RU2561920C2 - Позитивные аллостерические модуляторы (рам) - Google Patents

Позитивные аллостерические модуляторы (рам) Download PDF

Info

Publication number
RU2561920C2
RU2561920C2 RU2012120307/04A RU2012120307A RU2561920C2 RU 2561920 C2 RU2561920 C2 RU 2561920C2 RU 2012120307/04 A RU2012120307/04 A RU 2012120307/04A RU 2012120307 A RU2012120307 A RU 2012120307A RU 2561920 C2 RU2561920 C2 RU 2561920C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
phenylethynyl
pyrimidin
compounds
formula
pyridin
Prior art date
Application number
RU2012120307/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2012120307A (ru
Inventor
Люк ГРИН
Вольфганг ГУБА
Георг ЕШКЕ
Синиз ЖОЛИДОН
Лотар ЛИНДЕМАНН
Антонио РИЧЧИ
Даниэль РЮХЕР
Хайнц Штадлер
Эрик ВИЕЙРА
Original Assignee
Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг filed Critical Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг
Publication of RU2012120307A publication Critical patent/RU2012120307A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2561920C2 publication Critical patent/RU2561920C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4433—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/34—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/08—Bridged systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к новым производным фенилэтинила формулы (I) или к их фармацевтически приемлемым кислотно-аддитивным солям возможно в виде рацемической смеси, или ей соответствующему энантиомеру, и/или оптическому изомеру, и/или стереоизомеру. Соединения обладают свойствами позитивных аллостерических модуляторов (РАМ) метаботропных глутаматных рецепторов подтипа 5 (mGluR5) и могут быть использованы при лечении шизофрении или когнитивных расстройств. В формуле (I)
Figure 00000099
R1 представляет собой водород, галоген, низший алкил или низший алкил, замещенный галогеном; R2 представляет собой водород, низший алкил, =O, низший алкокси, фенил, гидрокси или низший алкил, замещенный гидрокси; X представляет собой N, CF или СН; L представляет собой -NR3-, -NHC(R3)2-, -O-, -OC(R3)2-, -CR4R4'-; R3 представляет собой водород или низший алкил; R4/R4' независимо друг от друга представляют собой водород или низший алкил; цик представляет собой циклоалкил или гетероциклоалкил, или представляет собой неароматический бицикл, выбранный из 7-окса-бицикло[2.2.1]гепт-1-ила или бицикло[2.2.1]гепт-1-ила; n представляет собой 1, 2 или 3. 3 н. и 20 з.п. ф-лы, 1 табл., 44 пр.

Description

Настоящее изобретение относится к производным фенилэтинила формулы
Figure 00000001
где
R1 представляет собой водород, галоген, низший алкил или низший алкил, замещенный галогеном;
R2 представляет собой водород, низший алкил, =O, низший алкокси, фенил, гидрокси или низший алкил, замещенный гидрокси;
X представляет собой N, CF или СН;
L представляет собой -NR3-, -NHC(R3)2-, -O-, -OC(R3)2-, -CR4R4′-;
R3 представляет собой водород или низший алкил;
R4/R4′ независимо друг от друга представляют собой водород или низший алкил;
цик представляет собой циклоалкил или гетероциклоалкил, или представляет собой неароматический бицикл, выбранный из 7-окса-бицикло[2.2.1]гепт-1-ила или бицикло[2.2.1]гепт-1-ила;
n представляет собой 1, 2 или 3;
или к их фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли, к рацемической смеси, или к ей соответствующему энантиомеру и/или оптическому изомеру и/или стереоизомеру.
Было неожиданно обнаружено, что соединения общей формулы I являются позитивными аллостерическими модуляторами (ПАМ или РАМ, от positive allosteric modulators) метаботропных глутаматных рецепторов подтипа 5 (mGluR5, от metabotropic glutamate receptor subtype 5).
В центральной нервной системе (ЦНС) передача стимулов происходит через взаимодействие нейромедиатора, посылаемого нейроном, с нейрорецептором.
Глутамат является главным возбуждающим нейромедиатором в головном мозге и играет уникальную роль в ряде функций центральной нервной системы (ЦНС). Рецепторы, зависящие от глутаматных стимулов, делят на две основные группы. Первую основную группу, а именно группу ионотропных рецепторов, образуют контролируемые лигандом ионные каналы. Метаботропные глутаматные рецепторы (mGluR) принадлежат ко второй основной группе и, кроме того, принадлежат семейству рецепторов, связанных с G-белками.
В настоящее время известно восемь разных типов этих рецепторов mGluR, и некоторые из них еще разделены на подтипы. На основании гомологии их последовательностей, механизмов передачи сигналов и селективности к агонистам эти восемь рецепторов могут быть подразделены на три подгруппы:
mGluRI и mGluR5 принадлежат к группе I, mGluR2 и mGluR3 принадлежат к группе II и mGluR4, mGluR6, mGluR7 и mGluR8 принадлежат к группе III.
Лиганды метаботропных глутаматных рецепторов, принадлежащих к первой группе, могут быть использованы для лечения или предотвращения острых и/или хронических неврологических нарушений, таких как психоз, эпилепсия, шизофрения, болезнь Альцгеймера, когнитивные расстройства и нарушения памяти, а также хроническая и острая боль.
Другие состояния, которые можно лечить при этом, представляют собой ограниченную функцию мозга, вызванную операциями шунтирования или трансплантациями, недостаточное мозговое кровоснабжение, травмы спинного мозга, травмы головы, гипоксию, вызванную беременностью, остановку сердца и гипогликемию. Кроме того, состояниями, которые можно лечить, являются ишемия, хорея Хантингтона, боковой амиотрофический склероз (ALS, от amyotrophic lateral sclerosis), слабоумие, вызванное СПИДом, травмы глаз, ретинопатия, идиопатический паркинсонизм или лекарственный паркинсонизм, а также состояния, которые ведут к глутамат-недостаточным функциям, таким, например, как спазмы мышц, конвульсии, мигрени, недержание мочи, никотиновая зависимость, опиатная зависимость, тревога, рвота, дискинезия и депрессии.
Заболеваниями, которые полностью или частично опосредованы mGluR5, являются, например острые, травматические и хронические дегенеративные процессы нервной системы, такие как болезнь Альцгеймера, старческое слабоумие, болезнь Паркинсона, хорея Хантингтона, боковой амиотрофический склероз и рассеянный склероз, психиатрические заболевания, такие как шизофрения и тревога, депрессия, боль и наркотическая зависимость (Expert Opin. Ther. Patents (2002), 12, (12)).
Новый способ разработки селективных модуляторов состоит в определении соединений, которые действуют посредством аллостерического механизма, модулирую рецептор путем связывания с сайтом, отличающимся от высоко консервативного ортостерического сайта связывания. Позитивные аллостерические модуляторы mGluR5 появились недавно в качестве новых фармацевтических объектов, предлагающих эту привлекательную альтернативу. Позитивные аллостерические модуляторы описаны, например в WO 2008/151184, WO 2006/048771, WO 2006/129199 и WO 2005/044797 и в Molecular Pharmacology, 40, 333-336, 1991; The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, Vol 313, No. 1, 199-206, 2005.
Позитивные аллостерические модуляторы представляют собой соединения, которые непосредственно сами не активируют рецепторы, а заметно усиливают агонист-стимулируемые отклики, увеличивают активность и максимум эффективности. Связывание этих соединения увеличивает сродство глутамат-сайта агониста на его внеклеточном N-концевом участке связывания. Таким образом, позитивная аллостерическая модуляция представляет собой привлекательный механизм увеличения активации соответствующего физиологического рецептора. Существует нехватка селективных позитивных аллостерических модуляторов рецептора mGluR5. Традиционные модуляторы рецептора mGluR5 обычно не имеют достаточной растворимости в воде и показывают низкую биодоступность при пероральном введении. Следовательно, остается необходимость в соединениях, которые преодолевают эти недостатки и которые по существу представляют собой селективные позитивные аллостерические модуляторы рецептора mGluR5.
Соединения формулы I отличаются ценными терапевтическими свойствами. Они могут быть использованы при лечении или предотвращении расстройств, при которых могут быть полезны позитивные аллостерические модуляторы рецептора mGluR5.
Наиболее предпочтительными показаниями для соединений, которые представляют собой позитивные аллостерические модуляторы, являются шизофрения и когнитивное нарушение.
Настоящее изобретение относится к соединениям формулы I и их фармацевтически приемлемым солям, к этим соединениям в качестве фармацевтически активных веществ, к способам их изготовления, а также к применению при лечении или предотвращении заболеваний, при которых могут быть полезны позитивные аллостерические модуляторы рецептора mGluR5, таких как шизофрения, туберозный склероз и когнитивное нарушение, и к фармацевтическим композициям, содержащим соединения формулы I.
Следующие определения общих терминов, используемых в настоящем описании, применяются независимо от того, появляются ли рассматриваемые термины отдельно или в сочетании.
Как используется здесь, термин «низший алкил» обозначает насыщенную, т.е. алифатическую углеводородную группу, включающую неразветвленную или разветвленную углеродную цепь с 1-4 атомами углерода. Примерами «алкила» являются метил, этил, н-пропил и изопропил.
Термин «алкокси» обозначает группу -O-R', где R' представляет собой низший алкил, как определено выше.
Термин «этинил» обозначает группу -С≡С-.
Термин «низший алкил, замещенный галогеном» обозначает низшие алкильные группы, как определено выше, где по меньшей мере один атом водорода замещен галогеном.
Термин «низший алкил, замещенный гидрокси» обозначает низшую алкильную группу, как определено выше, где по меньшей мере один атом водорода алкильной группы замещен ОН. Примерами являются гидроксиметил или гидроксиэтил, особенно гидроксиметил.
Термин циклоалкил обозначает насыщенное углеродное кольцо, содержащее от 3 до 7 углеродных кольцевых атомов, например циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил или циклогептил.
Термин гетероциклоалкил обозначает насыщенное 4, 5 или 6 членное углеродное кольцо, как описано выше для циклоалкила, где один или более чем один углеродный атом замещен гетероатомом, выбранным из N, О или S, предпочтительными гетероатомами являются N или О. Примерами таких колец являются тетрагидропиран-2, 3 или 4-ил, оксетан-3-ил, оксазолидинил, пирролидинил, 1,3-оксазинанил, тетрагидропиримидинил, имидазолидинил, пиразолидинил, пиперидинил, пиперазинил или морфолинил. Если по меньшей мере один кольцевой атом представляет собой N, то следующие гетероциклильные группы являются предпочтительными:
Figure 00000002
, выбранные из группы, состоящей из морфолин-3-она, оксазолидин-2-она, пирролидин-2-она, пиперидин-2-она, [1,3]оксазинан-2-она, имидазолин-2-она или пиримидин-2-она.
Термин «фармацевтически приемлемая соль» или «фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль» охватывает соли с неорганическими и органическими кислотами, такими как соляная кислота, азотная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, лимонная кислота, муравьиная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, уксусная кислота, янтарная кислота, винная кислота, метансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота и подобные.
Воплощением изобретения являются соединения формулы IA,
Figure 00000003
где
R1 представляет собой водород, галоген, низший алкил или низший алкил, замещенный галогеном;
R2 представляет собой водород, низший алкил, =O, низший алкокси, фенил, гидрокси или низший алкил, замещенный гидрокси;
X представляет собой N, CF или СН;
R3 представляет собой водород или низший алкил;
цик представляет собой циклоалкил или гетероциклоалкил, или представляет собой неароматический бицикл, выбранный из 7-окса-бицикло[2.2.1]гепт-1-ила или бицикло[2.2.1]гепт-1-ила;
n представляет собой 1, 2 или 3;
или их фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль, рацемическая смесь, или ей соответствующий энантиомер и/или оптический изомер и/или стереоизомер.
Дополнительным воплощением изобретения являются соединения формулы IA-1,
Figure 00000004
где
R1 представляет собой водород, галоген, низший алкил или низший алкил, замещенный галогеном;
R2 представляет собой водород, низший алкил, =O, низший алкокси, фенил, гидрокси или низший алкил, замещенный гидрокси;
R3 представляет собой водород или низший алкил;
цик представляет собой циклоалкил или гетероциклоалкил, или представляет собой неароматический бицикл, выбранный из 7-окса-бицикло[2.2.1]гепт-1-ила или бицикло[2.2.1]гепт-1-ила;
n представляет собой 1, 2 или 3;
или их фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль, рацемическая смесь, или ей соответствующий энантиомер и/или оптический изомер и/или стереоизомер.
Воплощением изобретения являются, кроме того, соединения формулы IA-2,
Figure 00000005
где
R1 представляет собой водород, галоген, низший алкил или низший алкил, замещенный галогеном;
R2 представляет собой водород, низший алкил, =O, низший алкокси, фенил, гидрокси или низший алкил, замещенный гидрокси;
R3 представляет собой водород или низший алкил;
цик представляет собой циклоалкил или гетероциклоалкил, или представляет собой неароматический бицикл, выбранный из 7-окса-бицикло[2.2.1]гепт-1-ила или бицикло[2.2.1]гепт-1-ила;
n представляет собой 1, 2 или 3;
или их фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль, рацемическая смесь, или ей соответствующий энантиомер и/или оптический изомер и/или стереоизомер.
Воплощением изобретения являются, кроме того, соединения формулы IA-3,
Figure 00000006
где
R1 представляет собой водород, галоген, низший алкил или низший алкил, замещенный галогеном;
R2 представляет собой водород, низший алкил,=O, низший алкокси, фенил, гидрокси или низший алкил, замещенный гидрокси;
R3 представляет собой водород или низший алкил;
цик представляет собой циклоалкил или гетероциклоалкил, или представляет собой неароматический бицикл, выбранный из 7-окса-бицикло[2.2.1]гепт-1-ила или бицикло[2.2.1]гепт-1-ила;
n представляет собой 1, 2 или 3;
или их фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль, рацемическая смесь, или ей соответствующий энантиомер и/или оптический изомер и/или стереоизомер.
Воплощением изобретения являются соединения формулы IБ,
Figure 00000007
где
R1 представляет собой водород, галоген, низший алкил или низший алкил, замещенный галогеном;
R2 представляет собой водород, низший алкил,=O, низший алкокси, фенил, гидрокси или низший алкил, замещенный гидрокси;
X представляет собой N, CF или СН;
R3 представляет собой водород или низший алкил;
цик представляет собой циклоалкил или гетероциклоалкил, или представляет собой неароматический бицикл, выбранный из 7-окса-бицикло[2.2.1]гепт-1-ила или бицикло[2.2.1]гепт-1-ила;
n представляет собой 1, 2 или 3;
или их фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль, рацемическая смесь, или ей соответствующий энантиомер и/или оптический изомер и/или стереоизомер.
Воплощением изобретения являются соединения формулы IB,
Figure 00000008
где
R1 представляет собой водород, галоген, низший алкил или низший алкил, замещенный галогеном;
R2 представляет собой водород, низший алкил, =O, низший алкокси, фенил, гидрокси или низший алкил, замещенный гидрокси;
X представляет собой N, CF или СН;
R4/R4' независимо друг от друга представляют собой водород или низший алкил;
цик представляет собой циклоалкил или гетероциклоалкил, или представляет собой неароматический бицикл, выбранный из 7-окса-бицикло[2.2.1]гепт-1-ила или бицикло[2.2.1]гепт-1-ила;
n представляет собой 1, 2 или 3;
или их фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль, рацемическая смесь, или ей соответствующий энантиомер и/или оптический изомер и/или стереоизомер.
Воплощением изобретения являются соединения формулы 1Г,
Figure 00000009
где
R1 представляет собой водород, галоген, низший алкил или низший алкил, замещенный галогеном;
R2 представляет собой водород, низший алкил, =O, низший алкокси, фенил, гидрокси или низший алкил, замещенный гидрокси;
X представляет собой N, CF или СН;
R3 представляет собой водород или низший алкил;
цик представляет собой циклоалкил или гетероциклоалкил, или представляет собой неароматический бицикл, выбранный из 7-окса-бицикло[2.2.1]гепт-1-ила или бицикло[2.2.1]гепт-1-ила;
n представляет собой 1, 2 или 3;
или их фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль, рацемическая смесь, или ей соответствующий энантиомер и/или оптический изомер и/или стереоизомер.
Воплощением изобретения являются соединения формулы IД,
Figure 00000010
где
R1 представляет собой водород, галоген, низший алкил или низший алкил, замещенный галогеном;
R2 представляет собой водород, низший алкил, =О, низший алкокси, фенил, гидрокси или низший алкил, замещенный гидрокси; X представляет собой N, CF или СН;
R3 представляет собой водород или низший алкил;
цик представляет собой циклоалкил или гетероциклоалкил, или представляет собой неароматический бицикл, выбранный из 7-окса-бицикло[2.2.1]гепт-1-ила или бицикло[2.2.1]гепт-1-ила;
n представляет собой 1, 2 или 3;
или их фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль, рацемическая смесь, или ей соответствующий энантиомер и/или оптический изомер и/или стереоизомер.
Дополнительным воплощением изобретения являются соединения формулы
Figure 00000011
где
R1 представляет собой водород, галоген, низший алкил или низший алкил, замещенный галогеном;
R2 представляет собой водород, низший алкил, =O, низший алкокси, фенил, гидрокси или низший алкил, замещенный гидрокси;
X представляет собой N, CF или СН;
L представляет собой -NR3-, -NHC(R3)2-, -O-, -OC(R3)2-, -CR4R4'-;
Figure 00000002
представляет собой 5 или 6 членный гетероциклоалкил, выбранный из группы, состоящей из морфолин-3-она, оксазолидин-2-она, пирролидин-2-она, пиперидин-2-она, [1,3]оксазинан-2-она, имидазолин-2-она или пиримидин-2-она;
n представляет собой 1, 2 или 3;
или их фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль, рацемическая смесь, или ей соответствующий энантиомер и/или оптический изомер и/или стереоизомер.
Воплощением изобретения являются соединения формулы I, где L представляет собой -NR3- и X представляет собой N, например следующие соединения, охватываемые формулой IA-1:
циклопентил-(5-фенилэтинил-пиримидин-2-ил)-амин,
(5-фенилэтинил-пиримидин-2-ил)-(тетрагидро-пиран-4-ил)-амин,
рац-(2,2-диметил-тетрагидро-пиран-4-ил)-(5-фенилэтинил-пиримидин-2-ил)-амин,
рац-7-окса-бицикло[2.2.1]гепт-2-ил-(5-фенилэтинил-пиримидин-2-ил)-амин,
изомерная смесь (2,6-диметокси-циклогексил)-(5-фенилэтинил-пиримидин-2-ил)-амина,
транс-[4-(5-фенилэтинил-пиримидин-2-иламино)-циклогексил]-метанол,
транс-4-(5-фенилэтинил-пиримидин-2-иламино)-циклогексанол,
цис и транс смесь 2-(5-фенилэтинил-пиримидин-2-иламино)-циклогексанола,
цис и транс смесь 3-(5-фенилэтинил-пиримидин-2-иламино)-циклопентанола,
цис и транс смесь 2-(5-фенилэтинил-пиримидин-2-иламино)-циклопентанола,
циклогексил-(5-фенилэтинил-пиримидин-2-ил)-амин,
2,2-диметил-4-(5-фенилэтинил-пиримидин-2-иламино)-циклогексанол или
(1S,4S или 1R,4R)-2,2-диметил-4-(5-фенилэтинил-пиримидин-2-иламино)-циклогексанол.
Дополнительными предпочтительными соединениями из этой группы являются соединения формулы I, где L представляет собой -NR3- и X представляет собой СН, охватываемые формулой IA-2, например следующие соединения:
циклопентил-(5-фенилэтинил-пиридин-2-ил)-амин или
(5-фенилэтинил-пиридин-2-ил)-(тетрагидро-пиран-4-ил)-амин.
Дополнительным воплощением изобретения являются соединения формулы I, где L представляет собой -О- и X представляет собой N, охватываемые формулой 1Б, например следующие соединения
рац-4-(5-фенилэтинил-пиримидин-2-илокси)-циклогексанол,
транс-4-(5-фенилэтинил-пиримидин-2-илокси)-циклогексанол или
транс-[3-(5-фенилэтинил-пиримидин-2-илокси)-циклобутил]-метанол.
Дополнительным воплощением изобретения являются соединения формулы I, где L представляет собой -CR4R4'- и X представляет собой СН, охватываемые формулой IB, например следующие соединения
3-(5-фенилэтинил-пиридин-2-илметил)-оксазолидин-2-он,
1-метил-3-(5-фенилэтинил-пиридин-2-илметил)-имидазолидин-2-он,
5,5-диметил-1-(5-фенилэтинил-пиридин-2-илметил)-пирролидин-2-он,
1-фенил-3-(5-фенилэтинил-пиридин-2-илметил)-имидазолидин-2-он или
рац-3-[1-(5-фенилэтинил-пиридин-2-ил)-этил]-оксазолидин-2-он.
Дополнительным воплощением изобретения являются соединения формулы I, где L представляет собой -CR4R4'- и X представляет собой N, охватываемые формулой IB, например следующее соединение 3-(5-фенилэтинил-пиримидин-2-илметил)-оксазолидин-2-он.
Дополнительным воплощением изобретения являются соединения формулы I, где L представляет собой -OC(R3)2- и X представляет собой N, охватываемые формулой IГ, например следующее соединение
2-(3-метил-оксетан-3-илметокси)-5-фенилэтинил-пиримидин.
Дополнительным воплощением изобретения являются соединения формулы I, где L представляет собой -NHC(R3)2- и X представляет собой N, охватываемые формулой IД, например следующие соединения
(3-метил-оксетан-3-илметил)-(5-фенилэтинил-пиримидин-2-ил)-амин или
метил-(5-фенилэтинил-пиримидин-2-ил)-(тетрагидро-пиран-4-ил)-амин.
Дополнительным воплощением изобретения являются соединения формулы I, где L представляет собой -NHC(R3)2- и X представляет собой СН, охватываемые формулой IД, например следующее соединение
3-(5-фенилэтинил-пиридин-2-илметил)-оксазолидин-2-он.
Дополнительным воплощением изобретения являются соединения формулы IE, где гетероциклоалкил представляет собой
Figure 00000002
, например следующие соединения
4-(5-фенилэтинил-пиридин-2-илметил)-морфолин-3-он,
3-(5-фенилэтинил-пиридин-2-илметил)-оксазолидин-2-он,
1-(5-фенилэтинил-пиридин-2-илметил)-пиперидин-2-он,
4,4-диметил-1-(5-фенилэтинил-пиридин-2-илметил)-пирролидин-2-он,
3-(5-фенилэтинил-пиридин-2-илметил)-[1,3]оксазинан-2-он,
1-метил-3-(5-фенилэтинил-пиридин-2-илметил)-имидазолидин-2-он,
5,5-диметил-1-(5-фенилэтинил-пиридин-2-илметил)-пирролидин-2-он,
1-фенил-3-(5-фенилэтинил-пиридин-2-илметил)-имидазолидин-2-он,
5,5-диметил-1-(5-фенилэтинил-пиридин-2-илметил)-пиперидин-2-он,
рац-3-метил-1-(5-фенилэтинил-пиридин-2-илметил)-пирролидин-2-он,
1-метил-3-(5-фенилэтинил-пиридин-2-илметил)-тетрагидро-пиримидин-2-он,
рац-3-[1-(5-фенилэтинил-пиридин-2-ил)-этил]-оксазолидин-2-он или
3-(5-фенилэтинил-пиримидин-2-илметил)-оксазолидин-2-он.
Воплощением изобретения являются соединения формулы
Figure 00000012
где
R1 представляет собой водород, галоген, низший алкил или низший алкил, замещенный галогеном;
R2 представляет собой водород, галоген, низший алкил, =O, низший алкил, замещенный галогеном, низший алкокси, низший алкокси, замещенный галогеном, S(O)2-низший алкил, гидрокси или низший алкил, замещенный гидрокси;
X представляет собой N или СН;
L представляет собой -NH-, -NHC(R3)2-, -O-, -CHR4- или -S(O2)-;
R3 представляет собой водород или низший алкил;
R4 представляет собой водород, гидрокси или низший алкокси;
цик представляет собой циклоалкил или гетероциклоалкил, или представляет собой неароматический бицикл, выбранный из 7-окса-бицикло[2.2.1]гепт-1-ила или бицикло[2.2.1]гепт-1-ила;
n представляет собой 1, 2 или 3;
или их фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль, рацемическая смесь, или ей соответствующий энантиомер и/или оптический изомер и/или стереоизомер.
Получение соединений формулы I по настоящему изобретению можно осуществлять последовательными или сходящимися синтетическими процессами. Синтезы соединений по изобретению показаны на следующих схемах 1-8. Навыки необходимые для проведения реакций и очистки полученных в результате продуктов известны квалифицированному специалисту в данной области. Заместители и индексы, используемые в следующем описании способов, имеют значения, приведенные выше.
Соединения формулы I могут быть изготовлены способами, приведенными ниже, способами, приведенными в примерах, или аналогичными способами. Соответствующие реакционные условия для отдельных стадий реакций известны квалифицированному специалисту в данной области. Последовательность реакций не ограничивается той, что изображена на схемах, однако в зависимости от исходных веществ и их соответствующей реакционной способности последовательность стадий реакций может быть легко изменена. Исходные вещества либо имеются в продаже, либо могут быть получены способами, аналогичными способам, приведенным ниже, или способами, описанными в ссылках, приведенных в описании или в примерах, или способами, известными в данной области.
Настоящие соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли могут быть получены способами, известными в данной области, например вариантами способов, описанных ниже, согласно которым
а) подвергают взаимодействию соединение формулы
Figure 00000013
с подходящим амином формулы
Figure 00000014
в присутствии основания, выбранного из триэтиламина, и растворителя, выбранного из ТГФ,
чтобы получить соединение формулы
Figure 00000015
где заместители описаны выше, или
б) проводят восстановительное аминирование соединения формулы
Figure 00000016
с соединением формулы
Figure 00000017
чтобы получить соединение формулы
Figure 00000003
где заместители описаны выше, или
в) подвергают взаимодействию соединение формулы
Figure 00000018
с подходящим фенилацетиленовым соединением формулы
Figure 00000019
в присутствии бис-(tpp)-Pd(ll)Cl2, Cul и основания, выбранного из триэтиламина, и растворителя, выбранного из ТГФ, чтобы получить соединение формулы
Figure 00000020
где заместители описаны выше, или
г) подвергают взаимодействию соединение формулы
Figure 00000013
с подходящим амином формулы
Figure 00000021
в присутствии основания, выбранного из триэтиламина, и растворителя, выбранного из ТГФ,
чтобы получить соединение формулы
Figure 00000022
где заместители описаны выше, или
д) подвергают взаимодействию соединение формулы
Figure 00000013
с подходящим соединением формулы
Figure 00000023
в присутствии CsCO3 и диоксана,
чтобы получить соединение формулы
Figure 00000007
где заместители описаны выше, или
е) подвергают взаимодействию соединение формулы
Figure 00000013
с подходящим соединением формулы
в присутствии основания, выбранного из триэтиламина, и растворителя, выбранного из ТГФ,
чтобы получить соединение формулы
Figure 00000009
где заместители описаны выше, или
ж) подвергают взаимодействию соединение формулы
Figure 00000024
с подходящим соединением формулы
Figure 00000025
в присутствии MeSO2Cl,
чтобы получить соединение формулы
Figure 00000008
где заместители описаны выше, или
при желании переводят полученные соединения в фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли.
Кроме того, получение соединений формулы I более подробно описано на схемах 1-8, и в примерах 1-44.
Figure 00000026
(5-Фенилэтинил-пиримидин-2-ил)-амин формулы IA можно получить сочетанием Соногашира соответствующе замещенного фенилацетилена (2) с 5-бром-2-метилсульфанил-пиримидином (3), что дает соответствующие метансульфанильные производные (4). Окисление тиоэфирного соединения с окислителем, таким как mCPBA (м-хлорпероксибензойная кислота), в растворителе, подобном дихлорметану, дает соответствующее производное сульфона (5). Реакция производного сульфона с соответствующе замещенным амином (6) в присутствии основания, такого как триэтиламин, в растворителе, подобном ТГФ, дает требуемый (5-фенилэтинил-пиримидин-2-ил)-амин формулы IA.
Figure 00000027
(5-Фенилэтинил-пиридин-2-ил)-амин формулы IA можно получить сочетанием Соногашира соответствующе замещенного фенилацетилена (2) с амином (7), что дает соответствующие производные 5-фенилэтинил-пиридин-2-иламина (8). Восстановительное аминирование производных 5-фенилэтинил-пиридин-2-иламина с соответствующе замещенным кетоном (9) с восстановителем, таким как 2-пиколин-боран, в смеси растворителей, такой как метанол: уксусная кислота (10:1, об/об), дает требуемые (5-фенилэтинил-пиридин-2-ил)-амины формулы IA.
Figure 00000028
(5-Фенилэтинил-3-фторпиридин-2-ил)-амин формулы IA-3 можно получить по реакции 2,3-дифтор-5-йодпиридина с соответствующе замещенным амином (6) в присутствии основания, такого как Cs2CO3, в растворителе, подобном диоксану, что дает требуемый (5-йод-3-фторпиридин-2-ил)-амин (11). Сочетание Соногашира с соответствующе замещенным фенилацетиленом (2) давало требуемый (5-фенилэтинил-3-фторпиридин-2-ил)-амин формулы IA-3.
Figure 00000029
(5-Фенилэтинил-пиримидин-2-ил)-амин формулы IД (X=N) можно получить сочетанием Соногашира соответствующе замещенного фенилацетилена (2) с 5-бром-2-метилсульфанил-пиримидином (3), что дает соответствующие метансульфанильные производные (4). Окисление тиоэфирного соединения с окислителем, таким как mCPBA, в растворителе, подобном дихлорметану, дает соответствующие производные сульфона (5). Реакция производных сульфона с соответствующе замещенным амином (12) в присутствии основания, такого как триэтиламин, в растворителе, подобном ТГФ, дает требуемый (5-фенилэтинил-пиримидин-2-ил)-амин формулы IД.
Figure 00000030
(5-Фенилэтинил-пиримидин-2-илокси)-производные или (5-фенилэтинил-пиридин-2-илокси)-производные формулы IB (X=-N= или -СН=) можно получить сочетанием Соногашира соответствующе замещенного фенилацетилена (2) с 5-бром-2-метилсульфанил-пиримидином или пиридином (3), что дает соответствующие метансульфанильные производные (4). Окисление тиоэфирного соединения с окислителем, таким как плСРВА, в растворителе, подобном дихлорметану, дает соответствующее производное сульфона (5). Реакция производных сульфона с соответствующе замещенным спиртом (13) в присутствии основания, такого как Cs2CO3, в растворителе, подобном диоксану, дает требуемые (5-фенилэтинил-пиримидин-2-илокси)-производные или (5-фенилэтинил-пиридин-2-илокси)-производные формулы 1Б.
Figure 00000031
(5-Фенилэтинил-пиримидин-2-илокси)-производные или (5-фенилэтинил-пиридин-2-илокси)-производные формулы 1Г можно получить сочетанием Соногашира соответствующе замещенного фенилацетилена (2) с 5-бром-2-метилсульфанил-пиримидином или пиридином (3), что дает соответствующие метансульфанильные производные (4). Окисление тиоэфирного соединения с окислителем, таким как mCPBA, в растворителе, подобном дихлорметану, дает соответствующие производные сульфона (5). Реакция производных сульфона с соответствующе замещенным спиртом (14) в присутствии основания, такого как Cs2CO3, в растворителе, подобном диоксану, дает требуемые (5-фенилэтинил-пиримидин-2-илокси)-производные или (5-фенилэтинил-пиридин-2-илокси)-производные формулы 1Г.
Figure 00000032
Производные (5-фенилзтинил-пиридин-2-ил)-спирта или производные (5-фенилэтинил-пиримидин-2-ил)-спирта формулы IB можно получить сочетанием Соногашира соответствующе замещенного фенилацетилена (2) с соответствующим 5-бром-2-пиридин-2-ил-спиртом или 5-бром-2-пиримидин-2-ил-спиртом (15), что дает соответствующие производные спирта (16). Реакция спирта (16) до соответствующего метансульфонильного эфира с метансульфонилхлоридом в присутствии основания, такого как триэтиламин, в растворителе, подобном дихлорметану, с последующим связыванием с соответствующе замещенным лактамом, гетероциклической мочевиной или гетероциклическим карбаматом (17), который был депротонирован с гидридом натрия в растворителе, подобном ДМФА, дает требуемые производные (5-фенилэтинил-пиридин-2-ил)-спирта или производные (5-фенилэтинил-пиримидин-2-ил)-спирта формулы IB.
Figure 00000033
Третичный (5-фенилэтинил-пиридин-2-ил)-амин или (5-фенилэтинил-пиримидин-2-ил)-амин формулы IA, где R3 представляет собой низший алкил, можно получить в ходе депротонирования соответствующе замещенного вторичного амина (IA) с сильным основанием, таким как гидрид натрия, в растворителе, подобном ДМФА, с последующим алкилированием с соответствующим алкилгалогенидом, что дает требуемый третичный (5-фенилэтинил-пиридин-2-ил)-амин или (5-фенилэтинил-пиримидин-2-ил)-амин формулы IA.
Предпочтительно соединение формулы I, как описано здесь, а также его фармацевтически приемлемую соль применяют для лечения или предотвращения психоза, эпилепсии, шизофрении, болезни Альцгеймера, когнитивных расстройств и нарушений памяти, хронической и острой боли, ограниченной функции мозга, вызванной операциями шунтирования или трансплантациями, недостаточного мозгового кровоснабжения, травм спинного мозга, травм головы, гипоксии, вызванной беременностью, остановки сердца и гипогликемии, ишемии, хореи Хантингтона, бокового амиотрофического склероза (ALS), слабоумия, вызванного СПИДом, травм глаз, ретинопатии, идиопатического паркинсонизма или лекарственного паркинсонизма, спазмов мышц, конвульсий, мигрени, недержания мочи, гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, повреждения печени или печеночной недостаточности, вызванной либо лекарствами, либо болезнью, синдрома ломкой Х-хромосомы, синдром Дауна, аутизма, никотиновой зависимости, опиатной зависимости, тревоги, рвоты, дискинезии, расстройств пищевого поведения, а именно булимии или нервной анорексии, и депрессий, особенно для лечения и предотвращения, острых и/или хронических неврологических нарушений, тревоги, лечения хронической и острой боли, недержания мочи и ожирения.
Предпочтительными показаниями являются шизофрения и когнитивные расстройства.
Кроме того, настоящее изобретение относится к применению соединения формулы I, как описано здесь, а также его фармацевтически приемлемой соли для изготовления лекарства, предпочтительно для лечения и предотвращения вышеупомянутых расстройств.
Биологические анализ и данные:
Анализ внутриклеточной мобилизации Са2+
Получали линию моноклональных клеток НЕК-293, стабильно трансфицированных с кДНК, кодирующей рецептор mGlu5a человека; для работы с позитивными аллостерическими модуляторами mGlu5 (ПАМ) отбирали клеточную линию с низкими уровнями экспрессии рецепторов и низкой конститутивной рецепторной активностью, что позволяло дифференцировать агонистическую активность в сравнении с ПАМ. Клетки культивировали в соответствии со стандартными протоколами (Freshney, 2000) в модифицированной по способу Дульбекко среде Игла с высоким содержанием глюкозы с добавлением 1 мМ глутамина, 10% (об/об) термоинактивированной бычьей телячьей сыворотки, пенициллина/стрептомицина, 50 мкг/мл гигромицина и 15 мкг/мл бластицидина (все клеточные культуры, реагенты и антибиотики получали от Invitrogen, Базель, Щвейцария).
Приблизительно за 24 часа до эксперимента 5×104 клетки/лунка высеивали на покрытые поли-О-лизином черные / с прозрачным дном 96-луночные планшеты. Клетки загружали с 2,5 мкМ Fluo - 4АМ в загрузочный буфер (1×HBSS, 20 мМ HEPES) в течение 1 часа при 37°С и промывали пять раз загрузочным буфером. Клетки переносили в Functional Drug Screening System 7000 (Hamamatsu, Париж, Франция) и добавляли 11 с половиной логарифмически последовательно разведенных растворов исследуемого соединения при 37°С и клетки инкубировали в течение 10-30 минут с регистрацией флуоресценции в режиме реального времени. После этой стадии предварительной инкубации агонист L-глутамата добавляли в клетки при концентрации, соответствующей ЕС20 (обычно около 80 мкМ) с регистрацией флуоресценции в режиме реального времени, чтобы учесть суточные колебания в реакционной способности клеток, ЕС20 глутамата определяли непосредственно перед каждым экспериментом в ходе записи полной кривой доза - эффект глутамата.
Отклики измеряли как увеличение пика при флуоресценции за минусом основного (т.е. флуоресценция без добавления L-глутамата), приведенного к максимальному стимулирующему эффекту, полученному с насыщенными концентрациями L-глутамата. Графики строили с % максимального стимулирующего эффекта, используя XLfit, программу вычерчивания кривых, которая итерационно наносит данные, используя алгоритм Левенберга-Марквардта. Используемое уравнение анализа конкуренции одиночных сайтов представляло собой у=А+((B-A)/(1+((x/C)D))), где у представляет собой % максимального стимулирующего эффекта, А представляет собой минимальное значение у, В представляет собой максимальное значение у, С представляет собой ЕС50, x представляет собой log 10 концентрации конкурирующего соединения и D представляет собой наклон кривой (коэффициент Хилла). Из этих кривых рассчитывали ЕС50 (концентрация, при которой достигалась полумаксимальная стимуляция), коэффициент Хилла, а также максимальный отклик в % максимального стимулирующего эффекта, полученного с насыщенными концентрациями L-глутамата.
Положительные сигналы, полученные в ходе предварительной инкубации с исследуемыми соединениями ПАМ (т.е. до применения ЕС20 концентрации L-глутамата), свидетельствовали об агонистической активности, отсутствие таких сигналов показывало нехватку агонистических активностей. Уменьшение сигнала наблюдалось после добавления ЕС20 концентрации L-глутамата, что свидетельствовало об ингибирующей активности исследуемого соединения.
В таблице ниже показаны соответствующие результаты для предпочтительных соединений с ЕС50<1000 нМ.
Пример ЕС50(нМ) Эффективность (%)
mGluR5 ПАМ
1 26 40
2 65 46
3 172 89
4 195 113
5 345 105
6 844 147
7 179 100
10 340 72
11 322 78
12 560 80
13 43 43
14 110 59
15 52 112
16 324 113
17 94 93
18 192 116
19 75 55
20 206 80
21 78 45
22 168 121
23 110 94
24 101 88
25 291 133
26 99 117
27 200 90
28 45 61
29 135 71
30 83 121
31 56 122
32 268 145
33 132 177
34 174 119
35 68 119
36 84 82
37 103 84
38 161 94
39 93 120
40 140 123
41 94 59
42 631 120
43 195 84
44 338 103
Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли могут быть использованы в качестве лекарств, например в форме фармацевтических препаратов. Фармацевтические препараты можно вводить перорально, например в форме таблеток, таблеток, покрытых оболочкой, драже, твердых и мягких желатиновых капсул, растворов, эмульсий или суспензий. Однако эффективным также может быть ректальное введение, например в форме суппозиториев, или парентеральное, например в форме растворов для инъекций.
Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли могут быть переработаны с фармацевтически инертными, неорганическими или органическими носителями для получения фармацевтических препаратов. Лактоза, кукурузный крахмал или его производные, тальк, стеариновая кислота или ее соли и т.п. могут быть использованы, например, в качестве таких носителей для таблеток, таблеток, покрытых оболочкой, драже и твердых желатиновых капсул. Подходящими носителями для мягких желатиновых капсул являются, например, растительные масла, воски, жиры, полутвердые и жидкие полиолы и т.п.; однако в зависимости от природы активного вещества носители обычно не требуется для мягких желатиновых капсул. Подходящими носителями для получения растворов и сиропов являются, например, вода, полиолы, сахароза, инвертный сахар, глюкоза и т.п. Адъюванты, такие как спирты, полиолы, глицерин, растительные масла и т.п., могут быть использованы для водных инъекционных растворов водорастворимых солей соединений формулы (I), но, как правило, не являются необходимыми. Подходящими носителями для суппозиториев являются, например, природные или отвержденные масла, воски, жиры, полужидкие или жидкие полиолы и т.п.
Кроме того, фармацевтические препараты могут содержать консерванты, солюбилизаторы, стабилизаторы, смачивающие вещества, эмульгаторы, подсластители, красители, ароматизаторы, соли для регулирования осмотического давления, буферы, маскирующие агенты или антиоксиданты. Они также могут содержать и другие терапевтически ценные вещества.
Как упоминалось ранее, лекарства, содержащие соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемые соли и терапевтически инертный эксципиент, также являются предметом настоящего изобретения, как и способ получения таких лекарств, при котором одно или более соединений формулы I или их фармацевтически приемлемых солей и, при желании, одно или более других терапевтически ценных веществ превращают в галеновую лекарственную форму вместе с одним или более чем одним терапевтически инертным носителем.
Как уже упоминалось ранее, применение соединений формулы (I) для получения лекарств, полезных при предотвращении и/или лечении вышеизложенных заболеваний также является предметом настоящего изобретения.
Дозировка может варьировать в широких пределах и, конечно, должна быть подобрана по индивидуальным потребностям в каждом конкретном случае. В общем, эффективная дозировка для перорального или парентерального введения находится в интервале 0,01-20 мг/кг/день, при дозировке 0,1-10 мг/кг/день, являющейся предпочтительной для всех описанных показаний. Суточная дозировка для взрослого человека весом 70 кг, соответственно, находится в интервале 0,7-1400 мг в день, предпочтительно между 7 и 700 мг в день.
Получение фармацевтических композиций, содержащих соединения по изобретению:
Пример I
Таблетки следующего состава получают обычным способом:
  мг/таблетка
Активный ингредиент 100
Порошкообразная лактоза 95
Белый кукурузный крахмал 35
Поливинилпирролидон 8
Na карбоксиметилкрахмал 10
Стеарат магния 2
Вес таблетки 250
Экспериментальный раздел:
Пример 1
Циклопентил-(5-фенилэтинил-пиримидин-2-ил)-амин
Figure 00000034
Стадия 1: 2-Метилсульфанил-5-фенилэтинил-пиримидин
Figure 00000035
Бис-(трифенилфосфин)-палладия (II) дихлорид (120 мг, 0,16 ммоль) растворяли в 50 мл ТГФ и 5-бром-2-метилсульфанил-пиримидин (840 мг, 4,1 ммоль) и фенилацетилен (410 мкл, 4,1 ммоль) добавляли при комнатной температуре. Триэтиламин (1,36 мл, 12,3 ммоль), трифенилфосфин (28 мг, 0,12 ммоль) и иодид меди (I) (19 мг, 0,08 ммоль) добавляли, и смесь перешивали в течение 3 часов при 65°С. Реакционную смесь охлаждали и экстрагировали один раз насыщенным раствором NaHCO3 и три раза этилацетатом. Органические слои объединяли, высушивали с сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали досуха. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (гептан: этилацетат 100:0→50:50). Требуемое соединение получали в виде светло-желтого твердого вещества (400 мг, 44%), MS: m/e=227,3 (М+Н+).
Стадия 2: 2-Метансульфонил-5-Фенилэтинил-пиримидин
Figure 00000036
2-Метилсульфанил-5-фенилэтинил-пиримидин (360 мг, 1,60 ммоль) растворяли в 20 мл дихлорметана и 3-хлорнадбензойную кислоту (870 мг, 3,50 ммоль) добавляли несколькими порциями при 0 - 5°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 4 часов при комнатной температуре. Насыщенный раствор NaHCO3 добавляли, и смесь экстрагировали три раза этилацетатом. Органические экстракты высушивали с сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (дихлорметан). Требуемое соединение получали в виде белого твердого вещества (400 мг, 97%), MS: m/e=259,2 (М+Н+).
Стадия 3: Циклопентил-(5-фенилэтинил-пиримидин-2-ил)-амин 2-Метансульфонил-5-фенилэтинил-пиримидин (100 мг, 3,11 ммоль), циклопентиламин (80 мкл, 6,22 ммоль) и Et3N (110 мкл, 6,22 ммоль) суспендировали в 1 мл ТГФ и перемешивали в течение 1 часа при 65°С.Реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток очищали с помощью флэш-хроматографии, непосредственно загружая неочищенное вещество в силикагелевую колонку и элюируя (гептаном: этилацетатом 100:0→0:100).
Требуемое соединение получали в виде белого твердого вещества (85 мг, 83%), MS: m/e=264,2 (М+Н+).
Пример 2
(5-Фенилэтинил-пиримидин-2-ил)-(тетрагидро-пиран-4-ил)-амин
Figure 00000037
Указанное в заголовке соединение, MS: m/e=280,3 (М+Н+), может быть получено согласно общему способу примера 1, стадия 3, из 2-метансульфонил-5-фенилэтинил-пиримидина (пример 1, стадия 2) и тетрагидро-пиран-4-иламина.
Пример 3
рац-(2,2-Диметил-тетрагидро-пиран-4-ил)-(5-фенилэтинил-пиримидин-2-ил)-амин
Figure 00000038
Указанное в заголовке соединение, MS: m/e=308,2 (М+Н+), может быть получено согласно общему способу примера 1, стадия 3, из 2-метансульфонил-5-фенилэтинил-пиримидина (пример 1, стадия 2) и рац-2,2-диметил-тетрагидро-пиран-4-иламина.
Пример 4
рац-7-Окса-бицикло[2.2.1]гепт-2-ил-(5-фенилэтинил-пиримидин-2-ил)-амин
Figure 00000039
Указанное в заголовке соединение, MS: m/e=292,1 (М+Н+), может быть получено согласно общему способу примера 1, стадия 3, из 2-метансульфонил-5-фенилэтинил-пиримидина (пример 1, стадия 2) и рац-(7-окса-бицикло[2.2.1]гепт-2-ил)амина (может быть получен в соответствии с литературой, описанной в патенте ЕР 1958666).
Пример 5
Изомерная смесь (2,6-диметокси-циклогексил)-(5-фенилэтинил-пиримидин-2-ил)-амина
Figure 00000040
Указанное в заголовке соединение, MS: m/e=338,4 (М+Н+), может быть получено согласно общему способу примера 1, стадия 3, из 2-метансульфонил-5-фенилэтинил-пиримидина (пример 1, стадия 2) и изомерной смеси 2,6-диметокси-циклогексиламина.
Пример 6
транс-[4-(5-Фенилэтинил-пиримидин-2-иламино)-циклогексил]-метанол
Figure 00000041
Стадия 1: Метиловый эфир транс-4-(5-фенилэтинил-пиримидин-2-иламино)-циклогексанкарбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение, MS: m/e=336,4 (М+Н+), может быть получено согласно общему способу примера 1, стадия 3, из 2-метансульфонил-5-фенилэтинил-пиримидина (пример 1, стадия 2) и гидрохлорида метилового эфира транс-4-амино-циклогексилкарбоновой кислоты.
Стадия 2: транс-[4-(5-Фенилэтинил-пиримидин-2-иламино)-циклогексил]-метанол
К суспензии LiAIH4 (17 мг, 0,44 ммоль) в 10 мл ТГФ добавляли при 0-5°С в течение 15 минут раствор метилового эфира транс-4-(5-фенилэтинил-пиримидин-2-иламино)-циклогексанкарбоновой кислоты (40 мг, 0,12 ммоль) в 5 мл ТГФ. Реакционную смесь перемешивали в течение 30 минут при 0-5°С. Насыщенный раствор NaHCO3 и солевой раствор добавляли к реакционной смеси, которую экстрагировали три раза дихлорметаном. Объединенные органические фазы промывали солевым раствором, высушивали над Na2SO4 и фильтровали. Растворитель удаляли при пониженном давлении и неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (гептан: этилацетат 2:1). Требуемое соединение получали в виде светло-желтого твердого вещества (29 мг, 81%), MS: m/e=308,5 (М+Н+).
Пример 7
транс-4-(5-Фенилэтинил-пиримидин-2-иламино)-циклогексанол
Figure 00000042
Указанное в заголовке соединение, MS: m/e=294,3 (М+Н+), может быть получено согласно общему способу примера 1, стадия 3, из 2-метансульфонил-5-фенилэтинил-пиримидина (пример 1, стадия 2) и гидрохлорида транс-4-аминоциклогексанола.
Пример 8
цис-4-(5-Фенилэтинил-пиримидин-2-иламино)-циклогексанол
Figure 00000043
Указанное в заголовке соединение, MS: m/e=294,2 (М+Н+), может быть получено согласно общему способу примера 1, стадия 3, из 2-метансульфонил-5-фенилэтинил-пиримидина (пример 1, стадия 2) и гидрохлорида цис-4-аминоциклогексанола.
Пример 9
транс-(4-Метокси-циклогексил)-(5-фенилэтинил-пиримидин-2-ил)-амин
Figure 00000044
Указанное в заголовке соединение, MS: m/e=308,5 (М+Н+), может быть получено согласно общему способу примера 1, стадия 3, из 2-метансульфонил-5-фенилэтинил-пиримидина (пример 1, стадия 2) и гидрохлорида транс-4-метоксициклогексанамина.
Пример 10
Цис и транс смесь 2-(5-фенилэтинил-пиримидин-2-иламино)-циклогексанола
Figure 00000045
Указанное в заголовке соединение, MS: m/e=294,3 (М+Н+), может быть получено согласно общему способу примера 1, стадия 3, из 2-метансульфонил-5-фенилэтинил-пиримидина (пример 1, стадия 2) и цис и транс смеси 2-аминоциклогексанола.
Пример 11
Цис и транс смесь 3-(5-фенилэтинил-пиримидин-2-иламино)-циклопентанола
Figure 00000046
Указанное в заголовке соединение, MS: m/e=280,3 (М+Н+), может быть получено согласно общему способу примера 1, стадия 3, из 2-метансульфонил-5-фенилэтинил-пиримидина (пример 1, стадия 2) и цис и транс смеси 3-аминоциклопентанола.
Пример 12
Цис и транс смесь 2-(5-фенилэтинил-пиримидин-2-иламино)-циклопентанола
Figure 00000047
Указанное в заголовке соединение, MS: m/e=280,3 (М+Н+), может быть получено согласно общему способу примера 1, стадия 3, из 2-метансульфонил-5-фенилэтинил-пиримидина (пример 1, стадия 2) и цис и транс смеси 2-аминоциклопентанола.
Пример 13
Циклопентил-(5-фенилэтинил-пиридин-2-ил)-амин
Figure 00000048
Стадия 1: 5-Фенилэтинил-пиридин-2-иламин
Figure 00000049
Бис-(трифенилфосфин)-палладия (II) дихлорид (320 мг, 0,45 ммоль) растворяли в 50 мл ТГФ и 2-амино-5-йодпиридин (2,0 г, 9,1 ммоль) и фенилацетилен (2,0 мл, 18,2 ммоль) добавляли при комнатной температуре. Et3N (3,8 мл, 27,3 ммоль), трифенилфосфин (72 мг, 0,27 ммоль) и иодид меди (I) (52 мг, 0,27 ммоль) добавляли, и смесь перешивали в течение 2 часов при 65°С. Реакционную смесь охлаждали и экстрагировали один раз насыщенным раствором NaHCO3 и три раза этилацетатом. Органические слои объединяли, высушивали с сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали досуха. Неочищенный продукт суспендировали в 5 мл дихлорметана, перемешивали в течение 15 минут и фильтровали. Кристаллы промывали набольшим объемом дихлорметана и высушивали в течение 1 часа при 50°С и <20 мбар. Требуемое соединение получали в виде светло-желтого твердого вещества (1,1 г, 63%), MS: m/e=195,3 (М+Н+).
Стадия 2: Циклопентил-(5-фенилэтинил-пиридин-2-ил)-амин 5-Фенилэтинил-пиридин-2-иламин (100 мг, 0,515 ммоль), циклопентанон (77 мг, 0,927 ммоль) и 2-пиколин-боран (85 мг, 0,927 ммоль) растворяли в 5,5 мл МеОН:АсОН (10:1 об/об) и перемешивали в течение 48 часов при 40°С. Затем выпаривали МеОН и остаток подкисляли 6 мл 10% HCl до рН 1. Полученную в результате белую суспензию перемешивали в течение 2 часов. Смесь экстрагировали дихлорметаном и солевым раствором. Доводили рН водного слоя до 12, добавляя конц. NaOH, и смесь экстрагировали два раза дихлорметаном. Органические экстракты высушивали с сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (градиент гептан / этилацетат 100:0→50:50). Требуемое соединение получали в виде светло-желтого твердого вещества (70 мг, 53%), MS: m/e=263,3 (М+Н+).
Пример 14
(5-Фенилэтинил-пиридин-2-ил)-(тетрагидро-пиран-4-ил)-амин
Figure 00000050
Указанное в заголовке соединение, MS: m/e=279,3 (М+Н+), может быть получено согласно общему способу примера 13, стадия 2, из 5-фенилэтинил-пиридин-2-иламина (пример 13, стадия 1) и тетрагидро-4Я-пиран-4-она.
Пример 15
Циклогексил-(5-фенилэтинил-пиримидин-2-ил)-амин
Figure 00000051
Указанное в заголовке соединение, белое твердое вещество, MS: m/e=278,2 (М+Н+), может быть получено согласно общему способу примера 1, стадия 3, из 2-метансульфонил-5-фенилэтинил-пиримидина (пример 1, стадия 2) и циклогексанамина.
Пример 16
2,2-Диметил-4-(5-фенилэтинил-пиримидин-2-иламино)-циклогексанол
Figure 00000052
Стадия 1: 4-Гидрокси-3,3-диметил-циклогексанон
Figure 00000053
Указанное в заголовке соединение может быть получено согласно примеру 7 в литературе Journal of Medicinal Chemistry, 2006, Vol.49, No. 11.
Стадия 2: 4-Бензиламино-2,2-диметил-циклогексанол
Figure 00000054
4-Гидрокси-3,3-диметилциклогексанон (0,43 г, 3,0 ммоль) (пример 16, стадия 1) растворяли в дихлорметане (15 мл) и смесь охлаждали до 0-5°С. Триацетоксиборгидрид натрия (640 мг, 3,0 ммоль, 1,0 эквив.), бензиламин (400 мкл, 3,63 ммоль, 1,2 эквив.) и уксусную кислоту (173 мкл, 3,0 ммоль, 1,0 эквив.) добавляли при 0°С.Смесь перемешивали в течение 3 часов при 0-5°С. Реакционную смесь обрабатывали насыщ. раствором NaHCO3 и дважды экстрагировали небольшим объемом CH2Cl2. Органические слои непосредственно загружали в силикагелевую колонку и неочищенное вещество очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (20 г, градиент метанол/дихлорметанол, 0:100 до 10:90). Требуемый диаст. рац 4-бензиламино-2,2-диметил-циклогексанол (420 мг, выход 60%) получали в виде бесцветного полутвердого вещества, MS: m/e=234,2 (М+Н+).
Стадия 3: 4-Амино-2,2-диметил-циклогексанол
Figure 00000055
Указанное в заголовке соединение, бесцветное масло, MS: m/e=144,1 (М+Н+), может быть получено из 4-бензиламино-2,2-диметил-циклогексанола (пример 16, стадия 2) в ходе гидрирования в течение 16 часов при комнатной температуре с использованием Pd/C (10%) в этилацетате.
Стадия 4 2,2-Диметил-4-(5-фенилэтинил-пиримидин-2-иламино)-циклогексанол
Figure 00000052
Указанное в заголовке соединение, желтое твердое вещество, MS: m/e=322,2 (М+Н+), может быть получено согласно общему способу примера 1, стадия 3, из 2-метансульфонил-5-фенилэтинил-пиримидина (пример 1, стадия 2) и диаст. рац 4-амино-2,2-диметил-циклогексанола (пример 16, стадия 3).
Пример 17
(1S,4S или 1R,4R)-2,2-Диметил-4-(5-фенилэтинил-пиримидин-2-иламино)-циклогексанол
Figure 00000056
или
Figure 00000057
Указанное в заголовке соединение, белое твердое вещество, MS: m/e=322,2 (М+Н+), может быть получено при разделении диаст.рац 2,2-диметил-4-(5-фенилэтинил-пиримидин-2-иламино)-циклогексанола (пример 16) с использованием хиральной колонки (chiralpak AD с гептаном: изопропанолом 80:20 в качестве растворителя).
Пример 18
транс-4-(3-Фтор-5-фенилэтинил-пиридин-2-иламино)-циклогексанол
Figure 00000058
Стадия 1: транс-4-(3-Фтор-5-йод-пиридин-2-иламино)-циклогексанол
Figure 00000059
2,3-Дифтор-5-йодпиридин (300 мг, 1,24 ммоль) растворяли в диоксане (3 мл) и гидрохлорид транс-4-аминоциклогексанола (227 мг, 1,49 ммоль, 1,2 эквив.) и Cs2CO3 (1,01 г, 3,11 ммоль, 2,5 эквив.) добавляли при комнатной температуре. Смесь перемешивали в течение 3 часов при 100°С. Реакционную смесь выпаривали и обрабатывали насыщ. раствором NaHCO3 и дважды экстрагировали небольшим объемом CH2Cl2. Органические слои непосредственно загружали в силикагелевую колонку и неочищенное вещество очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (20 г, градиент этилацетат/гептан, 0:100 до 0:100). Требуемый транс-4-(3-фтор-5-йодпиридин-2-иламино)циклогексанол (65 мг, выход 16%) получали в виде белого твердого вещества, MS: m/e=337,1 (М+Н+).
Стадия 2: транс-4-(3-Фтор-5-фенилэтинил-пиридин-2-иламино)-циклогексанол
Figure 00000058
Указанное в заголовке соединение, желтое твердое вещество, MS: m/e=311,2 (М+Н+), может быть получено согласно общему способу примера 1, стадия 1, из транс-4-(3-фтор-5-йодпиридин-2-иламино)циклогексанола (пример 18, стадия 1) и фенилацетилена.
Пример 19
транс-(4-Метил-циклогексил)-(5-фенилэтинил-пиримидин-2-ил)-амин
Figure 00000060
Указанное в заголовке соединение, белое твердое вещество, MS: m/e=292,2 (М+Н+), может быть получено согласно общему способу примера 1, стадия 3, из 2-метансульфонил-5-фенилэтинил-пиримидина (пример 1, стадия 2) и 4-метил-циклогексиламина.
Пример 20
(5-Фенилэтинил-пиримидин-2-ил)-(тетрагидро-пиран-4-илметил)-амин
Figure 00000061
Указанное в заголовке соединение, белое твердое вещество, MS: m/e=294,2 (М+Н+), может быть получено согласно общему способу примера 1, стадия 3, из 2-метансульфонил-5-фенилэтинил-пиримидина (пример 1, стадия 2) и (тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метанамина.
Пример 21
(3-Метил-оксетан-3-илметил)-(5-фенилэтинил-пиримидин-2-ил)-амин
Figure 00000062
Указанное в заголовке соединение, белое твердое вещество, MS: m/e=
280.2 (М+Н+), может быть получено согласно общему способу примера 1, стадия 3, из 2-метансульфонил-5-фенилэтинил-пиримидина (пример 1, стадия 2) и (3-метилоксетан-3-ил)метанамина.
Пример 22
рац-4-(5-Фенилэтинил-пиримидин-2-илокси)-циклогексанол
Figure 00000063
Указанное в заголовке соединение, желтое твердое вещество, MS: m/e=
295.3 (М+Н+), может быть получено согласно общему способу примера 1, стадия 3, из 2-метансульфонил-5-фенилэтинил-пиримидина (пример 1, стадия 2) и циклогексан-1,4-диола с использованием Cs2CO3 в качестве основания и диоксана в качестве растворителя в течение 16 часов при 100°С.
Пример 23
транс-4-(5-Фенилэтинил-пиримидин-2-илокси)-циклогексанол
Figure 00000064
Указанное в заголовке соединение, желтое твердое вещество, MS: m/e=295,1 (М+Н+), может быть получено при разделении рац-4-(5-фенилэтинил-пиримидин-2-илокси)-циклогексанола (пример 22) с использованием хиральной колонки (chiralpak AD с гептаном: изопропанолом 82:18 в качестве растворителя).
Пример 24
2-(3-Метил-оксетан-3-илметокси)-5-фенилэтинил-пиримидин
Figure 00000065
Указанное в заголовке соединение, желтое твердое вещество, MS: m/e=281,1 (М+Н+), может быть получено согласно общему способу примера 1, стадия 3, из 2-метансульфонил-5-фенилэтинил-пиримидина (пример 1, стадия 2) и (3-метил-оксетан-3-ил)-метанола с использованием Cs2CO3 в качестве основания и диоксана в качестве растворителя в течение 16 часов при 100°С.
Пример 25
транс-3-(5-Фенилэтинил-пиримидин-2-илоксиметил)-циклобутанол
Figure 00000066
Указанное в заголовке соединение, желтое твердое вещество, MS: m/e=281,1 (М+Н+), может быть получено согласно общему способу примера 1, стадия 3, из 2-метансульфонил-5-фенилэтинил-пиримидина (пример 1, стадия 2) и 3-(гидроксиметил)циклобутанола с использованием Cs2CO3 в качестве основания и диоксана в качестве растворителя в течение 16 часов при 100°С и при разделении полученной смеси изомеров с использованием хиральной колонки (Lux2 Cellulose с гептаном: изопропанолом 85:15 в качестве растворителя).
Пример 26
транс-[3-(5-Фенилэтинил-пиримидин-2-илокси)-циклобутил]-метанол
Figure 00000067
Указанное в заголовке соединение, желтое твердое вещество, MS: m/e=281,1 (М+Н+), может быть получено согласно общему способу примера 1, стадия 3, из 2-метансульфонил-5-фенилэтинил-пиримидина (пример 1, стадия 2) и 3-(гидроксиметил)циклобутанола с использованием Cs2CO3 в качестве основания и диоксана в качестве растворителя в течение 16 часов при 100°С и при разделении полученной смеси изомеров с использованием хиральной колонки (Lux2 Cellulose с гептаном: изопропанолом 85:15 в качестве растворителя).
Пример 27
рац-4-(3-Фтор-5-фенилэтинил-пиридин-2-илокси)-циклогексанол
Figure 00000068
Указанное в заголовке соединение, желтое масло, MS: m/e=312,1 (М+Н+), может быть получено согласно общему способу примера 18 из 2,3-дифтор-5-йодпиридина, циклогексан-1,4-диола и фенилацетилена.
Пример 28
2-Циклогексилокси-5-фенилэтинил-пиридин
Figure 00000069
Указанное в заголовке соединение, коричневое масло, MS: m/e=278,1 (М+Н+), может быть получено согласно общему способу примера 18, стадия 2, из 2-(циклогексилокси)-5-йодпиридина и фенилацетилена.
Пример 29
3-Фтор-2-(3-метил-оксетан-3-илметокси)-5-фенилэтинил-пиридин
Figure 00000070
Указанное в заголовке соединение, желтое твердое вещество, MS: m/e=298,3 (М+Н+), может быть получено согласно общему способу примера 18 из 2,3-дифтор-5-йодпиридина, (3-метилоксетан-3-ил)метанола и фенилацетилена.
Пример 30
4-(5-Фенилэтинил-пиридин-2-илметил)-морфолин-3-он
Figure 00000071
Стадия 1: (5-Фенилэтинил-пиридин-2-ил)-метанол
Figure 00000072
Указанное в заголовке соединение, светло-коричневое твердое вещество, MS: m/e=210,2 (М+Н+), может быть получено согласно общему способу примера 1, стадия1, из (5-бромпиридин-2-ил)метанола и фенилацетилена.
Стадия 2: 4-(5-Фенилэтинил-пиридин-2-илметил)-морфолин-3-он (5-Фенилэтинил-пиридин-2-ил)-метанол (0,20 г, 0,96 ммоль) (пример 31, стадия 1) растворяли в дихлорметане (5 мл) и метансульфонилхлорид (75 мкл, 0,96 ммоль, 1,0 эквив.) и триэтиламин (270 мкл, 1,91 ммоль, 2 эквив.) добавляли при 0-5°С. Смесь перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. Реакционную смесь выпаривали, растворяли в 2 мл ДМФА и добавляли к суспензии морфолин-3-она (97 мг, 0,96 ммоль, 1,0 эквив.), предварительно обработанного гидридом натрия (60%) (69 мг, 1,43 ммоль, 1,5 эквив.) в 2 мл ДМФА. Смесь перемешивали в течение 3 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь обрабатывали насыщ. раствором NaHCO3 и дважды экстрагировали ЕtOАс. Органические слои экстрагировали водой, высушивали над сульфатом натрия и выпаривали досуха. Неочищенное вещество очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (20 г, градиент этилацетат/гептан, 0:100 до 0:100). Требуемый 4-(5-фенилэтинил-пиридин-2-илметил)-морфолин-3-он (150 мг, выход 54%) получали в виде светло-коричневого твердого вещества, MS: m/e=293,1 (М+Н+).
Пример 31
3-(5-Фенилэтинил-пиридин-2-илметил)-оксазолидин-2-он
Figure 00000073
Указанное в заголовке соединение, белое твердое вещество, MS: m/e=279,2 (М+Н+), может быть получено согласно общему способу примера 31, стадия 2, из (5-фенилэтинил-пиридин-2-ил)-метанола (пример 31, стадия 1) и оксазолидин-2-она.
Пример 32
1-(5-Фенилэтинил-пиридин-2-илметил)-пиперидин-2-он
Figure 00000074
Указанное в заголовке соединение, коричневое масло, MS: m/e=291,2 (М+Н+), может быть получено согласно общему способу примера 31, стадия 2, из (5-фенилэтинил-пиридин-2-ил)-метанола (пример 31, стадия 1) и пиперидин-2-она.
Пример 33
4,4-Диметил-1-(5-фенилэтинил-пиридин-2-илметил)-пирролидин-2-он
Figure 00000075
Указанное в заголовке соединение, светло-коричневое масло, MS: m/e=305,2 (М+Н+), может быть получено согласно общему способу примера 31, стадия 2, из (5-фенилэтинил-пиридин-2-ил)-метанола (пример 31, стадия 1) и 4,4-диметил-пирролидин-2-она.
Пример 34
3-(5-Фенилэтинил-пиридин-2-илметил)-[1,3]оксазинан-2-он
Figure 00000076
Указанное в заголовке соединение, светло-коричневое твердое вещество, MS: m/e=293,1 (М+Н+), может быть получено согласно общему способу примера 31, стадия 2, из (5-фенилэтинил-пиридин-2-ил)-метанола (пример 31, стадия 1) и 1,3-оксазинан-2-она.
Пример 35
1-Метил-3-(5-фенилэтинил-пиридин-2-илметил)-имидазолидин-2-он
Figure 00000077
Указанное в заголовке соединение, светло-коричневое твердое вещество, MS: m/e=293,1 (М+Н+), может быть получено согласно общему способу примера 31, стадия 2, из (5-фенилэтинил-пиридин-2-ил)-метанола (пример 31, стадия 1) и 1 -метил-имидазолидин-2-она.
Пример 36
5,5-Диметил-1-(5-фенилэтинил-пиридин-2-илметил)-пирролидин-2-он
Figure 00000078
Указанное в заголовке соединение, светло-желтое масло, MS: m/e=305,2 (М+Н+), может быть получено согласно общему способу примера 31, стадия 2, из (5-фенилэтинил-пиридин-2-ил)-метанола (пример 31, стадия 1) и 5,5-диметил-пирролидин-2-она.
Пример 37
1-Фенил-3-(5-фенилэтинил-пиридин-2-илметил)-имидазолидин-2-он
Figure 00000079
Указанное в заголовке соединение, светло-желтое твердое вещество, MS: m/e=354,3 (М+Н+), может быть получено согласно общему способу примера 31, стадия 2, из (5-фенилэтинил-пиридин-2-ил)-метанола (пример 31, стадия 1) и 1-фенил-имидазолидин-2-она.
Пример 38
5,5-Диметил-1-(5-фенилэтинил-пиридин-2-илметил)-пиперидин-2-он
Figure 00000080
Указанное в заголовке соединение, желтое масло, MS: m/e=319,2 (М+Н+), может быть получено согласно общему способу примера 31, стадия 2, из (5-фенилэтинил-пиридин-2-ил)-метанола (пример 31, стадия 1) и 5,5-диметил-пиперидин-2-она.
Пример 39
рац-3-Метил-1-(5-фенилэтинил-пиридин-2-илметил)-пирролидин-2-он
Figure 00000081
Указанное в заголовке соединение, светло-желтое масло, MS: m/e=291,1 (М+Н+), может быть получено согласно общему способу примера 31, стадия 2, из (5-фенилэтинил-пиридин-2-ил)-метанола (пример 31, стадия 1) и рац-3-метил-пирролидин-2-она.
Пример 40
1-Метил-3-(5-фенилэтинил-пиридин-2-илметил)-тетрагидро-пиримидин-2-он
Figure 00000082
Указанное в заголовке соединение, светло-желтое масло, MS: m/e=306,2 (М+Н+), может быть получено согласно общему способу примера 31, стадия 2, из (5-фенилэтинил-пиридин-2-ил)-метанола (пример 31, стадия 1) и 1-метил-тетрагидро-пиримидин-2-она.
Пример 41
рац-3-[1-(5-Фенилэтинил-пиридин-2-ил)-этил]-оксазолидин-2-он
Figure 00000083
Стадия 1: рац-1-(5-Фенилэтинил-пиридин-2-ил)-этанол
Figure 00000084
Указанное в заголовке соединение, коричневое твердое вещество, MS: m/e=224,2 (М+Н+), может быть получено согласно общему способу примера 31, стадия 1, из рац-1-(5-бромпиридин-2-ил)этанола и фенилацетилена.
Стадия 2: рац-3-[1-(5-Фенилэтинил-пиридин-2-ил)-этил]-оксазолидин-2-он
Figure 00000085
Указанное в заголовке соединение, белое твердое вещество, MS: m/e=293,1 (М+Н+), может быть получено согласно общему способу примера 31, стадия 2, из рац-1-(5-фенилэтинил-пиридин-2-ил)-этанола (пример 42, стадия 1) и оксазолидин-2-она.
Пример 42
3-(5-Фенилэтинил-пиримидин-2-илметил)-оксазолидин-2-он
Figure 00000086
Указанное в заголовке соединение, белое твердое вещество, MS: m/e=280,2 (М+Н+), может быть получено согласно общему способу примера 31, стадия 1 и стадия 2, из (5-бром-пиримидин-2-ил)-метанола (Synlett (2008), (4), 543-546), фенилацетилена и оксазолидин-2-она.
Пример 43
Метил-(5-фенилэтинил-пиримидин-2-ил)-(тетрагидро-пиран-4-ил)-амин
Figure 00000087
(5-Фенилэтинил-пиримидин-2-ил)-(тетрагидро-пиран-4-ил)-амин (12 мг, 43 мкмоль) (пример 2) растворяли в ДМФА (0,2 мл) и добавляли гидрид натрия (60%) (2 мг, 52 мкмоль, 1,2 эквив.) при комнатной температуре. Смесь перемешивали в течение 30 минут при комнатной температуре и добавляли йодметан (3 мкл, 52 мкмоль, 1,2 эквив.). Смесь перемешивали в течение 1 часа при 40°С. Реакционную смесь обрабатывали насыщ. раствором NaHCO3 и дважды экстрагировали небольшим объемом CH2Cl2. Органические слои непосредственно загружали в силикагелевую колонку и неочищенное вещество очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (20 г, градиент ЕtOАс / гептан, 0:100 до 60:40). Требуемый метил-(5-фенилэтинил-пиримидин-2-ил)-(тетрагидро-пиран-4-ил)-амин (7,4 мг, выход 59%) получали в виде бесцветного масла, MS: m/e=294,2 (М+Н+).
Пример 44
3-(5-Фенилэтинил-пиридин-2-илметил)-оксазолидин-2-он
Figure 00000087
Указанное в заголовке соединение, бесцветное масло, MS: m/e=293,2 (М+Н+), может быть получено согласно общему способу примера 44 из (5-фенилэтинил-пиримидин-2-ил)-(тетрагидро-пиран-4-ил)-амина (пример 14).

Claims (25)

1. Производные фенилэтинила формулы I
Figure 00000088

где
R1 представляет собой водород;
R2 представляет собой водород, C1-4-алкил, =O, C1-4-алкокси, фенил, гидрокси или C1-4-алкил, замещенный гидрокси;
X представляет собой N, CF или СН;
L представляет собой -NR3-, -NHC(R3)2-, -O-, -OC(R3)2-, -CR4R4′-;
R3 представляет собой водород или C1-4-алкил;
R4/R4′ независимо друг от друга представляют собой водород или C1-4-алкил;
цик представляет собой C3-7-циклоалкил или гетероциклоалкил, выбранный из группы, состоящей из тетрагидропиран-2, 3 или 4-ила, оксетан-3-ила, оксазолидинила, пирролидинила, 1,3-оксазинанила, тетрагидропиримидинила, имидазолидинила, пиперидинила или морфолинила, или представляет собой неароматический бицикл, выбранный из 7-окса-бицикло[2.2.1]гепт-1-ила;
n представляет собой 1, 2 или 3;
или их фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль, рацемическая смесь, или ей соответствующий энантиомер, и/или оптический изомер, и/или стереоизомер.
2. Соединения формулы IA по п. 1
Figure 00000089

где
R1 представляет собой водород;
R2 представляет собой водород, C1-4-алкил, =O, C1-4-алкокси, фенил, гидрокси или C1-4-алкил, замещенный гидрокси;
X представляет собой N, CF или СН;
R3 представляет собой водород или C1-4-алкил;
цик представляет собой С3-7-циклоалкил или гетероциклоалкил, выбранный из группы, состоящей из тетрагидропиран-2, 3 или 4-ила, оксетан-3-ила, оксазолидинила, пирролидинила, 1,3-оксазинанила, тетрагидропиримидинила, имидазолидинила, пиперидинила или морфолинила, или представляет собой неароматический бицикл, выбранный из 7-окса-бицикло[2.2.1]гепт-1-ила;
n представляет собой 1, 2 или 3;
или их фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль, рацемическая смесь, или ей соответствующий энантиомер, и/или оптический изомер, и/или стереоизомер.
3. Соединения формулы IA-1 по п. 1
Figure 00000090

где
R1 представляет собой водород;
R2 представляет собой водород, C1-4-алкил, =O, C1-4-алкокси, фенил, гидрокси или C1-4-алкил, замещенный гидрокси;
R3 представляет собой водород или C1-4-алкил;
цик представляет собой C3-7-циклоалкил или гетероциклоалкил, выбранный из группы, состоящей из тетрагидропиран-2, 3 или 4-ила, оксетан-3-ила, оксазолидинила, пирролидинила, 1,3-оксазинанила, тетрагидропиримидинила, имидазолидинила, пиперидинила или морфолинила, или представляет собой неароматический бицикл, выбранный из 7-окса-бицикло[2.2.1]гепт-1-ила;
n представляет собой 1, 2 или 3;
или их фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль, рацемическая смесь, или ей соответствующий энантиомер, и/или оптический изомер, и/или стереоизомер.
4. Соединения формулы IA-2 по п. 1
Figure 00000091

где
R1 представляет собой водород;
R2 представляет собой водород, C1-4-алкил, =O, C1-4-алкокси, фенил, гидрокси или C1-4-алкил, замещенный гидрокси;
R3 представляет собой водород или C1-4-алкил;
цик представляет собой C3-7-циклоалкил или гетероциклоалкил, выбранный из группы, состоящей из тетрагидропиран-2, 3 или 4-ила, оксетан-3-ила, оксазолидинила, пирролидинила, 1,3-оксазинанила, тетрагидропиримидинила, имидазолидинила, пиперидинила или морфолинила, или представляет собой неароматический бицикл, выбранный из 7-окса-бицикло[2.2.1]гепт-1-ила;
n представляет собой 1, 2 или 3;
или их фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль, рацемическая смесь, или ей соответствующий энантиомер, и/или оптический изомер, и/или стереоизомер.
5. Соединения формулы IA-3 по п. 1
Figure 00000092

где
R1 представляет собой водород;
R2 представляет собой водород, C1-4-алкил, =O, C1-4-алкокси, фенил, гидрокси или C1-4-алкил, замещенный гидрокси;
R3 представляет собой водород или C1-4-алкил;
цик представляет собой C3-7-циклоалкил или гетероциклоалкил, выбранный из группы, состоящей из тетрагидропиран-2, 3 или 4-ила, оксетан-3-ила, оксазолидинила, пирролидинила, 1,3-оксазинанила, тетрагидропиримидинила, имидазолидинила, пиперидинила или морфолинила, или представляет собой неароматический бицикл, выбранный из 7-окса-бицикло[2.2.1]гепт-1-ила;
n представляет собой 1, 2 или 3;
или их фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль, рацемическая смесь, или ей соответствующий энантиомер, и/или оптический изомер, и/или стереоизомер.
6. Соединения формулы IБ по п. 1
Figure 00000093

где
R1 представляет собой водород;
R2 представляет собой водород, C1-4-алкил, =O, C1-4-алкокси, фенил, гидрокси или C1-4-алкил, замещенный гидрокси;
X представляет собой N, CF или СН;
R3 представляет собой водород или C1-4-алкил;
цик представляет собой C3-7-циклоалкил или гетероциклоалкил, выбранный из группы, состоящей из тетрагидропиран-2, 3 или 4-ила, оксетан-3-ила, оксазолидинила, пирролидинила, 1,3-оксазинанила, тетрагидропиримидинила, имидазолидинила, пиперидинила или морфолинила, или представляет собой неароматический бицикл, выбранный из 7-окса-бицикло[2.2.1]гепт-1-ила;
n представляет собой 1, 2 или 3;
или их фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль, рацемическая смесь, или ей соответствующий энантиомер, и/или оптический изомер, и/или стереоизомер.
7. Соединения формулы IB по п. 1
Figure 00000094

где
R1 представляет собой водород;
R2 представляет собой водород, C1-4-алкил, =O, C1-4-алкокси, фенил, гидрокси или C1-4-алкил, замещенный гидрокси;
X представляет собой N, CF или СН;
R4/R4′ независимо друг от друга представляют собой водород или C1-4-алкил;
цик представляет собой C3-7-циклоалкил или гетероциклоалкил, выбранный из группы, состоящей из тетрагидропиран-2, 3 или 4-ила, оксетан-3-ила, оксазолидинила, пирролидинила, 1,3-оксазинанила, тетрагидропиримидинила, имидазолидинила, пиперидинила или морфолинила, или представляет собой неароматический бицикл, выбранный из 7-окса-бицикло[2.2.1]гепт-1-ила;
n представляет собой 1, 2 или 3;
или их фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль, рацемическая смесь, или ей соответствующий энантиомер, и/или оптический изомер, и/или стереоизомер.
8. Соединения формулы IГ по п. 1
Figure 00000095

где
R1 представляет собой водород;
R2 представляет собой водород, C1-4-алкил, =O, C1-4-алкокси, фенил, гидрокси или C1-4-алкил, замещенный гидрокси;
X представляет собой N, CF или СН;
R3 представляет собой водород или C1-4-алкил;
цик представляет собой C3-7-циклоалкил или гетероциклоалкил, выбранный из группы, состоящей из тетрагидропиран-2, 3 или 4-ила, оксетан-3-ила, оксазолидинила, пирролидинила, 1,3-оксазинанила, тетрагидропиримидинила, имидазолидинила, пиперидинила или морфолинила, или представляет собой неароматический бицикл, выбранный из 7-окса-бицикло[2.2.1]гепт-1-ила;
n представляет собой 1, 2 или 3;
или их фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль, рацемическая смесь, или ей соответствующий энантиомер и/или оптический изомер и/или стереоизомер.
9. Соединения формулы IД по п. 1
Figure 00000096

где
R1 представляет собой водород;
R2 представляет собой водород, C1-4-алкил, =O, C1-4-алкокси, фенил, гидрокси или C1-4-алкил, замещенный гидрокси;
X представляет собой N, CF или СН;
R3 представляет собой водород или C1-4-алкил;
цик представляет собой C3-7-циклоалкил или гетероциклоалкил, выбранный из группы, состоящей из тетрагидропиран-2, 3 или 4-ила, оксетан-3-ила, оксазолидинила, пирролидинила, 1,3-оксазинанила, тетрагидропиримидинила, имидазолидинила, пиперидинила или морфолинила, или представляет собой неароматический бицикл, выбранный из 7-окса-бицикло[2.2.1]гепт-1-ила;
n представляет собой 1, 2 или 3;
или их фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль, рацемическая смесь, или ей соответствующий энантиомер, и/или оптический изомер, и/или стереоизомер.
10. Соединения формулы IE по п. 1
Figure 00000097

где
R1 представляет собой водород;
R2 представляет собой водород, C1-4-алкил, C1-4-алкокси, фенил, гидрокси или C1-4-алкил, замещенный гидрокси;
X представляет собой N, CF или СН;
L представляет собой -NR3-, -NHC(R3)2-, -О-, -OC(R3)2-, -CR4R4′-;
Figure 00000098
представляет собой 5- или 6-членный гетероциклоалкил, выбранный из группы, состоящей из морфолин-3-она, оксазолидин-2-она, пирролидин-2-она, пиперидин-2-она, [1,3]оксазинан-2-она, имидазолин-2-она или пиримидин-2-она;
n представляет собой 1 или 2;
или их фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль, рацемическая смесь, или ей соответствующий энантиомер, и/или оптический изомер, и/или стереоизомер.
11. Соединения формулы IA-1 по п. 1, где соединения представляют собой
циклопентил-(5-фенилэтинил-пиримидин-2-ил)-амин,
(5-фенилэтинил-пиримидин-2-ил)-(тетрагидро-пиран-4-ил)-амин,
рац-(2,2-диметил-тетрагидро-пиран-4-ил)-(5-фенилэтинил-пиримидин-2-ил)-амин,
рац-7-окса-бицикло[2.2.1]гепт-2-ил-(5-фенилэтинил-пиримидин-2-ил)-амин,
изомерную смесь (2,6-диметокси-циклогексил)-(5-фенилэтинил-пиримидин-2-ил)-амина,
транс-[4-(5-фенилэтинил-пиримидин-2-иламино)-циклогексил]-метанол,
транс-4-(5-фенилэтинил-пиримидин-2-иламино)-циклогексанол,
цис и транс смесь 2-(5-фенилэтинил-пиримидин-2-иламино)-циклогексанола,
цис и транс смесь 3-(5-фенилэтинил-пиримидин-2-иламино)-циклопентанола,
цис и транс смесь 2-(5-фенилэтинил-пиримидин-2-иламино)-циклопентанола,
циклогексил-(5-фенилэтинил-пиримидин-2-ил)-амин,
2,2-диметил-4-(5-фенилэтинил-пиримидин-2-иламино)-циклогексанол или
(1S,4S или 1R,4R)-2,2-диметил-4-(5-фенилэтинил-пиримидин-2-иламино)-циклогексанол.
12. Соединения формулы IA-2 по п. 1, где соединения представляют собой
циклопентил-(5-фенилэтинил-пиридин-2-ил)-амин или
(5-фенилэтинил-пиридин-2-ил)-(тетрагидро-пиран-4-ил)-амин.
13. Соединения формулы IБ по п. 1, где соединения представляют собой
рац-4-(5-фенилэтинил-пиримидин-2-илокси)-циклогексанол,
транс-4-(5-фенилэтинил-пиримидин-2-илокси)-циклогексанол или
транс-[3-(5-фенилэтинил-пиримидин-2-илокси)-циклобутил]-метанол.
14. Соединения формулы IB по п. 1, где соединения представляют собой
3-(5-фенилэтинил-пиридин-2-илметил)-оксазолидин-2-он,
1-метил-3-(5-фенилэтинил-пиридин-2-илметил)-имидазолидин-2-он,
5,5-диметил-1-(5-фенилэтинил-пиридин-2-илметил)-пирролидин-2-он,
1-фенил-3-(5-фенилэтинил-пиридин-2-илметил)-имидазолидин-2-он или
рац-3-[1-(5-фенилэтинил-пиридин-2-ил)-этил]-оксазолидин-2-он.
15. Соединения формулы IB по п. 1, где соединение представляет собой
3-(5-фенилэтинил-пиримидин-2-илметил)-оксазолидин-2-он.
16. Соединения формулы IГ по п. 1, где соединение представляет собой
2-(3-метил-оксетан-3-илметокси)-5-фенилэтинил-пиримидин.
17. Соединения формулы IД по п. 1, где соединения представляют собой
(3-метил-оксетан-3-илметил)-(5-фенилэтинил-пиримидин-2-ил)-амин или
метил-(5-фенилэтинил-пиримидин-2-ил)-(тетрагидро-пиран-4-ил)-амин.
18. Соединения формулы IД по п. 1, где соединение представляет собой
3-(5-фенилэтинил-пиридин-2-илметил)-оксазолидин-2-он.
19. Соединения формулы IE по п. 1, где соединения представляют собой
4-(5-фенилэтинил-пиридин-2-илметил)-морфолин-3-он,
3-(5-фенилэтинил-пиридин-2-илметил)-оксазолидин-2-он,
1-(5-фенилэтинил-пиридин-2-илметил)-пиперидин-2-он,
4.4-диметил-1-(5-фенилэтинил-пиридин-2-илметил)-пирролидин-2-он,
3-(5-фенилэтинил-пиридин-2-илметил)-[1,3]оксазинан-2-он,
1-метил-3-(5-фенилэтинил-пиридин-2-илметил)-имидазолидин-2-он,
5.5-диметил-1-(5-фенилэтинил-пиридин-2-илметил)-пирролидин-2-он,
1-фенил-3-(5-фенилэтинил-пиридин-2-илметил)-имидазолидин-2-он,
5,5-диметил-1-(5-фенилэтинил-пиридин-2-илметил)-пиперидин-2-он,
рац-3-метил-1-(5-фенилэтинил-пиридин-2-илметил)-пирролидин-2-он,
1-метил-3-(5-фенилэтинил-пиридин-2-илметил)-тетрагидро-пиримидин-2-он,
рац-3-[1-(5-фенилэтинил-пиридин-2-ил)-этил]-оксазолидин-2-он или
3-(5-фенилэтинил-пиримидин-2-илметил)-оксазолидин-2-он.
20. Соединение по любому из пп. 1-19 для применения в качестве позитивного аллостерического модулятора mGluR5.
21. Соединение по любому из пп. 1-19, обладающее активностью позитивного аллостерического модулятора mGluR5 для изготовления лекарственного средства для лечения шизофрении или когнитивных расстройств.
22. Фармацевтическая композиция, обладающая активностью позитивного аллостерического модулятора mGluR5, включающая соединение по любому из пп. 1-19 в эффективном количестве и терапевтически инертный носитель.
23. Применение соединения по любому из пп. 1-19 для изготовления лекарства для лечения шизофрении или когнитивных расстройств, опосредованных активностью mGluR5.
RU2012120307/04A 2009-10-27 2010-10-25 Позитивные аллостерические модуляторы (рам) RU2561920C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP09174136.3 2009-10-27
EP09174136 2009-10-27
PCT/EP2010/066016 WO2011051201A1 (en) 2009-10-27 2010-10-25 Positive allosteric modulators (pam)

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2012120307A RU2012120307A (ru) 2013-12-10
RU2561920C2 true RU2561920C2 (ru) 2015-09-10

Family

ID=43598346

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2012120307/04A RU2561920C2 (ru) 2009-10-27 2010-10-25 Позитивные аллостерические модуляторы (рам)

Country Status (19)

Country Link
US (2) US8389536B2 (ru)
EP (1) EP2493856B1 (ru)
JP (1) JP5463420B2 (ru)
KR (1) KR101385363B1 (ru)
CN (1) CN102596909B (ru)
AR (1) AR078756A1 (ru)
AU (1) AU2010311624B2 (ru)
BR (1) BR112012009732A2 (ru)
CA (1) CA2778219C (ru)
CL (1) CL2012001072A1 (ru)
ES (1) ES2579435T3 (ru)
HK (1) HK1171743A1 (ru)
IL (1) IL219110A (ru)
MX (1) MX2012004963A (ru)
PE (1) PE20121158A1 (ru)
RU (1) RU2561920C2 (ru)
TW (1) TWI410415B (ru)
WO (1) WO2011051201A1 (ru)
ZA (1) ZA201203053B (ru)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8772301B2 (en) 2009-12-18 2014-07-08 Sunovion Pharmaceuticals, Inc. Compounds for treating disorders mediated by metabotropic glutamate receptor 5, and methods of use thereof
US8420661B2 (en) * 2010-04-13 2013-04-16 Hoffmann-La Roche Inc. Arylethynyl derivatives
US8835472B2 (en) 2010-09-02 2014-09-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds, pharmaceutical compositions and uses thereof
US9738604B2 (en) 2010-09-03 2017-08-22 Duke University Ethynylbenzene derivatives
US8691821B2 (en) 2010-11-11 2014-04-08 Bristol-Myers Squibb Company Oxazolidinones as modulators of mGluR5
US20130123254A1 (en) * 2011-09-30 2013-05-16 Barbara Biemans Pharmaceutically acceptable mglur5 positive allosteric modulators and their methods of identification
UA110862C2 (uk) * 2011-10-07 2016-02-25 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Похідні етинілу як алостеричні модулятори метаботропного рецептора глутамату mglur 5
UA110995C2 (uk) * 2011-10-07 2016-03-10 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Етинільні похідні як модулятори метаботропного глутаматного рецептора
UA113223C2 (xx) * 2012-08-13 2016-12-26 Арилетинілпіримідини
MY170152A (en) * 2012-10-18 2019-07-09 Hoffmann La Roche Ethynyl derivative as modulators of mglur5 receptor activity
NZ703537A (en) * 2012-10-18 2018-06-29 Hoffmann La Roche Ethynyl derivatives
MY168937A (en) * 2012-10-18 2019-01-10 Hoffmann La Roche Ethynyl derivatives as modulators of mglur5 receptor activity
UA116023C2 (uk) * 2013-07-08 2018-01-25 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Етинільні похідні як антагоністи метаботропного глутаматного рецептора
CA2921427A1 (en) 2013-08-16 2015-02-19 Duke University Substituted hydroxamic acid compounds
WO2015024016A2 (en) 2013-08-16 2015-02-19 Duke University 2-piperidinyl substituted n,3-dihydroxybutanamides
WO2015024021A2 (en) 2013-08-16 2015-02-19 Duke University Antibacterial compounds
MA42508B1 (fr) 2015-06-03 2020-05-29 Hoffmann La Roche Dérivés d'éthynyle
LT3322701T (lt) 2015-07-15 2019-07-10 F. Hoffmann-La Roche Ag Etinilo dariniai kaip metabotropinių glutamato receptorių moduliatoriai
PL3484889T3 (pl) 2016-07-18 2020-12-28 F. Hoffmann-La Roche Ag Pochodne etynylu

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2008101525A (ru) * 2005-06-23 2009-07-27 Новартис АГ (CH) Производные пиримидина для лечения заболеваний нервной системы, опосредуемых гаммааминомасляной кислотой в (гамк в)
EA014904B1 (ru) * 2005-05-18 2011-02-28 Аддекс Фарма Са Новые гетероциклические соединения в качестве положительных аллостерических модуляторов метаботропных глутаматных рецепторов

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7217716B2 (en) 2001-02-23 2007-05-15 Merck & Co., Inc. N-substituted nonaryl-heterocyclic NMDA/NR2B antagonists
GB0325956D0 (en) 2003-11-06 2003-12-10 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds
GB0415746D0 (en) 2004-07-14 2004-08-18 Novartis Ag Organic compounds
EP1809620B1 (en) 2004-11-04 2010-12-29 Addex Pharma SA Novel tetrazole derivatives as positive allosteric modulators of metabotropic glutamate receptors
EP1958666A1 (en) 2007-02-13 2008-08-20 Speedel Experimenta AG Heterocyclic-substituted alkanamides as therapeutic compounds
US8853392B2 (en) * 2007-06-03 2014-10-07 Vanderbilt University Benzamide mGluR5 positive allosteric modulators and methods of making and using same
JP5622568B2 (ja) 2007-06-03 2014-11-12 バンダービルト ユニバーシティ ベンズアミドｍＧｌｕＲ５の正のアロステリック調節因子ならびにその作製および使用方法
WO2009098208A1 (en) 2008-02-05 2009-08-13 Neurosearch A/S Novel phenylethynyl derivatives of 8-aza-bicyclo[3.2.1]octane and their use as monoamine neurotransmitter re-uptake inhibitors

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EA014904B1 (ru) * 2005-05-18 2011-02-28 Аддекс Фарма Са Новые гетероциклические соединения в качестве положительных аллостерических модуляторов метаботропных глутаматных рецепторов
RU2008101525A (ru) * 2005-06-23 2009-07-27 Новартис АГ (CH) Производные пиримидина для лечения заболеваний нервной системы, опосредуемых гаммааминомасляной кислотой в (гамк в)

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
& RU2402551 C2. *
& WO2008/151184 . *

Also Published As

Publication number Publication date
IL219110A0 (en) 2012-06-28
AR078756A1 (es) 2011-11-30
TWI410415B (zh) 2013-10-01
US20110098313A1 (en) 2011-04-28
ES2579435T3 (es) 2016-08-11
KR20120067373A (ko) 2012-06-25
WO2011051201A1 (en) 2011-05-05
IL219110A (en) 2015-03-31
CA2778219A1 (en) 2011-05-05
CN102596909B (zh) 2014-09-03
HK1171743A1 (en) 2013-04-05
JP2013508434A (ja) 2013-03-07
EP2493856A1 (en) 2012-09-05
US8716316B2 (en) 2014-05-06
TW201121951A (en) 2011-07-01
JP5463420B2 (ja) 2014-04-09
MX2012004963A (es) 2012-06-12
ZA201203053B (en) 2013-01-30
CA2778219C (en) 2017-10-31
US8389536B2 (en) 2013-03-05
AU2010311624B2 (en) 2015-09-03
CL2012001072A1 (es) 2012-09-14
BR112012009732A2 (pt) 2021-09-21
US20130131056A1 (en) 2013-05-23
PE20121158A1 (es) 2012-08-27
RU2012120307A (ru) 2013-12-10
EP2493856B1 (en) 2016-04-27
KR101385363B1 (ko) 2014-04-14
CN102596909A (zh) 2012-07-18
AU2010311624A1 (en) 2012-06-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2561920C2 (ru) Позитивные аллостерические модуляторы (рам)
EP2763977B1 (en) Ethynyl derivatives as mglur5 allosteric modulators
KR20110007234A (ko) 아세틸콜린 수용체 조절제로서의 삼치환된 피라졸
JP2024501641A (ja) 置換大環状化合物及び関連する治療方法
US20120270852A1 (en) Phenyl or pyridinyl-ethynyl derivatives
SG192939A1 (en) PYRIDIN-4-YL)BENZYLAMIDES AS ALLOSTERIC MODULATORS OF ALPHA 7 nAChR
JP2023554282A (ja) 置換ピペリジノ化合物及び関連する治療方法
US9328090B2 (en) Arylethynyl derivatives
CA2697974C (en) Trisubstituted 1,2,4-triazoles
HUE026626T2 (en) Ethinyl derivatives as metabotropic glutamate receptor modulators
HUE030237T2 (en) Arylthinyl pyrimidines
NZ621894B2 (en) Ethynyl derivatives as mglur5 allosteric modulators

Legal Events

Date Code Title Description
HE9A Changing address for correspondence with an applicant
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20181026