ES2579435T3 - Moduladores alostéricos positivos (MAP) - Google Patents
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Abstract
Derivados de feniletinilo de fórmula I**Fórmula** en los que R1 es hidrógeno, halógeno, alquilo-C1-4 o alquilo-C1-4 sustituido por halógeno; R2 es hidrógeno, alquilo-C1-4, >=O, alcoxi-C1-4, fenilo, hidroxi o alquilo-C1-4sustituido por hidroxi; X es N, CF o CH; L es -NR3-, -NHC(R3)2-, -O-, -OC(R3)2-, -CR4R4'-; R3 es hidrógeno o alquilo-C1-4; R4/R4' son independientemente el uno del otro hidrógeno o alquilo-C1-4; cic es cicloalquilo o heterocicloalquilo, seleccionado del grupo que consiste en tetrahidropiran-2, 3 o 4-ilo, oxetan-3- ilo, oxazolidinilo, pirrolidinilo, 1,3-oxazinanilo, tetrahidromirimidilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo o morfolinilo, o es un biciclo no aromático seleccionado de entre 7-oxa-biciclo [2.2,1]hept-1-ilo o biciclo [2.2,1]hept-1-ilo; n es 1, 2 o 3; o una sal de adición ácida farmacéuticamente aceptable, una mezcla racémica, o su enantiómero correspondiente y/o isómero óptico y/o estereoisómero de la misma.
Description
ID
en los que
5 R1 es hidrógeno, halógeno, alquilo inferior o alquilo inferior sustituido por halógeno;
R2 es hidrógeno, alquilo inferior, =O, alcoxi inferior, fenilo, hidroxi o alquilo inferior sustituido por hidroxi;
X es N, CF o CH;
R3 es hidrógeno o alquilo inferior;
cic es cicloalquilo o heterocicloalquilo, seleccionado del grupo que consiste en tetrahidropiran-2, 3 o 4-ilo, oxetan-310 ilo, oxazolidinilo, pirrolidinilo, 1,3-oxazinanilo, tetrahidromirimidilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, piperidinilo,
piperazinilo o morfolinilo, o es un biciclo no aromático seleccionado de entre 7-oxa-biciclo [2.2,1]hept-1-ilo o biciclo
[2.2,1]hept-1-ilo;
n es 1, 2 o 3;
15 o una sal de adición ácida farmacéuticamente aceptable, una mezcla racémica, o su enantiómero correspondiente y/o isómero óptico y/o estereoisómero de la misma.
Una realización de la invención son los compuestos de fórmula IE,
20 IE
en los que
R1 es hidrógeno, halógeno, alquilo inferior o alquilo inferior sustituido por halógeno;
25 R2 es hidrógeno, alquilo inferior, =O, alcoxi inferior, fenilo, hidroxi o alquilo inferior sustituido por hidroxi; X es N, CF o CH; R3 es hidrógeno o alquilo inferior; cic es cicloalquilo o heterocicloalquilo, seleccionado del grupo que consiste en tetrahidropiran-2, 3 o 4-ilo, oxetan-3ilo, oxazolidinilo, pirrolidinilo, 1,3-oxazinanilo, tetrahidromirimidilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, piperidinilo,
30 piperazinilo o morfolinilo, o es un biciclo no aromático seleccionado de entre 7-oxa-biciclo [2.2,1]hept-1-ilo o biciclo [2.2,1]hept-1-ilo; n es 1, 2 o 3;
o una sal de adición ácida farmacéuticamente aceptable, una mezcla racémica, o su enantiómero correspondiente 35 y/o isómero óptico y/o estereoisómero de la misma.
Otra realización de la invención son los compuestos de fórmula
IC
en el que los sustituyentes se han descrito anteriormente, o
5 si se desea, convertir los compuestos obtenidos en una sal de adición ácida farmacéuticamente aceptables.
La preparación de compuestos de fórmula I se describe en más detalle en los esquemas 1 a 8 y en los ejemplos 1 –
44.
10 Esquema 1
1. Bis-(tpp)-Pd(II)Cl2
Et 3N, TPP, CuI
Nimagen18 S
X
+
R1
2 R1 4
2. mCPBA CH2Cl2,4h ta
HNX
+
(R2)n R1
5 6
R3
3. Et3N,THF
(R2)n 3h reflujo
X
R1
IA Una (5-feniletinil-pirimidin-2-il)-amina de fórmula IA puede obtenerse mediante acoplamiento de Sonogashira de un fenilacetileno apropiadamente sustituido (2) con 5-bromo-2-metilsulfanil-pirimidina (3) para proporcionar los correspondientes derivados de metansulfanilo (4). La oxidación del compuesto tioéter con un agente oxidante como 15 mCPBA en un solvente como diclorometano proporciona los correspondientes derivados de sulfona (5). La reacción de los derivados de sulfona con una amina apropiadamente sustituida (6) en presencia de una base como trietilamina en un solvente como THF proporciona la (5-feniletinil-pirimidin-2-il)-amina deseada de fórmula IA.
las células a una concentración que corresponde con el CE20 (normalmente alrededor de 80 M) con un registro en línea de la fluorescencia; para poder contar las variaciones entre días de la respuesta de las células, la CE20 del glutamato se determinó inmediatamente después de cada experimento registrando toda la curva de dosis-respuesta del glutamato.
5 Las respuestas se midieron como el incremento del pico en la fluorescencia menos la basal (es decir, fluorescencia sin la adición de L-glutamato), normalizado al máximo efecto estimulador obtenido con concentraciones saturantes de L-glutamato. Las gráficas se representaron con el % máximo estimulador utilizando XLfit, un programa de ajuste de curvas que representa de forma iterativa los datos utilizando el algoritmo Levenburg Marquardt. La ecuación del
10 análisis de competición de sitio único utilizado fue y = A + ((B-A)/(1+((x/C)D))), en la que y es el % de efecto máximo estimulador, A es el mínimo y, B es el máximo y, C es la CE50, X es el log10 de la concentración del compuesto de competición y D es la pendiente de la curva (el coeficiente de Hill). Se calculó a partir de estas curvas la CE50 (concentración en la que se alcanza la mitad de la estimulación máxima), el coeficiente de Hill así como la respuesta máxima en % del efecto máximo estimulador obtenido con concentraciones saturantes de L-glutamato.
15 Las señales positivas obtenidas durante la preincubación con los compuestos prueba de MAP (es decir, antes de la aplicación de una concentración CE20 de L-glutamato) fueron indicativas de una actividad agonista, la ausencia de dichas señales demostraron la falta de actividad agonista. Una depresión de la señal observada tras la adición de la concentración CEC20 de L-glutamato fue indicativo de una actividad inhibidora del compuesto prueba.
20 En la siguiente tabla se muestran los correspondientes resultados de los compuestos preferibles con CE50<1000 nM.
- Ejemplo
- CE50 (nM) mGluR5 MAP Eficacia (%)
- 1
- 26 40
- 2
- 65 46
- 3
- 172 89
- 4
- 195 113
- 5
- 345 105
- 6
- 844 147
- 7
- 179 100
- 10
- 340 72
- 11
- 322 78
- 12
- 560 80
- 13
- 43 43
- 14
- 110 59
- 15
- 52 112
- 16
- 324 113
- 17
- 94 93
- 18
- 192 116
- 19
- 75 55
- 20
- 206 80
- 21
- 78 45
- 22
- 168 121
- 23
- 110 94
- 24
- 101 88
- 25
- 291 133
- 26
- 99 117
- 27
- 200 90
- 28
- 45 61
- 29
- 135 71
- 30
- 83 121
- 31
- 56 122
- 32
- 268 145
- 33
- 132 177
- 34
- 174 119
- 35
- 68 119
- 36
- 84 82
- 37
- 103 84
- 38
- 161 94
- 39
- 93 120
- 40
- 140 123
- 41
- 94 59
- 42
- 631 120
- 43
- 195 84
Ejemplo 3 rac-(2,2-Dimetil-tetrahidro-pirano-4-il)-(5-feniletinil-pirimidin-2-il)-amina
5 El compuesto del título, EM: m/e = 308,2 (M+H+), puede prepararse de acuerdo con el método general del ejemplo 1, paso 3 a partir de 2-metanosulfonil-5-feniletinil-pirimidina (ejemplo 1, paso 2) y rac-2,2-dimetil-tetrahidro-pirano-4ilamina.
10 Ejemplo 4
rac-7-Oxa-biciclo [2,2,1]hept-2-il-(5-feniletinil-pirimidin-2-il)-amina
15 El compuesto del título, EM: m/e = 292,1 (M+H+), puede prepararse de acuerdo con el método general del ejemplo 1, paso 3 a partir de 2-metanosulfonil-5-feniletinil-pirimidina (ejemplo 1, paso 2) y rac-(7-oxa-biciclo [2,2,1]hept-2il)amina (puede prepararse de acuerdo con la bibliografía descrita en la patente PE 1958666).
Ejemplo 5
20 Mezcla isomérica de (2,6-dimetoxi-ciclohexil)-(5-feniletinil-pirimidin-2-il)-amina
El compuesto del título, EM: m/e = 338,4 (M+H+), puede prepararse de acuerdo con el método general del ejemplo 1, 25 paso 3 a partir de 2-metanosulfonil-5-feniletinil-pirimidina (ejemplo 1, paso 2) y una mezcla isomérica de 2,6dimetoxi-ciclohexilamina.
Ejemplo 6
30 trans-[4-(5-Feniletinil-pirimidin-2-ilamino)-ciclohexil]-metanol
Paso 1: trans-4-(5-Feniletinil-pirimidin-2-ilamino)-ciclohexanocarboxilato de metilo
35 El compuesto del título, EM: m/e = 336,4 (M+H+), puede prepararse de acuerdo con el método general del ejemplo 1, paso 3 a partir de 2-metanosulfonil-5-feniletinil-pirimidina (ejemplo 1, paso 2) y clorhidrato de trans-4-aminociclohexilcarboxilato de metilo.
Paso 2: trans-[4-(5-feniletinil-pirimidin-2-ilamino)-ciclohexil]-metanol
40 A una suspensión de LiAlH4 (17 mg, 0,44 mmol) en 10 ml de THF se le añadió a 0-5°C durante 15 min una solución
Mezcla cis y trans de 3-(5-feniletinil-pirimidin-2-ilamino)-ciclopentanol
N
5 El compuesto del título, EM: m/e = 280,3 (M+H+), puede prepararse de acuerdo con el método general del ejemplo 1, paso 3 a partir de 2-metanosulfonil-5-feniletinil-pirimidina (ejemplo 1, paso 2) y una mezcla cis y trans de 3aminociclopentanol.
Ejemplo 12
10 Mezcla cis y trans de 2-(5-feniletinil-pirimidin-2-ilamino)-ciclopentanol
O N
El compuesto del título, EM: m/e = 280,3 (M+H+), puede prepararse de acuerdo con el método general del ejemplo 1, 15 paso 3 a partir de 2-metanosulfonil-5-feniletinil-pirimidina (ejemplo 1, paso 2) y a mezcla cis y trans de 2aminociclopentanol.
Ejemplo 13
20 Ciclopentil-(5-feniletinil-piridin-2-il)-amina
Paso 1: 5-Feniletinil-piridin-2-ilamina
N
N
25 Se disolvió dicloruro de bis-(trifenilfosfina)-paladio (II) (320 mg, 0,45 mmol) en 50 ml de THF y se añadieron 2-amino5-yodopiridina (2,0 g, 9,1 mmol) y fenilacetileno (2,0 ml, 18,2 mmol) a temperatura ambiente. Se añadieron Et3N (3,8 ml, 27,3 mmol), trifenilfosfina (72 mg, 0,27 mmol) y yoduro de cobre (I) (52 mg, 0,27 mmol) y la mezcla se agitó durante 2 horas a 65°C. La mezcla de reacción se enfrió y se extrajo una vez con una solución saturada de NaHCO3
30 y tres veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron con sulfato sódico, se filtraron y evaporaron hasta la sequedad. El producto bruto se suspendió en 5 ml de diclorometano, se agitó durante 15 minutos y se filtró. Los cristales se lavaron con un volumen pequeño de diclorometano y se secaron durante 1 hora a 50°C y < 20mbar. El compuesto deseado se obtuvo como un sólido amarillo claro (1,1 g, 63%), EM: m/e = 195,3 (M+H+).
35 Paso 2: Ciclopentil-(5-feniletinil-piridin-2-il)-amina
5-Feniletinil-piridin-2-ilamina (100 mg, 0,515 mmol), ciclopentanona (77 mg, 0,927 mmol) y 2-picolin borano (85 mg, 0,927 mmol) se disolvieron en 5,5 ml de MeOH:AcOH (10:1 v/v) y se agitó durante 48 horas a 40°C. Se evaporó
40 MeOH entonces y el residuo se acidificó hasta pH 1 con 6 ml de HCl al 10%. La suspensión blanca resultante se agitó durante 2 horas. La mezcla se extrajo con diclorometano y salmuera. El pH de la fase acuosa se ajustó a 12 mediante la adición de NaOH conc. y la mezcla se extrajo dos veces con diclorometano. Los extractos orgánicos se
secaron con sulfato sódico, se filtraron y se evaporaron. El producto bruto se purificó mediante cromatografía rápida sobre gel de sílice (heptano / acetato de etilo gradiente 100:0 -> 50:50). El compuesto deseado se obtuvo como un sólido amarillo claro (70 mg, 53%), EM: m/e = 263,3 (M+H+).
Ejemplo 14
(5-Feniletinil-piridin-2-il)-(tetrahidro-pirano-4-il)-amina
10 El compuesto del título, EM: m/e = 279,3 (M+H+), puede prepararse de acuerdo con el método general del ejemplo 13, paso 2 a partir de 5-feniletinil-piridin-2-ilamina (ejemplo 13, paso 1) y tetrahidro-4H-pirano-4-ona. Ejemplo 15 15 Ciclohexil-(5-feniletinil-pirimidin-2-il)-amina
El compuesto del título, sólido blanco, EM: m/e = 278,2 (M+H+), puede prepararse de acuerdo con el método general del ejemplo 1, paso 3 a partir de 2-metanosulfonil-5-feniletinil-pirimidina (ejemplo 1, paso 2) y ciclohexanamina. Ejemplo 16 2,2-Dimetil-4-(5-feniletinil-pirimidin-2-ilamino)-ciclohexanol
25 Paso 1: 4-Hidroxi-3,3-dimetil-ciclohexanona
El compuesto del título puede prepararse de acuerdo con el ejemplo 7 en la bibliografía Journal of Medicinal 30 Chemistry, 2006, Vol. 49, No. 11.
Paso 2: 4-Bencilamino-2,2-dimetil-ciclohexanol
35 Se disolvió (0,43 g, 3,0 mmol) de 4-hidroxi-3,3-dimetilciclohexanona (ejemplo 16, paso 1) en diclorometano (15 ml) y la mezcla se enfrió a 0-5°C. Se añadieron triacetoxiborohidruro sódico (640 mg, 3,0 mmol, 1,0 equiv.), bencilamina (400 µl, 3,63 mmol, 1,2 equiv.) y ácido acético (173 µl, 3,0 mmol, 1,0 equiv.) a 0°C. La mezcla se agitó durante 3
horas a 0-5°C.
La mezcla de reacción se trató con solución sat. de NaHCO3 y se extrajo dos veces con un volumen pequeño de CH2Cl2. Las capas orgánicas se cargaron directamente en la columna de gel de sílice y el material bruto se purificó
5 mediante cromatografía rápida sobre gel de sílice (20 g, gradiente de metanol/diclorometano, 0:100 a 10:90). El diast. deseado rac 4-bencilamino-2,2-dimetil-ciclohexanol (420 mg, 60% rendimiento) se obtuvo como un semisólido incoloro, EM: m/e = 234,2 (M+H+).
Paso 3: 4-Amino-2,2-dimetil-ciclohexanol 10
N
El compuesto del título, un aceite incoloro, EM: m/e = 144,1 (M+H+), puede prepararse a partir de 4-bencilamino-2,2dimetil-ciclohexanol (ejemplo 16, paso 2) mediante la hidrogenación durante 16 horas a temperatura ambiente utilizando Pd/C (10%) en acetato de etilo.
15 Paso 4: 2,2-Dimetil-4-(5-feniletinil-pirimidin-2-ilamino)-ciclohexanol
N
El compuesto del título, sólido amarillo, EM: m/e = 322,2 (M+H+), puede prepararse de acuerdo con el método 20 general del ejemplo 1, paso 3 a partir de 2-metanosulfonil-5-feniletinil-pirimidina (ejemplo 1, paso 2) y diast. rac 4amino-2,2-dimetil-ciclohexanol (ejemplo 16, paso 3).
Ejemplo 17
25 (1S,4S o 1R,4R)-2,2-Dimetil-4-(5-feniletinil-pirimidin-2-ilamino)-ciclohexanol
O
o
El compuesto del título, sólido blanco, EM: m/e = 322,2 (M+H+), puede prepararse mediante la separación de 2,2diast. rac dimetil-4-(5-feniletinil-pirimidin-2-ilamino)-ciclohexanol (ejemplo 16) utilizando una columna quiral (chiralpak 30 AD con heptano:isopropanol 80:20 como solvente).
Ejemplo 18
trans-4-(3-Fluoro-5-feniletinil-piridin-2-ilamino)-ciclohexanol 35
N
N
F
Paso 1: trans-4-(3-Fluoro-5-yodo-piridin-2-ilamino)-ciclohexanol
Paso 1: (5-Feniletinil-piridin-2-il)-metanol
5 El compuesto del título, sólido marrón claro, EM: m/e = 210,2 (M+H+), puede prepararse de acuerdo con el método general del ejemplo 1, paso 1 a partir de (5-bromopiridin-2-il)metanol y fenilacetileno.
Paso 2: 4-(5-Feniletinil-piridin-2-ilmetil)-morfolin-3-ona
10 (0,20 g, 0,96 mmol) (5-Feniletinil-piridin-2-il)-metanol (ejemplo 31, paso 1) se disolvió en diclorometano (5 ml) y se añadieron cloruro de metanosulfonilo (75 µl, 0,96 mmol, 1,0 equiv.) y trietilamina (270 µl, 1,91 mmol, 2 equiv.) a 0-5°C. La mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se evaporó, se disolvió en 2 ml de DMF y se añadió a una suspensión de morfolin-3-ona (97 mg, 0,96 mmol, 1,0 equiv.) tratada previamente con hidruro sódico (60%) (69 mg, 1,43 mmol, 1,5 equiv.) en 2 ml de DMF. La mezcla se agitó durante 3 horas a
15 temperatura ambiente. La mezcla de reacción se trató con solución sat. de NaHCO3 y se extrajo dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas se extrajeron con agua, se secaron sobre sulfato sódico y se evaporaron hasta la sequedad. El material bruto se purificó mediante cromatografía rápida sobre gel de sílice (20 g, acetato de etilo/ de heptano, gradiente 0:100 hasta 0:100). La 4-(5-feniletinil-piridin-2-ilmetil)-morfolin-3-ona deseada (150 mg, 54% rendimiento) se obtuvo como un sólido marrón claro, EM: m/e = 293,1 (M+H+).
20 Ejemplo 31
3-(5-Feniletinil-piridin-2-ilmetil)-oxazolidin-2-ona
O N
25 El compuesto del título, sólido blanco, EM: m/e = 279,2 (M+H+), puede prepararse de acuerdo con el método general del ejemplo 31, paso 2 a partir de (5-feniletinil-piridin-2-il)-metanol (ejemplo 31, paso 1) y oxazolidin-2-ona.
Ejemplo 32 30 1-(5-Feniletinil-piridin-2-ilmetil)-piperidin-2-ona
O
El compuesto del título, aceite marrón, EM: m/e = 291,2 (M+H+), puede prepararse de acuerdo con el método 35 general del ejemplo 31, paso 2 a partir de (5-feniletinil-piridin-2-il)-metanol (ejemplo 31, paso 1) y piperidin-2-ona. Ejemplo 33 4,4-Dimetil-1-(5-feniletinil-piridin-2-ilmetil)-pirrolidin-2-ona
El compuesto del título, aceite marrón claro, EM: m/e = 305,2 (M+H+), puede prepararse de acuerdo con el método general del ejemplo 31, paso 2 a partir de (5-feniletinil-piridin-2-il)-metanol (ejemplo 31, paso 1) y 4,4-dimetilpirrolidin-2-ona.
Ejemplo 34
3-(5-Feniletinil-piridin-2-ilmetil)-[1,3]oxazinan-2-ona
O
10 El compuesto del título, sólido marrón claro, EM: m/e = 293,1 (M+H+), puede prepararse de acuerdo con el método general del ejemplo 31, paso 2 a partir de (5-feniletinil-piridin-2-il)-metanol (ejemplo 31, paso 1) y 1,3-oxazinan-2ona.
15 Ejemplo 35
1-Metil-3-(5-feniletinil-piridin-2-ilmetil)-imidazolidin-2-ona
O
20 El compuesto del título, sólido marrón claro, EM: m/e = 293,1 (M+H+), puede prepararse de acuerdo con el método general del ejemplo 31, paso 2 a partir de (5-feniletinil-piridin-2-il)-metanol (ejemplo 31, paso 1) y 1-metilimidazolidin-2-ona.
Ejemplo 36
25 5,5-Dimetil-1-(5-feniletinil-piridin-2-ilmetil)-pirrolidin-2-ona
O
El compuesto del título, aceite amarillo claro, EM: m/e = 305,2 (M+H+), puede prepararse de acuerdo con el método 30 general del ejemplo 31, paso 2 a partir de (5-feniletinil-piridin-2-il)-metanol (ejemplo 31, paso 1) y 5,5-dimetilpirrolidin-2-ona.
Ejemplo 37
35 1-Fenil-3-(5-feniletinil-piridin-2-ilmetil)-imidazolidin-2-ona
N
Paso 1: rac-1-(5-Feniletinil-piridin-2-il)-etanol
O
N O
N
5 El compuesto del título, sólido marrón, EM: m/e = 224,2 (M+H+), puede prepararse de acuerdo con el método general del ejemplo 31, paso 1 a partir de rac-1-(5-bromopiridin-2-il)etanol y fenilacetileno.
Paso 2: rac-3-[1-(5-Feniletinil-piridin-2-il)-etil]-oxazolidin-2-ona
O N
10 El compuesto del título, sólido blanco, EM: m/e = 293,1 (M+H+), puede prepararse de acuerdo con el método general del ejemplo 31, paso 2 a partir de rac-1-(5-feniletinil-piridin-2-il)-etanol (ejemplo 42, paso 1) y oxazolidin-2-ona.
Ejemplo 42 15 3-(5-Feniletinil-pirimidin-2-ilmetil)-oxazolidin-2-ona
O N
El compuesto del título, sólido blanco, EM: m/e = 280,2 (M+H+), puede prepararse de acuerdo con el método general 20 del ejemplo 31, paso 1 y paso 2 a partir de (5-bromo-pirimidin-2-il)-metanol (Synlett (2008), (4), 543-546), fenilacetileno y oxazolidin-2-ona.
Ejemplo 43
25 Metil-(5-feniletinil-pirimidin-2-il)-(tetrahidro-pirano-4-il)-amina
(12 mg, 43 µmol) (5-Feniletinil-pirimidin-2-il)-(tetrahidro-pirano-4-il)-amina (ejemplo 2) se disolvió en DMF (0,2 ml) e hidruro sódico (60%) (2 mg, 52 µmol, 1,2 equiv.) se añadió a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 30 30 min. a temperatura ambiente y se añadió yodometano (3 µl, 52 µmol, 1,2 equiv.). La mezcla se agitó durante 1 hora a 40°C.
La mezcla de reacción se trató con solución sat. de NaHCO3 y se extrajo dos veces con un volumen pequeño de CH2Cl2. Las capas orgánicas se cargaron directamente a una columna de gel de sílice y el material bruto se purificó mediante cromatografía rápida sobre gel de sílice (20 g, EtOAc/ de heptano, gradiente 0:100 hasta 60:40). La metil(5-feniletinil-pirimidin-2-il)-(tetrahidro-pirano-4-il)-amina deseada (7,4 mg, 59% rendimiento) se obtuvo como un
5 aceite incoloro, EM: m/e = 294,2 (M+H+).
Ejemplo 44
3-(5-Feniletinil-piridin-2-ilmetil)-oxazolidin-2-ona 10
El compuesto del título, aceite incoloro, EM: m/e = 293,2 (M+H+), puede prepararse de acuerdo con el método general del ejemplo 44 a partir de (5-feniletinil-pirimidin-2-il)-(tetrahidro-pirano-4-il)-amina (ejemplo 14).
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