MXPA05000204A - Moduladores del receptor de colecistocinina-1(cck-1). - Google Patents

Moduladores del receptor de colecistocinina-1(cck-1).

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Abstract

La presente invencion proporciona ciertos moduladores del receptor de CCK-1 basados en pirazol.

Description

MODULADORES DEL RECEPTOR DE LA COLEC1STOCININA-1 Esta invención se relaciona con los moduladores del receptor de la CCK-1 para el tratamiento de trastornos gastrointestinales y del CNS. Más particularmente, esta invención se relaciona con ciertos compuestos de pirazol útiles como agonistas o antagonistas selectivos del receptor de la CCK-1, así como con métodos para hacer tales compuestos.
ANTECEDENTES DE LA INVENCION La colecistocinina (CCK) es una hormona peptídica cerebrointestinal localizada tanto en el sistema gastrointestinal como en el sistema nervioso central. Las acciones de la CCK, están mediadas por dos receptores acoplados a la proteína G: CCK-1 (anteriormente CCK-A) y CCK-2 (anteriormente CCK-B/gastrina). Estos receptores de la CCK se expresan a través del sistema gastrointestinal y en diferentes partes del sistema nervioso central, incluyendo la corteza, el estriato, el hipotálamo, el hipocampo, el bulbo olfativo, las neuronas aferentes vagales, en diferentes nervios entéricos y en el tracto genital. La CCK tiene varias acciones biológicas. La CCK es el regulador hormonal primario de la contracción de la vesícula biliar en respuesta a un alimento. La CCK estimula las secreciones pancreáticas y biliares, y regula la motilidad del Gl y específicamente la motilidad del intestino y del colon. La CCK promueve la síntesis de proteína y el crecimiento celular, especialmente en el sistema Gl y en el páncreas. La CCK está involucrada en mediar la saciedad después de un alimento. La CCK es un importante neuromodulador y neurotransmisor involucrado en el trastorno de ansiedad y pánico. La CCK modula la liberación de la dopamina. También se sabe que la CCK antagoniza la analgesia inducida por la morfina y la beta endorfina, y la acción o nocicepcion. Una revisión de los receptores, ligandos de la CCK y las actividades de los mismos puede encontrarse en P. Tullio et al., Exp. Opin. Invest. Drugs (2000) 9(1), pp 129-146. Varios antagonistas del receptor de la CCK-1 están en la actualidad en ensayos clínicos incluyendo, tarazepida, devazepida y lintitript. Los ensayos equivalentes a la Fase III están en progreso por Rotta Research Group y Forest Laboratories con la dexloxiglumida, un antagonista de la CCK-1 para el tratamiento de constipación, síndrome del intestino irritable y dispepsia no ulcerativa. dexloxiglumida También, Kaken Pharmaceuticals y Mitsubishi-Tokyo Pharmaceuticals están esperando el registro en Japón de la loxiglumida, un antagonista del receptor de la CCK-1 para el tratamiento de cánceres y pancreatitis del Gl. La loxiglumida es el racemato de dexloxiglumida. Varios agonistas del receptor de la CCK-1 están bajo investigación preclínica. Glaxo Smith Kline, Inc está investigando el GW 5823, GW 7854, GW 7178 y GW 8573, 1 ,5-benzodiacepinas para el tratamiento de cálculos biliares, trastornos gastrointestinales y obesidad.
GW 7178 GW 5823 GW 7854 También, Pfizer está investigando el agonista del receptor de la CCK-1 , PD 170292, para la obesidad. En las Patentes de E.U.A. Nos. 4,826,868 y 5,164,381 , se describen ciertos pirazoles para aliviar la inflamación y el tratamiento de trastornos cardiovasculares en mamíferos, que tienen la fórmula general: No se piensa que estos compuestos sean moduladores del receptor de la CCK-1 ni se sugiere que sean útiles en el tratamiento de estados de enfermedad mediados por la actividad del receptor de la CCK-1. En la Patente de E.U.A. No. 5,051 ,518, se describen ciertos pirazoles para aliviar la inflamación y trastornos cardiovasculares en los mamíferos, que tienen la fórmula general: No se piensa que estos compuestos sean moduladores del receptor de la CCK-1 , ni se sugiere que sean útiles en el tratamiento de estados de enfermedad mediados por la actividad del receptor de la CCK-1.
Las solicitantes han descubierto ahora que ciertos pirazoles como los descritos a continuación, son útiles como moduladores, agonistas y antagonistas del receptor de la CCK-1 , y de manera más particular, antagonistas. Como tales, estos compuestos son útiles para tratar una variedad de estados de enfermedad mediados por las CCK.
BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION Se proporcionan por la presente invención los antagonistas del receptor de la CCK-1 , que tienen la fórmula general: en donde, R1 es un sustituyente en la posición 1 ó 2 seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, a) fenilo, mono, di o trisustituido opcionalmente con Rp o disustituido en carbonos adyacentes con -Oalquileno de C-i^O-, -(CH2)2-3NH-, -(CH2)i-2NH(CH2)-, -(CH2)2-3N(alquilo de C- )- o -(CH2)i-2N(alquilo de C1-4XCH2)-; Rp se selecciona del grupo que consiste de -OH, -alquilo de Ci.6, -Oalquilo de Ci-6, fenilo, -Ofenilo, bencilo, -Obencilo, -cicloalquilo de C3-6, -Ocicloalquilo de C3-6, -CN, -NO2, -N(Ry)Rz (en donde Ry y Rz se seleccionan de manera independiente de H, alquilo de C-i-6 o alquenilo de Ci-6, o Ry y Rz pueden tomarse junto con el nitrógeno de unión para formar un anillo de otra manera, de hidrocarbono alifático, el anillo tiene 4 a 7 miembros, tiene opcionalmente un carbono reemplazado con >0, =N-, >NH o >N(alquilo de C-i-4), tiene, opcionalmente un carbono sustituido con -OH, y tiene opcionalmente uno o dos enlaces no saturados en el anillo), -(C=O)N(Ry)R2, -(N-R^COR*, -(N-R^SOaalquilo de Ci-6 (en donde R* es H o alquilo de d-6 o dos Rl en el mismo sustituyente pueden tomarse junto con la amida de unión, para formar un anillo de otra manera, de hidrocarbono alifático, el anillo tiene 4 a 6 miembros), -(C=O)alquilo de Ci_6, -(S=(O)n)-alquilo de Ci-6 (en donde n se selecciona de 0, 1 ó 2), -SO2N(Ry)Rz, -SCF3, halo, -CF3, -OCF3, -COOH y -COOalquilo de Ci.6; b) fenilo o piridilo fusionado a dos miembros del anillo adyacentes a una porción de hidrocarbono de tres miembros para formar un anillo aromático fusionado de cinco miembros, porción la cual tiene un átomo de carbono reemplazado por >O, >S, >NH o >N(alquilo de C- ), y porción la cual tiene hasta un átomo de carbono adicional reemplazado opcionalmente por N, los anillos fusionados mono, di o trisustituidos opcionalmente con Rp; c) fenilo fusionado a dos miembros del anillo adyacentes a una porción de hidrocarbono de cuatro miembros, para formar un anillo aromático fusionado de seis miembros, porción la cual tiene uno o dos átomos de carbono reemplazados por N, los anillos fusionados mono, di o trisustituidos opcionalmente con Rp; d) naftilo, mono, di o trisustituido opcionalmente con Rp; e) un grupo hidrocarbono aromático monocíclico que tiene cinco átomos en el anillo, tiene un átomo de carbono el cual es el punto de unión, tiene un átomo de carbono reemplazado por >0, >S, >NH o >N(alquilo de C-M), tiene hasta dos átomos de carbono adicionales reemplazados opcionalmente por N, mono o disustituido opcionalmente con Rp y benzofusionado opcionalmente, con la condición de que dos o más de los átomos de carbono del anillo estén reemplazados por un heteroátomo, en donde la porción benzofusionada está mono, di o trisustituida opcionalmente con Rp; f) un grupo hidrocarbono aromático monocíclico que tiene seis átomos en el anillo, que tiene un átomo de carbono que es el punto de unión, que tiene uno o dos átomos de carbono reemplazados por N, que tiene un N oxidado opcionalmente al N-óxido, mono o disustituido opcionalmente con Rp y benzofusionado opcionalmente, en donde la porción benzofusionada está opcionalmente mono o disustituida con Rp; g) adamantanilo o cicloalquilo de C5-7 monocíclico, tiene opcionalmente uno o dos miembros de carbono reemplazados opcionalmente con >0, > NH o >N(alquilo de C-M), y tiene opcionalmente uno o dos enlaces no saturados en el anillo, y tiene opcionalmente uno de los átomos del anillo sustituido con -OH, =0 o -CH3; h) un alquilo de Ci-8; i) alquilo de C- , monosustituido por un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de cualquiera de uno de a) a g); R2 se selecciona del grupo que consiste de: i) fenilo, mono, di o trisustituido opcionalmente con Rq o disustituido en los carbonos adyacentes con -Oalquileno de C-MO-, -(CH2)2-3NH- -(CH2)i-2NH(CH2)-, -(CH2)2-3N(alquilo de C1-4)- o -(CH2)i-2N(alquilo de C1-4)(CH2)-; Rq se selecciona del grupo que consiste de -OH, -alquilo de Cf.e, -Oalquilo de C-i-6, fenilo, -Ofenilo, bencilo, -Obencilo, -cicloalquilo de C3.6, -Ocicloalquilo de C3-6, -CN, -N02, -N(Ry)Rz (en donde Ry y Rz se seleccionan de manera independiente de H, alquilo de C1.6, alquenilo de C-i-6, o Ry y Rz pueden tomarse junto con el nitrógeno de unión para formar un anillo, de otra manera, de hidrocarbono alifático, el anillo tiene 4 a 7 miembros, tiene opcionalmente un carbono reemplazado con >0, =N-, >NH o >N(alquilo de C-i-4), tiene opcionalmente un carbono sustituido con -OH, y tiene opcionalmente uno o dos enlaces no saturados en el anillo, -(C=O)N(Ry)Rz, -(N-R^COR4, -(N-R{)SO2alquilo de C -6 (en donde Rl es H o alquilo de Ci-6 o dos Rf en el mismo sustituyente pueden tomarse junto con la amida de unión para formar, de otra manera, un anillo de hidrocarbono alifático, el anillo tiene 4 a 6 miembros), -(C=O)alqu¡lo de d-6, -(S=(O)n)-alquilo de Ci-6 (en donde n se selecciona de O, 1 ó 2), - S02N(Ry)Rz, -SCF3, halo, -CF3, -OCF3, -COOH y -COOalquilo de Ci-s", ii) fenilo o piridilo fusionado a dos miembros del anillo adyacentes a una porción de hidrocarbono de tres miembros para formar un anillo aromático fusionado de cinco miembros, porción la cual tiene un átomo de carbono reemplazado por >0, >S, >NH o >N(alquilo de C-i^), y porción la cual tiene hasta un átomo de carbono adicional reemplazado opcionalmente por N, los anillos fusionados mono, di o trisustituido opcionalmente con Rq; ¡ii) fenilo fusionado a dos miembros del anillo adyacentes a una porción de hidrocarbono de cuatro miembros, para formar un anillo aromático fusionado de seis miembros, porción la cual tiene uno o dos átomos de carbono reemplazados por N, los anillos fusionados mono, di o trisustituido opcionalmente con Rq; ¡v) naftilo, mono, di o trisustituido opcionalmente con Rq; v) un grupo hidrocarbono aromático monocíclico que tiene cinco átomos en el anillo, tiene un átomo de carbono el cual es el punto de unión, tiene un átomo de carbono reemplazado por >0, >S, >NH o >N(alquilo de C-i-6), que tiene hasta un átomo de carbono adicional reemplazado opcionalmente por N, mono o disustituido opcionalmente con Rq y benzofusionado opcionalmente, con la condición de que dos o más de los átomos de carbono del anillo estén reemplazados por un heteroátomo, en donde la porción benzofusionada está mono, di o trisustituida opcionalmente con Rq; y vi) un grupo hidrocarbono aromático monocíclico que tiene seis átomos en el anillo, que tiene un átomo de carbono el cual es el punto de unión, que tiene uno o dos átomos de carbono reemplazados por N, que tiene un N oxidado opcionalmente al N-óxido, mono o disustituido opcionalmente con Rp y benzofusionado opcionalmente, en donde la porción benzofusionada está opcionalmente mono o disustituida con Rq; R3 se selecciona del grupo que consiste de H, halo y alquilo de C-i-6; n se selecciona de 0, 1 ó 2, con la condición de que, en donde R5 está unido a través de -S-, n es 1 ó 2; R4 se selecciona del grupo que consiste de H, halo o alquilo de Ci-6 o un enlace covalente en el caso en donde está presente un enlace doble en la estructura anterior; Ar se selecciona del grupo que consiste de: A) fenilo, mono, di o trisustituido opcionalmente con Rr o disustituido en los carbonos adyacentes con -Oalquileno de C-MO-, -(??2)2-3??-, -(CH2)i-2NH(CH2)-, -(CH2)2-3N(alquilo de C1-4)- o -(CH2)i-2N(alquilo de C1-4)(CH2)-; Rr se selecciona del grupo que consiste de -OH, -alquilo de C-i-e, -Oalquilo de C1-6, fenilo, -Ofenilo, bencilo, -Obencilo, -cicloalquilo de C-3-6, -Ocicloalquilo de C3-6, -CN, -NO2, -N(Ry)R (en donde Ry y Rz se seleccionan de manera independiente de H, alquilo de C-i-6 o alquenilo de d-6, o Ry y Rz pueden tomarse junto con el nitrógeno de unión, para formar un anillo, de otra manera, de hidrocarbono alifático, el anillo tiene 4 a 7 miembros, tiene opcionalmente un carbono reemplazado con >0, =N-, >NH o >N(alquilo de Ci_4), tiene opcionalmente un carbono sustituido con -OH, y tiene opcionalmente uno o dos enlaces no saturados en el anillo), -(C=0)N(Ry)Rz, -(N-R'JCOR*, -(N-R^SOaalquilo de Ci-6 (en donde R* es H o alquilo de C1-6 o dos Rl en el mismo sustituyente pueden tomarse junto con la amida de unión para formar un anillo, de otra manera, de hidrocarbono alifático, el anillo tiene 4 a 6 miembros), -(C=0)alquilo de Ci-6, -(S=(0)n)-alquilo de Ci-6 (en donde n se selecciona de 0, 1 ó 2), -S02N(Ry)Rz, -SCF3, halo, -CF3, -OCF3, -COOH y -COOalquilo de Ci-5; B) fenilo o piridilo fusionado a dos miembros del anillo adyacentes a una porción de hidrocarbono de tres miembros para formar un anillo aromático fusionado de cinco miembros, porción la cual tiene un átomo de carbono reemplazado por >0, >S, >NH o >N(alquilo de C -4), y porción la cual tiene hasta un átomo de carbono adicional reemplazado opcionalmente por N, los anillos fusionados mono, di o trisustituido opcionalmente con Rr; C) fenilo fusionado a dos miembros del anillo adyacentes a una porción de hidrocarbono de cuatro miembros para formar un anillo aromático fusionado de seis miembros, porción la cual tiene uno o dos átomos de carbono reemplazados por N, los anillos fusionados mono, di o trisustituido opcionalmente con Rr; D) naftilo, mono, di o trisustituido opcionalmente con Rr; E) un grupo hidrocarbono aromático monocíclico que tiene cinco átomos en el anillo, que tiene un átomo de carbono el cual es el punto de unión, que tiene un átomo de carbono reemplazado por >0, >S, >NH o >N(alquilo de C^), que tiene hasta un átomo de carbono adicional reemplazado opcionalmente por N, mono o disustituido opcionalmente con Rr y benzofusionado opcionalmente, con la condición de que dos o más de los átomos de carbono del anillo están reemplazados por un heteroátomo, en donde la porción benzofusionada está mono, di o trisustituida opcionalmente con Rr; y F) un grupo hidrocarbono aromático monocíclico que tiene seis átomos en el anillo, que tiene un átomo de carbono el cual es el punto de unión, que tiene uno o dos átomos de carbono reemplazados por N, que tiene un N oxidado opcionalmente al N-óxido, mono o disustituido opcionalmente con Rr y benzofusionado opcionalmente, en donde la porción benzofusionada está opcionalmente mono o disustituida con Rr; R5 se selecciona del grupo que consiste de; I) -COOR6, en donde R6 se selecciona del grupo que consiste de H y -alquilo de C1-4, II) -CONR7R8, en donde R7 y R8 se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C-i.6 y cicloalquilo de C3-6 opcionalmente sustituidos con hidroxi, o R7 y R8 pueden tomarse junto con el nitrógeno de unión para formar un anillo, de otra manera, de hidrocarbono alifático, el anillo tiene 5 a 7 miembros, tiene opcionalmente un carbono reemplazado con >0, =N-, >NH o >N (alquilo de Ci-4) y tiene opcíonalmente uno dos enlaces no saturados en el anillo; y III) tetrazolilo, [1,2,4]triazol-3-ilsulfanilo, [1 ,2,4]triazol-3-ilsulfonilo, [1 ,2,4]triazol-3-sulf¡n¡lo y [1,2,3]triazol-4-ilsulfanilo, [1 ,2,3]triazol-4-ilsulfonilo, [1 ,2,3]triazol-4-sulfin¡lo. y enantiómeros, diastereómeros y sales y ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION Considerando la Patente de E.U.A. No. 5,051 ,518, columnas 20 y 21, referida anteriormente, las Solicitantes de la invención no incluyen los compuestos de la siguiente fórmula y/o mezclas racémicas de tales compuestos y/o composiciones farmacéuticas que contienen tales compuestos o mezclas racémicas de los mismos: en donde Rq, Ar y R6 se seleccionan concurrentemente de los grupos que consisten de: CP# Rq Ar R6 R1 -Cl fenilo- -CH2CH3 R2 -Cl 3,4-diMeO-fenilo- -CH2CH3 R3 -Cl 4-MeO-fenilo- -CH2CH3 R4 -CH3 2-naftilo- -CH2CH3 R5 -CH3 1-naftilo- -CH2CH3 R6 -CH3 2-MeO-fenilo- -CH2CH3 R7 -CH3 2-piridilo- -CH2CH3 R8 -CH3 2-carboximetil-fenilo- -CH2CH3 R9 -CH3 3-piridilo- -CH2CH3 R10 -Cl 4-MeO-fenilo- -H R1 -Cl 3,4-diMeO-fenilo- -H R12 -CH3 2-naftilo- -H R13 -CH3 1-naftilo- -H R14 -CH3 2-MeO-fenilo- -H R15 -CH3 2-carboxi-fenilo- -H R16 -CH3 4-bifenilo -CH2CH3 R17 -CH3 4-bifenilo -H La presente invención no incluye el uso de tales compuestos y/o mezclas racémicas de los mismos y/o composiciones farmacéuticas que contienen tales compuestos o mezclas racémicas de los mismos para tratar pacientes (humanos y otros mamíferos) con trastornos relacionados con la modulación del receptor de la CCK-1. La presente invención también incluye métodos para hacer tales compuestos y/o mezclas racémicas de los mismos. De manera preferida R1, sustituido opcionalmente con Rp como se describió anteriormente, se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno: a) fenilo, 5-, 6-, 7-, 8-benzo-1 ,4-dioxanilo, 4-, 5-, 6-, 7-benzo- ,3-dioxolilo, 4-, 5-, 6-, 7-indolinilo, 4-, 5-, 6-, 7-isoindolinilo, 1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4, 5,6 ó 7-ilo, 1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-4, 5,6 ó 7-ilo, b) 4-, 5-, 6- o 7-benzoxazolilo, 4-, 5-, 6- o 7-benzotiofenilo, 4-, 5- , 6- o 7-benzofuranilo, 4-, 5-, 6- o 7-indolilo, 4-, 5-, 6- o 7-benztiazolilo, 4-, 5-, 6- o 7-bencimidazolilo, 4-, 5-, 6- o 7-¡ndazol¡lo, im¡dazo[1,2-a]piridin-5,6,7 u 8-ilo, pirazol[1 ,5-a]pir¡din-4,5,6 ó 7-¡lo, 1 H-pirrolo[2,3-b]pir¡din-4,5 ó 6-ilo, 1H-pirrolo[3,2-c]pirid¡n-4,6 ó 7-ilo, 1H-pirrolo[2,3-c]pir¡din-4, 5 ó 7-¡lo, 1H-pirrolo[3,2-b]piridin-5,6 ó 7-ilo, c) 5-, 6-, 7- u 8-isoquinolinilo, 5-, 6-, 7- u 8-quinolinilo, 5-, 6-, 7- u 8-quinoxalinilo, 5-, 6-, 7- u 8-quinazolinilo, d) naftilo, e) furanilo, oxazolilo, isoxazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1 ,3,4-oxadiazolilo, tiofenilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, 1 ,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, 3-indoxacinilo, 2-benzoxazolilo, 2- o 3-benzotiofenilo, 2- o 3-benzofuranilo, 2- o 3-indolilo, 2-benztiazolilo, 2-bencimidazolilo, 3-¡ndazolilo, f) piridinilo, piridinil-N-óxido, piracinilo, pirimidinilo, piridacinilo, 1-, 3- o 4-isoquinolinilo, 2-, 3- o 4-quinolinilo, 2- o 3-quinoxalinilo, 2- o 4-quinazolinilo, 1-oxi-piridin-2,3 ó 4-ilo, g) ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, piperidin-2,3 ó 4-ilo, 2-pirrolin-2,3,4 ó 5-¡lo, 3-pirrolin-2 ó 3-ilo, 2-pirazolin-3,4 ó 5-ilo, morfolin-2,3,5 ó 6-ilo, tiomorfolin-2,3,5 ó 6-ilo, piperacin-2,3,5 ó 6-ilo, pirrolidin-2 ó 3-ilo, homopiperidinilo, adamantanilo, h) metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, t-butilo, n-pentilo, pent-2-ilo, hexilo, hex-2-ilo, y i) -alquilo de C1.2 monosustituido con cualquiera de los sustituyentes preferidos de a) a g). De manera más preferida R1, sustituido opcionalmente con Rp como se describió anteriormente, se selecciona del grupo que consiste de H, metilo, fenilo, bencilo, ciclohexilo, ciciohexilmetilo, piridinilo, piridinilmetilo y piridinil-N-óxido. El R1 específico se selecciona del grupo que consiste de fenilo, 2-metoxi-fenilo, 3-metoxi-fenilo, 4-metoxi-fenilo, 2,3-dimetoxi-fenilo, 3,4-dimetioxi-fenilo, 2-cIoro-fenilo, 3-cloro-fenilo, 4-cloro-fenilo, 2,4-dicloro-fenilo, 3,4-diclorofenilo, 2,4-diclorofenilo, 2,5-diclorofenilo, 2-metil-fenilo, 3-metil-fenilo, 4-metil-fenilo, 2,5-dimetil-fenilo, 2-trifluorometil-fenilo, 3-trifluorometil-fenilo, 4-trifluorometil-fenilo, 3-trifluorometoxi-fenilo, 4-trifluorometoxi-fenilo, 4-t-butil-fenilo, bencilo, ciclohexilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, 4-triflourometil-2-piridilo, 2-piridil-N-óxido, 4-metansulfonil-fenilo, 4-fenoxi-fenilo, 4-isopropil-fenilo, 4-etoxi-fenilo, 4-hidroxi-fenilo, 4-piridinil-metiIo, benzo[1 ,3]diox-5-ilo, 2,3-dihidro benzo[1 ,4]dioxin-6-ilo y ciciohexilmetilo. De manera preferida, Rp se selecciona del grupo que consiste de -OH, -CH3, -CH2CH3> i-propilo, t-butilo, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, -Ociclopentilo, -Ociclohexilo, fenilo, -Ofenilo, bencilo, -Obencilo, -CN, -NO2, -C(O)NH2) -C(O)N(CH3)2, -C(O)NH(CH3), -NH(CO)H, -NHCOCH3, -NCH3(CO)H, -NCH3COCH3, -NHSO2CH3, -NCH3SO2CH3, -C(O)CH3, -SOCH3, -SO2CH3, -SO2NH2, -SO2NHCH3, -SO2N(CH3)2, -SCF3-F, -Cl, -Br, I, -CF3, -OCF3, -COOH, -COOCH3> -COOCH2CH3, -NH2, -NHCH3, -NHCH2CH3, -NH(CH2CH2CH3), -NH(CH(CH3)CH2CH3), -NH(alilo), -NH(CH2(CH3)2), -N(CH3)2, -N(CH2CH3)2l -NCH3(CH2CH2CH3), -NCH3(CH2CH3), -NCH3(CH(CH3)2), pirrolidin-2-on-1-ilo, acetidinilo, piperidin-1-ilo, 2- o 3-pirrolin-1-ilo, morfolin-4-ilo, tiomorfolin-4-ilo, piperacin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, homopiperidin-1-ilo. De manera más preferida, Rp se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, metilo, metoxi, etoxi, cloro, flúor, trifluorometilo, trifluorometoxi, t-butilo, metansulfonilo, fenoxi, isopropilo y hidroxi. De manera preferida R2, sustituido opcionalmente con Rq como se describió anteriormente, se selecciona del grupo que consiste de: i) fenilo, 5-, 6-, 7-, 8-benzo-1,4-dioxanilo, 4-, 5-, 6-, 7-benzo- 1 ,3-dioxoIilo, 4-, 5-, 6-, 7-indolinilo, 4-, 5-, 6-, 7-isoindolinilo, 1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4, 5,6 ó 7-ilo, 1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-4, 5,6 ó 7-ilo, ii) 4-, 5-, 6- o 7-benzoxazolilo, 4-, 5-, 6- o 7-benzotiofenilo, 4-, 5-, 6- o 7-benzofuranilo, 4-, 5-, 6- o 7-indolilo, 4-, 5-, 6- o 7-benztiazolilo, 4-, 5-, 6- o 7-bencimidazolilo, 4-, 5-, 6- o 7-indazolilo, imidazo[1,2-a]piridin-5, 6,7 u 8-ilo, p¡razol[1,5-a]piridin-4,5, 6 ó 7-ilo, 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4, 5 ó 6-¡lo, 1H-pirrolo[3,2-c]piridin-4,6 ó 7-ilo, 1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-4,5 ó 7-ilo, 1H-pirrolo[3,2-b]piridin-5,6 ó 7-ilo, iii) 5-, 6-, 7- u 8-isoquinolinilo, 5-, 6-, 7- u 8-quinolinilo, 5-, 6-, 7- u 8-quinoxalinilo, 5-, 6-, 7- u 8-quinazolinilo, iv) naftilo, v) furanilo, oxazolilo, isoxazolilo, 1 ,2,3-oxadiazolilo, 1 ,2,4-oxadiazolilo, 1 ,2,5-oxadiazolilo, ,3,4-oxadiazolilo, tiofenilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, 1 ,2,3-triazolilo, 1 ,2,4-triazolilo, 3- indoxacinilo, 2-benzoxazolilo, 2- o 3-benzotiofenilo, 2- o 3-benzofuranilo, 2- o 3-indolilo, 2-benztiazolilo, 2-bencimidazol¡lo, 3-¡ndazolilo, y vi) piridinilo, piridinil-N-óxido, piracinilo, pirimidinilo, piridacinilo, 1-, 3- o 4-isoquinolinilo, 2-, 3- o 4-quinolinilo, 2- o 3-quinoxalinilo, 2- o 4-quinazolinilo. De manera más preferida R2, sustituido opcionalmente con Rq como se describió anteriormente, se selecciona del grupo que consiste de fenilo, naftalenilo, piridinilo, tiofenilo, benzotiofenilo, furanilo, benzofuranilo, indolilo, indolinilo, isoquinolinilo y quinolinilo. El R2 específico se selecciona del grupo que consiste de 4-metil-fenilo, 2-cloro-fenilo, 3-cloro-fenilo, 4-cloro-fenilo, 3,4-dicloro-fenilo, benzo[1 ,3]dioxol-5-ilo, 2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxin-6-ilo, 4-metoxi-fenilo, fenilo, 4-fenoxi-fenilo, naftalen-2-ilo, piridin-3-ilo, 2-cloro-piridin-3-ilo, piridin-4-ilmetilo, 4-benciloxi-fenilo, 4-dimetiIamino-fenilo, 4-bromo- 3- metil-fenilo, 3-metoxi-4-metil-fen¡lo, 3-ciclopentiloxi-4-metoxi-fenilo, 4-bromo-2-cloro-fenilo, 4-bromo-fenilo, 3-dimetilamino-fenilo, 4-morfolin-1-il-fenilo, 4-pirrolidin-1 -il-fenilo, 4-(N-propilamino)-fenilo, 4-(N-isobutilamino)-fenilo, 4-dietilamino-fenilo, 4-(N-alilamino)-fenilo, 4-(N-isopropilamino)-fenilo, 4-(N-metil-N-propilamino)-fenilo, 4-(N-metil-N-isopropilamino)-fenilo, 4-(N-metil-N-etilamino)-fenilo, 4-amino-fenilo, 4-(N-metil-N-propilamino)-2-cloro-fenilo, 4-(N-etil-N-metilamino)-2-cloro-fenilo, 4-(pirrolidin-1-il)-2-cloro-fenilo, 4-acetidinil-fenilo, 4-(pirrolidin-2-on-1-il)-fenilo, 4-bromo-3-metil-fenilo, 4-cIoro-3-metil-fenilo, 1 -metil-5-índoliniio, 5-indolinilo, 5-isoquinolinilo, 6-quinolinilo, benzo[ ,3]diox-5-ilo y 7-metoxi-benzofuran-2-ilo.
De manera preferida, Rq se selecciona del grupo que consiste de -OH, -CH3, -CH2CH3, i-propilo, t-butilo, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, -Ociclopentilo, -Ociclohexilo, fenilo, -Ofenilo, bencilo, Obencilo, -CH, -NO2, -C(0)NH2, -C(O)N(CH3)2, -C(O)NH(CH3), -NH(CO)H, -NHCOCH3, -NCH3(CO)H, -NCH3COCH3, -NHSO2CH3, -NCH3SO2CH3, -C(O)CH3, -SOCH3, -SO2CH3, -SO2NH2, -SO2NHCH3, -SO2N(CH3)2, -SCF3-F, -Cl, -Br, I, -CF3, -OCF3, -COOH, -COOCHs, -COOCH2CH3, -NH2, -NHCH3, -NHCH2CH3, -NH(CH2CH2CH3), -NH(CH(CH3)CH2CH3), -NH(alilo), - NH(CH2(CH3)2), -N(CH3)2l -N(CH2CH3)2l -NCH3(CH2CH2CH3), - NCH3(CH2CH3), -NCH3(CH(CH3)2), pirrolidin-2-on-1-ilo, acetidinilo, piperidin-1-ilo, 2- o 3-pirroIin-1-ilo, morfolin-4-ilo, tiomorfolin-4-ilo, piperacin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, homopiperidin-1-ilo. De manera más preferida, Rq se selecciona del grupo que consiste de metilo, bromo, cloro, metoxi, ciclopentiloxi, fenoxi, benciloxi, pirrolidinilo, N-metil-N-etílamina y dimetilamino. De manera preferida, éstos son 0, 1 ó 2 sustituyentes Rq. De manera preferida, R3 se selecciona del grupo que consiste de -H, -F, Cl, Br y -CH3. De manera más preferida R3 es H. De manera preferida n es 0 ó 1. De manera preferida R4 se selecciona del grupo que consiste de -H, -F y -CH3. De manera más preferida R4 es H.
En una modalidad preferida de la invención, el Ar unido al carbono está saturado, y tiene la configuración En otra modalidad preferida de la presente invención, el Ar unido al carbono está no saturado y tiene la configuración De manera preferida Ar, sustituido opcionalmente con Rr como se describió anteriormente, se selecciona del grupo que consiste de: A) fenilo, 5-, 6-, 7-, 8-benzo-1,4-dioxanilo, 4-, 5-, 6-, 7-benzo-1 ,3-dioxolilo, 4-, 5-, 6-, 7-indolinilo, 4-, 5-, 6-, 7-isoindolinilo, 1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4, 5,6 ó 7-ilo, 1 ^.S^-tetrahidro-isoquinolin^.S.e ó 7-ilo, B) 4-, 5-, 6- o 7-benzoxazolilo, 4-, 5-, 6- o 7-benzotiofenilo, 4-, 5- , 6- o 7-benzofuranilo, 4-, 5-, 6- o 7-indolilo, 4-, 5-, 6- o 7-benztiazolilo, 4-, 5-, 6- o 7-bencimidazolilo, 4-, 5-, 6- o 7-¡ndazolilo, im¡dazo[1,2-a]p¡ridin-5,6,7 u 8-ilo, pirazolo[1 ,5-a]piridin-4, 5, 6 ó 7-¡lo, 1 H-p¡rrolo[2,3-b]p¡rid¡n-4,5 ó 6-¡lo, 1H-pirrolo[3,2-c]piridin-4,6 ó 7-ilo, 1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-4, 5 ó 7-ilo, 1H-pirrolo[3,2-b]pindin-5,6 ó 7-ilo, C) 5-, 6-, 7- u 8-isoquinolinilo, 5-, 6-, 7- u 8-quinolinilo, 5-, 6-, 7- u 8-quinoxalinilo, 5-, 6-, 7- u 8-quinazolinilo, D) naftilo, E) furanilo, oxazolilo, isoxazolilo, 1 ,2,3-oxadiazoIilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1 ,3,4-oxadiazolilo, tiofenilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazoliIo, 3-indoxaciniio, 2-benzoxazolilo, 2- o 3-benzotiofenilo, 2- o 3-benzofuran'ilo, 2- o 3-¡ndolilo, 2-benzt¡azolilo, 2-bencimidazolilo, 3-indazolilo, y F) piridinilo, p¡r¡d¡n¡l-N-óxido, piracinilo, pirimidinilo, piridacinilo, 1-, 3- o 4-isoquinolinilo, 2-, 3- o 4-quinolinilo, 2- o 3-quinoxalinilo, 2- o 4-quinazolinilo. De manera más preferida Ar, sustituido opcionalmente con Rr como se describió anteriormente, se selecciona del grupo que consiste de fenilo, naftalenilo, benzofuran-3-ilo, 4, 5, 6 ó 7-benzotiofenilo, 4, 5, 6 ó 7-benzo[1 ,3]dioxolilo, 8-quinolinilo, 2-indolilo, 3-indolilo y piridinilo. El Ar específico, se selecciona del grupo que consiste de fenilo, 2-metil-fenilo, 3-metil-fenilo, 4-metil-fenilo, 2,5-dimetil-fenilo, 2-trifluorometil-fenilo, 3-trifluorometil-fenilo, 2-fluoro-3-trifluorometil-fenilo, 2-fluoro-fenilo, 2,3-difluoro-fenilo, 2-cloro-fenilo, 3-cloro-fenilo, 4-cloro-fenilo, 2,3-dicloro-fenilo, 3,4-diclorofenilo, 2,6-diclorofenilo, 3-yodo-fenilo, 2-cloro-4-fluoro-fenilo, benzofuran-3-ilo, 2-metoxi-fenilo, 3-metoxi-fenilo, 4-metoxi-fenilo, 2,3-dimetoxi-fenilo, 3-trifluorometoxi-fenilo, 4-trifIuorometoxi-fenilo, 3-etoxi-fenilo, 3-trifluorometiisulfanil-fenilo, naftalen-1-ilo, naftalen-2-¡lo, benzo[b]tiofen-4-ilo, 3- nitro-fenilo, benzo[1 ,3]dioxol-5-ilo, piridin-3-?? y piridin4-ilo, 3-indolilo, 1-metil-¡ndoI-3-ilo, 4-bifenilo, 3,5-dimetil-fenilo, 3-isopropoxi-fenilo, 3-dimetilamino-fenilo, 2-fluoro-5-metil-fen¡lo, 2-metil-3-trifluorometil-fenilo. De manera preferida, hay 0, 1 ó 2 sustituyentes Rr. De manera preferida Rr se selecciona del grupo que consiste de -OH, -CH3, -CH2CH3, -propilo, -t-butilo, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, -Ociclopentilo, -Ociclohexilo, fenilo, -Ofenilo, bencilo, -Obencilo, -CN, -N02, -C(O)NH2, -C(O)N(CH3)2, -C(O)NH(CH3), -NH(CO)H, -NHCOCH3, -NCH3(CO)H, -NCH3COCH3, -NHSO2CH3, -NCH3SO2CH3, -C(O)CH3, -SOCH3, -SO2CH3, -SO2NH2, -SO2NHCH3, -SO2N(CH3)2, -SCF3, -F, -Cl, -Br, I, -CF3, -OCF3, -COOH, -COOCH3, -COOCH2CH3, -NH2, -NHCH3, -NHCH2CH3, -NH(CH2CH2CH3), -NH(CH(CH3)CH2CH3), -NH(alilo), -NH(CH2(CH3)2), -N(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -NCH3(CH2CH2CH3), -NCH3(CH2CH3), -NCH3(CH(CH3)2), pirrolin-2-on-l-ilo, acetidinilo, piperidin-1-llo, 2- o 3-pirrolin-1-ilo, morfolin-4-ilo, tiomoríolin-4-ilo, piperacin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, homopiperidin-1-ilo. De manera más preferida, Rr se selecciona del grupo que consiste de metilo, metoxi, etoxi, isopropoxi, dimetilamino, flúor, cloro, yodo, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro, fenilo y trifluorometilsulfanilo. De manera preferida R5 se selecciona del grupo que consiste de: I) -COOH, -COOCH3, -COOCH2CH3, II) -CONH(CH3), -CONH(CH2CH3), -CONH(CH2CH2CH3), -CONH(CH(CH3)2), -CONH(CH2CH2CH2CH3), -CONH(CH(CH3)CH2CH3), -CONH(C(CH3)3), -CONH(ciclohexilo), -CONH(2-hidroxi-ciclohexilo), -CON(CH3)2, -CONCH3(CH2CH3), -CONCH3(CH2CH2CH3), -CONCH3(CH(CH3)2), -CONCH3(CH2CH2CH2CH3), -CONCH3(CH(CH3)CH2CH3), -CONCH3(C(CH3)3), -CON(CH2CH3)2, -CO-piperidin-1-ilo, -CO-morfolin-4-??, -CO-piperacin-1-ilo, -CO-imidazolidin-1-ilo, -CO-pirroIidin-1-ilo, -CO-2-pirrolin-l-ilo, -CO-3-pirrolin-1-ilo, -CO-2-imidazolin-1 -ilo, -CO-piperid¡n-1-ilo, y III) -tetrazolilo, 1 H-[1 ,2,4]triazol-5-ilsulfinilo, 1 H-[1 ,2,4]triazoi-5-ilsulfonilo, 1 H-[1 ,2,4]triazol-5-ilsulfanilo, De manera más preferida, R5 se selecciona del grupo que consiste de -COOH y tetrazol-5-ilo. Las "sales y ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos", se refieren a aquellas formas de sales y ésteres de los compuestos de la presente invención, que serían evidentes al químico farmacéutico, es decir, aquéllas que no son tóxicos y que pueden afectar, de manera favorable las propiedades farmacocinéticas de los compuestos de la presente invención. Estos compuestos tienen propiedades farmacocinéticas favorables que pueden ser evidentes al químico farmacéutico, es decir, aquéllos que no son tóxicos y que poseen tales propiedades farmacocinéticas para proporcionar suficiente gusto agradable, absorción, distribución, metabolismo y excreción. Otros factores, de naturaleza más práctica, los cuales también son importantes en la selección, son el costo de las materias en bruto, la facilidad de cristalización, rendimiento, estabilidad, higroscopicidad y capacidad de flujo del fármaco a granel resultante. Además, las sales aceptables de carboxilatos incluyen sodio, potasio, calcio y magnesio. Los ejemplos de las sales catiónicas adecuadas incluyen bromhídrico, yodhídrico, clorhídrico, perclórico, sulfúrico, maleico, fumárico, mélico, tartático, cítrico, benzoico, mandélico, metansulfónico, hidroetansulfónico, bencensulfónico, oxálico, palmoico, 2-naftalensulfónico, p-toluensulfónico, ciclohexansulfámico y sacárico. Los ejemplos de los ésteres adecuados incluyen tales ésteres, en donde uno o más sustituyentes carbonilo están reemplazados con p-metoxibenciloxicarbonilo, 2,4,6-trimetilbenciloxicarbonilo, 9-antriloxicarbonilo, CH3SCH2COO-, tetrahidrofur-2-iloxicarbonilo, tetrahidropiran-2-iloxicarbonilo, fur-2-uloxicarbonilo, benzoilmetoxicarbonilo, p-nitrobenciloxicarbonilo, 4-piridilmetoxicarbonilo, 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo, 2,2,2-tribromoetoxicarbonilo, t-butiloxicarbonilo, t-amiloxicarbonilo, difenilmetoxicarbonilo, trifenilmetoxicarbonilo, adamantiloxicarbonilo, 2-benciloxifeniloxicarbonilo, 4-metiltiofeniloxicarbonilo o tetrahidropiran-2-iloxicarbonilo. Los compuestos preferidos del Cuadro 1a, los cuales se hacen de acuerdo con los métodos sintéticos definidos en el Esquema de Reacción A y como se describen en el Método 2, se dan por la siguiente fórmula: en donde R2, R1 y Ar se seleccionan concurrentemente de los grupos que consisten de: CUADRO 1a EJ. R2 R1 Ar [ +H]+ 1 (3,4-Dicloro-fenilo)- (4-Metoxi-fenilo)- (3-Metil-fenilo)- 481.1 [enantiómero (S), sal de Na*] 2 (3,4-Dicloro-fenilo)- (4-Metoxi-fenilo)- (3-Metil-fenilo)- 481.1 3 (3,4-Dicloro-fenilo)- (4-Metoxi-fenilo)- (3-Metil-fenilo)- 481.1 [enantiómero (R)] (3,4-Dicloro-fenilo)- (4-Metoxi-fenilo)- (3-Metil-fenilo)- 481.1 [enantiómero (S), sal de TFA] 5 (4-Metil-fenilo)- (4- etoxi- •fenilo)- (4-Metoxi-fenilo)- 443.2 6 (4-Metil-fenilo)- (4-Metoxi- ¦fenilo)- (3-Metoxi-fenilo)- 443.2 7 (4-Metil-fenilo)- (4-Metoxi- •fenilo)- (3-Cloro-fen¡Io)- 447.2 8 (4-Metil-fenilo)- (4-Metox¡- ¦fenilo)- (4-Metil-fenilo)- 427.2 9 (4-Metil-fenilo)- (4-Metoxi- •fenilo)- (4-Cloro-fenilo)- 447.2 10 (2-Cloro-fenilo)- (4-Metoxi- fenilo)- Naftalen-1-ilo- 483.1 11 (2-Cloro-fenilo)- (4-Metoxi- ¦fenilo)- (3-Cloro-fenilo)- 467.1 12 (3,4-Dicloro-fenilo)- (4-Metoxi- fenilo)- Fenilo- 467.1 13 Benzo[1,3]dioxol-5- (4-Metox¡- fenilo)- (3-Metoxi-fenilo)- 473.2 ilo- 15 Fenilo- (4-Metoxi-feniio)- Naftalen-2-ilo- 449.2 16 (4-Fenoxi-fenilo)- (4-Metoxi-fenilo)- (3-Nitro-fenilo)- 536.2 17 Benzo[1,3]dioxol-5- (4-Metoxi-fenilo)- Benzo[1,3]dioxol-5- 487.2 ilo- ilo- 18 (3,4-Dicloro-fenilo)- (4-Metoxi-fenilo)- (2,3-Difluoro- 503.1 fenilo)- 19 (3,4-Dicloro-fenilo)- (4-Metoxi-fenilo)- (2-Trifluoromet¡l- 535.1 fenilo)- 0 (3,4-Dicloro-fenilo)- (4-Metoxi-fenilo)- (3-Etoxi-fenilo)- 511.1 1 (4-Metil-fenilo)- (3,4-Dicloro-fenilo)- (2-Fluoro-3- 537.1 trifluorometil- fenilo)- 2 (4-Fenoxi-fenilo)- (4-Metoxi-fenilo)- (4-Trifluorometoxi- 575.2 fenilo)- Benzo[1 ,3]dioxol-5- (4-Metoxi-fenilo)- (3-Trifluorometoxi- 527.1 ilo- fenilo)- (4-Metil-fenilo)- (3,4-Dicloro-fenilo)- (3-yodo-fenilo)- 577.0 (4-Metil-fenilo)- (3,4-Dicloro-fenilo)- (3,5-Dimetil-fenilo)- 479.1 (4-Metil-fenilo)- (3,4-Dicloro-fenilo)- (3-TrifIuorometil- 551.0 sulfanil-fenilo)- Benzo[1 ,3]dioxol-5- (4-Metoxi-fenilo)- Naftalen-1-ilo- 493.2 i IlInU- Benzo[1 ,3]dioxol-5- (4-Metoxi-feniIo)- Naftalen-1 -ilo- 493.2 ilo- [enantiómero (R)] Benzo[1 ,3]dioxol-5- (4- etoxi-fenilo)- Naftalen-1-ilo- 493.2 ilo- [enantiómero (S)] (4- etoxi-fenilo)- (4-Metoxi-fenilo)- (3-Metoxi-fenilo)- 459.2 (4-Metoxi-fenilo)- (4-Metoxi-fenilo)- (3-Metoxi-fenilo)- 459.2 [enantiómero (R)] (4-Metoxi-fenilo)- (4-Metoxi-fenilo)- (3-Metoxi-fenilo)- 459.2 [enantiómero (S)] (4-Cloro-fenilo)- (4-Metoxi-fenilo)- Bifenil-4-ilo- 509.2 (4-Cloro-fenilo)- (4-Metoxi-fenilo)- (4-Metil-fenilo)- 447.2 (4-Cloro-fenilo)- (4-Metoxi-fenilo)- (3-Metil-fenilo)- 447.1 (4-Cloro-fenilo)- (4-Metoxi-fenilo)- (3-Metoxi-fenilo)- 463.1 (4-Cloro-fenilo)- (4-Metoxi-fenilo)- (3-Cloro-fenilo)- 467.2 (4-Metil-fenilo)- (4-Cloro-fenilo)- Naftalen-1-ilo- 467.1 (4- etil-fenilo)- (3-Cloro-fenilo)- (3-Cloro-fenilo)- 451.0 (4-Metil-fenilo)- (4-Metil-fenilo)- (3-Metil-fenilo)- 411.1 (4-Metil-fenilo)- (4-Trifluorometil- Fenilo- 451.0 fenilo)- (4-Metil-fenilo)- (3,4-Dicloro-fenilo)- (3-Metoxi-fenilo)- 481.0 (4-Metil-fenilo)- Bencilo- (2-Cloro-fenilo)- 431.0 (4-Metil-fenilo)- Bencilo- (3-Trifluorometil- 465.0 fenilo)- (4-Metil-fenilo)- Bencilo- Naftalen-2-ilo- 447.1 (4- etil-fenilo)- (3,4-Dicloro-fenilo)- (2,3-Dicloro-fenilo)- 519.0 (4-Metil-fenilo)- (4-Metoxi-fenilo)- (2-Metil-fenilo)- 427.5 (4-Metil-fenilo)- (4-Metoxi-fenilo)- (2-Fluoro-fenilo)- 431.2 (4-Metil-fenilo)- (4-Metoxi-fenilo)- (2,6-DicIoro-fenilo)- 481.1 (4-Metil-fenilo)- (4-Metoxi-fenilo)- (3-Metoxi-feniio)- 443.2 (4-Metil-fenilo)- (4-Metoxi-fenilo)- (2,3-Dimetoxi- 473.2 fenilo)- (4-Metil-feniIo)- (4- etoxi-fenilo)- (2-CIoro-fenilo)- 447.1 148 (4-Metil-fenilo)- (4-Metoxi-fenilo)- (3- etil-fenilo)- 427.2 149 (4-Metil-fenilo)- (4-Metoxi-f8nilo)- (3,4-Dicloro-fenilo)- 481.1 150 (4-Metil-fenilo)- (4-Metoxi-fenilo)- Fenilo- 413.2 151 (4-Metil-fenilo)- (4-Metoxi-fenilo)- Naftalen-1-ilo- 463.2 [enantiómero (R)] 152 (4-Metil-fenilo)- (4-Metoxi-fenilo)- Naftalen-1-ilo- 463.2 [enantiómero (S)] 153 (4- etil-fenilo)- (4-Metoxi-fenilo)- Benzo[b]tiofen-4- 469.1 I iIlnU.- 154 (4-Metil-fenilo)- (4-Cloro-fenilo)- (3-Cloro-fenilo)- 451.0 55 (4-Metil-fenilo)- (4-Cloro-fenilo)- (3-Metil-feniIo)- 431.0 156 (4-Metil-fenilo)- (4-Cloro-fenilo)- Fenilo- 417.1 157 (4-Meti!-feniJo)- (4-CIoro-fenilo)- (3-Metoxi-fenilo)- 447.1 158 (4-Metil-fenilo)- (4-Cloro-fenilo)- (2-Cloro-fenilo)- 451.0 159 (4-Metil-fenilo)- (4-Cloro-fenilo)- (3-Trifluorometil- 485.0 fenilo)- 160 (4-Metil-fenilo)- (4-Cloro-fenilo)- Naftalen-2-???- 467.1 161 (4-Metil-fenilo)- (3-Cloro-fenilo)- Naftalen-1-ilo- 467.1 162 (4-Metil-fenilo)- (3-Cloro-fenilo)- Fenilo- 417.1 163 (4-Metil-fenilo)- (3-Cloro-fenilo)- (3-Metoxi-fenilo)- 447.1 164 (4-Metil-fenilo)- (3-Cloro-fenilo)- (2-Cloro-fenilo)- 451.0 165 (4-Metil-fenilo)- (3-Cloro-fenilo)- (3-TrifIuorometil- 485.0 fenilo)- 166 (4-Metil-fenilo)- (3-Cioro-fenilo)- Naftalen-2-ilo- 467.1 167 (4-Metil-fenilo)- (4-Metil-fenilo)- Naftalen-1-ilo- 447.1 168 (4-Metil-feniloj- (4-Metil-fenilo)- (3-Cloro-fenilo)- 431.0 169 (4-Metil-fenilo)- (4-Metil-fenilo)- Fenilo- 397.1 170 (4-Metil-fenilo)- (4-Metil-fenilo)- (3-Metoxi-fenilo)- 427.1 171 (4-Metil-fenilo)- (4-Metil-fenilo)- (2-Cloro-fenilo)- 431.0 172 (4-Metil-fenilo)- (4-Metil-fenilo)- (3-Trifluorometil- 466.1 fenilo)- 173 (4-Metil-fenilo)- (4-Metil-fenilo)- Naftalen-2-ilo- 447.1 174 (4-Metil-fenilo)- (4-Trifluorometil- Naftalen-1-ilo- 501.1 fenilo)- 175 (4-Metil-fenilo)- (4-Trifluorometil- (3-Cloro-fenilo)- 485.0 fenilo)- 176 (4-Metil-fenilo)- (4-Trifluorometil- (3-Metil-fenilo)- 465.1 fenilo)- 177 (4-Metil-fenilo)- (4-Trifluorometil- (3-Metoxi-fenilo)- 481.1 fenilo)- 178 (4-Metil-fenilo)- (4-Trifluorometil- (2-Cloro-f8nilo)- 485.0 fenilo)- 179 (4-Metil-fenilo)- (4-Trifluorometil- (3-Trifluoronnetil- 519.1 fenilo)- fenilo)-180 (4-Metil-fenilo)- (4-Trifluorometil- Naftalen-2-ilo- 501.1 fenilo)- 181 (4-Met¡l-fenilo)- (3,4-Dicloro-fenilo)- Naf alen-1-ilo- 501.1 182 (4-Metil-fenilo)- (3,4-Dicloro-feniIo)- (3-Cloro-fenilo)- 485.0 183 (4-Met¡l-fen¡lo)- (3,4-Dicloro-fenilo)- (3-Metil-fenilo)- 465.1 184 (4-Metil-fenilo)- (3,4-Dicloro-fenilo)- Fenilo- 451.0 185 (4-Met¡l-fenilo)- (3,4-Dicloro-feniloj- (2-Cloro-fenilo)- 485.0 186 (4-Metil-fenilo)- (3,4-Dicloro-fenilo)- (3-Trifluorometil- 519.0 fenilo)- 187 (4-Metil-fenilo)- (3,4-Dicloro-fenilo)- Naftalen-2-ilo- 501.0 188 (4-Metil-fenilo)- (3,4-Dicloro-fenilo)- (3-Nitro-fenilo)- 496.1 189 (4-Metil-fenilo)- (3,4-Dicloro-fenilo)- Benzo[1 ,3]dioxol-5- 495.1 ilo- 190 (4-Meti!-fenilo)- (3,4-Dicloro-fenilo)- Benzo[b]tiofen-4- 507.0 ilo- 191 (4-Metil-fenilo)- (3,4-Dicloro-fenilo)- (2,3-Difluoro- 487.1 fenilo)- 192 (4-Metii-fenilo)- (3,4-Dicloro-fenilo)- (2-Trifluorometil- 519.1 fenilo)- 193 (4-Metil-fenilo)- (3,4-Dicloro-fenilo)- (4-Trifluorometoxi- 535.0 fenilo)- 194 (4-Metil-fenilo)- (3,4-Dicloro-fenilo)- (3-Trifluorometoxi- 535.1 fenilo)- 195 (4-Metil-fenilo)- Bencilo- Naftalen-1-ilo- 447.1 196 (4-Metil-fenilo)- Bencilo- (3-Cloro-fenilo)- 431.0 197 (4-Metil-fenilo)- Bencilo- (3-Metil-feniIo)- 411.1 198 (4-Metil-fenilo)- Bencilo- Fenilo- 398.1 199 (4-Metil-fenilo)- Bencilo- (3-Metoxi-fenilo)- 427.1 200 (4-Cloro-fenilo)- (4- etoxi-fenilo)- (2-Cloro-4-fluoro- 485.1 fenilo)- 201 (4-Cloro-fenilo)- (4-Metoxi-fenilo)- (2-Cloro-fenilo)- 467.1 202 (4-Cloro-fenilo)- (4-Metoxi-fenilo)- (2,6-Dicloro-fenilo)- 501.1 203 (4-Cloro-fenilo)- (4-Metoxi-fenilo)- (2-Metoxi-fenilo)- 463.1 204 (4-Cloro-fenilo)- (4-Metoxi-fenilo)- Fenilo- 433.1 205 (4-Cloro-fenilo)- (4-Metoxi-fenilo)- (2-Metil-fenilo)- 447.1 206 (4-Cloro-fenilo)- (4-Metoxi-feniio)- (2-Fluoro-fenilo)- 451.1 207 (4-Cloro-fenilo)- (4-Metoxi-fenilo)- Naftalen-1-ilo- 483.1 208 (4-Cloro-fenilo)- (4-Metoxi-fenilo)- Piridil-3-ilo- 434.1 209 (3,4-Dicloro-fenilo) (4-Metoxi-fenilo)- (3-Cloro-feniIo)- 501.0 210 (3,4-Dicloro-fenilo> (4-Metoxi-fenilo)- Naftalen-1-ilo- 517.1 211 (3,4-Dicloro-fenilo) (4-Metoxi-fenilo)- (3-Metoxi-fenilo)- 497.1 212 (3,4-Dicloro-fenilo) (4- etox¡-fenilo)- Naftalen-2-ilo- 517.1 213 (3,4-Dicloro-fenilo)- (4-Metoxi-fenilo)- (3-N¡tro-fenilo)- 512.1 214 (3,4-Dicloro-fenilo)- (4-Metoxi-fenilo)- Benzo[1 ,3]dioxol-5- 511.1 ilo- (3,4-Dicloro-fenilo)- (4-Metox¡-fenilo)- (2-Fluoro-3- 553.1 trifluorometil- fenilo)- (3,4-Dicloro-fenilo)- (4-Metoxi-fenilo) (4-Trifluorometoxi- 551.1 fenilo)- 217 (3,4-Dicloro-fenilo)- (4-Metox¡-fenilo)- (3-Yodo-fenilo)- 593.0 218 (3,4-Dicloro-fenilo)- (4-Metoxi-fenilo)- (3,5-Dimetil-fenilo)- 495.1 219 (3,4-Dicloro-fenilo)- (4-Metoxi-fenilo)- (2,3-Dicloro-fenilo)- 535.0 220 Benzo[1 ,3]dioxoI-5- (4-Metoxi-fenilo)- (3-Metil-fenilo)- 457.1 ¡lo- 221 Benzo[1 ,3]dioxol-5- (4-Metoxi-fenilo)- (3-Cloro-fenilo)- 477.1 ilo- 222 Benzo[1 ,3]dioxol-5- (4-Metoxi-fenilo)- Fenilo- 443.1 ilo- 223 Benzo[1 ,3]d¡oxol-5- (4-Metoxi-fenilo)- Naftalen-2-ilo- 493.1 ilo- 224 Benzo[1 ,3]dioxol-5- (4-Metoxi-fenilo)- (3-Nitro-fenilo)- 488.1 ilo- 225 Benzo[1 ,3]dioxol-5- (4-Metoxi-fenilo)- (2,3-Difluoro- 479.1 ilo- fenilo)- 226 Benzo[1 ,3]dioxol-5- (4-Metoxi-fenilo)- (2-Trifluorometil- 511.1 ilo- fenilo)- 227 Benzo[1 ,3]dioxol-5- (4-Metoxi-fenilo)- (3-Etoxi-fenilo)- 487.2 ilo- 228 Benzo[1 ,3]d¡oxol-5- (4-Metoxi-fenilo)- (2-Fluoro-3- 529.1 ilo- trifluoromeíil- fenilo)- Benzo[1 ,3]dioxol-5 (4-Metoxi-fenilo)- (4-Trifluorometoxi- 527.1 ilo- fenilo)- 230 Benzo[1 ,3]dioxol-5 (4-Metoxi-fenilo)- (3-Trifluorometil- 543.1 ilo- sulfanil-fenilo)- 231 Benzo[1 ,3]dioxol-5 (4- etoxi-fenilo)- (3-Yodo-fenilo)- 569.1 ilo- 232 Benzo[1 ,3]dioxol-5 (4-Metoxi-fenilo)- (3,5-Dimetil-fenilo)- 471.2 ilo- 233 Benzo[1 ,3]dioxol-5 (4-Metoxi-fenilo)- (2,3-Dicloro-fenilo)- ilo- 234 (4-Metoxi-fenilo)- (4-Metoxi -fenilo (3- etil-fenilo)- 443.2 235 (4-Metoxi-fenilo)- (4-Metoxi -fenilo (3-Cloro-fenilo)- 463.1 236 (4-Metoxi-fenilo)- (4-Metox -feniio^ Naftalen-1-ilo- 479.2 237 (4-Metoxi-fenilo)- (4-Metox -fenilo^ Naftalen-2-ilo- 479.2 238 Fenilo- (4-Metox -fenilo^ (3-Cloro-fenilo)- 433.1 239 Fenilo- (4- etox -fenilo; Naftalen-1 -ilo- 449.2 240 Fenilo- (4-Metox -fenilo; (3- etoxi-fenilo)- 429.2 241 Fenilo- (4-Metox -fenilo; Fenilo- 399.2 242 (2-Cloro-fenilo)- (4-Metox -fenilo; (3-Metoxi-fenilo)- 463.1 243 (2-Cloro-fenilo)- (4-Metox -fenilo; Fenilo- 433.1 244 (2-Cloro-fenilo)- (4-Metox -fenilo; Naftalen-2-ilo- 483.1 245 (4-Fenoxi-fenilo)- (4-Metox -fenilo)- (3-Metil-fenilo)- 505.2 246 (4-Fenoxi-fenilo)- (4-Metox -fenilo) (3-Cloro-fenilo)- 525.2 247 (4-Fenoxi-fenilo)- (4- etoxi -fenilo)- Naftalen-1 -ilo- 541.2 248 (4-Fenoxi-fenilo)- (4-Metoxi -fenilo)- (3-Metoxi-fenilo)- 521.2 249 (4-Fenoxi-fenilo)- (4-Metoxi -fenilo)- Fenilo- 491.2 250 (4-Fenoxi-fenilo)- (4-Metoxi -fenilo)- Naftalen-2-ilo- 541.2 251 (4-Fenoxi-fenilo)- (4-Metoxi -fenilo)- Benzo[1 ,3]dioxol-5- 535.2 ilo- 252 (4-Fenoxi-fenilo)- (4-Metoxi-fenilo)- (2,3-Difluoro- 527.2 fenilo)- 253 (4-Fenoxi-fenilo)- (4-Metoxi-fenilo)- (2-Trifluorometil- 559.2 fenilo)- 254 (4-Fenoxi-fenilo)- (4- etoxi-fenilo)- (3-Etoxi-fenilo)- 535.2 255 (4-Fenoxi-fenilo)- (4-Metoxi-fenilo)- (2-Fluoro-3- 577.2 trifluorometil- fenilo)- 256 (4-Fenoxi-fenilo)- (4-Metoxi-fenilo)- (3-Trifluorometoxi- 575.2 fenilo)- 257 (4-Fenoxi-feniIo)- (4-Metoxi-fenilo)- (3-Trifluorometil- 591.2 sulfanil-fenilo)- 58 (4-Fenoxi-feniIo)- (4-Metoxi-fenilo)- (3-Yodo-fenilo)- 617.1 59 (4-Fenoxi-fenilo)- (4- etoxi-fenilo)- (3,5-Dimetll-fenilo)- 519.2 60 (4-Fenoxi-fenilo)- (4-Metoxi-feniIo)- (2,3-Dicloro-fenilo)- 559.1 Los compuestos preferidos del Cuadro 1 , los cuales se hacen de acuerdo con los métodos sintéticos definidos en los Esquemas de Reacción A, H, J y L, son dados por la fórmula: en donde R2, R1 y Ar se seleccionan concurrentemente de los grupos que consisten de: CUADRO 1b EJ. R2 Ar [M+H]+ *[M-H]- 77 (4-Bromo-fenilo)- (4- etil-fenilo)- (3-Metil-fenilo)- 475/477 85 (4-Bromo-2-cloro- (4-Metil-fenilo)- (3-Metil-fenilo)- 509/511 fenilo)- 106 Quinolin-6-ilo- (4-Metil-fenilo)- (3-Metil-fenilo)- 448.2 126 (3,4-Dicloro-fenilo)- (4-Etoxi-fenilo)- (3-Cloro-fenilo)- *513 127 Naftalen-2-ilo- (2,5-Dicloro-fenilo)- (3-Cloro-fenilo)- 521/523 128 Naftalen-2-ilo (4-Etoxi-fenilo)- (3-Cloro-fenilo)- 497.1 319 Benzo[1 ,3]dioxol-5- (4-Metil-fenilo)- (3- etil-fenilo)- ilo- 320 (4-Cloro-fenilo)- (4- etoxi-fenilo)- 3-lsopropoxi- 321 Naftalen-2-ilo Bencilo- (3-Metil-fenilo)- 322 Benzo[1 ,3]dioxol-5- Bencilo- (3-Metil-fenilo)- ilo- 323 (3,4-Dicloro-fenilo)- (2,4-Dicloro-fenilo)- (2,5-Dimetil-fenilo)- 324 (3,4-Dicloro-fenilo)- (2,4-Dicloro-fenilo)- (3-Cloro-fenilo)- 325 (3,4-Dicloro-fenilo)- (2,4-DicIoro-fenilo)- (3-lsopropoxi-feniIo)- (3,4-Dicloro-fenilo) (2,4-Dicloro-fenilo)- (2-Fluoro-5-metil- fenilo)- (3,4-Dicloro-fenilo) (2,4-Dicloro-fenilo)- (2-Metil-3- trifluorometil-fenilo)- (3,4-Dicloro-fenilo)- (4-Hidroxi-fenilo) (3-Metil-fenilo)- [enantiómero (S)] 329 (3,4-Dicloro-fenilo)- (4-Etoxi-fenilo)- (3-Met¡l-fen¡lo)- 330 Naftalen-2-ilo (4-Etoxi-fenilo)- (3-Cloro-fenilo)- 331 (3,4-Dicloro-fenilo)- (4-Etoxi-fenilo)- (3-Cloro-fenilo)- 332 (3,4-Dicloro-fenilo)- (2 , 5-Dicloro-fen ilo)- (3-Cloro-feniloj- 333 (4-Cloro-fenilo)- (4-Metoxi-fenilo)- (4-Cloro-fenilo)- 334 (3,4-Dicloro-fenilo)- (4-Metoxi-fenilo)- (3- Trifluorometilsulfanil- fenilo)- El compuesto 328 se hace mediante desmetilación del Compuesto 1. Los compuestos preferidos del Cuadro 2, los cuales se hacen de acuerdo a los métodos sintéticos definidos en el Esquema de Reacción A y como se describe en el Método 2 o el Ejemplo 71 , se dan por la fórmula: en donde R2 y Ar se seleccionan concurrentemente de los grupos que consisten de: CUADRO 2 EJ R2 Ar [M+H]+ 14 (4-Metoxi-fenilo)- Benzofuran-3-ilo- 469.2 71 (4-Metil-fenilo)- (1 H-lndol-3-ilo)- 452.2 72 (4-Metil-fenilo)- (1-Metil-1 H-indol-3-ilo)- 466.2 261 (3,4-Dicloro-fenilo)- Benzofuran-3-ilo- 507.1 262 Benzo[1 ,3]dioxol-5-ilo- Benzofuran-3-ilo- 483.2 263 Fenilo- Benzofuran-3-ilo- 439.1 264 (2-Cloro-fenilo)- Benzofuran-3-ilo- 473.1 265 (4-Fenoxi-fenilo)- Benzofuran-3-¡lo- 531.2 Los compuestos preferidos del Cuadro 3a, los cuales se hacen de acuerdo a los métodos sintéticos definidos en los Esquemas de Reacción A, B, C, D y H, y como se describe en los Ejemplos 64-68, 73 y 74, se dan por la fórmula: en donde R2 y R5-Y- se seleccionan concurrentemente de los grupos que consisten de: CUADRO 3a EJ [M+H]" 64 (4-Metil-fenilo)- (2-Hidroxi-ciclohexil- 524.2 carbamoilo)- 65 (4-MetiI-fenilo)- Carbamoilo- 426.2 66 (4-Metil-fenilo)- (Dimetil-carbamoilo)- 454.2 67 (4-Metil-fenilo)- (Metil-carbamoilo)- 440.2 68 (4-Metil-fenilo)- (4-Met¡l-piperacin-1- 509.2 carbonilo)- Los compuestos preferidos del Cuadro 3b, los cuales se hacen de acuerdo a los métodos sintéticos definidos en los Esquemas de Reacción D e I, se dan por la fórmula: en donde R2 y R5-Y- se seleccionan concurrentemente de los grupos que consisten de: CUADRO 3b EJ R1 Ar R5-Y- [ +H]+ 74 (4- etil-fenilo)- (4-Metoxi- (3-Metil-fenilo)- (1 H-Tetrazol-5-ilo)- 451.2 fenilo)- 129 (3,4-Dicloro- (4-Metoxi- (3-Metil-fenilo)- (1 H-Tetrazol-5-ilo)- 505.3 fenilo)- fenilo)- [enantiómero (S)] 130 (3,4-Dicloro- (4-Metox¡- (3-Metil-fenilo)- (1 H-Tetrazol-5-ilo)- 505.1 fenilo)- fenilo)- [racémico] 131 (3,4-Dicloro- (4-Metox¡- (3-Metil-fenilo)- (1 H-Tetrazol-5-ilo)- 505.3 fenilo)- fenilo)- [enantiómero (R)] 132 Benzo[1 ,3]diozo (2,5-Dicloro- (3-cloro-fenilo)- (1 H-Tetrazol-5-ilo)- 539.0 l-5-i!o- fenilo)- 135 3,4-Dicioro- (4-Metoxi- (3- etil-fenilo)- (2H-[1 ,2,4]Triazol-3- 550.1 fenilo- fenilo)- ilsulfanilmetilo)- 136 (4-Metil-fenilo)- (4-Met¡l-fenilo)- (3-Metil-fenilo)- (2H-[1 ,2,4]Triazol-3- 496.2 sulfinilmetilo)- 137 (4-Metil-fenilo)- (4-Metil-fenilo)- (3-Metil-fenilo)- (2H-[1,2,4]Triazol-3- 512.2 sulfonilmetilo)- 138 3,4-Dicloro- (4-Metoxi- (3-Metil-fenilo)- (2H-[1 ,2,4]Triazol-3- 582.3 fenilo- fenilo)- sulfanilmetilo)- [enantiómero (S)] 335 (4-Metil-fenilo)- (4-Metil-fenilo)- (3-Metil-fenilo)- (2H-[1 ,2,4]Triazol-3- ilsulfanilmetilo)- Los compuestos preferidos del Cuadro 4, los cuales se hacen de acuerdo a los métodos sintéticos definidos en los Esquemas de Reacción E y F, y como se describe en los Métodos 4 y 6, se dan por la fórmula: en donde R2 y R1 se seleccionan concurrentemente de los grupos que consisten de: CUADRO 4 EJ R2 R1 [ +H]+ 53 (4-Fenoxi-fenilo)- (4-ter-Butil-fenilo)- 531.2 54 (3,4-Dicloro-fenilo)- (4-Metansulfonil-fenilo)- 529.1 55 Benzo[1 ,3]dioxol-5-ilo- (2-Cloro-fenilo)- 461.0 57 (3-Cloro-fenilo)- (2,4-Dicloro-fenilo)- 485.1 58 (4-Benciloxi-fenilo)- (4-Trifluorometoxi-feniIo)- 573. 5 59 (4-Dimetilamino-fenilo)- (4-Metil-fenilo)- 440.3 60 (3-Metoxi-4-metil-fenilo)- (4-Metil-fenilo)- 441.3 61 (3-Ciclopentiloxi-4-metox¡- (4-Metil-fenilo)- 511.4 fenilo)- 62 (4-Bromo-3-metil-feniIo)- (4-Fenoxi-fenilo)- 567.4 266 Naftalen-2-ilo- (2,4-Dicloro-fenilo)- 501.0 267 Naftalen-2-ilo- (2-Cloro-fenilo)- 467.1 268 Naftaien-2-ilo- (4-Metansulfonil-fenilo)- 511.1 269 Naftalen-2-ilo- (4-ter-Butii-fenilo)- 489.2 270 Naftalen-2-i!o- (4-Trifluorometoxi-fenilo)- 517.5 271 Naftalen-2-ilo- (4-Met¡l-fen¡lo)- 447.3 272 Naftalen-2-ilo- (4-Fenoxi-fen¡lo)- 525.4 273 (3,4-Dicloro-fenilo)- (2,4-Dicloro-fenilo)- 519.0 274 (3,4-Dicloro-fenilo)- (2-Cloro-fenilo)- 485.0 275 (3,4-Dicloro-fenilo)- (4-ter-Butil-fenilo)- 507.1 276 Benzo[1 ,3]dioxol-5-ilo- (2,4-D¡cloro-fenilo)- 495.0 277 Benzo[1 ,3]dioxol-5-ilo- (4-Metansulfonil-feniIo)- 505.1 278 Benzo[1 ,3]dioxol-5-ilo- (4-ter-Butil-fenilo)- 483.2 279 (3-Cloro-fenilo)- (2-Cloro-fenilo)- 451.0 280 (3-Cloro-feniio)- (4-Metansulfonil-fenilo)- 495.1 281 (3-Cloro-fenilo)- (4-ter-Butil-fenilo)- 473.2 282 (4-Fenoxi-fenilo)- (2,4-Dicloro-fenilo)- 543.1 283 (4-Fenoxi-fenilo)- (2-Cloro-fenilo)- 509.1 284 (4-Fenoxi-fenilo)- (4-Metansulfonil-fenilo)- 553.1 285 (4-Benciloxi-fenilo)- (4-Met¡l-fen¡lo)- 503.4 286 (4-Benciloxi-fenilo)- (4-Fenoxi-fenilo)- 581.5 287 (4-Dimet¡lamino-fenilo)- (4-Trifluorometoxi-fenilo)- 510.1 288 (4-Dimetilamino-fen¡lo)- (4-Fenoxi-fenüo)- 518.4 289 (4-Bromo-3-metil-fenilo)- (4-Metil-fenilo)- 489.3 290 (3-Metoxi-4-metil-fenilo- (4-Trifluorometoxi-fenilo)- 511.1 291 (3-Metox¡-4-metil-fenilo)- (4-Fenoxi-fenilo)- 519.4 292 (3-C¡clopentiloxi-4-metoxi- (4-Trifluorometoxi-fenilo)- 581.4 fenilo)- 293 (3-Ciclopentiloxi-4-metoxi- (4-Fenoxi-fenilo)- 589.5 fenilo)- 294 (4-Cloro-3-metil-fenilo)- (4-lsopropil-fenilo)- 473.2 Los compuestos preferidos del Cuadro 5a, los cuales se hacen de acuerdo a los métodos sintéticos definidos en los Esquemas de Reacción E y F, y como se describe en los Métodos 4 y 6, se dan por la fórmula: en donde R2 y R1 se seleccionan concurrentemente de los grupos que consisten de: CUADRO 5a EJ R2 R1 [M+H]+ 52 Naftalen-2-ilo- Piridin-2-ilo- 434.2 56 Piridin-3-ilo- (2,4-Dicloro-fenilo)- 452.0 295 (3,4-Dicloro-fenilo)- Piridin-2-ilo- 452.1 296 Benzo[1 ,3]dioxol-5-ilo- Piridin-2-ilo- 428.1 297 (3-Cloro-fenilo)- Piridin-2-ilo- 418.1 298 (4-Fenoxi-fenilo)- Piridin-2-ilo- 476.2 299 Piridin-3-ilo- (4-ter-Butil-fenilo)- 440.2 Los compuestos preferidos del Cuadro 5b, los cuales se hacen de acuerdo a los métodos sintéticos definidos en el Esquema de Reacción L, y como se describe en el Ejemplo 105, se dan por la fórmula: en donde R2 y R1 se seleccionan concurrentemente de los grupos que consisten de: CUADRO 5b EJ R2 R1 [M+H]+ 78 (4-Dimetilamino-fenilo)- Piridin-2-ilo- 427.2 80 Naftalen-2-ilo- (5-Trifluorometil-piridin-2- ilo)- 81 (2-C!oro-piridin-3-¡lo)- (2,4-Dicloro-fenilo)- 486/488 89 Naftalen-2-ilo- Piridin-4-ilmetilo- 448.3 92 Naftalen-2-ilo- Piridin-2-ilo- [enantiómero 434.1 (S)] 93 Naftalen-2-ilo- Piridin-2-ilo- [enantiómero 434.1 ( )] 105 Naftalen-2-ilo- (1-Oxi-piridin-2-ilo)- 450.1 337 (3,4-Dicloro-fenilo)- (5-Tr¡fluorometil-pirid¡n-2- ilo)- Los compuestos preferidos del Cuadro 6, los cuales se hacen de acuerdo a los métodos sintéticos definidos en los Esquemas de Reacción E, F y L, y como se describe en los Métodos 4 y 6, se dan por la fórmula: en donde R2 y R se seleccionan concurrentemente de los grupos que consisten de: CUADRO 6 EJ R2 R1 [M+H]+ 47 Naftalen-2-ilo- H- 357.2 49 (3,4-Dicloro-fenilo)- Metilo 388.9 51 Naftalen-2-ilo- Ciclohexilo- 439.2 300 (3,4-Dicloro-fenilo)- Ciclohexilo- 457.0 301 Benzo[1 ,3]dioxol-5-ilo- Ciclohexilo- 433.3 302 (3-Cloro-fenilo)- H- 341.1 303 (3-Cloro-fenilo)- M etilo 355.0 304 (3-Cloro-fenilo)- Ciclohexilo- 423.2 305 (4-Fenoxi-fenilo)- H- 399.1 306 (4-Fenoxi-fenilo)- Ciclohexilo- 481.1 307 (4-Dimetilamino-fenilo)- Ciclohexilo- 432.4 308 (4-Bromo-3-met¡l-fenilo)- Ciclohexilo- 481.4 309 (3-Ciclopentiloxi-4-metox¡- Ciclohexilo- 503.5 fenilo)- 338 (3,4-Dicloro-fenilo)- H- Los compuestos preferidos del Cuadro 7, los cuales se hacen de acuerdo a los métodos sintéticos definidos en los Esquemas de Reacción E y F, y como se describe en los Métodos 4 y 6, se dan por la fórmula: en donde R2 y R se seleccionan concurrentemente de los grupos que consisten de: CUADRO 7 EJ R2 R1 [ +H]+ 63 (7-Metoxi-benzofuran-2-ilo)- (4-Fenoxi-fen¡lo)- 545.4 310 (7-Metoxi-benzofuran-2-ilo)- (4-Trifluorometoxi-fenilo)- 537.3 311 (7-Metoxi-benzofuran-2-ilo)- (4-Metil-fen¡Io)- 467.4 312 (7-Metoxi-benzofuran-2-ilo)- Ciclohexilo- 459.4 Los compuestos preferidos del Cuadro 8a, los cuales se hacen de acuerdo a los métodos sintéticos definidos en los Esquemas de Reacción E y F, y como se describe en los Métodos 4 y 6, se dan por la fórmula: en donde R2 y R1 se seleccionan concurrentemente de los grupos que consisten de: CUADRO 8a EJ R2 R1 [ +H]+ 48 (3,4-Dicloro-fenilo)- Metilo 388.9 50 Naftalen-2-ilo- Ciclohexilo- 439.2 313 (4-Bromo-3-metil-fenilo)- Ciclohexilo- 481.4 314 (3,4-Dicloro-fenilo)- Ciclohexilo- 457.0 315 Benzo[1 ,3]dioxol-5-ilo- Ciclohexilo- 433.2 316 (3-Cloro-fenilo)- Metilo 355.0 317 (3-Cloro-fenilo)- Ciclohexilo- 423.1 318 (4-Fenoxi-fenilo)- Ciclohexilo- 481.1 Los compuestos preferidos del Cuadro 8b, los cuales se hacen de acuerdo a los métodos sintéticos definidos en el Esquema de Reacción L, se dan por la fórmula: en donde R2 y R1 se seleccionan concurrentemente de los grupos que consisten de: CUADRO 8b EJ R2 R1 [M+H 79 Naftalen-1-ilo Piridin-2-ilo 434.2 82 Benzo[1 ,3]dioxol-5-ilo- Ciclohexilmetilo- 447.2 83 Naftalen-2-ilo- Bencilo- 84 (4-Dimetilamino-fenilo)- Bencilo- 88 Naftalen-2-ilo- Piridin-4-ilmetilo- 448.3 90 (3-Dimetilamino-fenilo)- (4- etil-fenilo)- 440.3 339 (4-Dimetilamino-fenilo)- (4-Metansulfonil-fenilo)- 340 Benzo[1 ,3]dioxol-5-ilo- Bencilo- 341 (3-Dimetilamino-fenilo)- (2,5-Dimetil-fenilo)- 342 (3-Dimetilamino-fenilo)- (4-Metoxi-fenilo)- Los compuestos preferidos del Cuadro 9, los cuales se hacen de acuerdo con los métodos sintéticos definidos en el Esquema de Reacción L, se dan por la fórmula: en donde R2 y R1 se seleccionan concurrentemente de los grupos que consisten de: CUADRO 9 EJ R2 R1 [ +H]+ 86 (4-Dimetilamino-fenilo)- (4-Metil-fenilo)- 440.2 87 (1-Metil-2,3-dihidro-1 H-indol- (4-Metil-feniIo)- 452.3 5-ilo)- 91 (3-Dimetilamino-fenilo)- (4-Metil-fenilo)- 440.4 94 (4-Alilamino-fenilo)- (4-Metil-fenilo)- 452.6 95 (2-Cloro-4-pirrolidin1 -il- (4-Metil-fenilo)- 500.1 fenilo)- 96 (4-Dietilamino-feniIo)- (4-Metil-fenilo)- 468.3 97 (4-lsobutilamino-fenilo)- (4-Metil-fenilo)- 468.3 98 (4-Morfolin-4-il-fenilo)- (4-Metil-fenilo)- 482.2 99 [2-Cloro-4-(etil-metil-amino)- (4-Metil-fenilo)- 488.1 fenilo]- 100 [4-(Etil-metil-amino)-fenilo]- (4-Metil-fenilo)- 454.3 101 [4-(lsopropil-metil-amino)- (4-Metil-feniIo)- 468.3 fenilo]- 102 (4-Acetilamino-fenilo)- (4-Metil-fenilo)- 454.3 103 [4-(Formil-metil-amino)- (4-Metil-fenilo)- 454.3 fenilo]- 104 [4-(2-Oxo-pirrolidin-1 -il)- (4-Metil-fenilo)- 480.3 fenilo]- 107 (4-Amino-fenilo)- (4-Metil-fenilo)- 412.2 344 (4-Dimetilamino-fenilo)- Ciclohexilmetilo- 345 (4-Dimetilamino-fenilo)- Piridin-4-ilmetilo- 346 (4-Dimetilamino-fenilo)- Bencilo- 347 (3-Dimetilamino-fenilo)- (2,5-Dimetil-fenilo)- 348 (3-Dimetilamino-fenilo)- (4-MetiI-fenilo)- 349 (4-Piperidin-1-il-fenilo)- (4-Metil-fenilo)- 350 [4-(Metil-propiI-amino)-fenilo]- (4-Metil-fenilo)- 351 (4-isopropilamino-fenilo)- (4-Metil-fenilo)- 352 (4-Pirrolidin-1 -il-feniio)- (4-Metil-fenilo)- 353 (4-Propilamino-fenilo)- (4-Metil-fenilo)- 354 [2-Cloro-4-(met¡l-propil- (4-Metil-fenilo)- amino)-fenilo]- 355 (4-Acetid¡n-1-il-fenilo)- (4-Metil-fenilo)- 356 [4-(Acet¡l-metil-amino)-fenilo]- (4-MetiI-fenilo)- Los compuestos preferidos del Cuadro 10, los cuales se hacen de acuerdo a los métodos sintéticos definidos en el Esquema de Reacción H, se dan por la fórmula: en donde R2, R y Ar se seleccionan concurrentemente de los grupos que consisten de: CUADRO 10 EJ R2 R1 Ar [M+H]+ *[M-H]- 75 (3,4-Dicloro- (4-Metoxi-fenilo)- (3- etil-fenilo)- 479.0 fenilo)- [estereoisómero (E)] 108 (3,4-Dicloro- (4-Etoxi-fenilo)- (3-Cloro-fenílo)- *511/ fenilo)- [estereoisómero (Z)] 513 109 (3,4-Dicloro- (4-Etoxi-fenilo)- (3-Cloro-fenilo)- 513 fenilo)- [estereoisómero (E)] 110 (3,4-Dicloro- Piridin-2-ilo- (3-Cloro-fenilo)- *468 fenilo)- [estereoisómero (Z)] 111 (3,4-Dicloro- (2,5-Dicloro- (3-Cloro-fen¡lo)- *535/ fenilo)- fenilo)- [estereoisómero (Z)] 537 112 Naftalen-2-¡lo- (2,5-Dicloro- (3-Cloro-fenilo)- 519/ fenilo)- [estereoisómero (Z)] 521 113 Naftalen-2-ilo- (4-etoxi-fenilo)- (3-Cloro-fenilo)- 495.1 [estereoisómero (Z)] 114 (3,4-Dicloro- (4-Metoxi-fenilo)- Fenilo- 465.1 fenilo)- [estereoisómero (Z)] 115 (3,4-Dicloro- (4-Metox¡-fenilo)- (3-Cloro-fenil)- 499.0 fenilo)- [estereoisómero (Z)] 116 (3,4-Dicloro- (4- etoxi-fenilo)- (4-Cloro-fenilo)- 499.0 fenilo)- [estereoisómero (Z)] 117 (3,4-Dic!oro- (4-Metoxi-fenilo)- (4-Metoxi-fenilo)- 495.0 fenilo)- [estereoisómero (Z)] 118 (3,4-Dicloro- (4-Metoxi-fenilo)- (3,4-Dicloro-fenilo)- 533.0 fenilo)- [estereoisómero (Z)] 119 (3,4-Dicloro- (4-Metoxi-fenilo)- (4-Metil-fen¡lo)- 479.1 fenilo)- [estereoisómero (Z)] 120 (3,4-Dicloro- (4-Metoxi-fenilo)- (3-Metil-fenilo)- 479.1 fenilo)- [estereoisómero (Z)] 121 Benzo[1 ,3]d¡oxol- (4-Etoxi-fenüo)- (3-Cioro-fenilo)- 489.1 5-ilo- [estereoisómero (Z)] 122 Benzo[1 ,3]dioxol- (2,5-Dícloro- (3-CIoro-fenilo)- 513.0 5-ilo fenilo)- [estereoisómero (Z)] 123 Benzo[1 ,3]dioxol- (2,5-Dicloro- (3-Cloro-fenilo)- 513 5-ilo- fenilo)- [estereoisómero (E)] 24 (3,4-Dicloro- (4-Metoxi-fen¡lo)- (3,4-Dicloro-fenilo)- 532.9 fenilo)- [estereoisómero (E)] 125 Benzo[1 ,3]d¡oxol- (4-Etoxi-fenilo)- (3-Cloro-fenilo)- 489.1 5-ilo- [estereoisómero (E)] 357 (3,4-Dicloro- (4-Metox¡-fenilo)- Fenilo- fenilo)- [estereoisómero (E)] 358 (3,4-Dicloro- (4-Metoxi-fenilo)- (3-Cloro-fen¡lo)- fenüo)- [estereoisómero (E)] 359 (3,4-Dicloro- (4-Metoxi-fenilo)- (4-Cloro-fenilo)- fenilo)- [estereoisómero (E)] 360 (3,4-Dicloro- (4-Metoxi-fenilo)- (4-Metoxi-fenilo)- fenilo)- [estereoisómero (E)] 361 (3,4-Dicloro- (4- etoxi-fenilo)- (3,4-Dicloro-feniIo)- fenilo)- [estereoisómero (E)] 362 (3,4-Dicloro- (4- etoxi-fenilo)- (3-Meti!-fen¡lo)- fenilo)- [estereoisómero (E)] 363 (3,4-Dicloro- (4-Metoxi-fenilo)- (4-Metil-fenilo)- fenilo)- [estereoisómero (E)] 364 Benzo[1 ,3]dioxol- (4-Etoxi-fenilo)- (3-Cloro-fenilo)- 5-ilo- [estereoisómero (E)] Los compuestos preferidos que siguen, se hicieron de acuerdo a los métodos sintéticos definidos en los Esquemas de Reacción A, B, C, D y J, y como se describe en los Ejemplos 76, 139, 133, 134, 140, 141 , 336 y 343: Acido 3-[5-(3,4-dicloro-fenil)-1 -(4-metoxi-fenil)-1 H-pirazol-3-il]-2-metil-2-m-tolil-propiónico (Ejemplo 76); Acido 3-[5-(3,4-dicloro-fenil)-1 -(4-metoxi-fenil-1 H-pirazol-3-il]-2-fluoro-2-m-tolil-propiónico (Ejemplo 139); Acido 3-[5-(3,4-dicloro-fenil)-1 -(2,4-dicloro-fenil)-1 H-pirazol-3-il]-2-(3-dimetilamino-fenil)-prop¡ónico (Ejemplo 133); Acido 3-[5-(3,4-dicloro-fenil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-1H-pirazol-3-il]-2-quinolin-8-il-propiónico (Ejemplo 134); Acido 4-( ,5-di-p-tol¡l-1 H-pirazol-3-il)-3-m-tolil-butírico (Ejemplo 140); Acido 5-[5-(3,4-dicloro-fenil)-1-(4-metoxi-fenil)-1 H-pirazol-3-il]-4-m-tolil-pentanoico (Ejemplo 141); 5-{2-[5-(3,4-Dicloro-fenil)-2-(4-metoxi-fenil)-2H-pirazol-3-¡l]-1-m-tolil-etil}-1 H-tetrazol (Ejemplo 336); y Acido 3-[2-(4-metoxi-fenil)-5-p-tolil-2H-pirazol-3-il]-2-naftalen-1-il-propiónico (Ejemplo 343).
Los compuestos preferidos del Cuadro 1 1 , que se hicieron de acuerdo a los métodos sintéticos definidos en los Esquemas de Reacción A, E y F, y se dan por la fórmula: en donde R2 y R1 se seleccionan concurrentemente de los grupos que consisten de: CUADRO 11 EJ R2 R1 365 Naftalen-2-ilo- Piridin-3-ilo- 366 Naftalen-2-ilo- Piridin-4-ilo- 367 Naftalen-2-ilo- (6-Metil-piridin-2-ilo)- 368 Naftalen-2-ilo- (3-Metoxi-piridin-2-ilo)- 369 Naftalen-2-ilo- (5- etoxi-piridin-2-ilo)- 370 Naftalen-2-ilo- (6-Metoxi-piridin-3-ilo)- 371 Naftalen-2-ilo- (4-Etoxi-pir¡din-2-ilo)- 372 Naftalen-2-ilo- (4-Dimetilamino-fenilo)- 373 Naftalen-2-ilo- (5-Dimetilamino-2-metoxi-fenilo)- 374 (3,5-Bis-dimetilamino-fenilo)- (4-Metil-fenilo)- 375 (3-D i m eti la m i ??-4-metoxi-f e n ¡lo )- (4-Metil-fenilo)- Los compuestos preferidos del Cuadro 12, los cuales se hacen de acuerdo a los métodos sintéticos definidos en los Esquemas de Reacción A, B, C, D, H y J, se dan por la fórmula: CUADRO 12 EJ R5-Y- 376 (5-Oxo-4,5-dih¡dro-1 H-[1 ,2,4]triazol-3-ilsulfan¡l)-metilo-377 (3H-[1 ,2,3]Triazol-4-ilsulfanil)-met¡lo-378 (2H-[1 ,2,4]Triazol-3-sulf¡nil)-metilo- Los compuestos preferidos del Cuadro 13, que se hacen de acuerdo a los métodos sintéticos definidos en el Esquema de Reacción H, se dan por la fórmula: en donde R2 y R de tales compuestos estereoisoméricos (Z), seleccionan concurrentemente de los grupos que consisten de: CUADRO 13 EJ R2 R1 379 (4-Dimetilamino-fenilo)- (4-D¡metilam¡no-fen¡lo)- 380 (4-Dimetilamino-fenilo)- Naftalen-2-i!o- 381 (4-Dimetilamino-fenilo)- (4-Cloro-fenilo)- 382 (4-Dimetilamino-fenilo)- Fenilo- 383 (4-Dimetilamino-fenilo)- Benzo[1 ,3]dioxol-5-ilo- 384 Naftalen-2-ilo- (4-D¡metilamino-fen¡lo)- 385 Naftalen-2-ilo- Naftalen-2-ilo- 386 Naftaien-2-ilo- (4-Cloro-fenilo)- 387 Naftalen-2-ilo- Fenilo- 388 Naftalen-2-ilo- Benzo[1 ,3]dioxol-5-ilo- 389 (4-Cloro-feniio)- (4-D¡met¡lam¡no-fenilo)- 390 (4-Cloro-fenilo)- Naftalen-2-ilo- 391 (4-Cloro-fenilo)- (4-Cloro-fenilo)- 392 (4-Cloro-fenilo)- Fenilo- 393 (4-Cloro-feniIo)- Benzo[1 ,3]d¡oxol-5-ilo- 394 Fenilo- (4-Dimetilamino-feniIo)- 395 Fenilo- Naftalen-2-ilo- 396 Fenilo- (4-Cloro-fenilo)- 397 Fenüo- Fenilo- 398 Fenilo- Benzo[1 ,3]dioxol-5-ilo- 399 Benzo[1 ,3]dioxol-5-ilo- (4-Dimetilamino-feniIo)- 400 Benzo[1 ,3]dioxol-5-ilo- Naftalen-2-¡lo- 401 Benzo[1 ,3]dioxol-5-¡lo (4-Cloro-fenilo)- 402 Benzo[1 ,3]d¡oxol-5-iIo- Fenilo- 403 Benzo[1 ,3]dioxol-5-ilo- Benzo[1 ,3]dioxol-5-¡lo- Los compuestos preferidos que siguen, se hacen de acuerdo al Esquema de Reacción A y como se describe en el Método 2: Acido 2-benzofuran-3-il-3-[1 -(4-metoxi-fenil)-5-p-tolil-1 H-pirazol- 3-il]-propiónico; y Acido 2-benzofuran-3-il-3-[5-(4-cloro-fenil)-1 -(4-metoxi-fen¡l)-1 H- pirazol-3- il]-propiónico.
Los compuestos como se describieron anteriormente, pueden hacerse de acuerdo a los procedimientos dentro de la experiencia en la técnica y/o los cuales se describen en los esquemas de reacción y ejemplos que siguen. Para obtener los varios compuestos de la presente, pueden emplearse materias primas que porten los sustituyentes deseados finalmente, a través del esquema de reacción con o sin protección conforme sea apropiado. Las materias primas pueden obtenerse de fuentes comerciales o sintetizarse mediante métodos conocidos por alguien con experiencia en la técnica. De manera alterna, puede ser necesario emplear, en lugar del sustituyente deseado finalmente, un grupo adecuado, el cual puede llevarse a través del esquema de reacción y reemplazarse conforme sea apropiado con el sustituyente deseado. En los Esquemas de Reacción, el pirazol se describe con líneas cortadas que indican que la posición convencional de la insatu ración es dependiente de la posición del sustituyente R1. Cualquier producto que contenga un centro quiral, puede separarse en estos enantiómeros mediante HPLC, utilizando una fase estacionaria quiral.
ESQUEMA DE REACCION A • ·?:=??$,.?^.? ; . ; : · iHiíí.ró'isisO- ; lquilü jón.TOP R*> O ; " un reactivo álecíinflticc A8 Siiarant , fiara ÍJSF -ft5 <3í!ifK&c|o, a' ¦ :A9: ·;-:·: tsnünuecíón Hk¡róíis¾ :·:¦:¦: Refiriéndose al Esquema de Reacción A, se describen las siguientes notas y adiciones. A1 es de manera preferida aislado como una sal de enol. Además del litio, también pueden utilizarse sales de sodio y de potasio. A2 se forma como una mezcla de regioisomeros con el isómero 1 ,5 ó 1,3 predominante. Los regioisomeros de A2 pueden separarse y continuar de manera individual. La reducción a A4 puede efectuarse con varios agentes reductores incluyendo DIBAL-H y LiAIH4. La conversión del alcohol A4 al bromuro, yoduro o mesilato A7 puede llevarse a cabo con varios agentes, incluyendo PBr3, CBr4/PPh3, l2/imidazol o MsCI/TEA. La alquilación del enolato a A8 puede llevarse a cabo con R4 como hidrógeno o alquilo. Cuando R4 es hidrógeno en A8, R4 como alquilo o halógeno puede obtenerse como en A9 mediante la alquilación del enolato o la fluoración electrofílica. Varias material primas A10 pueden comprarse o ciertas materias primas pueden sintetizarse mediante homologación de los aril aldehidos utilizando la química descrita por Wang (Synthetic Communications 29, (1999), 2321), o Míkolajczyk (J. Am. Chem. Soc. 120, (1998) 11633.
ESQUEMA DE REACCION B Refiriéndose al Esquema de Reacción B, se describen las siguientes notas y adiciones. La reducción a B1 puede efectuarse con varios agentes reductores, incluyendo DIBAL-H y L¡AIH4. El desplazamiento del hidroxi para formar el bromuro B2 puede llevarse a cabo utilizando una variedad de reactivos, incluyendo PBr3 O CBr4/PPh3. La hidrólisis del nitrilo B3 al éster B4 puede llevarse a cabo con una variedad de ácidos, incluyendo HCI, TsOH o H2SO4. La hidrólisis del éster B4 al ácido B5 puede realizarse bajo condiciones básicas, utilizando generalmente LiOH. Como con la reducción del éster A8 a B1 , el éster puede reducirse a un análogo n+1 de B1 , que producirá, de acuerdo con lo mostrado en el Esquema de Reacción B, un análogo n=2 de B5. Así, de acuerdo con el Esquema de Reacción B, se producen ambos del ácido n=1 y n=2 de B5.
ESQUEMA DE REACCION C Refiriéndose al Esquema de Reacción C, se describen las siguientes notas y adiciones. La oxidación de B1 a C1 puede realizarse utilizando procedimientos tales como las oxidaciones de Dess-Martin o de Swern. La hidrogenacion a la forma C3 puede hacerse con una variedad de condiciones de hidrogenacion catalítica, tales como Níquel Raney, Pd/C, CoCl2/NaBH4, RhCI(PPh3)3. La hidrólisis del áster C3 se hace generalmente bajo condiciones básicas con LiOH, pero pueden utilizarse otras bases.
ESQUEMA DE REACCION D Refiriéndose al Esquema de Reacción D, se describen las siguientes notas y adiciones. Como se muestra, cualquiera de los ácidos A9, B5, J4 o C4 puede emplearse como materia prima. La formación de la amida D2 puede realizarse utilizando una variedad de condiciones que forman enlaces de amida (véase: Synthesis, (1974) 549). La deshidratación con TFAA, seguida por la ciclización del ciano con NaN3 da el tetrazol D4 deseado. Adicionaimente, D5 puede sintetizarse por la adición del bromuro A7 al anión del nitrilo D7. El compuesto D5 puede convertirse entonces al tetrazol D4 utilizando NaN3. De manera alterna, la amida D2 específica puede convertirse al tetrazol protegido D6 utilizando TMSN3 bajo las condiciones de Mitsunobu, la desprotección con DBU proporciona entonces D4.
ESQUEMA DE REACCION E ó!;ési;rén ] Refiriéndose al Esquema de Reacción E, se describen las siguientes notas y adiciones. En la fabricación de la materia prima E1 , un éster arílico del ácido acético tal como A10 se condensa con un haluro de alquilo olefínico terminal apropiado, seguido por la oxidación de Wacker, para dar el éster E7. La hidrólisis del éster dará la metil cetona E1. El acoplamiento del ácido E1 a una resina de Kenner inocua de tomar, puede realizarse con una variedad de reactivos de acoplamiento peptídicos, incluyendo CDI, PyBOP, HOBt. La condensación con E5 da E3, que a continuación se cicla con la hidracina apropiada para dar el pirazol E4 deseado, como una mezcla de regioisómeros. La activación de la resina con TMSCH2N2 seguida por la escisión con hidróxido da los ácidos A9 como una mezcla de regioisómeros, la cual puede separarse mediante HPLC. De manera alterna, la resina activada de sulfonamida puede escindirse con nucleófilos de amina para proporcionar las amidas A11. El Esquema de Reacción E sigue un proceso similar a aquél descrito en Organic Letters, Vol. 2, 2000, páginas 2789 a 2792. ESQUEMA DE REACCION F Refiriéndose al Esquema de Reacción F, se describen las siguientes notas y adiciones. Los compuestos del tipo A9 y A11 pueden sintetizarse de una manera similar al Esquema de Reacción E, este método se expone en el Esquema de Reacción F. En este caso, un enlazante de sulfonamida está acoplado a E1 antes de la unión a la resina, para facilitar la cuantificación de la carga de la resina. A continuación, el ácido F2 se acopla a un soporte de aminometil poliestireno macroporoso para proporcionar F3, que es similar a E2. El Esquema de Reacción F procede de F3 a A9 o A11 de una manera análoga al Esquema de Reacción E. El uso de la resina macroporosa proporciona rendimientos más altos de producto y un manejo más fácil de las reacciones que la resina utilizada en el Esquema de Reacción E.
ESQUEMA DE REACCION G Refiriéndose al Esquema de Reacción G, se describen las siguientes notas y adiciones. Utilizando el auxiliar quiral apropiado unido al derivado G1 de Ar-ácido acético, la alquilación del enolato por el pirrol A7 proporciona la estequiometría deseada alrededor del nuevo estéreocentro en G2. Además, también pueden utilizarse otros auxiliares quirales, tales como las oxazolldinonas derivadas de valina y fenilalanina de Evans. De manera alterna, el enantiómero opuesto del auxiliar quiral descrito puede utilizarse para sintetizar la estequiometría absoluta opuesta de G3. Como se describe, G3 es la configuración (S) cuando R4 es H y se utiliza el auxiliar quiral descrito. Para R4 diferente de H y para otros auxiliares quirales, la configuración absoluta de G3 puede ser la mostrada o la configuración opuesta, dependiendo de las condiciones utilizadas.
ESQUEMA DE REACCION H Refiriéndose al Esquema de Reacción H, se describen las siguientes notas y adiciones. La oxidación del alcohol A4 puede realizarse utilizando las condiciones de oxidación de Dess-Martin o de Swern para proporcionar el aldehido H1. H1 puede condensarse con un éster de Ar-ácido acético utilizando las condiciones de condensación del aldol para dar la olefina-éster como una mezcla de los isómeros E- y Z-, los cuales, tras la hidrólisis, proporcionan los ácidos H2 (E) y H2 (Z). Los isómeros E- y Z-pueden separarse mediante cromatografía. De manera alterna, el ácido H2 (E) puede obtenerse directamente vía la condensación de Perkin, utilizando un ácido arilacético y Ac20. En este caso, sólo el ácido H2 (E) se forma. Además, la fotoisomerización del isómero E- o Z- aislado resulta en la creación de una mezcla de los isómeros E- y Z-. Además, la reducción de la olefina con TsNHNH2, u otro agente reductor, puede proporcionar los análogos saturados de H3. ESQUEMA DE REACCION I Refiriéndose al Esquema de Reacción I, se describen las siguientes notas y adiciones. El bromuro de alquilo B2 puede desplazarse con varios heterociclos enlazados a un tiol para dar los compuestos tales como 12 ó 13, además, el azufre puede oxidarse selectivamente a los compuestos de sulfinilo con un oxidante tal como mCPBA para proporcionar 14 y 15. Además, estos compuestos pueden oxidarse adicionalmente a los heterociclos enlazados a un sulfonilo mediante la oxidación con agentes tales como H2O2. Para obtener los análogos 12 hasta 17 en los cuales n=2, puede utilizarse un bromuro B2 n+ como la materia prima. El bromuro B2 n+ puede obtenerse como se describe en el párrafo que sigue después del Esquema de Reacción B.
ESQUEMA DE REACCION J Refiriéndose al Esquema de Reacción J, se describen las siguientes notas y adiciones. El anhídrido succínico puede hacerse reaccionar con el enolato de una metil cetona para proporcionar los enoiatos del tipo J1. La adición de hidracinas proporciona los pirazoles J2 como una mezcla de los regioisómeros 1 ,3- y 1 ,5-, estos isómeros pueden separarse fácilmente mediante métodos cromatográficos estándar. La esterificación puede realizarse con una variedad de grupos alquilo para formar los ésteres J3, el grupo Alquilo preferido es el t-Butilo. El acoplamiento de un bromuro de arilo con el enolato de J3 utilizando las condiciones descritas por Buchwald (J. Am. Chem. Soc.123, (2001) 7996), proporcionan a continuación, el éster de J4, el cual puede hidrolizarse a J4.
ESQUEMA DE REACCION K Refiriéndose al Esquema de Reacción K, se describen las siguientes notas y adiciones. El anhídrido bromomaleico puede acoplarse a los ácidos aril borónicos utilizando las condiciones del acoplamiento de Suzuki, para proporcionar los compuestos del tipo K2. La adición del enolato de una metil cetona proporciona los enolatos del tipo K2, que pueden tratarse a continuación con una hidracina para proporcionar una mezcla de los pirazoles sustituidos en las posiciones 1 ,3- y 1 ,5- H2 con exclusivamente la geometría de la olefina (Z) mostrada. Estos regioisómeros de pirazol pueden separarse fácilmente mediante cromatografía. Los pirazoles H2 pueden convertirse a las amidas K4 a través de un acoplamiento peptídico. El pirazol H2 puede ser esterificado para producir un compuesto A8 equivalente de alqueno, que puede utilizarse, como se describe en el Esquema de Reacción B, para producir los análogos n=1 y n=2.
ESQUEMA DE REACCION L Refiriéndose al Esquema de Reacción L, se describen las siguientes notas y adiciones. Los ésteres del ácido aril acético pueden alquilarse con bromuros de propargilo del tipo L1 para formar los alquinos del tipo L2. Si el grupo alquilo es un auxiliar quiral tal como se describe en el Esquema de Reacción G, esta transformación puede realizarse para producir los compuestos enantioméricamente puros del tipo L2. El acoplamiento del tipo Friedel-Crafts del alquileno L2 con un cloruro ácido proporciona entonces la alquinil cetona L3. La adición de una hidracina, seguida por la hidrólisis del éster proporciona los pirazoles del tipo L4 como una mezcla de los regioisómeros 1 ,3- y 1 ,5-. Además, si los ésteres L5 contienen un halógeno en cualquiera de los anillos aromáticos (la química se indica específicamente para R2 en el Esquema de Reacción), el compuesto puede acoplarse con una amina o amida utilizando ya sea las condiciones de acoplamiento con cobre o paladio descritas por Buchwaid (J. Am. Chem. Soc.123, (2001) 7727; J. Org. Chem. 65, (2000) 1158), para obtener los compuestos sustituidos con nitrógeno L4 tras la hidrólisis. Además, si cualquiera de los anillos aromáticos en L4 son una piridina, pueden oxidarse al N-óxido utilizando mCPBA. Las mezclas racémicas de los compuestos L4 y L5 pueden separarse opcionalmente en sus enantiómeros individuales puros a través de cromatografía quiral.
ESQUEMA DE REACCION M : M7:(2>: Refiriéndose al Esquema de Reacción M, se describen las siguientes notas y adiciones. Los ésteres de pirazol del tipo A2 de cualquier forma regioisomérica pueden condensarse con el enolato de un éster del ácido fenilacético para formar el cetoéster M1. La reducción de M1 al alcohol, seguida por la eliminación del ß-hidroxi éster en la presencia de la base resulta en el éster de H2, el cual puede hidrolizarse entonces para formar el ácido H2 como una mezcla de los isómeros (E) y (Z). Estos isómeros pueden separarse mediante métodos cromatográficos. De manera alterna, la cetona M1 puede protegerse como el cetal, y el éster hidrolizarse para formar M4. El acoplamiento con amida y la formación del tetrazol pueden realizarse entonces utilizando los procedimientos expuestos en el Esquema de Reacción D para proporcionar M6. La desprotección, reducción y eliminación como se describió previamente, proporcionan entonces los tetrazoles olefínicos del tipo M7. Además de lo mostrado por los Esquemas de Reacción anteriores, se describen las siguientes notas y adiciones con respecto a la fabricación de los compuestos de fórmula (I) mediante los procesos que son estéreoselectivos y/o regioselectivos. Deberá entenderse que lo mostrado en los Esquemas de Reacción anteriores no pretende ser mutuamente exclusivo con lo mostrado por los siguientes Esquemas de Reacción, en su aplicación a combinaciones de pasos de procesos químicamente significativos.
Además, la marcación del Esquema de Reacción se proporciona aquí sólo para la conveniencia de la designación del Esquema de Reacción, pero no pretende implicar ninguna limitación a los Esquemas de Reacción mismos. Además, la marcación del Esquema de Reacción proporcionada aquí, no pretende implicar ninguna limitación y/o exclusión de alguna combinación químicamente significativa hecha a la luz de la experiencia ordinaria en la técnica, y/o a la luz de la presente descripción, de lo mostrado en uno o varios de los Esquemas de Reacción proporcionados aquí. Los términos tales como "estéreoselectivo", "estéreoselectividad" y las variaciones morfológicas de los mismos se refieren a la producción de los productos estereoisoméricos en cantidades desiguales. Como se utiliza de manera conveniente, un exceso enantiomérico (abreviado con frecuencia como "ee"), significa aquí F(+)-F(_) , en donde F(+) denota la fracción mol (o la fracción másica) del enantiómero (+), F(.) denota la fracción mol (o la fracción másica) del enantiómero (-), y F(+) + F(.) = 1. Cuando se da como un porcentaje, es exceso enantiomérico es 100 F(+)-F(.) . Los términos tales como "enantioméricamente puro", "ópticamente puro" y las variaciones morfológicas de los mismos se refieren a productos que satisfacen un ee > 99%. Los términos tales como "racémico", "racemato" y las variaciones morfológicas de los mismos se aplican, como se utilizan aquí, a las mezclas en las cuales los enantiomeros están presentes en cantidades equimolares (ee = 0) y tales mezclas no exhiben actividad óptica.
Los términos tales como "regioselectividad", "regioselectiva" y las variaciones morfológicas de los mismos se refieren a la existencia de una dirección preferencial para formar o romper un enlace, con respecto a otras posibles direcciones. El grado de regioselectividad se da en términos de un porcentaje (que también se refiere como un exceso regioisomérico) de un producto deseado con un cierto patrón de enlaces que se forma en exceso del otro producto o productos con algún otro patrón de enlaces. Las modalidades de los procedimientos ilustrados aquí incluyen, cuando son químicamente significativas, uno o más pasos tales como hidrólisis, halogenación, protección y desprotección. Estos pasos pueden implementarse a la luz de lo mostrado aquí y la experiencia ordinaria en la técnica. Las modalidades de esta invención proporcionan compuestos con un patrón de enlaces deseado y/o con una quiralidad deseada, mediante procesos que tienen un número pequeño de pasos sintéticos. Tal número pequeño de pasos hace a las modalidades de esta invención particularmente adecuadas para los procedimientos sintéticos en donde se van a obtener cantidades significativas del compuesto deseado. Los procedimientos de extrapolación son ejemplos de tales modalidades. De acuerdo con las modalidades de esta invención, los compuestos con una quiralidad deseada se sintetizan sin necesidad de recurrir a una separación con una columna cromatográfica. Además, los compuestos con una quiralidad deseada se sintetizan en las modalidades de esta invención sin necesidad de recurrir a pasos del procedimiento que involucren compuestos auxiliares quirales caros.
ESQUEMA DE REACCION P Refiriéndose al Esquema de Reacción P, se describen las siguientes notas y adiciones. La estereoselectividad se introduce a través de una cetona acetilénica, tal como P5, obtenida de un acoplamiento de un producto de adición acetilénico quiral P3 y un haluro ácido P4. El producto P3 se obtiene mediante una adición esíéreoselectiva de un éster quiral, tal como P1 , con un haluro de ácido acetilénico, tal como P2. El sustituyente HAL en P2 y P4 es un grupo saliente adecuado. La reacción de adición con un éster quiral y un haluro ácido acetilénico, se desarrolló en el contexto de esta invención. Se encontró que en el contexto de esta invención, los compuestos P3 pueden producirse mediante esta reacción con un alto exceso enantiomérico, con respecto ai centro estereogénico mostrado en el Esquema de Reacción P con un asterisco. Este exceso enantiomérico fue, en las modalidades de esta invención, al menos del 80%. Refiriéndose al exceso diastereomérico (de), las modalidades de esta invención proporcionan a P3 con un alto exceso diastereomérico. Las modalidades de esta invención produjeron a P3 con un de de al menos aproximadamente 80%. El exceso diastereomérico con respecto a la quiralidad de un centro estereogénico para cualquier par de diaestereómeros se define de manera análoga al exceso enantiomérico definido anteriormente. El éster quiral se le agregó a un medio enfriado. El medio se obtuvo mezclando una base orgánica con un haluro ácido en un solvente orgánico. Los cloruros ácidos son ejemplos de de tales haluros ácidos, las aminas terciarias son ejemplos de tales bases y los solventes de baja polaridad son ejemplos de tales solventes. Las trialquil aminas son las aminas terciarias preferidas y la dimetiletil amina es una modalidad más preferida. Otras aminas tales como la trietil amina, la dietilmetil amina y mezclas de las mismas pueden utilizarse en las modalidades de esta invención, de manera preferida, las aminas terciarias cuyo volumen molecular es comparable a aquél de la dimetiletil amina. Un estimado de los volúmenes moleculares para tal comparación puede realizarse recurriendo a la consulta de tablas estándar de los parámetros atómicos y moleculares, incluyendo los radios, longitudes del enlace, volúmenes y propiedades moleculares que conduzcan a un estimado indirecto de los volúmenes moleculares. El tolueno es un solvente orgánico preferido. Otros solventes y mezclas de los mismos pueden utilizarse en las modalidades de esta invención. Los solventes preferidos son aquéllos que no son de manera significativa, más polares que el tolueno, de manera que el medio del solvente tiene, de manera preferida, una constante dieléctrica no mayor que aproximadamente 6, y de manera más preferida, no mayor que aproximadamente 3. Los solventes orgánicos cuya constante dieléctrica no es mayor que aproximadamente 6 se refieren aquí como "solventes orgánicos de baja polaridad". El medio enfriado está, de manera preferida, a una temperatura en el intervalo de aproximadamente -70°C a aproximadamente -85°C. El compuesto P2 es de manera preferida, un haluro ácido, caso en el cual, el sustituyente HAL es un grupo halo, de manera más preferida Cl o Br, y de manera más preferida, Cl. El sustituyente Ar es definido anteriormente. El sustituyente DER se determina por la elección del éster P1. En algunas modalidades de esta invención, el éster P1 es lactato de etilo, caso en el cual -DER es , en donde "o-" denota el miembro de unión. En general, -DER es -O-DER', en donde DER' es la porción del éster quiral que se une a través del miembro O para formar un compuesto P3. El compuesto P2 está disponible o puede prepararse mediante una reacción de formación de un haluro ácido. En las modalidades de esta invención, en las cuales HAL es Cl, y Ar es m-tolilo, el compuesto P2 se obtuvo a partir del ácido 2-m-tolil-pent-4-inoico y cloruro de oxalilo bajo condiciones adecuadas de formación del cloruro ácido. El ácido que se utiliza en la formación del compuesto acetilénico a partir del cual se forma posteriormente un haluro ácido acetilénico está disponible o puede obtenerse mediante una reacción de alquilación. En algunas modalidades, se obtuvo el ácido 2-m-tolil-pent-4-inoico, alquilando el ácido m-tolil acético con bromuro de propargilo bajo condiciones de alquilación adecuadas. Los pasos de alquilación y de formación del haluro ácido no se muestran en el Esquema de Reacción P por brevedad, pero pueden implementarse a la luz de lo mostrado en la presente. Los reactivos de inicio para las reacciones del alquilación y de formación del haluro ácido están fácilmente disponibles o pueden prepararse de acuerdo con la metodología dentro de la experiencia ordinaria en la técnica.
Un asterisco (*) junto a un centro C en los Esquemas de Reacción proporcionados aquí denotan un solo centro estereogénico. La quiralidad del centro estereogénico del compuesto P3 se determina por la quiralidad en el éster quiral P1. En algunas modalidades, P1 se eligió para que fuera el (S)-(-)-lactato de etilo, de manera que cada centro estereogénico denotado por un asterisco en el Esquema de Reacción P fue en tal caso, un centro S, en consecuencia, el medio estereoespecífico del centro en el Esquema de Reacción P fue el centro S : .Ar: en tales modalidades. Esta elección es ilustrativa, y otra elección es posible. Por ejemplo, el centro estereogénico puede ser R, caso en el cual se elige de manera adecuada un éster quiral con quiralidad R. Una quiralidad deseada también puede introducirse utilizando un hidroxi éster, tal como el éster cc-hidroxicarboxílico y Rv y R^ son grupos de manera que el compuesto P7 puede hidrolizarse a P8. Rv y Rvt son elegidos de manera independiente y preferida del grupo de alquilo de C1-4 lineal y ramificado. En algunas modalidades, el compuesto P3 es un derivado quiral de ácido 2-arilpentinoico. Un ejemplo de tal P3 es el éster 1-etoxicarbonil-etílico del ácido 2-m-tolil-pent-4-inoico.
La cetona acetilénica quiral P5 se obtiene acoplando un haluro ácido P4 sustituido de manera adecuada con el producto de adición P3. HAL en el compuesto P4 se define como con respecto a P2. Este acoplamiento se realiza en algunas modalidades de esta invención mediante una reacción de Sonogashira. Las condiciones de reacción de Sonogashira incluyen la presencia de un catalizador que contiene paladio, tal como paladio sobre carbono, Pd(PPh3)2CI2l Pd2(dba)3, Pd2(dba)3 CHCI3, Pd(P¾u3)2l Pd2(dba)3 CHCIg/PcKPteuak, Pd(OAc)2, Pd(PhCN)2CI2 y PdCI2, y una base, tal como N-metilmorfolina (NMM), trietil amina, 1 ,4-dimetilpiperacina, diisopropiletil amina y mezclas de las mismas, en un solvente tal como THF, DME, dioxano, DCE, DCM, tolueno, acetonitrilo y mezclas de los mismos a una temperatura de 0°C a 100°C. Las bases preferidas no son más fuertes de manera significativa que la NMM y son compatibles con la presencia de especies de Cu (I) en el medio. Se utiliza un compuesto de cobre como catalizador en esta reacción, tal como un compuesto de Cu (I). Tal catalizador de Cu (I) es incorporado, de manera preferida, en el medio de reacción como cantidades subestequiométricas de una sal de cobre, tal como Cul o CuBrMe2S. El uso de ligandos de fosfina, tales como PPh3 o P(lBu)3, es una parte de la metodología de algunas modalidades de la presente invención. Como en otros pasos del procedimiento en el contexto de las modalidades de esta invención, el uso de un solvente de alta polaridad puede incrementar la velocidad y reducir la formación de subproductos en estas reacciones. Tal solvente de alta polaridad se proporciona en algunas modalidades como una mezcla de un primer solvente con un solvente que incrementa la constante dieléctrica de la mezcla, con respecto a la constante dieléctrica de tal primer solvente. Por ejemplo, alguien con experiencia ordinaria en la técnica reconocerá a la luz de la descripción que el uso de agua como tal solvente puede incrementar la velocidad y reducir la formación de subproductos en estas reacciones. En una modalidad preferida, la fuente de paladio es Pd2(dba)3 ????3^(?*??3)2, Pd(PPh3)2CI2 o paladio sobre carbono, la base es N M, el solvente es THF, tolueno, THF con tolueno o una mezcla de 1 ,2-dimetoxietano (DME) y agua, y la temperatura está entre la temperatura ambiente y 80°C. En una modalidad particularmente preferida, la fuente de paladio es Pd(PPh3)2CI2, la base es NMM, el solvente es THF con tolueno, se utiliza una cantidad catalítica de Cul o CuBrMe2S, y la temperatura de reacción es de temperatura ambiente a temperatura de reflujo, de manera más preferida, temperatura ambiente. R2 y HAL se definen anteriormente. En algunas modalidades, el compuesto P5 es el ester 1-etoxicarbonil-etílico del ácido 6-(3,4-dicloro-fenil)-6-oxo2-m-tolil-hex-4-ino¡co. La regioselectividad con respecto a la estructura del pirazol en P7 se logra mediante una reacción de condensación que involucra el compuesto P5 y una hidracina P6 sustituida de manera adecuada. En algunas modalidades P6 es una hidracino sustituida de manera adecuada en una forma diferente a la base libre, referida aquí como la forma de la base no libre, en la cual la hidracina está en la presencia de un ácido, formando así las combinaciones que estos dos componentes forman cuando están presentes en el mismo medio. Un ejemplo de tales modalidades es un clorhidrato de hidracina sustituido de manera adecuada. En otras modalidades, P6 es una hidracina sustituida de manera adecuada en forma de la base libre. P6 es de manera preferida, una hidracina sustituida de manera adecuada en la forma de la base no libre, en las modalidades del procedimiento mostrado en el Esquema de Reacción P. El sustituyente R en P6 se definió anteriormente, y se elige de acuerdo al tipo de sustitución deseada en el producto P8. El compuesto P7 es un derivado de pirazol en donde n = 1 y R3 es H. Otras modalidades de este derivado de pirazol, y también de P8 y otros derivados de pirazol referidos en la presente, tales como Q3, Q8, R5.1 , R5-R8 y S8 en los siguientes Esquemas de Reacción, pueden tener otras designaciones de n y R3 a la luz de las definiciones de n y R3 dadas anteriormente, y pueden prepararse de acuerdo con lo mostrado en la presente, tal como lo mostrado en el contexto del Esquema de Reacción A. El término "sustituido", como se aplica a las hidracinas referidas en las condensaciones descritas aquí, debe leerse a la luz de la forma genérica de los compuestos P6, en donde R1 se define aquí, y puede ser, ínter alia, H. Por lo tanto, "hidracina sustituida", en este contexto incluye hidracina "sustituida" (en donde R1 es un sustituyente diferente de H) y "no sustituida" (en donde R1 es H), como se ejemplifica por P6, junto con la definición de R dada aquí. La reacción de condensación regioselectiva con una cetona acetilénica y una hidracina sustituida de manera adecuada para producir el patrón de enlaces preferido en el compuesto P7, se desarrolló en el contexto de esta invención. Se encontró que los compuestos con un patrón de sustitución de nitrógeno en la estructura del pirazol, como se muestra en P7 en el medio químico circundante de los compuestos de esta invención, pueden producirse mediante esta reacción con una alta regioselectividad, que alcanzó en las modalidades de esta invención al menos aproximadamente 80%, o una relación molar de 1 :4, con el isómero en exceso siendo el isómero con la estructura del pirazol sustituida como se muestra en el Esquema de Reacción P. Una base inorgánica y una hidracina sustituida de manera adecuada se agregaron en las modalidades de esta invención a una solución de la cetona acetilénica P5 y se extinguió con una solución ácida para obtener un medio con un pH ácido. Los ejemplos de soluciones ácidas son soluciones acuosas ácidas, de manera que su acidez es adecuada para llevar el pH del medio a un valor de pH suficientemente bajo. La extinción con un pH ácido se realizó en algunas modalidades con HCI (acuoso) hasta que el pH del medio estaba en el intervalo de aproximadamente 2 a aproximadamente 3. La hidracina en las modalidades de esta invención se incorpora, de manera preferida, como un clorhidrato, y un ejemplo de hidracinas sustituidas de manera adecuada, utilizadas en el contexto de esta invención es la 4-metoxifenil hidracina HCI. El compuesto P7 en el Esquema de Reacción P muestra una estructura del pirazol con uno de los miembros de nitrógeno en la estructura del pirazol, sustituido. Esta sustitución se ilustra en P7 por el sustituyente R1. Se entenderá que el otro regioisómero se produce también en el mismo paso de formación de P7; y que tal otro regioisómero tiene un sustituyente R1 en el miembro de nitrógeno de la estructura de pirazol que se muestra no sustituida en el Esquema de Reacción P, mientras que el miembro de nitrógeno sustituido en la misma estructura no está sustituido en el otro regioisómero. El solvente en la solución de P5 es de manera preferida, solvente orgánico, tal como benceno, DCM, DCE, THF, DMF, acetonitrilo, hexametilfosforamida (HMPA), hexano, pentano, alcohol y mezclas de los mismos. La regioselectividad para el patrón de sustitución del nitrógeno en la estructura de pirazol mostrada en el Esquema de Reacción P (sustitución de 1-(R1)-1H-pirazol), se logró en las modalidades de esta invención con un solvente no prótico (un solvente que no libera fácilmente un protón), tal como THF, TMF y combinaciones de los mismos, de manera preferida THF. Otros solventes no próticos ilustrativos incluyen éter, tolueno y diclorometano. El otro patrón de sustitución del nitrógeno, 2-(R )-2H-pirazol, se obtuvo de manera preferida con un solvente prótico (un solvente que libera más fácilmente un protón), tal como un ácido carboxílico, agua, un alcohol y mezclas de alcoholes, mezclas de los mismo, y de manera preferida, metanol, etanol y mezclas de los mismos. Los ejemplos de bases inorgánicas que pueden utilizarse en esta condensación son hidróxidos de metales alcalinos, tales como KOH, NaOH, y mezclas de los mismos, y carbonatos de metales alcalinos, tales como Na2CO3, K2CO3, CS2CO3 y mezclas de los mismos. Otras bases que actuarían en este medio de reacción como las bases ejemplificadas aquí, también pueden utilizarse. Se prefiere un carbonato, tal como Cs2CO3. Las modalidades de esta invención alcanzaron una regioselectividad referida a la sustitución del nitrógeno en la estructura de pirazol de al menos 1 :4, en donde el isómero más abundante se conforma al patrón de sustitución del nitrógeno exhibido por el compuesto P7, en donde la condensación se realiza bajo las condiciones adecuadas descritas aquí. En algunas modalidades, P5 fue el éster -etoxicarbonil-etílico del ácido 6-(3,4-dicloro-fenil)-6-oxo-2-m-tolil-hex-4-inoico, y P6 fue la 4-metoxifenil hidracina HCI, caso en el cual P7 fue incorporado por el éster 1-etoxicarbonil-etílico del ácido 3-[5-(3,4-dicloro-fenil)-1-(4-metoxi-fenil)-1 H-pirazol-3-il]-2-m-tolil-propiónico. Una cantidad más pequeña del isómero del éster 1-etoxicarbonil-etílico del ácido 3-[5-(3,4-dicloro-fenil)-2-(4-metoxi-fenil)-2H-pirazol-3-iI]-2-m-tolil-prop¡ónico (?7') también se formó (patrón de sustitución del nitrógeno "2-(...)-2H-pirazol", un patrón que no se muestra en el Esquema de Reacción P), y la relación molar de los dos productos fue de 1 :4, referida a las cantidades relativas de P7' y P7, o 20% y 80%, respectivamente. La eliminación del sustituyente DER mediante un procedimiento adecuado conduce a la formación del producto final. El Esquema de Reacción P ilustra una modalidad de P7 en donde DER es tal que P7 es un éster, tal como un éster de lactato. En tales modalidades, el sustituyente DER es eliminado, de manera preferida, mediante hidrólisis. La eliminación de DER conduce al producto P8. Se utilizaron los ácidos acético y clorhídrico en algunas modalidades de esta invención en la hidrólisis del éster. En algunas modalidades, el compuesto P7 fue el éster 1-etoxicarbonil-etílico del ácido 3-[5-(3,4-dicloro-fenil)-1-(4-metoxi-fenil)-1 H-pirazol-3-il]-2-m-tolil-propiónico, caso en el cual P8 fue el ácido (S)-3-[5-(3,4-dicloro-fenil)-1-(4-metoxi-fenil)-1H-pirazol-3-il]-2-m-tolil-propiónico. Esta modalidad de P8 se obtuvo con un exceso enantiomérico ee(S) de al menos aproximadamente 80%, que corresponde a una relación enantiomérica de R/S de al menos aproximadamente 1 :9. El exceso enantiomérico de un producto obtenido de acuerdo con la presente invención, puede incrementarse mediante la cristalización, ya sea que el producto se obtenga como una síntesis como en el Esquema de Reacción P o mediante la resolución de un racemato. Un exceso enantiomérico del 80% puede ser aceptable para algunas aplicaciones de los compuestos P8. Las modalidades de P8 que se van a obtener finalmente en una forma enantioméricamente pura se purifican adicionalmente mediante cristalización. Las modalidades de los ácidos incluyen aquí cualquiera de las formas ácidas, tales como el ácido mismo y los derivados del mismo, tales como sales, ya sea que tal sal esté aislada o en solución. Por ejemplo, las modalidades de P8 incluyen, en consecuencia las sales de P8. La purificación enantiomérica de los compuestos P8 (no mostrados en el Esquema de Reacción P como un paso adicional), se , desarrolló en el contexto de esta invención. Se encontró en el contexto de esta invención, que los compuestos P8 cristalizan bajo condiciones adecuadas. Una sal de P8 se formó para este efecto. Tal sal es, de manera preferida, una sal inorgánica, tal como una sal de metal alcalino. Otras sales son sales de amina. Por ejemplo, se le agregó una solución acuosa de una base inorgánica, de manera preferida un hidróxido, a la solución de P8 en un solvente orgánico, tal como THF. Los ejemplos de tales hidróxidos son hidróxidos de sodio y potasio, pero también pueden utilizarse otras bases. La evaporación en un medio rarificado de algunos de los componentes de la mezcla se realiza hasta que una pequeña cantidad de agua se deja en el medio. Este residuo con una pequeña cantidad de agua se disuelve en un solvente adecuado y posteriormente se cristaliza de un medio de cristalización adecuado.
Se encontró en el contexto de esta invención, que un medio de cristalización adecuado se proporciona por un medio con al menos un componente del solvente, el "primer componente", y al menos otro componente, el "segundo componente". El primer componente es tal que el residuo es soluble en el mismo y el segundo componente es tal que el residuo es menos soluble que en el primer componente. Por ejemplo, el residuo puede ser insoluble en el segundo componente; en otras modalidades, el residuo es relativamente menos soluble en tal segundo componente. El THF es una modalidad preferida del primer componente, y CH3CN es una modalidad preferida del segundo componente. En un proceso de cristalización preferido, el residuo con una pequeña cantidad de agua se disuelve en el primer componente, y a continuación se agrega el segundo componente, medio del cual se separa la sal de P8. El término "cristalización", se utiliza genéricamente aquí para este proceso, pero se entiende que la sal se separa en algunas modalidades como un producto cristalino, en otras modalidades se separa como un producto semicristalino y puede separarse en otras modalidades como un producto amorfo. Además del medio de THF-CH3CN preferido como el medio del primer-segundo componente, otro medio del primer-segundo componente ilustrativo incluye un medio de MeOH-CH3CN, CH2CI2-tolueno, CH2CI2-hexano y CH2CI2-(tolueno-hexano), en donde "(tolueno-hexano)", se refiere a mezclas de tolueno y hexano. El THF, MeOH y CH2CI2 son ejemplos del primer componente, y CH3CN, tolueno, hexano, y (tolueno-hexano), son ejemplos del segundo componente. En modalidades preferidas, esta cantidad de agua que se deja en el medio, no difiere por más que aproximadamente 20% de una cantidad equimolar de agua con respecto a la cantidad de la sal P8. Por ejemplo, en algunas modalidades, esta cantidad de agua no excede de aproximadamente 1.2 veces la cantidad de agua que sería equimolar a la cantidad de la sal de P8. En otras modalidades, esta cantidad de agua no fue menor que aproximadamente 0.8 veces la cantidad de agua que sería equimolar a la cantidad de la sal de P8. En estas modalidades, la cantidad de agua dejada en el medio, está dentro de aproximadamente 20% de la cantidad de agua que sería equimolar con la cantidad de sal de P8. En modalidades más preferidas, esta cantidad de agua dejada en el medio no difiere por más que aproximadamente 10% de una cantidad equimolar de agua con respecto a la cantidad de sal de P8, en modalidades aún más preferidas, esta cantidad de agua dejada en el medio no difiere por más que aproximadamente 5% de una cantidad equimolar de agua con respecto a la cantidad de sal de P8, y en las modalidades más preferidas, esta cantidad de agua dejada en el medio es aproximadamente equimolar con respecto a la cantidad de sal de P8. La cristalización, en el contexto de esta invención, permite no sólo el enriquecimiento enantiomérico, sino también el enriquecimiento de un regioisómero deseado. Los productos con un exceso enantiomérico deseado y/o un grado deseado de enriquecimiento regioisomérico se obtienen mediante cristalización, como se describió en la presente. Se encontró en el contexto de esta invención, que las sales inorgánicas y orgánicas, se obtienen mediante este método de cristalización. Los ejemplos de sales inorgánicas son sales de sodio y de potasio. Los ejemplos de sales orgánicas son sales de amina, tales como sales de meglumina, trometamina, tributilamina y etilen diamina. Los términos "compuesto (I)", en el contexto de esta invención, se refiere a cualquiera de las formas del compuesto (I), tal como el compuesto libre de solvente, un solvato del mismo, incluyendo un hidrato del mismo, el compuesto en solución, y cualquier forma cristalina, semicristalina (semicristalina se refiere a una mezcla de material cristalino y amorfo), o amorfa del mismo, y mezclas de los mismos. Por ejemplo, el término "una sal de P8", incluye cualquiera de las formas de tal sal, ya sea anhidra o en la forma de un solvato, tal como cualquier forma de hidrato. La misma ilustración se aplica a Q8, R8 y S8. Además, la cristalización descrita aquí, también se aplica a los productos obtenidos de acuerdo con esta invención, tales como los productos finales referidos en los Esquemas de Reacción Q, R y S. El exceso enantiomérico logrado por la cristalización de acuerdo con esta invención, puede alcanzar fácilmente y exceder el 90%, y también la pureza enantiomérica. El enriquecimiento regioisomérico logrado por la cristalización de acuerdo con esta invención, convierte un producto con aproximadamente 80% (exceso regioisomérico de al menos 80%) de un regioisómero a un producto con al menos 90% (exceso regioisomérico de al menos 90%) del mismo regioisómero, y las modalidades de esta invención logran un enriquecimiento regioisomérico tal que el producto de la cristalización fue de al menos 99% (exceso regioisomérico de al menos 99%) en uno de los regioisómeros. Cuando P8 se incorporó por el ácido (S)-3-[5-(3,4-dicloro-fenil)-1-(4-metoxi-fenii)-1 H-pirazol-3-il]-2-m-tolil-propiónico, la purificación mediante cristalización condujo al aislamiento de una sal enantioméricamente pura, tal como el 3-[5-(3,4-d'icloro-fenil)-1-(4-metoxi-fenil)-1H-pirazol-3-il]-2-m-tolil-propionato (S)-sódico, con las modalidades de esta invención alcanzando un ee(S) > 99 9%. Las modalidades de los procedimientos ilustrados esquemáticamente en el Esquema de Reacción P, comprenden una síntesis de 6 pasos (estos pasos se refieren en algunas modalidades a la alquilación, la formación del haluro ácido, la adición estéreoselectiva , la condensación regioselectiva y la hidrólisis), en la cual una quiralidad elegida en un centro estereogénico específico, se genera en una etapa de síntesis inicial, mediante la adición estéreoselectiva mediante un éster quiral, tal como P1 , y un haluro ácido, tal como P2. La cetona acetilénica quiral P3, se genera así. Tales modalidades también comprenden la condensación regioselectiva y el enantioenriquecimiento por recristalización, a un producto final ópticamente puro. En algunas modalidades de esta invención, se implemento una adición estéreoselectiva , utilizando un reactivo quiral barato, tal como lactato de (S)-(-)-etilo. En contraste con las modalidades de la presente invención, los procedimientos sintéticos que se basan en otros métodos, tales como los procedimientos que requieren una separación en columna cromatográfica, comprenden al menos ocho pasos. También en contraste con las modalidades de la presente invención, otros procedimientos se basan en reactivos auxiliares quirales caros. Algunas modalidades incluyen métodos para hacer un compuesto de fórmula (I), enantiómeros, diastereómeros, racémicos, sales, ésteres y amidas farmacéuticamente aceptables de los mismos, que comprenden: una reacción de adición de un éster quiral y un haluro ácido acetilénico para formar un producto de adición acetilénico quiral. De manera más específica, las modalidades adicionales incluyen aquellos métodos en donde se aplica cualquiera de las siguientes características: el producto de adición acetilénico quiral se produce con un exceso enantioméricos de aproximadamente 80%; el producto de adición acetilénico quiral se produce mezclando un haluro ácido acetilénico, una base orgánica, y el éster quiral en un solvente orgánico; el haluro ácido es un cloruro ácido; la base orgánica es una amina terciaria; la base orgánica es una trialquil amina; la base orgánica es una dimetiletil amina; la base orgánica es una amina terciaria cuyo volumen molecular es aproximadamente el volumen molecular de la dimetilamina; el solvente orgánico es un solvente orgánico de baja polaridad; el solvente orgánico es un solvente orgánico que tiene una constante dieléctrica, y la constante dieléctrica no es mayor que aproximadamente 6; el solvente orgánico es un solvente orgánico que tiene una constante dieléctrica, y la constante dieléctrica no es mayor que aproximadamente 3; el solvente orgánico es un solvente orgánico que tiene una constante dieléctrica, y la constante dieléctrica no es mayor que la constante dieléctrica del tolueno; el producto de adición acetilénico quiral, se produce mezclando un haluro ácido acetilénico y una base orgánica para formar una mezcla orgánica, enfriar la mezcla orgánica a una temperatura en el intervalo de aproximadamente -70°C y -85°C, y agregar el éster quiral; el éster quiral es un éster de hidroxi quiral; - el éster quiral es un éster a-hidroxicarboxílico; el producto de adición acetilénico quiral es un derivado del ácido 2-arilpentinoico quiral; el producto de adición acetilénico quiral es el éster 1-etoxicarbonil-etílico del ácido 2-m-tolil-pent-4-inoico; el éster quiral es un lactato de etilo; el haluro ácido acetilénico es el cloruro de 2-m-tolil-pent-4-inoilo; en donde el carbono unido a Ar está saturado, y tiene la - R , sustituido opcionalmente con Rp como se describió anteriormente, se selecciona del grupo GR1, el grupo GR1 consiste de hidrógeno: a) fenilo, 5-, 6-, 7-, 8-benzo-1 ,4-dioxanilo, 4-, 5-, 6-, 7-benzo- 1 ,3-dioxolilo, 4-, 5-, 6-, 7-indolinilo, 4-, 5-, 6-, 7-isoindolinilo, 1 ,2,3,4- tetrahidro-quinolin-4, 5,6 ó 7-ilo, 1 ,2,3,4-tetrahidro-isoqu¡nolin-4, 5, 6 ó 7-ilo, b) 4-, 5-, 6- o 7-benzoxazolilo, 4-, 5-, 6- o 7-benzotiofenilo, 4-, 5-, 6- o 7-benzofuranilo, 4-, 5-, 6- o 7-indolilo, 4-, 5-, 6- o 7-benztiazolilo, 4-, 5-, 6- o 7-bencimidazolilo, 4-, 5-, 6- o 7-indazolilo, imidazo[1 ,2-a]pirid¡n-5, 6, 7 u 8-ilo, pirazolo[1 ,5-a]piridin-4, 5, 6 ó 7-ilo, 1 H-pirrolo[2,3-b]pir¡d¡n-4, 5 ó 6-ilo, 1H-pirrolo[3,2-c]piridin-4, 6 ó 7-ilo, 1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-4, 5 ó 7-ilo, 1 H-pirrolo[3, 2-b]piridin-5, 6 ó 7-ilo, c) 5-, 6-, 7- u 8-isoquinolinilo, 5-, 6-, 7- u 8-quinolinilo, 5-, 6-, 7- u 8-quinoxalinilo, 5-, 6-, 7- u 8-quinazolinilo naftilo e) furanilo, oxazolüo, isoxazolilo, 1,2,3-oxadiazoIilo, 1 ,2,4-oxadiazolilo, ,2,5-oxadiazolilo, 1 ,3,4-oxadiazolilo, tiofenilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, 1 ,2,3-triazolilo, 1 ,2,4-triazolilo, 3-indoxacinilo, 2-benzoxazolilo, 2- o 3-benzotiofenilo, 2- o 3-benzofuranilo, 2- o 3-indoli'lo, 2-benztiazoIilo, 2-bencimidazolilo, 3- indazolilo, f) piridinilo, piridinil-N-óxido, piracinilo, pirimidinilo, piridacinilo, 1-, 3- o 4-isoquinolinilo, 2-, 3- o 4-quinolinilo, 2- o 3-quinoxalinilo, 2- o 4-quinazolinilo, 1-oxi-piridin-2, 3 ó 4-ilo, g) ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, piperidin-2, 3 ó 4-¡lo, 2-pirrolin-2, 3, 4 ó 5-ilo, 3-pirrolin-2 ó 3-ilo, 2-pirazolin-3, 4 ó 5-ilo, morfolin-2, 3, 5 ó 6-ilo, tiomorfolin-2, 3, 5 ó 6-ilo, piperacin-2, 3, 5 ó 6-¡lo, pirrolidin-2 ó 3-ilo, homopiperidinilo, adamantanilo, h) metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, t-butilo, n-pentilo, pent-2-ilo, hexilo, hex-2-ilo, y i) alquilo de Ci-2 monosustituido con cualquiera de los sustituyentes a) a g) preferidos, En modalidades más específicas, R , sustituido opcionalmente con Rp, como se describió anteriormente, se selecciona del grupo PGR1, el grupo PGR1 consiste de H, metilo, fenilo, bencilo, ciclohexilo, ciciohexilmetilo, piridinilo, piridinilmetilo y piridinil-N-óxido, y R1 específico, se selecciona del grupo SGR , el grupo SGR1 consiste de fenilo, 2-metoxi-fenilo, 3-metoxi-fenilo, 4-metoxi-fenilo, 2,3-dimetoxi-fenilo, 3,4-dímetioxi-fenilo, 2-cloro-fenilo, 3-cloro-fenilo, 4-cloro-feniIo, 2,4-dicloro-fenilo, 3,4-dicIorofenilo, 2,4-diclorofenilo, 2,5-diclorofenilo, 2-metil-fenilo, 3-metil-fenilo, 4-metil-fenilo, 2,5-dimetil-feniIo, 2-trifluorometil-fenilo, 3-trifluorometil-fenilo, 4-trifluorometii-fenilo, 3-trifluorometoxi-feni'lo, 4-trifluorometoxi-fenilo, 4-t-butil-fenilo, bencilo, ciciohexilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, 4-trifluorometil-2-piridilo, 2-piridil-N-óxido, 4-metansuIfonil-fenilo, 4-fenoxi-fenilo, 4-isopropil-fenilo, 4-etoxi-fenilo, 4-hidroxi-fenilo, 4-piridinil-metilo, benzo[1 ,3]diox-5-ilo, 2,3-dihidro benzo[1 ,4]dioxin-6-ilo y ciclohexilmetilo; Rp se selecciona del grupo GRP, el grupo GRP consiste de -OH, -CH3, -CH2CH3, i-propilo, t-butilo, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2) ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, -Ociclopentilo, - Ociclohexilo, fenilo, -Ofenilo, bencilo, -Obencilo, -CN, -N02> -C(0)NH2, -C(0)N(CH3)2, -C(0)NH(CH3), -NH(CO)H, -NHCOCH3, -NCH3(CO)H, -NCH3COCH3, -NHSO2CH3, -NCH3SO2CH3, -C(0)CH3, -SOCH3, -S02CH3! -S02NH2, -S02NHCH3) -S02N(CH3)2, -SCF3-F, -Cl, -Br, I, -CF3, -OCF3, -COOH, -COOCH3) -COOCH2CH3, -NH2l -NHCH3, -NHCH2CH3, -NH(CH2CH2CH3), -NH(CH(CH3)CH2CH3), -NH(alilo), -NH(CH2(CH3)2), -N(CH3)2> -N(CH2CH3)2, -NCH3(CH2CH2CH3), -NCH3 (CH2CH3), -NCH3(CH(CH3)2), pirrolidin-2-on-1-ilo, acetidinilo, piperidin-1-ilo, 2- o 3-pirrolin-1-ilo, morfolin-4-ilo, tiomorfolin-4-ilo, piperacin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, homopiperidin-1-ilo, y en las modalidades más específicas Rp se selecciona del grupo PGRP, el grupo PGRP consiste de hidrógeno, metilo, metoxi, etoxi, cloro, flúor, trifluorometilo, trifluorometoxi, t-butilo, metansulfonilo, fenoxi, isopropilo e hidroxi; R2, sustituido opcionalmente con Rq como se describió anteriormente, se selecciona del grupo GR2, el grupo GR2 consiste de: i) fenilo, 5-, 6-, 7-, 8-benzo-1 ,4-dioxanilo, 4-, 5-, 6-, 7-benzo- 1 ,3-dioxolilo, 4-, 5-, 6-, 7-indolinilo, 4-, 5-, 6-, 7-isoindolinilo, 1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4, 5, 6 ó 7-ilo, 1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinoIin-4, 5, 6 ó 7-ilo, ii) 4-, 5-, 6- o 7-benzoxazolilo, 4-, 5-, 6- o 7-benzotiofenilo, 4-, 5-, 6- o 7-benzofuranilo, 4-, 5-, 6- o 7-indolilo, 4-, 5-, 6- o 7-benztiazolilo, 4-, 5-, 6- o 7-bencimidazolilo, 4-, 5-, 6- o 7-indazolilo, imidazo[1 ,2-a]piridin-5, 6, 7 u 8-ilo, pirazol[1 ,5-a]piridin-4, 5, 6 ó 7-ilo, 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4, 5 ó 6-ilo, 1 H-pirrolo[3,2-c]piridin-4, 6 ó 7-ilo, 1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-4, 5 ó 7-ilo, 1 H-pirrolo[3,2-b]piridin-5, 6 ó 7-ilo, iii) 5-, 6-, 7- u 8-isoquinol¡nilo, 5-, 6-, 7- u 8-quinolinilo, 5-, 6-, 7- u 8-quinoxalinilo, 5-, 6-, 7- u 8-quinazolinüo, ¡v) naftilo, v) furanilo, oxazolilo, isoxazolilo, ,2,3-oxadiazolilo, 1 ,2,4-oxadiazolilo, 1 ,2,5-oxadiazolilo, 1 ,3,4-oxadiazolilo, tiofenilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, 1 ,2,3-triazolilo, ,2,4-triazolilo, 3-indoxacinilo, 2-benzoxazolilo, 2- o 3-benzotiofenilo, 2- o 3-benzofuranilo, 2- o 3-indolilo, 2-benztiazoliIo, 2-bencimidazolilo, 3- indazolilo, y vi) piridinilo, piridinil-N-óxido, piracinilo, pirimidinilo, piridacinilo, 1-, 3- o 4-isoquinolinilo, 2-, 3- o 4-quinolinilo, 2- o 3-quinoxalinilo, 2- o 4-quinazolinilo, En las modalidades más específicas R2, sustituido opcionalmente con Rq como se describió anteriormente, se selecciona del grupo PGR2, el grupo PGR2 consiste de fenilo, naftalenilo, piridinilo, tiofenilo, benzotiofenilo, furanilo, benzofuranilo, indolilo, indolinilo, isoquinolinilo y quinoünilo, y R2 específico, se selecciona del grupo SGR2, el grupo SGR2 consiste de 4-metiI-fenilo, 2-cloro-fenilo, 3-cloro-fenilo, 4-cloro-fenilo, 3,4-dicloro-fenilo, benzo[1 ,3]dioxol-5-ilo, 2,3-dihidro benzo[1,4]dioxin-6-ilo, 4-metoxi-fenilo, fenilo, 4-fenoxí-fenilo, naftalen-2-ilo, piridin-3-ilo, 2-cloro-piridin- 3- ilo, piridin-4-ilmetilo, 4-benciloxi-fenilo, 4-dimetilamino-fenilo, 4-bromo-3-metil-fenilo, 3-metoxi-4-metil-fenilo, 3-ciclopentiloxi-4-metoxi-fenilo, 4-bromo-2-cloro-fenilo, 4-bromo-fenilo, 3-dimetilamino-fenilo, 4-morfolin-1-il-fen¡lo, 4-pirrolidin-1-il-fenilo, 4-(N-propilamino)-fenilo, 4-(N-isobutilamino)-fenilo, 4-dietilamino-fenilo, 4-(N-alilamino)-fenilo, 4-(N-isopropilamino)-fenilo, 4-(N-metil-N-propilamino)-fenilo, 4-(N-metil-N-isopropilamino)-fenilo, 4-(N-metil-N-etilamino)-fenilo, 4-amino-fenilo, 4-(N-metil-N-propilamino)-2-cloro-fenilo, 4-(N-etil-N-metilamino)-2-cloro-fenilo, 4-(pirrolidin-1-il)-2-cloro-fenilo, 4-acetidinil-fenilo, 4-(p¡rrolidin-2-on-2-il)-fenilo, 4-bromo-3-metil-fenilo, 4-cloro-3-metil-fenilo, 1-metil-5-indolinilo, 5-indolinilo, 5-isoquinolinilo, 6-quinolinilo, benzo[1 ,3]d¡ox-5-ilo y 7-metoxi-benzofuran-2-ilo; Rq se selecciona del grupo GRq, el grupo GRq consiste de -OH, -CH3, -CH2CH3, i-propilo, t-butilo, -OCH3, -OCH2CH3) -OCH(CH3)2, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, -Ociclopentilo, -Ociclohexilo, fenilo, -Ofenilo, bencilo, -Obencilo, -CN, -NO2, -C(O)NH2, -C(O)N(CH3)2, -C(O)NH(CH3), -NH(CO)H, -NHCOCH3, -NCH3(CO)H, -NCH3COCH3, -NHSO2CH3, -NCH3SO2CH3, -C(O)CH3, -SOCH3, -SO2CH3, -SO2NH2, -SO2NHCH3> -SO2N(CH3)2, -SCF3 -F, -Cl, -Br, I, -CF3, -OCF3, -COOH, -COOCH3, -COOCH2CH3, -NH2, -NHCH3> -NHCH2CH3, -NH(CH2CH2CH3), -NH(CH(CH3) CH2CH3), -NH(alilo), - NH(CH2(CH3)2), -N (CH3)2, -N(CH2CH3)2, -NCH3(CH2CH2CH3), -NCH3(CH2CH3), -NCH3(CH(CH3)2), pirrolidin-2-on-1-ilo, acetidinilo, piperidin-1-ilo, 2- o 3-pirrolin-1-ilo, morfo!in-4-ilo, tiomorfolin-4-ilo, piperacin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, homopiperidin-1-ilo; y en modalidades más específicas Rq se selecciona del grupo PGRq, el grupo PGRq consiste de metilo, bromo, cloro, metoxi, ciclopentiloxi, fenoxi, benciloxi, pirrolidinilo, N-metil-N-etilamino y dimetilamino; hay 0, 1 ó 2 sustituyentes Rq; R3 se selecciona del grupo que consiste de -H, -F, Cl, Br y -CH3, de manera más preferida R3 es H; n es 0 ó 1. - R4 se selecciona del grupo que consiste de -H, -F y -CH3, de manera más preferida R4 es H; Ar, sustituido opcionalmente con Rr como se describió anteriormente, se selecciona del grupo GAr, el grupo GAr consiste de: A) fenilo, 5-, 6-, 7-, 8-benzo-1,4-d¡oxanilo, 4-, 5-, 6-, 7-benzo-1 ,3-dioxolilo, 4-, 5-, 6-, 7-¡ndol¡n¡lo, 4-, 5-, 6-, 7-isoindolinilo, 1,2,3,4-tetrahidro-quinol¡n-4, 5, 6 ó 7-ilo, 1,2,3,4-tetrahidro-isoqu¡nolin-4, 5, 6 ó 7-ilo, B) 4-, 5-, 6- o 7-benzoxazolilo, 4-, 5-, 6- o 7-benzotiofenilo, 4-, 5-, 6- o 7-benzofuranilo, 4-, 5-, 6- o 7-¡ndolilo, 4-, 5-, 6- o 7-benztiazolilo, 4-, 5-, 6- o 7-bencimidazolilo, 4-, 5-, 6- o 7-indazolilo, imidazo[1 ,2-a]piridin-5, 6, 7 u 8-¡lo, pirazol[1,5-a]piridin-4, 5, 6 ó 7-ilo, 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4, 5 ó 6-¡lo, 1H-pirrolo[3,2-c]piridin-4, 6 ó 7-ilo, 1H-pirrolo[2,3-c]piridin-4, 5 ó 7-ilo, 1H-pirrolo[3,2-b]piridin-5, 6 ó 7-¡lo, C) 5-, 6-, 7- u 8-isoquinolinilo, 5-, 6-, 7- u 8-quinolinilo, 5-, 6-, 7- u 8-quinoxalinilo, 5-, 6-, 7- u 8-quinazolinilo, D) naftilo, E) furanilo, oxazolilo, isoxazolilo, 1 ,2,3-oxadiazolilo, 1 ,2,4-oxadiazolilo, 1 ,2,5-oxadiazolilo, 1 ,3,4-oxadiazolilo, tiofenilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1 ,2,4-triazolilo, 3-indoxacinilo, 2-benzoxazolilo, 2- o 3-benzotiofenilo, 2- o 3-benzofuranilo, 2- o 3-indolilo, 2-benztiazoliio, 2-bencimidazolilo, 3- indazolilo, y F) piridinilo, piridinil-N-óxido, piracinilo, pirimidinilo, piridacinilo, 1-, 3- o 4-isoquinolinilo, 2-, 3- o 4-quinolinilo, 2- o 3-quinoxalinilo, 2- o 4-quinazolinilo, y en las modalidades más específicas Ar, sustituido opcionalmente con Rr como se describió anteriormente, se selecciona del grupo PGAr, el grupo PGAr consiste de fenilo, naftalenllo, benzofuran-3-ilo, 4, 5, 6 ó 7-benzotiofenilo, 4, 5, 6 ó 7-benzo[1,3]dioxol¡lo, 8-qu¡nolin¡lo, 2-indolilo, 3-¡ndol¡Io y piridinilo, y Ar específico, se selecciona del grupo SGAr, el grupo SGAr consiste de fenilo, 2-metil-fenilo, 3-metil-fenilo, 4-metil-fenilo, 2,5-dimetil-fenilo, 2-trifluorometil-fenilo, 3-trifluorometil-fenilo, 2-???G?-3-?p????G?G?ß???-?ß????, 2-fluoro-fenilo, 2,3-difluoro-fenilo, 2-cloro-fenilo, 3-cloro-fenilo, 4-cloro-fenilo, 2,3-dicloro-fenilo, 3,4-diclorofenilo, 2,6-diclorofenilo, 3-yodo-fenilo, 2-cloro-4-fluoro-fenilo, benzofuran-3-ilo, 2-metoxi-fenilo, 3-metoxi-fenilo, 4-metoxi-fenilo, 2,3-dimetoxi-fenilo, 3-trifluorometoxi-fenilo, 4-trifluorometoxi-fenilo, 3-etoxi-fenilo, 3-trifluorometilsulfanil-fenilo, naftalen-1-ilo, naftalen-2-ilo, benzo[bJtiofen-4-ilo, 3-nitro-fenilo, benzo[1 ,3]dioxol-5-ilo, piridin-3-ilo y piridin-4-ilo, 3-indolilo, 1-metil-indol-3-ilo, 4-bifenilo, 3,5-dimetil-fenilo, 3-isopropoxi-fenilo, 3-dimetilamino-fenilo, 2-fluoro-5-metil-fenilo, 2-metil-3-trifluorometil-fenilo; hay 0, 1 ó 2 sustituyentes Rr; - en donde Rr se selecciona del grupo GRr, el grupo GRr consiste de -OH, -CH3, -CH2CH3, -propilo, -t-butilo, -OCH3) -OCH2CH3, -OCH(CH3)2, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, -Ociclopentilo, -Ociclohexilo, fenilo, -Ofenilo, bencilo, -Obencilo, -CN, -N02, -C(0)NH2, -C(0)N(CH3)2, -C(0)NH(CH3), -NH(CO)H, -NHCOCH3, -NCH3(CO)H, -NCH3COCH3, -NHS02CH3, -NCH3SO2CH3, -C(0)CH3l -SOCH3, - S02CH3, -SO2NH2, -S02NHCH3, -S02N(CH3)2, -SCF3, -F, -Cl, -Br, I, -CF3, -OCF3> -COOH, -COOCH3, -COOCH2CH3, -NH2, -NHCH3, -NHCH2CH3, -NH(CH2CH2CH3), -NH(CH(CH3) CH2CH3), -NH(alilo), -NH(CH2(CH3)2), -N(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -NCH3(CH2CH2CH3)) -NCH3(CH2CH3), -NCH3(CH(CH3)2), pirrolin-2-on-1-ilo, acetidinilo, piperidin-1-ilo, 2- o 3-pirrolin-1-iIo, morfolin-4-ilo, tiomorfolin-4-ilo, piperacin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, homopiperidin-1-ilo; y en las modalidades más específicas, Rr se selecciona del grupo PGRr, el grupo PGRr consiste de metilo, metoxi, etoxi, isopropoxi, dimetilamino, flúor, cloro, yodo, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro, fenilo y trifluorometilsulfanilo; R5 se selecciona del grupo GR5, el grupo GR5 consiste de: I) -COOH, -COOCH3, -COOCH2CH3, II) -CONH(CH3), -CONH(CH2CH3), -CONH(CH2CH2CH3), -CONH(CH(CH3)2), -CONH(CH2CH2CH2CH3), -CONH(CH(CH3)CH2CH3), -CONH(C(CH3)3), -CONH(ciclohexilo), -CONH(2-hidroxi-ciclohexilo), -CON(CH3)2, -CONCH3(CH2CH3), -CONCH3(CH2CH2CH3), -CONCH3(CH(CH3)2), -CONCH3(CH2CH2CH2CH3), -CONCH3(CH(CH3)CH2CH3), -CONCH3(C(CH3)3), -CON(CH2CH3)2, -CO-piperidin-1-ilo, -CO-morfolin-4-ilo, -CO-piperacin-1-ilo, -CO-imidazolidin-1-ilo, -CO-pirrolidin-1-ilo, -CO-2-pirrolin-1-ilo, -CO-3-pirrolin-1-ilo, -CO-2-imidazolin-1-¡lo, -CO-piperidin-1-ilo, y III) -tetrazolilo, 1 H-[1 ,2,4]triazol-5-ilsuIfinilo, 1 H-[1,2,4]triazol-5-ilsulfonilo, 1 H-[1 ,2,4]triazol-5-ilsulfanilo, y en las modalidades más específicas, R5 se selecciona del grupo PGR5, el grupo PGR5 consiste de -COOH y tetrazol-5-ilo, en donde el compuesto de fórmula (I) es el ácido (S)-3-[5-(3,4-d¡cloro-fenil)-1-(4-metoxi-fenil)-1 H-pirazol-3-il]-2-m-tolil-propión¡co; en donde el compuesto de fórmula (I) es el 3-[5-(3,4-dicloro-fenil)-1 -(4-metoxi-fenil)-1 H-p¡razol-3-il]-2-m-tolil-propionato (S)-sódico; - que comprende además hacer reaccionar el producto de adición acetilénico quiral con un haluro ácido en un medio de reacción, para formar una cetona acetilénica quiral, en donde al menos se aplica una de estas características adicionales: a1 ) la reacción del producto de adición acetilénico quiral con un haluro ácido se hace en la presencia de un catalizador que contiene paladio y un catalizador de Cu(l); a2) se agrega una base al medio de reacción; a3) una base seleccionada del grupo que consiste de N-metilmorfolina, trietil amina, 1 ,4-dimetilpiperacina, diisopropiletil amina y mezclas de las mismas, se agrega al medio de reacción; a4) se agrega N-metilmorfolina al medio de reacción; a5) se agregan N-metilmorfolina, un catalizador que contiene paladio y un catalizador de Cu(l) al medio de reacción; a6) el haluro ácido es cloruro de 3,4-diclorobenzoilo; a7) el producto de adición acetilénico quiral es el éster 1-etoxicarbonil-etílico del ácido 2-m-tolil-pent-4-inoico; a8) la cetona acetilénica quiral es el éster 1-etoxicarbonil-etílico del ácido 6-(3,4-dicloro-fenil)-6-oxo-2-m-tolil-hex-4-¡no¡co; a9) el compuesto de fórmula (I) es el ácido (S)-3-[5-(3,4- dicloro-fenil)-1 -(4- metoxi-fenil)-1 H-pirazol-3-il]-2-m-tolil-propiónico; a10) el compuesto de fórmula (I) es el 3-[5-(3,4-dicloro-fenil)-1- (4-metoxi-fenil)-1H-pirazol-3-il]-2-m-tolil-propionato (S)-sódico. Algunas modalidades incluyen métodos para hacer un compuesto de fórmula (I), enantiómeros, diastereómeros, racémicos, sales, ésteres y amidas farmacéuticamente aceptables del mismo, que comprende una condensación de una hidracina sustituida y una cetona acetilénica para formar un derivado de pirazol, el derivado de pirazol tiene una estructura de pirazol con uno de los miembros de nitrógeno en la estructura del pirazol sustituido. En algunas modalidades, la condensación es una condensación regioselectiva. De manera más específica, las modalidades adicionales incluyen aquellos métodos en donde se aplican cualquiera de las siguientes características: - el derivado de pirazol se forma con un exceso regioisomérico de al menos aproximadamente 80%; la cetona acetilénica es una cetona acetilénica quiral y el derivado de pirazol es un derivado de pirazol quiral; el derivado de pirazol es un compuesto de fórmula PT en donde el sustituyente DER en PT es tal, que el grupo C(=0)DER en PT es un grupo éster, en modalidades incluso más específicas, en donde el miembro de carbono unido a Ar es un centro estereogénico con dos formas enantioméricas y una de las dos formas enantioméricas está en exceso con respecto a la otra de las formas enantioméricas, y en modalidades incluso más específicas, en donde el enantiómero que está en exceso es el enantiómero (S); la condensación es una condensación regioselectiva que comprende mezclar una base inorgánica y la hidracina sustituida con una cetona acetilénica en un medio de reacción, y en modalidades incluso más específicas, comprende además extinguir el medio de reacción con una solución ácida para llevar el pH del medio de reacción a un pH ácido; la condensación es una condensación regioselectiva que comprende mezclar una base inorgánica y la hidracina sustituida con una cetona acetilénica que es una cetona acetilénica quiral en un medio de reacción, y en modalidades incluso más específicas, comprende además, extinguir el medio de reacción con una solución ácida para llevar el pH del medio de reacción a un pH ácido; la condensación es una condensación regioselectiva que se realiza en un solvente no prótico; la condensación es una condensación regioselectiva que se realiza en un solvente no prótico seleccionado del grupo que consiste de THF, T F, éter, tolueno, diclorometano y mezclas de los mismos; la condensación es una condensación regioselectiva que se realiza en THF; la condensación es una condensación regioselectiva que comprende mezclar una base inorgánica y la hidracina sustituida con una cetona acetilénica en un medio de reacción que comprende un solvente no prótico, y las modalidades más específicas comprenden además extinguir el medio de reacción con una solución ácida para llevar el pH del medio de reacción a un pH ácido, en las modalidades aún más específicas, el derivado de pirazol es un éster y comprende además hidrolizar el éster para formar un derivado ácido de pirazol, y en las modalidades aún más específicas, comprende además, formar una sal del derivado ácido de pirazol, y en las modalidades aún más específicas, comprende además cristalizar la sal del derivado ácido de pirazol; la condensación es una condensación regioselectiva que comprende mezclar una base inorgánica y la hidracina sustituida con una cetona acetilénica que es una cetona acetilénica quiral en un medio de reacción que comprende un solvente no prótico, y en las modalidades más específicas, comprende además extinguir el medio de reacción con una solución ácida, para llevar el medio de reacción a un pH ácido, en las modalidades aún más específicas, el derivado de pirazol es un derivado del éster de pirazol quiral, y comprende además hidrolizar el éster para formar un derivado ácido de pirazol quiral, y en las modalidades aún más específicas, comprende además cristalizar la sal quiral del derivado ácido de pirazol quiral; la condensación es una condensación regioselectiva qüe se realiza en un solvente prótico; la condensación es una condensación regioselectiva que se realiza en un solvente prótico, seleccionado del grupo que consiste de agua, alcohol, mezclas de alcohol, ácido carboxílico y mezclas de los mismos; la condensación es una condensación regioselectiva que se realiza en un solvente prótico seleccionado del grupo que consiste de metanol, etanol y mezclas de los mismos; la condensación es una condensación regioselectiva que comprende mezclar una base inorgánica y la hidracina sustituida con una cetona acetilénica en un medio de reacción que comprende un solvente prótico, y en las modalidades más específicas, comprende además extinguir el medio de reacción con una solución ácida, para llevar el pH del medio de reacción a un pH ácido, en las modalidades aún más específicas, el derivado de pirazol es un éster y comprende además hidrolizar el éster, para formar un derivado ácido de pirazol, y en las modalidades aún más específicas, comprende formar una sal del derivado ácido de pirazol, y en las modalidades aún más específicas, comprende además cristalizar la sal del derivado ácido de pirazol; la condensación es una condensación regioselectiva que comprende mezclar una base inorgánica y la hidracina sustituida con una cetona acetilénica que es una cetona acetilénica quiral en un medio de reacción que comprende un solvente prótico, en las modalidades más específicas, comprende además extinguir el medio de reacción con una solución ácida para llevar el pH del medio de reacción a un pH ácido, en las modalidades aún mas específicas, el derivado de pirazol es un derivado de un éster de pirazol quiral, que comprende además hidrolizar el éster, para formar un derivado ácido de pirazol quiral, y en las modalidades aún más específicas, comprende además formar una sal quiral del derivado ácido de pirazol quiral, y en las modalidades aún más específicas, comprende además cristalizar la sal quiral del derivado ácido de pirazol quiral; la cetona acetilénica es el éster -etoxicarbonil-etílico del ácido 6-(3,4-dicloro-fenil)-6-oxo2-m-tolil-hex-4-inoico; la hidracina sustituida es una hidracina de la base no libre, y en las modalidades más específicas, la hidracina de la base no libre es 4-metoxifenil h¡dracina*HCI; la hidracina sustituida es una hidracina de la base libre, y en las modalidades más específicas, la hidracina de la base libre es la 4-metoxifenil hidracina; el derivado de pirazol es una mezcla de un primer derivado de pirazol y un segundo derivado de pirazol, en donde el primer derivado de pirazol tiene el patrón de sustitución del miembro de nitrógeno y la estructura de pirazol especificado por 1-(R1)-1H-pirazol, el segundo derivado de pirazol tiene el patrón de sustitución del miembro de nitrógeno en la estructura del pirazol especificado por 2-(R1)-2H-pirazol, y el primer derivado de pirazol se obtiene en una cantidad que es mayor que el segundo derivado de pirazol; el derivado de pirazol es una mezcla del primer derivado de pirazol y un segundo derivado de pirazol, en donde el primer derivado de pirazol tiene un patrón de sustitución del miembro de nitrógeno en la estructura del pirazol especificado por 1-(R )- H-pirazol, el segundo derivado de pirazol tiene el patrón de sustitución del miembro de nitrógeno en la estructura del pirazol especificado por 2-(R )-2H-pirazol, y el segundo derivado de pirazol se obtiene en una cantidad que es mayor que la cantidad del primer derivado de pirazol; el derivado de pirazol es una mezcla de un primer derivado de pirazol y un segundo derivado de pirazol, en donde el primer derivado de pirazol es el éster 1-etoxicarbonil-etílico del ácido 3-[5-(3,4-dicloro-fenil)-1 -(4-metoxi-fenil)-1 H-pirazol-3-il]-2-m-tolil-propiónico, el segundo derivado de pirazol es el éster 1-etoxicarbonil-etílico del ácido 3-[5-(3,4-dicloro-fenil)-2-(4-metoxi-fenil)-2H-pirazol-3-il]-2-m-tol¡l-propiónico, y el primera derivado de pirazol se obtiene en una cantidad que es mayor que la cantidad del segundo derivado de pirazol; el derivado de pirazol es una mezcla de un primer derivado de pirazol y un segundo derivado de pirazol, en donde el primer derivado de pirazol es el éster 1-etoxicarbonil-etílico del ácido 3-[5-(3,4-dicloro-fenil)-1-(4-metoxi-fenil)-1 H-pirazol-3-il]-2-m-tolil-propiónico, el segundo derivado de pirazol es el éster 1-etoxicarbonil-etílico del ácido 3-[5-(3,4-dicloro-fenil)-2-(4-metoxi-fenil)-2H-pirazol-3-il]-2-m-tolil-propiónico, y el segundo derivado de pirazol se obtiene en una cantidad que es mayor que la cantidad del primer derivado de pirazol; el derivado de pirazol es el éster 1-etoxicarbonil-etílico del ácido 3-[5-(3,4-dicloro-fenil)-1-(4-metoxi-fenil)-1H-p¡razol-3-il]-2-m-tolil-propiónico, en las modalidades más específicas, comprende además hidrolizar el áster para formar el derivado ácido de pirazol quiral, el ácido (S)-3-[5-(3,4-dicloro-fenil)-1 -(4-metoxi-fenil)-1 H-pirazol-3-il]-2-m-tolil-propión¡co, en las modalidades más específicas, comprende además formar la sal quiral, el 3-[5-(3,4-dicloro-fenil)-1 -(4-metoxi-fenil)-1 H-pirazol-3-il]-2-m-tolil-prop¡onato de (S)-CAT, en donde CAT es un metal alcalino y una amina, en las modalidades aún mas específicas, comprende además cristalizar la sal quiral para obtener un producto quiral; en las modalidades aún mas específicas, el derivado ácido del pirazol quiral se forma con un exceso S enantiomérico ee(S) de al menos aproximadamente 80%, y en las modalidades aún mas específicas, el producto quiral se obtiene con un exceso S enantiomérico ee(S) de al menos aproximadamente 99%; el Ar unido al carbono está saturado, y tiene la configuración el Ar unido al carbono está no saturado, y tiene la configuración Ar, sustituido opcionalmente con Rr como se describió anteriormente, se selecciona del grupo GAr como se describió anteriormente, en las modalidades más específicas Ar, sustituido opcionalmente con Rr como se describió anteriormente, se selecciona del grupo PGAr como se describió anteriormente, y Ar específico se selecciona del grupo SGAr como se describió anteriormente; hay 0, 1 ó 2 sustituyentes Rr; Rr se selecciona del grupo GRr como se describió anteriormente, y en modalidades más específicas, Rr se selecciona del grupo PGRr como se describió anteriormente; R5 se selecciona del grupo GR5 como se describió anteriormente, y en modalidades más específicas R5 se selecciona del grupo PGR5 como se describió anteriormente; R4 se selecciona del grupo que consiste de -H, -F y -CH3, y en modalidades más específicas, R4 es H; n es 0 ó 1 ; R , sustituido opcionalmente con Rp como se describió anteriormente, se selecciona del grupo GR1 como se describió anteriormente, en las modalidades más específicas R1, sustituido opcionalmente con Rp como se describió anteriormente, se selecciona del grupo PGR1, como se describió anteriormente, y en las modalidades aún mas específicas, R1 se selecciona del grupo SGR como se describió anteriormente; - Rp se selecciona del grupo GRP como se describió anteriormente, y en modalidades más específicas Rp se selecciona del grupo PGRP como se describió anteriormente; - R2, sustituido opcionalmente con Rq como se describió anteriormente, se selecciona del grupo GR2 como se describió anteriormente, en modalidades más específicas R2, sustituido opcionalmente con Rq como se describió anteriormente, se selecciona del grupo PGR2 como se describió anteriormente, y en modalidades aún más específicas, R2 se selecciona del grupo SGR2 como se describió anteriormente; - Rq se selecciona del grupo GRq como se describió anteriormente, y en modalidades más específicas Rq se selecciona del grupo PGRq como se describió anteriormente; hay 0, 1 o 2 sustituyentes Rq; R3 se selecciona del grupo que consiste de -H, -F, Cl, Br y -CH3l y en modalidades más específicas R3 es H; el compuesto de fórmula (I) es el ácido (S)-3-[5-(3,4-dicloro-fenil)-1 -(4- metoxi-fenil)-1 H-pirazol-3-¡l]-2-m-tolil-propiónico; el compuesto de fórmula (I) es el 3-[5-(3,4-dicloro-fenil)-1 -(4-metoxi-fenil)-1H-pirazol-3-il]-2-m-tolil-propionato (S)-sódico. Algunas modalidades incluyen métodos para hacer un compuesto de fórmula (I), enantiómeros, diastereómeros, racémicos, sales, ésteres y amidas farmacéuticamente aceptable del mismo, que comprenden: cristalizar una sal del derivado ácido de pirazol de fórmula (l-A) de un medio, para formar un producto de cristalización, en donde el medio antes de la cristalización contiene una cantidad de la sal del derivado ácido de pirazol, el medio contiene una cantidad de agua, y en donde la cantidad de agua está dentro de aproximadamente 20% de la cantidad de agua equimolar con la cantidad de la sal. De manera más específica, las modalidades adicionales incluyen aquellos métodos en donde se aplica una de las siguientes características: - el derivado ácido de pirazol (l-A), es un compuesto de fórmula (?ß') la sal antes de la cristalización tiene un exceso enantiomérico de al menos 80% y el producto de la cristalización tiene un exceso enantiomérico de al menos 90%, y en las modalidades aún más específicas, el producto de la cristalización es enantioméricamente puro; la sal antes de la cristalización tiene un exceso regioisomérico de al menos 80% y el producto de la cristalización tiene un exceso regioisomérico de al menos 90%, y en las modalidades aún más específicas, el producto de la cristalización tiene un exceso regioisomérico de al menos 90%; la sal antes de la cristalización tiene un exceso enantiomérico de al menos 80%, y un exceso regioisomérico de al menos 80%, y el producto de la cristalización tiene un exceso enantiomérico de al menos 90%, y un exceso regioisomérico de al menos 90%, y en las modalidades aún más específicas, el producto de la cristalización es enantioméricamente puro y tiene un exceso regioisomérico de al menos 99%; el Ar unido al carbono está saturado, y tiene la configuración el Ar unido al carbono está no saturado, y tiene la configuración Ar, sustituido opcionalmente con Rr como se describió anteriormente, se selecciona del grupo GAr como se describió anteriormente, en las modalidades más específicas Ar, sustituido opcionalmente con Rr como se describió anteriormente, se selecciona del grupo PGAr como se describió anteriormente, y Ar específico se selecciona del grupo SGAr como se describió anteriormente; hay 0, 1 ó 2 sustituyentes Rr; Rr se selecciona del grupo GRr como se describió anteriormente, y en las modalidades más específicas, Rr se selecciona del grupo PGRr como se describió anteriormente; R4 se selecciona del grupo que consiste de -H, -F y -CH3, y en las modalidades más específicas, R4 es H; n es 0 ó 1 ; R1, sustituido opcionalmente con Rp como se describió anteriormente, se selecciona del grupo GR1 como se describió anteriormente, en las modalidades más específicas R1, sustituido opcionalmente con Rp como se describió anteriormente, se selecciona del grupo PGR1, como se describió anteriormente, y en las modalidades aún más específicas, R1 se selecciona del grupo SGR1 como se describió anteriormente; Rp se selecciona del grupo GR como se describió anteriormente, y en las modalidades más específicas Rp se selecciona del grupo PGRP como se describió anteriormente; R2, sustituido opcionalmente con Rq como se describió anteriormente, se selecciona del grupo GR2 como se describió anteriormente, en las modalidades más específicas R2, sustituido opcionalmente con Rq como se describió anteriormente, se selecciona del grupo PGR2 como se describió anteriormente, y en las modalidades aún más específicas, R2 se selecciona del grupo SGR2 como se describió anteriormente; Rq se selecciona del grupo GRq como se describió anteriormente, y en las modalidades más específicas Rq se selecciona del grupo PGRq como se describió anteriormente; hay 0, 1 ó 2 sustituyentes Rq; R3 se selecciona del grupo que consiste de -H, -F, Cl, Br y -CH3, y en las modalidades más específicas R3 es H; el compuesto de fórmula (I) es el ácido (S)-3-[5-(3,4-dicloro-fenil)-1-(4- metoxi-fenil)-1H-pirazol-3-¡l]-2-m-tolil-prop¡ónico; el compuesto de fórmula (I) es el 3-[5-(3,4-dicloro-fenil)-1-(4-metoxi-fenil)-1 H-pirazol-3-il]-2-m-tolil-propionato (S)-sódico. el derivado ácido de pirazol y la sal son quirales; el derivado ácido de pirazol comprende una mezcla de regioisómeros con respecto a la sustitución de los miembros de nitrógeno en la estructura del pirazol del derivado ácido de pirazol, y en las modalidades más específicas, la mezcla de regioisómeros comprende dos regioisómeros que son quirales; el derivado ácido de pirazol comprende el ácido (S)-3-[5-(3,4-dicloro-fenil)-1-(4-metoxi-fenil)-1H-pirazol-3-il]-2-m-tolil-propiónico; la cantidad de agua está dentro de aproximadamente 10% de la cantidad de agua equimolar con al sal; la cantidad de agua está dentro de 5% de la cantidad de agua equimolar con la sal; la cantidad de agua es aproximadamente equimolar con la sal; el medio comprende un componente del solvente en el cual la sal es soluble, y otro componente en el cual la sal es menos soluble que en el componente del solvente; el medio comprende un componente del solvente en el cual la sal es soluble, el componente del solvente comprende un solvente que se selecciona del grupo que consiste de THF, MeOH, CH2CI2, y mezclas de los mismos, y otro componente en el cual la sal es menos soluble que en el componente del solvente, el otro componente se selecciona del grupo que consiste de CH3CN, tolueno, hexano, y mezclas de los mismos; el medio comprende un componente del solvente en el cual la sal es soluble, el componente del solvente comprende THF, y otro componente en el cual la sal es menos soluble que en el componente del solvente, el otro componente comprende CH3CN; la sal es quiral, la cristalización conduce a un producto quiral separado, y el exceso enantiomérico del producto separado es de al menos 90%; la sal es quiral, la cristalización conduce a un producto quiral separado, y el producto quiral separado es enantioméricamente puro; la cantidad de agua está dentro de 5% de la cantidad de agua equimolar con la sal, el medio comprende un componente del solvente en el cual la sal es soluble, el componente del solvente comprende THF, y otro componente que comprende CH3CN; la sal es una sal de metal alcalino, y en las modalidades más específicas la sal es una sal de sodio o una sal de potasio; - la sal es una sal de amina, y en las modalidades más específicas, la sal es una sal de meglumina, sal de trometamina, sal de tributilamina, S-alfa-metilbencil amina y una sal de etilen diamina; la cantidad de agua está dentro de 5% de la cantidad de agua equimolar con la sal, el medio comprende un componente del solvente en el cual la sal es soluble, el componente del solvente comprende THF, el otro componente comprende CH3CN, la sal es el 3-[5-(3,4-dicloro-fenil)-1-(4-metoxi-fenil)-1H-pirazol-3-il]-2-m-tolil-propionato (S)-sódico. Algunas modalidades incluyen productos, enantiómeros, diastereómeros, racémicos, sales, ésteres y amidas farmacéuticamente aceptables de los mismos, obtenidos mediante un método que comprende: cristalizar una sal del derivado ácido de pirazol de la fórmula (l-A) " de un medio, en donde el medio contiene una cantidad de la sal del derivado ácido de pirazol, el medio contiene una cantidad de agua, y en donde la cantidad de agua está dentro de aproximadamente 20% de la cantidad de agua equimolar con la cantidad de la sal. Más específicamente, las modalidades adicionales incluyen aquellos productos obtenidos mediante los métodos de cristalización, en donde se aplica cualquiera de las características referidas en la presente para la cristalización de una sal del derivado ácido de pirazol de fórmula (l-A).
ESQUEMA DE REACCION Q Refiriéndose al Esquema de Reacción Q, se describen las siguientes notas y adiciones. La acetona acetilénica Q2 se obtiene acoplando el haluro ácido P4 sustituido de manera adecuada con Q1 como se describe en el Esquema de Reacción Q. Este acoplamiento se realiza en algunas modalidades de esta invención mediante una reacción de Sonogashira como se describe en el Esquema de Reacción P. "Est" es un grupo éster, tal como C(0)(Rox), en donde Rox es de manera preferida un alcoxi de Ci_4, en donde "C1-4", denota aquí una cadena lineal o ramificada del alcoxi, tal como etoxi. El compuesto Q1 está disponible o puede prepararse mediante alquilación como se describe en el Esquema de Reacción P. La condensación con una hidracina P6 sustituida de manera adecuada, se realiza como se indica en el Esquema de Reacción P, para obtener el producto racémico Q3. Como se indica en el contexto del Esquema de Reacción P, los compuestos con un patrón de sustitución de nitrógeno en la estructura del pirazol como se muestra en Q3, en el medio químico circundante de los compuestos de esta invención, puede producirse mediante esta reacción con una alta regioselectividad, la cual alcanzó en las modalidades de esta invención al menos aproximadamente 80%, o una relación molar de 1 :4, con el isómero en exceso siendo el isómero con la estructura del pirazol sustituida como se muestra en el Esquema de Reacción Q. El producto quiral Q8 se obtiene de Q3, de manera preferida mediante resolución enzimática Q4. La resolución enzimática de los compuestos Q3 se desarrolló en el contexto de esta invención. Se encontró en el contexto de esta invención, que los compuestos Q3 pueden resolverse enzimáticamente para alcanzar un exceso enantiomérico de al menos 90% con una enzima adecuada para hidrolizar un enantiómero (por ejemplo, el enantiómero (S)), mientras que deja el otro enantiómero (por ejemplo, el enantiómero (R)) esterificado. Las modalidades de esta resolución enzimática utilizan una enzima que comprende una lipasa. Los ejemplos de lipasas incluyen Mucor miehei, lyo; Rhizomucor miehei; y Candida cyclindracea, de las cuales Mucor miehei, lyo, es la lipasa preferida. Los productos de lipasa comerciales utilizadas en las modalidades de esta invención se conocen como el catalizador Altus #8. La enzima se utilizó en un medio amortiguado mezclado con soluciones del compuesto Q3 en un solvente adecuado, tal como alcohol isopropílico/tolueno. La resolución enzimática, la extinción y la separación de los productos de la resolución condujeron al producto Q8. Cuando un enantiómero en una mezcla de enantiómeros se va a enriquecer, por ejemplo, cuando el enantiómero S es la forma estereoespecífica deseada de Q8, la otra fracción rica del enantiómero, por ejemplo, la fracción enriquecida con el enantiómero R, de manera preferida se racemiza e incorpora en el procedimiento como el producto Q3 que es el objeto de la resolución enzimática Q4. La racemización se realiza, por ejemplo, agregando una base, tal como KHMDS (bis(trimetilsilil)amida de potasio, también conocida como hexametildisilazida de potasio), a una solución del éster a ser racemizado (el éster enriquecido con el enantiómero R en algunas modalidades de esta invención). Las bases preferidas incluyen bases cuyo pKa es mayor que aproximadamente 23, y de manera más preferida mayor que aproximadamente 25. Alguien con experiencia ordinaria en la técnica, reconocerá a la luz de esta descripción, que el uso de una base cuyo pKa se elige de acuerdo con la dirección proporcionada aquí, causará la eliminación de un protón del centro estereogénico y que la reprotonaclón posterior en el mismo centro, resultará en la racemización del éster. La racemización, extinción y separación del producto, conducen a los racematos que pueden incorporarse en la resolución enzimática a través de un procedimiento de reciclado. Este procedimiento de reciclado comprende al menos un ciclo de racemización y de resolución enzimática. La implementación de este paso de reciclado (no mostrado en el Esquema de Reacción Q), conduce a una recuperación cuantitativamente mejorada del enantiómero deseado. Como se indica en el Esquema de Reacción P con respecto a P8, el producto Q8 puede purificarse adicionalmente mediante cristalización. Las modalidades de esta invención conducen a la producción de la forma salina de Q8 con ee(S) >99.9%. En algunas modalidades de esta invención, Q1 fue el éster etílico del ácido 2-m-tolil-pent-4-inoico, Q2 fue el éster etílico del ácido 6-(3,4-dicloro-fenil)-6-oxo-2-m-tolil-hex-4-inoico, Q3 fue el éster etílico del ácido 3-[5-(3,4-dicloro-fenil)-1-(4-metoxi-fenil)-1 H-p¡razol-3-il]-2-m-tolil-propiónico, y Q8 fue el ácido (S)-3-[5-(3,4-dicloro-fenil)-1-(4-metox¡-fenil)-1 H-pirazol-3-il]-2-m-tolil-propiónico o una sal del mismos, tal como el 3-[5-(3,4-dicloro-fenil)-1 -(4-metoxi-fen¡l)-1 H-pirazol-3-il]-2-m-tolil-propionato (S)-sódico. Las modalidades de los procedimientos ilustrados esquemáticamente en el Esquema de Reacción Q, comprenden una síntesis convergente de 3 pasos de una estructura del pirazol a partir de la cetona acetilénica Q2 mediante una condensación regioselectiva. Un paso adicional de resolución enzimática Q4 comprende la resolución cinética a través de una hidrólisis catalizada por una enzima de un éster racémico con la estructura del pirazol incorporada en el mismo. La pureza óptica después de la resolución enzimática Q4 en las modalidades de esta invención fue de al menos 92% (ee > 92%). Las modalidades de tal síntesis de 4 pasos de acuerdo con la presente invención, contrastan con otros métodos sintéticos que se basan en al menos ocho pasos sintéticos. Algunas modalidades incluyen métodos para hacer un compuesto de fórmula (I), enantiómeros, diastereómeros, racémicos, sales, ésteres y amidas farmacéuticamente aceptables del mismo, que comprende: resolver enzimáticamente con una lipasa, un derivado de pirazol esterificado de fórmula (Q3') en donde el carbono unido a Ar forma un centro estereogénico, Est es un sustituyente elegido de la definición de R5, de manera que Est es un grupo éster de un ácido carboxílico. Más específicamente, las modalidades adicionales incluyen aquellos métodos en donde se aplican cualquiera de las siguientes características: el Ar unido al carbono en uno de los enantiómeros del compuesto (Q3') tiene la configuración Ar, sustituido opcional mente con Rr como se describió anteriormente, se selecciona del grupo GAr como se describió anteriormente, en las modalidades más específicas Ar, sustituido opcionalmente con Rr como se describió anteriormente, se selecciona del grupo PGAr como se describió anteriormente, y Ar específico se selecciona del grupo SGAr como se describió anteriormente; - hay 0, 1 ó 2 sustituyentes Rr; Rr se selecciona del grupo GRr como se describió anteriormente, y en las modalidades más específicas, Rr se selecciona del grupo PGRr como se describió anteriormente; R4 se selecciona del grupo que consiste de -H, -F y -CH3, y en las modalidades más específicas, R4 es H; n es 0 ó 1 ; R1, sustituido opcionalmente con Rp como se describió anteriormente, se selecciona del grupo GR1 como se describió anteriormente, en las modalidades más específicas R1, sustituido opcionalmente con Rp como se describió anteriormente, se selecciona del grupo PGR1, como se describió anteriormente, y en las modalidades aún más específicas, R se selecciona del grupo SGR1 como se describió anteriormente; Rp se selecciona del grupo GRP como se describió anteriormente, y en las modalidades más específicas Rp se selecciona del grupo PGRP como se describió anteriormente; R2, sustituido opcionalmente con Rq como se describió anteriormente, se selecciona del grupo GR2 como se describió anteriormente, en las modalidades más específicas R2, sustituido opcionalmente con Rq como se describió anteriormente, se selecciona del grupo PGR2 como se describió anteriormente, y en las modalidades aún más específicas, R2 se selecciona del grupo SGR2 como se describió anteriormente; - Rq se selecciona del grupo GRq como se describió anteriormente, y en las modalidades más específicas Rq se selecciona del grupo PGRq como se describió anteriormente; hay 0, 1 ó 2 sustituyentes Rq; R3 se selecciona del grupo que consiste de -H, -F, Cl, Br y -CH3, y en las modalidades más específicas R3 es H; el compuesto de fórmula (I) es el ácido (S)-3-[5-(3,4-dicloro-fenil)-1 -(4- metoxi-fenil)-1 H-pirazol-3-il]-2-m-tolil-propiónico; el compuesto de fórmula (I) es el 3-[5-(3,4-dicloro-fenil)-1-(4-metoxi-fenil)-1H-pirazol-3-il]-2-m-tolil-propionato (S)-sódico. - el compuesto (Q3') comprende una mezcla de regioisómeros con respecto a la sustitución de los miembros de nitrógeno en la estructura del pirazol del compuesto (Q3'); la resolución enzimática conduce a un producto de resolución quiral, y el exceso enantiomérico del producto de resolución es de al menos 90%; la resolución enzimática se realiza con una enzima que comprende una lipasa que de manera preferida hidroliza en enantiómero S del compuesto de la fórmula (Q3'); la resolución enzimática se realiza con una enzima que comprende una lipasa selecciona del grupo que consiste de Mucor miehei, lyo; Rhizomucor miehei; Candida cyclindracea; y mezclas de las mismas; - la resolución enzimática se realiza con la lipasa Mucor miehei, lyo; la resolución enzimática se realiza con el catalizado Altus #8; que comprende además la resolución enzimática, la extinción y la separación de un producto de resolución para formar al menos dos fracciones, una primera fracción que comprende el producto de resolución con un exceso de un primer enantiómero con respecto a un segundo enantiómero, y una segunda fracción que comprende un producto con un exceso del segundo enantiómero con respecto al primer enantiómero, y en las modalidades más específicas, el primer enantiómero es el enantiómero S y el segundo enantiómero es el enantiómero R; que comprende además la resolución enzimática, la extinción y separación de un producto de resolución para formar al menos dos fracciones, una primera fracción que comprende el producto de resolución con un exceso de un primer enantiómero con respecto a un segundo enantiómero, y una segunda fracción que comprende un producto con un exceso del segundo enantiómero con respecto al primer enantiómero, y la racemización de la segunda fracción para formar una fracción de reciclado, en las modalidades más específicas comprende además resolver enzimáticamente la fracción de reciclado, en donde la racemización y la resolución enzimática define un reciclado, en las modalidades más específicas, el reciclado se realiza al menos una vez, en las modalidades más específicas la racemización se realiza mezclando la segunda fracción con una base, en las modalidades aún más específicas, la base es una base con un pKa mayor que 23, y en las modalidades aún más específicas, la base comprende bis(trimetils¡lil)amida de potasio; que comprende además la resolución enzimática, extinción y separación de un producto de resolución para formar al menos dos fracciones, una primera fracción que comprende el producto de resolución con un exceso de un primer enantiómero con respecto a un segundo enantiómero, el primer enantiómero está en la forma de un derivado ácido de pirazol, y el segundo enantiómero está en la forma de un derivado de un éster de pirazol, en las modalidades más específicas comprende además formar una sal del enantiómero del derivado ácido de pirazol, y en las modalidades aún más específicas, comprende además cristalizar la sal; que comprende además la resolución enzimática, la extinción y la separación de un producto de resolución para formar al menos dos fracciones, una primera fracción que comprende el producto de resolución con un exceso de un primer enantiomero con respecto a un segundo enantiomero, el primer enantiomero es el ácido (S)-3-[5-(3,4-dicloro-fenil)-1-(4-metoxi-fen¡l)-1 H-pirazol-3-il]-2-m-tolil-propiónico; que comprende además la resolución enzimática, la extinción y la separación de un producto de resolución para formar al menos dos fracciones, una primera fracción que comprende un producto de resolución con un exceso de un primer enantiomero con respecto a un segundo enantiomero, el primer enantiomero es el ácido (S)-3-[5-(3,4-dicloro-fenil)-1-(4-metoxi-fenil)-1H-pirazol-3-il]-2-m-tolil-propiónico, en las modalidades más específicas, comprende además formar la sal del 3-[5-(3,4-dicloro-fenil)-1-(4-metoxi-fenil)-1 H-p¡razol-3-il]-2-m-tolil-propionato (S)-sódico, y en la modalidades aún más específicas, comprende además cristalizar la sal.
ESQUEMA DE REACCION R Refiriéndose al Esquema de Reacción R, se describen las siguientes notas y adiciones. En algunas modalidades de esta invención, se obtuvo un estereoisómero específico mediante a! alquilación estéreoselectiva de un enolato de un producto de condensación con una hidracina sustituida.
La condensación regioselectiva se realizó en algunas modalidades entre una hidracina sustituida y una ß-dicetona, tal como R4, que muestra una ß-dicetona en su forma de enol. La referencia aquí a un tautómero de cualquier compuesto que pueda existir en más de una forma tautomérica, incluye una referencia a cualquier otra forma tautomérica que no se refiera explícitamente aquí. Por ejemplo, la referencia a la estructura R4 en una forma de enol (como se muestra en el Esquema de Reacción R), también se refiere a la misma estructura de su forma ceto. La amida R2 se obtiene del haluro ácido P4 y la amina R1. Los sustituyentes R' y R" se eligen de manera independiente, de manera preferida, como alquilo de C-M, y de manera más preferida R' es CH3 y R" es CH3. La amida R2 reacciona con el éster acetilénico R3 para formar la cetona acetilénica R4.1 , que reacciona con la amina R2' para formar la ß-enaminocetona R4.2, la cual bajo condiciones ácidas, se hidroliza in situ a la ß-dicetona R4, mostrada en el Esquema de Reacción R en su forma de enol. La condensación regioselectiva produce R5.1, que puede desprotegerse como en Depr en el Esquema de Reacción R, para formar el alcohol del pirazol R5. La amida R2 se prepara de manera preferida a través de una extinción a temperatura controlada, que genera además de R2, la amina R2'. La cetona acetilénica R4.1 se obtiene, de manera preferida, propargilando R2 y extinguiendo posteriormente la mezcla de reacción con una sustancia ácida a aproximadamente 0°C. La sustancia ácida se elige de manera que comprenda de manera preferida un ácido químicamente compatible capaz de regular el pH de un medio a un valor moderadamente ácido, tal como un pH de una capa acuosa de aproximadamente 5. En otras modalidades de esta invención, la extinción se realiza con una solución saturada acuosa de cloruro de amonio. En estas modalidades, R2 se convierte a una amina; tal como la ß-aminocetona R4.3: Eg†a am¡naj y también la ß-enaminocetona R4.2, también participa en la reacción de condensación con la hidracina P6 sustituida de manera adecuada, como se describe aquí para formar R5.1 en un proceso con alta regioselectividad. El sustituyente P' en R3 es de manera preferida un anillo heterocíclico unido mediante un C que está junto a un heteroátomo, de manera más preferida, el anillo heterocíclico tiene sólo un heteroátomo, de manera más preferida, este heteroátomo es O y P' es tetrahidropiranilo (THP). Cualquier otro grupo protector adecuado que pueda eliminarse posteriormente en un paso de desprotección, puede utilizarse como P'. Los grupos P' que forman los grupos OP', son los grupos preferidos. La ß-enaminocetona R4.2 se formó in situ con la adición de la amina R2' a la cetona acetilénica R4.1. El grupo enamino en R4.2 sufre una hidrólisis ¡n situ bajo condiciones acuosas ácidas para formar la ß-dicetona R4, como se muestra en el Esquema de Reacción R en su forma enol. Los análisis de la capa de reacción (capa orgánica), revelan que R4 predomina sobre R4.1. En las modalidades de esta invención, la relación molar de la cantidad de R4.1 a la cantidad de R4 en la mezcla fue de aproximadamente 5:95, respectivamente. Las especies en esta mezcla no necesitan aislarse para el procedimiento adicional. La hidracina P6 sustituida de manera adecuada en una forma diferente a la forma base libre y una base inorgánica se agregan a esta mezcla para formar el derivado de pirazol R5.1. Un ejemplo de P6 en la forma de base no libre es un clorhidrato de hidracina sustituido de manera adecuada. Como se indica aquí para esta condensación, un carbonato es una base inorgánica preferida. Se encontró en el contexto de esta invención, que esta formación del derivado de pirazol alcanza una alta regioselectividad de, en algunas modalidades, al menos 90%, y en algunas modalidades de al menos 95%, con R5.1 (un regioisómero, con un patrón de sustitución de nitrógeno 1-(R1)-1H-pirazol), siendo formado de manera preferida con respecto al derivado de pirazol que tiene R como un sustituyente en el miembro de nitrógeno de la estructura del pirazol, mostrada no sustituida en el Esquema de Reacción R (el otro regioisómero, con un patrón de sustitución de nitrógeno 2-(R1)-2H-pirazol). La relación molar en las modalidades de esta invención, que se refiere a la relación de la cantidad de R5.1 a la cantidad del otro regioisómero (no mostrado en el Esquema de Reacción R), fue de aproximadamente 98:2. Se piensa que en la reacción de condensación con la hidracina P6 tiene lugar con R4 y también con R4.2, y además con R4.3 cuando esta sustancia está presente.
La hidracina P6 sustituida de manera adecuada se utiliza en algunas modalidades de esta invención en una forma de base libre. Cuando la hidracina P6 sustituida de manera adecuada está en la forma de base libre, se forma de manera preferida el isómero con el patrón de sustitución del nitrógeno en la estructura del pirazol que corresponde a la sustitución 2-(R1)-2H-pirazol (no mostrada en el Esquema de Reacción R). De manera preferida, no se utiliza una base inorgánica en tales modalidades con una hidracina en la forma de base libre. El derivado de pirazol R5.1 sufre la desprotección para generar el alcohol de pirazol R5. Cuando P' es THP, esta desprotección se realiza de manera preferida utilizando ácido tósico en un medio alcohólico tal como metanol. El alcohol de pirazol R5 puede aislarse o puede mantenerse en solución y convertirse a R6, en donde el sustituyente X' es un sustituyente adecuado para la alquilación estéreoselectiva con G1 para formar R7 como se describe en el Esquema de Reacción G. X' es de manera preferida halo, de manera más preferida Br o I, y de manera más preferida I, caso en el cual R5 es halogenado a R6. En las modalidades en las cuales se aisla el alcohol de pirazol R5, tal aislamiento se realiza de manera preferida mediante la precipitación de un medio de baja polaridad, tal como heptano. La halogenación de R5 puede lograrse convirtiendo el grupo hidroxilo con un reactivo adecuado a un grupo saliente en un paso de halogenación, tal como mediante la mesilación del alcohol y la reacción posterior con yodo o bromo. El derivado de pirazol halogenado R6 puede aislarse como se muestra en el Esquema de Reacción R. Tal aislamiento no se necesita en algunas modalidades, en las cuales R6 se mantiene en el medio orgánico para la alquilacion estéreoselectiva. El derivador de pirazol halogenado R6 es el agente alquilante que reacciona con el derivado G1 para formar R7 quiral. Este compuesto R7 quiral no requiere su aislamiento para el procesamiento adicional, y es el objeto en las modalidades de esta invención, de una hidrólisis oxidativa y una acidificación, para proporcionar el pirazol ácido R8. G1 se obtiene en las modalidades de esta invención de un ácido, tal como y un tetrahidro-indeno-oxazol quiral en la presencia de una base orgánica, tal como trietilamina, y un agente activante. Un agente activante preferido es el cloruro de pivaloilo. Un solvente orgánico preferido para esta reacción es un solvente de baja polaridad, tal como tolueno. Como se indica en el Esquema de Reacción R por los símbolos dentro de paréntesis, R7 se convierte a R8 de manera análoga a como G2 se convierte a G3, de acuerdo con el Esquema de Reacción G. El producto R8 puede purificarse además como se describió anteriormente. También, como se indica en el Esquema de Reacción R por los símbolos dentro de paréntesis, R6 es en algunas modalidades, obtenido de R5 mediante halogenación, y A7 se obtiene de A4 o A6 mediante halogenación, como se nuestra en el Esquema de Reacción A. Como se describe aquí, pueden prepararse las sales de R8 (no mostrado en el Esquema de Reacción R). Las sales inorgánicas y orgánicas de R8, tales como las sales de metal alcalino y las sales de amina, se prepararon en las modalidades de esta invención. También como se describe aquí, se encontró en el contexto de esta invención, que estas sales pueden aislarse mediante cristalización, y que las modalidades de tal cristalización son un material cristalino, y otras modalidades comprenden una mezcla de material cristalino y amorfo, las últimas modalidades se refieren como que son semicristalinas. Algunas modalidades incluyen métodos para hacer un compuesto de fórmula (I), enantiómeros, diastereómeros, racémicos, sales, ésteres y amidas farmacéuticamente aceptables del mismo, que comprenden: una condensación de una hidracina sustituida y al menos una de una ß-dicetona, una ß-enaminocetona y una ß- aminocetona para formar un derivado de pirazol, el derivado de pirazol tiene una estructura del pirazol con uno de los miembros del nitrógeno en la estructura del pirazol, sustituido. En algunas modalidades, la condensación es una condensación regioselectiva. Más específicamente, las modalidades adicionales incluyen los métodos en donde se aplica cualquiera de las siguientes características: - la ß-dicetona comprende un compuesto de fórmula R4: . en donde R2 se definió anteriormente y P' es un grupo protector que puede eliminarse para formar un grupo hidroxilo, en las modalidades más específicas, P' es un grupo de manera que OP' es un grupo éter, y en las modalidades aún más específicas, P' es THP; - la ß-enaminocetona comprende un compuesto de fórmula R4.2: , en donde R2 se definió anteriormente, P' es un grupo protector que puede eliminarse para formar un grupo hidroxilo, y R' y R" se eligen de manera independiente del grupo de los grupos de alquilo de C1-4, en las modalidades más específicas, P' es un grupo tal que OP' es un grupo éter, en las modalidades aún más específicas P' es THP, y en otras modalidades más específicas, cada uno de R' y R" es metilo; - la ß-aminocetona comprende un compuesto de fórmula R4.3: , en donde R2 se definió anteriormente y P' es un grupo protector que puede eliminarse para formar un grupo hidroxilo, en las modalidades más específicas, P' es un grupo tal que OP' es un grupo éter, y en las modalidades aún más específicas, P' es THP; - la hidracina sustituida es hidracina de la base no libre, y en modalidades más específicas, la hidracina de la base no libre es la 4-metoxifenil hidracina HCI; - la hidracina sustituida es una hidracina de la base libre, y en modalidades más específicas la hidracina de la base libre es la 4-metoxifenil hidracina; - el derivado de pirazol se forma con un exceso regioisomérico de al menos aproximadamente 90%, y en modalidades más específicas, el derivado de pirazol se forma con un exceso regioisomérico de al menos aproximadamente 95%; - el derivado de pirazol es una mezcla de un primer derivado de pirazol y un segundo derivado de pirazol, en donde el primer derivado de pirazol tiene el patrón de sustitución del miembro de nitrógeno en la estructura del pirazol especificado por 1-(R )-1H-pirazol, el segundo derivado de pirazol tiene el patrón de sustitución del miembro de nitrógeno en la estructura del pirazol especificado por 2-(R )-2H-pirazol, y el primer derivado de pirazol se obtiene en una cantidad que es mayor que la cantidad del segundo derivado de pirazol; - el derivado de pirazol es una mezcla de un primer derivado de pirazol y un segundo derivado de pirazol, en donde el primer derivado de pirazol tiene el patrón de sustitución del miembro de nitrógeno en la estructura del pirazol especificado por 1-(R )-1H-pirazol, el segundo derivado de pirazol tiene el patrón de sustitución del miembro de nitrógeno en la estructura del pirazol especificado por 2-(R )-2H-pírazol, y el segundo derivado de pirazol se obtiene en una cantidad que es mayor que la cantidad del primer derivado de pirazol; - el derivado de pirazol es una mezcla de un primer derivado de pirazol y un segundo derivado de pirazol, en donde el primer derivado de pirazol es el [5-(3,4-dicloro-fenil)-1-(4-metoxi-fenil)-1 H-pirazol-3-il]-metanol, el segundo derivado de pirazol es el [5-(3,4-dicloro-fenil)-2-(4-metoxi-fenil)-2H-pirazol-3-il]-metanol, y el primer derivado de pirazol se obtiene en una cantidad que es mayor que la cantidad del segundo derivado de pirazol; - el derivado de pirazol es una mezcla de un primer derivado de pirazol y un segundo derivado de pirazol, en donde el primer derivado de pirazol es el [5-(3,4-dicloro-fenil)-1-(4-metoxi-fenil)-1H-pirazol-3-il]-metanol, - el segundo derivado de pirazol es el 3-[5-(3,4-dicloro-fenil)-2-(4-metox¡-fenil)-2H-pirazol-3-il]-metanol, y el segundo derivado de pirazol se obtiene en una cantidad que es mayor que la cantidad del primer derivado de pirazol; - el derivado de pirazol es un derivado de alcohol de pirazol de la fórmula (R5') - el derivado de pirazol es un derivado de alcohol de pirazol de fórmula (R5') y que comprende además, halogenar el derivado de alcohol de pirazol para reemplazar el grupo hidroxilo en el derivado de alcohol de pirazol por un grupo halo, para formar un compuesto de fórmula (R6') ·;·;·;·:·:· ·;·;·;·;·;·; QZff) en donde el sustituyente X' es un grupo halo, y en las modalidades más específicas, el grupo halo es uno en el grupo de bromo y yodo; - el derivado de pirazol es un derivado de alcohol de pirazol de fórmula R5') que comprende además, halogenar el derivado de alcohol de pirazol para reemplazar el grupo hidroxilo en el derivado de alcohol de pirazol por un grupo halo, para formar un compuesto de fórmula (R6') en donde el sustituyente X' es un grupo halo, y que comprende además, alquilar un agente quiral con el compuesto de fórmula (R6') como un agente alquilante, en las modalidades más específicas, el agente quiral es un derivado de tetrahidro-indeno-oxazol quiral, en las modalidades aún más espec. íficas. el derivado de tetrahidro-indeno-oxazol quiral se forma de un ácido y un tetrahidro-indeno-oxazol quiral en la presencia de una base orgánica y un agente activante, en las modalidades aún más específicas, el agente activante es cloruro de pivaloilo, y en las modalidades aún más específicas, el derivado de tetrahidro-indeno-oxazol quiral se forma en un medio que comprende un solvente de baja polaridad, y en las modalidades aún más específicas, R5' es el [5-(3,4-diclorofenil)-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-3-il]-metanol, R6' es el [5-(3,4-diclorofenil)-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol, el ácido es el ácido m-tolilacético, el derivado de tetrahidro-indeno-oxazol quiral es la 3-(2-m-tolil-acetil)-3,3a,8,8a-tetrahidro-indeno[1,2-d]oxazol-2-ona, el tetrahidro-indeno-oxazol quiral es la (3aS-cis)-(-)-3, 3a,8,8a-tetrahidro-2H-indeno [1 ,2-d]-oxazol-2-ona; - el derivado de pirazol es un derivado de alcohol de pirazol de fórmula (R5') ; que comprende además, halogenar el derivado de alcohol de pirazol para reemplazar el grupo hidroxilo en el derivado de alcohol de pirazol por un qrupo halo, para formar un compuesto de fórmula (R6') , en donde el sustituyente X' es un grupo halo, y que comprende además alquilar un agente quiral con el compuesto de fórmula (R6') como un agente alquilante, para formar un derivado quiral de pirazol, en las modalidades más especificas, el agente quiral es un derivado de tetrahidro-indeno-oxazol quiral, en las modalidades aún más específicas, comprende además una hidrólisis oxidativa y la acidificación del derivado quiral de pirazol para formar un derivado quiral ácido de pirazol de fórmula (R8') , en donde el miembro de carbono unido a Ar en (R8') es un centro estereogénico saturado, en las modalidades aún más específicas, formar una sal del derivado ácido de pirazol (R8'), y en las modalidades aún más específicas, cristalizar la sal, y en las modalidades aún más específicas, R5' es el [5-(3,4-diclorofenil)-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-3-il]-metanol, R6' es el [5-(3,4-diclorofenil)-3-yodomet¡l-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol, el ácido es el ácido m-tolilacético, el derivado de tetrahidro-indeno-oxazol quiral es la 3-(2-m-tolil-acetil)-3,3a,8,8a-tetrahidro-indeno[1 ,2-d]oxazol-2-ona, el tetrahidro-indeno-oxazol quiral es la (3aS-cis)-(-)-3,3a,8(8a-tetrahidro-2H-indeno[1 ,2-d]-oxazol-2-ona, R8' es el ácido (S)-3-[5-(3,4-dicloro-fenil)-1-(4-metoxi-fenil)-1 H-pirazol-3-il]-2-m-tolil-propiónico, y la sal del derivado ácido de pirazol es el 3-[5-(3,4-d¡cloro-fenil)-1-(4-metoxi-fenil)-1 H-pirazol-3-il]-2-m-tolil-propionato (S)-sódico; - en donde la ß-dicetona se obtiene de una hidrólisis ácida de una ß-enaminocetona; - en donde la ß-dicetona se obtiene de una hidrólisis ácida de una ß-enaminocetona, la ß-enaminocetona se obtiene de una adición de una amina y una cetona acetilénica; - en donde la ß-dicetona se obtiene de una hidrólisis ácida de una ß-enaminocetona, la ß-enaminocetona se obtiene de una adición de una amina y una cetona acetilénica, y la cetona acetilénica se obtiene de una propargilación de una amida y una extinción ácida de la propargilación, en las modalidades aún más específicas, la ß-dicetona es la (Z)-1-(3,4-diclorofenil)-3-hidroxi-4-[(tetrah¡dro-2H-p¡ran-2-il)oxi]-2-buten-1-ona, la ß-enaminocetona es la (E)-1 -(3,4-diclorofenil)-3-metoximetilamino-4-[(tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi]-2-buten-1-ona, la amida es la 3,4-dicloro-N-metoxi-N-metil-benzamida, la amina es la N-metoximetilamina, la cetona acetilénica es la 1-(3,4-diclorofenil)-4-[(tetrahidro-2H-piran-2-il)ox¡]-2-butin-1-ona, y la propargilación se realiza con tetrahidro-2-(2-propiniloxi)-2H-p¡rano; - en donde la ß-aminocetona se obtiene de una propargilación de una amida y la extinción de la propargilación con una solución saturada acuosa de cloruro de amonio; - en donde la ß-dicetona se obtiene de una hidrólisis ácida de una ß-enaminocetona, la ß-enaminocetona se obtiene de una adición de una amina y una cetona acetilénica, la cetona acetilénica se obtiene de una propargilación de una amida y una extinción ácida de la propargilación, y la amida se obtiene en una reacción de formación de amida de una primera amida y un cloruro ácido, y en las modalidades aún más específicas, la primera amina es el clorhidrato de ?,?-dimetilhidroxilamina, y el cloruro ácido es el cloruro de 3,4-diclorobenzoilo; - en donde la ß-aminocetona se obtiene de una propargilación de una amida y la extinción de la propargilación con una solución saturada acuosa de cloruro de amonio, y la amida se obtiene en una reacción de formación de amida de una amina y un cloruro ácido; - el carbono unido a Ar está saturado y tiene la configuración - el carbono unido a Ar no está saturado y tiene la configuración Ar, sustituido opcionalmente con Rr como se describió anteriormente, se selecciona del grupo GAr como se describió anteriormente, en las modalidades más específicas Ar, sustituido opcionalmente con Rr como se describió anteriormente, se selecciona del grupo PGAr como se describió anteriormente, y Ar específico se selecciona del grupo SGAr como se describió anteriormente; - hay 0, 1 ó 2 sustituyentes Rr; Rr se selecciona del grupo GRr como se describió anteriormente, y en modalidades más específicas, Rr se selecciona del grupo PGRr como se describió anteriormente; R5 se selecciona del grupo GR5 como se describió anteriormente, y en modalidades más específicas R5 se selecciona del grupo PGR5 como se describió anteriormente; R4 se selecciona del grupo que consiste de -H, -F y -CH3, y en modalidades más específicas, R4 es H; n es 0 ó 1 ; R1, sustituido opcionalmente con Rp como se describió anteriormente, se selecciona del grupo GR1 como se describió anteriormente, en las modalidades más específicas R1, sustituido opcionalmente con Rp como se describió anteriormente, se selecciona del grupo PGR1, como se describió anteriormente, y en las modalidades aún mas específicas, R1 se selecciona del grupo SGR1 como se describió anteriormente; - Rp se selecciona del grupo GRP como se describió anteriormente, y en modalidades más específicas Rp se selecciona del grupo PGRP como se describió anteriormente; - R2, sustituido opcionalmente con Rq como se describió anteriormente, se selecciona del grupo GR2 como se describió anteriormente, en modalidades más específicas R2, sustituido opcionalmente con Rq como se describió anteriormente, se selecciona del grupo PGR2 como se describió anteriormente, y en modalidades aún más específicas, R2 se selecciona del grupo SGR2 como se describió anteriormente; Rq se selecciona del grupo GRq como se describió anteriormente, y en modalidades más específicas Rq se selecciona del grupo PGRq como se describió anteriormente; hay 0, 1 o 2 sustituyentes Rq; R3 se selecciona del grupo que consiste de -H, -F, Cl, Br y -CH3, y en modalidades más específicas R3 es H; el compuesto de fórmula (I) es el ácido (S)-3-[5-(3,4-dicloro-fenil)-1 -(4- metoxi-fenil)-1 H-pirazol-3-il]-2-m-tolil-propiónico; el compuesto de fórmula (I) es el 3-[5-(3,4-dicloro-fenil)-1-(4-metoxi-fenil)-1 H-pirazol-3-il]-2-m-tolil-propionato (S)-sódico.
ESQUEMA DE REACCION S Refiriéndose al Esquema de Reacción S, se describen las siguientes notas y adiciones. Un producto de la adición del éster acetilénico Q1 a la amida R2 se condensa regloselectivamente con una hidraclna sustituida de manera adecuada P6 para formar Q3 racémico. Q1 puede obtenerse por la propargilación del éster Ar-Chfe-Est correspondiente. En algunas modalidades, la reacción de Q1 con R2 se extingue con una solución saturada acuosa de cloruro de amonio y a continuación la capa orgánica se trata con P6 para formar regioselectivamente a Q3 racémico. El Esquema de Reacción S muestra otra estrategia para formar especies que se condensarán con una hidracina sustituida de manera adecuada en un procedimiento altamente regioselectivo. La sustitución del nitrógeno en la estructura del pirazol, como se muestra en Q3 en el Esquema de Reacción S, fue en las modalidades de esta invención, en una relación molar de aproximadamente 98:2, refiriéndose a la cantidad del isómero mostrado en Q3, con respecto al isómero que tendría al sustituyente R1 en el miembro de nitrógeno que se muestra no sustituido en Q3. El sustituyente Est se definió anteriormente. La condensación regioselectiva con una hidracina sustituida de manera adecuada P6, de acuerdo con los Esquemas de Reacción R y S, se realiza bajo condiciones similares a aquéllas descritas en los Esquemas de Reacción P y Q. El compuesto S8 se obtuvo mediante la resolución enzimática Q4, como se describió en el Esquema de Reacción Q. Algunas modalidades incluyen métodos para hacer un compuesto de fórmula (I), enantiómeros, diastereómeros, racémicos, sales, ésteres y amidas farmacéuticamente aceptables del mismo, que comprenden: una adición de un éster acetilénico a una amida para formar un producto de adición, y una condensación del producto de adición con una hidracina sustituida para formar un derivado de éster de pirazol de fórmula Q3' elegido de la definición de R5, de manera que Est es un grupo de un éster de un ácido carboxílico. En algunas modalidades, la condensación es una condensación regioselectiva. Más específicamente, las modalidades adicionales incluyen aquellos métodos en donde se aplica cualquiera de las siguientes características: - el derivado de pirazol se forma con un exceso regioisomérico de al menos aproximadamente 90%; - el derivado del éster de pirazol es racémico; - comprende además, la extinción de la adición con una solución saturada acuosa de cloruro de amonio; - en donde el derivado del éster de pirazol es racémico y comprende, además, resolver enzimáticamente el racemato, en las modalidades más específicas, la resolución enzimática se realiza con una lipasa para formar un derivado quiral ácido de pirazol de fórmula (?8'), , en donde el miembro de carbono unido a Ar en P8' es un centro estereogénico y uno de los enantiómeros del centro estereogénico está en exceso con respecto al otro enantiómero, en las modalidades aún más específicas, comprende además, formar una sal de un derivado ácido de pirazol, en las modalidades aún más específicas, comprende además, cristalizar la sal del derivado ácido de pirazol, en las modalidades aún más específicas, la resolución enzimática se realiza de manera que se aplica al menos una de las características dadas anteriormente para una resolución enzimática con una lipasa, y en las modalidades aún más específicas, la cristalización se realiza de manera que se aplica al menos una de las características dadas anteriormente para cristalizar una sal de un derivado ácido de pirazol; - comprende además obtener el éster acetilénico propargilando un éster ;Ar-^Est: - la amida es la 3,4-dicloro-N-metoxi-N-metil-benzamida; - la hidracina sustituida es una hidracina de la base no libre, y en modalidades más específicas, la hidracina de la base no libre es la 4-metoxifenil hidracina HCI; - la hidracina sustituida es una hidracina de la base libre, y en modalidades más específicas, la hidracina de la base libre es la 4-metoxifenil hidracina; - el derivado de pirazol es una mezcla de un primer derivado de pirazol y un segundo derivado de pirazol, en donde el primer derivado de pirazol tiene el patrón de sustitución del miembro de nitrógeno en la estructura del pirazol especificado por 1-(R1)-1 H-pirazol, el segundo derivado de pirazol tiene el patrón de sustitución del miembro de nitrógeno en la estructura del pirazol especificado por 2-(R1)-2H-p¡razol, y el primer derivado de pirazol se obtiene en una cantidad que es mayor que la cantidad del segundo derivado de pirazol; - el derivado de pirazol es una mezcla de un primer derivado de pirazol y un segundo derivado de pirazol, en donde el primer derivado de pirazol tiene el patrón de sustitución del miembro de nitrógeno en la estructura del pirazol especificado por 1-(R1)-1H-pirazol, el segundo derivado de pirazol tiene el patrón de sustitución del miembro de nitrógeno en la estructura del pirazol especificado por 2-(R )-2H-pirazol, y el segundo derivado de pirazol se obtiene en una cantidad que es mayor que la cantidad del primer derivado de pirazol; - el derivado de pirazol es una mezcla de un primer derivado de pirazol y un segundo derivado de pirazol, en donde el primer derivado de pirazol es el ácido 3-[5-(3,4-dicloro-fenil)-1-(4-metoxi-fenil)-1H-pirazol-3-il]-2-m-tolil-propiónico, el segundo derivado de pirazol es el ácido 3-[5-(3,4-d ¡cloro- fenil)-2-(4-metoxi-fenil)-2H-pirazol-3-il]-2-m-tol¡l-prop¡ónico y el primer derivado de pirazol se obtiene en una cantidad que es mayor que la cantidad del segundo derivado de pirazol; - el derivado de pirazol es una mezcla de un primer derivado de pirazol y un segundo derivado de pirazol, en donde el primer derivado de pirazol es el ácido 3-[5-(3,4-dicloro-fenil)-1-(4-metoxi-fenil)-1 H-pirazol-3-¡l]-2-m-tolil-propiónico, - el segundo derivado de pirazol es el ácido 3-[5-(3,4-dicloro-fenil)-2-(4-metoxi-fenil)-2H-pirazol-3-il]-2-m-tolil-prop¡ón¡co y el segundo derivado de pirazol se obtiene en una cantidad que es mayor que la cantidad del primer derivado de pirazol; - el carbono unido a Ar está saturado y tiene la configuración - el carbono unido a Ar no está saturado y tiene la configuración Ar, sustituido opcionalmente con Rr como se describió anteriormente, se selecciona del grupo GAr como se describió anteriormente, en las modalidades más específicas Ar, sustituido opcionalmente con Rr como se describió anteriormente, se selecciona del grupo PGAr como se describió anteriormente, y Ar específico se selecciona del grupo SGAr como se describió anteriormente; hay 0, 1 ó 2 sustituyentes Rr; Rr se selecciona del grupo GRr como se describió anteriormente, y en modalidades más específicas, Rr se selecciona del grupo PGRr como se describió anteriormente; R5 se selecciona del grupo GR5 como se describió anteriormente, y en modalidades más específicas R5 se selecciona del grupo PGR5 como se describió anteriormente; - R4 se selecciona del grupo que consiste de -H, -F y -CH3, y en modalidades más específicas, R4 es H; n es 0 ó 1 ; R , sustituido opcionalmente con Rp como se describió anteriormente, se selecciona del grupo GR1 como se describió anteriormente, en las modalidades más específicas R1, sustituido opcionalmente con Rp como se describió anteriormente, se selecciona del grupo PGR1, como se describió anteriormente, y en las modalidades aún mas específicas, R1 se selecciona del grupo SGR como se describió anteriormente; - Rp se selecciona del grupo GRP como se describió anteriormente, y en modalidades más específicas Rp se selecciona del grupo PGRP como se describió anteriormente; - R2, sustituido opcionalmente con Rq como se describió anteriormente, se selecciona del grupo GR2 como se describió anteriormente, en modalidades más específicas R2, sustituido opcionalmente con Rq como se describió anteriormente, se selecciona del grupo PGR2 como se describió anteriormente, y en modalidades aún más específicas, R2 se selecciona del grupo SGR2 como se describió anteriormente; - Rq se selecciona del grupo GRq como se describió anteriormente, y en modalidades más específicas Rq se selecciona del grupo PGRq como se describió anteriormente; hay 0, 1 o 2 sustituyentes Rq; R3 se selecciona del grupo que consiste de -H, -F, Cl, Br y -CH3, y en modalidades más específicas R3 es H; el compuesto de fórmula (I) es el ácido (S)-3-[5-(3,4-dicloro-fenil)-1-(4- metoxi-fenil)-1 H-pirazol-3-il]-2-m-tolil-propiónico; el compuesto de fórmula (I) es el 3-[5-(3,4-dicloro-fenil)-1-(4-metoxi-fenil)-1 H-pirazol-3-il]-2-m-tolil-prop¡onato (S)-sódico. Las asignaciones de R3 = H y n = 1 en las estructuras mostradas en los Esquemas de Reacción P-S se utilizan como ilustraciones y no pretenden ser limitaciones de los procedimientos ilustrados en los Esquemas de Reacción P-S. Como se indicó anteriormente, se entiende que lo mostrado en la presente puede utilizarse en conjunto para aplicar los procedimientos ilustrados en los Esquemas de Reacción P-S al intervalo general de asignaciones para R3 y n como se definieron aquí. De acuerdo con esta descripción, P7 es una modalidad de PT y P8 es una modalidad de P8', en donde P7' y P8' también están dentro del alcance de la presente invención, u están representados por las siguientes estructuras: Además, Q3 es una modalidad de Q3', Q8 es una modalidad de Q8' (con la misma representación estructural que P8'), y S8 es una modalidad de S8' (con la misma representación estructural que P8'), en donde Q3', Q8' y S8' también están dentro del alcance de la presente invención, y están representados por las siguientes estructuras (las estructuras para Q8' y S8' no se dan debido a que tienen la misma representación estructural que P8): Además, R5 es una modalidad de R5', R6 es una modalidad de R6' y R8 es una modalidad de R8', en donde R5', R6' y R8' también están dentro del alcance de la presente invención y están representados por las siguientes estructuras: La elección de lo más adecuado de los Esquemas de Reacción descritos aquí, o cualquier combinación de los mismos, puede hacerse a la luz de lo mostrado aquí y la forma del producto final deseado (I). Por ejemplo, las modalidades del Esquema de Reacción P son preferidas para un compuesto con sustituyentes Ar y H en el centro estereogénico, tal como el compuesto del título en el Ejemplo 4. Como una ilustración adicional, las modalidades del Esquema de Reacción Q son más adecuadas para los compuestos con Ar y otro sustituyente diferente de H en el centro estereogénico, tal como el compuesto del título en el Ejemplo 76. Los procedimientos de acuerdo con la presente invención incluyen modalidades en las cuales las restricciones regioselectivas y/o estéreoselectivas se eliminan. Por ejemplo, las reacciones regioselectivas que involucran una base inorgánica, una hidracina sustituida y una cetona acetilénica en un medio de reacción que son referidas anteriormente como que involucran una cetona quiral acetilénica para formar un derivado quiral de pirazol, también pueden realizarse en algunas modalidades co una cetona acetilénica que no tiene quiralidad para formar un derivado de pirazol que no tiene quiralidad. Por ejemplo, el compuesto del título en el Ejemplo 75, ilustra una modalidad del compuesto (I), en la cual los problemas de quiralidad de un solo centro estereogénico no es relevante, debido a que no tiene un solo centro estereogénico. Además, cuando se desea un compuesto quiral final sin preocupaciones de la regioselectividad, los pasos sintéticos estéreoselectivos mostrados aquí pueden combinarse con los pasos sintéticos no regioselectivos o de baja regioselectividad, también mostrados aquí. Durante cualquiera de los procedimientos para la preparación de los compuestos de la presente invención, puede ser necesario y/o deseable proteger los grupos sensibles o reactivos de cualquiera de las moléculas involucradas. Además, los compuestos de la invención pueden modificarse utilizando grupos protectores; tales compuestos, precursores o profármacos, están también dentro del alcance de la invención. Esto puede lograrse por medio de grupos protectores convencionales, tales como aquéllos descritos en "Protective Groups in Organic Chemistry", ed. J. F. W. McOmie, Plenum Press, 1973; y T. W. Greene & P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 3a ed., John Wiley & Sons, 1999. Los grupos protectores pueden eliminarse en una etapa posterior conveniente, utilizando los métodos conocidos en la técnica.
Grupos Protectores de Hidroxilo La protección para el grupo hidroxilo incluye éteres de metilo, éteres de metilo sustituidos, éteres de etilo sustituidos, éteres de bencilo sustituidos y éteres de sililo.
Eteres de Metilo Sustituidos Los ejemplos de los éteres de metilo sustituidos incluyen metioximetilo, metiltiometilo, t-butiltiometilo, (fenildimetilsilil)metoximetilo, benciloximetilo, p-metoxibenciloximetilo, (4-metoxifenoxi)metilo, guaiacolmetilo, t-butoximetilo, 4-penteniloximetilo, siloximetilo, 2-metoxietoximetilo, 2,2,2-tricloroetoximetilo, bis(2-cloroetoxi)metilo, 2-(trimetilsilil)etoximetilo, tetrahidropiranilo, 3-bromotetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, 1-metoxiciclohexilo, 4-metoxitetrahidropiranilo, 4-metoxitetrahidrotiopiranilo, S,S-dióxido de 4-metoxitetrahidrotiopiranilo, 1-[(2-cloro-4-metil)fenil]-4-metoxipiperidin-4-ilo, 1,4-dioxan-2-ilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofuranilo y 2,3,3a,4,5,6,7,7a-octahidro-7,8,8-trimetil-4,7-metanobenzofuran-2-ilo.
Eteres de Etilo Sustituidos Los ejemplos de éteres de etilo sustituidos incluyen 1-etoxietilo, 1-(2-cloroetoxi)etilo, 1-metil-1-metoxietilo, 1-metil-1-benciloxietilo, 1-metil-1-benciloxi-2-fluoroetilo, 2,2,2-tricloroetilo, 2-trimetilsililetilo, 2-(fenilselenil)etilo, t-butilo, alilo, p-clorofenilo, p-metoxifenilo, 2,4-dinitrofenilo y bencilo.
Eteres de Bencilo Sustituidos Los ejemplos de éteres de bencilo sustituidos incluyen p-metoxibencilo, 3,4-dimetoxibencilo, o-nitrobencilo, p-nitrobencilo, p-halobencilo, 2,6-diclorobencilo, p-cianobencilo, p-fenilbencilo, 2- y 4-picolilo, N-óxido de 3-metil-2-picolilo, difenilmetilo, ?,?'-dinitrobenzhidrilo, 5-dibenzosuberilo, trifenilmetilo, a- naftildifenilmetilo, p-metoxifenildifenilmetilo, di(p-metox¡fen¡l)fenilmet¡lo, tr¡(p-metoxifenil)met¡lo, 4-(4'-bromofenac¡loxi)fenild¡fenilmetilo, 4,4',4"-tris(4,5-dicloroftalimidofenil)metilo, 4,4',4"-tris(levulinoiloxifen¡l)metilo, 4,4',4"-tris(benzoilox¡fenil)metilo, 3-(im¡dazol-1-ilmet¡l)bis(4',4"-dimetoxifenil)metiIo, 1 ,1-bis(4-metoxifenil)-1 '-pirenilmetilo, 9-antrilo, 9-(9-fenil)xantenilo, 9-(9-fen¡l-10-oxo)antrilo, 1 ,3-benzoditiolan-2-ilo y S,S-dióxido de bencisotiazolilo.
Eteres de Sililo Los ejemplos de éteres de sililo incluyen trimetilsililo, trietilsililo, triisopropilsililo, dimetilisopropilsililo, dietilisopropilsililo, dimetilthexilsililo, t-butildimetilsililo, t-butildifenilsililo, tribencilsililo, tri-p-xililsililo, trifenilsililo, difenilmetilsililo y t-butilmetoxifenilsililo.
Esteres Además de los éteres, un grupo hidroxilo puede protegerse como un éster. Los ejemplos de ésteres incluyen formiato, benzoilformiato, acetato, cloroacetato, dicloroacetato, tricloroacetato, trifluoroacetato, metoxiacetato, trifenilmetoxiacetato, fenoxiacetato, p-clorofenoxiacetato, p-P-fenilacetato, 3-fenilpropionato, 4-oxopentanoato (levulinato), 4,4-(etilenditio)pentanoato, pivaloato, adamantoato, crotonato, 4-metoxicrotonato, benzoato, p-fenilbenzoato, 2,4,6-trimetilbenzoato (mesitoato).
Carbonatos Los ejemplos de carbonatos incluyen metilo, 9-fluorenilmetilo, etilo, 2,2,2-tricloroetilo, 2-(trimetilsilil)etilo, 2-(fenilsulfonil)etilo, 2-(trifenilfosfonio)etilo, isobutilo, vinilo, alilo, p-nitrofenilo, bencilo, p-metoxibencilo, 3,4-dimetoxibencilo, o-nitrobencilo, p-nitrobencilo, tiocarbonato de S-bencilo, 4-etox¡-1-naft¡lo y ditiocarbonato de metilo.
Escisión Asistida Los ejemplos de escisión asistida incluyen 2-yodobenzoato, 4-azidobutirato, 4-nitro-4-met¡lpentanoato, o-(dibromometil)benzoato, 2-formilbencensulfonato, 2-(metiltiometoxi)etii carbonato, 4-(metiltiometoxi)butirato y 2-(metiltiometoximetil)benzoato.
Esteres Misceláneos Los ejemplos de ésteres misceláneos incluyen 2,6-dicloro-4-metilfenoxiacetato, 2,6-dicloro-4-(1 ,1 ,3,3-tetrametilbutil)fenoxiacetato, 2,4-bis (1 ,1-dimetilpropil)fenoxiacetato, clorodifenilacetato, isobutirato, monosuccinoato, (E)-2-metil-2-butenoato(tigloato), o- (metoxicarbonil)benzoato, p-P-benzoato, a-naftoato, nitrato, alquil ?,?,?',?'-tetrametilfosforodiamidato, N-fenilcarbamato, borato, dimetilfosfinotioilo y 2,4-dinitrofenilsulfenato.
Sulfonatos Los ejemplos de sulfonatos incluyen sulfato, metansulfonato (mesilato), bencilsulfonato y tosilato.
Protección para 1 ,2- y 1 ,3-dioles Acétales y Cetales Cíclicos Los ejemplos de acétales y cetales cíclicos incluyen metileno, etilideno, 1-t-butiletilideno, 1-feniletilideno, (4-metoxifenil)etilideno, 2,2,2-tricloroetilideno, acetonuro (¡sopropilideno), ciclopentilideno, ciclohexilideno, cicloheptilideno, bencilideno, p-metoxibencilideno, 2,4-dimetoxibencilideno, 3,4-dimetoxibencilideno y 2-nitrobenciideno.
Ortoésteres Cíclicos Los ejemplos de ortoésteres cíclicos incluyen metoximetileno, etoximetileno, dimetoximetileno, 1-metoxietilideno, 1-etoxietilideno, 1 ,2-dimetoxietilideno, a-metoxibencilideno, derivado de 1-(N,N-dimetilamino)etilideno, derivado de a-(N,N-dimetilam¡no)bencilideno y 2-oxaciclopentilldeno.
Derivados de Sililo Los ejemplos de derivados de sililo incluyen el grupo di-t-butilsilileno y el derivado de 1,3-(1,1 ,3,3-tetraisopropildisiloxanilideno).
Grupos Protectores de Amino La protección para los grupos amino incluyen los carbamatos, amidas y los grupos protectores NH especiales. Los ejemplos de carbamatos incluyen carbamatos de metilo y etilo, carbamatos de etilo sustituidos, carbamatos para escisión asistida, carbamatos para escisión fotolítica, derivados del tipo urea y carbamatos misceláneos.
Carbamatos Los ejemplos de carbamatos de metilo y etilo incluyen metilo y etilo, 9-fluorenilmetilo, 9-(2-sulfo)fluorenilmetilo, 9-(2,7-dibromo)fluorenilmetilo, 2,7-di-t-butil-[9-( 0,10-dioxo-10,10,10,10-tetrahidrotioxantil)]metilo y 4-metoxlfenacilo.
Etilo Sustituido Los ejemplos de carbamatos de etilo sustituidos incluyen 2,2,2-tricloroetilo, 2-trimetilsililetilo, 2-feniletilo, 1-(1-adamantil)-1-metiletilo, 1 ,1-dimetil-2-haloetilo, 1 ,1-dimetil-2, 2-dibromoetilo, 1 ,1-dimetil-2,2,2-tricloroetilo, 1-metil-1-(4-bifenilil)etilo, 1-(3,5-di-t-butilfenil)-1-metiletilo, 2-(2'- y 4'-piridil)etilo, 2-(N,N-dic¡clohexilcarboxam¡do)etilo, t-butilo, 1-adamantilo, vinilo, alilo, 1-isopropilalilo, cinamilo, 4-nitrocinamilo, 8-quinolilo, N-hidroxipiperidinilo, alquilditio, bencilo, p-metoxibencilo, p-nitrobencilo, p-bromobencilo, p- clorobencilo, 2,4-diclorobencilo, 4-metilsulfinilbencilo, 9-antrilmet¡lo y difenilmetilo.
Escisión Asistida Los ejemplos de escisión asistida incluyen 2-metiltioetiIo, 2-metilsulfoniletilo, 2-(p-toluensulfonil)etilo, [2-(1,3-ditianil)]metilo, 4-metiltiofenilo, 2,4-dimetiltiofenilo, 2-fosfonioetilo, 2-trifenilfosfonioisopropilo, 1 ,1-d¡metil-2-cianoetilo, m-cloro-p-aciloxibencilo, p-(dihidroxiboril)bencilo, 5-bencisoxazolilmetilo y 2-(trifluorometil)-6-cromonilmetilo.
Escisión Fotolítica Los ejemplos de de escisión fotolítica incluyen m-n¡trofenilo, 3,5-dimetoxibencilo, o-nitrobencilo, 3,4-dimetoxi-6-nitrobencilo y fenil(o-nitrofenil)metilo.
Derivados del Tipo Urea Los ejemplos de derivados del tipo urea incluyen derivado de fenotiacinil-(10)-carbonilo, N'-p-toluensulfonilaminocarbonilo y N'-fenilaminotiocarbonilo.
Carbamatos Misceláneos Los ejemplos de carbamatos misceláneos incluyen t-amilo, tiocarbamato de S-bencilo, p-cianobencilo, ciclobutilo, ciclohexilo, ciclopentilo, ciclopropilmetilo, p-deciloxibencilo, diisopropilmetilo, 2,2-dimetoxicarbonilvinilo, o-(N,N-dimetilcarboxamido)bencilo, 1 ,1-dimetil-3-(N,N-dimetilcarboxamido)propilo, 1,1-dimetilpropinilo, di(2-piridil)metilo, 2-furanilmetilo, 2-yodoetilo, ¡sobornilo, isobutilo, isonicotinilo, p-(p'-metoxifenilazo)bencilo, 1-metilciclobutilo, 1-metilciclohexilo, 1 -metil-1 -ciclopropilmetilo, 1 -metil-1 -(3,5-dimetoxifenil)etilo, 1 -metil-1 -(p-fenilazofenil)etilo, 1 -metil-1 -feniletilo, 1 -metil-1 -(4-pir¡dil)etilo, fenilo, p-(fenilazo)bencilo, 2,4,6-tri-t-butilfenilo, 4-(trimetilamonio)bencilo y 2,4,6-trimetilbencilo. Los ejemplos de amidas incluyen: Amidas N-formilo, N-acetilo, N-cloroacetilo, N-tricloroacetilo, N-trifluoroacetilo, N-fenilacetilo, ?-3-fenilpropionilo, N-picolinoilo, N-3-piridilcarboxamida, derivado de N-benzoilfenilalanil, N-benzoilo, N-p-fenilbenzoilo.
Escisión Asistida N-o-nitrofenilacetilo, N-o-nitrofenoxiacetilo, N-acetoacetilo, (?'-ditiobenciloxicarbonilamino)acetilo, N-3-(p-hidroxifenil)propionilo, N-3-(o-nitrofenil)propionilo, N-2-metil-2-(o-nitrofenoxi)prop¡onilo, N-2-metil-2-(o-fenilazofenoxi)propionilo, ?-4-clorobutirilo, N-3-metil-3-nitrobutirilo, N-o- nitrocinamoilo, derivado de N-acetilmetionina, N-o-nitrobenzoilo, N-o-(benzoiloximetil)benzoilo y 4,5-difenil-3-oxazolin-2-ona.
Derivados Cíclicos de Imida N-ftalimida, N-ditiasuccinoilo, N-2,3-difenilmaleoilo, N-2,5-dimetilpirrolilo, aducto de N-1 ,1,4,4-tetrametildisililazac¡clopentano, 1 ,3-dimetil-1 ,3,5-triazaciclohexan-2-ona sustituida en la posición 5, 1,3-dibencil-1 ,3,5-triazaciclohexan-2-ona sustituida en la posición 5 y 3,5-dinitro-4-piridonilo sustituido en la posición 1.
Grupos Protectores NH Especiales Los ejemplos de los grupos protectores NH especiales incluyen: N-Alquil y N-Aril Aminas N-metilo, N-alilo, N-[2-(trimetilsilil)etoxi]metilo, ?-3-acetoxipropilo, N-(1-isopropil-4-nitro-2-oxo-3-pirrol¡n-3-ilo), sales de amonio cuaternario, N-bencilo, ?-4-metoxibencilo, N-di(4-metoxifenil)metilo, ?-5-dibenzosuberilo, N-trifenilmetilo, N-(4-metoxifenil)difenilmetilo, ?-9-fenilfluorenilo, N-2,7-d¡cloro-9-fluorenilmetileno, N-ferrocenilmetilo y N'-óxido de ?-2-picolilamina.
Derivados de Imina N-1 ,1-dimetiltiometileno, N-bencilideno, N-p-metoxibencilideno, N-difenilmetileno, N-[(2-piridil)mes¡til]metileno y N-(N',N'- dimetilaminometileno).
Protección para el Grupo Carbonilo Acétales y Cetales Acíclicos Los ejemplos de acétales y cetales acíclicos incluyen dimetilo, bis(2,2,2-tricloroetilo), dibencilo, bis(2-nitrobencilo) y diacetilo.
Acétales y Cetales Cíclicos Los ejemplos de acétales y cetales cíclicos incluyen 1 ,3-dioxanos, 5-metilen-1,3-dioxano, 5,5-dibromo-1,3-dioxano, 5-(2-piridiI)-1,3-dioxano, 1 ,3-dioxolanos, 4-bromometil-1 ,3-dioxolano, 4-(3-butenil)-1 ,3-dioxolano, 4-fenil-1 ,3-dioxolano, 4-(2-nitrofenil)-1 ,3-dioxolano, 4,5-dimetoximetil-1 ,3-dioxolano, ?,?'-fenilenodioxi y 1 ,5-dihidro-3H-2,4-benzodioxepina.
Ditio Acétales y Cetales Acíclicos Los ejemplos de ditio acétales y cetales acíclicos incluyen S,S'-dimetilo, S,S'-dietilo, S,S'-dipropilo, S,S'-dibutilo, S,S'-dipentilo, S,S'-difenilo, S,S'-dibencilo y S,S'-diacetilo.
Ditio Acétales y Cetales Cíclicos Los ejemplos de ditio acétales y cetales cíclicos incluyen 1 ,3-ditiano, 1 ,3-ditiolano y 1 ,5-dihidro-3H-2,4-benzoditiepina.
Monotio Acétales y Cetales Acíclicos Los ejemplos de monotio acétales y cetales acíclicos incluyen O-trimetilsilil-S-alquilo, O-metil-S-alquilo o S-fen¡lo y 0-metil-S-2-(metiltio)etilo.
Monotio Acétales y Cetales Cíclicos Los ejemplos de monotio acétales y cetales cíclicos incluyen 1 ,3-oxatiolanos.
Derivados Misceláneos Cianohidrinas O-sustituidas Los ejemplos de cianohidrinas O-sustituidas incluyen O-acetilo, O-trimetilsililo, 0- -etoxietilo y O-tetrahidropiranilo.
Hidrazonas Sustituidas Los ejemplos de hidrazonas sustituidas incluyen N.N-dimetilo y 2,4-dinitrofenilo.
Derivados de Oxima Los ejemplos de derivados de oxima incluyen O-metilo, O-bencilo y O-feniltiometilo.
Iminas Derivados Sustituidos de Metileno, Derivados Cíclicos Los ejemplos de derivados sustituidos y cíclicos de metileno incluyen oxazolidinas, 1-metil-2-(1'-hidroxialquil)imidazoles, ?,?'-dimetilimidazolidinas, 2,3-dihidro-1 ,3-benzotiazoles, aducios de dietilamina y complejo de bis(2,6-di-t-butil-4-met¡lfenóxido) de metilaluminio (MAD).
Monoprotección de los Compuestos de Carbonilo Protección Selectiva de a- y ß-dicetonas Los ejemplos de protección selectiva de - y ß-dicetonas incluyen enaminas, acetatos de enol, éteres de enol, metilo, etilo, i-butilo, piperidinilo, morfolinilo, 4-metil-1 ,3-dioxolanilo, pirrolidinilo, bencilo, S-butilo, y trimetilsililo.
Cetales Cíclicos, Monotio y Ditio Cetales Los ejemplos de cetales cíclicos, monotio y ditio cetales incluyen derivados de bismetilendioxi y derivados de tetrametilbismetilendioxi.
Protección del Grupo Carbonilo Esteres Esteres de Metilo Sustituidos Los ejemplos de ésteres de metilo sustituidos incluyen 9-fluorenilmetilo, metoximetilo, metiltiometilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, metoxietoximetilo, 2-(trimetilsilil)etox¡metilo, benciloximetilo, fenacilo, p-bromofenacilo, o-metilfenacilo, p-metoxifenacilo, carboxamidometilo y N-ftalimidometilo.
Esteres de Etilo Sustituidos en la Posición 2 Los ejemplos ésteres de etilo sustituidos en la posición 2 incluyen 2,2,2-tricloroetilo, 2-haloetilo, ?-cloroalquilo, 2-(tr¡metilsilil)etilo, 2-metiltioetilo, 1 ,3-ditianil-2-metilo, 2-(p-nitrofenilsulfenil)etilo, 2-(p-toluensulfonil)etilo, 2-(2'-piridil)etilo, 2-(difenilfosfino)etilo, 1 -metil-1 -feniletilo, t-butilo, ciclopentilo, ciclohexilo, alilo, 3-buten-1-ilo, 4-(trimetilsilil)-2-buten-1-ilo, cinamilo, a-metilcinamilo, fenilo, p-(metilmercapto)fenilo y bencilo.
Esteres de Bencilo Sustituidos Los ejemplos de ésteres de bencilo sustituidos incluyen trifenilmetilo, difenilmetilo, bis(o-nitrofenil)metilo, 9-antrilmetilo, 2-(9,10-dioxo)antrilmetilo, 5-dibenzosuberilo, 1-pirenilmetilo, 2-(trifluorometil)-6-cromilmetilo, 2,4,6-trimetilbencilo, p-bromobencilo, o-nitrobencilo, p-nitrobencilo, p-metoxibencilo, 2,6-dimetoxibencilo, 4-(metilsulfinil)benc¡lo, 4-sulfobencilo, piperonilo, 4-picolilo y p-P-bencilo.
Esteres de Sililo Los ejemplos de ésteres de sililo incluyen trimetilsililo, trietilsililo, t-butíld ¡metilsililo, i-propildimetilsililo, fenildimetilsililo y di-t-butilmetilsililo.
Esteres Activados Los ejemplos de ésteres activados incluyen los tioles.
Derivados Misceláneos Los ejemplos de derivados misceláneos incluyen oxazoles, 2-alquil-1 ,3-oxazolinas, 4-alquil-5-oxo-1 ,3-oxazolidinas, 5-alquil-4-oxo-1 ,3-dioxolanos, orto ésteres, el grupo fenilo y el complejo de pentaaminocobalto (III).
Esteres de Estanilo Los ejemplos de ésteres de estanilo incluyen el trietilstanilo y el tri-n-butilestanilo.
Amidas e Hidrazidas Amidas Los ejemplos de amidas incluyen ?,?-dimetilo, pirrolidinilo, piperidinilo, 5,6-dihidrofenantridinilo, o-nitroanilidas, ?-7-nitroindolilo, N-8-Nitro-1,2,3,4-tetrahidroquinolilo y p-P-bencensulfonamidas.
Hidracidas Los ejemplos de hidracidas incluyen N-fenilo y ?,?'-düsopropilo. Los compuestos de la presente invención pueden utilizarse en composiciones farmacéuticas para tratar pacientes (humanos y otros mamíferos) con trastornos que involucran la acción del receptor de la CCK-1. Puesto que los moduladores del receptor de la CCK-1 pueden dividirse en compuestos, los cuales son agonistas puros o parciales y los compuestos que son antagonistas. En donde el compuesto es un antagonista del receptor de la CCK-1, puede utilizarse para tratar el dolor, la dependencia a los fármacos, la ansiedad, ataque de pánico, esquizofrenia, trastorno pancreático, trastorno secretor, trastornos de la motilidad, enfermedad funcional de intestino, cólico biliar, anorexia y cáncer. En donde el compuesto es un agonista del receptor de la CCK-1, puede utilizarse en el tratamiento de la obesidad, la hipervigilia y los cálculos biliares. La ruta preferida es la administración oral, sin embargo, los compuestos pueden administrarse mediante infusión intravenosa o administración tópica. Las dosis orales varían de aproximadamente 0.05 a 100 mg/kg, diariamente, tomados en 1-4 dosis separadas. Algunos compuestos de la invención pueden dosificarse oralmente en el intervalo de aproximadamente 0.05 a aproximadamente 50 mg/kg diariamente, mientras que otros pueden dosificarse de 0.05 a aproximadamente 20 mg/kg diariamente. Las dosis para infusión pueden variar de aproximadamente 1.0 a 1.0 x 104 µg/kg/m¡n. de inhibidor, mezclado con un portador farmacéutico durante un periodo que varía de varios minutos a varios días. Para la administración tópica, los compuestos de la presente invención I, pueden mezclarse con un portador farmacéutico a una concentración de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 10% de fármaco al vehículo.
Las composiciones farmacéuticas pueden prepararse utilizando excipientes farmacéuticos y técnicas de mezclado convencionales. Las formas de dosificación oral pueden ser elíxires, jarabes, cápsulas, tabletas y lo similar. En donde el portador sólido típico es una sustancia inerte tal como lactosa, almidón, glucosa, metilcelulosa, estearato de magnesio, fosfato dicálcico, manitol y lo similar; y los excipientes orales líquidos típicos incluyen etanol, giicerol, agua y lo similar. Todos los excipientes pueden mezclarse conforme se necesite con desintegrantes, diluyentes, agentes granulantes, lubricantes, aglutinantes y lo similar, utilizando las técnicas convencionales conocidas por aquellos con experiencia en la técnica para preparar formas de dosificación. Las formas de dosificación parenteral pueden prepararse utilizando agua y otro portador estéril. Para proporcionar una descripción más concisa, algunas de las expresiones cuantitativas dadas aquí no son calificadas con el término "aproximadamente". Se entenderá que, si el término "aproximadamente" se utiliza explícitamente o no, cada cantidad dada en la presente pretende referirse al valor real dado, y también pretende referirse a la aproximación a tal valor dado, que sería inferido de manera razonable basándose en la experiencia ordinaria en la técnica, incluyendo las aproximaciones debidas a las condiciones experimentales y/o de medición para tal valor dado. Siempre que se de un rendimiento como un porcentaje, tal rendimiento se refiere a una masa de la entidad para la cual se da el rendimiento, con respecto a la cantidad máxima de la misma entidad que podría obtenerse bajo las condiciones estequiométricas particulares.
EJEMPLOS El espectro de RMN se obtuvo en, ya sea, un espectrómetro Bruker modelo DPX400 (400 MHz) o DPX500 (500 MHz). El formato de los datos de 1H RMN a continuación es: desplazamiento químico en ppm campo abajo de la referencia del tetrametilsilano (multiplicidad, constante de acoplamiento J en Hz, Integración). El espectro de masa se obtuvo en un Agilent serie 1100 MSD, utilizando ionización por electrorrocío (ESI), ya sea en modo positivo o negativo, como se indica. La "masa calculada" para una fórmula molecular es la masa monoisotópica del compuesto. Protocolo para la HPLC en Fase Inversa (Método A): Fabricado por Agilent HPLC 1100; Columna: Zorbax Eclipse XDB-C8, 5 µ??, 4.6 x 150 mm; Velocidad de flujo: 0.75 mL/min; ? = 220 y 254 nm; Gradiente (Acetonitrilo/Agua): 1) 0.0 minutos 1 % de Acetonitrilo 2) 8.0 minutos 99% de Acetonitrilo 3) 12.0 minutos 99% de Acetonitrilo Protocolo para la HPLC en Fase Inversa (Método B): Fabricado por Agilent HPLC 1100; Columna: Xterra™, RP18, 3.5 µ??, 4.6 x 50 mm; Velocidad de flujo: .5 mL/min; ? = 220 y 254 nm; Gradiente (Acetonitrilo/Agua): 1) 0.0 minutos 85% de Acetonitrilo 2) 3.5 minutos 1.0% de Acetonitrilo 3) 5 minutos 1.0% de Acetonitrilo Protocolo para la HPLC Quiral (Método C): Fabricado por Agilent HPLC 1 00; Columna Quiral: Chiralpak AD, 4.6 x 250 mm; Fabricante de la Columna: Chiral Technologies Inc.; Fase Móvil: 85: 15 Etanol/Hexano con TFA al 0.1%; Velocidad de Flujo: 0.75 mL/min; ? = 220 y 254 nm Protocolo para la Semi-Preparación. HPLC Quiral (Método D): Fabricado por Agilent HPLC 1 00; Columna Quiral: Chiralpak AD, 20 x 250 mm; Fabricante de la Columna: Chiral Technologies Inc.; Fase Móvil: 85: 15 Etanol/Hexano con TFA al 0.1%; Velocidad de Flujo: 7 mL/min; ? = 220 y 254 nm HPLC en Fase Inversa (Método E): Columna: Zorbax Eclipse XDB-C8, 5 µ??, 4.6 x 150 Velocidad de flujo: 0.75 mL/min; ? = 220 y 254 nm; Gradiente (Acetonitrilo/Agua): 1) 8.0 minutos 1%-99% de Acetonitrilo 2) 10.0 minutos 99% de Acetonitrilo HPLC Quiral (Método F): Columna: Chiralcel AD 0.46 x 25 cm; Fase Móvil: 85:15 Etanol/Hexano con TFA al 0.07%; Velocidad de flujo: 1 mL/min; ? = 220 y 254 nm HPLC en Fase Inversa (Método G): Columna: XTerra Prep MS C18, 5 µ??, 19 x 50 mm; Fase Móvil: Acetonitrilo/Agua con TFA al 0.1%; Velocidad de flujo: 25 mL/min; ? = 220 y 254 nm; Gradiente: 1 ) 0.0 minutos 15% de Acetonitrilo 2) 13.0 minutos 99% de Acetonitrilo 3) 15.0 minutos 99% de Acetonitrilo Protocolo para la HPLC en Fase Inversa (Método H): Fabricado por Agilent HPLC 100; Columna: Chromolith SpeedROD, 4.6 x 50 mm; Fase Móvil: Acetonitrilo/Agua con TFA al 0.1%; Velocidad de flujo: 5 mL/min; ? = 220 y 254 nm; Gradiente (Acetonitrilo/Agua): 1) 0.0 minutos 85% de Acetonitrilo 2) 2.0 minutos 1.0% de Acetonitrilo 3) 2.5 minutos 1.0% de Acetonitrilo Protocolo para la HPLC en Fase Inversa (Método I): Fabricado por Agilent HPLC 1100; Columna: Xterra™, RP18, 3.5 µ??, 4.6 x 50 mm; Fase Móvil: Acetonitrilo/Agua con 10 mM NH4OH; Velocidad de flujo: 1 mL/min; ? = 220 y 254 nm; Gradiente (Acetonitrilo/Agua): 1) 0.0 minutos 1 % de Acetonitrilo 2) 7.0 minutos 99% de Acetonitrilo 3) 10.0 minutos 99% de Acetonitrilo HPLC Método J; (Quiral) Chiralcel AD. Columna de 46cm x 25 cm Velocidad de flujo: 1 mL/min; ? = 220 nm y 254 nm Solvente: 60/40 de EtOH/Hexano Condiciones del gradiente: Isocrático Los tiempos de retención reportados (Rt) están en minutos.
EJEMPLO 1 3-r5-(3.4-d¡c[oro-fenil)-1 -(4-metoxi-fenil)-1 H-pirazol-3-in-2-m-tolil- propionato (S)-sódico A. Ester etílico del ácido 4-(3,4-diclorofen¡0-4-hidroxi-2-oxo-but-3-enoico de litio. En un matraz de fondo redondo de 1 L, se concentró bis(trimetilsilil)amida de litio en tetrahidrofurano (THF) (265 mL, 0.265 moles) bajo presión reducida a un sólido utilizando un evaporador giratorio a 25-30°C. Se agregó éter dietílico anhidro (200 mL), y esta suspensión agitada de LHMDS en éter dietílico se enfrió a -78°C bajo N2. Se agregó lentamente 3,4-dicloracetofenona (50.0 g, 0.265 moles) en éter dietílico (200 mL) a la mezcla de reacción durante 15 minutos. La mezcla se dejó agitar durante 60 minutos, y a continuación se le agregó oxalato de dietilo (36.0 mL, 0.265 moles) en éter dietílico (75 mL) durante 20 minutos. Después de 90 minutos, la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente (ta), y se agitó durante la noche. Los sólidos amarillos claros se filtraron, se lavaron con éter dietílico y se secaron a vacío para proporcionar 78.4 g de éster etílico del ácido 4-(3,4-diclorofenil)-4-hidroxi-2-oxo-but-3-enoico de litio como un sólido blanco. Este material se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional.
B. Ester etílico del ácido 5-(3,4-dicloro-fenil)-1-(4-metox¡-feniQ-1H-pirazol-3-carboxílico. Una suspensión agitada de éster etílico del ácido 4-(3,4-diclorofenil)-4-hidroxi-2-oxo-but-3-enoico de litio (90.7 g, 0.307 moles) y clorhidrato de 4-metoxifenil hidracina (54.0 g, 0.309 moles) en EtOH (600 mL), se calentó a 55°C durante 5 horas, a continuación se agitó a ta durante la noche. El análisis por HPLC mostró una mezcla 4:1 de éster etílico del ácido 5-(3,4-dicloro-fenil)-1-(4-metoxi-fen¡l)-1H-p¡razol-3-carboxílico y éster etílico del ácido 5-(3,4-dicloro-fen¡l)-2-(4-metoxi-fenil)-2H-pirazoi-3-carboxílico. Los sólidos precipitados se filtraron y lavaron con EtOH. Los sólidos se recristalizaron con CH3CN/MeOH 1 :1 para recuperar 9.0 g del producto menor del éster etílico del ácido 5-(3,4-dicloro-fenil)-2-(4-metoxi-fenil)-2H-p¡razol-3-carboxílico. La cristalización se repitió varias veces para recuperar 71.0 g del producto mayor del éster etílico del ácido 5-(3,4-dicloro-fenil)-1-(4-metoxi-fenil)- H-pirazol-3-carboxí!ico. El filtrado crudo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, hexano/acetato de etilo (EtOAc) 4:1), para recuperar otros 17.6 g del éster etílico del ácido 5-(3,4-dicloro-fenil)-1-(4-metoxi-fenil)- H-pirazol-3-carboxílico para un rendimiento total combinado del 74%. HPLC: Rt = 10.57 (Método E). MS (ES+): masa calculada para C19H 6CI2N203, 391.25; m/z encontrada 392.3 [M+H]+. H RMN (400 MHz, CDCI3): 7.37 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.26-7.22 (m, 2H), 7.04 (s, 1 H), 6.97 (dd, J = 8.0, 1.0 Hz, 1H), 6.95-6.88 (m, 2H), 4.45 (c, J = 7.1 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 1.42 (c, J = 7.1 Hz, 3H).
C. r5-(3,4-Diclorofenin-1-4-metoxifenin-1 H-pirazol-3-in-metanol. A una solución agitada del éster etílico del ácido 5-(3,4-dicloro-fenil)-1-(4-metoxi-fenil)-1H-pirazol-3-carboxílico (55.7 g, 0.140 moles) en THF ( 50 mL) a -78°C bajo N2, se le agregó lentamente una solución del hidruro de diisobutilaluminio 1.0 M (DIBAL-H) (350 mL, 0.35 moles) durante 45 minutos. La solución se dejó agitar durante 20 minutos, a continuación se calentó a ta durante 90 minutos. La mezcla se enfrió a continuación a 0°C, y se le agregó una solución saturada de tartrato de sodio y potasio (300 mL) y EtOAc (400 mL). La mezcla de suspensión se agitó durante la noche hasta que ambas capas se volvieron claras. La capa orgánica se extrajo con EtOAc (2 x 75 mL), se secó con Na2S04, se filtró y se concentró. El producto crudo se secó bajo vacío para recuperar 46.8 g (96%) del compuesto del título. Este se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional. HPLC: Rt = 9.16 (Método E). MS (ES+): masa calculada para C17HHCI2N2O2, 349.21 ; m/z encontrada 371.1 [M+Na]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 7.39 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 3.6 Hz, 1 H), 7.20-7.09 (m, 2H), 6.97 (dd, J = 8.36, 2.1 Hz, 1 H), 6.91-6.79 (m, 2H), 6.43 (s, 1H), 4.69 (s, 2H), 3.74 (s, 3H).
D. Ester 5-(3,4-diclorofenil)-1-(4-metoxifenin-1 H-pirazol-3-ilmetílico del ácido metansulfónico. A una solución agitada de [5-(3,4-diclorofenil)-1-(4-metoxifenil)-1 H-pirazol-3-il]-metanol (7.2 g, 0.021 moles) en THF (125 mL) y trietilamina (TEA) (4.6 mL, 0.033 moles), se le agregó cloruro de metansulfonilo (2.5 mL, 0.031 moles). La mezcla de reacción se agitó a 45°C durante 4 horas. La mezcla de reacción se enfrió a ta, se extinguió con H2O (75 mL), a continuación se lavó con EtOAc (3 x 50 mL). La capa orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró a un aceite. Este mesilato de pirazol crudo se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional. HPLC: Rt = 10.03 (Método E). MS (ES+): masa calculada para Ci8H 8Cl2N204S> 427.30; m/z encontrada 428.1 [M+H]+.
E. 5-(3.4-Dicloro-feniO-3-vodometil-1-(4-metoxi-feniO-1 H-pirazol. Una solución agitada de éster 5-(3,4-dicIorofenil)-1-(4-metoxifenil)-1 H-pirazol-3-ilmetílico del ácido metansulfónico (8.80 g, 0.0206 moles) y Nal (4.64 g, 0.0309 moles) en acetona (175 mL), se sometió a reflujo durante 90 minutos. La suspensión de reacción espesa se enfrió a ta, se extinguió con H20 (200 ml_), y se extrajo con EtOAc (3 x 75 mL). La capa orgánica se secó con Na2S04, se filtró y concentró a un aceite oscuro. El aceite crudo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, hexano/EtOAc 85:15), para obtener 9.15 g (97%) del compuesto del título después de dos pasos. HPLC: Rt = 11.03 (Método E). MS (ES+): masa calculada para d7Hi3CI2IN20, 459.10; m/z encontrada 460.9 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 7.37 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.34 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.18 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.95 (dd, J = 6.3, 2.0 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.55 (s, 1 H), 4.47 (s, 2H), 3.83 (s, 3H).
F. (3aS.8aR)-3-(2-m-Tolil-acet¡l)-3,3a,8.8a-tetrariidro-indenoíl ,2-d1oxazol-2-ona. A una solución agitada de ácido m-tolilacético (8.57 g, 0.0571 moles), yoduro de 2-cloro-1-metilp¡ridinio (19.0 g, 0.0744 moles) y (3aS-cis)-(-)-3,3a,8,8a-tetrahidro-2H-indeno[1 ,2-d]-oxazol-2-ona (10.0 g, 0.0571 moles) en CH2CI2 (130 mL), se le agregó TEA (18.0 mL, 0.129 moles) y 4- dimetilaminopiridina (DMAP, 1.39 g, 0.0114 moles) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a ta durante 3 horas, a continuación se trató con hexano (130 mL). La suspensión resultante se pasó a través de una almohadilla de gel de sílice, eluyendo con EtOAc/hexano 3:2. El filtrado se concentró a un aceite, y se recristalizo en hexano caliente para recuperar 13 g (74%) del compuesto del título como un sólido blanco. HPLC: Rt = 9.85 (Método E). MS (ES+): masa calculada para Ci9H 7N03, 307.36; m/z encontrada 330.2 [M+Na]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 7.65 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.08-7.37 (m, 7H), 5.95 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 5.27-5.31 (m, 1 H), 4.26 (dd, J = 15.9, 39.1 Hz, 2H), 3.40 (d, J = 3.5 Hz, 2H), 2.34 (s, 3H).
G. (2S.3aS,8aR 3-(3-r5-(3.4-D¡clorofen¡n-1-(4-metoxifenin- 1H-pirazol-3-ill-2-m-tolil-propion¡l)-3,3a,8,8a-tetrahidro-indenori ,2-d1oxazol-2- ona. A una solución agitada de (3aS,8aR)-3-(2-m-tolil-acet¡l)- 3,3a,8,8a-tetrahidro-indeno[1 ,2-d]oxazol-2-ona (producto del Paso F, 12 g, 0.039 moles) en THF (100 mL), se le agregó 1 ,1 ,1,3,3,3-hexametildisilazano de sodio 1.0 M (NaHMDS) (41 mL, 0.041 moles) en THF a -78°C. La mezcla se agitó durante 45 minutos a -78°C, a continuación se trató con 5-(3,4-dicloro-fenil)-3-yodomet¡l-1-(4-metoxi-fenil)-1H-pirazol (producto del Paso E, 18.4 g, 0.0405 moles) en THF (100 mL). La mezcla de reacción se dejó calentar a ta durante la noche, y a continuación se extinguió con H20 (100 mL) y se concentró a la mitad del volumen. La capa acuosa se lavó con EtOAc (3 x 75 mL). La capa orgánica extraída se lavó con NaCI saturado, se secó durante Na2SC>4, se filtró y se concentró a un aceite. El aceite crudo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea (gel de sílice, hexano/EtOAc 7:3), para obtener 20.7 g del compuesto del título (83%) como una espuma blanca. HPLC: Rt = 11.38 (Método E). MS (ES+): masa calculada para C36H29CI2N3O4, 638.55; m/z encontrada 660.3 [M+Na]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 7.52 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.11-7.35 (m, 8H), 6.93-6.99 (m, 3H), 6.74-6.82 (m, 3H), 6.20 (s, 1 H), 5.89 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 5.58 (c, J = 6.1, 4.5 Hz, 1 H), 5.11-5.15 (m, 1H), 3.8 (s, 3H), 3.72 (dd, J = 10.6, 4.1 Hz, 1 H), 3.33 (amplio, s, 2H), 3.07 (dd, J = 9.8, 4.8 Hz, 1 H), 2.37 (s, 3H).
H. Acido (S)-3-r5-(3,4-dicloro-fenin-1-(4-metoxi-fenil 1 H-DÍrazol-3-ill-2-m-tolil-propiónico. A una solución agitada de (2S,3aS,8aR)-3-{3-[5-(3,4-d¡clorofenil)-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-3-il]-2-m-tol¡l-propionil}-3,3a,8,8a-tetrahidro-¡ndeno[1 ,2-d]oxazol-2-ona (20.7 g, 0.0323 moles) en THF (230 mL) y H20 (45 mL) a 0°C, se le agregó H202 al 30% (15.0 mL, 0.147 moles), seguido por hidrato de LiOH (2.75 g, 0.0655 moles) en H20 (15 mL). La mezcla de reacción se dejó calentar a ta, y se agitó durante 90 minutos. La mezcla se enfrió a 0°C y a continuación se extinguió con Na2S03 1.5 N (20 mL), manteniéndose a pH 9-10. La mezcla se concentró a 1/4 del volumen, a continuación se trató con H20 (200 mL) y se acidificó a pH 1-2, utilizando HCI 3 N. La capa acuosa se lavó con EtOAc (3 x 100 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron con Na2S04, se filtraron y concentraron a 1/4 del volumen. Los cristales sólidos que se desarrollaron durante la noche se filtraron y se lavaron con hexano/EtOAc 1 :1 frío. El auxiliar quiral se recuperó en un rendimiento del 66% (3.72 g). El filtrado se purificó mediante cromatografía instantánea (hexano/EtOAc 7:3 con MeOH al 0.3%), para proporcionar 12.7 g (81.5%) del ácido (S)-3-[5-(3,4-dicloro-fenil)-1-(4-metoxi-fenil)-1H-pirazol-3-il]-2-m-tolil-propiónico como un aceite anaranjado. HPLC: Rt = 10.44 (Método E). MS (ES+): masa calculada para C26H22Ci2N3l 481.37; m/z encontrada 503.2 [M+Naf.
H RMN (400 MHz, CDCI3): 7.12-7.31 (m, 9H), 6.90 (dd, J = 6.3, 2.0 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.21 (s, 1 H), 4.07-4.15 (m, 1 H), 3.82 (s, 3H), 3.53 (dd, J = 9.3, 5.3 Hz, 1 H), 3.10 (dd, J = 9.1 , 5.8 Hz, 1 H), 2.35 (s, 3H).
I. 3-r5-(3.4-d¡cloro-fenil)-1-4-metoxi-fenil)-1H-pirazol-3-¡n-2-m-tolil-propionato de (S)-Sodio. A una solución agitada de ácido (S)-3-[5-(3,4-dicloro-fenil)-1-(4-metoxi-fenil)-1H-pirazol-3-il]-2-m-tolil-propiónico (12.7 g, 0.0264 moles) en THF (125 mL), se le agregó NaOH acuoso (1.05 g, 0.0264 moles en H2O, 10 mL) a 0°C. La mezcla se agitó durante 30 minutos a 0°C, a continuación se concentró en un aceite bajo presión reducida utilizando un evaporador giratorio (25-30°C). El aceite se diluyó en THF (150 mL), se enfrió en un baño de hielo y se le agregó CH3CN (50 mL) hasta que se desarrolló un precipitado. La suspensión se agitó durante 2 horas, se filtró y se lavó con CH3CN para proporcionar 10.9 g (67%) del compuesto del título como un sólido blanco. HPLC: Rt = 7.10 (Método F). HRMS: masa exacta de [M+H calculada para C26H22CI2N2O3, 481.1086; m/z encontrada, 481.1079. P. F. 295.5-297.5°C. Análisis calculado para CasHisCbNaNaOa: C, 61.49; H, 3.72; N, 5.74. Encontrado: C, 61.98; H, 4.14; N, 5.43. Rotación óptica [a]2 539 +58.8° (c = 0.1 , EtOH). 1H RMN (400 MHz, D2O); 6.90-6.93 (m, 2H), 6.77 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.53 (d, J = 7.3 Hz, 1 H), 6.38 (t, J = 8.6 Hz, 4H), 6.12 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.46 (s, 1H), 3.55-3.63 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 3.06- 3.18 (m, 2H), 1.81 (s, 3H). 13C RMN (100 MHz. DMSO-d6): 175.3, 157.9, 152.5, 143.6, 139.2, 135.7, 132.1, 130.7, 130.5, 130.1, 130.0, 129.2, 128.0, 127.7, 126.9, 126.1, 125.4, 124.5, 113.7, 107.0, 54.9, 54.5, 32.6, 20.6 ppm.
Método 1 Síntesis de los 3-Bromometil-1 ,5-diar¡l-1 H-pirazoles (Bromuros de pirazol) tales como: . .·.·.·.·.·.·.·.·. 3-Bromomet¡l-1 -(4-metoxi-feni0-5-p-tolil-1 H-pirazol Se agregó gota a gota una solución de tribromuro de fósforo (9.31 g, 34.5 mmoles) en CH2CI2 (186 mL) a una solución agitada de [1-(4- metoxi-fenil)-5-p-tolil-1 H-pirazol-3-il]-metanol (7.80 g, 26.5 mmoles; preparada de manera análoga al procedimiento descrito en el Paso C del Ejemplo 1), en 50 mL de CH2CI2 a 0°C. La mezcla de reacción se agitó durante unas 18 horas adicionales a ta, y a continuación la mezcla se neutralizó mediante la adición de NaOH al 40% con enfriamiento en un baño de hielo. La capa orgánica se separó y se secó sobre Na2S04, y el solvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (CH2Cl2), proporcionado 8.09 g (86%) de 3-bromometil-1-(4-metoxi-fenil)-5-p-tolii-1 H-pirazol. HPLC: F¾ = 10.38. (Método A). MS (ES+): masa calculada para Ci8Hi7BrN20, 356.05; m/z encontrada 357.5 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 7.42 (s, 4H), 7.39-7.34 (m, 2H), 7.02- 6.98 (m, 2H), 6.69 (s, 2H), 4.73 (s, 2H), 3.97 (s, 1 H), 2.49 (s, 3H).
Método general para la síntesis de los ácidos 3-f1 ,5-diaril-1H-pirazol-3-in-2-aril-propiónicos (A9) Esquema de Reacción A. En cada uno de ocho tubos de prueba de 10 mL, se suspendió NaH al 60% en aceite mineral (18 mg, 0.45 mmoles) en 5 mL de N,N-dimetilformamida (DMF) a 0°C bajo N2. A continuación, a cada uno de los tubos de prueba, se le agregó un éster del ácido fenil acético único (A10), y las mezclas de reacción se agitaron durante 1 hora. A continuación se cargaron porciones iguales de la primera de tales mezclas en los seis pozos de la primera hilera de un bloque de Robbins de 48 pozos bajo N2, y porciones ¡guales de la siguiente mezcla se cargaron en los seis pozos de la segunda hilera, y así sucesivamente, hasta que todas las ocho mezclas de reacción se habían distribuido, y todos los cuarenta y ocho pozos se habían cargado. A continuación, se cargaron 0.15 mmoles de uno de los seis diferentes bromuros de pirazol (A7, preparados de manera análoga al procedimiento descrito en Método 1) en 0.5 mL DMF en cada uno de los ocho pozos de la primera de seis columnas ortogonales del bloque, y se cargaron 0.15 mmoles de un segundo bromuro de pirazol en 0.5 mL DMF en cada uno de los ocho pozos de la segunda columna del bloque, y así sucesivamente, proporcionando una matriz de cuarenta y ocho mezclas de reacción únicas. Después, se agitó el bloque durante 18 horas a ta, se agregaron 0.3 mL de LiOH acuoso 2 M a cada uno de los pozos, y el bloque se agitó 18 horas adicionales a ta. Las soluciones se drenaron en los 48 pozos de una placa de recolección de microtitulación Beckman, y el solvente se eliminó bajo presión reducida. Cada residuo se disolvió en 1.5 mL de DMF, y se purificó en un sistema prep-HPLC Gilson 215 (Método G; recuperaciones de 12-34 mg para los productos, 16-44% de rendimiento, aislado de las sales de TFA).
EJEMPLO 2 Acido 3-r5-(3,4-dicloro-fenil)-1 -(4-metoxi-fenilH H-pirazol-3-¡n-2-m-tolil- propiónico El compuesto del título se preparó mediante el Método 2: HPLC: Rt =10.46 (Método A), Rt = 4.81 , 7.95 (Método C). MS (ES+): masa calculada para C26H22CI2N2O3, 480.10; m/z encontrada 481 .1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 7.31-7.28 (m, 2H), 7.22 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.21-7.18 (m, 2H), 7.14-7.08 (m, 3H), 6.89 (dd, J = 5.3, 2.0 Hz, 1 H), 6.85 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.22 (s, 1 H), 4.13-4.07 (m, 1 H), 3.82 (s, 3H), 3.52 (dd, J = 14.4, 9.1 , Hz, 1 H), 3.12 (dd, J = 10.1 , 5.3 Hz, 1 H), 2.01 (s, 3H).
Acido ( R)-3-r5-(3,4-d¡cloro-fenil)-1 -(4-metoxi-fenil)-1 H-p¡razol-3-¡n-2-m- tolil-propiónico El racemato (Ejemplo 2), se preparó mediante el Método 2, y el compuesto del título se separó mediante HPLC semipreparativa (Método D). HPLC: Rt = 10.44 (Método A), Rt = 4.81 (Método C). MS (ES+): masa calculada para C26H22CI2N2O3, 480.10; m/z encontrada 481.1 [M+H]+. Rotación óptica [ ]20589-91.0 (c = 0.1, EtOH). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 7.31 (t, J = 2.2, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.22 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.20-7.16 (m, 2H), 7.16-7.09 (m, 3H), 6.89 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1 H), 6.87-6.84 (m, 2H), 6.22 (s, 1 H), 4.10 (dd, J = 9.2, 6.1 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.51 (dd, J = 15.0, 9.7 Hz, 1H), 3.11 (dd, J = 15.2, 5.2 Hz, 1H), 2.34 (s, 3H).
Acido (S)-3-r5-(3,4-dicloro-fenil)-1 -(4-metoxi-feniD-1 H-pirazol-3-¡ll-2-m- tolil-propiónico El racemato (Ejemplo 2), se preparó mediante el Método 2, y el compuesto del título se separó mediante HPLC semipreparativa (Método D). HPLC: F¾ = 10.44 (Método A), Rt = 7.95 (Método C). MS (ES+): masa calculada para C26H22CI2N2O3, 480.10; m/z encontrada 481.1 [M+H . 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 7.31 (t, J = 2.2 1 H), 7.29 (s, 1 H), 7.22 (d, J = 7.4 Hz, 1 H), 7.20-7.16 (m, 2H), 7.16-7.09 (m, 3H), 6.89 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1 H), 6.87-6.84 (m, 2H), 6.22 (s, 1 H), 4.10 (dd, J = 9.2, 6.1 Hz, 1 H), 3.83 (s, 3H), 3.51 (dd, J = 15.0, 9.7 Hz, 1 H), 3.11 (dd, J = 15.2, 5.2 Hz, 1 H), 2.34 (s, 3H).
EJEMPLO 5 Acido 2-(4-metoxi-fenil)-3-r-1 -(4-metoxil-fenil)-5-p-tolil-1 H-p¡razol-3-in- propiónico El compuesto del título se preparó mediante el Método 2: HPLC: Rt = 9.51 (Método A). MS (ES+): masa calculada para C-27H26 2O4, 442.21; m/z encontrada 443.2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 7.30 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.07-7.04 (m, 4H), 6.86 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.81 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.17 (s, 1 H), 4.01 (dd, J = 9.4, 5.3 Hz, 1 H), 3.79 (s, 6H), 3.50 (dd, J = 15.0, 9.1 Hz, 1H), 3.10 (dd, J = 15.0, 6.0 Hz, 1H), 2.32 (s, 3H).
EJEMPLO 6 Acido 2-í3-metox¡-fenil)-3-ri -(4-metox¡-fenil)-5-p-tolil-1 H-pirazol-3-in- propiónico El compuesto del título se preparó mediante el Método 2: HPLC: t = 9.58 (Método A). MS (ES+): masa calculada para C27H26N204, 442.19; m/z encontrada 443.2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 7.27-7.22 (m, 2H), 7.17-7.12 (m, 2H), 7.08-7.02 (m, 3H), 6.99-6.92 (m, 2H), 6.84-6.79 (m, 2H), 6.18 (s, 1 H), 4.01 (dd, J = 9.4, 5.3 Hz, 1 H), 3.80 (s, 6H), 3.50 (dd, J = 15.0, 9.1 Hz, 1 H), 3.10 (dd, J = 15.0, 6.0 Hz, 1 H), 2.32 (s, 3H). EJEMPLO 7 Acido 2-(3-cloro-fenin-3-n -(4-metoxi-fenin-5-p-tolil-1 H-pirazol-3-??- propiónico El compuesto del título se preparó mediante el Método 2: HPLC: Rt = 9.99 (Método A). MS (ES+): masa calculada para C27H25CIN2O3, 446.16; m/z encontrada 447.2 [M+H]+.
H RMN (400 MHz, CDCI3): 7.38-7.36 (m, 2H), 7.27-7.25 (m, 2H), 7.16-7.1 1 (m, 2H), 7.08-7.02 (m, 4H), 6.84-6.78 (m, 2H), 6.18 (s, 1 H), 4.13-4.07 (m, 1 H), 3.08 (s, 3H), 3.51 (dd, J = 14.9, 9.0 Hz, 1 H), 3.10 (dd, J = 15.0, 6.0 Hz, 1 H), 2.32 (s, 3H).
Acido 3-G1 -(4-metoxi-fenil)-5-p-tolil-1 H-pirazol-3-¡n-2-p-tolil-propión¡co El compuesto del título se preparó mediante el Método 2: HPLC: Rt = 9.89 (Método A). MS (ES+): masa calculada para C27H26N2O3, 426.19; m/z encontrada 427.2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 7.28-7.25 (m, 2H), 7.18-7.12 (m, 4H), 7.08-7.02 (m, 4H), 6.83-6.79 (m, 2H), 6.19 (s, 1 H), 4.13-4.05 (m, 1 H), 3.80 (s, 3H), 3.50 (dd, J = 15.0, 9.1 Hz, 1 H), 3.10 (dd, J = 15.0, 6.0 Hz, 1 H), 2.32 (s, 6H).
EJEMPLO 9 Acido 2-(4-cloro-fenil)-3-ri -(4-metoxi-fenil)-5-p-tolil-1 H-pirazol-3-in- propiónico El compuesto del título se preparó mediante el Método 2: HPLC: Rt = 10.00 (Método A). MS (ES+): masa calculada para C27H23CIN203l 446.1 ; m/z encontrada 447.2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 7.37 (amplio, s, 4H), 7.14-7.11 (m, 2H), 7.09-7.01 (m, 4H), 6.83-6.80 (m, 2H), 6.16 (s, 1 H), 4.15-4.1 1 (m, 1 H), 3.80 (s, 3H), 3.50 (dd, J = 15.0, 9.1 Hz, 1 H), 3.10 (dd, J = 15.0, 6.0 Hz, 1 H), 2.32 (s, 3H).
EJEMPLO 10 Acido 3-f5-(2-cloro-fenil)-1 -(4-metoxi-fenil)-1 H-pirazol-3-¡n-2-naftalen-1 -il propiónico El compuesto del título se preparó mediante el Método 2: HPLC: Rt = 9.87 (Método A). MS (ES+): masa calculada para C2gH23CIN203) 482.14; m/z encontrada 483.1 [M+H]+. H RMN (400 MHz, CDCI3): 8.14 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.80 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.62-7.59 (m, 1 H), 7.52-7.44 (m, 3H), 7.33-7.29 (m, 1 H), 7.26-7.22 (m, 1 H), 7.16-7.12 (m, 1 H), 7.05-7.01 (m, 2H), 7.00-6.97 (m, 1 H), 6.75-6.71 (m, 2H), 6.08 (s, 1 H), 4.98 (dd, J = 8.6, 6.6 Hz, 1 H), 3.77 (dd, J = 19.2, .2 Hz, 1 H), 3.75 (s, 3H), 3.34 (dd, J = 14.6, 6.57 Hz, 1 H).
EJEMPLO 11 Acido 2-(3-cloro-fenHl-3-r5-(2-cloro-fenil)-1 -(4-metoxi-fenil)-1 H-pirazol-3- ¡?-propiónico El compuesto del título se preparó mediante el Método 2: HPLC: Rt = 9.78 (Método A). MS (ES+): masa calculada para C25H20CI2N2O3, 466.09; m/z encontrada 467.1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 7.37-7.34 (m, 2H), 7.29-7.24 (m, 4H), 7.19-7.07 (m, 2H), 7.14 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 2H), 6.77-6.73 (m, 2H), 6.16 (s, 1H), 4.14 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.53 (dd, J = 14.7, 8.0 Hz, H), 3.17 (dd, J =15.2, 8.0 Hz, H).
Acido 3-r5-(3,4-dicloro-fenm-1 -(4-metoxi-fen»n-1 H-pirazol-3-in-2-fenil- propiónico El compuesto del título se preparó mediante el Método 2: HPLC: Rt = 9.78 (Método A). MS (ES+): masa calculada para C25H20CI2N2O3, 466.09; m/z encontrada 467.1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 7.37-7.34 (m, 2H), 7.29-7.24 (m, 4H), 7.19-7.07 (m, 2H), 7.14 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 2H), 6.77-6.73 (m, 2H), 6.16 (s, 1 H), 4.14 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.53 (dd, J = 14.7, 8.0 Hz, H), 3.17 (dd, J = 15.2, 8.0 Hz, 1 H).
EJEMPLO 13 Acido 3-r5-benzon .31dioxol-5-il-1 -(4-metox¡-fenill-1 H-pirazol-3-in-2-(3- metoxi-feniQ-propiónico El compuesto del título se preparó mediante el Método 2: HPLC: Rt = 9.03 (Método A). MS (ES+): masa calculada para C27H24N2O6, 472.16; m/z encontrada 473.2 [M+Hf. H RMN (400 MHz, CDCI3): 7.10-7.01 (m, 2H), 6.97-6.93 (m, 2H), 6.77 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.73 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.51 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 6.44 (dd, J = 8.0 Hz, 1.7 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.94 (s, 1H), 5.75 (s, 2H), 3.91 (dd, J = 9.3, 5.8 Hz, 1 H), 3.60 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 3.31 (dd, J = 14.6, 9.3 Hz, 1H), 2.93 (dd, J = 13.6, 6.5 Hz, 1 H).
EJEMPLO 14 Acido 2-benzofuran-3-il-3-ri ,5-bis-(4-metoxi-fenil)-1 H-pirazol-3-¡n- propiónico El compuesto del título se preparó mediante el Método 2: HPLC: Rt = 9.28 (Método A). MS (ES+): masa calculada para C28H24N2O5, 468.17; m/z encontrada 469.2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 7.45 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.29-7.25 (m, 1 H), 7.12-7.09 (m, 3H), 6.96-6.93 (m, 2H), 6.86-6.82 (m, 2H), 6.77-6.75 (m, 1 H), 6.64-6.58 (m, 4H), 5.88 (s, 1 H), 4.29 (dd, J = 8.8, 6.0 Hz, 1 H), 3.63 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 3.50 (dd, J = 14.4, 9.3 Hz, 1 H), 3.05 (dd, J = 14.9, 6.2 Hz, 1 H).
EJEMPLO 15 Acido 3-G1 -(4-metox¡-fenil)-5-fenil-1 H-pirazol-3-¡ll-2-naftalen-2-il- propiónico El compuesto del título se preparó mediante el Método 2: HPLC: Rt = 9.79 (Método A). MS (ES+): masa calculada para C29H24N203, 448.18; m/z encontrada 449.2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 7.86-7.79 (m, 4H), 7.55-7.51 (m, 1 H), 7.50-7.46 (m, 2H), 7.29-7.22 (m, 2H), 7.14-7.16 (m, 4H), 6.86-6.77 (m, 2H), 6.26 (s, 1 H), 4.33 (dd, J = 8.8, 6.3 Hz, 1 H), 3.78 (s, 3H), 3.60 (dd, J = 15.0, 8.8 Hz, 1 H), 3.29 (dd, J = 14.6, 6.0 Hz, 1 H).
EJEMPLO 16 .
Acido 3-? -f4-metoxi-fenil)-5-(4-fenoxi-fenil)-1 H-pirazol-3-¡n-2-(3-nitro- feniQ-propiónico El compuesto del título se preparó mediante el Método 2: HPLC: Rt = 3.47 (Método B). MS (ES+): masa calculada para C31 H25N3O6, 535.17; m/z encontrada 536.2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 8.23 (t, J = 1.5 Hz, 1 H), 8.18-8.15 (m, 1H). 7.74 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.35 (t, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.39-7.34 (m, 2H), 7.17-7.13 (m, 3H), 7.10-7.06 (m, 2H), 7.04-7.00 (m, 2H), 6.90-6.84 (m, 4H), 6.23 (s, 1 H), 4.32 (dd, J = 8.3, 6.5 Hz, H), 3.82 (s, 3H), 3.61 (dd, J = 5.2, 8.6 Hz, 1H), 3.24 (dd, J = 15.2, 6.3 Hz, 1 H).
Acido 2-benzc-n .31dioxol-4-il-3-r5-benzori .31dioxol-5-H-1 -(4-metoxi-fenin- 1 H-pirazol-3-in-propiónico El compuesto del título se preparó mediante el Método 2: HPLC: Rt = 2.91 (Método B). MS (ES+): masa calculada para C27H22N2O7, 486.14; m/z encontrada 487.2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 7.18-7.14 (m, 2H), 6.89 (d, J = 1.7 Hz, 1 H), 6.86-6.83 (m, 2H), 6.81 (d, J =1.5 Hz, H), 6.74 (dd, J =19.2, 7.8 Hz, 2H), 6.65 (dd, J = 7.83, 1.7 Hz, 1 H), 6.59 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.17 (s, 1 H), 5.95 (s, 4H), 4.06 (dd, J = 9.1 , 6.1 Hz, 1 H), 3.81 (s, 3H), 3.48 (dd, J = 15.2, 8.8 Hz, 1 H), 3.10 (dd, J = 15.9, 7.0 Hz, 1 H).
EJEMPLO 18 Acido 3-r5-(3.4-dicloro-fen¡n-1-(4-metoxi-fenin-1 H-pirazol-3-in-2-f2,3-difluoro-fenil)-propiónico El compuesto del título se preparó mediante el Método 2: HPLC: Rt = 3.62 (Método B). MS (ES+): masa calculada para C25H18CI2F2N2O3, 502.07; m/z encontrada 503.1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 7.31 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.16-7.05 (m, 5H), 6.91-6.84 (m, 3H), 6.25 (s, 1 H), 4.46 (dd, J = 8.0, 7.0 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.57 (dd, J = 15.1 , 8.3 Hz, 1H), 3.18 (dd, J = 14.6, 7.0 Hz, 1H).
EJEMPLO 19 Acido 3-r5-f3,4-dicloro-fenin-1 -f4-metoxi-fenil)-1H-pirazol-3-in-2-(2- trifluorometil-feniQ-propiónico El compuesto del título se preparó mediante el Método 2: HPLC: Rt = 3.50 (Método B). MS (ES+): masa calculada para C26H19CI2F3N2O3, 534.07; m/z encontrada 535.1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 7.71-7.66 (m, 2H), 7.57 (t, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.41 (t, J = 7.3 Hz, 1 H), 7.31 (s, 1 H), 7.29 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 7.14-7.10 (m, 2H), 6.89 (dd, J = 8.34, 2.2 Hz, 1 H), 6.87-6.82 (m, 2H), 6.20 (s, 1 H), 4.56 (dd, J = 9.3, 5.5 Hz, 1 H), 3.81 (s, 3H), 3.55 (dd, J = 15.6, 8.5 Hz, 1 H), 3.13 (dd, J = 15.16, 6.0 Hz, 1 H).
EJEMPLO 20 Acido 3-r5-(3.4-dicIoro-fenil)-1 -(4-metox¡-fenil)-1 H-pirazol-3-in-2-(3-etox¡- feniD-propiónico El compuesto del título se preparó mediante el Método 2: HPLC: Rt = 5.34 (Método B). MS (ES+): masa calculada para C27H24CI2N2O4, 510.11 ; m/z encontrada 511.1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 7.32 (s, 1 H), 7.29 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.27-7.23 (m, 2H), 7.15-7.12 (m, 2H), 6.95-6.82 (m, 5H), 6.24 (s, 1 H), 4.08 (dd, J = 9.3, 5.5 Hz, 1 H), 4.07 (c, J = 13.8, 7.0 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.52 (dd, J = 5.6, 9.0 Hz, H), 3.14 (dd, J = 15.4, 5.8 Hz, 1 H), 1.40 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
Acido 3-G1 -(3.4-dicloro-fen¡n-5-p-tolil-1 H-pirazol-3-in-2-(2-fluoro-3- trifluorometil-feniD-propiónico El compuesto del título se preparó mediante el Método 2: HPLC: Rt = 3.78 (Método B). MS (ES+): masa calculada para C26H18Cl2F4N203, 536.07; m/z encontrada 537.1 [M+H]+. H RMN (400 MHz, CDCI3): 7.62 (t, J = 6.0 Hz, 1 H), 7.55 (t, J = 6.8 Hz, 1 H), 7.39 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 7.34 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.28-7.22 (m, 2H), 7.13 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 8.0, 2H), 6.96 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1 H), 6.20 (s, 1H), 4.54 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 3.58 (dd, J = 15.2, 7.8 Hz, 1 H), 3.19 (dd, J = 15.2, 7.5 Hz, H), 2.35 (s, 3H).
EJEMPLO 22 Acido 3-G1 -(4-metoxi-fenil)-5-(4-fenoxi-fen¡n-1 H-pirazo)-3-in-2-í4- trifluorometoxil-feniO-propiónico El compuesto del título se preparó mediante el Método 2: HPLC: Rt = 3.60 (Método B). MS (ES+): masa calculada para C32H25F3N2O5, 574.17; m/z encontrada 575.2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 7.42-7.38 (m, 2H), 7.36-7.31 (m, 2H), 7.21-7.12 (m, 5H), 7.11-7.07 (m, 2H), 7.03-6.99 (m, 1H), 6.89-6.81 (m, 4H), 6.18 (s, 1H), 4.18 (dd, J = 9.6, 5.3 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.52 (dd, J = 14.9, 9.4 Hz, 1H), 3.12 (dd, J = 15.2, 5.6 Hz, 1H).
EJEMPLO 23 Acido 3-r5-benzon .3ldioxo-5-il-1 -(4-metoxi-fenil)-1 H-pirazol-3-¡n-2-(3 trifluorometoxil-feniD-propiónico El compuesto del título se preparó mediante el Método 2: HPLC: Rt = 3.28 (Método B). MS (ES+): masa calculada para C27H21F3N2O6, 526.14; m/z encontrada 527.1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 7.38-7.29 (m, 2H), 7.22-7.20 (m, 1H), 7.15-7.11 (m, 3H), 6.86-6.82 (m, 2H), 6.70 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 6.60 (dd, J = 8.34, 1.5 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.13 (s, 1 H), 5.94 (s, 2H), 4.13 (dd, J = 8.6, 6.3 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.52 (dd, J = 14.9, 8.6 Hz, 1H), 3. 6 (dd, J = 15.2, 6.8 Hz, 1H).
EJEMPLO 24 Acido 3-G1 -( 3,4-dicloro-fenil)-5-p-toIiI-1 H-pirazol-3-¡n-2-(3-vodo-fenil)- propiónico El compuesto del título se preparó mediante el Método 2: HPLC: Rt = 3.89 (Método B). MS (ES+): masa calculada para 575.99; m/z encontrada 577.0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 7.73 (t, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.64-7.62 (m, 1H), 7.48 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.38-7.35 (m, 1H), 7.32 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.15-7.07 (m, 4H), 6.98 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1 H), 6.18 (s, 1 H), 4.11 (dd, J = 9.0, 6.3 Hz, 1 H), 3.49 (dd, J = 5.4, 8.8 Hz, 1 H), 3.10 (dd, J = 15.4, 6.3 Hz, 1 H), 2.35 (s, 3H).
EJEMPLO 25 : ¦ Acido 3-G1 -(3,4-dicloro-fenil)-5-p-tolil-1 H-p¡razol-3-¡ll-2-(3.5-dimetil-fen¡n- propiónico El compuesto del título se preparó mediante el Método 2: HPLC: Rt = 3.84 (Método B). MS (ES+): masa calculada para C27H24Cl2N202) 478.12; m/z encontrada 479.1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 7.45 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.06-7.03 (m, 2H), 7.00-6.98 (m, 2H), 6.97 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 6.93 (amplio, s, 1H), 6.22 (s, 1 H), 4.05 (dd, J = 6.0, 5.6 Hz, 1 H), 3.51 (dd, J = 15.2, 9.3 Hz, 1H), 3.09 (dd, J = 15.2, 5.8 Hz, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.31 (s, 6H).
EJEMPLO 26 Acido 3-? -(3.4-dicloro-fenil)-5-p-tolil-1 H-pirazol-3-il1-2-(3- trifluorometilsulfanil-feniQ-propiónico El compuesto del título se preparó mediante el Método 2: HPLC: Rt = 3.91 (Método B). MS (ES+): masa calculada para C-26H19CI2F3N2O2S, 550.05; m/z encontrada 551.0 [M+Hf. 1H RMN (400 MHz, CCI3): 7.67-7.65 (m, 1H), 7.61-7.57 (m, 1 H), 7.55-7.51 (m, 1H), 7.45 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 7.41 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.04-7.01 (m, 2H), 6.95 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1 H), 6.15 (s, 1 H), 4.19 (dd, J = 8.6, 6.3 Hz, 1H), 3.53 (dd, J = 15.4, 8.3 Hz, 1 H), 3.16 (dd, J = 14.9, 6.3 Hz, 1 H), 2.37 (s, 3H).
EJEMPLO 27 Acido 3-f5-benzoí1.31dioxol-5-il-1 -(4-metoxi-fenil)-1 H-p¡razol-3-¡n-2- naftalen-1 -il-propiónico El compuesto del título se preparó mediante el Método 2: HPLC: Rt = 9.47 (Método A). MS (ES+): masa calculada para C30H24N2O5, 492.17; m/z encontrada 493.2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 8.13 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.88-7.84 (m, 2H), 7.79 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.58 (d, J = 7.3 Hz, 1 H), 7.51-7.43 (m, 3H), 7.08 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 6.80 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.6 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 6.53 (dd, J = 8.1 , 1.26 Hz, 1 H), 6.46 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 6.09 (s, 1 H), 5.93 (s, 2H), 4.95 (dd, J = 8.6, 6.3 Hz, 1 H), 3.79 (s, 3H), 3.73-3.65 (m, 1 H), 3.25 (dd, J = 14.6, 6.3 Hz, 1 H).
EJEMPLO 28 Acido (R)-3-r5-benzori.31dioxol-5-ií-1-(4-metoxi-fenil)-1H-pirazol-3-in-2- naftalen-1 -il-propiónico El racemato (Ejemplo 27), se preparó mediante el Método 2, y el compuesto del título se aisló mediante HPLC quiral semipreparativa (Método D). HPLC: Rt = 3.82 (Método C). MS (ES+): masa calculada para C30H24N2O5, 492.17; m/z encontrada 493.2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 7.83-7.79 (m, 4H), 7.52 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1 H), 7.48-7.45 (m, 2H), 7.16-7.12 (m, 2H), 6.84-6.80 (m, 2H), 6.70-6.68 (m, 1 H), 6.62 (dd, J = 7.8, 2.0 Hz, 2H), 6.56 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 6.16 (s, 1 H), 5.94 (s, 2H), 4.33 (dd, J = 9.2, 5.6 Hz, 1 H), 3.79 (s, 3H), 3.63 (dd, J = 14.9, 9.0 Hz, 1 H), 3.24 (dd, J = 15.7, 5.1 Hz, 1 H).
Acido (S)-3-r5-benzori.31dioxol-5-H-1-r4-metoxi-fenil)-1H-pirazol-3-in-2- naftalen-1 -il-propiónico El racemato (Ejemplo 27), se preparó mediante el Método 2, y el compuesto del título se aisló mediante HPLC quiral semipreparativa (Método D). HPLC: Rt = 6.83 (Método C). MS (ES+): masa calculada para C30H24N2O5, 492.17; m/z encontrada 493.2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 7.83-7.79 (m, 4H), 7.52 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1 H), 7.48-7.45 (m, 2H), 7.16-7.12 (m, 2H), 6.84-6.80 (m, 2H), 6.70-6.68 (m, 1 H), 6.62 (dd, J = 7.8, 2.0 Hz, 2H), 6.56 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 6.16 (s, 1 H), 5.94 (s, 2H), 4.33 (dd, J = 9.2, 5.6 Hz, 1 H), 3.79 (s, 3H), 3.63 (dd, J = 14.9, 9.0 Hz, 1 H), 3.24 (dd, J = 15.7, 5.1 Hz, 1 H).
EJEMPLO 30 Acido 3-G1 ,5-bis-(4-metoxi-fenil)-1 H-pirazol-3-in-2-(3-metoxi-fenil)- propiónico El compuesto del título se preparó mediante el Método 2: HPLC: Rt = 9.15 (Método A). MS (ES+): masa calculada para C27H26N2O5, 458.18; m/z encontrada 459.2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 7.26-7.22 (m, 2H), 7.16-7.13 (m, 2H), 7.08-7.05 (m, 2H), 6.97 (d, J = 7.3 Hz, 1 H), 6.93 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 6.83-6.77 (m, 5H), 6.16 (s, 1 H), 4.12 (dd, J = 9.9, 5.3 Hz, 1 H), 3.80 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.52 (dd, J = 14.2, 9.6 Hz, 1 H), 3.12 (dd, J = 15.2, 6.1 Hz, 1 H).
Acido (R)-3-M .5-bis-(4-metoxi-fenin-1 H-pirazol-3-in-2-(3-metoxi-fen¡l)- propiónico El racemato (Ejemplo 30), se preparó mediante el Método 2, y el compuesto del título se aisló mediante HPLC quiral semipreparativa (Método D). HPLC: Rt = 4.84 (Método C). MS (ES+): masa calculada para Ca/HaeNzOs, 458.18; m/z encontrada 459.2 [M+H]+. H RMN (400 MHz, CDCI3): 7.28-7.24 (m, 2H), 7.19-7.15 (m, 2H), 7.09-7.05 (m, 2H), 6.97 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 6.93 (t, J = 2.0 Hz, 1 H), 6.87-6.78 (m, 5H), 6.16 (s, 1 H), 4.12 (dd, J = 9.9, 6.2 Hz, 1 H), 3.80 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.52 (dd, J = 15.1 , 9.5 Hz, 1 H), 3.12 (dd, J = 15.3, 5.5 Hz, 1 H).
EJEMPLO 32 Acido (S)-3-n ,5-bis-(4-metoxí-fenil)-1 H-pirazol-3-¡n-2-(3-metoxí-fenil)- propiónico El racemato (Ejemplo 30), se preparó mediante el Método 2, y el compuesto del título se aisló mediante HPLC quiral semipreparativa (Método D). HPLC: Rt =7.37 (Método C). MS (ES+): masa calculada para Car^e^Os, 458. 8; m/z encontrada 459.2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 7.28-7.24 (m, 2H), 7.19-7.15 (m, 2H), 7.09-7.05 (m, 2H), 6.97 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 6.93 (t, J = 2.0 Hz, 1 H), 6.87-6.78 (m, 5H), 6.20 (s, 1 H), 4.15 (dd, J = 9.9, 6.2 Hz, 1 H), 3.82 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.55 (dd, J = 15.1 , 9.5HZ, 1 H), 3.16 (dd, J = 15.3, 5.5 Hz, 1 H).
EJEMPLO 33 Acido 2-bifenil-4-il-3-f5-(4-cloro-fenil)-1-(4-metoxi-fenil)-1H-pirazol-3- ¡npropiónico El compuesto del título se preparó mediante el Método 2: HPLC: Rt =7.21 (Método A). MS (ES+) masa calculada para C31H25N2O3, 508.16; m/z encontrada 509.2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 7.24-7.01 (m, 7H), 6.98-6.80 (m, 4H), 6.75-6.64 (m, 2H), 6.58-6.44 (m, 2H), 5.79 (s, 1 H), 3.71 (m, 1 H), 3.47 (s, 3H), 3.22-3.08 (m, 3H), 2.85-2.64 (m, 3H).
Acido 3-r5-(4-cloro-fenil)-1 -(4-metoxi-feni0-1 H-p¡razol-3-ill-2-p-tolil- propiónico El compuesto del título se preparó mediante el Método 2: HPLC: Rt = 10.11 (Método A). MS (ES+): masa calculada para C26H23CIN2O3, 446.14; m/z encontrada 447.2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 12.37 (s amplio, 1H), 7.40 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.26 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.18-7.11 (m, 6H), 6.95 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.40 (s, 1H), 3.98 (dd, J = 6.3, 9.1 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.34 (dd, J = 9.1 , 15.1 Hz, 1 H), 2.92 (dd, J = 6.2, 15.0 Hz, 1 H), 2.27 (s, 3H).
EJEMPLO 35 Acido 3-r5-(4-cloro-fenin-1 -(4-metoxi-fenil)-1 H-pirazol-3-in-2-m-tolil propiónico El compuesto del título se preparó mediante el Método 2: HPLC: Rt = 10. 1 (Método A). MS (ES+): masa calculada para C26H23CIN2O3, 446.14; m/z encontrada 447.1 [M+H]+. H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 12.29 (s amplio, 1 H), 7.40 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.22 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.19-7.15 (m, 3H), 7.13 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.40 (s, 1 H), 3.98 (dd, J = 6.0, 9.3 Hz, 1 H), 3.77 (s, 3H), 2.92 (dd, J = 6.0, 14.9 Hz, 1 H), 2.30 (s, 3H).
EJEMPLO 36 Acido 3-r5-(4-cloro-fenil)-1 -(4-metoxi-fenil)-1 H-pirazol-3-in-2-(3-metoxi- feniD-propiónico El compuesto del título se preparó mediante el Método 2: HPLC: Rt = 9.79 (Método A). MS (ES+): masa calculada para C26H23CIN2O4, 462.13; m/z encontrada 463.1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 12.29 (s amplio, 1 H), 7.40 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.26 (t, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.17 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.96-6.92 (m, 4H), 6.84 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 6.42 (s, 1H), 4.01 (dd, J = 6.1 , 9.2 Hz, 1 H), 3.78 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 2.93 (dd, J = 6.1 , 14.9 Hz, 1H).
EJEMPLO 37 Acido 2-f3-cloro-fenN)-3-r5-(4-cloro-fenil)-1 -(4-metoxi-fenil)-1 H-pirazol-3- ill-propiónico El compuesto del título se preparó mediante el Método 2: HPLC: Rt = 10.19 (Método A). MS (ES+): masa calculada para C25H20CI2N2O3, 466.09; m/z encontrada 467.2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 7.45 (m, 1 H), 7.43 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.39-7.34 (m, 3H), 7.18 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.1 1 (dd, J = 6.8, 8.6 Hz, 1 H), 3.79 (s, 3H), 3.38 (dd, J = 8.4, 14.8 Hz, 1H), 3.01 (dd, J = 6.8, 14.8 Hz, 1 H).
EJEMPLO 38 Acido 3-G1 -(4-cloro-fenil)-5-p-tolil-1 H-pirazol-3-ill-2-naftalen-1 -il- propiónico El compuesto del título se preparó mediante el Método 2: HPLC: Rt = 10.66 (Método A). MS (ES+): masa calculada para C29H23CI 2O2, 466.14; m/z encontrada 467.1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 12.52 (s amplio, 1H), 8.22 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.95 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.86 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.60-7.52 (m, 4H), 7.44 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.17-7.15 (m, 4H), 7.02 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.40 (s, 1 H), 4.87 (dd, J = 6.3, 8.6 Hz, 1 H), 3.54 (dd, J = 8.6, 14.9 Hz, 1 H), 3.09 (dd, J = 6.2, 14.9 Hz, 1 H), 2.28 (s, 3H).
EJEMPLO 39 ¦ Acido 2-(3-cloro-fen¡l)-3-n -(3-cloro-fenil)-5-p-tolil-1 H-pirazol-3-in- propiónico El compuesto del título se preparó mediante el Método 2: HPLC: Rt = 10.56 (Método A). MS (ES+): masa calculada para C25H20CI2N2O2, 450.09; m/z encontrada 451.0 [M+Hf. H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 12.59 (s amplío, 1 H), 7.44-7.31 (m, 7H), 7.18 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 6.38 (s, 1 H), 4.10 (dd, J = 6.8, 8.6 Hz, 1H), 3.00 (dd, J = 6.7, 14.9 Hz, 1 H), 2.30 (s, 3H).
EJEMPLO 40 Acido 3-(1 ,5-di-p-tolil-1 H-pirazot-3-il)-2-m-tolii-propi6nico El compuesto del título se preparó mediante el Método 2: HPLC: Rt = 10.30 (Método A). MS (ES+): masa calculada para C27H26 202l 410.20; m/z encontrada 4 1.1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 12.39 (s amplio, 1 H), 7.24-7.17 (m, 5H), 7.13 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.09-7.02 (m, 5H), 6.32 (s, 1 H), 3.98 (dd, J = 6.0, 9.3 Hz, 1 H), 2.92 (dd, J = 6.0, 14.8 Hz, H), 2.31 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.28 (s, 3H).
Acido 2-fenil-3-r5-p-tolil-1 -(4-trifluorometil-fenil)-1 H-pirazol-3-in- propiónico El compuesto del título se preparó mediante el Método 2: HPLC: Rt = 10.41 (Método A). MS (ES+): masa calculada para C26H21F3N2O2, 450.16; m/z encontrada 451.0 [M+Hf. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 12.40 (s amplio, 1 H), 7.76 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.41-7.39 (m, 4H), 735 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.28 (m, 1H), 7.19 (d, 7.9 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.40 (s, 1 H), 4.06 (dd, J = 6.3, 9.1 Hz, 1 H), 3.40 (dd, J = 9.0, 15 Hz, 1 H), 2.98 (dd, J = 6.3, 15 Hz, 1 H), 2.31 (s, 3H).
Acido 3-H -(3.4-dicloro-fenil)-5-p-tolil-1 H-pirazol-3-m-2-(3-metoxi-fenil)- propiónico El compuesto del título se preparó mediante el Método 2: HPLC: Rt = 10.61 (Método A). MS (ES+): masa calculada para C26H22CI2N2O3, 480.10; m/z encontrada 481.0 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 12.40 (s amplio, 1H), 7.62 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.07 (dd, J = 2.5, 8.6 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.85 (dd, J = 2.6, 8.3 Hz, 1H), 6.40 (s, 1H), 4.03 (dd, J = 6.1, 9.2 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.36 (dd, J = 9.3, 15.1 Hz, 1H), 2.95 (dd, J = 6.1, 15.0 Hz, 1H), 2.31 (s, 3H).
Acido 3-( 1 -bencil-5-p-tolil-1 H-pirazol-3-il)-2-(2-cloro-fenil)-propiónico El compuesto del título se preparó mediante el Método 2: HPLC: Rt = 9.95 (Método A). MS (ES+): masa calculada para C26H23CIN2O2, 430.14; m/z encontrada 431.0 [M+Hf. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 12.60 (s amplio, 1H), 7.45-7.43 (m, 2H), 7.32-7.28 (m, 2H), 7.23-7.15 (m, 7H), 6.83 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.12 (s, 1 H), 5.24 (s, 2H), 4.46 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 3.31 (dd, J = 7.1, 14.6 Hz, 1 H), 3.04 (dd, J = 8.2, 14.6 Hz, 1H), 2.29 (s, 3H).
Acido 3-(1-bencil-5-p-tolil-1 H-Dirazol-3-in-2-(3-trifluorometil-fenil)- propíónico El compuesto del título se preparó mediante el Método 2: HPLC: Rt = 10.19 (Método A). MS (ES+): masa calculada para C27H23F3N2O2, 464.17; m/z encontrada 465.0 [M+H]+. H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 12.60 (s amplio, 1 H), 7.65-7.63 (m, 4H), 7.56 (t, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.23-7.13 (m, 7H), 6.79 (m, 2H), 6.19 (s, 1 H), 5.23 (s, 2H), 4.17 (t, J = 7.9 Hz, 1 H), 3.32 (dd, J = 7.5, 14.7 Hz, 1 H), 3.03 (dd, J = 8.2, 14.7 Hz, 1 H), 2.30 (s, 3H).
EJEMPLO 45 i Acido 3-(1 -bencil-5-p-tolil-1 H-p¡razol-3-¡l)-2-naftalen-2-il-prop¡ónico El compuesto del título se preparó mediante el Método 2: HPLC: Rt = 10.13 (Método A). MS (ES+): masa calculada para C30H26N2O2, 446.20; m/z encontrada 447.1 [M+H]+. H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 12.42 (s amplio, 1H), 7.90-7.85 (m, 4H), 7.53-7.49 (m, 3H), 7.20-7.14 (m, 7H), 7.09 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 6.78 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 6.20 (s, 1H), 5.23 (s, 2H), 4.18 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 3.40 (dd, J = 7.8, 14.8 Hz, 1 H), 3.09 (dd, J = 7.8, 14.7 Hz, 1H), 2.29 (s, 3H).
EJEMPLO 46 Acido 2-(2,3-dicloro-fenin-3-M -(3,4-dicloro-feni0-5-p-tolil-1 H-pirazoi-3-in- propiónico A. 1 ,2-Dicloro-3-(2-metansulfinil-2-metilsufanil-vinil-benceno. A una solución agitada de sulfóxido de metil metiltiometilo (4.97 g, 40.0 mmoles) y 2,3-diclorobenzaldehído (5.00 g, 28.6 mmoles) en 10 mL de THF, se agregaron 4 mL de triton-B (40% en MeOH). La mezcla resultante se sometió a reflujo durante 4 horas. El solvente se eliminó bajo presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc/hexano 5:95) para proporcionar 5.4 g (67.5%) de 1 ,2-dicloro-3-(2-metansulfinil-2-metilsufanil-vinil)-benceno. HPLC: Rt = 8.99. (Método A). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 7.86 (s, 1 H), 7.73 (dd, J = 8.4, 0.9 Hz, 1 H), 7.47 (dd, J = 9.0, 0.6 Hz, 1 H), 7.38-7.23 (m, 1 H), 2.83 (s, 3H), 2.24 (s, 3H).
B. Ester etílico del ácido (2,3-dicloro-fenil)-acét¡co. Una solución agitada de 1 ,2-dicloro-3-(2-metansulfinil-2-metilsufanil-vinil)-benceno (5.40 g, 19.3 mmoles) en 30 mL de MeOH a 0°C se burbujeo con HCI gaseoso durante 10 minutos, y a continuación se dejó calentar a ta, y se agitó durante 0.5 horas. El solvente se eliminó bajo presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc/hexano 5:95), para proporcionar 3.08 g (73.4%) del éster etílico del ácido (2,3-dicloro-fenil)-acético. HPLC: Rt = 9.88 (Método A). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 7.40 (dd, J = 7.2, 2.7 Hz, 1 H), 7.20-7.15 (m, 2H), 4.18 (dd, J = 14.2, 7.0 Hz, 2H), 3.79 (s, 2H), 1.26 (t, J = 6.8, Hz, 2H). C. Acido 2-(2.3-dicloro-fenin-3-n -(3.4-dicloro-fenil)-5-p-tolil-1 H-pirazol-3-¡n-propiónico. El compuesto del título se preparó mediante el Método 2 (Esquema de Reacción A) a partir del producto del Paso B y el bromuro de pirazol apropiado a partir del Método 1 : HPLC: Rt = 3.89 (Método B). MS (ES+): masa calculada para C25H18CI4N2O2, 518.01 ; m/z encontrada 519.0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 7.43 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 7.40 (dd, J = 8.6, 1.5 Hz, 1 H), 7.36 (dd, J = 7.8, 1.2 Hz, 1 H), 7.31 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.21 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.05-7.02 (m, 2H), 6.96 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1 H), 6.18 (s, 1 H), 4.76 (dd, J = 8.3, 6.6 Hz, 1 H), 3.52 (dd, J = 15.4, 8.1 Hz, 1 H), 3.16 (dd, J = 14.9, 7.3 Hz, 1 H), 2.35 (s, 3H).
Método 3 Síntesis de los ácidos 4-oxo-2-aril-pentanoicos, tales como: Acido 4-oxo-2-m-tolil-pentanoico.
A. Ester etílico del ácido 2-m-tolil-pent-4-enoico. A una solución agitada del áster etílico del ácido 3- metilfenilacético (50.0 g, 0.281 moles) en DMF (500 mL) a 0°C bajo N2, se le agregó NaH al 60% (12.3 g, 0.308 moles) en pequeñas porciones. La mezcla se dejó calentar a ta, y se agitó durante 1.5 horas. En un segundo recipiente, una solución agitada de bromuro de alilo (72.7 mL, 0.843 moles) en DMF (300 mL) se enfrió a -42°C (acetonitrilo/C02) bajo N2, y la mezcla de enolato se le agregó lentamente a esta solución mediante una cánula. Después de que se completó la adición, la mezcla se dejó calentar a ta, y se agitó durante 2 horas. La mezcla se diluyó a continuación con H20 (100 mL), y la mayoría del DMF se eliminó bajo presión reducida. La mezcla se diluyó a continuación adicionalmente con H20 (400 mL) y EtOAc (500 mL), y las capas se separaron. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 150 ml_), y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04 y se filtraron, y el solvente se eliminó bajo presión reducida. La purificación sobre gel de sílice (0-10% EtOAc en hexano) dio 57.4 g (93%) del éster deseado como un aceite amarillo claro. TLC (sílice, EtOAc/hexano al 10%): Rf = 0.7. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 7.21 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.12 (s, 1H), 7.08 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 5.79-5.66 (m, 1H), 5.11-5.04 (m, 1H), 5.02-4.98 (m, 1 H), 4.20-4.02 (m, 2H), 3.62-3.54 (m, 1H), 2.86-2.74 (m, 1H), 2.53-2.44 (m, 1 H), 2.34 (s, 3H), 1.21 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
B. Ester etílico el ácido 4-oxo-2-m-tolil-pentanoico. Se burbujeó una corriente lenta de O2 a través de una suspensión agitada del éster etílico del ácido 2-m-toiil-pent-4-enoico (57.0 g, 0.261 moles), CuCI (25.7 g, 0.261 moles) y PdCI2 (9.26 g, 0.052 moles) en DMF/H2O 8:1 (130 mL) durante 14 horas. La mezcla se diluyó con CH2CI2 (500 mL) y NH4CI/NH4OH saturada 9:1 (500 mL). La mezcla se agitó durante 1 hora, y a continuación se filtró a través de una almohadilla de celite. Las capas se separaron, y la fase orgánica se lavó con NH4CI/NH4OH saturada 9:1 (200 mL). Las fases acuosas combinadas se extrajeron con CH2CI2 (3 x 150 mL). Los orgánicos se secaron a continuación sobre Na2SO4 y se filtraron, y el solvente se eliminó bajo presión reducida. La purificación sobre gel de sílice (0-20% EtOAc en hexano) dio 34.4 g (56%) de la cetona deseada como un aceite amarillo claro. TLC (sílice, EtOAc/hexano al 0%): Rf = 0.3. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 7.20 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.10-7.03 (m, 3H), 4.20-4.00 (m, 3H), 3.37 (dd. J = 10.4, 17.9 Hz, 1 H), 2.69 (dd. J = 4.3, 17.9 Hz, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.20 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
C. Acido 4-oxo-2-m-tolil-pentanoico. A una solución agitada del éster etílico del ácido 4-oxo-2-m-tolil-pentanoico (34.0 g, 145 mmoles) en THF/MeOH/H20 3:1 :1 (300 mL), se le agregó LiOH-H20 (30.5 g, 0.726 moles), y la mezcla se agitó durante la noche a ta. La mezcla se calentó a continuación a 65°C durante 2 horas, se enfrió a ta, y se diluyó con H2O (250 mL) y éter dietílico/hexano al 20%. Las capas se separaron, y la capa acuosa se ajustó a pH 1 con HCI concentrado a 0°C. La fase acuosa se extrajo a continuación con EtOAc (3 x 200 mL), se secó sobre Na2S04 y se filtró, y a continuación el solvente se eliminó bajo presión reducida para proporcionar 28.4 g (95%) del ácido crudo como un sólido amarillo claro. TLC (sílice, EtOAc/hexano al 10%): Rf = 0.3. H RMN (400 MHz, CDCI3): 7.21 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.11-7.05 (m, 3H), 4.08 (dd. J = 4.0, 10.2 Hz, 1 H), 3.35 {dd. J = 10.2, 18.2 Hz, 1 H), 2.70 (dd. J = 4.0, 18.2 Hz, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.17 (s, 3H).
Método 4 Síntesis de los ácidos 3-(1 ,5-disustituido-1 H-pirazol-3-il)-2-aril- propiónicos y ácidos 3-(2,5-d¡sustituido-4H-pirazol-5-il)-2-aril-prop¡ónicos, tales como: Esquema de Reacción E. A una suspensión de 10.0 g de la resina AM de 4-sulfamilbenzoilo (NovaBiochem, 1.21 mmol/g) en 1 :1 THF/CH2CI2 (70 mL), se le agregó DMAP (0.201 g, 1.65 mmoles), ácido 4-oxo-2-m-tolil-pentanoico (E1) (17.7 g, 86.0 mmoles), preparado mediante el Método 3, N,N-diisopropiletilamina (7.51 mL, 43.0 mmoles), y diisopropilcarbodiimida (6.72 mL, 43.0 mmoles). La mezcla se agitó durante la noche, y el filtrado se drenó bajo presión reducida. La resina se lavó a continuación (3 x 5 mL) con THF/CH2CI2 1 :1 , MeOH, DMF, MeOH y THF, y a continuación se secó bajo vacío durante la noche para proporcionar la resina acoplada E2 (cargada teóricamente: 0.98 mmol/g). La resina se cargó a continuación en un minibloque de Bohdan de 48 posiciones (-200 mg/pozo) junto con el éster apropiado E5 (3.60 mmoles, 18 equivalentes), y se le agregó el múltiple de la atmósfera inerte (N2). A cada pozo se le agregó a continuación NaHMDS 1.0 M en THF (3.63 mmoles, 18 equivalentes), y el bloque se calentó a 50°C durante la noche. El bloque se enfrió, el solvente se eliminó bajo presión reducida, y cada pozo se lavó (3 x 5 mL) con AcOH/h^O 4:1 frío, THF, DMF y MeOH. Después, la resina se secó bajo presión reducida, a continuación se cargaron las hidracinas apropiadas E6 (2.40 mmoles, 12 equivalentes) en los pozos del bloque, seguido por MeOH (3.0 mL), proporcionando una resina única en cada uno de los 48 pozos del bloque, y las mezclas de reacción se calentaron a 65°C, y se agitaron durante la noche. El bloque se enfrió, el solvente se eliminó bajo presión reducida, y cada pozo se lavó (3 x 5 mL) con THF, MeOH y THF. Después, la resina se secó bajo presión reducida, se le agregó THF (1.0 mL) a cada pozo, seguido por (trimetilsilil)diazometano (TMSCHN2) 1.0 M en hexano (1.0 mmoles, 10 equivalentes), y el bloque se agitó durante 1 hora. Los filtrados se drenaron bajo presión reducida, y el tratamiento con TMSCHN2 se repitió. La resina se diluyó a continuación con THF/MeOH/H20 3:1 :1 (2.5 mL/pozo), se le agregó LiOH-H20 (1.0 mmoles, 10 equivalentes) a cada pozo, y el bloque se calentó a 50°C durante la noche. El bloque se enfrió y las mezclas de reacción se drenaron en una placa Beckman de 48 pozos. La resina se lavó a continuación con MeOH, DMF y THF (3.0 mL cada uno), cada lavado siendo drenado en una placa de 48 pozos, y el solvente se eliminó bajo presión reducida. Los compuestos en la placa se disolvieron en DMF (volumen total de 1.5 mL/pozo), y los compuestos idénticos se combinaron y se purificaron en un sistema prep-HPLC Gilson 215 (Método G), proporcionando los ácidos deseados (A9) (0.5-7.0 mg, aislados como la sal de TFA) tal como, en algunos casos, el otro regioisómero del pirazol. Los regioisómeros de pirazol disustituidos en las posiciones 1,5 y disustituidos en las posiciones 2,5, se aislaron y se caracterizaron, y las estructuras isoméricas se conformaron mediante la asignación del espectro de COSY y NOESY. Para el regioisómero de pirazol disustituido en las posiciones 2,5, se observó una mejora entre los protones de N-arilo y la cadena lateral de alquilo.
EJEMPLO 47 Acido 3-(5-naftalen-2-il-1 H-pirazol-3-il)-2-m-tolil-propiónico El compuesto del título se preparó mediante el Método 4: HPLC: Rt = 2.91 (Método B). MS (ES+): masa calculada para C23H20N2O2, 356.15; m/z encontrada, 357.2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 8.08 (s, 1 H), 7.87-7.70 (m, 4H), 7.49-7.41 (m, 2H), 7.36-7.23 (m, 4H), 7.19 (d, J = 7.1 Hz, 1 H), 6.58 (s, 1H), 3.95 (d, J = 11.9 Hz, 1 H), 3.66 (t, J = 12.6 Hz, 1 H), 3.05 (d, J = 13.6 Hz, 1 H), 2.42 (s, 3H).
EJEMPLO 48 Acido 3-f5-f3 -dicloro-fenin-2-metil-2H-pirazol-3-in-2-m-tolil-propiónico El compuesto del título se preparó mediante el Método 4: HPLC: Rt = 3.30 (Método B). MS (ES+): masa calculada para C2oHi8Cl2N202, 388.07; m/z encontrada, 388.9 [M+H]+. H RMN (400 MHz, CDCI3): 7.81 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.54 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1 H) 7.42 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.16-7.10 (m, 4H), 6.30 (s, H), 3-92 (dd, J = 8.9, 6.1 Hz, 1 H), 3.74 (s, 3H), 3.45 (dd, J = 15.4, 8.9 Hz, 1 H), 3.00 (dd, J = 15.4, 6.1 Hz, 1 H), 2.35 (s, 3H).
Acido 3-f5-f3,4-dicloro-feniD-1 -metil-1 H-p¡razol-3-in-2-m-tolil-propión¡co El compuesto del título se preparó mediante el Método 4: HPLC: Rt = 3.18 (Método B). MS (ES+): masa calculada para C20H18CI2N2O2, 388.07; m/z encontrada, 388.9 [M+H . H RMN (400 Hz, CDCI3): 7.50 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.45 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 7.24-7.14 (m, 4H), 7.10 (d, J = 7.6 Hz, H), 6.03 (s, 1 H), 4.03 (dd, J = 9.7, 5.5 Hz, 1 H), 3.79 (s, 3H), 3.46 (dd, J = 14.9, 9.7 Hz, 1 H), 3.03 (dd, J = 14.9, 5.5 Hz, 1H), 2.34 (s, 3H).
Acido 3-(2-ciclohex¡l-5-naftalen-2-il-2H-pirazol-3-il)-2-m-tolil-prop¡ónico El compuesto del título se preparó mediante el Método 4: HPLC: Rt = 3.71 (Método B). MS (ES+): masa calculada para C29H30N2O2, 438.23; m/z encontrada, 439.2 [M+H]+. H RMN (400 MHz, CDCI3): 8.20 (s, 1H), 7.88-7.78 (m, 4H), 7.51-7.44 (m, 2H), 7.28-7.22 (m, 1H), 7.18-7.11 (m, 3H), 6.48 (s, 1H), 4.08 (app tt, J = 11.9, 3.5 Hz, 1H), 3.97 (dd, J = 8.5, 6.8 Hz, 1 H), 3.52 (dd, J = 15.4, 8.5 Hz, 1 H), 3.08 (dd, J = 15.4, 6.8 Hz, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.15-1.99 (m, 2H), 1.97-1.80 (m, 3H), 1.75-1.58 (m, 2H), 1.45-1.16 (m, 3H).
EJEMPLO 51 Acido 3-11 -ciclohexil-5-naftalen-2-il-1 H-pirazol-3-¡l)-2-m-tolil-propiónico El compuesto del título se preparó mediante el Método 4: HPLC: Rt = 3.56 (Método B). MS (ES+): masa calculada para C29H30N2O2, 438.23; m/z encontrada, 439.2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 7.95-7.85 (m, 3H), 7.79 (s, 1 H), 7.60-7.55 (m, 2H), 7.38 (dd, J = 8.3, 1.8 Hz, 1 H), 7.24-7.12 (m, 3H), 7.08 (d, J = 7.3 Hz, 1 H), 6.10 (s, 1 H), 4.18 (dd, J = 9.5, 4.8 Hz, 1 H), 4.14 (app tt, J = 11.6, 3.8 Hz, 1 H), 3.53 (dd, J = 15.3, 9.5 Hz, 1 H), 3.17 (dd, J = 15.3, 4.8 Hz, 1 H), 2.33 (s, 3H), 2.14-1.77 (m, 6H), 1.67-1.58 (m, 1 H), 1.31-1.11 (m, 3H).
EJEMPLO 52 .
Acido 3-(5-naftalen-2-il-1 -piridin-2-il-1 H-pirazol-3-il)-2-m-tolil-propiónico El compuesto del título se preparó mediante el Método 4: HPLC: Rt = 3.21 (Método B). MS (ES+): masa calculada para C28H23 3O2, 433.18; m/z encontrada, 434.2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 8.34 (d, J = 4.3 Hz, 1 H), 7.83-7.62 (m, 5H), 7.52-7.45 (m, 2H), 7.33 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.29-7.14 (m, 5H), 7.13-7.03 (m, 1 H), 6.34 (s, 1 H), 4.17 (dd, J = 9.6, 5.5 Hz, 1 H), 3.60 (dd, J = 14.9, 9.6 Hz, 1 H), 3.16 (dd, J = 14.9, 5.5 Hz, 1 H), 2.35 (s, 3H).
EJEMPLO 53 Acido 3-G1 -(4-ter-butil-fen¡n-5-(4-fenoxi-fenil)-1 H-pirazol-3-»l-2-m-tol¡l- propiónico El compuesto del título se preparó mediante el Método 4: HPLC: Rt = 3.87 (Método B). MS (ES+): masa calculada para C35H34N2O3, 530.26; m/z encontrada, 531.2 [M+H]+. H RMN (400 MHz, CDCI3): 7.40-7.05 (m, 13H), 7.02 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.20 (s, 1H), 4.10 (dd, J = 9.5, 5.6 Hz, 1 H), 3.54 (dd, J = 14.9, 9.5 Hz, 1 H), 3.12 (dd, J = 14.9, 5.6 Hz, 1 H), 2.34 (s, 3H), 1.29 (s, 9H).
EJEMPLO 54 Acido 3-r5-(3,4-dicloro-fenil)-1 -(4-metansulfonil-fen¡n-1 H-Dirazol-3-¡l1-2-m- tolil-propiónico El compuesto del título se preparó mediante el Método 4: HPLC: Rt = 3.24 (Método B). MS (ES+): masa calculada para C26H22CI2N2O4S, 528.07; m/z encontrada, 529.1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 7.90 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.35 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.28-7.17 (m, 3H), 7.13 (d, J = 7.4 Hz, 1 H), 6.92 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1 H), 6.27 (s, 1 H), 4.12 (dd, J = 9.5, 5.8 Hz, 1 H), 3.54 (dd, J = 15.2, 9.5 Hz, 1 H), 3.11 (dd, J =15.2, 5.8 Hz, 1H), 3.06 (s, 3H), 2.34 (s, 3H).
EJEMPLO 55 Acido 3-r5-benzon ,31dioxol-5-il-1 -(2-cloro-fenil)-1 H-pirazol-3-¡n-2-m-tolil- propiónico El compuesto del título se preparó mediante el Método 4: HPLC: Rt = 3.12 (Método B). MS (ES+): masa calculada para C26H2iCIN204) 460.12; m/z encontrada, 461.0 [M+H]+. H RMN (400 MHz, CDCI3): 7.44-7.14 (m, 7H), 7.09 (d, J = 7.1 Hz, 1 H), 6.66 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 6.61-6.55 (m, 2H), 6.18 (s, H), 5.92 (s, 2H), 4.09 (dd, J = 8.9, 6.3 Hz, 1 H), 3.52 (dd, J = 14.9, 8.9 Hz, 1 H), 3.14 (dd, J = 14.9, 6.3 Hz, 1 H), 2.33 (s, 3H).
EJEMPLO 56 Acido 3-G1 -(2,4-dicloro-fenil)-5-piridin-3-il-1 H-pirazol-3-in-2-m-tolií- propiónico El compuesto del título se preparó mediante el Método 4: HPLC: Rt = 2.50 (Método B). MS (ES+): masa calculada para 451.09; m/z encontrada, 452.0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 8.60 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.56 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.44-7.30 (m, 4H), 7.24-7.15 (m, 3H), 7.10 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.44 (s, 1H), 4.09 (dd, J = 9.3, 6.0 Hz, 1H), 3.55 (dd, J = 14.9, 9.3 Hz, 1H), 3.15 (dd, J = 14.9, 6.0 Hz, 1H), 2.34 (s, 3H).
Acido 3-r5-(3-cloro-fenil)-1-2.4-dicloro-fenin-1H-pirazol-3-¡n-2-m-tolil- propiónico El compuesto del título se preparó mediante el Método 4: HPLC: Rt = 3.53 (Método B). MS (ES+): masa calculada para C25H19CI3N2O2, 484.05; m/z encontrada, 485.1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 7.42 (s, 1H), 7.32-7.13 (m, 8H), 7.10 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.26 (s, 1H), 4.10 (dd, J = 9.1, 6.3 Hz, 1H), 3.52 (dd, J = 14.9, 9.1 Hz, 1H), 3.13 (dd, J = 14.9, 6.3 Hz, 1H), 2.34 (s, 3H).
Método 5 Síntesis de los ácidos 4-(4-oxo-2-aril-pentanoilsulfamoil)-benzoicos, tales como: Acido 4-(4-oxo-2-m-tolil-pentaoilsulfamoil)-benzoico.
A. Ester metílico del ácido 4-sulfamoil-benzoico. A una suspensión agitada del ácido 4-sulfamoil-benzoico (25.0 g, 0.124 moles) en CH2CI2/MeOI-l 4:1 a ta, se le agregó TMSCHN2 1.0 M en hexano (175 mL), y la mezcla de reacción se dejó agitar durante 2 horas. La mezcla se diluyó con NaOH 1 N (100 mL) y CH2CI2 (150 mL), y las capas se separaron. La capa orgánica se secó sobre Na2S04l a continuación se filtró, y el solvente se eliminó bajo presión reducida para proporcionar el éster deseado (25.2 g, 95%), el cual se utilizó sin purificación adicional. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8.14 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.96 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.58 (s, 2H), 3.90 (s, 3H).
B. Ester metílico del ácido 4-(4-oxo-2-m-tolil pentanoilsulfamoíD-benzoico. A una solución agitada del éster metílico del ácido 4-sulfamoil-benzoico (6.01 g, 27.8 mmoles), ácido 4-oxo-2-m-tolil-pentanoico (6.35 g, 30.7 mmoles), N,N-diisopropiletilamina (12.2 mL, 69.5 mmoles), y DMAP (5% en mol), en CH2CI2 (275 mL) a ta bajo N2, se le agregó hexafluorofosfato de bromo-tripirrolidino-fosfonio (PyBroP) (18.1 g, 38.9 mmoles), y la mezcla de reacción se dejó agitar durante la noche. La mezcla se diluyó con HCI 1 M (100 mL) y CH2CI2 (150 mL), y las capas se separaron. La fase orgánica se lavó con HCI 1 M (1 x 100 mL), NaOH 1N (1 x 100 mL) y salmuera (1 x 100 mL). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, y a continuación se filtró, y el solvente se eliminó bajo presión reducida. La purificación sobre gel de sílice (0-15% EtOAc en hexano) proporcionó 12.0 g (99%) del éster deseado como un sólido blanco.
H RMN (400 MHz, CDCI3): 8.15 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.99 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.18 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 6.87 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.93 (dd. J = 4.3 y 9.5 Hz, 1 H), 3.29 (dd. J = 9.5 y 18.1 Hz, 1 H), 2.60 (dd. J = 4.3 y 18.1 Hz, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.07 (s, 3H).
C. Acido 4-(4-oxo-2-m-tolil-pentanoilsulfamoi0-benzoico. A una solución agitada del éster metílico del ácido 4-(4-oxo-2-m-tolil-pentanoilsulfamoil)-benzoico (12.0 g, 27.7 mmoles) en THF/MeOH/H20 3:1 :1 (110 mL), se le agregó LÍOH-H2O (5.84 g, 139 mmoles), y la mezcla se agitó durante la noche a ta. La mezcla se calentó a continuación a 65°C durante 2 horas, se enfrió a ta, y a continuación se diluyó con H2O (100 mL) y éter dietílico/hexano al 20%. Las capas se separaron, y la capa acuosa se ajustó a pH 1 con HCI concentrado a 0°C. La fase acuosa se extrajo a continuación con EtOAc (3 x 200 mL), se secó sobre Na2S04, y se filtró, y el solvente se eliminó bajo presión reducida para proporcionar 10.6 g (96%) del ácido crudo como un sólido blanco. TLC (sílice, 5% MeOH-ChkCb): Rf = 0.2. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8.06 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.96 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.16 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.05 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 6.82 (s, 1 H), 3.89 (dd. J = 3.9, 10.6 Hz, 1 H), 3.14 (dd. J = 10.6, 18.3 Hz, 1 H), 2.70 (dd. J = 3.9, 18.3 Hz, 1 H), 2.19 (s, 3H), 2.00 (s, 3H).
Método 6 Síntesis de los ácidos 3-(1 ,5-disust¡tuido-1H-pirazol-3-il)-2-aril-propiónicos y los ácidos 3-(2,5-disustituido-4H-p¡razol-5-il)-2-aril-propiónicos, tales como: Esquema de Reacción F. A una suspensión de 5.0 g de resina de poliestireno macroporosa de 4-aminometilo (ArgoPore-NH2-HL, 1.22 mmol/g) en THF (30 mL), se le agregó HOBt (1.66 g, 12.2 mmoles), ácido 4-(4-oxo-2-m-tolil-pentanoilsulfamoil)-benzoico (E1) (4.81 g, 12.2 mmoles), preparado mediante el Método 5 y diisopropilcarbodiimida (1.91 mL, 12.2 mmoles). La mezcla se agitó durante la noche, y el filtrado se drenó bajo presión reducida. La resina se lavó a continuación (3 x 5 mL) con THF, CH2CI2, MeOH, DMF y THF, y a continuación se secó bajo vacío durante la noche, para proporcionar la resina acoplada F3 (~0.75 mmol/g, basándose en el análisis elemental de azufre). La resina se cargó a continuación en un minibloque Bohdan de 48 posiciones (~230 mg/pozo) junto con el éster apropiado F6 (2.20 mmoles, 12.0 equivalentes), y se le agregó el múltiple con atmósfera inerte (N2). A cada uno de los pozos se le agregó a continuación NaHMDS 1.0 M en THF (1.80 mmoles, 12 equivalentes), y el bloque se calentó a 50°C durante la noche. El bloque se enfrió, el solvente se eliminó bajo presión reducida, y cada pozo se lavó (3 x 5 mL) con TFA/THF al 5%, H20, THF, DMF y MeOH. Después, la resina F4 se secó bajo presión reducida, se agregaron las hidracinas apropiadas F7 (1.80 mmoles, 10 equivalentes) a los pozos, seguidos por MeOH (3.0 mL) y N,N-düsoprop¡letilamina (0.32 mL, 1.8 mmoles, para las aril hidracinas) o H2S04 (2 gotas, para las alquil hidracinas), creando un producto único en cada pozo del minibloque de 48 pozos, y las mezclas de reacción se calentaron a 65°C durante la noche. El bloque se enfrió, el solvente se eliminó bajo presión reducida, y cada pozo se lavó (3 x 5 mL) con TFA/THF al 5%, THF, MeOH, DMF y THF. Después, la resina F5 se secó bajo presión reducida, se le agregó THF (1.0 mL) a cada pozo, seguido por TMSCHN2 1.0 M en hexano (1.0 mL, 14.0 equivalentes), y el bloque se agitó durante 1 hora. Los filtrados se drenaron bajo presión reducida y se repitió el procedimiento del TMSCHN2. La resina se diluyó a continuación con NaOH 2N/THF 2:1 (2.5 mL/pozo), y el bloque se calentó a 50°C durante la noche. El bloque se enfrió, y las mezclas de reacción se drenaron en una placa Beckman de 48 pozos. La resina se lavó a continuación con MeOH, DMF y THF (3.0 mL de cada uno), cada lavado siendo drenado en una placa de 48 pozos, y el solvente se eliminó bajo presión reducida. Los compuestos colocados en placas se disolvieron en DMF (1.5 mL de volumen total/pozo), y los compuestos idénticos se combinaron y se purificaron en un sistema prep-HPCL Gilson 215 (Método G), proporcionando el ácido deseado (A9) (3.0-11.0 mg, aislado como la sal de TFA) así como, en algunos casos, el otro regioisómero de pirazol. Los regioisómeros del pirazol disustituido en la posición 1,5 y disustituido en la posición 2,5 se aislaron y se caracterizaron, y las estructuras isoméricas se confirmaron mediante la asignación del espectro COSY y NOESY. Para el regioisómero del pirazol disustituido en la posición 2,5, se observó una mejora entre los protones de N-arilo y la cadena lateral de alquilo.
EJEMPLO 58 Acido 3-r5-(4-benciloxi-fenil)-1 -(4-trifluorometoxi-fenil)-1 H-pirazol-3-ill-2- m-tolil-propiónico El compuesto del título se preparó mediante el Método 6: HPLC: Rt = 3.58 (Método B). MS (ES+): masa calculada para 033^3^04, 572.19; m/z encontrada, 573.5 [M+H]+. EJEMPLO 60 Acido 3-r5-(3-metox¡-4-metil-fenilVt -p-tolil-1 H-pirazol-3-¡n-2-m-tolil- propiónico El compuesto del título se preparó mediante el Método 6: HPLC: Rt = 3.30 (Método B). MS (ES+): masa calculada para C2Í3H28N2O3, 440.21 ; m/z encontrada, 441.3 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 7.24-7.08 (m, 8H), 7.02 (d, J = 7.6 Hz, H), 6.69 (dd, J = 7.6, 1.0 Hz, 1 H), 6.54 (s, 1H), 6.21 (s, 1 H), 4.14 (dd, J = 9.4, 5.3 Hz, 1 H), 3.58 (s, 3H), 3.54 (dd, J = 15.0, 9.6 Hz, 1 H), 3.14 (dd, J = 15.0, 5.3 Hz, 1 H), 2.35 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.18 (s, 3H).
EJEMPLO 61 Acido 3-r5-(3-ciclopentiloxi-4-metoxi-fenil)-1 -p-tolil-1 H-p¡razol-3-ill-2-m- tolil-propiónico El compuesto del título se preparó mediante el Método 6: HPLC: Rt = 3.33 (Método B). MS (ES+): masa calculada para C32H34N204, 510.25; m/z encontrada, 511.4 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 7.25-7.05 (m, 9H), 6.82-6.79 (m, 1H), 6.50 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.20 (s, 1H), 4.39 (app tt, J = 4.8, 4.8 Hz, 1 H), 4.15 (dd, J = 9.8, 5.4 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.55 (dd, J = 15.0, 9.8 Hz, 1H), 3.14 (dd, J = 15.0, 5.4 Hz, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 1.76-1.68 (m, 2H), 1.67-1.59 (m, 4H), 1.55-1.45 (m, 2H).
EJEMPLO 62 Acido 3-r5-(4-bromo-3-metil-feniD-1 -(4-fenoxi-fenil)-1 H-pirazol-3-ill-2-m- tolil-propiónico El compuesto del título se preparó mediante el Método 6: HPLC: Rt = 3.69 (Método B). MS (ES+): masa calculada para CsaH BrNaOa, 566.12; m/z encontrada, 567.4 [M+H]+. H RMN (400 MHz, CDCI3): 7.47-6.91 (m, 15H), 6.80 (dd, J = 8.1 , 2.0 Hz, 1 H), 6.23 (s, 1 H), 4.13 (dd, J = 9.7, 5.5 Hz, 1 H), 3.54 (dd, J = 14.9, 9.7 Hz, 1 H), 3.13 (dd, J = 14.9, 5.5 Hz, H), 2.35 (s, 3H), 2.33 (s, 3H).
EJEMPLO 63 Acido 3-f5-(7-metoxi-benzofuran-2-il)-1 -(4-fenoxi-fenin-1 H-pirazol-3-in-2- m-tolil-propiónico El compuesto del título se preparó mediante el Método 6: HPLC: Rt = 3.53 (Método B). MS (ES+): masa calculada para C34H28 2O5, 544.20; m/z encontrada, 545.4 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 7.43-7.35 (m, 3H), 7.31-7.01 (m, 12H), 6.80 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 6.68 (s, 1H), 6.23 (s, 1H), 4.14 (dd, J = 9.2, 5.8 Hz, 1 H), 3.98 (s, 3H), 3.54 (dd, J = 14.9, 9.2 Hz, 1H), 3.14 (dd, J = 14.9, 5.8 Hz, 1 H), 2.35 (s, 3H), 2.34 (s, 3H).
N-(2-Hídroxi-cic»ohexin-3 1-í4-metox¡-fenin-5-p-tolil-1H-pirazol-3-ni-2-m- tolil-propionamida A una solución del ácido 3-[1-(4-metoxi-fen¡l)-5-p-tolil-1 H-p¡razol- -il]-2-m-tolil-propiónico (producto del Método 2) (100 mg, 0.23 mmoles), EDC (65 mg, 0.35 mmoles), y HOBT (46 mg, 0.34 mmoles) en DMF (4.0 mL), se le agregó clorhidrato de trans-2-aminociclohexanol (52 mg, 0.34 mmoles) y DIEA (0.20 mL, 1.2 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante 24 horas, se diluyó con EtOAc, y se lavó con NaOH 1.0 N (2 x 25 mL), agua (1 x 25 mL), ácido fórmico al 5% (2 x 25 mL), agua (1 x 25 mL) y salmuera (1 x 25 mL). La capa orgánica se secó (Na2S04), y el solvente se eliminó bajo presión reducida. La HPLC en fase inversa proporcionó 40 mg (33%) de N-(2-hidroxi-ciclohexil)-3-[1-(4-metoxi-fenil)-5-p-tolil- H-pirazol-3-il]-2-m-tolil-propionamida como una mezcla de diastereómeros. HPLC: Rt = 3.17 (Método B). MS (ES+): masa calculada para C33H37N3O3, 523.28; m/z encontrada 524.2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 7.92-7.85 (m, 1 H), 7.26-7.10 (m, 6H), 7.05-7.01 (m, 3H), 6.94-6.91 (m, 2H), 6.32 (s, 0.5H), 6.29 (s, 0.5H), 4.42 (d, J = 4.7 Hz, 0.5H), 4.34 (d, J = 5.4 Hz, 0.5H), 3.90 (ddd, J = 5.4, 9.4, 20.3 Hz, 1 H), 3.76 (s, 3H), 3.24 (m, 0.5H), 3.17 (m, 0.5H), 2.85 (m, 1 H), 2.30 (s, 1.5H), 2.28 (s, 1.5H), 2.27 (s, 3H), 1.75 (m, 1 H), 1.55 (m, 2H), 1.13 (m, 4H), 0.97 (m, H).
EJEMPLO 65 3-ri-(4-Metox¡-fenií)-5-p4ol¡l-1H-pirazol-3-in-2-m-tolil-propionamida Una mezcla del ácido 3-[1-(4-metoxi-fenil)-5-p-tolil-1 H-pirazol-3-il]-2-m-tolil-propiónico (producto del Método 2) (0.10 g, 0.23 mmoles) y CDI (85 mg, 0.52 mmoles) en DMF (2.5 mL), se agitó a ta durante 30 minutos. La solución se enfrió a continuación a 0°C, y se le agregó carbonato de amonio (99 mg, 1.0 mmoles) en porciones. La mezcla de reacción se dejó calentar a ta, y se agitó durante unas 18 horas adicionales. La mezcla de reacción se diluyó a continuación con agua (25 mL), y se extrajo con EtOAc (3 x 25 mL). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con agua (3 x 25 mL) y salmuera (1 x 25 mL), y se secaron con Na2S04, y el solvente se eliminó bajo presión reducida, proporcionando 70 mg (71 %) del compuesto del título. HPLC: Rt = 9.38 (Método A). MS (ES+): masa calculada para C27H27N3O2, 425.21; m/z encontrada 426.2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 7.50 (s, 1 H), 7.22 (s, 1 H), 7.20 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 7.14-7.10 (m, 3H), 7.04 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.82 (s, 1H), 6.27 (s, 1 H), 3.89 (dd, J = 5.5, 9.6 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.34 (m, 1H), 2.82 (dd, J = 5.5, 14.7 Hz, 1 H), 2.29 (s, 3H), 2.27 (s, 3H).
EJEMPLO 66 3-ri-(4-Metoxi-fenil^5-p olil-1H-pirazol-3-in-N,N-dimetil-2-m-tolil propionamida El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 64, en donde el clorhidrato de ?,?-dimetilamina se sustituyó por el clorhidrato de trans-2-aminociclohexanol. HPLC: Rt = 10.13 (Método A). MS (ES+): masa calculada para C29H31N3O2, 453.24; m/z encontrado 454.2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 7.22-7.08 (m, 7H), 7.06-7.03 (m, 3H), 6.93 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.25 (s, 1H), 4.39 (dd, J = 5.6, 9.0 Hz, 1 H), 3.76 (s, 3H), 3.35 (dd, J = 8.8, 14.8 Hz, 1 H), 2.95 (s, 3H), 2.81 (s, 3H), 2.80 (dd, J = 5.6, 14.8 Hz, 1 H), 2.28 (s, 3H), 2.27 (s, 3H).
EJEMPLO 67 El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 64, en donde el clorhidrato de N-metilamina se sustituyó por el clorhidrato de trans-2-aminociclohexanol. HPLC: Rt = 9.62 (Método A). MS (ES+): masa calculada para C28H29N3O2, 439.23; m/z encontrada 440.2 [M+Hf. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 7.99 (c, J = 4.7 Hz, 1H), 7.20-7.18 (m, 3H), 7.14-7.09 (m, 4H), 7.04-7.01 (m, 3H), 6.93 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.22 (s, 1H), 3.85 (dd, J = 5.8, 9.4 Hz, 1 H), 3.76 (s, 3H), 3.35 (dd, J = 9.4, 14.6 Hz, 1H), 2.86 (dd, J = 5.7, 14.6 Hz, 1H), 2.54 (s, 1.5H), 2.53 (s, 1.5H), 2.329 (s, 3H), 2.27 (s, 3H). 3-G1 -(4-Metoxi-fenil)-5-p-tolil-1 H-pirazol-3-¡n-1 -(4-metil-piperacin-1 -il)-2-m- tolil-propan-1-ona El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 64, en donde la N-metil piperacina se sustituyó por el clorhidrato de trans-2-aminociclohexanol. HPLC: Rt = 8.37 (Método A). MS (ES+): masa calculada para C32H36N402, 508.28; m/z encontrada 509.2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 7.24-7.17 (m, 3H), 7.14-7.11 (m, 4H), 7.07 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.04 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.27 (s, 1H), 4.53 (dd, J = 5.8, 8.8 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.39 (dd, J = 8.9, 15.0 Hz, 1H), 3.05 (s amplio, 4H), 2.90 (s amplio, 4H), 2.87 (dd, J = 5.6, 15.0 Hz, 1 H), 2.54 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.27 (s, 3H).
EJEMPLO 69 Ester metílico del ácido 3-f1-f4-metoxi-fen¡l)-5-p-tolíl-1 H-p¡razol-3-in-2-ri - 2-tr¡metils8lanil-etoximetil)-1H-indol-3-il1-propiónico A. Ester metílico del ácido f1-(2-trimetilsilanil-etox¡met¡l-1 H-indol-3-in-acético. A una suspensión de hidruro de sodio (326 mg, 8.10 mmoles) en DMF (13 mL) a 0°C, se le agregó una solución del éster metílico del ácido (1 H-lndol-3-il)-acético (1.0 g, 5.3 mmoles) en DMSO (3 mL). La mezcla se agitó a 0°C durante 30 minutos, y a continuación a ta durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió nuevamente a 0°C, y se le agregó SEMCI (1.35 mL, 8.41 mmoles) puro. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 15 minutos, y a continuación a ta durante 1 hora. La mezcla de reacción se repartió a continuación entre agua (200 mL) y éter dietílico (200 mL), seguido por la extracción adicional de la capa de agua con éter (2 x 200 mL), y el secado de las capas orgánicas combinadas con Na2S04. Después de la eliminación del solvente bajo presión reducida, el material crudo se purificó mediante cromatografía instantánea (EtOAc/hexanos), proporcionado 1.1 g (70%) del éster metílico del ácido [1-(2-trimetilsilanil-etox¡metil)-1H-indol-3-il]-acético. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 7.65 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.1 , 1H), 7.26 (m, 1 H), 7.22 (m, 2H), 5.51 (s, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.53 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 0.94 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 0.0 (s, 9H).
B. Ester metílico del ácido 3-ri-(4-metoxi-fenil)-5-p-tolil-1 H-pirazol-3-ill-2-í1-(2-trimetilsilanil-etoximetin- H-indol-3-ill-propiónico. El compuesto del título se sintetizó vía el Método 2 a partir del éster metílico del ácido [1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-indol-3-il]-acético (Paso A, 0.17 g, 0.56 mmoles), 3-bromoetil-1-(4-metoxi-fenil)-5-p-tolil-1H-pirazol (Método 1 , bromuro de pirazol, 0.10 g, 0.28 mmoles), hidruro de sodio (22 mg, 0.56 mmoles) y DMF (4.0 mL), proporcionando 140 mg. (84%) del éster metílico del ácido 3-[1-(4-metoxi-fenil)-5-p-tolil- H-pirazol-3-il]-2-[1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-indol-3-il]-propiónico. HPLC: Rt = 3.91 (Método B). MS (ES+): masa calculada para C35H4iN304S¡, 595.29; m/z encontrada 596.27 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 7.76 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.61 (s, 1 H), 7.30 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.27-7.19 (m, 5H), 7.15 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.44 (s, 1 H), 5.64 (s, 2H), 4.47 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 3.89 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.62-3.52 (m, 3H), 3.25 (dd, J 14.9 Hz, 1 H), 2.40 (s, 3H), 0.87 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 0.0 (s, 9H).
EJEMPLO 70 El compuesto del título se sintetizó mediante el Método 2, a partir del éster metílico del ácido 3-[1-(4-metoxi-fenil)-5-p-tolil-1H-pirazol-3-il]-2-[1-(2- trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-indol-3-il]-propiónico (Ejemplo 69, 0.19 g, 0.32 mmoles), hidróxido de litio (40 mg, 0.96 mmoles), THF (1.25 mL), agua (0.43 mL) y MeOH (0.43 mL), proporcionando 167 mg (89%) del ácido 3-[1-(4- metoxi-fenil)-5-p-tolil-1 H-pirazol-3-il]-2-[1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-indol- 3-il]-propiónico. HPLC: Rt = 3.66 (Método B). MS (ES+): masa calculada para C34H39N304Si, 581.27; miz encontrada 582.3 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 7.64 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.51 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.45 (s, 1 H), 7.19-7.04 (m, 6H), 7.01 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.33 (s, 1 H), 5.52 (s, 2H), 4.21 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.41 (m, 2H), 3.07 (dd, J = 6.3, 14.3 Hz, 1H), 2.27 (s, 3H), 0.75 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 0.00 (s, 9H).
EJEMPLO 71 Acido 2-f 1 H-indol-3-in-3 1 -(4-metoxi-fenil)-5-p-tolil-1 H-pirazol-3-in- propiónico Una solución del ácido 3-[1-(4-metoxi-fenil)-5-p-tolil-1H-pirazol-3-il]-2-[1-(2-trimetilsilan¡I-etoximetil)-1 H-indol-3-il]-propiónico (Ejemplo 70, 0.17 g, 0.29 mmoles) y TBAF 1.0 M (2.88 mL) en THF, se calentó a 60°C durante 24 horas. La mezcla de reacción se enfrió a ta, se diluyó con EtOAc (100 mL), y se lavó con agua (3 x 30 mL) y salmuera (1 x 30 mL). La capa orgánica se secó con Na2S04, y el solvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo crudo se purificó mediante HPLC en fase inversa, proporcionando 111 mg (85%) del ácido 2-(1 H-indol-3-il)-3-[1 -(4-metoxi-fenil)-5-p-tolil- H-pirazol-3-il]-propiónico. HPLC: Rt = 3.0 (Método B). MS (ES+): masa calculada para C28H25N3O3, 451.19; m/z encontrada 452.2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 10.97 (s, 1 H), 7.64 (d, J = 6.3Hz, 1 H), 7.35 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.31 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.13-7.07 (m, 5H), 7.04 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.98 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 6.93 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.36 (s, 1 H), 4.22 (dd, J = 6.1 , 9.0 Hz, 1 H), 3.77 (s, 3H), 3.45 (dd, J = 9.0, 14.7 Hz, 1 H), 3.06 (dd, J = 6.2, 14.7 Hz, 1 H), 2.27 (s, 3H).
EJEMPLO 72 Acido 3-? -f4-metoxi-fenin-5-p-tolil-1 H-pirazol-3-in-2-(1 -metil-1 H-indol-3- il)-propión¡co A. Ester metílico del ácido (1 -metil-1 H-indol-3-¡D-acético.
A una suspensión de hidruro de sodio (104 mg, 7.61 mmoles) en DMF (11 mL), se le agregó una solución de éster metílico del ácido 1H-indol-3-il-acético (0.50 g, 2.6 mmoles) en DMF (5.0 mL). La mezcla se agitó durante 1 hora, seguido por la adición de yoduro de metilo (1.1 g, 7.8 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante 18 horas adicionales, se extinguió, se diluyó con cloruro de amonio saturado (200 mL), y a continuación se extrajo con éter dietílico (3 x 100 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron con Na2S04, y el solvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía instantánea (EtOAc/hexanos), proporcionando 100 mg (19%) de éster metílico del ácido (1-metil-1H-indol-3-il)-acético, después de la purificación. HPLC: Rt = 8.91 (Método A). MS (ES+): masa calculada para Ci2H 3N02, 203.09; m/z encontrada 204.09 [M+H]+. H RMN (400 MHz, CDCI3): 7.60 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.23 (t, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.13 (t, 7.4 Hz, 1 H), 7.04 (s, 1 H), 3.77 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.69 (s, 3H).
B. Acido 3-n-(4-metoxi-fen¡n-5-D-tolil-1 H-pirazol-3-¡l1-2-(1-metil-1H-indol-3-il)-propiónico. El compuesto del título se preparó mediante el Método 2, a partir del éster metílico del ácido (1-metil-1H-indol-3-il)-acético (0.10 g, 0.49 mmoles), 3-bromoetil-1-(4-metoxi-fenil)-5-p-tolil-1H-pirazo| (89 mg, 0.25 mmoles), hidruro de sodio (19 mg, 0.49 mmoles) y DMF (4.0 mL), proporcionando ei éster metílico del ácido 3-[1-(4-metoxi-fenil)-5-p-tolil-1 H-pirazol-3-il]-2-(1-metil-1 H-indol-3-il)-propiónico, el cual no se aisló. El éster se convirtió al ácido ¡n situ, mediante la adición de 2.5 ml_ (4.9 mmoles) de solución de LiOH, proporcionando 57 mg (49%) del ácido 3-[1-(4-metoxi-fenil)-5-p-tolil-1 H-pirazol-3-il]-2-(1-metil-1H-indol-3-il)-propiónico. HPLC: Rt = 3.23 (Método B). MS (ES+): masa calculada para C29H27 3O3, 465.21 ; m/z encontrada 466.2 [M+H]. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 12.15 (s amplio, 1 H), 7.64 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.40 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.32 (s, 1 H), 7.17-7.10 (m, 5H), 7.05-7.03 (m, 3H), 6.93 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.38 (s, 1H), 4.22 (dd, J = 9.1 , 5.9 Hz, 1 H), 3.76 (s, 6H), 3.44 (dd, J = 14.7, 9.2 Hz, 1 H), 3.04 (dd, J = 5.9, 14.7 Hz, 1 H), 2.27 (s, 3H).
EJEMPLO 73 3-G1 -(4- etoxi-fenil)-p-tolil-1H^irazol-3-¡ll-2-m-tolil-prop¡onitrilo A una solución de 3-[1-(4-metoxi-fenil)-5-p-tolil-1H-pirazol-3-il]-2-m-tolil-propionamida (Ejemplo 65, 0.31 g¡ 0.73 mmoles) en piridina (0.115 mL, 1.46 mmoles) y dioxano (2.0 mL) a 0°C, se le agregó TFAA (0.11 mL, 0.80 mmoles). La solución se agitó a 0°C durante 30 minutos, se dejó calentar a ta y se agitó durante 3 horas adicionales. El solvente se eliminó bajo presión reducida, y el residuo se redisolvió en EtOAc (100 mL). Esta solución se lavó con agua (1 x 50 mL) y salmuera (1 x 50 mL), y se secó con Na2S04> y a continuación se eliminó el solvente bajo presión reducida, proporcionando 295 mg (>99%) de 3-[1-(4-metoxi-fenil)-p-tolil-1H-pirazol-3-il]-2-m-tolil-propionitrilo. HPLC: Rt = 3.53 (Método B). MS (ES+): masa calculada para C27H25N3O, 407.20; m/z encontrada 408.2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 7.33-7.26 (m, 3H), 7.18-7.12 (m, 5H), 7.08 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.48 (s, 1 H), 4.58 (dd, J = 5.9, 9.6 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.27 (dd, J = 9.6, 14.6 Hz, 1 H), 3.15 (dd, J = 5.9, 14.6 Hz, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.28 (s, 3H).
EJEMPLO 74 5-G2-G1 -(4-Metoxi-fenil)-5-p-tolil-1 H-p¡razol-3-ilM -m-tolil-etil)-1 H-tetrazol Se mezclaron 3-[1 -(4-metoxi-fenil)-p-tolN-1 H-pirazol-3-il]-2-m-tolil-propionitrilo (Ejemplo 73,0.10 g, 0.24 mmoles), azlda de sodio (32 mg, 0.50 mmoles) y cloruro de amonio (26 mg, 0.50 mmoles) en DMF (3.0 mL), y se calentaron a 100°C durante 4 días. La mezcla de reacción se enfrió, se diluyó con agua (25 mL), y se extrajo con EtOAc (3 x 25 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (1 x 25 mL) y se secaron con Na2S04, y el solvente se eliminó bajo presión reducida, proporcionando 21 mg (20%) de 5-{2-[1 -(4-metoxi-fenil)-5-p-tolil-1 H-pirazol-3-il]-1 -m-tolil-etil}-1 H-tetrazol. HPLC: RT = 3.16 (Método B). MS (ES+): masa calculada para C^^NBO, 450.22; m/z encontrada 451.2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 7.25-7.17 (m, 3H), 7.12 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 7.4 Hz, 1 H), 7.04 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.23 (s, 1H), 4.85 (dd, J = 6.7, 9.2 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.60 (dd, J = 9.3, 14.8 Hz, 1 H), 3.34 (dd, J = 6.4, 14.4 Hz, 1 H), 2.28 (s, 3H), 2.26 (s, 3H).
EJEMPLO 75 Acido ( E)-3-r5-(3,4-dicloro-fenil)-1 -(4-metoxi-fenil)-1 H-pirazol-3-in-2-m- A. 5-(3,4-Dicloro-fenil)-1 -(4-metoxi-fenil)- 1 H-pirazol-3-carbaldehído. A una solución agitada de [5-(3,4-diclorofenil)-1-(4-metoxifenil)- 1 H-pirazol-3-il]-metanol (Ejemplo 1, Paso C, 1.0 g, 2.9 mmoles) en CH2CI2 (13 mL) bajo N2, se le agregó peryodinano de Dess-Martin (2.1 g, 4.9 mmoles) a ta. Después de 3 horas, se disolvió Na2S203 (5.0 g, 20 mmoles) en NaHC03 saturado (25 mL) y EtOAc (25 mL), y la mezcla se agitó hasta que las capas se volvieron claras. Las capas se separaron, y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 15 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 y se filtraron, y el solvente se eliminó bajo presión reducida para proporcionar 0.95 g (96%) del aldehido crudo, el cual se utilizó sin purificación adicional. HPLC: Rt = 10.3 (Método A). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 9.98 (s, 1 H), 7.32 (s, 1H), 7.30 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.19-7.16 (m, 2H), 6.95 (s, 1H), 6.91 (dd, J = 8.1 , 2.3 Hz, 1 H), 6.88-6.84 (m, 2H), 3.78 (s, 3H).
B. Ester etílico del ácido 3-f5-(3,4-dicloro-feni0-1-(4-metoxi-fenin-1 H-pirazol-3-in-2-m-tolil-acrílico. A una solución agitada que contiene hidruro de sodio (0.20 mg, 60% en aceite mineral, 4.8 mmoles), suspendida en EtOH (5 mL), se le agregó acetato de etil-m-tolilo (0.87 g, 4.9 mmoles) a ta. Después de 30 minutos, se le agregó 5-(3,4-dicloro-fenil)-1-(4-metoxi-fenil)-1 H-pirazol-3-carbaldehído (Paso A, 0.562 g, 1.63 mmoles) en 2 mL de DMF. La mezcla de reacción se agitó durante 18 horas a 70°C. El solvente se eliminó bajo presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice con MeOH/CH2CI2 7:93 para proporcionar 220 mg (27.2%) del éster etílico del ácido 3-[5-(3,4-dicloro-fenil)-1-(4-metoxi-fenil)-1 H-pirazol-3-il]-2-m-tolil-acrílico. HPLC: Rt = 11.76 (Método A). MS (ES+): masa calculada para C28H24CI2N2O3, 506.12; m/z encontrada 507.0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 7.83-7.80 (m, 1H), 7.74-7.71 (m, 2H), 7.37-7.35 (m, 1H), 7.33-7.29 (m, 4H), 7.19 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 6.92-6.88 (m, 2H), 4.19 (dd, J = 13.9, 7.2 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 1.21 (t, J = 6.8, Hz, 3H).
C. Acido 3-í5-(3,4-dicloro-fenil 1-( -metoxi-feniD-1 H-pirazol-3-in-2-m-tolil-acrílico. A una solución agitada que contiene éster etílico del ácido 3-[5-(3,4-dicloro-fenil)-1-(4-metoxi-fenil)-1-H-pirazol-3-il]-2-m-tolil-acrílico (Paso B, 50 mg, 0.10 mmoles), se le agregaron 2 ml_ de LiOH (2 M). Después de 4 horas a 50°C, el solvente se eliminó bajo presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice con MeOH/C^Ck 5:95, para proporcionar 34 mg (72.3%) del compuesto del título. HPLC: Rt = 10.65 (Método A). MS (ES+): masa calculada para C-26H20CI2N2O3, 478.09; m/z encontrada 479.0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 7.35 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.28-7.23 (m, 3H), 7.15-7.11 (m, 3H), 7.09 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 6.88-6.86 (m, 2H), 6.77 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 5.45 (s, 1 H), 3.82 (s, 3H), 2.39 (s, 3H).
EJEMPLO 76 Acido 3-r5-(3.4-dicloro-fenil)-1 -f4-metoxi-fenil)-1 H-pirazol-3-¡n-2-metil-2- m-tolil-propiónico A. Ester etílico del ácido 3-[5-(3,4-dicloro-fenil)-1-(4-metoxi-fen¡n-1 H-p¡razol-3-¡n-2-met¡l-2-m-tolil-propión¡co. A una solución de éster etílico del ácido 3-[5-(3,4-dicloro-fenil)-1-(4-metoxi-fenil)-1 H-pirazol-3-il]-2-m-tolil-propiónico (Método 2, producto del paso de alquilación antes de la hidrólisis) (50 mg, 0.10 mmoles) en THF (1.0 mL) a 0°C, se le agregó una solución de NaHMDS 1.0 M (0.15 mL, 0.15 mmoles). La solución se agitó a 0°C durante 2 horas, a continuación se le agregó yodometano puro (41 mg, 0.29 mmoles). Después de agitar durante 1 hora, la reacción se extinguió con cloruro de amonio saturado (50 mL), y la mezcla de reacción se extrajo con EtOAc (3 x 50 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (1 x 50 mL) y se secaron con Na2S04, y el solvente se eliminó bajo presión reducida. El material crudo se purificó mediante cromatografía instantánea (EtOAc/hexanos), proporcionando 31 mg (60%) del éster etílico del ácido 3-[5-(3,4-dicloro-fenil)-1-(4-metoxi-fenil)- H-pirazol-3-il]-2-metil-2-m-tolil-propiónico. HPLC: Rt = 3.79 (Método B). MS (ES+): masa calculada para C29H28CI2N2O3, 522.15; m/z encontrada 523.1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.25 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 77.17-7.14 (m, 4H), 7.08 (d, J = 7.4 Hz, 1 H), 7.05 (dd, J = 2.0 Hz, 8.3 Hz, 1 H), 6.97 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.22 (s, 1 H), 4.10 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.40 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 3.17 (d, J = 13.9 Hz, 1 H), 2.13 (s, 3H), 1.49 (s, 3H), 1.12 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
B. Acido 3-[5-(3,4-dicloro-fenil)-1-4-metoxi-fenil)-1 H-pirazol-3-il1-2-met¡l-2-m-tolil-prop¡ónico. El compuesto del título se preparó mediante el Método 2 a partir del éster etílico del ácido 3-[5-(3,4-dicloro-fenil)-1-(4-metoxi-fenil)-1 H-pirazol-3-il]-2-metil-2-m-tolil-propiónico (0.11 g, 0.21 mmoles), hidróxido de litio (88 mg, 2.1 mmoles), THF (2.3 ml_), MeOH (0.87 ml_) y agua (0.87 ml_), proporcionando 93 mg (90%) del ácido 3-[5-(3,4-dicloro-fenil)-1-(4-metoxi-fenil)-1 H-pirazol-3-il]-2-metil-2-m-tolil-propión¡co. HPLC: Rt = 3.42 (Método B). MS (ES+): masa calculada para C27H24CI2N2O3, 494.12; m/z encontrada 495.0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 12.50 (s, 1 H), 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.41 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.26-7.19 (m, 3H), 7.16 (d, J = 9.0 ??, 2H), 7.08 (d, J = 7.1 Hz, 1 H), 7.03 (dd, J = 2.0 Hz, 8.4 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.20 (s, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.37 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.14 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.46 (s, 3H).
Acido 3-r5-(4-bromo-fenil)-1 -p-tolil-1 H-pirazol-3-in-2-m-tolil-propiónico A. Ester etílico del ácido 2-m-tolil-5-trimetilsilanil-pent-4-inoico. A una solución a -78°C del éster etílico del ácido m-tolil-acético (2.0 g, 11 mmoles) en THF (37 mL), se le agregó gota a gota una solución 2.0 M de diisopropilamina de litio en THF (5.6 mL, 11 mmoles). La mezcla se agitó a -78°C durante 1 hora, y a continuación se le agregó una solución a -78°C de bromuro de propargilo (5.6 mL, 11 mmoles, 1 equivalente) en THF (30 mL). La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 12 horas. Se agregó éter dietílico (40 mL) y NH4CI saturado acuoso (50 mL), y la capa acuosa resultante se retroextrajo con Et20 (2 x 50 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con HCl 1 N (50 mL), a continuación salmuera (50 mL), y se secaron (MgS04). El solvente se evaporó bajo presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía (gel de sílice, 20% acetato de etilo/hexanos), para proporcionar el éster del ácido silanil-pentinoico deseado (2.90 g, rendimiento del 90%). TLC (gel de sílice, EtOAc/hexanos 1 :9): Rf = 0.54. MS (ESI): masa calculada para C17H24O2S1, 288.15; m/z encontrada, 289.1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 7.17-6.96 (m, 4H), 4-13-3.99 (m, 2H), 3.65-3.62 (m, 1H), 2.82 (dd, J = 16.8, 8.4 Hz, 1 H), 2.54 (d, J = 16.8, 7.0 Hz, 1 H), 2.23 (s, 3H), 1.13 (t, J = 10.0 Hz, 3H), 0.00 (s, 9H).
B. Ester etílico del ácido 6-(4-bromo-feniD-6-oxo-2-m-tolil-hex-4-inoico. A una solución a 0°C del éster etílico del ácido 2-m-tolil-5-trimetilsilanil-pent-4-inoico (9.5 g, 33 mmoles) y cloruro de 4-bromobenzoilo (9.4 g, 43 mmoles, 1.3 equivalentes) en CH2CI2 (550 mL), se le agregó en porciones cloruro de aluminio (9.5 g, 50 mmoles, 1.5 equivalentes). La mezcla se agitó a 0°C durante 2 horas, a continuación, la reacción se extinguió con tartrato de sodio y potasio saturado acuoso (200 mL). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Las capas se separaron, y la capa acuosa se retroextrajo con CH2CI2 (3 x 150 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaOH 1 N (70 mL), a continuación salmuera (70 mL), y se secaron (MgS04). El solvente se evaporó bajo presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía (gel de sílice, acetato de etilo/hexanos al 25%), para proporcionar el éster del ácido benzoil-pentinoico deseado (9.2 g, 70%). TLC (gel de sílice, EtOAc/hexanos 1 :9): Rf = 0.28. MS (ESI): masa calculada para C2iHi9Br03) 398.05; m/z encontrada, 399/400 [ +H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): 7.14 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.29-7.14 (m, 3H), 4.23-4.12 (m, 2H), 3.88 (t, J =7.8 Hz, 1 H), 3.09 (sist. dAB, J = 7.3, 7.8 Hz, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.24 (t, J = 9.2 Hz, 3H).
C. Ester etílico del ácido 3-f5-(4-bromo-fenil)-1-p-tolil-1 H-pirazol-3-ill-2-m-tolil-propiónico. A una solución del éster etílico del ácido 6-(4-bromo-fenil)-6-oxo-2-m-tolil-hex-4-inoico (7.5 g, 19 mmoles) en THF (40 mL), se le agregó hidracina (4.5 g, 28 mmoles, 1.5 equivalentes) y Cs2C03 (9-0 g, 28 mmoles, 1.5 equivalentes). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla resultante se diluyó con acetato de etilo (30 mL), y se le agregó una solución saturada acuosa de carbonato de cesio (50 mL). La capa acuosa resultante se retroextrajo con acetato de etilo (2 x 30 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaHCOs saturado acuoso (50 mL), a continuación salmuera (50 mL), y se secaron (MgS04). El solvente se evaporó bajo presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía (gel de sílice, acetato de etilo/hexanos al 25%) para proporcionar el compuesto deseado (5.5 g, 58%). TLC (gel de sílice, EtOAc/hexanos 3:7): Rf = 0.35. MS (ESI): masa calculada para C28H27Br 202, 502.13; m/z encontrada, 503/505 [M+H]+. H R N (400 MHz, CDCI3): 7.39 (d, J = 10.7 Hz, 2H), 7.25-7.01 (m, 10H), 6.17 (s, 1H), 4.19-4.03 (m, 3H), 3.52 (dd, J = 14.7, 9.6 Hz, 1H), 3.09 (dd, J = 14.7, 6.0, 1 H), 2.35 (s, 6H), 1.19 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
D. Acido 3-r5-(4-bromo-fenil)-1 -p-tolil- H-pirazol-3-in-2-m-tolil-propiónico. A una solución del éster etílico del ácido 3-[5-(4-bromo-fenil)-1-p-tolil-1 H-pirazol-3-il]-2-m-tolil-propiónico (100 mg, 0.2 mmoies), se le agregó LiOH (14 mg, 0.6 mmoies, 3 equivalentes) en THF/H2O 2:1 (1 mL). Después de 3 horas a 45°C, la mezcla se purificó mediante HPLC preparativa en fase inversa (acetonitrilo/agua), para proporcionar el compuesto del título (66 mg, 79%). HPLC: Rt = 4.25 (Método A). MS (ESI): masa calculada para C26H23BrN202, 474.09; m/z encontrada, 475/477 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): 7.40 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.19-7.05 (m, 7H), 7.01 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.23 (s, 1H), 4.10 (dd, J = 9.6, 5.5 Hz, 1H), 3.53 (dd, J = 14.8, 9.6 Hz, 1H), 3.13 (dd, J = 14.8, 5.5 Hz, 1 H), 2.36 (s, 3H), 2.34 (s, 3H).
Los compuestos de los Ejemplos 78-93 se hacen de acuerdo a los métodos sintéticos definidos en el Ejemplo 77 y el Esquema de Reacción L.
EJEMPLO 78 Acido 3-r5-(4-dimetilamino-fenil)-1 -piridin-2-il-1 H-pirazol-3-il1-2-m-tolil- propiónico HPLC: Rt = 3.90 (Método B). MS (ESI): masa calculada para C26H26 4O2, 426.21; m/z encontrada, 427.2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): 8.38 (d, J = 6.3 Hz, 1 H), 7.76 (td, J = 7.4, 1.2 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.24-7.18 (m, 4H), 7.11-7.07 (m, 3H), 6.22 (s, 1 H), 4.14 (dd, J = 9.6, 5.5 Hz, 1H), 3.56 (dd, J = 15.0, 9.6 Hz, H), 3.12 (dd, J = 15.0, 5.5 Hz, 1 H), 3.08, (s, 6H), 2.34 (s, 3H).
Acido 3-(5-naftalen-1-il-2-piridin-2-il-2H-pirazol-3-il)-2-m-tolil-propiónico HPLC: Rt = 3.36 (Método B). MS (ESI): masa calculada para C-28H23N302) 433.18; m/z encontrada, 434.2 [M+H]+. H RMN (500 MHz, CDCI3): 8.44 (d, J = 4.9 Hz, 1 H), 8.25 (s, 1H), 8.09 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 8.03 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.89-7.82 (m, 4H), 7.50-7.46 (m, 2H), 7.28-7.18 (m, 4H), 7.09 (d, J = 6.8 Hz, H), 6.64 (s, 1H), 4.34 (dd, J = 9.0, 5.7 Hz, 1 H), 3.94 (dd, J = 14.8, 9.0 Hz, 1 H), 3.66 (dd, J = 14.8, 5.7 Hz, 1 H), 2.34 (s, 3H).
EJEMPLO 80 Acido 3-r5-naftalen-2-il-1 -(5-trifluorometil-piridin-2-il)-1 H-pirazol-3-in-2-m- tolil-propiónico HPLC: Rt = 3.41 (Método B). MS (ESI): masa calculada para C29H22F3N3O2, 501.17; m/z encontrada, 520/522 [M+H30]+. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): 8.45 (s, 1H), 7.89-7.74 (m, 6H), 7.66 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.54-7.48 (m, 2H), 7.28-7.19 (m, 3H), 7.12-7.11 (m, 1H), 6.33 (s, 1 H), 4.16 (dd, J = 9.6, 5.7 Hz, 1H), 3.60 (dd, J = 15.0, 9.6 Hz, 1H), 3.15 (dd, J = 15.0, 5.7 Hz, 1 H), 2.35 (s, 3H).
EJEMPLO 81 Acido 3-r5-(2-cloro-pir¡din-3-¡n-1 -(2.4-dicloro-fenil)-1 H-pirazol-3-in-2-m- tolil-propiónico MS (ESI): masa calculada para C24Hi8Cl3N302, 485.05; m/z encontrada, 486/488 [M+H]+. H RMN (500 MHz, CDCI3): 8.38 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.70-7.67 (m, 2H), 7.59-7.53 (m, 2H), 7.25-7.19 (m, 2H), 7.13 (s, 1H), 7.04 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 6.88 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 6.04 (s, 1 H), 3.95 (dd, J = 7.0, 4.6 Hz, 1H), 3.62 (dd, J = 17.0, 4.6 Hz, 1H), 3.00 (dd, J = 17.0, 7.0 Hz, 1H), 2.34 (s, 1H).
EJEMPLO 82 Acido 3-(5-benzon.31dioxol-5-il-2-ciclohexilmetil-2H-pirazol-3-il)-2-m-tolil- propiónico MS (ESI): masa calculada para C27H30N2O4, 446.22; m/z encontrada, 447.2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): 7.30-7.25 (m, 2H), 7.21-7.20 (m, 2H), 7.16-7.15 (m, 2H), 6.82 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 6.22 (s, 1 H), 3.96-3.86 (m, 3H), 3.43 (dd, J 16.0, 9.3 Hz, 1 H), 2.99 (dd, J = 16.0, 5.7 Hz, 1H), 2.36 {s, 3H), 1.72-1.53 (m, 5H), 1.21-1.12 (m, 3H), 0.98-0.92 (m, 2H).
EJEMPLO 83 Acido 3-(2-bencil-5-naftalen-2-il-2H-pirazol-3-il)-2-m-tolil-propiónico MS (ESI): masa calculada para C30H26N2O2, 446.20; m/z encontrada, 447.8 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): 8.17 (s, 1 H), 7.84-7.78 (m, 4H), 7.46-7.44 (m, 2H), 7.29-7.24 (m, 3H), 7.18 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.09-7.06 (m, 3H), 7.01-6.99 (m, 2H), 6.47 (s, 1 H), 5.36 (sist. AB, Jab = 16 Hz, 2H), 3.74 (dd, J = 8.7, 6.3 Hz, 1 H), 3.39 (dd, J = 15.0, 8.7 Hz, 1H), 2.92 (dd, J = 15.0, 6.3 Hz, 1 H), 2.29 (s, 3H).
EJEMPLO 84 Acido 3-r2-bencil-5-(4-dimet¡lamino-fenil)-2H-p¡razol-3-in-2-m-tolil- propiónico MS (ESI): masa calculada para C-28H29N3O2, 439.23; m/z encontrada, 440.7 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): 7.38 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.31-7.25 (m, 5H), 7.20 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.10-7.06 (m, 3H), 7.01-7.00 (m, 2H), 6.37 (s, 1 H), 5.33 (sist. AB, Jab = 16.0 Hz, 2H), 3.73 (dd, J = 9.2, 5.7Hz, 1 H), 3.38 (dd, J = 15.7, 9.2 Hz, 1 H), 3.13 (s, 6H), 2.88 (dd, J = 15.4, 5.7 Hz, 1 H), 2.31 (s, 3H).
EJEMPLO 85 Acido 3-f5-(4-bromo-2-cloro-fenil)-1 -p-tolil-1 H-pirazol-3-in-2-m-tolil propiónico HPLC: Rt = 4.30 (Método A). MS (ESI): masa calculada para C26H22BrCIN202, 508.06; m/z encontrada, 509/51 1 [M+H]+. H RMN (500 Hz, CDCI3): 7.53 (d, J = 1.9 Hz, 1 H), 7.32 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1 H), 7.22 (t, J = 7.4 Hz, 1 H), 7.17-7.15 (m, 2H), 7.11-7.06 (m, 3H), 7.03-6.98 (m, 3H), 6.20 (s, 1 H), 4.08 (dd, J = 9.0, 6.3 Hz, 1 H), 3.55 (dd, J = 14.8, 9.0 Hz, 1H), 3.18 (dd, J = 14.8, 6.3 Hz, 1 H), 2.34 (s, 3H), 2.31 (s, 3H).
EJEMPLO 86 Acido 3-f5-(4-dimet¡lamino-fenin-1 -p-toHM H-pirazol-3-in-2-m-tol¡l- propiónico HPLC: Rt = 1.26 (Método H). MS (ESI): masa calculada para C28H29N3O2, 439.23; m/z encontrada, 440.2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 7.30 (s, 3H), 7.24-7.20 (m, 3H), 7.13-7.07 (m, 2H), 6.97 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.67 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.13 (s, 1 H), 4.01 (dd, J = 9.3, 6.1 Hz, 1 H), 3.50 (dd, J = 14.9, 9.3 Hz, 1 H), 3.07 (dd, J = 14.9, 6.1 Hz, 1 H), 2.36 (s, 3H), 2.34 (s, 3H).
EJEMPLO 87 Acido 3-G5-G1 -metil-2,3-dihidro-1 H-indol-5-il)-1 -p-tolil-1 H-pirazol-3-in-2-m- tolil-propiónico HPLC: Rt = 3.71 (Método A). MS (ESI): masa calculada para C29H29N3O2, 451.23; m/z encontrada, 452.3 [M+Hf. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): 7.26-7.10 (m, 8H), 6.94-6.89 (m, 2H), 6.56 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 6.20 (s, 1 H), 4.13 (dd, J = 9.6, 5.5 Hz, 1 H), 3.54 (dd, J = 14.8, 9.6 Hz, 1 H), 3.48 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 3.13 (dd, J = 14.8, 5.5 Hz, 1 H), 2.96 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 2.85 (s, 3H), 2.34 (s, 3H).
Acido 3-(5-naftalen-2-¡l-2-p¡r¡din-4-¡lmet¡l-2H-pirazol-3-¡n-2-m-tolii- propiónico MS (ESI): masa calculada para C29H25N3O2, 447.19; m/z encontrada, 448.3 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 8.56-8.55 (m, 2H), 8.17 (s, 1 H), 7.86- 7.78 (m, 4H), 7.48-7.44 (m, 2H), 7.32-7.31 (m, 2H), 7.17 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.07-7.04 (m, 3H), 6.70 (s, 1 H), 5.52 (sist. AB, Jab = 17.9 Hz, 2H), 3.97 (dd, J = 9.8, 4.8 Hz, 1H), 3.31 (dd, J = 15.0, 9.8 Hz, 1 H), 2.92 (dd, J = 15.0, 4.8 Hz, 1 H), 2.27 (s, 3H).
Acido 3-(5-naftalen-2-iM -piridin-4-ilmetil-1 H-pirazol-3-il)-2-m-tolil propióníco MS (ESI): masa calculada para C29H25N302l 447.19; m/z encontrada, 448.3 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 8.65-8.64 (m, 2H), 7.89-7.86 (m, 2H), 7.80-7.70 (m, 1H), 7.70 (s, 1 H), 7.56-7.52 (m, 2H), 7.30-7.19 (m, 6H), 7.13-7.11 (m, 2H), 6.36 (s, 1 H), 5.51 (s, 1 H), 4.13 (dd, J = 10.1 , 5.0 Hz, 1 H), 3.55 (dd, J = 14.6, 10.1 Hz, 1H), 3.38 (s, 1H), 3.10 (dd, J = 14.6, 5.0 Hz, 1 H), 2.33 (s, 3H).
Acido 3-r5-(3-dimetilamino-feníl)-2-p-toiil-2H-p¡razol-3-in-2-m-tolil- propióníco HPLC: Rt = 3.16 (Método A). MS (ESI): masa calculada para C28H29N3O2, 439.23; m/z encontrada, 440.3 [M+Hf. H RMN (400 MHz, CDCI3): 7.64 (t, J = 1.7 Hz, 1 H), 7.50 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.28-7.24 (m, 4H), 7.19-7.12 (m, 2H), 7.07-7.05 (m, 1 H), 7.01-7.00 (m, 2H), 3.83 (dd, J = 9.0, 6.3 Hz, 1 H), 3.43 (dd, J = 15.5, 9.0 Hz, 1 H), 3.11 (s, 3H), 2.99 (dd, J = 15.5, 6.3 Hz, 1 H), 2.42 (s, 3H), 2.29 (s, 3H).
Acido 3-f5-(3-dimetilamino-fenil)-1 -p-tolil-1 H-pirazol-3-il1-2-m-tolil propiónico HPLC: Rt = 3.48 (Método A). MS (ESI): masa calculada para C28H29N302, 439.23; m/z encontrada, 440.4 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 7.36-7.33 (m, 2H), 7.23-7.19 (m, 3H), 7.15-7.09 (m, 7H), 6.36 (s, 1 H), 4.10 (dd, J = 9.9, 5.4 Hz, 1 H), 3.54 (dd, J = 14.7, 9.9 Hz, 1H), 3.11 (dd, J = 14.9, 5.4 Hz, H), 2.97 (s, 6H), 2.34 (s, 6H).
EJEMPLO 92 3¾¾ Acido (S)-3-(5-naftaíen-2-¡l-1 -piridin-2-¡l-1 H-pirazol-3-¡n-2-m-tolil propiónico HPLC: Rt = 5.95 (Método J). MS (ESI): masa calculada para C28H23N3O2, 433.18; m/z encontrada, 434.1 [M+H]+. H RMN (400 MHz, CDCI3): 7.81-7.74 (m, 5H), 5.52-7.50 (m, 2H), 7.26-7.09 (m, 7H), 6.39 (s, 1 H), 4.18 (dd, J = 10.2, 4.9 Hz, 1 H), 3.62 (dd, J = 14.8, 10.2 Hz, 1 H), 3.12 (dd, J = 14.8, 4.9 Hz, 1 H), 2.34 (s, 3H).
EJEMPLO 93 Acido (R)-2-l 5-naftalen-2-il-1 -piridin-2-il-1 H-pirazol-3-il)-2-m-tolil- propiónico HPLC: Rt = 3.95 (Método J). MS (ESI): masa calculada para C28H23N3O2, 433.18; m/z encontrada, 434.1 [M+H]+.
H RMN (400 MHz, CDCI3): 7.81-7.74 (m, 5H), 5.52-7.50 (m, 2H), 7.26-7.09 (m, 7H), 6.39 (s, H), 4.18 (dd, J = 10.2, 4.9 Hz, 1H), 3.62 (dd, J = 14.8, 10.2 Hz, 1 H), 3.12 (dd, J = 14.8, 4.9 Hz, 1 H), 2.34 (s, 3H).
EJEMPLO 94 (Aminación) Acido 3-F5-(4-alilamino-feniD-1 -p-tol¡l-1 H-pirazol-3-il1-2-m-tolil-propiónico A. Ester etílico del ácido 3-r5-(4-alilamino-fenil)-1 -p-tolil-1 H-pirazol-3-¡n-2-m-tolil-propiónico, A una mezcla de Pd2 (dibencilidenacetona)3 (4 mg, 0.004 mmoles, 1% en mol), 2-(di-ter-but¡lfosfino)b¡fen¡lo (6 mg, 0.02 mmol, 5% en mol) y K3PO4 (130 mg, 0.61 mmoles, 1.5 equivalentes), se le agregó una solución del éster etílico del ácido 3-[5-(4-bromo-fenil)-1 -p-tolil-1 H-pirazol-3-il]-2-m-tolil-propiónico (Ejemplo 77, Paso C; 200 mg, 0.4 mmoles) en tolueno (0.6 mL), seguido por alilamina (0.030 ml_, 0.48 mmoles, 1.2 equivalentes). La mezcla resultante se agitó a 110°C durante 12 horas, y a continuación se enfrió a temperatura ambiente. Se agregó acetato de etilo (2 mL) y agua (3 mL), y la capa acuosa resultante se retroextrajo con EtOAc (3 x 2 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (3 mL), y a continuación se secaron (MgS04). El solvente se evaporó bajo presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía (gel de sílice, acetato de etilo/hexanos al 25%), para proporcionar el compuesto deseado (90 mg, 47%). HPLC: Rt = 3.19 (Método B). MS (ESI): masa calculada para Cs-ih NaOa, 479.26; m/z encontrada, 480.3 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): 7.29 (s, 1 H), 7.27-7.04 (m, 7H), 6.96 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.49 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.07 (s, 1H), 5.96-5.89 (m, 1H), 5.29-5.25 (m, 1H), 5.18-5.16 (m, 1H), 4.20-4.14 (m, 1 H), 4.10-4.02 (m, 2H), 3.76-3.75 (m, 2H), 3.52-3.45 (m, 1H), 3.08 (dd, J = 14.5, 6.0 Hz, 1 H), 2.34 (s, 6H), 1.19 (t, J = 7.1 Hz, 1 H).
B. Acido 3-r5-(4-alilamino-fen¡n-1 -p-tolil-1 H-pirazol-3-in-2-m-tolil-propiónico. A una solución del éster etílico del ácido 3-[5-(4-alilamino-fenil)-1 -p-tolil-1 H-pirazol-3-il]-2-m-tolil-propiónico (90 mg, 0.2 mmoles), se le agregó LiOH (14 mg, 0.58 mmoles, 3 equivalentes) en THF/H20 2:1 (1 ml_). Después de 3 horas a 45°C, la mezcla se purificó mediante HPLC preparativa en fase inversa (acetonitrilo/agua), para proporcionar el compuesto deseado (70 mg, 77%). MS (ESI): masa calculada para C29H29N3O2, 451.23; m/z encontrada, 452.6 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): 7.21-7.03 (m, 8H), 6.93 (d, J = 8.8, 2H), 6.26 (s, 1H), 5.88-5.83 (m, 1H), 5.29-5.24 (m, 2H), 4.06 (dd, J = 10.4, 5.1 Hz, 1 H), 3.79 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 3.54 (dd, J = 15.0, 10.4 Hz, 1 H), 3.09 (dd, J = 15.0, 5.1 Hz, 1 H), 2.33 (s, 3H), 2.32 (s, 3H). Los compuestos de los Ejemplos 95-101 se hacen de acuerdo a los métodos sintéticos definidos en el Ejemplo 94 y el Esquema de Reacción L.
EJEMPLO 95 Acido 3-r5-(2-cloro-4-p¡rrolidin-1 -il-fenil)-1 -p-tolil-1 H-pirazol-3-¡ll-2-m-tolil- propiónico HPLC: Rt = 4.35 (Método A). MS (ESI): masa calculada para C30H30CIN3O2, 499.20; m/z encontrada, 500.10 [M+H]+. H RMN (500 MHz, CDCI3): 7.23-7.15 (m, 3H), 7.10-7.05 (m 5H), 6.89 (d, J = 8.8 Hz, 1), 6.49 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 6.32 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 6.15 (s, 1 H), 4.12 (d, J = 9.0, 6.0 Hz, 1 H), 3.55 (dd, J = 14.8, 9.0 Hz, H), 3.26-3.24 (m, 4H), 3.18 (dd, J = 14.8, 6.0 Hz, 1 H), 2.33 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.07-1.99 (m, 4H).
EJEMPLO 96 .
Acido 3-í5-(4-d¡etilamino-fenil)-1 -p-tolil-1 H-pirazol-3-il1-2-m-tolil- propiónico HPLC: Rt = 3.21 (Método A). MS (ESI): masa calculada para C30H33N3O2, 467.26; m/z encontrada, 468.3 [M+HJ+. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): 7.26-7.16 (m, 8H), 7.09-7.08 (m, 4H), 6.22 (s, 1 H), 4.08 (dd, J = 9.3, 6.0 Hz, 1 H), 3.52 (dd, J = 14.8, 9.3 Hz, 1 H), 3.44 (c, J = 7.1 Hz, 4H), 3.11 (dd, J = 14.8, 6.0 Hz, 1 H), 2.34 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 1.09 (t, J = 7.1 Hz).
EJEMPLO 97 Acido 3-r5-(4-isobutilamino-fenil)-1 -p-tolil-1 H-pirazol-3-in-2-m-tolil- propiónico HPLC: Rt = 4.02 (Método A). MS (ESI): masa calculada para C30H33N3O2, 467.26; m/z encontrada, 468.3 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): 7.20-6.99 (m, 8H), 6.98 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.81 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.17 (s, 1H), 4.07 (dd, J = 9.9, 5.5 Hz, 1 H), 3.52 (dd, J = 14.8, 9.9 Hz, 1 H), 3.08 (dd, J = 14.8, 5.5 Hz, 1 H), 2.96 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.95-1.92 (m, 1 H), 0.96 (d J = 6.5 Hz, 6H).
EJEMPLO 98 Acido 3-r5-f4-morfol¡n-4-il-fenin-1 -p-tolil-1 H-pirazol-3-in-2-m-tolil- propiónico HPLC: Rt = 3.86 (Método A). MS (ESI): masa calculada para C30H31N3O3, 481.24; m/z encontrada, 482.2 [M+Hf. H RMN (500 MHz, CDCI3): 7.21-7.09 (m, 8H), 7.07 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.21 (s, 1H), 4.08 (dd, J = 9.3, 5.8 Hz, 1 H), 3.89-3.87 (m, 4H), 3.54 (dd, J = 14.8, 9.3 Hz, 1 H), 3.23-3.22 (m, 4H), 3.13 (dd, J = 14.8, 5.8 Hz, 1 H), 2.35 (s, 3H), 2.33 (s, 3H).
EJEMPLO 99 Acido 3-(5-r2-cloro-4-fetil-met¡l-aminofen¡n-1 -p-tolil-1 H-pirazol-3-il}-2-m- tolil-propiónico HPLC: Rt = 4.13 (Método A). MS (ESI): masa calculada para C29H30CIN3O2, 487.20; m/z encontrada, 488.1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): 7.24-7.15 (m, 3H), 7.10-7.07 (m, 5H), 6.96 (d. J = 8.7 Hz, 1 H), 6.77 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 6.62 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1 H), 6.19 (s, 1 H), 4.12 (dd, J = 9.3, 6.0 Hz, 1 H), 3.56 (dd, J = 14.8, 9.3 Hz, 1 H), 3.39 (c, J = 7.1 Hz, 2H), 3.18 (dd, 14.8, 6.0 Hz, 1 H), 2.94 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.13 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
EJEMPLO 100 Acido 3-{5-f4-(etil-metil-amino)-fen¡n-1 -p-tolil-1 H-pirazol-3-il)-2-m-tolil- propiónico HPLC: Rt = 3.29 (Método A). MS (ESI): masa calculada para C29H31N3O2, 453.24; m/z encontrada, 454.3 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 7.26-7.08 (m, 12H), 6.23 (s, 1 H), 4.09-4.05 (m, 1 H), 3.52 (dd, J = 14.9, 9.3 Hz, 1 H), 3.44 (c, J = 7.1 Hz, 2H), 3.11 (dd, J = 14.9, 6.1 Hz, 1 H), 3.06 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 1.12 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
EJEMPLO 101 Acido 3-f5-f4-(isopropil-metil-amino)-fenin-1 -p-tolil-1 H-pirazol-3-il}-2-m- tolil-propiónico HPLC: Rt = 4.06 (Método A). MS (ESI): masa calculada para C30H33N3O2, 467.26; m/z encontrada, 468.3 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 7.34 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.26-7.06 (m, 10H), 6.26 (s, 1H), 4.09 (dd, J = 9.6, 5.9 Hz, 1 H), 3.81-3.78 (m, 1 H), 3.53 (dd, J = 14.9, 9.6 Hz, 1 H), 3.12 (dd, J = 14.9, 5.9 Hz, 1H), 3.11 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 1.28 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
EJEMPLO 102 (Amidación) Acido 3-r5-(4-acetilamino-fenil)-1 -p-tolil-1 H-pirazol-3-¡n-2-m-tol¡l- propiónico A una solución del éster etílico del ácido 3-[5-(4-bromo-fenil)-1-p-tolil-1H-pirazol-3-il]-2-m-tolil-propiónico (Ejemplo 77, Paso C; 100 mg, 0.2 mmoles) en dioxano (0.6 ml_), se le agregó Cul (3 mg, 0.02 mmoles, 10% en mol), (1 R,2R)-N,N'-dimetil-ciclohexan-1 ,2-diamina (0.003 ml_, 0.02 mmoles, 10% en mol), K2CO3 (55 mg, 0.40 mmoles, 2.0 equivalentes), y N-metilformamida (15 mg, 0.26 mmoles, 1.3 equivalentes). La mezcla se agitó a 110°C durante 14 horas, y a continuación se enfrió a 45°C antes de la adición de una solución de LiOH (28 mg, 1.2 mmoles, 3 equivalentes) en THF/H20 2:1 (1 mL). Después de 3 horas a 45°C, la mezcla de reacción se purificó mediante HPLC preparativa en fase inversa (acetonitrilo/agua), para proporcionar el compuesto del título (50 mg, 50%). HPLC: Rt = 3.62 (Método A). MS (ESI): masa calculada para C28H27N3O3, 453.21 ; m/z encontrada, 454.3 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): 7.43-7.39 {m, 3H), 7.25-7.17 (m, 3H), 7.10-7.06 (m, 6H), 6.24 (s, 1H), 4.09 (dd, J = 10.0, 5.2 Hz, 1H), 3.53 (dd, J = 15.0, 10.0 Hz, H), 3.13-3.09 (dd, J = 15.0, 5.2 Hz, 1 H), 2.34 (s, 6H), 2.16 (S, 3H). Los compuestos de los Ejemplos 103 y 104, se hicieron de acuerdo a los métodos sintéticos definidos en el Ejemplo 102 y el Esquema de Reacción L.
EJEMPLO 103 Acido 3^5-r4-fformil-metil-amino)-fenin-1-p olil-1H-pirazol-3-il -2-m ol¡l- propiónico HPLC: Rt = 3.64 (Método A). MS (ESI): masa calculada para C-28H27N303> 453.21 ; m/z encontrada, 454.3 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): 8.50 (s, 1H), 7.25-7.08 (m, 8H), 7.19 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.24 (s, 1 H), 4.11 (dd, J = 9.6, 5.7 Hz, 1 H), 3.55 (dd, J = 15.0, 9.6 Hz, 1H), 3.30 (s, 3H), 3.14 (dd, J = 15.0, 5.7 Hz, 1 H), 2.36 (s, 3H), 2.24 (s, 3H).
EJEMPLO 104 Acido 3^5-r4-f2-oxo-pirroHd¡n-1-il)-fenin-1-p-tolií-1 H-pirazol-3-il -2-m-tolil- propiónico HPLC: Rt = 3.75 (Método A). MS (ESI): masa calculada para C30H29N3O3, 479.22; m/z encontrada, 480.3 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): 7.54 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.24-7.09 (m, 8H), 7.14 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.20 (s, 1H), 4.10 (dd, J = 9.3, 5.7 Hz, 1 H), 3.83 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.54 (dd, J = 15.0, 9.3 Hz, 1H), 3.13 (dd, J = 15.0, 5.7 Hz, 1 H), 2.62 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.16 (quinteto, J = 8.0, 7.0 Hz, 2H).
EJEMPLO 105 Acido 3-r5-naftalen-2-il-1 -(1 -ox¡-piridin-2-il)-1 H-pirazol-3-in-2-m-tolil- propiónico A una solución de ácido 3-(5-naftalen-2-il-1-pir¡din-2-iI-1 H-pirazol-3-il)-2-m-tolil-propiónico (Ejemplo 52; 10 mg, 0.02 mmoles) en THF (0.6 mL), se le agregó ácido m-cloroperbenzoico (7 mg, 0.03 mmoles, 1.5 equivalentes). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, y a continuación se diluyó con CH2CI2 (2 mL). Se agregó una solución de NaOH 1 N (1 mL), y la capa acuosa resultante se retroextrajo con CH2CI2 (2 x 2 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2 mL), se secaron (MgS04), y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa en fase inversa (acetonitrilo/agua), para proporcionar el compuesto del título (6 mg, 60%). HPLC: Rt = 1.17 (Método H). MS (ESI): masa calculada para C28H23N3O3, 449.17; m/z encontrada, 450.1 [M+H]+. H RMN (500 MHz, CDCI3): 8.25 (s, 1 H), 7.78-7.69 (m, 5H), 7.48-7.39 (m, 4H), 7.35-7.30 (m, 1H), 7.30-7.20 (m, 3H), 7.10 (d, J = 6.3 Hz, 1 H), 4.14 (dd, J = 10.0, 5.7 Hz, 1 H), 3.59 (dd, J = 15.0, 10.0, 1H), 3.12 (dd, J = 15.0, 5.7 Hz, 1H), 2.34 (s, 3H).
EJEMPLO 106 Acido 3-(5-quinolin-6-il-1 -p-tolil-1 H-pirazol-3-il)-2-m-tolil-propiónico A una solución del éster etílico del ácido 3-5-(4-alilamino-fenil)-1-p-tolíl-1 H-pirazol-3-il]-2-m-tolil-propiónico (Ejemplo 94, Paso A; 70 mg, 0.15 mmoles) en etanol (1 mL), se le agregó Pd/C al 10% (26 mg) y ácido metansulfónico (0.01 mL, 0.15 mmoles, 1 equivalentes). La mezcla se agitó a 65°C durante 2 horas. El catalizador se eliminó filtrando la mezcla de reacción a través de una almohadilla de CELITE®, y la almohadilla se enjuagó con EtOH (1.5 mL). Los filtrados combinados se concentraron bajo presión reducida. El residuo crudo se disolvió en THF/H20 1:1 (1.5 mL), y se le agregó LiOH (10 mg, 0.45 mmoles, 3 equivalentes). Después de 3 horas a 45°C, la mezcla se purificó mediante HPLC preparativa en fase inversa (acetonitrilo/agua), para proporcionar el compuesto del título (26 mg, 35%) junto con el ácido 3-[5-(4-amino-fenil)-1 -p-tolil-1 H-pirazol-3-il]-2-m-tol¡l-propiónico (20 mg, 35%). HPLC: Rt = 3.18 (Método A). MS (ESI): masa calculada para C29H25 3O2, 447.19; m/z encontrada, 448.2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 8.43 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 8.25 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 8.3, 4.8 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 8.8, 1.7 Hz, 1H), 7.26-7.23 (m, 2H), 7.12 (s, 4H), 6.42 (s, 1H), 4.17 (dd, J = 9.8, 5.3 Hz, 1 H), 3.58 (dd, J = 14.9, 9.8 Hz, 1H), 3.17 (dd, J = 14.9, 5.3 Hz, 1 H), 2.36 (s, 3H).
EJEMPLO 107 Acido 3-r5-(4-amino-fenil)-1 -p-tolil-1 H-pirazol-3-in-2-m-tolil-prop¡ónico Preparado de acuerdo a los métodos sintéticos definidos en el Ejemplo 106. HPLC: Rt = 3.16 (Método A). MS (ESI): masa calculada para C26H25N3O2, 411.19; m/z encontrada, 412.2 [M+Hf. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 7.30 (s, 2H), 7.24-7.21 (m, 2H), 7.13- 7.07 (m, 4H), 6.97 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.67 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 6.13 (s, 1H), 4.01 (dd, J = 9.3, 6.0 Hz, 1H), 3.49 (dd, J = 14.6, 9.3 Hz, 1H), 3.07 (dd, J = 14.6, 6.0 Hz, 1H), 2.34 (s, 6H).
EJEMPLO 108 (Preparación de Alquenos) Acido (Z)-2-f3-cloro-fenil)-3-r5-(3,4-dicloro-fenil)-1 -(4-etoxi-fenil)-1 H- pirazol-3-in-acrílico A. 5-(3,4-Dicloro-fen¡n-1-(4-etoxi-fenin-1 H-pirazol-3-carbaldehído. A una solución de peryodinano de Dess-Martin (2.0 g, 4.6 mmoles, 2.0 equivalentes) en CH2CI2 (10 mL), se le agregó una solución de [5-(3,4-dicloro-fenil)-1 -(4-etoxi-fenil)-1 H-pirazol-3-il]-metanol (preparado mediante el método del Ejemplo 1 , Pasos A-C; 0.84 g, 2.3 mmoles) en CH2CI2 (10 mL). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. A continuación la reacción se extinguió con NaOH 1M (10 mL), y la mezcla resultante se agitó hasta que se separaron las capas. La capa acuosa se retroextrajo con CH2CI2 (3 x 10 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaOH 1M (20 mL), a continuación H2O (20 mL), se secaron (MgSO4), y se concentraron para proporcionar el aldehido puro como un aceite marrón oscuro (0.59 g, 1.6 mmoles, 70%). TLC (gel de sílice, EtOAc/hexanos 1 :1): Rf = 0.62. MS (ESI): masa calculada para C-18H14CI2N2O2, 360.04; m/z encontrada, 361 [M+H]+. 1H RMN (400 mHz, CDCI3): 10.05 (s, 1 H), 7.38-7.36 (m, 2H), 7.25-7.21 (m, 2H), 7.0 (s, 1 H), 7.0-6.97 (m, 1 H), 6.93-6.91 (m, 2H), 4.06 (c, J = 7.0 Hz), 1.44 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
B. Acido 2-(3-cloro-fenin-3-r5-(3,4-dicloro-fenil)-1-(4-etoxi-feniO- H-pirazol-3-ill-acrílico, estereoisómeros E y Z. A una mezcla de 5-(3,4-dicloro-fenil)-1-(4-etoxi-fenil)-1H-pirazol- 3-carbaldehído (0.33 g, 0.91 mmoles) y ácido 3-clorofenil acético (0.23 g, 1.4 mmoles), se le agregó anhídrido acético (0.8 ml_) y TEA (0.8 mL). La mezcla se dejó agitar durante la noche a temperatura ambiente. El TEA se eliminó bajo presión reducida, y la mezcla resultante se purificó sobre gel de sílice (MPLC, 0-5% MeOH/CH2CI2), para proporcionar exclusivamente el ácido acrílico E como una espuma marrón (0.21 g, 46%). La espuma se disolvió a continuación en CHCI3 (10 mL), y la solución se colocó en tubos de cuarzo y se sometió a luz uv durante la noche. El solvente se eliminó para proporcionar una mezcla 1 :1 de los estereoisómeros E y Z. Los estereoisómeros se separaron mediante HPLC preparativa en fase inversa (acetonitrilo/agua), para proporcionar los ácidos acrílicos Z (0.033 g, 0.064 mmoles, 15%) y E puros (0.043 g, 0.084 mmoles, 20%). Estereoisómero Z: TLC (gel de sílice, CH2CI2/MeOH 9:1): Rf = 0.26. HPLC: Rt = 7.35 (Método I).
MS (ESI): masa calculada para C26H19CI3N2O3, 512.05; m/z encontrada, 511/513 [M-H]-. 1H RMN (400 mHz, CDCI3): 7.49-7.47 (m, 1H), 7.39-7.31 (m, 5H), 7.19-7.16 (m, 2H), 7.05 (s, 1H), 6.99-6.96 (m, 1H), 6.90-6.86 (m, 2H), 4.04 (c, J = 7.0 Hz) 6.72 (s, 1 H), 1.44 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
EJEMPLO 109 Acido (E)-2-(3-cloro-fenin-3-r5-(3,4-dicloro-fenin-1 -(4-etoxi-fen¡n-1 H- pirazol-3-ill-acrílico HPLC: Rt = 8.58. MS (ESI): masa calculada para C26H25N3O2, 12.0; m/z encontrada, 513 [M+Hf. H RMN (400 mHz, CDCI3): 8.09 (s, 1 H), 7.30 (m, 3H), 7.24 (m, H), 7.14 (m, 3H), 6.86 (m, 2H), 6.79 (m, 1H), 5.53 (s, 1 H), 4.03 (c, J = 7.0 Hz, H), 1.42 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
EJEMPLO 110 Acido (Z)-2-(3-cloro-fenil)-3-r5-(3,4-dicloro-fenH)-1 -piridin-2-il-1 H-pirazol- 3-¡n-acríl¡co Este compuesto se preparó como se describió para el análogo del 4-etoxifenilo en el EJEMPLO 108, sustituyendo el [5-(3,4-dicloro-fenil)-1-piridin-2-il-1 H-pirazol-3-il]-metanol (preparado mediante el método del Ejemplo 1 , Pasos A-C) por el [5-(3,4-dicloro-fenil)-1-(4-etoxi-fenil)-1H-pirazol-3-il]-metanol en el Paso A. TLC (gel de sílice, CH2CI2/MeOH 9:1): Rf = 0.19. HPLC: Rt = 5.63 (Método I). MS (ESI): masa calculada para C23H14CI3N3O2, 469.02; m/z encontrada, 468/469 [M-H]\ 1H RMN (400 mHz, CDCI3): 8.26-8.25 (m, 1 H), 7.79-7.77 (m, 1H), 7.58-7.56 (m, 1 H), 7.47-7.46 (m, 1 H), 7.37-7.22 (m, 6H), 7.02 (s, 1H), 7.00-6.98 (m, 1 H), 6.74 (s, 1H).
EJEMPLO 111 Acido (Z)-2-(3-cloro-fenil)-3-r5-(3,4-dicloro-fenil)-1-f2.5-dicloro-fenin-1 H- pirazol-3-ill-acrilico Este compuesto se preparó como se describió para el análogo de 4-etoxifenilo en el EJEMPLO 108, sustituyendo el [5-(3,4-dicloro-fenil)-1-(2,5-dicloro-fenil)-1 H-p¡razol-3-¡l]-metanol por el [5-3,4-dicloro-fenil)-1-(4-etox¡-fenil)-1 H-pirazol-3-il]-metanol en el Paso A. TLC (gel de sílice, CH2CI2/MeOH 9:1 ): Rf = 0.23. HPLC: Rt = 7.95 (Método I). MS (ESI): masa calculada para C24H13CI5N2O2, 535.94; m/z encontrada, 535/537 [M-H]'. 1H RMN (400 mHz, CDCI3): 7.51-7.49 (m, 2H), 7.45-7.32 (m, 7H), 7.07 (s, 1 H), 6.97-6.94 (m, 1 H), 6.82 (s, 1 H).
EJEMPLO 112 Acido (Z)-2-f3-cloro-feni[)-3-n-(2,5-dicloro-fen¡l)-5-naftalen-2-il-1H-pirazol- 3-in-acrílico HPLC: Rt = 5.28 (Método I). MS (ESI): masa calculada para C28H17CI3N2O2, 518.04; m/z encontrada, 519/521 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): 7.83-7.72 (m, 4H), 7.54-7.51 (m, 4H), 7.42-7.38 (m, 4H), 7.35-7.33 (m, 2H), 7.11 (s, 1 H), 6.87 (s, 1H).
EJEMPLO 113 Acido (Z)-2-(3-clorc-feniD-3-n -(4-etoxi-fenil)-5-naftalen-2-il-1 H-pirazol-3- ¡?-acrílico HPLC: Rt = 5.23 (Método I). MS (ESI): masa calculada para C30H23CIN2O3, 494.14; m/z encontrada, 495.1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): 7.84-7.83 (m, 2H), 7.80-7.77 (m, 2H), 7.56-7.52 (m, 2H), 7.49-7.48 (m, 1 H), 7.39-7.37 (m, 1 H), 7.33-7.32 (m, 2H), 7.26-7.24 (m, 3H), 7.08 (s, 1H), 6.86 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.77 (s, 1 H), 4.03 (c, J = 7.1 Hz, 2H), 1.41 (t, J = 7.1 Hz, 1 H).
EJEMPLO 114 Acido (Z)-3-r5-(3,4-dicloro-fenil)-1 -(4-metoxi-fenilM H-p¡razol-3-¡n-2-fenil- acrílico HPLC: Rt = 10.60 (Método A). MS (ESI): masa calculada para C25H18CI2N2O3, 464.07; m/z encontrada, 465.1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): 7.50-7.48 (m, 2H), 7.39-7.35 (m, 5H), 7.23 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.06 (s, 1H), 6.99 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1 H), 6.91 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.70 (s, 1H), 3.85 (s, 3H). .
EJEMPLO 115 Acido (Z)-2-(3-cloro-fen¡l)-3-r5-(3,4-dicloro-fenin-1 -(4-metoxi-fen¡n-1 H- pirazol-3-iP-acrílico HPLC: Rt = 10.50 (Método A). MS (ESI): masa calculada para C25H17Cl3N203, 498.03; m/z encontrada, 499.0 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): 7.47 (s amplio, 1 H), 7.41 (s, 2H), 7.39-7.37 (m, 1 H), 7.35 (s, 2H), 7.22 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.04 (s, 1 H), 7.00 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1 H), 6.92 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.70 (s, 1H), 3.85 (s, 3H).
EJEMPLO 116 Acido (Z)-2-(4-cloro-feni»-3-r5-(3,4-díc[oro-fenil)-1 -f4-metoxi-fenil)-1 H- pirazol-3-in-acrílico HPLC: Rt = 10.50 (Método A). MS (ESI): masa calculada para C25H17CI3N2O3, 498.03; m/z encontrada, 499.0 [M+H]+. H RMN (500 MHz, CDCI3): 7.43-7.40 (m, 4H), 7.36 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.02 (s, 1H), 6.99 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.70 (s, 1 H), 3.85 (s, 3H).
EJEMPLO 117 Acido (Z)-3-r5-(3.4-dicloro-fen¡n-1 -í4-metoxi-fen¡n-1 H-pirazoi-3-m-2-(4- metoxi-feniP-acrílico HPLC: Rt = 5.60 (Método A). MS (ESi): masa calculada para C26H2oCI2N204, 494.08; m/z encontrada, 495.0 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): 7.44 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 7.38 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.21 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.00 (s, 1 H), 6.96 (dd, J = 8.5, 1.9 Hz, 1 H), 6.92 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.68 (s, H), 3.85 (s, 3H), 3.84 (s, 3H).
Acido (Z)-2-(3.4-dicloro-fenil)-3-r5-(3,4-dicioro-fenil)-1-(4-metoxi-fenin-1H- pirazoi-3-in-acrílico HPLC: Rt = 6.20 (Método A). MS (ESI): masa calculada para C25H16CI4N2O3, 531.99; m/z encontrada, 533.0 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): 7.58 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.41-7.39 (m, 2H), 7.32 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.03 (s, 1 H), 6.99 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.71 (s, 1H), 3.86 (s, 3H).
EJEMPLO 119 Acido (Z)-3-r5-(3,4-dicloro-fenin-1 -(4-metoxi-feni))-1 H-pirazol-3-il1-2-p-tolil- acrílico HPLC: Rt = 6.94 (Método A). MS (ESI): masa calculada para C26H20CI2N2O3, 478.09; m/z encontrada, 479.1 [M+Hf. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): 7.40-7.38 (m, 4H), 7.22-7.19 (m, 4H), 7.03 (s, 1H), 6.99 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.69 (s, 1 H), 3.85 (s, 3H), 2.38 (s, 3H).
EJEMPLO 120 Acido (Z)-3-r5-(3,4-dicloro-fenil)-1 -(4-metoxi-fenil)-1 H-pirazol-3-m-2-m- tolil-acrílico HPLC: Rt = 6.79 (Método A). MS (ESI): masa calculada para C26H20CI2N2O3, 478.09; m/z encontrada, 479.1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): 7.40 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 7.38 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.30-7.28 (m, 3H), 7.21 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.18-7.15 (m, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.99 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.70 (s, 1 H), 3.85 (s, 3H), 2.39 (s, 3H).
EJEMPLO 121 Acido (Z)-3-r5-benzon .3ldioxol-5-il-1 -(4-etoxi-fenil)-1 H-pirazol-3-¡n-2-(3- cloro-feniQ-acrílico HPLC: Rt = 6.38 (Método I). MS (ESI): masa calculada para C27H2iCIN205, 488.11 ; m/z encontrada, 489.1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): 7.48 (s amplio, 1 H), 7.36-7.35 (m, 1 H), 7.31-7.30 (m, 2H), 7.23 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.02 (s, 1H), 6.89 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.79 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 6.75 (dd, J = 8.2, 1.6 Hz, 1 H), 6.67 (d, 1.6 Hz, 1 H), 6.58 (s, 1 H), 6.00 (s, 2H), 4.06 (c, J = 6.9 Hz, 2H), 1.44 (t, 6.9 Hz, 3H).
EJEMPLO 122 Acido (Z)-3-r5-benzoM ,31dioxol-5-¡l-1 -(2,5-dicloro-f9nii)-1 H-pirazol-3-ill-2- (3-cloro-fenil)-acrílíco A. 5-Benzon ,31dioxol-5-il-1-(2,5-dicloro-feni0-1 H-pirazol-3-carbaldehído. A una solución de peryodinano de Dess-Martin (2.3 g, 5.5 mmoles, 2.0 equivalentes) en CH2CI2 (10 mL), se le agregó una solución de [5-benzo[1 ,3]dioxol-5-il-1 -(2,5-d¡cloro-fenil)-1 H-pirazol-3-il]-metanol (preparado mediante el método del Ejemplo 1 , Pasos A-C; 1.0 g, 2.8 mmoles) en CH2CI2 (10 mL). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. A continuación la reacción se extinguió con NaOH 1M (10 mL), y la mezcla resultante se agitó hasta que se separaron las capas. La capa acuosa se retroextrajo con CH2CI2 (3 x 10 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaOH 1 M (20 mL), a continuación H20 (20 mL), se secaron (MgS04), y se concentraron para proporcionar el aldehido puro (1.04 g, 2.8 mmoles, 99%). HPLC: Rt = 5.35 (Método B). MS (ESI): masa calculada para CUH10CI2N2O3, 360.01 ; m/z encontrada, 361 [M+H]+. H RMN (400 mHz, CDCI3): 10.05 (s, 1 H), 7.50-7.43 (m, 1H), 7.25-7.21 (m, 2H), 7.7-7.26 (m, 1 H), 6.96 (s, 1 H), 6.74-6.72 (m, 1 H), 6.68-6.65 (m, 2H), 5.97 (s, 2H).
B. Acido 3-r5-benzo[1 ,31dioxol-5-il-1-(2.5-dicloro-fen¡n-1 H-pirazol-3-il1-2-(3-cloro-fenil)-acrílico, estereoisómeros E y Z A una mezcla de 5-benzo[1,3]dioxol-5-il-1-(2,5-dicloro-fenil)-1 H-pirazol-3-carbaldehído (0.20 g, 0.55 mmoles) y ácido 3-clorofenil acético (0.19 g, 0.82 mmoles), se le agregó anhídrido acético (1.0 mL) y TEA (1.0 mL). La mezcla se dejó agitar durante la noche a temperatura ambiente. El TEA se eliminó bajo presión reducida, y la mezcla resultante se purificó sobre gel de sílice (MPLC, MeOH/CH2Cl2 al 0-5%) para proporcionar exclusivamente el ácido acrílico E como una espuma marrón (0.14 g, 49%). La espuma se disolvió a continuación en CHCI3 (10 mL), y la solución se colocó en tubos de cuarzo y se sometió a luz uv/vis durante la noche. El solvente se eliminó para proporcionar una mezcla 1:1 de los estereoisómeros E y Z. Los estereoisómeros se separaron mediante HPLC preparativa en fase inversa (acetonitrilo/agua), para proporcionar los ácidos acrílicos Z (0.02 g, 0.04 mmoles, 15%) y E puros (0.03 g, 0.04 mmoles, 20%). Estereoisómero Z: HPLC: Rt = 5.86 (Método I). MS (ESI): masa calculada para C25H15CI3N2O4, 512.01; m/z encontrada, 513.0 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): 7.48 (s amplio, 1H), 7.45 (s amplio, 1 H), 7.43 (s, 2H), 7.38-7.36 (m, 1 H), 7.32-7.31 (m, 2H), 7.06 (s, 1 H), 6.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.69 (s, 1 H), 6.68 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 5.99 (s, 2H).
EJEMPLO 123 (3-cloro-feniD-acrílico HPLC: Rt = 4.82 (Método I). MS (ESI): masa calculada para CasH^C NaOa, 512.0; m/z encontrada, 513 [M+H]+. 1H RMN (500 mHz, CDCI3): 8.05 (s, 1 H), 7.43-7.34 (m, 3H), 7.26-7.24 (m, 4H), 6.65 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 6.45-6.43 (m, 2H), 5.93 (s, 2H), 5.49 (s, 1 H).
EJEMPLO 124 Acido (E)-2-(3.4-d¡cloro-fenil)-3-r5-(3,4-dicioro-fenil)-1 -f4-metox¡-fen¡n-1 H- pirazol-3-in-acrílico HPLC: Rt = 6.22 (Método I). MS (ESI): masa calculada para C25H16CI4N2O3, 531.99; m/z encontrada, 532.9 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): 8.09 (s, 1H), 7.54 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 1.9 Hz, 1 H), 7.33 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.21 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1 H), 7.15 (s, 1 H), 7.14 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.83 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 5.68 (s, 1 H), 3.83 (s, 3H).
EJEMPLO 125 Acido (E)-3-[5-benzoH ,31dioxoi-5-il-1 -(4-etoxi-fenilH H-pirazol-3-in-2-(3- cloro-feniD-acrílico HPLC: Rt = 6.28 (Método I). MS (ESI): masa calculada para C27H2iCIN205, 488. 1; m/z encontrada, 489.1 [M+H]+.
H RMN (500 MHz, CDCI3): 8.09 (s, 1 H), 7.40-7.38 (m, 3H), 7.26-7.23 (m, H), 7.16 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.68 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 6.50 (dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 1 H), 6.45 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 5.93 (s, 2H), 5.46 (s, 1H), 4.03 (c, J = 6.9 Hz, 2H), 1.42 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
EJEMPLO 126 (Reducción) Acido 2-(3-cloro-fenin-3-r5-í3,4-dicloro-fenin-1 -(4-etoxi-fenil H-pirazol-3- ill-propiónico A una solución de ácido 2-(3-cloro-fenil)-3-[5-(3,4-dicloro-fenil)-1-(4-etoxi-fenil)-1 H-pirazol-3-¡l]-acrílico (Ejemplo 108, Paso B; 0.043 g, 0.084 mmoles) en EtOH (5 mL), se le agregó tosilhidracina (0.22 g, 1.2 mmoles). A la solución amarilla clara se le agregó una mezcla de NaOAc (0.098 g, 1.2 mmoles) en H2O (1 mL). La mezcla resultante se calentó a 100°C durante la noche, a continuación se enfrió a ta, se diluyó con H2O (10 mL), y se extrajo con CH2CI2 (3 x 10 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgS04), y a continuación se concentraron para proporcionar un aceite amarillo. El aceite se purificó mediante HPLC preparativa en fase inversa (acetonitrilo/agua), para proporcionar el alcano puro como un aceite incoloro (10 mg, 23%). TLC (gel de sílice, CH2CI2/MeOH 9:1 ): Rf = 0.43. HPLC: Rt = 10.7 (Método A). MS (ESI): masa calculada para C26H21CI3N2O3, 514.06; m/z encontrada, 513 [M-H]". 1H RMN (400 mHz, CDCI3): 7.32-7.23 (m, 6H), 7.14-7.10 (m, 2H), 6.92-6.89 (m, 1 H), 6.88-6.85 (m, 2H), 6.23 (s, 1 H), 4.03 (c, J = 6.9 Hz, 2H), 4.04-4.00 (m, 1H), 3.50 (dd, J = 6.7, 14.7 Hz, 1 H), 3.09 (dd, J = 8.7, 14.7 Hz, 1 H), (1.42 (t, J = 7.0 Hz, 3H). Los compuestos de los Ejemplos 127 y 128 se hicieron de acuerdo a los métodos sintéticos definidos en el Ejemplo 126 y el Esquema de Reacción H.
Acido 2-f3-cloro-fenm-3-M -f2.5-dicloro-fenil)-5-naftalen-2-il-1 H-pirazol-3- ill-propiónico HPLC: Rt = 4.77 (Método B). MS (ESI): masa calculada para C28Hi9CI3N202, 520.05; m/z encontrada, 521/523 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 7.79-7.77 (m, H), 7.73-7.68 (m, 2H), 7.61-7.60 (m, 1 H), 7.48-7.46 (m, 3H), 7.38-7.37 (m, 1 H), 7.31-7.26 (m, 4H), 7.20 (dd, J = 8.5, 1.8 Hz, 1 H), 6.35 (s, 1 H), 4.16 (dd, J = 8.3, 7.0 Hz, 1 H), 3.54 (dd, J = 14.8, 8.3 Hz, 1 H), 3.19. (dd, J = 14.8, 7.0 Hz, 1 H).
EJEMPLO 128 Acido 2-(3-cloro-fenil)-3-H -(4-etoxi-fenil)-5-naftalen-2-il-1 H-pirazol-3-in- propiónico HPLC: Rt = 5.07 (Método A). MS (ESI): masa calculada para 3oH25CIN203, 497.0; m/z 497.1 [M+H]+. 1H RMN (500 mHz, CDCI3): 7.80-7.78 (m, 1H), 7.74-7.70 (m, 3H), 7.50-7.48 (m, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.28-7.26 (m, 3H), 7.18-7.14 (m, 3H), 6.80 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.36 (s, 1H), 4.16 (dd, J = 9.3, 6.0 Hz, 1H), 4.00 (c, J = 6.8 Hz, 2H), 3.58 (dd, J = 15.0, 9.3 Hz, 1 H), 3.19 (dd, J = 15.0, 6.0 Hz, 1H), 1.40 (t, J = 6.8 Hz, 3H). Los compuestos de los Ejemplos 129-132, se hicieron de acuerdo a los métodos sintéticos definidos en el Esquema de Reacción D.
EJEMPLO 129 (Preparación de los Tetrazoles) 5-((S)-2-r5-(3,4-Dicloro-fen¡n-1 -(4-metoxi-fenilH H-pirazol-3-¡n-1 -m-tolil- etilMH-tetrazol A. (S)-N-(2-C¡ano-et¡n-3-r5-(3,4-dicloro-fenil)-1 -(4-metoxi-fenin-1H-pirazol-3-il1-2-m-tolil-propíonamida.
A un matraz de 3 cuellos de fondo redondo se le agregó ácido (S)-3-[5-(3,4-dicloro-fenil)-1-(4-metoxi-fenil)-1H-pirazol-3-il]-2-m-tolil-propiónico (Ejemplo 1 ; 5.0 g, 9.9 mmoles, 1.0 equivalentes), EDC (4.7 g, 24.7 mmoles, 2.5 equivalentes) y HOBT (3.3 g, 24.7 mmoles, 2.5 equivalentes) bajo nitrógeno. Se agregó N,N-dimet¡lformamida (50 mL), seguido por 3-aminopropannitrilo (1.9 g, 24.7 mmoles, 2.5 equivalentes) y diisopropiletilamina (6.8 mL, 39.6 mmoles, 4.0 equivalentes). La mezcla de reacción se agitó durante la noche, a continuación se diluyó con acetato de etilo (200 mL), se lavó con HCI 1 N (100 mL), H20 (100 mL), bicarbonato de sodio al 10% (100 mL), H20 (100 mL), a continuación salmuera (100 mL), y se secó (sulfato de sodio). El solvente se eliminó a continuación bajo presión reducida, proporcionando la amida deseada (5.35 g, 99%), la cual se utilizó en el siguiente paso sin purificación. HPLC: Rt = 7.89 (Método A). MS (ESI): masa calculada para C29H26CI2N4O2, 532.14; m/z encontrada, 533.3 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): 7.31-7.30 (m, 2H), 7.23 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.19 (s amplio, 1H), 7.16-7.14 (m, 3H), 7.10 (d, J = 7.4 Hz, 1 H), 6.91 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1 H), 6.87 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.20 (s, 1 H), 6.09 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.90 (dd, J = 9.0, 6.0 Hz, 1 H), 3.82 (s, 3H), 3.56-3.50 (m, 2H), 3.35-3.31 (m, 1 H), 3.08 (dd, J = 14.8, 6.0 Hz, 1 H), 2.53-2.46 (m, 2H), 2.35 (s, 3H).
B. 3-(5-((S)-2-r5-(3.4-Dicloro-fenil)-1 -(4-metoxi-fen¡n-1 H-pirazol-3-ill-1 -m-tolil-etil)-tetrazol-1 -il)-propionitrilo.
Un matraz de 3 cuellos de fondo redondo se cargó con (S)-N-(2-ciano-etil)-3-[5-(3,4-dicloro-fen¡I)-1-(4-metoxi-fenil)-1 H-p¡razol-3-il]-2-m-tolil-proplonamida (4.0 g, 7.5 mmoles, 1.0 equivalentes) y trifenil fosfina (4.91 g, 18.8 mmoles, 2.5 equivalentes) bajo nitrógeno. Se agregó acetonitrilo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta que todos los sólidos se disolvieron. La solución se enfrió a continuación a 0°C, y se le agregó lentamente azodicarboxilato de diisopropilo (3.79 mL, 18.8 mmoles, 2.5 equivalentes) vía una jeringa. Después, la mezcla resultante se agitó durante 5 minutos, se le agregó trimetilsilil azida (3.0 mL, 22.5 mmoles, 3 equivalentes) vía una jeringa durante 20 minutos. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 30 minutos, y a continuación se agitó a 50°C durante 14 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, a continuación a 0°C, y se le agregó una solución de nitrito de sodio (685 mg) en agua (3.3 mL). Después de 20 minutos, se le agregó una solución de nitrato de amonio férrico (5.5 g) en agua (15.5 mL), y la mezcla resultante se agitó durante 30 minutos. La mezcla se agregó a continuación a agua (200 mL), y la solución resultante se extrajo con diclorometano (2 x 100 mL). Los extractos combinados se lavaron con salmuera (100 mL), se secaron (Na2S04), y se concentraron bajo presión reducida. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía instantánea (acetato de etilo al 25%/diclorometano), proporcionando el tetrazol protegido deseado (2.1 g, 50%). HPLC: Rt = 8.18 (Método A). MS (ESI): masa calculada para C29H25CI2N7O, 557.15; m/z encontrada, 558.3 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): 7.30 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.28-7.25 (m, 3H), 7.17-7.15 (m, 3H), 7.06 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.89-6.86 (m, 3H), 6.24 (s, 1 H), 4.75 (dd, J = 10.2, 5.3 Hz, 1H), 4.45-4.43 (m, 2H), 3.92 (dd, J = 15.2, 10.2 Hz, 1 H), 3.83 (s, 3H), 3.42 (dd, J = 15.2, 5.3 Hz, 1 H), 2.85-2.75 (m, 1 H), 2.53-2.49 (m, 1H), 2.34 (s, 3H).
C. 5-((S V2-r5-(3.4-Dicloro-fenin-1 -(4-metoxi-fenil>1 H-pirazol-3-??-1 -m-tolil-etilV-1 H-tetrazol. A una solución de 3-(5-{(S)-2-[5-(3,4-dicloro-fenil)-1-(4-metoxi-fenil)-1 H-pirazol-3-il]-1-m-tolil-etil}-tetrazol-1-iI)-propionitrilo (1.5 g, 2.7 mmoles) en diclorometano (25 mL), se le agregó DBU (2.9 mL, 18.9 mmoles, 7.0 equivalentes), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. Se agregó diclorometano (200 mL), y la mezcla resultante se lavó con HC1 1 N (2 x 100 mL), a continuación agua (100 mL), se secó (Na2SC ), y se concentró bajo presión reducida. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía instantánea (diclorometano/acetato de etilo al 50%), para proporcionar el compuesto del título (1.3 gramos, 95%). HPLC: Rt = 5.31 (Método A). MS (ESI): masa calculada para C26H22CI2N6O, 504.12; m/z encontrada, 505.3 [M+H]. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): 7.32 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.28-7.24 (m, 3H), 7.21 (t, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.15 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 6.95-6.94 (m, 3H), 6.88 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1 H), 6.18 (s, 1 H), 4.85 (dd, J = 9.0, 3.6 Hz, 1 H), 3.86 (s, 3H), 3.58 (dd, J = 14.8, 8.5 Hz, 1 H), 3.42 (dd, J = 15.4, 3.6 Hz, 1 H), 2.31 (s, 3H).
EJEMPLO 130 (Preparación de los Tetrazoles) 5 2 5-í3,4 ¡cloro-fen!n-1-(4-metoxi-feni»)-1 H-p¡razol-3-M1-1-m-tolil-etíl>- 1H-tetrazol A. 3-r5-(3.4-D¡cloro-fen¡l)-1 -4-metoxí-fen¡n-1 H-pirazol-3-¡n-2- m-tolil-propionitrilo. A una solución de bis(trimetilsilil)amida de sodio (14.0 mL, solución 1.0 M en THF, 1.0 equivalentes) en tetrahidrofurano (56.0 mL) a 0°C, se le agregó cianuro de 3-metilbencilo (1.84 g, 14.0 mmoles, 1.0 equivalentes). Esta mezcla se agitó a 0°C durante 30 minutos, a continuación se agregó a una solución de 3-bromometil-5-(3,4-dicloro-fenil)-1-(4-metoxi- fenil)-1 H-pirazol (preparado como en el Método 1 ; 5.78 g, 14.0 mmoles, 1.0 equivalentes) en tetrahidrofurano (56.0 mL), y se dejó agitar durante 2 horas. La reacción se extinguió con cloruro de amonio saturado acuoso (10.0 mL), y la mezcla resultante se diluyó con agua (200 mL), y se extrajo con éter dietílico (2 x 100 mL). Los extractos orgánicos se secaron (Na2S04), y se concentraron bajo presión reducida. El material crudo se purificó mediante cromatografía instantánea (acetato de etilo/hexanos al 25%), para proporcionar el intermediario del título (2.76 g, 43%). HPLC: Rt = 13.44 (Método G). MS (ESI): masa calculada para C26H2iCI2N30, 461.11; m/z encontrada, 462.0 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): 7.36 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.28 (t, J = 7.4 Hz, 1 H), 7.24 (s, 1 H), 7.23-7.21 (m, 1 H), 7.18 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.19-7.16 (m, 1 H), 6.95 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1 H), 6.89 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.42 (s, 1 H), 4.22 (dd, J = 9.6, 6.0 Hz, 1 H), 3.83 (s, 3H), 3.30-3.21 (m, 2H), 2.38 (s, 3H).
B. 5-(2-r5-(3.4-Dicloro-fenih-1 -(4-metoxi-fen¡n-1 H-pirazol-3-ill-1-m-tolil-etilHH-tetrazol. A un matraz a presión de 48 mL (Chemglass), se le agregó N,N-dimetilformamida (25.0 mL), 3-[5-(3,4-dicloro-fenil)-1-(4-metoxi-fenil)-1 H-pirazol-3-il]-2-m-tolil-prop¡onitr¡lo (2.76 g, 5.97 mmoles, 1.0 equivalentes), cloruro de amonio (1.58 g, 29.8 mmoles, 5.0 equivalentes) y azida de sodio (1.94 g, 29.8 mmoles, 5.0 equivalentes). El recipiente con tapa atornillada se selló y se colocó a continuación en un baño de aceite calentado a 90°C durante 48 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se ajustó el pH con ácido fórmico, se diluyó con agua (100 mL), y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mL). Los extractos combinados se lavaron con agua (3 x 50 mL), a continuación salmuera (50 mL), se secaron (Na2S04), y se concentraron bajo presión reducida. El material crudo se purificó mediante cromatografía instantánea (metanol/diclorometano al 5%), para proporcionar el compuesto del título (1.9 g, 63%). HPLC: Rt = 3.09 (Método A). MS (ESI): masa calculada para C26H22CI2N6O, 504.12; m/z encontrada, 505.1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 7.57 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.41 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 7.23-7.16 (m, 3H), 7.09-7.07 (m, 3H), 7.01 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1 H), 6.96 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.46 (s, 1H), 4.86 (dd, J = 9.0, 6.6 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.62 (dd, J = 14.8, 9.3 Hz, 1H), 3.35 (dd, J = 14.8, 6.6 Hz, 1H), 2.28 (s, 3H). 5-j(R)-2-r5-(3.4-Dicloro-fenin-1 -(4-metoxi-fen¡l)-1 H-pirazol-3-ilM -m-tolil- etilH H-tetrazol Este compuesto se obtuvo mediante separación por HPLC quiral de los dos enantiómeros (Método C), a partir de la mezcla racémica preparada en el Ejemplo 130. HPLC: Rt = 5.31 (Método A). MS (ESI): masa calculada para C26H22Cl2N60, 504.12; m/z encontrada, 505.3 [M+H]+. H RMN (500 MHz, CDCI3): 7.32 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.28-7.26 (m, 3H), 7.21 (t, J =7.7Hz, 1 H), 7.15 (d, J =8.8 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 6.94 (m, 3H), 6.88 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1 H), 6.18 (s, 1 H), 4.85 (dd, J = 9.0, 3.6 Hz, 1 H), 3.86 (s, 3H), 3.58 (dd, J = 14.8, 8.5 Hz, 1 H), 3.42 (dd, J = 15.4, 3.6 Hz, 1 H), 2.31 (s, 3H).
EJEMPLO 132 5-G2-G5-?ß???G1 ,31d¡oxol-5-il-1 -f2.5-d¡cloro-fenil)-1 H-pirazol-3-¡n-1 -(3- cloro-fenil)-et¡n-1 H-tetrazol Este compuesto se preparó mediante el procedimiento descrito en el Ejemplo 130, sustituyendo el 5-benzo[1,3]dioxol-5-il-3-bromometil-1-(2,5-dicloro-fenil)-1H-pirazol (preparado como en el Método 1 ) por el 3-bromometil-5-(3,4-dicloro-fenil)-1-(4-metox¡-fenil)-1 H-pirazol en el paso A. HPLC: Rt = 5.21 (Método A). MS (ESI): masa calculada para 538.05; m/z encontrada, 539.0 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): 7.46-7.41 (m, 2H), 7.32 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.26-7.23 (m, 2H), 7.14-7.04 (m, 2H), 6.70 (d, J =7.9 Hz, 1 H), 6.57 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1 H), 6.54 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.17 (s amplio, 1 H), 5.96 (s, 2H), 5.02 (dd, J = 8.5, 4.4 Hz, 1H), 3.60 (dd, J = 15.1 , 8.8 Hz, 1 H), 3.48 (dd, J = 15.1 , 4.4 Hz, 1 H). Los compuestos de los Ejemplos 133 y 134, se hicieron de acuerdo a los métodos sintéticos definidos en el Esquema de Reacción J.
EJEMPLO 133 (Ester-Arilación) Acido 3-r5-f3,4-dicloro-fenil)-1 -(2,4-dicloro-fenil)-1 H-pirazol-3-in-2-(3- dimetilamino-feniD-propiónico A. Sal de bis-litio del ácido 6-(3,4-dicloro-fenin-6-hidroxi-4-oxo-hex-5-enoico Se cargó un matraz de 3 cuellos con éter dietílico (120 mL) y bis(trimetilsilil)amida de litio (10.0 g, 59.9 mmoles, 2.0 equivalentes), bajo nitrógeno. La suspensión se enfrió a -78°C, a continuación se le agregó gota a gota una solución de 1-(3,4-dicloro-fenil)-etanona (11.3 g, 59.9 mmoles, 2.0 equivalentes) en éter dietílico (120 mL). La mezcla se agitó a -78°C durante 30 minutos, a continuación se le agregó gota a gota una solución de anhídrido succínico (3.0 g, 29.9 mmoles, 1.0 equivalentes) en éter dietílico (60 mL). La mezcla de reacción se agitó a -78°C durante 1 hora, a continuación se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó 16 horas. El precipitado resultante se filtró, se lavó con éter dietílico (2 x 60 mL), y se secó, proporcionando un polvo amarillo {9.48 g, 99%), el cual se utilizó en el siguiente paso sin purificación o caracterización.
B. Acido 3-r5-(3.4-dicloro-fenil -1-(2.4-dicloro-fenin-1 H-pirazol-3-in-propiónico. A un matraz de fondo redondo se le agregó la sal de bis-litio del ácido 6-(3,4-dicloro-fenil)-6-hidroxi-4-oxo-hex-5-enoico (9.48 g, 31.3 mmol, 1.0 equivalentes), clorhidrato de 2,4-dicloro-fenil hidracina (6.66 g, 31.3 mimóles, 1.0 equivalentes) y EtOH (250 mL) bajo nitrógeno. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. El solvente se eliminó, y el residuo crudo se repartió entre HCi al 5% y éter dietílico (200 mL cada uno). Las capas se separaron, y la capa acuosa se extrajo con éter dietílico (2 x 100 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (100 mL), a continuación salmuera (100 mL), se secaron (Na2S04), y se concentraron bajo presión reducida. La purificación mediante cromatografía instantánea (acetato de etilo/diclorometano al 25%), proporcionó el intermediario del título (4.5 g, 33%). HPLC: Rt = 3.04 (Método A). MS (ESI): masa calculada para Ci8H12Cl4N202, 427.97; m/z encontrada, 429/431 [M+H]+. H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 12.20 (s amplio, 1 H), 7.82 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 7.68 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.61-7.59 (m, 2H), 7.50 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 7.05 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1 H), 6.73 (s, 3H), 2.88 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.64 (t, J = 7.4 Hz, 2H).
C. Ester ter-butílico del ácido 3-r5-(3,4-dicloro-feniD-1-(2,4-dicloro-fen¡n- H-pirazol-3-in-propiónico. A un matraz de 3 cuellos de fondo redondo equipado con un condensador de aire, se le agregó ácido 3-[5-(3,4-dicloro-fenil)-(2,4-dicloro-fenil)-1-pirazol-3-il]-propiónico (1.0 g, 2.3 mmoles, 1.0 equivalentes) y tolueno (23 ml_), bajo nitrógeno. La mezcla se calentó a 80°C, a continuación se le agregó gota a gota N,N-dimetil-d¡-ter-but¡lacetal (2.36 g, 11.6 mmoles, 5.0 equivalentes) (puro). La mezcla de reacción se calentó a 80°C durante 1 hora, a continuación se le agregó ?,?-dimetil-di-ter-butilacetal adicional (2.36 g, 11.6 mmoles, 5.0 equivalentes). Esta mezcla se agitó a 80°C durante 2 horas, a continuación se enfrió a temperatura ambiente y se repartió entre agua (100 mL) y éter (100 mL). La capa orgánica se lavó con hidróxido de sodio 1 M (50 mL), agua (50 mL), a continuación salmuera (50 mL), se secó (Na2S04), y se concentró bajo presión reducida. El material crudo se purificó a continuación mediante cromatografía instantánea (acetato de etilo/hexanos al 20%), para proporcionar el éster deseado (1.1 g, >99%). HPLC: Rt = 3.59 (Método A). MS (ESI): masa calculada para C22H2oCI N202, 484.03; m/z encontrada, 485.0 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 7.81 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 7.65 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.61-7.59 (m, 2H), 7.48 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 6.71 (s, 1 H), 2.87 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.61 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.38 (s, 9H).
D. Ester ter-butílico el ácido 3-r5-(3,4-dicloro-fen¡l)-1-(2.4-dicloro-fenilV1H-Dirazol-3-in-2-(3-dimetilamino-fen¡n-Dropiónico. A una mezcla de acetato de paladio (II) (3 mg, 5% en mol), 2-d¡ciclohexilfosfino-2'-(N,N-dimetilamino)b¡fenilo (10 mg, 5% en mol) y b¡s(trimetilsil¡l)amida de litio (0.55 mL, 0.55 mmoles, 1.1 equivalentes, solución 1.0 M en tetrahidrofurano) en tolueno (0.5 mL) bajo nitrógeno a -10°C, se le agregó una solución de éster ter-butílico del ácido 3-[5-(3,4-dicloro-fenil)-1-(2,4-d¡cloro-fenil)- H-pirazol-3-il]-propiónico (243 mg, 0.50 mmoles, 1.0 equivalentes) en tolueno (1.0 mL). Esta mezcla se agitó a -10°C durante 10 minutos, a continuación se le agregó (3-bromo-fenil)-dimetil-amina (42 mg, 0.21 mmoles, 0.45 equivalentes) en tolueno (0.5 mL). La solución resultante se dejó calentar a temperatura ambiente, a continuación se calentó a 80°C durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y la reacción se extinguió con cloruro de amonio saturado acuoso (1.0 mL). Se agregó agua (10.0 mL), y la mezcla resultante se extrajo con éter dietílico (2 x 10 mL). Los extractos combinados se lavaron con salmuera (10 mL), se secaron (Na2S04), y se concentraron bajo presión reducida. El material crudo se purificó mediante HPLC en fase inversa, para proporcionar el éster del ácido aril acético deseado (20 mg, 16%). MS (ESI): masa calculada para C30H29CI4N3O2, 603.10; m/z encontrada, 604.1 [M+H]+.
E. Acido 3-r5-(3.4-dicloro-fen¡n-(2,4-dicloro-fenin-1 H-pirazol-3-in-2-(3-d¡metilamino-fenil)-propión¡co. Se disolvió el éster ter-butílico del ácido 3-[5-(3,4-dicloro-fenil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-1 H-pirazol-3-il]-2-(3-dimet¡lamino-fenil)-prop¡ónico (20 mg, 0.03 mmoles) en ácido trifluoroacético/diclorometano 1:1 (1.0 mL), y se agitó durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, y el residuo crudo se disolvió en acetonitrilo/agua 1 :1 (2.0 mL). La solución se liofilizó para proporcionar el compuesto del título ( 8 mg, >99%). HPLC: Rt = 2.60 (Método B). MS (ESI): masa calculada para C26H21CI4N3O2, 547.04; m/z encontrada, 548/550 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 7.81 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.60-7.58 (m, 3H), 7.45 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7. 8 (t, J =7.9 Hz, 1 H), 7.02 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1 H), 6.78 (m, 3H), 6.64 (s, 1 H), 3.96 (dd, J = 8.8, 6.6 Hz, 1 H), 3.36 (dd, J = 15.1, 9.0 Hz, 1 H), 2.93 (dd, J = 15.1 , 6.6 Hz, 1H), 2.91 (s, 6H).
EJEMPLO 134 Acido 3-r5-(3.4-dicloro-fen¡l)-1 -(2,4-dicloro-fenil)-1 H-p¡razol-3-¡n-2- quinolin-8-il-propiónico El compuesto del título se preparó como se describió en el Ejemplo 133, sustituyendo la 8-bromo-quinolina por (3-bromo-fenil)-dimetil-amina en el Paso D. HPLC: Rt = 2.99 (Método B). MS (ESI): masa calculada para C27H17CI4N3O2, 555.01 ; m/z encontrada, 556.1 [ +H]+. Los compuestos de los Ejemplos 135-138, se hicieron de acuerdo a los métodos sintéticos definidos en el Esquema de Reacción I.
EJEMPLO 135 5^3-r5-(3,4 icloro-fenil)-1-(4-metox¡-fen¡l)-1H-pirazol-3-in-2-m-tolil- propilsulfan¡l)-1 H-f 1 ,2,41-tríazol A. 3-r5-(3,4-Dicloro-fenin-1-(4-metox¡-fenin-pirazol-3-¡n-2-m-tolil-propan-1-ol A un matraz de 3 cuellos de fondo redondo cargado con nitrógeno, se le agregó el éster etílico del ácido 3-[5-(3,4-dicloro-fenil)-1-(4-metoxi-fenil)-1H-pirazol-3-il]-2-m-tolil-propiónico (véase el Método 2, producto antes de la hidrólisis; 798 mg, 1.57 mmoles, 1.0 equivalentes) y tetrahidrofurano (6.0 mL). La mezcla se enfrió a -78°C, a continuación se le agregó gota a gota hidruro de düsobutil aluminio (4.7 mL, solución 1.0 M en tetrahidrofurano). La mezcla de reacción se agitó a -78°C durante 30 minutos, a continuación se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó 1 hora. La mezcla se vertió lentamente a continuación en una solución saturada acuosa de sal de Rochelle (50 mL). Se agregó éter dietílico (50 mL), y la mezcla resultante se agitó durante 3 horas. La capa orgánica se secó ( a2S04) y se concentró bajo presión reducida, para proporcionar 732 mg del alcohol deseado, el cual se utilizó en el siguiente paso sin purificación.
B. 3-(3-Bromo-2-m-tolil-prop¡IH3.4-dicloro-fenilH4-metoxifenil)-1 H-pirazol. A un matraz de 3 cuellos de fondo redondo se le agregó tribromuro de fósforo (599 mg, 2.77 mmoles, 1.5 equivalentes) y diclorometano (10 mL). La mezcla se enfrió a 0°C, a continuación se le agregó una solución de 3-[5-(3,4-dicloro-fenil)-1-(4-metoxi-fenil)-1H-pirazol-3-il]-2-m-tolil-propan-1-ol (690 mg, 1.48 mmoles, 1.0 equivalentes) en diclorometano (3.0 mL). La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente, a continuación se agitó durante 16 horas. La mezcla resultante se cargó directamente en una columna de gel de sílice, y se purificó mediante cromatografía (acetato de etilo/hexanos al 25%), proporcionando el bromuro deseado (480 mg, 61 %). HPLC: RT = 3.80 (Método B). MS (ESI): masa calculada para ?^?^?G?^?, 528.04; m/z encontrada, 529.0 [M+H]+.
C. 5-(3-r5-(3,4-Dicloro-fenil)-1 -(4-metoxi-fenil)-1 H-pirazol-3-iH-2-m-tolil-propilsulfanil)-1 ?-G1.2,41-triazol. A una suspensión de hidruro de sodio (4.0 mg, dispersión en aceite al 60%) en N,N-dimetilformamida (1.0 mL) a 0°C, se le agregó una solución de 2H-[1 ,2,4] triazol-3-tiol (10.0 mg, 0.1 mmoles, 1.1 equivalentes) en N,N-dimetilformam¡da (1.0 mL). La mezcla se agitó a 0°C durante 30 minutos, a continuación se le agregó una solución de 3-(3-bromo-2-m-tolil-propil)-5-(3,4-dicloro-fenil)-1-(4-metoxi-fenil)-1 H-pirazol (48 mg, 0.09 mmoles, 1.0 equivalentes) en N,N-d¡metilformamida (1.0 mL). La mezcla de reacción se llevó a temperatura ambiente, a continuación se agitó durante 2 horas. La reacción se extinguió con cloruro de amonio saturado acuoso (1.0 mL), y la mezcla resultante se diluyó con agua (10.0 mL), y se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (10 mL), a continuación salmuera (10 mL), se secaron (Na2S04), y se concentraron bajo presión reducida. El residuo crudo se purificó mediante HPLC en fase inversa, para proporcionar el compuesto del título (39 mg, 80%). HPLC: RT = 3.26 (Método B). MS (ESI): masa calculada para C28H25CI2N5OS, 549.12; m/z encontrada, 550.1 [M+Hf.
H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 8.32 (s amplio, 1H), 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.07-7.04 (m, 5H), 6.95 (dd, J = 8.4, 21. HZ, 2H), 6.89 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.31 (s, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.48 (dd, J = 12.9, 6.3 Hz, 1H), 3.36 (dd, J = 12.7, 8.2 Hz, 1H), 3.26 (m, 1 H), 3.07 (dd, J = 14.9, 6.4 Hz, 1 H), 2.91 (dd, J = 14.9, 8.2 Hz, 1 H), 2.21 (s, 3H). 5-G3-G 1.5-D¡-p-tolil-1 H-p¡razol-3-il)-2-m-toiil-propan-1 -sulfinM-1 ?-G1.2.41 triazol A una solución fría (0°C, baño de hielo) de 5-[3-(1,5-di-p-tol¡l-1 H-pirazol-3-il)-2-m-tolil-propilsulfanil]-1 H-[1 ,2,4]triazol (177 mg, 0.37 mmoles, 1.0 equivalentes) [preparada sustituyendo el éster etílico del ácido 3-(1 ,5-di-p-tolil-1 H-pirazol-3-¡l)-2-m-tolil-propiónico (véase el Método 2, producto antes de la hidrólisis) por el éster etílico del ácido 3-[5-(3,4-dicloro-fenil)-1-(4-metoxi-fen¡l)-1 H-pirazol-3-il]-2-m-tolil-propiónico en el Paso A del Ejemplo 135] en diclorometano (2.0 mL), se le agregó ácido 3-cloroperoxi benzoico (90 mg, 0.41 mmoles, 1.1 equivalentes). La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 15 minutos, se agitó a 40°C durante 1 hora, y a continuación se enfrió a temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. El solvente se evaporó bajo presión reducida, y el producto crudo se purificó mediante HPLC en fase inversa, proporcionando el triazol sulfinilo deseado (165 mg, 90%). HPLC: Rt = 2.88 (Método B). MS (ESI): masa calculada para C29H29N5OS, 495.21 ; m/z encontrada, 496.2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 8.79 (s, 1 H), 7.00-7.23 (m, 12 H), 6.30 (s, 0.5H), 6.14 (s, 0.5H), 3.81 (dd, J = 12.5, 3.7 Hz, 0.5H) 3.72 (dd, J = 12.9, 7.0 Hz, 0.5H), 3.37-3.60 (m, 1.5H), 3.28-3.25 (m, 0.5H), 2.97-3.15 (m, 2.0H), 2.31-2.27 (m, 9H).
EJEMPLO 137 5-G3-? ,5-Di-p-tolil-1 H-p¡razol-3-il)-2-m-tolil-propan-1 -sulfonill-1 H- Se agregó a un matraz 5-[3-(1 ,5-di-p-tolil-1 H-pirazol-3-il)-2-m-tolil-propan-1-sulfinil]-1H-[1 ,2,4]triazol (Ejemplo 136; 25 mg, 0.05 mmoies), peróxido de hidrógeno (0.15 mL, solución al 30% en agua) y ácido acético (0.1 mi). La mezcla se calentó a 50°C durante 24 horas, y a continuación se enfrió. Se agregó metanol (0.5 mL) y N,N-dimet¡lformamida (0.5 mL) para disolver el precipitado resultante. Esta solución se purificó a continuación directamente mediante cromatografía en fase inversa, proporcionado el compuesto del título (24 mg, 95%). HPLC: Rt = 2.97 (Método B). MS (ESI): masa calculada para C29H29N5O2S, 511.20; m/z encontrada, 512.2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 14.87 (s amplio, H), 8.72 (s, 1H), 7.18 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.07-7.04 (m, 3H), 7.01-6.99 (m, 3H), 6.95 (d, J = 7.4 Hz, 1 H), 6.15 (s, 1H), 3.91 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 3.52-3.49 (m, 1 H), 3.08 (dd, J = 14.7, 7.6 Hz, 1H), 2.91 (dd, J = 14.5, 7.4 Hz, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.23 (s, 3H).
EJEMPLO 138 5 (S)-3-r5-(3 -Dicloro-fenin-1-f4-metoxi-fenin-1H-p¡razol-3-il1-2-m-tolil- propan-1 -sulfonil>-1 ?-G1 ,2,41triazol El compuesto del título se preparó como se definió en el Ejemplo 137, sustituyendo el enantiómero S del éster etílico del ácido 3-[5-(3,4-dicloro-fenil)-1 -(4-metoxi-fenil)-1 H-pirazol-3-il]-2-m-tolil-propiónico [disponible mediante separación quiral del éster preparado en el Método 2] por el éster etílico racémico del ácido 3-[5-(3,4-dicloro-fenil)-1-(4-metoxi-fenil)-1 H-pirazol-3-il]-2-m-tolil-propiónico en el Paso A. HPLC: Rt = 2.94 (Método B). MS (ESI): masa calculada para C28H25CI2N5O3S, 581.11; m/z encontrada, 582.3 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 14.87 (s amplio, 1H), 8.72 (s, 1 H), 7.58 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.43 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 7.14 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.96-7.04 (m, 6H), 6.36 (s, 1 H), 3.92 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.53-3.50 (m, 1 H), 3.09 (dd, J = 14.5, 7.4 Hz, 1 H), 2.92 (dd, J = 14.5, 7.7 Hz, 1H), 2.23 (s, 3H).
EJEMPLO 139 Acido 3-r5-(3,4-dicloro-fenin-1 -(4-metoxi-fenil-1 H-pirazol-3-in-2-fluoro-2- m-tolil-propiónico A. Ester etílico el ácido 3-f5-(3,4-d¡cloro-fen¡l)-1-(4-metoxi-fenin-1 H-pirazol-3-il1-2-fluoro-2-m-tolil-propiónico. A un matraz de fondo redondo que contenía bis(trimetilsilil)am¡da de litio (0.47 mL, solución 1.0 M en tetrahidrofurano), y tetrahidrofurano (1.5 mL) a 0°C bajo nitrógeno, se le agregó el éster etílico del ácido 3-[5-(3,4-dicloro-fenil)-1-(4-metoxi-fenil)-1 H-pirazol-3-il]-2-m-tolil-propiónico (Método 2, producto antes de la hidrólisis; 200 mg, 0.39 mmoles, 1.0 equivalentes) en tetrahidrofurano ( .5 mL). La mezcla se dejó agitar a 0°C durante 1 hora, a continuación se le agregó una solución de sultam-F (109 mg, 0.51 mmoles, 1.5 equivalentes) en tetrahidrofurano (1.5 mL), y la solución resultante se agitó a 0°C durante 2 horas. La reacción se extinguió con cloruro de amonio saturado acuoso (5 mL), y la mezcla resultante se diluyó con agua (10 mL), y se extrajo con acetato de etilo (2 x 10 mL). Los extractos combinados se lavaron con agua (10 mL), a continuación salmuera (10 mL), se secaron (Na2S04), y se concentraron bajo presión reducida. El residuo crudo se purificó mediante HPLC en fase inversa proporcionando el éster alfa-fluoro deseado (164 mg, 80%). HPLC: Rt = 3.66 (Método B). MS (ESI): masa calculada para C28H25Cl2FN203, 526. 2; m/z encontrada, 527.2 [M+H]+.
B. Acido 3-í5-(3,4-Didoro-feniO-1-(4-metoxi-fenil-1 H-pirazol- 3-¡n-2-fluoro-2-m-tolil-prop¡ónico. El compuesto del título se hizo como se definió en el Método 2 (Esquema de Reacción A), mediante la hidrólisis del éster descrito en el Paso A. HPLC: Rt = 3.34. MS (ESI): masa calculada para C26H2iCl2FN203) 498.09; m/z encontrada, 499.1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 7.59 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.38-7.36 (m, 2H), 7.33 (t, J = 7.4 Hz, 1 H), 7.21 (d, J = 7.1 Hz, 1 H), 7.17 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.07 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.48 (s, 1H), 3.77 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.42 (dd, J = 17.0, 15.4 Hz, 1 H), 2.35 (s, 3H).
EJEMPLO 140 Acido 4-(1 ,5-di-p-tol¡l-1 H-pirazol-3-il)-3-m-tolil-butírico A. 4-(-Di-p-tolil-1 H-pirazol-3-in-3-m-tolil-buttronitrilo. A un frasco de tapa atornillada, se le agregó 3-(3-bromo-2-m-tolil-propil)-1,5-di-p-tolil- H-pirazol (preparado mediante el método del Ejemplo 67; 300 mg, 0.65 mmoles, 1.0 equivalentes), cianuro de sodio (160 mg, 3.3 mmoles, 5.0 equivalentes) y N,N-d¡met¡lformamida (3.0 mL). La mezcla sellada se calentó a continuación a 100°C durante 48 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua (10 mL), y se extrajo con éter dietílico (3 x 10 mL). Los extractos combinados se lavaron con agua (4 x 10 mL), a continuación salmuera (10 mL), se secaron (Na2S04), y se concentraron bajo presión reducida. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía instantánea (acetato de etilo/hexanos al 25%), proporcionando el nitrito deseado (171 mg, 65%). MS (ESI): masa calculada para C28H27 3) 405.22; m/z encontrada, 406.2 [ +H]+.
B. Ester metílico del ácido 4-(1,5-di-p-tolil-1 H-p¡razol-3-¡l)-3-m-tolil-butírico. Se agregó a un matraz 4-(1 ,5-di-p-tol¡l-1 H-pirazol-3-il)-3-m-tolil-butironitrilo (100 mg, 0.24 mmoles), ácido sulfúrico concentrado (1.5 mL) y metanol (1.5 mL). La mezcla se calentó a reflujo durante 24 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se vertió en hielo (20 g), y se neutralizó con bicarbonato de sodio saturado. La solución resultante se extrajo con éter dietílico (3 x 10 mL), y los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (10 mL), a continuación salmuera (10 mL), se secaron (Na2S04), y se concentraron bajo presión reducida. El residuo crudo se purificó mediante HPLC en fase inversa, proporcionando el éster deseado (86 mg, 82%). HPLC: Rt = 3.43 (Método B). MS (ESI): masa calculada para C29H30N2O2, 438.23; m/z encontrada, 439.2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): 7.19 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.01-7.13 (m, 11 H), 6.15 (s, 1 H), 3.56 (s, 3H), 3.54-3.52 (m, 1 H), 3.11-3.08 (m, 2H), 2.77-2.75 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.32 (s, 6H).
C. Acido 4-(1 ,5-di-p-tolil-1 H-pirazol-3-in-3-m-tolil-butírico. El compuesto del título se sintetizó mediante el Método 2 (Esquema de Reacción A) por hidrólisis del éster descrito en el Paso B. HPLC: Rt = 3.14 (Método B). MS (ESI): masa calculada para C28H28N2O2, 424.22; m/z encontrada, 425.8 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 12.00 (s amplio, 1H), 6 98-7.19 (m, 12H), 6.23 (s, H), 3.39-3.37 (m, 1H), 3.00-2.87 (m, 2H), 2.71 (dd, J = 5.5, 5.6 Hz, 1 H), 2.56 (dd, J =15.6, 9.4 Hz, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.27 (s, 6H).
EJEMPLO 141 Acido 5-r5-(314-d¡cloro-fenil)-1-f4-metoxi-fenin-1H-pirazol-3-¡n-4-m-tolil- pentanoico A. 3-r5-(3,4-Dicloro-fenil)-1 -(4-metox¡-fen¡n-1 H-pirazol-3-il1-2-m-tolil-propionaldehído. A un matraz que contenía 3-[5-(3,4-dicloro-fenil)-1-(4metox¡-fenil)-1H-pirazol-3-il]-2-m-tolil-propan-1-ol (preparado mediante el método del Ejemplo 67; 50 mg, 0.11 mmoles, 1.0 equivalentes) y diclorometano (2.0 mL), se le agregó el reactivo de Dess-Martin (89 mg, 0.21 mmoles, 2.0 equivalentes) en una porción. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, a continuación se vertió en bicarbonato de sodio acuoso saturado (5.0 mL) que contiene pentahidrato de tiosulfato de sodio (5.0 equivalentes con relación al reactivo de Dess-Martin). La mezcla resultante se diluyó a continuación con diclorometano (3.0 mL), y se agitó vigorosamente durante 2 horas. La capa orgánica resultante se lavó con agua (5.0 mL), a continuación salmuera (5.0 mL), se secó (Na2S04), y se concentró bajo presión reducida, proporcionando el aldehido deseado, el cual se utilizó en el siguiente paso sin purificación. Rt = 3.57 (Método B). MS (ESI): masa calculada para C26H22CI2N2O2, 464.11; m/z encontrada, 465.0 [M+H]+.
B. Ester metílico del ácido 5-r5-(3,4-dicloro-fenil)-1-(4-metoxi-fenil)- H-pirazol-3-il1-4-m-tolil-pent-2-enoico. A una suspensión de hidruro de sodio (30 mg, dispersión en aceite al 60%) en tetra h id rofu rano (1.5 mL) a 0°C, se le agregó dietilfosfonoacetato de metilo (0.13 mL, 0.69 mmoles, 1.0 equivalentes) puro. La mezcla se agitó a 0°C durante 30 minutos, a continuación se le agregó una solución de 3-[5-(3,4-dicloro-fenil)-1-(4-metoxi-fenil)-1 H-pirazol-3-il]-2-m-tolil-propionaldehído (320 mg, 0.69 mmoles, 1.0 equivalentes) en tetrahidrofurano (1.5 mL). La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente, y se agitó 1 hora. La reacción se extinguió con 2 mL de agua, y la mezcla resultante se diluyó con cloruro de amonio saturado acuoso (10 mL), a continuación se extrajo con éter dietílico (3 x 20 mL). Los extractos combinados se lavaron con agua (20 mL), a continuación salmuera (20 mL), se secaron (Na2S04), y se concentraron bajo presión reducida. El material crudo se purificó mediante cromatografía instantánea (acetato de etilo/hexanos al 25%), proporcionando el éster metílico (150 mg, 45%). HPLC: Rt = 3.70 (Método B). MS (ESI): masa calculada para C29H26CI2N2O3, 520.13; m/z encontrada, 521.2 [M+H]+.
C. Ester metílico del ácido 5-r5-í3.4-dicloro-fenil0-1-(4-metoxi-fenin- H-p¡razol-3-il1-4-m-tolil-pentano¡co. A un matraz que contenía acetato de etilo (1.0 mL), etanol (1.0 mL), y una cantidad catalítica de níquel Raney, se le agregó el éster metílico del ácido 5-[5-(3,4-dicloro-fenil)-1-(4-metoxi-fenil)-1 H-pirazol-3-il]-4-m-tolil-pent-2-enoico (92 mg, 0.17 mmoles). La mezcla de reacción se agitó bajo H2 (~1 atmósfera) durante 2 horas, y a continuación se filtró a través de una almohadilla de CELITE®. El filtrado se concentró bajo presión reducida, y el residuo crudo se purificó mediante HPLC en fase inversa, proporcionando el éster deseado (81 mg, 91%). HPLC: Rt = 3.68 (Método B). MS (ESI): masa calculada para C29H28CI2N3O3, 522.15; m/z encontrada, 523.3 [M+H]+.
D. Acido 5-í5-(3.4-dicloro-fenil)-1-(4-metoxi-fen¡n-1 H-pirazol-3-il1-4-m-tolil-pentanoico, El compuesto del título se hizo mediante el Método 2 (Esquema de Reacción A), por hidrólisis del éster del paso C. " HPLC: Rt = 10.60 (Método A). MS (ESI): masa calculada para C28H26CI2N2O3, 508.13; m/z encontrada, 509.0 [M+Hf. 1H R N (500 MHz, DMSO-d6): 11.97 (s amplio, 1H), 7.57 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.15 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.07-7.02 (m, 4H), 6.96 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.42 (s, 1 H), 3.77 (s, 3H), 2.92-2.89 (m, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.00-1.99 (m, 3H), 1.80-1.77 (m, 1H).
Detalles Experimentales Generales: El especio de RMN se obtuvo en un espectrómetro Bruker modelo DPX300 (300 MHz), DPX400 (400 MHz), o DPX500 (500 MHz). Los desplazamientos químicos se reportaron en ppm campo abajo de la referencia del tetrametilsilano. El formato de los datos de 1H RMN a continuación es: desplazamiento químico (multiplicidad, constante de acoplamiento J en Hz, integración). El espectro de IR se recolectó en un Espectrofotómetro 2000 FTIR Perkin-Elmer. El espectro de masas se obtuvo en un Agilent serie 1100 MSD, utilizando ionización por electrorrocío (ESI), ya sea en modo positivo o negativo, como se indica. La "masa calculada" para una fórmula molecular es la masa monoisotópica del compuesto. La Cromatografía en Capa Fina (TLC), se realizó utilizando placas precubiertas de gel de sílice 60 F254 (tamaño, 2.5 x 7.5 cm; espesor, 250 µ??). Los productos de reacción se detectaron observando las placas bajo una lámpara UV (254 nm).
Los puntos de fusión se determinaron ya sea en un aparato Electrotérmico o en un aparato de punto de fusión capilar Thomas-Hoover, y no están corregidos. El análisis elemental se realizó por QTI (Whitehall, NJ). La Calorimetría Diferencial de Barrido (DSC), se realizó en un instrumento DSC Mettler-Toledo.
HPLC en Fase Inversa (Método R): Columna: Zorbax Eclipse XDB-C8, 5 mm, 4.6 x 150 mm Velocidad de flujo: 0.75 mL/min; ? = 220 y 254 nm; Gradiente (Acetonitrilo/Agua): 1) 8.0 minutos 1%-99% de Acetonitrilo 2) 10.0 minutos 99% de Acetonitrilo HPLC Quiral (Método S): Columna: Chiralcel AD, 0.46 x 25 cm; Fase Móvil: Etanol/Hexano 85:15; Velocidad de flujo: 1 mL/min; ? = 220 y HPLC Quiral (Método T): Columna: Chiralcel AD 0.46 x 25cm; Fase Móvil: Etanol/Hexano 85:15 con TFA al 0.07%; Velocidad de flujo: 1 mL/min; ? = 220 y 254 nm HPLC en Fase Inversa (Método U): Columna: Zorbax Eclipse XDB-C8, 5 µ??, 4.6 x 150 mm Velocidad de flujo: 1.0 mL/min; ? = 200 y 260 nm; Gradiente (Agua/Acetonitrilo): 1) 0.0 minutos 70%-30% de Acetonitrilo 2) 15.0 minutos 20%-80% de Acetonitrilo 3) 24.0 minutos 20%-80% de Acetonitrilo 4) 24.5 minutos 70%-30% de Acetonitrilo 5) 30.0 minutos 70%-30% de Acetonitrilo EJEMPLO 500 Cloruro de 2-m-tolil-pent-4-inoilo Paso : Acido 2-m-tolil-pent-4-inoico. Un matraz de fondo redondo de 3 cuellos, de 1-L, secado en un horno, se equipó con una barra de agitación magnética, una entrada de N2, y un termómetro. El recipiente de reacción se cargó con 39.2 mL (0.280 moles) de ?,?-diisopropilamina y 250 mL de THF anhidro. La solución se enfrió a 0°C y se agregaron 112 mL de n-BuLi (2.5 M en hexanos, 0.279 moles).
Después de agitar durante 30 minutos, la mezcla de reacción se enfrió a -78°C, y se le agregó una solución de ácido m-tolilacético (20.0 g, 0.133 moles) en 100 mL de THF anhidro. Después de 30 minutos, se le agregó gota a gota bromuro de propargilo (80% en peso en tolueno, 15.8 mL, 0.146 moles). Después de la adición, la mezcla de reacción se agitó a -78°C durante 2 horas. El baño de enfriamiento se eliminó a continuación, y la reacción se dejó calentar a ta. Se agregó NH4CI saturado acuoso (150 mL), seguido por HCI 1 N hasta pH = 2, y la mezcla se transfirió a un embudo de separación con la ayuda de 200 mL de EtOAc. Las capas se separaron, y la capa orgánica se lavó con H20 (1x100 mL) y salmuera (1x100 mL), y se secó sobre MgS04. Después de la filtración, los solventes se evaporaron bajo presión reducida para obtener un sólido marrón. El producto se purificó mediante recristalización a partir de hexano caliente, para obtener el ácido deseado como un sólido cristalino, marrón pálido (19.5 g, 78%). HPLC (Método R): Rt = 8.26 minutos. MS (ES+): masa calculada para C12H12O2, 188.08; m/z encontrada, 189.09 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 7.19-7.23 (m, 1H), 7.08-7.11 (m, 3H), 3.79 (t, J = 9.9 Hz, 1 H), 2.92 (ddd, J = 16.6, 8.6, 2.5 Hz, 1H), 2.61 (ddd, J = 16.6, 7.1 , 2.5 Hz, 1 H), 2.34 (s, 3H), 1.96 (t, J = 2.5 Hz, 1H).
Paso 2: Cloruro de 2-m-tolil-pent-4-inoilo. Un matraz de fondo redondo, de 3 cuellos, de 500 mL, secado en un horno, se equipó con una barra de agitación magnética y una entrada de N2. El recipiente de reacción se cargó secuencialmente con 13 g (0.069 moles) de ácido 2-m-tolil-pent-4-inoico, 100 ml_ de CH2CI2, y 0.1 ml_ de DMF. Se agregó gota a gota cloruro de oxalílo (7.3 mL, 0.082 moles) a la reacción. Después de la adición, la mezcla de reacción se agitó durante 4 horas. El solvente y el exceso de reactivos se eliminaron mediante evaporación bajo presión reducida, para proporcionar un aceite marrón. La destilación bulbo a bulbo bajo presión reducida ( 67°C/5 Torr), dio el cloruro ácido deseado como un aceite anaranjado pálido (12.8 g, 90%). HPLC (Método R): Rt del éster metílico (extinguido en MeOH) = 9.35 minutos. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 7.15-7.18 (m, 1 H), 7.08-7.1 1 (m, 2H), 4.18 (t, 1 H, J = 7.5 Hz), 2.97 (ddd, J = 16.6, 8.6, 2.5 Hz, 1 H), 2.61 (ddd, J = 16.6, 7.1 , 2.5 Hz, 1 H), 2.37 (s, 3H), 2.03 (t, J = 2.5 Hz, 1 H).
Ester 1-etoxicarbonil-etílico del ácido (S)-2-m-tolil-pent-4-inoico Un matraz de fondo redondo, de 3 cuellos, de 1 L, secado en un horno, se equipó con una barra de agitación magnética, un septo de hule y una entrada de N2. El recipiente de reacción se cargó con una solución de cloruro de 2-m-tolil-pent-4-ino¡lo del Ejemplo 500, Paso 2 (12.8 g, 61.9 mmoles) en 350 mL de tolueno, vía una cánula. A esta mezcla se agregaron a continuación 22.3 mL (0.206 mmoles) de ?,?-dimetiletilamina. Después de agitar a ta durante aproximadamente 5 horas, la mezcla de reacción se enfrió a -78°C y se agregaron 8.6 mL (75 mmoles) de (S)-(-)-lactato de etilo (puro). Después, la mezcla se agitó a esta temperatura durante 4 horas, el baño de enfriamiento se eliminó, y la mezcla de reacción se dejó calentar a ta durante la noche. Se agregó agua (100 mL), y la mezcla resultante se transfirió a un embudo se separación. Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con H20 (100 mL), y se secó sobre MgS04. Después de la filtración, los solventes se evaporaron bajo presión reducida. El producto crudo así obtenido se purificó mediante filtración a través de una almohadilla de gel de sílice, para obtener el éster de lactato como un aceite amarillo (16.1 g, 90%). Se encontró que el producto es predominantemente un diastereoisómero (82% mediante H RMN). HPLC (Método R): Rt = 9.84 minutos. MS (ES+): masa calculada para 0 7?2?04, 288.14; m/z encontrada, 289.14 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 7.20-7.25 (m, 1H), 7.10-7. 5 (m, 3H), 5.12 (dd, J = 10.4, 7.0 Hz, 1 H), 4.06 (dd, J = 14.4, 7.0 Hz, 2H), 3.84 (t, J = 8.0 Hz), 2.95 (ddd, J = 16.6, 8.6, 2.8 Hz, 1 H), 2.66 (ddd, J =16.6, 7.1, 2.8 Hz, 1H), 2.37 (s, 3H), 1.97 (t, J = 2.5 Hz, 1 H), 1.48 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.11 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
EJEMPLO 502 Ester 1 -etoxicarbonil-etílico del ácido (S)-6-(3,4-dicloro-fenil)-6-oxo-2-m- tolil-hex-4-inoico Un matraz de fondo redondo, de 1 cuello, de 1 L, secado en un horno se equipó con una barra de agitación magnética y una entrada de N2. El recipiente de reacción se cargó secuencialmente con 14.3 g (0.068 moles) de cloruro de 3,4-diclorobenzoilo (sólido), una solución de 16.5 g del éster 1-etoxicarbonil-etílico del ácido (S)-2-m-tolil-pent-4-inoico del Ejemplo 501 (57.2 mmoles) en 75 mL de THF anhidro, y 75 mL de tolueno anhidro. Se burbujeó N2 a través de la solución durante aproximadamente 5 minutos. Se agregaron los catalizadores de PdCI2(PPh3)2 (0.10 g, 0.086 mmoles) y Cul (0.10 g, 0.52 mmoles), seguido por 15 mL (13.8 g, 0.138 moles) de N-metilmorfolina (NMM). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 28 horas, a continuación la TLC indicó un consumo casi completo de las materias primas. Se agregó agua (200 mL), y la mezcla se transfirió a un embudo de separación con la ayuda de 200 mL de EtOAc. Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con H20 (2x50 ml_), y se secó sobre MgS04. Después de la filtración, los solventes se evaporaron y el residuo oscuro obtenido se purificó mediante una almohadilla de filtración sobre gel de sílice, para proporcionar la cetona acetilénica como un aceite amarillo (21 g, 80%). HPLC (Método R): Rt = 11.09 minutos. MS (ES+): masa calculada para C21H18CI2O3, 460.08; m/z encontrada, 461.09 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 8.03 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.25-7.29 (m amplio, 1 H), 7.13-7.16 (m, 3H), 5.13 (dd, J = 10.4, 7.0 Hz, 1H), 4.10 (dd, J = 14.4, 7.2 Hz, 2H), 3.95 (t, J = 8.0 Hz), 3.22 (dd, J = 16.6, 7.6 Hz, 1 H), 3.04 (dd, J = 16.6, 8.0 Hz, H), 2.37 (s, 3H), 1.48 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.15 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
EJEMPLO 503 Ester 1-etoxicarbonil-etílico del ácido (S)-3-í5-(3,4-dicloro-fenil)-1-(4- metoxi-fenil)-1H-pirazol-3-íll-2-m-tolil-propiónico A una solución agitada del éster 1-etoxicarbonil-etílico del ácido (S)-6-(3,4-dicloro-fenil)-6-oxo-2-m-tolil-hex-4-¡noico del Ejemplo 502 (15.5 g, 0.0336 moles) en THF (150 mL), se le agregó Cs2C03 (8.8 g, 0.027 moles), seguido por 4-metoxifenil hidracina HCI (6.5 g, 0.037 moles). La suspensión resultante se agitó a ta durante la noche, y a continuación se extinguió lentamente con HCI 1 N hasta pH 2-3. La mezcla se transfirió a un embudo de separación, y se extrajo con EtOAc (3x75 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y concentraron a un aceite. El aceite crudo se purificó mediante una almohadilla de filtración sobre gel de sílice, utilizando EtOAc/hexanos para obtener el pirazol como una mezcla de dos regíoisómeros en una relación de 4:1 (18.6 g, 95%). HPLC Quiral (Método S): Rt (R,S) = 5.6 minutos; (S,S) = 6.3 minutos. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 7.31-7.07 (m, 8H), 6.91-6.86 (m, 3H), 6.23 (s, 1H), 5.13 (dd, J = 10.4, 7.0 Hz, 1 H), 4.16 (m, 1H), 4.07 (dd, J = 14.4, 7.2 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.51 (dd, J = 14.9, 9.6 1H), 3.04 (dd, J = 14.9, 6.3 Hz, 1H), 2.37 (s, 3H), 1.42 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.12 (t, J = 7.3 Hz, 3H). 504 Acido fS)-3-r5-(3,4-d¡cloro-fenil)-1-(4-metoxi-fenil¾-1 H-pirazol-3-in-2-m- tolil-propiónico Un matraz de fondo redondo, de 1 cuello, de 500 L, equipado con una barra de agitación magnética se cargó con el éster 1-etoxicarbonil-etílico del ácido (S)-3-[5-(3,4-dicloro-fenil)-1-(4-metoxi-fen¡l)- H-pirazol-3-¡l]-2-m-tolil-propiónico del Ejemplo 503 (18.5 g., 0.0318 moles), como una mezcla 4:1 de los regioisómeros, en 150 mL de ácido acético. Después de la adición de HCI 2 N (25 mL), la mezcla de reacción se calentó a 85°C utilizando un baño de aceite. Después de 4 horas, cuando la TLC indicó la hidrólisis completa del éster de lactato, la fuente de calentamiento se retiró y el matraz de reacción se enfrió a ta. La mezcla se concentró bajo presión reducida para eliminar la mayoría del ácido acético, y a continuación se agregaron 250 mL de EtOAc. La solución de EtOAc se lavó a continuación con H20 (50 mL) y salmuera (50 mL), y a continuación se secó sobre Na2S04. Los solventes se eliminaron bajo presión reducida, para obtener el ácido crudo como un aceite marrón (15 g, 98%). La HPLC (Método E) indicó que ei producto es una mezcla de 2 regioisomeros en una relación 4:1. HPLC Quiral (Método S): F¾ (isómero S) = 8.1 minutos (relación enantiomérica R/S 1:9). Esta mezcla se sometió al siguiente paso sin ninguna purificación adicional. MS (ES+): masa calculada para C26H22CI2N2O3, 480.10; m/z encontrada, 480.8 [M+Hj+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 7.31-7.09 (m, 8H), 6.91-6.86 (m, 3H), 6.21 (s, H), 4.12-4.08 (dd, J = 5.8, 9.6 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.54-3.49 (dd, J = 9.6, 14.9 Hz, 1H), 3.13-3.08 (dd, J = 5.8, 14.9 Hz, 1H), 2.35 (s, 3H). 3-r5-(3.4-dicloro-fenil)-1-í4-metoxi-fenin-1H-pirazol-3-in-2-rri-tol¡l- propionato (S)-sódico Una solución agitada del ácido (S)-3-[5-(3,4-dicloro-fenil)-1-(4-metoxi-fenil)-1H-pirazol-3-il]-2-m-tol¡l-propiónico del Ejemplo 504 (15.3 g, 0.0318 moles), como una mezcla 4:1 de regioisomeros, en THF (150 mL), se enfrió a 0°C. Después de la adición de NaOH 3.1 M, la mezcla resultante se agitó durante 2 horas. El baño de enfriamiento se eliminó y la mezcla se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en 100 ml_ de THF y se le agregó CH3CN (100 mL). La solución se agitó a ta durante aproximadamente 30 minutos, cuando comenzó la precipitación. La mezcla se agitó durante otras 4 horas y se filtró. La sal de sodio sólida se recolectó y se secó bajo vacío, para proporcionar la sal de sodio como un polvo cristalino blanco (10 g, 63%). HPLC Quiral (Método T): Rt = 8.1 min (>99.9% enantioméricamente puro). MS (ES+): masa calculada para C26H22CI2N2O3, 481.38; m/z encontrada, 482.2 [ +H]+. P. f. 280-285°C. Rotación óptica [a]D = +58.8 (c 0.1 ; EtOH). H RMN (500 MHz, D20): 7.14-7.10 (m, 2H), 6.99-6.96 (t, J = 7.4 Hz, 1 H), 6.82-6.80 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.74-6.72 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.0-6.5 (m, 4H), 6.32-6.30 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.60 (s, 1 H), 3.82-3.80 (m, 1 H), 3.42 (s, 3H), 3.37-3.28 (m, 2H), 2.01 (s, 3H).
EJEMPLO 506 Ester etílico del ácido 2-m-tolil-pent-4-inoico Un matraz de 2 L, de 3 cuellos con fondo redondo se equipó con una barra de agitación magnética, una entrada de N2, y un termómetro. El recipiente de reacción se cargó con 34.6 mL de ?,?-diisopropilamina y 300 mL de THF anhidro. La solución se enfrió a 0°C y se agregaron 100 mL de n-butillitio (2.5 M en hexanos). Después de la adición, la solución se agitó durante 0.5 horas y se enfrió a -78°C. A esta solución, se agregaron 40 mL de acetato de m-tolil etilo (puro). Después de agitar durante 1 hora, se le agregó gota a gota bromuro de propargilo (80% en peso en tolueno, 26.8 mL) (temperatura en el intervalo de -75 a -78°C durante la adición). El baño de enfriamiento se eliminó a continuación, y la solución se dejó calentar a ta durante la noche. La mezcla de reacción se extinguió agregando NH4CI saturado acuso (100 mL), y la mezcla resultante se transfirió a un embudo de separación con la ayuda de 100 mL de EtOAc. Las capas se separaron, y la capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre MgS04. Después de la filtración, los solventes se evaporaron bajo presión reducida para proporcionar un aceite anaranjado pálido. La destilación bajo presión reducida proporcionó el éster deseado como un aceite incoloro (40 g, 82%). El espectro de H RMN del producto así obtenido, indicando la presencia de aproximadamente 5% de la materia prima. El producto se purificó además mediante destilación fraccionada utilizando una columna Vigreux (20.32 cm (8 pulgadas)). Las fracciones principales se destilaron entre 83 y 85°C a 500 mTorr, en donde se recolectaron para proporcionar el éster puro como un líquido incoloro (35 g, 72%). TLC: Rf = 0.54 (EtOAc/hexanos 1 :4). HPLC (Método R): Rt = 9.75 minutos. MS (ES+): masa calculada para ??4??6?2, 216.12; m/z encontrada, 238.7 [M+Na]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 7.19-7.23 (m, 1 H), 7.08-7.11 (m, 3H), 4.09-4.22 (m, 2H), 3.75 (dd, J = 8.6, 7.1 Hz, 1H), 2.92 (ddd, J = 16.6, 8.6, 2.5 Hz, 1H), 2.61 (ddd, J = 16.6, 7.1, 2.5 Hz, 1 H), 2.34 (s, 3H), 1.95 (t, J = 2.5 Hz, 1 H), 1.22 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
Ester etílico del ácido 6-(3,4-dicloro-feni0-6-oxo-2-m-tolil-hex-4-inoico Un matraz de fondo redondo, de 1 cuello, de 1 L, secado en un horno se equipó con una barra de agitación magnética y una entrada de N2. El recipiente de reacción se cargó secuencialmente con 17.4 g (83.2 mmoles) de cloruro de 3,4-diclorobenzoilo (sólido), una solución de 15.0 g del éster etílico del ácido 2-m-tolil-pent-4-inoico del Ejemplo 506 (69.4 mmoles) en 100 mL de THF anhidro, y 100 ml_ de tolueno anhidro. Se agregaron a continuación los catalizadores de PdCI2(PPh3)2 (0.10 g, 0.086 mmoles) y Cul (0.10 g, 0.52 mmoles), seguido por 15.4 mL (14.2 g, 140 mmoles) de NMM. La mezcla de reacción se agitó a ta durante 14 horas, a continuación la TLC indicó el consumo casi completo de la materia prima. Se agregó agua (100 mL) y EtOAc (100 mL) a la reacción, y la mezcla se transfirió a un embudo de separación. Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con H20 (2x100 mL), salmuera (50 mL), y se secó sobre MgS04. Después de la filtración, los solventes se evaporaron, para proporcionar un aceite amarillo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (columna: 14 cm OD, 2 cm de altura; eluyente: EtOAc/hexanos 1:9), para obtener la acetona acetilénica como un aceite amarillo pálido (19 g, 69%). TLC (EtOAc/hexanos 1 :4): Rf = 0.49. HPLC (Método R): F¾ = 11.09 minutos. MS (ES+): masa calculada para C2iHi8CI203, 388.06; m/z encontrada, 389.18 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 8.03 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.65 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.25-7.29 (m amplio, 1 H), 7.13-7.16 (m, 3H), 4.12-4.25 (m, 1H), 3.88 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 3.16 (dd, J = 17.2, 7.6 Hz, 1 H), 2.98 (dd, J = 17.2, 7.8 Hz, 1 H), 2.35 (s, 3H), 1.20 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
EJEMPLO 508 Ester etílico del ácido 3-r5-(3,4-dicloro-fenil)-1-(4-metoxi-fenil)-1H-pirazol- 3-¡n-2-m-tolil-propiónico A una solución agitada del éster etílico del ácido 6-(3,4-dicloro-fenil)-6-oxo-2-m-tolil-hex-4-inoico del Ejemplo 507 (9.55 g, 0,0245 moles) en THF (125 ml_), se le agregó Cs2C03 (8.8 g, 0.027 moles) seguido por 4-metoxifenil hidracina HCI (6.50 g, 0.0372 moles). La suspensión resultante se agitó a ta durante la noche, y a continuación se extinguió lentamente con HCI 1 N hasta pH 2-3. La mezcla se transfirió a un embudo de separación y se extrajo con EtOAc (3x75 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y concentraron a un aceite. El aceite crudo se purificó mediante filtración cromatográfica (columna de gel de sílice: 14 cm OD, 10 cm de altura, 10 a 30% de EtOAc/hexanos). Las fracciones deseadas se combinaron para proporcionar 9.46 g (76%) del éster de pirazol como un aceite anaranjado oscuro. HPLC Quiral (Método S): Rt (enantiómero R) = 5.6 minutos; Rt (enantiómero S) = 6.3 minutos. MS (ES+): masa calculada para C28H26CI2N2O3, 509.44; m/z encontrada, 510.9 [M+H]+. H RMN (400 MHz, CDCI3): 7.31-7.07 (m, 8H), 6.91-6.86 (m, 3H), 6.19 (s, 1 H), 4.22-4.01 (m, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.54-3.48 (dd, J = 14.9, 9.6 Hz, 1 H), 3.11-3.06 (dd, J = 14.9, 6.0 Hz, 1H), 2.35 (s, 3H), 1.20-1.16 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
Acido (S)-3-r5-(3,4-dicloro-fenil)-1 -(4-metoxi-ferti0-1 H-pirazol-3-in-2-m- tolil-propiónico A una solución agitada del catalizador #8 us (10.0 g) en amortiguador de fosfato (pH 7, 500 mL), se le agregó lentamente el éster etílico del ácido 3-[5-(3,4-dicloro-fenil)-1-(4-metoxi-fenil)-1 H-pirazol-3-il]-2-m-tolil-propiónico del Ejemplo 508 (10.0 g, 0.0196 moles) en IPA/tolueno (40 mL/15 mL) durante 30 minutos para formar una mezcla de reacción en suspensión. La reacción se verificó a intervalos de 2 días, utilizando HPLC quiral. Después de 24 días, la mezcla de reacción se ajustó a pH 1-2 utilizando HCI 1 N, y a continuación se le agregó EtOAc (300 mL). La mezcla se agitó vigorosamente durante 1 hora. La emulsión se filtró a través de una almohadilla de CELITE®, se lavó con EtOAc (75 mL). El filtrado se transfirió a un embudo de separación y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2x75 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y concentraron a un aceite. El aceite crudo se purificó mediante filtración cromatográfica (columna de gel de sílice: 14 cm OD, 10 cm de altura, MeOH al 1 %/EtOAc/hexanos al 20%). Después, se recuperó el éster de pirazol que no reaccionó (R/S 4:1) (6.0 g, 60%), el eluyente se cargó a MeOH al 2-3%/EtOAc/hexanos al 50% para obtener el ácido de pirazol deseado (3.8 g, 40%) como un aceite. HPLC Quiral (Método S): Rt (enantiómero S) = 8.1 minutos. MS (ES+): masa calculada para C26H22CI2N2O3, 480.10; m/z encontrada, 480.8 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 7.31-7.09 (m, 8H), 6.91-6.86 (m, 3H), 6.21 (s, 1H), 4.12-4.08 (dd, J = 9.6, 5.8 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.54-3.49 (dd, J = 14.9, 9.6 Hz, 1H), 3.13-3.08 (dd, J = 14.9, 5.8 Hz, 1H), 2.35 (s, 3H).
EJEMPLO 509a Las resoluciones enzimáticas también se realizaron con lipasas, tales como Mucor miehei, lyo; Rhizomucor miehei; y Candida cyclindracea, de acuerdo a los procedimientos descritos en el Ejemplo 509. El rendimiento en las resoluciones enzimáticas con lipasa Mucor miehei, lyo, fue sustanclalmente el mismo que aquél descrito en el Ejemplo 509. 3 5- 3 Dicloro-fenii^1-(4-metoxi-fenil)-1H-pirazol-3-in-2-m-tolil- propionato (S)-sódico A una solución agitada del ácido (S)-3-[5-(3,4-dicloro-fenil)-1-(4-metoxi-fenil)-1H-pirazol-3-¡l]-2-m-tol¡l-propiónico del Ejemplo 509 (3.8 g, 7.9 mmoles) en THF (40 mL), se le agregó NaOH 4.4 a ta. La mezcla se agitó durante 60 minutos, y a continuación se concentró a un aceite bajo presión reducida, utilizando un evaporador giratorio con una temperatura del baño de 25-30°C. El residuo se diluyó en THF (25 mL) y se le agregó CH3CN hasta que ocurrió la precipitación. Los sólidos se agitaron durante 2 horas, a continuación se filtraron y se lavaron con CH3CN para proporcionar la sal de sodio deseada (3.34 g, 88%) como un sólido blanco. HPLC Quiral (Método T): t = 7.1 minutos (>99.9% enantioméricamente puro). MS (ES+): masa calculada para C26H22CI2 2O3, 480.10; m/z encontrada, 481.0 [M+H]+. P. f. 280-285°C. Rotación óptica [<x]D = +58.8 (c 0.1; EtOH). 1H RMN (500 MHz, D20): 7.14-7.10 (m, 2H), 6.99-6.96 (t, J = 7.4 Hz, 1 H), 6.82-6.80 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.74-6.72 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.0-6.5 (m, 4H), 6.31 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.60 (s, 1 H), 3.82-3.80 (m, 1 H), 3.42 (s, 3H), 3.37-3.28 (m, 2H), 2.01 (s, 3H).
EJEMPLO 511 3,4-Dicloro-N-metoxi-N-metil-benzamida Se suspendió el clorhidrato de ?,?-dimetilhidroxilamina (1.48 kg, 14.9 moles) en EtOAc (16 L), y se calentó a 35°C. Se agregó una solución de cloruro de 3,4-diclorobenzoilo (3.00 kg, 13.9 moles) en EtOAc (8 L), seguido por la adición de DIPEA (5.45 mi, 31.2 moles) mientras se mantenía la temperatura por debajo de 40°C. La suspensión de reacción se agitó durante 1 hora. Cuando el análisis de TLC confirmó la terminación de la reacción mediante la desaparición de la materia prima, la mezcla de reacción se enfrió a ta y se le agregó H20 (10 L) para lograr una solución clara, bifásica. Después de eliminar la capa acuosa, la capa orgánica se secó (Na2SO_t) y se concentró para proporcionar el compuesto del título (3.49 kg, 100%) como un aceite. Tras el reposo a ta, el producto cristalizó. IR (granulo de KBr): 3445, 3258, 3091.6, 2981.4, 2945.5, 1942.4, 1645.6, 1588.6, 1557.4, 1462.9, 1414.5, 1368, 1386.2, 1262, 1209, 1130, 1112.5, 1071.8, 1030.9, 100.9, 893.8. MS (ES+): masa calculada para C9H9CI2NO2, 233.00; m/z encontrada 234.0 [M+H]+. P. f.: 39.5-43.2°C. H RMN (400 MHz, CDCI3): 7.80 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 3.54 (s, 3H), 3.34 (s, 3H). 3C RMN (100 MHz, CDCI3): 167.2, 135.0, 133.9, 132.4, 130.7, 130.2, 127.9, 61.5, 33.7.
EJEMPLO 512 1-í3.4-Diclorofenil)-4 (tetrahidro-2H-piran-2-¡n oxil-2-butin-1-ona (2a) A una mezcla de 3,4-dicloro-N-metoxi-N-metil-benzamida del Ejemplo 511 (0.68 g, 2.9 mmoles) y tetrahidro-2-(2-propiniloxi)-2H-pirano (0.40 mL, 2.9 mmoles) en 3.5 mL de THF seco a -25°C, se le agregó bis(trimetilsilil)amida de litio (LHMDS, 1 M en THF) entre -25°C y -18°C. La masa de reacción se agitó a este intervalo de temperatura durante 1 hora. La reacción se extinguió con 10 mL de ácido cítrico 1 M, y se dejó calentar a 10°C. Se agregó EtOAc (5 mL), y la masa se agitó durante 15 minutos. El pH de la capa acuosa fue de 5. Las capas se separaron y la capa orgánica se concentró para proporcionar un aceite amarillo claro (110%, incluyendo el solvente residual). HPLC (Método U): Rt = 15.42 minutos. MS (ES+): masa calculada para C15H14CI2O3, 312.03; m/z encontrada, 325.1 [M+Na]+. H R N (400 MHz, CDCI3): 8.19 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.94-4.81 (m, 1 H), 4.56 (s, 2H), 3.97-3.82 (m, 1H), 3.71-3.55 (m, 1 H), 1.91-1.54 (m, 6H). 3C RMN (100 MHz, CDCI3): 175.0, 139.0, 136.0, 133.4, 131.4, 131.2, 130.8, 128.3, 97.7, 92, 82.9, 62.2, 54.2, 30.1, 25.2, 18.9.
EJEMPLO 513 (E)-1 -(3,4-Diclorofenil)-3-(metoximetilamino)-4-f(tetrahidro-2H-piran-2 MS (ES+): masa calculada para C17H21CI2NO4, 373.08; m/z encontrada, 374.1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 7.95 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 7.69 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1 H), 7.44 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 6.12 (s, 1H), 5.13 (d, J = 12 Hz, 1H), 4.79-4.77 (m, 1 H), 4.76 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.88-3.86 (m, 1H), 3.30 (s, 3H), 1.83-1.50 (m, 3H), 1.49-1.21 (m, 4H).
EJEMPLO 514 (Z -1- 3,4-Diclorofenil)-3-hidroxi^-r(tetrahidro-2H-piran-2-inoxi1-2-buten- 1 -ona La 3,4-dicloro-N-metoxi-N-metil-benzamida (Ejemplo 511 , 4.90 kg, 20.9 moles) y el tetrahidro-2-(2-prop¡n¡lox¡)-2H-p¡rano (3.06 kg, 21.4 moles), los cuales se prepararon mediante los métodos conocidos por aquellos con experiencia en la técnica, se disolvieron en THF (28.6 L) a ta. Después de enfriar a entre -10 y -15°C, se le agregó LHMDS (1 M en THF, 19.76 kg, 22.19 moles). Cuando el análisis de HPLC indicó la desaparición de la materia prima, la mezcla de reacción se calentó a 0°C y se le agregó ácido cítrico acuoso 1 M (34.0 L). A continuación, se le agregó EtOAc (20.0 L), y la mezcla resultante se agitó durante 15 minutos. Después de eliminar la capa acuosa, la capa orgánica se lavó con salmuera (30.0 L), y el producto deseado se obtuvo como una solución, la cual se utilizó en el siguiente paso sin aislamiento. HPLC (Método U): Rt = 16.24 minutos. MS (ES+): masa calculada para 330.04; m/z encontrada, 331.1 [M+H]+. H RMN (400 MHz, CDCI3): 15.7 (s amplio, 1H), 7.99 (d, J = 2 Hz, 1 H), 7.71 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1 H), 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.45 (s, 1H), 4.72-4.70 (m, 1H), 4.39 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 4.33 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 4.28-4.25 (m, 1 H), 3.91-3.83 (m, 1 H), 2.04-1.43 (m, 6H). 13C RMN (100 MHz, CDCI3): 193.5, 179.2, 135.4, 133.2, 131.9, 129.4, 127.7, 124.8, 97.5, 92.4, 67.1, 61.1 , 29.0, 23.9, 17.9.
EJEMPLO 515 5-f3,4-Diclorofenin-1-f4-metoxifenil)-3-rrftetrahidro-2H-piran-2- iDoxilmetill- H-pirazol Se agregó clorhidrato de 4-metoxifenilhidracina (3.88 kg, 21.8 moles) y K2CO3 (3.21 kg, 23.2 moles) a una solución de THF/EtOAc que contenía (Z)-1-(3,4-diclorofenil)-3-hidroxi-4-[(tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi]-2- buten-1-ona (Ejemplo 514) a 0-10°C. La suspensión resultante se agitó y se dejó calentar a ta durante la noche (16 horas). Cuando el análisis de HPLC indicó la desaparición de la materia prima, la mezcla de reacción se filtró. El filtrado de la reacción orgánica se lavó con ácido cítrico acuoso 1 M (34.0 L), seguido por NaCI acuoso al 10% (50.0 L), y la solución del producto resultante se utilizó en el siguiente paso sintético sin aislamiento. HPLC (Método U): Rt = 16.22 minutos. MS (ES+): masa calculada para C22H22CI2N2O3, 432.10; m/z encontrada, 455.1 [M+Na]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 7.39 (d, J = 1.9 ??, ??), 7.33 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 6.8, 2.2 Hz, 2H), 6.96 (dd, J = 8.1, 2.1 Hz, 1 H), 6.87 (dd, J = 2.1 , 7 Hz, 2H), 6.58 (s, 1 H), 4.86 (d, J = 12 Hz, 1 H), 4.83-4.81 (m, 1 H), 4.60 (d, J = 12 Hz, 1H), 3.99-3.84 (m, 1 H), 3.82 (s, 3H), 3.78-3.74 (m, 1 H), 1.91-1.52 (m, 6H). 13C RMN (100 MHz, CDCI3): 159.5, 150.7, 141.8, 133.0, 132.7, 130.9, 130.8, 130.6, 128.1, 127.1, 114.7, 107.7, 98.6, 63.2, 62.6, 60.8, 55.9, 30.9, 25.8, 21.4, 19.7, 14.6.
EJEMPLO 516 r5-(3,4-Diclorofenil)-1-(4-metoxifenil)-1H-p¡razol-3-in-metanol Se agregó una solución de ácido p-toluensulfónico (1.22 kg, 6.28 moles) en metanol (20.0 L) a la solución de THF/EtOAc de 5-(3,4-diclorofenil)-1-(4-metoxifenil)-3-[[(tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi]metil]-1 H-pirazol (Ejemplo 515) a ta, y la mezcla resultante se agitó durante la noche (18 horas). Cuando el análisis de HPLC indicó la desaparición de la materia prima, la mezcla de reacción se concentró para eliminar el metanol. La mezcla resultante se lavó con NaHC03 acuoso al 10% (40.0 L), seguido por salmuera (40.0 L). La capa orgánica se agregó a n-heptano, y la suspensión resultante se filtró, se lavó, y se secó a vacío para proporcionar [5-(3,4-diclorofenil)-1-(4metoxifenil)- H-pirazol-3-il]-metanol (4.65 kg, 63.7% durante 3 pasos químicos), como un sólido. Los datos se compararon favorablemente con aquéllos obtenidos para el Ejemplo 1, Paso C.
EJEMPLO 517 Ester 5-(3,4-d¡clorofenil)-1 -(4-metox¡feniD-1 H-pirazol-3-ilmetílíco del ácido metansulfónico Se agregó trietilamina (3.25 L, 23.3 moles) a una solución que contenía [5-(3,4-diclorofenil)-1-(4-metoxifenil)-1 H-pirazol-3-il]-metanol (Ejemplo 516, 5.18 kg, 14.8 moles) en THF (25.2 L) y tolueno (6.3 L) a ta bajo 2. La mezcla de reacción se calentó a 35°C y se le agregó lentamente cloruro de metansulfonilo (1.82 L, 23.5 moles), manteniendo la temperatura entre 35-45°C. La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas adicionales a 45°C. Cuando el análisis de HPLC indicó la desaparición de la materia prima, la mezcla de reacción se enfrió a ta, y se extinguió con NaCI acuoso al 10% (6.3 L). La capa orgánica se lavó con salmuera (5.0 L), y el mesilato deseado se utilizó en solución en el siguiente paso sintético sin aislamiento. Los datos se compararon de manera favorable con aquéllos obtenidos para el Ejemplo 1 , Paso D.
EJEMPLO 518 5-(3,4-Diclorofenil)-3-vodometil-1 -(4-metoxifenil)-1 H-pirazol Se agregó yoduro de sodio (4.06 kg, 27.1 moles) a una solución de THF/tolueno del éster 5-(3,4-diclorofenil)-1-(4-metox¡fenil)-1 H-pirazol-3-ilmetílico del ácido metansulfónico (Ejemplo 517, 6.32 kg, 14.8 moles). La mezcla de reacción resultante se calentó a 40°C durante 6 horas, y a continuación se dejó enfriar a ta durante la noche. Cuando el análisis de HPLC indicó la desaparición de la materia prima, la reacción se extinguió con tiosulfato de sodio acuoso al 28% (6.3 L). La capa orgánica se lavó con NaHCOs saturado acuoso (6.3 L), salmuera (6.3 L), se secó a continuación (MgS04). Después de la filtración para eliminar el agente de secado, el producto deseado se obtuvo en una solución, la cual se utilizó en el siguiente paso sintético sin aislamiento. La caracterización química de los datos obtenidos aquí para el compuesto del título, no se duplicó en este Ejemplo, a la luz de los mismos datos dados en el Ejemplo 1 , Paso E.
EJEMPLO 519 (3aS.8am-3-f2-m-Tolil-acetil)-3.3a,8,8a-tetrahidro-indenon .2-cnoxazol-2- ona La (3aS-cis)-(-)-3,3a,8,8a-Tetrahidro-2H-indeno[1 ,2-d]-oxazol-2-ona (4.00 kg, 22.8 moles) y el ácido m-tolilacético (6.86 kg, 45.7 moles), se agitaron en tolueno (40.0 L) a ta. Se agregó trietilamina (9.25 kg, 91.3 moles), seguido por una solución de cloruro de pivaloilo (5.6 L) en tolueno (8 L), y se calentó a 90°C durante 10 horas. Cuando el análisis de HPLC indicó la desaparición de la materia prima, la reacción se enfrió a ta y se le agregó H2O (20.0 L). Después de eliminar la capa acuosa, la capa orgánica se lavó con NaHC03 saturado acuoso (20.0 L), seguido por salmuera (20.0 L). La capa orgánica se destiló a vacío a un volumen de 14 L, y se le agregó n-heptano (70.0 L) para precipitar el producto. La suspensión resultante se filtró, se lavó y se secó a vacío para proporcionar la oxazolona deseada (6.22 kg, 88.6%) como un sólido esponjoso blanco mate. La caracterización química de los datos obtenidos aquí para el compuesto del título no se duplicó en este Ejemplo, a la luz de los mismos datos dados en el Ejemplo 1 , Paso F.
EJEMPLO 520 f2S.3aS.8aR)-3-f3-r5-f3.4-Diclorofenil)-1-(4-metoxifenih-1H-pirazol-3-¡n-2- m-tol8l-propion¡l>-3,3a,8,8a-tetrahidro-indenori,2-d1oxazol-2-ona A una solución agitada que contenía la (3aS,8aR)-3-(2-m-tolil-acetil)-3,3a,8,8a-tetrahidro-indeno[1 ,2-d]oxazol-2-ona (Ejemplo 519, 5.54 kg, 18.0 moles) en THF (22.2 L), se le agregó bis(trimetilsilil)amida de sodio (NaHMDS, 1 M en THF, 19.8 L, 19.8 moles) a <-35°C. La mezcla se agitó durante 45 minutos entre -35 y -70°C, a continuación se trató con la solución de THF/tolueno que contenía 5-(3,4-diclorofenil)-3-yodometil-1-(4-metox¡fen¡l)-1H-pirazol (Ejemplo 6, 6.79 g, 14.8 moles). La mezcla de reacción se agitó a <-35°C durante 2 horas, y a continuación se dejó calentar a ta durante la noche. Cuando el análisis de HPLC indicó la desaparición de la materia prima, la reacción se extinguió con H2O (13.6 L). A continuación se le agregó tolueno (10.5 L), y después de eliminar la capa acuosa, la solución resultante del producto de oxazolona se utilizó en el siguiente paso sintético sin aislamiento. La caracterización química de los datos obtenidos aquí para el compuesto del título no se duplicó en este Ejemplo, a la luz de los mismos datos en el Ejemplo 1 , Paso G.
Acido ÍS)-3-r5-(3 -Dicloro-fenin-1-(4-metoxi-fen¡n-1H-pira70l-3-¡n-2-m- tolil-propiónico A una solución agitada de THF/tolueno que contenía 3-{3-[5-(3,4-didorofeni1)-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-3-il]-2-m-tolil-prop¡onil}-3,3a,8,^ tetrahidro-indeno[1 ,2-d]oxazol-2-ona (Ejemplo 520, 9.45 kg, 14.8 moles) a 0-10°C, se le agregó H20 (5.25 L) y peróxido de hidrógeno al 30% (4.35 L, 42.6 moles), seguido por LiOH acuoso al 19% (9.40, 42.6 moles). La mezcla de reacción se agitó entre 0-10°C durante 2 horas. Cuando el análisis de HPLC indicó la desaparición de la materia prima, la reacción se extinguió entre 0-10°C con solución de meta-bisulfito de sodio 1.5 N (8.0 L), manteniendo el pH a 9-10. La mezcla de reacción extinguida se acidificó a continuación a pH 1-2, utilizando HCI 6 N (8.4 L). Después de eliminar la capa acuosa, se eliminaron ~60.0 L de la fase orgánica bajo presión reducida, y se le agregó EtOAc (8.5 L). La suspensión resultante se filtró y lavó. El filtrado, que contiene el ácido deseado, se utilizó directamente en el siguiente paso sintético sin aislamiento. Los datos de caracterización química obtenidos aquí para el compuesto del título, no se duplicaron el este Ejemplo, a la luz de los mismos datos dados en el Ejemplo 1 , Paso H. 3-r5-(3^-dicioro-fenin-1-í4-metoxi-fenil)-1H-pirazol-3-¡n-2-m-tolil- propionato (S)-Sódico A una solución agitada que contenía el ácido (S)-3-[5-(3,4-dicloro-fenil)-1-(4-metoxifen¡l)-1 H-pirazol-3-il]-2-m-tol¡l-propiónico (Ejemplo 521, 12.67 kg, 26.34 moles) a ta, se le agregó THF (26.5 L) y NaOH 4 N (6.60 L). Después de agitar durante 2 horas, la mezcla de reacción se concentró a -55% del volumen de solvente y se le agregó CH3CN (100.0 L), para precipitar el producto. La suspensión resultante se filtró, se lavó y se secó a vacío para proporcionar la sal de propionato sódico deseada (9.05 kg, 61.0% durante 5 pasos químicos), como un sólido blanco mate. Cristalino; punto de fusión 301.0°C mediante DSC. La caracterización química de los datos obtenidos aquí para el compuesto del título no se duplicó en este Ejemplo, a la luz de los mismos datos en el Ejemplo 505.
EJEMPLO 523 Sal de meglumina (Cuadro A). La sal de meglumina se preparó de acuerdo al siguiente procedimiento: El ácido (S)-3-[5-(3,4-dicloro-fenil)-1-(4-metoxi-fenil)-1H-pirazol-3-il]-2-m-tolil-propiónico se preparó mediante la dilución del 3-[5-(3,4-dicloro-fen¡l)-1-(4-metoxi-fenil)-1 H-pirazol-3-il]-2-m-tolil-propionato (S)-sódico (Ejemplo 522) con EtOAc, y la neutralización de la sal sódica con HCI acuoso 3 N. La solución resultante se trató con la base apropiada (equivalentes 1 molar), y se agitó. La solución se concentró a continuación parcialmente, y se trató usualmente con un antisolvente para obtener un sólido cristalino. Este sólido crudo se purificó además usualmente mediante resuspensión con un solvente apropiado, filtrando, y secando los sólidos. Una vez concentrado, se precipitó un sólido aceitoso. Este se trituró con hexanos, se recolectó y se secó durante la noche a 50°C bajo vacío.
EJEMPLO 524 Sal de trometamina. La sal de trometamina se preparó de acuerdo al procedimiento descrito en el Ejemplo 523. Después de agitar, el solvente se eliminó ín vacuo. Los sólidos resultantes se disolvieron en metanol, y se concentraron nuevamente. Los sólidos resultantes se resuspendieron finalmente con EtOAc/hexanos 1 :1 a ta. La suspensión se filtró y los sólidos se secaron bajo nitrógeno. Semicristalina.
EJEMPLO 525 Sal de tributilamina. El ácido libre se preparó de acuerdo al procedimiento descrito en el Ejemplo 523, y a continuación se concentró a un aceite. Este material se solubilizó en IPA (50 mL) y se le agregó t-butilamina. La suspensión resultante se agitó durante 2 horas a ta, y se filtró. Los sólidos se secaron a 40°C durante la noche bajo vacío. Cristalina; punto de fusión 173.29°C (se descompone), por DSC.
EJEMPLO 526 Sal de potasio. La sal de potasio se preparó de acuerdo al procedimiento descrito en el Ejemplo 523. Después de agitar, el solvente se eliminó in vacuo. El residuo resultante se disolvió en tolueno, y se concentró nuevamente. El residuo resultante se trituró con n-heptano para proporcionar un sólido aceitoso, el cual se secó a 40°C bajo vacío. Semicristalina.
EJEMPLO 527 Sal de etllen dlamina. El ácido libre se preparó de acuerdo al procedimiento descrito en el Ejemplo 523, y a continuación se concentró a un aceite. El ácido se solubilizó en EtOAc y se le agregó etilen diamina. Se agregó CH3CN, y la suspensión resultante se agitó durante 2 horas. Los sólidos se filtraron a continuación y se secaron al aire. Cristalina; punto de fusión 150.45°C, mediante DSC.
Método de Ensayo Cultivo Celular Células CHO-K1 que experimentaron una transfección estable con el receptor de la CCK-1 se hicieron crecer en DMEM suplementado con L-glutamina (2 mM), penicilina (50 unidades/mL) y estreptomicina (50 µg/mL). Las células se cultivaron bajo una selección G418 continua (2 mM) y se recolectaron utilizando un raspador de hule para células. Las células CHO-K1 se subcultivaron un máximo de diez veces antes de volverse a sembrar a partir del material original.
Preparación de la Membrana Las membranas se prepararon a partir de las células CHO-K1 transfectada de manera estable. Los gránulos celulares congelados (-40°C) se descongelaron en 14 mL de amortiguador A (HEPES 10 mM, NaCI 130 mM, KCI 4.7 mM, MgCI 5 mM, EGTA 1 mM y 15.4 mg/100mL de bacitracina a pH 7.2), adaptado de Harper et al. (Br. J. Pharmacol. (1996) 1 8, pp 1717-1726). Los granulos descongelados se homogeneizaron utilizando un Poltrón PT-10 (7 X 1 s). Los homogenados se centrifugaron durante 5 minutos a 1500 rpm (600 X g), y los gránulos resultantes de desecharon. Los sobrenadantes se recentrifugaron con el fin de recolectar los gránulos de la membrana del receptor (25 minutos 15,000 rpm; 39,800 X g), los cuales se resuspendieron en amortiguador A.
Condiciones de incubación Todos los ensayos se realizaron en placas de 96 pozos (GF/B placas de filtro miliporo) utilizando el amortiguador A, con PD-134, 308, 0.3 µ? para las diluciones. El ligando del receptor de la CCK-2 se incluyó para eliminar la contribución de este subtipo de receptor a la unión. Para los experimentos de la determinación óptima del número de células, se incubaron 20 pM de [125I]-BH-CCK-8S (50 µ? de una solución 60 pM) con un intervalo de concentraciones celulares (2.5 X105 a 12.5 X 105 células/pozo) en un volumen total de 150 µ?. La unión total del [125I]-BH-CCK-8S se determinó en la presencia de 15 µL· de amortiguador A. La unión no específica de [125I]-BH-CCK-8S se determinó en la presencia de 15 µ? de 2-naftalensulfonil L-aspartil-(2-fenetil)amida 100 µ? (2-NAP: véase R. A. Hull et al., Br. J. Pharmacol. (1993) 108, pp 734-740), un antagonista selectivo del receptor de la CCK-1 que estructuralmente no está relacionado con el radioligando [ 25I]-BH-CCK- 8S. La preparación del ensayo se incubó durante 1 a 21+ 3°C, y a continuación el ensayo se terminó tras la rápida filtración de la preparación bajo presión reducida. Los filtros cargados se lavaron tres veces utilizando PBS no diluido (100 µ?), y a continuación los residuos se transfirieron a tubos de centelleo de 5 mL. La radiactividad unida se determinó utilizando un contador gamma (tiempo de conteo = 1 minuto). De estos experimentos, se eligió una concentración celular de 1 gránulo en 40 mL de amortiguador (2.5 X 106 células/mL), para utilizarse en otros ensayos (a continuación). Para validad la concentración del radioligando y el tiempo de incubación para el ensayo, también se realizaron estudios de saturación y de la unión cinética (véase M. F. Morton, The Pharmacological Characterization of Cholecystokinin Receptors in the Human Gastrointestinal Tract. Tesis de Doctorado, Universidad de Londres, 2000). La afinidad de los compuestos novedosos de estimó incubando las preparaciones de la membrana con 15 de un ligando competitivo (0.1 pM-1 mM) durante 60 minutos a 21±3°C. El ensayo se terminó a continuación, de acuerdo con el procedimiento expuesto anteriormente.
Análisis de datos Los valores de pKi se determinaron utilizando la ecuación de Cheng y Prusoff (Biochem. Pharmacol. (1973) 22, pp 3099-3108): Para sortear los problemas asociados con los análisis de datos asistidos por computadora de los compuestos con baja afinidad, los datos obtenidos en el estudio actual se ponderaron de acuerdo con un método descrito por Morton (2000). Brevemente, 100% y 0% de unión específica se definieron de manera independiente utilizando la unión total y la unión obtenida en presencia de una alta concentración del antagonista de referencia, 2-NAP.
CUADRO Ejemplo pKi Ejemplo pKi Ejemplo pKi 1 8.0 198 8.1 56 7.3 2 8.0 208 5.5 80 7.9 3 6.6 210 7.9 92 8.2 4 8.0 211 7.9 93 6.6 7 8.1 221 7.8 105 6.5 18 7.4 246 7.4 47 6.7 19 7.5 77 7.8 51 8.3 21 6.8 106 7.2 303 5.9 24 7.7 322 7.4 305 5.7 26 7.1 328 7.7 308 7.2 27 8.2 334 7.0 311 7.7 28 5.9 71 7.6 48 7.1 29 7.4 72 7.3 50 7.0 31 6.0 261 7.9 79 6.9 32 7.2 262 7.9 82 5.9 37 7.7 64 7.3 83 7.2 40 8.1 65 5.7 88 7.4 42 8.2 66 7.7 90 6.1 43 7.0 68 6.6 86 8.4 46 7.7 74 8.2 87 7.6 145 7.8 129 7.8 91 7.9 148 7.8 131 6.9 101 7.8 151 6.7 132 8.0 104 7.4 152 7.9 136 8.2 349 7.1 153 7.8 137 8.0 352 7.5 155 8.0 138 7.5 75 7.1 157 7.9 335 7.5 110 7.9 167 7.9 54 7.4 1 11 8.4 168 8.1 58 6.3 112 8.4 170 8.1 59 8.5 1 15 8.2 177 7.9 60 8.3 1 18 8.3 181 7.8 271 7.8 120 8.0 182 7.9 275 7.7 121 8.1 189 7.4 276 8.2 122 8.8 190 8.0 287 7.7 123 6.6 95 8.0 52 8.0 124 7.4 363 6.1 Habiendo descrito la invención con detalle específico y ejemplificado la manera en la cual puede llevarse a la práctica, será evidente para aquellos con experiencia en la técnica que pueden hacerse innumerables variaciones, aplicaciones, modificaciones y extensiones de los principios básicos involucrados, sin apartarse de su espíritu o alcance. Deberá entenderse que lo anterior es meramente ejemplar y que la presente invención no está limitada a la forma específica d a los arreglos de partes descritos y mostrados en la presente.

Claims (1)

  1. NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES 1.- Un antagonista del receptor de la CCK-1 , de la fórmula en donde, R es un sustituyente en la posición 1 ó 2 seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, a) fenilo, mono, di o trisustituido opcionalmente con Rp o disustituido en carbonos adyacentes con -Oalquileno de C-1.4O-, -(CH2)2-3NH-, -(CH2)i-2NH(CH2)-, -(CH2)2-3N(alquilo de CM o -(CH2)i-2N(alquilo de C1-4XCH2)-; Rp se selecciona del grupo que consiste de -OH, -alquilo de Ci-6, -Oalquilo de C1.6, fenilo, -Ofenilo, bencilo, -Obencilo, -cicloalquilo de C3-6. -Ocicloalquilo de C3-5, -CN, -N02, -N(Ry)Rz (en donde Ry y Rz se seleccionan de manera independiente de H, alquilo de C1.6 o alquenilo de Ci-6, o Ry y Rz pueden tomarse junto con el nitrógeno de unión para formar un anillo de otra manera, de hidrocarbono alifático, el anillo tiene 4 a 7 miembros, tiene opcionalmente un carbono reemplazado con >0, =N-, >NH o >N(alquilo de C- ), tiene opcionalmente un carbono sustituido con -OH, y tiene opcionalmente uno o dos enlaces no saturados en el anillo), -(C=0)N(Ry)Rz, -(N-R^COR1, -(N-R'jSOaalquilo de C1-6 (en donde R* es H o alquilo de C -6 o dos Rl en el mismo sustituyente pueden tomarse junto con la amida de unión, para formar un anillo de otra manera, de hidrocarbono alifático, el anillo tiene 4 a 6 miembros), -(C=0)alquilo de Ci-6, -(S=(0)n)-alquilo de d-6 (en donde n se selecciona de 0, 1 ó 2), -S02N(Ry)Rz, -SCF3, halo, -CF3, -OCF3, -COOH y -COOalquilo de Ci-6; b) fenilo o piridilo fusionado a dos miembros del anillo adyacentes a una porción de hidrocarbono de tres miembros para formar un anillo aromático fusionado de cinco miembros, porción la cual tiene un átomo de carbono reemplazado por >0, >S, >NH o >N(alquilo de C1-4), y porción la cual tiene hasta un átomo de carbono adicional reemplazado opcionalmente por N, los anillos fusionados mono, di o trisustituidos opcionalmente con Rp; c) fenilo fusionado a dos miembros del anillo adyacentes a una porción de hidrocarbono de cuatro miembros, para formar un anillo aromático fusionado de seis miembros, porción la cual tiene uno o dos átomos de carbono reemplazados por N, los anillos fusionados mono, di o trisustituidos opcionalmente con Rp; d) naftilo, mono, di o trisustituido opcionalmente con Rp; e) un grupo hidrocarbono aromático monocíclico que tiene cinco átomos en el anillo, tiene un átomo de carbono el cual es el punto de unión, tiene un átomo de carbono reemplazado por >0, >S, >NH o >N(alquilo de C-i-4), tiene hasta dos átomos de carbono adicionales reemplazados opcionalmente por N, mono o disustituido opcionalmente con Rp y benzofusionado opcionalmente, con la condición de que dos o más de los átomos de carbono del anillo estén reemplazados por un heteroátomo, en donde la porción benzofusionada está mono, di o trisustituida opcionalmente con Rp; f) un grupo hidrocarbono aromático monocíclico que tiene seis átomos en el anillo, que tiene un átomo de carbono que es el punto de unión, que tiene uno o dos átomos de carbono reemplazados por N, que tiene un N oxidado opcionalmente al N-óxido, mono o disustituido opcionalmente con Rp y benzofusionado opcionalmente, en donde la porción benzofusionada está opcionalmente mono o disustituida con Rp; g) adamantanilo o cicloalquilo de C5-7 monocíclico, tiene opcionalmente uno o dos miembros de carbono reemplazados opcionalmente con >0, > NH o >N(alquilo de C- ), y tiene opcionalmente uno o dos enlaces no saturados en el anillo, y tiene opcionalmente uno de los átomos del anillo sustituido con -OH, =0 o -CH3; h) un alquilo de Ci-8; i) alquilo de Ci-4, monosustituido por un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de cualquiera de uno de a) a g); R2 se selecciona del grupo que consiste de: i) fenilo, mono, di o trisustituido opcionalmente con Rq o disustituido en los carbonos adyacentes con -Oalquileno de C1-40-, -(CH2)2-3NH- -(CH2)i-2NH(CH2)-, -(CH2)2-3N(alquilo de Ci-4)- o -(CH2)i-2N(alquilo de Ci-4)(CH2)-; Rq se selecciona del grupo que consiste de -OH, -alquilo de Ci-6, -Oalquilo de C1-6, fenilo, -Ofenilo, bencilo, -Obencilo, -cicloalquilo de C3-6, -Ocicloalquilo de C3-6, -CN, -N02, -N(Ry)Rz (en donde Ry y Rz se seleccionan de manera independiente de H, alquilo de Ci-6, alquenilo de d-6, o Ry y Rz pueden tomarse junto con el nitrógeno de unión para formar un anillo, de otra manera, de hidrocarbono alifático, el anillo tiene 4 a 7 miembros, tiene opcionalmente un carbono reemplazado con >0, =N-, >NH o >N(alquilo de C1.4), tiene opcionalmente un carbono sustituido con -OH, y tiene opcionalmente uno o dos enlaces no saturados en el anillo, -(C=0)N(Ry)Rz, -(N-R^COR*, -(N-Rl)S02alquilo de Ci-6 (en donde R* es H o alquilo de Ci-6 o dos Rl en el mismo sustituyente pueden tomarse junto con la amida de unión para formar, de otra manera, un anillo de hidrocarbono alifático, el anillo tiene 4 a 6 miembros), -(C=0)alquilo de C1-6, -(S=(0)n)-alquilo de C-i-6 (en donde n se selecciona de 0, 1 ó 2), - S02N(Ry)Rz, -SCF3) halo, -CF3, -OCF3, -COOH y -COOalquilo de C1-6; ii) fenilo o piridilo fusionado a dos miembros del anillo adyacentes a una porción de hidrocarbono de tres miembros para formar un anillo aromático fusionado de cinco miembros, porción la cual tiene un átomo de carbono reemplazado por >0, >S, >NH o >N(alquilo de C-^), y porción la cual tiene hasta un átomo de carbono adicional reemplazado opcionalmente por N, los anillos fusionados mono, di o trisustituido opcionalmente con Rq; iii) fenilo fusionado a dos miembros del anillo adyacentes a una porción de hidrocarbono de cuatro miembros, para formar un anillo aromático fusionado de seis miembros, porción la cual tiene uno o dos átomos de carbono reemplazados por N, los anillos fusionados mono, di o trisustituido opcionalmente con Rq; iv) naftilo, mono, di o trisustituido opcionalmente con Rq; v) un grupo hidrocarbono aromático monocíclico que tiene cinco átomos en el anillo, tiene un átomo de carbono el cual es el punto de unión, tiene un átomo de carbono reemplazado por >0, >S, >NH o >N(alquilo de Ci-6), que tiene hasta un átomo de carbono adicional reemplazado opcionalmente por N, mono o disustituido opcionalmente con Rq y benzofusionado opcionalmente, con la condición de que dos o más de los átomos de carbono del anillo estén reemplazados por un heteroátomo, en donde la porción benzofusionada está mono, di o trisustituida opcionalmente con Rq; y vi) un grupo hidrocarbono aromático monocíclico que tiene seis átomos en el anillo, que tiene un átomo de carbono el cual es el punto de unión, que tiene uno o dos átomos de carbono reemplazados por N, que tiene un N oxidado opcionalmente al N-óxido, mono o disustituido opcionalmente con Rp y benzofusionado opcionalmente, en donde la porción benzofusionada está opcionalmente mono o disustituida con Rq; R3 se selecciona del grupo que consiste de H, halo y alquilo de Ci-6; n se selecciona de 0, 1 ó 2, con la condición de que, en donde R5 está unido a través de -S-, n es 1 ó 2; R4 se selecciona del grupo que consiste de H, halo o alquilo de Ci-6 o un enlace covalente en el caso en donde está presente un enlace doble en la estructura anterior; Ar se selecciona del grupo que consiste de: A) fenilo, mono, di o trisustituido opcionalmente con Rr o disustituido en los carbonos adyacentes con -Oalquileno de C-^O-, -(CH2)2-3NH-, -(CH2)i-2NH(CH2)-, -(CH2)2-3N(alquilo de C- )- o -(CH2)i-2N(alquilo de Ci-4)(CH2)-; Rr se selecciona del grupo que consiste de -OH, -alquilo de C1-6, -Oaiquilo de Ci-6, fenilo, -Ofenilo, bencilo, -Obencilo, -cicloalquilo de C3-6, -Ocicloalquilo de C3-6, -CN, -N02, -N(Ry)Rz (en donde Ry y Rz se seleccionan de manera independiente de H, alquilo de Ci-6 o alquenilo de C-i-6, o Ry y Rz pueden tomarse junto con el nitrógeno de unión, para formar un anillo, de otra manera, de hidrocarbono alifático, el anillo tiene 4 a 7 miembros, tiene opcionalmente un carbono reemplazado con >0, =N-, >NH o >N(alquilo de C-M), tiene opcionalmente un carbono sustituido con -OH, y tiene opcionalmente uno o dos enlaces no saturados en el anillo), -(C=O)N(Ry)Rz, -(N-R^COR1, -(N-R'jSO alquilo de C _6 (en donde R* es H o alquilo de Ci-6 o dos Rl en el mismo sustituyente pueden tomarse junto con la amida de unión para formar un anillo, de otra manera, de hidrocarbono alifático, el anillo tiene 4 a 6 miembros), -(C=O)alquilo de Ci-6, -(S=(O)n)-alquilo de C-i-6 (en donde n se selecciona de 0, 1 ó 2), -SO2N(Ry)Rz, -SCF3, halo, -CF3, -OCF3, -COOH y -COOalquilo de C1-6; B) fenilo o piridilo fusionado a dos miembros del anillo adyacentes a una porción de hidrocarbono de tres miembros para formar un anillo aromático fusionado de cinco miembros, porción la cual tiene un átomo de carbono reemplazado por >O, >S, >NH o >N(alquilo de Ci-4), y porción la cual tiene hasta un átomo de carbono adicional reemplazado opcionalmente por N, los anillos fusionados mono, di o trisustituido opcionalmente con Rr; C) fenilo fusionado a dos miembros del anillo adyacentes a una porción de hidrocarbono de cuatro miembros para formar un anillo aromático fusionado de seis miembros, porción la cual tiene uno o dos átomos de carbono reemplazados por N, los anillos fusionados mono, di o trisustituido opcionalmente con Rr; D) naftilo, mono, di o trisustituido opcionalmente con Rr; E) un grupo hidrocarbono aromático monocíclico que tiene cinco átomos en el anillo, que tiene un átomo de carbono el cual es el punto de unión, que tiene un átomo de carbono reemplazado por >O, >S, >NH o >N(alquilo de C-1. ), que tiene hasta un átomo de carbono adicional reemplazado opcionalmente por N, mono o disustituido opcionalmente con Rr y benzofusionado opcionalmente, con la condición de que dos o más de los átomos de carbono del anillo están reemplazados por un heteroátomo, en donde la porción benzofusionada está mono, di o trisustituida opcionalmente con Rr; y F) un grupo hidrocarbono aromático monocíclico que tiene seis átomos en el anillo, que tiene un átomo de carbono el cual es el punto de unión, que tiene uno o dos átomos de carbono reemplazados por N, que tiene un N oxidado opcionalmente al N-óxido, mono o disustituido opcionalmente con Rr y benzofusionado opcionalmente, en donde la porción benzofusionada está opcionalmente mono o disustituida con Rr; R5 se selecciona del grupo que consiste de; I) -COOR6, en donde R6 se selecciona del grupo que consiste de H y -alquilo de C-1.4, II) -CONR7R8, en donde R7 y R8 se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C -6 y cicloalquilo de C3-6 opcionalmente sustituidos con hidroxi, o R7 y R8 pueden tomarse junto con el nitrógeno de unión para formar un anillo, de otra manera, de hidrocarbono alifático, el anillo tiene 5 a 7 miembros, tiene opcionalmente un carbono reemplazado con >0, =N-, >NH o >N (alquilo de C-i-4) y tiene opcionalmente uno dos enlaces no saturados en el anillo; y iii) tetrazolilo, [1 ,2,4]tr¡azol-3-ilsulfan¡lo, [1 ,2,4]triazol-3-ilsulfonilo, [1 ,2,4]triazol-3-sulfinilo y [1 ,2,3]triazol-4-¡lsulfanilo, [1 ,2,3]triazol-4-ilsulfonilo, [1 ,2,3]triazol-4-sulfinilo y enantiómeros, diastereómeros y sales y ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos, excepto que la fórmula no incluye los compuestos de la siguiente fórmula y/o mezclas racémicas de tales compuestos: en donde Rq, Ar y R6 se seleccionan concurrentemente de los grupos que consisten de: CP# Rq Ar R6 R1 -Cl fenilo- -CH2CH3 R2 -Cl 3,4-diMeO-fenilo- -CH2CH3 R3 -Cl 4-MeO-fenilo- -CH2CH3 R4 -CHs 2-naftilo- -CH2CH3 R5 -CH3 1-naftilo- -CH2CH3 R6 -CH3 2-MeO-fenilo- -CH2CH3 R7 -CH3 2-piridilo- -CH2CH3 R8 -CH3 2-carboximetil-fenilo- -CH2CH3 R9 -CH3 3-piridilo- -CH2CH3 R10 -Cl 4-MeO-fenilo- -H R 1 -Cl 3,4-diMeO-fenilo- -H R12 -CH3 2-naftilo- -H R13 -CH3 -naftilo- -H R14 -CH3 2-MeO-fenilo- -H R15 -CH3 2-carboxi-fenilo- -H R16 -CH3 4-bifenilo -CH2CH3 R17 -CH3 4-bifenilo -H 2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R1, sustituido opcionalmente con Rp, se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno: a) fenilo, 5-, 6-, 7-, 8-benzo- ,4-dioxanilo, 4-, 5-, 6-, 7-benzo-1 ,3-dioxolilo, 4-, 5-, 6-, 7-indolinilo, 4-, 5-, 6-, 7-isoindolinilo, 1 ,2,3,4-tetrah¡dro-quinolin-4, 5,6 ó 7-ilo, 1 ,2,3,4-tetrahidro- isoquinolin-4, 5,6 ó 7-ilo, b) 4-, 5-, 6- o 7-benzoxazolilo, 4-, 5-, 6- o 7-benzotiofenilo, 4-, 5-, 6- o 7-benzofuranilo, 4-, 5-, 6- o 7-indolilo, 4-, 5-, 6- o 7-benztiazolilo, 4-, 5-, 6- o 7-bencimidazolilo, 4-, 5-, 6- o 7-¡ndazolilo, imidazo[1 ,2-a]piridin-5,6,7 u 8-ilo, pirazol[1,5-a]p¡rid¡n-4,5,6 ó 7-ilo, 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4,5 ó 6-ilo, 1 H-pirrolo[3,2-c]piridin-4,6 ó 7-ilo, 1 H-p¡rrolo[2,3-c]pir¡din-4, 5 ó 7-ilo, 1 H-pirrolo[3,2-b]piridin-5,6 ó 7-ilo, c) 5-, 6-, 7- u 8-isoquinolinilo, 5-, 6-, 7- u 8-quinolinilo, 5-, 6-, 7- u 8-quinoxalinilo, 5-, 6-, 7- u 8-quinazolinilo, d) naftilo, e) furanilo, oxazolilo, isoxazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1 ,2,4-oxadiazolilo, 1 ,2,5-oxadiazolilo, 1 ,3,4-oxadiazolilo, tiofenilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, 1 ,2,3-triazolilo, 1 ,2,4-triazolilo, 3-indoxacinilo, 2-benzoxazolilo, 2- o 3-benzotiofenilo, 2- o 3-benzofuranilo, 2- o 3-indolilo, 2-benztiazolilo, 2-bencimidazolilo, 3-indazolilo, f) piridinilo, piridinil-N-óxido, piracinilo, pirimidinilo, piridacinilo, 1-, 3- o 4-isoquinolinilo, 2-, 3- o 4-quinolinilo, 2- o 3-quinoxalinilo, 2- o 4-quinazolinilo, 1-oxi-piridin-2,3 ó 4-ilo, g) ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, piperidin-2,3 ó 4-¡lo, 2-pirrolin-2,3,4 ó 5-ilo, 3-pirrolin-2 ó 3-¡lo, 2-pirazolin-3,4 ó 5-¡lo, morfolin-2,3,5 ó 6-ilo, tiomorfolin-2,3,5 ó 6-ilo, piperacin-2,3,5 ó 6-ilo, pirrolidin-2 ó 3-ilo, homopiperidinilo, adamantanilo, h) metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, t-butilo, n-pentilo, pent-2-ilo, hexilo, hex-2-ilo, y i) -alquilo de Ci.2 monosustituido con cualquiera de los sustituyentes preferidos de a) a g). 3.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R1, sustituido opcionalmente con Rp, se selecciona del grupo que consiste de H, metilo, fenilo, bencilo, ciclohexilo, ciclohexilmetilo, piridinilo, piridinilmetilo y piridinil-N-óxido. 4. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R1 se selecciona del grupo que consiste de fenilo, 2-metoxi-fenilo, 3-metoxi-fenilo, 4-metoxi-fenilo, 2,3-dimetoxi-fenilo, 3,4-dimetioxi-fenilo, 2-cloro-fenilo, 3-cloro-fenilo, 4-cloro-fenilo, 2,4-dicloro-fenilo, 3,4-diclorofenilo, 2,4-diclorofenilo, 2,5-diclorofenilo, 2-metil-fenilo, 3-metil-fenilo, 4-metil-fenilo, 2,5-dimetil-fenllo, 2-trifluorometil-fenilo, 3-trifluorometil-fenilo, 4-trifluorometil-fenilo, 3-trifluorometoxi-fenilo, 4-trifluorometoxi-fenilo, 4-t-butil-fenilo, bencilo, ciclohexilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, 4-trifluorometil-2-piridilo, 2-piridil-N-óxido, 4-metansulfonil-fenilo, 4-fenoxi-fenilo, 4-isopropil-fenilo, 4-etoxi-fenilo, 4-hidroxi-fenilo, 4-piridinil-metilo, benzo[1,3]diox-5-ilo, 2,3-dihidro benzo[1,4]dioxin-6-ilo y ciclohexilmetilo. 5. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque Rp se selecciona del grupo que consiste de -OH, -CH3, -CH2CH3, i-propilo, t-butilo, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, -Ociclopentilo, -Ociclohexilo, fenilo, -Ofenilo, bencilo, -Obencilo, -CN, -N02, -C(0)NH2, -C(0)N(CH3)2, -C(O)NH(CH3), -NH(CO)H, -NHCOCH3, -NCH3(CO)H, -NCH3COCH3, -NHSO2CH3) -NCH3SO2CH3, -C(O)CH3) -SOCH3, -SO2CH3, -SO2NH2, -S02NHCH3, -S02N(CH3)2> -SCF3-F, -Cl, -Br, I, -CF3, -OCF3, -COOH, -COOCH3) -COOCH2CH3> -NH2, -NHCH3, -NHCH2CH3, -NH(CH2CH2CH3), -NH(CH(CH3)CH2CH3), -NH(alilo), -NH(CH2(CH3)2), -N(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -NCH3(CH2CH2CH3), -NCH3(CH2CH3), -NCH3(CH(CH3)2), pirrolidin-2-on-l-ilo, acetidinilo, p¡per¡d¡n-1-¡lo, 2- o 3-pirrolin-1-ilo, morfolin-4-ilo, tiomorfolin-4-ilo, piperacin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, homopiperidin-1-ilo. 6. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Rp se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, metilo, metoxi, etoxi, cloro, flúor, trifluorometilo, trifiuorometoxi, t-butilo, metansulfonilo, fenoxi, isopropilo e hidroxi. 7. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R2, sustituido opcionalmente con Rq, se selecciona del grupo que consiste de: i) fenilo, 5-, 6-, 7-, 8-benzo-1 ,4-dioxanilo, 4-, 5-, 6-, 7-benzo-1 ,3-dioxolilo, 4-, 5-, 6-, 7-indolinilo, 4-, 5-, 6-, 7-isoindolinilo, 1,2,3,4-tetrah¡dro-quinolin-4, 5,6 ó 7-ilo, 1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-4, 5,6 ó 7-ilo, ii) 4-, 5-, 6- o 7-benzoxazolilo, 4-, 5-, 6- o 7-benzotiofenilo, 4-, 5-, 6- o 7-benzofuranilo, 4-, 5-, 6- o 7-indolilo, 4-, 5-, 6- o 7-benztiazolilo, 4-, 5-, 6- o 7-bencimidazolilo, 4-, 5-, 6- o 7-indazolilo, imidazo[1 ,2-a]pirid¡n-5, 6,7 u 8-ilo, pirazol[1 ,5-a]piridin-4,5, 6 ó 7-ilo, 1H-pirrolo[2,3-b]pirid¡n-4, 5 ó 6-ilo, 1 H-pirrolo[3,2-c]piridin-4,6 ó 7-ilo, 1 H-pirrolo[2,3-c]pir¡d¡n-4,5 ó 7-ilo, 1 H-pirrolo[3,2-b]piridin-5,6 ó 7-ilo, ¡ii) 5-, 6-, 7- u 8-isoquinolinilo, 5-, 6-, 7- u 8-quinolinilo, 5-, 6-, 7- u 8-quinoxalinilo, 5-, 6-, 7- u 8-quinazolinilo, iv) naftilo, v) furanilo, oxazolilo, isoxazolilo, 1 ,2,3-oxadiazolilo, 1 ,2,4-oxadiazolilo, 1 ,2,5-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, tiofenilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1 ,2,4-triazolilo, 3-indoxacinilo, 2-benzoxazolilo, 2- o 3-benzotiofenilo, 2- o 3-benzofuranilo, 2- o 3-¡ndol¡lo, 2-benztiazolilo, 2-bencim¡dazol¡lo, 3-¡ndazoI¡lo, y vi) piridinilo, piridinil-N-óxido, piracinilo, pirimidinilo, piridacinilo, 1-, 3- o 4-isoquinolinilo, 2-, 3- o 4-quinolinilo, 2- o 3-qui'noxalinilo, 2- o 4-quinazol¡nilo. 8. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque R2, sustituido opcionalmente con Rq, se selecciona del grupo que consiste de fenilo, naftalenilo, piridinilo, tiofenilo, benzotiofenilo, furanilo, benzofuranilo, indolilo, indolinilo, isoquinoliniio y quinolinilo. 9. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R2 se selecciona del grupo que consiste de 4-metil-fenilo, 2-cloro-fenilo, 3-cloro-fenilo, 4-cloro-fenilo, 3,4-dicloro-fenilo, benzo[1 ,3]dioxol-5-ilo, 2,3-d¡hidro-benzo[1 ,4]d¡oxin-6-ilo, 4-metoxi-fenilo, fenilo, 4-fenoxi-fenilo, naftalen-2-ilo, piridin-3-ilo, 2-cloro-pir¡din-3-ilo, piridin-4-ilmetilo, 4-benciloxi-fenilo, 4-dimetilamino-fenilo, 4-bromo-3-metil-fenilo, 3-metoxi-4-metil-fenilo, 3-ciclopentiloxi-4-metoxi-fenilo, 4-bromo-2-cloro-fenilo, 4-bromo-fenilo, 3-dimetilamino-fenilo, 4-morfolin-1-il-fenilo, 4-pirrolidin-1-il-fenilo, 4- (N-propilamino)-fenilo, 4-(N-isobutilamino)-fenilo, 4-dietilamino-fenilo, 4-(N-alilamino)-fenilo, 4-(N-isopropilamino)-fenilo, 4-(N-metil-N-propilamino)-fenilo, 4-(N-metil-N-isopropilam¡no)-fenilo, 4-(N-metil-N-etilam¡no)-fenilo, 4-amino-fenilo, 4-(N-metil-N-propilamino)-2-cloro-fenilo, 4-(N-etil-N-metilam¡no)-2-cloro-fenilo, 4-(pirrolidin-1-il)-2-cloro-fenilo, 4-acetidinil-fenilo, 4-(pirrolidin-2-on-1-il)-fenilo, 4-bromo-3-metil-fenilo, 4-cloro-3-metil-fenilo, 1-met¡l-5-indo!¡n¡lo, 5- indolinilo, 5-isoquinolin¡lo, 6-quinol¡n¡lo, benzo[1 ,3]diox-5-ilo y 7-metoxi-benzofuran-2-¡lo. 10.- El compueto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Rq se selecciona del grupo que consiste de -OH, -CH3, -CH2CH3, i-propilo, t-butilo, -OCH3, -OCH2CH3j -OCH(CH3)2, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, -Ociclopentilo, -Ociclohexilo, fenilo, -Ofenilo, bencilo, Obencilo, -CH, -NO2, -C(O)NH2, -C(O)N(CH3)2, -C(0)NH(CH3), -NH(CO)H, -NHCOCH3) -NCH3(CO)H, -NCH3COCH3> -NHSO2CH3, -NCH3S02CH3> -C(O)CH3, -SOCH3, -SO2CH3, -SO2NH2, -SO2NHCH3, -SO2N(CH3)2, -SCF3-F, -Cl, -Br, I, -CF3, -OCF3) -COOH, -COOCH3, -COOCH2CH3, -NH2, -NHCH3) -NHCH2CH3, -NH(CH2CH2CH3), -NH(CH(CH3)CH2CH3), -NH(alilo), - NH(CH2(CH3)2), -N(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -NCH3(CH2CH2CH3), - NCH3(CH2CH3), -NCH3(CH(CH3)2), pirrolidin-2-on-1-ilo, acetidinilo, piper¡din-1-ilo, 2- o 3-pirrolin-1-ilo, morfolin-4-ilo, tiomorfolin-4-ilo, piperacin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, homopiperidin-1-ilo. 1 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Rq se selecciona del grupo que consiste de metilo, bromo, cloro, metoxi, ciclopentiloxi, fenoxi, benciloxi, pirrolidinilo, N-metil-N-etilamina y dimetilamino. 12.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque hay 0, 1 ó 2 sustituyentes Rq. 13. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R3 se selecciona del grupo que consiste de -H, -F, Cl, Br y -CH3. 14. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R3 es H. 15. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además n es 0 ó 1. 16. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R4 se selecciona del grupo que consiste de -H, -F y -CH3. 17. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R4 es H. 18. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además el Ar unido al carbono está saturado, y tiene la configuración 19.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el Ar unido al carbono está no saturado y tiene la configuración 20.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Ar, sustituido opcionalmente con Rr, se selecciona del grupo que consiste de: A) fenilo, 5-, 6-, 7-, 8-benzo-1 ,4-dioxanilo, 4-, 5-, 6-, 7-benzo-1 ,3-dioxolilo, 4-, 5-, 6-, 7-indolinilo, 4-, 5-, 6-, 7-isoindolinilo, 1,2,3,4-tetrah¡dro-quinolin-4, 5,6 ó 7-ilo, 1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-4,5,6 ó 7-ilo, B) 4-, 5-, 6- o 7-benzoxazolilo, 4-, 5-, 6- o 7-benzotiofenilo, 4-, 5-, 6- o 7-benzofuranilo, 4-, 5-, 6- o 7-indolilo, 4-, 5-, 6- o 7-benztiazolilo, 4-, 5-, 6- o 7-bencimidazolilo, 4-, 5-, 6- o 7-indazolilo, imidazo[1 ,2-a]pir¡din-5,6,7 u 8- ilo, pirazolo[1 ,5-a]piridin-4, 5, 6 ó 7-ilo, 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4,5 ó 6-ilo, 1 H-pirrolo[3,2-c]piridin-4,6 ó 7-ilo, 1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-4, 5 ó 7-ilo, 1 H-pirrolo[3,2-b]piridin-5,6 ó 7-ilo, C) 5-, 6-, 7- u 8-isoquinolinilo, 5-, 6-, 7- u 8-quinolinilo, 5-, 6-, 7- u 8-quinoxalinilo, 5-, 6-, 7- u 8-quinazoliniio, D) naftilo, E) furanilo, oxazolilo, isoxazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1 ,2,4-oxadiazolilo, 1 ,2,5-oxadiazolilo, 1 ,3,4-oxadiazolilo, tiofenilo, tiazolilo, ¡sotiazolilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, 1 ,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, 3-indoxacinilo, 2-benzoxazolilo, 2- o 3-benzotiofenilo, 2- o 3-benzofuranilo, 2- o 3-indolilo, 2-benztiazolilo, 2-bencimidazolilo, 3-¡ndazolilo, y F) piridinilo, piridinil-N-óxido, piracinilo, pirimidinilo, piridacinilo, 1-, 3- o 4-isoquinolinilo, 2-, 3- o 4-quinolinilo, 2- o 3-quinoxalinilo, 2- o 4-quinazolinilo. 21.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Ar, sustituido opcionalmente con Rr, se selecciona del grupo que consiste de fenilo, naftalenilo, benzofuran-3-ilo, 4, 5, 6 ó 7-benzotiofenüo, 4, 5, 6 ó 7-benzo[1 ,3]dioxolilo, 8-quinolinilo, 2-indolilo, 3-indolilo y piridinilo. 22.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Ar se selecciona del grupo que consiste de fenilo, 2-metil-fenilo, 3-metil-fenilo, 4-metil-fenilo, 2,5-dimetil-fenilo, 2-trifluorometil-fenilo, 3-trifluorometil-fenilo, 2-fluoro-3-trifluorometil-fenilo, 2-fluoro-fenilo, 2,3-difluoro-fenilo, 2-cloro-fenilo, 3-cloro-fenilo, 4-cloro-fenilo, 2,3-dicloro-fenilo, 3,4-diclorofenilo, 2,6-diclorofenilo, 3-yodo-fenilo, 2-cloro-4-fluoro-fenilo, benzofuran-3-ilo, 2-metoxi-fenilo, 3-metoxi-fenilo, 4-metoxi-fenilo, 2,3-dimetoxi-fenilo, 3-trifluorometoxi-fenilo, 4-trifluorometoxi-fenilo, 3-etoxi-fenilo, 3-trifluorometilsulfanil-fenilo, naftalen-1-ilo, naftalen-2-ilo, benzo[b]tiofen-4-ilo, 3-nitro-fenilo, benzo[1 ,3]dioxol-5-ilo, piridin-3-ilo y piridin4-ilo, 3-indolilo, 1-metil-indol-3-ilo, 4-bifenilo, 3,5-dimetil-fenilo, 3-isopropoxi-fenilo, 3-dimetilamino-fenilo, 2-fluoro-5-metil-fenilo, 2-metil-3-trifluorometil-fenilo. 23.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque hay 0, 1 ó 2 sustituyentes Rr. 24.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además Rr se selecciona del grupo que consiste de -OH, -CH3, -CH2CH3) -propilo, -t-butilo, -OCH3> -OCH2CH3, -OCH(CH3)2, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, -Ociclopentilo, -Ociclohexilo, fenilo, -Ofenilo, bencilo, -Obencilo, -CN, -N02, -C(0)NH2, -C(0)N(CH3)2, -C(0)NH(CH3), -NH(CO)H, -NHCOCH3, -NCH3(CO)H, -NCH3COCH3, -NHS02CH3, -NCH3S02CH3, -C(0)CH3, -SOCH3, -S02CH3) -S02NH2l -S02NHCH3, -S02N(CH3)2, -SCF3> -F, -Cl, -Br, I, -CF3, -OCF3, -COOH, -COOCH3, -COOCH2CH3, -NH2, -NHCH3, -NHCH2CH3> -NH(CH2CH2CH3), -NH(CH(CH3)CH2CH3), -NH(alilo), -NH(CH2(CH3)2), -N(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -NCH3(CH2CH2CH3), -NCH3(CH2CH3), -NCH3(CH(CH3)2), pirrolin-2-on-1-ilo, acetidinilo, piperidin-1-ilo, 2- o 3-pirrolin-1-ilo, morfolin-4-ilo, tiomorfolin-4-iIo, piperacin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, homopiperidin-1-ilo. 25. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Rr se selecciona del grupo que consiste de metilo, metoxi, etoxi, isopropoxi, dimetilamino, flúor, cloro, yodo, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro, fenilo y trifluorometilsulfanilo. 26. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R5 se selecciona del grupo que consiste de: I) -COOH, -COOCH3, -COOCH2CH3, II) -CONH(CH3), -CONH(CH2CH3), -CONH(CH2CH2CH3), -CONH(CH(CH3)2), -CONH(CH2CH2CH2CH3), -CONH(CH(CH3)CH2CH3)( -CONH(C(CH3)3), -CONH(ciclohexilo), -CONH(2-hidroxi-ciclohexilo), -CON(CH3)2, -CONCH3(CH2CH3), -CONCH3(CH2CH2CH3), -CONCH3(CH(CH3)2), -CONCH3(CH2CH2CH2CH3), -CONCH3(CH(CH3)CH2CH3), -CONCH3(C(CH3)3), -CON(CH2CH3)2, -CO-piperidin-1-ilo, -CO-morfolin-4-ilo, -CO-piperacin-1-ilo, -CO-imidazolidin-1-ilo, -CO-pirrolidin-1-ilo, -CO-2-pirrolin-1-ilo, -CO-3-pirrolin-1-ilo, -CO-2-imidazolin-1-ilo, -CO-piperidin-1-ilo, y III) -tetrazolilo, 1 H-[1 ,2,4]triazol-5-ilsulfinilo, 1H-[1 ,2,4]triazol-5-ilsulfonilo, 1 H-[1 ,2,4]triazol-5-ilsulfanilo. 27. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R5 se selecciona del grupo que consiste de -COOH y tetrazol-5-ilo. 28. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque es de fórmula: en donde R2, R1 y Ar se seleccionan concurrentemente de los grupos que consisten de: EJ. R2 R Ar 1 (3,4-Dicloro-fenilo)- (4-Metoxi-fenilo)- (3-Metil-fenilo)- [enantiómero (S), sal de Ha*] 2 (3,4-Dicloro-fenilo)- (4-Metoxi-fenilo)- (3-Metil-fenilo)- 3 (3,4-Dicloro-fenilo)- (4-Metoxi-fenilo)- (3-Metil-fenilo)- [enantiómero (R)] (3,4-Dicloro-fenilo)- (4-Metoxi-fenilo)- (3-Metil-fenilo)- [enantiómero (S), sal de TFA] 5 (4-Metil-fenilo)- ;4-Metoxi- ¦fenilo)- (4-Metoxi-fenilo)- 6 (4-Metil-fenilo)- 4-Metoxi- fenilo)- (3-Metoxi-fenilo)- 7 (4-Metil-fenilo)- ¡4-Metoxi- •fenilo)- (3-Cloro-fenilo)- 8 (4-Metil-fenilo)- [4-Metoxi- •fenilo)- (4-Metil-fenilo)- 9 (4-Metil-feniloj- [4-Metoxi- ¦fenilo)- (4-Cloro-fenilo)- 10 (2-Cloro-fenilo)- 4-Metoxi- fenilo)- Naftalen-1-ilo- 11 (2-Cloro-fenilo)- [4-Metoxi- fenilo)- (3-Cloro-fenilo)- 12 (3,4-Dicloro-fenilo)- ¡4-Metoxi- •fenilo)- Fenilo- 13 Benzo[1 ,3]dioxol-5- '4-Metoxi- fenilo)- (3-Metoxi-fenilo)- ilo- 15 Fenilo- (4-Metoxi-fenilo)- Naftalen-2-ilo- (4-Fenoxi-feniIo)- (4-Metoxi-fenilo)- (3-Nitro-fenilo)- Benzo[1 ,3]dioxol-5- (4-Metoxi-fenilo)- Benzo[1 ,3]dioxol-5-ilo- ilo- (3,4-Diclorofenilo)- (4-Metoxi-fenilo)- (2,3-Difluoro- fenilo)- (3,4-Dicloro-fenilo)- (4-Metoxi-fenilo)- (2-Trifluorometil- fenilo)- (3,4-Dicloro-fenilo)- (4- etoxi-fenilo)- (3-Etoxi-fenilo)- (4-Metil-fenilo)- (3,4-Dicloro-fenilo)- (2-Fluoro-3- trifluorometil- fenilo)- (4-Fenoxi-fenilo)- (4-Metoxi-fenilo)- (4-Trifluorometoxi- fenilo)- Benzo[1 ,3]dioxol-5- (4-Metoxi-fenilo)- (3-Trifluorometoxi-ilo- fenilo)- (4-Metil-fenilo)- (3,4-Dicloro-fenilo)- (3-yodo-fenilo)- (4-Metil-fenilo)- (3,4-Didoro-fenilo)- (3,5-Dimetil-fenilo)- (4-Metil-fenilo)- (3,4-Dicloro-fenilo)- (3-Trifluorometil- sulfanil-fenilo)- Benzo[1 ,3]dioxol-5- (4-Metoxi-fenilo)- Naftalen-1-ilo-i IlInU- Benzo[1 ,3]dioxol-5- (4-Metoxi-fenilo)- Naftalen-1 -ilo-ilo- [enantiómero (R)] Benzo[1 ,3]dioxol-5- (4-Metoxi-fenilo)- Naftalen-1-ilo-ilo- [enantiómero (S)] (4- etoxi-fenilo)- (4-Metoxi-fenilo)- (3-Metoxi-fenilo)- (4-Metoxi-fenilo)- (4-Metoxi-fenilo)- (3-Metoxi-fenilo)- [enantiómero (R)] (4-Metoxi-fenilo)- (4-Metoxi-fenilo)- (3-Metoxi-fenilo)- [enantiómero (S)] (4-Cloro-fenilo)- (4-Metoxi-fenilo)- Bifenil-4-ilo- (4-Cloro-f8nilo)- (4-Metoxi-f6nilo)- (4-Metil-fenilo)- (4-Cloro-fenilo)- (4- etoxi-fenilo)- (3-Metil-fenilo)- (4-CIoro-fenilo)- (4-Metoxi-feniIo)- (3-Metoxi-fenilo)- (4-Cloro-fenilo)- (4-Metoxi-fenilo)- (3-Cloro-fenilo)- (4-Metil-fenilo)- (4-Cloro-fenilo)- Naftalen-1 -ilo- (4-Metil-fenilo)- (3-Cloro-fenilo)- (3-CIoro-fenilo)- (4- etil-fenilo)- (4-Metil-fenilo)- (3- etil-fenilo)- (4-Metil-fenilo)- (4-Trifluorometil- Fenilo- fenilo)- (4-Metil-fenilo)- (3,4-Dicloro-fenilo)- (3-Metoxi-fenilo)- (4-Meti -fenilo)- Bencilo- (2-Cloro-fenilo)- (4-Meti -fenilo)- Bencilo- (3-Trifluorometil- fenilo)- (4-Meti -fenilo)- Bencilo- Naftalen-2-ilo- (4-Meti -fenilo)- (3,4-Dicloro-fenilo)- (2,3-Dicloro-fenilo)- (4-Meti -feniio)- (4-Metoxi-fenilo)- (2-Metil-fenilo)- (4-Meti -fenilo)- (4-Metoxi-fenilo)- (2-Fluoro-fenilo)- (4-Meti -fenilo)- (4- etoxi-fenilo)- (2,6-Dicloro-fenilo)- (4-Meti -fenilo)- (4-Metoxi-fenilo)- (3-Metoxi-fenilo)- (4-Meti -fenilo)- (4-Metoxi-fenilo)- (2,3-Dimetoxi- fenilo)- (4-Meti -fenilo)- (4-Metoxi-fenilo)- (2-Cloro-feniio)- (4-Meti -fenilo)- (4-Metoxi-fenilo)- (3-Metil-fenilo)- (4-Meti -fenilo)- (4-Metoxi-fenilo)- (3,4-Dicloro-fenilo)- (4-Meti -fenilo)- (4-Metoxi-fenilo)- Fenilo- (4-Meti -fenilo)- (4-Metoxi-fenilo)- Naftalen-1-ilo- [enantiómero ( )] (4-Meti -fenilo)- (4-Metoxi-fenilo)- Naftalen-1-ilo- [enantiómero (S)] (4-Meti l-fenilo)- (4-Metoxi-fenilo)- Benzo[b]tiofen-4- i IlInU_- (4-Meti -fenilo)- (4-Cloro-fenilo)- (3-Cloro-fenilo)- (4-Meti -fenilo)- (4-Cloro-fenilo)- (3-Metil-fenilo)- (4- eti -feniio)- (4-Cloro-fenilo)- Fenilo- (4-Meti -fenilo)- (4-Cloro-fenilo)- (3- etoxi-fenilo)- (4- eti -fenilo)- (4-Cloro-fenilo)- (2-Cloro-fenilo)- (4-Meti l-fenilo)- (4-Cloro-fenilo)- (3-Trifluorometil- fenilo)- (4-Meti -fenilo)- (4-Cloro-fenilo)- Naftalen-2-iIo- (4-Meti l-fenilo)- (3-Cloro-fenilo)- Naftalen-1 -ilo- (4-Meti -fenilo)- (3-Cloro-fenilo)- Fenilo- (4-Meti -fenilo)- (3-Cloro-fenilo)- (3-Metoxi-fenilo)- (4-Meti -fenilo)- (3-C!oro-fenilo)- (2-Cloro-fenilo)- (4-Meti l-fenilo)- (3-Cloro-fenilo)- (3-Trifluorometil- fenilo)- (4-Meti -fenilo)- (3-Cloro-fenilo)- Naftalen-2-ilo- (4-Meti -fenilo)- (4-Metil-fenilo)- Naftalen-1-ilo- (4-Meti -fenilo)- (4-Metil-fenilo)- (3-Cloro-fenilo)- (4-Meti -fenilo)- (4-Metil-fenilo)- Fenilo- (4-Meti -fenilo)- (4-Metil-fenilo)- (3-Metoxi-fenilo)- (4-Meti l-fenilo)- (4-Metil-fenilo)- (2-Cloro-fenilo)- 172 (4-Metil-fenilo)- (4-Metil-fenilo)- (3-Trifluorometil- fenilo)- 173 (4-Metil-fenilo)- (4-Metil-feniIo)- Naftalen-2-ilo- 174 (4-Metil-fenilo)- (4-Trifluorometil- Naftalen-1-ilo- fenilo)- 75 (4-Metil-fenilo)- (4-Trifluorometil- (3-Cloro-fenilo)- fenilo)- 76 (4-Metil-fenilo)- (4-Trifiuorometil- (3-MetN-fenilo)- fenilo)- 177 (4-Metil-fenilo)- (4-Trifluorometil- (3- etoxi-fenilo)- fenilo)- 178 (4-Metil-fenilo)- (4-Trifluorometil- (2-Cloro-fenilo)- fenilo)- 179 (4-Metil-fenilo)- (4-Trifluorometil- (3-Trifluorometil- fenilo)- fenilo)- 80 (4-Metil-fenilo)- (4-Trifluorometil- Naftalen-2-ilo- fenilo)- 181 (4-Metil-fenilo)- (3,4-Dicloro-fenilo)- Naftalen-1-ilo- 182 (4-Metil-fenilo)- (3,4-Dicloro-fenilo)- (3-Cloro-fenilo)- 183 (4-Metil-fenilo)- (3,4-Dicloro-fenilo)- (3-Metil-fenilo)- 84 (4-Metil-fenilo)- (3,4-Dicloro-fenilo)- Fenilo- 185 (4-Metil-fenilo)- (3,4-Dicloro-fenilo)- (2-Cloro-fenilo)- 186 (4-Metil-fenilo)- (3,4-Dicloro-fenilo)- (3-Trifluorometil- fenilo)- 187 (4-Metil-fenilo)- (3,4-Dicloro-fenilo)- Naftalen-2-ilo- 188 (4-Metil-fenilo)- (3,4-Dicloro-fenilo)- (3-Nitro-fenilo)- 189 (4-Metil-fenilo)- (3,4-Dicloro-fenilo)- E3enzo[ ,3]dioxoI-5 ilo- 190 (4-Metil-fenilo)- (3,4-Dicloro-fenilo)- Benzo[b]tiofen-4- ilo- 191 (4-Metil-fenilo)- (3,4-Dicloro-fenilo)- (2,3-Difluoro- fenilo)- 192 (4-Metil-fenilo)- (3,4-Dicloro-feniIo)- (2-Trifluorometil- fenilo)- 193 (4-Metil-fenilo)- (3,4-DicIoro-fenilo)- (4-Trifluorometoxi- fenilo)- 194 (4-Metil-fenilo)- (3,4-Dicloro-fenilo)- (3-Trifluorometoxi- fenilo)- 195 (4-Metil-fenilo)- Bencilo- Naftalen-1-ilo- 196 (4-MetiI-fenilo)- Bencilo- (3-Cloro-fenilo)- 197 (4-Metil-fenilo)- Bencilo- (3-Metil-fenilo)- 198 (4-Metil-fenilo)- Bencilo- Fenilo- 199 (4-Metil-fenilo)- Bencilo- (3-Metoxi-fenilo)- 200 (4-Cloro-fenilo)- (4-Metoxi-fenilo)- (2-Cloro-4-fluoro- fenilo)- 201 (4-Cloro-fenilo)- (4- etoxi -fenilo)- (2-Cloro-fenilo)- 202 (4-Cloro-fenilo)- (4-Metoxi -fenilo)- (2,6-Dicloro-fenilo)- 203 (4-Cloro-fenilo)- (4-Metoxi -fenilo)- (2-Metoxi-fenilo)- 204 (4-Cloro-fenilo)- (4-Metoxi -fenilo)- Fenilo- 205 (4-Clorofenilo)- (4-Metoxi -fenilo)- (2-Metil-fenilo)- 206 (4-Cloro-fenilo)- (4-Metoxi -fenilo)- (2-Fluoro-fenilo)- 207 (4-Cloro-fenilo)- (4-Metoxi -fenilo)- Naftalen-1-ilo- 208 (4-Cloro-fenilo)- (4-Metoxi -fenilo)- Piridil-3-ilo- 209 (3,4-Dicloro-fenilo)- (4-Metoxi -fenilo)- (3-Cloro-fenilo)- 210 (3,4-Dicloro-fenilo)- (4-Metoxi -fenilo)- Naftalen-1-ilo- 211 (3,4-Dicloro-fenilo)- (4-Metoxi -fenilo)- (3-Metoxi-fenilo)- 212 (3,4-Dicloro-fenilo)- (4-Metoxi -fenilo)- Naftalen-2-ilo- 213 (3,4-Dicloro-fenilo)- (4-Metoxi -fenilo)- (3-Nitro-fenilo)- 214 (3,4-Dicloro-fenilo)- (4-Metoxi -fenilo)- Benzo[1 ,3]dioxol-5- ilo- 215 (3,4-Dicloro-fenilo)- (4-Metoxi-fenilo)- (2-FIuoro-3- trifluorometil- fenilo)- (3,4-Dicloro-fenilo)- (4-Metoxi-fenilo> (4-Trifluorometoxi- fenilo)- 217 (3,4-Dicloro-fenilo)- (4-Metoxi-fenilo)- (3-Yodo-fenilo)- 218 (3,4-Dicloro-fenilo)- (4-Metoxi-fenilo)- (3,5-Dimetil-fenilo)- 219 (3,4-Dicloro-fenilo)- (4-Metoxi-fenilo)- (2,3-Dicloro-fenilo)- 220 Benzo[1 ,3]dioxol-5- (4-Metoxi-fenilo)- (3-MetiI-fenilo)- ilo- 221 Benzo[1,3]dioxol-5- (4-Metoxi-f8nilo)- (3-Cloro-fenilo)- ilo- Benzo[1 ,3]dioxol-5- (4-Metoxi-fenilo)- Fenilo- ilo- 223 Benzo[1,3]dioxol-5- (4-Metoxi-fenilo)- Naftalen-2-ilo- ilo-224 Benzo[1,3]dioxoI-5- (4-Metoxi-fenilo)- (3-Nitro-fenilo)- ilo-225 Benzo[1,3]dioxol-5- (4-Metoxi-fenilo)- (2,3-Difluoro- ilo- fenilo)-226 Benzo[1,3]dioxol-5- (4-Metoxi-fenilo)- (2-Trifluorometil- ilo- fenilo)-227 Benzo[1 ,3]dioxol-5- (4-Metoxi-fenilo)- (3-Etoxi-fenilo)- ilo-228 Benzo[1,3]dioxol-5- (4-Metoxi-fenilo)- (2-Fluoro-3- ilo- trifluorometil- fenilo)- 229 Benzo[1 ,3]dioxol-5- 4-Metoxi-fenilo (4-Trifluorometoxi- ilo- fenilo)- 230 Benzo[1,3]dioxol-5- ¡4-Metoxi-fenilo; (3-Trifluorometil- ilo- sulfanil-fenilo)- 231 Benzo[1 ,3]dioxol-5- 4-Metoxi-fenilo (3-Yodo-fenilo)- ilo- 232 Benzo[1 ,3]dioxol-5- ¡4-Metoxi-fenilo (3,5-Dimetil-fenilo)- ilo- 233 Benzo[1,3]dioxol-5- ¡4-Metoxi-fenilo (2,3-Dicloro-fenilo)- ilo- 234 (4-Metoxi-fenilo)- ¡4-Metoxi-fenilo (3-Metil-fenilo)-235 (4-Metoxi-fenilo)- ¡4-Metoxi-fenilo (3-Cloro-fenilo)-236 (4-Metoxi-fenilo)- ¡4-Metoxi-fenilo Naftalen-1-ilo-237 (4-Metoxi-fenilo)- ¡4-Metoxi-fenilo^ Naftalen-2-ilo-238 Fenilo- ¡4-Metoxi-fenilo (3-Cloro-fenilo)-239 Fenilo- ¡4-Metoxi-fenilo Naftalen-1-ilo-240 Fenilo- ¡4-Metoxi-fenilo (3-Metoxi-fenilo)-241 Fenilo- ¡4-Metoxi-fenilo Fenilo-242 (2-Cloro-fenilo)- ¡4-Metoxi-fenilo (3-Metoxi-fenilo)-243 (2-Cloro-fenilo)- ¡4-Metoxi-fenilo Fenilo-244 (2-CIoro-fenilo)- ¡4-Metoxi-fenilo Naftalen-2-iIo-245 (4-Fenoxi-fenilo)- ¡4-Metoxi-fenilo (3-Metil-fenilo)-246 (4-Fenoxi-fenilo)- ¡4-Metoxi-fenilo (3-Cloro-fenilo)-247 (4-Fenoxi-fenilo)- ¡4-Metoxi-fenilo NaftaIen-1-ilo-248 (4-Fenoxi-fenilo)- ¡4-Metoxi-fenilo (3-Metoxi-fenilo)-249 (4-Fenoxi-fenilo)- ¡4-Metoxi-fenilo Fenilo-250 (4-Fenoxi-fenilo)- ¡4-Metoxi-fenilo Naftalen-2-ilo-251 (4-Fenoxi-fenilo)- ¡4-Metoxi-fenilo Benzo[1 ,3]dioxol-5- ilo- 252 (4-Fenoxi-fenilo)- (4- etoxi-feniIo)- (2,3-Difluoro- fenilo)- 253 (4-Fenoxi-fenilo)- (4-Metoxi-fenilo)- (2-TrifluorometN- fenilo)- 254 (4-Fenoxi-fenilo)- (4-Metoxi-fenilo)- (3-Etoxi-fenilo)- 255 (4-Fenoxi-fenilo)- (4-Metoxi-fenilo)- (2-Fluoro-3- trifluorometil- fenilo)- 256 (4-Fenoxi-fenilo)- (4-Metoxi-fenilo)- (3-Trifluorometoxi- fenilo)- 257 (4-Fenoxi-fenilo)- (4-Metoxi-fenilo)- (3-Trifluorometil- sulfanil-fenilo)- 258 (4-Fenoxi-fenilo)- (4-Metoxi-fenilo)- (3-Yodo-fenilo)- 259 (4-Fenoxi-fenilo)- (4-Metoxi-fenilo)- (3,5-Dimetil-fenilo)- 260 (4-Fenoxi-fenilo)- (4-Metoxi-fenilo)- (2,3-DicIoro-fenilo)- 29.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque es de fórmula: donde R2, R1 y Ar se seleccionan concurrentemente de los grupos que consisten de: EJ. R2 R1 Ar 77 (4-Bromo-fenilo)- (4-Metil-fenilo)- (3-Metil-fenilo)- 85 (4-Bromo-2-cloro- (4-Metil-fenilo)- (3-Metil-fenilo)- fenilo)- 106 Quinolin-6-ilo- (4-Metil-fenilo)- (3-Metil-fenilo)- 126 (3,4-Dicloro-fenilo)- (4-Etoxi-fenilo)- (3-Cloro-fenilo)- 127 Naftalen-2-???- (2,5-Dicloro-fenilo)- (3-Cloro-fenilo 128 Naftalen-2-ilo (4-Etoxi-fenilo)- (3-Cloro-fenilo)- 319 Benzo[1 ,3]dioxol-5- (4-Metil-fenilo)- (3-Metil-fenilo)- ilo- 320 (4-Cloro-fenilo)- (4-Metoxi-fenilo)- 3-lsopropox¡- 321 Naftalen-2-ilo Bencilo- 3-Met¡l-fenilo)- 322 Benzo[1 ,3]dioxol-5- Bencilo- 3-Metil-fenilo)- ilo- 323 (3,4-Dicloro-fenilo)- (2,4-Dicloro-fenilo)- 2,5-D¡metil-fenilo)- 324 (3,4-Dicloro-fenilo)- (2,4-Dicloro-fenilo)- 3-Cloro-fenilo)- 325 (3,4-Dicloro-fenilo)- (2,4-Dicloro-fenilo)- 3-lsopropoxi-fenilo)- 326 (3,4-Dicloro-fenilo)- (2,4-Dicloro-fenilo)- 2-FIuoro-5-metil- :enilo)- 327 (3,4-Dicloro-fenilo)- (2,4-Dicloro-fenilo)- 2- Metil-3- rifluorometil-fenilo)- 328 (3,4-Dicloro-fenilo)- (4-H¡droxi-fenilo)- 3- Metil-fen¡lo)- enantiómero (S)] 329 (3,4-Dicloro-fenilo)- (4-Etoxi-fenilo)- 3-Metil-fenilo)- 330 Naftalen-2-?? (4-Etox¡-fen¡lo)- 3-Cloro-fenilo)- 331 (3,4-Dicloro-fenilo)- (4-Etoxi-fenilo)- 3-Cloro-fenilo)- 332 (3,4-Dicloro-fenilo)- (2,5-Dicloro-fenilo)- 3- Cloro-fenilo)- 333 (4-Cloro-fenilo)- (4-Metoxi-fenilo)- 4- Cloro-fenilo)- 334 (3,4-Dicloro-fenilo)- (4-Metoxi-fenilo)- 3- Trifluorometilsulfanil- fenilo)- 30.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque es de fórmula: en donde R2 y Ar se seleccionan concurrentemente de los grupos que consisten de: EJ R2 Ar 14 (4-Metoxi-fenilo)- Benzofuran-3-ilo- 71 (4-Metil-fenilo)- (1 H-lndol-3-ilo)- 72 (4-Metil-fenilo)- (1 -Metil-1 H-indol-3-ilo)- 261 (3,4-Dicloro-fenilo)- Benzofuran-3-ilo- 262 Benzo[1 ,3]dioxol-5-ilo- Benzofuran-3-ilo- 263 Fenilo- Benzofuran-3-ilo-264 (2-Cloro-fenilo)- Benzofuran-3-ilo- 265 (4-Fenoxi-fenilo)- Benzofuran-3-ilo- 31.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque es de fórmula: en donde R2 y R5-Y- se seleccionan concurrentemente de los grupos que consisten de: EJ R2 R5-Y- 64 (4-Metil-fenilo)- (2-Hidroxi-ciclohexil- carbamoilo)- 65 (4-Metil-fenilo)- Carbamoilo- 66 (4-Metil-fenilo)- (Dimetil-carbamoilo)- 67 (4-Metil-fenilo)- (Metil-carbamoilo)- 68 (4-Metil-fenilo)- (4-Metil-piperacin-1 - carbonilo)- 32.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque es de fórmula: donde R2 y R5-Y- se seleccionan concurrentemente de los grupos que consisten de: EJ R2 R1 Ar R5-Y- 74 (4-Metil-fenilo)- (4-Metoxi- (3-Metil-fenilo)- (1 H-Tetrazol-5-ilo)- fenilo)- 129 (3,4-DicIoro- (4- etoxi- (3-Met¡l-feniio)- (1 H-Tetrazol-5-üo)- fenilo)- fenilo)- [enantiómero (S)] 130 (3,4-Dicloro- (4- etoxi- (3-Met¡l-fenilo)- (1H-Tetrazol-5-ilo)- fenilo)- fenilo)- [racémico] 131 (3,4-Dicloro- (4-Metoxi- (3-Metil-fen¡lo)- (1H-Tetrazol-5-ilo)- fenilo)- fenilo)- [enantiómero (R)] 32 Benzo[1,3]diozo (2,5-Dicloro- (3-cloro-fenilo)- (1 H-Tetrazol-5-ilo)- l-5-ilo- fenilo)- 135 3,4-Dicloro- (4-Metoxi- (3-Met¡l-fenilo)- (2H-[1 ,2,4]Triazol-3- fenilo- fenilo)- ilsulfanilmetilo)- 136 (4-Metil-fenilo)- (4- etii-fenilo)- (3- etil-fenilo)- (2H-[1 ,2,4]Triazol-3- suifinilmetilo)- 37 (4-Metil-fenilo)- (4-Metil-fenilo)- (3-Metil-fenilo)- (2H-[1 ,2,4]Triazol-3- sulfonilmetilo)- 138 3,4-Dicloro- (4-Metoxi- (3-Metil-fenilo)- (2H-[1 ,2,4]Tr¡azol-3- fenilo- fenilo)- sulfanilmetilo)- [enantiómero (S)] 335 (4-Metil-fenilo)- (4-Metil-fenilo)- (3-Metil-fenilo)- (2H-[1 ,2,4]Triazol-3- ilsulfanilmetilo)- 33.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque es de fórmula: donde R2 y R1 se seleccionan concurrentemente de los grupos que consisten de: EJ R2 R1 53 (4-Fenoxi-fenilo)- (4-ter-Butil-fenilo)- 54 (3,4-Dicloro-feniIo)- (4-Metansulfonil-fenilo)- 55 Benzo[1 ,3]dioxol-5-ilo- (2-Cloro-fenilo)- 57 (3-Cloro-fenilo)- (2,4-Dicloro-fenilo)- 58 (4-Benciloxi-fenilo)- (4-Trifluorometoxi-fenilo)- 59 (4-Dimetilamino-fenilo)- (4-Metil-fenilo)- 60 (3-Metoxi-4-metil-fenilo)- (4-Metil-fenilo)- 61 (3-Ciclopentiloxi-4-metox¡- (4-Metil-fenilo)- fenilo)- 62 (4-Bromo-3-metil-fenilo)- (4-Fenoxi-fenilo)- 266 Naftalen-2-ilo- (2,4-Dicloro-fenilo)- 267 Naftalen-2-ilo- (2-Cloro-fenilo)- 268 Naftalen-2-ilo- (4- etansulfonil-fenilo)- 269 Naftalen-2-ilo- (4-ter-Butil-fenilo)- 270 Naftalen-2-ilo- (4-Trifluorometoxi-fenilo)- 271 Naftalen-2-ilo- (4-Metil-fenilo)- 272 Naftalen-2-ilo- (4-Fenox¡-fenilo)- 273 (3,4-Dicloro-fenilo)- (2 ,4-Dicloro-f enilo)- 274 (3,4-Dicloro-fenilo)- (2-Cloro-fenilo)- 275 (3,4-Dicloro-fenilo)- (4-ter-Butil-fenilo)- 276 Benzo[1 ,3]dioxol-5-ilo- (2,4-Dicloro-fenilo)- 277 Benzo[ ,3]dioxol-5-ilo- (4-Metansulfonil-fenilo)- 278 Benzo[1 ,3]dioxol-5-ilo- (4-ter-Butil-fenilo)- 279 (3-Cloro-fenilo)- (2-Cloro-fenilo)- 280 (3-Cloro-fenilo)- (4-Metansulfonil-fenilo)- 281 (3-Cloro-fenilo)- (4-ter-Butil-fenilo)- 282 (4-Fenoxi-fenilo)- (2,4-Dicloro-fenilo)- 283 (4-Fenoxi-fenilo)- (2-Cloro-fenilo)- 284 (4-Fenoxi-fenilo)- (4-Metansulfonil-fenilo)- 285 (4-Benciloxi-fenilo)- (4-Metil-fenilo)- 286 (4-Benciloxi-fenilo)- (4-Fenoxi-fenilo)- 287 (4-D¡metilamino-fenilo)- (4-Trifluorometoxi-fenilo)- 288 (4-Dimetilamino-fenilo)- (4-Fenoxi-fenilo)- 289 (4-Bromo-3-metil-feniio)- (4-Metil-fenilo)- 290 (3-Metoxi-4-metil-fenilo- (4-Trifluorometoxi-fenilo)- 291 (3-Metoxi-4-metil-fenilo)- (4-Fenoxi-fenilo)- 292 (3-Ciclopentiloxi-4-metoxi- (4-Trifluorometoxi-fenilo)- fenilo)- 293 (3-Ciclopentiloxi-4-metoxi- (4-Fenoxi-fenilo)- fenilo)- 294 (4-Cloro-3-metil-fenilo)- (4-lsoprop¡l-fenilo)- 34.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque es de fórmula: en donde R2 y R1 se seleccionan concurrentemente de los grupos que consisten de: EJ R2 R1 52 Naftalen-2-ilo- Piridin-2-ilo- 56 Piridin-3-ilo- (2,4-Dicloro-fenilo)- 295 (3,4-Dicloro-fenilo)- Piridin-2-ilo- 296 Benzo[1 ,3]dioxol-5-ilo- Piridin-2-ilo- 297 (3-Cloro-fenilo)- Piridin-2-ilo- 298 (4-Fenoxi-fenilo)- Piridin-2-ilo- 299 Piridin-3-ilo- (4-ter-Butil-fenilo)- 35.- El compuesto de conformidad con la reivindicación caracterizado además porque es de fórmula: en donde R2 y R se seleccionan concurrentemente de los grupos que consisten de: EJ R2 R1 78 (4-Dimetilamino-fenilo)- Piridin-2-???- 80 Naftalen-2-ilo- (5-Trifluorometil-piridin-2- ilo)- 81 (2-Cloro-piridin-3-ilo)- (2,4-Dicloro-fenilo)- 89 Naftalen-2-ilo- Piridin-4-ilmetilo- 92 Naftalen-2-ilo- Piridin-2-ilo- [enantiómero (S)] 93 Naftaien-2-ilo- Piridin-2-ilo- [enantiómero (R)] 105 Naftalen-2-ilo- (1 -Oxi-piridin-2-ilo)- 337 (3,4-Dicloro-fenilo)- (5-Trifluorometil-piridin-2- ilo)- 36.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque es de fórmula: en donde R2 y R1 se seleccionan concurrentemente de los grupos que consisten de: EJ R2 R1 47 Naftalen-2-ilo- H- 49 (3,4-Dicloro-fenilo)- Metilo 51 Naftalen-2-ilo- Ciclohexilo- 300 (3,4-Dicloro-fenilo)- Ciclohexilo- 301 Benzo[1 ,3]dioxol-5-ilo- Ciclohexilo- 302 (3-Cloro-fenilo)- H- 303 (3-Cloro-fenilo)- etilo 304 (3-Cloro-fenilo)- Ciclohexilo- 305 (4-Fenoxi-fenilo)- H- 306 (4-Fenoxi-fenilo)- Ciclohexilo- 307 (4-Dimetilamino-fenilo)- Ciclohexilo- 308 (4-Bromo-3-metil-fenilo)- Ciclohexilo- 309 (3-Ciclopentiloxi-4-metoxi- Ciclohexilo- fenilo)- 338 (3,4-Dicloro-fenilo)- H- 37.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque es de fórmula: en donde R2 y R1 se seleccionan concurrentemente de los grupos que consisten de: EJ 63 (7-Metoxi-benzofuran-2-ilo)- (4-Fenoxi-fenilo)-310 (7-Metoxi-benzofuran-2-ilo)- (4-Trifluorometoxi-fenilo)-311 (7-Metoxi-benzofuran-2-ilo)- (4-Metil-fenilo)-312 (7-Metoxi-benzofuran-2-ilo)- Ciclohexilo- 38.- El compuesto de conformidad con la reivindicación caracterizado además porque es de fórmula: en donde R2 y R1 se seleccionan concurrentemente de los grupos que consisten de: EJ R2 R1 48 (3,4-Dicloro-fenilo)- Metilo 50 Naftalen-2-ilo- Ciclohexilo- 313 (4-Bromo-3-metil-fenilo)- Ciclohexilo- 314 (3,4-Dicloro-fenilo)- Ciclohexilo- 315 Benzo[1 ,3]dioxol-5-ilo- Ciclohexilo- 316 (3-Cloro-fenilo)- Metilo 317 (3-Cloro-fenilo)- Ciclohexilo- 318 (4-Fenoxi-fenilo)- Ciclohexilo- 39.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque es de fórmula: en donde R2 y R1 se seleccionan concurrentemente de los grupos que consisten de: EJ R2 R1 79 Naftalen-1-ilo Piridin-2-ilo 82 Benzo[1 ,3]dioxol-5-ilo- Ciclohexilmetilo- 83 Naftalen-2-ilo- Bencilo- 84 (4-Dimetilamino-fenilo)- Bencilo- 88 Naftalen-2-ilo- Piridin-4-ilmetilo- 90 (3-D¡metilamino-fenilo)- (4-Metil-fenilo)- 339 (4-Dimetilamino-fenilo)- (4-Metansulfonil-fenilo)- 340 Benzo[1 ,3]dioxol-5-ilo- Bencilo- 341 (3-Dimetilamino-fenilo)- (2,5-Dimetil-fenilo)- 342 (3-Dimetilamino-fenilo)- (4-Metoxi-fenilo)- 40.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque es de fórmula: en donde R2 y R1 se seleccionan concurrentemente de los grupos que consisten de: EJ R2 R1 86 (4-Dimetilamino-fenilo)- (4-Metil-fenilo)- 87 (1 -Metil-2,3-dihidro-1 H-indol- (4-Metil-fenilo)- 5-ilo)- 91 (3-Dimetilamino-fenilo)- (4-Metil-fenilo)- 94 (4-AI¡lamino-fenilo)- (4-Metil-fenilo)- 95 (2-Cloro-4-pirrolidin1-il- (4-Metil-fenilo)- fenilo)- 96 (4-Dietilamino-fenilo)- (4-Metil-fenilo)- 97 (4-lsobutilamino-fenilo)- (4-Metil-fenilo)- 98 (4-Morfolin-4-¡l-fenllo)- (4-Metil-fenilo)- 99 [2-Cloro-4-(etil-metil-amino)- (4-Metil-fenilo)- fenilo]- 100 [4-(Etil-metil-amino)-fenilo]- (4-Metil-fenilo)- 101 [4-(lsopropil-metil-amino)- (4-Metil-fenilo)- fenilo]- 102 (4-Acetilamino-fenilo)- (4-Metil-fenilo)- 103 [4-(Formil-metil-amino)- (4-Metil-fenilo)- fenilo]- 104 [4-(2-Oxo-p¡rrolidin-1 -il)- (4-Metil-fenilo)- fenilo]- 107 (4-Amino-fenilo)- (4-Metil-fenilo)- 344 (4-Dimetilamino-fenilo)- Ciclohexilmetilo- 345 (4-Dimetilamino-fenilo)- Piridin-4-ilmetilo- 346 (4-Dimetilamino-fenilo)- Bencilo- 347 (3-Dimetilamino-fenilo)- (2,5-Dimetil-fenilo)- 348 (3-Dimetilamino-fenilo)- (4-Metil. •fenilo 349 (4-Piperidin-1 -il-fenito)- (4-Met¡|. •fenilo 350 [4-(Metil-propil-amino)-fenilo]- (4-MeW ¦fenilo 351 (4-¡sopropilamino-fenilo)- (4-Metil •fenilo 352 (4-Pirrolidin-1 -¡l-fenilo)- (4-Metil •fenilo 353 (4-Propilamino-fenilo)- (4-Met¡|. •fenilo 354 [2-Cloro-4-(metil-prop¡l- (4-Metil ¦fenilo amino)-fenilo]- 355 (4-Acetidin-1-il-fenilo)- (4-Metil-fenilo 356 [4-(Acet¡l-metil-amino)-fen¡lo]- (4-Metil-fenilo 41.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque es de fórmula: en donde R2, R1 y Ar se seleccionan concurrentemente de los grupos que consisten de: EJ R2 R Ar 75 (3,4-Dicloro- (4-Metoxi-fenilo)- (3-Metil-fenilo)- fenilo)- [estereoisómero (E)] 108 (3,4-Dicloro- (4-Etoxi-fenilo)- (3-Cloro-fenilo)- fenilo)- [estereoisómero (Z)] 109 (3,4-Dicloro- (4-Etoxi-fenilo)- (3-Cloro-fenilo)- fenilo)- [estereoisómero (E)] 10 (3,4-Dicloro- Piridin-2-ilo- (3-Cloro-fenilo)- fenilo)- [estereoisómero (Z)] 111 (3,4-Dicloro- (2,5-Dicloro- (3-Cloro-fenilo)- fenilo)- fenilo)- [estereoisómero (Z)] 112 Naftalen-2-ilo- (2,5-Dicloro- (3-Cloro-fenilo)- fenilo)- [estereoisómero (Z)] 113 Naftalen-2-ilo- (4-etoxi-fenilo)- (3-Cloro-fenilo)- [estereoisómero (Z)] 114 (3,4-Dicloro- (4-Metox¡-fenilo)- Fenilo- fenilo)- [estereoisómero (Z)] 115 (3,4-Dicloro- (4-Metox¡-fenilo)- (3-Cloro-fenil)- feniio)- [estereoisómero (Z)] 116 (3,4-Dicloro- (4-Metoxi-fen¡lo)- (4-Cloro-fenilo)- fenilo)- [este reo isómero (Z)] 117 (3,4-Dicloro- (4-Metoxi-fenilo)- (4-Metoxi-fen¡lo)- fenilo)- [estereoisómero (Z)] 118 (3,4-Dicloro- (4-Metoxi-fenilo)- (3,4-Dicloro-fenilo)- fenilo)- [estereoisómero (Z)] 119 (3,4-Dicloro- (4-Metoxi-fenilo)- (4-Metil-fenilo)- fenilo)- [estereoisómero (Z)] 120 (3,4-Dicloro- (4- etoxi-fen¡lo)- (3-Metil-fenilo)- fenilo)- [estereoisómero (Z)] 121 Benzo[1 ,3]dioxol- (4-Etox¡-fenilo)- (3-Cloro-fenilo)- 5-ilo- [estereoisómero (Z)] 122 Benzo[1,3]dioxol- (2,5-Dicloro- (3-Cloro-fenilo)- 5-ilo fenilo)- [estereoisómero (Z)] 123 Benzo[1 ,3]dioxol- (2,5-Dicloro- (3-Cloro-fenilo)- 5-¡lo- fenilo)- [estereoisómero (E)] 124 (3,4-Dicloro- (4-Metox¡-fenilo)- (3,4-Dicloro-fenilo)- fenilo)- [estereoisómero (E)] 125 Benzo[1,3]dioxol- (4-Etoxi-fenilo)- (3-Cloro-fenilo)- 5-ilo- [estereoisómero (E)] 357 (3,4-Dicloro- (4-Metoxi-fenilo)- Fenilo- fenilo)- [estereoisómero (E)] 358 (3,4-Dicloro- (4-Metox¡-fenilo)- (3-Cloro-fenilo)- fenilo)- [estereoisómero (E)] 359 (3,4-Dicloro- (4-Metox¡-fenilo)- (4-Cloro-fenilo)- fenilo)- [estereoisómero (E)] 360 (3,4-Dicloro- (4-Metox¡-fen¡lo)- (4-Metoxi-fenilo)- fenilo)- [estereoisómero (E)] 361 (3,4-Dicloro- (4-Metoxi-fenilo)- (3,4-Dicloro-fenilo)- fenilo)- [estereoisómero (E)] 362 (3,4-Dicloro- (4-Metoxi-fen¡lo)- (3-Metil-fenilo)- fenilo)- [estereoisómero (E)] 363 (3,4-Dicloro- (4-Metoxi-fenilo)- (4-Metil-fenilo)- fenilo)- [estereoisómero (E)] 364 Benzo[1,3]dioxol- (4-Etoxi-fenilo)- (3-Cloro-fenilo)- 5-ilo- [estereoisómero (E)] 42. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque se selecciona del grupo que consiste de: ácido 3-[5-(3,4-dicloro-fenil)-1-(4-metoxi-fenil)-1H-pirazol-3-il]-2-metil-2-m-tolil-propiónico; ácido 3-[5-(3,4-dicloro-fenil)-1-(4-metoxi-fenil-1 H-pirazol-3-il]-2-fluoro-2-m-tolil-propiónico; ácido 3-[5-(3,4-dicloro-fen¡l)-1-(2,4-dicloro-fenil)-1 H-pirazol-3-il]-2-(3-dimetilamino-fenil)-propiónico; ácido 3-[5-(3,4-dicloro-fenil)-1 -(2,4-dicloro-fenil)-1 H-pirazol-3-il]-2-quinolin-8-il-propiónico; ácido 4-(1 ,5-di-p-tolil-1 H-pirazol-3-il)-3-m-tolil-butírico; ácido 5-[5-(3,4-dicloro-fenil)-1-(4-metoxi-fenil)-1 H-pirazol-3-il]-4-m-tolil-pentanoico; 5-{2-[5-(3,4-Dicloro-fenil)-2-(4-metoxi-fenil)-2H-pirazol-3-il]-1-m-tolil-etil}-1H-tetrazol; y ácido 3-[2-(4-metoxi-fenil)-5-p-tolil-2H-pirazol-3-il]-2-naftalen-1-il-propiónico. 43. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque es de fórmula: en donde R2 y R1 se seleccionan concurrentemente de los grupos que consisten de: EJ R2 R1 365 Naftalen-2-ilo- Piridin-3-ilo- 366 Naftalen-2-ilo- Piridin-4-ilo- 367 Naftalen-2-ilo- (6-Metil-piridin-2-ilo)- 368 Naftalen-2-ilo- (3-Metoxi-piridin-2-ilo)- 369 Naftalen-2-ilo- (5-Metoxi-piridin-2-ilo)- 370 Naftalen-2-ilo- (6-Metoxi-piridin-3-ilo)- 371 Naftalen-2-ilo- (4-Etoxi-pir¡d¡n-2-ilo)- 372 Naftalen-2-ilo- (4-Dimetilamino-fenilo)- 373 Naftalen-2-ilo- (5-Dimet¡lamino-2-metoxi-fenilo)- 374 (3,5-Bis-dimetilamino-fenilo)- (4-Metil-fenilo)- 375 (3-Dimet¡lamino-4-metox¡-fenilo)- (4-Metil-fenilo)- 44.- El compuesto de conformidad con la reivindicación caracterizado además porque es de fórmula: en donde R5-Y- se selecciona de los grupos que consisten de: EJ R5-Y- 376 (5-Oxo-4,5-dihidro-1 H-[1 ,2,4]triazol-3-ilsulfanil)-metilo- 377 (3H-[1 ,2,3]Triazol-4-ilsulfanil)-metilo- 378 (2H-[1 ,2,4]Triazol-3-sulfinil)-metilo- 45.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque es de fórmula: en donde R2 y R1 de tales compuestos estereoisoméricos (Z), se seleccionan concurrentemente de los grupos que consisten de: EJ R2 R 379 (4-Dimetilamino-fenilo)- (4-Dimetilamino-fenilo)- 380 (4-Dimetilamino-fenilo)- Naftalen-2-ilo- 381 (4-Dimetilamino-fenilo)- (4-Cloro-fenilo)- 382 (4-Dimetilamino-fenilo)- Fenilo- 383 (4-Dimetilamino-fenilo)- Benzo[1 ,3]dioxol-5-¡lo- 384 Naftalen-2-ilo- (4-Dimetilamino-fenilo)- 385 Naftalen-2-ilo- Naftalen-2-ilo- 386 Naftalen-2-ilo- (4-Cloro-fenilo)- 387 Naftalen-2-ilo- Fenilo- 388 Naftalen-2-ilo- Benzo[1 ,3]dioxol-5-ilo- 389 (4-Cloro-fenilo)- (4-Dimetilamino-fenilo)- 390 (4-Cloro-fenilo)- Naftalen-2-ilo- 391 (4-Cloro-fenilo)- (4-Cloro-fenilo)- 392 (4-Cloro-fenilo)- Fenilo- 393 (4-Cloro-fenilo)- Benzo[1 ,3]dioxol-5-ilo- 394 Fenilo- (4-Dimetilamino-fenilo)- 395 Fenilo- Naftalen-2-ilo- 396 Fenilo- (4-Cloro-fenilo)- 397 Fenilo- Fenilo- 398 Fenilo- Benzo[1 ,3]dioxol-5-ilo- 399 Benzo[1 ,3]dioxol-5-ilo- (4-Dimetilamino-fenilo)- 400 Benzo[1 ,3]dioxol-5-ilo- Naftalen-2-ilo- 401 Benzof ,3]dioxol-5-ilo (4-Cloro-fenilo)- 402 Benzo[1 ,3]dioxol-5-ilo- Fenilo- 403 Benzo[1 ,3]dioxol-5-ilo- Benzo[1 ,3]dioxol-5-ilo- 46.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque se selecciona del grupo que consiste de: ácido 2-benzof uran-3-il-3-[1 -(4-metoxi-fenil)-5-p-tolil-1 H-pirazol-3-il]-propiónico; y ácido 2-benzofuran-3-il-3-[5-(4-cloro-fenil)-1-(4-metoxi-fenil)-1 H-pirazol-3- il]-propiónico. 47.- Una composición farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y una cantidad farmacéuticamente aceptable de un antagonista del receptor de la CCK-1 , de la fórmula general: en donde, R1 es un sustituyente en la posición 1 ó 2 seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, a) fenilo, mono, di o trisustituido opcionalmente con Rp o disustituido en carbonos adyacentes con -Oalquileno de C1-40-, -(CH2)2-3NH-, -(CH2)i-2NH(CH2)-, -(CH2)2-3N(alquilo de C1-4)- o -(CH2)i-2N(alquilo de Ci-4)(CH2)-; Rp se selecciona del grupo que consiste de -OH, -alquilo de C-i-6, -Oalquilo de C -6, fenilo, -Ofenilo, bencilo, -Obencilo, -cicloalquilo de C3-6, -Ocicloalquilo de C3-6, -CN, -N02, -N(Ry)Rz (en donde Ry y Rz se seleccionan de manera independiente de H, alquilo de C -6 o alquenilo de CI-B, o Ry y Rz pueden tomarse junto con el nitrógeno de unión para formar un anillo de otra manera, de hidrocarbono alifático, el anillo tiene 4 a 7 miembros, tiene opcionalmente un carbono reemplazado con >0, =N-, >NH o >N(alquilo de C1.4), tiene opcionalmente un carbono sustituido con -OH, y tiene opcionalmente uno o dos enlaces no saturados en el anillo), -(C=O)N(Ry)Rz, -(N-R^COR1, -(N-R'jSO^Iquilo de C1-6 (en donde Rl es H o alquilo de C1-6 o dos R* en el mismo sustituyente pueden tomarse junto con la amida de unión, para formar un anillo de otra manera, de hidrocarbono alifático, el anillo tiene 4 a 6 miembros), -(C=0)alquilo de Ci-6, -(S=(0)n)-alquilo de C -6 (en donde n se selecciona de 0, 1 ó 2), -S02N(Ry)Rz, -SCF3, halo, -CF3, -OCF3, -COOH y -COOalquilo de C1-6; b) fenilo o piridilo fusionado a dos miembros del anillo adyacentes a una porción de hidrocarbono de tres miembros para formar un anillo aromático fusionado de cinco miembros, porción la cual tiene un átomo de carbono reemplazado por >0, >S, >NH o >N(alquilo de C-u), y porción la cual tiene hasta un átomo de carbono adicional reemplazado opcionalmente por N, los anillos fusionados mono, di o trisustituidos opcionalmente con Rp; c) fenilo fusionado a dos miembros del anillo adyacentes a una porción de hidrocarbono de cuatro miembros, para formar un anillo aromático fusionado de seis miembros, porción la cual tiene uno o dos átomos de carbono reemplazados por N, los anillos fusionados mono, di o trisustituidos opcionalmente con Rp; d) naftilo, mono, di o trisustituido opcionalmente con Rp; e) un grupo hidrocarbono aromático monocíclico que tiene cinco átomos en el anillo, tiene un átomo de carbono el cual es el punto de unión, tiene un átomo de carbono reemplazado por >0, >S, >NH o >N(alquilo de CM), tiene hasta dos átomos de carbono adicionales reemplazados opcionalmente por N, mono o disustituido opcionalmente con Rp y benzofusionado opcionalmente, con la condición de que dos o más de los átomos de carbono del anillo estén reemplazados por un heteroátomo, en donde la porción benzofusionada está mono, di o trisustituida opcionalmente con Rp; f) un grupo hidrocarbono aromático monocíclico que tiene seis átomos en el anillo, que tiene un átomo de carbono que es el punto de unión, que tiene uno o dos átomos de carbono reemplazados por N, que tiene un N oxidado opcionalmente al N-óxido, mono o disustituido opcionalmente con Rp y benzofusionado opcionalmente, en donde la porción benzofusionada está opcionalmente mono o disustituida con Rp; g) adamantanilo o cicloalquilo de C5-7 monocíclico, tiene opcionalmente uno o dos miembros de carbono reemplazados opcionalmente con >0, > NH o >N(alquilo de C- ), y tiene opcionalmente uno o dos enlaces no saturados en el anillo, y tiene opcionalmente uno de los átomos del anillo sustituido con -OH, =0 o -CH3; h) un alquilo de C-i-s; i) alquilo de C1-4, monosustituido por un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de cualquiera de uno de a) a g); R2 se selecciona del grupo que consiste de: i) fenilo, mono, di o trisustituido opcionalmente con Rq o disustituido en los carbonos adyacentes con -Oalquileno de C1-40-, -(CH2)2-3NH- -(CH2)1-2NH(CH2)-, -(CH2)2.3N(alquilo de C -4)- o -(CH2)i-2N(alquilo de C -4)(CH2)-; Rq se selecciona del grupo que consiste de -OH, -alquilo de Ci.6) -Oalquilo de Ci-6, fenilo, -Ofenilo, bencilo, -Obencilo, -cicloalquilo de C3-6, -Ocicloalquilo de C3-6, -CN, -N02, -N(Ry)Rz (en donde Ry y Rz se seleccionan de manera independiente de H, alquilo de Ci-6, alquenilo de C1.6, o Ry y Rz pueden tomarse junto con el nitrógeno de unión para formar un anillo, de otra manera, de hidrocarbono alifático, el anillo tiene 4 a 7 miembros, tiene opcionalmente un carbono reemplazado con >0, =N-, >NH o >N(alqu¡lo de C-M), tiene opcionalmente un carbono sustituido con -OH, y tiene opcionalmente uno o dos enlaces no saturados en el anillo, -(C=0)N(Ry)Rz, -(N-R^COR*. -(N-R^SC^alquilo de C1-6 (en donde R* es H o alquilo de C1-6 o dos Rl en el mismo sustituyente pueden tomarse junto con la amida de unión para formar, de otra manera, un anillo de hidrocarbono alifático, el anillo tiene 4 a 6 miembros), -(C=0)alquilo de Ci-6, -(S=(0)n)-alquilo de C-].5 (en donde n se selecciona de 0, 1 ó 2), - S02N(Ry)Rz, -SCF3, halo, -CF3, -OCF3> -COOH y-COOalquilo de C-i-5; ii) fenilo o piridilo fusionado a dos miembros del anillo adyacentes a una porción de hidrocarbono de tres miembros para formar un anillo aromático fusionado de cinco miembros, porción la cual tiene un átomo de carbono reemplazado por >0, >S, >NH o >N(alquilo de C1.4), y porción la cual tiene hasta un átomo de carbono adicional reemplazado opcionalmente por N, los anillos fusionados mono, di o trisustituido opcionalmente con Rq; iii) fenilo fusionado a dos miembros del anillo adyacentes a una porción de hidrocarbono de cuatro miembros, para formar un anillo aromático fusionado de seis miembros, porción la cual tiene uno o dos átomos de carbono reemplazados por N, los anillos fusionados mono, di o trisustituido opcionalmente con Rq; iv) naftilo, mono, di o trisustituido opcionalmente con Rq; v) un grupo hidrocarbono aromático monocíclico que tiene cinco átomos en el anillo, tiene un átomo de carbono el cual es ei punto de unión, tiene un átomo de carbono reemplazado por >0, >S, >NH o >N(alquilo de Ci_6), que tiene hasta un átomo de carbono adicional reemplazado opcionalmente por N, mono o disustituido opcionalmente con Rq y benzofusionado opcionalmente, con la condición de que dos o más de los átomos de carbono del anillo estén reemplazados por un heteroátomo, en donde la porción benzofusionada está mono, di o trisustituida opcionalmente con Rq; y vi) un grupo hidrocarbono aromático monocíclico que tiene seis átomos en el anillo, que tiene un átomo de carbono el cual es el punto de unión, que tiene uno o dos átomos de carbono reemplazados por N, que tiene un N oxidado opcionalmente al N-óxido, mono o disustituido opcionalmente con Rp y benzofusionado opcionalmente, en donde la porción benzofusionada está opcionalmente mono o disustituida con Rq; R3 se selecciona del grupo que consiste de H, halo y alquilo de Ci-6; n se selecciona de 0, 1 ó 2, con la condición de que, en donde R5 está unido a través de -S-, n es 1 ó 2; R4 se selecciona del grupo que consiste de H, halo o alquilo de C1-6 o un enlace covalente en el caso en donde está presente un enlace doble en la estructura anterior; Ar se selecciona del grupo que consiste de: A) fenilo, mono, di o trisustituido opcionalmente con Rr o disustituido en los carbonos adyacentes con -Oalquileno de C^O-, -(CH2)2-3NH-, -(CH2)i-2NH(CH2)-, -(CH2)2-3N(alquilo de C-1-4)- o -(CH2)i-2N(alquilo de Rr se selecciona del grupo que consiste de -OH, -alquilo de C-i-6, -Oalquílo de Ci-B, fenilo, -Ofenilo, bencilo, -Obencilo, -cicloalquilo de C3-6, -Ocicloalquilo de C3-6, -CN, -N02, -N(Ry)R (en donde Ry y R2 se seleccionan de manera independiente de H, alquilo de C-i-6 o alquenilo de Ci-6, o Ry y Rz pueden tomarse junto con el nitrógeno de unión, para formar un anillo, de otra manera, de hidrocarbono alifático, el anillo tiene 4 a 7 miembros, tiene opcionalmente un carbono reemplazado con >0, =N-, >NH o >N(alquilo de C-1.4), tiene opcionalmente un carbono sustituido con -OH, y tiene opcionalmente uno o dos enlaces no saturados en el anillo), -(C=0)N(Ry)Rz, -(N-R'JCOR1, -(N-R^SOzalquilo de C1-6 (en donde Rf es H o alquilo de Ci-6 o dos Rl en el mismo sustituyente pueden tomarse junto con la amida de unión para formar un anillo, de otra manera, de hidrocarbono alifático, el anillo tiene 4 a 6 miembros), -(C=0)alquilo de C^, -(S=(0)n)-alquilo de C1-6 (en donde n se selecciona de 0, 1 ó 2), -S02N(Ry)Rz, -SCF3, halo, -CF3, -OCF3, -COOH y -COOalquilo de C1-6; B) fenilo o piridilo fusionado a dos miembros del anillo adyacentes a una porción de hidrocarbono de tres miembros para formar un anillo aromático fusionado de cinco miembros, porción la cual tiene un átomo de carbono reemplazado por >0, >S, >NH o >N(alquilo de C1-4), y porción la cual tiene hasta un átomo de carbono adicional reemplazado opcionalmente por N, los anillos fusionados mono, di o trisustituido opcionalmente con Rr; C) fenilo fusionado a dos miembros del anillo adyacentes a una porción de hidrocarbono de cuatro miembros para formar un anillo aromático fusionado de seis miembros, porción la cual tiene uno o dos átomos de carbono reemplazados por N, los anillos fusionados mono, di o trisustituido opcionalmente con Rr; D) naftilo, mono, di o trisustituido opcionalmente con Rr; E) un grupo hidrocarbono aromático monocíclico que tiene cinco átomos en el anillo, que tiene un átomo de carbono el cual es el punto de unión, que tiene un átomo de carbono reemplazado por >0, >S, >NH o >N(alquilo de C1- ), que tiene hasta un átomo de carbono adicional reemplazado opcionalmente por N, mono o disustituido opcionalmente con Rr y benzofusionado opcionalmente, con la condición de que dos o más de los átomos de carbono del anillo están reemplazados por un heteroátomo, en donde la porción benzofusionada está mono, di o trisustituida opcionalmente con Rr; y F) un grupo hidrocarbono aromático monocíclico que tiene seis átomos en el anillo, que tiene un átomo de carbono el cual es el punto de unión, que tiene uno o dos átomos de carbono reemplazados por N, que tiene un N oxidado opcionalmente al N-óxido, mono o disustituido opcionalmente con Rr y benzofusionado opcionalmente, en donde la porción benzofusionada está opcionalmente mono o disustituida con Rr; R5 se selecciona del grupo que consiste de; I) -COOR6, en donde R6 se selecciona del grupo que consiste de H y -alquilo de C1-4, II) -CONR7R8, en donde R7 y R8 se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de Ci-6 y cicloalquilo de C3-5 opcionalmente sustituidos con hidroxi, o R7 y R8 pueden tomarse junto con el nitrógeno de unión para formar un anillo, de otra manera, de hidrocarbono alifático, el anillo tiene 5 a 7 miembros, tiene opcionalmente un carbono reemplazado con >0, =N-, >NH o >N (alquilo de C^) y tiene opcionalmente uno dos enlaces no saturados en el anillo; y iii) tetrazolilo, [1 ,2,4]triazol-3-ilsulfanilo, [1 ,2,4]triazol-3-ilsulfonilo, [1 ,2,4]triazol-3-sulfinilo y [1 ,2,3]triazol-4-ilsulfanilo, [1 ,2,3]triazol-4-ilsulfonilo, [1 ,2,3]triazol-4-sulfinilo y enantiómeros, diastereómeros y sales y ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos, excepto que la fórmula no incluye los compuestos de la siguiente fórmula y/o mezclas racémicas de tales compuestos: en donde Rq, Ar y R6 se seleccionan concurrentemente de los grupos que consisten de: CP# Rq Ar R6 R1 -Cl fenilo- -CH2CH3 R2 -Cl 3,4-diMeO-fenilo- -CH2CH3 R3 -Cl 4-MeO-fenilo- -CH2CH3 R4 -CH3 2-naftilo- -CH2CH3 R5 -CH3 1-naftilo- -CH2CH3 R6 -CH3 2- eO-fenilo- -CH2CH3 R7 -CH3 2-piridilo- -CH2CH3 R8 · -CH3 2-carboximetil-fenilo- -CH2CH3 R9 -CH3 3-piridilo- -CH2CH3 R10 -Cl 4-MeO-fenilo- -H R11 -Cl 3,4-diMeO-fenilo- -H R12 -CH3 2-naftilo- -H R13 -CH3 1-naftilo- -H R14 -CH3 2-MeO-fenilo- -H R15 -CH3 2-carboxi-fenilo- -H R16 -CH3 4-bifenilo -CH2CH3 R17 -CH3 4-bifenilo -H 48.- El uso de un antagonista del receptor de la CCK-1 para preparar un medicamento para tratar el dolor, la dependencia a los fármacos, la ansiedad, ataque de pánico, esquizofrenia, trastorno pancreático, trastorno secretor, trastornos de la motilidad, enfermedad funcional del intestino, cólico biliar, anorexia y cáncer en mamíferos, en donde dicho antagonista del receptor de la CCK-1 , de la fórmula general: en donde, R1 es un sustituyente en la posición 1 ó 2 seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, a) fenilo, mono, di o trisustituido opcionalmente con Rp o disustituido en carbonos adyacentes con -Oalquileno de C-),40-, -(CH2)2-3NH-, -(CH2)1-2NH(CH2)-, -(CH2)2.3N(alquilo de C-M)- O -(CH2)i_2N(alquilo de C-MXCHS)-; Rp se selecciona del grupo que consiste de -OH, -alquilo de Ci-6, -Oalquilo de Ci-6, fenilo, -Ofenilo, bencilo, -Obencilo, -cicloalquilo de C3-6, -Ocicloalquilo de C3-6, -CN, -N02, -N(Ry)Rz (en donde Ry y Rz se seleccionan de manera independiente de H, alquilo de C-i-6 o alquenilo de C-i-6, o Ry y Rz pueden tomarse junto con el nitrógeno de unión para formar un anillo de otra manera, de hidrocarbono alifático, el anillo tiene 4 a 7 miembros, tiene opcionalmente un carbono reemplazado con >O, =N-, >NH o >N(a!quilo de C-M), tiene opcionalmente un carbono sustituido con -OH, y tiene opcionalmente uno o dos enlaces no saturados en el anillo), -(C=O)N(Ry)R2, -(N-R^COR1, -(N-R^SOsalquilo de C1-6 (en donde R1 es H o alquilo de C1-6 o dos R* en el mismo sustituyente pueden tomarse junto con la amida de unión, para formar un anillo de otra manera, de hidrocarbono alifático, el anillo tiene 4 a 6 miembros), -(C=0)alquilo de Ci_6, -(S=(0)n)-alquilo de C -6 (en donde n se selecciona de 0, 1 ó 2), -S02N(Ry)Rz, -SCF3, halo, -CF3, -OCF3, -COOH y -COOalquilo de C1-6; b) fenilo o piridilo fusionado a dos miembros del anillo adyacentes a una porción de hidrocarbono de tres miembros para formar un anillo aromático fusionado de cinco miembros, porción la cual tiene un átomo de carbono reemplazado por >0, >S, >NH o >N(alquilo de C-i^), y porción la cual tiene hasta un átomo de carbono adicional reemplazado opcionalmente por N, los anillos fusionados mono, di o trisustituidos opcionalmente con Rp; c) fenilo fusionado a dos miembros del anillo adyacentes a una porción de hidrocarbono de cuatro miembros, para formar un anillo aromático fusionado de seis miembros, porción la cual tiene uno o dos átomos de carbono reemplazados por N, los anillos fusionados mono, di o trisustituidos opcionalmente con Rp; d) naftilo, mono, di o trisustituido opcionalmente con Rp; e) un grupo hidrocarbono aromático monocíclico que tiene cinco átomos en el anillo, tiene un átomo de carbono el cual es el punto de unión, tiene un átomo de carbono reemplazado por >0, >S, >NH o >N(alquilo de Ci-4), tiene hasta dos átomos de carbono adicionales reemplazados opcionalmente por N, mono o disustituido opcionalmente con Rp y benzofusionado opcionalmente, con la condición de que dos o más de los átomos de carbono del anillo estén reemplazados por un heteroátomo, en donde la porción benzofusionada está mono, di o trisustituida opcionalmente con Rp; f) un grupo hidrocarbono aromático monocíclico que tiene seis átomos en el anillo, que tiene un átomo de carbono que es el punto de unión, que tiene uno o dos átomos de carbono reemplazados por N, que tiene un N oxidado opcionalmente al N-óxido, mono o disustituido opcionalmente con Rp y benzofusionado opcionalmente, en donde la porción benzofusionada está opcionalmente mono o disustituida con Rp; g) adamantanilo o cicloaiquilo de C5-7 monocíclico, tiene opcionalmente uno o dos miembros de carbono reemplazados opcionalmente con >0, > NH o >N(alquilo de C1-4), y tiene opcionalmente uno o dos enlaces no saturados en el anillo, y tiene opcionalmente uno de los átomos del anillo sustituido con -OH, =0 o -CH3; h) un alquilo de C-i-8; i) alquilo de C1-4, monosustituido por un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de cualquiera de uno de a) a g); R2 se selecciona del grupo que consiste de: i) fenilo, mono, di o trisustituido opcionalmente con Rq o disustituido en los carbonos adyacentes con -Oalquileno de C1-4O-, -(CH2)2-3NH- -(CH2)i-2NH(CH2)-, -(CH2)2-3N(alquilo de C1-4)- o -(CH2)i-2N(alquilo de Ci- )(CH2)-; Rq se selecciona del grupo que consiste de -OH, -alquilo de Ci-6, -Oalquilo de Ci-6, fenilo, -Ofenilo, bencilo, -Obencilo, -cicloaiquilo de C3-6, -Ocicloalquilo de C3-6, -CN, -NO2l -N(Ry)Rz (en donde Ry y Rz se seleccionan de manera independiente de H, alquilo de C-i-6, alquenilo de C1-6, o Ry y Rz pueden tomarse junto con el nitrógeno de unión para formar un anillo, de otra manera, de hidrocarbono alifático, el anillo tiene 4 a 7 miembros, tiene opcionalmente un carbono reemplazado con >O, =N-, >NH o >N(alquilo de C1-4), tiene opcionalmente un carbono sustituido con -OH, y tiene opcionalmente uno o dos enlaces no saturados en el anillo, -(C=O)N(Ry)Rz, -(N-R^COR*. -(N-R^SOzalquilo de C1-6 (en donde * es H o alquilo de C-i-6 o dos R en el mismo sustituyente pueden tomarse junto con la amida de unión para formar, de otra manera, un anillo de hidrocarbono alifático, el anillo tiene 4 a 6 miembros), -(C=0)alquilo de C-i-6, -(S=(0)n)-alquilo de C1-6 (en donde n se selecciona de 0, 1 ó 2), - S02N(Ry)Rz, -SCF3, halo, -CF3, -OCF3, -COOH y -COOalquilo de C-t-6; ii) fenilo o piridilo fusionado a dos miembros del anillo adyacentes a una porción de hidrocarbono de tres miembros para formar un anillo aromático fusionado de cinco miembros, porción la cual tiene un átomo de carbono reemplazado por >0, >S, >NH o >N(alquilo de C1.4), y porción la cual tiene hasta un átomo de carbono adicional reemplazado opcionalmente por N, los anillos fusionados mono, di o trisustituido opcionalmente con Rq; iii) fenilo fusionado a dos miembros del anillo adyacentes a una porción de hidrocarbono de cuatro miembros, para formar un anillo aromático fusionado de seis miembros, porción la cual tiene uno o dos átomos de carbono reemplazados por N, los anillos fusionados mono, di o trisustituido opcionalmente con Rq; iv) naftilo, mono, di o trisustituido opcionalmente con Rq; v) un grupo hidrocarbono aromático monocíclico que tiene cinco átomos en el anillo, tiene un átomo de carbono el cual es el punto de unión, tiene un átomo de carbono reemplazado por >0, >S, >NH o >N(alquilo de Ci-ß), que tiene hasta un átomo de carbono adicional reemplazado opcionalmente por N, mono o disustituido opcionalmente con Rq y benzofusionado opcionalmente, con la condición de que dos o más de los átomos de carbono del anillo estén reemplazados por un heteroátomo, en donde la porción benzofusionada está mono, di o trisustituida opcionalmente con Rq; y vi) un grupo hidrocarbono aromático monocíclico que tiene seis átomos en el anillo, que tiene un átomo de carbono el cual es el punto de unión, que tiene uno o dos átomos de carbono reemplazados por N, que tiene un N oxidado opcionalmente al N-óxido, mono o disustituido opcionalmente con Rp y benzofusionado opcionalmente, en donde la porción benzofusionada está opcionalmente mono o disustituida con Rq; R3 se selecciona del grupo que consiste de H, halo y alquilo de C-i-6; n se selecciona de 0, 1 ó 2, con la condición de que, en donde R5 está unido a través de -S-, n es 1 ó 2; R4 se selecciona del grupo que consiste de H, halo o alquilo de C1-6 o un enlace covalente en el caso en donde está presente un enlace doble en la estructura anterior; Ar se selecciona del grupo que consiste de: A) fenilo, mono, di o trisustituido opcionalmente con Rr o disustituido en los carbonos adyacentes con -Oalquileno de Ci-40-, -(CH2)2-3NH-, -(CH2)i-2NH(CH2)-, -(CH2)2.3N(alquilo de C-M)- O -(CH2)i.2N(alquilo de Ci-4)(CH2)-; Rr se selecciona del grupo que consiste de -OH, -alquilo de C1-6, -Oalquilo de Ci-6, fenilo, -Ofenilo, bencilo, -Obencilo, -cicloalquilo de C3.6, -Ocicloalquilo de C3-6, -CN, -N02, -N(Ry)Rz (en donde Ry y Rz se seleccionan de manera independiente de H, alquilo de Ci-6 o alquenilo de C-i-6, o Ry y Rz pueden tomarse junto con el nitrógeno de unión, para formar un anillo, de otra manera, de hidrocarbono alifático, el anillo tiene 4 a 7 miembros, tiene opcionalmente un carbono reemplazado con >0, =N-, >NH o >N(alquilo de C- ), tiene opcionalmente un carbono sustituido con -OH, y tiene opcionalmente uno o dos enlaces no saturados en el anillo), -(C=0)N(Ry)Rz, -(N-R^COR4, -(N-R jSOsalquilo de d.6 (en donde Rl es H o alquilo de C-i-6 o dos R* en el mismo sustituyente pueden tomarse junto con la amida de unión para formar un anillo, de otra manera, de hidrocarbono alifático, el anillo tiene 4 a 6 miembros), -(C=0)alquilo de C1-6, -(S=(0)n)-alquilo de Ci-6 (en donde n se selecciona de 0, 1 ó 2), -S02N(Ry)Rz, -SCF3, halo, -CF3, -OCF3, -COOH y -COOalquilo de Ci-6; B) fenilo o piridilo fusionado a dos miembros del anillo adyacentes a una porción de hidrocarbono de tres miembros para formar un anillo aromático fusionado de cinco miembros, porción la cual tiene un átomo de carbono reemplazado por >0, >S, >NH o >N(alquilo de C1-4), y porción la cual tiene hasta un átomo de carbono adicional reemplazado opcionalmente por N, los anillos fusionados mono, di o trisustituido opcionalmente con Rr; C) fenilo fusionado a dos miembros del anillo adyacentes a una porción de hidrocarbono de cuatro miembros para formar un anillo aromático fusionado de seis miembros, porción la cual tiene uno o dos átomos de carbono reemplazados por N, los anillos fusionados mono, di o trisustituido opcionalmente con Rr; D) naftilo, mono, di o trisustituido opcionalmente con Rr; E) un grupo hidrocarbono aromático monocíclico que tiene cinco átomos en el anillo, que tiene un átomo de carbono el cual es el punto de unión, que tiene un átomo de carbono reemplazado por >0, >S, >NH o >N(alquilo de C1-4), que tiene hasta un átomo de carbono adicional reemplazado opcionalmente por N, mono o disustituido opcionalmente con Rr y benzofusionado opcionalmente, con la condición de que dos o más de los átomos de carbono del anillo están reemplazados por un heteroátomo, en donde la porción benzofusionada está mono, di o trisustituida opcionalmente con Rr; y F) un grupo hidrocarbono aromático monocíclico que tiene seis átomos en el anillo, que tiene un átomo de carbono el cual es el punto de unión, que tiene uno o dos átomos de carbono reemplazados por N, que tiene un N oxidado opcionalmente al N-óxido, mono o disustituido opcionalmente con Rr y benzofusionado opcionalmente, en donde la porción benzofusionada está opcionalmente mono o disustituida con Rr; R5 se selecciona del grupo que consiste de; I) -COOR6, en donde R5 se selecciona del grupo que consiste de H y -alquilo de C-i.4, II) -CONR7R8, en donde R7 y R8 se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de Ci_6 y cicloalquilo de C3-6 opcionalmente sustituidos con hidroxi, o R7 y R3 pueden tomarse junto con el nitrógeno de unión para formar un anillo, de otra manera, de hidrocarbono alifático, el anillo tiene 5 a 7 miembros, tiene opcionalmente un carbono reemplazado con >0, =N-, >NH o >N (alquilo de C1-4) y tiene opcionalmente uno dos enlaces no saturados en el anillo; y iii) tetrazolilo, [1 ,2,4]triazol-3-ilsulfanilo, [1 ,2,4]triazol-3-ilsulfonilo1 [1 ,2,4]triazol-3-sulfin¡lo y [1 ,2,3]tr¡azol-4-ilsulfanilo, [ ,2,3]triazol-4-ilsulfoniIo, [1,2,3]triazol-4-sulfinilo y enantiómeros, diastereómeros y sales y ásteres farmacéuticamente aceptables de los mismos.
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