CN114478360A - 一种苯甲酰胺类衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种苯甲酰胺类衍生物及其制备方法和应用，该衍生物可作为治疗和调解神经性疼痛相关疾病的药物，其为具有通式I的化合物、其药学上可接受的盐及其药学组合物，其中通式I的各取代基定义与说明书中的定义相同；本发明所提供的通式I化合物对GlyT‑2受体具有较高的亲和力，同时动物试验结果也显示，本发明的化合物既能明显改善福尔马林诱导的I相和II相疼痛，同时在醋酸扭体实验中也表现出良好的镇痛活性，由于这些体外作用靶点和体内药理模型与疼痛密切相关，因此本发明提供的化合物具有制备治疗疼痛相关疾病的药物的潜力。

Description

一种苯甲酰胺类衍生物及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及有机药物合成领域，具体涉及一种苯甲酰胺类衍生物及其制备方法和应用。
背景技术
目前一线治疗神经疼痛主要以要以抗抑郁药(antidepressants)、抗癫痫药(Antiepileptic drugs)和加巴喷丁类药物(Gabapentin)为主，但具有镇痛效果差、作用局限、副作用大等不良反应。甘氨酸能神经元是脊髓浅表投射神经元中病理性疼痛信号通路过程的关键参与者。在炎症性疼痛和神经病理性疼痛中，被证明背角特定区域的甘氨酸能神经传递受损。在其他炎性疼痛模型中，前列腺素E2(PGE2)通过激活蛋白激酶A选择性阻断甘氨酸能传递。如今,甘氨酸转运体2抑制剂已展示出可有效减轻神经性疼痛及异常性疼痛，在临床上作为抑制神经痛的重要药物品种之一,具有良好优势前景。
由Vivozon公司研发的基于GlyT-2靶点的抑制剂VVZ-149，在临床实验中显示出良好的镇痛作用，一些小分子GlyT-2抑制剂相继被开发出来，例如ALX-1393及ORG25543等。ALX-1393透过血脑屏障的渗透性较差，并与GlyT1有一些交叉反应。ORG25543对GlyT-2具有更好的脑渗透性和特异性，但其在高浓度状态下有毒副作用，会产生运动功能障碍，限制了其作为治疗工具的有用性，目前GlyT-2抑制剂并无上市药物，处于临床研究中。
因此，研究及合成新型的GlyT-2抑制剂，对临床治疗神经性疼痛具有理论研究价值，且具有一定经济效益，为此提供一种苯甲酰胺类衍生物及其制备方法和应用。
发明内容
本发明的目的是针对现有技术的缺陷，提供一种苯甲酰胺类衍生物及其制备方法和应用，以解决上述背景技术提出的问题。
为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：一种苯甲酰胺类衍生物，该衍生物的母核结构式如下：
Figure BDA0003500034840000021
其中，R1独立地选自取代或未取代的各类取代基：氨基、硝基、羟基、氰基、磺酰胺基、羧基、取代或未取代的芳香基、取代或未取代的杂环芳香取代基、取代或未取代的C3-8环烷基、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C1-5烷氧基、卤素；其中，取代基选自氘原子、氨基、羟基、巯基、氰基、磺酰胺基、羧基、卤素、C1-5烷基、C1-5烷氧基中的一种或几种；
R2独立地选自取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C1-6烷氧基、取代或未取代的芳香基、取代或未取代的杂环芳香取代基、取代或未取代的C3-8环烷基；取代基选自氘原子、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基中的一种或几种，其中，卤素为氟、氯、溴或碘；
n为0、1或2。
作为本发明的一种优选技术方案，所述衍生物为化合物、其药学可接受的盐、其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体或其非对映异构体，其中，R2独立地选自取代或未取代的C1-6烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基，取代基选自氘原子、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基中的一种或几种，其中，卤素为氟、氯、溴或碘。
作为本发明的一种优选技术方案，所述衍生物为化合物、其药学可接受的盐、其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体或其非对映异构体，其中，R2独立地选自取代或未取代芳香基选自苄基、苯基，取代基选自氘原子、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基中的一种或几种，其中，卤素为氟、氯、溴或碘。
作为本发明的一种优选技术方案，所述衍生物为化合物、其药学可接受的盐、其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体或其非对映异构体，其中，化合物或其药学可接受的盐选自下述化合物或其药学可接受的盐：
(1)、4-丁氧基-3,5-二甲氧基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺
(2)、3,5-二甲氧基-N-(1-甲基哌啶-4-基)-4-丙氧基苯甲酰胺
(3)、4-(环丙基甲氧基)-3,5-二甲氧基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺
(4)、4-(苄氧基)-3,5-二甲氧基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺
(5)、4-乙氧基-3,5-二甲氧基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺
(6)、N-(1-苄基哌啶-3-基)-4-丁氧基-3,5-二甲氧基苯甲酰胺
(7)、4-丁氧基-3,5-二甲氧基-N-(哌啶-1-基)苯甲酰胺
(8)、4-丁氧基-N-(1-异丙基哌啶-4-基)-3,5-二甲氧基苯甲酰胺
(9)、4-丁氧基-3,5-二甲氧基-N-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]苯甲酰胺
(10)、4-(4-丁氧基-3,5-二甲氧基苯甲酰胺)哌啶-1-羧酸甲酯
(11)、N-(1-乙酰哌啶-4-基)-4-丁氧基-3,5-二甲氧基苯甲酰胺
(12)、4-丁氧基-3,5-二甲氧基-N-[1-(吡啶-4-基)哌啶-4-基]苯甲酰胺
(13)、4-(苄氧基)-3,5-二甲氧基-N-[(4-甲基哌啶-1-基)甲基]苯甲酰胺
(14)、N-(1-乙酰哌啶-4-基)-4-(苄氧基)-3,5-二甲氧基苯甲酰胺
(15)、4-(苄氧基)-3,5-二甲氧基-N-[1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基]苯甲酰胺
(16)、4-(苄氧基)-N-(1-异丙基哌啶-4-基)-3,5-二甲氧基苯甲酰胺
(17)、4-(苄氧基)-N-(1-苄基哌啶-3-基)-3,5-二甲氧基苯甲酰胺
(18)、4-(苄氧基)-3,5-二甲氧基-N-(哌啶-1-基)苯甲酰胺。
作为本发明的一种优选技术方案，所述衍生物为化合物、其药学可接受的盐、其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体或其非对映异构体，其中，药学可接受的盐为含有药物上可接受的阴离子盐，所述阴离子盐为盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐或硫酸氢盐、磷酸盐或酸式磷酸盐、草酸盐、乙酸盐、丙酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、富马酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、丙磺酸盐、葡糖糖酸盐、葡萄糖二酸盐、苯甲酸盐、对甲苯甲酸盐、苯磺酸盐或者对甲苯磺酸盐。
一种苯甲酰胺类衍生物的制备方法，包括如下步骤：
Figure BDA0003500034840000041
通式IA化合物与通式IB化合物发生酰化反应得到通式I化合物；
其中，Y为氯、溴或碘；R1、R2及n如权利要求1-4中任一权利要求所定义的。
作为本发明的一种优选技术方案，所述衍生物为化合物、其药学可接受的盐、其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体或其非对映异构体，以及药学上可接受的载体、赋形剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂或者甜味剂中的一种或者多种。
一种苯甲酰胺类衍生物的应用，所述衍生物在制备具有预防或治疗神经性疼痛、癫痫、精神分裂症、以及神经退行性疾病药物中的应用。
作为本发明的一种优选技术方案，所述疼痛包括但不限于为中等到重度疼痛、慢性疼痛、神经痛、炎症性疼痛、伤害性疼痛、癌性疼痛、急性疼痛、痛觉过敏以及内脏疼痛。
有益效果：本发明所提供的通式I化合物对GlyT-2受体具有较高的亲和力，同时动物试验结果也显示，本发明的化合物既能明显改善福尔马林诱导的I相和II相疼痛，同时在醋酸扭体实验中也表现出良好的镇痛活性，由于这些体外作用靶点和体内药理模型与疼痛密切相关，因此本发明提供的化合物具有制备治疗疼痛相关疾病的药物的潜力。
附图说明
图1为本发明优选化合物3的小鼠醋酸扭体实验结果示意图；
图2为本发明优选化合物12的小鼠醋酸扭体实验结果示意图；
图3为本发明优选化合物3的小鼠福尔马林诱导疼痛模型实验结果示意图；
图4为本发明优选化合物12的小鼠福尔马林诱导疼痛模型实验结果示意图。
具体实施方式
下面对本发明的实施例进行详细阐述，以使本发明的优点和特征能更易被本领域人员理解，从而对本发明的保护范围做出更为清楚明确的界定。
本发明提供一种技术方案：一种苯甲酰胺类衍生物及其制备方法和应用，本发明提供了由式I表示的苯甲酰胺类衍生物为化合物、其药学可接受的盐、其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体或其非对映异构体：
Figure BDA0003500034840000051
其中，所述的R1独立地选自取代或未取代的哌啶取代基：氨基、硝基、羟基、氰基、磺酰胺基、羧基、取代或未取代的芳香基、取代或未取代的杂环芳香取代基、取代或未取代的C3-8环烷基、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C1-5烷氧基、卤素；其中所述取代基选自氘原子、氨基、羟基、巯基、氰基、磺酰胺基、羧基、卤素、C1-5烷基、C1-5烷氧基中的一种或几种。
R2独立地选自取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C1-6烷氧基、取代或未取代的芳香基、取代或未取代的杂环芳香取代基、取代或未取代的C3-8环烷基；所述取代或未取代芳香基选自苯基、苄基等，所述取代基选自氘原子、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基中的一种或几种，其中，所述卤素为氟、氯、溴或碘；
n为0、1或2。
一种化合物、其药学可接受的盐、其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体或其非对映异构体，其中，化合物或其药学可接受的盐选自下述化合物或其药学可接受的盐：
(1)4-丁氧基-3,5-二甲氧基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺
(2)3,5-二甲氧基-N-(1-甲基哌啶-4-基)-4-丙氧基苯甲酰胺
(3)4-(环丙基甲氧基)-3,5-二甲氧基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺
(4)4-(苄氧基)-3,5-二甲氧基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺
(5)4-乙氧基-3,5-二甲氧基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺
(6)N-(1-苄基哌啶-3-基)-4-丁氧基-3,5-二甲氧基苯甲酰胺
(7)4-丁氧基-3,5-二甲氧基-N-(哌啶-1-基)苯甲酰胺
(8)4-丁氧基-N-(1-异丙基哌啶-4-基)-3,5-二甲氧基苯甲酰胺
(9)4-丁氧基-3,5-二甲氧基-N-(1-(甲磺酰基)哌啶-4-基)苯甲酰胺
(10)4-(4-丁氧基-3,5-二甲氧基苯甲酰胺)哌啶-1-羧酸甲酯
(11)N-(1-乙酰哌啶-4-基)-4-丁氧基-3,5-二甲氧基苯甲酰胺
(12)4-丁氧基-3,5-二甲氧基-N-(1-(吡啶-4-基)哌啶-4-基)苯甲酰胺
(13)4-(苄氧基)-3,5-二甲氧基-N-((4-甲基哌啶-1-基)甲基)苯甲酰胺
(14)N-(1-乙酰哌啶-4-基)-4-(苄氧基)-3,5-二甲氧基苯甲酰胺
(15)4-(苄氧基)-3,5-二甲氧基-N-(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)苯甲酰胺
(16)4-(苄氧基)-N-(1-异丙基哌啶-4-基)-3,5-二甲氧基苯甲酰胺
(17)4-(苄氧基)-N-(1-苄基哌啶-3-基)-3,5-二甲氧基苯甲酰胺
(18)4-(苄氧基)-3,5-二甲氧基-N-(哌啶-1-基)苯甲酰胺。
在一些实施方式中，式I中，所述药学可接受的盐为含有药物上可接受的阴离子盐，所述阴离子盐为盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐或硫酸氢盐、磷酸盐或酸式磷酸盐、草酸盐、乙酸盐、丙酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、富马酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、丙磺酸盐、葡糖糖酸盐、葡萄糖二酸盐、苯甲酸盐、对甲苯甲酸盐、苯磺酸盐或者对甲苯磺酸盐。
本发明还提供了一种药物组合物，包括有效治疗剂量的通式I化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，以及一种或多种药学上可接受的辅料，该组合物可用于制备疼痛相关疾病的预防与治疗的药物；所述疼痛相关疾病包括急性疼痛，如软组织及关节急性损伤疼痛，手术后疼痛，产科疼痛，急性带状疱疹疼痛，痛风等；所述疼痛相关疾病包括慢性疼痛，如软组织及关节劳损性或退变疼痛，椎间盘源性疼痛，神经源性疼痛等；所述疼痛相关疾病包括顽固性疼痛，如三叉神经痛，疱疹后遗神经痛，顽固性头痛等；所述疼痛相关疾病包括癌性疼痛，如晚期肿瘤痛，肿瘤转移痛等；所述疼痛相关疾病包括特殊性疼痛，如血栓性脉管炎，顽固性心绞痛，特发性胸腹痛等。
本发明的通式I化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐和药学上可接受的辅料制成适合于通过任何适当途径给药的形式，活性化合物优选是以单位剂量的方式，或者是以患者可以以单剂自我给药的方式；本发明提供的化合物或组合物的单位剂量的表达方式可以是片剂、胶囊、注射液、颗粒剂、酊剂、锭剂、栓剂、再生药粉或液体制剂。
其使用方法中所用化合物或组合物的剂量通常随疼痛的严重程度、患者的体重和化合物的相对功效而改变。作为一般性指导，合适的单位剂量可以是0.01～1000mg。
本发明提供的药物组合物除活性化合物外，可含有一种或多种辅料，所述辅料选自以下成分：填充剂(稀释剂)、粘合剂、润湿剂、崩解剂或赋形剂等。根据给药方法的不同，组合物可含有0.1至99重量百分比的活性化合物。
含活性成分的药物组合物可以是适用于口服、注射的形式或以贴片的递药系统经皮施用，例如片剂、糖锭剂、锭剂、水或油混悬液、可分散粉末或颗粒、乳液、硬或软胶囊、注射液、冻干粉，或糖浆剂或酊剂。可按照本领域任何已知的制备药用组合物的方法制备口服或注射组合物，此类组合物可含有一种或多种选自以下的成分：甜味剂、矫味剂、着色剂、pH调节剂和防腐剂。
水悬浮液含有活性物质和用于混合的适宜制备水悬浮液的赋形剂、水混悬液也可以含有一种或多种防腐剂，例如尼泊金乙酯或尼泊金正丙酯、一种或多种着色剂、一种或多种矫味剂和一种或多种甜味剂。
油混悬液可通过使活性成分悬浮于植物油中配制而成，油悬浮液可含有增稠剂。可加入上述的甜味剂和矫味剂。
药物组合物可以是无菌注射水溶液形式。可以使用的可接受的溶媒或溶剂有水、格林氏液和等渗氯化钠溶液。无菌注射剂可以是其中活性成分溶于油相的无菌注射水包油微乳。例如将活性成分溶于大豆油和卵磷脂的混合物中，然后将油溶液加入水和甘油的混合物中处理成微乳。可通过局部注射，将注射液或微乳注入患者的血液中。或者按可保持本发明提供的化合物恒定循环浓度的方式给与溶液和微乳，为保持这种恒定浓度，可使用连续静脉内递药装置。
药物组合物可以是用于肌内和皮下给药的无菌注射水或油混悬液的形式。可按照已知技术，用上述那些适宜的分散剂或湿润剂和悬浮剂配置该混悬液。无菌注射制剂也可以是在肠胃外可接受的五毒稀释剂或溶剂中制备的无菌注射溶液或混悬液。此外，可用无菌固定油作为溶剂或悬浮介质。
本发明公开的药物组合物可以是用于直肠给药的栓剂形式。可通过将药物与在普通温度下为固体但在直肠中为液体的无刺激性赋形剂混合制备这些药物组合物。此类赋形剂可包括可可脂、甘油明胶、氢化植物油、各种聚合度的聚乙二醇和聚乙二醇的脂肪酯的混合物。
如本领域技术人员所熟知，药物的给药剂量依赖于多种因素，包括但并非限定于以下因素：所用具体化合物的活性、患者的年龄、患者的体重、患者的健康状况、患者的行为、患者的饮食、给药时间、给药方式、排泄的速率、药物的组合等；另外，最佳的治疗方式如治疗的模式、通式化合物I的日用量或可要用的盐的种类可根据传统的治疗方案来验证。
本发明提供的化合物还可包含其同位素衍生物。术语“同位素衍生物”指结构不同仅在于存在一种或多种同位素富集原子的化合物。例如，具有本公开的结构，除了用“氘”或“氚”代替氢，或者用18F-氟(18F同位素)标记代替氟，或者用11C-，13C-，或者14C-富集的碳(11C-，13C-，或者14C-碳标记；11C-，13C-，或者14C-同位素)代替碳原子的化合物处于本公开的范围内。这样的化合物可用作例如生物学测定中的分析工具或探针，或者可以用作疾病的体内诊断成像示踪剂，或者作为药效学、药动学或受体研究的示踪剂。氘代物通常可以保留与未氘代的化合物相当的活性，并且当氘代在某些特定位点时可以取得更好的代谢稳定性，从而获得某些治疗优势(如体内半衰期增加或剂量需求减少)。
本发明提供的化合物还包括各种氘化形式的通式I化合物。与碳原子连接的各个可用的氢原子可独立地被氘原子替换。本领域技术人员能够参考相关文献合成氘化形式的式I化合物。在制备氘代形式的式I化合物时可使用市售的氘代起始物质，或他们可使用常规技术采用氘代试剂合成，氘代试剂包括但不限于氘代硼烷、三氘代硼烷四氢呋喃溶液、氘代氢化锂铝、氘代碘乙烷和氘代碘甲烷等。
针对药物或药理学活性剂而言，术语“治疗有效量”是指无毒的但能达到预期效果的药物或药剂的足够用量。有效量的确定因人而异，取决于受试者的年龄和一般情况，也取决于具体的活性物质，个案中合适的有效量可以由本领域技术人员根据常规试验确定。
测试方法：
本发明的化合物的结构是通过核磁共振(NMR)来确定的。NMR的测定使用BrukerAvance HD III 500核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)、氘代氯仿(CDCl3)，内标为四甲基硅烷(TMS)。化学位移(δ)单位为ppm。
MS的测定使用Agilent 1260-6120Quadrupole(生产商：Agilent，MS型号：6120Quadrupole)。
下面的实施例只是以说明为目的而不作为本发明的限制。
所有温度为摄氏温度(℃)。
A、化合物合成实施例；
实施例1：4-丁氧基-3,5-二甲氧基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺的合成(1)；
反应式1
Figure BDA0003500034840000111
以丁香酸甲酯为原料先与溴丁烷反应合成4-丁氧基-3,5-二甲氧基苯甲酸甲酯(ⅠC)，其进一步反应生成该化合物的酰氯中间体ⅠD最后与N-甲基-4-氨基哌啶反应得到目标产物。
路线1试剂和条件：(S1)K2CO3,KI,DMF,80℃(S2)1.KOH,EtOH,rt；
2.SOCl2,Reflux at 39℃；(S3)CH2Cl2,Et3N,rt.
S1)4-正丁氧基-3,5-二甲氧基苯甲酸甲酯的的合成；
S1)、丁香酸甲酯2g、1-溴丁烷1.42g、碳酸钾1g和碘化钾0.23g在DMF的溶液中(15mL)于80℃下搅拌18h。将反应混合物的温度降至室温，过滤除去固体并在剩余的滤液中加入乙酸乙酯后，将滤液依次用饱和碳氯化钠水溶液洗涤，水层用乙酸乙酯继续萃取两遍(60mL*2)。分离有机层并用无水硫酸钠干燥后，减压除去溶剂，形成浓缩混合物，然后过柱层析进行分离和纯化，得油状物1.8g，收率72％。
S2)、4-丁氧基-3,5-二甲氧基苯甲酰氯的合成；
1：水解：取步骤S1的反应产物1.5g，用乙醇做溶液，向其中加入加入氢氧化钾1.04g，滴加水10滴，反应4h；浓缩后，残渣用10mL二氯甲烷溶解，后用饱和碳氯化钠水溶液萃取；向水层中加弱酸调节PH为中性，并用二氯甲烷萃取沉淀物；有机层用无水Na2SO4干燥并浓缩后，黄色残留物通过柱层析纯化，得到水解后的化合物，得棕黄色油状物1.4g，收率98％。
2：酰化：用二氯甲烷作溶剂(10mL)，溶解上步产物，逐滴添加氯化亚砜0.98mL，反应混合物加热回流4h，后冷却到室温；在减压条件下除去溶剂和过量的亚硫酰氯，得到1.45g的油状酰氯化合物，为下一步使用准备；
S3)、终产物酰胺的合成；
向上步产物中加入溶剂二氯甲烷(12mL)，在冰水浴环境中中滴入4-氨基-1-甲基哌啶0.63g，再滴入三乙胺1.6mL使所得反应混合物升温至室温，同时搅拌4h；反应结束后，加入稀盐酸溶液(1.6mol/L)洗涤后，水相再用二氯甲烷萃取2遍(50mL*2)，分液，合并有机相再用稀氢氧化钠溶液(5mol/L)洗涤，水相再用二氯甲烷萃取2遍(50mL*2)，分液，有机相结合，用无水硫酸钠干燥；旋蒸除去溶剂得白色固体混合物，后用重结晶，得到纯的白色终产物1.4g，收率75％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ6.97(s,2H),6.01(d,J＝7.9Hz,1H),4.00(t,J＝6.7Hz,2H),3.98–3.92(m,1H),3.89(s,6H),2.87–2.80(m,2H),2.30(s,3H),2.19–2.10(m,2H),2.08–1.99(m,2H),1.73(dq,J＝8.9,6.8Hz,2H),1.59(qd,J＝11.7,3.9Hz,2H),1.53–1.45(m,2H),0.96(t,J＝7.4Hz,3H).
MS(ESI)m/z 351.2[M+H]+.
实施例2：3,5-二甲氧基-N-(1-甲基哌啶-4-基)-4-丙氧基苯甲酰胺的合成(2)；
与实施例1的区别仅在于：将步骤S1中的1-溴丁烷替换为溴丙烷，其他步骤基本相同，在此不再赘述。
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ6.98(s,2H),5.93(d,J＝7.9Hz,1H),3.98(t,J＝6.9Hz,3H),3.91(s,6H),2.85(d,J＝11.4Hz,2H),2.32(s,3H),2.23–2.11(m,2H),2.06(dd,J＝12.2,3.6Hz,2H),1.78(q,J＝7.1Hz,2H),1.66–1.52(m,2H),1.02(t,J＝7.4Hz,3H).
MS(ESI)m/z 337.2[M+H]+.
实施例3：4-(环丙基甲氧基)-3,5-二甲氧基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺的合成(3)；
与实施例1的区别仅在于：将步骤S1中的1-溴丁烷替换为(溴甲基)环丙烷，其他步骤基本相同，在此不再赘述；
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ6.97(s,2H),5.92(d,J＝7.9Hz,1H),3.99(ddd,J＝11.7,7.5,3.9Hz,1H),3.91(s,6H),3.86(d,J＝7.2Hz,2H),2.85(d,J＝11.5Hz,2H),2.32(s,3H),2.17(td,J＝11.7,2.6Hz,2H),2.10–2.02(m,2H),1.65–1.55(m,2H),1.32–1.27(m,1H),0.61–0.52(m,2H),0.32–0.25(m,2H).
MS(ESI)m/z 349.2[M+H]+.
实施例4：4-(苄氧基)-3,5-二甲氧基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺的合成(4)；
与实施例1的区别仅在于：将步骤S1中的1-溴丁烷替换为溴化苄，其他步骤基本相同，在此不再赘述；
1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.51–7.46(m,2H),7.39–7.29(m,3H),6.97(s,2H),5.89(d,J＝8.0Hz,1H),5.08(s,2H),4.09–3.95(m,1H),3.90(s,6H),2.86(d,J＝11.7Hz,2H),2.33(s,3H),2.18(t,J＝11.5Hz,2H),2.06(dd,J＝9.9,4.9Hz,2H),1.64–1.58(m,2H).
MS(ESI)m/z 385.2[M+H]+.
实施例5：4-乙氧基-3,5-二甲氧基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺的合成(5)；
与实施例1的区别仅在于：将步骤S1中的1-溴丁烷替换为溴乙烷，其他步骤基本相同，在此不再赘述；
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ6.97(s,2H),6.01(d,J＝7.9Hz,1H),4.08(q,J＝7.1Hz,2H),3.96(ddd,J＝11.6,7.6,4.1Hz,1H),3.89(s,6H),2.86–2.80(m,2H),2.30(s,3H),2.14(dd,J＝11.9,2.5Hz,2H),2.07–2.00(m,2H),1.57(qd,J＝11.5,3.8Hz,2H),1.36(t,J＝7.1Hz,3H).
MS(ESI)m/z 323.2[M+H]+.
实施例6：N-(1-苄基哌啶-3-基)-4-丁氧基-3,5-二甲氧基苯甲酰胺的合成(6)；
与实施例1的区别仅在于：将步骤S3中的4-氨基-1-甲基哌啶替换为1-苄基-3-氨基哌啶，其他步骤基本相同，在此不再赘述；
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.36–7.26(m,5H),7.03(s,2H),6.86(br.s,1H),4.27(s,1H),4.04(t,J＝6.8Hz,2H),3.94(s,6H),3.60(d,J＝12.9Hz,1H),3.48(d,J＝13.2Hz,1H),2.76(s,1H),2.67(s,1H),2.47(s,1H),2.25(s,1H),1.87(s,1H),1.76(dq,J＝8.9,6.8Hz,3H),1.63(d,J＝11.8Hz,2H),1.57–1.46(m,2H),0.98(t,J＝7.4Hz,3H).
MS(ESI)m/z 427.3[M+H]+.
实施例7：4-丁氧基-3,5-二甲氧基-N-(哌啶-1-基)苯甲酰胺的合成(7)
与实施例1的区别仅在于：将步骤S3中的4-氨基-1-甲基哌啶替换为1-氨基哌啶，其他步骤基本相同，在此不再赘述；
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ6.98(s,2H),4.00(t,J＝6.8Hz,2H),3.89(s,6H),2.97–2.90(m,4H),1.77(td,J＝10.5,9.6,6.0Hz,4H),1.74–1.69(m,2H),1.53–1.47(m,4H),0.96(t,J＝7.4Hz,3H).
MS(ESI)m/z 337.2[M+H]+.
实施例8：4-丁氧基-N-(1-异丙基哌啶-4-基)-3,5-二甲氧基苯甲酰胺(8)；
与实施例1的区别仅在于：将步骤S3中的4-氨基-1-甲基哌啶替换为1-异丙基-4-氨基哌啶，其他步骤基本相同，在此不再赘述；
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ6.97(s,2H),5.95(d,J＝8.0Hz,1H),4.01(t,J＝6.8Hz,2H),3.99–3.91(m,1H),3.89(s,6H),2.89(d,J＝4.7Hz,2H),2.76(hept,J＝6.6Hz,1H),2.32(td,J＝11.7,2.5Hz,2H),2.11–2.03(m,2H),1.78–1.69(m,2H),1.61–1.44(m,4H),1.06(d,J＝6.6Hz,6H),0.96(t,J＝7.4Hz,3H).
MS(ESI)m/z 379.3[M+H]+.
实施例9：4-丁氧基-3,5-二甲氧基-N-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]苯甲酰胺的合成(9)；
与实施例1的区别仅在于：将步骤S3中的4-氨基-1-甲基哌啶替换为1-甲砜基-4-氨基哌啶，其他步骤基本相同，在此不再赘述；
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.05(s,2H),6.62(d,J＝8.2Hz,1H),4.12(tdt,J＝11.9,8.2,4.1Hz,1H),4.01(t,J＝6.7Hz,2H),3.88(s,6H),3.87–3.74(m,2H),2.82–2.77(m,2H),2.80(s,3H),2.16–2.08(m,2H),1.82–1.65(m,4H),1.54–1.43(m,2H),0.96(t,J＝7.4Hz,3H).
MS(ESI)m/z 415.2[M+H]+.
实施例10：4-(4-丁氧基-3,5-二甲氧基苯甲酰胺)哌啶-1-羧酸甲酯的合成(10)；
与实施例1的区别仅在于：将步骤S3中的4-氨基-1-甲基哌啶替换为1-甲酸甲酯-4-氨基哌啶，其他步骤基本相同，在此不再赘述；
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.02(s,2H),6.29(d,J＝7.9Hz,1H),4.32–4.05(m,3H),4.01(t,J＝6.8Hz,2H),3.88(s,6H),3.69(s,3H),2.95(t,2H),2.03(dd,J＝12.8,4.0Hz,2H),1.78–1.66(m,2H),1.48(dt,J＝14.7,7.5Hz,2H),1.45–1.34(m,2H),0.96(t,J＝7.4Hz,3H).
MS(ESI)m/z 395.2[M+H]+.
实施例11：N-(1-乙酰哌啶-4-基)-4-丁氧基-3,5-二甲氧基苯甲酰胺的合成(11)；
与实施例1的区别仅在于：将步骤S3中的4-氨基-1-甲基哌啶替换为1-乙酰基-4-氨基哌啶，其他步骤基本相同，在此不再赘述；
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.14(s,2H),6.85(d,J＝7.9Hz,1H),4.65(ddt,J＝13.6,4.9,2.6Hz,1H),4.22(dtd,J＝11.5,7.5,4.0Hz,1H),4.00(t,J＝6.7Hz,2H),3.87(s,6H),3.86–3.79(m,1H),3.20(ddd,J＝14.3,12.5,2.7Hz,1H),2.71(td,J＝13.0,2.9Hz,1H),2.16(ddd,J＝12.6,4.6,2.2Hz,1H),2.08(s,3H),2.02–1.94(m,1H),1.73(dq,J＝8.9,6.9Hz,2H),1.52–1.32(m,4H),0.95(t,J＝7.4Hz,3H).
MS(ESI)m/z 379.2[M+H]+.
实施例12：4-丁氧基-3,5-二甲氧基-N-[1-(吡啶-4-基)哌啶-4-基]苯甲酰胺的合成(12)；
与实施例1的区别仅在于：将步骤S3中的4-氨基-1-甲基哌啶替换为4-(4-氨基哌啶基)吡啶，其他步骤基本相同，在此不再赘述；
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.19(d,J＝5.8Hz,2H),7.12(s,3H),6.64(d,J＝5.7Hz,2H),4.32(tdt,J＝11.6,8.3,4.4Hz,1H),4.00(t,J＝6.7Hz,2H),3.96–3.85(m,2H),3.83(s,6H),3.12–3.03(m,2H),2.09(dd,J＝13.1,3.9Hz,2H),1.77–1.68(m,2H),1.63–1.42(m,4H),0.95(t,J＝7.4Hz,3H).
MS(ESI)m/z 414.23[M+H]+.
实施例13：4-(苄氧基)-3,5-二甲氧基-N-[(4-甲基哌啶-1-基)甲基]苯甲酰胺的合成(13)；
与实施例1的区别仅在于：将步骤S1中的1-溴丁烷替换为溴化苄，将步骤S3中的4-氨基-1-甲基哌啶替换为(1-甲基-4-哌啶)甲胺，其他步骤基本相同，在此不再赘述；
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.28(s,1H),7.48–7.43(m,2H),7.38–7.26(m,5H),5.04(s,2H),3.86(s,6H),3.47–3.42(m,2H),3.34(s,2H),2.75(s,2H),2.72(s,3H),2.03(m,3H),1.89(s,2H).
MS(ESI)m/z 399.2[M+H]+.
实施例14：N-(1-乙酰哌啶-4-基)-4-(苄氧基)-3,5-二甲氧基苯甲酰胺的合成(14)；
与实施例1的区别仅在于：将步骤S1中的1-溴丁烷替换为溴化苄，将步骤S3中的4-氨基-1-甲基哌啶替换为1-乙酰基-4-氨基哌啶，其他步骤基本相同，在此不再赘述；
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.50–7.44(m,2H),7.38–7.34(m,1H),7.33–7.26(m,2H),7.13(s,2H),6.83(d,J＝7.9Hz,1H),5.07(s,2H),4.66(ddt,J＝13.4,4.8,2.5Hz,1H),4.22(tdt,J＝11.8,8.2,4.2Hz,1H),3.86(s,6H),3.82(dd,J＝4.5,2.4Hz,1H),3.21(ddd,J＝13.8,12.4,2.7Hz,1H),2.72(td,J＝13.0,2.9Hz,1H),2.16(dq,J＝12.7,2.3Hz,1H),2.09(s,3H),1.99(ddd,J＝12.7,4.6,2.2Hz,1H),1.46–1.32(m,2H).
MS(ESI)m/z 413.2[M+H]+.
实施例15：4-(苄氧基)-3,5-二甲氧基-N-[1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基]苯甲酰胺的合成(15)；
与实施例1的区别仅在于：将步骤S1中的1-溴丁烷替换为溴化苄，将步骤S3中的4-氨基-1-甲基哌啶替换为1-甲砜基-4-氨基哌啶，其他步骤基本相同，在此不再赘述；
1H NMR(500MHz,DMSO)δ8.28(d,J＝7.7Hz,1H),7.45(d,J＝7.2Hz,2H),7.37(dd,J＝8.3,6.6Hz,2H),7.31(t,J＝7.5Hz,1H),7.18(s,2H),4.97(s,2H),3.97–3.87(m,1H),3.84(s,6H),3.64–3.58(m,2H),3.36(s,2H),2.89(s,3H),1.97–1.90(m,2H),1.61(qd,J＝12.2,4.1Hz,2H).
MS(ESI)m/z 449.1[M+H]+.
实施例16：4-(苄氧基)-N-(1-异丙基哌啶-4-基)-3,5-二甲氧基苯甲酰胺的合成(16)；
与实施例1的区别仅在于：将步骤S1中的1-溴丁烷替换为溴化苄，将步骤S3中的4-氨基-1-甲基哌啶替换为1-异丙基-4-氨基哌啶，其他步骤基本相同，在此不再赘述；
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.78(d,J＝7.9Hz,1H),7.45(d,J＝7.2Hz,2H),7.36–7.25(m,3H),5.04(s,2H),4.31–4.21(m,1H),3.86(s,6H),3.44–3.36(m,3H),2.97–2.87(m,4H),2.65–2.53(m,2H),2.18(dd,J＝14.6,4.0Hz,2H),1.41(s,6H).
MS(ESI)m/z 413.2[M+H]+.
实施例17：4-(苄氧基)-N-(1-苄基哌啶-3-基)-3,5-二甲氧基苯甲酰胺的合成(17)；
与实施例1的区别仅在于：将步骤S1中的1-溴丁烷替换为溴化苄，将步骤S3中的4-氨基-1-甲基哌啶替换为1-异丙基-4-氨基哌啶，其他步骤基本相同，在此不再赘述；
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.51(d,J＝7.2Hz,2H),7.41–7.25(m,8H),7.02(s,2H),6.84(s,1H),5.10(s,2H),4.26(dt,J＝7.9,3.7Hz,1H),3.92(s,6H),3.60(d,J＝13.1Hz,1H),3.48(d,J＝13.2Hz,1H),2.75(s,1H),2.67–2.62(m,1H),2.47(d,J＝10.5Hz,1H),2.26(t,J＝10.9Hz,1H),1.88–1.84(m,1H),1.76(dd,J＝14.6,10.6Hz,1H),1.63(tt,J＝13.0,6.2Hz,2H).
MS(ESI)m/z 461.2[M+H]+.
实施例18：4-(苄氧基)-3,5-二甲氧基-N-(哌啶-1-基)苯甲酰胺的合成(18)；
与实施例1的区别仅在于：将步骤S1中的1-溴丁烷替换为溴化苄，将步骤S3中的4-氨基-1-甲基哌啶替换为1-氨基哌啶，其他步骤基本相同，在此不再赘述；
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.48(d,J＝7.3Hz,2H),7.41–7.27(m,3H),6.95(s,2H),6.86(s,1H),5.06(s,2H),3.87(s,6H),2.93–2.84(m,4H),1.76(q,J＝5.7Hz,4H),1.46(q,J＝6.0Hz,2H).
MS(ESI)m/z 371.2[M+H]+.
表1实施例1-18制备的化合物编号及其结构式
Figure BDA0003500034840000191
Figure BDA0003500034840000201
Figure BDA0003500034840000211
Figure BDA0003500034840000221
B、药理方面的实施例；
实施例19：GlyT-2再摄取实验；
使用hGlyT-2稳定转染的CHO细胞进行甘氨酸转运体2再摄取实验。细胞在96孔板(30,000个细胞/孔)中生长24小时，移除培养基并添加含有3[H]-甘氨酸(30μM)和不同浓度的待测试化合物的Hanks平衡盐溶液(HBSS)。将96孔板在37℃孵育10分钟，反应完毕，结合的配基通过减压快速过滤，Whatman试纸GF/B提前1h使用0.5％PEI溶液饱和，用冰HBSS充分洗涤，干燥后加入40μL闪烁液，室温静置6h以上后，放入液闪计数仪计数；
表2化合物对GlyT-2的体外实验结果；
Figure BDA0003500034840000231
注：各供试化合物的浓度为10μM。
实施例20：福尔马林诱导的大鼠疼痛模型实验；
ICR小鼠，雌性，18–26g，随机分为阴性对照组、模型组、阳性药组以及化合物各剂量组，每组8只。阴性对照组和模型组皮下给与相应溶剂生理盐水，阳性药物组皮下给与普瑞巴林，化合物各剂量组皮下给与相应剂量化合物，给药体积为0.1mL/10g。皮下给药5min后，大鼠左后足脚掌内注射5％的福尔马林20μL造模，以形成皮丘为造模成功标准。软件自动记录造模后第0-45min之间以1min为时间段的抬足次数，再根据软件的结果分别分析和计算第I相(1-10min)和第II相(10-45min)小鼠抬足次数总和。以化合物II相检测结果与模型II相检测结果比较，以抬足抑制率作为判断是否有镇痛作用的客观标准。
实施例21：小鼠醋酸扭体实验；
ICR小鼠，雌性，22–30g，随机分为阴性对照组、模型组、阳性药组以及化合物各剂量组，每组4只。阴性对照组和模型组皮下给与相应溶剂生理盐水，阳性药物组皮下给与相应阳性药，化合物各剂量组皮下给与相应剂量化合物，给药体积为0.1mL/10g。皮下给药5min后，小鼠腹腔给予1％醋酸，记录30min内小鼠的扭体次数。以化合物检测结果与模型检测结果比较，以扭体抑制率作为判断是否有镇痛作用的客观标准。其结果如下表3所示。
表3优选化合物体内实验结果；
Figure BDA0003500034840000241
结果表明：化合物1-18在体外活性筛选过程中对GlyT-2受体显示较高的亲和力，即具有靶点活性。同时优选化合物3,12在小鼠醋酸扭体实验中显示出较好的镇痛活性。此外，优选化合物3,12在大鼠福尔马林诱导的疼痛模型中也表现出良好的镇痛作用，其ED50值分别为70.0、30.5mg/kg。
优选化合物3的小鼠醋酸扭体实验结果如图3所示。
优选化合物12的小鼠醋酸扭体实验结果如图4所示。
C、组合物实施例；
实施例22：片剂；
组分 用量
活性成分(本发明化合物) 100mg
微晶纤维素 40mg
乳糖 100mg
聚维酮K30 10mg
羧甲基淀粉钠 10mg
二氧化硅 2mg
硬脂酸镁 1mg
原辅料过80目筛备用，称取处方量活性成分、微晶纤维素、乳糖、聚维酮K30，加入到高速混合制剂机中，低速搅拌混合均匀，加入适量纯化水，低速搅拌，高速切割制粒，湿颗粒65℃干燥2.5h，24目筛整粒，加入处方量羧甲基淀粉钠、二氧化硅和硬脂酸镁，总混，旋转压片机压片。
实施例23：注射液；
组分 用量
活性成分(本发明化合物) 50mg
氯化钠 45mg
盐酸 适量
注射用水 5g
按照上述处方，依次经过(1)理瓶、洗瓶、灭菌工序；(2)配制工序；(3)过滤工序；(4)灌封工序；(5)灭菌、检漏工序；(6)灯检工序；(7)包装工序生产过程得到含有本发明化合物活性成分的注射液。
上实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。

Claims (9)

1.一种苯甲酰胺类衍生物，其特征在于：该衍生物的母核结构式如下：
Figure FDA0003500034830000011
其中，R1独立地选自取代或未取代的各类取代基：氨基、硝基、羟基、氰基、磺酰胺基、羧基、取代或未取代的芳香基、取代或未取代的杂环芳香取代基、取代或未取代的C3-8环烷基、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C1-5烷氧基、卤素；其中，取代基选自氘原子、氨基、羟基、巯基、氰基、磺酰胺基、羧基、卤素、C1-5烷基、C1-5烷氧基中的一种或几种；
R2独立地选自取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C1-6烷氧基、取代或未取代的芳香基、取代或未取代的杂环芳香取代基、取代或未取代的C3-8环烷基；取代基选自氘原子、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基中的一种或几种，其中，卤素为氟、氯、溴或碘；
n为0、1或2。
2.根据权利要求1所述的一种苯甲酰胺类衍生物，其特征在于：所述衍生物为化合物、其药学可接受的盐、其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体或其非对映异构体，其中，R2独立地选自取代或未取代的C1-6烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基，取代基选自氘原子、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基中的一种或几种，其中，卤素为氟、氯、溴或碘。
3.根据权利要求1所述的一种苯甲酰胺类衍生物，其特征在于：所述衍生物为化合物、其药学可接受的盐、其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体或其非对映异构体，其中，R2独立地选自取代或未取代芳香基选自苄基、苯基，取代基选自氘原子、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基中的一种或几种，其中，卤素为氟、氯、溴或碘。
4.根据权利要求1所述的一种苯甲酰胺类衍生物，其特征在于：所述衍生物为化合物、其药学可接受的盐、其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体或其非对映异构体，其中，化合物或其药学可接受的盐选自下述化合物或其药学可接受的盐：
(1)、4-丁氧基-3,5-二甲氧基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺
(2)、3,5-二甲氧基-N-(1-甲基哌啶-4-基)-4-丙氧基苯甲酰胺
(3)、4-(环丙基甲氧基)-3,5-二甲氧基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺
(4)、4-(苄氧基)-3,5-二甲氧基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺
(5)、4-乙氧基-3,5-二甲氧基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺
(6)、N-(1-苄基哌啶-3-基)-4-丁氧基-3,5-二甲氧基苯甲酰胺
(7)、4-丁氧基-3,5-二甲氧基-N-(哌啶-1-基)苯甲酰胺
(8)、4-丁氧基-N-(1-异丙基哌啶-4-基)-3,5-二甲氧基苯甲酰胺
(9)、4-丁氧基-3,5-二甲氧基-N-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]苯甲酰胺
(10)、4-(4-丁氧基-3,5-二甲氧基苯甲酰胺)哌啶-1-羧酸甲酯
(11)、N-(1-乙酰哌啶-4-基)-4-丁氧基-3,5-二甲氧基苯甲酰胺
(12)、4-丁氧基-3,5-二甲氧基-N-[1-(吡啶-4-基)哌啶-4-基]苯甲酰胺
(13)、4-(苄氧基)-3,5-二甲氧基-N-[(4-甲基哌啶-1-基)甲基]苯甲酰胺
(14)、N-(1-乙酰哌啶-4-基)-4-(苄氧基)-3,5-二甲氧基苯甲酰胺
(15)、4-(苄氧基)-3,5-二甲氧基-N-[1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基]苯甲酰胺
(16)、4-(苄氧基)-N-(1-异丙基哌啶-4-基)-3,5-二甲氧基苯甲酰胺
(17)、4-(苄氧基)-N-(1-苄基哌啶-3-基)-3,5-二甲氧基苯甲酰胺
(18)、4-(苄氧基)-3,5-二甲氧基-N-(哌啶-1-基)苯甲酰胺。
5.根据权利要求1所述的一种苯甲酰胺类衍生物，其特征在于：所述衍生物为化合物、其药学可接受的盐、其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体或其非对映异构体，其中，药学可接受的盐为含有药物上可接受的阴离子盐，所述阴离子盐为盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐或硫酸氢盐、磷酸盐或酸式磷酸盐、草酸盐、乙酸盐、丙酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、富马酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、丙磺酸盐、葡糖糖酸盐、葡萄糖二酸盐、苯甲酸盐、对甲苯甲酸盐、苯磺酸盐或者对甲苯磺酸盐。
6.根据权利要求1所述的一种苯甲酰胺类衍生物的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：
Figure FDA0003500034830000031
通式IA化合物与通式IB化合物发生酰化反应得到通式I化合物；
其中，Y为氯、溴或碘；R1、R2及n如权利要求1-4中任一权利要求所定义的。
7.根据权利要求1所述的一种苯甲酰胺类衍生物，其特征在于：所述衍生物为化合物、其药学可接受的盐、其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体或其非对映异构体，以及药学上可接受的载体、赋形剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂或者甜味剂中的一种或者多种。
8.根据权利要求1所述的一种苯甲酰胺类衍生物的应用，其特征在于：所述衍生物在制备具有预防或治疗神经性疼痛、癫痫、精神分裂症、以及神经退行性疾病药物中的应用。
9.根据权利要求8所述的一种苯甲酰胺类衍生物的应用，其特征在于：所述疼痛包括但不限于为中等到重度疼痛、慢性疼痛、神经痛、炎症性疼痛、伤害性疼痛、癌性疼痛、急性疼痛、痛觉过敏以及内脏疼痛。
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Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4267175A (en) * 1976-06-03 1981-05-12 Beecham Group Limited Benzamide derivatives
US20050153963A1 (en) * 2002-07-29 2005-07-14 Sanofi-Aventis N-[phenyl (piperidin-2-yl) methyl]benzamide derivatives, preparation thereof, and use thereof in therapy
US20060223886A1 (en) * 2003-10-17 2006-10-05 Sanofi-Aventis Derivatives of N-[heteroaryl(piperidine-2-yl) methyl]benzamide, preparation method thereof and application of same in therapeutics
CN101765425A (zh) * 2007-08-02 2010-06-30 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 苯甲酰胺衍生物用于治疗cns障碍的用途
CN102292320A (zh) * 2009-01-27 2011-12-21 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 作为glyt-1抑制剂的芳酰基氨基-和杂芳酰基氨基-取代的哌啶类
CN103958477A (zh) * 2011-11-29 2014-07-30 (株)威沃尊 新苯甲酰胺衍生物及其用途
CN105254623A (zh) * 2009-12-22 2016-01-20 霍夫曼-拉罗奇有限公司 取代的苯甲酰胺衍生物
CN113214140A (zh) * 2020-02-03 2021-08-06 江苏谛奇医药科技有限公司 哌啶酰胺类衍生物、其药物组合物及其应用

Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4267175A (en) * 1976-06-03 1981-05-12 Beecham Group Limited Benzamide derivatives
US20050153963A1 (en) * 2002-07-29 2005-07-14 Sanofi-Aventis N-[phenyl (piperidin-2-yl) methyl]benzamide derivatives, preparation thereof, and use thereof in therapy
US20060223886A1 (en) * 2003-10-17 2006-10-05 Sanofi-Aventis Derivatives of N-[heteroaryl(piperidine-2-yl) methyl]benzamide, preparation method thereof and application of same in therapeutics
CN101765425A (zh) * 2007-08-02 2010-06-30 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 苯甲酰胺衍生物用于治疗cns障碍的用途
CN102292320A (zh) * 2009-01-27 2011-12-21 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 作为glyt-1抑制剂的芳酰基氨基-和杂芳酰基氨基-取代的哌啶类
CN105254623A (zh) * 2009-12-22 2016-01-20 霍夫曼-拉罗奇有限公司 取代的苯甲酰胺衍生物
CN103958477A (zh) * 2011-11-29 2014-07-30 (株)威沃尊 新苯甲酰胺衍生物及其用途
CN113214140A (zh) * 2020-02-03 2021-08-06 江苏谛奇医药科技有限公司 哌啶酰胺类衍生物、其药物组合物及其应用

Non-Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
AMEDEO PAU ET AL.: "Synthesis of 1-methyl-4-(N-aroyl)-piperidinamides with anti-inflammatory and analgesic activities", vol. 53, pages 233 - 240, XP002328083, DOI: 10.1016/S0014-827X(98)00016-0 *
AURORA FINE CHEMICALS等提供的产品目录: "STN检索报告", pages 1 - 39 *
EIKI TAKAHASHI ET AL.: "The discovery of potent glycine transporter type-2 inhibitors: Design and synthesis of phenoxymethylbenzamide derivatives", vol. 24, pages 4603 - 4606, XP029053302, DOI: 10.1016/j.bmcl.2014.06.059 *
IRON-CATALYZED ANTI-MARKOVNIKOV HYDROAMINATION AND HYDROAMIDATION OF ALLYLIC ALCOHOLS: "Iron-Catalyzed Anti-Markovnikov Hydroamination and Hydroamidation of Allylic Alcohols", vol. 141, pages 13506 - 13515 *
WILSON L. CAULFIELD ET AL.: "The first potent and selective inhibitors of the glycine transporter type 2", vol. 44, no. 17, pages 2679 - 2682 *
ZONGCHAO LV ET AL.: "Dioxygen-triggered oxidative cleavage of the C–S bond towards C–N bond formation", vol. 55, pages 12332 - 123353 *

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