CN102574832A - 取代的n-苯基-1-(4-吡啶基)-1h-吡唑-3-胺 - Google Patents

取代的n-苯基-1-(4-吡啶基)-1h-吡唑-3-胺 Download PDF

Info

Publication number
CN102574832A
CN102574832A CN2010800420296A CN201080042029A CN102574832A CN 102574832 A CN102574832 A CN 102574832A CN 2010800420296 A CN2010800420296 A CN 2010800420296A CN 201080042029 A CN201080042029 A CN 201080042029A CN 102574832 A CN102574832 A CN 102574832A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
methyl
alkyl
amino
pyrazoles
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN2010800420296A
Other languages
English (en)
Other versions
CN102574832B (zh
Inventor
G·J·麦克唐纳德
J·W·J·F·图林
F·A·M·范登基布斯
Y·E·M·范罗斯布勒克
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Janssen Pharmaceutica NV
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica NV
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica NV filed Critical Janssen Pharmaceutica NV
Publication of CN102574832A publication Critical patent/CN102574832A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN102574832B publication Critical patent/CN102574832B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

本发明涉及式(I)的N-苯基-1-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-胺衍生物及其药学上可接受的盐、制备它们的方法、含它们的药用组合物和它们在治疗中的用途，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6具有权利要求书中定义的含义。本发明尤其涉及烟碱酸乙酰胆碱受体的正性变构调节剂，这样的正性变构调节剂具有增加烟碱受体激动剂效力的能力。

Description

取代的N-苯基-1-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-胺
本发明涉及N-苯基-1-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-胺衍生物及其药学上可接受的盐、制备它们的方法、含它们的药用组合物和它们在治疗中的用途。本发明尤其涉及烟碱酸乙酰胆碱受体(nicotinic acetylcholinereceptors)的正性变构调节剂(positive allosteric modulators)，此类正性变构调节剂具有增加烟碱受体激动剂效能的能力。
现有技术背景
WO-2007/118903公开了1-烷基-3-苯胺-5-芳基-1，2，4-三唑作为烟碱酸乙酰胆碱受体的正性变构调节剂，其可用于治疗神经病、退行性疾病和精神病。
WO-2005/051917公开了药物形式的吡唑基衍生物，其用于治疗急性或慢性神经元退化(neuronal regressions)。
WO-2009/135944公开了1-烷基-3-苯胺-5-芳基-吡唑衍生物作为烟碱酸乙酰胆碱受体的正性变构调节剂。
EP-0,248,523公开了用作广谱消炎药的N-[4-甲氧基苯基)-1-甲基-5-苯基-1H-吡唑-3-胺。
发明背景
胆碱能受体通常结合内源性神经递质乙酰胆碱(ACh)，从而触发离子通道的开放。根据毒蝇碱和烟碱的激动剂活性，哺乳动物中枢神经系统中的ACh受体可相应地分为毒蝇型(mAChR)和烟碱型(nAChR)亚型。烟碱酸乙酰胆碱受体为含5个亚基的配体-门控制离子通道。基于氨基酸序列，将nAChR亚基基因家族的成员分为两组；一组含所谓的β亚基，而第二组含α亚基。当单独表达时，α亚基中的三种，即α7、α8和α9已显示形成功能受体，因此推断形成同源五聚体受体(homooligomeric pentameric receptors)。
已开发出nAChR的变构转变态模型，该模型至少涉及静止状态、激活状态和“脱敏”闭合的通道状态，闭合的通道状态为受体对激动剂变得不敏感的过程。不同的nAChR配体可使与它们优先结合的受体的构象状态稳定。例如，激动剂ACh和(-)-烟碱分别使活跃和脱敏状态稳定。
烟碱受体活性的改变涉及多种疾病。由于受体数目减少或增加的脱敏，其中一些疾病，例如重症肌无力和常染色体显性夜间前叶癫痫(ADNFLE)与烟碱传递活性的减少有关。
也有假说认为，烟碱受体的减少介导在疾病例如阿尔茨海默氏病和精神分裂症中看到的认知缺陷。
烟草中的烟碱作用还受烟碱受体介导，且因为烟碱的作用是稳定脱敏状态的受体，增加的烟碱受体活性可减少抽烟的欲望。
已提出结合nAChR的化合物可用于治疗涉及减少的胆碱能功能例如学习记忆缺陷、认知缺陷、注意力缺乏和记忆丧失的多种病症。预计调节α7烟碱受体的活性有利于多种疾病的治疗，这些疾病包括阿尔茨海默氏病、路易体痴呆(Lewy Body Dementia)、注意力不集中多动症、焦虑症、精神分裂症、躁狂症、双相性精神障碍、巴金森氏病、亨廷顿舞蹈病、图雷特综合征(Tourette’s syndrome)、脑创伤和其中胆碱能突触丧失的其它神经疾病、退行性和精神疾病，它们包括时差综合征、烟碱成瘾和疼痛。
但是，用在相同位点起作用的烟碱受体激动剂治疗是有问题的，因为ACh不仅激活而且还通过包括脱敏和非竞争性阻滞在内的过程阻断受体活性。另外，长时间的激活似乎还诱发长久失活。因此，预计ACh激动剂可减少活性和增强失活。
一般而言，在烟碱受体上，尤其是在α7-烟碱受体上注意到，脱敏限制施用的激动剂作用的持续时间。
发明描述
本发明人发现，一些新吡唑衍生物可在烟碱酸乙酰胆碱受体(nAChR)上增加激动剂的效力。具有该类型作用的化合物(下文中称为“正性变构调节剂”)可能可用于治疗与烟碱传递减少有关的病症。在治疗环境中，此类化合物可恢复正常神经元间通讯而不影响激活的即时特性(temporal profile)。另外，还预计正性变构调节剂不会产生如长时间施用激动剂可能出现的受体的长期失活。
本发明的正性nAChR调节剂可用于治疗和预防精神障碍、智力损伤障碍和疾病、炎性疾病和其中调节α7烟碱受体为有利的病症。
本发明涉及具有正性变构调节剂性质，尤其是在α7烟碱受体上增加激动剂效力的N-苯基-1-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-胺衍生物。鉴于前述本发明衍生物的药理学性质，因而断定它们可适合用作药物。本发明还涉及它们的制备方法和含它们的药用组合物。本发明还涉及这些衍生物在制备用于治疗和预防精神障碍、智力损伤障碍和疾病、炎性疾病和其中调节α7烟碱受体为有利的病症的药物中的用途。本发明还涉及用于治疗和预防精神障碍、智力损伤障碍和疾病、炎性疾病和其中调节α7烟碱受体为有利的病症的这些衍生物。
迫切需要新的具有增加烟碱受体激动剂效能的能力，从而为治疗精神障碍、智力损伤障碍或炎性疾病开创新途径的正性变构调节剂。本发明的目的是克服或减少现有技术中的至少一个缺点，或提供有效的备选分案。因此，本发明的目的是提供此类新的化合物。
本发明的化合物在结构上与现有技术的化合物不同。
本发明涉及新的式(I)化合物
Figure BPA00001528090500041
及其立体异构形式，其中
R1和R2各自独立地代表氢或C1-4烷基；
R3为任选被一个或多个取代基取代的C1-6烷基，所述取代基独立地选自羟基、氰基、C1-6烷氧基、苄氧基、RxRyN-C(＝O)-和RzO-C(＝O)-；
Rx和Ry各自独立地代表氢、C1-4烷基、环C3-6烷基或(环C3-6烷基)C1-4烷基；
Rz代表氢或C1-3烷基；
R4、R5和R6各自独立地代表氢、卤代、C1-6烷基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基或甲氧基；或
R4和R5在与2个相邻碳原子连接时，一起形成式--O-CF2-O--二价基团；
其药学上可接受的加成盐、及其水合物和溶剂合物。
可以意识到，某些式(I)化合物及其加成盐、水合物和溶剂合物可含一个或多个手性中心而作为立体异构形式存在。
现在将进一步说明本发明。在下面的段落中，详细定义本发明的不同方面。除非另有与此相反的明确说明，如此定义的各方面可与任何其它单个方面或多个方面结合。具体地说，所述优选的或有利的任何特征可与所述优选的或有利的任何其它单个特征或多个特征结合。
详细描述
当描述本发明的化合物时，除非文中另有说明外，使用的术语视为符合以下定义。
每当术语“取代的”用于本发明时，其意指使用“取代的”的表述中指定原子上的一个或多个氢被选择的所述基团替代，前提是指定原子的正常价未超出，和该取代导致化学上稳定的化合物，即足够坚固以致从反应混合物中分离至有用程度的纯度和配制成治疗药物后依然存在的化合物。
除非在文中另外指明或明确说明外，作为基团或基团的一部分的术语“卤代”是氟代、氯代、溴代、碘代的统称。
作为基团或基团的一部分的术语“C1-6烷基”是指式CnH2n+1的烃基，其中n为范围1-6的数字。C1-6烷基包含1-6个碳原子，尤其是1-4个碳原子，更尤其是1-3个碳原子，甚至更尤其是1-2个碳原子。烷基可为直链或支链，且可按本文中所述被取代。在本文中，当在碳原子后使用下标时，该下标是指命名的基团可含有的碳原子数目。因此，例如C1-6烷基包括所有含1-6个碳原子的直链或支链烷基，因此包括例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、2-甲基-乙基、丁基及其异构体(例如正丁基、异丁基和叔丁基)、戊基及其异构体、己基及其异构体等。
作为基团或基团的一部分的术语“C1-4烷基”是指式CnH2n+1烃基，其中n为范围1-4的数字。C1-4烷基含1-4个碳原子，尤其是1-3个碳原子，更尤其是1-2个碳原子。C1-4烷基包括所有含1-4个碳原子的直链或支链烷基，因此包括例如甲基、乙基、正丙基、2-甲基-乙基、丁基及其异构体(例如正丁基、异丁基和叔丁基)等。
作为基团或基团的一部分的术语“C1-3烷基”是指式CnH2n+1烃基，其中n为范围1-3的数字。C1-3烷基含1-3个碳原子，优选1-2个碳原子。C1-3烷基包括所有含1-3个碳原子的直链或支链烷基，因此包括例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、2-甲基-乙基及其异构体等。
作为基团或基团的一部分的术语“C1-6烷氧基”是指具有式ORa的基团，其中Ra为C1-6烷基。合适的烷氧基的非限制性实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基和己氧基。
单独或组合术语“环C3-6烷基”是指具有3-6个碳原子的环状饱和烃基。合适的环C3-6烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
按化学文摘社(Chemical Abstracts Service)认可的命名规则，用Advanced Chemical Development，Inc.的命名软件(ACD/Name产品版本10.01；Build 15494，2006年12月1日)，生成本发明化合物的化学名。
某些式(I)化合物也可存在其互变异构形式。尽管在上式中未明确说明，但此类形式意欲包括在本发明范围内。
当任何变量在任何成分中出现大于一次时，各定义是独立的。
可以意识到，某些式(I)化合物和它们的药学上可接受的加成盐及立体异构形式可含一个或多个手性中心并作为立体异构形式存在。
上文或下文中使用的术语“立体异构形式”定义式(I)化合物和它们的加成盐可具有的所有可能的立体异构形式。除另有所述或说明外，化合物的化学名称表示所有可能的立体化学异构形式，所述混合物含基本分子结构的所有非对映体和对映体以及各单个式(I)异构形式和它们的盐、溶剂合物，其基本上为游离的，即与小于10％，优选小于5％，尤其小于2％，最优选小于1％的其它异构体相伴。
对于治疗用途，式(I)化合物的盐为其中反荷离子为药学上可接受的那些盐。但是，非药学上可接受的的酸和碱的盐也有用途，例如在药学上可接受的化合物的制备或纯化中。所有盐均包括在本发明范围内，无论是否为药学上可接受的。
上文或下文中所述药学上可接受的酸和碱加成盐意欲包括式(I)化合物可形成的具有治疗活性的无毒酸和碱加成盐形式。可通过用这样的适当酸处理碱形式方便地得到药学上可接受的酸加成盐。适当的酸包括例如无机酸例如氢卤酸，例如盐酸或氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等酸；或有机酸，例如乙酸、丙酸、羟乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸(即乙二酸)、丙二酸、琥珀酸(即丁二酸)、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对-甲苯磺酸、环拉酸、水杨酸、对-氨基水杨酸、双羟萘酸等酸。反之，可通过用适当碱处理将所述盐形式转化为游离碱形式。
也可通过用适当有机和无机碱处理将含酸性质子的式(I)化合物转化为它们的无毒金属或胺加成盐形式。适当的碱性盐(base salt)形式包括例如铵盐、碱和碱土金属盐例如锂、钠、钾、镁、钙盐等；由有机碱形成的盐，所述有机碱为例如伯、仲和叔脂族和芳族胺，例如甲胺、乙胺、丙胺、异丙胺、4个丁胺异构体、二甲胺、二乙胺、二乙醇胺、二丙胺、二异丙胺、二正丁胺、吡咯烷、哌啶、吗啉、三甲胺、三乙胺、三丙胺、奎宁环、吡啶、喹啉和异喹啉；苄星、N-甲基-D-葡糖胺、海巴明盐；和与氨基酸例如精氨酸、赖氨酸等形成的盐。反之，可通过用酸处理将盐形式转化为游离酸形式。
术语溶剂合物包括式(I)化合物及其盐可以形成的溶剂加成形式(solvent addition forms)。此类形式的实例为例如醇化物等。
可合成按下述方法制备的对映体的外消旋混合物形式的式(I)化合物，其可按已知技术拆分方法而彼此分离。分离对映异构形式的式(I)化合物的方法涉及使用手性固定相的液体色谱。所述纯立体化学异构形式也可从适当起始原料的对应纯的立体化学异构形式衍生，前提是反应发生时保留立体化学完整性。优选地，如果需要特定的立体异构体，则通过立体有择制备方法合成所述化合物。这些方法将有利于使用对映异构纯的起始原料。
在本申请的框架中，本发明化合物固有地意欲包括其化学元素的所有同位素组合。在本申请的框架中，化学元素，尤其是当提及式(I)化合物时，包括该元素的所有同位素和同位素混合物。例如，当提及氢时，应理解为是指1H、2H、3H及其混合物。
因此，本发明的化合物固有地包括含一种或多种元素的一个或多个同位素及其混合物的化合物，所述化合物包括其中一个或多个非放射性原子被其放射性同位素之一置换的放射性标记的化合物。术语“放射性标记的化合物”表示含至少1个放射性原子的任何式(I)化合物或其药学上可接受的盐。例如，可用正电子或γ发射放射性同位素标记化合物。对于放射性配体-结合技术，3H原子或125I原子为被置换的选择的原子。对于成像，最常用的正电子发射(PET)放射性同位素为11C、18F、15O和13N，它们均由加速器制备，半衰期分别为20、100、2和10分钟(min)。因为这些放射性同位素的半衰期太短，所以仅在具有加速器的用于制备它们的机构现场使用它们才是可行的，因此限制了它们的用途。其中最广泛使用的那些同位素是18F、99mTc、201Tl和123I。技术人员已知这些放射性同位素的处理、它们的制备、分离和掺入分子中的方法。
尤其是，放射性原子选自氢、碳、氮、硫、氧和卤素。尤其是，放射性同位素选自3H、11C、18F、122I、123I、125I、131I、75Br、76Br、77Br和82Br。
除另有明确说明外，如在本说明书和所附的权利要求中使用的那样，单数形式“一”、“一个”和“该”也包括复数指示物。例如，“一个化合物”表示1种化合物或多于1种化合物。
本领域技术人员完全理解上述术语和用于本说明书的其它术语。
现在阐述优选的本发明化合物的特征。
本发明涉及新的式(I)化合物：
Figure BPA00001528090500081
及其立体异构形式，其中
R1和R2各自独立地代表氢或C1-4烷基；
R3为任选被一个或多个取代基取代的C1-6烷基，所述取代基独立地选自羟基、氰基、C1-6烷氧基、苄氧基、RxRyN-C(＝O)-和RzO-C(＝O)-；
Rx和Ry各自独立地代表氢、C1-4烷基、环C3-6烷基或(环C3-6烷基)C1-4烷基；
Rz代表氢或C1-3烷基；
R4、R5和R6各自独立地代表氢、卤代、C1-6烷基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基或甲氧基；或
R4和R5在与2个相邻碳原子连接时，一起形成式--O-CF2-O-二价基团；
及其药学上可接受的加成盐、和水合物和溶剂合物。
在一个实施方案中，本发明涉及那些式(I)化合物及其立体异构形式，其中
R1和R2各自独立地代表氢或C1-4烷基；
R3为任选被一个或多个取代基取代的C1-6烷基，所述取代基独立地选自羟基、氰基、C1-6烷氧基、苄氧基、RxRyN-C(＝O)-和RzO-C(＝O)-；
Rx和Ry各自独立地代表氢、C1-4烷基、环C3-6烷基或(环C3-6烷基)C1-4烷基；
Rz代表氢或C1-3烷基；
R4、R5和R6各自独立地代表卤代、C1-6烷基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基或甲氧基；或
R4和R5在与2个相邻碳原子连接时，一起形成式--O-CF2-O-二价基团；或
及其药学上可接受的加成盐、和水合物和溶剂合物。
本发明的一个实施方案涉及那些式(I)化合物及其立体异构形式，其中适用以下一项或多项限制，优选适用所有的限制：
(i)R1和R2各自独立地代表氢或甲基；
(ii)R3为任选被一个或多个取代基取代的C1-4烷基，所述取代基独立地选自羟基、氰基、甲氧基、苄氧基、RxRyN-C(＝O)-和RzO-C(＝O)-；
(iii)Rx和Ry各自独立地代表氢、C1-4烷基、环C3-6烷基或(环C3-6烷基)C1-4烷基；
(iv)Rz代表氢或C1-3烷基；
(v)R4、R5和R6各自独立地代表氢、卤代、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基或甲氧基；尤其是卤代、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基或甲氧基；或
R4和R5在与2个相邻碳原子连接时，一起形成式--O-CF2-O-二价基团；
及其药学上可接受的加成盐、水合物和溶剂合物。
本发明的一个实施方案涉及那些式(I)化合物及其立体异构形式，其中
(i)R1和R2各自独立地代表氢或甲基；
(ii)R3为任选被一个或多个取代基取代的C1-4烷基，所述取代基独立地选自羟基、氰基、甲氧基、苄氧基和RxRyN-C(＝O)-；
(iii)Rx和Ry各自独立地代表氢、C1-4烷基、环C3-6烷基或(环C3-6烷基)C1-4烷基；
(iv)R4、R5和R6各自独立地代表氢、卤代、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基或甲氧基；尤其是卤代、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基或甲氧基；或
R4和R5在与2个相邻碳原子连接时，一起形成式--O-CF2-O-二价基团；
及其药学上可接受的加成盐、水合物和溶剂合物。
本发明的另一个实施方案涉及那些式(I)化合物，或在任何其它实施方案中所述的其任何亚型，其中适用以下一项或多项限制，优选适用所有的限制：
(i)R1和R2各自独立地代表氢或甲基；
(ii)R3为任选被一个或多个取代基取代的C1-4烷基，所述取代基独立地选自羟基、氰基、甲氧基、苄氧基、RxRyN-C(＝O)-和RzO-C(＝O)-；
(iii)Rx代表氢、甲基、乙基、环丙基甲基、环丙基、环丁基或1-甲基乙基；
(iv)Ry代表氢或甲基；
(v)Rz代表氢或甲基；
(vi)R4、R5和R6各自独立地代表氢、卤代、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基或甲氧基；尤其是卤代、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基或甲氧基；或
R4和R5在与2个相邻碳原子连接时，一起形成式--O-CF2-O-二价基团；
及其药学上可接受的加成盐、水合物和溶剂合物。
本发明的另一个实施方案涉及那些式(I)化合物，或在任何其它实施方案中所述的其任何亚型，其中适用以下一项或多项限制，优选适用所有的限制：
(i)R1和R2各自独立地代表氢或甲基；
(ii)R3为甲基；羟甲基；羟丙基；(2R)-2-羟基丁基；(2S)-2-羟基丁基；甲氧基甲基；氰基甲基；羧甲基；羧乙基；2-甲氧基-2-氧代乙基；3-甲氧基-3-氧代丙基；2-甲基氨基-2-氧代乙基；2-乙基氨基-2-氧代乙基；2-[(环丙基甲基)氨基]-2-氧代乙基；2-(环丙基氨基)-2-氧代乙基；2-(环丁基氨基)-2-氧代乙基；3-(二甲基氨基)-3-氧代丙基；苄氧基甲基；苄氧基丙基或2-[(1-甲基乙基)氨基]-2-氧代乙基；
(iii)R4、R5和R6各自独立地代表氢、氯代、氟代、溴代、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基或甲氧基；尤其是氯代、氟代、溴代、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基或甲氧基；或
R4和R5在与2个相邻碳原子连接时，一起形成式--O-CF2-O-二价基团；
及其药学上可接受的加成盐、水合物和溶剂合物。
本发明的另一个实施方案涉及那些式(I)化合物，或在任何其它实施方案中所述的其任何亚型，其中适用以下限制：
R3为甲基；羟甲基；羟丙基；(2R)-2-羟基丁基；(2S)-2-羟基丁基；(2R)-2-羟丙基；(2S)-2-羟丙基；甲氧基甲基；氰基甲基；羧甲基；羧乙基；2-甲氧基-2-氧代乙基；3-甲氧基-3-氧代丙基；2-甲基氨基-2-氧代乙基；2-乙基氨基-2-氧代乙基；2-[(环丙基甲基)氨基]-2-氧代乙基；2-(环丙基氨基)-2-氧代乙基；2-(环丁基氨基)-2-氧代乙基；3-(二甲基氨基)-3-氧代丙基；苄氧基甲基；苄氧基丙基或2-[(1-甲基乙基)氨基]-2-氧代乙基；
及其药学上可接受的加成盐、水合物和溶剂合物。
本发明的一个实施方案涉及那些式(I)化合物，或在任何其它实施方案中所述的其任何亚型，其中适用以下一项或多项限制：
(i)R3为任选被一个或多个取代基取代的C1-6烷基，所述取代基独立地选自羟基、氰基、甲氧基、苄氧基和RxRyN-C(＝O)-；
(ii)R4、R5和R6各自独立地代表氢、卤代、C1-6烷基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基或甲氧基；尤其是卤代、C1-6烷基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基或甲氧基。
本发明的一个实施方案涉及那些式(I)化合物，或在任何其它实施方案中所述的其任何亚型，其中适用以下一项或多项限制：
(i)R3为任选被一个或多个取代基取代的C1-4烷基，所述取代基独立地选自羟基、氰基、甲氧基、苄氧基和RxRyN-C(＝O)-；
(ii)R4、R5和R6各自独立地代表氢、卤代、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基或甲氧基；尤其是卤代、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基或甲氧基。
本发明的一个实施方案涉及那些式(I)化合物，或在任何其它实施方案中所述的其任何亚型，其中适用以下限制：R6代表氢、卤代、氰基、三氟甲基、C1-6烷基、三氟甲氧基或甲氧基；尤其是卤代、氰基、三氟甲基、C1-6烷基、三氟甲氧基或甲氧基；及R4和R5与2个相邻的碳原子连接，并一起形成式--O-CF2-O--二价基团。
本发明的一个实施方案涉及那些式(I)化合物，或在任何其它实施方案中所述的其任何亚型，其中适用以下限制：R6代表氢、卤代、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基或甲氧基；尤其是卤代、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基或甲氧基；及R4和R5与2个相邻的碳原子连接，且一起形成式--O-CF2-O--二价基团。
本发明的一个实施方案涉及那些式(I)化合物，或在任何其它实施方案中所述的其任何亚型，其中适用以下一项或多项限制：
(i)R3为C1-6烷基，尤其是任选被一个或多个取代基取代的C1-4烷基、所述取代基独立地选自羟基和RxRyN-C(＝O)-；
(ii)Rx和Ry各自独立地代表氢、C1-4烷基、环C3-6烷基或(环C3-6烷基)C1-4烷基；
(iii)R4、R5和R6各自独立地代表氢、卤代、三氟甲基、三氟甲氧基或甲氧基；尤其是卤代、三氟甲基、三氟甲氧基或甲氧基；或
R4和R5在与2个相邻的碳原子连接时，一起形成式--O-CF2-O--的二价基团；
及其药学上可接受的加成盐、水合物和溶剂合物。
本发明的一个实施方案涉及那些式(I)化合物，或在任何其它实施方案中所述的其任何亚型，其中R4、R5或R6中的至少一个不为氢。
本发明的一个实施方案涉及那些式(I)化合物，或在任何其它实施方案中所述的其任何亚型，其中R4、R5和R6各自独立地代表氢、卤代、C1-6烷基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基或甲氧基；尤其是卤代、C1-6烷基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基或甲氧基。
本发明的一个实施方案涉及那些式(I)化合物，或在任何其它实施方案中所述的其任何亚型，其中
R4和R5与2个相邻的碳原子连接，并一起形成式--O-CF2-O--二价基团；和R6为氢。
在一个实施方案中，式(I)化合物选自：
1.N-(3，4-二氟苯基)-5-甲基-1-(2-甲基-4-吡啶基)-1H-吡唑-3-胺，
2.N-(3，4-二氟苯基)-1-(2-甲基-4-吡啶基)-5-[(苯基甲氧基)甲基]-1H-吡唑-3-胺，
3.3-[(3，4-二氟苯基)氨基]-1-(2-甲基-4-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲醇，
4.(αR)-3-[(3，4-二氟苯基)氨基]-α-乙基-1-(2-甲基-4-吡啶基)-1H-吡唑-5-乙醇，
5.(αR)-α-乙基-1-(2-甲基-4-吡啶基)-3-[[3-(三氟甲基)苯基]氨基]-1H-吡唑-5-乙醇，
6.N-(3，4-二氟苯基)-5-(甲氧基甲基)-1-(2-甲基-4-吡啶基)-1H-吡唑-3-胺，
7.3-[(3，4-二氟苯基)氨基]-1-(2-甲基-4-吡啶基)-1H-吡唑-5-乙腈，
8.(αS)-α-乙基-1-(2-甲基-4-吡啶基)-3-[[3-(三氟甲基)苯基]氨基]-1H-吡唑-5-乙醇，
9.3-[(3，4-二氟苯基)氨基]-1-(2-甲基-4-吡啶基)-1H-吡唑-5-乙酸甲酯.HCl
10.3-[(3，4-二氟苯基)氨基]-N-甲基-1-(2-甲基-4-吡啶基)-1H-吡唑-5-乙酰胺，
11.3-[(3，4-二氟苯基)氨基]-1-(2-甲基-4-吡啶基)-1H-吡唑-5-乙酸，
12.(αS)-3-[(3，4-二氟苯基)氨基]-α-乙基-1-(2-甲基-4-吡啶基)-1H-吡唑-5-乙醇，
13.3-[(3，4-二氟苯基)氨基]-N-乙基-1-(2-甲基-4-吡啶基)-1H-吡唑-5-乙酰胺，
14.N-(环丙基甲基)-3-[(3，4-二氟苯基)氨基]-1-(2-甲基-4-吡啶基)-1H-吡唑-5-乙酰胺，
15.N-(3，4-二氟苯基)-1-(2-甲基-4-吡啶基)-5-[3-(苯基甲氧基)丙基]-1H-吡唑-3-胺，
16.(αS)-3-[(2，2-二氟-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)氨基]-α-乙基-1-(2-甲基-4-吡啶基)-1H-吡唑-5-乙醇，
17.(αS)-α-乙基-3-[[3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]氨基]-1-(2-甲基-4-吡啶基)-1H-吡唑-5-乙醇，
18.(αS)-α-乙基-1-(2-甲基-4-吡啶基)-3-[(2，3，4-三氟苯基)氨基]-1H-吡唑-5-乙醇，
19.(αS)-α-乙基-1-(2-甲基-4-吡啶基)-3-[[3-(三氟甲氧基)苯基]氨基]-1H-吡唑-5-乙醇，
20.(αS)-α-乙基-3-[[4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基]氨基]-1-(2-甲基-4-吡啶基)-1H-吡唑-5-乙醇，
21.(αS)-3-[(3-氯苯基)氨基]-α-乙基-1-(2-甲基-4-吡啶基)-1H-吡唑-5-乙醇，
22.(αS)-3-[(3-氯-5-甲氧基苯基)氨基]-α-乙基-1-(2-甲基-4-吡啶基)-1H-吡唑-5-乙醇，
23.5-溴-2-[[5-[(2S)-2-羟基丁基]-1-(2-甲基-4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]氨基]-苄腈，
24.(αS)-α-乙基-1-(2-甲基-4-吡啶基)-3-[(2，4，5-三氟苯基)氨基]-1H-吡唑-5-乙醇，
25.(αS)-3-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-α-乙基-1-(2-甲基-4-吡啶基)-1H-吡唑-5-乙醇，
26.N-(2，2-二氟-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(2-甲基-4-吡啶基)-5-[3-(苯基甲氧基)丙基]-1H-吡唑-3-胺，
27.3-[(3，4-二氟苯基)氨基]-1-(2-甲基-4-吡啶基)-1H-吡唑-5-丙醇，
28.3-[(3，4-二氟苯基)氨基]-1-(2-甲基-4-吡啶基)-1H-吡唑-5-丙酸，
29.N-(3-氯-2-氟苯基)-1-(2-甲基-4-吡啶基)-5-[(苯基甲氧基)甲基]-1H-吡唑-3-胺，
30.3-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-1-(2-甲基-4-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲醇，
31.3-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-1-(2-甲基-4-吡啶基)-1H-吡唑-5-乙腈，
32.3-[(3，4-二氟苯基)氨基]-N，N-二甲基-1-(2-甲基-4-吡啶基)-1H-吡唑-5-丙酰胺，
33.N，N-二甲基-1-(2-甲基-4-吡啶基)-3-[[3-(三氟甲基)苯基]氨基]-1H-吡唑-5-丙酰胺，
34.3-[[3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]氨基]-1-(2-甲基-4-吡啶基)-1H-吡唑-5-丙醇，
35.3-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-1-(2-甲基-4-吡啶基)-1H-吡唑-5-乙酸甲酯，
36.1-(2-甲基-4-吡啶基)-5-[3-(苯基甲氧基)丙基]-N-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-3-胺，
37.N-[3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-1-(2-甲基-4-吡啶基)-5-[3-(苯基甲氧基)丙基]-1H-吡唑-3-胺，
38.3-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-N-甲基-1-(2-甲基-4-吡啶基)-1H-吡唑-5-乙酰胺，
39.3-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-N-乙基-1-(2-甲基-4-吡啶基)-1H-吡唑-5-乙酰胺，
40.3-[(2，2-二氟-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)氨基]-1-(2-甲基-4-吡啶基)-1H-吡唑-5-丙醇，
41.3-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-N-(环丙基甲基)-1-(2-甲基-4-吡啶基)-1H-吡唑-5-乙酰胺，
42.N-(2，2-二氟-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(2-甲基-4-吡啶基)-5-[(苯基甲氧基)甲基]-1H-吡唑-3-胺，
43.1-(2-甲基-4-吡啶基)-3-[[3-(三氟甲基)苯基]氨基]-1H-吡唑-5-乙腈，
44.1-(2-甲基-4-吡啶基)-5-[(苯基甲氧基)甲基]-N-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-3-胺，
45.1-(2-甲基-4-吡啶基)-3-[[3-(三氟甲基)苯基]氨基]-1H-吡唑-5-甲醇，
46.3-[[3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]氨基]-N，N-二甲基-1-(2-甲基-4-吡啶基)-1H-吡唑-5-丙酰胺，
47.3-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-N，N-二甲基-1-(2-甲基-4-吡啶基)-1H-吡唑-5-丙酰胺，
48.3-[[3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]氨基]-1-(2-甲基-4-吡啶基)-1H-吡唑-5-丙酸，
49.1-(2-甲基-4-吡啶基)-3-[[3-(三氟甲基)苯基]氨基]-1H-吡唑-5-乙酸甲酯，
50.N-甲基-1-(2-甲基-4-吡啶基)-3-[[3-(三氟甲基)苯基]氨基]-1H-吡唑-5-乙酰胺，
51.N-乙基-1-(2-甲基-4-吡啶基)-3-[[3-(三氟甲基)苯基]氨基]-1H-吡唑-5-乙酰胺，
52.N-(环丙基甲基)-1-(2-甲基-4-吡啶基)-3-[[3-(三氟甲基)苯基]氨基]-1H-吡唑-5-乙酰胺，
53.N-[3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-1-(2-甲基-4-吡啶基)-5-[(苯基甲氧基)甲基]-1H-吡唑-3-胺，
54.3-[(2，2-二氟-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)氨基]-N，N-二甲基-1-(2-甲基-4-吡啶基)-1H-吡唑-5-丙酰胺，
55.3-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-N-环丙基-1-(2-甲基-4-吡啶基)-1H-吡唑-5-乙酰胺，
56.3-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-N-环丁基-1-(2-甲基-4-吡啶基)-1H-吡唑-5-乙酰胺，
57.3-[(2，2-二氟-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)氨基]-1-(2-甲基-4-吡啶基)-1H-吡唑-5-丙酸，
58.3-[(2，2-二氟-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)氨基]-1-(2-甲基-4-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲醇，
59.3-[(2，2-二氟-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)氨基]-1-(2-甲基-4-吡啶基)-1H-吡唑-5-乙腈，
60.3-[(2，2-二氟-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)氨基]-1-(2-甲基-4-吡啶基)-1H-吡唑-5-乙酸甲酯，
61.N-(环丙基甲基)-3-[(2，2-二氟-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)氨基]-1-(2-甲基-4-吡啶基)-1H-吡唑-5-乙酰胺，
62.1-(2-甲基-4-吡啶基)-3-[[3-(三氟甲基)苯基]氨基]-1H-吡唑-5-丙醇，
63.1-(2-甲基-4-吡啶基)-3-[[3-(三氟甲基)苯基]氨基]-1H-吡唑-5-丙酸甲酯，
64.1-(2-甲基-4-吡啶基)-3-[[3-(三氟甲基)苯基]氨基]-1H-吡唑-5-丙酸，
65.3-[[3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]氨基]-1-(2-甲基-4-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲醇，
66.3-[[3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]氨基]-1-(2-甲基-4-吡啶基)-1H-吡唑-5-乙腈，
67.3-[(2，2-二氟-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)氨基]-N-乙基-1-(2-甲基-4-吡啶基)-1H-吡唑-5-乙酰胺，
68.3-[(3-氯-5-甲氧基苯基)氨基]-N，N-二甲基-1-(2-甲基-4-吡啶基)-1H-吡唑-5-丙酰胺，
69.3-[[3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]氨基]-1-(2-甲基-4-吡啶基)-1H-吡唑-5-乙酸甲酯，
70.3-[[3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]氨基]-N-甲基-1-(2-甲基-4-吡啶基)-1H-吡唑-5-乙酰胺，
71.N-(3-氯-2-氟苯基)-1-(2-甲基-4-吡啶基)-5-[3-(苯基甲氧基)丙基]-1H-吡唑-3-胺，
72.3-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-1-(2-甲基-4-吡啶基)-1H-吡唑-5-丙醇，
73.3-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-1-(2-甲基-4-吡啶基)-1H-吡唑-5-丙酸，
74.N-(3-氯-5-甲氧基苯基)-1-(2-甲基-4-吡啶基)-5-[(苯基甲氧基)甲基]-1H-吡唑-3-胺，
75.3-[(3-氯-5-甲氧基苯基)氨基]-1-(2-甲基-4-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲醇，
76.3-[(3-氯-5-甲氧基苯基)氨基]-1-(2-甲基-4-吡啶基)-1H-吡唑-5-乙腈，
77.3-[(3-氯-5-甲氧基苯基)氨基]-1-(2-甲基-4-吡啶基)-1H-吡唑-5-乙酸甲酯，
78.N-乙基-3-[[3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]氨基]-1-(2-甲基-4-吡啶基)-1H-吡唑-5-乙酰胺，
79.3-[(3-氯-5-甲氧基苯基)氨基]-N-甲基-1-(2-甲基-4-吡啶基)-1H-吡唑-5-乙酰胺，
80.3-[(3-氯-5-甲氧基苯基)氨基]-N-乙基-1-(2-甲基-4-吡啶基)-1H-吡唑-5-乙酰胺，
81.3-[(3-氯-5-甲氧基苯基)氨基]-N-(环丙基甲基)-1-(2-甲基-4-吡啶基)-1H-吡唑-5-乙酰胺，
82.3-[(3-氯-5-甲氧基苯基)氨基]-N-环丙基-1-(2-甲基-4-吡啶基)-1H-吡唑-5-乙酰胺，
83.3-[(3-氯-5-甲氧基苯基)氨基]-N-环丁基-1-(2-甲基-4-吡啶基)-1H-吡唑-5-乙酰胺，
84.N-(环丙基甲基)-3-[[3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]氨基]-1-(2-甲基-4-吡啶基)-1H-吡唑-5-乙酰胺，
85.N-环丁基-3-[[3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]氨基]-1-(2-甲基-4-吡啶基)-1H-吡唑-5-乙酰胺，
86.1-(2-甲基-4-吡啶基)-5-[(苯基甲氧基)甲基]-N-[3-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-3-胺，
87.N-环丙基-3-[[3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]氨基]-1-(2-甲基-4-吡啶基)-1H-吡唑-5-乙酰胺，
88.N-(3-氯-5-甲氧基苯基)-1-(2-甲基-4-吡啶基)-5-[3-(苯基甲氧基)丙基]-1H-吡唑-3-胺，
89.3-[(3-氯-5-甲氧基苯基)氨基]-1-(2-甲基-4-吡啶基)-1H-吡唑-5-丙醇，
90.3-[(3-氯-5-甲氧基苯基)氨基]-1-(2-甲基-4-吡啶基)-1H-吡唑-5-丙酸，
91.N-环丙基-3-[(2，2-二氟-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)氨基]-1-(2-甲基-4-吡啶基)-1H-吡唑-5-乙酰胺，
92.N-环丁基-3-[(2，2-二氟-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)氨基]-1-(2-甲基-4-吡啶基)-1H-吡唑-5-乙酰胺，
93.3-[(2，2-二氟-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)氨基]-N-甲基-1-(2-甲基-4-吡啶基)-1H-吡唑-5-乙酰胺，
94.1-(2-甲基-4-吡啶基)-3-[[3-(三氟甲氧基)苯基]氨基]-1H-吡唑-5-乙腈，
95.1-(2-甲基-4-吡啶基)-3-[[3-(三氟甲氧基)苯基]氨基]-1H-吡唑-5-乙酸甲酯，
96.1-(2-甲基-4-吡啶基)-3-[[3-(三氟甲氧基)苯基]氨基]-1H-吡唑-5-甲醇，
97.N-甲基-1-(2-甲基-4-吡啶基)-3-[[3-(三氟甲氧基)苯基]氨基]-1H-吡唑-5-乙酰胺，
98.N-(环丙基甲基)-1-(2-甲基-4-吡啶基)-3-[[3-(三氟甲氧基)苯基]氨基]-1H-吡唑-5-乙酰胺，
99.N-环丙基-1-(2-甲基-4-吡啶基)-3-[[3-(三氟甲氧基)苯基]氨基]-1H-吡唑-5-乙酰胺，
100.N-乙基-1-(2-甲基-4-吡啶基)-3-[[3-(三氟甲氧基)苯基]氨基]-1H-吡唑-5-乙酰胺，
101.N-环丁基-1-(2-甲基-4-吡啶基)-3-[[3-(三氟甲氧基)苯基]氨基]-1H-吡唑-5-乙酰胺，
102.N-(3-氯-2-氟苯基)-1-(2，6-二甲基-4-吡啶基)-5-[(苯基甲氧基)甲基]-1H-吡唑-3-胺，
103.3-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-1-(2，6-二甲基-4-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲醇，
104.3-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-1-(2，6-二甲基-4-吡啶基)-1H-吡唑-5-乙腈，
105.3-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-1-(2，6-二甲基-4-吡啶基)-1H-吡唑-5-乙酸甲酯
106.3-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-N-(环丙基甲基)-1-(2，6-二甲基-4-吡啶基)-1H-吡唑-5-乙酰胺，
107.3-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-1-(2，6-二甲基-4-吡啶基)-N-乙基-1H-吡唑-5-乙酰胺，
108.3-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-N-环丙基-1-(2，6-二甲基-4-吡啶基)-1H-吡唑-5-乙酰胺，
109.N-(1-甲基乙基)-1-(2-甲基-4-吡啶基)-3-[[3-(三氟甲氧基)苯基]氨基]-1H-吡唑-5-乙酰胺，
110.1-(2，6-二甲基-4-吡啶基)-5-[(苯基甲氧基)甲基]-N-[3-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-3-胺，
111.1-(2，6-二甲基-4-吡啶基)-3-[[3-(三氟甲氧基)苯基]氨基]-1H-吡唑-5-乙腈，
112.1-(2，6-二甲基-4-吡啶基)-3-[[3-(三氟甲氧基)苯基]氨基]-1H-吡唑-5-乙酸甲酯，
113.1-(2，6-二甲基-4-吡啶基)-N-甲基-3-[[3-(三氟甲氧基)苯基]氨基]-1H-吡唑-5-乙酰胺，
114.1-(2，6-二甲基-4-吡啶基)-N-乙基-3-[[3-(三氟甲氧基)苯基]氨基]-1H-吡唑-5-乙酰胺，
115.N-(环丙基甲基)-1-(2，6-二甲基-4-吡啶基)-3-[[3-(三氟甲氧基)苯基]氨基]-1H-吡唑-5-乙酰胺，
116.N-环丙基-1-(2，6-二甲基-4-吡啶基)-3-[[3-(三氟甲氧基)苯基1氨基]-1H-吡唑-5-乙酰胺，
117.1-(2，6-二甲基-4-吡啶基)-N-(1-甲基乙基)-3-[[3-(三氟甲氧基)苯基]氨基]-1H-吡唑-5-乙酰胺，
118.(αS)-α-乙基-1-(2-甲基-4-吡啶基)-3-[(3，4，5-三氟苯基)氨基]-1H-吡唑-5-乙醇，
119.(αR)-α-乙基-1-(2-甲基-4-吡啶基)-3-[(3，4，5-三氟苯基)氨基]-1H-吡唑-5-乙醇，
120.(αR)-3-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-α-乙基-1-(2-甲基-4-吡啶基)-1H-吡唑-5-乙醇，
121.(αR)-α-乙基-1-(2-甲基-4-吡啶基)-3-[(2，3，4-三氟苯基)氨基]-1H-吡唑-5-乙醇，
122.(αR)-α-乙基-3-[[3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]氨基]-1-(2-甲基-4-吡啶基)-1H-吡唑-5-乙醇，
123.(αR)-3-[(3-氯-5-甲氧基苯基)氨基]-α-乙基-1-(2-甲基-4-吡啶基)-1H-吡唑-5-乙醇，
124.(αR)-3-[(3-氯-5-氟苯基)氨基]-α-乙基-1-(2-甲基-4-吡啶基)-1H-吡唑-5-乙醇，
包括其任何立体化学异构形式，及其药学上可接受的加成盐和溶剂合物。
化合物的制备
通常可通过一系列步骤制备本发明化合物，技术人员已知其每一步骤。具体地说，可按照以下一种或多种制备方法制备本发明申请中的化合物。在以下流程中，除另有说明外，所有变量按式(I)中定义使用。
反应流程1
流程1
Figure BPA00001528090500231
有机化学领域的技术人员可通过常用的几种标准合成方法中的任何方法制备本发明的式(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)和(I-e)化合物。
在第一步中，通常通过在已知技术条件下，在式(II)中间体与式(III)中间体之间进行环合反应，制备式(IV)中间体。该转化通常在质子溶剂，尤其是醇例如乙醇(EtOH)中，在强碱例如乙醇钠或金属钠的存在下进行。搅拌和升高的温度可提高反应速度。式(II)和(III)中间体为可市售获得的，或可由本领域技术人员容易地制备。
在第二步中，可通过使用过渡金属催化剂，在式(IV)氨基衍生物与式(V)中间体之间进行偶合反应，制备式(VI)中间体。LG定义为离去基团，例如Cl、Br、I、甲苯磺酸酯、甲磺酸酯或三氟甲磺酸酯(triflate)，尤其是F、Cl、Br或I，更尤其是Cl、Br或I，甚至更尤其是Br。通常，钯催化剂例如Pd2(dba)3用于该类型反应。通常在二齿膦配位体例如[1，1′-联萘]-2，2′-二基双[二苯基膦](BINAP)等和强无机碱例如叔丁醇钾或钠(NaOtBu)的存在下进行钯催化的偶合反应。可在非质子溶剂例如四氢呋喃(THF)等中，在升高的温度，尤其是在100℃-130℃之间成功地进行该类型反应。式(V)中间体为可市售获得的，或可由本领域技术人员容易地制备。
可通过在氧化剂例如MnO2的存在下，在合适的溶剂例如二氯甲烷(DCM)的存在下，使式(VI)中间体反应，合成式(I-e)化合物。
可通过在合适的溶剂例如DCM或二氯乙烷(DCE)的存在下与合适的脱烷基化试剂例如BBr3反应，将式(I-e)化合物转化为式(I-d)化合物。或者，可通过将式(I-e)化合物催化氢化，制备式(I-d)化合物。Pd/C可用作催化剂。在氢源例如H2或肼和溶剂例如醇通常MeOH或EtOH的存在下进行反应。搅拌和升高的温度可提高反应速度。
然后，可通过在胺碱例如三乙胺的存在下，用磺酰卤例如甲磺酰氯或甲苯磺酰氯处理第一步中的式(I-d)化合物制备式(I-c)化合物。该反应可在合适的溶剂例如通常THF中进行。在反应的第二步，一起加入氰化物源例如碱金属氰化物通常NaCN和有机溶剂例如二甲基亚砜(DMSO)。
在下一步反应中，先使通式(I-c)化合物经历水解，然后经历Fischer酯化反应，得到式(I-b)化合物。通常，在酸水溶液例如HCl水溶液中，在升高的温度例如70℃-回流温度下进行该类型反应。然后，在酸例如通常HCl的存在下，使在该反应中形成的羧酸衍生物与需要的醇(甲醇(MeOH)、乙醇(EtOH)等)经历酸催化的缩合。
最后，可使式(I-b)化合物再与式(VII)胺反应，得到式(I-a)化合物。根据选择的胺，反应中可使用合适的溶剂。优选的溶剂为质子溶剂，例如低级烷基醇，例如MeOH等。可根据选择的胺，通过使用本领域技术人员熟知的反应条件进行该反应。
反应流程2
流程2
或者，可按照流程2中所述反应方案，由式(VIII)中间体制备式(I-e)化合物。
可通过在氧化剂例如MnO2的存在下，在合适的溶剂例如二氯甲烷(DCM)的存在下，使式(IV)中间体反应，合成式(VIII)中间体。
然后，可使用过渡金属催化剂，在式(VIII)氨基衍生物与式(V)中间体之间进行偶合反应，制备式(I-e)化合物。LG定义为离去基团，例如Cl、Br、I、甲苯磺酸酯、甲磺酸酯或三氟甲磺酸酯(triflate)，尤其是F、Cl、Br或I，更尤其是Cl、Br或I，甚至更尤其是Br。通常，钯催化剂例如Pd2(dba)3用于这种类型的反应。通常在二齿膦配位体(bidentate phosphine ligand)例如[1，1’-联萘]-2，2’-二基双[二苯基膦](BINAP)等和强无机碱例如叔丁醇钾或钠(NaOtBu)的存在下进行钯催化的偶合反应。可在非质子溶剂例如四氢呋喃(THF)等中，在升高的温度，尤其是100℃-130℃之间成功地进行该类反应。
反应流程3
流程3
Figure BPA00001528090500261
在流程3的第一步，通过在强酸例如H2SO4的存在下和在非质子溶剂，例如DMF等中用氧化剂，例如重铬酸二吡啶
Figure BPA00001528090500262
(dipyridiniumdichromate)(PDC)，将式(I-d)醇转化为式(I-g)化合物。
或者，也可按照流程1中所述反应步骤制备式(I-g)化合物。将式(I-c)化合物水解，得到通式(I-g)化合物。
最后，使式(I-g)化合物与式(VII)伯或仲胺反应，得到式(I-f)化合物。可用已知方法进行该反应，通常在常规酰胺偶合试剂例如HBTU(O-苯并三唑-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐)、EDCI或EDAC的存在下，在非质子溶剂例如DCM中，或更优选在极性非质子溶剂例如THF或DMF中，在胺碱添加物例如二异丙基乙胺(DIPEA)的存在下进行该反应。在一些情况下，最好用HOBT作为添加剂。
反应流程4
流程4
Figure BPA00001528090500271
通过在强无机碱例如NaH等和溶剂例如THF的存在下，使式(X)中间体(3-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]-戊醛)与式(XI)氰基衍生物(氰基甲烷膦酸二乙酯)反应，合成式(XII)中间体。本领域技术人员可容易地制备式(X)中间体和式(XI)中间体。
然后，可通过在已知技术条件下，在式(XII)中间体与式(II)中间体之间进行环合反应，得到通式(XIV)中间体。通常在质子溶剂，尤其是醇例如乙醇(EtOH)中，在强碱例如乙醇钠或金属钠的存在下进行该转化。搅拌和升高的温度可提高反应速度。式(II)中间体为可市售获得的，或可由本领域技术人员容易地制备。
在下一步，可使用过渡金属催化剂，在式(XIV)氨基衍生物与式(V)中间体之间进行偶合反应，制备式(IX)化合物。LG定义为离去基团，例如Cl、Br、I、甲苯磺酸酯、甲磺酸酯或三氟甲磺酸酯，尤其是F、Cl、Br或I，更尤其是Cl、Br或I，甚至更尤其是Br。通常，钯催化剂例如Pd2(dba)3用于该类型反应。通常在二齿膦配位体例如[1，1’-联萘]-2，2’-二基双[二苯基膦](BINAP)等和强无机碱例如叔丁醇钾或钠(NaOtBu)的存在下进行钯催化的偶合反应。可在非质子溶剂例如四氢呋喃(THF)等中，在升高的温度，尤其是100℃-130℃之间成功地进行该类型的反应。
可通过在氧化剂例如MnO2的存在下，在合适的溶剂例如二氯甲烷(DCM)的存在下，使式(IX)中间体反应，合成式(XIII)中间体。
技术人员会注意到，可变换前2步反应的顺序，该变换也会得到式(XIII)中间体。
最后，可在流程4中所示顺序的末端，采用已知的技术条件，在脱甲硅烷基化试剂例如氟化季铵(quaternary ammonium fluoride)，优选氟化四丁铵(TBAF)的存在下，将甲硅烷基保护基除去。通常，这种反应在合适的溶剂例如THF中进行。
可用式(X)中间体的变体，此类变体也为可市售获得的或可由本领域技术人员容易地制备，制备式(I-i)化合物的类似物，其中羟基位于烷基链上的另一个位置或/和其中烷基链(R3)为C1-3烷基。
药理学
发现本发明化合物为α7烟碱受体的正性变构调节剂。α7烟碱受体(α7nAChR)属于cys-loop、离子移变配体门控离子通道超家族，它们包括5-HT3、GABAA和甘氨酸受体家族。它被乙酰胆碱及其分解产物胆碱激活，α7nAChR的主要特征是在激动剂持续存在下快速脱敏。它是脑中第二位最丰富的烟碱受体亚型并是多种神经递质释放的重要调节剂。它在几种与注意力和认知过程相关的脑结构例如海马和前额皮质中分散分布，且与多种人类精神和神经障碍有关。它还与胆碱能炎性通路有关。
在精神分裂症标记(感觉门控缺陷(sensory gating deficit))与15q 13-14上的α7基因座和α7基因的核启动子区域中的多态性之间高度相关的形式中可发现与精神分裂症有关的遗传学证据。
病理学证据指出，在精神分裂症的大脑的海马、额和扣带片层、在帕金森氏病和阿尔茨海默氏病中，在孤独症中的室旁核和连结核(nucleus reuniens)中α7免疫反应性和α-Btx-结合丧失。
药理学证据例如精神分裂症患者超出正常人的显著抽烟习惯被解释为患者试图自我加药以弥补α7烟碱能递送的缺陷。在两种动物模型和人中，给予烟碱后感觉门控中瞬时正态化的缺陷(脉冲前抑制，PPI)和在精神分裂症患者中当前脑胆碱能活性低时(例如第2期睡眠)暂时恢复正常感觉门控均被解释为α7烟碱受体被瞬时激活，然后脱敏的结果。
因此，有充分的理由推断α7nAChR应对多种CNS(精神和神经)病症将具有有益的治疗作用。
如已描述的，在天然递质乙酰胆碱和外源性配体例如烟碱的持续存在下α7nAChR快速脱敏。在脱敏状态时，受体保持配体-结合但功能钝化。这对天然递质例如乙酰胆碱和胆碱而言不是太大问题，因为对于非常强有力的分解(乙酰胆碱酯酶)和清除(胆碱转运蛋白)机制而言这些递质是底物。这些递质分解/清除机制可能在生理有效范围内维持激活和脱敏的α7nAChR之间的平衡。但是，发现不是天然分解和清除机制的底物的合成激动剂具有潜在过度刺激和推动α7nAChR群体平衡向持续脱敏状态移动的趋势，持续脱敏状态在其中α7nAChR表达或功能缺陷起作用的病症中是不希望的。根据它们的本性，激动剂必须靶向ACh结合袋，该袋在不同烟碱受体亚型之间高度保守，导致产生对非特异性激活其它烟碱受体亚型的不良反应的潜力。因此，为避免这些潜在趋势，针对α7激动作用的替代治疗策略是用正性变构调节剂(PAM)增强受体对天然激动剂的应答。PAM定义为结合位点与激动剂的结合位点不同的药物，因此预计其无激动剂或脱敏性质，但增强α7nAChR对天然递质的反应性。该策略的价值在于对于给定量的递质，在PAM的存在下，α7nAChR反应的幅度相对于PAM不存在下可能的传递水平有所增加。所以对于其中α7nAChR蛋白中有缺陷的病症，PAM诱导的α7烟碱能传递增加可能是有益的。由于PAM依赖天然递质的存在，过度刺激的潜力受天然递质的分解/清除机制的限制。
根据通过全细胞电压钳纪录测定的定量动力学性质，将本发明化合物划分为0-4型。该分类以前文中所述的α7PAM化合物对施用激动剂引起的信号的作用为基础。尤其是，所述激动剂为1mM浓度的胆碱。在优选的实验环境中，所述α7PAM化合物和胆碱同时施用到下文所述的细胞中。脱敏定义为在施用激动剂期间激活时受体关闭，按全细胞电压钳电生理学测量中视为被激动剂初次激活后外向电流的减少来测定。
PAM 0-4型的定义说明如下：
0型 化合物增强1mM胆碱引起的电流的作用幅度最小。
1型 化合物增强1mM胆碱引起的电流的作用幅度但改变受体的动力学最小。尤其是，激动剂引起的脱敏速度和程度不受影响。因此，当不存在α7PAM化合物时，化合物调节的对1mM胆碱的应答接近1mM胆碱应答的线性尺度。
2型 化合物增强1mM胆碱引起的电流的作用幅度同时减少脱敏的速度和/或程度。
3型 化合物增强1mM胆碱引起的电流的作用幅度。当按高达10μM的较高浓度测试时，它们完全抑制脱敏，尤其是施用1mM胆碱250毫秒时。
4型 化合物使受体初次脱敏，然后在施用激动剂期间使受体再开放。在α7PAM化合物的低效能浓度下，激动剂诱导的激活(该激活随后导致脱敏)仍然可与化合物诱导的再开启分开作为最大初始内部电流。在α7PAM化合物的较高效能浓度下，由于脱敏，再开放出现比闭合快，以致最大初始电流消失。
当峰电流的势差现象相对于对照胆碱反应(＝100％)为至少200％时，这种化合物被视为具有有意义的PAM样活性。在实验部分中，此类化合物的类别属于特定的PAM类型。不符合该条件的化合物则不分类为归属特定的PAM型。
因此，本发明的目的是提供治疗方法，该方法包括或者给予正性变构调节剂作为唯一的活性物质，从而调节内源性烟碱受体激动剂例如乙酰胆碱或胆碱的活性，或者与烟碱受体激动剂一起给予正性变构调节剂。在本发明的该方面的特殊形式中，治疗方法包括用本文中所述α7烟碱受体的正性变构调节剂和α7烟碱受体激动剂或部分激动剂治疗。具有α7烟碱受体激动活性的合适化合物的实例包括
-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷-4-甲酸，4-溴苯酯，一盐酸盐(SSR180711A)；
-(-)-螺[1-氮杂双环[2.2.2.]辛烷-3，5’-
Figure BPA00001528090500311
唑烷]-2’-酮；
-3-[(2，4-二甲氧基)亚苄基]-假木贼碱(Anabaseine)二盐酸盐(GTS-21)；
-[N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-4-氯苯甲酰胺盐酸盐]PNU-282987；
-烟碱；
-伐尼克兰；
-MEM3454；
-AZD-0328；
-MEM63908；
-(+)-N-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)苯并[b]呋喃-2-甲酰胺；
-A-582941；
-AR-R17779；
-TC-1698；
-PHA-709829；
-托烷司琼；
-WAY-317538；
-EVP-6124；和
-TC-5619。
尤其是，具有α7烟碱受体激动活性的合适化合物的实例包括
1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷-4-甲酸，4-溴苯酯，一盐酸盐(SSR180711A)；(-)-螺[1-氮杂双环[2.2.2.]辛烷-3，5’-
Figure BPA00001528090500321
唑烷]-2’-酮；3-[(2，4-二甲氧基)亚苄基]-假木贼碱二盐酸盐(GTS-21)；[N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-4-氯苯甲酰胺盐酸盐]PNU-282987；烟碱；伐尼克兰；MEM3454；AZD-0328；和MEM63908。
本发明的正性nAChR调节剂可用于治疗或预防精神障碍、智力损伤障碍或其中调节α7烟碱受体活性为有益的疾病或病症。本发明方法的一个特定方面是治疗以下疾病的方法；学习缺陷、认知缺陷、注意力不集中多动症或记忆缺失、精神障碍、炎性疾病，期望调节α7烟碱受体活性有利于多种疾病，包括阿尔茨海默氏病、路易体痴呆、注意力不集中多动症、焦虑症、精神分裂症、躁狂症、躁狂抑郁症、帕金森氏病、亨廷顿舞蹈病、图雷特综合征(Tourette’s syndrome)、脑创伤或其中存在胆碱能突触丧失的其它神经疾病、变性性疾病或精神病，包括时差综合征、烟碱成瘾、疼痛；
本发明方法的更特别的方面是治疗精神障碍、智力损伤障碍或炎性疾病的方法。
本发明还涉及在患者中治疗上述或下述疾病或障碍的方法，该方法包括给予患者治疗有效量的含式(I)化合物和药学上可接受的载体的药用组合物。
还发现所述化合物可作为消炎药物的治疗用途，因为烟碱酸乙酰胆碱受体α7亚基对于通过胆碱能炎性通路抑制细胞因子合成是至关重要的。可通过化合物治疗的适应症的实例为内毒素血症、内毒素性休克、脓毒症、类风湿性关节炎、哮喘、多发性硬化、银屑病、荨麻疹、炎性肠病、炎性胆病(inflammatory bile disease)、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、术后肠梗阻、胰腺炎、心脏衰竭、急性肺损伤和同种移植排斥。
发现本发明化合物可对以下适应症具有治疗用途；如精神分裂症中的认知、阿尔茨海默氏病中的认知、轻度认知损害、帕金森氏病、注意力不集中多动症、溃疡性结肠炎、胰腺炎、关节炎、脓毒症、术后肠梗阻和急性肺损伤。
鉴于上述药理学性质，式(I)化合物或其任何亚型、它们的药学上可接受的加成盐、季胺和立体化学异构形式可用作药物。尤其是，本发明化合物可用于制备治疗或预防精神障碍、智力损伤障碍或其中调节α7烟碱受体为有益的疾病或病症的药物。
鉴于上述药理学性质，式(I)化合物或其任何亚型、它们的药学上可接受的加成盐、季胺和立体化学异构形式可用于治疗或预防精神障碍、智力损伤障碍或其中调节α7烟碱受体为有益的疾病或病症。
在一个实施方案中，本发明涉及用于治疗或预防精神障碍、智力损伤障碍或其中调节α7烟碱受体为有益的疾病或病症的式(I)化合物。
在一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，所述化合物用于治疗或预防，尤其是治疗阿尔茨海默氏病、路易体痴呆、注意力不集中多动症、焦虑症、精神分裂症、躁狂症、躁狂抑郁症、帕金森氏病、亨廷顿舞蹈病、图雷特综合征、脑创伤或其中存在胆碱能突触丧失的其它神经疾病、变性性疾病或精神疾病，包括时差综合征、烟碱成瘾、疼痛、内毒素血症、内毒素性休克、脓毒症、类风湿性关节炎、哮喘、多发性硬化、银屑病、荨麻疹、炎性肠病、炎性胆病、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、术后肠梗阻、胰腺炎、心脏衰竭、急性肺损伤、同种移植排斥、精神分裂症中的认知、阿尔茨海默氏病中的认知、轻度认知损害、帕金森氏病、注意力不集中多动症、溃疡性结肠炎、胰腺炎、关节炎、脓毒症、术后肠梗阻和急性肺损伤。
在一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其用于治疗或预防，尤其是治疗精神障碍、智力损伤障碍或其中调节α7烟碱受体为有益的疾病或病症。
在一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其用于治疗或预防，尤其是治疗精神障碍、智力损伤障碍或炎性疾病。
在一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其用于治疗或预防，尤其是治疗所述疾病或病症。
鉴于式(I)化合物的实用性，提供治疗患有疾病的温血动物包括人的方法，或预防温血动物包括人罹患疾病的方法，所述疾病为其中调节α7烟碱受体为有益的疾病，例如精神分裂症、躁狂症和躁狂抑郁症、焦虑症、阿尔茨海默氏病、学习缺陷、认知缺陷、注意力不集中、记忆丧失、路易体痴呆、注意力不集中多动症、帕金森氏病、亨廷顿舞蹈病、图雷特综合征、脑创伤、时差综合征、烟碱成瘾和疼痛。所述方法包括给予，即全身或局部给予，优选经口给予包括人在内的温血动物有效量的式(I)化合物，包括其所有立体化学异构形式、药学上可接受的加成盐、溶剂合物或其季胺。
本领域技术人员会意识到，本发明的PAM的治疗有效量是足以调节α7烟碱受体活性的量且该量可尤其取决于疾病的类型、治疗制剂中化合物的浓度和患者的状况而变化。通常，给予作为治疗其中调节α7烟碱受体为有益的疾病，例如精神分裂症、躁狂症和躁狂抑郁症、焦虑症、阿尔茨海默氏病、学习缺陷、认知缺陷、注意力不集中、记忆丧失、路易体痴呆、注意力不集中多动症、帕金森氏病、亨廷顿舞蹈病、图雷特综合征、脑创伤、时差综合征、烟碱成瘾和疼痛的治疗药物的PAM的量将通过主治医师根据不同的病例确定。
通常，合适的剂量是导致PAM在治疗部位的浓度在0.5nM-200μM，且更通常在5nM-50μM范围内的剂量。为达到这些治疗浓度，将给予需要治疗的患者0.01mg/kg-2.50mg/kg体重，尤其是0.1mg/kg-0.50mg/kg体重。实现疗效所需要的本发明化合物(在本文中又称为活性成分)的量当然将根据不同的病例、具体化合物、给药途径、接受者的年龄和状况，以及待治疗的特殊病症或疾病而变化。治疗方法还可包括按每天1-4次服药的给药方案给予活性成分。在这些治疗方法中，优选给药前配制本发明化合物。如下文所述，通过已知方法，用熟知且容易得到的成分配制合适的药物制剂。
本发明还提供用于预防或治疗其中调节α7烟碱受体为有益的疾病的组合物，此类疾病为例如精神分裂症、躁狂症和躁狂抑郁症、焦虑症、阿尔茨海默氏病、学习缺陷、认知缺陷、注意力不集中、记忆丧失、路易体痴呆、注意力不集中多动症、帕金森氏病、亨廷顿舞蹈病、图雷特综合征、脑创伤、时差综合征、烟碱成瘾和疼痛。所述组合物含有治疗有效量的式(I)化合物和药学上可接受的载体或稀释剂。
虽然可以单独给予活性成分，但优选作为药用组合物给予它。因此，本发明还提供药用组合物，该组合物含本发明化合物和组合在一起的药学上可接受的载体或稀释剂。在与组合物的其它成分配伍且对其接受者无害的意义上，载体或稀释剂必须是“可接受的”。
可通过药剂领域熟知的任何方法，例如在Gennaro等Remington’sPharmaceutical Sciences(第18版，Mack Publishing Company，1990，尤其参见第8部分：Pharmaceutical preparations and their Manufacture(药物制剂和它们的制备))中所述那些方法，制备本发明药用组合物。将治疗有效量的碱形式或加成盐形式的具体化合物作为活性成分与药学上可接受的载体按紧密混合物的形式混合，根据给药需要的制剂形式，载体可采用多种形式。最好，这些药用组合物采用适合优选全身给药例如经口、经皮或肠胃外给药；或局部给药例如通过吸入，鼻喷雾剂、滴眼剂或通过软膏剂、凝胶剂、洗发水等单元剂型。例如，在制备口服剂型的组合物中，可使用任何常用药物介质，在口服液体制剂例如混悬液、糖浆、酏剂和溶液的情况下，药物介质为例如水、二醇、油、醇等；或在散剂、丸剂、胶囊剂和片剂的情况下，药物介质为固体载体例如淀粉、糖、高岭土、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。因为它们易于给药，片剂和胶囊剂代表最有利的口服剂量单位形式，在该情况下，显然使用药用载体。对于肠胃外组合物，尽管可包含其它成分例如帮助溶解的成分，但通常至少大部分载体包括无菌水。例如，可配制注射液，其中载体包括盐水溶液、葡萄糖溶液，或盐水和葡萄糖溶液的混合物。也可配制注射混悬液，在该情况下，可使用合适的液体载体、助悬剂等。在适合经皮给药的组合物中，载体任选包括渗透促进剂和/或合适的湿润剂，任选与小比例的合适的任何性质的添加剂组合，该比例的添加剂对皮肤不造成任何显著有害的作用。所述添加剂可帮助给予皮肤药物和/或可有助于制备需要的组合物。可按各种方式例如作为透皮贴剂、作为spot-on或作为软膏剂给予这些组合物。
为易于给药和剂量的均一性，配制剂量单位形式的前述药用组合物是特别有利的。用于本说明书和权利要求书的剂量单位形式是指物理上分离的适合作为单一剂量的单元，各单元含经计算可产生需要的疗效的预定量的活性成分和联合在一起的需要的药用载体。此类剂量单位形式的实例为片剂(包括刻痕或包衣片)、胶囊剂、丸剂、散剂包、糯米纸囊剂、注射液或混悬液、茶匙剂、汤匙剂等及其分离的多剂量单位。
因为本发明化合物是强效的口服给药化合物，故含所述化合物的药用组合物用于口服给药是尤其有利的。
为提高式(I)化合物在药用组合物中的溶解性和/或稳定性，使用α-、β-或γ-环糊精或它们的衍生物，尤其是羟基烷基取代的环糊精，例如2-羟丙基-β-环糊精或磺丁基-β-环糊精可能是有利的。共溶剂例如醇也可改善本发明化合物在药用组合物中的溶解性和/或稳定性。
如本领域技术人员熟知的那样，给予的确切的剂量和给药频次取决于使用的具体式(I)化合物、待治疗的具体病症、治疗的病症的严重程度、具体患者的年龄、体重、性别、病症的程度和一般的身体状况和该个体可能使用的其它药物。另外，显而易见，可降低或增加所述有效日剂量，这取决于所治疗的患者的反应和/或取决于开具本发明化合物处方的医师的评估。
根据给药模式，药用组合物将含0.05-99％重量，优选0.1-70％重量，更优选0.1-50％重量的活性成分和1-99.95％重量，优选30-99.9％重量，更优选50-99.9％重量的药学上可接受的载体，所有百分率均基于组合物的总重量计。
本发明化合物可用于全身给药例如经口、经皮或肠胃外给药；或局部给药例如通过吸入，鼻喷雾剂、滴眼剂或通过软膏剂、凝胶剂、洗发水等。优选，化合物经口服给药。如本领域技术人员熟知的那样，给予的确切剂量和给药频次取决于使用的具体式(I)化合物、待治疗的具体病症、治疗的病症的严重程度、具体患者的年龄、体重、性别、病症的程度和一般身体状况和该个体可能使用的其它药物。另外，显而易见，根据所治疗的患者的反应和/或根据开具本发明化合物处方的医师的评估，可降低或增加所述有效日剂量。
式(I)化合物也可与其它常规α7烟碱受体激动剂或部分激动剂联合使用，这些激动剂是例如1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷-4-甲酸，4-溴苯酯，一盐酸盐(SSR180711A)；(-)-螺[1-氮杂双环[2.2.2.]辛烷-3，5’-唑烷]-2’-酮；3-[(2，4-二甲氧基)亚苄基]-假木贼碱二盐酸盐(GTS-21)；[N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-4-氯苯甲酰胺盐酸盐]PNU-282987；烟碱；伐尼克兰；MEM3454；AZD-0328；MEM63908；(+)-N-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)苯并[b]呋喃-2-甲酰胺；A-582941；AR-R17779；TC-1698；PHA-709829；托烷司琼；WAY-317538；EVP-6124；和TC-5619。
式(I)化合物也可与常规α7烟碱受体激动剂联合使用，这些激动剂是例如1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷-4-甲酸，4-溴苯酯，一盐酸盐(SSR180711A)；(-)-螺[1-二氮杂双环[2.2.2.]辛烷-3，5’-
Figure BPA00001528090500372
唑烷]-2’-酮；3-[(2，4-二甲氧基)亚苄基]-假木贼碱二盐酸盐(GTS-21)；[N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-4-氯苯甲酰胺盐酸盐]PNU-282987；烟碱；伐尼克兰；MEM3454；AZD-0328和MEM63908。
因此，本发明还涉及式(I)化合物和α7烟碱受体激动剂的组合。所述组合可用作药物。本发明还涉及产物，该产物含(a)式(I)化合物和(b)α7烟碱受体激动剂，作为联合制剂供同时、分别或序贯用于治疗其中调节α7烟碱受体为有益的疾病，例如精神障碍、智力损伤障碍或炎性疾病。不同药物可与药学上可接受的载体一起结合在单一制剂中。
实施例
在下文中，术语“DCM”指二氯甲烷；“MeOH”指甲醇；“EtOH”指乙醇；“Pd2(dba)3”指三(二亚苄基丙酮)合二钯；“NH4OAc”指乙酸铵；“BINAP”指[1，1′-联萘]-2，2′-二基双[二苯基膦](外消旋的)；“NaOtBu”指叔丁醇钠；“BDS”指(基质钝化硅胶(Base Deactivated Silica))；“THF”指四氢呋喃；“HPLC”指高效液相色谱；“iPrOH”指2-丙醇；“NaOEt”指乙醇钠；“PDC”指重铬酸二吡啶
Figure BPA00001528090500381
；“r.t.”指室温；“HOBT”指1-羟基-1H-苯并三唑；“DMSO”指二甲亚砜；“EDCI”指N′-(乙基甲亚氨酰基(carbonimidoyl))-N，N-二甲基-1，3-丙二胺一盐酸盐；“RP”指反相；“DMAP”指4-(二甲基氨基)吡啶；“min”指分钟；“TPAP”指过钌酸四丙基铵；“h”指小时；“q.s.”指适量；“I.D.”指内直径；“Et2O”指乙醚；“EtOAc”指乙酸乙酯；“Et3N”指三乙胺；“TBAF”指氟化四丁铵；“DIPEA”指二异丙基乙胺；“EtOH”指乙醇；“eq”指当量；“r.m.”指反应混合物；“DIPE”指二异丙醚；和“DMF”指N，N-二甲基甲酰胺；
A.中间体的制备
实施例A1
a)中间体1的制备
Figure BPA00001528090500382
在N2气氛下，在0-5℃下，将NaH(60％)(8g，200mmol)在THF(250ml)中搅拌。在0-5℃下，滴加氰基甲烷膦酸二乙酯(35.386g，200mmol)的THF(250ml)溶液，将得到的混合物在0-5℃下搅拌15min。然后，在0-5℃下滴加2-(苯基甲氧基)乙醛(30g，200mmol)溶液。将反应混合物在室温下搅拌1h，然后倾入H2O中。将混合物水溶液用DIPE萃取。将分离的有机层干燥(MgSO4)，过滤，经蒸发浓缩。粗产物经硅胶(洗脱液：DCM)纯化。收集纯流分，将溶剂蒸发。得到：23g中间体1(收率66％)。
b)中间体2的制备
Figure BPA00001528090500391
在N2气氛下，使4-氯-2-甲基吡啶(10g，78.4mmol)、水合肼100％(4.311g，86.2mmol)和iPrOH(30ml)的混合物在150℃下反应1h。然后，将反应混合物用DIPE(30ml)稀释，冷却至-15℃。将沉淀滤出，在40℃下干燥。得到：10.7g中间体2，在下一反应步骤中原样使用。
c)中间体3的制备
Figure BPA00001528090500392
在50℃下，在N2气氛下，将钠(4.48g，194.8mmol，2.2eq)在EtOH(200ml)中搅拌。在室温下，加入中间体2(14.13g，88.53mol，1eq)，将混合物回流30min。然后在室温下，加入中间体1(23g，132.8mmol，1.5eq)，将反应混合物在50℃下搅拌过夜。然后，将溶剂蒸发。将H2O加入残留物中，将混合物水溶液用EtOAc萃取。将分离的有机层干燥(MgSO4)，过滤，将溶剂蒸发。使产物从Et2O(q.s.)中结晶。将结晶滤出，干燥。得到：18.6g中间体3(收率71％)。
d)中间体4的制备
Figure BPA00001528090500401
将3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯胺(benzenamine)(20g，104.6mmol)分批加入NaNO2(7.392g，107.1mmol)的H2SO4(74ml)和CH3COOH(88ml)的冷溶液中。在剧烈搅拌下，在0℃下，将该混合物滴加到CuBr(18g，62.8mmol)的48％HBr(200ml)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌45min，然后倾入冰水。将该混合物水溶液用DCM萃取。将分离的有机层干燥(MgSO4)，过滤，将溶剂在低温下蒸发。将残留物在NaHCO3溶液中搅拌，用DIPE萃取。将分离的有机层干燥(MgSO4)，过滤，将溶剂蒸发。得到：12.7g中间体4(收率48％)。
e)中间体5的制备
Figure BPA00001528090500402
将中间体3(5g，16.87mmol)在THF(100ml)中搅拌。将中间体4(6.607g，25.9mmol)、Pd2(dba)3(1.4g)、BINAP(1.9g)和NaOtBu(4g)加入该混合物中。在110℃下，将反应混合物在微波炉中搅拌2h。然后，加入EtOAc(800ml)和盐水(200ml)，将混合物搅拌。将有机层分离，干燥(MgSO4)，过滤，将溶剂蒸发。使残留物从CH3CN中结晶。将产物滤出，干燥，得到5.7g中间体5。当需要时，通过蒸发滤液和纯化(通过例如反相HPLC)得到的残留物，可得到额外量的产物。
实施例A2
a)中间体6的制备
Figure BPA00001528090500411
将NaH(60％)(7g，181.8mmol)用庚烷(q.s.)洗涤，在N2气氛下，在0-5℃下，在THF(150ml)中搅拌。将氰基甲烷膦酸二乙酯(32.202g，181.8mmol)溶于THF(150ml)，在0-5℃下，滴加该溶液。将混合物搅拌15min。然后，将4-(苯基甲氧基)-丁醛(32.4g，181.8mmol)溶于THF(100ml)，在0-5℃下，滴加该溶液。将反应混合物在室温下搅拌1h，然后倾入H2O中。将混合物水溶液用DIPE萃取。将分离的有机层干燥(MgSO4)，过滤，经蒸发浓缩。残留物经HPLC纯化，得到18.6g中间体6(收率51％)。
b)中间体7的制备
Figure BPA00001528090500412
在N2气氛下，将21％NaOEt的EtOH溶液(35ml)在EtOH(110ml)中搅拌。在室温下，滴加中间体2(10.4g，53.04mmol)，在将混合物在70℃下搅拌1h。然后将混合物冷却，滴加中间体6(13.563g，67.39mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2h，然后在45℃下搅拌2天。然后，将反应混合物过滤，将滤液蒸发浓缩。将残留物溶于EtOAc(800ml)，将该溶液用盐水(200ml)洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，蒸发浓缩。残留物经硅胶柱层析(洗脱液：从DCM/MeOH 98/2至85/15)纯化。收集需要的流分。得到：2.6g粗中间体7，在下一反应步骤中原样使用。可通过RP HPLC(RP Shandon Hyperprep C18BDS-8μm，250g，I.D.5cm；流动相：0.25％NH4HCO3水溶液；MeOH+CH3CN)将较不纯的流分进一步纯化，得到更多产物。收集需要的流分，经过后处理，得到5g中间体7。
c)中间体15的制备
Figure BPA00001528090500421
将中间体7(8.2g，25.275mmol)和MnO2(21.974g，252.754mmol)在DCM中的混合物在室温下搅拌16h。然后使反应混合物经硅藻土过滤，蒸发溶剂。残留物经硅胶柱层析(从98/2至85/15的DCM/MeOH)纯化。收集需要的流分，将溶剂蒸发。残留物经RP HPLC进一步纯化(RP Shandon Hyperprep C18BDS-8μm，250g，I.D.5cm；流动相：0.25％NH4HCO3/H2O；MeOH+CH3CN)。收集需要的流分，经过后处理，得到：980mg中间体15(收率12％)。
实施例A3
a)中间体8的制备
Figure BPA00001528090500422
将(3R)-3-羟基戊酸甲酯(20g，151.33mmol)、1H-咪唑(22.66g，332.93mmol)、DMAP(1.85g，15.13mmol)和DMF(800ml)的混合物在0℃下搅拌。加入氯代(1，1-二甲基乙基)二甲基硅烷(27.37g，181.60mmol)，将混合物在室温下搅拌过夜。将溶剂蒸发，将H2O加入残留物中。将混合物水溶液用DIPE萃取。将分离的有机层干燥(MgSO4)，过滤，将溶剂蒸发。得到：24g中间体8(收率64％；R-对映体)。
b)中间体9的制备
Figure BPA00001528090500423
在室温下，将LiBH4(2.14g，97.40mmol)在THF(70ml)中搅拌。用5min，加入中间体8(24g，97.39mmol)的THF(70ml)溶液，将反应混合物加热至回流温度并回流2h。然后，在0℃下，加入Et2O(200ml)和饱和NH4Cl溶液。在0℃下，将反应混合物搅拌30min。将有机层分离，干燥(MgSO4)，过滤，将溶剂蒸发。将残留物溶于DCM，将该溶液用H2O洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，将溶剂蒸发。得到：15g中间体9(收率71％；R对映体)。
c)中间体10的制备
Figure BPA00001528090500431
在N2气氛下，将中间体9(14.5g，66.40mmol)、N-甲基吗啉-N-氧化物(12.5g，103.82mmol)、分子筛粉末(33.4g)和DCM(700ml)的混合物在室温下搅拌30min。加入TPAP(1.25g)，将混合物搅拌1h。混合物经玻璃滤器过滤，该滤器含硅胶层和顶层硅藻土。将滤器用DCM洗涤。将滤液蒸发。得到：10.5g中间体10(收率73％；R对映体)。
d)中间体11的制备
Figure BPA00001528090500432
将NaH(60％)(2.03g，50.83mmol)用庚烷洗涤，然后在N2气氛下，在0-5℃下，在THF(100ml)中搅拌。在0-5℃下，滴加入氰基甲烷膦酸二乙酯(9.005g，50.83mmol)的THF(100ml)溶液。将混合物搅拌15min。然后，在0-5℃下，滴加中间体10(11g，50.83mmol)的THF(100ml)溶液。将混合物在室温下搅拌1h，加入H2O，将产物用DIPE萃取。将分离的有机层干燥(MgSO4)，过滤，将溶剂蒸发。残留物经硅胶(洗脱液：DCM)纯化。收集需要的流分，将溶剂蒸发。得到：9.4g中间体11(收率77％；R对映体)。
e)中间体12的制备
Figure BPA00001528090500441
在50℃下，在N2气氛下，将Na(1.35g，58.5mmol)溶于EtOH(50ml)。在室温下，分批加入中间体2(3.735g，23.4mmol)。将混合物搅拌，回流30min，然后冷却至室温。滴加中间体11(8.4g，35.08mmol)，在50℃下，将反应混合物搅拌过夜。然后，将溶剂蒸发，将H2O和EtOAc加入残留物中。将有机层分离，干燥(MgSO4)，过滤，将溶剂蒸发。残留物经RP HPLC(Shandon Hyperprep
Figure BPA00001528090500442
C18 BDS 8μm，250g，I.D.5cm；流动相：90％0.5％NH4OAc水溶液+10％CH3CN；CH3CN)纯化。收集需要的流分，将溶剂蒸发。加入DCM，将溶液用NaHCO3溶液洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，将溶剂蒸发。得到：1.5g中间体12(收率12％)。
f)中间体13的制备
Figure BPA00001528090500443
在微波辐照下，将中间体12(700mg，1.93mmol)、4-溴-1，2-二氟苯(558.87mg，2.90mmol)、Pd2(dba)3(196mg)、BINAP(266mg)和NaOtBu(560mg)在THF(5ml)中的混合物在110℃下搅拌2h。蒸发混合物，用H2O洗涤，用DCM萃取。干燥(MgSO4)分离的有机层，过滤并蒸发溶剂。产物经硅胶(洗脱液：从90/10至80/20的DCM/MeOH(NH3))纯化。收集需要的流分，将溶剂蒸发。得到：1g中间体13(定量收率)。
g)中间体14的制备
Figure BPA00001528090500451
在室温下，将中间体13(1g，2.107mmol)在DCM(400ml)中搅拌。加入MnO2(2.5g)，将混合物搅拌2h。然后，混合物经硅藻土过滤，将滤液蒸发。产物经硅胶柱层析(洗脱液：DCM/MeOH(NH3)99/1-98/2)纯化。收集纯流分并蒸发溶剂。得到：440mg中间体14(收率44％)。
实施例A4
中间体16的制备
Figure BPA00001528090500452
将中间体12(8g，22.063mmol)在DCM(q.s.)中搅拌。分批加入MnO2(20g)，将反应混合物在室温下搅拌2h。然后，反应混合物经硅藻土过滤，将滤液蒸发浓缩。残留物经RP制备型HPLC(ShandonHyperprep
Figure BPA00001528090500453
C18 BDS 8μm，250g，I.D.5cm；流动相：0.25％NH4HCO3/H2O，MeOH+CH3CN)纯化。收集需要的流分，将溶剂蒸发，得到3g中间体16(收率38％)。
B.化合物的制备
实施例B1
a)化合物1的制备
Figure BPA00001528090500461
将中间体5(5.7g，12.12mmol)在DCM(1l)中搅拌。加入MnO2(17g)，将反应混合物在室温下搅拌6h。然后，混合物经硅藻土过滤，将滤液蒸发浓缩。残留物经硅胶柱层析(洗脱液：DCM/MeOH 98/2)纯化。收集需要的流分，将溶剂蒸发。得到：4.1g化合物1(收率72％)。
b)化合物2的制备
Figure BPA00001528090500462
在-10℃下，在N2气氛下，将化合物1(4g，8.54mmol)在DCM(250ml)中搅拌。滴加1M BBr3的DCM溶液(11ml)，将反应混合物搅拌30min。然后，再加入额外量的1M BBr3的DCM溶液(3ml)，将反应混合物搅拌30min。加入饱和NaHCO3溶液(100ml)，将混合物搅拌。分离有机层，经硅胶柱层析(洗脱液：从100/0至90/10的DCM/MeOH)纯化。收集需要的流分，将溶剂蒸发。得到：3.2g化合物2。
c)化合物3的制备
Figure BPA00001528090500463
将化合物2(3.2g，8.46mmol)和Et3N(3g)在THF(400ml)中搅拌。滴加甲磺酰氯(1.453g，12.69mmol)。将该混合物在室温下搅拌1h。然后加入额外量的Et3N(1g)和甲磺酰氯(1g)，将混合物在室温下搅拌1h。最后，加入更多的Et3N(1g)和甲磺酰氯(1g)，将混合物在室温下再搅拌1h。然后加入DMSO(200ml)和NaCN(4g)，在N2流下，将反应混合物在回流温度下搅拌1h。然后，将THF在70℃下蒸发除去，蒸发浓缩混合物。将残留物在EtOAc中搅拌，用H2O洗涤混合物。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，蒸发浓缩。残留物经柱层析(洗脱液：DCM/MeOH 95/5)纯化。收集需要的流分并蒸发溶剂，得到2.7g粗产物。使该粗产物从乙醚中结晶并滤出产物。得到：2.0g化合物3。
d)化合物4的制备
Figure BPA00001528090500471
在70℃下，将化合物3(1.3g，3.35mmol)和HCl 37％(200ml)搅拌3h。然后将混合物蒸发浓缩。将残留物在DIPE中搅拌，将沉淀滤出。将沉淀在MeOH(200ml)和HCl(5ml)中搅拌。在冷却浴上，将反应混合物用DIPEA(q.s.)中和。然后，将混合物蒸发浓缩，将残留物溶于DCM。将该溶液用H2O(q.s.)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发浓缩。残留物经硅胶柱层析(洗脱液：DCM/MeOH 95/5)纯化。收集需要的流分，将溶剂蒸发。得到：1g化合物4(收率71％)。
e)化合物5的制备
在室温下，将化合物4(0.2g，0.476mmol)在环丙甲胺中搅拌6h。然后将混合物蒸发浓缩，将残留物溶于DCM。将该有机溶液用H2O洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发浓缩。残留物经RP HPLC(RP ShandonHyperprep C18 BDS-8μm，250g，I.D.5cm；流动相：0.25％NH4HCO3的H2O溶液；MeOH+CH3CN)纯化。收集需要的流分，进行后处理。得到：0.109g化合物5(收率50％)。
实施例B2
a)化合物6的制备
Figure BPA00001528090500481
将中间体15(0.98g，3.04mmol)在THF(20ml)中搅拌。加入中间体4(1.163g，4.56mmol)、Pd2(dba)3(360mg)、BINAP(480mg)和NaOtBu(960mg)，在微波辐照下，将反应混合物在110℃下搅拌2h。然后，将EtOAc(200ml)和盐水(40ml)加入反应混合物中，将混合物搅拌。将有机层分离，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发浓缩。残留物经硅胶柱层析(洗脱液：DCM/MeOH 100/0-90/10)纯化。收集需要的流分，将溶剂蒸发。得到：2.2g化合物6(定量收率)。
b)化合物7的制备
Figure BPA00001528090500482
在N2气氛下，将MeOH(150ml)加入Pd/C 10％(1g)中。加入化合物6(2.2g，4.43mmol)，在H2气氛下，将混合物在50℃下搅拌至吸收1当量氢气。然后，混合物经硅藻土过滤。产物经硅胶柱层析(从100/0至90/10的DCM/MeOH)纯化。收集需要的流分，蒸发溶剂。得到：105mg化合物7(收率6％)。
c)化合物8的制备
Figure BPA00001528090500491
将化合物7(105mg，0.26mmol)溶于DMF(10ml)。将该溶液冷却至0℃，加入PDC(1l6.64mg，0.31mmol)和98％H2SO4(0.05ml)。将反应混合物在室温下搅拌16h。然后，将混合物倾入H2O中，用EtOAc萃取。干燥(MgSO4)分离的有机层，过滤，蒸发浓缩。得到：129mg化合物8。
d)化合物9的制备
Figure BPA00001528090500492
将化合物8(230mg，0.55mmol)溶于DMF(10ml)。将盐酸二甲胺(178.46mg，2.19mmol)、HOBT(221.78mg，1.64mmol)、EDCI(254.80mg，1.64mmol)和DIPEA(282.85mg，2.19mmol)加入溶液中。将反应混合物于室温下搅拌过夜，然后倾入H2O中，用DCM萃取(2x 20ml)。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，将溶剂蒸发。残留物经RP HPLC(RP Shandon Hyperprep C18 BDS-8μm，250g，I.D.5cm；流动相：0.25％NH4HCO3的H2O溶液；MeOH+CH3CN)纯化。收集需要的流分，进行后处理。得到：31.8mg化合物9(收率13％)。
实施例B3
化合物10的制备
Figure BPA00001528090500501
将中间体14(410mg，0.867mmol)和1M TBAF溶液在THF中的混合物在室温下搅拌2h。加入饱和NH4Cl溶液，将混合物用EtOAc萃取。将分离的有机层干燥(MgSO4)，过滤，将溶剂蒸发。残留物经硅胶柱层析(洗脱液：DCM/MeOH 96/4)纯化。收集需要的流分，将溶剂蒸发。将残留物溶于1N HCl溶液，将该溶液用DCM洗涤。将水层碱化，用DCM萃取。将有机层干燥(Extrelute
Figure BPA00001528090500502
)，过滤，将溶剂蒸发。得到：116mg化合物10(收率37％)。
实施例B4
a)化合物11的制备
Figure BPA00001528090500503
将化合物32(按类似于实施例B2.b中所述方案制备)(80mg，0.213mmol)的混合物溶于DMF(10ml)。将溶液冷却至0℃，加入PDC(95.956mg，0.255mmol)和98％H2SO4(0.05ml)。将反应混合物在室温下搅拌2h(LCMS显示形成粗化合物12)。将混合物蒸发，残留物经硅胶柱层析(洗脱液：DCM/MeOH 98/2-85/15)纯化。收集需要的流分，将溶剂蒸发。将产物转化为甲酯。得到：119mg化合物11。
b)化合物12的制备
Figure BPA00001528090500511
将化合物11(119mg，0.294mmol)的混合物溶于MeOH(10ml)，将H2O(10ml)、LiOH(30mg，0.214mmol)加入溶液中，将反应混合物在室温下搅拌1h。将混合物后处理，得到159mg化合物12。
实施例B5
化合物13的制备
在微波辐照下，将中间体16(320mg，0.887mmol)、1-溴-2，3，4-三氟苯(280.86mg，1.331mmol)、Pd2(dba)3(90mg)、BINAP(120mg)和NaOtBu(257mg)在THF(15ml)中的混合物在110℃下搅拌1h。然后将该混合物倾入饱和NH4Cl溶液中，加入EtOAc，将反应混合物在室温下搅拌。将有机层分离，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发浓缩。将残留物溶于THF(50ml)，加入1M TBAF的THF溶液(10ml)。将反应混合物在室温下搅拌2h。然后，加入饱和NH4Cl溶液(75ml)。将混合物搅拌，用EtOAc萃取。将分离的有机层干燥(MgSO4)，过滤，蒸发浓缩。将残留物溶于EtOAc，将该溶液用H2O洗涤(3x)，干燥(MgSO4)再蒸发浓缩。残留物再经RP制备型HPLC(RP Vydac DenaliC18-10μm，250g，I.D.5cm；流动相：0.25％NH4HCO3的H2O溶液；MeOH+CH3CN)纯化。收集需要的流分，进行后处理。得到：102mg化合物13(收率31％；R对映体)。
表1a、1b、1c、1d、1e和1f中的化合物1-124列出通过类似于以上实施例之一制备的化合物。如果没有说明盐形式，得到的是游离碱形式的化合物。‘Pr.’是指按照合成该化合物的分案的实施例编号。‘Co.No.’表示化合物编号。
为得到HCl盐形式，使用本领域技术人员已知的几种方法。
表1a
Figure BPA00001528090500521
Figure BPA00001528090500531
表1b
Figure BPA00001528090500532
Figure BPA00001528090500541
Figure BPA00001528090500551
表1c
Figure BPA00001528090500552
Figure BPA00001528090500571
Figure BPA00001528090500581
表1d
Figure BPA00001528090500582
Figure BPA00001528090500591
表1e
Figure BPA00001528090500592
Figure BPA00001528090500601
表1f
Figure BPA00001528090500611
分析部分
LCMS(液体色谱/质谱)
通用方法A
用Acquity UPLC(Ultra Performance Liquid Chromatography)(Waters)系统进行LC测量，所述系统包括二元泵，样品排列器(sampleorganizer)，柱加热器(温度设为55℃)，二极管阵列检测器(DAD)和以下相关方法所述的柱。将从柱流出的液体分流到MS分光光度计。使MS检测器与电喷雾离子化源配置在一起。通过在0.18秒内从100扫描到1000采集质谱，使用0.02秒的采样时间。毛细管尖电压为3.5kV，将源温度保持在140℃。N2用作喷雾器气体。用Waters-MicromassMassLynx-Openlynx数据系统采集数据。
通用方法B
用Alliance HT 2790(Waters)系统进行HPLC测量，所述系统含带除气器的四元泵、自动进样器、柱温箱(除另有说明外，温度设为45℃)、DAD和以下相关方法所述的柱。将从柱流出的液体分流到MS分光光谱仪。使MS检测器与电喷雾离子化源配置在一起。通过在1秒内从100扫描到1000采集质谱，使用0.1秒的采样时间。毛细管尖电压为3kV，将源温度保持在140℃。N2用作喷雾器气体。用Waters-MicromassMassLynx-Openlynx数据系统采集数据。
LCMS方法1
除通用方法A外；在桥联乙基硅氧烷/杂化硅(silica hybrid)(BEH)C 18柱(1.7μm，2.1x 50mm；Waters Acquity)上进行反相UPLC，流速0.8ml/min。用2个流动相(25mM NH4OAc在H2O/CH3CN 95/5中；流动相B：CH3CN)运行梯度条件从95％A和5％B至5％A和95％B经1.3分钟(min)，保持0.3min。使用0.5μl的进样体积。对于正离子化模式，锥电压为10V；对于负离子化模式，锥电压为20V。
LCMS方法2
除通用方法A外；在BEH C18柱(1.7μm，2.1x 50mm；WatersAcquity)上进行反相UPLC，流速0.8ml/min。用2个流动相(流动相A：0.1％甲酸在H2O/MeOH 95/5中；流动相B：MeOH)运行梯度条件从95％A和5％B至5％A和95％B经1.3min，保持0.2min。使用0.5μl的进样体积。对于正离子化模式，锥电压为10V；对于负离子化模式，锥电压为20V。
LCMS方法3
除通用方法B外；在Atlantis C18柱(3.5μm，4.6x 100mm)上进行反相HPLC，流速1.6ml/min。用2个流动相(流动相A：70％MeOH+30％H2O；流动相B：0.1％甲酸在H2O/MeOH 95/5中)运行梯度条件从100％B至5％B+95％A，经9min，保持这些条件3min。采用10μl的进样体积。对于正离子化模式，锥电压为10V；对于负离子化模式，锥电压为20V。
LCMS方法4
除通用方法B外；柱加热器设定为60℃。在Xterra MS C18柱(3.5μm，4.6x 100mm)上进行反相HPLC，流速1.6ml/min。用这些流动相(流动相A：95％25mM NH4OAc+5％CH3CN；流动相B：CH3CN；流动相C：MeOH)运行梯度条件经6.5min从100％A至50％B和50％C，再经0.5min至100％B，将这些条件保持1分钟，用100％A再平衡1.5min。采用10μl的进样体积。对于正离子化模式，锥电压为10V；对于负离子化模式，锥电压为20V。
LCMS方法5
除通用方法B外；柱加热器设置为40℃。在Xterra MS C18柱(3.5μm，4.6x 100mm)上进行反相HPLC，流速1.6ml/min。用3个流动相(流动相A：95％25mM NH4OAc+5％CH3CN；流动相B：CH3CN；流动相C：MeOH)运行梯度条件经6.5min从100％A至1％A，49％B和50％C，再经1min至1％A和99％B，将这些条件保持1分钟，用100％A再平衡1.5min。采用10μl的进样体积。对于正离子化模式，锥电压为10V；对于负离子化模式，锥电压为20V。
熔点
对于一些化合物，熔点(m.p.)用DSC823e(Mettler-Toledo)测定。熔点用温度梯度30℃/min测定。最高温度为400℃。数值为峰值。
分析测量结果示于表2。
表2：保留时间(Rt)按min.计，[M+H]+峰(质子化分子)，LCMS方法和m.p.(熔点按℃计).(n.d.表示未检测)
Figure BPA00001528090500631
Figure BPA00001528090500641
Figure BPA00001528090500651
旋光性
用Perkin Elmer 341旋光仪测量旋光性。[α]D 20代表在20℃温度下用钠的D线波长(589nm)下的光线测量的旋光性。比色池的路径长度为1dm。在实际值后，所示为用于测量旋光性的溶液浓度和溶剂。结果示于表3。
表3
  Comp.No.   [α]D 20   浓度   溶剂
  19   -11.23°   0.2938w/v％   MeOH
  59   -9.69°   0.3510w/v％   MeOH
  13   -8.09°   0.3338w/v％   MeOH
  36   -7.88°   0.3682w/v％   MeOH
  62   -8.73°   0.4468w/v％   MeOH
  60   -10.64°   0.4134w/v％   MeOH
NMR
对于一些化合物，在Bruker DPX-360或Bruker DPX-400分光光度计上记录1H NMR谱，用标准脉冲序列，分别在360MHz和400MHz下操作，用DMSO-d6(氘化DMSO，二甲基-d6亚砜)作为溶剂。按相对于四甲基硅烷(TMS)的每百万之份数(ppm)报道化学位移(δ)，四甲基硅烷用作内标。
化合物1：1H NMR(360MHz)δppm 2.50(s，3H)3.83(s，3H)4.62(s，2H)4.72(s，2H)6.29(s，1H)6.67(t，J＝1.8Hz，1H)7.28-7.40(m，5H)7.42(t，J＝1.8Hz，1H)7.44-7.49(m，2H)7.54(d，J＝1.8Hz，1H)8.49(d，J＝5.9Hz，1H)9.38(s，1H).
化合物3：1H NMR(360MHz)δppm 2.54(s，3H)3.83(s，3H)4.54(s，2H)6.23(s，1H)6.68(s，1H)7.39(s，1H)7.42(dd，J＝5.5，2.2Hz，1H)7.46(t，J＝2.2Hz，1H)7.48(d，J＝1.8Hz，1H)8.55(d，J＝5.5Hz，1H)9.39(s，1H).
化合物5：1H NMR(360MHz)δppm 0.09-0.17(m，2H)0.36-0.43(m，2H)0.75-0.96(m，1H)2.51(s，3H)2.94(t，J＝6.2Hz，2H)3.79(s，2H)3.82(s，3H)6.11(s，1H)6.65(t，J＝1.8Hz，1H)7.39(s，1H)7.43(dd，J＝5.5，2.2Hz，1H)7.45-7.48(m，2H)8.28(t，J＝5.7Hz，1H)8.49(d，J＝5.9Hz，1H)9.28(s，1H).
化合物7：1H NMR(400MHz)δppm 1.73-1.82(m，2H)2.52(s，3H)2.89(t，J＝7.7Hz，2H)3.47(t，J＝6.2Hz，2H)3.82(s，3H)5.99(s，1H)6.63(t，J＝1.8Hz，1H)7.36-7.42(m，2H)7.43-7.49(m，2H)8.49(d，J＝5.9Hz，1H)9.21(s，1H).
化合物9：1H NMR(360MHz)δppm 2.53(s，3H)2.73(t，J＝7.1Hz，2H)2.82(s，3H)2.99(s，3H)3.05(t，J＝7.1Hz，2H)3.81(s，3H)6.00(s，1H)6.64(t，J＝1.8Hz，1H)7.37(t，J＝1.8Hz，1H)7.42(dd，J＝5.5，2.2Hz，1H)7.45(t，J＝1.8Hz，1H)7.49(d，J＝2.2Hz，1H)8.52(d，J＝5.5Hz，1H)9.24(s，1H).
化合物10：1H NMR(400MHz)δppm 0.86(t，J＝7.5Hz，3H)1.27-1.52(m，2H)2.53(s，3H)2.75-2.98(m，2H)3.57-3.71(m，1H)4.78(d，J＝5.5Hz，1H)6.04(s，1H)7.09-7.20(m，1H)7.21-7.35(m，1H)7.43(dd，J＝5.5，1.8Hz，1H)7.48(d，J＝1.8Hz，1H)7.61(ddd，J＝13.9，7.1，2.7Hz，1H)8.50(d，J＝5.5Hz，1H)9.01(s，1H).
化合物13：1H NMR(360MHz)δppm 0.86(t，J＝7.3Hz，3H)1.27-1.52(m，2H)2.53(s，3H)2.73-2.97(m，2H)3.53-3.68(m，1H)4.81(d，J＝5.9Hz，1H)6.18(s，1H)7.12-7.30(m，1H)7.44(dd，J＝5.7，1.6Hz，1H)7.49(d，J＝1.6Hz，1H)7.97-8.15(m，1H)8.49(d，J＝5.5Hz，1H)8.81(s，1H).
D.药理学实施例
实施例D.1：Ca 2+ 通量成像(FDSS)
材料
a)测定缓冲液
补充10mM HEPES(Invitrogen，Belgium)，终浓度至5mM的CaCl2，0.1％牛血清白蛋白(Sigma-Aldrich NV，Belgium)的Hanks缓冲盐水溶液(HBSS，Invitrogen，Belgium)。
b)钙敏染料-Fluo-4AM
将Fluo-4AM(Molecular Probes，USA)溶于含10％普流罗尼克酸(Pluronic acid)的DMSO(Molecular Probes，USA)，得到储备液，将储备液用补充5mM丙磺舒(Sigma，Aldrich NV，Belgium)的测定缓冲液稀释，得到终浓度2μM。
c)384孔板
黑色384孔板黑色/透明板，预涂PDL(Corning，Incorporated，USA)
d)钙通量测量
用功能药物筛选系统(FDSS，Hamamatsu)测量细胞内不含钙通量信号。
方法
使单层表达hα7-wt nAChR的细胞在多孔板，尤其在涂布聚D-赖氨酸的黑色侧面、透明底384孔板中生长24小时，然后加载荧光钙指示剂，在一个特定实施方案中，加载fluo-4AM，保持高达120分钟。
通过将待测化合物和α7烟碱受体激动剂一起加载到细胞上，在用FDSS连续监测细胞荧光期间实时检测PAM活性。将给出大于因单用激动剂所产生反应的峰荧光反应的化合物视为α7nAChR PAM。在一个特别实施方案中，α7烟碱受体激动剂为胆碱，在更特别的实施方案中，按次最大浓度100μM施用胆碱。在又一个本发明的环境中，待测化合物在α7烟碱受体激动剂前施用，在一个特别实施方案中，在施用激动剂至多10分钟前施用。
按各板中含或者胆碱或者单独的测定缓冲液的孔的峰荧光差计算对胆碱的对照反应。在0.01μM-30μM浓度范围内测试本发明化合物。当在30μM浓度下它们使胆碱信号增强至少200％时，化合物被视为具有有意义的活性(100μM胆碱的效力定义为不存在PAM时100％)。当得到明确的具有上平顶(top plateau)的S形曲线时，测得为相对于最大作用一半的浓度的EC50(或pEC50)。如果在最大浓度下化合物活性未达到上平顶，EC50(或pEC50)定义为小于最大浓度(如表4中显示为″＜5″)。
在稳定过表达人野生型α7受体的GH4C1细胞中，当通过全细胞膜片钳电生理测量时，化合物还对胆碱的反应具有增强作用。
实施例D.2：膜片钳电流记录
哺乳动物细胞的膜片钳记录为评价膜结合蛋白的功能提供强有力方法，膜结合蛋白被认为是配体门控离子通道的亚基。通过内源性或外源性配体激活此类蛋白造成与受体有关的孔开启，离子通过该孔按它们的电化学梯度流下。在表达hα7-wt nAChR的GH4C1重组细胞系的情况下，该受体对钙的优先渗透性表示当被导致钙流的ACh、胆碱和其它烟碱配体激活时钙流入细胞。因为在激动剂的存在下该受体快速脱敏，所以使用可非常快速转换溶液(＜100ms)以防止受体反应部分或全脱敏与激动剂施用同时发生的施用系统是很重要的。因此，评价烟碱效力增强的第二种便利的技术是对与快速施用系统联合的表达hα7-wt nAChR的GH4C1细胞的膜片钳记录。
材料
a)测定缓冲液
外记录溶液由152mM NaCl，5mM KCl，1mM MgCl2，1mM钙，10mM HEPES；pH 7.3组成。内记录溶液由140mM CsCl，10mMHEPES，10mM EGTA，1mM MgCl2，pH 7.3组成。
b)用膜片钳放大器(Multiclamp 700A，Axon Instruments，CA，USA)进行膜片钳记录。表达hα7-wt nAChR的GH4C 1细胞为全细胞构型的膜片钳(Hamill等，1981)，当充入内记录溶液时，硼硅酸盐玻璃电极的尖电阻为1.5-3MΩ。对具有膜电阻＞500MΩ，更优选1GΩ，及具有至少60％系列电组补偿的系列电阻＜15MΩ的细胞进行记录。在-70mV下锁合(clamped)膜电位。
c)激动剂
ACh、胆碱购自Sigma-Aldrich NV，Belgium.
d)化合物应用
使用用于快速转换溶液(转换分辨时间＜100ms)的16通道DynflowDF-16显微流体学系统(Cellectricon，Sweden)以将对照、激动剂和PAM化合物施用到表达hα7-wt nAChR的GH4C1细胞上。
方法
将表达hα7-wt nAChR的GH4C1细胞接种在含外记录溶液的Dynaflow灌注室中，让它们下沉至多20分钟。各细胞形成全细胞膜片，用膜片吸管使其脱离室底部缓缓升起，放入持续流动的外记录液的灌注流(12μl/min)。通过将待测化合物预施用到负荷细胞，然后施用α7烟碱受体激动剂，在持续监测细胞膜电流期间，实时记录PAM活性。给出电流反应大于对单独激动剂反应的化合物视为α7nAChR PAM的。在一个特别的实施方案中，α7烟碱受体激动剂被非选择性烟碱激动剂激活，在更特别的实施方案中，激动剂是胆碱，在甚至更特别的实施方案中，按1mM亚最大浓度施用胆碱。在本发明的又一个环境中，在α7烟碱受体激动剂前，施用待测化合物，在更特别实施方案中，在激动剂前至多30秒，甚至更尤其是在激动剂前5秒。由施用亚最大胆碱250ms后各细胞引起的电流的曲线下面积计算对照反应。曲线下面积是净电流随时间变化的积分，是通过通道的总离子通量的普通代表。按激动剂反应的“曲线下面积”(AUC)的增强百分率计算将由正性变构调节剂引起的激动剂效力的增加。本发明化合物造成的大于对照AUC的增强表明，预计它们具有有效的治疗活性。用GraphPad Prism(GraphPad Software，Inc.，San Diego，CA)，通过将数据拟合到逻辑斯谛方程(logistic equation)估算EC50值(效力)、最大作用(效能％)和Hill斜率。
表4：多种化合物的效力(pEC50)和效能％
pEC50和效能％值是从按D.1中所述Ca2+测定中得到的那些值。PAM型得自前文中所述膜片钳电流记录)。
Figure BPA00001528090500711
Figure BPA00001528090500721
组合物实施例
在全部这些实施例中使用的“活性成分”(a.i.)涉及式(I)化合物，包括其任何立体化学异构形式、其药学上可接受的盐或其溶剂合物，尤其是任一示例性化合物。
用于本发明制剂的典型配方实例如下：
1.片剂
Figure BPA00001528090500722
2.混悬液
制备用于口服给药的水混悬液，以使每毫升含1-5mg活性成分、50mg羧甲基纤维素钠、1mg苯甲酸钠、500mg山梨醇和水加至1ml。
3.注射液
通过在0.9％NaCl溶液或10％(体积)丙二醇的水溶液中搅拌1.5％(重量/体积)活性成分制备肠胃外组合物。
4.软膏剂
Figure BPA00001528090500731
在该实施例中，可用相同量的任何本发明化合物，尤其是相同量的任何示例性化合物代替活性成分。
合理的变动不认为偏离本发明的范围。本领域技术人员可按多种方式改变如此描述的发明是显而易见的。

Claims (12)

1.一种依据式(I)的化合物
Figure FPA00001528090400011
或其立体化学异构形式，其中
R1和R2各自独立地代表氢或C1-4烷基；
R3为任选被一个或多个取代基取代的C1-6烷基，所述取代基独立地选自羟基、氰基、C1-6烷氧基、苄氧基、RxRyN-C(＝O)-和RzO-C(＝O)-；
Rx和Ry各自独立地代表氢、C1-4烷基、环C3-6烷基或(环C3-6烷基)C1-4烷基；
Rz代表氢或C1-3烷基；
R4、R5和R6各自独立地代表氢、卤代、C1-6烷基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基或甲氧基；或
R4和R5在与2个相邻碳原子连接时，一起形成式--O-CF2-O--的二价基团；或其药学上可接受的加成盐，或水合物或溶剂合物。
2.依据权利要求1的化合物或其立体异构形式，其中
R1和R2各自独立地代表氢或甲基；
R3为任选被一个或多个取代基取代的C1-4烷基，所述取代基独立地选自羟基、氰基、甲氧基、苄氧基、RxRyN-C(＝O)-和RzO-C(＝O)-；
Rx和Ry各自独立地代表氢、C1-4烷基、环C3-6烷基或(环C3-6烷基)C1-4烷基；
Rz代表氢或C1-3烷基；
R4、R5和R6各自独立地代表氢、卤代、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基或甲氧基；或
R4和R5在与2个相邻碳原子连接时，一起形成式--O-CF2-O--的二价基团；或
其药学上可接受的加成盐，或水合物或溶剂合物。
3.依据权利要求1或权利要求2的化合物，其中
R4、R5和R6各自独立地代表卤代、C1-6烷基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基或甲氧基；或
R4和R5在与2个相邻碳原子连接时，一起形成式--O-CF2-O--的二价基团。
4.依据权利要求1的化合物或其立体异构形式，其中
R1和R2各自独立地代表氢或甲基；
R3为甲基；羟甲基；羟丙基；(2R)-2-羟基丁基；(2S)-2-羟基丁基；甲氧基甲基；氰基甲基；羧甲基；羧乙基；2-甲氧基-2-氧代乙基；3-甲氧基-3-氧代丙基；2-甲基氨基-2-氧代乙基；2-乙基氨基-2-氧代乙基；2-[(环丙基甲基)氨基]-2-氧代乙基；2-(环丙基氨基)-2-氧代乙基；2-(环丁基氨基)-2-氧代乙基；3-(二甲基氨基)-3-氧代丙基；苄氧基甲基；苄氧基丙基或2-[(1-甲基乙基)氨基]-2-氧代乙基；
R4、R5和R6各自独立地代表氢、氯、氟、溴、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基或甲氧基；或
R4和R5在与2个相邻碳原子连接时，一起形成式--O-CF2-O--的二价基团；或
其药学上可接受的加成盐，或水合物或溶剂合物。
5.依据权利要求1的化合物或其立体异构形式，其中R4、R5或R6中的至少一个不为氢。
6.一种药用组合物，所述组合物包含药学上可接受的载体和作为活性成分的治疗有效量的权利要求1-5的任一项中定义的化合物。
7.一种制备权利要求5中要求的组合物的方法，所述方法的特征在于药学上可接受的载体与治疗有效量的权利要求1-5的任一项中定义的化合物紧密混合。
8.一种产物，所述产物包含
(a)权利要求1中定义的式(I)化合物，和
(b)α7烟碱受体激动剂，所述激动剂选自
1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷-4-甲酸，4-溴苯酯，一盐酸盐(SSR180711A)；
(-)-螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，5’-
Figure FPA00001528090400031
唑烷]-2’-酮；
(+)-N-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)苯并[b]呋喃-2-甲酰胺；
3-[(2，4-二甲氧基)亚苄基]-假木贼碱二盐酸盐(GTS-21)；
[N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-4-氯苯甲酰胺盐酸盐]PNU-282987；烟碱；伐尼克兰；A-582941；AR-R17779；TC-1698；PHA-709829；托烷司琼；WAY-317538；MEM3454；EVP-6124；TC-5619；MEM-63908和AZD-0328，作为联合制剂，用于同时、分别或序贯使用以预防或治疗精神障碍、智力损伤障碍或炎性疾病。
9.权利要求1-5的任一项中定义的化合物，所述化合物用作药物。
10.权利要求1-5的任一项中定义的化合物，所述化合物用于治疗或预防精神障碍、智力损伤障碍或炎性疾病。
11.依据权利要求10的化合物，其中所述化合物用于治疗或预防阿尔茨海默氏病或痴呆症。
12.一种治疗患者的精神障碍、智力损伤障碍或炎性疾病的方法，所述方法包括给予所述患者治疗有效量的药用组合物，所述组合物包含权利要求1-5的任一项中定义的化合物和药学上可接受的载体。
CN201080042029.6A 2009-09-17 2010-09-16 取代的n-苯基-1-(4-吡啶基)-1h-吡唑-3-胺 Active CN102574832B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP09170525.1 2009-09-17
EP09170525 2009-09-17
PCT/EP2010/063609 WO2011033018A1 (en) 2009-09-17 2010-09-16 Substituted n-phenyl-1-(4-pyridinyl)-1h-pyrazol-3-amines

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN102574832A true CN102574832A (zh) 2012-07-11
CN102574832B CN102574832B (zh) 2014-09-24

Family

ID=41466623

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201080042029.6A Active CN102574832B (zh) 2009-09-17 2010-09-16 取代的n-苯基-1-(4-吡啶基)-1h-吡唑-3-胺

Country Status (12)

Country Link
US (1) US8791144B2 (zh)
EP (1) EP2491024B1 (zh)
JP (1) JP5636428B2 (zh)
KR (1) KR101710197B1 (zh)
CN (1) CN102574832B (zh)
AU (1) AU2010297263B2 (zh)
BR (1) BR112012005960A2 (zh)
CA (1) CA2770932C (zh)
EA (1) EA020564B1 (zh)
ES (1) ES2446356T3 (zh)
HK (1) HK1169656A1 (zh)
WO (1) WO2011033018A1 (zh)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10164139A1 (de) 2001-12-27 2003-07-10 Bayer Ag 2-Heteroarylcarbonsäureamide
US8440701B2 (en) * 2007-10-18 2013-05-14 Janssen Pharmaceutica Nv Trisubstituted 1,2,4 triazoles
JO2784B1 (en) * 2007-10-18 2014-03-15 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في 5,3,1 - Triazole substitute derivative
KR101564303B1 (ko) * 2008-03-19 2015-11-06 얀센 파마슈티카 엔.브이. 니코틴성 아세틸콜린 수용체 조절제로서의 삼치환된 1,2,4-트리아졸
US8779158B2 (en) * 2008-05-09 2014-07-15 Janssen Pharmaceutica Nv Trisubstituted pyrazoles as acetylcholine receptor modulators
KR101495978B1 (ko) 2010-05-17 2015-02-25 포럼 파마슈티칼즈 인크. (R)-7-클로로-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[b]티오펜-2-카르복사미드 히드로클로리드 모노히드레이트의 결정질 형태
DE102011055815A1 (de) 2011-11-29 2013-05-29 Aicuris Gmbh & Co. Kg Carboxamid-substituierte Heteroaryl-Pyrazole und ihre Verwendung
EP3461481A1 (en) 2012-05-08 2019-04-03 Forum Pharmaceuticals Inc. Methods of maintaining, treating or improving cognitive function
DE102012016908A1 (de) 2012-08-17 2014-02-20 Aicuris Gmbh & Co. Kg Tris-(Hetero)Aryl-Pyrazole und ihre Verwendung
JP2019526547A (ja) 2016-08-11 2019-09-19 バイエル・クロップサイエンス・アクチェンゲゼルシャフト 置換されているピラゾリニル誘導体、それらを製造する方法、並びに、除草剤及び／又は植物成長調節剤としてのそれらの使用
WO2019000236A1 (en) * 2017-06-27 2019-01-03 Merck Sharp & Dohme Corp. ALLOSTERIC MODULATORS OF 3- (1H-PYRAZOL-4-YL) PYRIDINE FROM THE M4 ACETYLCHOLINE MUSCARINIC RECEPTOR
JP2022553047A (ja) * 2019-10-21 2022-12-21 ケンブリッジ コグニション リミテッド 併用療法を用いた統合失調症性障害の治療

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006064375A2 (en) * 2004-12-16 2006-06-22 Ab Science Aminoaryl substituted five-membered ring heterocyclic compounds for the treatment of diseases
CN1906172A (zh) * 2003-11-25 2007-01-31 艾文蒂斯药品公司 作为治疗急性或慢性神经元变性药物的吡唑衍生物
CN101472911A (zh) * 2006-04-19 2009-07-01 詹森药业有限公司 三取代的1,2,4-三唑

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0248523B1 (en) 1986-05-07 1991-10-16 FISONS plc Pyrazoles
AU2006290814B2 (en) * 2005-09-13 2012-06-07 Janssen Pharmaceutica N.V. 2-aniline-4-aryl substituted thiazole derivatives
US8779158B2 (en) * 2008-05-09 2014-07-15 Janssen Pharmaceutica Nv Trisubstituted pyrazoles as acetylcholine receptor modulators

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1906172A (zh) * 2003-11-25 2007-01-31 艾文蒂斯药品公司 作为治疗急性或慢性神经元变性药物的吡唑衍生物
WO2006064375A2 (en) * 2004-12-16 2006-06-22 Ab Science Aminoaryl substituted five-membered ring heterocyclic compounds for the treatment of diseases
CN101472911A (zh) * 2006-04-19 2009-07-01 詹森药业有限公司 三取代的1,2,4-三唑

Also Published As

Publication number Publication date
EP2491024A1 (en) 2012-08-29
AU2010297263B2 (en) 2014-07-10
US8791144B2 (en) 2014-07-29
CN102574832B (zh) 2014-09-24
HK1169656A1 (zh) 2013-02-01
EA020564B1 (ru) 2014-12-30
BR112012005960A2 (pt) 2016-03-15
US20120172354A1 (en) 2012-07-05
JP5636428B2 (ja) 2014-12-03
EP2491024B1 (en) 2013-11-20
KR101710197B1 (ko) 2017-02-24
WO2011033018A1 (en) 2011-03-24
ES2446356T3 (es) 2014-03-07
JP2013505217A (ja) 2013-02-14
KR20120089805A (ko) 2012-08-13
EA201270428A1 (ru) 2012-08-30
AU2010297263A1 (en) 2012-03-01
CA2770932A1 (en) 2011-03-24
CA2770932C (en) 2017-04-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN102574832B (zh) 取代的n-苯基-1-(4-吡啶基)-1h-吡唑-3-胺
CN101374832B (zh) 4-咪唑衍生物用于cns病症的用途
CN101827839B (zh) 1,3,5-三取代的三唑衍生物
CN101472911B (zh) 三取代的1,2,4-三唑
CN1946714B (zh) 用作多巴胺d3受体调节剂的氮杂二环(3.1.0)己烷衍生物
CN102300863B (zh) 具有乙基和乙烯基连接体的异*唑/邻-吡啶衍生物
CN101128435A (zh) 作为代谢型谷氨酸受体激动剂用于治疗神经病学及精神病学病症的吡唑酮化合物
CN101679279B (zh) 作为5-ht6拮抗剂的磺酰吡唑啉甲脒衍生物
CN102036967B (zh) 作为5-ht6拮抗剂的芳基磺酰基吡唑啉甲脒衍生物
CN101193869A (zh) 糖皮质激素模拟物、其制备方法、药物组合物及其用途
CN1980934B (zh) 作为选择性雄激素受体调节剂（sarms）的新的吲哚衍生物
CN102639530A (zh) 作为α7正向变构调节剂的吗啉代噻唑
WO2005118573A1 (en) Novel diazepine compounds as ligands of the melanocortin 1 and/or 4 receptors
CN104837818A (zh) 可用作cb2激动剂的吡啶-2-酰胺
JP2018519253A (ja) Ｇｐｒ５２に関連する障害の治療または予防に有用なｇｐｒ５２のモジュレーターとしての１−ヘテロアリール−インドリン−４−カルボキサミド
CN101626686A (zh) 用于提高谷氨酸性突触反应的3-取代基-1,2,3-苯并三嗪酮类化合物
CN104395292A (zh) 新的1-取代的吲唑衍生物
CN100522947C (zh) Cck-1受体调节剂
CN103189370A (zh) 作为gaba受体用配体的三唑衍生物
CN101258144A (zh) 作为功能性5－ht6配体的氨基芳基磺酰胺衍生物
CA3097692C (en) Pyrazo-tetrahydroisoquinoline derivatives as dopamine d1 receptor positive modulators
CN101827836B (zh) 三取代的1,2,4-三唑化合物
CN102089289A (zh) 用于治疗心血管疾病的新的杂环基化合物
CN105283452A (zh) 新的四唑酮衍生物
CN104768950A (zh) 吡嗪衍生物

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 1169656

Country of ref document: HK

C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: GR

Ref document number: 1169656

Country of ref document: HK