４（ｄ、１Ｈ）、７．０６（ｍ、１Ｈ）、６．９９（ｄｄ、１Ｈ）、６．９２（ｄ、１Ｈ）、６．１３（ｂｔ、１Ｈ）、５．０５（ｄ、１Ｈ）、４．７５（ｍ、１Ｈ）、４．５９（ｓ、２Ｈ）、３．２６（ｓ、３Ｈ）、３．２１（ｂｍ、１Ｈ）、２．７５−２．５０（ｍｍ、７Ｈ）。
（実施例１１１）
６−｛［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］メチル｝−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オン（Ｅ１１１）
２−メチル−５−（１−ピペラジニル）キノリン（８０ｍｇ、０．３５ミリモル）（Ｄ３）の乾燥１，２−ジクロロエタン（２ｍｌ）中撹拌溶液に、室温で、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−６−カルボアルデヒド（（ＷＯ２００２／０３４７５４）（８１ｍｇ、０．４６ミリモル）を添加した。溶液を室温で１時間撹拌下に放置し、次いで氷酢酸（０．０２８ｍｌ、０．４６ミリモル）およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１３４ｍｇ、０．６４ミリモル）を連続して添加した。反応を撹拌下、１８時間放置し、次いでＮａＨＣＯ３の飽和水溶液、食塩水で洗浄し、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を減圧下で蒸発させ、結果として得られる粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、溶離剤としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ９５／５）により精製した。
白色固体として標記化合物（Ｅ１１１）を得た（８９ｍｇ、収率＝６５％）。
ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：３８９［ＭＨ＋］。Ｃ２３Ｈ２４Ｎ４Ｏ３の理論値３８８。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：１０．７（ｂｓ、１Ｈ）、８．３（ｄ、１Ｈ）、７．６−７．５（ｍ、２Ｈ）、７．３５（ｄ、１Ｈ）、７．１（ｄｄ、１Ｈ）、６．９５−６．８５（ｍ、３Ｈ）、４．５（ｓ、２Ｈ）、３．５（ｂｓ、２Ｈ）、３．３（ｂｓ、４Ｈ）、３．０（ｂｓ、４Ｈ）、２．６（ｓ、３Ｈ）。
（実施例１１２）
４−メチル−６−｛［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］アセチル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−２−オン（Ｅ１１２）
２−メチル−５−（１−ピペラジニル）キノリン（Ｄ３）（１ｇ、４４ミリモル）の乾燥ＴＨＦ（１０ｍｌ）中撹拌溶液に、６−（クロロアセチル）−４−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オン（Ｄ９４）およびＫ２ＣＯ３（１．２２ｇ、８８ミリモル）を添加し、混合物を還流温度で４時間加熱した。反応混合物を次いで濾過し、溶媒を真空中で除去した。残留物をＤＣＭ中で希釈し、水、食塩水で洗浄し、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を減圧下で蒸発させて、粗泡状物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、溶離剤としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ９７／３）により精製した。黄色固体として標記化合物（Ｅ１１２）を得た（１．１ｇ、６０％）。
ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：４３１［ＭＨ＋］。Ｃ２５Ｈ２６Ｎ４Ｏ３の理論値４３０。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．３（ｄ、１Ｈ）、７．７（ｍ、２Ｈ）、７．６（ｄ、１Ｈ）、７．２（ｄ、２Ｈ）、７．０（ｄ、２Ｈ）、４．７（ｓ、２Ｈ）、３．８５（ｓ、２Ｈ）、３．３（ｓ、３Ｈ）、３．２（ｂｓ、４Ｈ）、２．９（ｂｓ、４Ｈ）、２．６（ｓ、３Ｈ）。
（実施例１１３）
４−メチル−６−（１−｛［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］メチル｝エテニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−２−オン（Ｅ１１３）
不活性雰囲気下、０℃で、トリフェニルホスホニウムブロミド（０．３７３ｇ、１．０４ミリモル）の乾燥ＴＨＦ（１５ｍｌ）中撹拌溶液に、ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ溶液、０．５２ｍｌ、０．８４ミリモル）を滴下した。溶液を０℃で撹拌下で〜３０分間放置し、次いで４−メチル−６−｛［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］アセチル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−２−オン（Ｅ１１２）（０．３０ｇ、０．７０ミリモル）の乾燥テトラヒドロフラン（５ｍｌ）中溶液を滴下した。反応を室温に戻し、撹拌下で４時間放置した。反応をモニタリングすると、出発物質が依然として存在することが分かったので、異なる反応容器中で、０℃で乾燥ＴＨＦ（１０ｍｌ）中に溶解させたトリフェニルホスホニウムブロミド（０．２５ｇ、０．６９ミリモル）を前記のようにブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ溶液、０．３５ｍｌ、０．５６ミリモル）で処理した。３０分後、結果として得られる溶液を０℃で冷却した先のものに添加し、反応混合物を撹拌下、１６時間放置した。次いで水（２ｍｌ）の添加により反応を慎重に急冷し、有機溶媒を真空中で濃縮した。結果として得られる溶液をＤＣＭで希釈し、水、食塩水で洗浄し、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を減圧下で除去して粗油状物を得、これをクロマトグラフィー（シリカカートリッジ、溶離剤としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ９９／１）により精製した。淡黄色泡状物として標記化合物（Ｅ１１３）を得た（５０ｍｇ、１７％）。
ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：４２９［ＭＨ＋］。Ｃ２６Ｈ２８Ｎ４Ｏ２の理論値４２８。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．３５（ｄ、１Ｈ）、７．７５−７．４５（ｍ、４Ｈ）、７．３（ｓ、１Ｈ）、７．０５（ｄ、２Ｈ）、６．９５（ｄ、２Ｈ）、５．５（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、５．２５（ｂｓ、１Ｈ）、４．５５（ｓ、２Ｈ）、３．４（ｂｓ、２Ｈ）、３．１５（ｂｓ、２Ｈ）、２．７（ｂｓ、７Ｈ）。
（実施例Ｅ１１４）
６−（２−ヒドロキシ−１−｛［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］メチル｝エチル）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−２−オン（Ｅ１１４）
不活性雰囲気下、０℃で、４−メチル−６−（１−｛［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］メチル｝エテニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−２−オン（Ｅ１１３）（５０ｍｇ、０．１１６ミリモル）の乾燥ＴＨＦ（３ｍｌ）中溶液に、ＢＨ３・ＴＨＦ複合体（ＴＨＦ中１．０Ｍ溶液、０．７５ｍｌ、０．７５ミリモル）を滴下した。反応を室温に戻し、次いで水（１ｍｌ）を滴下した。沈殿を防止するためにＴＨＦ（３ｍｌ）を添加し、次いでＮａＯＨの２．５Ｎ溶液（１ｍｌ）およびＨ２Ｏ２（水中３６％溶液、０．２ｍｌ）を連続して添加した。反応溶液を撹拌下、５時間放置し、次いでＤＣＭで希釈し、有機層をＮａ２Ｓ２Ｏ３の５％溶液、水、食塩水で洗浄し、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を除去して粗生成物を得、これをクロマトグラフィー（シリカカートリッジ、溶離剤としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ９８．５／１．５、次いで９５／５）により精製した。標記化合物の遊離塩基を淡黄色固体として得た（７ｍｇ、収率１３％）。遊離塩基（７ｍｇ、０．０１６ミリモル）をＤＣＭ（１ｍｌ）中に溶解させ、ＨＣｌのＥｔ２Ｏ中１Ｍ溶液（０．０３３ｍｌ、０．０３４ミリモル）を室温で添加し、溶液を撹拌下１０分間放置した。溶媒を真空中で蒸発させ、粗生成物をＥｔ２Ｏで磨砕した。溶媒を蒸発させ、乾燥して、黄色固体として標記化合物（Ｅ１１４）を得た（７．８ｍｇ）。
ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：４４７［ＭＨ＋］。Ｃ２６Ｈ３０ＦＮ４Ｏ３の理論値４４６。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：９．１（ｄ、１Ｈ）、８．０（ｔ、１Ｈ）、７．９（ｍ、２Ｈ）、７．６（ｄ、１Ｈ）、７．２（ｄ、１Ｈ）、７．１（ｄｄ、１Ｈ）、７．０（ｄ、１Ｈ）、４．６（ｓ、２Ｈ）、３．９−３．３（ｍ、１３Ｈ）、３．４（ｓ、３Ｈ）、３．０（ｓ、３Ｈ）。
（実施例Ｅ１１５）
６−｛［４−（６−フルオロ−２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］アセチル｝−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オン（Ｅ１１５）
Ｅ１０４と同様の手順にしたがって、６−フルオロ−２−メチル−５−（１−ピペラジニル）キノリン（Ｄ１００）および商業的に入手可能な６−（クロロアセチル）−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オンから出発して、標記化合物（Ｅ１１５）を４０％の収率で調製した。
ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：４３５［ＭＨ＋］。Ｃ２４Ｈ２３Ｎ４Ｏ３の理論値４３４。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．７５（ｓ、１Ｈ）、８．５５（ｄ、１Ｈ）、７．７５（ｍ、２Ｈ）、７．６（ｓ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、１Ｈ）、７．３（ｄ、１Ｈ）、７．０（ｄ、１Ｈ）、４．７（ｓ、２Ｈ）、３．８（ｓ、２Ｈ）、３．５（ｂｓ、２Ｈ）、３．０（ｂｓ、４Ｈ）、２．７（ｓ、３Ｈ）、２．６（ｂｓ、２Ｈ）。
（実施例Ｅ１１６）
６−｛２−［４−（６−フルオロ−２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］−１−ヒドロキシエチル｝−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オン（Ｅ１１６）
Ｅ１１０と同様の手順にしたがって、６−｛［４−（６−フルオロ−２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］アセチル｝−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オン（Ｅ１１５）から出発して、標記化合物（Ｅ１１６）を９７％の収率で調製した。
ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：４３７［ＭＨ＋］。Ｃ２４Ｈ２５ＦＮ４Ｏ３の理論値４３６。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：１０．６９（ｓ、１Ｈ）、８．４８（ｄ、１Ｈ）、７．７２（ｄｄ、１Ｈ）、７．５５（ｄｄ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、１Ｈ）、６．９５（ｓ、１Ｈ）、６．９０（ｍ、２Ｈ）、５．０５（ｄ、１Ｈ）、４．６８（ｍ、１Ｈ）、４．５３（ｓ、２Ｈ）、３．４−２．８（ｂｓ、４Ｈ）、２．６３（ｓ、３Ｈ）、２．６−２．４（ｍ、２Ｈ）。
（実施例Ｅ１１７）
６−｛１−ヒドロキシ−２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］エチル｝−４−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オン（Ｅ１１７）
Ｅ１１０と同様の手順にしたがって、４−メチル−６−｛［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］アセチル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−２−オン（Ｅ１１２）から出発して、標記化合物（Ｅ１１７）を５３％の収率で調製した。
ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：４３３［ＭＨ＋］。Ｃ２５Ｈ２８Ｎ４Ｏ３の理論値４３２。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．３５（ｄ、１Ｈ）、７．７３（ｄ、１Ｈ）、７．５８（ｔ、１Ｈ）、７．２５（ｄ、１Ｈ）、７．０８（ｍ、２Ｈ）、６．９５（ｍ、２Ｈ）、４．８（ｄｄ、１Ｈ）、４．６（ｓ、２Ｈ）、３．４（ｓ、３Ｈ）、２．７（ｓ、３Ｈ）、３．３−２．４（ｂｍ、１０Ｈ）。
（実施例Ｅ１１８）
６−｛［４−（８−フルオロ−２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］アセチル｝−４−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オン（Ｅ１１８）
Ｅ１１２と同様の手順にしたがって、８−フルオロ−２−メチル−５−ピペラジン−１−イル−キノリン（Ｄ９７）および６−（クロロアセチル）−４−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オン（Ｄ９４）から出発して、標記化合物（Ｅ１１８）を２９％の収率で調製した。
ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：４４９［ＭＨ＋］。Ｃ２５Ｈ２５ＦＮ４Ｏ３の理論値４４８。
（実施例Ｅ１１９）
６−｛２−［４−（８−フルオロ−２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］−１−ヒドロキシエチル｝−４−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オン（Ｅ１１９）
Ｅ１１０と同様の手順にしたがって、６−｛［４−（８−フルオロ−２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］アセチル｝−４−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オン（Ｅ１１８）から出発して、標記化合物（Ｅ１１９）を９９％の収率で調製した。
ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：４５１［ＭＨ＋］。Ｃ２５Ｈ２７ＦＮ４Ｏ３の理論値４５０。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．３５（ｄｄ、１Ｈ）、７．３（ｄ、１Ｈ）、７．３（ｄｄ、１Ｈ）、７．０７（ｂｓ、１Ｈ）、７．０（ｄｄ、１Ｈ）、６．９５（ｂｓ、２Ｈ）、４．８０（ｄｄ、１Ｈ）、４．６（ｓ、２Ｈ）、３．３５（ｓ、３Ｈ）、２．７５（ｓ、３Ｈ）、３．２５−２．０（ｂｍ、１０Ｈ）。
（実施例Ｅ１２０）
６−｛［４−（６−フルオロ−２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］アセチル｝−４−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オン（Ｅ１２０）
Ｅ１１２と同様の手順にしたがって、６−フルオロ−２−メチル−５−（１−ピペラジニル）キノリン（Ｄ１００）および６−（クロロアセチル）−４−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オン（Ｄ９４）から出発して、標記化合物（Ｅ１２０）を９３７の収率で調製した。
ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：４４９［ＭＨ＋］。Ｃ２５Ｈ２５ＦＮ４Ｏ３の理論値４４８。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．５２（ｄ、１Ｈ）、７．８０（ｍ、３Ｈ）、７．３７（ｍ、１Ｈ）、７．２８（ｔ、１Ｈ）、７．０３（ｄ、１Ｈ）、４．６７（ｓ、２Ｈ）、３．８４（ｓ、２Ｈ）、３．７０−２．５５（ｂｍ、８Ｈ）、３．４２（ｓ、３Ｈ）、２．７０（ｓ、３Ｈ）。
（実施例Ｅ１２１）
６−｛２−［４−（６−フルオロ−２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］−１−ヒドロキシエチル｝−４−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オン（Ｅ１２１）
Ｅ１１０と同様の手順にしたがって、６−｛［４−（６−フルオロ−２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］アセチル｝−４−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オン（Ｅ１２０）から出発して、標記化合物（Ｅ１２１）を３５％の収率で調製した。
ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：４５１［ＭＨ＋］。Ｃ２５Ｈ２７ＦＮ４Ｏ３の理論値４５０。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．５（ｄ、１Ｈ）、７．８（ｄｄ、１Ｈ）、７．４（ｄｄ、１Ｈ）、７．３（ｄ、１Ｈ）、７．１（ｂｓ、１Ｈ）、６．９５（ｍ、２Ｈ）、４．７５（ｄｄ、１Ｈ）、４．６（ｂｓ、２Ｈ）、３．３５（ｓ、３Ｈ）、２．７（ｓ、３Ｈ）、３．６−２．３（ｂｍ、１０Ｈ）。
（実施例Ｅ１２２）
４−メチル−６−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イル］エチル｝−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オン（Ｅ１２２）
一般的アルキル化法にしたがって、５−［１，４］−ジアゼパン−１−イル−２−メチルキノリン（Ｄ２１）および６−（２−クロロエチル）−４−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オン（Ｄ４３）から出発して、標記化合物（Ｅ１２２）を４４％の収率で調製した。
ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：４３１［ＭＨ＋］。Ｃ２６Ｈ３０Ｎ４Ｏ２の理論値４３０。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：１０．８９（ｂｓ、１Ｈ）、８．９８（ｂｓ、１Ｈ）、７．８８（ｂｓ、２Ｈ）、７．７９（ｂｓ、１Ｈ）、７．４５（ｂｓ、１Ｈ）、７．１４（ｄ、１Ｈ）、６．９６（ｍ、２Ｈ）、４．６３（ｓ、２Ｈ）、３．７１（ｍ、４Ｈ）、３．６０（ｍ、２Ｈ）、３．４２（ｍ、２Ｈ）、３．３８（ｍ、２Ｈ）、３．２９（ｓ、３Ｈ）、３．１１（ｍ、２Ｈ）、２．８８（ｂｓ、３Ｈ）、２．３２（ｍ、１Ｈ）、２．２３（ｂｍ、１Ｈ）。
（実施例Ｅ１２３）
４−メチル−６−｛２−［３−メチル−４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］エチル｝−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オン（Ｅ１２３）
Ｅ１１と類似の手順にしたがって、６−｛２−［３−メチル−４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］エチル｝−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オン（Ｅ１５）およびヨウ化メチルから出発して、標記化合物（Ｅ１２３）を４２％の収率で調製した。
ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：４３１［ＭＨ＋］。Ｃ２６Ｈ３０Ｎ４Ｏ２の理論値４３０。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．５５（ｄ、１Ｈ）、７．８（ｄ、１Ｈ）、７．６（ｔ、１Ｈ）、７．２５（ｄ、１Ｈ）、６．８５（ｍ、３Ｈ）、４．６０（ｓ、２Ｈ）、３．３５（ｓ、３Ｈ）、２．７０（ｓ、３Ｈ）、３．４（ｍ、１Ｈ）、３．１５−２．７５（ｍ、６Ｈ）、２．６５（ｍ、２Ｈ）、２．５５（ｍ、１Ｈ）、２．２５（ｍ、１Ｈ）、０．８５（ｄ、３Ｈ）。
（実施例１２４）
６−｛２−［４−（８−クロロ−２−メチルキノリン−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−４−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（Ｅ１２４）
８−クロロ−２−メチル−５−ピペラジン−１−イルキノリン（Ｄ６４）（２５ｍｇ、０．０９５ミリモル）、６−（２−クロロエチル）−４−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（Ｄ４３）（３０ｍｇ、０．１３ミリモル）、ヨウ化ナトリウム（２０ｍｇ、０．１３ミリモル）、および炭酸ナトリウム（１４ｍｇ、０．１３ミリモル）の混合物をＮ−メチルピロリジノン（１ｍｌ）中に懸濁させた。反応混合物を１２０℃で５時間加熱し、室温に冷却し、酢酸エチル（１０ｍｌ）で希釈し、濾過し、濃縮乾固させた。油状残留物をＳＰＥシリカカートリッジ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨの９９／１混合物で溶出）により精製して、標記化合物（Ｅ１２４）を得、ジエチルエーテル中ＨＣｌの１Ｍ溶液を用いてこれを対応する塩酸塩に変換した。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：１０．４８（ｂｓ、１Ｈ）、８．４６（ｄ、１Ｈ）、７．８３（ｄ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、１Ｈ）、７．１９（ｄ、１Ｈ）、７．１２（ｄ、１Ｈ）、７．００（ｄ、１Ｈ）、６．９６（ｄｄ、１Ｈ）、４．６３（ｓ、２Ｈ）、３．６８（ｍ、４Ｈ）、３．４５（ｍ、４Ｈ）、３．３（ｓ、３Ｈ）、３．２１（ｔ、２Ｈ）、３．０８（ｍ、２Ｈ）、２．７１（ｓ、３Ｈ）。
（実施例１２５）
６−｛２−［４−（８−フルオロ−２−メチル−キノリン−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−４−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（Ｅ１２５）
８−フルオロ−２−メチル−５−ピペラジン−１−イルキノリン（Ｄ９７）（２５ｍｇ、０．１０ミリモル）、６−（２−クロロエチル）−４−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（Ｄ４３）（３０ｍｇ、０．１３ミリモル）、ヨウ化ナトリウム（２０ｍｇ、０．１３ミリモル）、および炭酸ナトリウム（１４ｍｇ、０．１３ミリモル）の混合物をＮ−メチルピロリジノン（１ｍｌ）中に懸濁させた。反応混合物を１２０℃で６時間加熱し、室温に冷却し、酢酸エチル（１０ｍｌ）で希釈し、濾過し、濃縮乾固させた。油状残留物をＳＰＥシリカカートリッジ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨの９８／２混合物で溶出）により精製して、標記化合物（Ｅ１２５）（１５ｍｇ、収率３５％）を得、ジエチルエーテル中ＨＣｌの１Ｍ溶液を用いてこれを対応する塩酸塩に変換した。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：１０．４３（ｂｓ、１Ｈ）、８．４５（ｄ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、１Ｈ）、７．４８（ｄｄ、１Ｈ）、７．１８（ｄｄ、１Ｈ）、７．１２（ｄ、１Ｈ）、６．９９（ｄ、１Ｈ）、６．９５（ｄｄ、１Ｈ）、４．６３（ｓ、２Ｈ）、３．７−３．１９（ｍ、１０Ｈ）、３．３０（ｓ、３Ｈ）、３．０８（ｄｄ、２Ｈ）、２．６９（ｓ、３Ｈ）。
（実施例１２６）
６−｛２−［４−（２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）ピペラジン−１−イル］エタノイル｝−４Ｈ−ベンゾ［１．４］オキサジン−３−オン（Ｅ１２６）
２−メチル−５−ピペラジン−１−イルインドール（０．２７ｇ、１．２５ミリモル、１．０当量）および６−（クロロアセチル）−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オン（０．４ｇ、１．７５ミリモル、１．４当量）の乾燥アセトニトリル（１０ｍｌ）中懸濁液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４３５ｍｌ、２．５ミリモル、２当量）を添加した。反応混合物を還流温度で４時間撹拌し、次いで室温に冷却し、真空中で濃縮した。残留物を水（２５ｍｌ）中に溶解させ、混合物を酢酸エチルで抽出した（２×３０ｍｌ）。有機相を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。粗生成物を次いでフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／シクロヘキサン７０：３０で溶出）により精製して、淡黄色固体として標記化合物（Ｅ１２６）を得た（０．３５ｇ、６９％）。
ＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｚ：４０５［ＭＨ＋］。Ｃ２３Ｈ２４Ｎ４Ｏ３の理論値４０４。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：１０．９１（ｂｓ、１Ｈ）、１０．７８（ｂｓ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、１Ｈ）、７．５９（ｄ、１Ｈ）、７．１（ｔ、１Ｈ）、６．８９（ｍ、２Ｈ）、６．４５（ｄ、１Ｈ）、６．０３（ｄｄ、１Ｈ）、４．６０（ｓ、２Ｈ）、３．８（ｍ、２Ｈ）、３．１２（ｍ、４Ｈ）、２．７５（ｍ、４Ｈ）、２．４（ｓ、３Ｈ）。
（実施例１２７）
６−｛１−ヒドロキシ−２−［４−（２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−ピペラジニル］エチル｝−２Ｈ−ベンゾ［１．４］オキサジン−３−オン（Ｅ１２７）
６−｛２−［４−（２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）ピペラジン−１−イル］エタノイル｝−４Ｈ−ベンゾ［１．４］オキサジン−３−オン（Ｅ１２６）（０．１ｇ、０．２５ミリモル、１．０当量）の乾燥メタノール（１０ｍｌ）中撹拌懸濁液を０℃に冷却し、ホウ水素化ナトリウム（０．０３８ｇ、１ミリモル、４．０当量）を数回に分けて添加した。反応混合物を０℃、窒素下で３時間撹拌した。反応を室温で塩化アンモニウムの飽和水溶液で急冷し、酢酸エチル中に抽出した。有機層を合し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（２％ＤＣＭ中メタノールで溶出）により精製して、白色固体として標記化合物（Ｅ１２７）を得た（０．０３ｇ、３０％）。
ＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｚ：４０７［ＭＨ＋］。Ｃ２３Ｈ２６Ｎ４Ｏ３の理論値４０６。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：１１．０（ｂｓ、１Ｈ）、１０．８（ｂｓ、１Ｈ）、７．１（ｄ、１Ｈ）；６．９−６．８２（ｍ、４Ｈ）；６．４５（ｄ、１Ｈ）；６．０３（ｄ、１Ｈ）；５．１（ｄ、１Ｈ）４．７（ｍ、１Ｈ）、４．５８（ｓ、２Ｈ）、３．１０（ｍ、４Ｈ）、２．７２（ｍ、４Ｈ）、２．４（ｍ、３Ｈ）。
（実施例１２８）
６−｛１−フルオロ−２−［４−（２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−ピペラジニル］エチル｝−２Ｈ−ベンゾ［１．４］オキサジン−３−オン（Ｅ１２８）
６−｛１−ヒドロキシ−２−［４−（２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−ピペラジニル］エチル｝−２Ｈ−ベンゾ［１．４］オキサジン−３−オン（Ｅ１２７）（０．０７ｇ、０．１７２ミリモル、１．０当量）の乾燥ＤＣＭ（５ｍｌ）中撹拌懸濁液を０℃に冷却し、ＤＡＳＴ（０．０３４ｍｌ、０．２６ミリモル、１．５当量）を滴下した。反応混合物を０℃、窒素下で３時間撹拌し、室温で一夜放置した。溶媒を蒸発させ、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル：シクロヘキサン１：１で溶出）により精製して、黄色油状物として標記化合物（Ｅ１２８）を得た（０．０１ｇ、収率２０％）。
ＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｚ：４０９［ＭＨ＋］。Ｃ２４Ｈ２５Ｎ４Ｏ３の理論値４０８。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：８．７（ｂｓ、１Ｈ）、７．９（ｂｓ、１Ｈ）、７．１（ｄ、１Ｈ）；７．１−６．９（ｍ、３Ｈ）；６．８５（ｄ、１Ｈ）；６．６５（ｍ、１Ｈ）；６．２（ｄ、１Ｈ）５．７５（ｍ、１Ｈ）、４．５８（ｓ、２Ｈ）、３．１０（ｍ、４Ｈ）、２．７２（ｍ、４Ｈ）、２．４（ｍ、３Ｈ）。
（実施例１２９および１３０）
６−｛２−［４−（７−フルオロ−２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］−１−ヒドロキシエチル｝−２−Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オン塩酸塩。エナンチオマー（Ｅ１２９およびＥ１３０）の分離
標記化合物の２つのエナンチオマーを分取ＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ２５ｃｍ×２０ｍｍ）（１５％ヘキサン中エタノールで溶出）によりラセミ６−｛２−［４−（７−フルオロ−２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］−１−ヒドロキシエチル｝−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オン（Ｅ７１）（２１０ｍｇ、０．４８ミリモル）から分離した。結果として得られるフラクションを真空中で濃縮し、ＭｅＯＨ（５ｍｌ）中に溶解させ、１．２５ＭのＭｅＯＨ中ＨＣｌ（０．４２ｍｌ、０．５３ミリモル、２．３当量）で処理した。混合物を室温で２時間撹拌し、次いで真空中で濃縮し、残留物をジエチルエーテル（１０ｍｌ）で室温で１時間磨砕した。濾過後、エナンチオマー的に純粋な標記化合物（Ｅ１２９）（０．１０１ｇ）および（Ｅ１３０）（０．０９８６ｇ）を黄色固体として得た（立体配置はわからない）。
エナンチオマー純度を分析的キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ２５ｃｍ×４．６ｍｍ、１５％ヘキサン中エタノールで溶出）により検証した。
Ｅ１２９、エナンチオマー１、Ｒｔ＝１９．３分
Ｅ１３０、エナンチオマー２、Ｒｔ＝２６．５分
ＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｚ：４３７［ＭＨ＋］。Ｃ２４Ｈ２５Ｎ４Ｏ３の理論値４３６。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：１０．８４（ｓ、１Ｈ）、８．３７（ｄ、１Ｈ）、７．４０（ｍ、２Ｈ）、７．１３（ｄ、１Ｈ）、６．９（ｓ、１Ｈ）；６．９７（ｓ、１Ｈ）；６．３（ｂｓ、１Ｈ）、５．０９（ｄｄ、１Ｈ）、４．５５（ｓ、２Ｈ）、３．７２（ｂｔ、２Ｈ）、３．６−３．２（ｂｍ、８Ｈ＋Ｈ２Ｏ）、２．６５（ｓ、３Ｈ）。
（実施例１３１）
６−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］−エタノイル｝−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オン（Ｅ１３１）
２−メチル−５−ピペリジン−４−イルキノリン（Ｄ１９）（０．１１ｇ、０．４４２ミリモル、１．０当量）および６−（クロロアセチル）−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オン（０．１４ｇ、０．６２ミリモル、１．４当量）の乾燥アセトニトリル（１０ｍｌ）中懸濁液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１５ｍｌ、０．８ミリモル、２当量）を添加した。反応混合物を還流温度で４時間撹拌し、次いで室温に冷却し、真空中で濃縮した。残留物を水（２５ｍｌ）中に溶解させ、混合物を酢酸エチルで抽出した（２×３０ｍｌ）。有機相を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。粗生成物を次いでフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ９８：２で溶出）により精製して、淡黄色固体として標記化合物（Ｅ１３１）を得た（０．１ｇ、５４％）。
ＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｚ：４１６［ＭＨ＋］。Ｃ２５Ｈ２５Ｎ３Ｏ３の理論値４１５。
（実施例１３２）
６−｛１−ヒドロキシ−２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］−エチル｝−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オン二塩酸塩（Ｅ１３２）
６−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］−エタノイル｝−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オン（Ｅ１３１）（０．１ｇ、０．２４１ミリモル、１．０当量）の乾燥ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中撹拌懸濁液を０℃に冷却し、ホウ水素化ナトリウム（０．０３８ｇ、１ミリモル、４．０当量）を数回に分けて添加した。反応混合物を０℃、窒素下で３時間撹拌した。１Ｍ ＨＣｌ溶液を添加し、結果として得られる混合物をＳＣＸカラムに通し、アンモニアフラクションを蒸発させた後、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（２％ＤＣＭ中メタノールで溶出）により精製して、白色固体として標記化合物（Ｅ１３２）の遊離塩基を得た（０．０５２ｍｇ、３０％）。
遊離塩基を次にＭｅＯＨ（２ｍｌ）中に溶解させ、ＭｅＯＨ中ＨＣｌ（１．２５Ｍ溶液を０．２ｍｌ）添加した。
濾過後、０．０３６ｇの対応する二塩酸塩を黄色固体として単離した。
ＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｚ：４１８［ＭＨ＋］。Ｃ２５Ｈ２７Ｎ３Ｏ３の理論値４１７。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：１１．０（ｂｓ、１Ｈ）、１０．５（ｂｓ、１Ｈ）、８．８（ｂｓ、１Ｈ）、７．９（ｔ、１Ｈ）、７．７５（ｍ、１Ｈ）；７．５８（ｄ、１Ｈ）；７．３９（ｄ、１Ｈ）、７．００（ｍ、３Ｈ）、６．３（ｄ、１Ｈ）、５．２（ｍ、１Ｈ）、４．７（ｍ、１Ｈ）；４．５８（ｓ、２Ｈ）、３．８−３．６（ｍ、３Ｈ）、３．４−３．２（ｍ、４Ｈ）、２．７０（ｓ、３Ｈ）、１．９０−２．１５（ｍ、４Ｈ）。
（実施例１３３）
６−｛２−［４−（７−フルオロ−２−メチルキノリン−５−イル）ピペリジン−１−イル］−エチル｝−４−Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン二塩酸塩（Ｅ１３３）
一般的手順にしたがって、７−フルオロ−２−メチルキノリン−５−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）キノリン（Ｄ１０４）および６−（２−クロロ）エチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］−オキサジン−３−オン（Ｄ４）から標記化合物（Ｅ１３３）を３１％の収率で調製した。
ＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｚ：４２０．２［ＭＨ＋］。Ｃ２５Ｈ２６ＦＮ３Ｏ２の理論値４１９。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：１０．９（ｓ、１Ｈ）、９．４５（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．６（ｄ、１Ｈ）、７．６５（ｍ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、１Ｈ）；７．３５（ｍ、１Ｈ）；６．９５−６．７（ｍ、３Ｈ）、４．５５（ｓ、２Ｈ）、３．８（ｍ、２Ｈ）、３．２−３．５５（ｍ、５Ｈ、＋Ｈ２Ｏ）、３．１（ｍ、２Ｈ）；２．７０（ｓ、３Ｈ）、１．９０−２．１４（ｍ、４Ｈ）。
（実施例１３４および１３５）
６−｛２−［４−（６−フルオロ−２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］−１−ヒドロキシエチル｝−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オン。エナンチオマー（Ｅ１３４およびＥ１３６）の分離
標記化合物を分取ＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ２５ｃｍ×２０ｍｍ）（４０％ヘキサン中エタノールで溶出）によりラセミ６−｛２−［４−（７−フルオロ−２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］−１−ヒドロキシエチル｝−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オン（Ｅ１１６）（２８ｍｇ、０．０６４ミリモル）から分離した。適当なフラクションを蒸発させた後、結果として得られる純粋なエナンチオマーをメタノール（２ｍｌ）中に溶解させ、１．２５Ｍ ＭｅＯＨ中ＨＣｌ（２．３当量）で処理して、立体配置がわからない黄色固体として標記化合物（Ｅ１３４）（０．０１１ｇ）および（Ｅ１３５）（０．０１１ｇ）を得た。
エナンチオマー純度を分析的キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ２５ｃｍ×４．６ｍｍ、１５％ヘキサン中エタノールで溶出）により検証した。
Ｅ１３４、Ｒｔ＝１３．４分
Ｅ１３５、Ｒｔ＝１９．７分
ＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｚ：４３７［ＭＨ＋］。Ｃ２４Ｈ２５Ｎ４Ｏ３の理論値４３６。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：１０．８８（ｓ、１Ｈ）、１０．０６（ｂｄ、１Ｈ）、８．７２（ｂｄ、１Ｈ）、７．９４（ｂｍ、１Ｈ）、７．７５（ｔ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、１Ｈ）；７．０２（ｍ、３Ｈ）、６．３１（ｂｓ、１Ｈ）、５．１２（ｄｄ、１Ｈ）、４．５９（ｓ、２Ｈ）、３．８−３．５（ｂｍ、６Ｈ）、３．３２（ｂｍ、４Ｈ）、２．７６（ｂｓ、３Ｈ）。
（実施例１３６）
６−｛２−［４−（８−フルオロ−２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］−エチル｝−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オン（Ｅ１３６）
一般的手順にしたがって、８−フルオロ−２−メチル−５−ピペリジン−４−イルキノリン（ＷＯ０２／３４７５４）および６−（２−クロロ）エチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（Ｄ４）から標記化合物（Ｅ１３６）を４２％の収率で調製した。
ＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｚ：４２１．２［ＭＨ＋］。Ｃ２５Ｈ２６ＦＮ４Ｏ２の理論値４２０。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：１０．６５（ｓ、１Ｈ）、８．３９（ｄ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、１Ｈ）、７．４２（ｑ、１Ｈ）、７．０９（ｑ、１Ｈ）；６．８６（ｄ、１Ｈ）、６．７８（ｍ、２Ｈ）、４．５１（ｓ、２Ｈ）、２．９９（ｍ、４Ｈ）、２．７（ｍ、６Ｈ）、２．６６（ｓ、３Ｈ）、２．５６（ｂｍ、２Ｈ）。
（実施例１３７）
６−｛２−［４−（４−２−キノキサリニル）−１−ピペラジニル］エチル｝−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オン（Ｅ１３７）
前記の一般的手順にしたがって、２−（１−ピペラジニル）キノキサリン（０．０７ｇ、０．３２５ミリモル）および６−（２−クロロ）エチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（Ｄ４）から標記化合物（Ｅ１３７）を４７％の収率で調製した。
ＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｚ：３９０．３［ＭＨ＋］。Ｃ２２Ｈ２３Ｎ５Ｏ２の理論値３８９。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：１０．９５（ｓ、１Ｈ）、９．８（ｂｓ、１Ｈ）、８．９（ｄ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、１Ｈ）、７．５２（ｔ、１Ｈ）；６．８（ｍ、２Ｈ）、４．５１（ｓ、２Ｈ）、２．９９（ｍ、２Ｈ）、２．７（ｍ、６Ｈ）、２．６６（ｓ、３Ｈ）、２．５６（ｂｍ、２Ｈ）。
（実施例１３８）
４−メチル−８−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］エチル｝−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オン塩酸塩（Ｅ１３８）
（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−８−イル）アセトアルデヒド（Ｄ６９）（２７．４ｍｇ、０．１３ミリモル）および２−メチル−５−［（３Ｒ）−３−メチル−１−ピペラジニル］キノリン（Ｄ７１）（４８．２ｍｇ、０．２０ミリモル）の乾燥１，２−ジクロロエタン（３ｍｌ）中混合物を室温、窒素下、４０分間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（４２．４ｍｇ、０．２０ミリモル）を次いで添加し、結果として得られる反応混合物を４時間撹拌し、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（５ｍｌ）で急冷し、ＤＣＭで抽出した（３×１０ｍｌ）。有機層を合し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。粗生成物をＳＰＥカートリッジ（Ｓｉ）（２％ＤＣＭ中メタノールで溶出）により精製して、固体として標記化合物（Ｅ１３８）の対応する遊離塩基を得た（２０．４ｍｇ、３６％）。
ＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｚ：４３１．４０［ＭＨ＋］。Ｃ２６Ｈ３０Ｎ４Ｏ２の理論値４３０．５５。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８，３９（ｄ、１Ｈ）、７．５９（ｍ、２Ｈ）、７．３４（ｄ、１Ｈ）、７．０９（ｄ、１Ｈ）、７．０５−６．９２（ｍ、３Ｈ）、４．６４（ｓ、２Ｈ）、３．２２（ｓ、３Ｈ）、３．１９−２．５５（ｍ、１１Ｈ）、２．６７（ｓ、３Ｈ）、１．１１（ｄ、３Ｈ）。
遊離塩基を乾燥メタノール（３ｍｌ）中に溶解させ、塩酸のメタノール中１．２５Ｍ溶液（０．０６２ｍｌ、０．１２ミリモル）をゆっくりと０℃で添加した。結果として得られる懸濁液を０℃で４時間撹拌した。揮発性物質を蒸発させて、固体として標記化合物（Ｅ１３８）を得た（２３．１ｍｇ、９８％）。
（実施例１３９）
４−メチル−８−｛２−［（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］エチル｝−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オン（Ｅ１３９）
実施例１３８と同様にして、（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−８−イル）アセトアルデヒド（Ｄ６９）（１７．４ｍｇ、０．０８５ミリモル）および２−メチル−５−［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］キノリン（Ｄ７２）（３０．８ｍｇ、０．１３ミリモル）から出発して標記化合物（Ｅ１３９）の対応する遊離塩基を調製した。
ＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｚ：４３１．４０［ＭＨ＋］。Ｃ２６Ｈ３０Ｎ４Ｏ２の理論値４３０．５５。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８，３９（ｄ、１Ｈ）、７．５９（ｍ、２Ｈ）、７．３４（ｄ、１Ｈ）、７．０９（ｄ、１Ｈ）、７．０５−６．９２（ｍ、３Ｈ）、４．６４（ｓ、２Ｈ）、３．２２（ｓ、３Ｈ）、３．１９−２．５５（ｍ、１１Ｈ）、２．６７（ｓ、３Ｈ）、１．１１（ｄ、３Ｈ）。
遊離塩基を乾燥メタノール（３ｍｌ）中に溶解させ、塩酸のメタノール中１．２５Ｍ溶液（０．０９５ｍｌ、０．１２ミリモル）をゆっくりと０℃で添加した。結果として得られる懸濁液を０℃で４時間撹拌した。揮発性物質を蒸発させて、固体として標記化合物（Ｅ１３９）を得た（１５．６ｍｇ、９４％）。
（実施例１４０〜１４４）
以下の実施例（Ｅ１４０〜１４４）は以下の一般的手順にしたがって調製した：
適当な置換１−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）ピペラジン塩酸塩（Ｄ８３、Ｄ８４、Ｄ９３およびＤ１０８）（０．３５ミリモル）のメチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ、８ｍｌ）中溶液に、６−（２−クロロエチル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（Ｄ４）（１．３当量）、続いて炭酸ナトリウム（３当量）およびヨウ化ナトリウム（１．３当量）を添加した。この混合物を１６時間１００℃に加熱した。反応混合物を、５ｇＳＣＸカートリッジを用いてＳＰＥ抽出により精製し、続いて５ｇシリカカートリッジ上で一般的精製を行った。目的化合物をＥｔ２Ｏ中に溶解させ、１０％Ｅｔ２Ｏ中ＨＣｌの溶液を０℃で添加した。懸濁液を室温で１時間撹拌し、最終的に対応する塩酸塩を濾過した。収率は３０％から７０％まで変化し得る。
Figure 0004741842
Figure 0004741842
Figure 0004741842

Claims (6)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 0004741842
    ［式中：
    Ａは、５−キノリル（２−Ｍｅ）、５−キノリル（２−Ｍｅ、７−Ｃｌ）、５−キノリル（２−Ｍｅ、７−Ｆ）および５−キナゾリニル（２−Ｍｅ）、５−キノリル（２−Ｍｅ、７−Ｍｅ）、５−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシニル、８−キノリル（６−メトキシ）、８−キノリル、４−インドリルおよび４−インドリル（２−Ｍｅ）からなる群から選択される；
    Ｒ１は水素、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキル、Ｃ３−６アルケニル、Ｃ３−６アルキニルまたはアリールＣ１−６アルキルである；
    Ｒ２は独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、シアノ、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルコキシまたはヒドロキシである；
    ｐは０、１または２である；
    Ｒ３は、基−（Ｒ４）ｒであり、Ｒ４はメチルであって、ｒは０または１である；
    ＸはＣＨ、ＮまたはＣである；
    Figure 0004741842
    はＸがＣＨまたはＮである場合、単結合を表し；
    Figure 0004741842
    はＸがＣである場合、二重結合を表す；
    ｑは１である；および
    Ｚはベンゾキサジノン基の６位または８位に結合し、−（ＣＨ２）２−または−（ＣＨ２）３−である］
    で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
  2. Ｒ１が水素またはメチルである請求項１記載の化合物。
  3. ＸがＣＨまたはＮであり、
    Figure 0004741842
    が単結合である請求項１または２記載の化合物。
  4. ６−｛２−［４−（２−メチルキノリン−５−イル）ピペラジン−１−イル］エチル｝−４Ｈ−ベンゾ［１．４］オキサジン−３−オン
    ６−｛２−［４−（２，７−ジメチルキノリン−５−イル）ピペラジン−１−イル］エチル｝−４Ｈ−ベンゾ［１．４］オキサジン−３−オン
    ６−｛２−［４−（７−クロロ−２−メチルキノリン−５−イル）ピペラジン−１−イル］エチル｝−４Ｈ−ベンゾ［１．４］オキサジン−３−オン
    ６−｛２−［４−（２−メチルキナゾリン−５−イル）ピペラジン−１−イル］エチル｝−４Ｈ−ベンゾ［１．４］オキサジン−３−オン
    ６−｛２−［４−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）ピペラジン−１−イル］エチル｝−４Ｈ−ベンゾ［１．４］オキサジン−３−オン
    ６−｛２−［４−（６−メトキシキノリン−８−イル）ピペラジン−１−イル］エチル｝−４Ｈ−ベンゾ［１．４］オキサジン−３−オン
    ６−［２−（４−キノリン−８−イル）ピペラジン−１−イル］エチル｝−４Ｈ−ベンゾ［１．４］オキサジン−３−オン
    ６−｛２−［４−（１Ｈ−インドール−４−イル）ピペラジン−１−イル］エチル｝−４Ｈ−ベンゾ［１．４］オキサジン−３−オン
    ６−｛２−［４−（７−クロロ−２−メチルキノリン−５−イル）ピペラジン−１−イル］エチル｝−７−フルオロ−４Ｈ−ベンゾ［１．４］オキサジン−３−オン
    ４−メチル−６−｛２−［４−（２−メチルキノリン−５−イル）ピペラジン−１−イル］エチル｝−４Ｈ−ベンゾ［１．４］オキサジン−３−オン
    ６−｛２−［４−（２−メチル−４−（２−メチルキノリン−５−イル）ピペラジン−１−イル］エチル｝−４Ｈ−ベンゾ［１．４］オキサジン−３−オン
    ６−｛２−［３−メチル−４−（２−メチルキノリン−５−イル）ピペラジン−１−イル］エチル｝−４Ｈ−ベンゾ［１．４］オキサジン−３−オン
    ６−｛２−［２−メチル−４−（２−メチルキノリン−５−イル）ピペラジン−１−イル］エチル｝−４Ｈ−ベンゾ［１．４］オキサジン−３−オン
    ６−｛２−［４−（２−メチルキノリン−５−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］エチル｝−４Ｈ−ベンゾ［１．４］オキサジン−３−オン
    ６−｛２−［４−（２−メチルキノリン−５−イル）ピペリジン−１−イル］エチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン
    ７−フルオロ−６−｛２−［４−（２−メチルキノリン−５−イル）ピペラジン−１−イル］エチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン
    ６−｛３−［４−（２−メチルキノリン−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン
    ６−｛３−［４−（７−フルオロ−２−メチルキノリン−５−イル）ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］−オキサジン−３−オン
    ７−フルオロ−６−｛２−［４−（７−フルオロ−２−メチルキノリン−５−イル）ピペラジン−１−イル］エチル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］−オキサジン−３−オン
    ６−｛２−［４−（７−フルオロ−２−メチルキノリン−５−イル）ピペラジン−１−イル］エチル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］−オキサジン−３−オン
    ６−｛２−［４−（２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）ピペラジン−１−イル］エチル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］−オキサジン−３−オン
    ５−フルオロ−６−｛２−［４−（２−メチルキノリン−５−イル）ピペラジン−１−イル］エチル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］−オキサジン−３−オン
    ５−フルオロ−４−メチル−６−｛２−［４−（２−メチルキノリン−５−イル）ピペラジン−１−イル］エチル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］−オキサジン−３−オン
    ６−｛２−［４−（７−クロロ−２−メチルキノリン−５−イル）ピペラジン−１−イル］エチル｝−４−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］−オキサジン−３−オン
    ４−エチル−６−｛２−［４−（２−メチルキノリン−５−イル）ピペラジン−１−イル］エチル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］−オキサジン−３−オン
    ６−｛２−［４−（７−フルオロ−２−メチルキノリン−５−イル）ピペラジン−１−イル］エチル｝−４−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］−オキサジン−３−オン
    ８−フルオロ−６−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］エチル｝−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オン
    ８−フルオロ−６−｛２−［４−（７−フルオロ−２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］エチル｝−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オン
    ４−メチル−８−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］エチル｝−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オン
    ８−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］エチル｝−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オン
    ６−｛２−［４−（７−クロロ−２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］エチル｝−７−フルオロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オン
    ４−メチル−６−｛２−［３−メチル−４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］エチル｝−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オン
    ６−｛２−［４−（７−フルオロ−２−メチルキノリン−５−イル）ピペリジン−１−イル］−エチル｝−４−Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン
    およびその医薬的に許容される塩からなる群から選択される請求項１記載の化合物。
  5. 式（ＩＩ）：
    Figure 0004741842
    （式中、Ｒ１、Ｒ２、ｐおよびＺは式（Ｉ）において定義したとおりであり、Ｌは脱離基である）の化合物を式（ＩＩＩ）：
    Figure 0004741842
    （式中、Ａ、Ｒ３、
    Figure 0004741842
    Ｘおよびｑは式（Ｉ）において定義したとおりである）
    の化合物と反応させることを含む、請求項１において定義される式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を調製する方法。
  6. ２−メチル−５−ピペラジン−１−イルキノリンである化合物。
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