CN100522947C - Cck-1受体调节剂 - Google Patents

Cck-1受体调节剂 Download PDF

Info

Publication number
CN100522947C
CN100522947C CNB038207613A CN03820761A CN100522947C CN 100522947 C CN100522947 C CN 100522947C CN B038207613 A CNB038207613 A CN B038207613A CN 03820761 A CN03820761 A CN 03820761A CN 100522947 C CN100522947 C CN 100522947C
Authority
CN
China
Prior art keywords
phenyl
base
chloro
optional
alkyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CNB038207613A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1678587A (zh
Inventor
T·D·巴雷特
J·G·布雷滕布赫尔
L·戈麦斯
M·D·哈克
L·黄
K·J·麦克卢尔
M·F·莫尔顿
C·A·塞霍恩
N·P·尚克利
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Janssen Pharmaceutica NV
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica NV
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica NV filed Critical Janssen Pharmaceutica NV
Publication of CN1678587A publication Critical patent/CN1678587A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN100522947C publication Critical patent/CN100522947C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

本发明提供了某些吡唑基CCK-1受体调节剂。

Description

CCK-1受体调节剂
本发明涉及用于治疗胃肠和CNS疾病的CCK-1受体调节剂。更具体地说，本发明涉及可用作CCK-1受体的选择性激动剂或拮抗剂的某些吡唑化合物及其制备方法。
发明背景
缩胆囊肽(CCK)是一种位于胃肠系统和中枢神经系统的脑-肠肽激素。CCK的作用通过两个G-蛋白偶合的受体CCK-1(即CCK-A)和CCK-2(即CCK-B/胃泌素)介导。这些CCK受体在整个胃肠系统以及包括皮质、纹状体、下丘脑、海马、嗅球、迷走传入神经元的中枢神经系统的不同部位，在不同肠神经中和在生殖道中表达。
CCK具有众多生物作用。CCK是响应进食的胆囊收缩的初级(primary)激素调节剂。CCK刺激胰腺和胆汁的分泌并调节GI活动性，特别是肠和结肠的活动性。CCK促进蛋白质合成和细胞生长，特别是在GI系统和胰腺中的蛋白质合成和细胞生长。CCK参与介导餐后的饱感。CCK是一种在焦虑和恐慌病况中重要的神经调节剂和神经递质。CCK调节多巴胺的释放。也已知CCK拮抗吗啡和β-内啡肽诱导的痛觉缺失和对伤害性感受的作用。对CCK受体、配体和其活性的综述可参见P.Tullio等人，Exp.Opin.Invest.Drugs(2000)9(1)，129-146页。
多种CCK-1受体拮抗剂现在正进行临床试验，包括他折派特、地伐西匹和林替曲特。对一种CCK-1拮抗剂右氯谷胺治疗便秘、应急性肠综合症(bowel syndrome)和非溃疡性消化不良的III阶段(phase)等效试验正由Rotta Reseash Group和Forest Laboratories进行中。
Figure C03820761D00101
右氯谷胺
同样，Kaken Pharmaceuticals和Mitsubishi-Tokyo Pharmaceuticals正等候一种用于治疗GI癌症和胰腺炎的CCK-1受体拮抗剂氯谷胺在日本的注册登记。氯谷胺是右氯谷胺的外消旋物。
现有多种CCK-1受体拮抗剂在进行临床前研究。
Glaxo Smith Kline，Inc正研究GW 5823、GW 7854、GW 7178和GW 8573、1，5-苯并二氮杂
Figure C03820761D0010133126QIETU
(benzodiaepines)用于治疗胆石症、胃肠疾病和肥胖症。
还有，Pfizer正研究将一种CCK-1受体拮抗剂PD170292用于治疗肥胖症。
美国专利4,826,868号和5,164,381号公开了用于减轻炎症和治疗哺乳动物心血管疾病的某些吡唑类，其具有通式：
Figure C03820761D00103
并没有述及这些化合物是CCK-1受体调节剂，也没有提出其可用于治疗由CCK-1受体活性介导的疾病。
美国专利5,051,518公开了用于减轻炎症和治疗哺乳动物心血管疾病的某些吡唑类，其具有通式：
Figure C03820761D00111
并没有述及这些化合物是CCK-1受体调节剂，也没有提出其可用于治疗由CCK-1受体活性介导的疾病。
本申请人现已发现某些下述的吡唑是有用的CCK-1受体调节剂、激动剂和拮抗剂，尤其是拮抗剂。因此，这些化合物可用于治疗各种由CCK介导的疾病。
本发明简述
本发明提供了具有下面通式的CCK-1受体拮抗剂，其对映体、非对映体和药学上可接受的盐和酯：
式中：
R1为1-或2-位取代基，选自氢，以及
a)苯基，任选被Rp单取代、二取代或三取代，或在相邻碳上被-OC1-4亚烷基O-、-(CH2)2-3NH-、-(CH2)1-2NH(CH2)-、-(CH2)2-3N(C1-4烷基)-或-(CH2)1-2N(C1-4烷基)(CH2)-二取代；
Rp选自-OH、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、苯基、-O苯基、苄基、-O苄基、-C3-6环烷基、-OC3-6环烷基、-CN、-NO2、-N(Ry)Rz(其中Ry和Rz独立选自H、C1-6烷基或C1-6烯基，或Ry和Rz可与其连接的氮一起形成另外的脂族烃环，所述环为4-7元环，任选具有一个被>O、＝N-、>NH或>N(C1-4烷基)置换的碳，任选具有一个具-OH取代基的碳，和任选在所述环中具有一个或两个不饱和键)、-(C＝O)N(Ry)Rz、-(N-Rt)CORt、-(N-Rt)SO2C1-6烷基(其中Rt为H或C1-6烷基或在相同取代基上的两个Rt可与所连接的酰胺一起形成另外的脂族烃环，所述环为4-6元环)、-(C＝O)C1-6烷基、-(S＝(O)n)-C1-6烷基(其中n选自0、1或2)、-SO2N(Ry)Rz、-SCF3、卤基、-CF3、-OCF3、-COOH和-COOC1-6烷基；
b)两个相邻环原子与三元烃部分稠合而形成稠合的五元芳环的苯基或吡啶基，所述部分具有一个被>O、>S、>NH或>N(C1-4烷基)置换的碳原子，并且所述部分至多具有一个任选被N置换的另外的碳原子，所稠合的环任选被Rp单、二或三取代；
c)两个相邻环原子与四元烃部分稠合而形成稠合的六元芳环的苯基，所述部分具有一个或两个被N置换的碳原子，所稠合的环任选被Rp单、二或三取代；
d)萘基，任选被Rp单、二或三取代；
e)单环芳香烃基，具有5个环原子，具有一个处于连接点的碳原子，具有一个被>O、>S、>NH或>N(C1-4烷基)置换的碳原子，至多具有两个任选被N置换的另外的碳原子，任选被Rp单或二取代，并任选在两个或以下所述碳环原子被杂原子置换的条件下与苯稠合，其中苯稠合的部分任选被Rp单、二或三取代；
f)单环芳香烃基，具有6个环原子，具有一个处于连接点的碳原子，具有1个或2个被N置换的碳原子，具有一个任选氧化成N-氧化物的N，任选被Rp单或二取代，并任选与苯稠合，其中苯稠合的部分任选被Rp单或二取代；
g)金刚烷基或单环C5-7环烷基，任选具有一个或两个任选被>O、>NH或>N(C1-4烷基)置换的碳原子，在环上任选具有1个或2个不饱和键并任选具有一个被-OH、＝O或-CH3取代的环原子；
h)C1-8烷基；
i)C1-4烷基，被选自a)到g)中任一项的取代基单取代；
R2选自：
i)苯基，任选被Rq单、二或三取代，或在相邻碳上被-OC1-4亚烷基O-、-(CH2)2-3NH-、-(CH2)1-2NH(CH2)-、-(CH2)2-3N(C1-4烷基)-或-(CH2)1-2N(C1-4烷基)(CH2)-二取代；
Rq选自-OH、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、苯基、-O苯基、苄基、-O苄基、-C3-6环烷基、-OC3-6环烷基、-CN、-NO2、-N(Ry)Rz(其中Ry和Rz独立选自H、C1-6烷基或C1-6烯基，或Ry和Rz可与其连接的氮一起形成另外的脂族烃环，所述环为4-7元环，任选具有一个被>O、＝N-、>NH或>N(C1-4烷基)置换的碳，任选具有一个具-OH取代基的碳，和任选在所述环中具有一个或两个不饱和键)、-(C＝O)N(Ry)Rz、-(N-Rt)CORt、-(N-Rt)SO2C1-6烷基(其中Rt为H或C1-6烷基或在相同取代基上的两个Rt可与所连接的酰胺一起形成另外的脂族烃环，所述环为4-6元环)、-(C＝O)C1-6烷基、-(S＝(O)n)-C1-6烷基(其中n选自0、1或2)、-SO2N(Ry)Rz、-SCF3、卤基、-CF3、-OCF3、-COOH和-COOC1-6烷基；
ii)两个相邻环原子与三元烃部分稠合而形成稠合的五元芳环的苯基或吡啶基，所述部分具有一个被>O、>S、>NH或>N(C1-4烷基)置换的碳原子，并且所述部分至多具有一个任选被N置换的另外的碳原子，所稠合的环任选被Rq单、二或三取代；
iii)两个相邻环原子与四元烃部分稠合而形成稠合的六元芳环的苯基，所述部分具有一个或两个被N置换的碳原子，所稠合的环任选被Rq单、二或三取代；
iv)萘基，任选被Rq单、二或三取代；
v)单环芳香烃基，具有5个环原子，具有一个处于连接点的碳原子，具有一个被>O、>S、>NH或>N(C1-6烷基)置换的碳原子，至多具有一个任选被N置换的另外的碳原子，任选被Rq单或二取代，并任选在两个或以下所述碳环原子被杂原子置换的条件下与苯稠合，其中苯稠合的部分任选被Rq单、二或三取代；
vi)单环芳香烃基，具有6个环原子，具有一个处于连接点的碳原子，具有1个或2个被N置换的碳原子，具有一个任选氧化成N-氧化物的N，任选被Rp单或二取代，并任选与苯稠合，其中苯稠合的部分任选被Rq单或二取代；
R3选自H、卤基和C1-6烷基；
n选自0、1或2，条件是R5通过-S-连接时n为1或2；
R4选自H、卤基和C1-6烷基，或在上述结构中存在双键时为共价键；
Ar选自：
A)苯基，任选被Rr单取代、二取代或三取代，或在相邻碳上被-OC1-4亚烷基O-、-(CH2)2-3NH-、-(CH2)1-2NH(CH2)-、-(CH2)2-3N(C1-4烷基)-或-(CH2)1-2N(C1-4烷基)(CH2)-二取代；
Rr选自-OH、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、苯基、-O苯基、苄基、-O苄基、-C3-6环烷基、-OC3-6环烷基、-CN、-NO2、-N(Ry)Rz(其中Ry和Rz独立选自H、C1-6烷基或C1-6烯基，或Ry和Rz可与其连接的氮一起形成另外的脂族烃环，所述环为4-7元环，任选具有一个被>O、＝N-、>NH或>N(C1-4烷基)置换的碳，任选具有一个被-OH取代的碳，和任选在所述环中具有一个或两个不饱和键)、-(C＝O)N(Ry)Rz、-(N-Rt)CORt、-(N-Rt)SO2C1-6烷基(其中Rt为H或C1-6烷基或在相同取代基上的两个Rt可与所连接的酰胺一起形成另外的脂族烃环，所述环为4-6元环)、-(C＝O)C1-6烷基、-(S＝(O)n)-C1-6烷基(其中n选自0、1或2)、-SO2N(Ry)Rz、-SCF3、卤基、-CF3、-OCF3、-COOH和-COOC1-6烷基；
B)两个相邻环原子与三元烃部分稠合而形成稠合的五元芳环的苯基或吡啶基，所述部分具有一个被>O、>S、>NH或>N(C1-4烷基)置换的碳原子，并且所述部分至多具有一个任选被N置换的另外的碳原子，所稠合的环任选被Rr单、二或三取代；
C)两个相邻环原子与四元烃部分稠合而形成稠合的六元芳环的苯基，所述部分具有一个或两个被N置换的碳原子，所稠合的环任选被Rr单、二或三取代；
D)萘基，任选被Rr单、二或三取代；
E)单环芳香烃基，具有5个环原子，具有一个处于连接点的碳原子，具有一个被>O、>S、>NH或>N(C1-4烷基)置换的碳原子，至多具有一个任选被N置换的另外的碳原子，任选被Rr单或二取代，并任选在两个或以下所述碳环原子被杂原子置换的条件下与苯稠合，其中苯稠合的部分任选被Rr单、二或三取代；
F)单环芳香烃基，具有6个环原子，具有一个处于连接点的碳原子，具有1个或2个被N置换的碳原子，具有一个任选氧化成N-氧化物的N，任选被Rr单或二取代，并任选与苯稠合，其中苯稠合的部分任选被Rr单或二取代；
R5选自：
I)-COOR6，其中R6选自H和-C1-4烷基，
II)-CONR7R8，其中R7和R8独立地选自氢、任选被羟基取代的C1-6烷基和C3-6环烷基，或R7和R8可与连接的氮原子一起形成另外的脂族烃环，所述环为5-7元环，任选具有一个被>O、＝N-、>NH或N(C1-4烷基)置换的碳并在环中任选具有一个或两个不饱和键；和
III)四唑基、[1，2，4]-三唑-3-基硫基、[1，2，4]三唑-3-基磺酰基、[1，2，4]三唑-3-亚磺酰基和[1，2，3]三唑-4-基硫基、[1，2，3]三唑-4-基磺酰基、[1，2，3]三唑-4-亚磺酰基。
本发明的详细说明
考虑到上面引用的美国专利5,051,518号的20栏和21栏，本发明不包括下式的化合物，和/或这种化合物的外消旋混合物和/或含这种化合物或其外消旋混合物的药用组合物：
Figure C03820761D00161
式中Rq、Ar和R6并行选自：
CP#            Rq                Ar                   R6
R1             -C1               苯基-                -CH2CH3
R2             -C1               3，4-二甲氧基-苯基-  -CH2CH3
R3             -C1               4-甲氧基-苯基-       -CH2CH3
R4             -CH3              2-萘基-              -CH2CH3
R5             -CH3              1-萘基-              -CH2CH3
R6             -CH3              2-甲氧基-苯基-       -CH2CH3
R7             -CH3              2-吡啶基-            -CH2CH3
R8             -CH3              2-羧甲基-苯基-       -CH2CH3
R9             -CH3              3-吡啶基-            -CH2CH3
R10            -C1               4-甲氧基-苯基-       -H
R11            -C1               3，4-二甲氧基-苯基-  -H
R12            -CH3              2-萘基-              -H
R13            -CH3              1-萘基-              -H
R14            -CH3              2-甲氧基-苯基-       -H
R15            -CH3              2-羧基-苯基-         -H
R16            -CH3              4-联苯基             -CH2CH3
R17            -CH3              4-联苯基             -H
本发明其实包括这种化合物和/或其外消旋混合物和/或含这种化合物或其外消旋混合物的药用组合物治疗患有与CCK-1受体的调节相关的疾病的患者(人和其他哺乳动物)的用途。本发明也包括制备这种化合物和/或其外消旋混合物的方法。
优选R1(任选被如上所述的Rp取代)选自氢，以及：
a)苯基、5-，6-，7-，8-苯并-1，4-二氧杂环己烷基、4-，5-，6-，7-苯并-1，3-二氧杂环戊烯基、4-，5-，6-，7-二氢吲哚基、4-，5-，6-，7-异二氢吲哚基、1，2，3，4-四氢-喹啉-4，5，6或7-基、1，2，3，4-四氢-异喹啉-4，5，6或7-基，
b)4-，5-，6-或7-苯并噁唑基、4-，5-，6-或7-苯并噻吩基、4-，5-，6-或7-苯并呋喃基、4-，5-，6-或7-吲哚基、4-，5-，6-或7-苯并噻唑基、4-，5-，6-或7-苯并咪唑基、4-，5-，6-或7-吲唑基、咪唑并[1，2-a]吡啶-5，6，7或8-基、吡唑并[1，5-a]吡啶-4，5，6或7-基、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4，5或6-基、1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-4，6或7-基、1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-4，5或7-基、1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-5，6或7-基，
c)5-，6-，7-或8-异喹啉基、5-，6-，7-或8-喹啉基、5-，6-，7-或8-喹喔啉基、5，6，7-或8-喹唑啉基，
d)萘基，
e)呋喃基、噁唑基、异噁唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、3-靛噁嗪基(indoxazinyl)、2-苯并噁唑基、2-或3-苯并噻吩基、2-或3-苯并呋喃基、2-或3-吲哚基、2-苯并噻唑基、2-苯并咪唑基、3-吲唑基，
f)吡啶基、吡啶基-N-氧化物、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、1-，3-或4-异喹啉基、2-，3-或4-喹啉基、2-或3-喹喔啉基、2-或4-喹唑啉基、1-氧-吡啶-2，3或4-基，
g)环戊基、环己基、环庚基、哌啶-2，3或4-基、2-吡咯啉-2，3，4或5-基、3-吡咯啉-2或3-基、2-吡唑啉-3，4或5-基、吗啉-2，3，5或6-基、硫代吗啉-2，3，5或6-基、哌嗪-2，3，5或6-基、吡咯烷-2或3-基、高哌啶基、金刚烷基，
h)甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、戊-2-基、己基、己-2-基，和
i)-C1-2烷基，被a)到g)中任一项的优选取代基单取代。
最优选R1(任选被如上所述的Rp取代)选自H、甲基、苯基、苄基、环己基、环己基甲基、吡啶基、吡啶基甲基和吡啶基-N-氧化物。具体R1选自苯基、2-甲氧基-苯基、3-甲氧基-苯基、4-甲氧基-苯基、2，3-二甲氧基-苯基、3，4-二甲氧基-苯基、2-氯-苯基、3-氯-苯基、4-氯-苯基、2，4-二氯-苯基、3，4-二氯苯基、2，4-二氯苯基、2，5-二氯苯基、2-甲基-苯基、3-甲基-苯基、4-甲基-苯基、2，5-二甲基-苯基、2-三氟甲基-苯基、3-三氟甲基-苯基、4-三氟甲基-苯基、3-三氟甲氧基-苯基、4-三氟甲氧基-苯基、4-叔丁基-苯基、苄基、环己基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、4-三氟甲基-2-吡啶基、2-吡啶基-N-氧化物、4-甲磺酰基-苯基、4-苯氧基-苯基、4-异丙基-苯基、4-乙氧基苯基、4-羟基苯基、4-吡啶基-甲基、苯并[1，3]-二氧杂环戊烯-5-基、2，3-二氢苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基和环己基甲基。
优选Rp选自-OH、-CH3、-CH2CH3、异丙基、叔丁基、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、-O环戊基、-O环己基、苯基、-O苯基、苄基、O-苄基、-CN、-NO2、-C(O)-NH2、-C(O)N(CH3)2、-C(O)NH(CH3)、-NH(CO)H、-NHCOCH3、-NCH3(CO)H、-NCH3COCH3、-NHSO2CH3、-NCH3SO2CH3，-C(O)CH3、-SOCH3、-SO2CH3、-SO2NH2、-SO2NHCH3、-SO2N(CH3)2、-SCF3、-F、-Cl、-Br、I、-CF3、-OCF3、-COOH、-COOCH3、-COOCH2CH3、-NH2、-NHCH3、-NHCH2CH3、-NH(CH2CH2CH3)、-NH(CH(CH3)CH2CH3)、-NH(烯丙基)、-NH(CH2(CH3)2)、-N(CH3)2、-N(CH2CH3)2、-NCH3(CH2CH2CH3)、-NCH3(CH2CH3)、-NCH3(CH(CH3)2)、吡咯烷-2-酮-1-基、氮杂环丁烷基、哌啶-1-基、2-或3-吡咯啉-1-基、吗啉-4-基、硫代吗啉-4-基、哌嗪-1-基、吡咯烷-1-基、高哌啶-1-基。
最优选Rp选自氢、甲基、甲氧基、乙氧基、氯、氟、三氟甲基、三氟甲氧基、叔丁基、甲磺酰基、苯氧基、异丙基和羟基。
优选R2(任选被如上所述的Rq取代)选自：
i)苯基、5-，6-，7-，8-苯并-1，4-二氧杂环己烷基、4-，5-，6-，7-苯并-1，3-二氧杂环戊烯基、4-，5-，6-，7-二氢吲哚基、4-，5-，6-，7-异二氢吲哚基、1，2，3，4-四氢-喹啉-4，5，6或7-基、1，2，3，4-四氢-异喹啉-4，5，6或7-基，
ii)4-，5-，6-或7-苯并噁唑基、4-，5-，6-或7-苯并噻吩基、4-，5-，6-或7-苯并呋喃基、4-，5-，6-或7-吲哚基、4-，5-，6-或7-苯并噻唑基、4-，5-，6-或7-苯并咪唑基、4-，5-，6-或7-吲唑基、咪唑并[1，2-a]吡啶-5，6，7或8-基、吡唑并[1，5-a]吡啶4，5，6或7-基、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4，5或6-基、1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-4，6或7-基、1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-4，5或7-基、1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-5，6或7-基，
iii)5-，6-，7-，或8-异喹啉基、5-，6-，7-或8-喹啉基、5-，6-，7-或8-喹喔啉基、5-，6-，7-或8-喹唑啉基，
iv)萘基，
v)呋喃基、噁唑基、异噁唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、3-靛噁嗪基、2-苯并噁唑基、2-或3-苯并噻吩基、2-或3-苯并呋喃基、2-或3-吲哚基、2-苯并噻唑基、2-苯并咪唑基、3-吲唑基，和
vi)吡啶基、吡啶基-N-氧化物、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、1-，3-或4-异喹啉基、2-，3-或4-喹啉基、2-或3-喹喔啉基、2-或4-喹唑啉基，
最优选R2(任选被如上所述的Rq取代)选自苯基、萘基、吡啶基、噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、吲哚基、二氢吲哚基、异喹啉基和喹啉基。具体的R2选自4-甲基-苯基、2-氯-苯基、3-氯-苯基、4-氯-苯基、3，4-二氯-苯基、苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基、2，3-二氢苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基、4-甲氧基-苯基、苯基、4-苯氧基-苯基、萘-2-基、吡啶-3-基、2-氯-吡啶-3-基、吡啶-4-基甲基、4-苄基氧-苯基、4-二甲氨基-苯基、4-溴-3-甲基-苯基、3-甲氧基-4-甲基-苯基、3-环戊氧基-4-甲氧基-苯基、4-溴-2-氯-苯基、4-溴-苯基、3-二甲基氨基-苯基、4-吗啉-1-基-苯基、4-吡咯烷-1-基-苯基、4-(N-丙基氨基)-苯基、4-(N-异丁基氨基)-苯基、4-二乙氨基-苯基，4-(N-烯丙基氨基)-苯基、4-(N-异丙基氨基)-苯基、4-(N-甲基-N-丙基氨基)-苯基、4-(N-甲基-N-异丙基氨基)-苯基、4-(N-甲基-N-乙基氨基)-苯基、4-氨基-苯基、4-(N-甲基-N-丙基氨基)-2-氯-苯基、4-(N-乙基-N-甲基氨基)-2-氯-苯基、4-(吡咯烷-1-基)-2-氯-苯基、4-氮杂环丁烷-苯基、4-(吡咯烷-2-酮-1-基)-苯基、4-溴-3-甲基-苯基、4-氯-3-甲基-苯基、1-甲基-5-二氢吲哚基、5-二氢吲哚基、5-异喹啉基、6-喹啉基、苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基和7-甲氧基-苯并呋喃-2-基。
优选Rq选自-OH、-CH3、-CH2CH3、异丙基、叔丁基、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、-O环戊基、-O环己基、苯基、-O苯基、苄基、O-苄基、-CN、-NO2、-C(O)-NH2、-C(O)N(CH3)2、-C(O)NH(CH3)、NH(CO)H、-NHCOCH3、-NCH3(CO)H、-NCH3COCH3、-NHSO2CH3、-NCH3SO2CH3，-C(O)CH3、-SOCH3、-SO2CH3、-SO2MH2、-SO2NHCH3、-SO2N(CH3)2、-SCF3、-F、-Cl、-Br、I、-CF3、-OCF3、-COOH、-COOCH3、-COOCH2CH3、-NH2、-NHCH3、-NHCH2CH3、-NH(CH2CH2CH3)、-NH(CH(CH3)CH2CH3)、-NH(烯丙基)、-NH(CH2(CH3)2)、-N(CH3)2、-N(CH2CH3)2、-NCH3(CH2CH2CH3)、-NCH3(CH2CH3)、-NCH3(CH(CH3)2)、吡咯烷-2-酮-1-基、氮杂环丁烷基、哌啶-1-基、2-或3-吡咯啉-1-基、吗啉-4-基、硫代吗啉-4-基、哌嗪-1-基、吡咯烷-1-基、高哌啶-1-基。
最优选Rq选自甲基、溴、氯、甲氧基、环戊氧基、苯氧基、苄氧基、吡咯烷基、N-甲基-N-乙基氨基和二甲基氨基。优选有0、1或2个Rq取代基。
优选R3选自-H、-F、Ci、Br和-CH3。
最优选R3为H。
优选n为0或1。
优选R4选自-H、-F和-CH3。
最优选R4为H。
在本发明的一个优选实施方案中，Ar连接的碳为饱和碳并且具有下面构型：
Figure C03820761D00211
在本发明的另一个优选实施方案中，Ar连接的碳为不饱和碳并且具有下面构型：
Figure C03820761D00212
优选Ar(任选被如上所述的Rr取代)选自：
A)苯基、5-，6-，7-，8-苯并-1，4-二氧杂环己烷基、4-，5-，6-，7-苯并-1，3-二氧杂环戊烯基、4-，5-，6-，7-二氢吲哚基、4-，5-，6-，7-异二氢吲哚基、1，2，3，4-四氢-喹啉-4，5，6或7-基、1，2，3，4-四氢-异喹啉-4，5，6或7-基，
B)4-，5-，6-或7-苯并噁唑基、4-，5-，6-或7-苯并噻吩基、4-，5-，6-或7-苯并呋喃基、4-，5-，6-或7-吲哚基、4-，5-，6-或7-苯并噻唑基、4-，5-，6-或7-苯并咪唑基、4-，5-，6-或7-吲唑基、咪唑并[1，2-a]吡啶-5，6，7或8-基、吡唑并[1，5-a]吡啶-4，5，6或7-基、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4，5或6-基、1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-4，6或7-基、1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-4，5或7-基、1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-5，6或7-基，
C)5-，6-，7-或8-异喹啉基、5-，6-，7-或8-喹啉基、5-，6-，7-或8-喹喔啉基、5-，6-，7-或8-喹唑啉基，
D)萘基，
E)呋喃基、噁唑基、异噁唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、3-靛噁嗪基、2-苯并噁唑基、2-或3-苯并噻吩基、2-或3-苯并呋喃基、2-或3-吲哚基、2-苯并噻唑基、2-苯并咪唑、3-吲唑基，和
F)吡啶基、吡啶基-N-氧化物、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、1-，3-或4-异喹啉基、2-，3-或4-喹啉基、2-或3-喹喔啉基、2-或4-喹唑啉基。
最优选Ar(任选被如上所述的Rr取代)选自苯基、萘基、苯并呋喃-3-基、4，5，6或7-苯并噻吩基、4，5，6或7-苯并[1，3]二氧杂环戊烯基、8-喹啉基、2-吲哚基、3-吲哚基和吡啶基。具体的Ar选自苯基、2-甲基-苯基、3-甲基-苯基、4-甲基-苯基、2，5-二甲基-苯基、2-三氟甲基-苯基、3-三氟甲基-苯基、2-氟-3-三氟甲基-苯基、2-氟-苯基、2，3-二氟-苯基、2-氯-苯基、3-氯-苯基、4-氯-苯基、2，3-二氯-苯基、3，4-二氯苯基、2，6-二氯苯基、3-碘-苯基、2-氯-4-氟-苯基、苯并呋喃-3-基、2-甲氧基-苯基、3-甲氧基-苯基、4-甲氧基-苯基、2，3-二甲氧基-苯基、3-三氟甲氧基-苯基、4-三氟甲氧基-苯基、3-乙氧基-苯基、3-三氟甲基硫基-苯基、萘-1-基、萘-2-基、苯并[b]噻吩-4-基、3-硝基-苯基、苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基、吡啶-3-基和吡啶4-基、3-吲哚基、1-甲基-吲哚-3-基、4-联苯基、3，5-二甲基-苯基、3-异丙氧基-苯基、3-二甲基氨基-苯基、2-氟-5-甲基-苯基、2-甲基-3-三氟甲基-苯基。优选有0、1或2个Rr取代基。
优选Rr选自-OH、-CH3、-CH2CH3、-丙基、-叔丁基、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、-O环戊基、-O环己基、苯基、-O苯基、苄基、-O苄基、-CN、-NO2、-C(O)NH2、-C(O)N(CH3)2、-C(O)NH(CH3)、-NH(CO)H、-NHCOCH3、-NCH3(CO)H、-NCH3COCH3、-NHSO2CH3、-NCH3SO2CH3、-C(O)CH3、-SOCH3、-SO2CH3、-SO2NH2、-SO2NHCH3、-SO2N(CH3)2、-SCF3、-F、-Cl、-Br、I、-CF3、-OCF3、-COOH、-COOCH3、-COOCH2CH3、-NH2、-NHCH3、-NHCH2CH3、-NH(CH2CH2CH3)、-NH(CH(CH3)CH2CH3)、-NH(烯丙基)、-NH(CH2(CH3)2)、-N(CH3)2、-N(CH2CH3)2、-NCH3(CH2CH2CH3)、-NCH3(CH2CH3)、-NCH3(CH(CH3)2)、吡咯啉-2-酮-1-基、氮杂环丁烷基、哌啶-1-基、2-或3-吡咯啉-1-基、吗啉-4-基、硫代吗啉-4-基、哌嗪-1-基、吡咯烷-1-基、高哌啶-1-基。
最优选Rr选自甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、二甲基氨基、氟、氯、碘、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、苯基和三氟甲基硫基。
优选R5选自：
I)-COOH、-COOCH3、-COOCH2CH3，
II)-CONH(CH3)、-CONH(CH2CH3)、-CONH(CH2CH2CH3)、-CONH(CH(CH3)2)、-CONH(CH2CH2CH2CH3)、-CONH(CH(CH3)CH2CH3)、-CONH(C(CH3)3)、-CONH(环己基)、-CONH(2-羟基-环己基)、-CON(CH3)2、-CONCH3(CH2CH3)、-CONCH3(CH2CH2CH3)、-CONCH3(CH(CH3)2)、-CONCH3(CH2CH2CH2CH3)、-CONCH3(CH(CH3)CH2CH3)、-CONCH3(C(CH3)3)、-CON(CH2CH3)2、-CO-哌啶-1-基、-CO-吗啉-4-基、-CO-哌嗪-1-基、-CO-咪唑烷-1-基、-CO-吡咯烷-1-基、-CO-2-吡咯啉-1-基、-CO-3-吡咯啉-1-基、-CO-2-咪唑啉-1-基、-CO-哌啶-1-基，和
III)-四唑基、1H-[1，2，4]三唑-5-基亚磺酰基、1H-[1，2，4]三唑-5-基磺酰基、1H-[1，2，4]三唑-5-基硫基，
最优选R5选自-COOH和四唑-5-基。
“其药学上可接受的盐和酯”是指药物化学家熟知的本发明的化合物的盐和酯形式，即无毒和有利地影响本发明的化合物的药代动力学性质的盐和酯形式。具有有利的药代动力学性质的化合物为药物化学家所熟悉，即无毒性和拥有诸如提供足够适口、吸收、分布、代谢和排泄的药代动力学性质。在选择中也重要并在本质上更实用的其他因素是原料价格、结晶容易程度、收率、稳定性、得到的批量药物的吸湿性和流动性。此外，可接受的羧酸盐包括钠盐、钾盐、钙盐和镁盐。适合的阴离子盐的例子包括氢溴酸盐、氢碘酸盐、氢氯酸盐、高氯酸盐、硫酸盐、马来酸盐、富马酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、羟乙磺酸盐、苯磺酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、2-萘磺酸盐、对甲苯磺酸盐、环己烷氨基磺酸盐和琥珀酸盐。适合的酯的例子包括一个或多个羧基取代基被对甲氧基苄氧基羰基、2，4，6-三甲基苄氧基羰基、9-蒽氧基羰基、CH3SCH2COO-、四氢呋喃-2-基氧羰基、四氢吡喃-2-基氧羰基、呋喃-2-基氧羰基、苯甲酰基甲氧基羰基、对硝基苄氧基羰基、4-吡啶基甲氧基羰基、2，2，2-三氯乙氧基羰基、2，2，2-三溴乙氧基羰基、叔丁氧基羰基、叔-戊氧基羰基、二苯基甲氧基羰基、三苯基甲氧基羰基、金刚烷基氧羰基、2-苄氧基苯基氧羰基、4-甲基噻吩基氧羰基或四氢吡喃-2-基氧羰基置换的酯。
表1a的优选化合物按照方案A所列的合成方法并如方法2中的所述制备，其符合下式：
Figure C03820761D00241
式中R2、R1和Ar并行选自：
表1a
实施例       R2                     R1                   Ar                      [M+H]+
1            (3，4-二氯苯基)-       (4-甲氧基苯基)-      (3-甲基苯基)-[(S)对     481.1
                                                         映体，Na+盐]
2            (3，4-二氯苯基)-       (4-甲氧基苯基)-      (3-甲基苯基)-           481.1
3            (3，4-二氯苯基)-       (4-甲氧基苯基)-      (3-甲基苯基)-           481.1
                                                         [(R)对映体]
4            (3，4-二氯苯基)-       (4-甲氧基苯基)-      (3-甲基苯基)-[(S)对     481.1
                                                         映体，TFA盐]
5            (4-甲基苯基)-          (4-甲氧基苯基)-      (4-甲氧基苯基)-         443.2
6            (4-甲基苯基)-          (4-甲氧基苯基)-      (3-甲氧基苯基)-         443.2
7            (4-甲基苯基)-          (4-甲氧基苯基)-      (3-氯苯基)-             447.2
8            (4-甲基苯基)-          (4-甲氧基苯基)-      (4-甲基苯基)-           427.2
9            (4-甲基苯基)-          (4-甲氧基苯基)-      (4-氯苯基)-             447.2
10           (2-氯苯基)-            (4-甲氧基苯基)-      萘-1-基-               483.1
11           (2-氯苯基)-            (4-甲氧基苯基)-      (3-氯苯基)-            467.1
12           (3，4-二氯苯基)-       (4-甲氧基苯基)-      苯基-                  467.1
13           苯并[1，3]二氧杂       (4-甲氧基苯基)-      (3-甲氧基苯基)-        473.2
             环戊烯-5-基-
15           苯基-                  (4-甲氧基苯基)-      萘-2-基-               449.2
16           (4-苯氧基苯基)-        (4-甲氧基苯基)-      (3-硝基苯基)-          536.2
17           苯并[1，3]二氧杂       (4-甲氧基苯基)-      苯并[1，3]二氧杂环     487.2
             环戊烯-5-基-                                戊烯-5-基-
18           (3，4-二氯苯基)-       (4-甲氧基苯基)-      (2，3-二氟苯基)-       503.1
19           (3，4-二氯苯基)-       (4-甲氧基苯基)-      (2-三氟甲基苯基)-      535.1
20           (3，4-二氯苯基)-       (4-甲氧基苯基)-      (3-乙氧基苯基)-        511.1
21           (4-甲基苯基)-          (3，4-二氯苯基)-     (2-氟-3-三氟甲基苯     537.1
                                                         基)-
22           (4-苯氧基苯基)-        (4-甲氧基苯基)-      (4-三氟甲氧基苯        575.2
                                                         基)-
23           苯并[1，3]二氧杂       (4-甲氧基苯基)-      (3-三氟甲氧基苯        527.1
             环戊烯-5-基                                 基)-
24           (4-甲基苯基)-          (3，4-二氯苯基)-     (3-碘苯基)-            577.0
25           (4-甲基苯基)-          (3，4-二氯苯基)-     (3，5-二甲基苯基)-     479.1
26           (4-甲基苯基)-          (3，4-二氯苯基)-     (3-三氟甲硫基苯        551.0
                                                         基)-
27           苯并[1，3]二氧杂       (4-甲氧基苯基)-      萘-1-基-               493.2
             环戊烯-5-基
28           苯并[1，3]二氧杂       (4-甲氧基苯基)-      萘-1-基-               493.2
             环戊烯-5-基                                 [(R)对映体]
29           苯并[1，3]二氧杂       (4-甲氧基苯基)-      萘-1-基-               493.2
             环戊烯-5-基                                 [(S)对映体]
30           (4-甲氧基苯基)-        (4-甲氧基苯基)-      (3-甲氧基苯基)-        459.2
31           (4-甲氧基苯基)-        (4-甲氧基苯基)-      (3-甲氧基苯基)-[(R)    459.2
                                                         对映体]
32           (4-甲氧基苯基)-        (4-甲氧基苯基)-      (3-甲氧基苯基)-        459.2
                                                         [(S)对映体]
33           (4-氯苯基)-            (4-甲氧基苯基)-      联苯-4-基-             509.2
34           (4-氯苯基)-            (4-甲氧基苯基)-      (4-甲氧基苯基)-        447.2
35           (4-氯苯基)-            (4-甲氧基苯基)-      (3-甲基苯基)-          447.1
36           (4-氯苯基)-            (4-甲氧基苯基)-      (3-甲氧基苯基)-        463.1
37           (4-氯苯基)-            (4-甲氧基苯基)-      (3-氯苯基)-            467.2
38           (4-甲基苯基)-          (4-氯苯基)-          萘-1-基-               467.1
39           (4-甲基苯基)-          (3-氯苯基)-          (3-氯苯基)-            451.0
40           (4-甲基苯基)-          (4-甲基苯基)-        (3-甲基苯基)-          411.1
41           (4-甲基苯基)-          (4-三氟甲基苯基)-    苯基-                  451.0
42           (4-甲基苯基)-          (3，4-二氯苯基)-     (3-甲氧基苯基)-        481.0
43           (4-甲基苯基)-          苄基-                (2-氯苯基)-            431.0
44           (4-甲基苯基)-          苄基-                (3-三氟甲基苯基)-      465.0
45           (4-甲基苯基)-          苄基-                萘-2-基-               447.1
46           (4-甲基苯基)-          (3，4-二氯苯基)-     (2，3-二氯苯基)-       519.0
142          (4-甲基苯基)-          (4-甲氧基苯基)-      (2-甲基苯基)-          427.5
143          (4-甲基苯基)-          (4-甲氧基苯基)-      (2-氟苯基)-            431.2
144          (4-甲基苯基)-          (4-甲氧基苯基)-      (2，6-二氯苯基)-       481.1
145          (4-甲基苯基)-          (4-甲氧基苯基)-      (3-甲氧基苯基)-        443.2
146          (4-甲基苯基)-          (4-甲氧基苯基)-      (2，3-二甲氧基苯基)    -473.2
147          (4-甲基苯基)-          (4-甲氧基苯基)-      (2-氯苯基)-            447.1
148          (4-甲基苯基)-          (4-甲氧基苯基)-      (3-甲基苯基)-          427.2
149          (4-甲基苯基)-          (4-甲氧基苯基)-      (3，4-二氯苯基)-       481.1
150          (4-甲基苯基)-          (4-甲氧基苯基)-      苯基-                  4132
151          (4-甲基苯基)-          (4-甲氧基苯基)-      萘-1-基                4632
                                                         [(R)对映体]
152          (4-甲基苯基)-          (4-甲氧基苯基)-      萘-1-基                463.2
                                                         [(S)对映体]
153          (4-甲基苯基)-          (4-甲氧基苯基)-      苯并[b]噻吩-4-基-      469.1
154          (4-甲基苯基)-          (4-氯苯基)-          (3-氯苯基)-            451.0
155          (4-甲基苯基)-          (4-氯苯基)-          (3-甲基苯基)-          431.0
156          (4-甲基苯基)-          (4-氯苯基)-          苯基-                  417.1
157          (4-甲基苯基)-          (4-氯苯基)-          (3-甲氧基苯基)-        447.1
158          (4-甲基苯基)-          (4-氯苯基)-          (2-氯苯基)-            451.0
159          (4-甲基苯基)-          (4-氯苯基)-          (3-三氟甲基苯基)-      485.0
160          (4-甲基苯基)-          (4-氯苯基)-          萘-2-基-               467.1
161          (4-甲基苯基)-          (3-氯苯基)-          萘-1-基-               467.1
162          (4-甲基苯基)-          (3-氯苯基)-          苯基-                  417.1
163          (4-甲基苯基)-          (3-氯苯基)-          (3-甲氧基苯基)-        447.1
164          (4-甲基苯基)-          (3-氯苯基)-          (2-氯苯基)-            451.0
165          (4-甲基苯基)-          (3-氯苯基)-          (3-三氟甲基苯基)-      485.0
166          (4-甲基苯基)-          (3-氯苯基)-          萘-2-基-               467.1
167          (4-甲基苯基)-          (4-甲基苯基)-        萘-1-基-               447.1
168          (4-甲基苯基)-          (4-甲基苯基)-        (3-氯苯基)-            431.0
169          (4-甲基苯基)-          (4-甲基苯基)-        苯基-                  397.1
170          (4-甲基苯基)-          (4-甲基苯基)-        (3-甲氧基苯基)-        427.1
171          (4-甲基苯基)-          (4-甲基苯基)-        (2-氟苯基)-            431.0
172          (4-甲基苯基)-          (4-甲基苯基)-        (3-三氟甲基苯基)-      466.1
173          (4-甲基苯基)-          (4-甲基苯基)-        萘-2-基-               447.1
174          (4-甲基苯基)-          (4-三氟甲基苯基)-    萘-1-基-               501.1
175          (4-甲基苯基)-          (4-三氟甲基苯基)-    (3-氯苯基)-            485.0
176          (4-甲基苯基)-          (4-三氟甲基苯基)-    (3-甲基苯基)-          465.1
177          (4-甲基苯基)-          (4-三氟甲基苯基)-    (3-甲氧基苯基)-        481.1
178          (4-甲基苯基)-          (4-三氟甲基苯基)-    (2-氯苯基)-            485.0
179          (4-甲基苯基)-          (4-三氟甲基苯基)-    (3-三氟甲基苯基)-      519.1
180          (4-甲基苯基)-          (4-三氟甲基苯基)-    萘-2-基-               501.1
181          (4-甲基苯基)-          (3，4-二氯苯基)-     萘-1-基-               501.0
182          (4-甲基苯基)-          (3，4-二氯苯基)-     (3-氯苯基)-            485.0
183          (4-甲基苯基)-          (3，4-二氯苯基)-     (3-甲基苯基)-          465.1
184          (4-甲基苯基)-          (3，4-二氯苯基)-     苯基-                  451.0
185          (4-甲基苯基)-          (3，4-二氯苯基)-     (2-氯苯基)-            485.0
186          (4-甲基苯基)-          (3，4-二氯苯基)-     (3-三氟甲基苯基)-      519.0
187          (4-甲基苯基)-          (3，4-二氯苯基)-     萘-2-基-               501.0
188          (4-甲基苯基)-          (3，4-二氯苯基)-     (3-硝基苯基)-          496.1
189          (4-甲基苯基)-          (3，4-二氯苯基)-     苯并[1，3]二氧杂环戊   495.1
                                                         烯-5-基-
190          (4-甲基苯基)-          (3，4-二氯苯基)-     苯并[b]噻吩-4-基-      507.0
191          (4-甲基苯基)-          (3，4-二氯苯基)-     (2，3-二氟苯基)-       487.1
192          (4-甲基苯基)-          (3，4-二氯苯基)-     (2-三氟甲基苯基)-      519.1
193          (4-甲基苯基)-          (3，4-二氟苯基)-     (4-三氟甲氧基苯基)-    535.0
194          (4-甲基苯基)-          (3，4-二氯苯基)-     (3-三氟甲氧基苯基)-    535.1
195          (4-甲基苯基)-          苄基-                萘-1-基-               447.1
196          (4-甲基苯基)-          苄基-                (3-氯苯基)-            431.0
197          (4-甲基苯基)-          苄基-                (3-甲基苯基)-          411.1
198          (4-甲基苯基)-          苄基-                苯基-                  398.1
199          (4-甲基苯基)-          苄基-                (3-甲氧基苯基)-        427.1
200          (4-氯苯基)-            (4-甲氧基苯基)-      (2-氯-4-氟苯基)-       485.1
201          (4-氯苯基)-            (4-甲氧基苯基)-      (2-氯苯基)-            467.1
202          (4-氯苯基)-            (4-甲氧基苯基)-      (2，6-二氯苯基)-       501.1
203          (4-氯苯基)-            (4-甲氧基苯基)-      (2-甲氧基苯基)-        463.1
204          (4-氯苯基)-            (4-甲氧基苯基)-      苯基-                  433.1
205          (4-氯苯基)-            (4-甲氧基苯基)-      (2-甲基苯基)-          447.1
206          (4-氯苯基)-            (4-甲氧基苯基)-      (2-氟苯基)-            451.1
207          (4-氯苯基)-            (4-甲氧基苯基)-      萘-1-基-               483.1
208          (4-氯苯基)-            (4-甲氧基苯基)-      吡啶-3-基-             434.1
209          (3，4-二氯苯基)-       (4-甲氧基苯基)-      (3-氯苯基)-            501.0
210          (3，4-二氯苯基)-       (4-甲氧基苯基)-      萘-1-基-               517.1
211          (3，4-二氯苯基)-       (4-甲氧基苯基)-      (3-甲氧基苯基)-        497.1
212          (3，4-二氯苯基)-       (4-甲氧基苯基)-      萘-2-基-               517.1
213          (3，4-二氯苯基)-       (4-甲氧基苯基)-      (3-硝基苯基)-          512.1
214          (3，4-二氯苯.基)-      (4-甲氧基苯基)-      苯并[1，3]二氧杂环戊   511.1
                                                         烯-5-基-
215          (3，4-二氯苯基)-       (4-甲氧基苯基)-      (2-氟-3-三氟甲基苯     553.1
                                                         基)-
216          (3，4-二氯苯基)-       (4-甲氧基苯基)-      (4-三氟甲氧基苯基)-    551.1
217          (3，4-二氯苯基)-       (4-甲氧基苯基)-      (3-碘苯基)-            593.0
218          (3，4-二氯苯基)-       (4-甲氧基苯基)-      (3，5-二甲基苯基)-     495.1
219          (3，4-二氯苯基)-       (4-甲氧基苯基)-      (2，3-二氯苯基)-       535.0
220          苯并[1，3]二氧杂       (4-甲氧基苯基)-      (3-甲基苯基)-         457.1
             环戊烯-5-基-
221          苯并[1，3]二氧杂       (4-甲氧基苯基)-      (3-氯苯基)-           477.1
             环戊烯-5-基-
222          苯并[1，3]二氧杂       (4-甲氧基苯基)-      苯基-                 443.1
             环戊烯-5-基-
223          苯并[1，3]二氧杂       (4-甲氧基苯基)-      萘-2-基-              493.1
             环戊烯-5-基-
224          苯并[1，3]二氧杂       (4-甲氧基苯基)-      (3-硝基苯基)-         488.1
             环戊烯-5-基-
225          苯并[1，3]二氧杂       (4-甲氧基苯基)-      (2，3-二氟苯基)-      479.1
             环戊烯-5-基-
226          苯并[1，3]二氧杂       (4-甲氧基苯基)-      (2-三氟甲基苯基)-     511.1
             环戊烯-5-基-
227          苯并[1，3]二氧杂       (4-甲氧基苯基)-      (3-乙氧基苯基)-       487.2
             环戊烯-5-基-
228          苯并[1，3]二氧杂       (4-甲氧基苯基)-      (2-氟-3-三氟甲基苯    529.1
             环戊烯-5-基-                                基)-
229          苯并[1，3]二氧杂       (4-甲氧基苯基)-      (4-三氟甲氧基苯基)-   527.1
             环戊烯-5-基-
230          苯并[1，3]二氧杂       (4-甲氧基苯基)-      (3-三氟甲基硫基苯     543.1
             环戊烯-5-基-                                基)-
231          苯并[1，3]二氧杂       (4-甲氧基苯基)-      (3-碘苯基)-           569.1
             环戊烯-5-基-
232          苯并[1，3]二氧杂       (4-甲氧基苯基)-      (3，5-二甲基苯基)-    471.2
             环戊烯-5-基-
233          苯并[1，3]二氧杂       (4-甲氧基苯基)-      (2，3-二氯苯基)-      511.1
             环戊烯-5-基-
234          (4-甲氧基苯基)-        (4-甲氧基苯基)-      (3-甲基苯基)-         443.2
235          (4-甲氧基苯基)-        (4-甲氧基苯基)-      (3-氯苯基)-           463.1
236          (4-甲氧基苯基)-        (4-甲氧基苯基)-      萘-1-基-              479.2
237          (4-甲氧基苯基)-        (4-甲氧基苯基)-      萘-2-基-              479.2
238          苯基-                  (4-甲氧基苯基)-      (3-氯苯基)-           433.1
239          苯基-                  (4-甲氧基苯基)-      萘-1-基-              449.2
240          苯基-                  (4-甲氧基苯基)-      (3-甲氧基苯基)-       429.2
241          苯基-                  (4-甲氧基苯基)-      苯基-                 399.2
242          (2-氯苯基)-            (4-甲氧基苯基)-      (3-甲氧基苯基)-       463.1
243          (2-氯苯基)-            (4-甲氧基苯基)-      苯基-                 433.1
244          (2-氯苯基)-            (4-甲氧基苯基)-      萘-2-基-              483.1
245          (4-苯氧基苯基)-        (4-甲氧基苯基)-      (3-甲基苯基)-         505.2
246          (4-苯氧基苯基)-        (4-甲氧基苯基)-      (3-氯苯基)-           525.2
247          (4-苯氧基苯基)-        (4-甲氧基苯基)-      萘-1-基-              541.2
248          (4-苯氧基苯基)-        (4-甲氧基苯基)-      (3-甲氧基苯基)-       521.2
249          (4-苯氧基苯基)-        (4-甲氧基苯基)-      苯基-                 491.2
250          (4-苯氧基苯基)-        (4-甲氧基苯基)-      萘-2-基-              541.2
251          (4-苯氧基苯基)-        (4-甲氧基苯基)-      苯并[1，3]二氧杂环戊  535.2
                                                         烯-5-基-
252          (4-苯氧基苯基)-        (4-甲氧基苯基)-      (2，3-二氟苯基)-      527.2
253          (4-苯氧基苯基)-        (4-甲氧基苯基)-      (2-三氟甲基苯基)-     559.2
254          (4-苯氧基苯基)-        (4-甲氧基苯基)-      (3-乙氧基苯基)-       535.2
255          (4-苯氧基苯基)-        (4-甲氧基苯基)-      (2-氟-3-三氟甲基苯    577.2
                                                         基)-
256          (4-苯氧基苯基)-        (4-甲氧基苯基)-      (3-三氟甲氧基苯基)-   575.2
257          (4-苯氧基苯基)-        (4-甲氧基苯基)-      (3-三氟甲基硫基苯     591.2
                                                         基)-
258          (4-苯氧基苯基)-        (4-甲氧基苯基)-      (3-碘苯基)-           617.1
259          (4-苯氧基苯基)-        (4-甲氧基苯基)-      (3，5-二甲基苯基)-    591.2
260          (4-苯氧基苯基)-        (4-甲氧基苯基)-      (2，3-二氯苯基)-      559.1
表1b中的优选化合物按照方案A、H、J和L的合成方法制备，其符合下式：
Figure C03820761D00301
式中R2、R1和Ar并行选自：
表1b
实施例      R2                     R1                   Ar                    [M+H]+
                                                                              *[M+H]-
77          (4-溴苯基)-            (4-甲基苯基)-        (3-甲基苯基)-         475/477
85          (4-溴-2-氯苯基)-       (4-甲基苯基)-        (3-甲基苯基)-         509/511
106         喹啉-6-基              (4-甲基苯基)-        (3-甲基苯基)-         448.2
126         (3，4-二氯苯基)-       (4-乙氧基苯基)-      (3-氯苯基)-           *513
127         萘-2-基-               (2，5-二氯苯基)-     (3-氯苯基)-           521/523
128         萘-2-基-               (4-乙氧基苯基)-      (3-氯苯基)-           497.1
319         苯并[1，3]二氧杂       (4-甲基苯基)-        (3-甲基苯基)-
            环戊烯-5-基-
320         (4-氯苯基)-            (4-甲氧基苯基)-      3-异丙氧基
321         萘-2-基-               苄基-                (3-甲基苯基)-
322         苯并[1，3]二氧杂       苄基-                (3-甲基苯基)-
            环戊烯-5-基-
323         (3，4-二氯苯基)-       (2，4-二氯苯基)-     (2，5-二甲基苯基)-
324         (3，4-二氯苯基)-       (2，4-二氯苯基)-     (3-氯苯基)-
325         (3，4-二氯苯基)-       (2，4-二氯苯基)-     (3-异丙氧基苯基)-
326         (3，4-二氯苯基)-       (2，4-二氯苯基)-     (2-氟-5-甲基苯基)-
327         (3，4-二氯苯基)-       (2，4-二氯苯基)-     (2-甲基-3-三氟甲基
                                                        苯基)-
328         (3，4-二氯苯基)-       (4-羟基苯基)-        (3-甲基苯基)-
                                                        [(S)对映体]
329         (3，4-二氯苯基)-       (4-乙氧基苯基)-      (3-甲基苯基)-
330         萘-2-基-               (4-乙氧基苯基)-      (3-氯苯基)-
331         (3，4-二氯苯基)-       (4-乙氧基苯基)-      (3-氯苯基)-
332         (3，4-二氯苯基)-       (2，5-二氯苯基)-     (3-氯苯基)-
333         (4-氯苯基)-            (4-甲氧基苯基)-      (4-氯苯基)-
334         (3，4-二氯苯基)-       (4-甲氧基苯基)-      (3-三氟甲基硫基苯
                                                        基)-
化合物328通过化合物1的脱甲基化制备。
表2的优选化合物按照方案A的合成方法以及如方法2或实施例71中所述制备，其符合下式：
Figure C03820761D00321
式中R2和Ar并行选自：
表2
实施例          R2                     Ar                        [M+H]+
14              (4-甲氧基苯基)-        苯并呋喃-3-基-            469.2
71              (4-甲基苯基)-          (1H-吲哚-3-基)-           452.2
72              (4-甲基-苯基)-         (1-甲基-1H-吲哚-3-基)-    466.2
261             (3，4-二氯苯基)-       苯并呋喃-3-基-            507.1
262             苯并[1，3]二氧杂环     苯并呋喃-3-基-            483.2
                戊烯-5-基-
263             苯基-                  苯并呋喃-3-基-            439.1
264             (2-氯-苯基)-           苯并呋喃-3-基-            473.1
265             (4-苯氧基苯基)-        苯并呋喃-3-基-            531.2
表3a的优选化合物按照方案A、B、C、D和H所列的方法并如实施例64-68、73和74中所述制备，其符合下式：
式中R2和R5-Y-并行选自：
表3a
实施例         R2                  R5-Y-                          [M+H]+
64             (4-甲基苯基)-       (2-羟基环己基氨基甲酰基)-      524.2
65             (4-甲基苯基)-       氨基甲酰基-                    426.2
66             (4-甲基-苯基)-      (二甲基氨基甲酰基)-            454.2
67             (4-甲基苯基)-       (甲基氨基甲酰基)-              440.2
68             (4-甲基苯基)-       (4-甲基哌嗪-1-羰基)-           509.2
表3b的优选化合物按照方案D和I中所列的合成方法制备，其符合下式：
Figure C03820761D00331
式中R2和R5-Y-并行选自：
表3b
实施例     R2              R1              Ar             R5-Y-                  [M+H]+
74         (4-甲基苯       (4-甲氧基       (3-甲基苯      (1H-四唑-5-基)-        451.2
           基)-            苯基)-          基)-
129        (3，4-二氯      (4-甲氧基       (3-甲基苯      (1H-四唑-5-基)-[(S)    505.3
           苯基)-          苯基)-          基)-           对映体]
130        (3，4-二氯      (4-甲氧基       (3-甲基苯      (1H-四唑-5-基)-[外     505.1
           苯基)-          苯基)-          基)-           消旋]
131        (3，4-二氯      (4-甲氧基       (3-甲基苯      (1H-四唑-5-基)-[(R)    505.3
           苯基)-          苯基)-          基)-           对映体]
132        苯并[1，3]      (2，5-二氯      (3-氯苯基)-    (1H-四唑-5-基)-        539.0
           二氧杂环        苯基)-
           戊烯-5-基-
135        (3，4-二氯      (4-甲氧基       (3-甲基苯      (2H-[1，2，4]三唑-3-   550.1
           苯基)-          苯基)-          基)-           基硫基甲基)-
136        (4-甲基苯       (4-甲基苯       (3-甲基苯      (2H-[1，2，4]三唑-3-   496.2
           基)-            基)-            基)-           基硫基甲基)-
137        (4-甲基苯       (4-甲基苯       (3-甲基苯      (2H-[1，2，4]三唑-3-   512.2
           基)-            基)-            基)-           基磺酰基甲基)-
138        3，4-二氯苯     (4-甲氧基       (3-甲基苯      (2H-[1，2，4]三唑-3-   582.3
           基-             苯基)-          基)-           基磺酰基甲基)-[(S)
                                                          对映体]
139        (4-甲基苯       (4-甲基苯       (3-甲基苯      (2H-[1，2，4]三唑-3-
           基)-            基)-            基)-           基硫基甲基)-
表4优选的化合物按照方案E和F所列的合成方法以及如方法4和6中所述那样制备，其符合下式：
式中R2和R1并行选自：
表4
实施例    R2                             R1                      [M+H]+
53        (4-苯氧基-苯基)-               (4-叔丁基苯基)-         531.2
54        (3，4-二氯苯基)-               (4-甲磺酰基苯基)-       529.1
55        苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基    (2-氯苯基)-             461.0
57        (3-氯苯基)-                    (2，4-二氯苯基)-        485.1
58        (4-苄氧基苯基)-                (4-三氟甲氧基苯基)-     573.5
59        (4-二甲基氨基苯基)-            (4-甲基苯基)-           440.3
60        (3-甲氧基-4-甲基苯基)-         (4-甲基苯基)-           441.3
61        (3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-     (4-甲基苯基)-           511.4
62        (4-溴-3-甲基苯基)-             (4-苯氧基苯基)-         567.4
266       萘-2-基-                       (2，4-二氯苯基)-        501.0
267       萘-2-基-                       (2-氯苯基)-             467.1
268       萘-2-基-                       (4-甲磺酰基苯基)-       511.1
269       萘-2-基-                       (4-叔丁基苯基)-         489.2
270       萘-2-基-                       (4-三氟甲氧基苯基)-     517.5
271       萘-2-基-                       (4-甲基苯基)-           447.3
272       萘-2-基-                       (4-苯氧基苯基)-         525.4
273       (3，4-二氯苯基)-               (2，4-二氯苯基)-        519.0
274       (3，4-二氯苯基)-               (2-氯苯基)-             485.0
275       (3，4-二氯苯基)-               (4-叔丁基苯基)-         507.1
276       苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基    (2，4-二氯苯基)-        495.0
277       苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基    (4-甲磺酰基苯基)-       505.1
278       苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基    (4-叔丁基苯基)-         483.2
279       (3-氯苯基)-                    (2-氯苯基)-             451.0
280       (3-氯苯基)-                    (4-甲磺酰基苯基)-       495.1
281       (3-氯苯基)-                    (4-叔丁基苯基)-         473.2
282       (4-苯氧基苯基)-                (2，4-二氯苯基)-        543.1
283       (4-苯氧基苯基)-                (2-氯苯基)-             509.1
284       (4-苯氧基苯基)-                (4-甲磺酰基苯基)-       553.1
285       (4-苄氧基苯基)-                (4-甲基苯基)-           503.4
286       (4-苄氧基苯基)-                (4-苯氧基苯基)-         581.5
287       (4-二甲基氨基苯基)-            (4-三氟甲氧基苯基)-     510.1
288       (4-二甲基氨基苯基)-            (4-苯氧基苯基)-         518.4
289       (4-溴-3-甲基苯基)-             (4-甲基苯基)-           489.3
290       (3-甲氧基-4-甲基苯基)-         (4-三氟甲氧基苯基)-     511.1
291       (3-甲氧基-4-甲基苯基)-         (4-苯氧基苯基)-         519.4
292       (3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-     (4-三氟甲氧基苯基)-     581.4
293       (3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-     (4-苯氧基苯基)-         589.5
294       (4-氯-3-甲基苯基)-             (4-异丙基苯基)-         473.2
表5a的优选化合物按照方案E和F所列的合成方法和在方法4和6中所述制备，其符合下式：
Figure C03820761D00351
式中R2和R1并行选自：
表5a
实施例     R2                             R1                      [M+H]+
52         萘-2-基-                       吡啶-2-基-              434.2
56         吡啶-3-基-                     (2，4-二氯苯基)-        452.0
295        (3，4-二氯苯基)-               吡啶-2-基-              452.1
296        苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-   吡啶-2-基-              428.1
297        (3-氯苯基)-                    吡啶-2-基-              418.1
298        (4-苯氧基苯基)-                吡啶-2-基-              476.2
299        吡啶-3-基-                     (4-叔丁基苯基)-         440.2
表5b的优选化合物按照方案L所列的合成方法和在实施例105中所述制备，其符合下式：
Figure C03820761D00361
式中R2和R1并行选自：
表5b
实施例      R2                        R1                        [M+H]+
78          (4-二甲基氨基苯基)-       吡啶-2-基-                427.2
80          萘-2-基-                  (5-三氟甲基吡啶-2-基)-
81          (2-氯-吡啶-3-基)-         (2，4-二氯苯基)-          486/488
89          萘-2-基-                  吡啶-4-基甲基-            448.3
92          萘-2-基-                  吡啶-2-基-                434.1
                                      [(S)对映体]
93          萘-2-基-                  吡啶-2-基-                434.1
                                      [(R)对映体]
105         萘-2-基-                  (1-氧-吡啶-2-基)-         450.1
337         (3，4-二氯苯基)-          (5-三氟甲基吡啶-2-基)-
表6的优选化合物按照方案E、F和L所列的合成方法和在方法4和6中所述制备，其符合下式：
Figure C03820761D00362
式中R2和R1并行选自：
表6
实施例      R2                               R1                  [M+H]+
47          萘-2-基-                         H-                  357.2
49          (3，4-二氯苯基)-                 甲基-               388.9
51          萘-2-基-                         环己基-             439.2
300         (3，4-二氯苯基)-                 环己基-             457.0
301         苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-     环己基-             433.3
302         (3-氯苯基)-                      H-                  341.1
303         (3-氯苯基)-                      甲基-               355.0
304         (3-氯苯基)-                      环己基-             423.2
305         (4-苯氧基-苯基)-                 H-                  399.1
306         (4-苯氧基-苯基)-                 环己基-             481.1
307         (4-二甲基氨基苯基)-              环己基-             432.4
308         (4-溴-3-甲基苯基)-               环己基-             481.4
309         (3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-       环己基-             503.5
338         (3，4-二氯苯基)-                 H-
表7的优选化合物按照方案E和F所列的合成方法和在方法4和6中所述制备，其符合下式：
Figure C03820761D00371
式中R2和R1并行选自：
表7
实施例      R2                               R1                    [M+H]+
63          (7-甲氧基-苯并呋喃-2-基)-        (4-苯氧基-苯基)-      545.4
310         (7-甲氧基-苯并呋喃-2-基)-        (4-三氟甲氧基苯基)-   537.3
311         (7-甲氧基-苯并呋喃-2-基)-        (4-甲基苯基)-         467.4
312         (7-甲氧基-苯并呋喃-2-基)-        环己基-               459.4
表8a的优选化合物按照方案E和F所列的合成方法和在方法4和6中所述制备，其符合下式：
Figure C03820761D00381
式中R2和R1并行选自：
表8a
实施例      R2                              R1                   [M+H]+
48          (3，4-二氯苯基)-                甲基-                388.9
50          萘-2-基-                        环己基-              439.2
313         (4-溴-3-甲基苯基)-              环己基-              481.4
314         (3，4-二氯苯基)-                环己基-              457.0
315         苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-    环己基-              433.2
316         (3-氯苯基)-                     甲基-                355.0
317         (3-氯苯基)-                     环己基-              423.1
318         (4-苯氧基苯基)-                 环己基-              481.1
表8b的优选化合物按照方案L所列的合成方法制备，其符合下式：
Figure C03820761D00382
式中R2和R1并行选自：
表8b
实施例      R2                             R1                   [M+H]+
79          萘-1-基-                       吡啶-2-基-           434.2
82          苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-   环己基甲基-          447.2
83          萘-2-基-                       苄基-
84          (4-二甲基氨基苯基)-            苄基-
88          萘-2-基-                       吡啶-4-基甲基-         448.3
90          (3-二甲基氨基苯基)-            (4-甲基苯基)-          440.3
339         (4-二甲基氨基苯基)-            (4-甲磺酰基苯基)-
340         苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-   苄基-
341         (3-二甲基氨基苯基)-            (2，5-二甲基苯基)-
342         (3-二甲基氨基苯基)-            (4-甲氧基苯基)-
表9的优选化合物按照方案L所列的合成方法制备，其符合下式：
式中R2和R1并行选自：
表9
实施例      R2                                    R1                  [M+H]+
86          (4-二甲基氨基苯基)-                   (4-甲基苯基)-       440.2
87          (1-甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-      (4-甲基苯基)-       452.3
91          (3-二甲基氨基苯基)-                   (4-甲基苯基)-       440.4
94          (4-烯丙基氨基苯基)-                   (4-甲基苯基)-       452.6
95          (2-氯-4-吡咯烷-1-基苯基)-             (4-甲基苯基)-       500.1
96          (4-二乙基氨基苯基)-                   (4-甲基苯基)-       468.3
97          (4-异丁基氨基苯基)-                   (4-甲基苯基)-       468.3
98          (4-吗啉-4-基-苯基)-                   (4-甲基苯基)-       482.2
99          [2-氯-4-(乙基甲基氨基)-苯基]-         (4-甲基苯基)-       488.1
100         [4-(乙基甲基氨基)苯基]-               (4-甲基苯基)-       454.3
101         [4-(异丙基甲基氨基)苯基]-             (4-甲基苯基)-       468.3
102         (4-乙酰基氨基苯基)-                   (4-甲基苯基)-       454.3
103         [4-(甲酰基甲基氨基)苯基]-             (4-甲基苯基)-       454.3
104         [4-(2-氧代-吡咯烷-1-基)苯基]-         (4-甲基苯基)-       480.3
107         (4-氨基苯基)-                        (4-甲基苯基)-       412.2
344         (4-二甲基氨基苯基)-                   环己基甲基-
345         (4-二甲基氨基苯基)-                   吡啶-4-基甲基-
346         (4-二甲基氨基苯基)-                   苄基-
347         (3-二甲基氨基苯基)-                   (2，5-二甲基苯基)-
348         (3-二甲基氨基苯基)-                   (4-甲氧基苯基)-
349         (4-哌啶-1-基-苯基)-                   (4-甲基苯基)-
350         [4-(甲基丙基氨基)苯基]-               (4-甲基苯基)-
351         (4-异丙基氨基苯基)-                   (4-甲基苯基)-
352         (4-吡咯烷-1-基-苯基)-                 (4-甲基苯基)-
353         (4-丙基氨基苯基)-                     (4-甲基苯基)-
354         [2-氯-4-(甲基丙基氨基)苯基]-          (4-甲基苯基)-
355         (4-氮杂环丁烷-1-基-苯基)-             (4-甲基苯基)-
356         [4-(乙酰基甲基氨基)苯基]-             (4-甲基苯基)-
表10的优选化合物按照方案H所列的合成方法制备，其符合下式：
Figure C03820761D00401
式中R2、R1和Ar选自：
表10
实施例      R2                   R1                   Ar                  [M+H]+
                                                                          *[M+H]-
75          (3，4-二氯苯基)-     (4-甲氧基苯基)-      (3-甲基苯基)-       479.0
                                                      [(E)立体异构体]
108         (3，4-二氯苯基)-     (4-乙氧基苯基)-      (3-氯苯基)-         *511/513
                                                      [(Z)立体异构体]
109         (3，4-二氯苯基)-     (4-乙氧基苯基)-      (3-氯苯基)-         513
                                                      [(E)立体异构体]
110         (3，4-二氯苯基)-     吡啶-2-基-           (3-氯苯基)-         *468
                                                      [(Z)立体异构体]
111         (3，4-二氯苯基)-     (2，5-二氯苯基)-     (3-氯苯基)-         *535/537
                                                      [(Z)立体异构体]
112         萘-2-基-             (2，5-二氯苯基)-     (3-氯苯基)-         519/521
                                                      [(Z)立体异构体]
113         萘-2-基-             (4-乙氧基苯基)-      (3-氯苯基)-         495.1
                                                      [(Z)立体异构体]
114         (3，4-二氯苯基)-     (4-甲氧基苯基)-      苯基-               465.1
                                                      [(Z)立体异构体]
115         (3，4-二氯苯基)-     (4-甲氧基苯基)-      (3-氯苯基)-         499.0
                                                      [(Z)立体异构体]
116         (3，4-二氯苯基)-     (4-甲氧基苯基)-      (4-氯苯基)-         499.0
                                                      [(Z)立体异构体]
117         (3，4-二氯苯基)-     (4-甲氧基苯基)-      (4-甲氧基苯基)-     495.0
                                                      [(Z)立体异构体]
118         (3，4-二氯苯基)-     (4-甲氧基苯基)-      (3，4-二氯苯基)-    533.0
                                                      [(Z)立体异构体]
119         (3，4-二氯苯基)-     (4-甲氧基苯基)-      (4-甲基苯基)-       479.1
                                                      [(Z)立体异构体]
120         (3，4-二氯苯基)-     (4-甲氧基苯基)-      (3-甲基苯基)-       479.1
                                                      [(Z)立体异构体]
121         苯并[1，3]二氧杂     (4-乙氧基苯基)-      (3-氯苯基)-         489.1
            环戊烯-5-基-                              [(Z)立体异构体]
122         苯并[1，3]二氧杂     (2，5-二氯苯基)-     (3-氯苯基)-         513.0
            环戊烯-5-基-                              [(Z)立体异构体]
123         苯并[1，3]二氧杂     (2，5-二氯苯基)-     (3-氯苯基)-         513
            环戊烯-5-基-                              [(E)立体异构体]
124         (3，4-二氯苯基)-     (4-甲氧基苯基)-      (3，4-二氯苯基)-    532.9
                                                      [(E)立体异构体]
125         苯并[1，3]二氧杂     (4-乙氧基苯基)-      (3-氯苯基)-         489.1
            环戊烯-5-基-                              [(E)立体异构体]
357         (3，4-二氯苯基)-     (4-甲氧基苯基)-      苯基-
                                                      [(E)立体异构体]
358         (3，4-二氯苯基)-     (4-甲氧基苯基)-     (3-氯苯基)-
                                                     [(E)立体异构体]
359         (3，4-二氯苯基)-     (4-甲氧基苯基)-     (4-氯苯基)-
                                                     [(E)立体异构体]
360         (3，4-二氯苯基)-     (4-甲氧基苯基)-     (4-甲氧基苯基)-
                                                     [(E)立体异构体]
361         (3，4-二氯苯基)-     (4-甲氧基苯基)-     (3，4-二氯苯基)-
                                                     [(E)立体异构体]
362         (3，4-二氯苯基)-     (4-甲氧基苯基)-     (3-甲基苯基)-
                                                     [(E)立体异构体]
363         (3，4-二氯苯基)-     (4-甲氧基苯基)-     (4-甲基苯基)-
                                                     [(E)立体异构体]
364         苯并[1，3]二氧杂     (4-乙氧基苯基)-     (3-氯苯基)-
            环戊烯-5-基-                             [(E)立体异构体]
下面的优选化合物按照方案A、B、C、D和J所列的合成方法以及如实施例76、139、133、134、140、141、336和343中所述制备：
3-[5-(3，4-二氯-苯基)-1-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基]-2-甲基-2-间-甲苯基-丙酸(实施例76)；
3-[5-(3，4-二氯-苯基)-1-(4-甲氧基-苯基-1H-吡唑-3-基)-2-氟-2-间-甲苯基-丙酸(实施例139)；
3-[5-(3，4-二氯-苯基)-1-(2，4-二氯-苯基)-1H-吡唑-3-基]-2-(3-二甲基氨基-苯基)-丙酸(实施例133)；
3-[5-(3，4-二氯-苯基)-1-(2，4-二氯-苯基)-1H-吡唑-3-基]-2-喹啉-8-基-丙酸(实施例134)；
4-(1，5-二-对甲苯基-1H-吡唑-3-基)-3-间-甲苯基-丁酸(实施例140)；
5-[5-(3，4-二氯-苯基)-1-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基]-4-间-甲苯基-戊酸(实施例141)；
5-{2-[5-(3，4-二氯-苯基)-2-(4-甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-1-间-甲苯基-乙基}-1H-四唑(实施例336)；和
3-[2-(4-甲氧基-苯基)-5-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-2-萘-1-基-丙酸(实施例343)。
表11的优选化合物按照方案A、E和F所列的合成方法制备，其符合下式：
Figure C03820761D00431
式中R2和R1并行选自：
表11
实施例        R2                                R1
365           萘-2-基-                          吡啶-3-基-
366           萘-2-基-                          吡啶-4-基-
367           萘-2-基-                          (6-甲基-吡啶-2-基)-
368           萘-2-基-                          (3-甲氧基-吡啶-2-基)-
369           萘-2-基-                          (5-甲氧基-吡啶-2-基)-
370           萘-2-基-                          (6-甲氧基-吡啶-3-基)-
371           萘-2-基-                          (4-乙氧基-吡啶-2-基)-
372           萘-2-基-                          (4-二甲基氨基-苯基)-
373           萘-2-基-                          (5-二甲基氨基-2-甲氧基苯基)-
374           (3，5-双-二甲基氨基-苯基)-        (4-甲基苯基)-
375           (3-二甲基氨基-4-甲氧基-苯基)-     (4-甲基苯基)-
表12的优选化合物按照方案A、B、C、D、H和J的合成方法制备，其符合下式：
Figure C03820761D00432
式中R5-Y-选自：
表12
实施例      R2-Y-
376         (5-氧代-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-甲基-
377         (3H-[1，2，3]三唑-4-基硫基)-甲基-
378         (2H-(1，2，4)三唑-3-亚磺酰基)-甲基-
表13的优选化合物按照方案H所列的合成方法制备，其符合下式：
Figure C03820761D00441
式中这种(Z)立体异构体化合物的R2和R1并行选自：
实施例      R2                                R1
379         (4-二甲基氨基-苯基)-              (4-二甲基氨基-苯基)-
380         (4-二甲基氨基-苯基)-              蔡-2-基-
381         (4-二甲基氨基-苯基)-              (4-氯苯基)-
382         (4-二甲基氨基-苯基)-              苯基-
383         (4-二甲基氨基-苯基)-              苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-
384         萘-2-基-                          (4-二甲基氨基-苯基)-
385         萘-2-基-                          萘-2-基-
386         萘-2-基-                          (4-氯-苯基)-
387         萘-2-基-                          苯基-
388         萘-2-基-                          苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-
389         (4-氯-苯基)-                      (4-二甲基氨基-苯基)-
390         (4-氯-苯基)-                      萘-2-基-
391         (4-氟-苯基)-                      (4-氯-苯基)-
392         (4-氯-苯基)-                      苯基-
393         (4-氯-苯基)-                      苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-
394         苯基-                             (4-二甲基氨基-苯基)-
395                             苯基-                             萘-2-基-
396                             苯基-                             (4-氯-苯基)-
397                             苯基-                             苯基-
398                             苯基-                             苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-
399                             苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-      (4-二甲基氨基-苯基)-
400                             苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-      萘-2-基-
401                             苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-      (4-氯-苯基)-
402                             苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-      苯基-
403                             苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-      苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基
下面的优选化合物按照方案A以及如方法2中所述制备：
2-苯并呋喃-3-基-3-[1-(4-甲氧基-苯基)-5-对-甲苯基-1H-吡唑-3-基]-丙酸；和
2-苯并呋喃-3-基-3-[5-(4-氯-苯基)-1-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基]-丙酸。
上述化合物可按照本领域范围内的方法和/或下面所述方案和实施例中所述的方法来制备。为了获得本文所述的各种化合物，可直接使用带有最终所需取代基的原料进行反应这些取代基在反应过程中可适当保护或不必保护。原料可从商业渠道获得，或者通过本领域技术人员熟悉的方法合成。或者，可能需要采用合适的基团代替最终所需的取代基来进行反应，随后再用所需的取代基进行置换。在所述方案中，用虚线表示的吡唑表示不饱和键的适合位置取决于R1取代基的位置。任何含手性中心的产物可通过使用手性固定相的HPLC分离成其对映体。
方案A
Figure C03820761D00461
参照方案1，有下列注释和补充。A1优选以烯醇盐形式分离。除了锂盐外，也可使用钠盐和钾盐。A2以区域异构体混合物的形式得到，以1，5-或1，3-异构体形式为主。可将A2区域异构体分离并分别继续下面步骤。形成A4的还原反应可用各种还原剂进行，包括DIBAL-H和LiAlH4。醇A4向溴化物、碘化物或甲磺酸盐A7的转化可用各种试剂进行，包括PBr3、CBr4/PPh3、I2/咪唑或MsCl/TEA。形成A8的烯醇化物烷基化可用为氢或烷基的R4来进行。当A8中R4为氢时，可通过烯醇化物烷基化或亲电子氟化使A9中R4为烷基或卤素。各种原料A10可购置，或者某些这种原料可通过芳基醛的同系化(homologation)合成，使用例如Wang(Synthetic Communication 29，(1999)，2321)或Mikolajczyk(J.Am.Chem.Soc.120，(1998)11633)所述的方法。
方案B
参照方案B，其有下面注释和补充。形成B1的还原可用各种还原剂来进行，包括DIBAL-H和LiAlH4。羟基置换成溴化物B2可使用各种试剂进行，包括PBr3或CBr4/PPh3。形成酯B4的腈B3的水解可用各种酸进行，包括HC1、TsOH或H2SO4。酯B4水解成酸B5的步骤可在碱性条件下进行，通常使用LiOH。随着酯A8还原成B1，酯B4可还原成n+1个B1类似物，其将按照方案B中所述产生n＝2个B5类似物。因此，按照方案B，同时形成了n＝1和n＝2的酸B5。
方案C
Figure C03820761D00472
参照方案C，其有下面注释和补充。B1变成C1的氧化可使用如Dess-Martin法或Swern氧化法等方法进行。形成C3的氢化可用各种催化氢化条件如阮内镍、Pd/C、CoCl2/NaBH4、RhCl(PPh3)3来完成。酯C3的水解通常在碱性条件下使用LiOH来进行，但是也可使用其他碱。
方案D
Figure C03820761D00481
参照方案D，其有下面注释和补充。可使用A9、B5、J4或C4的任何酸作为原料。酰胺D2的形成可使用各种酰胺键形成条件(参见：Synthesis，(1974)549)来进行。用TFAA脱氢后接着用NaN3将氰基环化得到所需的四唑D4。另外，D5可通过向腈D7的阴离子加入溴化物A7来合成。然后使用NaN3将化合物D5转变成四唑D4。或者，可在Mitsunobu条件下使用TMSN3将特定酰胺D2转变成受护四唑D6，用DBU去保护后形成D4。
方案E
Figure C03820761D00491
参照方案E，其有下面注释和补充。在原料E1的制备中，芳基乙酸酯如A10与适合的端烯烷基卤缩合后通过Wacker氧化形成酯E7。将酯水解形成甲基酮E1。酸E1与Kenner的安全制动树脂偶合可用各种肽偶合剂进行，包括CDI、PyBOP、HOBt。与E5缩合得到E3，然后用适合的肼环化形成区域异构体混合物形式的所需吡唑E4。用TMSCH2N2活化树脂，随后用氢氧化物解离得到区域异构体混合物形式的酸A9，然后通过HPLC分离。或者，活化的磺酰胺树脂可用胺亲核剂解离而得到酰胺A11。方案E后接着进行类似于在Organic Letters，2卷，2000，2789-2792页中所述的处理。
方案F
Figure C03820761D00501
参照方案F，其有下面注释和补充。类型A9和A11的化合物可以类似于方案E的方法合成，该方法列于方案F。在这种情况下，磺酰胺连接基在与树脂偶合前与E1偶合而便于树脂的定量载荷。然后酸F2与大孔氨甲基聚苯乙烯载体偶合形成F3，其类似于E2。从F3到A9或A11，方案F以与方案E类似的方式进行。使用大孔树脂使得比使用方案E的树脂获得更高的产物收率并且更易控制反应。
方案G
参照方案G，其有下面注释和补充。使用连接于Ar-乙酸衍生物的适合手性助剂G1，通过吡咯A7将烯醇化物烷基化在G2的新立构中心周围得到所需的立体化学异构。此外，也可使用其他手性助剂如缬氨酸和苯丙氨酸源的Evans的噁唑烷酮类。或者，也可使用所述手性助剂的相反对映体来合成相反绝对立体化学构型的G3。如所述，当R4为H并且使用所述手性助剂时，G3为(S)构型。对于R4不为H以及使用其他手性助剂时，G3绝对构型可根据所用条件而如式所示或为相反构型。
方案H
Figure C03820761D00521
参照方案H，其有下面注释和补充。醇A4的氧化可使用Dess-Martin或Swem氧化条件来进行而形成醛H1。H1可使用标准醇醛缩合条件与Ar-乙酸缩合而形成E-和Z-异构体混合物形式的烯烃-酯，水解后得到E和Z-异构体混合物形式的酸H2(E)和H2(Z)。E-和Z-异构体可通过层析分离。或者，酸H2(E)可直接通过使用芳基乙酸和Ac2O的Perkin缩合获得。在这种情况下，只形成了酸H2(E)。此外，分离的E-或Z-异构体的光异构化导致产生E-和Z-异构体的混合物。另外，用TsNHNH2或其他还原剂再还原可得到饱和类似物H3。
方案I
Figure C03820761D00531
参照方案I，其有下面注释和补充。烷基溴B2可用多种硫醇连接的杂环置换而得到化合物如I2或I3。另外，硫可用氧化剂如mCPBA选择性氧化成亚硫酰基化合物而得到I4和I5。另外，这些化合物可通过用诸如过氧化氢等试剂进一步氧化形成磺酰基连接的杂环。为了获得I2到I7的类似物(其中n＝2)，可使用一种n+1溴化物B2作为原料。所述n+1溴化物B2可按方案B文中所述获得。
方案J
Figure C03820761D00541
参照方案J，其有下面注释和补充。琥珀酸酐可与甲基酮的烯醇化物反应形成J1型的烯醇化物。加入肼得到1，3-和1，5-区域异构体混合物形式的吡唑J2，这些异构体可容易地通过标准色谱方法分离。可用各种烷基进行酯化形成酯J3，优选的烷基为叔丁基。使用Buchwald(J.Am.Chem.Soc.123，(2001)7996)所述的条件使芳基溴与J3的烯醇化物偶合得到J4的酯，然后水解形成J4。
方案K
Figure C03820761D00542
参照方案K，其有下面注释和补充。使用Suzuki偶合条件使溴代马来酸酐与芳基硼酸偶合形成K2型化合物。加入甲基酮的烯醇化物得到K2型烯醇化物，然后用肼处理得到只为(Z)烯烃立体构型的1，3-和1，5-取代的吡唑H2。这些吡唑区域异构体可容易地通过层析分离。吡唑H2可通过肽偶合转变成酰胺K4。吡唑H2可酯化形成烯等价化合物A8，其可如方案B中所述用于制备n＝1和n＝2类似物。
方案L
Figure C03820761D00551
参照方案L，其有下面注释和补充。芳基乙酸酯可用类型L1的炔丙基溴烷基化而形成类型L2的炔。如果烷基为手性助剂如方案G中所述的手性助剂，那么可进行这种转化来制备对映体纯的L2型化合物。炔L2与酰氯的Friedel-Crafts型偶合形成炔基酮L3。加入肼后水解得到1，3-和1，5-区域异构体混合物形式的L4型吡唑。此外，如果酯L5的任何芳香环上含有卤素(在该方案中化学上专指R2)，那么混合物可使用Buchwald(J.Am.Chem.Soc.123，(2001)7727；J.Org.Chem.65，(2001)1158)所述的铜或钯偶合条件，用胺或酰胺偶合，在水解后获得氮取代的化合物L4。另外，如果在L4上的任一芳环为吡啶，则它们可使用mCPBA氧化成N-氧化物。化合物L4和L5的外消旋化合物可任选通过手性色谱分离成其各自的纯对映体。
方案M
Figure C03820761D00561
参照方案M，其有下面注释和补充。任一种区域异构体形式的A2型吡唑酯可与苯乙酸酯的烯醇化物缩合形成酮酯M1。M1还原成醇并接着在碱的存在下消去β-羟基酯得到H2的酯，水解后形成(E)和(Z)异构体混合物形式的酸H2。这些异构体可通过层析方法分离。或者，酮M1可保护成缩酮，并且将酯水解形成M4。然后可使用方案D所列的方法进行酰胺偶合和形成四唑的反应而得到M6。如前所述去保护、还原和消去后得到M7型烯烃四唑。
除了前面方案提供的方法外，还有下面的有关通过立体选择性和/或区域选择性的方法制备式(I)化合物的注释和补充。
应理解在应用到化学上有意义的方法步骤的组合时前面方案所述并不意味着与后面方案所述的相互排斥。
还有，方案的标记在本文中只是为了方案标示的方便，并不意味着对方案本身的限定。此外，本文所示的方案标记并不意味着任何限定和/或排斥按本领域技术人员和/或就本发明公开制备的任何化学上有意义的组合在本文提供的一个或几个方案内。
术语如“立体选择的”、“立体选择性”和其形态变异体是指生产不等量的立体异构产物。如通常使用的那样，对映体过量(通常缩写成“ee”)在本文是指|F(+)-F(-)|，其中F(+)是指对映体(+)的摩尔分数(或质量分数)，F(-)是指对映体(-)的摩尔分数(或质量分数)，并且F(+)+F(-)＝1。以百分数表示时，对映体过量为100·|F(+)-F(-)|。术语如“对映体纯”“光学纯”和其形态变体是指产物满足ee>99％。
术语如“外消旋的”、“外消旋物”和其形态变体在本文中用于等量(ee＝0)存在的对映体的混合物，并且这种混合物不显示出光学活性。
术语如“区域选择性”、“区域选择性的”和其形态变体是相对于其他可能方向，存在优选的成键或断键方向。区域选择性程度以形成的具某些键合形式的所需产物超过具一些其他键合形式的产物百分比(也称为区域异构过量)表示。
本文所述方法的实施方案包括一个或多个化学反应步骤如水解、氢化、保护和去保护。这些步骤可按本文所述以及本领域常规技术实施。
本发明的实施方案通过包括少量合成步骤的方法提供了具所需键合形式和/或具所需手性的化合物。这种少量步骤使得本发明的实施方案特别适合于可获得大量所需化合物的合成方法。放大法是这种实施方案的例子。
按照本发明的实施方案，具所需手性的化合物无需借助柱层析分离就可合成。此外，在本发明的实施方案中具所需手性的化合物无需借助采用昂贵手性助剂化合物的工艺步骤就可合成。
方案P
Figure C03820761D00581
参照方案P，其有下面的注释和补充。立体选择性通过炔酮如得自手性炔加成产物P3和酰卤P4的偶合的P5导入。产物P3通过手性酯如P1与炔酰卤如P2立体选择性加成来获得。在P2和P4上的取代基HAL是合适的离去基团。
本发明发展了手性酯和炔酰卤的加成反应。本发明发现化合物P3可通过该反应制备成相对于方案P中显示的立体中心来说(星号表示)具有高的对映体过量。在本发明的实施方案中这种对映体过量至少80％。对于非对映体过量(de)来说，本发明的实施方案获得了具高非对映体过量的P3。本发明的实施方案制备的P3具至少约80％的de。相对于任何一对非对映体的立体中心的手性的非对映体过量与上面定义的对映体过量定义类似。
手性中心加入到冷却的介质中。所述介质通过在有机溶剂中混合有机碱和酰卤来获得。酰氯是这种酰卤的例子，叔胺是这种碱的例子，低极性溶剂是这种溶剂的例子。三烷基胺是优选的叔胺，二甲基乙基胺是更优选的例子。其他胺如三乙胺、二乙基甲基胺和它们的混合物也可用于本发明的实施方案，优选分子体积与二甲基乙基胺相当的叔胺。用于这种比较的分子体积的估算可通过查找原子和分子参数的标准表来进行，这些参数包括半径、键长、体积和分子性质，从而得到分子体积的间接估计值。
甲苯是优选的有机溶剂。其他溶剂如己烷和其混合物也可用于本发明的实施方案中。优选的溶剂是极性不明显高于甲苯的那些溶剂，因此所述溶剂介质优选具有不大于约6并更优选不大于约3的介电常数。介电常数不大于约6的有机溶剂在本文中称为“低极性有机溶剂”。冷却的介质的温度优选为约-70℃到-85℃。
化合物P2更优选为一种酰卤，在这种情况下取代基HAL为卤基，更优选为Cl或Br，最优选为Cl。取代基Ar如上定义。取代基DER由酯P1的选择而定。在本发明的一些实施方案中，酯P1为乳酸乙酯，在这种情况下-DER为
Figure C03820761D00591
其中“o-“代表连接基团。一般来说，-DER是-O-DER，其中DER是通过O基团连接形成化合物P3的手性酯的部分。
化合物P2可购置或可通过酰卤形成反应制备。在本发明的实施方案中，其中HAL为Cl并且Ar为间甲苯基的化合物P2在适合的酰氯形成条件下由2-间甲苯基戊-4-炔酸和草酰氯获得。
用于形成炔化合物并随后形成炔酰卤的酸可购置或可通过烷基化反应获得。在一些实施方案中，2-间甲苯基戊-4-炔酸通过在适合的烷基化条件下用炔丙基溴烷基化间甲苯基乙酸来获得。
为简明起见，烷基化和酰卤形成步骤并未显示于方案P中，但是它们可按本文所述进行。烷基化和酰卤形成反应的原料可购置或可按照本领域普通技术人员熟悉的方法制备。
在此中提供的方案中紧邻C中心的星号(*)代表单个立构中心。化合物P3的立构中心的手性由手性酯P1的手性决定。在一些实施方案中，选择P1为(S)-(-)乳酸乙酯，因此在方案P中由星号表示的各立构中心为S-中心。因此，在方案P中，中心
Figure C03820761D00601
的局部立体定向环境在这种实施方案中为S-中心
Figure C03820761D00602
这种选择是示例性的，也可有另一种选择。例如，立构中心可以是R，在这种情况下具R手性的手性中心被适当选择。也可通过使用羟基酯如α-羟基羧酸酯
Figure C03820761D00603
来导入所需手性。当使用这种α-羟基羧酸酯时，DER为并且DER′为
Figure C03820761D00605
从而α-羟基羧酸酯为DER′-OH。Rv和Rv′为使得化合物P7可水解成P8的基团。Rv和Rv′优选独立地选自线性和分支的C1-4烷基。
在一些实施方案中，化合物P3为手性2-芳基戊炔酸衍生物。这种P3的一个例子酸2-间甲苯基戊-4-炔酸-1-乙氧基羰基-乙基酯。
手性炔酮P5通过适当取代的酰卤P4与加成产物P3的偶合来获得。在化合物P4中的HAL相对于P2定义。这种偶合在本发明的某些实施方案中通过Sonogashira反应来进行。
Sonogashira反应条件包括在0-100℃的温度下，在溶剂如THF、DME、二噁烷、DCE、DCM、甲苯、乙腈和它们的混合物中，存在含钯催化剂，诸如披钯碳、Pd(PPh3)2Cl2、Pd2(dba)3、Pd2(dba)3CHCl3、Pd(PtBu3)2、Pd2(dba)3·CHCl3/Pd(PtBu3)2、Pd(OAc)2、Pd(PhCN)2Cl2和PdCl2，以及存在碱，诸如N-甲基吗啉(NMM)、三乙胺、1，4-二甲基哌嗪、二异丙基乙基胺和它们的混合物。优选的碱并不比NMM更强，但是它们与介质中存在的Cu(I)类物质相容。
在该反应中使用铜化合物作为催化剂，诸如Cu(I)化合物。这种Cu(I)催化剂优选以铜盐如CuI或BuBrMe2S的化学计量量混入到反应介质中。膦配体如PPh3或P(tBu)3的使用是本发明的一些实施方案的方法的一部分。
作为本发明实施方案的其他工艺步骤，高极性溶剂的使用可在这些反应中提高速率和减少副产物形成。这种高极性溶剂在某些实施方案中以第一种溶剂与提高混合物介电常数(相对于第一种溶剂来说)的助溶剂的混合物形式提供。例如，本领域普通技术人员会理解，就本发明公开来说，使用水作为助溶剂可提高速率并减少这些反应中副产物的形成。
在一优选实施方案中，钯源为Pd2(dba)3·CHCl3/Pd(PtBu3)2、Pd(PPh3)2Cl2或披钯碳，碱为NMM，溶剂为THF、甲苯、含甲苯的THF、或1，2-二甲氧基乙烷(DME)和水的混合物，温度在室温和80℃间。在一特别优选的实施方案中，钯源为Pd(PPh3)2Cl2，碱为NMM，溶剂为含甲苯的THF，使用催化量的CuI或CuBrMe2S，反应温度为室温至回流温度，最优选室温。
R2和HAL如上定义。在一些实施方案中，化合物P5为6-(3，4-二氯苯基)-6-氧代-2-间甲苯基-己-4-炔酸-1-乙氧基羰基-乙基酯。
P7中吡唑骨架的区域选择性通过化合物P5和适合取代的肼P6参与的缩合反应获得。在一些实施方案中，P6为非游离碱形式的适合取代的肼，所述肼处于存在酸的情况下，当它们在相同介质中存在时，形成这两种组分构成的组合。这种实施方案的一个例子是适合取代的肼盐酸盐。在另一实施方案中，P6为游离碱形式的适合取代的肼。在方案P所示方法的实施方案中，P6优选为非游离碱形式的适合取代的肼。P6中的取代基R1如上定义，其按照产物P8中所需的取代类型选择。
化合物P7为吡唑衍生物，其中n＝1并且R3为H。这种吡唑衍生物的其他例子、P8的其他例子以及本文中涉及的其他吡唑衍生物诸如Q3、Q8、R5.1、R5-R8以及在下面方案中的S8可具有上述定义外的其他的n和R3赋值，它们可按照本文所述方法制备，如按照方案A中所述制备。
用于在本文述及缩合时所指的肼的术语“取代的”应根据化合物P6的通式来理解，其中R1如本文定义，并且其还可为H。所以，“取代的肼”在本文中包括“取代的”(其中R1为非氢取代基)和“未取代的”(其中R1为H)肼，其例子有P6连同此中所给的R1的定义。
在本发明说明书中发展了炔酮和适合取代的肼的区域选择性缩合反应以在化合物P7中产生优选的键合形式。发现在本发明化合物的周围化学环境中，在如P7中所示的吡唑骨架上具氮取代型式的化合物可通过这种具高区域选择性的反应制备，所述区域选择性在本发明的实施方案中达到至少约80％，或1:4的摩尔比率，过量的异构体是具如方案P中所示取代的吡唑骨架的异构体。
在本发明的实施方案中，无机碱和适合取代的肼加入到炔酮P5的溶液中并后来用酸溶液猝灭而获得具酸性pH的介质。
酸溶液的例子是酸性水溶液，其酸度适合于将介质pH调节到足够低的值。在一些实施方案中用盐酸猝灭到酸性pH，直到介质pH达到约2-3的范围。本发明实施方案中的肼优选以盐酸盐形式加入，用于本发明的适合取代的肼的一个例子是4-甲氧基苯基肼盐酸盐。
在方案P中的化合物P7显示具有吡唑骨架
Figure C03820761D00631
该吡唑骨架的一个氮原子被取代。这种取代可由P7中的取代基R1示例。应理解在形成P7的相同步骤中也产生其他区域异构体；这种其他区域异构体在吡唑骨架中的在方案P中显示为未取代的氮原子上具有取代基R1，而在相同骨架上的取代的氮原子在这种其他区域异构体中未被取代。
在P5的溶液中的溶剂优选为有机溶剂，如苯、DCM、DCE、THF、DMF、乙腈、六甲基磷酰胺(HMPA)、己烷、戊烷、醇和它们的混合物。在方案P中所示的吡唑骨架中的氮取代型式的区域选择性(1-(R1)-1H-吡唑取代)在本发明的实施方案中用非质子溶剂(不易释放质子的溶剂)获得，诸如THF、TMF和其组合，优选THF。其他示例性非质子溶剂包括乙醚、甲苯和二氯甲烷。其他氮取代型式2-(R1)-2H-吡唑优先用质子溶剂(较易释放质子的溶剂)获得，诸如羧酸、水、醇和醇混合物、它们的混合物，并优选甲醇、乙醇和它们的混合物。
可用于这种缩合的无机碱的例子有碱金属氢氧化物，诸如KOH、NaOH和其混合物，以及碱金属碳酸盐诸如碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯和其混合物。也可使用在该反应介质中用作示例碱的其他碱。优选碳酸盐诸如碳酸铯。
获得区域选择性的本发明的实施方案是指在吡唑骨架中至少1:4的氮取代，其中更大量的异构体符合化合物P7展现出的氮取代型式，其中缩合在此中所述的适合条件下进行。在一些实施方案中，P5为6-(3，4-二氯-苯基)-6-氧代-2-间-甲苯基-己-4-炔酸1-乙氧基羰基-乙基酯，和P6为4-甲氧基苯基肼盐酸盐，在这种情况下P7具体为3-[5-(3，4-二氯-苯基)-1-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基]-2-间-甲苯基-丙酸1-乙氧基羰基-乙基酯。也形成少量的异构体3-[5-(3，4-二氯-苯基)-2-(4-甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-2-间-甲苯基-丙酸1-乙氧基羰基-乙基酯(P7′)(氮取代型式＂2-(...)-2H-吡唑＂，一种没有在方案P中显示的型式)，两种产物的摩尔比率为1:4，即P7′和P7的相对量分别为20％和80％。
通过适合方法去除取代基DER而形成终产物。方案P说明了一个P7的实施方案，其中DER使得P7为酯诸如乳酸酯。在这种实施方案中，取代基DER优选通过水解去除。DER的去除形成产物P8。在所述酯水解中，一些本发明的实施方案使用乙酸和盐酸。
在一些实施方案中，化合物P7为3-[5-(3，4-二氯-苯基)-1-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基]-2-间-甲苯基-丙酸1-乙氧基羰基-乙基酯，在这种情况下P8为(S)-3-[5-(3，4-二氯-苯基)-1-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基]-2-间-甲苯基丙酸。在这个P8的实施方案中S-对映体过量至少约80％，这相当于对映体比率R/S至少约1:9。
按照本发明获得的产物的对映体过量可通过结晶提高，而不论产物是通过如方案P的合成获得还是通过外消旋物的拆分获得。对于一些化合物P8的用途来说，80％的对映体过量可接受。最终以对映体纯形式获得的P8的实施方案是进一步通过结晶纯化。
此中酸的实施方案包括任何酸形式诸如酸本身和其衍生物如盐，而不论这种盐是否已经分离还是为溶液形式。例如，P8的实施方案因此包括P8盐。
本发明发展了化合物P8的对映体纯化方法(在方案P中没有以另外步骤的形式显示)。在本发明中发现化合物P8在适合的条件下结晶。为此形成了P8的盐。这种盐优选为无机盐，诸如碱金属盐。其他盐为胺盐。
例如，将无机碱(优选氢氧化物)的水溶液加入到P8在有机溶剂如THF中的溶液内。这种氢氧化物的例子有氢氧化钠和氢氧化钾，但是也可使用其他碱。在低于大气压的环境中将一些混合物组分蒸发直到介质中留下少量水。将这种具少量水的残渣溶解于适合的溶剂中并随后从适合的结晶介质中结晶出来。
在本发明中发现适合结晶的介质由具至少一种溶剂组分即“第一组分”和至少另一种组分即“第二组分”的介质组成。第一组分是残渣可溶解于其中的组分，第二组分是残渣在其中的溶解率低于第一组分的组分。例如，残渣可不溶于第二组分；在其他实施方案中，残渣较难溶于这种第二组分中。THF是第一组分的优选实施例，乙腈是第二组分的优选实施例。
在优选的结晶方法中，将具少量水的残渣溶解于第一组分中，然后加入第二组分，从该介质中分离出P8盐。术语“结晶”在此中通常用于该过程，但是应理解在一些实施方案中盐作为结晶产物分离，在另外的实施方案中其作为半结晶产物分离，而在其他实施方案中，其作为无定形产物分离。
除了优选的THF-乙腈介质作为第一-第二组分介质外，其他示例性的第一-第二组分介质包括MeOH-CH3CN、CH2Cl2-甲苯、CH2Cl2-己烷和CH2Cl2-(甲苯-己烷)介质，其中“(甲苯-己烷)”是指甲苯和己烷的混合物。THF、MeOH和CH2Cl2是第一组分的例子，而CH3CN、甲苯、己烷和(甲苯-己烷)是第二组分的例子。
在优选的实施方案中，留在介质中的含水量与P8盐的量等摩尔的水量相差不超过约20％。例如，在一些实施方案中，这种水量并不超过与P8盐的量等摩尔的水量的1.2倍。在另一实施方案中，这种水量不少于与P8盐的量等摩尔的水量的0.8倍。在这些实施方案中，留在介质中的水量在与P8盐的量等摩尔水量的约20％之内。在更优选的实施方案中，留在介质中的水量与P8盐的量等摩尔的水量相差不超过约10％，在更优选的实施方案中，留在介质中的水量与P8盐的量等摩尔的水量相差不超过约5％，在最优选的实施方案中，留在介质中的水量大致与P8盐的量等摩尔。
本发明的结晶不仅可富集对映体，而且可富集所需的区域异构体。具所需对映体过量和/或所需区域异构体富集度的产物可通过按本文所述的结晶获得。
本发明发现无机和有机盐可通过这种结晶方法获得。无机盐的例子有钠盐和钾盐。有机盐的例子有胺盐，诸如葡甲胺盐、氨丁三醇盐、三丁胺盐和乙二胺盐。
本发明说明书中的术语“化合物(I)”是指任何形式的式(I)化合物，诸如无溶剂形式化合物、溶剂合物形式化合物(包括水合物)、溶液形式化合物、结晶形式化合物、半结晶形式化合物(半结晶是指结晶和无定形物质的混合体)、无定形形式的化合物以及它们的混合物形式。例如，术语“P8的盐”包括任何形式的这种盐，而不论是否为无水、溶剂合物还是水合物形式。同样的情况也适用于Q8、R8和S8。此外，本文所述的结晶也用于根据本发明获得的终产物，诸如在方案Q、R和S中涉及的终产物。
通过本发明的结晶方法获得的对映体过量可容易地达到并超过90％，对映体纯度也是如此。通过本发明的结晶方法获得的区域异构体富集将具约80％(至少80％的区域异构体过量)的一种区域异构体的产物转变成具至少90％(至少90％的区域异构体过量)同一种区域异构体的产物，本发明的实施方案达到的区域异构体富集度使结晶产物含至少99％(区域异构体过量至少99％)的一种区域异构体。
当P8具体为(S)-3-[5-(3，4-二氯-苯基)-1-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基]-2-间-甲苯基-丙酸时，通过结晶纯化分离出对映体纯的盐如(S)-3-[5-(3，4-二氯-苯基)-1-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基]-2-间-甲苯基-丙酸钠，本发明的实施方案达到ee(S)>99.9％.
方案P中说明的方法的实施方案包括6步合成(在一些实施方案中这些步骤称为烷基化、酰卤形成、立体选择性加成、区域选择性缩合和水解)，其中在特定立构中心处所选择的手性在早期合成阶段通过在手性酯如P1和酰卤如P2间的立体选择性加成来产生。这样就产生了手性炔酮P3。这种实施方案也包括区域选择性缩合和重结晶对映体富集成光学纯终产物。在本发明的一些实施方案中，立体选择性加成通过使用便宜的手性试剂如(S)-(-)乳酸乙酯来进行。
与本发明的实施方案不同，依赖其他技术的合成方法如需要柱层析分离的方法包括至少八个步骤。与本发明的实施方案不同的还有，其他方法依赖昂贵的手性助剂。
一些实施方案包括制备式(I)化合物、对映体、非对映体、外消旋体、其药学上可接受的盐、酯和酰胺的方法，这些方法包括：手性酯和炔酰卤形成手性炔加成产物的加成反应。更具体地说，其他实施方案包括应用了下面任一特征的方法：
-所得的手性炔加成产物具有至少约80％的对映体过量；
-所述手性炔加成产物通过在有机溶剂中混合炔酰卤、有机碱和所述手性酯来制备；
-所述酰卤为酰氯；
-所述有机碱为叔胺；
-所述有机碱为三烷基胺；
-所述有机碱为二甲基乙基胺；
-所述有机碱为分子体积相当于二甲胺的叔胺；
-所述有机溶剂为低极性有机溶剂；
-所述有机溶剂为具有不大于约6的介电常数的有机溶剂；
-所述有机溶剂为具有不大于约3的介电常数的有机溶剂；
-所述有机溶剂为其介电常数不大于甲苯的介电常数的有机溶剂；
-所述手性炔加成产物通过下列步骤制备：混合炔酰卤和有机碱而形成有机混合物，将所述有机混合物冷却到约-70℃到-85℃的温度，并加入所述手性酯；
-所述手性酯为手性羟基酯；
-所述手性酯为α-羟基羧酸酯；
-所述手性炔加成产物为手性2-芳基丙炔酸衍生物；
-所述手性炔加成产物为2-间甲苯基戊-4-炔酸1-乙氧基羰基-乙基酯；
-所述手性酯为乳酸乙酯；
-所述炔酰卤戊2-间甲苯基戊-4-炔酰氯；
-其中所述Ar连接的碳为饱和碳并且具有下面构型：
Figure C03820761D00681
-所述R1(任选被如上所述的Rp取代)选自以下的基团GR1：氢，以及
a)苯基、5-，6-，7-，8-苯并-1，4-二氧杂环己烷基、4-，5-，6-，7-苯并-1，3-二氧杂环戊烯基、4-，5-，6-，7-二氢吲哚基、4-，5-，6-，7-异二氢吲哚基、1，2，3，4-四氢-喹啉-4，5，6或7-基、1，2，3，4-四氢-异喹啉-4，5，6或7-基，
b)4-，5-，6-或7-苯并噁唑基，4-，5-，6-或7-苯并噻吩基、4-，5-，6-或7-苯并呋喃基、4-，5-，6-或7-吲哚基、4-，5-，6-或7-苯并噻唑基、4-，5-，6-或7-苯并咪唑基、4-，5-，6-或7-吲唑基、咪唑并[1，2-a]吡啶-5，6，7或8-基、吡唑并[1，5-a]吡啶-4，5，6或7-基、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4，5或6-基、1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-4，6或7-基、1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-4，5或7-基、1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-5，6或7-基，
c)5-，6-，7-或8-异喹啉基、5-，6-，7-或8-喹啉基、5-，6-，7-或8-喹喔啉基、5-，6-，7-或8-喹唑啉基，
d)萘基，
e)呋喃基、噁唑基、异噁唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、3-靛噁嗪基、2-苯并噁唑基、2-或3-苯并噻吩基、2-或3-苯并呋喃基、2-或3-吲哚基、2-苯并噻唑基、2-苯并咪唑基、3-吲唑基，
f)吡啶基、吡啶基-N-氧化物、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、1-，3-或4-异喹啉基、2-，3-或4-喹啉基、2-或3-喹喔啉基、2-或4-喹唑啉基、1-氧基-吡啶-2，3，或4-基，
g)环戊基、环己基、环庚基、哌啶-2，3或4-基、2-吡咯啉-2，3，4或5-基、3-吡咯啉-2-或3-基、2-吡唑啉-3，4或5-基、吗啉-2，3，5或6-基、硫代吗啉-2，3，5或6-基、哌嗪-2，3，5或6-基、吡咯烷-2或3-基、高哌啶基、金刚烷基，
h)甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、戊-2-基、己基、己-2-基，和
i)-C1-2烷基，被任一a)到g)中任一项的优选取代基单取代。
在更具体的实施方案中，任选被如上所述的Rp取代的R1选自以下的基团PGR1：H、甲基、苯基、苄基、环己基、环己基甲基、吡啶基、吡啶基甲基和吡啶-N-氧化物，
具体的R1选自以下的基团SGR1：苯基、2-甲氧基-苯基、3-甲氧基-苯基、4-甲氧基-苯基、2，3-二甲氧基-苯基、3，4-二甲氧基-苯基、2-氯-苯基、3-氯-苯基、4-氯-苯基、2，4-二氯-苯基、3，4-二氯苯基、2，4-二氯苯基、2，5-二氯苯基、2-甲基-苯基、3-甲基-苯基、4-甲基-苯基、2，5-二甲基-苯基、2-三氟甲基-苯基、3-三氟甲基-苯基、4-三氟甲基-苯基、3-三氟甲氧基-苯基、4-三氟甲氧基-苯基、4-叔丁基-苯基、苄基、环己基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、4-三氟甲基-2-吡啶基、2-吡啶基-N-氧化物、4-甲磺酰基-苯基、4-苯氧基-苯基、4-异丙基-苯基、4-乙氧基苯基、4-羟基苯基、4-吡啶基-甲基、苯[1，3]-二氧杂环戊烯-5-基、2，3-二氢苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基和环己基甲基。
所述Rp选自以下的基团GRp：-OH、-CH3、-CH2CH3、异丙基、叔丁基、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、-O环戊基、-O环己基、苯基、-O苯基、-苄基、O-苄基、-CN、-NO2、-C(O)-NH2、-C(O)N(CH3)2、-C(O)NH(CH3)、NH(CO)H、-NHCOCH3、-NCH3(CO)H、-NCH3COCH3、-NHSO2CH3、-NCH3SO2CH3，-C(O)CH3、-SOCH3、-SO2CH3、-SO2NH2、-SO2NHCH3、-SO2N(CH3)2、-SCF3、-F、-Cl、-Br、I、-CF3、-OCF3、-COOH、-COOCH3、-COOCH2CH3、-NH2、-NHCH3、-NHCH2CH3、-NH(CH2CH2CH3)、-NH(CH(CH3)CH2CH3)、-NH(烯丙基)、-NH(CH2(CH3)2)、-N(CH3)2、-N(CH2CH3)2、-NCH3(CH2CH2CH3)、-NCH3(CH2CH3)、-NCH3(CH(CH3)2)、吡咯烷-2-酮-1-基、氮杂环丁烷基、哌啶-1-基、2-或3-吡咯啉-1-基、吗啉-4-基、硫代吗啉-4-基、哌嗪-1-基、吡咯烷-1-基、高哌啶-1-基，
在更具体的实施方案中，Rp选自以下的基团PGRp：氢、甲基、甲氧基、乙氧基、氯、氟、三氟甲基、三氟甲氧基、叔丁基、甲磺酰基、苯氧基、异丙基和羟基；
-所述R2(任选被如上所述的Rq取代)选自以下的基团GR2：
i)苯基、5-，6-，7-，8-苯并-1，4-二氧杂环己烷基、4-，5-，6-，7-苯并-1，3-二氧杂环戊烯基、4-，5-，6-，7-二氢吲哚基、4-，5-，6-，7-异二氢吲哚基、1，2，3，4-四氢-喹啉-4，5，6或7-基、1，2，3，4-四氢-异喹啉-4，5，6或7-基，
ii)4-，5-，6-或7-苯并噁唑基、4-，5-，6-或7-苯并噻吩基、4-，5-，6-或7-苯并呋喃基、4-，5-，6-或7-吲哚基、4-，5-，6-或7-苯并噻唑基、4-，5-，6-或7-苯并咪唑基、4-，5-，6-或7-吲唑基、咪唑并[1，2-a]吡啶-5，6，7或8-基、吡唑并[1，5-a]吡啶-4，5，6或7-基、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4，5或6-基、1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-4，6或7-基、1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-4，5或7-基、1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-5，6或7-基，
iii)5-，6-，7-或8-异喹啉基、5-，6-，7-或8-喹啉基、5-，6-，7-或8-喹喔啉基、5-，6-，7-或8-喹唑啉基，
iv)萘基，
v)呋喃基、噁唑基、异噁唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、3-靛噁嗪基、2-苯并噁唑基、2-或3-苯并噻吩基、2-或3-苯并呋喃基、2-或3-吲哚基、2-苯并噻唑基、2-苯并咪唑基、3-吲唑基，和
vi)吡啶基、吡啶基-N-氧化物、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、1-，3-或4-异喹啉基、2-，3-或4-喹啉基、2-或3-喹喔啉基、2-或4-喹唑啉基，
在更具体的实施方案中，R2(任选被如上所述的Rq取代)选自以下的基团PGR2：苯基、萘基、吡啶基、噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、吲哚基、二氢吲哚基、异喹啉基和喹啉基，
具体的R2选自以下的基团SGR2：4-甲基-苯基、2-氯-苯基、3-氯-苯基、4-氯-苯基、3，4-二氯-苯基、苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基、2，3-二氢苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基、4-甲氧基-苯基、苯基、4-苯氧基-苯基、萘-2-基、吡啶-3-基、2-氯-吡啶-3-基、吡啶-4-基甲基、4-苄基氧-苯基、4-二甲基氨基-苯基、4-溴-3-甲基-苯基、3-甲氧基-4-甲基-苯基、3-环戊氧基-4-甲氧基-苯基、4-溴-2-氯-苯基、4-溴-苯基、3-二甲基氨基-苯基、4-吗啉-1-基-苯基、4-吡咯烷-1-基-苯基、4-(N-丙基氨基)-苯基、4-(N-异丁基氨基)-苯基、4-二乙基氨基-苯基，4-(N-烯丙基氨基)-苯基、4-(N-异丙基氨基)-苯基、4-(N-甲基-N-丙基氨基)-苯基、4-(N-甲基-N-异丙基氨基)-苯基、4-(N-甲基-N-乙基氨基)-苯基、4-氨基-苯基、4-(N-甲基-N-丙基氨基)-2-氯-苯基、4-(N-乙基-N-甲基氨基)-2-氯-苯基、4-(吡咯烷-1-基)-2-氯-苯基、4-氮杂环丁烷-苯基、4-(吡咯烷-2-酮-1-基)-苯基、4-溴-3-甲基-苯基、4-氯-3-甲基-苯基、1-甲基-5-二氢吲哚基、5-二氢吲哚基、5-异喹啉基、6-喹啉基、苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基和7-甲氧基-苯并呋喃-2-基；
-所述Rq选自以下的基团GRq：-OH、-CH3、-CH2CH3、异丙基、叔丁基、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、-O环戊基、-O环己基、苯基、-O苯基、苄基、O-苄基、-CN、-NO2、-C(O)-NH2、-C(O)N(CH3)2、-C(O)NH(CH3)、NH(CO)H、-NHCOCH3、-NCH3(CO)H、-NCH3COCH3、-NHSO2CH3、-NCH3SO2CH3，-C(O)CH3、-SOCH3、-SO2CH3、-SO2NH2、-SO2NHCH3、-SO2N(CH3)2、-SCF3、-F、-Cl、-Br、I、-CF3、-OCF3、-COOH、-COOCH3、-COOCH2CH3、-NH2、-NHCH3、-NHCH2CH3、-NH(CH2CH2CH3)、-NH(CH(CH3)CH2CH3)、-NH(烯丙基)、-NH(CH2(CH3)2)、-N(CH3)2、-N(CH2CH3)2、-NCH3(CH2CH2CH3)、-NCH3(CH2CH3)、-NCH3(CH(CH3)2)、吡咯烷-2-酮-1-基、氮杂环丁烷基、哌啶-1-基、2-或3-吡咯啉-1-基、吗啉-4-基、硫代吗啉-4-基、哌嗪-1-基、吡咯烷-1-基、高哌啶-1-基；
在更具体的实施方案中，Rq选自以下的基团PGRq：甲基、溴、氯、甲氧基、环戊氧基、苯氧基、苄氧基、吡咯烷基、N-甲基-N-乙基氨基和二甲基氨基；
-有0、1或2个Rq取代基。
-所述R3选自-H、-F、Cl、Br和-CH3，最优选R3为H；
-所述n为0或1。
-所述R4选自-H、-F和-CH3，最优选R4为H；
-所述Ar(任选被如上所述的Rr取代)选自以下的基团GAr：
A)苯基、5-，6-，7-，8-苯并-1，4-氧杂环己烷基、4-，5-，6-，7-苯并-1，3-二氧杂环戊烯基、4-，5-，6-，7-二氢吲哚基、4-，5-，6-，7-异二氢吲哚基，、1，2，3，4-四氢-喹啉-4，5，6或7-基、1，2，3，4-四氢-异喹啉-4，5，6或7-基，
B)4-，5-，6-或7-苯并噁唑基、4-，5-，6-或7-苯并噻吩基、4-，5-，6-或7-苯并呋喃基、4-，5-，6-或7-吲哚基、4-，5-，6-或7-苯并噻唑基、4-，5-，6-或7-苯并咪唑基、4-，5-，6-或7-吲唑基、咪唑并[1，2-a]吡啶-5，6，7或8-基、吡唑并[1，5-a]吡啶-4，5，6或7-基、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4，5或6-基、1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-4，6或7-基、1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-4，5或7-基、1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-5，6或7-基，
C)5-，6-，7-或8-异喹啉基、5-，6-，7-或8-喹啉基、5-，6-，7-或8-喹喔啉基、5-，6-，7-或8-喹唑啉基，
D)萘基，
E)呋喃基、噁唑基、异噁唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、3-靛噁嗪基、2-苯并噁唑基、2-或3-苯并噻吩基、2-或3-苯并呋喃基、2-或3-吲哚基、2-苯并噻唑基、2-苯并咪唑、3-吲唑基，和
F)吡啶基、吡啶基-N-氧化物、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、1-，3-或4-异喹啉基、2-，3-或4-喹啉基、2-或3-喹喔啉基、2-或4-喹唑啉基，
在更具体的实施方案中，Ar(任选被如上所述的Rr取代)选自以下的基团PGAr：苯基、萘基、苯并呋喃-3-基、4，5，6或7-苯并噻吩基、4，5，6或7-苯并[1，3]二氧杂环戊烯基、8-喹啉基、2-吲哚基、3-吲哚基和吡啶基。
具体的Ar选自以下的SGAr基团：苯基、2-甲基-苯基、3-甲基-苯基、4-甲基-苯基、2，5-二甲基-苯基、2-三氟甲基-苯基、3-三氟甲基-苯基、2-氟-3-三氟甲基-苯基、2-氟-苯基、2，3-二氟-苯基、2-氯-苯基、3-氯-苯基、4-氯-苯基、2，3-二氯-苯基、3，4-二氯苯基、2，6-二氯苯基、3-碘-苯基、2-氯-4-氟-苯基、苯并呋喃-3-基、2-甲氧基-苯基、3-甲氧基-苯基、4-甲氧基-苯基、2，3-二甲氧基-苯基、3-三氟甲氧基-苯基、4-三氟甲氧基-苯基、3-乙氧基-苯基、3-三氟甲基硫基-苯基、萘-1-基、萘-2-基、苯并[b]噻吩-4-基、3-硝基-苯基、苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基、吡啶-3-基和吡啶4-基、3-吲哚基、1-甲基-吲哚-3-基、4-联苯基、3，5-二甲基-苯基、3-异丙氧基-苯基、3-二甲基氨基-苯基、2-氟-5-甲基-苯基、2-甲基-3-三氟甲基-苯基；
-有0、1或2个Rr取代基。
-其中Rr选自以下的GRr基团：-OH、-CH3、-CH2CH3、-丙基、-叔丁基、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、-O环戊基、-O环己基、苯基、-O苯基、苄基、-O苄基、-CN、-NO2、-C(O)NH2、-C(O)N(CH3)2、-C(O)NH(CH3)、-NH(CO)H、-NHCOCH3、-NCH3(CO)H、-NCH3COCH3、-NHSO2CH3、-NCH3SO2CH3、-C(O)CH3、-SOCH3、-SO2CH3、-SO2NH2、-SO2NHCH3、-SO2N(CH3)2、-SCF3、-F、-Cl、-Br、I、-CF3、-OCF3、-COOH、-COOCH3、-COOCH2CH3、-NH2、-NHCH3、-NHCH2CH3、-NH(CH2CH2CH3)、-NH(CH(CH3)CH2CH3)、-NH(烯丙基)、-NH(CH2(CH3)2)、-N(CH3)2、-N(CH2CH3)2、-NCH3(CH2CH2CH3)、-NCH3(CH2CH3)、-NCH3(CH(CH3)2)、吡咯啉-2-酮-1-基、氮杂环丁烷基、哌啶-1-基、2-或3-吡咯啉-1-基、吗啉-4-基、硫代吗啉-4-基、哌嗪-1-基、吡咯烷-1-基、高哌啶-1-基；
在更具体的实施方案中，所述Rr选自以下的基团PGRr：甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、二甲基氨基、氟、氯、碘、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、苯基和三氟甲基硫基；
-所述R5选自以下的基团GR5：
I)-COOH、-COOCH3、-COOCH2CH3，
II)-CONH(CH3)、-CONH(CH2CH3)、-CONH(CH2CH2CH3)、-CONH(CH(CH3)2)、-CONH(CH2CH2CH2CH3)、-CONH(CH(CH3)CH2CH3)、-CONH(C(CH3)3)、-CONH(环己基)、-CONH(2-羟基-环己基)、-CON(CH3)2、-CONCH3(CH2CH3)、-CONCH3(CH2CH2CH3)、-CONCH3(CH(CH3)2)、-CONCH3(CH2CH2CH2CH3)、-CONCH3(CH(CH3)CH2CH3)、-CONCH3(C(CH3)3)、-CON(CH2CH3)2、-CO-哌啶-1-基、-CO-吗啉-4-基、-CO-哌嗪-1-基、-CO-咪唑烷-1-基、-CO-吡咯烷-1-基、-CO-2-吡咯烷-1-基、-CO-3-吡咯烷-1-基、-CO-2-咪唑啉-1-基、-CO-哌啶-1-基，和
III)-四唑基、1H-[1，2，4]三唑-5-基亚磺酰基、1H-[1，2，4]三唑-5-基磺酰基、1H-[1，2，4]三唑-5-基硫基，
在更具体的实施方案中，R5选自以下的基团PGR5：-COOH和四唑-5-基。
-其中式(I)的化合物为(S)-3-[5-(3，4-二氯-苯基)-1-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基]-2-间-甲苯基-丙酸；
-其中式(I)的化合物为(S)-3-[5-(3，4-二氯-苯基)-1-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基]-2-间-甲苯基-丙酸钠；
-还包括让所述手性炔加成产物与酰卤在反应介质中反应形成手性炔酮，其中包含至少一个以下的其他特点：
a1)让所述手性炔加成产物与酰卤在含钯催化剂和Cu(I)催化剂的存在下反应；
a2)将碱加入到所述反应介质中；
a3)将选自N-甲基吗啉、三乙胺、1，4-二甲基哌嗪、二异丙基乙基胺和它们的混合物的碱加入到所述反应介质中；
a4)将N-甲基吗啉加入到所述反应介质中；
a5)将N-甲基吗啉、含钯催化剂和Cu(I)催化剂加入到所述反应介质中；
a6)所述酰卤为3，4-二氯苯甲酰氯；
a7)所述手性炔加成产物为2-间甲苯基-戊-4-炔酸1-乙氧基羰基-乙基酯；
a8)所述手性炔酮为6-(3，4-二氯苯基)-6-氧代-2-间甲苯基-己-4-炔酸1-乙氧基羰基-乙基酯；
a9)所述式(I)的化合物为(S)-3-[5-(3，4-二氯-苯基)-1-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基]-2-间甲苯基-丙酸；
a10)所述式(I)化合物为(S)-3-[5-(3，4-二氯-苯基)-1-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基]-2-间-甲苯基-丙酸钠。
一些实施方案包括制备式(I)的化合物、其对映体、非对映体、外消旋体、药学上可接受的盐、酯和酰胺的方法，包括取代的肼和炔酮的缩合而形成吡唑衍生物，所述吡唑衍生物具有吡唑骨架，在所述取代的吡唑骨架上具有一个氮原子被取代。在一些实施方案中，所述缩合为区域选择性缩合。更具体地说，另外的实施方案包括含有下面任何一个特征的方法：
-形成的所述吡唑衍生物具有至少约80％的区域异构体过量；
-所述炔酮为手性炔酮并且所述吡唑衍生物为手性吡唑衍生物；
-所述吡唑衍生物为P7′的化合物
其中在P7’中的取代基DER的选择使得P7’中的基团C(＝O)DER为酯基，在更具体的实施方案中，Ar连接的碳原子为具有两种对映体形式的立构中心并且所述两种对映体形式之一比另一种形式过量，在进而更具体的实施方案中，所述过量的对映体是(S)对映体；
-所述缩合为区域选择性缩合，包括将无机碱和所述取代的肼与炔酮在反应介质中混合，在进而更具体的实施方案中，还包括用酸溶液猝灭所述反应介质而将其pH调到酸性pH；
-所述缩合为区域选择性缩合，包括将无机碱和所述取代肼与手性炔酮在反应介质中混合，在进而更具体的实施方案中，还包括用酸溶液猝灭所述反应介质而将其pH调到酸性pH；
-所述缩合为区域选择性缩合，在非质子溶剂中进行；
-所述缩合为区域选择性缩合，在非质子溶剂中进行，所述非质子溶剂选自THF、TMF、乙醚、甲苯、二氯甲烷和它们的混合物；
-所述缩合为在THF中进行的区域选择性缩合；
-所述缩合为区域选择性缩合，包括将无机碱和所述取代的肼与炔酮在包括非质子溶剂的反应介质中混合，在进而更具体的实施方案中，还包括用酸溶液猝灭所述反应介质而将其pH调到酸性pH，在进而更具体的实施方案中，所述吡唑衍生物为酯，并且还包括水解所述酯而形成吡唑酸衍生物，在更为具体的实施方案中，还包括形成所述吡唑酸衍生物的盐，在还更具体的实施方案中，还包括将所述吡唑酸衍生物的所述盐结晶；
-所述缩合为区域选择性缩合，包括将无机碱和所述取代的肼与手性炔酮在包括非质子溶剂的反应介质中混合，在进而更具体的实施方案中，还包括用酸溶液猝灭所述反应介质而将其pH调到酸性pH，在进而更具体的实施方案中，所述吡唑衍生物为手性吡唑酯衍生物，并且还包括水解所述酯而形成手性吡唑酸衍生物，在更为具体的实施方案中，还包括形成所述手性吡唑酸衍生物的手性盐，在还更具体的实施方案中，还包括将所述手性吡唑酸衍生物的手性盐结晶；
-所述缩合为在质子溶剂中进行的区域选择性缩合；
-所述缩合为在质子溶剂中进行的区域选择性缩合，所述质子溶剂选自水、醇、醇混合物、羧酸和它们的混合物；
-所述缩合为在质子溶剂中进行的区域选择性缩合，所述质子溶剂选自甲醇、乙醇和它们的混合物；
-所述缩合为区域选择性缩合，包括将无机碱和所述取代肼与炔酮在包括质子溶剂的反应介质中混合，在更具体的实施方案中，还包括用酸溶液猝灭所述反应介质而将其pH调到酸性，在进而更具体的实施方案中，所述吡唑衍生物为酯，并且还包括水解所述酯而形成吡唑酸衍生物，在再具体的实施方案中，还包括形成所述吡唑酸衍生物的盐，在还更具体的实施方案中，还包括将所述吡唑酸衍生物的所述盐结晶；
-所述缩合为区域选择性缩合，包括将无机碱和所述取代肼与手性炔酮在包括质子溶剂的反应介质中混合，在更具体的实施方案中，还包括用酸溶液猝灭所述反应介质而将其pH调到酸性pH，在进而更具体的实施方案中，所述吡唑衍生物为手性吡唑酯衍生物，并且还包括水解所述酯而形成手性吡唑酸衍生物，在再更具体的实施方案中，还包括形成所述手性吡唑酸衍生物的手性盐，在还更具体的实施方案中，还包括将所述手性吡唑酸衍生物的手性盐结晶；
-所述炔酮为6-(3，4-二氯苯基)-6-氧代-2-间-甲苯基)-己-4-炔酸1-乙氧基羰基-乙基酯；
-所述取代肼为非游离碱形式的肼，在更具体的实施方案中，所述非游离碱形式的肼为4-甲氧基苯基·HCl；
-所述取代肼为游离碱形式的肼，在更具体的实施方案中，所述游离碱形式的肼为4-甲氧基苯基肼；
-所述吡唑衍生物为第一种吡唑衍生物和第二种吡唑衍生物的混合物，其中所述第一种吡唑衍生物在吡唑骨架上具有1-(R1)-1H-吡唑的氮原子取代型式，所述第二种吡唑衍生物在吡唑骨架上具有2-(R1)-2H-吡唑的氮原子取代型式，并且获得的所述第一种吡唑衍生物的量大于所述第二种吡唑衍生物；
-所述吡唑衍生物为第一种吡唑衍生物和第二种吡唑衍生物的混合物，其中其中所述第一种吡唑衍生物在吡唑骨架上具有1-(R1)-1H-吡唑的氮原子取代型式，所述第二种吡唑衍生物在吡唑骨架上具有2-(R1)-2H-吡唑的氮原子取代型式，并且获得的所述第二种吡唑衍生物的量大于所述第一种吡唑衍生物；
-所述吡唑衍生物为第一种吡唑衍生物和第二种吡唑衍生物的混合物，其中其中所述第一种吡唑衍生物为3-[5-(3，4-二氯-苯基)-1-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基]-2-间-甲苯基-丙酸1-乙氧基羰基-乙基酯，所述第二种吡唑衍生物为3-[5-(3，4-二氯-苯基)-2-(4-甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-2-间-甲苯基-丙酸1-乙氧基羰基-乙基酯，并且获得的所述第一种吡唑衍生物的量大于所述第二种吡唑衍生物；
-所述吡唑衍生物为第一种吡唑衍生物和第二种吡唑衍生物的混合物，其中其中所述第一种吡唑衍生物为3-[5-(3，4-二氯-苯基)-1-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基]-2-间-甲苯基-丙酸1-乙氧基羰基-乙基酯，所述第二种吡唑衍生物为3-[5-(3，4-二氯-苯基)-2-(4-甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-2-间-甲苯基-丙酸1-乙氧基羰基-乙基酯，并且获得的所述第二种吡唑衍生物的量大于所述第一种吡唑衍生物；
-所述吡唑衍生物为3-[5-(3，4-二氯-苯基)-1-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基]-2-间-甲苯基-丙酸1-乙氧基羰基-乙基酯，在更具体的实施方案中，还包括水解所述酯而形成手性吡唑酸衍生物(S)-3-[5-(3，4-二氯-苯基)-1-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基]-2-间-甲苯基-丙酸，再更具体的实施方案中，还包括形成手性盐(S)-CAT3-[5-(3，4-二氯-苯基)-1-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基]-2-间-甲苯基-丙酸盐，其中CAT为碱金属或胺，在进而更具体的实施方案中，还包括结晶所述手性盐而获得手性产物；在再具体的实施方案中，形成的所述手性吡唑酸衍生物具有至少约80％的S-对映体过量ee(S)，在还更具体的实施方案中，所述获得的所述手性产物具有至少约99％的S-对映体过量ee(S)；
-Ar连接的碳为饱和碳并且具有下面构型：
Figure C03820761D00791
-Ar连接的碳为不饱和碳并且具有下面构型：
Figure C03820761D00792
-任选被如上所述的Rr取代的Ar选自如上所述的基团GAr，在更具体的实施方案中，任选被如上所述的Rr取代的Ar选自如上所述的基团PGAr，并且具体的Ar选自如上所述基团SGAr；
-存在0、1或2个Rr取代基；
-Rr选自如上所述的基团GAr，在更具体的实施方案中，Rr选自如上所述的基团PGRr；
-R5选自如上所述的基团GR5，在更具体的实施方案中，R5选自如上所述的基团PGR5；
-R4选自-H、-F和-CH3，并且在更具体的实施方案中，R4为H；
-n为0或1；
-任选被如上所述的Rp取代的R1选自如上所述的基团GR1，在更具体的实施方案中，任选被如上所述的Rp取代的R1选自如上所述的基团PGR1，并且在更为具体的实施方案中，R1选自如上所述基团SGR1；
-Rp选自如上所述的基团GRp，在更具体的实施方案中，Rp选自如上所述的基团PGRp；
-任选被如上所述的Rq取代的R2选自如上所述的基团GR2，在更具体的实施方案中，任选被如上所述的Rq取代的R2选自如上所述的基团PGR2，并且在更为具体的实施方案中，R2选自如上所述基团SGR2；
-Rq选自如上所述的基团GRq，在更具体的实施方案中，Rq选自如上所述的基团PGRq；
-存在0、1或2个Rq取代基；
-R3选自-H、-F、Cl、Br和-CH3，在更具体的实施方案中，R3为H；
-式(I)的化合物为(S)-3-[5-(3，4-二氯-苯基)-1-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基]-2-间-甲苯基-丙酸；
-式(I)的化合物为(S)-3-[5-(3，4-二氯-苯基)-1-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基]-2-间-甲苯基-丙酸钠。
一些实施方案包括制备式(I)的化合物、其对映体、非对映体、外消旋物、药学上可接受的盐、酯和酰胺的方法，所述方法包括：将式(I-A)的吡唑酸衍生物的盐
Figure C03820761D00801
从介质中结晶出来而形成结晶产物，其中所述介质在结晶前包含一定量的所述吡唑酸衍生物的所述盐，所述介质包含一定量的水并且所述水的量为与所述盐等摩尔水量的约20％以内。更具体地说，另外的实施方案包括具有下面任一特征的方法：
-所述吡唑酸衍生物(I-A)为式(P8’)的化合物：
Figure C03820761D00802
-所述盐在所述结晶前具有至少80％的对映体过量并且所述结晶产物具有至少90％的对映体过量，在更具体的实施方案中，所述结晶产物为对映体纯；
-所述盐在结晶前具有至少80％的区域异构体过量并且所述结晶产物具有至少90％的区域异构体过量，在更具体的实施方案中，所述结晶产物具有至少90％的区域异构体过量；
-所述盐在所述结晶前具有至少80％的对映体过量和至少80％的区域异构体过量，并且所述结晶产物具有至少90％的对映体过量和至少90％的区域异构体过量，在更具体的实施方案中，所述结晶产物为对映体纯并且具有至少99％的区域异构体过量；
-Ar连接的碳为饱和碳并且具有下面构型：
Figure C03820761D00811
-Ar连接的碳为不饱和碳并且具有下面构型：
Figure C03820761D00812
-任选被如上所述的Rr取代的Ar选自如上所述的基团GAr，在更具体的实施方案中，任选被如上所述的Rr取代的Ar选自如上所述的基团PGAr，并且具体的Ar选自如上所述基团SGAr；
-存在0、1或2个Rr取代基；
-Rr选自如上所述的基团GRr，在更具体的实施方案中，Rr选自如上所述的基团PGRr；
-R4选自-H、-F和-CH3，并且在更具体的实施方案中，R4为H；
-n为0或1；
-任选被如上所述的Rp取代的R1选自如上所述的基团GR1，在更具体的实施方案中，任选被如上所述的Rp取代的R1选自如上所述的基团PGR1，并且在更为具体的实施方案中，R1选自如上所述基团SGR1；
-Rp选自如上所述的基团GRp，在更具体的实施方案中，Rp选自如上所述的基团PGRp；
-任选被如上所述的Rq取代的R2选自如上所述的基团GR2，在更具体的实施方案中，任选被如上所述的Rq取代的R2选自如上所述的基团PGR2，并且在更为具体的实施方案中，R2选自如上所述基团SGR2；
-Rq选自如上所述的基团GRq，在更具体的实施方案中，Rq选自如上所述的基团PGRq；
-存在0、1或2个Rq取代基；
-R3选自-H、-F、Cl、Br和-CH3，在更具体的实施方案中，R3为H；
-式(I)的化合物为(S)-3-[5-(3，4-二氯-苯基)-1-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基]-2-间-甲苯基-丙酸；
-式(I)的化合物为(S)-3-[5-(3，4-二氯-苯基)-1-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基]-2-间-甲苯基-丙酸钠；
-所述吡唑酸衍生物和所述盐为手性；
-所述吡唑酸衍生物包括相应于所述吡唑酸衍生物的吡唑骨架中氮原子的取代的区域异构体的混合物，在更具体的实施方案中，所述区域异构体混合物包括两种手性的区域异构体；
-所述吡唑酸衍生物包括(S)-3-[5-(3，4-二氯-苯基)-1-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基]-2-间-甲苯基-丙酸；
-所述水量在与所述盐等摩尔的水量的约10％之内；
-所述水量在与所述盐等摩尔的水量的约5％之内；
-所述水量大致与所述盐等摩尔；
-所述介质包括所述盐可溶于其中的溶剂组分和所述盐在其中的溶解度低于所述溶剂组分的另一组分；
-所述介质包括所述盐可溶于其中的溶剂组分和所述盐在其中的溶解度低于溶剂组分的另一组分，所述溶剂组分选自THF、MeOH、二氯甲烷和它们的混合物，所述另一种组分选自乙腈、甲苯、己烷和它们的混合物；
-所述介质包括所述盐可溶于其中的溶剂组分和所述盐在其中的溶解度低于溶剂组分的另一组分，所述溶剂组分包括THF，所述另一种组分包括乙腈；
-所述盐为手性盐，所述结晶产生手性分离产物，所述分离产物的对映体过量为至少90％；
-所述盐为手性盐，所述结晶产生手性分离产物，所述手性分离产物为对映体纯；
-所述水量在与所述盐等摩尔水量的5％之内，所述介质包括所述盐可溶于其中的溶剂组分和另一种组分，所述溶剂组分包括THF，另一种组分包括乙腈；
-所述盐为碱金属盐，在更具体的实施方案中，所述盐为钠盐和钾盐；
-所述盐为胺盐，在更具体的实施方案中，所述盐为葡甲胺盐、氨丁三醇盐、三丁基胺盐、S-α-甲基苄基胺盐和乙二胺盐；
-所述水量在与所述盐等摩尔水量的5％内，所述介质包括所述盐可溶于其中的溶剂组分和另一组分，所述溶剂组分包括THF，所述另一种组分包括乙腈，所述盐为(S)-3-[5-(3，4-二氯-苯基)-1-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基]-2-间-甲苯基-丙酸钠。
一些实施方案包括通过如下方法获得的产物、其对映体、非对映体、外消旋物、药学上可接受的盐、酯和酰胺，所述方法包括：将式(I-A)的吡唑酸衍生物的盐
从介质中结晶出来，其中所述介质包含一定量的所述吡唑酸衍生物的盐，所述介质包含一定量的水，并且其中所述水量在与所述盐的所述量等摩尔的水量的约20％内。更具体地说，另外的实施方案包括通过结晶方法获得的产物，其中式(I-A)的吡唑酸衍生物的盐的结晶包含了本文述及的任一特征。
方案Q
Figure C03820761D00841
参照方案Q，提出的下面的注释和补充。如方案Q中所述，炔酮Q2通过偶合适当取代的酰卤P4与Q1获得。这种偶合在本发明的一些实施方案中通过如在方案P所述的Sonogashira反应来进行。
“Est”是酯基如C(O)(Rox)，其中Rox优选为C1-4烷氧基，其中“C1-4”是指线性或分支的所述烷氧基如乙氧基的链。化合物Q1可购置或可通过如在方案P中所述的烷基化制备。
如方案P在所示那样进行与适合取代的肼P6的缩合来获得外消旋产物Q3。如方案P中所示，在本发明的化合物周围的化学环境中具有如Q3所示的吡唑骨架中氮取代型式的化合物可通过这种具高区域选择性的反应制备，在本发明的实施方案中，所述区域选择性达到至少约80％，或者达到1∶4的摩尔比率，过量的异构体是具如方案Q中所述的取代的吡唑骨架的异构体。手性产物Q8由Q3制备，优选通过酶分解Q4来进行。
在本发明中发展了化合物Q3的酶解。在本发明中发现可将化合物Q3用适合于水解一种对映体(如对映体(S))的酶进行酶解而获得至少90％的对映体过量，同时将其他对映体(如对映体(R))酯化。这种酶解所用酶的例子包括脂酶。脂酶的例子包括Mucor miehei，Iyo、Rhizomucor miehei和Candida cyclindracea，其中Mucor miehei，Iyo是优选的脂酶。用于本发明的实施方案的商品脂酶称为Altus catalyst#8。这种酶在缓冲介质中与化合物Q3在适合的溶剂如异丙醇/甲苯中的溶液混合。停止酶解和将分解产物分离得到产物Q8。
当对映体混合物中一种对映体被富集时，例如当S-对映体为所需的Q8立体有择形式时，另一对映体富集部分如R-对映体富集部分优选被外消旋化，并作为产物Q3混入到工艺流程中进行酶分离Q4。外消旋化通过例如向待外消旋化的酯(在一些本发明的实施方案中为R-对映体富集的酯)的溶液加入碱如KHMDS(双(三甲基甲硅烷基)氨基化钾，也称为六甲基二甲硅烷基氨基化钾)。
优选的碱包括pKa大于约23被更优选大于约25的碱。本领域技术人员会理解按照本发明公开使用按本文规定选择的pKa的碱会使得立构中心的质子的去除并且在相同中心的随后的再质子化会导致所述酯的外消旋化。
停止外消旋化并分离产物得到外消旋物，该外消旋物可通过循环方法在酶解时混入。这种循环方法包括至少一个外消旋化和酶解的过程。实施这种循环步骤(没有显示于方案Q)极大提高所需对映体回收率。
就P8而言，如方案P所示，产物Q8可通过结晶进一步纯化。本发明的实施方案可产生具ee(S)≥99.9％的Q8的盐形式。在本发明的一些实施方案中，Q1为2-甲苯基-戊-4-炔酸乙酯，Q2为6-(3，4-二氯-苯基)-6-氧代-2-间-甲苯基-己-4-炔酸乙基酯，Q3为3-[5-(3，4-二氯-苯基)-1-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基]-2-间-甲苯基-丙酸乙基酯，和Q8为(S)-3-[5-(3，4-二氯-苯基)-1-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基]-2-间-甲苯基-丙酸，或其盐如(S)-3-[5-(3，4-二氯-苯基)-1-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基]-2-间-甲苯基-丙酸钠。
在方案Q中所示例的方法的实施方案包括通过区域选择性缩合从炔酮Q2进行吡唑骨架的3步汇集合成。另一酶解Q4的步骤包括通过其中结合有吡唑骨架的外消旋酯的酶催化水解的动态分解。在本发明的实施方案中酶解Q4后的光学纯度为至少92％(ee>92％)。这种根据本发明的4-步合成的实施方案与依靠八个合成步骤的其他合成方法不同。
一些实施方案包括制备式(I)的化合物、其对映体、非对映体、外消旋物、药学上可接受的盐、酯和酰胺的方法，所述方法包括用脂酶酶解式(Q3′)的酯化吡唑衍生物
其中Ar连接的碳形成立构中心，Est为选自R5定义的取代基，从而Est为羧酸酯基。更具体地说，另外的实施方案包括具有任何一个下面特征的方法：
-在化合物(Q3’)的一种对映体中Ar结合的碳具有下面构型：
Figure C03820761D00862
-任选被如上所述的Rr取代的Ar选自如上所述的基团GAr，在更具体的实施方案中，任选被如上所述的Rr取代的Ar选自如上所述的基团PGAr，并且具体的Ar选自如上所述的SGAr；
-存在0、1或2个Rr取代基；
-Rr选自如上所述的基团GRr，在更具体的实施方案中，Rr选自如上所述的基团PGRr；
-R4选自-H、-F和-CH3，并且在更具体的实施方案中，R4为H；
-n为0或1；
-任选被如上所述的Rp取代的R1选自如上所述的基团GR1，在更具体的实施方案中，任选被如上所述的Rp取代的R1选自如上所述的基团PGR1，并且在更具体的实施方案中，R1选自如上所述基团SGR1；
-Rp选自如上所述的结果GRp，在更具体的实施方案中，Rp选自如上所述的基团PGRp；
-任选被如上所述的Rq取代的R2选自如上所述的基团GR2，在更具体的实施方案中，任选被如上所述的Rq取代的R2选自如上所述的基团PGR2，并且在更为具体的实施方案中，R2选自如上所述基团SGR2；
-Rq选自如上所述的基团GRq，在更具体的实施方案中，Rq选自如上所述的基团PGRq；
-存在0、1或2个Rq取代基；
-R3选自-H、-F、Cl、Br和-CH3，在更具体的实施方案中，R3为H；
-式(I)的化合物为(S)-3-[5-(3，4-二氯-苯基)-1-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基]-2-间-甲苯基-丙酸；
-式(I)的化合物为(S)-3-[5-(3，4-二氯-苯基)-1-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基]-2-间-甲苯基-丙酸钠；
-所述化合物(Q3’)包括区域异构体的混合物，其中所述区域异构体相对于所述化合物(Q3’)的吡唑骨架中的氮原子取代而言；
-所述酶解产生手性分解产物，所述分解产物的对映体过量为至少90％；
-所述酶解用包含脂酶的酶进行，所述脂酶优先水解所述式(Q3’)化合物的S对映体；
-所述酶解用包括脂酶的酶进行，所述脂酶选自Mucor miehei，Iyo、Rhizomucor miehei、Candida cyclindracea和它们的混合物；
-所述酶解用脂酶Mucor miehei，Iyo进行；
-所述酶解用Altus catalyst#8进行；
-还包括经酶解猝灭和分解产物分离形成至少两个部分，第一部分包括第一种对映体相对第二种对映体过量的所述分解产物，第二部分包括所述第二种对映体相对于第一种对映体过量的产物，在更具体的实施方案中，所述第一种对映体为S对映体，所述第二种对映体为R对映体；
-还包括经酶解猝灭和分解产物分离形成至少两个部分，第一部分包括第一种对映体相对第二种对映体过量的所述分解产物，第二部分包括所述第二种对映体相对于第一种对映体过量的产物，并且外消旋所述第二部分形成循环部分，在更具体的实施方案中，还包括酶解所述循环部分，其中所述外消旋化和所述酶解定为一个循环，在更具体的实施方案中，所述循环进行至少一次，在更具体的实施方案中，所述外消旋化通过将所述第二部分与碱混合来进行，在进而更具体的实施方案中，所述碱为具有23以上pKa的碱，在再进而更具体的实施方案中，所述碱包括双(三甲基甲硅烷基)氨基化钾；
-还包括经酶解猝灭和分解产物分离形成至少两个部分，第一部分包括第一种对映体相对第二种对映体过量的所述分解产物，所述第一种对映体为吡唑酸衍生物的形式，并且所述第二种对映体为吡唑酯衍生物的形式，在更具体的实施方案中，还包括形成所述吡唑酸衍生物对映体的盐，在进而更具体的实施方案中还包括将所述盐结晶；
-还包括经酶解猝灭和分解产物分离形成至少两个部分，第一部分包括第一种对映体相对第二种对映体过量的所述分解产物，所述第一种对映体为(S)-3-[5-(3，4-二氯苯基)-1-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基]-2-间-甲苯基-丙酸；
-还包括经酶解猝灭和分解产物分离形成至少两个部分，第一部分包括第一种对映体相对第二种对映体过量的所述分解产物，所述第一种对映体为(S)-3-[5-(3，4-二氯苯基)-1-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基]-2-间-甲苯基-丙酸，在更具体的实施方案中，还包括形成盐(S)-3-[5-(3，4-二氯-苯基)-1-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基]-2-间-甲苯基-丙酸钠，在进而更具体的实施方案中还包括将所述盐结晶。
方案R
参照方案R，公开了下面注释和补充。在本发明的一些实施方案中，具体的立体异构体通过与取代肼的缩合产物的立体选择性烯醇化物烷基化来获得。在一些实施方案中立体选择性缩合在取代肼和β-二酮(如在其烯醇形式显示为β-二酮的R4)间进行。可以一种以上互变异构体形式存在的任何化合物的互变异构体包括没有明确指出的任何其他互变异构体形式。例如，烯醇形式的结构R4(如在方案R中所示)也指其酮式的相同结构。
酰胺R2由酰卤P4和胺R1获得。取代基R’和R”独立地选择，优选为C1-4烷基，最优选R’为CH3，R”为CH3。
酰胺R2与炔醚R3反应形成炔酮R4.1，其与胺R2’反应形成β-烯氨基酮R4.2，其在酸性条件下原位水解成在方案R中以其烯醇形式显示的β-二酮R4。区域选择性缩合产生R5.1，其可如在方案R中的去保护那样去保护形成吡唑醇R5。
酰胺R2优选通过控温猝灭来制备，产生R2与R2’。炔酮R4.1优选通过将R2炔丙基化并随后用酸性物质在约0℃猝灭反应混合物来制备。选择所述酸性物质从而使其优选包括能将介质pH调节到中等酸性(如将水层pH调节到约5)的化学相容性酸。
在本发明其他实施方案中，猝灭用饱和氯化铵水溶液来进行。在这些实施方案中，R2转变成胺诸如β-氨基酮R4.3：
Figure C03820761D00901
这种胺和β-烯氨基酮R4.2也参与本文所公开的适合取代的肼P6的缩合反应，并以高区域选择性形成R5.1。
在R3的取代基P’优选为通过与杂原子相邻的C连接的杂环，更优选为只具有一个杂原子的杂环，最优选该杂原子为O并且P’为四氢吡喃基(THP)。可在去保护步骤中随后去除的任何其他适合的保护基均可使用。形成醚OP’的基团P’是优选的基团。
β-烯氨基酮R4.2在胺R2’加入到炔酮R4.1时原位形成。R4.2中的烯氨基在含水酸性条件下原位水解形成在方案R中显示的烯醇形式β-二酮R4。反应层(有机层)的分析表明R4多于R4.1。在本发明的实施方案中，混合物中R4.1与R4的摩尔比率为约5:95。在该混合物中的物质无需分离，可直接用于进一步处理。将非游离碱形式的适合取代的肼P6和无机碱加入到这种混合物中形成吡唑衍生物R5.1。非游离碱形式的P6的例子为适合取代的肼盐酸盐。正如本文对于这种缩合所述的那样，碳酸盐为优选的无机碱。本发明发现这种吡唑衍生物形成在一些实施方案中获得了至少90％的高区域选择性，在一些实施方案中则获得了至少95％的区域选择性，对于具有方案R所述的未取代吡唑骨架的氮原子上的取代基R1的吡唑衍生物来说，优先形成1-(R1)-1H-吡唑)的氮取代型式(其他区域异构体具有2-(R1)-2H-吡唑的氮取代型式)。在本发明的实施方案中，R5.1与其他区域异构体(在方案R中未显示)的摩尔比率为约98:2。与肼P6的缩合反应被认为与R4以及与R4.2进行，当R4.3存在时也与R4.3进行。
适合取代的肼P6在本发明的一些实施方案中以游离碱形式使用。当所述适合取代的肼P6为游离碱形式时，优先形成具有符合2-(R1)-2H-吡唑取代(未在方案R显示)的吡唑骨架中的氮取代型式的异构体。在这种使用游离碱形式的肼的实施方案中，并不优选使用无机碱。
吡唑衍生物R5.1进行去保护形成吡唑醇R5。当P’为THP时，这种去保护优选通过使用对甲苯磺酸在醇介质(如甲醇中)进行。
对于如方案G所述用G1立体选择性烷基化形成R7来说，当取代基X’为适合的取代基时，吡唑醇R5可被分离出或可保持在溶液中并被转变成R6。X’优选为卤基，更优选为Br或I，最优选为I，此时R5被卤化成R6。
在将吡唑醇R5分离的实施方案中，这种分离优选通过从低极性介质如庚烷中沉淀来进行。R5的卤化可通过用适合的试剂将羟基在卤化步骤中转变成离去基团来达到，如将醇甲磺酰化后与碘化物或溴化物反应。
卤化的吡唑衍生物R6可如方案R所示进行分离。这种分离在一些实施方案中并不需要，其中R6保持在有机介质中进行立体选择性烷基化。卤化吡唑衍生物R6的是烷基化试剂，其与衍生物G1反应形成手性R7。这种手性化合物R7可直接进行下一工艺而无需分离，在本发明的实施方案中其进行氧化水解和酸化而形成吡唑酸R8。
在本发明的实施方案中G1由酸如
Figure C03820761D00911
和手性四氢-茚并噁唑在有机碱如三乙胺和活化剂的存在下获得。一种优选的活化剂是新戊酰氯。一种优选的用于这种反应的有机溶剂是低极性溶剂如甲苯。
正如方案R中圆括号内的符号所示，采用类似于方案G中G2转变成G3的方法将R7被转变成R8。产物R8可如上所述进一步纯化。也正如方案R中圆括号内的符号所示，在一些实施方案中R6通过R5的卤化获得，A7通过A4或A6如方案A所示的卤化获得。
如本文所述可制备R8盐(在方案R中未显示)。在本发明的实施方案中，制备了R8的无机盐和有机盐诸如碱金属盐和胺盐。同样如本文所述，在本发明中发现这些盐可通过结晶分离，这种结晶的实例为结晶物，其他实例包括结晶和无定形物质的混合物，后一例子被称为半结晶。
一些实施方案包括制备式(I)的化合物、其对映体、非对映体、外消旋物、药学上可接受的盐、酯和酰胺的方法，所述方法包括：取代肼与β-二酮、β-烯氨基酮和β-氨基酮中的至少一种缩合形成吡唑衍生物，所述吡唑衍生物在所述吡唑骨架上具有一个氮原子被取代。在一些实施方案中，所述缩合为区域选择性缩合。更具体地说，另外的实施方案包括具有下面任一特征的方法：
-所述β-二酮包括式R4的化合物：
Figure C03820761D00921
其中R2如上定义，P’为可去除而形成羟基的保护基，在更具体的实施方案中P’为使OP’为醚基的基团，在进而更具体的实施方案中，P’为THP；
-所述β-烯氨基酮包括式R4.2的化合物：
Figure C03820761D00931
其中R2如上定义，P’为可去除而形成羟基的保护基，R’和R”独立地选自基团C1-4烷基，在更具体的实施方案中P’为使OP’为醚基的基团，在进而更具体的实施方案中，P’为THP，在其他更具体的实施方案中各R’和R”均为甲基；
-所述β-氨基酮包括式R4.3的化合物：
Figure C03820761D00932
其中R2如上定义，P’为可去除而形成羟基的保护基，在更具体的实施方案中P’为使OP’为醚基的基团，在进而更具体的实施方案中，P’为THP；
-所述取代肼为非游离碱肼，在更具体的实施方案中，所述非游离碱肼为4-甲氧基苯基肼·HCl；
-所述取代肼为游离碱肼，在更具体的实施方案中，所述游离碱肼为4-甲氧基苯基肼；
-形成的所述吡唑衍生物具有至少约90％的区域异构体过量，在更具体的实施方案中，形成的所述吡唑衍生物具有至少约95％的区域异构体过量；
-所述吡唑衍生物为第一种吡唑衍生物和第二种吡唑衍生物的混合物，其中所述第一种吡唑衍生物具有1-(R1)-1H-吡唑的在吡唑骨架上氮原子取代型式，所述第二种吡唑衍生物具有2-(R1)-2H-吡唑的吡唑骨架上的氮原子取代型式，所述第一种吡唑衍生物的量大于所述第二种吡唑衍生物的量；
-所述吡唑衍生物为第一种吡唑衍生物和第二种吡唑衍生物的混合物，其中所述第一种吡唑衍生物具有1-(R1)-1H-吡唑的在吡唑骨架上的氮原子取代型式，所述第二种吡唑衍生物具有2-(R1)-2H-吡唑的吡唑骨架上的氮原子取代型式，所述第二种吡唑衍生物的量大于所述第一种吡唑衍生物的量；
-所述吡唑衍生物为第一种吡唑衍生物和第二种吡唑衍生物的混合物，其中所述第一种吡唑衍生物为[5-(3，4-二氯-苯基)-1-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基]-甲醇，所述第二种吡唑衍生物为[5-(3，4-二氯-苯基)-2-(4-甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-甲醇，所述第一种吡唑衍生物的量大于所述第二种吡唑衍生物的量；
-所述吡唑衍生物为第一种吡唑衍生物和第二种吡唑衍生物的混合物，其中所述第一种吡唑衍生物[5-(3，4-二氯-苯基)-1-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基]-甲醇，所述第二种吡唑衍生物为[5-(3，4-二氯-苯基)-2-(4-甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-甲醇，所述第二种吡唑衍生物的量大于所述第一种吡唑衍生物的量；
-所述吡唑衍生物为式(R5’)的吡唑醇衍生物
Figure C03820761D00941
-所述吡唑衍生物为式(R5’)的吡唑醇衍生物
Figure C03820761D00942
并且还包括将所述吡唑醇衍生物卤化，以用卤基置换在所述吡唑醇衍生物中的羟基而形成式(R6’)的化合物
Figure C03820761D00951
其中取代基X’为所述卤基，在更具体的实施方案中，所述卤基为溴基或碘基；
-所述吡唑衍生物为式(R5’)的吡唑醇衍生物
Figure C03820761D00952
并且还包括将所述吡唑醇衍生物卤化，以用卤基置换在所述吡唑醇衍生物中的羟基而形成式(R6’)的化合物
Figure C03820761D00953
其中取代基X’为所述卤基，并且还包括以所述式(R6’)的化合物作为烷基化剂将手性试剂烷基化；在更具体的实施方案中，所述手性试剂为手性四氢-茚并-噁唑衍生物；在进而更具体的实施方案中，所述手性四氢-茚并-噁唑衍生物由酸
Figure C03820761D00954
和手性四氢-茚并-噁唑在有机碱和活化剂的存在下形成；在更为具体的实施方案中，所述活化剂为新戊酰氯；在再进而更具体的实施方案中，所述手性四氢-茚并-噁唑衍生物在包括低极性溶剂的介质中形成；在进而再更具体的实施方案中，所述R5’为[5-(3，4-二氯-苯基)-2-(4-甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-甲醇，所述R6’为[5-(3，4-二氯苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑，所述酸为间-甲苯乙酸，所述手性四氢-茚并-噁唑衍生物为3-(2-间-甲苯基-乙酰基)-3，3a，8，8a-四氢-茚并[1，2-d]噁唑-2-酮，所述手性四氢-茚并-噁唑为(3aS-顺)-(-)-3，3a，8，8a-四氢-2H-茚并[1，2-d]-噁唑-2-酮；
-所述吡唑衍生物为式(R5’)的吡唑醇衍生物
Figure C03820761D00961
还包括将所述吡唑醇衍生物卤化，以用卤基置换在所述吡唑醇衍生物中的羟基而形成式(R6’)的化合物
Figure C03820761D00962
其中取代基X’为所述卤基，并且还包括以所述式(R6’)的化合物作为烷基化基将手性试剂烷基化形成手性吡唑衍生物；在更具体的实施方案中，所述手性试剂为四氢-茚并-噁唑衍生物，在进而更具体的实施方案中，还包括将所述手性吡唑衍生物氧化水解和酸化形成式(R8’)的手性吡唑酸衍生物
Figure C03820761D00963
其中在(R8’)中的Ar连接的碳原子为饱和立构中心；在更为具体的实施方案中，形成所述吡唑酸衍生物(R8’)的盐；在进而更具体的实施方案中，将所述盐结晶；并且在再进而更具体的实施方案中，所述R5’为[5-(3，4-二氯-苯基)-2-(4-甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-甲醇，所述R6’为[5-(3，4-二氯苯基)-3-碘代甲基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑，所述酸为间-甲苯乙酸，所述手性四氢-茚并-噁唑衍生物为3-(2-间-甲苯基-乙酰基)-3，3a，8，8a-四氢-茚并[1，2-d]噁唑-2-酮，所述手性四氢-茚并-噁唑为(3aS-顺)-(-)-3，3a，8，8a-四氢-2H-茚并[1，2-d]-噁唑-2-酮，所述R8’为(S)-3-[5-(3，4-二氯苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基]-2-间-甲苯基-丙酸，所述吡唑酸衍生物的盐为(S)-3-[5-(3，4-二氯苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基]-2-间-甲苯基-丙酸钠；
-其中所述β-二酮由β-烯氨基酮的酸水解获得；
-其中所述β-二酮由β-烯氨基酮的酸水解获得，所述β-烯氨基酮由胺和炔酮的加成获得；
-其中所述β-二酮由β-烯氨基酮的酸水解获得，所述β-烯氨基酮由胺和炔酮的加成获得，并且所述炔酮由酰胺的炔丙基化和所述炔丙基化反应的酸猝灭来获得，在更具体的实施方案中，所述β-二酮为(z)-1-(3，4-二氯苯基)-3-羟基-4-[(四氢-2H-吡喃-2-基)氧]-2-丁烯-1-酮，所述β-烯氨基酮为(E)-1-(3，4-二氯苯基)-3-甲氧基甲基氨基-4-[(四氢-2H-吡喃-2-基)氧]-2-丁烯-1-酮，所述酰胺为3，4-二氯-N-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺，所述胺为N-甲氧基甲胺，所述炔酮为1-(3，4-二氯苯基)-4-[(四氢-2H-吡喃-2-基)氧]-2-丁炔-1-酮，所述炔丙基化用四氢-2-(2-炔丙氧)-2H-吡喃来实施；
-其中所述β-氨基酮由酰胺的炔丙基化和用饱和氯化铵水溶液猝灭所述炔丙基化反应来获得；
-其中所述β-二酮由β-烯氨基酮的酸水解获得，所述β-烯氨基酮由胺和炔酮的加成获得，并且所述炔酮由酰胺的炔丙基化和所述炔丙基化反应的酸猝灭来获得，所述酰胺在第一种胺和酰氯的酰胺形成反应中获得，在更具体的实施方案中，所述第一种胺是盐酸N，O-二甲基羟胺，所述酰氯是3，4-二氯苯甲酰氯；
-其中所述β-氨基酮由酰胺的炔丙基化和用饱和氯化铵水溶液猝灭所述炔丙基化反应来获得，所述酰胺在胺和酰氯的酰胺形成反应中获得；
-Ar连接的碳为饱和碳并且具有下面构型：
-Ar连接的碳为不饱和碳并且具有下面构型：
Figure C03820761D00981
-任选被如上所述的Rr取代的的Ar选自如上所述的基团GAr，在更具体的实施方案中，任选被如上所述的Rr取代的Ar选自如上所述的基团PGAr，并且具体的Ar选自如上所述基团SGAr；
-存在0、1或2个Rr取代基；
-Rr选自如上所述的基团GRr，在更具体的实施方案中，Rr选自如上所述的基团PGRr；
-R5选自如上所述的基团GR5，在更具体的实施方案中，R5选自如上所述的基团PGR5；
-R4选自-H、-F和-CH3，并且在更具体的实施方案中，R4为H；
-n为0或1；
-任选被如上所述的Rp取代的R1选自如上所述的基团GR1，在更具体的实施方案中，任选被如上所述的Rp取代的R1选自如上所述的基团PGR1，并且在更为具体的实施方案中，R1选自如上所述基团SGR1；
-Rp选自如上所述的基团GRp，在更具体的实施方案中，Rp选自如上所述的基团PGRp；
-任选被如上所述的Rq取代的R2选自如上所述的基团GR2，在更具体的实施方案中，任选被如上所述的Rq取代的R2选自如上所述的基团PGR2，并且在更为具体的实施方案中，R2选自如上所述基团SGR2；
-Rq选自如上所述的基团GRq，在更具体的实施方案中，Rq选自如上所述的基团PGRq；
-存在0、1或2个Rq取代基；
-R3选自-H、-F、Cl、Br和-CH3，在更具体的实施方案中，R3为H；
-式(I)的化合物为(S)-3-[5-(3，4-二氯-苯基)-1-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基]-2-间-甲苯基-丙酸；
-式(I)的化合物为(S)-3-[5-(3，4-二氯-苯基)-1-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基]-2-间-甲苯基-丙酸钠；
方案S
Figure C03820761D00991
参照方案S，还有下面注释和补充。炔酯Q1和酰胺R2的加成产物区域选择性地与适当取代的肼P6缩合形成外消旋体Q3。
Q1可通过相应酯Ar-CH2-Est的炔丙基化获得。在一些实施方案中，Q1与R2的反应用饱和氯化铵水溶液猝灭，有机层用P6处理而区域选择性地形成外消旋体Q3。
方案S显示了另一种形成可与适合取代的肼以高区域选择性缩合的物质的方法。在本发明的实施方案中，方案S中Q3所示的吡唑骨架上的氮取代的两种异构体的摩尔比率为98:2，一种异构体为Q3所示的异构体，另一种异构体为在Q3所示的未取代的氮原子上有取代基R1的异构体。
取代基Est如上定义。按照方案R和S，与适合取代的肼P6的区域选择性缩合在与方案P和Q中所述的类似条件下进行。化合物S8通过如方案Q中所述的Q4酶解来获得。
一些实施方案包括制备式(I)化合物、其对映体、非对映体、外消旋物、药学上可接受的盐、酯和酰胺的方法，所述方法包括：炔酯和酰胺加成形成加成产物，所述加成产物与取代肼缩合形成式Q3’的吡唑酯衍生物
Figure C03820761D01001
其中Q3’中的基团Est为选自R5的取代基，因此Est为羧酸酯基。在一些实施方案中，所述缩合为区域选择性缩合。更具体地说，另外的实施方案包括具有任何一个下面特征的方法：
-形成的所述吡唑衍生物具有至少约90％的区域异构体过量；
-所述吡唑酯衍生物为外消旋物；
-还包括用饱和氯化铵水溶液猝灭所述加成反应；
-其中所述吡唑酯衍生物为外消旋物并且还包括将所述外消旋物酶解，在更具体的实施方案中，所述酶解用脂酶进行而形成式(P8’)的手性吡唑酸衍生物
Figure C03820761D01002
其中在P8’中Ar连接的碳原子为立构中心，所述立构中心对映体之一比另一对映体过量，在更具体的实施方案中，还包括形成所述吡唑酸衍生物的盐，在进而更具体的实施方案中还包括将所述吡唑酸衍生物的所述盐结晶，在再进而更具体的实施方案中，实施所述酶解从而具有了至少一个上述的酶解特征，在还进而更具体的实施方案中，实施所述结晶从而具有了至少一个将吡唑酸衍生物的盐结晶中所述的特征；
-还包括通过将酯
Figure C03820761D01003
炔丙基化来获得所述炔酯；
-所述酰胺为3，4-二氯-N-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺；
-所述取代肼为非游离碱肼，在更具体的实施方案中，所述非游离碱肼为4-甲氧基苯基肼·HCl；
-所述取代肼为游离碱肼，并且在更具体的实施方案中，所述游离碱肼为4-甲氧基苯基肼；
-所述吡唑衍生物为第一种吡唑衍生物和第二种吡唑衍生物的混合物，其中所述第一种吡唑衍生物具有1-(R1)-1H-吡唑的在吡唑骨架上的氮原子取代型式，所述第二种吡唑衍生物具有2-(R1)-2H-吡唑的吡唑骨架上的氮原子取代型式，所述第一种吡唑衍生物的量大于所述第二种吡唑衍生物的量；
-所述吡唑衍生物为第一种吡唑衍生物和第二种吡唑衍生物的混合物，其中所述第一种吡唑衍生物具有1-(R1)-1H-吡唑的在吡唑骨架上的氮原子取代型式，所述第二种吡唑衍生物具有2-(R1)-2H-吡唑的吡唑骨架上的氮原子取代型式，所述第二种吡唑衍生物的量大于所述第一种吡唑衍生物的量；
-所述吡唑衍生物为第一种吡唑衍生物和第二种吡唑衍生物的混合物，其中所述第一种吡唑衍生物为3-[5-(3，4-二氯-苯基)-1-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基]-2-间甲苯基-丙酸，所述第二种吡唑衍生物为3-[5-(3，4-二氯-苯基)-2-(4-甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-2-间甲苯基-丙酸，所述第一种吡唑衍生物的量大于所述第二种吡唑衍生物的量；
-所述吡唑衍生物为第一种吡唑衍生物和第二种吡唑衍生物的混合物，其中所述第一种吡唑衍生物为3-[5-(3，4-二氯-苯基)-1-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基]-2-间甲苯基-丙酸，所述第二种吡唑衍生物为3-[5-(3，4-二氯-苯基)-2-(4-甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-2-间甲苯基-丙酸，所述第二种吡唑衍生物的量大于所述第一种吡唑衍生物的量；
-Ar连接的碳为饱和碳并且具有下面构型：
Figure C03820761D01011
-Ar连接的碳为不饱和碳并且具有下面构型：
Figure C03820761D01021
-任选被如上所述的Rr取代的Ar选自如上所述的基团GAr，在更具体的实施方案中，任选被如上所述的Rr取代的Ar选自如上所述的基团PGAr，并且具体的Ar选自如上所述基团SGAr；
-存在0、1或2个Rr取代基；
-Rr选自如上所述的基团GRr，在更具体的实施方案中，Rr选自如上所述的基团PGRr；
-R5选自如上所述的基团GR5，在更具体的实施方案中，R5选自如上所述的基团PGR5；
-R4选自-H、-F和-CH3，并且在更具体的实施方案中，R4为H；
-n为0或1；
-任选被如上所述的Rp取代的R1选自如上所述的基团GR1，在更具体的实施方案中，任选被如上所述的Rp取代的R1选自如上所述的基团PGR1，并且在更为具体的实施方案中，R1选自如上所述基团SGR1；
-Rp选自如上所述的基团GRp，在更具体的实施方案中，Rp选自如上所述的基团PGRp；
-任选被如上所述的Rq取代的R2选自如上所述的基团GR2，在更具体的实施方案中，任选被如上所述的Rq取代的R2选自如上所述的基团PGR2，并且在更为具体的实施方案中，R2选自如上所述基团SGR2；
-Rq选自如上所述的基团GRq，在更具体的实施方案中，Rq选自如上所述的基团PGRq；
-存在0、1或2个Rq取代基；
-R3选自-H、-F、Cl、Br和-CH3，在更具体的实施方案中，R3为H；
-式(I)的化合物为(S)-3-[5-(3，4-二氯-苯基)-1-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基]-2-间-甲苯基-丙酸；
-式(I)的化合物为(S)-3-[5-(3，4-二氯-苯基)-1-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基]-2-间-甲苯基-丙酸钠；
在方案P-S中显示的结构的赋值R3＝H和n＝1用于示例说明，并不意味着对方案P-S中所示方法的限定。如上所示，应理解可一起使用本文所提供的各教导来将方案P-S中示例的方法应用于如本文定义的R3和n赋值的整个范围。根据这种说明，P7为P7’的一个实例，P8为P8’的一个实例，其中P7’和P8’也在本发明的范围内，它们由下面结构式表示：
Figure C03820761D01031
此外，Q3为Q3’的一个实例，Q8为Q8’(具有与P8’相同的结构式)的一个实例，S8为S8’(具有与P8’相同的结构式)的一个实例其中Q3’、Q8’和S8’也在本发明的范围内，它们由下面结构式表示(没有给出Q8’和S8’的结构，因为它们具有与P8’相同的结构式)：
Figure C03820761D01032
此外，R5为R5’的一个实例，R6为R6’的一个实例，R8为R8’的一个实例，其中R5’、R6’和R8’也在本发明的范围内，它们由下面结构式表示：
Figure C03820761D01033
可根据本文提供的教导和所需终产物(I)的形式，作出此中公开的方案或其组合的更适合的选择。例如，对于在立构中心具有Ar和H取代基的化合物如实施例4的标题化合物来说，优选方案P的实施方案。作为附加说明，对于在立构中心具有Ar和非H的另一取代基的化合物如实施例76的标题化合物来说，方案Q的实施方案更适合。
本发明的方法包括除去了区域选择性和/或立体选择性限制的实施方案。例如，在反应介质中涉及无机碱、取代肼和炔酮的区域选择性反应(上面称为涉及手性炔酮形成手性吡唑衍生物的反应)也可在一些实施方案中用没有手性的炔酮来进行而形成没有手性的吡唑衍生物。例如，在实施例75中的标题化合物说明了因为没有单一立构中心而并不与涉及单一立构中心的手性相关的式(I)化合物的实例。此外，当最终的手性化合物并不要求涉及区域选择性时，本文所述的立体选择性合成步骤也可与在本文所述的非-或低-区域选择性合成步骤结合。
在制备本发明化合物的任何方法中，可能需要和/或最好保护任何涉及的分子的敏感基团或活性基团。另外，本发明的化合物可使用保护基改性；这种化合物、前体、前药也在本发明的范围内。这可借助于常规保护基来获得，所述保护基的例子可参见＂ProtectiveGroups in Organic Chemistry＂，J.F.W.McOmie编，Plenum Press，1973；和T.W.Greene & P.G.M.Wuts，＂Protective Groups in OrganicSynthesis＂，第3版，JohnWiley & Sons，1999。所述保护基可使用本领域技术人员已知的方法在适合的后续阶段去除。
羟基保护基
用于羟基的保护基包括甲基醚、取代甲基醚、取代乙基醚、取代苄基醚和甲硅烷基醚。
取代甲基醚
取代甲基醚的例子包括以下基团与羟基所成的醚：甲氧基甲基、甲基硫代甲基、叔丁基硫代甲基、(苯基二甲基甲硅烷基)甲氧基甲基、苄氧基甲基、对-甲氧基苄基氧甲基、(4-甲氧基苯氧基)甲基、愈创木酚甲基、叔丁氧甲基、4-戊烯氧甲基、硅氧甲基、2-甲氧基乙氧基甲基、2，2，2-三氯乙氧基甲基、二(2-氯乙氧基)甲基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基、四氢吡喃基、3-溴四氢吡喃基、四氢硫代吡喃基、1-甲氧基环己基、4-甲氧基四氢吡喃基、4-甲氧基四氢硫代吡喃基、4-甲氧基四氢硫代吡喃基S，S-二氧化物、1-[(2-氯-4-甲基)苯基]-4-甲氧基哌啶-4-基、1，4-二氧杂环己烷-2-基、四氢呋喃基、四氢硫代呋喃基和2，3，3a，4，5，6，7，7a-八氢-7，8，8-三甲基-4，7-亚甲基苯并呋喃-2-基。
取代乙基醚
取代乙基醚的例子包括以下基团与羟基所成的醚：1-乙氧基乙基、1-(2-氯乙氧基)乙基、1-甲基-1-甲氧基-乙基、1-甲基-1-苄氧基乙基、1-甲基-1-苄氧基-2-氟乙基、2，2，2-三氯乙基、2-三甲基甲硅烷基乙基、2-(苯基氧硒基)乙基、叔丁基、烯丙基、对氯苯基、对甲氧基苯基、2，4-二硝基苯基和苄基。
取代苄基醚
取代苄基醚的例子包括以下基团与羟基所成的醚：对甲氧基苄基、3，4-二甲氧基苄基、邻硝基苄基、对硝基苄基、对卤苄基、2，6-二氯苄基、对氰基苄基、对苯基苄基、2-和4-吡啶甲基、3-甲基-2-吡啶甲基N-氧化物、二苯基甲基、p，p’二硝基二苯甲基、5-二苯并环庚基、三苯基甲基、α-萘基二苯基甲基、对甲氧基苯基二苯基甲基、二(对甲氧基苯基)苯基甲基、三(对甲氧基苯基)甲基、4-(4’-溴苯酰氧基)苯基二苯基甲基)、4，4’，4”-三(4，5-二氯苯二酰亚氨基苯基)甲基、4，4’，4”-三(乙酰基丙酰氧苯基)甲基、4，4’，4”-三(苯甲酰氧苯基)甲基、3-(咪唑-1-基甲基)二(4’，4”-二甲氧基苯基)甲基、1，1-二(4-甲氧基苯基)-1’-芘基甲基、9-蒽基、9-(9-苯基)呫吨基、9-(9-苯基-10-氧代)蒽基、1，3-苯并二硫杂戊环-2-基和苯并异噻唑基S，S-二硫化物。
甲硅烷基醚
甲硅烷基醚的例子包括以下基团与羟基所成的醚：三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、二甲基异丙基甲硅烷基、二乙基异丙基甲硅烷基、二甲基thexyl甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、三苄基甲硅烷基、三(对二甲苯基)甲硅烷基、三苯基甲硅烷基、二苯基甲基甲硅烷基和叔丁基甲氧基苯基甲硅烷基。
酯
除了醚外，羟基可保护成酯形式。酯的例子包括甲酸酯、苯甲酰基甲酸酯、乙酸酯、氯乙酸酯、二氯乙酸酯、三氯乙酸酯、三氟乙酸酯、甲氧基乙酸酯、三苯基甲氧基乙酸酯、苯氧基乙酸酯、对氯苯氧基乙酸酯、对-P-苯基乙酸酯、3-苯基丙酸酯、4-氧代戊酸酯(乙酰丙酸酯)、4，4-(乙二硫基)戊酸酯、新戊酸酯、金刚烷酸酯、巴豆酸酯、4-甲氧基巴豆酸酯、苯甲酸酯、对苯基苯甲酸酯、2，4，6-三甲基苯甲酸酯。
碳酸酯
碳酸酯的例子包括甲酯、9-芴基甲酯、乙酯、2，2，2-三氯乙酯、2-(三甲基甲硅烷基)乙酯、2-(苯基磺酰基)乙酯、2-(三苯基磷鎓基)乙酯、异丁酯、乙烯酯、烯丙酯、对硝基苯酯、苄酯、对甲氧基苄酯、3，4-二甲氧基苄酯、邻硝基苄酯、对硝基苄酯、硫代碳酸S-苄酯、4-乙氧基-1-萘酯和二硫代碳酸甲酯。
助解离酯(assisted cleavage)
助解离酯的例子包括2-碘苯甲酸酯、4-叠氮基丁酸酯、4-硝基-4-甲基戊酸酯、邻-(二溴甲基)苯甲酸酯、2-甲酰基苯磺酸酯、碳酸2-(甲基硫代甲氧基)乙酯、4-(甲基硫代甲氧基)丁酸酯和2-(甲基硫代甲氧基甲基)苯甲酸酯。
其他酯
其他酯的例子包括2，6-二氯-4-甲基苯氧基乙酸酯、2，6-二氯-4-(1，1，3，3-四甲基丁基)苯氧基乙酸酯、2，4-二(1，1-二甲基丙基)苯氧基乙酸酯、氯二苯基乙酸酯、异丁酸酯、丁二酸单酯、(E)-2-甲基-2-丁烯酸酯(惕各酸酯)、邻-(甲氧基羰基)苯甲酸酯、对-P-苯甲酸酯、α-萘甲酸酯、硝酸酯、N，N，N’，N’-四甲基磷酸二酰胺、N-苯基氨基甲酸酯、硼酸酯、二甲基硫膦基(dimethyl phosphinothioyl)、和2，4-二硝基苯基次磺酸酯。
磺酸酯
磺酸酯的例子包括硫酸酯、甲磺酸酯、苄基磺酸酯和甲苯磺酸酯。
对1，2-和1，3-二醇的保护
环缩醛和缩酮
环缩醛和缩酮的例子包括二醇与以下基团形成的环：亚甲基、亚乙基、1-叔丁基亚乙基、1-苯基亚乙基、(4-甲氧基苯基)亚乙基、2，2，2-三氯亚乙基、丙酮化合物(异亚丙基)、亚环戊基、亚环己基、亚环庚基、亚苄基、对甲氧基亚苄基、2，4-二甲氧基亚苄基、3，4-二甲氧基亚苄基和2-硝基亚苄基。
环原酸酯
环原酸酯的例子包括甲氧基亚甲基、乙氧基亚甲基、二甲氧基亚甲基、1-甲氧基亚乙基、1-乙氧基亚乙基、1，2-二甲氧基亚乙基、α-甲氧基亚苄基、1-(N，N-二甲基氨基)亚乙基衍生物、α-(N，N-二甲基氨基)亚苄基衍生物和2-氧杂亚环戊基。
甲硅烷基衍生物
甲硅烷基衍生物的例子包括二-叔丁基亚甲硅烷基和1，3-(1，1，3，3-四异丙基二亚甲硅醚基)衍生物。
氨基保护基
对氨基的保护包括氨基甲酸酯、酰胺和专用-NH保护基。氨基甲酸酯的例子包括氨基甲酸甲酯和乙酯、取代的氨基甲酸乙酯、助解离氨基甲酸酯、光裂解氨基甲酸酯、脲型衍生物和其他氨基甲酸酯。
氨基甲酸酯
氨基甲酸甲酯和乙酯的例子包括甲酯和乙酯、9-芴基甲酯、9-(2-磺基)芴基甲酯、9-(2，7-二溴)芴基甲酯、2，7-二叔丁基-[9-(10，10-二氧代-10，10，10，10-四氢噻吨基(thioxanthyl))]甲酯和4-甲氧基苯甲酰甲酯。
取代氨基甲酸乙酯
取代氨基甲酸乙酯的例子包括氨基甲酸与以下取代乙基所成的酯：2，2，2-三氯乙基、2-三甲基甲硅烷基乙基、2-苯基乙基、1-(1-金刚烷基)-1-甲基乙基、1，1-二甲基-2-卤代乙基、1，1-二甲基-2，2-二溴乙基、1，1-二甲基-2，2，2-三氯乙基、1-甲基-1-(4-联苯基)乙基、1-(3，5-二叔丁基苯基)-1-甲基乙基、2-(2’-和4’-吡啶基)乙基、2-(N，N-二环己基酰胺基)乙基、叔丁基、1-金刚烷基、乙烯基、烯丙基、1-异丙基烯丙基、肉桂基、4-硝基肉桂基、8-喹啉基、N-羟基哌啶基、烷基联硫基、苄基、对甲氧基苄基、对硝基苄基、对溴苄基、对氯苄基、2，4-二氯苄基、4-甲基亚硫酰基苄基、9-蒽基甲基和二苯基甲基。
助解离氨基甲酸酯
助解离氨基甲酸酯的例子包括氨基甲酸与以下基团所成的酯：2-甲基硫代乙基、2-甲基磺酰基乙基、2-(对甲苯磺酰基)乙基、[2-(1，3-二噻烷基)]甲基、4-甲基硫代苯基、2，4-二甲基硫代苯基、2-磷鎓基乙基、2-三苯基磷鎓基异丙基、1，1-二甲基-2-氰基乙基、间-氯-对乙酰氧苄基、对-(二羟基硼基)苄基、5-苯并异噁唑基甲基和2-(三氟甲基)-6-色酮基甲基。
光裂解氨基甲酸酯
光裂解氨基甲酸酯的例子包括间-硝基苯基、3，5-二甲氧基苄基、邻-硝基苄基、3，4-二甲氧基-6-硝基苄基和苯基(邻-硝基苯基)甲基。
脲型衍生物
脲型衍生物的例子包括吩噻嗪基-(10)-羰基衍生物、N’-对-甲苯磺酰基氨基羰基和N’-苯基氨基硫代羰基。
其他氨基甲酸酯
其他氨基甲酸酯的例子包括氨基甲酸与以下基团所成的酯：叔-戊基、硫代氨基甲酸S-苄酯、对氰基苄基、环丁基、环己基、环戊基、环丙基甲基、对癸氧基苄基、二异丙基甲基、2，2-二甲氧基羰基乙烯基、邻-(N，N-二甲基酰胺基)苄基、1，1-二甲基-3-(N，N-二甲基酰胺基)丙基、1，1-二甲基丙炔基、二(2-吡啶基)甲基、2-呋喃基甲基、2-碘乙基、异冰片基、异丁基、异烟碱基、对-(对’-甲氧基苄基偶氮)苄基、1-甲基环丁基、1-甲基环己基、1-甲基-1-环丙基甲基、1-甲基-1-(3，5-二甲氧基苯基)乙基、1-甲基-1-(对苯基偶氮苯基)乙基、1-甲基-1-苯基乙基、1-甲基-1-(4-吡啶基)乙基、苯基、对-(苯基偶氮)苄基、2，4，6-三叔丁基苯基、4-(三甲基铵)苄基和2，4，6-三甲基苄基。
酰胺的例子包括：
酰胺类
N-甲酰基、N-乙酰基、N-氯乙酰基、N-三氯乙酰基、N-三氟乙酰基、N-苯基乙酰基、N-3-苯基丙酰基、N-吡啶甲酰基、N-3-吡啶甲酰胺、N-苯甲酰基苯基丙氨酰衍生物、N-苯甲酰基、N-对-苯基苯甲酰基。
助解离酰胺类
N-邻-硝基苯基乙酰基、N-邻-硝基苯氧基乙酰基、N-乙酰乙酰基、(N’-二硫苄氧基羰基氨基)乙酰基、N-3-(对羟基苯基)丙酰基、N-3-(邻-硝基苯基)丙酰基、N-2-甲基-2-(邻硝基苯氧基)丙酰基、N-2-甲基-2-(邻苯基偶氮苯氧基)丙酰基、N-4-氯丁酰基、N-3-甲基-3-硝基丁酰基、N-邻硝基肉桂酰基、N-乙酰基蛋氨酸衍生物、N-邻-硝基苯甲酰基、N-邻-(苯甲酰氧基甲基)苯甲酰基和4，5-二苯基-3-噁唑啉-2-酮。
环亚胺衍生物
N-邻苯二甲酰亚胺、N-二硫杂琥珀酰基、N-2，3-二苯基马来酰基、N-2，5-二甲基吡咯基、N-1，1，4，4-四甲基二甲硅烷基氮杂环戊烷加合物、5-取代的1，3-二甲基-1，3，5-三氮杂环己烷-2-酮、5-取代的1，3-二苄基-1，3，5-三氮杂环己烷-2-酮和1-取代的3，5-二硝基-4-吡啶酮基。
专用-NH保护基
专用-NH保护基的例子包括：
N-烷基和N-芳基胺
N-甲基、N-烯丙基、N-[2-(三甲基甲硅烷基)亚乙基]甲基、N-3-乙酰氧基丙基、N-(1-异丙基-4-硝基-2-氧代-3-吡咯啉-3-基)、季铵盐、N-苄基、N-4-甲氧基苄基、N-二(4-甲氧基苯基)甲基、N-5-二苯并环庚基、N-三苯基甲基、N-(4-甲氧基苯基)二苯基甲基、N-9-苯基芴基、N-2，7-二氯-9-芴基亚甲基、N-二茂铁基甲基和N-2-吡啶甲基胺N’-氧化物。
亚胺衍生物
N-1，1-二甲基硫代亚甲基、N-亚苄基、N-对-甲氧基亚苄基、N-二苯基亚甲基、N-[(2-吡啶基)-2，4，6-三甲苯基]亚甲基和N-(N’，N’-二甲基氨基亚甲基)。
羰基的保护
无环缩醛和缩酮
无环缩醛和缩酮的例子包括羰基与以下基团形成的缩醛和缩酮：二甲基、二(2，2，2-三氯乙基)、二苄基、二(2-硝基苄基)和二乙酰基。
环缩醛和缩酮
环缩醛和缩酮的例子包括1，3-二噁烷、5-亚甲基-1，3-二噁烷、5，5-二溴-1，3-二噁烷、5-(2-吡啶基)-1，3-二噁烷、1，3-二氧戊环、4-溴甲基-1，3-二氧戊环、4-(3-丁烯基)-1，3-二氧戊环、4-苯基-1，3-二氧戊环、4-(2-硝基苯基)-1，3-二氧戊环、4，5-二甲氧基甲基-1，3-二氧戊环、O，O’-苯二氧基和1，5-二氢-3H-2，4-苯并二氧杂庚英。
无环二硫代缩醛和缩酮
无环二硫代缩醛和缩酮的例子包括S，S’-二甲基、S，S’-二乙基、S，S’-二丙基、S，S’-二丁基、S，S’-二戊基、S，S’-二苯基、S，S’-二苄基和S，S’-二乙酰基。
环二硫代缩醛和缩酮
环二硫代缩醛和缩酮的例子包括1，3-二噻烷、1，3-二硫杂戊环和1，5-二氢-3H-2，4-苯并二硫杂庚英。
无环单硫代缩醛和缩酮
无环单硫代缩醛和缩酮的例子包括O-三甲基甲硅烷基-S-烷基、O-甲基-S-烷基或-S-苯基和O-甲基-S-2-(甲硫基)乙基。
环单硫代缩醛和缩酮
环单硫代缩醛和缩酮的例子包括1，3-氧杂硫杂戊环。
其他衍生物
O-取代的羟腈
O-取代羟腈的例子包括O-乙酰基、O-三甲基甲硅烷基、O-1-乙氧基乙基和O-四氢吡喃基。
取代腙
取代腙的例子包括N，N-二甲基和2，4-二硝基苯基。
肟衍生物
肟衍生物的例子包括O-甲基、O-苄基和O-苯基硫代甲基。
亚胺
取代亚甲基衍生物、环状衍生物
取代亚甲基和环状衍生物的例子包括噁唑烷类、1-甲基-2-(1’-羟烷基)咪唑类、N，N’-二甲基咪唑烷类、2，3-二氢-1，3-苯并噻唑类、二乙胺加合物类和甲基铝二(2，6-二叔丁基-4-甲基苯氧化物)(MAD)络合物。
二羰基化合物的单保护
α-和β-二酮的选择性保护
α-和β-二酮的选择性保护的例子包括烯胺、乙酸烯醇酯、烯醇醚、甲基、乙基、异丁基、哌啶基、吗啉基、4-甲基-1，3-二氧戊环基、吡咯烷基、苄基、S-丁基和三甲基甲硅烷基。
环缩酮，单硫代和二硫代缩酮
环缩酮、单硫代和二硫代缩酮的例子包括双甲二氧基衍生物和四甲基双甲二氧基衍生物。
羧基的保护酯
酯
取代的甲基酯
取代的甲基酯的例子包括9-芴基甲基、甲氧基甲基、甲硫基甲基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、甲氧基乙氧基甲基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基、苄氧基甲基、苯甲酰甲基、对溴苯甲酰甲基、α-甲基苯甲酰甲基、对甲氧基苯甲酰甲基、酰胺基甲基和N-苯二甲酰亚氨基甲基。
2-取代乙酯
2-取代乙酯的例子包括2，2，2-三氯乙基、2-卤乙基、ω-氯烷基、2-(三甲基甲硅烷基)乙基、2-甲基硫代乙基、1，3-二噻烷基-2-甲基、2-(对硝基苯基亚磺酰基)乙基、2-(对甲苯磺酰基)乙基、2-(2’-吡啶基乙基、2-(二苯基膦基)乙基、1-甲基-1-苯基乙基、叔丁基、环戊基、环己基、烯丙基、3-丁烯-1-基、4-(三甲基甲硅烷基)-2-丁烯-1-基、肉桂基、α-甲基肉桂基、苯基、对(甲基巯基)苯基和苄基。
取代苄基酯
取代苄基酯的例子包括三苯基甲基、二苯基甲基、二(邻硝基苯基)甲基、9-蒽基甲基、2-(9，10-二氧代)蒽基甲基、5-(二苯并环庚基、1-芘基甲基、2-(三氟甲基)-6-铬酰基甲基、2，4，6-三甲基苄基、对溴苄基、邻溴苄基、对硝基苄基、对甲氧基苄基、2，6-二甲氧基苄基、4-(甲基亚磺酰基)苄基、4-磺基苄基、胡椒基、4-吡啶甲基和对-P-苄基。
甲硅烷基酯
甲硅烷基酯的例子包括三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、异丙基二甲基甲硅烷基、苯基二甲基甲硅烷基和二叔丁基甲基甲硅烷基。
活性酯
活性酯的例子包括硫醇活性酯。
其他衍生物
其他衍生物的例子包括噁唑类、2-烷基-1，3-噁唑啉类、4-烷基-5-氧代-1，3-噁唑烷类、5-烷基-4-氧代-1，3-二氧戊环类、原酸酯类、苄基和五氨基合钴(III)络合物。
甲锡烷基酯
甲锡烷基酯的例子包括三乙基甲锡烷基酯和三正丁基甲锡烷基酯。
酰胺和酰肼
酰胺
酰胺的例子包括N，N-二甲基、吡咯烷基、哌啶基、5，6-二氢菲啶基、邻硝酰苯胺、N-7-硝基吲哚基、N-8-硝基-1，2，3，4-四氢喹啉基和对-P-苯磺酰胺。
酰肼
酰肼的例子包括N-苯基和N，N’-二异丙基。
本发明的化合物可用于治疗患者(人或其他哺乳动物)的与CCK-1受体作用有关的疾病的药物组合物中。作为CCK-1受体调节剂，所述化合物可分成作为纯或部分激动剂的化合物以及作为拮抗剂的化合物。当所述化合物为CCK-1受体拮抗剂时，它可用于治疗疼痛、药物依赖性、焦虑、惊恐发作、精神分裂症、胰腺失调、分泌失调、运动障碍、肠功能疾病、胆绞痛、厌食和癌症。当所述化合物为CCK-1受体激动剂时，可用于治疗肥胖症、hypervigilance和胆结石。
优选的给药途径为经口给药，但是也可将化合物通过静脉输注或局部给药。口服剂量为每天约0.05-100mg/kg，每天1-4次。本发明的一些化合物可每天口服约0.05-50mg/kg，而其他化合物可每天口服0.05-约20mg/kg。可与药用载体混合，用几分钟到几天的时间进行输液，输液量为约1.0-1.0×104μg/kg/min。对于局部给药来说，本发明化合物可与药用载体混合成约0.1-10％的浓度(药物/载体)。
可使用常规的药用赋形剂和配混技术制备药用组合物。口服剂型可以是酏剂、糖浆、胶囊、片剂等。当所用固体载体为惰性物质如乳糖、淀粉、葡萄糖、甲基纤维素、硬脂酸镁、磷酸二钙、甘露糖醇等时，常规的液体口服剂型赋形剂包括乙醇、甘油、水等。使用本领域技术人员熟悉的制备剂型的常规技术将所有赋形剂按需要与崩解剂、稀释剂、造粒剂、润滑剂、粘合剂等混合。静脉剂型可使用水或另一无菌载体制备。
为了提供更简要的描述，本文所用的一些定量表达并未用术语“约”。应理解无论是否清楚使用术语“约”，本文所给的每个量均是指实际指定值，但也指根据本领域技术合理推出的这种指定值的近似值，包括由于这种指定值的实验和/或测量条件所限而得到的近似值。当收率取百分比为单位时，这种收率是指收获的质量相应于可在具体化学计量条件下获得的相同实体的最大量而言。
实施例
NMR光谱在Bruker DPX400型(400MHz)光谱仪或DPX500型(500MHz)光谱仪上获得。下面1H NMR数据的形式是：相对四甲基甲硅烷参比物低磁场的以ppm为单位的化学位移(多重性，偶合常数J(单位Hz)，积分)。
质谱在使用正或负模式的电喷离子化(ESI)的Agilent系列1100MSD上获得。对于各分子式的“计算质量”是该化合物的单种同位素质量。
反相高效液相色谱(HPLC)方法(方法A)：
Agilent HPLC 1100色谱仪；
柱：Zorbax Eclipse XDB-C8，5μm，4.6×150mm；
流速：0.75mL/min；λ＝220和254nm；
梯度(乙腈/水)：
1)0.0min     1％乙腈
2)8.0min     99％乙腈
3)12.0min    99％乙腈
反相HPLC方法(方法B)：
Agilent HPLC 1100色谱仪；
柱：XterraTM RP18，3.5μm，4.6×50mm；
流速：1.5mL/min；λ＝220和254nm；
梯度(乙腈/水)：
1)0.0min     85％乙腈
2)3.5min     1.0％乙腈
3)5.0min     1.0％乙腈
手性HPLC方法(方法C)：
Agilent HPLC 1100色谱仪；
手性柱：Chiralpak AD，4.6×250mm；
柱生产商：Chiral Technologies Inc.；
流动相：85:15乙醇/己烷，含0.1％TEA；
流速：0.75mL/min；λ＝220和254nm；
半制备手性HPLC方法(方法D)：
Agilent HPLC 1100色谱仪；
手性柱：Chiralpak AD，20×250mm；
柱生产商：Chiral Technologies Inc.；
流动相：85:15乙醇/己烷，含0.1％TEA；
流速：7mL/min；λ＝220和254nm
反相HPLC方法(方法E)：
柱：Zorbax Eclipse XDB-C8，5μm，4.6×150mm；
流速：0.75mL/min；λ＝220和254nm；
梯度(乙腈/水)：
1)8.0min       1-99％乙腈
2)10.0min      99％乙腈手性HPLC方法(方法F)；
柱：Chiralcel AD 0.46×25cm；
流动相：85:15乙醇/己烷，含0.07％TFA；
流速：1mL/min；λ＝220和254nm
反相HPLC方法(方法G)：
柱：XTerra Prep MS C18，5μm，19×50mm；
流动相：乙腈/水，含0.1％TFA；
流速：25mL/min；λ＝220和254nm
梯度：
1)0.0min        15％乙腈
2)13.0min       99％乙腈
3)15.0min       99％乙腈
反相HPLC方法(方法H)：
Agilent HPLC 1100色谱仪；
柱：Chromolith SpeedROD，4.6×50mm；
流动相：乙腈/水，含0.1％TFA；
流速：5mL/min；λ＝220和254nm
梯度(乙腈/水)：
1)0.0min        85％乙腈
2)2.0min        1.0％乙腈
3)2.5min        1.0％乙腈
反相HPLC方法(方法I)：
Agilent HPLC 1100色谱仪；
柱：XterraTM，RP18，3.5μm，4.6×50mm；
流动性：乙腈/水，含10mM NH4OH；
流速：1mL/min；λ＝220和254nm
梯度(乙腈/水)：
1)0.0min        1％乙腈
2)7.0min        99％乙腈
3)10.05min      99％乙腈
HPLC方法J；(手性)
Chiralcel AD 46cm×25cm柱
流速：1mL/min；λ＝220和254nm
溶剂：60/40EtOH/己烷
梯度条件：恒溶剂洗脱
报告的保留时间(Rt)以分钟为单位。
实施例1
Figure C03820761D01181
(S)-3-[5-(3，4-二氯-苯基)-1-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基]-2-间-甲苯基-丙酸钠
A.4-(3，4-二氯苯基)-4-羟基-2-氧代-丁-3-烯酸乙基酯锂
在经干燥的1升圆底烧瓶中，使用旋转蒸发器在25-30℃将在四氢呋喃中的双(三甲基甲硅烷基)氨基化锂(265mL，0.265mol)减压浓缩成固体。加入无水乙醚(200mL)并在氮气气氛下将这种经搅拌的LHMDS在乙醚中的悬浮液冷却到-78℃。用15分钟将3，4-二氯二苯酮(50.0g，0.265mol)的乙醚(200mL)溶液缓慢加入到反应混合物中。将混合物搅拌60分钟，用20分钟加入草酸二乙酯(36.0mL，0.265mol)的乙醚(75mL)溶液。90分钟后，让混合物升到室温并搅拌过夜。过滤出淡黄色固体物，用乙醚洗涤并且真空干燥而得到78.4g4-(3，4-二氯苯基)-4-羟基-2-氧代-丁-3-烯酸乙基酯锂白色固体。将这种物质不经进一步纯化直接用于下一步骤。
Figure C03820761D01191
B.5-(3，4-二氯-苯基)-1-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙基酯
将经搅拌的4-(3，4-二氯苯基)-4-羟基-2-氧代-丁-3-烯酸乙基酯锂(90.7g，0.307mol)和4-甲氧基苯基肼盐酸盐(54.0g，0.309mol)在EtOH(600mL)中的悬浮液加热到55℃下5小时，然后搅拌过夜。HPLC分析表明为4:1的5-(3，4-二氯-苯基)-1-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙基酯和5-(3，4-二氯-苯基)-2-(4-甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-羧酸乙基酯的混合物。将沉淀的固体过滤并用EtOH洗涤。固体物用1:1乙腈/甲醇重结晶而回收到9.0g次产物5-(3，4-二氯-苯基)-2-(4-甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-羧酸乙基酯。重复结晶几次回收到71.0g主产物5-(3，4-二氯-苯基)-1-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙基酯。将粗滤液经柱层析(硅胶，4:1己烷/乙酸乙酯(EtOAc))纯化而另外回收到17.6g5-(3，4-二氯-苯基)-1-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙基酯，合并总收率为74％。HPLC：Rt＝10.57(方法E).MS(ES+)：C19H16Cl2N2O3计算质量，391.25；m/z实测值392.3[M+H]+。
                                            1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.37(d，J＝2.0Hz，1H)，7.35(d，J＝8.4Hz，1H)，7.26-7.22(m，2H)，7.04(s，1H)，6.97(dd，J＝8.0，1.0Hz，1H)，8.95-6.88(m，2H)，4.45(q，J＝7.1Hz，2H)，3.84(s，3H)，1.42(q，J＝7.1Hz，3H).
Figure C03820761D01201
C.[5-(3，4-二氯苯基)-1-(4-甲氧基苯基-)-1H-吡唑-3-基]-甲醇
在-78℃、氮气气氛下，去45分钟内，向经搅拌的5-(3，4-二氯-苯基)-1-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙基酯(55.7g，0.140mol)的THF(150mL)溶液中缓慢加入1.0M氢化二异丁基铝(DIBAL-H)(350mL，0.35mol)的溶液。将溶液搅拌20分钟后，用90分钟升到室温。然后将混合物冷却到0℃，加入酒石酸钾钠的饱和溶液(300mL)和EtOAc(400mL)。将淤浆混合物搅拌过夜，两层均变得透明。有机层用EtOAc(2×75mL)萃取，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗产物经真空干燥而回收到46.8g(96％)标题化合物。不经进一步纯化，将其直接用于下一步。HPLC：Rt＝9.16(方法E)。MS(ES+)：C17H14Cl2N2O2计算质量，349.21；m/z实测值371.1[M+Na]+。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.39(d，J＝2.1Hz，1H)，7.34(d，J＝3.6Hz，1H)，7.20-7.09(m，2H)，6.97(dd，J＝8.36，2.1Hz，1H)，6.91-6.79(m，2H)，6.43(s，1H)，4.69(s，2H)，3.74(s，3H).
Figure C03820761D01202
D.甲磺酸5-(3，4-二氯苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基甲酯。
向经搅拌的[5-(3，4-二氯苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基]-甲醇(7.2g，0.021mol)在THF(125mL)和三乙胺(TEA)(4.6mL，0.033mol)中的溶液内加入甲磺酰氯(2.5mL，0.031mol)。将反应混合物在45℃搅拌4小时。将反应混合物冷却到室温，用水(75mL)猝灭后用EtOAc(3×50mL)洗涤。有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到油状物。这种粗制吡唑甲磺酸酯不经进一步纯化直接用于下一步骤。HPLC：Rt＝10.03(方法E)。MS(ES+)：C18H18Cl2N2O4S计算质量，427.30；m/z实测值428.1[M+H]+。
Figure C03820761D01211
E.5-(3，4-二氯-苯基)-3-碘甲基-1-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡唑
将经搅拌的甲磺酸5-(3，4-二氯苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基甲基酯(8.80g，0.0206mol)和NaI(4.64g，0.0309mol)的丙酮(175mL)溶液回流90分钟。将稠反应淤浆冷却到室温，用水(200mL)猝灭并用EtOAc(3×75mL)萃取。有机层经硫酸钠干燥、过滤并浓缩得到深色油。将该粗制油经柱层析(硅胶，85:15己烷/EtOAc)纯化而，经两次纯化后获得9.15g(97％)标题化合物。HPLC：Rt＝11.03(方法E)。MS(ES+)：C17H13Cl2IN2O计算质量，459.10；m/z实测460.9[M+H]+。
                                                              1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.37(d，J＝2.0Hz，1H)，7.34(d，J＝8.3Hz，1H)，7.18(d，J＝8.8Hz，2H)，6.95(dd，J＝6.3，2.0Hz，1H)，6.88(d，J＝9.1Hz，2H)，6.55(s，1H)，4.47(s，2H)，3.83(s，3H).
Figure C03820761D01221
F.(3aS，8aR)-3-(2-间-甲苯基-乙酰基)-3，3a，8，8a-四氢-茚并[1，2-d]噁唑-2-酮。
在0℃下，向经搅拌的间-甲苯基乙酸(8.57g，0.0571mol)、碘化2-氯-1-甲基吡啶鎓(19.0g，0.0744mol)和(3aS-顺)-(-)-3，3a，8，8a-四氢-2H-茚并[1，2-d]-噁唑-2-酮(10.0g，0.0571mol)的CH2Cl2(130mL)溶液加入TEA(18.0mL，0.129mol)和4-二甲基氨基吡啶(DMAP，1.39g，0.0114mol)。将反应混合物在室温下搅拌3小时后用己烷(130mL)处理。得到的淤浆过硅胶板，用3:2EtOAc/己烷洗脱。滤液浓缩成油状物并在热己烷中重结晶而回收到13g(74％)白色固体状标题化合物。HPLC：Rt＝9.85(方法E).MS(ES+)：C19H17NO3计算质量，307.36；m/z实测值330.2[M+Na]+。
                                                         1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.65(d，J＝7.6Hz，1H)，7.08-7.37(m，7H)，5.95(d，J＝6.8Hz，1H)，5.27-5.31(m，1H)，4.26(dd，J＝15.9，39.1Hz，2H)，3.40(d，J＝3.5Hz，2H)，2.34(s，3H).
Figure C03820761D01222
G.(2S，3aS，8aR)-3-{3-[5-(3，4-二氯苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基]-2-间-甲苯基-丙酰基}-3，3a，8，8a-四氢-茚并[1，2-d]噁唑-2-酮
在-78℃下，向经搅拌的(3aS，8aR)-3-(2-间-甲苯基-乙酰基)-3，3a，8，8a-四氢-茚并[1，2-d]噁唑-2-酮(步骤F的产物，12g，0.039mol)的THF(100mL)溶液加入1.0M1，1，1，3，3，3-六甲基二甲硅烷基氨基化钠(NaHMDS)的THF溶液(41mL，0.041mol)。将混合物在-78℃搅拌45分钟后用5-(3，4-二氯-苯基)-3-碘甲基-1-(4-甲氧基-苯基)-1-H-吡唑(步骤E的产物，18.4g，0.0405mol)的THF(100mL)溶液处理。让反应混合物升到室温过夜，然后用水(100mL)猝灭并将体积浓缩一半。水层用EtOAc(3×75mL)洗涤。萃取的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩成油。粗制油经快速柱层析(硅胶，7:3己烷/EtOAc)纯化，得到20.7g白色泡沫状标题化合物(83％)。HPLC：Rt＝11.38(方法E)。MS(ES+)：C36H29Cl2N3O4的理论质量，638.55；m/z实测值660.3[M+Na]+。
                                                                1HNMR(400MHz，CDCl3)：7.52(d，J＝7.6Hz，1H)，7.11-7.35(m，8H)，6.93-6.99(m，3H)，6.74-6.82(m，3H)，6.20(s，1H)，5.89(d，J＝6.8Hz，1H)，5.58(q，J＝6.1，4.5Hz，1H)，5.11-5.15(m，1H)，3.8(s，3H)，3.72(dd，J＝10.6，4.1Hz，1H)，3.33(br，s，2H)，3.07(dd，J＝9.8，4.8Hz，1H)，2.37(s，3H).
Figure C03820761D01231
H.(S)-3-[5-(3，4-二氯-苯基)-1-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基]-2-间-甲苯基-丙酸。
在0℃下，向经搅拌的(2S，3aS，8aR)-3-{3-[5-(3，4-二氯苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基]-2-间-甲苯基-丙酰基}-3，3a，8，8a-四氢-茚并[1，2-d]噁唑-2-酮(20.7g，0.0323mol)的THF(230mL)和H2O(45mL)溶液顺序加入30％H2O2(15.0mL，0.147mol)和LiOH水合物(2.75g，0.0655mol)的H2O(15mL)溶液。让反应混合物升到室温并搅拌90分钟。将混合物冷却到0℃后用1.5N亚硫酸钠(20mL)溶液猝灭，保持pH在9-10。将混合物浓缩到1/4体积，然后用水(200mL)处理并用3N HCl酸化到pH1-2。水层用EtOAc(3×100mL)洗涤。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩到1/4体积。将过夜结出的固体结晶过滤并用冷1:1己烷/EtOAc洗涤。以66％的收率回收到手性助剂(3.72g)。滤液经快速层析(7:3己烷/EtOAc，含0.3％MeOH)纯化得到12.7g(81.5％)(S)-3-[5-(3，4-二氯-苯基)-1-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基]-2-间-甲苯基-丙酸橙色油。HPLC：Rt＝10.44(方法E)。MS(ES+)：C26H22Cl2N3计算质量，481.37；m/z实测值503.2[M+Na]+。
                                                      1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.12-7.31(m，9H)，6.90(dd，J＝6.3，2.0Hz，1H)，6.86(d，J＝9.1Hz，2H)，6.21(s，1H)，4.07-4.15(m，1H)，3.82(s，3H)，3.53(dd，J＝9.3，5.3Hz，1H)，3.10(dd，J＝9.1，5.8Hz，1H)，2.35(s，3H).
I.(S)-3-[5-(3，4-二氯-苯基)-1-(4-甲氧基苯基)]-1H-吡唑-3-基]-2-间-甲苯基丙酸钠。
在0℃下，向经搅拌的(S)-3-[5-(3，4-二氯-苯基)-1-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基]-2-间-甲苯基-丙酸(12.7g，0.0264mol)的THF(125mL)溶液加入NaOH(1.05g，0.0264mol水溶液，10mL)。在0℃将混合物搅拌30分钟后使用旋转蒸发器(25-30℃)减压浓缩成油。将该油用THF(150mL)稀释，在冰浴中冷却并加入乙腈(50mL)，由此产生沉淀。将悬浮液搅拌2小时后过滤并用乙腈洗涤而得到10.9g(67％)白色固体状标题化合物。HPLC：Rt＝7.10(方法F)。HRMS：计算的C26H22Cl2N2O3[M+H]+的实际质量，481.1086；m/z实测值，481.1079.M.P.295.5-297.5℃。C25H18Cl2N2NaO3的分析计算结果：C，61.49；H，3.72；N，5.74。实测值：C，61.98；H，4.14；N，5.43。旋光性[α]20 589+58.8°(c＝0.1，EtOH)。
     1H NMR(400MHz，D2O)；6.90-6.93(m，2H)，6.77(t，J＝7.3Hz，1H)，6.61(d，J＝9.1Hz，2H)，6.53(d，J＝7.3Hz，1H)，6.38(t，J＝8.6Hz，4H)，6.12(d，J＝8.1Hz，1H)，5.46(s，1H)，3.55-3.63(m，1H)，3.22(s，3H)，3.06-3.18(m，2H)，1.81(s，3H).13CNMR(100MHz.DMSO-d6)：175.3，157.9，152.5，143.6，139.2，135.7，132.1，130.7，130.5，130.1，130.0，129.2，128.0，127.7，126.9，126.1，125.4，124.5，113.7，107.0，54.9，54.5，32.6，20.6ppm.
方法1合成3-溴甲基-1，5-二芳基-1H-吡唑(吡唑溴化物)：
诸如：
Figure C03820761D01252
3-溴甲基-1-(4-甲氧基-苯基)-5-对-甲苯基-1H-吡唑
在0℃下，将三溴化磷(9.31g，34.5mmol)的CH2Cl2(186mL)溶液滴加到[1-(4-甲氧基-苯基)-5-对-甲苯基-1H-吡唑-3-基]-甲醇(7.80g，26.5mmol；以类似于实施例1的步骤C中所述的方法制备)的50mLCH2Cl2溶液中。将反应混合物在室温下再搅拌18小时后，在冰浴冷却下加入40％NaOH中和反应混合物。分离有机层并经硫酸钠干燥，减压除去溶剂。残渣经硅胶层析(CH2Cl2)纯化而得到8.09g(86％)3-溴甲基-1-(4-甲氧基-苯基)-5-对-甲苯基-1H-吡唑。HPLC：Rt＝10.38.(方法A)。MS(ES+)：C18H17BrN2O计算质量，356.05；m/z实测值357.5[M+H]+。
                                                                1HNMR(400MHz，CDcl3)：7.42(s，4H)，7.39-7.34(m，2H)，7.02-6.98(m，2H)，6.69(s，2H)，4.73(s，2H)，3.97(s，1H)，2.49(s，3H).
方法2合成3-(1，5-二芳基-1H-吡唑-3-基)-2-芳基-丙酸(A9)的通用方法：
Figure C03820761D01261
方案A
在0℃、氮气气氛下，分别在8支10mL试管中，将60％NaH/矿物油(18mg，0.45mmol)悬浮在5mL N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中。然后向每支试管各加入一种不同的苯基-乙酸酯(A10)，将反应混合物搅拌1小时。取等份的第一种这种混合物在氮气气氛下装入到48孔Robbins板的第一排6个孔中，等份的第二种混合物装入到第二排的6个孔中，依此类推，直到八种反应混合物分配完毕以及所有48个孔装载完毕。然后，将6种不同吡唑溴化物(A7，类似于方法1中所述的步骤制备)的一种(在0.5mL DMF中)分别装入到所述板6个垂直行的第一行八个孔中，再将0.15mmol在0.5mL DMF中的第二种吡唑溴化物装入到所述板第二行的八个孔中，依此类推，得到48种不同反应混合物的矩阵。在室温下将所述板震摇18小时后，向各个孔加入0.3mL 2M LiOH水溶液，室温下将所述板再震摇18小时。将溶液排到Beckman微量滴定收集板的48孔中，减压除去溶剂。各残渣溶解于1.5mL DMF中，在Gilson 215制备HPLC系统中纯化(方法G；回收12-34mg产物，16-44％收率，以TFA盐形式分离)。
实施例2
Figure C03820761D01271
3-[5-(3，4-二氯-苯基)-1-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基]-2-间-甲苯基-丙酸
通过方法2制备标题化合物：HPLC：Rt＝10.46(方法A)，Rt＝4.81，7.95(方法C)。MS(ES+)：C26H22Cl2N2O3计算质量，480.10；m/z实测值481.1[M+H]+。
                                            1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.31-7.28(m，2H)，7.22(d，J＝7.6Hz，1H)，7.21-7.18(m，2H)，7.14-7.08(m，3H)，6.89(dd，J＝5.3，2.0Hz，1H)，6.85(d，J＝8.5Hz，2H)，6.22(s，1H)，4.13-4.07(m，1H)，3.82(s，3H)，3.52(dd，J＝14.4，9.1，Hz，1H)，3.12(dd，J＝10.1，5.3Hz，1H)，2.01(s，3H).
实施例3
Figure C03820761D01272
(R)-3-[5-(3，4-二氯-苯基)-1-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基]-2-间-甲苯基-丙酸
通过方法2制备外消旋物(实施例2)，通过半制备HPLC分离标题化合物(方法D)。HPLC：Rt＝10.44(方法A)，Rt＝4.81(方法C)。MS(ES+)：C26H22Cl2N2O3计算质量，480.10；m/z实测值481.1[M+H]+。旋光性[α]20 589-91.0(c＝0.1，EtOH)。
                 1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.31(t，J＝2.21H)，7.29(s，1H)，7.22(d，J＝7.4Hz，1H)，7.20-7.16(m，2H)，7.16-7.09(m，3H)，6.89(dd，J＝8.4，2.1Hz，1H)，6.87-6.84(m，2H)，6.22(s，1H)，4.10(dd，J＝9.2，6.1Hz，1H)，3.83(s，3H)，3.51(dd，J＝15.0，9.7Hz，1H)，3.11(dd，J＝15.2，5.2Hz，1H)，2.34(s，3H).
实施例4
Figure C03820761D01281
(S)-3-[5-(3，4-二氯苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基]-2-间-甲苯基-丙酸
通过方法2制备外消旋物(实施例2)，通过半制备HPLC分离标题化合物(方法D)。HPLC：Rt＝10.44(方法A)，Rt＝7.95(方法C)。MS(ES+)：C26H22Cl2N2O3计算质量，480.10；m/z实测值481.1[M+H]+。
                                            1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.31(t，J＝2.21H)，7.29(s，1H)，7.22(d，J＝7.4Hz，1H)，7.20-7.16(m，2H)，7.16-7.09(m，3H)，6.89(dd，J＝8.4，2.1Hz，1H)，6.87-6.84(m，2H)，6.22(s，1H)，4.10(dd，J＝9.2，6.1Hz，1H)，3.83(s，3H)，3.51(dd，J＝15.0，9.7Hz，1H)，3.11(dd，J＝15.2，5.2Hz，1H)，2.34(s，3H).
实施例5
2-(4-甲氧基-苯基)-3-[-1-(4-甲氧基-苯基)-5-对-甲苯基-1H-吡唑-3-基]-丙酸
通过方法2制备标题化合物：HPLC：Rt＝9.51(方法A)。MS(ES+)：C27H26N2O4计算质量，442.21；m/z实测值443.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.30(d，J＝8.5Hz，2H)，7.14(d，J＝8.5Hz，2H)，7.07-7.04(m，4H)，6.86(d，J＝8.5Hz，2H)，6.81(d，J＝8.5Hz，2H)，6.17(s，1H)，4.01(dd，J＝9.4，5.3Hz，1H)，3.79(s，6H)，3.50(dd，J＝15.0，9.1Hz，1H)，3.10(dd，J＝15.0，6.0Hz，1H)，2.32(s，3H).
实施例6
Figure C03820761D01291
2-(3-甲氧基-苯基)-3-[1-(4-甲氧基-苯基)-5-对甲苯基-1H-吡唑-3-基]-丙酸
通过方法2制备标题化合物：HPLC：Rt＝9.58(方法A)。MS(ES+)：C27H26N2O4计算质量，442.19；m/z实测值443.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.27-7.22(m，2H)，7.17-7.12(m，2H)，7.08-7.02(m，3H)，6.99-6.92(m，2H)，6.84-6.79(m，2H)，6.18(s，1H)，4.01(dd，J＝9.4，5.3Hz，1H)，3.80(s，6H)，3.50(dd，J＝15.0，9.1Hz，1H)，3.10(dd，J＝15.0，6.0Hz，1H)，2.32(s，3H).
实施例7
Figure C03820761D01301
2-(3-氯-苯基)-3-[1-(4-甲氧基-苯基)-5-对-甲苯基-1H-吡唑-3-基]-丙酸
通过方法2制备标题化合物。HPLC：Rt＝9.99(方法A)。MS(ES+)：C27H25ClN2O3计算质量，446.16；m/z实测值447.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.38-7.36(m，2H)，7.27-7.25(m，2H)，7.16-7.11(m，2H)，7.08-7.02(m，4H)，6.84-6.78(m，2H)，6.18(s，1H)，4.13-4.07(m，1H)，3.08(s，3H)，3.51(dd，J＝14.9，9.0Hz，1H)，3.10(dd，J＝15.0，6.0Hz，1H)，2.32(s，3H).
实施例8
Figure C03820761D01302
3-[1-(4-甲氧基-苯基)-5-对甲苯基-1H-吡唑-3-基]-2-对-甲苯基-丙酸
通过方法2制备标题化合物：HPLC：Rt＝9.89(方法A)。MS(ES+)：C27H26N2O3计算质量，426.19；m/z实测值427.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.28-7.25(m，2H)，7.18-7.12(m，4H)，7.08-7.02(m，4H)，6.83-6.79(m，2H)，6.19(8，1H)，4.13-4.05(m，1H)，3.80(s，3H)，3.50(dd，J＝15.0，9.1Hz，1H)，3.10(dd，J＝15.0，6.0Hz，1H)，2.32(s，6H).
实施例9
Figure C03820761D01311
2-(4-氯-苯基)-3-[1-(4-甲氧基-苯基)-5-对甲苯基-1H-吡唑-3-基]-丙酸
通过方法2制备标题化合物：HPLC：Rt＝10.00(方法A)。MS(ES+)：C27H23ClN2O3计算质量，446.14；m/z实测值447.2[M+H]+。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：7.37(br，s，4H)，7.14-7.11(m，2H)，7.09-7.01(m，4H)，6.83-6.80(m，2H)，6.16(s，1H)，4.15-4.11(m，1H)，3.80(s，3H)，3.50(dd，J＝15.0，9.1Hz，1H)，3.10(dd，J＝15.0，6.0Hz，1H)，2.32(s，3H).
实施例10
Figure C03820761D01312
3-[5-(2-氯-苯基)-1-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基]-2-萘-1-基-丙酸
通过方法2制备标题化合物：HPLC：Rt＝9.87(方法A)。MS(ES+)：C29H23ClN2O3计算质量，482.14；m/z实测值483.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.14(d，J＝8.3Hz，1H)，7.80(d，J＝7.8Hz，2H)，7.62-7.59(m，1H)，7.52-7.44(m，3H)，7.33-7.29(m，1H)，7.26-7.22(m，1H)，7.16-7.12(m，1H)，7.05-7.01(m，2H)，7.00-6.97(m，1H)，6.75-6.71(m，2H)，6.08(s，1H)，4.98(dd，J＝8.6，6.6Hz，1H)，3.77(dd，J＝19.2，4.2Hz，1H)，3.75(s，3H)，3.34(dd，J＝14.6，6.57Hz，1H).
实施例11
Figure C03820761D01321
2-(3-氯-苯基)-3-[5-(2-氯-苯基)-1-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基]-丙酸
通过方法2制备标题化合物：HPLC：Rt＝9.78(方法A)。MS(ES+)：C25H20Cl2N2O3计算质量，466.09；m/z实测值467.1[M+H]+。
      1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.37-7.34(m，2H)，7.29-7.24(m，4H)，7.19-7.07(m，2H)，7.14(dd，J＝8.0，2.0Hz，2H)，6.77-6.73(m，2H)，6.16(s，1H)，4.14(dd，J＝8.3，1.7Hz，1H)，3.76(s，3H)，3.53(dd，J＝14.7，8.0Hz，1H)，3.17(dd，J＝15.2，8.0Hz，1H).
实施例12
Figure C03820761D01322
3-[5-(3，4-二氯-苯基)-1-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基]-2-苯基-丙酸
通过方法2制备标题化合物：HPLC：Rt＝9.78(方法A)。MS(ES+)：C25H20Cl2N2O3计算质量，466.09；m/z实测值467.1[M+H]+。
      1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.37-7.34(m，2H)，7.29-7.24(m，4H)，7.19-7.07(m，2H)，7.14(dd，J＝8.0，2.0Hz，2H)，6.77-6.73(m，2H)，6.16(s，1H)，4.14(dd，J＝8.3，1.7Hz，1H)，3.76(s，3H)，3.53(dd，J＝14.7，8.0Hz，1H)，3.17(dd，J＝15.2，8.0Hz，1H).
实施例13
Figure C03820761D01331
3-[5-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-1-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基]-2-(3-甲氧基-苯基)-丙酸
通过方法2制备标题化合物：HPLC：Rt＝9.03(方法A)。MS(ES+)：C27H24N2O6计算质量，472.16；m/z实测值473.2[M+H]+。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：7.10-7.01(m，2H)，6.97-6.93(m，2H)，6.77(d，J＝8.3Hz，1H)，6.73(t，J＝2.2Hz，1H)，6.62(d，J＝8.5Hz，2H)，6.51(d，J＝8.8Hz，1H)，6.44(dd，J＝8.0Hz，1.7Hz，1H)，6.39(d，J＝1.2Hz，1H)，5.94(s，1H)，5.75(8，2H)，3.91(dd，J＝9.3，5.8Hz，1H)，3.60(s，3H)，3.59(s，3H)，3.31(dd，J＝14.6，9.3Hz，1H)，2.93(dd，J＝13.6，6.5Hz，1H).
实施例14
2-苯并呋喃-3-基-3-[1，5-二-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基]-丙酸
通过方法2制备标题化合物：HPLC：Rt＝9.28(方法A)。MS(ES+)：C28H24N2O5计算质量，468.17；m/z实测值469.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.45(d，J＝2.0Hz，1H)，7.29-7.25(m，1H)，7.12-7.09(m，3H)，6.96-6.93(m，2H)，6.86-6.82(m，2H)，6.77-6.75(m，1H)，6.64-6.58(m，4H)，5.88(s，1H)，4.29(dd，J＝8.8，6.0Hz，1H)，3.63(s，3H)，3.62(s，3H)，3.50(dd，J＝14.4，9.3Hz，1H)，3.05(dd，J＝14.9，6.2Hz，1H).
实施例15
Figure C03820761D01341
3-[1-(4-甲氧基-苯基)-5-苯基-1H-吡唑-3-基]-2-萘-2-基-丙酸
通过方法2制备标题化合物：HPLC：Rt＝9.79(方法A)。MS(ES+)：C29H24N2O3计算质量，448.18；m/z实测值449.2[M+H]+。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：7.86-7.79(m，4H)，7.55-7.51(m，1H)，7.50-7.46(m，2H)，7.29-7.22(m，2H)，7.14-7.16(m，4H)，6.86-6.77(m，2H)，6.26(s，1H)，4.33(dd，J＝8.8，6.3Hz，1H)，3.78(s，3H)，3.60(dd，J＝15.0，8.8Hz，1H)，3.29(dd，J＝14.6，6.0Hz，1H).
实施例16
Figure C03820761D01342
3-[1-(4-甲氧基-苯基)-5-(4-苯氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基]-2-(3-硝基-苯基)-丙酸
通过方法2制备标题化合物：HPLC：Rt＝3.47(方法B)。MS(ES+)：C31H25N3O6计算质量值，535.17；m/z实测值536.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.23(t，J＝1.5Hz，1H)，8.18-8.15(m，1H)，7.74(d，J＝7.5Hz，1H)，7.35(t，J＝7.5Hz，1H)，7.39-7.34(m，2H)，7.17-7.13(m，3H)，7.10-7.06(m，2H)，7.04-7.00(m，2H)，6.90-6.84(m，4H)，6.23(s，1H)，4.32(dd，J＝8.3，6.5Hz，1H)，3.82(s，3H)，3.61(dd，J＝15.2，8.6Hz，1H)，3.24(dd，J＝15.2，6.3Hz，1H).
实施例17
Figure C03820761D01351
2-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-4-基-3-[5-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-1-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基]-丙酸
通过方法2制备标题化合物：HPLC：Rt＝2.91(方法B)。MS(ES+)：C27H22N2O7计算质量，486.14；m/z实测值487.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.18-7.14(m，2H)，6.89(d，J＝1.7Hz，1H)，6.86-6.83(m，2H)，8.81(d，J＝1.5Hz，1H)，6.74(dd，J＝19.2，7.8Hz，2H)，6.65(dd，J＝7.83，1.7Hz，1H)，6.59(d，J＝1.7Hz，1H)，6.17(s，1H)，5.95(s，4H)，4.06(dd，J＝9.1，6.1Hz，1H)，3.81(s，3H)，3.48(dd，J＝15.2，8.8Hz，1H)，3.10(dd，J＝15.9，7.0Hz，1H).
实施例18
3-[5-(3，4-二氯-苯基)-1-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基]-2-(2，3-二氟-苯基)-丙酸
通过方法2制备标题化合物：HPLC：Rt＝3.62(方法B)。MS(ES+)：C25H18Cl2F2N2O3计算质量，502.07；m/z实测值503.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.31(d，J＝8.3Hz，1H)，7.29(d，J＝2.0Hz，1H)，7.16-7.05(m，5H)，6.91-6.84(m，3H)，6.25(s，1H)，4.46(dd，J＝8.0，7.0Hz，1H)，3.82(s，3H)，3.57(dd，J＝15.1，8.3Hz，1H)，3.18(dd，J＝14.6，7.0Hz，1H).
实施例19
Figure C03820761D01361
3-[5-(3，4-二氯-苯基)-1-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基]-2-(2-三氟甲基-苯基)-丙酸
通过方法2制备标题化合物：HPLC：Rt＝3.50(方法B)。MS(ES+)：C26H19Cl2F3N2O3计算质量，534.07；m/z实测值535.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.71-7.66(m，2H)，7.57(t，J＝8.3Hz，1H)，7.41(t，J＝7.3Hz，1H)，7.31(s，1H)，7.29(d，J＝1.5Hz，1H)，7.14-7.10(m，2H)，6.89(dd，J＝8.34，2.2Hz，1H)，6.87-6.82(m，2H)，6.20(s，1H)，4.56(dd，J＝9.3，5.5Hz，1H)，3.81(s，3H)，3.55(dd，J＝15.6，8.5Hz，1H)，3.13(dd，J＝15.16，6.0Hz，1H).
实施例20
3-[5-(3，4-二氯-苯基)-1-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基]-2-(3-乙氧基-苯基)-丙酸
通过方法2制备标题化合物：HPLC：Rt＝5.34(方法B)。MS(ES+)：C27H24Cl2N2O4计算质量，510.11；m/z实测值511.1[M+H]+。
      1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.32(s，1H)，7.29(d，J＝　2.2Hz，1H)，7.27-7.23(m，2H)，7.15-7.12(m，2H)，6.95-6.82(m，5H)，6.24(s，1H)，4.08(dd，J＝9.3，5.5Hz，1H)，4.07(q，J＝13.8，7.0Hz，2H)，3.82(s，3H)，3.52(dd，J＝15.6，9.0Hz，1H)，3.14(dd，J＝15.4，6.8Hz，1H)，1.40(t，J＝8.8Hz，3H).
实施例21
3-[1-(3，4-二氯-苯基)-5-对-甲苯基-1H-吡唑-3-基]-2-(2-氟-3-三氟甲基-苯基)-丙酸
通过方法2制备标题化合物：HPLC：Rt＝3.78(方法B).
MS(ES+)：C26H18Cl2F4N2O3的计算质量，536.07；m/z实测值537.1[M+H]+。
      1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.82(t，J＝6.0Hz，1H)，7.55(t，J＝6.8Hz，1H)，7.39(d，J＝2.2Hz，1H)，7.34(d，J＝8.5Hz，1H)，7.28-7.22(m，2H)，7.13(d，J＝8.0Hz，2H)，7.02(d，J＝8.0，2H)，6.96(dd，J＝8.6，2.5Hz，1H)，6.20(s，1H)，4.54(t，J＝7.8Hz，1H)，3.58(dd，J＝15.2，7.8Hz，1H)，3.19(dd，J＝15.2，7.5Hz，1H)，2.35(s，3H).
实施例22
Figure C03820761D01381
3-[1-(4-甲氧基-苯基)]-5-(4-苯氧基-苯基))-1H-吡唑-3-基]-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙酸
通过方法2制备标题化合物：HPLC：Rt＝3.60(方法B)。MS(ES+)：C32H25F3N2O5的计算质量，574.17；m/z实测值575.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.42-7.38(m，2H)，7.36-7.31(m，2H)，7.21-7.12(m，5H)，7.11-7.07(m，2H)，7.03-6.99(m，1H)，6.89-6.81(m，4H)，6.18(s，1H)，4.18(dd，J＝9.6，5.3Hz，1H)，3.80(s，3H)，3.52(dd，J＝14.9，9.4Hz，1H)，3.12(dd，J＝15.2，5.6Hz，1H).
实施例23
Figure C03820761D01382
3-[5-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-1-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基]-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-丙酸
通过方法2制备标题化合物：HPLC：Rt＝3.28(方法B)。MS(ES+)：C27H21F3N2O6的计算质量，526.14；m/z实测值527.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.38-7.29(m，2H)，7.22-7.20(m，1H)，7.15-7.11(m，3H)，6.86-6.82(m，2H)，6.70(d，J＝7.8Hz，1H)，6.60(dd，J＝8.34，1.5Hz，1H)，6.54(d，，J＝1.8Hz，1H)，6.13(s，1H)，5.94(s，2H)，4.13(dd，J＝8.6，6.3Hz，1H)，3.81(s，3H)，3.52(dd，J＝14.9，8.6Hz，1H)，3.16(dd，J＝15.2，6.8Hz，1H).
实施例24
Figure C03820761D01391
3-[1-(3，4-二氯-苯基)-5-对-甲苯基-1H-吡唑-3-基]-2-(3-碘-苯基)-丙酸
通过方法2制备标题化合物：HPLC：Rt＝3.89(方法B).
MS(ES+)：计算质量C25H19Cl2IN2O2，575.99；m/z实测值577.0[M+H]+。
      1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.73(t，J＝2.0Hz，1H)，7.64-7.62(m，1H)，7.48(d，J＝2.5Hz，1H)，7.38-7.35(m，1H)，7.32(d，J＝8.6Hz，2H)，7.15-7.07(m，4H)，6.98(dd，J＝8.8，2.3Hz，1H)，6.18(s，1H)，4.11(dd，J＝9.0，6.3Hz，1H)，3.49(dd，J＝15.4，8.8Hz，1H)，3.10(dd，J＝15.4，6.3Hz，1H)，2.35(s，3H).
实施例25
Figure C03820761D01401
3-[1-(3，4-二氯-苯基)-5-对-甲苯基·1H-吡唑-3-基]-2-(3，5-二甲基-苯基)-丙酸
通过方法2制备标题化合物：HPLC：Rt＝3.84(方法B)。MS(ES+)：C27H24Cl2N2O2的计算质量，478.12；m/z实测值479.1[M+H]+。
       1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.45(d，J＝2.2Hz，1H)，7.35(d，J＝8.6Hz，1H)，7.12(d，J＝7.8Hz，2H)，7.06-7.03(m，2H)，7.00-6.98(m，2H)，6.97(d，J＝2.3Hz，1H)，6.93(br，s，1H)，6.22(s，1H)，4.05(dd，J＝6.0，5.6Hz，1H)，3.51(dd，J＝15.2，9.3Hz，1H)，3.09(dd，J＝15.2，5.8Hz，1H)，2.36(s，3H)，2.31(s，6H).
实施例26
Figure C03820761D01402
3-[1-(3，4-二氯-苯基)-5-对-甲苯基-1H-吡唑-3-基]-2-(3-三氟甲基硫基-苯基)-丙酸
通过方法2制备标题化合物：HPLC：Rt＝3.91(方法B)。MS(ES+)：C26H19Cl2F3N2O2S计算质量，550.05；m/z实测值551.0[M+H]+。
      1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.67-7.65(m，1H)，7.61-7.57(m，1H)，7.55-7.51(m，1H)，7.45(d，J＝2.5Hz，1H)，7.41(t，J＝7.1Hz，1H)，7.32(d，J＝8.3Hz，2H)，7.12(d，J＝8.3Hz，2H)，7.04-7.01(m，2H)，6.95(dd，J＝8.6，2.3Hz，1H)，6.15(s，1H)，4.19(dd，J＝8.6，6.3Hz，1H)，3.53(dd，J＝15.4，8.3Hz，1H)，3.16(dd，J＝14.9，6.3Hz，1H)，2.37(s，3H).
实施例27
Figure C03820761D01411
3-[5-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-1-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基]-2-萘-1-基-丙酸
通过方法2制备标题化合物：HPLC：Rt＝9.47(方法A)。MS(ES+)：C30H24N2O5的计算质量，492.17；m/z实测值493.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.13(d，J＝8.6Hz，1H)，7.88-7.84(m，2H)，7.79(d，J＝7.8Hz，1H)，7.58(d，J＝7.3Hz，1H)，7.51-7.43(m，3H)，7.08(d，J＝8.8Hz，1H)，6.80(d，J＝8.6Hz，2H)，6.6(d，J＝8.1Hz，1H)，6.53(dd，J＝8.1，1.26Hz，1H)，6.46(d，J＝1.8Hz，1H)，6.09(s，1H)，5.93(s，2H)，4.95(dd，J＝8.6，6.3Hz，1H)，3.79(s，3H)，3.73-3.65(m，1H)，3.25(dd，J＝14.6，6.3Hz，1H).
实施例28
Figure C03820761D01412
(R)-3-[5-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-1-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基]-2-萘-1-基-丙酸
通过方法2制备外消旋物(实施例27)，通过半制备手性HPLC(方法D)分离标题化合物。HPLC：Rt＝3.82(方法C).MS(ES+)：计算质量C30H24N2O5，492.17；m/z实测值493.2[M+H]+。
                   1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.83-7.79(m，4H)，7.52(dd，J＝8.4，1.6Hz，1H)，7.48-7.45(m，2H)，7.16-7.12(m，2H)，6.84-6.80(m，2H)，6.70-6.68(m，1H)，6.62(dd，J＝7.8，2.0Hz，2H)，6.56(d，J＝1.8Hz，1H)，6.16(s，1H)，5.94(s，2H)，4.33(dd，J＝9.2，5.6Hz，1H)，3.79(s，3H)，3.63(dd，J＝14.9，9.0Hz，1H)，3.24(dd，J＝15.7，5.1Hz，1H).
实施例29
Figure C03820761D01421
(S)-3-[5-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-1-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基]-2-萘-1-基-丙酸
通过方法2制备外消旋物(实施例27)，通过半制备手性HPLC(方法D)分离标题化合物。HPLC：Rt＝6.83(方法C).MS(ES+)：计算质量C30H24N2O5，492.17；m/z实测值493.2[M+H]+。
                  1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.83-7.79(m，4H)，7.52(dd，J＝8.4，1.6Hz，1H)，7.48-7.45(m，2H)，7.16-7.12(m，2H)，6.84-6.80(m，2H)，6.70-6.68(m，1H)，6.62(dd，J＝7.8，2.0Hz，2H)，6.56(d，J＝1.8Hz，1H)，6.16(s，1H)，5.94(s，2H)，4.33(dd，J＝9.2，5.6Hz，1H)，3.79(s，3H)，3.63(dd，J＝14.9，9.0Hz，1H)，3.24(dd，J＝15.7，5.1Hz，1H).
实施例30
Figure C03820761D01431
3-[1，5-二-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基]-2-(3-甲氧基-苯基)-丙酸
通过方法2制备标题化合物：HPLC：Rt＝9.15(方法A)。MS(ES+)：C27H26N2O5的计算质量，458.18；m/z实测值459.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.26-7.22(m，2H)，7.16-7.13(m，2H)，7.08-7.05(m，2H)，6.97(d，J＝7.3Hz，1H)，6.93(t，J＝2.3Hz，1H)，6·83-6.77(m，5H)，6.16(s，1H)，4.12(dd，J＝9.9，5.3Hz，1H)，3.80(s，3H)，3.79(s，3H)，3.78(s，3H)，3.52(dd，J＝14.2，9.6Hz，1H)，3.12(dd，J＝15.2，6.1Hz，1H).
实施例31
Figure C03820761D01432
(R)-3-[1，5-二-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基]-2-(3-甲氧基-苯基)-丙酸
通过方法2制备外消旋物(实施例30)，通过半制备手性HPLC(方法D)分离标题化合物。HPLC：Rt＝4.84(方法C).MS(ES+)：C27H26N2O5的计算质量，458.18；m/z实测值459.2[M+H]+。
                   1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.28-7.24(m，2H)，7.19-7.15(m，2H)，7.09-7.05(m，2H)，6.97(d，J＝7.8Hz，1H)，6.93(t，J＝2.0Hz，1H)，6.87-6.78(m，5H)，6.16(s，1H)，4.12(dd，J＝9.9，6.2Hz，1H)，3.80(s，3H)，3.79(s，3H)，3.78(s，3H)，3.52(dd，J＝15.1，9.5Hz，1H)，3.12(dd，J＝15.3，5.5Hz，1H).
实施例32
Figure C03820761D01441
(S)-3-[1，5-二-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基]-2-(3-甲氧基-苯基)-丙酸
通过方法2制备外消旋物(实施例30)，通过半制备手性HPLC(方法D)分离标题化合物。HPLC：Rt＝7.37(方法C).MS(ES+)：C27H26N2O5，458.18；m/z实测值459.2[M+H]+。
                   1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.28-7.24(m，2H)，7.19-7.15(m，2H)，7.09-7.05(m，2H)，6.97(d，J＝7.8Hz，1H)，6.93(t，J＝2.0Hz，1H)，???6.87-6.78(m，5H)，6.20(s，1H)，4.15(dd，J＝9.9，6.2Hz，1H)，3.82(6，3H)，3.80(s，3H)，3.79(s，3H)，3.55(dd，J＝15.1，9.5Hz，1H)，3.16(dd，J＝15.3，5.5Hz，1H).
实施例33
Figure C03820761D01451
2-联苯-4-基-3-[5-(4-氯-苯基)-1-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基]-丙酸
通过方法2制备标题化合物：HPLC：Rt＝7.21(方法A)。MS(ES+)C31H25N2O3的计算质量，508.16；m/z实测值509.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz，CDCl8)：7.24-7.01(m，7H)，6.98-6.80(m，4H)，6，75-6.64(m，2H)，8.58-6.44(m，2H)，5.79(s，1H)，3.71(m，1H)，3.47(s，3H)，3.22-3.08(m，3H)，2.85-2.64(m，3H).
实施例34
3-[5-(4-氯-苯基)-1-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基]-2-对-甲苯基-丙酸
通过方法2制备标题化合物：HPLC：Rt＝10.11(方法A)。MS(ES+)：C26H23CIN2O3的计算质量值，446.14；m/z实测值447.2[M+H]+。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：12.37(br s，1H)，7.40(d，J＝8.6Hz，2H)，7.26(d，J＝8.1Hz，2H)，7.18-7.11(m，6H)，6.95(d，J＝9.0Hz，2H)，6.40(s，1H)，3.98(dd，J＝6.3，9.1Hz，1H)，3.77(s，3H)，3.34(dd，J＝9.1，15.1Hz，1H)，2.92(dd，J＝6.2，15.0Hz，1H)，2.27(s，3H).
实施例35
3-[5-(4-氯-苯基)-1-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基]-2-间-甲苯基-丙酸
通过方法2制备标题化合物：HPLC：Rt＝10.11(方法A).MS(ES+)：计算质量C26H23ClN2O3，4 46.14；m/z实测值447.1[M+H]+。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：12.29(brs，1H)，7.40(d，J＝8.6Hz，2H)，7.22(t，J＝7.5Hz，1H)，7.19-7.15(m，3H)，7.13(d，J＝8.9Hz，2H)，7.08(d，J＝7.3Hz，1H)，6.95(d，J＝9.0Hz，2H)，6.40(s，1H)，3.98(dd，J＝6.0，9.3Hz，1H)，3.77(s，3H)，2.92(dd，J＝6.0，14.9Hz，1H)，2.30(s，3H).
实施例36
Figure C03820761D01462
3-[5-(4-氯-苯基)-1-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基]-2-(3-甲氧基-苯基)-丙酸
通过方法2制备标题化合物：HPLC：Rt＝9.79(方法A)。MS(ES+)：C26H23ClN2O4的计算质量，462.13；m/z实测值463.1[M+H]+。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：12.29(br s，1H)，7.40(d，J＝8.5Hz，2H)，7.26(t，J＝7.9Hz，1H)，7.17(d，J＝8.5Hz2H)，7.13(d，J＝8.9Hz，2H)，6.96-6.92(m，4H)，6.84(d，J＝8.2Hz，1H)，6.42(s，1H)，4.01(dd，J＝6.1，9.2Hz，1H)，3.78(s，3H)，3.74(s，3H)，2.93(dd，J＝6.1，14.9Hz，1H).
实施例37
Figure C03820761D01471
2-(3-氯-苯基)-3-[5-(4-氯-苯基)-1-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基]-丙酸
通过方法2制备标题化合物：HPLC：Rt＝10.19(方法A)。MS(ES+)：C25H20Cl2N2O3的计算质量，466.09；m/z实测值467.2[M+H]+。
      1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：7.45(m，1H)，7.43(d，J＝8.6Hz，2H)，7.39-7.34(m，3H)，7.18(d，J＝8.6Hz，2H)，7.13(d，J＝9.0Hz，2H)，6.97(d，J＝9.0Hz，2H)，4.11(dd，J＝6.8，8.6Hz，1H)，3.79(s，3H)，3.38(dd，J＝8.4，14.8Hz，1H)，3.01(dd，J＝6.8，14.8Hz，1H).
实施例38
Figure C03820761D01472
3-[1-(4-氯-苯基)-5-对甲苯基-1H-吡唑-3-基]-2-萘-1-基-丙酸
通过方法2制备标题化合物：HPLC：Rt＝10.66(方法A).
MS(ES+)：计算质量C29H23ClN2O2，466.14；m/z实测值467.1[M+H]+。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：12.52(br s，1H)，8.22(d，J＝8.3Hz，1H)，7.95(d，J＝8.0Hz，1H)，7.86(d，J＝8.1Hz，1H)，7.60-7.52(m，4H)，7.44(d，J＝8.9Hz，2H)，7.17-7.15(m，4H)，7.02(d，J＝8.1Hz，2H)，6.40(s，1H)，4.87(dd，J＝6.3，8.6Hz，1H)，3.54(dd，J＝8.6，14.9Hz，1H)，3.09(dd，J＝6.2，14.9Hz，1H)，2.28(s，3H).
实施例39
2-(3-氯-苯基)-3-[1-(3-氯-苯基)-5-对-甲苯基-1H-吡唑-3-基]-丙酸
通过方法2制备标题化合物：HPLC：Rt＝10.56(方法A)。MS(ES+)：计算质量C25H20Cl2N2O2，450.09；m/z实测值451.0[M+H]+。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：12.59(brs，1H)，7.44-7.31(m，7H)，7.18(d，J＝8.0Hz，2H)，7.08(d，J＝8.1Hz，2H)，7.05(d，J＝7.2HZ，1H)，6.38(s，1H)，4.10(dd，J＝6.8，8.6HZ，1H)，3.00(dd，J＝6.7，14.9Hz，1H)，2.30(s，3H).
实施例40
Figure C03820761D01491
3-(1，5-二对-甲苯基-1H-吡唑-3-基)-2-间-甲苯基-丙酸
通过方法2制备标题化合物：HPLC：Rt＝10.30(方法A)。MS(ES+)：C27H26N2O2的计算质量，410.20；m/z实测值411.1[M+H]+。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：12.39(br s，1H)，7.24-7，17(m，5H)，7.13(d，J＝7.9Hz，2H)，7.09-7.02(m，5H)，6.32(s，1H)，3.98(dd，J＝6.0，9.3Hz，1H)，2.92(dd，J＝6.0，14.8Hz，1H)，2.31(s，3H)，2.30(s，3H)，2.28(s，3H).
实施例41
Figure C03820761D01492
2-苯基-3-[5-对-甲苯基-1-(4-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑-3-基]-丙酸
通过方法2制备标题化合物：HPLC：Rt＝10.41(方法A).MS(ES+)：C26H21F3N2O2的计算质量，450.16；m/z实测值451.0[M+H]+。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：12.40(br s，1H)，7.76(d，J＝8.5Hz，2H)，7.41-7.39(m，4H)，735(t，J＝7，7Hz，2H)，7.28(m，1H)，7.19(d，7.9Hz，2H)，7.09(d，J＝8.1Hz，2H)，6.40(s，1H)，4.06(dd，J＝6.3，9.1Hz，1H)，3.40(dd，J＝9.0，15Hz，1H)，2.98(dd，J＝6.3，15Hz，1H)，2.31(s，3H).
实施例42
Figure C03820761D01501
3-[1-(3，4-二氯-苯基)-5-p-甲苯基-1H-吡唑-3-基]-2-(3-甲氧基-苯基)-丙酸
通过方法2制备标题化合物：HPLC：Rt＝10.61(方法A)。MS(ES+)：C26H22Cl2N2O3的计算质量值，480.10；m/z实测值481.0[M+H]+。
      1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：12.40(brs，1H)，7.62(d J＝8.7Hz，1H)，7.53(d，J＝2.5Hz，1H)，7.26(d，J＝7.9Hz，1H)，7.20(d，J＝7.9Hz，2H)，7.11(d，J＝8.1Hz，2H)，7.07(dd，J＝2.5，8.6Hz，1H)，6.96(d，J＝7.7Hz，1H)，6.94(s，1H)，6.85(dd，J＝2.6，8.3Hz，1H)，6.40(s，1H)，4.03(dd，J＝6.1，9.2Hz，1H)，3.74(s，3H)，3.36(dd，J＝9.3，15.1Hz，1H)，2.95(dd，J＝6.1，15.0Hz，1H)，2.31(s，3H).
实施例43
3-(1-苄基-5-对甲苯基-1H-吡唑-3-基)-2-(2-氯-苯基)-丙酸
通过方法2制备标题化合物：HPLC：Rt＝9.95(方法A)。MS(ES+)：计算质量C26H23ClN2O2，430.14；m/z实测值431.0[M+H]+。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：12.60(br s，1H)，7.45-7.43(m，2H)，7.32-7.28(m，2H)，7.23-7.15(m，7H)，6.83(d，J＝9.0Hz，2H)，6.12(s，1H)，5.24(s，2H)，4.46(t，J＝7.8Hz，1H)，3.31(dd，J＝7.1，14.6Hz，1H)，3.04(dd，J＝8.2，14.6Hz，1H)，2.29(s，3H).
实施例44
Figure C03820761D01511
3-(1-苄基-5-对-甲苯基-1H-吡唑-3-基)-2-(3-三氟甲基-苯基)-丙酸
通过方法2制备标题化合物：HPLC：Rt＝10.19(方法A)。MS(ES+)：C27H23F3N2O2的计算质量，464.17；m/z实测值465.0[M+H]+。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：12.60(br s，1H)，7.65-7.63(m，4H)，7.56(t，J＝7.9Hz，1H)，7.23-7.13(m，7H)，6.79(m，2H)，6.19(s，1H)，5.23(s，2H)，4.17(t，J＝7.9Hz，1H)，3.32(dd，J＝7.5，14.7Hz，1H)，3.03(dd，J＝8.2，14.7Hz，1H)，2.30(s，3H).
实施例45
Figure C03820761D01512
3-(1-苄基-5-对甲苯基-1H-吡唑-3-基)-2-萘-2-基-丙酸
通过方法2制备标题化合物：HPLC：Rt＝10.13(方法A)。MS(ES+)：C30H26N2O2的计算质量值，446.20；m/z实测值447.1[M+H]+。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：12.42(br s，1H)，7.90-7.85(m，4H)，7.53-7.49(m，3H)，7.20-7.14(m，7H)，7.09(t，J＝7.6Hz，2H)，6.78(d，J＝7.3Hz，2H)，6.20(s，1H)，5.23(s，2H)，4.18(t，J＝7.8Hz，1H)，3.40(dd，J＝7.8，14.8Hz，1H)，3.09(dd，J＝7.8，14，7Hz，1H)，2.29(s，3H).
实施例46
2-(2，3-二氯-苯基)-3-[1-(3，4-二氯-苯基)-5-对-甲苯基-1H-吡唑-3-基]-丙酸
Figure C03820761D01522
A.1，2二氯-3-(2-甲亚磺酰基-2-甲硫基-乙烯基)-苯
向经搅拌的甲基·甲硫基甲基亚砜(4.97g，40.0mmol)和2，3-二氯苯甲醛(5.00g，28.6mmol)的10mL THF溶液加入4mL triton-B(40％甲醇溶液)。将得到的混合物回流4小时。减压除去溶剂，残渣经硅胶层析(5：95EtOAc/己烷)纯化得到5.4g(67.5)1，2-二氯-3-(2-甲亚磺酰基-2-甲硫基-乙烯基)-苯。HPLC：Rt＝8.99。(方法A)。
                1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.86(s，1H)，7.73(dd，J＝8.4，0.9Hz，1H)，7，47(dd，J＝9.0，0.6Hz，1H)，7.38-7.23(m，1H)，2.83(s，3H)，2.24(s，3H).
Figure C03820761D01531
B.(2，3-二氯-苯基)-乙酸乙酯
在0℃下，将经搅拌的1，2二氯-3-(2-甲亚磺酰基-2-甲硫基-乙烯基)-苯(5.40g，19.3mmol)的30mL MeOH溶液用HCl气体鼓泡10分钟后加温到室温并搅拌0.5小时。减压除去溶剂，残渣经硅胶层析(5：95EtOAc/己烷)纯化得到3.08g(73.4％)(2，3-二氯-苯基)-乙酸乙酯。HPLC：Rt＝9.88(方法A)。
                                                       1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.40(dd，J＝7.2，2.7Hz，1H)，7.20-7.15(mm，2H)，4.18(dd，J＝14.2，7.0Hz，2H)，3.79(s，2H)，1.26(t，J＝6.8，Hz，2H).
C.2-(2，3-二氯-苯基)-3-[1-(3，4-二氯-苯基)-5-对-甲苯基-1H-吡唑-3-基]-丙酸
通过方法2(方案A)，用步骤B的产物和来自方法1的适合的吡唑溴化物制备标题化合物：HPLC：Rt＝3.89(方法B).MS(ES+)：C25H18Cl4N2O2的计算质量，518.01；m/z实测值519.0[M+H]+。
                                            1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.43(d，J＝2.3Hz，1H)，7.40(dd，J＝8.6，1.5Hz，1H)，7.36(dd，J＝7.8，1.2Hz，1H)，7.31(d，J＝8.1Hz，1H)，7.21(t，J＝8.1Hz，2H)，7.12(d，J＝8.8Hz，2H)，7.05-7.02(m，2H)，6.96(dd，J＝8.6，2.5Hz，1H)，6.18(s，1H)，4.76(dd，J＝8.3，6.6Hz，1H)，3.52(dd，J＝15.4，8.1Hz，1H)，3.16(dd，J＝14.9，7.3Hz，1H)，2.35(s，3H).
方法3合成4-氧代-2-芳基-戊酸如
Figure C03820761D01541
4-氧代-2-间甲苯基-戊酸
Figure C03820761D01542
A.2-间-甲苯基-戊-4-烯酸乙基酯
在0℃、氮气气氛下，向经搅拌的3-甲苯基乙酸乙酯(50.0g，0.281mol)的DMF(500mL)溶液以少量多次加入60％NaH(12.3g，0.308mol)。将混合物加温到室温并搅拌1.5小时。在第二个容器中，在氮气气氛下将经搅拌的烯丙基溴(72.7mL，0.843mol)的DMF(300mL)溶液冷却到-42℃，将烯醇化物混合物经插管缓慢加入到该溶液中。添加完毕后，让混合物升到室温并搅拌2小时。接着将混合物用水(100ml)稀释并减压除去大部分DMF。然后将混合物用水(400mL)和EtOAc(500mL)稀释并分层。水相用EtOAc(3×150mL)萃取，合并的有机萃取物经硫酸钠干燥并过滤，减压除去溶剂。经硅胶(0-10％EtOAc/己烷)纯化得到57.4g(93％)淡黄色油状的所需酯。TLC(硅胶，10％EtOAc/己烷)：Rf＝0.7。
    1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.21(t，J＝7.8Hz，1H)，7.12(s，1H)，7.08(t，J＝7.8Hz，2H)，5.79-5.66(m，1H)，5.11-5.04(m，1H)，5.02-4.98(m，1H)，4.20-4.02(m，2H)，3.62-3.54(m，1H)，2.86-2.74(m，1H)，2.53-2.44(m，1H)，2.34(s，3H)，1.21(t，J＝7.1Hz，3H).
Figure C03820761D01551
B.4-氧代-2-间-甲苯基-戊酸乙酯
将缓慢的氧气流鼓泡通过经搅拌的2-间-甲苯基-戊-4-烯酸乙酯(57.0g，0.261mol)、CuCl(25.7g，0.261mol)和PdCl2(9.26g，0.052mol)在8：1DMF/H2O(130mL)的悬浮液中14小时。将混合物用二氯甲烷(500mL)和9:1饱和氯化铵/氢氧化铵(500mL)稀释。将混合物搅拌1小时后通过硅藻土垫过滤。分层，有机相用9:1饱和氯化铵/氢氧化铵(200mL)洗涤。合并的水相用二氯甲烷(3×150mL)萃取。将有机物经硫酸钠干燥，过滤并减压除去溶剂。经硅胶(0-20％EtOAc/己烷)纯化得到34.4g(56％)淡黄色油状的所需酮。TLC(硅胶，10％EtOAc/己烷)：Rf＝0.3。
                           1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.20(t，J＝7.6Hz，1H)，7.10-7.03(m，3H)，4.20-4.00(m，3H)，3.37(dd.J＝10.4，17.9Hz，1H)，2.69(dd.J＝4.3，17.9Hz，1H)，2.33(s，3H)，2.17(s，3H)，1.20(t，J＝7.3Hz，3H).
C.4-氧代-2-间-甲苯基-戊酸
向经搅拌的4-氧代-2-间-甲苯基戊酸乙酯(34.0g，145mmol)在3:1:1THF/MeOH/H2O(300mL)中的溶液加入LiOH-H2O(30.5g，0.726mol)并将混合物在室温下搅拌过夜。然后将混合物加热到65℃下2小时，冷却到室温，并用水(250mL)和20％乙醚/己烷稀释。分层，在0℃水层用浓HCl调节到pH1。水相用EtOAc(3×200mL)萃取，经硫酸钠干燥并过滤，然后减压除去溶剂而得到28.4g(95％)淡黄色固体物形式的粗制酸。TLC(硅胶，10％EtOAc/己烷)：Rf＝0.3。
                                 1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.21(t，J＝7.6Hz，1H)，7.11-7.05(m，3H)，4.08(dd.J＝4.0，10.2Hz，1H)，3.35(dd.J＝10.2，18.2Hz，1H)，2.70(dd.J＝4.0，18.2Hz，1H)，2.34(s，3H)，2.17(s，3H).
方法4
合成3-(1，5-二取代-1H-吡唑-3-基)-2-芳基-丙酸和3-(2，5-二取代-4H-吡唑-5-基)-2-芳基-丙酸，诸如：
Figure C03820761D01561
方案E。向10.0g4-氨磺酰苯甲酰基AM树脂(NovaBiochem，1.21mmol/g)在1:1THF/CH2Cl2(70mL)中的淤浆加入DMAP(0.201g，1.65mmol)、通过方法3制备的4-氧代-2-间-甲苯基-戊酸(E1)(17.7g，86.0mmol)、N，N-二异丙基乙胺(7.51mL，43.0mmol)和二异丙基碳二亚胺(6.72mL，43.0mmol)。将混合物震摇过夜，减压排出滤液。树脂用1∶1THF/CH2Cl2、MeOH、DMF、MeOH和THF洗涤(3×5mL)，然后真空干燥而得到偶合树脂E2(理论负荷：0.98mmol/g)。将树脂与适合的酯E5(3.60mmol，18当量)一起装入到48-位Bohdan微量测定板(miniblock)(～200mg/孔)中，架上惰性气体管线(氮气)。向每个孔加入1.0M NaHMDS的THF(3.63mmol，18当量)溶液，将所述板加热到50℃过夜。将所述板冷却，减压除去溶剂，各孔用冷的4:1 AcOH/H2O、THF、DMF和MeOH洗涤(3×5mL)。将树脂减压干燥后，将适合的肼E6(2.40mmol，12当量)装入到所述板的各孔中，接着加入MeOH(3.0mL)，使所述板的48个孔各具不同树脂，然后将反应混合物加热到65℃并震摇过夜。将所述板冷却，减压除去溶剂，各孔用TMF、MeOH和THF洗涤(3×5mL)。将树脂减压干燥后，向各个孔顺序加入THF(1.0mL)和1.0M(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷(TMSCHN2)的己烷溶液(1.0mmol，10当量)，将所述板震摇1小时。减压排出滤液，重复TMSCHN2处理。然后将树脂用3:1:1THF/MeOH/H2O(2.5mL/孔)稀释，向每个孔加入LiOH·H2O(1.0mmol，10当量)，将所述板加热到50℃过夜。将所述板冷却并将反应混合物排到48孔Beckman板中。然后将树脂用MeOH、DMF和THF(各3.0mL)洗涤，将各洗涤液排到48孔板中，减压除去溶剂。将板中的化合物溶解于DMF(1.5mL总体积/孔)中，合并相同的化合物并在Gilson 215制备HPLC系统纯化(方法G)，得到所需酸(A9)(0.5-7.0mg，以TFA盐形式分离)以及(在某些情况下)其他吡唑的区域异构体。分离和表征鉴定1，5-二取代和2，5-二取代区域异构体，由COSY和NOESY光谱的排布确证异构体结构。对于2，5-二取代吡唑区域异构体来说，在N-芳基质子和烷基侧链间观察到增强。
实施例47
Figure C03820761D01571
3-(5-萘-2-基-1H-吡唑-3-基)-2-间-甲苯基-丙酸
通过方法4制备标题化合物：HPLC：Rt＝2.91(方法B)。MS(ES+)：C23H20N2O2的计算质量，356.15；m/z实测值，357.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.08(s，1H)，7.87-7.70(m，4H)，7.49-7.41(m，2H)，7.36-7.23(m，4H)，7.19(d，J＝7.1Hz，1H)，6.58(s，1H)，3.95(d，J＝11.9Hz，1H)，3.66(t，J＝12.6Hz，1H)，3.05(d，J＝13.6Hz，1H)，2.42(s，3H).
实施例48
Figure C03820761D01581
3-[5-(3，4-二氯-苯基)-2-甲基-2H-吡唑-3-基]-2-间-甲苯基-丙酸
通过方法4制备标题化合物：HPLC：Rt＝3.30(方法B)。MS(ES+)：C20H18Cl2N2O2的计算质量，388.07；m/z实测值，388.9[M+H]+。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.81(d，J＝2.0Hz，1H)，7.54(dd，J＝8.3，2.0Hz，1H)7.42(d，J＝8.0Hz，1H)，7.16-7.10(m，4H)，6.30(s，1H)，3.92(dd，J＝8.9，6.1Hz，1H)，3.74(s，3H)，3.45(dd，J＝15.4，8.9Hz，1H)，3.00(dd，J＝15.4，6.1Hz，1H)，2.35(s，3H).
实施例49
3-[5-(3，4-二氯-苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基1-2-间-甲苯基-丙酸
通过方法4制备标题化合物：HPLC：Rt＝3.18(方法B)。MS(ES+)：C20H18Cl2N2O2的计算质量，388.07；m/z实测值，388.9[M+H]+。
       1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.50(d，J＝8.3Hz，1H)，7.45(d，J＝2.3Hz，1H)，7.24-7.14(m，4H)，7.10(d，J＝7.6Hz，1H)，6.03(8，1H)，4.03(dd，J＝9.7，5.5Hz，1H)，3.79(s，3H)，3.46(dd，J＝14.9，9.7Hz，1H)，3.03(dd，J＝14.9，5.5Hz，1H)，2.34(s，3H).
实施例50
Figure C03820761D01591
3-(2-环己基-5-萘-2-基-2H-吡唑-3-基)-2-间-甲苯基-丙酸
通过方法4制备标题化合物：HPLC：Rt＝3.71(方法B)。MS(ES+)：C29H30N2O2的计算质量，438.23；m/z实测值，439.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.20(s，1H)，7.88-7.78(m，4H)，7.51-7.44(m，2H)，7.28-7.22(m，1H)，7.18-7.11(m，3H)，6.48(s，1H)，4.08(apptt，J＝11.9，3.5Hz，1H)，3.97(dd，J＝8.5，6.8Hz，1H)，3.52(dd，J＝15.4，8.5Hz，1H)，3.08(dd，J＝15.4，6.8Hz，1H)，2.35(s，3H)，2.15-1.99(m，2H)，1.97-1.80(m，3H)，1.75-1.58(m，2H)，1.45-1.16(m，3H).
实施例51
Figure C03820761D01592
3-(1-环己基-5-萘-2-基-1H-吡唑-3-基)-2-间-甲苯基-丙酸
通过方法4制备标题化合物：HPLC：Rt＝3.56(方法B).
MS(ES+)：C29H30N2O2的计算质量，438.23；m/z实测值，439.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.95-7.85(m，3H)，7.79(s，1H)，7.60-7.55(m，2H)，7.38(dd，J＝8.3，1.8Hz，1H)，7.24-7.12(m，3H)，7.08(d，J＝7.3Hz，1H)，6.10(s，1H)，4.18(dd，J＝9.5，4.8Hz，1H)，4.14(app tt，J＝11.6，3.8Hz，1H)，3.53(dd，J＝15.3，9.5Hz，1H)，3.17(dd，J＝15.3，4.8Hz，1H)，2.33(s，3H)，2.14-1.77(m，6H)，1.67-1.58(m，1H)，1.31-1.11(m，3H).
实施例52
Figure C03820761D01601
3-(5-萘-2-基-1-吡啶-2-基-1H-吡唑-3-基)-2-间-甲苯基-丙酸
通过方法4制备标题化合物：HPLC：Rt＝3.21(方法B)。MS(ES+)：C28H23N3O2的计算质量，433.18；m/z实测值，434.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.34(d，J＝4.3Hz，1H)，7.83-7.62(m，5H)，7.52-7.45(m，2H)，7.33(d，J＝8.1Hz，1H)，7.29-7.14(m，5H)，7.13-7.03(m，1H)，6.34(s，1H)，4.17(dd，J＝9.6，5.5Hz，1H)，3.60(dd，J＝14.9，9.6Hz，1H)，3.16(dd，J＝14.9，5.5Hz，1H)，2.35(s，3H).
实施例53
Figure C03820761D01602
3-[1-(4-叔丁基-苯基)-5-(4-苯氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基]-2-间-甲苯基-丙酸.
通过方法4制备标题化合物：HPLC：Rt＝3.87(方法B)。MS(ES+)：算C35H34N2O3的计算质量，530.26；m/z实测值，531.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.40-7.05(m，13H)，7.02(d，J＝7.9Hz，2H)，6.87(d，J＝8.8Hz，2H)，6.20(s，1H)，4.10(dd，J＝9.5，5.6Hz，1H)，3.54(dd，J＝14.9，9.5Hz，1H)，3.12(dd，J＝14.9，5.6Hz，1H)，2.34(s，3H)，1.29(s，9H).
实施例54
Figure C03820761D01611
3-[5-(3，4-二氯-苯基)-1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑-3-基]-2-间-甲苯基-丙酸
通过方法4制备标题化合物：HPLC：Rt＝3.24(方法B)。MS(ES+)：C26H22Cl2N2O4S的计算质量，528.07；m/z实测值，529.1[M+H]+。
       1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.90(d，J＝8.6Hz，2H)，7.43(d，J＝8.6Hz，2H)，7.39(d，J＝8.5Hz，1H)，7.35(d，J＝2.0Hz，1H)，7.28-7.17(m，3H)，7.13(d，J＝7.4Hz，1H)，6.92(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)，6.27(s，1H)，4.12(dd，J＝9.5，5.8Hz，1H)，3.54(dd，J＝15.2，9.5Hz，1H)，3.11(dd，J＝15.2，5.8Hz，1H)，3.06(s，3H)，2.34(s，3H).
实施例55
Figure C03820761D01612
3-[5-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-1-(2-氯-苯基)-1H-吡唑-3-基]-2-间-甲苯基-丙酸
通过方法4制备标题化合物：HPLC：Rt＝3.12(方法B)。MS(ES+)：C26H21CIN2O4计算质量，460.12；m/z实测值，461.0[M+H]+。
       1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.44-7.14(m，7H)，7.09(d，J＝7.1Hz，1H)，6.66(d，J＝7.8Hz，1H)，6.61-6.55(m，2H)，6.18(s，1H)，5.92(s，2H)，4.09(dd，J＝8.9，6.3Hz，1H)，3.52(dd，J＝14.9，8.9Hz，1H)，3.14(dd，J＝14.9，6.3Hz，1H)，2.33(s，3H).
实施例56
3-[1-(2，4-二氯-苯基)-5-吡啶-3-基-1H-吡唑-3-基]-2-间-甲苯基-丙酸
通过方法4制备标题化合物：HPLC：Rt＝2.50(方法B)。MS(ES+)：C24H19Cl2N3O2的计算质量，451.09；m/z实测值，452.0[M+H]+。
       1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.60(s，1H)，8.58(s，1H)，7.56(d，J＝8.1Hz，1H)，7.44-7.30(m，4H)，7.24-7.15(m，3H)，7.10(d，J＝7.4Hz，1H)，6.44(s，1H)，4.09(dd，J＝9.3，6.0Hz，1H)，3.55(dd，J＝14.9，9.3Hz，1H)，3.15(dd，J＝14.9，6.0Hz，1H)，2.34(s，3H).
实施例57
Figure C03820761D01622
3-[5-(3-氯-苯基)-1-(2，4-二氯-苯基)-1H-吡唑-3-基]-2-间-甲苯基丙酸
通过方法4制备标题化合物：HPLC：Rt＝3.53(方法B)。MS(ES+)：C25H19Cl3N2O2的计算质量，484.05；m/z实测值，485.1[M+H]+。
      1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.42(s，1H)，7.32-7.13(m，8H)，7.10(d，J＝7.1Hz，1H)，6.90(d，J＝7.6Hz，1H)，6.26(s，1H)，4.10(dd，J＝9.1，6.3Hz，1H)，3.52(dd，J＝14.9，9.1Hz，1H)，3.13(dd，J＝14.9，6.3Hz，1H)，2.34(s，3H).
方法5
合成4-(4-氧代-2-芳基-戊酰基氨磺酰基)-苯甲酸，诸如：
Figure C03820761D01631
4-(4-氧代-2-间-甲苯基-戊酰基氨磺酰基)-苯甲酸
Figure C03820761D01632
A.4-氨磺酰基-苯甲酸甲酯
在室温下向经搅拌的4-氨磺酰基苯甲酸(25.0g，0.124mol)在4:1二氯甲烷/甲醇中的悬浮液加入1.0M TMSCHN2的己烷溶液(175mL)，将反应混合物搅拌2小时。将混合物用1N NaOH(100mL)和二氯甲烷(150mL)稀释，并分层。有机层经硫酸钠干燥，过滤并减压除去溶剂而得到所需酯(25.2g，95％)，其不经进一步纯化而直接使用。
                1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：8.14(d，J＝8.1Hz，2H)，7.96(d，J＝8.1Hz，2H)，7.58(s，2H)，3.90(s，3H).
Figure C03820761D01641
B.4-(4-氧代-2-间-甲苯基-戊酰基氨磺酰基)-苯甲酸甲酯
在室温、氮气气氛下，向经搅拌的4-氨磺酰基-苯甲酸甲酯(6.01g，27.8mmol)、4-氧代-2-间-甲苯基-戊酸(6.35g，30.7mmol)、N，N-二异丙基乙基胺(12.2mL，69.5mmol)和DMAP(5摩尔％)的CH2Cl2(275mL)加入溴-三吡咯烷-1-基鏻六氟磷酸盐(PyBroP)(18.1g，38.9mmol)，将反应混合物搅拌过夜。混合物用1M HCl(100mL)和二氯甲烷(150mL)稀释，分层。有机相用1M HCl(1×100mL)、1N NaOH(1×100mL)和盐水(1×100mL)洗涤。有机层经硫酸钠干燥后过滤，减压除去溶剂。在硅胶(0-15％EtOAc/己烷)上纯化得到12.0g(99％)白色固体状所需酯。
                                        1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.15(d，J＝8.6Hz，2H)，7.99(d，J＝8.6Hz，2H)，7.18(t，J＝7.6Hz，1H)，7.10(d，J＝7.6Hz，1H)，6.87(m，2H)，3.97(s，3H)，3.93(dd.J＝4.3 and 9.5Hz，1H)，3.29(dd.J＝9.5 and 18.1Hz，1H)，2.60(dd.J＝4.3 and 18.1Hz，1H)，2.28(s，3H)，2.07(s，3H).
C.4-(4-氧-2-间-甲苯基-戊酰基氨磺酰基)-苯甲酸
向经搅拌的4-(4-氧代-2-间-甲苯基-戊酰基氨磺酰基)-苯甲酸甲酯(12.0g，27.7mmol)在3:1:1THF/MeOH/H2O(110mL)中的溶液加入LiOH-H2O(5.84g，139mmol)并将混合物在室温下搅拌过夜。然后将混合物加热到65℃下2小时，冷却到室温，并用水(100mL)和20％乙醚/己烷稀释。分层，在0℃下水层用浓HCl调节到pH1。水相用EtOAc(3×200mL)萃取，经硫酸钠干燥并过滤，然后减压除去溶剂而得到10.6g(96％)白色固体物形式的粗制酸。TLC(硅胶，5％甲醇/二氯甲烷)：Rf＝0.2。
                                                           1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：8.06(d，J＝8.1Hz，2H)，7.96(d，J＝8.1Hz，2H)，7.16(t，J＝7.6Hz，1H)，7.05(d，J＝7.6Hz，1H)，6.93(d，J＝7.6Hz，1H)，6.82(s，1H)，3.89(dd.J＝3.9，10.6Hz，1H)，3.14(dd.J＝10.6，18.3Hz，1H)，2.70(dd.J＝3.9，18.3Hz，1H)，2.19(s，3H)，2.00(s，3H).
方法6
合成3-(1，5-二取代-1H-吡唑-3-基)-2-芳基-丙酸和3-(2，5-二取代-4H-吡唑-5-基)-2-芳基-丙酸，诸如：
方案F。向5.0g4-氨基甲基大孔聚苯乙烯树脂(ArgoPore-NH2-HL，1.22mmol/g)在THF(30mL)中的淤浆加入HOBt(1.66g，12.2mmol)、通过方法5制备的4-(4-氧代-2-间-甲苯基-戊酰基氨磺酰基)-苯甲酸(E1)(4.81g，12.2mmol)和二异丙基碳二亚胺(1.91mL，12.2mmol)。将混合物震摇过夜，减压排出滤液。树脂用THF、CH2Cl2、MeOH、DMF和THF洗涤(3×50mL)，然后真空干燥而得到偶合树脂F3(～0.75mmol/g，基于硫的元素分析)。将树脂与适合的酯F6(2.20mmol，12当量)一起装入到48-位Bohdan微量分析板(miniblock)(～230mg/孔)中，架上惰性气体管线(氮气)。向每个孔加入1.0M NaHMDS的THF(1.80mmol，12当量)溶液，将所述板加热到50℃过夜。将所述板冷却，减压除去溶剂，各孔用5％TFA/THF、H2O、THF、DMF和MeOH洗涤(3×5mL)。将树脂F4减压干燥后，将适合的肼F7(1.80mmol，10当量)装入到所述板的各孔中，接着加入MeOH(3.0mL)和N，N-二异丙基乙胺(0.32mL，1.8mmol，用于芳基肼)和硫酸(2滴，用于烷基肼)，使所述板的48个孔各具不同产物，然后将反应混合物加热到65℃过夜。将所述板冷却，减压除去溶剂，各孔用5％TFA/THF、THF、MeOH、DMf和THF洗涤(3×5mL)。将树脂F5减压干燥后，向各个孔顺序加入THF(1.0mL)和1.0M(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷(TMSCHN2)的己烷溶液(1.0mmol，14当量)，将所述板震摇1小时。减压排出滤液，重复TMSCHN2处理。然后将树脂用2:1 2N NaOH/THF(2.5mL/孔)稀释，然后将所述板加热到50℃过夜。将所述板冷却并将反应混合物排到48孔Beckman板中。然后将树脂用MeOH、DMF和THF(各3.0mL)洗涤，将各洗涤液排到48孔板中，减压除去溶剂。将板中的化合物溶解于DMf(1.5mL总体积/孔)中，合并相同的化合物并在Gilson215制备HPLC系统纯化(方法G)，得到所需酸(A9)(3.0-11.0mg，以TFA盐形式分离)以及(在某些情况下)其他吡唑的区域异构体。分离和表征鉴定1，5-二取代和2，5-二取代区域异构体，由COSY和NOESY光谱的排布确证异构体结构。对于2，5-二取代吡唑区域异构体来说，在N-芳基质子和烷基侧链间观察到增强。
实施例58
Figure C03820761D01661
3-[5-(4-苄氧基-苯基)-1-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基]-2-间-甲苯基-丙酸
通过方法6制备标题化合物：HPLC：Rt＝3.58(方法B)。MS(ES+)：C33H27F3N2O4的计算质量，572.19；m/z实测值，573.5[M+H]+。
     1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.48-7.02(m，15H)，6.90(d，J＝8.6Hz，2H)，6.18(s，1H)，5.05(s，2H)，4.11(dd，J＝9.6，5.6Hz，1H)，3.53(dd，J＝14.9，9.6Hz，1H)，3.11(dd，J＝14.9，5.6Hz，1H)，2.34(s，3H).
实施例59
Figure C03820761D01671
3-[5-(4-二甲基氨基-苯基)-1-对-甲苯基-1H-吡唑-3-基]-2-间-甲苯基-丙酸
通过方法6制备标题化合物：HPLC：Rt＝2.65(方法B)。MS(ES+)：C28H29N3O2的计算质量，439.23；m/z实测值，440.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.24-7.03(m，12H)，6.24(s，1H)，4.15(dd，J＝9.9，5.6Hz，1H)，3.54(dd，J＝14.9，9.9Hz，1H)，3.30(s，3H)，3.14(dd，J＝14.9，5.6Hz，1H)，2.37(s，3H)，2.36(s，6H).
实施例60
3-[5-(3-甲氧基-4-甲基-苯基)-1-对-甲苯基-1H-吡唑-3-基]-2-间-甲苯基-丙酸
通过方法6制备标题化合物：HPLC：Rt＝3.30(方法B)。MS(ES+)：C28H28N2O3的计算质量，440.21；m/z实测值，441.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.24-7.08(m，8H)，7.02(d，J＝7.6Hz，1H)，6.69(dd，J＝7.6，1.0Hz，1H)，6.54(s，1H)，6.21(s，1H)，4.14(dd，J＝9.4，5.3Hz，1H)，3.58(s，3H)，3.54(dd，J＝15.0，9.6Hz，1H)，3.14(dd，J＝15.0，5.3Hz，1H)，2.35(s，3H)，2.34(s，3H)，2.18(s，3H).
实施例61
3-[5-(3-环戊氧基-4-甲氧基-苯基)-1-对-甲苯基-1H-吡唑-3-基]-2-间-甲苯基-丙酸
通过方法6制备标题化合物：HPLC：Rt＝3.33(方法B)。MS(ES+)：计算质量C32H34N2O4，510.25；m/z实测值，511.4[M+H]+。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.25-7.95(m，9H)，6.82-6.79(m，1H)，6.50(d，J＝2.0Hz，1H)，6.20(s，1H)，4.39(apptt，J＝4.8，4.8Hz，1H)，4.15(dd，J＝9.8，5.4Hz，1H)，3.83(s，3H)，3.55(dd，J＝15.0，9.8Hz，1H)，3.14(dd，J＝15.0，5.4Hz，1H)，2.35(s，3H)，2.34(s，3H)，1.76-1.68(m，2H)，1.67-1.59(m，4H)，1.55-1.45(m，2H).
实施例62
Figure C03820761D01682
3-[5-(4-溴-3-甲基-苯基)-1-(4-苯氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基]-2-间-甲苯基-丙酸
通过方法6制备标题化合物：HPLC：Rt＝3.69(方法B)。MS(ES+)：计算质量值C32H27BrN2O3，566.12；m/z实测值，567.4[M+H]+。
       1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.47-6.91(m，15H)，6.80(dd，J＝8.1，2.0Hz，1H)，6.23(s，1H)，4.13(dd，J＝9.7，5.5Hz，1H)，3.54(dd，J＝14.9，9.7Hz，1H)，3.13(dd，J＝14.9，5.5Hz，1H)，2.35(s，3H)，2.33(s，3H).
实施例63
Figure C03820761D01691
3-[5-(7-甲氧基-苯并呋喃-2-基)-1-(4-苯氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基]-2-间-甲苯基-丙酸
通过方法6制备标题化合物：HPLC：Rt＝3.53(方法B)。MS(ES+)：C34H28N2O5的计算质量，544.20；m/z实测值，545.4[M+H]+。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.43-7.35(m，3H)，7.31-7.01(m，12H)，6.80(d，J＝7.8Hz，1H)，6.68(s，1H)，6.23(s，1H)，4.14(dd，J＝9.2，5.8Hz，1H)，3.98(s，3H)，3.54(dd，J＝14.9.9.2Hz，1H)，3.14(dd，J＝14.9，5.8Hz，1H)，2.35(s，3H)，2.34(s，3H).
实施例64
N-(2-羟基-环己基)-3-[1-(4-甲氧基-苯基)-5-对-甲苯基-1H-吡唑-3-基]-2-间-甲苯基-丙酰胺
向3-[1-(4-甲氧基-苯基)-5-对-甲苯基-1H-吡唑-3-基]-2-间-甲苯基-丙酸(方法2的产物)(100mg，0.23mmol)、EDC(65mg，0.35mmol)和HOBT(46mg，0.34mmol)的DMF(4.0mL)溶液加入反-2-氨基环己醇盐酸盐(52mg，0.34mmol)和DIEA(0.20mL，1.2mmol)。将反应混合物搅拌24小时，用EtOAc稀释，用1.0N NaOH(2×25mL)、水(1×25mL)、5％甲酸(2×25mL)、水(1×25mL)和盐水(1×25mL)洗涤。有机层经硫酸钠干燥，将溶剂减压除去。反相HPLC得到40mg(33％)N-(2-羟基-环己基)-3-[1-(4-甲氧基-苯基)-5-对-甲苯基-1H-吡唑-3-基]-2-间-甲苯基)-丙酰胺非对映体混合物。HPLC：Rt＝3.17(方法B).MS(ES+)：计算质量C33H37N3O3，523.28；m/z实测值524.2[M+H]+。
                                            1HNMR(400MHz，CDCl3)：7.92-7.85(m，1H)，7.26-7.10(m，6H)，7.05-7.01(m，3H)，6.94-6.91(m，2H)，6.32(s，0.5H)，6.29(s，0.5H)，4.42(d，J＝4.7Hz，0.5H)，4.34(d，J＝5.4Hz，0.5H)，3.90(ddd，J＝5.4，9.4，20.3Hz，1H)，3.76(s，3H)，3.24(m，0.5H)，3.17(m，0.5H)，2.85(m，1H)，2.30(s，1.5H)，2.28(s，1.5H)，2.27(s，3H)，1.75(m，1H)，1.55(m，2H)，1.13(m，4H)，0.97(m，1H).
实施例65
Figure C03820761D01701
3-[1-(4-甲氧基-苯基)-5-对-甲苯基-1H-吡唑-3-基]-2-间-甲苯基-丙酰胺
将3-[1-(4-甲氧基-苯基)-5-对-甲苯基-1H-吡唑-3-基]-2-间-甲苯基-丙酸(方法2的产物)(0.10g，0.23mmol)和CDI(85mg，0.52mmol)在DMF(2.5mL)中的混合物在室温下搅拌30分钟。将溶液冷却到0℃，分次加入碳酸铵(99mg，1.0mmol)。将反应混合物升到室温并再搅拌18小时。然后将反应混合物用水(25mL)稀释并用EtOAc(3×25mL)萃取。合并有机层，用水(3×25mL)和盐水(1×25ml)洗涤，用硫酸钠干燥后减压除去溶剂而得到70mg(71％)标题化合物。HPLC：Rt＝9.38(方法A)。MS(ES+)：C27H27N3O2的计算质量，425.21；m/z实测值426.2[M+H]+。
                                          1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：7.50(s，1H)，7.22(s，1H)，7.20(d，J＝5.1Hz，2H)，7.14-7.10(m，3H)，7.04(d，J＝8.2Hz，2H)，6.93(d，J＝9.0Hz，2H)，6.82(s，1H)，6.27(s，1H)，3.89(dd，J＝5.5，9.6Hz，1H)，3.76(s，3H)，3.34(m，1H)，2.82(dd，J＝5.5，14.7Hz，1H)，2.29(s，3H)，2.27(s，3H).
实施例66
Figure C03820761D01711
3-[1-(4-甲氧基-苯基)-5-对-甲苯基-1H-吡唑-3-基]-N，N-二甲基-2-间-甲苯基-丙酰胺
以类似于实施例64的方法制备标题化合物，但是用N，N-二甲胺盐酸盐替代反-2-氨基环己醇盐酸盐。HPLC：Rt＝10.13(方法A).MS(ES+)：C29H31N3O2的计算质量，453.24；m/z实测值454.2[M+H]+。
                                          1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：7.22-7.08(m，7H)，7.06-7.03(m，3H)，6.93(d，J＝9.0Hz，2H)，6.25(s，1H)，4.39(dd，J＝5.6，9.0Hz，1H)，3.76(s，3H)，3.35(dd，J＝8.8，14.8Hz，1H)，2.95(s，3H)，2.81(s，3H)，2.80(dd，J＝5.6，14.8Hz，1H)，2.28(s，3H)，2.27(s，3H).
实施例67
Figure C03820761D01721
3-[1-(4·甲氧基-苯基)-5-对-甲苯基-1H-吡唑-3-基]-N-甲基-2-间-甲苯基-丙酰胺
以类似于实施例64的方法制备标题化合物，但是用N-甲胺盐酸盐替代反-2-氨基环己醇盐酸盐。HPLC：Rt＝9.62(方法A)。MS(ES+)：C28H29N3O2的计算质量，439.23；m/z实测值440.2[M+H]+。
                                         1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：7.99(q，J＝4.7Hz，1H)，7.20-7.18(m，3H)，7.14-7.09(m，4H)，7.04-7.01(m，3H)，6.93(d，J＝9.0Hz，2H)，6.22(s，1H)，3.85(dd，J＝5.8，9.4Hz，1H)，3.76(s，3H)，3.35(dd，J＝9.4，14.6Hz，1H)，2.86(dd，J＝5.7，14.6Hz，1H)，2.54(s.???1.5H)，2.53(s，1.5H)，2.329(s，3H)，2.27(s，3H).
实施例68
3-[1-(4-甲氧基-苯基)-5-对-甲苯基-1H-吡唑-3-基]-1-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2间-甲苯基-丙烷-1-酮
以类似于实施例64的方法制备标题化合物，但是用N-甲基哌嗪替代反-2-氨基环己醇盐酸盐。HPLC：Rt＝8.37(方法A)。MS(ES+)：C32H36N4O2的计算质量，508.28；m/z实测值509.2[M+H]+。
                              1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：7.24-7.17(m，3H)，7.14-7.11(m，4H)，7.07(d，J＝7.6Hz，1H)，7.04(d，J＝8.2Hz，2H)，6.95(d，J＝9.0Hz，2H)，6.27(s，1H)，4.53(dd，J＝5.8，8.8Hz，1H)，3.76(s，3H)，3.39(dd，J＝8.9，15.0Hz，1H)，3.05(br s，4H)，2.90(brs，4H)，2.87(dd，J＝5.6，15.0Hz，1H)，2.54(s，3H)，2.29(s，3H)，2.27(s，3H).
实施例69
Figure C03820761D01731
3-[1-(4-甲氧基-苯基)-5-对-甲苯基-1H-吡唑-3-基]-2-[1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸甲酯
A.[1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲哚-3-基]-乙酸甲酯
在0℃向氢化钠(326mg，8.10mmol)的DMF(13mL)悬浮液加入(1H-吲哚-3-基)乙酸甲酯(1.0g，5.3mmol)的DMSO(3mL)溶液。将该混合物在0℃搅拌30分钟后在室温下搅拌1小时。然后将反应混合物冷却到0℃，加入纯SEMCl(1.35mL，8.41mmol)。将反应混合物在0℃搅拌15分钟后在室温下搅拌1小时。然后将反应混合物在水(200mL)和乙醚(200mL)间分配，接着水层用乙醚(2×200mL)再萃取，将合并的有机层用硫酸钠干燥。减压除去溶剂后，粗产物通过快速层析(EtOAc/己烷)纯化得到1.1g(70％)[1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲哚-3基]-乙酸甲酯。
                                1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.65(d，J＝7.8Hz，1H)，7.46(d，J＝8.1，1H)，7.26(m，1H)，7.22(m，2H)，5.51(s，2H)，3.83(s，2H)，3.76(s，3H)，3.53(t，J＝7.9Hz，2H)，0.94(t，J＝7.9Hz，2H)，0.0(s，9H).
B.3-[1-(4-甲氧基-苯基)-5-对-甲苯基-1H-吡唑-3-基]-2-[1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸甲酯
通过方法2用[1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲哚-3基]-乙酸甲酯(步骤A，0.17g，0.56mmol)、3-溴乙基-1-(4-甲氧基-苯基)-5-对-甲苯基-1H-吡唑(方法1吡唑溴化物，0.10g，0.28mmol)、氢化钠(22mg，0.56mmol)和DMF(4.0mL)制备标题化合物，得到140mg(84％)3-[1-(4-甲氧基-苯基)-5-对-甲苯基-1H-吡唑-3-基]-2-[1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸甲酯。
HPLC：Rt＝3.91(方法B)。MS(ES+)：C35H41N3O4Si的计算质量，595.29；m/z实测值596.27[M+H]+。
                             1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：7.76(d，J＝7.8Hz，1H)，7.65(d，J＝8.2Hz，1H)，7.61(s，1H)，7.30(t，J＝7.6Hz，1H)，7.27-7.19(m，5H)，7.15(d，J＝8.1Hz，2H)，7.05(d，J＝9.0Hz，2H)，6.44(s，1H)，5.64(s，2H)，4.47(t，J＝7.6Hz，1H)，3.89(s，3H)，3.71(s，3H)，3.62-3.52(m，3H)，3.25(dd，J＝6.6，14.9Hz，1H)，2.40(s，3H)，0.87(t，J＝8.0Hz，2H)，0.0(s，9H).
实施例70
Figure C03820761D01741
3-[1-(4-甲氧基-苯基)-5-对-甲苯基-1H-吡唑-3-基]-2-[1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸
通过方法2由3-[1-(4-甲氧基-苯基)-5-对-甲苯基-1H-吡唑-3-基]-2-[1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸甲酯(实施例69，0.19g，0.32mmol)、氢氧化锂(40mg，0.96mmol)、THF(1.25mL)、水(0.43mL)和MeOH(0.43mL)制备标题化合物，得到167mg(89％)3-[1-(4-甲氧基-苯基)-5-对-甲苯基-1H-吡唑-3-基]-2-[1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸。
HPLC：Rt＝3.66(方法B)。MS(ES+)：C34H39N3O4Si的计算质量，581.27；m/z实测值582.3[M+H]+。
                             1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：7.64(d，J＝8.2Hz，1H)，7.51(d，J＝8.2Hz，1H)，7.45(s，1H)，7.19-7.04(m，6H)，7.01(d，J＝8.2Hz，2H)，6.92(d，J＝9.0Hz，2H)，6.33(s，1H)，5.52(s，2H)，4.21(m，1H)，3.76(s，3H)，3.41(m，2H)，3.07(dd，J＝6.3，14.3Hz，1H)，2.27(s，3H)，0.75(t，J＝8.0Hz，2H)，0.00(s，9H).
实施例71
Figure C03820761D01751
2-(1H-吲哚-3-基)-3-[1-(4-甲氧基-苯基)-5-对-甲苯基-1H-吡唑-3-基]-丙酸
将3-[1-(4-甲氧基-苯基)-5-对-甲苯基-1H-吡唑-3-基]-2-[1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸(实施例70，0.17g，0.29mmol)和1.0M TBAF(2.88mL)的THF溶液加热到60℃下24小时。将反应混合物冷却到室温，用乙酸乙酯(100mL)稀释，并用水(3×30mL)和盐水(1×30mL)洗涤。有机层用硫酸钠干燥，减压除去溶剂。粗残渣通过反相HPLC纯化，得到111mg(85％)2-(1H-吲哚-3-基)-3-[1-(4-甲氧基-苯基)-5-对-甲苯基-1H-吡唑-3-基]-丙酸。HPLC：Rt＝3.0(方法B)。MS(ES+)：C28H25N3O3的计算质量，451.19；m/z实测452.2[M+H]+。
                             1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：10.97(s，1H)，7.64(d，J＝6.3Hz，1H)，7.35(d，J＝8.1Hz，1H)，7.31(d，J＝2.4Hz，1H)，7.13-7.07(m，5H)，7.04(d，J＝8.1Hz，2H)，6.98(t，J＝8.0Hz，1H)，6.93(d，J＝9.0Hz，2H)，6.36(s，1H)，4.22(dd，J＝6.1，9.0Hz，1H)，3.77(s，3H)，3.45(dd，J＝9.0，14.7Hz，1H)，3.06(dd，J＝6.2，14.7Hz，1H)，2.27(s，3H).
实施例72
Figure C03820761D01761
3-[1-(4-甲氧基-苯基)-5-对-甲苯基-1H-吡唑-3-基]-2-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-丙酸
A.(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙酸甲酯
向氢化钠(104mg，7.61mmol)在DMF(11mL)中的悬浮液加入1H-吲哚-3-基-乙酸甲酯(0.50g，2.6mmol)的DMF(5.0mL)溶液。将混合物搅拌1小时后加入甲基碘(1.1g，7.8mmol)。将反应混合物再搅拌18小时，猝灭，用饱和氯化铵(200mL)稀释，然后用乙醚(3×100mL)萃取。合并的有机层通过硫酸钠干燥，减压除去溶剂。粗残渣通过快速层析(EtOAc/己烷)纯化，得到100mg(19％)(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙酸甲酯。
HPLC：Rt＝8.91(方法A)。MS(ES+)：C12H13NO2的计算质量，203.09；m/z实测值204.09[M+H]+。
                               1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.60(d，J＝7.9Hz，1H)，7.30(d，J＝8.2Hz，1H)，7.23(t，J＝8.2Hz，1H)，7.13(t，7.4Hz，1H)，7.04(s，1H)，3.77(s，2H)，3.76(s，3H)，3.69(s，3H).
B.3-[1-(4-甲氧基-苯基)-5-对甲苯基-1H-吡唑-3-基]-2-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-丙酸
通过方法2用(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙酸甲酯(0.10g，0.49mmol)、3-溴乙基-1-(4-甲氧基-苯基)-5-对-甲苯基-1H-吡唑(89mg，0.25mmol)、氢化钠(19mg，0.49mmol)和DMF(4.0mL)制备标题化合物，得到3-[1-(4-甲氧基-苯基)-5-对-甲苯基-1H-吡唑-3-基]-2-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-丙酸甲酯，不进行分离。通过加入2.5mL(4.9mmol)LiOH溶液将该酯原位转变成酸而得到57mg(49％)3-[1-(4-甲氧基-苯基)-5-对-甲苯基-1H-吡唑-3-基]-2-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-丙酸。HPLC：Rt＝3.23(方法B)。MS(ES+)：C29H27N3O3的计算质量，465.21；m/z实测值466.2[M+H]+。
                                         1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：12.15(brs，1H)，7.64(d，J＝7.9Hz，1H)，7.40(d，J＝8.2Hz，1H)，7.32(s，1H)，7.17-7.10(m，5H)，7.05-7.03(m，3H)，6.93(d，J＝8.9Hz，2H)，6.38(s，1H)，4.22(dd，J＝9.1，5.9Hz，1H)，3.76(s，6H)，3.44(dd，J＝14.7，92Hz，1H)，3.04(dd，J＝5.9，14.7Hz，1H)，2.27(s，3H).
实施例73
3-[1-(4-甲氧基-苯基)-对-甲苯基-1H-吡唑-3-基]-2-间-甲苯基-丙腈
在0℃下，向3-[1-(4-甲氧基-苯基)-5-对-甲苯基-1H-吡唑-3-基]-2-间-甲苯基-丙酰胺(实施例65，0.31g，0.73mmol)的吡啶(0.115mL，1.46mmol)和二噁烷(2.0mL)溶液加入TFAA(0.11mL，0.80mmol)。将该溶液在0℃搅拌30分钟，升温到室温后再搅拌3小时。减压除去溶剂，残渣重新溶解于乙酸乙酯(100mL)中。将该溶液用水(1×50mL)和盐水(1×50mL)洗涤并用硫酸钠干燥，减压除去溶剂得到295mg(>99％)3-[1-(4-甲氧基-苯基)-对-甲苯基-1H-吡唑-3-基]-2-间-甲苯基-丙腈。HPLC：Rt＝3.53(方法B)。MS(ES+)：C27H25N3O计算质量值，407.20；m/z实测值408.2[M+H]+。
                1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：7.33-7.26(m，3H)，7.18-7.12(m，5H)，7.08(d，J＝8.2Hz，2H)，6.95(d，J＝8.9Hz，2H)，6.48(s，1H)，4.58(dd，J＝5.9，9.6Hz，1H)，3.77(s，3H)，3.27(dd，J＝9.6，14.6Hz，1H)，3.15(dd，J＝5.9，14.6Hz，1H)，2.33(s，3H)，2.28(s，3H).
实施例74
5-{2-[1-(4-甲氧基-苯基)-5-对甲苯基-1H-吡唑-3-基]-1-间-甲苯基-乙基}-1H-四唑
将3-[1-(4-甲氧基-苯基)-对-甲苯基-1H-吡唑-3-基]-2-间-甲苯基-丙腈(实施例73，0.10g，0.24mmol)、叠氮化钠(32mg，0.50mmol)和氯化铵(26mg，0.50mmol)在DMF(3.0mL)中混合并在100℃加热4天。将反应混合物冷却，用水(25mL)稀释，用乙酸乙酯(3×25mL)萃取。合并的有机层用盐水(1×25mL)洗涤，并用硫酸钠干燥，减压除去溶剂，得到21mg(20％)5-{2-[1-(4-甲氧基-苯基)-5-对甲苯基-1H-吡唑-3-基]-1-间-甲苯基-乙基}-1H-四唑。HPLC：Rt＝3.16(方法B)。MS(ES+)：C27H26N6O计算质量值，450.22；m/z实测值451.2[M+H]+。273，p185
       1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：7.25-7.17(m，3H)，7.12(d，J＝7.9Hz，2H)，7.07(d，J＝7.4Hz，1H)，7.04(d，J＝9.0Hz，2H)，6.99(d，J＝8.1Hz，2H)，6.92(d，J＝9.0Hz，2H)，8.23(s，1H)，4.85(dd，J＝6.7，9.2Hz，1H)，3.75(s，3H)，3.60(dd，J＝9.3，14.8Hz，，1H)，3.34(dd，J＝6.4，14.4Hz，，1H)，2.28(s，3H)，2.26(s，3H).
实施例75
Figure C03820761D01791
(E)-3-[5-(3，4-二氯-苯基)-1-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基]-2-间-甲苯基-丙烯酸
Figure C03820761D01792
A.5-(3，4-二氯-苯基)-1-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-甲醛
在氮气气氛下、室温下，向[5-(3，4-二氯苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基]-甲醇(实施例1步骤C，1.0g，2.9mmol)的CH2Cl2(13mL)溶液加入Dess-Martin periodinane(2.1g，4.9mmol)。3小时后，将硫代亚硫酸钠(5.0g，20mmol)溶解于饱和NaHCO3(25mL)中并加入EtOAc(25mL)，搅拌混合物到各层透明。分层，水相用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。合并的有机萃取物经硫酸钠干燥并过滤，减压除去溶剂，得到0.95g(96％)粗制醛，其未经进一步纯化而直接使用。HPLC：Rt＝10.3(方法A)。
                           1H NMR(400MHz，CDCl3)：9.98(s，1H)，7.32(s，1H)，7.30(d，J＝2.3Hz，1H)，7.19-7.16(m，2H)，6.95(s，1H)，6.91(dd，J＝8.1，2.3Hz，1H)，6.88-6.84(m，2H)，8.78(s，3H).
Figure C03820761D01801
B.3-[5-(3，4-二氯-苯基)-1-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基]-2-间-甲苯基-丙烯酸乙酯
室温下向经搅拌的悬浮在乙醇(5mL)中的氢化钠(0.20mg，60％矿物油溶液，4.8mmol)加入间甲苯基乙酸乙酯(0.87mg，4.9mmol)。30分钟后，加入5-(3，4-二氯-苯基)-1-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-甲醛(步骤A，0.562g，1.63mmol)的2mL DMF溶液。将反应混合物在70℃搅拌18小时。减压除去溶剂，残渣经硅胶层析(7:93甲醇/二氯甲烷)纯化，得到220mg(27.2％)3-[5-(3，4-二氯-苯基)-1-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基]-2-间-甲苯基-丙烯酸乙酯。HPLC：Rt＝11.76(方法A)。MS(ES+)：C28H24Cl2N2O3的计算质量，506.12；m/z实测值507.0[M+H]+。
                                                         1HNMR(400MHz，CDCl3)：7.83-7.80(m，1H)，7.74-7.71(m，2H)，7.37-7.35(m，1H)，7.33-7.29(m，4H)，7.19(d，J＝4.5Hz，2H)，6.92-6.88(m，2H)，4.19(dd，J＝13.9，7.2Hz，2H)，3.78(s，3H)，2.51(s，3H)，1.21(t，J＝6.8，Hz，3H).
C.3-[5-(3，4-二氯-苯基)-1-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基]-2-间-甲苯基-丙烯酸
向经搅拌的含3-[5-(3，4-二氯-苯基)-1-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基]-2-间-甲苯基-丙烯酸乙酯(步骤B，50mg，0.10mmol)的溶液加入2
mL LiOH(2M)。50℃下4小时后，减压除去溶剂，剩余物经硅胶层析(5:95甲醇/二氯甲烷)纯化得到34mg(72.3％)标题化合物。HPLC：Rt＝10.65(方法A).MS(ES+)：C26H20Cl2N2O3的计算质量，478.09；m/z实测值479.0[M[+H]+。
                                             1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.35(t，J＝8.0Hz，1H)，7.28-7.23(m，3H)，7.15-7.11(m，3H)，7.09(d，J＝2.0Hz，1H)，6.88-6.86(m，2H)，6.77(dd，J＝8.3，2.0Hz，1H)，5.45(s，1H)，3.82(s，3H)，2.39(s，3H).
实施例76
Figure C03820761D01811
3-[5-(3，4-二氯-苯基)-1-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基]-2-甲基-2-间-甲苯基-丙酸
A.3-[5-(3，4-二氯-苯基)-1-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基]-2-甲基-2-间-甲苯基-丙酸乙酯
在0℃下，向3-[5-(3，4-二氯-苯基)-1-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基]-2-间-甲苯基-丙酸乙酯(方法2，水解前烷基化步骤的产物)(50mg，0.10mmol)的THF(1.0mL)溶液加入1.0M NaHMDS溶液(0.15mL，0.15mmol)。将溶液在0℃搅拌2小时，加入纯碘甲烷(41mg，0.29mmol)。搅拌1小时后，将反应物用饱和氯化铵溶液(50ml)猝灭，随后将反应混合物用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。合并的有机层用盐水(1×50HL)洗涤并通过硫酸钠干燥，减压除去溶剂。粗产物通过快速层析(乙酸乙酯/己烷)纯化而得到31mg(60％)3-[5-(3，4-二氯-苯基)-1-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基]-2-甲基-2-间-甲苯基-丙酸乙酯。HPLC：Rt＝3.79(方法B).MS(ES+)：C29H28Cl2N2O3的计算质量，522.15；m/z实测值523.1[M+H]+。
                                            1H NMR(400MHz，DMSO·d6)：7.58(d，J＝8.4Hz，1H)，7.42(d，J＝2.0Hz，1H)，7.25(t，J＝7.6Hz，1H)，77.17·7.14(m，4H)，7.08(d，J＝7.4Hz，1H)，7.05(dd，J＝2.0Hz，8.3Hz，1H)，6.97(d，J＝8.9Hz，2H)，6.22(s，1H)，4.1o(m，2H)，3.77(s，3H)，3.40(d，J＝13.9Hz，1H)，3.17(d，J＝13.9Hz，1H)，2.13(s，3H)，1.49(s，3H)，1.12(t，J＝7.1Hz，3H).
B.3-[5-(3，4-二氯-苯基)-1-(4-甲氧基-苯基)-H-吡唑-3-基]-2-甲基-2-间-甲苯基-丙酸
通过方法2用3-[5-(3，4-二氯-苯基)-1-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基]-2-甲基-2-间-甲苯基-丙酸乙酯(0.11g，0.21mmol)、氢氧化锂(88mg，2.1mmol)、THF(2.3mL)、MeOH(0.87mL)和水(0.87mL)制备标题化合物，得到93mg(90％)3-[5-(3，4-二氯-苯基)-1-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基]-2-甲基-2-间-甲苯基-丙酸。HPLC：Rt＝3.42(方法B)。MS(ES+)：C27H24Cl2N2O3计算质量值，494.12；m/z实测值495.0[M+H]+。
                                                        1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：12.50(s，1H)，7.58(d，J＝8.4Hz，1H)，7.41(d，J＝2.0Hz，1H)，7.26-7.19(m，3H)，7.16(d，J＝9.0Hz，2H)，7.08(d，J＝7.1Hz，1H)，7.03(dd，J＝2.0Hz，8.4Hz，1H)，6.97(d，J＝9.0Hz，2H)，6.20(8，1H)，3.78(s，3H)，3.37(d，J＝14.0Hz，1H)，3.14(d，J＝14.0Hz，1H)，2.31(s，3H)，1.46(s，3H).
实施例77
Figure C03820761D01821
3-[5-(4-溴-苯基)-1-对-甲苯基-1H-吡唑-3-基]-2-间-甲苯基-丙酸
A.2-间-甲苯基-5-三甲基甲硅烷基-戊-4-炔酸乙酯
向-78℃下的间-甲苯基-乙酸乙酯(2.0g，11mmol)的THF(37mL)溶液滴加2.0M二异丙氨基化锂的THF溶液(5.6mL，11mmol)。将混合物在-78℃搅拌1小时后加入到-78℃的丙炔溴(5.6mL，11mmol，1当量)的THF(30mL)溶液中。让反应混合物升到室温并搅拌12小时。加入乙醚(40mL)和饱和氯化铵(50mL)，水层用乙醚(2 x 50mL)反萃取。合并的有机层顺序用1N HCI(50mL)和盐水(50mL)洗涤，经硫酸镁干燥。减压除去溶剂，残渣通过层析(硅胶，20％乙酸乙酯/己烷)纯化而得到所需的硅烷基丙炔酸酯(2.90，90％收率)。TLC(硅胶，1:9EtOAc/己烷)：Rf＝0.54。MS(ESI)：计算质量C17H24O2Si，288.15；m/z实测值，289.1[M[+H]+。
                                                      1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.17-6.96(m，4H)，4-13-3.99(m，2H)，3.65-3.62(m，1H)，2.82(dd，J＝16.8，8.4Hz，1H)，2.54(d，J＝16.8，7.0Hz，1H)，2.23(s，3H)，1.13(t，J＝10.0Hz，3H)，0.00(s，9H).
B.6-(4-溴-苯基)-6-氧代-2-间-甲苯基-己-4-炔酸乙酯
向0℃的2-间-甲苯基-5-三甲基甲硅烷基-戊-4-炔酸乙酯(9.5g，33
mmol)和4-溴苯甲酰氯(9.4g，43mmol，1.3当量)的二氯甲烷(550mL)的溶液分次加入氯化铝(9.5g，50mmol，1.5当量)。将混合物在0℃搅拌2小时，然后用饱和酒石酸钾钠水溶液(200mL)猝灭反应物。得到的混合物在室温下搅拌2小时。分层，水相用二氯甲烷(3 x 150mL)反萃取。合并的有机层用1N NaOH(70mL)和盐水(70mL)洗涤，经硫酸镁干燥。减压蒸发掉溶剂，残渣通过层析(硅胶，25％乙酸乙酯/己烷)纯化而得到所需的苯甲酰基丙炔酸酯(9.2g，70％)。TLC(硅胶，1:9EtOAc/己烷)：Rf＝0.28.MS(ESI)：C21Hr9BrO3理论质量，398.05；m/z实测值，399/400[M+H]+。
                                                         1HNMR(500MHz，CDCl3)：7.14(d，J＝8.9Hz，2H)，7.14(d，J＝8.9Hz，2H)，7.29-7.14(m，3H)，4.23-4.12(m，2H)，3.88(t，J＝7.8Hz，1H)，3.09(dAB syst.，J＝17.3，7.8Hz，2H)，2.38(s，3H)，1.24(t，J＝9.2Hz，3H).
Figure C03820761D01841
C.3-[5-(4-溴-苯基)-1-对甲苯基-1H-吡唑-3-基]-2-间-甲苯基-丙酸乙酯
向6-(4-溴-苯基)-6-氧代-2-间-甲苯基-己-4-炔酸乙酯(7.5g，19mmol)的THF(40mL)溶液加入肼(4.5g，28mmol，1.5当量)和Cs2CO3(9.0g，28mmol，1.5当量)。在室温下将反应混合物搅拌12小时。得到的混合物用乙酸乙酯(30mL)稀释。并加入饱和碳酸铯(50mL)水溶液。水层用乙酸乙酯(2×30mL)反萃取。合并的有机层用饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)和盐水(50mL)洗涤，经硫酸镁干燥。减压蒸发掉溶剂，残渣通过层析(硅胶，25％乙酸乙酯/己烷)纯化得到所需化合物(5.5g，58％)。TLC(硅胶，3:7 EtOAc/己烷)：Rf＝0.35。MS(ESI)：C28H27BrN2O2的理论质量，502.13；m/z实测值，503/505[M+H]+。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.39(d，J＝10.7Hz，2H)，7.25-7.01(m，10H)，6.17(s，1H)，4.19-4.03(m，3H)，3.52(dd，J＝14.7，9.6Hz，1H)，3.09(dd，J＝14.7，6.0，1H)，2.35(s，6H)，1.19(t，J＝7.1Hz，3H).
D.3-[5-(4-溴-苯基)-1-对甲苯基-1H-吡唑-3-基]-2-间-甲苯基-丙酸
向3-[5-(4-溴-苯基)-1-对-甲苯基-1H-吡唑-3-基]-2-间-甲苯基-丙酸乙酯(100mg，0.2mm0l)的溶液加入LiOH(14mg，0.6mmol，3当量)的2:1 THF/H2O(1mL)溶液。在45℃3小时后，将混合物通过反相制备HPLC(乙腈/水)纯化得到标题化合物(66mg，79％)。HPLC：Rt＝4.25(方法A).MS(ESI)：C26H23BrN2O2的计算质量，474.09；m/z实测值，475/477[M+H]+。
                                                         1H NMR(500MHz，CDCl3)：7.40(d，J＝8.5Hz，2H)，7.22(d，J＝7.6Hz，2H)，7.19-7.05(m，7H)，7.01(d，J＝8.5Hz，2H)，6.23(s，1H)，4.10(dd，J＝9.6，5.5Hz，1H)，3.53(dd，J＝14.8，9.6Hz，1H)，3.13(dd，J＝14.8，5.5Hz，1H)，2.36(s，3H)，2.34(s，3H).
实施例78-93的化合物按照实施例77和方案L的合成方法制备。
实施例78
Figure C03820761D01851
3-[5-(4-二甲基氨基-苯基)-1-吡啶-2-基-1H-吡唑-3-基]-2-间-甲苯基-丙酸
HPLC：Rt＝3.90(方法B)。MS(ESI)：C26H26N4O2的计算质量，426.21；m/z实测值，427.2[M+H]+。
                               1H NMR(500MHz，CDCl3)：8.38(d，J＝6.3Hz，1H)，7.76(td，J＝7.4，1.2Hz，1H)，7.40(d，J＝8.2Hz，1H)，7.24-7.18(m，4H)，7.11-7.07(m，3H)，6.22(s，1H)，4.14(dH，J＝9.6，5.5Hz，1H)，3.56(dd，J＝15.0，9.6Hz，1H)，3.12(dd，J＝15.0，5.5Hz，1H)，3.08，(s，6H)，2.34(s，3H).
实施例79
3-(5-萘-1-基-2-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-基)-2-间-甲苯基-丙酸.
HPLC：Rt＝3.36(方法B)。MS(ESI)：C28H23N3O2的计算质量，433.18；m/z实测值，434.2[M+H]+。
                               1H NMR(500MHz，CDCl3)：8.44(d，J＝4.9Hz，1H)，8.25(s，1H)，8.09(d，J＝8.2Hz，1H)，8.03(d，J＝8.5Hz，1H)，7.89-7.82(m，4H)，7.50-7.46(m，2H)，7.28-7.18(m，4H)，7，09(d，J＝6.8Hz，1H)，6.64(s，1H)，4.34(dd，J＝9.0，5.7Hz，1H)，3.94(dd，J＝14.8，9.0Hz，1H)，3.66(dd，J＝14.8，5.7Hz，1H)，2.34(s，3H).
实施例80
Figure C03820761D01861
3-[5-萘-2-基-1-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-基]-2-间-甲苯基-丙酸
HPLC：Rt＝3.41(方法B).MS(ESI)：C29H22F3N3O2的计算质量，501.17；m/z实测值，520/522[M+H3O]+。
                                   1H NMR(500MHz，CDCl3)：8.45(s，1H)，7.89-7.74(m，6H)，7.66(d，J＝8.5Hz，1H)，7.54-7.48(m，2H)，7.28-7.19(m，3H)，7.12-7.11(m，1H)，6.33(s，1H)，4.16(dd，J＝9.6，5.7Hz，1H)，3.60(dd，J＝15.0，9.6Hz，1H)，3.15(dd，J＝15.0，5.7Hz，1H)，2.35(s，3H).
实施例81
Figure C03820761D01871
3-[5-(2-氯-吡啶-3-基)-1-(2，4-二氯-苯基)-1H-吡唑-3-基]-2-间-甲苯基丙酸
MS(ESI)：C24H18Cl3N3O2的计算质量，485.05；m/z实测值，486/488[M+H]+。
      1HNMR(500MHz，CDCl3)：8.38(d，J＝2.0Hz，1H)，7.70-7.67(m，2H)，7.59-7.53(m，2H)，7.25-7.19(m，2H)，7.13(s，1H)，7.04(d，J＝8.8Hz，1H)，6.88(d，J＝7.6Hz，1H)，6.04(s，1H)，3.95(dd，J＝7.0，4.6Hz，1H)，3.62(dd，J＝17.0，4.6Hz，1H)，3.00(dd，J＝17.0，7.0Hz，1H)，2.34(s，1H).
实施例82
Figure C03820761D01872
3-(5-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-2-环己基甲基-2H-吡唑-3-基)-2-间-甲苯基-丙酸
MS(ESI)：计算质量C27H30N2O4，446.22；m/z实测值，447.2[M+H]+。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：7.30-7.25(m，2H)，7.21-7.20(m，2H)，7.16-7.15(m，2H)，6.82(d，J＝8.2Hz，1H)，6.22(s，1H)，3.96-3.86(m，3H)，3.43(dd，J＝16.0，9.3Hz，1H)，2.99(dd，J＝16.0，5.7Hz，1H)，2.36(s，3H)，1.72-1.53(m，5H)，1.21-1.12(m，3H)，0.98-0.92(m，2H).
实施例83
Figure C03820761D01881
3-(2-苄基-5-萘-2-基-2H-吡唑-3-基)-2-间-甲苯基-丙酸.
MS(ESI)：C30H26N2O2的计算质量，446.20；m/z实测值，447.8[M+H]+。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：8.17(s，1H)，7.84-7.78(m，4H)，7.46-7.44(m，2H)，7.29-7.24(m，3H)，7.18(t，J＝7.6Hz，1H)，7.09-7.06(m，3H)，7.01-6.99(m，2H)，6.47(s，1H)，5.36(ABsyst.，Jab＝16Hz，2H)，3.74(dd，J＝8.7，6.3Hz.1H)，3.39(dd，J＝15.0，8.7Hz，1H)，2.92(dd，J＝15.0，6.3Hz，1H)，2.29(s，3H).
实施例84
Figure C03820761D01882
3-[2-苄基-5-(4-二甲基氨基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-2-间-甲苯基-丙酸.
MS(ESI)：C28H29N3O2的计算质量，439.23；m/z实测值，440.7[M+H]+。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：7.38(d，J＝8.5Hz，2H)，7.31-7.25(m，5H)，7.20(t，J＝8.0Hz，1H)，7.10-7.06(m，3H)，7.01-7.00(m，2H)，6.37(s，1H)，5.33(ABsyst.，Jab＝16.0Hz，2H)，3.73(dd，J＝9.2，5.7Hz，1H)，3.38(dd，J＝15.7，9.2Hz，1H)，3.13(s，6H)，2.88(dd，J＝15.4，5.7Hz，1H)，2.31(s，3H).
实施例85
Figure C03820761D01891
3-[5-(4-溴-2-氯-苯基)-1-对-甲苯基-1H-吡唑-3-基]-2-间-甲苯基-丙酸
HPLC：Rt＝4.30(方法A).MS(ESI)：C26H22BrClN2O2的计算质量，508.06；m/z实测值，509/511[M+H]+。
                                 1H NMR(500MHz，CDCl3)：7.53(d，J＝1.9Hz，1H)，7.32(dd，J＝8.2，1.9Hz，1H)，7.22(t，J＝7.4Hz，1H)，7.17-7.15(m，2H)，7.11-7.06(m，3H)，7.03-6.98(m，3H)，6.20(s，1H)，4.08(dd，J＝9.0，6.3Hz，1H)，3.55(dd，J＝14.8，9.0Hz，1H)，3.18(dd，J＝14.8，6.3Hz，1H)，2.34(s，3H)，2.31(s，3H).
实施例86
Figure C03820761D01892
3-[5-(4-二甲基氨基-苯基)-1-对-甲苯基-1H-吡唑-3-基]-2-间-甲苯基-丙酸
HPLC：Rt＝1.26(方法H).MS(ESI)：C28H29N3O2的计算质量，439.23；m/z实测值，440.2[M+H]+。
                             1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.30(s，3H)，7.24-7.20(m，3H)，7.13-7.07(m，2H)，6.97(d，J＝8.3Hz，2H)，6.67(d，J＝8.3Hz，2H)，6.13(s，1H)，4.01(dd，J＝9.3，6.1Hz，1H)，3.50(dd，J＝14.9，9.3Hz；1H)，3.07(dd，J＝14.9，8.1Hz，1H)，2.36(s，3H)，2.34(s，3H).
实施例87
3-[5-(1-甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-1-对-甲苯基-1H-吡唑-3-基]-2-间-甲苯基-丙酸
HPLC：Rt＝3.71(方法A).MS(ESI)：C29H29N3O2的计算质量，451.23；m/z实测值，452.3[M+H]+。
                               1H NMR(600MHz，CDCl3)：7.26-7.10(m，8H)，6.94-6.89(m，2H)，6.56(d，J＝8.2Hz，1H)，6.20(s，1H)，4.13(dd，J＝9.6，5.5Hz，1H)，3.64(dd，J＝14.8，9.6Hz，1H)，3.48(t，J＝8.2Hz，2H)，3.13(dd，J＝14.8，5.5Hz，1H)，2.96(t，J＝8.2Hz，2H)，2.85(s，3H)，2.34(s，3H).
实施例88
Figure C03820761D01902
3-(5-萘-2-基-2-吡啶-4-基甲基-2H-吡唑-3-基)-2-间-甲苯基-丙酸MS(ESI)：C29H25N3O2，计算质量值447.19；m/z实测值，448.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.56-8.55(m，2H)，8.17(s，1H)，7.86-7.78(m，4H)，7.48-7.44(m，2H)，7.32-7.31(m，2H)，7.17(t，J＝7.8Hz，1H)，7.07-7.04(m，3H)，6.70(s，1H)，5.52(ABsyst.，Jab＝17.9Hz，2H)，3.97(dd，J＝9.8，4.8Hz，1H)，3.31(dd，J＝15.0，9.8Hz，1H)，2.92(dd，J＝15.0，4.8Hz，1H)，2.27(s，3H).
实施例89
3-(5-萘-2-基-1-吡啶-4-基甲基-1H-吡唑-3-基)-2-间-甲苯基-丙酸
MS(ESI)：C29H25N3O2的理论质量，447.19；m/z实测值，448.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.65-8.64(m，2H)，7.89-7.86(m，2H)，7.80-7.70(m，1H)，7.70(s，1H)，7.56-7.52(m，2H)，7.30-7.19(m，6H)，7.13-7.11(m，2H)，6.36(s，1H)，5.51(s，1H)，4.13(dd，J＝10.1，5.0Hz，1H)，3.55(dd，J＝14.6，10.1Hz，1H)，3.38(s，1H)，3.10(dd，J＝14.6，5.0Hz，1H)，2.33(s，3H).
实施例90
3-[5-(3-二甲基氨基-苯基)-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-2-间-甲苯基-丙酸
HPLC：Rt＝3.16(方法A)。MS(ESI)：C28H29N3O2的计算质量，439.23；m/z实测值，440.3[M+H]+。
                              1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.64(t，J＝1.7Hz，1H)，7.50(d，J＝7.7Hz，1H)，7.39(t，J＝8.0Hz，1H)，7.28-7.24(m，4H)，7.19-7.12(m，2H)，7.07-7.05(m，1H)，7.01-7.00(m，2H)，3.83(dd，J＝9.0，6.3Hz，1H)，3.43(dd，J＝15.5，9.0Hz，1H)，3.11(s，3H)，2.99(dd，J＝15.5，6.3Hz，1H)，2.42(s，3H)，2.29(s，3H).
实施例91
Figure C03820761D01921
3-[5-(3-二甲基氨基-苯基)-1-对-甲苯基-1H-吡唑-3-基]-2-间-甲苯基-丙酸
HPLC：Rt＝3.48(方法A)。MS(ESI)：C28H29N3O2的计算质量，439.23；m/z实测值，440.4[M+H]+。
                               1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.36-7.33(m，2H)，7.23-7.19(m，3H)，7..15-7.09(m，7H)，6.38(s，1H)，4.10(dd，J＝9.9，5.4Hz，1H)，3.54(dd，J＝14.7，9.9Hz，1H)，3.11(dd，J＝14.9，5.4Hz，1H)，2.97(s，6H)，2.34(s，6H).
实施例92
Figure C03820761D01931
(S)-3-(5-萘-2-基-1-吡啶-2-基-1H-吡唑-3-基)-2-间-甲苯基-丙酸
HPLC：Rt＝5.95(方法J)。MS(ESI)：C28H23N3O2的计算质量，433.18；m/z实测值，434.1[M+H]+。
                              1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.81-7.74(m，5H)，5.52-7.50(m，2H)，7.26-7.09(m，7H)，6.39(s，1H)，4.18(dd，J＝10.2，4.9Hz，1H)，3.62(dd，J＝14.8，10.2Hz，1H)，3.12(dd，J＝14.8，4.9Hz，1H)，2.34(s，3H).
实施例93
Figure C03820761D01932
(R)-3-(5-萘-2-基-1-吡啶-2-基-1H-吡唑-3-基)-2-间-甲苯基-丙酸
HPLC：Rt＝3.95(方法J)。MS(ESI)：C28H23N3O2的理论质量，433.18；m/z实测值，434.1[M+H]+。
                              1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.81-7.74(m，5H)，5.52-7.50(m，2H)，7.26-7.09(m，7H)，6.39(s，1H)，4.18(dd，J＝10.2，4.9Hz，1H)，3.62(dd，J＝14.8，10.2Hz，1H)，3.12(dd，J＝14.8，4.9Hz，1H)，2.34(s，3H).
实施例94(胺化)
3-[5-(4-烯丙基氨基-苯基)-1-对-甲苯基-1H-吡唑-3-基]-2-间-甲苯基-丙酸
Figure C03820761D01942
A.3-[5-(4-烯丙基氨基-苯基)-1-对-甲苯基-1H-吡唑-3-基]-2-间-甲苯基-丙酸乙酯
向Pd2(二亚苄基丙酮)3(4mg，0.004mmol，1％摩尔)、2-(二叔丁基膦基)联苯(6mg，0.02mmol，5％摩尔)和K3PO4(130mg，0.61mmol，1.5当量)的混合物顺序加入3-[5-(4-溴-苯基)-1-对-甲苯基-1H-吡唑-3-基]-2-间-甲苯基-丙酸乙酯(实施例77，步骤C；200mg，0.4mmol)的甲苯(0.6mL)溶液和烯丙胺(0.030mL，0.48mmol，1.2当量)。将得到的混合物在110℃搅拌12小时后冷却到室温。加入乙酸乙酯(2mL)和水(3mL)，水层用乙酸乙酯(3×2mL)反萃取。合并的有机层用盐水(3mL)洗涤后经硫酸镁干燥。减压蒸发掉溶剂，残渣通过层析(硅胶，25％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到所需化合物(90mg，47％)。HPLC：Rt＝3.19(方法B)。MS(ES1)：C31H33N3O2的计算质量，479.26；m/z实测值，480.3[M+H]+。
                 1H NMR(500MHz，CDCl3)：7.29(s，1H)，7.27-7.04(m，7H)，6.96(d，J＝8.5Hz，2H)，6.49(d，J＝8.5Hz，2H)，6.07(s，1H)，5.96-5.89(m，1H)，5.29-5.25(m，1H)，5.18-5.16(m，1H)，4.20-4.14(m，1H)，4.10-4.02(m，2H)，3.76-3.75(m，2H)，3.52-3.45(m，1H)，3.08(dd，J＝14.5，6.0Hz，1H)，2.34(s，6H)，1.19(t，J＝7.1Hz，1H).
B.3-[5-(4-烯丙基氨基-苯基)-1-对-甲苯基-1H-吡唑-3-基]-2-间-甲苯基-丙酸
向3-[5-(4-烯丙基氨基-苯基)-1-对-甲苯基-1H-吡唑-3-基]-2-间-甲苯基-丙酸乙酯(90mg，0.2mmol)的溶液加入LiOH(14mg，0.58mmol，3当量)的2∶1THF/H2O(1mL)溶液。在45℃下3小时后，将混合物通过反相制备HPLC(乙腈/水)纯化得到所需化合物(70mg，77％).MS(ESI)：C29H29N3O2的计算质量，451.23；m/z实测值，452.6[M+H]+。
                               1H NMR(500MHz，CDCl3)：7.21-7.03(m，8H)，6.93(d，J＝8.8，2H)，6.26(s，1H)，5.88-5.83(m，1H)，5.29-5.24(m，2H)，4.06(dd，J＝10.4，5.1Hz，1H)，3.79(d，J＝6.3Hz，2H)，3.54(dd，J＝15.0，10.4Hz，1H)，3.09(dd，J＝15.05.1Hz，1H)，2.33(s，3H)，2.32(s，3H).
实施例95-101按照实施例94和方案L所述合成方法制备。
实施例95
Figure C03820761D01951
3-[5-(2-氯-4-吡咯烷-1-基-苯基)-1-对-甲苯基-1H-吡唑-3-基]-2-间-甲苯基-丙酸.
HPLC：Rt＝4.35(方法A)。MS(ESI)：C30H30ClN3O2的计算质量，499.20；m/z实测值，500.10[M+H]+。
                              1H NMR(500MHz，CDCl3)：7.23-7.15(m，3H)，7.10-7.05(m5H)，6.89(d，J＝8.8Hz，1)，6.49(d，J＝2.5Hz，1H)，6.32(dd，J＝8.8，2.6Hz，1H)，6.15(s，1H)，4.12(d，J＝9.0，6.0Hz，1H)，3.55(dd，J＝14.8，9.0Hz，1H)，3.26-3.24(m，4H)，3.18(dd，J＝14.8，6.0Hz，1H)，2.33(s，3H)，2.30(s，3H)，2.07-1.99(m，4H).
实施例96
Figure C03820761D01961
3-[5-(4-二乙基氨基-苯基)-1-对-甲苯基-1H-吡唑-3-基]-2-间-甲苯基-丙酸
HPLC：Rt＝3.21(方法A).MS(ESI)：计算质量C30H33N3O2，467.26；m/z实测值，468.3[M+H]+。
                              1HNMR(500MHz，CDCl3)：7.26-7.16(m，8H)，7.09-7.08(m，4H)，6.22(s，1H)，4.08(dd，J＝9.3，6.0Hz，1H)，3.52(dd，J＝14.8，9.3Hz，1H)，3.44(q，J＝7.1Hz，4H)，3.11(dd，J＝14.86.0Hz，1H)，2.34(s，3H)，2.32(s，3H)，1.09(t，J＝7.1Hz).
实施例97
Figure C03820761D01962
3-[5-(4-异丁基氨基-苯基)-1-对-甲苯基-1H-吡唑-3-基]-2-间-甲苯基-丙酸
HPLC：Rt＝4.02(方法A).MS(ESI)：C30H33N3O2的计算质量，467.26；m/z实测值，468.3[M+H]+。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：7.20-6.99(m，8H)，6.98(d，J＝8·8Hz，2H)，6.81(d，J＝8.5Hz，2H)，6.17(s，1H)，4.07(dd，J＝9·9，5.5Hz，1H)，3.52(dd，J＝14.8，9.9Hz，1H)，3.08(dd，J＝14.8，5.5Hz，1H)，2.96(d，J＝7.1Hz，2H)，2.32(s，3H)，2.31(s，3H)，1.95-1.92(m，1H)，0.96(dJ＝6.5Hz，6H).
实施例98
3-[5-(4-吗啉-4-基-苯基)-1-对-甲苯基-1H-吡唑-3-基]-2-间-甲苯基-丙酸
HPLC：Rt＝3.86(方法A).MS(ESI)：C30H31N3O3计算质量，481.24；m/z实测值，482.2[M+H]+。
                              1HNMR(500MHz，CDCl3)：7.21-7.09(m，8H)，7.07(d，J＝8.8Hz，2H)，6.89(d，J＝8.8Hz，2H)，6.21(s，1H)，4.08(dd，J＝9.3，5.8Hz，1H)，3.89-3.87(m，4H)，3.54(dd，J＝14.8，9.3Hz，1H)，3.23-3.22(m，4H)，3.13(dd，J＝14.8，5.8Hz，1H)，2.35(s，3H)，2.33(s，3H).
实施例99
Figure C03820761D01981
3-{5-[2-氯-4-(乙基-甲基-氨基)-苯基}-1-对-甲苯基-1H-吡唑-3-基}-2-间-甲苯基-丙酸
HPLC：Rt＝4.13(方法A).MS(ESI)：C29H30ClN3O2计算质量，487.20；m/z实测值，488.1[M+H]+。
                              1HNMR(500MHz，CDCl3)：7.24-7.15(m，3H)，7.10-7.07(m，5H)，6.96(d.J＝8.7Hz，1H)，6.77(d，J＝2.4Hz，1H)，6.62(dd，J＝8.7，2.4Hz，1H)，6.19(s，1H)，4.12(dd，J＝9.3，6.0Hz，1H)，3.56(dd，J＝14.8，9.3Hz，1H)，3.39(q，J＝7.1Hz，2H)，3.18(dd，14.8，6.0Hz，1H)，2.94(s，3H).2.34(s，3H)，2.31(s，3H)，1.13(t，J＝7.1Hz，3H).
实施例100
Figure C03820761D01982
3-{5-[4-(乙基-甲基-氨基)-苯基]-1-对-甲苯基-1H-吡唑-3-基}-2-间-甲苯基-丙酸
HPLC：Rt＝3.29(方法A).MS(ESI)：计算质量C29H31N3O2，453.24；m/z实测值，454.3[M+H]+。
                               1H NMR(400MHz，CDCl3)：7，26-7.08(m，12H)，6.23(s，1H)，4.09-4.05(m，1H)，3.52(dd，J＝14.9，9.3Hz，1H)，3.44(q，J＝7.1Hz，2H)，3.11(dd，J＝14.9，6.1Hz，1H)，3.06(s，3H)，2.35(s，3H)，2.32(s，3H)，1.12(t，J＝7.1Hz，3H).
实施例101
3-{5-[4-(异丙基-甲基-氨基)-苯基]-1-对-甲苯基-1H-吡唑-3-基}-2-间-甲苯基-丙酸
HPLC：Rt＝4.06(方法A).MS(ESI)：计算质量C30H33N3O2，467.26；m/z实测值，468.3[M+H]+。
                             1H.NMR(400MHz.CDCl6)：7.34(d，J＝8.8Hz，2H)，7.26-7.06(m，10H)，6.26(s，1H)，4.09(dd，J＝9.6，5.9Hz，1H)，3.81-3.78(m，1H)，3.53(dd，J＝14.9，9.6Hz，1H)，3.12(dd，J＝14.9，5.9Hz，1H)，3.11(s，3H)，2.36(s，3H)，2.33(s，3H)，1.28(d，J＝6.6Hz，6H).
实施例102(胺化)
Figure C03820761D01992
3-[5-(4-乙酰基氨基-苯基)-1-对-甲苯基-1H-吡唑-3-基]-2-间-甲苯基-丙酸
向3-[5-(4-溴-苯基)-1-对-甲苯基-1H-吡唑-3-基]-2-间-甲苯基-丙酸乙酯(实施例77，步骤C；100mg，0.2mmol)的二噁烷(0.6mL)溶液加入CuI(3mg，0.02mmol，10％摩尔)、(1R，2R)-N，N’-二甲基-环己烷-1，2-二胺(0.003mL，0.02mmol，10％摩尔)、K2CO3(55mg，0.40mmol，2.0当量)和N-甲基甲酰胺(15mg，0.26mmol，1.3当量)。将混合物在110℃搅拌14小时后冷却到45℃，加入LiOH(28mg，1.2mmol，3当量)的2:1THF/H2O(1mL)溶液。在45℃下3小时后，将混合物通过反相制备HPLC(乙腈/水)纯化得到标题化合物(50mg，50％)。HPLC：Rt＝3.62(方法A).MS(ESI)：C28H27N3O3计算质量，453.21；m/z实测值，454.3[M+H]+。
                                           1H NMR(500MHz，CDCl3)：7.43-7.39(m，3H)，7.25-7.17(m，3H)，7.10-7.06(m，6H)，6.24(s，1H)，4.09(dd，J＝10.0，5.2Hz，1H)，3.53(dd，J＝15.0，10.0Hz，1H)，3.13-3.09(dd，J＝15.0，5.2Hz，1H)，2.34(s，6H)，2.16(S，3H).
实施例103和104的化合物按照实施例102和方案L的合成方法制备。
实施例103
Figure C03820761D02001
3-5-[4-(甲酰基-甲基-氨基)-苯基]-1-对甲苯基-吡唑-3-基}-2-间-甲苯基-丙酸
HPLC：Rt＝3.64(方法A).MS(ESI)：C28H27N3O3计算质量，453.21；m/z实测值，454.3[M+H]+。
                              1H NMR(500MHz，CDCl3)：8.50(s，1H)，7.25-7.08(m，8H)，7.19(d，J＝8.8Hz，2H)，7.07(d，J＝8.5Hz，2H)，6.24(s，1H)，4.11(dd，J＝9.6，5.7Hz，1H)，3.55(dd，J＝15.0，9.6Hz，1H)，3.30(s，3H)，3.14(dd，J＝15.0，5.7Hz，1H)，2.36(s，3H)，2.24(s，3H).
实施例104
Figure C03820761D02011
3-{5-[4-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-苯基]-1-对-甲苯基-1H-吡唑-3-基}-2-间-甲苯基-丙酸.
HPLC：Rt＝3.75(方法A).MS(ESI)：C30H29N3O3计算质量，479.22；m/z实测值，480.3[M+H]+。
                              1H NMR(500MHz，CDCl3)：7.54(d，J＝8.8Hz，2H)，7.24-7.09(m，8H)，7.14(d，J＝8.8Hz，2H)，6.20(s，1H)，4.10(dd，J＝9.3，5.7Hz，1H)，3，83(t，J＝7.0Hz，2H)，3.54(dd，J＝15.0，9.3Hz，1H)，3.13(dd，J＝15.0，5.7Hz，1H)，2.62(t，J＝8.2Hz，2H)，2.37(s，3H)，2.24(s，3H)，2.16(五重峰，J＝8.0，7.0Hz，2H).
实施例105
Figure C03820761D02012
3-[5-萘-2-基-1-(1-氧-吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-基]-2-间-甲苯基-丙酸
向3-(5-萘-2-基-1-吡啶-2-基-1H-吡唑-3-基)-2-间-甲苯基-丙酸(实施例52；10mg，0.02mmol)的THF(0.6mL)溶液加入间-氯过苯甲酸(7mg，0.03mmol，1.5当量)。将反应混合物在室温下搅拌3小时，然后用二氯甲烷(2mL)稀释。加入1N NaOH(1mL)溶液，水层用二氯甲烷(2 x 2mL)反萃取。合并的有机层用盐水(2mL)洗涤，经硫酸镁干燥，减压浓缩。残渣通过反相制备HPLC(乙腈/水)纯化得到标题化合物(6mg，60％)。HPLC：Rt＝1.17(方法H).MS(ESI)：计算质量C28H23N3O3，449.17；m/z实测值，450.1[M+H]+。
           1H NMR(500MHz，CDCl3)：8.25(s，1H)，7.78-7.69(m，5H)，7.48-7.39(m，4H)，7.35-7.30(m，1H)，7.30-7.20(m，3H)，7.10(d，J＝6.3Hz，1H)，4.14(dd，J＝10.0，5.7Hz，1H)，3.59(dd，J＝15.0，10.0，1H)，3.12(dd，J＝15.0，5.7Hz，1H)，2.34(s，3H).
实施例106
Figure C03820761D02021
3-(5-喹啉-6-基-1-对-甲苯基-1H-吡唑-3-基)-2-间-甲苯基-丙酸.
向3-[5-(4-烯丙基氨基-苯基)-1-对-甲苯基-1H-吡唑-3-基]-2-间-甲苯基-丙酸乙酯(实施例94，步骤A；70mg，0.15mmol)的乙醇(1mL)溶液加入10％Pd/C(26mg)和甲磺酸(0.01mL，0.15mmol，1当量)。将混合物在65℃搅拌2小时。将反应混合物通过
Figure C03820761D0202155225QIETU
板过滤除去催化剂，将滤板用乙醇(1.5mL)洗涤，减压浓缩合并的滤液。粗残渣溶解于1:1THF/H2O(1.5mL)中，加入LiOH(10mg，0.45mmol，3当量)，在45℃3小时后，将混合物通过反相制备HPLC(乙腈/水)纯化得到标题化合物(26mg，35％)连同3-[5-(4-氨基-苯基)-1-对-甲苯基-1H-吡唑-3-基]-2-间-甲苯基-丙酸(20mg，35％)。HPLC：Rt＝3.18(方法A).MS(ESI)：C29H25N3O2的理论质量447.19；m/z实测值，448.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.43(d，J＝8.5Hz，1H)，8.25(d，J＝8.8Hz，1H)，7.85(d，J＝1，7Hz，1H)，7.68(dd，J＝8.3，4.8Hz，1H)，7.59(dd，J＝8.8，1.7Hz，1H)，7.26-7.23(m，2H)，7.12(s，4H)，6.42(s，1H)，4.17(dd，J＝9.8，5.3Hz，1H)，3.58(dd，J＝14.9，9.8Hz，1H)，3.17(dd，J＝14.9，5.3H2，1H)，2.36(s，3H).
实施例107
Figure C03820761D02031
3-[5-(4-氨基-苯基)-1-对-甲苯基-1H-吡唑-3-基]-2-间-甲苯基-丙酸
按照实施例106的合成方法制备。HPLC：Rt＝3.16(方法A).MS(ESI)：计算质量C26H25N3O2，411.19；m/z实测值，412.2[M+H]+。
                 1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.30(s，2H)，7.24-7.21(m，2H)，7.13-7.07(m，4H)，6.97(d，J＝8.3Hz，2H)，6.67(d，J＝6.8Hz，2H)，6.13(s，1H)，4.01(dd，J＝9.3，6.0Hz，1H)，3.49(dd，J＝14.6，9.3Hz，1H)，3.07(dd，J＝14.6，6.0Hz，1H)，2.34(s，6H).
实施例108(烯烃的制备)
(Z)-2-(3-氯-苯基)-3-[5-(3，4-二氯-苯基)-1-(4-乙氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基]-丙烯酸
A.5-(3，4-二氯-苯基)-1-(4-乙氧基-苯基)-1H-吡唑-3-甲醛
向Dess-Martin periodinane(2.0g，4.6mmol，2.0当量)的CH2Cl2(10mL)溶液加入[5-(3，4-二氯-苯基)-1-(4-乙氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基]-甲醇(按实施例1步骤A-C的方法制备；0.84g，2.3mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液。将反应混合物在室温下搅拌过夜。反应物用1M NaOH(10mL)猝灭，搅拌所述混合物直到分层。水层用CH2Cl2(3 x 10mL)反萃取。合并的有机层顺序用1MNaOH(20mL)和H2O(20mL)洗涤，经硫酸镁干燥，浓缩得到纯深棕色油状醛(0.59g，1.6mmol，70％)。TLC(硅胶，1:1EtOAc/己烷)：Rf＝0.62.MS(ESD：C18H14Cl2N2O2计算质量，360.04；m/z实测值，361[M+H]+。
       1H NMR(400mHz，CDCl3)：10，05(s，1H)，7，38-7.36(m，2H)，7.25-7.21(m，2H)，7.0(s，1H)，7.0-6.97(m，1H)，6.93-6.91(m，2H)，4.06(q，J＝7.0Hz)，1.44(t，J＝7.0Hz，3H).
B.2-(3-氯-苯基)-3-[5-(3，4-二氯-苯基)-1-(4-乙氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基]-丙烯酸，E和Z立体异构体
向5-(3，4-二氯-苯基)-1-(4-乙氧基-苯基)-H-吡唑-3-甲醛(0.33g，0.91mmol)和3-氯苯基乙酸(0.23g，1.4mmol)的混合物加入乙酸酐(0.8
mL)和TEA(0.8mL)。将混合物在室温下搅拌过夜。减压除去TEA，混合物在硅胶(MPLC，0-5％MeOH/CH2Cl2)上纯化，得到全部为棕色泡沫体形式的E丙烯酸(0.21g，46％)。将该泡沫体溶解于CHCl3(10mL)，并将溶液置于石英试管中，用紫外光照射过夜。除去溶剂而得到1:1E和Z立体异构体的混合物。通过制备反相HPLC(乙腈/水)分离所述立体异构体得到纯Z(0.033g，0.064mmol，15％)和E丙烯酸(0.043g，0.084mmol，20％)。Z立体异构体：TLC(硅胶，9:1CH2Cl2/MeOH)：Rf＝0.26.HPLC：Rt＝7.35(方法1).MS(ESI)：计算质量C26H19Cl3N2O3，512.05；m/z实测值，511/513[M-H]-。
                                                            1H NMR(400mHz，CDCl3)：7.49-7.47(m，1H)，7.39-7.31(m，5H)，7.19-7.16(m，2H)，7.05(s，1H)，6.99-6.96(m，1H)，6.90-6.86(m，2H)，4.04(q，J＝7.0Hz)6.72(s，1H)，)：1.44(t，J＝7.0Hz，3H).
实施例109
Figure C03820761D02051
(E)-2-(3-氯-苯基)-3-[5-(3，4-二氯-苯基)-1-(4-乙氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基]-丙烯酸
HPLC：Rt＝8.58.MS(ESI)：C26H25N3O2理论质量，512.0；m/z实测值，513[M+H]+。
          1H NMR(400mHz，CDCl3)：8.09(s，1H)，7.30(m，3H)，7.24(m，2H)，7.14(m，3H)，6.86(m，2H)，6.79(m，1H)，5.53(s，1H)，4.03(q，J＝7.0Hz，2H)，1.42(t，J＝7.0Hz，3H).
实施例110
(Z)-2-(3-氯-苯基)-3-[5-(3，4-二氯-苯基)-1-吡啶-2-基-1H-吡唑-3-基]-丙烯酸
用[5-(3，4-二氯-苯基)-1-吡啶-2-基-1H-吡唑-3-基]-甲醇(按实施例1的步骤A-C制备)替换步骤A中的[5-(3，4-二氯-苯基)-1-(4-乙氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基]-甲醇，如实施例108中相对于4-乙氧基苯基类似物所述制备该化合物。TLC(硅胶，9:1CH2Cl2/MeOH)：Rf＝0.19。HPLC：Rt＝5.63(方法I).MS(ESI)：计算质量C23H14Cl3N3O2，469.02；m/z实测值，468/469[M-H]-。
1HNMR(400mHz，CDCl3)：8.26-8.25(m，1H)，7.79-7.77(m，1H)，7.58-7.56(m，1H)，7.47-7.46(m，1H)，7.37-7.22(m，6H)，7.02(s，1H)，7.00-6.98(m，1H)，6.74(s，1H).
实施例111
Figure C03820761D02061
(Z)-2-(3-氯-苯基)-3-[5-(3，4-二氯-苯基)-1-(2，5-二氯-苯基)-1H-吡唑-3-基]-丙烯酸
用[5-(3，4-二氯-苯基)-1-(2，5-二氯-苯基)-1H-吡唑-3-基]-甲醇替代步骤A中的[5-(3，4-二氯-苯基)-1-(4-乙氧基-苯基)-1H吡唑-3-基]甲醇，如实施例108中对于4-乙氧基苯基类似物的所述制备该化合物。TLC(硅胶，9:1CH2Cl2/MeOH)：Rt＝0.23。HPLC：Rt＝7.95(方法I).MS(ESI)：C24H13Cl5N2O2的计算质量，535.94；m/z实测值，535/537[M-H]-。
                                 1H NMR(400mHz，CDCl3)：7.51-7.49(m，2H)，7.45-7.32(m，7H)，7.07(s，1H)，6.97-6.94(m，1H)，6.82(s，1H).
实施例112
Figure C03820761D02062
(Z)-2-(3-氯-苯基)-3-[1-(2，5-二氯-苯基)-5-萘-2-基-1H-吡唑-3-基]-丙烯酸
HPLC：Rt＝5.28(方法I).MS(ESI)：C28H17Cl3N2O2的计算质量，518.04；m/z实测值，519/521[M+H]+。
                                1H NMR(500MHz，CDCl3)：7.83-7.72(m，4H)，7.54-7.51(m，4H)，7.42-7.38(m，4H)，7.35-7.33(m，2H)，7.11(s，1H)，6.87(s，1H).
实施例113
Figure C03820761D02071
(Z)-2-(3-氯-苯基)-3-[1-(4-乙氧基-苯基)-5-萘-2-基-1H-吡唑-3-基]-丙烯酸
HPLC：Rt＝5.23(方法I).MS(ESI)：计算质量C30H23ClN2O3，494.14；m/z实测值，495.1[M+H]+。
                              1H NMR(500MHz，CDCl3)：7.84-7.83(m，2H)，7.80-7.77(m，2H)，7.56-7.52(m，2H)，7.49-7.48(m，1H)，7.39-7.37(m，1H)，7.33-7.32(m，2H)，7.26-7.24(m，3H)，7.08(s，1H)，6.86(d，J＝9.0Hz，2H)，6.77(s，1H)，4.03(q，J＝7.1Hz，2H)，1.41(t，J＝7.1Hz，1H).
实施例114
Figure C03820761D02072
(Z)-3-[5-(3，4-二氯-苯基)-1-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基]-2-苯基-丙烯酸
HPLC：Rt＝10.60(方法A).MS(ESI)：计算质量C25H18Cl2N2O3，4 64.07；m/z实测值，465.1[M+H]+。
                              1HNMR(500MHz,CDCl3)：7.50-7.48(m，2H)，7.39-7.35(m，5H)，7.23(d，J＝9.0Hz，2H)，7.06(s，1H)，6.99(dd，J＝8.2，1.9Hz，1H)，6.91(d，J＝9.0Hz，2H)，6.70(s，1H)，3.85(s，3H).
实施例115
Figure C03820761D02081
(Z)-2-(3-氯-苯基)-3-[5-(3，4-二氯-苯基)-1-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基]-丙烯酸
HPLC：Rt＝10.50(方法A).MS(ESI)：C25H17Cl3N2O3计算质量，498.03；m/z实测值，499.0[M+H]+。
                              1H NMR(500MHz，CDCl3)：7.47(brs，1H)，7.41(s，2H)，7.39-7.37(m，1H)，7.35(s，2H)，7.22(d，J＝9.0Hz，2H)，7.04(s，1H)，7.00(dd，J＝8.2，2.2Hz，1H)，6.92(d，J＝9.0Hz，2H)，6.70(s，1H)，3.85(s，3H).
实施例116
Figure C03820761D02082
(Z)-2-(4-氯-苯基)-3-[5-(3，4-二氯-苯基)-1-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基]-丙烯酸
HPLC：Rt＝10.50(方法A)。MS(ESI)：C25H17Cl3N2O3计算质量，498.03；m/z实测值，499.0[M+H]+。
                              1H NMR(500MHz，CDCl3)：7.43-7.40(m，4H)，7.36(d，J＝8.8Hz，2H)，7.22(d，J＝9.0Hz，2H)，7.02(s，1H)，6.99(dd，J＝8.2，2.2Hz，1H)，6.92(d，J＝9.0Hz，2H)，6.70(s，1H)，3.85(s，3H).
实施例117
Figure C03820761D02091
(Z)-3-[5-(3，4-二氯-苯基)-1-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-甲氧基-苯基)-丙烯酸
HPLC：Rt＝5.60(方法A)。MS(ESI)：计算质量C26H20Cl2N2O4，494.08；m/z实测值，495.0[M+H]+。
                              1H NMR(500MHz，CDCl3)：7.44(d，J＝8.8Hz，2H)，7.40(d，J＝2.2Hz，1H)，7.38(d，J＝8.5Hz，1H)，7.21(d，J＝9.0Hz，2H)，7.00(s，1H)，6.96(dd，J＝8.5，1.9Hz，1H)，6，92(d，J＝8.8Hz，2H)，6.91(d，J＝8.8Hz，2H)，6.88(s，1H)，3.85(s，3H)，3.84(s，3H).
实施例118
(Z)-2-(3，4-二氯-苯基)-3-[5-(3，4-二氯-苯基)-1-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基]-丙烯酸
HPLC：Rt＝6.20(方法A).MS(ESI)：C25H16Cl4N2O3计算质量，531.99；m/z实测值，533.0[M+H]+。
                               1H NMR(500MHz，CDCl3)：7.58(d，J＝1.9Hz，1H)，7.45(d，J＝8.5Hz，1H)，7.41-7.39(m，2H)，7.32(dd，J＝8.5，2.2Hz，1H)，7.22(d，J＝9.0Hz，2H)，7.03(s，1H)，8.99(dd，J＝8.2，1.9Hz，1H)，6.93(d，J＝9.0Hz，2H)，6.71(s，1H)，3.86(s，3H).
实施例119
(Z)-3-[5-(3，4-二氯-苯基)-1-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基]-2-对-甲苯基-丙烯酸
HPLC：Rt＝6.94(方法A).MS(ESI)：计算质量C26H20Cl2N2O3，4 78.09；m/z实测值，479.1[M+H]+。
                              1H NMR(500MHz，CDC13)：7.40-7.38(m，4H)，7.22-7.19(m，4H)，7.03(s，1H)，6.99(dd，J＝8.2，1.9Hz，1H)，6.91(d，J＝9.0Hz，2H)，6.69(s，1H)，3.85(s，3H)，2.38(s，3H).
实施例120
Figure C03820761D02102
(Z)-3-[5-(3，4-二氯-苯基)-1-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基]-2-间-甲苯基-丙烯酸.
HPLC：Rt＝6.79(方法A).MS(ESI)：C26H20Cl2N2O3计算质量，478.09；m/z实测值，479.1[M+H]+。
                              1H NMR(500MHz，CDCl3)：7.40(d，J＝2.2Hz，1H)，7.38(d，J＝8.2Hz，1H)，7.30-7.28(m，3H)，7.21(d，J＝9.0Hz，2H)，7.18-7.15(m，1H)，7.04(s，1H)，6.99(dd，J＝8.2，1.9H-z，1H)，6.91(d，J＝9.0Hz，2H)，6.70(s，1H)，3.85(s，3H)，2.39(s，3H).
实施例121
Figure C03820761D02111
(z)-3-[5-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-1-(4-乙氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基]-2-(3-氯-苯基)-丙烯酸
HPLC：Rt＝6.38(方法I).MS(ESI)：C27H21ClN2O5计算质量，488.11；m/z实测值，489.1[M+H]+。
                             1HNMR(500MHz，CDCl3)：7.48(brs，1H)，7.36-7.35(m，1H)，7.31-7.30(m，2H)，7.23(d，J＝9.0Hz，2H)，7.02(s，1H)，6.89(d，J＝9.0Hz，2H)，6.79(d，J＝7.9Hz，1H)，6.75(dd，J＝8.2，1.6Hz，1H)，6.67(d，1.6Hz，1H)，6.58(s，1H)，6.00(s，2H)，4.06(q，J＝6.9Hz，2H)，1.44(t，6.9Hz，3H).
实施例122
Figure C03820761D02112
(Z)-3-[5-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-1-(2，5-二氯-苯基)-1H-吡唑-3-基]-2-(3-氯-苯基)-丙烯酸
A.5-苯并[1.3]二氧杂环戊烯-5-基-1-(2，5-二氯-苯基)-1H-吡唑-3-甲醛
向Dess-Martin periodinane(2.3g，5.5mmol，2.0当量)的CH2Cl2(10mL)溶液加入[5-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-1-(2，5-二氯-苯基)-1H-吡唑-3-基]-甲醇(通过实施例1步骤A-C的方法制备；1.0g，2.8mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液。将反应混合物在室温下搅拌过夜。反应物用1M NaOH(10mL)猝灭，搅拌所述混合物直到分层。水层用CH2Cl2(3x 10mL)反萃取。合并的有机层顺序用1MNaOH(20mL)和H2O(20mL)洗涤，经硫酸镁干燥，浓缩得到纯醛(1.04g，2.8mmol，99％)。HPLC：Rt＝5.35(方法B).MS(ESI)：计算质量C17H10Cl2N2O3，360.01；m/z实测值，361[M+H]+。
                                                            1H NMR(400mHz，CDCl3)：10.05(s，1H)，7.50-7.43(m，1H)，7.25-7.21(m，2H)，7.7-7.26(m，1H)，6.96(s，1H)，6.74-6.72(m，1H)，6.68-6.65(m，2H)，5.97(s，2H).
B.3-[5-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-1-(2，5-二氯-苯基)-1H-吡唑-3-基]-2-(3-氯-苯基)-丙烯酸，E和Z立体异构体
向5-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-1-(2，5-二氯-苯基)-1H-吡唑-3-甲醛(0.20g，0.55mmol)和3-氯苯基乙酸(0.19g，0.82mmol)的混合物加入乙酸酐(1.0mL)和TEA(1.0mL)。将混合物在室温下搅拌过夜。减压除去TEA，混合物在硅胶(MPLC，0-5％MeOH/CH2Cl2)上纯化，得到全部为棕色泡沫体形式的E丙烯酸(0.14g，49％)。将该泡沫体溶解于CHCl3(10mL)，并将溶液置于石英试管中，用紫外光照射过夜。除去溶剂而得到1:1E和Z立体异构体的混合物。通过制备反相HPLC(乙腈/水)分离所述立体异构体得到纯Z(0.02g，0.04mmol，15％)和E丙烯酸(0.03g，0.04mmol，20％)。Z立体异构体：HPLC：Rt＝5.86(方法I)。MS(ESI)：C25H15CI3N2O4计算质量，512.01；m/z实测值，513.0[M+H]+。
       1H NMR(500MHz，CDCl3)：7.48(brs，1H)，7.45(br s，1H)，7.43(s，2H)，7.38-7.36(m，1H)，7.32-7.31(m，2H)，7.06(s，1H)，6.75(d，J＝8.5Hz，1H)，6.69(s，1H)，6.68(d，J＝8.2Hz，2H)，5.99(s，2H).
实施例123
Figure C03820761D02131
(E)-3-[5-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-1-(2，5-二氯-苯基)-1H-吡唑-3-基]-2-(3-氯-苯基)-丙烯酸
HPLC：Rt＝4.82(方法I).MS(ESI)：C25H15Cl3N3O2计算质量，512.0；m/z实测值，513[M+H]+。
                          1H NMR(500m Hz，CDCl3)：8.05(s，1H)，7.43-7.34(m，3H)，7.26-7.24(m，4H)，6.65(d，J＝8.5Hz，1H)，6.45-6.43(m，2H)，5.93(s，2H)，5.49(s，1H).
实施例124
Figure C03820761D02132
(E)-2-(3，4-二氯-苯基)-3-[5-(3，4-二氯-苯基)-1-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基]-丙烯酸
HPLC：Rt＝6.22(方法I).MS(ESI)：C25H16Cl4N2O3计算质量，531.99；m/z实测值，532.9[M+H]+。
                              1H NMR(500MHz，CDCl3)：8.09(s，1H)，7.54(d，J＝8.2Hz，1H)，7.47(d，J＝1.9Hz，1H)，7.33(d，J＝8.2Hz，1H)，7.21(dd，J＝8.2，1.9Hz，1H)，7.15(s，1H)，7.14(d，J＝9.0Hz，2H)，6.88(d，J＝9.0Hz，2H)，6.83(dd，J＝8.5，2.2Hz，1H)，5.68(s，1H)，3.83(s，3H).
实施例125
Figure C03820761D02141
(E)-3-[5-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-1-(4-乙氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基]-2-(3-氯-苯基)-丙烯酸
HPLC：Rt＝6.28(方法I).MS(ESI)：C27H21CIN2O5计算质量，488.11；m/z实测值，489.1[M+H]+。
                             1H NMR(500MHz，CDCl3)：8.09(s，1H)，7.40-7.38(m，3H)，7.26-7.23(m，1H)，7.16(d，J＝9.0Hz，2H)，6.85(d，J＝8.8Hz，2H)，6.68(d，J＝7.9Hz，1H)，6.50(dd，J＝7.9，1.6Hz，1H)，6.45(d，J＝1.6Hz，1H)，5.93(s，2H)，5.46(s，1H)，4.03(q，J＝6.9Hz，2H)，1.42(t，J＝6.9Hz，3H).
实施例126(还原)
Figure C03820761D02142
2-(3-氯-苯基)-3-[5-(3，4-二氯-苯基)-1-(4-乙氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基]-丙酸
向2-(3-氯-苯基)-3-[5-(3，4-二氯-苯基)-1-(4-乙氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基]-丙烯酸(实施例108，步骤B；0.043g，0.084mmol)的EtOH(5mL)溶液加入甲磺酰肼(0.22g，1.2mmol)。向这种淡黄色溶液加入NaOAc(0.098g，1.2mmol)在H2O(1mL)中的混合物。将得到的混合物加热到100℃过夜后，冷却到室温，用H2O(10mL)稀释并用CH2Cl2(3 x 10mL)萃取。合并的有机层经硫酸镁干燥后浓缩，得到一种黄色油。将该油通过反相制备HPLC(乙腈/水)纯化，得到无色油状纯烷(10mg，23％)。TLC(硅胶，9:1 CH2Cl2/MeOH)：Rf＝0.43.HPLC：Rt＝10.7(方法A)。MS(ESI)：C26H21Cl3N2O3的理论质量，514.06；m/z实测值，513[M-H]-。
1H NMR(400mHz，CDCl3)：7.32-7.23(m，6H)，7.14-7.10(m，2H)，6.92-6.89(m，1H)，6.88-6.85(m，2H)，6.23(s，1H)，4.03(q，J＝6.9Hz，2H)，4.04-4.00(m，1H)，3.50(dd，J＝6.7，14.7Hz，1H)，3.09(dd，J＝8.7，14.7Hz，1H)，(1.42(t，J＝7.0Hz，3H)，
实施例127和128的化合物按照实施例126和方案H的合成方法制备。
实施例127
Figure C03820761D02151
2-(3-氯-苯基)-3-[1-(2，5-二氯-苯基)-5-萘-2-基-1H-吡唑-3-基]-丙酸
HPLC：Rt＝4.77(方法B).MS(ESI)：C28H19Cl3N2O2计算质量，520.05；m/z实测值，521/523[M+H]+。
                                1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.79-7.77(m，1H)，7.73-7.68(m，2H)，7.61-7.60(m，1H)，7.48-7.46(m，3H)，7.38-7.37(m，1H)，7.31-7.26(m，4H)，7.20(dd，J＝8.5，1.8Hz，1H)，6.35(s，1H)，4.16(dd，J＝8.3，7.0Hz，1H)，3.54(dd，J＝14.8，8.3Hz，1H)，3.19-(dd，J＝14.8，7.0Hz，1H).
实施例128
2-(3-氯-苯基)-3-[1-(4-乙氧基-苯基)-5-萘-2-基-1H-吡唑-3-基]-丙酸
HPLC：Rt＝5.07(方法A).MS(ESI)：C30H25CIN2O3计算质量，497.0；m/z 497.1[M+H]+。
                     1H NMR(500mHz，CDCl3)：7.80-7.78(m，1H)，7.74-7.70(m，3H)，7.50-7.48(m，2H)，7.39(s，1H)，7.28-7.26(m，3H)，7.18-7.14(m，3H)，6.80(d，J＝8.8Hz，2H)，6.36(s，1H)，4.16(dd，J＝9.3，6.0Hz，1H)，4.00(q，J＝6.8Hz，2H)，3.58(dd，J＝15.0，9.3Hz，1H)，3.19(dd，J＝15.0，6.0Hz，1H)，1.40(t，J＝6.8Hz，3H).
实施例129-132的化合物按照方案D所列的合成方法制备。
实施例129(四唑的制备)
Figure C03820761D02162
5-{(S)-2-[5-(3，4-二氯-苯基)-1-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基]-1-间甲苯基-乙基}-1H-四唑
A.(S)-N-(2-氰基-乙基)-3-[5-(3，4-二氯-苯基)-1-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基]-2-间-甲苯基-丙酰胺
在氮气气氛下，向三颈圆底烧瓶加入(S)-3-[5-(3，4-二氯-苯基)-1-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基]-2-间-甲苯基-丙酸(实施例1；5.0g，9.9mmol，1.0当量)、EDC(4.7g，24.7mmol，2.5当量)和HOBT(3.3g，24.7mmol，2.5当量)。顺序加入N，N-二甲基甲酰胺(50mL)、3-氨基丙腈(1.9g，24.7mmol，2.5当量)和二异丙基乙基胺(6.8mL，39.6mmol，4.0当量)。将反应混合物搅拌过夜后，用乙酸乙酯(200mL)稀释，顺序用1N HCI(100mL)、H2O(100mL)、10％碳酸氢钠(100mL)、H2O(100mL)和盐水(100mL)洗涤，用硫酸钠干燥。减压除去溶剂，得到所需酰胺(5.35g，99％)，其不经进一步纯化直接用于下一步。HPLC：Rt＝7.89(方法A).MS(ESI)：计算质量C29H26Cl2N4O2，532.14；m/z实测值，533.3[M+H]+。
                                                 1H NMR(500MHz，CDCl3)：7.31-7.30(m，2H)，7.23(t，J＝7.4Hz，1H)，7.19(brs，1H)，7.16-7.14(m，3H)，7.10(d，J＝7.4Hz，1H)，6.91(dd，J＝8.5，2.2Hz，1H)，6.87(d，J＝9.0Hz，2H)，6.20(s，1H)，6.09(t，J＝6.0Hz，1H)，3.90(dd，J＝9.0，6.0Hz，1H)，3.82(s，3H)，3.56-3.50(m，2H)，3.35-3.31(m，1H)，3.08(dd，J＝14.8，6.0Hz，1H)，2.53-2.46(m，2H)，2.35(s，3H).
B.3-(5-{(S)-2-[5-(3，4-二氯-苯基)-1-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基]-1-间-甲苯基-乙基}-四唑-1-基)-丙腈
氮气气氛下，向三颈圆底烧瓶加入(S)-N-(2-氰基-乙基)-3-[5-(3，4-二氯-苯基)-1-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基]-2-间-甲苯基-丙酰胺(4.0g，7.5mmol，1.0当量)和三苯膦(4.91g，18.8mmol，2.5当量)。加入乙腈，将化合物在室温下搅拌到所有固体物溶解。将溶液冷却到0℃，经注射器缓慢加入偶氮二羧酸二异丙酯(3.79mL，18.8mmol，2.5当量)。将形成的混合物搅拌5分钟后，经注射器用30分钟加入三甲基甲硅烷基叠氮化物(3.0mL，22.5mmol，3当量)。让反应混合物升到室温并搅拌30分钟，然后在50℃搅拌14小时。将混合物冷却到室温，再到0℃，加入亚硝酸钠(685mg)的水(3.3mL)溶液。20分钟后，加入硝酸铈铵(5.5g)的水(15.5mL)溶液，将得到的混合物搅拌30分钟。然后将混合物加入水(200mL)中，用二氯甲烷(2 x 100mL)萃取。合并的萃取物用盐水(100mL)洗涤，硫酸钠干燥，减压浓缩。粗残渣通过快速层析(25％乙酸乙酯/二氯甲烷)纯化得到所需的受护四唑(2.1g，50％)。HPLC：Rt＝8.18(方法A).MS(ESI)：C29H25Cl2N7O计算质量值，557.15；m/z实测值，558.3[M+H1+。
                               1H NMR(500MHz，CDCl3)：7.30(d，J＝8.2Hz，1H)，7.28-7.25(m，3H)，7.17-7.15(m，3H)，7.06(d，J＝9.0Hz，2H)，6.89-6.86(m，3H)，6.24(s，1H)，4.75(dd，J＝10.2，5.3Hz，1H)，4.45-4.43(m，2H)，3.92(dd，J＝15.2，10.2Hz，1H)，3.83(s，3H)，3.42(dd，J＝15.2，5.3Hz，1H)，2.85-2.75(m，1H)，2.53-2.49(m，1H)，2.34(s，3H).
C.5-{(S)-2-[5-(3，4-二氯-苯基)-1-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基]-1-间-甲苯基-乙基}-1H-四唑
向3-(5-{(S)-2-[5-(3，4-二氯-苯基)-1-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基]-1-间-甲苯基-乙基}-四唑-1-基)-丙腈(1.5g，2.7mmol)的二氯甲烷(25mL)溶液加入DBU(2.9mL，18.9mmol，7.0当量)，并将混合物在室温下搅拌48小时。加入二氯甲烷(200mL)，得到的混合物用1N HCl(2x 100mL)和水(100mL)洗涤，经硫酸钠干燥，减压浓缩。粗残渣通过快速层析(50％二氯甲烷/乙酸乙酯)纯化得到标题化合物(1.3g，95％)。HPLC：Rt＝5.31(方法A).MS(ESI)：C26H22Cl2N6O理论质量，504.12；m/z实测值，505.3[M+H]+。
                                                        1H NMR(500MHz，CDCl3)：7.32(d，J＝8.2Hz，1H)，7.28-7.24(m，3H)，7.21(t，J＝7.7Hz，1H)，7.15(d，J＝8.8Hz，2H)，7.08(d，J＝7.7Hz，1H)，6.95-6.94(m，3H)，6.88(dd，J＝8.5，2.2Hz，1H)，6.18(s，1H)，4.85(dd，J＝9.0，3.6Hz，1H)，3.86(s，3H)，3.58(dd，J＝14.8，8.5Hz，1H)，3.42(dd，J＝15.4，3.6Hz，1H)，2.31(s，3H).
实施例130(四唑的制备)
5-{2-[5-(3，4-二氯-苯基)-1-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基]-1-间-甲苯基-乙基}-1H-四唑
A.3-[5-(3，4-二氯-苯基)-1-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基]-2-间-甲苯基-丙腈
在0℃向二(三甲基甲硅烷基)氨基化钠(14.0mL，1.0M THF溶液，1.0当量)的四氢呋喃(56.0mL)溶液加入3-甲基苄基氰化物(1.84g，14.0mmol，1.0当量)。将该混合物在0℃搅拌30分钟后加入到3-溴甲基-5-(3，4-二氯-苯基)-1-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡唑(按方法1制备；5.78g，14.0mmol，1.0当量)的四氢呋喃(56.0mL)溶液中，并搅拌2小时。用饱和氯化铵水溶液(10.0mL)猝灭反应物，得到的混合物用水(200mL)稀释，用乙醚(2 x 100mL)萃取。合并的萃取液经硫酸钠干燥，减压浓缩。粗产物经快速层析(25％乙酸乙酯/己烷)得到标题中间体(2.76g，43％)。HPLC：Rt＝13.44(方法G).MS(ESI)：计算质量C26H21Cl2N3O，461.11；m/z实测值，462.0[M+H]+。
                                                        1H NMR(500MHz，CDCl3)：7.36(d，J＝1.9Hz，1H)，7.33(d，J＝8.2Hz，1H)，7.28(t，J＝7.4Hz，1H)，7.24(s，1H)，7.23-7.21(m，1H)，7.18(d，J＝8.8Hz，2H)，7.19-7.16(m，1H)，6.95(dd，J＝8.5，2.2Hz，1H)，6.89(d，J＝8.8Hz，2H)，6.42(s，1H)，4.22(dd，J＝9.6，6.0Hz，1H)，3.83(s，3H)，3.30-3.21(m，2H)，2.38(s，3H).
B.5-{2-[5-(3，4-二氯-苯基)-1-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基]-1-间-甲苯基-乙基}-1H-四唑
向48mL压力容器(Chemglass)加入N，N-二甲基甲酰胺(25.0mL)、3-[5-(3，4-二氯苯基)-1-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基]-2-间甲苯基丙腈(2.76g，5.97mmol，1.0当量)、氯化铵(1.58g，29.8mmol，5.0当量)和叠氮化钠(1.94g，29.8mmol，5.0当量)。将螺盖瓶密封并置于90℃油浴中48小时。将反应混合物冷却到室温，用甲酸调节pH，用水(100mL)稀释，用乙醚(3×50mL)萃取。合并的萃取液用水(3×50mL)和盐水(50mL)洗涤，经硫酸钠干燥，减压浓缩。粗产物经快速层析(5％甲醇/二氯甲烷)纯化，得到标题化合物(1.9g，63％)。HPLC：Rt＝3.09(方法A).MS(ESI)：计算质量C26H22Cl2N6O，504.12；m/z实测值，505.1[M+H]+。
                                            1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：7.57(d，J＝8.5Hz，1H)，7.41(d，J＝2.2Hz，1H)，7.23-7.16(m，3H)，7.09-7.07(m，3H)，7.01(dd，J＝8.5，2.2Hz，1H)，6.96(d，J＝9.0Hz，2H)，6.46(s，1H)，4.86(dd，J＝9.0，6.6Hz，1H)，3.77(s，3H)，3.62(dd，J＝14.8，9.3Hz，1H)，3.35(dd，J＝14.8，6.6Hz，1H)，2.28(s，3H).
实施例131
Figure C03820761D02201
5-{(R)-2-[5-(3，4-二氯-苯基)-1-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基]-1-间-甲苯基-乙基}-1H-四唑
该化合物通过实施例130制备的外消旋混合物的两种对映体的手性HPLC分离(方法C)来获得。
HPLC：Rt＝5.31(方法A)。MS(ESI)：C26H22Cl2N6O计算质量，504.12；m/z实测值，505.3[M+H]+。
                              1H NMR(500MHz，CDCl3)：7.32(d，J＝8.2Hz，1H)，7.28-7.26(m，3H)，7.21(t，J＝7.7Hz，1H)，7.15(d，J＝8.8Hz，2H)，7.08(d，J＝7.7Hz，1H)，6.94(m，3H)，6.88(dd，J＝8.5，2.2Hz，1H)，6.18(s，1H)，4.85(dd，J＝9.0，3.6Hz，1H)，3.86(s，3H)，3.58(dd，J＝14.8，8.5Hz，1H)，3.42(dd，J＝15.4，3.6Hz，1H)，2.31(8，3H).
实施例132
Figure C03820761D02211
5-[2-[5-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-1-(2，5-二氯-苯基)-1H-吡唑-3-基]-1-(3-氯-苯基)-乙基]-1H-四唑.
通过实施例130中所述的方法制备该化合物，用5-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-3-溴甲基-1-(2，5-二氯-苯基)-1H-吡唑(按方法1制备)替代步骤A中的3-溴甲基-5-(3，4-二氯-苯基)-1-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡唑。HPLC：Rt＝5.21(方法A).MS(ESI)：计算质量C25H17Cl3N6O2，538.05；m/z实测值，539.0[M+H]+。
                                                                   1HNMR(500MHz，CDCl3)：7.46-7.41(m，2H)，7.32(d，J＝2.2Hz，1H)，7.26-7.23(m，2H)，7.14-7.04(m，2H)，6.70(d，J＝7.9Hz，1H)，6.57(dd，J＝8.2，1.9Hz，1H)，6.54(d，J＝1.6Hz，1H)，6.17(br s，1H)，5.96(s，2H)，5.02(dd，J＝8.5，4.4Hz，1H)，3.60(dd，J＝15.1，8.8Hz，1H)，3.48(dd，J＝15.1，4.4Hz，1H).
实施例133和134的化合物按照方案J所列的合成方法制备。
实施例133(酯-芳基化)
Figure C03820761D02221
3-[5-(3，4-二氯-苯基)-1-(2，4-二氯-苯基)-1H-吡唑-3-基]-2-(3-二甲基氨基-苯基)-丙酸
A.6-(3，4-二氯-苯基)-6-羟基-4-氧代-己-5-烯酸二锂盐
氮气气氛下向三颈烧瓶加入乙醚(120mL)二(三甲基甲硅烷基)氨基化锂(10.0g，59.9mmol，2.0当量)。将淤浆冷却到-78℃，然后滴加1-(3，4-二氯-苯基)-乙酮(11.3g，59.9mmol，2.0当量)的乙醚(120mL)溶液。将混合物在-78℃搅拌30分钟，然后滴加琥珀酸酐(3.0g，29.9mmol，1.0当量)的乙醚(60mL)溶液。将混合物在-78℃搅拌1小时后，升至室温并搅拌16小时。过滤出沉淀物，用乙醚(2 x 60mL)洗涤并干燥，得到黄色粉末(9.48g，99％)，其不经纯化和表征鉴定直接用于下一步。
B.3-[5-(3，4-二氯-苯基)-1-(2，4-二氯-苯基)-1H-吡唑-3-基]-丙酸
氮气气氛下，向圆底烧瓶加入6-(3，4-二氯-苯基)-6-羟基-4-氧代-己-5-烯酸二锂盐(9.48g，31.3mmol，1.0当量)，2，4-二氯-苯基肼盐酸盐(6.66g，31.3mmol，1.0当量)和EtOH(250mL)。将混合物在室温下搅拌24小时。除去溶剂，粗残渣在5％HCl和乙醚(各为200mL)间分配。分层，水层用乙醚(2 x 100mL)萃取。合并的有机层顺序用水(100mL)和盐水(100mL)洗涤，经硫酸钠干燥，减压浓缩。通过快速层析(25％乙酸乙酯/二氯甲烷)纯化得到标题中间体(4.5g，33％)。HPLC：Rt＝3.04(方法A).MS(ESI)：C18H12Cl4N2O2计算质量，427.97；m/z实测值，429/431[M+H]+。
                                                          1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：12.20(brs，1H)，7.82(d，J＝2.2Hz，1H)，7.68(d，J＝8.5Hz，1H)，7.61-7.59(m，2H)，7.50(d，J＝2.2Hz，1H)，7.05(dd，J＝8.2，1.9Hz，1H)，6.73(s，3H)，2.88(t，J＝7.4Hz，2H)，2.64(t，J＝7.4Hz，2H).
C.3-[5-(3，4-二氯-苯基)-1-(2，4-二氯-苯基)-1H-吡唑-3-基]-丙酸叔丁酯
氮气气氛下，向配有空气冷凝器的三颈圆底烧瓶加入3-[5-(3，4-二氯-苯基)-1-(2，4-二氯-苯基)-1-吡唑-3-基)-丙酸(1.0g，2.3mmol，1.0当量)和甲苯(23mL)。将混合物加热到80℃后滴加N，N-二甲基-二叔丁基缩醛(acetal)(2.36g，11.6mmol，5.0当量)。将反应混合物在80℃加热1小时后，再加入N，N-二甲基-二叔丁基缩醛(acetal)(2.36g，11.6mmol，5.0当量)。将反应混合物在80℃加热2小时后，冷却到室温，并在水(100mL)和乙醚(100mL)间分配。有机层顺序用1M NaOH(50mL)、水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，硫酸钠干燥，并减压浓缩。粗产物通过快速层析(20％乙酸乙酯/己烷)纯化得到所需酯(1.1g，>99％).HPLC：Rt＝3.59(方法A).MS(ESI)：C22H20Cl4N2O2计算质量，484.03；m/z实测值，485.0[M+H]+。
                                                       1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：7.81(d，J＝2.2Hz，1H)，7.65(d，J＝8.5Hz，1H)，7.61-7.59(m，2H)，7.48(d，J＝2.2Hz，1H)，7.05(dd，J＝8.2，1.9Hz，1H)，6.71(s，1H)，2.87(t，J＝7.4Hz，2H)，2.61(t，J＝7.4Hz，2H)，1.38(s，9H).
D.3-[5-(3，4-二氯-苯基)-1-(2，4-二氯-苯基)-1H-吡唑-3-基]-2-(3-二甲基氨基-苯基)-丙酸叔丁酯
氮气气氛下，在-10℃向乙酸钯(II)(3mg，5％摩尔)、2-二环己基膦基-2′-(N，N-二甲基氨基)联苯(10mg，5％摩尔)和二(三甲基甲硅烷基)氨基化锂(0.55mL，0.55mmol，1.1当量，1.0M四氢呋喃溶液)在甲苯(0.5mL)中的混合物加入3-[5-(3，4-二氯-苯基)-1-(2，4-二氯-苯基)-1H-吡唑-3-基]-丙酸叔丁酯(243mg，0.50mmol，1.0当量)的甲苯(1.0mL)溶液。将该混合物在-10℃搅拌10分钟后加入(3-溴-苯基)-二甲基-胺(42mg，0.21mmol，0.45当量)的甲苯(0.5mL)溶液。让得到的混合物升至室温后，加热到80℃下3小时。将反应混合物冷却到室温，用饱和氯化铵水溶液(1.0mL)猝灭反应物。加入水(10.0mL)并将得到的混合物用乙醚(2 x 10mL)萃取。合并的萃取物用盐水(10mL)洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩。粗产物通过反相HPLC纯化得到所需芳基乙酸酯(20mg，16％)。MS(ESI)：C30H29Cl4N3O2计算质量值，603.10；m/z实测值，604.1[M+H]+。
E.3-[5-(3，4-二氯-苯基)-(2，4-二氯-苯基)-1H-吡唑-3-基]-2-(3-二甲基氨基-苯基)-丙酸
将3-[5-(3，4-二氯-苯基)-1-(2，4-二氯-苯基)-1H-吡唑-3-基]-2-(3-二甲基氨基-苯基)-丙酸叔丁酯(20mg，0.03mmol)溶解于1∶1三氟乙酸/二氯甲烷(1.0mL)中并搅拌2小时。减压浓缩反应混合物，粗残渣溶解于1:1乙腈/水(2.0mL)中。将溶液冻干得到标题化合物(18mg，>99％)。HPLC：Rt＝2.60(方法B).MS(ESI)：C26H21Cl4N3O2理论质量，547.04；m/z实测值，548/550[M+H]+。
                                                          1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：7.81(d，J＝1.9Hz，1H)，7.60-7.58(m，3H)，7.45(d，J＝2.2Hz，1H)，7.18(t，J＝7.9Hz，1H)，7.02(dd，J＝8.5，2.2Hz，1H)，6.78(m，3H)，6.64(s，1H)，3.96(dd，J＝8.8，6.6Hz，1H)，3.36(dd，J＝15.1，9.0Hz，1H)，2.93(dd，J＝15.1，6.6Hz，1H)，2.91(s，6H).
实施例134
3-[5-(3，4-二氯-苯基)-1-(2，4-二氯-苯基)-1H-吡唑-3-基]-2-喹啉-8-基-丙酸
按实施例133所述制备标题化合物，用8-溴-喹啉替代步骤D中的(3-溴-苯基)-二甲基-胺。HPLC：Rt＝2.99(方法B)。MS(ESI)：C27H17Cl4N3O2计算质量，555.01；m/z实测值，556.1[M+H]+。
实施例135-138的混合物按照方案I所列合成方法制备。
实施例135
Figure C03820761D02252
5-{3-[5-(3，4-二氯-苯基)-1-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基]-2-间-甲苯基·丙硫基}-1H-[1，2，4]-三唑
A.3-[5-(3，4-二氯-苯基)-1-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基]-2-间-甲苯基-丙烷-1-醇
向充有氮气的三颈圆底烧瓶加入3-[5-(3，4-二氯-苯基)-1-(4-甲氧基-苯基)-吡唑-3-基]-2-间-甲苯基-丙酸乙酯(参见方法2，水解前的产物；798mg，1.57mmol，1.0当量)和四氢呋喃(6.0mL)。将混合物冷却到-78℃，然后滴加氢化三异丁基铝(4.7mL，1.0M四氢呋喃溶液)。将反应混合物在-78℃搅拌30分钟后升到室温搅拌1小时。然后将混合物缓慢倒入到Rochelle盐的饱和水溶液(50mL)中。加入乙醚(50mL)，将得到的混合物搅拌3小时。有机层经硫酸钠干燥并减压浓缩得到732mg所需醇，其没有纯化直接用于下一步。
B.3-(3-溴-2-间-甲苯基-丙基)-5-(3，4-二氯-苯基)-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑
向三颈圆底烧瓶加入三溴化磷(599mg，2.77mmol，1.5当量)和二氯甲烷(10mL)。将混合物冷却到0℃后加入3-[5-(3，4-二氯-苯基)-1-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基]-2-间-甲苯基-丙烷-1-醇(690mg，1.48mmol，1.0当量)的二氯甲烷(3.0mL)溶液。让反应混合物升到室温后搅拌16小时。得到的混合物直接通过硅胶柱层析(25％乙酸乙酯/己烷)纯化得到所需溴化物(480mg，61％)。HPLC：Rt＝3.80(方法B).MS(ESI)：计算质量C26H23BrCl2N2O，528.04；m/z实测值，529.0[M+H]+。
C.5-{3-[5-(3，4-二氯-苯基)-1-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基]-2-间-甲苯基-丙硫基}-1H-[1，2，4]-三唑
在0℃向氢化钠(4.0mg，60％悬浮于油)的N，N-二甲基甲酰胺(1.0mL)悬浮液加入2H-[1，2，4]三唑-3-硫醇(10.0mg，0.1mmol，1.1当量)的N，N-二甲基甲酰胺(1.0mL)溶液。将混合物在0℃搅拌30分钟后，加入3-(3-溴-2-间甲苯基-丙基)-5-(3，4-二氯苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑(48mg，0.09mmol，1.0当量)的N，N-二甲基甲酰胺(1.0mL)溶液。使反应混合物温度升到室温后搅拌2小时。用饱和氯化铵水溶液(1.0mL)猝灭反应，得到的混合物用水(10.0mL)稀释，用乙醚(3×10mL)萃取。合并的有机层用水(10mL)和盐水(10mL)洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩。粗残渣经反相HPLC纯化得到标题化合物(39mg，80％)。HPLC：Rt＝3.26(方法B).MS(ESI)：C28H25Cl2N5OS计算质量，549.12；m/z实测值，550.1[M+H]+。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：8.32(br s，1H)，7.50(d，J＝8.4Hz，1H)，7.35(d，J＝2.1Hz，1H)，7.07-7.04(m，5H)，6.95(dd，J＝8.4，21.HZ，2H)，6.89(d，J＝9.0Hz，2H)，6.31(s，1H)，3.70(s，3H)，3.48(dd，J＝12.9，6.3Hz，1H)，3.36(dd，J＝12.7，8.2Hz，1H)，3.26(m，1H)，3.07(dd，J＝14.9，6.4Hz，1H)，2.91(dd，J＝14.9，8.2Hz，1H)，2.21(s，3H).
实施例136
Figure C03820761D02271
5-[3-(1，5-二-对-甲苯基-1H-吡唑-3-基)-2-间-甲苯基-丙烷-1-亚磺酰基]-1H-[1，2，4]三唑
向冷(0℃，冰浴)5-[3-(1，5-二-对-甲苯基-1H-吡唑-3-基)-2-间-甲苯基-丙硫基]-1H-[1，2，4]三唑(177mg，0.37mmol，1.0当量)[用3-(1，5-二-对-甲苯基-1H-吡唑-3-基)-2-间-甲苯基-丙酸乙酯(参见方法2，水解前产物)替代实施例135步骤A的3-[5-(3，4-二氯-苯基)-1-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基]-2-间-甲苯基-丙酸乙酯制备]的二氯甲烷(2.0mL)溶液加入3-氯过氧苯甲酸(90mg，0.41mmol，1.1当量)。将反应混合物在0℃搅拌15分钟，在40℃搅拌1小时，然后冷却到室温并搅拌16小时。减压蒸发掉溶剂，粗产物通过反相HPLC纯化得到所需亚磺酰基三唑(165mg，90％)。HPLC：Rt＝2.88(方法B).MS(ES)：C29H29N5OS计算质量，495.21；m/z实测值，496.2(M+H)+。
                                                               1HNMR(500MHz，DMSO-d6)：8.79(s，1H)，7.00-7.23(m，12H)，6.30(s，0.5H)，6.14(s，0.5H)，3.81(dd，J＝12.5，3.7Hz，0.5H)3.72(dd，J＝12.9，7.0Hz，0.5H)，3.37-3.60(m，1.5H)，3.28-3.25(m，0.5H)，2.97-3.15(m，2.0H)，2.31-2.27(m，9H).
实施例137
Figure C03820761D02281
5-[3-(1，5-二-对-甲苯基-1H-吡唑-3-基)-2-间-甲苯基-丙烷-1-磺酰基]-1H-[1，2，4]三唑
向烧瓶加入5-[3-(1，5-二-对甲苯基-1H-吡唑-3-基)-2-间甲苯基-丙烷-1-亚磺酰基]-1H-[1，2，4]三唑(实施例136，25mg，0.05mmol)、过氧化氢(0.15mL，30％水溶液)和乙酸(0.1ml)。将混合物在50℃加热24小时后冷却。加入甲醇(0.5mL)和N，N-二甲基甲酰胺(0.5mL)溶解形成的沉淀物。将溶液直接通过反相HPLC纯化得到标题化合物(24mg，95％)。HPLC：Rt＝2.97(方法B).MS(ESI)：C29H29N5O2S理论质量，511.20；m/z实测值，512.2[M+H]+。
           1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：14.87(br s，1H)，8.72(s，1H)，7.18(d，J＝8.2Hz，2H)，7.13(d，J＝8.0Hz，2H)，7.08(d，J＝7.0Hz，1H)，7.07-7.04(m，3H)，7.01-6.99(m，3H)，6.95(d，J＝7.4Hz，1H)，6.15(s，1H)，3.91(d，J＝6.6Hz，2H)，3.52-3.49(m，1H)，3.08(dd，J＝14.7，7.6Hz，1H)，2.91(dd，J＝14.5，7.4Hz，1H)，2.31(s，3H)，2.27(s，3H)，2.23(s，3H).
实施例138
Figure C03820761D02282
5-{(S)-3-[5-(3，4-二氯-苯基)-1-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基]-2-间-甲苯基-丙烷-1-磺酰基}-1H-[1，2，4]三唑
按实施例137所列方法制备标题化合物，用3-[5-(3，4-二氯-苯基)-1-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基]-2-间-甲苯基-丙酸乙酯[可通过方法2制备的酯的手性分离获得]的S对映体替代步骤A中外消旋的3-[5-(3，4-二氯-苯基)-1-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基]-2-间-甲苯基-丙酸乙酯来进行。HPLC：Rt＝2.94(方法B).MS(ESI)：C28H25Cl2N5O3S计算质量，581.11；m/z实测值，582.3[M+H]+。
                      1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：14.87(brs，1H)，8.72(s，1H)，7.58(d，J＝8.5Hz，1H)，7.43(d，J＝2.2Hz，1H)，7.14(d，J＝9.0Hz，2H)，7.08(d，J＝7.4Hz，1H)，6.96-7.04(m，6H)，6.36(s，1H)，3.92(d，J＝6.3Hz，2H)，3.78(s，3H)，3.53-3.50(m，1H)，3.09(dd，J＝14.5，7.4Hz，1H)，2.92(dd，J＝14.5，7.7Hz，1H)，2.23(s，3H).
实施例139
Figure C03820761D02291
3-[5-(3，4-二氯-苯基)-1-(4-甲氧基-苯基-1H-吡唑-3-基)-2-氟-2-间-甲苯基-丙酸
A.3-[5-(3，4-二氯-苯基)-1-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基]-2-氟-2-间-甲苯基-丙酸乙酯
氮气气氛下，在0℃向含二(三甲基甲硅烷基)氨基化锂(0.47mL，1.0M四氢呋喃溶液)和四氢呋喃(1.5mL)的圆底烧瓶加入3-[5-(3，4-二氯-苯基)-1-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基]-2-间-甲苯基-丙酸乙酯(方法2，水解前产物；200mg，0.39mmol，1.0当量)的四氢呋喃(1.5mL)溶液。将混合物在0℃搅拌1小时后，加入sultam-F(109mg，0.51mmol，1.5当量)的四氢呋喃(1.5mL)溶液，将得到的混合物在0℃搅拌2小时。用饱和氯化铵水溶液(5mL)猝灭反应，得到的混合物用水(10mL)稀释，用乙酸乙酯(2×10mL)萃取。合并的萃取液用水(10mL)和盐水(10mL)洗涤，经硫酸钠干燥，减压浓缩。粗残渣通过反相HPLC纯化得到所需α-氟酯(164mg，80％)。HPLC：Rt＝3.66(方法B).MS(ESI)：计算质量C28H25Cl2FN2O3，526.12；m/z实测值，527.2[M+H]+。
B.3-[5-(3，4-二氯-苯基)-1-(4-甲氧基-苯基-1H-吡唑-3-基)-2-氟-2-间-甲苯基-丙酸
通过水解步骤A所述的酯按照方法2(方案A)所列的方法制备标题化合物。HPLC：Rt＝3.34.MS(ESI)：C26H21CI2FN2O3计算质量，498.09；m/z实测值，499.1[M+H]+。
      1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：7.59(d，J＝8.2Hz，1H)，7.45(d，J＝1.9Hz，1H)，7.38-7.36(m，2H)，7.33(t，J＝7.4Hz，1H)，7.21(d，J＝7.1Hz，1H)，7.17(d，J＝8.8Hz，2H)，7.07(dd，J＝8.2，1.9Hz，1H)，6.98(d，J＝8.8Hz，2H)，6.48(s，1H)，3.77(m，1H)，3.78(s，3H)，3.42(dd，J＝17.0，15.4Hz，1H)，2.35(s，3H).
实施例140
Figure C03820761D02301
4-(1，5-二-对-甲苯基-1H-吡唑-3-基)-3-间-甲苯基-丁酸
A.4-(1，5-二-对-甲苯基-1H-吡唑-3-基)-3-间-甲苯基-丁腈
向具螺盖管瓶加入3-(3-溴-2-间-甲苯基-丙基)-1，5-二-对-甲苯基-1H-吡唑(实施例67的方法制备；300mg，0.65mmol，1.0当量)、氰化钠(160mg，3.3mmol，5.0当量)和N，N-二甲基甲酰胺(3.0mL)。将密封的混合物在100℃加热48小时。将反应混合物冷却到室温，用水(10mL)稀释，用乙醚(3×10mL)萃取。合并的萃取物顺序用水(4×10mL)和盐水(10mL)洗涤，经硫酸钠干燥，并减压浓缩。粗残渣通过快速层析(25％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到所需的腈(171mg，65％)。MS(ESI)：C28H27N3理论质量，405.22；m/z实测值，406.2[M+H]+。
B.4-(1，5-二-对-甲苯基-1H-吡唑-3-基)-3-间-甲苯基-丁酸甲酯
向烧瓶加入4-(1，5-二-对-甲苯基-1H-吡唑-3-基)-3-间-甲苯基-丁腈(100mg，0.24mmol)、浓硫酸(1.5mL)和甲醇(1.5mL)。将混合物加热回流24小时。将反应混合物冷却到室温，倒入冰(20mg)中冰用碳酸氢钠饱和溶液中和。得到的溶液用乙醚(3×10mL)萃取，合并的有机萃取物顺序用水(10mL)和盐水(10mL)洗涤，经硫酸钠干燥，并减压浓缩。粗残渣通过反相HPLC纯化得到所需酯(86mg，82％)。HPLC：Rt＝3.43(方法B).MS(ESI)：C29H30N2O2计算质量，438.23；m/z实测值，439.2[M+H]+。
                                          1HNMR(500MHz，CDCl3)：7.19(t，J＝7.4Hz，1H)，7.01-7.13(m，11H)，6.15(s，1H)，3.56(s，3H)，3.54-3.52(m，1H)，3.11-3.08(m，2H)，2.77-2.75(m，2H)，2.36(s，3H)，2.32(s，6H).
C.4-(1，5-二-对-甲苯基-1H-吡唑-3-基)-3-间-甲苯基-丁酸
经方法2(方案A)，通过步骤B所述的酯的水解合成标题化合物。HPLC：Rt＝3.14(方法B).MS(ESI)：C28H28N2O2计算质量，424.22；m/z实测值，425.8[M+H]+。
                                          1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：12.00(br s，1H)，6.98-7.19(m，12H)，6.23(s，1H)，3.39-3.37(m，1H)，3.00-2.87(m，2H)，2.71(dd，J＝15.5，5.6Hz，1H)，2.56(dd，J＝15.6，9.4Hz，1H)，2.31(s，3H)，2.27(s，6H)，
实施例141
Figure C03820761D02321
5-[5-(3，4-二氯-苯基)-1-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基]-4-间-甲苯基-戊酸
A.3-[5-(3，4-二氯-苯基)-1-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基]-2-间-甲苯基-丙醛
向含3-[5-(3，4-二氯-苯基)-1-(4甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基]-2-间-甲苯基-丙烷-1-醇(实施例67的方法制备；50mg，0.11mmol，1.0当量)和二氯甲烷(2.0mL)的烧瓶一次性加入Dess-Martin试剂(89mg，0.21mmol，2.0当量)。将反应混合物在室温下搅拌30分钟后，倒入含硫代硫酸钠五水合物(相当于5当量的Dess-Martin试剂)的碳酸氢钠饱和水溶液(5.0mL)中。将得到的混合物用二氯甲烷(3.0mL)稀释并剧烈搅拌2小时。得到的有机层用水(5.0mL)和盐水(5.0mL)洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到所需醛，其不经纯化直接用于下一步。Rt＝3.57(方法B).MS(ESI)：C26H22Cl2N2O2理论质量，464.11；m/z实测值，465.0[M+H]+。
B.5-[5-(3，4-二氯-苯基)-1-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基]-4-间-甲苯基-戊-2-烯酸甲酯
在0℃向氢化钠(30mg，60％油分散体)的四氢呋喃(1.5ml)悬浮液加入二乙基膦乙酸甲酯(0.13ml，0.69mmol，1.0当量)。将混合物在0℃搅拌30分钟后，加入3-[5-(3，4-二氯-苯基)-1-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基]-2-间-甲苯基-丙醛(320mg，0.69mmol，1.0当量)的四氢呋喃(1.5mL)溶液。将反应混合物升到室温并搅拌1小时。用2mL水猝灭反应，得到的混合物用饱和氯化铵水溶液(10mL)稀释，用乙醚(3×20mL)萃取。合并的萃取物顺序用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤，经硫酸钠干燥，减压浓缩。粗产物通过快速层析(25％乙酸乙酯/己烷)纯化得到所述甲酯(150mg，45％)。HPLC：Rt＝3.70(方法B).MS(ESI)：C29H22Cl2N2O3理论质量，520.13；m/z实测值，521.2[M+H]+。
C.5-[5-(3，4-二氯-苯基)-1-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基]-4-间-甲苯基-戊酸甲酯
向含乙酸乙酯(1.0mL)、乙醇(1.0mL)和催化量的阮内镍的烧瓶加入5-[5-(3，4-二氯-苯基)-1-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基]-4-间-甲苯基-戊-2-烯酸甲酯(92mg，0.17mmol)。在氢气气氛下(约1atm)将反应混合物搅拌2小时，然后通过板过滤。将滤液减压浓缩，粗残渣通过反相HPLC纯化得到所需酯(81mg，91％)。HPLC：Rt＝3.68(方法B)。MS(ESI)：C29H28Cl2N3O3理论质量，522.15；m/z实测值，523.3[M+H]+。
D.5-[5-(3，4-二氯-苯基)-1-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基]-4-间-甲苯基-戊酸
由方法2(方案A)，通过水解步骤C的酯的水解制备标题化合物。HPLC：Rt＝10.60(方法A).MS(ESI)：计算质量C28H26Cl2N2O3，508.13；m/z实测值，509.0[M+H]+。
                                                             H1NMR(500MHz，DMSO-d6)：11.97(br s，1H)，7.57(d，J＝8.5Hz，1H)，7.44(d，J＝2.2Hz，1H)，7.19(t，J＝7.7Hz，1H)，7.15(d，J＝9.0Hz，2H)，7.07-7.02(m，4H)，6.96(d，J＝9.0Hz，2H)，6.42(s，1H)，3.77(s，3H)，2.92.-2.89(m，3H)，2.29(s，3H)，2.00-1.99(m，3H)，1.80-1.77(m，1H).
通用实验详细步骤：
NMR光谱在Bruker DPX300型(300MHz)光谱仪、Bruker DPX400型(400MHz)光谱仪或DPX 500型(500MHz)光谱仪上获得。化学位移为相对四甲基甲硅烷参比物低磁场的以ppm为单位的化学位移。下面1H NMR数据的形式是：化学位移(多重性，偶合常数J(单位Hz)，积分)。
红外光谱在2000FTIRPerkin-Elmer光谱仪上获得。
质谱在使用正或负模式的电喷离子化(ESI)的的Agilent series 1100MSD上获得。对于各分子式的“计算质量”是该化合物的单种同位素质量。
薄层色谱(TLC)使用硅胶60 F254预涂板(尺寸：2.5×7.5cm；厚度250μm)进行。反应产物通过在紫外灯(254nm)下目视所述板来检测。
熔点在Electrothermal仪器和Thomas-Hoover毛细管熔点仪上测定并且未经校正。
元素分析通过QTI(Whitehall，NJ)进行。
差示扫描量热分析(DSC)在Metter-Toledo DSC仪器上进行。反相高效液相色谱(HPLC)方法(方法R)：
柱：Zorbax Eclipse XDB-C8，5mm，4.6×150mm；
流速：0.75mL/min；λ＝220和254nm；
梯度(乙腈/水)：
1)8.0min      1-99％乙腈
2)10.0min     99％乙腈
手性HPLC方法(方法S)：
手性柱：Chiralcel AD，0.46×25cm；
流动相：85:15乙醇/己烷；
流速：1mL/min；λ＝220和254nm；
手性HPLC方法(方法T)：
柱：Chiralcel AD 0.46×25cm；
流动相：85:15乙醇/己烷，含0.07％TEA；
流速：1mL/min；λ＝220和254nm
反相HPLC方法(方法U)：
柱：ZorbaxEclipse XDB-C8，5μm，4.6×150mm；
流速：1.0HL/min；λ＝220和260nm；
梯度(水/乙腈)：
1)0.0min        70-30％乙腈
2)15.0min       20-80％乙腈
3)24.0min       20-80％乙腈
4)24.5min       70-30％乙腈
5)30.0min       70-30％乙腈
实施例500.
Figure C03820761D02351
2-间-甲苯基-戊-4-炔酰氯
步骤1:2-间-甲苯基-戊-4-炔酸
向配有磁力搅拌器、氮气入口管和温度计的经烘箱干燥1升3颈圆底烧瓶装入39.2mL(0.280mol)N，N-二异丙基胺和250mL无水THF。将溶液冷却到0℃，加入112mL n-BuLi(2.5M己烷溶液，0.279mol)。搅拌30分钟后，将反应混合物冷却到-78℃，加入间甲苯基乙酸(20.0g，0.133mol)的无水THF(100mL)溶液。30分钟后，滴加炔丙基溴(80％甲苯溶液，15.8mL，0.146mol)。滴加完后，将反应混合物在-78℃搅拌2小时。除去冷浴，让反应混合物升至室温。加入饱和氯化铵水溶液(150mL)，接着加入1N HCl使pH为2。借助于200mL乙酸乙酯将混合物转移到分液漏斗中。分层，有机层顺序用水(1×100mL)和盐水(1×100mL)洗涤，经硫酸镁干燥。过滤后减压蒸发掉溶剂，获得一种棕色固体物。用热己烷重结晶得到所需的酸，为淡棕色结晶固体(19.5g，78％)。
HPLC(方法R)：Rt＝8.26min.MS(ES+)：C12H12O2计算质量，188.08；m/z实测值，189.09[M+H]+。
                        1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.19-7.23(m，1H)，7.08-7.11(m，3H)，3.79(t，J＝9.9Hz，1H)，2.92(ddd，J＝16.6，8.6，2.5Hz，1H)，2.61(ddd，J＝16.6，7.1，2.5Hz，1H)，2.34(s，3H)，1.96(t，J＝2.5Hz，1H).
步骤2：2-间-甲苯基-戊-4-炔酰氯
向配有磁力搅拌器、氮气入口管和温度计的经烘箱干燥500ml1颈圆底烧瓶顺序装入13g(0.069mol)2-间-甲苯基-戊-4-炔酸、100mLCH2Cl2和0.1mL DMF。然后滴加草酰氯(7.3mL，0.082mol)。滴加完成后，将反应混合物搅拌4小时。减压蒸发去除溶剂和过量试剂而得到棕色油。减压Bulb-to-bulb蒸馏(167℃/5托)得到淡橙色油状所需酰氯(12.8g，90％)。HPLC(方法R)：甲基酯Rt(MeOH中猝灭)＝9.35min。
                  1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.15-7.18(m，1H)，7.08-7.11(m，2H)，4.18(t，1H，J＝7.5Hz)，2.97(ddd，J＝16.6，8.6，2.5Hz，1H)，2.61(ddd，J＝16.6，7.1，2.5Hz，1H)，2.37(s，3H)，2.03(t，J＝2.5Hz，1H)，
实施例501.
Figure C03820761D02361
(S)-2-间-甲苯基-戊-4-炔酸1-乙氧基羰基-乙酯
通过插管向配有磁力搅拌器、氮气入口管和温度计的经烘箱干燥1升3颈圆底烧瓶装入实施例500步骤2的2-间-甲苯基-戊-4-炔酰氯(12.8g，61.9mmol)的甲苯(350mL)溶液。然后向该混合物加入22.3mL(0.206mmol)N，N-二甲基乙胺。在室温下搅拌约5小时后，将反应混合物冷却到-78℃，加入8.6mL(75mmol)(S)-(-)-乳酸乙酯(纯)。将混合物在该温度搅拌4小时后，除去冷浴，让反应混合物升到室温过夜。加入水(100mL)并将得到的混合物转移到分液漏斗中。分层，将有机层用水(100mL)洗涤，经硫酸镁干燥。过滤后，减压蒸发掉溶剂。获得的粗产物经硅胶板过滤纯化而获得黄色油状乳酸酯(16.1g，90％)。发现产物主要为一种非对映体(82％，1HNMR确定)。HPLC(方法R)：Rt＝9.84min.MS(ES+)：C17H20O4计算质量，288.14；m/z实测值，289.14[M+H]+。
                              1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.20-7.25(m，1H)，7.10-7.15(m，3H)，5.12(dd，J＝10.4，7.0Hz，1H)，4.06(dd，J＝14.4，7.0Hz，2H)，3.84(t，J＝8.0Hz)，2.95(ddd，J＝16.6，8.6，2.8Hz，1H)，2.66(ddd，J＝16.6，7.1，2.8Hz，1H)，2.37(s，3H)，1.97(t，J＝2.5Hz，1H)，1.48(d，J＝7.0Hz，3H)，1.11(t，J＝7.3Hz，3H).
实施例502.
Figure C03820761D02371
(S)-6-(3，4-二氯-苯基)-6-氧代-2-间-甲苯基-己-4-炔酸1-乙氧基羰基-乙酯
向配有磁力搅拌器、氮气入口管和温度计的经烘箱干燥1升1颈圆底烧瓶顺序装入14.3g(0.068mol)3，4-二氯苯甲酰氯(固体)、16.5g实施例501的(S)-2-间-甲苯基-戊-4-炔酸1-乙氧基羰基-乙酯(57.2mmol)的75mL THF溶液和75mL无水甲苯。将氮气鼓泡通过该溶液约5分钟。顺序加入催化剂PdCl2(PPh3)2(0.10g，0.086mmol)和CuI(0.10g，0.52mmol)以及15mL(13.8g，0.138mol)N-甲基吗啉(NMM)。将反应混合物在室温下搅拌28小时，此时TLC表明原料已几乎完全消耗。加入水(200mL)并借助于200mL乙酸乙酯将混合物转移到分液漏斗中。分层。有机层用水(2×50mL)洗涤并经硫酸镁干燥。过滤后，蒸发掉溶剂，获得的深色残渣通过硅胶板过滤纯化得到黄色油状炔酮(21g，80％)。HPLC(方法R)：Rt＝11.09min.MS(ES+)：计算质量C21H18Cl2O3 460.08；m/z实测值，461.09[M+H]+。
                                                               1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.03(d，J＝2.0Hz，1H)，7.65(dd，J＝8.3，2.0Hz，1H)，7.45(d，J＝8.3Hz，1H)，7.25-7.29(bm，1H)，7.13-7.16(m，3H)，5.13(dd，J＝10.4，7.0Hz，1H)，4.10(dd，J＝14.4，7.2Hz，2H)，3.95(t，J＝8.0Hz)，3.22(dd，J＝16.6，7.6Hz，1H)，3.04(dd，J＝16.6，8.0Hz，1H)，2.37(s，3H)，1.48(d，J＝7.0Hz，3H)，1.15(t，J＝7.3Hz，3H).
实施例503.
Figure C03820761D02381
(S)-3-[5-(3，4-二氯-苯基)-1-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基]-2-间-甲苯基-丙酸1-乙氧基羰基-乙酯
向经搅拌的实施例502的(S)-6-(3，4-二氯-苯基)-6-氧代-2-间-甲苯基-己-4-炔酸1-乙氧基羰基-乙基酯(15.5g，0.0336mol)的THF(150mL)溶液顺序加入Cs2CO3(8.8g，0.027mol)和4-甲氧基苯基肼HCl(6.5g，0.037mol)。将得到的淤浆在室温下搅拌过夜后缓慢用1N HCl猝灭直到pH2-3。将混合物转移到分液漏斗中并用EtOAc(3 x 75mL)萃取。合并的有机层以盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩成油。粗制油通过以乙酸乙酯/己烷洗脱的硅胶板过滤纯化而获得4:1比率的两种区域异构体混合物形式的吡唑(18.6g，95％)。手性HPLC(方法S)：Rt(R，S)＝5.6min；(S，S)＝6.3min.
                                            1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.31-7.07(m，8H)，6.91-6.86(m，3H)，6.23(s，1H)，5.13(dd，J＝10.4，7.0Hz，1H)，4.16(m1H)，4.07(dd，J＝14.4，7.2Hz，2H)，3.82(s，3H)，3.51(dd，J＝14.9，9.61H)，3.04(dd，J＝14.9，6.3Hz，1H)，2.37(s，3H)，1.42(d，J＝7.0Hz，3H)，1.12(t，J＝7.3Hz，3H).
实施例504.
Figure C03820761D02391
(S)-3-[5-(3，4-二氯-苯基)-1-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基]-2-间-甲苯基-丙酸
向一个配有磁力搅拌器的500mL单颈圆底烧瓶装入溶于150mL乙酸中的实施例503的4:1区域异构体混合物形式的(S)-3-[5-(3，4-二氯-苯基)-1-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基]-2-间-甲苯基-丙酸1-乙氧基羰基-乙基酯(18.5g.0.0318mol)。加入2N HCl(25mL)后，使用油浴将反应混合物在85℃加热。4小时后，TLC表明乳酸酯完全水解时，除去热源并让反应瓶冷却到室温。减压浓缩混合物以除去大部分乙酸后，加入250mL乙酸乙酯。将所述乙酸乙酯溶液顺序用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，然后经硫酸钠干燥。减压除去溶剂获得棕色油状粗制酸(15g，98％)。HPLC(方法E)表明产物为4:1比率的两种区域异构体的混合物。手性HPLC(方法S)：Rt(S异构体)＝8.1min(R/S对映体比率1:9)。该混合物不经另外纯化直接用于下一步。MS(ES+)：C26H22Cl2N2O3计算质量，480.10；m/z实测值，480.8[M+H]+。
       1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.31-7.09(m，8H)，6.91-6.86(m，3H)，6.21(s，1H)，4.12-4.08(dd，J＝5.8，9.6Hz，1H)，3.82(s，3H)，3.54-3.49(dd，J＝9.6，14.9Hz，1H)，3.13-3.08(dd，J＝5.8，14.9Hz，1H)，2.35(s，3H).
实施例505.
Figure C03820761D02401
(S)-3-[5-(3，4-二氯-苯基)-1-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基]-2-间-甲苯基-丙酸钠
将经搅拌的来自实施例504的(S)-3-[5-(3，4-二氯-苯基)-1-(4-甲氧基-苯基)-1H吡唑-3-基]-2-间-甲苯基-丙酸(15.3g，0.0318mol，4:1区域异构体的混合物)的THF(150mL)溶液冷却到0℃。加入3.1M NaOH后，将得到的混合物搅拌2小时。除去冷浴，将混合物减压浓缩。残渣溶解于100mLTHF中并加入CH3CN(100mL)。将溶液在室温下搅拌约30分钟时出现沉淀。将混合物再搅拌4小时后过滤。收集固体钠盐并真空干燥而得到白色结晶粉末形式的钠盐(10g，63％)。手性HPLC(方法T)：Rt＝8.1min(>99.9％对映体纯度).MS(ES+)：计算质量C26H22Cl2N2O3，481.38；m/z实测值，482.2[M+H]+。Mp 280-285℃。旋光性[α]D＝+58.8(c0.1；EtOH)。
      1H NMR(500MHz，D2O)：7.14-7.10(m，2H)，6.99-6.96(t，J＝7.4Hz，1H)，6.82-6.80(d，J＝8.2Hz，2H)，6.74-6.72(d，J＝7.4Hz，1H)，6.0-6.5(m，4H)，6.32-6.30(d，J＝8.0Hz，1H)，5.60(s，1H)，3.82-3.80(m，1H)，3.42(s，3H)，3.37-3.28(m，2H)，2.01(s，3H).
实施例506.
Figure C03820761D02402
2-间-甲苯基-戊-4-炔酸乙酯
向配有磁力搅拌器、氮气入口管和温度计的2升3颈圆底烧瓶装入34.6mL N，N-二异丙基胺和300mL无水THF。将溶液冷却到0℃，加入100mL正丁基锂(2.5M己烷溶液)。然后，将溶液搅拌0.5小时并冷却到-78℃。向该溶液加入40mL间甲苯基乙酸乙酯(纯)。搅拌1小时后，滴加炔丙基溴(80％甲苯溶液，26.8mL，滴加时温度在-75℃到-78℃间)。除去冷浴，让溶液升至室温过夜。通过加入饱和氯化铵水溶液(100mL)猝灭反应物，得到的混合物借助于100mL乙酸乙酯转移到分液漏斗中。分层并将有机层用盐水洗涤后经硫酸镁干燥。过滤后，减压除去溶剂得到淡橙色油。减压蒸馏得到无色油状所需酯(40g，2％)。1H NMR光谱表明这样获得的产物存在约5％的原料。将产物再使用Vigreux柱(8英寸)分馏纯化。收集在500毫托下83-85℃馏程的主要馏分，得到无色液体状纯酯(35g，72％)。TLC：Rf＝0.54(1:4 EtOAc/己烷).HPLC(方法R)：Rt＝9.75min.MS(ES+)：计算质量C14H16O2，216.12；m/z实测值，238.7[M+Na]+。
                                          1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.19-7.23(m，1H)，7.08-7.11(m，3H)，4.09-4.22(m，2H)，3.75(dd，J＝8.6，7.1Hz，1H)，2.92(ddd，J＝16.6，8.6，2.5Hz，1H)，2.61(ddd，J＝16.6，7.1，2.5Hz，1H)，2.34(s，3H)，1.95(t，J＝2.5Hz，1H)，1.22(t，J＝7.1Hz，3H).
实施例507.
Figure C03820761D02411
6-(3，4-二氯-苯基)-6-氧代-2-间-甲苯基-己-4-炔酸乙酯
向配有磁力搅拌器和氮气入口管的经烘箱干燥1升单颈圆底烧瓶顺序装入17.4g(83.2mmol)3，4-二氯苯甲酰氯(固体)、15.0g实施例506的2-间-甲苯基-戊-4-炔酸乙酯(69.4mmol)在100mL无水THF中的溶液和100mL无水甲苯。顺序加入催化剂PdCl2(PPh3)2(0.10g，0.086mmol)和CuI(0.10g，0.52mmol)以及15.4mL(14.2g，0.140mol)N-甲基吗啉(NMM)。将反应混合物在室温下搅拌14小时，此时TLC表明原料已几乎完全消耗。加入水(100mL)和100mL乙酸乙酯并将混合物转移到分液漏斗中。分层，有机层用水(2×50mL)和盐水(50mL)洗涤并经硫酸镁干燥。过滤后，蒸发掉溶剂，得到黄色油。通过硅胶柱层析(柱：14cm OD，12cm高；洗脱液：1∶9乙酸乙酯/己烷)纯化得到淡黄色油状炔酮(19g.69％)。TLC(1:4EtOAc/己烷)：Rf＝0.49.HPLC(方法R)：Rt＝11.09min.MS(ES+)：质量计算值C21H18Cl2O3，388.06；m/z实测值，389.18[M+H]+。
                                                          1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.03(d，J＝2.0Hz，1H)，7.65(dd，J＝8.3，2.0Hz，1H)，7.45(d，J＝8.3Hz，1H)，7.25-7.29(bm，1H)，7.13-7.16(m，3H)，4.12-4.25(m，1H)，3.88(t，J＝7.8Hz，1H)，3.16(dd，J＝17.2，7.6Hz，1H)，2.98(dd，J＝17.2，7.8Hz，1H)，2.35(s，3H)，1.20(t，J＝7.4Hz，3H).
实施例508.
3-[5-(3，4-二氯-苯基)-1-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基]-2-间-甲苯基-丙酸乙酯
向经搅拌的实施例507的6-(3，4-二氯-苯基)-6-氧代-2-间-甲苯基-己-4-炔酸乙基酯(9.55g，0.0245mol)的THF(125mL)溶液顺序加入Cs2CO3(8.8g，0.027mol)和4-甲氧基苯基肼HCl(6.50g，0.0372mol)。将得到的淤浆在室温下搅拌过夜后缓慢用1N HCl猝灭直到pH2-3。将混合物转移到分液漏斗中并用EtOAc(3 x 75mL)萃取。合并的有机层以盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩成油。粗制油通过过滤层析(硅胶柱：14cm OD，10cm高，10-30％乙酸乙酯/己烷)纯化。合并所需馏分得到9.46g(76％)深橙色油状吡唑酯。手性HPLC(方法S)：Rt(R对映体)＝5.6min；Rt(S对映体)＝6.3min.MS(ES+)：C28H26C12N2O3理论质量，509.44；m/z实测值，510.9[M+H]+。
                     1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.31-7.07(m，8H)，6.91-6.86(m，3H)，6.19(s，1H)，4.224.01(m，3H)，3.82(s，3H)，3.54-3.48(dd，J＝14.9，9.6Hz，1H)，3.11-3.06(dd，J＝14.9，6.0Hz，1H)，2.35(s，3H)，1.20-1.16(t，J＝7.3Hz，3H).
实施例509.
Figure C03820761D02431
(S)-3-[5-(3，4-二氯-苯基)-1-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基]-2-间-甲苯基-丙酸
向经搅拌的Altus#8催化剂(10.0g)的磷酸缓冲剂溶液(pH7，500mL)用30分钟缓慢加入实施例508的3-[5-(3，4-二氯-苯基)-1-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基]-2-间-甲苯基-丙酸乙酯(10.0g，0.0196mol)的IPA/甲苯(40mL/15mL)溶液而形成淤浆的反应混合物。使用手性HPLC以2天间隔监测反应。24天后，用1N HCl将反应混合物的pH调节到1-2，然后加入EtOAc(300mL)。将混合物剧烈搅拌1小时。乳液通过板过滤，用EtOAc(75mL)洗涤。将滤液转移到分液漏斗中分层。水层用EtOAc(2 x 75mL)萃取。合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩成油。粗制油通过过滤层析(硅胶柱：14cm OD，10cm高，1％MeOH/20％乙酸乙酯/己烷)纯化。回收未反应的吡唑酯(4:1R/S)(6.0g，60％)后，由2-3％MeOH/50％EtOAc/己烷的洗脱液洗脱获得所需油状吡唑酸(3.8g，40％)。手性HPLC(方法S)：Rt(S对映体)＝8.1min.MS(ES+)：计算质量C26H22Cl2N2O3，480.10；m/z实测值，480.8[M+H]+。
                                             1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.31-7.09(m，8H)，6.91-6.86(m，3H)，6.21(s，1H)，4.12-4.08(dd，J＝9.6，5.8Hz，1H)，3.82(s，3H)，3.54-3.49(dd，J＝14.9，9.6Hz，1H)，3.13-3.08(dd，J＝14.9，5.8Hz，1H)，2.35(s，3H).
实施例509a.
也按照实施例509的所述步骤用脂酶如Mucor miehei，lyo；Rhizomucor miehei；和Candida cyclindracea进行酶解。用脂酶Mucormiehei，lyo酶解的收率基本上与实施例509中所述相同。
实施例510.
Figure C03820761D02441
(S)-3-[5-(3，4-二氯-苯基)-1-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基]-2-间-甲苯基-丙酸钠
室温下向经搅拌的实施例509的(S)-3-[5-(3，4-二氯-苯基)-1-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基]-2-间-甲苯基-丙酸(3.8g，7.9mmol)的THF(40mL)溶液加入4.4M NaOH。将混合物搅拌60分钟后使用旋转蒸发器在25-30℃浴温减压浓缩成油。残渣用THF(25mL)稀释，加入乙腈产生沉淀。将固体物搅拌2小时后，过滤并用乙腈洗涤而得到白色固体物形式的所需钠盐(3.34g，88％)。手性HPLC(方法T)：Rt＝7.1min(>99.9％对映体纯度)。MS(ES+)：C26H22Cl2N2O3计算质量，480.10；m/z实测值，481.0[M+H]+。Mp280-285C。旋光性[α]D＝+58.8(c0.1；EtOH).
                                 1H NMR(500MHz，D2O)：7.14-7.10(m，2H)，6.99-6.96(t，J＝7.4Hz，1H)，6.82-6.80(d，J＝8.2Hz，2H)，6.74-6.72(d，J＝7.4Hz，1H)，6.0-6.5(m，4H)，6.31(d，J＝8.0Hz，1H)，5.60(s，1H)，3.82-3.80(m，1H)，3.42(s，3H)，3.37-3.28(m，2H)，2.01(s，3H).
实施例511
Figure C03820761D02451
3，4-二氯-N-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺
将N，O-二甲基羟胺盐酸盐(1.48kg，14.9mol)悬浮在EtOAc(16L)中并加温到35℃。加入3，4-二氯苯甲酰氯(3.00kg，13.9mol)的EtOAc(8L)溶液，同时在保持温度低于40℃下，加入DIPEA(5.45ml，31.2mol)。将反应悬浮液搅拌1小时。当TLC分析表明原料消失而证实反应完成时，将反应混合物冷却到室温并加入水(10L)而形成透明的两相溶液。去除水层后，有机层经硫酸钠干燥并浓缩得到油状标题化合物(3.49kg，100％)。室温下放置后产物结晶。IR(KBr片)：3445，3258，3091.6，2981.4，2945.5，1942.4，1645.6，1588.6，1557.4，1462.9，1414.5，1368，1386.2，1262，1209，1130，1112.5，1071.8，1030.9，100.9，893.8。MS(ES+)：C9H9Cl2NO2理论质量，233.00；m/z实测值234.0[M+H]+。Mp：39.5-43.2℃。
            1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.80(d，J＝2Hz，1H)，7.54(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)，7.46(d，J＝8.3Hz，1H)，3.54(s，3H)，3.34(s，3H).13C NMR(100MHz，CDCl3)：167.2，135.0，133.9，132.4，130.7，130.2，127.9，61.5，33.7.
实施例512.
Figure C03820761D02461
1-(3，4-二氯苯基)-4-[(四氢-2H-吡喃-2-基)氧]-2-丁炔-1-酮(2a)
在-25℃向实施例511的3，4-二氯-N-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺(0.68g，2.9mmol)和四氢-2-(2-丙炔基氧)-2H-吡喃(0.40mL，2.9mmol)在3.5mL无水THF中的混合物加入-25℃到-18℃的二(三甲基甲硅烷基)氨基化锂(LHMDS，1M THF溶液)。将反应物在该温度搅拌1小时。用10mL1M柠檬酸猝灭反应，并升温到10℃。加入EtOAc(5mL)并将反应物搅拌15分钟。水层的pH为5。分层，将有机层浓缩得到淡黄色油(110％，包括残留溶剂)。HPLC(方法U)：Rt＝15.42min.MS(ES+)：C15H14Cl2O3计算质量，312.03；m/z实测值，325.1[M+Na]+。
                               1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.19(d，J＝2Hz，1H)，7.95(dd，J＝8.4，2.1Hz，1H)，7.57(d，J＝8.4Hz，1H)，4.94-4.81(m，1H)，4.56(s，2H)，3.97-3.82(m，1H)，3.71-3.55(m，1H)，1.91-1.54(m，6H).13CNMR(100MHz，CDCl3)：175.0，139.0，136.0，133.4，131.4，131.2，130.8，128.3，97.7，92，82.9，62.2，54.2，30.1，25.2，18.9.
实施例513.
(E)-1-(3，4-二氯苯基)-3-(甲氧基甲基氨基)-4-[(四氢-2H-吡喃-2-基)氧]-2-丁烯-1-酮
MS(ES+)：C17H21Cl2NO4计算质量，373.08；m/z实测值，374.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.95(d，J＝2.1Hz，1H)，7.69(dd，J＝8.4，2.1Hz，1H)，7.44(d，J＝8.3Hz，1H)，6.12(s，1H)，5.13(d，J＝12Hz，1H)，4.794.77(m，1H)，4.76(d，J＝11.5Hz，1H)，3.70(s，3H)，3.88-3.86(m，1H)，3.30(s，3H)，1.83-1.50(m，3H)，1.49-1.21(m，4H).
实施例514.
Figure C03820761D02471
(Z)-1-(3，4-二氯苯基)-3-羟基-4-[(四氢-2H-吡喃-2-基)氧]-2-丁烯-1-酮
室温下将3，4-二氯-N-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺(实施例511，4.90kg，20.9mol)和按照本领域技术人员已知方法制备的四氢-2-(2-丙炔基氧)-2H-吡喃(3.06kg，21.4mol)溶解于THF(28.6L)中。冷却到-10℃到-15℃后，加入LHMDS(1M THF溶液，19.76kg，22.19mol)。当HPLC表明原料消失后，将反应混合物升到0℃并加入1M柠檬酸水溶液(34.0L)。接着加入EtOAc(20.0L)并将得到的混合物搅拌15分钟。除去水层后，有机层用盐水(30.0L)洗涤，获得溶液形式所需产物，其没有分离而直接用于下一步。HPLC(方法U)：Rt＝16.24min.MS(ES+)：C15H16Cl2O4计算质量值，330.04；m/z实测值，331.1[M+H]+。
                                                       1H NMR(400MHz，CDCl3)：15.7(bs，1H)，7.99(d，J＝2Hz，1H)，7.71(dd，J＝8.4，2.1Hz，1H)，7.53(d，J＝8.4Hz，1H)，6.45(s，1H)，4.72-4.70(m，1H)，4.39(d，J＝16.8Hz，1H)，4.33(d，J＝16.8Hz，1H)，4.28-4.25(m，1H)，3.91-3.83(m，1H)，2.04-1.43(m，6H).13C NMR(100MHz，CDCl3)：193.5，179.2，135.4，133.2，131.9，129.4，127.7，124.8，97.5，92.4，67.1，61.1，29.0，23.9，17.9.
实施例515
Figure C03820761D02481
5-(3，4-二氯苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-3-[[(四氢-2H-吡喃-2-基)氧]甲基]-1H-吡唑
在0-10℃，将4-甲氧基苯基肼盐酸盐(3.88kg，21.8mol)和K2CO3(3.21kg，23.2mol)加入到含(Z)-1-(3，4-二氯苯基)-3-羟基-4-[(四氢-2H-吡喃-2-基)氧]-2-丁烯-1-酮(实施例514)的THF/EtOAc溶液中。搅拌得到的悬浮液并升到室温过夜(16小时)。当HPLC表明原料消失后，将反应混合物过滤。有机反应滤液用1M柠檬酸水溶液(34.0mL)洗涤后用10％NaCl水溶液(50.0L)洗涤，得到的产物溶液不经分离直接用于下一合成步骤。HPLC(方法U)：Rt＝16.22min.MS(ES+)：C22H22Cl2N2O3计算质量，432.10；m/z实测值，455.1[M+Na]+。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.39(d，J＝1.9Hz，1H)，7.33(d，J＝8.5Hz，1H)，7.19(dd，J＝6.8，2.2Hz，2H)，6.96(dd，J＝8.1，2.1Hz，1H)，6.87(dd，J＝2.1，7Hz，2H)，6.58(s，1H)，4.86(d，J＝12Hz，1H)，4.83-4.81(m，1H)，4.60(d，J＝12Hz，1H)，3.99-3.84(m，1H)，3.82(s，3H)，3.78-3.74(m，1H)，1.91-1.52(m，6H).13C NMR(100MHz，CDCl3)：159.5，150.7，141.8，133.0，132.7，130.9，130.8，130.6，128.1，127.1，114.7，107.7，98.6，63.2，62.6，60.8，55.9，30.9，25.8.21.4，19.7，14.6.
实施例516.
Figure C03820761D02491
[5-(3，4-二氯苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基]-甲醇
室温下将对甲苯磺酸(1.22kg，6.28mol)的甲醇(20.0L)溶液加入到5-(3，4-二氯苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-3-[[(四氢-2H-吡喃-2-基)氧]甲基]-1H-吡唑(实施例515)的THF/EtOAc溶液中并将得到的混合物搅拌过夜(18小时)。当HPLC表明原料消失后，将反应混合物浓缩以除去甲醇。将得到的混合物顺序用10％碳酸氢钠水溶液(40.0mL)和盐水(40.0mL)洗涤。将有机层加入到正庚烷中，将得到的悬浮液过滤，洗涤并真空干燥得到[5-(3，4-二氯苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基]-甲醇固体(4.65kg，经3个化学步骤共63.7％)。数据与实施例1步骤C的相当吻合。
实施例517.
Figure C03820761D02492
甲磺酸5-(3，4-二氯苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基甲酯
在氮气气氛、室温下将三乙胺(3.25L，23.3mol)加入到含[5-(3，4-二氯苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基]-甲醇(实施例516，5.18kg，14.8mol)的THF(25.2L)和甲苯(6.3L)溶液中。将反应混合物加热到35℃并缓慢加入甲磺酰氯(1.82L，23.5mol)，同时保持温度在35-45℃。在45℃将反应混合物再搅拌2小时。当HPLC表明原料消失后，将反应混合物冷却到室温并用10％氯化钠水溶液(6.3L)猝灭。有机层用盐水(5.0L)洗涤，所需的甲磺酸盐以溶液形式直接用于下一合成步骤，没有分离。数据与实施例1步骤D的相当吻合。
实施例518.
Figure C03820761D02501
5-(3，4-二氯苯基)-3-碘甲基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑.
将氮化钠(4.06kg，27.1mol)加入到甲磺酸5-(3，4-二氯苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基甲酯(实施例517，6.32kg，14.8mol)的THF/甲苯溶液中。将得到的反应混合物在40℃加热6小时后冷却到室温过夜。当HPLC表明原料消失后，用28％硫代硫酸钠水溶液(6.3L)猝灭反应。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液(6.3L)和盐水(6.3L)洗涤，经硫酸镁干燥。过滤除去干燥剂后，获得溶液状所需产物，其没有分离直接用于下一合成步骤。这里对所述标题化合物获得的化学表征鉴定数据并不与实施例1步骤E的产物吻合。
实施例519.
Figure C03820761D02502
(3aS，8aR)-3-(2-间-甲苯基-乙酰基)-3，3a，8，8a-四氢-茚并[1，2-d]噁唑-2-酮
室温下将(3aS-顺)-(-)-3，3a，8，8a-四氢-2H-茚并[1，2-d]-噁唑-2-酮(4.00kg，22.8mol)和间-甲苯基乙酸(6.86kg，45.7mol)在甲苯(40.0L)中搅拌。加入三乙胺(9.25kg，91.3mol)后加入新戊酰氯(5.6L)的甲苯(8L)溶液并在90℃加热10小时。当HPLC表明原料消失后，将反应混合物冷却到室温并加入水(20.0L)。除去水层后，有机层顺序用饱和碳酸氢钠水溶液(20.0L)和盐水(20.0L)洗涤。将有机层真空蒸馏到14L后加入正庚烷(70.0L)而沉淀出产物。将得到的悬浮液过滤、洗涤和真空干燥而得到灰白色松散固体形式的所需噁唑酮(6.22kg，88.6％)。这里对所述标题化合物获得的化学表征鉴定数据并不与实施例1步骤F的产物吻合。
实施例520.
Figure C03820761D02511
(2S，3aS，8aR)-3-{3-[5-(3，4-二氯苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基]-2-间-甲苯基-丙酰基}-3，3a，8，8a-四氢-茚并[1，2-d]噁唑-2-酮
在-35℃以下向经搅拌的含(3aS，8aR)-3-(2-间-甲苯基-乙酰基)-3，3a，8，8a-四氢-茚并[1，2-d]噁唑-2-酮(实施例519，5.54kg，18.0mol)的THF(22.2L)溶液加入二(三甲基甲硅烷基)氨基化钠(NaHMDS，1MTHF溶液，19.8L，19.8mol)。将混合物在-35℃到-70℃之间搅拌45分钟，然后用含5-(3，4-二氯苯基)-3-碘甲基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑(实施例6，6.79g，14.8mol)的THF/甲苯溶液处理。在-35℃以下将反应混合物搅拌2小时后，升温至室温过夜。当HPLC表明原料消失后，用水(13.6L)猝灭反应。加入甲苯(10.5L)，除去水层后，得到的产物噁唑酮溶液，没有分离直接用于下一合成步骤。这里对所述标题化合物获得的化学表征鉴定数据并不与实施例1步骤G的产物吻合。
实施例521.
Figure C03820761D02521
(S)-3-[5-(3，4-二氯-苯基)-1-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基]-2-间-甲苯基-丙酸
在0-10℃顺序向经搅拌的含3-{3-[5-(3，4-二氯苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基]-2-间-甲苯基-丙酰基]-3，3a，8，8a-四氢-茚并[1，2-d]噁唑-2-酮(实施例520，9.45kg，14.8mol)的THF/甲苯溶液加入H2O(5.25L)、30％过氧化氢(4.35L，42.6mol)和19％LiOH水溶液(9.40，42.6mol)。将反应混合物在0-10℃搅拌2小时。当HPLC分析表明原料消失后，在0-10℃用1.5N偏亚硫酸氢钠溶液(8.0L)猝灭反应，保持pH在9-10。将猝灭的反应混合物用6N HCl(8.4L)酸化到pH1-2。除去水层后，减压除去约60.0L有机相，加入乙酸乙酯(8.5L)。将得到的悬浮液过滤并洗涤。将含所需酸的滤液不经分离直接用于下一合成步骤。这里对所述标题化合物获得的化学表征鉴定数据并不与实施例1步骤H的产物吻合。
实施例522.
Figure C03820761D02522
(S)-3-[5-(3，4-二氯-苯基)-1-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基]-2-间-甲苯基-丙酸钠
室温下向经搅拌的含(S)-3-[5-(3，4-二氯-苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基]-2-间-甲苯基-丙酸(实施例521，12.67kg，26.34mol)的溶液加入THF(26.5L)和4N NaOH(6.60L)。搅拌2小时后，将反应混合物浓缩到溶剂体积的约55％，加入CH3CN(100.0L)以沉淀出产物。将得到的悬浮液过滤、洗涤和真空干燥而获得灰白色固体状的所需丙酸钠盐(9.05kg，经5个化学步骤共61.0％)。DSC测得熔点为301.0℃。这里对所述标题化合物获得的化学表征鉴定数据并不与实施例505的数据吻合。
实施例523.
葡甲胺盐(表A)。按照下面方法制备葡甲胺盐：通过用EtOAc稀释(S)-3-[5-(3，4-二氯-苯基)-1-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基]-2-间-甲苯基-丙酸钠(实施例522)并用3N HCl水溶液中和钠盐来制备(S)-3-[5-(3，4-二氯-苯基)-1-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基]-2-间-甲苯基-丙酸。得到的溶液用适合的碱(1摩尔当量)处理并搅拌。然后将溶液部分浓缩并通常用反溶剂处理获得结晶固体。这种粗制固体通常通过用适合的溶剂再淤浆化、过滤和干燥固体进一步纯化。浓缩后，沉淀出油状固体物。用己烷研制，收集并在50℃真空干燥过夜。
实施例524.
氨丁三醇盐。氨丁三醇盐按照实施例523中所述的方法制备。搅拌后，真空除去溶剂。将得到的固体物溶解于甲醇中并再浓缩。得到的固体物最终在室温下用1:1 EtOAc/己烷重淤浆化。将淤浆过滤并将固体物在氮气气氛下干燥。半结晶。
实施例525.
三丁胺盐。按照实施例523中所述的方法制备游离酸，然后浓缩成油。将其溶解于IPA(50mL)中，加入叔丁胺。室温下将得到的淤浆搅拌2小时后过滤。固体物在40℃真空干燥过夜。结晶；DSC测定熔点为173.29℃(分解)。
实施例526.
钾盐。按照实施例523中所述的方法制备钾盐。搅拌后真空除去溶剂。得到的残渣溶解于甲苯中，再次浓缩。得到的残渣用正庚烷研制得到油状固体物，将其在40℃真空干燥。半结晶。
实施例527.
乙二胺盐。按照实施例523中所述的方法制备游离酸，然后浓缩成油。将其溶解于乙酸乙酯中，加入乙二胺。加入乙腈并将得到的淤浆搅拌2小时。将固体物过滤并晾干。结晶；DSC测定熔点为150.45℃。
测定方法
细胞培养
将已经用CCK-1受体稳定转染的CHO-K1细胞在补充有L-谷氨酰胺(2mM)、青霉素(50单位/mL)和链霉素(50μg/mL)的DMEM中生长。细胞在连续G418选择(2mM)下培养，使用橡胶细胞刮棒收获。在用原液再接种前，CHO-K1细胞最多被再培养10次。
膜制备
膜由稳定转染的CHO-K1细胞制备。冷冻的细胞颗粒(-40℃)在14mL缓冲液A(10mM HEPES，130 mMNaCl，4.7mM KCI，5mMMgCl，1mM EGTA和15.4mg/100mL杆菌肽，pH7.2)中解冻，所述缓冲液可参见Harper等人所述(Br.J.Pharmacol.(1996)118，1717-1726页)。解冻的颗粒用Polytron PT-10(7×1s)均化。将均化物在1500rpm(600Xg)离心5分钟，弃去沉淀物。将上清液再离心以便收集受体-膜颗粒(25min 15,000rpm；39,800Xg)，其再悬浮于缓冲液A中。
培养条件
使用具0.3μM PD-134,308的缓冲液A稀释，所有测定均在96孔板(GF/B微孔过滤板)上进行。包含了CCK-2受体配体以消除这种受体亚型对结合的贡献。为了优化细胞计数实验，20pM[125I]-BH-CCK-8S(50μL60pM溶液)用不同细胞浓度(2.5×105到12.5×105细胞/孔)培养，总体积150μL。在15μL缓冲液A存在下测定[125I]-BH-CCK-8S的总结合。在15μL 100μM 2-萘磺酰基L-天冬氨酰-(2-苯乙基)酰胺(2-NAP：参见R.A.Hull等，Br.J.Pharmacol.(1993)108，734-740页，其为结构上与放射性配体[125I]-BH-CCK-8S无关的CCK-1受体选择性拮抗剂)存在下测定了[125I]-BH-CCK-8S的非特异性结合。将测定制剂在21±3℃培养1小时，然后终止测定，即是将制剂减压快速过滤。将滤器用未稀释的PBS(100μL)洗涤三次，然后将残渣转移到5mL闪烁计数管中。使用γ计数器(计数时间1分钟)测定结合的放射性。在这些实验中，选择在40mL缓冲盐中1片的细胞浓度(2.5×106细胞/mL)用于另一测定(下面)。为了确证用于测定的放射性配体浓度和培养时间，也进行了饱和和动态结合研究(参见M.F.Morton，The Pharmacological Characterization of CholecystokininReceptors in the Human Gastrointestinal Tract.PhD Thesis，University ofLondon，2000)。通过用15μL竞争配体(0.1pM-1mM)在21±3℃培养膜制剂60分钟测定新化合物的亲合性。所述测定然后按照上面所列步骤结束。
数据分析
使用Cheng和Prusoff公式(Biochem.Pharmacol.(1973)22，3099-3108页)：测定pKi值
K i = IC 50 1 + [ L ] K D .
为了防止出现伴随具低亲合性化合物的计算机辅助数据分析的问题，本研究获得的数据按照Morton(2000)所述方法计量。简而言之，`使用在高浓度的参比拮抗剂2-NAP存在下获得的总结合量和结合量来分别确定100％和0％特异结合。
 
实施例 pKl 实施例 pKi 实施例 pKi
1 8.0 198 8.1 56 7.3
 
2 8.0 208 5.5 80 7.9
3 6.6 210 7.9 92 8.2
4 8.0 211 7.9 93 6.6
7 8.1 221 7.8 105 6.5
18 7.4 246 7.4 47 6.7
19 7.5 77 7.8 51 8.3
21 6.8 106 7.2 303 5.9
24 7.7 322 7.4 305 5.7
26 7.1 328 7.7 308 7.2
27 8.2 334 7.0 311 7.7
28 5.9 71 7.6 48 7.1
29 7.4 72 7.3 50 7.0
31 6.0 261 7.9 79 6.9
32 7.2 262 7.9 82 5.9
37 7.7 64 7.3 83 7.2
40 8.1 65 5.7 88 7.4
42 8.2 66 7.7 90 6.1
43 7.0 68 6.6 86 8.4
46 7.7 74 8.2 87 7.6
145 7.8 129 7.8 91 7.9
148 7.8 131 6.9 101 7.8
151 6.7 132 8.0 104 7.4
152 7.9 136 8.2 349 7.1
 
153 7.8 137 8.0 352 7.5
155 8.0 138 7.5 75 7.1
157 7.9 335 7.5 110 7.9
167 7.9 54 7.4 111 8.4
168 8.1 58 6.3 112 8.4
170 8.1 59 8.5 115 8.2
177 7.9 60 8.3 118 8.3
181 7.8 271 7.8 120 8.0
182 7.9 275 7.7 121 8.1
189 7.4 276 8.2 122 8.8
190 8.0 287 7.7 123 6.6
195 8.0 52 8.0 124 7.4
363 6.1
上面已具体详细和示例性地描述了本发明可能实施的方式，本领域技术人员会理解可在没有背离本发明的宗旨下可演绎出许多涉及本发明基本原理的变体、应用、修改和延伸。应理解前面所述均只是实例性的，本发明并不限于本文所述和所示部分的具体形式和安排。

Claims (18)

1.一种具有下面通式的CCK-1受体拮抗剂，其对映体、非对映体和药学上可接受的盐和酯：
Figure C03820761C00021
式中：
R1选自：
a)苯基，任选被Rp单取代或二取代，或在相邻碳上被-OC1-4亚烷基O-、-(CH2)2-3NH-、-(CH2)1-2NH(CH2)-、-(CH2)2-3N(C1-4烷基)-或-(CH2)1-2N(C1-4烷基)(CH2)-二取代；
Rp选自-C1-6烷基、-OC1-6烷基和卤基；
f)单环芳香烃基，具有6个环原子，具有一个处于连接点的碳原子，具有1个被N置换的碳原子，具有一个任选氧化成N-氧化物的N，任选被Rp单或二取代；
R2选自：
i)苯基，任选被Rq单或二取代，或在相邻碳上被-OC1-4亚烷基O-、-(CH2)2-3NH-、-(CH2)1-2NH(CH2)-、-(CH2)2-3N(C1-4烷基)-或-(CH2)1-2N(C1-4烷基)(CH2)-二取代；
Rq选自-C1-6烷基、-OC1-6烷基和卤基；
ii)两个相邻环原子与三元烃部分稠合而形成稠合的五元芳环的苯基，所述部分具有一个被>O、>S、>NH或>N(C1-4烷基)置换的碳原子，并且所述部分至多具有一个任选被N置换的另外的碳原子；
iii)两个相邻环原子与四元烃部分稠合而形成稠合的六元芳环的苯基，所述部分具有一个或两个被N置换的碳原子；
iv)萘基，任选被Rq单或二取代；
v)单环芳香烃基，具有5个环原子，具有一个处于连接点的碳原子，具有一个被>O、>S、>NH或>N(C1-6烷基)置换的碳原子，至多具有一个任选被N置换的另外的碳原子，任选被Rq单或二取代，并任选在两个或以下所述碳环原子被杂原子置换的条件下与苯稠合；
vi)单环芳香烃基，具有6个环原子，具有一个处于连接点的碳原子，具有1个或2个被N置换的碳原子，具有一个任选氧化成N-氧化物的N，任选被Rp单或二取代，并任选与苯稠合；
Ar选自：
A)苯基，任选被Rr单取代或二取代；
Rr选自-C1-6烷基、-OC1-6烷基和卤基。
2.权利要求1的化合物，其中R1任选被Rp取代，选自：
a)苯基，
f)吡啶基、吡啶基-N-氧化物。
3.权利要求1的化合物，其中R1任选被Rp取代，选自苯基、吡啶基和吡啶基-N-氧化物。
4.权利要求1的化合物，其中R1选自苯基、2-甲氧基-苯基、3-甲氧基-苯基、4-甲氧基-苯基、2，3-二甲氧基-苯基、3，4-二甲氧基-苯基、2-氯-苯基、3-氯-苯基、4-氯-苯基、2，4-二氯-苯基、3，4-二氯苯基、2，4-二氯苯基、2，5-二氯苯基、2-甲基-苯基、3-甲基-苯基、4-甲基-苯基、2，5-二甲基-苯基、4-叔丁基-苯基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、2-吡啶基-N-氧化物、4-异丙基-苯基和4-乙氧基苯基。
5.权利要求1的化合物，其中Rp选自-CH3、-CH2CH3、异丙基、叔丁基、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-F、-Cl、-Br、I。
6.权利要求1的化合物，其中Rp选自甲基、甲氧基、乙氧基、氯、氟、叔丁基、和异丙基。
7.权利要求1的化合物，其中R2任选被Rq取代，选自：
i)苯基，
ii)4-，5-，6-或7-苯并噁唑基、4-，5-，6-或7-苯并噻吩基、4-，5-，6-或7-苯并呋喃基、4-，5-，6-或7-吲哚基、4-，5-，6-或7-苯并噻唑基、4-，5-，6-或7-苯并咪唑基、4-，5-，6-或7-吲唑基，
iii)5-，6-，7-，或8-异喹啉基、5-，6-，7-或8-喹啉基、5-，6-，7-或8-喹喔啉基、5-，6-，7-或8-喹唑啉基，
iv)萘基，
v)呋喃基、噁唑基、异噁唑基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、3-靛噁嗪基、2-苯并噁唑基、2-或3-苯并噻吩基、2-或3-苯并呋喃基、2-或3-吲哚基、2-苯并噻唑基、2-苯并咪唑基、3-吲唑基，和
vi)吡啶基、吡啶基-N-氧化物、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、1-，3-或4-异喹啉基、2-，3-或4-喹啉基、2-或3-喹喔啉基、2-或4-喹唑啉基。
8.权利要求1的化合物，其中R2任选被Rq取代，选自苯基、萘基、吡啶基、噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、吲哚基、异喹啉基和喹啉基。
9.权利要求1的化合物，其中R2选自4-甲基-苯基、2-氯-苯基、3-氯-苯基、4-氯-苯基、3，4-二氯-苯基、苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基、2，3-二氢苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基、4-甲氧基-苯基、苯基、萘-2-基、吡啶-3-基、2-氯-吡啶-3-基、4-溴-3-甲基-苯基、3-甲氧基-4-甲基-苯基、4-溴-2-氯-苯基、4-溴-苯基、4-溴-3-甲基-苯基、4-氯-3-甲基-苯基、5-异喹啉基、6-喹啉基和苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基。
10.权利要求1的化合物，其中Rq选自-CH3、-CH2CH3、异丙基、叔丁基、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-F、-Cl、-Br、I。
11.权利要求1的化合物，其中Rq选自甲基、溴、氯、和甲氧基。
12.权利要求1的化合物，其中Ar任选被Rr取代，选自：
A)苯基。
13.权利要求1的化合物，其中Rr选自-CH3、-CH2CH3、-丙基、-叔丁基、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-F、-Cl、-Br、I。
14.权利要求1的化合物，其中Rr选自甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、氟、氯、碘。
15.下式的权利要求1的化合物：
Figure C03820761C00051
式中R2、R1和Ar选自：
实施例        R2                  R1                  Ar
75            (3，4-二氯苯基)-    (4-甲氧基苯基)-    (3-甲基苯基)-
                                                     [(E)立体异构体]
108           (3，4-二氯苯基)-    (4-乙氧基苯基)-    (3-氯苯基)-
                                                     [(Z)立体异构体]
109           (3，4-二氯苯基)-    (4-乙氧基苯基)-    (3-氯苯基)-
                                                     [(E)立体异构体]
110            (3，4-二氯苯基)-   吡啶-2-基-         (3-氯苯基)-
                                                     [(Z)立体异构体]
111            (3，4-二氯苯基)-   (2，5-二氯苯基)-   (3-氯苯基)-
                                                     [(Z)立体异构体]
112            萘-2-基-           (2，5-二氯苯基)-   (3-氯苯基)-
                                                     [(Z)立体异构体]
113            萘-2-基-           (4-乙氧基苯基)-    (3-氯苯基)-
                                                     [(Z)立体异构体]
114            (3，4-二氯苯基)-   (4-甲氧基苯基)-    苯基-
                                                     [(Z)立体异构体]
115            (3，4-二氯苯基)-   (4-甲氧基苯基)-    (3-氯苯基)-
                                                     [(Z)立体异构体]
116            (3，4-二氯苯基)-   (4-甲氧基苯基)-    (4-氯苯基)-
                                                     [(Z)立体异构体]
117            (3，4-二氯苯基)-   (4-甲氧基苯基)-    (4-甲氧基苯基)-
                                                     [(Z)立体异构体]
118            (3，4-二氯苯基)-   (4-甲氧基苯基)-    (3，4-二氯苯基)-
                                                     [(Z)立体异构体]
119            (3，4-二氯苯基)-   (4-甲氧基苯基)-    (4-甲基苯基)-
                                               [(Z)立体异构体]
120       (3，4--二氯苯基)-   (4-甲氧基苯基)-  (3-甲基苯基)-
                                               [(Z)立体异构体]
124        (3，4-二氯苯基)-   (4-甲氧基苯基)-  (3，4-二氯苯基)-
                                               [(E)立体异构体]
16.选自如下的化合物：
实施例121：(Z)-3-[5-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-1-(4-乙氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基]-2-(3-氯-苯基)-丙烯酸，
实施例122：(Z)-3-[5-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-1-(2，5-二氯-苯基)-1H-吡唑-3-基]-2-(3-氯-苯基)-丙烯酸，
实施例123：(E)-3-[5-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-1-(2，5--二氯-苯基)-1H-吡唑-3-基]-2-(3-氯-苯基)-丙烯酸，
实施例125：(E)-3-[5-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-1-(4-乙氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基]-2-(3-氯-苯基)-丙烯酸。
17.一种药用组合物，所述组合物包括药学上可接受的载体和下式的CCK-1受体拮抗剂、其对映体、非对映体和药学上可接受的盐和酯：
Figure C03820761C00061
式中：
R1选自：
a)苯基，任选被Rp单取代或二取代，或在相邻碳上被-OC1-4亚烷基O-、-(CH2)2-3NH-、-(CH2)1-2NH(CH2)-、-(CH2)2-3N(C1-4烷基)-或-(CH2)1-2N(C1-4烷基)(CH2)-二取代；
Rp选自-C1-6烷基、-OC1-6烷基和卤基；
f)单环芳香烃基，具有6个环原子，具有一个处于连接点的碳原子，具有1个被N置换的碳原子，具有一个任选氧化成N-氧化物的N，任选被Rp单或二取代；
R2选自：
i)苯基，任选被Rq单或二取代，或在相邻碳上被-OC1-4亚烷基O-、-(CH2)2-3NH-、-(CH2)1-2NH(CH2)-、-(CH2)2-3N(C1-4烷基)-或-(CH2)1-2N(C1-4烷基)(CH2)-二取代；
Rq选自-C1-6烷基、-OC1-6烷基和卤基；
ii)两个相邻环原子与三元烃部分稠合而形成稠合的五元芳环的苯基，所述部分具有一个被>O、>S、>NH或>N(C1-4烷基)置换的碳原子，并且所述部分至多具有一个任选被N置换的另外的碳原子；
iii)两个相邻环原子与四元烃部分稠合而形成稠合的六元芳环的苯基，所述部分具有一个或两个被N置换的碳原子；
iv)萘基，任选被Rq单或二取代；
v)单环芳香烃基，具有5个环原子，具有一个处于连接点的碳原子，具有一个被>O、>S、>NH或>N(C1-6烷基)置换的碳原子，至多具有一个任选被N置换的另外的碳原子，任选被Rq单或二取代，并任选在两个或以下所述碳环原子被杂原子置换的条件下与苯稠合；
vi)单环芳香烃基，具有6个环原子，具有一个处于连接点的碳原子，具有1个或2个被N置换的碳原子，具有一个任选氧化成N-氧化物的N，任选被Rp单或二取代，并任选与苯稠合；
Ar选自：
A)苯基，任选被Rr单取代或二取代；
Rr选自-C1-6烷基、-OC1-6烷基和卤基。
18.下式的CCK-1受体拮抗剂、其对映体、非对映体和药学上可接受的盐和酯在制备治疗哺乳动物疼痛、药物依赖性、焦虑、惊恐发作、精神分裂症、胰腺失调、分泌失调、运动障碍、肠功能疾病、胆绞痛、厌食和癌症的药物中的应用：
Figure C03820761C00071
式中：
R1选自：
a)苯基，任选被Rp单取代或二取代，或在相邻碳上被-OC1-4亚烷基O-、-(CH2)2-3NH-、-(CH2)1-2NH(CH2)-、-(CH2)2-3N(C1-4烷基)-或-(CH2)1-2N(C1-4烷基)(CH2)-二取代；
Rp选自-C1-6烷基、-OC1-6烷基、和卤基；
f)单环芳香烃基，具有6个环原子，具有一个处于连接点的碳原子，具有1个被N置换的碳原子，具有一个任选氧化成N-氧化物的N，任选被Rp单或二取代；
R2选自：
i)苯基，任选被Rq单或二取代，或在相邻碳上被-OC1-4亚烷基O-、-(CH2)2-3NH-、-(CH2)1-2NH(CH2)-、-(CH2)2-3N(C1-4烷基)-或-(CH2)1-2N(C1-4烷基)(CH2)-二取代；
Rq选自-C1-6烷基、-OC1-6烷基和卤基；
ii)两个相邻环原子与三元烃部分稠合而形成稠合的五元芳环的苯基，所述部分具有一个被>O、>S、>NH或>N(C1-4烷基)置换的碳原子，并且所述部分至多具有一个任选被N置换的另外的碳原子；
iii)两个相邻环原子与四元烃部分稠合而形成稠合的六元芳环的苯基，所述部分具有一个或两个被N置换的碳原子；
iv)萘基，任选被Rq单或二取代；
v)单环芳香烃基，具有5个环原子，具有一个处于连接点的碳原子，具有一个被>O、>S、>NH或>N(C1-6烷基)置换的碳原子，至多具有一个任选被N置换的另外的碳原子，任选被Rq单或二取代，并任选在两个或以下所述碳环原子被杂原子置换的条件下与苯稠合；
vi)单环芳香烃基，具有6个环原子，具有一个处于连接点的碳原子，具有1个或2个被N置换的碳原子，具有一个任选氧化成N-氧化物的N，任选被Rp单或二取代，并任选与苯稠合；
Ar选自：
A)苯基，任选被Rr单取代或二取代；
Rr选自-C1-6烷基、-OC1-6烷基和卤基。
CNB038207613A 2002-07-03 2003-07-02 Cck-1受体调节剂 Expired - Fee Related CN100522947C (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US39349302P 2002-07-03 2002-07-03
US60/393,493 2002-07-03

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1678587A CN1678587A (zh) 2005-10-05
CN100522947C true CN100522947C (zh) 2009-08-05

Family

ID=30115589

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB038207613A Expired - Fee Related CN100522947C (zh) 2002-07-03 2003-07-02 Cck-1受体调节剂

Country Status (22)

Country Link
US (2) US7037931B2 (zh)
EP (1) EP1525190A1 (zh)
JP (1) JP2006501194A (zh)
KR (1) KR20050042130A (zh)
CN (1) CN100522947C (zh)
AR (1) AR041183A1 (zh)
AU (1) AU2003253776A1 (zh)
BR (1) BR0312378A (zh)
CA (1) CA2491213A1 (zh)
CL (1) CL2003001360A1 (zh)
CO (1) CO5400148A1 (zh)
EA (1) EA009479B1 (zh)
HR (1) HRP20041224A2 (zh)
IL (1) IL166069A0 (zh)
MX (1) MXPA05000204A (zh)
NO (1) NO20050498L (zh)
NZ (1) NZ537899A (zh)
PL (1) PL374757A1 (zh)
TW (1) TW200418469A (zh)
UA (1) UA79804C2 (zh)
WO (1) WO2004007463A1 (zh)
ZA (1) ZA200500973B (zh)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA79804C2 (en) 2002-07-03 2007-07-25 Janssen Pharmaceutica Nv Cck-1 receptor modulators
MXPA05011200A (es) 2003-04-18 2005-12-14 Memory Pharm Corp Derivados de pirazol como inhibidores de fosfodiesterasa 4.
US20050020565A1 (en) * 2003-07-02 2005-01-27 Jones Todd K. CCK-1 receptor modulators
AU2004256106A1 (en) * 2003-07-02 2005-01-20 Janssen Pharmaceutica N.V. CCK-1 receptor modulators
WO2005063716A1 (en) * 2003-12-22 2005-07-14 Janssen Pharmaceutica, N.V. Imidazoles and their use cck-1 receptor modulators
MXPA06014551A (es) * 2004-06-30 2007-06-05 Johnson & Johnson Esteres y acidos alfa,beta no saturados mediante deshidratacion estereoselectiva.
US7432266B2 (en) 2004-10-15 2008-10-07 Memory Pharmaceuticals Corporation Phosphodiesterase 4 inhibitors
US20060177438A1 (en) * 2005-02-08 2006-08-10 New England Medical Center Methods of altering absorption of hydrophobic compounds
ATE479435T1 (de) * 2006-04-14 2010-09-15 Merck Sharp & Dohme Substituierte imidazol-4-carboxamide als cholecystokinin-1-rezeptor-modulatoren
CA2650401A1 (en) 2006-04-14 2007-10-25 Merck & Co., Inc. Substituted imidazole 4-carboxamides as cholecystokinin-1 receptor modulators
EP2642856B1 (en) * 2010-11-24 2017-07-19 The Ohio State University Research Foundation Integrin-linked kinase inhibitors
MX2016006657A (es) 2013-11-22 2016-10-12 CL BioSciences LLC Antagonistas de gastrina (por ejemplo, yf476, netazepido) para el tratamiento y prevencion de osteoporosis.
MX2016006351A (es) 2013-12-13 2016-08-01 Hoffmann La Roche Inhibidores de tirosina cinasa de bruton.
CA2931189C (en) 2013-12-13 2017-09-26 F. Hoffmann-La Roche Ag Inhibitors of bruton's tyrosine kinase

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5164381A (en) * 1986-05-29 1992-11-17 Ortho Pharmaceutical Corporation Pharmacologically active 1,5-diaryl-3-substituted pyrazoles and method for synthesizing the same
US4826868A (en) * 1986-05-29 1989-05-02 Ortho Pharmaceutical Corporation 1,5-Diaryl-3-substituted pyrazoles pharmaceutical compositions and use
US5051518A (en) * 1987-05-29 1991-09-24 Ortho Pharmaceutical Corporation Pharmacologically active 2- and 3-substituted (1',5'-diaryl-3-pyrazolyl)-N-hydroxypropanamides
AU611437B2 (en) * 1987-05-29 1991-06-13 Ortho Pharmaceutical Corporation Pharmacologically active 2- and 3-substituted (1',5'-diaryl-3-pyrazolyl)-n-hydroxypropanamides and method for synthesizing the same
ZA915372B (en) * 1990-07-17 1993-03-31 Lilly Co Eli Pyrazolidinone cck and gastrin antagonists and pharmaceutical formulations thereof
NZ269827A (en) * 1993-08-10 1996-10-28 Black James Foundation (hetero)aryl gastin and cck receptor ligands having a carboxy group(or derivative) or two carboxy groups(or derivatives)on adjacent carbon atoms
US5756529A (en) 1995-09-29 1998-05-26 G.D. Searle & Co. Substituted pyrazolyl benzenesulfonamides for use in veterinary therapies
JPH09151183A (ja) * 1995-12-01 1997-06-10 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd チエニルアミド化合物
DE19621687A1 (de) 1996-05-30 1997-12-04 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von substituierten Arylpyrazolen
ES2218391T3 (es) 2000-03-06 2004-11-16 Smithkline Beecham Plc Derivados de imidazol como inhibidores de raf-cinasa.
GB0011089D0 (en) 2000-05-08 2000-06-28 Black James Foundation Gastrin and cholecystokinin receptor ligands (11)
GB0011092D0 (en) 2000-05-08 2000-06-28 Black James Foundation Gastrin and cholecystokinin receptor ligands (III)
GB0011095D0 (en) 2000-05-08 2000-06-28 Black James Foundation astrin and cholecystokinin receptor ligands (III)
GB0016787D0 (en) * 2000-07-07 2000-08-30 Pfizer Ltd Compounds useful in therapy
AU2002210990A1 (en) * 2000-11-02 2002-05-15 Ajinomoto Co. Inc. Novel pyrazole derivatives and diabetes remedies containing the same
US6784185B2 (en) * 2001-03-16 2004-08-31 Pfizer Inc. Pharmaceutically active compounds
WO2002092576A1 (en) * 2001-05-16 2002-11-21 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Diarylurea derivatives useful as anti-inflammatory agents
JP4342939B2 (ja) * 2001-08-03 2009-10-14 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ピラゾール誘導キナーゼインヒビターおよびその使用
MXPA04001087A (es) * 2001-08-03 2004-07-08 Vertex Pharma Derivados de pirazol como inhibidores de cinasa y uso de los mismos.
US6906196B2 (en) 2001-09-18 2005-06-14 Onconova Therapeutics, Inc. Processes for the preparation of 1,5-diaryl-3-substituted-pyrazoles
EP1438293A2 (en) * 2001-09-19 2004-07-21 Pharmacia Corporation Substituted pyrazolyl benzenesulfamide compounds for the treatment of inflammation
WO2003037336A1 (en) * 2001-11-02 2003-05-08 Pfizer Products Inc. 1-(5-sulfonyl-pyridin-2-yl)-5-(methylidene-cycloalkylmethoxy)-1h-pyrazole-4-carbonitrile derivatives and other compounds as cyclooxygenase inhibitors for the treatment of arthritis, neurodegeneration and colon cancer
EP1551794A4 (en) * 2002-06-19 2006-05-17 Bristol Myers Squibb Co UREIDO-SUBSTITUTED ANILINE COMPOUNDS SUITABLE AS SERINPROTEASE INHIBITORS
UA79804C2 (en) * 2002-07-03 2007-07-25 Janssen Pharmaceutica Nv Cck-1 receptor modulators

Also Published As

Publication number Publication date
MXPA05000204A (es) 2005-09-30
CO5400148A1 (es) 2004-05-31
BR0312378A (pt) 2005-04-26
IL166069A0 (en) 2006-01-15
CA2491213A1 (en) 2004-01-22
PL374757A1 (en) 2005-10-31
TW200418469A (en) 2004-10-01
US7465808B2 (en) 2008-12-16
EP1525190A1 (en) 2005-04-27
US20040067983A1 (en) 2004-04-08
AR041183A1 (es) 2005-05-04
NO20050498L (no) 2005-03-16
ZA200500973B (en) 2006-04-26
HRP20041224A2 (en) 2007-03-31
JP2006501194A (ja) 2006-01-12
UA79804C2 (en) 2007-07-25
NZ537899A (en) 2007-04-27
CL2003001360A1 (es) 2005-06-03
US7037931B2 (en) 2006-05-02
KR20050042130A (ko) 2005-05-04
WO2004007463A1 (en) 2004-01-22
CN1678587A (zh) 2005-10-05
US20060014817A1 (en) 2006-01-19
AU2003253776A1 (en) 2004-02-02
EA200401621A1 (ru) 2005-06-30
EA009479B1 (ru) 2008-02-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN100522947C (zh) Cck-1受体调节剂
CN102105459B (zh) 作为蛋白激酶抑制剂的3,4-二芳基吡唑类
CN1950343B (zh) 胺系碱性化合物及其用途
CN100447136C (zh) 螺三环衍生物及其作为磷酸二酯酶-7抑制剂的应用
WO2005094805A1 (ja) イミン誘導体及びアミド誘導体
CN101918395B (zh) 三唑联噁二唑衍生物
FI100241B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 1-indolyylialkyyli-4-(alkok sipyrimidinyyli)-piperatsiinien valmistamiseksi
CN102325753A (zh) 用作激酶抑制剂的咔唑甲酰胺化合物
CN102224142B (zh) 具有5-ht2b受体拮抗活性的新型吡唑-3-羧酰胺衍生物
CN101817814A (zh) 杂环天冬氨酰蛋白酶抑制剂
CN101426783A (zh) 作为11-β-羟基甾族化合物脱氢酶1的抑制剂的环己基吡唑-内酰胺衍生物
CN101759645A (zh) p38抑制剂及它们的使用方法
CN101171248A (zh) 作为肾素抑制剂的3-单或3,5-二取代的哌啶衍生物
WO2005058790A1 (ja) リゾホスファチジン酸受容体拮抗作用を有する化合物およびその用途
CN101918376A (zh) 用作硬脂酰-辅酶a去饱和酶抑制剂的1,2,3-三唑衍生物
CN101119747A (zh) 组织因子产生抑制剂
CN102300845A (zh) 用于治疗癌症的新型邻氨基酰胺类
CN102574832A (zh) 取代的n-苯基-1-(4-吡啶基)-1h-吡唑-3-胺
CN101023062A (zh) 由立体有择性脱水制造α，β－不饱和酯和酸
HUT60263A (en) Process for producing pyridine compounds and pharmaceutical compositions comprising same
CN105308042A (zh) 作为RORc 调节剂的芳基磺内酰胺衍生物
CN112601746A (zh) 吡唑并嘧啶衍生物及其作为pi3k抑制剂的应用
CN101296903A (zh) 新颖含吲哚的β-激动剂、其制备方法及其作为药物的用途
CN102089289A (zh) 用于治疗心血管疾病的新的杂环基化合物
JP4444492B2 (ja) ２−｛３−［４−（２−ｔ−ブチル−６−トリフルオロメチルピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］プロピルメルカプト｝ピリミジン−４−オル−フマレート

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
C17 Cessation of patent right
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20090805

Termination date: 20100702