KR101710197B1

KR101710197B1 - 치환된 ｎ-페닐-1-(4-피리디닐)-1ｈ-피라졸-3-아민

Info

Publication number: KR101710197B1
Application number: KR1020127006155A
Authority: KR
Inventors: 그레고르 제임스 맥도날드; 요하네스 빌헬무스 존 에프. 투링; 덴 케이버스 프란스 알폰스 마리아 반; 루즈브로이크 이브 에밀 마리아 반
Original assignee: 얀센 파마슈티카 엔.브이.
Priority date: 2009-09-17
Filing date: 2010-09-16
Publication date: 2017-02-24
Also published as: AU2010297263B2; CA2770932A1; CA2770932C; EA201270428A1; US20120172354A1; HK1169656A1; BR112012005960A2; CN102574832B; ES2446356T3; KR20120089805A; JP5636428B2; EP2491024B1; EA020564B1; WO2011033018A1; AU2010297263A1; JP2013505217A; US8791144B2; CN102574832A; EP2491024A1

Abstract

본 발명은 화학식 (I)에 따른 N-페닐-1-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-아민 유도체 및 그의 약학적으로 허용가능한 염, 이들의 제조방법, 이를 포함하는 약학 조성물 및 치료에 있어서 이들의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 특히 니코틴성 아세틸콜린 수용체의 양성 알로스테릭 조절제, 즉 니코틴성 수용체 작용제(agonist)의 효능을 증가시킬 수 있는 양성 알로스테릭 조절제에 관한 것이다.

(I)
상기 식에서, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶는 특허청구범위에서 정의된 바와 같다.

Description

치환된 Ｎ-페닐-1-(4-피리디닐)-1Ｈ-피라졸-3-아민{SUBSTITUTED N-PHENYL-1-(4-PYRIDINYL)-1H-PYRAZOL-3-AMINES}

본 발명은 N-페닐-1-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-아민 유도체 및 그의 약학적으로 허용가능한 염, 이들의 제조방법, 이를 포함하는 약학 조성물 및 치료에 있어서 이들의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 특히 니코틴성 아세틸콜린 수용체의 양성 알로스테릭(allosteric) 조절제, 즉 니코틴성 수용체 작용제(agonist)의 효능을 증가시킬 수 있는 양성 알로스테릭 조절제에 관한 것이다.

배경 선행기술

WO-2007/118903은 신경학적, 퇴행성 정신 장애의 치료에 유용한 니코틴성 아세틸콜린 수용체의 양성 조절제로서 1-알킬-3-아닐린-5-아릴-1,2,4-트리아졸을 기술하고 있다.

WO-2005/051917에서는 피라졸릴 유도체를 급성 또는 만성 뉴런 퇴행을 치료하는 약물의 형태로 기술하고 있다.

WO-2009/135944는 1-알킬-3-아닐린-5-아릴-피라졸 유도체를 니코틴성 아세틸콜린 수용체의 양성 알로스테릭 조절제로서 기술하고 있다.

EP-0,248,523은 광범위한 스펙트럼의 항염증제로서 유용한 N-[4-메톡시페닐)-1-메틸-5-페닐-1H-피라졸-3-아민을 기술하고 있다.

발명의 배경

콜린성 수용체는 일반적으로 내인성 신경전달물질 아세틸콜린 (ACh)과 결합함으로써 이온 채널의 개방을 유도한다. 포유동물 중추신경계 중의 ACh 수용체는 각각 무스카린 및 니코틴의 작용제 활성에 기초하여 무스카린성 아형 (mAChR) 및 니코틴성 아형 (nAChR)으로 분류될 수 있다. 니코틴성 아세틸콜린 수용체는 5개의 서브유닛을 함유하는 리간드-개폐형(ligand-gated) 이온 채널이다. nAChR 서브유닛 유전자 패밀리의 구성원은, 이들의 아미노산 서열에 기초하여, 소위 β 서브유닛을 함유하는 제1 군 및 α 서브유닛을 함유하는 제2 군으로 구성된 2개의 군으로 분류되고 있다. 3종의 α 서브유닛인, α7, α8 및 α9는 단독으로 발현되었을 때, 기능성 수용체를 형성하는 것으로 나타났고, 따라서 동종올리고머성 오량체 수용체를 형성할 것으로 추측된다.

적어도 휴지 상태, 활성화 상태 및 수용체가 작용제에 대해 무감각해지는 과정인 "탈감작화" 폐쇄 채널 상태를 포함하는 nAChR의 알로스테릭 전이 상태 모델이 개발되었다. 상이한 nAChR 리간드는 이들이 우선적으로 결합하는 수용체의 배열 상태를 안정화시킬 수 있다. 예를 들어, 작용제 ACh 및 (-)-니코틴은 각각 활성화 및 탈감작화 상태를 안정화시킨다.

니코틴 수용체의 활성 변화는 수많은 질환과 관련되어 있다. 이들 질환 중 일부, 예를 들어 중증근무력증 및 ADNFLE (상염색체 우성 전두엽 간질)는 수용체 수의 감소 또는 탈감작화의 증가로 인해 니코틴 전달의 활성 감소와 연관된다.

또한, 니코틴 수용체의 감소는 알츠하이머병 및 정신분열증과 같은 질환에서 발견되는 인지 장애를 매개한다고 가정되어 왔다.

또한, 담배의 니코틴 효과가 니코틴 수용체에 의해 매개되며, 니코틴의 효과가 탈감작화 상태의 수용체를 안정화시키기 때문에, 니코틴 수용체의 활성이 증가되면 흡연 욕구를 감소시킬 수 있다.

nAChR에 결합하는 화합물이 예를 들어, 학습 장애, 인지 장애, 주의력 결핍 또는 기억 상실과 같이 콜린 기능감소를 수반하는 수 많은 장애를 치료하고자 제안되었다. α7 니코틴 수용체의 활성 조절은 알츠하이머병, 레비소체 치매, 주의력 결핍 과다활동 장애, 불안증, 정신분열병, 조증, 조울증, 파킨슨병, 헌팅톤병, 뚜렛 증후군, 뇌외상 및 비행 시차 증후군, 니코틴 중독, 통증을 비롯하여 콜린성 시냅시스가 소실된 다른 신경계, 퇴행성 및 정신과 질환을 포함하는 수많은 질환에 혜택이 있을 것으로 예상된다.

그러나, ACh와 동일한 부위에서 작용하는 니코틴 수용체 작용제를 사용한 치료는, ACh가 수용체 활성을 활성화시킬 뿐 아니라, 탈감작화 및 비경쟁적 차단을 포함하는 과정을 통해 수용체 활성을 차단하기 때문에 문제가 된다. 또한, 장기 활성화는 장시간 지속되는 불활성화를 유도하는 것으로 드러났다. 따라서, ACh의 작용제는 활성을 증가시킬 뿐 아니라 감소시킬 수 있을 것으로 예상된다.

일반적으로, 니코틴 수용체, 및 특히 α7-니코틴 수용체에서 탈감작화는 적용된 작용제의 작용 기간을 제한한다.

본 발명자들은 특정의 신규 피라졸 유도체가 니코틴성 아세틸콜린 수용체 (nAChR)에서 작용제의 효능을 증가시킬 수 있음을 발견하였다. 이러한 작용 형태의 화합물(이후 "양성 알로스테릭 조절제"로 칭함)은 니코틴 전달의 감소와 연관된 증상을 치료하는데 특히 유용할 수 있다. 치료적 환경에서, 상기 화합물은 활성화의 일시적인 프로파일에 영향을 미치지 않으면서 정상적인 뉴런간 소통을 회복시킬 수 있다. 또한, 양성 알로스테릭 조절제는 작용제의 장기 적용시 발생할 수 있는 것과 같은 수용체의 장기간 불활성화를 생성할 것으로 예상되지는 않는다.

본 발명의 양성 nAChR 조절제는 α7 니코틴 수용체의 조절이 유익한 정신과 질환, 지능 손상 장애 및 질환, 염증성 질환 및 증상의 치료 및 예방에 유용하다.

본 발명은 양성 알로스테릭 조절제 특성, 특히 α7 니코틴 수용체에서 작용제의 효능을 증가시키는 N-페닐-1-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-아민 유도체에 관한 것이다. 본 유도체의 상기한 약리학적 측면에서, 이들은 의약으로서 사용하는데 적합하다. 본 발명은 또한, 그의 제조방법 및 이를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 α7 니코틴 수용체의 조절이 유익한 정신과 질환, 지능 손상 장애 및 질환, 염증성 질환 및 증상의 치료 및 예방용 의약을 제조하기 위한 상기 유도체의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 α7 니코틴 수용체의 조절이 유익한 정신과 질환, 지능 손상 장애 및 질환, 염증성 질환 및 증상의 치료 및 예방용 상기 유도체에 관한 것이다.

니코틴성 수용체 작용제의 효능을 증가시키는 능력으로 정신과 질환, 지능 손상 장애 또는 염증성 질환의 치료에 새 길을 여는 신규한 양성 알로스테릭 조절제가 강력히 요구되고 있다. 본 발명의 목적은 종래 기술의 단점들 중 적어도 하나를 극복 또는 개선하거나, 유용한 대체물을 제공하는 것이다. 따라서, 본 발명의 목적은 이러한 신규한 화합물을 제공하는 것이다.

본 발명의 화합물은 선행 기술의 화합물들과 구조적으로 상이하다.

본 발명은 하기 화학식 (I)에 따른 신규한 화합물, 그의 입체이성체, 이들의 약학적으로 허용가능한 부가염, 수화물 및 용매화물에 관한 것이다:

(I)

상기 식에서,

R¹ 및 R²는 각각 독립적으로 수소 또는 C₁ _- ₄알킬을 나타내고;

R³는 하이드록실, 시아노, C₁ _- ₆알킬옥시, 벤질옥시, R^xR^yN-C(=0)-, 및 R^zO-C(=0)-로 구성되는 군에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 C_1-6알킬이며;

R^x 및 R^y는 각각 독립적으로 수소, C₁ _- ₄알킬, 사이클로C₃ _- ₆알킬 또는 (사이클로C_3-6알킬)C₁ _- ₄알킬을 나타내고;

R^z는 수소 또는 C₁ _- ₃알킬을 나타내며;

R⁴, R⁵ 및 R⁶는 각각 독립적으로 수소, 할로, C₁ _- ₆알킬, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 또는 메톡시를 나타내거나;

R⁴ 및 R⁵가 2개의 인접한 탄소원자에 함께 결합되면 화학식 --0-CF₂-0--의 2가 래디컬을 형성한다.

화학식 (I)의 일부 화합물 및 그의 부가염, 수화물 및 용매화물은 하나 이상의 키랄 중심을 포함할 수 있으며, 따라서 입체이성체로 존재할 수 있다는 것을 알 수 있다.

이하, 본 발명을 더욱 상세히 설명하였다. 이하에서는 본 발명의 상이한 측면들이 상세히 정의되었다. 이렇게 정의된 각각의 측면은 명백히 달리 표시되지 않는 한, 다른 측면 또는 측면들과 결합할 수 있다. 특히, 바람직하거나 이점이 있는 것으로 표시된 특징은 다른 특징 또는 바람직하거나 이점이 있는 것으로 표시된 특징들과 결합할 수 있다.

상세한 설명

본 발명의 화합물을 설명하는데 있어서, 사용된 용어들은 달리 명시되지 않는 한 다음 정의에 따라 해석된다.

본 발명에서 "치환된"이란 용어가 사용될 때, "치환된"을 사용하는 표현에서 지시된 원자 상의 하나 이상의 수소가 명시된 그룹에서 선택된 것으로 대체된 것을 의미하나, 단 지시된 원자의 정상 원자가를 초과하지 않으며 치환은 화학적으로 안정한 화합물, 즉 반응 혼합물에서 유용한 정도의 순도로 단리되고 치료제로 제제화되는데 충분히 활성적인 화합물을 생성한다.

그룹 또는 그룹의 일부로서 "할로"는, 달리 표시되지 않거나 문맥으로부터 분명하지 않으면 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도를 총칭한다.

그룹 또는 그룹의 일부로서 "C₁ _- ₆알킬"은 화학식 C_nH_2n ₊₁의 하이드로카바일 (hydrocarbyl) 래디칼을 지칭하며, 여기에서 n은 1 내지 6의 숫자이다. C₁ _- ₆알킬 그룹은 1 내지 6개의 탄소원자, 특히 1 내지 4개의 탄소원자, 더욱 특별하게 1 내지 3개 탄소원자, 보다 더 특별하게 1 내지 2개의 탄소원자를 포함한다. 알킬 그룹은 직선형 또는 분지형이며 여기에 명시된 바와 같이 치환될 수 있다. 하첨자가 여기에서 탄소원자 뒤에 사용될 때, 하첨자는 명명된 그룹이 포함할 수 있는 탄소원자의 수를 지칭한다. 그러므로, 예를 들면 C₁ _- ₆알킬은 1 내지 6개의 탄소원자를 가지는 모든 직선형 또는 분지형 알킬 그룹을 포함하고, 따라서 예를 들면 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, 2-메틸-에틸, 부틸 및 그의 이성체(예를 들면, n-부틸, iso부틸 및 tert-부틸), 펜틸 및 그의 이성체, 헥실 및 그의 이성체 등이 있다.

그룹 또는 그룹의 일부로서 "C₁ _- ₄알킬"은 화학식 C_nH_2n ₊₁의 하이드로카바일 래디칼을 지칭하며, 여기에서 n은 1 내지 4의 숫자이다. C₁ _- ₄알킬 그룹은 1 내지 4개의 탄소원자, 특히 1 내지 3개 탄소원자, 더욱 특별하게 1 내지 2개의 탄소원자를 포함한다. C₁ _- ₄알킬은 1 내지 4개의 탄소원자를 가지는 모든 직선형 또는 분지형 알킬 그룹을 포함하고, 따라서 예를 들면 메틸, 에틸, n-프로필, 2-메틸-에틸, 부틸 및 그의 이성체(예를 들면, n-부틸, iso부틸 및 tert-부틸) 등이 있다.

그룹 또는 그룹의 일부로서 "C₁ _- ₃알킬"은 화학식 C_nH_2n ₊₁의 하이드로카바일 래디칼을 지칭하며, 여기에서 n은 1 내지 3의 숫자이다. C₁ _- ₃알킬 그룹은 1 내지 3개의 탄소원자, 바람직하게 1 내지 2개의 탄소원자를 포함한다. C₁ _- ₃알킬은 1 내지 3개의 탄소원자를 가지는 모든 직선형 또는 분지형 알킬 그룹을 포함하고, 따라서 예를 들면 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, 2-메틸-에틸 및 그의 이성체 등이 있다.

그룹 또는 그룹의 일부로서 "C₁ _- ₆알킬옥시"는 화학식 OR^a를 가지는 래디칼을 지칭하며, 여기에서 R^a는 C₁ _- ₆알킬이다. 적합한 알킬옥시의 비제한적 예로는 메틸옥시, 에틸옥시, 프로필옥시, 이소프로필옥시, 부틸옥시, 이소부틸옥시, sec-부틸옥시, tert-부틸옥시, 펜틸옥시 및 헥실옥시가 있다.

"사이클로C₃ _- ₆알킬"은 단독 또는 결합하여 3 내지 6개의 탄소원자를 가지는 환형의 포화 탄화수소 래디칼을 지칭한다. 적합한 사이클로C₃ _- ₆알킬의 비제한적인 예로는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실 등이 있다.

본 발명의 화합물의 화학명은 Advanced Chemical Development, Inc., 명명법 소프트웨어 (ACD/Name product version 10.01; Build 15494, 2006년 12월 1일)를 사용하는 Chemical Abstracts Service에 의해 동의된 명명 규칙에 따라 생성하였다.

화학식 (I)에 따른 일부 화합물은 그의 토토머 형태로 존재할 수 있다. 이러한 형태를 상기한 화학식에 별도로 표시하지는 않았으나 본 발명의 범위 내에 포함된다.

구성물 중에서 가변성이 1회 이상 발생할 경우, 각각의 정의는 독립적이다.

화학식 (I)의 일부 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 부가염 및 입체이성체 형태는 하나 이상의 키랄 중심을 포함할 수 있으며, 입체이성체로 존재할 수 있다는 것을 알 수 있다.

이전 또는 이후에 사용되는 용어 "입체이성체"는 화학식 (I)의 화합물 및 그의 부가염이 가질 수 있는 모든 가능한 입체이성체로 정의된다. 달리 언급되거나 명시되지 않는 한, 화합물의 화학적 표기는 다른 이성체가 실질적으로 없는 것으로, 즉 다른 이성체가 10% 미만, 바람직하게는 5% 미만, 특히 2% 미만, 가장 바람직하게는 1% 미만으로 있는 화학식 (I)의 각 개별 이성체 및 이들의 염, 용매화물뿐 아니라 모든 가능한 입체이성체의 혼합물을 나타내고, 여기에서 이들 혼합물은 기본 분자 구조의 모든 부분 입체 이성체 및 거울상 이성체를 포함한다.

치료 용도에 있어서, 화학식 (I)에 따른 화합물의 염은 반대이온 (counterion)이 약학적으로 허용가능한 것들이다. 그러나, 약학적으로 허용되지 않는 산과 염기의 염도, 예를 들면 약학적으로 허용가능한 화합물의 제조 또는 정제에서 용도를 찾을 수 있다. 약학적으로 허용가능하거나 또는 가능하지 않은 모든 염이 본 발명의 범위 내에 포함된다.

상기한 또는 이후에 언급된 바와 같은 약학적으로 허용가능한 산 및 염기 부가염은 화학식 (I)의 화합물이 형성할 수 있는 치료적 활성의 비-독성 산 및 염기 부가염 형태를 포함하는 것을 의미한다. 약학적으로 허용가능한 산 부가염은 통상적으로 염기 형태를 적절한 산으로 처리하여 수득할 수 있다. 적절한 산으로는 예를 들어, 할로겐화수소산 (예, 염산 또는 브롬산), 황산, 질산, 인산 등과 같은 무기산; 또는 유기산, 예를 들어, 아세트산, 프로판산, 하이드록시아세트산, 락트산, 피루브산, 옥살산 (즉, 에탄디오산), 말론산, 숙신산 (즉, 부탄디오산), 말레산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 시클람산, 살리실산, p-아미노살리실산, 파모산 등이 있다. 역으로 상기 염 형태는 적절한 염기로 처리함으로써 유리 염기 형태로 전환될 수 있다.

산성 양성자를 함유하는 화학식 (I)의 화합물은 또한 적절한 유기 및 무기 염기로 처리함으로써 이들의 비-독성 금속 또는 아민 부가 염으로 전환될 수 있다. 적절한 염기 염 형태로는 예를 들어, 암모늄염, 알칼리 및 알칼리토금속염, 예를 들어 리튬, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘 염 등, 유기 염기, 예를 들어, 1차, 2차 및 3차 지방족 및 방향족 아민 (예, 메틸아민, 에틸아민, 프로필아민, 이소프로필아민, 4종의 부틸아민 이성체, 디메틸아민, 디에틸아민, 디에탄올아민, 디프로필아민, 디이소프로필아민, 디-n-부틸아민, 피롤리딘, 피페리딘, 모폴린, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 퀴누클리딘, 피리딘, 퀴놀린 및 이소퀴놀린)과의 염; 벤자틴, N-메틸-D-글루카민, 하이드라바민 염, 및 아미노산 (예, 아르기닌, 리신 등)과의 염이 있다. 역으로, 상기 염 형태를 산으로 처리함으로써 유리 산 형태로 전환시킬 수 있다.

용매화물이란 화학식 (I)의 화합물뿐만 아니라 이들의 염이 형성할 수 있는 용매 부가 형태를 포함한다. 이러한 형태의 예로는 알코올레이트 등이 있다.

하기 기재되는 공정으로 제조되는 바와 같은 화학식 (I)의 화합물은 당해 분야에 공지된 분할 공정에 따라서 서로 분리될 수 있는 에난티오머의 라세믹 혼합물의 형태로 합성될 수 있다. 화학식 (I) 화합물의 에난티오머 형태의 분리 방법으로는 키랄 정지상을 사용하는 액체 크로마토그래피가 있다. 상기 순수한 입체화학적 이성체는 또한 대응하는 적합한 출발 물질의 순수한 입체화학적 이성체로부터 유래될 수 있는데, 단, 반응은 입체화학적 특이성을 유지하면서 일어난다. 바람직하게는 특정 입체이성체를 목적으로 하는 경우, 입체특이적 제조 방법을 사용하여 상기 화합물을 합성한다. 이들 방법은 에난티오머적으로 순수한 출발 물질을 이용하는 것이 유리하다.

본원의 프레임워크에서, 본 발명에 따르는 화합물은 본래 그의 화학원소의 모든 동위원소 배합을 포함하는 것이다. 본원의 프레임워크로, 특히 화학식 (I)에 따르는 화합물과 관련하여 언급되는 경우, 원소는 이 원소의 모든 동위원소와 동위원소 혼합물을 포함한다. 예를 들면, 수소가 언급되는 경우, ¹H, ²H, ³H 및 이들의 혼합물을 언급하는 것으로 이해되어야 한다.

그러므로, 본 발명에 따르는 화합물은 본래 방사성표지된 화합물을 포함하여, 1개 이상의 원소의 1개 이상의 동원원소, 및 이들의 혼합물을 갖는 화합물을 포함하며, 여기서 1개 이상의 비-방사성 원자는 그의 방사성 동위원소 중 하나로 대체되어 있다. "방사성표지된 화합물"이란 방사성 원자를 적어도 1개 함유하는, 화학식 (I)에 따르는 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염을 의미한다. 예를 들면, 화합물을 양전자로 또는 감마선 방출 방사성 동위원소로 표지시킬 수 있다. 방사성리간드-결합 기술의 경우, ³H-원자 또는 ¹²⁵I-원자가 대체될 원자로 선택된다. 영상화의 경우, 가장 통상적으로 사용되는 양전자 방출 (PET) 방사성 동위원소는 ¹¹C, ¹⁸F, ¹⁵O 및 ¹³N이며, 이들은 모두 가속화제 생산된 것이며 반감기는 각각 20, 100, 2 및 10분이다. 이들 방사성 동위원소의 반감기가 짧기 때문에, 이들의 생산 위치에 가속화제가 있는 곳에서만 이들을 사용할 수 있으며, 따라서 이들의 사용이 제한된다. 이들 중에서 가장 널리 사용되는 것은 ¹⁸F, ⁹⁹ ^mTc, ²⁰¹Tl 및 ¹²³I이다. 이들 방사성 동위원소의 취급, 이들의 생산, 분리 및 분자중으로의 배합은 당업자들에게 공지되어 있다.

특히, 방사성 원자는 수소, 탄소, 질소, 황, 산소 및 할로겐의 군으로부터 선택된다. 특히, 방사성 동위원소는 ³H, ¹¹C, ¹⁸F, ¹²²I, ¹²³I, ¹²⁵I, ¹³¹I, ⁷⁵Br, ⁷⁶Br, ⁷⁷Br 및 ⁸²Br의 군으로부터 선택된다.

본 명세서 및 첨부되는 특허청구의범위에서 사용되는 바와 같이, 단수 형태 "a", "an" 및 "the"는 또한 의미를 달리 명확하게 표시하지 않는 한 복수를 포함한다. 예를 들면, "화합물"은 하나의 화합물 또는 하나 이상의 화합물을 의미한다.

상기한 용어 및 명세서에서 사용되는 기타의 용어는 당업자들에게 잘 이해될 것이다.

본 발명의 화합물의 바람직한 특징를 이하에 열거하였다.

본 발명은 하기 화학식 (I)에 따른 신규한 화합물 및 그의 입체이성체, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 부가염, 수화물 및 용매화물에 관한 것이다:

(I)

상기 식에서,

R^z는 수소 또는 C₁ _- ₃알킬을 나타내며;

일 구체예에서, 본 발명은

R¹ 및 R²가 각각 독립적으로 수소 또는 C₁ _- ₄알킬을 나타내고;

R³는 하이드록실, 시아노, C_1-6알킬옥시, 벤질옥시, R^xR^yN-C(=0)-, 및 R^zO-C(=0)-로 구성되는 군에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 C_1-6알킬이며;

R^x 및 R^y는 각각 독립적으로 수소, C_1-4알킬, 사이클로C_3-6알킬 또는 (사이클로C_3-6알킬)C_1-4알킬을 나타내고;

R^z는 수소 또는 C_1-3알킬을 나타내며;

R⁴, R⁵ 및 R⁶는 각각 독립적으로 할로, C₁ _- ₆알킬, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 또는 메톡시를 나타내거나;

R⁴ 및 R⁵가 2개의 인접한 탄소원자에 함께 결합되면 화학식 --0-CF₂-0--의 2가 래디컬을 형성하는, 화학식 (I)의 화합물 및 그의 입체이성체, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 부가염, 수화물 및 용매화물에 관한 것이다.

본 발명의 일 구체예는 하기한 제한 중 하나 이상, 바람직하게는 모두가 적용되는 화학식 (I)의 화합물 및 그의 입체이성체, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 부가염, 수화물 및 용매화물에 관한 것이다:

(i) R¹ 및 R²는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸을 나타내고;

(ii) R³는 하이드록실, 시아노, 메톡시, 벤질옥시, R^xR^yN-C(=0)-, 및 R^zO-C(=0)-로 구성되는 군에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 C₁ _- ₄알킬이며;

(iii) R^x 및 R^y는 각각 독립적으로 수소, C₁ _- ₄알킬, 사이클로C₃ _- ₆알킬 또는 (사이클로C_3- ₆알킬)C₁ _- ₄알킬을 나타내고;

(iv) R^z는 수소 또는 C₁ _- ₃알킬을 나타내며;

(v) R⁴, R⁵ 및 R⁶는 각각 독립적으로 수소, 할로, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 또는 메톡시; 특히 할로, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 또는 메톡시를 나타내거나;

본 발명의 일 구체예는,

(i) R¹ 및 R²가 각각 독립적으로 수소 또는 메틸을 나타내고;

(ii) R³는 하이드록실, 시아노, 메톡시, 벤질옥시 및 R^xR^yN-C(=0)-로 구성되는 군에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 C₁ _- ₄알킬이며;

(iii) R^x 및 R^y는 각각 독립적으로 수소, C_1-4알킬, 사이클로C_3-6알킬 또는 (사이클로C_3-6알킬)C_1-4알킬을 나타내고;

(iv) R⁴, R⁵ 및 R⁶는 각각 독립적으로 수소, 할로, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 또는 메톡시; 특히 할로, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 또는 메톡시를 나타내거나;

R⁴ 및 R⁵가 2개의 인접한 탄소원자에 함께 결합되면 화학식 --0-CF₂-0--의 2가 래디컬을 형성하는 화학식 (I)의 화합물 및 그의 입체이성체, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 부가염, 수화물 및 용매화물에 관한 것이다.

본 발명의 다른 구체예는 하기한 제한 중 하나 이상, 바람직하게는 모두가 적용되는 화학식 (I)의 화합물, 또는 다른 구체예 중에 언급된 이들의 서브그룹, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 및 수화물 및 용매화물에 관한 것이다:

(i) R¹ 및 R²는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸을 나타내고;

(ii) R³는 하이드록실, 시아노, 메톡시, 벤질옥시, R^xR^yN-C(=0)-, 및 R^zO-C(=0)-로 구성되는 군에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 C_1-4알킬이며;

(iii) R^x는 수소, 메틸, 에틸, 사이클로프로필메틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸 또는 1-메틸에틸을 나타내고;

(iv) R^y는 수소 또는 메틸을 나타내고;

(v) R^z는 수소 또는 메틸을 나타내고;

(vi) R⁴, R⁵ 및 R⁶는 각각 독립적으로 수소, 할로, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 또는 메톡시; 특히 할로, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 또는 메톡시를 나타내거나;

(i) R¹ 및 R²는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸을 나타내고;

(ii) R³는 메틸; 하이드록시메틸; 하이드록시프로필; (2R)-2-하이드록시부틸; (2S)-2-하이드록시부틸; 메톡시메틸; 시아노메틸; 카복시메틸; 카복시에틸; 2-메톡시-2-옥소에틸; 3-메톡시-3-옥소프로필; 2-메틸아미노-2-옥소에틸; 2-에틸아미노-2-옥소에틸; 2-[(사이클로프로필메틸)아미노]-2-옥소에틸; 2-(사이클로프로필아미노)-2-옥소에틸; 2-(사이클로부틸아미노)-2-옥소에틸; 3-(디메틸아미노)-3-옥소프로필; 벤질옥시메틸; 벤질옥시프로필; 또는 2-[(1-메틸에틸)아미노]-2-옥소에틸이며;

(iii) R⁴, R⁵ 및 R⁶는 각각 독립적으로 수소, 클로로, 플루오로, 브로모, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 또는 메톡시; 특히 클로로, 플루오로, 브로모, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 또는 메톡시를 나타내거나;

본 발명의 다른 구체예는 하기한 제한이 적용되는 화학식 (I)의 화합물, 또는 다른 구체예 중에 언급된 이들의 서브그룹, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 및 수화물 및 용매화물에 관한 것이다:

R³가 메틸; 하이드록시메틸; 하이드록시프로필; (2R)-2-하이드록시부틸; (2S)-2-하이드록시부틸; (2R)-2-하이드록시프로필; (2S)-2-하이드록시프로필; 메톡시메틸; 시아노메틸; 카복시메틸; 카복시에틸; 2-메톡시-2-옥소에틸; 3-메톡시-3-옥소프로필; 2-메틸아미노-2-옥소에틸; 2-에틸아미노-2-옥소에틸; 2-[(사이클로프로필메틸)아미노]-2-옥소에틸; 2-(사이클로프로필아미노)-2-옥소에틸; 2-(사이클로부틸아미노)-2-옥소에틸; 3-(디메틸아미노)-3-옥소프로필; 벤질옥시메틸; 벤질옥시옥시프로필; 또는 2-[(1-메틸에틸)아미노]-2-옥소에틸이다.

본 발명의 일 구체예는 하기한 제한 중 하나 이상이 적용되는 화학식 (I)의 화합물, 또는 다른 구체예 중에 언급된 이들의 서브그룹에 관한 것이다:

(i) R³가 하이드록실, 시아노, 메톡시, 벤질옥시 및 R^xR^yN-C(=0)-로 구성되는 군에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 C₁ _- ₆알킬이고;

(ii) R⁴, R⁵ 및 R⁶는 각각 독립적으로 수소, 할로, C₁ _- ₆알킬, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 또는 메톡시; 특히 할로, C₁ _- ₆알킬, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 또는 메톡시를 나타낸다.

(i) R³가 하이드록실, 시아노, 메톡시, 벤질옥시 및 R^xR^yN-C(=0)-로 구성되는 군에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 C₁ _- ₄알킬이고;

(ii) R⁴, R⁵ 및 R⁶는 각각 독립적으로 수소, 할로, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 또는 메톡시; 특히 할로, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 또는 메톡시를 나타낸다.

본 발명의 일 구체예는 하기한 제한이 적용되는 화학식 (I)의 화합물, 또는 다른 구체예 중에 언급된 이들의 서브그룹에 관한 것이다:

R⁶가 수소, 할로, 시아노, 트리플루오로메틸, C₁ _- ₆알킬, 트리플루오로메톡시 또는 메톡시; 특히 할로, 시아노, 트리플루오로메틸, C₁ _- ₆알킬, 트리플루오로메톡시 또는 메톡시를 나타내고; R⁴ 및 R⁵가 2개의 인접한 탄소원자에 결합되어 함께 화학식 --0-CF₂-0--의 2가 래디컬을 형성한다.

R⁶가 수소, 할로, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 또는 메톡시; 특히 할로, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 또는 메톡시를 나타내고; R⁴ 및 R⁵가 2개의 인접한 탄소원자에 결합되어 함께 화학식 --0-CF₂-0--의 2가 래디컬을 형성한다.

본 발명의 일 구체예는 하기한 제한 중 하나 이상이 적용되는 화학식 (I)의 화합물, 또는 다른 구체예 중에 언급된 이들의 서브그룹, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 및 수화물 및 용매화물에 관한 것이다:

(i) R³가 하이드록실 및 R^xR^yN-C(=0)-로 구성되는 군에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 C₁ _- ₆알킬, 특히 C₁ _- ₄알킬이고;

(ii) R^x 및 R^y가 각각 독립적으로 수소, C₁ _- ₄알킬, 사이클로C₃ _- ₆알킬 또는 (사이클로C_3- ₆알킬)C₁ _- ₄알킬을 나타내고;

(iii) R⁴, R⁵ 및 R⁶는 각각 독립적으로 수소, 할로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 또는 메톡시; 특히 할로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 또는 메톡시를 나타내거나;

R⁴ 및 R⁵가 2개의 인접한 탄소원자에 결합되면 함께 화학식 --0-CF₂-0--의 2가 래디컬을 형성한다.

본 발명의 일 구체예는 적어도 하나의 R⁴, R⁵ 또는 R⁶가 수소 이외의 것인 화학식 (I)의 화합물, 또는 다른 구체예 중에 언급된 이들의 서브그룹에 관한 것이다.

본 발명의 일 구체예는 R⁴, R⁵ 및 R⁶가 각각 독립적으로 수소, 할로, C₁ _- ₆알킬, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 또는 메톡시; 특히 할로, C₁ _-6알킬, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 또는 메톡시를 나타내는 화학식 (I)의 화합물, 또는 다른 구체예 중에 언급된 이들의 서브그룹에 관한 것이다.

본 발명의 일 구체예는 R⁴ 및 R⁵가 2개의 인접한 탄소원자에 결합되어 함께 화학식 --0-CF₂-0--의 2가 래디컬을 형성하고; R⁶가 수소인 화학식 (I)의 화합물, 또는 다른 구체예 중에 언급된 이들의 서브그룹에 관한 것이다.

일 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물은 그의 입체화학적 이성체 형태를 포함하는 다음 화합물, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 부가염 및 용매화물을 포함하는 군에서 선택된다:

N-(3,4-디플루오로페닐)-5-메틸-1-(2-메틸-4-피리디닐)-1H-피라졸-3-아민,

N-(3,4-디플루오로페닐)-1-(2-메틸-4-피리디닐)-5-[(페닐메톡시)메틸]-1H-피라졸-3-아민,

3-[(3,4-디플루오로페닐)아미노]-1-(2-메틸-4-피리디닐)-1H-피라졸-5-메탄올,

(알파R)-3-[(3,4-디플루오로페닐)아미노]-알파-에틸-1-(2-메틸-4-피리디닐)-1H-피라졸-5-에탄올,

(알파R)-알파-에틸-1-(2-메틸-4-피리디닐)-3-[[3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노]-1H-피라졸-5-에탄올,

N-(3,4-디플루오로페닐)-5-(메톡시메틸)-1-(2-메틸-4-피리디닐)-1H-피라졸-3-아민,

3-[(3,4-디플루오로페닐)아미노]-1-(2-메틸-4-피리디닐)-1H-피라졸-5-아세토니트릴,

(알파S)-알파-에틸-1-(2-메틸-4-피리디닐)-3-[[3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노]- 1H-피라졸-5-에탄올,

3-[(3,4-디플루오로페닐)아미노]-1-(2-메틸-4-피리디닐)-1H-피라졸-5-아세트산 메틸 에스테르.HCl

3-[(3,4-디플루오로페닐)아미노]-N-메틸-1-(2-메틸-4-피리디닐)-1H-피라졸-5-아세트아미드,

3-[(3,4-디플루오로페닐)아미노]-1-(2-메틸-4-피리디닐)-1H-피라졸-5-아세트산,

(알파S)-3-[(3,4-디플루오로페닐)아미노]-알파-에틸-1-(2-메틸-4-피리디닐)- 1H-피라졸-5-에탄올,

3-[(3,4-디플루오로페닐)아미노]-N-에틸-1-(2-메틸-4-피리디닐)-1H-피라졸-5-아세트아미드,

N-(사이클로프로필메틸)-3-[(3,4-디플루오로페닐)아미노]-1-(2-메틸-4-피리디닐)-1H-피라졸-5-아세트아미드,

N-(3,4-디플루오로페닐)-1-(2-메틸-4-피리디닐)-5-[3-(페닐메톡시)프로필]-1H-피라졸-3-아민,

(알파S)-3-[(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)아미노]-알파-에틸-1-(2-메틸-4-피리디닐)-1H-피라졸-5-에탄올,

(알파S)-알파-에틸-3-[[3-메톡시-5-(트리플루오로메틸)페닐]아미노]-1-(2-메틸-4-피리디닐)-1H-피라졸-5-에탄올,

(알파S)-알파-에틸-1-(2-메틸-4-피리디닐)-3-[(2,3,4-트리플루오로페닐)아미노]-1H-피라졸-5-에탄올,

(알파S)-알파-에틸-1-(2-메틸-4-피리디닐)-3-[[3-(트리플루오로메톡시)페닐]아미노]-1H-피라졸-5-에탄올,

(알파S)-알파-에틸-3-[[4-메톡시-3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노]-1-(2-메틸-4-피리디닐)-1H-피라졸-5-에탄올,

(알파S)-3-[(3-클로로페닐)아미노]-알파-에틸-1-(2-메틸-4-피리디닐)-1H-피라졸-5-에탄올,

(알파S)-3-[(3-클로로-5-메톡시페닐)아미노]-알파-에틸-1-(2-메틸-4-피리디닐)-1H-피라졸-5-에탄올,

5-브로모-2-[[5-[(2S)-2-하이드록시부틸]-1-(2-메틸-4-피리디닐)-H-피라졸-3 -일]아미노]-벤조니트릴,

(알파S)-알파-에틸-1-(2-메틸-4-피리디닐)-3-[(2,4,5-트리플루오로페닐)아미노]-1H-피라졸-5-에탄올,

(알파S)-3-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-알파-에틸-1-(2-메틸-4-피리디닐)-1H-피라졸-5-에탄올,

N-(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)-1-(2-메틸-4-피리디닐)-5-[3-(페닐메톡시)프로필]-1H-피라졸-3-아민,

3-[(3,4-디플루오로페닐)아미노]-1-(2-메틸-4-피리디닐)-1H-피라졸-5-프로판올,

3-[(3,4-디플루오로페닐)아미노]-1-(2-메틸-4-피리디닐)-1H-피라졸-5-프로판산,

N-(3-클로로-2-플루오로페닐)-1-(2-메틸-4-피리디닐)-5-[(페닐메톡시)메틸]- 1H-피라졸-3-아민,

3-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-1-(2-메틸-4-피리디닐)-1H-피라졸-5-메탄올,

3-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-1-(2-메틸-4-피리디닐)-1H-피라졸-5-아세토니트릴,

3-[(3,4-디플루오로페닐)아미노]-N,N-디메틸-1-(2-메틸-4-피리디닐)-1H-피라졸-5-프로판아미드,

N,N-디메틸-1-(2-메틸-4-피리디닐)-3-[[3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노]- 1H-피라졸-5-프로판아미드,

3-[[3-메톡시-5-(트리플루오로메틸)페닐]아미노]-1-(2-메틸-4-피리디닐)- 1H-피라졸-5-프로판올,

3-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-1-(2-메틸-4-피리디닐)-1H-피라졸-5-아세트산 메틸 에스테르,

1-(2-메틸-4-피리디닐)-5-[3-(페닐메톡시)프로필]-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸-3-아민,

N-[3-메톡시-5-(트리플루오로메틸)페닐]-1-(2-메틸-4-피리디닐)-5-[3-(페닐메톡시)프로필]-1H-피라졸-3-아민,

3-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-N-메틸-1-(2-메틸-4-피리디닐)-1H-피라졸-5-아세트아미드,

3-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-N-에틸-1-(2-메틸-4-피리디닐)-1H-피라졸-5-아세트아미드,

3-[(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)아미노]-1-(2-메틸-4-피리디닐)- 1H-피라졸-5-프로판올,

3-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-N-(사이클로프로필메틸)-1-(2-메틸-4-피리디닐)-1H-피라졸-5-아세트아미드,

N-(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)-1-(2-메틸-4-피리디닐)-5-[(페닐메톡시)메틸]-1H-피라졸-3-아민,

1-(2-메틸-4-피리디닐)-3-[[3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노]-1H-피라졸-5 -아세토니트릴,

1-(2-메틸-4-피리디닐)-5-[(페닐메톡시)메틸]-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸-3-아민,

1-(2-메틸-4-피리디닐)-3-[[3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노]-1H-피라졸-5-메탄올,

3-[[3-메톡시-5-(트리플루오로메틸)페닐]아미노]-N,N-디메틸-1-(2-메틸-4-피리디닐)-1H-피라졸-5-프로판아미드,

3-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-N,N-디메틸-1-(2-메틸-4-피리디닐)-1H-피라졸-5-프로판아미드,

3-[[3-메톡시-5-(트리플루오로메틸)페닐]아미노]-1-(2-메틸-4-피리디닐)-1H-피라졸-5-프로판산,

1-(2-메틸-4-피리디닐)-3-[[3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노]-1H-피라졸-5 -아세트산 메틸 에스테르,

N-메틸-1-(2-메틸-4-피리디닐)-3-[[3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노]-1H-피라졸-5-아세트아미드,

N-에틸-1-(2-메틸-4-피리디닐)-3-[[3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노]-1H-피라졸-5-아세트아미드,

N-(사이클로프로필메틸)-1-(2-메틸-4-피리디닐)-3-[[3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노]-1H-피라졸-5-아세트아미드,

N-[3-메톡시-5-(트리플루오로메틸)페닐]-1-(2-메틸-4-피리디닐)-5-[(페닐메톡시)메틸]-1H-피라졸-3-아민,

3-[(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)아미노]-N,N-디메틸-1-(2-메틸-4-피리디닐)-1H-피라졸-5-프로판아미드,

3-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-N-사이클로프로필-1-(2-메틸-4-피리디닐)-1H-피라졸-5-아세트아미드,

3-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-N-사이클로부틸-1-(2-메틸-4-피리디닐)-1H-피라졸-5-아세트아미드,

3-[(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)아미노]-1-(2-메틸-4-피리디닐)-1H-피라졸-5-프로판산,

3-[(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)아미노]-1-(2-메틸-4-피리디닐)- 1H-피라졸-5-메탄올,

3-[(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)아미노]-1-(2-메틸-4-피리디닐)- 1H-피라졸-5-아세토니트릴,

3-[(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)아미노]-1-(2-메틸-4-피리디닐)- 1H-피라졸-5-아세트산 메틸 에스테르,

N-(사이클로프로필메틸)-3-[(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)아미노]- 1-(2-메틸-4-피리디닐)-1H-피라졸-5-아세트아미드,

1-(2-메틸-4-피리디닐)-3-[[3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노]-1H-피라졸-5 -프로판올,

1-(2-메틸-4-피리디닐)-3-[[3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노]-1H-피라졸-5 -프로판산 메틸 에스테르,

1-(2-메틸-4-피리디닐)-3-[[3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노]-1H-피라졸-5-프로판산,

3-[[3-메톡시-5-(트리플루오로메틸)페닐]아미노]-1-(2-메틸-4-피리디닐)-1H-피라졸-5 -메탄올,

3-[[3-메톡시-5-(트리플루오로메틸)페닐]아미노]-1-(2-메틸-4-피리디닐)-1H-피라졸-5-아세토니트릴,

3-[(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)아미노]-N-에틸-1-(2-메틸-4-피리디닐)-1H-피라졸-5-아세트아미드,

3-[(3-클로로-5-메톡시페닐)아미노]-N,N-디메틸-1-(2-메틸-4-피리디닐)-1H-피라졸-5-프로판아미드,

3-[[3-메톡시-5-(트리플루오로메틸)페닐]아미노]-1-(2-메틸-4-피리디닐)-1H-피라졸-5-아세트산 메틸 에스테르,

3-[[3-메톡시-5-(트리플루오로메틸)페닐]아미노]-N-메틸-1-(2-메틸-4-피리디닐)-1H-피라졸-5-아세트아미드,

N-(3-클로로-2-플루오로페닐)-1-(2-메틸-4-피리디닐)-5-[3-(페닐메톡시)프로필]-1H-피라졸-3-아민,

3-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-1-(2-메틸-4-피리디닐)-1H-피라졸-5-프로판올,

3-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-1-(2-메틸-4-피리디닐)-1H-피라졸-5-프로판산,

N-(3-클로로-5-메톡시페닐)-1-(2-메틸-4-피리디닐)-5-[(페닐메톡시)메틸]-1H-피라졸-3-아민,

3-[(3-클로로-5-메톡시페닐)아미노]-1-(2-메틸-4-피리디닐)-1H-피라졸-5-메탄올,

3-[(3-클로로-5-메톡시페닐)아미노]-1-(2-메틸-4-피리디닐)-1H-피라졸-5-아세토니트릴,

3-[(3-클로로-5-메톡시페닐)아미노]-1-(2-메틸-4-피리디닐)-1H-피라졸-5-아세트산 메틸 에스테르,

N-에틸-3-[[3-메톡시-5-(트리플루오로메틸)페닐]아미노]-1-(2-메틸-4-피리디닐)-1H-피라졸-5-아세트아미드,

3-[(3-클로로-5-메톡시페닐)아미노]-N-메틸-1-(2-메틸-4-피리디닐)-1H-피라졸-5-아세트아미드,

3-[(3-클로로-5-메톡시페닐)아미노]-N-에틸-1-(2-메틸-4-피리디닐)-1H-피라졸-5-아세트아미드,

3-[(3-클로로-5-메톡시페닐)아미노]-N-(사이클로프로필메틸)-1-(2-메틸-4-피리디닐)-1H-피라졸-5-아세트아미드,

3-[(3-클로로-5-메톡시페닐)아미노]-N-사이클로프로필-1-(2-메틸-4-피리디닐)-1H-피라졸-5-아세트아미드,

3-[(3-클로로-5-메톡시페닐)아미노]-N-사이클로부틸-1-(2-메틸-4-피리디닐)-1H-피라졸-5-아세트아미드,

N-(사이클로프로필메틸)-3-[[3-메톡시-5-(트리플루오로메틸)페닐]아미노]-1 -(2-메틸-4-피리디닐)-1H-피라졸-5-아세트아미드,

N-사이클로부틸-3-[[3-메톡시-5-(트리플루오로메틸)페닐]아미노]-1-(2-메틸-4-피리디닐)-1H-피라졸-5-아세트아미드,

1-(2-메틸-4-피리디닐)-5-[(페닐메톡시)메틸]-N-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-피라졸-3-아민,

N-사이클로프로필-3-[[3-메톡시-5-(트리플루오로메틸)페닐]아미노]-1-(2-메틸-4-피리디닐)-1H-피라졸-5-아세트아미드,

N-(3-클로로-5-메톡시페닐)-1-(2-메틸-4-피리디닐)-5-[3-(페닐메톡시)프로필]-1H-피라졸-3-아민,

3-[(3-클로로-5-메톡시페닐)아미노]-1-(2-메틸-4-피리디닐)-1H-피라졸-5-프로판올,

3-[(3-클로로-5-메톡시페닐)아미노]-1-(2-메틸-4-피리디닐)-1H-피라졸-5-프로판산,

N-사이클로프로필-3-[(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)아미노]-1-(2-메틸-4-피리디닐)-1H-피라졸-5-아세트아미드,

N-사이클로부틸-3-[(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)아미노]-1-(2-메틸-4-피리디닐)-1H-피라졸-5-아세트아미드,

3-[(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)아미노]-N-메틸-1-(2-메틸-4-피리디닐)-1H-피라졸-5-아세트아미드,

1-(2-메틸-4-피리디닐)-3-[[3-(트리플루오로메톡시)페닐]아미노]-1H-피라졸-5-아세토니트릴,

1-(2-메틸-4-피리디닐)-3-[[3-(트리플루오로메톡시)페닐]아미노]-1H-피라졸-5-아세트산 메틸 에스테르,

1-(2-메틸-4-피리디닐)-3-[[3-(트리플루오로메톡시)페닐]아미노]-1H-피라졸-5-메탄올,

N-메틸-1-(2-메틸-4-피리디닐)-3-[[3-(트리플루오로메톡시)페닐]아미노]-1H-피라졸-5-아세트아미드,

N-(사이클로프로필메틸)-1-(2-메틸-4-피리디닐)-3-[[3-(트리플루오로메톡시)페닐]아미노]-1H-피라졸-5-아세트아미드,

N-사이클로프로필-1-(2-메틸-4-피리디닐)-3-[[3-(트리플루오로메톡시)페닐]아미노]-1H-피라졸-5-아세트아미드,

N-에틸-1-(2-메틸-4-피리디닐)-3-[[3-(트리플루오로메톡시)페닐]아미노]-1H-피라졸-5-아세트아미드,

N-사이클로부틸-1-(2-메틸-4-피리디닐)-3-[[3-(트리플루오로메톡시)페닐]아미노]-1H-피라졸-5-아세트아미드,

N-(3-클로로-2-플루오로페닐)-1-(2,6-디메틸-4-피리디닐)-5-[(페닐메톡시)메틸]-1H-피라졸-3-아민,

3-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-1-(2,6-디메틸-4-피리디닐)-1H-피라졸-5-메탄올,

3-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-1-(2,6-디메틸-4-피리디닐)-1H-피라졸-5-아세토니트릴,

3-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-1-(2,6-디메틸-4-피리디닐)-1H-피라졸-5-아세트산 메틸 에스테르

3-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-N-(사이클로프로필메틸)-1-(2,6-디메틸-4-피리디닐)-1H-피라졸-5-아세트아미드,

3-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-1-(2,6-디메틸-4-피리디닐)-N-에틸-1H-피라졸-5-아세트아미드,

3-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-N-사이클로프로필-1-(2,6-디메틸-4-피리디닐)-1H-피라졸-5-아세트아미드,

N-(1-메틸에틸)-1-(2-메틸-4-피리디닐)-3-[[3-(트리플루오로메톡시)페닐]아미노]-1H-피라졸-5-아세트아미드,

1-(2,6-디메틸-4-피리디닐)-5-[(페닐메톡시)메틸]-N-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-피라졸-3-아민,

1-(2,6-디메틸-4-피리디닐)-3-[[3-(트리플루오로메톡시)페닐]아미노]-1H-피라졸-5-아세토니트릴,

1-(2,6-디메틸-4-피리디닐)-3-[[3-(트리플루오로메톡시)페닐]아미노]-1H-피라졸-5-아세트산 메틸 에스테르,

1-(2,6-디메틸-4-피리디닐)-N-메틸-3-[[3-(트리플루오로메톡시)페닐]아미노] -1H-피라졸-5-아세트아미드,

1-(2,6-디메틸-4-피리디닐)-N-에틸-3-[[3-(트리플루오로메톡시)페닐]아미노]-1H-피라졸-5-아세트아미드,

N-(사이클로프로필메틸)-1-(2,6-디메틸-4-피리디닐)-3-[[3-(트리플루오로메톡시)페닐]아미노]-1H-피라졸-5-아세트아미드,

N-사이클로프로필-1-(2,6-디메틸-4-피리디닐)-3-[[3-(트리플루오로메톡시)페닐]아미노]-1H-피라졸-5-아세트아미드,

1-(2,6-디메틸-4-피리디닐)-N-(1-메틸에틸)-3-[[3-(트리플루오로메톡시)페닐]아미노]-1H-피라졸-5-아세트아미드,

(알파S)-알파-에틸-1-(2-메틸-4-피리디닐)-3-[(3,4,5-트리플루오로페닐)아미노]-1H-피라졸-5-에탄올,

(알파R)-알파-에틸-1-(2-메틸-4-피리디닐)-3-[(3,4,5-트리플루오로페닐)아미노]-1H-피라졸-5-에탄올,

(알파R)-3-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-알파-에틸-1-(2-메틸-4-피리디닐)-1H-피라졸-5-에탄올,

(알파R)-알파-에틸-1-(2-메틸-4-피리디닐)-3-[(2,3,4-트리플루오로페닐)아미노]-1H-피라졸-5-에탄올,

(알파R)-알파-에틸-3-[[3-메톡시-5-(트리플루오로메틸)페닐]아미노]-1-(2-메틸-4-피리디닐)-1H-피라졸-5-에탄올,

(알파R)-3-[(3-클로로-5-메톡시페닐)아미노]-알파-에틸-1-(2-메틸-4-피리디닐)-1H-피라졸-5-에탄올,

(알파R)-3-[(3-클로로-5-플루오로페닐)아미노]-알파-에틸-1-(2-메틸-4-피리디닐)-1H-피라졸-5-에탄올,

화합물의 제조

본 발명에 따른 화합물은 일반적으로 각각 당업자들에게 알려진 단계들을 연속하여 제조할 수 있다. 특히, 본원의 화합물은 하나 이상의 하기한 제조방법에 따라 제조할 수 있다. 다음 반응식에서, 달리 지시가 없는 한, 모든 변수는 화학식 (I)에서 정의된 바와 같이 사용된다.

반응식 1

화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), 및 (I-e)에 따른 본 발명의 화합물은 유기화학 분야의 당업자가 통상적으로 사용하는 표준 합성방법들로 제조할 수 있다.

제1 단계에서, 화학식 (IV)의 중간체는 일반적으로 공지된 조건 하에서 화학식 (II)의 중간체와 화학식 (III)의 중간체 간의 고리 닫힘 반응에 의해 제조된다. 이러한 변환은 전형적으로 양성자성 용매, 특히 에탄올(EtOH)과 같은 알코올 중에서, 예를 들면 소듐 에톡사이드 또는 나트륨 금속과 같은 강염기 존재 하에 수행된다. 교반과 높은 온도는 반응 속도를 증가시킬 수 있다. 화학식 (II)와 (III)의 중간체는 상업적으로 입수하거나 당업자들에 의해 용이하게 제조될 수 있다.

제2 단계에서, 화학식 (VI)의 중간체는 전이금속 촉매를 사용하여 화학식 (IV)의 아미노 유도체와 화학식 (V)의 중간체 간의 커플링 반응에 의해 제조할 수 있다. LG는, 예를 들면 Cl, Br, I, 토실레이트, 메실레이트 또는 트리플레이트, 특히 F, Cl, Br 또는 I, 보다 특별하게 Cl, Br 또는 I, 보다 더 특별하게 Br과 같은 이탈그룹으로 정의된다. 전형적으로 팔라듐 촉매, 예를 들면 Pd₂(dba)₃가 이러한 종류의 반응에 사용된다. 팔라듐으로 촉매되는 커플링 반응은 전형적으로, 예를 들면 [1,1'-비나프탈렌]-2,2'-디일비스[디페닐포스핀] (BINAP) 등과 같은 이좌배위 (bidentate) 포스핀 리간드 및, 예를 들면 포타슘 또는 소듐 tert-부톡사이드(NaOtBu)와 같은 무기 강염기의 존재 하에서 수행된다. 이러한 종류의 반응은, 예를 들면 테트라하이드로퓨란(THF) 등과 같은 비양성자성 용매 중에서 높은 온도, 특히 100 ℃ 내지 130℃에서 성공적으로 수행할 수 있다. 화학식 (V)의 중간체는 상업적으로 입수하거나 당업자들에 의해 용이하게 제조될 수 있다.

화학식 (I-e)의 화합물은 화학식 (VI)의 중간체를 산화제, 예를 들면 Mn0₂의 존재 하에서 디클로로메탄(DCM)과 같은 적합한 용매 중에서 반응시켜 합성할 수 있다.

화학식 (I-e)의 화합물은, 예를 들면 DCM 또는 디클로로에탄 (DCE)과 같은 적합한 용매 중에서, 예를 들면 BBr₃와 같은 적합한 탈알킬화제와 반응시켜서 화학식 (I-d)의 화합물로 전환시킬 수 있다. 선택적으로 화학식 (I-d)의 화합물은 화학식 (I-e)의 화합물의 촉매성 수소화반응에 의해 제조할 수 있다. Pd/C가 촉매로 사용될 수 있다. 이 반응은 H₂ 또는 하이드라진과 같은 수소 공급원과 알코올, 전형적으로 MeOH 또는 EtOH와 같은 용매의 존재 하에서 수행된다. 교반과 높은 온도는 반응속도를 증가시킬 수 있다.

이어서, 화학식 (I-c)의 화합물은 제1 단계의 화학식 (I-d)의 화합물을, 예를 들면 염화메실 또는 염화토실과 같은 할로겐화 설폰산으로, 트리에틸아민과 같은 아민 염기의 존재 하에서 처리하여 제조될 수 있다. 이 반응은 전형적으로 THF와 같은 적합한 용매 중에서 수행할 수 있다. 반응의 제2 단계에서, 알칼리금속 시안화물, 전형적으로 NaCN과 같은 시안화물 공급원을 디메틸 설폭사이드(DMSO)와 같은 유기 용매와 함께 첨가한다.

다음 반응단계에서, 화학식 (I-c)의 화합물을 먼저 가수분해한 다음, 피셔 (Fischer) 에스테르화하여 화학식 (I-b)의 화합물을 얻는다. 일반적으로, 이러한 종류의 반응은, 예를 들면 HCl 수용액과 같은 산 수용액에서 70 ℃와 같은 높은 온도 또는 환류 온도에서 수행된다. 이어서, 이 반응에서 형성된 카복실산 유도체는 전형적으로 HCl과 같은 산 존재 하에서 바람직한 알코올(메탄올 (MeOH), 에탄올 (EtOH) 등)과 산-촉매 축합반응시킨다.

최종적으로, 화학식 (I-b)의 화합물을 화학식 (VII)의 아민과 추가로 반응시켜서 화학식 (I-a)의 화합물을 얻을 수 있다. 아민의 선택에 따라 적합한 용매를 반응에 사용할 수 있다. 바람직한 용매는 저급 알킬 알코올과 같은 양성자성 용매, 예를 들면 MeOH 등이다. 이 반응은 아민의 선택에 따라 당업자들에게 공지된 반응 조건을 사용하여 수행할 수 있다.

반응식 2

선택적으로, 화학식 (I-e)의 화합물을 반응식 2에 기술된 반응 전략에 따라 화학식 (VIII)의 중간체로부터 제조할 수 있다.

화학식 (VIII)의 중간체는 화학식 (IV)의 중간체를 산화제, 예를 들면 Mn0₂의 존재 하에서 디클로로메탄(DCM)과 같은 적합한 용매 중에서 반응시켜 합성할 수 있다.

이어서, 화학식 (I-e)의 화합물은 전이금속 촉매를 사용하여 화학식 (VIII)의 아미노 유도체와 화학식 (V)의 중간체 간의 커플링 반응에 의해 제조할 수 있다. LG는, 예를 들면 Cl, Br, I, 토실레이트, 메실레이트 또는 트리플레이트, 특히 F, Cl, Br 또는 I, 보다 특별하게 Cl, Br 또는 I, 보다 더 특별하게 Br과 같은 이탈그룹으로 정의된다. 전형적으로 팔라듐 촉매, 예를 들면 Pd₂(dba)₃가 이러한 종류의 반응에 사용된다. 팔라듐으로 촉매되는 커플링 반응은 전형적으로, 예를 들면 [1,1'-비나프탈렌]-2,2'-디일비스[디페닐포스핀](BINAP) 등과 같은 이좌배위 포스핀 리간드 및, 예를 들면 포타슘 또는 소듐 tert-부톡사이드(NaOtBu)와 같은 무기 강염기의 존재 하에서 수행된다. 이러한 종류의 반응은, 예를 들면 테트라하이드로퓨란(THF) 등과 같은 비양성자성 용매 중에서 높은 온도, 특히 100 ℃ 내지 130℃에서 성공적으로 수행할 수 있다.

반응식 3

반응식 3의 제1 단계에서, 화학식 (I-d)의 알코올은 강산, 예를 들면 H₂SO₄의 존재 하에, 예를 들면 DMF 등과 같은 비양성자성 용매 중에서, 예를 들면 디피리디늄 디크로메이트(PDC)와 같은 산화제를 사용하여 화학식 (I-g)의 화합물로 전환된다.

선택적으로, 화학식 (I-g)의 화합물은 또한 반응식 1에 기술된 반응단계에 따라 제조할 수 있다. 화학식 (I-c)의 화합물을 가수분해하여 화학식 (I-g)의 화합물을 얻는다.

최종적으로, 화학식 (I-g)의 화합물을 화학식 (VII)의 1차 또는 2차 아민과 반응시켜서 화학식 (I-f)의 화합물을 얻는다. 이 반응은 당업계에서 알려진 방법을 사용하여 수행할 수 있으며, 전형적으로 HBTU (0-벤조트리아졸-N,N, N' , N'-테트라메틸 유로늄 헥사플루오로포스페이트), EDCI, 또는 EDAC와 같은 일반적인 아미드 커플링제의 존재 하에 DCM과 같은 비양성자성 용매, 또는 더욱 바람직하게 THF 또는 DMF와 같은 극성 비양성자성 용매 중에서 디이소프로필 에틸 아민(DIPEA)과 같은 아민 염기 첨가제의 존재 하에 수행된다. 임의의 환경 하에서 첨가제로서 HOBT를 사용하는 것이 유리하다.

반응식 4

화학식 (XII)의 중간체는 화학식 (X)의 중간체(3-[[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]옥시]-펜타날)와 화학식 (XI)의 시아노 유도체 (시아노메탄포스폰산 디에틸 에스테르)를 NaH 등과 같은 무기 강염기 및, 예를 들면 THF와 같은 용매 존재 하에 반응시켜서 합성된다. 화학식 (X)의 중간체와 화학식 (XI)의 중간체는 당업자에 의해 용이하게 제조될 수 있다.

이어서, 화학식 (XIV)의 중간체는 공지된 조건 하에서 화학식 (XII)의 중간체와 화학식 (II)의 중간체 간의 고리 닫힘 반응에 의해 얻을 수 있다. 이러한 변환은 전형적으로 양성자성 용매, 특히 에탄올(EtOH)과 같은 알코올 중에서, 예를 들면 소듐 에톡사이드 또는 나트륨 금속과 같은 강염기 존재 하에 수행된다. 교반과 높은 온도는 반응 속도를 증가시킬 수 있다. 화학식 (II)의 중간체는 상업적으로 입수하거나 당업자들에 의해 용이하게 제조될 수 있다.

다음 단계에서, 화학식 (IX)의 중간체는 전이금속 촉매를 사용하여 화학식 (XIV)의 아미노 유도체와 화학식 (V)의 중간체 간의 커플링 반응에 의해 제조할 수 있다. LG는, 예를 들면 Cl, Br, I, 토실레이트, 메실레이트 또는 트리플레이트, 특히 F, Cl, Br 또는 I, 보다 특별하게 Cl, Br 또는 I, 보다 더 특별하게 Br과 같은 이탈그룹으로 정의된다. 전형적으로 팔라듐 촉매, 예를 들면 Pd₂(dba)₃가 이러한 종류의 반응에 사용된다. 팔라듐으로 촉매되는 커플링 반응은 전형적으로, 예를 들면 [1,1'-비나프탈렌]-2,2'-디일비스[디페닐포스핀](BINAP) 등과 같은 이좌배위 포스핀 리간드 및, 예를 들면 포타슘 또는 소듐 tert-부톡사이드(NaOtBu)와 같은 무기 강염기의 존재 하에서 수행된다. 이러한 종류의 반응은, 예를 들면 테트라하이드로퓨란(THF) 등과 같은 비양성자성 용매 중에서 높은 온도, 특히 100 ℃ 내지 130℃에서 성공적으로 수행할 수 있다.

화학식(XIII)의 중간체는 화학식(IX)의 중간체를 산화제, 예를 들면 Mn0₂ 존재 하에 디클로로메탄(DCM)과 같은 적합한 용매 중에서 반응시켜 합성할 수 있다.

당업자라면 앞선 2개의 반응단계 순서가 전환될 수 있고, 또한 화학식 (XIII)의 중간체를 생성할 수 있음을 알 수 있다.

최종적으로, 실릴 보호그룹은 반응식 4에 나타낸 순서의 말단에서 탈실릴화제, 예를 들면 4차 암모늄 플루오라이드, 바람직하게 테트라부틸 암모늄 플루오라이드(TBAF)의 존재 하에서 공지된 조건을 사용하여 제거할 수 있다. 전형적으로, 이러한 종류의 반응은, 예를 들면 THF와 같은 적합한 용매 중에서 수행된다.

상업적으로 구입하거나 당업자에 의해 용이하게 제조할 수 있는 다양한 화학식 (X)의 중간체들을 사용하여 화학식 (I-i)의 화합물 유사체를 제조할 수 있으며, 여기에서 하이드록실 그룹은 알킬 사슬의 다른 위치에 있거나/있고 알킬 사슬(R³)은 C_1-3알킬이다.

약리학

본 발명의 화합물은 α7 니코틴 수용체의 양성 알로스테릭 조절제인 것으로 밝혀졌다. α7 니코틴 수용체 (α7 nAChR)는 5-HT₃, GABA_A 및 글리신 수용체 패밀리를 포함하는 시스-루프, 이온성 리간드-개폐형(ionotropic ligand-gated) 이온 채널의 슈퍼패밀리에 속한다. 이것은 아세틸콜린 및 그의 분해 산물인 콜린에 의하여 활성화되며, α7 nAChR의 주요 특성은 지속적인 작용제의 존재하에서 신속히 탈감작한다는 것이다. 이것은 뇌에서 두번째로 풍부한 니코틴 수용체 아형이며, 많은 신경 전달 물질 방출의 중요한 조절제이다. 이것은 해마 및 전방전두엽피질과 같이 주의력 및 인지 과정과 관련된 몇몇 뇌 구조에서 불연속적으로 분포되어 있으며, 인간에서 다양한 정신과 및 신경계 질환에 연관된다. 또한, 콜린성 염증 경로와 연관되어 있다.

그의 정신분열증과의 연관성에 대한 유전적 증거가 정신분열증 마커(감각 개폐 결함)와 α7 유전자의 코어 프로모터 영역에서 다형태 및 15ql3-14 상 α7 자리 사이의 강력한 결합의 형태로 입증되었다.

병리적 증거는 자폐증에서 결합핵 및 뇌실곁핵, 파킨슨병, 알츠하이머병 및 정신분열증 뇌의 해마, 전두엽 및 띠다발 피질에서 α7 면역반응성 및 α-Btx-결합의 상실로 제시된다. 정상에 비해 정신분열증의 두드러진 흡연 습관과 같은 약리학적 증거는 α7 니코틴성 전달 결핍을 보충하기 위한 환자의 자기-약물화 시도로서 해석된다. 전뇌 콜린 활성이 낮은 경우(예를 들면, 2 단계 수면), 정신분열증에서 정상 감각 개폐의 일시적인 복원 및 니코틴 투여에 따라 동물 모델 및 인간에서 감각 개폐(예비-펄스 억제, PPI) 결함의 일시적 정상화는 α7 니코틴 수용체의 일시적 활성화 후 탈감작 결과인 것으로 해석되고 있다.

따라서, α7 nAChR를 활성화하는 것이 수많은 CNS (정신 및 신경계) 질환에 대하여 치료적으로 유익한 효과를 가진다고 가정하기 위한 타당한 근거가 있다.

앞서 언급한 바와 같이, α7 nAChR은 천연 전달 물질 아세틸콜린 및 니코틴과 같은 외인성 리간드의 지속적인 존재 하에서 빠르게 탈감작된다. 탈감작화된 상태에서, 수용체는 리간드에 결합된 채로 남아있으나, 기능적으로 불활성이다. 이는 매우 강력한 분해 (아세틸콜린에스테라제) 및 제거 (콜린 전달체) 메카니즘을 위한 물질이기 때문에, 아세틸콜린 및 콜린과 같은 천연 전달 물질에 매우 큰 문제는 아니다. 이러한 전달물질 분해/제거 메카니즘은 생리적으로 유용한 범위에서 활성화가능한 α7 nAChR과 탈감작된 α7 nAChR 간에 균형을 유지할 것이다. 그러나, 자연 분해 및 제거 메카니즘을 위한 물질이 아닌 합성 작용제는 과-자극, 및 지속적 탈감작화 상태쪽으로 α7 nAChR 군의 평형화를 이동시킬 가능성이 있을 것으로 생각되며, 이것은 α7 nAChR 발현 또는 기능 결함이 관여하는 장애에서 바람직하지 않다. 작용제는 본래 다른 니코틴 수용체 아형의 비-특이적 활성화로 유해 반응을 일으킬 가능성이 있는 상이한 니코틴 수용체 아형에 걸쳐 고도로 보존된 ACh 결합 포켓을 표적으로 해야 한다. 따라서, 이와 같은 가능한 잠재성을 피하기 위하여, α7 아고니즘(agonism)에 대한 대안적인 치료 전략은 양성 알로스테릭 조절제 (PAM)로 천연 작용제에 대한 수용체 반응성을 증진시키는 것이다. PAM은 작용제 결합 부위와 다른 부위에 결합하는 제제로 정의되며, 이에 따라, 작용제 또는 탈감작성을 가질 것으로 예상되지 않으나, 천연 전달 물질에 대한 α7 nAChR의 반응성을 증진시킨다. 이러한 전략의 가치는 주어진 양의 전달 물질에 대하여, PAM 부재에서 가능한 전달 물질의 수준과 비교하여 PAM 존재하에서 α7 nAChR 반응 규모가 증가한다는 것이다. 따라서, α7 nAChR 단백질이 결핍된 장애의 경우, α7 니코틴성 전달에서 PAM으로 유도된 증가는 유익할 수 있다. PAM이 천연 전달 물질의 존재에 좌우됨에 따라, 과-자극 가능성은 천연 전달 물질을 위한 분해/제거 메카니즘으로 제한된다.

본 발명의 화합물은 전세포 전압-고정 기록에 따라 결정된 경우, 정성적인 역학적 특성에 따라 타입 1 내지 4로 분류된다. 이러한 분류는 작용제 적용으로 유도되는 신호에 전술한 바와 같은 α7 PAM 화합물이 미치는 효과에 기초한다. 특히, 상기 작용제는 1 mM 농도의 콜린이다. 바람직한 실험 환경에서, 상기 α7 PAM 화합물 및 콜린은 후술하는 바와 같이 세포에 동시에 적용된다. 탈감작화는 전세포 전압-고정 전기생리학 측정시 작용제 적용동안 활성화를 통한 수용체의 폐쇄로 정의되며, 작용제에 의한 초기 활성화 후 외향 전류의 감소로 관찰된다.

PAM 타입 0 내지 4의 정의는 다음과 같다:

타입 0 화합물은 1 mM 콜린으로 유도된 전류의 효과 크기를 최소로 증가시킨다.

타입 1 화합물은 1 mM 콜린으로 유도된 전류의 효과 크기를 증가시키나, 수용체의 동역학을 최소로 변경시킨다. 특히, 길항제에 의해 유도된 탈감작 속도 및 정도는 영향을 받지 않는다. 따라서, 1 mM 콜린에 대한 화합물-조절 반응은 α7 PAM 화합물 부재시 1 mM 콜린 반응의 선형 스케일링에 가깝다.

타입 2 화합물은 탈감작 속도 및/또는 정도를 감소시키면서 1 mM 콜린으로 유도된 전류의 효과 크기를 증가시킨다.

타입 3 화합물은 1 mM 콜린으로 유도된 전류의 효과 크기를 증가시킨다. 10 μM 까지의 고농도로 시험된 경우, 상기 화합물은, 특히 1 mM 콜린을 250 밀리초 적용하였을 때 탈감작을 완전히 억제하였다.

타입 4 화합물은 수용체의 초기 탈감작에 이어 작용제 적용동안 수용체가 재개방되도록 한다. α7 PAM 화합물의 저효능 농도에서, 작용제로 유도된 활성화는 탈감작으로 이어져서 초기 내향 전류 최대치로서 화합물-유도된 재개방으로부터 분리될 수 있다. α7 PAM 화합물의 고효능 농도에서, 재개방은 탈감작으로 인해 폐쇄보다 빨리 일어나 초기 내향 전류 최대치가 사라진다.

대조용 콜린 반응(= 100%)과 비교하여 피크 전류의 상승작용이 적어도 200%일 때 화합물은 흥미있는 PAM과 유사한 활성을 가지는 것으로 간주되었다. 이러한 화합물들을 실험부분에서 특정한 PAM 타입에 속하는 것으로 분류하였다. 이 조건을 만족하지 않는 화합물은 특정한 PAM 타입에 속하는 것으로 분류하지 않는다.

따라서, 본 발명의 목적은 유일한 활성 물질로서 양성 알로스테릭 조절제를 투여하여, 아세틸콜린 또는 콜린과 같은 내인성 니코틴 수용체 작용제의 활성을 조절하거나, 니코틴 수용체 작용제와 함께 양성 알로스테릭 조절제를 투여하는 것을 포함하는 치료 방법을 제공하는 것이다. 본 발명의 이러한 면의 특정 형태에서, 치료 방법은 본 원에 기술된 바와 같은 α7 니코틴 수용체의 양성 알로스테릭 조절제 및 α7 니코틴 수용체 작용제 또는 부분 작용제로 처리하는 것을 포함한다. α7 니코틴 수용체 작용제의 활성을 갖는 적합한 화합물의 예로 다음을 들 수 있다:

- 1,4-디아자비사이클로[3.2.2]노난-4-카복실산, 4-브로모페닐 에스테르, 모노-하이드로클로라이드 (SSR180711A);

- (-)-스피로[1-아자비사이클로[2.2.2.]옥탄-3,5'-옥사졸리딘]-2'-온;

- 3-[(2,4-디메톡시)벤질리덴]-아나바세인 디하이드로클로라이드 (GTS-21);

- [N-[(3R)-1-아자비사이클로[2.2.2]옥트-3-일]-4-클로로벤즈아미드 하이드로클로라이드] PNU-282987;

- 니코틴;

- 바레니클린;

- MEM3454;

- AZD-0328;

- MEM63908;

- (+)-N-(1-아자비사이클로[2.2.2]옥트-3-일)벤조[b]퓨란-2-카복사미드;

- A-582941 ;

- AR-R17779;

- TC-1698;

- PHA-709829;

- 트로피세트론(tropisetron);

- WAY-317538;

- EVP-6124; 및

- TC-5619.

특히, α7 니코틴 수용체 작용제의 활성을 갖는 적합한 화합물의 예는 1,4-디아자비사이클로[3.2.2]노난-4-카복실산, 4-브로모페닐 에스테르, 모노하이드로클로라이드 (SSR180711A); (-)-스피로[1-아자비사이클로[2.2.2.]옥탄-3,5'-옥사졸리딘]-2'-온; 3-[(2,4-디메톡시)벤질리덴]-아나바세인 디하이드로클로라이드 (GTS-21); [N-[(3R)-1-아자비사이클로[2.2.2]옥트-3-일]-4-클로로벤즈아미드 하이드로클로라이드] PNU-282987; 니코틴; 바레니클린; MEM3454; AZD-0328; 및 MEM63908이다.

본 발명의 양성 nAChR 조절제는 α7 니코틴 수용체 활성의 조절이 유익한 정신 장애, 지능 손상 장애 또는 질환 또는 증상의 치료 또는 예방에 유익하다. 본 발명의 방법의 특별한 측면은 학습 장애, 인지 장애, 주의력 결핍 또는 기억 상실, 정신 장애, 염증 질환의 치료방법이며, α7 니코틴 수용체 활성의 조절은 알츠하이머병, 레비소체 치매, 주의력 결핍 과다활동 장애, 불안증, 정신분열병, 조증, 조울증, 파킨슨병, 헌팅톤병, 뚜렛 증후군, 뇌외상, 또는 비행 시차 증후군, 니코틴 중독, 통증을 비롯하여 콜린성 시냅시스가 소실된 다른 신경계, 퇴행성 또는 정신 질환 등의 수많은 질병에서 유익할 것으로 예상되며; 본 발명의 방법의 보다 특별한 측면은 정신병적 장애, 지적 손상 장애 또는 염증 질환의 치료방법이다.

본 발명은 또한 대상에게 화학식 (I)의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물의 치료학적으로 유효한 양을 투여하는 것을 포함하는 대상의 위에서 또는 이하에서 언급된 질환 또는 상태를 치료하는 방법에 관한 것이다.

콜린성 염증 경로에 의해 사이토카인 합성을 저해하는데는 니코틴성 아세틸콜린 수용체 α7 서브유닛이 필수적이기 때문에, 본 발명의 화합물은 또한 항염증 의약으로서 치료적으로 사용될 수 있다. 화합물로 치료될 수 있는 증상의 예로는 내독소혈증, 내독소 쇼크, 패혈증, 류마티스성 관절염, 천식, 다발 경화증, 건선, 두드러기, 염증성 장 질환, 염증성 담즙 질환, 크론병, 궤양성 대장염, 수술후 장폐색증, 췌장염, 심부전, 급성 폐손상 및 동종이식 거부반응을 들 수 있다.

본 발명의 화합물은 정신분열병에서의 인지기능, 알츠하이머병에서의 인지기능, 경도 인지 장애, 파킨슨병, 주의력결핍 과다행동장애, 궤양성 대장염, 췌장염, 관절염, 패혈증, 수술후 장폐색증 및 급성 폐손상과 같은 증상에 치료적으로 사용될 수 있다.

상기한 약리학적 특성에 비추어, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 임의의 서브그룹, 그의 약학적으로 허용가능한 부가염, 4차 아민 및 입체화학적 이성체는 의약으로 사용될 수 있다. 특히, 본 발명의 화합물은 α7 니코틴 수용체의 조절이 유익한 정신 장애, 지능 손상 장애 또는 질환 또는 증상의 치료 또는 예방용 의약을 제조하는데 사용될 수 있다.

상기한 약리학적 특성에 비추어, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 임의의 서브그룹, 그의 약학적으로 허용가능한 부가염, 4차 아민 및 입체화학적 이성체는 α7 니코틴 수용체의 조절이 유익한 정신 장애, 지능 손상 장애 또는 질환 또는 증상을 치료 또는 예방하는데 사용될 수 있다.

일 구체예에서, 본 발명은 α7 니코틴 수용체의 조절이 유익한 정신 장애, 지능 손상 장애 또는 질환 또는 증상의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.

일 구체예에서, 본 발명은 알츠하이머병, 레비소체 치매, 장폐색 및 급성 폐손상의 치료 또는 예방, 특히 치료에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.

일 구체예에서, 본 발명은 α7 니코틴 수용체의 조절이 유익한 정신 장애, 지능 손상 장애 또는 질환 또는 증상의 치료 또는 예방, 특히 치료에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.

일 구체예에서, 본 발명은 정신 장애, 지능 손상 장애 또는 염증 질환의 치료 또는 예방, 특히 치료에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.

일 구체예에서, 본 발명은 상기한 질환 또는 증상의 치료 또는 예방, 특히 치료에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.

화학식 (I)의 화합물의 유용성을 고려하여, 정신분열병, 조증, 조울증, 불안증, 알츠하이머병, 학습 장애, 인지 장애, 주의력 결핍, 기억 손실, 레비소체 치매, 주의력 결핍 과다활동 장애, 파킨슨병, 헌팅톤병, 뚜렛 증후군, 뇌외상, 비행 시차 증후군, 니코틴 중독 및 통증을 비롯하여 α7 니코틴 수용체의 조절이 유익한 질환으로 고통받는 인간을 포함한 온혈 동물을 치료하는 방법 또는 인간을 포함한 온혈 동물이 이로 인해 고통받는 것을 예방하는 방법이 제공된다. 상기 방법은 인간을 포함한 온혈 동물에게 화학식 (I)의 화합물, 그의 모든 입체화학적 이성체, 그의 약학적으로 허용가능한 부가염, 용매화물 또는 4차 아민의 유효량을 투여, 즉 전신 또는 국소 투여, 바람직하게는 경구 투여하는 것을 포함한다.

당업자들은 본 발명의 PAM의 치료적 유효량이 α7 니코틴 수용체의 활성을 조절하기에 충분한 양이며, 이러한 양은 특히 질환의 타입, 치료 제제 중 화합물의 농도 및 환자의 상태에 따라서 달라질 수 있음을 인지할 것이다. 일반적으로, 정신분열병, 조증 및 조울증, 불안증, 알츠하이머병, 학습 장애, 인지 장애, 주의력 결핍, 기억 손실, 레비소체 치매, 주의력 결핍 과다활동 장애, 파킨슨병, 헌팅톤병, 뚜렛 증후군, 뇌외상, 비행시차 증후군, 니코틴 중독 및 통증을 비롯하여 α7 니코틴 수용체의 조절이 유익한 질환을 치료하기 위한 치료제로서 투여될 PAM의 양은 주치의에 의해 사례에 맞게 결정될 것이다.

일반적으로, 적합한 투여량은 치료 부위에서 PAM의 농도가 0.5 nM 내지 200 μM, 및 더욱 일반적으로 5 nM 내지 50 μM의 범위가 되도록 하는 것이다. 이러한 치료 농도를 얻기 위하여, 치료가 필요한 환자는 0.01 mg/kg 내지 2.50 mg/kg(체중), 특히 0.1 mg/kg 내지 0.50 mg/kg(체중)으로 투여될 것이다. 치료 효과를 달성하기 위하여 요구되는 본 발명에 따른 화합물(본 원에서 활성성분으로 언급되기도 함)의 양은, 물론 개별적으로 특정 화합물, 투여 경로, 수용체의 연령과 증상 및 치료될 특정 장애 또는 질환에 따라 달라질 것이다. 치료 방법은 또한 1일 1 내지 4회 섭취 요법으로 활성성분을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 이러한 치료 방법에서 본 발명에 따른 화합물은 바람직하게는 투여 전에 제제화된다. 본 원에서 하기에 기술된 바와 같이, 적합한 약제는 주지되었고 용이하게 이용가능한 성분을 사용하는 공지 방법으로 제조된다.

본 발명은 또한 정신분열병, 조증 및 조울증, 불안증, 알츠하이머병, 학습 장애, 인지 장애, 주의력 결핍, 기억 손실, 레비소체 치매, 주의력 결핍 과다 활동 장애, 파킨슨병, 헌팅톤병, 뚜렛 증후군, 뇌외상, 비행시차 증후군, 니코틴 중독 및 통증을 비롯하여 α7 니코틴 수용체의 조절이 유익한 질환을 예방 또는 치료하기 위한 조성물을 제공한다. 상기 조성물은 화학식 (I)의 화합물의 치료적 유효량 및 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함한다.

활성성분은 단독으로 투여될 수 있지만, 약학 조성물로서 제공되는 것이 바람직하다. 따라서, 본 발명은 추가로 본 발명의 화합물을 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제와 함께 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 담체 또는 희석제는 조성물의 다른 성분과 상용성을 나타내고 수용체에 유해하지 않다는 점에서 "허용가능"하여야 한다.

본 발명의 약학 조성물은 제약 분야에서 잘 알려져 있는 방법, 예를 들면, 문헌 [참조: Gennaro et al. Remington's Pharmaceutical Sciences (18th ed., Mack Publishing Company, 1990, 특히 Part 8: Pharmaceutical preparations and their Manufacture)]에 기술된 바와 같은 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 활성성분으로서 치료적 유효량의 특정 화합물은 염기 또는 부가염 형태로 약학적으로 허용가능한 담체와 잘 혼합하여 투여에 필요한 제제의 형태에 따라 각종 다양한 형태를 취할 수 있다. 이들 약학 조성물은 바람직하게는 경구 투여, 경피 투여 또는 비경구 투여 등의 전신 투여; 또는 흡입, 비강내 스프레이, 점안제 또는 크림, 겔, 샴푸 등을 통해서와 같은 국소 투여에 적절한 단위 제형인 것이 바람직하다. 예를 들면, 조성물을 경구 제형으로 제조함에 있어서, 예를 들면, 현탁제, 시럽, 엘릭서 및 용액 등의 경구 액체 제제의 경우에는 물, 글리콜, 오일, 알콜 등; 또는 분제, 환약, 캡슐 및 정제의 경우에는 전분, 당, 카올린, 윤활제, 결합제, 붕해제 등의 고체 담체와 같은 통상의 약제학적 매질 중 임의의 것을 사용할 수 있다. 투여의 용이성으로 인해, 정제 및 캡슐이 가장 유리한 경구 복용 단위형을 나타내고, 이 경우에는 고체 약제학적 담체가 명백히 사용된다. 비경구 조성물의 경우에, 담체는 예를 들면 용해성을 돕기 위해 다른 성분이 포함될 수도 있으나, 보통은 적어도 대부분을 멸균수로 포함할 것이다. 예를 들면, 담체가 식염수, 글루코스 용액, 또는 식염수와 글루코스 용액의 혼합물을 포함하도록 주사 용액이 제조될 수 있다. 주사용 현탁제도 제조될 수 있으며, 이 경우에는 적당한 액체 담체, 현탁화제 등이 사용될 수 있다. 경피 투여에 적합한 조성물에 있어서, 담체는 임의로 소정 특성을 지니는 적절한 첨가제와 소량의 비율로 혼합된 침투촉진제 및/또는 적당한 습윤제를 포함하고, 이때 첨가제는 피부에 심각한 유해 효과를 끼치지 않는 것이다. 상기 첨가제는 피부에의 투여를 용이하게 하고/하거나 원하는 조성물을 제조하는데 도움이 될 수 있다. 이들 조성물은 다양한 방법, 예를 들면 경피 패치, 스팟 온(spot-on) 또는 연고로서 투여될 수 있다.

투여의 용이성 및 투여량의 균일성을 위해 상술한 약학 조성물을 복용 단위 형태로 제형화하는 것이 특히 유리하다. 본 명세서 및 청구항에서 사용되는 복용 단위 형태는 단위 용량으로서 적합한 물리적으로 분리된 단위이며, 각각의 단위는 필요한 약제학적 담체와 함께 원하는 치료 효과를 산출하도록 계산된 미리 결정된 양의 활성성분을 함유한다. 이러한 복용 단위 형태의 예로는 정제 (분할정 또는 코팅정을 포함), 캡슐, 환약, 분말 패킷, 웨이퍼, 주사 용액 또는 주사용 현탁제, 티스푼형 (teaspoonful), 테이블스푼형 (tablespoonful) 등, 및 이들의 분리된 다중회분 (segregated multiples)이 있다.

본 발명에 따른 화합물은 경구 투여가능한 화합물이 효과적이므로 상기 화합물을 포함하는 경구 투여용 약학 조성물이 특히 유리하다.

약학 조성물에서 화학식 (I)의 화합물의 용해도 및/또는 안정성을 증가시키기 위해, α-, β- 또는 γ-사이클로덱스트린 또는 이들의 유도체, 특히 하이드록시알킬 치환된 사이클로덱스트린, 예를 들면 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린 또는 설포부틸-β-사이클로덱스트린을 사용하는 것이 유리할 수 있다. 또한 알코올과 같은 공용매는 약제학적 조성물에서 본 발명에 따른 화합물의 용해도 및/또는 안정성을 개선할 수 있다.

정확한 투여 용량 및 빈도는 당업자들에게 잘 알려진 바와 같이 사용되는 화학식 (I)의 특정 화합물, 치료될 특정 증상, 치료될 증상의 중증도, 특정 환자의 연령, 체중, 성별, 질병의 범위 및 전신적인 신체 상태 및 개개인이 취할 수 있는 기타 약제에 따라 달라진다. 또한, 상기 일일 유효량이 치료되는 대상의 반응 및/또는 본 발명의 화합물을 처방하는 의사의 평가에 따라 가감될 수 있음이 명백하다.

투여 방법에 따라, 약학 조성물은 0.05 내지 99 중량%, 바람직하게는 0.1 내지 70 중량%, 더욱 바람직하게는 0.1 내지 50 중량%의 활성성분 및 1 내지 99.95 중량%, 바람직하게는 30 내지 99.9 중량%, 더욱 바람직하게는 50 내지 99.9 중량%의 약학적으로 허용가능한 담체를 포함할 것이며, 이때 모든 비율은 조성물의 총 중량에 대한 것이다.

본 화합물은, 예를 들면 경구, 경피 또는 비경구 투여와 같은 전신 투여; 또는 흡입, 비강 스프레이, 점안제 또는 크림, 겔, 샴푸 등을 통해서와 같은 국소 투여용으로 사용될 수 있다. 본 화합물은 바람직하게 경구 투여된다. 정확한 투여 용량 및 빈도는 당업자들에게 잘 알려진 바와 같이 사용되는 화학식 (I)의 특정 화합물, 치료될 특정 증상, 치료될 증상의 중증도, 특정 환자의 연령, 체중, 성별, 질병의 범위 및 전신적인 신체 상태 및 개개인이 취할 수 있는 기타 약제에 따라 달라진다. 또한, 상기 일일 유효량이 치료되는 대상의 반응 및/또는 본 발명의 화합물을 처방하는 의사의 평가에 따라 가감될 수 있다는 것은 명백하다.

화학식 (I)의 화합물은 또한 다른 통상의 α7 니코틴 수용체 작용제 또는 부분적 작용제, 예를 들면 1,4-디아자비사이클로[3.2.2]노난-4-카복실산, 4-브로모페닐 에스테르, 모노하이드로클로라이드 (SSR180711A); (-)-스피로[1-아자비사이클로 [2.2.2.]옥탄-3,5'-옥사졸리딘]-2'-온; 3-[(2,4-디메톡시)벤질리덴]-아나바세인 디하이드로클로라이드 (GTS-21); [N-[(3R)-1-아자비사이클로[2.2.2]옥트-3-일]-4-클로로벤즈아미드 하이드로클로라이드] PNU-282987; 니코틴; 바레니클린; MEM3454; AZD-0328; MEM63908; (+)-N-(1-아자비사이클로[2.2.2]옥트-3-일)벤조[b]퓨란-2-카복사미드; A-582941 ; AR-R17779; TC-1698; PHA-709829; 트로피세트론 (tropisetron); WAY-317538; EVP-6124; 및 TC-5619와 배합되어 사용될 수 있다.

화학식 (I)의 화합물은 또한 통상의 α7 니코틴 수용체 작용제, 예를 들면 1,4-디아자비사이클로[3.2.2]노난-4-카복실산, 4-브로모페닐 에스테르, 모노하이드로클로라이드 (SSR180711A); (-)-스피로[1-아자비사이클로[2.2.2.]옥탄-3,5'-옥사졸리딘]-2'-온; 3-[(2,4-디메톡시)벤질리덴]-아나바세인 디하이드로클로라이드 (GTS-21); [N-[(3R)-1-아자비사이클로[2.2.2]옥트-3-일]-4-클로로벤즈아미드 하이드로클로라이드] PNU-282987; 니코틴; 바레니클린; MEM3454; AZD-0328; 및 MEM63908과 배합되어 사용될 수 있다.

따라서, 본 발명은 또한 화학식 (I)의 화합물 및 α7 니코틴 수용체 작용제의 배합물에 관한 것이다. 상기 배합물은 의약으로 사용될 수 있다. 본 발명은 또한 α7 니코틴 수용체의 조절이 유익한 질환을 치료하는데 동시, 분리 또는 순차적으로 이용하기 위한 배합 제제로서, (a) 화학식 (I)의 화합물 및 (b) α7 니코틴 수용체 작용제를 포함하는 산물에 관한 것이다. 상이한 약물이 약학적으로 허용가능한 담체와 함께 단일 제제로 배합될 수 있다.

실시예

하기에서, "DCM"은 디클로로메탄을 의미하며; "MeOH"는 메탄올을 의미하며; "EtOH"는 에탄올을 의미하고; "Pd₂(dba)₃"는 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐을 의미하고; "NH₄OAC"는 암모늄 아세테이트를 의미하며; "BINAP"는 [1,1'-비나프탈렌]-2,2'-디일비스[디페닐포스핀] (라세미체)을 의미하고; "NaOtBu"는 소듐 tert-부톡사이드를 의미하고; "BDS(Base Deactivated Silica)"는 (염기 불활성화 실리카)를 의미하고; "THF"는 테트라하이드로퓨란을 의미하고; "HPLC"는 고성능 액체 크로마토그래피를 의미하고; "iPrOH"는 2-프로판올을 의미하며; "NaOEt"는 소듐 에톡사이드를 의미하고; "PDC"는 디피리디늄 디크로메이트를 의미하며; "r.t."는 실온을 의미하고; "HOBT"는 1-하이드록시-1H-벤조트리아졸을 의미하며; "DMSO"는 디메틸설폭사이드를 의미하며; "EDCI"는 N'-(에틸카본이미도일)-N,N-디메틸-1,3-프로판디아민 모노하이드로클로라이드를 의미하며; "RP"는 역상을 의미하며; "DMAP"는 4-(디메틸아미노)피리딘을 의미하고; "min"은 분을 의미하며; "TPAP"는 테트라프로필암모늄 퍼루테네이트를 의미하고; "h"는 시간을 의미하며; "q.s."는 충분한 양을 의미하며; "I.D."는 내부 직경을 의미하며; "Et₂0"는 디에틸 에테르를 의미하며; "EtOAc"는 에틸 아세테이트를 의미하고; "Et₃N"은 트리에틸아민을 의미하고; "TBAF"는 테트라부틸암모늄 플루오라이드를 의미하고; "DIPEA"는 디이소프로필에틸아민을 의미하고; "EtOH"는 에탄올을 의미하며; "eq"는 당량을 의미하고; "r.m."은 반응 혼합물을 의미하며; "DIPE"는 디이소프로필 에테르를 의미하고; "DMF"는 N,N-디메틸 포름아미드를 의미한다.

A. 중간체의 제조

실시예 A1

a) 중간체 1의 제조

E/Z 미확인

NaH (60 %) (8 g, 200 mmol)를 THF (250 ml) 중에서 N₂ 분위기 하, 0-5 ℃에서 교반하였다. 시아노메탄포스폰산 디에틸 에스테르 (35.386 g, 200 mmol)의 THF (250 ml) 용액을 0-5 ℃에서 적가하고, 얻어진 혼합물을 15분 동안 0-5 ℃에서 교반하였다. 이어서, 2-(페닐메톡시)아세트알데히드 용액(30 g, 200 mmol)을 0-5 ℃에서 적가하였다. r.m.을 1시간 동안 r.t.에서 교반한 다음, H₂0에 첨가하였다. 수성 혼합물을 DIPE로 추출하였다. 분리된 유기층을 건조(MgSO₄) 및 여과하고 증발시켜서 농축하였다. 조생성물을 실리카겔 (용리액: DCM)로 정제하였다. 순수 분획을 모으고 용매를 증발시켰다. 수율: 23 g의 중간체 1 (수율 66 %).

b) 중간체 2의 제조

4-클로로-2-메틸-피리딘 (10 g, 78.4 mmol), 하이드라진 수화물 100 % (4.311 g, 86.2 mmol) 및 iPrOH (30 ml)의 혼합물을 1시간 동안 N₂ 분위기 하, 150 ℃에서 반응시켰다. 이어서, r.m.을 DIPE (30 ml)로 희석하고 -15 ℃로 냉각하였다. 침전을 여과하고 40 ℃에서 건조하였다. 수율: 10.7 g의 중간체 2, 다음 반응단계에서 그 자체로 사용.

c) 중간체 3의 제조

소듐 (4.48 g, 194.8 mmol, 2.2 eq)을 EtOH (200 ml) 중에서 50 ℃, N₂ 분위기 하에 교반하였다. 중간체 2 (14.13 g, 88.53 mol, 1 eq)를 실온에서 첨가하고 혼합물을 30분 동안 환류하였다. 이 후, 중간체 1 (23 g, 132.8 mmol, 1.5 eq)을 실온에서 첨가하고 r.m.을 밤새 50 ℃에서 교반하였다. 이어서, 용매를 증발시키고 잔류물에 H₂0를 첨가한 다음, 수성 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 분리된 유기층을 건조(MgS0₄)하고 여과하여 용매를 증발시켰다. 생성물을 Et₂0 (q.s.)에서 결정화시켰다. 결정을 여과하고 건조하였다. 수율: 18.6 g의 중간체 3 (수율 71 %).

d) 중간체 4의 제조

3-메톡시-5-(트리플루오로메틸)벤젠아민 (20 g, 104. 6 mmol)을 H₂S0₄ (74 ml)와 CH₃COOH (88 ml) 중의 냉각된 NaN0₂ (7.392 g, 107.1 mmol) 용액에 일정량씩 적가하였다. 이 혼합물을 격렬하게 교반된 CuBr (18 g, 62.8 mmol)의 48 % HBr (200 ml) 용액에 0 ℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 45분 동안 실온에서 교반한 다음 얼음물에 첨가하였다. 수성 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 분리된 유기층을 건조(MgS0₄)하고, 여과하여 용매를 저온에서 증발시켰다. 잔류물을 NaHCO₃ 용액에서 교반하고 DIPE로 추출하였다. 분리된 유기층을 건조(MgS0₄)하고, 여과하여 용매를 증발시켰다. 수율: 12.7 g의 중간체 4 (수율 48 %).

e) 중간체 5의 제조

중간체 3 (5 g, 16.87 mmol)을 THF (100 ml) 중에서 교반하였다. 중간체 4 (6.607 g, 25.9 mmol), Pd₂(dba)₃ (1.4 g), BINAP (1.9 g) 및 NaOtBu (4 g)를 이 혼합물에 첨가하였다. r.m.을 2시간 동안 마이크로웨이브로 110 ℃에서 교반하였다. 이어서, EtOAc(800 ml)와 브라인(brine, 200 ml)을 첨가하고 혼합물을 교반하였다. 유기층을 분리하여, 건조(MgSO₄)하고, 여과하여 용매를 증발시켰다. 잔류물을 CH₃CN에서 결정화시켰다. 생성물을 여과하고 건조시켜서 5.7 g의 중간체 5를 얻었다. 필요하다면, 추가량의 생성물을 여액을 증발시키고 얻어진 잔류물을 정제(예를 들면 역상 HPLC에 의해)하여 얻을 수 있다.

실시예 A2

a) 중간체 6의 제조

E/Z 미확인

NaH (60 %) (7 g, 181.8 mmol)를 헵탄(q.s.)으로 세척하여 THF (150 ml) 중에서 N₂ 분위기 하, 0-5 ℃에서 교반하였다. 시아노메탄포스폰산 디에틸 에스테르 (32.202 g, 181.8 mmol)를 THF (150 ml)에 용해하고 이 용액을 0-5 ℃에서 적가하였다. 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 이어서, 4-(페닐메톡시)부탄알 (32.4 g, 181.8 mmol)을 THF(100 ml)에 용해하고 이 용액을 0-5 ℃에서 적가하였다. r.m.을 1시간 동안 r.t.에서 교반한 다음, H₂0에 첨가하였다. 수성 혼합물을 DIPE로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조(MgSO₄) 및 여과하여 증발시켜서 농축하였다. 잔류물을 HPLC로 정제하여, 18.6 g의 중간체 6 (수율 51 %)을 얻었다.

b) 중간체 7의 제조

21 % NaOEt의 에탄올(35 ml) 용액을 EtOH (110 ml) 중에서 N₂ 분위기 하에 교반하였다. 중간체 2 (10.4 g, 53.04 mmol)를 실온에서 일정량씩 첨가하여 이 혼합물을 1시간 동안 70 ℃에서 교반하였다. 이 후, 혼합물을 냉각하고 중간체 6 (13.563 g, 67.39 mmol)을 적가하였다. r.m.을 2시간 동안 r.t.에서 교반한 다음, 2일 동안 45 ℃에서 교반하였다. 이어서, r.m.을 여과하고 여과된 것을 증발시켜서 농축하였다. 잔류물을 EtOAc (800 ml)에 용해하고 이 용액을 브라인(200 ml)으로 세척하였다. 유기층을 건조(MgS0₄) 및 여과하여 증발시켜서 농축하였다. 잔류물을 실리카겔로 컬럼 크로마토그래피(용리액: DCM/MeOH 98/2 내지 85/15)하여 정제하였다. 목적하는 분획을 모아서 용매를 증발시켰다. 수율: 2.6 g의 정제되지 않은 중간체 7, 다음 반응단계에서 그대로 사용. 순도가 낮은 분획을 RP HPLC (RP Shandon Hyperprep C18 BDS - 8 μm, 250 g, I.D. 5 cm; 이동상: 0.25 % NH₄HCO₃ 수용액; MeOH + CH₃CN)로 추가 정제하여 생성물을 더 얻을 수 있다. 목적하는 분획을 모아서 마무리 처리하여 5 g의 중간체 7을 얻었다.

c) 중간체 15의 제조

DCM 중의 중간체 7 (8.2 g, 25.275 mmol)과 Mn0₂ (21.974 g, 252.754 mmol)의 혼합물을 r.t.에서 16 시간 동안 교반하였다. r.m.을 규조토로 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔로 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH 98/2 내지 85/15)하여 정제하였다. 목적하는 분획을 모으고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 추가로 RP HPLC (RP Shandon Hyperprep C18 BDS - 8 μm, 250 g, I.D. 5 cm; 이동상: 0.25 % NH₄HCO₃ 수용액; MeOH + CH₃CN)로 정제하였다. 목적하는 분획을 모아서 마무리 처리하였다. 수율: 980 mg의 중간체 15 (수율 12 %).

실시예 A3

a) 중간체 8의 제조

(3R)-3-하이드록시펜탄산 메틸 에스테르 (20 g, 151.33 mmol), 1H-이미다졸 (22.66 g, 332.93 mmol), DMAP (1.85 g, 15.13 mmol) 및 DMF (800 ml)의 혼합물을 0 ℃에서 교반하였다. 클로로(1,1-디메틸에틸)디메틸실란 (27.37 g, 181.60 mmol)을 첨가하고 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔류물에 H₂0를 첨가하였다. 수성 혼합물을 DIPE로 추출하였다. 분리된 유기층을 건조(MgSO₄) 및 여과하여 용매를 증발시켰다. 수율: 24 g의 중간체 8 (수율 64 %; R-에난티오머).

b) 중간체 9의 제조

LiBH₄ (2.14 g, 97.40 mmol)를 THF (70 ml) 중에서 r.t.하에 교반하였다. 중간체 8 (24 g, 97.39 mmol)의 THF(70 ml) 용액을 5 분 동안 첨가하고 r.m.을 환류온도로 가열하여 2시간 동안 환류하였다. 이어서, Et₂0 (200 ml)와 NH₄Cl 포화용액을 0 ℃에서 첨가하였다. r.m.을 30분 동안 0 ℃에서 교반하였다. 유기층을 분리하여 건조(MgSO₄) 및 여과하여 용매를 증발시켰다. 잔류물을 DCM에 용해하고, 이 용액을 H₂0로 세척하였다. 유기층을 건조(MgSO₄)하고 여과하여 용매를 증발시켰다. 수율: 15 g의 중간체 9 (수율 71 %; R-에난티오머).

c) 중간체 10의 제조

중간체 9 (14.5 g, 66.40 mmol), N-메틸모폴린-N-옥사이드 (12.5 g, 103.82 mmol), 분자 체 분말 (33.4 g) 및 DCM (700 ml)의 혼합물을 N₂ 분위기 하에서 30분 동안 r.t에서 교반하였다. TPAP (1.25 g)를 첨가하고 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실리카겔 층과 규조토 상위층을 포함하는 유리 필터에서 여과하였다. 필터를 DCM으로 세척하였다. 여액을 증발시켰다. 수율: 10.5 g의 중간체 10 (수율 73 %; R-에난티오머).

d) 중간체 11의 제조

E/Z 미확인

NaH 60 % (2.03 g, 50.83 mmol)를 헵탄으로 세척한 다음, THF (100 ml) 중에서 0-5 ℃, N₂ 분위기 하에 교반하였다. 시아노메탄포스폰산 디에틸 에스테르 (9.005 g, 50.83 mmol)의 THF (100 ml) 용액을 0-5 ℃에서 적가하고 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 이어서, 중간체 10 (11 g, 50.83 mmol)의 THF (100 ml) 용액을 0-5 ℃에서 적가하고 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. H₂0을 첨가하고 생성물을 DIPE로 추출하였다. 분리된 유기층을 건조(MgSO₄) 및 여과하여 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 (용리액: DCM)로 정제하였다. 목적하는 분획을 모아서 용매를 증발시켰다. 수율: 9.4 g의 중간체 11 (수율 77 %; R-에난티오머).

e) 중간체 12의 제조

Na (1.35 g, 58.5 mmol)를 EtOH (50 ml) 중에 50 ℃에서 N₂ 분위기 하에 용해하였다. 중간체 2 (3.735 g, 23.4 mmol)를 r.t.에서 일정량씩 첨가하였다. 혼합물을 교반하고 30분 동안 환류한 다음, r.t.로 냉각하였다. 중간체 11 (8.4 g, 35.08 mmol)을 적가하고 r.m.을 밤새 50 ℃에서 교반하였다. 이어서, 용매를 증발시키고 잔류물에 H₂0와 EtOAc를 첨가하였다. 유기층을 분리하여 건조(MgSO₄) 및 여과하여 용매를 증발시켰다. 잔류물을 RP HPLC (Shandon Hyperprep^® C18 BDS 8 μm, 250 g, I.D. 5 cm; 이동상: 90%의 0.5 % NH₄OAc 수용액 + 10% CH₃CN; CH₃CN)로 정제하였다. 목적하는 분획을 모아서 용매를 증발시켰다. DCM을 첨가하고 용액을 NaHCO₃ 용액으로 세척하였다. 유기층을 건조(MgSO₄) 및 여과하여 용매를 증발시켰다. 수율: 1.5 g의 중간체 12 (수율 12 %).

f) 중간체 13의 제조

THF (5 ml) 중의 중간체 12(700 mg, 1.93 mmol), 4-브로모-l,2-디플루오로벤젠(558.87 mg, 2.90 mmol), Pd₂(dba)₃ (196 mg), BINAP (266 mg) 및 NaOtBu (560 mg)의 혼합물을 2시간 동안 110 ℃에서 마이크로웨이브 조사 하에 교반하였다. 혼합물을 증발시키고 H₂0로 세척한 다음, DCM으로 추출하였다. 분리된 유기층을 건조(MgSO₄) 및 여과하여 용매를 증발시켰다. 생성물을 실리카겔 (용리액: DCM/MeOH(NH₃) 90/10 내지 80/20)로 정제하였다. 목적하는 분획을 모으고 용매를 증발시켰다. 수율: 1 g의 중간체 13 (정성적 수율).

g) 중간체 14의 제조

중간체 13 (1 g, 2.107 mmol)을 r.t에서 DCM (400 ml) 중에서 교반하였다. Mn0₂ (2.5 g)를 첨가하고 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 규조토로 여과하고 여액을 증발시켰다. 생성물을 실리카겔로 컬럼 크로마토그래피 (용리액: DCM/MeOH(NH₃) 99/1 내지 98/2)하여 정제하였다. 순수 분획을 모아서 용매를 증발시켰다. 수율: 440 중간체 14 (수율 44 %).

실시예 A4

중간체 16의 제조

중간체 12 (8 g, 22.063 mmol)를 DCM(q.s.) 중에서 교반하였다. Mn0₂ (20 g)를 일정량씩 첨가하고 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 이 후, r.m.을 규조토로 여과하고 여액을 증발시켜서 농축하였다. 잔류물을 RP 제조용 HPLC (Shandon Hyperprep^® C18 BDS 8 μm, 250 g, I.D. 5 cm; 이동상: 0.25 % NH₄HCO₃ 수용액, MeOH + CH₃CN)로 정제하였다. 목적하는 분획을 모으고 용매를 증발시켜서 3 g의 중간체 16 (수율 38 %)을 얻었다.

B. 화합물의 제조

실시예 B1

a) 화합물 1의 제조

중간체 5 (5.7 g, 12.12 mmol)를 DCM (1 l) 중에서 교반하였다. Mn0₂ (17 g) 를 첨가하고 r.m.을 r.t.에서 6 시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 규조토로 여과하고 여액을 증발시켜서 농축하였다. 잔류물을 실리카겔로 컬럼 크로마토그래피 (용리액: DCM/MeOH 98/2)하여 정제하였다. 목적하는 분획을 모아서 용매를 증발시켰다. 수율: 4.1 g의 화합물 1 (수율 72 %).

b) 화합물 2의 제조

화합물 1 (4 g, 8.54 mmol)을 DCM (250 ml) 중에서 -10 ℃, N₂ 분위기 하에 교반하였다. 1 M BBr₃의 DCM (11 ml) 용액을 적가하고 r.m.을 30분 동안 교반하였다. 이어서, 추가량의 1 M BBr₃의 DCM (3 ml) 용액을 첨가하고 r.m.을 30분 동안 교반하였다. NaHC0₃ 포화용액 (100 ml)을 첨가하고 혼합물을 교반하였다. 유기층을 분리하여 실리카겔로 컬럼 크로마토그래피 (용리액: DCM/MeOH 100/0 내지 90/10)하여 정제하였다. 목적하는 분획을 모으고 용매를 증발시켰다. 수율: 3.2 g의 화합물 2.

c) 화합물 3의 제조

화합물 2 (3.2 g, 8.46 mmol)와 Et₃N (3 g)을 THF (400 ml) 중에서 교반하였다. 메실(mesyl) 클로라이드 (1.453 g, 12.69 mmol)를 적가하였다. 이 혼합물을 1시간 동안 r.t.에서 교반하였다. 이어서, 추가량의 Et₃N (1 g)과 메실 클로라이드 (1 g)를 첨가하고 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 마지막으로, 추가량의 Et₃N (1 g)과 메실 클로라이드 (1 g)를 첨가하고 다시 이 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 이 후, DMSO (200 ml)와 NaCN (4 g)을 첨가하고 r.m.을 환류온도에서 1시간 동안 N₂ 기류 하에 교반하였다. 이어서, 70 ℃에서 증발시켜서 THF 를 제거하고, 혼합물을 증발시켜 농축하였다. 잔류물을 EtOAc에서 교반하고 이 혼합물을 H₂O로 세척하였다. 유기층을 건조(MgSO₄) 및 여과하고 증발시켜서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (용리액: DCM/MeOH 95/5)로 정제하였다. 목적하는 분획을 모으고 용매를 증발시켜서 2.7 g의 조생성물을 얻었다. 이 조생성물을 에테르에서 결정화하고 생성물을 여과하였다. 수율: 2.0 g의 화합물 3.

d) 화합물 4의 제조

화합물 3 (1.3 g, 3.35 mmol)과 HC1 37 % (200 ml)를 3시간 동안 70 ℃에서 교반하였다. 이 후, 이 혼합물을 증발시켜서 농축하였다. 잔류물을 DIPE 중에서 교반하고 침전물을 여과하였다. 침전물을 MeOH (200 ml)와 HC1 (5 ml) 중에서 교반하였다. r.m.을 냉각조에서 DIPEA (q.s.)로 중화하였다. 이어서, 혼합물을 증발시켜서 농축하고 잔류물을 DCM에 용해하였다. 이 용액을 H₂0 (q.s.)로 세척하고, 건조(MgSO₄) 및 여과하여 증발시켜서 농축하였다. 잔류물을 실리카겔로 컬럼 크로마토그래피 (용리액: DCM/MeOH 95/5)하여 정제하였다. 목적하는 분획을 모아서 용매를 증발시켰다. 수율: 1 g의 화합물 4 (수율 71 %).

e) 화합물 5의 제조

화합물 4 (0.2 g, 0.476 mmol)를 사이클로프로판메탄아민 중에서 6시간 동안 r.t.에서 교반하였다. 이 후, 혼합물을 증발시켜서 농축하고 잔류물을 DCM에 용해하였다. 이 유기용액을 H₂0로 세척하고, 건조(MgSO₄) 및 여과하여 증발시켜서 농축하였다. 잔류물을 RP HPLC (RP Shandon Hyperprep C18 BDS - 8 μm, 250 g, I.D. 5 cm; 이동상: 0.25 % NH₄HCO₃ 수용액, MeOH + CH₃CN)로 정제하였다. 목적하는 분획을 모아서 마무리 처리하였다. 수율: 0.109 g의 화합물 5 (수율 50 %).

실시예 B2

a) 화합물 6의 제조

중간체 15 (0.98 g, 3.04 mmol)를 THF(20 ml) 중에서 교반하였다. 중간체 4 (1.163 g, 4.56 mmol), Pd₂(dba)₃ (360 mg), BINAP (480 mg) 및 NaOtBu (960 mg)를 첨가하고 r.m.을 2시간 동안 110 ℃에서 마이크로웨이브 조사 하에 교반하였다. 이어서, EtOAc (200 ml)와 브라인(40 ml)을 r.m.에 첨가하고 혼합물을 교반하였다. 유기층을 분리하고, 건조(MgSO₄) 및 여과하여 증발시켜서 농축하였다. 잔류물을 실리카겔로 컬럼 크로마토그래피 (용리액: DCM/MeOH 100/0 내지 90/10)하여 정제하였다. 목적하는 분획을 모으고 용매를 증발시켰다. 수율: 2.2 g의 화합물 6 (정성적 수율).

b) 화합물 7의 제조

MeOH (150 ml)를 Pd/C 10 % (1 g)에 N₂ 분위기 하에서 첨가하였다. 화합물 6 (2.2 g, 4.43 mmol)을 첨가하고 혼합물을 H₂ 분위기 하, 50 ℃에서 1 당량의 수소가 흡수될 때까지 교반하였다. 이어서, 혼합물을 규조토로 여과하였다. 생성물을 실리카겔로 컬럼 크로마토그래피 (용리액: DCM/MeOH 100/0 내지 90/10)하여 정제하였다. 목적하는 분획을 모으고 용매를 증발시켰다. 수율: 105 mg의 화합물 7 (수율 6 %).

c) 화합물 8의 제조

화합물 7 (105 mg, 0.26 mmol)을 DMF (10 ml)에 용해하였다. 이 용액을 0 ℃에서 냉각하고 PDC (116.64 mg, 0.31 mmol)와 98 % H₂S0₄ (0.05 ml)를 첨가하였다. r.m.을 16시간 동안 r.t.에서 교반하였다. 이어서, 혼합물을 H₂0에 따르고 EtOAc로 추출하였다. 분리된 유기층을 건조(MgSO₄) 및 여과하고 증발시켜서 농축하였다. 수율: 129 mg의 화합물 8.

d) 화합물 9의 제조

화합물 8 (230 mg, 0.55 mmol)을 DMF (10 ml)에 용해시켰다. 디메틸아민 염산염 (178.46 mg, 2.19 mmol), HOBT (221.78 mg, 1.64 mmol), EDCI (254.80 mg, 1.64 mmol) 및 DIPEA (282.85 mg, 2.19 mmol)를 이 용액에 첨가하였다. r.m.을 밤새 r.t.에서 교반한 다음, H₂0에 따라서 DCM (2 x 20 ml)으로 추출하였다. 모아진 유기층을 브라인으로 세척하고, 건조(MgSO₄) 및 여과하여 용매를 증발시켰다. 잔류물을 RP HPLC (RP Shandon Hyperprep C18 BDS - 8 μm, 250 g, I.D. 5 cm; 이동상: 0.25 % NH₄HCO₃ 수용액, MeOH + CH₃CN)로 정제하였다. 목적하는 분획을 모으고 마무리 처리하였다. 수율: 31.8 mg의 화합물 9 (수율 13 %).

실시예 B3

화합물 10의 제조

THF 중의 중간체 14 (410 mg, 0.867 mmol)와 1 M TBAF 용액 혼합물을 2시간 동안 r.t.에서 교반하였다. NH₄Cl 포화용액을 첨가하고 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 분리된 유기층을 건조(MgSO₄) 및 여과하여 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔로 컬럼 크로마토그래피 (용리액: DCM/MeOH 96/4)하여 정제하였다. 목적하는 분획을 모으고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 1 N HCl 용액에 취하여 이 용액을 DCM으로 세척하였다. 물층을 알칼리화하여 DCM으로 추출하였다. 유기층을 건조 (Extrelute®) 및 여과하고 용매를 증발시켰다. 수율: 116 mg의 화합물 10 (수율 37 %).

실시예 B4

a) 화합물 11의 제조

화합물 32 (실시예 B2.b에 기술된 방법과 유사한 방법으로 제조) (80 mg, 0.213 mmol)의 혼합물을 DMF (10 ml)에 용해하였다. 이 용액을 0 ℃로 냉각하고 PDC (95.956 mg, 0.255 mmol)와 98 % H₂S0₄ (0.05 ml)를 첨가하였다. r.m.을 r.t.에서 2시간 동안 교반하였다(LCMS는 정제되지 않은 화합물 12가 형성된 것을 나타냈다). 혼합물을 증발시키고 잔류물을 실리카겔로 컬럼 크로마토그래피 (용리액: DCM/MeOH 98/2 내지 85/15)하여 정제하였다. 목적하는 분획을 모으고 용매를 증발시켰다. 생성물은 메틸 에스테르로 전환되었다. 수율: 119 mg의 화합물 11.

b) 화합물 12의 제조

화합물 11 (119 mg, 0.294 mmol)의 혼합물을 MeOH (10 ml)와 H₂0 (10 ml)에 용해하였다. LiOH (30 mg, 0.214 mmol)를 이 용액에 첨가하고 r.m.을 1시간 동안 r.t.에서 교반하였다. 혼합물을 마무리 처리하여 159 mg의 화합물 12를 얻었다.

실시예 B5

화합물 13의 제조

중간체 16 (320 mg, 0.887 mmol)의 혼합물, 1-브로모-2,3,4-트리플루오로벤젠 (280.86 mg, 1.331 mmol), Pd₂(dba)₃ (90 mg), BINAP (120 mg) 및 NaOtBu (257 mg)의 THF (15 ml) 용액을 110 ℃에서 1시간 동안 마이크로웨이브 조사 하에 교반하였다. 이 혼합물을 NH₄Cl 포화용액에 따르고, EtOAc를 첨가하여 r.m.을 r.t.에서 교반하였다. 유기층을 분리하고, 건조(MgSO₄) 및 여과하여 증발시켜서 농축하였다. 잔류물을 THF (50 ml)에 용해하고 1 M TBAF의 THF (10 ml) 용액을 첨가하였다. r.m.을 2시간 동안 r.t.에서 교반하였다. 이어서, NH₄Cl 포화용액 (75 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 교반하고 EtOAc로 추출하였다. 분리된 유기층을 건조(MgSO₄) 및 여과하여 증발시켜서 농축하였다. 잔류물을 EtOAc에 용해하고 이 용액을 H₂O (3 x)로 세척하고, 건조(MgSO₄)하여 다시 증발시켜서 농축하였다. 잔류물을 RP 제조용 HPLC (RP Vydac Denali C18 - 10 μm, 250 g, I.D. 5 cm; 이동상: 0.25 % NH₄HCO₃ 수용액, MeOH + CH₃CN)로 추가로 정제하였다. 목적하는 분획을 모아서 마무리 처리하였다. 수율: 102 mg의 화합물 13 (수율 31 %; R 에난티오머).

표 1a, 1b, 1c, 1d, 1e 및 1f의 화합물 1 내지 124는 상기한 실시예들 중 하나와 유사한 방법으로 제조된 화합물이다. 염 형태로 표시되지 않은 경우, 화합물은 자유 염기로서 얻어졌다. 'Pr.'은 화합물이 합성된 전략에 따른 실시예 번호를 지칭한다. 'Co. No.'는 화합물 번호를 의미한다.

HCl 염 형태를 얻기 위해 당업자들에게 알려진 방법들이 사용되었다.

분석 파트

LCMS (액체 크로마토그래피/질량분석법)

일반적인 방법 A

LC 측정은 하기 각 방법에 명시되어 있는 바와 같은 바이너리 펌프, 샘플 오가나이저, 컬럼 히터 (55 ℃로 설정), 다이오드 어레이 검출기 (DAD) 및 컬럼을 포함하는 Acquity UPLC (초고성능 액체 크로마토그래피)(Waters) 시스템을 사용하여 수행하였다. 컬럼으로부터의 유동은 MS 분광계로 분배하였다. MS 검출기는 전자스프레이 이온화 공급원이 설치되어 있다. 질량 스펙트럼은 0.02초의 체류시간 (dwell time)을 사용하여 0.18초에 100 내지 1000회 스캔하여 얻었다. 모세 바늘 전압은 3.5 kV이며 공급원 온도는 140 ℃로 유지하였다. 네뷸라이저 가스로서 질소를 사용하였다. 데이타는 Waters-Micromass MassLynx-Openlynx 데이타 시스템으로 획득하였다.

일반적인 방법 B

HPLC 측정은 하기 각 방법에서 명시되는 바와 같은 탈기장치가 있는 쿼터너리 펌프, 오토샘플러, 컬럼 오븐 (달리 표시되지 않는 한, 40 ℃로 설정), 다이오드 어레이 검출기 (DAD) 및 컬럼을 포함하는 Alliance HT 2790 (Waters) 시스템을 사용하여 수행하였다. 컬럼으로부터의 유동은 MS 분광계로 분배하였다. MS 검출기는 전자스프레이 이온화 공급원이 설치되어 있다. 질량 스펙트럼은 0.1초의 체류시간을 사용하여 1초에 100 내지 1000회 스캔하여 얻었다. 모세 바늘 전압은 3 kV이며 공급원 온도는 140 ℃로 유지하였다. 네뷸라이저 가스로서 질소를 사용하였다. 데이타는 Waters-Micromass MassLynx-Openlynx 데이타 시스템으로 획득하였다.

LCMS 방법 1

일반적인 방법 A 외에: 역상 UPLC를 가교된 에틸실록산/실리카 하이브리드 (BEH) C18 컬럼 (1.7 ㎛, 2.1 x 50 mm; Waters Acquity) 상에서 0.8 ㎖/분의 유속으로 수행하였다. 2종의 이동상 (H₂O 중 25 mM NH₄OAc/CH₃CN 95/5; 이동상 B: CH₃CN)을 사용하여 1.3분에 95% A 및 5% B부터 5% A 및 95% B까지의 구배 조건을 수행하고 0.3분간 유지한다. 0.5 ㎕의 주입 용적이 이용되었다. Cone 전압은 포지티브 이온화 모드의 경우 10V이고 네가티브 이온화 모드의 경우 20V이다.

LCMS 방법 2

일반적인 방법 A 외에: 역상 UPLC를 BEH C18 컬럼 (1.7 ㎛, 2.1 x 50 mm; Waters Acquity) 상에서 0.8 ㎖/분의 유속으로 수행하였다. 2종의 이동상 (이동상 A: H₂O 중 0.1% 포름산/MeOH 95/5; 이동상 B: MeOH)을 사용하여 1.3분에 95% A 및 5% B부터 5% A 및 95% B까지의 구배 조건을 수행하고 0.2분간 유지한다. 0.5 ㎕의 주입 용적이 이용되었다. Cone 전압은 포지티브 이온화 모드의 경우 10V이고 네가티브 이온화 모드의 경우 20V이다.

LCMS 방법 3

일반적인 방법 B 외에: 역상 HPLC를 Atlantis C18 컬럼 (3.5 ㎛, 4.6 x 100mm) 상에서 1.6 ㎖/분의 유속으로 수행하였다. 2종의 이동상 (이동상 A: 70% MeOH + 30% H₂O; 이동상 B: H₂O 중 0.1% 포름산/MeOH 95/5)을 사용하여 9분에 100% B 부터 5% B + 95% A의 구배 조건을 수행하고 이들 조건을 3분간 유지하였다. 10 ㎕의 주입 용적이 이용되었다. Cone 전압은 포지티브 이온화 모드의 경우 10V이고 네가티브 이온화 모드의 경우 20V이다.

LCMS 방법 4

일반적인 방법 B 외에: 컬럼 히터는 60 ℃로 설정하였다. 역상 HPLC를 Xterra MS C18 컬럼 (3.5 ㎛, 4.6 x 100 mm) 상에서 1.6 ㎖/분의 유속으로 수행하였다. 3종의 이동상 (이동상 A: 95% 25 mM NH₄OAc + 5% CH₃CN; 이동상 B: CH₃CN; 이동상 C: MeOH)을 사용하여 6.5분에 100% A부터 50% B 및 50% C, 0.5분에 100% B의 구배 조건을 수행하고 이들 조건을 1분간 유지한 다음, 1.5분간 100% A로 다시 평형화시켰다. 10 ㎕의 주입 용적이 이용되었다. Cone 전압은 포지티브 이온화 모드의 경우 10V이고 네가티브 이온화 모드의 경우 20V이다.

LCMS 방법 5

일반적인 방법 B 외에: 컬럼 히터는 40 ℃로 설정하였다. 역상 HPLC를 Xterra MS C18 컬럼 (3.5 ㎛, 4.6 x 100 mm) 상에서 1.6 ㎖/분의 유속으로 수행하였다. 3종의 이동상 (이동상 A: 95% 25 mM NH₄OAc + 5% CH₃CN; 이동상 B: CH₃CN; 이동상 C: MeOH)을 사용하여 6.5분에 100% A부터 1% A, 49% B 및 50% C, 1분에 1% A 및 99% B의 구배 조건을 수행하고 이들 조건을 1분간 유지한 다음, 1.5분간 100% A로 다시 평형화시켰다. 10 ㎕의 주입 용적이 이용되었다. Cone 전압은 포지티브 이온화 모드의 경우 10V이고 네가티브 이온화 모드의 경우 20V이다.

녹는점

다수 화합물에 대해, 녹는점 (m.p.)을 DSC823e (Mettler-Toledo)로 측정하였다. 녹는점은 30 ℃/분의 온도 구배로 측정하였다. 최대 온도는 400 ℃이다. 수치는 피크값이다.

분석 측정 결과를 표 2에 나타내었다.

표 2 체류 시간 (R_t; 분), [M+H]⁺ 피크 (양자화된 분자), LCMS 방법 및 m.p.(녹는점, ℃). (n.d.는 측정되지 않았음을 의미한다)

선광도

선광도를 Perkin Elmer 341 편광계를 사용하여 측정하였다. [α]_D ²⁰은 20 ℃에서 나트륨의 D-라인 파장(589 nm)의 빛으로 측정된 선광도를 나타낸다. 세포 경로길이는 1 dm이다. 실제값 다음에 선광도를 측정하기 위해 사용된 용액의 농도와 용매를 기재하였다. 그 결과를 표 3에 나타내었다.

NMR

다수 화합물에 대해서, ¹H NMR 스펙트럼을, 각각 360 MHz 및 400 MHz로 작동하는 표준 펄스 시퀀스의 Bruker DPX-360 또는 Bruker DPX-400 분광계 상에서 DMSO-d ₆(중수소화 DMSO, 디메틸-d6 설폭사이드)를 용매로 사용하여 기록하였다. 화학적 이동 (δ)은 테트라메틸실란 (TMS)에 대한 ppm으로 보고되었으며, 여기서 TMS는 내부 표준으로 사용되었다.

화합물 1 : ¹H NMR (360 MHz) δ ppm 2.50 (s, 3 H) 3.83 (s, 3 H) 4.62 (s, 2 H) 4.72 (s, 2 H) 6.29 (s, 1 H) 6.67 (t, J=1.8 Hz, 1 H) 7.28-7.40 (m, 5 H) 7.42 (t, J=1.8 Hz, 1 H) 7.44-7.49 (m, 2 H) 7.54 (d, J=1.8 Hz, 1 H) 8.49 (d, J=5.9 Hz, 1 H) 9.38 (s, 1 H).

화합물 3: ¹H NMR (360 MHz) δ ppm 2.54 (s, 3 H) 3.83 (s, 3 H) 4.54 (s, 2 H) 6.23 (s, 1 H) 6.68 (s, 1 H) 7.39 (s, 1 H) 7.42 (dd, J=5.5, 2.2 Hz, 1 H) 7.46 (t, J=2.2 Hz, 1 H) 7.48 (d, J=1.8 Hz, 1 H) 8.55 (d, J=5.5 Hz, 1 H) 9.39 (s, 1 H).

화합물 5: ¹H NMR (360 MHz) δ ppm 0.09-0.17 (m, 2 H) 0.36 - 0.43 (m, 2 H) 0.75-0.96 (m, 1 H) 2.51 (s, 3 H) 2.94 (t, J=6.2 Hz, 2 H) 3.79 (s, 2 H) 3.82 (s, 3 H) 6.11 (s, 1 H) 6.65 (t, J=1.8 Hz, 1 H) 7.39 (s, 1 H) 7.43 (dd, J=5.5, 2.2 Hz, 1 H) 7.45-7.48 (m, 2 H) 8.28 (t, J=5.7 Hz, 1 H) 8.49 (d, J=5.9 Hz, 1 H) 9.28 (s, 1 H).

화합물 7: ¹H NMR (400 MHz) δ ppm 1.73-1.82 (m, 2 H) 2.52 (s, 3 H) 2.89 (t, J=7.7 Hz, 2 H) 3.47 (t, J=6.2 Hz, 2 H) 3.82 (s, 3 H) 5.99 (s, 1 H) 6.63 (t, J=1.8 Hz, 1 H) 7.36-7.42 (m, 2 H) 7.43-7.49 (m, 2 H) 8.49 (d, J=5.9 Hz, 1 H) 9.21 (s, 1 H).

화합물 9: ¹H NMR (360 MHz) δ ppm 2.53 (s, 3 H) 2.73 (t, J=7.1 Hz, 2 H) 2.82 (s, 3 H) 2.99 (s, 3 H) 3.05 (t, J=7.1 Hz, 2 H) 3.81 (s, 3 H) 6.00 (s, 1 H) 6.64 (t, J=1.8 Hz, 1 H) 7.37 (t, J=1.8 Hz, 1 H) 7.42 (dd, J=5.5, 2.2 Hz, 1 H) 7.45 (t, J=1.8 Hz, 1 H) 7.49 (d, J=2.2 Hz, 1 H) 8.52 (d, J=5.5 Hz, 1 H) 9.24 (s, 1 H).

화합물 10: ¹H NMR (400 MHz) δ ppm 0.86 (t, J=7.5 Hz, 3 H) 1.27-1.52 (m, 2 H) 2.53 (s, 3 H) 2.75-2.98 (m, 2 H) 3.57-3.71 (m, 1 H) 4.78 (d, J=5.5 Hz, 1 H) 6.04 (s, 1 H) 7.09-7.20 (m, 1 H) 7.21-7.35 (m, 1 H) 7.43 (dd, J=5.5, 1.8 Hz, 1 H) 7.48 (d, J=1.8 Hz, 1 H) 7.61 (ddd, J=13.9, 7.1, 2.7 Hz, 1 H) 8.50 (d, J=5.5 Hz, 1 H) 9.01 (s, 1 H).

화합물 13: ¹H NMR (360 MHz) δ ppm 0.86 (t, J=7.3 Hz, 3 H) 1.27-1.52 (m, 2 H) 2.53 (s, 3 H) 2.73-2.97 (m, 2 H) 3.53-3.68 (m, 1 H) 4.81 (d, J=5.9 Hz, 1 H) 6.18 (s, 1 H) 7.12-7.30 (m, 1 H) 7.44 (dd, J=5.7, 1.6 Hz, 1 H) 7.49 (d, J=1.6 Hz, 1 H) 7.97-8.15 (m, 1 H) 8.49 (d, J=5.5 Hz, 1 H) 8.81 (s, 1 H).

D. 약리학적 실시예

실시예 D.1: Ca ² ⁺ 유출 이미지화 ( FDSS )

재료

a) 분석 완충액

0.1% 소 혈청 알부민 (Sigma-Aldrich NV, Belgium), 5 mM의 최종 농도로 CaCl₂, 10 mM HEPES (Invitrogen, Belgium)로 보충된 행크스 완충 식염수 (HBSS, Invitrogen, Belgium).

b) 칼슘-민감성 염료 - Fluo-4AM

Fluo-4AM (Molecular Probes, USA)을 10% 플루론산 (Molecular Probes, USA)을 함유하는 DMSO 중에 용해시켜 원액을 제공하고, 2 μM의 최종 농도가 제공되도록 5 mM 프로베네시드 (Sigma-Aldrich NV, Belgium)로 보충된 분석 완충액에서 희석시켰다.

c) 384-웰 플레이트

PDL 예비-코팅된 블랙 384 웰 플레이트 블랙/투명 플레이트 (Corning, Incorporated, USA).

d) 칼슘 유출 측정

기능성 약물 스크리닝 시스템 (FDSS, Hamamatsu)을 사용하여 세포내 유리-칼슘 유출 신호를 측정하였다.

방법

hα7-wt nAChR-발현 세포 단층을 형광 칼슘 지시제를 로딩하기 전, 특정 구체예에 있어서 최대 120분 동안 fluo-4AM을 로딩하기 전에 다중 웰 플레이트, 특히 폴리-D-라이신으로 코팅된 투명 바닥의 흑색면 384 웰 플레이트에서 24 시간 동안 증식시켰다.

FDSS에서 세포 형광을 지속적으로 모니터하면서 α7 니코틴 수용체 작용제와 함께 로딩 세포에 시험 화합물을 적용하여 PAM 활성을 실시간으로 검출하였다. 작용제 단독에 의한 반응보다 큰 피크 형광 반응을 제공하는 화합물은 α7 nAChR PAM의 것으로 여겨진다. 특정 구체예에 있어서, α7 니코틴 수용체 작용제는 콜린, 더욱 특정한 구체예에 있어서 100 μM의 준최대 농도로 적용되는 콜린이다. 본 발명의 추가 설정으로, 시험 화합물은 α7 니코틴 수용체 작용제에 앞서 적용되며, 특정 구체예에 있어서 작용제 최대 10분 전에 적용된다.

콜린 또는 분석 완충액이 단독으로 제공된 웰에서 형광 피크 차로부터 각 플레이트 상에서의 콜린에 대한 대조반응을 계산하였다. 본 발명의 화합물을 0.01 μM 내지 30 μM의 농도 범위로 시험하였다. 30 μM의 농도에서 시험되는 경우, 콜린 신호를 적어도 200% 강화시킬 때, 화합물이 유용한 활성을 지니는 것으로 간주된다 (PAM 부재 하에 100 μM 콜린의 효능을 100%로 하였다). EC₅₀ (또는 pEC₅₀)은 상부 플라토(plateau)를 가지는 명확한 S자 곡선이 얻어졌을 때 최대 효과의 절반에 대한 농도로서 결정되었다. 화합물 활성이 최대 농도에서 상부 플라토에 도달하지 않은 경우 EC₅₀ (또는 pEC₅₀)은 최대 농도보다 낮은 것으로 정의되었다 (표 4에서 "< 5"로 나타냄).

화합물은 또한 인간 야생형 α7 수용체를 안정적으로 과발현하는 GH4C1 세포에서 전 세포 팻취 클램프 전기생리학으로 측정된 경우 콜린에 대한 반응에 강력한 효과를 나타낸다.

실시예 D.2: 팻취 -클램프( Patch - clamp ) 전류 기록

포유동물 세포로부터의 팻취-클램프 기록은 리간드-개폐 이온 채널의 서브유닛인 것으로 판단되는 막-결합 단백질의 기능을 평가하는 유력한 수단을 제공한다. 내인성 또는 외인성 리간드에 의한 단백질의 활성화로 전기화학 구배에 따라 이온이 흐르는 수용체와 관련된 기공 개방이 유도된다. hα7-wt nAChR-발현 GH4C1 재조합 세포주의 경우, 상기 수용체의 칼슘에 대한 우선적인 투과성으로 ACh, 콜린 및 다른 니코틴성 리간드에 의한 활성화 시 세포로 칼슘이 흘러 칼슘 전류가 발생하게 된다. 작용제의 존재하에서 이러한 수용체가 빠르게 탈감작되기 때문에, 용액을 매우 빠르게 교환시켜(<100 ms) 작용제 적용과 동시에 수용체 반응의 부분적 또는 전체적 탈감작화를 방지할 수 있는 적용 시스템을 사용하는 것이 중요하다. 따라서, 니코틴 효능의 증진을 평가하기 위한 편리한 두번째 기술은 신속-적용 시스템과 결합된 hα7-wt nAChR-발현 GH4C1 세포로부터의 팻취-클램프 기록이다.

재료

a) 분석 완충액

외부 기록 용액은 152 mM NaCl, 5 mM KCl, 1 mM MgCl₂, 1 mM 칼슘, 10 mM HEPES; pH 7.3으로 이루어졌다. 내부 기록 용액은 140 mM CsCl, 10 mM HEPES, 10 mM EGTA, 1 mM MgCl₂, pH 7.3으로 이루어졌다.

b) 팻취-클램프 증폭기 (Multiclamp 700A, Axon Instruments, CA, USA)를 사용하여 팻취-클램프 기록을 수행하였다. hα7-wt nAChR-발현 GH4C1 세포는 내부 기록 용액으로 채워지는 경우 보로실리케이트 유리 전극의 팁 저항이 1.5 내지 3 MΩ인 전 세포 배열(Hamill et al, 1981)의 팻취-클램프이다. 막 저항 >500 MΩ, 더욱 바람직하게 1GΩ 및 적어도 60% 직렬 저항 보상과 함께 직렬 저항 <15 MΩ으로 세포에서 기록하였다. 막 전위를-70 mV에서 클램핑하였다.

c) 작용제

ACh, 콜린은 시그마-알드리치사(Sigma-Aldrich)(NV, Belgium)에서 구입하였다.

d) 화합물 적용

hα7-wt nAChR-발현 GH4C1 세포에 대조군, 작용제 및 PAM 화합물을 적용하는데 용액의 급속 교환 (교환 분할 시간 <100 ms)을 위해 16-채널 Dynflow DF-16 미세 유체 공학 시스템 (Cellectricon. Sweden)이 이용되었다.

방법

hα7-wt nAChR-발현 GH4C1 세포를 Dynaflow 관류 챔버에서 외부 기록 용액에 플레이팅하고, 최대 20분 동안 정착시켰다. 개개의 세포를 전-세포 패칭하고, 지속적인 흐름의 외부 기록 용액 관류 스트림(12 ㎕/분)에 팻취 피펫을 사용하여 챔버 바닥으로부터 서서히 들어올렸다. 세포 막 전류를 지속적으로 모니터하면서 시험 화합물을 로딩 세포에 예비-적용한 다음, α7 니코틴 수용체 작용제 적용으로 PAM 활성을 실시간으로 검출하였다. 작용제 단독에 의한 응답보다 큰 전류 응답을 제공하는 화합물은 α7 nAChR PAM의 것으로 판단되었다. 특정 구체예에 있어서, α7 니코틴 수용체 작용제는 비-선택적 니코틴 작용제에 의하여 활성화되며, 더욱 특정한 구체예에 있어서 작용제는 콜린이고, 보다 더욱 특정한 구체예에 있어서, 1 mM의 준최대 농도로 적용되는 콜린이다. 본 발명의 추가 설정으로, 시험 화합물이 α7 니코틴 수용체 작용제에 앞서 적용되며, 더욱 특정한 구체예에 있어서 작용제 최대 30초 전, 및 더욱 특정한 구체예에 있어서 작용제 최대 5초 전에 적용된다. 250 ms 동안 준최대 콜린 적용에 대해서, 각 세포에서 유도된 전류의 곡선 아래 면적으로부터 대조 반응을 산출하였다. 곡선 아래 면적은 시간에 대한 순 전류 통합이며, 채널을 통한 총 이온 유출의 공통 제시이다. 양성 알로스테릭 조절제에 의해 유도되는 작용제의 효능 증가는 작용제 반응의 "곡선 아래 면적"(AUC)의 강화 퍼센트로서 산출된다. 본 발명의 화합물에 의해 유도되는 대조군의 AUC보다 큰 상승 작용은 화합물이 유용한 치료 활성을 가지는 것으로 예상됨을 나타낸다. EC₅₀ 값 (효력), 최대 효과(효능%) 및 Hill 기울기를 GraphPad Prism(GraphPad Software, Inc., San Diego, CA)을 사용하여 데이터를 로지스틱 방정식 (logistic equation)에 피팅시켜 평가하였다.

표 4 화합물들에 대한 효력(pEC₅₀) 및 효능 %

pEC₅₀ 및 효능% 값은 D.1에 기술된 바와 같은 Ca² ⁺ 분석에 의한 것이다. PAM 타입은 상술한 바와 같이 패치 클램프 전류 기록으로부터 얻은 것이다.

조성물 실시예

실시예들에서 사용된 "활성성분"(a.i.)은 입체화학적 이성체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 포함한, 화학식 (I)의 화합물, 특히 예시된 화합물 중 어느 하나에 관한 것이다.

본 발명의 대표적인 제형 제법예는 다음과 같다:

1. 정제

활성성분 5 내지 50 ㎎

인산이칼슘 20 ㎎

락토스 30 ㎎

활석 10 ㎎

마그네슘 스테아레이트 5 ㎎

감자 전분 200 ㎎이 되도록 첨가

2. 현탁제

각 밀리리터가 활성성분 1 내지 5 ㎎, 소듐 카복시메틸 셀룰로스 50 ㎎, 소듐 벤조에이트 1 ㎎, 소르비톨 500㎎ 및 1 ㎖가 되도록 첨가된 물을 함유하도록 경구 투여용 수성 현탁물을 제조한다.

3. 주사용 제제

활성성분 1.5% (중량/부피)를 물 중에 10 부피% 프로필렌 글리콜 또는 0.9% NaCl 용액에서 교반하여 비경구용 조성물을 제조한다.

4. 연고

활성성분 5 내지 1000 ㎎

스테아릴 알콜 3 g

라놀린 5 g

백색 페트롤륨 15 g

물 100 g이 되도록 첨가

본 실시예에서, 활성성분은 동량의 본 발명에 따른 임의 화합물, 특히 동량의 예시된 임의 화합물로 대체될 수 있다.

적정한 변화는 본 발명의 범주에서 벗어나지 않는 것으로 간주되어야 한다. 따라서, 기술된 발명이 당업자들에 의해 다양한 방식으로 변화될 수 있음은 자명할 것이다.

Claims

화학식 (I)에 따른 화합물 또는 그의 입체이성체, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 부가염, 수화물 또는 용매화물:

(I)
상기 식에서,
R¹ 및 R²는 각각 독립적으로 수소 또는 C₁ _- ₄알킬을 나타내고;
R³는 하이드록실, 시아노, C₁ _- ₆알킬옥시, 벤질옥시, R^xR^yN-C(=0)-, 및 R^zO-C(=0)-로 구성되는 군에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 C_1-6알킬이며;
R^x 및 R^y는 각각 독립적으로 수소, C₁ _- ₄알킬, 사이클로C₃ _- ₆알킬 또는 (사이클로C_3-6알킬)C₁ _- ₄알킬을 나타내고;
R^z는 수소 또는 C₁ _- ₃알킬을 나타내며;
R⁴, R⁵ 및 R⁶는 각각 독립적으로 수소, 할로, C₁ _- ₆알킬, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 또는 메톡시를 나타내거나;
R⁴ 및 R⁵가 2개의 인접한 탄소원자에 함께 결합되면 화학식 --0-CF₂-0--의 2가 래디컬을 형성한다.
제1항에 있어서,
R¹ 및 R²는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸을 나타내고;
R³는 하이드록실, 시아노, 메톡시, 벤질옥시, R^xR^yN-C(=0)-, 및 R^zO-C(=0)-로 구성되는 군에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 C₁ _- ₄알킬이며;
R^x 및 R^y는 각각 독립적으로 수소, C₁ _- ₄알킬, 사이클로C₃ _- ₆알킬 또는 (사이클로C_3-6알킬)C₁ _- ₄알킬을 나타내고;
R^z는 수소 또는 C₁ _- ₃알킬을 나타내며;
R⁴, R⁵ 및 R⁶는 각각 독립적으로 수소, 할로, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 또는 메톡시를 나타내거나;
R⁴ 및 R⁵가 2개의 인접한 탄소원자에 함께 결합되면 화학식 --0-CF₂-0--의 2가 래디컬을 형성하는 화합물 또는 그의 입체이성체, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 부가염, 수화물 또는 용매화물.
제1항에 있어서, R⁴, R⁵ 및 R⁶가 각각 독립적으로 할로, C_1-6알킬, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 또는 메톡시를 나타내거나;
R⁴ 및 R⁵가 2개의 인접한 탄소원자에 함께 결합되면 화학식 --0-CF₂-0--의 2가 래디컬을 형성하는 화합물.
제1항에 있어서,
R¹ 및 R²는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸을 나타내고;
R³는 메틸; 하이드록시메틸; 하이드록시프로필; (2R)-2-하이드록시부틸; (2S)-2-하이드록시부틸; 메톡시메틸; 시아노메틸; 카복시메틸; 카복시에틸; 2-메톡시-2-옥소에틸; 3-메톡시-3-옥소프로필; 2-메틸아미노-2-옥소에틸; 2-에틸아미노-2-옥소에틸; 2-[(사이클로프로필메틸)아미노]-2-옥소에틸; 2-(사이클로프로필아미노)-2-옥소에틸; 2-(사이클로부틸아미노)-2-옥소에틸; 3-(디메틸아미노)-3-옥소프로필; 벤질옥시메틸; 벤질옥시프로필; 또는 2-[(1-메틸에틸)아미노]-2-옥소에틸이며;
R⁴, R⁵ 및 R⁶는 각각 독립적으로 수소, 클로로, 플루오로, 브로모, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 또는 메톡시를 나타내거나;
R⁴ 및 R⁵가 2개의 인접한 탄소원자에 함께 결합되면 화학식 --0-CF₂-0--의 2가 래디컬을 형성하는 화합물 또는 그의 입체이성체, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 부가염, 수화물 또는 용매화물.
제1항에 있어서, 적어도 하나의 R⁴, R⁵ 및 R⁶가 수소 이외의 것인 화합물 또는 그의 입체이성체.
활성성분으로서 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 기재된 화합물의 치료학적 유효량 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 정신 장애, 지적 손상 장애 또는 염증 질환의 치료 또는 예방용 약제학적 조성물.
제6항에 있어서, 지적 손상 장애가 알츠하이머병 또는 치매인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 기재된 화합물의 치료학적 유효량과 약학적으로 허용가능한 담체를 혼합하는 것을 특징으로 하는, 활성성분으로서 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 기재된 화합물의 치료학적 유효량 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 정신 장애, 지적 손상 장애 또는 염증 질환의 치료 또는 예방용 약제학적 조성물의 제조방법.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 의약으로 사용하기 위한 화합물.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 정신 장애, 지적 손상 장애 또는 염증 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 화합물.
제10항에 있어서, 지적 손상 장애가 알츠하이머병 또는 치매인 것을 특징으로 하는 화합물.
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