JP5463420B2

JP5463420B2 - ポジティブアロステリックモジュレータ（ｐａｍ）

Info

Publication number: JP5463420B2
Application number: JP2012535759A
Authority: JP
Inventors: グリーン，ルーク; グーバ，ヴォルフガンク; ヤーシュケ，ゲオルク; ヨリドン，ジネーゼ; リンデマン，ローター; リッチ，アントーニオ; リュエル，ダニエル; シュタードラー，ハインツ; フィエイラ，エリック
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 2009-10-27
Filing date: 2010-10-25
Publication date: 2014-04-09
Anticipated expiration: 2030-10-25
Also published as: IL219110A0; AR078756A1; TWI410415B; US20110098313A1; ES2579435T3; KR20120067373A; WO2011051201A1; IL219110A; CA2778219A1; CN102596909B; HK1171743A1; JP2013508434A; EP2493856A1; US8716316B2; TW201121951A; MX2012004963A; ZA201203053B; CA2778219C; US8389536B2; AU2010311624B2

Description

本発明は、式（Ｉ）：

［式中、
Ｒ^１は、水素、ハロゲン、低級アルキル、又はハロゲンで置換されている低級アルキルであり；
Ｒ^２は、水素、低級アルキル、＝Ｏ、低級アルコキシ、フェニル、ヒドロキシ、又はヒドロキシで置換されている低級アルキルであり；
Ｘは、Ｎ、ＣＦ又はＣＨであり；
Ｌは、−ＮＲ^３−、−ＮＨＣ（Ｒ^３）_２−、−Ｏ−、−ＯＣ（Ｒ^３）_２−、−ＣＲ^４Ｒ^４’−であり；
Ｒ^３は、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ^４／Ｒ^４’は、互いに独立に、水素又は低級アルキルであり；
ｃｙｃは、シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルであるか、又は７−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−１−イルもしくはビシクロ［２．２．１］ヘプタ−１−イルより選択される非芳香族二環式基であり；
ｎは、１、２又は３である］で示されるフェニルエチニル誘導体、或いはその薬学的に許容しうる酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応する鏡像異性体及び／もしくは光学異性体及び／もしくは立体異性体に関する。

今や驚くべきことに、一般式（Ｉ）で示される化合物が代謝調節型グルタミン酸受容体サブタイプ５（ｍＧｌｕＲ５）のポジティブアロステリックモジュレータ（ＰＡＭ）であることが見出されている。

中枢神経系（ＣＮＳ）において、刺激の伝達は、ニューロンによって送出される神経伝達物質と、神経受容体との相互作用によって起こる。

グルタミン酸は、脳における主要な興奮性神経伝達物質であり、様々な中枢神経系（ＣＮＳ）機能において独自の役割を果たす。グルタミン酸依存性刺激受容体は、２つの主要なグループに分けられる。第１の主要なグループ、すなわちイオンチャネル型受容体は、リガンド制御型イオンチャネルを形成する。代謝調節型グルタミン酸受容体（ｍＧｌｕＲ）は、第２の主要なグループに属し、更にＧタンパク質共役型受容体のファミリーに属する。

現在、これらｍＧｌｕＲの８つの異なるメンバーが公知であり、これらの一部はサブタイプまでも有している。それらの配列相同性、シグナル伝達機構及びアゴニスト選択性にしたがって、これらの８つの受容体は３つのサブグループに細分することができる：ｍＧｌｕＲ１及びｍＧｌｕＲ５は、グループＩに属し、ｍＧｌｕＲ２及びｍＧｌｕＲ３は、グループIIに属し、並びにｍＧｌｕＲ４、ｍＧｌｕＲ６、ｍＧｌｕＲ７及びｍＧｌｕＲ８は、グループIIIに属する。

第１グループに属する代謝調節型グルタミン酸受容体のリガンドは、精神病、癲癇、統合失調症、アルツハイマー病、認知障害及び記憶障害のような急性及び／又は慢性神経障害、並びに慢性及び急性疼痛の治療又は予防のために使用することができる。

これに関連して他の治療可能な適応症は、バイパス手術又は移植に起因する制限された脳機能、脳への血液供給低下、脊髄損傷、頭部損傷、妊娠に起因する低酸素症、心停止及び低血糖である。更に処置可能な適応症は、虚血、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ＡＩＤＳに起因する認知症、眼損傷、網膜症、特発性パーキンソニズム又は薬剤に起因するパーキンソニズム、並びに、例えば筋痙縮、痙攣、片頭痛、尿失禁、ニコチン中毒、アヘン中毒、不安症、嘔吐、ジスキネジア、及び鬱病のようなグルタミン酸欠損機能に至る病状である。

ｍＧｌｕＲ５が全部又は一部介在する障害は、例えば、アルツハイマー病、老年性認知症、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症及び多発性硬化症のような神経系の急性、外傷性及び慢性の変性過程；統合失調症及び不安症のような精神疾患、鬱病、疼痛及び薬物依存症である（Expert Opin. Ther. Patents (2002), 12, (12)）。

選択的モジュレータを開発するための新たな道は、高度に保存されているオルソステリック結合部位とは異なる部位に結合することによって受容体を調節する、アロステリック機構を通じて作用する化合物を同定することである。ｍＧｌｕＲ５のポジティブアロステリックモジュレータは、この魅力的な選択肢を提供する新規な医薬実体として最近になって出現した。ポジティブアロステリックモジュレータは、例えば、WO2008/151184, WO2006/048771, WO2006/129199及びWO2005/044797に、並びにMolecular Pharmacology, 40, 333 - 336, 1991; The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, Vol 313, No. 1, 199-206, 2005に記載されている。

ポジティブアロステリックモジュレータは、それ自身によって受容体を直接活性化しないが、しかし、アゴニスト刺激応答を著しく増強し、効力及び最大の効能を増大させる化合物である。これらの化合物の結合は、その細胞外Ｎ末端結合部位においてグルタミン酸結合部位アゴニストの親和性を増大させる。したがってポジティブアロステリック調節は、適切な生理学的受容体活性化を増強するための魅力的な機構である。ｍＧｌｕＲ５受容体に対する選択的ポジティブアロステリックモジュレータが不足している。従来のｍＧｌｕＲ５受容体モジュレータは、典型的には、十分な水溶解度が欠如し、低い経口バイオアベイラビリティを呈している。したがって、これらの欠点を克服し、ｍＧｌｕＲ５受容体に対して選択的ポジティブアロステリックモジュレータを効果的に提供する化合物の必要性が依然として存在する。

式（Ｉ）の化合物は、有益な治療特性を有することにより際立っている。それらは、ｍＧｌｕＲ５受容体に対するポジティブアロステリックモジュレータに関する障害の治療又は予防において使用することができる。

ポジティブアロステリックモジュレータである化合物にとって最も好ましい適応症は、統合失調症及び認知症である。

本発明は、式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容しうる塩、薬学的に活性な物質としてのこれらの本化合物、その製造方法、並びにｍＧｌｕＲ５受容体に対するポジティブアロステリックモジュレータに関連する障害（例えば、統合失調症、結節性硬化症及び認知症）の治療又は予防における使用、そして式（Ｉ）の化合物を含有する医薬組成物に関する。

本明細書で使用する一般的用語の下記の定義は、当該用語が単独で又は組み合されて現れるかにかかわらず、適用される。

本明細書で使用されるように、用語「低級アルキル」とは、炭素原子１〜４個を有する、直鎖状又は分岐状炭素鎖を含む、飽和、すなわち脂肪族炭化水素基を表わす。「アルキル」の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、及びイソプロピルである。

用語「アルコキシ」は、基−Ｏ−Ｒ’（ここで、Ｒ’は、先に定義されたとおりの低級アルキルである）を表わす。

用語「エチニル」は、基−Ｃ≡Ｃ−を表わす。

用語「ハロゲンにより置換されている低級アルキル」は、先に定義されたとおりの低級アルキル基を表わし、ここで、少なくとも１個の水素原子は、ハロゲンにより置き換えられている。

用語「ヒドロキシにより置換されている低級アルキル」は、アルキル基の水素原子の少なくとも１個がＯＨにより置き換えられている、先に定義されたとおりの低級アルキル基を表わす。例は、ヒドロキシメチル又はヒドロキシエチル、特にヒドロキシメチルである。

用語、シクロアルキルは、炭素環原子３〜７個を含有する飽和炭素環、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルを表わす。

用語、ヘテロシクロアルキルは、シクロアルキルに関して先に記載されたとおりの飽和４、５又は６員の炭素環を表わし、ここで、１個以上の炭素原子は、Ｎ、Ｏ又はＳより選択されるヘテロ原子（好ましいヘテロ原子は、Ｎ又はＯである）により置き換えられている。かかる環に関する例は、テトラヒドロピラン−２，３もしくは４−イル、オキセタン−３−イル、オキサゾリジニル、ピロリジニル、１，３−オキサジナニル、テトラヒドロピリミジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル又はモルホリニルである。少なくとも１個の環原子がＮである場合、下記式：

で示されるヘテロシクリル基（モルホリン−３−オン、オキサゾリジン−２−オン、ピロリジン−２−オン、ピペリジン−２−オン、［１，３］オキサジナン−２−オン、イミダゾリン−２−オン又はピリミジン−２−オンからなる群より選択される）が、好ましい。

用語「薬学的に許容しうる塩」又は「薬学的に許容しうる酸付加塩」は、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタン−スルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などのような、無機酸及び有機酸との塩を包含する。

本発明の実施態様は、式（ＩＡ）：

［式中、
Ｒ^１は、水素、ハロゲン、低級アルキル、又はハロゲンで置換されている低級アルキルであり；
Ｒ^２は、水素、低級アルキル、＝Ｏ、低級アルコキシ、フェニル、ヒドロキシ、又はヒドロキシで置換されている低級アルキルであり；
Ｘは、Ｎ、ＣＦ又はＣＨであり；
Ｒ^３は、水素又は低級アルキルであり；
ｃｙｃは、シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルであるか、又は７−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−１−イルもしくはビシクロ［２．２．１］ヘプタ−１−イルより選択される非芳香族二環式基であり；
ｎは、１、２又は３である］で示される化合物、或いはその薬学的に許容しうる酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応する鏡像異性体及び／もしくは光学異性体及び／もしくは立体異性体である。

本発明の更なる実施態様は、式（ＩＡ−１）：

［式中、
Ｒ^１は、水素、ハロゲン、低級アルキル、又はハロゲンで置換されている低級アルキルであり；
Ｒ^２は、水素、低級アルキル、＝Ｏ、低級アルコキシ、フェニル、ヒドロキシ、又はヒドロキシで置換されている低級アルキルであり；
Ｒ^３は、水素又は低級アルキルであり；
ｃｙｃは、シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルであるか、又は７−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−１−イルもしくはビシクロ［２．２．１］ヘプタ−１−イルより選択される非芳香族二環式基であり；
ｎは、１、２又は３である］で示される化合物、或いはその薬学的に許容しうる酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応する鏡像異性体及び／もしくは光学異性体及び／もしくは立体異性体である。

本発明の実施態様は、式（ＩＡ−２）：

［式中、
Ｒ^１は、水素、ハロゲン、低級アルキル、又はハロゲンで置換されている低級アルキルであり；
Ｒ^２は、水素、低級アルキル、＝Ｏ、低級アルコキシ、フェニル、ヒドロキシ、又はヒドロキシで置換されている低級アルキルであり；
Ｒ^３は、水素又は低級アルキルであり；
ｃｙｃは、シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルであるか、又は７−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−１−イルもしくはビシクロ［２．２．１］ヘプタ−１−イルより選択される非芳香族二環式基であり；
ｎは、１、２又は３である］で示される更なる化合物、或いはその薬学的に許容しうる酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応する鏡像異性体及び／もしくは光学異性体及び／もしくは立体異性体である。

本発明の実施態様は、式（ＩＡ−３）：

本発明の実施態様は、式（ＩＢ）：

本発明の実施態様は、式（ＩＣ）：

［式中、
Ｒ^１は、水素、ハロゲン、低級アルキル、又はハロゲンで置換されている低級アルキルであり；
Ｒ^２は、水素、低級アルキル、＝Ｏ、低級アルコキシ、フェニル、ヒドロキシ、又はヒドロキシで置換されている低級アルキルであり；
Ｘは、Ｎ、ＣＦ又はＣＨであり；
Ｒ^４／Ｒ^４’は、互いに独立に、水素又は低級アルキルであり；
ｃｙｃは、シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルであるか、又は７−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−１−イルもしくはビシクロ［２．２．１］ヘプタ−１−イルより選択される非芳香族二環式基であり；
ｎは、１、２又は３である］で示される化合物、或いはその薬学的に許容しうる酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応する鏡像異性体及び／もしくは光学異性体及び／もしくは立体異性体である。

本発明の実施態様は、式（ＩＤ）：

本発明の実施態様は、式（ＩＥ）：

本発明の更なる実施態様は、式（ＩＦ）：

［式中、
Ｒ^１は、水素、ハロゲン、低級アルキル、又はハロゲンで置換されている低級アルキルであり；
Ｒ^２は、水素、低級アルキル、＝Ｏ、低級アルコキシ、フェニル、ヒドロキシ、又はヒドロキシで置換されている低級アルキルであり；
Ｘは、Ｎ、ＣＦ又はＣＨであり；
Ｌは、−ＮＲ^３−、−ＮＨＣ（Ｒ^３）_２−、−Ｏ−、−ＯＣ（Ｒ^３）_２−、−ＣＲ^４Ｒ^４'−であり；
下記式：

で示される基は、モルホリン−３−オン、オキサゾリジン−２−オン、ピロリジン−２−オン、ピペリジン−２−オン、［１，３］オキサジナン−２−オン、イミダゾリン−２−オン又はピリミジン−２−オンからなる群より選択される５もしくは６員ヘテロシクロアルキルであり；
ｎは、１、２又は３である］で示される化合物、或いはその薬学的に許容しうる酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応する鏡像異性体及び／もしくは光学異性体及び／もしくは立体異性体である。

本発明の実施態様は、Ｌが、−ＮＲ^３−であり、そしてＸが、Ｎである、式（Ｉ）の化合物、例えば、式（ＩＡ−１）により包含される下記化合物：
シクロペンチル−（５−フェニルエチニル−ピリミジン−２−イル）−アミン
（５−フェニルエチニル−ピリミジン−２−イル）−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミン
rac−（２，２−ジメチル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−（５−フェニルエチニル−ピリミジン−２−イル）−アミン
rac−７−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル−（５−フェニルエチニル−ピリミジン−２−イル）−アミン
（２，６−ジメトキシ−シクロヘキシル）−（５−フェニルエチニル−ピリミジン−２−イル）−アミンの異性体混合物
trans−［４−（５−フェニルエチニル−ピリミジン−２−イルアミノ）−シクロヘキシル］−メタノール
trans−４−（５−フェニルエチニル−ピリミジン−２−イルアミノ）−シクロヘキサノール
２−（５−フェニルエチニル−ピリミジン−２−イルアミノ）−シクロヘキサノールのcisとtransの混合物
３−（５−フェニルエチニル−ピリミジン−２−イルアミノ）−シクロペンタノールのcisとtransの混合物
２−（５−フェニルエチニル−ピリミジン−２−イルアミノ）−シクロペンタノールのcisとtransの混合物
シクロヘキシル−（５−フェニルエチニル−ピリミジン−２−イル）−アミン、
２，２−ジメチル−４−（５−フェニルエチニル−ピリミジン−２−イルアミノ）−シクロヘキサノール、又は
（１Ｓ，４Ｓ又は１Ｒ，４Ｒ）−２，２−ジメチル−４−（５−フェニルエチニル−ピリミジン−２−イルアミノ）−シクロヘキサノールである。

この群からの更に好ましい化合物は、式（ＩＡ−２）により包含される、Ｌが、−ＮＲ^３−であり、そしてＸが、ＣＨである、式（Ｉ）の化合物、例えば、下記化合物：
シクロペンチル−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イル）−アミン、又は
（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イル）−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミンである。

本発明の更なる実施態様は、式（ＩＢ）により包含される、式（Ｉ）［式中、Ｌは、−Ｏ−であり、そしてＸは、Ｎである］の化合物、例えば、下記化合物：
rac−４−（５−フェニルエチニル−ピリミジン−２−イルオキシ）−シクロヘキサノール
trans−４−（５−フェニルエチニル−ピリミジン−２−イルオキシ）−シクロヘキサノール、又は
trans−［３−（５−フェニルエチニル−ピリミジン−２−イルオキシ）−シクロブチル］−メタノールである。

本発明の更なる実施態様は、式（ＩＣ）により包含される、式（Ｉ）［式中、Ｌは、−ＣＲ^４Ｒ^４’−であり、そしてＸは、ＣＨである］の化合物、例えば、下記化合物：
３−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イルメチル）−オキサゾリジン−２−オン
１−メチル−３−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イルメチル）−イミダゾリジン−２−オン
５，５−ジメチル−１−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イルメチル）−ピロリジン−２−オン
１−フェニル−３−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イルメチル）−イミダゾリジン−２−オン、又は
rac−３−［１−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イル）−エチル］−オキサゾリジン−２−オンである。

本発明の更なる実施態様は、式（ＩＣ）により包含される、式（Ｉ）［式中、Ｌは、−ＣＲ^４Ｒ^４’−であり、そしてＸは、Ｎである］の化合物、例えば、下記化合物：
３−（５−フェニルエチニル−ピリミジン−２−イルメチル）−オキサゾリジン−２−オンである。

本発明の更なる実施態様は、式（ＩＤ）により包含される、式（Ｉ）［式中、Ｌは、−ＯＣ（Ｒ^３）_２−であり、そしてＸは、Ｎである］の化合物、例えば、下記化合物：
２−（３−メチル−オキセタン−３−イルメトキシ）−５−フェニルエチニル−ピリミジンである。

本発明の更なる実施態様は、式（ＩＥ）により包含される、式（Ｉ）［式中、Ｌは、ＮＨＣ（Ｒ^３）_２−であり、そしてＸは、Ｎである］の化合物、例えば、下記化合物：
（３−メチル−オキセタン−３−イルメチル）−（５−フェニルエチニル−ピリミジン−２−イル）−アミン、又は
メチル−（５−フェニルエチニル−ピリミジン−２−イル）−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミンである。

本発明の更なる実施態様は、式（ＩＥ）により包含される、式（Ｉ）［式中、Ｌは、−ＮＨＣ（Ｒ^３）_２−であり、そしてＸは、ＣＨである］の化合物、例えば、下記化合物：
３−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イルメチル）−オキサゾリジン−２−オンである。

本発明の更なる実施態様は、式（ＩＦ）［式中、ヘテロシクロアルキルは、下記式：

で示される]の化合物、例えば、下記化合物：
４−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イルメチル）−モルホリン−３−オン
３−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イルメチル）−オキサゾリジン−２−オン
１−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イルメチル）−ピペリジン−２−オン
４，４−ジメチル−１−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イルメチル）−ピロリジン−２−オン
３−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イルメチル）−［１，３］オキサジナン−２−オン
１−メチル−３−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イルメチル）−イミダゾリジン−２−オン
５，５−ジメチル−１−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イルメチル）−ピロリジン−２−オン
１−フェニル−３−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イルメチル）−イミダゾリジン−２−オン
５，５−ジメチル−１−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イルメチル）−ピペリジン−２−オン
rac−３−メチル−１−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イルメチル）−ピロリジン−２−オン
１−メチル−３−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イルメチル）−テトラヒドロ−ピリミジン−２−オン
rac−３−［１−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イル）−エチル］−オキサゾリジン−２−オン、又は
３−（５−フェニルエチニル−ピリミジン−２−イルメチル）−オキサゾリジン−２−オンである。

本発明の実施態様は、式（Ｉ’）：

［式中、
Ｒ^１は、水素、ハロゲン、低級アルキル、又はハロゲンで置換されている低級アルキルであり；
Ｒ^２は、水素、ハロゲン、低級アルキル、＝Ｏ、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンにより置換されている低級アルコキシ、Ｓ（Ｏ）_２−低級アルキル、ヒドロキシ、又はヒドロキシで置換されている低級アルキルであり；
Ｘは、Ｎ又はＣＨであり；
Ｌは、−ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｒ^３）_２−、−Ｏ−、−ＣＨＲ^４−又は−Ｓ（Ｏ_２）−であり；
Ｒ^３は、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ^４は、水素、ヒドロキシ又は低級アルコキシであり；
ｃｙｃは、シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルであるか、又は７−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−１−イルもしくはビシクロ［２．２．１］ヘプタ−１−イルより選択される非芳香族二環式基であり；
ｎは、１、２又は３である］で示される化合物、或いはその薬学的に許容しうる酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応する鏡像異性体及び／もしくは光学異性体及び／もしくは立体異性体である。

本発明の式（Ｉ）の化合物の調製は、逐次又は収束合成経路で実施することができる。本発明の化合物の合成を、以下のスキーム１〜８に示す。反応及び得られた生成物の精製を実施するために必要な技術は、当業者に公知である。以下のプロセスの説明に使用する置換基及び指標は、本明細書で先に示した意味を有する。

式（Ｉ）の化合物は、以下で示す方法によって、実施例で示す方法によって、又は類似方法によって、製造することができる。個々の反応工程に対する適切な反応条件は、当業者にとって公知である。反応順序は、スキームに示された反応順序に限定されないが、出発物質及びそれぞれの反応性に依存して、反応工程の順序は、自由に変更することができる。出発物質は、市販のものであるか、或いは以下に示した方法に類似する方法によって、説明もしくは実施例に引用した参考文献に記載されている方法によって、又は当技術分野で公知の方法によって調製することができるかのいずれかである。

式（Ｉ）の本発明の化合物及びその薬学的に許容しうる塩は、当技術分野において公知の方法によって、例えば、以下に記載した変法によって調製することができ、該方法は、
ａ）式（５）：

で示される化合物を、式（６）：

で示される適切なアミンと、トリエチルアミンより選択される塩基及びＴＨＦより選択される溶媒の存在下、反応させて、式（ＩＡ）：

［式中、置換基は、先に記載されている］で示される化合物を生成すること、又は
ｂ）式（８）：

で示される化合物を、式（９）：

で示される化合物で還元的アミノ化をして、式（ＩＡ）：

［式中、置換基は、先に記載されている］で示される化合物を生成すること、又は
ｃ）ａ）式（１１）：

で示される化合物を、式（２）：

で示される適切なフェニルアセチレン化合物と、ビス−（ｔｐｐ）−Ｐｄ（ＩＩ）Ｃｌ_２、ＣｕＩ、並びにトリエチルアミンより選択される塩基及びＴＨＦより選択される溶媒の存在下、反応させて、式（ＩＡ−３）：

［式中、置換基は、先に記載されている］で示される化合物を生成すること、又は
ｄ）ａ）式（５）：

で示される化合物を、式（１２）：

で示される適切なアミンと、トリエチルアミンより選択される塩基及びＴＨＦより選択される溶媒の存在下、反応させて、式（ＩＥ）：

［式中、置換基は、先に記載されている］で示される化合物を生成すること、又は
ｅ）式（５）：

で示される化合物を、式（１３）：

で示される適切な化合物と、ＣｓＣＯ_３及びジオキサンの存在下、反応させて、式（ＩＢ）：

［式中、置換基は、先に記載されている］で示される化合物を生成すること、又は
ｆ）式（５）：

で示される化合物を、式（１４）：

で示される適切な化合物と、トリエチルアミンより選択される塩基及びＴＨＦより選択される溶媒の存在下、反応させて、式（ＩＤ）：

［式中、置換基は、先に記載されている］で示される化合物を生成すること、又は
ｇ）式（１６）：

で示される化合物を、式（１７）：

で示される適切な化合物と、ＭｅＳＯ_２Ｃｌの存在下、反応させて、式（ＩＣ）：

［式中、置換基は、先に記載されている］で示される化合物を生成すること、又は
所望であれば、得られた化合物を薬学的に許容しうる酸付加塩に変換することを含む。

式（Ｉ）の化合物の調製は、スキーム１〜８及び実施例１〜４４により詳細に更に記載されている。

式（ＩＡ）の（５−フェニルエチニル−ピリミジン−２−イル）−アミンは、適切に置換されたフェニルアセチレン（２）と５−ブロモ−２−メチルスルファニル−ピリミジン（３）との薗頭カップリングにより、対応するメタンスルファニル誘導体（４）を生成して、得ることができる。ジクロロメタンのような溶媒中、ｍＣＰＢＡのような酸化剤でチオエーテル化合物の酸化により、対応するスルホン誘導体（５）を生成する。トリエチルアミンのような塩基の存在下、ＴＨＦのような溶媒中、スルホン誘導体と適切に置換されたアミン（６）との反応により、所望の式（ＩＡ）の（５−フェニルエチニル−ピリミジン−２−イル）−アミンを生成する。

式（ＩＡ）の（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イル）−アミンは、適切に置換されたフェニルアセチレン（２）とアミン（７）との薗頭カップリングにより、対応する５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イルアミン誘導体（８）を生成して、得ることができる。２−ピコリンボランのような還元剤を用いて、メタノール：酢酸（１０：１ v/v）のような溶媒混合物中、５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イルアミン誘導体の、適切に置換されたケトン（９）での還元的アミノ化により、所望の式（ＩＡ）の（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イル）−アミンを生成する。

式（ＩＡ−３）の（５−フェニルエチニル−３−フルオロピリジン−２−イル）−アミンは、Ｃｓ_２ＣＯ_３のような塩基の存在下、ジオキサンのような溶媒中、２，３−ジフルオロ−５−ヨードピリジンと適切に置換されたアミン（６）との反応により、所望の（５−ヨード−３−フルオロピリジン−２−イル）−アミン（１１）を生成して、得ることができる。適切に置換されたフェニルアセチレン（２）との薗頭カップリングにより、所望の式（ＩＡ−３）の（５−フェニルエチニル−３−フルオロピリジン−２−イル）−アミンを生成する。

式（ＩＥ）（Ｘ＝Ｎ）の（５−フェニルエチニル−ピリミジン−２−イル）−アミンは、適切に置換されたフェニルアセチレン（２）と５−ブロモ−２−メチルスルファニル−ピリミジン（３）との薗頭カップリングにより、対応するメタンスルファニル誘導体（４）を生成して、得ることができる。ｍＣＰＢＡのような酸化剤を用いて、ジクロロメタンのような溶媒中、チオエーテル化合物の酸化により、対応するスルホン誘導体（５）を生成する。トリエチルアミンのような塩基の存在下、ＴＨＦのような溶媒中、スルホン誘導体と適切に置換されたアミン（１２）との反応により、所望の式（ＩＥ）の（５−フェニルエチニル−ピリミジン−２−イル）−アミンを生成する。

式（ＩＢ）（Ｘ＝−Ｎ＝又は−ＣＨ＝）の（５−フェニルエチニル−ピリミジン−２−イルオキシ）−誘導体又は（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イルオキシ）−誘導体は、適切に置換されたフェニルアセチレン（２）と５−ブロモ−２−メチルスルファニル−ピリミジン又はピリジン（３）との薗頭カップリングにより、対応するメタンスルファニル誘導体（４）を生成して、得ることができる。ｍＣＰＢＡのような酸化剤を用いて、ジクロロメタンのような溶媒中、チオエーテル化合物の酸化により、対応するスルホン誘導体（５）を生成する。Ｃｓ_２ＣＯ_３のような塩基の存在下、ジオキサンのような溶媒中、スルホン誘導体と適切に置換されたアルコール（１３）との反応により、所望の式（ＩＢ）の（５−フェニルエチニル−ピリミジン−２−イルオキシ）−誘導体又は（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イルオキシ）−誘導体を生成する。

式（ＩＤ）の（５−フェニルエチニル−ピリミジン−２−イルオキシ）−誘導体又は（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イルオキシ）−誘導体は、適切に置換されたフェニルアセチレン（２）と５−ブロモ−２−メチルスルファニル−ピリミジン又はピリジン（３）との薗頭カップリングにより、対応するメタンスルファニル誘導体（４）を生成して、得ることができる。ｍＣＰＢＡのような酸化剤を用いて、ジクロロメタンのような溶媒中、チオエーテル化合物の酸化により、対応するスルホン誘導体（５）を生成する。Ｃｓ_２ＣＯ_３のような塩基の存在下、ジオキサンのような溶媒中、スルホン誘導体と適切に置換されたアルコール（１４）との反応により、所望の式（ＩＤ）の（５−フェニルエチニル−ピリミジン−２−イルオキシ）−誘導体又は（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イルオキシ）−誘導体を生成する。

式（ＩＣ）の（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イル）−アルコール誘導体又は（５−フェニルエチニル−ピリミジン−２−イル）−アルコール誘導体は、適切に置換されたフェニルアセチレン（２）と対応する（５−ブロモ−２−ピリジン−２−イル）−アルコール又は（５−ブロモ−２−ピリミジン−２−イル）−アルコール（１５）との薗頭カップリングにより、対応するアルコール誘導体（１６）を生成して、得ることができる。トリエチルアミンのような塩基の存在下、ジクロロメタンのような溶媒中、対応するメタンスルホニルエステルへの、アルコール（１６）とメタンスルホニルクロリドとの反応；これに続く、適切に置換されたラクタム、複素環式ウレア又は複素環式カルバマート（１７）（これは、ＤＭＦのような溶媒中、水素化ナトリウムですでに脱プロトン化されている）とのカップリング；により、所望の式（ＩＣ）の（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イル）−アルコール誘導体又は（５−フェニルエチニル−ピリミジン−２−イル）−アルコール誘導体を生成する。

式（ＩＡ）（式中、Ｒ^３は、低級アルキルである）の第三級（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イル）−アミン又は（５−フェニルエチニル−ピリミジン−２−イル）−アミンは、ＤＭＦのような溶媒中、水素化ナトリウムのような強塩基で、適切に置換された第二級アミン（ＩＡ）の脱プロトン化、続く、対応するハロゲン化アルキルでのアルキル化により得られ、所望の式（ＩＡ）の第三級（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イル）−アミン又は（５−フェニルエチニル−ピリミジン−２−イル）−アミンを生成する。

好ましくは、本明細書において記載されている式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容しうる塩を、精神病、癲癇、統合失調症、アルツハイマー病、認知障害及び記憶欠損、慢性及び急性疼痛、バイパス手術又は移植に起因する脳機能の制限、脳への血液供給低下、脊髄損傷、頭部損傷、妊娠に起因する低酸素症、心停止及び低血糖症、虚血、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ＡＩＤＳに起因する認知症、眼損傷、網膜症、特発性パーキンソニズム又は薬剤に起因するパーキンソニズム、筋痙攣、痙攣、片頭痛、尿失禁、消化管逆流障害、薬物又は疾患が誘発した肝損傷又は肝不全、脆弱Ｘ症候群、ダウン症候群、自閉症、ニコチン中毒、アヘン中毒、不安症、嘔吐、ジスキネジア、摂食障害（特に過食症又は神経性食欲不振症）、及び鬱病の治療又は予防において、特に急性及び／又は慢性神経障害、不安症の治療及び予防のために、慢性及び急性疼痛、尿失禁及び肥満の治療のために使用する。

好ましい適応症は、統合失調症及び認知障害である。

本発明は更に、医薬の製造のための、好ましくは上記の障害の治療及び予防のための、本明細書において記載されている式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容しうる塩の使用に関する。

生物学的アッセイ及びデータ：
細胞内Ｃａ^２＋動員アッセイ
ヒトｍＧｌｕ５ａ受容体をコードするｃＤＮＡを安定的にトランスフェクトされたモノクローナルＨＥＫ−２９３細胞株を、産生した；ｍＧｌｕ５ポジティブアロステリックモジュレータ（ＰＡＭ）を用いた試験のために、低受容体発現レベル及び低恒常的受容体活性を有する細胞株を選択して、アゴニスト活性対ＰＡＭ活性の差別化を可能にした。標準プロトコル（Freshney, 2000）に従って、高グルコースを含み、１mM グルタミン、１０％（vol/vol）加熱不活性化子ウシ血清、ペニシリン／ストレプトマイシン、５０μg／mL ハイグロマイシン及び１５μg／mL ブラストサイジンを補充したダルベッコ変法イーグル培地中で、細胞を培養した（全ての細胞培養試薬及び抗生物質は、Invitrogen, Basel, Switzerlandより）。

試験の約２４時間前、５×１０^４細胞／ウェルを、ポリ−Ｄ−リシンのコーティング処理した黒色／透明底の９６−ウエルプレートに播種した。細胞に、ローディング緩衝液（１×ＨＢＳＳ、２０mM ＨＥＰＥＳ）中の２．５μM Ｆｌｕｏ−４ＡＭを、３７℃で１時間負荷し、ローディング緩衝液で５回洗浄した。細胞を、Functional Drug Screening System 7000 （Hamamatsu, Paris, France）に移し、１１回の半対数の段階希釈法で得た試験化合物を３７℃で加え、オンラインで蛍光の記録を取りながら、細胞を１０〜３０分間インキュベートした。この予備インキュベーション工程に続き、オンラインで蛍光の記録を取りながら、アゴニストのＬ−グルタミン酸をＥＣ_２０に相当する濃度（典型的には、およそ８０μM）で細胞に加えた；細胞の応答性における日々の変化を報告するために、グルタミン酸のＥＣ_２０は、グルタミン酸の総用量反応曲線の記録によって、各試験の直前に決定した。

応答は、蛍光増加ピークから基底値（すなわち、Ｌ−グルタミン酸の添加なしの蛍光）を差し引いたものとして測定し、Ｌ−グルタミン酸の飽和濃度で得た最大刺激作用に対して基準化した。グラフは、XLfit、つまりLevenburg Marquardtアルゴリズムを使用するデータを反復的にプロットする曲線当て嵌めプログラムを使用して、％最大刺激でプロットした。使用するシングルサイト競合分析式は、ｙ＝Ａ＋（（Ｂ−Ａ）／（１＋（（ｘ／Ｃ）Ｄ）））［式中、ｙは、％最大刺激作用であり、Ａは、最小ｙであり、Ｂは、最大ｙであり、Ｃは、ＥＣ_５０であり、ｘは、競合化合物の濃度のlog10であり、そしてＤは、曲線の傾き（Ｈｉｌｌ係数）である］であった。これらの曲線から、ＥＣ_５０（半数最大刺激が達成された濃度）、Ｈｉｌｌ係数、及びＬ−グルタミン酸の飽和濃度で得た最大刺激作用の最大応答（％表示）を計算した。

ＰＡＭ試験化合物での予備インキューべションの間に得たポジティブシグナル（すなわち、Ｌ−グルタミン酸のＥＣ_２０濃度の適用前）は、アゴニスト活性を表わしており、かかるシグナルの非存在はアゴニスト活性の欠如を示していた。ＥＣ_２０濃度のＬ−グルタミン酸の添加後で観察されたシグナルの低下は、試験化合物の阻害活性を表わしていた。

以下の表において、ＥＣ_５０＜１０００nMを有する好ましい化合物の対応する結果を示す。

式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容しうる塩は、医薬として、例えば、医薬製剤の形態で使用することができる。医薬製剤は、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で、経口投与することができる。しかし投与はまた、例えば坐剤の剤形で直腸内に、又は例えば注射液の剤形で非経口的に行うこともできる。

式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容しうる塩は、医薬製剤を製造するため、薬学的に不活性な無機又は有機担体と共に製剤化することができる。乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩などを、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤のためのそのような担体として使用することができる。軟ゼラチンカプセル剤のための適切な担体は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体及び液体ポリオールなどである；しかし、活性物質の性質に応じて、軟ゼラチンカプセル剤の場合は、通常担体を必要としない。液剤及びシロップ剤の製造に適切な担体は、例えば、水、ポリオール、スクロース、転化糖、グルコースなどである。アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油などのような佐剤は、式（Ｉ）の化合物の水溶性塩の水性注射用液剤に使用することができるが、原則として必要ではない。坐剤に適切な担体は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、半液体又は液体のポリオールなどである。

更に、医薬製剤は、保存剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、着香剤、浸透圧を変化させる塩、緩衝剤、マスキング剤又は酸化防止剤を含むことができる。それらはまた、他の治療上価値のある物質も更に含有することができる。

前述のとおり、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容しうる塩及び治療上不活性な賦形剤を含有する医薬も本発明の目的であり、１種以上の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容しうる塩と、所望により、１種以上の他の治療上価値のある物質とを、１種以上の治療上不活性な担体と共にガレヌス製剤の投与形態にすることを含む、かかる医薬の製造方法も本発明の目的である。

更に前述のとおり、上述の疾患の予防及び／又は治療において有用な医薬の製造のための式（Ｉ）の化合物の使用も本発明の目的である。

用量は、広い範囲内で変えることができ、当然、それぞれの特定の症例における個別の要求に適合される。一般に、経口投与又は非経口投与のための有効用量は、０．０１〜２０mg/kg/日であり、０．１〜１０mg/kg/日の用量が、記載された適応症全てにとって好ましい。したがって、体重７０kgの成人の場合の１日投与量は、１日当たり０．７〜１４００mg、好ましくは１日当たり７〜７００mgである。

本発明の化合物を含む医薬組成物の調製：
実施例Ｉ
下記の成分を含有する錠剤を、常法により製造する：
mg／錠
活性成分１００
粉末乳糖９５
ホワイトトウモロコシデンプン３５
ポリビニルピロリドン８
Ｎａカルボキシメチルデンプン１０
ステアリン酸マグネシウム２
錠剤重量２５０

実験部：
実施例１
シクロペンチル−（５−フェニルエチニル−ピリミジン−２−イル）−アミン

工程１：２−メチルスルファニル−５−フェニルエチニル−ピリミジン

二塩化ビス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（II）（１２０mg、０．１６mmol）を、ＴＨＦ５０mLに溶解し、５−ブロモ−２−メチルスルファニル−ピリミジン（８４０mg、４．１mmol）及びフェニルアセチレン（４１０μL、４．１mmol）を室温で加えた。トリエチルアミン（１．３６mL、１２．３mmol）、トリフェニルホスフィン（２８mg、０．１２mmol）及びヨウ化銅（Ｉ）（１９mg、０．０８mmol）を加え、混合物を６５℃で３時間撹拌した。反応混合物を冷却し、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で一回、そして酢酸エチルで３回抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル１００：０→５０：５０）により精製した。所望の化合物を明黄色の固体（４００mg、４４％）として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２２７．３（Ｍ＋Ｈ^＋）。

工程２：２−メタンスルホニル−５−フェニルエチニル−ピリミジン

２−メチルスルファニル−５−フェニルエチニル−ピリミジン（３６０mg、１．６０mmol）を、ジクロロメタン２０mLに溶解し、３−クロロ過安息香酸（８７０mg、３．５０mmol）を数回に分けて０〜５℃で加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ_３溶液を加え、混合物を酢酸エチルで３回抽出した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン）により精製した。所望の化合物を、白色の固体（４００mg、９７％）として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２５９．２（Ｍ＋Ｈ^＋）。

工程３：シクロペンチル−（５−フェニルエチニル−ピリミジン−２−イル）−アミン
２−メタンスルホニル−５−フェニルエチニル−ピリミジン（１００mg、３．１１mmol）、シクロペンチルアミン（８０μL、６．２２mmol）及びＥｔ_３Ｎ（１１０μL、６．２２mmol）を、ＴＨＦ１mLに懸濁し、６５℃で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗物質をシリカゲルカラムに直接ロードし、そして溶離（ヘプタン：酢酸エチル１００：０→０：１００）するフラッシュクロマトグラフィーにより、残留物を精製した。所望の化合物を白色の固体（８５mg、８３％）として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２６４．２（Ｍ＋Ｈ^＋）。

実施例２
（５−フェニルエチニル−ピリミジン−２−イル）−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミン

標記化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝２８０．３（Ｍ＋Ｈ^＋））を、実施例１、工程３の一般的方法に従って、２−メタンスルホニル−５−フェニルエチニル−ピリミジン（実施例１、工程２）及びテトラヒドロ−ピラン−４−イルアミンから調製することができた。

実施例３
rac−（２，２−ジメチル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−（５−フェニルエチニル−ピリミジン−２−イル）−アミン

標記化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０８．２（Ｍ＋Ｈ^＋））を、実施例１、工程３の一般的方法に従って、２−メタンスルホニル−５−フェニルエチニル−ピリミジン（実施例１、工程２）及びrac−２，２−ジメチル−テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミンから調製することができた。

実施例４
rac−７−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル−（５−フェニルエチニル−ピリミジン−２−イル）−アミン

標記化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９２．１（Ｍ＋Ｈ^＋））を、実施例１、工程３の一般的方法に従って、２−メタンスルホニル−５−フェニルエチニル−ピリミジン（実施例１、工程２）及びrac−（７−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）アミン（特許ＥＰ１９５８６６６に記載の文献に従って調製することができる）から調製することができた。

実施例５
（２，６−ジメトキシ−シクロヘキシル）−（５−フェニルエチニル−ピリミジン−２−イル）−アミンの異性体混合物

標記化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３８．４（Ｍ＋Ｈ^＋））を、実施例１、工程３の一般的方法に従って、２−メタンスルホニル−５−フェニルエチニル−ピリミジン（実施例１、工程２）及び２，６−ジメトキシ−シクロヘキシルアミンの異性体混合物から調製することができた。

実施例６
trans−［４−（５−フェニルエチニル−ピリミジン−２−イルアミノ）−シクロヘキシル］−メタノール

工程１： trans−４−（５−フェニルエチニル−ピリミジン−２−イルアミノ）−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル
標記化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３６．４（Ｍ＋Ｈ^＋））を、実施例１、工程３の一般的方法に従って、２−メタンスルホニル−５−フェニルエチニル−ピリミジン（実施例１、工程２）及びtrans−４−アミノ−シクロヘキシルカルボン酸メチルエステル塩酸塩から調製することができた。

工程２： trans−［４−（５−フェニルエチニル−ピリミジン−２−イルアミノ）−シクロヘキシル］−メタノール
ＴＨＦ１０mL中のＬｉＡｌＨ_４（１７mg、０．４４mmol）の懸濁液に、ＴＨＦ５mL中のtrans−４−（５−フェニルエチニル−ピリミジン−２−イルアミノ）−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（４０mg、０．１２mmol）の溶液を、０〜５℃で１５分以内に加えた。反応混合物を０〜５℃で３０分間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ_３溶液及びブラインを反応混合物に加え、これをジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル２：１）により精製した。所望の化合物を、明黄色の固体（２９mg、８１％）として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０８．５（Ｍ＋Ｈ^＋）。

実施例７
trans−４−（５−フェニルエチニル−ピリミジン−２−イルアミノ）−シクロヘキサノール

標記化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９４．３（Ｍ＋Ｈ^＋））を、実施例１、工程３の一般的方法に従って、２−メタンスルホニル−５−フェニルエチニル−ピリミジン（実施例１、工程２）及びtrans−４−アミノシクロヘキサノール塩酸塩から調製することができた。

実施例８
cis−４−（５−フェニルエチニル−ピリミジン−２−イルアミノ）−シクロヘキサノール

標記化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９４．２（Ｍ＋Ｈ^＋））を、実施例１、工程３の一般的方法に従って、２−メタンスルホニル−５−フェニルエチニル−ピリミジン（実施例１、工程２）及びcis−４−アミノシクロヘキサノール塩酸塩から調製することができた。

実施例９
trans−（４−メトキシ−シクロヘキシル）−（５−フェニルエチニル−ピリミジン−２−イル）−アミン

標記化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０８．５（Ｍ＋Ｈ^＋））を、実施例１、工程３の一般的方法に従って、２−メタンスルホニル−５−フェニルエチニル−ピリミジン（実施例１、工程２）及びtrans−４−メトキシシクロヘキサンアミン塩酸塩から調製することができた。

実施例１０
２−（５−フェニルエチニル−ピリミジン−２−イルアミノ）−シクロヘキサノールのcisとtransの混合物

標記化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９４．３（Ｍ＋Ｈ^＋））を、実施例１、工程３の一般的方法に従って、２−メタンスルホニル−５−フェニルエチニル−ピリミジン（実施例１、工程２）及び２−アミノシクロヘキサノールのcisとtransの混合物から調製することができた。

実施例１１
３−（５−フェニルエチニル−ピリミジン−２−イルアミノ）−シクロペンタノールのcisとtransの混合物

標記化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝２８０．３（Ｍ＋Ｈ^＋））を、実施例１、工程３の一般的方法に従って、２−メタンスルホニル−５−フェニルエチニル−ピリミジン（実施例１、工程２）及び３−アミノシクロペンタノールのcisとtransの混合物から調製することができた。

実施例１２
２−（５−フェニルエチニル−ピリミジン−２−イルアミノ）−シクロペンタノールのcisとtransの混合物

標記化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝２８０．３（Ｍ＋Ｈ^＋））を、実施例１、工程３の一般的方法に従って、２−メタンスルホニル−５−フェニルエチニル−ピリミジン（実施例１、工程２）及び２−アミノシクロペンタノールのcisとtransの混合物から調製することができた。

実施例１３
シクロペンチル−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イル）−アミン

工程１：５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イルアミン

二塩化ビス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（II）（３２０mg、０．４５mmol）を、ＴＨＦ５０mLに溶解し、２−アミノ−５−ヨードピリジン（２．０ｇ、９．１mmol）及びフェニルアセチレン（２．０mL、１８．２mmol）を室温で加えた。Ｅｔ_３Ｎ（３．８mL、２７．３mmol）、トリフェニルホスフィン（７２mg、０．２７mmol）及びヨウ化銅（Ｉ）（５２mg、０．２７mmol）を加え、混合物を６５℃で２時間撹拌した。反応混合物を冷却し、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で１回、そして酢酸エチルで３回抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。粗生成物をジクロロメタン５mLに懸濁し、１５分間撹拌し、濾過した。結晶を少量のジクロロメタンで洗浄し、５０℃及び＜２０mbarで１時間乾燥させた。所望の化合物を明黄色の固体（１．１ｇ、６３％）として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝１９５．３（Ｍ＋Ｈ^＋）。

工程２：シクロペンチル−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イル）−アミン
５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イルアミン（１００mg、０．５１５mmol）、シクロペンタノン（７７mg、０．９２７mmol）及び２−ピコリンボラン（８５mg、０．９２７mmol）を、ＭｅＯＨ：ＡｃＯＨ５．５mL（１０：１ v/v）に溶解し、４０℃で４８時間撹拌した。次にＭｅＯＨを蒸発させ、残留物を１０％ＨＣｌ６mLでｐＨ１に酸性化した。得られた白色の懸濁液を２時間撹拌した。混合物をジクロロメタン及びブラインで抽出した。濃ＮａＯＨの添加により水層のｐＨを１２に調整し、混合物をジクロロメタンで２回抽出した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル１００：０→５０：５０の勾配）により精製した。所望の化合物を明黄色の固体（７０mg、５３％）として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２６３．３（Ｍ＋Ｈ^＋）。

実施例１４
（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イル）−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミン

標記化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝２７９．３（Ｍ＋Ｈ^＋））を、実施例１３、工程２の一般的方法に従って、５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イルアミン（実施例１３、工程１）及びテトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オンから調製することができた。

実施例１５
シクロヘキシル−（５−フェニルエチニル−ピリミジン−２−イル）−アミン

標記化合物（白色の固体、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２７８．２（Ｍ＋Ｈ^＋））を、実施例１、工程３の一般的方法に従って、２−メタンスルホニル−５−フェニルエチニル−ピリミジン（実施例１、工程２）及びシクロヘキサンアミンから調製することができた。

実施例１６
２，２−ジメチル−４−（５−フェニルエチニル−ピリミジン−２−イルアミノ）−シクロヘキサノール

工程１：４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−シクロヘキサノン

標記化合物を、文献Journal of Medicinal Chemistry, 2006, Vol. 49, No. 11中の実施例７に従って調製することができた。

工程２：４−ベンジルアミノ−２，２−ジメチル−シクロヘキサノール

４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルシクロヘキサノン（０．４３ｇ、３．０mmol）（実施例１６、工程１）を、ジクロロメタン（１５mL）に溶解し、混合物を０〜５℃に冷却した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリム（６４０mg、３．０mmol、１．０当量）、ベンジルアミン（４００μL、３．６３mmol、１．２当量）及び酢酸（１７３μL、３．０mmol、１．０当量）を０℃で加えた。混合物を０〜５℃で３時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で処理し、少量のＣＨ_２Ｃｌ_２で２回抽出した。有機層をシリカゲルカラムに直接ロードし、粗物質をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（２０ｇ、メタノール／ジクロロメタンの勾配、０：１００→１０：９０）により精製した。所望のdiast. rac ４−ベンジルアミノ−２，２−ジメチル−シクロヘキサノール（４２０mg、収率６０％）を無色の半固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２３４．２（Ｍ＋Ｈ^＋）。

工程３：４−アミノ−２，２−ジメチル−シクロヘキサノール

標記化合物（無色の油状物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝１４４．１（Ｍ＋Ｈ^＋）を、４−ベンジルアミノ−２，２−ジメチル−シクロヘキサノール（実施例１６、工程２）から、酢酸エチル中のＰｄ／Ｃ（１０％）を用いて室温で１６時間の水素化により調製することができた。

工程４：２，２−ジメチル−４−（５−フェニルエチニル−ピリミジン−２−イルアミノ）−シクロヘキサノール

標記化合物（黄色の固体、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２２．２（Ｍ＋Ｈ^＋））を、実施例１、工程３の一般的方法に従って、２−メタンスルホニル−５−フェニルエチニル−ピリミジン（実施例１、工程２）及びdiast. rac ４−アミノ−２，２−ジメチル−シクロヘキサノール（実施例１６、工程３）から調製することができた。

実施例１７
（１Ｓ，４Ｓ又は１Ｒ，４Ｒ）−２，２−ジメチル−４−（５−フェニルエチニル−ピリミジン−２−イルアミノ）−シクロヘキサノール

標記化合物（白色の固体、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２２．２（Ｍ＋Ｈ^＋）を、キラルカラム（Chiralpak AD、溶媒としてヘプタン：イソプロパノール８０：２０を用いる）を用いて、２，２−diast. rac ジメチル−４−（５−フェニルエチニル−ピリミジン−２−イルアミノ）−シクロヘキサノール（実施例１６）の分離により、調製することができた。

実施例１８
trans−４−（３−フルオロ−５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イルアミノ）−シクロヘキサノール

工程１： trans−４−（３−フルオロ−５−ヨード−ピリジン−２−イルアミノ）−シクロヘキサノール

２，３−ジフルオロ−５−ヨードピリジン（３００mg、１．２４mmol）をジオキサン（３mL）に溶解し、trans−４−アミノシクロヘキサノール塩酸塩（２２７mg、１．４９mmol、１．２当量）及びＣｓ_２ＣＯ_３（１．０１ｇ、３．１１mmol、２．５当量）を室温で加えた。混合物を１００℃で３時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で処理し、少量のＣＨ_２Ｃｌ_２で２回抽出した。有機層をシリカゲルカラムに直接ロードし、粗物質をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（２０ｇ、酢酸エチル／ヘプタンの勾配、０：１００→０：１００）により精製した。所望のtrans−４−（３−フルオロ−５−ヨードピリジン−２−イルアミノ）シクロヘキサノール（６５mg、収率１６％）を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３７．１（Ｍ＋Ｈ^＋）。

工程２： trans−４−（３−フルオロ−５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イルアミノ）−シクロヘキサノール

標記化合物（黄色の固体、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１１．２（Ｍ＋Ｈ^＋））を、実施例１、工程１の一般的方法に従って、trans−４−（３−フルオロ−５−ヨードピリジン−２−イルアミノ）シクロヘキサノール（実施例１８、工程１）及びフェニルアセチレンから調製することができた。

実施例１９
trans−（４−メチル−シクロヘキシル）−（５−フェニルエチニル−ピリミジン−２−イル）−アミン

標記化合物（白色の固体、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９２．２（Ｍ＋Ｈ^＋））を、実施例１、工程３の一般的方法に従って、２−メタンスルホニル−５−フェニルエチニル−ピリミジン（実施例１、工程２）及び４−メチル−シクロヘキシルアミンから調製することができた。

実施例２０
（５−フェニルエチニル−ピリミジン−２−イル）−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−アミン

標記化合物（白色の固体、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９４．２（Ｍ＋Ｈ^＋））を、実施例１、工程３の一般的方法に従って、２−メタンスルホニル−５−フェニルエチニル−ピリミジン（実施例１、工程２）及び（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタンアミンから調製することができた。

実施例２１
（３−メチル−オキセタン−３−イルメチル）−（５−フェニルエチニル−ピリミジン−２−イル）−アミン

標記化合物（白色の固体、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２８０．２（Ｍ＋Ｈ^＋））を、実施例１、工程３の一般的方法に従って、２−メタンスルホニル−５−フェニルエチニル−ピリミジン（実施例１、工程２）及び（３−メチルオキセタン−３−イル）メタンアミンから調製することができた。

実施例２２
rac−４−（５−フェニルエチニル−ピリミジン−２−イルオキシ）−シクロヘキサノール

標記化合物（黄色の固体、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９５．３（Ｍ＋Ｈ^＋））を、実施例１、工程３の一般的方法に従って、２−メタンスルホニル−５−フェニルエチニル−ピリミジン（実施例１、工程２）及びシクロヘキサン−１，４−ジオールから、塩基としてＣｓ_２ＣＯ_３及び溶媒としてジオキサンを、１００℃で１６時間、用いることにより調製することができた。

実施例２３
trans−４−（５−フェニルエチニル−ピリミジン−２−イルオキシ）−シクロヘキサノール

標記化合物（黄色の固体、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９５．１（Ｍ＋Ｈ^＋）を、キラルカラム（Chiralpak AD、溶媒としてヘプタン：イソプロパノール８２：１８を用いる）を使用して、rac−４−（５−フェニルエチニル−ピリミジン−２−イルオキシ）−シクロヘキサノール（実施例２２）の分離により、調製することができた。

実施例２４
２−（３−メチル−オキセタン−３−イルメトキシ）−５−フェニルエチニル−ピリミジン

標記化合物（黄色の固体、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２８１．１（Ｍ＋Ｈ^＋））を、実施例１、工程３の一般的方法に従って、２−メタンスルホニル−５−フェニルエチニル−ピリミジン（実施例１、工程２）及び（３−メチル−オキセタン−３−イル）−メタノールから、塩基としてＣｓ_２ＣＯ_３及び溶媒としてジオキサンを、１００℃で１６時間、用いることにより調製することができた。

実施例２５
trans−３−（５−フェニルエチニル−ピリミジン−２−イルオキシメチル）−シクロブタノール

標記化合物（黄色の固体、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２８１．１（Ｍ＋Ｈ^＋））を、実施例１、工程３の一般的方法に従って、２−メタンスルホニル−５−フェニルエチニル−ピリミジン（実施例１、工程２）及び３−（ヒドロキシメチル）シクロブタノールから、塩基としてＣｓ_２ＣＯ_３及び溶媒としてジオキサンを、１００℃で１６時間、用いることにより、そしてキラルカラム（Lux2 Cellulose、溶媒としてヘプタン：イソプロパノール８５：１５を用いる）を使用して得られた異性体−混合物の分離により、調製することができた。

実施例２６
trans−［３−（５−フェニルエチニル−ピリミジン−２−イルオキシ）−シクロブチル］−メタノール

実施例２７
rac−４−（３−フルオロ−５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イルオキシ）−シクロヘキサノール

標記化合物（黄色の油状物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１２．１（Ｍ＋Ｈ^＋））を、実施例１８の一般的方法に従って、２，３−ジフルオロ−５−ヨードピリジン、シクロヘキサン−１，４−ジオール及びフェニルアセチレンから調製することができた。

実施例２８
２−シクロへキシルオキシ−５−フェニルエチニル−ピリジン

標記化合物（褐色の油状物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２７８．１（Ｍ＋Ｈ^＋））を、実施例１８、工程２の一般的方法に従って、２−（シクロへキシルオキシ）−５−ヨードピリジン及びフェニルアセチレンから調製することができた。

実施例２９
３−フルオロ−２−（３−メチル−オキセタン−３−イルメトキシ）−５−フェニルエチニル−ピリジン

標記化合物（黄色の固体、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９８．３（Ｍ＋Ｈ^＋））を、実施例１８の一般的方法に従って、２，３−ジフルオロ−５−ヨードピリジン、（３−メチルオキセタン−３−イル）メタノール及びフェニルアセチレンから調製することができた。

実施例３０
４−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イルメチル）−モルホリン−３−オン

工程１：（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イル）−メタノール

標記化合物（明褐色の固体、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２１０．２（Ｍ＋Ｈ^＋））を、実施例１、工程１の一般的方法に従って、（５−ブロモピリジン−２−イル）メタノール及びフェニルアセチレンから調製することができた。

工程２：４−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イルメチル）−モルホリン−３−オン
（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イル）−メタノール（０．２０ｇ、０．９６mmol）（実施例３１、工程１）を、ジクロロメタン（５mL）に溶解し、メタンスルホニルクロリド（７５μL、０．９６mmol、１．０当量）及びトリエチルアミン（２７０μL、１．９１mmol、２当量）を０〜５℃で加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、ＤＭＦ２mLに溶解し、モルホリン−３−オン（９７mg、０．９６mmol、１．０当量）の懸濁液（予め、ＤＭＦ２mL中の水素化ナトリウム（６０％）（６９mg、１．４３mmol、１．５当量）で処理した）に加えた。混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で処理し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を水で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固した。粗物質をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（２０ｇ、酢酸エチル／ヘプタンの勾配、０：１００→０：１００）により精製した。所望の４−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イルメチル）−モルホリン−３−オン（１５０mg、収率５４％）を明褐色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９３．１（Ｍ＋Ｈ^＋）。

実施例３１
３−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イルメチル）−オキサゾリジン−２−オン

標記化合物（白色の固体、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２７９．２（Ｍ＋Ｈ^＋））を、実施例３１、工程２の一般的方法に従って、（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イル）−メタノール（実施例３１、工程１）及びオキサゾリジン−２−オンから調製することができた。

実施例３２
１−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イルメチル）−ピペリジン−２−オン

標記化合物（褐色の油状物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９１．２（Ｍ＋Ｈ^＋））を、実施例３１、工程２の一般的方法に従って、（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イル）−メタノール（実施例３１、工程１）及びピペリジン−２−オンから調製することができた。

実施例３３
４，４−ジメチル−１−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イルメチル）−ピロリジン−２−オン

標記化合物（明褐色の油状物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０５．２（Ｍ＋Ｈ^＋））を、実施例３１、工程２の一般的方法に従って、（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イル）−メタノール（実施例３１、工程１）及び４，４−ジメチル−ピロリジン−２−オンから調製することができた。

実施例３４
３−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イルメチル）−［１，３］オキサジナン−２−オン

標記化合物（明褐色の固体、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９３．１（Ｍ＋Ｈ^＋））を、実施例３１、工程２の一般的方法に従って、（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イル）−メタノール（実施例３１、工程１）及び１，３−オキサジナン−２−オンから調製することができた。

実施例３５
１−メチル−３−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イルメチル）−イミダゾリジン−２−オン

標記化合物（明褐色の固体、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９３．１（Ｍ＋Ｈ^＋））を、実施例３１、工程２の一般的方法に従って、（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イル）−メタノール（実施例３１、工程１）及び１−メチル−イミダゾリジン−２−オンから調製することができた。

実施例３６
５，５−ジメチル−１−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イルメチル）−ピロリジン−２−オン

標記化合物（明黄色の油状物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０５．２（Ｍ＋Ｈ^＋））を、実施例３１、工程２の一般的方法に従って、（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イル）−メタノール（実施例３１、工程１）及び５，５−ジメチル−ピロリジン−２−オンから調製することができた。

実施例３７
１−フェニル−３−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イルメチル）−イミダゾリジン−２−オン

標記化合物（明黄色の固体、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５４．３（Ｍ＋Ｈ^＋））を、実施例３１、工程２の一般的方法に従って、（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イル）−メタノール（実施例３１、工程１）及び１−フェニル−イミダゾリジン−２−オンから調製することができた。

実施例３８
５，５−ジメチル−１−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イルメチル）−ピペリジン−２−オン

標記化合物（黄色の油状物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１９．２（Ｍ＋Ｈ^＋））を、実施例３１、工程２の一般的方法に従って、（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イル）−メタノール（実施例３１、工程１）及び５，５−ジメチル−ピペリジン−２−オンから調製することができた。

実施例３９
rac−３−メチル−１−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イルメチル）−ピロリジン−２−オン

標記化合物（明黄色の油状物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９１．１（Ｍ＋Ｈ^＋））を、実施例３１、工程２の一般的方法に従って、（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イル）−メタノール（実施例３１、工程１）及びrac−３−メチル−ピロリジン−２−オンから調製することができた。

実施例４０
１−メチル−３−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イルメチル）−テトラヒドロ−ピリミジン−２−オン

標記化合物（明黄色の油状物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０６．２（Ｍ＋Ｈ^＋））を、実施例３１、工程２の一般的方法に従って、（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イル）−メタノール（実施例３１、工程１）及び１−メチル−テトラヒドロ−ピリミジン−２−オンから調製することができた。

実施例４１
rac−３−［１−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イル）−エチル］−オキサゾリジン−２−オン

工程１： rac−１−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イル）−エタノール

標記化合物（褐色の固体、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２２４．２（Ｍ＋Ｈ^＋））を、実施例３１、工程１の一般的方法に従って、rac−１−（５−ブロモピリジン−２−イル）エタノール及びフェニルアセチレンから調製することができた。

工程２： rac−３−［１−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イル）−エチル］−オキサゾリジン−２−オン

標記化合物（白色の固体、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９３．１（Ｍ＋Ｈ^＋））を、実施例３１、工程２の一般的方法に従って、rac−１−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イル）−エタノール（実施例４２、工程１）及びオキサゾリジン−２−オンから調製することができた。

実施例４２
３−（５−フェニルエチニル−ピリミジン−２−イルメチル）−オキサゾリジン−２−オン

標記化合物（白色の固体、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２８０．２（Ｍ＋Ｈ^＋））を、実施例３１、工程１及び工程２の一般的方法に従って、（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−メタノール（Synlett(2008), (4), 543-546）、フェニルアセチレン及びオキサゾリジン−２−オンから調製することができた。

実施例４３
メチル−（５−フェニルエチニル−ピリミジン−２−イル）−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミン

（５−フェニルエチニル−ピリミジン−２−イル）−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミン（１２mg、４３μmol）（実施例２）を、ＤＭＦ（０．２mL）に溶解し、水素化ナトリウム（６０％）（２mg、５２μmol、１．２当量）を室温で加えた。混合物を室温で３０分間撹拌し、ヨードメタン（３μL、５２μmol、１．２当量）を加えた。混合物を４０℃で１時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で処理し、少量のＣＨ_２Ｃｌ_２で２回抽出した。有機層をシリカゲルカラムに直接ロードし、粗物質をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（２０ｇ、ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配、０：１００→６０：４０）により精製した。所望のメチル−（５−フェニルエチニル−ピリミジン−２−イル）−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミン（７．４mg、収率５９％）を無色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９４．２（Ｍ＋Ｈ^＋）。

実施例４４
３−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イルメチル）−オキサゾリジン−２−オン

標記化合物（無色の油状物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９３．２（Ｍ＋Ｈ^＋））を、実施例４４の一般的方法に従って、（５−フェニルエチニル−ピリミジン−２−イル）−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミン（実施例１４）から調製することができた。

Claims

式（Ｉ）：

［式中、
Ｒ^１は、水素、ハロゲン、Ｃ_１−４−アルキル、又はハロゲンで置換されているＣ_１−４−アルキルであり；
Ｒ^２は、水素、Ｃ_１−４−アルキル、＝Ｏ、Ｃ_１−４−アルコキシ、フェニル、ヒドロキシ、又はヒドロキシで置換されているＣ_１−４−アルキルであり；
Ｘは、Ｎ、ＣＦ又はＣＨであり；
Ｌは、−ＮＲ^３−、−ＮＨＣ（Ｒ^３）_２−、−Ｏ−、−ＯＣ（Ｒ^３）_２−、−ＣＲ^４Ｒ^４’−であり；
Ｒ^３は、水素又はＣ_１−４−アルキルであり；
Ｒ^４／Ｒ^４’は、互いに独立に、水素又はＣ_１−４−アルキルであり；
ｃｙｃは、Ｃ_３−７−シクロアルキル、又はテトラヒドロピラン−２，３もしくは４−イル、オキセタン−３−イル、オキサゾリジニル、ピロリジニル、１，３−オキサジナニル、テトラヒドロピリミジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルもしくはモルホリニルからなる群より選択されるヘテロシクロアルキルであるか、或いは７−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−１−イルもしくはビシクロ［２．２．１］ヘプタ−１−イルより選択される非芳香族二環式基であり；
ｎは、１、２又は３である］で示されるフェニルエチニル誘導体、或いはその薬学的に許容しうる酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応する鏡像異性体及び／もしくは光学異性体及び／もしくは立体異性体。
式（ＩＡ）：

［式中、
Ｒ^１は、水素、ハロゲン、Ｃ_１−４−アルキル、又はハロゲンで置換されているＣ_１−４−アルキルであり；
Ｒ^２は、水素、Ｃ_１−４−アルキル、＝Ｏ、Ｃ_１−４−アルコキシ、フェニル、ヒドロキシ、又はヒドロキシで置換されているＣ_１−４−アルキルであり；
Ｘは、Ｎ、ＣＦ又はＣＨであり；
Ｒ^３は、水素又はＣ_１−４−アルキルであり；
ｃｙｃは、Ｃ_３−７−シクロアルキル、又はテトラヒドロピラン−２，３もしくは４−イル、オキセタン−３−イル、オキサゾリジニル、ピロリジニル、１，３−オキサジナニル、テトラヒドロピリミジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルもしくはモルホリニルからなる群より選択されるヘテロシクロアルキルであるか、或いは７−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−１−イルもしくはビシクロ［２．２．１］ヘプタ−１−イルより選択される非芳香族二環式基であり；
ｎは、１、２又は３である］で示される、請求項１記載の化合物、或いはその薬学的に許容しうる酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応する鏡像異性体及び／もしくは光学異性体及び／もしくは立体異性体。
式（ＩＡ−１）：

［式中、
Ｒ^１は、水素、ハロゲン、Ｃ_１−４−アルキル、又はハロゲンで置換されているＣ_１−４−アルキルであり；
Ｒ^２は、水素、Ｃ_１−４−アルキル、＝Ｏ、Ｃ_１−４−アルコキシ、フェニル、ヒドロキシ、又はヒドロキシで置換されているＣ_１−４−アルキルであり；
Ｒ^３は、水素又はＣ_１−４−アルキルであり；
ｃｙｃは、Ｃ_３−７−シクロアルキル、又はテトラヒドロピラン−２，３もしくは４−イル、オキセタン−３−イル、オキサゾリジニル、ピロリジニル、１，３−オキサジナニル、テトラヒドロピリミジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルもしくはモルホリニルからなる群より選択されるヘテロシクロアルキルであるか、或いは７−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−１−イルもしくはビシクロ［２．２．１］ヘプタ−１−イルより選択される非芳香族二環式基であり；
ｎは、１、２又は３である］で示される、請求項１記載の化合物、或いはその薬学的に許容しうる酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応する鏡像異性体及び／もしくは光学異性体及び／もしくは立体異性体。
式（ＩＡ−２）：

［式中、
Ｒ^１は、水素、ハロゲン、Ｃ_１−４−アルキル、又はハロゲンで置換されているＣ_１−４−アルキルであり；
Ｒ^２は、水素、Ｃ_１−４−アルキル、＝Ｏ、Ｃ_１−４−アルコキシ、フェニル、ヒドロキシ、又はヒドロキシで置換されているＣ_１−４−アルキルであり；
Ｒ^３は、水素又はＣ_１−４−アルキルであり；
ｃｙｃは、Ｃ_３−７−シクロアルキル、又はテトラヒドロピラン−２，３もしくは４−イル、オキセタン−３−イル、オキサゾリジニル、ピロリジニル、１，３−オキサジナニル、テトラヒドロピリミジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルもしくはモルホリニルからなる群より選択されるヘテロシクロアルキルであるか、或いは７−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−１−イルもしくはビシクロ［２．２．１］ヘプタ−１−イルより選択される非芳香族二環式基であり；
ｎは、１、２又は３である］で示される、請求項１記載の化合物、或いはその薬学的に許容しうる酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応する鏡像異性体及び／もしくは光学異性体及び／もしくは立体異性体。
式（ＩＡ−３）：

［式中、
Ｒ^１は、水素、ハロゲン、Ｃ_１−４−アルキル、又はハロゲンで置換されているＣ_１−４−アルキルであり；
Ｒ^２は、水素、Ｃ_１−４−アルキル、＝Ｏ、Ｃ_１−４−アルコキシ、フェニル、ヒドロキシ、又はヒドロキシで置換されているＣ_１−４−アルキルであり；
Ｒ^３は、水素又はＣ_１−４−アルキルであり；
ｃｙｃは、Ｃ_３−７−シクロアルキル、又はテトラヒドロピラン−２，３もしくは４−イル、オキセタン−３−イル、オキサゾリジニル、ピロリジニル、１，３−オキサジナニル、テトラヒドロピリミジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルもしくはモルホリニルからなる群より選択されるヘテロシクロアルキルであるか、或いは７−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−１−イルもしくはビシクロ［２．２．１］ヘプタ−１−イルより選択される非芳香族二環式基であり；
ｎは、１、２又は３である］で示される、請求項１記載の化合物、或いはその薬学的に許容しうる酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応する鏡像異性体及び／もしくは光学異性体及び／もしくは立体異性体。
式（ＩＢ）：

［式中、
Ｒ^１は、水素、ハロゲン、Ｃ_１−４−アルキル、又はハロゲンで置換されているＣ_１−４−アルキルであり；
Ｒ^２は、水素、Ｃ_１−４−アルキル、＝Ｏ、Ｃ_１−４−アルコキシ、フェニル、ヒドロキシ、又はヒドロキシで置換されているＣ_１−４−アルキルであり；
Ｘは、Ｎ、ＣＦ又はＣＨであり；
Ｒ^３は、水素又はＣ_１−４−アルキルであり；
ｃｙｃは、Ｃ_３−７−シクロアルキル、又はテトラヒドロピラン−２，３もしくは４−イル、オキセタン−３−イル、オキサゾリジニル、ピロリジニル、１，３−オキサジナニル、テトラヒドロピリミジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルもしくはモルホリニルからなる群より選択されるヘテロシクロアルキルであるか、或いは７−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−１−イルもしくはビシクロ［２．２．１］ヘプタ−１−イルより選択される非芳香族二環式基であり；
ｎは、１、２又は３である］で示される、請求項１記載の化合物、或いはその薬学的に許容しうる酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応する鏡像異性体及び／もしくは光学異性体及び／もしくは立体異性体。
式（ＩＣ）：

［式中、
Ｒ^１は、水素、ハロゲン、Ｃ_１−４−アルキル、又はハロゲンで置換されているＣ_１−４−アルキルであり；
Ｒ^２は、水素、Ｃ_１−４−アルキル、＝Ｏ、Ｃ_１−４−アルコキシ、フェニル、ヒドロキシ、又はヒドロキシで置換されているＣ_１−４−アルキルであり；
Ｘは、Ｎ、ＣＦ又はＣＨであり；
Ｒ^４／Ｒ^４’は、互いに独立に、水素又はＣ_１−４−アルキルであり；
ｃｙｃは、Ｃ_３−７−シクロアルキル、又はテトラヒドロピラン−２，３もしくは４−イル、オキセタン−３−イル、オキサゾリジニル、ピロリジニル、１，３−オキサジナニル、テトラヒドロピリミジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルもしくはモルホリニルからなる群より選択されるヘテロシクロアルキルであるか、或いは７−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−１−イルもしくはビシクロ［２．２．１］ヘプタ−１−イルより選択される非芳香族二環式基であり；
ｎは、１、２又は３である］で示される、請求項１記載の化合物、或いはその薬学的に許容しうる酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応する鏡像異性体及び／もしくは光学異性体及び／もしくは立体異性体。
式（ＩＤ）：

［式中、
Ｒ^１は、水素、ハロゲン、Ｃ_１−４−アルキル、又はハロゲンで置換されているＣ_１−４−アルキルであり；
Ｒ^２は、水素、Ｃ_１−４−アルキル、＝Ｏ、Ｃ_１−４−アルコキシ、フェニル、ヒドロキシ、又はヒドロキシで置換されているＣ_１−４−アルキルであり；
Ｘは、Ｎ、ＣＦ又はＣＨであり；
Ｒ^３は、水素又はＣ_１−４−アルキルであり；
ｃｙｃは、Ｃ_３−７−シクロアルキル、又はテトラヒドロピラン−２，３もしくは４−イル、オキセタン−３−イル、オキサゾリジニル、ピロリジニル、１，３−オキサジナニル、テトラヒドロピリミジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルもしくはモルホリニルからなる群より選択されるヘテロシクロアルキルであるか、或いは７−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−１−イルもしくはビシクロ［２．２．１］ヘプタ−１−イルより選択される非芳香族二環式基であり；
ｎは、１、２又は３である］で示される、請求項１記載の化合物、或いはその薬学的に許容しうる酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応する鏡像異性体及び／もしくは光学異性体及び／もしくは立体異性体。
式（ＩＥ）：

［式中、
Ｒ^１は、水素、ハロゲン、Ｃ_１−４−アルキル、又はハロゲンで置換されているＣ_１−４−アルキルであり；
Ｒ^２は、水素、Ｃ_１−４−アルキル、＝Ｏ、Ｃ_１−４−アルコキシ、フェニル、ヒドロキシ、又はヒドロキシで置換されているＣ_１−４−アルキルであり；
Ｘは、Ｎ、ＣＦ又はＣＨであり；
Ｒ^３は、水素又はＣ_１−４−アルキルであり；
ｃｙｃは、Ｃ_３−７−シクロアルキル、又はテトラヒドロピラン−２，３もしくは４−イル、オキセタン−３−イル、オキサゾリジニル、ピロリジニル、１，３−オキサジナニル、テトラヒドロピリミジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルもしくはモルホリニルからなる群より選択されるヘテロシクロアルキルであるか、或いは７−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−１−イルもしくはビシクロ［２．２．１］ヘプタ−１−イルより選択される非芳香族二環式基であり；
ｎは、１、２又は３である］で示される、請求項１記載の化合物、或いはその薬学的に許容しうる酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応する鏡像異性体及び／もしくは光学異性体及び／もしくは立体異性体。
式（ＩＦ）：

［式中、
Ｒ^１は、水素、ハロゲン、Ｃ_１−４−アルキル、又はハロゲンで置換されているＣ_１−４−アルキルであり；
Ｒ^２は、水素、Ｃ_１−４−アルキル、＝Ｏ、Ｃ_１−４−アルコキシ、フェニル、ヒドロキシ、又はヒドロキシで置換されているＣ_１−４−アルキルであり；
Ｘは、Ｎ、ＣＦ又はＣＨであり；
Ｌは、−ＮＲ^３−、−ＮＨＣ（Ｒ^３）_２−、−Ｏ−、−ＯＣ（Ｒ^３）_２−、−ＣＲ^４Ｒ^４'−であり；
下記式：

で示される基は、モルホリン−３−オン、オキサゾリジン−２−オン、ピロリジン−２−オン、ピペリジン−２−オン、［１，３］オキサジナン−２−オン、イミダゾリン−２−オン又はピリミジン−２−オンからなる群より選択される５もしくは６員ヘテロシクロアルキルであり；
ｎは、１、２又は３である］で示される、請求項１記載の化合物、或いはその薬学的に許容しうる酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応する鏡像異性体及び／もしくは光学異性体及び／もしくは立体異性体。
化合物が、下記：
シクロペンチル−（５−フェニルエチニル−ピリミジン−２−イル）−アミン
（５−フェニルエチニル−ピリミジン−２−イル）−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミン
rac−（２，２−ジメチル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−（５−フェニルエチニル−ピリミジン−２−イル）−アミン
rac−７−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル−（５−フェニルエチニル−ピリミジン−２−イル）−アミン
（２，６−ジメトキシ−シクロヘキシル）−（５−フェニルエチニル−ピリミジン−２−イル）−アミンの異性体混合物
trans−［４−（５−フェニルエチニル−ピリミジン−２−イルアミノ）−シクロヘキシル］−メタノール
trans−４−（５−フェニルエチニル−ピリミジン−２−イルアミノ）−シクロヘキサノール
２−（５−フェニルエチニル−ピリミジン−２−イルアミノ）−シクロヘキサノールのcisとtransの混合物
３−（５−フェニルエチニル−ピリミジン−２−イルアミノ）−シクロペンタノールのcisとtransの混合物
２−（５−フェニルエチニル−ピリミジン−２−イルアミノ）−シクロペンタノールのcisとtransの混合物
シクロヘキシル−（５−フェニルエチニル−ピリミジン−２−イル）−アミン、
２，２−ジメチル−４−（５−フェニルエチニル−ピリミジン−２−イルアミノ）−シクロヘキサノール、又は
（１Ｓ，４Ｓ又は１Ｒ，４Ｒ）−２，２−ジメチル−４−（５−フェニルエチニル−ピリミジン−２−イルアミノ）−シクロヘキサノールである、
請求項１〜３のいずれか一項記載の式（ＩＡ−１）の化合物。
化合物が、
シクロペンチル−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イル）−アミン、又は
（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イル）−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミンである、
請求項１、２又は４のいずれか一項記載の式（ＩＡ−２）の化合物。
化合物が、
rac−４−（５−フェニルエチニル−ピリミジン−２−イルオキシ）−シクロヘキサノール
trans−４−（５−フェニルエチニル−ピリミジン−２−イルオキシ）−シクロヘキサノール、又は
trans−［３−（５−フェニルエチニル−ピリミジン−２−イルオキシ）−シクロブチル］−メタノールである、
請求項１又は６のいずれか一項記載の式（ＩＢ）の化合物。
化合物が、
３−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イルメチル）−オキサゾリジン−２−オン
１−メチル−３−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イルメチル）−イミダゾリジン−２−オン
５，５−ジメチル−１−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イルメチル）−ピロリジン−２−オン
１−フェニル−３−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イルメチル）−イミダゾリジン−２−オン、又は
rac−３−［１−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イル）−エチル］−オキサゾリジン−２−オンである、
請求項１又は７のいずれか一項記載の式（ＩＣ）の化合物。
化合物が、３−（５−フェニルエチニル−ピリミジン−２−イルメチル）−オキサゾリジン−２−オンである、請求項１又は７のいずれか一項記載の式（ＩＣ）の化合物。
化合物が、２−（３−メチル−オキセタン−３−イルメトキシ）−５−フェニルエチニル−ピリミジンである、請求項１又は８のいずれか一項記載の式（ＩＤ）の化合物。
化合物が、
（３−メチル−オキセタン−３−イルメチル）−（５−フェニルエチニル−ピリミジン−２−イル）−アミン、又は
メチル−（５−フェニルエチニル−ピリミジン−２−イル）−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミンである、
請求項１又は９のいずれか一項記載の式（ＩＥ）の化合物。
化合物が、３−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イルメチル）−オキサゾリジン−２−オンである、請求項１又は９のいずれか一項記載の式（ＩＥ）の化合物。
化合物が、下記：
４−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イルメチル）−モルホリン−３−オン
３−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イルメチル）−オキサゾリジン−２−オン
１−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イルメチル）−ピペリジン−２−オン
４，４−ジメチル−１−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イルメチル）−ピロリジン−２−オン
３−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イルメチル）−［１，３］オキサジナン−２−オン
１−メチル−３−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イルメチル）−イミダゾリジン−２−オン
５，５−ジメチル−１−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イルメチル）−ピロリジン−２−オン
１−フェニル−３−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イルメチル）−イミダゾリジン−２−オン
５，５−ジメチル−１−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イルメチル）−ピペリジン−２−オン
rac−３−メチル−１−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イルメチル）−ピロリジン−２−オン
１−メチル−３−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イルメチル）−テトラヒドロ−ピリミジン−２−オン
rac−３−［１−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イル）−エチル］−オキサゾリジン−２−オン、又は
３−（５−フェニルエチニル−ピリミジン−２−イルメチル）−オキサゾリジン−２−オンである、
請求項１又は１０のいずれか一項記載の式（ＩＦ）の化合物。
請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の調製方法であって、
ａ）式（５）：

で示される化合物を、式（６）：

で示される適切なアミンと、トリエチルアミンより選択される塩基及びＴＨＦより選択される溶媒の存在下、反応させて、式（ＩＡ）：

［式中、置換基は、請求項１に記載されている］で示される化合物を生成すること、及び
所望であれば、得られた化合物を薬学的に許容しうる酸付加塩に変換することを含む、方法。
請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の調製方法であって、
ｂ）式（８）：

で示される化合物を、式（９）：

で示される化合物で還元的アミノ化をして、式（ＩＡ）：

［式中、置換基は、請求項１に記載されている］で示される化合物を生成すること、及び
所望であれば、得られた化合物を薬学的に許容しうる酸付加塩に変換することを含む、方法。
請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の調製方法であって、
ｃ）式（１１）：

で示される化合物を、式（２）：

で示される適切なフェニルアセチレンと、ビス−（ｔｐｐ）−Ｐｄ（ＩＩ）Ｃｌ_２、ＣｕＩ、並びにトリエチルアミンより選択される塩基及びＴＨＦより選択される溶媒の存在下、反応させて、式（ＩＡ−３）：

［式中、置換基は、請求項１に記載されている］で示される化合物を生成すること、及び
所望であれば、得られた化合物を薬学的に許容しうる酸付加塩に変換することを含む、方法。
請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の調製方法であって、
ｄ）式（５）：

で示される化合物を、式（１２）：

で示される適切なアミンと、トリエチルアミンより選択される塩基及びＴＨＦより選択される溶媒の存在下、反応させて、式（ＩＥ）：

［式中、置換基は、請求項１に記載されている］で示される化合物を生成すること、及び
所望であれば、得られた化合物を薬学的に許容しうる酸付加塩に変換することを含む、方法。
請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の調製方法であって、
ｅ）式（５）：

で示される化合物を、式（１３）：

で示される適切な化合物と、Ｃｓ_２ＣＯ_３及びジオキサンの存在下、反応させて、式（ＩＢ）：

［式中、置換基は、請求項１に記載されている］で示される化合物を生成すること、及び
所望であれば、得られた化合物を薬学的に許容しうる酸付加塩に変換することを含む、方法。
請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の調製方法であって、
ｆ）式（５）：

で示される化合物を、式（１４）：

で示される適切な化合物と、トリエチルアミンより選択される塩基及びＴＨＦより選択される溶媒の存在下、反応させて、式（ＩＤ）：

［式中、置換基は、請求項１に記載されている］で示される化合物を生成すること、及び
所望であれば、得られた化合物を薬学的に許容しうる酸付加塩に変換することを含む、方法。
請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の調製方法であって、
ｇ）式（１６）：

で示される化合物を、式（１７）：

で示される適切な化合物と、ＭｅＳＯ_２Ｃｌの存在下、反応させて、式（ＩＣ）：

［式中、置換基は、請求項１に記載されている］で示される化合物を生成すること、及び
所望であれば、得られた化合物を薬学的に許容しうる酸付加塩に変換することを含む、方法。
治療上活性な物質として使用されるための、請求項１〜１９のいずれか一項記載の化合物。
請求項１〜１９のいずれか一項記載の化合物及び治療上不活性な担体を含む、医薬組成物。
統合失調症又は認知症の処置のための、請求項２８記載の医薬組成物。
統合失調症又は認知症の処置用の医薬の製造のための、請求項１〜１９のいずれか一項記載の化合物の使用。
統合失調症又は認知症の処置のための、請求項１〜１９のいずれか一項記載の化合物。