KR101289577B1 - Ｇｌｙｔ-1 억제제로서 아로일아미노- 및 헤테로아로일아미노-치환된 피페리딘 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 산 부가염, 라세미 혼합물, 또는 상응하는 거울상 이성질체 및/또는 광학 이성질체에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물을 함유하는 약학 조성물, 및 신경학적 및 신경정신병학적 장애의 치료에서의 이의 용도에 관한 것이다:
화학식 I
상기 식에서,
R1은 수소, 저급 알킬, CD3, -(CH2)n-CHO, -(CH2)n-O-저급 알킬, -(CH2)n-OH, -(CH2)n-사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이고,
R2는 수소, 할로겐, 하이드록시, 저급 알킬, 다이-저급 알킬, -OCH2-O-저급 알킬 또는 저급 알콕시이거나, R2는 피페리딘 고리와 함께 4-아자-스피로[2.5]옥트-6-일로부터 선택된 스피로 고리를 형성하고,
Ar은 할로겐, 저급 알킬, 할로겐에 의해 치환된 저급 알킬, 할로겐에 의해 치환된 저급 알콕시, 사이클로알킬, 저급 알콕시, S-저급 알킬, 헤테로아릴 및 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 선택적으로 치환되거나, R'에 의해 선택적으로 치환된 페닐에 의해 선택적으로 치환된, 아릴 또는 헤테로아릴이고,
R'는 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐에 의해 치환된 저급 알콕시 또는 헤테로아릴이고,
R은 저급 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 이때 아릴 및 헤테로아릴은 1 또는 2개의 R'에 의해 선택적으로 치환되고,
n은 0, 1, 2 또는 3이다.
화학식 I
상기 식에서,
R1은 수소, 저급 알킬, CD3, -(CH2)n-CHO, -(CH2)n-O-저급 알킬, -(CH2)n-OH, -(CH2)n-사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이고,
R2는 수소, 할로겐, 하이드록시, 저급 알킬, 다이-저급 알킬, -OCH2-O-저급 알킬 또는 저급 알콕시이거나, R2는 피페리딘 고리와 함께 4-아자-스피로[2.5]옥트-6-일로부터 선택된 스피로 고리를 형성하고,
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R'는 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐에 의해 치환된 저급 알콕시 또는 헤테로아릴이고,
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n은 0, 1, 2 또는 3이다.
Description
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 산 부가염, 라세미 혼합물, 또는 상응하는 거울상 이성질체 및/또는 광학 이성질체에 관한 것이다:
[화학식 I]
상기 식에서,
R1은 수소, 저급 알킬, CD3, -(CH2)n-CHO, -(CH2)n-O-저급 알킬, -(CH2)n-OH, -(CH2)n-사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이고,
R2는 수소, 할로겐, 하이드록시, 저급 알킬, 다이-저급 알킬, -OCH2-O-저급 알킬 또는 저급 알콕시이거나, R2는 피페리딘 고리와 함께 4-아자-스피로[2.5]옥트-6-일로부터 선택된 스피로 고리를 형성하고,
Ar은 할로겐, 저급 알킬, 할로겐에 의해 치환된 저급 알킬, 할로겐에 의해 치환된 저급 알콕시, 사이클로알킬, 저급 알콕시, S-저급 알킬, 헤테로아릴 및 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 선택적으로 치환되거나, R'에 의해 선택적으로 치환된 페닐에 의해 선택적으로 치환된, 아릴 또는 헤테로아릴이고,
R'는 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐에 의해 치환된 저급 알콕시 또는 헤테로아릴이고,
R은 저급 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 이때 아릴 및 헤테로아릴은 1 또는 2개의 R'에 의해 선택적으로 치환되고,
n은 0, 1, 2 또는 3이다.
추가로, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 함유하는 약학 조성물, 및 신경학적 및 신경정신병학적 장애의 치료에서의 이의 용도에 관한 것이다.
놀랍게도, 화학식 I의 화합물이 글리신 전달물질 1(GlyT-1)의 우수한 억제제이고, 글리신 전달물질 2(GlyT-2) 억제제에 대해 우수한 선택성을 갖는다는 것을 발견하였다.
정신분열증은 망상, 환각, 사고 장애 및 정신병과 같은 간헐적 양성 증상, 및 둔마된 정서(flattened affect), 손상된 집중력 및 사회적 위축과 같은 지속적인 음성 증상, 및 인지 손상을 특징으로 하는 진행성이고 파괴적인 신경학적 질병이다(문헌[Lewis DA and Lieberman JA, Neuron, 2000, 28:325-33]). 수십년 동안, 연구는 도파민 시스템의 차단과 관련하여 치료학적 개재를 유도한 "도파민 과다활성" 가설에 집중하였다(문헌[Vandenberg RJ and Aubrey KR., Exp. Opin. Ther. Targets, 2001, 5(4): 507-518; Nakazato A and Okuyama S et al., 2000, Exp. Opin. Ther. Patents, 10(1): 75-98]). 이러한 약리학적 접근은, 기능적인 결과의 최선의 예시자인 음성적이고 인지성인 증상을 잘 설명하지 못한다(문헌[Sharma T., Br. J. Psychiatry, 1999, 174(suppl. 28): 44-51]).
정신분열증의 보완적인 모델이, 비경쟁적인 NMDA 수용체 길항물질인 펜사이클리딘(PCP) 및 관련된 시약(케타민)과 같은 화합물에 의해 글루타메이트 시스템이 차단됨으로써 야기되는 정신병 유사작용에 기초해서 1960년대 중반에 제안되었다. 흥미롭게도, 건강한 지원자 중에 PCP-유도된 정신병유사 작용은 양성 및 음성 증상뿐만 아니라 인지 기능이상을 가져 왔고, 따라서 환자에게 있어서 정신분열증과 매우 유사했다(문헌[Javitt DC et al., 1999, Biol. Psychiatry, 45: 668-679] 및 본원에서 참고문헌). 또한, NMDAR1 아단위의 감소된 수준을 발현하는 트랜스제닉 마우스는 약리적으로 유도된 정신분열증 모델에서 관찰된 것과 유사한 거동 이상을 나타내고, 이는 감소된 NMDA 수용체 활성이 정신분열증과 유사한 거동을 초래하는 모델을 뒷받침한다(문헌[Mohn AR et al., 1999, Cell, 98: 427-236]).
글루타메이트 신경전달, 특히 NMDA 수용체 활성은 시냅스 형성성, 학습 및 기억에서 중요한 역할을 하고, 예컨대 NMDA 수용체는 시냅스 형성성 및 기억 형성의 임계값을 게이팅하기 위한 단계적인 스위치로서 작용하는 것으로 나타났다(문헌[Hebb DO, 1949, The organization of behavior, Wiley, NY; Bliss TV and Collingridge GL, 1993, Nature, 361: 31-39]). NMDA NR2B 아단위를 과잉발현하는 트랜스제닉 마우스는 학습 및 기억에서 향상된 시냅스 형성성 및 우수한 능력을 나타낸다(문헌[Tang JP et al., 1999, Nature: 401-63-69]).
따라서, 글루타메이트 결핍이 정신분열증의 병태생리학과 관련된 것이라면, 특히 NMDA 수용체 활성화를 통해 글루타메이트 전달을 향상시키는 것이 항-정신병 및 인지 향상 효과 모두를 만들어낼 것으로 예상된다.
아미노산 글리신은 CNS에서 2개 이상의 중요한 기능을 갖는 것으로 공지되어 있다. 이는 억제 아미노산으로 작용하여, 스트리크닌 감응성 글리신 수용체에 결합하고, 또한 흥분 활성에 영향을 미치고, N-메틸-D-아스파테이트(NMDA) 수용체 기능을 위한 글루타메이트와의 중요한 공-작용물질로서 작용한다. 글루타메이트가 시냅스 말단으로부터 활성-의존적인 방식으로 방출되면서, 글리신은 명백하게 더욱 일정한 수준으로 존재하고 글루타메이트에 대한 이의 반응에 대해 수용체를 조정하고/조절하는 것으로 보인다.
신경전달물질의 시냅스 농도를 조절하기 위한 가장 효과적인 방법중 하나는 시냅스에서 이의 재흡수에 영향을 주는 것이다. 세포외 공간으로부터 신경전달물질을 제거함으로써 신경전달물질 전달물질은 이의 세포외 수명을 조절하고 이로써 시냅스 전달의 크기를 조절한다(문헌[Gainetdinov RR et al., 2002, Trends in Pharm. Sci., 23(8): 367-373]).
글리신 전달물질은, 신경전달물질 전달물질의 나트륨 및 염화물류의 일부를 형성하는 것으로, 후시냅스 글리신 작용의 종료 및 글리신을 전 시냅스 신경 말단 및 주위의 미세 신경교 프로세스로 다시 흡수함으로써 세포외 글리신 농도를 낮게 유지하는데 중요한 역할을 한다.
두개의 구별되는 글리신 전달물질 유전자가 포유동물 뇌로부터 클로닝되어 왔고(GlyT-1 및 GlyT-2), 이는 약 50% 아미노산 서열 상동성을 갖는 2개의 전달물질을 발생시킨다. GlyT-1은 교호적인 스플라이싱(splicing) 및 교호적인 프로모터 사용으로부터 발생하는 4개의 동형체를 나타낸다(1a, 1b, 1c 및 1d). 이들 동형체중 2개만이 설치류 뇌에서 발견되었다(GlyT-1a 및 GlyT-1b). GlyT-2는 또한 어느 정도의 이질성을 나타낸다. 2개의 GlyT-2 동형체(2a 및 2b)가 설치류 뇌에서 확인되었다. GlyT-1은 CNS 및 말초 조직에서 위치된 것으로 공지된 한편, GlyT-2는 CNS에 특이적이다. GlyT-1은 지배적으로 신경교 분포를 가졌고 스트리크닌 감응성 글리신 수용체에 상응하는 영역에서 뿐만 아니라 이들 영역 밖에서도 발견되고, 여기서 이는 NMDA 수용체 기능의 조정과 관련된 것으로 주장되어 왔다(문헌[Lopez Corcuera B et al., 2001, Mol. Mem. Biol., 18: 13-20]). 따라서, NMDA 수용체 활성을 향상시키기 위한 한가지 전략은 GlyT-1 전달물질의 억제에 의한 시냅스 NMDA 수용체의 국부적인 미세환경에서 글리신 농도를 상승시키는 것이다(문헌[Bergereon R. et al., 1998, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 95: 15730-15734; Chen L et al., 2003, J. Neurophysiol, 89 (2): 691-703]).
글리신 전달물질 억제제는 신경학적 및 신경정신병학적 장애의 치료에 적절하다. 관련된 대부분의 질병 상태는 정신병, 정신분열증(문헌[Armer RE and Miller DJ, 2001, Exp. Opin. Ther. Patents, 11 (4): 563-572]), 정신병적 기분 장애, 예를 들면 중증 주요 우울증, 급성 조증과 같은 정신병 장애와 관련된 기분 장애 또는 양극 장애와 관련된 우울증 및 정신분열증과 관련된 기분 장애(문헌[Pralong ET et al., 2002, Prog. Neurobiol, 67: 173-202]), 자폐성 장애(문헌[Carlsson ML, 1998, J. Neural Transm. 105: 525-535]), 인지 장애, 예를 들면 치매(연령 관련된 치매 및 알츠하이머 유형의 노인성 치매 포함), 인간을 포함한 포유동물에서의 기억 장애, 주의력 결핍 장애 및 동통(문헌[Armer RE and Miller DJ, 2001, Exp. Opin. Ther. Patents, 11 (4): 563-572])이 있다.
따라서, GlyT-1 억제를 통해 NMDA 수용체의 활성을 증가시키면, 정신병, 정신분열증, 치매 및 인지 과정이 손상된 다른 질병(예: 주의력 결핍 장애 또는 알츠하이머병)을 치료하는 제제를 유도할 수 있다.
본 발명의 목적은 화학식 I의 화합물 자체, Glyt-1 억제를 통한 NMDA 수용체의 활성과 관련된 질병의 치료를 위한 약제의 제조에 있어서 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도, 이의 제조 방법, 본 발명에 따른 화합물을 기제로 하는 약제 및 이의 제조 방법뿐만 아니라 정신병, 기억 및 학습 기능이상, 정신분열증, 치매 및 인지 과정이 손상된 다른 질병(예컨대, 주의력 결핍 장애 또는 알츠하이머병)과 같은 질병의 제어 또는 예방에 있어서 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 화합물을 사용하는 바람직한 징후는 정신분열증, 인지 손상 및 알츠하이머 질병이다.
또한, 본 발명은 모든 라세미 혼합물, 모든 이의 상응하는 거울상 이성질체 및/또는 광학 이성질체를 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "저급 알킬"은 1 내지 7개의 탄소 원자를 함유하는 포화 직쇄 또는 분지쇄 기를 의미하고, 예를 들면 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, n-뷰틸, i-뷰틸, 2-뷰틸, t-뷰틸 등이다. 바람직한 알킬 기는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 기이다.
본원에서 사용되는 용어 "저급 알콕시"는 O 원자를 통해 연결된 상기 정의된 바와 같은 저급 알킬 기를 의미한다.
용어 "사이클로알킬"은 3 내지 7개의 탄소 원자를 함유하는 포화된 또는 부분적으로 포화된 고리, 예를 들면 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로펜텐일, 사이클로헥실, 사이클로헥센일, 사이클로헵틸 또는 사이클로헵텐일이다. 바람직한 사이클로알킬 고리는 사이클로프로필 및 사이클로펜틸이다.
용어 "헤테로사이클로알킬"은 하나 이상의 탄소 원자가 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로원자에 의해 대체된 3 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 포화된 또는 부분적으로 포화된 고리를 의미하며, 예를 들면 피페라진일, 피롤리딘일, 옥세탄일, 모르폴린일, 피페리딘일 또는 테트라하이드로피란일이다.
용어 "할로겐"은 염소, 요오드, 플루오르 및 브롬을 의미한다.
용어 "아릴"은 하나 이상의 고리가 사실상 방향족인 하나 이상의 융합된 고리로 이루어진 1가 환식 방향족 탄화수소 라디칼을 의미하며, 예를 들면 페닐 또는 나프틸이다.
용어 "할로겐에 의해 치환된 저급 알킬"은 하나 이상의 수소 원자가 할로겐 원자에 의해 대체된 상기 정의된 바와 같은 저급 알킬 기를 의미하며, 예를 들면 다음과 같은 기이다: CF3, CHF2, CH2F, CH2CF3, CH2CHF2, CH2CH2F, CH2CH2CF3, CH2CH2CH2CF3, CH2CH2Cl, CH2CF2CF3, CH2CF2CHF2, CF2CHFCF3, C(CH3)2CF3, CH(CH3)CF3 또는 CH(CH2F)CH2F.
용어 "할로겐에 의해 치환된 저급 알콕시"는 하나 이상의 수소 원자가 상기 정의된 바와 같은 할로겐에 의해 대체된 알콕시 기를 의미한다.
용어 "헤테로아릴"은 하나 이상의 고리가 사실상 방향족이며 N, O 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는, 5 내지 14개의 고리 원자, 바람직하게는 5 내지 10개의 고리 원자를 함유하는 하나 이상의 융합된 고리로 이루어진 환식 방향족 탄화수소 라디칼을 의미하며, 예를 들면 퀴녹살린일, 다이하이드로아이소퀴놀린일, 피라진일, 피리다진일, 피라졸릴, 피리딘일, 피리딜, 피리미딘일, 옥사다이아졸릴, 트라이아졸릴, 테트라졸릴, 티아졸릴, 티아다이아졸릴, 티에닐, 퓨릴, 이미다졸릴, 벤조퓨란일, 다이하이드로벤조퓨란일 및 벤조[1,3]다이옥솔이다. 바람직한 헤테로아릴 기는 피리딘일이다.
용어 "약학적으로 허용가능한 산 부가염"은 무기 및 유기 산과의 염, 예를 들면 염산, 질산, 황산, 인산, 시트르산, 포름산, 퓨마르산, 말레산, 아세트산, 석신산, 타르타르산, 메테인-설폰산, p-톨루엔설폰산 등과의 염이다.
화학식 I의 바람직한 화합물은 R1이 저급 알킬이고, Ar 및 R이 페닐인 것들이다.
Ar에 대한 페닐 기가 2개 이상의 CF3 기에 의해 치환된 화합물이 특히 바람직하며, 예를 들면 다음과 같은 화합물이 있다:
rac-2-플루오로-N-(1-메틸-3-페닐-피페리딘-3-일)-4,6-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드,
rac-2-메톡시-N-(1-메틸-3-페닐-피페리딘-3-일)-4,6-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드,
rac-2-에틸-N-(1-메틸-3-페닐-피페리딘-3-일)-4,6-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드,
rac-N-[3-(4-플루오로-페닐)-1-메틸-피페리딘-3-일]-2-메톡시-4,6-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드, 또는
2-메톡시-N-((R)-1-메틸-3-페닐-피페리딘-3-일)-4,6-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드.
Ar에 대한 페닐 기가 1개 이상의 CF3 기에 의해 치환된 화합물이 특히 바람직하며, 예를 들면 다음과 같은 화합물이 있다:
rac-2-에틸-N-(1-메틸-3-페닐-피페리딘-3-일)-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드,
rac-2-브로모-6-메톡시-N-(1-메틸-3-페닐-피페리딘-3-일)-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드,
rac-N-(1,2-다이메틸-3-페닐-피페리딘-3-일)-2-메톡시-6-메틸설판일-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드,
rac-2-사이클로프로필-N-(1-메틸-3-페닐-피페리딘-3-일)-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드,
rac-2-메톡시-N-(1-메틸-3-페닐-피페리딘-3-일)-6-메틸설판일-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드,
rac-N-(1-메틸-3-페닐-피페리딘-3-일)-2-메틸설판일-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드,
rac-N-[3-(4-플루오로-페닐)-1-메틸-피페리딘-3-일]-2-메톡시-6-메틸설판일-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드,
rac-N-[3-(4-클로로-페닐)-1-메틸-피페리딘-3-일]-2-메톡시-6-메틸설판일-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드,
2-메톡시-N-((S)-1-메틸-3-페닐-피페리딘-3-일)-6-메틸설판일-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드,
2-메톡시-N-((R)-1-메틸-3-페닐-피페리딘-3-일)-6-메틸설판일-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드,
rac-2-다이플루오로메톡시-N-(1-메틸-3-페닐-피페리딘-3-일)-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드,
rac-N-[3-(3-클로로-페닐)-1-메틸-피페리딘-3-일]-2-메톡시-6-메틸설판일-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드,
rac-2-메톡시-N-[3-(4-메톡시-페닐)-1-메틸-피페리딘-3-일]-6-메틸설판일-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드,
rac-N-(5-플루오로-1-메틸-3-페닐-피페리딘-3-일)-2-메톡시-6-메틸설판일-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드,
rac-N-(1-아이소프로필-3-페닐-피페리딘-3-일)-2-메톡시-6-메틸설판일-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드,
2-사이클로프로필-N-((S)-1-메틸-3-페닐-피페리딘-3-일)-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드,
2-사이클로프로필-N-((R)-1-메틸-3-페닐-피페리딘-3-일)-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드,
rac-2-사이클로뷰틸-N-(1-메틸-3-페닐-피페리딘-3-일)-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드,
rac-N-[3-(2,4-다이플루오로-페닐)-1-메틸-피페리딘-3-일]-2-메톡시-6-메틸설판일-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드,
rac-N-[3-(2-플루오로-페닐)-1-메틸-피페리딘-3-일]-2-메톡시-6-메틸설판일-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드,
rac-N-[3-(2,5-다이플루오로-페닐)-1-메틸-피페리딘-3-일]-2-메톡시-6-메틸설판일-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드,
rac-2-아이소프로필-N-(1-메틸-3-페닐-피페리딘-3-일)-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드,
rac-2-메톡시-6-메틸설판일-N-(1-메틸-1,4,5,6-테트라하이드로-2H-[3,4']바이피리딘일-3-일)-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드,
rac-2-에틸-N-(1-메틸-1,4,5,6-테트라하이드로-2H-[3,4']바이피리딘일-3-일)-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드,
rac-2-메톡시-6-메틸설판일-N-(1-메틸-1,4,5,6-테트라하이드로-2H-[3,3']바이피리딘일-3-일)-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드,
rac-2-에틸-N-(1-메틸-1,4,5,6-테트라하이드로-2H-[3,3']바이피리딘일-3-일)-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드 하이드로클로라이드,
2-메톡시-N-((3RS,5SR)-5-메톡시-1-메틸-3-페닐-피페리딘-3-일)-6-메틸설판일-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드,
2-사이클로프로필-N-((3RS,5SR)-5-메톡시-1-메틸-3-페닐-피페리딘-3-일)-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드,
2-에틸-N-((3RS,5SR)-5-메톡시-1-메틸-3-페닐-피페리딘-3-일)-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드,
rac-2,6-다이메톡시-N-(1-메틸-3-페닐-피페리딘-3-일)-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드,
2-사이클로프로필-N-((3RS,5SR)-1,5-다이메틸-3-페닐-피페리딘-3-일)-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드,
rac-2-사이클로프로필-4-트라이플루오로메틸-N-(1,5,5-트라이메틸-3-페닐-피페리딘-3-일)-벤즈아마이드,
rac-2-메톡시-6-메틸설판일-4-트라이플루오로메틸-N-(1,6,6-트라이메틸-3-페닐-피페리딘-3-일)-벤즈아마이드,
N-((3RS,5SR)-1,5-다이메틸-3-페닐-피페리딘-3-일)-2-메톡시-6-메틸설판일-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드,
2-메톡시-N-((3RS,5SR)-5-메톡시메톡시-1-메틸-3-페닐-피페리딘-3-일)-6-메틸설판일-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드,
rac-N-[3-(3-브로모-페닐)-1-메틸-피페리딘-3-일]-2-메톡시-6-메틸설판일-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드,
rac-N-[3-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-1-메틸-피페리딘-3-일]-2-메톡시-6-메틸설판일-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드,
rac-2-메톡시-6-메틸설판일-N-[1-메틸-3-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피페리딘-3-일]-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드,
rac-2-메톡시-N-[3-(3-메톡시-페닐)-1-메틸-피페리딘-3-일]-6-메틸설판일-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드,
rac-N-[3-(3-플루오로-페닐)-1-메틸-피페리딘-3-일]-2-메톡시-6-메틸설판일-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드,
rac-N-[3-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1-메틸-피페리딘-3-일]-2-메톡시-6-메틸설판일-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드,
rac-N-[3-(3,4-다이플루오로-페닐)-1-메틸-피페리딘-3-일]-2-메톡시-6-메틸설판일-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드,
rac-2-메톡시-6-메틸설판일-N-(1-메틸-3-m-톨릴-피페리딘-3-일)-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드,
rac-N-[3-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-1-메틸-피페리딘-3-일]-2-메톡시-6-메틸설판일-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드,
rac-N-[3-(3,5-다이플루오로-페닐)-1-메틸-피페리딘-3-일]-2-메톡시-6-메틸설판일-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드,
rac-2-메톡시-6-메틸설판일-4-트라이플루오로메틸-N-(1,5,5-트라이메틸-3-페닐-피페리딘-3-일)-벤즈아마이드,
rac-2-에틸-3-메틸-N-(1-메틸-3-페닐-피페리딘-3-일)-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드,
rac-N-(1-3급-뷰틸-3-페닐-피페리딘-3-일)-2-메톡시-6-메틸설판일-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드,
rac-2-메톡시-N-(4-메틸-6-페닐-4-아자-스피로[2.5]옥트-6-일)-6-메틸설판일-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드,
N-((3R,5S) 또는 (3S,5R)-5-하이드록시-1-메틸-3-페닐-피페리딘-3-일)-2-메톡시-6-메틸설판일-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드,
2-메톡시-N-((3R,5S) 또는 (3S,5R)-5-메톡시-1-메틸-3-페닐-피페리딘-3-일)-6-메틸설판일-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드,
2-메톡시-N-((3S,5R) 또는 (3R,5S)-5-메톡시-1-메틸-3-페닐-피페리딘-3-일)-6-메틸설판일-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드,
N-[(R 또는 S)-3-(2-플루오로-페닐)-1-메틸-피페리딘-3-일]-2-메톡시-6-메틸설판일-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드,
N-[(R 또는 S)-3-(2,5-다이플루오로-페닐)-1-메틸-피페리딘-3-일]-2-메톡시-6-메틸설판일-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드,
2-에틸-N-((R 또는 S)-1-메틸-3-페닐-피페리딘-3-일)-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드,
2-메톡시-6-메틸설판일-4-트라이플루오로메틸-N-((S 또는 R)-1,5,5-트라이메틸-3-페닐-피페리딘-3-일)-벤즈아마이드,
N-((3S,6S) 또는 (3R,6R)-1,6-다이메틸-3-페닐-피페리딘-3-일)-2-메톡시-6-메틸설판일-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드,
N-((3R,6R) 또는 (3S,6S)-1,6-다이메틸-3-페닐-피페리딘-3-일)-2-메톡시-6-메틸설판일-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드,
N-((3R,6S) 또는 (3S,6R)-1,6-다이메틸-3-페닐-피페리딘-3-일)-2-메톡시-6-메틸설판일-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드,
N-((3S,5R) 또는 (3R,5S)-1,5-다이메틸-3-페닐-피페리딘-3-일)-2-메톡시-6-메틸설판일-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드,
N-((3R,5S) 또는 (3S,5R)-1,5-다이메틸-3-페닐-피페리딘-3-일)-2-에틸-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드,
2-에틸-N-((3R,5S) 또는 (3S,5R)-5-메톡시-1-메틸-3-페닐-피페리딘-3-일)-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드,
2-사이클로프로필-N-((3R,5S) 또는 (3S,5R)-5-메톡시-1-메틸-3-페닐-피페리딘-3-일)-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드, 또는
2,6-다이메톡시-N-(R 또는 S)-1-메틸-3-페닐-피페리딘-3-일)-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드.
화학식 I의 바람직한 화합물은 R1이 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이고, Ar 및 R이 페닐인 것들이며, 예를 들면 다음과 같다:
rac-N-(1-사이클로펜틸-3-페닐-피페리딘-3-일)-2-메톡시-4,6-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드,
rac-N-(1-사이클로프로필메틸-3-페닐-피페리딘-3-일)-2-메톡시-4,6-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드, 또는
rac-2-메톡시-N-[3-페닐-1-(테트라하이드로-피란-4-일)-피페리딘-3-일]-4,6-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드.
화학식 I의 바람직한 화합물은 R1이 저급 알킬이고, Ar이 페닐이고, R이 헤테로아릴인 것들이며, 예를 들면 다음과 같다:
rac-N-(5-플루오로-1'-메틸-1',4',5',6'-테트라하이드로-2'H-[2,3']바이피리딘일-3'-일)-2-메톡시-6-메틸설판일-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드,
rac-2-메톡시-6-메틸설판일-N-(1-메틸-1,4,5,6-테트라하이드로-2H-[3,4']바이피리딘일-3-일)-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드,
rac-2-에틸-N-(1-메틸-1,4,5,6-테트라하이드로-2H-[3,4']바이피리딘일-3-일)-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드 하이드로클로라이드,
rac-2-메톡시-6-메틸설판일-N-(1-메틸-1,4,5,6-테트라하이드로-2H-[3,3']바이피리딘일-3-일)-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드, 또는
rac-2-에틸-N-(1-메틸-1,4,5,6-테트라하이드로-2H-[3,3']바이피리딘일-3-일)-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드.
화학식 I의 바람직한 화합물은 R1이 수소이고, Ar 및 R이 페닐인 것들이며, 예를 들면 다음과 같다:
rac-2-사이클로프로필-N-(3-페닐-피페리딘-3-일)-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드.
화학식 I의 바람직한 화합물은 R2가 하이드록시인 것들이며, 예를 들면 다음과 같다:
rac-N-(5-하이드록시-1-메틸-3-페닐-피페리딘-3-일)-2-메톡시-6-메틸설판일-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드, 또는
N-((3R,5S) 또는 (3S,5R)-5-하이드록시-1-메틸-3-페닐-피페리딘-3-일)-2-메톡시-6-메틸설판일-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드.
화학식 I의 바람직한 화합물은 R2가 할로겐인 것들이며, 예를 들면 다음과 같다:
rac-N-(5-플루오로-1-메틸-3-페닐-피페리딘-3-일)-2-메톡시-6-메틸설판일-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드.
화학식 I의 바람직한 화합물은 R1이 CD3인 것들이며, 예를 들면 다음과 같다:
[2H-메틸]-2-메톡시-N-(R 또는 S)-1-메틸-3-페닐-피페리딘-3-일)-6-메틸설판일-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드 하이드로클로라이드.
화학식 I의 바람직한 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 당해 분야에 공지된 방법에 의해, 예를 들면 (a) HATU(o-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트) 또는 티오닐 클로라이드와 같은 활성화제의 존재하에 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 제조하는 단계, (b) N-에틸다이아이소프로필아민과 같은 염기의 존재하에 하기 화학식 IV의 화합물을 화학식 a의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 제조하는 단계, 또는 (c) 나트륨 사이아노보로하이드라이드와 같은 환원제의 존재하에 하기 화학식 IV의 화합물을 화학식 b의 카본일 시약과 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 제조하는 단계, 및 필요한 경우, 제조된 화합물을 약학적으로 허용가능한 산 부가염으로 전환시키는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다:
[화학식 II]
[화학식 III]
화학식 I
[화학식 IV]
[화학식 a]
R1X
[화학식 b]
R4-C(O)-R5
상기 식에서,
X는 할로겐이고, 다른 치환기는 상기 정의된 바와 같고, R4 및 R5는 저급 알킬이거나, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 기를 형성한다.
화학식 I의 화합물은 공정 변수 (a), (b) 또는 (c) 및 하기 반응식 1 내지 12에 따라 제조될 수 있다. 출발 물질은 시판되거나 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다.
[반응식 1]
화학식 I의 화합물은 HATU(o-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트) 또는 티오닐 클로라이드와 같은 활성화제의 존재하에 화학식 II의 피페리딘 유도체를 화학식 III의 산과 반응시켜 제조될 수 있다. 화학식 II의 피페리딘 유도체는 화학식 VI의 피페리돈 유도체를 그리냐드(Grignard)와 같은 유기금속 시약과 반응시켜 화학식 VII의 알콜을 제공한 후 TFA와 같은 산의 존재하에 나트륨 아자이드로 처리하여 화학식 VIII의 아자이드 유도체를 제공하고 이를 리튬 알루미늄 하이드라이드와 같은 환원제의 존재하에 화학식 II로 변환시켜 제조될 수 있다.
[반응식 2]
다르게는, R2가 수소인 화학식 II의 피페리딘 유도체는 화학식 XII의 나이트로-피페리돈 유도체로부터 수소 대기하에 라니(Raney) 니켈 또는 염산과 같은 산의 존재하에 아연과 같은 환원제로 나이트로기를 환원한 후 화학식 XIII의 아미노-피페리돈 유도체를 제공하고 이를 리튬 알루미늄 하이드라이드와 같은 환원제의 존재하에 화학식 II로 환원시켜 제조될 수 있다. 화학식 XII의 나이트로-피페리돈 유도체는 아민(R1NH2) 및 포름알데하이드와 같은 알데하이드의 존재하에 수행되는 분자내 만니흐(Mannich) 유형 반응에 따라 화학식 XI의 나이트로 유도체로부터 제조될 수 있다. 화학식 XI의 화합물은 암베리스트(Amberlyst) A21 또는 트리톤(Triton) B와 같은 염기의 존재하에 화학식 IX의 나이트로-메틸-아릴 유도체를 메틸 아크릴레이트에 마이클(Michael) 첨가하거나, 문헌[Buchwald et al., J. Org. Chem. 2002, 106]에 기재된 바와 같이 Pd2dba3과 같은 팔라듐 촉매, 2-(다이-t-뷰틸포스피노)-2'-메틸바이페닐과 같은 리간드 및 탄산세슘과 같은 염기의 존재하에 화학식 X의 아릴 할라이드 유도체를 메틸-4-나이트로뷰티레이트와 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
[반응식 3]
다르게는, R이 알킬 기인 화학식 II의 피페리딘 유도체는 화학식 XVI의 산으로부터 DPPA(다이페닐포스포릴 아자이드)와 같은 시약의 존재하에 커티어스(Curtius) 재배열 후 화학식 XVII의 아이소사이아네이트를 제공하고, 그 후 이를 수산화나트륨과 같은 염기의 존재하에 가수분해시켜 화학식 XVIII의 보호된 피페리딘을 유도하고, 이를 리튬 알루미늄 하이드라이드와 같은 환원제의 존재하에 화학식 II로 환원시킴으로써 제조될 수 있다. 화학식 XVI의 산은 화학식 XIV의 에스터로부터 리튬 다이아이소프로필아마이드와 같은 염기 및 R-X와 같은 알킬화제로 처리한 후 화학식 XV의 중간체 에스터를 제공한 후, 이를 수산화리튬과 같은 염기의 존재하에 화학식 XVI로 비누화반응시켜 제조될 수 있다.
[반응식 4]
상기 반응식 4에서, 치환기는 상기 기재된 바와 같고, R4 및 R5는 저급 알킬이거나, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 기를 형성한다.
다르게는, 화학식 I의 화합물은 N-에틸다이아이소프로필아민과 같은 염기의 존재하에 화학식 R1X의 알킬화제 또는 나트륨 사이아노보로하이드라이드와 같은 환원제의 존재하에 화학식 V의 카본일 시약과 화학식 IV의 피페리딘 유도체를 반응시켜 제조될 수 있다. 화학식 IV의 피페리딘 유도체는 나트륨 보로하이드라이드와 같은 시약으로 화학식 VIII의 아자이드를 환원시킨 후 화학식 XIX의 아민 유도체를 제공하고, 그 후 이를 HATU 또는 티오닐 클로라이드와 같은 활성화제의 존재하에 화학식 III의 산과 커플링시켜 화학식 XX의 아마이드 유도체를 수득하고, 그 후 이를 N-보호기의 분열 후 화학식 IV의 화합물로 변환시켜 제조될 수 있다.
[반응식 5]
다르게는, R2가 플루오르인 화학식 II의 피페리딘 유도체는 화학식 XXI의 플루오르화된 나이트로 피페리돈으로부터 먼저 라니 니켈과 같은 시약을 사용하고, 다음으로 리튬 알루미늄 하이드라이드와 같은 시약을 사용하는 두 개의 연속 환원 후 제조될 수 있다. 화학식 XXI는 리튬 다이아이소프로필아민과 같은 염기와 화학식 XII의 나이트로 피페리딘을 반응시킨 후 N-플루오로벤젠설폰이마이드와 같은 친전자성 플루오르화제로 처리하여 제조될 수 있다.
[반응식 6]
다르게는, R2가 알킬인 화학식 II의 피페리딘 유도체는 화학식 XXIII의 알킬화된 나이트로 피페리돈으로부터 먼저 라니 니켈과 같은 시약을 사용하고, 다음으로 리튬 알루미늄 하이드라이드와 같은 시약을 사용하는 두 개의 연속 환원 후 제조될 수 있다. 화학식 XXIII은 리튬 다이아이소프로필아민과 같은 염기와 화학식 XII의 나이트로 피페리딘을 반응시킨 후 X가 할로겐인 R2X와 같은 친전자성 알킬화제로 처리하여 제조될 수 있다.
[반응식 7]
다르게는, 두 개의 같은자리 알킬 기 R2를 함유하는 화학식 II의 피페리딘 유도체는 화학식 XXV의 비스-알킬화된 피페리돈으로부터 먼저 라니 니켈과 같은 시약을 사용하고, 다음으로 리튬 알루미늄 하이드라이드와 같은 시약을 사용하는 두 개의 연속 환원 후 제조될 수 있다. 화학식 XXV는 TMEDA(테트라메틸에틸렌다이아민)의 존재하에 리튬 다이아이소프로필아민과 같은 염기와 화학식 XXIII의 모노-알킬화된 나이트로 피페리딘을 반응시킨 후 X가 할로겐인 R2X와 같은 친전자성 알킬화제로 처리하여 제조될 수 있다.
[반응식 8]
다르게는, R2가 하이드록실(R6 = H) 또는 알콕시(R6 = 알킬) 기인 화학식 II의 피페리딘 유도체는 화학식 XXVII의 하이드록시 나이트로 피페리돈 또는 화학식 XXVIII의 알콕시 나이트로 피페리돈으로부터 먼저 라니 니켈과 같은 시약을 사용하고, 다음으로 리튬 알루미늄 하이드라이드와 같은 시약을 사용하는 두 개의 연속 환원 후 제조될 수 있다. 화학식 XXVIII은 화학식 XXVII의 화합물로부터 수소화나트륨과 같은 염기 및 X가 할로겐인 R6X와 같은 친전자성 알킬화제와 반응시켜 제조될 수 있다. 화학식 XXVII는 리튬 다이아이소프로필아민과 같은 염기와 화학식 XII의 나이트로 피페리딘을 반응시킨 후 (옥소다이페록시(피리딘) (1,3-다이메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2(1H)-피리미돈)몰리브데넘(IV)) 또는 비스(트라이메틸실릴)퍼옥사이드와 같은 친전자성 하이드록실화제로 처리하여 제조될 수 있다.
[반응식 9]
다르게는, R이 피리딘과 같은 헤테로아릴 기인 화학식 II의 피페리딘 유도체는 화학식 XXX의 나이트로 피페리딘 티온으로부터 먼저 나트륨 보로하이드라이드와 같은 시약을 사용하고, 다음으로 라니 니켈과 같은 시약을 사용하는 두 개의 연속 환원 후 제조될 수 있다. 화학식 XXX는 화학식 XXII의 나이트로피페리디논으로부터 로웨슨(Lawesson) 시약과의 반응에 의해 제조될 수 있다.
[반응식 10]
다르게는, 두 개의 같은자리 메틸 기를 함유하는 화학식 II의 피페리딘 유도체는 화학식 XXXII의 Boc-보호된 아미노 피페리디논으로부터 메틸마그네슘 브로마이드 및 지르코늄(IV) 클로라이드와의 반응 후 산성 조건하에 Boc 기로 분열시켜 제조될 수 있다. 화학식 XXXII는 화학식 XIII의 아미노 피페리돈과 다이-3급-뷰틸 다이카본에이트를 반응시킨 후 제조될 수 있다.
[반응식 11]
다르게는, 사이클로프로필 단위를 함유하는 화학식 II의 피페리딘 유도체는 화학식 XXXII의 Boc-보호된 아미노 피페리디논으로부터 에틸 마그네슘 브로마이드 및 티탄 아이소프로폭사이드와의 반응 후 산성 조건하에 Boc 기로 분열시켜 제조될 수 있다.
[반응식 12]
다르게는, R2가 알킬 기인 화학식 II의 피페리딘 유도체는 포름알데하이드와 같은 알데하이드의 존재하에 수행되는 분자내 만니흐 반응에 따라 화학식 XXXIX의 나이트로 유도체로부터 화학식 XXXX의 나이트로 피페리딘을 제공하고, 그 후 이를 라니 니켈과 같은 환원제로 처리하여 제조될 수 있다. 화학식 XXXIX는 n-뷰틸 리튬과 같은 염기의 존재하에 화학식 XXXXI의 나이트로 유도체를 화학식 XXXVII의 할로겐화된 화합물과 반응시켜 제조될 수 있는 화학식 XXXVIII의 Boc-보호된 나이트로 유도체의 탈보호에 의해 수득될 수 있다. 화학식 XXXVII는 화학식 XXXV의 아미노 알콜의 보호 및 할로겐화 후 수득될 수 있다.
화학식 I의 키랄 화합물의 라세미 혼합물을 키랄 HPLC를 사용하여 분리될 수 있다.
화학식 I의 염기성 화합물의 산 부가염은 적합한 염기, 예컨대 수산화나트륨 또는 수산화칼륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨, 암모니아 등의 적어도 화학량론적 당량로 처리하여 상응하는 유리 염기로 전환될 수 있다.
실험 부분:
약어
HATU: O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트
DMF: 다이메틸포름아마이드
DMSO: 다이메틸설폭사이드
THF: 테트라하이드로퓨란
TMEDA: 테트라메틸에틸렌다이아민
중간체의 제조
실시예 A.1
rac-1-메틸-3-페닐-피페리딘-3-일아민의 제조
a) 단계 1: rac-3-하이드록시-3-페닐-피페리딘-1-카복실산 벤질 에스터
THF(13 ml) 중 페닐마그네슘 브로마이드(THF 중 1M 용액) 9 ml(9 mmol)의 용액에 THF(5 ml) 중 3-옥소-피페리딘-1-카복실산 벤질 에스터(시판됨) 1.5 g(6.00 mmol)의 용액을 실온에서 15분에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반한 후 20% 염화암모늄 용액(4 ml)으로 얼음욕을 냉각시키면서 켄칭시켰다. 유기 층을 따라내고, 잔여물을 에틸 아세테이트로 1회 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 진공하에 농축하였다. 조질 오일을 실리카 겔(용리액: 헵테인/에틸 아세테이트 0 내지 50%) 상에서 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물 0.55 g(30%)을 수득하였다. MS(m/e): 312.0 (M+H+).
b) 단계 2: rac-3-아자이도-3-페닐-피페리딘-1-카복실산 벤질 에스터
3-하이드록시-3-페닐-피페리딘-1-카복실산 벤질 에스터 1.0 g(3.212 mmol)을 트라이플루오로아세트산(12.3 ml)과 물(2.0 ml)의 차가운 혼합물(10℃)에 용해시켰다. 용액을 0℃로 냉각하고, 나트륨 아자이드 1.46 g(22.48 mmol)을 조금씩 첨가하였다. 온도를 10℃로 상승시켰다. 얼음욕을 치우고, 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 얼음욕에서 냉각시키고, 온도를 20℃ 미만으로 유지하면서 25% 수산화암모늄 용액(13.0 ml)을 적가하여 염기성으로 만들었다. 혼합물을 물(45 ml)로 희석하고, 다이클로로메테인으로 3회 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 1회 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 진공하에 농축하여 표제 화합물을 밝은 황색 오일로서 제공하였고, 이를 다음 단계에서 추가의 정제없이 사용하였다.
c) 단계 3: rac-1-메틸-3-페닐-피페리딘-3-일아민
10℃ 미만의 온도에서 THF(2.7 ml) 중 LiAlH4 126 mg(3.15 mmol)의 현탁액에 THF(5.3 ml) 중 rac-3-아자이도-3-페닐-피페리딘-1-카복실산 벤질 에스터 530 mg(1.576 mmol)의 용액을 적가하였다. 얼음욕을 치웠다. 온도를 35℃로 상승시켰다. 그 후, 혼합물을 1시간 동안 65℃ 오일욕에서 가열하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 온도를 10℃ 미만으로 유지하면서 물(125 ㎕), NaOH 5N(125 ㎕) 및 최종적으로 물(0.375 ml)을 적가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하였다. 황산나트륨을 첨가하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 진공하에 농축하였다. 조질 오일을 실리카 겔(용리액: 헵테인/에틸 아세테이트 0 내지 100%) 상에서 정제하여 황색 오일로서 표제 화합물 0.14 g(47%)을 제공하였다. MS(m/e): 191.5 (M+H+).
실시예 A.2
rac-3-(4-플루오로-페닐)-1-메틸-피페리딘-3-일아민의 제조
실시예 A.1(단계 1 내지 3)의 합성에 기재된 절차와 유사하게, 3-옥소-피페리딘-1-카복실산 벤질 에스터(시판됨) 및 4-플루오로-페닐마그네슘 브로마이드로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e): 209.2 (M+H+).
실시예 A.3
rac-3-(4-클로로-페닐)-1-메틸-피페리딘-3-일아민의 제조
실시예 A.1(단계 1 내지 3)의 합성에 기재된 절차와 유사하게, 3-옥소-피페리딘-1-카복실산 벤질 에스터(시판됨) 및 4-클로로-페닐마그네슘 브로마이드로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e): 225.3 (M+H+).
실시예 A.4
rac-1-메틸-3-p-톨릴-피페리딘-3-일아민의 제조
실시예 A.1(단계 1 내지 3)의 합성에 기재된 절차와 유사하게, 3-옥소-피페리딘-1-카복실산 벤질 에스터(시판됨) 및 4-메틸-페닐마그네슘 브로마이드로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e): 205.3 (M+H+).
실시예 A.5
rac-1,2-다이메틸-3-페닐-피페리딘-3-일아민의 제조
a) 단계 1: 3-하이드록시-2-메틸-피페리딘-1-카복실산 벤질 에스터
실온에서 아르곤 하에 다이클로로메테인 9.8 ml 중 2-메틸-피페리딘-3-올(CAS: 4766-56-7) 1.4 g(9.232 mmol)의 용액에 트라이에틸아민 2.57 ml(18.46 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 15분 동안 교반한 후 0℃로 냉각시켰다. 벤질 클로로포르메이트 1.37 ml(9.232 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 밤새 계속 교반하였다. 혼합물을 물로 3회 추출하고, 합한 추출물을 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 진공하에 농축하였다. 조질 생성물을 실리카 겔(용리액: 헵테인/에틸 아세테이트 0 내지 30) 상의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 무색 오일로서 표제 화합물 800 mg(34.8%)을 제공하였다. MS(m/e): 272.4 (M+Na+).
b) 단계 2: rac-2-메틸-3-옥소-피페리딘-1-카복실산 벤질 에스터
-50 내지 -60℃에서 다이클로로메테인 3 ml 중 옥살릴 클로라이드 309.5 ㎕(3.530 mmol)의 교반된 용액에 다이클로로메테인 2 ml 중 DMSO 873 ㎕의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 교반하고, 그 후 다이클로로메테인 3 ml 중 3-하이드록시-2-메틸-피페리딘-1-카복실산 벤질 에스터 800 mg(3.209 mmol)의 용액을 10분에 걸쳐 첨가하였다. 추가로 30분 동안 계속 교반하였다. 여기에, 트라이에틸아민 2.24 ml(16.05 mmol)를 연이어 첨가하였다. 반응 혼합물을 15분 동안 교반한 후, 실온으로 가온시키고, 물에 취하고, 분리한 후 수성 층을 다이클로로메테인으로 추출하였다. 합한 유기 층을 물로 2회 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 진공하에 농축하였다. 조질 생성물을 실리카 겔(용리액: 헵테인/에틸 아세테이트 0 내지 40) 상의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 밝은 황색 오일로서 표제 화합물 600 mg(76%)을 제공하였다. MS(m/e): 270.2 (M+Na+).
c) 단계 3: rac-1,2-다이메틸-3-페닐-피페리딘-3-일아민
실시예 A.1(단계 1 내지 3)의 합성에 기재된 절차와 유사하게, rac-2-메틸-3-옥소-피페리딘-1-카복실산 벤질 에스터 및 페닐마그네슘 브로마이드로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e): 205.2 (M+H+).
실시예 A.6
rac-3-(3-클로로-페닐)-1-메틸-피페리딘-3-일아민의 제조
a) 단계 1: rac-4-(3-클로로-페닐)-4-나이트로-뷰티르산 메틸 에스터
다이옥산 2 ml 중 0℃에서 1-클로로-3-나이트로메틸-벤젠(CAS: 38362-91-3) 1 g(5.828 mmol)의 용액에 메틸 아크릴레이트 0.512 g(5.828 mmol) 및 암베리시트 A-21 3.3 g을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 여과한 후, 여과물을 황산나트륨 상에서 건조하고 진공하에 농축하였다. 조질 생성물을 실리카 겔(용리액: 헵테인/에틸 아세테이트 0 내지 10%) 상의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 무색 오일로서 표제 화합물 980 mg(65%)을 제공하였다.
b) 단계 2: rac-5-(3-클로로-페닐)-1-메틸-5-나이트로-피페리딘-2-온
다이옥산 1 ml 중 메틸아민(물 중 41%) 164 ㎕(1.940 mmol)의 교반된 실온 용액에 포름알데하이드(물 중 37%) 141 ㎕(1.940 mmol)를 적가하였다(발열 반응). 혼합물을 5분 동안 교반한 후, 다이옥산 1.5 ml 중 rac-4-(3-클로로-페닐)-4-나이트로-뷰티르산 메틸 에스터 0.5 g(1.940 mmol)의 용액을 한번에 첨가하였다. 혼합물을 6시간 동안 65℃에서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 에틸 아세테이트 및 포화 NaCl 용액을 첨가하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 NaCl 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고 진공하에 농축하였다. 조질 생성물을 실리카 겔(용리액: 헵테인/에틸 아세테이트 0 내지 100%) 상의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 무색 오일로서 표제 화합물 395 mg(76%)을 제공하였다. MS(m/e): 269.2 (MH+).
c) 단계 3: rac-5-아미노-5-(3-클로로-페닐)-1-메틸-피페리딘-2-온
다이옥산 0.5 ml 중 5-(3-클로로-페닐)-1-메틸-5-나이트로-피페리딘-2-온 115 mg(0.428 mmol)의 용액에 3N HCl 2 ml 및 아연 분진 280 mg(4.28 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 5N NaOH 용액으로 염기성으로 만들었다. 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 혼합물을 다이칼라이트 패드를 통해 여과시켰다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 추출물을 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 진공하에 농축하여 밝은 황색 오일로서 표제 화합물 88 mg(86%)을 제공하였다. MS(m/e): 239.0 (MH+).
d) 단계 4: rac-3-(3-클로로-페닐)-1-메틸-피페리딘-3-일아민
THF 0.5 ml 중 LiAlH4 20 mg(0.494 mmol)의 슬러리에 실온에서 THF 0.6 ml 중 rac-5-아미노-5-(3-클로로-페닐)-1-메틸-피페리딘-2-온 59 mg(0.247 mmol)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 30분 동안 환류시켰다. 혼합물을 얼음욕에서 냉각하고, 물 20 ㎕, 5N NaOH 20 ㎕ 및 최종적으로 물 60 ㎕로 조심스럽게 켄칭시켰다. 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 진공하에 농축하여 무색 오일로서 표제 화합물 48 mg(86%)을 제공하였다. MS(m/e): 225.2 (MH+).
실시예 A.7
rac-3-(4-메톡시-페닐)-1-메틸-피페리딘-3-일아민의 제조
a) 단계 1: rac-4-(4-메톡시-페닐)-4-나이트로-뷰티르산 메틸 에스터
문헌[Buchwald et al. (J. Org. Chem. 2002, 106)]에 기재된 바와 같이 플라스크에서 Pd2dba3 187 mg(0.198 mmol), 2-(다이-t-뷰틸포스피노)-2'-메틸바이페닐 247 mg(0.791 mmol), 및 탄산세슘 1.555 g(4.747 mmol)을 연속적으로 첨가하였다. 혼합물을 아르곤하에 놓고, 4-브로모아니솔 740 mg(3.956 mmol), DME 15 ml 및 최종적으로 메틸 4-나이트로뷰티레이트 600 mg(3.956 mmol)을 연속적으로 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1분 동안 격렬하게 교반하고, 플라스크를 50℃에서 예열된 오일욕에 놓고 이 온도에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 포화 NH4Cl 용액 및 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 진공하에 농축하였다. 조질 생성물을 실리카 겔(용리액: 헵테인/에틸 아세테이트 0 내지 20%) 상의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 오렌지색 오일로서 표제 화합물 897 mg(90%)을 제공하였다.
b) 단계 2: rac-3-(4-메톡시-페닐)-1-메틸-피페리딘-3-일아민
실시예 A.6(단계 2 내지 4)의 합성에 기재된 절차와 유사하게, rac-4-(4-메톡시-페닐)-4-나이트로-뷰티르산 메틸 에스터로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e): 221.2 (MH+).
실시예 A.8
rac-5-플루오로-1'-메틸-1',4',5',6'-테트라하이드로-2H-[2,3']바이피리딘일-3'-일아민의 제조
실시예 A.7(단계 1 내지 2)의 합성에 기재된 절차와 유사하게, 메틸 4-나이트로뷰티레이트 및 2-브로모-5-플루오로피리딘으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS (m/e): 210.2 (MH+).
실시예 A.9
rac-5-플루오로-1-메틸-3-페닐-피페리딘-3-일아민의 제조
a) 단계 1: rac-1-메틸-5-나이트로-5-페닐-피페리딘-2-온
실시예 A.6(단계 1 내지 2)의 합성에 기재된 절차와 유사하게, 나이트로메틸-벤젠(CAS: 622-42-4)으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS (m/e): 235.2 (MH+).
b) 단계 2: rac-3-플루오로-1-메틸-5-나이트로-5-페닐-피페리딘-2-온
THF 2 ml 중 다이아이소프로필아민 78.4 ㎕(0.555 mmol)의 용액에 -5℃에서 헥세인 중 1.6 M n-BuLi 용액 347 ㎕(0.555 mmol)를 첨가하였다. 용액을 0℃에서 15분 동안 교반한 후 -70℃에서 냉각하였다. THF 1 ml 중 rac-1-메틸-5-나이트로-5-페닐-피페리딘-2-온 100 mg(0.427 mmol)의 용액을 적가하였다. 갈색 용액을 45분 동안 -70℃에서 교반하였다. THF 1 ml 중 N-플루오로벤젠설폰이마이드 180 mg(0.555 mmol)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 1.5시간 동안 -70℃에서 교반하고, 20% NH4Cl 용액 2 ml로 켄칭시키고, 실온으로 가온시켰다. 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 진공하에 농축하였다. 조질 오일을 실리카 겔(용리액: 헵테인/에틸 아세테이트 0 내지 100%) 상에서 정제하여 밝은 황색 고체로서 표제 화합물 58 mg(54%)을 제공하였다. MS(m/e): 253.2 (M+H).
c) 단계 3: rac-5-아미노-3-플루오로-1-메틸-5-페닐-피페리딘-2-온
0℃에서 THF 1.5 ml 중 rac-3-플루오로-1-메틸-5-나이트로-5-페닐-피페리딘-2-온 55 mg(0.218 mmol)의 용액에 라니 니켈(물 중 50%) 100 ㎕를 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 0℃에서 수소 대기하에 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 촉매를 THF로 세척하였다. 여과물을 진공하에 농축하여 밝은 황색 고체로서 표제 화합물 48 mg(99%)을 제공하였다. MS(m/e): 223.3 (M+H).
d) 단계 4: rac-5-플루오로-1-메틸-3-페닐-피페리딘-3-일아민
실시예 A.6(단계 4)의 합성에 기재된 절차와 유사하게, rac-5-아미노-3-플루오로-1-메틸-5-페닐-피페리딘-2-온으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e): 192.3 (M-NH2).
실시예 A.10
rac-5-메톡시메톡시-1-메틸-3-페닐-피페리딘-3-일아민의 제조
a) 단계 1: rac-3-하이드록시-1-메틸-5-나이트로-5-페닐-피페리딘-2-온
THF 3 ml 중 다이아이소프로필아민 118 ㎕(0.833mmol)의 용액에 -5℃에서 헥세인 중 1.6 M n-BuLi 용액 520 ㎕(0.833 mmol)를 첨가하였다. 용액을 0℃에서 15분 동안 교반한 후 -70℃로 냉각하였다. THF 1.5 ml 중 rac-1-메틸-5-나이트로-5-페닐-피페리딘-2-온(실시예 A.9, 단계 1) 150 mg(0.641 mmol)의 용액을 적가하였다. 갈색 용액을 45분 동안 -70℃에서 교반하였다. (옥소다이페록시(피리딘) (1,3-다이메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2(1H)-피리미돈)몰리브데넘(IV)) 517 mg(1.282 mmol)을 -70℃에서 적가하였다. 혼합물을 1시간 동안 -70℃에서 교반한 후 0℃로 가온시켰다. 0℃에서 1시간 후에, 혼합물을 포화 아황산나트륨 용액 2.5 ml로 켄칭시켰다. 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 1회 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 진공하에 농축하였다. 조질 오일을 실리카 겔(용리액: 헵테인/에틸 아세테이트 0 내지 100%) 상에서 정제하여 밝은 갈색 오일로서 표제 화합물 82 mg(51%)을 제공하였다. MS(m/e): 251.1 (MH+).
b) 단계 2: rac-3-메톡시메톡시-1-메틸-5-나이트로-5-페닐-피페리딘-2-온
1,2-다이메톡시에테인 중 rac-3-하이드록시-1-메틸-5-나이트로-5-페닐-피페리딘-2-온 50 mg(0.2 mmol) 및 N-에틸 다이아이소프로필아민 52 ㎕(0.3 mmol)의 용액에 실온에서 클로로메틸 메틸 에터 23 ㎕(0.3 mmol)를 첨가하였다. 1시간 후에, 용액을 20시간 동안 60℃ 오일욕에서 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하였다. N-에틸 다이아이소프로필아민 52 ㎕(0.3 mmol) 및 클로로메틸 메틸 에터 23 ㎕(0.3 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 4시간 동안 60℃ 오일욕에서 가열하였다. 용매를 진공하에 제거하였다. 잔여물을 에틸 아세테이트에서 취하였다. 혼합물을 물로 1회 세척하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 1회 추출하였다. 합한 추출물을 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 진공하에 농축하였다. 조질 오일을 실리카 겔(용리액: 헵테인/에틸 아세테이트 0 내지 100%) 상에서 정제하여 황색 오일로서 표제 화합물 30 mg(51%)을 제공하였다. MS(m/e): 295.2 (MH+).
c) 단계 3: rac-5-아미노-3-메톡시메톡시-1-메틸-5-페닐-피페리딘-2-온
실시예 A.9(단계: 3)의 합성에 기재된 절차와 유사하게, rac-3-메톡시메톡시-1-메틸-5-나이트로-5-페닐-피페리딘-2-온으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e): 265.1 (MH+).
d) 단계 4: rac-5-메톡시메톡시-1-메틸-3-페닐-피페리딘-3-일아민
실시예 A.6(단계 4)의 합성에 기재된 절차와 유사하게, rac-5-아미노-3-메톡시메톡시-1-메틸-5-페닐-피페리딘-2-온으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e): 251.2 (MH+).
실시예 A.11
rac-3-사이클로헥실-1-메틸-피페리딘-3-일아민의 제조
a) 단계 1: rac-4-사이클로헥실-4-나이트로-뷰티르산 메틸 에스터
3급-뷰탄올 1 ml 중 나이트로메틸-사이클로헥세인(CAS: 2625-30-1) 3.18 g(22.2 mmol) 및 40℃에서 가온된 메탄올 중 35% 벤질트라이메틸수산화암모늄 0.12 ml의 용액에 메틸 아크릴레이트 1.99 ml(22.2 mmol)를 첨가하였다. 황색 혼합물을 2시간 동안 40℃에서 교반한 후 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 증발시켰다. 표제 화합물을 담황색 오일로서 수득하였다: MS (EI): 198 (M·+-MeO), 183 (M·+-NO2), 151 (M-(MeO+NO2+H))·+ (100%).
b) 단계 2: rac-5-사이클로헥실-1-메틸-5-나이트로-피페리딘-2-온
rac-4-사이클로헥실-4-나이트로-뷰티르산 메틸 에스터 4.25 g(18.5 mmol)에 1,3,5-트라이메틸헥사하이드로-1,3,5-트라이아진 4.56 ml(32.5 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 4시간 동안 100℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 주변 온도로 냉각하고, 실리카 겔 상에서 흡착시켰고, 이를 실리카 겔 컬럼 상부로 옮겨 및 헵테인 및 10 내지 75% 에틸 아세테이트의 구배를 사용하여 플래쉬-크로마토그래피에 의해 정제하였다. 표제 화합물 2.55 g을 무색 오일로서 단리하였다. MS(m/e): 240 (MH+).
c) 단계 3: rac-5-아미노-5-사이클로헥실-1-메틸-피페리딘-2-온
메탄올 5 ml 중 rac-5-사이클로헥실-1-메틸-5-나이트로-피페리딘-2-온 500 mg(2.08 mmol)의 용액에 습윤 라니 니켈 500 mg을 첨가하고, 혼합물을 22시간 동안 정상 압력 및 주변 온도에서 수소 대기하에 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 다이칼라이트 패드를 통해 여과하고, 침전물을 메탄올로 세척하고, 여과물을 증발시켰다. 표제 화합물 452 mg을 무색 오일로서 수득하였고, 이를 다음 단계에서 정제없이 사용하였다.
d) 단계 4: rac-3-사이클로헥실-1-메틸-피페리딘-3-일-아민
0℃로 냉각된 테트라하이드로퓨란 중 2.5M 리튬 알루미늄 하이드라이드 용액 2.06 ml에 테트라하이드로퓨란 6 ml 중 rac-5-아미노-5-사이클로헥실-1-메틸-피페리딘-2-온 452 mg(2.15 mmol)의 용액을 적가하였다. 그 후, 용액을 1시간 동안 65℃로 가열하였다. 흐린 반응 용액을 얼음욕으로 냉각하고 12℃ 미만에서 물 0.13 ml, 2N NaOH 0.32 ml 및 추가로 물 0.19 ml를 적가하였다. 현탁액을 3급-뷰틸 메틸 에터로 희석하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 증발시켰다. 표제 화합물 368 mg을 무색 오일로서 수득하였고, 이를 다음 단계에서 정제없이 사용하였다.
실시예 A.12
rac-1-메틸-3-(테트라하이드로-피란-4-일)-피페리딘-3-일아민의 제조
a) 단계 1: 4-나이트로메틸-테트라하이드로-피란
0℃로 냉각되고 알루미늄 호일로 감싼 반응 플라스크에서 아세토나이트릴 6 ml 중 아질산은 1.81 g(11.8 mmol)의 교반된 현탁액에 4-브로모메틸-테트라하이드로-피란 1.60 g(8.93 mmol)을 5분 이내에 적가하였다. 그 후, 93시간 동안 주변 온도에서 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 다이에틸 에터로 철저하게 세척하였다. 여과물을 실리카 겔과 혼합하고 증발시켰다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼으로 옮기고 실리카 겔(용리액: 헵테인/에틸 아세테이트 9:1) 상의 플래쉬-크로마토그래피에 의해 정제하였다. 표제 화합물(441 mg)을 무색 오일로서 수득하였다.
b) 단계 2: rac-1-메틸-3-(테트라하이드로-피란-4-일)-피페리딘-3-일아민
실시예 A.11(단계 1 내지 4)의 합성에 기재된 절차와 유사하게, 4-나이트로메틸-테트라하이드로-피란으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 A.13
rac-1,3-다이메틸-피페리딘-3-일아민 다이하이드로클로라이드의 제조
a) 단계 1: rac-3-아이소사이아나토-3-메틸-피페리딘-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터
톨루엔 8 ml 중 rac-3-메틸-피페리딘-1,3-다이카복실산 1-3급-뷰틸 에스터(CAS: 534602-47-6) 727 mg(3.0 mmol)의 현탁액에 트라이에틸아민 0.42 ml(3.0 mmol)를 주변 온도에서 첨가하였다. 생성된 용액에 다이페닐포스포릴 아자이드 0.72 ml(3.3 mmol)를 교반하에 첨가하고, 혼합물을 90분 동안 90℃로 가열하였다(기체 발생). 반응 혼합물을 빙수에 붓고, 3급-뷰틸 메틸 에터로 3회 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 증발시켰다. 표제 화합물을 담황색 오일로서 수득하였고, 이를 다음 단계에서 정제없이 사용하였다. MS(m/e): 240 (M).
b) 단계 2: rac-3-아미노-3-메틸-피페리딘-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터
THF 17 ml 중 rac-3-아이소사이아나토-3-메틸-피페리딘-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터 812 mg(3.38 mmol)의 용액에 2N NaOH 16.9 ml를 첨가하고, 에멀젼을 20시간 동안 주변 온도에서 격렬하게 교반하였다. 에멀젼을 3급-뷰틸 메틸 에터로 희석하고, 3회 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하여 중성 pH로 만들고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 증발시켰다. 조질 생성물을 헵테인 및 10 내지 100% 에틸 아세테이트 및 그 후 에틸 아세테이트/MeOH의 구배를 사용하는 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 232 mg을 무색 오일로서 제공하였고, 이는 주변 온도에서 결정화되었다. MS(m/e): 215.2 (M+H).
c) 단계 3: rac-1,3-다이메틸-피페리딘-3-일아민 다이하이드로클로라이드
THF 중 1M 리튬 알루미늄 하이드라이드 3.15 ml에 무수 THF 4 ml 중 rac-3-아미노-3-메틸-피페리딘-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터 225 mg(1.05 mmol)의 용액을 5 내지 10℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 65℃로 가열하였다. 흐린 반응 용액을 얼음욕으로 냉각하고, 12℃ 미만에서 물 0.13 ml, 2N NaOH 0.32 ml 및 추가로 물 0.19 ml를 적가하였다. 현탁액을 3급-뷰틸 메틸 에터로 희석하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과한 후 다이에틸 에터 중 2N HCl로 산성으로 만들었다. 증발시켜 무색 반고체로서 표제 화합물 210 mg을 제공하였다. MS(m/e): 129.3 (M+H).
실시예 A.14
rac-3-(2,4-다이플루오로페닐)-1-메틸-피페리딘-3-일아민의 제조
실시예 A.6(단계 1 내지 4)의 합성에 기재된 절차와 유사하게, 2,4-다이플루오로-1-나이트로메틸-벤젠으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 A.15
rac-3-(2-플루오로-페닐)-1-메틸-피페리딘-3-일아민의 제조
실시예 A.6(단계 1 내지 4)의 합성에 기재된 절차와 유사하게, 1-플루오로-2-나이트로메틸-벤젠으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 A.16
rac-3-(2,5-다이플루오로-페닐)-1-메틸-피페리딘-3-일아민의 제조
실시예 A.6(단계 1 내지 4)의 합성에 기재된 절차와 유사하게, 1,4-다이플루오로-2-나이트로메틸-벤젠으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 A.17
rac-1-메틸-1,4,5,6-테트라하이드로-2H-[3,4']바이피리딘일-3-일아민의 제조
a) 단계 1: rac-1-메틸-3-나이트로-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-[3,4']바이피리딘일-6-온
실시예 A.6(단계 1 내지 2)의 합성에 기재된 절차와 유사하게, 4-나이트로메틸-피리딘(CAS: 22918-06-5)으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
b) 단계 2: rac-1-메틸-3-나이트로-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-[3,4']바이피리딘일-6-티온
톨루엔 2.5 ml 중 rac-1-메틸-3-나이트로-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-[3,4']바이피리딘일-6-온 125 mg(0.531 mmol)의 용액에 로웨슨 시약 240 mg(0.584 mmol)을 첨가하였다. 현탁액을 30분 동안 80℃ 오일욕에서 가열하였다. 혼합물을 진공하에 농축하였다. 조질 오일을 실리카 겔(용리액: 헵테인/에틸 아세테이트 0 내지 100%) 상에서 정제하여 밝은 황색 고체로서 표제 화합물 105 mg(79%)을 제공하였다. MS(m/e): 252.1 (M+H).
c) 단계 3: rac-1-메틸-3-나이트로-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-[3,4']바이피리딘일
메탄올 2.1 ml 중 rac-1-메틸-3-나이트로-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-[3,4']바이피리딘일-6-티온 105 mg(0.418 mmol)의 용액에 NaBH4 144 mg(3.8 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 20분 동안 실온에서 교반하였다. 물(1.0 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 메탄올을 진공하에 제거하였다. 잔여물을 물로 희석하고, 다이클로로메테인으로 3회 추출하였다. 합한 추출물을 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 진공하에 농축하였다. 조질 오일을 실리카 겔(용리액: 헵테인/에틸 아세테이트 0 내지 100%) 상에서 정제하여 황색 오일로서 표제 화합물 53 mg(57%)을 제공하였다. MS(m/e): 222.3 (M+H).
d) 단계 4: rac-1-메틸-1,4,5,6-테트라하이드로-2H-[3,4']바이피리딘일-3-일아민
THF 2.0 ml 중 rac-1-메틸-3-나이트로-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-[3,4']바이피리딘일 52 mg(0.235 mmol)의 0℃ 냉각된 용액에 라니 니켈(물 중 50%) 150 ㎕를 첨가하였다. 혼합물을 7시간 동안 수소 대기하에 0℃에서 교반하였다. 촉매를 여과하고, 여과물을 진공하에 농축하여 밝은 황색 오일로서 표제 화합물 45 mg(88%)을 제공하였다. MS(m/e): 192.4 (M+H).
실시예 A.18
rac-1-메틸-1,4,5,6-테트라하이드로-2H-[3,3']바이피리딘일-3-일아민의 제조
a) 단계 1: rac-1-메틸-3-나이트로-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-[3,3']바이피리딘일-6-온
실시예 A.7(단계 1 내지 2)의 합성에 기재된 절차와 유사하게, 3-나이트로메틸-피리딘(CAS: 69966-29-6)으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
b) 단계 2: rac-1-메틸-1,4,5,6-테트라하이드로-2H-[3,3']바이피리딘일-3-일아민
실시예 A.17(단계 2 내지 4)의 합성에 기재된 절차와 유사하게, rac-1-메틸-3-나이트로-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-[3,3']바이피리딘일-6-온으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 A.19
(3RS,5SR)-5-메톡시-1-메틸-3-페닐-피페리딘-3-일아민의 제조
a) 단계 1: (3SR,5RS)-3-메톡시-1-메틸-5-나이트로-5-페닐-피페리딘-2-온
DMF 11.5 ml 중 rac-3-하이드록시-1-메틸-5-나이트로-5-페닐-피페리딘-2-온(실시예 A.10, 단계 1) 1.15 g(4.595 mmol)의 용액을 0℃로 냉각하였다. NaH(오일 중 60%) 220 mg(5.514 mmol)을 첨가하였다. 온도를 3℃로 상승시켰다. 혼합물을 15분 동안 0℃에서 교반하였다. 요오도메테인 430 ㎕(6.893 mmol)를 첨가하고, 혼합물 30분 동안 0℃에서 교반하였다. 물 6.5 ml를 첨가하고, 용매를 진공하에 제거하였다. 잔여물을 에틸 아세테이트에서 취하였다. 용액을 물로 2회 세척하였다. 세척물을 에틸 아세테이트로 1회 재추출하였다. 합한 추출물을 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 진공하에 농축하였다. 조질 오일을 실리카 겔(용리액: 헵테인/에틸 아세테이트 0 내지 100%) 상에서 정제하여 밝은 갈색 고체로서 표제 화합물 500 mg(42%)을 제공하였다. MS(m/e): 265.1 (M+H).
b) 단계 2: (3SR,5RS)-5-아미노-3-메톡시-1-메틸-5-페닐-피페리딘-2-온
실시예 A.17(단계 4)의 합성에 기재된 절차와 유사하게, (3SR,5RS)-3-메톡시-1-메틸-5-나이트로-5-페닐-피페리딘-2-온으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
c) 단계 3: (3RS,5SR)-5-메톡시-1-메틸-3-페닐-피페리딘-3-일아민
실시예 A.6(단계 4)의 합성에 기재된 절차와 유사하게, (3SR,5RS)-5-아미노-3-메톡시-1-메틸-5-페닐-피페리딘-2-온으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 A.20
(3RS,5SR)-1,5-다이메틸-3-페닐-피페리딘-3-일아민의 제조
a) 단계 1: (3SR,5RS)-1,3-다이메틸-5-나이트로-5-페닐-피페리딘-2-온
THF 40 ml 중 다이아이소프로필아민 1.6 ml(11.1 mmol)의 용액에 헥세인 중 1.6 M n-BuLi 용액 7 ml(11.1 mmol)를 -5℃에서 첨가하였다. 용액을 0℃에서 15분 동안 교반한 후 -70℃에서 냉각하였다. THF 20 ml 중 rac-1-메틸-5-나이트로-5-페닐-피페리딘-2-온(실시예 A9, 단계 1) 2 g(8.538 mmol)의 용액을 적가하였다. 갈색 용액을 45분 동안 -70℃에서 교반하였다. THF(8 ml) 중 메틸요오다이드 639 ㎕ (10.25 mmol)를 -70℃에서 적가하였다. 혼합물을 1시간 동안 -70℃에서 교반한 후 0℃로 가온하였다. 0℃에서 30분 후에, 혼합물을 20% NH4Cl 용액 30 ml로 켄칭시켰다. 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 1회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 진공하에 농축하였다. 조질 생성물을 실리카 겔(용리액: 헵테인/에틸 아세테이트 0 내지 100%) 상에서 정제하여 황색 오일로서 표제 화합물 1.72 g(81%)을 제공하였다. MS(m/e): 249.2 (M+H).
b) 단계 2: (3SR,5RS)-5-아미노-1,3-다이메틸-5-페닐-피페리딘-2-온
실시예 A.17, 단계 4의 합성에 기재된 절차와 유사하게, (3SR,5RS)-1,3-다이메틸-5-나이트로-5-페닐-피페리딘-2-온으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e): 202.2 (M-NH2).
c) 단계 3: (3RS,5SR)-1,5-다이메틸-3-페닐-피페리딘-3-일아민
실시예 A.6, 단계 4의 합성에 기재된 절차와 유사하게, (3SR,5RS)-5-아미노-1,3-다이메틸-5-페닐-피페리딘-2-온으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e): 205.3 (M+H).
실시예 A.21
rac-1,5,5-트라이메틸-3-페닐-피페리딘-3-일아민의 제조
a) 단계 1: 1,3,3-트라이메틸-5-나이트로-5-페닐-피페리딘-2-온
THF 4 ml 중 다이아이소프로필아민 170.7 ㎕(1.208 mmol)의 용액에 -5℃에서 헥세인 중 1.6M n-BuLi 용액 755 ㎕(1.208 mmol)를 첨가하였다. 용액을 0℃에서 15분 동안 교반한 후 -70℃로 냉각하였다. 그 후, HMPA 300 ㎕를 첨가하였다. THF 2 ml 중 (3SR,5RS)-1,3-다이메틸-5-나이트로-5-페닐-피페리딘-2-온(실시예 A.20, 단계 a) 200 mg(0.805mmol)의 용액을 적가하였다. 갈색 용액을 45분 동안 -70℃에서 교반하였다. THF(1 ml) 중 메틸요오다이드 151 ㎕(2.415 mmol)를 -70℃에서 적가하였다. 혼합물을 1시간 동안 -70℃에서 교반한 후 0℃로 가온시켰다. 0℃에서 1시간 후에, 혼합물을 20% NH4Cl 용액 7 ml로 켄칭시켰다. 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 1회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 진공하에 농축하였다. 조질 생성물을 실리카 겔(용리액: 헵테인/에틸 아세테이트 0 내지 100%) 상에서 정제하여 황색 오일로서 표제 화합물 131 mg(62%)을 제공하였다. MS(m/e): 263.2 (M+H).
b) 단계 2: rac-1,5,5-트라이메틸-3-페닐-피페리딘-3-일아민
실시예 A.20, 단계 2 내지 3의 합성에 기재된 절차와 유사하게, 1,3,3-트라이메틸-5-나이트로-5-페닐-피페리딘-2-온으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e): 219.4 (M+H).
실시예 A.22
rac-1,6,6-트라이메틸-3-페닐-피페리딘-3-일아민의 제조
a) 단계 1: 5-아미노-1-메틸-5-페닐-피페리딘-2-온
실시예 A.6, 단계 3의 합성에 기재된 절차와 유사하게, 1-메틸-5-나이트로-5-페닐-피페리딘-2-온(실시예 A.9, 단계 1)으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e): 205.2 (M+H).
b) 단계 2: (1-메틸-6-옥소-3-페닐-피페리딘-3-일)-카밤산 3급-뷰틸 에스터
질소 하에 실온에서 THF 30 ml 중 5-아미노-1-메틸-5-페닐-피페리딘-2-온 1.5 g(7.35 mmol)의 용액에 트라이에틸아민 2.1 ml(14.7 mmol)를 첨가하였다. THF 15 ml 중 다이-3급-뷰틸 다이카본에이트 3.24 g(14.7 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 7시간 동안 55℃ 오일욕에서 교반한 후 밤새 실온에서 교반하였다. 물 100 ml를 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 진공하에 농축하였다. 조질 생성물을 실리카 겔(용리액: 헵테인/에틸 아세테이트 0 내지 100%) 상에서 정제하여 황색 오일로서 표제 화합물 1.21 g(54%)을 제공하였다. MS(m/e): 305.3 (M+H).
c) 단계 3: (1,6,6-트라이메틸-3-페닐-피페리딘-3-일)-카밤산 3급-뷰틸 에스터
THF 2 ml 중 (1-메틸-6-옥소-3-페닐-피페리딘-3-일)-카밤산 3급-뷰틸 에스터 61 mg(0.2 mmol)의 용액을 -20℃에서 냉각하였다. 지르코늄(IV) 클로라이드 48 mg(0.2 mmol)을 한번에 첨가하였다. 온도를 -12℃로 상승시켰다. 혼합물을 30분 동안 -10℃에서 교반하였다. 온도를 -10℃ 미만으로 유지하면서 에터 중 3M 메틸마그네슘 브로마이드 400 ㎕(1.2 mmol)를 적가하였다. 10분 후에, 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 2시간 후에, 혼합물을 얼음욕에서 냉각하고, 포화 NH4Cl 용액 2ml로 켄칭시켰다. 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 진공하에 농축하여 황색 오일로서 표제 화합물 50 mg(80%)을 제공하였다. MS(m/e): 319.3 (M+H).
d) 단계 4: rac-1,6,6-트라이메틸-3-페닐-피페리딘-3-일아민
다이옥산 0.3 ml 중 (1,6,6-트라이메틸-3-페닐-피페리딘-3-일)-카밤산 3급-뷰틸 에스터 50 mg(0.157 mmol)의 용액에 다이옥산 중 4M HCl 용액 0.39 ml(1.57 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 30분 후에, 메탄올 0.3 ml를 첨가하여 생성물을 용해시켰다. 혼합물을 5시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하였다. 잔여물을 물에 용해시켰다. 수성 층 에틸 아세테이트로 2회 추출한 후 2M 탄산나트륨 용액을 사용하여 염기성으로 만들었다. 수성 층을 다이클로로메테인으로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 진공하에 농축하여 갈색 오일로서 표제 화합물 22 mg(64%)을 제공하였다. MS(m/e): 219.4 (M+H).
실시예 A.23
rac-3-(3-브로모-페닐)-1-메틸-피페리딘-3-일아민의 제조
a) 단계 1: rac-3-(3-브로모-페닐)-1-메틸-3-나이트로-피페리딘
실시예 A.17, 단계 1 내지 3의 합성에 기재된 절차와 유사하게, 1-브로모-3-나이트로메틸-벤젠(CAS: 854634-33-6)으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e): 300.3 (M+H).
b) 단계 2: rac-3-(3-브로모-페닐)-1-메틸-피페리딘-3-일아민
실시예 A.6, 단계 3의 합성에 기재된 절차와 유사하게, rac-3-(3-브로모-페닐)-1-메틸-3-나이트로-피페리딘으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e): 269.2 (M+H).
실시예 A.24
rac-3-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-1-메틸-피페리딘-3-일아민의 제조
실시예 A.6(단계 1 내지 4)의 합성에 기재된 절차와 유사하게, 2-클로로-4-플루오로-1-나이트로메틸-벤젠으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 A.25
rac-3-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-1-메틸-피페리딘-3-일아민의 제조
실시예 A.6(단계 1 내지 4)의 합성에 기재된 절차와 유사하게, 4-클로로-1-플루오로-2-나이트로메틸-벤젠으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 A.26
rac-1-메틸-3-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피페리딘-3-일아민의 제조
실시예 A.6(단계 1 내지 4)의 합성에 기재된 절차와 유사하게, 1-나이트로메틸-3-트라이플루오로메틸-벤젠으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 A.27
rac-1-메틸-3-(3-트라이플루오로메톡시-페닐)-피페리딘-3-일아민의 제조
실시예 A.6(단계 1 내지 4)의 합성에 기재된 절차와 유사하게, 1-나이트로메틸-3-트라이플루오로메톡시-벤젠으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 A.28
rac-3-(3-메톡시-페닐)-1-메틸-피페리딘-3-일아민의 제조
실시예 A.6(단계 1 내지 4)의 합성에 기재된 절차와 유사하게, 1-메톡시-3-나이트로메틸-벤젠으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 A.29
rac-3-(3-다이플루오로메톡시-페닐)-1-메틸-피페리딘-3-일아민의 제조
실시예 A.6(단계 1 내지 4)의 합성에 기재된 절차와 유사하게, 1-다이플루오로메톡시-3-나이트로메틸-벤젠으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 A.30
rac-3-(3-플루오로-페닐)-1-메틸-피페리딘-3-일아민의 제조
실시예 A.6(단계 1 내지 4)의 합성에 기재된 절차와 유사하게, 1-플루오로-3-나이트로메틸-벤젠으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 A.31
rac-3-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1-메틸-피페리딘-3-일아민의 제조
실시예 A.6(단계 1 내지 4)의 합성에 기재된 절차와 유사하게, 2-클로로-1-플루오로-4-나이트로메틸-벤젠으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 A.32
rac-3-(3,4-다이플루오로-페닐)-1-메틸-피페리딘-3-일아민의 제조
실시예 A.6(단계 1 내지 4)의 합성에 기재된 절차와 유사하게, 1,2-다이플루오로-4-나이트로메틸-벤젠으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 A.33
rac-1-메틸-3-m-톨릴-피페리딘-3-일아민의 제조
실시예 A.6(단계 1 내지 4)의 합성에 기재된 절차와 유사하게, 1-메틸-3-나이트로메틸-벤젠으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 A.34
rac-3-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-1-메틸-피페리딘-3-일아민의 제조
실시예 A.6(단계 1 내지 4)의 합성에 기재된 절차와 유사하게, 1-플루오로-2-메틸-4-나이트로메틸-벤젠으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 A.35
rac-3-(3,5-다이플루오로-페닐)-1-메틸-피페리딘-3-일아민의 제조
실시예 A.6(단계 1 내지 4)의 합성에 기재된 절차와 유사하게, 1,3-다이플루오로-5-나이트로메틸-벤젠으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 A.36
rac-1-메틸-3-(3-티아졸-2-일-페닐)-피페리딘-3-일아민의 제조
실시예 A.6(단계 1 내지 4)의 합성에 기재된 절차와 유사하게, 2-(3-나이트로메틸-페닐)-티아졸로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 A.37
rac-1-3급-뷰틸-3-페닐-피페리딘-3-일아민의 제조
a) 단계 1: rac-4-나이트로-4-페닐-뷰티르산 메틸 에스터
실시예 A.6, 단계 1의 합성에 기재된 절차와 유사하게, 나이트로메틸-벤젠(CAS: 622-42-4)으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
b) 단계 2: rac-5-나이트로-5-페닐-피페리딘-2-온
실온에서 질소하에 에탄올 15 ml 중 암모늄 아세테이트 2.11 g(26.88 mmol)의 교반된 용액에 포름알데하이드(물 중 37%) 980 ㎕(13.44 mmol) 및 에탄올 7.5 ml 중 rac-4-나이트로-4-페닐-뷰티르산 메틸 에스터 3 g(13.44 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 26시간 동안 환류시킨 후 실온으로 냉각하고, 용매를 증발시켰다. 물을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 15분 동안 교반하고, 여과하고, 물로 세정한 후 다이에틸 에터로 세정하고 진공하에 건조시켜 백색 고체로서 표제 화합물 249 g(수율 84.1%)을 제공하였다. MS(m/e): 221.2 (M+H).
c) 단계 3: rac-5-아미노-5-페닐-피페리딘-2-온
실시예 A.17, 단계 4의 합성에 기재된 절차와 유사하게, rac-5-나이트로-5-페닐-피페리딘-2-온으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e): 191.4 (M+H).
d) 단계 4: rac-3-페닐-피페리딘-3-일아민
실시예 A.6, 단계 4의 합성에 기재된 절차와 유사하게, rac-5-아미노-5-페닐-피페리딘-2-온으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e): 177.7 (M+H).
e) 단계 5: rac-2-(3-아미노-3-페닐-피페리딘-1-일)-2-메틸-프로피오나이트릴
아세트산 1.3 ml 중 rac-3-페닐-피페리딘-3-일아민 300 mg(1.701 mmol)의 용액에 아세톤 188 ㎕(2.553 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 5분 동안 실온에서 교반하였다. 트라이메틸실릴 사이아나이드 320 ㎕(2.553 mmol)를 적가하였다. 온도를 31℃로 상승시켰다. 혼합물을 4시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 다이클로로메테인으로 희석하고 0℃로 냉각시켰다. NaOH 2N을 적가하여 혼합물을 염기성으로 만들었다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 다이클로로메테인으로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 진공하에 농축하여 황색 오일로서 표제 화합물 315 mg(76.1%)을 제공하였다. MS(m/e): 244.4 (M+H).
f) 단계 6: rac-1-3급-뷰틸-3-페닐-피페리딘-3-일아민
0℃에서 질소하에 분자체 상의 테트라하이드로퓨란 2.0 ml 중 rac-2-(3-아미노-3-페닐-피페리딘-1-일)-2-메틸-프로피오나이트릴 100 mg(0.411 mmol)의 용액에 다이에틸 에터 중 3M 메틸마그네슘 브로마이드 1.4 ㎕(4.11 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 10분 동안 0℃에서 교반한 후 30시간 동안 60℃에서 교반하였다. 혼합물을 얼음욕에서 냉각시키고, 포화 염화암모늄 용액으로 켄칭시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 추출물을 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 진공하에 농축하여 황색 고무로서 표제 화합물 60 mg(63%)을 제공하였다. MS(m/e): 233.2 (M+H).
실시예 A.38
rac-4-메틸-6-페닐-4-아자-스피로[2.5]옥트-6-일아민 하이드로클로라이드의 제조
a) 단계 1: rac-(4-메틸-6-페닐-4-아자-스피로[2.5]옥트-6-일)-카밤산 3급-뷰틸 에스터
THF 4 ml에서 에터 중 3M 에틸 마그네슘 브로마이드 용액 333 ㎕(1.0 mmol)의 용액을 -70℃로 냉각하였다. THF 0.4 ml 중 티탄 아이소프로폭사이드 124 ㎕(0.42 mmol)의 용액을 적가하였다. 밝은 갈색 혼합물을 2분 동안 교반하였다. THF 2.4ml 중 rac-(1-메틸-6-옥소-3-페닐-피페리딘-3-일)-카밤산 3급-뷰틸 에스터(실시예 A.22, 단계 2) 122 mg(0.4 mmol)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 얼음욕에서 냉각시키고, 20% 염화암모늄 용액으로 켄칭시켰다. 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 백색 현탁액을 다이칼라이트 패드를 통해 여과하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과한 후 진공에서 농축하였다. 조질 생성물을 실리카 겔(용리액: 헵테인/에틸 아세테이트 0 내지 100%) 상에서 정제하여 무색 오일로서 표제 화합물 14 mg(11%)을 제공하였다. MS(m/e): 317.2(M+H).
b) 단계 2: rac-4-메틸-6-페닐-4-아자-스피로[2.5]옥트-6-일아민 하이드로클로라이드
실시예 A.22, 단계 4의 합성에 기재된 절차와 유사하게, rac-(4-메틸-6-페닐-4-아자-스피로[2.5]옥트-6-일)-카밤산 3급-뷰틸 에스터로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e): 217.4 (M+H).
실시예 B.1
2-브로모-6-메톡시-4-트라이플루오로메틸-벤조산의 제조
-75℃로 냉각된 THF(70 ml)에 -70℃ 미만으로 온도를 유지하면서 사이클로헥세인 중 1.4M 2급-BuLi 용액 36 ml(50.0 mmol)를 5분 이내에 적가하였다. TMEDA 7.5 ml(50.0 mmol)를 -70℃ 미만의 온도에서 5분 이내에 적가하였다. THF(25 ml) 중 2-메톡시-4-(트라이플루오로메틸)벤조산(시판됨) 5.0 g(22.71 mmol)의 용액을 20분에 걸쳐 적가하였다. 암녹색 용액을 -75℃에서 2시간 동안 교반하였다. THF(30 ml) 중 1,2-다이브로모테트라클로로에테인 29.6 g(90.84 mmol)의 용액을 적가하였다. 회백색 현탁액을 1시간 동안 -75℃에서 교반한 후 실온으로 가온시켰다. 황색 용액을 얼음욕 냉각하에 물 60 ml를 적가하여 켄칭시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트(70 ml) 및 물(30 ml)로 희석하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트(50 ml)로 추출하고, HCl 25%로 산성으로 만들고, 에틸 아세테이트(3 x 50 ml)로 추출하였다. 추출물을 합하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 진공하에 농축하였다. 조질 생성물을 헵테인에서 교반하고, 여과한 후 건조시켰다. 고체를 헵테인(7 ml) 및 에틸 아세테이트(2 ml)로부터 재결정화하여 백색 고체로서 표제 화합물 815 mg(12%)을 제공하였다. MS(m/e): 298.9 (M-H).
실시예 B.2
2-메톡시-6-메틸설판일-4-트라이플루오로메틸-벤조산의 제조
실시예 B.1의 합성에 기재된 절차와 유사하게, 2-메톡시-4-(트라이플루오로메틸)벤조산(시판됨) 및 다이메틸다이설파이드로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 B.3
2-사이클로프로필-4-트라이플루오로메틸-벤조산의 제조
a) 단계 1: 2-브로모-4-트라이플루오로메틸-벤조산 메틸 에스터
실온에서 질소 하에 DMF 20 ml 중 2-브로모-4-트라이플루오로메틸-벤조산(CAS: 328-89-2) 2 g(7.434 mmol)의 용액에 탄산칼륨 1.13 g(8.177 mmol) 및 메틸 요오다이드 557 ㎕(8.921 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 질소하에 밤새 교반하였다. 혼합물을 물(300 ml)에 부었다. 수성 층을 에틸 아세테이트(2 x 80 ml)로 추출하였다. 합한 추출물을 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 진공하에 농축하였다. 조질 오일을 실리카 겔(용리액: 헵테인/에틸 아세테이트 0 내지 10%) 상에서 정제하여 오렌지색 오일로서 표제 화합물 1.75 g(83%)을 제공하였다.
b) 단계 2: 2-사이클로프로필-4-트라이플루오로메틸-벤조산 메틸 에스터
실온에서 질소하에 톨루엔 6 ml 및 물 0.3 ml 중 2-브로모-4-트라이플루오로메틸-벤조산 메틸 에스터 400 mg(1.413 mmol), 사이클로프로필 보론산 146 mg(1.696 mmol), 트라이-칼륨 포스페이트 일수화물 1.21 g(4.946 mmol), 트라이사이클로헥실 포스핀 40.9 mg(0.141 mmol)의 용액에 팔라듐 아세테이트 15.9 mg(0.0707 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 4시간 동안 100℃ 오일욕에서 교반하고 질소하에 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 1회 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 진공하에 농축하였다. 조질 화합물을 실리카 겔(용리액: 헵테인/에틸 아세테이트 0 내지 10%) 상에서 정제하여 황색 오일로서 표제 화합물 0.24 g(71%)을 제공하였다.
c) 단계 3: 2-사이클로프로필-4-트라이플루오로메틸-벤조산
실온에서 에탄올 8 ml 중 2-사이클로프로필-4-트라이플루오로메틸-벤조산 메틸 에스터 485 mg(1.986 mmol)의 현탁액에 2N NaOH 1.99 ml(3.972 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 80℃ 오일욕에서 가열하였다. 오일욕을 실온으로 냉각하고, 에탄올을 증발시켰다. 잔여물을 물로 희석하고, 2N HCl을 사용하여 pH 2로 산성으로 만들고, 다이클로로메테인을 첨가하였다. 수성 상을 다이클로로메테인으로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 진공하에 농축하였다. 조질 생성물을 실리카 겔(용리액: 헵테인/에틸 아세테이트 0 내지 100%) 상에서 정제하여 밝은 황색 고체로서 표제 화합물 0.197 g(27%)을 제공하였다. MS(m/e): 229.0 (M-H).
실시예 B.4
5-트라이플루오로메틸-바이페닐-2-카복실산의 제조
물 4.5 ml 중 2-요오도-4-트라이플루오로메틸-벤조산(CAS: 54507-44-7) 300 mg(0.949 mmol), 페닐보론산 239 mg(1.898 mmol), 탄산나트륨 302 mg(2.847 mmol) 및 팔라듐 아세테이트 10.7 mg(0.0475 mmol)의 혼합물을 48시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 37% HCl로 산성으로 만들었다. 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반하였다. 고체를 여과하고, 물로 세척하고 건조하여 갈색 고체로서 표제 화합물 225 mg(89%)을 제공하였다. MS(m/e): 264.9 (M+H+).
실시예 B.5
2-아이소프로폭시-4-트라이플루오로메틸-벤조산의 제조
0℃에서 질소하에 테트라하이드로퓨란 6.5 ml 중 2-하이드록시-4-트라이플루오로메틸-벤조산 메틸 에스터(CAS: 345-28-8) 500 mg(2.271 mmol), 2-프로판올 209 ㎕(2.725 mmol) 및 트라이페닐포스핀 706.2 mg(2.612 mmol)의 용액에 테트라하이드로퓨란 1 ml 중 다이-3급-뷰틸 아조다이카복실레이트 575.2 mg(2.498 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고 1.5시간 동안 교반하였다. 2N NaOH 8 ml(15.9 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 5시간 동안 80℃로 가온시켰다. 반응 혼합물을 에터 5 ml로 2회 추출하였다. 수성 층을 얼음욕하에 냉각하면서 5N HCl 용액으로 pH 1로 만들어 산성화시켰다. 생성된 침전물을 여과하고 진공하에 건조시켜 백색 고체로서 예상된 화합물 444 mg(수율: 78.8%)을 제공하였다. MS(m/e): 247.0 (MH+).
실시예 B.6
2-메톡시-6-메틸설판일-4-트라이플루오로메틸-벤조일 클로라이드의 제조
톨루엔(0.5ml) 중 2-메톡시-6-메틸설판일-4-트라이플루오로메틸-벤조산(실시예 B.2) 51 mg(0.191 mmol) 및 티오닐클로라이드 140 ㎕(1.91 mmol)의 혼합물을 4시간 동안 80℃ 오일욕에서 가열하였다. 용매를 진공하에 제거하여 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 B.7
2-에틸-4,6-비스-트라이플루오로메틸-벤조일 클로라이드의 제조
a) 단계 1: 2-에틸-4,6-비스-트라이플루오로메틸-벤조산
실시예 B.1의 합성에 기재된 절차와 유사하게, 2,4-비스-트라이플루오로메틸-벤조산(시판됨) 및 에틸요오다이드로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 B.8
2-다이플루오로메톡시-4-트라이플루오로메틸-벤조산의 제조
a) 단계 1: 2-다이플루오로메톡시-4-트라이플루오로메틸-벤조산 메틸 에스터
실온에서 N,N-다이메틸포름아마이드 5 ml 중 2-하이드록시-4-트라이플루오로메틸-벤조산 메틸 에스터(CAS: 345-28-8) 500 mg(2.271 mmol)의 용액에 탄산칼륨 470.8 mg(3.407 mmol)을 첨가하고, 이어서 메틸 클로로다이플루오로아세테이트 293.4 ㎕(2.725 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 22시간 동안 65℃ 오일욕에서 가열하였다. 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 유기 상을 물로 3회 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 진공하에 농축하여 핑크색 오일로서 표제 화합물 449 mg을 제공하였고, 이를 다음 단계에서 어떠한 추가의 정제없이 사용하였다.
b) 단계 2: 2-다이플루오로메톡시-4-트라이플루오로메틸-벤조산
실시예 B.3, 단계 3의 합성에 기재된 절차와 유사하게, 2-다이플루오로메톡시-4-트라이플루오로메틸-벤조산 메틸 에스터로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e): 254.9 (M-H).
실시예 B.9
2-피롤리딘-1-일-4-트라이플루오로메틸-벤조산의 제조
a) 단계 1: 2-피롤리딘-1-일-4-트라이플루오로메틸-벤조산 메틸 에스터
실온에서 아르곤하에 Pd2dba3 30 mg(0.0318 mmol), 2-(다이사이클로헥실포스피노)바이페닐 37.9 mg(0.106 mmol) 및 칼륨 포스페이트 3염기성 315 mg(1.484 mmol)에 무수 톨루엔 5.5 ml 중 피롤리딘 105.2 ㎕(1.272 mmol)의 용액을 첨가하고, 이어서 2-브로모-4-트라이플루오로메틸-벤조산 메틸 에스터(CAS: 328-89-2) 300 mg(1.06 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 80℃에서 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 다이클로로메테인으로 희석하였다. 현탁액을 여과하였다. 여과물을 진공하에 농축하였다. 잔여물을 실리카(용리액: 헵테인/에틸 아세테이트 0 내지 10%) 상에서 정제하여 오렌지색 오일로서 표제 화합물 88 mg(30.4%)을 제공하였다. MS(m/e): 274.3 (MH+).
b) 단계 2: 2-피롤리딘-1-일-4-트라이플루오로메틸-벤조산
실시예 B.3, 단계 3의 합성에 기재된 절차와 유사하게, 2-피롤리딘-1-일-4-트라이플루오로메틸-벤조산 메틸 에스터로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e): 258.0 (M-H).
실시예 B.10
2-사이클로헥실-4-트라이플루오로메틸-벤조산의 제조
a) 단계 1: 2-요오도-4-트라이플루오로메틸-벤조산 메틸 에스터
실시예 B.3, 단계 1의 합성에 기재된 절차와 유사하게, 2-요오도-4-트라이플루오로메틸-벤조산(CAS: 54507-44-7)으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
b) 단계 2: 2-사이클로헥실-4-트라이플루오로메틸-벤조산 메틸 에스터
THF(5ml) 중 2-요오도-4-트라이플루오로메틸-벤조산 메틸 에스터 300 mg(0.909 mmol), Pd(dppf)Cl2 14.4 mg(0.0455 mmol) 및 구리(I) 요오다이드 10.6 mg(0.0545 mmol)의 용액에 사이클로헥실 아연 브로마이드(0.5M) 2.73 ml(1.364 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 그 후, 이를 50℃로 가열하고 4시간 동안 및 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 진공하에 농축하고, 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 그 후, 이를 1N HCl 용액으로 2회 세척하고, 포화 탄산수소나트륨 용액으로 2회 세척하고 염수로 1회 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 진공하에 농축하였다. 잔여물을 실리카(용리액: 헵테인/에틸 아세테이트 0 내지 20%) 상에서 정제하여 밝은 황색 오일로서 표제 화합물 176 mg(68%)을 제공하였다. MS(m/e): 286 (MH+).
c) 단계 3: 2-사이클로헥실-4-트라이플루오로메틸-벤조산
실시예 B.3, 단계 3의 합성에 기재된 절차와 유사하게, 2-사이클로헥실-4-트라이플루오로메틸-벤조산 메틸 에스터로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e): 271.2 (M-H)
실시예 B.11
2-사이클로펜틸-4-트라이플루오로메틸-벤조산의 제조
실시예 B.10의 합성에 기재된 절차와 유사하게, 2-요오도-4-트라이플루오로메틸-벤조산 메틸 에스터 및 사이클로펜틸 아연 브로마이드로부터 수산화나트륨으로 비누화반응시켜 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e): 257.0 (M-H).
실시예 B.12
2-사이클로뷰틸-4-트라이플루오로메틸-벤조산의 제조
실시예 B.10의 합성에 기재된 절차와 유사하게, 2-요오도-4-트라이플루오로메틸-벤조산 메틸 에스터 및 사이클로뷰틸 아연 브로마이드로부터 수산화나트륨으로 비누화반응시켜 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e): 243.0 (M-H).
실시예 B.13
2-아이소프로필-4-트라이플루오로메틸-벤조산의 제조
실시예 B.10의 합성에 기재된 절차와 유사하게, 2-요오도-4-트라이플루오로메틸-벤조산 메틸 에스터 및 2-프로필 아연 브로마이드로부터 수산화나트륨으로 비누화반응시켜 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e): 231.0 (M-H).
실시예 B.14
2,6-다이메톡시-4-트라이플루오로메틸-벤조산의 제조
질소하에 실온에서 물 33 ml 및 에탄올 33 ml 중 수산화나트륨(5.66 g, 141.4 mmol)의 용액에 2,6-다이메톡시-4-트라이플루오로메틸-벤조나이트릴(CAS: 51271-36-4)(3.27 g, 14.14 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 37시간 동안 90℃ 오일욕에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물 130 ml를 첨가하였다. 생성물을 여과에 의해 모으고, 건조시켜 회백색 고체 3.05 g을 제공하였다. 질소하에 0℃에서 물 9.5ml 중 나이트로실황산(15.6 g, 110.2 mmol)의 용액에 다이클로로메테인 19 ml 중 이전에 수득된 물질의 현탁액을 적가하였다. 반응 혼합물을 4.5시간 동안 0℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음에 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과한 후 건조하여 생성물 1.51 g을 제공하였다. 수성 상을 여과하고, 백색 고체를 건조시켜 생성물 1.36 g을 제공하였다. 두 개의 배치를 혼합하여 백색 고체로서 표제 화합물 2.87 g(93.7%)을 제공하였다. MS(m/e): 249.1 (M-H).
실시예 B.15
2-메톡시-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-4-트라이플루오로메틸-벤조산의 제조
a) 단계 1: 2-메톡시-6-나이트로-4-트라이플루오로메틸-벤조나이트릴
질소하에 0℃에서 메탄올 30 ml 중 2,6-다이나이트로-4-트라이플루오로메틸-벤조나이트릴(CAS: 35213-02-6) 3 g(11.49 mmol)의 용액에 메탄올 중 5M 나트륨 메톡사이드 2.3 ml(11.49 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 1.5시간 동안 0℃에서 교반한 후 빙수에 붓고 60분 동안 교반하고 생성물을 여과에 의해 모았다. 조질 고체를 실리카(용리액: 헵테인/에틸 아세테이트 0 내지 30%) 상에서 정제하여 밝은 황색 고체로서 표제 화합물 2.24 g(79%)을 제공하였다.
b) 단계 2: 2-메톡시-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-4-트라이플루오로메틸-벤조나이트릴
0℃에서 아르곤 하에 2,2,2-트라이플루오로에탄올 2.4 ml 중 2-메톡시-6-나이트로-4-트라이플루오로메틸-벤조나이트릴 200 mg(0.804 mmol)의 용액에 물 600 ㎕ 중 수산화칼륨 81.3 mg(1.246 mmol)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 2일 동안 환류한 후 실온으로 냉각하고 얼음/물에 부었다. 생성된 현탁액을 여과하고, 진공하에 건조하여 백색 고체로서 표제 화합물 112 mg(47%)을 제공하였다. MS(m/e): 317.2 (M+H).
c) 단계 3: 2-메톡시-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-4-트라이플루오로메틸-벤조산
실시예 B.14의 합성에 기재된 절차와 유사하게, 2-메톡시-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-4-트라이플루오로메틸-벤조나이트릴로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e): 316.9 (M-H).
실시예 B.16
2-에틸-3-메틸-4-트라이플루오로메틸-벤조일 클로라이드의 제조
a) 단계 1: 2-(2-메톡시-4-트라이플루오로메틸-페닐)-4,4-다이메틸-4,5-다이하이드로-옥사졸
톨루엔 220 ml 중 4-(트라이플루오로메틸)-2-메톡시-벤조산 24.98 g(113 mmol)의 용액에 티오닐 클로라이드 82 ml(1.13 mol) 및 다이메틸포름아마이드 5 방울을 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 80℃로 가열하였다. 그 후, 반응 혼합물을 50℃/10mbar에서 농축하였다. 남아있는 산 클로라이드, 밝은 황색 액체 27.9 g을 다이클로로메테인 160 ml에 용해시키고, 0℃로 냉각하고, 다이클로로메테인 60 ml 중 2-아미노-2-메틸-프로판-1-올 20.34 g(228 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 주변 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 회백색 현탁액을 물로 희석하고, 수성상을 증발시키고, 유기 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 농축하였다. 조질 생성물, N-(2-하이드록시-1,1-다이메틸-에틸)-2-메톡시-4-트라이플루오로-메틸-벤즈아마이드 33.2 g, 밝은 황색 오일을 다이클로로메테인 220 ml에 용해시키고, 0℃로 냉각하였다. 그 후, 티오닐 클로라이드 24.7 ml(340 mmol)를 적가하고, 생성된 밝은 황색 용액을 16시간 동안 주변 온도에서 교반하였다. 그 후, 포화 Na2CO3 수용액을 첨가하여 pH를 10으로 조정하였다. 수성 층을 분리하고, 3급-뷰틸 메틸 에터로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 2회 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 농축하여 밝은 황색 오일로서 표제 화합물을 제공하였고, 이를 추가의 정제없이 사용하였다. MS(m/e): 274.1 (M+H+).
b) 단계 2: 2-(2-메톡시-3-메틸-4-트라이플루오로메틸-페닐)-4,4-다이메틸-4,5-다이하이드로-옥사졸
무수 THF 60 ml 중 2-(2-메톡시-4-트라이플루오로메틸-페닐)-4,4-다이메틸-4,5-다이하이드로-옥사졸 5.465 g(20 mmol)의 용액에 THF/헵테인/에틸벤젠 중 리튬 다이아이소프로필아마이드 용액 2M 11.0 ml(22 mmol)를 -60℃ 미만에서 첨가하고, 혼합물을 -60℃ 미만에서 1.5시간 동안 교반하였다. 생성된 암갈색 용액에 요오도메테인 2.5 ml(40 mmol)를 10분에 걸쳐 첨가하였다(발열, Ti< -48℃). 생성된 밝은 갈색 용액을 2.5시간 동안 -50℃ 미만에서 교반한 후 포화 NH4Cl 수용액으로 켄칭시키고 3급-뷰틸 메틸 에터로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 3회 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 증발시켰다. 황색 고체 7.002 g: 이를 25분에 걸쳐 헵테인 및 5 내지 10% AcOEt 및 20분 동안 헵테인/AcOEt 90:10으로 실리카 겔 상의 플래쉬-크로마토그래피에 의해 정제하여 밝은 황색 오일로서 표제 화합물을 제공하였다. MS(m/e): 288.12 (M+H+).
c) 단계 3: 2-(2-에틸-3-메틸-4-트라이플루오로메틸-페닐)-4,4-다이메틸-4,5-다이하이드로-옥사졸
THF 4ml 중 2-(2-메톡시-3-메틸-4-트라이플루오로메틸-페닐)-4,4-다이메틸-4,5-다이하이드로-옥사졸 355 mg(1.17 mmol)의 냉각된 용액에 THF 중 2M 에틸마그네슘 클로라이드 용액 2.35 ml(4.7 mmol)를 20분에 걸쳐 10℃ 미만에서 적가하였다. 생성된 갈색 용액을 1시간 동안 주변 온도에서 교반하고, 그 후 포화 NH4Cl 수용액(얼음욕으로 냉각하면서)으로 켄칭시키고, 3급-뷰틸 메틸 에터로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 3회 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 증발시켰다. 2-(2-에틸-3-메틸-4-트라이플루오로메틸-페닐)-4,4-다이메틸-4,5-다이하이드로-옥사졸을 황색 오일로서 수득하였다. MS (ISP): 286.1 ((M+H)+.).
d) 단계 4: 2-(2-에틸-3-메틸-4-트라이플루오로메틸-페닐)-3,4,4-트라이메틸-4,5-다이하이드로-옥사졸-3-이움 요오다이드
나이트로메테인 8 ml 중 2-(2-에틸-3-메틸-4-트라이플루오로메틸-페닐)-4,4-다이메틸-4,5-다이하이드로-옥사졸 837 mg(2.9 mmol)의 용액에 메틸 요오다이드 1.47 ml(23.5 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 18시간 동안 70℃로 밀봉된 관에서 가열하였다. 갈색 용액을 3급-뷰틸 메틸 에터로 희석하고, 현탁액을 여과하고, 침전물을 3급-뷰틸 메틸 에터로 세척하고 건조하였다. 2-(2-에틸-3-메틸-4-트라이플루오로메틸-페닐)-3,4,4-트라이메틸-4,5-다이하이드로-옥사졸-3-이움 요오다이드를 무색 고체로서 수득하였다. MS (ISP): 300.1 (M+.).
e) 단계 5: 2-에틸-3-메틸-4-트라이플루오로메틸-벤조산
MeOH 10 ml 및 20% NaOH 5 ml 중 2-(2-에틸-3-메틸-4-트라이플루오로메틸-페닐)-3,4,4-트라이메틸-4,5-다이하이드로-옥사졸-3-이움 요오다이드 960 mg(2.25 mmol)의 용액을 17시간 동안 70℃로 가열하였다. 황색 용액을 실온으로 냉각하고, MeOH를 증류 제거하고, 잔여물을 진한 HCl로 pH 1로 산성으로 만들고, 3급-뷰틸 메틸 에터로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 2회 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 증발시켰다. 2-에틸-3-메틸-4-트라이플루오로메틸-벤조산을 황색 고체로서 수득하였다. MS (ISN): 231.06 ((M-H)-.).
f) 단계 6: 2-에틸-3-메틸-4-트라이플루오로메틸-벤조일 클로라이드
실시예 B.6의 합성에 기재된 절차와 유사하게, 2-에틸-3-메틸-4-트라이플루오로메틸-벤조산으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 C.1
N-(1,6-다이메틸-3-페닐-피페리딘-3-일)-2-메톡시-6-메틸설판일-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드의 제조
a) 단계 1: (3-하이드록시-1-메틸-프로필)-메틸-카밤산 3급-뷰틸 에스터
실온에서 질소하에 다이클로로메테인 15 ml 중 3-(메틸아미노)-1-뷰탄올(시판됨; CAS: 89585-18-2) 2 g(19.39 mmol)의 용액에 트라이에틸아민 3.24 ml(23.27 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고, 다이클로로메테인 5 ml 중 다이-3급-뷰틸 다이카본에이트 5.13 g(23.27 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 2일 동안 실온에서 교반한 후 포화 탄산수소나트륨 용액으로 켄칭시켰다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 진공하에 농축하였다. 잔여물을 실리카(용리액: 헵테인/에틸 아세테이트 0 내지 40%) 상에서 정제하여 무색 오일로서 표제 화합물 3.3 g(84%)을 제공하였다. MS(m/e): 204.3 (M+H).
b) 단계 2: (3-브로모-1-메틸-프로필)-메틸-카밤산 3급-뷰틸 에스터
0℃에서 질소하에 다이클로로메테인 12.5 ml 중 (3-하이드록시-1-메틸-프로필)-메틸-카밤산 3급-뷰틸 에스터 1 g(4.919 mmol)의 용액에 트라이페닐포스핀 1.46 g(5.411 mmol)을 첨가하고, 이어서 다이클로로메테인 3.5 ml 중 사브롬화탄소 1.79 g(5.411 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 현탁액을 진공하에 농축하였다. 잔여물을 실리카(용리액: 헵테인/에틸 아세테이트 0 내지 15%) 상에서 정제하여 무색 오일로서 표제 화합물 0.74 g(57%)을 제공하였다. MS(m/e): 210.1 (M-56).
c) 단계 3: 메틸-(1-메틸-4-나이트로-4-페닐-뷰틸)-카밤산 3급-뷰틸 에스터
분자체 상에서 테트라하이드로퓨란 5 ml 및 HMPA 1.29 ml 중 나이트로메틸-벤젠(CAS: 622-42-4) 304 mg(2.219 mmol)의 -78℃ 용액에 n-BuLi(헥세인 중 1.6M) 2.91 ml(4.654 mmol)를 적가하였다. -78℃에서 45분 후에, 분자체 상에서 테트라하이드로퓨란 1.5 ml 중 (3-브로모-1-메틸-프로필)-메틸-카밤산 3급-뷰틸 에스터 590.7 mg(2.219 mmol)의 용액을 적가하였다. -78℃에서 1시간 후에, 반응 혼합물을 서서히 가온시키고, 2시간 동안 -15℃로 만들었다. 혼합물을 다시 -78℃로 냉각시키고, 아세트산 0.75 ml로 켄칭시킨 후 포화 염화암모늄 13 ml로 켄칭시켰다. 다시 실온으로 만들고, 수성 상을 에틸아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 진공하에 농축하였다. 잔여물을 실리카(용리액: 헵테인/에틸 아세테이트 0 내지 10%) 상에서 정제하여 무색 오일로서 표제 화합물 201 mg(28%)을 제공하였다. MS(m/e): 323.3 (M+H).
d) 단계 4: 메틸-(1-메틸-4-나이트로-4-페닐-뷰틸)-아민
실시예 A.22, 단계 4의 합성에 기재된 절차와 유사하게, 메틸-(1-메틸-4-나이트로-4-페닐-뷰틸)-카밤산 3급-뷰틸 에스터로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e): 223.3 (M+H).
e) 단계 5: 1,2-다이메틸-5-나이트로-5-페닐-피페리딘
실온에서 아르곤하에 다이옥산 2.2 ml 중 메틸-(1-메틸-4-나이트로-4-페닐-뷰틸)-아민 138 mg(0.621 mmol)의 현탁액에 포름알데하이드(물 중 37%) 49.8 ㎕(0.683 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 후 4.5 시간 동안 65℃에서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고 에틸 아세테이트로 희석하였다. 황산나트륨를 첨가하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 진공하에 농축하였다. 잔여물을 실리카(용리액: 헵테인/에틸 아세테이트 0 내지 20%) 상에서 정제하여 무색 오일로서 표제 화합물 76 mg(52%)을 제공하였다. MS(m/e): 235.3 (M+H).
f) 단계 6: 1,6-다이메틸-3-페닐-피페리딘-3-일아민
실시예 A.17, 단계 4의 합성에 기재된 절차와 유사하게, 1,2-다이메틸-5-나이트로-5-페닐-피페리딘으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e): 205.3 (M+H).
g) 단계 7: N-(1,6-다이메틸-3-페닐-피페리딘-3-일)-2-메톡시-6-메틸설판일-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드
실시예 16의 합성에 기재된 절차와 유사하게, 1,6-다이메틸-3-페닐-피페리딘-3-일아민 및 2-메톡시-6-메틸설판일-4-트라이플루오로메틸-벤조일 클로라이드(실시예 B.6)로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e): 453.2 (M+H).
실시예 C.2
N-((3RS,5SR)-1,5-다이메틸-3-페닐-피페리딘-3-일)-2-에틸-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드의 제조
실시예 1의 합성에 기재된 절차와 유사하게, (3RS,5SR)-1,5-다이메틸-3-페닐-피페리딘-3-일아민(실시예 A.20) 및 2-에틸-4-트라이플루오로메틸-벤조산(CAS: 854531-63-8)으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e): 405.4 (M+H).
실시예의 기재:
실시예 1
rac-2-클로로-N-(1-메틸-3-페닐-피페리딘-3-일)-3-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드
DMF(1ml) 중 2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)벤조산(시판됨) 33 mg (0.144 mmol), HATU 75 mg(0.197 mmol) 및 N-에틸다이아이소프로필아민 90 ㎕(0.524 mmol)의 용액에 DMF(0.25 ml) 중 rac-1-메틸-3-페닐-피페리딘-3-일아민(실시예 A.1) 25 mg(0.131 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 22시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하였다. 잔여물을 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 용액을 물로 1회 세척하고, 포화 탄산나트륨 용액으로 2회 세척하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 1회 추출하였다. 합한 추출물을 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 진공하에 농축하였다. 조질 생성물을 실리카 겔(용리액: 헵테인/에틸 아세테이트 0 내지 100%) 상에서 정제하여 밝은 황색 오일로서 표제 화합물 27 mg(52%)을 제공하였다. MS (m/e): MS(m/e): 397.2 (M+H).
실시예 1과 유사하게, 하기 표의 화합물 2 내지 15를 산 유도체 및 피페리딘 유도체로부터 제조하였다:
실시예
16
rac-2-메톡시-N-(1-메틸-3-페닐-피페리딘-3-일)-4,6-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드
다이클로로메테인(2.5 ml) 중 rac-1-메틸-3-페닐-피페리딘-3-일아민(실시예 A.1) 205 mg(1.077 mmol) 및 N-에틸다이아이소프로필아민 369 ㎕(2.154 mmol)의 용액에 다이클로로메테인(2.0 ml) 중 2-메톡시-4,6-비스-트라이플루오로메틸-벤조일 클로라이드(CAS: 886503-47-5) 430 mg(1.4 mmol)의 용액을 실온에서 적가하였다. 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하였다. 조질 생성물을 실리카 겔(용리액: 헵테인/에틸 아세테이트 0 내지 100%) 상에서 정제하여 밝은 황색 포말로서 표제 화합물 340 mg(69%)을 제공하였다. MS (m/e): MS(m/e): 461.4 (M+H).
실시예 16과 유사하게, 하기 표의 화합물 17 내지 28을 아실 클로라이드 유도체 및 피페리딘 유도체로부터 제조하였다:
실시예
29
rac-2-메톡시-N-(3-페닐-피페리딘-3-일)-4,6-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드
a) 단계 1: rac-3-아미노-3-페닐-피페리딘-1-카복실산 벤질 에스터
THF(5ml) 중 rac-3-아자이도-3-페닐-피페리딘-1-카복실산 벤질 에스터(실시예 A.1, 단계 2) 500 mg(1.486 mmol) 및 NaBH4 281 mg(7.43 mmol)의 환류 용액에 메탄올 2.0 ml를 1.5시간에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 또 다시 1시간 동안 환류한 후 밤새 실온에서 교반하였다. 또 다른 NaBH4 114 mg(3 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 환류하였다. 혼합물을 얼음욕에서 냉각하고 HCl 1N으로 산성으로 만들었다. 혼합물을 1N NaOH로 염기성으로 만들고 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 추출물을 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 진공하에 농축하였다. 조질 생성물을 실리카 겔(용리액: 헵테인/에틸 아세테이트 0 내지 100%) 상에서 정제하여 무색 오일로서 표제 화합물 220 mg(48%)을 제공하였다. MS (m/e): MS(m/e): 311.4 (M+H).
b) 단계 2: rac-3-(2-메톡시-4,6-비스-트라이플루오로메틸-벤조일아미노)-3-페닐-피페리딘-1-카복실산 벤질 에스터
실시예 16의 합성에 기재된 절차와 유사하게, rac-3-아미노-3-페닐-피페리딘-1-카복실산 벤질 에스터 및 2-메톡시-4,6-비스-트라이플루오로메틸-벤조일 클로라이드(CAS: 886503-47-5)로부터 표제 화합물을 제조하였다.
c) 단계 3: rac-2-메톡시-N-(3-페닐-피페리딘-3-일)-4,6-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드
메탄올(4.5 ml) 중 rac-3-(2-메톡시-4,6-비스-트라이플루오로메틸-벤조일아미노)-3-페닐-피페리딘-1-카복실산 벤질 에스터 445 mg(0.767 mmol)의 용액에 44mg Pd/C 10%를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 수소 대기하에 교반하였다. 장치를 아르곤으로 퍼징하였다. 촉매를 여과하고, 여과물을 진공에서 농축하여 백색 포말로서 표제 화합물 330 mg(96%)을 제공하였다. MS(m/e): 447.3 (M+H).
실시예 30
rac-N-(1-에틸-3-페닐-피페리딘-3-일)-2-메톡시-4,6-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드
다이클로로메테인 0.25 ml 중 rac-2-메톡시-N-(3-페닐-피페리딘-3-일)-4,6-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드 25 mg(0.056 mmol)의 용액에 N-에틸다이아이소프로필아민 19.7 ㎕(0.112 mmol) 및 최종적으로 요오도에테인 6.0 ㎕(0.0728 mmol)를 첨가하였다. 용액을 20시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하였다. 조질 생성물을 실리카 겔(용리액: 헵테인/에틸 아세테이트 0 내지 100%) 상에서 정제하여 무색 오일로서 표제 화합물 15 mg(58%)을 제공하였다. MS(m/e): 475.2 (M+H).
실시예 31
rac-N-(1-아이소프로필-3-페닐-피페리딘-3-일)-2-메톡시-4,6-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드
메탄올 중 rac-2-메톡시-N-(3-페닐-피페리딘-3-일)-4,6-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드 35.7 mg(0.08 mmol)의 용액에 아세트산 28 ㎕(0.48 mmol), 아세톤 59 ㎕(0.8 mmol) 및 최종적으로 나트륨 사이아노보로하이드라이드 30 mg(0.4 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 4시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하였다. 잔여물을 에틸 아세테이트에서 취하였다. 혼합물을 1N NaOH 용액으로 1회 세척하고, 물로 1회 세척하고, 염수로 1회 세척하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 1회 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 진공하에 농축하였다. 조질 생성물을 실리카 겔(용리액: 헵테인/에틸 아세테이트 0 내지 100%) 상에서 정제하여 백색 포말로서 표제 화합물 33 mg(85%)을 제공하였다. MS(m/e): 489.4 (M+H).
실시예 31과 유사하게, 하기 표의 화합물 32 내지 34를 rac-2-메톡시-N-(3-페닐-피페리딘-3-일)-4,6-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드 및 카본일 유도체로부터 제조하였다:
실시예 35 내지 38을 키랄 HPLC에 의해 라세미 혼합물을 분리하여 제조하였다:
실시예 1과 유사하게, 하기 표의 화합물 39 내지 44를 산 유도체 및 피페리딘 유도체로부터 제조하였다:
실시예 16과 유사하게, 하기 표의 화합물 45 내지 48을 아실 클로라이드 유도체 및 피페리딘 유도체로부터 제조하였다:
실시예
49
rac-2-사이클로프로필-N-(3-페닐-피페리딘-3-일)-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드
실시예 29의 합성에 기재된 절차와 유사하게, rac-3-아미노-3-페닐-피페리딘-1-카복실산 벤질 에스터 및 2-사이클로프로필-4-트라이플루오로메틸-벤조산(실시예 B.3)으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e): 389.1 (MH+).
실시예 50
rac-2-메톡시-6-메틸설판일-N-(3-페닐-피페리딘-3-일)-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드 하이드로클로라이드
a) 단계 1: rac-3-(2-메톡시-6-메틸설판일-4-트라이플루오로메틸-벤조일아미노)-3-페닐-피페리딘-1-카복실산 벤질 에스터
실시예 16의 합성에 기재된 절차와 유사하게, rac-3-아미노-3-페닐-피페리딘-1-카복실산 벤질 에스터(실시예 29, 단계 1) 및 2-메톡시-6-메틸설판일-4-트라이플루오로메틸-벤조일 클로라이드(실시예 B.6)로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e): 559.1 (MH+)
b) 단계 2: rac-2-메톡시-6-메틸설판일-N-(3-페닐-피페리딘-3-일)-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드 하이드로클로라이드
실온에서 아르곤 하에 에탄올 1 ml 중 rac-3-(2-메톡시-6-메틸설판일-4-트라이플루오로메틸-벤조일아미노)-3-페닐-피페리딘-1-카복실산 벤질 에스터 50 mg(0.0895 mmol)의 용액에 암모늄 포르메이트 57 mg(0.895 mmol) 및 Pd/C 10% 50 mg을 첨가하였다. 혼합물을 20분 동안 환류시키고, 여과하고, 여과물을 진공하에 농축하였다. 잔여물을 물에서 취하였다. 수성 층을 2M Na2CO3 용액으로 염기성으로 만들고, 다이클로로메테인으로 3회 추출하였다. 합한 추출물을 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 진공하에 농축하였다. 조질 생성물을 실리카 겔(용리액: 헵테인/에틸 아세테이트 0 내지 100%) 상에서 정제하여 생성물 13.4 mg을 제공하였고, 이를 메탄올에 용해시켰다. 용액을 1.6M HCl/메탄올 용액으로 산성으로 만들었다. 용매를 진공하에 제거하여 밝은 황색 고체로서 표제 화합물 13 mg을 제공하였다. MS (m/e): 425.1(MH+).
실시예 51
rac-N-(5-하이드록시-1-메틸-3-페닐-피페리딘-3-일)-2-메톡시-6-메틸설판일-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드
a) 단계 1: rac-2-메톡시-N-(5-메톡시메톡시-1-메틸-3-페닐-피페리딘-3-일)-6-메틸설판일-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드
실시예 16의 합성에 기재된 절차와 유사하게, rac-5-메톡시메톡시-1-메틸-3-페닐-피페리딘-3-일아민(실시예 A.10) 및 2-메톡시-6-메틸설판일-4-트라이플루오로메틸-벤조일 클로라이드(실시예 B.6)로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e): 499.3 (MH+).
b) 단계 2: rac-N-(5-하이드록시-1-메틸-3-페닐-피페리딘-3-일)-2-메톡시-6-메틸설판일-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드
메탄올 0.5 ml 중 rac-2-메톡시-N-(5-메톡시메톡시-1-메틸-3-페닐-피페리딘-3-일)-6-메틸설판일-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드 17 mg(0.0341 mmol)의 용액에 1N HCl 수용액 102 ㎕(0.102 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 후 24시간 동안 65℃ 오일욕에서 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하였다. 잔여물을 물에서 취하였다. 수성 층을 2M Na2CO3 용액으로 염기성으로 만들고, 다이클로로메테인으로 3회 추출하였다. 합한 추출물을 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 진공하에 농축하였다. 조질 생성물을 실리카 겔(용리액: 헵테인/에틸 아세테이트 0 내지 100%) 상에서 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물 8 mg(52%)을 제공하였다. MS(m/e): 455.2 (MH+).
실시예 52
rac-2-메톡시-N-[1-(2-메톡시-에틸)-3-페닐-피페리딘-3-일]-6-메틸설판일-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드; 하이드로클로라이드
실시예 30의 합성에 기재된 절차와 유사하게, rac-2-메톡시-6-메틸설판일-N-(3-페닐-피페리딘-3-일)-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드 하이드로클로라이드(실시예 50) 및 2-브로모에틸 메틸 에터로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e): 483.2 (MH+).
실시예 53
rac-N-[1-(2-하이드록시-에틸)-3-페닐-피페리딘-3-일]-2-메톡시-6-메틸설판일-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드; 하이드로클로라이드
실시예 30의 합성에 기재된 절차와 유사하게, rac-2-메톡시-6-메틸설판일-N-(3-페닐-피페리딘-3-일)-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드 하이드로클로라이드(실시예 50) 및 2-요오도에탄올로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e): 469.2 (MH+).
실시예 54
rac-N-(1-사이클로뷰틸-3-페닐-피페리딘-3-일)-2-메톡시-6-메틸설판일-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드; 하이드로클로라이드
실시예 31의 합성에 기재된 절차와 유사하게, rac-2-메톡시-6-메틸설판일-N-(3-페닐-피페리딘-3-일)-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드 하이드로클로라이드(실시예 50) 및 사이클로뷰탄온으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e): 479.1 (MH+).
실시예 55
rac-N-(1-아이소프로필-3-페닐-피페리딘-3-일)-2-메톡시-6-메틸설판일-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드; 하이드로클로라이드
실시예 31의 합성에 기재된 절차와 유사하게, rac-2-메톡시-6-메틸설판일-N-(3-페닐-피페리딘-3-일)-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드 하이드로클로라이드(실시예 50) 및 아세톤으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e): 467.2 (MH+).
실시예 56 및 57을 키랄 HPLC에 의해 라세미 물질을 분리한 후 HCl/메탄올로 하이드로클로라이드 염을 형성하여 제조하였다:
실시예
58
rac-N-(3-사이클로헥실-1-메틸-피페리딘-3-일)-2-메톡시-6-메틸설판일-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드
실시예 16의 합성에 기재된 절차와 유사하게, rac-3-사이클로헥실-1-메틸-피페리딘-3-일아민(실시예 A.11) 및 2-메톡시-6-메틸설판일-4-트라이플루오로메틸-벤조일 클로라이드(실시예 B6)로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e): 445.2 (MH+).
실시예 59
rac-2-메톡시-6-메틸설판일-N-[1-메틸-3-(테트라하이드로-피란-4-일)-피페리딘-3-일]-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드
실시예 16의 합성에 기재된 절차와 유사하게, rac-1-메틸-3-(테트라하이드로-피란-4-일)-피페리딘-3-일아민(실시예 A.12) 및 2-메톡시-6-메틸설판일-4-트라이플루오로메틸-벤조일 클로라이드(실시예 B6)로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e): 447.2 (MH+).
실시예 60
rac-N-(1,3-다이메틸-피페리딘-3-일)-2-메톡시-6-메틸설판일-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드
실시예 16의 합성에 기재된 절차와 유사하게, rac-1,3-다이메틸-피페리딘-3-일아민 다이하이드로클로라이드(실시예 A.13) 및 2-메톡시-6-메틸설판일-4-트라이플루오로메틸-벤조일 클로라이드(실시예 B6)로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e): 377.3 (MH+).
실시예 61 및 62를 키랄 HPLC에 의해 라세미 물질을 분리하여 제조하였다:
실시예
63
[2H-메틸]-2-메톡시-N-(R 또는 S)-1-메틸-3-페닐-피페리딘-3-일)-6-메틸설판일-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드 하이드로클로라이드
실시예 30의 합성에 기재된 절차와 유사하게, 2-메톡시-6-메틸설판일-N-((R 또는 S)-3-페닐-피페리딘-3-일)-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드(실시예 62) 및 트라이-중수소메틸 요오다이드로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e): 442.3 (MH+).
실시예 64
rac-2-메톡시-6-메틸설판일-N-(1-옥세탄-3-일-3-페닐-피페리딘-3-일)-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드 하이드로클로라이드
실시예 31의 합성에 기재된 절차와 유사하게, rac-2-메톡시-6-메틸설판일-N-(3-페닐-피페리딘-3-일)-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드 하이드로클로라이드(실시예 50) 및 옥세탄온으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e): 481.1 (MH+).
실시예 65
N-((3RS,5RS)-5-하이드록시-1-메틸-3-페닐-피페리딘-3-일)-2-메톡시-6-메틸설판일-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드
a) 단계 1: rac-2-메톡시-N-(1-메틸-5-옥소-3-페닐-피페리딘-3-일)-6-메틸설판일-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드
다이클로로메테인 0.8 ml 중 옥살릴 클로라이드 11 ㎕(0.21 mmol)의 -50℃ 용액에 다이클로로메테인 0.2 ml 중 DMSO 17.2 ㎕의 용액을 15분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 교반하고, 그 후 다이클로로메테인 0.8 ml 중 rac-N-(5-하이드록시-1-메틸-3-페닐-피페리딘-3-일)-2-메톡시-6-메틸설판일-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드(실시예 51) 50 mg(0.11 mmol)의 용액을 15분에 걸쳐 첨가하였다. 30분 동안 교반한 후, 트라이에틸아민 77 ㎕(0.55 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 15분 동안 교반하고, 그 후 실온으로 가온시키고, 물로 켄칭시키고, 수성 층을 다이클로로메테인으로 추출하였다. 합한 추출물을 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 진공하에 농축하였다. 조질 생성물을 실리카 겔(용리액: 헵테인/에틸 아세테이트 0 내지 15%) 상에서 정제하여 백색 포말로서 표제 화합물 44 mg(89%)을 제공하였다. MS(m/e): 453.1 (MH+).
b) 단계 2: N-((3RS,5RS)-5-하이드록시-1-메틸-3-페닐-피페리딘-3-일)-2-메톡시-6 메틸설판일-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드
메탄올 0.46 ml 중 rac-2-메톡시-N-(1-메틸-5-옥소-3-페닐-피페리딘-3-일)-6-메틸설판일-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드 23 mg(0.0508 mmol)의 용액에 나트륨 보로하이드라이드 3.9 mg(0.102 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반하고 1N HCl 1.0ml로 켄칭하고 15분 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 2M 탄산나트륨 용액으로 염기성으로 만들었다. 혼합물을 다이클로로메테인으로 3회 추출하였다. 합한 추출물을 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 진공하에 농축하였다. 조질 생성물을 실리카 겔(용리액: 헵테인/에틸 아세테이트 0 내지 100%) 상에서 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물 4.5 mg(20%)을 제공하였다. MS(m/e): 455.2 (MH+).
실시예 1과 유사하게, 하기 표의 화합물 66 내지 84를 산 유도체 및 피페리딘 유도체로부터 제조하였다:
실시예 16과 유사하게, 하기 표의 화합물 85 내지 105를 아실 클로라이드 유도체 및 피페리딘 유도체로부터 제조하였다:
실시예 106 내지 128을 키랄 HPLC에 의해 라세미 물질을 분리하여 제조하였였다:
화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 사용가능한 부가염은 가치있는 약리학적 성질을 보유한다. 구체적으로, 본 발명의 화합물은 글리신 전달물질 I(GlyT-1)의 양호한 억제제인 것으로 밝혀졌다.
상기 화합물들을 하기 주어진 시험에 따라 조사하였다.
용액 및 물질
DMEM 완전 배지: 영양소 혼합물 F-12(깁코 라이프 테크놀로지즈; Gibco Life technologies), 우 태아 혈청(FBS) 5%(깁코 라이프 테크놀로지즈), 페니실린/스트렙토마이신 1%(깁코 라이프 테크놀로지즈), 하이드로마이신 0.6 mg/ml(깁코 라이프 테크놀로지즈), 글루타민 1 mM(깁코 라이프 테크놀로지즈).
흡수 완충액(Uptake buffer; UB): 150 mM NaCl, 10 mM Hepes-Tris, pH 7.4, 1 mM CaCl2, 2.5 mM KCl, 2.5 mM MgSO4, 10 mM (+) D-글루코즈.
Flp-in(상표명)-CHO(인비트로겐(Invitrogen) Cat n° R758-07) 세포들은 안정하게 mGlyTlb cDNA로 형질감염시켰다.
글리신 흡수 억제 평가(mGlyT-lb)
1일에, mGlyT-lb cDNA로 형질감염된 포유동물 세포들(Flp-in(상표명)-CHO)을 96-웰 배양접시에서 하이그로마이신없이 완전 F-12 배지에서 40,000 세포/웰의 밀도로 평판배양하였다. 2일에, 배지를 흡입하고 세포들을 흡수 완충액(UB)으로 2회 세척하였다. 이어서 세포들을 (i) 어떠한 잠재적인 경쟁자없이, (ii) 10 mM 비방상활성 글리신, (iii) 소정 농도의 잠재적 억제제로, 22℃에서 20분 동안 배양하였다. 소정 범위의 농도의 잠재적인 억제제를 사용하여 효과의 50%를 생성하는 억제제의 농도를 계산하기 위한 데이터를 생성하였다(예를 들면 IC50, 50%의 글리신 흡수를 억제하는 경쟁자의 농도). 이어서 [3H]-글리신 60 nM(11-16 Ci/mmol) 및 25 μM 비방사활성 글리신을 함유하는 용액을 바로 첨가하였다. 접시를 부드럽게 진탕하면서 배양하고 반응을 혼합물 흡입에 의해 중지하고 얼음처럼 차가운 UB로 세척하였다(3회). 세포를 섬광방출 액체로 용해하고 3시간 동안 진탕하고 세포에서 방사활성을 섬광방출 계수기를 사용하면서 계수하였다.
실시예 1 내지 60에서 설명된 화합물은 1.0 μM 미만의 IC50 데이터를 갖는다. 화합물 1 내지 128에 대한 바람직한 IC50 데이터(<0.2 μM)가 표 1에 제공된다.
화학식 I의 화합물 및 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염을, 예를 들면 약학적 제제의 형태로 약제로서 사용할 수 있다. 약학적 제제는 예를 들면 정제, 코팅된 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 에멀젼 또는 현탁액의 형태로 경구적으로 투여될 수 있다. 그러나, 투여는 직장으로 예를 들면 좌제 형태로 수행되거나, 비경구적으로 예를 들면 주입 용액 형태로 수행될 수 있다.
화학식 I의 화합물을 약학적 제제의 생산을 위해 약학적으로 불활성인 무기 또는 유기 담체로 가공될 수 있다. 예를 들면 정제, 코팅된 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐을 위한 담체로서 락토오즈, 옥수수 전분 또는 이의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 이의 염 등을 사용할 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐을 위한 적절한 담체는 예를 들면 식물성 오일, 왁스, 지방, 반고형 및 액체 폴리올 등이다. 그러나, 활성 물질의 속성에 따라, 연질 젤라틴 캡슐의 경우 통상적으로 어떠한 담체도 요구되지 않는다. 용액 및 시럽의 제조를 위한 적절한 담체는 예를 들면 물, 폴리올, 글리세롤, 식물성 오일 등이다. 좌제를 위한 적절한 담체는 예를 들면 천연 오일 또는 경화 오일, 왁스, 지방, 반액체 또는 액체 폴리올 등이다.
게다가, 약학적 제제는 방부제, 가용화제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색체, 풍미제, 삼투압을 변화시키기 위한 염, 완충액, 차폐제 또는 산화방지제를 함유할 수 있다. 또한, 이들은 여전히 다른 치료학적으로 가치있는 물질을 함유할 수 있다.
화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 치료학적으로 불활성인 담체를 함유하는 약제는 또한 본 발명의 목적이고, 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및/또는 약학적으로 허용가능한 산 부가염, 및 경우에 따라 하나 이상의 다른 치료학적으로 가치있는 물질을 하나 이상의 치료학적 불활성 담체와 함께 생약 투여 형태로 혼합하는 것을 포함하는, 이의 제조방법 또한 그러하다.
본 발명에 따른 가장 바람직한 징후는, 중추신경계의 장애를 포함하는 것으로, 예를 들면 정신분열증, 인지 손상 및 알츠하이머병의 치료 또는 예방이다.
투여량은 넓은 범위 안에서 다양하고, 물론 각 특별한 경우에 개별적인 요건에 맞게 조절되어야 한다. 경구 투여의 경우, 성인에 대한 투여량은 화학식 I의 화합물의 일일당 약 0.01 내지 약 1000 mg 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 상응하는 양으로 다양할 수 있다. 일일 투여량은 단일 투여량 또는 분할 투여량으로서 투여될 수 있고, 게다가 상한값은 지시된 경우 초과할 수 있다.
제조 절차
1. 항목 1, 2, 3 및 4를 혼합하고 정제수로 과립화한다.
2. 과립을 50℃에서 건조한다.
3. 과립을 적절한 밀링 장치에 통과시킨다.
4. 항목 5를 첨가하고 3분 동안 혼합한다; 적절한 프레스 상에서 압축한다.
제조 절차
1. 항목 1, 2 및 3을 30분 동안 적절한 혼합기 안에서 혼합하였다.
2. 항목 4 및 5를 첨가하고 3분 동안 혼합한다.
3. 적절한 캡슐 안에 충전한다.
Claims (24)
- 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 산 부가염, 라세미 혼합물, 상응하는 거울상 이성질체 또는 광학 이성질체, 또는 이들의 혼합물:
화학식 I
상기 식에서,
R1은 수소, C1-7-알킬, CD3, -(CH2)n-CHO, -(CH2)n-O-C1-7-알킬, -(CH2)n-OH, -(CH2)n-C3-7-사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이고;
R2는 수소, 할로겐, 하이드록시, C1-7-알킬, 다이-C1-7-알킬, -OCH2-O-C1-7-알킬 또는 C1-7-알콕시이거나, R2는 피페리딘 고리와 함께 4-아자-스피로[2.5]옥트-6-일을 형성하고;
Ar은 할로겐, C1-7-알킬, 할로겐에 의해 치환된 C1-7-알킬, 할로겐에 의해 치환된 C1-7-알콕시, C3-7-사이클로알킬, C1-7-알콕시, S-C1-7-알킬, 헤테로아릴 및 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 선택적으로 치환되거나, R'에 의해 선택적으로 치환된 페닐에 의해 선택적으로 치환된, 페닐, 나프틸 또는 헤테로아릴이고;
R'는 할로겐, C1-7-알킬, 할로겐에 의해 치환된 C1-7-알킬, C1-7-알콕시, 할로겐에 의해 치환된 C1-7-알콕시 또는 헤테로아릴이고;
R은 C1-7-알킬, C3-7-사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 페닐, 나프틸 또는 헤테로아릴이고, 이때 페닐, 나프틸 및 헤테로아릴은 1 또는 2개의 R'에 의해 선택적으로 치환되고;
n은 0, 1, 2 또는 3이고;
상기 헤테로사이클로알킬은 하나 이상의 탄소 원자가 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로원자에 의해 대체된 3 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 포화된 또는 부분적으로 포화된 고리이고, 상기 헤테로아릴은 하나 이상의 고리가 방향족이고, N, O 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는, 5 내지 14개의 고리 원자를 함유하는 하나 이상의 융합된 고리로 이루어진 환식 방향족 탄화수소 라디칼이다. - 제 1 항에 있어서,
R1이 C1-7-알킬인 화학식 I의 화합물. - 제 2 항에 있어서,
Ar 및 R이 둘 다 페닐인 화학식 I의 화합물. - 제 3 항에 있어서,
Ar에 대한 페닐 기가 2개 이상의 CF3 기에 의해 치환된 화학식 I의 화합물. - 제 4 항에 있어서,
rac-2-플루오로-N-(1-메틸-3-페닐-피페리딘-3-일)-4,6-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드,
rac-2-메톡시-N-(1-메틸-3-페닐-피페리딘-3-일)-4,6-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드,
rac-2-에틸-N-(1-메틸-3-페닐-피페리딘-3-일)-4,6-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드,
rac-N-[3-(4-플루오로-페닐)-1-메틸-피페리딘-3-일]-2-메톡시-4,6-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드, 또는
2-메톡시-N-((R)-1-메틸-3-페닐-피페리딘-3-일)-4,6-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드
인 화학식 I의 화합물. - 제 3 항에 있어서,
Ar에 대한 페닐 기가 1개 이상의 CF3 기에 의해 치환된 화학식 I의 화합물. - 제 6 항에 있어서,
rac-2-에틸-N-(1-메틸-3-페닐-피페리딘-3-일)-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드,
rac-2-브로모-6-메톡시-N-(1-메틸-3-페닐-피페리딘-3-일)-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드,
rac-N-(1,2-다이메틸-3-페닐-피페리딘-3-일)-2-메톡시-6-메틸설판일-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드,
rac-2-사이클로프로필-N-(1-메틸-3-페닐-피페리딘-3-일)-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드,
rac-2-메톡시-N-(1-메틸-3-페닐-피페리딘-3-일)-6-메틸설판일-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드,
rac-N-(1-메틸-3-페닐-피페리딘-3-일)-2-메틸설판일-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드,
rac-N-[3-(4-플루오로-페닐)-1-메틸-피페리딘-3-일]-2-메톡시-6-메틸설판일-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드,
rac-N-[3-(4-클로로-페닐)-1-메틸-피페리딘-3-일]-2-메톡시-6-메틸설판일-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드,
2-메톡시-N-((S)-1-메틸-3-페닐-피페리딘-3-일)-6-메틸설판일-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드,
2-메톡시-N-((R)-1-메틸-3-페닐-피페리딘-3-일)-6-메틸설판일-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드,
rac-2-다이플루오로메톡시-N-(1-메틸-3-페닐-피페리딘-3-일)-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드,
rac-N-[3-(3-클로로-페닐)-1-메틸-피페리딘-3-일]-2-메톡시-6-메틸설판일-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드,
rac-2-메톡시-N-[3-(4-메톡시-페닐)-1-메틸-피페리딘-3-일]-6-메틸설판일-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드,
rac-N-(5-플루오로-1-메틸-3-페닐-피페리딘-3-일)-2-메톡시-6-메틸설판일-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드,
rac-N-(1-아이소프로필-3-페닐-피페리딘-3-일)-2-메톡시-6-메틸설판일-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드,
2-사이클로프로필-N-((S)-1-메틸-3-페닐-피페리딘-3-일)-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드,
2-사이클로프로필-N-((R)-1-메틸-3-페닐-피페리딘-3-일)-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드,
rac-2-사이클로뷰틸-N-(1-메틸-3-페닐-피페리딘-3-일)-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드,
rac-N-[3-(2,4-다이플루오로-페닐)-1-메틸-피페리딘-3-일]-2-메톡시-6-메틸설판일-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드,
rac-N-[3-(2-플루오로-페닐)-1-메틸-피페리딘-3-일]-2-메톡시-6-메틸설판일-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드,
rac-N-[3-(2,5-다이플루오로-페닐)-1-메틸-피페리딘-3-일]-2-메톡시-6-메틸설판일-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드,
rac-2-아이소프로필-N-(1-메틸-3-페닐-피페리딘-3-일)-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드,
rac-2-메톡시-6-메틸설판일-N-(1-메틸-1,4,5,6-테트라하이드로-2H-[3,4']바이피리딘일-3-일)-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드,
rac-2-에틸-N-(1-메틸-1,4,5,6-테트라하이드로-2H-[3,4']바이피리딘일-3-일)-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드,
rac-2-메톡시-6-메틸설판일-N-(1-메틸-1,4,5,6-테트라하이드로-2H-[3,3']바이피리딘일-3-일)-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드,
rac-2-에틸-N-(1-메틸-1,4,5,6-테트라하이드로-2H-[3,3']바이피리딘일-3-일)-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드 하이드로클로라이드,
2-메톡시-N-((3RS,5SR)-5-메톡시-1-메틸-3-페닐-피페리딘-3-일)-6-메틸설판일-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드,
2-사이클로프로필-N-((3RS,5SR)-5-메톡시-1-메틸-3-페닐-피페리딘-3-일)-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드,
2-에틸-N-((3RS,5SR)-5-메톡시-1-메틸-3-페닐-피페리딘-3-일)-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드,
rac-2,6-다이메톡시-N-(1-메틸-3-페닐-피페리딘-3-일)-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드,
2-사이클로프로필-N-((3RS,5SR)-1,5-다이메틸-3-페닐-피페리딘-3-일)-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드,
rac-2-사이클로프로필-4-트라이플루오로메틸-N-(1,5,5-트라이메틸-3-페닐-피페리딘-3-일)-벤즈아마이드,
rac-2-메톡시-6-메틸설판일-4-트라이플루오로메틸-N-(1,6,6-트라이메틸-3-페닐-피페리딘-3-일)-벤즈아마이드,
N-((3RS,5SR)-1,5-다이메틸-3-페닐-피페리딘-3-일)-2-메톡시-6-메틸설판일-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드,
2-메톡시-N-((3RS,5SR)-5-메톡시메톡시-1-메틸-3-페닐-피페리딘-3-일)-6-메틸설판일-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드,
rac-N-[3-(3-브로모-페닐)-1-메틸-피페리딘-3-일]-2-메톡시-6-메틸설판일-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드,
rac-N-[3-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-1-메틸-피페리딘-3-일]-2-메톡시-6-메틸설판일-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드,
rac-2-메톡시-6-메틸설판일-N-[1-메틸-3-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피페리딘-3-일]-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드,
rac-2-메톡시-N-[3-(3-메톡시-페닐)-1-메틸-피페리딘-3-일]-6-메틸설판일-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드,
rac-N-[3-(3-플루오로-페닐)-1-메틸-피페리딘-3-일]-2-메톡시-6-메틸설판일-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드,
rac-N-[3-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1-메틸-피페리딘-3-일]-2-메톡시-6-메틸설판일-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드,
rac-N-[3-(3,4-다이플루오로-페닐)-1-메틸-피페리딘-3-일]-2-메톡시-6-메틸설판일-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드,
rac-2-메톡시-6-메틸설판일-N-(1-메틸-3-m-톨릴-피페리딘-3-일)-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드,
rac-N-[3-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-1-메틸-피페리딘-3-일]-2-메톡시-6-메틸설판일-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드,
rac-N-[3-(3,5-다이플루오로-페닐)-1-메틸-피페리딘-3-일]-2-메톡시-6-메틸설판일-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드,
rac-2-메톡시-6-메틸설판일-4-트라이플루오로메틸-N-(1,5,5-트라이메틸-3-페닐-피페리딘-3-일)-벤즈아마이드,
rac-2-에틸-3-메틸-N-(1-메틸-3-페닐-피페리딘-3-일)-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드,
rac-N-(1-3급-뷰틸-3-페닐-피페리딘-3-일)-2-메톡시-6-메틸설판일-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드,
rac-2-메톡시-N-(4-메틸-6-페닐-4-아자-스피로[2.5]옥트-6-일)-6-메틸설판일-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드,
N-((3R,5S) 또는 (3S,5R)-5-하이드록시-1-메틸-3-페닐-피페리딘-3-일)-2-메톡시-6-메틸설판일-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드,
2-메톡시-N-((3R,5S) 또는 (3S,5R)-5-메톡시-1-메틸-3-페닐-피페리딘-3-일)-6-메틸설판일-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드,
2-메톡시-N-((3S,5R) 또는 (3R,5S)-5-메톡시-1-메틸-3-페닐-피페리딘-3-일)-6-메틸설판일-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드,
N-[(R 또는 S)-3-(2-플루오로-페닐)-1-메틸-피페리딘-3-일]-2-메톡시-6-메틸설판일-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드,
N-[(R 또는 S)-3-(2,5-다이플루오로-페닐)-1-메틸-피페리딘-3-일]-2-메톡시-6-메틸설판일-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드,
2-에틸-N-((R 또는 S)-1-메틸-3-페닐-피페리딘-3-일)-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드,
2-메톡시-6-메틸설판일-4-트라이플루오로메틸-N-((S 또는 R)-1,5,5-트라이메틸-3-페닐-피페리딘-3-일)-벤즈아마이드,
N-((3S,6S) 또는 (3R,6R)-1,6-다이메틸-3-페닐-피페리딘-3-일)-2-메톡시-6-메틸설판일-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드,
N-((3R,6R) 또는 (3S,6S)-1,6-다이메틸-3-페닐-피페리딘-3-일)-2-메톡시-6-메틸설판일-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드,
N-((3R,6S) 또는 (3S,6R)-1,6-다이메틸-3-페닐-피페리딘-3-일)-2-메톡시-6-메틸설판일-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드,
N-((3S,5R) 또는 (3R,5S)-1,5-다이메틸-3-페닐-피페리딘-3-일)-2-메톡시-6-메틸설판일-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드,
N-((3R,5S) 또는 (3S,5R)-1,5-다이메틸-3-페닐-피페리딘-3-일)-2-에틸-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드,
2-에틸-N-((3R,5S) 또는 (3S,5R)-5-메톡시-1-메틸-3-페닐-피페리딘-3-일)-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드,
2-사이클로프로필-N-((3R,5S) 또는 (3S,5R)-5-메톡시-1-메틸-3-페닐-피페리딘-3-일)-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드, 또는
2,6-다이메톡시-N-(R 또는 S)-1-메틸-3-페닐-피페리딘-3-일)-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드
인 화학식 I의 화합물. - 제 1 항에 있어서,
R1이 C3-7-사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이고, Ar 및 R이 둘 다 페닐이고, 상기 헤테로사이클로알킬은 하나 이상의 탄소 원자가 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로원자에 의해 대체된 3 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 포화된 또는 부분적으로 포화된 고리인 화학식 I의 화합물. - 제 8 항에 있어서,
rac-N-(1-사이클로펜틸-3-페닐-피페리딘-3-일)-2-메톡시-4,6-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드,
rac-N-(1-사이클로프로필메틸-3-페닐-피페리딘-3-일)-2-메톡시-4,6-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드, 또는
rac-2-메톡시-N-[3-페닐-1-(테트라하이드로-피란-4-일)-피페리딘-3-일]-4,6-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드
인 화학식 I의 화합물. - 제 1 항에 있어서,
R1이 C1-7-알킬이고, Ar이 페닐이고, R이 헤테로아릴이고, 상기 헤테로아릴은 하나 이상의 고리가 방향족이고, N, O 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는, 5 내지 14개의 고리 원자를 함유하는 하나 이상의 융합된 고리로 이루어진 환식 방향족 탄화수소 라디칼인 화학식 I의 화합물. - 제 10 항에 있어서,
rac-N-(5-플루오로-1'-메틸-1',4',5',6'-테트라하이드로-2'H-[2,3']바이피리딘일-3'-일)-2-메톡시-6-메틸설판일-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드,
rac-2-메톡시-6-메틸설판일-N-(1-메틸-1,4,5,6-테트라하이드로-2H-[3,4']바이피리딘일-3-일)-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드,
rac-2-에틸-N-(1-메틸-1,4,5,6-테트라하이드로-2H-[3,4']바이피리딘일-3-일)-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드 하이드로클로라이드,
rac-2-메톡시-6-메틸설판일-N-(1-메틸-1,4,5,6-테트라하이드로-2H-[3,3']바이피리딘일-3-일)-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드, 또는
rac-2-에틸-N-(1-메틸-1,4,5,6-테트라하이드로-2H-[3,3']바이피리딘일-3-일)-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드
인 화학식 I의 화합물. - 제 1 항에 있어서,
R1이 수소이고, Ar 및 R이 둘 다 페닐인 화학식 I의 화합물. - 제 12 항에 있어서,
rac-2-사이클로프로필-N-(3-페닐-피페리딘-3-일)-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드인 화학식 I의 화합물. - 제 1 항에 있어서,
R2가 하이드록시인 화학식 I의 화합물. - 제 14 항에 있어서,
rac-N-(5-하이드록시-1-메틸-3-페닐-피페리딘-3-일)-2-메톡시-6-메틸설판일-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드, 또는
N-((3R,5S) 또는 (3S,5R)-5-하이드록시-1-메틸-3-페닐-피페리딘-3-일)-2-메톡시-6-메틸설판일-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드
인 화학식 I의 화합물. - 제 3 항에 있어서,
R2가 할로겐인 화학식 I의 화합물. - 제 16 항에 있어서,
rac-N-(5-플루오로-1-메틸-3-페닐-피페리딘-3-일)-2-메톡시-6-메틸설판일-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드인 화학식 I의 화합물. - 제 1 항에 있어서,
R1이 CD3인 화학식 I의 화합물. - 제 18 항에 있어서,
[2H-메틸]-2-메톡시-N-(R 또는 S)-1-메틸-3-페닐-피페리딘-3-일)-6-메틸설판일-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드 하이드로클로라이드인 화학식 I의 화합물. - (a) HATU(o-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트) 및 티오닐 클로라이드로부터 선택된 활성화제의 존재하에 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 제조하는 단계;
(b) N-에틸다이아이소프로필아민으로부터 선택된 염기의 존재하에 하기 화학식 IV의 화합물을 하기 화학식 a의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 제조하는 단계; 또는
(c) 나트륨 사이아노보로하이드라이드로부터 선택된 환원제의 존재하에 하기 화학식 IV의 화합물을 하기 화학식 b의 카본일 시약과 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 제조하는 단계; 및
필요한 경우, 제조된 화합물을 약학적으로 허용가능한 산 부가염으로 전환시키는 단계
를 포함하는, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조 방법:
화학식 II
화학식 III
화학식 I
화학식 IV
화학식 a
R1X
화학식 b
R4-C(O)-R5
상기 식에서,
X는 할로겐이고;
R, R1, R2 및 Ar은 제 1 항에서 정의된 바와 같고;
R4 및 R5는 C1-7-알킬이거나, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C3-7-사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 기를 형성하고, 상기 헤테로사이클로알킬은 하나 이상의 탄소 원자가 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로원자에 의해 대체된 3 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 포화된 또는 부분적으로 포화된 고리이다. - 하나 이상의 제 1 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 함유하는, 정신병, 동통, 기억 또는 학습 기능이상, 주의력 결핍, 정신분열증, 치매 장애 및 알츠하이머병으로 이루어진 군으로부터 선택된 질병의 치료용 약제.
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