CN101765425A - 苯甲酰胺衍生物用于治疗cns障碍的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)化合物或其可药用的酸加成盐在制备药剂中的用途，

Description

苯甲酰胺衍生物用于治疗CNS障碍的用途
本发明涉及式I化合物或其可药用的酸加成盐在制备药剂中的用途，
其中
R1是氢、卤素、低级烷基、被卤素取代的低级烷基、环烷基、低级烷氧基、NO2、-(CH2)oS(O)2R、苯基、吗啉-4-基、吡咯烷-1-基、吡唑-1-基、哌啶-1-基、4-甲基-哌啶-1-基、4-氰基-哌啶-1-基、4-三氟甲基-哌啶-1-基、哌嗪-1-基、4-甲基-哌嗪-1-基、3，5-二甲基-哌啶-1-基、被C(O)O-低级烷基取代的哌嗪-1-基、1，1-二氧代异噻唑烷-2-基、氮杂环庚烷-1-基、氮杂环丁烷-1-基、5，6-二氢-4H-吡喃-2-基-、四氢-吡喃-2-基，或者是NR’R”或C(O)CF3；
R2是氢、卤素、低级烷基、低级烷氧基、被卤素取代的低级烷基、被卤素取代的低级烷氧基、氰基、NO2、-(CH2)oS(O)2R、-OS(O)2NR’R”、低级烷基-O-C(＝CH2)-、-C(O)-低级烷基、四氢-呋喃-2-基、吗啉-4-基、吡唑-1-基或-OC(O)-低级烷基；或者
R1和R2与相应的C-原子一起形成具有-CH＝CH-CH＝CH-或-S-(CH2)4-的环；
R3是氢、卤素、低级烷基或低级烷氧基；
R4是氢、低级烷氧基或卤素；
R5/R7彼此独立地是氢、卤素、低级烷基、低级烷氧基、NO2、氰基、被卤素取代的低级烷基、被卤素取代的低级烷氧基、苯基、O-苯基、-(CH2)oS(O)2R、NHC(O)-低级烷基、C(O)-低级烷基、C(O)O-低级烷基或2，5-二甲基-咪唑-1-基-甲基；
R6是氢、低级烷氧基、氰基、硝基、低级烷基、苯基、被卤素取代的低级烷基、被卤素取代的低级烷氧基、C(O)O-低级烷基、C(O)O-(CH2)2-NR’R”、噁唑-5-基或卤素；
R5和R6与相应的C-原子一起形成具有-CH＝CH-CH＝CH-的环；
R8是氢或低级烷基；
X  是-C(R9)＝或-N＝；
R9是氢、低级烷氧基、NO2或卤素；
R  是低级烷基、吗啉-4-基、吡咯烷-1-基、任选被卤素取代的苯基、CH2CN、NR’R”、哌啶-1-基、哌嗪-1-基、3，5-二甲基-哌啶-1-基、氮杂环丁烷-1-基或氮杂环庚烷-1-基；
R’和R”彼此独立地是氢、低级烷基、(CH2)n-4-甲基哌啶-1-基、(CH2)n-C(O)-低级烷基、任选被卤素取代的(CH2)n-苯基或(CH2)n-O-低级烷基；
n  是0、1、2或3，
o  是0或1，
所述药剂用于治疗选自以下的CNS障碍：抑郁、焦虑性障碍、双相性精神障碍、注意缺陷多动症(ADHD)、与应激有关的障碍、精神病性精神障碍如精神分裂症、神经病学疾病如帕金森病、神经变性障碍如阿尔茨海默病、癫痫、偏头痛、高血压、物质滥用和代谢障碍如进食障碍、糖尿病、糖尿病并发症、肥胖、血脂异常、能量消耗和同化障碍、体温内稳态的障碍和功能不良、睡眠和昼夜节律的障碍以及心血管障碍。
本发明还涉及式IA和IB的新化合物。
本发明包括式I化合物的所有立体异构形式，包括各非对映异构体和对映体，以及其外消旋和非-外消旋混合物。
已经发现式I化合物对痕量胺相关受体(TAAR)、尤其是对TAAR1具有良好的亲和性。所述化合物能用于治疗抑郁、焦虑性障碍、双相性精神障碍、注意缺陷多动症(ADHD)、与应激有关的障碍、精神病性精神障碍如精神分裂症、神经病学疾病如帕金森病、神经变性障碍如阿尔茨海默病、癫痫、偏头痛、高血压、物质滥用和代谢障碍如进食障碍、糖尿病、糖尿病并发症、肥胖、血脂异常、能量消耗和同化障碍、体温内稳态的障碍和功能不良、睡眠和昼夜节律的障碍以及心血管障碍。
经典的生物胺(血清素、去甲肾上腺素、肾上腺素、多巴胺、组胺)作为神经递质在中枢和外周神经系统中发挥重要作用[Deutch，A.Y.和Roth，R.H.(1999)Neurotransmitters.Fundamental Neuroscience(第2版)(Zigmond，M.J.，Bloom，F.E.，Landis，S.C.，Roberts，J.L和Squire，L.R.编辑)，pp.193-234，Academic Press]。它们的合成和贮存以及它们在释放后的降解和再摄取受紧密调节。生物胺水平的失衡已知是许多病理情况下脑功能改变的原因[Wong，M.L.和Licinio，J.(2001)Research and treatmentapproaches to depression.Nat.Rev.Neurosci.2，343-351；Carlsson，A.等人(2001)Interactions between monoamines，glutamate，and GABA inschizophrenia：new evidence.Annu.Rev.Pharmacol.Toxicol.41，237-260；Tuite，P.和Riss，J.(2003)Recent developments in the pharmacologicaltreatment of Parkinson′s disease.Expert Opin.Investig.Drugs 12，1335-1352；以及Castellanos，F.X.和Tannock，R.(2002)Neuroscience ofattention-deficit/hyperactivity disorder：the search for endophenotypes.Nat.Rev.Neurosci.3，617-628]。第二类内源性胺化合物(所谓的痕量胺(TA))在结构、代谢和亚细胞定位方面明显与经典生物胺重叠。TA包括p-酪胺、β-苯乙胺、色胺和章鱼胺，它们以通常低于经典生物胺的水平存在于哺乳动物的神经系统中[Usdin，E.和Sandler，M.编辑(1984)，Trace Amines andthe brain，Dekker.]。它们的失调已经被与各种精神病学疾病如精神分裂症和抑郁相关联[Lindemann，L.和Hoener，M.(2005)A renaissance in traceamines inspired by a novel GPCR family.Trends in Pharmacol.Sci.26，274-281]和用于鉴定和测试化合物在治疗和预防包括抑郁、焦虑性障碍、双相性精神障碍、注意缺陷多动症、与应激有关的障碍、精神病性精神障碍如精神分裂症、神经病学疾病如帕金森病、神经变性障碍如阿尔茨海默病、癫痫、偏头痛、高血压、物质滥用和代谢障碍如进食障碍、糖尿病、糖尿病并发症、肥胖、血脂异常、能量消耗和同化障碍、体温内稳态的障碍和功能不良、睡眠和昼夜节律的障碍以及心血管障碍在内的障碍中的治疗效果[Branchek，T.A.和Blackburn，T.P.(2003)Trace amine receptors astargets for novel therapeutics：legend，myth and fact.Curr.Opin.Pharmacol.3，90-97；以及Premont，R.T.等人(2001)Following the trace ofelusive amines.Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.98，9474-9475]。
长期以来，仅基于人和其它哺乳动物的CNS中的解剖学上离散的高亲和性TA结合部位猜测TA-特异性受体[Mousseau，D.D.和Butterworth，R.F.(1995)A high-affinity[3H]tryptamine binding site in human brain.Prog.Brain Res.106，285-291；以及McCormack，J.K.等人(1986)Autoradiographic localization of tryptamine binding sites in the rat anddog central nervous system.J.Neurosci.6，94-101]。因此，TA的药理学作用被认为是经由公知的经典生物胺的机制通过触发它们的释放、抑制它们的再摄取或通过与它们的受体系统“交叉反应”来介导的[Premont，R.T.等人(2001)Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.98，9474-9475；Dyck，L.E.(1989)Release of some endogenous trace amines from rat striatal slices in thepresence and absence of a monoamine oxidase inhibitor.Life Sci.44，1149-1156；以及Parker，E.M.和Cubeddu，L.X.(1988)Comparative effectsof amphetamine，phenylethylamine and related drugs on dopamine efflux，dopamine uptake and mazindol binding.J.Pharmacol.Exp.Ther.245，199-210]。随着最近鉴定了新的GPCR家族的多个成员(它们均是痕量胺相关受体(TAAR))，这一观点发生了明显改变[Lindemann，L.和Hoener，M.(2005)Trends in Pharmacol.Sci.26，274-281；以及Lindemann，L.等人(2005)Trace amine associated receptors form structurally and functionallydistinct subfamilies of novel G protein-coupled receptors.Genomics 85，372-385]。在人中存在9个TAAR基因(包括3个假基因)，在小鼠中存在16个TAAR基因(包括1个假基因)。TAAR基因不含有内含子(有一个例外，TAAR2含有1个内含子)，并且在相同染色体片段上彼此位置相邻。与深入的GPCR药效结构相似性比较和药理学数据一致的受体基因的系谱关系表明，这些受体形成三个不同的亚族[Lindemann，L.和Hoener，M.(2005)Trends in Pharmacol.Sci.26，274-281；以及Lindemann，L.等人(2005)Genomics 85，372-385]。TAAR1属于在人与啮齿类动物之间高度保守的四个基因的第一个亚类(TAAR1-4)。TA经由Gα活化TAAR1。已证明TA的失调对多种疾病如抑郁、精神病、注意缺陷多动症、物质滥用、帕金森病、偏头痛、进食障碍、代谢障碍的病因有贡献，因此TAAR配体具有用于治疗这些疾病的高潜能。
总之，根据生物化学和行为资料，预计具有TAAR配体亲和性的化合物是用于CNS障碍的合适的药物候选物，所述CNS障碍如抑郁、焦虑性障碍、双相性精神障碍、注意缺陷多动症(ADHD)、与应激有关的障碍、精神病性精神障碍、精神分裂症、神经病学疾病、帕金森病、神经变性障碍、阿尔茨海默病、癫痫、偏头痛、高血压、物质滥用和代谢障碍、进食障碍、糖尿病、糖尿病并发症、肥胖、血脂异常、能量消耗和同化障碍、体温内稳态的障碍和功能不良、睡眠和昼夜节律的障碍以及心血管障碍，特别是如焦虑、抑郁、双相性精神障碍、帕金森病、精神分裂症和疼痛。
同时，关于化合物，有合成的和报道的大量苯基-苯甲酰胺衍生物和N-苯基-烟酰胺衍生物。其中一些文献提及了它们用于治疗CNS障碍的可能性[Clitherow，J.W.等人(1994)J.Med.Chem.37(15)，2253-2257；WO97/03967；WO 99/65449；WO 02/053544；WO 02/059080和US2003/0105135 A1；然而，哪类化合物适合用于治疗CNS障碍仍然是不确定的。
本发明的目的是提供式I化合物以及以化合物为基础的药剂在控制或预防CNS障碍如抑郁、焦虑性障碍、双相性精神障碍、注意缺陷多动症(ADHD)、与应激有关的障碍、精神病性精神障碍、精神分裂症、神经病学疾病、帕金森病、神经变性障碍、阿尔茨海默病、癫痫、偏头痛、高血压、物质滥用和代谢障碍、进食障碍、糖尿病、糖尿病并发症、肥胖、血脂异常、能量消耗和同化障碍、体温内稳态的障碍和功能不良、睡眠和昼夜节律的障碍以及心血管障碍中的用途。本发明的另一个目的是式IA和IB的新化合物和含有它们的药剂。
使用本发明的化合物的优选适应症是抑郁、精神病、帕金森病、精神分裂症、焦虑和注意缺陷多动症(ADHD)。
本说明书中所用的通用术语的下列定义既适用于所述术语单独出现的情况，也适用于所述术语组合出现的情况。
本文所用的术语“低级烷基”表示含有1-8个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正-丁基、异-丁基、叔-丁基等。优选的低级烷基是具有1-4个碳原子的烷基。
术语“被卤素取代的低级烷基”表示其中至少一个氢原子被卤素代替的上文所定义的烷基，例如-CF3、-CHF2、-CH2F、-CH2CF3、-CF2CHF2、-CH2CH2CF3、-CH2CF2CF3等。优选的被卤素取代的低级烷基是具有1-4个碳原子的被卤素取代的低级烷基。
术语“低级烷氧基”表示其中的烷基如上文所定义并且经由氧原子连接的基团，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正-丁氧基、异-丁氧基、2-丁氧基、叔-丁氧基等。优选的烷氧基是具有1-4个碳原子的烷氧基。
术语“被卤素取代的低级烷氧基”表示其中的烷基是上文所定义的“被卤素取代的低级烷基”并且经由氧原子连接的基团。优选的被卤素取代的低级烷氧基是具有1-4个碳原子的被卤素取代的低级烷氧基。
术语“卤素”表示氯、碘、氟和溴。
术语“环烷基”表示含有3-7个碳原子的饱和的碳环，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等。
术语“可药用的酸加成盐”包括与无机酸和有机酸如盐酸、硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、富马酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等的盐。
优选的是用于上述用途的其中X是-C(R9)＝的式I化合物。尤其优选的是其中R1是吗啉-4-基、吡咯烷-1-基、吡唑-1-基、哌啶-1-基、4-甲基-哌啶-1-基、4-氰基-哌啶-1-基、4-三氟甲基-哌啶-1-基、哌嗪-1-基、4-甲基-哌嗪-1-基、3，5-二甲基-哌啶-1-基、被C(O)O-低级烷基取代的哌嗪-1-基、1，1-二氧代异噻唑烷-2-基、氮杂环庚烷-1-基、氮杂环丁烷-1-基或者是NR’R”的那些本发明的化合物，例如下列化合物：
N-(3-甲氧基-苯基)-4-(4-甲基-哌啶-1-基)-3-硝基-苯甲酰胺
N-(3-甲氧基-苯基)-3-硝基-4-丙基氨基-苯甲酰胺
4-苄基氨基-N-(3-甲氧基-苯基)-3-硝基-苯甲酰胺
4-乙基氨基-N-(3-甲氧基-苯基)-3-硝基-苯甲酰胺
4-异丙基氨基-N-(3-甲氧基-苯基)-3-硝基-苯甲酰胺
4-氮杂环丁烷-1-基-N-(3-甲氧基-苯基)-3-硝基-苯甲酰胺
N-(3-甲氧基-苯基)-3-硝基-4-吡咯烷-1-基-苯甲酰胺
N-(3-甲氧基-苯基)-3-硝基-4-哌啶-1-基-苯甲酰胺
N-(3-甲氧基-苯基)-3-硝基-4-苯基氨基-苯甲酰胺
N-(3-甲氧基-苯基)-4-吡咯烷-1-基-3-三氟甲基-苯甲酰胺
4-(2-甲氧基-乙基氨基)-N-(3-甲氧基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺
4-氮杂环丁烷-1-基-N-(3-甲氧基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺
N-(3-甲氧基-苯基)-4-哌啶-1-基-3-三氟甲基-苯甲酰胺
N-(3-甲氧基-苯基)-4-(4-甲基-哌啶-1-基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺
N-(3-甲氧基-苯基)-4-丙基氨基-3-三氟甲基-苯甲酰胺
4-丁基氨基-N-(3-甲氧基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺
4-苄基氨基-N-(3-甲氧基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺
4-乙基氨基-N-(3-甲氧基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺
4-异丙基氨基-N-(3-甲氧基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺
N-(3-甲氧基-苯基)-4-吗啉-4-基-3-三氟甲基-苯甲酰胺
N-(3-乙基-苯基)-4-吡咯烷-1-基-3-三氟甲基-苯甲酰胺
N-(3-乙氧基-苯基)-4-吡咯烷-1-基-3-三氟甲基-苯甲酰胺
N-(3-异丙基-苯基)-4-吡咯烷-1-基-3-三氟甲基-苯甲酰胺
N-(3-异丙氧基-苯基)-4-吡咯烷-1-基-3-三氟甲基-苯甲酰胺
N-(3-乙酰基-苯基)-4-吡咯烷-1-基-3-三氟甲基-苯甲酰胺
N-(3-氟-苯基)-4-吡咯烷-1-基-3-三氟甲基-苯甲酰胺
N-(3-氯-苯基)-4-吡咯烷-1-基-3-三氟甲基-苯甲酰胺
N-(3-溴-苯基)-4-吡咯烷-1-基-3-三氟甲基-苯甲酰胺
4-吡咯烷-1-基-N-间甲苯基-3-三氟甲基-苯甲酰胺
N-(3-二氟甲氧基-苯基)-4-吡咯烷-1-基-3-三氟甲基-苯甲酰胺
4-吡咯烷-1-基-N-[3-(1，1，2，2-四氟-乙氧基)-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺(外消旋，内消旋)-4-(3，5-二甲基-哌啶-1-基)-N-(3-甲氧基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺
4-氮杂环庚烷-1-基-N-(3-甲氧基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺
4-(4-氰基-哌啶-1-基)-N-(3-甲氧基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺或
N-(3-甲氧基-苯基)-3-三氟甲基-4-(4-三氟甲基-哌啶-1-基)-苯甲酰胺。
另外的用于上述用途的优选的本发明的化合物是其中X是-N＝且R1是吗啉-4-基、吡咯烷-1-基、吡唑-1-基、哌啶-1-基、4-甲基-哌啶-1-基、4-氰基-哌啶-1-基、4-三氟甲基-哌啶-1-基、哌嗪-1-基、4-甲基-哌嗪-1-基、3，5-二甲基-哌啶-1-基、被C(O)O-低级烷基取代的哌嗪-1-基、1，1-二氧代异噻唑烷-2-基、氮杂环庚烷-1-基、氮杂环丁烷-1-基或者是NR’R”的那些，例如下列化合物：
N-(3-氯-苯基)-6-哌嗪-1-基-烟酰胺
N-(3-氯-苯基)-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-烟酰胺
5-氯-N-(3-氯-苯基)-6-甲基氨基-烟酰胺
5-氯-N-(3-氯-苯基)-6-异丙基氨基-烟酰胺
5-氯-N-(3-氯-苯基)-6-(2-甲氧基-乙基氨基)-烟酰胺
5-氯-N-(3-氯-苯基)-6-吡咯烷-1-基-烟酰胺
3′-氯-4-甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-甲酸(3-氯-苯基)-酰胺
5-氯-N-(3-氯-苯基)-6-乙基氨基-烟酰胺
5-氯-N-(3-氯-苯基)-6-丙基氨基-烟酰胺
6-丁基氨基-5-氯-N-(3-氯-苯基)-烟酰胺
6-氮杂环丁烷-1-基-5-氯-N-(3-氯-苯基)-烟酰胺
3′-氯-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-甲酸(3-氯-苯基)酰胺
5-氯-N-(3-氯-苯基)-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-烟酰胺
N-(3-甲氧基-苯基)-6-吡咯烷-1-基-5-三氟甲基-烟酰胺
6-苄基氨基-N-(3-甲氧基-苯基)-5-三氟甲基-烟酰胺
6-异丙基氨基-N-(3-甲氧基-苯基)-5-三氟甲基-烟酰胺
4-甲基-3′-三氟甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-甲酸(3-甲氧基-苯基)-酰胺
5-氯-N-(3-甲氧基-苯基)-6-吡咯烷-1-基-烟酰胺
3′-氯-4-甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-甲酸(3-甲氧基-苯基)-酰胺
6-丁基氨基-5-氯-N-(3-甲氧基-苯基)-烟酰胺或
5-氯-N-(3-氯-苯基)-6-哌嗪-1-基-烟酰胺。
优选的是另外一些用于上述用途的其中X是-C(R9)＝且R1是卤素的式I化合物，例如下列化合物：
4-氯-N-苯基-3-三氟甲基-苯甲酰胺
4-氯-N-(3-甲氧基-苯基)-3-硝基-苯甲酰胺
4-溴-N-(3-甲氧基-苯基)-3-硝基-苯甲酰胺
3-氯-4-氟-N-(3-甲氧基-苯基)-苯甲酰胺
3-溴-4-氟-N-(3-甲氧基-苯基)-苯甲酰胺
4-氟-N-(3-甲氧基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺
4-氟-N-(3-甲氧基-苯基)-3-硝基-苯甲酰胺
3，4-二氯-N-[3-(2，5-二甲基-咪唑-1-基甲基)-苯基]-苯甲酰胺
3，4-二氯-N-苯基-苯甲酰胺
4-氯-N-(3-甲氧基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺
3，4-二氯-N-苯基-苯甲酰胺
3，3’，4-三氯N-苯甲酰苯胺或
3，4-二氯-N-(3-氯-苯基)-苯甲酰胺。
优选的是另外一些用于上述用途的其中X是-C(R9)＝且R1是硝基的式I化合物，例如下列化合物：
3-三氟甲基-4-硝基-N-苯基-苯甲酰胺或
4-硝基-N-苯基-3-三氟甲基-苯甲酰胺。
优选的是另外一些用于上述用途的其中X是-C(R9)＝且R1是氢的式I化合物，例如下列化合物：
N-(3，4-二氯-苯基)-3-甲基-苯甲酰胺，
另外优选的是用于上述用途的其中X是-N＝且R1是卤素的式I化合物，例如下列化合物：
5，6-二氯-N-(3-氯-苯基)-烟酰胺
5，6-二氯-N-(3-甲氧基-苯基)-烟酰胺或
6-氯-N-(3-甲氧基-苯基)-5-三氟甲基-烟酰胺。
本发明的另一个目的是式IA的化合物或其可药用的酸加成盐，
Figure GPA00001010731200101
其中
R2是氢、卤素、低级烷基、低级烷氧基、被卤素取代的低级烷基、被卤素取代的低级烷氧基、氰基、NO2、-(CH2)oS(O)2R、-OS(O)2NR’R”、低级烷基-O-C(＝CH2)-、-C(O)-低级烷基、四氢-呋喃-2-基、吗啉-4-基、吡唑-1-基或-OC(O)-低级烷基；或
R3是氢、卤素、低级烷基或低级烷氧基；
R4是氢、低级烷氧基或卤素；
R5/R7彼此独立地是氢、卤素、低级烷基、低级烷氧基、NO2、氰基、被卤素取代的低级烷基、被卤素取代的低级烷氧基、苯基、O-苯基、-(CH2)oS(O)2R、NHC(O)-低级烷基、C(O)-低级烷基、C(O)O-低级烷基或2，5-二甲基-咪唑-1-基-甲基；
R6是氢、低级烷氧基、氰基、硝基、低级烷基、苯基、被卤素取代的低级烷基、被卤素取代的低级烷氧基、C(O)O-低级烷基、C(O)O-(CH2)2-NR’R”、噁唑-5-基或卤素；
R5和R6与相应的C-原子一起形成具有-CH＝CH-CH＝CH-的环；
R8是氢或低级烷基；
X  是-C(R9)＝或-N＝；
R9是氢、低级烷氧基、NO2或卤素；
R  是低级烷基、吗啉-4-基、吡咯烷-1-基、任选被卤素取代的苯基、CH2CN、NR’R”、哌啶-1-基、哌嗪-1-基、3，5-二甲基-哌啶-1-基、氮杂环丁烷-1-基或氮杂环庚烷-1-基；
R’和R”彼此独立地是氢、低级烷基、(CH2)n-4-甲基哌啶-1-基、(CH2)n-C(O)-低级烷基、任选被卤素取代的(CH2)n-苯基或(CH2)n-O-低级烷基；
n  是0、1、2或3，
o  是0或1；
具体的化合物有例如
N-(3-甲氧基-苯基)-3-硝基-4-丙基氨基-苯甲酰胺
4-苄基氨基-N-(3-甲氧基-苯基)-3-硝基-苯甲酰胺
4-乙基氨基-N-(3-甲氧基-苯基)-3-硝基-苯甲酰胺
4-异丙基氨基-N-(3-甲氧基-苯基)-3-硝基-苯甲酰胺
N-(3-甲氧基-苯基)-3-硝基-4-苯基氨基-苯甲酰胺
4-(2-甲氧基-乙基氨基)-N-(3-甲氧基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺
N-(3-甲氧基-苯基)-4-丙基氨基-3-三氟甲基-苯甲酰胺
4-丁基氨基-N-(3-甲氧基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺
4-苄基氨基-N-(3-甲氧基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺
4-乙基氨基-N-(3-甲氧基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺
4-异丙基氨基-N-(3-甲氧基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺
6-苄基氨基-N-(3-甲氧基-苯基)-5-三氟甲基-烟酰胺
6-异丙基氨基-N-(3-甲氧基-苯基)-5-三氟甲基-烟酰胺或
6-丁基氨基-5-氯-N-(3-甲氧基-苯基)-烟酰胺。
排除的是化合物
4-二乙基氨基-N-苯基-苯甲酰胺
4-乙酰基氨基-3-硝基-N-苯基-苯甲酰胺
4-二甲基氨基-N-苯基-苯甲酰胺，
它们是现有技术中已知的。
本发明的另一个目的是式IB的化合物或其可药用的酸加成盐，
Figure GPA00001010731200121
其中
是环状胺基团，其选自吗啉-4-基、吡咯烷-1-基、吡唑-1-基、哌啶-1-基、4-甲基-哌啶-1-基、4-氰基-哌啶-1-基、4-三氟甲基-哌啶-1-基、哌嗪-1-基、4-甲基-哌嗪-1-基、3，5-二甲基-哌啶-1-基、被C(O)O-低级烷基取代的哌嗪-1-基、1，1-二氧代异噻唑烷-1-基、氮杂环庚烷-1-基和氮杂环丁烷-1-基；
R2是氢、卤素、低级烷基、低级烷氧基、被卤素取代的低级烷基、被卤素取代的低级烷氧基、氰基、NO2、-(CH2)oS(O)2R、-OS(O)2NR’R”、低级烷基-O-C(＝CH2)-、-C(O)-低级烷基、四氢-呋喃-2-基、吗啉-4-基、吡唑-1-基或-OC(O)-低级烷基；或
R3是氢、卤素、低级烷基或低级烷氧基；
R4是氢、低级烷氧基或卤素；
R5/R7彼此独立地是氢、卤素、低级烷基、低级烷氧基、NO2、氰基、被卤素取代的低级烷基、被卤素取代的低级烷氧基、苯基、O-苯基、-(CH2)oS(O)2R、NHC(O)-低级烷基、C(O)-低级烷基、C(O)O-低级烷基或2，5-二甲基-咪唑-1-基-甲基；
R6是氢、低级烷氧基、氰基、硝基、低级烷基、苯基、被卤素取代的低级烷基、被卤素取代的低级烷氧基、C(O)O-低级烷基、C(O)O-(CH2)2-NR’R”、噁唑-5-基或卤素；
R5和R6与相应的C-原子一起形成具有-CH＝CH-CH＝CH-的环；
R8是氢或低级烷基；
X  是-C(R9)＝或-N＝；
R9是氢、低级烷氧基、NO2或卤素；
R  是低级烷基、吗啉-4-基、吡咯烷-1-基、任选被卤素取代的苯基、CH2CN、NR’R”、哌啶-1-基、哌嗪-1-基、3，5-二甲基-哌啶-1-基、氮杂环丁烷-1-基或氮杂环庚烷-1-基；
R’和R”彼此独立地是氢、低级烷基、(CH2)n-4-甲基哌啶-1-基、(CH2)n-C(O)-低级烷基、任选被卤素取代的(CH2)n-苯基或(CH2)n-O-低级烷基；
n  是0、1、2或3，
o  是0或1；
所述化合物是例如
N-(3-甲氧基-苯基)-4-(4-甲基-哌啶-1-基)-3-硝基-苯甲酰胺
4-氮杂环丁烷-1-基-N-(3-甲氧基-苯基)-3-硝基-苯甲酰胺
N-(3-甲氧基-苯基)-3-硝基-4-吡咯烷-1-基-苯甲酰胺
N-(3-甲氧基-苯基)-3-硝基-4-哌啶-1-基-苯甲酰胺
N-(3-甲氧基-苯基)-4-吡咯烷-1-基-3-三氟甲基-苯甲酰胺
4-氮杂环丁烷-1-基-N-(3-甲氧基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺
N-(3-甲氧基-苯基)-4-哌啶-1-基-3-三氟甲基-苯甲酰胺
N-(3-甲氧基-苯基)-4-(4-甲基-哌啶-1-基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺
N-(3-甲氧基-苯基)-4-吗啉-4-基-3-三氟甲基-苯甲酰胺
N-(3-乙基-苯基)-4-吡咯烷-1-基-3-三氟甲基-苯甲酰胺
N-(3-乙氧基-苯基)-4-吡咯烷-1-基-3-三氟甲基-苯甲酰胺
N-(3-异丙基-苯基)-4-吡咯烷-1-基-3-三氟甲基-苯甲酰胺
N-(3-异丙氧基-苯基)-4-吡咯烷-1-基-3-三氟甲基-苯甲酰胺
N-(3-乙酰基-苯基)-4-吡咯烷-1-基-3-三氟甲基-苯甲酰胺
N-(3-氟-苯基)-4-吡咯烷-1-基-3-三氟甲基-苯甲酰胺
N-(3-氯-苯基)-4-吡咯烷-1-基-3-三氟甲基-苯甲酰胺
N-(3-溴-苯基)-4-吡咯烷-1-基-3-三氟甲基-苯甲酰胺
4-吡咯烷-1-基-N-间甲苯基-3-三氟甲基-苯甲酰胺
N-(3-二氟甲氧基-苯基)-4-吡咯烷-1-基-3-三氟甲基-苯甲酰胺
4-吡咯烷-1-基-N-[3-(1，1，2，2-四氟-乙氧基)-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺(外消旋，内消旋)-4-(3，5-二甲基-哌啶-1-基)-N-(3-甲氧基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺
4-氮杂环庚烷-1-基-N-(3-甲氧基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺
4-(4-氰基-哌啶-1-基)-N-(3-甲氧基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺
N-(3-甲氧基-苯基)-3-三氟甲基-4-(4-三氟甲基-哌啶-1-基)-苯甲酰胺
4-甲基-3′-三氟甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-甲酸(3-甲氧基-苯基)-酰胺
5-氯-N-(3-甲氧基-苯基)-6-吡咯烷-1-基-烟酰胺
3′-氯-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-甲酸(3-甲氧基-苯基)-酰胺
3′-氯-4-甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-甲酸(3-甲氧基-苯基)-酰胺或
5-氯-N-(3-氯-苯基)-6-哌嗪-1-基-烟酰胺。
一些式I化合物是已知的化合物，它们可商购获得或者能通过WO97/03967、WO 99/65449、WO 02/053544、WO 02/059080或US2003/0105135 A1中所公开的方法制备；
在流程图1中，描述了用于制备式I中所公开的所有化合物的通用方法：
式II的原料是本领域中已知的。
流程图1
Figure GPA00001010731200151
向N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC·HCl)在二氯甲烷中的溶液中加入式III的化合物例如3-甲氧基-苯胺，将该溶液在环境温度下搅拌5分钟。向该混合物中加入式II的酸例如4-氟-3-硝基苯甲酸，将溶液在环境温度下搅拌约2小时。
流程图2
Figure GPA00001010731200152
用Cl取代的式I-1的化合物代替F取代的式I-1的化合物也能进行流程图2中所述的反应。
将式I-1的化合物和式IV的化合物(胺)或式V的化合物(环状胺)在N，N-二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷-2-酮中的溶液在微波照射下于约250℃搅拌15分钟。然后将反应混合物蒸发并纯化，得到式IA或IB的化合物。
式IV中的R’和R”彼此独立地是氢、低级烷基、(CH2)n-4-甲基哌啶-1-基、(CH2)n-C(O)-低级烷基、任选被卤素取代的(CH2)n-苯基或(CH2)n-O-低级烷基；
流程图2中的是环状胺，如吗啉、吡咯烷、吡唑、哌啶、4-甲基-哌啶、4-氰基-哌啶、4-三氟甲基-哌啶、哌嗪、4-甲基-哌嗪、3，5-二甲基-哌啶、被C(O)O-低级烷基取代的哌嗪、1，1-二氧代异噻唑烷、氮杂环庚烷和氮杂环丁烷。
流程图3
Figure GPA00001010731200162
Hal是Cl或Br，n是1或2，其它定义如上文所述。
按照本领域中已知的操作，将锡烷类在Pd催化下与卤代-(杂)芳基N-苯甲酰苯胺偶联，将所得的乙烯基醚类还原成饱和的醚类。
a)Pd2dba3，P(o-呋喃基)3，NEt3，二噁烷，rt，24h；b)H2，PtO2，EtOH，rt，30min；
流程图4
Figure GPA00001010731200163
参考文献：Jun Mo等人，Tetrahedron 61，9902(2005)
a)H2C＝CH-O-烷基，Pd(OAc)2，DPPP，iPr2NH，DMSO，[bmin][BF4]，MW 170℃，15min；b)5％HCl水溶液，30min。
按照本领域中已知的操作，将乙烯基醚类在Pd催化下与卤化芳基N-苯甲酰苯胺偶联，将所得的乙烯基醚类在酸性条件下水解成相应的酮类。
本发明的式I化合物的制备可以以连续式的或会聚式的合成路线来进行。本发明的化合物的合成如实施例中所示。进行反应和纯化所得产物所需的技能是本领域技术人员已知的。更详细地，式I化合物能通过实施例中给出的方法或通过类似的方法制备。用于各反应步骤的适宜反应条件是本领域技术人员已知的。反应顺序不限于实施例中所给出的反应顺序，然而，根据原料和它们各自的反应性，能随意改变反应步骤的顺序。原料是可商购获得的或者能通过与本说明书中所引用的参考文献中或实施例中所述的方法类似的方法或者通过本领域中已知的方法制备。
盐形成按照本身已知的和本领域技术人员熟悉的方法在室温下进行。不仅包括与无机酸的盐，而且包括与有机酸的盐。盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐等是这类盐的实例。
式I化合物和它们的可药用的加成盐具有有价值的药理学性质。具体而言，已经发现本发明的化合物对痕量胺相关受体(TAAR)、尤其是TAAR1具有良好的亲和性。
按照下文给出的试验对所述化合物进行了研究：
材料和方法
TAAR表达质粒和稳定转染的细胞系的构建
为了构建表达质粒，基本如Lindemann等人[(2005)Genomics 85，372-385]所述将人、大鼠和小鼠TAAR 1的编码序列从基因组DNA进行扩增。利用1.5mM Mg2+使用Expand High Fidelity PCR System(RocheDiagnostics)，按照生产商的说明将纯化的PCR产物克隆入pCR2.1-TOPO克隆载体(Invitrogen)。将PCR产物亚克隆入pIRESneo2载体(BD Clontech，Palo Alto，California)，对表达载体进行序列确证，然后引入细胞系。
基本如Lindemann等人(2005)所述培养HEK293细胞(ATCC #CRL-1573)。为了产生稳定转染的细胞系，按照生产商的说明利用Lipofectamine 2000(Invitrogen)将HEK293细胞用含有TAAR编码序列(如上文所述)的pIRESneo2表达质粒转染，转染后24小时向培养基中补充1mg/ml G418(Sigma，Buchs，瑞士)。在约10天的一个培养期后，将克隆分离、扩展，用cAMP Biotrak Enzyme免疫测定(EIA)系统(Amersham)按照生产商提供的非-乙酰化EIA操作测试其对痕量胺的反应性。使用在传代15次的培养周期中表现出稳定的EC50的单克隆细胞系进行所有随后的研究。
膜制备和放射性配体结合
将生长至汇合的细胞用含有10mM EDTA、不含Ca2+和Mg2+的冰冷的磷酸盐缓冲的盐水清洗，通过于4℃在1000rpm下离心5分钟使其沉淀。然后用冰冷的磷酸盐缓冲的盐水洗涤沉淀两次，通过浸入液氮中将细胞沉淀立即冷冻，贮存于-80℃备用。然后将细胞沉淀混悬在20ml含有10mM EDTA的pH 7.4的HEPES-NaOH(20mM)中，用Polytron(PT 3000，Kinematica)在10,000rpm下匀化10秒。将匀化物于4℃在48,000×g下离心30分钟，将沉淀重新混悬在20ml含有0.1mM EDTA的pH 7.4的HEPES-NaOH(20mM)(缓冲液A)中，用Polytron在10,000rpm下匀化10秒。然后将匀化物于4℃在48,000×g下离心30分钟，将沉淀重新混悬在20ml缓冲液A中，用Polytron在10,000rpm下匀化10秒。通过Pierce的方法(Rockford，IL)测定蛋白质浓度。然后将匀化物于4℃在48,000×g下离心10分钟，重新混悬在每ml含有MgCl2(10mM)和CaCl2g蛋白质和(2mM)的pH 7.0的HEPES-NaOH(20mM)(缓冲液B)中，用Polytron在10,000rpm下匀化10秒。
以1ml的终体积于4℃进行结合测定，孵育时间为30分钟。使用放射性配体[3H]-rac-2-(1，2，3，4-四氢-1-萘基)-2-咪唑啉，使用浓度等于计算出的Kd值60nM，产生加入的放射性配体总浓度约0.1％的结合，特异性结合占总结合的约70-80％。非-特异性结合被定义为在适宜的未标记的配体(10μM)存在下结合的[3H]-rac-2-(1，2，3，4-四氢-1-萘基)-2-咪唑啉的量。在宽浓度范围(10pM-30μM)内测试竞争性配体。测定中的二甲基亚砜终浓度为2％，它不影响放射性配体结合。每个实验均一式两份地进行。所有孵育均使用Filtermate 96 Cell Harvester(Packard Instrument Company)通过用UniFilter-96板(Packard Instrument Company)和玻璃滤器GF/C(在聚氮丙啶0.3％中预浸泡至少2h)快速过滤来终止。然后将管和滤器用1ml冷的缓冲液B的等分试样洗涤3次。不对滤器进行干燥，将其浸泡在Ultimagold(45μl/孔，Packard Instrument Company)中，用TopCount MicroplateScintillation Counter(Packard Instrument Company)对结合的放射性进行计数。
优选的化合物在小鼠中对TAAR1表现出0.002-0.100范围内的Ki值(μM)，如下表所示。
表1
  实施例   在小鼠中的Ki值(μM)   实施例   在小鼠中的Ki值(μM)   实施例   在小鼠中的Ki值(μM)
  6   0.098   145   0.010   185   0.009
  12   0.037   147   0.005   186   0.020
  27   0.002   148   0.022   187   0.046
  42   0.021   149   0.022   189   0.016
  47   0.079   150   0.086   190   0.012
  70   0.100   151   0.096   192   0.039
  71   0.056   152   0.027   194   0.007
  73   0.030   153   0.035   195   0.011
  78   0.048   154   0.014   196   0.022
  84   0.076   155   0.023   197   0.003
  85   0.090   156   0.039   199   0.0056
  87   0.004   157   0.011   200   0.0597
  88   0.005   158   0.008   201   0.0017
  实施例   在小鼠中的Ki值(μM)   实施例   在小鼠中的Ki值(μM)   实施例   在小鼠中的Ki值(μM)
  90   0.024   162   0.042   205   0.0101
  91   0.012   163   0.038   206   0.0207
  92   0.029   164   0.001   207   0.0098
  93   0.013   167   0.004   208   0.0463
  94   0.012   170   0.024   210   0.0348
  97   0.029   177   0.049   216   0.0058
  135   0.009   178   0.008   217   0.054
  137   0.002   179   0.002   218   0.060
  139   0.077   180   0.021   219   0.067
  140   0.016   181   0.001   220   0.068
  141   0.038   182   0.065   283   0.06
  143   0.007   183   0.007   319   0.0543
  144   0.032   184   0.026   324   0.0674
式I化合物和式I化合物的可药用的盐能用作药剂，例如以药物制剂的形式用作药剂。药物制剂能口服施用，例如以片剂、包衣片、糖锭剂(dragée)、硬和软明胶胶囊、溶液、乳剂或混悬剂的形式口服施用。但是也能直肠施用，例如以栓剂的形式直肠施用，或胃肠外施用，例如以注射溶液的形式胃肠外施用。
能将式I化合物与药学上惰性的无机或有机载体一起加工以制备药物制剂。乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其盐等能用作例如片剂、包衣片、糖锭剂和硬明胶胶囊的这类载体。用于软明胶胶囊的合适载体是例如植物油、蜡、脂肪、半固体和液体多元醇等。但是，根据活性物质的性质，在软明胶胶囊的情况下通常不需要载体。用于制备溶液和糖浆的合适载体是例如水、多元醇、甘油、植物油等。用于栓剂的合适载体是例如天然或硬化的油、蜡、脂肪、半液体或液体多元醇等。
此外，药物制剂还能含有防腐剂、助溶剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、矫味剂、改变渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂或抗氧化剂。它们还能含有其它治疗上有价值的物质。
含有式I化合物或其可药用的盐以及治疗上惰性的载体的药剂也是本发明的一个目的，制备它们的方法也是本发明的一个目的，所述方法包括将一种或多种式I化合物和/或其可药用的酸加成盐以及如果需要的话一种或多种其它治疗上有价值的物质与一种或多种治疗上惰性的载体一起制成盖伦施用形式。
本发明最优选的适应症是包括中枢神经系统障碍的那些，例如预防或治疗精神分裂症、抑郁、认知功能损害(cognitive impairment)和阿尔茨海默病。
剂量能在宽范围内变化，并且当然在每种特定情况下必须根据个体需要进行调整。在口服施用的情况下，用于成人的剂量可以是约0.01mg至约1000mg通式I化合物/天或相应量的其可药用的盐。日剂量可以以单剂量的形式或以多个分剂量的形式施用，此外，当发现适合时，也能超出所述上限。
                                片剂制剂(湿法制粒)
项目  成分                            mg/片
                                5mg       25mg       100mg      500mg
1.式I化合物                     5         25         100        500
2.无水乳糖DTG                   125       105        30         150
3.Sta-Rx 1500                   6         6          6          30
4.微晶纤维素                    30        30         30         150
5.硬脂酸镁                      1         1          1          1
总计                            167       167        167        831
制备操作
1.将项目1、2、3和4混合并用纯化水制粒。
2.将颗粒在50℃下干燥。
3.使颗粒通过合适的粉碎装置。
4.加入项目5并混合3分钟；在合适的压片机上压制。
                                  胶囊制剂
项目  成分                        mg/胶囊
                            5mg        25mg      100mg      500mg
1.式I化合物                 5          25        100        500
2.含水乳糖                  159        123       148        ---
3.玉米淀粉                  25         35        40         70
4.滑石粉                    10         15        10         25
5.硬脂酸镁                  1          2         2          5
总计                        200        200       300        600
制备操作
1.将项目1、2和3在合适的混合器中混合30分钟。
2.加入项目4和5并混合3分钟。
3.填充入合适的胶囊中。
下列实施例用于对本发明进行举例说明，但是不限制本发明。所有温度均以摄氏度给出。
缩写
HPLC＝高效液相色谱法；
MS＝质谱法。
本申请的权利要求书不涵盖下列实施例：80、81、82、83、117和198。
实施例1
4-甲磺酰基-N-(3-甲氧基-苯基)-苯甲酰胺
Figure GPA00001010731200221
向143.8mg(0.75mmol)N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC·HCl)和91.6mg(0.75mmol)4-二甲基氨基吡啶(DMAP)在2ml二氯甲烷中的溶液中加入92.3mg(83.9μL，0.75mmol)3-甲氧基-苯胺，将溶液在环境温度下搅拌5min。然后将该溶液加入到100mg(0.5mmol)4-甲磺酰基-苯甲酸中，将溶液在环境温度下搅拌18小时。通过预先用10ml甲醇和20ml二氯甲烷洗涤的填充了5g SCX/硅胶2∶3的短柱过滤反应混合物，用50ml二氯甲烷洗脱反应产物。获得4-甲磺酰基-N-(3-甲氧基-苯基)-苯甲酰胺，为无色固体：MS(ISN)：304.4((M-H)-.)。
类似于实施例1制备了实施例2-83：
Figure GPA00001010731200241
Figure GPA00001010731200271
Figure GPA00001010731200281
Figure GPA00001010731200291
Figure GPA00001010731200301
Figure GPA00001010731200311
Figure GPA00001010731200321
Figure GPA00001010731200331
Figure GPA00001010731200341
实施例84
N-(3-氯-苯基)-6-哌嗪-1-基-烟酰胺
Figure GPA00001010731200342
向30mg(0.072mmol)4-[5-(3-氯-苯基氨甲酰基)-吡啶-2-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(实施例46)在0.5ml乙醇中的溶液中加入1ml 1N HCl水溶液，将该混合物在环境温度下搅拌20小时。然后蒸发混合物，将残余物用1NNaOH吸收，用叔丁基甲基醚萃取三次。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并蒸发。得到N-(3-氯-苯基)-6-哌嗪-1-基-烟酰胺，为灰白色固体：MS(EI)：316.1和318.1(M+.)。
实施例85
4-氟-N-(3-甲氧基-苯基)-3-硝基-苯甲酰胺
Figure GPA00001010731200343
向14.38g(75mmol)N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC·HCl)在150ml二氯甲烷中的溶液中加入9.26g(75mmol)3-甲氧基-苯胺，将溶液在环境温度下搅拌5min。向该混合物中加入9.26g(50mmol)4-氟-3-硝基苯甲酸，将溶液在环境温度下搅拌4小时。然后加入150ml 2NHCl，搅拌几分钟，分离出有机相，用50ml二氯甲烷洗涤水相。将两个有机萃取物依次用50ml盐水洗涤，然后合并，用Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将残余物重结晶，得到11.11g 4-氟-N-(3-甲氧基-苯基)-3-硝基-苯甲酰胺，为黄色固体：m.p.145-146℃；MS(ISN)：289.0((M-H)-.)。
实施例86
N-(3，4-二氯-苯基)-4-氟-3-硝基-苯甲酰胺
Figure GPA00001010731200351
类似于实施例85由3，4-二氯苯胺和4-氟-3-硝基-苯甲酸制备了N-(3，4-二氯-苯基)-4-氟-3-硝基-苯甲酰胺：无色固体：MS(ISN)：327.1，329.1和331.1((M-H)-.)。
实施例87
N-(3-甲氧基-苯基)-3-硝基-4-丙基氨基-苯甲酰胺
Figure GPA00001010731200352
将35.5mg(1.1mmol)丙胺和145mg(0.5mmol)4-氟-N-(3-甲氧基-苯基)-3-硝基-苯甲酰胺在2ml四氢呋喃中的溶液在环境温度下搅拌70小时。通过预先用20ml甲醇和10ml二氯甲烷洗涤的填充了3g SCX/硅胶1∶1的短柱过滤反应混合物，用20ml二氯甲烷洗脱反应产物。得到N-(3-甲氧基-苯基)-3-硝基-4-丙基氨基-苯甲酰胺，为橙色固体：MS(ISP)：330.1((M+H)+.)。
类似于实施例87制备了实施例88-96：
Figure GPA00001010731200361
Figure GPA00001010731200371
实施例97
N-(3-甲氧基-苯基)-3-硝基-4-苯基氨基-苯甲酰胺
Figure GPA00001010731200372
将102.4mg(1.1mmol)苯胺和145mg(0.5mmol)4-氟-N-(3-甲氧基-苯基)-3-硝基-苯甲酰胺在2ml四氢呋喃中的溶液在50℃下搅拌70小时。通过预先用20ml甲醇和10ml二氯甲烷洗涤的填充了4g SCX/硅胶1∶1的短柱过滤反应混合物，用20ml二氯甲烷洗脱反应产物。得到N-(3-甲氧基-苯基)-3-硝基-4-苯基氨基-苯甲酰胺，为橙色固体：MS(ISP)：364.0((M+H)+.)。
实施例98
4-氨基-N-(3-甲氧基-苯基)-3-硝基-苯甲酰胺
Figure GPA00001010731200381
向145mg(0.5mmol)4-氟-N-(3-甲氧基-苯基)-3-硝基-苯甲酰胺在2mlN，N-二甲基甲酰胺中的溶液中加入5ml 25％氢氧化铵溶液：开始沉淀出黄色晶体。在环境温度下搅拌2.5小时后，将混悬液用50ml叔丁基甲基醚稀释，分离出水相，用叔丁基甲基醚洗涤两次。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并蒸发。得到4-氨基-N-(3-甲氧基-苯基)-3-硝基-苯甲酰胺，为黄色固体：MS(ISP)：287.9((M+H)+.)。
N-芳基烟酰胺
实施例99-124
通用操作：将1当量烟酸和1当量六氟磷酸(2(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基-脲鎓(HATU)溶解在N，N-二甲基甲酰胺中，在环境温度下保持30分钟，然后加入1当量N-乙基-二异丙基胺。向该溶液中加入1当量溶解在N，N-二甲基甲酰胺中的胺，将反应混合物在环境温度下振摇18小时。通过加热至50℃达另外20小时使所有混合物均反应完全。为了纯化，将反应混合物直接用制备型HPLC处理。
Figure GPA00001010731200382
Figure GPA00001010731200391
Figure GPA00001010731200401
Figure GPA00001010731200411
Figure GPA00001010731200421
实施例125
6-苄基氨基-N-(3-氯-苯基)-烟酰胺
Figure GPA00001010731200431
将80mg(0.32mmol)N-(3-氯-苯基)-6-氟-烟酰胺(实施例48)和51mg(0.48mmol)苄胺在1ml N，N-二甲基甲酰胺中的溶液在环境温度下搅拌20小时。然后将反应混合物在减压下蒸发，用硅胶闪式色谱法纯化残余物，用庚烷/乙酸乙酯1∶1作为洗脱剂。得到6-苄基氨基-N-(3-氯-苯基)-烟酰胺，为无色固体：MS(ISP)：337.9和340.0((M+H)+.)。
类似于实施例125制备了实施例126-141：
Figure GPA00001010731200432
Figure GPA00001010731200441
Figure GPA00001010731200461
实施例142
N-(3-氯-苯基)-6-二甲基氨基-烟酰胺
Figure GPA00001010731200462
将80mg(0.32mmol)N-(3-氯-苯基)-6-氟-烟酰胺(实施例48)在1mlN，N-二甲基甲酰胺中的溶液在微波照射下于200℃搅拌45分钟。然后将反应混合物在减压下蒸发，用硅胶闪式色谱法纯化残余物，用庚烷/乙酸乙酯1∶1作为洗脱剂。得到N-(3-氯-苯基)-6-二甲基氨基-烟酰胺，为无色固体：MS(ISP)：276.0和278.1((M+H)+.)。
实施例143
N-(3-甲氧基-苯基)-4-(4-甲基-哌啶-1-基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺
Figure GPA00001010731200471
将100mg(0.32mmol)4-氟-N-(3-甲氧基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺(实施例73)和57mg(0.97mmol)丙胺在1ml1-甲基-2-吡咯烷酮中的溶液在微波照射下于250℃搅拌15分钟。然后将反应混合物在减压下蒸发，用硅胶闪式色谱法纯化残余物，用含有10％至20％乙酸乙酯的庚烷/乙酸乙酯梯度作为洗脱剂。得到N-(3-甲氧基-苯基)-4-(4-甲基-哌啶-1-基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺，为无色固体：MS(ISP)：392.9((M+H)+.)。
类似于实施例143制备了实施例144-165：
Figure GPA00001010731200472
Figure GPA00001010731200481
Figure GPA00001010731200491
Figure GPA00001010731200501
Figure GPA00001010731200511
Figure GPA00001010731200521
实施例166
N-(3-甲氧基-苯基)-3-(哌嗪-1-磺酰基)-苯甲酰胺
a)4-(3-羧基-苯磺酰基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
Figure GPA00001010731200541
向冷却的220mg(1mmol)3-氯磺酰基-苯甲酸在1ml乙腈中的溶液中加入745mg(4mmol)哌嗪-1-甲酸叔丁酯和304mg(3mmol)三乙胺，然后在环境温度下搅拌60小时。在减压下浓缩反应混合物，将残余物用2NNaOH吸收，用乙酸乙酯萃取。将水相用浓盐酸设定至pH 1并用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并蒸发。得到4-(3-羧基-苯磺酰基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯，为固体：MS(ISN)：368.8((M-H)-.)。
b)4-[3-(3-甲氧基-苯基氨甲酰基)-苯磺酰基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
Figure GPA00001010731200542
类似于实施例1由4-(3-羧基-苯磺酰基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯和3-甲氧基-苯胺制备了4-[3-(3-甲氧基-苯基氨甲酰基)-苯磺酰基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯：无色固体，MS(ISP)：476.0((M+H)+.)，420.1((((M+H)-tBu))+.)98％)，376.3((((M+H)-Boc))+.)100％)。
c)N-(3-甲氧基-苯基)-3-(哌嗪-1-磺酰基)-苯甲酰胺
Figure GPA00001010731200543
将110mg(0.23mmol)4-[3-(3-甲氧基-苯基氨甲酰基)-苯磺酰基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯在1ml乙醇和10ml 2N HCl中的溶液在50℃下搅拌30分钟，然后在减压下浓缩。将残余物用2N NaOH吸收并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并蒸发。用硅胶闪式色谱法纯化残余物，用二氯甲烷/甲醇9∶1作为洗脱剂。得到N-(3-甲氧基-苯基)-3-(哌嗪-1-磺酰基)-苯甲酰胺，为无色固体：MS(ISP)：376.3((M+H)+.)。
实施例167
(外消旋，内消旋)-3-(3，5-二甲基-哌啶-1-磺酰基)-4-氟-N-(3-甲氧基-苯基)-苯甲酰胺
a)(外消旋，内消旋)-3-(3，5-二甲基-哌啶-1-磺酰基)-4-氟-苯甲酸
Figure GPA00001010731200551
类似于实施例166a)由3-氯磺酰基-4-氟-苯甲酸和外消旋的(顺式，反式-3，5-二甲基哌啶制备了(外消旋，内消旋)-3-(3，5-二甲基-哌啶-1-磺酰基)-4-氟-苯甲酸：无色固体，MS(ISN)：314.1((M-H)-.)。
b)(外消旋，内消旋)-3-(3，5-二甲基-哌啶-1-磺酰基)-4-氟-N-(3-甲氧基-苯基)- 苯甲酰胺
Figure GPA00001010731200552
类似于实施例1由(外消旋，内消旋)-3-(3，5-二甲基-哌啶-1-磺酰基)-4-氟-苯甲酸和3-甲氧基-苯胺制备了(外消旋，内消旋)-3-(3，5-二甲基-哌啶-1-磺酰基)-4-氟-N-(3-甲氧基-苯基)-苯甲酰胺：无色固体，MS(ISP)：421.0((M+H)+.)。
类似于实施例167由文献中已知的或可商购获得的苯甲酸衍生物制备了实施例168-176：
Figure GPA00001010731200561
Figure GPA00001010731200571
实施例177
3，4-二氯-N-[3-(2，5-二甲基-咪唑-1-基甲基)-苯基]-苯甲酰胺
a)2，5-二甲基-1-(3-硝基-苄基)-1H-咪唑
Figure GPA00001010731200581
将300mg(1.39mmol)3-硝基苄基溴和192mg(1.39mmol)1-(2，4-二甲基-咪唑-1-基)-乙酮在2ml乙腈中的溶液在微波照射下于160℃搅拌15分钟。然后将反应混合物在减压下蒸发，将残余物用2M NaOH吸收并加热至回流达15min。然后用二氯甲烷萃取反应混合物三次。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并蒸发。用硅胶闪式色谱法纯化粗产物，用含有5％至10％甲醇的二氯甲烷/甲醇梯度作为洗脱剂。得到2，5-二甲基-1-(3-硝基-苄基)-1H-咪唑，为黄色液体，MS(ISP)：231.9((M+H)+.)。
b)3-(2，5-二甲基-咪唑-1-基甲基)-苯基胺
Figure GPA00001010731200582
通过用10％Pd/C在乙酸乙酯中于环境温度下催化氢化3小时由2，5-二甲基-1-(3-硝基-苄基)-1H-咪唑制备了3-(2，5-二甲基-咪唑-1-基甲基)-苯胺：黄色固体，MS(ISP)：202.1((M+H)+.)。
c)3，4-二氯-N-[3-(2，5-二甲基-咪唑-1-基甲基)-苯基]-苯甲酰胺
Figure GPA00001010731200583
类似于实施例1由3-(2，5-二甲基-咪唑-1-基甲基)-苯基胺和3，4-二氯苯甲酸制备了3，4-二氯-N-[3-(2，5-二甲基-咪唑-1-基甲基)-苯基]-苯甲酰胺：无色固体，MS(ISP)：374.1和376.1((M+H)+.)。
实施例178
6-氯-N-(3-甲氧基-苯基)-5-三氟甲基-烟酰胺
a)1-氧化-5-三氟甲基-吡啶-2，3-二甲酸二乙酯
向12.3g(42mmol)5-三氟甲基-吡啶-2，3-二甲酸二乙酯在100ml二氯甲烷中的溶液中加入8.34g(89mmol)过氧化氢-脲加合物，将混合物冷却至0℃。滴加11.75ml(17.74g，84mmol)三氟乙酸酐，将混合物在0℃下搅拌3小时。然后加入25ml 25％亚硫酸钠水溶液，继续搅拌另外15分钟。将混合物倒在1N HCl上并用二氯甲烷萃取两次。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并蒸发。用硅胶闪式色谱法纯化粗产物，用含有0％至50％乙酸乙酯的庚烷/乙酸乙酯梯度作为洗脱剂。分离出1-氧化-5-三氟甲基-吡啶-2，3-二甲酸二乙酯，为无色固体，MS(ISP)：308.1((M+H)+.)。
b)6-氯-5-三氟甲基-吡啶-2，3-二甲酸二乙酯
Figure GPA00001010731200592
将11.0g(36mmol)1-氧化-5-三氟甲基-吡啶-2，3-二甲酸二乙酯在33ml(55g，360mmol)氧氯化磷中的溶液加热至回流达1小时。然后将反应混合物在减压下蒸发，用硅胶闪式色谱法纯化残余物，用含有5％至20％乙酸乙酯的庚烷/乙酸乙酯梯度作为洗脱剂。分离出6-氯-5-三氟甲基-吡啶-2，3-二甲酸二乙酯，为无色固体，MS(ISP)：326.3和328.4((M+H)+.)。
c)6-氯-5-三氟甲基-吡啶-2，3-二甲酸
Figure GPA00001010731200593
将9.60g(29mmol)6-氯-5-三氟甲基-吡啶-2，3-二甲酸二乙酯在30ml四氢呋喃中的溶液冷却至0℃，然后加入5ml水并滴加29.5ml 2N NaOH。在30分钟内将搅拌着的反应混合物冷却至环境温度。然后将溶液用氯化钠饱和并用2N HCl酸化。用乙酸乙酯萃取该溶液三次，将合并的有机萃取物用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并蒸发。得到6-氯-5-三氟甲基-吡啶-2，3-二甲酸，为无色固体，MS(ISN)：268.3和270.4((M-H)-.)。
d)6-氯-5-三氟甲基-烟酸
Figure GPA00001010731200601
将400mg(1.5mmol)6-氯-5-三氟甲基-吡啶-2，3-二甲酸在5ml二噁烷中的溶液在微波照射下加热至165℃达15分钟。蒸发掉溶剂，将残余物用水重结晶。得到6-氯-5-三氟甲基-烟酸，为无色固体，MS(ISN)：224.0和226.1((M-H)-.)。
e)6-氯-N-(3-甲氧基-苯基)-5-三氟甲基-烟酰胺
类似于实施例1由6-氯-5-三氟甲基-烟酸和3-甲氧基-苯胺酸制备了6-氯-N-(3-甲氧基-苯基)-5-三氟甲基-烟酰胺：无色固体，MS(ISP)：374.1和376.1((M+H)+.)。
实施例179
N-(3-甲氧基-苯基)-6-吡咯烷-1-基-5-三氟甲基-烟酰胺
Figure GPA00001010731200603
类似于实施例143通过将6-氯-N-(3-甲氧基-苯基)-5-三氟甲基-烟酰胺和吡咯烷微波照射加热至150℃制备了N-(3-甲氧基-苯基)-6-吡咯烷-1-基-5-三氟甲基-烟酰胺：无色固体，MS(ISP)：366.0((M+H)+.)。
实施例180
N-(3-乙基-苯基)-4-吡咯烷-1-基-3-三氟甲基-苯甲酰胺
a)4-吡咯烷-1-基-3-三氟甲基-苯甲酸
Figure GPA00001010731200611
将1.00g(4.8mmol)4-氟-3-(三氟甲基)-苯甲酸和2.4ml(2.06g，28.8mmol)吡咯烷在3.8ml二甲基亚砜中的溶液加热至100℃达24小时。将反应混合物冷却至环境温度，用水稀释并用4N HCl将pH调至3。过滤出无色沉淀物，用水洗涤并干燥：得到(2.4-吡咯烷-1-基-3-三氟甲基-苯甲酸，为微棕色固体，MS(ISN)：258.0((M-H)-.)。
b)N-(3-乙基-苯基)-4-吡咯烷-1-基-3-三氟甲基-苯甲酰胺
Figure GPA00001010731200612
类似于实施例1由4-吡咯烷-1-基-3-三氟甲基-苯甲酸和3-乙基-苯胺制备了N-(3-乙基-苯基)-4-吡咯烷-1-基-3-三氟甲基-苯甲酰胺：无色固体，MS(ISP)：363.2((M+H)+.)。
类似于实施例180制备了实施例181-193：
Figure GPA00001010731200613
Figure GPA00001010731200621
Figure GPA00001010731200631
实施例194
(外消旋，内消旋)-4-(3，5-二甲基-哌啶-1-基)-N-(3-甲氧基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺
a)(外消旋，内消旋)-4-(3，5-二甲基-哌啶-1-基)-3-三氟甲基-苯甲酸
Figure GPA00001010731200642
类似于实施例180a)由4-氟-3-(三氟甲基)-苯甲酸和(外消旋，内消旋)-3，5-二甲基-哌啶制备了(外消旋，内消旋)-4-(3，5-二甲基-哌啶-1-基)-3-三氟甲基-苯甲酸：无色固体，MS(ISN)：300.5((M-H)-.)。
b)(外消旋，内消旋)-4-(3，5-二甲基-哌啶-1-基)-N-(3-甲氧基-苯基)-3-三氟甲 基-苯甲酰胺
Figure GPA00001010731200651
类似于实施例1由(外消旋，内消旋)-4-(3，5-二甲基-哌啶-1-基)-3-三氟甲基-苯甲酸和3-甲氧基-苯胺制备了(外消旋，内消旋)-4-(3，5-二甲基-哌啶-1-基)-N-(3-甲氧基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺：无色固体，MS(ISP)：407.5((M+H)+.)。
实施例195
4-氮杂环庚烷-1-基-N-(3-甲氧基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺
a)4-氮杂环庚烷-1-基-3-三氟甲基-苯甲酸
Figure GPA00001010731200652
类似于实施例180a)由4-氟-3-(三氟甲基)-苯甲酸和氮杂环庚烷制备了4-氮杂环庚烷-1-基-3-三氟甲基-苯甲酸：无色固体，MS(ISN)：286.4((M-H)-.)。
b)4-氮杂环庚烷-1-基-N-(3-甲氧基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺
类似于实施例1由4-氮杂环庚烷-1-基-3-三氟甲基-苯甲酸和3-甲氧基-苯胺制备了4-氮杂环庚烷-1-基-N-(3-甲氧基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺：无色固体，MS(ISP)：393.0((M+H)+.)。
实施例196
4-(4-氰基-哌啶-1-基)-N-(3-甲氧基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺
a)4-(4-氰基-哌啶-1-基)-3-三氟甲基-苯甲酸
Figure GPA00001010731200654
类似于实施例180a)由4-氟-3-(三氟甲基)-苯甲酸和哌啶-4-甲腈制备了4-(4-氰基-哌啶-1-基)-3-三氟甲基-苯甲酸：无色固体，MS(ISN)：297.5((M-H)-.)。
b)4-(4-氰基-哌啶-1-基)-N-(3-甲氧基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺
Figure GPA00001010731200661
类似于实施例1由4-(4-氰基-哌啶-1-基)-3-三氟甲基-苯甲酸和3-甲氧基-苯胺制备了4-(4-氰基-哌啶-1-基)-N-(3-甲氧基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺：无色固体，MS(ISP)：404.4((M+H)+.)。
实施例197
N-(3-甲氧基-苯基)-3-三氟甲基-4-(4-三氟甲基-哌啶-1-基)-苯甲酰胺
a)3-三氟甲基-4-(4-三氟甲基-哌啶-1-基)-苯甲酸
类似于实施例180a)由4-氟-3-(三氟甲基)-苯甲酸和4-三氟甲基-哌啶制备了3-三氟甲基-4-(4-三氟甲基-哌啶-1-基)-苯甲酸：无色固体，MS(ISN)：340.3((M-H)-.)。
b)N-(3-甲氧基-苯基)-3-三氟甲基-4-(4-三氟甲基-哌啶-1-基)-苯甲酰胺
Figure GPA00001010731200663
类似于实施例1由3-三氟甲基-4-(4-三氟甲基-哌啶-1-基)-苯甲酸和3-甲氧基-苯胺制备了N-(3-甲氧基-苯基)-3-三氟甲基-4-(4-三氟甲基-哌啶-1-基)-苯甲酰胺：无色固体，MS(ISP)：447.1((M+H)+.)。
实施例198
2-吡咯烷-1-基-嘧啶-5-甲酸(3-甲氧基-苯基)-酰胺
Figure GPA00001010731200671
类似于实施例1由2-吡咯烷-1-基-嘧啶-5-甲酸和3-甲氧基-苯胺制备了2-吡咯烷-1-基-嘧啶-5-甲酸(3-甲氧基-苯基)-酰胺：无色固体，MS(ISP)：299.0((M+H)+.)。
类似于实施例143制备了实施例199-209：
Figure GPA00001010731200681
Figure GPA00001010731200701
实施例210
5-氯-N-(3-氯-苯基)-6-哌嗪-1-基-烟酰胺
Figure GPA00001010731200702
向200mg(0.443mmol)4-[3-氯-5-(3-氯-苯基氨甲酰基)-吡啶-2-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(实施例209)在2ml乙醇中的溶液中加入2ml 1N HCl水溶液，将混合物在80℃下搅拌1.5小时。然后将混合物冷却至环境温度，用2N NaOH中和，用二氯甲烷萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并蒸发。得到5-氯-N-(3-氯-苯基)-6-哌嗪-1-基-烟酰胺，为无色固体：MS(ISP)：351.2和353.2((M+H)+.)。
实施例211
3-(1-丁氧基-乙烯基)-4-氟-N-(3-甲氧基-苯基)-苯甲酰胺
Figure GPA00001010731200703
将300mg(0.925mmol)3-溴-4-氟-N-(3-甲氧基-苯基)-苯甲酰胺(实施例71)、8mg(0.037mmol)乙酸Pd(II)、31mg(0.075mmol)1，3-双(二苯基膦基)丙烷在2ml DMSO和0.2ml四氟硼酸1-丁基-3-甲基咪唑鎓中的混合物在环境温度下搅拌并脱气3次。向该混合物中加入185mg(0.24ml，1.85mmol)N-丁基乙烯基醚和112mg(0.16ml，1.11mmol)二异丙胺，将密封的管在微波照射下于170℃搅拌15分钟。蒸发所得的反应混合物，用硅胶闪式色谱法纯化残余物，用庚烷/乙酸乙酯78∶22作为洗脱剂。得到3-(1-丁氧基-乙烯基)-4-氟-N-(3-甲氧基-苯基)-苯甲酰胺，为黄色油状物：MS(ISP)：344.2((M+H)+.)。
实施例212
6-(5，6-二氢-4H-吡喃-2-基)-N-(3-甲氧基-苯基)-烟酰胺
Figure GPA00001010731200711
向140mg(0.533mmol)6-氯-N-(3-甲氧基-苯基)-烟酰胺(实施例277)在4ml二噁烷中的溶液中加入20mg(0.086mmol)三(2-呋喃基)膦、9mg(0.016mmol)双(亚苄基丙酮)钯和80.8mg(111ul，0.800mmol)三乙胺并在环境温度下搅拌10min。然后加入298mg(0.800mmol)三丁基-(5，6-二氢-4H-吡喃-2-基)-锡烷，将混合物加热至110℃达24小时。用Dicalite过滤冷却的反应混合物，将滤液用乙酸乙酯稀释并用水萃取。将有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并蒸发。用硅胶闪式色谱法纯化残余物，用庚烷/乙酸乙酯60∶40至40∶60梯度作为洗脱剂。得到6-(5，6-二氢-4H-吡喃-2-基)-N-(3-甲氧基-苯基)-烟酰胺，为无色固体：MS(ISP)：311.1((M+H)+.)。
实施例213
3-乙酰基-4-氟-N-(3-甲氧基-苯基)-苯甲酰胺
Figure GPA00001010731200712
向90mg(0.26mmol)3-(1-丁氧基-乙烯基)-4-氟-N-(3-甲氧基-苯基)-苯甲酰胺(实施例211)在2ml二噁烷中的溶液中加入2ml 2N HCl，将混合物在环境温度下搅拌30分钟。用二氯甲烷萃取反应混合物。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并蒸发。用硅胶闪式色谱法纯化残余物，用庚烷/乙酸乙酯70∶30作为洗脱剂。得到3-乙酰基-4-氟-N-(3-甲氧基-苯基)-苯甲酰胺，为无色固体：MS(ISN)：286.1((M-H)-.)。
实施例214
外消旋-N-(3-甲氧基-苯基)-6-(四氢-吡喃-2-基)-烟酰胺
Figure GPA00001010731200721
向30mg(0.097mmol)6-(5，6-二氢-4H-吡喃-2-基)-N-(3-甲氧基-苯基)-烟酰胺在3ml乙酸乙酯中的溶液中加入一勺尖氧化铂，将混合物在氢气气氛下于环境温度搅拌1小时。然后过滤反应混合物，蒸发，用硅胶闪式色谱法纯化残余物，用庚烷/乙酸乙酯1∶2作为洗脱剂。得到外消旋-N-(3-甲氧基-苯基)-6-(四氢-吡喃-2-基)-烟酰胺，为无色固体：MS(ISN)：313.0((M-H)-.)。
实施例215
外消旋-4-氟-N-(3-甲氧基-苯基)-3-(四氢-呋喃-2-基)-苯甲酰胺
a)3-(4，5-二氢-呋喃-2-基)-4-氟-N-(3-甲氧基-苯基)-苯甲酰胺
类似于实施例212将6-氯-N-(3-甲氧基-苯基)-烟酰胺(实施例277)和三丁基-(4，5-二氢-呋喃-2-基)-锡烷在微波照射下于170℃反应15分钟制备了3-(4，5-二氢-呋喃-2-基)-4-氟-N-(3-甲氧基-苯基)-苯甲酰胺：粘性无色油状物，MS(ISP)：314.1((M+H)+.)。
b)外消旋-4-氟-N-(3-甲氧基-苯基)-3-(四氢-呋喃-2-基)-苯甲酰胺
Figure GPA00001010731200723
类似于实施例214由3-(4，5-二氢-呋喃-2-基)-4-氟-N-(3-甲氧基-苯基)-苯甲酰胺制备了外消旋-4-氟-N-(3-甲氧基-苯基)-3-(四氢-呋喃-2-基)-苯甲酰胺：粘性无色油状物，MS(ISP)：316.0((M+H)+.)。
实施例216
4-氯-N-(3-甲氧基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺
Figure GPA00001010731200731
类似于实施例1由3-甲氧基-苯胺和4-氯-3-三氟甲基-苯甲酸制备了4-氯-N-(3-甲氧基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺：米黄色固体，MS(ISN)：328.0((M-H)-.)。
已知化合物
实施例217-333
下面是已知化合物，它们可商购获得或者被公开在参考文献中。
Figure GPA00001010731200732
Figure GPA00001010731200741
Figure GPA00001010731200751
Figure GPA00001010731200761
Figure GPA00001010731200771
Figure GPA00001010731200781
Figure GPA00001010731200791
Figure GPA00001010731200801
Figure GPA00001010731200811
Figure GPA00001010731200822
Figure GPA00001010731200831
Figure GPA00001010731200841
Figure GPA00001010731200851
Figure GPA00001010731200861
Figure GPA00001010731200881
Figure GPA00001010731200891

Claims (23)

1.式I化合物或其可药用的酸加成盐在制备药剂中的用途，
Figure FPA00001010731100011
其中
R1是氢、卤素、低级烷基、被卤素取代的低级烷基、环烷基、低级烷氧基、NO2、-(CH2)oS(O)2R、苯基、吗啉-4-基、吡咯烷-1-基、吡唑-1-基、哌啶-1-基、4-甲基-哌啶-1-基、4-氰基-哌啶-1-基、4-三氟甲基-哌啶-1-基、哌嗪-1-基、4-甲基-哌嗪-1-基、3，5-二甲基-哌啶-1-基、被C(O)O-低级烷基取代的哌嗪-1-基、1，1-二氧代异噻唑烷-2-基、氮杂环庚烷-1-基、氮杂环丁烷-1-基、5，6-二氢-4H-吡喃-2-基-、四氢-吡喃-2-基，或者是NR’R”或C(O)CF3；
R2是氢、卤素、低级烷基、低级烷氧基、被卤素取代的低级烷基、被卤素取代的低级烷氧基、氰基、NO2、-(CH2)oS(O)2R、-OS(O)2NR’R”、低级烷基-O-C(＝CH2)-、-C(O)-低级烷基、四氢-呋喃-2-基、吗啉-4-基、吡唑-1-基或-OC(O)-低级烷基；或者
R1和R2与相应的C-原子一起形成具有-CH＝CH-CH＝CH-或-S-(CH2)4-的环；
R3是氢、卤素、低级烷基或低级烷氧基；
R4是氢、低级烷氧基或卤素；
R5/R7彼此独立地是氢、卤素、低级烷基、低级烷氧基、NO2、氰基、被卤素取代的低级烷基、被卤素取代的低级烷氧基、苯基、O-苯基、-(CH2)oS(O)2R、NHC(O)-低级烷基、C(O)-低级烷基、C(O)O-低级烷基或2，5-二甲基-咪唑-1-基-甲基；
R6是氢、低级烷氧基、氰基、硝基、低级烷基、苯基、被卤素取代的低级烷基、被卤素取代的低级烷氧基、C(O)O-低级烷基、C(O)O-(CH2)2-NR’R”、噁唑-5-基或卤素；
R5和R6与相应的C-原子一起形成具有-CH＝CH-CH＝CH-的环；
R8是氢或低级烷基；
X  是-C(R9)＝或-N＝；
R9是氢、低级烷氧基、NO2或卤素；
R  是低级烷基、吗啉-4-基、吡咯烷-1-基、任选被卤素取代的苯基、CH2CN、NR’R”、哌啶-1-基、哌嗪-1-基、3，5-二甲基-哌啶-1-基、氮杂环丁烷-1-基或氮杂环庚烷-1-基；
R’和R”彼此独立地是氢、低级烷基、(CH2)n-4-甲基哌啶-1-基、(CH2)n-C(O)-低级烷基、任选被卤素取代的(CH2)n-苯基或(CH2)n-O-低级烷基；
n  是0、1、2或3，
o  是0或1，
所述药剂用于治疗选自以下的CNS障碍：抑郁、焦虑性障碍、双相性精神障碍、注意缺陷多动症(ADHD)、与应激有关的障碍、精神病性精神障碍如精神分裂症、神经病学疾病如帕金森病、神经变性障碍如阿尔茨海默病、癫痫、偏头痛、高血压、物质滥用和代谢障碍如进食障碍、糖尿病、糖尿病并发症、肥胖、血脂异常、能量消耗和同化障碍、体温内稳态的障碍和功能不良、睡眠和昼夜节律的障碍以及心血管障碍。
2.根据权利要求1所述的式I化合物的用途，其中X是-C(R9)＝。
3.根据权利要求2所述的式I化合物的用途，其中R1是吗啉-4-基、吡咯烷-1-基、吡唑-1-基、哌啶-1-基、4-甲基-哌啶-1-基、4-氰基-哌啶-1-基、4-三氟甲基-哌啶-1-基、哌嗪-1-基、4-甲基-哌嗪-1-基、3，5-二甲基-哌啶-1-基、被C(O)O-低级烷基取代的哌嗪-1-基、1，1-二氧代异噻唑烷-2-基、氮杂环庚烷-1-基、氮杂环丁烷-1-基或者是NR’R”。
4.根据权利要求3所述的式I化合物的用途，其中所述化合物是
N-(3-甲氧基-苯基)-4-(4-甲基-哌啶-1-基)-3-硝基-苯甲酰胺
N-(3-甲氧基-苯基)-3-硝基-4-丙基氨基-苯甲酰胺
4-苄基氨基-N-(3-甲氧基-苯基)-3-硝基-苯甲酰胺
4-乙基氨基-N-(3-甲氧基-苯基)-3-硝基-苯甲酰胺
4-异丙基氨基-N-(3-甲氧基-苯基)-3-硝基-苯甲酰胺
4-氮杂环丁烷-1-基-N-(3-甲氧基-苯基)-3-硝基-苯甲酰胺
N-(3-甲氧基-苯基)-3-硝基-4-吡咯烷-1-基-苯甲酰胺
N-(3-甲氧基-苯基)-3-硝基-4-哌啶-1-基-苯甲酰胺
N-(3-甲氧基-苯基)-3-硝基-4-苯基氨基-苯甲酰胺
N-(3-甲氧基-苯基)-4-吡咯烷-1-基-3-三氟甲基-苯甲酰胺
4-(2-甲氧基-乙基氨基)-N-(3-甲氧基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺
4-氮杂环丁烷-1-基-N-(3-甲氧基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺
N-(3-甲氧基-苯基)-4-哌啶-1-基-3-三氟甲基-苯甲酰胺
N-(3-甲氧基-苯基)-4-(4-甲基-哌啶-1-基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺
N-(3-甲氧基-苯基)-4-丙基氨基-3-三氟甲基-苯甲酰胺
4-丁基氨基-N-(3-甲氧基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺
4-苄基氨基-N-(3-甲氧基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺
4-乙基氨基-N-(3-甲氧基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺
4-异丙基氨基-N-(3-甲氧基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺
N-(3-甲氧基-苯基)-4-吗啉-4-基-3-三氟甲基-苯甲酰胺
N-(3-乙基-苯基)-4-吡咯烷-1-基-3-三氟甲基-苯甲酰胺
N-(3-乙氧基-苯基)-4-吡咯烷-1-基-3-三氟甲基-苯甲酰胺
N-(3-异丙基-苯基)-4-吡咯烷-1-基-3-三氟甲基-苯甲酰胺
N-(3-异丙氧基-苯基)-4-吡咯烷-1-基-3-三氟甲基-苯甲酰胺
N-(3-乙酰基-苯基)-4-吡咯烷-1-基-3-三氟甲基-苯甲酰胺
N-(3-氟-苯基)-4-吡咯烷-1-基-3-三氟甲基-苯甲酰胺
N-(3-氯-苯基)-4-吡咯烷-1-基-3-三氟甲基-苯甲酰胺
N-(3-溴-苯基)-4-吡咯烷-1-基-3-三氟甲基-苯甲酰胺
4-吡咯烷-1-基-N-间甲苯基-3-三氟甲基-苯甲酰胺
N-(3-二氟甲氧基-苯基)-4-吡咯烷-1-基-3-三氟甲基-苯甲酰胺
4-吡咯烷-1-基-N-[3-(1，1，2，2-四氟-乙氧基)-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺(外消旋，内消旋)-4-(3，5-二甲基-哌啶-1-基)-N-(3-甲氧基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺
4-氮杂环庚烷-1-基-N-(3-甲氧基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺
4-(4-氰基-哌啶-1-基)-N-(3-甲氧基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺或
N-(3-甲氧基-苯基)-3-三氟甲基-4-(4-三氟甲基-哌啶-1-基)-苯甲酰胺。
5.根据权利要求1所述的式I化合物的用途，其中X是-N＝。
6.根据权利要求5所述的式I化合物的用途，其中且R1是吗啉-4-基、吡咯烷-1-基、吡唑-1-基、哌啶-1-基、4-甲基-哌啶-1-基、4-氰基-哌啶-1-基、4-三氟甲基-哌啶-1-基、哌嗪-1-基、4-甲基-哌嗪-1-基、3，5-二甲基-哌啶-1-基、被C(O)O-低级烷基取代的哌嗪-1-基、1，1-二氧代异噻唑烷-2-基、氮杂环庚烷-1-基、氮杂环丁烷-1-基或者是NR’R”。
7.根据权利要求6所述的式I化合物的用途，其中所述化合物是
N-(3-氯-苯基)-6-哌嗪-1-基-烟酰胺
N-(3-氯-苯基)-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-烟酰胺
5-氯-N-(3-氯-苯基)-6-甲基氨基-烟酰胺
5-氯-N-(3-氯-苯基)-6-异丙基氨基-烟酰胺
5-氯-N-(3-氯-苯基)-6-(2-甲氧基-乙基氨基)-烟酰胺
5-氯-N-(3-氯-苯基)-6-吡咯烷-1-基-烟酰胺
3′-氯-4-甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-甲酸(3-氯-苯基)-酰胺
5-氯-N-(3-氯-苯基)-6-乙基氨基-烟酰胺
5-氯-N-(3-氯-苯基)-6-丙基氨基-烟酰胺
6-丁基氨基-5-氯-N-(3-氯-苯基)-烟酰胺
6-氮杂环丁烷-1-基-5-氯-N-(3-氯-苯基)-烟酰胺
3′-氯-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-甲酸(3-氯-苯基)酰胺
5-氯-N-(3-氯-苯基)-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-烟酰胺
N-(3-甲氧基-苯基)-6-吡咯烷-1-基-5-三氟甲基-烟酰胺
6-苄基氨基-N-(3-甲氧基-苯基)-5-三氟甲基-烟酰胺
6-异丙基氨基-N-(3-甲氧基-苯基)-5-三氟甲基-烟酰胺
4-甲基-3′-三氟甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-甲酸(3-甲氧基-苯基)-酰胺
5-氯-N-(3-甲氧基-苯基)-6-吡咯烷-1-基-烟酰胺
3′-氯-4-甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-甲酸(3-甲氧基-苯基)-酰胺
6-丁基氨基-5-氯-N-(3-甲氧基-苯基)-烟酰胺或
5-氯-N-(3-氯-苯基)-6-哌嗪-1-基-烟酰胺。
8.根据权利要求2所述的式I化合物的用途，其中R1是卤素。
9.根据权利要求8所述的式I化合物的用途，其中所述化合物是
4-氯-N-苯基-3-三氟甲基-苯甲酰胺
4-氯-N-(3-甲氧基-苯基)-3-硝基-苯甲酰胺
4-溴-N-(3-甲氧基-苯基)-3-硝基-苯甲酰胺
3-氯-4-氟-N-(3-甲氧基-苯基)-苯甲酰胺
3-溴-4-氟-N-(3-甲氧基-苯基)-苯甲酰胺
4-氟-N-(3-甲氧基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺
4-氟-N-(3-甲氧基-苯基)-3-硝基-苯甲酰胺
3，4-二氯-N-[3-(2，5-二甲基-咪唑-1-基甲基)-苯基]-苯甲酰胺
3，4-二氯-N-苯基-苯甲酰胺
4-氯-N-(3-甲氧基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺
3，4-二氯-N-苯基-苯甲酰胺
3，3’，4-三氯N-苯甲酰苯胺或
3，4-二氯-N-(3-氯-苯基)-苯甲酰胺。
10.根据权利要求2所述的式I化合物的用途，其中R1是硝基。
11.根据权利要求10所述的式I化合物的用途，其中所述化合物是
3-三氟甲基-4-硝基-N-苯基-苯甲酰胺或
4-硝基-N-苯基-3-三氟甲基-苯甲酰胺。
12.根据权利要求2所述的式I化合物的用途，其中R1是氢。
13.根据权利要求12所述的式I化合物的用途，其中所述化合物是N-(3，4-二氯-苯基)-3-甲基-苯甲酰胺。
14.根据权利要求5所述的式I化合物的用途，其中R1是卤素。
15.根据权利要求14所述的式I化合物的用途，其中所述化合物是
5，6-二氯-N-(3-氯-苯基)-烟酰胺
5，6-二氯-N-(3-甲氧基-苯基)-烟酰胺或
6-氯-N-(3-甲氧基-苯基)-5-三氟甲基-烟酰胺。
16.式IA的化合物，
Figure FPA00001010731100061
其中
R2是氢、卤素、低级烷基、低级烷氧基、被卤素取代的低级烷基、被卤素取代的低级烷氧基、氰基、NO2、-(CH2)oS(O)2R、-OS(O)2NR’R”、低级烷基-O-C(＝CH2)-、-C(O)-低级烷基、四氢-呋喃-2-基、吗啉-4-基、吡唑-1-基或-OC(O)-低级烷基；或者
R3是氢、卤素、低级烷基或低级烷氧基；
R4是氢、低级烷氧基或卤素；
R5/R7彼此独立地是氢、卤素、低级烷基、低级烷氧基、NO2、氰基、被卤素取代的低级烷基、被卤素取代的低级烷氧基、苯基、O-苯基、-(CH2)oS(O)2R、NHC(O)-低级烷基、C(O)-低级烷基、C(O)O-低级烷基或2，5-二甲基-咪唑-1-基-甲基；
R6是氢、低级烷氧基、氰基、硝基、低级烷基、苯基、被卤素取代的低级烷基、被卤素取代的低级烷氧基、C(O)O-低级烷基、C(O)O-(CH2)2-NR’R”、噁唑-5-基或卤素；
R5和R6与相应的C-原子一起形成具有-CH＝CH-CH＝CH-的环；
R8是氢或低级烷基；
X  是-C(R9)＝或-N＝；
R9是氢、低级烷氧基、NO2或卤素；
R  是低级烷基、吗啉-4-基、吡咯烷-1-基、任选被卤素取代的苯基、CH2CN、NR’R”、哌啶-1-基、哌嗪-1-基、3，5-二甲基-哌啶-1-基、氮杂环丁烷-1-基或氮杂环庚烷-1-基；
R’和R”彼此独立地是氢、低级烷基、(CH2)n-4-甲基哌啶-1-基、(CH2)n-C(O)-低级烷基、任选被卤素取代的(CH2)n-苯基或(CH2)n-O-低级烷基；
n  是0、1、2或3，
o  是0或1，
或其可药用的酸加成盐；以下化合物除外：
4-二乙基氨基-N-苯基-苯甲酰胺
4-乙酰基氨基-3-硝基-N-苯基-苯甲酰胺和
4-二甲基氨基-N-苯基-苯甲酰胺。
17.根据权利要求16所述的式IA的化合物，其中所述化合物是
N-(3-甲氧基-苯基)-3-硝基-4-丙基氨基-苯甲酰胺
4-苄基氨基-N-(3-甲氧基-苯基)-3-硝基-苯甲酰胺
4-乙基氨基-N-(3-甲氧基-苯基)-3-硝基-苯甲酰胺
4-异丙基氨基-N-(3-甲氧基-苯基)-3-硝基-苯甲酰胺
N-(3-甲氧基-苯基)-3-硝基-4-苯基氨基-苯甲酰胺
4-(2-甲氧基-乙基氨基)-N-(3-甲氧基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺
N-(3-甲氧基-苯基)-4-丙基氨基-3-三氟甲基-苯甲酰胺
4-丁基氨基-N-(3-甲氧基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺
4-苄基氨基-N-(3-甲氧基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺
4-乙基氨基-N-(3-甲氧基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺
4-异丙基氨基-N-(3-甲氧基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺
6-苄基氨基-N-(3-甲氧基-苯基)-5-三氟甲基-烟酰胺
6-异丙基氨基-N-(3-甲氧基-苯基)-5-三氟甲基-烟酰胺或
6-丁基氨基-5-氯-N-(3-甲氧基-苯基)-烟酰胺。
18.式IB的化合物，
Figure FPA00001010731100081
其中
Figure FPA00001010731100082
是环状胺基团，其选自吗啉-4-基、吡咯烷-1-基、吡唑-1-基、哌啶-1-基、4-甲基-哌啶-1-基、4-氰基-哌啶-1-基、4-三氟甲基-哌啶-1-基、哌嗪-1-基、4-甲基-哌嗪-1-基、3，5-二甲基-哌啶-1-基、被C(O)O-低级烷基取代的哌嗪-1-基、1，1-二氧代异噻唑烷-1-基、氮杂环庚烷-1-基和氮杂环丁烷-1-基；
R2是氢、卤素、低级烷基、低级烷氧基、被卤素取代的低级烷基、被卤素取代的低级烷氧基、氰基、NO2、-(CH2)oS(O)2R、-OS(O)2NR’R”、低级烷基-O-C(＝CH2)-、-C(O)-低级烷基、四氢-呋喃-2-基、吗啉-4-基、吡唑-1-基或-OC(O)-低级烷基；或
R3是氢、卤素、低级烷基或低级烷氧基；
R4是氢、低级烷氧基或卤素；
R5/R7彼此独立地是氢、卤素、低级烷基、低级烷氧基、NO2、氰基、被卤素取代的低级烷基、被卤素取代的低级烷氧基、苯基、O-苯基、-(CH2)oS(O)2R、NHC(O)-低级烷基、C(O)-低级烷基、C(O)O-低级烷基或2，5-二甲基-咪唑-1-基-甲基；
R6是氢、低级烷氧基、氰基、硝基、低级烷基、苯基、被卤素取代的低级烷基、被卤素取代的低级烷氧基、C(O)O-低级烷基、C(O)O-(CH2)2-NR’R”、噁唑-5-基或卤素；
R5和R6与相应的C-原子一起形成具有-CH＝CH-CH＝CH-的环；
R8是氢或低级烷基；
X  是-C(R9)＝或-N＝；
R9是氢、低级烷氧基、NO2或卤素；
R  是低级烷基、吗啉-4-基、吡咯烷-1-基、任选被卤素取代的苯基、CH2CN、NR’R”、哌啶-1-基、哌嗪-1-基、3，5-二甲基-哌啶-1-基、氮杂环丁烷-1-基或氮杂环庚烷-1-基；
R’和R”彼此独立地是氢、低级烷基、(CH2)n-4-甲基哌啶-1-基、(CH2)n-C(O)-低级烷基、任选被卤素取代的(CH2)n-苯基或(CH2)n-O-低级烷基；
n  是0、1、2或3，
o  是0或1，
或其可药用的酸加成盐。
19.根据权利要求18所述的式IB的化合物，所述化合物是
N-(3-甲氧基-苯基)-4-(4-甲基-哌啶-1-基)-3-硝基-苯甲酰胺
4-氮杂环丁烷-1-基-N-(3-甲氧基-苯基)-3-硝基-苯甲酰胺
N-(3-甲氧基-苯基)-3-硝基-4-吡咯烷-1-基-苯甲酰胺
N-(3-甲氧基-苯基)-3-硝基-4-哌啶-1-基-苯甲酰胺
N-(3-甲氧基-苯基)-4-吡咯烷-1-基-3-三氟甲基-苯甲酰胺
4-氮杂环丁烷-1-基-N-(3-甲氧基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺
N-(3-甲氧基-苯基)-4-哌啶-1-基-3-三氟甲基-苯甲酰胺
N-(3-甲氧基-苯基)-4-(4-甲基-哌啶-1-基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺
N-(3-甲氧基-苯基)-4-吗啉-4-基-3-三氟甲基-苯甲酰胺
N-(3-乙基-苯基)-4-吡咯烷-1-基-3-三氟甲基-苯甲酰胺
N-(3-乙氧基-苯基)-4-吡咯烷-1-基-3-三氟甲基-苯甲酰胺
N-(3-异丙基-苯基)-4-吡咯烷-1-基-3-三氟甲基-苯甲酰胺
N-(3-异丙氧基-苯基)-4-吡咯烷-1-基-3-三氟甲基-苯甲酰胺
N-(3-乙酰基-苯基)-4-吡咯烷-1-基-3-三氟甲基-苯甲酰胺
N-(3-氟-苯基)-4-吡咯烷-1-基-3-三氟甲基-苯甲酰胺
N-(3-氯-苯基)-4-吡咯烷-1-基-3-三氟甲基-苯甲酰胺
N-(3-溴-苯基)-4-吡咯烷-1-基-3-三氟甲基-苯甲酰胺
4-吡咯烷-1-基-N-间甲苯基-3-三氟甲基-苯甲酰胺
N-(3-二氟甲氧基-苯基)-4-吡咯烷-1-基-3-三氟甲基-苯甲酰胺
4-吡咯烷-1-基-N-[3-(1，1，2，2-四氟-乙氧基)-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺(外消旋，内消旋)-4-(3，5-二甲基-哌啶-1-基)-N-(3-甲氧基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺
4-氮杂环庚烷-1-基-N-(3-甲氧基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺
4-(4-氰基-哌啶-1-基)-N-(3-甲氧基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺
N-(3-甲氧基-苯基)-3-三氟甲基-4-(4-三氟甲基-哌啶-1-基)-苯甲酰胺
4-甲基-3′-三氟甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-甲酸(3-甲氧基-苯基)-酰胺
5-氯-N-(3-甲氧基-苯基)-6-吡咯烷-1-基-烟酰胺
3′-氯-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-甲酸(3-甲氧基-苯基)-酰胺
3′-氯-4-甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-甲酸(3-甲氧基-苯基)-酰胺或
5-氯-N-(3-氯-苯基)-6-哌嗪-1-基-烟酰胺。
20.一种药剂，其含有一种或多种权利要求16-19中任意一项所述的化合物和可药用的赋形剂。
21.根据权利要求20所述的药剂，其用于治疗CNS障碍，其中所述CNS障碍选自由抑郁、焦虑性障碍、双相性精神障碍、注意缺陷多动症(ADHD)、与应激有关的障碍、精神病性精神障碍、精神分裂症、神经病性疾病、帕金森病、神经变性障碍、阿尔茨海默病、癫痫、偏头痛、高血压、物质滥用和代谢障碍、进食障碍、糖尿病、糖尿病并发症、肥胖、血脂异常、能量消耗和同化障碍、体温内稳态的障碍和功能不良、睡眠和昼夜节律的障碍以及心血管障碍所组成的组。
22.根据权利要求21所述的药剂，其中所述CNS障碍选自由抑郁、疼痛、精神病、帕金森病、精神分裂症、焦虑和注意缺陷多动症(ADHD)所组成的组。
23.上文所述的发明。
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