CN102292320A - 作为glyt-1抑制剂的芳酰基氨基-和杂芳酰基氨基-取代的哌啶类 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及通式(I)化合物或其可药用的酸加成盐、其外消旋的混合物或其相应的对映异构体和/或旋光异构体，其中R1是氢、低级烷基、CD3、-(CH2)n-CHO、-(CH2)n-O-低级烷基、-(CH2)n-OH、-(CH2)n-环烷基或是杂环烷基；R2是氢、卤素、羟基、低级烷基、二-低级烷基、-OCH2-O-低级烷基或低级烷氧基；或哌啶环与R2一起形成选自4-氮杂-螺[2.5]辛-6-基的螺环；Ar是芳基或杂芳基，其任选地被一个、两个或三个取代基取代，该取代基选自卤素、低级烷基、被卤素取代的低级烷基、被卤素取代的低级烷氧基、环烷基、低级烷氧基、S-低级烷基、杂芳基、杂环烷基或任选被R’取代的苯基，且R’是卤素、低级烷基、低级烷氧基或被卤素取代的低级烷氧基，或是杂芳基；R是低级烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中芳基和杂芳基任选被一个或两个R’取代；n为0、1、2或3。此外，本发明涉及包含式I化合物的药物组合物以及它们在治疗神经学和神经精神病学障碍中的用途。

Description

作为GLYT-1抑制剂的芳酰基氨基-和杂芳酰基氨基-取代的哌啶类
本发明涉及通式I化合物
Figure BDA0000078158860000011
其中
R1是氢、低级烷基、CD3、-(CH2)n-CHO、-(CH2)n-O-低级烷基、-(CH2)n-OH、-(CH2)n-环烷基或是杂环烷基；
R2是氢、卤素、羟基、低级烷基、二-低级烷基、-OCH2-O-低级烷基或低级烷氧基；或哌啶环与R2一起形成选自4-氮杂-螺[2.5]辛-6-基的螺环；
Ar是芳基或杂芳基，其任选地被一个、两个或三个取代基取代，该取代基选自卤素、低级烷基、被卤素取代的低级烷基、被卤素取代的低级烷氧基、环烷基、低级烷氧基、S-低级烷基、杂芳基、杂环烷基、或任选被R’取代的苯基，且
R’是卤素、低级烷基、低级烷氧基或被卤素取代的低级烷氧基，或是杂芳基；
R是低级烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中芳基和杂芳基任选被一个或两个R’取代；
n为0、12或3；
或者其可药用的酸加成盐、外消旋的混合物，或其相应的对映异构体和/或旋光异构体。
此外，本发明涉及包含式I化合物的药物组合物以及它们在治疗神经学和神经精神病学障碍中的用途。
已经出人意料地发现，通式I化合物是甘氨酸转运体1(GlyT-1)的良好抑制剂，并且它们对甘氨酸转运体2(GlyT-2)抑制剂有良好选择性。
精神分裂症是以发作性阳性症状(如妄想、幻觉、思维障碍和精神病)和持续性阴性症状(如情感淡漠、注意力受损和社交回避)以及认知缺损为特征的发展性和破坏性神经疾病(Lewis DA和Lieberman JA，Neuron，2000，28：325-33)。数十年的研究集中于“多巴胺能活动过度”假说，并由此产生了涉及阻断多巴胺能系统的治疗介入(Vandenberg RJ和AubreyKR.，Exp.Opin.Ther.Targets，2001，5(4)：507-518；Nakazato A和OkuyamaS等人，2000，Exp.Opin.Ther.Patents，10(1)：75-98)。这种药理学途径并没有很好地解决阴性和认知症状，而它们是功能性结果的最佳预测指标(Sharma T.，Br.J.Psychiatry，1999，174(增刊28)：44-51)。
在20世纪60年代中期，基于由非竞争性NMDA受体拮抗剂化合物如苯环利定(PCP)和相关药物(氯胺酮)阻断谷氨酸系统引起的拟精神病作用，提出了精神分裂症的补充模型。有趣的是，在健康志愿者中，PCP-诱导的拟精神病作用掺合有阳性和阴性症状以及认知机能障碍，由此非常贴切地模拟了患者的精神分裂症(Javitt DC等人，1999，Biol.Psychiatry，45：668-679和其中的参考文献)。此外，表达降低的NMDAR1亚基水平的转基因小鼠表现出与精神分裂症的药理学诱导模型中观察到的相类似的行为异常，这支持了其中NMDA受体活性降低导致精神分裂症样行为的模型(Mohn AR等人，1999，Cell，98：427-236)。
谷氨酸盐神经传递，特别是NMDA受体活性，在突触可塑性、学习和记忆中起关键作用，例如，NMDA受体似乎作为门控突触可塑性和记忆形成的阈的分级开关起作用(Hebb DO，1949，The organization of behavior，Wiley，NY；Bliss TV和Collingridge GL，1993，Nature，361：31-39)。过度表达NMDA NR2B亚基的转基因小鼠表现出突触可塑性增加以及学习和记忆能力较佳(Tang JP等人，1999，Nature，401-63-69)。
因此，如果谷氨酸盐缺乏参与了精神分裂症的病理生理学，那么谷氨酸盐传递增加，特别是经NMDA受体激活的传递增加，将预期可产生抗精神病和认知增强作用。
已知氨基酸甘氨酸在CNS中具有至少两种重要的功能。它作为一种抑制性氨基酸与士的宁敏感性甘氨酸受体结合，并且还和谷氨酸盐一起作为N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体功能的重要的共激动剂来影响兴奋活性。谷氨酸盐以活性依赖性方式从突触末端释放，而甘氨酸则似乎以更恒定的水平存在，并且似乎调节/控制着受体对谷氨酸盐的应答。
控制神经递质的突触浓度的最有效的方法之一是影响它们在突触的再摄取。神经递质转运体通过从胞外间隙除去神经递质可控制它们的胞外寿命，由此调节突触传递的强度(Gainetdinov RR等人，2002，Trends in Pharm.Sci.，23(8)：367-373)。
甘氨酸转运体(它构成神经递质转运体的钠和氯家族的一部分)通过重新摄取甘氨酸进入突触前神经末端和周围精细的神经胶质过程而在突触后甘氨酸能作用的终止和维持甘氨酸胞外低浓度中起重要作用。
已经从哺乳动物的脑中克隆了两种不同的甘氨酸转运体基因(GlyT-1和GlyT-2)，它们产生具有约50％氨基酸序列同源性的两种转运体。GlyT-1存在四种来自选择性剪接和选择性启动子应用的同工型(1a、1b、1c和1d)。在啮齿动物的脑中仅发现了这些同工型中的两种(GlyT-1a和GlyT-1b)。GlyT-2也存在一定程度的异质性。在啮齿动物的脑中已经鉴别出了两种GlyT-2同工型(2a和2b)。GlyT-1已知存在于CNS和外周组织中，而GlyT-2是CNS特有的。GlyT-1主要分布在神经胶质，并且发现它不仅存在于与士的宁敏感性甘氨酸受体相应的区域，而且还存在于这些区域之外，在那里它被推测参与调节NMDA受体功能(Lopez-Corcuera B等人，2001，Mol.Mem.Biol.，18：13-20)。由此，增加NMDA受体活性的一种策略是，通过抑制GlyT-1转运体增加突触NMDA受体的局部微环境中甘氨酸的浓度(Bergereon R.等人，1998，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，95：15730-15734；ChenL等人，2003，J.Neurophysiol.，89(2)：691-703)。
甘氨酸转运体抑制剂适用于治疗神经学和神经精神病学障碍。所涉及疾病状态中的大多数是精神病、精神分裂症(Armer RE和Miller DJ，2001，Exp.Opin.Ther.Patents，11(4)：563-572)、精神病性心境障碍如严重的重症抑郁性障碍、与精神障碍有关的心境障碍如与双相性精神障碍有关的急性躁狂或抑郁或与精神分裂症有关的心境障碍(Pralong ET等人，2002，Prog.Neurobiol.，67：173-202)、孤独症(Carlsson ML，1998，J.Neural Transm.，105：525-535)、认知障碍如痴呆，包括年龄相关性痴呆和阿尔茨海默氏型老年性痴呆、包括人在内的哺乳动物的记忆障碍、注意力缺陷障碍和疼痛(Armer RE和Miller DJ，2001，Exp.Opin.Ther.Patents，11(4)：563-572)。
因此，经GlyT-1抑制作用增加NMDA受体的激活可产生治疗以下疾病的药物：精神病、精神分裂症、痴呆和其它认知过程受损的疾病，例如注意力缺陷障碍或阿尔茨海默氏病。
本发明的目标是式I化合物本身、式I化合物及其可药用盐在制备用于治疗与经Glyt-1抑制的NMDA受体激活相关的疾病的药物中的用途、它们的制备、基于本发明的化合物的药物以及它们的生产和式I化合物在控制或预防疾病如精神病、记忆和学习功能障碍、精神分裂症、痴呆和其它认知过程受损的疾病，例如注意力缺陷障碍或阿尔茨海默氏病中的用途。
采用本发明的化合物的优选适应症是精神分裂症、认知缺损和阿尔茨海默氏病。
此外，本发明包括所有的外消旋混合物、它们所有的相应对映异构体和/或旋光异构体。
如本文所用的术语“低级烷基”是指含有1至7个碳原子的饱和直链或支链基团，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、2-丁基、叔丁基等。优选的烷基是含有1至4个碳原子的基团。
如本文所用的术语“低级烷氧基”表示与O原子连接的如上文所定义的低级烷基基团。
术语“环烷基”是指含有3至7个碳原子的饱和或部分饱和的环，例如环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基或环庚烯基。优选的环烷基环是环丙基和环戊基。
术语“杂环烷基”是指含有3至6个碳原子的饱和或部分饱和的环，其中至少一个碳原子被选自N、S或O的杂原子替代，例如哌嗪基、吡咯烷基、氧杂环丁烷基、吗啉基哌啶基或四氢吡喃基。
术语“卤素”指氯、碘、氟和溴。
术语“芳基”是指由一个或多个稠合的环组成的单价环状芳烃基团，其中至少有一个环是芳香性的，例如苯基或萘基。
术语“被卤素取代的低级烷基”是指如上所定义的低级烷基，其中至少一个氢原子被卤素原子替换，例如下列基团：CF3、CHF2、CH2F、CH2CF3、CH2CHF2、CH2CH2F、CH2CH2CF3、CH2CH2CH2CF3、CH2CH2Cl、CH2CF2CF3、CH2CF2CHF2、CF2CHFCF3、C(CH3)2CF3、CH(CH3)CF3或CH(CH2F)CH2F。
术语“被卤素取代的低级烷氧基”表示其中至少一个氢原子被如上所定义的卤素替换的烷氧基基团。
术语“杂芳基”是指含有5-14个环原子、优选含有5-10个环原子的由一个或多个稠合的环组成的环状的芳烃基团，其中至少一个环在性质上为芳香族的，并且其含有至少一个选自N、O或S的杂原子，例如喹喔啉基、二氢异喹啉基、吡嗪基、哒嗪基、吡唑基、吡啶基、吡啶基、嘧啶基、
Figure BDA0000078158860000051
二唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、噻二唑基、噻吩基、呋喃基、咪唑基、苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基和苯并[1，3]间二氧杂环戊烯。优选的杂芳基基团是吡啶基。
术语“可药用的酸加成盐”包括与无机酸和有机酸形成的盐，所述无机酸和有机酸例如是盐酸、硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、富马酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等。
优选的式I化合物为其中R1为低级烷基且Ar和R为苯基的那些。
特别优选的化合物是其中Ar的苯基基团被至少两个CF3基团取代的化合物，例如以下的化合物：
外消旋-2-氟-N-(1-甲基-3-苯基-哌啶-3-基)-4，6-双-三氟甲基-苯甲酰胺
外消旋-2-甲氧基-N-(1-甲基-3-苯基-哌啶-3-基)-4，6-双-三氟甲基-苯甲酰胺
外消旋-2-乙基-N-(1-甲基-3-苯基-哌啶-3-基)-4，6-双-三氟甲基-苯甲酰胺
外消旋-N-[3-(4-氟-苯基)-1-甲基-哌啶-3-基]-2-甲氧基-4，6-双-三氟甲基-苯甲酰胺或
2-甲氧基-N-((R)-1-甲基-3-苯基-哌啶-3-基)-4，6-双-三氟甲基-苯甲酰胺。
更优选的化合物是其中Ar的苯基基团被至少一个CF3基团取代的化合物，例如以下的化合物：
外消旋-2-乙基-N-(1-甲基-3-苯基-哌啶-3-基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺
外消旋-2-溴-6-甲氧基-N-(1-甲基-3-苯基-哌啶-3-基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺
外消旋-N-(1，2-二甲基-3-苯基-哌啶-3-基)-2-甲氧基-6-甲基硫烷基-4-三氟甲基-苯甲酰胺
外消旋-2-环丙基-N-(1-甲基-3-苯基-哌啶-3-基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺
外消旋-2-甲氧基-N-(1-甲基-3-苯基-哌啶-3-基)-6-甲基硫烷基-4-三氟甲基-苯甲酰胺
外消旋-N-(1-甲基-3-苯基-哌啶-3-基)-2-甲基硫烷基-4-三氟甲基-苯甲酰胺
外消旋-N-[3-(4-氟-苯基)-1-甲基-哌啶-3-基]-2-甲氧基-6-甲基硫烷基-4-三氟甲基-苯甲酰胺
外消旋-N-[3-(4-氯-苯基)-1-甲基-哌啶-3-基]-2-甲氧基-6-甲基硫烷基-4-三氟甲基-苯甲酰胺
2-甲氧基-N-((S)-1-甲基-3-苯基-哌啶-3-基)-6-甲基硫烷基-4-三氟甲基-苯甲酰胺
2-甲氧基-N-((R)-1-甲基-3-苯基-哌啶-3-基)-6-甲基硫烷基-4-三氟甲基-苯甲酰胺
外消旋-2-二氟甲氧基-N-(1-甲基-3-苯基-哌啶-3-基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺
外消旋-N-[3-(3-氯-苯基)-1-甲基-哌啶-3-基]-2-甲氧基-6-甲基硫烷基-4-三氟甲基-苯甲酰胺
外消旋-2-甲氧基-N-[3-(4-甲氧基-苯基)-1-甲基-哌啶-3-基]-6-甲基硫烷基-4-三氟甲基-苯甲酰胺
外消旋-N-(5-氟-1-甲基-3-苯基-哌啶-3-基)-2-甲氧基-6-甲基硫烷基-4-三氟甲基-苯甲酰胺
外消旋-N-(1-异丙基-3-苯基-哌啶-3-基)-2-甲氧基-6-甲基硫烷基-4-三氟甲基-苯甲酰胺
2-环丙基-N-((S)-1-甲基-3-苯基-哌啶-3-基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺
2-环丙基-N-((R)-1-甲基-3-苯基-哌啶-3-基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺
外消旋-2-环丁基-N-(1-甲基-3-苯基-哌啶-3-基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺
外消旋-N-[3-(2，4-二氟-苯基)-1-甲基-哌啶-3-基]-2-甲氧基-6-甲基硫烷基-4-三氟甲基-苯甲酰胺
外消旋-N-[3-(2-氟-苯基)-1-甲基-哌啶-3-基]-2-甲氧基-6-甲基硫烷基-4-三氟甲基-苯甲酰胺
外消旋-N-[3-(2，5-二氟-苯基)-1-甲基-哌啶-3-基]-2-甲氧基-6-甲基硫烷基-4-三氟甲基-苯甲酰胺
外消旋-2-异丙基-N-(1-甲基-3-苯基-哌啶-3-基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺
外消旋-2-甲氧基-6-甲基硫烷基-N-(1-甲基-1，4，5，6-四氢-2H-[3，4′]联吡啶-3-基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺
外消旋-2-乙基-N-(1-甲基-1，4，5，6-四氢-2H-[3，4′]联吡啶-3-基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺
外消旋-2-甲氧基-6-甲基硫烷基-N-(1-甲基-1，4，5，6-四氢-2H-[3，3′]联吡啶-3-基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺
外消旋-2-乙基-N-(1-甲基-1，4，5，6-四氢-2H-[3，3′]联吡啶-3-基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺盐酸盐
2-甲氧基-N-((3RS，5SR)-5-甲氧基-1-甲基-3-苯基-哌啶-3-基)-6-甲基硫烷基-4-三氟甲基-苯甲酰胺
2-环丙基-N-((3RS，5SR)-5-甲氧基-1-甲基-3-苯基-哌啶-3-基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺
2-乙基-N-((3RS，5SR)-5-甲氧基-1-甲基-3-苯基-哌啶-3-基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺
外消旋-2，6-二甲氧基-N-(1-甲基-3-苯基-哌啶-3-基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺
2-环丙基-N-((3RS，5SR)-1，5-二甲基-3-苯基-哌啶-3-基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺
外消旋-2-环丙基-4-三氟甲基-N-(1，5，5-三甲基-3-苯基-哌啶-3-基)-苯甲酰胺
外消旋-2-甲氧基-6-甲基硫烷基-4-三氟甲基-N-(1，6，6-三甲基-3-苯基-哌啶-3-基)-苯甲酰胺
N-((3RS，5SR)-1，5-二甲基-3-苯基-哌啶-3-基)-2-甲氧基-6-甲基硫烷基-4-三氟甲基-苯甲酰胺
2-甲氧基-N-((3RS，5SR)-5-甲氧基甲氧基-1-甲基-3-苯基-哌啶-3-基)-6-甲基硫烷基-4-三氟甲基-苯甲酰胺
外消旋-N-[3-(3-溴-苯基)-1-甲基-哌啶-3-基]-2-甲氧基-6-甲基硫烷基-4-三氟甲基-苯甲酰胺
外消旋-N-[3-(2-氯-4-氟-苯基)-1-甲基-哌啶-3-基]-2-甲氧基-6-甲基硫烷基-4-三氟甲基-苯甲酰胺
外消旋-2-甲氧基-6-甲基硫烷基-N-[1-甲基-3-(3-三氟甲基-苯基)-哌啶-3-基]-4-三氟甲基-苯甲酰胺
外消旋-2-甲氧基-N-[3-(3-甲氧基-苯基)-1-甲基-哌啶-3-基]-6-甲基硫烷基-4-三氟甲基-苯甲酰胺
外消旋-N-[3-(3-氟-苯基)-1-甲基-哌啶-3-基]-2-甲氧基-6-甲基硫烷基-4-三氟甲基-苯甲酰胺
外消旋-N-[3-(3-氯-4-氟-苯基)-1-甲基-哌啶-3-基]-2-甲氧基-6-甲基硫烷基-4-三氟甲基-苯甲酰胺
外消旋-N-[3-(3，4-二氟-苯基)-1-甲基-哌啶-3-基]-2-甲氧基-6-甲基硫烷基-4-三氟甲基-苯甲酰胺
外消旋-2-甲氧基-6-甲基硫烷基-N-(1-甲基-3-间甲苯基-哌啶-3-基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺
外消旋-N-[3-(4-氟-3-甲基-苯基)-1-甲基-哌啶-3-基]-2-甲氧基-6-甲基硫烷基-4-三氟甲基-苯甲酰胺
外消旋-N-[3-(3，5-二氟-苯基)-1-甲基-哌啶-3-基]-2-甲氧基-6-甲基硫烷基-4-三氟甲基-苯甲酰胺
外消旋-2-甲氧基-6-甲基硫烷基-4-三氟甲基-N-(1，5，5-三甲基-3-苯基-哌啶-3-基)-苯甲酰胺
外消旋-2-乙基-3-甲基-N-(1-甲基-3-苯基-哌啶-3-基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺
外消旋-N-(1-叔丁基-3-苯基-哌啶-3-基)-2-甲氧基-6-甲基硫烷基-4-三氟甲基-苯甲酰胺
外消旋-2-甲氧基-N-(4-甲基-6-苯基-4-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-6-甲基硫烷基-4-三氟甲基-苯甲酰胺
N-((3R，5S)或(3S，5R)-5-羟基-1-甲基-3-苯基-哌啶-3-基)-2-甲氧基-6-甲基硫烷基-4-三氟甲基-苯甲酰胺
2-甲氧基-N-((3R，5S)或(3S，5R)-5-甲氧基-1-甲基-3-苯基-哌啶-3-基)-6-甲基硫烷基-4-三氟甲基-苯甲酰胺
2-甲氧基-N-((3S，5R)或(3R，5S)-5-甲氧基-1-甲基-3-苯基-哌啶-3-基)-6-甲基硫烷基-4-三氟甲基-苯甲酰胺
N-[(R或S)-3-(2-氟-苯基)-1-甲基-哌啶-3-基]-2-甲氧基-6-甲基硫烷基-4-三氟甲基-苯甲酰胺
N-[(R或S)-3-(2，5-二氟-苯基)-1-甲基-哌啶-3-基]-2-甲氧基-6-甲基硫烷基-4-三氟甲基-苯甲酰胺
2-乙基-N-((R或S)-1-甲基-3-苯基-哌啶-3-基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺
2-甲氧基-6-甲基硫烷基-4-三氟甲基-N-((S或R)-1，5，5-三甲基-3-苯基-哌啶-3-基)-苯甲酰胺
N-((3S，6S)或(3R，6R)-1，6-二甲基-3-苯基-哌啶-3-基)-2-甲氧基-6-甲基硫烷基-4-三氟甲基-苯甲酰胺
N-((3R，6R)或(3S，6S)-1，6-二甲基-3-苯基-哌啶-3-基)-2-甲氧基-6-甲基硫烷基-4-三氟甲基-苯甲酰胺
N-((3R，6S)或(3S，6R)-1，6-二甲基-3-苯基-哌啶-3-基)-2-甲氧基-6-甲基硫烷基-4-三氟甲基-苯甲酰胺
N-((3S，5R)或(3R，5S)-1，5-二甲基-3-苯基-哌啶-3-基)-2-甲氧基-6-甲基硫烷基-4-三氟甲基-苯甲酰胺
N-((3R，5S)或(3S，5R)-1，5-二甲基-3-苯基-哌啶-3-基)-2-乙基-4-三氟甲基-苯甲酰胺
2-乙基-N-((3R，5S)或(3S，5R)-5-甲氧基-1-甲基-3-苯基-哌啶-3-基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺
2-环丙基-N-((3R，5S)或(3S，5R)-5-甲氧基-1-甲基-3-苯基-哌啶-3-基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺或
2，6-二甲氧基-N-(R或(S)-1-甲基-3-苯基-哌啶-3-基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺。
优选的式I化合物是其中R1是环烷基或杂环烷基并且Ar和R是苯基的那些，例如
外消旋-N-(1-环戊基-3-苯基-哌啶-3-基)-2-甲氧基-4，6-双-三氟甲基-苯甲酰胺
外消旋-N-(1-环丙基甲基-3-苯基-哌啶-3-基)-2-甲氧基-4，6-双-三氟甲基-苯甲酰胺或
外消旋-2-甲氧基-N-[3-苯基-1-(四氢-吡喃-4-基)-哌啶-3-基]-4，6-双-三氟甲基-苯甲酰胺。
优选的式I化合物是其中R1为低级烷基，Ar为苯基并且R为杂芳基的那些，例如
外消旋-N-(5-氟-1′-甲基-1′，4′，5′，6′-四氢-2、H-[2，3′]联吡啶-3′-基)-2-甲氧基-6-甲基硫烷基-4-三氟甲基-苯甲酰胺
外消旋-2-甲氧基-6-甲基硫烷基-N-(1-甲基-1，4，5，6-四氢-2H-[3，4′]联吡啶-3-基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺
外消旋-2-乙基-N-(1-甲基-1，4，5，6-四氢-2H-[3，4′]联吡啶-3-基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺盐酸盐
外消旋-2-甲氧基-6-甲基硫烷基-N-(1-甲基-1，4，5，6-四氢-2H-[3，3′]联吡啶-3-基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺或
外消旋-2-乙基-N-(1-甲基-1，4，5，6-四氢-2H-[3，3′]联吡啶-3-基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺。
优选的式I化合物是其中R1为氢并且Ar和R是苯基的那些，例如：
外消旋-2-环丙基-N-(3-苯基-哌啶-3-基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺。
优选的式I化合物是其中R2为羟基的那些，例如
外消旋-N-(5-羟基-1-甲基-3-苯基-哌啶-3-基)-2-甲氧基-6-甲基硫烷基-4-三氟甲基-苯甲酰胺或
N-((3R，5S)或(3S，5R)-5-羟基-1-甲基-3-苯基-哌啶-3-基)-2-甲氧基-6-甲基硫烷基-4-三氟甲基-苯甲酰胺。
优选的式I化合物是其中R2为卤素的那些，例如
外消旋-N-(5-氟-1-甲基-3-苯基-哌啶-3-基)-2-甲氧基-6-甲基硫烷基-4-三氟甲基-苯甲酰胺。
优选的式I化合物是其中R1为CD3的那些，例如以下化合物
[2H-甲基]-2-甲氧基-N-(R)或(S)-1-甲基-3-苯基-哌啶-3-基)-6-甲基硫烷基-4-三氟甲基-苯甲酰胺盐酸盐。
本发明的式I化合物及其可药用的盐可通过本领域已知的方法例如通过下述方法制备，该方法包括
a)使式II化合物
Figure BDA0000078158860000121
与式III化合物
Figure BDA0000078158860000122
在例如HATU(o-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸盐)或亚硫酰氯的活化剂存在下反应，生成式I化合物，
Figure BDA0000078158860000123
其中各取代基如上所定义，或者
b)使式IV化合物
与式R1X化合物在碱例如N-乙基二异丙胺存在下反应，生成式I化合物，
Figure BDA0000078158860000125
其中X是卤素并且其它取代基如上所定义，或者
c)使式IV化合物
Figure BDA0000078158860000126
与式R4-C(O)-R5的羰基试剂在还原剂如氰基硼氢化钠的存在下反应，生成式I化合物，
其中所示取代基如上所定义，R4和R5为低级烷基或与它们所连接的碳原子一起形成环烷基或杂环烷基基团，并且，
如果需要的话，将得到的化合物转化成可药用的酸加成盐。
式I化合物可根据方法变体a)或b)或c)和以下流程1-12制备。起始原料为可商购的或者可按照已知方法进行制备。
流程1
Figure BDA0000078158860000132
通式I化合物可以通过式II的哌啶衍生物和式III的酸在活化剂如HATU(o-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸盐)或亚硫酰氯存在下反应来制备。式II的哌啶衍生物可以如下制备：使哌啶酮衍生物VI与有机金属试剂如Grignard反应得到醇VII，然后在酸如TFA存在下用叠氮化钠处理得到叠氮化物衍生物VIII，将叠氮化物衍生物VIII在如氢化铝锂的还原剂存在下转化成II。
流程2
Figure BDA0000078158860000141
或者，其中R2是氢的式II的哌啶衍生物可以如下制备：将硝基-哌啶酮衍生物XII的硝基基团用还原剂例如氢气气氛下的兰尼镍(Raney Nickel)或例如酸(例如盐酸)存在下的锌还原，得到氨基-哌啶酮衍生物XIII，氨基-哌啶酮衍生物XIII在如氢化铝锂的还原剂存在下可被还原成II。硝基-哌啶酮衍生物XII可以从硝基衍生物XI根据在胺：R1NH2和醛如甲醛存在下进行的分子内曼尼希(Mannich)型反应来制备。XI可以如下制备：在碱如Amberlyst A21或Triton B存在下将硝基-甲基-芳基衍生物IX麦克尔(Michael)加成到丙烯酸甲酯上；或如Buchwald等人在J.Org.Chem.2002，106中所述，使芳基卤化物衍生物X与4-硝基丁酸甲酯在钯催化剂如Pd2dba3、配体如2-(二-叔丁基膦基)-2`-甲基联苯和碱如碳酸铯存在下反应。
流程3
或者，其中R是烷基基团的式II的哌啶衍生物可如下制备：由酸XVI在试剂如DPPA(二苯基磷酰基叠氮化物)存在下进行Curtius重排后得到异氰酸酯XVII，该异氰酸酯XVII然后在碱如氢氧化钠存在下水解得到保护的哌啶XVIII，其在还原剂如氢化铝锂存在下被还原为II。酸XVI可以如下制备：将酯XIV用碱如二异丙基氨基锂和烷化剂R-X处理后得到中间体酯XV，然后中间体酯XV在碱如氢氧化锂存在下皂化为XVI。
流程4
Figure BDA0000078158860000161
各取代基如上面所述，R4和R5为低级烷基或与它们所连接的碳原子一起形成环烷基或杂环烷基基团。
或者，通式I化合物可通过使哌啶衍生物IV与烷化剂R1X在碱如N-乙基二异丙胺存在下反应或与羰基试剂V在还原剂如氰基硼氢化钠存在下反应来制备。哌啶衍生物IV可如下制备：用试剂如硼氢化钠将叠氮化物VIII还原得到胺衍生物XIX，然后将胺衍生物XIX在活化剂如HATU或亚硫酰氯存在下与酸III偶联得到酰胺衍生物XX，然后酰胺衍生物XX在断裂N-保护基团后转化成IV。
流程5
Figure BDA0000078158860000171
或者，其中R2是氟的式II的哌啶衍生物可以由氟化的硝基哌啶酮XXI经两步连续还原来制备，第一步还原使用如兰尼镍的试剂和第二步还原使用如氢化铝锂的试剂。XXI可以通过使硝基哌啶XII与碱如二异丙基氨基锂反应然后用亲电氟化剂如N-氟苯磺酰亚氨(sulphonimide)处理来制备。
流程6
Figure BDA0000078158860000181
或者，其中R2是烷基的式II的哌啶衍生物可以由烷基化的硝基哌啶酮XXIII经两步连续还原来制备，第一步还原使用如兰尼镍的试剂和第二步还原使用如氢化铝锂的试剂。XXIII可以通过硝基哌啶XII与碱如二异丙基氨基锂反应然后用亲电烷化剂如其中X是卤素的R2X处理来制备。
流程7
Figure BDA0000078158860000182
或者，含有两个偕烷基基团R2的式II的哌啶衍生物可由双-烷基化的硝基哌啶酮XXV经两步连续还原来制备，第一步还原使用如兰尼镍的试剂和第二步还原使用如氢化铝锂的试剂。XXV可以如下制备：由单-烷基化的硝基哌啶XXIII在TMEDA(四甲基乙二胺)存在下与碱如二异丙基氨基锂反应，然后用亲电的烷化剂如其中X是卤素的R2X进行处理。
流程8
Figure BDA0000078158860000191
或者，其中R2是羟基(R6＝H)或烷氧基基团(R6＝烷基)的式II的哌啶衍生物可以由羟基硝基哌啶酮XXVII或烷氧基硝基哌啶酮XXVIII经两步连续还原来制备，第一步还原使用如兰尼镍的试剂和第二步还原使用如氢化铝锂的试剂。XXVIII可通过XXVII与碱如氢化钠和亲电的烷化剂如R6X(其中X是卤素)反应来制备。XXVII可如下制备：使硝基哌啶XII与碱如二异丙基氨基锂反应，然后用亲电的羟化试剂如(氧代二过氧(吡啶)(1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮)钼(IV))或双(三甲基甲硅烷基)过氧化物处理。
流程9
或者，其中R是杂芳基基团如吡啶的式II的哌啶衍生物可由硝基哌啶硫酮XXX经两步连续还原来制备，第一步还原使用如硼氢化钠的试剂和第二步还原使用如兰尼镍的试剂。XXX可由硝基哌啶酮XXII与Lawesson试剂反应制备。
流程10
Figure BDA0000078158860000202
或者，含有两个偕甲基基团的式II的哌啶衍生物可如下制备：由Boc-保护氨基哌啶酮XXXII与甲基溴化镁和氯化锆(IV)反应，然后在酸性条件下断裂Boc基团。XXXII可以由氨基哌啶酮XIII与二碳酸二叔丁酯反应制备。
流程11
Figure BDA0000078158860000211
或者，含有环丙基单元的式II的哌啶衍生物可以如下制备：使Boc-保护的氨基哌啶酮XXXII与乙基溴化镁和异丙氧基钛反应，然后在酸性条件下断裂Boc基团。
流程12
Figure BDA0000078158860000221
或者，其中R2是烷基基团的式II的哌啶衍生物可如下制备：使硝基衍生物XXXIX在醛如甲醛存在下进行分子内的曼尼希反应得到硝基哌啶XXXX，然后将其用还原剂如兰尼镍处理。可以通过将Boc-保护的硝基衍生物XXXVIII脱保护得到XXXIX，衍生物XXXVIII可以由硝基衍生物XXXXI和卤化的化合物XXXVII在碱如正丁基锂存在下反应来制备。XXXVII可以在将氨基醇XXXV保护和卤化后而得到。
手性化合物I的外消旋混合物可以使用手性HPLC分离。
碱性的式I化合物的酸加成盐可以通过用至少化学计算当量的适合的碱处理转化成相应的游离碱，所述适合的碱例如氢氧化钠或氢氧化钾、碳酸钾、碳酸氢钠、氨等。
实验部分：
缩写
HATU  O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸盐
DMF   二甲基酰胺
DMSO  二甲基亚砜
THF   四氢呋喃
TMEDA 四甲基乙二胺
中间体的制备
实施例A.1
外消旋-1-甲基-3-苯基-哌啶-3-基胺的制备
Figure BDA0000078158860000232
a)步骤1：外消旋-3-羟基-3-苯基-哌啶-1-甲酸苄酯
Figure BDA0000078158860000233
在室温下、15分钟内，向9ml(9mmol)苯基溴化镁(1M的THF溶液)的THF(13ml)溶液中加入1.5g(6.00mmol)3-氧代-哌啶-1-甲酸苄酯(商品化的)的THF(5ml)溶液。将混合物搅拌30分钟，然后在冰浴冷却下用20％氯化铵溶液(4ml)淬灭。将有机层轻轻倒出并将残留物用乙酸乙酯萃取一次。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将粗油状物通过硅胶纯化(洗脱液：庚烷/乙酸乙酯0至50％)，得到0.55g(30％)的标题化合物，为白色固体。MS(m/e)：312.0(M+H+)
a)步骤2：外消旋-3-叠氮基-3-苯基-哌啶-1-甲酸苄酯
Figure BDA0000078158860000241
将1.0g(3.212mmol)3-羟基-3-苯基-哌啶-1-甲酸苄酯溶解在三氟乙酸(12.3ml)和水(2.0ml)的冷(10℃)混合物中。将溶液冷却至0℃并分次加入1.46g(22.48mmol)叠氮化钠。将温度升至10℃。除去冰浴并将混合物在室温下搅拌3小时。将混合物在冰浴下冷却，并保持温度在20℃以下，滴加25％氢氧化铵溶液(13.0ml)进行碱化。将混合物用水(45ml)稀释并用二氯甲烷萃取3次。将合并的萃取物用盐水洗涤一次，用硫酸钠干燥，过滤并真空下浓缩得到标题化合物，为淡黄色油状物，其不需要进一步纯化即用于下一步骤。
a)步骤3：外消旋-1-甲基-3-苯基-哌啶-3-基胺
在10℃以下的温度，向126mg(3.15mmol)LiAlH4的THF(2.7ml)混悬液中，滴加530mg(1.576mmol)外消旋-3-叠氮基-3-苯基-哌啶-1-甲酸苄酯的THF(5.3ml)溶液。除去冰浴。将温度升至35℃。然后将混合物在65℃油浴中加热1小时。将混合物冷却至0℃。滴加水(125ul)、NaOH 5N(125ul)和最后的水(0.375ml)，同时保持温度低于10℃。将混合物用乙酸乙酯稀释。加入硫酸钠。将混合物过滤并将滤液在真空下浓缩。将粗油状物通过硅胶纯化(洗脱液：庚烷/乙酸乙酯0至100％)，得到0.14g(47％)的标题化合物，为黄色油状物。MS(m/e)：191.5(M+H+)
实施例A.2
外消旋-3-(4-氟-苯基)-1-甲基-哌啶-3-基胺的制备
Figure BDA0000078158860000242
由3-氧代-哌啶-1-甲酸苄酯(商品化的)和4-氟-苯基溴化镁通过类似于实施例A.1的合成(步骤1-3)所述的方法制备标题化合物。MS(m/e)：209.2(M+H+)。
实施例A.3
外消旋-3-(4-氯-苯基)-1-甲基-哌啶-3-基胺的制备
Figure BDA0000078158860000251
由3-氧代-哌啶-1-甲酸苄酯(商品化的)和4-氯-苯基溴化镁通过类似于实施例A.1的合成(步骤1-3)所述的方法制备标题化合物。MS(m/e)：225.3(M+H+)。
实施例A.4
外消旋-1-甲基-3-对甲苯基-哌啶-3-基胺的制备
由3-氧代-哌啶-1-甲酸苄酯(商品化的)和4-甲基-苯基溴化镁通过类似于实施例A.1的合成(步骤1-3)所述的方法制备标题化合物。MS(m/e)：205.3(M+H+)。
实施例A.5
外消旋-1，2-二甲基-3-苯基-哌啶-3-基胺的制备
Figure BDA0000078158860000261
a)步骤1：3-羟基-2-甲基-哌啶-1-甲酸苄酯
Figure BDA0000078158860000262
在氩气气氛、室温下，向1.4g(9.232mmol)2-甲基-哌啶-3-醇(CAS：4766-56-7)的9.8ml二氯甲烷溶液中，加入2.57ml(18.46mmol)三乙胺。将混合物搅拌15分钟，然后冷却至0℃。滴加1.37ml(9.232mmol)氯甲酸苄酯。将反应混合物放置至室温并过夜持续搅拌。将混合物用水萃取三次并将合并的萃取液用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将粗产物通过快速硅胶柱色谱纯化(洗脱液：庚烷/乙酸乙酯0至30)，得到800mg(34.8％)的标题化合物，为无色油状物。MS(m/e)：272.4(M+Na+)
b)步骤2：外消旋-2-甲基-3-氧代-哌啶-1-甲酸苄酯
在-50℃至-60℃，向搅拌的309.5ul(3.530mmol)草酰氯的3ml二氯甲烷的溶液中，加入873ul DMSO的2ml二氯甲烷溶液。将反应混合物搅拌10分钟，然后在10分钟内加入800mg(3.209mmol)3-羟基-2-甲基-哌啶-1-甲酸苄酯的3ml二氯甲烷溶液。再继续搅拌30分钟。接着向其加入2.24ml(16.05mmol)三乙胺。将反应混合物搅拌15分钟，然后升温至室温，置于水中，分离，然后将水层用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用水洗涤二次，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将粗产物通过快速硅胶柱色谱纯化(洗脱液：庚烷/乙酸乙酯0至40)，得到600mg(76％)的标题化合物，为淡黄色油状物。MS(m/e)：270.2(M+Na+)。
c)步骤3：外消旋-1，2-二甲基-3-苯基-哌啶-3-基胺
由外消旋-2-甲基-3-氧代-哌啶-1-甲酸苄酯和苯基溴化镁通过类似于实施例A.1的合成(步骤1-3)所述的方法制备标题化合物。MS(m/e)：205.2(M+H+)。
实施例A.6
外消旋-3-(3-氯-苯基)-1-甲基-哌啶-3-基胺的制备
Figure BDA0000078158860000271
a)步骤1：外消旋-4-(3-氯-苯基)-4-硝基-丁酸甲酯
Figure BDA0000078158860000272
在0℃下，向1g(5.828mmol)1-氯-3-硝基甲基-苯(CAS：38362-91-3)的2ml二氧六环溶液中，加入0.512g(5.828mmol)丙烯酸甲酯，然后加入3.3g Amberlyst A-21。将反应混合物室温搅拌过夜，过滤并将滤液用硫酸钠干燥并真空浓缩。将粗产物通过快速硅胶柱色谱纯化(洗脱液：庚烷/乙酸乙酯0至10％)，得到980mg(65％)的标题化合物，为无色油状物。
b)步骤2：外消旋-5-(3-氯-苯基)-1-甲基-5-硝基-哌啶-2-酮
向搅拌的164ul(1.940mmol)甲胺(41％在水中)的1ml二氧六环室温溶液中，滴加141ul(1.940mmol)甲醛(37％在水中)(放热反应)。将混合物搅拌5min，然后立刻加入0.5g(1.940mmol)外消旋-4-(3-氯-苯基)-4-硝基-丁酸甲酯的1.5ml二氧六环溶液。将混合物在65℃下搅拌6h。将混合物冷却至室温，加入乙酸乙酯和饱和的NaCl溶液。将水相用乙酸乙酯萃取2次。将合并的有机相用饱和的NaCl溶液洗涤，用硫酸钠干燥并真空浓缩。将粗产物通过快速硅胶柱色谱纯化(洗脱液：庚烷/乙酸乙酯0至100％)，得到395mg(76％)的标题化合物，为无色油状物。MS(m/e)：269.2(MH+)。
c)步骤3：外消旋-5-氨基-5-(3-氯-苯基)-1-甲基-哌啶-2-酮
向115mg(0.428mmol)5-(3-氯-苯基)-1-甲基-5-硝基-哌啶-2-酮的0.5ml二氧六环溶液中，加入2ml 3N HCl和280mg(4.28mmol)锌粉。将混合物在室温下搅拌30分钟。将混合物过滤并将滤液用5N NaOH溶液碱化。加入乙酸乙酯。将混合物通过硅藻土垫层过滤。将有机层分离并将水层用乙酸乙酯萃取二次。将合并萃取液用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到88mg(86％)的标题化合物，为淡黄色油状物。MS(m/e)：239.0(MH+)
d)步骤4：外消旋-3-(3-氯-苯基)-1-甲基-哌啶-3-基胺
在室温下，向20mg(0.494mmol)LiAlH4的0.5ml THF浆体中，滴加59mg(0.247mmol)外消旋-5-氨基-5-(3-氯-苯基)-1-甲基-哌啶-2-酮的0.6mlTHF溶液。将混合物回流30分钟。将混合物在冰浴下冷却并用20ul水、20ul 5N NaOH并最后用60ul水小心地淬灭。加入乙酸乙酯。将混合物过滤并将滤液真空下浓缩，得到48mg(86％)的标题化合物，为无色油状物。MS(m/e)：225.2(MH+)。
实施例A.7
外消旋-3-(4-甲氧基-苯基)-1-甲基-哌啶-3-基胺的制备
Figure BDA0000078158860000291
a)步骤1：外消旋-4-(4-甲氧基-苯基)-4-硝基-丁酸甲酯
Figure BDA0000078158860000292
如Buchwald等人(J.Org.Chem.2002，106)所描述：在烧瓶中接连地加入：187mg(0.198mmol)Pd2dba3、247mg(0.791mmol)2-(二-叔丁基膦基)-2`-甲基联苯和1.555g(4.747mmol)碳酸铯。将混合物置于氩气下，并接连地加入740mg(3.956mmol)4-溴茴香醚、15ml的DME，最后加入600mg(3.956mmol)的4-硝基丁酸甲酯。在室温下，将混合物剧烈地搅拌1分钟并将烧瓶放置在预先加热到50℃的油浴中，并在该温度下搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，加入饱和的NH4Cl溶液和乙酸乙酯。将水相用乙酸乙酯萃取3次并用盐水洗涤合并的有机相，并真空浓缩。将粗产物通过快速硅胶柱色谱纯化(洗脱液：庚烷/乙酸乙酯0至20％)，得到897mg(90％)的标题化合物，为橙色油状物。
b)步骤2：外消旋-3-(4-甲氧基-苯基)-1-甲基-哌啶-3-基胺
由外消旋-4-(4-甲氧基-苯基)-4-硝基-丁酸甲酯通过类似于实施例A.6的合成(步骤：2-4)所述的方法制备标题化合物。MS(m/e)：221.2(MH+)。
实施例A.8
外消旋-5-氟-1′-甲基-1′，4′，5′，6′-四氢-2H-[2，3′]联吡啶-3′-基胺的制备
Figure BDA0000078158860000293
由4-硝基丁酸甲酯和2-溴-5-氟吡啶通过类似于实施例A.7的合成(步骤：1-2)所述的方法制备标题化合物。MS(m/e)：210.2(MH+)。
实施例A.9
外消旋-5-氟-1-甲基-3-苯基-哌啶-3-基胺的制备
Figure BDA0000078158860000301
a)步骤1：外消旋-1-甲基-5-硝基-5-苯基-哌啶-2-酮
Figure BDA0000078158860000302
由硝基甲基-苯(CAS：622-42-4)通过类似于实施例A.6的合成(步骤：1-2)所述的方法制备标题化合物。MS(m/e)：235.2(MH+)。
b)步骤2：外消旋-3-氟-1-甲基-5-硝基-5-苯基-哌啶-2-酮
Figure BDA0000078158860000303
在-5℃下，向78.4ul(0.555mmol)二异丙胺的2ml THF溶液中加入347ul(0.555mmol)的1.6M n-BuLi的己烷溶液。在0℃下，将溶液搅拌15分钟，然后冷却至-70℃。滴加100mg(0.427mmol)外消旋-1-甲基-5-硝基-5-苯基-哌啶-2-酮的1ml THF溶液。将棕色溶液在-70℃下搅拌45分钟。滴加180mg(0.555mmol)N-氟苯磺酰亚胺的1ml THF溶液。将混合物在-70℃下搅拌1.5小时，用2ml的20％NH4Cl溶液淬灭并加热升至室温。加入水和乙酸乙酯。将水层用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将粗油状物通过硅胶纯化(洗脱液：庚烷/乙酸乙酯0至100％)得到58mg(54％)的标题化合物，为淡黄色固体。MS(m/e)：253.2(M+H)。
c)步骤3：外消旋-5-氨基-3-氟-1-甲基-5-苯基-哌啶-2-酮
Figure BDA0000078158860000311
在0℃下，向55mg(0.218mmol)外消旋-3-氟-1-甲基-5-硝基-5-苯基-哌啶-2-酮的1.5ml THF溶液中加入100ul兰尼镍(50％在水中)。在氢气气氛、0℃下，将混合物搅拌2小时。将混合物过滤并将催化剂用THF洗涤。将滤液在真空下浓缩得到48mg(99％)的标题化合物，为淡黄色固体。MS(m/e)：223.3(M+H)。
d)步骤4：外消旋-5-氟-1-甲基-3-苯基-哌啶-3-基胺
由外消旋-5-氨基-3-氟-1-甲基-5-苯基-哌啶-2-酮通过类似于实施例A.6的合成(步骤：4)所述的方法制备标题化合物。MS(m/e)：192.3(M-NH2)。
实施例A.10
外消旋-5-甲氧基甲氧基-1-甲基-3-苯基-哌啶-3-基胺的制备
Figure BDA0000078158860000312
a)步骤1：外消旋-3-羟基-1-甲基-5-硝基-5-苯基-哌啶-2-酮
在-5℃下，向118ul(0.833mmol)二异丙胺的3ml THF溶液中加入520ul(0.833mmol)的1.6M n-BuLi的己烷溶液。在0℃下，将溶液搅拌15分钟然后冷却至-70℃。滴加150mg(0.641mmol)外消旋-1-甲基-5-硝基-5-苯基-哌啶-2-酮(实施例A.9，步骤1)的1.5ml THF溶液。将棕色溶液在-70℃下搅拌45分钟。在-70℃下，分次加入517mg(1.282mmol)(氧代二过氧(吡啶)(1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮)钼(IV))。将混合物在-70℃下搅拌1小时并升温升至0℃。在0℃下1小时后，将混合物用2.5ml的饱和的亚硫酸钠溶液淬灭。加入水和乙酸乙酯。将水层用乙酸乙酯萃取一次。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将粗油状物通过硅胶纯化(洗脱液：庚烷/乙酸乙酯0至100％)得到82mg(51％)的标题化合物，为淡棕色油状物。MS(m/e)：251.1(MH+)。
b)步骤2：外消旋-3-甲氧基甲氧基-1-甲基-5-硝基-5-苯基-哌啶-2-酮
Figure BDA0000078158860000321
在室温下，向50mg(0.2mmol)外消旋-3-羟基-1-甲基-5-硝基-5-苯基-哌啶-2-酮和52ul(0.3mmol)N-乙基二异丙胺的1，2-二甲氧基乙烷溶液中加入23ul(0.3mmol)氯甲基甲醚。1小时后，将溶液在60℃油浴中加热20小时。将混合物冷却至室温。加入52ul(0.3mmol)N-乙基二异丙胺和23ul(0.3mmol)氯甲基甲醚。将混合物在60℃油浴中加热4小时。真空除去溶剂。将残留物溶取在乙酸乙酯中。将混合物用水洗涤一次。将水层用乙酸乙酯萃取一次。将合并的萃取液用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将粗油状物通过硅胶纯化(洗脱液：庚烷/乙酸乙酯0至100％)得到30mg(51％)的标题化合物，为黄色油状物。MS(m/e)：295.2(MH+)。
c)步骤3：外消旋-5-氨基-3-甲氧基甲氧基-1-甲基-5-苯基-哌啶-2-酮
Figure BDA0000078158860000331
由外消旋-3-甲氧基甲氧基-1-甲基-5-硝基-5-苯基-哌啶-2-酮通过类似于实施例A.9的合成(步骤：3)所述的方法制备标题化合物。MS(m/e)：265.1(MH+)。
d)步骤4：外消旋-5-甲氧基甲氧基-1-甲基-3-苯基-哌啶-3-基胺
由外消旋-5-氨基-3-甲氧基甲氧基-1-甲基-5-苯基-哌啶-2-酮通过类似于实施例A.6的合成(步骤：4)所述的方法制备标题化合物。MS(m/e)：251.2(MH+)。
实施例A.11
外消旋-3-环己基-1-甲基-哌啶-3-基胺的制备
Figure BDA0000078158860000332
a)步骤1：外消旋-4-环己基-4-硝基-丁酸甲酯
向升温至40℃的3.18g(22.2mmol)硝基甲基-环己烷(CAS：2625-30-1)的1ml叔丁醇溶液和0.12ml 35％苄基三甲基氢氧化铵的甲醇溶液中，加入1.99ml(22.2mmol)丙烯酸甲酯。在40℃下，将黄色混合物搅拌2小时，然后用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将合并的萃取液用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并蒸发。得到标题化合物，为浅黄色油状物：MS(EI)：198(M·+-MeO)，183(M·+-NO2)，151(M-(MeO+NO2+H))·+(100％)。
b)步骤2：外消旋-5-环己基-1-甲基-5-硝基-哌啶-2-酮
Figure BDA0000078158860000341
向4.25g(18.5mmol)外消旋-4-环己基-4-硝基-丁酸甲酯中加入4.56ml(32.5mmol)1，3，5-三甲基六氢-1，3，5-三嗪，并将混合物在100℃加热4小时。将反应混合物冷却至环境温度，并吸附至硅胶上，将其转移至硅胶柱上端并通过快速色谱法用庚烷和10至75％乙酸乙酯的梯度纯化：分离得到2.55g的标题化合物，为无色油状物：MS(m/e)：240(MH+)。
c)步骤3：外消旋-5-氨基-5-环己基-1-甲基-哌啶-2-酮
Figure BDA0000078158860000342
向500mg(2.08mmol)外消旋-5-环己基-1-甲基-5-硝基-哌啶-2-酮的5ml甲醇溶液中加入500mg湿的兰尼镍，并将混合物在氢气气氛、常压、环境温度下搅拌22小时。然后将反应混合物通过硅藻土(Dicalite)垫层过滤，将沉淀物用甲醇洗涤并将滤液蒸发：得到452mg标题化合物，为无色油状物，其不需要纯化直接用于下一步骤。
d)步骤4：外消旋-3-环己基-1-甲基-哌啶-3-基-胺
向冷却至0℃的2.06ml的2.5M氢化铝锂的四氢呋喃溶液中滴加452mg(2.15mmol)外消旋-5-氨基-5-环己基-1-甲基-哌啶-2-酮的6ml四氢呋喃溶液。然后将溶液在65℃下加热1小时。将混浊反应溶液用冰浴冷却并在低于12℃下滴加0.13ml水、0.32ml 2N NaOH和另外的0.19ml水。将混悬物用用叔丁基甲醚稀释，用硫酸钠干燥，过滤并蒸发：得到368mg标题化合物，为无色油状物，其不需要纯化直接用于下一步骤。
实施例A.12
外消旋-1-甲基-3-(四氢-吡喃-4-基)-哌啶-3-基胺的制备
Figure BDA0000078158860000351
a)步骤1：4-硝基甲基-四氢-吡喃
Figure BDA0000078158860000352
在用铝箔包裹的反应瓶中，在5min内，向搅拌的冷却至0℃的1.81g(11.8mmol)亚硝酸银的6ml乙腈混悬液中，滴加1.60g(8.93mmol)4-溴甲基-四氢-吡喃。然后在环境温度持续搅拌93h。将反应混合物过滤并用乙醚充分洗涤。将滤液与硅胶混合并蒸发。将残留物转移到硅胶柱上并通过快速硅胶色谱纯化(洗脱液：庚烷/乙酸乙酯9∶1)。得到标题化合物(441mg)，为无色油状物。
b)步骤2：外消旋-1-甲基-3-(四氢-吡喃-4-基)-哌啶-3-基胺
由4-硝基甲基-四氢-吡喃通过类似于实施例A.11的合成(步骤：1-4)所述的方法制备标题化合物。
实施例A.13
外消旋-1，3-二甲基-哌啶-3-基胺二盐酸盐的制备
Figure BDA0000078158860000353
a)步骤1：外消旋-3-异氰酸基-3-甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0000078158860000361
在环境温度下，向727mg(3.0mmol)外消旋-3-甲基-哌啶-1，3-二甲酸1-叔丁酯(CAS：534602-47-6)的8ml甲苯的混悬液中，加入0.42ml(3.0mmol)三乙胺。在搅拌下向得到的溶液中加入0.72ml(3.3mmol)二苯基磷酰基叠氮化物，并将混合物加热至90℃(产生气体)反应90min。将反应混合物倾入冰水并用叔丁基甲醚萃取3次。将合并的萃取液用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并蒸发。得到标题化合物，为浅黄色油状物，其不需要纯化用于下一步骤。MS(m/e)：240(M)。
b)步骤2：外消旋-3-氨基-3-甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0000078158860000362
向812mg(3.38mmol)外消旋-3-异氰酸基-3-甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯的17ml THF溶液中加入16.9ml 2N NaOH，并在环境温度下将乳状液剧烈搅拌20h。将乳状液用叔丁基甲醚稀释并萃取3次。将合并的萃取液用盐水洗涤至中性pH，用硫酸钠干燥，过滤并蒸发。将粗产物通过硅胶柱色谱法纯化，采用如下梯度：庚烷和10至100％乙酸乙酯，然后是乙酸乙酯/MeOH，得到标题化合物：232mg，为无色油状物，其在环境温度下结晶MS(m/e)：215.2(M+H)。
c)步骤3：外消旋-1，3-二甲基-哌啶-3-基胺二盐酸盐
在5-10℃下，向3.15ml 1M氢化铝锂的THF溶液中滴加225mg(1.05mmol)外消旋-3-氨基-3-甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯的4ml干燥的THF溶液。将反应混合物在65℃下加热1h。将混浊的反应溶液用冰浴冷却并在低于12℃下滴加0.13ml水、0.32ml 2N NaOH和另外的0.19ml水。将混悬物用叔丁基甲醚稀释，用硫酸钠干燥，过滤并用2N HCl的乙醚溶液酸化。蒸发得到210mg的标题化合物，为无色半固体。MS(m/e)：129.3(M+H)。
实施例A.14
外消旋-3-(2，4-二氟苯基)-1-甲基-哌啶-3-基胺的制备
Figure BDA0000078158860000371
由2，4-二氟-1-硝基甲基-苯通过类似于实施例A.6的合成(步骤：1-4)所述的方法制备标题化合物。
实施例A.15
外消旋-3-(2-氟-苯基)-1-甲基-哌啶-3-基胺的制备
Figure BDA0000078158860000372
由1-氟-2-硝基甲基-苯通过类似于实施例A.6的合成(步骤：1-4)所述的方法制备标题化合物。
实施例A.16
外消旋-3-(2，5-二氟-苯基)-1-甲基-哌啶-3-基胺的制备
Figure BDA0000078158860000373
由1，4-二氟-2-硝基甲基-苯通过类似于实施例A.6的合成(步骤：1-4)所述的方法制备标题化合物。
实施例A.17
外消旋-1-甲基-1，4，5，6-四氢-2H-[3，4′]联吡啶-3-基胺的制备
a)步骤1：外消旋-1-甲基-3-硝基-2，3，4，5-四氢-1H-[3，4′]联吡啶-6-酮
Figure BDA0000078158860000381
由4-硝基甲基-吡啶(CAS：22918-06-5)通过类似于实施例A.6的合成(步骤：1-2)所述的方法制备标题化合物。
b)步骤2：外消旋-1-甲基-3-硝基-2，3，4，5-四氢-1H-[3，4′]联吡啶-6-硫酮
Figure BDA0000078158860000382
向125mg(0.531mmol)外消旋-1-甲基-3-硝基-2，3，4，5-四氢-1H-[3，4′]联吡啶-6-酮的2.5ml甲苯溶液中加入240mg(0.584mmol)Lawesson试剂。将混悬物在80℃油浴中加热30分钟。将混合物真空浓缩。将粗油状物通过硅胶纯化(洗脱液：庚烷/乙酸乙酯0至100％)得到105mg(79％)的标题化合物，为淡黄色固体。MS(m/e)：252.1(M+H)。
c)步骤3：外消旋-1-甲基-3-硝基-1，2，3，4，5，6-六氢-[3，4′]联吡啶
向105mg(0.418mmol)外消旋-1-甲基-3-硝基-2，3，4，5-四氢-1H-[3，4′]联吡啶-6-硫酮的2.1ml甲醇溶液中，加入144mg(3.8mmol)NaBH4。将混合物在室温下搅拌20分钟。加入水(1.0ml)。将混合物搅拌1小时。真空除去甲醇。将残留物用水稀释并用二氯甲烷萃取3次。将合并的萃取液用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将粗油状物通过硅胶纯化(洗脱液：庚烷/乙酸乙酯0至100％)得到53mg(57％)的标题化合物，为黄色油状物。MS(m/e)：222.3(M+H)。
d)步骤4：外消旋-1-甲基-1，4，5，6-四氢-2H-[3，4′]联吡啶-3-基胺
向0℃冷却的52mg(0.235mmol)外消旋-1-甲基-3-硝基-1，2，3，4，5，6-六氢-[3，4′]联吡啶的2.0ml THF溶液中加入150ul的兰尼镍(50％在水中)。在氢气气氛下，将混合物在0℃下搅拌7小时。将催化剂过滤并将滤液真空浓缩得到45mg(88％)的标题化合物，为淡黄色油状物。MS(m/e)：192.4(M+H)。
实施例A.18
外消旋-1-甲基-1，4，5，6-四氢-2H-[3，3′]联吡啶-3-基胺的制备
Figure BDA0000078158860000391
a)步骤1：外消旋-1-甲基-3-硝基-2，3，4，5-四氢-1H-[3，3′]联吡啶-6-酮
Figure BDA0000078158860000392
由3-硝基甲基-吡啶(CAS：69966-29-6)通过类似于实施例A.7的合成(步骤：1-2)所述的方法制备标题化合物。
b)步骤2：外消旋-1-甲基-1，4，5，6-四氢-2H-[3，3′]联吡啶-3-基胺
由外消旋-1-甲基-3-硝基-2，3，4，5-四氢-1H-[3，3′]联吡啶-6-酮通过类似于实施例A.17的合成(步骤：2-4)所述的方法制备标题化合物。
实施例A.19
(3RS，5SR)-5-甲氧基-1-甲基-3-苯基-哌啶-3-基胺的制备
Figure BDA0000078158860000401
a)步骤1：(3SR，5RS)-3-甲氧基-1-甲基-5-硝基-5-苯基-哌啶-2-酮
Figure BDA0000078158860000402
将1.15g(4.595mmol)外消旋-3-羟基-1-甲基-5-硝基-5-苯基-哌啶-2-酮(实施例A.10，步骤1)的11.5ml DMF溶液冷却至0℃。加入220mg(5.514mmol)NaH(60％在油中)。温度升至3℃。将混合物在0℃下搅拌15分钟。加入430ul(6.893mmol)碘甲烷并将混合物在0℃下搅拌30分钟。加入6.5ml水并真空除去溶剂。将残留物溶取在乙酸乙酯中。将溶液用水洗涤两次。将洗涤液再用乙酸乙酯萃取一次。
将合并的萃取液用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将粗油状物通过硅胶纯化(洗脱液：庚烷/乙酸乙酯0至100％)得到500mg(42％)的标题化合物，为淡棕色固体。MS(m/e)：265.1(M+H)。
b)步骤2：(3SR，5RS)-5-氨基-3-甲氧基-1-甲基-5-苯基-哌啶-2-酮
Figure BDA0000078158860000403
由(3SR，5RS)-3-甲氧基-1-甲基-5-硝基-5-苯基-哌啶-2-酮通过类似于实施例A.17的合成(步骤：4)所述的方法制备标题化合物。
c)步骤3：(3RS，5SR)-5-甲氧基-1-甲基-3-苯基-哌啶-3-基胺
由(3SR，5RS)-5-氨基-3-甲氧基-1-甲基-5-苯基-哌啶-2-酮通过类似于实施例A.6的合成(步骤：4)所述的方法制备标题化合物。
实施例A.20
(3RS，5SR)-1，5-二甲基-3-苯基-哌啶-3-基胺的制备
Figure BDA0000078158860000411
a)步骤1：(3SR，5RS)-1，3-二甲基-5-硝基-5-苯基-哌啶-2-酮
在-5℃下，向1.6ml(11.1mmol)二异丙胺的40ml THF溶液中加入7ml(11.1mmol)的1.6M n-Buli己烷溶液。在0℃下，将溶液搅拌15分钟然后冷却至-70℃。滴加2g(8.538mmol)外消旋-1-甲基-5-硝基-5-苯基-哌啶-2-酮(实施例A9，步骤1)的20ml THF溶液。将棕色溶液在-70℃下搅拌45分钟。在-70℃下，滴加639ul(10.25mmol)碘甲烷的THF(8ml)溶液。将混合物在-70℃下搅拌1小时然后升温至0℃。30分钟后，在0℃，将混合物用30ml的20％NH4Cl溶液淬灭。加入水和乙酸乙酯。将水层用乙酸乙酯萃取一次。将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将粗产物通过硅胶纯化(洗脱液：庚烷/乙酸乙酯0至100％)得到1.72g(81％)的标题化合物，为黄色油状物。MS(m/e)：249.2(M+H)
b)步骤2：(3SR，5RS)-5-氨基-1，3-二甲基-5-苯基-哌啶-2-酮
Figure BDA0000078158860000413
由(3SR，5RS)-1，3-二甲基-5-硝基-5-苯基-哌啶-2-酮通过类似于实施例A.17的合成步骤4所述的方法制备标题化合物。MS(m/e)：202.2(M-NH2)
c)步骤3：(3RS，5SR)-1，5-二甲基-3-苯基-哌啶-3-基胺
由(3SR，5RS)-5-氨基-1，3-二甲基-5-苯基-哌啶-2-酮通过类似于实施例A.6的合成步骤4所述的方法制备标题化合物。MS(m/e)：205.3(M+H)。
实施例A.21
外消旋-1，5，5-三甲基-3-苯基-哌啶-3-基胺的制备
Figure BDA0000078158860000421
a)步骤1：1，3，3-三甲基-5-硝基-5-苯基-哌啶-2-酮
Figure BDA0000078158860000422
在-5℃下，向170.7ul(1.208mmol)二异丙胺的4ml THF溶液中加入755ul(1.208mmol)的1.6M n-Buli己烷溶液。在0℃下，将溶液搅拌15分钟然后冷却至-70℃。然后加入300ul HMPA。滴加200mg(0.805mmol)(3SR，5RS)-1，3-二甲基-5-硝基-5-苯基-哌啶-2-酮(实施例A.20，步骤a)的2ml THF溶液。将棕色溶液在-70℃下搅拌45分钟。在-70℃下，滴加151ul(2.415mmol)甲基碘的THF(1ml)溶液。将混合物在-70℃下搅拌1小时然后升温至0℃。在0℃下1小时后，将混合物用7ml的20％NH4Cl溶液淬灭。加入水和乙酸乙酯。将水层用乙酸乙酯萃取一次。将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将粗产物通过硅胶纯化(洗脱液：庚烷/乙酸乙酯0至100％)得到131mg(62％)的标题化合物，为黄色油状物。MS(m/e)：263.2(M+H)。
b)步骤2：外消旋-1，5，5-三甲基-3-苯基-哌啶-3-基胺
由1，3，3-三甲基-5-硝基-5-苯基-哌啶-2-酮通过类似于实施例A.20的合成(步骤2-3)所述的方法制备标题化合物。MS(m/e)：219.4(M+H)。
实施例A.22
外消旋-1，6，6-三甲基-3-苯基-哌啶-3-基胺的制备
Figure BDA0000078158860000431
a)步骤1：5-氨基-1-甲基-5-苯基-哌啶-2-酮
Figure BDA0000078158860000432
由1-甲基-5-硝基-5-苯基-哌啶-2-酮(实施例A.9，步骤1)通过类似于实施例A.6的合成(步骤3)所述的方法制备标题化合物。MS(m/e)：205.2(M+H)。
b)步骤2：(1-甲基-6-氧代-3-苯基-哌啶-3-基)-氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0000078158860000433
在氮气气氛、室温下，向1.5g(7.35mmol)5-氨基-1-甲基-5-苯基-哌啶-2-酮的30ml THF溶液中加入2.1ml(14.7mmol)三乙胺。滴加3.24g(14.7mmol)二碳酸二叔丁酯的15ml THF溶液。将反应混合物在55℃油浴中搅拌7小时然后在室温下搅拌过夜。加入100ml水。将混合物用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将粗产物通过硅胶纯化(洗脱液：庚烷/乙酸乙酯0至100％)得到1.21g(54％)的标题化合物，为黄色油状物。MS(m/e)：305.3(M+H)。
c)步骤3：(1，6，6-三甲基-3-苯基-哌啶-3-基)-氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0000078158860000441
将61mg(0.2mmol)(1-甲基-6-氧代-3-苯基-哌啶-3-基)-氨基甲酸叔丁酯的2ml THF溶液冷却至-20℃。立即加入48mg(0.2mmol)氯化锆(IV)。温度升至-12℃。将混合物在-10℃下搅拌30分钟。维持温度在-10℃以下，滴加400ul(1.2mmol)3M甲基溴化镁的乙醚溶液。10分钟后将混合物升温至室温。2小时后将混合物在冰浴中冷却并用2ml的饱和的NH4Cl溶液淬灭。加入乙酸乙酯和水。将有机层分离并将水层用乙酸乙酯萃取二次。将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到50mg(80％)的标题化合物，为黄色油状物。MS(m/e)：319.3(M+H)。
d)步骤4：外消旋-1，6，6-三甲基-3-苯基-哌啶-3-基胺
在室温下，向50mg(0.157mmol)(1，6，6-三甲基-3-苯基-哌啶-3-基)-氨基甲酸叔丁酯的0.3ml二氧六环溶液中，加入0.39ml(1.57mmol)的4MHCl的二氧六环溶液。30分钟后加入0.3ml甲醇使产物溶解。将混合物在室温下搅拌5小时。真空除去溶剂。将残留物溶解在水中。将水层用乙酸乙酯萃取两次然后用2M碳酸钠溶液碱化。将水层用二氯甲烷萃取3次。将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到22mg(64％)的标题化合物，为棕色油状物。MS(m/e)：219.4(M+H)。
实施例A.23
外消旋-3-(3-溴-苯基)-1-甲基-哌啶-3-基胺的制备
Figure BDA0000078158860000451
a)步骤1：外消旋-3-(3-溴-苯基)-1-甲基-3-硝基-哌啶
Figure BDA0000078158860000452
由1-溴-3-硝基甲基-苯(CAS：854634-33-6)通过类似于实施例A.17的合成(步骤1-3)所述的方法制备标题化合物。MS(m/e)：300.3(M+H)。
b)步骤2：外消旋-3-(3-溴-苯基)-1-甲基-哌啶-3-基胺
Figure BDA0000078158860000453
由外消旋-3-(3-溴-苯基)-1-甲基-3-硝基-哌啶通过类似于实施例A.6的合成(步骤3)所述的方法制备标题化合物。MS(m/e)：269.2(M+H)。
实施例A.24
外消旋-3-(2-氯-4-氟-苯基)-1-甲基-哌啶-3-基胺的制备
Figure BDA0000078158860000454
由2-氯-4-氟-1-硝基甲基-苯通过类似于实施例A.6的合成(步骤：1-4)所述的方法制备标题化合物。
实施例A.25
外消旋-3-(5-氯-2-氟-苯基)-1-甲基-哌啶-3-基胺的制备
由4-氯-1-氟-2-硝基甲基-苯通过类似于实施例A.6的合成(步骤：1-4)所述的方法制备标题化合物。
实施例A.26
外消旋-1-甲基-3-(3-三氟甲基-苯基)-哌啶-3-基胺的制备
Figure BDA0000078158860000461
由1-硝基甲基-3-三氟甲基-苯通过类似于实施例A.6的合成(步骤：1-4)所述的方法制备标题化合物。
实施例A.27
外消旋-1-甲基-3-(3-三氟甲氧基-苯基)-哌啶-3-基胺的制备
Figure BDA0000078158860000462
由1-硝基甲基-3-三氟甲氧基-苯通过类似于实施例A.6的合成(步骤：1-4)所述的方法制备标题化合物。
实施例A.28
外消旋-3-(3-甲氧基-苯基)-1-甲基-哌啶-3-基胺的制备
Figure BDA0000078158860000463
由1-甲氧基-3-硝基甲基-苯通过类似于实施例A.6的合成(步骤：1-4)所述的方法制备标题化合物。
实施例A.29
外消旋-3-(3-二氟甲氧基-苯基)-1-甲基-哌啶-3-基胺的制备
Figure BDA0000078158860000471
由1-二氟甲氧基-3-硝基甲基-苯通过类似于实施例A.6的合成(步骤：1-4)所述的方法制备标题化合物。
实施例A.30
外消旋-3-(3-氟-苯基)-1-甲基-哌啶-3-基胺的制备
Figure BDA0000078158860000472
由1-氟-3-硝基甲基-苯通过类似于实施例A.6的合成(步骤：1-4)所述的方法制备标题化合物。
实施例A.31
外消旋-3-(3-氯-4-氟-苯基)-1-甲基-哌啶-3-基胺的制备
Figure BDA0000078158860000473
由2-氯-1-氟-4-硝基甲基-苯通过类似于实施例A.6的合成(步骤：1-4)所述的方法制备标题化合物。
实施例A.32
外消旋-3-(3，4-二氟-苯基)-1-甲基-哌啶-3-基胺的制备
Figure BDA0000078158860000474
由1，2-二氟-4-硝基甲基-苯通过类似于实施例A.6的合成(步骤：1-4)所述的方法制备标题化合物。
实施例A.33
外消旋-1-甲基-3-间甲苯基-哌啶-3-基胺的制备
由1-甲基-3-硝基甲基-苯通过类似于实施例A.6的合成(步骤：1-4)所述的方法制备标题化合物。
实施例A.34
外消旋-3-(4-氟-3-甲基-苯基)-1-甲基-哌啶-3-基胺的制备
Figure BDA0000078158860000482
由1-氟-2-甲基-4-硝基甲基-苯通过类似于实施例A.6的合成(步骤：1-4)所述的方法制备标题化合物。
实施例A.35
外消旋-3-(3，5-二氟-苯基)-1-甲基-哌啶-3-基胺的制备
Figure BDA0000078158860000483
由1，3-二氟-5-硝基甲基-苯通过类似于实施例A.6的合成(步骤：1-4)所述的方法制备标题化合物。
实施例A.36
外消旋-1-甲基-3-(3-噻唑-2-基-苯基)-哌啶-3-基胺的制备
Figure BDA0000078158860000491
由2-(3-硝基甲基-苯基)-噻唑通过类似于实施例A.6的合成(步骤：1-4)所述的方法制备标题化合物。
实施例A.37
外消旋-1-叔丁基-3-苯基-哌啶-3-基胺的制备
Figure BDA0000078158860000492
a)步骤1：外消旋-4-硝基-4-苯基-丁酸甲酯
Figure BDA0000078158860000493
由硝基甲基-苯(CAS：622-42-4)通过类似于实施例A.6的合成(步骤1)所述的方法制备标题化合物。
b)步骤2：外消旋-5-硝基-5-苯基-哌啶-2-酮
Figure BDA0000078158860000494
在氮气气氛、室温下，向搅拌的2.11g(26.88mmol)醋酸铵的15ml乙醇溶液中加入980ul(13.44mmol)甲醛(37％在水中)，然后加入3g(13.44mmol)外消旋-4-硝基-4-苯基-丁酸甲酯的7.5ml乙醇溶液。将混合物回流26小时，然后冷却至室温并蒸发溶剂。加入水。将得到的混悬液搅拌15分钟，过滤，用水淋洗，然后用乙醚淋洗，然后真空干燥得到2.49g(y：84.1％)的标题化合物，为白色固体。MS(m/e)：221.2(M+H)。
c)步骤3：外消旋-5-氨基-5-苯基-哌啶-2-酮
Figure BDA0000078158860000501
由外消旋-5-硝基-5-苯基-哌啶-2-酮通过类似于实施例A.17的合成(步骤4)所述的方法制备标题化合物。MS(m/e)：191.4(M+H)。
d)步骤4：外消旋-3-苯基-哌啶-3-基胺
Figure BDA0000078158860000502
由外消旋-5-氨基-5-苯基-哌啶-2-酮通过类似于实施例A.6的合成(步骤4)所述的方法制备标题化合物。MS(m/e)：177.7(M+H)。
e)步骤5：外消旋-2-(3-氨基-3-苯基-哌啶-1-基)-2-甲基-丙腈
Figure BDA0000078158860000503
向300mg(1.701mmol)外消旋-3-苯基-哌啶-3-基胺的1.3ml乙酸溶液中滴加188ul(2.553mmol)丙酮。将混合物在室温下搅拌5分钟。滴加320ul(2.553mmol)三甲基甲硅烷基氰化物。温度升至31℃。将混合物在室温下搅拌4小时。将混合物用二氯甲烷稀释并冷却至0℃。滴加NaOH 2N使混合物碱化。将有机层分离并将水层用二氯甲烷萃取两次。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩得到315mg(76.1％)的标题化合物，为黄色油状物。MS(m/e)：244.4(M+H)。
f)步骤6：外消旋-1-叔丁基-3-苯基-哌啶-3-基胺
在0℃、氮气下，向100mg(0.411mmol)外消旋-2-(3-氨基-3-苯基-哌啶-1-基)-2-甲基-丙腈的2.0ml四氢呋喃(经分子筛处理)溶液中，滴加1.4ul(4.11mmol)的3M甲基溴化镁乙醚溶液。将混合物在0℃搅拌10分钟，然后在60℃下搅拌30小时。将混合物在冰浴中冷却并用饱和的氯化铵溶液淬灭。将混合物用乙酸乙酯萃取3次。将合并的萃取液用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到60mg(63％)的标题化合物，为黄色胶状物。MS(m/e)：233.2(M+H)。
实施例A.38
外消旋-4-甲基-6-苯基-4-氮杂-螺[2.5]辛-6-基胺盐酸盐的制备
Figure BDA0000078158860000511
a)步骤1：外消旋-(4-甲基-6-苯基-4-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-氨基甲酸叔 丁酯
Figure BDA0000078158860000512
将333ul(1.0mmol)3M乙基溴化镁乙醚溶液的4ml THF溶液冷却至-70℃。滴加124ul(0.42mmol)异丙氧基钛的0.4ml THF溶液。将淡棕色混合物搅拌2分钟。滴加122mg(0.4mmol)外消旋-(1-甲基-6-氧代-3-苯基-哌啶-3-基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例A.22，步骤2)的2.4ml THF溶液。将混合物升温至室温并搅拌3小时。将混合物在冰浴中冷却并用20％氯化铵溶液淬灭。加入水和乙酸乙酯。将白色混悬液通过硅藻土垫层过滤。将有机层分离并将水层用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将粗产物通过硅胶纯化(洗脱液：庚烷/乙酸乙酯0至100％)得到14mg(11％)的标题化合物，为无色油状物。MS(m/e)：317.2(M+H)。
b)步骤2：外消旋-4-甲基-6-苯基-4-氮杂-螺[2.5]辛-6-基胺盐酸盐
由外消旋-(4-甲基-6-苯基-4-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-氨基甲酸叔丁酯通过类似于实施例A.22的合成(步骤4)所述的方法制备标题化合物。MS(m/e)：217.4(M+H)。
实施例B.1
2-溴-6-甲氧基-4-三氟甲基-苯甲酸的制备
Figure BDA0000078158860000521
在5分钟内，向-75℃冷却的THF(70ml)中滴加36ml(50.0mmol)的1.4M sec-BuLi环己烷溶液，同时保持温度在-70℃以下。在5分钟内，在-70℃以下的温度，滴加7.5ml(50.0mmol)TMEDA。在20分钟内滴加5.0g(22.71mmol)2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯甲酸(商品化的)的THF(25ml)溶液。将黑绿色溶液在-75℃下搅拌2小时。滴加29.6g(90.84mmol)1，2-二溴四氯乙烷的THF(30ml)溶液。将类白色混悬液在-75℃下搅拌1小时然后升温至室温。通过滴加在冰浴下冷却的60ml水将黄色溶液淬灭。将混合物用乙酸乙酯(70ml)和水(30ml)稀释。将水层用乙酸乙酯(50ml)萃取，用HCl 25％酸化并用乙酸乙酯萃取(3x50ml)。合并萃取液，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将粗产物在庚烷中搅拌，过滤并干燥。将固体用庚烷(7ml)和乙酸乙酯(2ml)重结晶，得到815mg(12％)的标题化合物，为白色固体。MS(m/e)：298.9(M-H)。
实施例B.2
2-甲氧基-6-甲基硫烷基-4-三氟甲基-苯甲酸的制备
Figure BDA0000078158860000522
由2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯甲酸(商品化的)和二甲基二硫醚通过类似于实施例B.1的合成所述的方法制备标题化合物。
实施例B.3
2-环丙基-4-三氟甲基-苯甲酸的制备
Figure BDA0000078158860000531
a)步骤1：2-溴-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯
Figure BDA0000078158860000532
在氮气气氛、室温下，向2g(7.434mmol)2-溴-4-三氟甲基-苯甲酸(CAS：328-89-2)的20ml DMF溶液中加入1.13g(8.177mmol)碳酸钾和557ul(8.921mmol)碘甲烷。在氮气下将混合物搅拌过夜。将混合物倾入水(300ml)中。将水层用乙酸乙酯萃取(2x 80ml)。将合并的萃取液用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将粗油状物通过硅胶纯化(洗脱液：庚烷/乙酸乙酯0至10％)得到1.75g(83％)的标题化合物，为橙色油状物。
b)步骤2：2-环丙基-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯
在氮气气氛、室温下，向400mg(1.413mmol)2-溴-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯、146mg(1.696mmol)环丙基硼酸、1.21g(4.946mmol)磷酸钾一水合物、40.9mg(0.141mmol)三环己基膦的6ml甲苯和0.3ml水的溶液中，加入15.9mg(0.0707mmol)醋酸钯。将混合物在100℃油浴中搅拌4小时并在室温、氮气下搅拌过夜。将混合物冷却至室温。加入水并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤一次，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将粗化合物用硅胶纯化(洗脱液：庚烷/乙酸乙酯0至10％)得到0.24g(71％)的标题化合物，为黄色油状物。
c)步骤3：2-环丙基-4-三氟甲基-苯甲酸
在室温下，向485mg(1.986mmol)2-环丙基-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯的8ml乙醇混悬液中，加入1.99ml(3.972mmol)2N NaOH。将混合物在80℃油浴中加热30分钟。将溶液冷却至室温，蒸发掉乙醇。将残留物用水稀释，用2N HCl酸化至pH 2，加入二氯甲烷。将水相用二氯甲烷萃取两次。将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将粗产物通过硅胶纯化(洗脱液：庚烷/乙酸乙酯0至100％)，得到0.197g(27％)的标题化合物，为淡黄色固体。MS(m/e)：229.0(M-H)
实施例B.4
5-三氟甲基-联苯-2-甲酸的制备
Figure BDA0000078158860000542
将300mg(0.949mmol)2-碘-4-三氟甲基-苯甲酸(CAS：54507-44-7)、239mg(1.898mmol)苯基硼酸、302mg(2.847mmol)碳酸钠和10.7mg(0.0475mmol)醋酸钯在4.5ml水中的混合物在室温下搅拌48小时。将混合物过滤并将滤液用37％HCl酸化。将混合物在室温下搅拌30分钟。过滤固体，用水洗涤并干燥，得到225mg(89％)的标题化合物，为棕色固体。MS(m/e)：264.9(M+H+)
实施例B.5
2-异丙氧基-4-三氟甲基-苯甲酸的制备
Figure BDA0000078158860000551
在氮气气氛、0℃下，向500mg(2.271mmol)2-羟基-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯(CAS：345-28-8)、209ul(2.725mmol)2-丙醇和706.2mg(2.612mmol)三苯基膦的6.5ml四氢呋喃溶液中，滴加575.2mg(2.498mmol)偶氮二甲酸二叔丁酯的1ml四氢呋喃溶液。将反应混合物升温至室温并搅拌1,5小时。加入8ml(15.9mmol)2N NaOH并将反应混合物在80℃下加热5小时。将反应混合物用5ml乙醚萃取两次。将水层在冰浴冷却下用5NHCl溶液酸化至pH 1。将得到的沉淀物过滤并真空干燥得到444mg(y：78.8％)的预期化合物，为白色固体。MS(m/e)：247.0(MH+)
实施例B.6
2-甲氧基-6-甲基硫烷基-4-三氟甲基-苯甲酰氯的制备
Figure BDA0000078158860000552
将51mg(0.191mmol)2-甲氧基-6-甲基硫烷基-4-三氟甲基-苯甲酸(实施例B.2)和在甲苯(0.5ml)中的140ul(1.91mmol)亚硫酰氯的混合物在80℃油浴中加热4小时。真空除去溶剂得到标题化合物。
实施例B.7
2-乙基-4，6-双-三氟甲基-苯甲酰氯的制备
Figure BDA0000078158860000553
a)步骤1：2-乙基-4，6-双-三氟甲基-苯甲酸
Figure BDA0000078158860000561
由2，4-双-三氟甲基-苯甲酸(商品化的)和碘乙烷通过类似于实施例B.1的合成所述的方法制备标题化合物。
实施例B.8
2-二氟甲氧基-4-三氟甲基-苯甲酸的制备
Figure BDA0000078158860000562
a)步骤1：2-二氟甲氧基-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯
Figure BDA0000078158860000563
在室温下，向500mg(2.271mmol)2-羟基-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯(CAS：345-28-8)的5ml N，N-二甲基甲酰胺的溶液中，加入470.8mg(3.407mmol)碳酸钾，然后滴加293.4ul(2.725mmol)氯二氟乙酸甲酯。将反应混合物在65℃油浴下加热22小时。加入水和乙酸乙酯。将有机相用水洗涤3次。将有机相用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到449mg的标题化合物，为粉色油状物，其不需要进一步纯化用于下一步骤。
b)步骤2：2-二氟甲氧基-4-三氟甲基-苯甲酸
由2-二氟甲氧基-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯通过类似于实施例B.3的合成(步骤3)所述的方法制备标题化合物。MS(m/e)：254.9(M-H)
实施例B.9
2-吡咯烷-1-基-4-三氟甲基-苯甲酸的制备
Figure BDA0000078158860000571
a)步骤1：2-吡咯烷-1-基-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯
Figure BDA0000078158860000572
在氩气气氛、室温下，向30mg(0.0318mmol)Pd2dba3、37.9mg(0.106mmol)2-(二环己基膦基)联苯和315mg(1.484mmol)磷酸钾中，加入105.2ul(1.272mmol)吡咯烷的5.5ml干燥甲苯溶液。然后加入300mg(1.06mmol)2-溴-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯(CAS：328-89-2)。将反应混合物在80℃下加热过夜。将混合物冷却至室温并用二氯甲烷稀释。将混悬液过滤。将滤液在真空下浓缩。将残留物通过二氧化硅纯化(洗脱液：庚烷/乙酸乙酯0至10％)得到88mg(30.4％)的标题化合物，为橙色油状物。MS(m/e)：274.3(MH+)。
b)步骤2：2-吡咯烷-1-基-4-三氟甲基-苯甲酸
由2-吡咯烷-1-基-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯通过类似于实施例B.3的合成(步骤3)所述的方法制备标题化合物。MS(m/e)：258.0(M-H)。
实施例B.10
2-环己基-4-三氟甲基-苯甲酸的制备
Figure BDA0000078158860000573
a)步骤1：2-碘-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯
Figure BDA0000078158860000581
由2-碘-4-三氟甲基-苯甲酸(CAS：54507-44-7)通过类似于实施例B.3的合成步骤1所述的方法制备标题化合物。
b)步骤2：2-环己基-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯
Figure BDA0000078158860000582
在室温下，向300mg(0.909mmol)2-碘-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯、14.4mg(0.0455mmol)Pd(dppf)Cl2和10.6mg(0.0545mmol)碘化亚铜(I)的THF(5ml)溶液中加入2.73ml(1.364mmol)环己基溴化锌(0.5M)。将混合物搅拌3小时。然后将其加热至50℃并搅拌4小时，并在室温下搅拌过夜。将混合物真空浓缩并溶解在乙酸乙酯中。然后用1N HCl溶液洗涤两次，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤2次并用盐水洗涤1次。将有机层用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将残留物用硅胶纯化(洗脱液：庚烷/乙酸乙酯0至20％)得到176mg(68％)的标题化合物，为淡黄色油状物。MS(m/e)：286(MH+)。
c)步骤3：2-环己基-4-三氟甲基-苯甲酸
通过类似于于实施例B.3的合成(步骤3)所述的方法由2-环己基-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯制备标题化合物。MS(m/e)：271.2(M-H)
实施例B.11
2-环戊基-4-三氟甲基-苯甲酸的制备
通过类似于实施例B.10的合成所述的方法，由2-碘-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯和环戊基溴化锌，在用氢氧化钠皂化后，制备标题化合物。MS(m/e)：257.0(M-H)
实施例B.12
2-环丁基-4-三氟甲基-苯甲酸的制备
Figure BDA0000078158860000592
通过类似于实施例B.10的合成所述的方法，由2-碘-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯和环丁基溴化锌，在用氢氧化钠皂化后，制备标题化合物。MS(m/e)：243.0(M-H)
实施例B.13
2-异丙基-4-三氟甲基-苯甲酸的制备
Figure BDA0000078158860000593
通过类似于实施例B.10的合成所述的方法，由2-碘-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯和2-丙基溴化锌，在用氢氧化钠皂化后，制备标题化合物。MS(m/e)：231.0(M-H)
实施例B.14
2，6-二甲氧基-4-三氟甲基-苯甲酸的制备
Figure BDA0000078158860000601
在室温、氮气气氛下，向氢氧化钠(5.66g，141.4mmol)的33ml水和33ml乙醇溶液中，加入2，6-二甲氧基-4-三氟甲基-苄腈(CAS：51271-36-4)(3.27g，14.14mmoD。将反应混合物在90℃油浴下加热37小时。将反应混合物冷却至室温并加入130ml水。通过过滤收集产物并干燥，得到3.05g的类白色固体。在0℃、氮气下，向亚硝基硫酸(15.6g，110.2mmol)的9.5ml水溶液中滴加先前得到物质的19ml二氯甲烷的混悬液。将反应混合物在0℃下搅拌4.5h。将反应混合物倾入冰中并用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并干燥得到1.51g的产物。将水相过滤并将白色固体干燥得到1.36g的产物。两批合并，得到2.87g(93.7％)的标题化合物，为白色固体。MS(m/e)：249.1(M-H)。
实施例B.15
2-甲氧基-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-4-三氟甲基-苯甲酸的制备
Figure BDA0000078158860000602
a)步骤1：2-甲氧基-6-硝基-4-三氟甲基-苄腈
Figure BDA0000078158860000603
在0℃、氮气气氛下，向3g(11.49mmol)2，6-二硝基-4-三氟甲基-苄腈(CAS：35213-02-6)的30ml甲醇溶液中，加入2.3ml(11.49mmol)的5M甲醇钠的甲醇溶液。将反应混合物在0℃下搅拌1，5小时，然后倾入冰水中，搅拌60分钟并通过过滤收集产物。将粗固体通过硅胶纯化(洗脱液：庚烷/乙酸乙酯0至30％)，得到2.24g(79％)的标题化合物，为淡黄色固体。
b)步骤2：2-甲氧基-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-4-三氟甲基-苄腈
Figure BDA0000078158860000611
在氩气气氛、0℃下，向200mg(0.804mmol)2-甲氧基-6-硝基-4-三氟甲基-苄腈的2.4ml 2，2，2-三氟乙醇的溶液中，滴加81.3mg(1.246mmol)氢氧化钾的600ul水溶液。将混合物回流2天然后冷却至室温，并倾入冰/水中。将得到的混悬液过滤并真空干燥，得到112mg(47％)的标题化合物，为白色固体。MS(m/e)：317.2(M+H)。
c)步骤3：2-甲氧基-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-4-三氟甲基-苯甲酸
通过类似于实施例B.14的合成所述的方法，由2-甲氧基-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-4-三氟甲基-苄腈制备标题化合物。MS(m/e)：316.9(M-H)。
实施例B.16
2-乙基-3-甲基-4-三氟甲基-苯甲酰氯的制备
Figure BDA0000078158860000612
a)步骤1：2-(2-甲氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，4-二甲基-4，5-二氢-
Figure BDA0000078158860000613
唑
Figure BDA0000078158860000614
向24.98g(113mmol)4-(三氟甲基)-2-甲氧基-苯甲酸的220ml甲苯溶液中，加入82ml(1.13mol)亚硫酰氯和5滴二甲基甲酰胺。将混合物在80℃下加热3h。然后将反应混合物在50℃/10mbar浓缩。将剩下的酰氯，27.9g的淡黄色液体，溶解在160ml二氯甲烷中，冷却至0℃并加入20.34g(228mmol)2-氨基-2-甲基-丙烷-1-醇的60ml二氯甲烷溶液。将混合物在环境温度下搅拌16h。将类白色混悬液用水稀释，将水相蒸发并将有机相用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物33.2gN-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-2-甲氧基-4-三氟-甲基-苯甲酰胺，一种淡黄色油状物，溶解在220ml二氯甲烷中并冷却至0℃。然后滴加24.7ml(340mmol)亚硫酰氯，并将得到淡黄色溶液在环境温度下搅拌16h。然后通过加入饱和Na2CO3水溶液调节pH至10。将水层分离并用叔丁基甲醚萃取3次。将合并的有机相用盐水洗涤2次，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩得到标题化合物，为淡黄色油状物，其不需要进一步纯化即使用。MS(m/e)：274.1(M+H+)。
b)步骤2：2-(2-甲氧基-3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-4，4-二甲基-4，5-二氢 -
Figure BDA0000078158860000621
唑
Figure BDA0000078158860000622
在＜-60℃下，向5.465g(20mmol)2-(2-甲氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，4-二甲基-4，5-二氢-
Figure BDA0000078158860000623
唑的60ml干燥THF溶液中，加入11.0ml(22mmol)2M二异丙基氨基锂的THF/庚烷/乙苯溶液，并在＜-60℃下将混合物搅拌1.5h。历经10min，向得到的黑棕色溶液中滴加2.5ml(40mmol)碘甲烷(放热的，Ti＜-48℃)。将得到的淡棕色溶液在＜-50℃下搅拌2.5h然后用饱和NH4Cl水溶液淬灭并用叔丁基甲醚萃取3次。将合并的有机相用盐水洗涤3x，用Na2SO4干燥，过滤并蒸发：7.002g黄色固体：其通过硅胶快速色谱法纯化，采用庚烷和5至10％AcOEt历经25min以及庚烷/AcOEt90∶10历经20min，得到标题化合物，为淡黄色油状物。MS(m/e)：288.12(M+H+)。
c)步骤3：2-(2-乙基-3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-4，4-二甲基-4，5-二氢-
Figure BDA0000078158860000631
唑
Figure BDA0000078158860000632
在＜10℃下历经20min，向冷却的355mg(1.17mmol)2-(2-甲氧基-3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-4，4-二甲基-4，5-二氢-
Figure BDA0000078158860000633
唑的4ml THF溶液中，滴加2.35ml(4.7mmol)2M乙基氯化镁的THF溶液。将得到棕色溶液在环境温度下搅拌1h，然后用饱和NH4Cl水溶液淬灭(用冰浴冷却)并用叔丁基甲醚萃取3次。将合并的有机相用盐水洗涤3次，用Na2SO4干燥，过滤并蒸发。得到2-(2-乙基-3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-4，4-二甲基-4，5-二氢-
Figure BDA0000078158860000634
唑，为黄色油状物：MS(ISP)：286.1((M+H)+.)。
d)步骤4：2-(2-乙基-3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-3，4，4-三甲基-4，5-二氢 -
Figure BDA0000078158860000635
唑-3-
Figure BDA0000078158860000636
碘化物
Figure BDA0000078158860000637
向837mg(2.9mmol)2-(2-乙基-3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-4，4-二甲基-4，5-二氢-唑的8ml硝基甲烷溶液中，加入1.47ml(23.5mmol)碘甲烷并将混合物在密闭管中加热至70℃反应18h。将棕色溶液用叔丁基甲醚稀释，将混悬液过滤并将沉淀物用叔丁基甲醚洗涤并干燥。得到2-(2-乙基-3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-3，4，4-三甲基-4，5-二氢-
Figure BDA0000078158860000639
唑-3-
Figure BDA00000781588600006310
碘化物，为无色固体：MS(ISP)：300.1(M+.)。
e)步骤5：2-乙基-3-甲基-4-三氟甲基-苯甲酸
Figure BDA00000781588600006311
将960mg(2.25mmol)2-(2-乙基-3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-3，4，4-三甲基-4，5-二氢-
Figure BDA0000078158860000641
唑-3-
Figure BDA0000078158860000642
碘化物的10ml MeOH和5ml 20％NaOH溶液在70℃下加热17h。将黄色溶液冷却至rt，蒸馏出MeOH，将残留物用浓HCl酸化至pH 1并用叔丁基甲醚萃取3次。将合并的有机相用盐水洗涤2次，用Na2SO4干燥，过滤并蒸发：得到2-乙基-3-甲基-4-三氟甲基-苯甲酸，为黄色固体：MS(ISN)：231.06((M-H)-.)。
f)步骤6：2-乙基-3-甲基-4-三氟甲基-苯甲酰氯
Figure BDA0000078158860000643
通过类似于实施例B.6的合成所述的方法，由2-乙基-3-甲基-4-三氟甲基-苯甲酸制备标题化合物。
实施例C.1
N-(1，6-二甲基-3-苯基-哌啶-3-基)-2-甲氧基-6-甲基硫烷基-4-三氟甲基-苯甲酰胺的制备
a)步骤1：(3-羟基-1-甲基-丙基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0000078158860000645
在氮气气氛、室温下，向2g(19.39mmol)3-(甲基氨基)-1-丁醇(商品化的，CAS：89585-18-2)的15ml二氯甲烷的溶液中，加入3.24ml(23.27mmol)三乙胺。将反应混合物冷却至0℃并滴加5.13g(23.27mmol)二碳酸二叔丁酯的5ml二氯甲烷溶液。将反应混合物在室温下搅拌2天，然后用饱和碳酸氢钠溶液淬灭。将有机层用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将残留物用硅胶纯化(洗脱液：庚烷/乙酸乙酯0至40％)得到3.3g(84％)的标题化合物，为无色油状物。MS(m/e)：204.3(M+H)。
b)步骤2：(3-溴-1-甲基-丙基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0000078158860000651
在氮气气氛、0℃下，向1g(4.919mmol)(3-羟基-1-甲基-丙基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯的12.5ml二氯甲烷溶液中加入1.46g(5.411mmol)三苯基膦，然后加入1.79g(5.411mmol)四溴化碳的3.5ml二氯甲烷溶液。将反应混合物在室温下搅拌3小时。
将混悬液真空浓缩。将残留物用硅胶纯化(洗脱液：庚烷/乙酸乙酯0至15％)得到0.74g(57％)的标题化合物，为无色油状物。MS(m/e)：210.1(M-56)。
c)步骤3：甲基-(1-甲基-4-硝基-4-苯基-丁基)-氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0000078158860000652
向-78℃304mg(2.219mmol)硝基甲基-苯(CAS：622-42-4)的5ml四氢呋喃(用分子筛处理)溶液和1.29ml HMPA中，滴加2.91ml(4.654mmol)n-BuLi(1.6M在己烷中)。在-78℃下45分钟后，滴加590.7mg(2.219mmol)(3-溴-1-甲基-丙基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯的1.5ml四氢呋喃(用分子筛处理)溶液。在-78℃下1小时后，将反应混合物缓慢升温，经2小时升至-15℃。然后将混合物再次冷却至-78℃，并用0.75ml的乙酸淬灭，然后用13ml饱和的氯化铵淬灭。回复到室温，将水相用乙酸乙酯萃取2次。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将残留物用硅胶纯化(洗脱液：庚烷/乙酸乙酯0至10％)得到201mg(28％)的标题化合物，为无色油状物。MS(m/e)：323.3(M+H)。
d)步骤4：甲基-(1-甲基-4-硝基-4-苯基-丁基)-胺
通过类似于实施例A.22的合成(步骤4)所述的方法，由甲基-(1-甲基-4-硝基-4-苯基-丁基)-氨基甲酸叔丁酯制备标题化合物。MS(m/e)：223.3(M+H)。
e)步骤5：1，2-甲基-5-硝基-5-苯基-哌啶
Figure BDA0000078158860000662
在氩气气氛、室温下，向138mg(0.621mmol)甲基-(1-甲基-4-硝基-4-苯基-丁基)-胺的2.2ml二氧六环混悬液中，加入49.8ul(0.683mmol)甲醛(37％在水中)。将混合物在室温下搅拌30分钟，然后在65℃下搅拌4，5小时。将混合物冷却至室温并用乙酸乙酯稀释。加入硫酸钠。将混合物过滤并将滤液在真空下浓缩。将残留物用硅胶纯化(洗脱液：庚烷/乙酸乙酯0至20％)，得到76mg(52％)的标题化合物，为无色油状物。MS(m/e)：235.3(M+H)。
f)步骤6：1，6-二甲基-3-苯基-哌啶-3-基胺
Figure BDA0000078158860000671
通过类似于实施例A.17的合成(步骤4)所述的方法，由1，2-二甲基-5-硝基-5-苯基-哌啶制备标题化合物。MS(m/e)：205.3(M+H)。
g)步骤7：N-(1，6-二甲基-3-苯基-哌啶-3-基)-2-甲氧基-6-甲基硫烷基-4- 三氟甲基-苯甲酰胺
通过类似于实施例16的合成所述的方法，由1，6-二甲基-3-苯基-哌啶-3-基胺和2-甲氧基-6-甲基硫烷基-4-三氟甲基-苯甲酰氯(实施例B.6)制备标题化合物。MS(m/e)：453.2(M+H)。
实施例C.2
N-((3RS，5SR)-1，5-二甲基-3-苯基-哌啶-3-基)-2-乙基-4-三氟甲基-苯甲酰胺的制备
Figure BDA0000078158860000672
通过类似于对实施例1的合成所述的方法，由(3RS，5SR)-1，5-二甲基-3-苯基-哌啶-3-基胺(实施例A.20)和2-乙基-4-三氟甲基-苯甲酸(CAS：854531-63-8)制备标题化合物。MS(m/e)：405.4(M+H)。
活性实施例的描述：
实施例1
外消旋-2-氯-N-(1-甲基-3-苯基-哌啶-3-基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺
Figure BDA0000078158860000681
向33mg(0.144mmol)2-氯-3-(三氟甲基)苯甲酸(商品化的)、75mg(0.197mmol)HATU和90ul(0.524mmol)N-乙基二异丙胺的DMF(1ml)溶液中，加入25mg(0.131mmol)外消旋-1-甲基-3-苯基-哌啶-3-基胺(实施例A.1)的DMF(0.25ml)溶液。将混合物在室温下搅拌22小时。真空除去溶剂。将残留物溶解在乙酸乙酯中，将溶液用水洗涤1次并用饱和碳酸钠溶液洗涤2次。将水层用乙酸乙酯萃取一次。将合并的萃取液用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将粗产物通过硅胶纯化(洗脱液：庚烷/乙酸乙酯0至100％)，得到27mg(52％)的标题化合物，为淡黄色油状物。MS(m/e)：MS(m/e)：397.2(M+H)
类似于实施例1，由酸衍生物和哌啶衍生物制备下表中的化合物2-15：
Figure BDA0000078158860000682
Figure BDA0000078158860000691
Figure BDA0000078158860000701
实施例16
外消旋-2-甲氧基-N-(1-甲基-3-苯基-哌啶-3-基)-4，6-双-三氟甲基-苯甲酰胺
Figure BDA0000078158860000702
在室温下，向205mg(1.077mmol)外消旋-1-甲基-3-苯基-哌啶-3-基胺(实施例A.1)and 369ul(2.154mmol)N-乙基二异丙胺的二氯甲烷(2.5ml)溶液中滴加430mg(1.4mmol)2-甲氧基-4，6-双-三氟甲基-苯甲酰氯(CAS：886503-47-5)的二氯甲烷(2.0ml)溶液。将混合物在室温下搅拌16小时。真空除去溶剂。将粗产物通过硅胶纯化(洗脱液：庚烷/乙酸乙酯0至100％)得到340mg(69％)的标题化合物，为淡黄色泡沫状物。MS(m/e)：MS(m/e)：461.4(M+H)。
类似于实施例16，由酰氯衍生物和哌啶衍生物制备下表中的化合物17至28：
Figure BDA0000078158860000711
Figure BDA0000078158860000731
实施例29
外消旋-2-甲氧基-N-(3-苯基-哌啶-3-基)-4，6-双-三氟甲基-苯甲酰胺
Figure BDA0000078158860000732
a)步骤1：外消旋-3-氨基-3-苯基-哌啶-1-甲酸苄酯
向回流的500mg(1.486mmol)外消旋-3-叠氮基-3-苯基-哌啶-1-甲酸苄酯(实施例A.1，步骤2)和281mg(7.43mmol)NaBH4的THF(5ml)溶液中滴加2.0ml甲醇，历时1.5小时。将混合物再回流1小时然后在室温下搅拌过夜。再加入114mg(3mmol)NaBH4并将混合物回流2小时。将混合物在冰浴中冷却，并用HCl 1N酸化。将混合物用1N NaOH碱化并用乙酸乙酯萃取3次。将合并的萃取液用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将粗产物通过硅胶纯化(洗脱液：庚烷/乙酸乙酯0至100％)得到220mg(48％)的标题化合物，为无色油状物。MS(m/e)：MS(m/e)：311.4(M+H)。
b)步骤2：外消旋-3-(2-甲氧基-4，6-双-三氟甲基-苯甲酰氨基)-3-苯基- 哌啶-1-甲酸苄酯
Figure BDA0000078158860000741
通过类似于对实施例16的合成所述的方法，由外消旋-3-氨基-3-苯基-哌啶-1-甲酸苄酯和2-甲氧基-4，6-双-三氟甲基-苯甲酰氯(CAS：886503-47-5)制备标题化合物。
c)步骤3：外消旋-2-甲氧基-N-(3-苯基-哌啶-3-基)-4，6-双-三氟甲基-苯 甲酰胺
向445mg(0.767mmol)外消旋-3-(2-甲氧基-4，6-双-三氟甲基-苯甲酰氨基)-3-苯基-哌啶-1-甲酸苄酯的甲醇(4.5ml)溶液中加入44mg Pd/C 10％。在氢气气氛、室温下，将混合物搅拌1.5小时。将仪器用氩气清洗。将催化剂过滤，并将滤液真空浓缩，得到330mg(96％)标题化合物，为白色泡沫状物。MS(m/e)：447.3(M+H)。
实施例30
外消旋-N-(1-乙基-3-苯基-哌啶-3-基)-2-甲氧基-4，6-双-三氟甲基-苯甲酰胺
Figure BDA0000078158860000742
向25.mg(0.056mmol)外消旋-2-甲氧基-N-(3-苯基-哌啶-3-基)-4，6-双-三氟甲基-苯甲酰胺的0.25ml二氯甲烷溶液中，加入19.7ul(0.112mmol)N-乙基二异丙胺，最后加入6.0ul(0.0728mmol)碘乙烷。将溶液在室温下搅拌20小时。真空除去溶剂。将粗产物通过硅胶纯化(洗脱液：庚烷/乙酸乙酯0至100％)得到15mg(58％)的标题化合物，为无色油状物。MS(m/e)：475.2(M+H)。
实施例31
外消旋-N-(1-异丙基-3-苯基-哌啶-3-基)-2-甲氧基-4，6-双-三氟甲基-苯甲酰胺
Figure BDA0000078158860000751
向35.7mg(0.08mmol)外消旋-2-甲氧基-N-(3-苯基-哌啶-3-基)-4，6-双-三氟甲基-苯甲酰胺的甲醇溶液中加入28ul(0.48mmol)乙酸、59ul(0.8mmol)丙酮，最后加入30mg(0.4mmol)氰基硼氢化钠。将混合物在室温下搅拌4小时。真空除去溶剂。将残留物溶取在乙酸乙酯中。将混合物用1N NaOH溶液洗涤1次，用水洗涤1次，用盐水洗涤1次。将水层用乙酸乙酯萃取1次。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将粗产物通过硅胶纯化(洗脱液：庚烷/乙酸乙酯0至100％)得到33mg(85％)的标题化合物，为白色泡沫状物。MS(m/e)：489.4(M+H)。
类似于实施例31，由外消旋-2-甲氧基-N-(3-苯基-哌啶-3-基)-4，6-双-三氟甲基-苯甲酰胺和羰基衍生物制备下表的化合物32至34：
通过手性HPLC进行外消旋物质的分离来制备实施例35-38：
Figure BDA0000078158860000762
Figure BDA0000078158860000771
＊：分析分离条件：柱：Chiralpak AD；洗脱液：15％异丙醇/庚烷；流35ml，UV检测：254nm
类似于实施例1，由酸衍生物和哌啶衍生物制备下表的化合物39至44：
Figure BDA0000078158860000772
Figure BDA0000078158860000781
类似于实施例16，由酰氯衍生物和哌啶衍生物制备下表的化合物45至48：
Figure BDA0000078158860000782
Figure BDA0000078158860000791
实施例49
外消旋-2-环丙基-N-(3-苯基-哌啶-3-基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺
Figure BDA0000078158860000792
通过类似于对实施例29的合成所述的方法，由外消旋-3-氨基-3-苯基-哌啶-1-甲酸苄酯和2-环丙基-4-三氟甲基-苯甲酸(实施例B.3)制备标题化合物。MS(m/e)：389.1(MH+)。
实施例50
外消旋-2-甲氧基-6-甲基硫烷基-N-(3-苯基-哌啶-3-基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺盐酸盐
Figure BDA0000078158860000793
a)步骤1：外消旋-3-(2-甲氧基-6-甲基硫烷基-4-三氟甲基-苯甲酰氨 基)-3-苯基-哌啶-1-甲酸苄酯
Figure BDA0000078158860000801
通过类似于对实施例16的合成所述的方法，由外消旋-3-氨基-3-苯基-哌啶-1-甲酸苄酯(实施例29，步骤1)和2-甲氧基-6-甲基硫烷基-4-三氟甲基-苯甲酰氯(实施例B.6)制备标题化合物。MS(m/e)：559.1(MH+)
b)步骤2：外消旋-2-甲氧基-6-甲基硫烷基-N-(3-苯基-哌啶-3-基)-4-三 氟甲基-苯甲酰胺盐酸盐
在氩气气氛、室温下，向50mg(0.0895mmol)外消旋-3-(2-甲氧基-6-甲基硫烷基-4-三氟甲基-苯甲酰氨基)-3-苯基-哌啶-1-甲酸苄酯的1ml乙醇溶液中加入57mg(0.895mmol)甲酸铵和50mg Pd/C 10％。将混合物回流20分钟，过滤并将滤液真空浓缩。将残留物置于水中。将水层用2M Na2CO3溶液碱化并用二氯甲烷萃取3次。将合并的萃取液用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将粗产物通过硅胶纯化(洗脱液：庚烷/乙酸乙酯0至100％)得到13.4mg的产物，将其溶解在甲醇中。将溶液用1.6M HCl/甲醇溶液酸化。真空除去溶剂，得到13mg的标题化合物，为淡黄色固体。MS(m/e)：425.1(MH+)。
实施例51
外消旋-N-(5-羟基-1-甲基-3-苯基-哌啶-3-基)-2-甲氧基-6-甲基硫烷基-4-三氟甲基-苯甲酰胺
a)步骤1：外消旋-2-甲氧基-N-(5-甲氧基甲氧基-1-甲基-3-苯基-哌啶-3- 基)-6-甲基硫烷基-4-三氟甲基-苯甲酰胺
通过类似于实施例16的合成所述的方法，由外消旋-5-甲氧基甲氧基-1-甲基-3-苯基-哌啶-3-基胺(实施例A.10)和2-甲氧基-6-甲基硫烷基-4-三氟甲基-苯甲酰氯(实施例B.6)制备标题化合物。MS(m/e)：499.3(MH+)。
b)步骤2：外消旋-N-(5-羟基-1-甲基-3-苯基-哌啶-3-基)-2-甲氧基-6-甲 基硫烷基-4-三氟甲基-苯甲酰胺
向17mg(0.0341mmol)外消旋-2-甲氧基-N-(5-甲氧基甲氧基-1-甲基-3-苯基-哌啶-3-基)-6-甲基硫烷基-4-三氟甲基-苯甲酰胺的0.5ml甲醇溶液中加入102ul(0.102mmol)1N HCl水溶液。将混合物在室温下搅拌30分钟，然后在65℃油浴中搅拌24小时。真空除去溶剂。将残留物加至水中。将水层用2M Na2CO3溶液碱化并用二氯甲烷萃取3次。将合并的萃取液用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将粗产物通过硅胶纯化(洗脱液：庚烷/乙酸乙酯0至100％)得到8mg(52％)的标题化合物，为白色固体。MS(m/e)：455.2(MH+)。
实施例52
外消旋-2-甲氧基-N-[1-(2-甲氧基-乙基)-3-苯基-哌啶-3-基]-6-甲基硫烷基-4-三氟甲基-苯甲酰胺，盐酸盐
通过类似于实施例30的合成所述的方法，由外消旋-2-甲氧基-6-甲基硫烷基-N-(3-苯基-哌啶-3-基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺盐酸盐(实施例50)和2-溴乙基甲醚制备标题化合物。MS(m/e)：483.2(MH+)。
实施例53
外消旋-N-[1-(2-羟基-乙基)-3-苯基-哌啶-3-基]-2-甲氧基-6-甲基硫烷基-4-三氟甲基-苯甲酰胺；盐酸盐
Figure BDA0000078158860000821
通过类似于实施例30的合成所述的方法，由外消旋-2-甲氧基-6-甲基硫烷基-N-(3-苯基-哌啶-3-基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺盐酸盐(实施例50)和2-碘乙醇制备标题化合物。MS(m/e)：469.2(MH+)。
实施例54
外消旋-N-(1-环丁基-3-苯基-哌啶-3-基)-2-甲氧基-6-甲基硫烷基-4-三氟甲基-苯甲酰胺；盐酸盐
Figure BDA0000078158860000822
通过类似于实施例31的合成所述的方法，由外消旋-2-甲氧基-6-甲基硫烷基-N-(3-苯基-哌啶-3-基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺盐酸盐(实施例50)和环丁酮制备标题化合物。MS(m/e)：479.1(MH+)。
实施例55
外消旋-N-(1-异丙基-3-苯基-哌啶-3-基)-2-甲氧基-6-甲基硫烷基-4-三氟甲基-苯甲酰胺；盐酸盐
Figure BDA0000078158860000823
通过类似于实施例31的合成所述的方法，由外消旋-2-甲氧基-6-甲基硫烷基-N-(3-苯基-哌啶-3-基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺盐酸盐(实施例50)和丙酮制备标题化合物。MS(m/e)：467.2(MH+)。
通过手性HPLC进行外消旋原料的分离，然后用HCl/甲醇形成盐酸盐来制备实施例56-57
Figure BDA0000078158860000831
＊：分析分离条件：柱：Chiralpak AD；洗脱液：15％异丙醇/庚烷；流35ml，UV检测：254nm
实施例58
外消旋-N-(3-环己基-1-甲基-哌啶-3-基)-2-甲氧基-6-甲基硫烷基-4-三氟甲基-苯甲酰胺
Figure BDA0000078158860000841
通过类似于实施例16的合成所述的方法，由外消旋-3-环己基-1-甲基-哌啶-3-基胺(实施例A.11)和2-甲氧基-6-甲基硫烷基-4-三氟甲基-苯甲酰氯(实施例B6)制备标题化合物。MS(m/e)：445.2(MH+)。
实施例59
外消旋-2-甲氧基-6-甲基硫烷基-N-[1-甲基-3-(四氢-吡喃-4-基)-哌啶-3-基]-4-三氟甲基-苯甲酰胺
Figure BDA0000078158860000842
通过类似于实施例16的合成所述的方法，由外消旋-1-甲基-3-(四氢-吡喃-4-基)-哌啶-3-基胺(实施例A.12)和2-甲氧基-6-甲基硫烷基-4-三氟甲基-苯甲酰氯(实施例B6)制备标题化合物。MS(m/e)：447.2(MH+)。
实施例60
外消旋-N-(1，3-二甲基-哌啶-3-基)-2-甲氧基-6-甲基硫烷基-4-三氟甲基-苯甲酰胺
Figure BDA0000078158860000843
通过类似于实施例16的合成所述的方法，由外消旋-1，3-二甲基-哌啶-3-基胺二盐酸盐(实施例A.13)和2-甲氧基-6-甲基硫烷基-4-三氟甲基-苯甲酰氯(实施例B6)制备标题化合物。MS(m/e)：377.3(MH+)。
通过手性HPLC进行外消旋原料的分离来制备实施例61-62：
Figure BDA0000078158860000851
＊：分析分离条件：柱：Chiralpak AD；洗脱液：15％异丙醇/庚烷；
实施例63
[2H-甲基]-2-甲氧基-N-(R)或(S)-1-甲基-3-苯基-哌啶-3-基)-6-甲基硫烷基-4-三氟甲基-苯甲酰胺盐酸盐
Figure BDA0000078158860000852
通过类似于实施例30的合成所述的方法，由2-甲氧基-6-甲基硫烷基-N-((R)或(S)-3-苯基-哌啶-3-基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺(实施例62)和三氘代甲基碘制备标题化合物。MS(m/e)：442.3(MH+)。
实施例64
外消旋-2-甲氧基-6-甲基硫烷基-N-(1-氧杂环丁烷-3-基-3-苯基-哌啶-3-基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺盐酸盐
Figure BDA0000078158860000861
通过类似于实施例31的合成所述的方法，由外消旋-2-甲氧基-6-甲基硫烷基-N-(3-苯基-哌啶-3-基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺盐酸盐(实施例50)和氧杂环丁酮制备标题化合物。MS(m/e)：481.1(MH+)。
实施例65
N-((3RS，5RS)-5-羟基-1-甲基-3-苯基-哌啶-3-基)-2-甲氧基-6-甲基硫烷基-4-三氟甲基-苯甲酰胺
Figure BDA0000078158860000862
a)步骤1：外消旋-2-甲氧基-N-(1-甲基-5-氧代-3-苯基-哌啶-3-基)-6-甲 基硫烷基-4-三氟甲基-苯甲酰胺
历经15分钟，向-50℃的11ul(0.21mmol)草酰氯的0.8ml二氯甲烷溶液中加入17.2ul DMSO的0.2ml二氯甲烷溶液。将反应混合物搅拌10分钟，之后历时15分钟加入50mg(0.11mmol)外消旋-N-(5-羟基-1-甲基-3-苯基-哌啶-3-基)-2-甲氧基-6-甲基硫烷基-4-三氟甲基-苯甲酰胺(实施例51)的0.8ml二氯甲烷溶液。搅拌30min后，加入77ul(0.55mmol)三乙胺。将反应混合物搅拌15分钟，然后升温至室温并用水淬灭，然后将水层用二氯甲烷萃取。将合并的萃取液用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将粗产物通过硅胶纯化(洗脱液：庚烷/乙酸乙酯0至15％)得到44mg(89％)的标题化合物，为白色泡沫状物。MS(m/e)：453.1(MH+)。
b)步骤2：N-((3RS，5RS)-5-羟基-1-甲基-3-苯基-哌啶-3-基)-2-甲氧基-6 甲基硫烷基-4-三氟甲基-苯甲酰胺
向23mg(0.0508mmol)外消旋-2-甲氧基-N-(1-甲基-5-氧代-3-苯基-哌啶-3-基)-6-甲基硫烷基-4-三氟甲基-苯甲酰胺的0.46ml甲醇溶液中加入3.9mg(0.102mmol)硼氢化钠。将混合物在室温下搅拌30分钟，用1.0ml HCl1N淬灭并搅拌15分钟。加入水并将混合物用2M碳酸钠溶液碱化。将混合物用二氯甲烷萃取3次。将合并的萃取液用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将粗产物通过硅胶纯化(洗脱液：庚烷/乙酸乙酯0至100％)得到4.5mg(20％)的标题化合物，为白色固体。MS(m/e)：455.2(MH+)。
类似于实施例1，由酸衍生物和哌啶衍生物制备下表的化合物66至84：
Figure BDA0000078158860000871
Figure BDA0000078158860000881
Figure BDA0000078158860000891
Figure BDA0000078158860000901
Figure BDA0000078158860000911
类似于实施例16，由酰氯衍生物和哌啶衍生物制备下表的化合物85至105：
Figure BDA0000078158860000912
Figure BDA0000078158860000931
Figure BDA0000078158860000941
Figure BDA0000078158860000951
通过手性HPLC进行外消旋原料的分离来制备实施例106-128：
Figure BDA0000078158860000952
Figure BDA0000078158860000961
Figure BDA0000078158860000971
Figure BDA0000078158860000991
Figure BDA0000078158860001001
＊：分析分离条件：柱：A：Chiralpak AD；B：Lux 2 Cellulose；C：Reprosil手性NR.洗脱液：15％异丙醇/庚烷；
式I化合物及其可药用的加成盐具有有价值的药理性质。具体而言，已经发现本发明化合物是甘氨酸转运体1(GlyT-1)的良好抑制剂。
按照下文的试验研究所述化合物。
溶液和材料
DMEM完全培养基：营养素混合物F-12(Gibco Life-technologies)、胎牛血清(FBS)5％(Gibco life technologies)、青霉素/链霉素1％(Gibco lifetechnologies)、潮霉素0.6mg/ml(Gibco life technologies)、谷氨酰胺1mM(Gibco life technologies)
摄取缓冲液(UB)：150mM NaCl、10mM Hepes-Tris(pH7.4)、1mMCaCl2、2.5mM KCl、2.5mM MgSO4、10mM(+)D-葡萄糖。
用mGlyT-1b cDNA稳定转染的Flp-inTM-CHO(Invitrogen，目录号R758-07)细胞。
甘氨酸摄取抑制试验(mGlyT-1b)
在第1天，将用mGlyT-1b cDNA转染的哺乳动物细胞(Flp-inTM-CHO)以40,000个细胞/孔的密度铺在96-孔培养板上不含潮霉素的F-12完全培养基中。在第2天，吸取培养基，细胞用摄取缓冲液(UB)洗涤两次。然后将细胞在(i)没有潜在竞争剂、(ii)有10mM非放射性甘氨酸、(iii)有一定浓度的潜在抑制剂的存在下于22℃孵育20分钟。采用一系列浓度的潜在抑制剂获得数据，计算抑制剂产生50％作用的浓度(例如IC50，抑制甘氨酸摄取达50％的竞争剂浓度)。然后立即加入含有[3H]-甘氨酸60nM(11-16Ci/mmol)和25μM非放射性甘氨酸的溶液。将培养板在轻微振摇下孵育，然后吸取混合物中止反应，用冰冷的UB洗涤(三次)。将细胞用闪烁液溶解，振摇3小时，采用闪烁计数器对细胞中的放射性强度进行计数。
在实施例1-60中描述的化合物具有＜1.0μM的IC50数据。化合物1-128的优选的IC50数据(＜0.2μM)提供于表1中。
表1
  实施例  IC50数据(μM)   实施例  IC50数据(μM)
  4  0.0264   77  0.0881
  5  0.1074   80  0.1759
  7  0.0854   82  0.0253
  11  0.0202   83  0.03
  13  0.013   84  0.0173
  16  0.1379   85  0.0313
  18  0.0244   86  0.0715
  19  0.0672   87  0.0396
  25  0.1256   88  0.1457
  26  0.0593   89  0.107
  27  0.0262   91  0.1132
  28  0.0277   93  0.0479
  36  0.0839   94  0.0596
  37  0.1817   95  0.0515
  38  0.0101   96  0.0682
  39   0.1843   97   0.1851
  45   0.0245   98   0.0622
  46   0.1693   99   0.0366
  47   0.1811   103   0.0773
  48   0.1973   104   0.1734
  51   0.0582   105   0.0293
  55   0.0777   107   0.0312
  56   0.1617   108   0.0409
  57   0.0227   109   0.1507
  58   0.1561   111   0.0573
  63   0.0100   113   0.0564
  66   0.243   115   0.0259
  67   0.1289   116   0.0358
  68   0.1746   117   0.0324
  69   0.1175   119   0.0139
  70   0.1973   120   0.0127
  71   0.0559   121   0.0165
  72   0.0369   124   0.0127
  73   0.0544   125   0.1761
  74   0.1226   126   0.0312
  75   0.0538   128   0.1255
  76   0.0929
式I化合物及式I化合物的可药用盐可用作药物，例如以药物制剂的形式用作药物。药物制剂可经口施用，例如以片剂、包衣片剂、糖衣剂、硬和软明胶胶囊、溶液剂、乳剂或混悬剂的形式施用。然而，还可经直肠(例如以栓剂形式)或胃肠道外(例如以注射溶液形式)施用。
式I化合物可以用药学惰性的无机或有机载体进行加工来生产药物制剂。可以使用乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其盐等例如作为片剂、包衣片剂、糖衣剂和硬明胶胶囊的载体。适于软明胶胶囊的载体例如是植物油、蜡、脂肪、半固体及液体多元醇等。然而根据活性物质的性质，当为软明胶胶囊时还通常可以不使用载体。适于生产溶液剂和糖浆剂的载体例如是水、多元醇、甘油、植物油等。适于栓剂的载体例如是天然或硬化油、蜡、脂肪、半液体或液体多元醇等。
此外，药物制剂还可含有防腐剂、增溶剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、矫味剂、改变渗透压的盐、缓冲剂、掩味剂或抗氧化剂。它们还可含有其它有治疗价值的物质。
含有式I化合物或其可药用盐和治疗惰性的载体的药物也是本发明的目的，所述药物的制备方法亦如此，该方法包括将一种或多种式I化合物和/或其可药用的酸加成盐以及酌情的一种或多种其它有治疗价值的物质与一种或多种治疗惰性的载体一起制成盖仑施用的形式。
本发明最优选的适应症是包括中枢神经系统的障碍的那些，例如治疗或预防精神分裂症、认知缺损和阿尔茨海默氏病。
剂量可在宽范围内变化，并且当然应根据每个具体病例的个体需求来调节。当口服施用时，成人日剂量为约0.01mg至约1000mg通式I化合物或相应量的其可药用盐。日剂量可作为单一剂量或分开的剂量施用，此外，当需要时也可超出该上限。
片剂制剂(湿法制粒)
Figure BDA0000078158860001031
制备方法
1.将第1、2、3和4项混合，用纯化水制粒。
2.将颗粒于50℃干燥。
3.使颗粒过适宜的粉碎装置。
4.加入第5项，混合3分钟；用适宜压片机压制。
胶囊制剂
制备方法
1.将第1、2和3项在适宜混合器中混合30分钟。
2.加入第4和5项并混合3分钟。
3.填充入适宜胶囊中。

Claims (24)

1.通式I化合物或其可药用的酸加成盐、其外消旋的混合物或其相应的对映异构体和/或旋光异构体，
其中
R1是氢、低级烷基、CD3、-(CH2)n-CHO、-(CH2)n-O-低级烷基、-(CH2)n-OH、-(CH2)n-环烷基或是杂环烷基；
R2是氢、卤素、羟基、低级烷基、二-低级烷基、-OCH2-O-低级烷基或低级烷氧基；或哌啶环与R2一起形成选自4-氮杂-螺[2.5]辛-6-基的螺环；
Ar是芳基或杂芳基，其任选地被一个、两个或三个取代基取代，该取代基选自卤素、低级烷基、被卤素取代的低级烷基、被卤素取代的低级烷氧基、环烷基、低级烷氧基、S-低级烷基、杂芳基、杂环烷基或任选被R’取代的苯基，且
R’是卤素、低级烷基、低级烷氧基或被卤素取代的低级烷氧基，或是杂芳基；
R是低级烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中芳基和杂芳基任选被一个或两个R’取代；
n为0、1、2或3。
2.根据权利要求1的式I化合物，其中R1为低级烷基。
3.根据权利要求2的式I化合物，其中Ar和R均为苯基。
4.根据权利要求3的式I化合物，其中Ar的苯基基团被至少两个CF3基团取代。
5.根据权利要求4的式I化合物，其中所述化合物为
外消旋-2-氟-N-(1-甲基-3-苯基-哌啶-3-基)-4，6-双-三氟甲基-苯甲酰胺
外消旋-2-甲氧基-N-(1-甲基-3-苯基-哌啶-3-基)-4，6-双-三氟甲基-苯甲酰胺
外消旋-2-乙基-N-(1-甲基-3-苯基-哌啶-3-基)-4，6-双-三氟甲基-苯甲酰胺
外消旋-N-[3-(4-氟-苯基)-1-甲基-哌啶-3-基]-2-甲氧基-4，6-双-三氟甲基-苯甲酰胺或
2-甲氧基-N-((R)-1-甲基-3-苯基-哌啶-3-基)-4，6-双-三氟甲基-苯甲酰胺。
6.根据权利要求3的式I化合物，其中Ar的苯基基团被至少两个CF3基团取代。
7.根据权利要求6的式I化合物，其中所述化合物为
外消旋-2-乙基-N-(1-甲基-3-苯基-哌啶-3-基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺
外消旋-2-溴-6-甲氧基-N-(1-甲基-3-苯基-哌啶-3-基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺
外消旋-N-(1，2-二甲基-3-苯基-哌啶-3-基)-2-甲氧基-6-甲基硫烷基-4-三氟甲基-苯甲酰胺
外消旋-2-环丙基-N-(1-甲基-3-苯基-哌啶-3-基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺
外消旋-2-甲氧基-N-(1-甲基-3-苯基-哌啶-3-基)-6-甲基硫烷基-4-三氟甲基-苯甲酰胺
外消旋-N-(1-甲基-3-苯基-哌啶-3-基)-2-甲基硫烷基-4-三氟甲基-苯甲酰胺
外消旋-N-[3-(4-氟-苯基)-1-甲基-哌啶-3-基]-2-甲氧基-6-甲基硫烷基-4-三氟甲基-苯甲酰胺
外消旋-N-[3-(4-氯-苯基)-1-甲基-哌啶-3-基]-2-甲氧基-6-甲基硫烷基-4-三氟甲基-苯甲酰胺
2-甲氧基-N-((S)-1-甲基-3-苯基-哌啶-3-基)-6-甲基硫烷基-4-三氟甲基-苯甲酰胺
2-甲氧基-N-((R)-1-甲基-3-苯基-哌啶-3-基)-6-甲基硫烷基-4-三氟甲基-苯甲酰胺
外消旋-2-二氟甲氧基-N-(1-甲基-3-苯基-哌啶-3-基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺
外消旋-N-[3-(3-氯-苯基)-1-甲基-哌啶-3-基]-2-甲氧基-6-甲基硫烷基-4-三氟甲基-苯甲酰胺
外消旋-2-甲氧基-N-[3-(4-甲氧基-苯基)-1-甲基-哌啶-3-基]-6-甲基硫烷基-4-三氟甲基-苯甲酰胺
外消旋-N-(5-氟-1-甲基-3-苯基-哌啶-3-基)-2-甲氧基-6-甲基硫烷基-4-三氟甲基-苯甲酰胺
外消旋-N-(1-异丙基-3-苯基-哌啶-3-基)-2-甲氧基-6-甲基硫烷基-4-三氟甲基-苯甲酰胺
2-环丙基-N-((S)-1-甲基-3-苯基-哌啶-3-基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺
2-环丙基-N-((R)-1-甲基-3-苯基-哌啶-3-基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺
外消旋-2-环丁基-N-(1-甲基-3-苯基-哌啶-3-基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺
外消旋-N-[3-(2，4-二氟-苯基)-1-甲基-哌啶-3-基]-2-甲氧基-6-甲基硫烷基-4-三氟甲基-苯甲酰胺
外消旋-N-[3-(2-氟-苯基)-1-甲基-哌啶-3-基]-2-甲氧基-6-甲基硫烷基-4-三氟甲基-苯甲酰胺
外消旋-N-[3-(2，5-二氟-苯基)-1-甲基-哌啶-3-基]-2-甲氧基-6-甲基硫烷基-4-三氟甲基-苯甲酰胺
外消旋-2-异丙基-N-(1-甲基-3-苯基-哌啶-3-基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺
外消旋-2-甲氧基-6-甲基硫烷基-N-(1-甲基-1，4，5，6-四氢-2H-[3，4′]联吡啶-3-基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺
外消旋-2-乙基-N-(1-甲基-1，4，5，6-四氢-2H-[3，4′]联吡啶-3-基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺
外消旋-2-甲氧基-6-甲基硫烷基-N-(1-甲基-1，4，5，6-四氢-2H-[3，3′]联吡啶-3-基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺
外消旋-2-乙基-N-(1-甲基-1，4，5，6-四氢-2H-[3，3′]联吡啶-3-基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺盐酸盐
2-甲氧基-N-((3RS，5SR)-5-甲氧基-1-甲基-3-苯基-哌啶-3-基)-6-甲基硫烷基-4-三氟甲基-苯甲酰胺
2-环丙基-N-((3RS，5SR)-5-甲氧基-1-甲基-3-苯基-哌啶-3-基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺
2-乙基-N-((3RS，5SR)-5-甲氧基-1-甲基-3-苯基-哌啶-3-基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺
外消旋-2，6-二甲氧基-N-(1-甲基-3-苯基-哌啶-3-基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺
2-环丙基-N-((3RS，5SR)-1，5-二甲基-3-苯基-哌啶-3-基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺
外消旋-2-环丙基-4-三氟甲基-N-(1，5，5-三甲基-3-苯基-哌啶-3-基)-苯甲酰胺
外消旋-2-甲氧基-6-甲基硫烷基-4-三氟甲基-N-(1，6，6-三甲基-3-苯基-哌啶-3-基)-苯甲酰胺
N-((3RS，5SR)-1，5-二甲基-3-苯基-哌啶-3-基)-2-甲氧基-6-甲基硫烷基-4-三氟甲基-苯甲酰胺
2-甲氧基-N-((3RS，5SR)-5-甲氧基甲氧基-1-甲基-3-苯基-哌啶-3-基)-6-甲基硫烷基-4-三氟甲基-苯甲酰胺
外消旋-N-[3-(3-溴-苯基)-1-甲基-哌啶-3-基]-2-甲氧基-6-甲基硫烷基-4-三氟甲基-苯甲酰胺
外消旋-N-[3-(2-氯-4-氟-苯基)-1-甲基-哌啶-3-基]-2-甲氧基-6-甲基硫烷基-4-三氟甲基-苯甲酰胺
外消旋-2-甲氧基-6-甲基硫烷基-N-[1-甲基-3-(3-三氟甲基-苯基)-哌啶-3-基]-4-三氟甲基-苯甲酰胺
外消旋-2-甲氧基-N-[3-(3-甲氧基-苯基)-1-甲基-哌啶-3-基]-6-甲基硫烷基-4-三氟甲基-苯甲酰胺
外消旋-N-[3-(3-氟-苯基)-1-甲基-哌啶-3-基]-2-甲氧基-6-甲基硫烷基-4-三氟甲基-苯甲酰胺
外消旋-N-[3-(3-氯-4-氟-苯基)-1-甲基-哌啶-3-基]-2-甲氧基-6-甲基硫烷基-4-三氟甲基-苯甲酰胺
外消旋-N-[3-(3，4-二氟-苯基)-1-甲基-哌啶-3-基]-2-甲氧基-6-甲基硫烷基-4-三氟甲基-苯甲酰胺
外消旋-2-甲氧基-6-甲基硫烷基-N-(1-甲基-3-间甲苯基-哌啶-3-基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺
外消旋-N-[3-(4-氟-3-甲基-苯基)-1-甲基-哌啶-3-基]-2-甲氧基-6-甲基硫烷基-4-三氟甲基-苯甲酰胺
外消旋-N-[3-(3，5-二氟-苯基)-1-甲基-哌啶-3-基]-2-甲氧基-6-甲基硫烷基-4-三氟甲基-苯甲酰胺
外消旋-2-甲氧基-6-甲基硫烷基-4-三氟甲基-N-(1，5，5-三甲基-3-苯基-哌啶-3-基)-苯甲酰胺
外消旋-2-乙基-3-甲基-N-(1-甲基-3-苯基-哌啶-3-基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺
外消旋-N-(1-叔丁基-3-苯基-哌啶-3-基)-2-甲氧基-6-甲基硫烷基-4-三氟甲基-苯甲酰胺
外消旋-2-甲氧基-N-(4-甲基-6-苯基-4-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-6-甲基硫烷基-4-三氟甲基-苯甲酰胺
N-((3R，5S)或(3S，5R)-5-羟基-1-甲基-3-苯基-哌啶-3-基)-2-甲氧基-6-甲基硫烷基-4-三氟甲基-苯甲酰胺
2-甲氧基-N-((3R，5S)或(3S，5R)-5-甲氧基-1-甲基-3-苯基-哌啶-3-基)-6-甲基硫烷基-4-三氟甲基-苯甲酰胺
2-甲氧基-N-((3S，5R)或(3R，5S)-5-甲氧基-1-甲基-3-苯基-哌啶-3-基)-6-甲基硫烷基-4-三氟甲基-苯甲酰胺
N-[(R或S)-3-(2-氟-苯基)-1-甲基-哌啶-3-基]-2-甲氧基-6-甲基硫烷基-4-三氟甲基-苯甲酰胺
N-[(R或S)-3-(2，5-二氟-苯基)-1-甲基-哌啶-3-基]-2-甲氧基-6-甲基硫烷基-4-三氟甲基-苯甲酰胺
2-乙基-N-((R或S)-1-甲基-3-苯基-哌啶-3-基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺
2-甲氧基-6-甲基硫烷基-4-三氟甲基-N-((S或R)-1，5，5-三甲基-3-苯基-哌啶-3-基)-苯甲酰胺
N-((3S，6S)或(3R，6R)-1，6-二甲基-3-苯基-哌啶-3-基)-2-甲氧基-6-甲基硫烷基-4-三氟甲基-苯甲酰胺
N-((3R，6R)或(3S，6S)-1，6-二甲基-3-苯基-哌啶-3-基)-2-甲氧基-6-甲基硫烷基-4-三氟甲基-苯甲酰胺
N-((3R，6S)或(3S，6R)-1，6-二甲基-3-苯基-哌啶-3-基)-2-甲氧基-6-甲基硫烷基-4-三氟甲基-苯甲酰胺
N-((3S，5R)或(3R，5S)-1，5-二甲基-3-苯基-哌啶-3-基)-2-甲氧基-6-甲基硫烷基-4-三氟甲基-苯甲酰胺
N-((3R，5S)或(3S，5R)-1，5-二甲基-3-苯基-哌啶-3-基)-2-乙基-4-三氟甲基-苯甲酰胺
2-乙基-N-((3R，5S)或(3S，5R)-5-甲氧基-1-甲基-3-苯基-哌啶-3-基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺
2-环丙基-N-((3R，5S)或(3S，5R)-5-甲氧基-1-甲基-3-苯基-哌啶-3-基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺或
2，6-二甲氧基-N-(R或(S)-1-甲基-3-苯基-哌啶-3-基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺。
8.根据权利要求1的式I化合物，其中R1是环烷基或杂环烷基且Ar和R均为苯基。
9.根据权利要求8的式I化合物，其中所述化合物为
外消旋-N-(1-环戊基-3-苯基-哌啶-3-基)-2-甲氧基-4，6-双-三氟甲基-苯甲酰胺
外消旋-N-(1-环丙基甲基-3-苯基-哌啶-3-基)-2-甲氧基-4，6-双-三氟甲基-苯甲酰胺或
外消旋-2-甲氧基-N-[3-苯基-1-(四氢-吡喃-4-基)-哌啶-3-基]-4，6-双-三氟甲基-苯甲酰胺。
10.根据权利要求1的式I化合物，其中R1为低级烷基，Ar是苯基且R是杂芳基。
11.根据权利要求10的式I化合物，其中所述化合物为
外消旋-N-(5-氟-1′-甲基-1′，4′，5′，6′-四氢-2`H-[2，3′]联吡啶-3′-基)-2-甲氧基-6-甲基硫烷基-4-三氟甲基-苯甲酰胺
外消旋-2-甲氧基-6-甲基硫烷基-N-(1-甲基-1，4，5，6-四氢-2H-[3，4′]联吡啶-3-基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺
外消旋-2-乙基-N-(1-甲基-1，4，5，6-四氢-2H-[3，4′]联吡啶-3-基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺盐酸盐
外消旋-2-甲氧基-6-甲基硫烷基-N-(1-甲基-1，4，5，6-四氢-2H-[3，3′]联吡啶-3-基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺或
外消旋-2-乙基-N-(1-甲基-1，4，5，6-四氢-2H-[3，3′]联吡啶-3-基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺。
12.根据权利要求1的式I化合物，其中R1是氢且Ar和R是苯基。
13.根据权利要求12的式I化合物，其中所述化合物为
外消旋-2-环丙基-N-(3-苯基-哌啶-3-基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺。
14.根据权利要求1的式I化合物，其中R2是羟基。
15.根据权利要求14的式I化合物，其中所述化合物为
外消旋-N-(5-羟基-1-甲基-3-苯基-哌啶-3-基)-2-甲氧基-6-甲基硫烷基-4-三氟甲基-苯甲酰胺或
N-((3R，5S)或(3S，5R)-5-羟基-1-甲基-3-苯基-哌啶-3-基)-2-甲氧基-6-甲基硫烷基-4-三氟甲基-苯甲酰胺。
16.根据权利要求3的式I化合物，其中R2是卤素。
17.根据权利要求16的式I化合物，其中所述化合物为
外消旋-N-(5-氟-1-甲基-3-苯基-哌啶-3-基)-2-甲氧基-6-甲基硫烷基-4-三氟甲基-苯甲酰胺。
18.根据权利要求1的式I化合物，其中R1是CD3。
19.根据权利要求18的式I化合物，其中所述化合物为
[2H-甲基]-2-甲氧基-N-(R)或(S)-1-甲基-3-苯基-哌啶-3-基)-6-甲基硫烷基-4-三氟甲基-苯甲酰胺盐酸盐。
20.制备式I化合物及其可药用盐的方法，该方法包括
a)使式II化合物
Figure FDA0000078158850000081
与式III化合物
Figure FDA0000078158850000091
在选自HATU(o-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸盐)或亚硫酰氯的活化剂存在下反应，生成式I化合物，
Figure FDA0000078158850000092
其中取代基如权利要求1中所定义，或者
b)使式IV化合物
与式R1X化合物在选自N-乙基二异丙胺的碱存在下反应，生成式I化合物，
其中X是卤素并且其它取代基如权利要求1中所定义，或者
c)使式IV化合物
Figure FDA0000078158850000095
与式R4-C(O)-R5的羰基试剂在选自氰基硼氢化钠的还原剂存在下反应，生成式I化合物，
Figure FDA0000078158850000096
其中取代基如权利要求1中所定义，且R4和R5为低级烷基或与它们所连接的碳原子一起形成环烷基或杂环烷基基团，并且，
如果需要的话，将得到的化合物转化成可药用的酸加成盐。
21.药物，其含有权利要求1至19的任意一项所述的一种或多种化合物和可药用的赋形剂。
22.用于疾病治疗的基于甘氨酸摄取抑制剂的根据权利要求21的药物。
23.根据权利要求22的药物，其中所述的疾病为精神病、疼痛、记忆和学习功能障碍、注意力缺陷、精神分裂症、痴呆疾病或阿尔茨海默氏病。
24.如权利要求1至19中任意一项所述的化合物在制备治疗精神病、疼痛、记忆和学习功能障碍、注意力缺陷、精神分裂症、痴呆疾病或阿尔茨海默氏病的药物中的用途。
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