EA020564B1

EA020564B1 - Замещенные n-фенил-1-(4-пиридинил)-1н-пиразол-3-амины

Info

Publication number: EA020564B1
Application number: EA201270428A
Authority: EA
Inventors: Грегор Джеймс Макдональд; Йоханнес Вильхельмус Йохн Ф. Тюринг; Франс Альфонс Мария Ван Дер Кейбюс; Ив Эмиль Мария Ван Росбрук
Original assignee: Янссен Фармацевтика Нв
Priority date: 2009-09-17
Filing date: 2010-09-16
Publication date: 2014-12-30
Also published as: AU2010297263B2; CN102574832B; US8791144B2; CA2770932A1; CA2770932C; US20120172354A1; WO2011033018A1; EA201270428A1; KR20120089805A; KR101710197B1; CN102574832A; EP2491024B1; JP5636428B2; AU2010297263A1; ES2446356T3; HK1169656A1; EP2491024A1; JP2013505217A; BR112012005960A2

Abstract

Настоящее изобретение относится к производным N-фенил-1-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-3-амина, соответствующим формуле (I)где R, R, R, R, R, Rимеют значения, определенные в пунктах формулы изобретения, и к их фармацевтически приемлемым солям, способам их получения, фармацевтическим композициям, содержащим их, и их применению в терапии. Конкретно, настоящее изобретение относится к положительным аллостерическим модуляторам никотиновых рецепторов ацетилхолина, причем такой положительный аллостерический регулятор обладает способностью увеличивать эффективность агонистов никотинового рецептора.

Description

Настоящее изобретение относится к производным Ы-фенил-1-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-3-амина и их фармацевтически приемлемым солям, способам их получения, фармацевтическим композициям, содержащим их, и их применению в терапии. Конкретно, настоящее изобретение относится к положительным аллостерическим модуляторам никотиновых рецепторов ацетилхолина, причем такие положительные аллостерические модуляторы обладают способностью увеличивать эффективность агонистов никотиновых рецепторов.

Уровень техники прототипа \νϋ 2007/118903 раскрывает 1-алкил-3-анилин-5-арил-1,2,4-триазолы в качестве положительных модуляторов никотиновых рецепторов ацетилхолина, полезных для лечения неврологических, дегенеративных и психиатрических расстройств.

νθ 2005/051917 раскрывает производные пиразолила в форме лекарственных средств для лечения острых или хронических нейрональных регрессий.

νθ 2009/135944 раскрывает производные 1-алкил-3-анилин-5-арилпиразола в качестве положительных аллостерических модуляторов никотиновых рецепторов ацетилхолина.

ЕР 0248523 раскрывает Ы-[4-метоксифенил)-1-метил-5-фенил-1Н-пиразол-3-амин, который можно применять в качестве противовоспалительного средства широкого спектра.

Предпосылки создания изобретения

В нормальном состоянии холинергические рецепторы связывают эндогенный нейротрансмиттер ацетилхолин (АСЬ), тем самым индуцируя открытие ионных каналов. Рецепторы АСЬ в центральной нервной системе млекопитающих можно подразделить на мускариновый (тАСЬК) и никотиновый (пАСЬК) подтипы, основываясь на агонистических активностях мускарина и никотина соответственно. Никотиновые рецепторы ацетилхолина представляют собой управляемые лигандами ионные каналы, содержащие пять субъединиц. Членов семейства генов субъединицы пАСЬК подразделяют на две группы, основываясь на их аминокислотных последовательностях; одна группа содержит так называемую βсубъединицу, а вторая группа содержит α-субъединицу. Было показано, что функциональные рецепторы образованы тремя видам субъединиц (α7, α8 и α9), экспрессированными одиночно, которые, как предполагают, таким образом образуют гомоолигомерные пентамерные рецепторы.

Была разработана модель аллостерического переходного состояния пАСЬК, включающая, по меньшей мере, состояние покоя, активированное состояние и десенсибилизированное состояние закрытых каналов, при котором рецепторы становятся нечувствительными к агонисту. Разные лиганды пАСЬК могут стабилизировать то конформационное состояние рецептора, с которым они предпочтительно связываются. Например, агонисты АСЬ и (-)-никотина, соответственно, стабилизируют активное и десенсибилизированное состояния.

Изменения активности никотиновых рецепторов наблюдали в ряде заболеваний. Некоторые из них, например астенический бульбарный паралич (миастения гравис) и аутосомно-доминантная ночная лобнодолевая эпилепсия (ΛΌΝΡΕΕ) связаны с уменьшениями активности никотиновой нейротрансмиссии либо вследствие уменьшения числа рецепторов, либо по причине увеличенной десенсибилизации.

Согласно некоторым гипотезам, снижение эффектов, обусловленных никотиновыми рецепторами, опосредует те виды когнитивного дефицита, которые наблюдаются в таких заболеваниях, как болезнь Альцгеймера и шизофрения.

Эффекты табачного никотина также опосредуются никотиновыми рецепторами, и поскольку эффект никотина должен стабилизировать рецепторы в десенсибилизированном состоянии, повышенная активность никотиновых рецепторов может ослабить влечение к курению.

Соединения, которые связывают пАСЬК, были предложены для лечения ряда расстройств, имеющих отношение к пониженной холинергической функции, таких как пониженная способность к обучению, когнитивный дефицит, дефицит внимания и потеря памяти. Как ожидается, модулирование активности никотинового рецептора типа α7 может оказаться полезным при ряде заболеваний, включая болезнь Альцгеймера, деменцию с тельцами Леви, расстройство с дефицитом внимания и гиперактивностью, тревожность, шизофрению, манию, биполярное расстройство, болезнь Паркинсона, болезнь Гентингтона, синдром Туретта, травму головного мозга и другие неврологические, дегенеративные и психиатрические расстройства, при которых имеет место потеря холинергических синапсов, включая расстройство биоритмов в связи с перелетом через несколько часовых поясов, никотиновую зависимость и боль.

Однако лечение агонистами никотиновых рецепторов, которые действуют на тот же центр, что и АсЬ, является проблематичным, поскольку АСЬ не только активирует, но и блокирует активность рецепторов посредством процессов, которые включают десенсибилизирование и бесконкурентную блокаду. Кроме того, длительная активация, по-видимому, индуцирует долгосрочную инактивацию. Поэтому можно ожидать, что агонисты АСЬ будут как понижать активность, так и повышать ее.

У никотиновых рецепторов вообще и у никотинового рецептора типа α7 в частности десенсибилизация ограничивает продолжительность действия применяемого агониста.

- 1 020564

Описание изобретения

Авторы настоящего изобретения обнаружили, что новые производные пиразола могут увеличивать эффективность агонистов никотиновых ацетилхолиновых рецепторов (пЛСЬК). Соединения, имеющие этот тип действия (далее в настоящем документе для них используется название положительные аллостерические модуляторы), по-видимому, можно применять для лечения состояний, связанных с уменьшением никотиновой трансмиссии. В терапевтическом плане такие соединения могли бы восстанавливать нормальные межнейронные взаимодействия без неблагоприятного изменения профиля активации во времени. Кроме того, от положительных аллостерических модуляторов можно не ожидать долгосрочной инактивации рецепторов, возможной при длительном применении агонистов.

Положительные модуляторы пЛСЬК согласно настоящему изобретению можно применять для лечения и профилактики психотических расстройств, расстройств и заболеваний с нарушением интеллекта, воспалительных заболеваний и состояний, при которых полезно модулирование никотинового рецептора типа α7.

Настоящее изобретение относится к производным ^фенил-1-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-3-амина, имеющим свойства положительных аллостерических модуляторов (конкретно, соединений, повышающих эффективность агонистов никотинового рецептора типа α7). Принимая во внимание вышеуказанные фармакологические характеристики указанных производных, можно заключить, что они подходят для применения в качестве лекарственного средства. Кроме того, настоящее изобретение относится к способам их получения и к фармацевтическим композициям, их содержащим. Настоящее изобретение также относится к применению этих производных для изготовления лекарственного средства для лечения и профилактики психотических расстройств, расстройств и заболеваний с нарушением интеллекта, воспалительных заболеваний и состояний, при которых полезно модулирование никотинового рецептора типа α7. Настоящее изобретение также относится к применению этих производных для лечения и предупреждения психотических расстройств, расстройств и заболеваний с нарушением интеллекта, воспалительных заболеваний и состояний, при которых полезно модулирование никотинового рецептора типа α7.

Имеется настоятельная потребность в новых положительных аллостерических модуляторах, способных повышать эффективность агонистов никотинового рецептора, которые тем самым откроют новые перспективы для лечения психотических расстройств, расстройств с нарушением интеллекта или воспалительных заболеваний. Целью настоящего изобретения является преодоление или ослабление по меньшей мере одного из недостатков прежнего уровня техники или представление полезной альтернативы. В соответствии с этим, целью настоящего изобретения является предоставление таких новых соединений.

Соединения согласно настоящему изобретению структурно отличаются от прототипных соединений.

Настоящее изобретение относится к новым соединениям, соответствующим формуле (I)

и их стереоизомерным формам, где каждый из К¹ и К² независимо представляет собой водород или С_1-4-алкил;

К³ представляет собой С_1-6-алкил, необязательно, замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из гидроксила, цианогруппы, С_1-6-алкилоксигруппы, бензилоксигруппы, К^хК'\-С( О)- и К²0-С(=0)-;

каждый из К^х и К^у независимо представляет собой водород, С_1-4-алкил, цикло-С_3-6-алкил или (цикло-С_3-6-алкил)-С_1-4-алкил;

Κ^ζ представляет собой водород или С_1-3-алкил;

каждый из К⁴, К⁵ и К⁶ независимо представляет собой водород, галоген, С_1-6-алкил, цианогруппу, трифторметил, трифторметоксигруппу или метоксигруппу; или

К⁴ и К⁵, когда они присоединены к двум соседним атомам углерода, совместно образуют двухвалентный радикал формулы -О-СР₂-О-; и к их фармацевтически приемлемым аддитивным солям.

Следует понимать, что некоторые из соединений, соответствующих формуле (I), и их аддитивные соли, гидраты и сольваты могут содержать один или несколько центров хиральности и существовать в виде стереоизомерных форм.

В текущем разделе настоящего документа будет дано дальнейшее описание настоящего изобретения. В нижеследующем изложении подробно определены различные аспекты настоящего изобретения.

- 2 020564

Каждый аспект, определенный таким образом, может представлять собой комбинацию с любым другим аспектом или любыми другими аспектами, если не дано ясного противоположного указания. В частности, любая особенность, указанная как предпочтительная или выгодная, может представлять собой комбинацию с любой другой особенностью или любыми другими особенностями, указанными как предпочтительные или выгодные.

Подробное описание

Термины, используемые при описании соединений согласно настоящему изобретению, следует понимать в соответствии с нижеследующими определениями, если контекст не требует иного толкования.

Везде, где в настоящем изобретении использован термин замещенный, он означает указание на то, что один или несколько водородов на атоме, указанном в том выражении, где использован термин замещенный, заменен атомом или фрагментом, отобранными из указанной группы, при условии, что не превышена нормальная валентность указанного атома и что результатом замещения является химически устойчивое соединение, т.е. соединение, которое является достаточно прочным для того, чтобы выдержать процедуру выделения из реакционной смеси до необходимой степени чистоты и придания ему формы терапевтического средства.

Термин галоген, относящийся к группе или части группы, является общим названием для фтора, хлора, брома, йода, если не указано иначе или если иное не является ясным из контекста.

Термин С1_-6-алкил, относящийся к группе или части группы, относится к гидрокарбильному радикалу, соответствующему формуле С_пН_2п+1, где η представляет собой число в диапазоне от 1 до 6. С_1-6алкильные группы содержат от 1 до 6 атомов углерода (конкретно от 1 до 4 атомов углерода, более конкретно от 1 до 3 атомов углерода и еще более конкретно от 1 до 2 атомов углерода). Алкильные группы могут быть линейными или разветвленными и могут быть замещенными, как указано в настоящем документе. Там, где в настоящем документе после атома углерода используется подстрочный индекс, этот подстрочный индекс относится к числу атомов углерода, которое может содержать названная группа. Так, например, С1_-6-алкил включает все линейные или разветвленные алкильные группы с числом атомов углерода от 1 до 6 и, таким образом, включает такие группы, как, например, метил, этил, н-пропил, изопропил, 2-метилэтил, бутил и его изомеры (например, н-бутил, изобутил и трет-бутил), пентил и его изомеры, гексил и его изомеры и т.п.

Термин С1_-4-алкил, относящийся к группе или части группы, относится к гидрокарбильному радикалу, соответствующему формуле С_пН_2п+1, где η представляет собой число в диапазоне от 1 до 4. С_1-4алкильные группы содержат от 1 до 4 атомов углерода (конкретно от 1 до 3 атомов углерода, более конкретно от 1 до 2 атомов углерода). С1-4-алкил включает все линейные или разветвленные алкильные группы с числом атомов углерода от 1 до 4 и, таким образом, включает такие группы, как, например, метил, этил, н-пропил, 2-метилэтил, бутил и его изомеры (например, н-бутил, изобутил и трет-бутил) и т.п.

Термин С_1-3-алкил, относящийся к группе или части группы, относится к гидрокарбильному радикалу, соответствующему формуле С_пН_2п+₁, где п представляет собой число в диапазоне от 1 до 3. С_1-3алкильные группы содержат от 1 до 3 атомов углерода (предпочтительно от 1 до 2 атомов углерода). С_1-3алкил включает все линейные или разветвленные алкильные группы с числом атомов углерода от 1 до 3 и, таким образом, включает такие группы, как, например, метил, этил, н-пропил, изопропил, 2-метилэтил и его изомеры и т.п.

Термин С_1-6-алкилоксигруппа, относящийся к группе или части группы, относится к радикалу, имеющему формулы ОК³, где К³ представляет собой С_1-6-алкил. Неограничивающие примеры подходящих алкилоксигрупп включают метилоксигруппу, этилоксигруппу, пропилоксигруппу, изопропилоксигруппу, бутилоксигруппу, изобутилоксигруппу, втор-бутилоксигруппу, трет-бутилоксигруппу, пентилоксигруппу и гексилоксигруппу.

Термин цикло-С_3-6-алкил отдельно или в комбинации относится к кольцевому насыщенному углеводородному радикалу, имеющему 3-6 атомов углерода. Неограничивающие примеры подходящего цикло-С_3-6-алкила включают циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил.

Химические названия соединений согласно настоящему изобретению образованы по правилам номенклатуры, согласованной с СЬеш1са1 ЛЬЧгасй Бегуюе, с использованием номенклатурного программного обеспечения от Айуапсей СЬешюа1 Пеуе1ортеп1, 1пс. (ΛΤΌ/Ναιικ ргойис! уегкюп 10.01; Вш1й 15494, 1 Пес. 2006).

Некоторые из соединений, соответствующих формуле (I), могут также существовать в их таутомерной форме. Хотя такие формы не указаны явным образом в вышеуказанной формуле, они предполагаются включенными в объем настоящего изобретения.

Когда какая бы то ни было величина появляется в какой бы то ни было составной части более одного раза, тогда каждое определение является независимым.

Следует понимать, что некоторые из соединений формулы (I) и их фармацевтически приемлемые аддитивные соли и стереоизомерные формы могут содержать один или несколько центров хиральности и существовать в виде стереоизомерных форм.

Термин стереоизомерные формы, используемый в настоящем документе выше или ниже по тек- 3 020564 сту, определяет все возможные стереоизомерные формы, которыми могут обладать соединения, соответствующие формуле (I), и их аддитивные соли. Если не оговорено или не указано иначе, химическое обозначение соединений обозначает смесь всех возможных стереохимически изомерных форм, причем указанные смеси содержат все диастереомеры и энантиомеры основной молекулярной структуры, а также каждую из индивидуальных изомерных форм, соответствующих формуле (I), и их соли, сольваты, существенно свободные, т.е. содержащие менее 10% других изомеров (предпочтительно менее 5%, конкретно менее 2% и наиболее предпочтительно менее 1%).

Соли соединений, соответствующих формуле (I), предназначенных для терапевтического применения, представляют собой такие соли, в которых противоион является фармацевтически приемлемым. Однако и соли кислот и оснований, не являющихся фармацевтически приемлемыми, могут найти применение, например, в препаративной работе или при очистке фармацевтически приемлемого соединения. Все соли, независимо от их фармацевтической приемлемости или неприемлемости, включены в объем настоящего изобретения.

Фармацевтически приемлемые кислотно- и основно-аддититвные соли, как указано выше или ниже в настоящем документе, считаются содержащими терапевтически активные нетоксичные кислотно- или основно-аддитивные солевые формы, которые способны образовывать соединения, соответствующие формуле (I). Фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли удобно образовывать, обрабатывая основную форму соединения такой подходящей кислотой. К подходящим кислотам относятся, например, неорганические кислоты, такие как галогенводородные кислоты (например, хлористоводородная или бромисто-водородная кислота), серная, азотная, фосфорная и им подобные кислоты; или органические кислоты, такие как, например, уксусная, пропановая, гидроксиуксусная, молочная, пировиноградная, щавелевая (т.е. этандиовая), малоновая, янтарная (т.е. бутандиовая кислота), малеиновая, фумаровая, яблочная, винная, лимонная, метансульфоновая, этансульфоновая, бензолсульфоновая, птолуолсульфоновая, цикламиновая, салициловая, п-аминосалициловая, памовая и им подобные кислоты. Наоборот, обрабатывая соответствующим основанием, можно преобразовывать указанные солевые формы в форму свободного основания.

Соединения формулы (I), содержащие кислотный протон, можно преобразовывать в их нетоксичные формы аддитивных солей с металлами или аминами, обрабатывая соответствующими органическими или неорганическими основаниями. К подходящим основным солевым формам относятся, например, соли аммония, соли щелочных и щелочно-земельных металлов (например, соли лития, натрия, калия, магния, кальция и т.п.), соли с органическими основаниями (например, первичными, вторичными и третичными алифатическими и ароматическими аминами, такими как метиламин, этиламин, пропиламин, изопропиламин, четыре изомера бутиламина, диметиламин, диэтиламин, диэтаноламин, дипропиламин, диизопропиламин, ди-н-бутиламин, пирролидин, пиперидин, морфолин, триметиламин, триэтиламин, трипропиламин, хинуклидин, пиридин, хинолин и изохинолин; соли бензатина, Ν-метил-Э-глюкамина, гидрабамина) и соли с аминокислотами, такими как, например, аргинин, лизин и т.п. Наоборот, обрабатывая соответствующей кислотой, можно солевую форму преобразовывать в форму свободной кислоты.

Соединения формулы (I), полученные в процессах, описанных ниже, могут быть синтезированными в форме рацемических смесей энантиомеров, которые можно отделять друг от друга, следуя процедурам разделения, известным в данной области техники. В способах разделения энантиомерных форм соединения формулы (I) применяют жидкостную хроматографию с использованием хиральной неподвижной фазы. Указанные чистые стереохимически изомерные формы можно также производить из соответствующих чистых стереохимически изомерных форм подходящих исходных материалов, при условии, что реакции происходят с сохранением стереохимической целостности. Если желательным является конкретный стереоизомер, было бы предпочтительно указанное соединение синтезировать стереоспецифическими препаративными способами. В этих способах будут преимущественно использоваться энантиомерно чистые исходные материалы.

В рамках настоящей заявки соединение согласно настоящему изобретению является по своей природе предназначенным для того, чтобы включать все комбинации изотопов тех химических элементов, из которых оно состоит. В рамках настоящей заявки, химический элемент (конкретно, в тех случаях, когда его упоминают в связи с соединением, соответствующим формуле (I)) включает все изотопы и смеси изотопов этого элемента. Например, когда называют водород, это понимают как ссылку на ¹Н, ²Н, ³Н и их смеси.

Поэтому соединение согласно настоящему изобретению по своей природе содержит соединение с одним или несколькими изотопами одного или нескольких элементов и их смеси, включая радиоактивно меченое соединение, где один или несколько нерадиоактивных атомов заменены одним из его радиоактивных изотопов. Под термином радиоактивно меченое соединение понимают любое соединение, соответствующее формуле (I), или его фармацевтически приемлемую соль, которое содержит не менее одного радиоактивного атома. Например, соединение может быть меченным радиоактивными изотопами, излучающими позитроны или гамма-лучи. В методиках присоединения радиоактивных лигандов, атомами выбора для замены являются атом ³Н или атом ¹²⁵Р Радиоактивными изотопами, излучающими позитроны (РЕТ) и наиболее часто применяемыми для визуализации, являются С, Р, О и Ν, все из кото- 4 020564 рых получают в ускорителе и которые имеют периоды полураспада, составляющие 20, 100, 2 и 10 мин соответственно. Поскольку периоды полураспада этих радиоактивных изотопов являются такими короткими, их можно применять только в учреждениях, которые имеют собственные ускорители для их получения. Наиболее широко применяемыми из них являются ¹⁸Р, ^99тТс, ²⁰¹Т1 и ¹²³1. Способы обращения с этими радиоактивными изотопами, их производство, выделение и способы их включения в молекулы известны квалифицированному специалисту в данной области.

Конкретный радиоактивный атом выбирают из группы, включающей водород, углерод, азот, серу, кислород и галоген. Конкретный радиоактивный изотоп выбирают из группы, состоящей из ³Н, ¹¹С, ¹⁸Р, ¹²²1, ¹²³1, ¹²⁵1, ¹³¹1, ⁷⁵Вг, ^7бВг, ⁷⁷Вг и ⁸²Вг.

Термины, описанные выше, и другие термины, используемые в настоящей спецификации, хорошо понятны специалистам в данной области техники.

Далее изложены предпочтительные особенности соединений согласно настоящему изобретению.

Настоящее изобретение относится к новым соединениям формулы (I)

К³ представляет собой С_1-б-алкил, необязательно, замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из гидроксила, цианогруппы, С_1-б-алкилоксигруппы, бензилоксигруппы, Κ^χΚ^νΝ-ί'.’(=Ο)- и К²0-С(=0)-;

каждый из К^х и К^у независимо представляет собой водород, С_1-4-алкил, цикло-С_3-б-алкил или (цикло-С_3-б-алкил)-С_1-4-алкил;

каждый из К⁴, К⁵ и К^б независимо представляет собой водород, галоген, С1-б-алкил, цианогруппу, трифторметил, трифторметоксигруппу или метоксигруппу; или _К4 и _К5 ’, когда они присоединены к двум соседним атомам углерода, совместно образуют двухвалентный радикал формулы -0-СР₂-0-; и к их фармацевтически приемлемым аддитивным солям.

В варианте осуществления настоящее изобретение относится к тем соединениям формулы (I) и их стереоизомерным формам, в которых каждый из _К ¹ и _К ² независимо представляет собой водород или С_1-4-алкил;

К³ представляет собой С_1-б-алкил, необязательно, замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из гидроксила, цианогруппы, С_1-б-алкилоксигруппы, бензилоксигруппы, Κ^χΚ'Ν-ί'.’(=Ο)- и Ю0-С(=0)-;

каждый из К⁴, К⁵ и К^б независимо представляет собой галоген, С_1-б-алкил, цианогруппу, трифторметил, трифторметоксигруппу или метоксигруппу; или _К4 и _К5 ’, когда они присоединены к двум соседним атомам углерода, совместно образуют двухвалентный радикал формулы -0-СР2-0-; и к их фармацевтически приемлемым аддитивным солям.

Вариант осуществления настоящего изобретения относится к тем соединениям формулы (I) и их стереоизомерным формам, в которых действуют одно или несколько из следующих ограничений (предпочтительно все такие ограничения):

(ί) каждый из К¹ и К² независимо представляет собой водород или метил;

(ίί) К³ представляет собой С_1-4-алкил, необязательно, замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из гидроксила, цианогруппы, метоксигруппы, бензилоксигруппы, К^хК^-С(=0)- и Ю0-С(=0)-;

(ίίί) каждый из К^х и К^у независимо представляет собой водород, С_1-4-алкил, цикло-С_3-б-алкил или (цикло-С3-б-алкил)-С1-4-алкил;

(ιν) К представляет собой водород или С_1-3-алкил;

(ν) каждый из К⁴, К⁵ и К^б независимо представляет собой водород, галоген, цианогруппу, трифторметил, трифторметоксигруппу или метоксигруппу; в частности галоген, цианогруппу, трифторметил, трифторметоксигруппу или метоксигруппу; или

- 5 020564

Вариант осуществления настоящего изобретения относится к тем соединениям формулы (I) и их стереоизомерным формам, в которых (ί) каждый из К¹ и К² независимо представляет собой водород или метил;

(ίί) К³ представляет собой С_1-4-алкил, необязательно, замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из гидроксила, цианогруппы, метоксигруппы, бензилоксигруппы и К^ХК^УЫ-С(=О)-;

(ίίί) каждый из К^х и К^У независимо представляет собой водород, С_1-4-алкил, цикло-С_3-6-алкил или (цикло-С_3-6_алкил)-С_1-4-алкил;

(ίν) каждый из К⁴, К⁵ и К⁶ независимо представляет собой водород, галоген, цианогруппу, трифторметил, трифторметоксигруппу или метоксигруппу; в частности галоген, цианогруппу, трифторметил, трифторметоксигруппу или метоксигруппу; или

Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к тем соединениям формулы (I) или к любой их подгруппе, как указано в любом из других вариантов осуществления настоящего изобретения, где действуют одно или несколько из следующих ограничений (предпочтительно все такие ограничения):

(ίί) К³ представляет собой С_1-4-алкил, необязательно, замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из гидроксила, цианогруппы, метоксигруппы, бензилоксигруппы, К^ХК^УЫ-С(=О)- и К²О-С(=О)-;

(ίίί) К^Х представляет собой водород, метил, этил, циклопропилметил, циклопропил, циклобутил или 1-метилэтил;

(ίν) К^У представляет собой водород или метил;

(ν) К² представляет собой водород или метил;

(νί) каждый из К⁴, К⁵ и К⁶ независимо представляет собой водород, галоген, цианогруппу, трифторметил, трифторметоксигруппу или метоксигруппу; в частности галоген, цианогруппу, трифторметил, трифторметоксигруппу или метоксигруппу; или

(ίί) К³ представляет собой метил; гидроксиметил; гидроксипропил; (2К)-2-гидроксибутил; (28)-2гидроксибутил; метоксиметил; цианометил; карбоксиметил; карбоксиэтил; 2-метокси-2-оксоэтил; 3метокси-3-оксопропил; 2-метиламино-2-оксоэтил; 2-этиламино-2-оксоэтил; 2-[(циклопропилметил)амино] -2-оксоэтил; 2-(циклопропиламино)-2-оксоэтил; 2-(циклобутиламино)-2-оксоэтил; 3 -(диметиламино)3-оксопропил; бензилоксиметил; бензилоксипропил или 2-[(1-метилэтил)амино]-2-оксоэтил;

(ίίί) каждый из К⁴, К⁵ и К⁶ независимо представляет собой водород, хлор, фтор, бром, цианогруппу, трифторметил, трифторметоксигруппу или метоксигруппу (конкретно, хлор, фтор, бром, цианогруппу, трифторметил, трифторметоксигруппу или метоксигруппу); или

К⁴ и К⁵, когда они присоединены к двум соседним атомам углерода, совместно образуют двухвалентный радикал формулы -О-СР₂-О-_;и к их фармацевтически приемлемым аддитивным солям.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к тем соединениям формулы (I) или к любой их подгруппе, как указано в любом из других вариантов осуществления настоящего изобретения, где действуют следующие ограничения:

К³ представляет собой метил; гидроксиметил; гидроксипропил; (2К)-2-гидроксибутил; (28)-2гидроксибутил; (2К)-2-гидроксипропил; (28)-2-гидроксипропил; метоксиметил; цианометил; карбоксиметил; карбоксиэтил; 2-метокси-2-оксоэтил; 3-метокси-3-оксопропил; 2-метиламино-2-оксоэтил; 2этиламино-2-оксоэтил; 2-[(циклопропилметил)амино]-2-оксоэтил; 2-(циклопропиламино)-2-оксоэтил; 2(циклобутиламино)-2-оксоэтил; 3-(диметиламино)-3-оксопропил; бензилоксиметил; бензилоксипропил; или 2-[(1-метилэтил)амино]-2-оксоэтил;

и к их фармацевтически приемлемым аддитивным солям.

Вариант осуществления настоящего изобретения относится к тем соединениям формулы (I) или к

- 6 020564 любой их подгруппе, как указано в любом из других вариантов осуществления настоящего изобретения, где действуют одно или несколько из следующих ограничений:

(ί) К³ представляет собой С1_₆-алкил, необязательно, замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из гидроксила, цианогруппы, метоксигруппы, бензилоксигруппы и К^ХК^УЫ-С(=О)-;

(ίί) каждый из К⁴, К⁵ и К⁶ независимо представляет собой водород, галоген, С_1-6-алкил, цианогруппу, трифторметил, трифторметоксигруппу или метоксигруппу (конкретно, галоген, С_1-6-алкил, цианогруппу, трифторметил, трифторметоксигруппу или метоксигруппу).

Вариант осуществления настоящего изобретения относится к тем соединениям формулы (I) или к любой их подгруппе, как указано в любом из других вариантов осуществления настоящего изобретения, где действуют одно или несколько из следующих ограничений:

(ί) К³ представляет собой С_1-4-алкил, необязательно, замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из гидроксила, цианогруппы, метоксигруппы, бензилоксигруппы и К^ХК^УЫ-С(=О)-;

(ίί) каждый из К⁴, К⁵ и К⁶ независимо представляет собой водород, галоген, цианогруппу, трифторметил, трифторметоксигруппу или метоксигруппу (конкретно, галоген, цианогруппу, трифторметил, трифторметоксигруппу или метоксигруппу).

Вариант осуществления настоящего изобретения относится к тем соединениям формулы (I) или к любой их подгруппе, как указано в любом из других вариантов осуществления настоящего изобретения, где действуют следующие ограничения:

К⁶ представляет собой водород, галоген, цианогруппу, трифторметил, С_1-6-алкил, трифторметоксигруппу или метоксигруппу (конкретно, галоген, цианогруппу, трифторметил, С_1-6-алкил, трифторметоксигруппу или метоксигруппу) и

К⁴ и К⁵ присоединены к двум соседним атомам углерода и совместно образуют двухвалентный радикал формулы -О-СР₂-О-.

Вариант осуществления настоящего изобретения относится к тем соединениям формулы (I) или любой их подгруппе, как указано в любом из других вариантов осуществления настоящего изобретения, где действуют следующие ограничения:

К⁶ представляет собой водород, галоген, цианогруппу, трифторметил, трифторметоксигруппу или метоксигруппу (конкретно, галоген, цианогруппу, трифторметил, трифторметоксигруппу или метоксигруппу); и

(ί) К³ представляет собой С_1-6-алкил, в частности С_1-4-алкил, необязательно, замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из гидроксила и К^ХК^УЫС(=О)-;

(ίί) каждый из К^Х и К^У независимо представляет собой водород, С_1-4-алкил, цикло-С_3-6-алкил или (цикло-С_3-6-алкил) -С_{1 -4}-алкил;

(ίίί) каждый из К⁴, К⁵ и К⁶ независимо представляет собой водород, галоген, трифторметил, трифторметоксигруппу или метоксигруппу (конкретно, галоген, трифторметил, трифторметоксигруппу или метоксигруппу); или

Вариант осуществления настоящего изобретения относится к тем соединениям формулы (I) или к любой их подгруппе, как указано в любом из других вариантов осуществления настоящего изобретения, где по меньшей мере один из К⁴, К⁵ или К⁶ является отличным от водорода.

Вариант осуществления настоящего изобретения относится к тем соединениям формулы (I) или к любой их подгруппе, как указано в любом из других вариантов осуществления настоящего изобретения, где каждый из К⁴, К⁵ и К⁶ независимо представляет собой водород, галоген, С_1-6-алкил, цианогруппу, трифторметил, трифторметоксигруппу или метоксигруппу (конкретно, галоген, С_1-6-алкил, цианогруппу, трифторметил, трифторметоксигруппу или метоксигруппу).

Вариант осуществления настоящего изобретения относится к тем соединениям формулы (I) или к любой их подгруппе, как указано в любом из других вариантов осуществления настоящего изобретения, где К⁴ и К⁵ присоединены к двум соседним атомам углерода и совместно образуют двухвалентный радикал формулы -О-СР2-О- и К⁶ представляет собой водород.

В варианте осуществления настоящего изобретения соединение формулы (I) является выбранным из группы, содержащей

Ы-(3,4-дифторфенил)-5-метил-1-(2-метил-4-пиридинил)-РН-пиразол-3-амин,

- 7 020564

М-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метил-4-пиридинил)-5-[(фенилметокси)метил]-1Н-пиразол-3-амин,

3-[(3,4-дифторфенил)амино]-1-(2-метил-4-пиридинил)-1Н-пиразол-5-метанол, (αΚ)-3-[(3,4-дифторфенил)амино] -а-этил-1-(2-метил-4-пиридинил)-1Н-пиразол-5 -этанол, (аК)-а-этил-1-(2-метил-4-пиридинил)-3-[[3 -(трифторметил)фенил]амино] -1Н-пиразол-5 -этанол, Ы-(3,4-дифторфенил)-5-(метоксиметил)-1-(2-метил-4-пиридинил)-1Н-пиразол-3-амин, 3-[(3,4-дифторфенил)амино]-1-(2-метил-4-пиридинил)-1Н-пиразол-5-ацетонитрил, (а§)-а-этил-1-(2-метил-4-пиридинил)-3-[[3-(трифторметил)фенил]амино]-1Н-пиразол-5-этанол, гидрохлорид метилового сложного эфира 3-[(3,4-дифторфенил)амино]-1-(2-метил-4-пиридинил)1Н-пиразол-5-уксусной кислоты,

3-[(3,4-дифторфенил)амино]-Ы-метил-1-(2-метил-4-пиридинил)-1Н-пиразол-5-ацетамид, 3-[(3,4-дифторфенил)амино]-1-(2-метил-4-пиридинил)-1Н-пиразол-5-уксусную кислоту, (αδ)-3 -[(3,4-дифторфенил)амино] -а-этил-1-(2-метил-4-пиридинил)-1Н-пиразол-5 -этанол, 3-[(3,4-дифторфенил)амино] -Ы-этил-1-(2-метил-4-пиридинил)-1Н-пиразол-5 -ацетамид, Ы-(циклопропилметил)-3-[(3,4-дифторфенил)амино]-1-(2-метил-4-пиридинил)-1Н-пиразол-5ацетамид,

Ы-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метил-4-пиридинил)-5-[3 -(фенилметокси)пропил] -1Н-пиразол-3 -амин, (а§)-3-[(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил)амино]-а-этил-1-(2-метил-4-пиридинил)-1Н-пиразол-5этанол, (а§)-а-этил-3-[[3 -метокси-5-(трифторметил)фенил]амино] -1 -(2-метил-4-пиридинил)-1Н-пиразол-5 этанол, (а§)-а-этил-1 -(2-метил-4-пиридинил)-3-[(2,3,4-трифторфенил)амино] -1Н-пиразол-5 -этанол, (а§)-а-этил-1-(2-метил-4-пиридинил)-3-[[3-(трифторметокси)фенил]амино]-1Н-пиразол-5-этанол, (а§)-а-этил-3-[[4-метокси-3 -(трифторметил)фенил]амино] -1 -(2-метил-4-пиридинил)-1Н-пиразол-5 этанол, (а§)-3-[(3-хлорфенил)амино]-а-этил-1-(2-метил-4-пиридинил)-1Н-пиразол-5-этанол, (а§)-3-[(3-хлор-5-метоксифенил)амино]-а-этил-1-(2-метил-4-пиридинил)-1Н-пиразол-5-этанол,

5-бром-2-[[5-[(2§)-2-гидроксибутил]-1-(2-метил-4-пиридинил)-1Н-пиразол-3-ил]амино]бензонитрил, (а§)-а-этил-1-(2-метил-4-пиридинил)-3-[(2,4,5-трифторфенил)амино]-1Н-пиразол-5-этанол, (а§)-3-[(3-хлор-2-фторфенил)амино]-а-этил-1-(2-метил-4-пиридинил)-1Н-пиразол-5-этанол,

Ы-(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-(2-метил-4-пиридинил)-5-[3-(фенилметокси)пропил]-1Нпиразол-3 -амин,

3-[(3,4-дифторфенил)амино] -1 -(2-метил-4-пиридинил)-1Н-пиразол-5-пропанол,

3-[(3,4-дифторфенил)амино] -1 -(2-метил-4-пиридинил)-1Н-пиразол-5-пропановую кислоту, Ы-(3-хлор-2-фторфенил)-1-(2-метил-4-пиридинил)-5-[(фенилметокси)метил]-1Н-пиразол-3-амин, 3-[(3-хлор-2-фторфенил)амино]-1-(2-метил-4-пиридинил)-1Н-пиразол-5-метанол, 3-[(3-хлор-2-фторфенил)амино]-1-(2-метил-4-пиридинил)-1Н-пиразол-5-ацетонитрил,

3-[(3,4-дифторфенил)амино] -Н,Ы-диметил-1-(2-метил-4-пиридинил)-1Н-пиразол-5 -пропанамид, Ν,Ν-диметил-1 -(2-метил-4-пиридинил)-3-[[3 -(трифторметил)фенил]амино] -1Н-пиразол-5пропанамид,

3-[[3 -метокси-5 -(трифторметил)фенил] амино] -1 -(2-метил-4 -пиридинил) -1Н-пиразол-5 -пропанол, метиловый сложный эфир 3-[(3-хлор-2-фторфенил)амино]-1-(2-метил-4-пиридинил)-1Н-пиразол-5уксусной кислоты,

1-(2-метил-4-пиридинил)-5-[3-(фенилметокси)пропил]-^[3-(трифторметил)фенил]-1Н-пиразол-3амин,

N-[3 -метокси-5-(трифторметил)фенил] -1 -(2-метил-4-пиридинил)-5-[3 -(фенилметокси)пропил] -1Нпиразол-3 -амин,

3-[(3 -хлор-2-фторфенил)амино] -^метил-1-(2-метил-4-пиридинил)-1Н-пиразол-5-ацетамид,

3-[(3 -хлор-2-фторфенил)амино] -^этил-1-(2-метил-4-пиридинил)-1Н-пиразол-5 -ацетамид,

3-[(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил)амино]-1-(2-метил-4-пиридинил)-1Н-пиразол-5-пропанол,

3-[(3-хлор-2-фторфенил)амино]-^(циклопропилметил)-1-(2-метил-4-пиридинил)-1Н-пиразол-5ацетамид, ^(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-(2-метил-4-пиридинил)-5-[(фенилметокси)метил]-1Нпиразол-3 -амин,

-(2-метил-4-пиридинил)-3-[[3 -(трифторметил)фенил]амино]-1Н-пиразол-5-ацетонитрил,

-(2-метил-4-пиридинил)-5-[(фенилметокси)метил] -N-[3 -(трифторметил)фенил] -1Н-пиразол-3 амин,

-(2-метил-4-пиридинил)-3-[[3 -(трифторметил)фенил]амино]-1Н-пиразол-5-метанол, 3-[[3-метокси-5-(трифторметил)фенил]амино]-^^диметил-1-(2-метил-4-пиридинил)-1Н-пиразол5-пропанамид,

3-[(3-хлор-2-фторфенил)амино]-^^диметил-1-(2-метил-4-пиридинил)-1Н-пиразол-5-пропанамид,

- 8 020564

3-[[3-метокси-5-(трифторметил)фенил]амино]-1-(2-метил-4-ииридинил)-1Н-ииразол-5-ироиановую кислоту, метиловый сложный эфир 1-(2-метил-4-ииридинил)-3-[[3-(трифторметил)фенил]амино]-1Нииразол-5-уксусной кислоты,

Ы-метил-1-(2-метил-4-ииридинил)-3-[[3-(трифторметил)фенил]амино]-1Н-ииразол-5-ацетамид, Ы-этил-1-(2-метил-4-ииридинил)-3-[[3-(трифторметил)фенил]амино]-1Н-ииразол-5-ацетамид, Ы-(циклоироиилметил)-1 -(2-метил-4-ииридинил)-3 -[[3 -(трифторметил)фенил]амино] -1Н-ииразол-5 ацетамид,

Ы-[3-метокси-5-(трифторметил)фенил]-1-(2-метил-4-ииридинил)-5-[(фенилметокси)метил]-1Нииразол-3 -амин,

3-[(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5 -ил)амино] -Ν,Ν-диметил-1 -(2-метил-4-ииридинил)-1Н-ииразол-5ироианамид,

3-[(3-хлор-2-фторфенил)амино]-Ы-циклоироиил-1-(2-метил-4-ииридинил)-1Н-ииразол-5-ацетамид, 3-[(3 -хлор-2-фторфенил)амино] -Ν -циклобутил-1 -(2-метил-4-ииридинил) -1Н-ииразол-5 -ацетамид, 3-[(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил)амино]-1-(2-метил-4-ииридинил)-1Н-ииразол-5-ироиановую кислоту,

3-[(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил)амино]-1-(2-метил-4-ииридинил)-1Н-ииразол-5-метанол, 3-[(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил)амино]-1-(2-метил-4-ииридинил)-1Н-ииразол-5-ацетонитрил, метиловый сложный эфир 3-[(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил)амино]-1-(2-метил-4-ииридинил)1Н-ииразол-5-уксусной кислоты, ^(циклоироиилметил)-3-[(2,2-дифтор- 1,3-бензодиоксол-5-ил)амино]-1-(2-метил-4-ииридинил)-1Нииразол-5-ацетамид,

-(2-метил-4-ииридинил)-3-[[3 -(трифторметил)фенил]амино] -1Н-ииразол-5-ироианол, метиловый сложный эфир 1-(2-метил-4-ииридинил)-3-[[3-(трифторметил)фенил]амино]-1Нииразол-5-ироиановой кислоты,

-(2-метил-4-ииридинил)-3-[[3 -(трифторметил)фенил]амино] -1Н-ииразол-5-ироиановую кислоту, 3-[[3 -метокси-5 -(трифторметил)фенил] амино] -1 -(2-метил-4-ииридинил) -1Н-ииразол-5 -метанол,

3-[[3 -метокси-5 -(трифторметил)фенил] амино] -1 -(2-метил-4-ииридинил) -1Н-ииразол-5 -ацетонитрил, 3-[(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил)амино]Ш-этил-1-(2-метил-4-ииридинил)-1Н-ииразол-5ацетамид,

3-[(3 -хлор-5-метоксифенил)амино] -Ν,Ν-диметил-1 -(2-метил-4-ииридинил)-1Н-ииразол-5ироианамид, метиловый сложный эфир 3-[[3-метокси-5-(трифторметил)фенил]амино]-1-(2-метил-4-ииридинил)1Н-ииразол-5-уксусной кислоты,

3-[[3 -метокси-5 -(трифторметил)фенил] амино] -Ν -метил-1 -(2-метил-4-ииридинил) -1 Н-ииразол-5 ацетамид, ^(3-хлор-2-фторфенил)-1-(2-метил-4-ииридинил)-5-[3-(фенилметокси)ироиил]-1Н-ииразол-3-амин, 3-[(3-хлор-2-фторфенил)амино]-1-(2-метил-4-ииридинил)-1Н-ииразол-5-ироианол, 3-[(3-хлор-2-фторфенил)амино]-1-(2-метил-4-ииридинил)-1Н-ииразол-5-ироиановую кислоту, ^(3-хлор-5-метоксифенил)-1-(2-метил-4-ииридинил)-5-[(фенилметокси)метил]-1Н-ииразол-3-амин, 3-[(3 -хлор-5-метоксифенил)амино] -1 -(2-метил-4-ииридинил)-1Н-ииразол-5-метанол,

3-[(3 -хлор-5-метоксифенил)амино] -1 -(2-метил-4-ииридинил)-1Н-ииразол-5-ацетонитрил, метиловый сложный эфир 3-[(3-хлор-5-метоксифенил)амино]-1-(2-метил-4-ииридинил)-1Нииразол-5-уксусной кислоты, ^этил-3-[[3-метокси-5-(трифторметил)фенил]амино]-1-(2-метил-4-ииридинил)-1Н-ииразол-5ацетамид,

3-[(3 -хлор-5-метоксифенил)амино] -Ν-метил-1 -(2-метил-4-ииридинил)-1Н-ииразол-5-ацетамид,

3-[(3 -хлор-5 -метоксифенил)амино] -Ν-этил-1 -(2-метил-4 -ииридинил) -1Н-ииразол-5 -ацетамид, 3-[(3-хлор-5-метоксифенил)амино]-Ы-(циклоироиилметил)-1-(2-метил-4-ииридинил)-1Н-ииразол-5ацетамид,

3-[(3-хлор-5-метоксифенил)амино]-Ы-циклоироиил-1-(2-метил-4-ииридинил)-1Н-ииразол-5ацетамид,

3-[(3-хлор-5-метоксифенил)амино]-Ы-циклобутил-1-(2-метил-4-ииридинил)-1Н-ииразол-5ацетамид, ^(циклоироиилметил)-3 -[[3 -метокси-5 -(трифторметил) фенил] амино] -1 -(2-метил-4 -ииридинил) -1Нииразол-5-ацетамид, ^циклобутил-3-[[3-метокси-5-(трифторметил)фенил]амино]-1-(2-метил-4-ииридинил)-1Н-ииразол5-ацетамид,

1-(2-метил-4-ииридинил)-5-[(фенилметокси)метил]-Н-[3-(трифторметокси)фенил]-1Н-ииразол-3амин, ^циклоироиил-3-[[3-метокси-5-(трифторметил)фенил]амино]-1-(2-метил-4-ииридинил)-1Нииразол-5-ацетамид,

- 9 020564

N-(3 -хлор-5-метоксифенил)-1 -(2-метил-4-пиридинил)-5-[3-(фенилметокси)пропил] -1Н-пиразол-3 амин,

3-[(3 -хлор-5-метоксифенил)амино] -1 -(2-метил-4-пиридинил)-1Н-пиразол-5-пропанол,

3-[(3 -хлор-5-метоксифенил)амино] -1 -(2-метил-4-пиридинил)-1Н-пиразол-5-пропановую кислоту, ^циклопропил-3-[(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил)амино]-1-(2-метил-4-пиридинил)-1Нпиразол-5 -ацетамид, ^циклобутил-3-[(2,2-дифтор- 1,3-бензодиоксол-5-ил)амино] -1 -(2-метил-4-пиридинил)-1Н-пиразол5-ацетамид,

3-[(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил)амино]-Ы-метил-1-(2-метил-4-пиридинил)-1Н-пиразол-5ацетамид,

-(2-метил-4-пиридинил)-3-[[3 -(трифторметокси)фенил]амино] -1Н-пиразол-5-ацетонитрил, метиловый сложный эфир 1-(2-метил-4-пиридинил)-3-[[3-(трифторметокси)фенил]амино]-1Нпиразол-5-уксусной кислоты,

-(2-метил-4-пиридинил)-3-[[3 -(трифторметокси)фенил]амино] -1Н-пиразол-5-метанол, ^метил-1-(2-метил-4-пиридинил)-3-[[3-(трифторметокси)фенил]амино]-1Н-пиразол-5-ацетамид, ^(циклопропилметил)-1-(2-метил-4-пиридинил)-3-[[3-(трифторметокси)фенил]амино]-1Н-пиразол5-ацетамид,

Ν-циклопропил-1 -(2-метил-4-пиридинил)-3 -[[3 -(трифторметокси)фенил]амино] -1Н-пиразол-5ацетамид, ^этил-3-(2-метил-4-пиридинил)-3-[[3-(трифторметокси)фенил]амино]-1Н-пиразол-5-ацетамид, ^циклобутил-1-(2-метил-4-пиридинил)-3-[[3-(трифторметокси)фенил]амино]-1Н-пиразол-5ацетамид, ^(3-хлор-2-фторфенил)-1-(2,6-диметил-4-пиридинил)-5-[(фенилметокси)метил]-1Н-пиразол-3амин,

3-[(3-хлор-2-фторфенил)амино]-1-(2,6-диметил-4-пиридинил)-1Н-пиразол-5-метанол, 3-[(3-хлор-2-фторфенил)амино]-1-(2,6-диметил-4-пиридинил)-1Н-пиразол-5-ацетонитрил, метиловый сложный эфир 3-[(3-хлор-2-фторфенил)амино]-1-(2,6-диметил-4-пиридинил)-1Нпиразол-5-уксусной кислоты,

3-[(3-хлор-2-фторфенил)амино]-Ы-(циклопропилметил)-1-(2,6-диметил-4-пиридинил)-1Н-пиразол5-ацетамид,

3-[(3-хлор-2-фторфенил)амино]-1-(2,6-диметил-4-пиридинил)-Ы-этил-1Н-пиразол-5-ацетамид,

3-[(3-хлор-2-фторфенил)амино]-Ы-циклопропил-1-(2,6-диметил-4-пиридинил)-1Н-пиразол-5ацетамид,

N-(1 -метилэтил)-1 -(2-метил-4-пиридинил)-3 -[[3 -(трифторметокси)фенил]амино] -1Н-пиразол-5ацетамид,

-(2,6-диметил-4-пиридинил)-5-[(фенилметокси)метил] -N-[3 -(трифторметокси)фенил] -1Н-пиразол3-амин,

-(2,6-диметил-4-пиридинил)-3-[[3 -(трифторметокси)фенил]амино] -1Н-пиразол-5-ацетонитрил, метиловый сложный эфир 1-(2,6-диметил-4-пиридинил)-3-[[3-(трифторметокси)фенил]амино]-1Нпиразол-5-уксусной кислоты,

1-(2,6-диметил-4-пиридинил)-Ы-метил-3-[[3-(трифторметокси)фенил]амино]-1Н-пиразол-5ацетамид,

1-(2,6-диметил-4-пиридинил)-Ы-этил-3-[[3-(трифторметокси)фенил]амино]-1Н-пиразол-5-ацетамид, ^(циклопропилметил)-1 -(2,6-диметил-4-пиридинил)-3-[[3 -(трифторметокси)фенил]амино] -1Нпиразол-5-ацетамид,

Ν-циклопропил-1 -(2,6-диметил-4-пиридинил)-3-[[3 -(трифторметокси)фенил]амино] -1Н-пиразол-5 ацетамид,

1-(2,6-диметил-4-пиридинил)-Ы-(1-метилэтил)-3-[[3-(трифторметокси)фенил]амино]-1Н-пиразол-5ацетамид, (а§)-а-этил-1-(2-метил-4-пиридинил)-3-[(3,4,5-трифторфенил)амино]-1Н-пиразол-5-этанол, (аК)-а-этил-1-(2-метил-4-пиридинил)-3-[(3,4,5-трифторфенил)амино]-1Н-пиразол-5-этанол, (аК)-3-[(3-хлор-2-фторфенил)амино]-а-этил-1-(2-метил-4-пиридинил)-1Н-пиразол-5-этанол, (аК)-а-этил-1-(2-метил-4-пиридинил)-3-[(2,3,4-трифторфенил)амино]-1Н-пиразол-5-этанол, (аК)-а-этил-3-[[3 -метокси-5 -(трифторметил)фенил]амино] -1 -(2-метил-4-пиридинил)-1Н-пиразол-5 этанол, (аК)-3-[(3-хлор-5-метоксифенил)амино]-а-этил-1-(2-метил-4-пиридинил)-1Н-пиразол-5-этанол, (аК)-3-[(3-хлор-5-фторфенил)амино]-а-этил-1-(2-метил-4-пиридинил)-1Н-пиразол-5-этанол, включая их любые стереохимически изомерные формы и их фармацевтически приемлемые аддитивные соли.

- 10 020564

Получение соединений

Соединение согласно настоящему изобретению обычно может быть получено посредством последовательности стадий, каждая из которых известна квалифицированному специалисту. В частности, соединения согласно настоящей заявке на патент могут быть получены одним или несколькими из следующих препаративных способов. В нижеследующих схемах, если не указано иначе, все переменные величины использованы так, как определено в формуле (I).

Реакционная схема 1

Соединения согласно настоящему изобретению, соответствующие формулам (На), (1-Ь), (Ι-с), (Ι-ά) и (Ι-е), можно получать посредством любой из нескольких стандартных процедур синтеза, обычно применяемых квалифицированными специалистами в области органической химии.

На первой стадии промежуточные соединения формулы (IV) обычно получают посредством реакции замыкания кольца между промежуточным соединением формулы (ΙΙ) и промежуточным соединением формулы (III) в условиях, известных в данной области техники. Это преобразование обычно проводят в протонном растворителе, в частности в спирте, таком как, например, этанол (ЕЮН), в присутствии сильного основания, такого как, например, этоксид натрия или металлический натрий. Перемешивание и повышенные температуры могут увеличить скорость реакции. Промежуточные соединения формулы (II) и (III) являются коммерчески доступными или легко могут быть получены квалифицированными специалистами в данной области техники.

На второй стадии промежуточные соединения формулы (VI) могут быть получены в реакции сочетания между аминопроизводным формулы (IV) и промежуточным соединением формулы (V) с использованием катализа переходным металлом. ЬО определено как уходящая группа, такая как, например, С1, Вг, I, тозилат, мезилат или трифлат (конкретно, Е, С1, Вг или I, более конкретно, С1, Вг или I, еще более конкретно, Вг). Обычно в реакции этого типа применяют палладиевый катализатор (например, РН₂(НЬа)₃). Реакцию сочетания, катализируемую палладием, обычно проводят в присутствии бидентатного фосфинового лиганда (такого как, например, [1,1'-бинафталин]-2,2'-диил-бис-[дифенилфосфин] (ВГЫАР) или т.п.) и в присутствии сильного неорганического основания (такого как, например, трет-бутоксид калия или натрия (НаО1Ви)). Этот тип реакции можно успешно проводить в апротонном растворителе (таком как, например, тетрагидрофуран (ТНЕ) или т.п.) при повышенных температурах (конкретно, от 100 до 130°С). Промежуточные соединения формулы (V) являются коммерчески доступными или легко могут быть получены квалифицированными специалистами в данной области техники.

Соединение формулы (^е) может быть синтезировано посредством реакции промежуточного соединения формулы (VI) в присутствии окислителя (такого как, например, МпО₂) в присутствии подходящего растворителя (такого как, например, дихлорметан (ЭСМ)).

Соединения формулы 0-е) могут быть преобразованы в соединение формулы О-Н) посредством реакции с подходящим деалкилирующим средством (таким как, например, ВВг₃) в присутствии подходящего растворителя (такого как, например, ЭСМ или дихлорэтан (ОСЕ)). В качестве альтернативы, соединения формулы ^-Н) могут быть получены посредством каталитической гидрогенизации соединения

- 11 020564 формулы (Ι-е). В качестве катализатора можно применять Ρά/С. Реакцию проводят в присутствии источника водорода (такого как Н₂ или гидразин) и в присутствии растворителя, такого как спирт (обычно МеОН или ΕΐϋΗ). Перемешивание и повышенные температуры могут увеличить скорость реакции.

Затем могут быть получены соединения формулы (Ι-с) посредством обработки соединения формулы (Ι-ά) на первой стадии галогенидом сульфоновой кислоты (таким как, например, мезилхлорид или тозилхлорид) в присутствии аминного основания (такого как, например, триэтиламин). Эту реакцию можно проводить в подходящем растворителе (обычно, таком как ТНР). На второй стадии реакции добавляют источник цианида, такой как цианид щелочного металла (обычно ХаСХ), совместно с органическим растворителем, таким как диметилсульфоксид (ΌΜδΘ).

На следующей стадии реакции соединения общей формулы (Ι-с) сначала гидролизуют, а затем этерифицируют по Фишеру, получая соединение формулы (Ι-Ь). Обычно этот тип реакции проводят в водной кислоте (такой как, например, водный раствор НС1) при повышенной температуре (такой как 70°С или температура кипячения с обратным холодильником). Затем карбоновокислотное производное, образованное в этой реакции, претерпевает конденсацию, катализируемую кислотой, с желательным спиртом (метанолом (МеОН), этанолом (ΕΐϋΗ) или т.п.) в присутствии кислоты (обычно, такой как НС1).

В завершение, соединения формулы (Ι-Ь) могут реагировать далее с аминами формулы (УН), давая соединение формулы (Ι-а). Растворитель, подходящий для этой реакции, можно применять в зависимости от выбора амина. Предпочтительным растворителем является протонный растворитель, такой как низший алкиловый спирт (например, МеОН или т.п.). Эту реакцию можно проводить, используя реакционные условия, хорошо известные квалифицированным специалистам в данной области техники, в зависимости от выбора амина.

Реакционная схема 2

В качестве альтернативы соединения формулы (Ι-е) могут быть получены из промежуточных соединений формулы (УШ) согласно реакционному протоколу, описанному в схеме 2.

Промежуточное соединение формулы (УШ) может быть синтезировано посредством реакции промежуточного соединения формулы ОУ) в присутствии окислителя, такого как, например, ΜηΟ₂ в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, дихлорметан (ЭСМ).

Затем соединение формулы (Ι-е) может быть получено в реакции сочетания между аминопроизводным формулы (УШ) и промежуточным соединением формулы (У) с использованием катализа переходным металлом. ЬО определено как уходящая группа, такая как, например, С1, Вг, Ι, тозилат, мезилат или трифлат (конкретно, Р, С1, Вг или Ι, более конкретно, С1, Вг или Ι, еще более конкретно, Вг). Обычно в реакции этого типа применяют палладиевый катализатор (например, Рй₂(0Ьа)₃). Реакцию сочетания, катализируемую палладием, обычно проводят в присутствии бидентатного фосфинового лиганда, такого как, например, [1,1'-бинафталин]-2,2'-диил-бис-[дифенилфосфин] (ВШЛР) или т.п., и в присутствии сильного неорганического основания, такого как, например, трет-бутоксид калия или натрия (ХаОШи). Этот тип реакции можно успешно проводить в апротонном растворителе, таком как, например, тетрагидрофуран (ТНР) или т.п., при повышенных температурах (в частности, от 100 до 130°С).

- 12 020564

Реакционная схема 3

На первой стадии схемы 3 спирт формулы (Ге!) преобразуют в соединение формулы (1-д), применяя окислитель, такой как, например, дихромат дипиридиния (РЭС), в присутствии сильной кислоты, такой как, например, Н₂8О₄, в апротонном растворителе, таком как ΌΜΕ или т.п.

В качестве альтернативы, соединения формулы (Ι-д) можно также получать, следуя реакционным стадиям, описанным в схеме 1. Гидролиз соединений формулы (Ι-с) дает соединения общей формулы (Ι-д).

В завершение, соединения формулы (Ι-д) реагируют с первичными или вторичными аминами формулы (VII), давая соединения формулы (Ι-ί). Эту реакцию можно проводить, применяя процедуры, известные в данной области техники; обычно ее проводят в присутствии традиционного реагента, применяемого для сочетания амидов, такого как НВТи (гексафторфосфат О-бензотриазол-Ν,Ν,Ν',Ν'тетраметилурония), ΕΌΟ или ЕЭЛС в апротонном растворителе, подобном ЭСМ, или более предпочтительно в полярном апротонном растворителе, подобном ТНЕ или ΌΜΕ, в присутствии амина, такого как диизопропилэтиламин (ОГРЕЛ), добавленного в качестве основания. В некоторых обстоятельствах в качестве добавки выгодно применять НОВТ.

Реакционная схема 4

- 13 020564

Промежуточное соединение формулы (XII) синтезировали посредством реакции промежуточного соединения формулы (X) (3-[[(1,1-диметилэтил)диметилсилил]окси]пентаналь) с цианопроизводным формулы (XI) (диэтиловый сложный эфир цианометанфосфоновой кислоты) в присутствии сильного неорганического основания (такого как ΝαΗ или т.п.) и растворителя (такого как, например, ТНР). Промежуточное соединение формулы (X) и промежуточное соединение формулы (XI) легко могут быть получены квалифицированными специалистами в данной области техники.

Затем могут быть получены промежуточные соединения общей формулы (XIV) посредством реакции замыкания кольца между промежуточным соединением формулы (XII) и промежуточным соединением формулы (II) в условиях, известных в данной области техники. Это преобразование обычно проводят в протонном растворителе (конкретно, в спирте, таком как, например, ЕЮН) в присутствии сильного основания (такого как, например, этоксид натрия или металлический натрий). Перемешивание и повышенные температуры могут увеличить скорость реакции. Промежуточные соединения формулы (II) являются коммерчески доступными или легко могут быть получены квалифицированными специалистами в данной области техники.

На следующей стадии промежуточные соединения формулы (IX) могут быть получены в реакции сочетания между аминопроизводным формулы (XIV) и промежуточным соединением формулы (V) с использованием катализа переходным металлом. ЬО определено как уходящая группа, такая как, например, С1, Вг, I, тозилат, мезилат или трифлат (конкретно, Р, С1, Вг или I, более конкретно, С1, Вг или I, еще более конкретно, Вг). Обычно в реакции этого типа применяют палладиевый катализатор (например, Рй₂(йЬа)₃). Реакцию сочетания, катализируемую палладием, обычно проводят в присутствии бидентатного фосфинового лиганда, такого как, например, [1,1'-бинафталин]-2,2'-диил-бис-[дифенилфосфин] (ВШЛР) или т.п., и в присутствии сильного неорганического основания, такого как, например, трет-бутоксид калия или натрия (№О1Ви). Этот тип реакции можно успешно проводить в апротонном растворителе (таком как, например, тетрагидрофуран (ТНР) или т.п.) при повышенных температурах (конкретно, от 100 до 130°С).

Промежуточное соединение формулы (XIII) может быть синтезировано посредством реакции промежуточного соединения формулы (IX) в присутствии окислителя (такого как, например, МпО₂) в присутствии подходящего растворителя (такого как, например, дихлорметан (ЭСМ)).

Квалифицированный специалист отметит, что можно поменять очередность предшествующих двух стадий и что результатом этого также будет промежуточное соединение формулы (XIII).

И, наконец, завершая последовательность, показанную на схеме 4, можно в присутствии десилилирующего средства, такого как четвертичный фторид аммония (предпочтительно фторид тетрабутиламмония (ТВАР)), удалить силильную защитную группу, применяя условия, известные в данной области техники. Обычно этот тип реакции проводят в подходящем растворителе (таком как, например, ТНР).

Применяя варианты промежуточных соединений формулы (X), которые также являются коммерчески доступными или легко могут быть получены квалифицированными специалистами в данной области техники, можно получать аналоги соединений формулы О-ί). в которых гидроксильная группа помещена в другом положении на алкильной цепи и/или в которых алкильная цепь (К³) представляет собой С_3-3алкил.

Фармакология

Было найдено, что соединения согласно настоящему изобретению представляют собой положительные аллостерические модуляторы никотинового рецептора типа α7. Никотиновый рецептор типа α7 (α7 пАСЬК) относится к суперсемейству цис-петельных ионотропных лиганд-управляемых ионных каналов, которое включает семейства рецепторов 5-НТ₃, ОАВА_а и глицина. Он активируется ацетилхолином и холином (продуктом распада ацетилхолина); главной особенностью α7 пАСЬК является его быстрая десенсибилизация, наблюдаемая при продолжительном присутствии агониста. Он является вторым по численности подтипом никотиновых рецепторов в головном мозге и важным регулятором высвобождения многих нейротрансмиттеров. Он дискретно распределен в некоторых структурах мозга, важных для процессов, определяющих внимание и познавательные способности, таких как гиппокамп и префронтальная кора; он имеет отношение к разнообразным психиатрическим и неврологическим расстройствам у человека. Он также имеет отношение к холинергическому воспалительному пути.

Генетические свидетельства о его связи с шизофренией представлены в форме сильной корреляции между характерным признаком шизофрении (дефицитом сенсорного управления) и а7-локусом на 15ц13-14 и полиморфизмами в коровом промоторном регионе гена α7.

Медико-патологические исследования свидетельствуют о потере иммунореактивности α7 и о связывании </.-В1\ в гиппокампе, лобной и поясной коре головного мозга при шизофрении, болезни Паркинсона и болезни Альцгеймера и в паравентрикулярном ядре и в соединяющем ядре при аутизме.

Фармакологические данные, такие как повышенная по сравнению с нормальными индивидами склонность к курению у шизофреников, были интерпретированы как попытки пациентов самолечением компенсировать дефицит а7-никотинергической трансмиссии. Временная нормализация дефектов сенсорного управления (преимпульсное ингибирование, РР^, наблюдаемая как в моделях на животных, так

- 14 020564 и у человека после введения никотина, и временное восстановление нормального сенсорного управления у шизофреников в периоды низкой холинергической активности в переднем мозге (например, во время второй фазы сна) были интерпретированы как результат временной активации α7 -никотинового рецептора с последующей десенсибилизацией.

Таким образом, имеются веские основания для предположения, что активирование α7 пАСЬК будет иметь благоприятные терапевтически эффекты при ряде психиатрических и неврологических расстройств центральной нервной системы.

Как уже было указано, α7 пАСЬК быстро претерпевает десенсибилизацию при длительном присутствии естественного трансмиттера ацетилхолина, а также экзогенных лигандов, таких как никотин. В десенсибилизированном состоянии рецептор остается связанным с лигандом, но функционально неактивным. Это не создает значительных осложнений для естественных трансмиттеров, таких как ацетилхолин и холин, поскольку они являются субстратами для механизмов очень эффективного разложения (ацетилхолинэстеразой) и клиренса (переносчиком холина). Эти механизмы разложения и клиренса трансмиттера, по-видимому, должны поддерживать баланс между активируемыми и десенсибилизированными α7 пАСЬК в физиологически полезном диапазоне. Однако синтетические агонисты, которые не являются субстратами для естественных механизмов разложения и клиренса, считают потенциально способными как к избыточной стимуляции, так и к сдвигу популяционного равновесия α7 пАСЬК в сторону устойчиво десенсибилизированного состояния, что нежелательно при расстройствах, при которых некоторую роль играет недостаточная экспрессия или функциональная эффективность α7 пАСЬК. По своей природе агонисты должны быть нацеленными на АсЬ-связывающую область (карман), которая является высококонсервативной у никотиновых рецепторов разных подтипов, что ведет к возможным неблагоприятным побочным реакциям, обусловленным неспецифической активацией никотиновых рецепторов, принадлежащих к другим подтипам. Поэтому, чтобы избежать реализации этих возможностей, альтернативная терапевтическая стратегия в отношении к агонизму α7 должна с помощью положительного аллостерического модулятора (РАМ) повысить интенсивность реакции рецептора на естественные агонисты. РАМ определен как вещество, которое связывается с сайтом, отличным от сайта связывания агониста, и поэтому он не должен обладать свойствами агониста или десенсибилизатора, но он должен повышать интенсивность реакции α7 пАСЬК на естественный трансмиттер. Ценность этой стратегии состоит в том, что для данного количества трансмиттера интенсивность реакции α7 пАСЬК в присутствии РАМ является более высокой, чем уровень трансмиссии, возможный в его отсутствие. Поэтому для расстройств, в которых имеет место дефицит белка α7 пАСЬК, РАМ-индуцированное увеличение α7никотинергической трансмиссии может быть благоприятным. Поскольку эффект РАМ зависит от присутствия естественного трансмиттера, возможность гиперстимуляции является ограниченной механизмами разрушения и клиренса естественного трансмиттера.

Соединения согласно настоящему изобретению классифицируют по типам от нулевого до четвертого, основываясь на качественных кинетических свойствах, определенных регистрацией фиксации напряжения в целых клетках. Эта классификация основана на эффекте соединения а7-РАМ, как описано выше в настоящем документе, на сигнал, возбуждаемый агонистом. Конкретно, указанный агонист является холином, присутствующим в концентрации 1 мМ. В предпочтительной экспериментальной системе указанным соединением а7-РАМ и холином одновременно воздействуют на клетку, как описано ниже в настоящем документе. Десенсибилизация определена как закрытие рецептора после его активации внесенным агонистом в электрофизиологических измерениях фиксации напряжения, проводимых на цельных клетках, которое регистрируют как уменьшение выходящего тока после начальной активации, вызванной агонистом.

Определение РАМ типов 0-4.

Соединения типа 0 минимально увеличивают эффективную величину тока, вызываемого холином в концентрации 1 мМ.

Соединения типа 1 увеличивают эффективную величину тока, вызываемого холином в концентрации 1 мМ, но минимально изменяют кинетику рецептора. В частности, не меняется скорость и степень десенсибилизации, вызванной агонистом. Поэтому реакция на холин в концентрации 1 мМ, модулированная соединением, близка к прямо пропорциональному изменению реакции на холин в концентрации 1 мМ, наблюдаемой в отсутствие соединения а7-РАМ.

Соединения типа 2 увеличивают эффективную величину тока, вызываемого холином в концентрации 1 мМ, снижая скорость и/или степень десенсибилизации.

Соединения типа 3 увеличивают эффективную величину тока, вызываемого холином в концентрации 1 мМ. Когда их испытывают при высоких концентрациях (до 10 мкМ), они полностью ингибируют десенсибилизацию (в частности, холином в концентрации 1 мМ в течение 250 мс).

Соединения типа 4 дают возможность проявляться первоначальной десенсибилизации рецептора, за которой следует повторное открытие рецептора при продолжающемся воздействии агониста. При слабо действующих концентрациях соединения а7-РАМ активация, индуцированная агонистом, за которой следует десенсибилизация, еще может быть отделенной от повторного открытия, индуцированного со- 15 020564 единением, в виде максимума начального входящего тока. При более эффективных концентрациях соединения а7-РАМ повторное открытие происходит быстрее, чем закрытие, обусловленное десенсибилизацией, вследствие чего исчезает начальный максимум тока.

Соединение признают обладающим РАМ-подобной активностью, представляющей определенный интерес, когда усиление пикового тока составляет не менее 200% по сравнению с контрольной реакцией на холин (=100%). В экспериментальной части такие соединения классифицированы как принадлежащие к конкретному типу РАМ. Соединения, не отвечающие указанным условиям, не классифицируют как принадлежащие к конкретному типу РАМ.

В соответствии с этим целью настоящего изобретения является предоставление таких способов лечения, которые включают либо введение положительного аллостерического модулятора как единственного активного соединения, модулирующее тем самым активность эндогенных агонистов никотинового рецептора (таких как ацетилхолин или холин), либо введение положительного аллостерического модулятора вместе с агонистом никотинового рецептора. В конкретной форме этого аспекта настоящего изобретения указанный способ лечения включает лечение положительным аллостерическим модулятором никотинового рецептора типа α7, как описано в настоящем документе, и агонистом или частичным агонистом никотинового рецептора типа α7. Примеры подходящих соединений с активностью агонистов никотинового рецептора типа α7 включают моногидрохлорид 4-бромфенилового сложного эфира 1,4-диазабицикло[3.2.2]нонан-4-карбоновой кислоты (§§К180711А);

(-)-спиро [ 1 -азабицикло [2.2.2] октан-3,5 '-оксазолидин] -2'-он; дигидрохлорид 3-[(2,4-диметокси)бензилиден]анабазеина (СТ8-21);

[гидрохлорид ^[(3К)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил]-4-хлорбензамида] ΡΝυ-282987; никотин;

варениклин;

МЕМ3454;

А2О-0328;

МЕМ63908;

(+)-Ν-( 1 -азабицикло [2.2.2] окт-3 -ил)бензо [Ь] фуран-2-карбоксамид;

А-582941;

АК-К17779;

ТС-1698;

РНА-709829;

трописетрон;

VАΥ-317538;

ЕУР-6124 и ТС-5619.

Конкретно, примеры подходящих соединений с активностью агонистов никотинового рецептора типа α7 включают моногидрохлорид 4-бромфенилового сложного эфира 1,4-диазабицикло[3.2.2]нонан-4-карбоновой кислоты (§§К180711А);

варениклин;

МЕМ3454;

А2О-0328;

МЕМ63908.

Положительные модуляторы пАСЬК согласно настоящему изобретению можно применять для лечения или профилактики психотических расстройств, расстройств или заболеваний с нарушением интеллекта или состояний, при которых полезно модулирование активности никотинового рецептора типа α7. Конкретный аспект способа согласно настоящему изобретению представляет собой способ лечения пониженной способности к обучению, когнитивного дефицита, дефицита внимания или потери памяти, психотических расстройств, воспалительных заболеваний; как ожидают, модулирование активности никотинового рецептора типа α7 является полезным для лечения ряда заболеваний, включая болезнь Альцгеймера, деменцию с тельцами Леви, расстройство с дефицитом внимания и гиперактивностью, тревожность, шизофрению, манию, маниакальную депрессию, болезнь Паркинсона, болезнь Гентингтона, синдром Туретта, травму головного мозга или другие неврологические, дегенеративные или психиатрические расстройства, при которых имеет место потеря холинергических синапсов, включая расстройство биоритмов в связи с перелетом через несколько часовых поясов, никотиновую зависимость и боль; более конкретный аспект способа согласно настоящему изобретению представляет собой способ лечения пси- 16 020564 хотических расстройств, расстройств с нарушением интеллекта или воспалительных заболеваний.

Настоящее изобретение также относится к способу лечения у субъекта заболеваний или расстройств, указанных выше или ниже, включающему введение указанному субъекту терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I) и фармацевтически приемлемый носитель.

Указанные соединения могут также найти терапевтическое применение в качестве противовоспалительных лекарственных средств, поскольку а7-субъединица никотинового рецептора ацетилхолина является важной для ингибирования синтеза цитокинов посредством холинергического воспалительного пути. Примерами состояний, при которых показано лечение указанными соединениями, являются эндотоксемия, эндотоксический шок, сепсис, ревматоидный артрит, астма, рассеянный склероз, псориаз, крапивница, воспалительная болезнь кишечника, воспалительное заболевание желчного пузыря, болезнь Крона, язвенный колит, послеоперационная непроходимость кишечника, панкреатит, сердечная недостаточность, острое повреждение легких и отторжение аллотрансплантата.

Соединения согласно настоящему изобретению находят терапевтическое применение при таких показаниях, как когнитивные нарушения при шизофрении, когнитивные нарушения при болезни Альцгеймера, умеренные когнитивные нарушения, болезнь Паркинсона, расстройство с дефицитом внимания и гиперактивностью, язвенный колит, панкреатит, артрит, сепсис, послеоперационная непроходимость кишечника и острое повреждение легких.

Принимая во внимание вышеописанные фармакологические свойства, можно утверждать, что соединения, соответствующие формуле (I), или любую их подгруппу, их фармацевтически приемлемые аддитивные соли, четвертичные амины и стереохимически изомерные формы можно применять в качестве лекарственного средства. В частности, соединения согласно настоящему изобретению можно применять для изготовления лекарственного средства для лечения или профилактики психотических расстройств, расстройств или заболеваний с нарушением интеллекта или состояний, при которых полезно модулирование активности никотинового рецептора типа α7.

Принимая во внимание вышеописанные фармакологические свойства, можно утверждать, что соединения, соответствующие формуле (I), или любую их подгруппу, их фармацевтически приемлемые аддитивные соли, четвертичные амины и стереохимически изомерные формы можно применять для лечения или предупреждения психотических расстройств, расстройств или заболеваний с нарушением интеллекта или состояний, при которых полезно модулирование активности никотинового рецептора типа α7.

В варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям, соответствующим формуле (I) и предназначенным для лечения или предупреждения психотических расстройств, расстройств или заболеваний с нарушением интеллекта или состояний, при которых полезно модулирование активности никотинового рецептора типа α7.

В варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям, соответствующим формуле (I) и предназначенным для лечения или профилактики (конкретно, для лечения) болезни Альцгеймера, деменции с тельцами Леви, расстройства с дефицитом внимания и гиперактивностью, тревожности, шизофрении, мании, маниакальной депрессии, болезни Паркинсона, болезни Гентингтона, синдрома Туретта, травмы головного мозга или других неврологических, дегенеративных или психиатрических расстройств, при которых имеет место потеря холинергических синапсов, включая расстройство биоритмов в связи с перелетом через несколько часовых поясов, никотиновую зависимость, боль, эндотоксемию, эндотоксический шок, сепсис, ревматоидный артрит, астму, рассеянный склероз, псориаз, крапивницу, воспалительное заболевание кишечника, воспалительное заболевание желчного пузыря, болезнь Крона, язвенный колит, послеоперационную непроходимость кишечника, панкреатит, сердечную недостаточность, острое повреждение легких, отторжение аллотрансплантата, когнитивные нарушения при шизофрении, когнитивные нарушения при болезни Альцгеймера, умеренные когнитивные нарушения, болезнь Паркинсона, расстройство с дефицитом внимания и гиперактивностью, язвенный колит, панкреатит, артрит, сепсис, послеоперационную непроходимость кишечника и острое повреждение легких.

В варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям, соответствующим формуле (I) и предназначенным для лечения или профилактики (конкретно, для лечения) психотических расстройств, расстройств или заболеваний с нарушением интеллекта или состояний при которых полезно модулирование никотинового рецептора типа α7.

В варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям, соответствующим формуле (I) и предназначенным для лечения или профилактики (конкретно, для лечения) психотических расстройств, расстройств с нарушением интеллекта или воспалительных заболеваний.

В варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям, соответствующим формуле (I) и предназначенным для лечения или предупреждения (конкретно, для лечения) указанных заболеваний и состояний.

С учетом полезности соединений, соответствующих формуле (I), предоставлен способ лечения теплокровных животных, включая людей, страдающих от заболеваний, при которых полезно модулирова- 17 020564 ние никотинового рецептора α7, таких как шизофрения, мания и маниакальная депрессия, тревожность, болезнь Альцгеймера, недостаточная способность к обучению, когнитивный дефицит, дефицит внимания, потеря памяти, деменция с тельцами Леви, расстройство с дефицитом внимания и гиперактивностью, болезнь Паркинсона, болезнь Гентингтона, синдром Туретта, травма головного мозга, расстройство биоритмов в связи с перелетом через несколько часовых поясов, никотиновая зависимость и боль, или способ предупреждения заболевания теплокровных животных, включая людей, с указанными расстройствами. Указанные способы включают введение (т.е. системное или местное введение, предпочтительно пероральное введение) теплокровным животным, включая людей, эффективного количества соединения, соответствующего формуле (I), включая все его стереохимически изомерные формы, его фармацевтически приемлемую аддитивную соль или четвертичный амин.

Квалифицированный специалист в данной области техники признает, что терапевтически эффективным количеством РАМ согласно настоящему изобретению является количество, достаточное для модулирования активности никотинового рецептора типа α7, и что это количество может быть различным в зависимости от типа заболевания, концентрации соединения в терапевтической рецептуре и состояния пациента и других факторов. Как правило, количество РАМ, которое следует вводить в качестве терапевтического средства для лечения заболеваний, при которых полезно модулирование никотинового рецептора типа α7, таких как шизофрения, мания и маниакальная депрессия, тревожность, болезнь Альцгеймера, недостаточная способность к обучению, когнитивный дефицит, дефицит внимания, потеря памяти, деменция с тельцами Леви, расстройство с дефицитом внимания и гиперактивностью, болезнь Паркинсона, болезнь Гентингтона, синдром Туретта, травма головного мозга, расстройство биоритмов в связи с перелетом через несколько часовых поясов, никотиновая зависимость и боль, будет определять лечащий врач отдельно для каждого случая.

Как правило, подходящей дозой является такая доза, в результате которой концентрация РАМ в месте воздействия находится в диапазоне от 0,5 нМ до 200 мкМ и более обычно от 5 нМ до 50 мкМ. Для получения таких терапевтических концентраций пациенту, нуждающемуся в лечении, будут, вероятно, вводить от 0,01 до 2,50 мг/кг массы тела (в частности, от 0,1 до 0,50 мг/кг массы тела). Количество соединения согласно настоящему изобретению, также называемого в настоящем документе активным ингредиентом, которое требуется для достижения терапевтического эффекта, будет, конечно, разным для каждого конкретного случая, разным для каждого конкретного соединения, пути введения, возраста и состояния реципиента и конкретного расстройства или заболевания, требующего лечения. Способ лечения может также включать введение активного ингредиента в режиме от одного до четырех приемов в день. В этих способах лечения соединения согласно настоящему изобретению предпочтительно составляют по рецептуре перед приемом. Как описано ниже в настоящем документе, подходящие фармацевтические рецептуры готовят по известным процедурам, применяя хорошо известные и легкодоступные ингредиенты.

Настоящее изобретение также предоставляет композиции, предназначенные для предупреждения или лечения заболеваний, при которых полезна модуляция никотинового рецептора типа α7, таких как шизофрения, мания и маниакальная депрессия, тревожность, болезнь Альцгеймера, недостаточная способность к обучению, когнитивный дефицит, дефицит внимания, потеря памяти, деменция с тельцами Леви, расстройство с дефицитом внимания и гиперактивностью, болезнь Паркинсона, болезнь Гентингтона, синдром Туретта, травма головного мозга, расстройство биоритмов в связи с перелетом через несколько часовых поясов, никотиновая зависимость и боль. Указанные композиции содержат терапевтически эффективное количество соединения, соответствующего формуле (I), и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.

Хотя можно вводить один активный ингредиент, предпочтительным является его присутствие в виде фармацевтической композиции. Соответственно, настоящее изобретение дополнительно предоставляет фармацевтическую композицию, содержащую соединение согласно настоящему изобретению, совместно с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем. Носитель или разбавитель должны быть приемлемыми в смысле совместимости с другими ингредиентами композиции и безопасности для их реципиента.

Фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению могут быть получены посредством любых способов, хорошо известных в области фармации, например, с применением таких способов, как описанные в публикации Оеииаго с1 а1. КепипдЮпК РЬагтасеийса1 8аспсс5 (18¹¹' ей., Маск РиЬккЫид СотрапУ, 1990, см. особо Рай 8: РЬагтасеийса1 ргерагайопк апй (Ней МаиикасШге). Терапевтически эффективное количество конкретного соединения (в форме основания или в форме аддитивной соли) как активного ингредиента комбинируют в тонко перемешанной смеси с фармацевтически приемлемым носителем, который может принимать множество форм, в зависимости от формы препарата, желательного для введения. Желательно, чтобы эти фармацевтические композиции были в форме единичных доз, подходящих предпочтительно для системного введения, такого как пероральное, чрескожное или парентеральное введение; или для местного введения, например, с применением ингаляции, интраназального аэрозоля, глазных капель или крема, геля, шампуня или т.п. Например, при изготовлении композиций в

- 18 020564 пероральной дозированной форме можно применять любую из обычных фармацевтических сред, таких как, например, вода, гликоли, масла, спирты и т.п., в случае пероральных жидких препаратов, таких как суспензии, сиропы, эликсиры и растворы; или твердых носителей, таких как крахмалы, сахара, каолин, смазывающие вещества, связующие, разрыхлители и т.п., в случае порошков, пилюль и таблеток. Благодаря легкости их введения, таблетки и капсулы представляют собой наиболее удобные единичные дозированные пероральные формы, в случае которых, очевидно, применяют твердые фармацевтические носители. Носитель для парентеральных композиций обычно содержит стерильную воду (по меньшей мере, в значительной своей части), хотя могут быть включены и другие ингредиенты (например, повышающие растворимость). Например, можно готовить растворы для инъекций, в которых носитель содержит физиологический раствор соли, раствор глюкозы или смешанный раствор соли и глюкозы. Можно также готовить инъецируемые суспензии, в случае которых можно применять подходящие жидкие носители, суспендирующие средства и т.п. В композициях для чрескожного введения носитель, необязательно, содержит средство, повышающее проницаемость, и/или подходящий увлажнитель, необязательно, в малых пропорциях комбинированный с подходящими добавками любой природы, причем указанные добавки не оказывают никакого существенно неблагоприятного воздействия на кожу. Указанные добавки могут облегчить введение через кожу и/или приготовление желаемых композиций. Эти композиции можно вводить различными путями, например в виде чрескожного пластыря, точечным нанесением или в виде мази.

Особенно выгодно составлять вышеуказанные фармацевтические композиции в единичной дозированной форме, удобной для легкого введения и равномерного дозирования. Термин единичная дозированная форма, используемый в настоящей спецификации и в пунктах формулы настоящего изобретения, относится к физически дискретным единицам, пригодным для единичных доз, причем каждая единица содержит заданное количество активного ингредиента, рассчитанное на создание желаемого терапевтического эффекта, в сочетании с требующимся фармацевтическим носителем. Примерами таких единичных дозированных форм являются таблетки (включая таблетки с насечками или покрытые оболочкой), капсулы, пилюли, пакетированные порошки, облатки, растворы или суспензии для инъекций, препараты, отмеряемые чайными или столовыми ложками, и т.п. и их разделяемые кратные множества.

Поскольку соединения согласно настоящему изобретению являются соединениями, эффективными при пероральном введении, фармацевтические композиции для перорального введения, содержащие указанные соединения, являются особенно выгодными.

Для повышения растворимости и/или стабильности соединений формулы (I) в фармацевтических композициях может быть полезным применение α-, β- или γ-циклодекстринов или их производных (в частности, циклодекстринов, замещенных гидроксиалкильными группами, например 2-гидроксипропилβ-циклодекстрин или сульфобутил-в-циклодекстрин). Кроме того, совместные растворители, такие как спирты, могут улучшать растворимость и/или стабильность соединений согласно настоящему изобретению в фармакологических композициях.

Точная доза и частота введения зависят от конкретного применяемого соединения формулы (I), конкретного состояния, лечение которого проводят, тяжести состояния, лечение которого проводят, возраста, массы тела, пола, степени расстройства и общего физического состояния конкретного пациента, а также от других медицинских воздействий, которые может принимать индивид, как хорошо известно квалифицированным специалистам в данной области. Кроме того, очевидно, что указанное эффективное дневное количество может быть уменьшено или увеличено в зависимости от реакции субъекта, лечение которого проводят, и/или в зависимости от оценки врача, назначающего соединение согласно настоящему изобретению.

В зависимости от способа введения фармацевтическая композиция будет содержать от 0,05 до 99 мас.% активного ингредиента (предпочтительно от 0,1 до 70 мас.%, более предпочтительно от 0,1 до 50 мас.%) и от 1 до 99,95 мас.% фармацевтически приемлемого носителя (предпочтительно от 30 до 99,9 мас.%, более предпочтительно от 50 до 99, 9 мас.%), причем все процентные доли даны в расчете на общую массу композиции.

Соединения согласно настоящему изобретению можно применять для системного введения, такого как пероральное, чрескожное или парентеральное введение; или для местного введения, такого как при применении ингаляции, интраназального аэрозоля, глазных капель или крема, геля, шампуня или т.п. Предпочтительно указанные соединения вводят перорально. Точная доза и частота введения зависят от конкретного применяемого соединения формулы (I), конкретного состояния, лечение которого проводят, тяжести состояния, лечение которого проводят, возраста, массы тела, пола, степени расстройства и общего физического состояния конкретного пациента, а также от других медицинских средств, которые может принимать индивид, как хорошо известно квалифицированным специалистам в данной области. Кроме того, очевидно, что указанное эффективное дневное количество может быть уменьшено или увеличено в зависимости от реакции субъекта, лечение которого проводят, и/или в зависимости от оценки врача, назначающего соединение согласно настоящему изобретению.

Соединения, соответствующие формуле (I), можно также применять в комбинации с другими традиционными агонистами или частичными агонистами никотинового рецептора типа α7, такими как, на- 19 020564 пример, моногидрохлорид 4-бромфенилового сложного эфира 1,4-диазабицикло[3.2.2]нонан-4карбоновой кислоты (ББК180711А); (-)-спиро[1-азабицикло[2.2.2.]октан-3,5'-оксазолидин]-2'-он; дигидрохлорид 3-[(2,4-диметокси)бензилиден]анабазеина (ОТБ-21); [гидрохлорид ^[(3К)-1-азабицикло [2.2.2]окт-3-ил]-4-хлорбензамида] ΡΝυ-282987; никотин; варениклин; МЕМ3454; ΛΖΌ-0328; МЕМ63908; (+)-^(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)бензо[Ъ]фуран-2-карбоксамид; А-582941; АК-К17779; ТС-1698; РНА709829; трописетрон; ^АУ-317538; ΕΥΡ-6124 и ТС-5619.

Соединения, соответствующие формуле (I), можно также применять в комбинации с традиционными агонистами никотинового рецептора типа α7, такими как, например, моногидрохлорид 4бромфенилового сложного эфира 1,4-диазабицикло[3.2.2]нонан-4-карбоновой кислоты (ББК180711А); (-)-спиро[1-азабицикло[2.2.2]октан-3,5'-оксазолидин]-2'-он; дигидрохлорид 3-[(2,4-диметокси)бензилиден]анабазеина (ОТБ-21); [гидрохлорид ^[(3К)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил]-4-хлорбензамида] ΡΝυ282987; никотин; варениклин; МЕМ3454; ΛΖΌ-0328 и МЕМ63908.

Таким образом, настоящее изобретение также относится к комбинации соединения, соответствующего формуле (I), и агониста никотинового рецептора типа α7. Указанную комбинацию можно применять в качестве лекарственного средства. Настоящее изобретение также относится к продукту, содержащему (а) соединение, соответствующее формуле (I), и (Ъ) агонист никотинового рецептора типа α7 в виде комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения при лечении заболеваний, при которых полезна модуляция никотинового рецептора типа α7, таких как, например, психотические расстройства, расстройства с нарушениями интеллекта или воспалительные заболевания. Разные лекарственные средства можно комбинировать в едином препарате с фармацевтически приемлемыми носителями.

Примеры

Ниже в настоящем документе термин ΌίΜ означает дихлорметан; МеОН означает метанол; ЕЮН означает этанол; Рй₂(йЪа)₃ означает трис(дибензилиденацетон)дипалладий; ΝΗ₄ΟΑΟ' означает ацетат аммония; ΒΣΝΛΡ означает [1,1'-бинафталин]-2,2'-диил-бис-[дифенилфосфин] (рацемический); Ν;·ιΟΐΒιι означает трет-бутоксид натрия; ΒΌδ означает кремнезем, инактивированный основанием; ТНР означает тетрагидрофуран; ВЭЖХ означает высокоэффективную жидкостную хроматографию; 1РгОН означает 2-пропанол; Ν;·ιΟΕΓ означает этоксид натрия; РОС означает дихромат дипиридиния; τι. означает комнатную температуру; НОВТ означает 1-гидрокси-1Н-бензотриазол; ΌΜδΟ означает диметилсульфоксид; ΕΌΡΊ означает моногидрохлорид №-(этилкарбонимидоил)^Ю-диметил-1,3пропандиамина; КР означает обращенную фазу; ΌΜΛΡ означает 4-(диметиламино)пиридин; мин означает минуту(минуты); ТРАР означает перрутенат тетрапропиламмония; ч означает час(ы); с.|.5. означает циайит киГйсй (достаточное количество); ΓΌ. означает внутренний диаметр; Εΐ₂Ο означает диэтиловый простой эфир; ΕίΟΛα означает этилацетат; Εΐ₃Ν означает триэтиламин; ΤΒΛΡ означает фторид тетрабутиламмония; ΌΓΡΕΛ означает диизопропилэтиламин; ЕЮН означает этанол; экв. означает эквивалент; г.т. означает реакционную смесь (реакционные смеси); ΌΓΡΕ означает диизопропиловый простой эфир и ΌΜΡ означает Ν,Ν-диметилформамид.

А. Получение промежуточных соединений.

Пример А1.

а) Получение промежуточного соединения 1

Отношение Ε/Ζ не определено.

NаН (60%) (8 г, 200 ммоль) перемешивали в ТНР (250 мл) в атмосфере Ν₂ при 0-5°С. При 0-5°С добавляли по каплям раствор диэтилового сложного эфира цианометанфосфоновой кислоты (35,386 г, 200 ммоль) в ТНР (250 мл) и смесь, полученную в результате этого, перемешивали в течение 15 мин при 05°С. Затем при 0-5°С добавляли по каплям раствор 2-(фенилметокси)ацетальдегида (30 г, 200 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре и затем выливали в НЮ. Водную смесь экстрагировали ΌΓΡΕ. Отделенный органический слой сушили (Μ§δΟ₄), фильтровали и концентрировали посредством выпаривания. Неочищенный продукт очищали на силикагеле (элюент: ЭСМ). Собирали чистые фракции и выпаривали растворитель. Выход: 23 г промежуточного соединения 1 (выход 66%).

Ъ) Получение промежуточного соединения 2

Смесь 4-хлор-2-метилпиридина (10 г, 78,4 ммоль), гидрата гидразина 100% (4,311 г, 86,2 ммоль) и ιΡγΟΕ (30 мл) реагировала в течение 1 ч в атмосфере Ν₂ при 150°С. Затем реакционную смесь разбавляли

- 20 020564

ВПЖ (30 мл) и охлаждали до -15°С. Осадок отфильтровывали и сушили при 40°С. Выход: 10,7 г промежуточного соединения 2, использованного в таком виде на следующей реакционной стадии.

с) Получение промежуточного соединения 3

Натрий (4,48 г, 194,8 ммоль, 2,2 экв.) перемешивали в ЕЮН (200 мл) при 50°С в атмосфере Ν₂. При комнатной температуре добавляли промежуточное соединение 2 (14,13 г, 88,53 моль, 1 экв.) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 30 мин. Затем при комнатной температуре добавляли промежуточное соединение 1 (23 г, 132,8 ммоль, 1,5 экв.) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 50°С. Затем растворитель выпаривали, к остатку добавляли Н₂О и водную смесь экстрагировали ЕЮАс. Отделенный органический слой сушили (Мд8О₄), фильтровали и растворитель выпаривали. Продукт кристаллизовали из достаточного количества Е!₂О. Кристаллы отфильтровывали и сушили. Выход: 18,6 г промежуточного соединения 3 (выход 71%).

ά) Получение промежуточного соединения 4

3-Метокси-5-(трифторметил)бензоламин (20 г, 104,6 ммоль) добавляли порциями к охлажденному раствору NаNО₂ (7,392 г, 107,1 ммоль) в Н₂8О₄ (74 мл) и СН₃СООН (88 мл). Эту смесь добавляли по каплям к интенсивно перемешиваемому раствору СиВг (18 г, 62,8 ммоль) в 48%-ной НВг (200 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 45 мин при комнатной температуре и затем выливали в воду со льдом. Эту водную смесь экстрагировали ЭСМ. Отделенный органический слой сушили (Мд8О₄), фильтровали и растворитель выпаривали при низкой температуре. Остаток перемешивали в растворе ΝαΙ 1С(О и экстрагировали ЭЮЕ. Отделенные органические слои сушили (Мд8О₄), фильтровали и растворитель выпаривали. Выход: 12,7 г промежуточного соединения 4 (выход 48%).

е) Получение промежуточного соединения 5

Промежуточное соединение 3 (5 г, 16,87 ммоль) перемешивали в ТНР (100 мл). К этой смеси добавляли промежуточное соединение 4 (6,607 г, 25,9 ммоль), Рб₂(бЬа)₃ (1,4 г), ВШАР (1,9 г) и УОШи (4 г). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч в микроволновой печи при 110°С. Затем добавляли ЕЮАс (800 мл) и раствор соли (200 мл) и смесь перемешивали. Органический слой отделяли, сушили (Мд8О₄), фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток кристаллизовали из СН₃СК Продукт отфильтровывали и сушили, получая 5,7 г промежуточного соединения 5. При желании, дополнительное количество продукта может быть получено посредством выпаривания фильтрата и очистки полученного остатка (например, посредством обращенно-фазовой ВЭЖХ).

Пример А2.

а) Получение промежуточного соединения 6

Отношение Е/Ζ не определено.

%Н (60%) (7 г, 181,8 ммоль) промывали смесью гептанов (достаточным количеством) и в атмосфере Ν₂ при 0-5°С перемешивали в ТНР (150 мл). Диэтиловый сложный эфир цианометанфосфоновой кислоты (32,202 г, 181,8 ммоль) растворяли в ТНР (150 мл) и этот раствор добавляли по каплям при 0-5°С. Смесь перемешивали в течение 15 мин. Затем в ТНР (100 мл) растворяли 4-(фенилметокси)бутаналь (32,4 г, 181,8 ммоль) и этот раствор добавляли по каплям при 0-5°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре и затем выливали в Н₂О. Водную смесь экстрагировали ЭПЖ,

- 21 020564

Органический слой отделяли, сушили (Мд8О₄), фильтровали и концентрировали посредством выпаривания. Остаток очищали посредством ВЭЖХ, получая 18,6 г промежуточного соединения 6 (выход 51%).

Ь) Получение промежуточного соединения 7

21%-ный раствор ХаОЕ! в ЕЮН (35 мл) перемешивали в ЕЮН (110 мл) в атмосфере Ν₂. При комнатной температуре порциями добавляли промежуточное соединение 2 (10,4 г, 53,04 ммоль) и смесь перемешивали в течение 1 ч при 70°С. Затем смесь охлаждали и по каплям добавляли промежуточное соединение 6 (13,563 г, 67,39 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре и затем еще в течение 2 дней при 45°С. Затем реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали посредством выпаривания. Остаток растворяли в ЕЮЛс (800 мл) и этот раствор промывали раствором соли (200 мл). Органический слой сушили (Мд8О₄), фильтровали и концентрировали посредством выпаривания. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: ЭСМ/МеОН от 98/2 до 85/15). Собирали желаемые фракции и выпаривали растворитель. Выход: 2,6 г неочищенного промежуточного соединения 7, использованного в полученном виде на следующих реакционных стадиях. Большее количество продукта может быть получено дальнейшей очисткой менее чистых фракций посредством обращенно-фазовой ВЭЖХ (КР 8ЬапНоп Нурегргер С18 ВЭ8-8 мкм, 250 г, внутренний диаметр 5 см; подвижная фаза: 0,25%-ный раствор NН₄НСО₃ в воде; МеОН+СН₃С0). Желаемые фракции собирали и подвергали завершающей обработке, получая 5 г промежуточного соединения 7.

с) Получение промежуточного соединения 15

Смесь промежуточного соединения 7 (8,2 г, 25,275 ммоль) и МпО₂ (21,974 г, 252,754 ммоль) в ЭСМ перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Затем реакционную смесь фильтровали через диатомовую землю и растворитель выпаривали. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (ЭСМ/МеОН от 98/2 до 85/15). Собирали желаемые фракции и выпаривали растворитель. Остаток дополнительно очищали посредством обращенно-фазовой ВЭЖХ (КР 8ЬапНоп Нурегргер С18 ВЭ8-8 мкм, 250 г, внутренний диаметр 5 см; подвижная фаза: 0,25%-ный раствор NН₄НСО₃ в Н₂О; МеОН+СН₃С0). Желаемые фракции собирали и подвергали завершающей обработке. Выход: 980 мг промежуточного соединения 15 (выход 12%).

Пример А3.

а) Получение промежуточного соединения 8

Смесь метилового сложного эфира (3К)-3-гидроксипентановой кислоты (20 г, 151,33 ммоль), 1Нимидазола (22,66 г, 332,93 ммоль), ЭМАР (1,85 г, 15,13 ммоль) и ЭМБ (800 мл) перемешивали при 0°С. Добавляли хлор-(1,1-диметилэтил)диметилсилан (27,37 г, 181,60 ммоль) и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Растворитель выпаривали и к остатку добавляли Н2О. Водную смесь экстрагировали ЭГРЕ. Отделенный органический слой сушили (Мд8О₄), фильтровали и растворитель выпаривали. Выход: 24 г промежуточного соединения 8 (выход 64%; К-энантиомер).

Ь) Получение промежуточного соединения 9

- 22 020564

к|ВН₄ (2,14 г, 97,40 ммоль) перемешивали в ТНР (70 мл) при комнатной температуре. В течение 5 мин добавляли промежуточное соединение 8 (24 г, 97,39 ммоль) в ТНР (70 мл) и реакционную смесь нагревали до температуры кипячения с обратным холодильником и кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Затем при 0°С добавляли Εΐ₂Ο (200 мл) и насыщенный раствор ХН₄С1. Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при 0°С. Органический слой отделяли, сушили (Мд8О₄), фильтровали и выпаривали растворитель. Остаток растворяли в 1)СМ и этот раствор промывали Н₂О. Органический слой сушили (Мд8О₄), фильтровали и выпаривали растворитель. Выход: 15 г промежуточного соединения 9 (выход 71%; К-энантиомер).

с) Получение промежуточного соединения 10

Смесь промежуточного соединения 9 (14,5 г, 66,40 ммоль), Х-метилморфолин-Х-оксида (12,5 г, 103,82 ммоль), порошка молекулярного сита (33,4 г) и 1)СМ (700 мл) перемешивали в атмосфере Х₂ в течение 30 мин при комнатной температуре. Добавляли ТРАР (1,25 г) и смесь перемешивали в течение 1 ч. Смесь фильтровали через стеклянный фильтр, содержавший слой силикагеля и верхний слой диатомовой земли. Фильтр промывали ОСМ. Фильтрат выпаривали. Выход: 10,5 г промежуточного соединения 10 (выход 73%; К-энантиомер).

ά) Получение промежуточного соединения 11

Отношение Е/Ζ не определено.

60%-ный ХаН (2,03 г, 50,83 ммоль) промывали смесью гептанов и затем перемешивали в ТНР (100 мл) при 0-5°С в атмосфере Х₂. По каплям при 0-5°С добавляли раствор диэтилового сложного эфира цианометанфосфоновой кислоты (9,005 г, 50,83 ммоль) в ТНР (100 мл) и смесь перемешивали в течение 15 мин. Затем по каплям при 0-5°С добавляли раствор промежуточного соединения 10 (11 г, 50,83 ммоль) в ТНР (100 мл) и смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Добавляли Н2О и продукт экстрагировали ΌΙΡΕ. Отделенный органический слой сушили (Мд8О₄), фильтровали и выпаривали растворитель. Остаток очищали на силикагеле (элюент: 1)СМ). Собирали желаемые фракции и выпаривали растворитель. Выход: 9,4 г промежуточного соединения 11 (выход 77%; К-энантиомер).

е) Получение промежуточного соединения 12

В атмосфере Х₂ при 50°С в ЕЮН (50 мл) растворяли Ха (1,35 г, 58,5 ммоль). При комнатной температуре порциями добавляли промежуточное соединение 2 (3,735 г, 23,4 ммоль). Смесь перемешивали и кипятили с обратным холодильником в течение 30 мин и затем охлаждали до комнатной температуры. По каплям добавляли промежуточное соединение 11 (8,4 г, 35,08 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 50°С. Затем растворитель выпаривали и к остатку добавляли Н₂О и ЕЮАс. Органический слой отделяли, сушили (Мд8О₄), фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток очищали посредством обращенно-фазовой ВЭЖХ (81ιαικ1οη Нурегргер® С18 ВО8 8 мкм, 250 г, внутренний диаметр 5 см; подвижная фаза: 90% 0,5%-ного раствора ХН₄ОАс в воде + 10% СН₃СХ; СН₃СХ). Собирали желаемые фракции и выпаривали растворитель. Добавляли 1)СМ и раствор промывали раствором ХаНСО₃. Органический слой сушили (Мд8О₄), фильтровали и растворитель выпаривали. Выход: 1,5 г

- 23 020564 промежуточного соединения 12 (выход 12%).

ί) Получение промежуточного соединения 13

Смесь промежуточного соединения 12 (700 мг, 1,93 ммоль), 4-бром-1,2-дифторбензола (558,87 мг, 2,90 ммоль), Рб₂(бЬа)₃ (196 мг), ВШАР (266 мг) и УОВи (560 мг) в ТНР (5 мл) перемешивали в течение 2 ч при 110°С под микроволновым излучением. Смесь выпаривали, промывали Н₂О и экстрагировали ЭСМ. Отделенный органический слой сушили (Мд8О₄), фильтровали и растворитель выпаривали. Продукт очищали на силикагеле (элюент: ОСМ/МеОН(УН₃) от 90/10 до 80/20). Собирали желаемые фракции и выпаривали растворитель. Выход: 1 г промежуточного соединения 13 (количественный выход).

г) Получение промежуточного соединения 14

Промежуточное соединение 13 (1 г, 2,107 ммоль) перемешивали в Г)СМ (400 мл) при комнатной температуре. Добавляли МпО₂ (2,5 г) и смесь перемешивали в течение 2 ч. Затем смесь фильтровали через диатомовую землю и фильтрат выпаривали. Продукт очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: ОСМ/МеОН(УН₃) от 99/1 до 98/2). Собирали чистые фракции и выпаривали растворитель. Выход: 440 мг промежуточного соединения 14 (выход 44%).

Пример А4. Получение промежуточного соединения 16

Промежуточное соединение 12 (8 г, 22,063 ммоль) перемешивали в необходимом количестве ЭСМ. Порциями добавляли МпО2 (20 г) и реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Затем реакционную смесь фильтровали через диатомовую землю и фильтрат концентрировали посредством выпаривания. Остаток очищали посредством обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ (8йапбоп НУрегргер® С18 ВЭ8 8 мкм, 250 г, внутренний диаметр 5 см; подвижная фаза: 0,25%-ный раствор УН₄НСО₃ в Н₂О, МеОН+СН₃СК). Собирали желаемые фракции и выпаривали растворитель, получая 3 г промежуточного соединения 16 (выход 38%).

В. Получение соединений.

Пример В1.

а) Получение соединения 1

Промежуточное соединение 5 (5,7 г, 12,12 ммоль) перемешивали в Г)СМ (1 л). Добавляли МпО₂ (17 г) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч. Затем смесь фильтро- 24 020564 вали через диатомовую землю и фильтрат концентрировали посредством выпаривания. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: ЭСМ/МеОН 98/2). Собирали желаемые фракции и выпаривали растворитель. Выход: 4,1 г соединения 1 (выход 72%).

Ь) Получение соединения 2

Соединение 1 (4 г, 8,54 ммоль) перемешивали в ЭСМ (250 мл) при -10°С в атмосфере Ν₂. По каплям добавляли 1М раствор ВВг₃ в ЭСМ (11 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин. Затем добавляли дополнительное количество 1М раствора ВВг₃ в ЭСМ (3 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин. Добавляли насыщенный раствор ЖНСО₃ (100 мл) и смесь перемешивали. Органический слой отделяли и очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: ЭСМ/МеОН от 100/0 до 90/10). Собирали желаемые фракции и выпаривали растворитель. Выход: 3,2 г соединения 2.

с) Получение соединения 3

Соединение 2 (3,2 г, 8,46 ммоль) и Εΐ₃Ν (3 г) перемешивали в ТНР (400 мл). По каплям добавляли мезилхлорид (1,453 г, 12,69 ммоль). Эту смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Затем добавляли дополнительное количество Εΐ₃Ν (1 г) и мезилхлорида (1 г) и смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. В завершение добавляли еще одну порцию Εΐ₃Ν (1 г) и мезилхлорида (1 г) и смесь опять перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Затем добавляли ПМЗО (200 мл) и №ΕΝ (4 г) и реакционную смесь перемешивали при температуре кипячения с обратным холодильником в течение 1 ч под потоком Ν₂. Затем, выпаривая при 70°С, удаляли ТНР и концентрировали смесь. Остаток перемешивали в ЕЮАс и эту смесь промывали Н₂О. Органический слой сушили (МдЗО₄), фильтровали и концентрировали посредством выпаривания. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (элюент: ЭСМ/МеОН 95/5). Собирали желаемые фракции и выпаривали растворитель, получая 2,7 г неочищенного продукта. Этот неочищенный продукт кристаллизовали из эфира и продукт отфильтровали. Выход: 2,0 г соединения 3.

б) Получение соединения 4

Соединение 3 (1,3 г, 3,35 ммоль) и 37%-ную НС1 (200 мл) перемешивали в течение 3 ч при 70°С. Затем смесь концентрировали посредством выпаривания. Остаток перемешивали в ΌΙΡΕ и осадок отфильтровывали. Осадок перемешивали в МеОН (200 мл) и НС1 (5 мл). Реакционную смесь на охлаждающей бане нейтрализовывали необходимым количеством ΌΙΡΕΑ. Затем смесь концентрировали посредством выпаривания и остаток растворяли в ЭСМ. Этот раствор промывали необходимым количеством Н₂О, сушили (М§ЗО₄), фильтровали и концентрировали посредством выпаривания. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: ЭСМ/МеОН 95/5). Собирали желаемые фракции и выпаривали растворитель. Выход: 1 г соединения 4 (выход 71%).

е) Получение соединения 5

- 25 020564

Соединение 4 (0,2 г, 0,476 ммоль) перемешивали в циклопропанметанамине в течение 6 ч при комнатной температуре. Затем смесь концентрировали посредством выпаривания и остаток растворяли в ЭСМ. Этот органический раствор промывали Н₂О, сушили (Мд8О₄), фильтровали и концентрировали посредством выпаривания. Остаток очищали посредством обращенно-фазовой ВЭЖХ (КР 8йапНоп Нурегргер С18 ВЭ8-8 мкм, 250 г, внутренний диаметр 5 см; подвижная фаза: 0,25%-ный раствор ΝΠ,ΙΙ(Ό₃ в Н₂О; МеОН+СН₃С^. Желаемые фракции собирали и подвергали завершающей обработке. Выход: 0,109 г соединения 5 (выход 50%).

Пример В2.

а) Получение соединения 6

Промежуточное соединение 15 (0,98 г, 3,04 ммоль) перемешивали в ТНР (20 мл). Добавляли промежуточное соединение 4 (1,163 г, 4,56 ммоль), РН₂(НЬа)₃ (360 мг) , ВШАР (480 мг) и №ОЮи (960 мг) и реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при 110°С под микроволновым излучением. Затем к реакционной смеси добавляли ЕЮАс (200 мл) и раствор соли (40 мл) и смесь перемешивали. Органический слой отделяли, сушили (Мд8О₄), фильтровали и концентрировали посредством выпаривания. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: ЭСМ/МеОН от 100/0 до 90/10). Собирали желаемые фракции и выпаривали растворитель. Выход: 2,2 г соединения 6 (количественный выход).

Ь) Получение соединения 7

В атмосфере Ν₂ добавляли МеОН (150 мл) к РН/С 10% (1 г). Добавляли соединение 6 (2,2 г, 4,43 ммоль) и смесь перемешивали в атмосфере Н₂ при 50°С до поглощения 1 экв. водорода. Затем смесь фильтровали через диатомовую землю. Продукт очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (ЭСМ/МеОН от 100/0 до 90/10). Собирали желаемые фракции и выпаривали растворитель. Выход: 105 мг соединения 7 (выход 6%).

с) Получение соединения 8

Соединение 7 (105 мг, 0,26 ммоль) растворяли в ЭМР (10 мл). Этот раствор охлаждали при 0°С и добавляли РОС (116,64 мг, 0,31 ммоль) и 98% Н₂8О₄ (0,05 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре. Затем смесь выливали в Н₂О и экстрагировали ЕЮАс. Отделенный органический слой сушили (Мд8О₄), фильтровали и концентрировали посредством выпаривания.

- 26 020564

Выход: 129 мг соединения 8.

ά) Получение соединения 9

Соединение 8 (230 мг, 0,55 ммоль) растворяли в ОМР (10 мл). К раствору добавляли гидрохлорид диметиламина (178,46 мг, 2,19 ммоль), НОВТ (221,78 мг, 1,64 ммоль), ΕΏΟ (254,80 мг, 1,64 ммоль) и Ώ№ΕΑ (282,85 мг, 2,19 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре и затем выливали в Н₂О и экстрагировали Ώ0Μ (2x20 мл). Объединенные органические слои промывали раствором соли, сушили (Мд8О₄), фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток очищали посредством обращенно-фазовой ВЭЖХ (КР 8Напс1оп Нурегргер С18 ΒΏ8-8 мкм, 250 г, внутренний диаметр 5 см; подвижная фаза: 0,25%-ный раствор КН₄НСО₃ в Н₂О; МеОН+СН₃СХф Желаемые фракции собирали и подвергали завершающей обработке. Выход: 31,8 мг соединения 9 (выход 13%).

Пример В3.

Получение соединения 10

Смесь промежуточного соединения 14 (410 мг, 0,867 ммоль) и 1М раствора ΤΒΆΡ в ТНР перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Добавляли насыщенный раствор КН₄С1 и смесь экстрагировали ЕЮАс. Отделенный органический слой сушили (Мд8О₄), фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: ОСМ/МеОН 96/4). Собирали желаемые фракции и выпаривали растворитель. Остаток растворяли в 1н. растворе НС1 и этот раствор промывали ОСМ. Водный слой подщелачивали и экстрагировали ОСМ. Органический слой сушили (Ех1ге1и1е®), фильтровали и растворитель выпаривали. Выход: 116 мг соединения 10 (выход 37%).

Пример В4.

Смесь соединения 32 (приготовленную по аналогии с протоколом, описанным в примере В2.Ь) (80 мг, 0,213 ммоль) растворяли в ОМР (10 мл). Раствор охлаждали до 0°С и добавляли РОС (95,956 мг, 0,255 ммоль) и 98% Н₂8О₄ (0,05 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч (хромато-масс-спектрометрический анализ показал, что образовано неочищенное соединение 12). Смесь выпаривали и остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: ОСМ/МеОН от 98/2 до 85/15). Собирали желаемые фракции и выпаривали растворитель. Продукт преобразовывали в метиловый сложный эфир. Выход: 119 мг соединения 11.

Ь) Получение соединения 12

- 27 020564

Смесь соединения 11 (119 мг, 0,294 ммоль) растворяли в МеОН (10 мл) и Н₂О (10 мл). К раствору добавляли ЬЮН (30 мг, 0,214 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Смесь подвергали завершающей обработке, получая 159 мг соединения 12.

Пример В5.

Получение соединения 13

Смесь промежуточного соединения 16 (320 мг, 0,887 ммоль), 1-бром-2,3,4-трифторбензола (280,86 мг, 1,331 ммоль), Рб₂(бЪа)₃ (90 мг), ВШЛР (120 мг) и ΝίΟΒιι (257 мг) в ТНР (15 мл) перемешивали в течение 1 ч при 110°С под микроволновым излучением. Эту смесь затем выливали в насыщенный раствор КН₄С1, добавляли ЕЮАс и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре. Органический слой отделяли, сушили (МдЗО₄), фильтровали и концентрировали посредством выпаривания. Остаток растворяли в ТНР (50 мл) и добавляли 1 М раствор ТВАР в ТНР (10 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Затем добавляли насыщенный раствор КН₄С1 (75 мл). Смесь перемешивали и экстрагировали ЕЮАс. Отделенный органический слой сушили (МдЗО₄), фильтровали и концентрировали посредством выпаривания. Остаток растворяли в ЕЮАс и этот раствор промывали Н₂О (3х), сушили (МдЗО₄) и опять концентрировали посредством выпаривания. Остаток дополнительно очищали посредством обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ (КР Vуάас Г)епаП С18-10 мкм, 250 г, внутренний диаметр 5 см; подвижная фаза: 0,25%-ный раствор NН₄НСО₃ в Н₂О; МеОН+СН₃С^. Желаемые фракции собирали и подвергали завершающей обработке. Выход: 102 мг соединения 13 (выход 31%; К-энантиомер).

Соединения 1-124, перечисленные в табл. 1а, 1Ъ, 1с, 1ά, 1е и 1ί, представляют собой соединения, которые получали по аналогии с одним из вышеописанных примеров. В том случае, когда не указана никакая солевая форма, соединение было получено в виде свободного основания. Обозначение Рг. относится к номеру примера, по протоколу которого указанное соединение было синтезировано. Со. Νο. означает номер соединения.

Для получения солевых форм с НС1 применяли некоторые процедуры, известные квалифицированным специалистам в данной области техники.

Таблица 1а

- 28 020564

№ соединения	Пример	Е¹	Е²	Е³	Е⁴	Стереохимия и солевые формы
14	В1.а	СН₃	н	СНз	Н
15	В1.Ь	СН₃	н	сн₂он	н
16	В2 .Ь	СН₃	н		н
10	ВЗ	СН₃	н	он К	н	Е-энантиомер
17	В5	СН₃	н	он Ά	н	3-энантиомер
18	В5	СНз	н	он Ά	2-Р	3-энантиомер
13	В5	СН₃	н	он	2-Р	Е-энантиомер

19	В5	СНз	Н	он	5-Р	Е-энантиомер
20	В5	СНз	н	он Ά	5-Р	3-энантиомер
21	В5	СН₃	н	он Ά	6-Р	3-энантиомер
22	В1.С	СНз	н		Н
23	В1.С	СНз	н	мс^	Н
24	В1.а	СН₃	н	о А	Н
25	В2 .с	СНз	н	^НА- о	Н
26	В1.а	СНз	н	о -А-	Н	•НС1
27	В1.е	СНз	н	0 А- н	Н
28	В1.е	СНз	н	О ^А- н	Н
29	В1.е	СНз	н	А'	Н
1 30 В2.а СНз Н н О ^{31 в1}-^{а сн}-· ^н 0А<ч- ^н ^{32 В1}-^{а СНз Н Н}

Таблица 1Ь

№ соединения	Пример	Е¹	Е²	Е³	Е⁴	Стереохимия и солевые формы
33	В1 .ь	СНз	Н	СН₂ОН	Н
2	В1.Ь	СНз	Н	СН₂ОН	5-ОСН₃
34	В2 . Ь	СНз	Н		Н
7	В2 .Ь	СНз	Н		5-ОСНз

- 29 020564

35	ВЗ	СН₃	Н	от	н	К-энантиомер
36	В5	СН₃	Н	от	5-ОСНз	К-энантиомер
37	В5	СН₃	Н	он Ύ-·'	н	3-энантиомер
38	В5	СН₃	Н	он Ύ-	4-ОСНз	3-энантиомер
39	В5	СНз	Н	он	5-ОСНз	3-энантиомер
40	В1.с	СНз	Н		Н
3	В1.с	СНз	н		5-ОСНз
8	В2 .с	СНз	н	^Η°Ά'' 0	5-ОСНз
12	В4 ,Ь	СНз	н	^Η°Ά о	Н
41	ΒΙ.ά	СНз	н	о -А-	Н
4	В1.а	СНз	н	/ о V	5-ОСНз
11	В4 . а	СНз	н	о	Н

42	В1.е	СНз	Н	О -А- н	н
43	В1.е	СНз	Н	о -А- н	5-ОСНз
44	В1.е	СНз	Н	О ^А- н	Н
45	В1.е	СНз	Н	О χ-А- н	5-ОСНз
46	В1.е	СНз	Н	Υ н	5-ОСНз
47	В1.е	СНз	Н	хаЛ	Н
5	В1.е	СНз	Н	хаЛ	5-ОСНз
48	В1.е	СНз	н	н	5-ОСНз
49	вг .а	СНз	н	о	Н

9	в2 .а	СНз	Н	Ύ- о	5-ОСНз
50	В1.а	СНз	Н	Ον	Н
1	В1.а	СНз	н	Ονθχ.--	5-ОСНз
51	В2 .а	СНз	н		Н
6	В2 .а	СНз	н		5-ОСНз

- 30 020564

- 31 020564

73	В1.е	СН₃	н	0 -А- н	2-Р
74	В1.е	СН₃	н	0 -А- н	5-ОСНз
75	В1.е	СН₃	СНз	0 н	2-Р
76	В1.е	СНз	н	н	2-Р
77	В1.е	СН₃	н	н	5-ОСНз
78	В1.е	СНз	СНз	н	2-Р
79	В1.е	СНз	н		2-Р
80	В1.е	СНз	СНз	νΎ	2-Р
81	В1.е	СНз	Н	νΎ'	5-ОСНз
82	В1.е	СНз	н	г-7 θ н	2-Р

83	В1.е	СНз	Н	н	5-ОСНз
84	вг.а	СНз	Н	Υ 0	2-Р
85	В2.а	СНз	Н	о	5-ОСНз
86	В1.а	СНз	н	Си·...	2-Р
87	В1.а	СНз	СНз	Ои«..	2-Р
88	В1.а	СНз	н	Ои...	5-ОСНз
89	В2 . а	СНз	н		2-Р
90	В2 .а	СНз	н	СЪ..	5-ОСНз

Таблица 1ά

- 32 020564

- 33 020564

Таблица 1И

№ соединения	Пример	Структура	Стереохимия и солевые формы
124	В5	νΑ ν Η ?^м \ / А но	3-энантиомер

Аналитическая часть

ЖХ-МС (жидкостная хроматография/масс-спектрометрия).

Общая процедура А.

Измерения посредством жидкостной хроматографии проводили, применяя систему ультравысокоэффективной жидкостной хроматографии Асцийу ИРЬС (^а!егз), включавшую бинарный насос, программируемый автосэмплер, термостат колонок (установленный при 55°С), диодно-матричный детектор (ΌΑΌ) и колонку, как указано ниже в соответствующих методиках. Поток из колонки расщепляли для масс-спектрометра. Конфигурация масс-спектрометрического детектора включала источник ионизации электрораспылением. Масс-спектры получали, сканируя 100-1000 раз за 0,18 с при времени выдержки 0,02 с. Напряжение на капиллярной игле составляло 3,5 кВ, температуру источника поддерживали при 140°С. В качестве газа-распылителя применяли Ν₂. Сбор данных проводили с использованием АаХегзМюготазз МаззЬупх-ОреЫупх йаШ зуз^ет.

Общая процедура В.

ВЭЖХ-измерения проводили с использованием системы АШапсе НТ 2790 (АаХегз), включавшую насос для четырехкомпонентной смеси с дегазатором, автодозатор, термостат колонок (установленный на 45°С, если не указано иначе), ΌΑΌ и колонку, как указано ниже в соответствующих методиках. Поток из колонки расщепляли для масс-спектрометра. Конфигурация масс-спектрометрического детектора включала источник ионизации электрораспылением. Масс-спектры получали, сканируя 100-1000 раз за 1 с при времени выдержки 0,1 с. Напряжение на капиллярной игле составляло 3 кВ, температуру источника поддерживали при 140°С. В качестве газа-распылителя применяли Ν2. Сбор данных проводили с использованием АаХегз-МЕготазз МаззЬупх-ОреЫупх сЫа. зуз^ет.

Методика ЖХ-МС 1.

В дополнение к общей процедуре А: обращенно-фазовую ультра-ВЭЖХ проводили на С18-колонке с гибридом мостикового этилсилоксана с силикагелем (ВЕН) (1,7 мкм, 2,1x50 мм; АаХегз Асцийу) при скорости потока 0,8 мл/мин. Две подвижные фазы (подвижная фаза А: 25 мМ NΗ₄ОΑс в Η2О/СΗзСN 95/5; подвижная фаза В: СН₃С^ использовали для создания условий градиента от 95% А и 5% В до 5% А и 95% В за 1,3 мин и с выдерживанием в течение 0,3 мин. Использовали инъецируемый объем 0,5 мкл. Напряжение на конусе составляло 10 В для режима положительной ионизации и 20 В для режима отрицательной ионизации.

Методика ЖХ-МС 2.

В дополнение к общей процедуре А: обращенно-фазовую ультра-ВЭЖХ проводили на колонке ВЕН С18 (1,7 мкм, 2,1x50 мм; АаХегз Асцийу) при скорости потока 0,8 мл/мин. Две подвижные фазы (подвижная фаза А: 0,1% муравьиной кислоты в Н₂О/МеОН 95/5; подвижная фаза В: МеОН) использовали для создания условий градиента от 95% А и 5% В до 5% А и 95% В за 1,3 мин и выдерживание в течение 0,2 мин. Использовали инъецируемый объем 0,5 мкл. Напряжение на конусе составляло 10 В для режима положительной ионизации и 20 В для режима отрицательной ионизации.

Методика ЖХ-МС 3.

В дополнение к общей процедуре В: обращенно-фазовую ВЭЖХ проводили на колонке Айапйз С18 (3,5 мкм, 4,6x100 мм) при скорости потока 1,6 мл/мин. Две подвижные фазы (подвижная фаза А: 70% МеОН+30% Н₂О; подвижная фаза В: 0,1% муравьиной кислоты в Н₂О/МеОН 95/5) применяли для создания условий градиента от 100% В до 5% В+95% А за 9 мин и выдерживания этих условий в течение 3 мин. Использовали инъецируемый объем 10 мкл. Напряжение на конусе составляло 10 В для режима положительной ионизации и 20 В для режима отрицательной ионизации.

Методика ЖХ-МС 4.

В дополнение к общей процедуре В: нагреватель колонок устанавливали при 60°С. Обращеннофазовую ВЭЖХ проводили на колонке Х!егга М8 С18 (3,5 мкм, 4,6x100 мм) при скорости потока 1,6 мл/мин. Три подвижные фазы (подвижная фаза А: 95% 25 мМ NН₄ОΑс + 5% СН₃С^ подвижная фаза В: СН₃СЭД подвижная фаза С: МеОН) применяли для создания условий градиента от 100% А до 50% В и 50% С за 6,5 мин, до 100% В за 0,5 мин и выдерживания этих условий в течение 1 мин и повторного уравновешивания при 100% А в течение 1,5 мин. Использовали инъецируемый объем 10 мкл. Напряжение на конусе составляло 10 В для режима положительной ионизации и 20 В для режима отрицательной ионизации.

- 34 020564

Методика ЖХ-МС 5.

В дополнение к общей процедуре В: нагреватель колонок устанавливали при 40°С. Обращеннофазовую ВЭЖХ проводили на колонке Xίе^^а М8 С18 (3,5 мкм, 4,6x100 мм) при скорости потока 1,6 мл/мин. Три подвижные фазы (подвижная фаза А: 95% 25 мМ NН₄ОАс + 5% СН₃С^ подвижная фаза В: СН₃С^ подвижная фаза С: МеОН) применяли для создания условий градиента от 100% А до 1% А, 49% В и 50% С за 6,5 мин, до 1% А и 99% В за 1 мин и выдерживания этих условий в течение 1 мин и повторного уравновешивания при 100% А в течение 1,5 мин. Использовали инъецируемый объем 10 мкл. Напряжение на конусе составляло 10 В для режима положительной ионизации и 20 В для режима отрицательной ионизации.

Точки плавления.

Для ряда соединений точки плавлений (т.пл.) определяли с использованием прибора Э8С823е (Ме111ег-То1ейо). Точки плавления измеряли с температурным градиентом 30°С/мин. Максимальная температура составляла 400°С. Зарегистрированные значения соответствуют значениям пиков.

Результаты аналитических измерений показаны в табл. 2.

Таблица 2

Времена удерживания (К_±) в минутах, пик [М+Н]+ (протонированная молекула), методика ЖХ-МС и т.пл. (точка плавления в °С) (п.й. означает не определено)

№ соединения		[М+Н] ⁺	Методика ЖХМС	Τ. пл. (°С)
1	6,32	469	4	148,1
2	5,25	379	4	η. а.
3	5,44	388	4	183,8
4	5,54	421	4	η. а.
5	5,42	460	4	228,3
6	1,29	497	2	η. а.
7	0,97	407	1	η. а.
8	0,77	421	1	η. а.
9	5,42	448	4	146,4
10	6,42	359	3	164,7
11	1,07	405	1	η.а.
12	0,76	391	1	η.а.
13	5,68	377	5	144,4
14	5,23	301	4	169,2
15	5,82	317	3	155,3
16	4,80	345	4	η. а.
17	0,95	359	1	163,2
18	0,99	377	1	149,1
19	6,97	377	3	170,4
20	1,02	377	1	η. а.
21	0,98	377	1	166,6
22	5,33	331	4	184,2
23	η. ά.	η. ά.	-	η. а.
24	η. а.	η. ά.	-	η. а.
25	η.а.	η.а.		η. а.
26	η. а.	η.а.	-	η. а.
27	4,47	358	4	252,9
28	4,66	372	4	242,4

- 35 020564

63	1,05	342	2	η. а.
64	1,06	356	1	η. а.
65	η.а.	η.а.	-	η. а.
66	η.а.	η. а.	-	η. а.
67	η.а.	η. а.	-	η. а.
68	η. а.	η. а.	-	η.а.
69	η.а.	η. а.	-	η. а.
70	η. а.	η. а.	-	η. а.
71	0,93	374	2	229,7
72	0,94	386	2	215,0
73	0,98	388	2	205,1
74	0,98	400	2	224,0
75	0,96	402	1	η. а.
76	0,93	400	1	192,6
77	0,99	412	2	η. а.
78	0,96	414	1	222,9
79	0,99	414	1	220,5
80	1,02	428	1	210,4
81	1,04	426	2	248,7
82	1,00	414	1	223,2
83	1,05	426	2	236,4
84	5,31	402	4	η. а.
85	1,01	414	2	η.а.
86	η. а.	η. а.	-	η. а.
87	1,27	437	1	η. а.
88	η. а.	η.а.	-	η. а.
89	1,31	451	1	η. а.
90	1,25	463	1	η. а.
91	0,94	361	1	η.а.
92	5,21	389	4	163,3
93	1,03	403	1	138,3
94	1,03	370	1	η. а.
95	4,57	403	4	η. а.
96	η.а.	η. а.	-	η. а.

- 36 020564

Оптическое вращение.

Оптическое вращение измеряли, используя поляриметр Регкш Е1тег 341. [α]_ο ²⁰ указывает оптическое вращение, измеренное для света с длиной волны Ό-линии натрия (589 нм) при температуре 20°С. Длина пути луча в кювете составляет 1 дм. После конкретного значения измеренного показателя указаны концентрация раствора и растворитель, которые применяли для измерения оптического вращения. Результаты показаны в табл. 3.

Таблица 3

№ соединения	[α]_ο ^2ϋ	Концентрация	Растворитель
19	-11,23°	0,2938 νζ/ν %	МеОН
59	-9,69°	0,3510 νζ/ν %	МеОН
13	-8,09°	0,3338 νζ/ν %	МеОН
36	-7,88°	0,3682 νζ/ν %	МеОН
62	-8,73°	0,4468 νζ/ν %	МеОН
60	-10,64°	0,4134 νζ/ν %	МеОН

ЯМР.

Для ряда соединений спектры ¹Н ЯМР записывали на спектрометрах Вгикег ΌΡΧ-360 или Вгикег ΌΡΧ-400 со стандартными последовательностями импульсов, работающими при 360 и 400 МГц соответственно, используя ЭМ8О-б₆ (дейтерированный ЭМ8О, диметил-б₆-сульфоксид) в качестве растворителя. Химические сдвиги (δ) приведены в миллионных долях (м.д.) относительно тетраметилсилана (ТМ8), который использовали в качестве внутреннего стандарта.

Соединение 1: ¹Н ЯМР (360 МГц) δ ррт 2,50 (с, 3 Н), 3,83 (С, 3 Н), 4,62 (с, 2 Н), 4,72 (с, 2 Н), 6,29 (с, 1 Н), 6,67 (т, 1=1,8 Гц, 1 Н), 7,28-7,40 (м, 5 Н), 7,42 (т, 1=1,8 Гц, 1 Н), 7,44-7,49 (м, 2 Н), 7,54 (д, 1=1,8 Гц, 1 Н), 8,49 (д, 1=5,9 Гц, 1 Н), 9,38 (с, 1 Н).

Соединение 3: ¹Н ЯМР (360 МГц) δ ррт 2,54 (с, 3 Н), 3,83 (с, 3 Н), 4,54 (с, 2 Н), 6,23 (с, 1 Н), 6,68 (с, 1 Н), 7,39 (с, 1 Н), 7,42 (дд, 1=5,5, 2,2 Гц, 1 Н), 7,46 (т, 1=2,2 Гц, 1 Н), 7,48 (д, 1=1,8 Гц, 1 Н), 8,55 (д, 1=5,5 Гц, 1 Н), 9,39 (с, 1 Н).

Соединение 5: ¹Н ЯМР (360 МГц) δ ррт 0,09-0,17 (м, 2 Н), 0,36-0,43 (м, 2 Н), 0,75-0,96 (м, 1 Н), 2,51 (с, 3 Н), 2,94 (т, 1=6,2 Гц, 2 Н), 3,79 (с, 2 Н), 3,82 (с, 3 Н), 6,11 (с, 1 Н), 6,65 (т, 1=1,8 Гц, 1 Н), 7,39 (с, 1 Н), 7,43 (дд, 1=5,5, 2,2 Гц, 1 Н), 7,45-7,48 (м, 2 Н), 8,28 (т, 1=5,7 Гц, 1 Н), 8,49 (д, 1=5,9 Гц, 1 Н), 9,28 (с, 1 Н).

Соединение 7: ¹Н ЯМР (400 МГц) δ ррт 1,73-1,82 (м, 2 Н), 2,52 (с, 3 Н), 2,89 (т, 1=7,7 Гц, 2 Н), 3,47 (т, 1=6,2 Гц, 2 Н), 3,82 (с, 3 Н), 5,99 (с, 1 Н), 6,63 (т, 1=1,8 Гц, 1 Н), 7,36-7,42 (м, 2 Н), 7,43-7,49 (м, 2 Н),

- 37 020564

8,49 (д, 1=5,9 Гц, 1 Н), 9,21 (с, 1 Н).

Соединение 9: 'II ЯМР (360 МГц) δ ррт 2,53 (с, 3 Н), 2,73 (т, 1=7,1 Гц, 2 Н), 2,82 (с, 3 Н), 2,99 (с, 3 Н), 3,05 (т, 1=7,1 Гц, 2 Н), 3,81 (с, 3 Н), 6,00 (с, 1 Н), 6,64 (т, 1=1,8 Гц, 1 Н), 7,37 (т, 1=1,8 Гц, 1 Н), 7,42 (дд, 1=5,5, 2,2 Гц, 1 Н), 7,45 (т, 1=1,8 Гц, 1 Н), 7,49 (д, 1=2,2 Гц, 1 Н), 8,52 (д, 1=5,5 Гц, 1 Н), 9,24 (с, 1 Н).

Соединение 10: 'Н ЯМР (400 МГц) δ ррт 0,86 (т, 1=7,5 Гц, 3 Н), 1,27-1,52 (м, 2 Н), 2,53 (с, 3 Н), 2,75-2,98 (м, 2 Н), 3,57-3,71 (м, 1 Н), 4,78 (д, 1=5,5 Гц, 1 Н), 6,04 (с, 1 Н), 7,09-7,20 (м, 1 Н), 7,21-7,35 (м, 1 Н), 7,43 (дд, 1=5,5, 1,8 Гц, 1 Н), 7,48 (д, 1=1,8 Гц, 1 Н), 7,61 (ддд, 1=13,9, 7,1, 2,7 Гц, 1 Н), 8,50 (д, 1=5,5 Гц, 1 Н), 9,01 (с, 1 Н).

Соединение 13: 'II ЯМР (360 МГц) δ ррт 0,86 (т, 1=7,3 Гц, 3 Н), 1,27-1,52 (м, 2 Н), 2,53 (с, 3 Н), 2,73-2,97 (м, 2 Н), 3,53-3,68 (м, 1 Н), 4,81 (д, 1=5,9 Гц, 1 Н), 6,18 (с, 1 Н), 7,12-7,30 (м, 1 Н), 7,44 (дд, 1=5,7, 1,6 Гц, 1 Н), 7,49 (д, 1=1,6 Гц, 1 Н), 7,97-8,15 (м, 1 Н), 8,49 (д, 1=5,5 Гц, 1 Н), 8,81 (с, 1 Н).

Ό. Фармакологические примеры.

Пример Ό.1. Отображение потока Са²+ (ΡΌδδ).

Материалы.

a) Буфер для анализа.

Буферный солевой раствор Хэнкса (ΗΒδδ, Ιηνίίτο^εη, Ве1дшт) с добавлением 10 мМ ΗΕΡΕδ (Ιηνί1годеи, Ве1дшт), СаС1₂ до конечной концентрации 0,5 мМ, 0,1% бычьего сывороточного альбумина (δί§та-А1бпсЬ Νν, Ве1дшт).

b) Чувствительный к кальцию краситель Р1ио-4ЛМ.

Р1ио-4ЛМ (Мо1еси1аг РгоЬек, И8Л) растворяли в ДМСО, содержавшем 10% плюроновой кислоты (Мо1еси1аг РгоЬек, И8Л) , получая запасной раствор, который разбавляли буфером для анализа, содержавшим 5 мМ пробенецида (81дта, А1бпсЬ Νν, Ве1дшт) для получения конечной концентрации 2 мкМ.

c) 384-Луночные планшеты.

Черные 384-луночные планшеты РЭБ с прозрачными донцами лунок, с предварительно нанесенным покрытием (Согшид, 1исогрога1еб. И8Л).

б) Измерение потока кальция.

Для измерения сигналов внутриклеточного потока свободного кальция использовали систему функционального скрининга лекарственных средств (ΡΌδδ (Натата1ки).

Способ.

Монослои клеток, экспрессирующих Ьа7-\\1 иАСЬК, выращивали в многолуночных планшетах (в частности в 384-луночных планшетах с лунками с черными краями и прозрачным дном, покрытых полиΌ-лизином) в течение 24 ч, после чего в течение периода длительностью до 120 мин загружали флуоресцентный индикатор кальция (в конкретном варианте осуществления загружали Йио-4ЛМ).

Активность РАМ детектировали в реальном времени, внося испытуемые соединения к нагруженным клеткам вместе с агонистом никотинового рецептора типа α7 при постоянном мониторировании клеточной флуоресценции в ΡΌδδ. Соединения, дающие реактивный пик флуоресценции, больший чем пик при реакции одного агониста, признавали положительными аллостерическими модуляторами для α7 иАСЬК. В конкретном варианте осуществления настоящего изобретения агонистом никотинового рецептора типа α7 был холин, в более конкретном варианте осуществления холин применяли в субмаксимальной концентрации 100 мкМ. В дальнейшем варианте осуществлении настоящего изобретения испытуемые соединения вносили ранее агониста никотинового рецептора типа α7 (в конкретном варианте осуществления интервал перед внесением агониста составлял до 10 мин).

Контрольную реакцию на холин вычисляли на каждом планшете по разности пиковой флуоресценции в лунках, получавших либо холин, либо один рабочий буфер. Соединения согласно настоящему изобретению испытывали в диапазоне концентраций от 0,01 до 30 мкМ. Соединения признавали обладавшими активностью, представляющей интерес, когда они, испытываемые в концентрации 30 мкМ, усиливали сигнал холина по меньшей мере на 200% (за 100% принимали эффективность 100 мкМ холина в отсутствие РАМ). ЕС₅₀ (или рЕС₅₀) определяли как концентрацию, соответствующую полумаксимальному эффекту, когда получена чисто сигмоидная кривая с верхним плато. В том случае, когда активность соединения при его максимальной концентрации не достигает верхнего плато, ЕС50 (или рЕС50) определяли как концентрацию, меньшую максимальной (в табл. 4 это обозначено как <5).

Указанные соединения обладали также усиливающим эффектом в отношении реакции на холин, когда ее измеряли электрофизиологически по методике цельноклеточной фиксации потенциала (пэтчкламп) в клетках СН4С1 со стабильной гиперэкспрессией человеческого а7-рецептора дикого типа.

Пример Ό.2. Регистрация тока по методике пэтч-кламп.

Регистрация по методике пэтч-кламп на клетках млекопитающих предоставила мощное средство оценки функции мембраносвязанных белков, которые, как полагают, представляют собой субъединицы ионных каналов, управляемых лигандами. Активация таких белков эндогенными или экзогенными лигандами вызывает открытие пор, связанных с рецептором, через которые перемещаются ионы по их электрохимическому градиенту. В случае клеток рекомбинантной линии СН4С1, экспрессирующих Ьа7\\1 иАСЬК, предпочтительная проницаемость таких рецепторов для кальция означает, что после актива- 38 020564 ции ацетилхолином, холином и другими никотиновыми лигандами, стимулирующими кальциевый ток, происходит перемещение кальция в клетку. Поскольку в присутствии агониста имеет место быстрая десенсибилизация этого рецептора, важно использовать систему нанесения, в которой возможна очень быстрая смена растворов (<100 мс), чтобы предотвратить частичную или полную десенсибилизацию реакции рецепторов, совпадающую со временем внесения агониста. Следовательно, вторым способом, подходящим для оценки повышения никотиновой эффективности, является регистрация по методике пэтчкламп, проводимая на клетках ОН4С1, экспрессирующих 1к/.7-\\1 пАСЬК, в сочетании с применением системы, обеспечивающей быстрое внесение образца.

Материалы.

a) Рабочие буферные растворы.

Внешний регистрационный раствор содержал 152 мМ №С1, 5 мМ КС1, 1 мМ М§С1₂, 1 мМ кальция, 10 мМ НЕРЕ8; рН 7,3. Внутренний регистрационный раствор содержал 140 мМ СкСР 10 мМ НЕРЕ8, 10 мМ ЕОТА, 1 мМ МдС1₂, рН 7,3.

b) Регистрацию по методике пэтч-кламп проводили, используя усилитель пэтч-кламп (МиМс1атр 700А, Ахоп ШкЬитеШк, СА, И8А). На клетках ОН4С1, экспрессирующих Ь</.7-\\1 пАСЬК, осуществляли фиксацию потенциала в цельноклеточной конфигурации (НатЫ е! а1., 1981) с электродом, изготовленным из боросиликатного стекла, с сопротивлением на конце 1,5-3 МОм, заполненным внутренним регистрационным раствором. Регистрацию выполняли на клетках с мембранным сопротивлением >500 МОм (более предпочтительно 1 ГОм) и добавочным сопротивлением <15 МОм, по меньшей мере с 60%ной компенсацией добавочного сопротивления. Мембранный потенциал фиксировали при -70 мВ.

c) Агонисты.

АсЬ и холин, приобретенные у 81дта-А1бгюЬ Νν, Ве1дшт. б) Нанесение испытуемых соединений.

Для нанесения контрольного вещества, агониста и соединений РАМ на клетки ОН4С1, экспрессирующих Ь(/.7-\\1 пАСЬК, применяли 16-канальную микроструйную систему ОупПо\у ΌΡ-16 (Се11ес1псоп, 8\уебеп) для быстрой смены растворов (время, необходимое для такой смены, не превышает 100 мс).

Способ.

Клетки ОН4С1, экспрессирующих 1к/.7-\\1 пАСЬК, высевали во внешнем регистрационном растворе в перфузионной камере ОУпаЛо\у и им давали осаждаться в течение периода длительностью до 20 мин. Индивидуальные клетки целиком подхватывали пэтч-пипеткой и поднимали со дна камеры в непрерывно протекавший перфузионный поток (12 мкл/мин) внешнего регистрационного раствора. Активность РАМ детектировали в реальном времени посредством предварительного внесения испытуемых соединений к загруженным клеткам, после которых вносили агонист никотинового рецептора типа α7, при постоянном мониторировании клеточного мембранного тока. Соединения, дававшие реактивный ток больший, чем при реакции на один агонист, признавали положительными аллостерическими модуляторами для α7 пАСЬК. В конкретном варианте осуществления настоящего изобретения агонист никотинового рецептора типа α7 активировали неселективным никотиновым агонистом; в более конкретном варианте осуществления настоящего изобретения агонистом был холин, а в еще более конкретном варианте осуществления холин вносили в субмаксимальной концентрации 1 мМ. В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения испытуемые соединения вносили ранее агониста никотинового рецептора типа α7 (в более конкретном варианте осуществления настоящего изобретения интервал между внесением испытуемого соединения и внесением агониста составлял до 30 с, и еще более конкретно испытуемое соединение вносили за 5 с до внесения агониста). Контрольную реакцию вычисляли по площади под кривой тока, вызванного в каждой клетке внесением субмаксимального количества холина в течение 250 мс. Площадь под кривой является интегралом суммарного тока по времени и в общем виде представляет общий ионный поток через канал. Увеличение эффективности агониста, вызванное положительным аллостерическим модулятором, рассчитывали как процент увеличения площади под кривой (АИС) для реакции, вызванной агонистом. Если испытуемые соединения увеличивали АИС в большей степени, чем это наблюдалось для контрольной АИС, это указывало, что они будут, как ожидают, обладать полезной терапевтической активностью. Значения ЕС₅₀ (сила эффектора), максимальный эффект и наклон по уравнению Хилла вычисляли, аппроксимируя данные логистическим уравнением, используя ОгарЬРаб Рпкт (ОгарЬРаб 8оЛ\уаге, Шс., 8ап И1едо, СА).

- 39 020564

Таблица 4

Сила эффектора и процент эффективности для ряда соединений Значения рЕС₅₀ и процента эффективности являются теми значениями, которые описаны в разделе

Ό.1 для измерений потока Са²⁺. Тип РАМ определен посредством измерений тока по методике пэтчкламп, как описано выше в настоящем документе

- 40 020564

101	6,22	4119	2
34	η.ά.	η. ά.	η.ά.
11	η. ά.	η.ά.	η.ά.
12	η. ά.	η.ά.	η.ά.
2	η. ά.	η.ά.	η.ά.
3	5,71	930	η.ά.
98	5,92	2011	2
85	6,53	1964	4
4	η. ά.	η.ά.	η.ά.
43	6,25	1594	4
89	η. ά.	η.ά.	η.ά.
55	η. ά.	η.ά.	η.ά.
69	η.ά.	η.ά.	η.ά.
88	η. ά.	η.ά.	η.ά.
54	η. ά.	η.ά.	η.ά.
65	η. ά.	η.ά.	η.ά.
68	η. ά.	η.ά.	η.ά.
45	6,70	2636	4
72	5,74	2466	3
74	6,11	2690	4
81	6,83	2357	0
77	6,22	2615	4
83	6,84	2584	4
5	7,12	1497	4
48	7,10	2102	4
122	6,43	2030	η.ά.
46	6,63	2214	4
90	η. ά.	η.ά.	η.ά.
56	η. ά.	η.ά.	η.ά.
70	η.ά.	η.ά.	η.ά.
100	5,90	1758	2
102	6,62	2003	2
97	5,60	1351	η.ά.
107	5,55	1646	η.ά.
109	5,70	2497	η.ά.
105	η. ά.	η.ά.	η.ά.
111	5,64	822	2
119	6,49	2120	2
117	5,92	2279	3
113	5,94	2304	3
121	6,38	2154	2
87	η.ά.	η.ά.	η.ά.
53	η. ά.	η.ά.	η.ά.
64	η. ά.	η.ά.	η.ά.
67	η. ά.	η.ά.	η.ά.
80	7,02	2517	2
75	6,43	1749	2
78	6,39	3420	2
115	6,41	1817	1
123	η. ά.	η.ά.	η.ά.
108	η. ά.	η.ά.	η.ά.
110	η. ά.	η.ά.	η.ά.
112	5,89	1782	2
114	6,51	1729	2
120	6,85	2108	2
118	6,49	1673	2
116	6,61	2312	2
20	6,07	1243	2
19	6,51	705	η.ά.
59	6,16	1375	η.ά.
13	6,50	1087	η.ά.
36	6,79	1284	2
62	6,37	1068	η.ά.
60	6,62	1252	η.ά.

Примеры композиций.

Термин активный ингредиент (а.и.), используемый в этих примерах, относится к соединению формулы (I), включая его любые стереохимически изомерные формы, его фармацевтически приемлемую соль; в частности к любому одному из соединений, представленных в качестве примеров.

Типичными примерами рецептур для препаратов согласно настоящему изобретению являются следующие.

1. Таблетки.

2. Суспензия.

Водную суспензию готовят для перорального введения так, чтобы каждый миллилитр содержал 1-5 мг активного ингредиента, 50 мг натриевой соли карбоксиметилцеллюлозы, 1 мг бензоата натрия, 500 мг сорбита и воду до 1 мл.

3. Препарат для инъекции.

Парентеральную композицию получают, перемешивая 1,5% (мас./об.) активного ингредиента в 0,9%-ном растворе №С1 или в 10%-ном по объему раствора пропиленгликоля в воде.

4. Мазь.

В этом примере активный ингредиент можно заменять таким же количеством любого из соединений согласно настоящему изобретению, в частности таким же количеством любого из соединений, представленных в качестве примеров.

Разумные вариации не должны рассматриваться как выход за пределы объема настоящего изобретения. Очевидно, что квалифицированные специалисты в данной области техники могут разнообразно изменять изобретение, описанное в настоящем документе.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Соединение формулы (I) или его стереохимически изомерные формы, где каждый из К¹ и К² независимо представляет собой водород или С_1-4-алкил;

К³ представляет собой С_1-6-алкил, необязательно, замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из гидроксила, цианогруппы, С_1-6алкилоксигруппы, бензилоксигруппы, К^хК^-С(=О)- и КЮ-С(=О)-;

каждый из К^х и К^у независимо представляет собой водород, С_1-4-алкил, цикло-С_3-6-алкил или (цикло-С3-6-алкил)-С1-4-алкил;

К представляет собой водород или С_1-3-алкил;

каждый из К⁴, К⁵ и К⁶ независимо представляет собой водород, галоген, С_1-6-алкил, цианогруппу, трифторметил, трифторметоксигруппу или метоксигруппу; или

К⁴ и К⁵, когда они присоединены к двум соседним атомам углерода, совместно образуют двухвалентный радикал формулы -О-СР2-О-; или его фармацевтически приемлемая аддитивная соль.
2. Соединение по п.1 или его стереоизомерная форма, где каждый из К¹ и К² независимо представляет собой водород или метил;

К³ представляет собой С_1-4-алкил, необязательно, замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из гидроксила, цианогруппы, метоксигруппы, бензилоксигруппы, К^хК^-С(=О)- и КЮ-С(=О)-;

- 42 020564 каждый из К^х и К^у независимо представляет собой водород, С_1-4-алкил, цикло-С₃_б-алкил или (цикло-С₃_₆-алкил)-С_{1 -4}-алкил;

Κ^ζ представляет собой водород или С_1-3-алкил;

каждый из К⁴, К⁵ и К⁶ независимо представляет собой водород, галоген, цианогруппу, трифторметил, трифторметоксигруппу или метоксигруппу; или

К⁴ и К⁵, когда они присоединены к двум соседним атомам углерода, совместно образуют двухвалентный радикал формулы -О-СР₂-О-; или его фармацевтически приемлемая аддитивная соль.
3. Соединение по п.1 или 2, где каждый из К⁴, К⁵ и К⁶ независимо представляет собой галоген, С_1-6-алкил, цианогруппу, трифторметил, трифторметоксигруппу или метоксигруппу; или

К⁴ и К⁵, когда они присоединены к двум соседним атомам углерода, совместно образуют двухвалентный радикал формулы -О-СР₂-О-.
4. Соединение по п.1 или его стереоизомерная форма, где каждый из К¹ и К² независимо представляет собой водород или метил;

К³ представляет собой метил; гидроксиметил; гидроксипропил; (2К)-2-гидроксибутил; (28)-2гидроксибутил; метоксиметил; цианометил; карбоксиметил; карбоксиэтил; 2-метокси-2-оксоэтил; 3метокси-3-оксопропил; 2-метиламино-2-оксоэтил; 2-этиламино-2-оксоэтил; 2-[(циклопропилметил)амино] -2-оксоэтил; 2-(циклопропиламино)-2-оксоэтил; 2-(циклобутиламино)-2-оксоэтил; 3 -(диметиламино)3-оксопропил; бензилоксиметил; бензилоксипропил или 2-[(1-метилэтил)амино]-2-оксоэтил;

каждый из К⁴, К⁵ и К⁶ независимо представляет собой водород, хлор, фтор, бром, цианогруппу, трифторметил, трифторметоксигруппу или метоксигруппу; или

К⁴ и К⁵, когда они присоединены к двум соседним атомам углерода, совместно образуют двухвалентный радикал формулы -О-СР2-О-; или его фармацевтически приемлемая аддитивная соль.
5. Соединение по п.1 или его стереоизомерная форма, где по меньшей мере один из К⁴, К⁵ или К⁶является отличным от водорода.
6. Фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически приемлемый носитель и в качестве активного ингредиента терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-5.
7. Способ получения композиции п.6, отличающийся тем, что фармацевтически приемлемый носитель тщательно перемешивают с терапевтически эффективным количеством соединения по любому из пп.1-5.
8. Комбинация, содержащая (a) соединение формулы (I) по п.1 и (b) агонист никотинового рецептора типа α7, выбранный из моногидрохлорида 4-бромфенилового сложного эфира 1,4-диазабицикло[3.2.2]нонан-4-карбоновой кислоты (88К180711А); (-)-спиро[1азабицикло[2.2.2]октан-3,5'-оксазолидин]-2'-она; (+)-^(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)бензо[Ь]фуран-2карбоксамида; дигидрохлорида 3-[(2,4-диметокси)бензилиден]анабазеина (ОТ8-21); [гидрохлорида Ν[(3К)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил]-4-хлорбензамида] РNυ-282987; никотина; варениклина; А-582941; АК-К17779; ТС-1698; РНА-709829; трописетрона; ^АУ-317538; МЕМ3454; Е¹УР-6124; ТС-5619; МЕМ63908 и ΛΖΟ-0328. в качестве комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения при предупреждении или лечении психотических расстройств, расстройств с нарушением интеллекта или воспалительных заболеваний.
9. Применение соединения по любому из пп.1-5 в качестве лекарственного средства.
10. Применение соединения по любому из пп.1-5 при лечении или профилактике психотических расстройств, расстройств с нарушением интеллекта или воспалительных заболеваний.
11. Применение по п.10, где указанное соединение предназначено для лечения или предупреждения болезни Альцгеймера или деменции.
12. Способ лечения психотических расстройств, расстройств с нарушением интеллекта или воспалительных заболеваний у субъекта, включающий введение указанному субъекту терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей соединение по любому из пп.1-5 и фармацевтически приемлемый носитель.