UA79804C2 - Cck-1 receptor modulators - Google Patents

Cck-1 receptor modulators Download PDF

Info

Publication number
UA79804C2
UA79804C2 UAA200500955A UA2005000955A UA79804C2 UA 79804 C2 UA79804 C2 UA 79804C2 UA A200500955 A UAA200500955 A UA A200500955A UA 2005000955 A UA2005000955 A UA 2005000955A UA 79804 C2 UA79804 C2 UA 79804C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
phenyl
methyl
methoxy
dichloro
necessary
Prior art date
Application number
UAA200500955A
Other languages
English (en)
Inventor
Terrance D Barrett
J Guy Breitenbucher
Laurent Gomez
Michael D Hack
Liming Huang
Kelly J Mcclure
Magda F Morton
Clark A Sehorn
Nigel P Shankley
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of UA79804C2 publication Critical patent/UA79804C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

Опис винаходу
Даний винахід стосується модуляторів ССК-1 рецептора для лікування шлунково-кишкових розладів та 2 розладів СМ5 (центральної нервової системи). Більш конкретно, даний винахід стосується деяких піразольних сполук, що корисні як селективні агоністи або антагоністи ССК-1 рецептора, так само як і способів одержання таких сполук.
Холецистокінін (ССК) являє собою мозково-кишковий пептидний гормон, що локалізований як у шлунково-кишковій, так і центральній нервовій системах. Дія ССК опосередковується двома (-протеїн 70 здепленими рецепторами: ССК-1 (раніше ССК-А) та ССК-2 (раніше ССК-В/гастрин). Ці ССК рецептори експресовані по всій шлунково-кишковій системі та у різних частинах центральної нервової системи, включаючи кору, смугасте тіло, гіпоталамус, гіпокамп, нюхову цибулину, вагусні аферентні нейрони, у різних черевних нервах та у статевих шляхах.
ССК має ряд біологічних дій. ССК є основним гормональним регулятором скорочення жовчного міхура як 12 реакції на їжу. ССК стимулює панкреатичну та біліарну секреції | регулює шлунково-кишкову перистальтику, зокрема, перистальтику кишок та товстої кишки, ССК активує білковий синтез та ріст клітин, особливо у шлунково-кишковій системі та у підшлунковій залозі. ССК виступає як посередник нагодовування після їжі. ССК є важливим нейромодулятором та нейротрансмітером, що задіяний у розладах, пов'язаних з відчуттями тривоги та паніки. ССК модулює виділення допаміну. Відомо також, що ССК протидіє аналгезії, що індукована морфіном та бета-ендорфіном, та дії на ноцицепцію. Огляд ССК рецепторів, лігандів та їх активності можна знайти у роботі
ІР. ТиШо еї аїЇ., Ехр. Оріп. Іпмеві. Огидв (2000) 9(1), рр.129-146Ї). Ряд ССК-1 рецепторних антагоністів знаходиться зараз у клінічних випробуваннях, включаючи таразепід, девазепід та лінтитрипт. Аналогічні випробування фази Ії проводяться дослідницькою групою Койа Кезеагсп Сгоийр апа Рогеві І арогайгіев щодо декслоксиглюміду, ССК-1 антагоніста для лікування констипації, синдрому роз'ятреної товстої кишки та с 29 невиразкової диспепсії. Ге) он
С іа « с й ! о в М ев а со о о (22) декслоксислютмід їч-
Крім того, фірми КаКкеп РНІагптасеціїсаївє та Міїзирізпі-Токуо РІагтасеціїсаіїз очікують на регістрацію в
Японії локсиглюміду, ССК-1 рецепторного антагоніста для лікування шлунково-кишкового раку та панкреатиту.
Локсиглюмід є рацематом декслоксиглюміду. « 20 Ряд ССК-1 рецепторних агоністів знаходиться на стадії передклінічних досліджень. Фірма Сіахо Зтійй Кіїпе, -о с Іпс проводить дослідження (ЗУ 5823, (ЗУУ 7854, ЗУУ 7178 та СМУУ 8573, 1,5-бензодіазепінів для лікування жовчнокам'яної хвороби, шлунково-кишкових захворювань та ожиріння. ч ян " а 5 ре рих км ч пого б й як й а й - -й І и в г ї Її го щи се) м мя Й М ненн «-- нон он а і їй о а о о 50 Й ї» ст СИ 5821 Сл 7854
Крім того, фірма Ріїгег досліджує ССК-1 рецепторний агоніст, РО 170292, для лікування ожиріння.
У (патентах США за номерами 4826868 та 5164381) розкриті деякі піразоли для пом'якшення запалювання та лікування серцево-судинних розладів у ссавців, що мають загальну формулу: о в.
По) їй. х й бо ща і
З МАМ і в се й
З (У ре ж в. ' бо Ці сполуки не розглядаються як ССК-1 рецепторні модулятори, і не передбачається, що вони можуть використовуватись у лікуванні хворобливих станів, пов'язаних з ССК-1 рецепторною активністю.
У Іпатенті США за номером 5051518) розкриті деякі піразоли для пом'якшення запалювання та лікування серцево-судинних розладів у ссавців, що мають загальну формулу: іх
Ве Ми б Ек 70 ді з т. мк !
Ці сполуки не розглядаються як ССК-1 рецепторні модулятори, і не передбачається, що вони можуть /5 Використовуватись у лікуванні хворобливих станів, пов'язаних з ССК-1 рецепторною активністю.
Заявники відкрили, що деякі піразоли, як описано нижче, є корисними ССК-1 рецепторними модуляторами, агоністами та антагоністами, і більшість є у значній мірі антагоністами. Як такі, дані сполуки корисні для лікування ряду хворобливих станів, що пов'язані з ССК.
Даний винахід запроваджує ССК-1 рецепторні антагоністи, що мають загальну формулу:
І-Д- «М - 4 ке І се де о
К являє собою 1- або 2-позиційний замісник, що вибирається із групи, котра складається із водню, а) фенілу, що, при потребі, є моно-, ди- або три-заміщеним КР або ди-заміщеним по сусіднім вуглецевим атомам -ОС. далкілено-, -«СНа)».зМН-, -«СНа)4 2 МН(СН»)-, ««СНо)».зН(С. .далкіл)- або -«СН2)4.2М(С.лалкілСНа2)-;
КР вибирається із групи, що складається із -ОН, -С 4.валкілу, -ОС. валкілу, фенілу, -Офенілу, бензилу, З -Обензилу, -Сз вциклоалкілу, -ОСз вциклоалкілу, -СМ, -МО», -КЕУ В (де КУ та К7 вибираються, незалежно, із Н, (2
С. валкілу або С. валкенілу, або КУ та К7 можуть бути взяті разом з азотом приєднання з утворенням іншого со аліфатичного вуглеводневого кільця, зазначене кільце має від 4 до 7 членів, має, при потребі, один вуглецевий атом, заміщений 20, -М-, ЬМН або »М(С..далкіл), має, при потребі, один вуглецевий атом, заміщений -ОН, і (22)
Зз5 має, при потребі один або два ненасичених зв'язки у даному кільці), -С-О)Мщ(К Ук, -(мМ-ЕЗУсСОві, - -(М-8950»сС. валкілу (де В' являє собою Н або С 4 далкіл, або дві В/ у тому самому заміснику можуть бути взяті разом з амідом приєднання з утворенням іншого аліфатичного вуглеводневого кільця, зазначене кільце має від 4 до 6 членів), -«С-О)С. валкілу, -(5-(0)0-С..валкілу (де п вибирається із 0, 1 або 2), -502МЩ(КУ)КУ, -5СЕз, гало, « -СЕ,, -ОСЕ», -СООН та -СООС. валкілу;
Б) фенілу або піридилу, злитого по двом сусіднім кільцевим членам з трьохчленною вуглеводневою З с складовою з утворенням злитого п'ятичленного ароматичного кільця, зазначена складова має один вуглецевий » атом, заміщений 20, 25, »МН або »М(С. лалкілом), і зазначена складова має один додатковий вуглецевий атом, що заміщений, при потребі, М, зазначені злиті кільця, при потребі, моно-, ди- або три-заміщені КР; с) фенілу, злитого по двом сусіднім кільцевим членам з чотирьохчленною вуглеводневою складовою з утворенням злитого шестичленного ароматичного кільця, зазначена складова має один або два вуглецевих ї атоми, що заміщені М, зазначені злиті кільця, при потребі, моно-, ди- або три-заміщені КР; іс) а) нафтилу, що є, при потребі, моно-, ди- або три-заміщеним КР; о е) моноциклічної ароматичної вуглеводневої групи, що має п'ять кільцевих атомів, має вуглецевий атом, котрий є точкою приєднання, має один вуглецевий атом, замінений 20, 25, »МН або »М(С. лдалкілом), що має до о двох додаткових вуглецевих атомів, замінених, при потребі, М, що, при потребі, є моно- або ди-заміщеною КР і ї» що, при потребі, є бензозлитою, за умови, що два або менше зазначених вуглецевих кільцевих атоми замінені гетероатомом, де зазначена бензозлита складова є, при потребі, моно-, ди- або три-заміщеною КР;
У) моноциклічної ароматичної вуглеводневої групи, що має шість кільцевих атомів, має вуглецевий атом,
Котрий є точкою приєднання, має один або два вуглецевих атоми, що замінені М, має один атом М, що о окиснений, при потребі, до М-оксиду, при потребі, є моно-або ди-заміщеною К?" та, при потребі, є бензозлитою, де зазначена бензозлита складова, при потребі, є моно- або ди-заміщена КР; де 9) адамантанілу або моноциклічного Св уциклоалкілу, що має, при потребі, один або два вуглецевих члени, замінені, при потребі, 20, »МН або »М(С..лалкілом), і має, при потребі, один або два ненасичених зв'язки у 60 даному кільці, і має, при потребі, один із кільцевих атомів, що заміщений -ОН, 50 або -СН»;
МР) Су валкілу; ї) С4.лалкілу, моно-заміщеного замісником, що вибирається із групи, котра складається із будь-якого із від а) до 9);
В? вибирається із групи, що складається із: бо ї) фенілу, що, при потребі, є моно-, ди- або три-заміщеним КЗ або ди-заміщеним по сусіднім вуглецевим атомам -ОС. далкілено-, -«СНа)».3МН-, -«СНа)4 2 МН(СН»)-, ««СНо)».зМ(С..лалкіл)-або -«(СНо)42М(С 4 лалкілуу/СН»5)-;
КУ вибирається із групи, що складається із -ОН, -С 4.валкілу, -ОС. валкілу, фенілу, -Офенілу, бензилу, -Обензилу, -Сз вциклоалкілу, -ОСз вциклоалкілу, -СМ, -МО», --КУК- (де КУ та КУ вибираються, незалежно, із Н, Сівалкілу або С. валкенілу, або КУ та К- можуть бути взяті разом з азотом приєднання з утворенням іншого аліфатичного вуглеводневого кільця, зазначене кільце має від 4 до 7 членів, має, при потребі, один вуглецевий атом, заміщений 20, -М-, ЬМН або »М(С..далкіл), має, при потребі, один вуглецевий атом, заміщений -ОН, і має, при потребі один або два ненасичених зв'язки у даному кільці, -(С-О)М(В У, -(М-КОСОв, -(М-8950»сС. валкілу (де В' являє собою Н або С 4 валкіл, або дві В/ у тому самому заміснику можуть бути взяті разом з амідом приєднання з утворенням іншого аліфатичного вуглеводневого кільця, зазначене кільце має від 4 до 6 членів), -«С-О)С. валкілу, -(5-(0)4-С.-валкілу (де п вибирається із 0, 1 або 2), -802М(КУК-, -ЗСЕз5, гало, -Сг3, -ОСЕз, -СООН та -СООС. валкілу; ії) фенілу або піридилу, злитого по двом сусіднім кільцевим членам з трьохчленною вуглеводневою /5 Складовою з утворенням злитого п'ятичленного ароматичного кільця, зазначена складова має один вуглецевий атом, заміщений 20, 25, »МН або »М(С. лалкілом), і зазначена складова має один додатковий вуглецевий атом, що заміщений, при потребі, М, зазначені злиті кільця, при потребі, моно-, ди- або три-заміщені КУ; її) фенілу, злитого по двом сусіднім кільцевим членам з чотирьохчленною вуглеводневою складовою з утворенням злитого шестичленного ароматичного кільця, зазначена складова має один або два вуглецевих 20 атоми, що заміщені М, зазначені злиті кільця, при потребі, моно-, ди- або три-заміщені КУ; їм) нафтилу, що є, при потребі, моно-, ди- або три-заміщеним КУ;
М) моноциклічної ароматичної вуглеводневої групи, що має п'ять кільцевих атомів, має вуглецевий атом, котрий є точкою приєднання, має один вуглецевий атом, замінений 20, 25, МН або »М(С. валкілом), має один додатковий вуглецевий атом, замінений, при потребі, М, що, при потребі, є моно- або ди-заміщеною КУ і що, С 25 при потребі, є бензозлитою, за умови, що два або менше зазначених вуглецевих кільцевих атоми замінені о гетероатомом, де зазначена бензозлита складова є, при потребі, моно-, ди- або три-заміщеною КУ; та мі) моноциклічної ароматичної вуглеводневої групи, що має шість кільцевих атомів, має вуглецевий атом, котрий є точкою приєднання, має один або два вуглецевих атоми, що замінені М, має один атом М, що окиснений, при потребі, до М-оксиду, при потребі, є моно-або ди-заміщеною КР та, при потребі, є бензозлитою, З 30 де зазначена бензозлита складова, при потребі, є моно- або ди-заміщеною КУ; (ав)
ВЗ вибирається із групи, що складається із Н, гало та С. валкілу; со п вибирається із 0, 1 або 2, за умови, що коли о приєднана через -5-, п дорівнює 1 або 2;
В" вибирається із групи, що складається із Н, гало, С 16алкілу або ковалентного зв'язку у випадку, де у о 35 вищезазначеній структурі присутній подвійний зв'язок; ча
Аг вибирається із групи, що складається із:
А) фенілу, що, при потребі, є моно-, ди- або три-заміщеним К' або ди-заміщеним по сусіднім вуглецевим атомам -О 4.далкілено-, -«СНа)».зМН-, -««СНа)ї2 МН(СН»)-, ««СНо)».зМ(С..далкіл)- або -«СН»)4.2 (С. .далкілСНо)-; «
К' вибирається із групи, що складається із -ОН, -С 4.валкілу, -ОС. валкілу, фенілу, -Офенілу, бензилу, 40 -Обензилу, -Сз вциклоалкілу, -ОСз вциклоалкілу, -СМ, -МО», - (КУ (де ВУ та КЯ вибираються, незалежно, із Н, о) с С..валкілу або С. валкенілу, або КУ та К- можуть бути взяті разом з азотом приєднання з утворенням іншого з» аліфатичного вуглеводневого кільця, зазначене кільце має від 4 до 7 членів, має, при потребі, один вуглецевий атом, заміщений 20, -М-, "МН або »М(С.;.лалкілом), має, при потребі, один вуглецевий атом, заміщений -ОН, і має, при потребі, один або два ненасичених зв'язки у даному кільці), -(С-ОМ(В У, -(М-ВОСОВі, - -(М-8950»сС. валкілу (де В' являє собою Н або С 4 валкіл, або дві В/ у тому самому заміснику можуть бути взяті разом з амідом приєднання з утворенням іншого аліфатичного вуглеводневого кільця, зазначене кільце має від 4 ік до 6 членів), -«"С-О)С. валкілу, -(5-(0)4-С4 валкілу (де п вибирається із 0, 1 або 2), -502М(КУК-, -ЗСЕз, гало,
Го! -Сг,ь, -ОСЕ», -СООН та -СООС. валкілу;
В) фенілу або піридилу, злитого по двом сусіднім кільцевим членам з трьохчленною вуглеводневою о складовою з утворенням злитого п'ятичленного ароматичного кільця, зазначена складова має один вуглецевий
Чл» атом, заміщений 20, 25, »МН або »М(С. валкілом), і зазначена складова має один додатковий вуглецевий атом, що заміщений, при потребі, М, зазначені злиті кільця, при потребі, моно-, ди- або три-заміщені КК"
С) фенілу, злитого по двом сусіднім кільцевим членам з чотирьохчленною вуглеводневою складовою з утворенням злитого шестичленного ароматичного кільця, зазначена складова має один або два вуглецевих
Ге! атоми, що заміщені М, зазначені злиті кільця, при потребі, моно-, ди- або три-заміщені КГ"; р) нафтилу, що є, при потребі, моно-, ди- або три-заміщеним К"; де Е) моноциклічної ароматичної вуглеводневої групи, що має п'ять кільцевих атомів, має вуглецевий атом, котрий є точкою приєднання, має один вуглецевий атом, замінений 20, 25, МН або »М(С. валкілом), має один бо додатковий вуглецевий атом, замінений, при потребі, М, що, при потребі, є моно- або ди-заміщденою К' і що, при потребі, є бензозлитою, за умови, що два або менше зазначених вуглецевих кільцевих атоми замінені гетероатомом, де зазначена бензозлита складова є, при потребі, моно-, ди- або три-заміщеною К"; та
Е) моноциклічної ароматичної вуглеводневої групи, що має шість кільцевих атомів, має вуглецевий атом, котрий є точкою приєднання, має один або два вуглецевих атоми, що замінені М, має один атом М, що б5 окиснений, при потребі, до М-оксиду, при потребі, є моно- або ди-заміщеною К' та, при потребі, є бензозлитою,
де зазначена бензозлита складова, при потребі, є моно- або ди-заміщеною ВК";
В? вибирається із групи, що складається із:
І) -СООБ, де ЕК? вибирається із групи, котра складається із Н та -С. далкілу;
І) -СОМеЕ' 8, де В" та З вибираються, незалежно, із групи, котра складається із водню, С 4 валкілу та
С. вциклоалкілу, що, при потребі, гідрокси заміщений, або ВЕ" та 28 можуть бути взяті разом з азотом приєднання з утворенням іншого аліфатичного вуглеводневого кільця, зазначене кільце має 5-7 членів, має, при потребі, один вуглецевий атом, замінений 20, -М-, "МН або »М(Сі лдалкілом), і має, при потребі, один або два ненасичених зв'язки у даному кільці; та то І) тетразолілу, І1,2,АЗтриазол-3-ілсульфанілу, І1,2,АЗтриазол-3-ілсульфонілу,
І1,2,АЗтриазол-3-сульфінілу та І1,2,3)Ітриазол-4-ілсульфанілу, І1,2,3)Ітриазол-4-ілсульфонілу,
І1,2,3Ітриазол-4-сульфінілу та їх енантіомери, діастереомери та фармацевтично прийнятні солі і складні ефіри.
З урахуванням вищенаведеного посилання на (патент США за номером 5051518, стовпчики 20 та 21), винахід т заявника не включає сполук наступної формули, та/або рацемічних сумішей таких сполук, та/або фармацевтичних композицій, що містять такі сполуки або їх рацемічні суміші: о ч а - Аг т сч де ВЗ, Агта 5 вибираються одночасно із груп, що складаються із: о золі в| 01 т » о со тво (ббаомеотеню 00 оно Ф зв м
Яг 00 оно рхарбокотметиттент оно
Ве 0 ОНзЗлридих 000 СсНосна, « з - :» з - о Даний винахід все ж включає застосування таких сполук та/або їх рацемічних сумішей, та/або о фармацевтичних композицій, що містять такі сполуки або їх рацемічні суміші, для лікування пацієнтів (людей та інших ссавців) з розладами, пов'язаними з модуляцією зазначеного ССК-1 рецептора. Даний винахід також о включає способи одержання таких сполук та/або їх рацемічних сумішей. «з» Краще, коли В", що заміщена, при потребі, РР, як описано вище, вибирається із групи, котра складається із водню: а) фенілу, 5-, 6-, 7-, 8-бензо-1,4-діоксанілу, 4-, 5-, 6-, 7-бензо-1,3-діоксолілу, 4-, 5-, 6-, 1-індолінілу, д-, 5Б-, 6-, 7-ізоіндолінілу, 1,2,3,4-тетрагідро-хінолін-4,5,6 або 7-ілу, 1,2,3,4-тетрагідро-ізохінолін-4,5,6 або 7-ілу, о Б) 4-, 5-, 6- або 7-бензоксазолілу, 4-, 5-, 6- або 7-бензотіофенілу, 4-, 5-, 6- або 7-бензофуранілу, 4-, ко 5-, 6- або 7-індолілу, 4-, 5-, 6- або 7-бензтіазолілу, 4-, 5-, 6- або 7-бензімідазолілу, 4-, 5-, 6- або 7-індазолілу, імідазо|1,2-а|піридин-5,6, 7 або 8-ілу, піразоло|1,5-а|піридин-4,5,6 або 7-ілу, 60 /ЗН-піроло(2,3-Б|піридин-4,5 або б-ілу, 1Н-піроло|3,2-с|Іпіридин-4,6 або 7-ілу, 1Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-4,5 або 7-ілу, 1Н-піроло|З,2-ВІпіридин-5,6 або 7-ілу, с) 5-, 6-, 7- або в8-ізохінолінілу, 5-, 6-, 7- або д8-хінолінілу, 5-, 6-, 7- або д8-хіноксалінілу, 5-, б6-, 7- або 8-хіназолінілу, а) нафтилу, 65 е) фуранілу, оксазолілу, ізоксазолілу, 1,2,3-оксадіазолілу, 1,2,4-оксадіазолілу, 1,2,5-оксадіазолілу, 1,3,4-оксадіазолілу, тіофенілу, тіазолілу, ізотіазолілу, піролілу, імідазолілу, піразолілу, 1,2,3-триазолілу,
1,2,4-триазолілу, З-індоксазинілу, 2-бензоксазолілу, 2- або З-бензотіофенілу, 2- або 3-бензофуранілу, 2- або
З-індолілу, 2-бензтіазолілу, 2-бензімідазолілу, З-індазолілу,
Т) піридинілу, піридиніл-М-оксиду, піразинілу, піримідинілу, піридазинілу, 1-, 3- або 4-ізохінолінілу, 2-, 3- або 4-хінолінілу, 2- або З3-хіноксалінілу, 2- або 4-хіназолінілу, 1-окси-піридин-2,3 або 4-ілу, 9) циклопентилу, циклогексилу, циклогептилу, піперидин-2,3 або 4-ілу, 2-піролін-2,3,4 або б5-ілу,
З-піролін-2 або З-ілу, 2-піразолін-3,4 або б5Б-ілу, морфолін-2,3,5 або б-ілу, тіоморфолін-2,3,5 або б-ілу, піперазин-2,3,5 або б-ілу, піролідин-2 або З-ілу, гомопіперидинілу, адамантанілу,
Р) метилу, етилу, Н-пропілу, і-пропілу, п-бутилу, і-бутилу, Ебутилу, п-пентилу, пент-2-ілу, гексилу, 70 гекс-2-ілу, та ї) -С4-2алкілу, моно-заміщеного будь-яким із замісників, якому віддається перевага, від а) до 9).
Найкраще, коли БК", що заміщена, при потребі, БР, як описано вище, вибирається із групи, котра складається із Н, метилу, фенілу, бензилу, циклогексилу, циклогексилметилу, піридинілу, піридинілметилу та піридиніл-М-оксиду. Специфічні К' вибираються із групи, що складається із фенілу, 2-метокси-фенілу, З-метокси-фенілу, 4-метокси-фенілу, 2,3-диметокси-фенілу, З,4-диметокси-фенілу, 2-хлоро-фенілу,
З-хлоро-фенілу, 4-хлоро-фенілу, 2,4-дихлоро-фенілу, З,4-дихлоро-фенілу, 2,4-дихлоро-фенілу, 2,5-дихлоро-фенілу, 2-метил-фенілу, З-метил-фенілу, 4-метил-фенілу, 2,5-диметил-фенілу, 2-трифторометил-фенілу, З-трифторометил-фенілу, 4--рифторометил-фенілу, З-трифторометокси-фенілу, 4-трифторометокси-фенілу, 4-і-бутил-фенілу, бензилу, циклогексилу, піридин-2-ілу, піридин-З-ілу, піридин-4-ілу, 4-трифторометил-2-піридилу, 2-піридил-М-оксиду, 4-метансульфоніл-фенілу, 4-фенокси-фенілу, 4-ізопропіл-фенілу, 4-етокси-фенілу, 4-гідрокси-фенілу, 4-піридиніл-метилу, бензо|1,3|діокс-5-ілу, 2,3-діідро бензо|1,4|діоксин-б-ілу та циклогексилметилу.
Краще, коли КР вибирається із групи, що складається із -ОН, -СН з, -СНЬСН», і-пропілу, Ебутилу, -ОСН», -ОСНО.СНУ, -ОСН(СНУ)», циклопропілу, циклобутилу, циклопентилу, циклогексилу, -Оциклопентилу, с -Оциклогексилу, фенілу, -Офенілу, бензилу, -Обензилу, -СМ, -МО», -Ф(О)МН», -КОМ(СН»)», -ФКО)МН(СН»), Го) -МН(ІСО)Н, -МНСОСснН», -МСНУ(СО)нН, -МСНзСОснН», -МНЗО»СН», -МСНаУзЗО»СНз, -ФКО)СНз, -БОСН», -5025СН», -502МН», -502МНСОН», -502М(СНз)», -ЗСЕ5-Е, -СІ, -Вг, І, -СЕз, -ОСЕз, -ССООН, -сООСсСН», -СООСНоСН», -МН», -МНСНз, -МНОеНоСНз, -МН(СНЬСНоСН»з), -МН(СН(СНЗУІСНЬСНУ), -МН(алілу), -МН(СНо(СНУ»)»), /-МЩ(СНз)», -МеСНоСНз)», -МОСНУ(СНОСНЬСНУІ), -МСНУ(СНоСНУ), -МСНУ(СН(СН»я)»), / піролідин-2-он-1-ілу, азетидинілу, З піперидин-1-ілу, 2- або З-піролін-1-ілу, морфолін-4-ілу, тіоморфолін-4-ілу, піперазин-1-ілу, піролідин-1-ілу, «3 гомопіперидин-1-ілу.
Найкраще, коли КР вибирається із групи, що складається із водню, метилу, метокси, етокси, хлоро, фторо, со трифторометилу, трифторометокси, Іі-бутилу, метансульфонілу, фенокси, ізопропілу та гідрокси. Ге) з Краще, коли К2, що заміщена, при потребі, КУ, як описано вище, вибирається із групи, котра складається із: М
Її Ффенілу, 5-, 6-, 7-, 8-бензо-1,4-діоксанілу, 4-, 5-, 6-, 7-бензо-1,3-діоксолілу, 4-, 5-, 6-, 7-індолінілу, д-, 5Б-, 6-, 7-ізоіндолінілу, 1,2,3,4-тетрагідро-хінолін-4,5,6 або 7-ілу, 1,2,3,4-тетрагідро-ізохінолін-4,5,6 або 7-ілу, її) 4-, 5-, 6- або 7-бензоксазолілу, 4-, 5-, 6- або 7-бензотіофенілу, 4-, 5-, 6- або 7-бензофуранілу, 4-, « 20 5-, 6- або 7-індолілу, 4-, 5-, 6- або 7-бензтіазолілу, 4-, 5-, 6- або 7-бензімідазолілу, 4-, 5-, 6- або з 7-індазолілу, імідазо|1,2-а|піридин-5,6, 7 або 8-ілу, піразоло|1,5-а|піридин-4,5,6 або 7-ілу, с 1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-4,5 або б-ілу, 1Н-піроло|3,2-с|Іпіридин-4,6 або 7-ілу, 1Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-4,5 або :з» 7-ілу, 1Н-піроло|З,2-ВІпіридин-5,6 або 7-ілу, ії) 5-, 6-, 7- або в8-ізохінолінілу, 5-, 6-, 7- або 8-хінолінілу, 5-, 6-, 7- або 8-хіноксалінілу, 5-, 6-, 7- або 8-хіназолінілу, й -1 їм) нафтилу,
М) фуранілу, оксазолілу, ізоксазолілу, 1,2,3-оксадіазолілу, 1,2,4-оксадіазолілу, 1,2,5-оксадіазолілу, (се) 1,3,4-оксадіазолілу, тіофенілу, тіазолілу, ізотіазолілу, піролілу, імідазолілу, піразолілу, 1,2,3-триазолілу, со 1,2,4-триазолілу, З-індоксазинілу, 2-бензоксазолілу, 2- або З-бензотіофенілу, 2- або 3-бензофуранілу, 2- або
З-індолілу, 2-бензтіазолілу, 2-бензімідазолілу, З-індазолілу, та (ав) мі) піридинілу, піридиніл-М-оксиду, піразинілу, піримідинілу, піридазинілу, 1-, 3- або 4-ізохінолінілу,
Т» 2-, 3- або 4-хінолінілу, 2- або З-хіноксалінілу, 2- або 4-хіназолінілу. Найкраще, коли К2, що заміщена, при потребі, КУ, як описано вище, вибирається із групи, котра складається із фенілу, нафталінілу, піридинілу, тіофенілу, бензотіофенілу, фуранілу, бензофуранілу, індолілу, індолінілу, ізохінолінілу та хінолінілу.
Специфічні В? вибираються із групи, що складається із 4-метил-фенілу, 2-хлоро-фенілу, З-хлоро-фенілу, 4-хлоро-фенілу, З,4-дихлоро-фенілу, бензо|1,3|діоксол-5-ілу, 2,3-діїідро бензо|1,4)діоксин-6б-ілу, іФ) 4-метокси-фенілу, фенілу, 4-фенокси-фенілу, нафталін-2-ілу, піридин-З-ілу, 2-хлоро-піридин-З-ілу, ко піридин-4-ілметилу, 4-бензилокси-фенілу, 4-диметиламіно-фенілу, 4-бромо-3-метил-фенілу,
З-метокси-4-метил-фенілу, З-циклопентилокси-4-метокси-фенілу, 4-бромо-2-хлоро-фенілу, 4-бромо-фенілу, бо З-диметиламіно-фенілу, 4-морфолін-1-іл-фенілу, 4-піролідин-1-іл-фенілу, 4-(М-пропіламіно)-фенілу, 4-(М-ізобутиламіно)-фенілу, 4-діетиламіно-фенілу, 4-(М-аліламіно)-фенілу, 4-(М-ізопропіламіно)-фенілу, 4-(М-метил-М-пропіламіно)-фенілу, 4-(М-метил-М-ізопропіламіно)-фенілу, 4-(М-метил-М-етиламіно)-фенілу, 4-аміно-фенілу, 4-(М-метил-М-пропіламіно)-2-хлоро-фенілу, 4-(М-етил-М-метиламіно)-2-хлоро-фенілу, 4-(піролідин-1-іл)-2-хлоро-фенілу, 4-азетидиніл-фенілу, 4-(піролідин-2-он-1-іл)-фенілу, б5 4-бромо-3-метил-фенілу, 4-хлоро-3-метил-фенілу, 1-метил-5-індолінілу, 5-індолінілу, 5-ізохінолінілу, б-хінолінілу, бензо|1,3|діокс-5-ілу та 7-метокси-бензофуран-2-ілу.
Краще, коли КІ вибирається із групи, що складається із -ОН, -СН з, -СНоСнН», і-пропілу, (бутилу, -ОСН», -ОСНО.СНУ, -ОСН(СНУ)», циклопропілу, циклобутилу, циклопентилу, циклогексилу, -Оциклопентилу, -Оциклогексилу, фенілу, -Офенілу, бензилу, -Обензилу, -СМ, -МО», -Ф(О)МН», -КОМ(СН»)», -ФКО)МН(СН»), -МН(ІСОН, -«МНСОСсН», -МСНУСО)Н, -МСНЗзСОСснН», -МНЗО» СН», -МСНаУЗО»СНз, -ФКО)СН», -БОСН», -505СН», -502МН», -502МНСОН»з, -502М(СНз)», -ЗСЕ8-Е, -СІ, -Вг, І, -СЕз, -ОСЕз, -ССООН, -сбООСсСН»з, -СООСНоСН», -МН», -МНСНз, -МНОеНоСНз, -МН(СНЬСНоСН»з), -МН(СН(СНЗУІСНЬСНУ), -МН(алілу), -МН(СНо(СНУ»)»), /-МЩ(СНз)», -МеСНоСНз)», -МОСНУ(СНОСНЬСНУІ), -МСНУ(СНоСНУ), -МСНУ(СН(СН»я)»), / піролідин-2-он-1-ілу, азетидинілу, піперидин-1-ілу, 2- або З-піролін-1-ілу, морфолін-4-ілу, тіоморфолін-4-ілу, піперазин-1-ілу, піролідин-1-ілу, 70 гомопіперидин-1-ілу.
Найкраще, коли ЖК вибирається із групи, що складається із метилу, бромо, хлоро, метокси, циклопентилокси, фенокси, бензилокси, піролідинілу, М-метил-М-етиламіно та диметиламіно. Краще, коли є 0,1 або 2 КЗ замісники.
Краще, коли Ге вибирається із групи, що складається із -Н, -Р, СІ, Вг та -СН». т Найкраще, коли КЗ являє собою Н.
Краще, коли п дорівнює 0 або 1.
Краще, коли В" вибирається із групи, що складається із -Н, -Е та -СНУ.
Найкраще, коли 2" являє собою Н.
В одному із варіантів даного винаходу, якому віддається перевага, приєднаний до Аг вуглець є насиченим і має конфігурацію в ча
Ат | сч
В іншому варіанті даного винаходу, якому віддається перевага, приєднаний до Аг вуглець є ненасиченим і о має конфігурацію
Нав
ІСНаю ч т о с
Краще, коли Аг, заміщений, при потребі, Кг, як описано вище, вибирається із групи, що складається із:
А) фенілу, 5-, 6-, 7-, 8-бензо-1,4-діоксанілу, 4-, 5-, 6-, 7-бензо-1,3-діоксолілу, 4-, 5-, 6-, іа 7-індолінілу, д-, 5Б-, 6-, 7-ізоіндолінілу, 1,2,3,4-тетрагідро-хінолін-4,5,6 або 7-ілу, - 1,2,3,4-тетрагідро-ізохінолін-4,5,6 або 7-ілу,
В) 4-, 5-, 6- або 7-бензоксазолілу, 4-, 5-, 6- або 7-бензотіофенілу, 4-, 5-, 6- або 7-бензофуранілу, 4-, 5-, 6- або 7-індолілу, 4-, 5-, 6- або 7-бензтіазолілу, 4-, 5-, 6- або 7-бензімідазолілу, 4-, 5-, 6- або « 7-індазолілу, імідазо|1,2-а|піридин-5,6, 7 або 8-ілу, піразоло|1,5-а|піридин-4,5,6 або 7-ілу, 40. Н-піроло|2,3-Б|Іпіридин-4,5 або б-ілу, 1Н-піроло|3,2-с|Іпіридин-4,6 або 7-ілу, 1Н-піроло|2,3-с|піридин-4,5 або й с 7-ілу, 1Н-піроло|З,2-ВІпіридин-5,6 або 7-ілу, й С) 5-, 6-, 7- або 8-ізохінолінілу, 5-, 6-, 7- або д8-хінолінілу, 5-, 6-, 7- або 8-хіноксалінілу, 5-, 6-, и"? 7- або 8-хіназолінілу,
О) нафтилу,
Е) фуранілу, оксазолілу, ізоксазолілу, 1,2,3-оксадіазолілу, 1,2,4-оксадіазолілу, 1,2,5-оксадіазолілу, -І 1,3,4-оксадіазолілу, тіофенілу, тіазолілу, ізотіазолілу, піролілу, імідазолілу, піразолілу, 1,2,3-триазолілу, 1,2,4-триазолілу, З-індоксазинілу, 2-бензоксазолілу, 2- або З-бензотіофенілу, 2- або 3-бензофуранілу, 2- або о З-індолілу, 2-бензтіазолілу, 2-бензімідазолілу, З-індазолілу, та (ее) ЕР) піридинілу, піридиніл-М-оксиду, піразинілу, піримідинілу, піридазинілу, 1-, 3- або 4-ізохінолінілу, 2-, З- або 4-хінолінілу, 2- або З-хіноксалінілу, 2- або 4-хіназолінілу. о Найкраще, коли Аг, що заміщений, при потребі, К", як описано вище, вибирається із групи, котра чз» складається із фенілу, нафталінілу, бензофуран-З-ілу, 4, 5, б або 7-бензотіофенілу, 4, 5, 6 або 7-бензо|1,3)діоксолілу, 8-хінолінілу, 2-індолілу, З-індолілу та піридинілу. Специфічні Аг вибираються із групи, що складається із фенілу, 2-метил-фенілу, З-метил-фенілу, 4-метил-фенілу, 2,5-диметил-фенілу, 2-трифторометил-фенілу, З-трифторометил-фенілу, 2-фторо-З-трифторометил-фенілу, 2-фторо-фенілу, 2,3-дифторо-фенілу, 2-хлоро-фенілу, З-хлоро-фенілу, 4-хлоро-фенілу, 2,3-дихлоро-фенілу, З,4-дихлоро-фенілу, о 2,6-дихлоро-фенілу, З-йодо-фенілу, 2-хлоро-4-фторо-фенілу, бензофуран-зЗ-ілу, 2-метокси-фенілу, іме) З-метокси-фенілу, 4-метокси-фенілу, 2,3-диметокси-фенілу, З-трифторометокси-фенілу, 4-трифторометокси-фенілу, З-етокси-фенілу, З--рифторометилсульфаніл-фенілу, нафталін-1-ілу, нафталін-2-ілу, 60 бензо|бІгіофен-4-ілу, З-нітро-фенілу, бензо|1,3|діоксол-5-ілу. піридин-З-ілу та піридин-4-ілу, З-індолілу, 1-метил-індол-З-ілу, 4-біфенілу, З,5-диметил-фенілу, З-ізопропокси-фенілу, З-диметиламіно-фенілу, 2-фторо-5-метил-фенілу, 2-метил-З-трифторометил-фенілу. Краще, коли є 0, 1 або 2 К' замісники.
Краще, коли ЕК вибирається із групи, що складається із -ОН, -СН з, -СНоСН»з, -пропілу, Ї-бутилу, -ОСН»з, -ОСНО.СНУ, -ОСН(СНУ)», циклопропілу, циклобутилу, циклопентилу, циклогексилу, -Оциклопентилу, бо -Оциклогексилу, фенілу, -Офенілу, бензилу, -Обензилу, -СМ, -МО», -Ф(О)МН», -КОМ(СН»)», -ФКО)МН(СН»),
-МН(ІСО)Н, -МНСОСснН», -МСНУ(СО)Н, -МСНУзСОснН», -МНЗО»СН», -МСНаУЗО»оСНз, -ФКО)СН», -БОСН», -5025СН», -502МН», -502МНСОН», -502М(СНз)», -ЗСЕ5-Е, -СІ, -Вг, І, -СЕз, -ОСЕз, -ССООН, -сООСсСН», -СООСНоСН», -МН», -МНСНз, -МНОеНоСНз, -МН(СНЬСНоСН»з), -МН(СН(СНЗУІСНЬСНУ), -МН(алілу), -МН(СНо(СНУ»)»), /-МЩ(СНз)»,
ТМ(СНоСНУ», -МОНУ(СНоСНоСНаУ) -МоНУСНоСНУ), -МеНУ(СН(СН»)2), піролін-2-он-1-їілу, азетидинілу, піперидин-1-ілу, 2- або З-піролін-1-ілу, морфолін-4-ілу, тіоморфолін-4-ілу, піперазин-1-ілу, піролідин-1-ілу, гомопіперидин-1-ілу.
Найкраще, коли К' вибирається із групи, що складається із метилу, метокси, етокси, ізопропокси, диметиламіно, фторо, хлоро, йодо, трифторометилу, трифторометокси, нітро, фенілу (та 70 трифторометилсульфанілу.
Краще, коли В? вибирається із групи, що складається із:
І) -СОоОН, -СоОСснН», -СООСНоСН»,
І) -СОМН(СНая), -СОМН(СНЬСНяУ), -СОМН(СНЬСНоСНУ), -СОМН(СН(СНУЗ)»), сСОоМнН(СНЬСНоСНоСН»), -СоОМН(СН(СНУЗСНЬСН»), -СОМН(С(СН»)»), -СОМН(циклогексилу), -СОМН(2-гідрокси-циклогексилу), 75 -СОМ(СН5)»», -СОМСНУ(СНЬСНяІ), -СОМСнНаУ(СнНоСнНосСНЗУ) -СОоМСнНУуСНн(СНяз)»), -СОоМСнНУусСНнНоСнНосСНноСснН»), -сОоМснУу(СснН(СНяЗІСнНЬСНУ), СсОоМеНнУу(С(СНяз)ї) -СОоМ(СНоСН»)», -СО-піперидин-1-ілу, -СО-морфолін-4-ілу, -СО-піперазин-1-ілу, -СО-імідазолідин-1-ілу, -СО-піролідин-1-ілу, -СО-2-піролін-1-ілу, -СО-З-піролін-1-ілу, -СбО-2-імідазолін-1-ілу, -СО-піперидин-1-ілу та
І) -тетразолілу, 1Н-П1,2,4)гриазол-5-ілсульфінілу, 1Н-П1,2,4)гриазол-5-ілсульфонілу, 20.1Н-П1,2,А)гриазол-5-ілсульфанілу.
Найкраще, коли Е? вибирається із групи, що складається із -СООН та тетразол-5-ілу.
Вираз "їх фармацевтично прийнятні солі та ефіри" стосується тих сольових та ефірних форм сполук даного винаходу, що є очевидними для хіміка-фармацевта, тобто тих форм, що є нетоксичними і сприятливо впливають на фармакокінетичні властивості зазначених сполук даного винаходу. Такими сполуками зі сприятливими с 25 фармакокінетичними властивостями, котрі є очевидними для хіміка-фармацевта, є нетоксичні сполуки, які мають о такі фармакокінетичні властивості, що забезпечують достатню сприйманість, абсорбцію, розподіл, метаболізм та екскрецію. Іншими чинниками, більш практичного плану, котрі також важливі при виборі, є ціна сировинних матеріалів, легкість кристалізації, вихід, стійкість, гігроскопічність та плинність результуючих ліків. Крім того, прийнятні солі карбоксилатів включають натрій, калій, кальцій та магній. Приклади придатних катіонних « 30 солей включають бромистоводневі, йодистоводневі хлористоводневі, перхлоратні солі, солі сірчаної, малеїнової, о фумарової, яблучної, винної, лимонної, бензойної, мигдалевої, метансульфонової, гідроетансульфонової, бензолсульфонової, щавлевої, пальмової, 2-нафталінсульфонової, р-толуолсульфонової, 00 циклогексансульфамінової та сахаринової кислот. Приклади придатних ефірів включають такі ефіри, де один або Фо більша кількість карбоксильних замісників замінені р-метоксибензилоксикарбонілом, 35 2,4,6-триметилбензилоксикарбонілом, 9-антрилоксикарбонілом, СснНЗзЗоньЬСОО., - тетрагідрофур-2-ілоксикарбонілом, тетрагідропіран-2-ілоксикарбонілом, фур-2-улоксикарбонілом, бензоїлметоксикарбонілом, р-нітробензилоксикарбонілом, 4-піридилметоксикарбонілом, 2,2,2-трихлороетоксикарбонілом, 2,2,2-трибромоетоксикарбонілом, Ї-бутилоксикарбонілом, « іамілоксикарбонілом, дифенілметоксикарбонілом, трифенілметоксикарбонілом, адамантилоксикарбонілом, 40 2-бензилоксифенілоксикарбонілом, 4-метилтіофенілоксикарбоніломаботетрагідропіран-2-ілоксикарбонілам. т с Сполуки Таблиці 1 а, яким віддається перевага, що були одержані згідно з методами синтезу, окресленими ч» на Схемі А та описаними у Способі 2, даються формулою: п ц -і 2 що се) со де К2, В! та Аг вибираються одночасно із груп, що складаються із: о ї» 55 о ю 5 мметилсенлу (йметксисених (Зметжюифеняу 32. в ммелилсенлу (йметкитених 0 метифеняу 00000007, 60 - й й в ммелилсенлу (йметкисених ОО (хлорофеня 00000007, р.
Феніл- (4-метокси-феніл)- Нафталін-2-іл- 449,2 о і сч о з зо о со
Ф зв т « ю З с
І» 4 -
Ф со я. о ї» о ю бо бе 1 меттфенту (атрифторометит фени 5 меттфенту ОО (атрифторометит 1 15У 176 |((4-метил-феніл)- (4-трифторометил-феніл)- (3-метил-феніл)- 465,1 о і сч о з зо о со
Ф зв т « ю З с
І» 4 -
Ф со я. о ї» о ю бо бе сю єентго 0 й метожситеніу зи тент 0000 (й метожоитенлу-12- 242 |(2-хлоро-феніл)- (4-метокси-феніл)- (З-метокси-феніл)- 463,1 о і
Сполуки Таблиці 16, яким віддається перевага, котрі були одержані згідно зі способами синтезу, що окреслені на схемах А, Н, у та Ї даються формулою: тур с кг Аг о де К2, В! та Аг вибираються одночасно із груп, що складаються із: « зо о со
Ф з5 в віз Венхпсідокотяи: (Ємелитфени) (змелифеняу зго (яхлоросфрених (й метюсифенях оЗіотоююю 11 « вот Недталюоі 000 Бенихо 0000 Змемежену о заз Бен зідоєетвт: бен 000 мелені 1 З с заз (вядихлорофенту бадиюлоротениу (бдиметмтфент з зо (вядихлороденту (олдиклоросренлу (Зхлоросреня зов (вддиклорофрент (ол-диклоро-ренту (вівопролоксифеня зов (вядихлорофенту (блдиклоротрени) (офтровметифеняу 1 5 вот (вддиклорофрентх (ол-диклоро-реніту. метил зтвифторометил ня
В. зов (вядихлорофенту (тідроюитфенту (з мелипфенії) Кврнентмей
Ф зов (вддиклорофент (йетжисренту (метисеняу 00001 со (830 Нафталінбіл. (Аетоюиєфенл СЗхлорофенл 1111 зві (ВядихлюроФенту (етжсифени) (зхлороефенту - Ж зво (вддиклорофентх (оБдиклоро-ренту (хлороенту 1 щ заз (йжлорофениу 0 (метосисфеня) (ахлеюфеняу 000 (за (Зладихлоро-феніл (а-метоксисфеніл). (Зтрифторометилсульфаніл-фенії. | 7
Сполука 328 була одержана шляхом деметилювання Сполуки 1. 59 Сполуки Таблиці 2, яким віддається перевага, котрі були одержані згідно зі способами синтезу, окресленими
ГФ) на Схемі А та описаними у Способі 2 або Прикладі 71, подані формулою: б. Оу утро ті - Аг де В? та Аг вибираються одночасно із груп, що складаються із: бо Прикл. в2 Аг Мені"
(4-метокси-феніл)- Бензофуран-З-іл- 469,2 (4-метил-феніл)- (1Н-індол-3-іл)- 452,2 (4-метил-феніл)- (1-метил-1Н-індол-3-іл)- 466,2 (3,4-дихлоро-феніл)- Бензофуран-зЗ-іл- 5071
Бензої|1,3|діоксол-5-іл- |Бензофуран-З-іл- 483,2 (2-хлоро-феніл)- Бензофуран-зЗ-іл- д7З1 (4-фенокси-феніл)- Бензофуран-3-іл- 531,2 й й й й й й
Сполуки Таблиці За, яким віддається перевага, котрі були одержані згідно зі способами синтезу, окресленими на Схемах А, В, С, О та Н та описаними у Прикладах 64-68, 7З та 74, подані формулою: та -М
М з Тед
І- де В? та КО -у- вибираються одночасно із груп, що складаються із:
Таблиця За менг (64. (4-метил-феніл)- (2-гідрокси-циклогексил-карбамоїл)- 524,2 сч (66. (4-метил-феніл)- (диметил-карбамоїл)- 454,2 (о) (67. (а-метил-феніл)у- (метил-карбамоїл)- 440,2 ев | (4-метил-феніл)- |(4-метил-піперазин-1-карбоніл)- 509,2 ! ! ! нище ! « зо Сполуки Таблиці Зб, яким віддається перевага, котрі були одержані згідно зі способами синтезу, що окреслені на Схемах О та І, подані формулою: | «в) с
ВЕ- -М чі 1-М З щ - (22) 2 А
Кк ї- де ВК? та КО-У- вибираються одночасно із груп, що складаються із:
Таблиця ЗБ « моз 50 (74. (й-метил-феніл). (4-метокси-феніл)- |(З-метил-феніл)- (1 Н-тетразол-5-іл)- 451,2 с (129. (З А-дихлоро-феніл)- (4-метокси-феніл)- |(З-метил-феніл)- (1Н-тетразол-5-іл)-(З)енантіомері 505,3 :з» 130. (З А-дихлоро-феніл)- (4-метокси-феніл)- |(З-метил-феніл)- (1Н-тетразол-5-іл)-(рацемічний) 505,1 131. (З-дихлоро-феніл)- (4-метокси-феніл)- |(З-метил-феніл)- (1Н-тетразол-5-іл)-(К)енантіомері 505,3 (132. |Бензо/1,ЗІдіоксол-Б-іл (2,5-дихлоро-феніл)- |(З-хлоро-феніл)- (1 Н-тетразол-5-іл)- 539,0 - (135. ЗА-дихлоро-феніл- (4-метокси-феніл)- |(З-метил-феніл)- (2Н-(1,2,4|-триазол-3-ілсульфанілметил)- 550,1 (136. (4-метил-феніл)- (4-метил-феніл)- (З-метил-феніл)- (2Н-І(1,2,4|-триазол-3-сульфінілметил)- 496,2 (Се) | 137. (4-метил-феніл)- (4-метил-феніл)- (З-метил-феніл)- (2Н-11,2,4|-триазол-3-сульфонілметил)- 512,2 со | 138. |З4-дихлоро-феніл- (4-метокси-феніл)- |(З-метил-феніл)- (2Н-(/1,2,4|-триазол-З-сульфонілметил)-(З)енантіомері 582,3 (335 (4-метил-феніл)- (4-метил-феніл)- (З-метил-феніл)- (2Н-(1,2,4|-триазол-3-ілсульфанілметил)- ШІ («в)
Т» Сполуки Таблиці 4, яким віддається перевага, котрі були одержані згідно зі способами синтезу, що окреслені на Схемах Е та Е та описані у Способах 4 та 6, подані формулою: се) т о -к з он
По) в бо 2 1 . . де К-так вибираються одночасно із груп, що складаються 1з:
Таблиця 4 мене в5 (4-фенокси-феніл)- (4-трет-бутил-феніл)- 531,2 54 (3,4-дихлоро-феніл)- (4-метансульфоніл-феніл)- 529,1 во (Зметхжитметтстени 0 (ймелилсенлу 0004413. о і см 5 о з зо о со
Ф з й «
Сполуки Таблиці ба, яким віддається перевага, котрі одержані згідно зі способами синтезу, що окреслені на З7З 70 Схемах Е та Е та описані у Способах 4 та 6, подані формулою: с о ; т теку ен «7 -І
Ге) де Кгтав! вибираються одночасно із груп, що складаються із: со ге Шк ть о юю
Сполуки Таблиці 50, яким віддається перевага, котрі одержані згідно зі способами синтезу, що окреслені на 60 Схемі І та описані у Прикладі 105, подані формулою: г
Ше. он ко б5 де В?тав! вибираються одночасно із груп, що складаються із:
Таблиця 5Б6 мен 78. (а-диметиламіно-феніл)- Піридин-2-іл 4272 (ві. (2-хлоро-піридин-3-іл)- (2,4-дихлоро-феніл)- 486/488 (ве Нафталіноіл. (Піридичаллметил. ав (3,4-дихлоро-феніл)- (5-трифторометил-піридин-2-іл)- ШІ
Сполуки Таблиці 6, яким віддається перевага, котрі одержані згідно зі способами синтезу, що окреслені на
Схемах Е, Е та І і описані у Способах 4 та 6, подані формулою: ш теку щі щи Ї щ щ де В? та Е! вибираються одночасно із груп. що складаються із: нн титі й
Таблиця 6 о (49. (З А-дихлоро-феніл)- з88,9 поз « 800 ((ЗА-дихлоро-феніл)- 5 о (301 Бензор1,ЗІдіоксол-Б-іл- 433,3 зо (вхлоро-ренту; зи со зюз (вхпоро-ренту зво Ф | зо5. (4-фенокси-феніл)- 399,1 ї- (306. (4-фенокси-феніл)- 481,1 (807. (4-диметиламіно-феніл)- А4З2.А 308. (4-бромо-3-метил-феніл)- А81,А « (З-циклопентилокси-4-метокси-феніл)- 503,5 чо (зав (ам-дихлоро-феніл)- 1 не ч» Сполуки Таблиці 7, яким віддається перевага, котрі одержані згідно зі способами синтезу, що окреслені на " Схемах Е та Е і описані у Способах 4 та 6, подані формулою: св 4 М
З -щ їх ан -і - т в (ее) Я Я де В? та В! вибираються одночасно із груп, що складаються із: («в)
Таблиця 7 ї» мені (63. (7-метокси-бензофуран-2-іл)- (4-фенокси-феніл)- 5454 вто. ((7-метокси-бенгофуран-2-іл)- (4-трифторометокси-феніл)- | 537,3 25 (311. (7-метокси-бензофуран-2-іл)- (4-метил-феніл)- 467 А
Ф, | 812. | -метокси-бензофуран-чіл)- зв
Сполуки Таблиці ва, яким віддається перевага, котрі одержані згідно зі способами синтезу, що окреслені на
Схемах Е та Е і описані у Способах 4 та 6, подані формулою: 60 т о
Е м н й б5 де Кгтав! вибираються одночасно із груп, що складаються із:
ю
Сполуки Таблиці 80, яким віддається перевага, котрі одержані згідно зі способами синтезу, що окреслені на 7/5 бхемі І, подані формулою: о -М
М і ан й вк
Но де В?тав! вибираються одночасно із груп, що складаються із: см о ва (нафто 0 Бениг (ва диеттамнофени, Бенят 1 ч й й й во (диметитамно-фенлх (меммлфенту 203. о (839 (адиметиламінофеніл). (а-метансульфоніл-фені зю |венюплідюєютьт Бенит 1 Фо ви (Вдиметипамнофенлх (обдиметилтенту 1 Ф за2 (Здиметиламіно-феніг). а-метокси-феніл» і -
Сполуки Таблиці 9, яким віддається перевага, котрі одержані згідно зі способами синтезу, що окреслені на
Схемі І, подані формулою:
З « ек чаї да Он о с де ;» де Кгтав! вибираються одночасно із груп, що складаються із: -
Ф /з5 диюеттемнофенту 0000 (Аметтфеняу 202 со я. о
І» 5 детмламнофентлу 0000 (йметмлфениу 4683 ов зв (иморфолнаіяфениу 0000 (йметмлфеняу 3822 (89 Пхлоро-а(етил-метиламіно)феніль (4-метил-фенілу | 488и щі ю во зах адиметитамнофрент. (Циклотксилметит зе |(йдиметиламнодфенту 00 Придинятмете б5 346 /|(4-диметиламіно-феніл)- Бензил-
зап (бдюееттемногрентх 00 (бдиметттент зав (здиметитемнофрент 0 метєифенту зв (йпперидинллсренлх 000 (метилфенту зво метил тропіламно)ених (йметитфенту зо (йлопропілеміноєфеніт» (мелену зво (йпіролдинтпсенлу 0000 аметилсенту 0 зво (проплемнюченлх 00 метифеняу зо Ірхлорол-метилтвопілемної фени: (йсмелизренту
Я зв (сазелидинлілсених 000 аметилсенту 0 зв Песацетитниетитемнорсених З (Аметмлфент 1
Сполуки Таблиці 10, яким віддається перевага, котрі одержані згідно зі способами синтезу, що окреслені на
Схемі Н, подані формулою: току в Дг де К2, В! та Аг вибираються із групи, що складається із: 2 сч 8; « зо о со
Ф зв м « 2 не; с . зву (Видиклоросрени) (й метоюифеня) обенлцЕктереаюмей 1 з зов (задиклорофенту (й метоюифенілу (з хлоро-реніт Кестересномев зве (видиклоросрени) (й метоксифенілу (гхлоросфеніл) КЕХтереоомеі 4 збо (видиклоросрени) (й метокси-фенілу (я метоксифеніл) ЦЕстереовюмей - зві (задиклорофенту (й метоюифенілу (4 диклоро-феніл ЦЕстереовомеі
Ф збо (задиклорочренту (-метокичфеніпу.-(Зметилфенілу(Естеревсюмеі зоз (задиклорофенту (й метоюифенілу (а метилфенілу(Естеренемеі шкі (зва |Бензо/ Зідіоєсол-Біл. (детокси-феніл). (Зхлоро-феніл)(Е)стересіомері о 50
Наступні сполуки, яким віддається перевага, були одержані згідно зі способами синтезу, що окреслені на ї» Схемах А, В, С, О та у) і описані у Прикладах 76, 139, 133, 134, 140, 141, 336 та 343: 3-І5-(3,4-дихлоро-феніл)-1-(4-метокси-феніл)-1Н-піразол-3-іл|-2-метил-2-т-толіл-пропіонова кислота (Приклад 76); 22 3-І5-(3,4-дихлоро-феніл)-1-(4-метокси-феніл)-1Н-піразол-3-іл|-2-фторо-2-т-толіл-пропіоснова кислота
Ге! (Приклад 139); 3-І5-(3,4-дихлоро-феніл)-1-(2,4-дихлоро-феніл)-1Н-піразол-3-іл|-2--3-диметиламіно-феніл)-пропіонова де кислота (Приклад 133); 3-І5-(3,4-дихлоро-феніл)-1-(2,4-дихлоро-феніл)-1Н-піразол-3-іл|-2-хінолін-8-іл-пропіонова кислота 60 (Приклад 134); 4-(1,5-ди-р-толіл-ІН-піразол-З3-іл)-3-т-толіл-масляна кислота (Приклад 140); 5-І5-(3,4-дихлоро-феніл)-1-(4-метокси-феніл)-1Н-піразол-З3-іл|-4-т-толіл-пентанова кислота (Приклад 141); 5-(2-І5-(3,4-дихлоро-феніл)-2-(4-метокси-феніл)-2Н-піразол-3-іл|-1-т-толіл-етил)-1Н-тетразол. (Приклад 336); та 65 3-(2-(4-метокси-феніл)-5-р-толіл-2Н-піразол-3-іл|-2-нафталін-1-іл-пропіонова кислота (Приклад 343).
Сполуки Таблиці 11, яким віддається перевага, котрі одержані згідно зі способами синтезу, що окреслені на
Схемах А, Е та Е, подані формулою: о 1 М
К-юое сь -щ- в: де Кгтав! вибираються одночасно із груп, що складаються із:
Таблиця 11 (б-метокси-піридин-З-іл)- (3,5-біс-диметиламіно-феніл)- (4-метил-феніл)- (875. (З-диметиламіно-4-метокси-феніл)- (4-метил-феніл)-
Сполуки Таблиці 12, яким віддається перевага, котрі одержані згідно зі способами синтезу, що окреслені на Ге 25 Схемах А, В, С, О, Н та), подані формулою: в ттій (о) що дв а ї ше «І 30 АЖ сі (ав) де КО-У- вибирається із групи, що складається із: Ге)
Таблиця 12 (22) зв м (5-оксо-4,5-дигідро-1Н-(1,2,4|)триазол-3-ілсульфаніл)-метил- (ЗН-(1,2,3)триазол-4-ілсульфаніл)-метил- (2Н-І(1,2,4)триазол-3-сульфініл)-метил- « 20 Сполуки Таблиці 13, яким віддається перевага, котрі одержані згідно зі способами синтезу, що окреслені на -о с Схемі Н, подані формулою: .
М а Е зу, ні озон -І де В? та Е! таких (7) стереоізомерних сполук вибираються одночасно із груп, що складаються із: (се) Таблиця 13 со (зт (4-диметиламіно-феніл)- (4-диметиламіно-феніл)- о зво (а диметипамнофеніт)
Чл» (зв. (а-диметиламіно-феніл)- (4-хлоро-феніл)- (4-диметиламіно-феніл)- |Бензо|1,3|діоксол-5-іл- о (а хлоро-феніл). тю 60 (4-хлоро-феніл)- (4-диметиламіно-феніл)- зво (а хлоросрені. (4-хлоро-феніл)- (4-хлоро-феніл)- (зва |(а-хлоро-феніл); (4-хлоро-феніл)- Бензої|1,3|діоксол-5-іл- 395 |/Феніл- Нафталін-2-іл-
(і хлорореня).
Бензої|1,3|діоксол-5-іл- (4-диметиламіно-феніл)-
Бензої|1,3|діоксол-5-іл- (4-хлоро-феніл)- (402 (Бензо/! Зідіоксол-Біл-
Бензої|1,3|діоксол-5-іл- Бензої|1,3|діоксол-5-іл- й й ши й й
Наступні сполуки, яким віддається перевага, одержані згідно зі Схемою А та як описано у Способі 2: 2-бензофуран-3-іл-3-(1-(4-метокси-феніл)-5-р-толіл-1Н-піразол-3-іл|-пропіонова кислота; та 2-бензофуран-3-іл-3-І5-(4-хлоро-феніл)-1-(4-метокси-феніл)-1Н-піразол-З-іл|-пропіонова кислота.
Описані вище сполуки можуть бути одержані згідно з процесами, що відомі у даній галузі та/або описані на /5 схемах і у прикладах, котрі подані нижче. Для одержання різновиду сполук можуть використовуватись вихідні матеріали, що несуть потрібні замісники, з використанням реакційної схеми із застосуванням відповідного протектування або без нього. Вихідні матеріали можуть отримуватись із комерційних джерел або можуть бути синтезовані з використанням способів, що відомі фахівцям у даній галузі. Як альтернатива, може виникнути потреба у використанні замість потрібного замісника придатної групи, котра може переноситись через дану го реакційну схему та заміщуватись у відповідний спосіб потрібним замісником. На даних Схемах піразол зображений пунктирними лініями, що вказує на те, що звичайне положення ненасиченості залежить від положення К " замісника. Будь-який продукт, що містить хіральний центр, може бути розділений на свої енантіомери методом високоефективної рідинної хроматографії з використанням хіральної стаціонарної фази.
Схема Я Ге . в! ш о)
Ге Де кдякуси ап Піирісихосльна
Ж Узпорепгя Е Еї В зни Ще дл т в 1 до
Ге 1 - т а в'чНнна К що М Еж З Гила «
СЕ Гн | Глісдвчавутития а Нідпоплгеноз
Енилатне о длюлування В! 9) й з м вгпл пут й с в'ннннх А пляр япкідрй т" да Ге») і -
Мас те; Аг. - в ОН ов в Кк «7 ож
М. , мч А с и че Ту « - бла
У айс і Єналютис т і: М у да Іг- РАН. ініз Ат Агіжисен висіяч - с хом В . и? в в мм 9 Сус іа ная, ї
Ц 1 п. - | в тя ді рі Ак коли Р-Н, свихтетне ви ан
Га длкілишиим т або е (се) . вв елекжфільніст Я ліряжнчні, ан го да з диержаннямч гасхдікфі кехнаної В ікотіжс пдроло (ее) ав! 20 З посиланням на Схему А подаються наступні доповнення та зауваження. А1 виділяється, переважно, у
І» вигляді енольної солі. Окрім солі літію можуть також використовуватись солі натрію та калію. А2 утворюється як суміш регіоїзомерів з переважанням 1,5- або 1,3-ізомерів. А? регіоїзомери можуть розділятись та застосовуватись у подальшому окремо.
Відновлення до А4 може проводитись за допомогою ряду агентів відновлення, включаючи ОІВАЇ-Н та 29 ЦАЇІНа. Перетворення спирту А4 у бромід, йодид або мезилат А7 може проводитись з використанням різних
ГФ) агентів, включаючи РВгз, СВГ//РРНз, Іо//мідазол або МеСІ/ТЕА. Енолатне алкілування до АВ може проводитись з допомогою В як водню або алкілу. Коли В" є воднем у АЗ8, як алкіл або галоген у АУ 7 може бути отримана шляхом енолатного алкілування або електрофільного фторування. Різні вихідні матеріали АТО можуть бути во придбані у торгівельній мережі або деякі з них можуть бути синтезовані шляхом гомологізації арильних альдегідів з використанням хімії що описана УУапо |Зупіпейс Соттипісайопз 29, (1999), 2321), або
МікоїаіЇсгук (9. Ат. Спет. Зос. 120, (1008), 11633). б5
Схема Б в! в ді! а з ан в
Й б й пак ДУ ню г сере лкії ж В----- С 2 т й дм ца АБО рвав зо вт нг ' о в у масм 1 в Зх ион С да бл я
Б лагкічЕ о. . Сіл СУщу Как
І т Назоу, що м п ке дк т али ВЕ ца ва а Е4 ЕХ
З посиланням на Схему В подаються наступні доповнення та зауваження. Відновлення до В1 може проводитись за допомогою ряду відновлювальних агентів, включаючи ОІВАГ-Н та ГіАІНу. Заміщення гідрокси з утворенням броміду В2 може здійснюватись з використанням різновиду реагентів, включаючи РВг з або
СВгГА/РРНз. Гідроліз нітрилу ВЗ до ефіру В4 може проводитись за допомогою різновиду кислот, включаючи НС,
ТОН або Н.ЬЗО,. Гідроліз ефіру В4 до кислоти В5 може здійснюватись за основних умов, загалом, з використанням ПОН. Як і при відновленні ефіру АВ до ВІ, ефір В4 може бути відновлений до п.1 аналогу В1, що дає, у відповідності до концепції Схеми В, п-2 аналог В5. Таким чином, згідно зі Схемою В, одержуються як п-1, так і п-2 кислоти В5.
Схуечиа С рат щ в а с я он М о ГояерСмоне пд МВт о
Аутк. Охасвсння, ДО Крем ЧЕ ОСнисоьМо ІЧ ! а Вод аг ше вв ві се що « т Й у І: І ав
Гідхпанічх кх а Гідрічне «ма ан ий С (ге) те в «АК ся ря йг сі І Ге)
З посиланням на Схему С подаються наступні доповнення та зауваження. Окиснення ВІ до С1 може
Зо проводитись з використанням таких процедур як окиснення Деса-Мартіна (Оезв-Майіп) або Свема (Змет). ї-
Гідрування з утворенням СЗ може здійснюватись з використанням різновиду каталітичних засобів гідрування, таких як нікель Рені, Ра/С, СосСіІо/Мавну, КАСІ(РРНЗз)з. Гідроліз ефіру СЗ, загалом, проводиться за основних умов з використанням І ІОН, але можуть застосовуватись й інші основи. «
Схема Ю , - с їх рен де с нАте т й т х) и 7 к. і; я е Ат Дегдратинія с в нант пЕА ді іа шт пеерв-н "е за АК
Ав, В, са та -в3 -1 395 мама МАС сю ме ' со т й , й ти я нен
Ге м М.М (ог) че Кл Ре, ША Т-ух сво Дорі» ою веде тмана веб АВ ве Па м в се ї» пе
ЦІ
/ маже, МнусІ
СН у ббоки ! 1 9-7 до бу 2 - ж ж '
ГФ) й в: маНнМся ве я надр орне ко АЇ пе
З посиланням на Схему О подаються наступні доповнення та зауваження. Як показано, будь-які кислоти, А9, 60 В5, 34 або СА, можуть застосовуватись як вихідний матеріал. Утворення аміду 2 може здійснюватись з використанням різновиду умов, що сприяють утворенню амідних зв'язків |дивись: Зупіпевів, (1974) 549).
Дегідратація за допомогою ТЕАА з наступною циклізацією ціано з допомогою МаМ»з дає потрібний тетразол 04.
Крім того, О5 може бути синтезована шляхом додавання броміду А7 до аніону нітрилу 07. Потім сполука О5 може бути перетворена у тетразол 04 з використанням Мам». Як альтернатива, специфічний амід 02 може бути бо перетворений у захищений тетразол Об з використанням ТМОМ3 за умов Мітсунобу (Міївипоби), потім депротектування за допомогою ЮОВИ дає 04.
Схема Е ів ве а пбАлюл о. гай ВГ. - т ОЗ длк -. ман д' - в: вій т ракнсаснна Некера ; 25 Герпес '
Ка ун 70 ша в
Я ве Пелезагдле споосучнлізся те У оо В
В ов бОльсуо т
Геасостиу лм і о 6 вх Н нм - длкіл в
І Лівкігесос в що - --
У ТЕИСНіЯ Гн) с щі че р 6) 17 НН» -7У4
Е єв в н Що
Піралаодьна Ми ДІ шікліляція вт по «г
Ї Їх
І: о вк! Е (ге) дктввашя чали вх с явні Кк І е Ф
Яукимншю Ин ДА "ве повоєнний ві ве кЕ ка ве ГТ "й ч-
З посиланням на Схему Е подаються наступні доповнення та зауваження. При одержанні вихідного матеріалу, ЕТ, арильний ефір оцтової кислоти, такий як А10, піддається конденсації з відповідним кінцевим олефіновим галоїдним алкілом з наступним окисненням Векера (У/асКег) та одержанням ефіру Е7. Гідроліз « зазначеного ефіру дає метилкетон Е1. Сполучення кислого Е1 із захисною смолою-підкладкою Кенера (Кеппег) може проводитись за допомогою різновиду пептидних агентів сполучення, включаючи СОЇ, РУВОР, НОВІ. о) с Конденсація з Е5 дає ЕЗ, котра потім піддається циклізації за допомогою відповідного гідразину з одержанням "» потрібного піразолу Е4 у вигляді суміші регіоїзомерів. Активація даної смоли ТМ5СН Мо з наступним " розщепленням гідроксидом дає кислоти АЗО як суміш регіоїзомерів, котра може бути розділена методом високоефективної рідинної хроматографії. Як альтернатива, активована сульфонамідна смола може бути розщеплена амінними нуклеофілами з утворенням амідів А11. Схема Е відповідає процесу, подібному до ш- розкритого у (Огдапіс І еЦегв, Мої!.2, 2000, рр.2789-2792). се) (ее)
Ге Шо «з» іме) 60 б5
Схема РЕ ща че й М ні кт ФА- Паппсиго сполюченляя ие Гідроліа - -------- о, нн о Мін - де е с М о
Га - у й - а Пепз дні: сипцгеченя чн ре ня т йкнометил
Аг Е2 Пелюетирот 9 2
Е5 ов а 2-й я о 5-й -
МН НМ й Днесетей к . Муворення й ЕЗ Н : і - с щі 6) 92 1 НМ я. шт;
Мн ня - 5- -- л - - - 828 13 палки що ва ВЕ; Ціклізатия « т о я З (ав) (ее) я (22) по к
Зо У дктивашяа 5-й в.
З дн НУ сякіли вк г т
Нуклесфіхьне ва
Аг рехесплення. І а Їх ЕБ в ос
ТЬ ху З се вена не А - с а З посиланням на Схему Е подаються наступні доповнення та зауваження. Сполуки типу А9 та А11 можуть ,» бути синтезовані у спосіб, подібний до Схеми Е, цей підхід окреслений на Схемі Б. У цьому випадку сульфонамідний лінкер сполучається з Е1 перед приєднанням до смоли для полегшення кількісного визначення дози смоли. Потім кислота 2 сполучається з макропористою амінометиловою полістирольною підкладкою з -| одержанням ЕЗ, що подібна до Е2. Схема Е продовжується від ЕЗ до АЗ9 або А11 у спосіб, аналогічний до Схеми со Е. Використання макропористої смоли дає більш високі виходи продукту і забезпечує легше керування реакціями у порівнянні зі смолою, що застосовувалась на Схемі Е. (ее)
Схема її («в) т ох й А сичметичне м мен снонатне чт Н алкілуватнця
Я длутннн -т дз т Н о й Гл
АТ - в іме) й
Х х ВГ, Ме 60 б5 н!
Кк па т
НО
Й 7 на Я й КАМ о те АК Н ни Гігтролі» З 5 н - в ві їн я ДЕ 2 51 70
З посиланням на Схему С подаються наступні доповнення та зауваження. З використанням відповідної хіральної допоміжної речовини, приєднаної до Аг-оцтово-кислотної похідної 01, енолатне алкілування піролом
А7 забезпечує потрібну стереохімію навколо нового стереоцентру у (32. Крім того, можуть також 7/5 Використовуватись інші хіральні допоміжні речовини, такі як отримані із валіну та фенілаланіну оксазолідинони
Еванса (Емапз). Як альтернатива, для синтезу (33 протилежної абсолютної стереохімії може використовуватись протилежний енантіомер зображеної хіральної допоміжної речовини. Як зображено, 53 являє собою (5) конфігурацію, коли В" є Н і використовується зображена хіральна допоміжна речовина. Для В 7, відмінних від
Н, та для інших хіральних допоміжних речовин абсолютна конфігурація 53 може бути або такою як зображена, або протилежною конфігурацією, у залежності від застосованих умов.
Схема Н
Е! Га с
М о н вон ке Й чу о
Ма Сккслення КЕ н к е Не,
ЩЕ леяльжяуу М Агоенова зі ці де Тідреця р м де З ю М й щу Ф н
ТЕА Асю | єв т о гч (ее)
На
КЕ і Нм и орні (о) ще а в! е ї- що пуф темні» Кутя» вро дев М
Не цех Осн прак на « 70 З посиланням на Схему Н подаються наступні доповнення та зауваження. Окиснення спирту А4 може 8 с здійснюватись з використанням умов окиснення Деса-Мартіна (Оезвз-Магпіп) або Сверна (Зу"егп) з одержанням "» альдегіду НІ. НІ може піддаватись конденсації з Аг-оцтово-кислотним ефіром за умов стандартної альдольної конденсації з утворенням олефіно-ефіру як суміші Е- та 7- ізомерів, котрі після гідролізу дають кислоти Н2 (Е) та Н2 (7). Е- та 2-ізомери можуть бути розділені методом хроматографії. Як альтернатива, кислота Н2 (Е) - 45 може бути одержана безпосередньо шляхом конденсації Перкіна (Регкіп) з використанням арилоцтової кислоти та Ас»О. У цьому випадку утворюється лише кислота Н2 (Е). Крім того, фотоізомеризація виділених Е- або (Се) 2-ізомерів призводить до утворення суміші Е- та 2-ізомерів. Додаткове відновлення даного олефіну Т2МНМН 2 або іншим відновлювальним агентом може дати насичені аналоги НЗ. со Схема («в) с» іме) 60 б5 г лк 71 ц ч
Афтк, н ме я
Ї - 6 'я"-- ил - Н е АКА дит й і: ва вод АК в на
Ті ню | теСРВА, ОСМ 7-х и ч 5 м
Кк 8-47 Кі їх Гр
Мк" х с н
Кт - с ді іБ ве 715 ТЗ ві Аг І
Най» дсеоН тсрВА в о м й ті в! о мм 05 ке 5 -ї7 в'я М " З п ши Н
Ся нм й ве вита г зи ІТ
І ке ра Аг Іс на», Сон см ' (8) 1 ів к ІД
Ж Фев-И М 1 ню-Мм 2 тов ві З
Пе Аг ІВ в о
З посиланням на Схему | подаються наступні доповнення та зауваження. Алкілбромід В2 може бути со заміщений кількома зв'язаними з тіолом гетероциклами з одержанням сполук, таких як 12 або 13. Крім того, сірка може бути селективно оксиснена до сульфінілових сполук з використанням окисника, такого як тСРВА, з (о) утворенням 14 та 15. Крім того, ці сполуки можуть бути додатково окиснені до зв'язаних з сульфонілом м гетероциклів шляхом окиснення такими агентами як Н 20». Для одержання аналогів 12-17, де п-2, як вихідний матеріал може використовуватись п1 бромід В2. п41 бромід В2 може бути одержаний як описано в абзаці, що розміщений за Схемою В.
Схема «
Сх а і - с -Х до о г о -цинне й 0о00--- за Н ;» -й шнирю о с ТЕКА, -1 '
І 1 їх мМ ' їн (се) вий ем дакіюн. НУО; Жох рати і ог ве а їв, ОВО
Со 2 о а «І (ав) роз
Т» коли алкіду Ви
І:
НМОБ5, РОК, ліганд, м -.--ї- Оу н
АВ макету й іФ) Гілролії д а жа іме)
З посиланням на Схему .-) подаються наступні доповнення та зауваження. Сукциновий ангідрид може бути 60 підданий реакції з енолатом метилкетону з утворенням енолатів типу 1. Добавки гідразинів дають піразоли 92 як суміш 1,3- та 1,5-регіоїзомерів; ці ізомери можуть бути легко розділені стандартними хроматографічними методами. Етерифікація може бути проведена з допомогою різновиду алкільних груп з одержанням ефірів 3, алкільною групою, якій віддається перевага, є І-бутил. Потім сполучення арилброміду з енолатом .)3З за умов, що описані Виспмаїд |. Ат. Спет. 5ос. 123, (2001) 7996), дає ефір 24, котрий може бути гідролізований до 44. б5
Схеми К о Іа ех й, ТЕСТИ СНІаСМв, А ди пн я те ге) кі ка ка 1 в! 0 ви мАН; щіч МнА'ве н нм юн «уж - : ни он ка вн
З посиланням на Схему К подаються наступні доповнення та зауваження. Бромомалеїновий ангідрид може 75 бути сполучений з арилбороновими кислотами за умов сполучення Сузукі (Зи2икКі) з одержанням сполук типу К2.
Добавка енолату метилкетону дає енолати типу К2, що можуть бути потім оброблені гідразином з одержанням суміші 1,3- та 1,5-заміщених піразолів Н2 із зображеною виключно (7) олефіновою геометрію. Ці піразолові регіоїзомери можуть бути легко розділені методом хроматографії. Шляхом пептидного сполучення піразоли Н2 можуть бути перетворені в аміди К4. Піразол Н?2 може бути підданий етерифікації з утворенням алкенового еквівалента сполуки Ав, що може бути використаний, як показано на Схемі В, для одержання п-1 та п-2 аналогів.
Схема І. о с 29 г тодткія Ге) т вно,
Е М лиУчЧННИ пичаши тив ка ти ВІСІЗ ів |в «Її о | о . в'юнння п їй рів со
І Аг Плдраліі : ан 2 щ к Ах (о) ї4 і - я в шк АУВЕНИ, Роз(баін, вт, в ДаАлкіл ' Ге Щ он й -- -т її « мо вс, Ліганж я
І в Гідроніз в-- у 4 - ші с ве
ВВЧНІ Си, . а Лісянт
Гісреклгь ві -і ще в он щі (ог) не--м це 1 о 50 Е
З посиланням на Схему І подаються наступні доповнення та зауваження. Ефіри арилоцтової кислоти можуть
Т» бути піддані алкілуванню пропаргілбромідами типу 11 з утворенням алкінів типу 1/2. Якщо дана алкільна група являє собою хіральну допоміжну речовину, таку як зображена на Схемі С, це перетворення може бути проведено для одержання енантіомерно чистих сполук типу 1/2. Тоді сполучення типу Фріделя-Крафтса 29 (ЕгіедеІ-Сгайв) алкіну 12 з хлорангідридом дає алкінілкетон 3. Добавка гідразину з наступним гідролізом
ГФ) даного ефіру дає піразоли типу 14 як суміш 1,3- та 1,5-регіоїзомерів. Крім того, якщо ефіри 1/5 містять галоген на будь-якому із ароматичних кілець (хімія на даній схемі конкретно вказана для К2), дана сполука о може бути сполучена з аміном або амідом з використанням мідного або паладієвого засобів сполучення, як описано Бухвальдом (Виспугаій) (У. Ат. Спет. бос. 123, (2001) 7727; 9. Огд. Спет. 65, (2000) 1158), з 60 одержанням після гідролізу заміщених азотом сполук 14. Крім того, коли будь-яке із ароматичних кілець у 14 є піридином, вони можуть бути окиснені до М-оксиду з використанням тСРВА. Рацемічні суміші сполукі4 та! 5 можуть бути, при потребі, розділені на свої окремі чисті енантіомери шляхом хіральної хроматографії. б5
Схема М о
А оллих око СКК Я інтен КА йо : н Кр еенніннван он бу ях т їй т я: мг шк но | Есампіування тет ; Пд
Ех пи вІнеІнасНнаВ, в! й : Му ур ЕС, НОВІ Ме н : її м
АГ бе Я я: т : на) ша Ме ; ' та нав то м
Іза в
Ше к тво: : т ще вими я
Мах Мінні інн у ' та Аг рела Ще в ню с мг(т о
З посиланням на Схему М подаються наступні доповнення та зауваження. Піразольні ефіри типу А2 будь-якої регіоїзомерної форми можуть бути піддані конденсації з енолатом ефіру фенілоцтової кислоти з утворенням кетоефіру М1. Відновлення М1 до спирту з наступним елімінуванням р-гідрокси ефіру у присутності основи дає «КЕ ефір Н2, котрий потім може бути гідролізований з одержанням кислоти Н2 як суміші (Е) та (7) ізомерів. Ці о ізомери можуть бути розділені хроматографічними методами. Як альтернатива, кетон М! може бути захищений як кеталь, і ефір може гідролізуватись з одержанням М4. Потім може проводитись амідне сполучення та (ее) утворення тетразолу з використанням процедур, що окреслені на Схемі О, з одержанням Мб. Потім ФУ депротектування, відновлення та елімінування, як описано раніше, дають олефінові тетразоли типу М7.
Окрім концепції, що запроваджується попередніми Схемами, подаються наступні доповнення та зауваження, - котрі стосуються одержання сполук формули (І) за допомогою процесів, що є стереоселективними та/або регіоселективними.
Зрозуміло, що концепція, запроваджена вищенаведеними Схемами, як мається на думці, не суперечить « концепції, що запроваджується наступними Схемами, у застосуванні щодо хімічно значущих комбінацій стадій процесу. - с Крім того, маркування схем запроваджено у даному тексті лише для зручності позначення схем і не має на в думці будь-якого обмеження щодо самих схем. Крім того, запроваджене у даному тексті маркування схем, як -» мається на думці, не означає введення будь-якого обмеження та/або виключення будь-якої хімічно значущої комбінації, зробленого у світлі звичайних уявлень у даній галузі та/або у світлі даної заявки, в одній або кількох запроваджених тут схемах. Вирази, такі як "стереоселективний", "стереоселективність", та їх -і морфологічні варіації стосуються одержання стереоізомерних продуктів у нерівних кількостях. Як звичайно с застосовується у даній галузі, енантіомерний надлишок (часто використовується скорочення "ее") означає
Ібе-Рої, де Е(уу означає мольну долю (або масову долю) енантіомера (т), Е(у означає мольну долю (або масову (ее) долю) енантіомера (-), і Е(уке(Ут, Як відсоток, енантіомерний надлишок дорівнює 10049. Вирази, такі о 20 як "енантіомерно чистий", "оптично чистий", та їх морфологічні варіації стосуються продуктів, котрі задовольняють ее 29995. їз» Вирази, такі як "рацемічний", "рацемат", та їх морфологічні варіації стосуються, як використовується у даному тексті, сумішей, в яких дані енантіомери присутні в еквімолярних кількостях (ее-0), і такі суміші не виявляють оптичної активності. оо Вирази, такі як "регіоселективність", "регіоселективний", та їх морфологічні варіації стосуються о існування переважного напрямку утворення або розриву зв'язків щодо інших можливих напрямків. Ступінь регіоселективності дається відсотком (що також стосується регіоїзомерного надлишку) потрібного продукту з о визначеним типом зв'язків, що утворюється у надлишку відносно іншого продукту або продуктів з деяким іншим типом зв'язків. 60 Варіанти процесів, що ілюструються у даному тексті, включають, коли це має хімічну значимість, одну або більше стадій, таких як гідроліз, галогенування, протектування та депротектування. Ці стадії можуть бути реалізовані у світлі запровадженої тут концепції та звичайних уявлень у даній галузі.
Варіанти даного винаходу запроваджують сполуки з потрібним типом зв'язків та/або потрібною хіральністю з використанням невеликої кількості синтетичних стадій. Така невелика кількість стадій робить варіанти даного 65 винаходу особливо придатними для синтетичних процесів, де мають одержуватись значні кількості потрібної сполуки. Прикладами таких варіантів є процеси зі збільшеним масштабом виробництва.
Згідно з варіантами даного винаходу, сполуки з потрібною хіральністю синтезуються без необхідності застосовувати розділення методом колонкової хроматографії. Крім того, сполуки з потрібною хіральністю синтезуються у варіантах даного винаходу без необхідності застосовувати стадії процесу, які включають дорогі хіральні допоміжні сполуки.
Схема Р 9
Хресний павич ри - С-- ф------- ері а . --
Ї ня й де ві З
Ра 2-й ва Нм с с в а в лине НС. ра
М ре т ред т пе
Е м ев й М о
РТ ве
Сідргліз ви о сч ад Ра о
І: А он
З посиланням на Схему Р подаються наступні доповнення та зауваження. Стереоселективність запроваджується Через ацетиленовий кетон, такий як Р5, одержаний шляхом сполучення хірального «Е зо ацетиленового продукту приєднання РЗ та галогеноангідриду Р4. Продукт РЗ одержується шляхом стереоселективного приєднання хірального ефіру, такого як Р1, до ацетиленового галогеноангідриду, такого як о
Р2. Замісник Н.А, у Р2 та Р4 являє собою відповідну відщеплювальну групу. со
Реакція приєднання хірального ефіру та ацетиленового галогеноангідриду була розроблена у контексті даного винаходу. У контексті даного винаходу було знайдено, що сполуки РЗ можуть бути одержані з допомогою Ме цієї реакції з високим енантіомерним надлишком відносно стереогенного центру, що позначений на Схемі Р ї- зірочкою. Цей енантіомерний надлишок у варіантах даного винаходу складав принаймні 8095. Що стосується діастереомерного надлишку (де), варіанти даного винаходу дають РЗ з високим діастереомерним надлишком.
Варіанти даного винаходу давали РЗ з де принаймні приблизно 8095. Діастереомерний надлишок відносно хіральності стереогенного центра для будь-якої пари діастереомерів визначається аналогічно до енантіомерного « 0 надлишку, що був визначений вище. в с Хіральний ефір додавали до охолодженого середовища. Дане середовище готували шляхом змішування органічної основи з галогеноангідридом в органічному розчиннику. Прикладами таких галогеноангідридів є ;» хлорангідриди, прикладами таких основ є третинні аміни, і прикладами таких розчинників є розчинники низької полярності. Третинними амінами, яким віддається перевага, є триалкіламіни, і більша перевага віддається диметилетиламіну. У варіантах даного винаходу можуть використовуватись інші аміни, такі як триетиламін, -І діетилметиламін та їх суміші, краще, третинні аміни, молекулярний об'єм яких порівнянний з молекулярним об'ємом диметилетиламіну. Оцінка молекулярних об'ємів для такого порівняння може проводитись з і, використанням стандартних таблиць атомних та молекулярних параметрів, включаючи радіуси, довжини зв'язків,
Го! об'єми та молекулярні властивості, що дозволяють зробити непряму оцінку молекулярних об'ємів.
Органічним розчинником, якому віддається перевага, є толуол. У варіантах даного винаходу можуть о використовуватись інші розчинники, такі як гексан та його суміші. Розчинниками, котрим віддається перевага, є ї» такі, полярність яких несуттєво перевищує полярність толуолу, так що діелектрична стала середовища розчинника не перевищує приблизно 6, і ще краще, приблизно 3. На органічні розчинники, діелектрична стала яких не перевищує приблизно 6, у даному тексті посилаються як на "органічні розчинники низької полярності".
Краще, коли температура охолодженого середовища знаходиться у межах від приблизно -702С до приблизно -8526. о Краще, коли сполука Р2 являє собою галогеноангідрид, і в цьому випадку замісник Н ді являє собою гало ко групу, краще, СІ або Вг, і найкраще, СІ. Замісник Аг визначений вище. Замісник Оєр визначається вибором ефіру
РІ1. У деяких варіантах даного винаходу ефір РІ є етиллактатом, і в цьому випадку -ЮО єр являє собою 60 о ; де "о-" відповідає члену приєднання. Загалом, -Оєр являє собою -О-ЮОєр, де ЮОрєр Є складовою шин бр се) 65 Хірального ефіру, котра приєднується через О-член з утворенням сполуки РЗ.
Сполука Р2 або є у наявності, або може бути одержана за допомогою реакції утворення галогеноангідриду. У варіантах даного винаходу, де НА являє собою Сі, і Аг є т-толілом, сполука Р2 одержувалась із 2-т-толіл-пент-4-инової кислоти та оксалілхлориду за умов, придатних для утворення хлорангідриду.
Кислота, що використовується для утворення ацетиленової сполуки, із якої у подальшому формується ацетиленовий галогеноангідрид, або є у наявності, або може бути отримана з допомогою реакції алкілування. У деяких варіантах 2-т-толіл-пент-4-инова кислота одержувалась шляхом алкілування т-толіл оцтової кислоти пропаргілбромідом за умов, що придатні для алкілування.
Стадії алкілування та утворення галогеноангідриду не зображені на Схемі Р для короткості, проте вони можуть бути уведені у світлі запровадженої тут концепції. Вихідні реагенти для реакцій алкілування та 7/0 утворення галогеноангідриду є легкодоступними або можуть бути одержані згідно з методологією у межах звичайних уявлень у даній галузі.
Зірочка (") поблизу С центру на схемах, запроваджених у даному тексті, відповідає єдиному стереогенному центру. Хіральність даного стереогенного центру сполуки РЗ визначається хіральністю хірального ефіру Р1. У деяких варіантах Р1 був вибраний як (5)-(-)-етиллактат, так що кожен стереогенний центр, позначений на схемі 7/5 Р зірочкою, був у такому випадку 5З-центром. Відповідно, локальним стереоспецифічним оточенням центру «у На Схемі Р. був 5З-центр НН у таких варіантах. Цей вибір є ілюстративним, і можливий інший вибір. п і.
Аг Е
Аг 20 Наприклад, стереогенний центр може бути К центром, і в цьому випадку відповідним чином вибраний хіральний ефір з К хіральністю. Потрібна хіральність може бути також уведена за допомогою гідрокси ефіру, такого як о-гідроксикарбоновий ефір "т о - Коли використовується такий о-гідроксикарбоновий ефір, Оєр 4-6 сч 25 на ОК. являє собою у хі Оєвк являє собою " о з так що даний о-гідроксикарбоновий ефір є о 9-6 9 -й ов" Ов" . « 30 Оєв'ОН. ВУ та ВУ, є такими групами, що сполука Р7 може бути гідролізована до Р8. КУ та КУ, вибираються, о незалежно, краще, із групи лінійного та розгалуженого С. .4алкілу.
У деяких випадках сполука РЗ є похідною хіральної 2-арилпентинової кислоти. Прикладом такої РЗ слугує со 1-етоксикарбоніл-етиловий ефір 2-т-толіл-пент-4-инової кислоти. Ге!
Хіральний ацетиленовий кетон РО одержується шляхом сполучення заміщеного придатним чином
Зо галогеноангідриду Р4 з продуктом приєднання РЗ. Н ді у сполуці Р4 визначається з урахуванням Р2. Це ї- сполучення проводиться у деяких варіантах даного винаходу за реакцією Соногасіра (Зоподазпіга).
Умови реакції Соногасіра включають присутність каталізатора, що містить паладій, такого як паладій на вуглеці, РІ(РРН)2СІ», Раз(ава)з, Раз(аба)з-СНСЇІз, РЯ(Р'Виз)», Разх(ава)з.СНСІз/РЯ(Р'Виз)», РІ(ОАсС)ю, РЯ(РИСМ)»СІ» «К та Расі», і основи, такої як М-метилморфолін (МММ), триетиламін, 1,4-диметилпіперазин, діїзопропілетиламін та 7 їх суміші, у розчиннику, такому як ТНЕ, ОМЕ, діоксан, ОСЕ, ОСМ, толуол, ацетонітрил та їх суміші, при с температурі від 0 до 1002. Перевага віддається основам, котрі незначно міцніші, ніж МММ, і сумісні з :з» присутністю частинок Сц(І) у даному середовищі.
У даній реакції як каталізатор використовується мідна сполука, така як сполука Сщі). Такий Сщі) каталізатор уводиться у реакційне середовище у вигляді субстехіометричних кількостей мідної солі, такої як -І Си або СиВгМе»5. Використання фосфінових лігандів, таких як РРАИ з або Р(ІВи)з, є частиною методології деяких варіантів даного винаходу. ре) Як і в інших стадіях процесу, у контексті варіантів даного винаходу використання розчинника з високою оо полярністю може підвищити швидкість та знизити утворення побічних продуктів у цих реакціях. Такий розчинник 50р Високої полярності запроваджується у деяких варіантах як суміш першого розчинника та сорозчинника, котрий о підвищує діелектричну сталу даної суміші щодо діелектричної сталої зазначеного першого розчинника.
Їх» Наприклад, фахівцеві у даній галузі у світлі даної заявки буде зрозуміло, що використання води як такого сорозчинника може підвищити швидкість та знизити утворення побічного продукту у цих реакціях.
У варіанті, якому віддається перевага, джерелом паладію є Ра «(дра)з-СНСІЗ/Ра(Р'Виз)», РЯ(РРНз)оСІ». або св паладій на вуглеці основою є МММ, розчинником слугує ТНЕ, толуол, ТНЕ з толуолом або суміш 1,2-диметоксиетану (ОМЕ) та води, і температура знаходиться у межах від кімнатної до 8020. У варіанті, якому іФ) віддається особлива перевага, джерелом паладію слугує РЯ(РРАЗз)»ЬСІ», основою є МММ, розчинником слугує ТНЕ ко з толуолом, використовується каталітична кількість Си! або СиВгМе25, і температура реакції лежить у межах від кімнатної температури до температури відгонки, найкраще, дорівнює кімнатній температурі. 60 В? та НА визначені вище. У деяких варіантах сполука Р5 являє собою 1-етоксикарбоніл-етиловий ефір 6-(3,4-дихлоро-феніл)-6-оксо-2-т-толіл-гекс-4-инової кислоти.
Регіоселективність щодо піразольного остова у Р7 досягається з допомогою реакції конденсації, що включає сполуку Р5 та заміщений придатним чином гідразин Рб. У деяких варіантах Рб являє собою заміщений придатним чином гідразин у відмінній від вільної основи формі, на яку посилаються у даному тексті як на 65 форму, що не є вільною основою, де гідразин знаходиться у присутності кислоти, утворюючи таким чином комбінації, котрі ці два компоненти утворюють, коли вони присутні у тому самому середовищі. Прикладом таких варіантів є заміщений у придатний спосіб гідразин гідрохлорид. В інших варіантах Рб являє собою заміщений у придатний спосіб гідразин у формі вільної основи. У варіантах процесу, що показаний на Схемі Р, Рб є, переважно, заміщеним у придатний спосіб гідразином у формі, що не є вільною основою. Замісник Б" у Рб визначений вище і вибирається згідно з типом заміщення, потрібним у продукті Р8.
Сполука Р7 являє собою піразольну похідну, де п-1 і Б З являє собою Н. Інші варіанти цієї піразольної похідної і також Р8 та інших піразольних похідних, що застосовуються у даному тексті, такі як 003, 08, К5.1,
К5-К8 та 58 на наступних Схемах, можуть мати інші значення п та КЗ у світлі визначень п та КЗ, поданих вище, і вони можуть бути одержані згідно з вищенаведеною концепцією, такою як концепція, що запроваджена у 70 контексті Схеми А.
Вираз "заміщений" у відношенні до гідразинів, що стосуються описаних у даному тексті реакцій конденсації, слід сприймати у світлі спорідненої форми сполук Рб, де ВК є такою, як тут визначено, і може бути, між іншим,
Н. Тому "заміщений гідразин" у даному контексті включає "заміщений" (де КЕ" є замісником, що відмінний від Н) та "незаміщений" (де К" являє собою Н) гідразин, як показано на прикладі Рб сумісно з поданим тут 75 визначенням В.
Регіоселективна реакція конденсації ацетиленового кетону та заміщеного у придатний спосіб гідразину для утворення характерного типу зв'язку у сполуці Р7 була розроблена у контексті даного винаходу. Було знайдено, що сполуки з типом азотного заміщення у піразольному остові, зображеним у Р7, в оточуючому хімічному середовищі сполук даного винаходу можуть бути одержані з допомогою цієї реакції з високою регіоселективністю, що досягала у варіантах даного винаходу величини принаймні приблизно 8095, або молярного відношення 1:4, і надлишковим ізомером був ізомер, піразольний остов якого був заміщений як зображено на Схемі Р.
Неорганічна основа та заміщений придатним чином гідразин додавались у варіантах даного винаходу до розчину ацетиленового кетону Р5 і пізніше гасились кислотним розчином для одержання середовища з сч 29 кислотним рН. Ге)
Прикладами кислотних розчинів є водні кислотні розчини, такі, що їх кислотність придатна для доведення рн даного середовища до достатньо низьких значень. Гасіння до кислотного рН проводилось у деяких варіантах даного винаходу за допомогою Неаду доти, поки рН середовища не досягала від приблизно 2 до приблизно 3. « зо Гідразин у варіантах даного винаходу вводиться, краще, у вигляді гідрохлориду, і одним із прикладів придатним чином заміщених гідразинів, що використовуються у контексті даного винаходу, є 4-метоксифеніл гідразин. НОЇ. (ав)
Сполука Р7 на Схемі Р зображує піразольний остов. ХМ , Де один із азотних членів в піразольному
Мм-кю со
С, о остові є заміщеним. Це заміщення ілюструється у Р7 замісником Б 7. Зрозуміло, що на тій самій стадії ї- утворення Р7 формується й інший регіоізомер; і що такий інший регіоїзомер має замісника ЕК в азотному члені піразольного остова, котрий на Схемі Р зображений як незаміщений, тоді як заміщений азотний член у тому самому остові є незаміщеним у такому іншому регіоізомері. «
Розчинником у даному розчині Р5 є, переважно, органічний розчинник, такий як бензол, ОСМ, ОСЕ, ТНЕ,
ОМЕ, ацетонітрил, гексаметилфосфорамід (НМРА), гексан, пентан, спирт та їх суміші. Регіоселективність для в) с типу азотного заміщення у піразольному каркасі, зображеного на Схемі Р. (1-(В 7)-1Н-піразольне заміщення), з» досягалась у варіантах даного винаходу з участю непротонного розчинника (розчинника, що виділяє протон не так легко), такого як ТНЕ, ТМЕ та їх комбінації, краще ТНЕ. Інші ілюстративні непротонні розчинники включають ефір, толуол та дихлорометан. Інший тип азотного заміщення, 2-(В )-2Н-піразольне, досягався, переважно, за -І 395 участі протонного розчинника (розчинника, що більш легко виділяє протон), такого як карбонова кислота, вода, спирт та спиртові суміші, їх суміші і, краще, метанол, етанол та їх суміші. (Се) Прикладами неорганічних основ, що можуть використовуватись у даних реакціях конденсації, слугують со гідроксиди лужних металів, такі як КОН, Маон та їх суміші, карбонати лужних металів, такі як Ма2СОз, КоСОз,
С82СО» та їх суміші. Також можуть використовуватись й інші основи, що здатні діяти у цьому реакційному (ав) 50 середовищі як основи, приклади яких наведені вище. Перевага віддається карбонату, такому як С82СОз.
Т» У варіантах даного винаходу досягалась регіоселективність щодо азотного заміщення у піразольному остові принаймні на рівні 1:4, де превалюючий ізомер відповідає типу азотного заміщення, що виявляє сполука Р7, коли конденсація здійснюється за описаних тут придатних умов. У деяких варіантах РО являла собою 1-етоксикарбоніл-етиловий ефір 6-(3,4-дихлоро-феніл)-6-оксо-2-пт-толіл-гекс-4-инової кислоти, і Рб була 59 4-метоксифеніл гідразин-НСІ, в цьому випадку Р7 являла собою 1-етоксикарбоніл-етиловий ефір
ГФ) 3-І5-(3,4-дихлоро-феніл)-1 -(4-метокси-феніл)-1 Н-піразол-3-іл|-2-т-толіл-пропіонової кислоти.
ГФ Утворювалась також менша кількість ізомеру 1-етоксикарбоніл-етилового ефіру 3-І5-(3,4-дихлоро-феніл)-2-(4-метокси-феніл)-2Н-піразол-З3-іл|-2-т-толіл пропіонової кислоти (Р7) (тип азотного заміщення "2-(...)-2Н-піразол", що не зображений на Схемі Р), і молярне відношення цих двох бо продуктів складало 1:4 щодо відносних кількостей Р7' та Р7, або 2095 та 8095 відповідно.
Вилучення замісника Орек з використанням відповідного процесу приводило до утворення кінцевого продукту.
Схема Р ілюструє варіант Р7, де Оєр є таким, що Р7 є ефіром, таким як лактатний ефір. У таких варіантах замісник ЮОєк вилучається, краще, шляхом гідролізу. Вилучення ЮО єв дає продукт Р8. У гідролізі ефірів у деяких варіантах даного винаходу використовувались оцтова та хлористоводнева кислоти. 65 У деяких варіантах сполука Р7 являла собою 1-етоксикарбонілеетиловий ефір
3-І5-(3,4-дихлоро-феніл)-1-(4-метокси-феніл)-1Н-піразол-3-іл|-2-т-толіл-пропіонової кислоти, і в цьому випадку РВ8 являла собою (5)-3-І5-(3,4-дихлоро-феніл)-1-(4-метокси-феніл)-1Н-піразол-3-іл|-2-пт-толіл-пропіонову кислоту. Цей варіант
РВ8 був одержаний з 5-енантіомерним надлишком ее(5) принаймні близько 8095, що відповідає молярному енантіомерному відношенню К/5 принаймні приблизно 1.9.
Енантіомерний надлишок продукту, отриманий згідно з даним винаходом, може бути підвищений шляхом кристалізації, незалежно від того, чи одержаний цей продукт шляхом синтезу як на Схемі Р або шляхом розщеплення рацемату. Енантіомерний надлишок 80956 може бути прийнятним для деяких застосувань сполук 7/0. Р8. Варіанти Р8, що у кінцевому рахунку мають бути одержані в енантіомерно чистій формі, додатково очищають шляхом кристалізації.
Варіанти кислот включають у даному тексті будь-яку із кислотних форм, таких як сама кислота та Її похідні, такі як солі, незалежно від того, чи є така сіль виділена або знаходиться у розчині. Наприклад, варіанти РЗ8 відповідно включають РЗ8 солі.
Енантіомерна очистка сполук Р8 (не показана на Схемі Р як додаткова стадія) була розроблена у контексті даного винаходу. У контексті даного винаходу було знайдено, що сполуки Р8 кристалізуються за придатних умов, зокрема у вигляді солі. Така сіль є, переважно, неорганічною сіллю, такою як сіль лужного металу. Інші солі є амінними солями.
Наприклад, водний розчин неорганічної основи, краще, гідроксиду, додавали до розчину Р8 в органічному 2о розчиннику, такому як ТНЕ. Прикладами таких гідроксидів є гідроксиди натрію та калію, але можуть застосовуватись й інші основи. Випарювання у розрідженому середовищі деяких компонентів суміші проводиться доти, поки у середовищі не залишиться невелика кількість води. Цей залишок з невеликою кількістю води розчиняють у придатному розчиннику і потім кристалізують із придатного кристалізаційного середовища.
У контексті даного винаходу було знайдено, що придатне кристалізаційне середовище запроваджується с бередовищем з принаймні одним компонентом розчинника, "першим компонентом", та з принаймні ще одним компонентом, "другим компонентом". Перший компонент є таким, що даний залишок в ньому розчиняється, і і) другий компонент є таким, що в ньому залишок менш розчинний, ніж у першому компоненті. Наприклад, залишок може бути нерозчинним у другому компоненті; в інших варіантах даний залишок відносно менше розчинний у такому другому компоненті. Варіантом першого компонента, якому віддається перевага, є ТНЕ, і варіантом «г зо другого компонента, якому віддається перевага, є СНЗСМ.
У процесі кристалізації, якому віддається перевага, залишок з невеликою кількістю води розчиняється у о першому компоненті, і потім додається другий компонент, і із цього середовища вилучається Р8 сіль. Для цього со процесу застосовується характерний вираз "кристалізація", проте зрозуміло, що дана сіль виділяється у деяких варіантах як кристалічний продукт, в інших варіантах як напівкристалічний продукт, і ще в інших варіантах ме)
Зз5 Може виділятись як аморфний продукт. ча
Окрім середовища ТНЕ-СНЬСМ як середовища першого-другого компонента, якому віддається перевага, інші ілюстративні середовища першого-другого компонента включають МеонН-СНУсСМ. СНоСіо-толуол, СНЬСі»-гексан та СНЬСІ» - (толуол-гексан) середовища, де "(толуол-гексан)" стосується сумішей толуолу та гексану.
Прикладами першого компонента слугують ТНЕ, Меон та СНоСі», і прикладами другого компонента є СНЗСМ, « толуол, гексан і (толуол-гексан). з с У варіантах, яким віддається перевага, зазначена кількість води, що залишається у середовищі, не відрізняється більше, ніж на 2095 від еквімолекулярної кількості води відносно кількості солі Р8. Наприклад, у ;» деяких варіантах ця кількість води не перевищує приблизно у 1,2 рази ту кількість води, що була б еквімолярною до кількості солі Р8В. В інших варіантах ця кількість води складає не менше приблизно 0,8 тієї
Кількості води, що була б еквімолярною до кількості солі Р8. У зазначених варіантах ця кількість води, що -і залишається у даному середовищі, складає близько 2095 кількості води, що була б еквімолярною до кількості солі Р8. У варіантах, яким віддається більша перевага, ця кількість води, що залишається у даному середовищі, ісе) не відрізняється більше, ніж на приблизно 1095 від еквімолярної кількості води відносно кількості солі Рв, у о варіантах, яким віддається ще більша перевага, ця кількість води, що залишається у даному середовищі, не відрізняється більше, ніж на приблизно 595 від еквімолярної кількості води відносно кількості солі Рв, і у о варіантах, яким віддається найбільша перевага, ця кількість води, що залишається у даному середовищі, є ї» приблизно еквімолярною відносно кількості солі Р8.
Кристалізація у контексті даного винаходу дозволяє досягти не лише енантіомерного збагачення, але й також збагачення потрібним регіоїзомером. Продукти з потрібним енантіомерним надлишком та/або потрібним ступенем регіомерного збагачення одержуються шляхом кристалізації як описано у даному тексті.
Як було знайдено у контексті даного винаходу, за допомогою цього способу кристалізації одержуються
Ф) неорганічні та органічні солі. Прикладами неорганічних солей є солі натрію та калію. Прикладами органічних ка солей є амінні солі, такі як меглумінні, трометамінні, трибутиламінні та етилендіамінні солі.
Вирази "сполука (І)" у контексті даного винаходу стосуються будь-яких форм сполуки (І), таких як чиста бо сполука, без розчинника, її сольват, включаючи гідрат, сполука у розчині, і будь-яка її кристалічна, напівкристалічна (напівкристалічна стосується суміші кристалічного та аморфного матеріалу) або аморфна форма та їх суміші. Наприклад, вирази "сіль Р" включають будь-яку форму такої солі, як безводну, так і сольватну, таку, як будь-яка форма гідрату. Така сама ілюстрація стосується 08, К8 та 58. Крім того, кристалізація, що тут описана, стосується також кінцевих продуктів, одержаних згідно з даним винаходом, таких 65 ЯК кінцеві продукти, на які робиться посилання на Схемах ОС), К та 5.
Енантіомерний надлишок, що досягається шляхом кристалізації згідно з даним винаходом, може легко досягати та перевищувати 90595 і також сягати енантіомерної чистоти. Регіоїзомерне збагачення, що досягається шляхом кристалізації згідно з даним винаходом, перетворює продукт з приблизно 8095 (регіоїзомерний надлишок принаймні 80905) одного регіоїзомера у продукт з принаймні 9095 (регіоїзомерний надлишок принаймні 90965) того самого регіоїзомера, і у деяких варіантах даного винаходу досягалось таке регіоїзомерне збагачення, що продукт кристалізації складався із принаймні 9995 (регіозомерний надлишок принаймні 9995) одного із регіоіїзомерів.
Коли в одному із варіантів Рв являла собою (5)-3-І5-(3,4-дихлоро-феніл)-1-(4-метокси-феніл)-1Н-піразол-З-іл|-2-т-толіл-пропіонову кислоту, очищення /0 шляхом кристалізації привело до виділення енантіомерно чистої солі, такої як (5)-натрій 3-І5-(3,4-дихлоро-феніл)-1-(4-метокси-феніл)-1Н-піразол-3-іл|-2-т-толіл-пропюнат, і в інших варіантах ее(5) 299,9905.
Варіанти процесів, що схематично проілюстровані на Схемі Р, включають б-стадійний синтез (ці стадії у деяких варіантах позначені як алкілування, утворення галогеноангідриду, стереоселективне приєднання, 75 регіоселективна конденсація та гідроліз), в якому вибрана хіральність специфічного стереогенного центру генерується на ранній синтетичній стадії шляхом реакції стереоселективного приєднання між хіральним ефіром, таким як Р11, та галогеноангідридом, таким як Р2. У такий спосіб генерується хіральний ацетиленовий кетон РЗ.
Такі варіанти також включають регіоселективну конденсацію та рекристалізаційне енантіомерне збагачення до утворення оптично чистого кінцевого продукту. Стереоселективне приєднання у деяких варіантах 2о запроваджувалось шляхом використання недорогого хірального реагенту, такого як (5)-(-)-етиллактат.
На відміну від варіантів даного винаходу, синтетичні процеси, що базуються на інших підходах, такі як процеси, котрі потребують розділення методом колонкової хроматографії, включають принаймні вісім стадій.
Крім того, на відміну від варіантів даного винаходу, інші процеси базуються на застосуванні дорогих хіральних допоміжних реагентів. Га
Деякі варіанти включають способи одержання сполуки формули (І), її енантіомерів, діастереомерів, рацематів, фармацевтично прийнятних солей, ефірів та амідів, що включають: реакцію приєднання хірального і) ефіру та ацетиленового галогеноангідриду з утворенням хірального ацетиленового продукту приєднання. Більш конкретно, додаткові варіанти включають такі способи, в яких можуть бути застосовані будь-які із наступних положень: «І - зазначений хіральний ацетиленовий продукт приєднання одержується з енантіомерним надлишком принаймні приблизно 8090; о - зазначений хіральний ацетиленовий продукт приєднання одержується шляхом змішування ацетиленового ее) галогеноангідриду, органічної основи та зазначеного хірального ефіру в органічному розчиннику; - зазначений галогеноангідрид являє собою хлорангідрид; о - зазначена органічна основа являє собою третинний амін; рч- - зазначена органічна основа являє собою триалкіламін; - зазначена органічна основа являє собою диметилетиламін; - зазначена органічна основа являє собою третинний амін, молекулярний об'єм якого приблизно дорівнює « молекулярному об'єму диметиламіну; - зазначений органічний розчинник являє собою органічний розчинник низької полярності; - с - зазначений органічний розчинник являє собою органічний розчинник, що має діелектричну сталу, і ц зазначена діелектрична стала не перевищує приблизно 6; "» - зазначений органічний розчинник являє собою органічний розчинник, що має діелектричну сталу, і зазначена діелектрична стала не перевищує приблизно 3; - зазначений органічний розчинник являє собою органічний розчинник, що має діелектричну сталу, і -І зазначена діелектрична стала не перевищує діелектричної сталої толуолу; - зазначений хіральний ацетиленовий продукт приєднання одержується шляхом змішування ацетиленового шо галогеноангідриду та органічної основи з утворенням органічної суміші, охолодження зазначеної органічної (оо) суміші до температури у межах від приблизно -702С до -852С та додавання зазначеного хірального ефіру; о 50 - зазначений хіральний ефір являє собою хіральний гідрокси ефір; - зазначений хіральний ефір являє собою со-гідроксикарбоновий ефір;
Я» - зазначений хіральний ацетиленовий продукт приєднання являє собою похідну хіральної 2-арилпентинової кислоти; - зазначений хіральний ацетиленовий продукт приєднання являє собою 1-етоксикарбоніл-етиловий ефір 2-т-толіл-пент-4-инової кислоти; о - зазначений хіральний ефір являє собою етиллактат; - зазначений ацетиленовий галогеноангідрид являє собою 2-т-толіл-пент-4-иноїл хлорид; їмо) - де приєднаний до Аг вуглець є насиченим і має конфігурацію ; в й 60 ЕЗ ді ; - зазначена В", заміщена, при потребі, РР, як описано вище, вибирається із групи СВ", зазначена група ОВ! складається із водню: б | а) | фенілу, 5-, 6-, 7-, 8-бензо-1,4-діоксанілу, 4-, 5-, 6-, 7-бензо-1,3-діоксолілу, 4-, 5. 5, 7-індолінілу, д-, 5Б-, 6-, 7-ізоіндолінілу, 1,2,3,4-тетрагідро-хінолін-4,5,6 або 7-ілу,
1,2,3,4-тетрагідро-ізохінолін-4,5,6 або 7-ілу,
Б) 4-, 5-, 6- або 7-бензоксазолілу, 4-, 5-, 6- або 7-бензотіофенілу, 4-, 5-, 6- або 7-бензофуранілу, 4-, 5-, 6- або 7-індолілу, 4-, 5-, 6- або 7-бензтіазолілу, 4-, 5-, 6- або 7-бензімідазолілу, 4-, 5-, 6- або 7-індазолілу, імідазо|1,2-а|піридин-5,6, 7 або 8-ілу, піразоло|1,5-а|піридин-4,5,6 або 7-ілу, 1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-4,5 або б-ілу, 1Н-піроло|3,2-с|Іпіридин-4,6 або 7-ілу, 1Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-4,5 або 7-ілу, 1Н-піроло|З,2-ВІпіридин-5,6 або 7-ілу, с) 5-, 6-, 7- або в8-ізохінолінілу, 5-, 6-, 7- або д8-хінолінілу, 5-, 6-, 7- або д8-хіноксалінілу, 5-, б6-, 7- або 8-хіназолінілу, 70 а) нафтилу, е) фуранілу, оксазолілу, ізоксазолілу, 1,2,3-оксадіазолілу, 1,2,4-оксадіазолілу, 1,2,5-оксадіазолілу, 1,3,4-оксадіазолілу, тіофенілу, тіазолілу, ізотіазолілу, піролілу, імідазолілу, піразолілу, 1,2,3-триазолілу, 1,2,4-триазолілу, З-індоксазинілу, 2-бензоксазолілу, 2- або З-бензотіофенілу, 2- або 3-бензофуранілу, 2- або
З-індолілу, 2-бензтіазолілу, 2-бензімідазолілу, З-індазолілу,
Т) піридинілу, піридиніл-М-оксиду, піразинілу, піримідинілу, піридазинілу, 1-, 3- або 4-ізохінолінілу, 2-, 3- або 4-хінолінілу, 2- або З3-хіноксалінілу, 2- або 4-хіназолінілу, 1-окси-піридин-2,3 або 4-ілу, 9) циклопентилу, циклогексилу, циклогептилу, піперидин-2,3 або 4-ілу, 2-піролін-2,3,4 або б5-ілу,
З-піролін-2 або З-ілу, 2-піразолін-3,4 або б5Б-ілу, морфолін-2,3,5 або б-ілу, тіоморфолін-2,3,5 або б-ілу, піперазин-2,3,5 або б-ілу, піролідин-2 або З-ілу, гомопінеридинілу, адамантанілу,
Р) метилу, етилу, п-пропілу, і-пропілу, п-бутилу, і-бутилу, Ї-бутилу, п-пентилу, пент-2-ілу, гексилу, гекс-2-ілу, та ї) -С4-2алкілу, моно-заміщеного будь-яким із замісників, якому віддається перевага, від а) до 9), у більш специфічних варіантах К", що заміщена, при потребі, ЕР, як описано вище, вибирається із групи
РОК, зазначена група РОБ" складається із Н, метилу, фенілу, бензилу, циклогексилу, циклогексилметилу, піридинілу, піридинілметилу та піридиніл-М-оксиду, са і специфічні ВЕ" вибираються із групи ЗОВ", зазначена група ЗОВ" складається із фенілу, 2-метокси-фенілу, о
З-метокси-фенілу, 4-метокси-фенілу, 2,3-диметокси-фенілу, З,4-диметокси-фенілу, 2-хлоро-фенілу,
З-хлоро-фенілу, 4-хлоро-фенілу, 2,4-дихлоро-фенілу, З,4-дихлоро-фенілу, 2,4-дихлоро-фенілу, 2,5-дихлоро-фенілу, 2-метил-фенілу, З-метил-фенілу, 4-метил-фенілу, 2,5-диметил-фенілу, 2-трифторометил-фенілу, З-трифторометил-фенілу, 4-трифторометил-фенілу, З-трифторометокси-фенілу, « 4д-трифторометокси-фенілу, 4-і-бутил-фенілу, бензилу, циклогексилу, піридин-2-ілу, піридин-З-ілу, о піридин-4-ілу, 4-трифторометил-2-піридилу, 2-піридил-М-оксиду, 4-метансульфоніл-фенілу, 4-фенокси-фенілу, 4-ізопропіл-фенілу, 4-етокси-фенілу, 4-гідрокси-фенілу, 4-піридиніл-метилу, бензо|1,3|діокс-5-ілу, 2,3З-дідро 90 бензо|1,4|діоксин-б-ілу та циклогексилметилу; б - зазначена КР вибирається із групи СК Р, зазначена група ОКР складається із -ОН, -СН з, -СНоСН», 32 І-пропілу, і-бутилу, -ОСНі, «-ОСНоСНУЗ, -ОСН(СНаі)», циклопропілу, циклобутилу, циклопентилу, циклогексилу, - -Оциклопентилу, -Оциклогексилу, фенілу, -Офенілу, бензилу, -Обензилу, -СМ, -МО», -Ф(СО)МН», -ОЖМ(СН»)», -Ф«ОМН(СНуя), -МН(ІСО)Н, -МНСОСН»з, -МСНУ(СО)Н, -МСНУзСОоСсСНУ, -МНЗО»СН»У, -МСНазЗОоСНз, -С(О)СН», -5ОСНз, -502СНьз, -502МН», -502МНСНз, -502М(СН»з)», -ЗСЕ5-Е, -СІ, -Вг, І, -СЕз, -ОСЕз, -СООН, -СООСН», « -боосноснН», -МН», -МНОН», -МНОСНоСН», -МН(ІСНЬСНьоСН»), -МНІСН(СНІІСНоСН»), -МН(алілу), -МН(СНа(СН)»), -М(СнНЗ», -М(СНоСНяУ», -МОНа(СНоСНосСНУ), -МоСНа(СНосСНУ), /-МОНУу(СН(СНЗ)»), піролідин-2-он-1-ілу, не) с азетидинілу, піперидин-1-ілу, 2- або З-піролін-1-ілу, морфолін-4-ілу, тіоморфолін-4-ілу, піперазин- 1-ілу, "» піролідин-1-ілу, гомопіперидин-1-ілу, " і у більш специфічних варіантах КР вибирається із групи РОК, зазначена група РОК?" складається із водню, метилу, метокси, етокси, хлоро, фторо, трифторометилу, трифторометокси, Іі-бутилу, метансульфонілу, фенокси, -І 15 ізопропілу та гідрокси; - зазначена В, що заміщена, при потребі, ВУ, як описано вище, вибирається із групи СК 2, зазначена група іс) ОВ2 складається із: со Її Ффенілу, 5-, 6-, 7-, 8-бензо-1,4-діоксанілу, 4-, 5-, 6-, 7-бензо-1,3-діоксолілу, 4-, 5-, 6-, 20 7-індолінілу, д-, 5Б-, 6-, 7-ізоіндолінілу, 1,2,3,4-тетрагідро-хінолін-4,5,6 або 7-ілу, о 1,2,3,4-тетрагідро-ізохінолін-4,5,6 або 7-ілу,
Їх» її) 4-, 5-, 6- або 7-бензоксазолілу, 4-, 5-, 6- або 7-бензотіофенілу, 4-, 5-, 6- або 7-бензофуранілу, 4-, 5-, 6- або 7-індолілу, 4-, 5-, 6- або 7-бензтіазолілу, 4-, 5-, 6- або 7-бензімідазолілу, 4-, 5-, 6- або 7-індазолілу, імідазо|1,2-а|піридин-5,6, 7 або 8-ілу, піразоло|1,5-а|піридин-4,5,6 або 7-ілу, 1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-4,5 або б-ілу, 1Н-піроло|3,2-с|Іпіридин-4,6 або 7-ілу, 1Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-4,5 або 7-ілу, 1Н-піроло|З,2-ВІпіридин-5,6 або 7-ілу, (Ф; ії) 5-, 6-, 7- або в8-ізохінолінілу, 5-, 6-, 7- або 8-хінолінілу, 5-, 6-, 7- або 8-хіноксалінілу, 5-, 6-,
ГІ 7- або 8-хіназолінілу, їм) нафтилу, во М) фуранілу, оксазолілу, ізоксазолілу, 1,2,3-оксадіазолілу, 1,2,4-оксадіазолілу, 1,2,5-оксадіазолілу, 1,3,4-оксадіазолілу, тіофенілу, тіазолілу, ізотіазолілу, піролілу, імідазолілу, піразолілу, 1,2,3-триазолілу, 1,2,4-триазолілу, З-індоксазинілу, 2-бензоксазолілу, 2- або З-бензотіофенілу, 2- або 3-бензофуранілу, 2- або
З-індолілу, 2-бензтіазолілу, 2-бензімідазолілу, З-індазолілу, та мі) піридинілу, піридиніл-Н-оксиду, піразинілу, піримідинілу, піридазинілу, 1-, 3- або 4-ізохінолінілу, 65 2-, 3- або 4-хінолінілу, 2- або З-хіноксалінілу, 2- або 4-хіназолінілу, у більш специфічних варіантах К2, що заміщена, при потребі, КУ, як описано вище, вибирається із групи
РОМК2, зазначена група РОК? складається із фенілу, нафталінілу, піридинілу, тіофенілу, бензотіофенілу, фуранілу, бензофуранілу, індолілу, індолінілу, ізохінолінілу та хінолінілу, і специфічні Б? вибираються із групи ЗО 2, зазначена група 5ОК2 складається із 4-метил-фенілу, 2-хлоро-фенілу, З-хлоро-фенілу, 4-хлоро-фенілу, 3,4-дихлоро-фенілу, бензо|1,3|діоксол-б5-ілу, 2,3-діїдро бензо|1,4)діоксин-6б-ілу, 4-метокси-фенілу, фенілу, 4-фенокси-фенілу, нафталін-2-ілу, піридин-З-ілу, 2-хлоро-піридин-З-ілу, піридин-4-ілметилу, 4-бензилокси-фенілу, 4-диметиламіно-фенілу, 4-бромо-3З-метил-фенілу, З-метокси-4-метил-фенілу, З-циклопентилокси-4-метокси-фенілу, 4-бромо-2-хлоро-фенілу, 4-бромо-фенілу, З-диметиламіно-фенілу, 4-морфолін-1-іл-фенілу, 70. 4-піролідин-1-іл-фенілу, 4-(М-пропіламіно)-фенілу, 4-(М-ізобутиламіно)-фенілу, 4-діетиламіно-фенілу, 4-(М-аліламіно)-фенілу, 4-(М-ізопропіламіно)-фенілу, 4-(М-метил-М-пропіламіно)-фенілу, 4-(М-метил-М-ізопропіламіно)-фенілу, 4-(М-метил-М-етиламіно)-фенілу, 4-аміно-фенілу, 4-(М-метил-М-пропіламіно)-2-хлоро-фенілу, 4-(М-етил-М-метиламіно)-2-хлоро-фенілу, 4-(піролідин-1-іл)-2-хлоро-фенілу, 4-азетидиніл-фенілу, 4-(піролідин-2-он-1-іл)-фенілу, 75 4-бромо-3-метил-фенілу, 4-хлоро-3-метил-фенілу, 1-метил-5-індолінілу, 5-індолінілу, 5-ізохінолінілу, б-хінолінілу, бензо|1,3|діокс-5-ілу та 7-метокси-бензофуран-2-ілу; - зазначена КУ вибирається із групи СК 9, зазначена група ОКУ складається із -ОН, -СН з, -СНоСН», і-пропілу, їбутилу, -ОСНз, -ОСНоОСНз, -ОСН(СН»)», циклопропілу, циклобутилу, циклопентилу, циклогексилу, -Оциклопентилу, -Оциклогексилу, фенілу, -Офенілу, бензилу, -Обензилу, -СМ, -МО», -Ф(СО)МН», -ОЖМ(СН»)», 20. -«(ОМН(СН»), -МН(ІСО)Н, -МНСОСсН», -МСНУ(СОН, -МСНУСОосНнз, -МНЗО»оСН»з, -МСНаУзОоСН», -СК(О)СН», -5ОСНз, -5025СНз, -502МН», -502МНСОН», -502М(СНаз)», -ЗСЕЗ-Е, -СІ, -Вг, І, -СЕз, -ОСЕз, -«СООН, -СООСН», -боосноснН», -МН», -МНОН», -МНОСНоСН», -МН(ІСНЬСНьоСН»), -МНІСН(СНІІСНоСН»), -МН(алілу), -МН(СНа(СН)»), -М(СНя)», -М(СНоСНя)», -МСНУ(СНоСНоСНчУ), 0 -МоСНУ(СНоСН»У), /-МСНУуСН(СНЗ)»), піролідин-2-он-1-ілу, азетидинілу, піперидин-і1-ілу, 2- або З-піролін-1-ілу, морфолін-4-ілу, тіоморфолін-4-ілу, піперазин-1-ілу,, ЄМ піролідин-1-ілу, гомопіперидин-1-ілу; о і у більш специфічних варіантах КУ вибирається із групи РОК 9, зазначена група РОКЯ складається із метилу, бромо, хлоро, метокси, циклопентилокси, фенокси, бензилокси, піролідинілу, М-метил-М-етиламіно та діетиламіно; -є 0, 1 або 2 КУ замісники; -зазначена ВЗ вибирається із групи, що складається із -Н, -Р, СІ, Вг та -СН»; ч найкраще, коли КЗ являє собою Н; («в») - зазначена п дорівнює 0 або 1. с - зазначена В" вибирається із групи, що складається із -Н, -Е та -СН»У, найкраще, коли ЕК" являє собою Н; о - зазначений Аг, заміщений, при потребі, КЕ", як описано вище, вибирається із групи САг, зазначена група -
САг складається із:
А) фенілу, 5-, 6-, 7-, 8-бензо-1,4-діоксанілу, 4-, 5-, 6-, 7-бензо-1,3-діоксолілу, 4-, 5-, 6-, 7-індолінілу, д-, 5Б-, 6-, 7-ізоіндолінілу, 1,2,3,4-тетрагідро-хінолін-4,5,6 або 7-ілу, « 1,2,3,4-тетрагідро-ізохінолін-4,5,6 або 7-ілу,
В) 4-, 5-, 6- або 7-бензоксазолілу, 4-, 5-, 6- або 7-бензотіофенілу, 4-, 5-, 6- або 7-бензофуранілу, 4-, - с 5-, 6- або 7-індолілу, 4-, 5-, 6- або 7-бензтіазолілу, 4-, 5-, 6- або 7-бензімідазолілу, 4-, 5-, 6- або и 7-індазолілу, імідазо|1,2-а|піридин-5,6, 7 або 8-ілу, піразоло|1,5-а|піридин-4,5,6 або 7-ілу, є» 1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-4,5 або б-ілу, 1Н-піроло|3,2-с|Іпіридин-4,6 або 7-ілу, 1Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-4,5 або 7-ілу, 1Н-піроло|З,2-ВІпіридин-5,6 або 7-ілу,
С) 5-, 6-, 7- або 8-ізохінолінілу, 5-, 6-, 7- або д8-хінолінілу, 5-, 6-, 7- або 8-хіноксалінілу, 5-, 6-, - і 7- або 8-хіназолінілу, с О)нафтилу,
Е) фуранілу, оксазолілу, ізоксазолілу, 1,2,3-оксадіазолілу, 1,2,4-оксадіазолілу, 1,2,5-оксадіазолілу, (ее) 1,3,4-оксадіазолілу, тіофенілу, тіазолілу, ізотіазолілу, піролілу, імідазолілу, піразолілу, 1,2,3-триазолілу, о 50 1,2,4-триазолілу, З-індоксазинілу, 2-бензоксазолілу, 2- або З-бензотіофенілу, 2- або З-бензофуранілу, 2- або
З-індолілу, 2-бензтіазолілу, 2-бензімідазолілу, З-індазолілу, та їз» ЕР) піридинілу, піридиніл-И-оксиду, піразинілу, піримідинілу, піридазинілу, 1-, 3- або 4-ізохінолінілу, 2-, 3- або 4-хінолінілу, 2- або З-хіноксалінілу, 2- або 4-хіназолінілу, і у більш специфічних варіантах Аг, що заміщений, при потребі, К", як описано вище, вибирається із групи
РОАг, зазначена група РОАг складається із фенілу, нафталінілу, бензофуран-З-ілу, 4, 5, 6 або
ГФ! 7-бензотіофенілу, 4, 5, 6 або 7-бензо|1,3)|діоксолілу, 8-хінолінілу, 2-індолілу, З-індолілу та піридинілу, і специфічні Аг вибираються із групи ЗОАГг, зазначена група 5ОАг складається із фенілу, 2-метил-фенілу, о З-метил-фенілу, 4-метил-фенілу, 2,5-диметил-фенілу, 2-трифторометил-фенілу, З-трифторометил-фенілу, 2-фторо-З-трифторометил-фенілу, 2-фторо-фенілу, 2,3-дифторо-фенілу, 2-хлоро-фенілу, З-хлоро-фенілу, бо 4-хлоро-фенілу, 2,3-дихлоро-фенілу, З,4-дихлоро-фенілу, 2,6-дихлоро-фенілу, З-йодо-фенілу, 2-хлоро-4-фторо-фенілу, бензофуран-зЗ-ілу, 2-метокси-фенілу, З-метокси-фенілу, 4-метокси-фенілу, 2,3-диметокси-фенілу, З-трифторометокси-фенілу, 4-трифторометокси-фенілу, З-етокси-фенілу,
З-трифторометилсульфаніл-фенілу, нафталін-1-ілу, нафталін-2-ілу, бензо|Б|гіофен-4-ілу, З-нітро-фенілу, бензо|1,3|діоксол-5-ілу, піридин-З-ілу та піридин-4-ілу, З-індолілу, 1-метил-індол-З-ілу, 4-біфенілу, бо 3,5-диметил-фенілу, З-ізопропокси-фенілу, З-диметиламіно-фенілу, 2-фторо-5-метил-фенілу, 2-метил-З3-трифторометил-фенілу;
- Є 0, 1 або 2 КК замісники; - де КК" вибирається із групи СК", зазначена група ЗК" складається із -ОН, -СН 5, -СНоСН», -пропілу,
Іібутилу, -ОСН5У, -ОСНоСНЗ, -ОСН(СН»5)», циклопропілу, циклобутилу, циклопентилу, циклогексилу, -Оциклопентилу, -Оциклогексилу, фенілу, -Офенілу, бензилу, -Обензилу, -СМ, -МО», -ФЩСО)МН», -ОМ(СН»)», -СЩК(ОМН(СНая), -МН(ІСОН, -МНСОСНУ, -МСНУСО)Н, -МСНУСОосНУ, -МНВОоСНІ, -МСНУЗОосНІ, -СК(ОСсН»а, -5ОСНУ, -502СНз, -502МНо, -З02МНОН», -З02М(СНз)», -ЗСЕЗ-Е, -СІ, -Вг, І, -СЕз, -ОСЕз, -СООН, -СООСН,», -боосноснН», -МН», -МНОН», -МНОСНоСН», -МН(ІСНЬСНьоСН»), -МНІСН(СНІІСНоСН»), -МН(алілу), -МН(СНа(СН)»), -МСН»з)», -ЖеНЬСН»)», -МСНУ(СНоСНоСН І»), -МСНУу(СНоСН У»), -МСНУ(СН(СНЗ)»), піролін-2-он-1-ілу, 70 азетидинілу, піперидин-1-ілу, 2- або З-піролін-1-ілу, морфолін-4-ілу, тіоморфолін-4-ілу, піперазин-1-ілу, піролідин-1-ілу, гомопіперидин- 1-ілу; і у більш специфічних варіантах К' вибирається із групи РОВ/", зазначена група РОК!" складається із метилу, метокси, етокси, ізопропокси, диметиламіно, фторо, хлоро, йодо, трифторометилу, трифторометокси, нітро, фенілу та трифторометилсульфанілу; т - зазначена ЕК? вибирається із групи СЕ, зазначена група ОК складається із:
І) -СОоОН, -СоОСснН», -СООСНоСН»,
І) -СОМН(СНУ), -СОМН(СНЬСНУ) -СОМН(СНЬСНоСНУІ), -СОМН(СН(СНУя)»), /-СОМН(СНЬСНоСНоСН»), -СоОМН(СН(СНУЗІСНЬСН»), -«СОМН(С(СН»)з), СОМНІ(циклогексилу), -«СОМН(2-гідрокси-циклогексилу), -«СОМ(СН»З)»,
СОоМСНУ(СНоСН»), -СОоМенУ(СНЬСНоСсН»), "СОМеНУуСН(СНз)»), СОМеНУСНоСНоСНоСН з), -соМенУусн(СНьУСнНосСНУ), -СОоМСнНУу(ФС(СНяІ)ї) -СОМ(СНоСН»з)», -СО-піперидин-1-ілу, -СО-морфолін-4-ілу, -СО-піперазин-1-ілу, -СО-імідазолідин-1-ілу, -СО-піролідин-1-ілу, -СО-2-піролін-1-ілу, -СО-З-піролін-1-ілу, -СбО-2-імідазолін-1-ілу, -СО-піперидин-1-ілу та
І) -тетразолілу, 1Н-П1,2,4)гриазол-5-ілсульфінілу, 1Н-П1,2,4)гриазол-5-ілсульфонілу, 1Н-П1,2,4)гриазол-5-ілсульфанілу, сч » і у більш специфічних варіантах Е? вибирається із групи РОК, зазначена група РОК? складається із -СООН (о) та тетразол-5-ілу. - де сполука формули (І) являє собою (8)-3-І5-(3,4-дихлоро-феніл)-1-(4-метокси-феніл)-1Н-піразол-З3-іл|-2-т-толіл-пропіонову кислоту; « - де сполука формули (І) являє собою (5)-натрій 3-І5-(3,4-дихлоро-феніл)-1-(4-метокси-феніл)-1Н-піразол-З3-іл|-2-т-толіл-пропіонат; («в») - що додатково включає реакцію зазначеного хірального ацетиленового продукту приєднання з со галогеноангідридом у реакційному середовищі з одержанням хорального ацетиленового кетону, де застосовується принаймні одне із цих додаткових положень: (22) ат) зазначена реакція зазначеного хірального ацетиленового продукту приєднання з галогеноангідридом їм проводиться у присутності каталізатора, що містить паладій, та Сцщ(і) каталізатора; аг) до зазначеного реакційного середовища додається основа; аз) до зазначеного реакційного середовища додається основа, що вибирається із групи, котра складається із
М-метилморфоліну, триетиламіну, 1,4-диметилпіперазину, діізопропілетиламіну та їх сумішей; « 20 а4) до зазначеного реакційного середовища додається М-метилморфолін; ш-в с аб5) до зазначеного реакційного середовища додаються М-метилморфолін, каталізатор, що містить паладій, та Сц(І) каталізатор; :з» аб) зазначений галогеноангідрид являє собою 3,4-дихлоробензоїлхлорид; а7) зазначений хіральний ацетиленовий продукт приєднання являє собою 1-етоксикарбоніл-етиловий ефір 2-т-толіл-пент-4-инової кислоти; -1 ав) зазначений хіральний ацетиленовий кетон являє собою 1-етоксикарбоніл-етиловий ефір 6-(3,4-дихлоро-феніл)-6-оксо-2-т-толіл-гекс-4-инової кислоти; іс) аз) зазначена сполука формули (І) являє собою о (5)-3-І5-(3,4-дихлоро-феніл)-1-(4-метокси-феніл)-1Н-піразол-З3-іл|-2-т-толіл пропіонову кислоту; а10) зазначена сполука формули (І) являє собою (5)-натрій («в 3-І5-(3,4-дихлоро-феніл)-1-(4-метокси-феніл)-1Н-піразол-З3-іл|-2-т-толіл-пропіонат.
Т» Деякі варіанти включають способи одержання сполуки формули (І), її енантіомерів, діастереомерів, рацематів, фармацевтично прийнятних солей, ефірів та амідів, що включають конденсацію заміщеного гідразину та ацетиленового кетону з утворенням піразольної похідної, зазначена піразольна похідна має піразольний остов вв З ОДНИМ із азотних членів у зазначеному піразольному остові, що є заміщеним. У деяких варіантах зазначена конденсація є регіоселективною конденсацією. Більш конкретно, додаткові варіанти включають такі способи, де (Ф. застосовується будь-яке із наступних положень:
ГІ - зазначена піразольна похідна одержується з регіоїзомерним надлишком принаймні 8095; - зазначений ацетиленовий кетон являє собою хіральний ацетиленовий кетон, і зазначена піразольна похідна во є хіральною піразольною похідною; - зазначена піразольна похідна є сполукою формули Р7 щ пул» й вн о мВ щі я (РТ де замісник Оєвю у Р7 є таким, що група С(-О)Оєрв у Р7 являє собою ефірну групу, у навіть більш специфічних варіантах, де приєднаний до Аг вуглецевий член є стереогенним центром з двома енантіомерними формами, і одна із зазначених двох енантіомерних форм є у надлишку по відношенню до іншої із зазначених енантіомерних форм, і у навіть більш специфічних варіантах, де зазначений енантіомер, що є у надлишку, є (5) енантіомером; - зазначена конденсація є регіоселективною конденсацією, що включає змішування неорганічної основи та зазначеного заміщеного гідразину з ацетиленовим кетоном у реакційному середовищі, і у навіть більш специфічних варіантах додатково включає гасіння зазначеного реакційного середовища кислотним розчином 7/0 для доведення рН зазначеного реакційного середовища до кислотного рн; - зазначена конденсація є регіоселективною конденсацією, що включає змішування неорганічної основи та зазначеного заміщеного гідразину з ацетиленовим кетоном, що є хіральним ацетиленовим кетоном, У реакційному середовищі, і у навіть більш специфічних варіантах додатково включає гасіння зазначеного реакційного середовища кислотним розчином для доведення рН зазначеного реакційного середовища до 7/5 КИСЛОТНОГО рн; - зазначена конденсація є регіоселективною конденсацією, що проводиться у непротонному розчиннику, котрий вибирається із групи, яка складається із ТНЕ, ТМЕ, ефіру, толуолу, дихлорометану та їх сумішей; - зазначена конденсація є регіоселективною конденсацією, що проводиться у ТНЕ; - зазначена конденсація є регіоселективною конденсацією, що включає змішування неорганічної основи та 2о зазначеного заміщеного гідразину з ацетиленовим кетоном у реакційному середовищі, що включає непротонний розчинник, і у навіть більш специфічних варіантах додатково включає гасіння зазначеного реакційного середовища кислотним розчином для доведення рН зазначеного реакційного середовища до кислотного рН, у навіть більш специфічних варіантах зазначена піразольна похідна являє собою ефір, і додатково включає гідроліз зазначеного ефіру з утворенням похідної піразольної кислоти, і у навіть ще більш специфічних сч варіантах додатково включає одержання солі зазначеної похідної піразольної кислоти, і у навіть ще більш специфічних варіантах додатково включає кристалізацію зазначеної солі зазначеної похідної піразольної і) кислоти; - зазначена конденсація є регіоселективною конденсацією, що включає змішування неорганічної основи та зазначеного заміщеного гідразину з ацетиленовим кетоном, що є хіральним ацетиленовим кетоном, У «ф зо реакційному середовищі, що включає непротонний розчинник, і у навіть більш специфічних варіантах додатково включає гасіння зазначеного реакційного середовища кислотним розчином для доведення рН зазначеного о реакційного середовища до кислотного рН, у навіть більш специфічних варіантах зазначена піразольна похідна со являє собою похідну хірального піразольного ефіру, і додатково включає гідроліз зазначеного ефіру з утворенням похідної хіральної піразольної кислоти, і у навіть ще більш специфічних варіантах додатково ме)
Зз5 Включає одержання хіральної солі зазначеної похідної хіральної піразольної кислоти, і у навіть ще більш ї- специфічних варіантах додатково включає кристалізацію зазначеної хіральної солі зазначеної похідної хіральної піразольної кислоти; - зазначена конденсація є регіоселективною конденсацією, що проводиться у протонному розчиннику; - зазначена конденсація є регіоселективною конденсацією, що проводиться у протонному розчиннику, котрий « вибирається із групи, яка складається із води, спирту, спиртових сумішей, карбонової кислоти та їх сумішей; з с - зазначена конденсація є регіоселективною конденсацією, що проводиться у протонному розчиннику, котрий . вибирається із групи, яка складається із метанолу, етанолу та їх сумішей; и?» - зазначена конденсація є регіоселективною конденсацією, що включає змішування неорганічної основи та зазначеного заміщеного гідразину з адетиленовим кетоном у реакційному середовищі, що включає протонний розчинник, і у більш специфічних варіантах додатково включає гасіння зазначеного реакційного середовища -І кислотним розчином для доведення рН зазначеного реакційного середовища до кислотного рН, у навіть більш специфічних варіантах зазначена піразольна похідна являє собою ефір, і додатково включає гідроліз ік зазначеного ефіру з утворенням похідної піразольної кислоти, і у навіть ще більш специфічних варіантах
Го! додатково включає одержання солі зазначеної похідної піразольної кислоти, і у навіть ще більш специфічних варіантах додатково включає кристалізацію зазначеної солі зазначеної похідної піразольної кислоти; о - зазначена конденсація є регіоселективною конденсацією, що включає змішування неорганічної основи та ї» зазначеного заміщеного гідразину з ацетиленовим кетоном, що є хіральним ацетиленовим кетоном, У реакційному середовищі, що включає протонний розчинник, у більш специфічних варіантах додатково включає гасіння зазначеного реакційного середовища кислотним розчином для доведення рН зазначеного реакційного в бередовища до кислотного рн, у навіть більш специфічних варіантах зазначена піразольна похідна являє собою похідну хірального піразольного ефіру, і додатково включає гідроліз зазначеного ефіру з утворенням похідної
Ф) хіральної піразольної кислоти, і у навіть ще більш специфічних варіантах додатково включає одержання ка хіральної солі зазначеної похідної хіральної піразольної кислоти, і у навіть ще більш специфічних варіантах додатково включає кристалізацію зазначеної хіральної солі зазначеної похідної хіральної піразольної кислоти; 60 - зазначений ацетиленовий кетон являє собою 1-етоксикарбоніл-етиловий ефір 6-(3,4- дихлоро-феніл)-6-оксо-2-пт-толіл-гекс-4-инової кислоти; - зазначений заміщений гідразин являє собою гідразин, що не є у формі вільної основи, і у більш специфічних варіантах зазначений гідразин, що не є у формі вільної основи, являє собою 4-метоксифеніл гідразин. НОЇ; 65 - зазначений заміщений гідразин являє собою гідразин у формі вільної основи, і у більш специфічних варіантах зазначений гідразин у формі вільної основи являє собою 4-метоксифеніл гідразин;
- зазначена піразольна похідна являє собою суміш першої піразольної похідної та другої піразольної похідної, де зазначена перша піразольна похідна має тип заміщення азотного члена у піразольному остові, що визначається як 1-(К 7)-1Н-піразольний, зазначена друга піразольна похідна має тип заміщення азотного члена у піразольному остові, що визначається як 2-(К 7)-2Н-піразольний, і зазначена перша піразольна похідна одержується у кількості, що перевищує кількість зазначеної другої піразольної похідної; - зазначена піразольна похідна являє собою суміш першої піразольної похідної та другої піразольної похідної, де зазначена перша піразольна похідна має тип заміщення азотного члена у піразольному остові, що визначається як 1-(К 7)-1Н-піразольний, зазначена друга піразольна похідна має тип заміщення азотного члена у 70 піразольному остові, що визначається як 2-(К 7)-2Н-піразольний, і зазначена друга піразольна похідна одержується у кількості, що перевищує кількість зазначеної першої піразольної похідної; - зазначена піразольна похідна являє собою суміш першої піразольної похідної та другої піразольної похідної де зазначена перша піразольна похідна являє собою 1-етоксикарбоніл-етиловий ефір 3-І5-(3,4-дихлоро-феніл)-1-(4-метокси-феніл)-1Н-піразол-З3-іл|-2-т-толіл-пропіонової кислоти, зазначена друга 75 піразольна похідна являє собою 1-етоксикарбоніл-етиловий ефір 3-І5-(3,4-дихлоро-феніл)-2-(4-метокси-феніл)-2Н-піразол-З3-іл|-2-т-толіл-пропіонової кислоти, і зазначена перша піразольна похідна одержується у кількості, що перевищує кількість зазначеної другої піразольної похідної; - зазначена піразольна похідна являє собою суміш першої піразольної похідної та другої піразольної похідної де зазначена перша піразольна похідна являє собою 1-етоксикарбоніл-етиловий ефір 3-І5-(3,4-дихлоро-феніл)-1-(4-метокси-феніл)-1Н-піразол-З3-іл|-2-т-толіл-пропіонової кислоти, зазначена друга піразольна похідна являє собою 1-етоксикарбоніл-етиловий ефір 3-І5-(3,4-дихлоро-феніл)-2-(4-метокси-феніл)-2Н-піразол-З3-іл|-2-т-толіл-пропіонової кислоти, і зазначена друга піразольна похідна одержується у кількості, що перевищує кількість зазначеної першої піразольної с похідної; о - зазначена піразольна похідна являє собою 1-етоксикарбоніл-етиловий ефір 3-І5-(3,4-дихлоро-феніл)-1-(4-метокси-феніл)-1Н-піразол-З3-іл|-2-т-толіл-пропіонової кислоти, і у більш специфічних варіантах додатково включає гідроліз зазначеного ефіру з утворенням похідної хіральної піразольної кислоти (5)-І5-(3,4-дихлоро-феніл)-1-(4-метокси-феніл)-1Н-піразол-3-іл|-2-т-толіл-пропіонова - кислота, у більш специфічних варіантах додатково включає одержання хіральної солі (5)-САТ о 3-І5-(3,4-дихлоро-феніл)-1-(4-метокси-феніл)-1Н-піразол-3-іл|-2-т-толіл-пропіонату, де САТ є одним із лужних металів та амінів, у навіть ще більш специфічних варіантах додатково включає кристалізацію зазначеної со хіральної солі з одержанням хірального продукту; у навіть ще більш специфічних варіантах зазначена похідна Ге! хіральної піразольної кислоти утворюється з 5-енантіомерним надлишком ее(5) принаймні приблизно 8095, і у
Зо навіть ще більш специфічних варіантах зазначений хіральний продукт одержується з З-енантіомерним ї- надлишком ее(5) - принаймні близько 9995; приєднаний до Аг вуглець є насиченим і має конфігурацію (сна « реа ' - - - приєднаний до Аг вуглець є ненасиченим і має конфігурацію
Ше ці (Се) - Аг, заміщений, при потребі, КЕ", як описано вище, вибирається із групи САг, як описано вище, у більш бо специфічних варіантах Аг, заміщений, при потребі, К", як описано вище, вибирається із групи РОАГг, як описано вище, і специфічні Аг вибираються із групи 5ОАГг, як описано вище;
Ге ШІ - є 0,1 або 2 В" замісники; ї» - К вибирається із групи СК", як описано вище, і у більш специфічних варіантах К" вибирається із групи
РОБ", як описано вище; - ВУ вибирається із групи СК, як описано вище, і у більш специфічних варіантах КЕ? вибирається із групи
РОБ, як описано вище;
ГФ) - В" вибирається із групи, що складається із -Н, -Е та -СН У, і у більш специфічних варіантах К7 являє собою
Н; де - п дорівнює 0 або 1; - В", заміщена, при потребі, В, як описано вище, вибирається із групи ОВ ", як описано вище, у більш 60 специфічних варіантах В", заміщена, при потребі, ЕР, як описано вище, вибирається із групи РОБ", як описано вище, і у навіть більш специфічних варіантах В! вибирається із групи ЗОВ", як описано вище; - КР вибирається із групи ОКР, як описано вище, і у більш специфічних варіантах КР вибирається із групи
РОК, як описано вище; 65 - В2, заміщена, при потребі, КУ, як описано вище, вибирається із групи СБ. 2, як описано вище, у більш специфічних варіантах Б, заміщена, при потребі, КУ, як описано вище, вибирається із групи РОБ 2, як описано вище, і у навіть більш специфічних варіантах В? вибирається із групи ЗОВ, як описано вище; - КЧ вибирається із групи ОКУ, як описано вище, і у більш специфічних варіантах КУ вибирається із групи
РОКУ, як описано вище; 9 - є 0, 1 або 2 ВК замісники; - ВЗ вибирається із групи, що складається із -Н, -Е, СІ, Вг та -СН з, і у більш специфічних варіантах КЗ являє собою Н; - сполука формули (І) являє собою (5)-3-І5-(3,4-дихлоро-феніл)-1-(4-метокси-феніл)-1Н-піразол-З3-іл|-2-т-толіл-пропіонову кислоту; - сполука формули () являє собою (5)-натрій 3-І5-(3,4-дихлоро-феніл)-1-(4-метокси-феніл)-1Н-піразол-З3-іл|-2-т-толіл-пропіонат.
Деякі варіанти включають способи одержання сполуки формули (І), її енантіомерів, діастереомерів, рацематів, фармацевтично прийнятних солей, ефірів та амідів, що включають: кристалізацію солі похідної піразольної кислоти формули (І-А) і й існая сон
Юеч ве З й И-А) із середовища з утворенням продукту кристалізації, де зазначене середовище до зазначеної кристалізації містить деяку кількість зазначеної солі зазначеної похідної піразольної кислоти, зазначене середовище містить деяку кількість води, і де зазначена кількість води знаходиться у межах близько 2095 від кількості води, що еквімолярна зазначеній кількості зазначеної солі. Більш конкретно, додаткові варіанти включають такі способи, с 29 де застосовується будь-яке із наступних положень: Ге) - зазначена похідна піразольної кислоти (І-А) являє собою сполуку формули (Р8) ті ! не (снит СОН - що их й о
Кк на , ї (РУТ со - зазначена сіль до зазначеної кристалізації має енантіомерний надлишок принаймні 8095, і зазначений продукт кристалізації має енантіомерний надлишок принаймні 9095, і у навіть більш специфічних варіантах Ф з5 зазначений продукт кристалізації є енантіомерно чистим; ї- - зазначена сіль до зазначеної кристалізації має регіозомерний надлишок принаймні 8095, і зазначений продукт кристалізації має регіоззомерний надлишок принаймні 9095, і у навіть більш специфічних варіантах зазначений продукт кристалізації має регіоїзомерний надлишок принаймні 9090; « - зазначена сіль до зазначеної кристалізації має енантіомерний надлишок принаймні 8095 і регіоїзомерний надлишок принаймні 8095, і зазначений продукт кристалізації має енантіомерний надлишок принаймні 9095 і - с регіозомерний надлишок принаймні 9095, і у навіть більш специфічних варіантах зазначений продукт а кристалізації має регіоїзомерний надлишок принаймні 9990; "» - приєднаний до Аг вуглець є насиченим і має конфігурацію існмиоон
Се -і Ак : со - приєднаний до Аг вуглець є насиченим і має конфігурацію існаюСОоН (ее) ою в ї» і - Аг, заміщений, при потребі, КЕ", як описано вище, вибирається із групи Саг, як описано вище, у більш специфічних варіантах Аг, заміщений, при потребі, КВ", як описано вище, вибирається із групи РОАГг, як описано вище, і специфічні Аг вибираються із групи ЗАГ, як описано вище; о - є 0, 1 або 2 Кг замісники; - КЕ вибирається із групи ОК", як описано вище, і у більш специфічних варіантах К" вибирається із групи о РОК", як описано вище; - В? вибирається із групи, що складається із -Н, -Е та -СН», і у більш специфічних варіантах В" являє собою 60 н; - п дорівнює 0 або 1; - В", заміщена, при потребі, КР, як описано вище, вибирається із групи СБ ", як описано вище, у більш специфічних варіантах КЕ", заміщена, при потребі, ВР, як описано вище, вибирається із групи РОБ", як описано 65 Вище, і у навіть більш специфічних варіантах КЕ вибирається із групи ЗОВ, як описано вище; - ЕР вибирається із групи СК, як описано вище, і у більш специфічних варіантах КР вибирається із групи
РОК, як описано вище; - В7, заміщена, при потребі, КУ, як описано вище, вибирається із групи ОВ 2, як описано вище, у більш специфічних варіантах Б, заміщена, при потребі, В", як описано вище, вибирається із групи РОБ 2, як описано вище, і у навіть більш специфічних варіантах В? вибирається із групи ОБ, як описано вище; - КУ вибирається із групи ОК, як описано вище, і у більш специфічних варіантах КУ вибирається із групи
РОКУ, як описано вище; - Є 0, 1 або 2 КУ замісники; 70 - ВЗ вибирається із групи, що складається із -Н, -Е, СІ, Вг та -СН 3, і у більш специфічних варіантах КЗ являє собою Н; - сполука формули (І) являє собою (5)-3-І5-(3,4-дихлоро-феніл)-1-(4-метокси-феніл)-1Н-піразол-З3-іл|-2-т-толіл-пропіонову кислоту; - сполука формули (І) являє собою (5)-натрій 3-(5-(3,4-дихлоро-феніл)-1-(4-метокси-феніл)-1Н-піразол-3 у5 0 Т1Л|-2-т-толіл-пропіонат; - зазначена похідна піразольної кислоти та зазначена сіль є хіральними; - зазначена похідна піразольної кислоти включає суміш регіоїзомерів щодо заміщення азотних членів у піразольному остові зазначеної похідної піразольної кислоти, і у більш специфічних варіантах зазначена суміш регіоїзомерів включає два регіоізомери, що є хіральними; - зазначена похідна піразольної кислоти включає (5)-І5-(3,4-дихлоро-феніл)-1-(4-метокси-феніл)-1Н-піразол-3-іл|-2-т-толіл-пропіонову кислоту; - зазначена кількість води знаходиться у межах близько 1095 кількості води, що є еквімолярною до зазначеної солі; - зазначена кількість води знаходиться у межах 590 кількості води, що є еквімолярною до зазначеної солі; с - зазначена кількість води приблизно еквімолярна зазначеній солі; о - зазначене середовище включає компонент розчинника, в якому зазначена сіль розчинна, і другий компонент, в якому зазначена сіль менш розчинна, ніж у зазначеному компоненті розчинника; - зазначене середовище включає компонент розчинника, в якому зазначена сіль розчинна, зазначений компонент розчинника включає розчинник, що вибирається із групи, котра складається із ТНЕ, Меон, СНосСі» та «г зо їх сумішей, і другий компонент, в якому зазначена сіль менш розчинна, ніж у зазначеному компоненті розчинника, зазначений другий компонент вибирається із групи, котра складається із СН зСМ, толуолу, гексану о та їх сумішей; со - зазначене середовище включає компонент розчинника, в якому зазначена сіль розчинна, зазначений компонент розчинника включає ТНЕ, і другий компонент, в якому зазначена сіль менш розчинна, ніж у ме) зв Зазначеному компоненті розчинника, зазначений другий компонент включає СНЗСМ; ї- - зазначена сіль є хіральною, зазначена кристалізація дає хірально розділений продукт, і енантіомерний надлишок зазначеного розділеного продукту складає принаймні 9095; - зазначена сіль є хіральною, зазначена кристалізація дає хірально розділений продукт, і зазначений хіральний розділений продукт є енантіомерно чистим; « - зазначена кількість води знаходиться у межах 5905 кількості води, що є еквімолярною до зазначеної солі, шщ с зазначене середовище включає компонент розчинника, в якому зазначена сіль розчинна, зазначений компонент розчинника включає ТНЕ, і другий компонент включає СНЬСМ; ;» - зазначена сіль є сіллю лужного металу, і у більш специфічних варіантах зазначена сіль являє собою одну із солей натрію та калію; - зазначена сіль є амінною сіллю, і у більш специфічних варіантах зазначена сіль являє собою одну із -І меглумінових солей, трометамінових солей, трибутиламінових солей, З-альфа-метилбензиламінових солей та етилендіамінових солей; ісе) - зазначена кількість води знаходиться у межах 5905 кількості води, що є еквімолярною до зазначеної солі, о зазначене середовище включає компонент розчинника, в якому зазначена сіль розчинна, зазначений компонент 5ор розчинника включає ТНЕ, зазначений другий компонент включає СНьзСМ і зазначена сіль являє собою о (5)-натрій 3-(5-(3,4-дихлоро-феніл)-1-(4-метокси-феніл)-1Н-піразол-3-іл|-2-т-толіл-пропіонат. ї» Деякі варіанти включають продукти, їх енантіомери, діастереомери, рацемати, фармацевтично прийнятні солі, ефіри та аміди, що одержані з використанням способу, котрий включає: кристалізацію солі похідної піразольної кислоти формули (І-А)
Ал о ре ра в ді в І-І
АХ
60 із середовища, де зазначене середовище містить деяку кількість зазначеної солі зазначеної похідної піразольної кислоти, зазначене середовище містить деяку кількість води, і де зазначена кількість води складає близько 2095 кількості води, що є еквімолярною до зазначеної кількості зазначеної солі. Більш специфічні додаткові варіанти включають такі продукти, отримані за допомогою кристалізаційних способів, де застосовується будь-яке із положень, що торкається кристалізації солі похідної піразольної кислоти формули бо (І-А).
Схема О
ВЕ
Ек Я ше й щу; до ФІ вою К ц
ФІ на
РА го
В то -ки о Ки т РН Я рад трерзичут сте Ху т ОН о паниеплення вк
Ов А са Аг 03
З посиланням на Схему ОО подаються наступні доповнення та зауваження. Ацетиленовий кетон 02 одержується шляхом сполучення заміщеного у придатний спосіб галогеноангідриду Р4 з О1, як зображено на
Схемі О. Це сполучення здійснюється у деяких варіантах даного винаходу за реакцією Соногасіра (Зоподазпіга), як описано на Схемі Р. "Ев" являє собою ефірну групу, таку як С(О)(Кох), де Кох є, переважно, С 4 .алкокси, де "Сі." відповідає у даному тексті лінійному або розгалуженому ланцюгу для даного алкокси, такого як етокси. Сполука О1 або є у наявності або може бути одержана шляхом алкілування як описано на Схемі Р.
Конденсацію з придатним чином заміщеним гідразином Рб проводять як зазначено на Схемі Р з одержанням рацемічного продукту ОЗ. Як вказано у контексті Схеми Р, сполуки з типом азотного заміщення у піразольному «М остові, зображеним у О3, в оточуючому хімічному середовищі сполук даного винаходу можуть бути одержані за о цією реакцією з високою регіоселективністю, що досягає у варіантах даного винаходу принаймні близько 8090 або молярного відношення 1:4, де надлишковим ізомером є ізомер з піразольним остовом, заміщеним згідно зі
Схемою С). Хіральний продукт О8 одержується із ОЗ, краще, шляхом ферментативного розщеплення О4.
Ферментативне розщеплення сполук ОЗ було розроблено у контексті даного винаходу. У контексті даного «І винаходу було знайдено, що сполуки ОЗ можуть бути розщеплені ферментативним шляхом з отриманням енантіомерного надлишку принаймні 9095 з використанням ферменту, придатного для гідролізу одного о енантіомера (наприклад, енантіомера (5)), тоді як інший енантіомер (наприклад, (К) енантіомер) залишається (ее) етерифікованим. Варіанти даного ферментативного розщеплення включали використання ферменту, що містить ліпазу. Приклади ліпаз включають Мисог тіепеї, Їуо; Кпіготисог тіепеї; та Сапаїда сусііпагасеа, серед яких Ф перевага віддається ліпазі Мисог тіенеї, ую. Комерційні ліпазні продукти, що використовуються у варіантах ї- даного винаходу, відомі як каталізатор Альтуса (АКиз) 58. Фермент застосовувався у буферному середовищі, що змішувалось з розчинами сполуки ОЗ у придатному розчиннику, такому як ізопропіловий спирт/толуол. Гасіння ферментативного розчину та розділення продуктів розщеплення давало продукт О8. «
Коли потрібно збагатити один енантіомер у суміші енантіомерів, наприклад, коли потрібною стереоспецифічною формою 08 є 5-енантіомер, фракцію, збагачену іншим енантіомером, наприклад, фракцію, - с збагачену К-енантіомером, піддають, краще, рацемізації і вводять у процес як продукт ОЗ, котрий піддається а ферментативному розщепленню 04. Рацемізація проводиться, наприклад, шляхом додавання основи, такої як "» КНМОЗ5 (калій біс(триметилсиліл)амід, відомий також як калій гексаметилдисилазид), до розчину даного ефіру, що має піддаватись рацемізації (у деяких варіантах даного винаходу збагачений К-енантіомером ефір).
Основи, яким віддається перевага, включають такі з них, рКа яких більше приблизно 23, і ще краще, більше -і приблизно 25. Звичайному фахівцеві у даній галузі зрозуміло, у світлі даної заявки, що використання основи з с рКа, вибраною згідно з запровадженим тут напрямком, спричинить вилучення протона із даного стереогенного центру, і наступне репротонування у тому самому центрі зумовить рацемізацію даного ефіру. (ее) Гасіння рацемізації та розділення продукту дає рацемати, котрі можуть бути уведені у процес о 50 ферментативного розщеплення через рециркуляційний процес. Цей рециркуляційний процес включає принаймні один цикл рацемізації та ферментативного розщеплення. Запровадження цієї стадії рециркуляції (не зображеної чз» на Схемі С)) забезпечує кількісно поліпшене відновлення потрібного енантіомера.
Як зазначено на Схемі Р щодо Рв, продукт О8 може додатково очищатись шляхом кристалізації. Варіанти даного винаходу приводять до утворення сольової форми О8 з ее(5) 5»99,995. У деяких варіантах даного винаходу 01 являла собою етиловий ефір 2-т-толіл-пент-4-инової кислоти, 02 являла собою етиловий ефір о 6-(3,4-дихлоро-феніл)-6б-оксо-2-т-толіл-гекс-4-инової кислоти, 03 являла собою етиловий ефір 3-І5-(3,4-дихлоро-феніл)-1-(4-метокси-феніл)-1Н-піразол-З3-іл|-2-т-толіл-пропіонової кислоти, і 08 являла ко собою /(5)-3-(5-(3,4-дихлоро-феніл)-1-(4-метокси-феніл)-1Н-піразол-З3-іл|-2-т-толіл-пропіонову кислоту або її сіль, таку як (5)-натрій 3-І5-(3,4-дихлоро-феніл)-1-(4-метокси-феніл)-1Н-піразол-3-іл|-2-т-толіл-пропіонат. бо Варіанти процесів, що схематично проілюстровані на Схемі О, включають З3-стадійний конвергентний синтез піразольного остова із ацетиленового кетону 222 шляхом регіоселективної конденсації. Додаткова стадія ферментативного розщеплення 04 включає кінетичне розщеплення шляхом каталізованого ферментом гідролізу рацемічного ефіру з уведеним туди піразольним остовом. Оптична чистота після ферментативного розщеплення 04 у варіантах даного винаходу складала, принаймні, 9295 (ее 292905). Варіанти такого 4-стадійного синтезу 65 згідно з даним винаходом контрастують з іншими синтетичними підходами, що базуються на принаймні восьми синтетичних стадіях.
Деякі варіанти включають способи одержання сполуки формули (І), її енантіомерів, діастереомерів, рацематів, фармацевтично прийнятних солей, ефірів та амідів, що включають: ферментативне розщеплення ліпазою етерефікованої піразольної похідної формули (23)
В
БИ те ве (5; де приєднаний до Аг вуглець утворює стереогенний центр, Еві є замісником, що вибирається із визначення К 5 такого, що Еві являє собою групу ефіру карбонової кислоти. Більш конкретно, додаткові варіанти включають такі способи, де застосовується будь-яке із наступних положень: - приєднаний до Аг вуглець в одному із енантіомерів сполуки (03) має конфігурацію (Сніаюєоюн ре ча
Аг" , - Аг, заміщений, при потребі, К", як описано вище, вибирається із групи Саг, як описано вище, у більш специфічних варіантах Аг, заміщений, при потребі, КВ", як описано вище, вибирається із групи РОАГг, як описано вище, і специфічні Аг вибираються із групи 5ОАГг, як описано вище; - 60, 1 або 2 В" замісники; - К вибирається із групи СК", як описано вище, і у більш специфічних варіантах К" вибирається із групи
РОК", як описано вище; - В" вибирається із групи, що складається із -Н, -Е та -СН У, і у більш специфічних варіантах К7 являє собою сч дв. Н: - п дорівнює 0 або 1; (8) - В", заміщена, при потребі, КР, як описано вище, вибирається із групи СБ ", як описано вище, у більш специфічних варіантах КЕ", заміщена, при потребі, ВР, як описано вище, вибирається із групи РОБ", як описано вище, і у навіть більш специфічних варіантах В вибирається із групи ЗОВ, як описано вище; «І - КР вибирається із групи ОКР, як описано вище, і у більш специфічних варіантах КР вибирається із групи о
РОК, як описано вище; - В7, заміщена, при потребі, КУ, як описано вище, вибирається із групи ОВ 2, як описано вище, у більш со специфічних варіантах В, заміщена, при потребі, КУ, як описано вище, вибирається із групи РОК, якописано /-Ф) з5 Вище, і у навіть більш специфічних варіантах В? вибирається із групи ОБ, як описано вище; їм - КУ вибирається із групи ОК, як описано вище, і у більш специфічних варіантах КУ вибирається із групи
РОКУ, як описано вище; - Є 0,1 або 2 КЗ замісники; « - ВЗ вибирається із групи, що складається із -Н, -Е, СІ, Вг та -СН з, і у більш специфічних варіантах КЗ являє собою Н; т с - сполука формули (І) являє собою "» (5)-3-І5-(3,4-дихлоро-феніл)-1-(4-метокси-феніл)-1Н-піразол-3-іл|-2-т-толіл-пропіонову кислоту; " - сполука формули (І) являє собою (5)-натрій 3-(5-(3,4-дихлоро-феніл)-1-(4-метокси-феніл)-1Н-піразол-3 -іл|-2-т-толіл-пропіонат; - зазначена сполука (03) включає суміш регіоізомерів щодо заміщення азотних членів у піразольному остові і зазначеної сполуки (03); со - зазначене ферментативне розщеплення дає хіральний продукт розщеплення, і енантіомерний надлишок зазначеного продукту розщеплення складає, принаймні, 9090; бо - зазначене ферментативне розщеплення проводиться з використанням ферменту, що містить ліпазу, котра о 50 переважно гідролізує енантіомер 5 зазначеної сполуки формули (03); - зазначене ферментативне розщеплення проводиться з використанням ферменту, що містить ліпазу, котра ї» вибирається із групи, яка складається із Мисог тіенеї, Іуо; Кпіготисог тіепеї; Сападїда сусітагасеа та їх сумішей; - зазначене ферментативне розщеплення проводиться з використанням ліпази Мисог тіенпеї, Іуо; - зазначене ферментативне розщеплення проводиться з використанням каталізатора Альтуса (АКив) 88; 29 - додатково включається гасіння реакції ферментативного розщеплення та розділення продукту розщеплення
ГФ! з утворенням принаймні двох фракцій, першої фракції, що містить зазначений продукт розщеплення з надлишком першого енантіомера відносно другого енантіомера, та другої фракції, що містить продукт з о надлишком зазначеного другого енантіомера відносно зазначеного першого енантіомера, і у більш специфічних варіантах зазначений перший енантіомер є 5 енантіомером, і зазначений другий енантіомер є К енантіомером; бо - додатково включається гасіння реакції ферментативного розщеплення та розділення продукту розщеплення з утворенням принаймні двох фракцій, першої фракції, що містить зазначений продукт розщеплення з надлишком першого енантіомера відносно другого енантіомера, та другої фракції, що містить продукт з надлишком зазначеного другого енантіомера відносно зазначеного першого енантіомера, і рацемізація зазначеної другої фракції з утворенням рециркуляційної фракції, у більш специфічних варіантах додатково бо включається ферментативно розщеплена зазначена рециркуляційна фракція, де зазначена рацемізація і зазначене ферментативне розщеплення визначають рециркуляцію, у більш специфічних варіантах зазначена рециркуляція проводиться принаймні один раз, у більш специфічних варіантах зазначена рацемізація проводиться шляхом змішування зазначеної другої фракції з основою, у ще більш специфічних варіантах зазначеною основою є основа з рКа. більше 23, і у ще більш специфічних варіантах зазначена основа включає калій біс(триметилсиліл)амід; - додатково включається гасіння реакції ферментативного розщеплення та розділення продукту розщеплення з утворенням принаймні двох фракцій, першої фракції, що містить зазначений продукт розщеплення з надлишком першого енантіомера відносно другого енантіомера, зазначений перший енантіомер є у формі похідної піразольної кислоти, і зазначений другий енантіомер є у формі похідної піразольного ефіру, у більш 7/0 бпецифічних варіантах додатково включається утворення солі зазначеного енантіомера похідної піразольної кислоти, і у ще більш специфічних варіантах додатково включається кристалізація зазначеної солі; - додатково включається гасіння реакції ферментативного розщеплення та розділення продукту розщеплення з утворенням принаймні двох фракцій, першої фракції, що містить зазначений продукт розщеплення з надлишком першого енантіомера відносно другого енантіомера, зазначений перший енантіомер являє собою 75 (8)-3-І5-(3,4-дихлоро-феніл)-1-(4-метокси-феніл)-1Н-піразол-З-іл|-2-т-толіл-пропіонову кислоту; - додатково включається гасіння реакції ферментативного розщеплення та розділення продукту розщеплення з утворенням принаймні двох фракцій, першої фракції, що містить зазначений продукт розщеплення з надлишком першого енантіомера відносно другого енантіомера, зазначений перший енантіомер являє собою (5)-3-І5-(3,4-дихлоро-феніл)-1-(4-метокси-феніл)-1Н-піразол-3-іл|-2-т-толіл-пропіонову кислоту, у більш 2о специфічних варіантах додатково включається одержання солі (5)-натрій 3-І5-(3,4-дихлоро-феніл)-1-(4-метокси-феніл)-1Н-піразол-3-іл|-2-т-толіл-пропіонату, і у ще більш специфічних варіантах додатково включається кристалізація зазначеної солі.
Схема К 0 в а й 5-й акоот ЕЗ см «4 всевкя Мер о не В -
Ра вх ож о сон о Ж вклюо в ч 2 е Мт. Е ки ві що со
Ре щ вк Ко ж Ф "Зв н » |у тя до я
Гзї в Ін пд а п « ний те З - пре «з є род хв наш
І» "хЕ шк р во в. я! 7 -І пр, т но Я РЕ се) ва Е з (ее) З посиланням на Схему К подаються наступні доповнення та зауваження. У деяких варіантах даного о 50 винаходу специфічний стереоіїзомер був одержаний шляхом стереоселективного енолатного алкілування продукту конденсації із заміщеним гідразином. Регіоселективна конденсація проводилась у деяких варіантах між чз» заміщеним гідразином та р-дикетоном, таким як К4, що зображує р-дикетон у своїй енольній формі. Посилання, що робиться тут на один таутомер будь-якої сполуки, котра може існувати у більше, ніж одній таутомерій формі, включає посилання і на будь-яку іншу таутомерну форму, на яку явного посилання не робиться. Наприклад, посилання на структуру К4 в енольній формі (як показано на Схемі К) стосується також тієї самої структури у о її кето формі.
Амід К2 одержується із галогеноангідриду РА та аміну К1. Замісники К' та К" вибираються незалежно, краще іме) як С..далкіл, і найкраще, коли К' є СНз і В" є СНУ.
Амід К2 реагує з ацетиленовим ефіром КЗ з утворенням ацетиленового кетону К4.1, котрий реагує з аміном бо 2 з утворенням р-енамінокетону К4.2, який за кислотних умов гідролізує іп зйи до Д-дикетону К4, зображеного на схемі К у своїй енольній формі. Регіоселективна конденсація дає сполуку К5.1, яка може бути піддана депротектуванню як у Оерг на Схемі К з одержанням піразольного спирту К5.
Амід К2 одержується, переважно, шляхом контрольованого по температурі гасіння, що генерує, окрім К2, амін К2". Ацетиленовий кетон К4.1 одержується, переважно, шляхом пропаргілування КО і наступного гасіння 65 реакційної суміші кислотною речовиною при температурі близько 09С. Зазначена кислотна речовина вибирається у такий спосіб, що включає, переважно, хімічно сумісну кислоту, що здатна доводити рн середовища до помірно кислотного значення, такого як рН водного шару на рівні близько 5.
В інших варіантах даного винаходу гасіння проводиться з допомогою насиченого водного розчину хлориду амонію. У цих варіантах К2 перетворюється в амін, такий як р-амінокетон КА.3: о Мн, . Цей й ХА ов є (А, амін, і також р-енамінокетон К4.2, також приймає участь у реакції конденсації з придатним чином заміщеним 70 гідразином Рб з утворенням К5Б.1 у процесі з високим ступенем регіоселективності.
Замісник Р'в КЗ є, переважно, гетероциклічним кільцем, що приєднане через вуглецевий атом, котрий є суміжним до гетероатома, краще, коли дане гетероциклічне кільце має лише один гетероатом, найкраще, коли цей гетероатом є 0, і Р' являє собою тетрагідропіраніл (ТНР). Будь-яка інша придатна захисна група, що може бути потім вилучена на стадії депротектування, може бути використана як Р". Групи, яким віддається перевага, 75 є групи Р", котрі утворюють ефіри ОР". рд-енамінокетон К4.2 утворюється іп зйш при приєднанні аміну К2' до ацетиленового кетону К4.1. Дана енаміногрупа у К4.2 піддається іп зйи гідролізу за водних кислотних умов з утворенням р-дикетону К4, що зображений на Схемі К у своїй енольній формі. Аналіз реакційного шару (органічного шару) виявив, що К4 домінує над К4.1. У варіантах даного винаходу молярне відношення кількості К4.1 до кількості КА у даній суміші складало, відповідно, 5:95. Молекулярні частинки у даній суміші не потребують виділення для подальшої обробки. Заміщений у придатний спосіб гідразин Рб у формі, що відмінна від вільної основи, та неорганічна основа додаються до зазначеної суміші з одержанням піразольної похідної К5.1. Прикладом Рб у формі, відмінній від вільної основи, слугує заміщений відповідним чином гідразин гідрохлорид. Як зазначено тут для даної конденсації, неорганічною основою, якій віддається перевага, є карбонат. Як було знайдено у контексті Ге даного винаходу, утворення піразольної похідної здійснюється з високою регіоселективністю, що сягає, у деяких о варіантах, принаймні 9095, і у деяких варіантах, принаймні 9595, при переважному утворенні К5Б.1 (одного регіоїзомеру з типом азотного заміщення 1-(Б 7)-1Н-піразол) відносно піразольної похідної що має К' як замісника в азотному члені піразольного остова, зображеного незаміщеним на Схемі К (другий регіоізомер з типом азотного заміщення 2-(К7)-2Н-піразол). Молярне відношення у варіантах даного винаходу, що стосується З відношення кількості К5.1 до кількості другого регіоїзомеру (не зображеного на Схемі К), складало приблизно ав 98:2. Реакція конденсації з гідразином Рб, як мається на думці, відбувається з КА і також з К4.2, і також з
К4.3, коли ця речовина присутня. со
Заміщений у придатний спосіб гідразин Рб використовується у деяких варіантах даного винаходу у формі Ге») вільної основи. Коли зазначений заміщений у придатний спосіб гідразин Рб знаходиться у формі вільної основи, переважно утворюється ізомер з типом азотного заміщення у піразольному остові, що відповідає - 2-(87)-2Н-піразольному заміщенню (на Схемі ВЕ не показаний). Неорганічна основа у таких варіантах з гідразином у формі вільної основи, як правило, не використовується.
Піразольна похідна К5.1 піддається депротектуванню з генерацією піразольного спирту К5. Коли Р" являє « й собою ТНР, це депротектування проводиться, краще, з використанням р-толуолсульфокислоти у спиртовому -о середовищі, такому як метанол. с Піразольний спирт К5 може бути виділений або може зберігатись у розчині та перетворюватись у Кб, де :з» замісник Х' є придатним замісником для стереоселективного алкілування 01 з утворенням К7, як показано на
Схемі б. Х являє собою, краще, гало, краще, Вг або І, найкраще, І, і в цьому випадку К5 піддається галогенуванню до Кб. -1 15 У варіантах, де піразольний спирт К5 виділяється, таке виділення здійснюється, переважно, шляхом осадження із середовища з низькою полярністю, такого як гептан. Галогенування К5 може досягатись шляхом (Се) перетворення гідроксильної групи з участю придатного реагенту у відщеплювальну групу на стадії со галогенування, такого як мезилювання даного спирту та наступної реакції з йодидом або бромідом.
Галогенована піразольна похідна Кб може бути виділена як показано на Схемі К. Таке виділення непотрібне (ав) 50 у деяких варіантах, в яких Кб витримується в даному органічному середовищі для стереоселективного
І» алкілування. Галогенована піразольна похідна Кб є алкілувальним агентом, що реагує з похідною 1 з утворенням хіральної сполуки К7. Дана хіральна сполука К7 не потребує свого виділення для подальшої обробки, і у варіантах даного винаходу вона піддається окиснювальному гідролізу та підкисленню з одержанням піразольної кислоти К8. 59 1 одержується у варіантах даного винаходу із кислоти, такої як л та хорального (ФІ а ю м сн, 60 тетрагідро-індено-оксазолу у присутності органічної основи, такої як триетиламін, та активуючого агента.
Активуючим агентом, якому віддається перевага, є півалоїл хлорид. Органічним розчинником для цієї реакції, якому віддається перевага, є розчинник низької полярності, такий як толуол.
Як показано на Схемі К символами у дужках, К7 перетворюється у К8 аналогічно тому як 52 перетворюється у 03 згідно зі Схемою 0. Продукт К8 може бути підданий додатковому очищенню як описано вище. Крім того, як 65 показано на Схемі К символами у дужках, Кб у деяких варіантах отримується із К5 шляхом галогенування, і А7 одержується із А4 або Аб шляхом галогенування як показано на Схемі А.
Як описано у даному тексті, можуть бути одержані солі К8 (на Схемі К це не показано). У варіантах даного винаходу були отримані неорганічні та органічні солі К8, такі як солі лужних металів та амінні солі. Крім того, як описано у даному тексті, в контексті даного винаходу було встановлено, що ці солі можуть бути виділені шляхом кристалізації, і що одні варіанти такої кристалізації включають кристалічний матеріал, а інші варіанти включають суміш кристалічного та аморфного матеріалу, і на останні варіанти посилаються як на напівкристалічні.
Деякі варіанти включають способи одержання сполуки формули (І), її енантіомерів, діастереомерів, рацематів, фармацевтично прийнятних солей, ефірів та амідів, що включають: конденсацію заміщеного гідразину у та принаймні одного Др-дикетону, р-енамінокетону та Др-амінокетону з одержанням піразольної похідної, зазначена піразольна похідна має піразольний остов з одним заміщеним азотним членом у зазначеному піразольному остові. У деяких варіантах зазначена конденсація є регіоселективною конденсацією. Більш конкретно, додаткові варіанти включають такі способи, де застосовується будь-яке із наступних положень: - зазначений р-дикетон включає сполуку формули КА: ай с ,де К визначена вище, і Р' являє собою захисну групу, що може бути вилучена з утворенням
АХА» ні е (Кл) гідроксильної групи, у більш специфічних варіантах Р" є групою, такою, що ОР' є ефірною групою, і у навіть ще більш специфічних варіантах Р' являє собою ТНР; - зазначений р-енамінокетон включає сполуку формули К4.2: га л де К визначена вище, Р''являє собою захисну групу, що може бути вилучена з сч в руни і9)
Е
' (ВА) « утворенням гідроксильної групи, і КЕ" та ВК" вибираються, незалежно, із групи С 4алкільних груп, у більш о специфічних варіантах Р" є групою, такою, що ОР' є ефірною групою, і у навіть ще більш специфічних варіантах
Р' являє собою ТНР, і в інших більш специфічних варіантах кожна із К' та К" являє собою метил; со - зазначений р-амінокетон включає сполуку формули КА4.3: Ф а че , де К визначена вище, і Р' являє собою захисну групу, що може бути вилучена з утворенням і - г? (к43) « 20 гідроксильної групи, у більш специфічних варіантах Р" є групою, такою, що ОР' є ефірною групою, іу навітьще 73 с більш специфічних варіантах Р' являє собою ТНР; - зазначений заміщений гідразин являє собою гідразин, що не є у формі вільної основи, і у більш :з» специфічних варіантах зазначений гідразин, що не є у формі вільної основи, являє собою 4-метоксифеніл гідразин. НОЇ; - зазначений заміщений гідразин являє собою гідразин у формі вільної основи, і у більш специфічних -І варіантах зазначений гідразин у формі вільної основи являє собою 4-метоксифеніл гідразин; - зазначена піразольна похідна одержується з регіозомерним надлишком принаймні близько 90965, і у більш ік специфічних варіантах зазначена піразольна похідна одержується з регіозомерним надлишком принаймні о близько 95905; - зазначена піразольна похідна являє собою суміш першої піразольної похідної та другої піразольної о похідної, де зазначена перша піразольна похідна має тип заміщення азотного члена у піразольному остові, що
Чл» визначається як 1-(К 7)-1Н-піразольний, зазначена друга піразольна похідна має тип заміщення азотного члена у піразольному остові, що визначається як 2-(К 7)-2Н-піразольний, і зазначена перша піразольна похідна одержується у кількості, що перевищує кількість зазначеної другої піразольної похідної; - зазначена піразольна похідна являє собою суміш першої піразольної похідної та другої піразольної о похідної, де зазначена перша піразольна похідна має тип заміщення азотного члена у піразольному остові, що визначається як 1-(К 7)-1Н-піразольний, зазначена друга піразольна похідна має тип заміщення азотного члена у де піразольному остові, що визначається як 2-(К 7)-2Н-піразольний, і зазначена друга піразольна похідна одержується у кількості, що перевищує кількість зазначеної першої піразольної похідної; 6о - зазначена піразольна похідна є сумішшю першої піразольної похідної та другої піразольної похідної, де зазначена перша піразольна похідна являє собою І5-(3,4-дихлоро-феніл)-1 -(4-метокси-феніл)-1Н-піразол-З-іл|-метанол, зазначена друга піразольна похідна являє собою
І5-(3,4-дихлоро-феніл)-2-(4-метокси-феніл)-2Н-піразол-3-іл|-метанол, і зазначена перша піразольна похідна одержується у кількості, що перевищує кількість зазначеної другої піразольної похідної; бо - зазначена піразольна похідна є сумішшю першої піразольної похідної та другої піразольної похідної, де зазначена перша піразольна похідна являє собою
І5-(3,4-дихлоро-феніл)-1-(4-метокси-феніл)-1Н-піразол-3-іл|-метанол, зазначена друга піразольна похідна являє собою І5-(3,4-дихлоро-феніл)-2-(4-метокси-феніл)-2Н-піразол-3З-іл| метанол, і зазначена друга піразольна похідна одержується у кількості, що перевищує кількість зазначеної першої піразольної похідної; - зазначена піразольна похідна являє собою похідну піразольного спирту формули (КБ)
Е: ; то (снанОон ве вз г - зазначена піразольна похідна являє собою похідну піразольного спирту формули (К5)
Е!
М
М в, (Снадн
Е: в їКУї. і додатково включає галогенування зазначеної похідної піразольного спирту для заміни даної гідроксильної групи гало групою з одержанням сполуки формули (Кб) у 1
Мед с
В в (8) (ке де замісник Х' являє собою гало групу, і у більш специфічних варіантах зазначена гало група є однією із групи бромо та йодо; «Е зо зазначена піразольна похідна являє собою похідну піразольного спирту формули (К5) в | «в) в це) їй (Снаж Он
МГ Ф є ін ' і - (5), і додатково включає галогенування зазначеної похідної піразольного спирту для заміни даної гідроксильної групи гало групою з одержанням сполуки формули (Кб) « 1 й 3 я рел (снах . и » еЕ ва (Ку, де замісник Х являє собою гало групу, і додатково включає алкілування хірального агента зазначеною ш- сполукою формули (Кб) як алкілувальним агентом, у більш специфічних варіантах зазначений хіральний агент
Ге) являє собою похідну хірального тетрагідро-індено-оксазолу, і у навіть більш специфічних варіантах зазначена похідна хірального тетрагідро-індено-оксазолу утворюється із кислоти о та хірального (ее) й
А о он, ї» тетрагідро-індено-оксазолу у присутності органічної основи та активуючого агента, у навіть більш специфічних варіантах зазначений активуючий агент є півалоїл хлоридом, і у навіть більш специфічних варіантах зазначена хіральна тетрагідро-індено-оксазольна похідна утворюється у середовищі, що містить розчинник низької 22 полярності, і у навіть більш специфічних варіантах зазначена Ко є
Ге! І5-(3,4-дихлоро-феніл)-1-(4-метокси-феніл)-1Н-піразол-3-іл|-метанолом, зазначена ке є
І5-(3,4-дихлоро-феніл)-1-(4-метокси-феніл)-1Н-піразол-3-іл|- метанолом, зазначена кислота є т-толуолоцтовою ко кислотою, зазначена хіральна тетрагідро-індено-оксазольна похідна являє собою 3-(2-т-толіл-ацетил)-3,За,8,ва-тетрагідро-індено|1,2-(ПЦоксазол-2-он, зазначений хіральний 60 тетрагідро-індено-оксазол являє собою (Заз-цис)-(-)-3,3За,8,8а-тетрагідро-2Н-інденої|1,2-(1)|)-оксазол-2-он; - зазначена піразольна похідна являє собою похідну піразольного спирту формули (К5) б5 н! з
Н пе (Снатон "в в (гу і додатково включає галогенування зазначеної похідної піразольного спирту для заміни даної гідроксильної групи у зазначеній похідній піразольного спирту на гало групу з одержанням сполуки формули (Кб) 70 ! о в (вв), де замісник Х являє собою зазначену гало групу, і додатково включає алкілування хірального агента зазначеною сполукою формули (Кб) як алкілувальним агентом, з одержанням хіральної піразольної похідної, у більш специфічних варіантах зазначений хіральний агент являє собою похідну тетрагідро-індено-оксазолу, у навіть більш специфічних варіантах додатково включає окиснювальний гідроліз та підкислення .. зазначеної хіральної піразольної похідної з утворенням похідної хіральної піразольної кислоти формули (К8) ' (К8), де приєднаний до Аг вуглецевий член у (К8) являє собою насичений стерео "ех тур На СОоН дові с ке т о генний центр, у навіть більш специфічних варіантах утворення солі зазначеної похідної піразольної кислоти (К8), і у навіть більш специфічних варіантах кристалізацію зазначеної солі, і у навіть більш специфічних варіантах зазначена КБ являє собою 1(|5-(3,4-дихлоро-феніл)-1-(4-метокси-феніл)-1Н-піразол-З3-іл|-метанол, « зо Зазначена КБ являє собою 1|5-(3,4-дихлоро-феніл)-3-йодом етил-1-(4-метокси-феніл)-1Н-піразол, зазначена кислота являє собою т-толіл-оцтову кислоту, зазначена хіральна тетрагідро-індено-оксазольна похідна являє о собою 3-(2-т-толіл-ацетил)-3,За,8, ва-тетрагідро-індено|1,2-4Ч|оксазол-2-он, зазначений хіральний со тетрагідро-індено-оксазол являє собою (Заз-цис)-(-)-3,3За,8,ва-тетрагідро-2Н-інденої|1,2-4|-оксазол-2-он, зазначена КВ являє собою (22) (5)-3-І5-(3,4-дихлоро-феніл)-1-(4-метокси-феніл)-1Н-піразол-З-іл|-2-пті-толіл-пропіонову кислоту, і зазначена їч- сіль зазначеної похідної піразольної кислоти являє собою (5)-натрій 3-І5-(3,4-дихлоро-феніл)-1-(4-метокси-феніл)-1Н-піразол-З3-іл|-2-т-толіл-пропіонат; - де зазначений р-дикетон одержується при кислотному гідролізі р-енамінокетону; - де зазначений р-дикетон одержується при кислотному гідролізі р-енамінокетону, зазначений р-енамінокетон « одержується за реакцією приєднання аміну та ацетиленового кетону; з с - де зазначений р-дикетон одержується при кислотному гідролізі р-енамінокетону, зазначений р-енамінокетон й одержується за реакцією приєднання аміну та ацетиленового кетону, і зазначений ацетиленовий кетон "» одержується шляхом пропаргілування аміду та кислотного гасіння зазначеної реакції пропаргілування, у навіть більш специфічних варіантах зазначений р-дикетон являє обою 45. (2Д)-1-(3,4-дихлоро-феніл)-3-гідрокси-4-((тетрагідро-2Н-піран-2-іл)окси|-2-бутен-1-он, зазначений р-енамінокетон -і являє собою (Е)-1-(3,4-дихлоро-феніл)-3-метоксиметиламіно-4-((тетрагідро-2Н-піран-2-іл)окси|-2-бутен-1-он, со зазначений амід являє собою 3,4-дихлоро-М-метокси-М-метил-бензамід, зазначений амін являє собою
М-метоксиметиламін, зазначений ацетиленовий кетон являє собою (ее) 1--3,4-дихлоро-феніл)-4-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)окси|-2-бутин-1-он, і зазначене пропаргілування о 50 проводиться з допомогою тетрагідро-2-(2-пропінилокси)-2Н-пірану; | | Й Й - де зазначений р-амінокетон одержується шляхом пропаргілування аміду та гасіння зазначеної реакції
Я» пропаргілування насиченим водним розчином хлориду амонію; - де зазначений В-дикетон одержується при кислотному гідролізі р-енамінокетону, зазначений р-енамінокетон одержується за реакцією приєднання аміну та ацетиленового кетону, і зазначений 22 ацетиленовий кетон одержується шляхом пропаргілування аміду та кислотного гасіння зазначеної реакції
Ф! пропаргілування, і зазначений амід одержується за реакцією утворення аміду між першим аміном та хлорангідридом, і у навіть більш специфічних варіантах зазначений перший амін являє собою о М;О-диметилгідроксиламін гідрохлорид, і зазначений хлорангідрид являє собою 3,4-дихлоробензоїл хлорид; - де зазначений р-амінокетон одержується шляхом пропаргілування аміду та гасіння зазначеної реакції 60 пропаргілування насиченим водним розчином хлориду амонію, і зазначений амід одержується за реакцією утворення аміду між аміном та хлорангідридом; - приєднаний до Аг вуглець є насиченим і має конфігурацію
ІСнаюв? б5 до яд
- приєднаний до Аг вуглець є ненасиченим і має конфігурацію (Снід ща н ' -- - Аг, заміщений, при потребі, К", як описано вище, вибирається із групи Аг, як описано вище, у більш специфічних варіантах Аг, заміщений, при потребі, К", як описано вище, вибирається із групи РОАГг, як описано 70 вище, і специфічні Аг вибираються із групи ЗОАГ, як описано вище; - є 0, 1 або 2 К' замісники; - В' вибирається із групи СК", як описано вище, і у більш специфічних варіантах К" вибирається із групи
РОБ", як описано вище; - ВУ вибирається із групи ОБ5, як описано вище, і у більш специфічних варіантах В ? вибирається із групи
РОБ, як описано вище; - В" вибирається із групи, що складається із -Н, -Е та -СН У, і у більш специфічних варіантах К7 являє собою
Н; - п дорівнює 0 або 1; - В", заміщена, при потребі, В, як описано вище, вибирається із групи ОВ ", як описано вище, у більш специфічних варіантах В", заміщена, при потребі, ЕР, як описано вище, вибирається із групи РОБ", як описано вище, і у навіть більш специфічних варіантах В вибирається із групи ЗОВ, як описано вище; - КР вибирається із групи ОКР, як описано вище, і у більш специфічних варіантах КР вибирається із групи
РОК, як описано вище; с - В2, заміщена, при потребі, КУ, як описано вище, вибирається із групи СБ. 2, як описано вище, у більш і) специфічних варіантах Б, заміщена, при потребі, КУ, як описано вище, вибирається із групи РОБ 2, як описано вище, і у навіть більш специфічних варіантах В? вибирається із групи ЗОВ, як описано вище; - КУ вибирається із групи СКУ, як описано вище, і у більш специфічних варіантах КУ вибирається із групи «
РОБ, як описано вище; о - єЄ 0, 1 або 2 КУ замісники; - ВЗ вибирається із групи, що складається із -Н, -Е, СІ, Вг та -СН з, і у більш специфічних варіантах КЗ являє со собою Н; Ге») - сполука | формули | | (І) | являє | собою м (5)-3-І5-(3,4-дихлоро-феніл)-1-(4-метокси-феніл)-1Н-піразол-3-іл|-2-т-толіл-пропіонову кислоту; - сполука формули (І) являє собою (5)-натрій 3-(5-(3,4-дихлоро-феніл)-1-(4-метокси-феніл)-1Н-піразол-3 -іл|-2-т-толіл-пропіонат.
Схема 5 ч - с І в! оз й Ечі Ше и?» ет в У- Ек
Ат ве чт 9 й м се) я бо 1 о сет о ве Аг Он
З посиланням на Схему 5 подаються наступні доповнення та зауваження. Продукт приєднання о ацетиленового ефіру О1 до аміду К2 піддається регіоселективній конденсації з придатним чином заміщеним гідразином Рб з утворенням рацемічног продукту ОЗ. ко О1 може бути одержаний шляхом пропаргілування відповідного ефіру Аг-СН 25-Еві. У деяких варіантах реакція О1 з К2 гаситься насиченим водним розчином хлориду айонію, і потім органічний шар обробляють Рб з 60 регіоселективним утворенням рацемічного продукту ОЗ.
Схема 5 зображує іншу стратегію для одержання молекулярних частинок, що будуть піддаватись конденсації із заміщеним придатним чином гідразином у процесі з високим ступенем регіоселективності. Азотне заміщення у піразольному остові, як показано у 23 на Схемі 5, у варіантах даного винаходу знаходилось у молярному відношенні близько 98:2 стосовно кількості ізомеру, зображеного у ОЗ по відношенню до ізомеру, що мав би 65 замісника К в азотному члені, котрий зображений незаміщеним у О3.
Замісник Езі визначений вище. Регіоселективна конденсація із заміщеним у придатний спосіб гідразином Рб,
згідно зі Схемами К та 5, здійснюється за умов, подібних до тих, що описані на Схемах Р та 0. Сполука 58 одержується шляхом ферментативного розщеплення С4 як описано на Схемі С).
Деякі варіанти включають способи одержання сполуки формули (І), її енантіомерів, діастереомерів, рацематів, фармацевтично прийнятних солей, ефірів та амідів, що включають: приєднання ацетиленового ефіру до аміду з утворенням продукту приєднання та конденсацію зазначеного продукту приєднання із заміщеним гідразином з одержанням похідної піразольного ефіру формули 03" ' о (ОНаїн-ний 70 Ве у (05, де група Еві у 03" є замісником, який вибирається із визначення КУ, такого, що Еві являє собою групу ефіру карбонової кислоти. У деяких варіантах зазначена конденсація являє собою регіоселективну конденсацію. Більш 75 конкретно, додаткові варіанти включають такі способи, де застосовується будь-яке із наступних положень: - зазначена піразольна похідна одержується з регіоїзомерним надлишком принаймні приблизно 9090; - зазначена похідна піразольного ефіру є рацемічною сполукою; - додатково включається гасіння зазначеної реакції приєднання насиченим водним розчином хлориду амонію; - де зазначена похідна піразольного ефіру є рацемічною сполукою, і додатково включається ферментативне розщеплення зазначеної рацемічної сполуки, у більш специфічних варіантах зазначене ферментативне розщеплення проводиться ліпазою з одержанням похідної хіральної піразольної кислоти формули (Р8), ві
Ка (снин-СОН и Є й. е' І-І . (о) іга де приєднаний до Аг вуглецевий член у Р8В' являє собою стереогенний центр, і один із енантіомерів зазначеного стереогенного центру є у надлишку відносно другого енантіомеру, у навіть більш специфічних « варіантах додатково включається утворення солі зазначеної похідної піразольної кислоти, і у навіть більш специфічних варіантах додатково включається кристалізація зазначеної солі зазначеної похідної піразольної («в») кислоти, і у навіть більш специфічних варіантах зазначене ферментативне розщеплення проводиться у такий со спосіб, що застосовується принаймні одне із положень, наведених для ферментативного розщеплення ліпазою, і у навіть більш специфічних варіантах зазначена кристалізація (о) здійснюється У такий спосіб, що застосовується принаймні одне із положень, наведених вище для кристалізації їч- солі похідної піразольної кислоти; - додатково включається одержання зазначеного ацетиленового ефіру шляхом пропаргілування ефіру
АТЕВ, « - зазначений амід являє собою 3,4-дихлоро-М-метокси-М-метил-бензамід; - с - зазначений заміщений гідразин являє собою гідразин, що не є у формі вільної основи, і у більш ч» специфічних варіантах зазначений гідразин, що не є у формі вільної основи, являє собою 4-метоксифеніл " гідразин. НОСІ; - зазначений заміщений гідразин являє собою гідразин у формі вільної основи, і у більш специфічних варіантах зазначений гідразин у формі вільної основи є 4-метоксифеніл гідразином; - - зазначена піразольна похідна являє собою суміш першої піразольної похідної та другої піразольної о похідної, де зазначена перша піразольна похідна має тип заміщення азотного члена у піразольному остові, що визначається як 1-(В 7)-1Н-піразольний, зазначена друга піразольна похідна має тип заміщення азотного члена у
Со піразольному остові, що визначається як 2-(Б 7)-2Н-піразольний, і зазначена перша піразольна похідна (ав) 50 одержується у кількості, що перевищує кількість зазначеної другої піразольної похідної;
Т» - зазначена піразольна похідна являє собою суміш першої піразольної похідної та другої піразольної похідної, де зазначена перша піразольна похідна має тип заміщення азотного члена у піразольному остові, що визначається як 1-(В 7)-1Н-піразольний, зазначена друга піразольна похідна має тип заміщення азотного члена у піразольному остові, що визначається як 2-(Б )-2Н-піразольний, і зазначена друга піразольна похідна одержується у кількості, що перевищує кількість зазначеної першої піразольної похідної; (Ф. - зазначена піразольна похідна являє собою суміш першої піразольної похідної та другої піразольної ко похідної, де зазначена перша піразольна похідна являє собою 3-І5-(3,4-дихлоро-феніл)-1-(4-метокси-феніл)-1Н-піразол-3-іл|-2-т-толіл-пропіонову кислоту, зазначена друга во піразольна похідна являє собою 3-І5-(3,4-дихлоро-феніл)-2-(4-метокси-феніл)-2Н-піразол-3-іл|-2-т-толіл-пропіонову кислоту, і зазначена перша піразольна похідна одержується у кількості, що перевищує кількість зазначеної другої піразольної похідної; - зазначена піразольна похідна являє собою суміш першої піразольної похідної та другої піразольної похідної, де зазначена перша піразольна похідна являє собою 65 3-І5-(3,4-дихлоро-феніл)-1-(4-метокси-феніл)-1Н-піразол-3-іл|-2-т-толіл-пропіонову кислоту, зазначена друга піразольна похідна являє собою
3-(5-(3,4-дихлоро-феніл)-2-(4-метокси-феніл)-2Н-піразол-З3-іл|-2-т-толіл-пропіонову кислоту, і зазначена друга піразольна похідна одержується у кількості, що перевищує кількість зазначеної першої піразольної похідної; - приєднаний до Аг вуглець є насиченим і має конфігурацію 9 (сноев - приєднаний до Аг вуглець є ненасиченим і має конфігурацію (Снаю' е - , - Аг, заміщений, при потребі, КЕ", як описано вище, вибирається із групи САг, як описано вище, у більш специфічних варіантах Аг, заміщений, при потребі, КВ", як описано вище, вибирається із групи РОАГг, як описано вище, і специфічні Аг вибираються із групи 5ОАГг, як описано вище; - є 0,1 або 2 В" замісники; - К вибирається із групи СК", як описано вище, і у більш специфічних варіантах К" вибирається із групи
РОК", як описано вище; - Е? вибирається із групи ОК, як описано вище, і у більш специфічних варіантах ЕК? вибирається із групи
РОК, як описано вище; - В" вибирається із групи, що складається із -Н, -Е та -СН з, і у більш специфічних варіантах ВК" являє собою с
НН; о - п дорівнює 0 або 1; - В", заміщена, при потребі, КР, як описано вище, вибирається із групи СБ ", як описано вище, у більш специфічних варіантах КЕ", заміщена, при потребі, ВР, як описано вище, вибирається із групи РОБ", як описано вище, і у навіть більш специфічних варіантах В! вибирається із групи ЗОВ", як описано вище; З 3о - ЕР вибирається із групи СК, як описано вище, і у більш специфічних варіантах КР вибирається із групи (ав)
РОК, як описано вище; со - В2, заміщена, при потребі, КУ, як описано вище, вибирається із групи СБ. 2, як описано вище, у більш специфічних варіантах Б, заміщена, при потребі, КУ, як описано вище, вибирається із групи РОБ 2, як описано о вище, і у навіть більш специфічних варіантах В? вибирається із групи ОБ, як описано вище; ї- - КУ вибирається із групи ОКУ, як описано вище, і у більш специфічних варіантах КЯ вибирається із групи
РОКУ, як описано вище; - є 0, 1 або 2 ВЗ замісники; « дю - ВЗ вибирається із групи, що складається із -Н, -Е, СІ, Вг та -СН 3, і у більш специфічних варіантах КЗ являє з собою Н; с - сполука формули (І) являє собою :з» (5)-3-І5-(3,4-дихлоро-феніл)-1-(4-метокси-феніл)-1Н-піразол-З-іл|-2-т-толіл-пропіонову кислоту; - сполука формули () являє собою (5)-натрій 15 3-І5-(3,4-дихлоро-феніл)-1-(4-метокси-феніл)-1Н-піразол-З3-іл|-2-т-толіл-пропіонат. - Присвоєння КЗ-Н та п-1 у структурах, що зображені на Схемах Р-5, використовуються як ілюстрації, і не мають на меті будь-які обмеження процесів, котрі проілюстровані на Схемах Р-5. Як зазначалось вище, ре) зрозуміло, що запроваджені тут концепції можуть бути використані сумісно для розповсюдження процесів, що
Го! проілюстровані на Схемах Р-5, на загальну область значень для КЕ та п, як визначено у даному тексті. Згідно 5р З цим описом, Р7 є одним із варіантів Р7, і Р8 є варіантом Р8, де Р7 та Р8' також знаходяться у межах о даного винаходу, і вони можуть бути представлені наступними структурами: ї» Крім того, ОЗ є одним із варіантів 203, О8 є одним із варіантів О8' (з тим самим структурним представленням, що й Р8), і 58 є варіантом 58' (з тим самим структурним представленням, що й Р8), де 03,
О8' та 58 також знаходяться у межах даного винаходу і вони можуть бути представлені наступними структурами дв (структури для О8' та 58 не наведені, оскільки вони мають те саме структурне представлення, що й Р8):
Крім того, К5 є варіантом К5, Кб є варіантом Кб, і К8 є варіантом К8, де К5, Кб та К8' також (Ф, знаходяться у межах даного винаходу і вони можуть бути представлені наступними структурами: ка Вибір більш придатних Схем, що розкриті в даному тексті, або будь-яких їх комбінацій може бути зроблений у світлі запроваджених тут концепцій та з урахуванням форми потрібного кінцевого продукту (І). Наприклад, для бо сполуки з Аг та Н замісниками у стереогенному центрі, такої як титульна сполука у Прикладі 4, перевага віддається варіантам Схеми Р. Як додаткова ілюстрація, варіанти Схеми О більш придатні для сполук з Аг та іншим замісником, відмінним від Н, у стереогенному центрі, таких як титульна сполука у Прикладі 76.
Процеси згідно з даним винаходом включають варіанти, в яких регіоселективні та/або стереоселективні обмеження вилучені. Наприклад, регіоселективні реакції, що включають неорганічну основу, заміщений гідразин б5 та ацетиленовий кетон у реакційному середовищі, на які посилались вище як такі, що включають хіральний ацетиленовий кетон для утворення хіральної піразольної похідної, можуть бути також проведені у деяких варіантах з ацетиленовим кетоном, що не має хіральності, з одержанням піразольної похідної, що не має хіральності. Наприклад, титульна сполука у Прикладі 75 ілюструє варіант сполуки (І), де хіральність, що стосується єдиного стереогенного центру, недоречна, оскільки стереогенний Центр відсутній. Крім того, коли потрібна кінцева хіральна сполука без турботи про регіоселективність, стереоселективні синтетичні стадії, що подані у даному тексті, можуть комбінуватись з синтетичними стадіями низької регіоселективності або стадіями, де вона повністю відсутня, як також розглянуто у даному тексті.
Підчас будь-яких процесів одержання сполук даного винаходу може виникнути потреба та/або бажання захистити чутливі або реакційні групи на будь-яких задіяних молекулах. Крім того, сполуки даного винаходу 7/0 можуть бути модифіковані шляхом застосування захисних груп; такі сполуки, попередники або промедикаменти, також підпадають під обсяг даного винаходу. Це може бути досягнуто за допомогою звичайних захисних груп, які описані у роботі ("Ргогесіїме Сгоимрз іп Огдапіс Спетівігу", ед. У.Г.М/. МсОтіе, Ріепит Ргезв, 1973; та Т.МУ. сгееп 5
Р.О.М. УУців, "Ргогесіїме ОСгоицмрз іп Огдапіс Зупіпевів", Зга ед., дУопп УМПеу « Бопв, 1999). Зазначені захисні групи можуть бути вилучені на зручній наступній стадії з використанням методів, що відомі у даній галузі.
Захисні групи для гідроксильних груп
Захист для гідроксильних груп включає метилові ефіри, заміщені метилові ефіри, заміщені етилові ефіри, заміщені бензилові ефіри та силілові ефіри.
Заміщені метилові ефіри
Приклади заміщених метилових ефірів включають метоксиметил, метилтіометил, (-бутилтіометил, (фенілдиметилсиліл)метоксиметил, бензилоксиметил, р-метоксибензилоксиметил, (4-метоксифенокси)метил, гваяколметил, І-бутоксиметил, 4-пентенілоксиметил, силоксиметил, 2-метоксиетоксиметил, 2,2,2-трихлороетоксиметил, біс(2-хлороетокси)метил, 2-(триметилсиліл)етоксиметил, тетрагідропіраніл,
З-бромотетрагідропіраніл, тетрагідротіопіраніл, 1-метоксициклогексил, 4-метокситетрагідропіраніл, 4-метокситетрагідротіопіраніл, 4-метокситетрагідротіопіраніл 5,5-діоксидо, сч дво 1-К2-хлоро-4-метил)феніл)-4-метоксипіперидин-4-іл, 1,4-діоксан-2-іл, тетрагідрофураніл, тетрагідротіофураніл та 2,3,3За,4,5,6,7,7а-октагідро-7,8,8-триметил-4,7-метанобензофуран-2-іл. (8)
Заміщені етилові ефіри
Приклади заміщених етилових ефірів включають 1-етоксиетил, 1-(-2-хлороетокси)етил, 1-метил-1-метоксиетил, 1-метил-1-бензилоксиетил, 1-метил-1-бензилокси-2-фтороетил, 2,2,2-трихлороетил, «г зр 2-триметилсилілетил, 2-(фенілселеніл)етил, ЇІ-бутил, аліл, р-хлорофеніл, р-метоксифеніл, 2,4-динітрофеніл та бензил. о
Заміщені бензилові ефіри со
Приклади заміщених бензилових ефірів включають р-метоксибензил, 3,4-диметоксибензил, о-нітробензил, р-нітробензил, р-галобензил, 2,6-дихлоробензил, р-ціанобензил, р-фенілбензил, 2- та 4-піколіл, (22)
З-метил-2-піколіл М-оксидо, дифенілметил, р,р'-динітробензгідрил, 5-дибензосуберил, ї- трифенілметил, о-нафтилдифенілметил, р-метоксифенілдифенілметил, ди(р-метоксифеніл)фенілметил, три(р-метоксифеніл)метил, 4-(4'-бромофенацилокси)фенілдифенілметил, 4,44"-трис(4,5-дихлорофталімідофеніл)метил, 4,44"-трис(левуліноїлоксифеніл)метил, « 4,4 4"-трис(бензоїлоксифеніл)метил, 3-(імідазол-1-ілметил)біс(4,4"-диметоксифеніл)метил, 40. 1,1-біс(4-метоксифеніл)-1'-піренілметил, 9-антрил, 9-(9-феніл)ксантеніл, 9-(9-феніл-10-оксо)антрил, щей) с 1,3-бензодитіолан-2-іл) та бензізотіазоліл 8,8-діоксидо. ц Силілові ефіри "» Приклади силілових ефірів включають триметилсиліл, триетилсиліл, триіїзопропілсиліл, диметилізопропілсиліл, І-бутилдифенілсиліл, трибензилсиліл, три-р-ксилілсиліл, трифенілсиліл, диіенілметилсиліл та Їбутилметоксифенілсиліл. -І Складні ефіри
Окрім простих ефірів, гідроксильна група може бути захищена як складний ефір. Приклади складних ефірів шо включають форміат, бензоїлформіат, ацетат, хлороацетат, дихлороацетат, трихлороацетат, трифтороацетат, (оо) метоксиацетат, трифенілметоксиацетат, феноксиацетат, р-хлорофеноксиацетат, р-Р-фенілацетат,
З-фенілпропіонат, 4-оксопентаноат(левулінат), 4-4-(етилендитіо)пентаноат, півалоат, адамантоат, кротонат, о 4-метоксикротонат, бензоат, р-фенілбензоат, 2,4,6-триметилбензоат(мезитоат). «з» Карбонати
Приклади карбонатів включають метил, 9-флуоренілметил, етил, 2,2,2-трихлороетил, 2-(триметилсиліл)етил, 2-(фенілсульфоніл)етил, 2-(трифенілфосфоніо)етил, ізобутил, вініл, аліл, р-нітрофеніл, бензил, р-метоксибензил, 3,4-диметоксибензил, о-нітробензил, р-нітробензил, 5-бензил тіокарбонат, 4-етокси-1-нафтил та метил дитіокарбонат. і) Сполуки, що сприяють розщепленню іме) Приклади сполук, що сприяють розщепленню, включають 2-йодобензоат, 4-азидобутират, 4-нітро-4-метилпентаноат, о-(дибромометил)бензоат, 2-формілбензолсульфонат, 2-(метилтіометокси)етил бо карбонат, 4-(метилтіометокси)бутират та 2-(метилтіометоксиметил)бензоат.
Різноманітні ефіри
Приклади різноманітних ефірів включають 2,6-дихлоро-4-метилфеноксиацетат, 2,6-дихлоро-4-(1,1,3,3-тетраметилбутил)феноксиацетат, 2,4-біс(1,1-диметилпропіл)феноксиацетат, хлородифенілацетат, ізобутират, моносукциноат, (Е)-2-метил-2-бутеноат(тиглоат), о-(метоксикарбоніл)бензоат, 65 р-Р-бензоат, о-нафтоат, нітрат, алкіл М,М,М',М'-тетраметилфосфородіамідат, М-фенілкарбамат, борат, диметилфосфінотіоїл та 2,4-динітрофенілсульфенат. -БО0-
Сульфонати
Приклади сульфонатів включають сульфат, метансульфонат(мезилат), бензилсульфонат та тозилат.
Захист для 1,2- та 1,3-діолів
Циклічні ацеталі та кеталі
Приклади циклічних ацеталей та кеталей включають метилен, етиліден, 1-і-бутилетиліден, 1-фенілетиліден, (4-метоксифеніл)етиліден, 2,2,2-трихлороетиліден, ацетонід (ізопропіліден), циклопентиліден, циклогексиліден, циклогептиліден, бензиліден, р-метоксибензиліден, 2,4-диметоксибензиліден, 3,4-диметоксибензиліден та 2-нітробензиліден. 70 Циклічні ортоефіри
Приклади циклічних ортоефірів включають метоксиметилен, етоксиметилен, диметоксиметилен, 1-метоксиетиліден, 1-етоксиетиліден, 1,2-диметоксиетиліден, о-метоксибензиліден, похідна 1-"«М,М-диметиламіно)етилідену, похідна о-(М,М-диметиламіно)бензилідену та 2-оксациклопентиліден.
Силільні похідні
Приклади силільних похідних включають ди-і-бутилсиліленову групу та 1,3-(1,1,3,3-тетраізопропілдисилоксаніліденову) похідну.
Аміно захисні групи
Захист для аміногрупи включає карбамати, аміди та спеціальні -МН захисні групи.
Приклади карбаматів включають метил та етил карбамати, заміщені етил карбамати, карбамати, що сприяють розщепленню, карбамати фотолітичного розщеплення, похідні типу сечовини та різноманітні карбамати.
Карбамати
Приклади метил та етил карбаматів включають метил та етил, 9-флуоренілметил, 9-(2-сульфо)флуоренілметил, 9-(2,7-дибромо)флуоренілметил, Га 2,1-ди-і-бутил-(9-(10,10-діоксо-10,10,10,10-тетрагідротіоксантил)|метил та 4-метоксифенацил.
Заміщений етил і)
Приклади заміщених етил карбаматів включають 2,2,2-трихлороетил, 2-триметилсилілетил, 2-фенілетил, 1-"1-адамантил)-1-метилетил, 1,1-диметил-2-галоетил, 1,1-диметил-2,2-дибромоетил, 1,1-диметил-2,2,2-трихлороетил, 1-метил-1-(4-біфеніліл)етил, 1-(3,5-ди-ї-бутилфеніл)-і-метилетил, 2-(2- та чЕ 4-піридил)етил, 2-(М,М-дициклогексилкарбоксамідо)етил, і-бутил, 1-адамантил, вініл, аліл, 1-ізопропілаліл, цинаміл, 4-нітроцинаміл, 8-хіноліл, М-гідроксипіперидиніл, алкілдитіо, бензил, р-метоксибензил, о р-нітробензил, р-бромобензил, р-хлоробензил, 2,4-дихлоробензил, 4-метилсульфінілбензил, З-антриметил та со дифенілметил.
Сполуки, що сприяють розщепленню о
Приклади сполук, що сприяють розщепленню, включають 2-метилтіоетил, 2-метилсульфонілетил, ч- 2-(р-толуолсульфоніл)етил, 12-(1,3-дитіаніл)метил, 4-метилтіофеніл, 2,4-диметилтіофеніл, 2-фосфоніоетил, 2-трифенілфосфоніоізопропіл, 1,1-диметил-2-ціаноетил, т-хлоро-р-ацилоксибензил, р-(дигідроксиборил)бензил, 5-бензізоксазолілметил та 2-(трифторометил)-6-хромонілметил. «
Сполуки фотолітичного розщеплення
Приклади сполук фотолітичного розщеплення включають т-нітрофеніл, 3,5-диметоксибензил, о-нітробензил, й с 3,4-диметокси-6б-нітробензил та феніл(о-нітрофеніл)метил. ц Похідні типу сечовини "» Приклади похідних типу сечовини включають похідну фенотіазиніл-(10)-карбонілу,
М'-р-толуолсульфоніламінокарбоніл та М'-феніламінотіокарбоніл.
Різноманітні карбамати -І Приклади різноманітних карбаматів включають (аміл, 5-бензил тіокарбамат, р-ціанобензил, циклобутил, со циклогексил, циклопентил, циклопропілметил, р-дециклобензил, дізопропілметил, 2,2-диметоксикарбонілвініл, о-(М,М'-диметилкарбоксамщо)бензил, /-1,1-диметил-3-(М,М'-диметилкарбоксамідо)пропіл, 1,1-диметилпропініл, (ос) ди(2-піридил)метил, 2-фуранілметил, 2-йодоетил, ізоборніл, ізобутил, ізонікотиніл, р-(р'-метоксифенілазо)бензил, 1-метилциклобутил, 1-метилциклогексил, 1-метил-1-циклопропілметил, о 1-метил-1-(3,5-диметоксифеніл)етил, 1-метил-1-(р-фенілазофеніл)етил, 1-метил-1-фенілетил, «з» 1-метил-1-(4-піридил)етил, феніл, р-(фенілазо)бензил, 2,4,6-три-їбутилфеніл, 4-(триметиламоній)бензил та 2,4,6-триметилбензил.
Приклади амідів включають:
Аміди
М-форміл, М-ацетил, М-хлороацетил, М-трихлороацетил, М-трифтороацетил, М-фенілацетил,
Ф, М-З-фенілпропіоніл, М-піколіноїл, М-З-піридилкарбоксамід, похідна /М-бензоїлфенілаланілу, /М-бензоїл, ко М-р-фенілбензоїл.
Сполуки, що сприяють розщепленню 60 М-о-нітрофенілацетил, М-о-нітрофеноксиацетил, М-ацетоацетил, (М'-дитіобензилоксикарбоніламіно)ацетил,
М-3-(р-гідроксифеніл)пропіоніл, М-3-(о-нітрофеніл)пропіоніл, М-2-метил-2-(о-нітрофенокси)пропіоніл,
М-2-метил-2-(о-фенілазофенокси)пропіоніл, М-4-хлоробутирил, М-З-метил-З-нітробутирил, М-о-нітроцинамоїл, похідна М-ацетилметионіну, М-о-нітробензоїл, М-о-(бензоїлоксиметил)бензоїл та 4,5-дифеніл-3-оксазолін-2-он.
Похідні циклічних імідів 65 М-фталімід, М-дитіасукциноїл, Н-2,3-дифенілмалеоіл, М-2,5-диметилпіроліл,
М-1,1,4,4-тетраметилдисилілазациклопентановий аддукт, 5-заміщений
1,3-диметил-1,3,5-триазациклогексан-2-он, 5-заміщений 1,3-дибензил-1,3,5-триазациклогексан-2-он та 1-заміщений 3,5-динітро-4-піридоніл.
Спеціальні -МН захисні групи
Приклади спеціальних МН захисних груп включають:
М-алкіл та М-арил аміни
М-метил, М-аліл, М-(2-«триметилсиліл)етокси|метил, М-З-ацетоксипропіл,
М-(1-ізопропіл-4-нітро-2-оксо-З-піролін-З-іл), четвертинні амонієві солі, М-бензил, /М-4-метоксибензил,
М-ди(4-метоксифеніл)метил, М-5-дибензосуберил, М-трифенілметил, М-(4-метоксифеніл)дифенілметил, 70. М-9-фенілфлуореніл, М-2,7-дихлоро-9-флуоренілметилен, М-фероценілметил та М-2-піколіламін М'-оксид.
Імінні похідні
М-1,1-диметилтіометилен, М-бензиліден, М-р-метоксибензиліден, М-дифенілметилен,
М-К2-піридил)мезитил|метилен та М-(М';М'-диметиламінометилен).
Захист карбонільної групи
Ациклічні ацеталі та кеталі
Приклади ациклічних ацеталей та кеталей включають диметил, біс(2,2,2-трихлороетил), дибензил, біс(2-нітробензил) та діацетил.
Циклічні ацеталі та кеталі
Приклади циклічних ацеталей та кеталей включають 1,3-діоксани, Б-метилен-1,3-діоксан, 5,5-дибромо-1,3-діоксан, 5-(2-піридил)-1,3-діоксан, 1,3-діоксолани, 4-бромометил-1,3-діоксолан, 4-(3-бутеніл)-1,3-діоксолан, 4-феніл-1,3-діоксолан, 4-(2-нітрофеніл)-1,3-діоксолан, 4,5-диметоксиметил-1,3-діоксолан, О,О'-фенілендіокси та 1,5-дигідро-ЗН-2,4-бензодіоксепін.
Ациклічні дитіо ацеталі та кеталі
Приклади ациклічних дитіо ацеталей та кеталей включають 8,8-диметил, 8,8-діетил, 5,5'-дипропіл, сч 8,8'-дибутил, 8,8'-дипентил, 8,8'-дифеніл, 8,8'-дибензил та 8,8'-діацетил.
Циклічні дитіо ацеталі та кеталі і)
Приклади циклічних дитіо ацеталей та кеталей включають 1,3-дитіан, 1,3-дитіолан (та 1,5-дигідро-ЗН-2,4-бензодитієпін.
Ациклічні монотіо ацеталі та кеталі «г зо Приклади ациклічних монотіо ацеталей та кеталей включають О-триметилсиліл-5 -алкіл, О-метил-5-алкіл або -5-феніл та О-метил-5-2-(метилтіо)етил. о
Циклічні монотіо ацеталі та кеталі со
Приклади циклічних монотіо ацеталей та кеталей включають 1,3-оксатіолани.
Різноманітні похідні (22)
О-заміщені ціаногідрини ї-
Приклади О-заміщених ціаногідринів включають О-ацетил, О-триметилсиліл, О-1-етоксиетил та
О-тетрагідропіраніл.
Заміщені гідразони
Приклади заміщених гідразонів включають М,М-диметил та 2,4-динітрофеніл. «
Оксимові похідні з с Приклади оксимових похідних включають О-метил, О-бензил та О-фенілтіометил.
Іміни з Заміщені метиленові похідні, циклічні похідні
Приклади заміщених метиленових та циклічних похідних включають оксазолідини, 1-метил-2-(1-гідроксиалкіл)імідазоли, М,М'-диметилімідазолідини, 2,3-дигідро-1,3-бензотіазоли, діетиламінові -І аддукти та метилалюміній біс(2,6-ди-їі-бутил-4-метил феноксид)/МАВ)кКомплекс.
Монозахист дикарбонільних сполук се) Селективний захист о- та р-дикетонів о Приклади селективного захисту о- та р-дикетонів включають енаміни, енольні ацетати, енольні ефіри, метил, етил, і-бутил, піперидиніл, морфолініл, 4-метил-1,3-діоксоланіл, піролідиніл, бензил, З-бутил та о триметилсиліл. «г» Циклічні кеталі, монотіо та дитіо кеталі
Приклади циклічних кеталей, монотіо та дитіо кеталей включають бісметилендіокси похідні та тетраметилбісметилендіокси похідні.
Захист карбоксильних груп
Складні ефіри о Заміщені метил ефіри ко Приклади заміщених метил ефірів включають 9-флуоренілметил, метоксиметил, метилтіометил, тетрагідропіраніл, тетрагідрофураніл, метоксиетоксиметил, 2-(триметилсиліл)етоксиметил, бензилоксиметил, бо фенацил, р-бромофенацил, 5-метилфенацил, р-метоксифенацил, карбоксамідометил та М-фталімідометил. 2-заміщені етилові ефіри
Приклади 2-заміщених етилових ефірів включають 2,2,2-трихлороетил, 2-галоетил, Фф-хлороалкіл, 2-(триметилсиліл)етил, 2-метилтіоетил, 1,3-дитіаніл-2-метил, 2-(р-нітрофенілсульфеніл)етил, 2-(р-толуолсульфоніл)етил, 2-(2-піридил)етил, 2-(дифенілфосфіно)етил, 1-метил-1-фенілетил, -бутил, 65 циклопентил, циклогексил, аліл, З-бутен-1-іл, 4-(триметилсиліл)-2-бутен-1-іл, цинаміл, о-метилцинаміл, феніл, р-(метилмеркапто)феніл та бензил.
Заміщені бензилові ефіри
Приклади заміщених бензилових ефірів включають трифенілметил, дифенілметил, біс(о-нітрофеніл)метил, 9-антрилметил, 2-(9,10-діоксо)дантрилметил, 5-дибензосуберил, 1-піренілметил, 2-(трифторометил)-б-хромілметил, 2,4,6-триметилбензил, р-бромобензил, о-нітробензил, р-нітробензил, р-метоксибензил, 2,6-диметоксибензил, 4-(метилсульфініл)бензил, 4-сульфобензил, піпероніл, 4-піколіл та р-Р-бензил.
Силілові ефіри
Приклади силілових ефірів включають триметилсиліл, триетилсиліл, Ї-бутилдиметилсиліл, 70 і-пропілдиметилсиліл, фенілдиметилсиліл та ди-і-бутилметилсиліл.
Активовані ефіри
Приклади активованих ефірів включають тіоли.
Різноманітні похідні
Приклади різноманітних похідних включають оксазоли, 2-алкіл-1,3-оксазоліни, 7/5 4-алкіл-5-оксо-1,3-оксазолідини, 5-алкіл-4-оксо-1,3-діоксолани, орто ефіри, фенільну групу та пентаамінокобальтовий (ІІІ) комплекс.
Станілові ефіри
Приклади станілових ефірів включають триетилстаніл та три-п-бутилстаніл.
Аміди та гідразиди
Аміди
Приклади амідів включають М,М-диметил, пірол ідиніл, піперидиніл, 5,6б-дигідрофенанпіридиніл, о-нітроаніліди, М-7-нітроіндоліл, М-8-нітро-1,2,3,4-тетрагідрохіноліл та р-Р-бензолсульфонаміди.
Гідразиди
Приклади гідразидів включають М-феніл та М,М'-діїзопропіл. сч
Сполуки даного винаходу можуть використовуватись у фармацевтичних композиціях для лікування пацієнтів (людей та інших ссавців) з розладами, що включають дію ССК-1 рецептора. Як модулятори ССК-1 рецептора і) дані сполуки можуть бути поділені на сполуки, котрі є чистими або частковими агоністами, та сполуки, що є антагоністами. Коли дана сполука є антагоністом ССК-1 рецептора, вона може використовуватись у лікуванні болю, лікарської залежності, тривоги, нападу паніки, шизофренії, розладу підшлункової залози, секреторного «г зо розладу, порушень перистальтики, функціональних розладів кишечнику, жовчної коліки, анорексії та раку. Коли дана сполука є агоністом ССК-1 рецептора, вона може використовуватись у лікуванні ожиріння, гіпервігільності о та жовчного конкременту. со
Способом застосування, якому віддається перевага, є пероральний, проте дані сполуки можуть застосовуватись шляхом внутрішньовенної інфузії або місцевого введення. Дози для перорального застосування ме) варіюють від приблизно 0,05 до 10Омг/кг на добу, і приймаються у вигляді 1-4 окремих доз. Деякі сполуки ї- даного винаходу можуть застосовуватись перорально при дозах у межах від 0,05 до приблизно 5Омг/кг на добу, тоді як інші можуть застосовуватись у вигляді доз від 0,05 до приблизно 2Омг/кг на добу. Інфузійні дози можуть варіювати від приблизно 1,0х104мкг/кг/хвилину інгібітора, змішаного з фармацевтичним носієм, протягом періоду, що варіює від кількох хвилин до кількох діб. Для місцевого застосування сполуки даного винаходу «
Можуть змішуватись з фармацевтичним носієм при концентрації від приблизно 0,1 до приблизно 1090 ліків ЩОДО ств) с наповнювача.
Фармацевтичні композиції можуть одержуватись з використанням звичайних фармацевтичних наповнювачів ;» та способів виготовлення. Лікарськими формами для перорального застосування можуть бути еліксири, сиропи, капсули, таблетки і таке подібне. Типовим твердим носієм слугує інертна речовина, така як лактоза, крохмаль,
Глюкоза, метилцелюлоза, стеарат магнію, дикальцій фосфат, маніт і таке подібне; типові рідкі наповнювачі для -І перорального уживання включають етанол, гліцерин, воду і таке подібне. Усі наповнювачі можуть, при потребі, змішуватись з дезінтеграторами, розріджувачами, грануляторами, мастилами, зв'язувальними речовинами і ік таким подібним з використанням звичайних способів, що відомі фахівцям у галузі виготовлення лікарських форм.
Го! Парентеральні лікарські форми можуть одержуватись з використанням води або іншого стерильного носія.
Для запровадження більш стислого опису деякі із кількісних виразів, що наведені у даному тексті, не о кваліфікуються позначенням "приблизно". Зрозуміло, що незалежно від того, чи використовується вираз ї» "приблизно" у явному вигляді чи ні, мається на думці, що кожна наведена тут величина стосується фактично поданого значення, і також мається на думці, що вона стосується наближення до такого поданого значення, що робиться, виходячи із звичайного досвіду у цій галузі, включаючи наближення, зумовлені експериментальними тайабо вимірювальними умовами щодо такого поданого значення. Щоразу, коли вихід подається у відсотках, такий вихід стосується маси речовини, для якої дається даний вихід, відносно максимальної кількості тієї (Ф, самої речовини, що могла б бути отримана за особливих стехіометричних умов. ка Приклади
ЯМР спектри одержували на спектрометрі моделі Брукера (ВгиКег) ОРХ400О (400МГц) або ОРХБОО (500МГц). бо Формат "Н ЯМР даних, що наведені нижче, наступний: хімічний зсув у млн"! у нижньому напрямі енергетичного спектра від тетраметилсиланового еталона (мультиплетність, константа взаємодії У у Гц, інтегрування).
Мас-спектри одержували на приладі типу Агілент (Адіїепі) серії 1100 М5О з використанням іонізації методом електростатичного розпилення (ЕЗІ), як зазначено, у позитивному або негативному режимі. "Обчислена маса" для молекулярної формули являє собою моноізотопну масу даної сполуки. 65 Протокол для високоефективної рідинної хроматографії з оберненою фазою (Спосіб А):
Вироблено Адіїепі НРІ С 1100;
Колонка: 2ограх Есіїірве ХОВ-С8, 5мкм, 4,6х150мм;
Швидкість потоку: 0,75мл/хвилину; Х-2208254нм;
Градієнт (ацетонітрил/вода): 1) 0,0 хвилин 19сацетонітрилу 2) 8,0 хвилин 99965 ацетонітрилу
З) 12,0 хвилин 9995 ацетонітрилу.
Протокол для високоефективної рідинної хроматографії з оберненою фазою (Спосіб В):
Вироблено Адіїепі НРІ С 1100; 70 Колонка: Хіегтатм, КР 18, 3,5мкм, 4,6х5Омм;
Швидкість потоку: 1,5мл/хвилину; Х-22085254нм;
Градієнт (ацетонітрил/вода): 1) 0,0 хвилин 8595 ацетонітрилу 2) 3,5 хвилин 1,095 ацетонітрилу
З) 5 хвилин 1,095 ацетонітрилу.
Протокол для хіральної високоефективної рідинної хроматографії (Спосіб С):
Вироблено А|Ідіепі НРІ С 1100;
Хіральна колонка: СпігаІрак АЮ, 4,6х250мм;
Виробник колонки: фірма Спіга! Тесппоіодіез Іпс.;
Рухома фаза: 85:15 етанол/гексан з 0,195 ТЕА;
Швидкість потоку: 0,75мл/хвилину; Х-2208254нм.
Протокол для напівпрепаративного методу. Хіральна високоефективна рідинна хроматографія (Спосіб 0):
Вироблено А|Ідіепі НРІ С 1100;
Хіральна колонка: СпігаІрак АО, 20х250мм; са
Виробник колонки: фірма Спіга! Тесппоіодієз Іпс.; (5)
Рухома фаза: 85:15 етанол/гексан з 0,195 ТЕА;
Швидкість потоку: 7мл/хвилину; 5-22085254нм.
Високоефективна рідинна хроматографія з оберненою фазою (Спосіб Е):
Колонка: 2ограх Есіїірве ХОВ-С8, 5мкм, 4,6х150мм; «І
Швидкість потоку: 0,75мл/хвилину; Х-2208254нм; о
Градієнт (ацетонітрил/вода): 1) 8,0 хвилин 1965-9995 ацетонітрилу со 2) 10 хвилин 99965 ацетонітрилу. Ф
Хіральна високоефективна рідинна хроматографія (Спосіб Р):
Зо Колонка: СпігаІсе! АО, 0,46х25см; о
Рухома фаза: 85:15 етанол/гексан з 0,07905 ТЕА;
Швидкість потоку: Тмл/хвилину; 5-22085254нм.
Високоефективна рідинна хроматографія з оберненою фазою (Спосіб б): «
Колонка: Хіеіта Ргер, М5 С18, 5мкм, 19х50мм;
Рухома фаза: ацетонітрил/вода з 0,195ТРА; в с Швидкість потоку: 25мл/хвилину; 5-22085254НнМм;
Із» Градієнт: 1) 0,0 хвилин 1595 ацетонітрилу 2) 13,0 хвилин 9995 ацетонітрилу 3)15,0 хвилин 99965 ацетонітрилу. і Протокол для високоефективної рідинної хроматографії з оберненою фазою (Спосіб Н): (се) Вироблено Адіїепі НРІ С 1100;
Колонка: Спготоїйй ЗрееакО0, 4,6х5Омм; бо Рухома фаза: ацетонітрил/вода з 0,195 ТЕА; о 20 Швидкість потоку: 5мл/хвилину; 5-22085254нм;
І» Градієнт (ацетонітрил/вода): 1) 0,0 хвилин 8595 ацетонітрилу 2) 2,0 хвилин 1,095 ацетонітрилу
З) 2,5 хвилин 1,095 ацетонітрилу. 99 Протокол для високоефективної рідиннної хроматографії з оберненою фазою (Спосіб 1):
ГФ) Вироблено Адіїепі НРІ С 1100; т Колонка: Хіегтатм, КР18, 3,5мкм, 4,6х5Омм;
Рухома фаза: ацетонітрил/вода з 1мММ МН.ОН;
Швидкість потоку: Тмл/хвилину; 5-22085254нм; бо Градієнт (ацетонітрил/вода): 1) 0,0 хвилин 195 ацетонітрилу 2) 7,0 хвилин 99965 ацетонітрилу
З) 10,0 хвилин 9995 ацетонітрилу. в5 Високоефективна рідинна хроматографія Спосіб .) (Хіральна)
Колонка СпігасеІ АО 46бсмх25см -Б4-
Швидкість потоку: Тмл/хвилину; Х-22085254нм;
Розчинник: 60/40 ЕЮюН/гексан;
Градієнтні умови: ізократичні;
Час утримання (К,) наведений у хвилинах.
Приклад 1 шо
Мей -н й - мя - ма" ще ян то (5)-3-І5-(3,4-дихлоро-феніл)-1-(4-метокси-феніл)-1Н-піразол-З3-іл|-2-т-толіл-пропіонат натрію. о а еру о
ТЯ
А. Літій-4-(3,4-дихлорофенілуУ4-гідрокси-2-оксо-бут-3-енова кислота, етиловий ефір.
У сухій 1-л круглодонній колбі літій біс(триметилсиліл)амід у тетрагідрофурані (ТНЕ) (265мл, 0,265моль) концентрували під зниженим тиском до твердого залишку з використанням роторного випарника при 25-30260.
Додавали безводний діетиловий ефір (200Омл), і цю суспензію | НМО5, що перемішувалась у діетиловому ефірі, сч 29 охолоджували до -782С під Мо. До даної реакційної суміші протягом 15 хвилин повільно додавали Ге)
З,4-дихлороацетофенон (50,0г, 0,265моль) у діетиловому ефірі. Дану суміш перемішували протягом 60 хвилин, і потім протягом 20 хвилин додавали діетилоксалат (36,Омл, 0,265моль) у діетиловому ефірі (/5мл). За 90 хвилин дану суміш нагрівали до кімнатної температури (г) та перемішували протягом ночі. Світло-жовту тверду « речовину фільтрували, промивали діетиловим ефіром та висушували у вакуумі з одержанням 78,4г етилового : м : : . коді де . ефіру літій 4-(3,4-дихлорофеніл)-4-гідрокси-2-оксо-бут-З-енової кислоти у вигляді білої твердої речовини. (ав)
Даний матеріал використовували на наступній стадії без додаткової очистки. со ' 9
Мей- 0 М Ф оду --- пр - й 7 «
Кен
Й - с В. 5-(3,4-дихлоро-феніл)-1-(4-метокси-феніл)-1Н-піразол-3-карбонова кислота, етиловий ефір.
Суспензію етилового ефіру літій 4-(3,4-дихлорофеніл)-4-гідрокси-2-оксо-бут-З-енової кислоти (90,7г, :з» О,307моль) та 4-метоксифеніл гідразину гідрохлориду (54,0г, О0,309моль) у ЕН (бООмл) нагрівали до 5590 протягом 5 годин, потім перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Аналіз, проведений методом високоефективної рідинної хроматографії виявив наявність 4:11 суміші етилового ефіру -І 5-(3,4-дихлоро-феніл)-1-(4-метокси-феніл)-1Н-піразол-3-карбонової кислоти та етилового ефіру 5-(3,4-дихлоро-феніл)-2-(4-метокси-феніл)-2Н-піразол-З3-карбонової кислоти. Осаджену тверду речовину ее, фільтрували та промивали ЕТОН. Дану тверду речовину піддавали рекристалізації 11 СнНнЗзСсМммМеон з
Го) відновленням 9,Ог неосновного продукту, етилового ефіру вро 5-(3,4-дихлоро-феніл)-2-(4-метокси-феніл)-2Н-піразол-З-карбонової кислоти. Кристалізація повторювалась кілька ші разів з відновленням 71,0г основного продукту, етилового ефіру
Та» 5-(3,4-дихлоро-феніл)-1-(4-метокси-феніл)-1Н-піразол-З3-карбонової кислоти. Неочищений фільтрат піддавали очищенню методом колонкової хроматографії (силікагель, 4:11 гексан/етилацетат (ЕІЮАс)) з відновленням ще 17,б6г етилового ефіру 5-(3,4-дихлоро-феніл)-1-(4-метоксифеніл)-1Н-піразол-З-карбонової кислоти із загальним вв об'єднаним виходом 7495. Високоефективна рідинна хроматографія: К,-10,57 (Спосіб Е). М5 (ЕБЖ): маса, о обчислена для С ч9Ні6Сі»М»Оз, 391,25; знайдене т/» 392,3 |МАНІЮк. "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІв): 7,37 (4, 9У-2,0ГЦ, 1)У, 7,35 (а, 9-8,4ГЦ, 1Н), 7,26-7,22 (т, 2Н), 7,04 (в, 1Н), 6,97 (аа, 9-8,0, 1,0Гц, 1Н), 6,95-6,88 (т, 2Н), ко 4,45 (а, 9-7,1Гу, 2Н), 3,84 (в, ЗН), 1,42 (да, 9-7 1Гц, ЗН). й чо у ие он с 65 сі
С. 15-(3,4-дихлорофеніл)-1-(4-метоксифеніл)-1Н-піразол-3-іл|-метанол.
До розчину етилового ефіру 5-(3,4-дихлоро-феніл)-1-(4-метокси-феніл)-1Н-піразол-З-карбонової кислоти (55,77, 0,140моль) у ТНЕ (15О0мл), що перемішувався, при -78 С під Мо повільно додавали 1,0М розчин діізобутилалюміній гідриду (СІВАІГ-Н) (З35Омл, О,З3Бмоль) протягом 45 хвилин. Даний розчин перемішували протягом 20 хвилин, потім підігрівали до кімнатної температури протягом 90 хвилин. Потім дану суміш охолоджували до 09С, і додавали насичений розчин калій-натрій тартрату (ЗООмл) та ЕЮАс (40Омл). Дану суспензію перемішували протягом ночі, після чого обидва шари стали прозорими. Органічний шар екстрагували
ЕЮОАс (2х75 мл), осушували Ма»5О,, фільтрували та концентрували. Неочищений продукт висушували у вакуумі з відновленням 46,8г (9695) титульної сполуки. Вона була використана на наступній стадії без додаткової 70 очистки. Високоефективна рідинна хроматографія: К,-9,16 (Спосіб Е). М5 (ЕбБж): маса, обчислена для
С.17Н44СІ2М2О», 349,21; знайдене т/2 371,1 |МаеМа)". "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІв): 7,39 (4, 9-2,1ГЦц, 1Н), 7,34 (49, у-3,6ГЦ, 1Н), 7,20-7,09 (т, 2Н), 6,97 (аа, 9У-8,36, 2,1Гц, 1Н), 6,91-6,79 (т, 2Н), 6,43 (в, 1Н), 4,69 (в, 2Н), 3,74 (в, ЗН). о мео- й ом -8- пр ВН ИН с мк
Ор. 5-(3,4-дихлорофеніл)-1-(4-метоксифеніл)-1Н-піразол-З-ілметиловий ефір метансульфонової кислоти.
До розчину 1(|5-(3,4-дихлорофеніл)-1-(4-метоксифеніл)-1Н-піразол-3-іл|- метанолу (7,2г, 0,021моль) у ТНЕ (125мл), що перемішувався, та триетиламіну (ТЕА) (4,бмл, 0,03Змоль) додавали метансульфоніл хлорид (2,5мл, 0,031моль). Дану реакційну суміш перемішували при 459С протягом 4 годин. Реакційну суміш охолоджували до с кімнатної температури, гасили Н2О (75мл), потім промивали ЕЮАс (Зх5Омл). Органічний шар осушували над (3
Ма»5О), фільтрували та концентрували до масляного залишку. Цей неочищений опіразол мезилат використовувався на наступній стадії без додаткової очистки. Високоефективна рідинна хроматографія:
Ру-10,03 (Спосіб Е). М5 (ЕК): маса, обчислена для С8Ну8Сі»М2О,5, 427,30; знайдене т/л: 428,1 МАНІ". « ду о с -- з сі -
Е. 5 -(3,4-дихлоро-феніл)-3-йодометил-1-(4-метокси-феніл)-1Н-піразол.
Розчин 5-(3,4-дихлорофеніл)-1-(4-метоксифеніл)-1Н-піразол-3-ілметилового ефіру метансульфонової кислоти « (8,80г, 0,020бмоль) та Маї! (4,64г, 0,0309моль) в ацетоні (175мл), що перемішувався, нагрівали зі зворотним 470 холодильником протягом 90 хвилин. Густу реакційну суспензію охолоджували до кімнатної температури, гасили - с водою (200мл) та екстрагували ЕЮАс (Зх/б5мл). Органічний шар осушували над Ма»5О,), фільтрували та а концентрували до темного масла. Неочищене масло очищали методом колонкової хроматографії (силікагель, "» 85:15 гексан/Е(ОАс) з одержанням 9,15г (9795) титульної сполуки після двох стадій. Високоефективна рідинна хроматографія: К.-11,03 (Спосіб Е). М5 (Ебук): маса, обчислена для С.47Н413СІ2М20О, 459,10; знайдене т/2 460,9 |МаеМа|". "Н ЯМР (400МГц, СОС): 7,37 (9, 9-2,0Гц, 1Н), 7,34 (а, 9-8,3ГЦ, 1), 7,18 (а, 9-8,8Гц, 2Н), 6,95 - (аа, 9-6,3, 2,0Гц, 1Н), 6,88 (а, 9-9,1ГцЦ, 2Н), 6,55 (в, 1Н), 4,47 (в, 2Н), 3,83 (в, ЗН). се) оо с Ї а о ох о 50 й а
Т» н . й хх шин! 29 Е. (Заз,вак)-3-(2-т-толіл-ацетил)-3,За,8,ва-тетрагідро-індено|1,2-4Ч|оксазол-2-он.
ГФ) До розчину т-толуолоцтової кислоти (8,57г, 0,0571моль), 2-хлоро-1-метилпіридиній йодиду (19,ОГг, юю 0,0744моль) та (Заз-цис)-(-)-3,За,8,ва-тетрагідро-2Н-індено|1,2-а|-оксазол-2-ону (10,0г, 0,0571моль) у СНьосі» (130мл), що перемішувався, додавали ТЕА (18,0мл, 0,129моль) та 4-диметиламінопіридин (ОМАР, 1,39Гг, 0,0114моль) при 02С. Дану реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З годин, потім 60 обробляли гексаном (13Омл). Отриману в результаті суспензію перепускали через силікагелеву пробку з промиванням 3:2 Е(ОАс/гексан. Фільтрат концентрували до масла та піддавали рекристалізації із гарячого гексану з відновленням 13г (74905) титульної сполуки у вигляді білої твердої речовини. Високоефективна рідинна хроматографія: К,-9,85 (Спосіб Е). М5 (ЕбБ'): маса, обчислена для С 19Н47МОз, 307,36; знайдене т/72 330,2 65 ІМ-Ма!. "НН ЯМР (400МГЦц, СОС): 7,65 (а, 9-7,6ГЦ, МН), 7,08-7,37 (т, 7Н), 5,95 (а, 9У-6,8Гц, МН), 5,27-5,31 (т, 1Н), 4,26 (ад, 9-15,9, 391ГцЦ, 2Н), 3,40 (а, 9-3,5ГцЦ, 2Н), 2,34 (в, ЗН). -58в-
к/в мо- у. м КД
М: ос ін ш-яня, т сі б. (25,3а5,вак)-3-13-І5-(3,4-дихлорофеніл)-1-(4-метоксифеніл)-1Н-піразол-З3-іл|-2-т-толіл-пропіоніл)-3,За,8,ва-тет рагідро-індено|/1,2-а|)оксазол-2-он.
До розчину (Заз,вак)-3-(2-т-толіл-ацетил)-3,За,8,8а-тетрагідро-індено-/1,2-4Чоксазоло-2-ону (продукт стадії Б, 12г, 003Омоль) у ТНЕ (100мл), що перемішувався, додавали 1,0М натрій 1,1,1,3,3,3-гексаметилдисилазан (МанМО5) (41мл, 0,04їмоль) у ТНЕ при -782С. Дану суміш перемішували протягом 45 хвилин при -18 9, потім обробляли 5-(3,4-дихлоро-феніл)-3-йодометил-1-(4-метокси-феніл)-1Н-піразолом (продукт стадії Е, 18,4г, 0,0405моль) у ТНЕ (100мл). Реакційну суміш підігрівали до кімнатної температури протягом ночі і потім гасили водою (100мл) та концентрували до половини об'єму. Водний шар промивали ЕЮАс (З3х75мл). Екстрагований органічний шар промивали насиченим Масі, осушували над Ма»зО,), фільтрували та концентрували до стану масла. Неочищене масло піддавали очищенню методом флеш колонкової хроматографії (силікагель, 7:З гексан/Е(ОАс) з одержанням 20,7г титульної сполуки (83905) у вигляді білої піни. Високоефективна рідинна хроматографія: с
Рр-11,38 (Спосіб Е). М5 (ЕК): маса, обчислена для СзвНооСі»МаО», 638,55; знайдене т/2 660,3 |М-Ма!". ІН ЯМР Ге) (400МГц, СОСІв): 7,52 (а, 9-7,6ГЦ, 1Н), 7,11-7,35 (т, 8Н), 6,93-6,99 (т, ЗН), 6,74-6,82 (т, ЗН), 6,20 (в, 1), 5,9 (а, 9-6,8ГЦ, 1), 5,58 (а, 9-61, 4,5ГЦ, 7Н), 5,11-5,15 (т, 7Н), 3,8 (в, ЗН), 3,72 (да, 9-10,6, 4,1Гц, 1), 3,33 (Бг, 5, 2Н), 3,07 (ад, 9-9,8, 4,8ГцЦ, 1Н), 2,37 (в, ЗН). «
А 9 мо пе о рат он це с п о. » е-07 їм
СІ
Н. (5)-3-І5-(3.4-дихлоро-феніл)-1-(4-метокси-феніл)-1Н-піразол-3-іл|-2-т-толіл-пропіонова кислота.
До розчину « (25,3аз,ват)-3-13-15-(3,4-дихлорофеніл)1-(4-метоксифеніл)-1Н-піразол-З-іл)|-2-т-толіл-пропіоніл)-3,За,8,ва-тетр шщ с агідро-індено|1,2-4Ч|оксазол-2-ону (20,7г, 0,032Змоль) у ТНЕ (23Омл) та НоО (45мл), що перемішувався, при 02С ц додавали 3095 НО» (15,Омл, 0,147моль) з наступним додаванням ГіОН гідрату (2,75Гг, О0,0655моль) у НО (15мл). "» Дану реакційну суміш підігрівали до кімнатної температури та перемішували протягом 90 хвилин. Суміш охолоджували до 09б і потім гасили 1,5М Ма»5О, (20мл), підтримуючи рН на рівні 9-10. Дану суміш
Кконцентрували до 1/4 об'єму, потім обробляли НО (200мл) та підкислювали до рН 1-2 за допомогою ЗМ НОЇ. -І Водний шар промивали ЕАс (З3х10Омл). Об'єднані органічні шари осушували Ма»зО,, фільтрували та концентрували до 1/4 об'єму. Тверді кристали, що утворились протягом ночі, відфільтровували та промивали ї-о холодною сумішшю 1:1 гексан/Е(Ас. Хіральна допоміжна речовина була відновлена з виходом 6695 (3,72г). (ее) Фільтрат очищали методом флеш хроматографії (7:3 гексан/ЕІ(Ас з 0,396 Меон) з одержанням 12,7г (81,590) (5)-3-(5-(3,4-дихлоро-феніл)-1-(4-метокси-феніл)-1Н-піразол-3-іл|-2-т-толіл-пропіонової кислоти у вигляді о помаранчевого масла. Високоефективна рідинна хроматографія: КК. -10,44 (Спосіб Е). М5 (ЕБж): маса,
Я» обчислена для С о6НооСіоМз, 481,37; знайдене т/2 503,2 |ММа|". "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІв): 7,12-7,31 (т, ОН), 6,90 (аа, 9-6,3, 2,0Гц, 1), 6,86 (а, 9-91Гц, 2Н), 6,21 (в, 1Н), 4,07-4,15 (т, 71Н), 3,82 (в, ЗН), 3,53 (аа, 9,3, 5,3Гц, 1Н), 3,10 (аа, 2-91, 5,8Гц, 1Н), 2,35 (в, ЗН).
І. (5)-3-І5-(3,4-дихлоро-феніл)-1-(4-метокси-феніл)-1Н-піразол-З-ілі-2-т-толіл-пропіонат натрію. о До розчину (5)-3-І5-(3,4-дихлоро-феніл)-1-(4-метокси-феніл)-1Н-піразол-З3-іл|-2-т-толіл-пропіонової кислоти (12,7г, 0,026б4моль) у ТНЕ (125мл), що перемішувався, додавали водний Маон (1,05г, 0,0264моль у їмо) НО, 10мл) при 02С. Дану суміш перемішували протягом 30 хвилин при 02С, потім концентрували до масла під зниженим тиском з використанням роторного випарника (25-30 С). Дане масло розводили у ТНЕ (15Омл), 60 охолоджували на льодяній бані та додавали СН .ЗСМ (5Омл), звідки випав осад. Дану суспензію перемішували протягом 2 годин, фільтрували і потім промивали СНаЗСМ з одержанням 10,9г (6795) титульної сполуки у вигляді білої твердої речовини. Високоефективна рідинна хроматографія: К.-7,10 (Спосіб Р). НКМ5): точна маса
ІМ'АН)", обчислена для СовНо»оСі»М2Оз, 481,1086; знайдене т/2 481,1079. Тпл. 295,5-297,520. Анал., обчисл. для 65 СовНівСіоМоМаодз: С, 61,49; Н, 3,72; М, 5,74. Знайдено: С, 61,98; Н, 4,14; М, 5,43. Оптичне обертання Іо" вва 58,82 (с-01,ЕОН). Н ЯМР (400МГЦц, 0250): 6,90-6,93 (т, 2Н), 6,77 (Б 9-7,3Гц, 1Н), 6,61 (а, 9У-9,1Гц, 2Н), 6,53
(а, 9-7,3ГЦ, 1), 6,38 ( 9У-8,6Гц, 4Н), 6,12 (а, 9-81ГЦ, 1), 546 (5, 1Н), 3,55-3,63 (т, ЗН), 3,22 (в,
ЗН), 3,06-3,18 (т, 2Н), 1,81 (з, ЗН). С ЯМР (100МГц, ОМ5О-йв): 175,3, 157,9, 152,5, 143,6, 139,2, 135,7, 132,1, 130,7, 130,5, 130,1, 130,0, 129,2, 128,0, 127,7, 126,9, 126,1, 1254, 124,5, 113,7, 107,0, 54,9, 54,5, 32,6, 20,6 млн".
Спосіб 1
Синтез 3-бромометил-1,5-діарил-1Н-піразолів (піразол бромідів): до , дв такого як: о мМ Ве
Й уоай
З-бромометил-1-(4-метокси-феніл)-5-р-толіл-1Н-піразол.
Розчин триброміду фосфору (9,31г, 34,5ммоль) у СНьЬСІ» (18бмл) додавали по краплях до розчину, що перемішувався, (|1-(4-метокси-феніл)-5-р-толіл-1Н-піразол-3-іл|-метанолу (7,80г, 26,5ммоль, що був одержаний Га аналогічно до процедури, описаної на Стадії С Прикладу 1) у Хомл СНЬСі» при 02С. Дану реакційну суміш перемішували ще протягом 18 годин при кімнатній температурі, і потім суміш нейтралізували шляхом додавання о 4096 Маон з охолодженням на льодяній бані. Органічний шар відокремлювали та осушували над Ма 550,, і розчинник вилучали під зниженим тиском. Залишок очищали методом силікагелевої хроматографії (СНоСі») з одержанням 8,09г (8695) З-бромометил-1-(4-метокси-феніл)-5-р-толіл-ЯН-піразолу. Високоефективна рідинна ч;Е хроматографія: К,-10,38 (Спосіб А). М5 (ЕЗ'к): маса, обчислена для С.8Н.7ВгМоО, 356,05; знайдене т/72 357,5 о
ІМАНІ". "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІв): 7,42 (в, 4Н), 7,39-7,34 (т, 2Н), 7,02-6,98 (т, 2Н), 6,69 (в, 2Н), 4,73 (в, 2Н), 3,97 (в, 1Н), 2,49 (в, ЗН). с
Спосіб 2 Ф
Загальний спосіб синтезу 3-(1,5-діарил-1Н-піразол-3-іл)-2-арил-пропіонових кислот (АВ): зв В м ї-
Ще 2
Кк дб ОН «
Схема А. У кожній із восьми 10-мл пробірок 6095 Ман у мінеральному маслі (18мг, 0,45ммоль) суспендували у
Бмл М,М-диметилформаміду (ОМЕ) при 09С під Мо. Потім у кожну пробірку додавали унікальний ефір не) с феніл-оцтової кислоти (А10), і дані реакційні суміші перемішували протягом 1 години. Потім однакові порції "з першої такої суміші завантажували у шість комірок першого ряду 48-коміркового блока Робіне (Коррбіпв) під М», і однакові порції наступної суміші завантажували у шість комірок другого ряду, і так далі, до розподілення усіх восьми реакційних сумішей і завантаження всіх сорока восьми комірок. Потім по 0,15ммоль одного із шести різних піразольних бромідів (А7, одержаних аналогічно до процедури, що описана у Способі 1) у О0,бмл ОМЕ - завантажували у кожну із восьми комірок першого із шести ортогональних стовпчиків даного блока, і по (Се) 0,15ммоль другого піразольного броміду у О,бмл ЮОМЕ завантажували у кожну із восьми комірок другого стовпчика даного блока, і так далі, з утворенням матриці із сорока восьми унікальних реакційних сумішей. со Після струшування даного блока протягом 18 годин при кімнатній температурі до кожної комірки додавали по ав) 20 О,Змл 2М водного ГІОН, і даний блок струшували ще протягом 18 годин при кімнатній температурі. Дані розчини
Їх зливали у 48 комірок бекмановського титраційного мікропланшета, і розчинник вилучали під зниженим тиском.
Кожен залишок розчиняли у 1,5мл ЮОМЕ та очищали з допомогою препаративної хроматографічної системи типу сіївоп 215 (Спосіб с; вихід для продуктів 12-34мг, 16-4495, у вигляді ТРА солей).
Приклад2 о о чо м 7 г. мо сн з си с-(
С
3-(5-(3,4-дихлоро-феніл)-1-(4-метокси-феніл)-1Н-піразол-З3-іл|-2-т-толіл-пропіонова кислота. 65 Титульна сполука була одержана за Способом 2: Високоефективна рідинна хроматографія: К,-10,46 (Спосіб
А), К-4,81, 7,95 (Спосіб С). М5 (ЕбБж): маса, обчислена для С 26Но2СіоМ2Оз, 480,10; знайдене т/72 481,1
ІМЕНІ". "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІВ): 7,31-7,28 (т, 2Н), 7,22 (0, 9-7,6Гц, 1Н), 7,21-7,18 (т, 2Н), 7,14-7,08 (т,
ЗНУ), 6,89 (ад, 9-5,3, 2,0Гц, 1), 6,85 (а, 9-8,5ГЦ, 2Н), 6,22 (8, 1Н), 4,13-4,07 (т, 1Н), 3,82 (в, ЗН), 3,52 (аа, 20-14,4, 91ГЦ, 1Н), 3,12 (аа, У-10,1, 5,3ГцЦ, 1Н), 2,01 (в, ЗН).
Приклад З о ме М в З на 98
Ф сі сх ці (К)-3І5-(3,4-дихлоро-феніл)-1-(4-метокси-феніл)-1Н-піразол-З3-іл|-2-т-толіл-пропіонова кислота.
Рацемат (Приклад 2) був отриманий за Способом 2, і титульна сполука була відокремлена методом напівпрепаративної високоефективної рідинної хроматографії (Спосіб 0). Високоефективна рідинна хроматографія: К,-10,44 (Спосіб А), К-4,81 (Спосіб С). М5 (ЕБ'к): маса, обчислена для СобНооСі»М2Оз, 480,10; знайдене т/72 481,1 МАНІ". Оптичне обертання Га" вве-91,0 (с-0О 1 ЕН). "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІВ): 7,31 (ї,
У-2,2, 1), 7,29 (в, 1), 7,22 (а, 0-74ГЦ, 1), 7,20-7,16 (т, 2Н), 7,16-7,09 (т, ЗН), 6,89 (ад, 9-84, 2,1Гц, 1), 6,87-6,84 (т, 2Н), 6,22 (в, 1Н), 410 (аа, 9-92, 6 1ГЦц, 1Н), 3,83 (з, ЗН), 3,51 (ад, 9У-150, 9,7Гц, 1Н), 3,11 (да, 9-15,2, 5,2ГЦ, 1), 2,34 (в, ЗН).
Приклад 4 о юю о
МО 3 пе о я-0 сі З о (5)-3(5-(3,4-дихлоро-феніл)-1-(4-метокси-феніл)-1Н-піразол-3-іл|-2-т-толіл-пропіонова кислота.
Рацемат (Приклад 2) був отриманий за Способом 2, і титульна сполука була відокремлена методом 99 напівпрепаративної високоефективної рідинної хроматографії (Спосіб 0). Високоефективна рідинна Фо хроматографія: К,-10,44 (Спосіб А), К-7,95 (Спосіб С). М5 (ЕБ'к): маса, обчислена для СобНооСі»М2Оз, 480,10; знайдене т/2 481,1 МАНІ. "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІВ): 7,31 (5 9-2,2, 1Н), 7,29 (в, 1), 7,22 (а, 9-7 4ГЦ, - 1Н), 7,20-7,16 (т, 2Н), 7,16-7,09 (т, ЗН), 6,89 (да, 9У-8,4, 2,1Гц, 1Н), 6,87-6,84 (т, 2Н), 6,22 (в, 1Н), 4,10 (аа, 9-92, 6,1ГцЦ, 1), 3,83 (в, ЗН), 3,51 (ад, 9У-15,0, 9,7ГЦ, 1Н), 3,11 (аа, 9-15,2, 5,2ГЦ, 1Н), 2,34 (в, ЗН).
Приклад 5 «
Уа ші с -М ії "з щу рн , Ше
Ї я - о
М й -І іо со х
Го! 2-(4-метокси-феніл)-3-(1-(4-метокси-феніл)-5-р-толіл-1Н-піразол-3-іл|-пропіонова кислота.
Титульна сполука була одержана за Способом 2: Високоефективна рідинна хроматографія: К.-9,51 (Спосіб о А). М5 (Ебж): маса, обчислена для С27НовбМ2О»4, 442,21; знайдене т/2 443,2 МАНІ. ІН ЯМ (400МГЦц, СОСІВ):
ГТ» 7,30 (а, 0-8,5Гц, 2Н), 7,14 (а, 9-8,5ГцЦ, 2Н), 7,07-7,04 (т, 4Н), 6,86 (а, 9У-8,5Гц, 2Н), 6,81 (а, 9-8,5Гц, 2Н), 6,17 (в, 1Н), 4,01 (аа, 0-94, 5,3ГЦ, 1Н), 3,79 (в, 6Н), 3,50 (аа, 9-15,0, 91Гц, їн), Зо (аа, 9-150, 6,ОГЦ, 1Н), 2,32 (8, ЗН).
Приклад 6 5 ОО ко -М ту -- жо
ОА дур й
Ге ї бо 2-(3-метокси-феніл)-3-(1-(4-метокси-феніл)-5-р-толіл-1Н-піразол-3-іл|-пропіонова кислота.
Титульна сполука була одержана за Способом 2: Високоефективна рідинна хроматографія: К,-9,58 (Спосіб
А). М5 (Ебж): маса, обчислена для С27НовбМ2О»4, 442,19; знайдене т/2 443,2 МАНІ. ІН ЯМ (400МГЦц, СОСІВ): 7,27-1,22 (т, 2Н), 7,17-7,12 (т, 2Н), 7,08-7,02 (т, ЗН), 6,99-6,92 (т, 2Н), 6,84-6,79 (т, 2Н), 6,18 (в, 1Н), 4,01 (аа, 9-9,4, 5,3ГЦ, 1Н), 3,80 (в, 6Н), 3,50 (аа, 9-15,0, 9,1Гц, 1Н), 3,10 (аа, 9У-15,0, 6,0 Гц, 1Н), 2,32 (в, ЗН).
Приклад 7 те
СК м -й он - ол 75 СІ 2-(3З-хлоро-феніл)-3-(1-(4-метокси-феніл)-5-р-толіл-1Н-піразол-3-іл|-пропіонова кислота.
Титульна сполука була одержана за Способом 2: Високоефективна рідинна хроматографія: К,-9,99 (Спосіб
А). М5 (ЕВ): маса, обчислена для С27НовСІМ»Оз, 446,16; знайдене т/2 447,2 (МАНІ. ІН ЯМ (400МГц, СОСІ»в): 7,38-7,36 (т, 2Н), 7,27-7,25 (т, 2Н), 7,16-7,11 (т, 2Н), 7,08-7,02 (т, 4Н), 6,84-6,78 (т, 2Н), 6,18 (в, 1Н), 8.13-4,07 (т, 1Н), 3,08 (5, ЗН), 3,51 (ад, У-14,9, 9,0Гу, 1Н), 3,10 (аа, уУ-15,0, 6,0Гц, 1Н), 2,32 (в, ЗН).
Приклад 8 "о с -М
Мох он о ше - ще - - і; 5 й «
Й о 3-(1-(4-метокси-феніл)-5-р-толіл-1Н-піразол-3-іл|-2-р-толіл-пропіонова кислота. со
Титульна сполука була одержана за Способом 2: Високоефективна рідинна хроматографія: К,-9,89 (Спосіб
А). М5 (Ебж): маса, обчислена для С27НовбМ2Оз, 426,19; знайдене т/2 427,2 (МАНІ. ІН яЯМР (400МГЦц, СОСІВ): (о) 7,28-71,25 (т, 2Н), 7,18-7,12 (т, 2Н), 7,08-7,02 (т, 4Н), 6,83-6,79 (т, 2Н), 6,19 (в, 1Н), 4,13-4,05 (т, 1Н), їм 3,08 (в, ЗН), 3,50 (да, 9-15,0, 91ГцЦ, 1Н), 3,10 (аа, 9У-15,0, 6,0Гц, 1Н), 2,32 (8, ЗН).
Приклад 9 "те « 7 лі он що с пе з 2» о -І СІ о 2-(4-хлоро-феніл)-3-(1-(4-метокси-феніл)-5-р-толіл-1Н-піразол-3-іл|-пропіонова кислота.
Титульна сполука була одержана за Способом 2: Високоефективна рідинна хроматографія: К/-10,0 (Спосіб бо А). М5 (ЕВ): маса, обчислена для С27НозСІМ»Оз, 446,14; знайдене т/2 447,2 (МАНІ. ІН ЯМ (400МГц, СОСІ»в): о 20 7,37 (г, 8, 4Н), 7,14-7,11 (т, 2Н), 7,09-7,01 (т, 4Н), 6,83-6,80 (т, 2Н), 6,16 (з, 1Н), 4,15-4,11 (т, 1Н), 3,80 (з, ЗН), 3,50 (да, 9-15,0, 91ГцЦ, 1Н), 3,10 (аа, 9У-15,0, 6,0Гц, 1Н), 2,32 (8, ЗН). ї» Приклад 10
І сет зі 29 М он
Слр-
Ф) р то яки
Мои бо - 3-І5-(2-хлоро-феніл)-1-(4-метокси-феніл)-1Н-піразол-3-іл|І-нафталін-1-іл-пропіонова кислота.
Титульна сполука була одержана за Способом 2: Високоефективна рідинна хроматографія: К.-9,87 (Спосіб
А). М5 (ЕВ): маса, обчислена для СооНозСІМ»Оз, 482,14; знайдене т/2 483,1 МАНІ". ІН ЯМ (400МГц, СОСІ»в): бе 8,14 (а, ю-8,3Гц, 1), 7,80 (а, 9-7,8Гц, 2Н), 7,62-7,59 (т, 1Н), 7,52-7,44 (т, ЗН), 7,33-7,29 (т, 1Н), 7,26-7,22 (т, 1Н), 7,16-7,12 (т, 1Н), 7,05-7,01 (т, 2Н), 7,00-6,97 (т, 1Н), 6,75-6,71 (т, 2Н), 6,08 (в, 1Н),
4,98 (аа, 2-8,6, 6,6Гц, 1), 3,77 (да, 9-19,2, 4,2ГЦ, 1Н), 3,75 (в, ЗН), 3,34 (да, 2-14,6, 6,57 Гц, 1Н).
Приклад 11 о -М те он
А : аф/ рак 2-(3З-хлоро-феніл)-3-(5-(2-хлоро-феніл)-1-(4-метокси-феніл)-1Н-піразол-З-іл|-пропіонова кислота.
Титульна сполука була одержана за Способом 2: Високоефективна рідинна хроматографія: К.-9,78 (Спосіб
А). М5 (ЕБж): маса, обчислена для С о5Но20Сі»МоОз, 466,09; знайдене т/2 467,1 (МЕНІ. ІН ЯМР (400МГЦц,
СОСІ): 7,37-7,34 (т, 2Н), 7,29-7,24 (т, 4Н), 7,19-7,07 (т, 2Н), 7,14 (аа, 9-80, 2,0Гц, 2Н), 6,77-6,73 (т, 2Н), 6,16 (в, 1Н), 4,14 (ад, 9-8,3, 1,7ГЦ, 1Н), 3,76 (в, ЗН), 3,53 (ад, 9У-14,7, 8,0Гц, 1Н), 3,17 (да, 9-15,2, 8,0Гц, 1Н).
Приклад 12 та -М ох он ( ' пит С с дво М й (о)
СІ
3-І5-(3,4-дихлоро-феніл)-1-(4-метокси-феніл)-1Н-піразол-3-іл|-2-феніл-пропіонова кислота.
Титульна сполука була одержана за Способом 2: Високоефективна рідинна хроматографія: К.-9,78 (Спосіб «
А). М5 (ЕБж): маса, обчислена для С о5Но20Сі»МоОз, 466,09; знайдене т/2 467,1 (МЕНІ. ІН ЯМР (400МГЦц,
СОС): 7,37-7,34 (т, 2Н), 7,29-7,24 (т, 4Н), 7,19-7,07 (т, 2Н), 7,14 (аа, У-8,0, 2,0Гц, 2Н), 6,77-6,73 (т, о 2Н), 6,16 (в, 1Н), 4,14 (ад, 9-8,3, 1,7ГЦ, 1Н), 3,76 (в, ЗН), 3,53 (ад, 9У-14,7, 8,0Гц, 1Н), 3,17 (да, 9-15,2, 8,0Гц, 1Н). со
Приклад 13 (22) р
Ох Я
М» ан
Га -- -и 0 З ші с о й ;» " 3-(5-бензо|1,3)діоксол-5-іл-1-(4-метокси-феніл)-1Н-піразол-3-іл|-2-(З-метокси-феніл)-пропіонова кислота. 15 Титульна сполука була одержана за Способом 2: Високоефективна рідинна хроматографія: К/-9,03 (Спосіб - А). М5 (Ебж): маса, обчислена для С27НоМоОв, 472,16; знайдене т/2 473,2 (МАНІ. ІН ЯМ (400МГЦц, СОСІВ): 7,10-7,01 (т, 2Н), 6,97-6,93 (т, 2Н), 6,77 (а, 9У-8,3ГЦ, 1), 6,73 (5 9-2,2Гц, 1), 6,62 (а, 2-8,5ГЦц, 2Н), ре) 6,51 (а, 9-8,8Гц, 1), 6,44 (аа, 9-8,0, 1,7Гц, їн), 6,39 (а, 9-1,2ГцЦ, 1Н), 5,94 (8, 1Н), 5,75 (в, 2Н), 3,91 о (аа, 9-9,3, 5,8ГЦ, 1Н), 3,60 (в, ЗН), 3,59 (8, ЗН), 3,31 (да, 2-14,6, 9,3Гц, 1Н), 2,93 (да, 9-13,6, 6,5Гц, 1Н).
Приклад 14 ї-о о ще о -М ше і о во - шЕ в іме) 2-бензофуран-3-іл-3-(/1,5-біс-(4-метокси-феніл)-1Н-піразол-З-іл|І-пропіонова кислота. 60 Титульна сполука була одержана за Способом 2: Високоефективна рідинна хроматографія: К.-9,28 (Спосіб
А). М5 (Ебж): маса, обчислена для Со8НоМоОБв, 468,17; знайдене т/2 469,2 |М.НІ". ІН ЯМ (400МГЦц, СОСІВ): 7,45 (90, 0-2,0ГЦц, 1), 7,29-7,25 (т, 1Н), 7,12-7,09 (т, ЗН), 6,96-6,93 (т, 2Н), 6,86-6,82 (т, 2Н), 6,77-6,75 (т, 1Н), 6,64-6,58 (т, 4Н), 5,88 (в, 1Н), 4,29 (аа, 0-8,, 6,0ГЦ, 1), 3,63 (85, ЗН), 3,62 (в, ЗН), 3,50 (аа, 4-14,4, 9,3Гц, 1Н), 3,05 (да, 2-14,9, 6,2Гц, 1Н). б5
Приклад 15
"ро -М ле он в ДІ о Ф 3-(1-(4-метокси-феніл)-5-феніл-1Н-піразол-З-ілІ-2-нафталін-2-іл-пропіонова кислота.
Титульна сполука була одержана за Способом 2: Високоефективна рідинна хроматографія: К.-9,79 (Спосіб
А). М5 (Ебж): маса, обчислена для С »29НоМ2Оз, 448,18; знайдене т/2 449,2 МАНІ. ІН ЯМ (400МГЦц, СОСІВ): 75 7,86-7,79 (т, 4Н), 7,56-7,51 (т, 71Н), 7,50-7,46 (т, 2Н), 7,29-7,22 (т, 2Н), 7,14-7,16 (т, 4Н), 6,86-6,77 (т, 2Н), 6,26 (8, 1Н), 4,33 (ад, 9У-8,8, 6,3ГЦ, 1Н), 3,78 (в, ЗН), 3,60 (ад, 9-15,0, 8,8Гц, 1Н), 3,29 (да, 9-14,6, 6,0Гц, 1Н).
Приклад 16 о якби че і; сн с т - ів! и тофу и
У с мо, о 3-(1-(4-метокси-феніл)-5-(4-фенокси-феніл)-1Н-піразол-З-ілІ|-2-(З-нітро-феніл)-пропіонова кислота.
Титульна сполука була одержана за Способом 2: Високоефективна рідинна хроматографія: К.-3,47 (Спосіб
В). М5 (ЕБК): маса, обчислена для С341Но5Ма3Ов, 535,17; знайдене т/2 536,2 МАНІ". ІН яЯМР (400МГЦц, СОСІВ): «І 8,23 (5 9-1,5ГЦ, 71), 8,18-8,15 (т, 71), 7,74 (а, 9-7,5Гц, 1), 7,35 (5 9-7,5ГЦ, 1Н), 7,39-7,34 (т, 2Н), о 7,17-7,13 (т, ЗН), 7,10-7,06 (т, 2Н), 7.04-7,00 (т, 2Н), 6,90-6,84 (т, 4Н), 6,23 (в, 1Н), 4,32 (аа, 9-83, 6,5ГЦ, 1Н), 3,82 (8, ЗН), 3,61 (ад, 9У-15,2, 8,6Гц, 1Н), 3,24 (да, 2-15,2, 6,3ГцЦ, 1Н). с п 17 риклад о "та Й -М мя он
С 5 о "хх о й о с 4 о ;» 2-бензо|1,3|діоксол-4-іл-3|5-бензо|1,3|діоксол-5-іл-1-(4-метокси-феніл)-1Н-піразол-З-іл|І-пропіонова кислота.
Титульна сполука була одержана за Способом 2: Високоефективна рідинна хроматографія: К.-2,91 (Спосіб -І В). М5 (Е5х): маса, обчислена для С7НогомоО7, 486,14; знайдене т/2 487,2 МАНІ". "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІВ): 7,18-7,14 (т, 2Н), 6,89 (а, 9-1,7ГЦ, 71Н), 6,86-6,83 (т, 2Н), 6,81 (й, 9-1,5Гц, 1Н), 6,74 (да, 9-19,2, 7,8Гц, ї-о 2), 6,65 (ад, ю-7,83, 1,7Гц, 1), 6,59 (а, 2-1,7ГЦ, 7Н), 6,17 (в, 1Н), 5,95 (в, 4Н), 4,06 (аа, 9-91, 61ГЦ, о 1Н), 3,81 (в, ЗН), 3,48 (ад, 9-15,2, 8,8Гц, 1Н), 3,10 (да, 9У-15,9, 7,0ГцЦ, 1Н).
Приклад 18 о 50 р о "та, ем мя он с сто внях 5 ! З
ГФ! с Е о Е 3-І5-(3,4-дихлоро-феніл)-1-(4-метокси-феніл)-1Н-піразол-З3-іл|-2-(2,3-дифторо-феніл)-пропіонова кислота. 60 Титульна сполука була одержана за Способом 2: Високоефективна рідинна хроматографія: К.-3,62 (Спосіб
В). М5 (ЕвБж): маса, обчислена для С »о5НІвСІ»РоМ2Оз, 502,07; знайдене т/2 503,1 (МАНІ. ІН ЯМР (400МГЦц,
СОС): 7,31 (а, 9-8,3Гу, 1), 7,29 (а, 9-2,0Гц, 1Н), 7,16-7,05 (т, 5Н), 6,91-6,84 (т, ЗН), 6,25 (в, 1Н), 4,46 (ад, У-8,0, 7,0Гц. 1Н), 3,82 (8, ЗН), 3,57 (да, 9-15,1, 8,3Гц, 1Н), 3,18 (аа, 9У-14,6, 7,0Гц, 1Н). 65 Приклад 19
"а е-Н
І он сі о
І о я щ Ез то 3-І5-(3,4-дихлоро-феніл)-1-(4-метокси-феніл)-1Н-піразол-3-іл|-2-(2-трифторометил-феніл)-пропіонова кислота.
Титульна сполука була одержана за Способом 2: Високоефективна рідинна хроматографія: К.-3,50 (Спосіб
В). М5 (Ек): маса, обчислена для С о6НлоСіоЕзМо; знайдене т/2 535,1 МАНІ". "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІ»): 75 7,71-7,66 (т, 2Н), 7,57 (5 9-8,3ГЦ, 1), 7,41 (5 9-7,3ГЦ, 1), 7,31 (в, 1), 7,29 (а, 9-1,5Гц, 1), 7,14-7,10 (т, 2Н), 6,89 (да, 2-8,34, 2,2Гц, 1Н), 6,87-6,82 (т, 2Н), 6,20 (в, 1Н), 4,56 (аа, 2-9,3, 5,5Гц, 1Н), 3,81 (з, ЗН), 3,55 (аа, 9У-15,6, 8,5Гц, 1Н), 3,13 (аа, 9-15,16, 6,0Гц, 1Н).
Приклад 20 дя т М ч м Ов
СІ | бе сль у о діння с ? (8) 3-І5-(3,4-дихлоро-феніл)-1-(4-метокси-феніл)-1Н-піразол-З3-іл|-2-(З-етокси-феніл)-пропіонова кислота. «
Титульна сполука була одержана за Способом 2: Високоефективна рідинна хроматографія: К,-5,34 (Спосіб о
В). М5 (ЕВЗж): маса, обчислена для С 27Н24СІ2М»О4, 510,11; знайдене т/2 511,1 МАНІ. ІН яЯМР (400МГЦц,
СОСІ8): 7,32 (в, 1Н), 7,29 (й, 9-2,2Гц, 1Н), 7,27-7,23 (т, 2Н), 7,15-7,12 (т, 2Н), 6,95-6,82 (т, 5Н), 6,24 со (5, 1), 4,08 (да, ю-9,3, 5,5ГЦ, 1Н), 4,07 (а, 9-13,8, 7,0Гц, 2Н), 3,82 (в, ЗН), 3,52 (аа, 9-156, 90Гц, о 1Н), 3,14 (ад, 9-15,4, 5,8Гц, 1Н), 1,40 (ії, 2-6,8Гц, ЗН).
Приклад 21 - «і ох - сю мим, о З с у о ;» є ка і 3-(1-(3,4-дихлоро-феніл)-5-р-толіл-1Н-піразол-З-іл|-2-(2-фторо-З-трифторометил-феніл)-пропіонова кислота. (Се) Титульна сполука була одержана за Способом 2: Високоефективна рідинна хроматографія: К,-3,78 (Спосіб бо В). М5 (ЕВ): маса, обчислена для С о6НівС12Е4МоОз, 536,07; знайдене т/2 537,1 МАНІ. "Н ЯМР (400МГЦ,
СОСІЩ): 7,62 (5 9-60Гц, 1), 7,55 (5 9-6,8Гу, 1Н), 7,39 (а, 9-22Гц, 1), 7,34 (а, 9-8,5Гу, НН), о 7,28-7,22 (т, 2Н), 7,13 (а, 9-8,0Гц, 2), 7,02 (а, 9-8,0Гц, 2Н), 6,96 (да, 9-8,6, 2,5ГЦ, 1Н), 6,20 (в, 1Н),
Т» 4,54 (і, 9-7,8Гц, 1Н), 3,58 (да, 9У-15,2, 7,8Гц, 1Н), 3,19 (ад, д-15,2, 7,5ГцЦ, 1Н), 2,35 (в, ЗН).
Приклад 22 ря; в
ГФ) Ір Он т Фі - о
Шк 60 и 9,
Ск. 3-(1-(4-метокси-феніл)-5-(4-фенокси-феніл)-1Н-піразол-З3-іл|-2-(4-трифторометоксил-феніл)-пропіонова б5 кислота.
Титульна сполука була одержана за Способом 2: Високоефективна рідинна хроматографія: К.-3,60 (Спосіб
В). М5 (Е5Ю: маса, обчислена для С432Но5ЕзМоОв, 574,17; знайдене т/2 575,2 (МАНІ. ІН ЯМР (400МГц, СОСІВ): 7,42-7,38 (т, 2Н), 7,36-7,31 (т, 2Н), 7,21-7,12 (т, 5Н), 7,11-7,07 (т, 2Н), 7,03-6,99 (т, 1Н), 6,89-6,81 (т,
АН), 6,18 (8, 1Н), 4,18 (ад, 9У-9,6, 5,3ГЦ, 1Н), 3,80 (5, ЗН), 3,52 (ад, 9-14,9, 9,4ГцЦ, 1Н), 3,12 (да, 9-15,2, 5,6Гц, 1Н).
Приклад 23 та «М м он 70 а де
В : й о, о
Ес 3-(5-бензо|1,3)діоксо-5-іл-1-(4-метокси-феніл)-1Н-піразол-3-ілІ|-2-(З-трифторометоксил-феніл)-пропіонова кислота.
Титульна сполука була одержана за Способом 2: Високоефективна рідинна хроматографія: К/-3,28 (Спосіб
В). М5 (ЕбБж): маса, обчислена для С27Но/ЕзМоОв, 526,14; знайдене т/2 527,1 (МАНІ. ІН ЯМР (400МГц, СОСІВ): 7,38-7,29 (т, 1Н), 7,22-7,20 (т, 1Н), 7,15-7,11 (т, ЗН), 6,86-6,82 (т, 2Н), 6,70 (а, 0-7,8Гц, 1), 6,60 (аа, 35-8,34, 1,5Гц, 1), 6,54 (а, 9-1,8ГЦ, 1Н), 6,13 (85, 1Н), 5,94 (в, 2Н), 4,13 (да, 9-8,6, 6,3ГЦ, 1), 3,81 (в,
ЗН), 3,52 (да, 2-14,9, 8,4Гц, 1Н), 3,16 (ад, 9У-15,2, 6,8ГцЦ, 1Н).
Приклад 24 Ге! сі о -М
Ех Я зн « пе и ть (ав) - о
А с ї у, і (22) ! ! ! ! - ! ! і - 3-(1-(3,4-дихлоро-феніл)-5-р-толіл-1Н-піразол-З3-іл|-2-(3-йодо-феніл)-пропіонова кислота.
Титульна сполука була одержана за Способом 2: Високоефективна рідинна хроматографія: К.-3,89 (Спосіб
В). М5 (ЕЗж): маса, обчислена для С о5НіоСіІ»ІМ2О», 575,99; знайдене т/2 577,0 МАНІ". ІН ЯМР (400МГЦц,
СОСІЩ): 7,73 (5 9-2,0Гу, НН), 7,64-7,62 (т, 1Н), 7,48 (4, 9-2,5Гц, 1Н), 7,38-7,35 (т, 1Н), 7,32 (й, « 420 8,6Гц, 2Н), 7,15-7,07 (т, 4Н), 6,98 (аа, 9У-8,8, 2,3ГЦ, 1Н), 6,18 (5, 1Н), 4,11 (аа, 9-90, 6,3Гц, їн), 349 Д У (да, 20-15,4, 8,8Гц, 1Нн), 3,10 (ад, 9-15,4, 6,3Гц, 1Н),2,35(8,3Н). с
Приклад 25 . "» с «
М
-і Мох он с п-к о (ее) о 50 чз» 3-(1-(3,4-дихлоро-феніл)-5-р-толіл-1Н-піразол-3-іл|-2-(3,5-диметил-феніл)-пропіонова кислота.
Титульна сполука була одержана за Способом 2: Високоефективна рідинна хроматографія: К,-3,84 (Спосіб
В). М5 (Ебжк): маса, обчислена для С 27Но4СІ»МоО», 478,12; знайдене т/2 479,1 МАНІ. "Н ЯМР (400МГЦ, 52 СОСІУ: 745 (а, 9-2,2Ггу, 1Н), 7,35 (а, у-8,6Гу, 2Н), 7,12 (а, 9У-7,8Гц, 2Н), 7,06-7,03 (т, 2Н). 7,00-6,98
Ф! (т, 2Н), 6,97 (а, 9-2,3ГЦ, 1Н), 6,93 (Бг, в, 1Н), 4,05 (аа, 9-6,0, 56ГцЦ, 1Н), 3,51 (да, 9-15,2, 9,3ГцЦ, 1), 3,09 (аа, 9-15,2, 5,8Гц, 1Н), 2,36 (8, ЗН), 2,31 (в8,6Н). о Приклад 26 60 б5
СІ
Ох мМ ш-- ре че с о 70 5 гас 3-(1-(3,4-дихлоро-феніл)-5-р-толіл-1Н-піразол-З3-іл|-2-(З-трифторометилсульфаніл-феніл)-пропіонова кислота.
Титульна сполука була одержана за Способом 2: Високоефективна рідинна хроматографія: К.-3,91 (Спосіб
В). М5 (ЕБК): маса, обчислена для С »о6НіоСі»ЕзМ»О»5, 550,05; знайдене т/2 551,0 МАНІ". ІН ЯМР (400МГЦц,
СОСІя): 7,67-7,65 (т, 71Н), 7,61-7,57 (т, 1Н), 7,55-7,51 (т, 71Н), 7,45 (а, 9-2,5ГЦц, 1), 7,41 (5 9-7иГц, 1)», 7,32 (а, 9-8,3Гц, 2), 7,12 (а, 9-8,3Гц, 2Н), 7,04-7,01 (т, 2Н), 6,95 (да, 9У-8,6, 2,3ГЦ, 7Н), 6,15 (в, 1Н), 4,19 (аа, У-8,6, 6,3Гц, 1Н), 3,53 (да, 9-15,4, 8,3Гц, 1Н), 3,16 (ад, 9-14,9, 6,3Гц, 1Н), 2,37 (8, ЗН).
Приклад 27 теп п - 7 он воду « о сч 59 ж о 3-(5-бензо|1,3|діоксол-5-іл-1-(4-метокси-феніл)-1Н-піразол-3-іл|-2-нафталін-1-іл-пропіонова кислота.
Титульна сполука була одержана за Способом 2: Високоефективна рідинна хроматографія: К.-9,47 (Спосіб «
А). М5 (Ебж): маса, обчислена для С з0НоМоОБв, 492,17; знайдене т/2 493,2 |М.НІ". ІН ЯМ (400МГЦц, СОСІВ): о 8,13 (а, 0-86 Гц, 1), 7,88-7,84 (т, 2Н), 7,79 (а, 9-7,8Гц, 1), 7,58 (а, 9Ю-7,3ГЦ, 1Н), 7,51-7,43 (т, ЗН), 7,08 (а, о-8,еГц, 1), 6,80 (а, о-8,6Гц, 2), 6,6 (а, 9У-81гц, 71), 6,53 (аа, 9-81, 1,26Гц, 1Н), 6,46 (а, со 3-1,8ГЦ, 71), 6,09 (з, 1Н), 5,93 (з, 2Н), 4,95 (да, 9-86, 6,3ГцЦ, 1), 3,79 (в, ЗН), 3,73-3,65 (т, 1Н), 3,25 б (аа, 2-14,6, 6,3ГцЦ, 1Н).
Зо Приклад 28 в. "7
М « 0 з: теле т с «1, - он з» о хи п ( ш- КО-3-(5-бензо|1,3|діоксол-5-іл-1-(4-метокси-феніл)-1Н-піразол-3-іл|І-2-нафталін-1-іл-пропіонова кислота.
Ге) Рацемат (Приклад 27) був одержаний за Способом 2, і титульна сполука була виділена методом напівпрепаративної хіральної високоефективної рідинної хроматографії (Спосіб Ю). Високоефективна рідинна бо хроматографія: К.-3,82 (Спосіб С). М5 (Ебк): маса, обчислена для С 50Но4МоОв, 492,17; знайдене т/2 493,2 ав! 20 ІМАНІ. "Но ЯМР (400МГЦц, СОСІв): 7,83-7,79 (т, 4Н), 7,52 (аа, 9-84, 1,6Гц, 7Н), 7,48-7,45 (т, 2Н), 7,16-7,12 (т, 2Н), 6,84-6,80 (т, 2Н), 6,70-6,68 (т, 1Н), 6,62 (аа, 2-7,8, 2,0Гц, 2Н), 6,56 (а, 9У-1,8Гц, 1),
Т» 6,16 (5, 1Н), 5,94 (в, 2Н), 4,33 (да, 9-9,2, 5,6ГЦц, 1), 3,79 (в, ЗН), 3,63 (аа, 9-14,9, 9,0Гц, 1Н), 3,24 (аа, 20-15,7, 51Гц, 1Н).
Приклад 29 о Ох --М ко АЙ а ше і З (5)-3-І5-бензо|1,3|діоксол-5-іл-1-(4-метокси-феніл)-1Н-піразол-3-ілІ|-2-нафталін-1-іл-пропіонова кислота. 65 Рацемат (Приклад 27) був одержаний за Способом 2, і титульна сполука була виділена методом напівпрепаративної хіральної високоефективної рідинної хроматографії (Спосіб Ю). Високоефективна рідинна хроматографія: К.-6,83 (Спосіб С). М5 (Ебк): маса, обчислена для С 50Но4МоОв, 492,17; знайдене т/2 493,2
ІМАНІ. "Но ЯМР (400МГЦц, СОСІв): 7,83-7,79 (т, 4Н), 7,52 (аа, 9-84, 1,6Гц, 7Н), 7,48-7,45 (т, 2Н), 7,16-7,12 (т, 2Н), 6,84-6,80 (т, 2Н), 6,70-6,68 (т, 71Н), 6,62 (ад, 9-7,8, 2,0Гц, 2Н), 6,56 (а, 9-1,8Гц, МН), 6,16 (в, 1Н), 5,94 (в, 2Н), 4,33 (аа, 9У-9,2, 5,6ГЦ, 1Н), 3,79 (в, ЗН), 3,63 (аа, 9-14,9, 9,0Гц, 1Н), 3,24 (аа, 0-15,7, 51ГцЦ, 1Н).
Приклад 30 ох мМ, о щік се зи а й 3-(11,5-біс-(4-метокси-феніл)-1Н-піразол-3-іл|-2-(3-метокси-феніл)-пропіонова кислота.
Титульна сполука була одержана за Способом 2: Високоефективна рідинна хроматографія: К.-9,15 (Спосіб
А). М5 (Ебж): маса, обчислена для С27НовбМоОБв, 458,18; знайдене т/2 459,2 МАНІ". ІН ЯМ (400МГЦц, СОСІВ): 7,26-7,22 (т, 2Н), 7,16-7,13 (т, 2Н), 7,08-7,05 (т, 2Н), 6,97 (а, 9-7,3ГЦ, 1), 6,93 ( 9-2,3ГЦ, 1Н), 6,83-6,77 (т, 5Н), 6,70-6,68 (т, 1Н), 6,16 (в, 1Н), 4,12 (да, 2-9,9, 5,3ГЦ, 1Н), 3,80 (85, ЗН), 3,79 (в, ЗН), 3,78 (в, ЗН), 3,52 (ад, 9У-14,2, 9,6Гц, 1Н), 3,12 (да, У-15,2, 61ГцЦ, 1Н).
Приклад 31 - с «ОХ о
М іч) - -о « о о ї (се) (КО-3-(11,5-біс-(4-метокси-феніл)-1Н-піразол-3-іл|-2-(3З-метокси-феніл)-пропіонова кислота. б»
Рацемат (Приклад 30) був одержаний за Способом 2, і титульна сполука була виділена методом напівпрепаративної хіральної високоефективної рідинної хроматографії (Спосіб Ю). Високоефективна рідинна /їч- хроматографія: К.-4,84 (Спосіб С). М5 (Ебк): маса, обчислена для С 27НобМоОв, 458,18; знайдене т/2 459,2
ІМЕНІ". "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІв): 7,28-7,24 (т, 2Н), 7,19-7,15 (т, 2Н), 7,09-7,05 (т, 2Н), 6,97 (а, 9-7,8ГЦ, 1Н), 6,93 (5 9-2,0ГЦ, 1Н), 6,87-6,78 (т, 5Н), 6,16 (в, 1Н), 4,12 (аа, ю2-9,9, 6,2ГЦ, 1), 3,80 (в, ЗН), 3,79 « (5, ЗН), 3,78 (в, ЗН), 3,52 (да, 9-15,1, 9,5Гц, 1Н), 3,12 (ад, 9-15,3, 5,5Гц, 1Н).
Приклад 32 - з 7 . » п ло, мМ, ; -г і Шо! он -і - т се) о (ее) 4 («в (5)-3-(11,5-біс-(4-метокси-феніл)-1Н-піразол-3-іл|-2-(3-метокси-феніл)-пропіонова кислота.
Т» Рацемат (Приклад 30) був одержаний за Способом 2, і титульна сполука була виділена методом напівпрепаративної хіральної високоефективної рідинної хроматографії (Спосіб Ю). Високоефективна рідинна хроматографія: К.-7,37 (Спосіб С). М5 (Ебк): маса, обчислена для С 27НобМоОв, 458,18; знайдене т/2 459,2 5Б ІМАНІ". "Н ЯМР (400МГЦц, СОС): 7,28-7,24 (т, 2Н), 7,19-7,15 (т, 2Н), 7,09-7,05 (т, 2), 6,97 (а, 9У-7,8Гц, 1Н), 6,93 (ї, 9-2,0 ГЦ, 1Н), 6,87-6,78 (т, 5Н), 6,20 (в, 1Н), 4,15 (да, ю2-9,9, 6,2ГЦ, 1Н), 3,82 (в, ЗН), 3,80 (Ф, (5, ЗН), 3,79 (в, ЗН), 3,55 (да, 9-15,1, 9,5Гц, 1Н), 3,16 (ад, 9У-15,3, 5,5Гц, 1Н). ка Приклад 33 60 б5
Ох м о су з о, "о 2-біфеніл-4-іл-3-(5-(4-хлоро-феніл)-1-(4-метокси-феніл)-1Н-піразол-3-іл|-пропіонова кислота.
Титульна сполука була одержана за Способом 2: Високоефективна рідинна хроматографія: К.-7,21 (Спосіб
А). М5 (Ебж): маса, обчислена для С54Но5М2Оз, 508,16; знайдене т/72 509,2 |М.НІ". ІН ЯМ (400МГЦц, СОСІВ): 7,24-7,01 (т, 7Н), 6,98-6,80 (т, 4Н), 6,75-6,64 (т, 2Н), 6,58-6,44 (т, 2Н), 5,79 (в, 1Н), 3,71 (т, 1Н), 347 (5, ЗН), 3,22-3,08 (т, ЗН), 2,85-2,64 (т, ЗН).
Приклад 34 о -М і: Ше о се о и с о, й 3-І5-(4-хлоро-феніл)-1-(4-метокси-феніл)-1Н-піразол-З3-іл|-2-р-толіл-пропіонова кислота. «І
Титульна сполука була одержана за Способом 2: Високоефективна рідинна хроматографія: К,-10,11 (Спосіб
А). М5 (ЕБЖж): маса, обчислена для С о6НозСІМ2Оз, 446,14; знайдене т/72 447,2 (МЕНІ. ТН яЯМР (5оОМгГц, о рМО-ащ): 12,37 (рг 8, 1), 7,40 (а, 9У-8в6Гц, 2), 7,26 (а, У-81гу, 2Н), 7,18-7,11 (т, 6Н), 6,95 (4, Що 35-9,0ГцЦ, 2Н), 6,40 (в, 1), 3,98 (аа, 9-6,3, 91ГЦ, 7Н), 3,77 (в, ЗН), 3,34 (да, 9-91, 151ГЦц, 1), 2,92 Фу (да, 9-62, 15,0ГЦ, 1Н), 2,27 (8, ЗН).
Приклад 35 ї- то -М
М Бе он «
З ші с ік . и? 3-І5-(4-хлоро-феніл)-1-(4-метокси-феніл)-1Н-піразол-З-іл|-2-т-толіл-пропіонова кислота. | ; во , - Титульна сполука була одержана за Способом 2: Високоефективна рідинна хроматографія: К,-10,11 (Спосіб
А). М5 (ЕБЖж): маса, обчислена для С о6НозСІМ2Оз, 446,14; знайдене т/72 447,1 (МЕНІ. ТН яЯМР (5оОМгГц, і, ОМ5О-ащ): 12,29 (рг в, 1Н), 7,40 (а, 9-86Гц, 2Н), 722 (5 9-7,5Гц, 1Н), 7,19-7,15 (т, ЗН), 7,13 (а, о У-8,9Гц, 2Н), 7,08 (а, 9-7,3Гц, 71Н), 6,95 (а, 9-9,0ГЦц, 2Н), 6,40 (85, 1Н), 3,98 (аа, 9-6,0, 9,3ГЦ, 1), 3,77 (8, ЗН), 2,92 (да, уУ-6,0, 14,9ГцЦ, 1Н), 2,30 (зв, ЗН). о Приклад 36 їз» ри;
Фі -М м що он й о о і.
ГІ п о 60 / 3-І5-(4-хлоро-феніл)-1-(4-метокси-феніл)-1Н-піразол-З3-іл|-2-(3-метокси-феніл)-пропіонова кислота.
Титульна сполука була одержана за Способом 2: Високоефективна рідинна хроматографія: К.-9,79 (Спосіб
А). М5 (ЕБЖж): маса, обчислена для С о6НозСІМ2О), 462,13; знайдене т/72 463,1 (МЕНІ. ТН яЯМР (5оОМгГц, ря рМО-ар): 12,29 (рг 8, 1Н), 7,40 (а, 9-8,5Гц, 2), 7,26 (5 9У-7,9Гц, 1Н), 7,17 (а, 9У-8,5Гц, 2Н), 7,13 (а,
У-8,9ГцЦ, 2Н), 6,96-6,92 (т, 4Н), 6,84 (а, 9-8,2ГцЦ, 1Н), 6,42 (в, 1Н), 4,01 (аа, 9-61, 9,2ГЦ, 1Н), 3,78 (в,
ЗН), 3,74 (в, ЗН), 2,93 (да, 9-61, 14 9ГцЦ, 1Н).
Приклад 37 та - М
ЛИ: он ф о и іан 2-(3З-хлоро-феніл)-3-(5-(4-хлоро-феніл)-1-(4-метокси-феніл)-1Н-піразол-З-іл|-пропіонова кислота.
Титульна сполука була одержана за Способом 2: Високоефективна рідинна хроматографія: КІ-10,19 (Спосіб 75 А). М5 (ЕбБ'к): маса, обчислена для С »о5НооСіМоОз, 466,09; знайдене т/2 467,21 ІМАНГ. ІН яЯМР (400МГЦц, рМ5О-ав): 7,45 (т, 1Н), 7,43 (а, 0-8,6Гц, 2Н), 7,39-7,34 (т, ЗН), 7,18 (а, 9-8,6Гц, 2Н), 7,13 (а, 9-9,0Гц, 2), 6,97 (а, ю9-9,0Гц, 2Н), 4,11 (аа, 0-68, 8,6ГЦ, 1Н), 3,79 (в, ЗН), 3,38 (да, 9-84, 14,8ГЦ, 1), 3,01 (аа, 2-6,8, 14 8Гц, 1Н).
Приклад 38 -
М з он
Свящ
ФІ - й 43 7 3-(1-(4-хлоро-феніл)-5-р-толіл-1Н-піразол-З3-іл|-2-нафталін-1-іл-пропіонова кислота. «
Титульна сполука була одержана за Способом 2: Високоефективна рідинна хроматографія: К,-10,66 (Спосіб о
А). М5 (ЕБЖж): маса, обчислена для С 29НозСІМ2О», 466,14; знайдене т/72 467,1 (МЕНІ. ТН яЯМР (5оОМгГц, рМ5О-а,): 12,52 (рг 5, 1), 8,22 (й, 9-8,3Гц, їн), 7,95 (а, У-8,0Гц, тн), 7,86 (а, У-8, гу, 1Н), 7,60-7,52 со (т, 4Н), 7,44 (а, 9-8,9Гц, 2Н), 7,17-7,15 (т, 4Н), 7,02 (а, 9-81Гц, 2Н), 640 (в, 1Н), 4,87 (аа, 9-63, Ф 8,6ГЦ, 1Н), 3,54 (да, 9-8,6, 14,9ГцЦ, 1Н), 3,09 (аа, 9У-6,2,14,9Гц, 1Н), 2,28 (в, ЗН).
Приклад 39 - са нок ок « б ОДУ ТАСЬ з - У, з (її 2-(3З-хлоро-феніл)-3-(1-(3-(хлоро-феніл)-5-р-толіл-1Н-піразол-3-іл|-2-нафталін-1-іл-пропіонова кислота. і Титульна сполука була одержана за Способом 2: Високоефективна рідинна хроматографія: К.-10,56 (Спосіб (се) А). М5 (Еб5ю: маса, обчислена для С о5НоаоСі»оМ»О», 450,09; знайдене т/2 451,0 МАНІ)". "ТН яЯМР (5оОМгГц, со ОМ5О-ав): 12,59 (рг 8, 1Н), 7,44-7,31 (т, 7Н), 7,18 (а, 9-8,0Гц, 2), 7,08 (а, 9-81Гц, 2Н), 7,05 (а,
У-7,2ГЦ, 1Н), 6,38 (в, 1Н), 4,10 (аа, -6,8, 8,6Гц, 1Н), 3,00 (аа, 9-6,7, 14,9Гц, 1Н), 2,30 (в, ЗН). (ав) Приклад 40 "в -М
М он с: о Ж : ю Ф, 6о 3-(1,5-ди-р-толіл-1Н-піразол-3-іл)-2-т-толіл-пропіонова кислота.
Титульна сполука була одержана за Способом 2: Високоефективна рідинна хроматографія: К,-10,30 (Спосіб
А). М5 (ЕбБюк): маса, обчислена для С 27Но6М2О», 410,20; знайдене т/2 411,1 (МЕНІ. Т7Н яЯМР (5оОМгГц,
ОМ5О-а,): 12,39 (рг 8, 1Н), 7,24-7,17 (т, 5Н), 7,13 (а, 9У-7,9Гц, 2Н), 7,09-7,02 (т, 5Н), 6,32 (в, 1Н), 3,98 (аа, 9-60, 9,3Гц, 1Н), 2,92 (да, 9-60, 14, 8ГЦ, 1Н), 2,31 (в, ЗН), 2,30 (в, ЗН), 2,28 (в, ЗН). бо Приклад 41
Е
Е
Е с -М
Кз он
Я р о 2-феніл-3-І5-р-толіл-1-(4-трифторометил-феніл)-1Н-піразол-3-іл|-пропіонова кислота.
Титульна сполука була одержана за Способом 2: Високоефективна рідинна хроматографія: К,-10,41 (Спосіб
А). М5 (Ек): маса, обчислена для С 26Но2(ЕзМ2О», 450,16; знайдене т/2 451,0 (МАНІ. ТН яЯМР (5оОМгГц, рМ5О-а,.): 12,40 (рг 8, 1), 7,76 (а, 9-8,5Гц, 2Н), 7,41-7,39 (т, 4Н), 7,35 (5 9У-7,7Гц, 2Н), 7,28 (т, 1Н), т5 7,19 (а, ю-7,9Гц, 2Н), 7,09 (а, 9-8,1Гц, 2Н), 6,40 (в, 1Н), 4,06 (аа, 9-63, 91Гц, їн), 3,40 (аа, 9-90, 15Гц, 1), 2,98 (да, 2-6,3, 15ГЦ, 1Н), 2,31 (в, ЗН).
Приклад 42 с ові сі м х, он ік щі (Я 9 сч з Чо, (8) 0- 3-(1-(3,4-дихлоро-феніл)-5-р-толіл-1Н-піразол-З-іл|-2-(З3-метокси-феніл)-пропіонова кислота.
Титульна сполука була одержана за Способом 2: Високоефективна рідинна хроматографія: К,-10,61 (Спосіб -
А). М5 (Е5ю): маса, обчислена для С о6Но»Сі»М2Оз, 480,10; знайдене т/2 481,0 (МАНІ. ТН яЯМР (5оОМгГц, ав!
ОМ5О-ав): 12,40 (рг 85, 1), 7,62 (а, 9-8,7Гц, 1), 7,53 (а, 9-2,5Гц, 1), 7,26 (а, 92-7,9ГЦ, 1), 7,20 (а,
У-7,9Гц, 2), 7,11 (а, 9-81 гц, 2), 7,07 (аа, 9-2,5, 8,6Гц, 1), 6,96 (а, 9-7,7ГЦ, 71Н), 6,94 (в, 1Н), 6,85 со (аа, 9У-2,6, 8,3ГцЦ, 71Н), 6,40 (в, 1Н), 4,03 (аа, 9-61, 9,2ГуЦ, 1), 3,74 (в, ЗН), 3,36 (аа, 9-93, 151Гц, Фо 1Н), 2,95 (ад, 9-61, 15,0ГцЦ, 1Н), 2,31 (в, ЗН).
Приклад 43 - їх
Я -М то 5 он З ж о й фи-з 3-(1-бензил-5-р-толіл-1Н-піразол-3-іл)-2-(2-хлоро-феніл)-пропіонова кислота. - Титульна сполука була одержана за Способом 2: Високоефективна рідинна хроматографія: К,-9,95 (Спосіб
Ге) А). М5 (Еб5ю): маса, обчислена для С 26НозСІМ»Оз, 430,14; знайдене т/2 431,0 (МАНІ. ТН яЯМР (5оОМгГц,
ОМ5О-а,): 12,60 (рг 8, 1Н), 7,45-7,43 (т, 2Н), 7,32-7,28 (т, 2Н), 7,23-7,15 (т, 7Н), 6,83 (й, У-9,0Гц, 2Н), со 6,12 (8, 1Н), 5,24 (в, 2Н), 4,46 (ї, 2-7,8Гц, 1Н), 3,31 (аа, 9-71, 14,6Гц, 1Н), 3,04 (ад, 9-8,2,14,6ГцЦ, 1Н), 2,29 (в, ЗН). ав | 20 Приклад 44
Із» а -М їх ші он ви
ГФ) я о ій У, 60 Е
ЕЕ
3-(1-бензил-5-р-толіл-1Н-піразол-3-іл)-2-(З-трифторометил-феніл)-пропіонова кислота.
Титульна сполука була одержана за Способом 2: Високоефективна рідинна хроматографія: К,-10,19 (Спосіб 65 А). М (Ебж): маса, обчислена для С 27НозЕзМ»О», 464,17; знайдене т/72 465,0 МАНІ. ТН яЯМР (5оОМгГц,
ОМ5О-а,): 12,60 (рг 8, 1Н), 7,65-7,63 (т, 4Н), 7,56 (Б 9У-7,9Гц, 1Н), 7,23-7,13 (т, 7Н), 6,79 (т, 2Н), 6,19
(85, 1Н), 5,23 (8, 2Н), 4,17 (ї, 9-7,9Гц, 1Н), 3,32 (аа, 9-75, 14,7Гц, 1Н), 3,03 (да, 9-82, 14,7ГцЦ, 1Н), 2,30 (в, ЗН).
Приклад 45 : -М
Ті он бА ду 15 3-(1-бензил-5-р-толіл-1Н-піразол-3-іл)-2-нафталін-2-іл-пропіонова кислота.
Титульна сполука була одержана за Способом 2: Високоефективна рідинна хроматографія: К,-10,13 (Спосіб
А). М5 (ЕбБк): маса, обчислена для С з0Ноб6М2О», 446,20; знайдене т/2 447,1 (МЕНІ. Т7Н яЯМР (5оОМгГц,
ОМ5О-а,): 12,42 (рг 85, 1Н), 7,90-7,85 (т, 4Н), 7,53-7,49 (т, ЗН), 7,20-7,14 (т, 7Н), 7,09 (5 9У-7,6Гц, 2Н), 6,78 (а, 9-7,3ГЦ, 2Н), 6,20 (8, 1Н), 5,23 (в, 2Н), 4,18 (5 9-7,8Гц, їн), 3,0 (аа, о-7,8, 14,8Гц, 1Н), 3,09 20 (аа, 0-78, 14,7ГЦ, 1Н), 2,29 (в, ЗН).
Приклад 46 (4 с с 25 -М о ме он се о
І Й о
Не! с 2-(2,3-дихлоро-феніл)-3-(1-(3,4-дихлоро-феніл)-5-р-толіл-1Н-піразол-З-іл|-пропіонова кислота. б» о а 5 м. сі сані
В.
А. 1,2-дихлоро-3-(2-метансульфініл-2-метилсульфаніл-вініл)-бензол. «
До розчину, що перемішувався, метил метилтіометил сульфоксиду (4,97г, 40,0Оммоль) та з с 2,3-дихлоробензальдегіду (5,00г, 28,6ммоль) у 1Омл ТНЕ додавали 4мл тритон-В (4095 у МеоН). Результуючу . суміш нагрівали зі зворотним холодильником протягом 4 годин. Розчинник вилучали під зниженим тиском, і и?» залишок очищали методом силікагелевої хроматографії (5:95 ЕЮдАбс/гексан) з одержанням 5,4г (67,590) 1,2-дихлоро-3-(2-метансульфініл-2-метилсульфанш-вініл)-бензолу. Високоефективна рідинна хроматографія:
В-8,99 (Спосіб А). "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІв): 7,86 (в, 1Н), 7,73 (да, 9-84, 0,9Гц, 1Н), 7,47 (да, 9-90, -І О,6ГЦ, 1Н), 7,38-7,23 (т, 1Н), 2,83 (в, ЗН), 2,24 (в, ЗН).
Се ги а . о 50 їз» с
В. (2,3-дихлоро-феніл)-оцтова кислота, етиловий ефір.
Через розчин 1,2-дихлоро-3-(2-метансульфініл)-2-метилсульфаніл-вініл)-бензолу (5,40г, 19,Зммоль) у ЗОмл 29 Меон при 0гС, що перемішувався, перепускали газуватий НСІ протягом 10 хвилин, і потім розчин підігрівали до (ФІ кімнатної температури та перемішували протягом 0,5 години. Розчинник вилучали під зниженим тиском, і юю залишок очищали методом силікагелевої хроматографії (5:95 ЕЮАс/гексан) з одержанням 3З,08г (734905) етилового ефіру (2,3-дихлоро-феніл)-оцтової кислоти. Високоефективна рідинна хроматографія: Кк ,-9,88 (Спосіб А). "НН ЯМР (400МГЦц, СОСІ): 7,40 (аа, 9-72, 2,7ГгЦ, МН), 7,20-7,15 (т, 2Н), 4,18 (аЯ, 9-142, 60 7,огц, 2Н), 3,79 (5,2Н), 1,26 (ї, 2-6,8ГЦ, 2Н). б. 2-(2,3-дихлоро-феніл)-3-(1-(3,4-дихлоро-феніл)-5-р-толіл-1Н-піразол-3-іл|-пропіонова кислота.
Титульна сполука була одержана за Способом 2 (Схема А) із продукту Стадії В та відповідного піразолброміду із Способу 1: Високоефективна рідинна хроматографія: К.-3,89 (Спосіб В). М5 (Ебжк): маса, в5 обчислена для С 25НівСІМ»О», 518,01; знайдене т/2 519,0 (МЕНІ. ІН ЯМР (400МГуц, СОСІ»): 12,40 (рг в, 1Н), 7,43 (а, 9-2,3ГЦ, 1), 7,40 (ад, 0-86, 1,5Гц, 1), 7,36 (аа, 9-7,8, 1,2Гц, 1Н), 7,31 (а, д-81ГЦц, 1Н), 7,21
(6 9У-8игц, 2), 7,12 (а, 0-8,8ГЦ, 2Н), 7,05-7,02 (т, 2Н), 6,96 (да, 9-8,6, 2,5ГЦ, 7Н), 6,18 (в, 1Н), 4,76 (аа, 0-8,3, 6,6Гц, 1Н), 3,52 (да, 9-15,4, 8,1Гц, 1Н), 3,16 (ад, 9У-14,9, 7,3ГцЦ, 1Н), 2,35 (в, ЗН).
Спосіб З
Синтез 4-оксо-2-арил-пентанових кислот, таких як: 9 а он 4-оксо-2-т-толіл-пентанова кислота. і о а
А. 2-т-толіл-пент-4-енова кислота, етиловий ефір.
До розчину етилового ефіру З-метилфенілоцтової кислоти (50,0г, 0,281моль) у ОМЕ (500мл) при 02 під Ме, що перемішувався, невеликими порціями додавали б0О9бо Ман (12,3г, О,308моль). Дану суміш підігрівали до кімнатної температури та перемішували ппротягом 1,5 годин. У другій склянці розчин алілброміду (72,7мл, 0,84Змоль) у ОМЕ (З0Омл), що перемішувався, охолоджували до -42 «С (ацетонітрид/СО») під М», і дану енолатну суміш повільно додавали до цього розчину за допомогою канюлі. Після завершення додавання дану с 29 суміш підігрівали до кімнатної температури та перемішували протягом 2 годин. Потім суміш розводили водою (У (100мл), і більшу частину ОМЕ вилучали під зниженим тиском. Потім дану суміш додатково розводили водою (400мл) і ЕЮАс (500мл), і шари розділяли. Водну фазу екстрагували ЕЮАс (Зх15Омл), і поєднані органічні екстракти осушували над Ма»ЗзО, та фільтрували, і розчинник вилучали під зниженим тиском. Очищення на силікагелі (0-1095 ЕОАс у гексані) дало 57,4г (9395) потрібного ефіру у вигляді світло-жовтого масла. З
Тонкошарова хроматографія (кремнезем, 1095 ЕАс/гексан): БК .-0,7. "Н ЯМР (400МГц. СОС): 721 (56 Й ЦЄІ
У-7,8ГЦ, 1), 7,12 (в, 1Н), 7,08 (5 9У-7,8ГЦ, 2Н), 5,79-5,66 (т, 1Н), 5,11-5,04 (т, 1Н), 5,02-4,98 (т, 1Н), со 4,20-4,02 (т, 2Н), 3,62-3,54 (т, 1Н), 2,86-2,74 (т, 1Н), 2,53-2,44 (т, 1Н), 2,34 (в, ЗН), 1,21 (9, 9-7 1Гц, ЗН). іа) о Ф і - ще СЕ! і «
В. 4-оксо-2-т-толіл-пентанова кислота, етиловий ефір. - с Повільний потік 025 перепускали Через суспензію, що перемішувалась, етилового ефіру и 2-т-толіл-пент-4-енової кислоти (57,0г, О0,261моль), СисСіІ (25,7г, 0,261моль) та Расі» (9,26г, 0,052моль) у 8:1 ,» ОМЕ/НоО (130мл) протягом 14 годин. Дану суміш розводили СН Сі» (500мл) та 9:11 насиченим МНАСІ/МНАОН (50О0мл). Суміш перемішували протягом 1 години і потім фільтрували через подушку целіту. Утворені шари відокремлювали, і органічну фазу промивали 9:11 насиченим МНАСІ/МНАОН (200мл). Об'єднані водні фази -і екстрагували СНОСІ» (З3х15Омл). Потім органіку осушували над Ма»5О, та фільтрували, і розчинник вилучали с під зниженим тиском. Очищення на силікагелі (0-2095 ЕЮАс у гексані) дало 34,4г (5695) потрібного кетону у вигляді світло-жовтого масла. Тонкошарова хроматографія (кремнезем, 1095 ЕЮАс/гексан): ВК ї-0,3. "Н ЯМР бо (400МГц, СОСІ): 7,20 (5 9-7,6ГЦ, 71), 7,10-7,03 (т, ЗН), 4,20-4,00 (т, ЗН), 3,37 (ад, 9У-10,4, 17,9Гц, о 50 1Н), 2,69 (да, 2-43, 17 9ГЦ, 1Н), 2,33 (в, ЗН), 2,17 (в, ЗН), 1,20 (5. 9-7,3Гц, ЗН).
С. 4-оксо-2-пт-толіл-пентанова кислота. їз» До розчину етилового ефіру 4-оксо-2-т-толіл-пентанової кислоти (34,0г, 145ммоль) у 3:1:1 ТНнЕ/МеОНн/НьО (З0О0мл), що перемішувався, додавали ГІОН.Н ОО (30,5г, 0,72бмоль), і дану суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Потім дану суміш нагрівали до 6593 протягом 2 годин, охолоджували до кімнатної 22 температури та розводили водою (250мл) і 2095 діетиловий ефір/гексан. Шари відокремлювали, і водний шар
Ф! доводили до рН 1 з допомогою концентрованої НСІ при 02С. Потім водний шар екстрагували ЕЮАс (З3х20Омл), осушували над Ма»5О,) та фільтрували, і потім розчинник вилучали під зниженим тиском з одержанням 28,4г о (9590) неочищеної кислоти у вигляді твердої речовини світло-жовтого кольору. Тонкошарова хроматографія (кремнезем, 1095 ЕЮАс/гексан): К,-0,3. ТН яЯМР (400МГц, СОС): 7,21 (6 9У-7,6Гц, 1), 7,11-7,05 (т, ЗН), 60 4,08 (ад, 9-40, 10,2Гц, 1), 3,35 (да, 9-10,2, 18,2Гц, 1), 2,70 (ад, 9-40, 18,2ГЦ, 1Н), 2,34 (в, ЗН), 2,17 (в, ЗН).
Спосіб 4
Синтез 3-(1,5-дизаміщений-1Н-піразол-3-іл)-2-арил-пропіонових кислот та 3-(2,5-дизаміщений-4Н-піразол-5-іл)-2-арил-пропіонових кислот, таких як: б5 я: т ях а
В он
Схема Е. До суспензії 10,0г 4-сульфамілбензоїл АМ смоли (МомаВіоспет, 1,21ммоль/г) у 1:11 ТНЕ/СНЬоСІ» (70 70 мл) додавали ОМАР (0,201г, 1,65ммоль), 4-оксо-2-т-толіл-пентанову кислоту (Е1) (17,7г, 86,0ммоль), одержану за Способом 3, М,М-діїізопропілетиламін (7,5їмл, 43,О0ммоль) та діїзопропілкарбодіїмід (6,72мл, 43,Оммоль).
Дану суміш струшували протягом ночі, і фільтрат зливали під зниженим тиском. Потім смолу промивали (Зх5мл) 1:11 ТНЕ/СНЬСІ», Меон, ОМЕ, Меон та ТНЕ, і потім висушували під вакуумом протягом ночі з одержанням сполученої смоли (Е2) (теоретичне наповнення: 0,98ммоль/г). Потім дану смолу завантажували у 48-позиційний 75 мініблок Вопйдап (У20Омг/комірку) сумісно з відповідним ефіром Е5 (3,бОммоль, 18еквівал.), і підключали трубопровід для напуску інертного газу (М2). Потім у кожну комірку додавали 1,0М Манмоз у ТНЕ (3,6Зммоль, 1вВеквівал.), і блок нагрівали до 502С протягом ночі. Даний блок охолоджували, розчинник вилучали під зниженим тиском, і кожну комірку промивали (Зх5мл) холодними 4:11 АсОнН/НоО, ТНЕ, ОМЕ та Меон. Після висушування даної смоли під зниженим тиском у комірки блоку завантажували відповідні гідразини Еб (2,4Оммоль, 12еквівал.) з наступним уведенням Меон (3,Омл), що запроваджувало у кожній із 48 комірок унікальну смолу, і реакційні суміші нагрівали до 6592 та струшували протягом ночі. Даний блок охолоджували, розчинник вилучали під зниженим тиском, і кожну комірку промивали (Зх5мл) ТНЕ, Меон та ТНЕ. Після висушування даної смоли під зниженим тиском у кожну комірку додавали ТНЕ (100мл) з наступним уведенням /-1,0М (триметилсиліл)діазометану (ТМЗСНМ.) у гексані (1,0ммоль, 1Оеквівал.), і блок струшували протягом 1 с години. Фільтрати зливали під зниженим тиском, і ТМЗСНМ» обробку повторювали. Потім дану смолу розводили о 3:11:1 ТНЕ/Меон/НьЬО (2,5мл/комірку), у кожну комірку додавали ГІОН.НЬО (1,0ммоль, 1Оеквівал.), і блок нагрівали до 502 протягом ночі. Даний блок охолоджували, і реакційні суміші зливали у 48-комірковий бекмановський планшет. Потім дану смолу промивали Меон, ОМЕ та ТНЕ (по З,Омл кожного), кожну промивку зливали у 48-комірковий планшет, і розчинник вилучали під зниженим тиском. Сполуки у планшетах розчиняли у « ОМЕ (1,5мл загальний об'єм/комірку), і ідентичні сполуки поєднували та очищали з допомогою препаративної о хроматографічної системи типу біїЇвоп 215 (Спосіб (3), з одержанням потрібних кислот (АЗ) (0,5-7 Омг, виділених у вигляді ТЕА солі), так само, як у деяких випадках, і другого регіоїзомеру даного піразолу. Були виділені та со проаналізовані 1,5-заміщений та 2,5-заміщений піразольні регіоїзомери, і їх ізомерні структури були Ф підтверджені аналізом СОУ та МОЕЗУ спектрів. Для 2,5-заміщеного піразольного регіоїзомеру спостерігалось підсилення між М-арильними протонами та боковим алкільним ланцюгом. ї-
Приклад 47 0 ни он « г я ші с дит . и? 3-(5-нафталін-2-іл-1Н-піразол-3-іл)-2-т-толіл-пропіонова кислота. -І Титульна сполука була одержана за Способом 4: Високоефективна рідинна хроматографія: К.-2,91 (Спосіб
В). М (Ебж): маса, обчислена для С»23НооМ2О», 356,15; знайдене т/72 357,2 (МАНІ. ІН ЯМ (400МГЦц, СОСІВ): іш 8,08 (в, 1Н), 7,87-7,70 (т, 4Н), 7,49-7,41 (т, 2Н), 7,36-7,23 (т, 4Н), 7,19 (а, 0-7,1ГЦ, 1Н), 6,58 (в, 1Н), о 3,95 (а, 9-11,9Гц, 1), 3,66 (Її, У-12,6Гц, 1Н), 3,05 (й, 2-13,6ГцЦ, 1Н), 2,42 (в, ЗН).
Приклад 48 о 50 їз» | о
М
ГО і он гм зе о сі хе о сі во 3-І5-(3,4-дихлоро-феніл)-2-метил-2Н-піразол-З-іл|-2-т-толіл-пропіонова кислота.
Титульна сполука була одержана за Способом 4: Високоефективна рідинна хроматографія: К.-3,30 (Спосіб
В). М5 (Ебжк): маса, обчислена для С 2о0НівСі2М»О»о, 388,07; знайдене т/2 388,9 МАНІ". "Н ЯМР (400МГЦ,
СОСІ8): 7,81 (а, 9-2,0гу, 1Н), 7,54 (аа, .-8,3, 2,0Гу, 1Н), 7,42 (а, 9У-8,0Гу, 71Н), 7,16-7,10 (т, 4Н), 6,30 (5, 1), 3,92 (аа, 9-8, 6 1ГЦ, 7), 3,74 (в, ЗН), 3,45 (аа, 9-15,4, 8,9Гуц, 71), 3,00 (аа, 9-154, б6и1ГЦц, 65 1Н), 2,35 (в, ЗН).
Приклад 49 а --в з І а в-0
СІ
3-І5-(3,4-дихлоро-феніл)-1-метил-1Н-піразол-З-іл|-2-т-толіл-пропіонова кислота.
Титульна сполука була одержана за Способом 4: Високоефективна рідинна хроматографія: К.-3,18 (Спосіб
В). М5 (Еб5ю): маса, обчислена для С 20НівСі»М»О», 388,07; знайдене т/72 388,9 МН)". "ТН яЯМР (400МГЦц,
СОСІ8): 7,50 (а, 9У-8,3гу, 1Н), 7,45 (9, 9-2,3Гц, 1), 7,24-7,14 (т, 4Н), 7,10 (а, 9У-7,6Гу, 1Н), 6,03 (в, т5 1Н), 4,03 (ад, 9-9,7, 5,5ГЦ, 1Н), 3,79 (в, ЗН), 3,46 (ад, 9У-14,9, 9,7Гц, 1Н), 3,03 (аа, 9У-14,9, 5,5ГцЦ, 1Н), 2,34 (в, ЗН).
Приклад 50 | о и : он х. й х й и с
Си о 3-(2-циклогексил-5-нафталін-2-іл-2Н-піразол-З3-іл)-2-т-толіл-пропіонова кислота.
Титульна сполука була одержана за Способом 4: Високоефективна рідинна хроматографія: К.-3,71 (Спосіб «г зо В). М5 (ЕБж): маса, обчислена для С29НзоМ2О», 438,23; знайдене т/2 439,2 (МАНІ. ІН ЯМ (400МГЦц, СОСІВ): 8,20 (8, 1Н), 7,88-7,78 (т, 4Н), 7,51-7,44 (т, 2Н), 7,28-7,22 (т, 1Н), 7,18-7,11 (т, ЗН), 6,48 (в, 1Н). 4,08 о (арр Щ 9-11,9, З,5Гц, 71Н), 3,97 (аа, 9-85, б68ГЦ, 1), 3,52 (аа, 9У-154, 8,5Гц, їн), 3,08 (аа, 9У-154, с 6,8ГЦ, 1Н), 2,35 (в, ЗН), 2,15-1,99 (т, 2Н), 1,97-1,80 (т, ЗН), 1,75-1,58 (т, 2Н), 1,45-1,16 (т, ЗН).
Приклад 51 іа м. бу у
М
Ех Ше он « ши, сх й - У з 3-(1-циклогексил-5-нафталін-2-іл-1Н-піразол-З3-іл)-2-т-толіл-пропіонова кислота. - Титульна сполука була одержана за Способом 4: Високоефективна рідинна хроматографія: К.-3,56 (Спосіб
В). М (Ебж): маса, обчислена для С »29НаоМ»2О», 438,23; знайдене т/2 439,2 (МАНІ. ІН ЯМ (400МГЦц, СОСІВ): і, 7,95-7,85 (т, ЗН), 7,79 (в, 1Н), 7,60-7,55 (т, 2Н), 7,38 (ай, 9-8,3, 1,8Гц, 1Н), 7,24-7,12 (т, ЗН), 7,08 (а, о У-7,3ГЦ, 1Н), 6,10 (в, 71Н), 4,18 (ад, 0-9,5, 4,8ГЦ, 1Н), 4,14 (арр КК, 9У-11,6, 3,8Гц, їн), 3,53 (аа, 9-15,3, 9,5Гц, 1Н), 3,17 (аа, уУ-15,3, 4,8Гц, 1Н), 2,33 (в, ЗН), 2,14-1,77 (т, 6Н), 1,67-1,58 (т, 1Н), 1,91-1,11 (т, ЗН). о Приклад 52 с» га І х «М он с М. ря шт
У іме) 6о 3-(5-нафталін-2-іл-1-піридин-2-іл-1Н-піразол-3-іл)-2-т-толіл-пропіонова кислота.
Титульна сполука була одержана за Способом 4: Високоефективна рідинна хроматографія: К.-3,21 (Спосіб
В). М (Ебж): маса, обчислена для Со8НозМа3О», 433,18; знайдене т/2 434,2 (МАНІ. ІН ЯМ (400МГЦц, СОСІВ): 8,34 (а, 0-4,3ГЦ, 1), 7,83-7,62 (т, 5Н), 7,52-7,45 (т, 2Н), 7,33 (а, 9-81ГЦ, 1), 7,29-7,14 (т, 5Н), 7,13-7,03 (т, 1Н), 6,34 (в, 1Н), 4,17 (аа, 90-96, 5,5Гц, їн), 3,60 (аа, о-14,9, 9,6Гц, 1), 3,16 (аа, 9-14,9, бо 5,БГЦ, 1Н), 2,35 (в, ЗН).
Приклад 53 й не ОН й 3-(1-(4-трет-бутил-феніл)-5-(4-фенокси-феніл)-1Н-піразол-3-іл|-2-т-толіл-пропіонова кислота.
Титульна сполука була одержана за Способом 4: Високоефективна рідинна хроматографія: К.-3,87 (Спосіб
В). М (Ебж): маса, обчислена для Сз5На/Мо2Оз, 530,26; знайдене т/2 531,2 (МАНІ. ІН ЯМ (400МГЦц, СОСІВ): 7,40-7,05 (т, 13), 7,02 (а, ю0-7,9Гц, 2Н), 6,87 (а, 9-8,8ГцЦ, 2Н), 6,20 (в, 1), 4,10 (аа, 0-9,5, 56ГцЦ, 1), 3,54 (да, 9-14,9, 9,5ГцЦ, 1Н), 3,12 (ад, 9-14,9, 5,6Гц, 1Н), 2,34 (в, ЗН), 1,29 (в, 9Н).
Приклад 54 о а І а у " ся ворде о «3 М « с о 3-І5-(3,4-дихлоро-феніл)-1-(4-метансульфоніл-феніл)-1Н-піразол-3-іл|-2-т-толіл-пропіонова кислота. со
Титульна сполука була одержана за Способом 4: Високоефективна рідинна хроматографія: К,-3,24 (Спосіб
В). М5 (ЕБЖ): маса, обчислена для С о6НооСіоМ»О,5, 528,07; знайдене т/2 529,1 МАНІ. ТН яЯМР (400МГЦц, (22) з5 СОСІ.): 7,90 (а, 9-8,6Гц, 2Н), 743 (а, У-8,6Гц, 2Н), 7,39 (а, 9-8,5Гц, 7Н), 7,35 (9, 9-2,0Гц, ТН) к. 7,28-7,17 (т, ЗН), 7,13 (а, 0-7,4ГЦц, тн), 6,92 (аа, 9-8,4, 2,0ГЦ, 71Н), 6,27 (в, 1Н), 4,12 (да, 2-9,5. 5,8Гц, 1Н), 3,54 (ад, 9-15,2, 9,5Гц, 1Н), 3,11 (да, 9-15,2, 5,8ГцЦ, 1Н), 3,06 (з,3Н), 2,34 (8,3Н).
Приклад 55 « сі А з 5 бу я он хз М...
Ф
- 45 а ще се) 3-(5-бензо|1,3)діоксол-5-іл-1-(2-хлоро-феніл)-1Н-піразол-З3-іл|-2-т-толіл-пропіонова кислота. со Титульна сполука була одержана за Способом 4: Високоефективна рідинна хроматографія: К.-3,12 (Спосіб (ав) 50 В). М5 (ЕЗ:5к): маса, обчислена для СобНо(СІМ»О,, 460,12; знайдене т/2 461,0 (МАНІ. ІН ЯМ (400МГц, СОСІ»в):
Т» 7,44-7,14 (т, 7), 7,09 (а, 9-7, 1ГЦц, 7Н), 6,66 (а, 0-7,8ГЦ, 71Н), 6,61-6,55 (т, 2Н), 6,18 (в, 1Н), 5,92 (в, 2Н), 4,09 (аа, 9-8,9, 6,3Гц, 1Н), 3,52 (да, У-14,9, 8,9Гц, 1Н), 3,14 (аа, 9У-14,9, 6,3ГцЦ, 1Н), 2,33 (в, ЗН).
Приклад 56 о С з
СІ щ ; ке т ча Сн! с бо - Е к 3-(1-(2,4-дихлоро-феніл)-5-піридин-3-іл-1Н-піразол-3-іл|-2-т-толіл-пропіонова кислота.
Титульна сполука була одержана за Способом 4: Високоефективна рідинна хроматографія: К.-2,50 (Спосіб 65 В). М (Ебж): маса, обчислена для С 24Ні19СіоМ3О», 451,09; знайдене т/72 452,0 ІМАНГ. ІН яЯМР (400МГЦц,
СОСІЩ): 8,60 (в, 1Н), 8,58 (8, 1Н), 7,56 (а, У-81Гу, 1Н), 7,44-7,30 (т, 4Н), 7,24-7,15 (т, ЗН), 7,10 (а,
У-7,4АГЦ, 7Н), 6,44 (з, 1Н), 4,09 (аа, ю-9,3, б,0ГЦц, 1), 3,55 (ад, 9-14,9, 9,3Гц, 1), 3,15 (аа, 9-14,9, 6,ОГЦ, 1Н), 2,34 (в, ЗН).
Приклад 57 а о
Сі у
Сі 3-І5-(З-хлоро-феніл)-1-(2,4-дихлоро-феніл)-1Н-піразол-3-іл|-2-т-толіл-пропіонова кислота.
Титульна сполука була одержана за Способом 4: Високоефективна рідинна хроматографія: К.-3,53 (Спосіб
В). М5 (ЕВЗж): маса, обчислена для С о5НіоСіІзМоО», 484,05; знайдене т/2 485,1 МЕНІ. ІН ЯМР (400МГЦц,
СОС): 7,42 (в, 1Н), 7,32-7,13 (т, 8Н), 7,10 (а, 9У-7,1гу, 1), 6,90 (а, 9-7,6ГЦ, 71Н), 6,26 (в, 1Н), 410 (да, 9-91, 6,3ГцЦ, 1), 3,52 (да, 9-14,9, 91Гц, 1 Н), 3,13 (аа, 9У-14,9, 6,3Гц, 1Н), 2,34 (в, ЗН).
Спосіб 5
Синтез 4-(4-оксо-2-арил-пентаноїлсульфамоїл)-бензойних кислот, таких як: о а
ІЗ ни-822 с (8) тн іш зо 4-(4-оксо-2-т-толіл-пентаноїлсульфамоїл)-бензойна кислота. З «в) є нав со (22) м. ме
С
А. 4-сульфамоїл-бензойна кислота, метиловий ефір. «
До суспензії 4-сульфамоїл-бензойної кислоти (25,0г, 0,124моль) у 41 СНЬСІ./Меон, що перемішувалась, при п») с кімнатній температурі додавали 1,00М ТМ5СНМ. у гексані (175мл), і дану реакційну суміш перемішували . протягом 2 годин. Дану суміш розводили 1М Маон (100мл) та СН 5СІ» (15О0мл), і шари відокремлювали. и?» Органічний шар осушували над Ма»5О,), потім фільтрували, і розчинник вилучали під зниженим тиском з одержанням потрібного ефіру (25,2г, 95965), котрий використовувався без додаткового очищення. НО ЯМР (400МГц, ОМ50-ав): 8,14 (а, У-8,1Гц, 2Н), 7,96 (а, 9-8,1Гц, 2Н), 7,58 (в, 2Н), 3,90 (в, ЗН). -і а о й 9 со Нм-5729 о 50 і Б
Т» - оме о
В. 4-(4-оксо-2-т-толіл-пентаноїлсульфамоїл)-бензойна кислота, метиловий ефір.
ГФ) До розчину, що перемішувався, метилового ефіру 4-сульфамоїл-бензойної кислоти (6,01г, 27,8ммоль), кю 4-оксо-2-т-толіл-пентанової кислоти (6,35г, З30,7ммоль), М,М-діїзопропілетиламіну (12,2мл, 69,5ммоль) та ОМАР (5 мольн.бб) у СНЬСІ» (275мл) при кімнатній температурі під Мо додавали бромо-трипіролідино-фосфоній гексафторофосфат (РУВгор) (18,1г, 38,Оммоль), і дану реакційну суміш перемішували протягом ночі. Дану суміш 60 розводили 1М НСІ (10О0мл) та СНЬСІ» (15Омл), і дані шари розділяли. Органічну фазу промивали 1М НС (1х10О0мл), 1М Маон (1х10Омл) та розсолом (1х100мл). Органічний шар осушували над Ма»5О, і потім фільтрували, і розчинник вилучали під зниженим тиском. Очищення на силікагелі (0-1590 ЕЮАс у гексані) дало 12,0г (9995) потрібного ефіру у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400МГц, СОСІв): 8,15 (4, У-8,6Гц, 2), 7,99 (а, о-86Гц, 2), 7,18 (ї О-7,6Гц, 1), 7,10 (а, 2-7,6ГЦ, 1Н), 6,87 (т, 2Н), 3,97 (в, ЗН), 3,93 65 (аа, 9-43, 9,5ГцЦ, 1), 3,29 (да, 9-9,5, 18,1ГцЦ, 1), 2,60 (ад, 9-43, 18,1ГЦ, 1Н), 2,28 (8, ЗН), 2,07 (8, ЗН).
С. 4-(4-оксо-2-т-толіл-пентаноїлсульфамоїл)-бензойна кислота.
До розчину, що перемішувався, метилового ефіру 4-(4-оксо-2-т-толіл-пентаноїлсульфамоїл)-бензойної кислоти (12,0г, 27,7ммоль) у 3:1:11 ТНЕ/МеоО/НоО (110мл) додавали ГІОН.НоО (5,84г, 139ммоль), і дану суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Потім дану суміш нагрівали до 652 протягом 2 годин, охолоджували до кімнатної температури і потім розводили водою (100мл) та 2095 діетиловий ефір/гексан, дані шари розділяли, і водний шар доводили до рН 1 з допомогою концентрованої НСІ при 02С. Потім водну фазу екстрагували ЕЮАс (З3х200мл), осушували над Ма»зО) та фільтрували, і розчинник вилучали під зниженим тиском з одержанням 10,бг (9695) неочищеної кислоти у вигляді білої твердої речовини. Тонкошарова 70 хроматографія (кремнезем, 596 Меон-СН 2Сі5): Б-9,2. "НН ЯМР (400МГц, ОМ5О-йв): 8,06 (а, 9У-8,1Гц, 2Н), 7,96 (а, 9У-81Ггц, 2), 7,16 (55 9-7,6Гу, 71), 7,05 (а, 9-7,6Гц, 1), 6,93 (а, 9-7,6ГЦ, 1Н), 6,82 (в, 1Н), 3,89 (аа, 9У-3,9, 10,6Гц, 1Н), 3,14 (ад, 9-10,6, 18,3Гц, 1Н), 2,70 (ад, 9У-3,9, 18,3ГЦ, 1Н), 2,19 (в, ЗН), 2,00 (в, ЗН).
Спосіб 6
Синтез 3-(1,5-дизаміщений-1Н-піразол-3-іл)-2-арил-пропіонових кислот та 75 3-(2,5-дизаміщений-4Н-піразол-5-іл)-2-арил-пропіонових кислот, таких як:
Е нм о -,
Схема Б. До суспензії 5,0г 4-амінометил макропористої полістирольної смоли (АгдоРоге-МН.-НІ, сч 122мМмоль/) у ТНЕ (Зомл) додавали нові (1,66г, 12,2ммоль), ОО 4-(4-оксо-2-т-толіл-пентаноїлсульфамоїл)-бензойну кислоту (Е1) (4,81г, 12,2ммоль), одержану за Способом 5, та діізопропілкарбодіїмід (1,9їмл, 12,2ммоль). Дану суміш струшували протягом ночі, і фільтрат зливали під зниженим тиском. Потім смолу промивали (Зх5мл) ТНЕ, СНЬСІ», Меон, ОМЕ та ТНЕ, і потім висушували під « зо вакуумом протягом ночі з одержанням сполученої смоли ЕЗ (50,75ммоль/г, виходячи із елементного аналізу на сірку). Потім дану смолу завантажували у 48-позиційний мініблок Вопаап (723Омг/комірку) сумісно з відповідним «2 ефіром Еб (2,20ммоль, 12, Оеквівал.), і підключали трубопровід для напуску інертного газу (М»2). Потім у кожну со комірку додавали 1,0М Манмо5 у ТНЕ (1,8Оммоль, 12еквівал.), і блок нагрівали до 502С протягом ночі. Даний блок охолоджували, розчинник вилучали під зниженим тиском, і кожну комірку промивали (Зхбмл) 5956 ТЕА/ТОЕ, ФУ
НО, ТНЕ, ОМЕ та Меон. Після висушування смоли Е4 під зниженим тиском у комірки блоку завантажували М відповідні гідразини 7 (1,8О0ммоль, 1Оеквівал.) з наступним уведенням МеоОН (З,Омл) та
М,М-діїзопропілетиламіну (0,32мл, 1,8ммоль, для арильних гідразинів) або Н 550, (2 краплі, для алкільних гідразинів), що запроваджувало у кожній комірці зазначеного 48-коміркового блоку унікальний продукт, і реакційні суміші нагрівали до 659С протягом ночі. Даний блок охолоджували, розчинник вилучали під зниженим « 70 ТИСКОМ, і кожну комірку промивали (Зхо5мл) 595 ТЕА/ТНЕ, ТНЕ, Меон, ОМЕ та ТНЕ. Після висушування даної 2 с смоли під зниженим тиском у кожну комірку додавали ТНЕ (1,О0мл) з наступним уведенням 1,0М ТМЗСНМ» у гексані (1,Оммоль, 14еквівал.), і блок струшували протягом 1 години. Фільтрати зливали під зниженим тиском, і :з» ТМЗСНМ» обробку повторювали. Потім дану смолу розводили 2:1 2М МаонлНЕ (2,5мл/комірку), і даний блок нагрівали до 502 протягом ночі. Даний блок охолоджували, і реакційні суміші зливали у 48-комірковий бекмановський планшет. Потім дану смолу промивали Меон, ОМЕ та ТНЕ (по З,Омл кожного), кожну промивку -І зливали у 48-комірковий планшет, і розчинник вилучали під зниженим тиском. Сполуки у планшетах розчиняли у
ОМЕ (1,5мл загальний об'єм/комірку), і ідентичні сполуки поєднували та очищали з допомогою препаративної ік хроматографічної системи типу Сіївоп 215 (Спосіб б), з одержанням потрібних кислот (А9З) (3,0-11,Омг,
Го! виділених у вигляді ТЕА солі), так само, як у деяких випадках, і другого регіоїзомеру даного піразолу. Були 5р Виділені та проаналізовані 1,5-заміщений та 2,5-заміщений піразольні регіоїзомери, і їх ізомерні структури о були підтверджені аналізом СОУ та МОЕБ5БУ спектрів. Для 2,5-заміщеного піразольного регіоізомеру ї» спостерігалось підсилення між М-арильними протонами та боковим алкільним ланцюгом.
Приклад 58 ак
Те ія оз сон о в-х в де іме) Е Е с! 3-(5-(4-бензилокси-феніл)-1-(4-трифторометокси-феніл)-1Н-піразол-З3-іл|-2-т-толіл-пропіонова кислота.
Титульна сполука була одержана за Способом 6: Високоефективна рідинна хроматографія: К.-3,58 (Спосіб бо В). М5 (ЕЗ:5к): маса, обчислена для СззНо7ЕзМ»О», 572,19; знайдене т/2 573,5 |МАНІ". ІН ЯМР (400МГц, СОСІВ):
7,48-7,02 (т, 15Н), 6,90 (а, 9-8,6ГЦц, 2Н), 6,18 (85, 1Н), 5,05 (в, 2Н), 4,11 (аа, 9-96, 5,6Гц, 1Н), 3,53 (аа, 4-14,9, 9,6Гц, 1Н), 3,11 (ад, 9-14,9, 5,6ГЦ, 1Н), 2,34 (в, ЗН).
Приклад 59 9 а й ло 70 що і -К м 3-І5-(4-диметиламіно-феніл)-1-р-толіл-1Н-піразол-3-іл|-2-т-толіл-пропіонова кислота. т Титульна сполука була одержана за Способом 6: Високоефективна рідинна хроматографія: К./-2,65 (Спосіб
В). М (Ебж): маса, обчислена для Со8НооМа3О», 439,23; знайдене т/2 440,3 МАНІ". ІН ЯМ (400МГЦц, СОСІВ): 7,24-7,03 (т, 12Н), 6,24 (в, 1), 4,15 (ад, ю-9,9, 5,6ГЦ, тн), 3,54 (аа, 0-14,9, 9,9ГЦ, 1), 3,30 (в, ЗН), 3,14 (аа, 2-14,9, 5,6ГЦ, 1Н), 2,37 (в, ЗН), 2,36 (в, 6Н), 2,36 (в, 6Н).
Приклад 60 щ
М ї - п сч ти, й С о й , « , й й й й й 3-І5-(3З-метокси-4-метил-феніл)-1-р-толіл-1Н-піразол-3-іл|-2-т-толіл-пропіонова кислота. («в»)
Титульна сполука була одержана за Способом 6: Високоефективна рідинна хроматографія: К.-3,30 (Спосіб со
В). М (Ебж): маса, обчислена для Со8НовМ2Оз, 440,21; знайдене т/2 441,3 МАНІ". ІН ЯМ (400МГЦц, СОСІВ): 7,24-7,08 (т, 8Н), 7,02 (а, 0-7,6Гц, 1Н), 6,69 (да, 0-76, 1,0ГЦ, 1Н), 6,54 (85, 1Н), 6,21 (в, 1Н), 4,14 (аа, Ме зв 9-94, 5,ЗГЦ, 7Н), 3,58 (в, ЗН), 3,54 (ай, 9-15,0, 9,6ГЦ, 7Н), 3,14 (аа, 9У-15,0, 5,3ГЦ, 1Н), 2,35 (85, ЗН). вк. 2,34 (в, ЗН), 2,18 (в, ЗН). о і « - я си з» С. -42Б7
З в ї-о 3-І5-(3З3-циклопентилокси-4-метокси-феніл)-1-р-толіл-1Н-піразол-3-іл|-2-т-толіл-пропіонова кислота. (ее) Титульна сполука була одержана за Способом 6: Високоефективна рідинна хроматографія: К.-3,33 (Спосіб о 20 В). М5 (ЕбБк): маса, обчислена для С 42На«М»Оу, 510,25; знайдене т/2 511,4 (МАНІ. ІН яЯМР (400МГЦц, СОСІВ): 7,25-7,05 (т, 9Н), 6,82-6,79 (т, 1Н), 6,50 (а, 9-2,0ГЦ, 1), 6,20 (85, 1Н), 4,39 (арр й, 2-48, 4,8Гц, 1Н), їз» 4,15 (аа, 0-9,8, 54ГЦ, 1Н), 3,83 (в, ЗН), 3,55 (да, ю-15,0, 9,8ГцЦ, 1), 3,14 (аа, 20-15,0, 54ГЦц, 1Н), 2,35 (5, ЗН), 2,34 (8, ЗН), 1,76-1,68 (т, 2Н), 1,67-1,59 (т, 4Н), 1,55-1,45 (т, 2Н).
Приклад 62
І
Ф) о іме) М
Ого " б'я
ВІ
65 3-І5-(4-бромо-3-метил-феніл)-1-(4-фенокси-феніл)-1Н-піразол-З3-іл|-2-ш-толіл-пропіонова кислота.
Титульна сполука була одержана за Способом 6: Високоефективна рідинна хроматографія: К.-3,69 (Спосіб
В). М5 (Е5: маса, обчислена для С42Н.7ВгМ2Оз, 566,12; знайдене т/2 567,4 МАНІ". ІН яЯМР (400МГц, СОСІ»в): 7,47-6,91 (т, 15Н), 6,80 (аа, 9-81, 2,0ГЦ, 1Н), 6,23 (в, 1Н), 4,13 (аа, 9-9,7, 5,5Гц, 1Н). 3,54 (да, 9-14,9, 9,7Гц, 1Н), 3,13 (ад, У-14,9, 5,5ГЦ, 1Н), 2,35 (8, ЗН), 2,33 (в, ЗН).
Приклад 63 а о у де он " б'яо
С
СХ, ! 3-І5-(7-метокси-бензофуран-2-іл)-1-(4-фенокси-феніл)-1Н-піразол-3-іл|-2-т-толіл-пропіонова кислота.
Титульна сполука була одержана за Способом 6: Високоефективна рідинна хроматографія: К.-3,53 (Спосіб
В). М (Ебж): маса, обчислена для С 54НовМоОв, 544,20; знайдене т/2 545,4 (МАНІ. ІН ЯМ (400МГЦц, СОСІВ): 7,43-7,35 (т, ЗН), 7,31-7,01 (т, 12Н), 6,80 (а, 0-7,8ГЦ, 1Н), 6,68 (85, 1Н), 6,23 (в, 1Н), 4,14 (аа, 9-92, 5,8ГЦ, 1Н), 3,98 (в, ЗН), 3,54 (аа, 9У-14,9, 9,2Гц, 1Н), 3,14 (ад, У-14,9, 5,8ГЦ, 1Н), 2,35 (в, ЗН), 2,34 (в, ЗН).
Приклад 64 у о » мМ о ни
СА ; о : лена (ав) с
М-(2-гідрокси-циклогексил)-3-(1-(4-метокси-феніл)-5-р-толіл-1Н-піразол-3-іл|-2-т-толіл-пропіонамід.
До розчину / 3-(1-(4-метокси-феніл)-5-р-толіл-1Н-піразол-З3-іл|-2-т-толіл-пропіонової кислоти (продукт ме)
Способу 2) (100мг, О0,2Зммоль), ЕОС (б5мг, 0,3Б5ммоль) та НОВТ (4бмг, О0,34ммоль) у ОМЕ (4,Омл) додавали ї- транс-2-аміноциклогексанол гідрохлорид (52мг, 0,34ммоль) та ОІЕА (0,20мл, 1,2ммоль). Дану реакційну суміш перемішували протягом 24 години, розводили ЕЮАс та промивали 1,0М Маон (2х25мл), водою (1х25мл), 590 мурашиною кислотою (2х25мл), водою (1х25мл) та розсолом (1х25мл). Органічний шар осушували (Ма»зо)), і розчинник вилучали під зниженим тиском. Високоефективна рідинна хроматографія з оберненою фазою дала «
ЗОмг (33960) з с М-(2-гідрокси-циклогексил)-3-(/1-(4-метокси-феніл)-5-р-толіл-1Н-піразол-З-іл|-2-т-толіл-пропіонаміду як суміші . діастереомерів. Високоефективна рідинна хроматографія: К.-3,17 (Спосіб В). М5 (ЕбБж): маса, обчислена "» для С з3Н37МаОз, 523,28; знайдене т/2 524,2 МАНІ". "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІВ): 7,92-7,85 (т, 1Н), 7,26-7 10 (т, 6Н), 7,05-7,01 (т, ЗН), 6,94-6,91 (т, 2Н), 6,32 (8, 0,5 Н), 6,29 (в, 0,5Н), 4,42 (а, 20-4,7ГЦц, 0,5Н), 4,34 450 (а, 9-54Гц, 0,5Н), 3,90 (даай, 9-54, 9,4, 20,3ГЦ, 1Н), 3,76 (в, ЗН), 3,24 (т, 0,5Н), 3,17 (т, 0,5Н), 2,85 -І (т, 1Н), 2,30 (в, 1,5Н), 2,28 (8, 1,5Н), 2,27 (в, ЗН), 1,75 (т, 1Н), 1,55 (т, 2Н), 1,13 (т, 4Н), 0,97 (т, 1Н).
Приклад 65 се) ва ОХ -М («в) ча чно ї» ста
С й о,
Ф)
ГІ 3-(1-(4-метокси-феніл)-5-р-толіл-1Н-піразол-3-іл|-2-т-толіл-пропіонамід.
Суміш 3-(1-(4-метокси-феніл)-5-р-толіл-1Н-піразол-З3-іл|-2-т-толіл-пропіонової кислоти (продукт Способу 2) во (0,10г, 0,23ммоль) та СО (85мг, 0,52ммоль) у ОМЕ (2,5мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин. Потім даний розчин охолоджували до 02С, і порціями додавали карбонат амонію (9Омг, 1,0ммоль). Дану реакційну суміш підігрівали до кімнатної температури та перемішували ще протягом 18 годин. Потім реакційну суміш розводили водою (25мл) та екстрагували ЕЮАс (З3х25мл). Органічні шари поєднували, промивали водою (3х25мл) та розсолом (1х25мл) і осушували Ма»зоО),, і розчинник вилучали під зниженим тиском з одержанням 65 7Омг (7195) титульної сполуки. Високоефективна рідинна хроматографія: К,-9,38 (Спосіб А). М5 (ЕбБ ж): маса, обчислена для С 27Н27МаО», 425,21; знайдене т/72 426,2 МЕНІ. ІН яЯМР (400МГц, ОМ5О-ав): 7,50 (в, 1Н),
7,22 (в, 1), 7,20 (90, 9-51ГЦ, 2Н), 7,14-7,10 (т, ЗН), 7,04 (а, 0-82Гц, 2Н), 6,93 (а, 9-9,0Гц, 2Н), 6,82 (5, 1), 6,27 (в, 1Н), 3,89 (аа, 2-5,5, 96ГЦ, 1), 3,76 (в, ЗН), 3,34 (т, тн), 2,82 (ад, 9-5,5, 14,7ГцЦ, МН), 2,29 (в, ЗН), 2,27 (в, ЗН).
Приклад 66 та то -
Мч ц-- шенні - ге. х й т 3-(1-(4-метокси-феніл)-5-р-толіл-1Н-піразол-3-іл|-М,М-диметил-2-т-толіл-пропіонамід.
Титульна сполука була одержана аналогічно до Прикладу 64, де замість транс-2-аміноциклогексанол гідрохлориду був застосований М,М-диметиламін гідрохлорид. Високоефективна рідинна хроматографія:
Е-10,13 (Спосіб А). М5 (Е5к): маса, обчислена для С»29На41Ма3О», 453,24; знайдене т/2 454,2 (МАНІ. "Н яЯМР (400МГц, ОМ5О-ав): 7,22-7,08 (т, 7Н), 7,06-7,03 (т, ЗН), 6,93 (й, 9-9,0ГцЦ, 2Н), 6,25 (в, 1Н), 4,39 (аа, 3-5,6, 9,0ГЦ, 7), 3,76 (зв, ЗН), 3,35 (аа, 9-8,8, 14,8ГЦц, 1Н), 2,95 (в, ЗН), 2,81 (в, ЗН), 2,80 (аа, 9-56, 14, 8ГЦ, 1), 2,28 (в, ЗН), 2,27 (в, ЗН).
Приклад 67 с то о -
Я онн-- с- » Ж : з
ЧО, о с 3-(1-(4-метокси-феніл)-5-р-толіл-1Н-піразол-3-іл|-М-метил-2-т-толіл-пропіонамід. Ге»!
Титульна сполука була одержана аналогічно до Прикладу 64, де замість транс-2-аміноциклогексанол
Зо гідрохлориду був застосований М-метиламін гідрохлорид. Високоефективна рідинна хроматографія: К,-9,62 - (Спосіб А). М5 (Ебж): маса, обчислена для С о8НооМ»аО», 439,23; знайдене т/2 440,2 МЕНІ". ІН яЯМР (400МГЦц, рМ5О-ав): 7,99 (ад, 9-4,7ГЦ, 71Н), 7,20-7,18 (т, ЗН), 7,14-7,09 (т, 4Н), 7,04-7,01 (т, ЗН), 6,93 (а, 9-9,0Гц, 2Н), 6,22 (в, 1), 3,85 (аа, 9-5, 9,4ГЦ, 1Н), 3,76 (в, ЗН), 3,35 (ад, 9-94, 14,6Гц, 1Нн), 2,86 (аа, 9-57, « 14 ,6ГЦ, 1Н), 2,54 (в, 1,5Н), 2,53 (в, 1,5Н), 2,329 (в, ЗН), 2,27 (в, ЗН). -о
Приклад 68 с . » " З с щі 5-3 | М Фо; т
М з м -і п
Ф С » со о, о 50
ГТ» 3-(1-(4-метокси-феніл)-5-р-толіл-1Н-піразол-3-іл|-1-(4-метил-піперазин-1-іл)-2-т-толіл-пропан-1-он.
Титульна сполука була одержана аналогічно до Прикладу 64, де замість транс-2-аміноциклогексанол гідрохлориду був застосований М-метил піперазин. Високоефективна рідинна хроматографія: К.,-8,37 (Спосіб
А). М5 (ЕбБк): маса, обчислена для С 32На6М4аО», 508,28; знайдене т/2 509,2 (МЕНІ. Т7Н яЯМР (400МГЦц,
ОМ5О-ащ): 7,24-7,17 (т, ЗН), 7,14-7,11 (т, 4Н), 7,07 (а, 9-7,6Гу, 1Н), 7,04 (а, 9У-82Гц, 1Н), 6,95 (а, (Ф, 35-9,0ГЦ, 2Н), 6,27 (в, 1Н), 4,53 (аа, 9-5,, 8,8ГЦ, 1Н), 3,76 (з, ЗН), 3,99 (ад, 9-8,9, 15,0Гц, 1Н), 3,05 (Брг ка 8, 4Н), 2,90 (Бг 5, 4Н), 2,87 (да, 9-5,6, 15,0ГЦ, 1Н), 2,54 (в, ЗН), 2,29 (8, ЗН), 2,27 (8, ЗН).
Приклад 69 60 б5 а
Вк в-- -щ
Ся ще о 70 щ г -ї 3-(1-(4-метокси-феніл)-5-р-толіл-1Н-піразол-3-ілІ|-2-(/1-(-2-триметилсиланіл-етоксиметил)-1Н-індол-З-іл|-проп іонова кислота, метиловий ефір.
А. (1-(2-триметилсиланіл-етоксиметил)-1Н-індол-3-іл|-оцтова кислота, метиловий ефір.
До суспензії гідриду натрію (32бмг, 8,1О0ммоль) у ОМЕ (1Змл) при 03 додавали розчин метилового ефіру (1Н-індол-3-іл)-оцтової кислоти (1,0г, 5,3ммоль) у ОМ5О (Змл). Дану суміш перемішували при 02 протягом 30 хвилин і потім при кімнатній температурі протягом 1 години. Дану реакційну суміш знову охолоджували до 02С, і додавали ЗЕМСІ (1,35мл, 8,41ммоль) у чистому вигляді. Дану реакційну суміш перемішували при 09С протягом 15 хвилин і потім при кімнатній температурі протягом 1 години. Потім дану реакційну суміш розподіляли між водою (200мл) та діетиловим ефіром (200мл) з наступною додатковою екстракцією водного шару ефіром (2х200мл) та осушуванням об'єднаних органічних шарів Ма 2504. Після вилучення розчинника під зниженим тиском неочищений матеріал піддавали очищенню методом флеш хроматографії (Е(ОАс/гексани) з одержанням 1,1г (7095) метилового ефіру (1-(2-триметилсиланіл-етоксиметил)-1Н-індол-3-іл| оцтової кислоти. "НН ЯМР с (400МГц, СОСІв): 7,65 (а, 9-7,8Гц, 71), 7,46 (а, 9-81Ггц, 1), 7,26 (т, 1), 7,22 (т, 2Н), 5,51 (в, 23), 03 3,83 (85, 2Н), 3,76 (в, ЗН), 3,53 (І, 9У-7,9Гц, 2Н), 0,94 (І, 9-7,9Гц, 2Н), 0,0 (в, 9Н).
В. 3-(1-(4-метокси-феніл)-5-р-толіл-1Н-піразол-3-ілІ|-2-(/1-(-2-триметилсиланіл-етоксиметил)-1Н-індол-З3-іл|-пропісно ва кислота, метиловий ефір. Титульна сполука була синтезована за Способом 2 із метилового ефіру т (1-«(2-триметилсиланіл-етоксиметил)-1Н-індрл-З-іл| оцтової кислоти (Стадія А, 0О,17г, 0,5бммоль), ав!
З-бромоетил-1-(4-метокси-феніл)-5-р-толіл-ЛН-піразолу (Спосіб 1, піразолбромід, 0,10г, 0,28ммоль), гідриду натрію (22мг, О5бммоль) та ОМЕ (4, 0мл) з виходом 14О0мг (8495) метилового ефіру 09 3-(1-(4-метокси-феніл)-5-р-толіл-1Н-піразол-3-ілІ|-2-(/1-(-2-триметилсиланіл-етоксиметил)-1Н-індол-З3-іл|-пропісно Ге) вої кислоти. Високоефективна рідинна хроматографія: К,-3,91 (Спосіб В). М5 (Ек): маса, обчислена для
Са5НАхМаО45і, 595,29; знайдене т/2 596,27 МАНІ". "Н ЯМР (400МГц, ОМ5О-йв): 7,76 (а, 9-7,8Гц, 1Н), 7,65 - (а, 9-82ГЦ, 1), 7,61 (в, 71Н), 7,30 (5 90-7,6ГЦ, 1), 7,27-7,19 (т, 5Н), 7,15 (а, 9-8,1гц, 2Н), 7,05 (а, 35-9,0ГЦ, 2Н), 6,44 (85, 1Н), 5,64 (в, 2Н), 4,47 (5 2-7,6ГЦ, 1), 3,89 (в, ЗН), 3,71 (в, ЗН), 3,62-3,52 (т,
ЗН), 3,25 (аа, 9-6,6, 14,9ГЦ, 1Н), 2,40 (в, ЗН), 0,87 (Ії, У-8,0Гц, 2Н), 0,О(5,9Н). « 20 Приклад 70 з с р.в. : :з» сл -М їз он -і ко їй (е) же
Ме си со ві о і! 3-(1-(4-метокси-феніл)-5-р-толіл-1Н-піразол-3-ілІ|-2-(/1-(-2-триметилсиланіл-етоксиметил)-1Н-індол-З-іл|-проп т» іонова кислота.
Титульна сполука була синтезована за Способом 2 із метилового ефіру 3-(1-(4-метокси-феніл)-5-р-толіл-1Н-піразол-3-ілІ|-2-(/1-(-2-триметилсиланіл-етоксиметил)-1Н-індол-З3-іл|-пропісно 29 вої кислоти (Приклад 69, 0,19г, О,32ммоль), гідроксиду літію (40мг, О,9бммоль), ТНЕ (1,25мл), води (0,4Змл)
Ф! та меон (04Змл) Кк) виходом 167мг (8990) 3-(1-(4-метокси-феніл)-5-р-толіл-1Н-піразол-3-ілІ|-2-(/1-(-2-триметилсиланіл-етоксиметил)-1Н-індол-З3-іл|-пропісно о вої кислоти. Високоефективна рідинна хроматографія: К,-3,66 (Спосіб В). М5 (Еб'к): маса, обчислена для
СазаНаоМаОу45і, 581,27; знайдене т/2 582,3 МАНІ". "Н ЯМР (400МГЦц, ОМ5О-ав): 7,64 (а, 9-8,2ГЦ, МН), 7,51 60 (а, 9-82ГЦ, 71), 7,45 (в, 1Н), 7,19-7,04 (т, 6Н), 7,01 (а, 9-8,2Гц, 2Н), 6,92 (й, 9-9,0ГЦ, 2Н), 6,33 (в, 1Н), 5,52 (8, 2Н), 4,21 (п, 1Н), 3,76 (в, ЗН), 3,41 (т, 2Н), 3,07 (аа, 9-6,3, 14,3ГЦц, 1Н), 2,27 (в, ЗН), 0,75 (і, У-8,ОГц, 2Н), 0,00 (з, 9Н).
Приклад 71 б5
Ох м он з тя.
СТЬ ді 2-(1Н-індол-3-іл)-3-(1-(4-метокси-феніл)-5-р-толіл-1Н-піразол-3-іл|-пропіонова кислота.
Розчин 3-(1-(4-метокси-феніл)-5-Р-толіл-1Н-піразол-3-ілІ|-2-(І1-(2-триметилсиланіл-етоксиметил)-1Н-індол-З3-іл|-пропісно вої кислоти (Приклад 70, 0,17г, 0,29ммоль) та 1,0М ТВАБЕ (2,88мл) у ТНЕ нагрівали до 602С протягом 24 годин.
Дану реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, розводили ЕІЮАс (100мл) та промивали водою (3хЗОмл) і розсолом (1хЗОмл). Органічний шар осушували Ма»зо,, і розчинник вилучали під зниженим тиском.
Неочищений залишок піддавали очищенню методом високоефективної рідинної хроматографії з оберненою фазою З одержанням 111мг (8590) 2-(1 20. Н-індол-З-іл)-3-(1-(4-метокси-феніл)-5-р-толіл-ІН-піразол-3-іл|- пропіонової кислоти. Високоефективна рідинна хроматографія: К,-3,0 (Спосіб В). М5 (Еб-ж): маса, обчислена для С о8Но5Ма3Оз, 451,19; знайдене т/72 452,2
ІМАНІ. "Но яЯМР (400МГц, ОМ5О-йв): 10,97 (в, 1Н), 7,64 (4, 9-6,3Гц, 1), 7,35 (9, 9-8,1Ггц, 1Н), 7,31 (а,
У-2,4ГЦ, 71), 7,13-7,07 (т, 5Н), 7,04 (а, 0-81Ггц, 2Н), 6,98 (ї 9-8,0Гц, 1), 6,93 (а, 9У-9,ОГц, 2Н), 6,36 (85, 1), 4,22 (аа, 9-61, 90ГЦ, 7), 3,77 (в, ЗН), 3,45 (аа, 2-9,0, 14,7Гц, їн), 3,06 (аа, 9-6,2, 14,7гц, є 1Н), 2,27 (в, ЗН). (5)
Приклад 72 о що! : -М -
Ше с - о роги ' Ге»! -зМ ї
Ї і - пок 3-(1-(4-метокси-феніл)-5-р-толіл-1Н-піразол-3-іл|-2-(1-метил-1Н-індол-З3-іл)-пропіонова кислота.
А. (1-метил-1Н-індол-З3-іл)-оцтова кислота, метиловий ефір. «
До суспензії гідриду натрію (104мг, 7,бїммоль) у ОМЕ (1їмл) додавали розчин метилового ефіру п-е) с 1Н-індол-3-іл-оцтової кислоти (0,50г, 2,бммоль) у ОМЕ (5,О0мл). Дану суміш перемішували протягом 1 години з й наступним додаванням метил йодиду (1,1г, 7,5ммоль). Реакційну суміш перемішували ще протягом 18 годин, «» гасили, розводили насиченим розчином хлориду амонію (200мл) і потім екстрагували діетиловим ефіром (3х10О0мл). Об'єднані органічні шари осушували над Ма»5О,), і розчинник вилучали під зниженим тиском. Неочищений осад піддавали очищенню методом флеш хроматографії (Е(ОАс/гексани) з одержанням після -І очищення 10Омг (1995) метилового ефіру (1-метил-1Н-індол-3-іл)-оцтової кислоти. Високоефективна рідинна хроматографія: К.-8,91 (Спосіб А). М5 (ЕбБ'к): маса, обчислена для С.42Н43МО», 203,09; знайдене т/2 204,09 і ІМАНІ". "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІв): 7,60 (а, 9-7,9Гц, 1), 7,30 (а, 9У-8,2Гц, 1), 7,23 (5 9У-8,2Гц, 1), 7,13 (ее) (6 9-7,4ГЦ, 1), 7,04 (в, 1Н), 3,77 (в, 2Н), 3,76 (в, ЗН), 3,69 (в, ЗН).
В. 3-(1-(4-метокси-феніл)-5-р-толіл-1Н-піразол-3-іл|-2-(1-метил-1Н-індол-3-іл)-пропіонова кислота. о Титульна сполука була одержана за Способом 2 із метилового ефіру (1-метил-1Н-індол-3-іл)-оцтової кислоти «з» (010г, 0,49ммоль), З-бромоетил-1-(4-метокси-феніл)-5-р-толіл-ЯН-піразолу (89мг, 0,25ммоль), гідриду натрію (19мг, О,49ммоль) та ОМЕ (4,Омл) з одержанням метилового ефіру 3-(1-«4-метокси-феніл)-5-р-толіл-1Н-піразол-3-ілІ|-2-«1-метил-1Н-індол-З-іл)у-пропіонової кислоти, котрий /- не був виділений. Даний ефір був перетворений у кислоту іп зіш шляхом додавання 2,5мл (4, 9ммоль) розчину ГІОН з виходом 57/мг (4995) 3-(1-(4-метокси-феніл)-5-р-толіл-1Н-піразол-3-іл|-2-(1-метил-1Н-індол-З-іл)-пропіонової
ІФ) кислоти. Високоефективна рідинна хроматографія: К.-3,23 (Спосіб В). М5 (ЕбБж): маса, обчислена для іме) СооНо;МаОз, 465,21; знайдене т/2 466,2 (МАНІ. "Н ЯМР (400МГц, ОМ5О-йв): 12,15 (ргв, 1Н), 7,64 (а,
У-7,9Гц, 7Н), 7,40 (а, 0-8,2ГЦ, 1), 7,32 (8, 1Н), 7,17-7,10 (т, 5Н), 7,05-7,03 (т, ЗН), 6,93 (а, 9У-8,9Гц, бо 2Н), 6,38 (8, 1), 4,22 (аа, 9-91, 5,ГЦ, 7), 3,76 (в, 6Н), 3,44 (аа, 2-14,7, 9,2ГЦ, 71), 3,04 (аа, 4-5,9,14,7ГЦ, 1Н), 2,27 (8, ЗН).
Приклад 73 б5 те чих пе - є Ше "б ря то 3-(1-(4-метокси-феніл)-р-толіл-1Н-піразол-З3-іл|-2-т-толіл-пропіонітрил.
До розчину 3-(1-(4-метокси-феніл)-5-р-толіл-1Н-піразол-3-іл|-2-т-толіл-пропіонаміду (Приклад 65, 0,31г,
О,7Зммоль) у піридині (0,115мл, 1,4бммоль) та діоксані (2,0мл) при 0 додавали ТЕАА (0,11мл, 0,8О0ммоль).
Даний розчин перемішували при 02 протягом 30 хвилин, підігрівали до кімнатної температури та перемішували /5 Протягом ще З годин. Розчинник вилучали під зниженим тиском, і залишок повторно розчиняли у ЕЮАс (100Омл).
Цей розчин промивали водою (1х5Омл) та розсолом (1х5Омл), і осушували Ма»зо,, і потім розчинник вилучали під зниженим тиском КІ одержанням 295мМг ( »9990) 3-(1-(4-метокси-феніл)-р-толіл-1Н-піразол-З3-іл|-2-т-толіл-пропіонітрилу. Високоефективна рідинна хроматографія: К,-3,53 (Спосіб В). М5 (ЕбБж): маса, обчислена для С 27Но5МаО, 407,20; знайдене т/72 408,2
ІМ'ЯНІ", "н яЯМР (400МГгц, ОМ8О-йв): 7,33-7,26 (т, ЗН), 7,18-7,12 (т, 5Н), 7,08 (а, 9-8,2Гц, 2Н), 6,95 (а,
У-8,9ГЦ, 2Н), 6,48 (в, 1Н), 4,58 (аа, 9-5, 96ГЦ, 7Н), 3,77 (в, ЗН), 3,27 (да, 2-96, 14,6Гц, 71Н), 3,15 (да, 9-5,9, 14,6ГЦ, 1Н), 2,33 (в, ЗН), 2,28 (в, ЗН).
Приклад 74 ше! о м о тка нч-к ен ПІ й зим й « о с 5-2-(І1-(4-метокси-феніл)-5-р-толіл-1Н-піразол-З3-іл|-1-т-толіл-етил)-1Н-тетразол. ФУ 3-(1-(4-метокси-феніл)-р-толіл-1Н-піразол-3-іл|-2-т-толіл-пропіонітрил (Приклад 73, 0,10г, 0,24ммоль), азид натрію (З2мг, О,5Оммоль) та хлорид амонію (2бмг, 0,5О0ммоль) змішуваси у ОМЕ (3,Омл) та нагрівали при /їч- 1009 протягом 4 діб. Дану реакційну суміш охолоджували, розводили водою (25мл) та екстрагували ЕЮАс (3х25мл). Об'єднані органічні шари промивали розсолом (1х25мл) та осушували Ма»зо,, і розчинник вилучали під зниженим тиском З виходом 21мг (20905) « 5-2-(І1-(4-метокси-феніл)-5-р-толіл-1Н-піразол-3-іл|-1-т-толіл-етил)-1Н-тетразолу. Високоефективна рідинна хроматографія: К.-3,16 (Спосіб В). М5 (Еб'к): маса, обчислена для С 27НовМевО, 450,22; знайдене т/2 451,2 - с ІМ'ЯНІ", "н яЯМР (400МГгц, ОМ8О-йв): 7,25-7,17 (т, ЗН), 7,12 (а, 9-7,9Гц, 2), 7,07 (а, 9-7,4Гц, 1Н), 7,04 "» (4, 9-9,0Гц, 2н), 6,99 (а, 9у-81ГЦц, 2Н), 6,92 (0, 9-9,0Гц, 2Н), 6,23 (в, 1Н), 4,85 (аа, 9-6,7, 92ГцЦ, 1), " 3,75 (в, ЗН), 3,60 (ад, 9У-9,3, 14,8ГцЦ, 1Н), 3,34 (ад, 9У-6,4, 14,4ГцЦ, 1Н), 2,28 (8, ЗН), 2,26 (в, ЗН).
Приклад 75 -і та се) -М
М з о-н со сі т о й Сі Щ й
Ім хе 5 (Е)-3-І5-(3,4-дихлоро-феніл)-1-(4-метокси-феніл)-1Н-піразол-З3-іл|-2-т-толіл-акрилова кислота. ота кори А щі іме) У шщм
ГК к-т 60 щі
СІ
А. 5-(3,4-дихлоро-феніл)-1-(4-метокси-феніл)-1Н-піразол-3-карбальдегід.
До розчину 1(|5-(3,4-дихлорофеніл)-1-(4-метоксифеніл)-1Н-піразол-3-іл|- метанолу (Приклад 1 Стадія С, 1,0Ог, 65 2,9ммоль) у СНЬСІ» (1Змл) під Мо, що перемішувався, при кімнатній температурі додавали перйодинан
Дес.-Мартіна (Оезв-Мапіп) (2,1г, 4,9ммоль). За три години додавали Ма»52О»з (5,0г, 20ммоль), розчинений у насиченому МанСОз (25мл), та ЕЮАс (25мл), і дану суміш перемішували доти, поки шари не ставали прозорими. Дані шари розділяли, і водну фазу екстрагували ЕЮАс (Зхі5мл). Поєднані органічні екстракти осушували над Ма»зО, та фільтрували, і розчинник вилучали під зниженим тиском з одержанням 0,95г (96905) Неочищеного альдегіду, котрий використовували без додаткової очистки. Високоефективна рідинна хроматографія: БК, -10,3 (Спосіб А). "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІв): 9.98 (в, 1Н), 7,32 (в, 1Н), 7,30 (4, 9-2,3ГЦ, 1Н), 7,19-7,16 (т, 2Н), 6,95 (в, 1Н), 6,91 (да, 9-81, 2,3ГЦ, 1Н), 6,88-6,84 (т, 2Н), 3,78 (в, ЗН). т ма ж ча а
С х й
І
В. 3-І5-(3,4-дихлоро-феніл)-1-(4-метокси-феніл)-1Н-піразол-3-іл|-2-т-толіл-акрилова кислота, етиловий ефір.
До розчину, що перемішувався, який містив гідрид натрію (0,20мг, 6095 у мінеральному маслі, 4,8мМмоль), суспендований у ЕН (5мл), при кімнатній температурі додавали етил-т-толілацетат (0,87г, 4,9ммоль). За 30 хвилин додавали 5-(3,4-дихлоро-феніл)-1-(4-метокси-феніл)-1Н-піразол-3-карбальдегід (Стадія А, 0,562г, 1,63ммоль) у 2мл ОМЕ. Дану реакційну суміш перемішували протягом 18 годин при 7020. Розчинник вилучали під зниженим тиском, і залишок очищали методом силікагелевої хроматографії з 7:93 Меон/Сньсіоз одержанням 220мМг (27,296) етилового ефіру 3-І5-(3,4-дихлоро-феніл)-1-(4-метокси-феніл)-1Н-піразол-3-іл|-2-т-толіл-акрилової кислоти. Високоефективна с рідинна хроматографія: К,-11,76 (Спосіб А). М5 (Ебх): маса, обчислена для Со8НоСіМоОз, 506,12; знайдене т/2 507,0 |МЖНІ. "Н ЯМР (400МГгЦц, СОС): 7,83-7,80 (т, 1Н), 7,74-7,71 (т, 2Н), 7,37-7,35 (т, 1Н), о 7,33-7,29 (т, 4Н), 7,19 (а, 9-4,5Гц, 2Н), 6,92-6,88 (т, 2Н), 4,19 (ад, 9У-13,9, 7,2ГцЦ, 2Н), 3,78 (в, ЗН), 2,51 (8, ЗН), 1,21 (5 У-6,8Гц, ЗН).
С. 3-(5-(3.4-дихлоро-феніл)-1-(4-метокси-феніл)-1Н-піразол-3-іл1-2-т-толіл-акрилова кислота. «І
До розчину, що перемішувався, який містив етиловий ефір 3-І5-(3,4-дихлоро-феніл)-1-(4-метокси-феніл)-1Н-піразол-3-іл|-2-пт-толіл-акрилової кислоти (Стадія В, 5Омг, -
О,1Оммоль) додавали 2мл ПОН (2М). За 4 години при 5023 розчинник вилучали під зниженим тиском, і залишок о очищали методом силікагелевої хроматографії з 5:95 Меон/СнНьСіоз одержанням За4мг (72,390) титульної сполуки. Високоефективна рідинна хроматографія: К.-10,65 (Спосіб А). М5 (ЕбБж): маса, обчислена для о
СовНооСі»МоОз, 478,09; знайдене т/2 479,0 МАНІ". "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІв): 7,35 (а, 9У-8,0ГЦ, 1Н), 7,28-7,23 їн (т, ЗН), 7,15-7,11 (т, ЗН), 7,09 (а, 9-2,0ГЦ, 1), 6,88-6,86 (т, 2Н), 6,77 (да, 2-8,3, 2,0ГЦ, 1Н), 5,45 (в, 1Н), 3,82 (8, ЗН), 2,39 (в, ЗН).
Приклад 76 « 5 т - с з еще М й КО Он "» те с й с -і СІ (Се) 3-І5-(3,4-дихлоро-феніл)-1-(4-метокси-феніл)-1Н-піразол-3-іл|-2-метил-2-т-толіл-пропіонова кислота. со А. 3-І5-(3,4-дихлоро-феніл)-1-(4-метокси-феніл)-1Н-піразол-3-іл|-2-метил-2-т-толіл-пропіонова кислота, етиловий ефір. До розчину етилового ефіру (ав) 20 3-І5-(3,4-дихлоро-феніл)-1-(4-метокси-феніл)-1Н-піразол-З3-іл|-2-т-толіл-пропіонової кислоти (Спосіб 2,
ГТ» продукт зі стадії алкілування перед гідролізом) (5Омг, О,1Оммоль) у ТНЕ (1,О0мл) при 02 додавали 1,0М розчин манмоз (0,15мл, 0,15ммоль). Даний розчин перемішували при 02С протягом 2 годин, потім додавали йодометан (41мг, 0,29ммоль) у чистому вигляді. Після перемішування протягом 1 години дану реакцію гасили насиченим в Ххпоридом амонію (5Омл), і реакційну суміш екстрагували ЕЮАс (Зх5Омл). Об'єднані органічні шари промивали розсолом (1х5О0мл) та осушували Ма»5О,, і розчинник вилучали під зниженим тиском. Неочищений матеріал (Ф) піддавали очищенню методом флеш хроматографії (ЕЮАС/гексани) з одержанням З1імг (6095) етилового ефіру ко 3-І5-(3,4-дихлоро-феніл)-1-(4-метокси-феніл)-1Н-піразол-3-іл|-2-метил-2-т-толіл-пропіонової кислоти.
Високоефективна рідинна хроматографія: К.-3,79 (Спосіб В). М5 (Ек): маса, обчислена для С 29НовСі»М»Оз, бо 522,15; знайдене т/2 523,1 (МЕНІ. ТН ЯМР (400МГЦц, ОМ5О-йв): 7,58 (а, 9-8,4Гуц, 1Н), 7,42 (0, 9-2,0Гц, 1Н), 7,25 (5 9-7,6ГЦ, 1Н), 7,17-7,14 (т, 4Н), 7,08 (й, 9-7,4Гу, 1Н), 7,05 (аа, юЮ-2,0, 8,32ГЦ, 1Н), 6,97 (а,
У-8,9ГЦ, 2Н), 6,22 (8, 1Н), 4,10 (т, 2Н), 3,77 (в, ЗН), 3,40 (а, 0-13,9Гц, 1), 3,17 (а, 9-13,9Гц, 1Н), 2,13 (5, ЗН), 1,49 (в, ЗН), 1,12 (9-7 1Гц, ЗН).
В. 3-(5-(3,4-дихлоро-феніл)-1-(4-метокси-феніл)-1Н-піразол-З3-іл|-2-метил-2-т-толіл-пропіонова кислота. 65 Титульна сполука була одержана за Способом 2 із етилового ефіру 3-І5-(3,4-дихлоро-феніл)-1-(4-метокси-феніл)-1Н-піразол-3-іл|-2-метил-2-т-толіл-пропіонової кислоти (0,11г,
0,21ммоль), гідроксиду літію (88мг, 2,1ммоль), ТНЕ (2,Змл), Меон (0,87мл) та води (0,87мл) з виходом 9Змг (9090) 3-(5-(3,4-дихлоро-феніл)-1-(4-метокси-феніл)-1Н-піразол-З3-іл|-2-метил-2-т-толіл-пропіонової кислоти.
Високоефективна рідинна хроматографія: К.-3,42 (Спосіб В). М5 (Ек): маса, обчислена для С 27НоСі»М»Оз, 494,12; знайдене т/2 495,0 МЕНІ". "Н ЯМР (400МГц, ОМЗО-йв): 12,50 (в, 1Н), 7,58 (а, 9-8,4ГЦц, 1Н), 7,41 (04, 9-2,0ГЦ, 71), 7,26-7,19 (т, ЗН), 7,16 (а, 9-9,оГгц, 2), 7,08 (а, 9-7,1гц, 1), 7,03 (аа, ю9-2,0, 8.4гГц, 1), 6,97 (а, 9-9,0Гц, 2Н), 6,20 (в, 1Н), 3,78 (в, ЗН), 3,37 (а, 9У-14,0ГЦ, 1), 3,14 (а, 9-14,0ГцЦ, тн), 2,31 (85, ЗН), 1,46 (в, ЗН).
Приклад 77 хх ве -М
Моз он шп- роде 3-І5-(4-бромо-феніл)-1-р-толіл-1-Н-піразол-3-іл|-2-т-толіл-пропіонова кислота.
А. 2-т-толіл-б--триметилсиланіл-пент-4-инова кислота, етиловий ефір.
До розчину етилового ефіру т-толіл-оцтової кислоти (2,0г, 11ммоль) у ТНЕ (З7мл) при температурі -782С по краплях додавали 2,0М розчин літій дізопропіламіну у ТНЕ (5,бмл, 11ммоль). Дану суміш перемішували при -182С протягом 1 години, і потім додавали до розчину пропаргілброміду (5,бмл, 11ммоль, Теквівал.) у ТНЕ с (ЗОмл) при -782С. Дану реакційну суміш підігрівали до кімнатної температури та перемішували протягом 12 годин. Додавали діетиловий ефір (40мл) та насичений водний МНАСІ (5Омл), і результуючий водний шар о піддавали зворотній екстракції ЕББО (2х5Омл), Об'єднані органічні шари промивали 1М НСЇ (5Омл), потім розсолом (5Омл) та осушували (Ма5О)). Розчинник випарювали під зниженим тиском, і залишок очищали методом хроматографії (силікагель, 2095 етилацетат/гексани) з одержанням потрібного ефіру силаніл-пентинової «ф кислоти (2,90г, вихід 9095). Тонкошарова рідинна хроматографія (силікагель, 1:9 ЕЮАс/гексани): К,-0,54. М5 (Е5І): маса, обчислена для С 47Н240581і, 288,15; знайдене т/2 289,1 МАНІ. ІН ЯМР (400МГц, СОСІв): 7,17-6,96 о (т, 4Н), 4,13-3,99 (т, 2Н), 3,65-3,62 (т, 1), 2,82 (аа, 2-16,8, 8,4ГЦц, 1), 2,54 (а, 9-16,8, 7,0Гц, їн), с 2,23 (в, ЗН), 1,13 (ї, У-10,0Гц, ЗН), 0,00 (з, 9Н). б
В. 6-(4-бромо-феніл)-6-оксо-2-т-толіл-гексо-4-инова кислота, етиловий ефір.
До розчину етилового ефіру 2-т-толіл-5-триметилсиланіл-пент-4-инової кислоти (9,5г, ЗЗммоль) при 09С та її 4-бромобензоїлхлориду (9,4г, 4Зммоль, 1,Зеквівал.) у СНЬСІ» (550мл) порціями додавали хлорид алюмінію (9,5г, 5Оммоль, 1,беквівал.). Дану суміш перемішували при 09С протягом 2 годин, потім реакцію гасили насиченим водним розчином тартрату калію натрію (200мл). Утворену в результаті суміш перемішували при кімнатній « температурі протягом 2 годин. Шари розділяли, і водний шар піддавали зворотній екстракції СН Сі» (З3х15Омл).
Об'єднані органічні шари промивали 1М Масон (7Омл), потім розсолом (7Омл) та осушували (Ма5О)). Розчинник о) с випарювали під зниженим тиском, і залишок очищали методом хроматографії (силікагель, 2590 "» етилацетат/гексани) з одержанням потрібного ефіру бензоїл-пентинової кислоти (9,2г, 7090). Тонкошарова " хроматографія (силікагель, 1:9 Е(ЮАс/гексани): К 50,28. М5 (Е5І): маса, обчислена для С 24Н49ВгОз, 398,05; знайдене т/2 399/400 МАНІ". "Н ЯМР (400МГц, СОСІв): 7,14 (а, 9У-8,9Гц, 2Н), 7,29-7,14 (т, ЗН), 4,23-4,12 -1 45 (т, 2Н), 3,88 (і, 92-7,8ГЦ, 1Н), 3,09 (ДАВ сист., 9-17,3, 7,8ГЦ, 2Н), 2,38 (в, ЗН), 1,24 (І, У-9,2Гц, ЗН). че че (ее) в", о ст і Ки ? я о
Ве
С. 3-І5-(4-бромо-феніл)-1-р-толіл-1Н-піразол-3-іл|-2-т-толіл-пропіонова кислота, етиловий ефір.
До розчину етилового ефіру 6-(4-бромо-феніл)-6-оксо-2-т-толіл-гекс-4-инової кислоти (7,5г, 1У9ммоль) у ТНЕ (Ф, (4Омл) додавали гідразин (4,5г, 28ммоль, 1,5еквівал.) та Св»СО» (9,0г, 28ммоль, 1,5еквівал.). Дану реакційну ко суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 12 годин. Результуючу суміш розводили етилацетатом (ЗОмл), і додавали зазначений насичений водний розчин карбонату цезію (5Омл). Утворений в результаті водний бо шар піддавали зворотній екстракції етилацетатом (2х3Омл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним МансСо»з (5Омл), потім розсолом (5О0мл) та осушували (Ма950)). Розчинник випарювали під зниженим тиском, і залишок очищали методом хроматографії (силікагель, 2595 етилацетат/гексани) з одержанням потрібної сполуки (5,5г, 5890). Тонкошарова хроматографія (силікагель, 3:7 ЕАс/гексани): К-0,35. М (Е5І): маса, обчислена для С о8Но;ВгМ»О», 502,13; знайдене т/2 503/505 (МАНІ. ТН яЯМР (400МГц, СОСІв): 7,39 (а, 65 9-10,7ГЦ, 2Н), 7,25-7,01 (т, 7ТОН), 6,17 (в, 1Н), 4,19-4,03 (т, ЗН), 3,52 (да, 9-14,7, 96Гц, 1Н), 3,09 (аа, у-14,7, 6,ОГЦ, 1Н), 2,35 (в, 6Н), 1,19 (ї, 2-7 1Гц, ЗН).
о. 3-І5-(4-бромо-феніл)-1-р-толіл-1Н-піразол-З3-іл|-2-т-толіл-пропіонова кислота.
До розчину етилового ефіру 3-(5-(4-бромо-феніл)-1-р-толіл-1Н-піразол-3-іл|-2-т-толіл пропіонової кислоти (100мг, О,2ммоль) додавали ГіОН (14мг, О,бммоль, Зеквівал.) у 2:1 ТНЕ/НоО (мл). За З години при 4590 дану суміш очищали методом препаративної високоефективної рідинної хроматографії з оберненою фазою (ацетонітрил/вода) з одержанням титульної сполуки (ббмг, 7995). Високоефективна рідинна хроматографія:
РІ-4,25 (Спосіб А). М5 (Е5І): маса, обчислена для СобНозВг МО», 474,09; знайдене т/2 475/477 МАНІ". ТН яЯМР (5Б0О0МГц, СОС): 7,40 (а, ю9-8,5Гц, 2), 7,22 (а, 9-7,6ГЦ, 2Н), 7,19-7,05 (т, 7Н), 7,01 (а, 9-8,5ГЦц, 2Н), 6,23 (в, 1), 4,10 (аа, 0-96, 5,5Гц, 1Н), 3,53 (аа, 9-14,8, 9,6Гц, 1), 3,13 (аа, 9-14,8, 5,5Гц, МН), 2,36 70 (8, ЗН), 2,34 (в, ЗН).
Сполуки Прикладів 78-93 були одержані згідно з методами синтезу, що окреслені у Прикладі 77 та на Схемі |.
Приклад 78 ще
М он ние
Ш-о з це й - М ї 3-І5-(4-диметиламіно-феніл)-1-піридин-2-іл-1Н-піразол-3-іл|-2-т-толіл-пропіонова кислота.
Високоефективна рідинна хроматографія: К.-3,90 (Спосіб В). М5 (Е5І): маса, обчислена для С о26НовбМА4О», с ов 426,21; знайдене т/2 427,2 (МЕНІ. ТН ЯМР (Б5О00МГЦц, СОСІв): 8,38 (а, 9-6,3Гц, 1), 7,76 (а, 9-74, 1,2ГЦ, 1), 7,0 (а, 90-8,2ГЦ, 1Н), 7,24-7,18 (т, 4Н), 7,11-7,07 (т, ЗН), 6,22 (в, 1Н), 4,14 (аа, 20-96, 5,5Гц, МН), о 3,56 (да, 9У-15,0, 9,6ГцЦ, 1Н), 3,12 (ад, 9-15,0, 5,5Гц, 1Н), 3,08 (в, 6Н), 2,34 (в, ЗН).
Приклад 79 « о о -М кк паля й с і! і - « 3-(5-нафталін-1-іл-2-піридин-2-іл-2Н-піразол-3-іл)-2-т-толіл-пропіонова кислота. З
Високоефективна рідинна хроматографія: К,-3,36 (Спосіб В). М5 (Е5І): маса, обчислена для С »о8НозМзО», с 433,18; знайдене т/2 434,2 МАНІ. "Н ЯМР (5О0МГЦц, СОСІв): 8,44 (й, 9-4,9ГЦ, 1Н), 8,25 (з, 1Н), 8,09 (а, "з У-8,2, 1Н), 8,03 (а, 92-8,5ГЦ, 1Н), 7,89-7,82 (т, 4Н), 7,50-7,46 (т, 2Н), 7,28-7,18 (т, 4Н), 7,09 (а, 2-6,8Гц, 1Н), 6,64 (в, 1Н), 4,34 (ад, 9-9,0, 5,7ГцЦ, 1Н), 3,94 (ад, 9-14,8, 9,0Гц, 1Н), 3,66 (аа, 9У-14,8, 5,7ГцЦ, 1Н), 2,34 (в, ЗН).
Приклад 80 - і пд се) сс -
Мт, он
Го) д- 7 со чо 3-(5-нафталін-2-іл-1-(5-трифторометил-піридин-2-іл)-1Н-піразол-З3-іл|-2-т-толіл-пропіонова кислота. 29 Високоефективна рідинна хроматографія: К.-3,41 (Спосіб В). М5 (Е5І): маса, обчислена для СооНооЯмзМаО»,
Ф! 501,17; знайдене т/2 520/522 |МЖНІ. "Н ЯМР (5О0МГЦц, СОС): 8,45 (в, 1Н), 7,89-7,44 (т, 6Н), 7,66 (а, юю У-8,5ГЦ, 71Н), 7,54-7,48 (т, 2Н), 7,28-7,19 (т, ЗН), 7,12-7,11 (т, 7Н), 6,33 (в, 1Н), 4,16 (аа, 9-96, 5,7Гц, 1Н), 3,60 (ад, 9-15,0, 9,6Гц, 1Н), 3,15 (ад, 9У-15,0, 5,7ГцЦ, 1Н), 2,35 (в, ЗН).
Приклад 81 60 б5 т -М. сі М он
М о 3-І5-(2-хлоро-піридин-3-іл)-1-(2,4-дихлоро-феніл)-1Н-піразол-3-іл|-2-т-толіл-пропіонова кислота.
М5 (Е51І): маса, обчислена для С 24НівСізМа3О», 485,05; знайдене т/72 486/488 МАНІ. ТН яЯМР (5оОМгГц,
СОСІ)): 8,38 (а, 9-20, 1), 7,70-7,67 (т, 2Н), 7,59-7,53 (т, 2Н), 7,25-7,19 (т, 2Н), 7,13 (в, 1Н), 7,04 (а, 2-8,8Гц, 71Н), 6,88 (а, 2-7,6ГЦ, 71Н), 6,04 (з, 1Н), 3,95 (аа, 9-70, 46Гц, їн), 3,62 (аа, 9-17,0, 4,6Гц, т5 1Н), 3,00 (ад, 9-17,0, 7,0ГцЦ, 1Н), 2,34 (8, 1Н).
Приклад 82 я -М й он воло о о о 3-(5-бензо|1,3|діоксол-5-іл-2-диклогексилметил-2Н-піразол-3-іл)-2-т-толіл-пропіонова кислота.
М5 (Е5І): маса, обчислена для С27НаоМ2Од, 446,22; знайдене т/2 447,2 МАНІ. "ІН ЯМР (50оМГц, СОСІ»): «І 7,30-7,25 (т, 2Н), 7,21-7,20 (т, 2Н), 7,16-7,15 (т, 2Н), 6,82 (а, 9-82ГЦ, 1), 6,22 (в, 1Н), 3,96-3,86 (т, о
ЗН), 3,43 (аа, о-16,0, 9,3Гц, 1), 2,99 (аа, .-16,0, 5,7ГЦ, 1), 2,36 (в, ЗН), 1,72-1,53 (т, 5Н), 1,21-1,12 (т, ЗН), 0,98-0,92 (т, 2Н). с
Приклад 83 Фо о М. «М
М
Ще би « "со й - з 3-(2-бензил-5-нафталін-2-іл-2Н-піразол-3-іл)-2-т-толіл-пропіонова кислота.
М (Е5І): маса, обчислена для С з0НовбМ2О», 446,20; знайдене т/2 447,8 МАНІ". "Н ЯМР (500МГЦц, СОС»): -і 8,17 (8, 1Н), 7,84-7,78 (т, 4Н), 7,46-7,44 (т, 2Н), 7,29-7,24 (т, ЗН), 7,18 (5 9-7,6Гц, 1Н), 7,09-7,06 (т, с ЗН), 7,01-6,99 (т, 2Н), 6,47 (8, 1Н), 5,36 (АВ сист., Чдар-16Гц, 2Н), 3,74 (да, о-8,7, 6,3Гц, 1), 3,39 (аа, -15,0, 8,7Гц, 1Н), 2,92 (ад, 9-15,0, 6,3ГЦ, 1Н), 2,29 (в, ЗН). (ее) Приклад 84 2» ї й їй й ве г (Ф) -м
ГІ х 3-(2-бензил-5-(4-диметиламіно-феніл)-2Н-піразол-3-іл|-2-т-толіл-пропіонова кислота. бо М5 (Е5І): маса, обчислена для Со6НооМаО», 439,23; знайдене т/2 440,7 МАНІ. ІН яЯМР (50оМГц, СОСІ»): 7,38 (а, 0-8,5ГЦ, 2Н), 7,31-7,25 (т, 5Н), 7,20 (5 9-8,0ГЦ, 71Н), 7,10-7,06 (т, ЗН), 7,01-7,00 (т, 2Н), 6,37 (5, 1), 5,33 (АВ сист., дар-16,0Гц, 2Н), 3,73 (аа, 0-9,2, 5,7Гц, 1), 3,38 (аа, 90-15,7, 9,2ГЦ, 1Н), 3,13 (в, 6Н), 2,88 (аа, 9-15,4, 5,7ГЦ, 1Н), 2,31 (в, ЗН).
Приклад 85 б5 т -М
М сі щу пн зош
Вс 3-І5-(4-бромо-2-хлоро-феніл)-1-р-толіл-1Н-піразол-3-іл|-2-т-толіл-пропіонова кислота.
Високоефективна рідинна хроматографія: МК ,-4,30 (Спосіб А). М5 (Е5І) маса, обчислена для
СовНогоВгСІМоО», 508,06; знайдене т/2 509/511 МАНІ". "Н ЯМР (500МГЦц, СОС): 7,53 (а, 9У-1,9Гц, 1Н), 7,32 (аа, 0-82, 1,9Гц, 1), 7,22 (5 9-7,4ГцЦ, 1Н), 7,17-7,15 (т, 2Н), 7,11-7,06 (т, ЗН), 7,03-6,98 (т, ЗН), 6,20 75 (8, 1Н), 4,08 (аа, 9У-9,0, 6,3ГЦ, тн), 3,55 (аа, .-14,8, 9,0Гу, 1Н), 3,18 (аа, 9У-14,8, 6,3ГЦ, МН), 2,34 (в,
ЗН), 2,31 (8, ЗН).
Приклад 86 я» 7 нт он що І
ЧО, сі т--е х (о) 3-І5-(4-диметиламіно-феніл)-1-р-толіл-1Н-піразол-3-іл|-2-т-толіл-пропіонова кислота.
Високоефективна рідинна хроматографія: К.-1,26 (Спосіб Н). М5 (Е5І): маса, обчислена для С ов8НооМаО», зо 439,23; знайдене т/2 440,2 |МАНІ". "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІв): 7,30 (в, ЗН), 7,24-7,20 (т, ЗН), 7,13-7,07 (т, ч 23), 6,97 (а, о-8,3Гц, 2Н), 6,67 (а, 9У-8,3ГцЦ, 2Н), 6,13 (в, 71Н), 4,01 (аа, 2-93, б1гц, їн), 3,50 (аа, Ф -14,9, 9,3Гц, 1Н), 3,07 (ад, 9У-14,9, 6,1ГцЦ, 1Н), 2,36 (8, ЗН), 2,34 (в, ЗН). со
Приклад 87 (22) ее 4
МОЗ он хи й ч
М ші с І ; » 3-І5-(1-метил-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл)-1-р-толіл-1Н-піразол-З3-іл|-2-т-толіл-пропіонова кислота.
Високоефективна рідинна хроматографія: К.-3,71 (Спосіб А). М5 (Е5І): маса, обчислена для С »29Но9МаО», 451,23; знайдене т/72 452,3 МАНІ". "Н ЯМР (5О00МГЦц, СОСІв): 7,26-7,10 (т, 8Н), 6,94-6,89 (т, 2Н), 6,56 (а, -І У-8,2ГЦ, 1), 6,20 (в, 71Н), 4,13 (ад, 9-96, 5,5ГЦ, їн), 3,54 (аа, о-14,8, 96ГЦц, 1), 348 (5 У-82 Гу, 2Н), 3,13 (да, 9-14,8, 5,5ГЦ, 1Н), 2,96 (ї, 9-8,2Гц, 2Н), 2,85 (в, ЗН), 2,34 (в, ЗН). о Приклад 88 (ее) о 50 щі с» у; ов а а 05 іме) 60 3-(5-нафталін-2-іл-2-піридин-4-ілметил-2Н-піразол-З3-іл)-2-т-толіл-пропіонова кислота.
М (Е5І): маса, обчислена для С »29НовМ43О», 447,19; знайдене т/2 448,3 МАНІ". ІН ЯМР (400МГц, СОСІ»): 8,56-8,55 (т, 2Н), 8,17 (8, 1Н), 7,86-7,78 (т, 4Н), 7,48-7,44 (т, 2Н), 7,32-7,31 (т, 2Н), 7,17 (5 9-7,8Гц, 1Н)У, 7,07-7,04 (т, ЗН), 6,70 (в, 1Н), 5,52 (АВ сист., Удав-17,9Гц, 2Н), 3,97 (аа, 9-98, 4,8Гц, 1Н), 3,31 (аа, -15,0, 9,8Гц, 1Н), 2,92 (ад, 9-15,0, 4, 8ГцЦ, 1Н), 2,27 (в, ЗН). б5
Приклад 89
М о ке мть он
Ззжеош 3-(5-нафталін-2-іл-1-піридин-4-ілметил-1Н-піразол-З3-іл)-2-т- толіл-пропіонова кислота.
М5 (Е5І): маса, обчислена для С 29НовМаО», 447,19; знайдене т/2 448,3 МАНІ. ІН яЯМР (400МГц, СОСІ»): 75 8,65-8,64 (т, 2Н), 7,89-7,86 (т, 2Н), 7,80-7,70 (т, 71), 7,70 (в, 1Н), 7,56-7,52 (т, 2Н), 7,30-7,19 (т, 6Н). 7,13-7,11 (т, 2Н), 6,36 (8, 1Н), 5,51 (в, 1Н), 4,13 (да, 9-10,1, 5,0Гу, їн), 3,55 (ай, 9-14,6, 101ГцЦ, МН), 3,38 (в, 1Н), 3,10 (аа, 9- 14,6, 5,0ГЦ, 1Н), 2,33 (в, ЗН).
Приклад 90 -
ТЯ он їй о о ий М о 3-І5-(З-диметиламіно-феніл)-2-р-толіл-2Н-піразол-3-іл|-2-т-толіл-пропіонова кислота.
Високоефективна рідинна хроматографія: К.-3,16 (Спосіб А). М5 (Е5І): маса, обчислена для С »о8НооМзО», г) 439,23; знайдене т/2 440,3 МАНІ. "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІ»в): 7,64 (Б 9-1,7Гц, 1Н), 7,50 (9, 9-7,7Гц, 1Н), б 7,39 (5 9У-8,0ГцЦ, 1), 7,28-7,24 (т, 4Н), 7,19-7,12 (т, 2Н), 7,07-7,05 (т, 1Н), 7,01-7,00 (т, 2Н), 3,83 (аа, 32 )9,0, 6,3Гц, 1Н), 3,43 (ай, 9У-15,5, 9,0Гц, 1Н), 3,11 (в, ЗН), 2,99 (да, 9-15,5, 6,3ГЦ, 1Н), 2,42 (в, ЗН), 2,29 (в, ЗН). -
Приклад 91
ФІ і ме щу он - я (и ? » в. м 7 їх 3-І5-(З-диметиламіно-феніл)-1-р-толіл-1Н-піразол-3-іл|-2-т-толіл-пропіонова кислота. (Се) Високоефективна рідинна хроматографія: К,-3,48 (Спосіб А). М5 (Е5І): маса, обчислена для С »о8НооМзО», о 439,23; знайдене т/2 440,4 МАНІ". "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІв): 7,36-7,33 (т, 2Н), 7,23-7,19 (т, ЗН), 7,15-7,09 (т, 7Н), 6,36 (в, 1), 4,10 (аа, 0-9,9, 54ГЦ, 1Н), 3,54 (аа, 0-14,7, 9,9ГЦц, 1Н), 3,11 (аа, 9-14,9, 54Гц, о 1Н), 2,97 (в, 6Н), 2,34 (в, ЗН).
Т» Приклад 92
СХ
1 о -- ще з СЮ 60 (5)-3-(5-нафталін-2-іл-1-піридин-2-іл-1Н-піразол-3-іл)-2-т-толіл-пропіонова кислота.
Високоефективна рідинна хроматографія: К.-5,95 (Спосіб У). М5 (Е5І): маса, обчислена для С о8НозМ»аО», 433,18; знайдене т/2 434,1 МАНІ". "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІВ): 7,81-7,74 (т, 5Н), 7,52-7,50 (т, 2Н), 7,26-7,09 (т, 7Н), 6,39 (в, 1Н), 4,18 (да, 9-10,2, 4,9Гц, 1Н), 3,62 (да, 2-14,8, 102Гц, їн), 3,12 (да, 9д-14,8, 4,9 Гу, 62 1рН), 2,34 (в, ЗН).
Приклад 93
Фі і с - ? не он ! (к)-3 -(5 -нафталін-2-іл-1-піридин-2-іл-1Н-піразол-3-іл)-2-т-тол іл-пропіонова кислота.
Високоефективна рідинна хроматографія: К.-3,95 (Спосіб У). М5 (Е5І): маса, обчислена для С о8НозМ»аО», 433,18; знайдене т/2 434,1 МАНІ". "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІВ): 7,81-7,74 (т, 5Н), 7,52-7,50 (т, 2Н), 7,26-7,09 (т, 7Н), 6,39 (в, 1Н), 4,18 (аа, 9-10,2, 4,9Гц, їн), 3,62 (да, о-14,8, 10,2Гц, 1), 3,12 (да, 9-14,8, 4,9Гц, 1Н), 2,34 (в, ЗН).
Приклад 94 (Амінування)
Й пе м", ан їй м зош о н 3-І5-(4-аліламіно-феніл)-1-р-толіл-1Н-піразол-3-іл|-2-ш-толіл-пропіонова кислота. « нн очи. їй тт їз со хи й й з» о, є шви н
А. 3-І5-(4-аліламіно-феніл)-1-р-толіл-1Н-піразол-3-іл1-2-т-толіл-пропіонова кислота, етиловий ефір. «
До суміші Разхдибензиліденацетону)з (4мг, О,004ммоль, Імольбоо), 2-(ди-трет-бутилфосфіно)біфенілу (бмг, б,б2ммоль, 5 моль) та КзРО; (130мг, 0,біммоль, 1,Беквівал.) додавали розчин етилового ефіру й с 3-І5-(4-бромо-феніл)-1-р-толіл-1Н-піразол-З3-іл|-2-т-толіл-пропіонової кислоти (Приклад 77, Стадія С; 20Омг, ц О,4ммоль) у толуолі (О0,бмл) з наступним додаванням аліламіну (0,03Омл, 0,48ммоль, 1,2еквівал.). Утворену в "» результаті суміш перемішували при 1102 протягом 12 годин і потім охолоджували до кімнатної температури.
Додавали етилацетат (2мл) та воду (Змл), і утворений в результаті водний шар піддавали зворотній екстракції ЕМЮАс (Зх2мл). Поєднані органічні шари промивали розсолом (Змл) і потім осушували (МаЗО,)). Розчинник - І випарювали під зниженим тиском, і залишок очищали методом хроматографії (силікагель, 2590 с етилацетат/гексани) з одержанням потрібної сполуки (9Омг, 4795). Високоефективна рідинна хроматографія:
Р-3,19 (Спосіб В). М5 (Е5І): маса, обчислена для С 34Н33МаО», 479,26; знайдене т/2 480,3 МАНІ". ІН ЯМР (ее) (5БО0О0МГц, СОС): 7,29 (8, 1Н), 7,27-7,04 (т, 7Н), 6,96 (й, 9-8,5Гц, 2Н), 649 (а, 9-8,5ГЦ, 2Н), 6,07 (в, о 50 1Н), 5,96-5,89 (т, 1Н), 5,29-5,25 (т, 1Н), 5,18-5,16 (т, 1Н), 4,20-4,14 (т, 1Н), 4,10-4,02 (т, 2Н), 3,76-3,75 (т, 2Н), 3,52-3,45 (т, 1Н), 3,08 (да, 9У-14,5, 6,0ГцЦ, 1Н), 2,34 (в, 6Н), 1,19 (ї, 9-7 ,1Гц, 1Н).
Я» В. 3-І5-(4-аліламіно-фенілУ1-р-толіл-1Н-піразол-3-іл|-2-т-толіл-пропіонова кислота.
До розчину етилового ефіру /3-(5-(4-аліламіно-феніл)-1-р-толіл-1Н-піразол-3-іл|-2-ш-толіл-пропіонової кислоти (9Омг, О0,2ммоль) додавали ГІОН (14мг, 0,58ммоль, Зеквівал.) у 2:1 ТНЕ/Н2оО (мл). За З години при 4590 2о дану суміш очищали методом препаративної високоефективної рідинної хроматографії з оберненою фазою (ацетонітрил/вода) з одержанням потрібної сполуки (7Омг, 7795). М5 (Е5І): маса, обчислена для С 29НооМзО»,
Ф) 451,23; знайдене т/2 452,6 МАНІ. "Н ЯМР (500МГЦц, СОСІВ): 7,21-7,03 (т, 8Н), 6,93 (а, У-8,8Гц, 2Н), 6,26 о (5, 1), 5,88-5,83 (т, 71Н), 5,29-524 (т, 2Н), 4,06 (да, 9-104, 5и1Гц, 1), 3,79 (а, 9-6,35 Гц, 2Н), 3,54 (аа, 9-15,0, 10,4Гц, 1), 3,09 (ад, 9У-15,0, 5,1ГцЦ, 1), 2,33 (в, ЗН), 2,32 (в, ЗН). 60 Сполуки Прикладів 95-101 були одержані згідно зі способами синтезу, окресленими у Прикладі 94 та на Схемі г.
Приклад 95 б5 не -М
ІК! а і он зле
З) - 3-І5-(2-хлоро-4-піролідин-1-іл-феніл)-1-р-толіл-1Н-піразол-3-іл|-2-т-толіл-пропіонова кислота.
Високоефективна рідинна хроматографія: К,-4,35 (Спосіб А). М5 (Е5І): маса, обчислена для СзоНзоСіІМаО», 499,20; знайдене т/2 500,10 МАНІ". "Н ЯМР (500МГЦц, СОСІв): 7,23-7,15 (т, ЗН), 7,10-7,05 (т, 5Н), 6,89 (а,
У-8,8Гц, 1), 6,49 (а, 9-2,5Гц, 1Н), 6,32 (аа, 0-88, 2,5ГЦ, 1Н), 6,15 (в, 1), 4,12 (а, 4-90, 6,ОГцЦ, МН), 355 (да, 0-14,8, 9ОГЦ, 71Н), 3,26-3,24 (т, 4Н), 3,18 (аа, 0-14,8, 6,0ОГЦ, 71), 2,33 (в, ЗН), 2,30 (в, ЗН), 2,07-1,99 (т, 4Н).
Приклад 96 не .
М М. с зло с ие р; . о 3-І5-(4-діетиламіно-феніл)-1-р-толіл-1Н-піразол-3-іл|-2-т-толіл-пропіонова кислота.
Високоефективна рідинна хроматографія: К.-3,21 (Спосіб А). М5 (Е5І): маса, обчислена для С з0НаззМзО», « зо 467,26; знайдене т/2 468,3 ІМАНІ. "Н ЯМР (500МГЦц, СОСІВ): 7,26-7,16 (т, 8Н), 7,09-7,08 (т, 4Н), 6,22 (в, 1), 4,08 (аа, 20-93, б,оГц, 1), 3,52 (аа, 9-14,8, 9,3ГЦц, 71Н), 3,44 (а, 9-7,1гц, 4Н), 3,11 (аа, -14,8, о 6,ОГЦ, 1Н), 2,34 (85, ЗН), 2,32 (в, ЗН), 1,09 (ї, 9-71Гц). со
Приклад 97 (22) " Е і - ся У см йо « о "бо з с в н ;» 3-(І5-(4-ізобутиламіно-феніл)-1-р-толіл-1Н-піразол-3-іл|-2-т-толіл-пропіонова кислота.
Високоефективна рідинна хроматографія: К.-4,02 (Спосіб А). М5 (Е5І): маса, обчислена для С з0НззМаО», - 467,26; знайдене т/2 468,3 МАНІ". "Н ЯМР (БО0МГц, СОСІв): 7,20-6,99 (т, 8Н), 6,98 (а, У-8,8Гц, 2Н), 6,81 со (а, 9-8,5ГЦ, 2Н), 6,17 (в, 1), 4,07 (аа, ю0-9,9, 5,5Гц, 1), 3,52 (аа, 9-14,8, 9,9Гц, їн), 3,08 (аа, 9-14,8, 5,5ГЦ,1Н), 2,96 (а, 9-7 1ГцЦ, 2Н), 2,32 (в, ЗН), 2,31 (в, ЗН), 1,95-1,92 (т, 1Н), 0,96 (а, У-6,5Гц, 6Н). (ог) Приклад 98 о 50 а й 7, 2 кЯ о о У, ю З и 60 у, , , , , , , 3-І5-(4-морфолін-4-іл-феніл)-1-р-толіл-1Н-піразол-3-іл|-2-т-толіл-пропіонова кислота.
Високоефективна рідинна хроматографія: К,-3,86 (Спосіб А). М5 (Е5І): маса, обчислена для С з0Нз41М5О», 481,24; знайдене т/2 482,2 МАНІ". "Н ЯМР (5О00МГЦц, СОСІВ): 7,21-7,09 (т, 8Н), 7,07 (а, У-8,8Гц, 2Н), 6,89 (а, 9-8,8ГЦ, 2Н), 6,21 (в, 1Н), 4,08 (да, 2-9,3, 5,8ГЦ, 71Н), 3,89-3,87 (т, 4Н), 3,54 (аа, .-14,8, 9,зГцЦ, 65 01Н), 3,23-3,22 (т, 4Н), 3,13 (да, 9-14,8, 5,8ГЦ,1Н), 2,35 (в, ЗН), 2,33 (8, ЗН).
Приклад 99 кожи ш- о ки
Шк о 3-15-(2-хлоро-4-(етил-метил-аміно)-феніл/|-1-р-толіл-1Н-піразол-3-іл)-2-т-толіл-пропіонова кислота.
Високоефективна рідинна хроматографія: К,-4,13 (Спосіб А). М5 (Е5І): маса, обчислена для С 29НзоСіІМаО», 487,20; знайдене т/2 488,1 МАНІ". "Н ЯМР (500МГЦц, СОСІв): 7,24-7,15 (т, 8Н), 7,10-7,07 (т, 5Н), 6,96 (а,
У-8,7Гц, 1), 6,77 (а, 9-2,4ГцЦ, 1Н), 6,62 (аа, 90-8,7, 2,4ГЦ, 1Н), 6,19 (в, 1), 4,12 (аа, .-9,3, 6,0Гц, МН), 3,56 (аа, о-14,8, 9,3ГЦ, 1), 3,39 (а, 9У-7,1Гц, 2Н), 3,18 (да, 2-14,8, 6,0ГЦ, 1Н), 2,94 (в, ЗН), 2,34 (в,
ЗН), 2,31 (8, ЗН), 1,33 (ї, 9-7 1Гц, ЗН).
Приклад 100 ше! м - о 12 с кт і ' і) 3-15-(4-(етил-метил-аміно)-феніл|-1-р-толіл-1Н-піразол-3-іл)-2-т-толіл-пропіонова кислота.
Високоефективна рідинна хроматографія: К.-3,29 (Спосіб А). М5 (Е5І): маса, обчислена для С »29Нз41М5О», « зо 453,24; знайдене т/2 454,3 ІМАНІ. "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІв): 7,26-7,08 (т, 12Н), 6,23 (в, 1Н), 4,09-4,05 (т, 1), 3,52 (да, 9-14,9, 9,3ГцЦ, 71Н), 3,44 (а, 3-7,1ГЦц, 2Н), 3,11 (аа, 0-14,9, 6 1ГЦ, 1Н), 3,06 (в, ЗН), 2,35 о (5, ЗН), 2,32 (8, ЗН), 1,12 (9-7 1Гц, ЗН). со
Приклад 101 (22)
Тх ї- м он 3 ОО 5 ря ші
М
- ;» " 3-15-І4-(ізопропіл-метил-аміно)-феніл|-1-р-толіл-1Н-піразол-3-іл)-2-т-толіл-пропіонова кислота.
Високоефективна рідинна хроматографія: К.-4,06 (Спосіб А). М5 (Е5І): маса, обчислена для С з0НаззМзО»,
АбТ,26; знайдене т/2 468,3 ІМАНІ. "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІв): 7,34 (а, 9У-8,6Гц, 2Н), 7,26-7,06 (т, ТОН), 6,26 (5, 1), 4,09 (да, 3-9,6, 5,9ГЦ, 71Н), 3,81-3,78 (т, 1Н), 3,53 (аа, 2-14,9, 9,6Гц, 1), 3,12 (аа, ю-14,9, (Се) 5,9ГЦ, 1Н), 3,11 (8, ЗН), 2,36 (в, ЗН), 2,33 (в, ЗН), 1,28 (в, У-6,6Гц, 6Н).
Приклад 102 о (Амі ) мідування о 50 с» м, Он о - о іме) о й днк 60 н 3-І5-(4-ацетиламіно-феніл)-1-р-толіл-1Н-піразол-3-іл|-2-т-толіл-пропіонова кислота.
До розчину етилового ефіру 3-(5-(4-бромо-феніл)-1-р-толіл-1Н-піразол-3-іл|-2-т-толіл пропіонової кислоти (Приклад 77, Стадія С; 100мг, О,2ммоль) у діоксані (О,бмл) додавали Си! (Змг, 0,02ммоль, 1Омольбб), вЕ 0 (1К,2К)-М,М'-диметил-циклогексан-1,2-діамін (0,00Змл, 0,02ммоль, ЛОмоль.7ю), КоСОз (55мг, 0,40ммоль, 2,Оеквівал.) та М-метилформамід (15мг, О,2бммоль, 1,Зеквівал.). Дану суміш перемішували при 110922 протягом
14 годин і потім охолоджували до 459 перед додаванням розчину ГІОН (28мг, 1,2ммоль, З еквівал.) у 2:11
ТНЕ/НоО (Тмл). За З години при 4593 дану реакційну суміш піддавали очищенню методом препаративної високоефективної рідинної хроматографії з оберненою фазою (ацетонітрил/вода) з одержанням титульної сполуки (50мг, 5090). Високоефективна рідинна хроматографія: К,-3,62 (Спосіб А). М5 (Е5І): маса, обчислена для С о8НоМа3Оз, 453,21; знайдене т/2 454,3 МАНІ". "Н ЯМР (500МГЦц, СОСІв): 7,43-7,39 (т, ЗН), 7,25-7,17 (т, ЗН), 7,10-7,06 (т, 6Н), 6,24 (8, 71Н), 4,09 (аа, 9Ю-10,0, 5,2Гц, 1), 3,53 (аа, ю-15,0, 10,0Гц, 1), 3,13-3,09 (ад, 9-15,0, 5,2ГЦ, 1Н), 2,34 (в, 6Н), 2,16 (в, ЗН).
Сполуки Прикладів 103 та 104 були одержані згідно зі способами синтезу, що окреслені у Прикладі 102 та на 70 Схемії.
Приклад 103
Сх -М то ме сн ш--о (Я о с дк ної 3-15-І4-(форміл-метил-аміно)-феніл/|-1-р-толіл-1Н-піразол-3-іл)-2-т-толіл-пропіонова кислота.
Високоефективна рідинна хроматографія: К,-3,64 (Спосіб А). М5 (Е5І): маса, обчислена для С »о8Н27МзОз, 453,21; знайдене т/2 454,3 МАНІ. "Н ЯМР (5О0МГЦ, СОСІв): 8,50 (з, 1Н), 7,25-7,08 (т, 8Н), 7,19 (а, Га ч-8,8Гц, 2Н), 7,07 (а, 9-8,5ГЦ, 2Н), 6,24 (в, 1Н), 4,11 (аа, 9-96, 5,7Гц, їн), 3,55 (ад, 9-15,0, 9,6ГцЦ, МН), о 3,30 (5, ЗН), 3,14 (ад, 9У-15,0, 5,7ГЦ, 1Н), 2,36 (в, ЗН), 2,24 (в, ЗН).
Приклад 104 сн м ій т . 7 з он о
З (ее) 9 ку Ф
М
" - 3-15-І4-(2-оксо-піролідин-1-іл)-феніл|-1-р-толіл-1Н-піразол-3-іл)-2-т-толіл-пропіонова кислота.
Високоефективна рідинна хроматографія: К.-3,75 (Спосіб А). М5 (Е5І): маса, обчислена для С з0НооМзОз, « 479,22; знайдене т/2 480,3 МАНІ. "Н ЯМР (5О00МГЦц, СОСІВ): 7,54 (а, 9-8,8Гц, 2), 7,24-7,09 (т, 8Н), 7,14 (а, 0-88Гц, 2Н), 6,20 (в, 1Н), 4,10 (аа, 0-9,3, 5,7Гц, 1), 3,83 (5 9-7,0Гц, 2Н), 3,54 (да, -15,0, 9,3Гц, - с 1Н), 3,13 (ад, 9-15,0, 5,7ГЦ, 1), 2,62 (Ї, 9-8,2Гц, 2Н), 2,37 (8, ЗН), 2,24 (в, ЗН), 2,16 (дшіпіеї, У-8,0, 7,0Гц, 2Н).
Приклад 105
І» Й -- яр Б-й с -М - ме он (Те) б- с по о о с й о 50 чз» 3-(5-нафталін-2-іл-1-(1-окси-піридин-2-іл)-1Н-піразол-З-іл|-2-т-толіл-пропіонова кислота.
До розчину 3-(5-нафталін-2-іл-1-піридин-2-іл-ТН-піразол-3-іл)-2-т-толіл-пропіонової кислоти (Приклад 52; 10мг, 0,02ммоль) у ТНЕ (0О,бмл) додавали т-хлоропербензойну кислоту (7мг, 0,0Зммоль, 1,5беквівал.). Дану реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З годин і потім розводили СН Сі» (2мл). о Додавали розчин 1М Маон (мл), і результуючий водний шар піддавали зворотній екстракції СНоСІ» (2х2мл).
Об'єднані органічні шари промивали розсолом (2мл), осушували (Ма5О)) та концентрували під зниженим іме) тиском. Залишок очищали методом препаративної високоефективної рідинної хроматографії з оберненою фазою (ацетонітрил/вода) з одержанням титульної сполуки (бмг, 6090). Високоефективна рідинна хроматографія: 60 0 В-1,17 (Спосіб Н). М5 (Е5І): маса, обчислена для С о8НозМ3Оз, 449,17; знайдене т/2 450,1 МАНІ. "НН ЯМР (Б0ОМГц, СОС13): 8,25 (85, 1Н), 7,78-7,69 (т, 5Н), 7,48-7,39 (т, 4Н), 7,35-7,30 (т, 1Н), 7,30-7,20 (т, ЗН), 7,10 (а, 0-6,3ГЦц, 1), 4,14 (аа, оО-10,0, 5,7Гц, їн), 3,59 (аа, 9-15,0, 10,0Гц, 1), 3,12 (аа, 9У-15,0, 5,7Гц, 1Н), 2,34 (8, ЗН).
Приклад 106 б5 м з он о лу о ем 3-(5-хінолін-б-іл-1-р-толіл-1Н-піразол-3-іл)-2-т-толіл-пропіонова кислота.
До розчину етилового ефіру 3-(5-(4-аліламіно-феніл)-1-р-толіл-1Н-піразол-3-іл|-2-т-толіл-пропіонової кислоти (Приклад 94, Стадія А; 7Омг, О,15ммоль) в етанолі (Імл) додавали 1095 Ра/сС (2бмг) та метансульфонову кислоту (0,01мл, 0,15ммоль, Теквівал.). Дану суміш перемішували при 652С протягом 2 годин. Даний каталізатор був вилучений шляхом фільтрування реакційної суміші через подушку із целіту (СЕ ІТЕ Ф), і дану подушку сполоскували ЕН (1,5мл). Об'єднані фільтрати концентрували під зниженим тиском. Неочищений залишок розчиняли у 1:1 ТНЕ/Н2О (1,5мл), і додавали ГІОН (1Омг, О,45ммоль, Зеквівал.). За З години при 45923 дану суміш піддавали очищенню методом препаративної високоефективної рідинної хроматографії з оберненою фазою (ацетонітрил/вода) з одержанням титульної сполуки (26бмг, 3590) разом Кк) 3-(5-(4-аміно-феніл)-1-р-толіл-1Н-піразол-З-іл|-2-т-толіл-пропіоновою кислотою (2О0мг, 35965). Високоефективна рідинна хроматографія: К,-3,18 (Спосіб А). М5 (Е5І): маса, обчислена для С29НовМаз3О», 447,19; знайдене т/7 448,2 МАНІ". "Н ЯМР (400МГц, СОСІв): 8,43 (а, 9-8,5Гц, 1Н), 8,25 (а, У-8,8Гц, 1), 5Н), 7,85 (а, 9-1,7Гц, 1Н), 7,68 (ад, 9-83, 4,8Гц, 1), 7,59 (аа, 9-8,8, 1,7ГЦ, 1Н), 7,26-7,23 (т, 2Н), 7,12 (в, 4Н), 6,42 (в, 1Н), 4,17 (аа, 2-9,8, 5,3Гц, 1Н), 3,58 (ад, У-14,9, 9,8ГцЦ, 1Н), 3,17 (аа, 9-14,9, 5,3ГцЦ, 1Н), 2,36 (в, ЗН). сч
Приклад 107 о по
З а-М м У ан нео од з на с 3-І5-(4-аміно-феніл)-1-р-толіл-1Н-піразол-3-іл|-2-т-толіл-пропіонова кислота. Ф
Одержана згідно зі способами синтезу, що окреслені у Прикладі 106. Високоефективна рідинна /їч- хроматографія: К.-3,16 (Спосіб А). М5 (Е5І): маса, обчислена для С 26НоБМа3О», 411,19; знайдене т/2 412,2
ІМ'ЯНІ", "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІв): 7,30 (в, 2Н), 7,24-7,21 (т, 2Н), 7,13-7,07 (т, 4Н), 6,97 (а, 9У-8,3ГЦц, 2Н), 6,67 (а, 9У-68ГцЦ, 2Н), 6,13 (в, 1Н), 4,01 (аа, 0-93, богу, їн), 3,49 (аа, 2-14,6, 9,3Гц, 1), 3,07 (аа, « 4-14,6, 6,ОГЦ, 1Н), 2,34 (в, ЗН).
Приклад 108 о, с . . (Одержання алкенів) и?
Знях з "а еВ СЕ (Се) м ж з зе ій Су
Ге Шо а он
І» я (2)-2-(3З-хлоро-феніл)-3-(5-(3,4-дихлоро-феніл)-1-(4-етокси-феніл)-1Н-піразол-3З-іл|-акрилова кислота.
А. 5-(3,4-дихлоро-феніл)-1-(4-етокси-феніл)-1Н-піразол-3-карбальдегід. 99 До розчину перйодинану Дес-Мартіна (Оезв-Магііп) (2,0г, 4,6ммоль, 2,б0еквівал.) у СНЬСІ» (10мл) додавали розчин (5-(3,4-дихлоро-феніл)-1-(4-етокси-феніл)-1Н-піразол-3-іл|-метанолу (одержаного за способом у Прикладі
Ге) І5-(34 феніл)-1-(4 феніл)-1Н-пі З-ілі ( б п і 1, Стадії А-С; 0,84г, 2,3ммоль) у СНЬСІ» (1О0мл). Дану реакційну суміш перемішували протягом ночі при кімнатній о температурі. Потім дану реакцію гасили ТМ Масон (1Омл), і утворену суміш перемішували до розділення шарів.
Водний шар піддавали зворотній екстракції СНоСіІ» (Зх1Омл). Об'єднані органічні шари промивали 1М Маон 60 (20мл), потім водою (20мл), осушували (Мо950,), і концентрували з одержанням чистого альдегіду у вигляді темно-коричневого масла (0,59г, 1,бммоль, 7095). Тонкошарова хроматографія (силікагель, 1:11 Е(ЮОдАс/гексани): 0,62. МО(Е5І): маса, обчислена для С 8Н44СІ2М2О», 360,04; знайдене т/2 361 (МАНІ. ІН ЯМР (400МГЦц,
СОСІ8): 10,05 (в, 1Н), 7,38-7,36 (т, 2Н), 7,25-7,21 (т, 2Н), 7,0 (в, 71Н), 7,0-6,97 (т, 1Н), 6,93-6,91 (т, 2Н), 4,06 (а, 9-7,0Гу), 1,44 (ї, 9-7 ,О0Гц, ЗН). бо В. 2-(3-хлоро-феніл)-3-(5-(3,4-дихлоро-феніл)-1-(4-етокси-феніл)-1Н-піразол-3-іл| акрилова кислота, Е та
7 стереоізомери.
До суміші 5-(3,4-дихлоро-феніл)-1-(4-етокси-феніл)-1Н-піразол-З-карбальдегіду (0,33г, 0,9їммоль) та
З-хлорофенілоцтової кислоти (0,23г, 1,4ммоль) додавали оцтовий ангідрид (0,вмл) та ТЕА (0,вмл). Дану суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. ТЕА вилучали під зниженим тиском, і утворену в результаті суміш очищали на силікагелі (МРІ С, 0-596 МеОН/СНоСІ») з утворенням виключно Е акрилової кислоти як коричневої піни (0,21г, 46905). Потім дану піну розчиняли у СНСЇІ з (1Омл), і даний розчин помішували у кварцеві пробірки та піддавали дії УФ світла протягом ночі. Розчинник вилучали з одержанням 1:1 суміші Е та 7 стереоізомерів. Дані стереоїзомери розділювали методом препаративної високоефективної рідинної /о хроматографії з оберненою фазою (ацетонітрил/вода) з одержанням чистого 2 (0,033г, 0,0б4ммоль, 15965) та Е акрилових кислот (0,043г, О,084ммоль, 2090). 7 стереоізомер: Тонкошарова хроматографія (силікагель, 9:11 сносіумМеон): К,0,26. Високоефективна рідинна хроматографія: К,-7,35 (Спосіб І). М5(Е5І): маса, обчислена для С о6НяоСізМоОз, 512,05; знайдене т/2 511/513 МАНІ. "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІв): 749-747 (т, 1Н), 7,39-7,31 (т, 5Н), 7,19-7,16 (т, 2Н), 7,05 (в, 1Н), 6,99-6,96 (т, 1Н), 6,90-6,86 (т, 2Н), 4,04 (а, 9У-7,0Гу), 75. 6,72 (в, 1Н), 1,44 (, 9-7,ОГц, ЗН).
Приклад 109 -тії -М
М З, ан
ШИ о ат
С ;
Сі с | | | | | о (Е)-2-(З-хлоро-феніл)-3-(5-(3,4-дихлоро-феніл)-1-(4-етокси-феніл)-1Н-піразол-3-іл|-акрилова кислота.
Високоефективна рідинна хроматографія: К,-8,58. М5(Е5І): маса, обчислена для С о6Но5Ма5О», 512,0; знайдене т/2 513 МАНІ. "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІв): 8,09 (в, 1Н), 7,30 (т, ЗН), 7,24 (т, 2Н), 7,14 (т, ЗН), 6,86 (т, 2Н), 6,79 (т, 1Н), 5,53 (в, 1Н), 4,03 (а, У-7,0Гц, 2Н), 1,42 (ї, 9-7,0Гц, ЗН). «І
Приклад 110 о
С ій с м-М Сі (о) р хи і - щи;
КК | Он
С
« дю (2)-2-(З3-хлоро-феніл)-3-(5-(3,4-дихлоро-феніл)-1-піридин-2-іл-1Н-піразол-3З-іл|-акрилова кислота. з
Ця сполука була одержана як описано для 4-етоксифенілового аналогу у Прикладі 108, де замість с І5-(3,4-дихлоро-феніл)-1-(4-етокси-феніл)-1Н-піразол-3-іл|-метанолу на Стадії А використовувався :з» І5-(3,4-дихлоро-феніл)-1-піридин-2-іл-1Н-піразол-3-іл|- метанол (одержаний за способом Прикладу 1, Стадії
А-С). Тонкошарова хроматографія (силікагель, 91 СН 2СІ//Меон): 0,19. Високоефективна рідинна хроматографія: К.-5,63 (Спосіб І). М5(Е5І): маса, обчислена для С253Н4і4СізМаО», 469,02; знайдене т/2 468/469 -1 75 ІМАНІ". "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІв): 8,26-8,25 (т, 1Н), 7,79-7,77 (т, 1Н), 7,58-7,56 (т, 1Н), 7,47-7,46 (т, 1Н), 7,37-7,22 (т, 6Н), 7,02 (в, 1Н), 7,00-6,98 (т, 1Н), 6,74 (в, 1Н). се) Приклад 111 (ее) чав а
Я» сі З м, С
Й
Я о с Он
ГФ) с о (2)-2-(3-хлоро-феніл)-3-(5-(3,4-дихлоро-феніл)-1-(2,5-дихлоро-феніл)-1Н-піразол-3-іл|- акрилова кислота.
Ця сполука була одержана як описано для 4-етоксифенілового аналогу у Прикладі 108, де замість 60 І5-(3,4-дихлоро-феніл)-1-(4-етокси-феніл)-1Н-піразол-3-іл|-метанолу на Стадії А використовувався
І5-(3,4-дихлоро-феніл)-1-(2,5-дихлоро-феніл)-1Н-піразол-3-іл|-метанол. Тонкошарова хроматографія (силікагель, 91 сСнН.сСіЬ/Меон): кК,0,23. Високоефективна рідинна хроматографія: К,-7,95 (Спосіб І). М5(Е5І): маса, обчислена для С 24НізСіІ5М»О», 535,94; знайдене т/2 535/537 |М-НІ. ІН ЯМ (400МГц, СОСІв): 7,51-7,49 (т, 2Н), 7,45-7,32 (т, 7Н), 7,07 (в, 1Н), 6,97-6,94 (т, 1Н), 6,82 (в, 1Н). бо Приклад 112 ува
Сі ік в - ог! ХА,
СЮ те то (2)-2-(3З-хлоро-феніл)-3-(1-(2,5-дихлоро-феніл)-5-нафталін-2-іл-1Н-піразол-3-іл|-акрилова кислота.
Високоефективна рідинна хроматографія: К,-5,28 (Спосіб І). М5(Е5І): маса, обчислена для СобН47СізМ2О», 518,04; знайдене т/2 519/521 |МЕНІ. "Н ЯМР (Б500МГЦц, СОСІв): 7,83-7,72 (т, 4Н), 7,54-7,51 (т, 4Н), 7,42-7,38 (т, 4Н), 7,35-7,33 (т, 2Н), 7,11 (8, 1Н), 6,87 (в, 1Н).
Приклад 113 ої с мМ, ї а-О о
СЮ ть с (2)-2-(3-хлоро-феніл)-3-(1-(4-етокси-феніл)-5-нафталін-2-іл-1Н-піразол-3-іл|-акрилова кислота.
Високоефективна рідинна хроматографія: К.-5,23 (Спосіб І). М5(Е5І): маса, обчислена для Сз0НозСІМ»2Оз, і9) 494,13; знайдене т/2 495,1 МАНІ". "Н ЯМР (5О00МГЦц, СОСІв): 7,84-7,83 (т, 2Н), 7,80-7,77 (т, 2Н), 7,56-7,52 (т, 2Н), 7,49-7,48 (т, 1), 7,39-7,37 (т, 1Н), 7,33-7,32 (т, 2Н), 7,26-7,24 (т, ЗН), 7,08 (з, 1Н), 6,86 (а, 35-9,ОГЦ, 2Н), 6,77 (8, 1Н), 4,03 (ад, 9-7 ,1Гц, 2Н), 1,41 (9-7 1Гц, 1Н). «І п 114 риклад о о ій я Ф
ЗД м хи
СІ он с « (2)-3-І5-(3,4-дихлоро-феніл)-1-(4-метокси-феніл)-1Н-піразол-3-іл|-2-феніл-акрилова кислота. З с Високоефективна рідинна хроматографія: КК /-10,60 (Спосіб А). М5(Е5І): маса, обчислена для :з» СоБНвСі,М.ОЗ, 464,07; знайдене т/2 465,1 МАНІ". "Н ЯМР (500МГЦц, СОСІв): 7,50-7,48 (т, 2Н), 7,39-7,35 (т, 5Н), 7,23 (9, 9-9,0Гц, 2Н), 7,06 (в, 1Н), 6,99 (ад, 9У-8,2, 1,9Гц, 1Н), 6,91 (а, 9-9,0Гц, 2Н), 6,70 (8, 1Н), 3,85 (в, ЗН).
Приклад 115 їх те се) 7 СІ (ее) м їх г ШИ о с Сн -» й Ган (2)-2-(3-хлоро-феніл)-3-(5-(3,4-дихлоро-феніл)-1-(4-метокси-феніл)-1Н-піразол-3-іл|-акрилова кислота.
Високоефективна рідинна хроматографія: КК /-10,50 (Спосіб А). М5(Е5І): маса, обчислена для
ГФ) СоБН.7СІзМоОз, 498,03; знайдене т/2 499,0 МАНІ. "Н ЯМР (500МГЦц, СОСІв): 7,47 (рг 8, 1Н), 7,41 (в, 2Н), 7 7,39-7,37 (т, 71Н), 7,35 (в, 2Н), 7,22 (й, 9-9,0Гц, 2Н), 7,04 (в, 1Н), 7,00 (аа, 0-8,2, 22Гц, 1Н), 6,92 (а, 35-9,ОГЦ, 2Н), 6,70 (в, 1Н), 3,85 (в, ЗН). п 116 во риклад б5 то жов м
У у о
С он ді (2)-2-(4-хлоро-феніл)-3-(5-(3,4-дихлоро-феніл)-1-(4-метокси-феніл)-1Н-піразол-3-іл|-акрилова кислота.
Високоефективна рідинна хроматографія: КК /-10,50 (Спосіб А). М5(Е5І): маса, обчислена для
СоБН.7СІЗМоОз, 498,03; знайдене т/2 499,0 МАНІ". "Н ЯМР (500МГЦц, СОСІв): 7,43-7,40 (т, 4Н), 7,36 (а,
З-8,8Гц, 2), 7,22 (а, 9-9,0Гц, 2Н), 7,02 (в, 1Н), 6,99 (аа, 9-8,2, 2,2Гц, 1Н), 6,92 (а, 9-9,0Гц, 2Н), 6,70 715 (8, 1Н), 3,85 (5, ЗН).
Приклад 117 "о. мМ, пен їх т іч У -. а ситу» Он в с сч (о) (2)-3-І5-(3,4-дихлоро-феніл)-1-(4-метокси-феніл)-1Н-піразол-З3-іл|-2-(4-метокси-феніл)-акрилова кислота.
Високоефективна рідинна хроматографія: К.-5,60 (Спосіб А). М5(Е5І): маса, обчислена для СобНооСіоМ2О», 494,08; знайдене т/2 495,0 МАНІ. "Н ЯМР (5О00МГЦц, СОСІв): 7,44 (а, 9-8,8Гц, 2), 7,40 (а, 9-2,2ГЦц, МН), «Е зо 7,38 (а, 9-8,5Гц, 1), 7,21 (а, 9-9,0Гц, 2Н), 7,00 (в, 1Н), 6,96 (аа, 92-8,5, 1,9Гц, 1), 6,92 (а, У-8,8Гц, 2Н), 6,91 (а, У-8,8Гц, 2Н), 6,68 (5, 1Н), 3,85 (з, ЗН), 3,84(5, ЗН). о
Приклад 118 со та с «М с мМ, в. су а о с Он « 20 НІ | з с (2)-2-(3,4-дихлоро-феніл)-3-І5-(3,4-дихлоро-феніл)-1-(4-метокси-феніл)-1Н-піразол-З-іл|-акрилова кислота. "» Високоефективна рідинна хроматографія: К.-6,20 (Спосіб А). М5(Е5І): маса, обчислена для СоБНІвСіІМоОз, " 531,99; знайдене т/2 533,0 (МАНІ. "Н ЯМР (500МГЦ, СОСІв): 7,58 (а, 9-1,9Гц, 71), 7,45 (а, 9-8,5ГцЦ, 1Н), 7,41-7,39 (т, 2Н), 7,32 (аа, 9-8,5, 2,5Гц, 1), 7,22 (а, 2-9,0Гц, 2Н), 7,03 (в, 71Н), 6,99 (да, 9У-8,2, 1,9Гц, 1Н), 6,93 (а, У-9,0Гц, 2Н), 6,71 (в, 1Н), 3,86 (в, ЗН). і Приклад 119 (се) ти СХ о 50 м » -9-О (о
С Он
СІ іФ) (2)-3-І5-(3,4-дихлоро-феніл)-1-(4-метокси-феніл)-1Н-піразол-З3-іл|-2-р-толіл-акрилова кислота. ко Високоефективна рідинна хроматографія: К.-6,94 (Спосіб А). М5(Е5І): маса, обчислена для СовНооСіоМ2Оз, 478,09; знайдене т/» 479,1 МАНІ". "Н ЯМР (500МГЦ, СОСІв): 7,40-7,38 (т, 4Н), 7,22-7,19 (т, 4Н), 7,03 (в, 60 Л1Н), 6,99 (аа, 9-8,2, 1,9Гц, 1Н), 6,91 (а, 9-9,0Гц, 2Н), 6,69 (в, 1Н), 3,85 (5,3Н), 2,38 (5,3Н).
Приклад 120 б5 ще мл, Му хе щ он її то (2)-3-І5-(3,4-дихлоро-феніл)-1-(4-метокси-феніл)-1Н-піразол-З3-іл|-2-т-толіл-акрилова кислота.
Високоефективна рідинна хроматографія: К.-6,79 (Спосіб А). М5(Е5І): маса, обчислена для СобНооСіоМ2Оз, 478,09; знайдене т/2 479,1 МАНІ. "Н ЯМР (5О00МГЦц, СОСІв): 7,40 (а, 9-2,2Гц, 1), 7,38 (а, 9-8,2ГЦц, МН), 7,30-7,28 (т, ЗН), 7,21 (а, 9-9,0Гц, 2Н), 7,18-7,15 (т, 1Н), 7,04 (в, 1Н), 6,99 (аа, 9-8,2, 1,9ГЦц, 1Н), 6,91 75 (9, 9-9,0Гц, 2Н), 6,70 (8, 1Н), 3,85 (в, ЗН), 2,39 (в, ЗН).
Приклад 121 зни а
З со он
З е с | | | | | | о (2)-3-І5-бензо|1,3|діоксол-5-іл-1-(4-етокси-феніл)-1Н-піразол-3-іл|-2-(З-хлоро-феніл)-акрилова кислота.
Високоефективна рідинна хроматографія: К.-6,38 (Спосіб І). М5(Е5І): маса, обчислена для С 27Н24СіІМоОрв; 488,11; знайдене т/2 489,1 МАНІ. "Н ЯМР (5О00МГЦц, СОСІз): 7,48 (рг в, 1Н), 7,36-7,35 (т, 1Н), 7,31-7,30 (т, 2), 7,23 (а, 9-9,0Гц, 2Н), 7,02 (в, 1Н), 6,89 (й, 9-9,0Гц, 2), 6,79 (а, 0-7,9Гц, тн), 6,75 (аа, 9-82, чЕ зо 1,6ГцЦ, 1Н), 6,67 (а, 9-1,6Гц, 1Н), 6,58 (5, 1Н), 6,00 (в, 2Н), 4,06 (а, У-6,9ГцЦ, 2Н), 1,44 (і, 6,9Гц, ЗН).
Приклад 122 о
С с
Хв й сі ох рч- 7 жу
С а а « (2)-3-(5-бензо|1,3|діоксол-5-іл-1-(2,5-дихлоро-феніл)-1Н-піразол-3-іл|-2-(З-хлоро-феніл)-акрилова кислота. з 70 А. 5-бензо|1,3)діоксол-5-іл-1-(2,5-дихлоро-феніл)-1Н-піразол-3-карбальдегід. с До розчину перйодинану Дес-Мартіна (Оезв-Магііп) (2,3г, 5,5ммоль, 2,0еквівал.) у СНоСІ» (10мл) додавали :з» розчин (|Іб-бензо|1,3|діоксол-5-іл-1-(2,5-дихлоро-феніл)-1Н-піразол-3-іл|-метанолу (одержаного за способом
Прикладу 1, Стадії А-С; 1,0г, 2,6ммоль) у СНЬСІ» (10мл). Дану реакційну суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Потім реакцію гасили ТМ Маон (1Омл), і результуючу суміш перемішували до розділення - 15 шарів. Водний шар піддавали зворотній екстракції СНЬСІ» (3Х1Омл). Об'єднані органічні шари промивали 1М
Ммаон (20мл), потім водою (20мл), осушували (МаЗО);) та концентрували з одержанням чистого альдегіду (Се) (1,04г, 2,8ммоль, 9995). Високоефективна рідинна хроматографія: К,-5,35 (Спосіб В). М5(Е5І): маса, обчислена о для С 47Н10СІ2М2Оз, 360,01; знайдене т/2 361 МАН)". "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІ): 10,05 (в, 1Н), 7,50-7,43 (т, 1Н), 7,25-7,21 (т, 2Н), 7,7-7,26 (т, 1Н), 6,96 (в, 1Н), 6,74-6,72 (т, 1Н), 6,68-6,65 (т, 2Н), 5,97 (в, 2Н). («в В. 3-(5-бензо|1,3|діоксол-5-іл-1-(2,5-дихлоро-феніл)-1Н-піразол-3-іл|-2-(З-хлоро-феніл)-акрилова кислота,
Т» Е та 2 стереоізомери.
До суміші 5-бензо|1,3|діоксол-5-іл-1-(2,5-дихлоро-феніл)-1Н-піразол-3-карбальдегіду (0,20г, О,55ммоль) та
З-хлорофенілоцтової кислоти (0,19г, 0,82ммоль) додавали оцтовий ангідрид (1,О0мл) та ТЕА (1,Омл). Дану суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. ТЕА вилучали під зниженим тиском, і результуючу суміш очищали на силікагелі (МРІ С, 0-5906 Меон/СнНосСіІ») з одержанням виключно Е акрилової кислоти у вигляді (Ф) коричневої піни (0,14г, 4995). Потім дану піну розчиняли у СНСІЇ з (1Омл), і розчин помішували у кварцеві
ГІ пробірки та піддавали протягом ночі дії УФ/видимого світла. Розчинник вилучали з одержанням 1:1 суміші Е та 7 стереоізомерів. Дані стереоїзомери розділювали методом препаративної високоефективної рідинної во хроматографії з оберненою фазою (ацетонітрил/вода) з одержанням чистої 27 (0,02г, О0,04ммоль, 1595) та Е акрилових кислот (0,03г, О,04ммоль, 2090). 7 стереоіїзомер: Високоефективна рідинна хроматографія: К.-5,86 (Спосіб І). МО(ЕЗ5І): маса, обчислена для СоБНІвСізМ»О»д, 512,01; знайдене т/2 513,0 (МАНІ. ІН ЯМР (5оОМгГц,
СОСІз): 7,48 (рг 8, 1Н), 7,43 (в, 2Н), 7,38-7,36 (т, 1Н), 7,32-7,31 (т, 2Н), 7,06 (в, 1Н), 6,75 (а, 9-8,5Гц, 1Н), 6,69 (в, 1Н), 6,68 (й, 9У-8,2Гц, 2Н), 5,99 (в, 2Н). 65 Приклад 123
ХХ, -М с М» он о -и
СТ ь є Кі (
Е)-3-(5-бензої|1,3|діоксол-5-іл-1-(2,5-дихлоро-феніл)-1Н-піразол-3-іл|-2-(З-хлоро-феніл)-акрилова кислота.
Високоефективна рідинна хроматографія: К,-4,82 (Спосіб І). М5(Е5І): маса, обчислена для Со5Ні5СіІзМаО», 512,0; знайдене т/2 513 МАНІ". "Н ЯМР (500МГЦц, СОСІв): 8,05 (в, 1Н), 7,43-7,34 (т, ЗН), 7,26-7,24 (т, 4Н), 8,65 (9, 9-8,5ГцЦ, 1Н), 6,45-6,43 (т, 2Н), 5,93 (в, 2Н), 5,49 (в, 1Н).
Приклад 124 тех еМ
М ан ти о шко
С сі с мен СІ о (Е)-2-(3,4-дихлоро-феніл)-3-(5-(3,4-дихлоро-феніл)-1-(4-метокси-феніл)-1Н-піразол-3З-іл|- акрилова кислота.
Високоефективна рідинна хроматографія: К,-6,22 (Спосіб І). М5(Е5І): маса, обчислена для Со5НівСіІМ2Оз, 531,99 знайдене т/2 532,9 МАН)". "Н ЯМР (5О0МГЦц, СОСІв): 8,09 (в, 1Н), 7,54 (а, 9-8,2Гц, ШУ), 7,47 (4, зо я-19Гц, Ну 7,33 (й, девгц, ТН), 721 (да, У- 82, Т9Гц, 1Н), 715 (в, 1Н), 7,14 (д, дн9ОГц, 2Н), 688 (а, 2-9,0Гц, 2Н), 6,83 (аа, 9-8,5, 2,2ГЦ, 1Н), 5,68 (8, 1Н), 3,83 (в, ЗН).
Приклад 125 (ее) (22) чний м і - ту шо У Оп - о «
З а й ші с с ; » (Е)-3-(5-бензої|1,3|)діоксол-5-іл-1-(4-етокси-феніл)-1Н-піразол-З3-іл|-2-(3-хлоро-феніл)-акрилова кислота.
Високоефективна рідинна хроматографія: К.-6,28 (Спосіб І). М5(Е5І): маса, обчислена для С27Н24СіІМ»ОрБ, 488,11; знайдене т/2 489,1 МАНІ". "Н ЯМР (5О00МГЦц, СОСІв): 8,09 (в, 1Н), 7,40-7,38 (т, ЗН), 7,26-7,23 (т, -І 1), 7,16 (а, 9-9,0Гц, 2), 6,85 (а, 9у-8,8Гц, 2), 6,68 (а, 9-7,9Гц, 1), 6,50 (аа, 9-7,9, 1,6Гц, 1Н), 6,45 (д, 9- 1,6ГЦ, 1Н), 5,93 (8, 2Н), 5,46 (в, 1Н), 4,03 (а, У-6,9ГцЦ, 2Н), 1,42 (І, 9-6,9Гц, ЗН). о Приклад 126 (ее) «Відновлення («в) се -» ! га щи СІ ' Б. ! й -Е н о Ск ік іме) 2-(3З-хлоро-феніл)-3-(5-(3,4-дихлоро-феніл)-1-(4-етокси-феніл)-1Н-піразол-З-іл|-пропіонова кислота. во До розчину 2-(3З-хлоро-феніл)-3-(5-(3,4-дихлоро-феніл)-1-(4-етокси-феніл)-1Н-піразол-3-іл|-акрилової кислоти (Приклад 108, Стадія В; 0,043г, О,0в84ммоль) у ЕЮН (5мл) додавали тозилгідразин (0,22г, 1,2ммоль). До світло-жовтого розчину додавали суміш МаОдАс (0,098г, 1,2ммоль) у воді (1мл). Утворену в результаті суміш нагрівали до 10022 протягом ночі, потім охолоджували до кімнатної температури, розводили водою (1Омл) та екстрагували СНЬСІ» (З3х1Омл). Об'єднані органічні шари осушували (М950,) і потім концентрували з 65 одержанням жовтого масла. Дане масло очищали методом препаративної високоефективної рідинної хроматографії з оберненою фазою (ацетонітрил/вода) з одержанням чистого алкану у вигляді безбарвного масла (1Омг, 2390). Тонкошарова хроматографія (силікагель, 9:1 СН 5СІ2/Меон): К0,43. Високоефективна рідинна хроматографія: К.-10,78 (Спосіб А). М5(Е5І): маса, обчислена для С 26На24СІзМ»Оз, 514,06; знайдене т/2 513 ІМ-НІ". "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІВ): 7,32-7,23 (т, 6БН), 7,14-7,10 (т, 2Н), 6,92-6,89 (т, 1Н), 6,88-6,85 (т, 2Н), 6,23 (в, 1Н), 4,03 (а, 9У-6,9Гц, 2Н), 4,04-4,00 (т, 1Н), 3,50 (аа, 9У-6,7, 14,7Гц, 1Н), 3,09 (аа, о 8,7, 14,7ГЦ, 1Н), 1,42 (ї, 9-7,0Гц, ЗН).
Сполуки Прикладів 127 та 128 були одержані згідно зі способами синтезу, що окреслені у Прикладі 126 та на
Схемі Н,
Приклад 127 с нта ан о ї
А
2-(3З-хлоро-феніл)-3-(1--2,5-дихлоро-феніл)-5-нафталін-2-іл-1Н-піразол-3-іл|-пропіонова кислота.
Високоефективна рідинна хроматографія: К.-4,77 (Спосіб В). МЕ(Е5І): маса, обчислена для СовНліоСізМ2О», 520,05; знайдене т/2 521/523 |МЕНІ. "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІв): 7,79-7,77 (т, 1Н), 7,73-7,68 (т, 2Н), 7,61-7,60 (т, 1Н), 7,48-7,46 (т, ЗН), 7,38-7,37 (т, 1Н), 7,31-7,26 (т, 4Н), 7,20 (да, 9-8,5, 1,8ГЦц, 1Н), 6,35 (5, 1Н), 4,16 (да, 2-8,3, 7,ОГцЦ, 1Н), 3,54 (аа, 9-14,8, 8,3Гц, 1Н), 3,19 (да, 9-14,8, 7,О0Гц, 1).
Приклад 128 с о мив ї-о м м З он
Де « " і г с со (22) 2-(3З-хлоро-феніл)-3-(1-(4-етокси-феніл)-5-нафталін-2-іл-1Н-піразол-3-іл|-пропіонова кислота.
Зо Високоефективна рідинна хроматографія: К,-5,07 (Спосіб А). М5(Е5І): маса, обчислена для С з0НоБСІМ»Оз, ї- 497,0; знайдене т/2 497,1 МАНІ. "Н ЯМР (500МГЦц, СОСІв): 7,80-7,78 (т, 1Н), 7,74-7,70 (т, ЗН), 7,50-7,48 (т, 2Н), 7,39 (в, 1Н), 7,28-7,26 (т, ЗН), 7,18-7,14 (т, ЗН), 6,80 (а, 9-8,8Гц, 2Н), 6,36 (в, 1Н), 4,16 (аа, -9,3, 6,0Гц, 71Н), 4,00 (а, 9-6,8Гц, 2Н), 3,58 (аа, 0О- 15,0, 9,3Гц, їн), 3,19 (аа, 0-15, 6,ОГЦ, тн), 1,40 « (Б У-6,8Гц, ЗН). З 70 Сполуки Прикладів 129-132 буйи одержані згідно зі способами синтезу, що окреслені на Схемі 0. с Приклад 129 ;з» (Одержанин тетразолів! "7 -І
Ге) Мих Мі ет и "ч со ий о сі (я й сі с» 5-4(5)-2-І5-(3,4-дихлоро-феніл)-1-(4-метокси-феніл)-1Н-піразол-З3-іл|-1-т-толіл-етил)-1Н-тетразол.
А. (5)-Н-(2-ціано-етил)-3-(5-(3,4-дихлоро-феніл)-1-(4-метокси-феніл)-1Н-піразол-З3-іл|-2-т-толіл-пропіонамід. 22 У З-горлу круглодонну колбу під атмосферою азоту вводили
Ге! (5)-3-І5-(3,4-дихлоро-феніл)-1-(4-метокси-феніл)-1Н-піразол-З-іл|-2-т-толіл пропіонову кислоту (Приклад 1; 5,0г, 9 Уммоль, 1,О0еквівал.), ЕОС (4,7г, 24,7ммоль, 2,беквівал.) та НОВТ (3,3г, 24,7ммоль, 2,5беквівал.). ко Додавали М,М-диметилформамід (5Омл) з наступним додаванням З-амінопропаннітрилу (1,9г, 24,7ммоль, 2,беквівал.) та діїзопропілетиламіну (б,бмл, 39,бммоль, 4,Оеквівал.). Дану реакційну суміш перемішували 60 протягом ночі, потім розводили етилацетатом (200мл), промивали 1М НС! (10Омл), водою (1ООмл), 1090 бікарбонатом натрію (100мл), водою (1ООмл) та розсолом (10Омл) і осушували (сульфат натрію). Потім розчинник вилучали під зниженим тиском з одержанням потрібного аміду (5,35г, 9995), котрий використовувався на наступній стадії без додаткової очистки. Високоефективна рідинна хроматографія: К.-7,89 (Спосіб А). М5(ЕЗ5І): маса, обчислена для С 29НовСі2М4О», 532,14; знайдене т/72 533,3 МАНІ. "ІН яЯМР (50оМГц, СОСІв): 7,31-7,30 бо (т, 2Н), 7,23 (5 9-7,4ГЦ, 1), 7,19 (рг 8, 1), 7,16-7,14 (т, ЗН), 7,10 (а, 9-7,4Гуц, їн), 6,91 (аа, 9-85,
2,2Гц, 1), 6,87 (а, 9-9,0Гц, 2Н), 6,20 (в, 1), 6,09 (5 9-6,0Гц, 1), 3,90 (аа, 9-9,0, 6,0ГЦ, 1Н), 3,82 (в,
ЗН), 3,56-3,50 (т, 2Н), 3,35-3,31 (т, 1Н), 3,08 (да, 9У-14,8, 6,0ГцЦ, 1Н), 2,53-2,46 (т, 2Н), 2,35 (в, ЗН).
В. 3-(5-4(5)-2-І5-(3,4-дихлоро-феніл)-1-(4-метокси-феніл)-1Н-піразол-З3-іл|-1-т-толіл-етил)-тетразол-1-іл)-пропіон ітрил.
З-горлу круглодонну колбу завантажували (5)-М-(2-ціано-етил)-3-(5-(3,4-дихлоро-феніл)-1-(4-метокси-феніл)-1Н-піразол-3-іл|-2-т-толіл-пропіонамідом (4,0г, 7,5ммоль, 1,0еквівал.) та трифенілфосфіном (4,91г, 18,8ммоль, 2,беквівал.) під атмосферою азоту. 7/0 Додавали ацетонітрил, і дану суміш перемішували при кімнатній температурі до повного розчинення усіх твердих речовин. Потім розчин охолоджували до 09С, і повільно додавали за допомогою шприця діїзопропіл азодикарбоксилат (3,79мл, 18,8ммоль, 2,беквівал.). Після перемішування результуючої суміші протягом 5 хвилин з допомогою шприця протягом 20 хвилин додавали триметилсиліл азид (З,Омл, 22,5ммоль, Зеквівал.). Дану реакційну суміш підігрівали до кімнатної температури та перемішували протягом 30 хвилин і потім перемішували 75 при 50227 протягом 14 годин. Дану суміш охолоджували до кімнатної температури, потім до 02С, і додавали розчин нітрилу натрію (б85мг) у воді (3,3мл). За 20 хвилин додавали розчин нітрату церію-амонію (5,5г) у воді (15,5мл), і результуючу суміш перемішували протягом ЗО хвилин. Потім дану суміш виливали у воду (200мл), і утворений в результаті розчин піддавали екстракції дихлорометаном (2х10Омл). Об'єднані екстракти промивали розсолом (100мл), осушували (Ма»5О)) та концентрували під зниженим тиском. Неочищений залишок піддавали очищенню методом флеш хроматографії (2595 етилацетат/дихлорометані) з одержанням потрібного захищеного тетразолу (2,1г, 5090). Високоефективна рідинна хроматографія: К.-8,18 (Спосіб А). М5(Е5І): маса, обчислена для С о29НоБСІоМ7О, 557,15; знайдене т/2 558,3 МАНІ. "Н ЯМР (5О00МГЦц, СОСІя): 7,30 (а, 9У-8,2Гц, 1Н), 7,28-71,25 (т, ЗН), 7,17-7,15 (т, ЗН), 7,06 (а, 9-9,0Гц, 2Н), 6,89-6,86 (т, ЗН), 6,24 (в, 1Н), 4,75 (аа, 3-10,2, 5,3ГЦ, 1Н), 4,45-443 (т, 2Н), 3,92 (да, 9-15,, 10,2ГЦ, 1Н), 3,83 (в, ЗН), 3,42 (да, 9-15,2, 53ГЦц, с
ЛН), 2,85-2,75 (т, 1Н), 2,53-2,49 (т, 1Н), 2,34 (в, ЗН). о б. 5-(5)-2-І5-(3,4-дихлоро-феніл)-1-(4-метокси-феніл)-1Н-піразол-3-іл|-1-т-толіл-етил)-1Н-тетразол.
До розчину 3-(5-4(5)-2-І5-(3,4-дихлоро-феніл)-1-(4-метокси-феніл)-1Н-піразол-З3-іл|-1-т-толіл-етил)-тетразол-1-іл)-пропіон ітрилу (1,5г, 2,7ммоль) у дихлорометані (25мл) додавали ОВУ (2,9мл, 18,9ммоль, 7,Оеквівал.), і дану суміш «І перемішували при кімнатній температурі протягом 48 годин. Додавали дихлорометан (200мл), і результуючу о суміш промивали 1М НС (2х100мл), потім водою (100мл), осушували (Ма»зО)) та концентрували під зниженим тиском. Неочищений залишок очищали методом флеш хроматографії (5095 дихлорометанілетилацетат) з с одержанням титульної сполуки (1,3г, 9595). Високоефективна рідинна хроматографія: МК /-5,31 (Спосіб А). Ф
МУ5(ЕЗІ): маса, обчислена для С 26Но»СіоМеО, 504,12; знайдене т/2 505,3 МЕНІ". ІН яЯМР (50оМГц, СОСІ»в): 7,32 (а, 9-82ГЦ, 1), 7,28-7,24 (т, ЗН), 7,21 (5 9-7,7Ггц, 1), 7,15 (а, 9-8,8Гц, 2), 7,08 (а, 9-7,7Гц, ї- 1Н), 6,95-6,94 (т, ЗН), 6,88 (ад, 9-8,5, 2,2ГцЦ, 1Н), 6,18 (в, 1Н), 4,85 (да, 9-9,0, 3,6ГЦ, 1Н), 3,86 (в, ЗН), 3,58 (ад, 9-14,8, 8,5Гц, 1Н), 3,42 (да, 9-15,4, 3,6ГЦ, 1Н), 2,31 (в, ЗН).
Приклад 130 « ю (одержання тетразолів) - в . » п м-х л- в 5 - Я є
С М. .МН се) СІ М со 5-(2-І5-(3,4-дихлоро-феніл)-1-(4-метокси-феніл)-1Н-піразол-3-іл|-1-т-толіл-етил)-1Н-тетразол. ав) 20 А. 3-І5-(3,4-дихлоро-феніл)-1-(4-метокси-феніл)-1Н-піразол-3-іл|-2-т-толіл-пропіонітрил.
Їх До розчину натрій біс(триметилсиліл)аміду (14,0мл, 1,0М розчин у ТНЕ, 1,Оеквівал.) у тетрагідрофурані (56,Омл) при 02С додавали З-метилбензил ціанід (1,84г, 14,Оммоль, 1,беквівал.). Дану суміш перемішували при ес протягом Зо хвилин, потім додавали до розчину
З-бромометил-5-(3,4-дихлоро-феніл)-1-(4-метокси-феніл)-1Н-піразолу (одержаного як у Способі 1; 5,78г, 14 Оммоль, 1,Оеквівал.) у тетрагідрофурані (56б,0мл) і перемішували протягом 2 годин. Дану реакцію гасили
ГФ) насиченим водним розчином хлориду амонію (10,Омл), і утворену в результаті суміш розводили водою (200мл) з та екстрагували діетиловим ефіром (2х10Омл). Поєднані екстракти осушували (Ма»зО)) та концентрували під зниженим тиском. Неочищений матеріал піддавали очищенню методом флеш хроматографії (2590 во етилацетат/гексани) з одержанням титульної проміжної сполуки (2,76бг, 43905). Високоефективна рідинна хроматографія: К.-13,44 (Спосіб б). М5(Е51І): маса, обчислена для С ов6На»4Сі»М5О, 461,11; знайдене т/2 462,0
ІМАНІ". "Но ЯМР (500МГЦц, СОСІв): 7,36 (а, 9-1,9гц, їн), 7,33 (а, 9У-8,2Гц, 1), 7,28 (5 9У-7,4Гц, 1), 7,24 (5, 1), 7,23-7,21 (т, 1), 7,18 (а, 9-8,8Гц, 2Н), 7,19-7,16 (т, 1Н), 6,95 (аа, о-8,5, 2,2Гц, 1), 6,89 (а, -8,8ГЦ, 2Н), 6,42 (в, 1Н), 4,22 (аа, - 9,6, 6,0Гц, 1Н), 3,83 (8, ЗН), 3,30-3,21 (т, 2Н), 2,38 (в, ЗН). в5 В. 5-(2-І5-(3,4-дихлоро-феніл)-1-(4-метокси-феніл)-1Н-піразол-3-іл|-1-т-толіл-етил)-1Н-тетразол.
У 48-мл автоклав (Спетаіавзв) уводили М,М-диметилформамід (25,Омл),
3-І5-(3,4-дихлоро-феніл)-1-(4-метокси-феніл)-1Н-піразол-З3-іл|-2-т-толіл-пропіонітрил (2,76г, 5,97ммоль, 1,0еквівал.), хлорид амонію (1,58г, 29,8ммоль, 5,О0еквівал.) та азид натрію (1,94г, 29,8ммоль, 5,Оеквівал.).
Автоклав з загвинчуваною кришкою герметизували і потім помішували на масляну баню з температурою 902 на 48 годин. Потім реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, величину її рН встановлювали за допомогою мурашиної кислоти, розводили водою (100мл) та екстрагували етилацетатом (З3х5Омл). Об'єднані екстракти промивали водою (Зх5Омл), потім розсолом (5Омл), осушували (Ма»5О)) та концентрували під зниженим тиском. Неочищений матеріал піддавали очищенню методом флеш хроматографії (590 метанол/дихлорометані) з одержанням титульної сполуки (1,9г, 6395). Високоефективна рідинна хроматографія: 70 Рч-3,09 (Спосіб А). М5(Е5І): маса, обчислена для С »о26Но»Сі»МеО, 504,12; знайдене т/2 505,1 (МЕНІ. ІН яЯМР (50О0МГц, ОМ5О-ав): 7,57 (а, 9-8,5Гц, 1), 7,41 (а, 0-2,2ГЦ, 1), 7,23-7,16 (т, ЗН), 7,09-7,07 (т, ЗН), 7,01 (аа, 0-8,5, 2,2Гц, 1Н), 6,96 (а, 9-9,0Гц, 2Н), 6,46 (в, 1Н), 4,86 (аа, 9- 9,0, 6,0ГцЦ, 1Н), 3,77 (в, ЗН), 3,62 (ад, 9-14,8, 9,3Гц, 1Н), 3,35 (да, 9-14,8, 6,6Гц, 1Н), 2,28 (в, ЗН).
Приклад 131 -о
Фе -М хі я-к але і "М м" с і р: Н цк 5-(К)-2-І5-(3,4-дихлоро-феніл)-1-(4-метокси-феніл)-1Н-піразол-З3-іл|-1-т-толіл-етил)-1Н-тетразол. с
Дана сполука одержувалась методом хроматографічного розщеплення (хіральна високоефективна рідинна (3 хроматографія) двох зазначених енантіомерів (Спосіб С) із рацемічної суміші, що одержувалась у Прикладі 130.
Високоефективна рідинна хроматографія: Б.-5,31 (Спосіб А). МО(Е8І): маса, обчислена для С овНооСі»МсО, 504,12; знайдене т/2 505,3 МАНІ. "Н ЯМР (БО0МГц, ОМ8О-йв): 7,32 (а, 9-8,2Гц, 1Н), 7,28-7,26 (т, ЗН), « зо 721 (фо 9-7,7гц, тн), 7,15 (а, У-8,8гц, 2Н), 7,08 (а, 9-7,7гц, 1Н), 6,94 (т, ЗН), 6,88 (ай, 9-8,5, 2,2Гуц, 1Н), 6,18 (в, 1Н), 4,85 (аа, 9-9,0, З,6ГЦ, ІН), 3,86 (в, ЗН), 3,58 (ад, У-14,8, 8,5Гц, 1Н), 3,42 (аа, 9-154,. Ф 3,6ГЦ, 1Н), 2,31 (в, ЗН). с
Приклад 132 (22) зак і - «КК я
З - пу «
Мар Н -о с 5-(2-(5-бензо|1,3)діоксол-5-іл-1-(2,5-дихлоро-феніл)-1Н-піразол-3-іл|-1-(З-хлоро-феніл)-етил|-1Н-тетразол. з Ця сполука була одержана за способом, що описаний у Прикладі 130, де замість
З-бромометил-5-(3,4-дихлоро-феніл)-1-(4-метокси-феніл)-1Н-піразолу на стадії А використовувався 5-бензо|1,3)діоксол-5-іл-3-бромомметил-1-(2,5-дихлоро-феніл)-1Н-піразол (одержаний як у Способі 1). -1 75 Високоефективна рідинна хроматографія: К,-5,21 (Спосіб А). М5(Е5І): маса, обчислена для С »25Н.7СІзМеО», 538,05; знайдене т/2 539,0 МАНІ. "Н ЯМР (5О00МГЦц, СОСІв): 7,46-7,41 (т, 2Н), 7,32 (9, 9-2,2ГЦц, 1Н), се) 7,26-7,23 (т, 2Н), 7,14-7,04 (т, 2Н), 6,70 (а, 2-7,9Гц, 1), 6,57 (да, 9-8,2, 1,9Гц, 1Н), 6,54 (а, 9-1,6Гц, со 1Н), 6,17 (Бг 5, 1Н), 5,96 (в, 1Н), 5,02 (да, 9У-8,5, 44Гц, 1Н), 3,60 (ад, 9-15,1, 8,8Гц, 1Н), 3,48 (да, 9-15,1, 4, 4ГцЦ, 1Н).
Сполуки Прикладів 133 та 134 були одержані згідно зі способами синтезу, що окреслені на Схемі У. (ав) Приклад133 ї» (Ефір-арнлування) а сі «ОТО
Ф) й он з а : в о, бо с щ- ! 3-І5-(3,4-дихлоро-феніл)-1-(2,4-дихлоро-феніл)-1Н-піразол-3-іл|-2--3-диметиламіно-феніл)-пропіонова кислота. 65 А. 6-(3,4-дихлоро-феніл)-6-гідрокси-4-оксо-гекс-5-енова кислота, біс-літієва сіль.
У З-горлу колбу під атмосферою азоту вводили діетиловий ефір (120мл) та літій біс(триметилсиліл)амід
(10,0г, 59,9ммоль, 2,Оеквівал.). Дану суспензію охолоджували до -782С, потім по краплях додавали розчин 1-(3,4-дихлоро-феніл)-етанону (11,3г, 59,У9ммоль, 2,Оеквівал.) у діетиловому ефірі (120мл). Дану суміш перемішували при -782С протягом 30 хвилин, потім по краплях додавали розчин сукцинового ангідриду (З,Ог, 29,9ммоль, 1,Оеквівал.) в діетиловому ефірі (бОмл). Дану реакційну суміш перемішували при -782С протягом 1 години, потім підігрівали до кімнатної температури та перемішували протягом 16 годин. Утворений в результаті осад відфільтровували, промивали діетиловим ефіром (2хбОмл) та висушували з одержанням жовтого порошку (9,48г, 9990), котрий застосовувався на наступній стадії без очищення або аналізу.
В. 3-(5-(3,4-дихлоро-феніл)-1-(2,4-дихлоро-феніл)-1Н-піразол-3-іл|-пропіонова кислота.
У круглодонну колбу під атмосферою азоту вводили біс-літієву сіль 6-(3,4-дихлоро-феніл)-6-гідрокси-4-оксо-гекс-5-енової Кислоти (9,48г, 31,3мМмоль, 1,беквівал.), 2,4-дихлоро-феніл гідразингідрохлорид (6,6бг, З1,3ммоль, 1,Оеквівал.) та БЕН (250мл). Дану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 24 годин. Розчинник вилучали, і неочищений залишок розподіляли між 595 НСІ та діетиловим ефіром (кожної речовини по 200мл). Шари розділяли, і водний шар 75 екстрагували діетиловим ефіром (2х10О0мл). Об'єднані органічнв шари промивали водою (1О0Омл), потім розсолом (10Омл), осушували (Ма»5О)) та концентрували під зниженим тиском. Очищення методом флеш хроматографії (2595 етилацетат/дихлорометані) дало титульну проміжну сполуку (4,5г, 3395). Високоефективна рідинна хроматографія: К,-3,4 (Спосіб А). М5(Е5І): маса, обчислена для С8Н412СіАМ»О», 427,97; знайдене т/7 429/431 МАНІ. "Н ЯМР (500МГЦц, ОМ5О-йв): 12,20 (Бг 5, 1), 7,82 (а, 9-2,2Гц, 1), 7,68 (а, У-8,5Гц, МН), 7,61-7,59 (т, 2Н), 7,50 (а, 0-22Гц, 1Н), 7,05 (аа, 9-8,2, 1,9ГЦ, 1Н), 6,73 (в, ЗН), 2,88 (5 9У-7,4Гц, 2Н), 2,64 (І, 9-7 4Гц, 2Н).
С. 3-(5-(3,4-дихлоро-феніл)-1-(2,4-дихлоро-феніл)-1Н-піразол-З3-іл|-пропіонова кислота, трет-бутиловий ефір.
У З-горлу круглодонну колбу, обладнану повітряним холодильником, під атмосферою азоту уводили 3-І5-(3,4-дихлоро-феніл)-1-(2,4-дихлоро-феніл)-1Н-піразол-3-іл|-пропіонову кислоту (1,Ог, 2,3ммоль, Є 1,Оеквівал.) та толуол (2З3мл). Дану суміш нагрівали до 809С, потім по краплях додавали о
М,М-диметил-ди-трет-бутилацеталь (2,36бг, 11,б6ммоль, 5,Оеквівал.) (у чистому вигляді). Дану реакційну суміш нагрівали при 802С протягом 1 години, потім додатково вводили М,М-диметил-ди-трет-бутилацетапь (2,36Гг, 11,бммоль, 5,Оеквівал.). Цю суміш перемішували при 802С протягом 2 годин, потім охолоджували до кімнатної температури та розподіляли поміж водою (100мл) та ефіром (100мл). Органічний шар промивали 1М З гідроксидом натрію (5О0мл), водою (5Омл), потім розсолом (50мл), осушували (Ма»5О)) і концентрували під «3 зниженим тиском. Неочищений матеріал очищали методом флеш хроматографії (2095 етилацетат/гексани) з одержанням потрібного ефіру (1,1г, 29995). Високоефективна рідинна хроматографія: К.-3,59 (Спосіб А). со
М5(ЕЗІ): маса, обчислена для СооНооСіІ,М»О», 484,03; знайдене т/: 485,0 (МАНІ. ІН ЯМР (50О0МГц, ОМО-йв): Ге») 7,81 (а, 9-2,2Гу, 71), 7,65 (й, 9-8,5ГЦ, 1), 7,61-7,59 (т, 2Н), 7,48 (й, 9-2,2Гц, 71), 7,05 (ад, 9-82, 1,9Гц, 1), 6,71 (в, 1Н), 2,87 (ї, 9-7 ,4Гц, 2Н), 2,61 (ї, 9-7 4Гц, 2Н), 1,38 (в, 9Н). - 0. 3-(5-(3,4-дихлоро-феніл)-1-(2,4-дихлоро-феніл)-1Н-піразол-3-іл|-2-(3-диметиламіно-феніл)-пропіонова кислота, трет-бутиловий ефір. До суміші паладій (1) ацетату (Змг, 5МОЛлЬ.Оо), 2-дициклогексилфосфіно-2-(М,М-диметиламіно)біфенілу (1Омг, бБмоль.Ую) та літій біс(триметилсиліл)аміду « (0,55мл, О,55ммоль, 1, Теквівал., 1,0М розчин у тетрагідрофурані) у толуолі (О0,бмл) під атмосферою азоту при 7 70 температурі -10965 додавали розчин трет-бутилового ефіру с 3-І5-(3,4-дихлоро-феніл)-1-(2,4-дихлоро-феніл)-1Н-піразол-3-іл|-пропіонової кислоти (243мг, О,5Оммоль, :з» 1,беквівал.) у толуолі (1, О0мл). Дану суміш перемішували при -1092С7 протягом 10 хвилин, потім додавали (3-бромо-феніл)-диметил-амін (42мг, 0,21ммоль, 0,4Ббеквівал.) у толуолі (0О0,бмл). Результуючий розчин 415 підігрівали до кімнатної температури, потім нагрівали до 802С протягом З годин. Дану реакційну суміш -1 охолоджували до кімнатної температури, і реакцію гасили насиченим водним розчином хлориду амонію (1,Омл).
Додавали воду (10,О0мл), і утворену в результаті суміш екстрагували діетиловим ефіром (2х1Омл). Об'єднані се) екстракти промивали розсолом (1Омл), осушували (Ма»5О),) та концентрували під зниженим тиском. Неочищений со матеріал піддавали очищенню методом високоефективної рідинної хроматографії з оберненою фазою з 5р одержанням потрібного ефіру арилоцтової кислоти (20мг, 1695). МЕ(Е5І): маса, обчислена для С з0НооСі,МазО», о 603,10; знайдене т/2, 604,1 МАНІ".
Та» Е. 3-І5-(3,4-дихлоро-феніл)-1-(2,4-дихлоро-феніл)-1Н-піразол-3-іл|-2-(3-диметиламіно-феніл)-пропіонова кислота.
Трет-бутиловий ефір 5Бо /З-(9-(3,4-дихлоро-феніл)-1-(2,4-дихлоро-феніл)-1Н-піразол-3-ілІ|-2-(3-диметиламіно-феніл)-пропіонової кислоти (20мг, О,0Зммоль) розчиняли у 1:1 трифторооцтова кислота/дихлорометані (1,0мл) та перемішували протягом 2
Ф) годин. Дану реакційну суміш концентрували під зниженим тиском, і неочищений залишок розчиняли у 1:1 ко ацетонітрил/вода (2,О0мл). Розчин піддавали ліофілізації з одержанням титульної сполуки (18мг, 29996).
Високоефективна рідинна хроматографія: К,-2,60 (Спосіб В). М5(Е5І): маса, обчислена для С »26Н»їСіІМз3О», 6о 547,04; знайдене т/2 548/550 МАНІ". "Н ЯМР (500МГц, ОМ8О-йв): 7,81 (9, 9-1,9Гц, 1), 7,60-7,58 (т, ЗН), 7,45 (а, 0-22ГЦ, 1), 7,18 (5 9-7,9Гц, 1), 7,02 (аа, 9-8,5, 2,2ГЦ, 71), 6,78 (т, ЗН), 6,64 (в, 1Н), 3,96 (аа, о-8,8, 6,6Гц, 1Н), 3,36 (аа, 9У-15,1, 9,0Гц, 1Н), 2,93 (ад, У-15,1, 6,6ГцЦ, 1Н), 2,91 (в, 6Н).
Приклад 134 б5 т - їз он
Фе : «є о а х 3-І5-(3,4-дихлоро-феніл)-1-(2,4-дихлоро-феніл)-1Н-піразол-З-іл|-2-хінолін-8-іл-пропіонова кислота.
Титульна сполука була одержана як описано у Прикладі 133, де замість (3-бромо-феніл)-диметил-аміну на
Стадії ЮО був використаний 8-бромо-хінолін. Високоефективна рідинна хроматографія: К.-2,99 (Спосіб В).
М5(ЕЗ1І): маса, обчислена для С27Н.7СіІ/МаО», 555, 01; знайдене т/2, 556,1 МАНІ".
Сполуки Прикладів 135-138 були одержані згідно зі способами синтезу, що окреслені на Схемі І.
Приклад 135 що лк т щу 8-К в
С " я
Го сч о 513-(5-(3,4-дихлоро-феніл)-1-(4-метокси-феніл)-1Н-піразол-3-іл|-2-т-толіл-пропілсульфаніл)-1Н-П1,2,4|-триа зол.
А. 3-І5-(3,4-дихлоро-феніл)-1-(4-метокси-феніл)-1Н-піразол-З3-іл|-2-т-толіл-пропан-1-ол.
У З-горлу круглодонну колбу, наповнену азотом, уводили етиловий ефір «Ж 3-І5-(3,4-дихлоро-феніл)-1-(4-метокси-феніл)-1Н-піразол-3 -іл|-2-т-толіл-пропіонової кислоти (дивись Спосіб 2, продукт перед гідролізом; 798мг, 1,57ммоль, 1,0еквівал.) та тетррагідрофуран (б, Омл). Дану суміш о охолоджували до -782С, потім по краплях додавали алюміній діїззобутил гідрид (4,7мл, 1,0М розчин у ее) тетрагідрофурані). Дану реакційну суміш перемішували при -782С протягом 30 хвилин, потім підігрівали до кімнатної температури та перемішували протягом 1 години. Потім дану суміш повільно виливали у насичений Ф водний розчин солі Рошеля (КосПпейПйе) (5Омл). Додавали діетиловий ефір (5Омл), і результуючу суміш - перемішували протягом З годин. Органічний шар осушували (Ма»5О)) та концентрували під зниженим тиском з одержанням 732мг потрібного спирту, котрий використовувався на наступній стадії без очистки.
В. 3-(3-бромо-2-т-толіл-пропіл)-5-(3,4-дихлоро-феніл)-1-(4-метокси-феніл)-1Н-піразол. «
У 3-горлу круглодонну колбу вводили трибромід фосфору (599мг, 2,77ммоль, 1,беквівал.) та дихлорометан (1Омл). Дану суміш охолоджували до ес, потім додавали розчин - с 3-І5-(3,4-дихлоро-феніл)-1-(4-метокси-феніл)-1Н-піразол-3-іл|-2-т-толіл-пропан-1-олу (69Омг, 1,4в8ммоль, м 1,йеквівал.) у дихлорометані (3,0мл). Дану реакційну суміш підігрівали до кімнатної температури, потім я перемішували протягом 16 годин. Результуючу суміш завантажували безпосередньо у силікагелеву колонку та очищали методом хроматографії (2595 етилацетат/гексани) з одержанням потрібного броміду (48Омг, 6190).
Високоефективна рідинна хроматографія: К.,-3,80 (Спосіб В). М5(Е5І): маса, обчислена для С »26НозВгСіІ»М»О, і 528,04; знайдене т/2, 529,0 МАНІ". со с. 5-(3-І5-(3,4-дихлоро-феніл)-1-(4-метокси-феніл)-1Н-піразол-3-іл|-2-т-толіл-пропілсульфаніл)-1Н-(1,2,4|-триазол. со До суспензії гідриду натрію (4,Омг, 60905 дисперсія у маслі) у М,М-диметилформаміді (1,0мл) при 09 додавали о 20 розчин 2Н-(11,2,Агриазол-3З-тіолу (10,0мг, 0,їммоль, 1,1еквівал.) у М,М-диметилформаміді (1,0мл). Дану суміш перемішували при бе протягом Зо хвилин, потім додавали розчин
Т» 3-(3-бромо-2-т-толіл-пропіл)-5-(3,4-дихлоро-феніл)-1-(4-метокси-феніл)-1Н-піразолу (48мг, О,боммоль, 1,беквівал.) у М,М-диметилформаміді (1,0мл). Дану реакційну суміш доводили до кімнатної температури і потім перемішували протягом 2 годин. Реакцію гасили насиченим водним хлоридом амонію (1,0мл), і утворену в результаті суміш розводили водою (10,Омл) та екстрагували етилацетатом (З3х1Омл). Об'єднані органічні шари
ГФ) промивали водою (1Омл), потім розсолом (1Омл), осушували (Ма»5О)) та концентрували під зниженим тиском.
Неочищений залишок очищали методом високоефективної рідинної хроматографії з оберненою фазою з по одержанням титульної сполуки (ЗОмг, 8090). Високоефективна рідинна хроматографія: К /-3,26 (Спосіб В).
М5(ЕЗІ): маса, обчислена для СовНовСіМБО5, 549,12; знайдене т/2 550,1 МАНІ". ІН ЯМР (50о0МГц, ОМ5О-ав): бо 8,32 (рг 85, 1Н), 7,50 (а, 9-8,4Гу, 71), 7,35 (а, 9-2,1гу, 1), 7,07-7,04 (т, 5Н), 6,95 (да, 9-84, 21ГЦ, 2Н), 6,89 (а, 9-9,0ГцЦ, 2Н), 6,31 (85, 1Н), 3,70 (в, ЗН), 3,48 (аа, о-12,9, 6,3Гц, тн), 3,36 (аа, 9-12,7, 8,2ГЦ, 1Н), 3,26 (т, 1Н), 3,07 (да, 9У-14,9, 6,4Гц, 1Н), 2,91 (ад, 9-14,9, 8,2ГцЦ, 1Н), 2,21 (в, ЗН).
Приклад 136 б5
"сх -М б в а А в М ро. " 5-ІЗ-(1,5-ди-р-толіл-ТН-піразол-З3-іл)-2-т-толіл-пропан-1-сульфініл|-АН-1,2,)гриазол.
До холодного (02С, льодяна баня) розчину 5-ІЗ-(1,5-ди-р-толіл-ІН-піразол-3-іл)-2-т-толіл-пропілсульфаніл|- ІН-1,2,гтриазолу (177мг, О,37ммоль, 1,беквівал.) (одержаного шляхом заміни етилового ефіру 75. З-(5-(3,4-дихлоро-феніл)-1-(4-метокси-феніл)-1Н-піразол-З-іл|-2-т-толіл-пропіонової кислоти на Стадії А
Прикладу 135 на етиловий ефір 3-(1,5-ди-р-толіл-1Н-піразол-3-іл)-2-т-толіл-пропіонової кислоти (дивись Спосіб 2, продукт перед гідролізом) у дихлорометані (2,0мл) додавали З-хлоропероксибензойну кислоту (З9Омг, 0,41ммоль, 1,1еквівал.). Дану реакційну суміш перемішували при 02С протягом 15 хвилин, перемішували при 402С протягом 1 години, і потім охолоджували до кімнатної температури та перемішували протягом 16 годин.
Розчинник випарювали під зниженим тиском, і неочищений матеріал очищали методом високоефективної рвдинної хроматографії з оберненою фазою з одержанням потрібного сульфініл триазолу (165мг, 90905).
Високоефективна рідинна хроматографія: К.-2,88 (Спосіб В). М5(Е5І): маса, обчислена для С 29НооСіМ5БОБ, 495,21; знайдене т/2 496,2 МАНІ. "Н ЯМР (5О00МГЦц, ОМ5О-йв): 8,79 (з, 1Н), 7,00-7,23 (т, 12Н), 6,30 (в, 0О,5Н), 6,14 (в, 0,5Н), 3,81 (аа, 2-12,5, 3,7Гц, 0,5), 3,72 (ад, ю-12,9, 7,0Гц, 0,5Н), 3,37-3,60 (т, 1,58), С 3,28-3,25 (т, 0,5Н), 2,97-3,15 (т, 2,0Н), 2,31-2,27 (т, 9Н). о
Приклад 137 сх 7 7 мит, ой о -- 7 с о, й і - 5-ІЗ-(1,5-ди-р-толіл-ІН-піразол-З3-іл)-2-т-толіл-пропан-1-сульфоніл|-1Н-(1,2,4гриазол.
У колбу завантажували «4, 5-ІЗ-(1,5-ди-р-толіл-ІН-піразол-3-іл)-2-т-толіл-пропан-1-сульфініл|-1Н-(1,2,4)триазол (Приклад 136; 25Ммг, 0,05ммоль), пероксид водню (0,15мл, 3095 водний розчин) та оцтову кислоту (0,1мл). Дану суміш нагрівали при - с 502 протягом 24 годин і потім охолоджували. Для розчинення утвореного осаду додавали метанол (0,5мл) та "» М,М-диметилформамід (0,5мл). Потім даний розчин піддавали прямому очищенню методом хроматографії з " оберненою фазою з одержанням титульної сполуки (24мг, 9595). Високоефективна рідинна хроматографія:
В-2,97 (Спосіб В). М5(ЕЗ5І): маса, обчислена для СооНооСіоМ5О28, 511,20; знайдене т/: 512,2 |МЕАНІ. "Н ЯМР (БООМГЦ, ОМ5О-йв): 14,87 (рг 8. 1), 8,72 (в, 1Н), 7,18 (а, У-8,2Гц, 2Н), 7,13 (й, У-8,0Гц, 2), 7,08 (а,
Ше У-7,0ГЦ, 7), 7,07-7,04 (т, ЗН), 7,01-6,99 (т, ЗН), 6,95 (а, 9-7,4ГЦ, 1Н), 6,15 (в, 1Н), 3,91 (а, 9У-6,6Гц,
Ге) 2Н), 3,52-3,49 (т, 1), 3,08 (да, 9-14,7, 7,6Гц, 1), 2,91 (ад, ю-14,5, 74ГЦ, 1Н), 2,31 (в, ЗН), 2,27 (в,
ЗН), 2,23 (8, ЗН). со Приклад 138 а то -» -М о М
М се г ши 8-6
Е н (Ф, сі ко СІ во 5-4(5)-3-І5-(3,4-дихлоро-феніл)-1-(4-метокси-феніл)-1Н-піразол-З3-іл|-2-т-толіл-пропан-1-сульфоніл)-1Н-(1,2 «Ягриазол.
Титульна сполука була одержана як окреслено у Прикладі 137, де замість етилового ефіру рацемічної 3-І5-(3,4-дихлоро-феніл)-1-(4-метокси-феніл)-1Н-піразол-3-іл|-2-т-толіл-пропіонової кислоти на Стадії А був використаний З енантіомер етилового ефіру бБ /3-(5-(3,4-дихлоро-феніл)-1-(4-метокси-феніл)-1Н-піразол-3-іл|-2-т-толіл пропіонової кислоти (одержаний шляхом хірального розщеплення ефіру, отриманого у Способі 2). Високоефективна рідинна хроматографія: К /-2,94
(Спосіб В). МЕО(Е51І): маса, обчислена для СовНовСіоМ5О85, 581,11; знайдене т/: 582,3 МАНІ". ІН яЯМР (5оОМгГц,
ОМ5О-ав): 14,87 (рг 85, 1Н), 8,72 (в, 1Н), 7,58 (а, 9-8,5Гц, 1), 7,43 (а, 9-2,2Гц, 1), 7,14 (а, ю9-9,0Гц, 2Н), 7,08 (а, 0-7,4ГЦ, 71Н), 6,96-7,04 (т, 6ЄН), 6,36 (в, 1Н), 3,92 (а, 9-6,3ГЦц, 2Н), 3,78 (в, ЗН), 3,53-3,50 (т, 1Н), 3,09 (аа, 9У-14,5, 7,4Гц, 1Н), 2,92 (аа, 9-14,5, 7,7Гц, 1Н), 2,23 (в, ЗН).
Приклад 139 ще чи он пет и (с р с ь 4 19 3-І5-(3,4-дихлоро-феніл)-1-(4-метокси-феніл-1Н-піразол-3-іл|-2-фторо-2-т-толіл-пропіонова кислота.
А. 3-І5-(3,4-дихлоро-феніл)-!-(4-метокси-феніл)-1Н-піразол-З3-іл|-2-фторо-2-т-толіл-пропіонова кислота, етиловий ефір.
До круглодонної колби, що містила літій біс(триметилсиліл)амід (0,47мл, 1,0М розчин у тетрагідрофурані) та тетрагідрофуран (1,5мл), під атмосферою азоту при температурі 09С додавали етиловий ефір 3-І5-(3,4-дихлоро-феніл)-1-(4-метокси-феніл)-1Н-піразол-З3-іл|-2-т-толіл пропіонової кислоти (Спосіб 2, продукт перед гідролізом; 200мг, 0,З39ммоль, 1,Оеквівал.) у тетрагідрофурані (1,5мл). Дану суміш перемішували при 09 протягом 1 години, потім додавали розчин султам-Е (109мг, О0,51ммоль, 1,5беквівал.) у тетрагідрофурані (1,5мл), і результуючий розчин перемішували при 02С протягом 2 годин. Дану реакцію гасили насиченим водним дв ХпОрИДоМ амонію (бБмл), і утворену в результаті суміш розводили водою (1Омл) та піддавали екстракції сч етилацетатом (2х1Омл). Поєднані екстракти промивали водою (1Омл), потім розсолом (1Омл), осушували (о) (Ма»зО)) та концентрували під зниженим тиском. Неочищений залишок очищали методом високоефективної рідинної хроматографії з оберненою фазою з одержанням потрібного альфа-фторо ефіру (164мг, 80965).
Високоефективна рідинна хроматографія: К.-3,66 (Спосіб В). М5(Е5І): маса, обчислена для С ов8НоБСі»ЕМ»2Оз, « зо 526,12; знайдене т/2 527,2 МАНІ.
В. 3-(5-(3,4-дихлоро-феніл)-1-(4-метокси-феніл-1Н-піразол-З3-іл|-2-фторо-2-т-толіл-пропіонова кислота. о
Титульна сполука була одержана як окреслено у Способі 2 (Схема А) шляхом гідролізу ефіру, описаного на со
Стадії А. Високоефективна рідинна хроматографія: К.-3,34. МО(Е5І): маса, обчислена для С 26Н2Сі»ЕМ»Оз, 498,09; знайдене т/2 499,1 МАНІ". "Н ЯМР (500МГЦц, ОМ5О-ав): 7,59 (9, 9-8,2Гц, 1Н), 7,45 (а, 9-1,9Гц, 1Н), о
Зв 7,38-7,36 (т, 2Н), 7,33 ( 9У-7,4Гц, 1), 7,21 (а, 9-71гц, 1), 7,17 (а, о-88Ггц, 2Н), 7,07 (аа, 98,2, р 1,9Гц, 1Н), 6,98 (а, У-8,8Гц, 2Н), 6,48 (в, 1Н), 3,77 (т, 1Н), 3,78 (в, ЗН), 3,42 (да, 9-17,0, 15,4ГцЦ, 1Н), 2,35 (в, ЗН).
Приклад 140 « "ав з с м, он
Од - й -І о 4-(1,5-ди-р-толіл-ТН-піразол-З3-іл)-3-т-толіл-масляна кислота. о А. 4-(1,5-ди-р-толіл-1Н-піразол-3-іл)-З-т-толіл-бутиронітрил. У склянку із загвинчуваною кришкою завантажували 3-(3-бромо-2-т-толіл-пропіл)-1,5-ди-р-толіл-ЯН-піразол (одержаний за способом Прикладу 567; ші ЗбОмг, 0О,б65ммоль, 1, Оеквівал.), ціанід натрію (1бОмг, З,Зммоль, 5,О0еквівал.) та М,М-диметилформамід (З,Омл).
ГТ» Склянку герметизували, і зазначену суміш нагрівали при 100 9С протягом 48 годин. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, розводили водою (1Омл) та піддавали екстракції діетиловим ефіром (3х1Омл). Поєднані екстракти промивали водою (4х1Омл), потім розсолом (1Омл), осушували (Ма»5О,) та Концентрували під зниженим тиском. Неочищений залишок очищали методом флеш хроматографії (2590 етилацетат/гексани) з одержанням потрібного нітрилу (171мг, 6590). МЕ(Е5І): маса, обчислена для С о6Но7Мз, о 405,22; знайдене т/л, 406,2 (МАНІ. їмо) В. 4-(1,5-ди-р-толіл-1Н-піразол-3-іл)-3-т-толіл-масляна кислота, метиловий ефір.
У колбу завантажували 4-(1,5-ди-р-толіл-1Н-піразол-З-іл)-3-т-толіл-бутиронітрил (1О0Омг, 0,24ммоль), 60 концентровану сірчану кислоту (1,5мл) та метанол (1,5мл). Дану суміш нагрівали зі зворотним холодильником протягом 24 годин. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, виливали у лід (20г) та нейтралізували насиченим бікарбонатом натрію. Утворений в результаті розчин піддавали екстракції діетиловим ефіром (Зх1Омл), і комбіновані органічні екстракти промивали водою (1Омл), потім розсолом (1Омл), осушували (Ма»зО)) та концентрували під зниженим тиском. Неочищений залишок очищали методом високоефективної 65 рідинної хроматографії з оберненою фазою з одержанням потрібного ефіру (8бмг, 82905). Високоефективна рідинна хроматографія: К.-3,43. (Спосіб В). М5(Е5І): маса, обчислена для С 29НзоМ2О», 438,23; знайдене т/7
439,2 МАНІ". "Н ЯМР (БООМГц, СОСІв): 7,19 (6 9-7,4ГЦ, 1Н), 7,01-7,13 (т, 1Н), 6,15 (в, 1Н), 3,56 (в, ЗН), 3,54-3,52 (т, 1Н), 3,11-3,08 (т, 2Н), 2,77-2,75 (т, 2Н), 2,36 (в, ЗН), 2,32 (в, 6Н). б. 4-(1,5-ди-р-толіл-1Н-піразол-3-іл)-3-т-толіл-масляна кислота.
Титульна сполука була синтезована за Способом 2 (Схема А) шляхом гідролізу ефіру, описаного на Стадії В.
Високоефективна рідинна хроматографія: К.-3,14. (Спосіб В). М5(Е5І): маса, обчислена для С о8НовМ2О», 424,22; знайдене т/2 425,8 МАНІ". "Н ЯМР (500МГЦц, ОМ5О-йв): 12,00 (рг 8, 1Н), 6,98-7,19 (т, 12Н), 6,23 (5, 1), 3,39-3,37 (т, 71Н), 3,00-2,87 (т, 2Н), 2,71 (да, 9-15,5, 5,6Гц, 1), 2,56 (аа, О-15,6, 94Гц, МН), 2,31 (в, ЗН), 2,27 (в, 6Н). 70 Приклад 141 а по мМ, он шани о си
Ган) 5-І5-(3,4-дихлоро-феніл)-1-(4-метокси-феніл)-1Н-піразол-3-іл|-4-т-толіл-пентанова кислота.
А. 3-(5-(3,4-дихлоро-феніл)-1-(4-метокси-феніл)-1Н-піразол-3-іл|-2-т-толіл-пропіональдегід.
У колбу, що містила 3-|5-(3,4-дихлоро-феніл)-1-(4-метокси-феніл)-1Н-піразол-3-іл|-2-т-толіл-пропан-1-ол (одержаний за способом Прикладу 67; 5Омг, 0,11ммоль, 1,Оеквівал.) та дихлорометан (2,Омл), однією порцією додавали реактив Дес-Мартіна (Оезв-Магіп) (89Умг, О0,21ммоль, 2,Оеквівал.). Дану реакційну суміш перемішували сч ов при кімнатній температурі протягом З0 хвилин, потім виливали у насичений водний бікарбонат натрію (5,Омл), що містив натрій тіосульфат пентагідрат (5,Оеквівал. відносно реактиву Дес-Мартіна). Потім результуючу суміш і) розводили дихлорометаном (3,0мл) та енергійно перемішували протягом 2 годин. Утворений в результаті органічний шар промивали водою (5,Омл), потім розсолом (5,О0мл), осушували (Ма»5О)) та концентрували під зниженим тиском з одержанням потрібного альдегіду, котрий використовувався на наступній стадії без очистки. «Е зо Ве-3,57. (Спосіб В). МЕ(ЕЗІ): маса, обчислена для СобНооСі»М2О», 464,11; знайдене т/з2 465,0 МАНІ".
В. 5-І5-(3,4-дихлоро-феніл)-1-(4-метокси-феніл)-1Н-піразол-З3-іл|-4-т-толіл-пент-2-енова кислота, о метиловий ефір. с
До суспензії гідриду натрію (ЗОмг, 6095 дисперсія у маслі) у тетрагідрофурані (1,5мл) при 09С додавали метил діетилфосфоноацетат (0,1Змл, 0,бО9ммоль, 1,0еквівал.) у чистому вигляді. Дану суміш перемішували при 02 Ф протягом Зо хвилин, потім додавали розчин - 3-(І5-(3,4-дихлоро-феніл)-1-(4-метокси-феніл)-1Н-піразол-З3-іл|-2-т-толіл-пропіональдегіду / (32Омг, О,б9ммоль, 1,беквівал.) у тетрагідрофурані (1,5мл). Реакційну суміш підігрівали до кімнатної температури та перемішували протягом 1 години. Дану реакцію гасили 2мл води, і утворену в результаті суміш розводили насиченим водним « хлоридом амонію (1Омл), потім піддавали екстракції діетиловим ефіром (З3х2О0мл). Комбіновані екстракти промивали водою (2Омл), потім розсолом (20мл), осушували (Ма»зО)) та концентрували під зниженим тиском. - с Неочищений матеріал очищали методом флеш хроматографії (2590 етилацетат/гексани) з одержанням и метилового ефіру (15Омг, 4595). Високоефективна рідинна хроматографія: К.-3,70. (Спосіб В). М5(Е5І): маса, ня обчислена для СооНовСі»М2Оз, 520,13; знайдене т/: 521,2 (МАНІ.
С. 0 5-І5-(3,4-дихлоро-феніл)-1-(4-метокси-феніл)-1Н-піразол-3-іл|-4-т-толіл-пентанова кислота, метиловий ефір. - У колбу, що містила етилацетат (1,О0мл), етанол (1,0мл) та каталітичну кількість нікелю Рені, додавали со метиловий ефір 5-І5-(3,4-дихлоро-феніл)-1-(4-метокси-феніл)-1Н-піразол-3-іл|-4-т-толіл-пент-2-енової кислоти (92мг, 0,17ммоль). Дану реакційну суміш перемішували під Но ("Татм) протягом 2 годин і потім фільтрували со через подушку із целіту СЕ! ІТЕФ). Фільтрат концентрували під зниженим тиском, і неочищений залишок очищали о 20 методом високоефективної рідинної хроматографії з оберненою фазою з одержанням потрібного ефіру (81мг, 9190). Високоефективна рідинна хроматографія: МК ,-3,68. (Спосіб В). М5(Е5І) маса, обчислена для ї» СооНовСі»МаОз, 522,15; знайдене т/2 523,3 МАНІ". 0. 5-І(5-(3,4-дихлоро-феніл)-1-(4-метокси-феніл-1Н-піразол-3-іл|-4-т-толіл-пентанова кислота.
Титульна сполука була одержана за Способом 2 (Схема А) шляхом гідролізу ефіру Стадії С. 22 Високоефективна рідинна хроматографія: Б,-10,60. (Спосіб А). МО(Е5І): маса, обчислена для С о8НовСіоМоОз,
ГФ) 508,13; знайдене т/2 509,0 МАНІ". "Н ЯМР (500МГЦц, ОМ5О-йв): 11,97 (рг 8, 1Н), 7,57 (а, 9-8,5Гц, 1Н), 7,44 кю (ай, 9-2,2Гц, 1), 7,19 (65 9-7,7Гц, 1), 7,15 (а, 9-9,0Гц, 2Н), 7,07-7,02 (т, 4Н), 6,96 (а, У-9,06Гц, 2Н), 6,42 (в, 1Н), 3,77 (в, ЗН), 2,92-2,89 (т, ЗН), 2,29 (в, ЗН), 2,00-1,99 (т, ЗН), 1,80-1,77 (т, 1Н).
Загальні експериментальні подробиці: 60 ЯМР спектри одержували на спектрометрі моделі Брукера (ВгиКег) ОРХЗОО (ЗО0ОМГц), ОРХ4А00О (400МГЦц) або
ОРХБОО (БО0МГЦ). Хімічні зсуви подані у млн у нижньому напрямі енергетичного спектра від тетраметилсиланового еталона. Формат "Н ЯМР даних, що наведені нижче, наступний: хімічний зсув (мультиплетність, константа взаємодії у у Гц, інтегрування). 65 ІЧ спектри одержували на спектрофотометрі типу 2000 ЕТІК Регкіп-ЕІтег.
Мас-спектри одержували на приладі типу Агілент (Адіїепі) серії 1100 М5О з використанням іонізації методом електростатичного розпилення (ЕЗІ), як зазначено, у позитивному або негативному режимі. "Обчислена маса" для молекулярної формули являє собою моноізотопну масу даної сполуки.
Тонкошарова хроматографія (ТС) проводилась з використанням пластинок з попередньо нанесеним покриттям із силікагелю 60 Е254 (розмір, 2,5Х7,5см; товщина, 250мкм). Продукти реакції визначались шляхом спостереження пластинок під УФ лампою (254нм).
Температури плавлення визначались за допомогою приладу ЕПІесігоїпегта! або капілярного приладу для визначення точки плавлення типу ТПотав-Ноомег і не коригувались.
Елементний аналіз проводився ОСТІ (Му/пенаї!, МУ). 70 Диференційна скануюча калориметрія (05С) проводилась на приладі МешШег-Тоіївдо ОС.
Високоефективна рідинна хроматографія з оберненою фазою (Спосіб К):
Колонка: 72ограх Есіїірве ХОВ-С8, 5мм, 4,6х150мм;
Швидкість потоку: 0,75мл/хвилину; Х-2208254нм;
Градієнт (ацетонітрил/вода): 1) 8,0 хвилин 1965-9995 ацетонітрилу 2) 10 хвилин 99965 ацетонітрилу.
Хіральна високоефективна рідинна хроматографія (Спосіб 5):
Колонка: СпПігаІсеІ АО, 0,46х25см;
Рухома фаза: 85:15 етанол/гексан;
Швидкість потоку: Тмл/хвилину; 5-22085254нм.
Хіральна високоефективна рідинна хроматографія (Спосіб Т):
Колонка: СпПігаІсеІ АО, 0,46х25см;
Рухома фаза: 85:15 етанол/гексан з 0,07905 ТЕА;
Швидкість потоку: Тмл/хвилину; 5-22085254нм. с
Високоефективна рідинна хроматографія з оберненою фазою (Спосіб М): о
Колонка: 2ограх Есіїірве ХОВ-С8, 5мкм, 4,6х150мм;
Швидкість потоку: 1,Омл/хвилину; 5,-200526бОнм;
Градієнт (вода/ацетонітрил): 1) 0,0 хвилин 7095-3090 ацетонітрилу «І 2) 15,0 хвилин 2095-8095 ацетонітрилу о
З) 24,0 хвилин 2095-8095 ацетонітрилу 4) 24,5 хвилин 7095-3095 ацетонітрилу (ее) 5) 30,0 хвилин 7095-3095 ацетонітрилу. (22)
Приклад 500 о і - п « - с 2-т-толіл-пент-4-иноїл хлорид. "» Стадія 1: 2-т-толіл-пент-4-инова кислота. " Висушена у печі 1л З-горла круглодонна колба була обладнана магнітною мішалкою, вводом для напуску Мо та термометром. Реакційну склянку завантажували 39,2мл (0,280моль) М,М-діїззопропіламіну та 250мл безводного ТНЕ. Даний розчин охолоджували до 02С, і додавали 112мл М-Виї і (2,5М у гексанах, 0,279моль). і Після розмішування протягом 30 хвилин реакційну суміш охолоджували до -78 С, і додавали розчин (се) т-толілоцтової кислоти (20,0г, 0,13Змоль) у 100мл безводного ТНЕ. За 30 хвилин по краплях додавали пропаргілбромід (8Оваг.9о у толуолі, 15,в8мл, 0,14бмоль). Після додавання реакційну суміш перемішували при
Со -18еС протягом 2 годин. Потім охолоджувальну баню вилучали, і реакційну суміш підігрівали до кімнатної (ав) 20 температури. Додавали насичений водний МНАСІ (150мл) з наступним додаванням 1М НСЇ до рнН-2, і дану суміш
ГТ» переносили у роздільну лійку з допомогою 200мл ЕАс. Шари відокремлювали, і органічний шар промивали
НО (1х100мл) та розсолом (1х100мл) і осушували над МазО,. Після фільтрації розчинники випарювали під зниженим тиском з одержанням коричневої твердої речовини. Даний продукт очищали шляхом рекристалізації із гарячого гексану з одержанням потрібної кислоти у вигляді блідо-коричневої кристалічної твердої речовини (19,5г, 7890). Високоефективна рідинна хроматографія: (Спосіб К): К,.-8,26 хвилин. М5(ЕБт): маса, обчислена (Ф) для С.42Н41205, 188,08; знайдене т/2 189,09 МАНІ". "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІв): 7,19-7,23 (т, 1Н), 7,08-7,11 (т,
ГІ ЗН), 3,79 (5 9У-9,9ГцЦ, 1), 2,92 (даа, О-16,6, 8,6, 2,5Гц, 2Н), 2,61 (дача, 9-16, 7,1, 2,5ГЦ, 1Н), 2,34 (в,
ЗН), 1,96 (Б, 9У-2,5Гц, 1Н). во Стадія 2: 2-т-толіл-пент-4-иноїл хлорид.
Висушена у печі 500-мл 1-горла круглодонна колба була обладнана магнітною мішалкою та вводом для напуску Мо. Реакційну склянку завантажували послідовно 1Зг (0,0б9моль) 2-т-толіл-пент-4-инової кислоти, 100мл СНоСІ» та О,1мл ОМЕ. До даної реакційної суміші по краплях додавали оксалілхлорид (7,Змл, 0,082моль).
Після додавання реакційну суміш перемішували протягом 4 годин. Розчинник та надлишкові реактиви вилучали де Шляхом випарювання під зниженим тиском з одержанням коричневого масла. Перегонка з колби у колбу під зниженим тиском (1672С/5тор) дала потрібний хлороангідрид у вигляді блідо-оранжевого масла (12,8г, 90965).
Високоефективна рідинна хроматографія (Спосіб К): ВЕ, метилового ефіру (гасіння у МеОН) - 9,35 хвилин. "Н
ЯМР (400МГц, СОСІв): 7,15-7,18 (т, 71Н), 7,08-7,11 (т, 2Н), 4,18 (5 9-7,5Гц, 71Н), 2,97 (ада, о-16,6, 8,6, 2,5Гц, 2Н), 2,61 (ада, 9У-16,6, 7,1, 2,5ГЦ, 1Н), 2,37 (в, ЗН), 2,03 (ї, 9-2,5Гц, 1Н).
Приклад 501 нії Хо 7 | Й о (5)-2-т-толіл-пент-4-инова кислота, 1-етоксикарбоніл-етиловий ефір.
Висушена у печі 1-л З-горла кругл о донна колба була обладнана магнітною мішалкою, гумовими діафрагмами та вводом для напуску М 5. Реакційна склянка завантажувалась через канюлю розчином 2-т-толіл-пент-4-иноїл хлориду із Прикладу 500, Стадія 2 (12,8г, 61,9ммоль) у З5Обмл толуолу. Потім до цієї суміші додавали 22,3мл (0,20бммоль) М,М-диметилетиламіну. Після перемішування при кімнатній температурі протягом приблизно 5 годин дану реакційну суміш охолоджували до -78 С, і додавали 8,бмл (7бммоль) етил-(5)-(-)-лактату (чистого). Після перемішування даної суміші при цій температурі протягом 4 годин охолоджувальна баня вилучалась, і реакційну суміш підігрівали до кімнатної температури протягом ночі.
Додавали воду (10Омл), і утворену в результаті суміш переносили у роздільну лійку. Шари відокремлювали, і органічний шар промивали водою (100мл) та осушували над М950,. Після фільтрації розчинники випарювали під зниженим тиском. Отриманий у такий спосіб неочищений продукт піддавали очищенню шляхом фільтрації су через подушку із силікагелю з одержанням лактатного ефіру у вигляді жовтого масла (16,1г, 9090). Було о встановлено, що даний продукт являє собою, переважно, один діастереоїзомер (82956 де за "Н ЯМР).
Високоефективна рідинна хроматографія (Спосіб К): К.-9,84 хвилин. МО(ЕЗ ж): маса, обчислена для С .47НооО,, 288,14; знайдене т/2 289,14 МАНІ". "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІВв): 7,20-7,25 (т, 1Н), 7,10-7,15 (т, ЗН), 5,12 (аа, -10,4, 7,0Гц, 71Н), 4,06 (да, 2-14,4, 7,0Гц, 2Н), 3,84 (ї 9-8,0Гц), 2,95 (даа, 9-16,6, 8,6, 2,8Гц, 1Н), 2,66 « (ада, о-16,6, 7,1, 2,8Гц, 1Н), 2,37 (в, ЗН), 1,97 (ї, 9-2,5Гц, 1Н), 1,48 (а, 9-7,0Гц, ЗН), 1,11 (Її, 9-7,3Гц, ЗН). о
Прикладо02
Й с (22)
СІ Її в, Ії ги ї- - обуви ' Ї Ше: 9 о р « | | | шо ші с (5)-6-(3,4-дихлоро-феніл)-6-оксо-2-т-толіл-гексо-4-инова кислота, 1 -етоксикарбоніл-етиловий ефір.
Висушена у печі 1-л 1-горла кругло донна колба була обладнана магнітною мішалкою та вводом для напуску з Мо. Реакційну склянку завантажували послідовно 14,3г (0,0б8моль) 3,4-дихлоробензоїлхлориду (твердого), розчином 16,5г 1-етоксикарбоніл-етилового ефіру (5)-2-т-толіл-пент-4-инової кислоти із Прикладу 501 (57,2ммоль) у 75мл бензводного ТНЕ та 75мл безводного толуолу. Протягом приблизно 5 хвилин через даний -І розчин продували Мо. Додавали каталізатори Расіх(РРНз)» (0,10г, 0, О8бммоль) та Си! (0,10г, О,52ммоль) з наступним уведенням 15мл (13,8г, 0,13в8моль) М-метилморфоліну (МММ). Дану реакційну суміш перемішували се) при кімнатній температурі протягом 28 годин, коли тонкошарова хроматографія вказала на майже цілковиту со витрату вихідних матеріалів. Додавали воду (200мл), і дану суміш переносили у роздільну лійку з допомогою 200мл ЕЮАс. Шари розділяли, і органічний шар промивали водою (2х50 мл) та осушували над МоЗО4. Після о фільтрації розчинники випарювали, і одержаний темний залишок очищали фільтрацією Через силікагелеву
Т» подушку з одержанням ацетиленового кетону у вигляді жовтого масла (21г, 8095). Високоефективна рідинна хроматографія (Спосіб К): К,-11,09 хвилин. МБ(ЕБЗ ж): маса, обчислена для С24НівСі»Оз, 460,08; знайдене т/2 461,09 ІМЕНІ. "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІз): 8,03 (а, 9-2,0Гц, 71Н), 7,65 (да, 9У-8,3, 2,0Гц, 1Н), 7,45 (а, 5 8,ЗГЦ, 1), 7,25-7,29 (рт, 1Н), 7,13-7,16 (т, ЗН), 5,13 (аа, 9-10,4, 7,0Гц, їн), 410 (аа, 9-14,4, 72Гу, 2Н), 3,95 (5 9-80), 3,22 (аа, -16,6, 7,6, 1Н), 3,04 (аа, О-16,6, 8,0ГЦ, 7Н), 2,37 (в, ЗН), 1,48 (а, іФ) У-7,О0Гц, ЗН), 1,15 (ї, 9-7,3Гц, ЗН). ко Приклад 503 60 б5 шк я м» но - о їх о чх Уажння 7 о тю. с сі (5)-3-І5-(3,4-дихлоро-феніл)-1-(4-метокси-феніл)-1Н-піразол-З3-іл|-2-т-толіл-пропіонова кислота, 1-етоксикарбоніл-етиловий ефір.
До розчину 1-етоксикарбоніл-етилового ефіру /(5)-6-(3,4-дихлоро-феніл)-6б-оксо-2-т-толіл-гексо-4-инової кислоти із Прикладу 502 (15,5г, 0,03З3бмоль) у ТНЕ (15Омл), що перемішувався, додавали Св 2СО3 (8,8Гг, 7/5 9,027моль) з наступним додаванням 4-метоксифеніл гідразину НСІ (6б,5г, 0,037моль). Утворену в результаті суспензію перемішували при кімнатній температурі протягом ночі і потім повільно гасили 1М НОЇ до рН на рівні 2-3.
Дану суміш переносили у роздільну лійку та екстрагували ЕТОАс (Зх/7бмл). Об'єднані органічні шари промивали розсолом, осушували над Ма»зО), фільтрували та концентрували до масла. Неочищене масло 2о Піддавали очищенню шляхом фільтрації через силікагелеву подушку з використанням ЕАс/гексанів з одержанням піразолу як суміші двох регіоїзомерів у співвідношенні 4:1 (18,6г, 95965). Хіральна високоефективна рідинна хроматографія (Спосіб 5): КК. (БК, 5) - 5,6 хвилин. "Н ЯМР (400МГц, СОСІв): 7,31-7,07 (т, 8Н), 6,91-6,86 (т, ЗН), 6,23 (в, 1Н), 5,13 (да, 9-10,4, 7,0ГЦ, 1Н), 4,16 (т, 1Н), 4,07 (аа, 0-14,4, 7,2Гц, 2Н), 3,82 (в, ЗН), 3,51 (ад, 9-14,9, 9,6, 1Н), 3,04 (аа, о-14,9, 6,3ГЦ, 1), 2,37 (в, ЗН), 1,42 (а, 0-7,0Гц, ЗН), с 25 1,12 (5 9-7,ЗГц, ЗН).
Приклад 504 о ко м Н о «Е 30 дя сон (ав) 2 о ій (22) с Я 35 . . . . . . в. (5)-3-І5-(3,4-дихлоро-феніл)-1-(4-метокси-феніл)-1Н-піразол-З3-іл|-2-т-толіл-пропіонова кислота. 500-мл 1-горлу круглодонну колбу, обладнану магнітною мішалкою, завантажували 1-етоксикарбоніл-етиловим ефіром (5)-3-І5-(3,4-дихлоро-феніл)-1-(4-метокси-феніл)-1Н-піразол-З3-іл|-2-ті-толіл-пропіонової кислоти із Прикладу « 503 (18,5г, 0,0318моль) як 4:11 суміш регіоїзомерів у 15О0мл оцтової кислоти. Після додавання 2М НСЇ (25мл) ш-в с дану реакційну суміш нагрівали при 85923 з використанням масляної бані. За 2 години, коли тонкошарова хроматографія вказала на повний гідроліз лактатного ефіру, джерело нагрівання було вилучено, і реакційну з колбу охолоджували до кімнатної температури. Дану суміш концентрували під зниженим тиском з вилученням більшої частини оцтової кислоти, і потім додавали 250мл Е(Ас. ЕЮАс розчин потім промивали водою (5Омл) та розсолом (5Омл) і осушували над Ма»5О,. Розчинники вилучали під зниженим тиском з одержанням неочищеної -І кислоти як коричневого масла (15г, 9895). Високоефективна рідинна хроматографія (Спосіб Е) вказала, що даний продукт являє собою суміш 2 регіоїзомерів у співвідношенні 4:11. Хіральна високоефективна рідинна се) хроматографія (Спосіб 5): КК, (З ізомер) - 8,1 хвилини (енантіомерне відношення 1:9 К/5). Дану суміш со використовували на наступній стадії без будь-якої додаткової очистки. МЗ(Е5Бж): маса, обчислена для о 50 СовНооСі»М2Оз, 480,10; знайдене т/2 480,8 МАНІ". "ІН ЯМР (400МГЦц, СОСІв): 7,31-7,09 (т, 8Н), 6,91-6,86 (т,
ЗН), 6,21 (в, 1Н), 4,12-408 (да, 0-58, 96ГЦ, 1), 3,82 (в, ЗН), 3,54-3,49 (аа, -96, 14,9Гц, 1Н),
Та» 3,13-3,08 (да, 9-58, 14,9, 1Н), 2,35 (в, ЗН).
Приклад 505 тех -М Що
Ф) м де; -- С ма" бо ій Ї я с (5)-3-І5-(3,4-дихлоро-феніл)-1-(4-метокси-феніл)-1Н-піразол-З3-іл|-2-т-толіл-пропіонат натрію.
Розчин, що перемішувався, (5)-3-(5-(3,4-дихлоро-феніл)-1-(4-метокси-феніл)-1Н-піразол-З3-іл|-2-т-толіл бо пропіонової кислоти із Прикладу 504 (15,3г, 0,0318моль) як 4:11 суміш регіоіїзомерів у ТНЕ (150О0мл) охолоджували до 02С. Після додавання 3,1М МаоОонН утворену в результаті суміш перемішували протягом 2 годин.
Охолоджувальну баню вилучали, і дану суміш концентрували під зниженим тиском. Залишок розчиняли у 100мл
ТНЕ, і додавали СНУСМ (100мл). Даний розчин перемішували при кімнатній температурі протягом приблизно 30 хвилин, коли розпочалося осадження. Суміш перемішували ще протягом 4 годин і фільтрували. Тверду натрієву сіль збирали та висушували під вакуумом з одержанням натрієвої солі у вигляді білого кристалічного порошку (ог, 6395). Хіральна високоефективна рідинна хроматографія (Спосіб Т) Кк ,.,-8,1 хвилин (енантіомерна чистота 299,995). М5(Е5Зю): маса, обчислена для С о6Но»Сі»МоОз, 481,38; знайдене т/2 482,2 |МНІ.
Тпл-280-2852С. Оптичне обертання | с10--58,8 (с 0,1; ЕН). "Н ЯМР (Б5О0МГЦц, 020): 7,14-7,10 (т, 2Н), 70 6,99-6,96 (ї О-7,4ГЦ1Н), ЗН), 6,82-6,80 (й, 9-8,2Гц, 2Н), 6,74-6,72 (а, -74ГЦ, 1Н), 6,0-6,5 (т, 4Н), 6,32-6,30 (а, 9-8,0ГЦ, 1Н), 5,60 (в, 1Н), 3,82-3,80 (т, 1Н), 3,42 (в, ЗН), 3,37-3,28 (т, 2Н), 2,01 (в, ЗН).
Приклад 506 о 7 2-т-толіл-пент-4-инова кислота, етиловий ефір. 2-л З-горла круглодонна колба була обладнана магнітною мішалкою, патрубком для напуску азоту та термометром. Реакційну склянку завантажували 34,бмл М,М-діізлпропіламіну та ЗООмл безводного ТНЕ. Даний розчин охолоджували до 02С і додавали 100мл п-бутиллітію (2,5М у гексанах). Після додавання даний розчин перемішували протягом 0,5 години та охолоджували до -782С. До цього розчину додавали 40мл етил-т-толіл сч 29 ацетату (у чистому вигляді). Після перемішування протягом 1 години по краплях додавали пропаргілбромід Ге) (8Оваг.9о у толуолі, 26,8мл) (підчас додавання температура була у межах -75 - -782С). Потім охолоджувальну баню вилучали, і даний розчин нагрівався до кімнатної температури протягом ночі. Реакційну суміш гасили шляхом додавання насиченого водного розчину МН СІ (100Омл), і утворену в результаті суміш переносили до « роздільної лійки з допомогою 100 мл ЕЮ Ас. Шари розділяли, і органічний шар промивали розсолом та осушували над Мазо). Після фільтрації розчинники випарювали під зниженим тиском з одержанням (ав) блідо-оранжевого масла. Дистиляція під зниженим тиском дала потрібний ефір у вигляді безбарвного масла (40Гг, со 8295). "Н ЯМР спектр одержаного у такий спосіб продукту вказав на присутність близько 595 вихідного матеріалу.
Даний продукт був підданий додатковому очищенню шляхом фракційної дистиляції з використанням колонки (2) зв Типу Мідгеих (8 дюймів). Головні фракції, що відганялись у межах 83-852С при 50Отор, збирали з одержанням їм чистого ефіру у вигляді безбарвної рідини (З5г, 7290). Тонкошарова хроматографія: МК 0,54 (14
ЕЮОАс/гексани). Високоефективна рідинна хроматографія (Спосіб К): К,-9,75 хвилин. МЕ(ЕЗ ): маса, обчислена для С4НівО», 216,12; знайдене т/2 238,7 |МеМа|". "Н ЯМР (400МГЦц, СОС): 7,19-7,23 (т, 1Н), 7,08-7,11 (т, «
ЗН), 4,09-4,22 (т, 2Н), 3,75 (аа, ю-8,6, 7,1ГЦц, 1), 2,92 (ада, о-16,6, 8,6, 2,5Гц, 1Н), 2,61 (ааа, о-16,6, 420.71, 2,5ГЦ, 1Н), 2,34 (в, ЗН), 1,95 (ї, У-2,5Гц, 1Н), 1,22 (, 9-7 1Гц, ЗН). - с Приклад 507 2» сі о
С ' я у - тку -
Ше
Ге) о Ї нт (ее) 6-(3,4-дихлоро-феніл)-6-оксо-2-т-толіл-гекс-4-инова кислота, етиловий ефір. о Висушена у печі 1-л 1-горла круглодонна колба була обладнана магнітної мішалкою та патрубком для
Чл» напуску азоту. Реакційну склянку завантажували послідовно 17,4г (83,2ммоль) 3,4-дихлоробензоїлхлориду (твердого), розчином 15,0г етилового ефіру 2-т-толіл-пент-4-инової кислоти із Прикладу 506 (69,4ммоль) у 100мл безводного ТНЕ, та 100мл безводного толуолу. Потім додавали каталізатори Расіз(РРАз)» «(0,10Гг, 0,08бммоль) та Си! (0,10г, О,52ммоль) з наступним додаванням 15,4мл (14,2г, 140ммоль) МММ. Дану реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 14 годин, коли тонкошарова хроматографія вказала на
Ф, майже повну витрату вихідного матеріалу. Додавали воду (100мл) та ЕОАс (10Омл), і дану суміш переносили до ко роздільної лійки. Шари відокремлювали, і органічний шар промивали водою (2х100мл), розсолом (5Омл) та осушували над МазоО,.. Після фільтрації розчинники випарювали з одержанням жовтого масла. Неочищений бо продукт піддавали очищенню методом силікагелевої колонкової хроматографії (колонка: 14см зовнішній діаметр, 12см висота; елюент: 1:9 Е(ОАс/гексани) з одержанням ацетиленового кетону у вигляді блідо-жовтого масла (19г, 6995). Тонкошарова хроматографія (1:4 ЕІАс/гексани): К/-11,09 хвилин. МЕ(ЕЗ ж): маса, обчислена для
Со4НуівСі»Оз, 388,06; знайдене т/2 389,18 |МАНІ". "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІв): 8,03 (а, 9У-2,0Гц, 1Н), 7,65 (ад,
У-8,3, 2,0Гц, 71), 7,45 (а, 9-8,3ГЦ, 1Н), 7,25-7,29 (рт, 1Н), 7,13-7,16 (т, ЗН), 4,12-4,25 (т, 1Н), 3,88 (ї, 65 9-7,8Гц, 1Н), 3,16 (аа, 2-17,2, 7,6Гц, 1Н), 2,98 (аа, 9у-17,2, 7,8Гц, 1Н), 2,35 (в, ЗН), 1,20 (5, 9-7 ,4Гц, ЗН).
Приклад 508
2. о по м. о ш-е ат с о то 3-І5-(3,4-дихлоро-феніл)-1-(4-метокси-феніл)-1Н-піразол-3-іл|-2-т-толілпропіонова кислота, етиловий ефір.
До розчину, що перемішувався, етилового ефіру 6-(3,4-дихлоро-феніл)-6б-оксо-2-т-толіл-гекс-4-инової кислоти із Прикладу 507 (9,55г, 0,0245моль) у ТНЕ (125мл) додавали С52СО»з (8,8г, 0,027моль) з наступним додаванням 4-метоксифеніл гідразину НОСІ (6,50г, 0,0372моль). Утворену в результаті суспензію перемішували при кімнатній температурі протягом ночі і потім повільно гасили 1М НОСІ до рН 2-3. Дану суміш переносили до т роздільної лійки та екстрагували ЕЮАс (З3х75мл). Об'єднані органічні шари промивали розсолом, осушували над
Ма»5зО,, фільтрували та концентрували до масла. Неочищене масло піддавали очищенню шляхом фільтраційної хроматографії (силікагелева колонка: 14см зовнішній діаметр, 1Осм висота, 10-3095 Е(Ас/гексани). Потрібні фракції поєднували з одержанням 9,46г (7695) піразольного ефіру у вигляді темно-оранжевого масла. Хіральна високоефективна рідинна хроматографія (Спосіб 5): К, (К енантіомер) - 5,6 хвилин; К, (З енантіомер) - 6,3 720 хвилини. М5(Ебж): маса, обчислена для СовНовСі»М»Оз, 509,44; знайдене т/2 510,9 МАНІ". ІН ЯМР (400МГЦц,
СОСІя): 7,31-7,07 (т, 8Н), 6,91-6,86 (т, ЗН), 6,19 (в, 1Н), 4,22-4,01 (т, ЗН), 3,82 (в, ЗН), 3,54-3,48 (аа, 4-14,9, 9,6Гц, 1Н), 3,11-3,06 (аа, 9У-14,9, 6,0ГцЦ, 1Н), 2,35 (в, ЗН), 1,20-1,16 (ї, 9У-7,3Гц, ЗН).
Приклад 509 сч ря; о ( їй м нео с ч / в м їй с ст со (5)-3-І5-(3,4-дихлоро-феніл)-1-(4-метокси-феніл)-1Н-піразол-З3-іл|-2-т-толіл-пропіонова кислота. о
До розчину каталізатора Альтус (АІтв) 88 (10,0г) у фосфатному буфері (рН 7, 500мл), що перемішувався, - повільно додавали етиловий ефір 3-(5-(3,4-дихлоро-феніл)-1-(4-метокси-феніл)-1Н-піразол-3-іл|-2-т-толіл пропіонової кислоти із Прикладу 508 (10,0г, 0,019бмоль) у ІРА/голуолі (40мл/15мл) протягом 30 хвилин з утворенням реакційної суміші у вигляді суспензії. Хід даної реакції контролювали кожні 2 доби за допомогою « хіральної високоефективної рідинної хроматографії. За 24 доби рН даної реакційної суміші встановлювали на 70 рівні 1-2 за допомогою 1М НС, і потім додавали ЕЮАс (З0Омл). Дану суміш енергійно перемішували протягом 1 - с години. Емульсію фільтрували через целітову (СЕ! ІТ) подушку та промивали ЕЮАс (7бмл). Фільтрат ц переносили у роздільну лійку, і шари розділяли. Водний шар екстрагували Е(ОАс (2х75мл). Об'єднані органічні "» шари осушували над Ма»5О), фільтрували та концентрували до масляного залишку. Неочищене масло піддавали очищенню методом фільтраційної хроматографії (силікагелева колонка: 14см зовнішній діаметр, 10см висота, 1960 МеОнН/2090Е(ЮОАс/гексани). Після відновлення піразольного ефіру (4:1 К/5), що не прореагував (6,Ог, -І 60905), елюент був замінений на 2-396МеоОН/5090Е(ОАс/гексани з одержанням потрібної піразольної кислоти (3З,8Гг, 4090) у вигляді масла. Хіральна високоефективна рідинна хроматографія (Спосіб 5): К, (З енантіомер) - 8/1 ї-о хвилини. М8(ЕЗЖ): маса, обчислена для С о26НооСі»М»Оз, 480,10; знайдене т/2 480,8 МАНІ". ІН ЯМР (400МГЦц, (ее) СОСІя): 7,31-7,09 (т, 8Н), 6,91-6,86 (т, ЗН), 6,21 (в, 1Н), 4,12-4,08 (аа, 9Ю-9,6, 58ГуЦ, 1Н), 3,82 (в, ЗН), о 50 3,54-3,49 (аа, 9-14,9, 9,6Гц, 1Н), 3,13-3,08 (аа, 9У-14,9, 5,8ГцЦ, 1Н), 2,35 (в, ЗН).
Приклад 509а чз» Ферментативне розщеплення проводилось також з використанням ліпаз, таких як Мисог тіенеї, їуо;
КПіготисог тіепеї; та Сапаїда сусііпагасеа, згідно з процедурами, що описані у Приклдаії 509. Вихід при ферментативному розщепленні з використанням ліпази Мисог тіепеї, Іуо був, по суті, такий самий як описано у Прикладі 509. о Приклад 510 тоди чи 60 та ма"
С с б5 (5)-3-І5-(3,4-дихлоро-феніл)-1-(4-метокси-феніл)-1Н-піразол-2-іл|-2-т-толіл-пропіонат натрію.
До розчину (5)-3-І5-(3,4-дихлоро-феніл)-1-(4-метокси-феніл)-1Н-піразол-З3-іл|-2-т-толіл-пропіонової кислоти із Прикладу 509 (3,8г, 7,Оммоль) у ТНЕ (40мл), що перемішувався, додавали 4,4М Маон при кімнатній температурі. Дану суміш перемішували протягом 60 хвилин і потім концентрували до масляного залишку під /Зниженим тиском з використанням роторного випарника при температурі бані 25-302С. Залишок розводили у ТНЕ (25мл), і додавали СНЗСМ, після чого мало місце осадження. Тверді речовини перемішували протягом 2 годин, потім фільтрували та промивали СНУСМ з одержанням потрібної натрієвої солі (3,34г, 8890) у вигляді білої твердої речовини. Хіральна високоефективна рідинна хроматографія (Спосіб Т): К,-7,1 хвилини (енантіомерна чистота »9995). М5(ЕбЗж): маса, обчислена для С о6Но»Сі»МоОз, 480,10; знайдене т/2 481,0 МАН. Тпл 70. 280-2852С. Оптичне обертання | о)р--58,8 (с 0,1; ЕН). "Н ЯМР (500МГЦц, 020): 7,14-7,10 (т, 2Н), 6,99-6,96 (6 9-7,4Гц, 71Н), 6,82-6,80 (а, 9-8,2Гц, 2Н), 6,74-6,72 (а, 9-7,4ГцЦ, 1Н), 6,0-6,5 (т, 4Н), 6,31 (а, 9-8,0Гц, 1Н), 5,60 (в, 1Н), 3,82-3,80 (т, 1Н), 3,42 (8, ЗН), 3,37-3,28 (т, 2Н), 2,01 (в, ЗН).
Приклад 511 о с 3,4-дихлоро-М-метокси-М-метил-бензамід.
М, О-диметилгідроксиламін гідрохлорид (1,48кг, 14,0моль) суспендували у ЕЮАс (16бл) та нагрівали до 3590.
Додавали розчин 3,4-дихлоробензоїлхлориду (З3,00кг, 13,9моль) у ЕАс (вл) з наступним додаванням ОІРЕА (5,45мл, 31,2моль) при підтримці температури на рівні нижче 402С. Реакційну суспензію перемішували протягом с 1 години. Коли аналіз, проведений методом тонкошарової хроматографії, підтвердив завершення реакції за (о) зникненням вихідного матеріалу, реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і додавали НьО (10л) з утворенням прозорого двохфазового розчину. Після вилучення водного шару органічний шар осушували (Ма»зЗО)4) та концентрували з одержанням титульної сполуки (3,49кг, 10095) у вигляді масла. При витримці при - кімнатній температурі продукт закристалізувався. ІЧ (таблетка КВг): 3445, 3258, 3091,6, 2981,4, 29455, 1942,4, 1645,6, 1588,6, 15574, 1462,9, 1414,5, 1368, 1386,2, 1262, 1209, 1130, 1112,5, 1071,8, 1030,9, «З 100,9, 893,8. МБ(Е5 к): маса, обчислена для СоНоСі»МО», 233,00; знайдене т/2 234,0 |МАНІ". Тпл 39,5-43,290. Ця с
ЯМР (400МГЦц, СОСІз): 7,80 (а, 9-2Гц, 1), 7,54 (аа, 0-84, 2,0ГЦ, 71Н), 7,46 (а, 9-8,3ГЦ, 1Н), 3,54 (в,
ЗН), 3,34 (з, ЗН). ЗС ЯМР (100МГЦц, СОСІ»в): 167,2, 135,0, 133,9, 132,4, 130,7, 130,2, 127,9, 61,5, 33,7. б
Приклад 512 - о с
Да ; "о Ів ; с :з» 1-(3,4-дихлорофеніл)-4-((тетрагідро-2Н-піран-2-іл)окси)|-2-бутин-1-он (2а).
До суміші /3,4-дихлоро-М-метокси-М-метил-бензаміду із Прикладу 511 (0,68г, 2,9мМммМоль) та тетрагідро-2-(2-пропінілокси)-2Н-пірану (04Омл, 2,9ммоль) у З,5мл безводного ТНЕ при -2592С додавали літій -І біс(триметилсиліляамід І НМО5, 1М у ТНЕ) при температурі у межах -25 - -189С. Дану реакційну масу перемішували у цих температурних межах протягом 1 години. Реакцію гасили їОмл 1М лимонної кислоти та іс, підігрівали до 102С. Додавали Е(Ас (5мл), і масу перемішували протягом 15 хвилин. Величина рН водного шару о складала 5. Шари відокремлювали, і органічний шар концентрували з одержанням світло-жовтого масла (11090, включаючи залишковий розчинник). Високоефективна рідинна хроматографія (Спосіб 0); К.-15,42 хвилин. о М5(ЕЗЖ): маса, обчислена для С.5НІиСі»Оз, 312,03; знайдене т/2 325,1 Мама)". ІН ЯМР (400МГц, СОСІ»5): їз» в19 (а, ю9-2,0Гц, 1), 7,95 (аа, 9-84, 21Ггц, 1), 7,57 (а, у-84ГЦц, 1Н), 4,94-4,81 (т, 1Н), 4,56 (в, 2Н), 3,97-3,82 (т, 1Н), 3,71-3,55 (т, 1Н), 1,91-1,54 (т, 6Н). С ЯМР (100МГц, СОСІв): 175,0, 139,0, 133,9, 136,0, 133,4, 131,4, 131,2, 130,8, 128,3, 97,7, 92, 82,9, 62,2, 54,2, 30,1, 25,2, 18,9.
Приклад 513
Ф) ю Ф: 60 о о
С с-в вх м
І шин 65 (Е)-1-(3,4-дихлорофеніл)-3-(метоксиметиламіно)-4-Ктетрагідро-2Н-піран-2-іл)окси|-2-бутен-1-он.
М5(ЕЗЖ): маса, обчислена для С.7На4СІ2МО,, 373,08; знайдене т/2 374,1 (МАНІ. ІН яЯМР (400МГц, СОСІ»в): 7,95 (а, ю9-2,1гц, їн), 7,69 (аа, 9-84, 2,1Гц, 1), 7,44 (а, 90-8,3ГЦ, 1Н), 6,12 (в, 1Н), 5,13 (а, 9У-12Гц, 1Н), 4,79-4,77 (т, 1Н), 4,76 (а, 90-11,5ГЦ, 7Н), 3,70 (в, ЗН), 3,88-3,86 (т, 1Н), 3,30 (в, ЗН), 1,83-1,50 (т,
ЗН). 1,49-1,21 (т, 4Н).
Приклад 514 а сн еру хв) б А ІФ ви (2)-1-(3,4-дихлорофеніл)-3-гідрокси-4-((тетрагілро-2Н-піран-2-іл)окси|-2-бутен-1-он. 3,4-дихлоро-М-метокси-М-метил-бензамід (Приклад 511, 4, 9ОКкг, 20,9моль) та тетрагідро-2-(2-пропінілокси)-2Н-піран (3,0бкг, 21,4моль), котрий був одержаний з використанням методів, 19 відомих фахівцям у даній галузі, розчиняли у ТНЕ (28,бл) при кімнатній температурі. Після охолодження до температури у межах -10 - -159С5 додавали І НМО5 (1М у ТНЕ, 19,76кг, 22,.19моль). Коли аналіз, проведений методом високоефективної рідинної хроматографії, вказав на зникнення вихідного матеріалу, реакційну суміш підігрівали до 092С, і додавали 1М лимонну кислоту (34,0л). Потім додавали ЕЮАс (20,0л), і утворену в результаті суміш перемішували протягом 15 хвилин. Після вилучення водного шару органічний шар промивали розсолом (30,Ол), і потрібний продукт був одержаний у вигляді розчину, котрий використовувався на наступній стадії без виділення. Високоефективна рідинна хроматографія (Спосіб Ш): К /-16,24 хвилин. М5(ЕБт): маса, обчислена для СБНівСЬОЯ, 330,04; знайдене т/2 331,1 (МАНІ. ІН ЯМР (400МГц, СОСІв): 15,7 (р5, 1Н), 7,99 (а, 9-2,0Гц, 1), 7,71 (аа, 0-84, 2,1Гц, тн), 7,53 (а, 9У-84ГЦ, 71Н), 6,45 (в, 1Н), 7,72-7,40 (т, 1Н), 4,39 сч дв (а, У-16,8Гц, 1Н), 4,33 (й, У-16,8Гу, 1Н), 4,28-4,25 (т, 1Н), 3,91-3,83 (т, 1Н), 2,04-1,43 (т, 6Н). 13 ЯМР (100МГЦ,
СОСІ»): 193,5, 179,2, 135,4, 133,2, 131,9, 129,4, 127,7, 124,8, 97,5, 92,4, 67,1, 61,1, 29,0, 23,9,17,9. о
Приклад 515 т «
ЩО ше о, з - я о со (22) і - се 5-(3,4-дихлорофеніл)-1-(4-метоксифеніл)-3-((тетрагідро-2Н-піран-2-іл)окси|метил|/|-1Н-піразол. 4-метоксифенілгідразин гідрохлорид (3,88кг, 21,8моль) та КСО» (3,21кг, 23,2моль) додавали до розчину «
ТНЕ/ЕОАс, що містив (2-1-(3,4-дихлорофеніл)-3-гідрокси-4-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)окси|-2-бутен-1-он (Приклад 514) при 0-102С. Утворену в результаті суспензію перемішували та підігрівали до кімнатної З с температури протягом ночі (16 годин). Коли аналіз, проведений методом високоефективної рідинної "з хроматографії, вказав на зникнення вихідного матеріалу, реакційну суміш фільтрували. Органічний реакційний " фільтрат промивали ЇМ водним розчином лимонної кислоти (34,0л) з наступним промиванням 1095 водним Масі (50,0л), і утворений в результаті продуктовий розчин використовувався на наступній синтетичній стадії без - 45 виділення. Високоефективна рідинна хроматографія (Спосіб Ш): К,-16,22 хвилин. М5(ЕБЗк): маса, обчислена для
СооНоо Сі» МоОз, 432,10; знайдене т/2 455,1 |МеМа|". "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІв): 7,39 (9, 9-1,9Гц, 1Н), 7,33 (а, (Се) У-8,5ГцЦ, 7), 7,19 (аа, 9-68, 2,2Гц, 2Н), 6,96 (аа, 9-81, 2,1Гц, їн), 6,87 (да, 9-2,1, 7ГЦц, 2Н), 6,58 (в, со 1), 4,86 (а, 9-12Гу, 1Н), 4,83-4,81 (т, 71), 4,60 (а, 9-12ГЦ, 7Н), 3,99-3,84 (т, 71Н), 3,82 (в, ЗН), 3,78-3,74 (т, 1Н), 1,91-1,52 (т, 6Н). С ЯМР (100МГЦц, СОСІз): 159,5, 150,7, 141,8, 133,0, 132,7, 130,9, («в 130,8, 1281, 127,1, 114,7, 107,7, 98,6, 63,2, 62,6, 60,8, 55,9, 30,9, 25,8,21,4, 19,7, 14,6.
Т» Приклад 516
ТО
-М
Г; Ше
Ге) се он іме) 60 пк СІ
І5-(3,4-дихлорофеніл)-1-(4-метоксифеніл)-1Н-піразол-З3-іл|-метанол.
Розчин р-толуолсульфонової кислоти (1,22кг, 6,28моль) у метанолі (20,0л) додавали до ТНЕ/Е(ЮАс розчину 5-(3,4-дихлорофеніл)-1-(4-метоксифеніл)-3-((тетрагідро-2Н-піран-2-іл)уокси|метил|-1Н-піразолу (Приклад 515) бо при кімнатній температурі, і утворену в результаті суміш перемішували протягом ночі (18 годин). Коли аналіз,
проведений методом високоефективної рідинної хроматографії, вказав на зникнення вихідного матеріалу, реакційну суміш концентрували для вилучення метанолу. Результуючу суміш промивали 1095 водним Мансо з (40,0л) з наступним промиванням розсолом (40,0л). Органічний шар додавали до п-гептану, і результуючу суспензію фільтрували, промивали та висушували у вакуумі Кк! одержанням
І5-(3,4-дихлорофеніл)-1-(4-метоксифеніл)-1Н-піразол-3-іл|-метанолу (4,б5кг, 63,790 із розрахунку на З хімічні стадії) у вигляді твердої речовини. Отримані дані добре порівнянні з одержаними у Прикладі 1, Стадія С.
Приклад 517 в;
В ї
В. ло - о-5 о б а
Метансульфонова кислота, 5-(3,4-дихлорофеніл)-1-(4-метоксифеніл)-1Н-піразол-3-ілметиловий ефір.
При кімнатній температурі та під атмосферою Мо триетиламін (3,25л, 23,3моль) додавали до розчину, що містив 1|5-(3,4-дихлорофеніл)-1-(4-метоксифеніл)-1Н-піразол-3-іл|-метанол (Приклад 516, 5,18кг, 14,8моль). у
ТНЕ (25,2л) та толуол (б,Зл). Дану реакційну суміш нагрівали до 359С, і повільно додавали метансульфонілхлорид (1,82л, 23,Бмоль), підтримуючи температуру у межах 35-452С. Реакційну суміш додатково перемішували протягом 2 годин при 459С. Коли аналіз, проведений методом високоефективної рідинної хроматографії, вказав на зникнення вихідного матеріалу, реакційну суміш охолоджували до кімнатної с 29 температури та гасили 1095 водним Масі (6,Зл). Органічний шар промивали розсолом (5,0л), і потрібний мезилат (У був використаний у розчині на наступній синтетичній стадії без виділення. Отримані дані добре порівнянні з одержаними у Прикладі 1, Стадія 0.
Приклад 518 р д « -М м со - | Ге) і - ши 5-(3,4-дихлорофеніл)-3-йодометил-1-(4-метоксифеніл)-1Н-піразол. «
Йодид натрію (4,О6кг, 27, моль) додавали до ТНЕ/голуолового розчину - с 5-(3,4-дихлорофеніл)-1-(4-метоксифеніл)-1Н-піразол-З3-ілметилового ефіру метансульфонової кислоти (Приклад а 517, 6,32кг, 14,6моль). Утворену в результаті реакційну суміш нагрівали до 402С протягом б годин і потім є» протягом ночі охолоджували до кімнатної температури. Коли аналіз, проведений методом високоефективної рідинної хроматографії вказав на зникнення вихідного матеріалу, дану реакцію гасили 2895 водним тіосульфатом натрію (б,Зл). Органічний шар промивали насиченим водним МанНсСоО»з (6б,3л), розсолом (6,3л), -і потім осушували (М950,). Після фільтрації для вилучення осушувального агента потрібний продукт був с одержаний у вигляді розчину, котрий використовувався на наступній синтетичній стадії без виділення. Дані хімічного аналізу, отримані тут для титульної сполуки, не дублюються в даному Прикладі, оскільки вони (ее) співпадають з наведеними у Прикладі 1, Стадія Е. о 50 Приклад 519 ай й з
ОА
Н н Фф о ф іме) (Заз,вак)-3-(2-т-толіл-ацетил)-3,За,8,ва-тетрагідро-індено|1,2-Фоксазол-2-он. во (Заз-цис)-(-)-3,3а,8,ва-тетрагідро-2-Н-індено|1,2-4|-оксазол-2-он (4,00кг, 22,моль) та /т-толілоцтову кислоту (6,86бкг, 45,7моль) перемішували у толуолі (40,О0л) при кімнатній температурі. Додавали триетиламін (9,25кг, 91,3моль) з наступним додаванням розчину півалоїлхлориду (5,бл) у толуолі (вл) та нагрівали при 902С протягом 10 годин. Коли аналіз, проведений методом високоефективної рідинної хроматографії, вказав на зникнення вихідного матеріалу, дану реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, і додавали НО 65 (20,0л). Після вилучення водного шару органічний шар промивали насиченим водним Мансо з (20,0л), потім розсолом (20,0л). Органічний шар піддавався вакуумній дистиляції до об'єму 14л, і для осадження продукту додавали п-гептан (70,0л). Утворену в результаті суспензію фільтрували, промивали та осушували у вакуумі з одержанням потрібного оксазолону (6,22кг, 88,695) у вигляді кремової ворсистої твердої речовини. Дані хімічного аналізу, отримані тут для титульної сполуки, не дублюються в даному Прикладі, оскільки вони співпадають з наведеними у Прикладі 1, Стадія РЕ.
Приклад 520 тех -М о
М ї А - мМ о ря н - й
СІ с (25,3а5,вак)-3-13-І5-(3,4-дихлорофеніл)-1-(4-метоксифеніл)-1Н-піразол-З3-іл|-2-т-толіл-пропіоніл)-3,За,8,ва -тетрагідро-індено|1,2-Фоксазол-2-он.
До розчину, що містив (За5,вак)-3-(2-т-толіл-ацетил)-3,За,8,ва-тетрагідро-індено|1,2-Фоксазол-2-он (Приклад 519, 5,54кг, 18,0моль) у ТНЕ (22,2л), котрий перемішувався, додавали натрій біс(триметилсиліл)амід (Манмо5, 1М у ТНЕ, 19,вл, 19,бмоль) при «-359С. Дану суміш перемішували протягом 45 хвилин при температурі у межах від -35 до -709С, потім обробляли ТНЕ/голуоловим розчином, що містив 5-(3,4-дихлорофеніл)-3-йодометил-1-(4-метоксифеніл)-1Н-піразол (Приклад 6, 6,79г, 14,вмоль). Дану реакційну суміш перемішували при «-35 Сб протягом 2 годин і потім витримували протягом ночі до нагрівання до кімнатної температури. Коли аналіз, проведений методом високоефективної рідинної хроматографії, вказав на. СМ зникнення вихідного матеріалу, дану реакцію гасили водою (13,бл). Потім додавали толуол (10,5л), і після о вилучення водного шару результуючий розчин оксазолону використовувався на наступній синтетичній стадії без виділення. Дані хімічного аналізу, отримані тут для титульної сполуки, не дублюються в даному Прикладі, оскільки вони співпадають з наведеними у Прикладі 1, Стадія 0.
Приклад 521 « о
Сі -т вч не Мк що (22) он й 2 Є й ше « (5)-3-І5-(3,4-дихлоро-феніл)-1-(4-метокси-феніл)-1Н-піразол-З3-іл|-2-т-толіл-пропіонова кислота.
До ТНЕ/толуолового розчину, що містив 3-13-(5-(3,4-дихлорофеніл)-1-(4-метоксифеніл)-1Н-піразол-3 -ілі| в) с -2-т-тол іл-пропіоніл)-3,За,8,ва-тетрагідро-індено|1,2-4Чоксазол-2-он (Приклад 520, 9,45кг, 14,8моль), що "» перемішувався, при 0-109С додавали воду (5,25л) та 3096 пероксид водню (4,35л, 42,бмоль) з наступним " додаванням 1995 водного ГІОН (9,40, 42,бмоль). Дану реакційну суміш перемішували при 0-102С протягом 2 годин. Коли аналіз, проведений методом високоефективної рідинної хроматографії, вказав на зникнення - 45 вихідного матеріалу, дану реакцію гасили між 0-10 1,5М розчином мета-бісульфіту натрію (8,0л), підтримуючи рН на рівні 9-10. Потім загашену реакційну суміш підкислювали до рН 1-2 за допомогою 6М НС (8,4л). Після (Се) вилучення водного шару приблизно 60,0л органічної фази вилучали під зниженим тиском, і додавали ЕАс со (8,5л). Утворену в результаті суспензію фільтрували та промивали. Фільтрат, що містив потрібну кислоту, використовувався безпосередньо на наступній синтетичній стадії без виділення. Дані хімічного аналізу, о 20 отримані тут для титульної сполуки, не дублюються в даному Прикладі, оскільки вони" співпадають з
Т» наведеними у Прикладі 1, Стадія Н.
Приклад 522 шоу о ката
Й бе 60
С с (5)-3-І5-(3,4-дихлоро-феніл)-1-(4-метокси-феніл)-1Н-піразол-З3-іл|-2-т-толіл-пропіонат натрію.
До розчину, що містив (5)-3-І5-(3,4-дихлоро-феніл)-1-(4-метокси-феніл)-1Н-піразол-З3-іл|-2-т-толіл-пропіонову кислоту (Приклад 521, бо 12,67кг, 26,34моль), що перемішувався, при кімнатній температурі додавали ТНЕ (26,5л) та 4М Маон (6,6ол).
Після перемішування протягом 2 годин дану реакційну суміш концентрували до 75595 об'єму розчинника, і для осадження продукту додавали СН ЗСМ (100,0л). Утворену в результаті суспензію фільтрували, промивали та висушували під вакуумом з одержанням потрібної солі пропіонату натрію (9,О5кг, 61,095 із розрахунку на 5 хімічних стадій) у вигляді кремової твердої речовини. Кристалічний; Тпл 301,02 згідно з даними диференційної скануючої калориметрії. Дані хімічного аналізу, отримані тут для титульної сполуки, не дублюються в даному
Прикладі, оскільки вони співпадають з наведеними у Прикладі 505.
Приклад 523
Меглумінна сіль (Таблиця А). Меглумінна сіль була одержана згідно з наступною процедурою: 70. (5)-3-(5-(3,4-дихлоро-феніл)-1-(4-метокси-феніл)-1Н-піразол-З-іл)|-2-пт-толіл-пропіонова кислота була одержана шляхом розведення /(5)-3-(5-(3,4-дихлоро-феніл)-1-(4-метокси-феніл)-1Н-піразол-3-іл|-2-т-толіл-пропіонату натрію (Приклад 522) ЕІЮАс та нейтралізації натрієвої солі ЗМ водним НСІ. Утворений в результаті розчин обробляли відповідною основою (мол. еквівал.) та перемішували. Потім даний розчин частково концентрували та звичайно обробляли препаратом, що зв'язує розчинник, з одержанням кристалічної твердої речовини. Цю 7/5 неочищену тверду речовину звичайно додатково очищали шляхом повторного переведення у суспензію за допомогою відповідного розчинника, фільтрування та висушування твердої речовини. Після концентрування випадала масляниста тверда речовина. її розтирали з гексанами, збирали та висушували протягом ночі при 502С під вакуумом.
Приклад 524
Трометамінна сіль. Трометамінна сіль була одержана згідно з процедурою, що описана у Прикладі 523. Після перемішування розчинник вилучали у вакуумі. Утворена в результаті тверда речовина розчинялась у метанолі та знову концентрувалась. Нарешті, результуюча тверда речовина піддавалась ресуспендуванню за допомогою 1:1
ЕЮАс/гексани при кімнатній температурі. Суспензію фільтрували, і тверду речовину осушували під азотом.
Напівкристалічна речовина. Ге
Приклад 525 о
Трибутиламінна сіль. Вільну кислоту одержували згідно з процедурою, що описана у Прикладі 523, і потім концентрували до масляного залишку. Цей матеріал піддавали солюбілізації у ІРА (5Омл), і додавали
І-бутиламін. Утворену в результаті суспензію перемішували протягом 2 годин при кімнатній температурі та фільтрували. Тверду речовину висушували при 402С протягом ночі під вакуумом. Кристалічна; Тпл 173,29 С «І (розкладається), диференційна скануюча калориметрія. о
Приклад 526
Калієва сіль. Калієва сіль була одержана згідно з процедурою, що описана у Прикладі 523. Після (ее) перемішування розчинник вилучали у вакуумі. Результуючий залишок розчиняли у толуолі та знову б концентрували. Утворений в результаті залишок розтирали з Н-гептаном з одержанням маслянистої твердої речовини, котру висушували при 402С під вакуумом. Напівкристалічна речовина. -
Приклад 527
Етилендіамінна сіль. Вільну кислоту одержували згідно з процедурою, що описана у Прикладі 523, і потім концентрували до масляного залишку. Дану кислоту піддавали солюбілізації у Е(ОАс, і додавали етилендіамін. «
Додавали СНаСМ, і результуючу суспензію перемішували протягом 2 годин. Потім тверду речовину фільтрували та сушили на повітрі. Кристалічна; Тпл 150,452С, диференційна скануюча калориметрія. т с Біологічні аналізи "» Клітинна культура " Клітини СНО-КІ, що піддавались стабільній трансфекції ССК-1 рецептором, вирощувались у ОМЕМ, доповненому І-глутаміном (2мМ), пеніциліном (5бодиниць/мл) та стрептоміцином (5Омкг/мл). Культивування клітин проводилось за безперервної (53418 селекції (2ММ), і їх збирали з використанням гумового клітинного - скребка. Клітини СНО-К1 піддавались субкультивуванню максимум десять разів перед пересіванням із вихідного о матеріалу.
Приготування мембран бо Мембрани готували із стабільно трансфекованих СНО-КІ клітин. Заморожені клітинні таблетки (-402С) о 20 розморожувались у 14мл буфера А (10ММ НЕРЕ5, 130ММ Масі, 4,7мММ КСІ, 5мММ МосСІ, їМмМ ЕСТА та 15,4мг/100мл бацитрацину при рН 7,2), що був адаптований із роботи Нагрег еї аї. (Вг. У. Рпаптасої. (1998) ї» 118, рр.1717-1726). Розморожені таблетки піддавались гомогенізації з використанням Роїуїоп РТ-10 (7х1с).
Гомогенати піддавали центрифугуванню протягом 5 хвилин при 1500 обертах/хвилину (600 х 49), і результуючі таблетки відкидались. Супернатанти піддавались повторному центрифугуванню для збирання рецепторно-мембранних таблеток (25 хвилин 15000 обертів/хвилину; 39800 х 9), котрі були піддані
ГФ) ресуспендуванню у буфері А.
Умови інкубації ді Всі аналізи проводились у 96-коміркових планшетах (СОРБ/В міліпорові фільтрувальні планшети) з використанням буфера А з 0,3мМкМ РО-134,308 для розведень. Був включений ССК-2 рецепторний ліганд для 60 виключення вкладу цього рецепторного субтипу у зв'язування. Для проведення оптимальних експериментів по визначенню числа клітин 20пМ (125Ц1-ВН-ССК-85 (5Омкл бОпМ розчин) інкубували при різних концентраціях клітин (від 2,5хХ105 до 12,5хХ105 клітин/планшет) у загальному об'ємі 15Омкл. Загальне зв'язування (125)1-ВН-ССК-85 визначалось у присутності 15мкл буфера А. Неспецифічне зв'язування (125І|-ВН-ССК-85 визначалось у присутності 15мкл 100мкМ 2-нафталінсульфоніл І-аспартил-(2-фенетил)аміду (2-МАР: дивись бо Д.А. НИЇ еї аї., Вг. У. Рпаптасої. (1993) 108, рр.734-740), ССК-1 рецепторного селективного антагоніста, що структурно неспоріднений з радіолігандом (125Ц1-ВН-ССК-85. Пробний препарат інкубували протягом 1 години при 21-39, і потім цей процес завершали шляхом швидкої фільтрації препарату під зниженим тиском.
Завантажені фільтри промивали три рази з використанням нерозведеного РВ5 (1О0Омкл), і потім залишки переносили до бмл сцинтиляційних пробірок. Зв'язану радіоактивність визначали з використанням гамма-лічильника (час лічби - 1 хвилина). Із цих експериментів клітинна концентрація 1 таблетки у 4Омл буфера (2,5х106 клітин/мл) була вибрана для використання в інших пробах (нижче). Для підтвердження радіологічної концентрації та часу інкубації для даної проби проводились також дослідження насичення та кінетики зв'язування |дивись М.Е. Могпоп, Те РІагтасоіодіса! Спагасіегігайоп ої СПпоіІесувіоКкіпіп Кесеріоге іп (пе 7/0 Нитап Савігоїіпіевіїпа! Тгасі. РО Тпезіз, Опімегейу ої Гопдоп, 2000). Спорідненість нових сполук оцінювалась шляхом інкубування мембранних препаратів з 15мкл конкуруючого ліганду (0,11М-1мММ) протягом 60 хвилин при 21320. Потім процес завершували згідно з процедурою, що окреслена вище.
Аніліз даних
Величини ркКі визначали з використанням рівняння Ченга та Прусова |Спепо, Ргизої,
Віоспет. Ріпагтасої. (1973) 22, рр.3099-3108):
Ус: її їн Кк
Щоб обійти проблеми, пов'язані з комп'ютерним аналізом сполук з низькою спорідненістю, дані, одержані у цьому дослідженні, зважувались згідно зі способом, який описаний Мортоном (Могіоп) (2000). Коротко кажучи, 10095 та 095 специфічне зв'язування визначалось незалежно з використанням загального зв'язування та зв'язування, що досягалось у присутності високої концентрації еталонного антагоніста, 2-МАР.
Таблиця Га 7 ШЬЩШ---0-000202020 о ловорлявовиг вет 2 во 2ов 55 во те - зо 8 66 20 79 82 в 4 во, 2моте вве щі со
Ф зв 21 вві лов (72) зоз (Бе ї- їх 40 н- с вовбо| віт те во ; щ о авг бвти во в
В. аз о 68 бе вв ва
Ф со в (я, лмовв, лотів о 9 вів олва во лох та ї» олва тео лз7 во зво ТБ, вв во лав тв отво тм о ю т (тв) во ва, вва вия, отв люво щ во во ов тм| зво вв (во, ва во та де 1111111 ови
Із детального опису даного винаходу та прикладів, що показують можливість його практичного застосування, фахівцеві у даній галузі зрозуміло, що множинні варіації, застосування, модифікації та розширення задіяних базових принципів можуть бути зроблені без відходу від суті або обсягу даного винаходу.
Слід розуміти, що попередній матеріал має лише ілюстративний характер, і даний винахід не повинен обмежуватись специфічними формою або розміщенням описаних та показаних у даному тексті частин.

Claims (48)

Формула винаходу - й
1. ССК-1 рецепторний антагоніст, що має загальну формулу: 2 ЩО) ЕЕ! и (сно) в ОК Аг а в ез де 2 В" являє собою 1- або 2-позиційний замісник, що вибирається із групи, котра складається із водню, а) фенілу, що, при потребі, є моно-, ди- або тризаміщеним К?" або дизаміщеним по сусідніх вуглецевих атомах
-0С..лалкілено-, -«СНо)».зМН-, -««СНа)42 МН(СН)-, ««СНо)».зМ(С.далкіл)- або -««СН»)42М(С 4. лалкілууСН5)-; КР вибирається із групи, що складається із -ОН, -С 4.валкілу, -ОС. валкілу, фенілу, -Офенілу, бензилу, с -Обензилу, -Сз вциклоалкілу, -«ОСз вциклоалкілу, -СМ, -МО», -ЩКУ)К- (де КУ та К- вибираються, незалежно, із Н, о
С..валкілу або С. валкенілу, або КУ та К- можуть бути взяті разом з азотом приєднання з утворенням іншого аліфатичного вуглеводневого кільця, зазначене кільце має від 4 до 7 членів, має, при потребі, один вуглецевий атом, заміщений 20, -М-, ЬМН або »М(С..далкіл), має, при потребі, один вуглецевий атом, заміщений -ОН, і має, при потребі, один або два ненасичених зв'язки у даному кільці), -(С-О)Мм(в У, -«(М-ЗСОВІ, - -(М-8950»сС. валкілу (де В! являє собою Н або С 4 валкіл, або дві В' у тому самому заміснику можуть бути взяті «3 разом з амідом приєднання з утворенням іншого аліфатичного вуглеводневого кільця, зазначене кільце має від 4 до 6 членів), -«С-О)С. валкілу, -(5-(0)4-С.-валкілу (де п вибирається із 0, 1 або 2), -802М(КУК-, -ЗСЕз5, гало, со -Сг3, -ОСЕз, -«СООН та -СООС. валкілу; (о) 5) фенілу або піридилу, злитого по двох сусідніх кільцевих членах з тричленною вуглеводневою складовою з чн утворенням злитого п'ятичленного ароматичного кільця, зазначена складова має один вуглецевий атом, заміщений 20, »5, "МН або »М(С. лдалкілом), і зазначена складова має один додатковий вуглецевий атом, що заміщений, при потребі, М, зазначені злиті кільця, при потребі, моно-, ди- або тризаміщені КР; с) фенілу, злитого по двох сусідніх кільцевих членах з чотиричленною вуглеводневою складовою з « утворенням злитого шестичленного ароматичного кільця, зазначена складова має один або два вуглецевих з с атоми, що заміщені М, зазначені злиті кільця, при потребі, моно-, ди- або тризаміщені КР; "з а) нафтилу, що є, при потребі, моно-, ди- або тризаміщеним КР; и е) моноциклічної ароматичної вуглеводневої групи, що має п'ять кільцевих атомів, має вуглецевий атом, котрий є точкою приєднання, має один вуглецевий атом, замінений 20, 25, МН або »М(Сі лдалкілом), що має до двох додаткових вуглецевих атомів, замінених, при потребі, М, що, при потребі, є моно- або дизаміщеною К? і і що, при потребі, є бензозлитою, за умови, що два або менше зазначених вуглецевих кільцевих атоми замінені Ге) гетероатомом, де зазначена бензозлита складова є, при потребі, моно-, ди- або тризаміщеною КР, У) моноциклічної ароматичної вуглеводневої групи, що має шість кільцевих атомів, має вуглецевий атом, со котрий є точкою приєднання, має один або два вуглецевих атоми, що замінені М, має один атом М, що ав! 20 окиснений, при потребі, до М-оксиду, при потребі, є моно- або дизаміщеною КР та, при потребі, є бензозлитою, ГТ» де зазначена бензозлита складова, при потребі, є моно- або дизаміщена КР, 9) адамантанілу або моноциклічного Св уциклоалкілу, що має, при потребі, один або два вуглецевих члени, замінені, при потребі, 20, »МН або »Н(С.;.далкілом), і має, при потребі, один або два ненасичених зв'язки у даному кільці, і має, при потребі, один із кільцевих атомів, що заміщений -ОН, 50 або -СН»У; МР) Су валкілу; ГФ) ї) Сі.далкілу, монозаміщеного замісником, що вибирається із групи, котра складається із будь-якого із від юю а) до 9); В: вибирається із групи, що складається із: 60 ї) фенілу, що, при потребі, є моно-, ди- або тризаміщеним КЗ або дизаміщеним по сусідніх вуглецевих атомах
-0С..лалкілено-, -«СНо)».зМН-, -««СНа)42 МН(СН)-, ««СНо)».зМ(С.далкіл)- або -««СН»)42М(С 4. лалкілууСН5)-; КЯ вибирається із групи, що складається із -ОН, -С /.валкілу, -ОС. валкілу, фенілу, -Офенілу, бензилу, -Обензилу, -Сз вциклоалкілу, -ОСз вциклоалкілу, -СМ, -МО», --КУК- (де КУ та КУ вибираються, незалежно, із Н,
С..валкілу або С. валкенілу, або КУ та К- можуть бути взяті разом з азотом приєднання з утворенням іншого 65 аліфатичного вуглеводневого кільця, зазначене кільце має від 4 до 7 членів, має, при потребі, один вуглецевий атом, заміщений 20, -М-, "МН або »М(Сі лалкіл), має, при потребі, один вуглецевий атом, заміщений -ОН, і має, при потребі, один або два ненасичених зв'язки у даному кільці), -(С-О)Мм(в У, -«(М-ЗСОВІ, -(М-8980»сС. валкілу (де ВЕ" являє собою Н або С. валкіл, або дві ВІ у тому самому заміснику можуть бути взяті разом з амідом приєднання з утворенням іншого аліфатичного вуглеводневого кільця, зазначене кільце має від 4 до 6 членів), -(С-О)С. валкілу, -(3-(0)4-С1 валкілу (де п вибирається із 0, 1 або 2), -505МЩ(КУК-, -5СЕ»з, гало, -СЕ,, -ОСЕ», -СООН та -СООС. валкілу; її) фенілу або піридилу, злитого по двох сусідніх кільцевих членах з тричленною вуглеводневою складовою з утворенням злитого п'ятичленного ароматичного кільця, зазначена складова має один вуглецевий атом, заміщений 20, »5, "МН або »М(С. лдалкілом), і зазначена складова має один додатковий вуглецевий атом, що заміщений, при потребі, М, зазначені злиті кільця, при потребі, моно-, ди- або тризаміщені КУ; її) фенілу, злитого по двох сусідніх кільцевих членах з чотиричленною вуглеводневою складовою з утворенням злитого шестичленного ароматичного кільця, зазначена складова має один або два вуглецевих атоми, що заміщені М, зазначені злиті кільця, при потребі, моно-, ди- або тризаміщені КУ; їм) нафтилу, що є, при потребі, моно-, ди- або тризаміщеним КУ; м) моноциклічної ароматичної вуглеводневої групи, що має п'ять кільцевих атомів, має вуглецевий атом, котрий є точкою приєднання, має один вуглецевий атом, замінений 20, 25, МН або »М(С. валкілом), має один додатковий вуглецевий атом, замінений, при потребі, М, що, при потребі, є моно- або дизаміщеною КУ і що, при потребі, є бензозлитою, за умови, що два або менше зазначених вуглецевих кільцевих атоми замінені гетероатомом, де зазначена бензозлита складова є, при потребі, моно-, ди- або тризаміщеною КУ; та мі) моноциклічної ароматичної вуглеводневої групи, що має шість кільцевих атомів, має вуглецевий атом, котрий є точкою приєднання, має один або два вуглецевих атоми, що замінені М, має один атом М, що окиснений, при потребі, до М-оксиду, при потребі, є моно- або дизаміщеною КЗ та, при потребі, є бензозлитою, де зазначена бензозлита складова, при потребі, є моно- або дизаміщеною КУ; с ВЗ вибирається із групи, що складається із Н, гало та С. валкілу; г) п вибирається із 0, 1 або 2, за умови, що коли К приєднана через -5-, п дорівнює 1 або 2; В" вибирається із групи, що складається із Н, гало, С 16алкілу або ковалентного зв'язку у випадку, де у вищезазначеній структурі присутній подвійний зв'язок; Аг вибирається із групи, що складається із: З ! | ! г ! нд А) фенілу, що, при потребі, є моно-, ди- або тризаміщеним К' або дизаміщеним по сусідніх вуглецевих атомах «3
-0С..лалкілено-, -«СНо)».зМН-, -««СНа)42 МН(СН)-, ««СНо)».зМ(С.далкіл)- або -««СН»)42М(С 4. лалкілууСН5)-; со М вибирається із групи, що складається із -ОН, -С 4 валкілу, -ОС. валкілу, фенілу, -Офенілу, бензилу, -Обензилу, -Сз вциклоалкілу, -ОСз вциклоалкілу, -СМ, -МО», --КУК- (де КУ та КУ вибираються, незалежно, із Н, (о)
С..валкілу або С. валкенілу, або КУ та К- можуть бути взяті разом з азотом приєднання з утворенням іншого ї- аліфатичного вуглеводневого кільця, зазначене кільце має від 4 до 7 членів, має, при потребі, один вуглецевий атом, заміщений 20, -М-, "МН або »М(С.;.лалкілом), має, при потребі, один вуглецевий атом, заміщений -ОН, і має, при потребі, один або два ненасичених зв'язки у даному кільці), -(С-ОМ(в УВА, -«(М-В9сСові, « -(М-8950»сС. валкілу (де В' являє собою Н або С 4 валкіл, або дві В/ у тому самому заміснику можуть бути взяті разом з амідом приєднання з утворенням іншого аліфатичного вуглеводневого кільця, зазначене кільце має від 4 - с до 6 членів), -«"С-О)С.. валкілу, -"5-(О)2-Сі-валкілу (де п вибирається із 0, 1 або 2), -502МЩ(У)К-, -5СЕз, гало, ч» -СЕ,, -ОСЕ», -СООН та -СООС. валкілу; " В) фенілу або піридилу, злитого по двох сусідніх кільцевих членах з тричленною вуглеводневою складовою з утворенням злитого п'ятичленного ароматичного кільця, зазначена складова має один вуглецевий атом, заміщений 20, 25, МН або »М(С і лалкілом), і зазначена складова має один додатковий вуглецевий атом, що і заміщений, при потребі, М, зазначені злиті кільця, при потребі, моно-, ди- або тризаміщені В"; (Се) С) фенілу, злитого по двох сусідніх кільцевих членах з чотиричленною вуглеводневою складовою з утворенням злитого шестичленного ароматичного кільця, зазначена складова має один або два вуглецевих Со атоми, що заміщені М, зазначені злиті кільця, при потребі, моно-, ди- або тризаміщені КК"; («в 7о ДЮ) нафтилу, що є, при потребі, моно-, ди- або тризаміщеним КГ; Т» Е) моноциклічної ароматичної вуглеводневої групи, що має п'ять кільцевих атомів, має вуглецевий атом, котрий є точкою приєднання, має один вуглецевий атом, замінений 20, 25, МН або »М(С. лалкілом), має один додатковий вуглецевий атом, замінений, при потребі, М, що, при потребі, є моно- або дизаміщеною К' і що, при св потребі, є бензозлитою, за умови, що два або менше зазначених вуглецевих кільцевих атоми замінені гетероатомом, де зазначена бензозлита складова є, при потребі, моно-, ди- або тризаміщеною КК" та Ф, Е) моноциклічної ароматичної вуглеводневої групи, що має шість кільцевих атомів, має вуглецевий атом, ко котрий є точкою приєднання, має один або два вуглецевих атоми, що замінені М, має один атом М, що окиснений, при потребі, до М-оксиду, при потребі, є моно- або дизаміщеною К' та, при потребі, є бензозлитою, бо де зазначена бензозлита складова, при потребі, є моно- або дизаміщеною К"; В? вибирається із групи, що складається із: І) -СООБ, де ЕК? вибирається із групи, котра складається із Н та -С. далкілу; І) -СОМеЕ' 8, де В" та З вибираються, незалежно, із групи, котра складається із водню, С 4 валкілу та 65 С. вциклоалкілу, що, при потребі, гідроксизаміщений, або В та ЕЗ можуть бути взяті разом з азотом приєднання з утворенням іншого аліфатичного вуглеводневого кільця, зазначене кільце має 5-7 членів, має, при потребі,
один вуглецевий атом, замінений 20, -М-, "МН або »М(С.ілалкілом), і має, при потребі, один або два ненасичених зв'язки у даному кільці; та І) тетразолілу, І1,2,АЗтриазол-3-ілсульфанілу, І1,2,АЗтриазол-3-ілсульфонілу, І1,2,АЗтриазол-3-сульфінілу та І1,2,3)Ітриазол-4-ілсульфанілу, І1,2,3)Ітриазол-4-ілсульфонілу, І1,2,3)Ітриазол-4-сульфінілу, та його енантіомери, діастереомери та фармацевтично прийнятні солі і складні ефіри; за виключенням того, що зазначена формула не включає сполуки наступної формули, та/або рацемічні суміші таких сполук: 170 ТОВ ' зо у Мк гл-- М т СІ: - Аг Ще і и ЕІ де КЗ, Аг та 5 вибираються одночасно із груп, що складаються із: Мо сполуки вч Аг вб ВІ -СЇ Феніл -СНосНзЗ к2 -Сб1 34-диМеО-феніл- -СносНз ВЗ -Сі 4-МеО-феніл- -СНосНнЗ с кА -Сназ 2-нафтил- -СносНз о ко -СНьз 1-нафтил- -СносНз Вб -СНаз 2-МеО-феніл- -СНосНзЗ 7 -СНаз 2-піридил- -СносСНЗ чІ а -СНу 2-карбоксиметил-феніл-. -СНоСНЗ о ко -СНУа З-піридил- -СносНз в) -Сі 4-МеО-феніл- -Н со 11 -Сб1 34-диМеО-феніл- -н б к12 -СН» 2-нафтил- -Н к13 -СН» 1 -нафтил- -Н - В14 -СНз 2-МеО-феніл- -Н К15 -СНьз 2-карбокси-феніл- -Н В16 -СНаз 4-біфеніл -СНосНзЗ « Віт -сНа 4-біфеніл -н. - с и
2. Сполука згідно з п. 1, яка відрізняється тим, що в ній В, заміщена, при потребі, КР, вибирається із групи, ,» котра складається із водню, а) фенілу, 5-, 6-, 7-, 8-бензо-1,4-діоксанілу, 4-, 5-, 6-, 7-бензо-1,3-діоксолілу, 4-, 5-, 6-, 1-індолінілу, д-, 5Б-, 6-, 7-ізоіндолінілу, 1,2,3,4-тетрагідро-хінолін-4,5,6 або 7-ілу, -| 1,2,3,4-тетрагідро-ізохінолін-4,5,6 або 7-ілу, с Б) 4-, 5-, 6- або 7-бензоксазолілу, 4-, 5-, 6- або 7-бензотіофенілу, 4-, 5-, 6- або 7-бензофуранілу, 4-, 5-, 6- або 7-індолілу, 4-, 5-, 6- або 7-бензтіазолілу, 4-, 5-, 6- або 7-бензімідазолілу, 4-, 5-, 6- або (ее) 7-індазолілу, імідазо|1,2-а|піридин-5,6, 7 або 8-ілу, піразоло|1,5-а|піридин-4,5,6 або 7-ілу, о 50 1Н-піроло|2,3-Б|Іпіридин-4,5 або б-ілу, 1Н-піроло|З3,2-с|Іпіридин-4,6 або 7-ілу, 1Н-піроло(|2,3-с|Іпіридин-4,5 або 7-ілу, 1Н-піроло|З,2-ВІпіридин-5,6 або 7-ілу, їз» с) 5-, 6-, 1- або 8-ізохінолінілу, 5-, 6-, 7- або д8-хінолінілу, 5-, 6-, 7- або д8-хіноксалінілу, 5-, б6-, 7- або 8-хіназолінілу, а) нафтилу, е) фуранілу, оксазолілу, ізоксазолілу, 1,2,3-оксадіазолілу, 1,2,4-оксадіазолілу, 1,2,5-оксадіазолілу, о 1,3,4-оксадіазолілу, тіофенілу, тіазолілу, ізотіазолілу, піролілу, імідазолілу, піразолілу, 1,2,3-триазолілу, 1,2,4-триазолілу, З-індоксазинілу, 2-бензоксазолілу, 2- або З-бензотіофенілу, 2- або 3-бензофуранілу, 2- або іме) З-індолілу, 2-бензтіазолілу, 2-бензімідазолілу, З-індазолілу, Т) піридинілу, піридиніл-М-оксиду, піразинілу, піримідинілу, піридазинілу, 1-, 3- або 4-ізохінолінілу, 60 2-, 3- або 4-хінолінілу, 2- або З-хіноксалінілу, 2- або 4-хіназолінілу, 1-окси-піридин-2,3 або 4-ілу, 9) циклопентилу, циклогексилу, циклогептилу, піперидин-2,3 або 4-ілу, 2-піролін-2,3,4 або б5-ілу, З-піролін-2 або З-ілу, 2-піразолін-3,4 або б5Б-ілу, морфолін-2,3,5 або б-ілу, тіоморфолін-2,3,5 або б-ілу, піперазин-2,3,5 або б-ілу, піролідин-2 або З-ілу, гомопіперидинілу, адамантанілу, Р) метилу, етилу, п-пропілу, і-пропілу, п-бутилу, і-бутилу, Ї-бутилу, п-пентилу, пент-2-ілу, гексилу, гекс-2-ілу, та 65 ї) -С42алкілу, монозаміщеного будь-яким із замісників, якому віддається перевага, від а) до 9).
3. Сполука згідно з п. 1, яка відрізняється тим, що в ній В, заміщена, при потребі, КР, вибирається із групи,
котра складається із Н, метилу, фенілу, бензилу, циклогексилу, циклогексилметилу, піридинілу, піридинілметилу та піридиніл-М-оксиду.
4. Сполука згідно з п. 1, яка відрізняється тим, що в ній Б! вибираються із групи, котра складається із фенілу, 2-метокси-фенілу, З-метокси-фенілу, 4-метокси-фенілу, 2,3-диметокси-фенілу, З,4-диметокси-фенілу, 2-хлоро-фенілу, З-хлоро-фенілу, 4-хлоро-фенілу, 2,4-дихлоро-фенілу, З,4-дихлоро-фенілу, 2,4-дихлоро-фенілу, 2,5-дихлоро-фенілу, 2-метил-фенілу, З-метил-фенілу, 4-метил-фенілу, 2,5-диметил-фенілу, 2-трифторометил-фенілу, З-трифторометил-фенілу, 4-трифторометил-фенілу, З-трифторометокси-фенілу, 4-трифторометокси-фенілу, 4-1-бутил-фенілу, бензилу, циклогексилу, піридин-2-ілу, піридин-З-ілу, 70 піридин-4-ілу, 4-трифторометил-2-піридилу, 2-піридил-М-оксиду, 4-метансульфоніл-фенілу, 4-фенокси-фенілу, 4-ізопропіл-фенілу, 4-етокси-фенілу, 4-гідрокси-фенілу, 4-піридиніл-метилу, бензо|1,3|діоко-5-ілу, 2,3-дигідробензо|1,4)діоксин-б-ілу та циклогексилметилу.
5. Сполука згідно з п. 1, яка відрізняється тим, що в ній КР вибирається із групи, котра складається із -ОН, -СН», -СНЬСН», і-пропілу, Ебутилу, -«ОСНз, -«ОСНОСН», -ОСН(СН»з)», циклопропілу, циклобутилу, циклопентилу, 75 циклогексилу, -Оциклопентилу, -Оциклогексилу, фенілу, -Офенілу, бензилу, -Обензилу, -СМ, -МО», -ФЩСО)МН», -Ф«ОЖМ(СН»)», -ФО)МН(СНУ), -«МНІСО)Н, -«МНСОСсН», -МСНУу(СОН, -МСНЗзСОснН», -МНЗО»СН», -МСНьУЗО»оСН», -Ф«О)СНз, -БОСН», -505СНа3, -502МН», -502МНСН»з, -502М(СНз)», -ЗСЕ5-Е, -СІ, -Вг, І, -СЕз, -ОСЕз, -СООН, -бросСсна3, -СООСНоСНУ, -МНо, -МНОН», -МНОНЬСНз, -МН(СНЬСНЬСН»), -МН(ІСН(СНУ)СНоСН»), -МН(алілу), -МН(ІСНа(СНЗ)»), -МеН»З)», -ЖеНьСН»З)», -МСНУу(СНоСНноСН 3), -МСНУу(СНоСН»), -НСНуСНн(СНЗ)»), піролідин-2-он-1-ілу, азетидинілу, піперидин-1-ілу, 2- або З-піролін-1-ілу, морфолін-4-ілу, тіоморфолін-4-ілу, піперазин-1-ілу, піролідин-1-ілу, гомопіперидин-1-ілу.
6. Сполука згідно з п. 1, яка відрізняється тим, що в ній КР вибирається із групи, котра складається із водню, метилу, метокси, етокси, хлоро, фторо, трифторометилу, трифторометокси, і-бутилу, метансульфонілу, фенокси, ізопропілу та гідрокси. с
7. Сполука згідно з п. 1, яка відрізняється тим, що в ній ва, заміщена, при потребі, КР, вибирається із групи, г) котра складається із: Її Ффенілу, 5-, 6-, 7-, 8-бензо-1,4-діоксанілу, 4-, 5-, 6-, 7-бензо-1,3-діоксолілу, 4-, 5-, 6-, 7-індолінілу, д-, 5Б-, 6-, 7-ізоіндолінілу, 1,2,3,4-тетрагідро-хінолін-4,5,6 або 7-ілу, 1,2,3,4-тетрагідро-ізохінолін-4,5,6 або 7-ілу, « її) 4-, 5-, 6- або 7-бензоксазолілу, 4-, 5-, 6- або 7-бензотіофенілу, 4-, 5-, 6- або 7-бензофуранілу, 4-, о 5-, 6- або 7-індолілу, 4-, 5-, 6- або 7-бензтіазолілу, 4-, 5-, 6- або 7-бензімідазолілу, 4-, 5-, 6- або 7-індазолілу, імідазо|1,2-а|піридин-5,6, 7 або 8-ілу, піразоло|1,5-а|піридин-4,5,6 або 7-ілу, со 1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-4,5 або б-ілу, 1Н-піроло|3,2-с|Іпіридин-4,6 або 7-ілу, 1Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-4,5 або Ге! 7-ілу, 1Н-піроло|З,2-ВІпіридин-5,6 або 7-ілу, Зо ії) 5-, 6-, 7- або в8-ізохінолінілу, 5-, 6-, 7- або 8-хінолінілу, 5-, 6-, 7- або 8-хіноксалінілу, 5-, 6-, в. 7- або 8-хіназолінілу, їм) нафтилу, м) фуранілу, оксазолілу, ізоксазолілу, 1,2,3-оксадіазолілу, 1,2,4-оксадіазолілу, 1,2,5-оксадіазолілу, « 1,3,4-оксадіазолілу, тіофенілу, тіазолілу, ізотіазолілу, піролілу, імідазолілу, піразолілу, 1,2,3-триазолілу, 1,2,4-триазолілу, З-індоксазинілу, 2-бензоксазолілу, 2- або З-бензотіофенілу, 2- або 3З-бензофуранілу, 2- або З с З-індолілу, 2-бензтіазолілу, 2-бензімідазолілу, З-індазолілу, та "» мі) піридинілу, піридиніл-М-оксиду, піразинілу, піримідинілу, піридазинілу, 1-, 3- або 4-ізохінолінілу, " 2-, 3- або 4-хінолінілу, 2- або З-хіноксалінілу, 2- або 4-хіназолінілу.
8. Сполука згідно з п. 1, яка відрізняється тим, що в ній г, заміщена, при потребі, КУ, вибирається із групи, котра складається із фенілу, нафталінілу, піридинілу, тіофенілу, бензотіофенілу, фуранілу, бензофуранілу, і індолілу, індолінілу, ізохінолінілу та хінолінілу. (Се)
9. Сполука згідно з п. 1, яка відрізняється тим, що в ній К? вибирається із групи, котра складається із 4-метил-фенілу, 2-хлоро-фенілу, З-хлоро-фенілу, 4-хлоро-фенілу, 3,4-дихлоро-фенілу, бензо|1,3)діоксол-5-ілу, 2,3-дигідробензо!|1,4)діоксин-6б-ілу, 4-метокси-фенілу, фенілу, 4-фенокси-фенілу, нафталін-2-ілу, (ав) 50 піридин-З-ілу, 2-хлоро-піридин-З-ілу, піридин-4-ілметилу, 4-бензилокси-фенілу, 4-диметиламіно-фенілу, ГТ» 4-бромо-3-метил-фенілу, З-метокси-4-метил-фенілу, З-циклопентилокси-4-метокси-фенілу, 4-бромо-2-хлоро-фенілу, 4-бромо-фенілу, З-диметиламіно-фенілу, 4-морфолін-1-іл-фенілу, 4-піролідин-1-іл-фенілу, 4-(М-пропіламіно)-фенілу, 4-(М-ізобутиламіно)-фенілу, 4-діетиламіно-фенілу, 4-(М-аліламіно)-фенілу, 4-(М-ізопропіламіно)-фенілу, 4-(М-метил-М-пропіламіно)-фенілу, 4-(М-метил-М-ізопропіламіно)-фенілу, 4-(М-метил-М-етиламіно)-фенілу, 4-аміно-фенілу, ГФ) 4-(М-метил-М-пропіламіно)-2-хлоро-фенілу, 4-(М-етил-М-метиламіно)-2-хлоро-фенілу, 7 4-(піролідин-1-іл)-2-хлоро-фенілу, 4-азетидиніл-фенілу, 4-(піролідин-2-он-1-іл)-фенілу, 4-бромо-3-метил-фенілу, 4-хлоро-3-метил-фенілу, 1-метил-5-індолінілу, 5-індолінілу, 5-ізохінолінілу, б-хінолінілу, бензо|1,3|діокс-5-ілу та 7-метокси-бензофуран-2-ілу. 60
10. Сполука згідно з п. 1, яка відрізняється тим, що в ній КЗ вибирається із групи, котра складається із -ОН, -СН», -СНЬСН», і-пропілу, Ебутилу, -«ОСНз, -«ОСНОСН», -ОСН(СН»з)», циклопропілу, циклобутилу, циклопентилу, циклогексилу, -Оциклопентилу, -Оциклогексилу, фенілу, -Офенілу, бензилу, -Обензилу, -СМ, -МО», -С(О)МН», -Ф«ОЖМ(СН»)», -ФО)МН(СНУ), -«МНІСО)Н, -«МНСОСсН», -МСНУу(СОН, -МСНЗзСОснН», -МНЗО»СН», -МСНьУЗО»оСН», бе -Ф«О)СНз, -ВОСН», -5025СНз, -502МН», -502МНСН»з, -502Н(СНаз)», -ЗСЕ3-Е, -С1, -Вг, І, -СЕз, -ОСЕз, -СООН, -бросСсна3, -СООСНоСНУ, -МНо, -МНОН», -МНОНЬСНз, -МН(СНЬСНЬСН»), -МН(ІСН(СНУ)СНоСН»), -МН(алілу),
-МН(ІСНа(СН»)»), -ЖеН»з)», -ЖеНьЬСН»З)», -МСНУ(СНоСНоСН І»), -МСНУу(СНоСН У»), -МСНУ(СН(СНЗ)»), піролідин-2-он-1-ілу, азетидинілу, піперидин-1-ілу, 2- або З-піролін-1-ілу, морфолін-4-ілу, тіоморфолін-4-ілу, піперазин-1-ілу, піролідин-1-ілу, гомопіперидин-1-ілу.
11. Сполука згідно з п. 1, яка відрізняється тим, що в ній К7 вибирається із групи, котра складається із метилу, бромо, хлоро, метокси, циклопентилокси, фенокси, бензилокси, піролідинілу, М-метил-М-етиламіно та диметиламіно.
12. Сполука згідно з п. 1, яка відрізняється тим, що в ній є 0, 1 або 2 КУ замісники.
13. Сполука згідно з п. 1, яка відрізняється тим, що в ній Ге вибирається із групи, котра складається із -Н,
10. -Е, СІ, Вг та -СН..
14. Сполука згідно з п. 1, яка відрізняється тим, що в ній ЕЗ являє собою Н.
15. Сполука згідно з п. 1, яка відрізняється тим, що в ній п дорівнює 0 або 1.
16. Сполука згідно з п. 1, яка відрізняється тим, що в ній в" вибирається із групи, котра складається із -Н, -Е та -СНу. т
17. Сполука згідно з п. 1, яка відрізняється тим, що в ній ВЕ" являє собою Н.
18. Сполука згідно з п. 1, яка відрізняється тим, що в ній приєднаний до Аг вуглець є насиченим і має конфігурацію (сна) ! го ОК АГ ре
19. Сполука згідно з п. 1, яка відрізняється тим, що в ній приєднаний до Аг вуглець є ненасиченим і має конфігурацію с (сно). о ле Аг « то Н о
20. Сполука згідно з п. 1, яка відрізняється тим, що в ній Аг, заміщений, при потребі, К", вибирається із (ее) групи, що складається із: Фу А) фенілу, 5-, 6-, 7-, 8-бензо-1,4-діоксанілу, 4-, 5-, 6-, 7-бензо-1,3-діоксолілу, 4-, 5-, 6-, 7-індолінілу, д-, 5Б-, 6-, 7-ізоіндолінілу, 1,2,3,4-тетрагідро-хінолін-4,5,6 або 7-ілу, - 1,2,3,4-тетрагідро-ізохінолін-4,5,6 або 7-ілу, В) 4-, 5-, 6- або 7-бензоксазолілу, 4-, 5-, 6- або 7-бензотіофенілу, 4-, 5-, 6- або 7-бензофуранілу, 4-, 5-, 6- або 7-індолілу, 4-, 5-, 6- або 7-бензтіазолілу, 4-, 5-, 6- або 7-бензімідазолілу, 4-, 5-, 6- або « 7-індазолілу, імідазо|1,2-а|піридин-5,6, 7 або 8-ілу, піразоло|1,5-а|піридин-4,5,6 або 7-ілу, 1Н-піроло|2,3-бБ|Іпіридин-4,5 або б-ілу, 1Н-піроло|З3,2-с|Іпіридин-4,6 або 7-ілу, 1Н-піроло(|2,3-с|Іпіридин-4,5 або т с 7-ілу, 1Н-піроло|З,2-ВІпіридин-5,6 або 7-ілу, "з С) 5-, 6-, 7- або 8-ізохінолінілу, 5-, 6-, 7- або д8-хінолінілу, 5-, 6-, 7- або 8-хіноксалінілу, 5-, 6-, " 7- або 8-хіназолінілу, О)нафтилу, Е) фуранілу, оксазолілу, ізоксазолілу, 1,2,3-оксадіазолілу, 1,2,4-оксадіазолілу, 1,2,5-оксадіазолілу, -і 1,3,4-оксадіазолілу, тіофенілу, тіазолілу, ізотіазолілу, піролілу, імідазолілу, піразолілу, 1,2,3-триазолілу, со 1,2,4-триазолілу, З-індоксазинілу, 2-бензоксазолілу, 2- або З-бензотіофенілу, 2- або 3-бензофуранілу, 2- або З-індолілу, 2-бензтіазолілу, 2-бензімідазолілу, З-індазолілу, та (ог) ЕР) піридинілу, піридиніл-М-оксиду, піразинілу, піримідинілу, піридазинілу, 1-, 3- або 4-ізохінолінілу, о 50 2-, 3- або 4-хінолінілу, 2- або З-хіноксалінілу, 2- або 4-хіназолінілу.
21. Сполука згідно з п. 1, яка відрізняється тим, що в ній Аг, заміщений, при потребі, В", вибирається із Т» групи, що складається із фенілу, нафталінілу, бензофуран-З-ілу, 4, 5, б або 7-бензотіофенілу, 4, 5, 6 або 7-бензо|1,3)діоксолілу, 8-хінолінілу, 2-індолілу, З-індолілу та піридинілу.
22. Сполука згідно з п. 1, яка відрізняється тим, що в ній Аг вибираються із групи, що складається із 22 фенілу, 2-метил-фенілу, З-метил-фенілу, 4-метил-фенілу, 2,5-диметил-фенілу, 2-трифторометил-фенілу, ГФ) З-трифторометил-фенілу, 2-фторо-З-трифторометил-фенілу, 2-фторо-фенілу, 2,3-дифторо-фенілу, 2-хлоро-фенілу, З-хлоро-фенілу, 4-хлоро-фенілу, 2,3-дихлоро-фенілу, З,4-дихлоро-фенілу, 2,6-дихлоро-фенілу, де З-йодо-фенілу, 2-хлоро-4-фторо-фенілу, бензофуран-зЗ-ілу, 2-метокси-фенілу, З-метокси-фенілу, 4-метокси-фенілу, 2,3-диметокси-фенілу, З-трифторометокси-фенілу, 4-трифторометокси-фенілу, 60 З-етокси-фенілу, З-трифторометилсульфаніл-фенілу, нафталін-1-ілу, нафталін-2-ілу, бензо|Б|гіофен-4-ілу, З-нітро-фенілу, бензо|1,3|діоксол-б5-ілу, піридин-З-ілу та піридин-4-ілу, З-індолілу, 1-метил-індол-З-ілу, 4-бірфенілу, 3,5-диметил-фенілу, З-ізопропокси-фенілу, З-диметиламіно-фенілу, 2-фторо-5-метил-фенілу, 2-метил-З3-трифторометил-фенілу.
23. Сполука згідно з п. 1, яка відрізняється тим, що в ній є 0, 1 або 2 В" замісники. бо
24. Сполука згідно з п. 1, яка відрізняється тим, що в ній В' вибирається із групи, котра складається із -ОН,
-СНь, -СНоСН», -пропілу, (бутилу, -ОСН»з, -«ОСНЬСНз, -ОСН(СН»)», циклопропілу, циклобутилу, циклопентилу, циклогексилу, -Оциклопентилу, -Оциклогексилу, фенілу, -Офенілу, бензилу, -Обензилу, -СМ, -МО», -С(О)МН», -С(ОМ(СНаз)», -С(ОМН(СНя), -«МН(СОН, -«МНСОСН», -МСНУ(СО)Н, -МСНУсСОоснН», -МНЗО»СсН»я, -МСНУбО»СсН», 8 Ф(0)СНз, -ВОСНа, -805СНа, -802МНо, -802МНоНа, -802М(СНз)», «ЗСЕз-Р, -СІ, В, І, «СЕз, -ОСЕ», «СОН, -сооснНа, -СООСНосСНУ, -МНо, -МНСНа, -МНОНоСНУі, -МН(СНоСНоСНУ), -«МН(СН(СНІ)СНоСН»), -МН(алілу), -МН(СНо(СНа)»), -М(СНа)», -М(СНоСНаУ)», МОНа(СНоСНоСНІ,, МОоНа(СНоСНУ, /-МСНУ(СН(СНЗ)»), піролін-2-он-1-ілу, азетидинілу, піперидин-1-ілу, 2- або З-піролін-1-ілу, морфолін-4-ілу, тіоморфолін-4-ілу, піперазин-1-ілу, піролідин-1-ілу, гомопіперидин-1-ілу. 70
25. Сполука згідно з п. 1, яка відрізняється тим, що в ній КЕ вибирається із групи, котра складається із метилу, метокси, етокси, ізопропокси, диметиламіно, фторо, хлоро, йодо, трифторометилу, трифторометокси, нітро, фенілу та трифторометилсульфанілу.
26. Сполука згідно з п. 1, яка відрізняється тим, що в ній В? вибирається із групи, котра складається із: І) -СООН, -СООСН», -СООСНоСН», Й) -СОМН(СНУ), -СОМН(СНоСНа), -СОМН(СНоСНоСНІ), -СОМН(СН(СН)»), «СОМН(СНоСНоСНоСсН»), -СоОМН(СН(СНУЗСНЬСН»), -СОМН(С(СН»)»), -СОМН(циклогексилу), -СОМН(2-гідрокси-циклогексилу), -СОМ(СНа)», -СОМСНа(СНоСНаУ), -СОМСНа(СНоСнНосСНІ), -СОМСНУ(СН(СНаІ)»), «СОМСНУСНоСНосСНосН»а), -СОМСНУ(СН(СНІ)СНо СНа), СОМСНа(С(СНя)ї), -СОМ(СНоСНа)», -СО-піперидин-1-ілу, -СО-морфолін-4-ілу, -СО-піперазин-1-ілу, -СО-імідазолідин-1-ілу, -СО-піролідин-1-ілу, -СО-2-піролін-1-ілу, -СО-З-піролін-1-ілу, -СО-2-імідазолін-1-ілу, -СО-піперидин-1-ілу та ПО) -тетразолілу, 1Н-П1,2,4)гриазол-5-ілсульфінілу, 1Н-П1,2,4)гриазол-5-ілсульфонілу, 1Н-П1,2,4)гриазол-5-ілсульфанілу.
27. Сполука згідно з п. 1, яка відрізняється тим, що в ній КЕ? вибирається із групи, котра складається із -СООН та тетразол-5-ілу. с
28. Сполука згідно з п. 1, яка відрізняється тим, що має формулу: о о , в! -М вище он « - Аг в: (ав) де К2, В! та Аг вибираються одночасно із груп, що складаються із: со (о) Прикл. в2 в! Аг Зо 1 (3,4-дихлоро-феніл)- (4-метокси-феніл)- (З-метил-феніл)-((З)енантіомер, Ма" сіль) - 2 (3,4-дихлоро-феніл)- (4-метокси-феніл)- (З-метилфеніл)- З (3,4-дихлоро-феніл)- (4-метокси-феніл)- (З-метилфеніл)-(К)енантіомер) 4 (3,4-дихлоро-феніл)- (4-метокси-феніл)- (З-метилфеніл)-((З)енантіомер, ТЕА сіль) « 20 5 (4-метил-феніл)- (4-метокси-феніл)- (4-метокси-феніл)- з б (4-метил-феніл)- (4-метокси-феніл)- (З-метокси-феніл)- с 7 (4-метил-феніл)- (4-метокси-феніл)- (З-хлоро-феніл)- ; » 8 (4-метил-феніл)- (4-метокси-феніл)- (4-метил-феніл)- 9 (4-метил-феніл)- (4-метокси-феніл)- (4-хлоро-феніл)- 10 (2-хлоро-феніл)- (4-метокси-феніл)- Нафталін-1-іл- -І 11 (2-хлоро-феніл)- (4-метокси-феніл)- (З-хлоро-феніл)- 12 (3,4-дихлоро-феніл)- (4-метокси-феніл)- Феніл- се) 13 Бензо/1,З|діоксол-5-іл- (4-метокси-феніл)- (З-метокси-феніл)- Ге | 15 Феніл- (4-метокси-феніл)- Нафталін-2-іл- 16 (4-фенокси-феніл)- (4-метокси-феніл)- (З-нітро-феніл)- о 17 Бензо/1,З|діоксол-5-іл- (4-метокси-феніл)- Бензо|1,3З|діоксол-5-іл- Я» 18 (3,4-дихлоро-феніл)- (4-метокси-феніл)- (2,3-дифторо-феніл)- 19 (3,4-дихлоро-феніл)- (4-метокси-феніл)- (2-трифторометил-феніл)- 20 (3,4-дихлоро-феніл)- (4-метокси-феніл)- (З-етокси-феніл)- 21 (4-метил-феніл)- (3,4-дихлоро-феніл)- (2-фторо-З-трифторометил-феніл)- 22 (4-фенокси-феніл)- (4-метокси-феніл)- (4-трифторометокси-феніл)- о 23 Бензо/1,З|діоксол-5-іл- (4-метокси-феніл)- (З-трифторометокси-феніл)- ко 24 (4-метил-феніл)- (3,4-дихлоро-феніл)- (3-йодо-феніл)- 25 (4-метил-феніл)- (3,4-дихлоро-феніл)- (3,5-диметил-феніл)- бо 26 (4-метил-феніл)- (3,4-дихлоро-феніл)- (З-трифторометил-сульфаніл-феніл)- 27 Бензо/1,З|діоксол-5-іл- (4-метокси-феніл)- Нафталін-1-іл- 28 Бензо/1,З|діоксол-5-іл- (4-метокси-феніл)- Нафталін-1-іл-(К)енантіомер 29 Бензо/1,З|діоксол-5-іл- (4-метокси-феніл)- Нафталін-1-іл-(З)енантіомер зо (4-метокси-феніл)- (4-метокси-феніл)- (З-метокси-феніл)- бо 31 (4-метокси-феніл)- (4-метокси-феніл)- (З-метокси-феніл)-(К)енантіомер! 32 (4-метокси-феніл)- (4-метокси-феніл)- (З-метокси-феніл)-((З)енантіомер)
33 (4-хлоро-феніл)- (4-метокси-феніл)- Біфеніл-4-іл ЗА (4-хлоро-феніл)- (4-метокси-феніл)- (4-метил-феніл)- 35 (4-хлоро-феніл)- (4-метокси-феніл)- (З-метил-феніл)- 36 (4-хлоро-феніл)- (4-метокси-феніл)- (З-метокси-феніл)- 37 (4-хлоро-феніл)- (4-метокси-феніл)- (З-хлоро-феніл)- 38 (4-метил-феніл)- (4-хлоро-феніл)- Нафталін-1-іл- за (4-метил-феніл)- (З-хлоро-феніл)- (З-хлоро-феніл)- 40 (4-метил-феніл)- (4-метил-феніл)- (З-метил-феніл)- 41 (4-метил-феніл)- (д4-трифторометил-феніл)- Феніл- 42 (4-метил-феніл)- (3,4-дихлоро-феніл) (З-метокси-феніл)- 43 (4-метил-феніл)- Бензил- (2-хлоро-феніл)- 4А (4-метил-феніл)- Бензил- (З-трифторометил-феніл)- 45 (4-метил-феніл)- Бензил- Нафталін-2-іл- 46 (4-метил-феніл)- (3,4-дихлоро-феніл) (2,3-дихлоро-феніл)- 142 (4-метил-феніл)- (4-метокси-феніл)- (2-метил-феніл)- 143 (4-метил-феніл)- (4-метокси-феніл)- (2-фторо-феніл)- 144 (4-метил-феніл)- (4-метокси-феніл)- (2,6-дихлоро-феніл)- 145 (4-метил-феніл)- (4-метокси-феніл)- (З-метокси-феніл)- 146 (4-метил-феніл)- (4-метокси-феніл)- (2,3-диметокси-феніл)- 147 (4-метил-феніл)- (4-метокси-феніл)- (2-хлоро-феніл)- 148 (4-метил-феніл)- (4-метокси-феніл)- (З-метил-феніл)- 149 (4-метил-феніл)- (4-метокси-феніл)- (3,4-дихлоро-феніл)- 150 (4-метил-феніл)- (4-метокси-феніл)- Феніл- с 151 (4-метил-феніл)- (4-метокси-феніл)- Нафталін-1-іл-(К)енантіомері Ге) 152 (4-метил-феніл)- (4-метокси-феніл)- Нафталін-1-іл-(З)енантіомері 153 (4-метил-феніл)- (4-метокси-феніл)- Бензо|БІгіофен-4-іл 154 (4-метил-феніл)- (4-хлоро-феніл)- (З-хлоро-феніл)- 155 (4-метил-феніл)- (4-хлоро-феніл)- (З-метил-феніл)- З 156 (4-метил-феніл)- (4-хлоро-феніл)- Феніл- ав) 157 (4-метил-феніл)- (4-хлоро-феніл)- (З-метокси-феніл)- 158 (4-метил-феніл)- (4-хлоро-феніл)- (2-хлоро-феніл)- со 159 (4-метил-феніл)- (4-хлоро-феніл)- (З-трифторометил-феніл)- (є) 160 (4-метил-феніл)- (4-хлоро-феніл)- Нафталін-2-іл- 161 (4-метил-феніл)- (З-хлоро-феніл)- Нафталін-1-іл- - 162 (4-метил-феніл)- (З-хлоро-феніл)- Феніл- 163 (4-метил-феніл)- (З-хлоро-феніл)- (З-метокси-феніл)- 164 (4-метил-феніл)- (З-хлоро-феніл)- (2-хлоро-феніл)- « 165 (4-метил-феніл)- (З-хлоро-феніл)- (З-трифторометил-феніл)- в с 166 (4-метил-феніл)- (З-хлоро-феніл)- Нафталін-2-іл- 167 (4-метил-феніл)- (4-метил-феніл)- Нафталін-1-іл- ; т 168 (4-метил-феніл)- (4-метил-феніл)- (З-хлоро-феніл)- 169 (4-метил-феніл)- (4-метил-феніл)- Феніл- 170 (4-метил-феніл)- (4-метил-феніл)- (З-метокси-феніл)- -І 171 (4-метил-феніл)- (4-метил-феніл)- (2-хлоро-феніл)- 172 (4-метил-феніл)- (4-метил-феніл)- (З-трифторометил-феніл)- ее, 173 (4-метил-феніл)- (4-метил-феніл)- Нафталін-2-іл (Фе) 174 (4-метил-феніл)- (4-трифторометил-феніл)- Нафталін-1-іл- 175 (4-метил-феніл)- (д4-трифторометил-феніл)- (З-хлоро-феніл)- о 176 (4-метил-феніл)- (4-трифторометил-феніл)- (3-метил-феніл)- «г» 177 (4-метил-феніл)- (4-трифторометил-феніл)- (З-метокси-феніл)- 178 (4-метил-феніл)- (д-трифторометил-феніл)- (2-хлоро-феніл)- 179 (4-метил-феніл)- (д4-трифторометил-феніл)- (З-трифторометил-феніл)- 180 (4-метил-феніл)- (4-трифторометил-феніл)- Нафталін-2-іл- о 181 (4-метил-феніл)- (3,4-дихлоро-феніл)- Нафталін-1-іл- 182 (4-метил-феніл)- (3,4-дихлоро-феніл)- (З-хлоро-феніл)- їмо) 183 (4-метил-феніл)- (3,4-дихлоро-феніл)- (З-метил-феніл)- 184 (4-метил-феніл)- (3,4-дихлоро-феніл)- Феніл- 60 185 (4-метил-феніл)- (3,4-дихлоро-феніл)- (2-хлоро-феніл)- 186 (4-метил-феніл)- (3,4-дихлоро-феніл)- (З-трифторометил-феніл)- 187 (4-метил-феніл)- (3,4-дихлоро-феніл)- Нафталін-2-іл- 188 (4-метил-феніл)- (3,4-дихлоро-феніл)- (З-нітро-феніл)- 189 (4-метил-феніл)- (3,4-дихлоро-феніл)- Бензо|1,3|діоксол-5-іл бо 190 (4-метил-феніл)- (3,4-дихлоро-феніл)- Бензо|Б|гіофен-4-іл 191 (4-метил-феніл)- (3,4-дихлоро-феніл)- (2,3-дифторо-феніл)-
192. (4-метил-феніл)- (3,А-дихлоро-ф-124- (2-трифторометил-феніл)- 193 (4-метил-феніл)- (3,4-дихлоро-феніл)- (д4-трифторометокси-феніл)-
194 (4-метил-феніл)- (3,4-дихлоро-феніл)- (З-трифторометокси-феніл)- 195 (4-метил-феніл)- Бензил- Нафталін-1-іл 196 (4-метил-феніл)- Бензил- (З-хлоро-феніл)- 197 (4-метил-феніл)- Бензил- (З-метил-феніл)- 198 (4-метил-феніл)- Бензил- Феніл- 199 (4-метил-феніл)- Бензил- (З-метокси-феніл)- 200 (4-хлоро-феніл)- (4-метокси-феніл)- (2-хлоро-4-фторо-феніл)- 201 (4-хлоро-феніл)- (4-метокси-феніл)- (2-хлоро-феніл)- 202 (4-хлоро-феніл)- (4-метокси-феніл)- (2,6-дихлоро-феніл)- 203 (4-хлоро-феніл)- (4-метокси-феніл)- (2-метокси-феніл)- 204 (4-хлоро-феніл)- (4-метокси-феніл)- Феніл- 205 (4-хлоро-феніл)- (4-метокси-феніл)- (2-метил-феніл)- 206 (4-хлоро-феніл)- (4-метокси-феніл)- (2-фторо-феніл)- 207 (4-хлоро-феніл)- (4-метокси-феніл)- Нафталін-1-іл- 208 (4-хлоро-феніл)- (4-метокси-феніл)- Піридин-3-іл- 209 (3,4-дихлоро-феніл)- (4-метокси-феніл)- (З-хлоро-феніл)- 210 (3,4-дихлоро-феніл)- (4-метокси-феніл)- Нафталін-1-іл- 211 (3,4-дихлоро-феніл)- (4-метокси-феніл)- (З-метокси-феніл)- 212 (З4-дихлоро-феніл)- (4-метокси-феніл)- Нафталін-2-іл- 213 (3,4-дихлоро-феніл)- (4-метокси-феніл)- (З-нітро-феніл)- 214 (3,4-дихлоро-феніл)- (4-метокси-феніл)- Бензо|1,3|діоксол-5-іл 215 (3,4-дихлоро-феніл)- (4-метокси-феніл)- (2-фторо-З-трифторометил-феніл)- 216 (3,4-дихлоро-феніл)- (4-метокси-феніл)- (д4-трифторометокси-феніл)- с 217 (3,4-дихлоро-феніл)- (4-метокси-феніл)- (3З-йодо-феніл)- Ге) 218 (3,4-дихлоро-феніл)- (4-метокси-феніл)- (3,5-диметил-феніл)- 219 (3,4-дихлоро-феніл)- (4-метокси-феніл)- (2,3-дихлоро-феніл)- 220 Бензо|1,З|діоксол-5-іл. (4-метокси-феніл)- (З-метил-феніл)- 221 Бензо|1,З|діоксол-5-іл. (4-метокси-феніл)- (З-хлоро-феніл)- в 222 Бензо|1,З|діоксол-5-іл. (4-метокси-феніл)- Феніл- ав) 223 Бензо|1,З|діоксол-5-іл. (4-метокси-феніл)- Нафталін-2-іл- 224 Бензо|1,З|діоксол-5-іл. (4-метокси-феніл)- (З-нітро-феніл)- со 225 Бензо|1,З|діоксол-5-іл. (4-метокси-феніл)- (2,3-дифторо-феніл)- Ге) 226 Бензо|1,З|діоксол-5-іл. (4-метокси-феніл)- (2-трифторометил-феніл)- 227 Бензо|1,З|діоксол-5-іл. (4-метокси-феніл)- (З-етокси-феніл)- - 228 Бензо|1,З|діоксол-5-іл. (4-метокси-феніл)- (2-фторо-З-трифторометил-феніл)- 223 Бензо|1,З|діоксол-5-іл. (4-метокси-феніл)- (д4-трифторометокси-феніл)- 230 Бензо|1,З|діоксол-5-іл. (4-метокси-феніл)- (З-трифторометил-сульфаніл-феніл)- « 231 Бензо|1,З|діоксол-5-іл. (4-метокси-феніл)- (3З-йодо-феніл)- в с 232 Бензо|1,З|діоксол-5-іл. (4-метокси-феніл)- (3,5-диметил-феніл)- 233 Бензо|1,З|діоксол-5-іл. (4-метокси-феніл)- (2,3-дихлоро-феніл)- :з» 23А (4-метокси-феніл)- (4-метокси-феніл)- (З-метил-феніл)- 235 (4-метокси-феніл)- (4-метокси-феніл)- (З-хлоро-феніл)- 236 (4-метокси-феніл)- (4-метокси-феніл)- Нафталін-1-іл- -І 237 (4-метокси-феніл)- (4-метокси-феніл)- Нафталін-2-іл- 238 Феніл- (4-метокси-феніл)- (З-хлоро-феніл)- ее, 239 Феніл- (4-метокси-феніл)- Нафталін-1-іл- (Фе) 240 Феніл- (4-метокси-феніл)- (З-метокси-феніл)- 241 Феніл- (4-метокси-феніл)- Феніл- о 242 (2-хлоро-феніл)- (4-метокси-феніл)- (З-метокси-феніл)- «г» 243 (2-хлоро-феніл)- (4-метокси-феніл)- Феніл- 24А (2-хлоро-феніл)- (4-метокси-феніл)- Нафталін-2-іл- 245 (4-фенокси-феніл)- (4-метокси-феніл)- (З-метил-феніл)- 246 (4-фенокси-феніл)- (4-метокси-феніл)- (З-хлоро-феніл)- о 2Аї (4-фенокси-феніл)- (4-метокси-феніл)- Нафталін-1-іл- 248 (4-фенокси-феніл)- (4-метокси-феніл)- (З-метокси-феніл)- їмо) 249 (4-фенокси-феніл)- (4-метокси-феніл)- Феніл- 250 (4-фенокси-феніл)- (4-метокси-феніл)- Нафталін-2-іл- 60 251 (4-фенокси-феніл)- (4-метокси-феніл)- Бензо|1,3Ідіоксол-Б-іл 252 (4-фенокси-феніл)- (4-метокси-феніл)- (2,3-дифторо-феніл)- 253 (4-фенокси-феніл)- (4-метокси-феніл)- (2-трифторометил-феніл)- 25А (4-фенокси-феніл)- (4-метокси-феніл)- (З-етокси-феніл)- 255 (4-фенокси-феніл)- (4-метокси-феніл)- (2-фторо-З-трифторометил-феніл)- бо 256 (4-фенокси-феніл)- (4-метокси-феніл)- (З-трифторометокси-феніл)- 257 (4-фенокси-феніл)- (4-метокси-феніл)- (З-трифторометил-сульфаніл-феніл)- 258 (4-фенокси-феніл)- // (4-метокси-фе-125- (3-йодо-феніл)- 259 (4-фенокси-феніл)- (4-метокси-феніл)- (3,5-диметил-феніл)-
260 (4-фенокси-феніл)- (4-метокси-феніл)- (2,3-дихлоро-феніл)-.
29. Сполука згідно з п. 1, яка відрізняється тим, що має формулу: то МОЗ он Аг 7 ю Р де В2, В! та Аг вибираються одночасно із груп, що складаються із: Прикл. в2 в! Аг 77 (4-бромо-феніл)- (4-метил-феніл)- (З-метил-феніл)- 85 (4-бромо-2-хлоро-феніл)- (4-метил-феніл)- (З-метил-феніл)- 106 Хінолін-б-іл- (4-метил-феніл)- (З-метил-феніл)- 126 (3,4-дихлоро-феніл)- (4-етокси-феніл)- (З-хлоро-феніл)- 127 Нафталін-2-іл- (2,5-дихлоро-феніл)- (З-хлоро-феніл)- 128 Нафталін-2-іл- (4-етокси-феніл)- (З-хлоро-феніл)- 319 Бензо/1,З|діоксол-5-іл- (4-метил-феніл)- (З -метил-феніл)- 320 (4-хлоро-феніл)- (4-метокси-феніл)- З-ізопропокси- 321 Нафталін-2-іл- Бензил- (З-метил-феніл)- 322 Бензо/1,З|діоксол-5-іл- Бензил- (З-метил-феніл)- сч 323 (3,4-дихлоро-феніл)- (2,4-дихлоро-феніл)-. (2,5-диметил-феніл)- 324 (3,4-дихлоро-феніл)- (2,4-дихлоро-феніл)- (З-хлоро-феніл)- Ге) 325 (3,4-дихлоро-феніл)- (2,4-дихлоро-феніл)- (З-ізопропокси-феніл)- 326 (3,4-дихлоро-феніл)- (2.4-дихлоро-феніл)-. (2-фторо-5-метил-феніл)- 327 (3,4-дихлоро-феніл)- (2,4-дихлоро-феніл)-. (2-метил-З-трифторометил-феніл)- «г зо 328 (3,4-дихлоро-феніл)- (4-гідрокси-феніл)- (З-метил-феніл)-((з)енантіомер) 329 (3,4-дихлоро-феніл)- (4-етокси-феніл)- (З-метил-феніл)- (ав) 330 Нафталін-2-іл- (4-етокси-феніл)- (З-хлоро-феніл)- со 331 (3,4-дихлоро-феніл)- (4-етокси-феніл)- (З-хлоро-феніл)- 332 (3,4-дихлоро-феніл)- (2,5-дихлоро-феніл)- (З-хлоро-феніл)- (2) 333 (4-хлоро-феніл)- (4-метокси-феніл)- (4-хлоро-феніл)- - 334 (3,4-дихлоро-феніл)- (4-метокси-феніл)- (З-трифторометилсульфаніл-феніл)-.
30. Сполука згідно з п.1, яка відрізняється тим, що має формулу: о о « -- що сі й - ло М у с он ц --- и » А А в: де В? та Аг вибираються одночасно із груп, що складаються із: - Прикл. в2 Аг се) ! . 14 (4-метокси-феніл)- Бензофуран-З-іл- (Фе) 71 (4-метил-феніл)- (1Н-індол-3-іл)- о 50 72 (4-метил-феніл)- (1-метил-1Н-індол-3-іл)- 261 (3,4-дихлоро-феніл)- Бензофуран-зЗ-іл- Я» 262 Бензої|1,3|діоксол-5-іл- Бензофуран-3-іл- 263 Феніл- Бензофуран-зЗ-іл- 264 (2-хлоро-феніл)- Бензофуран-зЗ-іл- 265 (4-фенокси-феніл)- Бензофуран-З-іл-. іФ) 31. Сполука згідно з п. 1, яка відрізняється тим, що має формулу: о ю ше Дом є бо т-- - -в5 - што М нон бо де В? та ВО-У- вибираються одночасно із груп, що складаються із:
Прикл. в2 вО-у- 64 (4-метил-феніл)- (2-гідрокси-циклогексил-карбамоїл)- 65 (4-метил-феніл)- Карбамоїл- 6б (4-метил-феніл)- (диметил-карбамоїл)- 67 (4-метил-феніл)- (метил-карбамоїл)- 68 (4-метил-феніл)- (4-метил-піперазин-1-карбоніл)-.
32. Сполука згідно з п. 1, яка відрізняється тим, що має формулу: М , пед р А де ВК? та КО-У- вибираються одночасно із груп, що складаються із: Прикл. в2 в! Аг воУу- 74 (4-метил-феніл)- (4-метокси-феніл)- (З-метил-феніл)- (1Н-тетразол-5-іл)- 129 (3,4-дихлоро-феніл)- (4-метокси-феніл)- (З-метил-феніл)- (1Н-тетразол-5-іл)-((З) енантіомер 130 (3,4-дихлоро-феніл)- (4-метокси-феніл)- (З-метил-феніл)- (1Н-тетразол-5-іл)-Ірацемічний! 1381 (3,4-дихлоро-феніл)- (4-метокси-феніл)- (З-метил-феніл)- (1Н-тетразол-5-іл)-(К)енантіомері 132 Бензо (|1,3)діоксол-5-іл (2,5-дихлоро-феніл)- (З-хлоро-феніл)- (Ін-тетразол-5-іл)- 135 3,4-дихлоро-феніл- (4-метокси-феніл)- (З-метил-феніл)- (2Н-І11,2,4|-триазол-3-ілсульфанілметил)- 136 (4-метил-феніл)- (4-метил-феніл)- (З-метил-феніл)- (2Н-(1,2,4|-триазол-3-сульфінілметил)- Ге 137 (4-метил-феніл)- (4-метил-феніл)- (З-метил-феніл)- (2Н-(1,2,4|-триазол-З-сульфонілметил)- 138 3,4-дихлоро-феніл- (4-метокси-феніл)- (З-метил-феніл)- (2Н-І1,2,4|-триазол-3-сульфонілметил)-((З)енантіомері і) 335 (4-метил-феніл)- (4-метил-феніл)- (З-метил-феніл)- (2Н-(1,2,4|1-триазол-З-ілсульфанілметил)-.
33. Сполука згідно з п. 1, яка відрізняється тим, що має формулу: « с , (ав) Е! У -М ре со - Ф ше 35! | м. нн де Кгтав! вибираються одночасно із груп, що складаються із: « Прикл. 2 в! шщ с 53 (4-фенокси-феніл)- (4-трет-бутил-феніл)- т 54 (3,4-дихлоро-феніл)- (4-метансульфоніл-феніл)- " » 55 Бензої|1,3|діоксол-5-іл (2-хлоро-феніл)- 57 (З-хлоро-феніл)- (2,4-дихлоро-феніл)- 58 (4-бензилокси-феніл)- (А-трифторометокси-феніл)- -і 59 (4-диметиламіно-феніл)- (4-метил-феніл)- Ге) бо (З-метокси-4-метил-феніл)- (4-метил-феніл)- 61 (З-циклопентокси-4-метокси-феніл)- (4-метил-феніл)- бо в2 (4-бромо-3З-метил-феніл)- (4-фенокси-феніл)- ав! 50 266 Нафталін-2-іл- (2,А4-дихлоро-феніл)- 267 Нафталін-2-іл- (2-хлоро-феніл)- Т» 268 Нафталін-2-іл- (4-метансульфоніл-феніл)- 269 Нафталін-2-іл- (4-трет-бутил-феніл)- 270 Нафталін-2-іл- (д4-трифторометокси-феніл)- 29 271 Нафталін-2-іл- (4-метил-феніл)- ГФ) 212 Нафталін-2-іл- (4-фенокси-феніл)- 213 (3,4-дихлоро-феніл)- (2,4-дихлоро-феніл)- о 214 (3,4-дихлоро-феніл)- (2-хлоро-феніл)- 215 (3,4-дихлоро-феніл)- (4-трет-бутил-феніл)- 60 216 Бензо (1,3 |діоксол-5-іл (2,4-дихлоро-феніл)- 217 Бензої|1,3|діоксол-5-іл (4-метансульфоніл-феніл)- 218 Бензо/1,З|діоксол-5-іл (4-трет-бутил-феніл)- 219 (З-хлоро-феніл)- (2-хлоро-феніл)- 65 280 (З-хлоро-феніл)- (4-метансульфоніл-феніл)- 281 (З-хлоро-феніл)- (4-трет-бутил-феніл)-
282 (4-фенокси-феніл)- (2,4-дихлоро-феніл)- 283 (4-фенокси-феніл)- (2-хлоро-феніл)- 284 (4-фенокси-феніл)- (4-метансульфоніл-феніл)- 285 (4-бензилокси-феніл)- (4-метил-феніл)- 286 (4-бензилокси-феніл)- (4-фенокси-феніл)- 287 (4-диметиламіно-феніл)- (4-трифторометокси-феніл)- 288 (4-диметиламіно-феніл)- (4-фенокси-феніл)- 283 (4-бромо-3-метил-феніл)- (4-метил-феніл)- 70 290 (З-метокси-4-метил-феніл)- (4-трифторометокси-феніл)- 291 (З-метокси-4-метил-феніл)- (4-фенокси-феніл)- 292 (З-циклопентокси-4-метокси-феніл)- (4-трифторометокси-феніл)- 293 (З-циклопентокси-4-метокси-феніл)- (4-фенокси-феніл)- 294 (4-хлоро-З-метил-феніл)- (4-ізопропіл-феніл)-.
34. Сполука згідно з п. 1, яка відрізняється тим, що має формулу: (8) , М 1 Е - М Ж -х ан --- нт ве п с де В?тав! вибираються одночасно із груп, що складаються із: о Прикл. в2 в! 52 Нафталін-2-іл Піридин-2-іл 56 Піридин-3-іл (2,4-дихлоро-феніл)- ч;Е 295 (3,4-дихлоро-феніл)- Піридин-2-іл- 296 Бензо|1,З|діоксол-5-іл. Піридин-2-іл о 297 (З-хлоро-феніл)- Піридин-2-іл (ее) 298 (4-фенокси-феніл)- Піридин-2-іл Ф 299 Піридин-3-іл (4-трет-бутил-феніл)-. | Ше в.
35. Сполука згідно з п. 1, яка відрізняється тим, що має формулу: (8) , М 1 Е - М Ж -х ан « -- - нт с р . п » в де КВ? та В" вибираються одночасно із груп, що складаються із: - Прикл. в2 в! се) 78 (4-диметиламіно-феніл)- Піридин-2-іл (ос) во Нафталін-2-іл- (Б-трифторометил-піридин-2-іл)- 81 (2-хлоро-піридин-З-іл)- (2,4-дихлоро-феніл)- о ва Нафталін-2-іл- Піридин-4-ілметил- Я» 92 Нафталін-2-іл- Піридин-2-іл-(З)енантіомер) 93 Нафталін-2-іл- Піридин-2-іл-(К)енантіомер) 105 Нафталін-2-іл- (1-окси-піридин-2-іл)- 337 (3,4-дихлоро-феніл)- (5-трифторометил-піридин-2-іл)-. (Ф, 36. Сполука згідно з п. 1, яка відрізняється тим, що має формулу: ко (8) , МІ КК! - во рад он Ето й со, бо де КВ? та В" вибираються одночасно із груп, що складаються із:
Прикл. д2 в! А Нафталін-2-іл- н- 43 (3,4-дихлоро-феніл)- Метил- 51 Нафталін-2-іл- Циклогексил- зо (3,4-дихлоро-феніл)- Циклогексил- 301 Бензо|1,3З|діоксол-5-іл- Циклогексил- 302 (З-хлоро-феніл)- н- оз (З-хлоро-феніл)- Метил 7170 304 (З-хлоро-феніл)- Циклогексил- 305 (4-фенокси-феніл)- н- зоб (4-фенокси-феніл)- Циклогексил- 307 (4-диметиламіно-феніл)- Циклогексил- зов (4-бромо-3-метил-феніл)- Циклогексил- зо (З-циклопентилокси-4-метокси-феніл)- Циклогексил- 338 (3,4-дихлоро-феніл)- Нн-.
37. Сполука згідно з п. 1, яка відрізняється тим, що має формулу: о , М 1 о-М ОН що що с с де о де Кгтав! вибираються одночасно із груп, що складаються із: Прикл. д2 в! « 63 (7-метокси-бензофуран-2-іл)- (4-фенокси-феніл)- о З10 (7-метокси-бензофуран-2-іл)- (4-трифторометокси-феніл)- 311 (7-метокси-бензофуран-2-іл)- (4-метил-феніл)- со 312 (7-метокси-бензофуран-2-іл)- Циклогексил-. Ге»)
38. Сполука згідно з п. 1, яка відрізняється тим, що має формулу: - В! , о М « М т чу он - с щ - . І» й - 45 де Кгтав! вибираються одночасно із груп, що складаються із: Ге) Прикл. 2 в! АВ (3,4-дихлоро-феніл)- Метил бо 50 Нафталін-2-іл- Циклогексил- ав) 20 313 (4-бромо-З-метил-феніл)- Циклогексил- ГТ» 314 (3,4-дихлоро-феніл)- Циклогексил- 315 Бензо|1,3З|діоксол-5-іл- Циклогексил- 316 (З-хлоро-феніл)- Метил 317 (З-хлоро-феніл)- Циклогексил- 318 (4-фенокси-феніл)- Циклогексил-. юю 39. Сполука згідно з п. 1, яка відрізняється тим, що має формулу: бо б5
В! , М ред он в: й че де Ктав вибираються одночасно із груп, що складаються із: Прикл. 2 в! 79 Нафталін-1-іл- Піридин-2-іл 82 Бензої|1,3|діоксол-5-іл- Циклогексилметил- 83 Нафталін-2-іл- Бензил- 84 (4-диметиламіно-феніл)- Бензил- 88 Нафталін-2-іл- Піридин-4-ілметил 90 (З-диметиламіно-феніл)- (4-метил-феніл)- 39 (4-диметиламіно-феніл)- (4-метансульфоніл-феніл)- 340 Бензої|1,3|діоксол-5-іл- Бензил- 341 (З-диметиламіно-феніл)- (2,5-диметил-феніл)- 342 (З-диметиламіно-феніл)- (4-метокси-феніл)-. с
40. Сполука згідно з п. 1, яка відрізняється тим, що має формулу: Ге) о , М Е! - -ж- т щ | о Ж то (о) де В?тав! вибираються одночасно із груп, що складаються із: м Прикл. 2 в! 86 (4-диметиламіно-феніл)- (4-метил-феніл)- 87 (1-метил-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл)- (4-метил-феніл)- « 20 91 (З'диметиламіно-феніл); (Єметил-фенілу з 94 (4-аліламіно-феніл)- (4-метил-феніл)- с 95 (2-хлоро-4-піролідин-1-іл-феніл)- (4-метил-феніл)- ; » 96 (4-діетиламіно-феніл)- (4-метил-феніл)- 97 (4-ізобутиламіно-феніл)- (4-метил-феніл)- 98 (4-морфолін-4-іл-феніл)- (4-метил-феніл)- -І 99 (2-хлоро-4-(етил-метиламіно)-феніл|- (4-метил-феніл)- 100 (4-(етил-метиламіно)-феніл/|- (4-метил-феніл)- со 101 (4-(ізопропіл-метиламіно)-феніл|- (4-метил-феніл)- Ге | 102 (4-ацетиламіно-феніл)- (4-метил-феніл)- 103 (4-(форміл-метиламіно)-феніл| -- (4-метил-феніл)- о 104 І(4-(2-оксо-піролідин-1-іл)-феніл|- (4-метил-феніл)- Я» 107 (4-аміно-феніл)- (4-метил-феніл)- ЗАА (4-диметиламіно-феніл)- Циклогексилметил- 345 (4-диметиламіно-феніл)- Піридин-4-ілметил- 346 (4-диметиламіно-феніл)- Бензил- 347 (З-диметиламіно-феніл)- (2,5-диметил-феніл)- і) ЗАВ (З-диметиламіно-феніл)- (4-метокси-феніл)- ко 349 (4-піперидин-1-іл-феніл)- (4-метил-феніл)- 350 (4-(метил-пропіламіно)-феніл|- (4-метил-феніл)- бо 351 (4-ізопропіламіно-феніл)- (4-метил-феніл)- 352 (4-піролідин-1-іл-феніл)- (4-метил-феніл)- 353 (4-пропіламіно-феніл)- (4-метил-феніл)- 354 (2-хлоро-4-(метилпропіламіно)-феніл|- (4-метил-феніл)- 355 (4-азетидин-1-іл-феніл)- (4-метил-феніл)- бо 356 |(4-(ацетил-метил-аміно)-фенілі- (4-метил-феніл)у-.
41. Сполука згідно з п. 1, яка відрізняється тим, що має формулу: М В А роя р А де К2, В! та Аг вибираються із групи, що складається із: Прикл. 2 в! Аг 75 (3,4-дихлоро-феніл)- (4-метокси-феніл)- (З-метил-феніл)-(Е) стереоізомер) 108 (3,4-дихлоро-феніл)- (4-етокси-феніл)- (З-хлоро-феніл)-((2) стереоізомер 109 (3,4-дихлоро-феніл)- (4-етокси-феніл)- (З-хлоро-феніл)-((Е) стереоізомер) 110 (3,4-дихлоро-феніл)- Піридин-2-іл- (З-хлоро-феніл)-((2) стереоізомер 111 (3,4-дихлоро-феніл)- (2,5-дихлоро-феніл)- (З-хлоро-феніл)-((7) стереоізомер 112 Нафталін-2-іл- (2,5-дихлоро-феніл)- (З-хлоро-феніл)-((7) стереоізомер) 113 Нафталін-2-іл- (4-етокси-феніл)- (З-хлоро-феніл)-((2) стереоізомер 114 (3,4-дихлоро-феніл)- (4-метокси-феніл)- Феніл-((7) стереоізомері 115 (3,4-дихлоро-феніл)- (4-метокси-феніл)- (З-хлоро-феніл)-((7) стереоізомер 116 (3,4-дихлоро-феніл)- (4-метокси-феніл)- (4-хлоро-феніл)-((7) стереоізомер 117 (3,4-дихлоро-феніл)- (4-метокси-феніл)- (4-метокси-феніл)-((7) стереоізомері
118. (3,4-дихлоро-феніл)- (4-метокси-феніл)- (3,4-дихлоро-феніл)-((7) стереоізомер) 119 (3,4-дихлоро-феніл)- (4-метокси-феніл)- (4-метил-феніл)-((7) стереоізомері| с 29 120 (3,4-дихлоро-феніл)- (4-метокси-феніл)- (З-метил-феніл)-((7) стереоізомері Ге) 121 Бензо|1,З|діоксол-5-іл- (4-етокси-феніл)- (З-хлоро-феніл)-((2) стереоізомер 122 Бензої|1,3|діоксол-5-іл- (2,5-дихлоро-феніл)- (З-хлоро-феніл)-((7) стереоізомер 123 Бензої|1,3|діоксол-5-іл- (2,5-дихлоро-феніл)- (З-хлоро-феніл)-((Е) стереоізомер| «г зо 124 (3,4-дихлоро-феніл)- (4-метокси-феніл)- (3,4-дихлоро-феніл)-(Е) стереоізомері 125 Бензо|1,З|діоксол-5-іл- (4-етокси-феніл)- (З-хлоро-феніл)-((Е) стереоізомер) | «в) 357 (3,4-дихлоро-феніл)- (4-метокси-феніл)- Феніл-КЕ) стереоізомері| со 358 (3,4-дихлоро-феніл)- (4-метокси-феніл)- (З-хлоро-феніл)-(Е) стереоізомер) 359 (3,4-дихлоро-феніл)- (4-метокси-феніл)- (4-хлоро-феніл)-(Е) стереоізомер) (2) збо (3,4-дихлоро-феніл)- (4-метокси-феніл)- (4-метокси-феніл)-((Е) стереоізомер| - 361 (3,4-дихлоро-феніл)- (4-метокси-феніл)- (3,4-дихлоро-феніл)-(Е) стереоізомері 362 (3,4-дихлоро-феніл)- (4-метокси-феніл)- (З-метил-феніл)-(Е) стереоізомер) 363 (3,4-дихлоро-феніл)- (4-метокси-феніл)- (4-метил-феніл)-(Е) стереоізомер) 364 Бензо|1,З|діоксол-5-іл- (4-етокси-феніл)- (З-хлоро-феніл)-((Е) стереоізомер)|. « | що | | о, с
42. Сполука згідно з п. 1, яка відрізняється тим, що вибирається із групи, котра складається із: 3-І5-(3,4-дихлоро-феніл)-1-(4-метокси-феніл)-1Н-піразол-3-іл|-2-метил-2-м-толіл-пропіонової кислоти; ; т 3-І5-(3,4-дихлоро-феніл)-1-(4-метокси-феніл)-1Н-піразол-З3-іл|-2-фторо-2-м-толіл-пропіонової кислоти; 3-І5-(3,4-дихлоро-феніл)-1-(2,4-дихлоро-феніл)-1Н-піразол-3-іл|-2-(3-диметиламіно-феніл)-пропіонової кислоти; -І 3-І5-(3,4-дихлоро-феніл)-1-(2,4-дихлоро-феніл)-1Н-піразол-3-іл|-2-хінолін-8-іл-пропіонової кислоти; 4-(1,5-ди-р-толіл-ТН-піразол-З3-іл)-3-м-толіл-масляної кислоти; се) 5-І5-(3,4-дихлоро-феніл)-1-(4-метокси-феніл)-1Н-піразол-3-іл|-4-м-толіл-пентанової кислоти; со 5-2-І5-(3,4-дихлоро-феніл)-2-(4-метокси-феніл)-2Н-піразол-3-іл|-1-м-толіл-етил)-1Н-тетразолу; та 3-(2-(4-метокси-феніл)-5-р-толіл-2Н-піразол-3-іл|-2-нафталін-1-іл-пропіонової кислоти. о
43. Сполука згідно з п. 1, яка відрізняється тим, що має формулу: ль» о , М по-м он -- дк іФ) Бе г ех во де КЕ та 2 вибираються одночасно із груп, що складаються із: Прикл. в2 в! 365 Нафталін-2-іл- Піридин-3-іл- 366 Нафталін-2-іл- Піридин-4-іл- 367 Нафталін-2-іл- (б-метил-піридин-2-іл)- бо 368 Нафталін-2-іл- (З-метокси-піридин-2-іл)-
369 Нафталін-2-іл- (Б-метокси-піридин-2-іл)- 370 Нафталін-2-іл- (б-метокси-піридин-3-іл)- 371 Нафталін-2-іл- (4-етокси-піридин-2-іл)- 372 Нафталін-2-іл- (4-диметиламіно-феніл)- 373 Нафталін-2-іл- (5-диметиламіно-2-метокси-феніл)- 374 (3,5-біс-диметиламіно-феніл)- (4-метил-феніл)- 375 (З-диметиламіно-4-метокси-феніл)- (4-метил-феніл)-. 70
44. Сполука згідно з п. 1, яка відрізняється тим, що має формулу: дея де , М у хе Мо в с дк сі й: де КО-У- вибирається із групи, що складається із: Прикл. во-у- 376 (5-оксо-4,5-дигідро-1Н-(1,2,4)триазол-3-ілсульфаніл)-метил- 377 (ЗН-(1,2,3)триазол-4-ілсульфаніл)-метил- 378 (2Н-І(1,2,4)триазол-3-сульфініл)-метил-. с й о.
45. Сполука згідно з п. 1, яка відрізняється тим, що має формулу: (о) , В! й -М Ше СІ « ю - 5 р: о Он со де БК? та В! таких (7) стереоізомерних сполук вибираються одночасно із груп, що складаються із: Ге»! Прикл. в2 в! - 379 (4-диметиламіно-феніл)- (4-диметиламіно-феніл)- зво (4-диметиламіно-феніл)- Нафталін-2-іл- 381 (4-диметиламіно-феніл)- (4-хлоро-феніл)- « 382 (4-диметиламіно-феніл)- Феніл- з83 (4-диметиламіно-феніл)- Бензо|1,3|діоксол-5-іл- но) с 384 Нафталін-2-іл- (4-диметиламіно-феніл)- ; » з85 Нафталін-2-іл- Нафталін-2-іл- 386 Нафталін-2-іл- (4-хлоро-феніл)- 387 Нафталін-2-іл- Феніл- 35 388 Нафталін-2-іл- Бензо|1,3З|діоксол-5-іл- ї зва (4-хлоро-феніл)- (4-диметиламіно-феніл)- (се) 90 (д4-хлоро-феніл)- Нафталін-2-іл- со 391 (4-хлоро-феніл)- (4-хлоро-феніл)- 392 (4-хлоро-феніл)- Феніл- («в) 50 93 (4-хлоро-феніл)- Бензої|1,3|діоксол-5-іл- ї» 394 Феніл- (4-диметиламіно-феніл)- 395 Феніл- Нафталін-2-іл- 396 Феніл- (4-хлоро-феніл)- 397 Феніл- Феніл- з98 Феніл- Бензої|1,3|діоксол-5 - -іл-
(Ф. 99 Бензої|1,3|діоксол-5-іл- (4-диметиламіно-феніл)- ке 400 Бензо|1,З|діоксол-5-іл- Нафталін-2-іл- до Бензої|1,3|діоксол-5-іл- (4-хлоро-феніл)- 60 402 Бензої|1,3|діоксол-5-іл- Феніл- 403 Бензо (1,3)діоксол-5-іл- Бензо|1,3|діоксол-5-іл-.
46. Сполука згідно з п. 1, яка відрізняється тим, що вибирається із групи, котра складається із: 2-бензофуран-3-іл-3-(1-(4-метокси-феніл)-5-р-толіл-1Н-піразол-З3-іл|І-пропіонової кислоти; та 65 2-бензофуран-3-іл-3-І5-(4-хлоро-феніл)-1-(4-метокси-феніл)-1Н-піразол-3-іл|-пропіонової кислоти.
47. Фармацевтична композиція, яка містить фармацевтично прийнятний носій та фармацевтично ефективну кількість ССК-1 рецепторного антагоніста загальної формули: 2 ЩО) й М (СН.-в зп боморос Аг ра 2 З де В" являє собою 1- або 2-позиційний замісник, що вибирається із групи, котра складається із водню, а) фенілу, що, при потребі, є моно-, ди- або тризаміщеним К?" або дизаміщеним по сусідніх вуглецевих атомах
-0С..лалкілено-, -«СНо)».зМН-, -««СНа)42 МН(СН)-, ««СНо)».зМ(С.далкіл)- або -««СН»)42М(С 4. лалкілууСН5)-; КР вибирається із групи, що складається із -ОН, -С 4.валкілу, -ОС. валкілу, фенілу, -Офенілу, бензилу, то -Обензилу, -Сз вциклоалкілу, -ОСз вциклоалкілу, -СМ, -МО», --КУК- (де КУ та КУ вибираються, незалежно, із Н,
С..валкілу або С. валкенілу, або КУ та К- можуть бути взяті разом з азотом приєднання з утворенням іншого аліфатичного вуглеводневого кільця, зазначене кільце має від 4 до 7 членів, має, при потребі, один вуглецевий атом, заміщений 20, -М-, ЬМН або »М(С..далкіл), має, при потребі, один вуглецевий атом, заміщений -ОН, і має, при потребі один або два ненасичених зв'язки у даному кільці), -(С-С)3М(К УкУ, -(мМ-УСоОві, -(М-8950»сС. валкілу (де В' являє собою Н або С 4 валкіл, або дві В/ у тому самому заміснику можуть бути взяті разом з амідом приєднання з утворенням іншого аліфатичного вуглеводневого кільця, зазначене кільце має від 4 до 6 членів), -«С-О)С. валкілу, -(5-(0)4-С.-валкілу (де п вибирається із 0, 1 або 2), -802М(КУК-, -ЗСЕз5, гало, -Сг3, -ОСЕз, -«СООН та -СООС. валкілу; с 5) фенілу або піридилу, злитого по двох сусідніх кільцевих членах з тричленною вуглеводневою складовою з г) утворенням злитого п'ятичленного ароматичного кільця, зазначена складова має один вуглецевий атом, заміщений 20, »5, "МН або »Н(С).4 лалкілом), і зазначена складова має один додатковий вуглецевий атом, що заміщений, при потребі, М, зазначені злиті кільця, при потребі, моно-, ди- або тризаміщені КР; с) фенілу, злитого по двох сусідніх кільцевих членах з чотиричленною вуглеводневою складовою з З утворенням злитого шестичленного ароматичного кільця, зазначена складова має один або два вуглецевих ав атоми, що заміщені М, зазначені злиті кільця, при потребі, моно-, ди- або тризаміщені КР; со а) нафтилу, що є, при потребі, моно-, ди- або тризаміщеним КР; е) моноциклічної ароматичної вуглеводневої групи, що має п'ять кільцевих атомів, має вуглецевий атом, (о) котрий є точкою приєднання, має один вуглецевий атом, замінений 20, 25, МН або »М(Сі лдалкілом), що має до їч- двох додаткових вуглецевих атомів, замінених, при потребі, М, що, при потребі, є моно- або дизаміщеною К? і що, при потребі, є бензозлитою, за умови, що два або менше зазначених вуглецевих кільцевих атоми замінені гетероатомом, де зазначена бензозлита складова є, при потребі, моно-, ди- або тризаміщеною КР; У) моноциклічної ароматичної вуглеводневої групи, що має шість кільцевих атомів, має вуглецевий атом, « 70 Котрий є точкою приєднання, має один або два вуглецевих атоми, що замінені М, має один атом М, що - с окиснений, при потребі, до М-оксиду, при потребі, є моно- або дизаміщеною КР та, при потребі, є бензозлитою, в де зазначена бензозлита складова, при потребі, є моно- або дизаміщена КР; » 9) адамантанілу або моноциклічного Св уциклоалкілу, що має, при потребі, один або два вуглецевих члени, замінені, при потребі, 20, "МН або »М(С.;.лалкілом), і має, при потребі, один або два ненасичених зв'язки у даному кільці, і має, при потребі, один із кільцевих атомів, що заміщений -ОН, 50 або -СН»У; - М) Су валкілу; о ї) Сі.лалкілу, монозаміщеного замісником, що вибирається із групи, котра складається із будь-якого від а) до 9); со В: вибирається із групи, що складається із: ав | 20 ї) фенілу, що, при потребі, є моно-, ди- або тризаміщеним КЗ або дизаміщеним по сусідніх вуглецевих атомах Їх -0С..лалкілено-, -«СНо)».зМН-, -««СНа)42 МН(СН)-, ««СНо)».зМ(С.далкіл)- або -««СН»)42М(С 4. лалкілууСН5)-; КЯ вибирається із групи, що складається із -ОН, -С /.валкілу, -ОС. валкілу, фенілу, -Офенілу, бензилу, -Обензилу, -Сз вциклоалкілу, -ОСз вциклоалкілу, -СМ, -МО», --КУК- (де КУ та К7 вибираються, незалежно, із Н, дво Сі-валкілу або С. валкенілу, або КУ та К- можуть бути взяті разом з азотом приєднання з утворенням іншого аліфатичного вуглеводневого кільця, зазначене кільце має від 4 до 7 членів, має, при потребі, один вуглецевий Ф) атом, заміщений 20, -М-, "МН або »М(Сі лалкіл), має, при потребі, один вуглецевий атом, заміщений -ОН, і ко має, при потребі, один або два ненасичених зв'язки у даному кільці), -(С-О)Мм(в У, -«(М-ЗСОВІ, -(Н-8980»сС. валкілу (де В! являє собою Н або С 4.валкіл, або дві ВІ у тому самому заміснику можуть бути взяті 60 разом з амідом приєднання з утворенням іншого аліфатичного вуглеводневого кільця, зазначене кільце має від 4 до 6 членів), -«С-О)С. валкілу, -(5-(0)4-С.-валкілу (де п вибирається із 0, 1 або 2), -802М(КУК-, -ЗСЕз5, гало, -СЕ,, -ОСЕ», -СООН та -СООС. валкілу; її) фенілу або піридилу, злитого по двох сусідніх кільцевих членах з тричленною вуглеводневою складовою з утворенням злитого п'ятичленного ароматичного кільця, зазначена складова має один вуглецевий атом, бо заміщений 20, 25, "МН або »М(С і лалкілом), і зазначена складова має один додатковий вуглецевий атом, що заміщений, при потребі, М, зазначені злиті кільця, при потребі, моно-, ди- або тризаміщені КУ; її) фенілу, злитого по двох сусідніх кільцевих членах з чотиричленною вуглеводневою складовою з утворенням злитого шестичленного ароматичного кільця, зазначена складова має один або два вуглецевих атоми, що заміщені М, зазначені злиті кільця, при потребі, моно-, ди- або тризаміщені КУ; їм) нафтилу, що є, при потребі, моно-, ди- або тризаміщеним КУ; м) моноциклічної ароматичної вуглеводневої групи, що має п'ять кільцевих атомів, має вуглецевий атом, котрий є точкою приєднання, має один вуглецевий атом, замінений 20, 25, МН або »М(С. валкілом), має один додатковий вуглецевий атом, замінений, при потребі, М, що, при потребі, є моно- або дизаміщеною КУ і що, 70 при потребі, є бензозлитою, за умови, що два або менше зазначених вуглецевих кільцевих атоми замінені гетероатомом, де зазначена бензозлита складова є, при потребі, моно-, ди- або тризаміщеною КУ; та мі) моноциклічної ароматичної вуглеводневої групи, що має шість кільцевих атомів, має вуглецевий атом, котрий є точкою приєднання, має один або два вуглецевих атоми, що замінені М, має один атом М, що окиснений, при потребі, до М-оксиду, при потребі, є моно- або дизаміщеною КЗ та, при потребі, є бензозлитою, щі де зазначена бензозлита складова, при потребі, є моно- або дизаміщеною КУ; ВЗ вибирається із групи, що складається із Н, гало та С. валкілу; п вибирається із 0, 1 або 2, за умови, що коли о приєднана через -5-, п дорівнює 1 або 2; В" вибирається із групи, що складається із Н, гало, С 16алкілу або ковалентного зв'язку у випадку, де у вищезазначеній структурі присутній подвійний зв'язок; Аг вибирається із групи, що складається із: А) фенілу, що, при потребі, є моно-, ди- або тризаміщеним К' або дизаміщеним по сусідніх вуглецевих атомах
-ОС. далкілено-, -«СНа2)»зМНн-, -«СН2)4 2 МН(СН»)-, -«ЯСН2)»зМ(С у далкіл)- або -«СН2)ї 2 МС. лалкілуСН»5)-; К' вибирається із групи, що складається із -ОН, -С 4.валкілу, -ОС. валкілу, фенілу, -Офенілу, бензилу, с -Обензилу, -Сз вциклоалкілу, -ОСз вциклоалкілу, -«СМ, -МО», -Щ(КУК- (де КУ та К" вибираються, незалежно, із Н,. (9
С. валкілу або С. валкенілу, або КУ та К7 можуть бути взяті разом з азотом приєднання з утворенням іншого аліфатичного вуглеводневого кільця, зазначене кільце має від 4 до 7 членів, має, при потребі, один вуглецевий атом, заміщений 20, -М-, "МН або »Н(С.; .далкілом), має, при потребі, один вуглецевий атом, заміщений -ОН, і « зо має, при потребі, один або два ненасичених зв'язки у даному кільці), -(С-ОМ(В У, -(М-ВОСОВ, -(М-29350»сС. валкілу (де В являє собою Н або С 4 .валкіл, або дві В/ у тому самому заміснику можуть бути взяті о разом з амідом приєднання з утворенням іншого аліфатичного вуглеводневого кільця, зазначене кільце має від4 (о до 6 членів), -«С-О)С. валкілу, -(5-(0)4-С.-валкілу (де п вибирається із 0, 1 або 2), -802М(КУК-, -ЗСЕз5, гало, -СЕ,, -ОСЕ», -СООН та -СООС. валкілу; іа В) фенілу або піридилу, злитого по двох сусідніх кільцевих членах з тричленною вуглеводневою складовою з / че утворенням злитого п'ятичленного ароматичного кільця, зазначена складова має один вуглецевий атом, заміщений 20, »5, "МН або »М(С. лдалкілом), і зазначена складова має один додатковий вуглецевий атом, що заміщений, при потребі, М, зазначені злиті кільця, при потребі, моно-, ди- або тризаміщені В"; « С) фенілу, злитого по двох сусідніх кільцевих членах з чотиричленною вуглеводневою складовою з утворенням злитого шестичленного ароматичного кільця, зазначена складова має один або два вуглецевих т с атоми, що заміщені М, зазначені злиті кільця, при потребі, моно-, ди- або тризаміщені КК"; з» р) нафтилу, що є, при потребі, моно-, ди- або тризаміщеним В"; Е) моноциклічної ароматичної вуглеводневої групи, що має п'ять кільцевих атомів, має вуглецевий атом, котрий є точкою приєднання, має один вуглецевий атом, замінений 20, 25, МН або »М(С. лалкілом), має один -1 75 додатковий вуглецевий атом, замінений, при потребі, М, що, при потребі, є моно- або дизаміщеною К' і що, при потребі, є бензозлитою, за умови, що два або менше зазначених вуглецевих кільцевих атоми замінені ре) гетероатомом, де зазначена бензозлита складова є, при потребі, моно-, ди- або тризаміщеною К'/ та о Е) моноциклічної ароматичної вуглеводневої групи, що має шість кільцевих атомів, має вуглецевий атом, котрий є точкою приєднання, має один або два вуглецевих атоми, що замінені М, має один атом М, що о окиснений, при потребі, до М-оксиду, при потребі, є моно-або дизаміщеною К' та, при потребі, є бензозлитою, ГТ» де зазначена бензозлита складова, при потребі, є моно- або дизаміщеною К"; В? вибирається із групи, що складається із: І) -СООБ?, де Е? вибирається із групи, котра складається із Н та -С. далкілу; 99 І) -СОМЕ ВЗ, де В та 8 вибираються, незалежно, із групи, котра складається із водню, С 4.валкілу та ГФ) С. вциклоалкілу, що, при потребі, гідроксизаміщений, або В та ЕЗ можуть бути взяті разом з азотом приєднання 7 з утворенням іншого аліфатичного вуглеводневого кільця, зазначене кільце має 5-7 членів, має, при потребі, один вуглецевий атом, замінений 20, -М-, "МН або »М(С.ілалкілом), і має, при потребі, один або два ненасичених зв'язки у даному кільці; та 60 І) тетразолілу, І1,2,АЗтриазол-3-ілсульфанілу, І1,2,АЗтриазол-3-ілсульфонілу, І1,2,АЗтриазол-3-сульфінілу та І1,2,3)Ітриазол-4-ілсульфанілу, І1,2,3)Ітриазол-4-ілсульфонілу, І1,2,3Ітриазол-4-сульфінілу та його енантіомерів, діастереомерів та фармацевтично прийнятних солей і складних ефірів; за винятком того, що зазначена формула не включає сполуки наступної формули, та/або рацемічні суміші 65 таких сполук:
(в) , со -й Км пе. МО Ов 9 - А реж що 70 Ря де КУ, Аг та КЕ? вибираються одночасно із груп, що складаються із: Мо вЯ Аг 5 сполуки Ви -СЇ Феніл -СносНз 2 -С1 34-диМеО-феніл- -СносНз ВЗ -Сі /4-МеО-феніл- -СНесНз кА -Снуз 2-нафтил- -СносНз КБ -Снуз 1-нафтил- -СносНз тб -СНаз 2-МеО-феніл- -СНнесНЗ 7 -Снз 2-піридил- -СносНз кВ -СнНуз 2-карбоксиметил-феніл- -СНоСНЗ во -СНа З-піридил- -снНеснз с ВО 00-С1 0 А МеО-феніл- -н о К11 -Сі 3,4-диМеО-феніл- -Н к12 -Снуз 2-нафтил- -Н к13 -Снуз 1-нафтил- -Н «т ВІ4 0/0 -Сна 2-МеО-феніл- -н К15 -Снуз 2-карбокси-феніл- -Н о 16 0 -Сназ 4-біфеніл -СНесНз с 17 -Сназ 4-біфеніл -н. б»
48. Спосіб лікування болю, лікарської залежності, тривоги, нападу паніки, шизофренії, розладу ч- підшлункової залози, секреторного розладу, порушень перистальтики, функціональних розладів кишечнику, жовчної коліки, анорексії та раку у ссавців, що включає призначення ссавцю, котрий потерпає від зазначених станів, у фармацевтично прийнятному носії, ефективної кількості ССК-1 рецепторного антагоніста загальної « формули: б в (0 З - фен ок ще -і ге ЕЗ (се) де о В" являє собою 1- або 2-позиційний замісник, що вибирається із групи, котра складається із водню, а) фенілу, що, при потребі, є моно-, ди- або тризаміщеним К?" або дизаміщеним по сусідніх вуглецевих атомах о -0С..лалкілено-, -«СНо)».зМН-, -««СНа)42 МН(СН)-, ««СНо)».зМ(С.далкіл)- або -««СН»)42М(С 4. лалкілууСН5)-; ЧТ» КР вибирається із групи, що складається із -ОН, -С 4.валкілу, -ОС. валкілу, фенілу, -Офенілу, бензилу, -Обензилу, -Сз вциклоалкілу, -ОСз вциклоалкілу, -СМ, -МО», --КУК- (де КУ та КУ вибираються, незалежно, із Н,
С..валкілу або С. валкенілу, або КУ та К- можуть бути взяті разом з азотом приєднання з утворенням іншого 25 аліфатичного вуглеводневого кільця, зазначене кільце має від 4 до 7 членів, має, при потребі, один вуглецевий ГФ! атом, заміщений 20, -М-, МН або »Н(С..далкіл), має, при потребі, один вуглецевий атом, заміщений -ОН, і має, при потребі, один або два ненасичених зв'язки у даному кільці), -(С-ОМ(в УВА, -«(М-В9сСові, з -(М-8950»сС. валкілу (де В' являє собою Н або С 4 валкіл, або дві В/ у тому самому заміснику можуть бути взяті разом з амідом приєднання з утворенням іншого аліфатичного вуглеводневого кільця, зазначене кільце має від 4 60 до 6 членів), -«С-О)С. валкілу, -(5-(0)4-С.-валкілу (де п вибирається із 0, 1 або 2), -802М(КУК-, -ЗСЕ», гало, -Сг,ь, -ОСЕ», -СООН та -СООС. валкілу; 5) фенілу або піридилу, злитого по двох сусідніх кільцевих членах з тричленною вуглеводневою складовою з утворенням злитого п'ятичленного ароматичного кільця, зазначена складова має один вуглецевий атом, 65 заміщений 20, »5, "МН або »Н(С).4 лалкілом), і зазначена складова має один додатковий вуглецевий атом, що заміщений, при потребі, М, зазначені злиті кільця, при потребі, моно-, ди- або тризаміщені КУ;
с) фенілу, злитого по двох сусідніх кільцевих членах з чотиричленною вуглеводневою складовою з утворенням злитого шестичленного ароматичного кільця, зазначена складова має один або два вуглецевих атоми, що заміщені М, зазначені злиті кільця, при потребі, моно-, ди- або тризаміщені КУ; а) нафтилу, що є, при потребі, моно-, ди- або тризаміщеним КУ; е) моноциклічної ароматичної вуглеводневої групи, що має п'ять кільцевих атомів, має вуглецевий атом, котрий є точкою приєднання, має один вуглецевий атом, замінений 20, 25, »МН або »М(С. лдалкілом), що має до двох додаткових вуглецевих атомів, замінених, при потребі, М, що, при потребі, є моно- або дизаміщеною К? і що, при потребі, є бензозлитою, за умови, що два або менше зазначених вуглецевих кільцевих атоми замінені 70 тетероатомом, де зазначена бензозлита складова є, при потребі, моно-, ди- або тризаміщеною БР; У) моноциклічної ароматичної вуглеводневої групи, що має шість кільцевих атомів, має вуглецевий атом, котрий є точкою приєднання, має один або два вуглецевих атоми, що замінені М, має один атом М, що окиснений, при потребі, до М-оксиду, при потребі, є моно-або дизаміщеною КК?" та, при потребі, є бензозлитою, де зазначена бензозлита складова, при потребі, є моно- або дизаміщена КР; т 9) адамантанілу або моноциклічного Св уциклоалкілу, що має, при потребі, один або два вуглецевих члени, замінені, при потребі, 20, "МН або »М(С.;.лалкілом), і має, при потребі, один або два ненасичених зв'язки у даному кільці, і має, при потребі, один із кільцевих атомів, що заміщений -ОН, 50 або -СН»; МР) Су валкілу; ї) Сі.лалкілу, монозаміщеного замісником, що вибирається із групи, котра складається із будь-якого від а) 70 до в); В? вибирається із групи, що складається із: ї) фенілу, що, при потребі, є моно-, ди- або тризаміщеним КУ або дизаміщеним по сусідніх вуглецевих атомах
-0С..лалкілено-, -«СНо)».зМН-, -««СНа)42 МН(СН)-, ««СНо)».зМ(С.далкіл)- або -««СН»)42М(С 4. лалкілууСН5)-; сч КУ вибирається із групи, що складається із -ОН, -С 4.валкілу, -ОС. валкілу, фенілу, -Офенілу, бензилу, -Обензилу, -Сз вциклоалкілу, -ОСз вциклоалкілу, -СМ, -МО», --КУК- (де КУ та К7 вибираються, незалежно, із Н, о
С..валкілу або С. валкенілу, або КУ та К- можуть бути взяті разом з азотом приєднання з утворенням іншого аліфатичного вуглеводневого кільця, зазначене кільце має від 4 до 7 членів, має, при потребі, один вуглецевий атом, заміщений 20, -М-, ЬМН або »М(С..далкіл), має, при потребі, один вуглецевий атом, заміщений -ОН, і «І має, при потребі один або два ненасичених зв'язки у даному кільці), -(С-ОМ(в У, -(М-ВЗСОВ, о -(М-8950»сС. валкілу (де В' являє собою Н або С 4 валкіл, або дві В/ у тому самому заміснику можуть бути взяті разом з амідом приєднання з утворенням іншого аліфатичного вуглеводневого кільця, зазначене кільце має від 4 со до 6 членів), -«"С-О)С. валкілу, -(3-(0)4-С1 валкілу (де п вибирається із 0, 1 або 2), 502М(КУ)К-, -ЗСЕз, гало, Ф) -Сг,ь, -ОСЕ», -СООН та -СООС. валкілу; м її) фенілу або піридилу, злитого по двох сусідніх кільцевих членах з тричленною вуглеводневою складовою з утворенням злитого п'ятичленного ароматичного кільця, зазначена складова має один вуглецевий атом, заміщений 20, »5, "МН або »М(С. лдалкілом), і зазначена складова має один додатковий вуглецевий атом, що заміщений, при потребі, М, зазначені злиті кільця, при потребі, моно-, ди- або тризаміщені КУ; « ії) фенілу, злитого по двох сусідніх кільцевих членах з чотиричленною вуглеводневою складовою 3 тв) с утворенням злитого шестичленного ароматичного кільця, зазначена складова має один або два вуглецевих ц атоми, що заміщені М, зазначені злиті кільця, при потребі, моно-, ди- або тризаміщені КУ; "» їм) нафтилу, що є, при потребі, моно-, ди- або тризаміщеним КУ; м) моноциклічної ароматичної вуглеводневої групи, що має п'ять кільцевих атомів, має вуглецевий атом, Котрий є точкою приєднання, має один вуглецевий атом, замінений 20, 25, "МН або »М(С.4 валкілом), має один -і додатковий вуглецевий атом, замінений, при потребі, М, що, при потребі, є моно- або дизаміщеною КУ і що, со при потребі, є бензозлитою, за умови, що два або менше зазначених вуглецевих кільцевих атоми замінені гетероатомом, де зазначена бензозлита складова є, при потребі, моно-, ди- або тризаміщеною КУ; та со мі) моноциклічної ароматичної вуглеводневої групи, що має шість кільцевих атомів, має вуглецевий атом, о 20 котрий є точкою приєднання, має один або два вуглецевих атоми, що замінені М, має один атом М, що окиснений, при потребі, до М-оксиду, при потребі, є моно- або дизаміщеною КЗ та, при потребі, є бензозлитою, ї» де зазначена бензозлита складова, при потребі, є моно- або дизаміщеною КУ; ВЗ вибирається із групи, що складається із Н, гало та С. валкілу; п вибирається із 0, 1 або 2, за умови, що коли о приєднана через -5-, п дорівнює 1 або 2; В" вибирається із групи, що складається із Н, гало, С 16алкілу або ковалентного зв'язку у випадку, де у Ф, вищезазначеній структурі присутній подвійний зв'язок; ко Аг вибирається із групи, що складається із: А) фенілу, що, при потребі, є моно-, ди- або тризаміщеним К' або дизаміщеним по сусідніх вуглецевих атомах 6о -ОС 4 далкілено-, -«"СНа)» зМН-, -«СНа2)42 МН(СНя)-, ««СНо)»зМ(С 4.далкіл)- або -««СН»)42М(С 4. лалкілуСН5)-; К' вибирається із групи, що складається із -ОН, -С 4.валкілу, -ОС. валкілу, фенілу, -Офенілу, бензилу, -Обензилу, -Сз вциклоалкілу, -ОСз вциклоалкілу, -СМ, -МО», --КУК- (де КУ та К7 вибираються, незалежно, із Н,
С..валкілу або С. валкенілу, або КУ та К- можуть бути взяті разом з азотом приєднання з утворенням іншого аліфатичного вуглеводневого кільця, зазначене кільце має від 4 до 7 членів, має, при потребі, один вуглецевий бо атом, заміщений 20, -М-, "МН або »М(С.;.лалкілом), має, при потребі, один вуглецевий атом, заміщений -ОН, і має, при потребі, один або два ненасичених зв'язки у даному кільці), -(С-О)Мм(в У, -«(М-ЗСОВІ, -(М-РУ3505С. валкілу (де В! являє собою Н або С 4 валкіл, або дві ВІ у тому самому заміснику можуть бути взяті разом з амідом приєднання з утворенням іншого аліфатичного вуглеводневого кільця, зазначене кільце має від 4 до 6 членів), -«С-0)С. валкілу, -(5-(0)4-Сі.валкілу (де п вибирається із 0, 1 або 2), 5ХО2М(КУ)К-, -8СЕз5, гало, -СЕ,, -ОСЕ», -СООН та -СООС. валкілу; В) фенілу або піридилу, злитого по двох сусідніх кільцевих членах з тричленною вуглеводневою складовою з утворенням злитого п'ятичленного ароматичного кільця, зазначена складова має один вуглецевий атом, заміщений 20, »5, "МН або »М(С. лдалкілом), і зазначена складова має один додатковий вуглецевий атом, що заміщений, при потребі, М, зазначені злиті кільця, при потребі, моно-, ди- або тризаміщені К"; С) фенілу, злитого по двох сусідніх кільцевих членах з чотиричленною вуглеводневою складовою з утворенням злитого шестичленного ароматичного кільця, зазначена складова має один або два вуглецевих атоми, що заміщені М, зазначені злиті кільця, при потребі, моно-, ди- або тризаміщені КК"; ДЮ) нафтилу, що є, при потребі, моно-, ди- або тризаміщеним КГ; Е) моноциклічної ароматичної вуглеводневої групи, що має п'ять кільцевих атомів, має вуглецевий атом, котрий є точкою приєднання, має один вуглецевий атом, замінений 20, 25, МН або »М(С. лалкілом), має один додатковий вуглецевий атом, замінений, при потребі, М, що, при потребі, є моно- або дизаміщеною К' і що, при потребі, є бензозлитою, за умови, що два або менше зазначених вуглецевих кільцевих атоми замінені гетероатомом, де зазначена бензозлита складова є, при потребі, моно-, ди- або тризаміщеною К"; та Е) моноциклічної ароматичної вуглеводневої групи, що має шість кільцевих атомів, має вуглецевий атом, котрий є точкою приєднання, має один або два вуглецевих атоми, що замінені М, має один атом М, що окиснений, при потребі, до М-оксиду, при потребі, є моно- або дизаміщеною К' та, при потребі, є бензозлитою, де зазначена бензозлита складова, при потребі, є моно- або дизаміщеною КК"; с В? вибирається із групи, що складається із: г) І) -СООБ, де ЕК? вибирається із групи, котра складається із Н та -С. далкілу; І) -СОМеЕ' 8, де В" та З вибираються, незалежно, із групи, котра складається із водню, С 4 валкілу та
С. вциклоалкілу, що, при потребі, гідроксизаміщений, або КЕ" та 28 можуть бути взяті разом з азотом приєднання « зо З утворенням іншого аліфатичного вуглеводневого кільця, зазначене кільце має 5-7 членів, має, при потребі, один вуглецевий атом, замінений 20, -М-, "МН або »М(Сі лдалкілом), і має, при потребі, один або два о ненасичених зв'язки у даному кільці; та со І) тетразолілу, І1,2,АЗтриазол-3-ілсульфанілу, І1,2,АЗтриазол-3-ілсульфонілу, І1,2,АЗтриазол-3-сульфінілу та І1,2,3)Ітриазол-4-ілсульфанілу, І1,2,3)Ітриазол-4-ілсульфонілу, ме) І1,2,3Ітриазол-4-сульфінілу ї- та його енантіомерів, діастереомерів і фармацевтично прийнятних солей та складних ефірів. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2007, М 11, 25.07.2007. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і « Науки України. з . и? -і се) (ее) («в) с» іме) 60 б5
UAA200500955A 2002-07-03 2003-02-07 Cck-1 receptor modulators UA79804C2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US39349302P 2002-07-03 2002-07-03
PCT/US2003/020787 WO2004007463A1 (en) 2002-07-03 2003-07-02 Cck-1 receptor modulators

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA79804C2 true UA79804C2 (en) 2007-07-25

Family

ID=30115589

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA200500955A UA79804C2 (en) 2002-07-03 2003-02-07 Cck-1 receptor modulators

Country Status (22)

Country Link
US (2) US7037931B2 (uk)
EP (1) EP1525190A1 (uk)
JP (1) JP2006501194A (uk)
KR (1) KR20050042130A (uk)
CN (1) CN100522947C (uk)
AR (1) AR041183A1 (uk)
AU (1) AU2003253776A1 (uk)
BR (1) BR0312378A (uk)
CA (1) CA2491213A1 (uk)
CL (1) CL2003001360A1 (uk)
CO (1) CO5400148A1 (uk)
EA (1) EA009479B1 (uk)
HR (1) HRP20041224A2 (uk)
IL (1) IL166069A0 (uk)
MX (1) MXPA05000204A (uk)
NO (1) NO20050498L (uk)
NZ (1) NZ537899A (uk)
PL (1) PL374757A1 (uk)
TW (1) TW200418469A (uk)
UA (1) UA79804C2 (uk)
WO (1) WO2004007463A1 (uk)
ZA (1) ZA200500973B (uk)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA79804C2 (en) * 2002-07-03 2007-07-25 Janssen Pharmaceutica Nv Cck-1 receptor modulators
RU2379292C2 (ru) 2003-04-18 2010-01-20 Мемори Фармасьютиклз Корпорейшн Производные пиразола в качестве ингибиторов фосфодиэстеразы 4
KR20060030506A (ko) * 2003-07-02 2006-04-10 얀센 파마슈티카 엔.브이. Ｃｃｋ-1 수용체 조절제
US20050020565A1 (en) * 2003-07-02 2005-01-27 Jones Todd K. CCK-1 receptor modulators
WO2005063716A1 (en) * 2003-12-22 2005-07-14 Janssen Pharmaceutica, N.V. Imidazoles and their use cck-1 receptor modulators
NZ551563A (en) * 2004-06-30 2009-06-26 Janssen Pharmaceutica Nv Alpha,beta-unsaturated esters and acids by stereoselective dehydration
CN101166733A (zh) 2004-10-15 2008-04-23 记忆药物公司 作为磷酸二酯酶4抑制剂的吡唑衍生物
US20060177438A1 (en) * 2005-02-08 2006-08-10 New England Medical Center Methods of altering absorption of hydrophobic compounds
CA2649927A1 (en) 2006-04-14 2007-10-25 Merck & Co., Inc. Substituted imidazole 4-carboxamides as cholecystokinin-1 receptor modulators
EP2010179B1 (en) * 2006-04-14 2010-07-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted imidazole 4-carboxamides as cholecystokinin-1 receptor modulators
JP5986098B2 (ja) * 2010-11-24 2016-09-06 ザ オハイオ ステート ユニバーシティー リサーチ ファウンデーション インテグリン結合キナーゼ阻害剤
DK3071206T3 (da) 2013-11-22 2021-05-25 CL BioSciences LLC Gastrinantagonister (eg yf476, netazepid) til behandling og forebyggelse af osteoporose
CA2929785C (en) 2013-12-13 2018-02-13 F. Hoffmann-La Roche Ag Inhibitors of bruton's tyrosine kinase
WO2015086642A1 (en) 2013-12-13 2015-06-18 F. Hoffmann-La Roche Ag Inhibitors of bruton's tyrosine kinase

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4826868A (en) 1986-05-29 1989-05-02 Ortho Pharmaceutical Corporation 1,5-Diaryl-3-substituted pyrazoles pharmaceutical compositions and use
US5164381A (en) 1986-05-29 1992-11-17 Ortho Pharmaceutical Corporation Pharmacologically active 1,5-diaryl-3-substituted pyrazoles and method for synthesizing the same
US5051518A (en) 1987-05-29 1991-09-24 Ortho Pharmaceutical Corporation Pharmacologically active 2- and 3-substituted (1',5'-diaryl-3-pyrazolyl)-N-hydroxypropanamides
AU611437B2 (en) * 1987-05-29 1991-06-13 Ortho Pharmaceutical Corporation Pharmacologically active 2- and 3-substituted (1',5'-diaryl-3-pyrazolyl)-n-hydroxypropanamides and method for synthesizing the same
ZA915372B (en) * 1990-07-17 1993-03-31 Lilly Co Eli Pyrazolidinone cck and gastrin antagonists and pharmaceutical formulations thereof
CA2167154A1 (en) * 1993-08-10 1995-02-16 Sarkis Barret Kalindjian Gastrin and cck receptor ligands
US5756529A (en) 1995-09-29 1998-05-26 G.D. Searle & Co. Substituted pyrazolyl benzenesulfonamides for use in veterinary therapies
JPH09151183A (ja) * 1995-12-01 1997-06-10 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd チエニルアミド化合物
DE19621687A1 (de) 1996-05-30 1997-12-04 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von substituierten Arylpyrazolen
DE60103136T2 (de) 2000-03-06 2004-10-28 Smithkline Beecham Plc, Brentford Imidazolderivate als Raf-Kinase Inhibitoren
GB0011092D0 (en) 2000-05-08 2000-06-28 Black James Foundation Gastrin and cholecystokinin receptor ligands (III)
GB0011095D0 (en) 2000-05-08 2000-06-28 Black James Foundation astrin and cholecystokinin receptor ligands (III)
GB0011089D0 (en) 2000-05-08 2000-06-28 Black James Foundation Gastrin and cholecystokinin receptor ligands (11)
GB0016787D0 (en) * 2000-07-07 2000-08-30 Pfizer Ltd Compounds useful in therapy
ATE455785T1 (de) * 2000-11-02 2010-02-15 Ajinomoto Kk Neue pyrazolderivate und diese enthaltende mittel gegen diabetes
US6784185B2 (en) * 2001-03-16 2004-08-31 Pfizer Inc. Pharmaceutically active compounds
WO2002092576A1 (en) * 2001-05-16 2002-11-21 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Diarylurea derivatives useful as anti-inflammatory agents
WO2003011854A1 (en) * 2001-08-03 2003-02-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole-derived kinase inhibitors and uses thereof
JP4357295B2 (ja) * 2001-08-03 2009-11-04 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ピラゾール誘導キナーゼインヒビターとその使用
WO2003024958A2 (en) 2001-09-18 2003-03-27 Onconova Therapeutics, Inc. Processes for the preparation of 1,5-diaryl-3-substituted-pyrazoles
EP1438293A2 (en) * 2001-09-19 2004-07-21 Pharmacia Corporation Substituted pyrazolyl benzenesulfamide compounds for the treatment of inflammation
WO2003037336A1 (en) * 2001-11-02 2003-05-08 Pfizer Products Inc. 1-(5-sulfonyl-pyridin-2-yl)-5-(methylidene-cycloalkylmethoxy)-1h-pyrazole-4-carbonitrile derivatives and other compounds as cyclooxygenase inhibitors for the treatment of arthritis, neurodegeneration and colon cancer
EP1551794A4 (en) * 2002-06-19 2006-05-17 Bristol Myers Squibb Co UREIDO-SUBSTITUTED ANILINE COMPOUNDS SUITABLE AS SERINPROTEASE INHIBITORS
UA79804C2 (en) * 2002-07-03 2007-07-25 Janssen Pharmaceutica Nv Cck-1 receptor modulators

Also Published As

Publication number Publication date
IL166069A0 (en) 2006-01-15
PL374757A1 (en) 2005-10-31
US20040067983A1 (en) 2004-04-08
CL2003001360A1 (es) 2005-06-03
EP1525190A1 (en) 2005-04-27
US7465808B2 (en) 2008-12-16
NO20050498L (no) 2005-03-16
NZ537899A (en) 2007-04-27
CO5400148A1 (es) 2004-05-31
EA009479B1 (ru) 2008-02-28
KR20050042130A (ko) 2005-05-04
CN1678587A (zh) 2005-10-05
US7037931B2 (en) 2006-05-02
AR041183A1 (es) 2005-05-04
EA200401621A1 (ru) 2005-06-30
JP2006501194A (ja) 2006-01-12
MXPA05000204A (es) 2005-09-30
WO2004007463A1 (en) 2004-01-22
AU2003253776A1 (en) 2004-02-02
TW200418469A (en) 2004-10-01
CA2491213A1 (en) 2004-01-22
BR0312378A (pt) 2005-04-26
US20060014817A1 (en) 2006-01-19
ZA200500973B (en) 2006-04-26
CN100522947C (zh) 2009-08-05
HRP20041224A2 (en) 2007-03-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7465808B2 (en) CCK-1 receptor modulators
TWI439263B (zh) 胺化合物及其醫藥用途
JP2008137894A (ja) 新規なアセチレン誘導体
US20060004195A1 (en) Alpha,beta-unsaturated esters and acids by stereoselective dehydration
FI75344C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt verkande n-substituerade 2-pyridylindoler.
EP0711290A1 (fr) Derives de methylguanidine, leurs procedes de preparation ainsi que les compositions en contenant
US20050026903A1 (en) CCK-1 receptor modulators
US20050020565A1 (en) CCK-1 receptor modulators
US20090286989A1 (en) Process for High Purity Anastrozole
JPS60193940A (ja) 新規芳香族アルケン化合物
TWI515182B (zh) 吡唑化合物
WO1999059998A1 (fr) DERIVES DE PYRAZOLO[1,5-a]PYRIMIDINE
JP3486684B2 (ja) ５−アミノ−３−メチルピラゾールの製造法
JP2001519418A (ja) トリアゾリン除草剤の製法及び中間体
TWI274749B (en) Process for preparing 1-(6-methylpyridin-3-yl)-2-[(4-(methylsulphonyl)phenyl]ethanone
KR20120055562A (ko) 피라졸 글리코시드 유도체의 제조방법
TW201018464A (en) Imidazol-4-one and imidazole-4-thione compounds
JPH0940650A (ja) ２−ピラゾリン類の製造法
TW201105636A (en) Processes relating to the alkylation of pyrazoles
TW200526590A (en) Benzylalcohol derivatives and salts thereof