TW202016093A - Ｏｇａ抑制劑化合物 - Google Patents
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Abstract
本發明係關於O-GlcNAc水解酶(OGA)抑制劑。本發明還是關於包含該等化合物的藥物組成物，製備該等化合物和組成物之方法，以及該等化合物和組成物用於預防和治療其中OGA的抑制係有益的障礙之用途，該等障礙係例如tau病變，特別是阿茲海默氏症或進行性核上性麻痹；和伴有tau病理學的神經退行性疾病，特別是由C9ORF72突變引起的肌肉萎縮性脊髓側索硬化症或額顳葉失智。
Description
本發明係關於具有式(I)所示結構之O-GlcNAc水解酶(OGA)抑制劑
其中該等基團係如在說明書中所定義的。本發明還是關於包含該等化合物的藥物組成物，製備該等化合物和組成物的方法，以及該等化合物和組成物用於預防和治療其中抑制OGA係有益的障礙(如tau病變，特別是阿茲海默氏症或進行性核上性麻痹；和伴有tau病理學的神經退行性疾病，特別是由C9ORF72突變引起的肌肉萎縮性脊髓側索硬化症或額顳葉失智)的用途。
O-GlcN醯化係蛋白質的可逆修飾，其中N-乙醯基-D-葡糖胺殘基被轉移至絲胺酸殘基和蘇胺酸殘基的羥基，產生O-GlcN醯化蛋白質。已經在真核生物的胞質溶膠和細胞核中鑒定了超過1000種此類的靶蛋白。該修飾被認為調節大範圍的細胞過程，包括轉錄、細胞骨架過程、細胞週期、蛋白酶體降解和受體信號傳導。
O-GlcNAc轉移酶(OGT)和O-GlcNAc水解酶(OGA)係描述的向靶蛋白添加(OGT)或從靶蛋白去除(OGA)O-GlcNAc的僅有的兩種蛋白
質。OGA最初於1994年從脾臟製劑中純化，並且在1998年鑒定為由腦膜瘤表現的抗原，並且稱為MGEA5，作為細胞胞質區室中的單體由916個胺基酸(102915道耳頓)組成。它與ER相關的和高爾基體相關的糖基化過程不同，該過程對於蛋白質的運輸和分泌係重要的並且不同於OGA具有酸性最佳pH，而OGA在中性pH下示出最高活性。
具有雙天冬胺酸催化中心的OGA催化結構域位於該酶的N-末端部分，該酶的側翼係兩個柔性結構域。C-末端部分由其前面係莖結構域的推定的HAT(組蛋白乙醯轉移酶結構域)組成。尚未證明HAT結構域具有催化活性。
O-GlcN醯化的蛋白以及OGT和OGA本身在腦和神經元中特別豐富，這表明這種修飾在中樞神經系統中起重要作用。實際上，研究證實O-GlcN醯化代表了促進神經元通訊、記憶形成和神經退行性疾病的關鍵調節機制。此外，已經示出OGT對於若干種動物模型中的胚胎發生係必需的，並且ogt無效小鼠係胚胎致死的。OGA對於哺乳動物的發育也是必不可少的。兩項獨立研究示出，OGA純合無效小鼠在出生後存活不過24-48小時。Oga缺失導致幼患中糖原動員的缺陷，並且它在源自純合敲除胚胎的MEF中導致基因組不穩定性相關的細胞週期停滯。雜合子動物存活至成年期，但它們在轉錄和代謝方面均表現出改變。
已知O-GlcNAc循環中的擾動影響慢性代謝疾病如糖尿病，以及癌症。Oga雜合性抑制Apc-/+Apc-/+小鼠癌症模型中的腸道腫瘤發生，並且Oga基因(MGEA5)係有記錄的人糖尿病易感基因座。
此外，O-GlcNAc修飾已經在若干種參與神經退行性疾病的發展和進展的蛋白質上被鑒定，並且已表明O-GlcNAc水平的變化之間與Tau在阿茲海默氏症中形成神經原纖維纏結(NFT)蛋白的相關性。另外，已經描述了巴金森氏症中α-突觸核蛋白的O-GlcN醯化。
在中樞神經系統中已經描述了六種tau剪接變體。Tau在17號染色體上編碼，並且其在中樞神經系統中表現的最長剪接變體由441個胺基酸組成。該等同種型的不同之處在於位於微管結合結構域內的兩個N-末端插入物(外顯子2和3)和外顯子10。在tau病變中外顯子10係值得考慮的目標，因為它具有多個突變，使得tau易於聚集，如下所述。Tau蛋白結合並穩定神經元微管細胞骨架，這對於調節細胞器沿軸突區室的細胞內運輸係重要的。因此，tau在軸突的形成和維持其完整性中起重要作用。此外，還提出了在樹突棘生理學中的作用。
Tau聚集係多種所謂的tau病變的潛在原因之一，像PSP(進行性核上性麻痹)、唐氏症候群(DS)、FTLD(額顳葉失智)、FTDP-17(額顳葉失智伴巴金森氏症-17)、匹克症(Pick’s disease，PD)、CBD(皮質基底節變性)、嗜銀顆粒失智(agryophilic grain disease，AGD)和AD(阿茲海默氏症)。此外，tau病理學伴隨著其他神經退行性疾病，例如由C9ORF72突變引起的肌肉萎縮性脊髓側索硬化症症(ALS)或FTLD。在該等疾病中，tau藉由過度磷酸化進行翻譯後修飾，這被認為係使tau從微管分離並使其易於聚集。tau的O-GlcN醯化調節磷酸化的程度，因為攜帶O-GlcNAc殘基的絲胺酸或蘇胺酸殘基不適於磷酸化。這有效地使得tau不易於從微管分離並且減少聚集成神經毒性纏結，神經毒性纏結最終導致神經毒性和神經元細胞死亡。這種機制還可以減少神經元藉由腦中相互連接的回路釋放的tau聚集體的細胞間擴散，最近已經討論所述細胞間擴散會加速tau相關的失智的病理學。實際上，從AD患者的腦中分離的過度磷酸化的tau顯示出顯著降低的O-GlcN醯化水平。
給予JNPL3 tau轉基因小鼠的OGA抑制劑成功地減少了NFT形成和神經元損失而沒有明顯的副作用。該觀察結果已在另一種tau病變齧齒動物模型中得到證實，其中可誘導FTD中發現的突變tau的表現(tg4510)。OGA
的小分子抑制劑的給予在減少tau聚集的形成方面係有效的並且減弱了皮質萎縮和腦室擴大。
此外，澱粉樣蛋白前驅蛋白(APP)的O-GlcN醯化有利於經由非澱粉樣蛋白生成途徑加工以產生可溶性APP片段並避免導致AD相關澱粉樣蛋白-β(Aβ)形成的切割。
藉由抑制OGA維持tau的O-GlcN醯化代表了減少上述神經退行性疾病中的tau-磷酸化和tau-聚集從而減弱或阻止神經退行性tau病變-疾病的進展的潛在方法。
WO 2012/117219(薩米特公開有限公司(Summit Corp.plc.)，公開於2012年9月7日)，描述了N-[[5-(羥基甲基)吡咯啶-2-基]甲基]烷基醯胺和N-烷基-2-[5-(羥基甲基)吡咯啶-2-基]乙醯胺衍生物作為OGA抑制劑。
WO 2014/159234(默克專利有限公司(Merck Patent GMBH)，公開於2014年10月2日)主要揭露了在位置1處被乙醯胺基-噻唑基甲基或乙醯胺基
唑基甲基取代基取代的4-苯基或苄基哌啶和哌
化合物，以及化合物N-[5-[(3-苯基-1-哌啶基)甲基]噻唑-2-基]乙醯胺；
WO 2016/0300443(阿森紐榮股份公司(Asceneuron S.A.)，公開於2016年3月3日)、WO 2017/144633和WO 2017/0114639(阿森紐榮股份公司(Asceneuron S.A.)，公開於2017年8月31日)揭露了1,4-二取代的哌啶或哌
作為OGA抑制劑；
WO 2017/144637(阿森紐榮股份公司，公開於2017年8月31日)揭露了更具體的4-取代的1-[1-(1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)乙基]-哌
；1-[1-(2,3-二氫苯并呋喃-5-基)乙基]-；1-[1-(2,3-二氫苯并呋喃-6-基)乙基]-；和1-[1-(2,3-二氫-1,4-苯并二
-6-基)乙基]-哌
衍生物作為OGA抑制劑；
WO 2017/106254(默沙東公司(Merck Sharp & Dohme Corp.))描述了取代的N-[5-[(4-亞甲基-1-哌啶基)甲基]噻唑-2-基]乙醯胺化合物作為OGA抑制劑。
仍然需要OGA抑制劑化合物，該等化合物具有以下特性的有利平衡：例如具有改善的效力、良好的生物利用度、藥物動力學、和腦滲透、和/或更好的毒性特徵。因此，本發明的一個目的是提供克服該等問題中的至少一些的化合物。
本發明係關於具有式的(I)之化合物
以及其互變異構物和立體異構物形式，其中
RA係選自以下群組的雜芳基基團，該群組由以下各項組成：吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、嗒
-3-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基和吡
-2-基；或係選自苯基的芳基基團；其各自可以視需要被1個、2個或3個各自獨立地選自以下群組的取代基取代，該群組由以下各項組成：鹵素；氰基；視需要被1個、2個或3個獨立選擇的鹵素取代基取代的C1-4烷基；-C(O)NRaRaa；NRaRaa；和視需要被1個、2個或3個獨立選擇的鹵素取代基取代的C1-4烷氧基；其中Ra和Raa各自獨立地選自由以下各項組成之群組：氫和視需要被1個、2個或3個獨立選擇的鹵素取代基取代的C1-4烷基；
LA選自由以下各項組成之群組：共價鍵、-CH2-、-O-、-OCH2-、-CH2O-、-NH-、-N(CH3)-、-NHCH2-和-CH2NH-；
x代表1；
R係H或CH3；並且
RB係具有式(b-1)、(b-2)或(b-3)之二環基團
其中
R1和R2各自選自由以下各項組成之群組：氫、氟和甲基；
X1、X2和X3各自代表CH、CF或N；
-Y1-Y2-形成選自由以下各項組成之群組的二價基團：
-O(CH2)mO- (c-1)；
-O(CH2)n- (c-2)；-(CH2)nO- (c-3)；
-O(CH2)pNR3- (c-4)；-NR3(CH2)pO- (c-5)；
-O(CH2)(CO)NR3- (c-6)；-NR3(CO)(CH2)O- (c-7)；
-(CH2)nNR3(CO)- (c-8)；-(CO)NR3(CH2)n- (c-9)；和
-N=CH(CO)NR3- (c-10)；
其中
m係1或2；
n和p各自獨立地代表2或3；
每個R3獨立地是H或C1-4烷基；
RC選自由以下各項組成之群組：氟、甲基、羥基、甲氧基、三氟甲基、和二氟甲基；
RD選自由以下各項組成之群組：氫、氟、甲基、羥基、甲氧基、三氟甲基、和二氟甲基；並且
y代表0、1或2；
條件係
a)當在與哌啶二基或吡咯啶二基環的氮原子相鄰的碳原子上存在時，RC不是羥基或甲氧基；
b)當RC在與C-RD相鄰的碳原子上存在時，RC或RD不能同時選自羥基或甲氧基；
c)當LA係-O-、-OCH2-、-CH2O-、-NH-、-N(CH3)-、-NH(CH2)-或-(CH2)NH-時，RD不是羥基或甲氧基；
及其藥學上可接受的鹽和溶劑化物。
本發明例證了一種包含藥學上可接受的載體以及任何上述化合物的藥物組成物。本發明的一個例證係一種藉由混合任何上述化合物與藥學上可接受的載體製成的藥物組成物。本發明例證了一種用於製備藥物組成物之方法，該方法包括將任何上述化合物與藥學上可接受的載體混合。
本發明例示了預防或治療由O-GlcNAc水解酶(OGA)的抑制介導的障礙之方法，該方法包括向有其需要的受試者給予治療有效量的任何上述化合物或藥物組成物。
本發明進一步例示了抑制OGA之方法，該方法包括向有其需要的受試者給予預防或治療有效量的任何上述化合物或藥物組成物。
本發明的一個實例係預防或治療障礙之方法，該障礙選自tau病變，特別是選自由以下各項組成之群組的tau病變：阿茲海默氏症、進行性核上性麻痹、唐氏症候群、額顳葉失智、額顳葉失智伴巴金森氏症-17、匹克症、皮質基底節變性和嗜銀顆粒失智；或者選自伴有tau病理學的神經退行性疾病，特別是選自由C9ORF72突變引起的肌肉萎縮性脊髓側索硬化症或額顳葉失智的神經退行性疾病，該方法包括向有其需要的受試者給予預防或治療有效量的任何上述化合物或藥物組成物。
本發明的另一個實例係上述任何化合物，該等化合物用於在有需要的受試者中預防或治療tau病變，特別是選自由以下各項組成之群組的tau病變：阿茲海默氏症、進行性核上性麻痹、唐氏症候群、額顳葉失智、額顳葉失智伴巴金森氏症-17、匹克症、皮質基底節變性和嗜銀顆粒失智；或者伴有tau病理學的神經退行性疾病，特別是選自由C9ORF72突變引起的肌肉萎縮性脊髓側索硬化症或額顳葉失智的神經退行性疾病。
本發明係關於如在上文中定義的具有式(I)之化合物以及其藥學上可接受的加成鹽和溶劑化物。具有式(I)之化合物係O-GlcNAc水解酶(OGA)的抑制劑，並且可用於預防或治療tau病變，特別是選自由以下各項組成之群組的tau病變：阿茲海默氏症、進行性核上性麻痹、唐氏症候群、額顳葉失智、額顳葉失智伴巴金森氏症-17、匹克症、皮質基底節變性和嗜銀顆粒失智；或者可用於預防或治療伴有tau病理學的神經退行性疾病，特別是選自由C9ORF72突變引起的肌肉萎縮性脊髓側索硬化症或額顳葉失智的神經退行性疾病。
在實施方式中，本發明係關於如在本文中提及的具有式(I)之化合物、以及其互變異構物和立體異構形式，其中
RA係選自以下群組的雜芳基基團，該群組由以下各項組成：吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、嗒
-3-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基和吡
-2-基，其各自可視需要被1個、2個或3個各自獨立地選自以下群組的取代基取代，該群組由以下各項組成：鹵素；氰基；視需要被1個、2個或3個獨立選擇的鹵素取代基取代的
C1-4烷基；-C(O)NRaRaa；NRaRaa；和視需要被1個、2個或3個獨立選擇的鹵素取代基取代的C1-4烷氧基；其中Ra和Raa各自獨立地選自由以下各項組成之群組：氫和視需要被1個、2個或3個獨立選擇的鹵素取代基取代的C1-4烷基；
LA選自由以下各項組成之群組：共價鍵、-CH2-、-O-、-OCH2-、-CH2O-、-NH-、-N(CH3)-、-NHCH2-和-CH2NH-；
x代表1；
R係H或CH3；並且
RB係具有式(b-1)、(b-2)或(b-3)之二環基團
其中
R1和R2各自選自由以下各項組成之群組：氫、氟和甲基；
X1、X2和X3各自代表CH、CF或N；
-Y1-Y2-形成選自由以下各項組成之群組的二價基團：
-O(CH2)mO- (c-1)；
-O(CH2)n- (c-2)；-(CH2)nO- (c-3)；
-O(CH2)pNR3- (c-4)；-NR3(CH2)pO- (c-5)；
-O(CH2)(CO)NR3- (c-6)；-NR3(CO)(CH2)O- (c-7)；
-(CH2)nNR3(CO)- (c-8)；-(CO)NR3(CH2)n- (c-9)；和
-N=CH(CO)NR3- (c-10)；
其中
m係1或2；
n和p各自獨立地代表2或3；
每個R3獨立地是H或C1-4烷基；
RC選自由以下各項組成之群組：氟、甲基、羥基、甲氧基、三氟甲基、和二氟甲基；
RD選自由以下各項組成之群組：氫、氟、甲基、羥基、甲氧基、三氟甲基、和二氟甲基；並且
y代表0、1或2；
條件係
a)當在與哌啶二基或吡咯啶二基環的氮原子相鄰的碳原子上存在時，RC不是羥基或甲氧基；
b)當RC在與C-RD相鄰的碳原子上存在時，RC或RD不能同時選自羥基或甲氧基；
c)當LA係-O-、-OCH2-、-CH2O-、-NH-、-N(CH3)-、-NH(CH2)-或-(CH2)NH-時，RD不是羥基或甲氧基；
及其藥學上可接受的鹽和溶劑化物。
在具體的實施方式中，本發明係關於如在本文中提及的具有式(I)之化合物、以及其互變異構物和立體異構形式，其中
RA係選自以下群組的雜芳基基團，該群組由以下各項組成：吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、嗒
-3-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基和吡
-2-基；或係選自苯基的芳基基團；其各自可以視需要被1個、2個或3個各自獨立地選自以下群組的取代基取代，該群組由以下各項組成：鹵素；視需要被1個、2個或3個獨立選擇的鹵素取代基取代的C1-4烷基；和視需要被1個、2個或3個獨立選擇的鹵素取代基取代的C1-4烷氧基。
在具體的實施方式中，本發明係關於如在本文中提及的具有式(I)之化合物、以及其互變異構物和立體異構形式，其中
RA係選自以下群組的雜芳基基團，該群組由以下各項組成：吡啶-2-基、吡啶-4-基、嘧啶-4-基和吡
-2-基；或係選自苯基的芳基基團；其各自可以視需要被1個、2個或3個各自獨立地選自以下群組的取代基取代，該群組由以下各項組成：鹵素；視需要被1個、2個或3個獨立選擇的鹵素取代基取代的C1-4烷基；和視需要被1個、2個或3個獨立選擇的鹵素取代基取代的C1-4烷氧基。
在另一個實施方式中，本發明係關於如在本文中提及的具有式(I)之化合物、以及其互變異構物和立體異構形式，其中
RA係選自以下群組的雜芳基基團，該群組由以下各項組成：吡啶-2-基、吡啶-4-基、嘧啶-4-基和吡
-2-基；其各自可以視需要被1個、2個或3個各自獨立地選自以下群組的取代基取代，該群組由以下各項組成：鹵素；視需要被1個、2個或3個獨立選擇的鹵素取代基取代的C1-4烷基；和視需要被1個、2個或3個獨立選擇的鹵素取代基取代的C1-4烷氧基；或者係選自苯基和視需要被1個、2個或3個獨立選擇的鹵素取代基(特別是1個鹵素取代基)取代的芳基基團。
在具體的實施方式中，本發明係關於如在本文中提及的具有式(I)之化合物、以及其互變異構物和立體異構形式，其中
RA係選自以下群組的雜芳基基團，該群組由以下各項組成：吡啶-4-基、嘧啶-4-基和吡
-2-基，其各自可視需要被1個、2個或3個各自獨立地選自以下群組的取代基取代，該群組由以下各項組成：鹵素；視需要被1個、2個或3個獨立選擇的鹵素取代基取代的C1-4烷基；和視需要被1個、2個或3個獨立選擇的鹵素取代基取代的C1-4烷氧基；
及其藥學上可接受的鹽和溶劑化物。
在另一個實施方式中，本發明係關於如在本文中提及的具有式(I)之化合物、以及其互變異構物和立體異構形式，其中
RA係選自以下群組的雜芳基基團，該群組由以下各項組成：吡啶-4-基、嘧啶-4-基和吡
-2-基，其各自可視需要被1個、2個或3個各自獨立地選自以下群組的取代基取代，該群組由以下各項組成：視需要被1個、2個或3個獨立選擇的鹵素取代基取代的C1-4烷基；和視需要被1個、2個或3個獨立選擇的鹵素取代基取代的C1-4烷氧基；
及其藥學上可接受的鹽和溶劑化物。
在另外的實施方式中，本發明係關於如在本文中提及的具有式(I)之化合物、以及其互變異構物和立體異構形式，其中
RA係吡啶-4-基或嘧啶-4-基，其各自可視需要被1個、2個或3個各自獨立地選自以下群組的取代基取代，該群組由以下各項組成：視需要被1個、2個或3個獨立選擇的鹵素取代基取代的C1-4烷基；和視需要被1個、2個或3個獨立選擇的鹵素取代基取代的C1-4烷氧基。
在另外的實施方式中，本發明係關於如在本文中提及的具有式(I)之化合物、以及其互變異構物和立體異構形式，其中
RA係視需要被1個、2個或3個獨立選擇的鹵素取代基(特別是1個鹵素取代基)取代的苯基。
在另一個實施方式中，本發明係關於如在本文中提及的具有式(I)之化合物、以及其互變異構物和立體異構形式，其中
LA選自由以下各項組成之群組：共價鍵、-CH2-、-O-、-OCH2-、-CH2O-和-NHCH2-。
在另一個實施方式中，本發明係關於如在本文中提及的具有式(I)之化合物、以及其互變異構物和立體異構形式，其中LA選自由以下各項組成之群組：共價鍵、-OCH2-和-NHCH2-。
在另一個實施方式中，本發明係關於如在本文中提及的具有式(I)之化合物、以及其互變異構物和立體異構形式，其中LA選自由以下各項組成之群組：-CH2-、-O-、-OCH2-、-CH2O-、-NH-、-N(CH3)-、-NHCH2-和-CH2NH-。
在另一個實施方式中，本發明係關於如在本文中提及的具有式(I)之化合物、以及其互變異構物和立體異構形式，其中LA選自由以下各項組成之群組：-CH2-、-O-、-OCH2-、-CH2O-和-NHCH2-。
在另一個實施方式中，本發明係關於如在本文中提及的具有式(I)之化合物、以及其互變異構物和立體異構形式，其中LA選自由以下各項組成之群組：-OCH2-、-CH2O-和-NHCH2-。
在又另一個實施方式中，本發明係關於如在本文中提及的具有式(I)之化合物、以及其互變異構物和立體異構形式，其中RB係具有式(b-1)或(b-2)之二環基團。
在另一個實施方式中，本發明係關於如在本文中提及的具有式(I)之化合物、以及其互變異構物和立體異構形式，其中RB係具有式(b-1)或(b-2)之二環基團，其中R1選自由以下各項組成之群組：氫、氟和甲基；R2係氫或氟；X1係N或CH；並且X2係CH。
在另一個實施方式中，本發明係關於如在本文中提及的具有式(I)之化合物、以及其互變異構物和立體異構形式，其中RB係具有式(b-1)或(b-2)之二環基團，其中R1選自由以下各項組成之群組：氫、氟和甲基；R2係氫；X1係N或CH；並且X2係CH。
在另一個實施方式中，本發明係關於如在本文中提及的具有式(I)之化合物、以及其互變異構物和立體異構形式，其中RB係具有式(b-1)或(b-2)之二環基團，其中R1選自由以下各項組成之群組：氫、氟和甲基；R2係氫或氟；
X1係N或CH；X2係CH；並且-Y1-Y2-形成選自由以下各項組成之群組的二價基團：(c-1)、(c-2)、(c-4)和(c-6)。
在另一個實施方式中，本發明係關於如在本文中提及的具有式(I)之化合物、以及其互變異構物和立體異構形式，其中RB係具有式(b-1)或(b-2)之二環基團，其中R1選自由以下各項組成之群組：氫、氟和甲基；R2係氫；X1係N或CH；X2係CH；並且-Y1-Y2-形成選自由以下各項組成之群組的二價基團：(c-1)、(c-2)、(c-4)和(c-6)。
在另一個實施方式中，本發明係關於具有式(I)之化合物、以及其互變異構物和立體異構形式，其中RB係具有式(b-1)或(b-2)之二環基團，其中R1選自由以下各項組成之群組：氫、氟和甲基；R2係氫或氟；X1係N或CH；X2係CH；並且-Y1-Y2-形成選自由以下各項組成之群組的二價基團：(c-1)、(c-2)、(c-4)和(c-6)，其中m係2；n係2或3；並且p係2。
在另一個實施方式中，本發明係關於具有式(I)之化合物、以及其互變異構物和立體異構形式，其中RB係具有式(b-1)或(b-2)之二環基團，其中R1選自由以下各項組成之群組：氫、氟和甲基；R2係氫；X1係N或CH；X2係CH；並且-Y1-Y2-形成選自由以下各項組成之群組的二價基團：(c-1)、(c-2)、(c-4)和(c-6)，其中m係2；n係2或3；並且p係2。
在另一個實施方式中，本發明係關於如在本文中提及的具有式(I)之化合物、以及其互變異構物和立體異構形式，其中RD選自由以下各項組成之群組：氫、氟和甲基。
在另一個實施方式中，本發明係關於如在本文中提及的具有式(I)之化合物、以及其互變異構物和立體異構形式，其中RD係氫或甲基。
在另一個實施方式中，本發明係關於如在本文中提及的具有式(I)之化合物、以及其互變異構物和立體異構形式，其中y代表0或1。
在另一個實施方式中，本發明係關於如在本文中提及的具有式(I)之化合物、以及其互變異構物和立體異構形式，其中y代表0。
在另一個實施方式中，本發明係關於如在本文中提及的具有式(I)之化合物、以及其互變異構物和立體異構形式，其中y代表1。
在另一個實施方式中，本發明係關於如在本文中提及的具有式(I)之化合物、以及其互變異構物和立體異構形式，其中RA係選自以下群組的雜芳基基團，該群組由以下各項組成：吡啶-4-基、嘧啶-4-基和吡
-2-基，其各自可視需要被1個、2個或3個各自獨立地選自以下群組的取代基取代，該群組由以下各項組成：鹵素；視需要被1個、2個或3個獨立選擇的鹵素取代基取代的C1-4烷基；和視需要被1個、2個或3個獨立選擇的鹵素取代基取代的C1-4烷氧基；LA選自由以下各項組成之群組：共價鍵、-CH2-、-O-、-OCH2-、-CH2O-和-NHCH2-；
x代表1；
R係H或CH3；並且
RB係具有式(b-1)或(b-2)之二環基團，其中
R1和R2各自選自由以下各項組成之群組：氫、氟和甲基；
X1、X2和X3各自代表CH、CF或N；
-Y1-Y2-形成選自由以下各項組成之群組的二價基團：(c-1)、(c-2)、(c-4)和(c-6)；其中
m係1或2；
n和p各自獨立地代表2或3；
每個R3獨立地是H或C1-4烷基；
RC係氟或甲基；
RD選自由以下各項組成之群組：氫、氟和甲基；並且
y代表0或1；
及其藥學上可接受的鹽和溶劑化物。
在另一個實施方式中，本發明係關於具有式(I)之化合物、以及其互變異構物和立體異構形式，其中RB選自由以下各項組成之群組：
及其藥學上可接受的鹽和溶劑化物。
在另一個實施方式中，本發明係關於具有式(I)之化合物、以及其互變異構物和立體異構形式，其中RB選自由以下各項組成之群組：
在另一個實施方式中，本發明係關於具有式(I)之化合物、以及其互變異構物和立體異構形式，其中RB係選自(b-1a)至(b-2b)中的任一個的二環基團
在另一個實施方式中，本發明係關於如在本文中提及的具有式(I)之化合物、以及其互變異構物和立體異構形式，其中
RA係吡啶-4-基，其視需要被1個或2個各自獨立地選自以下群組的取代基取代，該群組由以下各項組成：C1-4烷基和C1-4烷氧基；
LA選自由以下各項組成之群組：共價鍵、-OCH2-和-NHCH2-；
x代表1；
R係CH3；並且
RB係具有式(b-1)或(b-2)之二環基團，其中
R1和R2各自選自由以下各項組成之群組：氫、氟和甲基；
X1、X2和X3各自代表CH、CF或N；
-Y1-Y2-形成具有式(b1-c)或(b-1d)之二價基團
RD係氫；並且
y係0；
及其藥學上可接受的鹽和溶劑化物。
「鹵素」應當表示氟、氯以及溴；「C1-4烷基」應當表示分別具有1個、2個、3個或4個碳原子的直鏈或支鏈飽和烷基基團，例如甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、丁基、1-甲基-丙基、2-甲基-1-丙基、1,1-二甲基乙基等；「C1-4烷氧基」應當表示醚基團，其中C1-4烷基係如在以前所定義的。當提及LA時，將從左到右閱讀該定義，該連接子的左邊部分結合至RA並且該連接子的右邊部分結合至吡咯啶二基或哌啶二基環。因此，當LA係例如-O-CH2-時，那麼RA-LA-係RA-O-CH2-。當RC出現不止一次時，在可能的情況下，它可以在吡咯啶二基或哌啶二基環的相同碳原子上結合，並且每種情況可以是不同的。
通常，每當術語「取代」用於本發明時，除非另外指示或上下文中係明確的，意在指示在使用「取代」的表述中指示的原子或基團上的一個或多個氫(具體地是1至3個氫、較佳的是1或2個氫、更較佳的是1個氫)被來自所指示群組的取代基的選擇替換，條件係未超過正常的化合價，並且該取代導致了化學穩定的化合物(即足夠穩健以承受從反應混合物分離至有用程度的純度並且配製成治療劑的化合物)。
如本文所用的術語「受試者」係指動物，較佳的是哺乳動物，最較佳的是人，其係或已經成為治療、觀察或實驗的對象。因此，如本文所用，術語「受試者」涵蓋患者、以及具有發展如本文所定義的疾病或病症風險的無症狀或症前個體。
如本文所用的術語「治療有效量」意指由研究員、獸醫、醫師或其他臨床醫生尋找的，在組織系統、動物或人中引起生物學或醫學反應的活性
化合物或藥物試劑的量，該反應包括正在被治療的疾病或障礙的症狀的減輕。本文所用的術語「預防有效量」意指顯著降低要預防的疾病或障礙發作可能性的活性化合物或藥劑的量。
如本文所用的，術語「組成物」旨在涵蓋包含處於特定量的特定成分的產品，連同直接或間接地源於處於特定量的特定成分的組合的任何產品。
在上下文中，術語「具有式(I)之化合物」意指包括其加成鹽、溶劑化物以及立體異構物。
在上下文中，術語「立體異構物」或「立體化學異構形式」可互換地使用。
本發明包括呈純立體異構物或呈兩種或更多種立體異構物的混合物的具有式(I)之化合物的所有立體異構物。
鏡像異構物係彼此不可重疊鏡像的立體異構物。鏡像異構物對的1：1混合物係外消旋體或外消旋混合物。非鏡像物(或非鏡像異構物)係不為鏡像物的立體異構物，即它們不以鏡像形式相關。如果化合物含有雙鍵，則該等取代基可以呈E或Z組態。如果化合物包含雙取代的環烷基，則該等取代基可以處於順式組態或反式組態。因此，本發明包括鏡像物、非鏡像物、外消旋體、E異構物、Z異構物、順式異構物、反式異構物及其混合物。
絕對組態係根據卡恩-英戈爾德-普雷洛格(Cahn-Ingold-Prelog)系統指定的。不對稱原子處的組態由R或S規定。絕對組態未知的已拆分的化合物可以根據它們旋轉平面偏振光的方向而由(+)或(-)指定。
當鑒定一種特定立體異構物時，這意指所述立體異構物基本上不含其他異構物，即與其他異構物的關聯小於50%，較佳的是小於20%，更較佳的是小於10%，甚至更較佳的是小於5%，特別是小於2%並且最較佳的是小於1%。因此，當具有式(I)之化合物例如被規定為(R)時，這意指該化合物基本上不含
(S)異構物；當具有式(I)之化合物例如被規定為E時，這意指該化合物基本上不含Z異構物；當具有式(I)之化合物例如被規定為順式時，這意指該化合物基本上不含反式異構物。
用於在醫學中使用，本發明的化合物的加成鹽係指無毒性「藥學上可接受的加成鹽」。然而，其他鹽可以適用於製備根據本發明的化合物或其藥學上可接受的加成鹽。化合物的適合的藥學上可接受的加成鹽包括可以例如藉由將化合物的溶液與藥學上可接受的酸的溶液混合而形成的酸加成鹽，該藥學上可接受的酸係比如鹽酸、硫酸、富馬酸、馬來酸、琥珀酸、乙酸、苯甲酸、檸檬酸、酒石酸、碳酸或磷酸。此外，在本發明的化合物攜帶酸性部分時，其適合的藥學上可接受的加成鹽可以包括鹼金屬鹽，例如，鈉鹽或鉀鹽；鹼土金屬鹽，例如鈣鹽或鎂鹽；以及與適合的有機配位基形成的鹽，例如季銨鹽。
可以在藥學上可接受的加成鹽的製備中使用的代表性酸包括但不限於以下：乙酸、2,2-二氯乙酸、醯化胺基酸、己二酸、海藻酸、抗壞血酸、L-天冬胺酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙醯胺基苯甲酸、(+)-樟腦酸、樟腦磺酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、檸檬酸、環拉酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙磺酸、2-羥基-乙磺酸、甲酸、富馬酸、半乳糖二酸、龍膽酸、葡庚糖酸、D-葡糖酸、D-葡萄糖醛酸、L-麩胺酸、β-側氧基-戊二酸、乙醇酸、馬尿酸、氫溴酸、鹽酸、(+)-L-乳酸、(±)-DL-乳酸、乳糖酸、馬來酸、(-)-L-蘋果酸、丙二酸、(±)-DL-扁桃酸、甲磺酸、萘-2-磺酸、萘-1,5-二磺酸、1-羥基-2-萘甲酸、菸酸、硝酸、油酸、乳清酸、草酸、棕櫚酸、雙羥萘酸、磷酸、L-焦麩胺酸、水楊酸、4-胺基-水楊酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、單寧酸、(+)-L-酒石酸、硫氰酸、對甲苯磺酸、三氟甲基磺酸以及十一碳烯酸。可以用於製備藥學上可接受的加成鹽的代表性鹼包括但不限於以下：氨、L-精胺酸、苯乙苄胺、苯乍生、氫氧化鈣、膽鹼、二甲基乙醇胺、二乙醇胺、二乙胺、2-(二乙胺基)-乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-
甲基-葡糖胺、海巴明、1H-咪唑、L-賴胺酸、氫氧化鎂、4-(2-羥乙基)-
啉、哌
、氫氧化鉀、1-(2-羥乙基)吡咯啶、二級胺、氫氧化鈉、三乙醇胺、緩血酸胺以及氫氧化鋅。
本發明的化合物的名稱根據由化學文摘社(Chemical Abstracts Service)(CAS)商定的命名規則或者根據由國際純粹與應用化學聯合會(International Union of Pure and Applied Chemistry)(IUPAC)商定的命名規則來生成。
根據本發明的該等化合物通常可以藉由一系列步驟進行製備，其中的每個步驟係熟練人員已知的。特別地，該等化合物可以根據以下合成方法進行製備。
具有式(I)之化合物能以鏡像異構物的可以遵循領域已知的拆分程序與彼此分離的外消旋混合物形式合成。具有式(I)之外消旋化合物可以藉由與適合的手性酸反應而轉化為相對應的非鏡像異構鹽形式。所述非鏡像異構鹽形式隨後例如藉由選擇性或分步結晶法分離，且藉由鹼使鏡像異構物從其中釋出。分離具有式(I)之化合物的鏡像異構形式的替代性方式涉及使用手性固定相的液相層析。所述純的立體化學異構形式還可以來源於適當起始材料的相應的純的立體化學異構形式，條件係反應立體定向地發生。
根據反應方案(1)，可以藉由使具有式(II)之中間體化合物與具有式(XV)之化合物反應來製備具有式(I-a)之最終化合物。反應在合適的反應惰性溶劑(例如像二氯甲烷、金屬氫化物，例如像三乙醯氧基硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉或硼氫化鈉)中進行，並且可能需要存在合適的鹼(例如像三乙胺和/或路
易士酸，例如像四異丙氧基鈦或四氯化鈦)，在熱條件下(如0℃或室溫、或140℃)進行例如1小時或24小時。在反應方案(1)中，所有變數都如在式(I)中所定義的。
另外，根據反應方案(2)，可以藉由使具有式(II)之中間體化合物與具有式(XVI)之化合物反應來製備具有式(I-a)之最終化合物。反應在合適的反應惰性溶劑(例如像乙腈)、合適的鹼(例如像三甲胺或二異丙基乙胺)中，在熱條件下(例如0℃或室溫、或75℃)進行例如1小時或24小時。在反應方案(2)中，所有變數都如在式(I)中所定義的，並且其中鹵素係氯、溴或碘。
另外，根據反應方案(3)，藉由使具有式(II)之中間體化合物與具有式(XVII)之化合物反應，隨後使形成的亞胺衍生物與具有式(XVIII)之中間體化合物反應，可以製備具有式(I)之最終化合物，其中R係CH3，在本文中稱為
(I-b)。反應在合適的反應惰性溶劑(例如像無水二氯甲烷)、路易士酸(例如像四異丙氧基鈦或四氯化鈦)中，在熱條件下(如0℃或室溫)進行例如1小時或24小時。在反應方案(3)中，所有變數都如在式(I)中所定義的，並且其中鹵素係氯、溴或碘
另外，根據反應方案(4)，藉由使具有式(III)之中間體化合物與具有式(V)之化合物反應，可以製備具有式(I)之最終化合物，其中LA係-NH-CH2-，在本文中稱為(I-c)。反應在鈀催化劑(例如像三(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0))、配位基(例如像2-二環己基膦基-2’-(N,N-二甲基胺基)聯苯基)、鹼(例如像三級丁醇鈉)、合適的反應惰性溶劑(例如像無水1,4-二
)存在下，在熱條件下(如100℃)進行例如4小時或24小時。在反應方案(4)中，所有變數都如在式(I)中所定義的，並且其中鹵素係氯、溴或碘
根據反應方案(5)，可以切割具有式(IV)之中間體化合物中的保護基團來製備具有式(II)之中間體化合物。在反應方案(5)中，所有變數都如在式(I)中所定義的，並且PG係氮官能基的合適的保護基團，例如像三級丁氧基羰基(Boc)、乙氧基羰基、苄基、苄氧基羰基(Cbz)。用於去除這種保護基團的合適方法係熟悉該項技術者公知的，並且包括但不限於：Boc去保護：在反應惰性溶劑(例如像二氯甲烷)中用質子酸(例如像三氟乙酸)處理；乙氧基羰基去保護：在反應惰性溶劑(例如像濕四氫呋喃)中用強鹼(例如像氫氧化鈉)處理；苄基去保護：在合適的催化劑(例如像鈀碳)的存在下，在反應惰性溶劑(例如像乙醇)中進行催化氫化；苄氧基羰基去保護：在合適的催化劑(例如像鈀碳)的存在下，在反應惰性溶劑(例如像乙醇)中進行催化氫化。
根據反應方案(6)，可以藉由具有式(V)之鹵素化合物與具有式(VI)之有機鋅化合物的「根岸偶合」反應來製備具有式(IV-a)之中間體化合物。反應在合適的反應惰性溶劑(例如像四氫呋喃)和合適的催化劑(例如像Pd(OAc)2)、適合的過渡金屬的配位基(例如像2-二環己基膦基-2’,6’-二異丙氧基聯苯[CAS：787618-22-8])中，在熱條件下(例如像室溫)進行例如1小時。在反應方案(6)中，所有變數都如在式(I)中所定義的，LA係鍵或CH2，並且鹵素較佳的是溴或碘。PG係如在式(IV)中所定義的。
根據反應方案(7)，可以藉由使具有式(VII)之鹵素化合物與鋅進行反應來製備具有式(VI)之中間體化合物。反應在合適的反應惰性溶劑(例如像四氫呋喃)和合適的鹽(例如像氯化鋰)中，在熱條件下(例如像40℃)例如在連續流動反應器中進行。在反應方案(7)中，所有變數都如在式(I)中所定義的，LA係鍵或CH2，並且鹵素較佳的是碘。PG係如在式(IV)中所定義的。
根據反應方案(8)，可以藉由具有式(VIII)之烯烴化合物的氫化反應來製備具有式(IV)之中間體化合物，其中RD係H，在本文中稱為(IV-b)。反應在合適的反應惰性溶劑(例如像甲醇)和合適的催化劑(例如像鈀碳和氫)中，在熱條件下(例如像室溫)進行例如3小時。在反應方案(8)中，所有變數都如在式(I)中所定義的，並且PG係如在式(IV)中所定義的。
根據反應方案(9)，可以藉由使具有式(IX)之烯烴化合物與具有式(V)之鹵素衍生物進行「鈴木(Suzuki)偶合」反應來製備具有式(VIII)之中間體化合物。反應在合適的反應惰性溶劑(例如像1,4-二
)和合適的催化劑(例如像四(三苯基膦)鈀(0))、合適的鹼(例如像NaHCO3(飽和水溶液))下，在熱條件下(例如像130℃)，在微波輻射下進行例如30min。在反應方案(9)中，所有變數都如在式(I)中所定義的，鹵素較佳的是溴或碘，LA係鍵，並且PG係如在式(IV)中所定義的，LA係鍵並且RD係H。
根據反應方案(10)，可以藉由使具有式(X)之羥基化合物與具有式(V)之鹵素衍生物進行反應來製備具有式(IV-c)之中間體化合物。反應在合適的反應惰性溶劑(例如像二甲基甲醯胺或二甲基亞碸)、和合適的鹼(如氫化鈉或三級丁醇鉀)中，在熱條件下(例如像50℃)進行例如48小時。在反應方
案(10)中，所有變數都如在式(I)中所定義的，LA’係鍵或CH2，並且鹵素較佳的是氯、溴或氟。PG係如在式(IV)中所定義的。
可替代地，根據反應方案(11)，可以藉由使具有式(X)之羥基化合物與具有式(XI)之羥基衍生物進行「光延反應(Mitsunobu reaction)」來製備具有式(IV-c)之中間體化合物。反應在合適的反應惰性溶劑(例如像甲苯)、膦(如三苯基膦)、合適的偶合劑(例如像DIAD(CAS：2446-83-5))中，在熱條件下(例如像70℃)進行例如17小時。在反應方案(11)中，所有變數都如在式(I)中所定義的，LA’係鍵或CH2，並且鹵素較佳的是氯、溴或氟。PG係如在式(IV)中所定義的。
根據反應方案(12)，可以切割具有式(XI)之中間體化合物中的保護基團來製備具有式(III)之中間體化合物。反應在水合肼的存在下，在合適的
反應惰性溶劑(例如像乙醇)中，在熱條件下(例如像80℃)進行例如2小時。在反應方案(12)中，所有變數都如在式(I)中所定義的。
根據反應方案(13)，可以藉由使具有式(XIII)之中間體化合物與鄰苯二甲醯亞胺進行反應來製備具有式(XII)之中間體化合物。反應在膦(例如像三苯基膦)、合適的偶合劑(例如像偶氮二羧酸二異丙酯)的存在下，在合適的反應惰性溶劑(例如像無水四氫呋喃)中，在熱條件下(例如像室溫)進行例如24小時。在反應方案(13)中，所有變數都如在式(I)中所定義的。
根據反應方案(14)，可以去保護具有式(XIV)之中間體化合物中的醇基團來製備具有式(XIII)之中間體化合物。反應在氟化物源(例如像四丁基氟化銨)的存在下，在合適的反應惰性溶劑(例如像無水四氫呋喃)中，在熱條件下(例如像室溫)進行例如16小時。在反應方案(13)中的所有變數都如在
式(I)中所定義的，並且PG1選自由以下各項組成之群組：三甲基矽基、三級丁基二甲基矽基、三異丙基矽基或三級-丁基二苯基矽基。
具有式(V)、(VII)、(IX)、(XV)、(XVI)、(XVII)和(XVIII)之中間體係可商購的或者可以藉由熟悉該項技術者已知的程序來製備。
本發明化合物及其藥學上可接受的組成物抑制O-GlcNAc水解酶(OGA)，因此可用於治療或預防涉及tau病理學(也稱為tau病變)的疾病和具有tau包涵體的疾病。這樣的疾病包括，但不限於阿茲海默氏症、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症和巴金森氏症-失智綜合症、嗜銀顆粒失智、慢性創傷性腦病、皮質基底節變性、彌散性神經原纖維纏結與鈣化、唐氏症候群、家族性英國型失智、家族性丹麥型失智、與染色體17(由MAPT突變引起)相關的額顳葉失智和巴金森氏症、額顳葉變性(由C9ORF72突變引起的某些病例)、格-施-沙病(Gerstmann-Sträussler-Scheinker disease)、Guadeloupean巴金森氏症、強直性肌營養不良、神經退行與腦鐵累積、尼曼-匹克病(Niemann-Pick disease)、類型C、非關島運動神經元疾病與神經原纖維纏結、匹克症、腦炎後巴金森氏症、朊病毒蛋白腦澱粉樣血管病、進行性皮質下神經膠質增生、進行性核上性麻痹、SLC9A6相關的精神發育遲緩、亞急性硬化性全腦炎、僅纏結型失智、和具有球狀膠質包涵體的白質tau病變。
如本文所用，術語「治療」旨在係指其中可能存在一種疾病的進展的減緩、中斷、遏制或阻止或症狀的緩解的所有過程，但未必指示所有症狀的全部消除。如本文所用，術語「預防」旨在表示所有過程，其中可能存在疾病發作的減緩、中斷、遏制或阻止。
本發明還是關於根據通式(I)之化合物，其立體異構形式或其藥學上可接受的酸或鹼加成鹽，其用於治療或預防選自以下群組的疾病或病症，該群組由以下各項組成：阿茲海默氏症、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症和巴金森氏症-失智綜合症、嗜銀顆粒失智、慢性創傷性腦病、皮質基底節變性、彌散性神經原纖維纏結與鈣化、唐氏症候群、家族性英國型失智、家族性丹麥型失智、與染色體17(由MAPT突變引起)相關的額顳葉失智和巴金森氏症、額顳葉變性(由C9ORF72突變引起的某些病例)、格-施-沙病、Guadeloupean巴金森氏症、強直性肌營養不良、神經退行與腦鐵累積、尼曼-匹克病、類型C、非關島運動神經元疾病與神經原纖維纏結、匹克症、腦炎後巴金森氏症、朊病毒蛋白腦澱粉樣血管病、進行性皮質下神經膠質增生、進行性核上性麻痹、SLC9A6相關的精神發育遲緩、亞急性硬化性全腦炎、僅纏結型失智、和具有球狀膠質包涵體的白質tau病變。
本發明還是關於根據通式(I)之化合物，其立體異構形式或其藥學上可接受的酸或鹼加成鹽，其用於治療、預防、改善、控制選自以下群組的疾病或病症或降低其風險，該群組由以下各項組成：阿茲海默氏症、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症和巴金森氏症-失智綜合症、嗜銀顆粒失智、慢性創傷性腦病、皮質基底節變性、彌散性神經原纖維纏結與鈣化、唐氏症候群、家族性英國型失智、家族性丹麥型失智、與染色體17(由MAPT突變引起)相關的額顳葉失智和巴金森氏症、額顳葉變性(由C9ORF72突變引起的某些病例)、格-施-沙病、Guadeloupean巴金森氏症、強直性肌營養不良、神經退行與腦鐵累積、尼
曼-匹克病、類型C、非關島運動神經元疾病與神經原纖維纏結、匹克症、腦炎後巴金森氏症、朊病毒蛋白腦澱粉樣血管病、進行性皮質下神經膠質增生、進行性核上性麻痹、SLC9A6相關的精神發育遲緩、亞急性硬化性全腦炎、僅纏結型失智、和具有球狀膠質包涵體的白質tau病變。
特別地，該疾病或病症可特別是選自tau病變，更特別是選自由以下各項組成之群組的tau病變：阿茲海默氏症、進行性核上性麻痹、唐氏症候群、額顳葉失智、額顳葉失智伴巴金森氏症-17、匹克症、皮質基底節變性和嗜銀顆粒失智；或者該疾病或病症特別是可以是伴有tau病理學的神經退行性疾病，更特別是選自由C9ORF72突變引起的肌肉萎縮性脊髓側索硬化症或額顳葉失智的神經退行性疾病。
阿茲海默氏症和tau病變疾病的臨床前狀態：
近年來，美國(US)國家老齡化研究所和國際工作組(United States(US)National Institute for Aging and the International Working Group)已經提出了更好地定義AD的臨床前(無症狀)階段的指南(Dubois B等人，Lancet Neurol.[柳葉刀神經病學]2014；13：614-629；Sperling,RA等人，Alzheimers Dement.[阿爾茨海默氏病與失智]2011；7：280-292)。假設模型假定Aβ累積和tau聚集在明顯的臨床損害發作前許多年開始。升高的澱粉樣蛋白累積、tau聚集和AD發展的關鍵風險因素係年齡(即65歲或以上)、APOE基因型和家族史。大約三分之一的75歲以上的臨床正常老年人表現出PET澱粉樣蛋白和tau成像研究(後者目前不太先進)中Aβ或tau累積的證據。此外，觀察到CSF測量中降低的Aβ水平，而CSF中未修飾的和磷酸化的tau的水平升高。在大型屍檢研究中可以看到類似的發現，並且已經表明早在20歲及更年輕時就在腦中檢測到tau聚集體。澱粉樣蛋白陽性(Aβ+)臨床正常個體一致地展示出在其他生物標誌物上的「AD樣內表型」的證據，包括功能性磁共振成像(MRI)和靜息態連接兩者中擾亂的功能性網路活
性、氟去氧葡萄糖18F(FDG)代謝減退、皮質變薄以及加速萎縮。累積的縱向數據也強烈地表明Aβ+臨床上正常的個體認知減退和進展為輕度認知損害(MCI)和AD失智的風險增加。阿茲海默氏症的科學界達成共識，即該等Aβ+臨床上正常的個體代表AD病理學連續體中的早期階段。因此，有人認為，如果在廣泛的神經退行已發生之前的疾病階段開始，用降低Aβ產生或tau聚集的治療劑進行干預可能更有效。許多醫藥公司目前正在測試在前驅AD中的BACE抑制作用。
由於不斷發展的生物標誌研究，現在可以在第一症狀發生之前的臨床前階段識別出阿茲海默氏症。所有與臨床前阿茲海默氏症相關的不同問題，如定義和詞彙、限制、自然史、進展標誌和在無症狀階段檢測疾病的倫理後果，都在Alzheimer’s & Dementia[阿爾茨海默氏病和失智症]12(2016)292-323中進行了綜述。
在臨床前阿茲海默氏症或tau病變中可以識別兩類個體。在PET掃描中明顯具有澱粉樣蛋白β或tau聚集或具有CSF Aβ、tau和磷酸化tau的改變的認知正常的個體被定義為處於「阿茲海默氏症(AR-AD)的無症狀風險狀態」或處於「無症狀tau病變狀態」。據說患有家族性阿茲海默氏症的完全滲透性顯性常染色體突變的個體患有「前驅型(presymptomatic)阿茲海默氏症」。也已經針對多種形式的tau病變描述了tau蛋白內的顯性常染色體突變。
因此，在實施方式中，本發明還是關於根據通式(I)之化合物、其立體異構形式或其藥學上可接受的酸或鹼加成鹽，用於控制或降低臨床前阿茲海默氏症、前驅性阿茲海默氏症、或在不同形式的tau病變中觀察到的與tau相關的神經退行的風險。
如在上文已經提及的，術語「治療」未必指示所有症狀的全部消除，而是還可以指在上面提及的任何障礙中的對症治療。鑒於具有式(I)之化合
物的效用，提供一種治療罹患任一種上文中提及的疾病的受試者如溫血動物(包括人)之方法，或一種預防受試者如溫血動物(包括人)罹患任一種上文中提及的疾病之方法。
所述方法包括向受試者如溫血動物(包括人)給予，即，全身給予或局部給予，較佳的是口服給予預防或治療有效量的具有式(I)之化合物、其立體異構形式、其藥學上可接受的加成鹽或溶劑化物。
所以，本發明還是關於用於預防和/或治療任何上文中提及的疾病之方法，該方法包括向有其需要的受試者給予預防或治療有效量的根據本發明的化合物。
本發明還是關於調節O-GlcNAc水解酶(OGA)活性之方法，該方法包括向有其需要的受試者給予預防或治療有效量的根據本發明所述的和如申請專利範圍中所定義的化合物或根據本發明所述的和如申請專利範圍中所定義的藥物組成物。
治療方法還可包括以每天一到四次攝入之間的方案給予活性成分。在該等治療方法中，根據本發明的化合物較佳的是在給予之前進行配製。如在此下文中所描述的，適合的藥物配製物藉由已知程序使用熟知並且容易可得的成分進行製備。
可以適合於治療或預防上述任何障礙或其症狀的本發明的化合物可以單獨給予或與一種或多種另外的治療劑聯合給予。聯合療法包括：包含具有式(I)之化合物以及一種或多種另外的治療劑的單個藥物劑量配製物的給予，連同具有式(I)之化合物和以其自身分開的藥物劑量配製物存在的每種另外的治療劑的給予。例如，可以向患者給予一起處於單個口服劑量組成物(如片劑或膠囊)中的具有式(I)之化合物和治療劑，或可以將每種藥劑以分開的口服劑量配製物給予。
技術人員將熟悉本文提及的疾病或病症的替代性術語表、疾病分類學以及分類系統。例如，美國精神病學協會(American Psychiatric Association)精神障礙診斷和統計手冊(Diagnostic & Statistical Manual of Mental Disorders，DSM-5TM)第五版採用神經認知障礙(NCD)(重度和輕度)，特別是由於阿茲海默氏症的神經認知障礙等術語。熟練人員可以使用此類術語作為用於一些本文提及的疾病或病症的替代性命名。
本發明還提供了用於預防或治療其中O-GlcNAc水解酶(OGA)的抑制係有益的疾病的組成物，該等疾病如阿茲海默氏症、進行性核上性麻痹、唐氏症候群、額顳葉失智、額顳葉失智伴巴金森氏症-17、匹克症、皮質基底節變性、嗜銀顆粒失智、由C9ORF72突變引起的肌肉萎縮性脊髓側索硬化症或額顳葉失智，所述組成物包含治療有效量的根據式(I)之化合物以及藥學上可接受的載體或稀釋劑。
雖然活性成分可以單獨給予，但其較佳的是作為藥物組成物存在。因此，本發明進一步提供了藥物組成物，該藥物組成物包含根據本發明的化合物連同藥學上可接受的載體或稀釋劑。該載體或稀釋劑在與該組成物的其他成分相容的意義上必須是「可接受的」並且對於其接受者係無害的。
可以藉由製藥領域所熟知的任何方法來製備本發明的藥物組成物。治療有效量的呈鹼形式或加成鹽形式的作為活性成分的具體化合物與藥學上可接受的載體組合成緊密混合物，該載體可以取決於給予所希望的製劑形式而採用多種多樣的形式。該等藥物組成物希望為適合於(較佳的是適合於)全身性給予，如經口、經皮或腸胃外給予；或局部給予如藉由吸入、鼻噴霧、滴眼劑或藉由霜劑、凝膠劑、洗髮劑等給予。例如，在製備處於口服劑型的組成物中，可使用任何常見藥物介質，在口服液體製劑(如懸浮液、糖漿劑、酏劑
以及溶液)的情況下，例如像水、二醇類、油類、醇類等；或在粉劑、丸劑、膠囊和片劑的情況下，固體載體如澱粉、糖、高嶺土、潤滑劑、黏合劑、崩散劑等。片劑和膠囊由於其給予簡易性而代表了最有利的經口單位劑型，在該情況下，顯然使用固體藥物載體。對於腸胃外組成物來說，載體通常將包含至少呈大部分的無菌水，但也可以包括其他成分例如以輔助溶解性。例如可製備可注射溶液，其中該載體包含鹽溶液、葡萄糖溶液或鹽水和葡萄糖溶液的混合物。也可以製備可注射懸浮液，在該情況下可以採用適當的液體載體、助懸劑以及類似物。在適合於經皮給予的組成物中，載體視需要包括滲透增強劑和/或適合的可濕潤劑，視需要與小比例的具有任何性質的適合添加劑組合，該等添加劑不會對皮膚造成任何顯著有害作用。所述添加劑可促進向皮膚給予和/或可有助於製備所希望的組成物。該等組成物能夠以不同方式，例如作為透皮貼劑、作為滴劑或作為軟膏給予。
尤其有利的是以單位劑型配製以上提及的藥物組成物以實現給予簡易性和劑量均一性。如本說明書和申請專利範圍中所用的單位劑型本文係指適合作為單位劑量的物理離散單位，每一單位含有經計算以與所希望的藥物載體結合而產生所希望的治療作用的預定量的活性成分。此類單位劑型的實例係片劑(包括刻痕或包衣片劑)、膠囊、丸劑、散劑包、糯米紙囊劑、可注射溶液或懸浮液、茶匙劑、湯匙劑以及類似劑型，及其分開的多個。
給予的確切劑量和頻率取決於所用的具體的具有式(I)之化合物，所治療的具體病症，所治療的病症的嚴重程度，具體患者的年齡、體重、性別、障礙程度和一般物理病症以及個體可以服用的如熟悉該項技術者所熟知的其他藥物。此外，顯而易見的是，所述有效日用量可以降低或提高，這取決於所治療的受試者的應答和/或取決於給出本發明的化合物處方的醫生的評估。
取決於給予模式，該藥物組成物將包含按重量計從0.05%至99%，較佳的是按重量計從0.1%至70%，更較佳的是按重量計從0.1%至50%的活性成分，以及按重量計從1%至99.95%，較佳的是按重量計從30%至99.9%，更較佳的是按重量計從50%至99.9%的藥學上可接受的載體，所有的百分數都基於該組成物的總重量。
本發明的化合物可以用於全身性給予，如經口、經皮或腸胃外給予；或局部給予如藉由吸入、鼻噴霧、滴眼劑或藉由霜劑、凝膠劑、洗髮劑等給予。化合物較佳的是經口給予。如熟悉該項技術者所熟知的，給予的精確劑量和頻率取決於使用的根據式(I)之具體化合物、正在被治療的具體病症、正在被治療的病症的嚴重性、具體患者的年齡、體重、性別、障礙程度以及總體身體健康狀況，連同個體可以服用的其他藥物。此外，顯而易見的是，所述有效日用量可以降低或提高，這取決於所治療的受試者的應答和/或取決於給出本發明的化合物處方的醫生的評估。
可以與載體材料組合以產生單一劑型的具有式(I)之化合物的量將取決於治療的疾病、哺乳動物種類以及具體給予模式而變化。然而，作為一般指導，本發明的該等化合物的合適單位劑量可以例如較佳的是含有0.1mg至約1000mg之間的活性化合物。較佳的單位劑量係在1mg至大約500mg之間。更較佳的單位劑量係在1mg至大約300mg之間。甚至更較佳的單位劑量係在1mg至大約100mg之間。這樣的單位劑量可以每天超過一次地被給予，例如一天2、3、4、5或6次，但是較佳的是每天1次或2次，這樣使得對於一個70kg的成人每次給予的總劑量係每kg受試者體重在0.001至大約15mg的範圍中。較佳的劑量係每次給予每kg受試者體重0.01至約1.5mg，並且此類療法可以持續多個星期或月，並且在一些情況中，持續多年。然而，應當理解，任何特定患者的具體劑量水平取決於各種因素，包括採用的特定化合物的活性；個體的年齡、體重、一般健
康狀況、性別和飲食；給予時間和途徑；排泄速率；先前給予的其他藥物；及進行醫療的特定疾病的嚴重性，如熟悉該項技術者所理解的。
典型的劑量可以是一天服用一次或一天多次的一片1mg至約100mg片劑或1mg至約300mg，或者一天服用一次的、並且包含在比例上含量較高的活性成分的一粒延時釋放(time-release)的膠囊或片劑。延時釋放效應可以藉由在不同的pH值下溶解的膠囊材料、藉由滲透壓緩慢釋放的膠囊、或者藉由控制釋放的任何其他已知手段來獲得。
如熟悉該項技術者將理解的，在一些情況下有必要使用該等範圍外的劑量。此外，應當注意臨床醫生或治療醫師結合個體患者反應將知道如何以及何時開始、中斷、調節或終止治療。
本發明還提供了套組(kit)，其包含根據本發明的化合物、處方資訊(也稱為「說明書」)、泡罩包裝或瓶、以及容器。此外，本發明提供了套組，其包含根據本發明的藥物組成物、處方資訊(也稱為「說明書」)、泡罩包裝或瓶、以及容器。處方資訊較佳的是包括關於給予本發明化合物或藥物組成物而給患者的建議或指導。特別地，處方資訊包括給患者的建議或指導：關於根據本發明的所述化合物或藥物組成物的給予，關於如何使用根據本發明的化合物或藥物組成物，以預防和/或治療有需要的受試者的tau病變。因此，在實施方式中，本發明提供了套裝套組，其包含具有式(I)之化合物或其立體異構物，或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，或包含所述化合物的藥物組成物，以及用於預防或治療tau病變的說明書。本文提及的套組特別可以是適於商業銷售的藥物包裝。
對於以上提供的組成物、方法以及套組，熟悉該項技術者將理解，用於各個的較佳的化合物係根據以上較佳的是提到的那些化合物。用於組
成物、方法和套組的其他較佳的化合物係在以下非限制性實例中提供的那些化合物。
在下文中，術語「m.p.」意指熔點，「min」意指分鐘，「ACN」意指乙腈，「aq.」意指水性，「Boc」意指三級丁氧基羰基，「DavePhos」意指2-二環己基膦基-2’-(N,N-二甲基胺基)聯苯，「DIAD」意指偶氮二羧酸二異丙酯，「DMAP」意指4-(二甲基胺基)吡啶，「DMF」意指二甲基甲醯胺，「r.t.」和「RT」意指室溫，「rac」或「RS」意指外消旋，「sat.」意指飽和的，「SFC」意指超臨界流體層析，「SFC-MS」意指超臨界流體層析/質譜，「LC-MS」意指液相層析/質譜，「HPLC」意指高效液相層析，「i-PrOH」意指異丙醇，「RP」意指反相，「Rt」意指保留時間(分鐘)，「[M+H]+」意指化合物游離鹼的質子化質量，「wt」意指重量，「THF」意指四氫呋喃，「Et2O」意指乙醚，「EtOAc」意指乙酸乙酯，「Et3N」意指三乙胺，「DCM」意指二氯甲烷，「MeOH」意指甲醇，「sat」意指飽和的，「soltn」意指溶液，「sol.」意指溶液，「EtOH」意指乙醇，「TFA」意指三氟乙酸，「2-MeTHF」意指2-甲基-四氫呋喃，「NMP」意指N-甲基吡咯啶酮，「AIBN」意指2,2’-偶氮雙(2-甲基丙腈)，「m-CPBA」意指3-氯過苯甲酸，「Pd(OAc)2」或「(OAc)2Pd」意指乙酸鈀(II)，「Pd2(dba)3」意指三(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)，「Pd(PPh3)4」意指四(三苯基膦)鈀(0)，「PdCl2(dppf)」意指[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)，「PdCl2(PPh3)2」意指雙(三苯基膦)二氯化鈀(II)，「RuPhos」意指2-二環己基膦基-2’,6’-二異丙氧基聯苯基，「t-BuXPhos」意指2-二-三級丁基膦基-2’,4’,6’-三異丙基聯苯并且「TMSCl」意指三甲基矽基氯。
無論何時本文表明符號「RS」，它都是指該化合物係在指定中心的一種外消旋混合物，除非外指明。當將該混合物分離時，已經將在一些化合
物中心的立體化學組態指定為「R」或「S」；對於一些化合物，儘管該化合物本身已經作為單一的立體異構物被分離並且是鏡像異構物純的/非鏡像異構體純的，但是當絕對立體化學未確定時，已經將在指定中心的立體化學組態指定為「*R」或「*S」。藉由由超臨界流體層析法(SFC)分析外消旋混合物，隨後SFC比較該一種或多種分離的鏡像異構物，來確定本文報導的化合物的鏡像物過量。
使用供應商提供的標準反應器在Vapourtec R2+R4單元中進行流動化學反應。
微波輔助的反應係在單模式反應器中進行的：在InitiatorTM Sixty EXP微波反應器(拜泰齊公司(Biotage AB))或在多模式反應器中進行：MicroSYNTH Labstation(邁爾斯通公司(Milestone,Inc.))。
使用試劑級溶劑，在矽膠60 F254板(默克公司(Merck))上進行薄層層析法(TLC)。使用標準技術，在矽膠上進行開口柱層析，粒度60Å，網目=230-400(默克公司(Merck))。
使用易連接筒柱，在不規則矽膠(粒度15μm-40μm)上(正相一次性快速柱)，在以下不同的快速系統上運行自動快速柱層析法：在來自阿爾欽儀器公司(Armen Instrument)的SPOT或LAFLASH系統、或來自因特奇美拉公司(Interchim)的PuriFlash® 430evo系統、或來自安捷倫公司(Agilent)的971-FP系統、或來自拜泰齊公司的Isolera 1SV系統。
在rt，將Amberlyst®15氫型(CAS：39389-20-3，11.1g，載入4.7meq/g)添加至中間體30(2.84g，9.78mmol)在MeOH(50mL)中的攪拌的溶液中。將混合物在rt在固相反應器中振盪16h。過濾樹脂，並且用MeOH洗滌(棄去該級分)，並且然後用7N NH3在MeOH中的溶液洗滌。將濾液真空濃縮以產生呈橙色油狀物的中間體1(1.2g，64%)。
遵循與用於合成中間體1所述的程序類似的程序製備中間體2，使用中間體31作為起始材料。藉由反相HPLC(固定相：C18 XBridge 30 x 100mm 5μm，流動相：從80% NH4HCO3 0.25%水溶液、20% CH3CN至60% NH4HCO3 0.25%水溶液、40% CH3CN梯度)純化中間體2。
遵循與用於合成中間體1的所描述的程序類似的程序製備中間體3，使用中間體32作為起始材料。藉由反相HPLC(固定相：C18 XBridge 30 x 100mm 5μm，流動相：從80% NH4HCO3 0.25%水溶液，20% CH3CN至60% NH4HCO3 0.25%水溶液，40% CH3CN梯度)純化中間體3。
遵循與用於合成中間體1的所描述的程序類似的程序製備中間體4，使用中間體33作為起始材料。藉由反相HPLC(固定相：C18 XBridge 30 x 100mm 5μm，流動相：從80% NH4HCO3 0.25%水溶液，20% CH3CN至60% NH4HCO3 0.25%水溶液，40% CH3CN梯度)純化中間體4。
在N2氣氛下，向中間體34(130mg，0.69mmol)在EtOH(11mL)中的溶液中添加Pd/C 10%(73.1mg，0.69mmol)。將該混合物在rt在氫氣氣氛下攪拌18h。將該反應混合物經矽藻土墊過濾並且然後將該墊用乙醇漂洗。將合併的濾液真空濃縮以產生中間體5(130mg，99%)。
遵循與用於合成中間體1所述的程序類似的程序製備中間體6，使用中間體35作為起始材料。
遵循與用於合成中間體1所述的程序類似的程序製備中間體7，使用中間體36作為起始材料。
遵循與用於合成中間體1所述的程序類似的程序製備中間體8，使用中間體37作為起始材料。
遵循與用於合成中間體1所述的程序類似的程序製備中間體9，使用中間體38作為起始材料。
遵循與用於合成中間體1所述的程序類似的程序製備中間體10，使用中間體39作為起始材料。
在rt，將水合肼(0.135mL，2.38mmol)添加至中間體54(243mg，0.6mmol)在EtOH(10mL)中的溶液中，並且將該混合物在80℃下攪拌2h。將該溶劑真空蒸發並且用DIPE研磨由此獲得的殘餘物。將固體濾出並且將濾液真空濃縮以給出殘餘物，將該殘餘物藉由快速柱層析法(二氧化矽；NH3 7N在MeOH中，在DCM中0/100至10/90)純化。收集所希望的級分並且真空濃縮，以產生呈淡黃色黏性固體的中間體11(106mg，63%)。
遵循與用於合成中間體11所述的程序類似的程序製備中間體12，使用中間體55作為起始材料。
遵循與用於合成中間體11所述的程序類似的程序製備中間體13，使用中間體56作為起始材料。
遵循與用於合成中間體11所述的程序類似的程序製備中間體14，使用中間體57作為起始材料。
在0℃下，將HCl(25.6mL，102mmol)逐滴添加至中間體58(2.23g，6.84mmol)在MeOH(15.8mL)中的攪拌的溶液中。將混合物在rt攪拌16h。將該溶劑真空蒸發，並且將由此獲得的殘餘物藉由反相層析法：95%[25mM NH4HCO3]-5%[乙腈：MeOH(1：1)]至63%[25mM NH4HCO3]-37%[乙腈：MeOH(1：1)]純化。收集所希望的級分並且在60℃下真空濃縮。添加乙腈(10mL x 3次)，並且將該溶劑真空蒸發，以產生呈黃色泡沫的中間體15(1.3g，87%)。
在氮氣下，將中間體40(18.26g，59.98mmol)的2-MeTHF(182.6mL)溶液裝入配備有頂置式攪拌器的400mL反應器中。將所得的澄清橙色溶液冷卻至0℃，並且逐滴添加HCl(149.9mL，599.8mmol，4M溶液在1,4-二
中)，維持內部溫度低於5℃。將反應混合物在該溫度下攪拌30min，並且之後溫熱至20℃。固體(雙HCl鹽)隨時間結晶。在20℃下1h後，將該漿液溫熱至50℃並且另外攪拌2h。之後，將內容物冷卻至0℃並且濾出漿液。將濕餅用2-MeTHF(50mL)洗滌，並且在50℃下真空乾燥過夜，以產生呈白色固體的中間體16(16.18g，97%，2 x HCl鹽)。
遵循與用於合成中間體1所述的程序類似的程序製備中間體17，使用中間體41作為起始材料。
遵循與用於合成中間體1所述的程序類似的程序製備中間體18，使用中間體42作為起始材料。
遵循與用於合成中間體1所述的程序類似的程序製備中間體19，使用中間體43作為起始材料。
將中間體63(3.8g，13.18mmol)在EtOH(250mL)中的溶液在H-cube®中氫化(Pd/C 10%，2個循環，rt，完全H2，1mL/min)。將該溶劑真空
蒸發以產生呈無色油狀物的中間體30(2.7g，71%)，將該中間體不進一步純化而用於下一步驟。
遵循與用於合成中間體30所述的程序類似的程序製備中間體31，使用中間體64作為起始材料。
遵循與用於合成中間體30所述的程序類似的程序製備中間體32，使用中間體65作為起始材料。
遵循與用於合成中間體30所述的程序類似的程序製備中間體33，使用中間體66作為起始材料。
遵循與用於合成中間體1所述的程序類似的程序製備中間體34，使用中間體67作為起始材料。
在0℃下，將氫化鈉(0.30g，7.45mmol)添加至1-Boc-3-羥基哌啶(CAS：85275-45-2；1.5g，7.45mmol)在DMF(6mL)中的攪拌的溶液中，並且將該混合物攪拌30min。然後允許混合物溫熱至室溫，並且逐滴添加2,6-二甲基-4-氯吡啶(CAS：3512-75-2；0.95mL，7.45mmol)在DMF(1mL)中的溶液。將該混合物在rt攪拌16h，並且然後在60℃下攪拌6h。冷卻至rt後，添加水，並且用EtOAc萃取該混合物。將該有機層經Na2SO4乾燥，過濾並且在真空中進行濃縮。將該殘餘物藉由快速層析法(矽膠，EtOAc在庚烷中：0/100至30/70)純化。收集所希望的級分並且真空濃縮，以產生呈無色油狀物的中間體35(0.42g，18%)。
將三甲基環硼氧烷(CAS：823-96-1；2.74mL，19.85mmol)、Pd(OAc)2(CAS：3375-31-3；0.124g，0.55mmol)和三環己基膦四氟硼酸鹽(CAS：
58656-04-5；0.406g，1.10mmol)添加至K2CO3(2.03g，14.71mmol)和中間體68(2.8g，7.35mmol)在去氧的1,4-二
(21.4mL)中的攪拌懸浮液中。將該混合物在100℃下在N2氣氛下攪拌4h。冷卻至rt後，將該混合物用水洗滌並且用DCM萃取。將該有機層分離，乾燥(MgSO4)，過濾並且將溶劑真空蒸發。藉由快速柱層析法(二氧化矽；EtOAc在庚烷中：0/100至30/70)純化該粗產物。收集所希望的級分並且真空濃縮，以產生呈深棕色油狀物的中間體36(2.63g，99%)。
遵循與用於合成中間體35所述的程序類似的程序製備中間體37，使用1-Boc-3-羥基哌啶(CAS：85275-45-2)和4-溴-2-甲氧基-6-甲基吡啶(CAS：1083169-00-9)作為起始材料。
遵循與用於合成中間體35所述的程序類似的程序製備中間體38，使用(S)-1-N-Boc-3-羥基甲基-哌啶(CAS：140695-84-7)和4-氯-2,6-二甲基吡啶(CAS：3512-75-2)作為起始材料。
遵循與用於合成中間體35所述的程序類似的程序製備中間體39，使用(R)-1-N-Boc-3-羥基甲基-哌啶(CAS：140695-85-8)和4-氯-2,6-二甲基吡啶(CAS：3512-75-2)作為起始材料。
在N2氣氛下在rt，向配備有頂置式攪拌器和溫度探頭的400mL反應器中裝入4-溴-2,6-二甲基吡啶(21g，113mmol)。然後添加中間體69(366mL，124.44mmol，0.34M溶液在THF中)的THF溶液，隨後將N,N,N’,N’-四甲基乙二胺(18.66mL，124.4mmol)和內容物藉由N2鼓泡脫氣(5min)。然後添加雙(三苯基膦)二氯鈀(II)(CAS：13965-03-2；1.588g，2.263mmol)，並且將內容物藉由N2鼓泡再次脫氣另外的5min。之後，將該反應混合物溫熱至50℃並且在該溫度下攪拌1h。然後將該反應混合物冷卻至20℃並且用1：1的32%水性NH3和飽和NH4Cl(200mL)的混合物猝滅。添加水(100mL)，隨後添加EtOAc(200mL)。將所得的雙相溶液通過celite®墊過濾以去除鈀黑色殘餘物。然後分離各相，並且將水相用EtOAc(200mL)反萃取。將合併的有機萃取物經MgSO4乾燥，過濾固體並且在減壓下蒸餾溶劑至乾燥。藉由正相柱層析法(二氧化矽，EtOAc在庚烷中0/100至50/50)純化粗材料。收集所希望的級分並且在減壓下濃縮，以產生呈橙色油狀物的中間體40(34.44g，89%產率)。
遵循與用於合成中間體40所述的程序類似的程序製備中間體41，使用中間體69和4-溴-2-甲氧基-6-甲基吡啶(CAS：1083169-00-9)作為起始材料。
將碳酸鉀(390mg，2.82mmol)添加至中間體70(1.21g，1.41mmol)在1,4-二
(4.11mL)裡的攪拌溶液中，並且將其用N2流去氧5min。然後，添加三甲基環硼氧烷(0.53mL，3.81mmol)、Pd(OAc)2(23.7mg，0.11mmol)和三環己基膦四氟硼酸鹽(CAS：58656-04-5；77.9mg，0.211mmol)。將該混合物在100℃下在N2氣氛下攪拌2h。冷卻後，添加水，並且將該混合物用DCM萃取。將該有機層分離，乾燥(MgSO4)，過濾，並且真空蒸發該等溶劑。藉由快速柱層析法(二氧化矽；EtOAc在庚烷中：0/100至30/70)純化該粗產物。收集所希望的級分並且真空濃縮，以產生呈深棕色油狀物的中間體42(219mg，69%)，將該中間體不進一步純化而用於下一步驟中。
遵循與用於合成中間體42的所描述的程序類似的程序製備中間體43，使用中間體71作為起始材料。
在氮氣下在rt，攪拌中間體75(160mg，0.57mmol)、鄰苯二甲醯亞胺(93mg，0.63mmol)和三苯基膦(226mg，0.86mmol)在無水THF(20mL)中的混合物。然後，添加DIAD(CAS：2446-83-5；0.17mL，0.86mmol)並且將該混合物在rt攪拌過夜。將溶劑真空蒸發。將該粗產物藉由快速柱層析法(二氧化矽；MeOH在DCM中0/100至5/95)進行純化。收集所希望的級分並且真空濃縮，以產生呈黃色黏性固體的中間體54(243mg，定量)。
遵循與用於合成中間體54所述的程序類似的程序製備中間體55，使用中間體76作為起始材料。
遵循與用於合成中間體35所述的程序類似的程序製備中間體56，使用中間體77作為起始材料。
遵循與用於合成中間體54所述的程序類似的程序製備中間體56，使用中間體78作為起始材料。
向2’-(二環己基膦基)-N,N-二甲基-[1,1’-聯苯基]-2-胺(38.6mg，0.1mmol)、三(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)(CAS：51364-51-3：64mg，0.07mmol)和三級丁醇鈉(202mg，2.1mmol)在1,4-二
(3.96mL)中的混合物添加4-氯-2,6-二甲基吡啶(0.178mL，1.4mmol)和3-(胺基甲基)-1-Boc-哌啶(360mg，1.68mmol)，並且將該反應混合物在密封管中在100℃下加熱18h。將該反應混合物經矽藻土墊過濾並且用DCM漂洗。濃縮該濾液並且藉由快速柱層析法(二氧化矽：氨在甲醇中，在DCM中，0/100至5/95)純化殘餘物。收集所希望的級分並且真空濃縮，以產生呈油狀物的中間體58(445mg，99%)。
遵循與用於合成中間體15所述的程序類似的程序製備中間體59，使用中間體60作為起始材料。
遵循與用於合成中間體58所述的程序類似的程序製備中間體60，使用3-(胺基甲基)-1-Boc-哌啶和4-溴-2-甲氧基-6-甲基吡啶(CAS：1083169-00-9)作為起始材料。
遵循與用於合成中間體15所述的程序類似的程序製備中間體61，使用中間體62作為起始材料。
在N2氣氛下，將三甲基環硼氧烷(0.49mL，3.53mmol)添加至中間體79(1.16g，2.94mmol)、K3PO4(1.25g，5.9mmol)、2-二環己基膦基-2’,4’,6’-三異丙基聯苯(CAS：564483-18-7；140mg，0.29mmol)和三(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)(CAS：51364-51-3：134mg，0.15mmol)在1,4-二
(25mL)中的攪拌懸浮液中。將該混合物在95℃下攪拌過夜。添加水和EtOAc。將該有機
層分離，乾燥(MgSO4)並且過濾，並且將該溶劑真空蒸發。藉由快速柱層析法(二氧化矽；EtOAc在庚烷中0/100至50/50)純化該粗製品。收集所希望的級分並且真空濃縮，以產生呈淡黃色黏性固體的中間體62(1.1g，95%)。
在密封管中和在N2氣氛下，向4-氯-2,6-二甲基吡啶(1.9mL，15mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜戊硼烷-2-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸三級丁酯(CAS：885693-20-9；5.1g，16.5mmol)和Pd(PPh3)4(1.04g，0.89mmol)的攪拌的混合物中添加1,4-二
(25.5mL)，隨後添加Na2CO3(25.5mL，飽和水溶液)。在微波輻射下，將該混合物在130℃下攪拌30min。用水處理該混合物並且用DCM進行萃取。將有機層分離，乾燥(Na2SO4)，過濾，並將該溶劑真空蒸發。藉由快速柱層析法(二氧化矽；EtOAc在庚烷中0/100至100/0)純化該粗產物。收集所希望的級分並且真空濃縮，以產生呈無色油狀物的中間體63(3.6g，83%)。
遵循與用於合成中間體63所述的程序類似的程序製備中間體64，使用5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜戊硼烷-2-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸三
級丁酯(CAS：885693-20-9)和4-溴-2-甲氧基-6-甲基吡啶(CAS：1083169-00-9)作為起始材料。
將Pd(OAc)2(34mg，0.15mmol)和三環己基膦四氟硼酸鹽(CAS：58656-04-5；111.6mg，0.30mmol)添加至中間體80(4.5g，12.4mmol)、三甲基環硼氧烷(0.763mL，5.46mmol)和K2CO3(0.84g，6.06mmol)在1,4-二
(8.83mL)中的攪拌的溶液中，並且然後將該混合物用N2流去氧5min。將該混合物在100℃下在N2氣氛下攪拌2h。冷卻後，將該混合物用水洗滌並且用DCM萃取。將該有機層分離，乾燥(MgSO4)，過濾，並且真空蒸發該等溶劑。藉由快速柱層析法(二氧化矽；EtOAc在庚烷中：0/100至15/85)純化該粗產物。收集所希望的級分並且真空濃縮，以產生呈淡黃色油狀物的中間體65(4.25g，89%)。
向2-氯-4-碘-6-三氟甲基吡啶(CAS：205444-22-0；3g，9.76mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜戊硼烷-2-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸三級丁酯(CAS：885693-20-9；3.62g，11.71mmol)和K3PO4(6.21g，29.3mmol)在MeOH(60mL)中的混合物中添加反式-雙(二環己胺)乙酸鈀(II)(CAS：
628339-96-8；114.2mg，0.2mmol)，並且將該反應混合物在rt攪拌18h。將該反應藉由celite®過濾，洗滌celite®墊，用EtOAc漂洗，並且真空蒸發合併的濾液。藉由快速柱層析法(二氧化矽；乙酸乙酯在庚烷中：0/100至20/80)純化該粗產物。收集所希望的級分並且真空濃縮，以產生無色油狀物(3.4g，含有中間體66和2-氯-6-三氟甲基吡啶基偶合產物)。將該油狀物吸收於無水MeOH(50mL)中，並且添加甲醇鈉(2.14mL，9.37mmol，25%在MeOH中的溶液)。將混合物在rt攪拌16h。然後添加水並且將所希望的產物用DCM萃取。將該有機層分離，乾燥(Na2SO4)，過濾，並且將溶劑真空蒸發。藉由快速柱層析法(二氧化矽；DCM在庚烷中：20/80至100/0)純化該粗產物。收集所希望的級分並且真空濃縮，以產生呈無色油狀物的中間體66(3.1g)。
遵循與用於合成中間體63所述的程序類似的程序製備中間體67，使用5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜戊硼烷-2-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸三級丁酯(CAS：885693-20-9)和2-氯-3,5-二甲基吡
(CAS：38557-72-1)作為起始材料。
遵循與用於合成中間體35所述的程序類似的程序製備中間體68，使用1-Boc-3-羥基哌啶(CAS：85275-45-2)和2-氯-4-碘-6-(三氟甲基)吡啶(CAS：205444-22-0)作為起始材料。
在40℃下在N2下，將3S-碘甲基哌啶-1-甲酸三級丁酯(CAS：384829-99-6；47.9g，147.3mmol)在THF(292.8mL)中的溶液以1.5mL/min的流速泵送通過含有活化的Zn(14.45g，221mmol)的柱。在N2氣氛下經分子篩收集所得的溶液，以產生呈澄清的淺棕色溶液的中間體69。將該溶液在THF(0.34M)中用碘滴定兩次，並且原樣用於下一個步驟。
在N2氣氛下，將中間體69(1.1當量；0.26mL，0.32M在THF中)添加至2-氯-4-碘-6-(三氟甲氧基)吡啶(CAS：1221171-96-5；681mg，2.1mmol)和雙(三三級丁基膦)鈀(0)(53mg，0.1mmol)中。將混合物在rt攪拌16h。然後在N2氣氛下，添加更多的中間體69(1.1當量；0.26mL，0.32M在THF中)和雙(三三級丁基膦)鈀(0)(53mg，0.1mmol)，並將該混合物在65℃下攪拌3h。冷卻至rt後，將該混合物用水性飽和NH4Cl和NH4OH(1：1)的混合物處理，並且用EtOAc萃取。將有機層分離，乾燥(Na2SO4)，過濾，並將該溶劑真空蒸發。
藉由快速柱層析法(二氧化矽；EtOAc在庚烷中：0/100至20/80)純化該粗產物。收集所希望的級分並且真空濃縮，以產生呈淡黃色油狀物的中間體70(332.4mg，77%純度)，將該中間體不進一步純化而用於下一步驟中。
對於上述反應，Zn如下活化：將TMSCl(2.2mL)和1-溴-2-氯乙烷(0.5mL)在THF(10mL)中的溶液以1mL/min的流速通過含有Zn的柱。
遵循與用於合成中間體70所述的程序類似的程序製備中間體71，使用中間體69和2-氯-4-碘-6-(三氟甲基)吡啶(CAS：205444-22-0)作為起始材料。
在rt，將四丁基氟化銨水合物(CAS：22206-57-1；1.18g，4.24mmol)添加至中間體82在THF(13mL)中的攪拌的溶液中。將混合物在rt攪拌8h。將溶劑真空蒸發。將該粗產物藉由快速柱層析法(二氧化矽；MeOH在DCM中0/100至10/90)進行純化。收集所希望的級分並且真空濃縮，以產生呈淡黃色黏性固體的中間體75(509mg，86%)。
遵循與用於合成中間體75所述的程序類似的程序製備中間體76，使用中間體83作為起始材料。
遵循與用於合成中間體75所述的程序類似的程序製備中間體77，使用中間體84作為起始材料。
遵循與用於合成中間體75所述的程序類似的程序製備中間體78，使用中間體85作為起始材料。
遵循與用於合成中間體58所述的程序類似的程序製備中間體79，使用3-(胺基甲基)-1-Boc-哌啶和2-氯-4-碘-6-(三氟甲基)吡啶(CAS：205444-22-0)作為起始材料。
遵循與用於合成中間體66所述的程序類似的程序製備中間體80，使用5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜戊硼烷-2-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸三級丁酯(CAS：885693-20-9)和2-氯-4-碘-6-三氟甲基吡啶(CAS：205444-22-0)作為起始材料。
在rt，將2,3-二氫-[1,4]二
并[2,3-b]吡啶-6-甲醛(CAS：615568-24-6；232mg，1.4mmol)和異丙醇鈦(IV)(1.03mL，3.51mmol)添加至三級丁基二甲基[(3-哌啶基)甲氧基]矽烷(CAS：876147-50-1，269mg，1.17mmol)在無水THF(3mL)中的溶液中，並且將該反應混合物在rt攪拌18h。將該揮發物真空蒸發。然後，添加無水THF(3mL)並且將反應冷卻至0℃，並且逐滴添加甲基溴化鎂(4.18mL，5.85mmol；1.4M在THF中)，並且將該反應混合物在0℃下攪拌15min並且在rt攪拌15h。添加NH4Cl(飽和水溶液)並且將該混合物用DCM萃取(10mL x 3次)。將該合併的有機萃取物經MgSO4乾燥，並且真空濃縮。藉由快速柱層析法(二氧化矽；EtOAc在庚烷中0/100至40/60)純化該粗產物。收集所希望的級分並且真空濃縮，以產生呈無色油狀物的中間體82(346mg，75%)。
遵循與用於合成中間體82所述的程序類似的程序製備中間體83，使用三級丁基二甲基[(3-哌啶基)甲氧基]矽烷(CAS：876147-50-1)和2,3-二氫苯并呋喃-6-甲醛(CAS：55745-96-5)作為起始材料。
遵循與用於合成中間體82所述的程序類似的程序製備中間體84，使用三級丁基二甲基[(3-(S)-哌啶基)甲氧基]矽烷和2,3-二氫-[1,4]二
并[2,3-b]吡啶-6-甲醛作為起始材料。
遵循與用於合成中間體82所述的程序類似的程序製備中間體84，使用三級丁基二甲基[3-(R)-哌啶基)甲氧基]矽烷和2,3-二氫-[1,4]二
并[2,3-b]吡啶-6-甲醛作為起始材料。
向1-(2,3-二氫-1,4-苯并二
-6-基)乙烯酮(2.1g，11.78mmol)在1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸鹽(CAS 174501-65-6；7mL)中的混合物中添加
N-氟-N’-(氯甲基)三乙二胺雙(四氟硼酸鹽)(CAS140681-55-6；10.43g，29.5mmol)。將該反應混合物在70℃下加熱16h。然後將其冷卻至rt，用水處理，並且用EtOAc(2 x 15mL)萃取。將合併的有機層真空蒸發，以提供油狀物，將該油狀物藉由快速柱層析法(SiO2，EtOAc在庚烷中，0/100至10/90)純化。濃縮所希望的級分以產生呈白色固體的中間體86(1.1g，48%)。
將異丙醇鈦(IV)(0.22mL，0.73mmol)和7-甲醯基-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]
-4(3H)-甲酸三級丁酯(CAS：1287312-62-2；153.7mg，0.58mmol)添加至中間體6(100mg，0.48mmol)在無水DCM(2mL)中的攪拌的溶液中。將該反應混合物在rt攪拌20h。然後將反應冷卻至0℃，並且逐滴添加甲基溴化鎂(1.73mL，2.43mmol，1.4M在THF中)，並且將該反應混合物在0℃下攪拌5min，並且在rt攪拌2h。然後添加NH4Cl(飽和水溶液)並且將該產物用DCM萃取。將該有機層分離，乾燥(MgSO4)，過濾，並且真空蒸發溶劑以產生呈黃色油狀物的中間體87(100mg，45%，非鏡像異構物的混合物)。
遵循與用於合成中間體87所述的程序類似的程序製備中間體88，使用中間體7和7-甲醯基-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]
-4(3H)-甲酸三級丁酯(CAS：1287312-62-2)作為起始材料。
遵循與用於合成產物21所述的程序類似的程序製備中間體89，使用中間體11(188mg，0.63mmol)和2-氯-4-碘-6-三氟甲基吡啶(205444-22-0)作為起始材料。
將中間體16(100mg，0.49mmol)添加至5-甲基-2,3-二氫苯并[b][1,4]二
-6-甲酸(CAS：924871-41-0；95mg，0.49mmol)、N-[(二甲基胺基)-1H-1,2,3-三唑并-[4,5-b]吡啶-1-基亞甲基]-N-甲基甲烷銨六氟磷酸鹽N-氧化物(CAS：148893-10-1；307mg，0.81mmol)和二異丙基乙胺(0.337mL，1.96mmol)在DMF(2.56mL)中的攪拌的溶液中，並且將該混合物在rt在N2氣氛下攪拌16h。然後將該混合物用NaHCO3的飽和水溶液稀釋並且用EtOAc萃取。分離有機層，用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾並將溶劑真空蒸發。藉由快速柱層析法(矽膠，EtOAc在庚烷中0/100至100/0)純化該粗產物。收集所希望的級分並且真空蒸發，並且藉由快速柱層析法(MeOH在DCM中從0/100至
10/90)純化該殘餘物。收集所希望的級分並且將該溶劑真空蒸發，以產生呈無色油狀物的中間體90(87mg，47%)。
遵循與用於合成產物1所述的程序類似的程序製備中間體91(胺基甲酸酯的混合物)，使用中間體16和7-甲醯基-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]
-4(3H)-甲酸三級丁酯(CAS：1287312-62-2)作為起始材料。
遵循與用於合成產物43所述的程序類似的程序製備中間體92，使用中間體16(2 x HCl鹽)和中間體93作為起始材料。
在密封管中和在N2氣氛下，向中間體94(508mg，2.67mmol)在1,4-二
(25mL)和水(7.5mL)的攪拌的溶液中添加過碘酸鈉(2.91g，13.6mmol)，隨後添加四氧化鋨(0.472mL，0.035mmol，2.5%在t-BuOH中)和2,6-二甲基吡啶(0.71mL，6.11mmol)。將混合物在rt攪拌16h。將該混合物用水
處理、過濾並且用EtOAc洗滌。將該濾液用另外的EtOAc萃取。將該有機層分離，乾燥(MgSO4)，過濾，並且真空蒸發該等溶劑。將粗產物藉由快速柱層析法(SiO2，EtOAc在DCM中0/100至100/0)進行純化。收集所希望的級分並且真空濃縮，以產生呈白色固體的中間體93(230mg，45%)。
在密封管中和在N2氣氛下，向7-溴-4-甲基-2,3-二氫-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]
-3-酮(CAS：122450-97-9)在1,4-二
(7.5mL)中的攪拌的溶液中添加碳酸鉀(7.5mL，10%水溶液)，隨後添加4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧雜戊硼烷(CAS：75927-49-0；0.65mL，3.83mmol)和Pd(PPh3)4(365mg，0.31mmol)。在微波輻射下，將該混合物在150℃下攪拌15min。用水處理該混合物並且用DCM進行萃取。將該有機層分離，乾燥(MgSO4)，過濾，並且真空蒸發該等溶劑。將粗產物藉由快速柱層析法(SiO2，EtOAc在庚烷中，0/100至100/0)進行純化。收集所希望的級分並且真空濃縮，以產生呈白色固體的中間體94(516mg，87%)。
遵循與用於合成產物2所述的程序類似的程序製備中間體95，使用中間體16和1-{呋喃并[3,2-b]吡啶-6-基}乙烷-1-酮(CAS：1203499-00-6)作為起始材料。
在0℃下，向中間體98(340mg，2.071mmol)在無水THF(20mL)中的混合物中添加甲基溴化鎂(2.071mL，2.9mmol，1.4M在THF中)。添加完成後，將該反應在rt攪拌16h。將該混合物用1M水性HCl猝滅並且攪拌30min，然後將該粗製品用NH4OH鹼化至pH 8。將該溶液用EtOAc(2×5mL)萃取。將合併的有機萃取物乾燥(Na2SO4)、過濾並蒸發至乾燥，以給出殘餘物，將該殘餘物藉由快速柱層析法(SiO2，EtOAc在庚烷中0/100至20/80)純化。收集所希望的級分並且濃縮，以產生呈無色油狀物的中間體97(150mg，40%)。
向中間體99(400mg，2.57mmol)在乙腈(7mL)中的混合物中添加三甲基氰矽烷(CAS：7677-24-9；1.29mL，10.3mmol)和三乙胺(0.9mL，6.47mmol)。將該混合物在90℃下攪拌24h。將該混合物冷卻，並且用水處理，並且用EtOAc(2 x 10mL)萃取。將合併的有機萃取物經MgSO4乾燥，並且將該溶劑在真空中乾燥，以給出殘餘物，將該殘餘物藉由快速柱層析法(SiO2，EtOAc
在庚烷中0/100至30/60)純化。收集所希望的級分並且真空濃縮，以產生呈油狀物的中間體98(320mg，76%)。
在rt，向5-氟-2,3-二氫呋喃并[2,3-b]吡啶(CAS：1356542-41-0；500mg，3.6mmol)在DCM(15mL)中的混合物中添加間氯過氧苯甲酸(806mg，4.7mmol)。將該混合物在25℃下攪拌36h。在真空中去除該溶劑，並且藉由矽膠柱層析法(二氧化矽；EtOAc在庚烷中0/100至30/70，然後DCM在MeOH中0/100至6/94)純化由此獲得的殘餘物。收集所希望的級分並且真空濃縮，以提供呈白色固體的中間體99(400mg，72%)。
向中間體101(1.6g，5.7mmol)在甲苯(15mL)中的混合物中添加雙(三苯基膦)二氯鈀(II)(400mg，0.57mmol)和三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫(CAS：97674-02-7；2.5mL，7.4mmol)。將該混合物在92℃下加熱16h，然後冷卻該粗製品並且用水性2N HCl(5mL)處理，並且將該混合物攪拌2h。將粗製品用NaHCO3的飽和水溶液中和，並且用EtOAc萃取，並且將該合併的有機層真空蒸發。將粗製品藉由快速柱層析法(SiO2，MeOH在DCM中0/100至5/95)進行純化。收集所希望的級分並且真空濃縮，以產生呈橙色固體的中間體100(850mg，76%)。
在rt，向中間體102(5g，12.2mmol)在t-BuOH(6.91mL)中的混合物中添加三級丁醇鉀(206mg，1.83mmol)。將該混合物在90℃加熱3h。冷卻後，將該溶劑在真空中去除，並且將該殘餘物用水稀釋。將該水溶液用EtOAc(3 x 12mL)萃取。將該合併的有機層用鹽水(2 x 10mL)洗滌、分離並且經無水Na2SO4乾燥並且濃縮。將粗製品藉由快速柱層析法(SiO2，MeOH在DCM中0/100至5/95)進行純化。收集所希望的級分並且真空濃縮，以產生呈白色固體的中間體101(1.6g，47%)。
向中間體103(8g，15.3mmol)在THF(120mL)中的混合物中添加四丁基氟化銨(15.3mL，15.mmol，1M溶液在THF中)，並且將該混合物在rt攪拌3h。添加水並且將該粗製品用EtOAc進行萃取。將該有機相乾燥(Na2SO4)，並且真空蒸發，以提供油狀物，將該油狀物藉由柱層析法(SiO2，MeOH在DCM中0/100至5/95)純化。濃縮所希望的級分以產生呈油狀物的中間體102(5.8g，92%)。
將中間體104(6.1g，16.7mmol)、(2-溴乙氧基)二甲基-三級丁基矽烷(4.4mg，18.4mmol)和三級丁醇鉀(5.08g，36.78mmol)在DMF(15mL)中的混合物在90℃下加熱5h。將該粗製品冷卻，並且用水處理，並且用EtOAc(2 x 20mL)萃取。將合併的有機萃取物真空蒸發，以提供殘餘物，將該殘餘物藉由柱層析法(SiO2，EtOAc在庚烷中，0/100至20/80)純化。真空濃縮所希望的級分，以產生呈油狀物的中間體103(8.1g，93%)。
向3-氟-5-羥基吡啶(2g，17.7mmol)在Na2CO3(30mL，飽和水溶液)和水(10mL)中的溶液中添加I2(9.2g，36.25mmol)並且將該混合物在rt攪拌16h。將該反應混合物用Na2S2O3的飽和水溶液猝滅，並且藉由添加水性HCl將溶液pH調節至pH=5。將該反應混合物用EtOAc(3 x 70mL)萃取，並且將該合併的有機層經MgSO4乾燥，過濾並且真空蒸發，以產生呈黃色固體的中間體104(6.02g，93%)。
遵循與用於合成中間體1所述的程序類似的程序製備中間體105，使用中間體106作為起始材料。
遵循與用於合成中間體35所述的程序類似的程序製備中間體106，使用(S)-1-Boc-3-(羥基甲基)哌啶(CAS：140695-84-7)和4-溴-2-甲氧基-6-甲基吡啶(CAS：1083169-00-9)作為起始材料。
在0℃下，將亞硫醯氯(6.51mL，89mmol)添加至中間體108(4.04g；22.3mmol)在DCM(150mL)中的溶液中。將該混合物在rt攪拌12h。添加水(80mL)並且將該混合物用DCM(80mL x 3)萃取。將該合併的有機層乾燥(Na2SO4)，過濾並且真空蒸發，以產生靜置時固化的呈棕色油狀物的粗中間體107(3.53g，79%)。
在0℃下，將硼氫化鈉(3.54g，94mmol)添加至1-(2,3-二氫-[1,4]二
并[2,3-b]吡啶-6-基)乙烯酮(CAS：1254044-25-1；4.5g，23.4mmol)在EtOH(109mL)中的溶液中。將該混合物在rt攪拌10min。添加水並且將該混合物用DCM(80mL x 3)萃取。將該有機層合併、乾燥(Na2SO4)、過濾並且真空濃縮，以產生呈淡黃色油狀物的中間體108(4.04g，95%)。
遵循與用於合成中間體1所述的程序類似的程序製備中間體109，使用中間體110作為起始材料。
遵循與用於合成中間體35所述的程序類似的程序製備中間體110，使用(S)-1-Boc-3-羥基哌啶(CAS：140695-84-7)和4-氯甲基-2,6-二甲基吡啶(CAS：1083169-00-9)作為起始材料。
遵循與用於合成中間體1所述的程序類似的程序製備中間體111，使用中間體112作為起始材料。
遵循與用於合成中間體35所述的程序類似的程序製備中間體112，使用(R)-1-Boc-3-羥基哌啶(CAS：140695-84-7)和4-氯甲基-2,6-二甲基吡啶(CAS：1083169-00-9)作為起始材料。
遵循與用於合成中間體1所述的程序類似的程序製備中間體113，使用中間體114作為起始材料。
遵循與用於合成中間體30所述的程序類似的程序製備中間體114，使用中間體115作為起始材料。
遵循與用於合成中間體63所述的程序類似的程序製備中間體115，使用5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜戊硼烷-2-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸三級丁酯(CAS：885693-20-9)和4-氯-2,6-二甲基吡啶作為起始材料。
遵循與用於合成中間體1所述的程序類似的程序製備中間體116，使用中間體117作為起始材料。
遵循與用於合成中間體35所述的程序類似的程序製備中間體117，使用(S)-1-Boc-3-(羥基甲基)哌啶(CAS：140695-84-7)和4-氯-2,6-二甲基吡啶作為起始材料。
遵循與用於合成中間體107所述的程序類似的程序製備中間體120，使用中間體121作為起始材料。
遵循與用於合成中間體108所述的程序類似的程序製備中間體121，使用1-(2,3-二氫-[1,4]二
并[2,3-b]吡啶-7-基)-乙酮(CAS：1254044-15-9)作為起始材料。
遵循與用於合成中間體93所述的程序類似的程序製備中間體123，使用中間體124作為起始材料。
遵循與用於合成中間體94所述的程序類似的程序製備中間體124，使用中間體125作為起始材料。
在冷凝器下的圓底燒瓶中，並且在N2氣氛下，將硼烷二甲基硫化物複合物(1.65mL，17.4mmol)逐滴添加至7-溴-6-氟-2H-苯并[b][1,4]
-3(4H)-酮(CAS：1260829-35-3；2.1g，8.53mmol)在THF(44mL)中的攪拌的懸浮
液中。將混合物在回流溫度下攪拌2h。然後將該混合物在0℃下冷卻，並且逐滴添加MeOH(12mL)。將混合物在rt攪拌1h。將溶劑真空蒸發。該將粗製品吸收於THF(44mL)中並且在0℃下冷卻。一次性添加Boc-酸酐(CAS：24424-99-5；2.65mL，12.4mmol)，隨後逐滴添加雙(三甲基矽基)胺基鋰(12.1mL，12.1mmol，1M溶液在THF中)，並且將該混合物在0℃下攪拌1h並且在rt攪拌60h。將該混合物用水性飽和NH4Cl處理並且用EtOAc萃取。將該有機層分離，乾燥(MgSO4)，過濾，並且真空蒸發該等溶劑。將粗產物藉由快速柱層析法(SiO2，EtOAc在庚烷中0/100至70/30)進行純化。收集所希望的級分並且真空濃縮，以產生呈黃色油狀物的中間體125(2.8g，99%)。
遵循與用於合成中間體107所述的程序類似的程序製備中間體129，使用中間體130作為起始材料。
遵循與用於合成中間體108所述的程序類似的程序製備中間體130，使用中間體100作為起始材料。
將Pd/C(10%，1.18g，1.11mmol)添加至中間體63(3.20g，11.1mmol)在EtOH(64.1mL)中的攪拌的溶液中。在室溫下將該反應混合物氫化(大氣壓)16h。將該混合物通過Celite®墊過濾並且用MeOH洗滌。將該濾液真空濃縮。藉由快速柱層析法(二氧化矽，EtOAc在庚烷中，從0/100至80/20梯度)純化該殘餘物。收集所希望的級分並真空濃縮。將該殘餘物經由手性SFC(固定相：CHIRALPAK IC 5μm 250 * 30mm，流動相：65% CO2，35% i-PrOH(0.3% i-PrNH2))純化，以提供中間體46(1.30g，40%)和中間體47(1.44g，44%)。
將中間體46(1.30g，4.48mmol)在MeOH(34.4mL)中的溶液添加至含有Amberlyst®15氫型(CAS：39389-20-3)的閉式反應器中。將混合物在室溫下在固相反應器中振盪16h。將樹脂用MeOH洗滌(棄去該級分)並且添加NH3(7N在MeOH中)(34mL)。將該混合物在固相反應器中振盪2h。濾出樹脂並且用NH3(7N在MeOH中)洗滌(3 x 34mL；振盪30min)。將濾液真空濃縮以產生呈棕色油狀物的中間體131(820mg，96%)。
遵循與用於合成中間體131所述的程序類似的程序製備中間體132，使用中間體47作為起始材料。
在0℃下，在N2氣氛下，將NaH(60%分散於礦物油中，219mg，5.47mmol)添加至N-Boc-3-羥基哌啶(CAS：85275-45-2；1.00g，4.97mmol)在THF(15mL)中的溶液中。將該混合物在0℃下攪拌30min，並且逐滴添加2-氯-3,5-二甲基吡
(CAS：38557-72-1；628μL，5.22mmol)。將該反應混合物在60℃攪拌20h。將該反應用NH4Cl(飽和)猝滅，並且用EtOAc萃取。將該有機層乾燥(MgSO4)，過濾並且真空蒸發。藉由快速柱層析法(二氧化矽；EtOAc在庚烷中，從0/100至40/60梯度)純化該粗產物。收集所希望的級分並且真空濃縮，以提供呈無色油狀物的中間體133(920mg，60%)。
將HCl(4M在1,4-二
中，5mL，20mmol)添加至中間體133(0.95g，3.09mmol)在1,4-二
(5mL)中的溶液中。將該反應混合物在室溫下攪拌16h並且將該溶劑真空蒸發。將該殘餘物用DCM和NaHCO3(飽和)處理。將該產物用DCM和EtOH(9/1)萃取。將該有機層乾燥(MgSO4)，過濾並且將溶劑真空蒸發以給出中間體134(400mg，62%)。
遵循與用於合成中間體133所述的程序類似的程序製備中間體135，使用N-Boc-3-羥基哌啶(CAS：85275-45-2)和2,3,5-三氟吡啶(CAS：76469-41-5)作為起始材料。
遵循與用於合成中間體134所述的程序類似的程序製備中間體136，使用中間體135作為起始材料。
將K2CO3(2.36g，17.1mmol)添加至1-3-乙基4-側氧基哌啶-1,3-二甲酸三級丁酯(CAS：98977-34-5；1.55g，5.70mmol)在丙酮(30mL)中的溶液中，並且在50℃下將該反應混合物攪拌20h。將該混合物通過Celite®墊過濾。將該濾液用EtOAc和水稀釋。用EtOAc萃取水相。將該有機層乾燥(MgSO4)，過濾並且將溶劑真空蒸發。藉由快速柱層析法(二氧化矽；EtOAc在庚烷中，從30/70至100/0梯度)純化該粗產物。收集所希望的級分並且真空濃縮，以提供中間體137(1.4g，63%)。
將HCl(6M，20mL，120mmol)添加至中間體137(1.30g，3.33mmol)在1,4-二
(6mL)中的溶液中。將該反應混合物在120℃攪拌4天。將該反應混合物冷卻，並且真空蒸發溶劑，並且與甲苯共蒸發，以給出中間體138．2HCl(1.4g，定量，71%純度)。
將二碳酸二三級丁酯(CAS：24424-99-5；2.25g，10.3mmol)在THF(10mL)中的溶液添加至中間體138．2HCl(1.50g，6.87mmol，71%純度)在THF(30mL)和H2O(10mL)中的溶液中。添加Na2CO3(2.19g，20.6mmol)，並且將該反應混合物在室溫下攪拌1h。將該反應混合物用EtOAc和水稀釋。用EtOAc萃取水相。將該有機層乾燥(MgSO4)，過濾並且將溶劑真空蒸發。藉由快速柱層析法(二氧化矽；MeOH在DCM中，從0/100至03/97梯度)純化該粗產物。收集所希望的級分並且真空蒸發，以提供呈無色油狀物的中間體139(0.9g，41%)。
在0℃下，將NaBH4(28.5mg，0.75mmol)添加至中間體139(200mg，0.63mmol)在EtOH(5mL)中的溶液中。將該反應混合物在室溫下攪拌2h，用NH4Cl(飽和)猝滅並且用EtOAc萃取。將該合併的有機層乾燥
(MgSO4)、過濾並且真空濃縮，以提供靜置時結晶的呈油狀物的中間體140(200mg，99%)。
在0℃下，將NaH(60%分散於礦物油中，37.4mg，0.94mmol)添加至中間體140(200mg，0.62mmol)在DMF(3mL)中的攪拌的溶液中。將該混合物攪拌5min，並且添加碘甲烷(77.7μL，1.25mmol)。將該反應混合物溫熱至室溫，並且攪拌1h。將該混合物用NH4Cl(10%)稀釋，並且用EtOAc萃取。將該有機層乾燥(MgSO4)，過濾並且將溶劑真空蒸發以提供呈油狀物的中間體141(205mg，98%)。
將中間體141(205mg，0.61mmol)在MeOH(19.1mL)中的溶液添加至含有Amberlyst®15氫型(CAS：39389-20-3；652mg，3.07mmol)的閉式反應器中。將該反應混合物在室溫下在固相反應器中振盪16h。將樹脂用MeOH洗滌(棄去該級分)並且用NH3(7N在MeOH中)洗滌。將濾液真空濃縮以提供呈淡棕色油狀物的中間體142(140mg，97%)。
在0℃下，將NaBH4(28.5mg，0.75mmol)添加至中間體139(200mg，0.63mmol)在EtOH(5mL)中的溶液中。將該反應混合物在室溫下攪拌16h並且用NH4Cl(飽和溶液)猝滅。將該混合物用EtOAc進行萃取。將該合併的有機層乾燥(MgSO4)、過濾並且真空濃縮，以提供靜置時固化的呈油狀物的中間體143(200mg，99%)。
將中間體143(200mg，0.62mmol)在MeOH(20mL)中的溶液添加至含有Amberlyst®15氫型(CAS：39389-20-3；664mg，3.12mmol)的閉式反應器中。將該反應混合物在室溫下在固相反應器中振盪16h。將樹脂用MeOH洗滌(棄去該級分)並且用NH3(7N在MeOH中)洗滌。將濾液真空濃縮以給出呈淡棕色油狀物的中間體144(135mg，98%)。
在密封管中和在N2氣氛下，將1,4-二
(7.05mL)、4-溴-2-(二氟甲基)-6-甲基吡啶(CAS：1226800-12-9；500mg，2.25mmol)和Na2CO3(飽和溶液，10mL)連續添加至5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧雜戊硼烷-2-基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸三級丁酯(CAS：885693-20-9；696mg，2.25mmol)和Pd(PPh3)4(156mg，0.14mmol)的攪拌的混合物中。在微波輻射下，將該反應混合物在130℃下攪拌30min。用水處理該混合物並且用DCM進行萃取。將該有機層乾
燥(Na2SO4)，過濾並且將溶劑真空蒸發。藉由快速柱層析法(二氧化矽；EtOAc在DCM中，從0/100至50/50梯度)純化該粗產物。收集所希望的級分並且真空濃縮，以提供中間體145(685mg，94%)。
在N2氣氛下，向中間體145(649mg，2.00mmol)在EtOH(12.6mL)中的溶液中添加Pd/C(10%，213mg，0.20mmol)。在室溫下將該反應混合物氫化(大氣壓)18h。將該反應混合物通過Celite®墊過濾並且將濾液真空濃縮以給出靜置時固化的呈無色油狀物的中間體146(605mg，93%)。
將HCl(4M在1,4-二
中，12.4mL，49.6mmol)添加至中間體146(600mg，1.84mmol)中，並且將該反應混合物在室溫下攪拌3h。將反應濃縮至乾燥。藉由離子交換層析法(isolute SCX2筒柱)(用MeOH洗脫，然後用NH3(7M在MeOH中)洗脫)純化殘餘物。收集所希望的級分並且真空濃縮，以產生呈無色油狀物的中間體147(395mg，95%)。
遵循與用於合成中間體145所述的程序類似的程序製備中間體148，使用4-氯-2,6-二甲基吡啶-3-胺(CAS：37652-11-2)和5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧雜戊硼烷-2-基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸三級丁酯(CAS：885693-20-9)作為起始材料。
遵循與用於合成中間體146所述的程序類似的程序製備中間體149，使用中間體148作為起始材料。
將中間體149(600mg，1.96mmol)和亞硝醯基四氟硼酸鹽(CAS：688mg，5.89mmol)在DCM(6mL)中的混合物在室溫下攪拌18h。在真空中去除溶劑，並且藉由離子交換層析法(isolute SCX-2筒柱)(用MeOH洗脫，然後用NH3(7N在MeOH中)(3次)洗脫)純化殘餘物。收集所希望的級分並且將該溶劑真空蒸發。藉由RP HPLC(固定相：C18 XBridge 30 x 100mm 5μm，流動相：NH4HCO3(0.25%水溶液)/CH3CN，從95/5至70/30梯度)純化殘餘物以給出呈無色油狀物的中間體150(180mg，28%，64%純度)。
在密封管中並且在N2氣氛下，將NaOt-Bu(238mg，42.48mmol)添加至Pd2dba3(45.3mg，49.5μmol)和t-BuXPhos(63.1mg，0.15mmol)在1,4-二
(15mL)中的攪拌的懸浮液中。將該反應混合物在95℃下攪拌5min。在N2下，在95℃下，將4-溴-2-甲氧基-6-甲基吡啶(CAS：1083169-00-9；200mg，0.99mmol)和(S)-(+)-3-胺基-1-Boc-哌啶(CAS：625471-18-3；258mg，1.29mmol)在1,4-二
(5mL)中的溶液添加至反應混合物中。將反應混合物在100℃下攪拌30min。將該反應混合物用NaHCO3(飽和溶液)稀釋，並且用EtOAc萃取。將該有機層乾燥(MgSO4)，過濾並且將溶劑真空蒸發。藉由快速柱層析法(二氧化矽；EtOAc在庚烷中，從5/95至100/0梯度)純化該粗產物。收集所希望的級分並且真空濃縮，以產生呈淺黃色油狀物的中間體151(310mg，94%)。
在0℃下，將HCl(1.4M在1,4-二
中，1.21mL，4.82mmol)逐滴添加至中間體151(310mg，0.96mmol)中。將該反應混合物在室溫下攪拌16h並且將該溶劑真空蒸發。藉由快速柱層析法(二氧化矽，NH3(7N在MeOH中)在DCM中，從0/100至10/90梯度)純化該粗產物。收集所希望的級分並且真空濃縮，以產生呈無色油狀物的中間體152(170mg，80%)。
在室溫下，將氰基硼氫化鈉(CAS：25895-60-7；110mg，1.41mmol)添加至4-氟苯胺(CAS：371-40-4；0.14mL，1.41mmol)、(3S)-3-甲醯基哌啶-1-甲酸三級丁酯(CAS：1008562-87-5；200mg，0.94mmol)和乙酸(0.12mL，2.06mmol)在MeOH(15mL)中的攪拌的混合物中。將該反應混合物在40℃攪拌16h。將溶劑真空蒸發。添加NaHCO3(飽和溶液)和EtOAc。將水層用EtOAc萃取(兩次)。將合併的有機萃取物乾燥(MgSO4)，過濾並且將溶劑真空蒸發。藉由快速柱層析法(二氧化矽；EtOAc在庚烷中，從0/100至20/80梯度)純化該粗產物。收集所希望的級分並且真空濃縮，以提供呈淺黃色油狀物的中間體153(265mg，92%)。
將中間體153(265mg，0.86mmol)溶解於HCl(4M在1,4-二
中，1.07mL，4.30mmol)中。將該反應混合物在室溫下攪拌2h並且將該溶劑真空蒸發。將該殘餘物溶解於MeOH(1.5mL)中，並且添加Amberlyst® A26氫氧化物(CAS：39339-85-0；1.14g，3.44mmol)。將該混合物在室溫下攪拌直至pH係7。藉由過濾去除樹脂，並且將溶劑真空蒸發。收集所希望的級分並且真空濃縮，以提供呈淺黃色油狀物的中間體154(172mg，96%)。
遵循與用於合成中間體153所述的程序類似的程序製備中間體155，使用(S)-(+)-3-胺基-1-Boc-哌啶(CAS：625471-18-3)和4-氟苯甲醛(CAS：459-57-4；0.43mL，4.03mmol)作為起始材料。
遵循與用於合成中間體154所述的程序類似的程序製備中間體156，使用中間體155作為起始材料。
在-78℃下，在N2氣氛下，將正丁基鋰(2.5M在己烷中，3.67mL，9.46mmol)添加至4-溴-2,6-二甲基吡啶(CAS：5093-70-9；1.55g，8.33mmol)在THF(25mL)中的混合物中。將該反應混合物在-78℃下攪拌30min，並且在-78℃下添加4-(甲氧基(甲基)胺甲醯基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(CAS：139290-70-3；2.50g，9.16mmol)在THF(5mL)中的溶液。將該反應混合物在-78℃攪拌1h。在-78℃下添加NH4Cl(飽和溶液)並且將該混合物用EtOAc(2 x 10mL)萃取。將有機層乾燥(Na2SO4)、過濾並真空濃縮。將該粗混合物藉由快速柱層析法(SiO2，EtOAc在庚烷中，從0/100至20/80梯度)進行純化。收集所希望的級分並且真空濃縮，以產生靜置時固化的呈黃色油狀物的中間體157(1.44g，54%)。
在-78℃下，將雙(三甲基矽基)胺基鋰溶液(1M，4.98mL，4.98mmol)添加至中間體157(1.44g，4.52mmol)在THF(111mL)中的混合物中。將該混合物在-10℃下攪拌1h，並且將該混合物冷卻至-78℃。添加N-氟苯磺醯亞胺(CAS：133745-75-2；1.57g，4.98mmol)在THF(12.3mL)中的溶液並且將該反應混合物在-78℃下攪拌1h，然後在-50℃下攪拌2h。添加NH4Cl(飽和溶液)並且將該混合物用EtOAc萃取。將有機層乾燥(Na2SO4)，過濾並且真空蒸發。將該粗混合物藉由快速柱層析法(SiO2，MeOH在DCM中，從0/100至7/93梯度，然後EtOAc在庚烷中，從0/100至100/0梯度)進行純化。收集所希望的級分並且真空濃縮，以提供靜置時固化的呈黃色油狀物的中間體158(963.7mg，41%，65%純度)。
在0℃下，將NaBH4(0.13g，3.44mmol)添加至中間體158(964mg，2.87mmol，65%純度)在MeOH(19.3mL)中的混合物中。將該反應混合物在室溫下攪拌2h，用NaOH(1M)(2mL)猝滅並且用EtOAc(2 x 30mL)萃取。將該合併的有機層乾燥(Na2SO4)、過濾並且真空濃縮，以產生呈淺黃色油狀物的中間體159(1.07g，81%，73%純度)。
將O-硫代氯甲酸苯酯(CAS：1005-56-7；1.43g，8.27mmol)添加至中間體159(1.40g，4.14mmol，73%純度)和DMAP(75.8mg，0.62mmol)在DCM(33.6mL)中的混合物中。添加Et3N(1.44mL，10.3mmol)，並且將該反應混合物在室溫下攪拌72h。添加NH4Cl(飽和溶液)並且將該混合物用EtOAc萃取。將有機層用鹽水洗滌、乾燥(Na2SO4)、過濾並且真空濃縮。將該粗混合物藉由快速柱層析法(SiO2，EtOAc在DCM中，從0/100至100/0梯度，然後MeOH在DCM中，從0/100至15/85梯度)進行純化。收集所希望的級分並且真空濃縮，以提供呈淺黃色泡沫的中間體160(623mg，32%)。
將氫化三丁基錫(CAS：688-73-3；1.07mL，3.98mmol)添加至中間體160(630mg，1.33mmol)和AIBN(CAS：78-67-1；21.8mg，0.13mmol)在甲苯(19mL)中的混合物中。將該反應混合物在110℃攪拌2h。將該反應混合物冷卻並且將該溶劑真空蒸發。將該粗混合物藉由快速柱層析法(SiO2，DCM在庚烷中，從0/100至100/0梯度；然後MeOH在DCM中，從0/100至15/85梯度)進行純化。收集所希望的級分並且真空濃縮，以產生呈淺黃色油狀物的中間體160(457.6mg，88%，82%純度)。
將TFA(0.92mL，12.0mmol)添加至中間體161(458mg，1.42mmol，82%純度)在DCM(2.29mL)中的混合物中。將該反應混合物在室溫下攪拌3h，並且真空蒸發溶劑，以提供呈淺黃色油狀物的中間體162．TFA(250mg，42%，81%純度)。
將150mg的中間體162．TFA用NaHCO3(飽和溶液)中和並且用DCM(2 x 10mL)以及用MeOH和DCM(2/8)萃取。將有機層乾燥(Na2SO4)、過濾並且真空濃縮，以提供呈橙色油狀物的中間體162(100mg，32%)。
將(S)-(+)-3-胺基-1-Boc-哌啶(CAS：625471-18-3；117mg，0.58mmol)和2-甲氧基-6-甲基吡啶-4-甲醛(CAS：951795-43-0；100mg，0.58mmol)溶解於CH3CN(3mL)中。將該反應混合物在室溫下攪拌30min，並且添加三乙醯氧基硼氫化鈉(371mg，1.75mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌16小時。將該混合物用NaHCO3(飽和水性)和DCM稀釋。將水層用DCM萃取(兩次)。將合併的有機層乾燥(MgSO4)，過濾並且將溶劑真空蒸發。將該粗混合物藉由快速柱層析法(SiO2，EtOAc在庚烷中，從0/100至50/50梯度)進行純化，以提供中間體163(161mg，77%)。
在室溫下，在N2氣氛下，將三氟乙酸酐(0.5mL，3.23mmol)逐滴添加至中間體163(1.00g，2.81mmol)和DIPEA(0.64mL，3.65mmol)在DCM(13mL)中的攪拌的混合物中。將該反應混合物攪拌16h。將該反應用HCl(1M)猝滅，並且用DCM萃取。將該有機層用NaHCO3(飽和水性)以及鹽水洗滌、乾燥(MgSO4)、過濾並且將該溶劑真空蒸發。將該粗混合物藉由快速柱層析法(SiO2，EtOAc在庚烷中，從0/100至30/70梯度)進行純化，以提供中間體164(1.1g，87%)。
在N2氣氛下，將中間體164(900mg，1.99mmol)和甲基硼酸(CAS：13061-96-6；304mg，4.98mmol)添加至Na2CO3(633mg，5.98mmol)、1,4-二
(4.98mL)和H2O(1.25mL)的攪拌的溶液中。添加PdCl2(dppf)．DCM(81.3mg，99.6μmol)並且將該反應混合物在105℃攪拌16h。在N2氣氛下，添加另外量的甲基硼酸(1.25當量)、PdCl2(dppf)．DCM(0.025當量)和Na2CO3(1.5當量)。將該反應混合物在105℃攪拌16h。將該混合物用NaHCO3稀釋並且用EtOAc萃取。將該有機層乾燥(MgSO4)，過濾並且將溶劑真空蒸發。將該粗混合物藉由快速柱層析法(SiO2，EtOAc在庚烷中，從0/100至20/80梯度)進行純化，以提供中間體165(690mg，80%)。
在0℃下，將HCl(4M在1,4-二
中，2.00mL，8.00mmol)逐滴添加至中間體165(690mg，1.60mmol)中。將該反應混合物在室溫下攪拌16h並且將該溶劑真空蒸發。將該粗混合物藉由快速柱層析法(SiO2，MeOH/NH3在DCM中，從0/100至10/90梯度)進行純化。收集所希望的級分並且真空濃縮，以提供中間體166(317mg，59%)。
遵循與用於合成中間體163所述的程序類似的程序製備中間體167，使用(S)-(+)-3-胺基-1-Boc-哌啶(CAS：625471-18-3)和2,6-二甲基-4-吡啶甲醛(CAS：18206-06-9)作為起始材料。
在0℃下，將HCl(4M在1,4-二
中，2.26mL，9.03mmol)逐滴添加至中間體167(577mg，1.81mmol)中。將該反應混合物在室溫下攪拌16h並且在真空中去除該溶劑。將該粗混合物藉由快速柱層析法(SiO2，MeOH/NH3在DCM中，從0/100至10/90梯度)進行純化，以提供中間體168(320mg，80%)。
在N2氣氛下，在20℃下，將[1,3]-二氧戊環-2-酮(CAS：96-49-1；1.03g，117mmol)和K2CO3(16.2g，117mmol)逐滴添加至2-氯-3-羥基-6-碘
-吡啶(CAS：185220-68-2；20.0g，78.3mmol)在DMF(300mL)中的攪拌的溶液中。將該反應混合物溫熱至100℃，並且攪拌1h。然後將該反應混合物溫熱至150℃，並且攪拌1h。將反應混合物冷卻至室溫並且添加另外量的[1,3]-二氧戊環-2-酮(2.76g)和K2CO3(5.41g)。將該反應混合物溫熱至150℃，並且將該反應混合物攪拌1h。添加水並且將產物用EtOAc進行萃取。將有機層乾燥(MgSO4)，過濾並且真空濃縮。藉由柱層析法(二氧化矽，EtOAc在庚烷中，從0/100至100/0梯度)純化該粗產物。在相同條件下第二次純化該殘餘物。將所希望的級分在真空濃縮中以提供呈白色固體的中間體169(10g，43%)。
在N2氣氛下，在20℃下，將KOH(6.26mL，25.0mmol)和18-冠-6(530mg，2.00mmol)分批添加至中間體169(5.00g，16.7mmol)在甲苯(200mL)中的攪拌的溶液中。在110℃，將反應混合物攪拌5h，用水稀釋並且將該產物用EtOAc萃取。將有機層乾燥(MgSO4)，過濾並且真空濃縮。藉由快速柱層析法(二氧化矽，EtOAc在庚烷中，從0/100至100/0梯度)純化該粗產物。收集所希望的級分並且真空濃縮，以產生呈白色固體的中間體170(3.0g，68%)。
將三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫(CAS：97674-02-7；7.8mL，23.1mmol)和Pd(PPh3)2Cl2(133mg，0.19mmol)添加至中間體170(5.00g，19.0mmol)在甲苯(111mL)中的攪拌的溶液中。將該反應混合物在120℃攪拌12h。在0℃
添加HCl(2M在H2O中，95mL，9.5mmol)，並且將該混合物在室溫下攪拌12h。添加NaHCO3(飽和水性)，並且將該有機層用DCM萃取。將合併的有機層乾燥(Na2SO4)，過濾並且真空濃縮。藉由快速柱層析法(二氧化矽，EtOAc在庚烷中，從0/100至100/0梯度)純化該粗混合物。收集所希望的級分，並且真空濃縮以提供呈棕色固體的中間體171(1.5g，44%)。
在0℃下，將NaBH4(1.27g，33.5mmol)添加至中間體171(1.50g，8.37mmol)在EtOH(39.1mL)中的溶液中。將該反應混合物在室溫下攪拌10min。添加水並且將該混合物用DCM萃取。將合併的有機層乾燥(Na2SO4)、過濾並且真空濃縮以提供呈無色油狀物的中間體172(1.50g，99%)，將該中間體不進一步純化而用於下一步驟中。
將中間體170(15.0g，57.0mmol)、三丁基(乙烯基)錫(CAS：7486-35-3；29.9g，94.3mmol)和Pd(PPh3)2Cl2(400mg，0.57mmol)在甲苯(300mL)中的混合物在120℃下攪拌16h。將該反應混合物用CsF(水性，200mL)猝滅並且用EtOAc(3 x 600mL)萃取。將合併的有機萃取物用鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾並且真空蒸發。將粗產物藉由快速柱層析法(二氧化矽，石油醚/EtOAc，從1/0至10/4梯度)純化以提供呈黃色油狀物的中間體173(7.5g，81%)。
將中間體173(7.5g，45.9mmol)、4-甲基
啉N-氧化物(CAS：7529-22-8；9.69g，82.7mmol)和鋨酸鉀(VI)二水合物(CAS：10022-66-9；169mg，0.46mmol)在THF(100mL)、CH3CN(50mL)和H2O(25mL)中的混合物在室溫下攪拌過夜。將該反應混合物用Na2S2O3(水性)(100mL)猝滅並且用EtOAc(3 x 100mL)萃取。將合併的有機萃取物用鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾並且真空蒸發。將該粗產物不經任何純化而用於下一步驟中。
向中間體174(7.00g，35.5mmol)在CH3CN(30mL)和H2O(30mL)中的混合物中添加過碘酸鈉(CAS：7790-28-5；15.2g，71.0mmol)。將該反應混合物在室溫下攪拌過夜，用水(50mL)猝滅並且用EtOAc(3 x 150mL)萃取。將合併的有機萃取物用鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾並且真空蒸發。將粗產物與另一種級分(20.3mmol)合併，並且藉由快速柱層析法(二氧化矽，石油醚/EtOAc，從1/0至1/1梯度)純化以提供呈白色固體的中間體175(7.84g，85%)。
在0℃下，並且在N2氣氛下，將雙(三甲基矽基)胺基鋰(1M在THF中，1.1當量)經10min逐滴添加至7-溴-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]
(CAS：34950-82-8；3.00g，14.0mmol)和二三級丁基二碳酸酯(CAS：
24424-99-5；1.1當量)在THF(67.8mL)中的攪拌的混合物中。將該反應混合物在0℃下攪拌2h，並且在0℃下添加另外量的在THF(10mL)中的boc-酸酐(0.52當量)。將該反應混合物在0℃下攪拌1h，用NH4Cl(飽和)處理並且用EtOAc萃取。將該有機層乾燥(Na2SO4)，過濾並且將溶劑真空蒸發。將該粗產物藉由快速柱層析法(SiO2，EtOAc在DCM中，從0/100至2/98梯度)進行純化。收集所希望的級分並且真空濃縮，以提供呈米黃色固體的中間體176(3.66g，83%)。
在N2氣氛下，向中間體176(3.66g，11.6mmol)在K2CO3(29mL)和1,4-二
(57.9mL)的飽和水溶液中的去氧溶液中添加Pd(PPh3)4(0.67g，0.58mmol)，隨後添加乙烯基硼酸頻哪醇酯(CAS：75927-49-0；2.46mL，14.5mmol)。將該反應混合物在80℃攪拌18h。用水處理該混合物並且用EtOAc進行萃取。將該有機層乾燥(Na2SO4)，過濾並且將溶劑真空蒸發。將該粗產物藉由快速柱層析法(SiO2，EtOAc在DCM中，從0/100至5/95梯度)進行純化。收集所希望的級分並且真空濃縮，以提供呈棕色固體的中間體177(2.69g，88%)。
在N2氣氛下，向中間體177(2.69g，10.2mmol)在1,4-二
(79.3mL)和H2O(31.7mL)中的攪拌的混合物中添加過碘酸鈉(CAS：
7790-28-5；4.9g，22.9mmol)，隨後添加四氧化鋨(2.5%在t-BuOH中，1.89mL，0.14mmol)。將該反應混合物在室溫下攪拌4.5h，用Na2S2O3(飽和溶液)處理並且用EtOAc萃取。將該有機層乾燥(Na2SO4)，過濾並且將溶劑真空蒸發。將該粗產物藉由快速柱層析法(SiO2，EtOAc在庚烷中，從0/100至40/60梯度)進行純化。收集所希望的級分並且真空濃縮，以提供呈白色固體的中間體178(1.93g，71%)。
在0℃下，將NaBH4(55.5mg，1.47mmol)添加至中間體97(133mg，0.73mmol)在EtOH(3mL)中的溶液中。將該反應混合物在室溫下攪拌30min，並且將該反應用NH4Cl(飽和水性)猝滅。將混合物用DCM萃取。將該合併的有機層乾燥(MgSO4)、過濾並且真空濃縮，以提供呈油狀物的中間體179(130mg，97%)。
在0℃下，將亞硫醯氯(0.8mL，11.0mmol)添加至中間體179(500mg，2.73mmol)在DCM(12mL)中的溶液中。將該反應混合物在室溫下攪拌2h，用水稀釋並且用DCM萃取。將該合併的有機層乾燥(MgSO4)，過濾並且真空蒸發，以產生中間體180(520mg)，將該中間體不經任何純化而用於下一步驟中。
將中間體178(126mg，0.48mmol)和Ti(Oi-Pr)4(CAS：546-68-9；0.20mL，0.68mmol)添加至中間體10(100mg，0.45mmol)在DCM(1.47mL)中的溶液中，並且將該反應混合物在室溫下攪拌16h。將該反應混合物冷卻至0℃，並且逐滴添加甲基溴化鎂(1.4M溶液，1.62mL，2.27mmol)。將該反應混合物在室溫下攪拌2h。添加NH4Cl(飽和溶液)並且將該混合物用DCM萃取。將該有機層乾燥(MgSO4)，過濾並且將溶劑真空蒸發。藉由快速柱層析法(二氧化矽，NH3(7M在MeOH中)在DCM中，從0/100至10/90梯度)純化該粗產物。收集所希望的級分並且真空濃縮，以產生呈黃色油狀物的中間體181(148.9mg，70%)。
遵循與用於合成中間體181所述的程序類似的程序製備中間體182，使用中間體9和中間體178作為起始材料。
藉由快速柱層析法(二氧化矽，NH3(7M在MeOH中)在DCM中，從0/100至10/90梯度)純化該粗產物。收集所希望的級分，並且真空濃縮以提供呈黃色油狀物的中間體182(154mg，73%)。
在N2氣氛下，攪拌(3S)-3-(羥基甲基)哌啶、N-Boc-保護的(CAS：140695-84-7；2.5g，11.6mmol)、鄰苯二甲醯亞胺(CAS：85-41-6；1.88g，12.8mmol)和三苯基膦(4.57g，17.4mmol)在無水THF(138mL)中的混合物。添加DIAD(CAS：2446-83-5；3.45mL，17.4mmol)並且將該反應混合物在室溫下攪拌過夜。將該混合物用水稀釋並且用EtOAc萃取。將該有機層乾燥(MgSO4)，過濾並且將溶劑真空蒸發。藉由快速柱層析法(二氧化矽，EtOAc在庚烷中，從0/100至30/70梯度)純化該粗產物。收集所希望的級分並且真空濃縮，以提供呈黃色油狀物的中間體183(3.94g，99%)。
將HCl(4M在1,4-二
中，6.7mL，26.8mmol)添加到中間體183(834mg，2.42mmol)在1,4-二
(12mL)中的攪拌的溶液中。將該反應混合物在室溫下攪拌4h。然後將該溶劑真空蒸發以給出呈白色固體的中間體184．HCl(807.3mg)，將該中間體不進一步純化而用於下一步驟。
將K2CO3(1.18g，8.57mmol)添加至中間體184．HCl(802mg，2.86mmol)和中間體130(559mg，2.57mmol)在無水CH3CN(22.3mL)中的攪拌的溶液中。將該反應混合物在70℃攪拌2天。將該反應混合物用EtOAc稀釋並且通過Celite®過濾。將溶劑真空蒸發。藉由快速柱層析法(二氧化矽；MeOH在DCM中，從0/100至1/99梯度)純化該粗產物。收集所希望的級分，並且將該溶劑真空蒸發，以產生呈白色固體的中間體185(638mg，52%)。
將一水合肼(0.29mL，6.00mmol)添加至中間體185(638mg，1.50mmol)在EtOH(12mL)中的攪拌的溶液中。將該反應混合物在80℃攪拌1h。將該沈澱物用DIPE研磨、過濾並且將該濾液乾燥(MgSO4)、過濾並且真空濃縮。藉由快速柱層析法(二氧化矽；NH3(7M在MeOH中)/DCM，從0/100至4/96梯度)純化該粗產物。收集所希望的級分並且真空濃縮，以提供呈無色油狀物的中間體186(378mg，85%)。
在密封管中並且在N2氣氛下，將三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫(CAS：97674-02-7；5.59mL，16.6mmol)和Pd(PPh3)2Cl2(1.06g，1.51mmol)添加至中間體125(5.00g，15.1mmol)在1,4-二
(100mL)中的攪拌的溶液中。將反應混合物在80℃下攪拌過夜。然後添加HCl(1M在H2O中，7.53mL)，並且將該混合物在室溫下攪拌20min。將該混合物用NaHCO3(飽和溶液)和冰水處理，並且用DCM萃取。將該有機層乾燥(MgSO4)，過濾並且將溶劑真空蒸發。藉由快速柱層析法(二氧化矽，EtOAc在庚烷中，從0/100至50/50梯度)純化該粗產物(兩次)。收集所希望的級分並真空濃縮。將該殘餘物溶解於DCM中並且用庚烷研磨，以提供呈奶油色固體的中間體187(1.98g，45%)。
將中間體187(195mg，0.66mmol)和Ti(Oi-Pr)4(CAS：546-68-9；0.23mL，079mmol)添加至中間體1(100mg，0.53mmol)在DCM(1.86mL)中的溶液中。將該反應混合物在室溫下攪拌16h，冷卻至0℃，並且逐滴添加氰基硼氫化鈉(CAS：25895-60-7；76.6mg，1.22mmol)。將該反應混合物在室溫下攪拌2h。添加NH4Cl(飽和溶液)並且將該混合物用DCM萃取。將該有機層乾燥(MgSO4)，過濾並且將溶劑真空蒸發。藉由快速柱層析法(二氧化矽，NH3(7N在MeOH中)在DCM中，從0/100至10/90梯度)純化該粗產物。收集所希望的級分並且真空濃縮，以產生呈黃色油狀物的中間體188(77.9mg，32%)。
遵循與用於合成中間體188所述的程序類似的程序製備中間體189，使用中間體187和中間體9作為起始材料。
將粗產物藉由快速柱層析法(二氧化矽，MeOH在DCM中，從0/100至10/90梯度)純化。收集所希望的級分並且真空濃縮，以產生呈黃色油狀物的中間體189(79mg，35%)。
將中間體107(130mg，0.65mmol)添加至中間體166(180mg，0.54mmol)和K2CO3(150mg，1.09mmol)在CH3CN(5mL)中的混合物中。將該反應混合物在75℃攪拌48h。去除該溶劑並且將該粗產物藉由快速柱層析法(二氧化矽，MeOH在DCM中，從0/100至4/96梯度)純化。收集所希望的級分並且真空濃縮，以提供呈無色油狀物的中間體190(171mg，63%)。
將在CH3CN(500mL)中的2,4-二溴-噻唑([CAS 4175-77-3]，50g，205.83mmol)、N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-2,4-二甲氧基-苯甲胺([CAS 20781-23-1]，65.33g，205.83mmol)和Na2CO3(65.51g，618mmol)加熱36小時。將該混合物濃縮並且溶解於EtOAc(1000mL)中。將該混合物用水(50mL)和鹽水洗滌、經MgSO4乾燥，並且濃縮以給出粗產物，將其藉由矽膠柱層析法(石油醚/EtOAc，從100/0至70/30)純化，以給出呈黃色固體的中間體191(70g，70%)。
以一定速率向中間體191(15g，31.29mmol)在無水THF(20mL)中的溶液中逐滴添加LDA(34.42mL，34.42mmol)，以使溫度不超過-70℃。將所得的溶液在-78℃攪拌30min。然後將DMF(2.52g，34.42mmol)作為在THF(20mL)中的溶液逐滴添加，並且允許該混合物溫熱至室溫。將該反應用飽和的NH4Cl(30mL)猝滅。將該混合物用EtOAc(2 x 50mL)萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌、經MgSO4乾燥、並且濃縮。藉由快速矽膠層析法(石油醚/EtOAc，從100/0至80/20)純化該粗製品，以產生呈淺黃色固體的中間體192(8g，45%)。
在RT，將中間體192(2006.23mg，3.95mmol)添加至來自WO 2018/109202(729mg，3.57mmol)的中間體(3R)-34。30min後，在RT將三乙醯氧基硼氫化鈉(1512.43mg，7.14mmol)添加至該混合物，並且將RM在RT
攪拌48h。將該粗製品用NH3/H2O淬滅，並且用EtOAc萃取。將該有機層分離，乾燥(Na2SO4)，過濾並且將溶劑真空蒸發。藉由自動快速層析法(二氧化矽，10% MeOH在DCM中0/100至5/95)純化該殘餘物。收集所希望的級分，在真空下濃縮以產生呈黏性固體的中間體193(1.1g，44%)。
在RT，在氮氣氣氛下，將中間體193(1050mg，1.51mmol)在TFA(26.25mL)中的混合物攪拌1.5h。蒸發該溶劑並且將該混合物吸收於水中，用K2CO3鹼化，並且用DCM萃取。將有機層經MgSO4乾燥並且濃縮。將該殘餘物在柱上用矽膠，洗脫液：DCM/MeOH(100/0至90/10)純化。蒸發純的級分，以產生呈白色固體的中間體194(521mg，87%)。
伴隨攪拌，將乙酸酐(7.75mg，0.076mmol)逐滴添加到中間體194(20mg，0.051mmol)在1,4-二
(15mL)中的溶液中。添加完成後，將該反應在60℃加熱2h，然後在110℃加熱4h。將RM蒸發，吸收於水/0.5g
NaHCO3/DCM中。將有機層分離，經MgSO4乾燥並且濃縮。經該殘餘物在柱上用矽膠，洗脫液：DCM/MeOH(100/0至95/5)純化。將純的級分濃縮，以產生呈淡黃色泡沫的中間體195(135mg，41%)。
將來自WO 2018/109202的化合物28用[3H]標記，如下：
將中間體195(4.10mg，9.38μmol)和負載在碳上的鈀(10%，14.4mg)懸浮在DMF(0.2mL)中並且添加DIPEA(12μL，70.6μmol)。在RT，將懸浮液脫氣三次並且在氚氣氣氛下攪拌(4.2Ci，525mbar初始壓力)2h 47min(終止壓力係311mbar，未觀察到更多氣體消耗)。將溶劑真空去除，將不穩定的氚藉由添加MeOH(0.3mL)、攪拌該溶液、並且再次真空去除該溶劑交換。將該過程重複兩次。最後，將良好乾燥的固體用EtOH(5mL)萃取並且將懸浮液通過0.2μm尼龍膜(Macherey-Nagel聚醯胺注射器式濾器CHROMAFIL®Xtra PA-20/25)過濾，獲得了澄清溶液。
粗材料的放射化學純度(RCP)測定為56%，使用了以下HPLC系統：沃特斯(Waters)Atlantis T3，5μm，4.6 x 250mm；溶劑A：水+0.05% TFA，B：乙腈+0.05% TFA；0min 0% B；10min 30% B；10.2-14.5min 95% B；15min 0% B；254nm；1.0mL/min；30℃。
將粗製品藉由HPLC：沃特斯Atlantis T3，5μm，10 x 250mm；溶劑A：水+0.1% TFA；B：乙腈+0.1% TFA；0min 0% B，15min 45% B；4.7mL/min；25℃純化。靶化合物在9.5min洗脫，並且將其藉由固相萃取與HPLC溶劑混合物分離。因此，將HPLC溶液用NaHCO3水溶液中和並且將該等級分的體積在旋轉蒸發器中部分減少。然後將該產物用以EtOH(5mL)洗脫的Phenomenex StrataX筒柱(33μm Polymeric反相，100mg，3mL；8B-S100-EB)萃取。該萃取的產物示出RCP>99%並且該比活性(SA)測定為10.7Ci/mmol(396GBq/mmol，藉由MS測定)。將[3H]-配位基的在0.25mL EtOH(1mCi/mL)中的250μCi(9.25MBq)和在5mL EtOH中的38.8mCi的兩個批分離。
在rt，並且在N2氣氛下，將2,3-二氫-[1,4]二
并[2,3-b]吡啶-6-甲醛(60mg，0.315mmol)和異丙醇鈦(IV)(0.312mL，0.444mmol)添加至中間體1(60mg，0.315mmol)在DCM(1.1mL)中的攪拌的溶液中。將混合物在rt攪拌16h。然後將其在0℃下冷卻，並且逐滴添加甲基溴化鎂(1.3mL，1.83mmol，1.4M在THF/甲苯中)。將該混合物在這一溫度下攪拌15min並且在rt攪拌16h。將該混合物用飽和NH4Cl處理，用DCM稀釋，並且將該混合物通過矽藻土墊過濾。將該有機層分離，乾燥(MgSO4)，過濾，並且真空蒸發該等溶劑。將該粗產物藉由快速柱層析法(二氧化矽，MeOH在EtOAc中0/100
至10/90)純化。收集所希望的級分，並且真空濃縮以產生呈淡黃色油狀物的產物1(110mg，99%，非鏡像異構物的混合物)。
在rt，將異丙醇鈦(IV)(0.13mL，0.441mmol)和氰基硼氫化鈉(33.3mg，0.53mmol)順序地添加至中間體1(100mg，0.441mmol)、中間體86(86.5mg，0.441mmol)和三乙胺(0.184mL，1.323mmol)在1,2二氯乙烷(1.79mL)中的混合物中。將該混合物在密封管中於80℃下攪拌16h。將該混合物用水處理，並且用DCM稀釋，並且通過celite®過濾。將該有機層分離，乾燥(Na2SO4)，過濾，並且將溶劑真空蒸發。藉由快速柱層析法(二氧化矽，MeOH在EtOAc中，0/100至10/90)純化該粗產物。收集所希望的級分，並且真空蒸發以產生殘餘物，將該殘餘物進一步藉由RP HPLC(固定相：C18 XBridge 30 x 100mm 5μm，流動相：從90% NH4HCO3 0.25%水溶液，10% CH3CN至0% NH4HCO3 0.25%水溶液，100% CH3CN梯度)純化。收集所希望的級分，並且真空蒸發以產生呈白色固體的產物2(35mg，21%，非鏡像異構物的混合物)。
在rt，並且在N2氣氛下，將異丙醇鈦(IV)(0.15mL，0.51mmol)添加至中間體1(65mg，0.34mmol)和2,3-二氫苯并呋喃-6-甲醛(55.7mg，0.38mmol)在無水DCM(1.18mL)中的攪拌的溶液中。將混合物在rt攪拌16h。然後將該混合物在0℃下冷卻，並且逐滴添加甲基溴化鎂(1.22mL，1.71mmol，1.4M在THF/甲苯中)。將混合物在這一溫度下攪拌15min並且然後在rt攪拌2h。將該混合物用飽和NH4Cl處理，並且用DCM萃取。通過celite®過濾各相，並且然後將該有機層分離、乾燥(Na2SO4)、過濾，並且將該溶劑真空蒸發。藉由快速柱層析法(二氧化矽；在甲醇中的7N氨溶液，在DCM中0/100至2/98)純化該粗產物。收集所希望的級分，並且將該溶劑真空蒸發，以產生外消旋非鏡像異構物的混合物(97mg，84%)。然後將該混合物藉由RP HPLC(固定相：C18 XBridge 30 x 100mm 5μm，流動相：從60% NH4HCO3 0.25%水溶液，40% CH3CN至43% NH4HCO3 0.25%水溶液，57% CH3CN梯度)純化。收集所希望的級分，並且在真空中部分濃縮溶劑。將該水相用EtOAc萃取，分離，乾燥(Na2SO4)，過濾，並且將該溶劑真空蒸發，以產生呈淡黃色油狀物的產物3(45mg，39%)和不純的產物3(40mg)。將不純的產物3藉由RP HPLC(固
定相：C18 XBridge 30 x 100mm 5μm，流動相：從54% NH4HCO3 0.25%水溶液，46% CH3CN至36% NH4HCO3 0.25%水溶液，64% CH3CN梯度)純化。收集所希望的級分，並且在真空中部分濃縮溶劑。將水相用EtOAc萃取，分離，乾燥(Na2SO4)，過濾，並且將該溶劑真空蒸發，以產生呈無色油狀物的產物4(38.1mg，34%)。
將產物4經由手性SFC(固定相：CHIRALPAK AD-H 5μm 250 * 30mm，流動相：85% CO2，15% iPrOH(0.3% iPrNH2))進行純化以產生兩種級分，將這兩種級分溶解於DCM，並且用NaHCO3洗滌，以產生全部呈淡黃色油狀物的產物5(11mg)和產物6(12mg)。
遵循與用於合成產物1所述的程序類似的程序製備產物7，使用中間體2(100mg，0.48mmol)和2,3-二氫-[1,4]二
并[2,3-b]吡啶-6-甲醛作為起始材料。將產物7藉由RP HPLC(固定相：C18 XBridge 30 x 100mm 5μm，流動相：從60% NH4HCO3 0.25%水溶液，40% CH3CN至43% NH4HCO3 0.25%水溶液，57% CH3CN梯度)純化並且分離為無色油狀物(62mg，34%，非鏡像異構物的混合物)。
遵循與用於合成產物1所述的程序類似的程序製備產物8，使用中間體3(80mg，0.32mmol)和2,3-二氫-[1,4]二
并[2,3-b]吡啶-6-甲醛作為起始材料。將產物8藉由RP HPLC(固定相：C18 XBridge 30 x 100mm 5μm，流動相：從60% NH4HCO3 0.25%水溶液，40% CH3CN至43% NH4HCO3 0.25%水溶液，57% CH3CN梯度)純化並且分離為無色油狀物(112mg，84%，非鏡像異構物的混合物)。
遵循與用於合成產物2所述的程序類似的程序製備產物9，使用中間體3(57mg，0.23mmol)和中間體86作為起始材料。將產物9藉由RP HPLC(固定相：C18 XBridge 30 x 100mm 5μm，流動相：從47% NH4HCO3 0.25%水溶液，53% CH3CN至30% NH4HCO3 0.25%水溶液，70% CH3CN梯度)純化並且分離為白色固體(38mg，38%，非鏡像異構物的混合物)。
遵循與用於合成產物1所述的程序類似的程序製備產物10，使用中間體4(100mg，0.38mmol)和2,3-二氫-[1,4]二
并[2,3-b]吡啶-6-甲醛作為起始材料。將產物10藉由RP HPLC(固定相：C18 XBridge 30 x 100mm 5μm，流動相：從60% NH4HCO3 0.25%水溶液，40% CH3CN至43% NH4HCO3 0.25%水溶液，57% CH3CN梯度)純化並且分離為無色油狀物(67mg，41%，非鏡像異構物的混合物)。
遵循與用於合成產物2所述的程序類似的程序製備產物11，使用中間體4(100mg，0.38mmol)和中間體86作為起始材料。將產物11藉由RP HPLC(固定相：C18 XBridge 30 x 100mm 5μm，流動相：從47% NH4HCO3 0.25%水溶液，53% CH3CN至30% NH4HCO3 0.25%水溶液，70% CH3CN梯度)純化並且分離為無色油狀物(38mg，22%，非鏡像異構物的混合物)。
遵循與用於合成產物1所述的程序類似的程序製備產物12，使用中間體5(65mg，0.34mmol)和2,3-二氫-[1,4]二
并[2,3-b]吡啶-6-甲醛作為起始材料。將產物12藉由RP HPLC(固定相：C18 XBridge 30 x 100mm 5μm，流動相：從54% NH4HCO3 0.25%水溶液，46% CH3CN至36% NH4HCO3 0.25%水溶液，64% CH3CN梯度)純化並且分離為無色油狀物(10mg，8%，非鏡像異構物的混合物)。
遵循與用於合成產物2所述的程序類似的程序製備產物13，使用中間體6(100mg，0.48mmol)和中間體86作為起始材料。將產物13藉由RP HPLC(固定相：C18 XBridge 30 x 100mm 5μm，流動相：從54% NH4HCO3 0.25%水溶液，46% CH3CN至36% NH4HCO3 0.25%水溶液，64% CH3CN梯度)純化並且分離為無色油狀物(5mg，3%，非鏡像異構物的混合物)。
在密封管中，將LiOH(11.8mg，0.49mmol)在水(0.76mL)中的溶液添加至中間體87(64mg，0.14mmol)在1,4-二
(0.76mL)中的攪拌的溶液中。將該混合物在80℃下攪拌16h。將該混合物用水稀釋並且用DCM進行萃取。將該有機層分離，乾燥(MgSO4)，過濾，並且真空蒸發該等溶劑。
藉由快速柱層析法(二氧化矽，在MeOH中的7M氨溶液，在DCM中0/100至30/70)純化該粗產物。將該殘餘物藉由RPHPLC(固定相：C18 XBridge 30 x 100mm 5μm，流動相：從75% NH4HCO3 0.25%水溶液，25% CH3CN至57% NH4HCO3 0.25%水溶液，43% CH3CN梯度)純化。將該殘餘物用飽和NaHCO3水溶液稀釋並且用DCM萃取。將該有機層分離，乾燥(MgSO4)，過濾並且將該溶劑真空蒸發，以產生呈白色固體的產物14(9mg，17%，非鏡像異構物的混合物)。
遵循與用於合成產物2所述的程序類似的程序製備產物15，使用中間體7(100mg，0.38mmol)和中間體86作為起始材料。將產物15藉由RP HPLC
(固定相：C18 XBridge 30 x 100mm 5μm，流動相：從54% NH4HCO3 0.25%水溶液，46% CH3CN至36% NH4HCO3 0.25%水溶液，64% CH3CN梯度)純化並且分離為無色油狀物(22.8mg，13%，非鏡像異構物的混合物)。
遵循與用於合成產物14所述的程序類似的程序製備產物16和產物17，使用中間體88(140.9mg，0.10mmol，37%純度)作為起始材料。將產物16藉由RP HPLC(固定相：C18 XBridge 30 x 100mm 5μm，流動相：從60% NH4HCO3 0.25%水溶液，40% CH3CN至43% NH4HCO3 0.25%水溶液，57% CH3CN梯度)純化兩次並且分離為無色油狀物(25.6mg，59%，非鏡像異構物的混合物)。此外，從相同的純化中分離呈無色油狀物的產物17(13mg，30%，單一非鏡像異構物，外消旋)。
遵循與用於合成產物1所述的程序類似的程序製備產物18，使用中間體8(100mg，0.45mmol)和2,3-二氫-[1,4]二
并[2,3-b]吡啶-6-甲醛作為起始材料。將產物18藉由RP HPLC(固定相：C18 XBridge 30 x 100mm 5μm，流動相：從90% NH4HCO3 0.25%水溶液，10% CH3CN至65% NH4HCO3 0.25%水溶液，35% CH3CN梯度)純化並且分離為無色油狀物(9.4mg，5%，非鏡像異構物的混合物)。
遵循與用於合成產物1所述的程序類似的程序製備產物19，使用中間體9(200mg，0.91mmol)和2,3-二氫-[1,4]二
并[2,3-b]吡啶-6-甲醛作為起始材料。分離呈無色油狀物的產物19(209mg，60%，非鏡像異構物的混合物)。
遵循與用於合成產物1所述的程序類似的程序製備產物20，使用中間體10(200mg，0.91mmol)和2,3-二氫-[1,4]二
并[2,3-b]吡啶-6-甲醛作為起始材料。分離呈無色油狀物的產物20(263.3mg，76%，非鏡像異構物的混合物)。
將產物20(250mg)經由手性SFC(固定相：CHIRACEL OJ-H 5μm 250 * 30mm，流動相：70% CO2，30% MeOH(0.3% iPrNH2))純化以產生產物108(116mg，33%)和產物109(107mg，31%)。
N2鼓泡通過4-溴-2,6-二甲基吡啶(66.4mg，0.36mmol)在1,4-二
(6mL)中的溶液。然後在rt添加三級丁醇鈉(68.6mg，0.71mmol)、
2-二環己基膦基-2’-(N,N-二甲基胺基)聯苯基(14mg，0.036mmol)和三(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)(16.3mg，0.018mmol)，同時N2鼓泡。然後添加中間體11(106mg，0.37mmol)。然後給該小瓶加帽並且將該混合物在100℃下攪拌過夜。將該混合物冷卻至rt，用EtOAc和0.5mL的飽和NH4Cl稀釋，經celite®墊過濾，並且將溶劑真空蒸發。將該粗產物藉由快速柱層析法(二氧化矽；MeOH在DCM中0/100至10/90)進行純化。將所希望的級分收集，並且真空濃縮以產生粗產物，藉由反相從95%[65mM NH4OAc+ACN(90：10)]-5%[ACN]至63%[65mM NH4OAc+ACN(90：10)]-37%[ACN]進一步純化該粗產物。收集所希望的級分並真空濃縮。為了去除剩餘的NH4Ac，藉由反相從81%[H2O(25mM NH4HCO3)-19%[ACN]至45%[H2O(25mM NH4HCO3)]-55%[ACN]再次純化含有級分的產物。收集所希望的級分並且濃縮以給出呈無色黏性固體的產物21(50mg，36%)。將該材料吸收於DCM，並且用2當量在1,4-二
中的HCl 4N處理。將該溶劑真空蒸發，並且用二乙醚研磨產物以產生呈白色固體的產物21(2 x HCl鹽，48mg，29%)。
遵循與用於合成產物21所述的程序類似的程序製備產物22，使用中間體12(152mg，0.57mmol)和4-溴-2,6-二甲基吡啶作為起始材料。分離呈白色固體的產物22(2 x HCl鹽，126mg，52%，非鏡像異構物的混合物)。
遵循與用於合成產物21所述的程序類似的程序製備產物23，使用中間體11(132mg，0.47mmol)和4-溴-2-甲氧基-6-甲基吡啶(CAS：1083169-00-9)作為起始材料。分離呈白色固體的產物23(2 x HCl鹽，30mg，14%，非鏡像異構物的混合物)。
遵循與用於合成產物21所述的程序類似的程序製備產物24，使用中間體13(680mg，2.4mmol)和4-溴-2-甲氧基-6-甲基吡啶(CAS：1083169-00-9)作為起始材料。分離呈黏性固體的產物24(613mg，65%，非鏡像異構物的混合物)。將產物24(604mg，1.47mmol)經由手性SFC(固定相：CHIRALPAK IC
5μm 250 * 30mm，流動相：50% CO2，50% iPrOH(0.3% iPrNH2))純化以產生兩者均呈黏性固體的產物25(267mg，45%)和產物26(200mg，34%)。產物25和產物26吸收於二乙醚，並且用4當量在二乙醚中的HCl 4N處理。將該溶劑真空蒸發，並且將產物用二乙醚研磨，以產生兩者均呈白色固體的產物25(HCl鹽，157mg，24%)和產物26(0.6 x HCl鹽，129mg，21%)。
遵循與用於合成產物21所述的程序類似的程序製備產物27，使用中間體14(627mg，2.26mmol)和4-溴-2-甲氧基-6-甲基吡啶(CAS：1083169-00-9)作為起始材料。分離呈橙色黏性固體的產物27(613mg，71%，非鏡像異構物的混合物)。將產物27(592mg，1.47mmol)經由手性SFC(固定相：CHIRALPAK IC 5μm 250 * 30mm，流動相：50% CO2，50% iPrOH(0.6% iPrNH2))純化以產生兩者均呈黏性固體的產物28(267mg，45%)和產物29(200mg，34%)。
遵循與用於合成產物21所述的程序類似的程序製備產物30，使用中間體12(152mg，0.57mmol)和4-溴-2-甲氧基-6-甲基吡啶(CAS：1083169-00-9)作為起始材料。分離呈白色固體的產物30(2 x HCl鹽，105mg，41%，非鏡像異構物的混合物)。
在氮氣下，將中間體89(118mg，0.26mmol)和三甲基環硼氧烷(0.043mL，0.31mmol)添加至K3PO4(82mg，0.39mmol)、2-二環己基膦基-2’,4’,6’-三異丙基聯苯(12.3mg，0.026mmol)和三(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)(11.8mg，0.013mmol)在1,4-二
(5mL)中的攪拌的懸浮液中。將該混合物在100℃下攪拌。在rt，並且在氮氣氣氛下，將2-二環己基膦基-2’,4’,6’-三異丙基聯苯(6.15mg，0.013mmol)和三(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)(5.9mg，0.0065mmol)添加至該混合物。添加水和EtOAc。將該有機層分離，乾燥(MgSO4)並且過濾，並且將該溶劑真空蒸發。藉由快速柱層析法(二氧化矽；EtOAc在
庚烷中0/100至50/50)純化該粗製品。收集所希望的級分，並且真空濃縮以產生呈黃色固體的不純的產物31(90mg)。
將不純的產物31(90mg)藉由反相層析法70%[25mM NH4HCO3]-30%[CAN：MeOH 1：1]至27%[25mM NH4HCO3]-73%[CAN：MeOH 1：1]純化。收集所希望的級分並且在60℃下濃縮。添加ACN(10mL x 3次)，並且在60℃下濃縮以產生呈無色油狀物的純的產物31(83mg，73%)。
將產物31(83mg)經由手性SFC(固定相：Lux-纖維素-45μm 250 * 21.2mm，流動相：75% CO2，25% iPrOH(0.3% iPrNH2))純化以產生產物32(14mg，17%)、產物33(16mg，19%)、和26mg的產物34和產物35的混合物。將該混合物(26mg)經由手性SFC(固定相：CHIRACEL OJ-H 5μm 250 * 20mm，流動相：90% CO2，10% MeOH(0.3% iPrNH2))純化以產生產物34(13mg，16%)和產物35(13mg，16%)。
遵循與用於合成產物2所述的程序類似的程序製備產物36，使用中間體61(84.2mg，0.31mmol)和1-(2,3-二氫-苯并呋喃-6-基)-乙酮(CAS：374706-07-7)作為起始材料。將產物36藉由反相從72%[65mM NH4OAc+ACN(90：10)]-28%[MeCN：MeOH(1：1)]至36%[65mM NH4OAc+ACN(90：10)]-64%[MeCN：MeOH(1：1)]純化。收集所希望的級分，並且用MeCN/水(1：1)真空蒸發。然後用水稀釋該殘餘物，並且用DCM萃取至呈無色黏性
固體的產物36(23mg)。將該產物吸收於DCM，並且用2當量在二
中的HCl 4N處理。將該溶劑真空蒸發，並且將產物用二乙醚研磨、過濾並且乾燥，以產生呈白色固體的產物36(2 x HCl鹽，16.9mg，11%)。
遵循與用於合成產物1所述的程序類似的程序製備產物37，使用中間體15(112mg，0.51mmol)和中間體86作為起始材料。將產物37藉由反相從81%[25mM NH4HCO3]-19%[MeCN：MeOH(1：1)]至45%[25mM NH4HCO3]-55%[MeCN：MeOH(1：1)]純化。用二乙醚研磨後，分離呈白色泡沫的產物37(9mg，4%，非鏡像異構物的混合物)。
遵循與用於合成產物1所述的程序類似的程序製備產物38，使用中間體59(112mg，0.51mmol)和中間體86作為起始材料。將產物38藉由反相從59%[25mM NH4HCO3]-41%[MeCN：MeOH(1：1)]至17%[25mM NH4HCO3]-83%[MeCN：MeOH(1：1)]純化。分離呈無色油狀物的產物38(73mg，34%，
非鏡像異構物的混合物)。然後將該產物38吸收於DCM，並且用2當量在二
中的HCl 4N處理。將該溶劑真空蒸發，並且用二乙醚研磨產物、過濾並且乾燥，以產生呈白色固體的產物38(1 x HCl鹽，69mg，30%)。
在0℃下，在密封管中並且在N2氣氛下，將氫化鋁鋰(0.31mL，0.31mm，1M溶液在THF中)逐滴添加至中間體90(78mg，0.2mmol)在THF(2mL)中的攪拌的溶液中。將該混合物在0℃下攪拌5min並且在rt攪拌2h。在0℃下，將該混合物冷卻，並且用EtOAc和Na2SO4.10H2O處理。在rt攪拌該混合物30min，並且將其通過celite®墊過濾，並且用EtOAc洗滌。濃縮濾液，並且將該粗製品藉由RP HPLC(固定相：C18 XBridge 30 x 100mm 5μm，流動相：從60% 10mM NH4CO3H pH 9水溶液，40% CH3CN至43% 10mM NH4CO3H pH 9水溶液，57% CH3CN梯度)純化。收集所希望的級分，並且將該溶劑真空蒸發。將該殘餘物溶解於二乙醚，並且藉由用在1,4-二
中的4N HCl處理轉化為其HCl鹽。過濾形成的固體，並且乾燥以產生呈白色泡沫的產物39(2 x HCl鹽，17.7mg，20%)。
遵循與用於合成產物2所述的程序類似的程序製備產物40，使用中間體16(124.4mg，0.45mmol，2 x HCl鹽)和中間體86作為起始材料。將產物40藉由RP HPLC(固定相：C18 XBridge 30 x 100mm 5μm，流動相：從54% 0.1% NH4CO3H/NH4OH pH 9水溶液，46% CH3CN至64% 0.1% NH4CO3H/NH4OH pH 9水溶液，36% CH3CN梯度)純化，以產生呈油狀物的產物40(65mg，41%，非鏡像異構物的混合物)。
將產物40經由手性SFC(固定相：Chiralcel OD-H 5μm 250x21.2mm，流動相：80% CO2，20% iPrOH(0.3% iPrNH2))純化，以產生兩者均呈油狀物的產物41(29mg，18%)和產物42(24mg，15%)。
然後將產物41(29mg)吸收於MeOH(1mL)並且用HCl(5mL，6N在MeOH中)處理2h。將該溶劑真空蒸發，並且將產物用二異丙醚研磨、過濾並且乾燥，以產生呈奶油色固體的產物41(2 x HCl鹽，32mg)。
然後將產物42(24mg)吸收於MeOH(1mL)並且用HCl(0.55mL，6N在MeOH中)處理2h。將該溶劑真空蒸發，並且將產物用二異丙醚研磨、過濾並且乾燥，以產生呈奶油色固體的產物42(2 x HCl鹽，32mg)。
在密封管中，並且在N2氣氛下，向中間體16(90mg，0.32mmol，2 x HCl鹽)在DCM(1.7mL)中的攪拌的懸浮液中添加三乙胺(0.18mL，1.33mmol)，隨後添加2,3-二氫-[1,4]二
并[2,3-b]吡啶-6-甲醛(59mg,0.36mmol)。將該反應在rt攪拌30min，並且然後添加三乙醯氧基硼氫化鈉(59mg，0.36mmol)。將混合物在rt攪拌16h。將該混合物用飽和NaHCO3處理並且用DCM萃取。將該有機層分離，乾燥(MgSO4)，過濾，並且真空蒸發該等溶劑。藉由快速柱層析法(SiO2，在MeOH中的NH3的7N溶液，在DCM中0/100至5/95)純化該粗產物。收集所希望的級分並且真空濃縮，以產生呈淡黃色油狀物的產物43(96mg，84%)。
遵循與用於合成產物2所述的程序類似的程序製備產物44，使用中間體16(95mg，0.34mmol，2 x HCl鹽)和1-(2,3-二氫-[1,4]二
并[2,3-b]吡啶-6-基)乙烯酮(CAS：1254044-25-1)作為起始材料。將產物44藉由RP HPLC(固定相：C18 XBridge 30 x 100mm 5μm，流動相：從75% NH4HCO3 0.25%水溶液，25% CH3CN至57% NH4HCO3 0.25%水溶液，43% CH3CN梯度)純化，以產生呈無色油狀物的產物44(62mg，49%，非鏡像異構物的混合物)。
將產物44(50mg)經由手性SFC(固定相：chiralpak IC 5μm 250 * 21.2mm，流動相：60% CO2，40% iPrOH(0.3% iPrNH2))純化以產生兩者均呈黃色油狀物的產物45(24mg，19%)和產物46(23mg，18%)。
遵循與用於合成產物1所述的程序類似的程序製備產物47，使用中間體16(100mg，0.49mmol，2 x HCl鹽)和中間體2,3-二氫-1-苯并呋喃-6-甲醛作為起始材料。將產物47藉由RP HPLC(固定相：C18 XBridge 30 x 100mm 5μm，流動相：從90% NH4HCO3 0.25%水溶液，10% CH3CN至65% NH4HCO3 0.25%水溶液，35% CH3CN梯度)純化以產生呈米色黏性固體的產物47(62mg，49%，非鏡像異構物的混合物)。
遵循與用於合成產物43所述的程序類似的程序製備產物48，使用中間體16(85mg，0.42mmol)和4-甲基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并
-7-甲醛(CAS：141103-93-7)作為起始材料。將產物48藉由RP HPLC(固定相：C18 XBridge 30 x 100mm 5μm，流動相：從81% 10mM NH4CO3H pH 9水溶液，19% CH3CN至64% 10mM NH4CO3H pH 9水溶液，36% CH3CN梯度)純化以產生呈無色油狀物的產物48(33mg，22%)。
遵循與用於合成產物1所述的程序類似的程序製備產物49，使用中間體16(100mg，0.36mmol，2 x HCl)和4-甲基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并
-7-甲醛(CAS：141103-93-7)作為起始材料。將產物49藉由RP HPLC(固定相：C18 XBridge 30 x 100mm 5μm，流動相：從60% NH4HCO3 0.25%水溶液，40% CH3CN至43% NH4HCO3 0.25%水溶液，57% CH3CN梯度)純化以產生產物49，然後將其吸收於MeOH，並且用HCl(6N溶液在i-PrOH中)處理。將該溶劑真空蒸發以產生呈白色固體的產物49(60mg，37%，2 x HCl鹽，非鏡像異構物的混合物)。
遵循與用於合成產物14所述的程序類似的程序製備產物50，使用中間體91(168mg，0.37mmol)作為起始材料。分離呈白色泡沫的產物50(81mg，59%，非鏡像異構物的混合物)。
將產物50(70mg)經由手性SFC(固定相：CHIRACEL OJ-H 5μm 250 * 30mm，流動相：90% CO2，10% EtOH(0.3% iPrNH2))進行純化，以產生兩者均呈淡黃色泡沫的產物51(19mg，14%)和產物52(22mg，16%)。
在密封管中，並且在N2氣氛下，將硼烷二甲基硫醚複合物(0.05mL，0.53mmol)逐滴添加至中間體92(74mg，0.19mmol)在THF(1ML)中的攪拌的溶液中。將該混合物在60℃下攪拌2h。然後將該混合物在0℃下冷卻，並且添加MeOH(5mL)。將混合物在rt攪拌1h。將溶劑真空蒸發。在密封管中，並且在N2氣氛下，將該粗製品用MeOH(10mL)溶解，並且將該混合物在70℃攪拌8h。將溶劑真空蒸發。將該粗產物藉由RP HPLC(固定相：C18 XBridge 30 x 100mm 5μm，流動相：從75% NH4HCO3 0.25%水溶液，25% CH3CN至57% NH4HCO3 0.25%水溶液，43% CH3CN梯度)純化。收集所希望的級分並且用EtOAc萃取。將該有機層分離，乾燥(MgSO4)，過濾，並且將該溶劑真空蒸發以產生呈淡黃色油狀物的產物53(31mg，71%)。
遵循與用於合成產物43所述的程序類似的程序製備產物54，使用中間體16(164mg，0.59mmol，2 x HCl鹽)和2-側氧基-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]
-6-甲醛(CAS：1417554-43-8)作為起始材料。將產物54藉由RP HPLC(固定相：SunfireTM製備型C18 OBD 30 x 100mm 5μm，流動相：從60%在H2O中的0.1% HCO2H溶液，40% CH3CN至43%在H2O中的0.1% HCO2H溶液，57% CH3CN梯度)純化，以產生21mg的殘餘物，將其吸收於DCM並且用NaHCO3
(飽和水溶液)洗滌。將該有機層分離，乾燥(Na2SO4)，過濾，並且真空蒸發，以給出呈無色黏性油狀物的產物54(19.1mg，9%)。
遵循與用於合成產物43所述的程序類似的程序製備產物55，使用中間體16(261mg，0.94mmol，2 x HCl鹽)和3-側氧基-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]
-7-甲醛作為起始材料。將產物55藉由RP HPLC(固定相：C18 XBridge 30 x 100mm 5μm，流動相：從75% NH4HCO3 0.25%水溶液，25% CH3CN至57% NH4HCO3 0.25%水溶液，43% CH3CN梯度)純化，以給出殘餘物，將該殘餘物用飽和NaHCO3水溶液和DCM洗滌。將該有機層分離，乾燥(Na2SO4)，過濾並且真空蒸發，以給出呈白色固體的不純的產物55(57.8mg，80%純度)。將不純的產物55(57.8mg，80%純度)藉由RP HPLC(固定相：SunfireTM製備型C18 OBD 30 x 100mm 5μm，流動相：從54%在H2O中的0.1% HCO2H溶液，46% CH3CN至36%在H2O中的0.1% HCO2H溶液，64% CH3CN梯度)純化，以產生呈白色固體的產物55(23mg，6.6%)。
遵循與用於合成產物53所述的程序類似的程序製備產物56，使用產物62(90mg，0.23mmol)作為起始材料。將產物56藉由RP HPLC(固定相：C18 XBridge 30 x 100mm 5μm，流動相：從75% NH4HCO3 0.25%水溶液，25% CH3CN至57% NH4HCO3 0.25%水溶液，43% CH3CN梯度)純化。收集所希望的級分並且用EtOAc萃取。將該有機層分離，乾燥(MgSO4)，過濾，並且將該溶劑真空蒸發以產生呈淡黃色油狀物的產物56(54mg，62%，非鏡像異構物的混合物)。
將中間體95(40mg，0.11mmol)在EtOH(2.5mL)中的溶液在H-cube®反應器中氫化(1mL/min，35mm Pd/C 10%筒柱，完全H2模式，rt，25℃，1個循環，50℃，2個循環)。將該溶劑真空蒸發，並且將該粗產物藉由RP HPLC(固定相：C18 XBridge 30 x 100mm 5μm，流動相：從75% NH4HCO3
0.25%水溶液，25% CH3CN至57% NH4HCO3 0.25%水溶液，43% CH3CN梯度)純化。收集所希望的級分並且用EtOAc萃取。將該有機層分離，乾燥(MgSO4)，過濾，並且將該溶劑真空蒸發以產生呈無色油狀物的產物57(7.3mg，18%，非鏡像異構物的混合物)。
遵循與用於合成產物1所述的程序類似的程序製備產物58，使用中間體16(99mg，0.48mmol)和3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]
-7-甲醛作為起始材料。分離靜置時固化的呈淡黃色油狀物的產物58(55mg，30%，非鏡像異構物的混合物)。
遵循與用於合成產物1所述的程序類似的程序製備產物59，使用中間體16(91mg，0.44mmol)和2-側氧基-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]
-6-甲醛(CAS：1417554-43-8)作為起始材料。分離呈淡黃色泡沫的產物59(95mg，56%，非鏡像異構物的混合物)。
將產物59(80mg)經由手性SFC(固定相：CHIRACEL OJ-H 5μm 250 * 30mm，流動相：90% CO2，10% EtOH(0.3% iPrNH2))純化，以產生兩者均呈白色泡沫的產物60(30mg，18%)和產物61(24mg，14%)。
遵循與用於合成產物1所述的程序類似的程序製備產物62，使用中間體16(116mg，0.57mmol)和3-側氧基-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]
-7-甲醛作為起始材料。分離呈黃色油狀物的產物62(103mg，45%，非鏡像異構物的混合物)。
遵循與用於合成產物1所述的程序類似的程序製備產物63，使用中間體17(100mg，0.45mmol)和2,3-二氫[1,4]二
并[2,3-b]吡啶-6-甲醛(CAS：615568-24-6)作為起始材料。將粗產物63藉由RP HPLC(固定相：C18 XBridge 30 x 100mm 5μm，流動相：從60% NH4HCO3 0.25%水溶液，40% CH3CN至43% NH4HCO3 0.25%水溶液，57% CH3CN梯度)純化，以產生全部呈無色油狀物的產物63(102mg，59%，非鏡像異構物的混合物)、產物64(9.9mg，6%，單一外消旋非鏡像異構物)和產物65(36mg，21%，單一外消旋非鏡像異構物)。
遵循與用於合成產物2所述的程序類似的程序製備產物66，使用中間體17(100mg，0.47mmol)和中間體86作為起始材料。將產物66藉由RP HPLC(固定相：C18 XBridge 30 x 100mm 5μm，流動相：從47% NH4HCO3 0.25%水溶液，53% CH3CN至30% NH4HCO3 0.25%水溶液，70% CH3CN梯度)純化。收集所希望的級分並真空濃縮。將由此獲得的殘餘物溶解於EtOAc中並且用NaHCO3的飽和水溶液洗滌。將該有機相分離，乾燥(Na2SO4)，過濾並且真空濃縮以產生呈無色油狀物的產物66(61mg，33%，非鏡像異構物的混合物)。
遵循與用於合成產物1所述的程序類似的程序製備產物67，使用中間體18(100mg，0.46mmol)和2,3-二氫[1,4]二
并[2,3-b]吡啶-6-甲醛(CAS：615568-24-6)作為起始材料。藉由RP HPLC(固定相：C18 XBridge 30 x 100mm 5μm，流動相：從54% NH4HCO3 0.25%水溶液，46% CH3CN至36% NH4HCO3 0.25%水溶液，64% CH3CN梯度)純化產物67。收集所希望的級分並真空濃縮。將由此獲得的殘餘物溶解於EtOAc中並且用NaHCO3的飽和水溶液洗滌。將該有機相分離，乾燥(Na2SO4)，過濾並且真空濃縮以產生呈無色油狀物的產物67(45mg，28%，非鏡像異構物的混合物)。
遵循與用於合成產物2所述的程序類似的程序製備產物68，使用中間體19(100mg，0.39mmol)和中間體86作為起始材料。將產物68藉由RP HPLC(固定相：C18 XBridge 30 x 100mm 5μm，流動相：從80% NH4HCO3 0.25%水溶液，20% CH3CN至60% NH4HCO3 0.25%水溶液，40% CH3CN梯度)
純化。收集所希望的級分，並且真空濃縮，產生呈無色油狀物的產物68(17mg，10%，非鏡像異構物的混合物)。
遵循與用於合成產物1所述的程序類似的程序製備產物69，使用中間體19(100mg，0.46mmol)和2,3-二氫[1,4]二
并[2,3-b]吡啶-6-甲醛(CAS：615568-24-6)作為起始材料。將產物69藉由RP HPLC(固定相：C18 XBridge 30 x 100mm 5μm，流動相：從60% NH4HCO3 0.25%水溶液，40% CH3CN至43% NH4HCO3 0.25%水溶液，57% CH3CN梯度)純化。收集所希望的級分，並且真空濃縮，產生呈無色油狀物的產物69(10mg，6%，非鏡像異構物的混合物)。
遵循與用於合成產物2所述的程序類似的程序製備產物99，使用中間體61(110.3mg，0.404mmol)和中間體86(95mg，0.484mmol)作為起始材料。將產物99藉由反相49%[25mM NH4HCO3]-51%[MeCN：MeOH(1：1)]
至6%[25mM NH4HCO3]-94%[MeCN：MeOH(1：1)]純化。收集所希望的級分，並且在60℃下真空濃縮。添加ACN(10mL x 3次)，並且將該溶劑真空濃縮以產生呈淡黃色泡沫的產物99(60mg，32%，非鏡像異構物的混合物)。將產物99(60mg)溶解於DCM(2mL)，並且添加在1,4-二
4N(2當量)中的HCl，將該溶劑真空濃縮並且將該粗產物用二乙醚研磨，過濾並乾燥該固體以產生呈白色固體的產物99(59mg，27%，2 x HCl鹽)。
在rt，將中間體105(117mg，0.5mmol)和碳酸鉀(187mg，1.35mmol)添加至中間體107(90mg，0.45mmol)在乙腈(3.6mL)中的攪拌的溶液中。將混合物在80℃下攪拌過夜。添加水並且將該混合物用DCM萃取。收集該有機相、乾燥(Na2SO4)、過濾並且在真空下蒸發。藉由快速柱層析法(二氧化矽；在MeOH中的7N氨溶液，在DCM中0/100至10/90)純化該粗產物。收集所希望的級分並且真空濃縮，以產生呈淡黃色油狀物的產物110(110mg，61%)。
遵循與用於合成產物110所述的程序類似的程序製備產物111，使用中間體109(97mg，0.44mmol)和中間體107(80mg，0.4mmol)作為起始材料。
遵循與用於合成產物110所述的程序類似的程序製備產物112，使用中間體111(97mg，0.44mmol)和中間體107(80mg，0.4mmol)作為起始材料。
遵循與用於合成產物110所述的程序類似的程序製備產物113，使用中間體113(100mg，0.52mmol)和中間體107(95mg，0.47mmol)作為起始材料。將產物113藉由RP HPLC(固定相：C18 XBridge 30 x 100mm 5μm，流動相：從80% NH4HCO3 0.25%水溶液，20% CH3CN至60% NH4HCO3 0.25%水溶液，40% CH3CN梯度)純化。收集所希望的級分並且將有機溶劑真空蒸發。向所得的水性級分中添加EtOAc，並且將該混合物用NaHCO3的飽和溶液洗滌。分
離該有機層、乾燥(Na2SO4)、過濾並且真空濃縮以產生呈無色油狀物的產物113(142mg，84%)。
遵循與用於合成產物110所述的程序類似的程序製備產物114，使用中間體116(150mg，0.68mmol)和中間體107(123mg，0.61mmol)作為起始材料。
在密封管中，並且在N2氣氛下，將Ti(Oi-Pr)4(CAS：546-68-9；450μL，1.54mmol)逐滴添加至中間體16(102mg，0.50mmol)和2,3-二氫-[1,4]二
并[2,3-b]吡啶-7-甲醛(CAS：95849-26-6；105mg，0.64mmol)在DCM(2.5mL)中的攪拌的溶液中。將該反應混合物在室溫下攪拌4h。將該反應混合物冷卻至0℃，並且經5min逐滴添加甲基溴化鎂(1.4M在THF中，1.8mL，2.52mmol)。將該反應混合物在室溫下攪拌19h。將該混合物用NH4Cl(飽和溶液)和DCM處理。將該混合物通過Celite®墊過濾並且用DCM洗滌。將濾液用DCM萃取。將合併的有機層乾燥(MgSO4)，過濾並且將溶劑真空蒸發。將該粗產物藉由快速柱層析法(胺基官能化的SiO2，EtOAc在庚烷中，從0/100
至100/0梯度)進行純化。收集所希望的級分並且真空濃縮，以提供呈無色油狀物的產物130(161mg，88%)。
經由手性SFC(固定相：CHIRALPAK AD-H 5μm 250 * 30mm，流動相：90% CO2，10% EtOH(0.3% i-PrNH2))進行純化，以給出呈淡黃色油狀物的產物131(58mg，32%)和產物132(51mg，28%)。
將中間體171(99.2mg，0.55mmol，93%純度)和Ti(Oi-Pr)4(CAS：546-68-9；218μL，0.74mmol)添加至中間體134．HCl(150mg，0.62mmol)和DIPEA(212μL，1.23mmol)在DCE(3mL)中的溶液中。將該反應混合物在80℃下攪拌4h，冷卻至室溫，並且添加氰基硼氫化鈉(CAS：25895-60-7；58.0mg，0.92mmol)。該反應混合物攪拌72h，用NaHCO3(飽和溶液)猝滅，並且用DCM稀釋。將該乳劑通過Celite ®墊過濾。將濾液用DCM萃取。將該有機層乾燥(MgSO4)，過濾並且將溶劑真空蒸發。將粗產物藉由快速柱層析法(二氧化矽，MeOH在DCM中，從0/100至05/95梯度)純化。收集所希望的級分並真空濃縮。藉由RP HPLC(固定相：C18 XBridge 30 x 100mm 5μm)，流動相：NH4HCO3(0.25%水溶液)/CH3CN，從80/20至0/100梯度)進行第二次純化。收集所希望的級分並真空濃縮。藉由快速柱層析法(二氧化矽，MeOH在DCM中，從0/100至5/95梯度)純化該殘餘物(45mg)，以給出呈油狀物的產物133(35mg，15%)。
將中間體175(173mg，1.03mmol)和Ti(Oi-Pr)4(CAS：546-68-9；415μL，1.40mmol)添加至中間體136(200mg，0.93mmol)在DCM(4mL)中的溶液中，並且將該反應混合物在室溫下攪拌18h。將該反應混合物冷卻至0℃，並且添加甲基溴化鎂(1.4M，溶液，3.33mL，4.67mmol)，並且將該反應混合物攪拌3h。將該反應用MeOH和水猝滅，並且用DCM稀釋。將該乳劑通過Celite®墊過濾。將該濾液用NH4Cl(飽和溶液)稀釋並且用DCM萃取。將該有機層乾燥(MgSO4)，過濾並且將溶劑真空蒸發。將粗產物藉由快速柱層析法(二氧化矽，MeOH在DCM中，從0/100至5/95梯度)純化。收集所希望的級分並真空濃縮。藉由RP HPLC(固定相：XBridge C18 50 x 100mm，5μm)，流動相：NH4HCO3(0.25%水溶液)/CH3CN，從80/20至0/100梯度)進行第二次純化以提供產物134(259mg，74%)。
遵循與用於合成產物134所述的程序類似的程序製備產物135，使用中間體131和中間體178作為起始材料。
藉由快速柱層析法(二氧化矽，NH3(7M在MeOH中)/DCM，從0/100至05/95梯度)純化該粗產物。收集所希望的級分並真空濃縮。藉由RP HPLC(固定相：C18 XBridge 30 x 100mm 5μm)，流動相：NH4HCO3(0.25%水溶液)/CH3CN，從67/33至50/50梯度)進行第二次純化。收集所希望的級分並真空濃縮。將該殘餘物(80mg)溶解於三級丁基甲基醚中，並且在攪拌下添加HCl(2M在Et2O中，26mL，52mmol)。過濾所得的沈澱物，並且在真空下將該化合物在50℃下在烘箱中乾燥，以提供產物135(85mg，13%)。
向中間體6(100mg，0.49mmol)在無水DCM(1.98mL)中的溶液中添加中間體175(96.1mg，0.58mmol)和Ti(Oi-Pr)4(CAS：546-68-9；0.21mL，0.73mmol)。將該反應混合物在室溫下攪拌20h，冷卻至0℃，並且逐滴添加甲基溴化鎂(1.4M在THF中，1.73mL，2.42mmol)。將反應混合物在0℃攪拌5min並且在室溫攪拌2h。添加NH4Cl(飽和溶液)並且將該產物用DCM萃取。將該有機層乾燥(MgSO4)，過濾並且將溶劑真空蒸發。藉由快速柱層析法(二氧化矽，NH3(7M在MeOH中)在DCM中，從0/100至30/70梯度)純化該粗產物。藉由RP HPLC(固定相：C18 XBridge 30 x 100mm 5μm)，流動相：NH4HCO3(在水中的0.25%溶液)/CH3CN，梯度從90/10至65/35)純化該殘餘物以給出呈黃色油狀物的產物136(40.6mg，23%)。
遵循與用於合成產物136所述的程序類似的程序製備產物137，使用中間體1和中間體178作為起始材料。
藉由快速柱層析法(二氧化矽，NH3(7M在MeOH中)在DCM中，從0/100至10/90梯度)純化該粗產物。收集所希望的級分並且真空蒸發，以給出呈黃色油狀物的化合物137(60.4mg，33%)。
將中間體175(66.6mg，0.40mmol)和Ti(Oi-Pr)4(CAS：546-68-9；0.17mL，0.58mmol)添加至中間體7(100mg，0.38mmol)的溶液中，並且將該反應混合物在室溫下攪拌16h。將該反應混合物冷卻至0℃，並且逐滴添加甲基溴化鎂(1.4M溶液，1.37mL，1.92mmol)。將該反應混合物在室溫下攪拌2h。添加NH4Cl(飽和溶液)並且將該混合物用DCM萃取。將該有機層乾燥(MgSO4)，過濾並且將溶劑真空蒸發。藉由快速柱層析法(二氧化矽，NH3(7M在MeOH中)在DCM中，從0/100至10/90梯度)純化該粗產物。收集所希望的級分並且真空濃縮。藉由RP HPLC(固定相：C18 XBridge 30 x 100mm 5μm)，流動相：NH4HCO3(0.25%水溶液)/CH3CN，從54/46至36/64梯度)純化該殘餘物。將殘餘物溶解於EtOAc中並且用NaHCO3(飽和溶液)洗滌。將該有機層乾燥(Na2SO4)，過濾並且真空濃縮以給出呈無色油狀物的產物138(90.3mg，56%)。
遵循與用於合成產物138所述的程序類似的程序製備產物139和140，使用中間體9和中間體175作為起始材料。
藉由快速柱層析法(二氧化矽，NH3(7M在MeOH中)在DCM中，從0/100至10/90梯度)純化該粗產物。經由手性SFC(固定相：CHIRACEL OJ-H 5μm 250 * 30mm，流動相：70% CO2，30% MeOH(0.3% i-PrNH2))進行純化，以提供級分A(104mg)和級分B(97mg)。將級分A藉由反相(固
定相：YMC-actus Triart C18 10μm 30 * 150mm，流動相：NH4HCO3(0.2%在水中)/CH3CN，從65/35至35/65梯度)進一步純化，以給出級分A(61mg)。
在真空下，在50℃下乾燥級分A(61mg)16h，並且添加Et2O(0.2mL)，隨後添加6N HCl-IPA(0.2mL)。將該混合物在室溫下攪拌16h並且真空濃縮該溶劑。添加三級丁基甲醚並且將混合物超音波處理10min。將該溶劑在真空下濃縮。重複該程序直至獲得固體，將該固體真空乾燥，以提供產物139(55.3mg，13%)。
遵循從級分B開始的類似的程序獲得產物140(97mg，23%)。
在室溫下，將Ti(Oi-Pr)4(CAS：546-68-9；0.30mL，1.02mmol)添加至中間體3(250mg，1.02mmol)和中間體86(201mg，1.02mmol)在DCE(4.15mL)中的混合物中。在密封管中，將該反應混合物在80℃下攪拌16h、冷卻，並且添加氰基硼氫化鈉(CAS：25895-60-7；77.2mg，1.23mmol)。將該反應混合物攪拌1h，並且用NaHCO3(飽和溶液)處理。將該混合物用DCM稀釋，並且通過Celite®過濾。將該有機層乾燥(Na2SO4)，過濾並且將溶劑真空蒸發。藉由快速柱層析法(二氧化矽，MeOH在EtOAc中，從0/100至10/90梯度)純化該粗產物。收集所希望的級分，並且真空蒸發。藉由RP HPLC(固
定相：C18 XBridge 30 x 100mm 5μm)，流動相：NH4HCO3(0.25%水溶液)/CH3CN，從47/53至30/70梯度)進行第二次純化以提供呈無色油狀物的產物(210mg，48%)的混合物。
經由手性SFC(固定相：CHIRALPAK AD-H 5μm 250 * 30mm，流動相：96% CO2，4% i-PrOH(0.3% i-PrNH2))進行純化，以給出產物144(33mg，8%)和產物141(31mg，7%)以及混合物(74mg)。經由手性SFC(固定相：Chiralcel OD-H 5μm 250x21.2mm，流動相：94% CO2，6% i-PrOH(0.3% i-PrNH2))純化該混合物，以遞送產物142(34mg，8%)和產物143(37mg，9%)。將產物144藉由RP HPLC(固定相：C18 XBridge 30 x 100mm 5μm)，流動相：NH4HCO3(0.25%水溶液)/CH3CN，從47/53至30/70梯度)再次純化，以遞送呈無色油狀物的產物144(28mg，6%)。
在密封管中，將氫氧化鋰(26.6mg，1.11mmol)在H2O(1.7mL)中的溶液添加至中間體181(149mg，0.32mmol)在1,4-二
(1.7mL)中的攪拌的溶液中。將該反應混合物在80℃攪拌16h。將該混合物用水稀釋並且用DCM進行萃取。將該有機層乾燥(MgSO4)，過濾並且將溶劑真空蒸發。藉由快速柱層析法(二氧化矽，NH3(7M在MeOH中)在DCM中，從0/100至30/70梯度)純化該粗產物。藉由RP HPLC(固定相：C18 XBridge 30 x 100mm 5μm)，流動相：NH4HCO3(0.25%水溶液)/CH3CN，從75/25至57/43梯度)進行第二次純化。將該殘餘物用NaHCO3(飽和溶液)稀釋，並且用DCM萃取。將該有
機層乾燥(MgSO4)，過濾並且將溶劑真空蒸發以提供呈無色油狀物的產物145(35.4mg，29%)。
遵循與用於合成產物145所述的程序類似的程序製備產物146，使用中間體182作為起始材料。
藉由RP HPLC(固定相：C18 XBridge 30 x 100mm 5μm)，流動相：NH4HCO3(0.25%水溶液)/CH3CN，從75/25至57/43梯度)純化該殘餘物。將該殘餘物用NaHCO3(飽和溶液)稀釋並且用DCM萃取。將該有機層乾燥(Na2SO4)，過濾並且將溶劑真空蒸發，以產生呈無色油狀物的產物146(41.5mg，32%)。
在室溫下，將產物146(82.3mg，0.22mmol)溶解於Et2O(3mL)中並且逐滴添加HCl(1M在Et2O中，2.37mL，2.37mmol)。將該反應混合物攪拌30min。將該白色沈澱物過濾、用Et2O洗滌，並且在真空下，在50℃下乾燥，以產生呈白色固體的產物147(104mg，62%)。
將中間體97(30.0mg，0.17mmol)和Ti(Oi-Pr)4(CAS：546-68-9；60.6μL，0.21mmol)添加至中間體1(26.3mg，0.14mmol)在THF(0.73mL)中的溶液中，並且將該反應混合物在80℃下攪拌12h。將該反應混合物冷至室溫，並且添加氰基硼氫化鈉(CAS：25895-60-7；12.1mg，0.19mmol)，並且將該混合物攪拌2h。添加NaHCO3(飽和溶液)並且將該混合物用DCM萃取。將該有機層乾燥(MgSO4)，過濾並且將溶劑真空蒸發。藉由快速柱層析法(二氧化矽，NH3(7M在MeOH中)在DCM中，從0/100至30/70梯度)純化該粗產物。藉由RP HPLC(固定相：C18 XBridge 30 x 100mm 5μm)，流動相：NH4HCO3(0.25%水溶液)/CH3CN，從67/33至50/50梯度)進行第二次純化。收集所希望的級分，並且真空蒸發，以給出呈無色油狀物的產物148(10mg，20%)。
將中間體131(41.9mg，0.22mmol)和K2CO3(83.1mg，0.60mmol)添加至中間體107(40.0mg，0.20mmol)在CH3CN(1.6mL)中的攪拌的溶液中。將該反應混合物在80℃下攪拌過夜。添加水並且將該混合物用DCM萃取。將該有機乾燥(Na2SO4)，過濾並且真空蒸發。藉由快速柱層析法(二氧化矽，NH3(7N在MeOH中)在DCM中，從0/100至10/90梯度)純化該粗產物。收集所希望的級分，並且真空濃縮以提供呈淺黃色油狀物的產物149(55mg，78%)。
遵循與用於合成產物149所述的程序類似的程序製備產物150，使用中間體107和中間體132作為起始材料。
藉由快速柱層析法(二氧化矽，NH3(7N在MeOH中)在DCM中，從0/100至10/90梯度)純化該粗產物。收集所希望的級分，並且真空濃縮以產生呈淺黃色油狀物的產物150(42mg，59%)。
遵循與用於合成產物149所述的程序類似的程序製備產物151，使用中間體129和中間體1作為起始材料。
藉由快速柱層析法(二氧化矽，NH3(7N在MeOH中)在DCM中，從0/100至10/90梯度)純化該粗產物。收集所希望的級分並且真空濃縮，以產生呈淺黃色油狀物的產物151(40mg，47%)。
在N2氣氛下，將DIPEA(70.5mL，409mmol)逐滴添加至中間體9．2HCl(20.0g，68.2mmol)在CH3CN(200mL)中的懸浮液中。該懸浮液變成澄清溶液，並且逐滴添加中間體129(15.6g，71.6mmol)在CH3CN(40mL)
中的溶液。將該反應混合物在80℃攪拌24h。將溶劑真空蒸發。將該殘餘物用EtOAc稀釋，並且添加Na2CO3(飽和溶液)。分離並棄去該水層。將該有機相用HCl(1N)處理。分離2個相，並且棄去該有機層。藉由添加Na2CO3(飽和溶液)鹼化該水層。將有機層乾燥(Na2SO4)，過濾並且真空蒸發。將粗產物藉由快速柱層析法(二氧化矽，MeOH在DCM中，從0/100至8/92梯度)純化。收集所希望的級分，並且真空濃縮以提供產物152(18.57g，68%)。
經由手性SFC(固定相：CHIRALPAK AD-H 5μm 250 * 30mm，流動相：85% CO2，15% i-PrOH(0.3% i-PrNH2))進行純化，以給出產物153(9.45g，35%)和產物154(8.51g，31%)。將產物153經由製備型LC(固定相：不規則SiOH 40μm 120g，流動相：0.3% NH4OH，97% DCM，3% MeOH)進一步純化，以給出產物153(7.2g，26%)。
將HCl(2N在Et2O中，35.9mL，71.8mmol)添加至產物153(7.20g，17.9mmol)在Et2O(80mL)中的溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌1h。將該固體濾出、用Et2O洗滌，並且在室溫下乾燥5天，並且在50℃下乾燥24h，以給出呈白色固體的產物155(7.05g，83%)。
遵循與用於合成產物155所述的程序類似的程序製備產物156，使用產物154作為起始材料。
將DIPEA(0.11mL，0.65mmol)添加至4-氯-2,6-二甲基嘧啶(CAS：4472-45-1；67.9mg，0.48mmol)和中間體13(120mg，0.43mmol)在丁醇(7.89mL)中的混合物中。將該反應混合物在100℃攪拌20h。去除該溶劑。該殘餘物溶解於DCM中，並且添加NaHCO3(飽和溶液)。分離各層，並且用DCM萃取水相。將合併的有機層乾燥(MgSO4)，過濾，並且將溶劑真空蒸發。藉由快速層析法(SiO2，EtOAc在庚烷中，從0/100至50/50梯度)純化該粗產物。收集所希望的級分，並且真空濃縮以產生紅色油狀物(93mg)。
將該材料吸收於DCM，並且用HCl(4N在1,4-二
中，85μL)處理。將該溶劑真空蒸發，並且將產物用Et2O研磨，以提供呈淡紅色固體的產物157(81mg，44%)。
將中間體107(329mg，1.65mmol)溶解於CH3CN(13.2mL)，並且添加中間體131(345mg，1.81mmol)，隨後添加K2CO3(683mg，4.95mmol)。將該反應混合物在80℃下攪拌過夜。添加水並且將該混合物用DCM萃取。將合併的有機層乾燥(Na2SO4)、過濾，並且真空蒸發。藉由快速柱層析法(二氧化矽，NH3(7N在MeOH中)在DCM中，從0/100至10/90梯度)
純化該粗產物。純化重複3次。收集所希望的級分並真空濃縮。經由手性SFC(固定相：CHIRACEL OJ-H 5μm 250 * 20mm，流動相：85% CO2，15% MeOH(0.3% i-PrNH2))進行純化，以提供級分A(170mg)和級分B(173mg)。
用Et2O(0.2mL)分別地稀釋級分A(170mg)和B(173mg)，並且添加6N HCl-IPA(0.2mL)。將該混合物在室溫下攪拌16h。將溶劑真空蒸發。添加三級丁基甲基醚，並且將該混合物超音波處理10min。將溶劑真空蒸發。重複該程序直至獲得固體，將該固體真空乾燥6天，以提供產物158(160mg，23%)和產物159(163mg，23%)。
遵循與用於合成中間體158和159所述的程序類似的程序製備產物160和161，使用中間體107和中間體132作為起始材料。
藉由快速柱層析法(二氧化矽，NH3(7N在MeOH中)在DCM中，從0/100至10/90梯度)純化該粗產物。純化重複3次。收集所希望的級分並真空濃縮。經由手性SFC(固定相：Chiralpak IC 5μm 250 * 21.2mm，流動相：65% CO2，35% i-PrOH(0.3% i-PrNH2))進行純化，以提供級分A(152mg)和級分B(162mg)。將級分B經由手性SFC(固定相：Chiralpak IC 5μm 250 * 21.2mm，流動相：65% CO2，35% i-PrOH(0.3% i-PrNH2))再次純化，以給出160mg。
用Et2O(0.2mL)稀釋級分A(152mg)和級分B(160mg)，並且添加6N HCl-IPA(0.2mL)。將該混合物在室溫下攪拌16h。將溶劑真空蒸發。添加三級丁基甲基醚，並且將該混合物超音波處理10min。將溶劑真空
蒸發。重複該程序直至獲得固體，將該固體真空乾燥，以提供呈淺黃色固體的產物160(197mg，33%)和產物161(177mg，29%)。
遵循與用於合成產物158和159所述的程序類似的程序製備產物162和163，使用中間體107和中間體116作為起始材料。
藉由快速柱層析法(二氧化矽，NH3(7N在MeOH中)在DCM中，從0/100至10/90梯度)純化該粗產物。純化重複3次。收集所希望的級分並真空濃縮。經由手性SFC(固定相：Chiralpak IC 5μm 250 * 21.2mm，流動相：70% CO2，30% i-PrOH(0.3% i-PrNH2))進行純化，以提供產物163(70mg，30%)和產物162(70mg，30%)。對產物162經由非手性SFC(固定相：CHIRACEL OJ-H 5μm 250 * 20mm，流動相：85% CO2，15% MeOH(0.3% i-PrNH2))進行第二次純化，以提供產物162(60mg，25%)。
將產物163(70mg)用Et2O(0.1mL)稀釋，並且添加6N HCl-IPA(0.1mL)。將該混合物在室溫下攪拌16h。將溶劑真空蒸發。添加三級丁基甲醚並且將混合物超音波處理10min。將溶劑真空蒸發。重複該程序直至獲得固體，將該固體真空乾燥。藉由RP HPLC(固定相：C18 XBridge 30 x 100mm 5μm)，流動相：NH4HCO3(0.25%水溶液)/CH3CN，從80/20至0/100梯度)純化該殘餘物。收集所希望的級分並真空濃縮。將殘餘物溶解於EtOAc中並且用NaHCO3(飽和溶液)洗滌。將該有機相乾燥(Na2SO4)、過濾，並且真空濃縮以產生產物163(14mg，6%)。
將相同的處理應用至產物162(60mg)，以提供產物162(22mg，9%)。
遵循與用於合成產物158和159所述的程序類似的程序製備產物164和165，使用中間體129和中間體1作為起始材料。
藉由快速柱層析法(二氧化矽，NH3(7N在MeOH中)在DCM中，從0/100至10/90梯度)純化該粗產物。收集所希望的級分並真空濃縮。藉由RP HPLC(固定相：C18 XBridge 30 x 100mm 5μm)，流動相：NH4HCO3(0.25%水溶液)/CH3CN，從80/20至60/40梯度)進行第二次純化。收集所希望的級分，並且真空濃縮。將該殘餘物溶解於EtOAc，用NaHCO3(飽和溶液)洗滌、乾燥(Na2SO4)、過濾，並且真空濃縮，以提供呈無色油狀物的級分A(57.1mg)和級分B(43.4mg)。
將級分A(57.1mg)和B(43.4mg)溶解於Et2O(0.1mL)，然後添加7N HCl-IPA(0.1mL)。將該混合物在室溫下攪拌16h。將該溶劑在真空下濃縮。添加三級丁基甲基醚，並且將該混合物超音波處理10min。將溶劑真空蒸發。重複該程序直至獲得固體，將該固體真空乾燥，以產生產物164(49mg，30%)和產物165(68mg，42%)。
遵循與用於合成產物158和159所述的程序類似的程序製備產物166和167，使用中間體107和中間體109作為起始材料。
藉由快速柱層析法(二氧化矽，NH3(7N在MeOH中)在DCM中，從0/100至10/90梯度)純化該粗產物(兩次)。收集所希望的級分並真空濃縮。經由手性SFC(固定相：CHIRACEL OJ-H 5μm 250 * 20mm，流動相：85% CO2，15% MeOH(0.3% i-PrNH2))進行純化，以提供級分A(30mg)和級分B(26mg)。
將級分A(30mg)和B(26mg)溶解於Et2O(0.1mL)，並且添加7N HCl-IPA(0.1mL)。將該混合物在室溫下攪拌16h。將溶劑真空蒸發，添加三級丁基甲基醚，並且將該混合物超音波處理10min。將溶劑真空蒸發。重複該程序直至獲得固體，將該固體在真空下在50℃下乾燥72h，以提供呈淺棕色固體的產物166(26mg，14%)和產物167(28mg，15%)。
遵循與用於合成中間體158和159所述的程序類似的程序製備產物168、169和170，使用中間體129和中間體109作為起始材料。
藉由快速柱層析法(二氧化矽，NH3(7N在MeOH中)在DCM中，從0/100至10/90梯度)純化該粗產物(兩次)。收集所希望的級分並真空濃縮。藉由RP HPLC(固定相：C18 XBridge 30 x 100mm 5μm)，流動相：NH4HCO3(0.25%水溶液)/CH3CN，從80/20至0/100梯度)純化該殘餘物。收集所希望
的級分並真空濃縮。將該殘餘物溶解於EtOAc、用NaHCO3(飽和溶液)洗滌、乾燥(Na2SO4)、過濾，並且真空濃縮，以給出呈黃色油狀物的產物168(88.4mg，37%)。
經由手性SFC(固定相：CHIRALPAK AD-H 5μm 250 * 30mm，流動相：84% CO2，16% i-PrOH(0.3% i-PrNH2))進行純化，以給出級分A(37mg)和級分B(38mg)。
將級分A(37mg)和B(38mg)溶解於Et2O(0.2mL)，並且添加7N HCl-IPA(0.2mL)。將該混合物在室溫下攪拌16h。將溶劑真空蒸發。添加三級丁基甲基醚，並且將該混合物超音波處理10min。將溶劑真空蒸發。重複該程序直至獲得固體，將該固體在真空下在50℃下乾燥5，以給出產物169(41.9mg，15%)和產物170(43.6mg，16%)。
將K2CO3(283mg，2.05mmol)添加到中間體180(138mg，0.68mmol)和中間體131(130mg，0.68mmol)在CH3CN(4mL)中的混合物中。將反應混合物在70℃攪拌48h。將該反應混合物用EtOAc稀釋、通過Celite®過濾、用EtOAc洗滌，並且真空蒸發濾液。藉由快速柱層析法(二氧化矽，NH3(7N在MeOH中)在DCM中，從0/100至04/96梯度)純化該粗產物。收集所希望的級分並且真空濃縮，以提供呈油狀物的產物171(170mg，70%)。
遵循與用於合成產物171所述的程序類似的程序製備產物172，使用中間體142和中間體107作為起始材料。
藉由快速柱層析法(二氧化矽，NH3(7N在MeOH中)在DCM中，從0/100至05/95梯度)純化該粗產物。收集所希望的級分並且真空濃縮，以產生呈油狀物的產物172(200mg，82%)。
遵循與用於合成產物171所述的程序類似的程序製備產物173，使用中間體144和中間體107作為起始材料。
藉由快速柱層析法(二氧化矽，NH3(7N在MeOH中)在DCM中，從0/100至04/96梯度)純化該粗產物。收集所希望的級分並且真空濃縮，以產生呈油狀物的產物173(200mg，96%)。
將中間體162(204mg，0.92mmol)和K2CO3(381mg，2.76mmol)添加至中間體129(200mg，0.92mmol)在CH3CN(8mL)中的攪拌的溶液中。在75℃下，將該反應混合物攪拌36h，用水處理，並且用EtOAc萃取。將有機層乾燥(Na2SO4)，過濾並且真空蒸發。將粗產物藉由快速柱層析法(二氧化
矽，MeOH在DCM中，從0/100至10/90梯度)純化。收集所希望的級分，並且真空濃縮以提供外消旋混合物(165mg，44%)。
藉由RP HPLC(固定相：C18 XBridge 30 x 100mm 5um)，流動相：[0.1% NH4CO3H/NH4OH pH 9水溶液]/CH3CN，從67/33至50/50梯度)純化該混合物。收集所希望的級分，並且真空濃縮，以給出呈油狀物的產物174(78mg，21%)和產物175(73mg，20%)。
對於鹽酸鹽的形成：
將HCl(6M在i-PrOH中，0.5mL，3mmol)添加至產物174(78mg，0.19mmol)中。將反應混合物在室溫下攪拌1h。將溶劑真空蒸發。將該粗混合物用DIPE處理，並且攪拌2h。過濾該固體，以給出呈白色固體的產物174.2HCl(72mg，78%)。
產物175.2 HCl遵循類似的程序製備。
遵循與用於合成產物174和175所述的程序類似的程序製備產物176和177，使用中間體107和中間體162作為起始材料。
將粗產物藉由快速柱層析法(二氧化矽，MeOH在DCM中，從0/100至10/90梯度)純化。收集所希望的級分，並且真空濃縮以提供外消旋混合物(130mg，36%)。藉由RP HPLC(固定相：C18 XBridge 30 x 100mm 5um)，流動相：([0.1% NH4CO3H/NH4OH pH 9水溶液]/CH3CN，從67/33至50/50梯度)純化該混合物。收集所希望的級分，並且真空濃縮，以給出呈油狀物的產物176(67mg，18%)和產物177(54mg，15%)。
對於鹽酸鹽的形成：
將HCl(6M在Et2O中，0.5mL，3.0mmol)添加至產物176(62mg，0.16mmol)在Et2O(2mL)中的溶液中。在室溫下，將該反應混合物攪拌2h，並且將溶劑真空蒸發。將該殘餘物用Et2O洗滌(若干次)，過濾，並且真空乾燥，以提供呈白色固體的產物176.2 HCl(44.6mg，60%)。
產物177.2 HCl遵循類似的程序製備。
將K2CO3(753mg，5.45mmol)添加到中間體9(400mg，1.82mmol)和中間體180(366mg，1.82mmol)在CH3CN(25mL)中的混合物中。將該反應混合物在70℃攪拌36h。將該反應混合物用水稀釋並用EtOAc萃取。將該有機層乾燥(Na2SO4)，過濾並且將溶劑真空蒸發。將粗產物藉由快速柱層析法(二氧化矽，MeOH在DCM中，從0/100至5/95梯度)純化。收集所希望的級分並且將該溶劑真空蒸發。將該殘餘物用DIPE研磨，並且過濾固體，以提供呈奶油色固體的產物178(370mg，50%)。
將產物178經由手性SFC(固定相：CHIRALPAK AD-H 5μm 250 * 30mm，流動相：88% CO2，12% i-PrOH(0.3% i-PrNH2))純化，以給出級分A(136mg)和級分B(166mg)。
將DIPE(3mL)添加至級分A(136mg，0.35mmol)。將該混合物在室溫下攪拌24h。將該粗混合物過濾以提供呈奶油色固體的產物179(110mg，81%)。
將HCl(1M在Et2O中，0.45mL，0.45mmol)添加至級分B(166mg，0.43mmol)在Et2O(5.2mL)中的溶液中。將該混合物在室溫下攪拌30min。將該粗混合物過濾以提供呈奶油色固體的產物180(80mg，41%)。
N2鼓泡通過4-溴-2,6-二甲基吡啶(CAS：5093-70-9；107mg，0.57mmol)在1,4-二
(脫氣的，6mL)中的溶液。在室溫下，添加NaOt-Bu(110mg，1.15mmol)、DavePhos(14.7mg，37.3μmol)和Pd2dba3(15.8mg，17.2μmol)，同時N2鼓泡。添加中間體186(178mg，0.60mmol)並且將該反應混合物在密封管中在100℃下攪拌過夜。將該反應混合物用NH4Cl稀釋，並且用EtOAc萃取。將該有機層乾燥(MgSO4)，過濾並且將溶劑真空蒸發。藉由快速柱層析法(二氧化矽，NH3(7M在MeOH中)在DCM中，從0/100至2/98梯度)純化該粗產物。收集所希望的級分，並且真空濃縮以產生呈黃色固體的產物181(80mg，35%)。
遵循與用於合成產物181所述的程序類似的程序製備產物182，使用4-溴-2-甲氧基-6-甲基吡啶(CAS：1083169-00-9)和中間體186作為起始材料。
藉由快速柱層析法(二氧化矽，NH3(7M在MeOH中)在DCM中，從0/100至1/99梯度)純化該粗產物。收集所希望的級分，並且真空濃縮以產生呈黃色固體的產物182(141mg，59%)。
將中間體105(65.1mg，0.27mmol)和K2CO3(104mg，0.75mmol)添加至中間體107(50.0mg，0.25mmol)在CH3CN(2mL)中的攪拌的溶液中。將該反應混合物在80℃下攪拌過夜。添加水並且將該混合物用DCM萃取。將有機相乾燥(Na2SO4)，過濾並且真空蒸發。藉由快速柱層析法(二氧化矽，NH3(7M在MeOH中)在DCM中，從0/100至10/90梯度)純化該粗產物。收集所希望的級分，並且真空濃縮以提供外消旋混合物。經由手性SFC(固定相：CHIRACEL OJ-H 5μm 250 * 20mm，流動相：80% CO2，20% MeOH(0.3% i-PrNH2))進行純化，以給出產物183(17mg，17%)和產物184(11mg，11%)。
將中間體107(94.9mg，0.48mmol)和K2CO3(179mg，1.30mmol)添加至中間體150(90mg，0.43mmol)在CH3CN(2.25mL)中的攪拌的溶液
中。將該反應混合物在80℃攪拌18h。添加水並且將該混合物用EtOAc萃取。將該有機相乾燥(MgSO4)，過濾，並且真空蒸發。將粗產物藉由快速柱層析法(二氧化矽，MeOH在DCM中，從0/100至10/90梯度)純化。收集所希望的級分並真空濃縮。藉由RP HPLC(固定相：C18 XBridge 30 x 100mm 5um)，流動相：[0.1% NH4CO3H/NH4OH pH 9水溶液]/CH3CN，從67/33至50/50梯度)純化該殘餘物，以給出產物185(8mg，5%)和產物186(20mg，12%)。
遵循與用於合成產物185和186所述的程序類似的程序製備產物187，使用中間體147和中間體129作為起始材料。
將粗產物藉由快速柱層析法(二氧化矽，MeOH在DCM中，從0/100至10/90梯度)純化。收集所希望的級分並真空濃縮。藉由RP HPLC(固定相：C18 XBridge 30 x 100mm 5um)，流動相：[0.1% NH4CO3H/NH4OH pH 9水溶液]/CH3CN，從67/33至50/50梯度)進行第二次純化。收集所希望的級分，並且真空濃縮以提供呈淺黃色固體的產物187(147mg，82%)。
遵循與用於合成產物185和186所述的程序類似的程序製備產物188，使用中間體147和中間體107作為起始材料。
將粗產物藉由快速柱層析法(二氧化矽，MeOH在DCM中，從0/100至10/90梯度)純化。收集所希望的級分並真空濃縮。藉由RP HPLC(固定相：C18 XBridge 30 x 100mm 5um)，流動相：[0.1% NH4CO3H/NH4OH pH 9水溶液]/CH3CN，從67/33至50/50梯度)進行第二次純化。收集所希望的級分，並且真空濃縮以提供呈淺黃色固體的產物188(109mg，63%)。
在室溫下，並且在N2氣氛下，將中間體100(90.9mg，0.46mmol)和Ti(Oi-Pr)4(CAS：546-68-9；0.17mL，0.58mmol)添加至中間體150(80.0mg，0.38mmol)在THF(2.81mL)中的攪拌的溶液中。將該反應混合物在80℃下攪拌過夜，冷卻至室溫，並且添加氰基硼氫化鈉(CAS：25895-60-7；28.9mg，0.46mmol)。將該反應混合物在80℃攪拌24h。將該混合物用水稀釋並且用EtOAc萃取。將該有機層乾燥(MgSO4)，過濾並且將溶劑真空蒸發。藉由RP HPLC(固定相：C18 XBridge 30 x 100mm 5μm)，流動相：NH4HCO3(0.25%水溶液)/CH3CN，從67/33至50/50梯度)純化該殘餘物。藉由快速層析法(二氧化矽，MeOH在DCM中，從0/100至5/95梯度)進一步純化產物。收集所希望的級分，並且真空濃縮以提供呈淺黃色固體的產物189(30mg，20%)。
在密封管中，在室溫下，將HCl(4M在1,4-二
中，0.42mL，1.68mmol)添加至中間體188(77.9mg，0.17mmol)在1,4-二
(1.3mL)中的溶液中。該反應混合物在室溫下攪拌4h，並且真空濃縮。藉由離子交換層析法(ISOLUTE SCX2筒柱)純化粗混合物。將該產物用MeOH洗脫，然後用NH3(7N在MeOH中)洗脫。收集所希望的級分，並且真空濃縮以提供呈白色固體的產物190(45.5mg，74%)。
遵循與用於合成產物190所述的程序類似的程序製備產物191，使用中間體189作為起始材料。
藉由離子交換層析法(isolute SCX2筒柱)純化粗混合物。將該產物用MeOH洗脫，然後用NH3(7N在MeOH中)洗脫。收集所希望的級分並真空濃縮。藉由RP HPLC(固定相：C18 XBridge 30 x 100mm 5μm)，流動相：NH4HCO3(0.25%水溶液)/CH3CN，從67/33至50/50梯度)進行第二次純化，以給出產物191(20mg，33%)。
將中間體107(92.0mg，0.46mmol)添加至中間體152(85mg，0.38mmol)和K2CO3(106mg，0.77mmol)在CH3CN(5mL)中的溶液中。將該反應混合物在60℃下攪拌20h。去除該溶劑並且將該粗產物反相([25mM
NH4HCO3]/[CH3CN/MeOH，1/1]，從70/30至27/73梯度)純化。收集所希望的級分並真空濃縮。
將該殘餘物(130mg)吸收於DCM，並且用HCl(4N在1,4-二
中，2當量)處理。將該溶劑真空蒸發，並且將產物用Et2O研磨，以給出呈白色固體的產物192(128mg，73%)。
將中間體129(119mg，0.55mmol)添加至中間體168(100mg，0.46mmol)和K2CO3(126mg，0.91mmol)在CH3CN(5mL)中的溶液中。將該反應混合物在75℃攪拌48h。去除該溶劑並且將該粗產物藉由快速柱層析法(二氧化矽，MeOH在DCM中，從0/100至4/96梯度)純化。收集所希望的級分並真空濃縮。將該產物用Et2O研磨。
將該殘餘物(140mg)吸收於DCM，並且用HCl(4N在1,4-二
中，1當量)處理。將該溶劑真空蒸發，並且用DIPE研磨產物，以給出呈淺粉色固體的產物193(132mg，66%)。
遵循與用於合成產物193所述的程序類似的程序製備產物194，使用中間體168和中間體107作為起始材料。
藉由快速柱層析法(二氧化矽，MeOH在DCM中，從0/100至4/96梯度)純化該粗產物。收集所希望的級分，並且真空濃縮，並且用Et2O研磨產物。將該殘餘物(120mg)吸收於DCM，並且用HCl(4N在1,4-二
中，1當量)處理。將該溶劑真空蒸發，並且將產物用DIPE研磨，以給出呈淺粉色固體的產物194(115mg，59%)。
將中間體129(100mg，0.46mmol)添加至中間體154(79.7mg，0.38mmol)和K2CO3(106mg，0.77mmol)在CH3CN(3.3mL)中的溶液中。將該反應混合物在75℃攪拌24h。去除該溶劑，並且藉由快速柱層析法(二氧化矽，EtOAc在庚烷中，從0/100至80/20梯度)純化該粗產物。藉由反相層析法([0.1% HCOOH]/[CH3CN/MeOH，1/1])，從95/5至63/37梯度)進行第二次純化。收集所希望的級分並且真空濃縮，以提供呈無色油狀物的產物195(63mg，42%)。
遵循與用於合成產物195所述的程序類似的程序製備產物196，使用中間體156和中間體129作為起始材料。
藉由快速柱層析法(二氧化矽，MeOH在DCM中，從0/100至4/96梯度)純化該粗產物。收集所希望的級分並真空濃縮。將該殘餘物(62mg)
吸收於DCM，並且用HCl(4N在1,4-二
中，1當量)處理。將該溶劑真空蒸發，並且將產物用Et2O研磨，以產生呈白色固體的產物196(38mg，23%)。
遵循與用於合成產物195所述的程序類似的程序製備產物197，使用中間體107和中間體156作為起始材料。
藉由快速柱層析法(二氧化矽；EtOAc在庚烷中，從0/100至20/80梯度)純化該粗產物。藉由反相層析法([25mM NH4HCO3]/[MeCN/MeOH，1/1]，從72/28至36/64梯度)進行第二次純化。收集所希望的級分並真空濃縮。將該殘餘物(65mg)吸收於DCM，並且用HCl(4N在1,4-二
中，2當量)處理。將該溶劑真空蒸發，並且將產物用Et2O研磨，以產生呈白色固體的產物197(42mg，20%)。
將K2CO3(143mg，1.04mmol)添加至中間體190(171mg，0.35mmol)在MeOH(0.93mL)和H2O(0.34mL)中的攪拌的溶液中。將該反應混合物在60℃下攪拌6h並且將該溶劑真空蒸發。將該混合物用EtOAc進行萃取。將該有機層乾燥(MgSO4)，過濾並且將溶劑真空蒸發。藉由反相([25mM NH4HCO3]/[CH3CN/MeOH，1/1]，從72/28至36/64梯度)純化粗混合物。收集所希望的級分並真空濃縮。將該殘餘物(45mg)吸收於DCM，並且用HCl(4N
在1,4-二
中，1當量)處理。將該溶劑真空蒸發，並且將產物用Et2O研磨，以產生呈白色固體的產物198(32.7mg，22%)。
以下化合物的製備遵循示例於實驗部分的方法。在沒有指明鹽形式的情況下，該化合物作為游離鹼獲得。‘Ex.No.’係指合成該化合物所依據的方案的實例編號。‘Co.No.’意指化合物編號。
[表1]
如在此提供的化合物中的鹽化學計量或酸含量的值係以實驗方式獲得的那些。藉由1H NMR綜合分析和/或元素分析確定本文報導的鹽酸的含量。
值係峰值，並且獲得的值具有與這個分析方法通常相關的實驗不確定性。
DSC823e(A)：對於多種化合物，用DSC823e(梅特勒-托利多(Mettler-Toledo))儀器來確定熔點。使用10℃/分鐘的溫度梯度來測量熔點。最高溫度係300℃。值係峰值(A)。
梅特勒-托利多(Mettler Toledo)MP50(B)：對於多種化合物，在梅特勒(Mettler)FP 81HT/FP90儀器上在開管毛細管中確定熔點。用1℃/分鐘、3℃/分鐘、5℃/分鐘或10℃/分鐘的溫度梯度對熔點進行測量。最高溫度係300℃。從數字顯示器讀取熔點。
使用LC泵、二極體陣列(DAD)或UV檢測器以及如在對應的方法中所指定的柱進行高效液相層析(HPLC)測量。如果必要的話，包括另外的檢測器(參見以下方法表)。
將來自柱的流帶至配置有大氣壓離子源的質譜儀(MS)。設置調諧參數(例如掃描範圍、停留時間等)以便獲得允許鑒定化合物的標稱單一同位素分子量(MW)的離子和/或精確質量單-同位素分子量的離子在技術人員的知識內。使用適當的軟體進行數據獲取。
藉由其實驗保留時間(Rt)和離子描述化合物。如果未在數據表中不同地指定，那麼報導的分子離子對應於[M+H]+(質子化的分子)和/或[M-H]-(去質子的分子)。在該化合物不是直接可電離的情況下，指定該加合物的類型(即[M+NH4]+、[M+HCOO]-、[M+CH3COO]-等)。對於具有多種同位素模式的分子(Br、Cl等)來說，報導的值係針對最低同位素質量獲得的值。獲得的所有結果具有與使用的方法通常相關的實驗不確定性。
在下文中，「SQD」單四極檢測器、「MSD」質量選擇檢測器、「QTOF」四極飛行時間、「rt」室溫、「BEH」橋接的乙基矽氧烷/二氧化矽雜合物、「HSS」高強度二氧化矽、「CSH」帶電的表面雜化、「UPLC」超高效液相層析法、「DAD」二極體陣列檢測。
[表2].LC-MS方法(以mL/min表示流量；以℃表示柱溫度(T)；以min表示執行時間)。
[表3].分析數據-熔點(M.p.)和LCMS：[M+H]+意指該化合物的游離鹼的質子化質量，[M-H]-意指該化合物的游離鹼的去質子質量或指定的加合物的類型([M+CH3COO]-)。Rt意指保留時間(以min計)。對於一些化合物，確定準確質量。
在具有鈉燈的鉑金-埃爾默(Perkin-Elmer)341旋光計上測量旋光度並且報導如下：[α]°(λ，c g/100ml，溶劑，T℃)。
[α]λ T=(100α)/(l x c)：其中l係以dm計的路徑長度並且c係針對在溫度T(℃)和波長λ(以nm計)下的樣品的以g/100ml計的濃度。如果所使用的光波長係589nm(鈉D線)，那麼可以改為使用符號D。始終應給出旋轉符號(+或-)。當使用這一等式時，常常在旋光度後的括弧中提供濃度和溶劑。使用度報導旋光度並且濃度不帶單位地給出(將其假定為g/100mL)。
[表4].旋光度數據。
使用分析型超臨界流體層析(SFC)系統來進行SFC測量，該系統由以下構成：用於遞送二氧化碳(CO2)和改性劑的二元泵、自動進樣器、柱溫箱、配備有經得起400巴的高壓流動池的二極體陣列檢測器。如果配置有質譜儀(MS)，來自該柱的流被引至該(MS)。設置調諧參數(例如掃描範圍、停留時間等)以便獲得允許鑒定化合物的標稱單一同位素分子量(MW)的離子在技術人員的知識內。使用適當的軟體進行數據獲取。
[表5].分析性SFC-MS方法(以mL/min表示流量；以℃表示柱溫度(T)；以分鐘表示執行時間；以巴表示背壓(BPR)。
[表6].分析的SFC數據-Rt意指保留時間(以分鐘計)，[M+H]+意指該化合物的質子化質量，方法係指用於鏡像物純的化合物的(SFC)MS分析的方法。
對於多種化合物，在具有300MHz超遮罩磁體的Bruker Avance III上，在以400MHz操作的Bruker DPX-400光譜儀上，在以500MHz操作的Bruker Avance I上，在以360MHz操作的Bruker DPX-360上，或在以600MHz操作的Bruker Avance 600光譜儀上，使用氯仿-d(氘化的氯仿，CDCl3)或DMSO-d 6(氘化的DMSO，二甲基-d6亞碸)作為溶劑記錄1H NMR譜。化學位移(δ)被報告為相對於四甲基矽烷(TMS)(用作內部標準)的百萬分率(ppm)。
[表6A].1H NMR結果
該測定基於重組人腦膜瘤表現的抗原5(MGEA5)(也稱為O-GlcNAcase(OGA))對螢光素單-β-D-N-乙醯基-葡糖胺(FM-GlcNAc)(Mariappa等人，2015,Biochem J[生物化學雜誌]470：255)的水解的抑制。水解FM-GlcNAc(馬克基因技術公司(Marker Gene technologies)，目錄號M1485)導致β-D-N-葡糖胺乙酸鹽和螢光素的形成。後者的螢光可以在485nm的激發波長和538nm的發射波長下測量。酶活性的增加導致螢光信號的增加。在OriGene(目錄號TP322411)購買全長OGA酶。將酶在-20℃下儲存在25mM Tris.HCl，pH 7.3，100mM甘胺酸，10%甘油中。作為參考化合物測試Thiamet G和GlcNAcStatin(Yuzwa等人，2008 Nature Chemical Biology[自然化學生物學]4：483；Yuzwa等人.2012 Nature Chemical Biology[自然化學生物學]8：393)。該試驗在補充有0.005%吐溫(Tween)-20的200mM檸檬酸鹽/磷酸鹽緩衝液中進行。將35.6g Na2HPO4 2 H2O(西格瑪公司(Sigma)，#C0759)溶於1L水中，得到200mM溶液。將19.2g檸檬酸(默克公司(Merck)，#1.06580)溶解在1L水中，得到100mM溶液。用檸檬酸溶液將磷酸鈉溶液的pH調節至7.2。用於終止反應的緩衝液由500mM碳酸鹽緩衝液(pH 11.0)組成。734mg
將FM-GlcNAc溶解在5.48mL DMSO中，得到250mM溶液，並儲存在-20℃。OGA以2nM濃度使用，並且FM-GlcNAc以100μM最終濃度使用。在測定緩衝液中製備稀釋液。
將50nl溶解在DMSO中的化合物分配到黑色Proxiplate TM 384加測定板(珀金埃爾默公司(Perkin Elmer)，#6008269)上，隨後添加3μl fl-OGA酶混合物。將板在室溫下預孵育60min，並且然後添加2μl FM-GlcNAc底物混合物。最終的DMSO濃度不超過1%。將板以1000rpm短暫離心1min，並在室溫下孵育6h。為了終止反應，添加5μl STOP緩衝液並以1000rpm再次離心1min。在
賽默科技(Thermo Scientific)Fluoroskan Ascent或珀金埃爾默公司(PerkinElmer)EnVision中定量螢光，激發波長為485nm，發射波長為538nm。
對於分析，藉由最小平方和方法擬合最佳擬合曲線。由此獲得IC50值和希爾係數。高對照(無抑制劑)和低對照(標準抑制劑的飽和濃度)用於定義最小值和最大值。
在楊森公司(Janssen)建立了可誘導P301L突變型人Tau(同種型2N4R)的HEK293細胞。Thiamet-G用於板驗證(高對照)和作為參考化合物(參考EC50測定驗證)。如前所述(Dorfmueller等人，2010 Chemistry & biology[化學與生物學],17：1250)，通過使用檢測O-GlcN醯化的殘基的單株抗體(CTD110.6；Cell Signaling[細胞信號傳導],#9875)，通過對O-GlcN醯化的蛋白質的免疫細胞化學(ICC)檢測來評估OGA抑制。OGA的抑制將導致O-GlcN醯化蛋白水平的增加，導致實驗中的信號增加。細胞核用Hoechst染色以給出細胞培養物質量對照和粗略估計的即時化合物毒性(如果有的話)。ICC圖片用珀金埃爾默公司(Perkin Elmer)Opera Phenix平板顯微鏡成像，並用提供的軟體珀金埃爾默公司(Perkin Elmer)Harmony 4.1進行定量。
按照標準程序，將細胞在DMEM高葡萄糖(西格瑪公司(Sigma)，#D5796)中繁殖。細胞測定前2天將細胞分開，計數並接種於聚-D-賴胺酸(PDL)包被的96孔(Greiner，#655946)平板(細胞密度為12,000個細胞/cm2(4,000個細胞/孔))的100μl測定培養基中(低葡萄糖培養基用於降低GlcN醯化的基礎水平)(Park等人，2014 The Journal of biological chemistry[生物化學雜誌]289：13519)。在化合物測試當天，從測定板中取出培養基並用90μl新鮮測定培養基補充。將10μl的10倍終濃度的化合物添加至孔中。在細胞培養箱中孵育6小時之前不久將板離心。DMSO濃度設定為0.2%。藉由施加真空棄去培養基。為了細
胞染色，除去培養基，用100μl D-PBS(西格瑪公司(Sigma)，#D8537)洗滌細胞一次。從下一步開始，除非另有說明，否則測定體積總是50μl，並且在沒有攪拌和室溫下進行孵育。將細胞在50μl 4%多聚甲醛(PFA，阿法埃莎公司(Alpha aesar)，#043368)PBS溶液中在室溫下固定15分鐘。然後棄去PFA PBS溶液並在10mM Tris緩衝液(生命技術公司(LifeTechnologies)，#15567-027)、150mM NaCl(生命技術公司(LifeTechnologies)，#24740-0110)，0.1%曲通(Triton)X(阿法埃莎公司(Alpha aesar)，#A16046)(pH 7.5(ICC緩衝液))中洗滌細胞一次，之後在相同緩衝液中透化10分鐘。隨後將樣品在含有5%山羊血清(西格瑪公司(Sigma)，#G9023)的ICC中在室溫下封閉45-60分鐘。然後將樣品與第一抗體(來自商業提供者的1/1000，參見上文)在4℃孵育過夜，並且隨後在ICC緩衝液中洗滌3次，持續5分鐘。將樣品與第二螢光抗體(1/500稀釋，生命技術公司(Lifetechnologies)，#A-21042)一起孵育，並用在ICC(生命技術公司(Lifetechnologies)，#H3570)中終濃度為1μg/ml的Hoechst 33342進行細胞核染色1小時。在分析之前，將樣品在ICC鹼緩衝液中手動洗滌2次，持續5分鐘。
使用珀金埃爾默公司(Perkin Elmer)Phenix Opera使用水20倍物鏡並每孔記錄9個視野進行成像。在488nm處的強度讀數用作
孔中總蛋白質的O-GlcN醯化水平的量度。為了評估化合物的潛在毒性，使用Hoechst染色計數細胞核。使用參數非線性回歸模型擬合計算IC50值。作為最大抑制，在每個平板上存在200uM濃度的Thiamet G。另外，在每個板上計算Thiamet G的濃度應答。
[表7].生化測定和細胞測定中的結果。
將雄性NMRI或C57Bl6j小鼠藉由口服(p.o.)給予載體或化合物來處理。給予後24小時處死動物。立即從顱骨取出腦，分離出半球，用於離體OGA佔用測定的右半球在乾冰冷卻的2-甲基丁烷(-40℃)中快速冷凍。使用Leica CM 3050恒冷箱切片機(比利時徠卡公司(Leica))切割二十μm厚的矢狀切片，將其解凍安裝在顯微鏡載玻片(SuperFrost Plus Slides，賽默飛世爾科技公司(Thermo Fisher Scientific))上，並在-20℃下儲存直到使用。解凍後，將切片在冷空氣流下乾燥。在孵育之前不洗滌切片。嚴格控制用3nM[3H]-配位基進行的10分鐘孵育。將(來自化合物處理和載體處理的動物的)所有腦切片進行平行地孵育。孵育後，將過量的[3H]-配位基在冰冷的緩衝液(PBS 1X和1% BSA)中洗滌2次10分鐘，隨後快速浸入蒸餾水中。然後將該等切片在冷空氣流下乾燥。
使用具有M3視覺分析軟體的β-成像儀(拜斯倍斯實驗室(Biospace Lab)，巴黎)測量腦切片的前腦區域中的放射性。將特異性結合計算為在Thiamet-G(10μM)處理的切片中測量的總結合和非特異性結合之間的差。將來自藥物處理的動物的切片中的特異性結合標準化為來自載體處理的小鼠的切片中的結合，以計算藉由藥物的OGA佔用的百分比。
[表8].選擇的化合物的佔用
Claims (15)
- 一種具有式(I)之化合物
或其互變異構物或立體異構形式，其中RA係選自以下群組的雜芳基基團，該群組由以下各項組成：吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、嗒-3-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基和吡
-2-基；或係選自苯基的芳基基團；其各自可以視需要被1個、2個或3個各自獨立地選自以下群組的取代基取代，該群組由以下各項組成：鹵素；氰基；視需要被1個、2個或3個獨立選擇的鹵素取代基取代的C1-4烷基；-C(O)NRaRaa；NRaRaa；和視需要被1個、2個或3個獨立選擇的鹵素取代基取代的C1-4烷氧基；其中Ra和Raa各自獨立地選自由以下各項組成之群組：氫和視需要被1個、2個或3個獨立選擇的鹵素取代基取代的C1-4烷基；
LA選自由以下各項組成之群組：共價鍵、-CH2-、-O-、-OCH2-、-CH2O-、-NH-、-N(CH3)-、-NHCH2-和-CH2NH-；x代表1；R係H或CH3；並且RB係具有式(b-1)、(b-2)或(b-3)之二環基團
其中R1和R2各自選自由以下各項組成之群組：氫、氟和甲基；X1、X2和X3各自代表CH、CF或N；-Y1-Y2-形成選自由以下各項組成之群組的二價基團：-O(CH2)mO- (c-1)；-O(CH2)n- (c-2)；-(CH2)nO- (c-3)；-O(CH2)pNR3- (c-4)；-NR3(CH2)pO- (c-5)；-O(CH2)(CO)NR3- (c-6)；-NR3(CO)(CH2)O- (c-7)；-(CH2)nNR3(CO)- (c-8)；-(CO)NR3(CH2)n- (c-9)；和-N=CH(CO)NR3- (c-10)；其中m係1或2；n和p各自獨立地代表2或3；每個R3獨立地是H或C1-4烷基；RC選自由以下各項組成之群組：氟、甲基、羥基、甲氧基、三氟甲基、和二氟甲基；RD選自由以下各項組成之群組：氫、氟、甲基、羥基、甲氧基、三氟甲基、和二氟甲基；並且y代表0、1或2；條件係a)當在與哌啶二基或吡咯啶二基環的氮原子相鄰的碳原子上存在時，RC不是羥基或甲氧基；b)當RC在與C-RD相鄰的碳原子上存在時，RC或RD不能同時選自羥基或甲氧基；c)當LA係-O-、-OCH2-、-CH2O-、-NH-、-N(CH3)-、-NH(CH2)-或-(CH2)NH-時，RD不是羥基或甲氧基；或其藥學上可接受的加成鹽或溶劑化物。 - 如申請專利範圍第1所述之化合物，其中RA係選自以下群組的雜芳基基團，該群組由以下各項組成：吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、嗒-3-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基和吡
-2-基；或係選自苯基的芳基基團；其各自可以視需要被1個、2個或3個各自獨立地選自以下群組的取代基取代，該群組由以下各項組成：鹵素；視需要被1個、2個或3個獨立選擇的鹵素取代基取代的C1-4烷基；和視需要被1個、2個或3個獨立選擇的鹵素取代基取代的C1-4烷氧基。
- 如申請專利範圍第1或2項所述之化合物，其中LA選自由以下各項組成之群組：共價鍵、-CH2-、-O-、-OCH2-、-CH2O-、和-NHCH2-。
- 如申請專利範圍第1至3項中任一項所述之化合物，其中RB係具有式(b-1)或(b-2)之二環基團。
- 如申請專利範圍第1至4項中任一項所述之化合物，其中RB係具有式(b-1)或(b-2)之二環基團，其中R1選自由以下各項組成之群組：氫、氟和甲基；R2係氫或氟；X1係N或CH；並且X2係CH。
- 如申請專利範圍第1至5項中任一項所述之化合物，其中RB係具有式(b-1)或(b-2)之二環基團，其中R1選自由以下各項組成之群組：氫、氟和甲基；R2係氫或氟；X1係N或CH；X2係C-H；並且-Y1-Y2-形成選自由以下各項組成之群組的二價基團：(c-1)、(c-2)、(c-4)和(c-6)，其中m係2；n係2或3；並且p係2。
- 如申請專利範圍第1至6項中任一項所述之化合物，其中RB選自由以下各項組成之群組：
- 如申請專利範圍第1至7項中任一項所述之化合物，其中RD選自由以下各項組成之群組：氫、氟和甲基；並且y代表0或1。
- 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中RA係選自以下群組的雜芳基基團，該群組由以下各項組成：吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、嗒-3-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基和吡
-2-基；其各自可以視需要被1個、2個或3個各自獨立地選自以下群組的取代基取代，該群組由以下各項組成：鹵素；氰基；視需要被1個、2個或3個獨立選擇的鹵素取代基取代的C1-4烷基；-C(O)NRaRaa；NRaRaa；和視需要被1個、2個或3個獨立選擇的鹵素取代基取代的C1-4烷氧基；其中Ra和Raa各自獨立地選自由以下各項組成之群組：氫和視需要被1個、2個或3個獨立選擇的鹵素取代基取代的C1-4烷基。
- 一種藥物組成物，該藥物組成物包含預防或治療有效量的如申請專利範圍第1至9項中任一項所述之化合物和藥學上可接受的載體。
- 一種用於製備藥物組成物之方法，該方法包括：將藥學上可接受的載體與預防或治療有效量的如申請專利範圍第1至9項中任一項所述之化合物混合。
- 如申請專利範圍第1至9項中任一項定義的化合物或如申請專利範圍第10項中定義的藥物組成物，用於作為藥物使用。
- 如申請專利範圍第1至9項中任一項定義的化合物或如申請專利範圍第10項定義的藥物組成物，用於治療或預防tau病變，特別是選自以下群組的tau病變，該群組由以下各項組成：阿茲海默氏症、進行性核上性麻痹、唐氏症候群、額顳葉失智、額顳葉失智伴巴金森氏症17、匹克症、皮質基底節變性和嗜銀顆粒失智；或者伴有tau病理學的神經退行性疾病，特別是選自由C9ORF72突變引起的肌肉萎縮性脊髓側索硬化症或額顳葉失智的神經退行性疾病。
- 一種預防或治療選自以下群組的障礙之方法，該群組由以下各項組成：tau病變，特別是選自由以下各項組成之群組的tau病變：阿茲海默氏症、進行性核上性麻痹、唐氏症候群、額顳葉失智、額顳葉失智伴巴金森氏症-17、匹克症、皮質基底節變性和嗜銀顆粒失智；或者伴有tau病理學的神經退行性疾病，特別是選自由C9ORF72突變引起的肌肉萎縮性脊髓側索硬化症或額顳葉失智的神經退行性疾病，該方法包括向有需要的受試者給予預防或治療有效量的如申請專利範圍第1至9項中任一項所述之化合物或如申請專利範圍第10項所述之藥物組成物。
- 一種抑制O-GlcNAc水解酶之方法，該方法包括向有需要的受試者給予預防或治療有效量的如申請專利範圍第1至9項中任一項所述之化合物或如申請專利範圍第10項所述之藥物組成物。
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