CN113461683B - 一种7-氮杂吲哚类杂环化合物及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明属于7‑氮杂吲哚类杂环化合物技术领域，公开了一种7‑氮杂吲哚类杂环化合物及其制备方法和应用。该化合物结构如通式I、通式II、通式Ⅲ或通式Ⅳ所示(详见说明书)。该化合物能在细胞和小鼠兴奋模型上同时具有良好的抑制中枢神经兴奋的作用，并且该类化合物具有较低的神经毒性。

Description

一种7-氮杂吲哚类杂环化合物及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于7-氮杂吲哚类杂环化合物技术领域，特别涉及一种7-氮杂吲哚类杂环化合物及其制备方法和应用。
背景技术
中枢神经系统是由脑和脊髓组成，是人体神经系统的最主体部分。中枢神经系统接受全身各处的传入信息，经整合加工后成为协调的运动性传出，或者储存在中枢神经系统内成为学习、记忆的神经基础。中枢神经系统异常兴奋影响着世界上1-2％人口的健康，常会引起诸如失眠、焦虑和精神失常等不适，严重者甚至会引起诸如癫痫等神经系统疾病。
现有治疗中枢神经系统相关疾病的主要手段是药物治疗，主要的治疗药物有镇静催眠药、抗癫痫药、精神障碍治疗药。按类别可以分为：(1)苯二氮卓类药物，巴比妥类药物，其他类药物；(2)巴比妥及其同型类等(3)抗精神病药，抗焦虑药，抗抑郁药，抗躁狂药。但现有治疗药物存在药效低、副作用大等不足，因此，开发高效低毒的抑制中枢神经系统(过度或非正常)兴奋的新型结构对该类药物的开发具有重要价值。
发明内容
为了解决现有技术中治疗中枢神经系统相关疾病的药物存在药效低、副作用大等技术问题，本发明提供了一种7-氮杂吲哚类杂环化合物及其制备方法和应用。
为了解决上述技术问题，本发明采用以下技术方案：
一种7-氮杂吲哚类杂环化合物，其结构如通式I、通式II、通式Ⅲ或通式Ⅳ所示：
Figure BDA0003151485170000011
其中，R选自氢，甲基，C2-C10的链烷基，C2-C10的环烷基，被杂原子取代的烷基或脂肪环，所述杂原子选自硫、氧、氮或卤素，芳基，卤代芳基，卤代烷基芳基，卤代烷氧基芳基，烷基取代芳基，烷氧基取代芳基，芳氧基取代芳基，杂芳基，烷基取代杂芳基、硝基取代芳基、氨基取代芳基，或羟基取代芳基。
作为优选，本发明所述的7-氮杂吲哚类杂环化合物，通式I、通式II、通式Ⅲ或通式Ⅳ中的R选自三氟甲基芳基、三氟甲氧基芳基、杂芳基为噻吩基或苯并噻唑基。
本发明所述的化合物或其药学上可接受的盐，结构如通式I、通式II、通式Ⅲ或通式Ⅳ所示：
Figure BDA0003151485170000021
式I中，R选自-CH2Ph(4-F)，-CH2Ph(4-Cl)，-Ph(4-CH3)，-Ph(4-F)，-CH2Ph，-(CH2)5CH3，-CH3，-CH2Ph(4-Cl)，-(CH2)2Ph，-Ph(4-NO2)，-(CH2)3CH3，-Ph(4-OCH3)，-(CH2)6CH3，-CH2CH3，-(CH2)2CH3，-(CH2)4CH3，-(CH2)7CH3，-(CH2)8CH3，-(CH2)9CH3，-(CH2)10CH3，-OC(CH3)3或-OCH2CH3；
式II中，R选自-Ph，-Ph(3,4-Cl)，-Thiophene，-CH2CH2Ph，-CH＝C(CH3)2，-Furan(5-CH3)，-Ph(4-CF3)，-Ph(2-Cl)，-Ph(3-OH)，-Ph(3-OH)，-Ph(4-N(CH3)2)，-Ph(4-OCH2Ph)，-Ph(2,4,6-CH3)，-2-Naphth(6-OCH3)，-Ph(4-F)，-Ph(4-OCH3)，-2-Naphth，-Ph(3,4-OCH3)，-Ph(4-CH3)或-Ph(3,5-Cl)；
式Ⅲ中，R选自-(CH2)2Ph，-(CH2)6CH3，-OC(CH3)3，-CH2Ph(4-F)，-CH2Ph(4-Cl)，-Ph(4-CH3)，-Ph(4-F)，-CH2Ph，-(CH2)5CH3，-CH3，-CH2Ph(4-Cl)，-(CH2)2Ph或-Ph(4-NO2)；
式Ⅳ中，R选自-Ph(3,4-Cl)，-Ph，-Ph(3,4-Cl)，-Thiophene，-CH2CH2Ph，-CH＝C(CH3)2，-Furan(5-CH3)，-Ph(4-CF3)，-Ph(2-Cl)，-Ph(3-OH)或-Ph(4-N(CH3)2)。
本发明所述7-氮杂吲哚类杂环化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗或预防中枢神经系统相关疾病产品中的应用。
更为优选地,本发明所述7-氮杂吲哚类杂环化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗或预防癫痫、精神失常、失眠或疼痛产品中的应用。
本发明的另一发明目的是,提供一种7-氮杂吲哚类杂环化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其反应式如下所示:
Figure BDA0003151485170000031
上述反应包括以下步骤：
(1)3-(1,2,3,6-四氢吡啶)-7-氮杂吲哚分别与酰氯或醛类化合物发生酰胺化或还原胺化反应，得到结构如式(I)或结构如式(II)所示的3-(1,2,3,6-四氢吡啶)-7-氮杂吲哚类杂环化合物；
(2)结构如式(I)或(II)所示化合物在Pd/C催化下，氢气还原得到结构如通式(Ⅲ)或通式(Ⅳ)的3-六氢哌啶-7-氮杂吲哚类杂环化合物。
本发明所述酰氯具体选用哪种具体化合物取决于取代基R，所述醛类化合物具体选自哪种具体化合物取决于取代基R，取代基R与通式I、通式II、通式Ⅲ或通式Ⅳ所示产物的取代基R相同。
Figure BDA0003151485170000032
本发明所述酰胺化反应的反应温度为0-50℃，反应溶剂为卤代烷烃，优选为无水二氯甲烷或三氯甲烷；所述酰胺化反应在碱性条件下进行，碱选自三乙胺或吡啶。
本发明所述还原胺化反应的反应温度为0-50℃，反应溶剂为卤代烷烃，优选为无水二氯甲烷；还原反应的还原剂选自硼氢化钠，硼氢化钾，氰基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠一种或几种。
作为优选，酰胺化反应的反应温度为0-5℃；还原胺化反应的反应温度为0-25℃。
本发明提供了一类7-氮杂吲哚类化合物以及该类化合物在制备治疗和预防中枢神经系统相关疾病产品中的用途。经过试验可知，本发明提供的7-氮杂吲哚类杂环化合物在细胞模型上，对脑皮层神经元细胞的钙振荡有抑制作用，对4-AP诱导的癫痫有抑制作用，在动物模型上对MES癫痫模型有抑制作用，对PTZ癫痫模型有抑制作用，且同时具有镇静和镇痛作用，因此，本发明提供的7-氮杂吲哚杂环化合物在治疗和预防中枢神经系统相关疾病的药物开发中具有应用前景。由以上技术方案可知，本发明提供的7-氮杂吲哚类杂环化合物在细胞和小鼠兴奋模型上同时具有良好的抑制中枢神经兴奋的作用，并且该类化合物具有较低的神经毒性。
具体实施方式
本发明公开了一种7-氮杂吲哚类杂环化合物及其制备方法和应用，本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明当中。本发明的方法及应用已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
为了使本领域技术人员能够更好的理解本发明，下面结合具体实施方式对本发明作进一步的详细说明。
实施例1
将3-(1,2,3,6-四氢吡啶)-7-氮杂吲哚化合物1，2倍当量的三乙胺以及无水二氯甲烷投入到反应瓶中，所得混合物冷却至0℃后，缓慢滴加1.2倍当量的酰氯类化合物，滴加完毕，反应混合物在0℃下反应1-2小时后，向反应混合物中加入水，搅拌均匀后分出有机相，水相用二氯甲烷萃取3次，合并有机相，有机相用饱和食盐水和水洗涤后无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后所得残留物经分离纯化得到式I化合物，反应式如下：
Figure BDA0003151485170000041
将得到的3-(1,2,3,6-四氢吡啶-1-酮)-7-氮杂吲哚类杂环化合物I，乙醇以及5％Pd/C加入到反应容器中，所得混合物在氢气氛围下反应5小时，过滤回收催化剂Pd/C，滤液浓缩后经分离纯化得式Ⅲ化合物，反应式如下：
Figure BDA0003151485170000042
实施例2
将3-(1,2,3,6-四氢吡啶)-7-氮杂吲哚化合物1，2倍当量的吡啶以及无水二氯甲烷投入到反应瓶中，所得混合物冷却至5℃后，缓慢滴加1.2倍当量的酰氯类化合物，滴加完毕，反应混合物在5℃下反应1-2小时后，向反应混合物中加入水，搅拌均匀后分出有机相，水相用二氯甲烷萃取3次，合并有机相，有机相用饱和食盐水和水洗涤后无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后所得残留物经分离纯化得到式I化合物；
将得到的3-(1,2,3,6-四氢吡啶-1-酮)-7-氮杂吲哚类杂环化合物I，乙醇以及5％Pd/C加入到反应容器中，所得混合物在氢气氛围下反应5小时，过滤回收催化剂Pd/C，滤液浓缩后经分离纯化得式Ⅲ化合物。
实施例3
将3-(1,2,3,6-四氢吡啶)-7-氮杂吲哚化合物1，2倍当量的三乙胺以及无水三氯甲烷投入到反应瓶中，所得混合物加热至50℃后，缓慢滴加1.2倍当量的酰氯类化合物，滴加完毕，反应混合物在50℃下反应1-2小时后，冷却至室温，向反应混合物中加入水，搅拌均匀后分出有机相，水相用三氯甲烷萃取3次，合并有机相，有机相用饱和食盐水和水洗涤后无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后所得残留物经分离纯化得到式I化合物；
将得到的3-(1,2,3,6-四氢吡啶-1-酮)-7-氮杂吲哚类杂环化合物I，乙醇以及5％Pd/C加入到反应容器中，所得混合物在氢气氛围下反应5小时，过滤回收催化剂Pd/C，滤液浓缩后经分离纯化得式Ⅲ化合物。
采用与实施例1相同的制备方法制备得到式I、式Ⅲ所示化合物，反应原料为3-取代-7-氮杂吲哚化合物和酰氯类化合物，酰氯类化合物的取代基R如表1所述，最终得到的化合物的结构见表1，表1化合物中的R与酰氯类化合物的取代基R一致。
Figure BDA0003151485170000051
表1式I、式Ⅲ所示化合物及相关表征数据
Figure BDA0003151485170000052
Figure BDA0003151485170000061
实施例4
将3-(1,2,3,6-四氢吡啶)-7-氮杂吲哚1和1.2倍当量的醛溶于二氯甲烷中，所得混合溶液在25℃下搅拌1小时后，加入1.5当量的三乙酰氧基硼氢化钠(NaBH(OAc)3)，25℃反应6小时后，加入饱和碳酸氢钠溶液，分出有机相，水相用二氯甲烷萃取三次，合并有机相，有机相水洗3次后无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后所得残留物经分离纯化得到式II化合物，式Ⅱ所示的3-(1-烷基取代-1,2,3,6-四氢吡啶)-7-氮杂吲哚类杂环化合物的反应式如下：
Figure BDA0003151485170000071
将3-(1,2,3,6-四氢吡啶-1-酮)-7-氮杂吲哚类杂环化合物II，乙醇以及5％Pd/C加入到反应容器中，所得混合物在氢气氛围下反应5小时，过滤回收催化剂Pd/C，滤液浓缩后经分离纯化得式IV化合物。具体反应式如下：
Figure BDA0003151485170000072
实施例5
将3-(1,2,3,6-四氢吡啶)-7-氮杂吲哚1和1.2倍当量的醛溶于二氯甲烷中，所得混合溶液在0℃下搅拌1小时后，加入1.5当量的硼氢化钠，0℃反应6小时后，加入饱和碳酸氢钠溶液，分出有机相，水相用二氯甲烷萃取三次，合并有机相，有机相水洗3次后无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后所得残留物经分离纯化得到式II化合物；
将3-(1,2,3,6-四氢吡啶-1-酮)-7-氮杂吲哚类杂环化合物II，乙醇以及5％Pd/C加入到反应容器中，所得混合物在氢气氛围下反应5小时，过滤回收催化剂Pd/C，滤液浓缩后经分离纯化得式IV化合物。
实施例6
将3-(1,2,3,6-四氢吡啶)-7-氮杂吲哚1和1.2倍当量的醛溶于二氯甲烷中，所得混合溶液在13℃下搅拌1小时后，加入1.5当量的氰基硼氢化钠，13℃反应6小时后，加入饱和碳酸氢钠溶液，分出有机相，水相用二氯甲烷萃取三次，合并有机相，有机相水洗3次后无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后所得残留物经分离纯化得到式II化合物；
将3-(1,2,3,6-四氢吡啶-1-酮)-7-氮杂吲哚类杂环化合物II，乙醇以及5％Pd/C加入到反应容器中，所得混合物在氢气氛围下反应5小时，过滤回收催化剂Pd/C，滤液浓缩后经分离纯化得式IV化合物。
采用与实施例4相同的制备方法制备得到式II、式Ⅳ所示化合物，反应原料为3-取代-7-氮杂吲哚化合物和醛类化合物，醛类化合物的取代基R如表2所述，最终得到的化合物的结构见表2，表2化合物中的R与醛类化合物的取代基R一致。
Figure BDA0003151485170000081
表2式II、式Ⅳ所示化合物及相关表征数据
Figure BDA0003151485170000082
Figure BDA0003151485170000091
实施例7化合物的活性测试
7.1细胞模型测试：
用万分之一天平称取适量化合物配成10mM浓度进行活性筛选。
用体外培养8-9天的新皮质神经元细胞(DIV)研究化合物对细胞内Ca2+动力学的影响。为了确定化合物对SCO的响应，在读板300s后加入25μL80μM的化合物工作液，继续读板480s后加入25μL4-AP(80μM)使终体积达到200μL，继续读板1220s，观察Ca2+水平变化。
化合物对原代大脑皮层神经元细胞钙离子震荡以及4-氨基吡啶(4-AP)模型抑制作用结果如下表3所示，表2中的化合物编号与表1和表2中一致：
表3化合物对原代大脑皮层神经元细胞胞内钙水平变化的影响
Figure BDA0003151485170000092
Figure BDA0003151485170000101
表2数据显示，细胞模型活性测试结果表明在所测定的78个化合物中有45个化合物都对小鼠的正常原代大脑皮层细胞内钙离子震荡水平有良好的抑制效果。同时，在四氨基吡啶(4-AP)诱导的原代培养大脑皮层神经元Ca2+自发震荡癫痫模型中有43个化合物对4-AP模型具有抑制作用，具体表现为化合物对原代大脑皮层细胞内4-AP诱导的钙离子震荡水平的抑制效果，由此可知该类化合物对大脑的异常放电具有良好的抑制效果。
7.2动物模型上活性测试
7.2.1小鼠饲养及化合物的配制
在最大电惊厥(MES)和皮下戊四唑(sc-PTZ)动物模型上测定了目标化合物的保护作用。本实验采用昆明种小白鼠(18-22g)，实验开始前，每笼三只小鼠分组喂养一周，以适应实验室环境，保持实验室通风良好，温度控制在24℃左右，相对湿度控制在50％左右，除实验条件下，小鼠在喂养过程中自由进食并饮水。所有测试化合物和阳性对照药卡马西平苯妥英钠均分别溶于二甲基亚砜(DMSO)中，注射量为0.1ml/10g，癫痫药物戊四唑溶解于0.09％的生理盐水中给药剂量为0.1ml/10g。用于scPTZ实验的戊四唑剂量为85mg/kg。戊四唑可以在97％的受试动物中产生持续至少5秒钟阵挛发作，除此之外化合物溶剂DMSO对实验无影响。
7.2.2皮下戊四唑惊厥实验
最大电惊厥和皮下戊四唑试验是使小鼠在实验室适应1周后，选取合格小鼠，分别分为空白组(DMSO)、阳性对照组(卡马西平和苯妥英钠)和本发明所述的化合物组(随机选取)。化合物和阳性对照药物卡马西平苯妥英钠分为2个剂量组：30mg/kg、100mg/kg。每组随机选择3只小鼠(18-20g)，雌雄兼备。药物均溶解于DMSO中，腹腔注射给药。在腹腔注射试验化合物30分钟后，向实验小鼠皮下注射85mg/kg戊四唑，在半小时内观察各组抽搐次数，并记录数据。比较化合物组、阳性对照组和空白对照组的差异，判断是否有抗惊厥活性。惊厥的指标：小鼠给药后的5～15min之内出现阵挛性抽搐，或兴奋性跳跃，随后出现前肢弯曲，后肢强直，呈现角弓反张的现象，这些现象中只有后肢强直的症状为具有抗戊四唑惊厥活性的标志。
将细胞模型中具有活性的化合物在动物模型上(sc-PTZ)进行了测试，目标化合物分为30mg/kg和100mg/kg两个剂量组，并与阳性对照药卡马西平和苯妥英钠进行了对比，测定结果如下表所示：
表4化合物对戊四唑诱导癫痫小鼠的抗惊厥实验结果
Figure BDA0003151485170000111
Figure BDA0003151485170000121
表4数据显示，在皮下戊四唑(sc-PTZ)癫痫实验中，与阳性对照药物卡马西平和苯妥英钠只有在100mg/kg剂量下有一定的抗癫痫活性相比，本发明合成的化合物在30mg/kg剂量下也能发挥良好抑制戊四唑引起的癫痫发作的作用，本发明所制备的7-氮杂吲哚类化合物具有较好的活性，其中化合物1-9、1-13和2-2在30mg/kg剂量下都能够对癫痫产生100％抑制，并且在实验过程中发现，空白组小鼠注射DMSO后正常活动，无异常现象，实验组小鼠注射化合物后表现出明显的镇静效果，通过比较可知该类化合物具有一定的镇静作用。
通过上述效果试验可知，本发明提供的式Ⅰ，式Ⅱ，式III及式IV所示化合物对脑皮层神经元细胞的钙振荡有抑制作用，对4-AP诱导的癫痫有抑制作用，在动物模型上对MES癫痫模型有抑制作用，对sc-PTZ癫痫模型有抑制作用，部分活性化合物的半数有效剂量和神经毒性低于常用的两种对照药(活性化合物的TD50值在7.4-10.3之间，两种阳性对照药卡马西平和苯妥英钠的TD50值分别为<0.76和0.72)。该类化合物具有抗惊厥、镇静以及镇痛作用的事实是由本发明首次公开的。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (7)

1.一种7-氮杂吲哚类杂环化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，结构如通式I、通式II所示：
Figure FDA0003893839340000011
式I中，R选自-(CH2)5CH3，-(CH2)6CH3，-(CH2)7CH3，-(CH2)8CH3，-(CH2)9CH3，-(CH2)10CH3；
式II中，R选自-Ph(3,4-(Cl)2)，-噻吩，-CH2CH2Ph，-CH＝C(CH3)2，-呋喃(5-CH3)，-Ph(4-CF3)，-Ph(2-Cl)，-Ph(3-OH)，-Ph(4-N(CH3)2)，-Ph(4-OCH2Ph)，-Ph(2,4,6-(CH3)3)。
2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗或预防中枢神经系统相关疾病产品中的应用。
3.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗或预防癫痫、精神失常、失眠或疼痛产品中的应用。
4.一种如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：3-(1,2,3,6-四氢吡啶)-7-氮杂吲哚分别与酰氯或醛类化合物发生酰胺化或还原胺化反应，得到结构如式(I)或结构如式(II)所示的3-(1,2,3,6-四氢吡啶)-7-氮杂吲哚类杂环化合物。
5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述酰胺化反应的反应温度为0-50℃，反应溶剂为卤代烷烃；所述酰胺化反应在碱性条件下进行，碱选自三乙胺或吡啶。
6.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述还原胺化反应的反应温度为0-50℃，反应溶剂为卤代烷烃，还原反应的还原剂选自硼氢化钠，硼氢化钾，氰基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠一种或几种。
7.如权利要求5或6所述的制备方法，其特征在于，酰胺化反应的反应温度为0-5℃；还原胺化反应的反应温度为0-25℃。
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