CN102596909A - 正变构调节剂(pam) - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)的苯基乙炔基衍生物，其中R1是氢、卤素、低级烷基或被卤素取代的低级烷基；R2是氢、低级烷基、＝O、低级烷氧基、苯基、羟基或被羟基取代的低级烷基；X是N、CF或CH；L是-NR3-、-NHC(R3)2-、-O-、-OC(R3)2-、-CR4R4’-；R3是氢或低级烷基；R4/R4’彼此独立地是氢或低级烷基；cyc是环烷基或杂环烷基，或是选自7-氧杂-二环[2.2.1]庚-1-基或二环[2.2.1]庚-1-基的非芳族双环；n是1，2或3；或它们的药用酸加成盐，外消旋混合物，或其对应的对映体和/或光学异构体和/或立体异构体。现已经惊奇地发现通式I化合物是代谢型谷氨酸受体亚型5(mGluR5)的正变构调节剂(PAM)。它们可用于治疗精神分裂症或认知疾病。

Description

正变构调节剂(PAM)
本发明涉及下式的苯基乙炔基衍生物
Figure BDA0000158191140000011
其中
R1是氢、卤素、低级烷基或被卤素取代的低级烷基；
R2是氢、低级烷基、＝O、低级烷氧基、苯基、羟基或被羟基取代的低级烷基；
X是N、CF或CH；
L是-NR3-、-NHC(R3)2-、-O-、-OC(R3)2-、-CR4R4’-；
R3是氢或低级烷基；
R4/R4’彼此独立地是氢或低级烷基；
Cyc是环烷基或杂环烷基，或是选自7-氧杂-二环[2.2.1]庚-1-基或二环[2.2.1]庚-1-基的非芳族双环；
n是1，2或3；
或它们的药用酸加成盐，外消旋混合物，或其对应的对映体和/或光学异构体和/或立体异构体。
现已经惊奇地发现通式I的化合物是代谢型谷氨酸受体亚型5(mGluR5)的正变构调节剂(PAM)。
在中枢神经系统(CNS)中，通过由神经元发出的神经递质与神经受体的相互作用发生刺激的传递。
谷氨酸是大脑中的主要兴奋性神经递质，并且在多种中枢神经系统(CNS)功能中具有独特的作用。谷氨酸依赖性刺激物受体分成两个主要的类别。第一个主要类别，即离子型受体，其形成配体控制的离子通道。代谢型谷氨酸受体(mGluR)属于第二个主要类别，而且还属于G-蛋白偶联受体家族。
目前，已知这些mGluR有8个不同的成员，并且这些成员中的一些甚至还有亚型。根据它们的序列同源性、信号转导机制和激动剂选择性，这8种受体可以细分成三个亚组：
mGluR1和mGluR5属于I组，mGluR2和mGluR3属于II组，且mGluR4，mGluR6、mGluR7和mGluR8属于III组。
属于第一组的代谢型谷氨酸受体的配体可以用于治疗或预防急性和/或慢性神经障碍诸如精神病、癫痫、精神分裂症、阿尔茨海默病、认知障碍和记忆缺失，以及慢性和急性疼痛。
就此而言其他可治疗的适应证是由分流手术或移植物导致的脑功能受限，脑血供不良，脊髓损伤，头部损伤，由妊娠导致的缺氧，心脏停搏和低血糖。更多的可治疗的适应证是缺血，亨廷顿舞蹈症，肌萎缩侧索硬化(ALS)，由AIDS导致的痴呆，眼损伤，视网膜病变，特发性帕金森病(idiopathic parkinsonism)或由药物导致的帕金森病以及导致谷氨酸缺乏功能的病况，诸如例如肌肉痉挛、惊厥、偏头痛、尿失禁、尼古丁成瘾(nicotineaddiction)、阿片成瘾、焦虑症、呕吐、运动障碍和抑郁症。
完全或部分由mGluR5介导的病症是例如，神经系统的急性、创伤性和慢性退行性过程，诸如阿尔茨海默病，老年性痴呆，帕金森氏病，亨廷顿舞蹈症，肌萎缩侧索硬化和多发性硬化，精神病诸如精神分裂症和焦虑症，抑郁症，疼痛和药物依赖(Expert Opin.Ther.Patents(2002)，12，(12))。
用于开发选择性调节剂的一种新的途径是鉴定通过变构机制起作用的化合物，其通过与高度保守的正构结合位点不同的位点结合来调节受体。最近已经出现了作为提供此引人注目的替代方式的新型药物实体的mGluR5的正变构调节剂。正变构调节剂记述在例如WO2008/151184，WO2006/048771，WO2006/129199和WO2005/044797中，和MolecularPharmacology(分子药理学)，40，333-336，1991；The Journal ofPharmacology and Experimental Therapeutics(药理学和实验治疗学杂志)，Vol 313，No.1，199-206，2005；
正变构调节剂是不直接通过自身活化受体，而是显著地增强激动剂-激发的响应，增加效力和使功效最大化的化合物。这些化合物的结合增加了谷氨酸-位点激动剂在其细胞外N-末端结合位点的亲和性。正变构调节因此是增强适宜的生理学受体活化的一种引人注目的机制。缺少mGluR5受体的选择性正变构调节剂。常规mGluR5受体调节剂通常缺少令人满意的水溶性，并且显示不佳的口服生物利用度。因此，对于克服这些缺点并且有效地提供mGluR5受体的选择性正变构调节剂的化合物仍然存在着需求。
式I化合物以具有有价值的治疗性质而突出。它们可以用于治疗或预防涉及mGluR5受体的正变构调节剂的病症。
对于作为正变构调节剂的化合物最优选的适应证是精神分裂症和认知。
本发明涉及式I化合物和它们的药用盐，作为药物活性物质的这些化合物，它们的制备方法和在治疗或预防涉及mGluR5受体的正变构调节剂的病症，诸如精神分裂症，结节性硬化症和认知中的用途，以及包含式I化合物的药物组合物。
无论被讨论的术语单独或组合出现，本说明书中使用的通用术语的下列定义均适用。
当在本文中使用时，术语″低级烷基″表示饱和的，即脂肪族烃基，包括直链或支链的具有1-4个碳原子的碳链。“烷基”的实例是甲基、乙基、正丙基和异丙基。
术语“烷氧基”表示基团-O-R’，其中R’是如上面定义的低级烷基。
术语“乙炔基”表示基团-C≡C-。
术语“被卤素取代的低级烷基”表示如上面定义的低级烷基，其中至少一个氢原子被卤素取代。
术语“被羟基取代的低级烷基”表示如上面定义的低级烷基，其中烷基的至少一个氢原子被OH取代。实例是羟甲基或羟乙基，特别是羟甲基。
术语环烷基表示饱和的碳环，包含3至7个碳环原子，例如环丙基，环丁基，环戊基，环己基或环庚基。
术语杂环烷基表示如上面对环烷基所述的饱和的4，5或6元碳环，其中一个或多个碳原子被选自N，O或S的杂原子取代，优选的杂原子是N或O。此类环的实例是四氢吡喃-2，3或4-基，氧杂环丁烷-3-基，
Figure BDA0000158191140000041
唑烷基，吡咯烷基，1，3-
Figure BDA0000158191140000042
嗪烷基(oxazinanyl)，四氢嘧啶基，咪唑烷基，吡唑烷基，哌啶基，哌嗪基或吗啉基。如果至少一个环原子是N，则下列的杂环基是优选的：
选自由下列各项组成的组的吗啉-3-酮，唑烷-2-酮，吡咯烷-2-酮，哌啶-2-酮，[1，3]
Figure BDA0000158191140000045
嗪烷-2-酮，咪唑啉-2-酮或嘧啶-2-酮；
术语″药用盐″或“药用酸加成盐”涵盖具有无机酸和有机酸的盐，所述无机酸和有机酸诸如盐酸、硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、富马酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等。
本发明的一个实施方案是式IA化合物，
Figure BDA0000158191140000046
其中
R1是氢、卤素、低级烷基或被卤素取代的低级烷基；
R2是氢、低级烷基、＝O、低级烷氧基、苯基、羟基或被羟基取代的低级烷基；
X是N、CF或CH；
R3是氢或低级烷基；
cyc是环烷基或杂环烷基，或是选自7-氧杂-二环[2.2.1]庚-1-基或二环[2.2.1]庚-1-基的非芳族双环；
n是1、2或3；
或它们的药用酸加成盐，外消旋混合物，或其对应的对映体和/或光学异构体和/或立体异构体。
本发明的另一个实施方案是式IA-1化合物，
其中
R1是氢、卤素、低级烷基或被卤素取代的低级烷基；
R2是氢、低级烷基、＝O、低级烷氧基、苯基、羟基或被羟基取代的低级烷基；
R3是氢或低级烷基；
cyc是环烷基或杂环烷基，或是选自7-氧杂-二环[2.2.1]庚-1-基或二环[2.2.1]庚-1-基的非芳族双环；
n是1、2或3；
或它们的药用酸加成盐，外消旋混合物，或其对应的对映体和/或光学异构体和/或立体异构体。
本发明的实施方案还有式IA-2化合物，
其中
R1是氢、卤素、低级烷基或被卤素取代的低级烷基；
R2是氢、低级烷基、＝O、低级烷氧基、苯基、羟基或被羟基取代的低级烷基；
R3是氢或低级烷基；
cyc是环烷基或杂环烷基，或是选自7-氧杂-二环[2.2.1]庚-1-基或二环[2.2.1]庚-1-基的非芳族双环；
n是1、2或3；
或它们的药用酸加成盐，外消旋混合物，或其对应的对映体和/或光学异构体和/或立体异构体。
本发明的实施方案还有式IA-3化合物，
其中
R1是氢、卤素、低级烷基或被卤素取代的低级烷基；
R2是氢、低级烷基、＝O、低级烷氧基、苯基、羟基或被羟基取代的低级烷基；
R3是氢或低级烷基；
cyc是环烷基或杂环烷基，或是选自7-氧杂-二环[2.2.1]庚-1-基或二环[2.2.1]庚-1-基的非芳族双环；
n是1、2或3；
或它们的药用酸加成盐，外消旋混合物，或其对应的对映体和/或光学异构体和/或立体异构体。
本发明的实施方案是式IB化合物，
Figure BDA0000158191140000062
其中
R1是氢、卤素、低级烷基或被卤素取代的低级烷基；
R2是氢、低级烷基、＝O、低级烷氧基、苯基、羟基或被羟基取代的低级烷基；
X是N、CF或CH；
R3是氢或低级烷基；
cyc是环烷基或杂环烷基，或是选自7-氧杂-二环[2.2.1]庚-1-基或二环[2.2.1]庚-1-基的非芳族双环；
n是1、2或3；
或它们的药用酸加成盐，外消旋混合物，或其对应的对映体和/或光学异构体和/或立体异构体。
本发明的实施方案是式IC化合物，
Figure BDA0000158191140000071
其中
R1是氢、卤素、低级烷基或被卤素取代的低级烷基；
R2是氢、低级烷基、＝O、低级烷氧基、苯基、羟基或被羟基取代的低级烷基；
X是N、CF或CH；
R4/R4’彼此独立地是氢或低级烷基；
cyc是环烷基或杂环烷基，或是选自7-氧杂-二环[2.2.1]庚-1-基或二环[2.2.1]庚-1-基的非芳族双环；
n是1、2或3；
或它们的药用酸加成盐，外消旋混合物，或其对应的对映体和/或光学异构体和/或立体异构体。
本发明的实施方案是式ID化合物，
Figure BDA0000158191140000072
其中
R1是氢、卤素、低级烷基或被卤素取代的低级烷基；
R2是氢、低级烷基、＝O、低级烷氧基、苯基、羟基或被羟基取代的低级烷基；
X是N、CF或CH；
R3是氢或低级烷基；
cyc是环烷基或杂环烷基，或是选自7-氧杂-二环[2.2.1]庚-1-基或二环[2.2.1]庚-1-基的非芳族双环；
n是1、2或3；
或它们的药用酸加成盐，外消旋混合物，或其对应的对映体和/或光学异构体和/或立体异构体。
本发明的实施方案是式IE化合物，
Figure BDA0000158191140000081
其中
R1是氢、卤素、低级烷基或被卤素取代的低级烷基；
R2是氢、低级烷基、＝O、低级烷氧基、苯基、羟基或被羟基取代的低级烷基；
X是N、CF或CH；
R3是氢或低级烷基；
cyc是环烷基或杂环烷基，或是选自7-氧杂-二环[2.2.1]庚-1-基或二环[2.2.1]庚-1-基的非芳族双环；
n是1、2或3；
或它们的药用酸加成盐，外消旋混合物，或其对应的对映体和/或光学异构体和/或立体异构体。
本发明的另一个实施方案是下式化合物
Figure BDA0000158191140000082
其中
R1是氢、卤素、低级烷基或被卤素取代的低级烷基；
R2是氢、低级烷基、＝O、低级烷氧基、苯基、羟基或被羟基取代的低级烷基；
X是N、CF或CH；
L是-NR3-、-NHC(R3)2-、-O-、-OC(R3)2-、-CR4R4’-；
Figure BDA0000158191140000091
是选自由下列各项组成的组的5或6元杂环烷基：吗啉-3-酮、
Figure BDA0000158191140000092
唑烷-2-酮、吡咯烷-2-酮、哌啶-2-酮、[1，3]
Figure BDA0000158191140000093
嗪烷-2-酮、咪唑啉-2-酮或嘧啶-2-酮；
n是1、2或3；
或它们的药用酸加成盐，外消旋混合物，或其对应的对映体和/或光学异构体和/或立体异构体。
本发明的实施方案是式I化合物，其中L是-NR3-且X是N，包括在式IA-1范围内，例如下列化合物：
环戊基-(5-苯基乙炔基-嘧啶-2-基)-胺
(5-苯基乙炔基-嘧啶-2-基)-(四氢-吡喃-4-基)-胺
外消旋-(2，2-二甲基-四氢-吡喃-4-基)-(5-苯基乙炔基-嘧啶-2-基)-胺
外消旋-7-氧杂-二环[2.2.1]庚-2-基-(5-苯基乙炔基-嘧啶-2-基)-胺
(2，6-二甲氧基-环己基)-(5-苯基乙炔基-嘧啶-2-基)-胺的异构混合物
反式-[4-(5-苯基乙炔基-嘧啶-2-基氨基)-环己基]-甲醇
反式-4-(5-苯基乙炔基-嘧啶-2-基氨基)-环己醇
2-(5-苯基乙炔基-嘧啶-2-基氨基)-环己醇的顺式和反式混合物
3-(5-苯基乙炔基-嘧啶-2-基氨基)-环戊醇的顺式和反式混合物
2-(5-苯基乙炔基-嘧啶-2-基氨基)-环戊醇的顺式和反式混合物
环己基-(5-苯基乙炔基-嘧啶-2-基)-胺，
2，2-二甲基-4-(5-苯基乙炔基-嘧啶-2-基氨基)-环己醇或
(1S，4S或1R，4R)-2，2-二甲基-4-(5-苯基乙炔基-嘧啶-2-基氨基)-环己醇。
从此组中进一步优选的化合物是式I化合物，其中L是-NR3-且X是CH，包括在式IA-2范围内，例如下列化合物：
环戊基-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-胺或
(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-(四氢-吡喃-4-基)-胺。
本发明的另一个实施方案是式I化合物，其中L是-O-且X是N，包括在式IB范围内，例如下列化合物：
外消旋-4-(5-苯基乙炔基-嘧啶-2-基氧基)-环己醇
反式-4-(5-苯基乙炔基-嘧啶-2-基氧基)-环己醇或
反式-[3-(5-苯基乙炔基-嘧啶-2-基氧基)-环丁基]-甲醇。
本发明的另一个实施方案是式I化合物，其中L是-CR4R4’-且X是CH，包括在式IC范围内，例如下列化合物：
3-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基甲基)-
Figure BDA0000158191140000101
唑烷-2-酮
1-甲基-3-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基甲基)-咪唑烷-2-酮
5，5-二甲基-1-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基甲基)-吡咯烷-2-酮
1-苯基-3-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基甲基)-咪唑烷-2-酮或
外消旋-3-[1-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-乙基]-
Figure BDA0000158191140000102
唑烷-2-酮。
本发明的另一个实施方案是式I化合物，其中L是-CR4R4’-且X是N，包括在式IC范围内，例如下列化合物：
3-(5-苯基乙炔基-嘧啶-2-基甲基)-唑烷-2-酮。
本发明的另一个实施方案是式I化合物，其中L是-OC(R3)2-且X是N，包括在式ID范围内，例如下列化合物：
2-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基甲氧基)-5-苯基乙炔基-嘧啶。
本发明的另一个实施方案是式I化合物，其中L是-NHC(R3)2-且X是N，包括在式IE范围内，例如下列化合物：
(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基甲基)-(5-苯基乙炔基-嘧啶-2-基)-胺或
甲基-(5-苯基乙炔基-嘧啶-2-基)-(四氢-吡喃-4-基)-胺。
本发明的另一个实施方案是式I化合物，其中L是-NHC(R3)2-且X是CH，包括在式IE范围内，例如下列化合物：
3-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基甲基)-唑烷-2-酮。
本发明的另一个实施方案是式IF化合物，其中所述杂环烷基是
Figure BDA0000158191140000105
例如下列化合物：
4-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基甲基)-吗啉-3-酮
3-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基甲基)-
Figure BDA0000158191140000106
唑烷-2-酮
1-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基甲基)-哌啶-2-酮
4，4-二甲基-1-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基甲基)-吡咯烷-2-酮
3-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基甲基)-[1，3]
Figure BDA0000158191140000107
嗪烷-2-酮
1-甲基-3-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基甲基)-咪唑烷-2-酮
5，5-二甲基-1-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基甲基)-吡咯烷-2-酮
1-苯基-3-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基甲基)-咪唑烷-2-酮
5，5-二甲基-1-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基甲基)-哌啶-2-酮
外消旋-3-甲基-1-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基甲基)-吡咯烷-2-酮
1-甲基-3-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基甲基)-四氢-嘧啶-2-酮
外消旋-3-[1-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-乙基]-
Figure BDA0000158191140000111
唑烷-2-酮或
3-(5-苯基乙炔基-嘧啶-2-基甲基)-
Figure BDA0000158191140000112
唑烷-2-酮。
本发明的实施方案是下式化合物
Figure BDA0000158191140000113
其中
R1是氢、卤素、低级烷基或被卤素取代的低级烷基；
R2是氢、卤素、低级烷基、＝O、被卤素取代的低级烷基、低级烷氧基、被卤素取代的低级烷氧基、S(O)2-低级烷基、羟基或被羟基取代的低级烷基；
X是N或CH；
L是-NH-、-NHC(R3)2-、-O-、-CHR4-或-S(O2)-；
R3是氢或低级烷基；
R4是氢、羟基或低级烷氧基；
cyc是环烷基或杂环烷基，或是选自7-氧杂-二环[2.2.1]庚-1-基或二环[2.2.1]庚-1-基的非芳族双环；
n是1、2或3；
或它们的药用酸加成盐，外消旋混合物，或其对应的对映体和/或光学异构体和/或立体异构体。
本发明的式I化合物的制备可以顺序的或会聚的合成路线进行。本发明的化合物的合成显示在下面的方案1至8中。进行所述反应和所得产物的纯化所需的技能是本领域技术人员已知的。在下面对方法的描述中使用的取代基和标志具有前文所给出的含义。
式I化合物可以通过下面给出的方法，通过实施例中给出的方法或通过类似方法制备。用于单个反应步骤的适宜的反应条件是本领域技术人员已知的。然而，反应顺序不限于所述方案中显示的一种，取决于起始物料和它们各自的反应性，反应步骤的顺序可以自由地改变。起始物料是市售的或可以通过与下面给出的方法类似的方法，通过说明书或实施例中引用的参考文献中所述的方法或通过本领域已知的方法制备。
本发明的式I化合物及其药用盐可以通过本领域已知的方法制备，例如通过下述的方法变体制备，所述方法包括：
a)使式5的化合物
Figure BDA0000158191140000121
与合适的式6的胺
Figure BDA0000158191140000122
在选自三乙胺的碱和选自THF的溶剂的存在下反应，以形成式IA的化合物，
Figure BDA0000158191140000123
其中取代基如上所述，或
b)使式8的化合物
Figure BDA0000158191140000124
与式9的化合物
Figure BDA0000158191140000131
还原胺化，以形成式IA的化合物，
Figure BDA0000158191140000132
其中取代基如上所述，或
c)a)使式11的化合物
Figure BDA0000158191140000133
与合适的式2的苯乙炔化合物
Figure BDA0000158191140000134
在二-(tpp)-Pd(II)Cl2、CuI和选自三乙胺的碱以及选自THF的溶剂的存在下反应，以形成式IA-3的化合物，
其中取代基如上所述，或
d)a)使式5的化合物
Figure BDA0000158191140000136
与合适的式12的胺
Figure BDA0000158191140000141
在选自三乙胺的碱和选自THF的溶剂的存在下反应，以形成式IE的化合物，
Figure BDA0000158191140000142
其中取代基如上所述，或
e)使式5的化合物
Figure BDA0000158191140000143
与合适的式13的化合物
Figure BDA0000158191140000144
在CsCO3和二
Figure BDA0000158191140000145
烷的存在下反应，以形成式IB的化合物，
其中取代基如上所述，或
f)使式5的化合物
Figure BDA0000158191140000147
与合适的式14的化合物
Figure BDA0000158191140000151
在选自三乙胺的碱和选自THF的溶剂的存在下反应，以形成式ID的化合物，
Figure BDA0000158191140000152
其中取代基如上所述，或
g)使式16的化合物
与合适的式17的化合物
Figure BDA0000158191140000154
在MeSO2Cl的存在下反应，以形成式IC的化合物，
其中取代基如上所述，或
如果需要，将获得的化合物转化成药用酸加成盐。
式I化合物的制备在方案1至8和实施例1-44中进一步详述。
方案1
式IA的(5-苯基乙炔基-嘧啶-2-基)-胺可以通过如下获得，适当取代的苯乙炔(2)与5-溴-2-甲硫基-嘧啶(3)的Sonogashira偶联，从而产生相应的甲硫基衍生物(4)。用氧化剂诸如mCPBA在溶剂如二氯甲烷中氧化硫醚化合物得到相应的砜衍生物(5)。砜衍生物与适当取代的胺(6)在碱诸如三乙胺的存在下在溶剂如THF中反应得到所需的式IA的(5-苯基乙炔基-嘧啶-2-基)-胺。
方案2
Figure BDA0000158191140000162
式IA的(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-胺可以通过如下获得，适当取代的苯乙炔(2)与胺(7)的Sonogashira偶联，从而得到相应的5-苯基乙炔基-吡啶-2-基胺衍生物(8)。用还原剂诸如2-甲基吡啶硼烷在溶剂混合物如甲醇∶乙酸(10∶1v/v)中还原胺化5-苯基乙炔基-吡啶-2-基胺衍生物与适当取代的酮(9)得到所需的式IA的(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-胺。
方案3
Figure BDA0000158191140000171
式IA-3的(5-苯基乙炔基-3-氟吡啶-2-基)-胺可以通过下面的步骤获得：使2，3-二氟-5-碘吡啶与适当取代的胺(6)在碱诸如Cs2CO3的存在下在溶剂如二
Figure BDA0000158191140000172
烷中反应，得到所需的(5-碘-3-氟吡啶-2-基)-胺(11)。与适当取代的苯乙炔(2)的Sonogashira偶联得到所需的式IA-3的(5-苯基乙炔基-3-氟吡啶-2-基)-胺。
方案4
Figure BDA0000158191140000181
式IE(X＝N)的(5-苯基乙炔基-嘧啶-2-基)-胺可以通过下述的步骤获得：适当取代的苯乙炔(2)与5-溴-2-甲硫基-嘧啶(3)的Sonogashira偶联得到相应的甲硫基衍生物(4)。用氧化剂诸如mCPBA在溶剂如二氯甲烷中氧化硫醚化合物得到相应的砜衍生物(5)。砜衍生物与适当取代的胺(12)在碱诸如三乙胺的存在下在溶剂如THF中反应得到所需的式IE的(5-苯基乙炔基-嘧啶-2-基)-胺。
方案5
Figure BDA0000158191140000191
式IB(X＝-N＝或-CH＝)的(5-苯基乙炔基-嘧啶-2-基氧基)-衍生物或(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基氧基)-衍生物可以通过下述步骤获得：适当取代的苯乙炔(2)与5-溴-2-甲硫基-嘧啶或吡啶(3)的Sonogashira偶联得到相应的甲硫基衍生物(4)。用氧化剂诸如mCPBA在溶剂如二氯甲烷中氧化硫醚化合物得到相应的砜衍生物(5)。砜衍生物与适当取代的醇(13)在碱诸如Cs2CO3的存在下在溶剂如二烷中反应得到所需的式IB的(5-苯基乙炔基-嘧啶-2-基氧基)-衍生物或(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基氧基)-衍生物。
方案6
式ID的(5-苯基乙炔基-嘧啶-2-基氧基)-衍生物或(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基氧基)-衍生物可以通过以下的步骤获得：适当取代的苯乙炔(2)与5-溴-2-甲硫基-嘧啶或吡啶(3)的Sonogashira偶联，从而得到相应的甲硫基衍生物(4)。用氧化剂诸如mCPBA在溶剂如二氯甲烷中氧化硫醚化合物得到相应的砜衍生物(5)。砜衍生物与适当取代的醇(14)在碱诸如Cs2CO3的存在下在溶剂如二烷中反应得到所需的式ID的(5-苯基乙炔基-嘧啶-2-基氧基)-衍生物或(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基氧基)-衍生物。
方案7
Figure BDA0000158191140000203
式IC的(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-醇衍生物或(5-苯基乙炔基-嘧啶-2-基)-醇衍生物可以通过以下的步骤获得：适当取代的苯乙炔(2)与相应的5-溴-2-吡啶-2-基)-醇或5-溴-2-嘧啶-2-基)-醇(15)的Sonogashira偶联得到相应的醇衍生物(16)。醇(16)与甲磺酰氯在碱诸如三乙胺的存在下在溶剂如二氯甲烷中反应为相应的甲磺酰酯；然后与已经用氢化钠在溶剂如DMF中去质子化的适当取代的内酰胺，杂环脲或杂环氨基甲酸酯(17)偶联；得到所需的式IC的(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-醇衍生物或(5-苯基乙炔基-嘧啶-2-基)-醇衍生物。
方案8
Figure BDA0000158191140000211
式IA的(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-叔胺或(5-苯基乙炔基-嘧啶-2-基)-叔胺(其中R3是低级烷基)可以通过以下步骤获得：用强碱诸如氢化钠在溶剂如DMF中使适当取代的仲胺(IA)去质子化，然后用相应的烷基卤(alkylhalogenide)烷基化得到所需的式IA的(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-叔胺或(5-苯基乙炔基-嘧啶-2-基)-叔胺。
优选地，如本文所述的式I化合物以及其药用盐用于治疗或预防精神病，癫痫，精神分裂症，阿尔茨海默病，认知障碍和记忆缺失，慢性和急性疼痛，由分流手术或移植物导致的脑功能受限，脑血供不良，脊髓损伤，头部损伤，由妊娠导致的缺氧，心脏停搏和低血糖，缺血，亨廷顿舞蹈症，肌萎缩侧索硬化(ALS)，由AIDS导致的痴呆，眼损伤，视网膜病变，特发性帕金森病或由药物导致的帕金森病，肌肉痉挛、惊厥、偏头痛、尿失禁、胃肠反流病、由药物或疾病诱发的肝损害或衰竭，脆性-X综合征，唐氏综合征，孤独症，尼古丁成瘾、阿片成瘾、焦虑症、呕吐、运动障碍，进食障碍，特别是贪食症或神经性厌食症，和抑郁症，特别是用于治疗和预防急性和/或慢性神经性障碍(neurological disorders)、焦虑症，治疗慢性和急性疼痛、尿失禁和肥胖症。
优选的适应证是精神分裂症和认知障碍。
本发明进一步涉及如本文所述的式I化合物，以及其药用盐在制备药物中的用途，所述药物优选用于治疗和预防上述病症。
生物学测定和数据：
细胞内Ca2+动员测定
生成用编码人mGlu5a受体的cDNA稳定转染的单克隆HEK-293细胞系；对于使用mGlu5正变构调节剂(PAM)的工作，选择具有低受体表达水平和低组成性受体活性的细胞系，从而能够区分激动活性与PAM活性。细胞根据标准实验方案(Freshney，2000)在高葡萄糖的Dulbecco’s改良伊格尔培养基(Dulbecco’s Modified Eagle Medium)中培养，在Dulbecco’s改良伊格尔培养基中添加了1mM谷氨酰胺，10％(vol/vol)热灭活的小牛血清，青霉素/链霉素，50μg/ml潮霉素和15μg/ml杀稻瘟素(所有细胞培养试剂和抗生素获自Invitrogen，Basel，Switzerland)。
实验前约24小时，5x104细胞/孔接种在聚-D-赖氨酸包被的黑色/透明底的96孔板中。细胞用处于加样缓冲液(1xHBSS，20mM HEPES)中的2.5μM Fluo-4AM在37℃负载1hr，并用加样缓冲液洗涤5次。细胞转移至功能性药物筛选系统(Functional Drug Screening System)7000(Hamamatsu，Paris，France)中，并加入处于37℃的测试化合物的11个半对数系列稀释液，并将细胞温育10-30min，并在线纪录荧光。在此预温育步骤后，向细胞加入与EC20对应的浓度(一般为约80μM)的激动剂L-谷氨酸，并在线纪录荧光；为了说明在细胞的响应性中逐日的变化，在每次试验即将进行之前通过纪录谷氨酸的全剂量响应曲线测定谷氨酸的EC20。
响应测量为荧光的峰增值减去基线(即，不添加L-谷氨酸的荧光)，用使用饱和浓度的L-谷氨酸获得的最大刺激效应归一化。使用XLfit用％最大刺激作图，XLfit是一个曲线拟合程序，其使用Levenburg Marquardt算法对将数据迭代绘图。使用的单一位点竞争分析方程为y＝A+((B-A)/(1+((x/C)D)))，其中y是％最大刺激效应，A是最小的y，B是最大的y，C是EC50，x是竞争化合物的浓度的log10，D是曲线的斜率(希尔系数(Hill Coefficient))。从这些曲线，计算EC50(达到半最大刺激时的浓度)，希尔系数以及使用饱和浓度的L-谷氨酸获得的％最大刺激效应中的最大响应。
在与PAM测试化合物预温育期间(即，在施加EC20浓度的L-谷氨酸之前)获得的阳性信号指示激动活性，缺少此信号则证明缺少激动活性。在添加EC20浓度的L-谷氨酸后观察到的信号的减弱指示测试化合物的抑制性活性。
在下表中，显示了EC50＜1000nM的优选化合物的相应结果。
Figure BDA0000158191140000231
式(I)化合物及其药用盐可以用作药剂，例如，以药物制剂的形式。所述药物制剂可以例如，以片剂、包衣片剂、糖锭剂、硬和软明胶胶囊、溶液剂、乳剂或混悬剂的形式口服给药。但是，所述给药还可以例如以栓剂形式经直肠进行，或例如以注射液的形式肠胃外给药。
可以将式(I)化合物及其药用盐与药学上惰性的、无机或有机载体一起加工，用于制备药物制剂。例如乳糖，玉米淀粉或其衍生物，滑石，硬脂酸或其盐等可以用作用于片剂、包衣片剂、糖锭剂和硬明胶胶囊的这样的载体。用于软明胶胶囊的适宜载体为，例如植物油，蜡，脂肪，半固体和液体多元醇等；然而，根据活性物质的性质，在软明胶胶囊的情形中通常不需要载体。用于制备溶液剂和糖浆剂的适当的载体为，例如水，多元醇，蔗糖，转化糖，葡萄糖等。辅助剂，诸如醇，多元醇，甘油，植物油等可以用于式(I)化合物的水溶性盐的注射水溶液，但一般来说这不是必不可少的。用于栓剂的适当载体为，例如天然或硬化油，蜡，脂肪，半液体或液体多元醇等。
此外，药物制剂可以含有防腐剂，增溶剂，稳定剂，润湿剂，乳化剂，甜味剂，着色剂，调味剂，改变渗透压的盐，缓冲剂，掩蔽剂或抗氧化剂。它们还可以含有另外的其它治疗上有价值的物质。
如前所述，含有式(I)化合物或其药用盐和治疗上惰性的赋形剂的药物也是本发明的一个目的，而这些药物的制备方法也是本发明的目的，所述制备方法包括：使一种或多种式I化合物或其药用盐和需要时的一种或多种其它治疗上有价值的物质与一种或多种治疗上惰性的载体一起成为盖仑剂量形式。
另外如前所述，式(I)化合物在制备可用于预防和/或治疗上面所列举的疾病的药物中的用途也是本发明的目的。
剂量可以在宽的限度内变化，并且当然在每个具体的情形中将符合个体需要。通常，用于口服或肠胃外给药的有效剂量为0.01-20mg/kg/天，对于所述的所有适应证优选0.1-10mg/kg/天的剂量。相应地，对于体重为70kg的成人的日剂量为0.7-1400mg/天，优选7至700mg/天。
包含本发明的化合物的药物组合物的制备：
实施例I
具有下列组成的片剂以常规的方式制备：
Figure BDA0000158191140000251
Figure BDA0000158191140000261
实验部分：
实施例1
环戊基-(5-苯基乙炔基-嘧啶-2-基)-胺
Figure BDA0000158191140000262
步骤1：2-甲硫基-5-苯基乙炔基-嘧啶
Figure BDA0000158191140000263
将二-(三苯基膦)-二氯化钯(II)(120mg，0.16mmol)溶解在50ml THF中，并在室温加入5-溴-2-甲硫基-嘧啶(840mg，4.1mmol)和苯乙炔(410μl，4.1mmol)。加入三乙胺(1.36ml，12.3mmol)，三苯基膦(28mg，0.12mmol)和碘化亚铜(I)(19mg，0.08mmol)，并将该混合物在65℃搅拌3小时。将反应混合物冷却并用饱和NaHCO3溶液萃取一次并用乙酸乙酯萃取3次。合并有机层，用硫酸钠干燥，过滤并蒸发至干。粗制产物通过急骤色谱法在硅胶(庚烷∶乙酸乙酯100∶0-＞50∶50)上纯化。获得为淡黄色固体的所需化合物(400mg，44％)，MS：m/e＝227.3(M+H+)。
步骤2：2-甲磺酰基-5-苯基乙炔基-嘧啶
将2-甲硫基-5-苯基乙炔基-嘧啶(360mg，1.60mmol)溶解在20ml二氯甲烷中，并且在0-5℃以若干份加入3-氯过氧苯甲酸(870mg，3.50mmol)。将反应混合物在室温搅拌4小时。加入饱和NaHCO3溶液，并将混合物用乙酸乙酯萃取三次。有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤并蒸发。粗制产物通过急骤色谱法在硅胶(二氯甲烷)上纯化。获得为白色固体的所需化合物(400mg，97％)，MS：m/e＝259.2(M+H+)。
步骤3：环戊基-(5-苯基乙炔基-嘧啶-2-基)-胺
将2-甲磺酰基-5-苯基乙炔基-嘧啶(100mg，3.11mmol)环戊胺(80μl，6.22mmol)和Et3N(110μl，6.22mmol)悬浮在1ml THF中并在65℃搅拌1小时。将反应混合物真空浓缩，并且通过急骤色谱法将粗制物质直接加样至硅胶柱上并用(庚烷∶乙酸乙酯100∶0-＞0∶100)洗脱来纯化残余物。获得为白色固体的所需化合物(85mg，83％)，MS：m/e＝264.2(M+H+)。
实施例2
(5-苯基乙炔基-嘧啶-2-基)-(四氢-吡喃-4-基)-胺
Figure BDA0000158191140000271
标题化合物，MS：m/e＝280.3(M+H+)，可以根据实施例1，步骤3的通用方法由2-甲磺酰基-5-苯基乙炔基-嘧啶(实施例1，步骤2)和四氢-吡喃-4-基胺制备。
实施例3
外消旋-(2，2-二甲基-四氢-吡喃-4-基)-(5-苯基乙炔基-嘧啶-2-基)-胺
Figure BDA0000158191140000272
标题化合物，MS：m/e＝308.2(M+H+)，可以根据实施例1，步骤3的通用方法由2-甲磺酰基-5-苯基乙炔基-嘧啶(实施例1，步骤2)和外消旋-2，2-二甲基-四氢-吡喃-4-基胺制备。
实施例4
外消旋-7-氧杂-二环[2.2.1]庚-2-基-(5-苯基乙炔基-嘧啶-2-基)-胺
Figure BDA0000158191140000273
标题化合物，MS：m/e＝292.1(M+H+)，可以根据实施例1，步骤3的通用方法由2-甲磺酰基-5-苯基乙炔基-嘧啶(实施例1，步骤2)和外消旋-(7-氧杂-二环[2.2.1]庚-2-基)胺(可以根据专利EP 1958666中所述的文献制备)制备。
实施例5
(2，6-二甲氧基-环己基)-(5-苯基乙炔基-嘧啶-2-基)-胺的异构混合物
Figure BDA0000158191140000281
标题化合物，MS：m/e＝338.4(M+H+)，可以根据实施例1，步骤3的通用方法由2-甲磺酰基-5-苯基乙炔基-嘧啶(实施例1，步骤2)和2，6-二甲氧基-环己胺的异构混合物制备。
实施例6
反式-[4-(5-苯基乙炔基-嘧啶-2-基氨基)-环己基]-甲醇
Figure BDA0000158191140000282
步骤1：反式-4-(5-苯基乙炔基-嘧啶-2-基氨基)-环己烷甲酸甲酯
标题化合物，MS：m/e＝336.4(M+H+)，可以根据实施例1，步骤3的通用方法由2-甲磺酰基-5-苯基乙炔基-嘧啶(实施例1，步骤2)和反式-4-氨基-环己甲酸甲酯盐酸盐制备。
步骤2：反式-[4-(5-苯基乙炔基-嘧啶-2-基氨基)-环己基]-甲醇
在0-5℃在15分钟内向LiAlH4(17mg，0.44mmol)在10ml THF中的悬浮液中加入反式-4-(5-苯基乙炔基-嘧啶-2-基氨基)-环己烷甲酸甲酯(40mg，0.12mmol)在5ml THF中的溶液。反应混合物在0-5℃搅拌30分钟。将饱和NaHCO3溶液和盐水加入至反应混合物，将其用二氯甲烷萃取三次。合并的有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。减压去除溶剂，且粗制产物通过急骤色谱法在硅胶(庚烷∶乙酸乙酯2∶1)上纯化。获得为淡黄色固体的所需化合物(29mg，81％)，MS：m/e＝308.5(M+H+)。
实施例7
反式-4-(5-苯基乙炔基-嘧啶-2-基氨基)-环己醇
Figure BDA0000158191140000291
标题化合物，MS：m/e＝294.3(M+H+)，可以根据实施例1，步骤3的通用方法由2-甲磺酰基-5-苯基乙炔基-嘧啶(实施例1，步骤2)和反式-4-氨基环己醇盐酸盐制备。
实施例8
顺式-4-(5-苯基乙炔基-嘧啶-2-基氨基)-环己醇
标题化合物，MS：m/e＝294.2(M+H+)，可以根据实施例1，步骤3的通用方法由2-甲磺酰基-5-苯基乙炔基-嘧啶(实施例1，步骤2)和顺式-4-氨基环己醇盐酸盐制备。
实施例9
反式-(4-甲氧基-环己基)-(5-苯基乙炔基-嘧啶-2-基)-胺
Figure BDA0000158191140000293
标题化合物，MS：m/e＝308.5(M+H+)，可以根据实施例1，步骤3的通用方法由2-甲磺酰基-5-苯基乙炔基-嘧啶(实施例1，步骤2)和反式-4-甲氧基环己胺盐酸盐制备。
实施例10
2-(5-苯基乙炔基-嘧啶-2-基氨基)-环己醇的顺式和反式混合物
标题化合物，MS：m/e＝294.3(M+H+)，可以根据实施例1，步骤3的通用方法由2-甲磺酰基-5-苯基乙炔基-嘧啶(实施例1，步骤2)和2-氨基环己醇的顺式和反式混合物制备。
实施例11
3-(5-苯基乙炔基-嘧啶-2-基氨基)-环戊醇的顺式和反式混合物
Figure BDA0000158191140000301
标题化合物，MS：m/e＝280.3(M+H+)，可以根据实施例1，步骤3的通用方法由2-甲磺酰基-5-苯基乙炔基-嘧啶(实施例1，步骤2)和3-氨基环戊醇的顺式和反式混合物制备。
实施例12
2-(5-苯基乙炔基-嘧啶-2-基氨基)-环戊醇的顺式和反式混合物
Figure BDA0000158191140000302
标题化合物，MS：m/e＝280.3(M+H+)，可以根据实施例1，步骤3的通用方法由2-甲磺酰基-5-苯基乙炔基-嘧啶(实施例1，步骤2)和2-氨基环戊醇的顺式和反式混合物制备。
实施例13
环戊基-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-胺
步骤1：5-苯基乙炔基-吡啶-2-基胺
Figure BDA0000158191140000304
二-(三苯基膦)-二氯化钯(II)(320mg，0.45mmol)溶解在50ml THF中，并在室温加入2-氨基-5-碘吡啶(2.0g，9.1mmol)和苯乙炔(2.0ml，18.2mmol)。加入Et3N(3.8ml，27.3mmol)，三苯基膦(72mg，0.27mmol)和碘化亚铜(I)(52mg，0.27mmol)，并将混合物在65℃搅拌2小时。将反应混合物冷却，并用饱和NaHCO3溶液萃取一次，并用乙酸乙酯萃取三次。合并有机层，用硫酸钠干燥，过滤并蒸发至干。将粗制产物悬浮在5ml二氯甲烷中，搅拌15分钟并过滤。晶体用小体积的二氯甲烷洗涤，并在50℃和＜20毫巴干燥1小时。获得为淡黄色固体的所需化合物(1.1g，63％)，MS：m/e＝195.3(M+H+)。
步骤2：环戊基-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-胺
将5-苯基乙炔基-吡啶-2-基胺(100mg，0.515mmol)，环戊酮(77mg，0.927mmol)和2-甲基吡啶硼烷(85mg，0.927mmol)溶解在5.5mlMeOH∶AcOH(10∶1v/v)中，并在40℃搅拌48小时。然后蒸发MeOH，残余物用6ml 10％HCl酸化至pH 1。将得到的白色悬浮液搅拌2小时。混合物用二氯甲烷和盐水萃取。水层的pH通过添加浓NaOH调节至12，该混合物用二氯甲烷萃取两次。有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤并蒸发。粗制产物通过急骤色谱法在硅胶上(庚烷/乙酸乙酯100∶0-＞50∶50梯度)纯化。获得为淡黄色固体的所需化合物(70mg，53％)，MS：m/e＝263.3(M+H+)。
实施例14
(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-(四氢-吡喃-4-基)-胺
Figure BDA0000158191140000311
标题化合物，MS：m/e＝279.3(M+H+)，可以根据实施例13，步骤2的通用方法由5-苯基乙炔基-吡啶-2-基胺(实施例13，步骤1)和四氢-4H-吡喃-4-酮制备。
实施例15
环己基-(5-苯基乙炔基-嘧啶-2-基)-胺
Figure BDA0000158191140000312
标题化合物，白色固体，MS：m/e＝278.2(M+H+)，可以根据实施例1，步骤3的通用方法由2-甲磺酰基-5-苯基乙炔基-嘧啶(实施例1，步骤2)和环己胺制备。
实施例16
2，2-二甲基-4-(5-苯基乙炔基-嘧啶-2-基氨基)-环己醇
Figure BDA0000158191140000321
步骤1：4-羟基-3，3-二甲基-环己酮
标题化合物可以根据文献Journal of Medicinal Chemistry(药物化学杂志)，2006，Vol.49，No.11中的实施例7进行制备。
步骤2：4-苄氨基-2，2-二甲基-环己醇
Figure BDA0000158191140000323
(0.43g，3.0mmol)4-羟基-3，3-二甲基环己酮(实施例16，步骤1)溶解在二氯甲烷(15ml)中，将混合物冷却至0-5℃。在0℃加入三乙酰氧基硼氢化钠(640mg，3.0mmol，1.0当量)，苄胺(400μl，3.63mmol，1.2当量)和乙酸(173μl，3.0mmol，1.0当量)。混合物在0-5℃搅拌3小时。反应混合物用饱和NaHCO3溶液处理，并用小体积的CH2Cl2萃取两次。将有机层直接加样至硅胶柱，粗制物质通过急骤色谱法在硅胶(20gr，甲醇/二氯甲烷梯度，0∶100至10∶90)上纯化。获得为无色半固体的所需的非对映异构的外消旋4-苄氨基-2，2-二甲基-环己醇(420mg，60％收率)，MS：m/e＝234.2(M+H+)。
步骤3：4-氨基-2，2-二甲基-环己醇
Figure BDA0000158191140000324
标题化合物，无色油，MS：m/e＝144.1(M+H+)，可以由4-苄氨基-2，2-二甲基-环己醇(实施例16，步骤2)通过在室温使用Pd/C(10％)在乙酸乙酯中氢化16小时而制备。
步骤4：2，2-二甲基-4-(5-苯基乙炔基-嘧啶-2-基氨基)-环己醇
Figure BDA0000158191140000331
标题化合物，黄色固体，MS：m/e＝322.2(M+H+)，可以根据实施例1，步骤3的通用方法由2-甲磺酰基-5-苯基乙炔基-嘧啶(实施例1，步骤2)和非对映异构的外消旋4-氨基-2，2-二甲基-环己醇(实施例16，步骤3)制备。
实施例17
(1S，4S或1R，4R)-2，2-二甲基-4-(5-苯基乙炔基-嘧啶-2-基氨基)-环己醇
Figure BDA0000158191140000332
标题化合物，白色固体，MS：m/e＝322.2(M+H+)，可以通过使用手性柱(chiralpak AD，以庚烷∶异丙醇80∶20作为溶剂)分离2，2-非对映异构的外消旋二甲基-4-(5-苯基乙炔基-嘧啶-2-基氨基)-环己醇(实施例16)来制备。
实施例18
反式-4-(3-氟-5-苯基乙炔基-吡啶-2-基氨基)-环己醇
Figure BDA0000158191140000333
步骤1：反式-4-(3-氟-5-碘-吡啶-2-基氨基)-环己醇
Figure BDA0000158191140000334
2，3-二氟-5-碘吡啶(300mg，1.24mmol)溶解在二
Figure BDA0000158191140000335
烷(3ml)中，并在室温加入反式-4-氨基环己醇盐酸盐(227mg，1.49mmol，1.2当量)和Cs2CO3(1.01g，3.11mmol，2.5当量)。混合物在100℃搅拌3小时。将反应混合物蒸发并用饱和NaHCO3溶液处理，用小体积的CH2Cl2萃取两次。有机层直接加样至硅胶柱，粗制物质通过急骤色谱法在硅胶(20gr，乙酸乙酯/庚烷梯度，0∶100至0∶100)上纯化。获得为白色固体的所需的反式-4-(3-氟-5-碘吡啶-2-基氨基)环己醇(65mg，16％收率)，MS：m/e＝337.1(M+H+)。
步骤2：反式-4-(3-氟-5-苯基乙炔基-吡啶-2-基氨基)-环己醇
Figure BDA0000158191140000341
标题化合物，黄色固体，MS：m/e＝311.2(M+H+)，可以根据实施例1，步骤1的通用方法由反式-4-(3-氟-5-碘吡啶-2-基氨基)环己醇(实施例18，步骤1)和苯乙炔制备。
实施例19
反式-(4-甲基-环己基)-(5-苯基乙炔基-嘧啶-2-基)-胺
标题化合物，白色固体，MS：m/e＝292.2(M+H+)，可以根据实施例1，步骤3的通用方法由2-甲磺酰基-5-苯基乙炔基-嘧啶(实施例1，步骤2)和4-甲基-环己胺制备。
实施例20
(5-苯基乙炔基-嘧啶-2-基)-(四氢-吡喃-4-基甲基)-胺
Figure BDA0000158191140000343
标题化合物，白色固体，MS：m/e＝294.2(M+H+)，可以根据实施例1，步骤3的通用方法由2-甲磺酰基-5-苯基乙炔基-嘧啶(实施例1，步骤2)和(四氢-2H-吡喃-4-基)甲胺制备。
实施例21
(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基甲基)-(5-苯基乙炔基-嘧啶-2-基)-胺
标题化合物，白色固体，MS：m/e＝280.2(M+H+)，可以根据实施例1，步骤3的通用方法由2-甲磺酰基-5-苯基乙炔基-嘧啶(实施例1，步骤2)和(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲胺制备。
实施例22
外消旋-4-(5-苯基乙炔基-嘧啶-2-基氧基)-环己醇
Figure BDA0000158191140000352
标题化合物，黄色固体，MS：m/e＝295.3(M+H+)，可以根据实施例1，步骤3的通用方法，由2-甲磺酰基-5-苯基乙炔基-嘧啶(实施例1，步骤2)和环己烷-1，4-二醇通过使用Cs2CO3作为碱和二
Figure BDA0000158191140000353
烷作为溶剂在100℃历时16小时制备。
实施例23
反式-4-(5-苯基乙炔基-嘧啶-2-基氧基)-环己醇
Figure BDA0000158191140000354
标题化合物，黄色固体，MS：m/e＝295.1(M+H+)，可以通过使用手性柱(chiralpak AD，以庚烷∶异丙醇82∶18作为溶剂)分离外消旋-4-(5-苯基乙炔基-嘧啶-2-基氧基)-环己醇(实施例22)来制备。
实施例24
2-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基甲氧基)-5-苯基乙炔基-嘧啶
Figure BDA0000158191140000355
标题化合物，黄色固体，MS：m/e＝281.1(M+H+)，可以根据实施例1，步骤3的通用方法由2-甲磺酰基-5-苯基乙炔基-嘧啶(实施例1，步骤2)和(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基)-甲醇通过使用Cs2CO3作为碱和二
Figure BDA0000158191140000361
烷作为溶剂在100℃历时16小时制备。
实施例25
反式-3-(5-苯基乙炔基-嘧啶-2-基氧基甲基)-环丁醇
Figure BDA0000158191140000362
标题化合物，黄色固体，MS：m/e＝281.1(M+H+)，可以根据实施例1，步骤3的通用方法，由2-甲磺酰基-5-苯基乙炔基-嘧啶(实施例1，步骤2)和3-(羟基甲基)环丁醇，通过使用Cs2CO3作为碱和二
Figure BDA0000158191140000363
烷作为溶剂在100℃历时16小时，并通过使用手性柱(Lux2Cellulose，以庚烷∶异丙醇85∶15作为溶剂)分离得到的异构体混合物来制备。
实施例26
反式-[3-(5-苯基乙炔基-嘧啶-2-基氧基)-环丁基]-甲醇
Figure BDA0000158191140000364
标题化合物，黄色固体，MS：m/e＝281.1(M+H+)，可以根据实施例1，步骤3的通用方法，由2-甲磺酰基-5-苯基乙炔基-嘧啶(实施例1，步骤2)和3-(羟基甲基)环丁醇，通过使用Cs2CO3作为碱和二
Figure BDA0000158191140000365
烷作为溶剂在100℃历时16小时，并通过使用手性柱(Lux2Cellulose，以庚烷∶异丙醇85∶15作为溶剂)分离得到的异构体混合物来制备。
实施例27
外消旋-4-(3-氟-5-苯基乙炔基-吡啶-2-基氧基)-环己醇
Figure BDA0000158191140000366
标题化合物，黄色油，MS：m/e＝312.1(M+H+)，可以根据实施例18的通用方法由2，3-二氟-5-碘吡啶，环己烷-1，4-二醇和苯乙炔制备。
实施例28
2-环己基氧基-5-苯基乙炔基-吡啶
Figure BDA0000158191140000371
标题化合物，褐色油，MS：m/e＝278.1(M+H+)，可以根据实施例18，步骤2的通用方法由2-(环己基氧基)-5-碘吡啶和苯乙炔制备。
实施例29
3-氟-2-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基甲氧基)-5-苯基乙炔基-吡啶
标题化合物，黄色固体，MS：m/e＝298.3(M+H+)，可以根据实施例18的通用方法由2，3-二氟-5-碘吡啶，(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲醇和苯乙炔制备。
实施例30
4-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基甲基)-吗啉-3-酮
Figure BDA0000158191140000373
步骤1：(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-甲醇
Figure BDA0000158191140000374
标题化合物，淡褐色固体，MS：m/e＝210.2(M+H+)，可以根据实施例1，步骤1的通用方法由(5-溴吡啶-2-基)甲醇和苯乙炔制备。
步骤2：4-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基甲基)-吗啉-3-酮
(0.20g，0.96mmol)(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-甲醇(实施例31，步骤1)溶解在二氯甲烷(5ml)中，并在0-5℃加入甲磺酰氯(75μl，0.96mmol，1.0当量)和三乙胺(270μl，1.91mmol，2当量)。混合物在室温搅拌1小时。将反应混合物蒸发，溶解在2ml DMF中，并加入至先前用氢化钠(60％)(69mg，1.43mmol，1.5当量)处理的吗啉-3-酮(97mg，0.96mmol，1.0当量)在2ml DMF中的悬浮液。混合物在室温搅拌3小时。反应混合物用饱和NaHCO3溶液处理，并用EtOAc萃取两次。有机层用水萃取，经硫酸钠干燥，并蒸发至干。粗制物质通过急骤色谱法在硅胶(20gr，乙酸乙酯/庚烷梯度，0∶100至0∶100)上纯化。获得为淡褐色固体的所需的4-(5-苯基乙炔 基-吡啶-2-基甲基)-吗啉-3-酮(150mg，54％收率)，MS：m/e＝293.1(M+H+)。
实施例31
3-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基甲基)-
Figure BDA0000158191140000381
唑烷-2-酮
标题化合物，白色固体，MS：m/e＝279.2(M+H+)，可以根据实施例31，步骤2的通用方法由(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-甲醇(实施例31，步骤1)和
Figure BDA0000158191140000383
唑烷-2-酮制备。
实施例32
1-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基甲基)-哌啶-2-酮
Figure BDA0000158191140000384
标题化合物，褐色油，MS：m/e＝291.2(M+H+)，可以根据实施例31，步骤2的通用方法由(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-甲醇(实施例31，步骤1)和哌啶-2-酮制备。
实施例33
4，4-二甲基-1-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基甲基)-吡咯烷-2-酮
标题化合物，淡褐色油，MS：m/e＝305.2(M+H+)，可以根据实施例31，步骤2的通用方法由(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-甲醇(实施例31，步骤1)和4，4-二甲基-吡咯烷-2-酮制备。
实施例34
3-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基甲基)-[1，3]
Figure BDA0000158191140000392
嗪烷-2-酮
Figure BDA0000158191140000393
标题化合物，淡褐色固体，MS：m/e＝293.1(M+H+)，可以根据实施例31，步骤2的通用方法由(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-甲醇(实施例31，步骤1)和1，3-
Figure BDA0000158191140000394
嗪烷-2-酮制备。
实施例35
1-甲基-3-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基甲基)-咪唑烷-2-酮
标题化合物，淡褐色固体，MS：m/e＝293.1(M+H+)，可以根据实施例31，步骤2的通用方法由(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-甲醇(实施例31，步骤1)和1-甲基-咪唑烷-2-酮制备。
实施例36
5，5-二甲基-1-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基甲基)-吡咯烷-2-酮
标题化合物，淡黄色油，MS：m/e＝305.2(M+H+)，可以根据实施例31，步骤2的通用方法由(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-甲醇(实施例31，步骤1)和5，5-二甲基-吡咯烷-2-酮制备。
实施例37
1-苯基-3-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基甲基)-咪唑烷-2-酮
Figure BDA0000158191140000402
标题化合物，淡黄色固体，MS：m/e＝354.3(M+H+)，可以根据实施例31，步骤2的通用方法由(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-甲醇(实施例31，步骤1)和1-苯基-咪唑烷-2-酮制备。
实施例38
5，5-二甲基-1-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基甲基)-哌啶-2-酮
Figure BDA0000158191140000403
标题化合物，黄色油，MS：m/e＝319.2(M+H+)，可以根据实施例31，步骤2的通用方法由(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-甲醇(实施例31，步骤1)和5，5-二甲基-哌啶-2-酮制备。
实施例39
外消旋-3-甲基-1-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基甲基)-吡咯烷-2-酮
标题化合物，淡黄色油，MS：m/e＝291.1(M+H+)，可以根据实施例31，步骤2的通用方法由(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-甲醇(实施例31，步骤1)和外消旋-3-甲基-吡咯烷-2-酮制备。
实施例40
1-甲基-3-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基甲基)-四氢-嘧啶-2-酮
Figure BDA0000158191140000411
标题化合物，淡黄色油，MS：m/e＝306.2(M+H+)，可以根据实施例31，步骤2的通用方法由(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-甲醇(实施例31，步骤1)和1-甲基-四氢-嘧啶-2-酮制备。
实施例41
外消旋-3-[1-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-乙基]-
Figure BDA0000158191140000412
唑烷-2-酮
Figure BDA0000158191140000413
步骤1：外消旋-1-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-乙醇
Figure BDA0000158191140000414
标题化合物，褐色固体，MS：m/e＝224.2(M+H+)，可以根据实施例31，步骤1的通用方法由外消旋-1-(5-溴吡啶-2-基)乙醇和苯乙炔制备。
步骤2：外消旋-3-[1-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-乙基]-
Figure BDA0000158191140000415
唑烷-2-酮
Figure BDA0000158191140000416
标题化合物，白色固体，MS：m/e＝293.1(M+H+)，可以根据实施例31，步骤2的通用方法由外消旋-1-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-乙醇(实施例42，步骤1)和
Figure BDA0000158191140000421
唑烷-2-酮制备。
实施例42
3-(5-苯基乙炔基-嘧啶-2-基甲基)-
Figure BDA0000158191140000422
唑烷-2-酮
Figure BDA0000158191140000423
标题化合物，白色固体，MS：m/e＝280.2(M+H+)，可以根据实施例31，步骤1和步骤2的通用方法由(5-溴-嘧啶-2-基)-甲醇(Synlett(2008)，(4)，543-546)，苯乙炔和
Figure BDA0000158191140000424
唑烷-2-酮制备。
实施例43
甲基-(5-苯基乙炔基-嘧啶-2-基)-(四氢-吡喃-4-基)-胺
(12mg，43μmol)(5-苯基乙炔基-嘧啶-2-基)-(四氢-吡喃-4-基)-胺(实施例2)溶解在DMF(0.2ml)中，并在室温加入氢化钠(60％)(2mg，52μmol，1.2当量)。混合物在室温搅拌30分钟，并加入碘甲烷(3μl，52μmol，1.2当量)。混合物在40℃搅拌1小时。反应混合物用饱和NaHCO3溶液处理，并用小体积的CH2Cl2萃取两次。有机层直接加样至硅胶柱，粗制物质通过急骤色谱法在硅胶(20gr，EtOAc/庚烷梯度，0∶100至60∶40)上纯化。获得为无色油的所需的甲基-(5-苯基乙炔基-嘧啶-2-基)-(四氢-吡喃-4-基)-胺(7.4mg，59％收率)，MS：m/e＝294.2(M+H+)。
实施例44
3-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基甲基)-
Figure BDA0000158191140000426
唑烷-2-酮
Figure BDA0000158191140000431
标题化合物，无色油，MS：m/e＝293.2(M+H+)，可以根据实施例44的通用方法由(5-苯基乙炔基-嘧啶-2-基)-(四氢-吡喃-4-基)-胺(实施例14)制备。

Claims (28)

1.式I的苯基乙炔基衍生物，
Figure FDA0000158191130000011
其中
R1是氢、卤素、低级烷基或被卤素取代的低级烷基；
R2是氢、低级烷基、＝O、低级烷氧基、苯基、羟基或被羟基取代的低级烷基；
X是N、CF或CH；
L是-NR3-、-NHC(R3)2-、-O-、-OC(R3)2-、-CR4R4’-；
R3是氢或低级烷基；
R4/R4’彼此独立地是氢或低级烷基；
cyc是环烷基或杂环烷基，或是选自7-氧杂-二环[2.2.1]庚-1-基或二环[2.2.1]庚-1-基的非芳族双环；
n是1、2或3；
或它们的药用酸加成盐，外消旋混合物，或其对应的对映体和/或光学异构体和/或立体异构体。
2.根据权利要求1的式IA化合物，
Figure FDA0000158191130000012
其中
R1是氢、卤素、低级烷基或被卤素取代的低级烷基；
R2是氢、低级烷基、＝O、低级烷氧基、苯基、羟基或被羟基取代的低级烷基；
X是N、CF或CH；
R3是氢或低级烷基；
cyc是环烷基或杂环烷基，或是选自7-氧杂-二环[2.2.1]庚-1-基或二环[2.2.1]庚-1-基的非芳族双环；
n是1、2或3；
或它们的药用酸加成盐，外消旋混合物，或其对应的对映体和/或光学异构体和/或立体异构体。
3.根据权利要求1的式IA-1化合物，
Figure FDA0000158191130000021
其中
R1是氢、卤素、低级烷基或被卤素取代的低级烷基；
R2是氢、低级烷基、＝O、低级烷氧基、苯基、羟基或被羟基取代的低级烷基；
R3是氢或低级烷基；
cyc是环烷基或杂环烷基，或是选自7-氧杂-二环[2.2.1]庚-1-基或二环[2.2.1]庚-1-基的非芳族双环；
n是1、2或3；
或它们的药用酸加成盐，外消旋混合物，或其对应的对映体和/或光学异构体和/或立体异构体。
4.根据权利要求1的式IA-2化合物，
其中
R1是氢、卤素、低级烷基或被卤素取代的低级烷基；
R2是氢、低级烷基、＝O、低级烷氧基、苯基、羟基或被羟基取代的低级烷基；
R3是氢或低级烷基；
cyc是环烷基或杂环烷基，或是选自7-氧杂-二环[2.2.1]庚-1-基或二环[2.2.1]庚-1-基的非芳族双环；
n是1、2或3；
或它们的药用酸加成盐，外消旋混合物，或其对应的对映体和/或光学异构体和/或立体异构体。
5.根据权利要求1的式IA-3化合物，
Figure FDA0000158191130000031
其中
R1是氢、卤素、低级烷基或被卤素取代的低级烷基；
R2是氢、低级烷基、＝O、低级烷氧基、苯基、羟基或被羟基取代的低级烷基；
R3是氢或低级烷基；
cyc是环烷基或杂环烷基，或是选自7-氧杂-二环[2.2.1]庚-1-基或二环[2.2.1]庚-1-基的非芳族双环；
n是1、2或3；
或它们的药用酸加成盐，外消旋混合物，或其对应的对映体和/或光学异构体和/或立体异构体。
6.根据权利要求1的式IB化合物，
Figure FDA0000158191130000032
其中
R1是氢、卤素、低级烷基或被卤素取代的低级烷基；
R2是氢、低级烷基、＝O、低级烷氧基、苯基、羟基或被羟基取代的低级烷基；
X是N、CF或CH；
R3是氢或低级烷基；
cyc是环烷基或杂环烷基，或是选自7-氧杂-二环[2.2.1]庚-1-基或二环[2.2.1]庚-1-基的非芳族双环；
n是1、2或3；
或它们的药用酸加成盐，外消旋混合物，或其对应的对映体和/或光学异构体和/或立体异构体。
7.根据权利要求1的式IC化合物，
Figure FDA0000158191130000041
其中
R1是氢、卤素、低级烷基或被卤素取代的低级烷基；
R2是氢、低级烷基、＝O、低级烷氧基、苯基、羟基或被羟基取代的低级烷基；
X是N、CF或CH；
R4/R4’彼此独立地是氢或低级烷基；
cyc是环烷基或杂环烷基，或是选自7-氧杂-二环[2.2.1]庚-1-基或二环[2.2.1]庚-1-基的非芳族双环；
n是1、2或3；
或它们的药用酸加成盐，外消旋混合物，或其对应的对映体和/或光学异构体和/或立体异构体。
8.根据权利要求1的式ID化合物，
Figure FDA0000158191130000051
其中
R1是氢、卤素、低级烷基或被卤素取代的低级烷基；
R2是氢、低级烷基、＝O、低级烷氧基、苯基、羟基或被羟基取代的低级烷基；
X是N、CF或CH；
R3是氢或低级烷基；
cyc是环烷基或杂环烷基，或是选自7-氧杂-二环[2.2.1]庚-1-基或二环[2.2.1]庚-1-基的非芳族双环；
n是1、2或3；
或它们的药用酸加成盐，外消旋混合物，或其对应的对映体和/或光学异构体和/或立体异构体。
9.根据权利要求1的式IE化合物，
其中
R1是氢、卤素、低级烷基或被卤素取代的低级烷基；
R2是氢、低级烷基、＝O、低级烷氧基、苯基、羟基或被羟基取代的低级烷基；
烷X是N、CF或CH；
烷R3是氢或低级烷基；
烷cyc是环烷基或杂环烷基，或是选自7-氧杂-二环[2.2.1]庚-1-基或二环[2.2.1]庚-1-基的非芳族双环；
n是1、2或3；
或它们的药用酸加成盐，外消旋混合物，或其对应的对映体和/或光学异构体和/或立体异构体。
10.根据权利要求1的式IF化合物，
Figure FDA0000158191130000061
其中
R1是氢、卤素、低级烷基或被卤素取代的低级烷基；
R2是氢、低级烷基、＝O、低级烷氧基、苯基、羟基或被羟基取代的低级烷基；
X是N、CF或CH；
L是-NR3-、-NHC(R3)2-、-O-、-OC(R3)2-、-CR4R4’-；
Figure FDA0000158191130000062
是5元或6元杂环烷基，选自由下列各项组成的组：吗啉-3-酮、
Figure FDA0000158191130000063
唑烷-2-酮、吡咯烷-2-酮、哌啶-2-酮、[1，3]
Figure FDA0000158191130000064
嗪烷-2-酮、咪唑啉-2-酮或嘧啶-2-酮；
n是1、2或3；
或它们的药用酸加成盐，外消旋混合物，或其对应的对映体和/或光学异构体和/或立体异构体。
11.根据权利要求1-3中任一项的式IA-1化合物，所述化合物是：
环戊基-(5-苯基乙炔基-嘧啶-2-基)-胺
(5-苯基乙炔基-嘧啶-2-基)-(四氢-吡喃-4-基)-胺
外消旋-(2，2-二甲基-四氢-吡喃-4-基)-(5-苯基乙炔基-嘧啶-2-基)-胺
外消旋-7-氧杂-二环[2.2.1]庚-2-基-(5-苯基乙炔基-嘧啶-2-基)-胺
(2，6-二甲氧基-环己基)-(5-苯基乙炔基-嘧啶-2-基)-胺的异构混合物
反式-[4-(5-苯基乙炔基-嘧啶-2-基氨基)-环己基]-甲醇
反式-4-(5-苯基乙炔基-嘧啶-2-基氨基)-环己醇
2-(5-苯基乙炔基-嘧啶-2-基氨基)-环己醇的顺式和反式混合物
3-(5-苯基乙炔基-嘧啶-2-基氨基)-环戊醇的顺式和反式混合物
2-(5-苯基乙炔基-嘧啶-2-基氨基)-环戊醇的顺式和反式混合物
环己基-(5-苯基乙炔基-嘧啶-2-基)-胺，
2，2-二甲基-4-(5-苯基乙炔基-嘧啶-2-基氨基)-环己醇或
(1S，4S或1R，4R)-2，2-二甲基-4-(5-苯基乙炔基-嘧啶-2-基氨基)-环己醇。
12.根据权利要求1、2或4中任一项的式IA-2化合物，所述化合物是：
环戊基-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-胺或
(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-(四氢-吡喃-4-基)-胺。
13.根据权利要求1或6中任一项的式IB化合物，所述化合物是：
外消旋-4-(5-苯基乙炔基-嘧啶-2-基氧基)-环己醇
反式-4-(5-苯基乙炔基-嘧啶-2-基氧基)-环己醇或
反式-[3-(5-苯基乙炔基-嘧啶-2-基氧基)-环丁基]-甲醇。
14.根据权利要求1或7中任一项的式IC化合物，所述化合物是：3-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基甲基)-
Figure FDA0000158191130000071
唑烷-2-酮
1-甲基-3-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基甲基)-咪唑烷-2-酮
5，5-二甲基-1-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基甲基)-吡咯烷-2-酮
1-苯基-3-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基甲基)-咪唑烷-2-酮或
外消旋-3-[1-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-乙基]-
Figure FDA0000158191130000072
唑烷-2-酮。
15.根据权利要求1或7中任一项的式IC化合物，所述化合物是：3-(5-苯基乙炔基-嘧啶-2-基甲基)-
Figure FDA0000158191130000073
唑烷-2-酮。
16.根据权利要求1或8中任一项的式ID化合物，所述化合物是：2-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基甲氧基)-5-苯基乙炔基-嘧啶。
17.根据权利要求1或9中任一项的式IE化合物，所述化合物是：(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基甲基)-(5-苯基乙炔基-嘧啶-2-基)-胺或甲基-(5-苯基乙炔基-嘧啶-2-基)-(四氢-吡喃-4-基)-胺。
18.根据权利要求1或9中任一项的式IE化合物，所述化合物是：3-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基甲基)-
Figure FDA0000158191130000074
唑烷-2-酮。
19.根据权利要求1或10中任一项的式IF化合物，所述化合物是：
4-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基甲基)-吗啉-3-酮
3-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基甲基)-
Figure FDA0000158191130000081
唑烷-2-酮
1-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基甲基)-哌啶-2-酮
4，4-二甲基-1-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基甲基)-吡咯烷-2-酮
3-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基甲基)-[1，3]嗪烷-2-酮
1-甲基-3-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基甲基)-咪唑烷-2-酮
5，5-二甲基-1-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基甲基)-吡咯烷-2-酮
1-苯基-3-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基甲基)-咪唑烷-2-酮
5，5-二甲基-1-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基甲基)-哌啶-2-酮
外消旋-3-甲基-1-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基甲基)-吡咯烷-2-酮
1-甲基-3-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基甲基)-四氢-嘧啶-2-酮
外消旋-3-[1-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-乙基]-
Figure FDA0000158191130000083
唑烷-2-酮或
3-(5-苯基乙炔基-嘧啶-2-基甲基)-
Figure FDA0000158191130000084
唑烷-2-酮。
20.一种制备权利要求1中所述的式I化合物的方法，所述方法包括下列：
a)使式5的化合物
与合适的式6的胺
在选自三乙胺的碱和选自THF的溶剂的存在下反应，以形成式IA的化合物，
Figure FDA0000158191130000091
其中取代基如上所述，或
b)使式8的化合物
Figure FDA0000158191130000092
与式9的化合物
Figure FDA0000158191130000093
还原胺化，以形成式IA的化合物，
Figure FDA0000158191130000094
其中取代基如上所述，或
c)a)使式11的化合物
Figure FDA0000158191130000095
与合适的式2的胺
在二-(tpp)-Pd(II)Cl2、CuI和选自三乙胺的碱以及选自THF的溶剂的存在下反应，以形成式IA-3的化合物，
Figure FDA0000158191130000101
其中取代基如上所述，或
d)a)使式5的化合物
Figure FDA0000158191130000102
与合适的式12的胺
Figure FDA0000158191130000103
在选自三乙胺的碱和选自THF的溶剂的存在下反应，以形成式IE的化合物，
其中取代基如上所述，或
e)使式5的化合物
Figure FDA0000158191130000105
与合适的式13的化合物
Figure FDA0000158191130000111
在CsCO3和二
Figure FDA0000158191130000112
烷的存在下反应，以形成式IB的化合物，
Figure FDA0000158191130000113
其中取代基如上所述，或
f)使式5的化合物
与合适的式14的化合物
Figure FDA0000158191130000115
在选自三乙胺的碱和选自THF的溶剂的存在下反应，以形成式ID的化合物，
Figure FDA0000158191130000116
其中取代基如上所述，或
g)使式16的化合物
Figure FDA0000158191130000117
与合适的式17的化合物
Figure FDA0000158191130000121
在MeSO2Cl的存在下反应，以形成式IC的化合物，
Figure FDA0000158191130000122
其中取代基如上所述，或
如果需要，将获得的化合物转化成药用酸加成盐。
21.根据权利要求1-19中任一项的化合物，所述化合物通过如权利要求6所述的方法制备。
22.根据权利要求1-19中任一项的化合物，所述化合物用作治疗活性物质。
23.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1-19中任一项的化合物，和治疗惰性载体。
24.根据权利要求1-19中任一项的化合物用于治疗精神分裂症或认知疾病的用途。
25.如权利要求1-19中任一项所述的化合物在制备用于治疗精神分裂症或认知疾病的药物中的用途。
26.根据权利要求1-19中任一项的化合物，所述化合物用于治疗精神分裂症或认知疾病。
27.一种用于治疗精神分裂症或认知疾病的方法，所述方法包括施用有效量的如权利要求1-19中任一项所定义的化合物。
28.如前文所述的发明。
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