KR20120055562A - 피라졸 글리코시드 유도체의 제조방법 - Google Patents

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KR20120055562A
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Abstract

본 발명은 화학식 I의 피라졸-글리코시드 유도체의 제조방법에 관한 것이다.
화학식 I
Figure pct00109

위의 화학식 I에서,
R1은 H이고 R2는 F이거나;
R1은 F이고 R2는 H이거나;
R1은 F이고 R2는 F이고;
R3은 (C1-C8)-알킬이고, 여기서, 1개의, 1개 초과의 또는 모든 수소(들)는 불소로 대체될 수 있고;
X는 (C1-C3)-알킬렌, (C2-C3)-알케닐렌이다.

Description

피라졸 글리코시드 유도체의 제조방법{Method for producing pyrazole glycoside derivatives}
본 발명은 화학식 I의 피라졸-글리코시드 유도체의 제조방법에 관한 것이다.
화학식 I
Figure pct00001
국제 공개공보 제WO2005/121161호는 특히 화학식 Ia의 피라졸-글리코시드 유도체의 다양한 제조방법을 기재하고 있다.
화학식 Ia
Figure pct00002
이러한 피라졸-글리코시드 유도체는 특히 1형 당뇨병 및 2형 당뇨병의 예방과 치료에 있어서 유용한 생물학적 활성을 나타낸다.
그러나, 비닐 아세테이트와의 헥크-커플링(Heck-coupling)에 의한 부탄산 측쇄의 후기 도입은 복잡한 HPLC 방법으로 분리해야 하는 바람직하지 않은 레지오이성체를 야기한다. 이러한 레지오이성체의 수율 저하 및 분리에 대한 수고로 인해 이러한 합성 경로는 산업적 규모의 생산에서는 실행가능하지 않다. 상기한 단점 및 문제들을 고려하여, 이러한 단점과 문제들을 피하고, 더욱이 대단한 추가의 복잡성을 요구하지 않으면서 간단한 방식으로 수행할 수 있고, 목적하는 생성물을 높은 전환도와 높은 선택도로 고수율로 입수할 수 있는 방법을 제공하는 것이 요구된다. 고수율이 특히 추구하는 방법의 주요 요건이다.
본 발명의 목적은 놀랍게도 다단계 공정을 사용함을 포함하는,
화학식 I의 화합물:
화학식 I
Figure pct00003
[위의 화학식 I에서,
R1은 H이고 R2는 F이거나;
R1은 F이고 R2는 H이거나;
R1은 F이고 R2는 F이고;
R3은 (C1-C8)-알킬이고, 여기서, 1개의, 1개 초과의 또는 모든 수소(들)는 불소로 대체될 수 있고;
X는 (C1-C3)-알킬렌, (C2-C3)-알케닐렌이다]의 제조방법으로서,
상기 다단계 공정이 다음과 같은 방법에 의해 달성된다:
A. 베타-케토-에스테르의 제조
A.1.
먼저 화학식 III의 성분을 0.1 내지 10당량, 바람직하게는 0.8 내지 1.5당량의 하나 이상의 산 - 여기서, 하나의 산이 바람직하다 - 바람직하게는 CF3SO3H, H2SO4, 톨루엔설폰산, HBF4 또는 HPF6으로부터 선택된 산, 특히 바람직하게는 H2SO4, HBF4 또는 HPF6으로부터 선택된 산의 존재하에, 적합한 용매 중에서, 바람직하게는 물 속에서, -50℃ 내지 0℃, 바람직하게는 -20℃ 내지 0℃, 특히 바람직하게는 -5℃ 내지 0℃에서, 1.0 내지 1.5당량의 NaNO2로 처리하고,
이러한 혼합물을 수혼화성인 적합한 용매, 바람직하게는 아세토니트릴 속에서, 0℃ 내지 100℃, 바람직하게는 0℃ 내지 80℃, 보다 바람직하게는 20℃ 내지 60℃에서, 염으로서의 촉매, 바람직하게는 Pd-촉매, 보다 바람직하게는 Pd-II-아세테이트를 포함하고 또는 후속적인 Pd 제거를 촉진하기 위한 C-블랙, 또는 탄소상 Pd가 존재하는, 0.8 내지 1.5당량, 바람직하게는 0.9 내지 1.1당량의 화학식 II의 성분의 혼합물에 가함으로써,
화학식 II의 성분을 0.5 내지 2당량, 바람직하게는 0.8 내지 1.2당량의 화학식 III의 화합물과 반응시켜 화학식 IV의 화합물을 수득하고;
임의로, 화학식 IV의 화합물을 결정화, 증류 또는 크로마토그래피와 같은 통상의 정제 방법에 의해, 바람직하게는 알칸, 방향족 화합물, 할로겐화 용매, 에테르, 케톤, 에스테르, 알콜 또는 물과 같은 용매 또는 다수 용매들의 혼합물로부터의 결정화에 의해 정제하거나, 특히 바람직하게는 메탄올로부터의 또는 디클로로메탄/헵탄 또는 메탄올/물 혼합물로부터의 결정화에 의해, 또는 나트륨 염 및 - 중화 후 - 물로부터의 결정화에 의해 정제한다.
화학식 II
Figure pct00004
화학식 III
Figure pct00005
화학식 IV
Figure pct00006
위의 화학식 II, III 및 IV에서,
R3은 (C1-C8)-알킬(여기서, 1개의, 1개 초과의 또는 모든 수소(들)는 불소로 대체될 수 있다); 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 또는 t-부틸이고;
R4는 (C1-C8)-알킬, 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 또는 t-부틸이고;
X는 (C1 -C3)-알킬렌, (C2-C3)-알케닐렌이다.
B. 피라졸론의 제조
B.1.
화학식 IV의 화합물을 산성 촉매 및 물 제거 시약(water removing reagent), 바람직하게는 EtOH 또는 MeOH의 존재하에, SOCl2의 존재하에, 화학식 R5-OH의 저급 알콜로 처리하여 화학식 V의 화합물로 전환시키고;
화학식 V의 화합물을 후속적으로 산성 촉매의 존재하에(여기서, 하나의 예는 톨루엔설폰산의 사용이며; 추가로 적합한 산성 촉매는 유기 산, 바람직하게는 아세트산 또는 프로피온산이고; 하이드라진이 염의 형태로 사용되는 경우, 0.5 내지 2당량의 염기를 첨가하면 반응을 가속화시킬 수 있고; 적합한 염기는 각각의 카복실산의 알칼리 염, 예를 들면, 나트륨 아세테이트 또는 칼륨 프로피오네이트이다. 이러한 염은 NaOH, KOH 또는 NaOMe 또는 KOMe를 카복실산에 가함으로써 동일 반응계 내에서 생성될 수 있음이 자명하다), -50℃ 내지 +150℃, 바람직하게는 -20℃ 내지 +100℃, 특히 바람직하게는 60℃ 내지 75℃에서, 0.8 내지 1.5당량, 바람직하게는 0.9 내지 1.1당량의 화학식
Figure pct00007
의 화합물과 반응시켜 화학식 VI의 화합물을 수득하고;
임의로, 화학식 VI의 화합물을 결정화, 증류 또는 크로마토그래피와 같은 통상의 정제 방법에 의해, 바람직하게는 알칸, 방향족 화합물, 할로겐화 용매, 에테르, 케톤, 에스테르, 알콜 또는 물과 같은 용매 또는 다수 용매들의 혼합물로부터의 결정화에 의해 정제하거나, 특히 바람직하게는 메탄올로부터의 또는 디클로로메탄/헵탄 또는 메탄올/물 혼합물로부터의 결정화에 의해, 또는 나트륨 염 및 - 중화 후 - 물로부터의 결정화에 의해 정제한다.
화학식 IV
Figure pct00008
화학식 V
Figure pct00009
화학식 VI
Figure pct00010
위의 화학식 IV, V 및 VI에서,
X, R3 및 R4는 위에 정의된 바와 같고,
R5는 (C1-C6)-알킬이다.
또는
B.2.
화학식 IV의 화합물을 산성 촉매의 존재하에(여기서, 하나의 예는 톨루엔설폰산의 사용이며; 추가로 적합한 산성 촉매는 유기 산, 바람직하게는 아세트산 또는 프로피온산이고; 하이드라진이 염의 형태로 사용되는 경우, 0.5 내지 2당량의 염기를 첨가하면 반응을 가속화시킬 수 있고; 적합한 염기는 각각의 카복실산의 알칼리 염, 예를 들면, 나트륨 아세테이트 또는 칼륨 프로피오네이트이다), -50℃ 내지 +150℃, 바람직하게는 -20℃ 내지 +100℃, 특히 바람직하게는 60℃ 내지 75℃에서, 0.8 내지 1.5당량, 바람직하게는 0.9 내지 1.1당량의 화학식
Figure pct00011
의 화합물과 반응시켜 화학식 VIa의 화합물을 수득하고, 이를 산성 촉매 및 물 제거 시약, 바람직하게는 EtOH 또는 MeOH의 존재하에 SOCl2의 존재하에 화학식 R5-OH의 저급 알콜로 처리하여 추가로 반응시켜 화학식 VI의 화합물을 수득하고;
임의로, 화학식 VI의 화합물을 결정화, 증류 또는 크로마토그래피와 같은 통상의 정제 방법에 의해, 바람직하게는 알칸, 방향족 화합물, 할로겐화 용매, 에테르, 케톤, 에스테르, 알콜 또는 물과 같은 용매 또는 다수 용매들의 혼합물로부터의 결정화에 의해 정제하거나, 특히 바람직하게는 메탄올로부터의 또는 디클로로메탄/헵탄 또는 메탄올/물 혼합물로부터의 결정화에 의해, 또는 나트륨 염 및 - 중화 후 - 물로부터의 결정화에 의해 정제한다.
화학식 IV
Figure pct00012
화학식 VIa
Figure pct00013
화학식 VI
Figure pct00014
위의 화학식 IV, VIa 및 VI에서,
X, R3 및 R4는 위에 정의된 바와 같다.
C. 피라졸론 글리코시드의 제조
C.1.
0.95 내지 1.2당량의 Li 염기를 에테르성 용매 중에서 화학식 VI의 화합물에 가함(여기서, 적합한 에테르성 용매는 1,2-디메톡시 에탄, 1,2-디에톡시 에탄, 1,4-디옥산, 테트라하이드로푸란, 메틸-테트라하이드로푸란 또는 사이클로펜틸 메틸 에테르, 바람직하게는 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산 또는 메틸 테트라하이드로푸란, 보다 바람직하게는 테트라하이드로푸란 또는 메틸 테트라하이드로푸란이고, 적합한 염기는 LiH, 알킬 리튬 시약, 아릴 리튬 시약 또는 Li 알콕사이드, 바람직하게는 Li 알콕사이드, 보다 바람직하게는 장애된 3급 알콜로부터 유도된 Li 알콕사이드, 예를 들면, Li 3급-부톡사이드이다)으로써, 화학식 VI의 화합물을 화학식 VII의 당 유도체와 반응시키고;
화학식 VI의 화합물의 Li 염을 후속적으로 40℃ 내지 120℃, 바람직하게는 60℃ 내지 100℃에서 0.5 내지 2당량, 바람직하게는 0.9 내지 1.1당량, 보다 바람직하게는 0.9 내지 1당량의 화학식 VII의 화합물과 반응시켜 화학식 VIII의 화합물을 수득하고;
임의로, 화학식 VIII의 화합물을 결정화, 증류 또는 크로마토그래피와 같은 통상의 정제 방법에 의해, 바람직하게는 알칸, 방향족 화합물, 할로겐화 용매, 에테르, 케톤, 에스테르, 알콜 또는 물과 같은 용매 또는 다수 용매들의 혼합물로부터의 결정화에 의해 정제하거나, 특히 바람직하게는 메탄올로부터의 또는 디클로로메탄/헵탄 또는 메탄올/물 혼합물로부터의 결정화에 의해, 또는 나트륨 염 및 - 중화 후 - 물로부터의 결정화에 의해 정제한다.
화학식 VI
Figure pct00015
화학식 VII
Figure pct00016
화학식 VIII
Figure pct00017
위의 화학식 VI, VII 및 VIII에서,
PG는, 예를 들면, 메틸, 메톡시메틸(MOM), 메틸티오메틸(MTM), 페닐디메틸실릴메톡시메틸(SMOM), 벤질옥시메틸(BOM), p-메톡시벤질옥시메틸(PMBM), t-부톡시메틸, 4-펜테닐옥시메틸, 2-메톡시에톡시메틸(MEM), 2-트리메틸실릴에톡시메틸(SEM), 트리메틸실릴(TMS), 3급-부틸디메틸실릴(TBDMS), 3급-부틸디페닐실릴(TBDPS), 트리이소프로필실릴(TIPS) 또는 유사한 실릴 보호 그룹, 1-메틸-1-메톡시에틸(MIP), 알릴, 벤조일, 아세틸, 트리플루오로아세틸, Fmoc, THP, 바람직하게는 아세틸 또는 벤조일과 같은 OH 보호 그룹이고;
X, R1, R2, R3 및 R5는 위에 정의된 바와 같다.
또는
C.2.
화학식 VI의 화합물을 불활성 용매 중에서 트리알킬 아민 염기의 존재하에(여기서, 적합한 용매는 테트라하이드로푸란, 메틸 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 아세토니트릴, 프로피오니트릴 또는 N-메틸피롤리디논, 바람직하게는 테트라하이드로푸란 또는 아세토니트릴, 보다 바람직하게는 아세토니트릴이고, 적합한 트리알킬아민 염기는 트리에틸아민, 이소프로필디에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 트리부틸아민, 벤질디에틸아민 또는 트리옥틸아민, 바람직하게는 트리에틸아민, 트리부틸아민, 트리옥틸아민 또는 디이소프로필에틸아민, 보다 바람직하게는 트리에틸아민 및 디이소프로필에틸아민이다), 40℃ 내지 120℃, 바람직하게는 60℃ 내지 100℃에서 화학식 VII의 화합물 0.5 내지 2당량, 바람직하게는 화학식 VII의 당 유도체 0.9 내지 1.1당량, 보다 바람직하게는 0.9 내지 1당량과 반응시켜 화학식 VIII의 화합물을 수득하고;
임의로, 화학식 VIII의 화합물을 결정화, 증류 또는 크로마토그래피와 같은 통상의 정제 방법에 의해, 바람직하게는 알칸, 방향족 화합물, 할로겐화 용매, 에테르, 케톤, 에스테르, 알콜 또는 물과 같은 용매 또는 다수 용매들의 혼합물로부터의 결정화에 의해 정제하거나, 특히 바람직하게는 메탄올로부터의 또는 디클로로메탄/헵탄 또는 메탄올/물 혼합물로부터의 결정화에 의해, 또는 나트륨 염 및 - 중화 후 - 물로부터의 결정화에 의해 정제한다.
화학식 VI
Figure pct00018
화학식 VII
Figure pct00019
화학식 VIII
Figure pct00020
위의 화학식 VI, VII 및 VIII에서,
PG는, 예를 들면, 메틸, 메톡시메틸(MOM), 메틸티오메틸(MTM), 페닐디메틸실릴메톡시메틸(SMOM), 벤질옥시메틸(BOM), p-메톡시벤질옥시메틸(PMBM), t-부톡시메틸, 4-펜테닐옥시메틸, 2-메톡시에톡시메틸(MEM), 2-트리메틸실릴에톡시메틸(SEM), 트리메틸실릴(TMS), 3급-부틸디메틸실릴(TBDMS), 3급-부틸디페닐실릴(TBDPS), 트리이소프로필실릴(TIPS) 또는 유사한 실릴 보호 그룹, 1-메틸-1-메톡시에틸(MIP), 알릴, 벤조일, 아세틸, 트리플루오로아세틸, Fmoc, THP, 바람직하게는 아세틸 또는 벤조일과 같은 OH 보호 그룹이고;
X, R1, R2, R3 및 R5는 위에 정의된 바와 같다.
D. 피라졸-글리코시드 유도체의 제조
D.1.
화학식 VIII의 화합물을 +10℃ 내지 +80℃에서 1bar 내지 60bar의 수소압에서, 바람직하게는 고체 지지체 담체 상에 침착된 불균질 형태의 전이금속 촉매, 보다 바람직하게는 C 상에 침착된 Pd 또는 Rh, 특히 바람직하게는 Pd/C를 사용하여 가수소분해(여기서, 적합한 용매는 저급 알콜 또는 에스테르, 바람직하게는 MeOH, EtOH, 프로판올, 에틸 아세테이트 또는 이소프로필 아세테이트이다)하여 화학식 IX의 화합물로 전환시키고;
임의로 화학식 IX의 화합물을 당업계의 숙련가들에게 공지된 기술을 사용하여 분리할 수 있지만, 상기 화합물을 분리되지 않은 조악한 형태로도 사용할 수 있고;
PG의 정의가 염기 민감성 보호 그룹, 예를 들면, 아세테이트 또는 벤조에이트를 포함하는 후속적으로 화학식 IX의 화합물을 +10℃ 내지 +90℃, 보다 바람직하게는 +20℃ 내지 +60℃에서, 알콜성 용매 중의 과량의 알콜의 염(여기서, 용매는 바람직하게는 저급 알콜, 보다 바람직하게는 저급 1급 알콜, 가장 바람직하게는 MeOH 또는 EtOH이고, 적합한 염은 알칼리 금속염 또는 알칼리 토금속염, 바람직하게는 Li, Na, K 또는 Mg, 보다 바람직하게는 Na 또는 K이다), 바람직하게는 MeOH 중의 3당량의 알콕사이드 염기, 보다 바람직하게는 3 내지 3.5당량의 NaOMe 또는 KOMe과 반응시켜 화학식 X의 화합물로 전환시키고(이러한 탈보호의 결과로서, 에스테르 R5는 주로 이러한 변환에 사용된 알콜로 전환된다. MeOH가 사용되는 경우, R6은 주로 Me일 것이고, EtOH가 사용되는 경우, R6은 에틸일 것이다);
이어서, 화학식 X의 화합물의 수용액을 과량의 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄의 진한 수용액(여기서, 바람직하게는 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄 5 내지 50당량, 보다 바람직하게는 10 내지 20당량을 사용한다)과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 수득하고;
이어서, 화학식 I의 화합물을 결정화 또는 크로마토그래피와 같은 통상의 정제 방법에 의해, 바람직하게는 알칸, 방향족 화합물, 할로겐화 용매, 에테르, 케톤, 에스테르, 알콜 또는 물과 같은 용매 또는 다수 용매들의 혼합물로부터의 결정화에 의해 정제되거나, 특히 바람직하게는 알콜 또는 알콜/물 혼합물로부터의 결정화에 의해, 매우 특히 바람직하게는 메탄올/물로부터의 결정화에 의해 정제한다.
화학식 VIII
Figure pct00021
화학식 IX
Figure pct00022
화학식 X
Figure pct00023
화학식 I
Figure pct00024
위의 화학식 VIII, IX, X 및 I에서,
PG, X, R1, R2, R3 및 R5는 위에 정의된 바와 같고;
R6은 (C1-C6)-알킬, 바람직하게는 메틸 또는 에틸이다.
또는
D.2.
화학식 VIII의 화합물을 알콕사이드의 존재하에 알콜성 용매 중의 과량의 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄(여기서, 적합한 알콕사이드는 모든 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 알콕사이드, 바람직하게는 Li, Na, K 또는 Mg의 알콕사이드, 보다 바람직하게는 Na 또는 K의 알콕사이드이고, 적합한 용매는 임의의 알콜, 바람직하게는 3급 알콜, 보다 바람직하게는 3급-부탄올 또는 3급-아밀알콜, 가장 바람직하게는 3급-부탄올 중의 KOtBu를 사용하는 것이다), 바람직하게는 5 내지 50당량, 보다 바람직하게는 10 내지 20당량의 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄과 반응시켜 화학식 XI의 화합물을 수득하고;
이어서, 1bar 내지 60bar, 바람직하게는 1bar 내지 20bar, 보다 바람직하게는 5bar 내지 10bar의 수소압에서, 20℃ 내지 90℃, 보다 바람직하게는 30℃ 내지 50℃에서, 불균질 백금 금속 촉매, 바람직하게는 고체 지지체 상에 침착된 Pd 또는 Rh(여기서, 바람직한 고체 지지체는 Pd를 갖는 C이다)를 사용하여 가수소분해하여 화학식 I의 화합물을 수득하고;
이어서, 화학식 I의 화합물을 결정화 또는 크로마토그래피와 같은 통상의 정제 방법에 의해, 바람직하게는 알칸, 방향족 화합물, 할로겐화 용매, 에테르, 케톤, 에스테르, 알콜 또는 물과 같은 용매 또는 다수 용매들의 혼합물로부터의 결정화에 의해, 특히 바람직하게는 알콜 또는 알콜/물 혼합물로부터의 결정화에 의해, 매우 특히 바람직하게는 메탄올/물로부터의 결정화에 의해 정제한다.
화학식 VIII
Figure pct00025
화학식 XI
Figure pct00026
화학식 I
Figure pct00027
위의 화학식 VIII, XI 및 I에서,
PG, X, R1, R2, R3 및 R5는 위에 정의된 바와 같다.
화학식 II의 화합물의 합성은, 예를 들면, 문헌[참조; W. Adam et al, JOC (1991), 56(20), 5782-5]에 기재되어 있고, 이것은 베일리스-힐만 반응(Baylis-Hillman reaction)의 원형(prototypical) 생성물이다.
화학식 VII의 F-당 유도체의 합성은, 예를 들면, 문헌[참조; C.S. Rye, S.G. Withers, JACS (2002), 124(33), 9756-9767] 또는 문헌[참조; P.J. Card, JOC (1983), 48(3), 393-5] 또는 국제 공개공보 제WO2004/052903호에 기재되어 있다.
또 다른 양태에서, 상기 공정 단계 A.는 다음의 의미를 갖는다:
A.2.
화학식 IIa의 성분과 0.5 내지 2당량, 바람직하게는 0.8 내지 1.2당량의 화학식 IIIa의 화합물을, 0.1 내지 10당량, 바람직하게는 0.8 내지 1.5당량의 비-친핵성 강염기의 존재하에, 임의로 상 전이 촉매의 존재하에, 0.05 내지 0.5당량의 상 전이 촉매를 사용하여(여기서, 적합한 상 전이 촉매는 테트라알킬암모늄 할라이드, 바람직하게는 테트라부틸암모늄 요오다이드이다), 적합한 용매 중에서(여기서, 적합한 비-친핵성 염기는 알칼리 금속 수소화물, 바람직하게는 NaH이고, 적합한 용매는 에테르성 용매, 바람직하게는 THF, 메틸-THF, 1,4-디옥산 또는 1,2-디메톡시에탄이다), -50℃ 내지 50℃, 바람직하게는 -20℃ 내지 30℃, 특히 바람직하게는 -5℃ 내지 5℃에서 반응시켜 화학식 V의 화합물을 수득한다.
화학식 IIa
Figure pct00028
화학식 IIIa
Figure pct00029
화학식 V
Figure pct00030
위의 화학식 IIa, IIIa 및 V에서,
R3은 (C1-C8)-알킬(여기서, 1개의, 1개 초과의 또는 모든 수소(들)는 불소로 대체될 수 있다); 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 또는 t-부틸이고;
R4는 (C1-C8)-알킬, 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 또는 t-부틸이고;
X는 (C1-C3)-알킬렌, (C2-C3)-알케닐렌이고;
R5는 (C1-C6)-알킬이다.
또 다른 양태에서, 공정 단계 D.는 다음의 의미를 갖는다:
D. 피라졸-글리코시드 유도체의 제조
D.3.
화학식 VIII의 화합물을 +10℃ 내지 +80℃에서, 1bar 내지 60bar의 수소압에서, 바람직하게는 고체 지지체 담체 상에 침착된 불균질 형태의 전이금속 촉매, 보다 바람직하게는 C 상에 침착된 Pd 또는 Rh, 특히 바람직하게는 Pd/C를 사용하여 가수소분해(여기서, 적합한 용매는 저급 알콜 또는 에스테르, 바람직하게는 MeOH, EtOH, 프로판올, 에틸 아세테이트 또는 이소프로필 아세테이트이다)하여 화학식 IX의 화합물로 전환시키고;
임의로 화학식 IX의 화합물을 당업계의 숙련가들에게 공지된 기술을 사용하여 분리할 수 있지만, 상기 화합물을 분리되지 않은 조악한 형태로도 사용할 수 있고;
후속적으로 화학식 IX의 화합물을 수성 용매, 바람직하게는 물 속에서, +10℃ 내지 +90℃, 바람직하게는 +20℃ 내지 +60℃에서, 염기, 바람직하게는 1 내지 2당량의 염기, 보다 바람직하게는 1.1 내지 1.2당량의 염기(여기서, 바람직한 염기는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 수산화물, 보다 바람직하게는 NaOH 또는 KOH이다)와 반응시켜 화학식 XII의 화합물로 전환시키고;
이어서, 화학식 XII의 화합물의 용액 또는 현탁액에 대한 아미드 형성 시약을 사용하여 적합한 용매 중에서 과량의 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 수득하고(여기서, 이러한 반응에 적합한 용매는 쌍극성 비양성자성 용매, 예를 들면, DMF, NMP 또는 DMPU이고, 아미드 형성 시약은 당업계의 숙련가들에게 공지되어 있고, 화학식 XII의 화합물과 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄의 혼합물에 첨가할 수 있거나, 또는, 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄을 가하기 전에 먼저 아미드 형성 시약을 화학식 XII의 화합물에 가할 수 있고, 여기서, 적합한 아미드 형성 시약은 카보디이미드 또는 CDI 또는 2-에톡시-1-에톡시카보닐-1,2-디하이드로키놀린, 바람직하게는 2-에톡시-1-에톡시카보닐-1,2-디하이드로키놀린이다);
이어서, 상기 생성물을 조 반응 혼합물의 수지 크로마토그래피와 같은 통상의 방법에 의해 생성물을 분리한다.
화학식 VIII
Figure pct00031
화학식 IX
Figure pct00032
화학식 XII
Figure pct00033
화학식 I
Figure pct00034
위의 화학식 VIII, IX, XII 및 I에서,
PG, X, R1, R2, R3 및 R5는 위에 정의된 바와 같다.
또는
D.4.
화학식 VIII의 화합물을 수성 용매, 바람직하게는 물 속에서, +10℃ 내지 +90℃, 바람직하게는 +20℃ 내지 +60℃에서, 염기, 바람직하게는 1.0 내지 2.0당량의 염기, 보다 바람직하게는 1.1 내지 1.2당량의 염기(여기서, 바람직한 염기는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 수산화물, 보다 바람직하게는 NaOH 또는 KOH이다)와 반응시켜 화학식 XIII의 화합물로 전환시키고;
이어서, 화학식 XIII의 화합물의 용액 또는 현탁액을 아미드 형성 시약을 사용하여 적합한 용매 중에서 과량의 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄과 반응시켜 화학식 XI의 화합물을 수득하고(여기서, 이러한 반응에 적합한 용매는 쌍극성 비양성자성 용매, 예를 들면, DMF, NMP 또는 DMPU이고, 아미드 형성 시약은 당업계의 숙련가들에게 공지되어 있고, 화학식 XIII의 화합물과 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄의 혼합물에 첨가할 수 있거나, 또는, 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄을 가하기 전에 먼저 아미드 형성 시약을 화학식 XIII의 화합물에 가할 수 있고, 여기서, 적합한 아미드 형성 시약은 카보디이미드 또는 CDI 또는 2-에톡시-1-에톡시카보닐-1,2-디하이드로키놀린, 바람직하게는 2-에톡시-1-에톡시카보닐-1,2-디하이드로키놀린이다);
이어서, 1bar 내지 60bar, 바람직하게는 1bar 내지 20bar, 보다 바람직하게는 5bar 내지 10bar의 수소압에서, 20℃ 내지 90℃, 보다 바람직하게는 30℃ 내지 50℃에서, 불균질 백금 금속 촉매, 바람직하게는 고체 지지체 상에 침착된 Pd 또는 Rh(여기서, 바람직한 고체 지지체는 C이다), 보다 바람직하게는 Pd/C를 사용하여 가수소분해하여 화학식 I의 화합물을 수득하고;
이어서, 화학식 I의 화합물을 결정화 또는 크로마토그래피와 같은 통상의 정제 방법에 의해, 바람직하게는 알칸, 방향족 화합물, 할로겐화 용매, 에테르, 케톤, 에스테르, 알콜 또는 물과 같은 용매 또는 다수 용매들의 혼합물로부터의 결정화에 의해, 특히 바람직하게는 알콜 또는 알콜/물 혼합물로부터의 결정화에 의해, 매우 특히 바람직하게는 메탄올/물로부터의 결정화에 의해 정제한다.
화학식 VIII
Figure pct00035
화학식 XIII
Figure pct00036
화학식 XI
Figure pct00037
화학식 I
Figure pct00038
위의 화학식 VIII, XIII, XI 및 I에서,
PG, X, R1, R2, R3 및 R5는 위에 정의된 바와 같다.
추가의 바람직한 양태에서, 화학식 VII의 화합물은
Figure pct00039
이고, 여기서, PG는 벤조일 또는 아세틸이고; R1은 H이며; R2는 F이고;
공정 단계 C 및 D의 수득된 생성물 및 중간체는 β-글리코시드 생성물이다:
화학식 VIIIa
Figure pct00040
화학식 IXa
Figure pct00041
화학식 Xa
Figure pct00042
화학식 Xb
Figure pct00043
화학식 XIa
Figure pct00044
화학식 XIIa
Figure pct00045
화학식 XIIa
Figure pct00046
화학식 XIIIa
Figure pct00047
화학식 Ia
Figure pct00048
위의 화학식 VIIIa, IXa, Xa, Xb, XIa, XIIa, XIIIa 및 Ia에서,
PG, X, R1, R2, R3 및 R5는 위에 정의된 바와 같다.
R1이 H이고;
R2가 F이고;
R3이 이소프로필이고;
R4, R5가 에틸 또는 메틸이고;
PG가 벤조일 또는 아세틸이고;
X가 (CH2)3인 화학식 I의 화합물을 제조하기 위한 다단계 방법이 바람직하다.
하기 실시예는 당해 방법을 이에 제한하지 않으면서 예시한다.
반응식 1 및 반응식 2는 예시적인 방식으로 제조방법을 도시한다.
반응식 1
Figure pct00049
반응식 2
Figure pct00050

실시예
실시예 1
화학식 II의 화합물
3-하이드록시-4-메틸-2-메틸렌-펜탄산 에틸 에스테르
에틸아크릴레이트(230ml, 2.16mol, 1.0eq), 이소부티르알데히드(267ml, 2.94mol, 1.36eq) 및 DABCO(167g, 1.49mol, 0.69eq)를 3성분 용매 혼합물(PEG 400 300ml, EtOH 220ml, 물 37ml) 속에서 함께 혼합하고, 12일간 교반하였다. 1H-NMR(CDCl3)은 약 20%의 아크릴레이트가 반응 혼합물에 남아있는 것으로 나타났다. DABCO(77g, 0.69mol, 0.32eq) 및 알데히드(100ml, 1.10mol, 1.1eq)를 가하고, 혼합물을 7일간 교반되도록 하였다(NMR은 아크릴레이트가 거의 완전히 소모된 것으로 나타났다). 물(1ℓ)을 가하고, 수성 층을 MTBE(1x 800ml, 3x 350ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을, 생성된 수성 층의 pH가 약 3으로 될 때까지, NaHSO4(2M)로 세척하였다. 합한 유기 층을 반 농축 NH4Cl(2x 150ml), NaHCO3(300ml), 염수(400ml)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 농축시켜 황색 오일을 수득하고, 이를 진공(0.4mbar)에서 10시간 동안 건조시켰다. 베일리스-힐만 부가물 335g(90%)이 황색 오일로서 수득되었다.
Figure pct00051
실시예 2
화학식 IV의 화합물
Figure pct00052
물 400ml 중의 4-(4-아미노페닐)-부티르산 100g을 15 내지 38℃에서 진한 황산 96-98% 43ml로 처리(발열 첨가)한 다음 -3℃ 내지 0℃에서 물 100ml 중의 아질산나트륨 38,5g으로 처리하여 상응하는 디아조늄 염을 형성하였다. 별도의 용기에서, 화학식 II의 화합물 103g, 팔라듐(II)-아세테이트 1.26g 및 목탄 5g을 아세토니트릴 380mL에 현탁시켰다. 현탁액을 43℃로 가열하고, 냉 디아조늄 용액을 42 내지 49℃에서 2시간에 걸쳐 가하고, 반응 혼합물을 이 온도에서 또 다른 2시간 동안 교반하였다. 25℃로 냉각시킨 후, 생성된 혼합물을 셀라이트 25g으로 여과하였다. 여과 케이크를 에틸 아세테이트 530ml로 세척한 다음 물 50ml로 세척하였다. 상을 분리한 후, 에틸 아세테이트 상을 감압하에 농축시키고, 화학식 IV의 화합물 200g을 암자색 오일성 액체로서 수득하며, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
실시예 3
화학식 V의 화합물
화학식 IV의 화합물 200g을 에탄올 650ml에 용해시키고, 황산 96-98% 4.7ml를 가하였다. 용액을 55℃로 가열하고, 55 내지 58℃에서 3시간 동안 유지시켜 상응하는 에틸 에스테르를 형성하였다. 에탄올 용액을 주위 온도로 냉각시키고, 처리하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
실시예 4
화학식 VI의 화합물
Figure pct00053
나트륨 아세테이트 126g 및 물 250ml 중의 벤질하이드라진 디하이드로클로라이드 162g의 용액을 실시예 3으로부터 유도된 화학식 V의 화합물의 에탄올 용액에 가하였다. 이어서, 혼합물을 환류하여 가열하고(83℃), 주위 온도로 냉각시키기 전에 이 온도에서 6시간 동안 유지시켰다. 제1 분획의 물 205ml를 15분에 걸쳐 가하고, 현탁액을 주위 온도에서 밤새 냉각시켰다. 현탁액을 5℃로 냉각시키고, 제2 분획의 물 205ml를 가하였다. 슬러리를 5℃에서 또 다른 1.5시간 동안 교반하고, 여과하고, 에탄올/물(3:2) 200ml로 1회, 물 100ml로 4회 세척하였다. 이어서, 습윤 여과 케이크를 3급-부틸 메틸 에테르 750ml 속에서 2시간 동안 슬러리화시키고, 여과하고, 3급-부틸 메틸 에테르 150ml로 세척하고, 마지막으로 감압하에 건조시켜 화학식 VI의 화합물 156.9g을 회색 결정성 분말로서 수득하였다(4-(4-아미노페닐)-부티르산을 기준으로 하여 3단계에 걸쳐 65% 수율).
실시예 5
화학식 IV
2-[4-(3-카복시-프로필)-벤질]-4-메틸-3-옥소-펜탄산 에틸 에스테르
아닐린(15g, 84mmol)을 모르타르에서 분쇄한 다음 3구 플라스크에 넣었다. 물(30ml)을 가한 다음 수성 HBF4(50%) 50ml를 가하고, 혼합물을 -3℃(내부 온도)로 냉각시켰다. 물 20ml 중의 아질산나트륨(6.01g, 87mmol)을 내부 온도가 항상 0.5℃ 미만으로 되도록 서서히 가하였다. 아질산염을 완전히 가한 후, 아세토니트릴 200ml 중의 베일리스-힐만 부가물(화학식 II의 화합물)(20.4g, 119mmol)을 가한 다음 5% 팔라듐 아세테이트를 가하였다(내부 온도 6℃). 이어서, 혼합물을 90분 동안 65℃까지 가열하였다. 가열을 제거하고, 유기 용매를 제거하였다. 갈색 잔류물을 2M NaOH를 사용하여 pH 9.5가 되도록 하였다. 수성 층을 MTBE(3x 100ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 60ml(다른 염기성 수성 층과 배합됨), 염수 100ml(폐기됨)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 농축시켜 과량의 베일리스-힐만 부가물을 황색 오일로서 수득하였다. 염기성 수성 층을 NaHSO4(고체)를 사용하여 pH 3.5가 되도록 하였다. 수성 층을 AcOEt(1x 150ml, 2x 50ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 농축시켜 갈색 오일을 수득하고, 이를 실리카겔 상에서 크로마토그래피(n-헵탄/AcOEt 4:1->3:1->2:1)로 정제하여 생성물(17.6g, 52.6mmol, 63%)을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00054

실시예 6
화학식 VIa의 화합물
4-[4-(1-벤질-5-하이드록시-3-이소프로필-1H-피라졸-4-일메틸)-페닐]-부티르산
벤질 하이드라진(10.5g, 53.8mmol, 1.8eq.)을 H2O 15ml에 현탁시켰다. NaOH(4.42g, 111mmol, 3.7eq)를 0℃에서 가하였다. AcOH를 가하여 pH를 11에서 6으로 조절하였다. 이어서, AcOH 45ml에 용해시킨 β-케토 에스테르(화학식 V의 화합물) 10.0g(29.9mmol, 1eq)을 가하고, 혼합물을 4시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 물(30ml) 및 AcOEt(80ml)를 가하였다. 상을 분리하고, 수성 층을 AcOEt(3x 50ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 NH4Cl 20ml로 2회 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜 갈색-오렌지색 오일을 수득하였다. 오일을 톨루엔(2x 30ml)을 사용한 공비 증류에 의해 건조시켰다. 분취량(1g)의 조 생성물을 수집하고, 컬럼 크로마토그래피(AcOEt -> AcOEt/EtOH 20:1)로 정제하여 AcOEt로부터의 결정화 후 백색 고체를 수득하였다. 이렇게 하여 수득된 시드 결정을 AcOEt(30ml) 중의 조 오일에 가하였다. 형성된 결정을 여과하고, 공기 중에서 건조시켜 피라졸론 4.8g(41%)을 적갈색 고체로서 수득하였다.
HPLC: tR = 1.18분(YMC J' 구체 ODS H 80 20x2.1mm, 4㎛, A: H2O+0.05% TFA, B: MeCN, 2분 내에 4% -> 95% B, 1mL/min, 30℃); Mass (ES+) (C24H28N2O3): 계산치 392, 실측치 393 [M+H]+.
실시예 7
화학식 VI의 화합물
4-[4-(1-벤질-5-하이드록시-3-이소프로필-1H-피라졸-4-일메틸)-페닐]-부티르산 에틸 에스테르
아세틸 클로라이드 1.1ml(15mmol, 2eq.)를 수욕 냉각시키면서 EtOH 40ml에 주의해서 가하였다. 10분 후, 벤질 피라졸론 3.0g(7.6mmol)을 가하고, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류성 오일을 AcOEt 3x 20ml로 증류시키고, 진공에서 건조시켜 에스테르 3.4g(>100%)을 황색을 띤 점성 오일로서 수득하였다.
HPLC: tR = 1.42분(YMC J' 구체 ODS H 80 20x2.1mm, 4㎛, A: H2O+0.05% TFA, B: MeCN, 2분 내에 4% -> 95% B, 1mL/min, 30℃); Mass (ES+) (C26H32N2O3): 계산치 420, 실측치 421 [M+H]+.
실시예 8
화학식 VIII의 화합물
Figure pct00055
화학식 VI의 피라졸 41.0g(97.5mmol, 1.2eq)을 50℃에서 MeTHF 225ml에 용해시켰다. 이 용액에 LiOtBu 8.3g(102mmol, 1.25eq)을 가하고, 혼합물을 환류 온도로 가열하였다. 화학식 VII의 플루오로 당 45.3g(81.2mmol)을 MeTHF 225ml에 용해시키고, 50분에 걸쳐 환류 반응 혼합물에 적가하였다. 반응물을 이 온도에서 5시간 동안 유지시켰다.
반응 혼합물의 pH를 3M 염산 5ml를 사용하여 7이 되도록 조절하였다. 물 70ml를 가한 후, 수성 상을 분리하였다. 유기 상을 물 50ml로 추출하고, 염화나트륨 용액(4%) 50ml로 2회 추출하였다. 당해 용매를, 농축시키고, n-프로판올 300ml를 가한 다음 또 다른 70mL를 공비 증류시켜, n-프로판올로 교체하였다.
2시간 동안, 용액을 실온으로 냉각시켜 생성물을 서서히 침전시켰다. 또 다른 30분 동안, 현탁액을 0℃로 냉각시키고, 이 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 생성물을 여과하고, 에탄올 60ml로 4회 세척하고, 50℃에서 감압하에 건조시켰다. 화학식 VIII의 화합물 54g(71%)이 수득되었다.
HR-MS (ESI-FT-ICR): 실측치 [M+H]+: m/z=897.37698 (C53H54FN2O10에 대한 계산치 897.37571)
실시예 9
화학식 VIII의 화합물
Figure pct00056
화학식 VI의 피라졸 150g(349mmol) 및 화학식 VII의 플루오로 당 197g(349mmol)을 아세토니트릴 2720ml에 용해시키고, 혼합물을 환류 온도에서 가열하였다. 아세토니트릴 366ml 중의 트리에틸아민 47ml(334mmol, 0.96eq)를 이 온도에서 3시간에 걸쳐 가하였다. 첨가한 후, 용액을 환류 온도에서 또 다른 3시간 동안 교반하였다. 온도를 60℃ 이상으로 유지시키면서 물 800ml를 가하였다. 혼합물을 밤새 실온으로 서서히 냉각시켰다. 생성된 현탁액을 5℃로 냉각시키고, 이 온도에서 2.5시간 동안 교반하였다. 생성물을 여과하고, 에탄올 440ml로 2회 세척하고, 물 470ml로 2회 세척하고, 40℃에서 감압하에 건조시켰다. 화학식 VIII의 화합물 242g(76%)이 수득되었다.
실시예 10
화학식 XI의 화합물
4-{4-[1-벤질-5-((2S,3R,4R,5S,6R)-5-플루오로-3,4-디하이드록시-6-하이드록시메틸-테트라하이드로-피란-2-일옥시)-3-이소프로필-1H-피라졸-4-일메틸]-페닐}-N-(2-하이드록시-1,1-비스-하이드록시메틸-에틸)-부티라미드
Figure pct00057
화학식 VIII의 피라졸 106g(114mmol) 및 2-아미노-2-하이드록시메틸-프로판-1,3-디올 107.5g(887mmol, 7.8eq)을 3급-부탄올 900ml에 용해시켰다. 칼륨 3급-부틸레이트 26.5g(228mmol, 2.0eq)을 가하고, 반응 혼합물을 45℃로 가열하고, 이 온도에서 2.5시간 동안 교반하였다. 온도를 40℃ 이상으로 유지시키면서 물 250ml 중의 진한 황산 28.5g에 이어 물 800ml를 가하였다. 유기 용매를 감압하에 증류시켰다. 에틸 아세테이트 1200ml를 가하고, 생성된 2상 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 유기 층을 탄산수소나트륨 용액(5%) 850ml로 3회 세척하고, 염화나트륨 용액(5%) 850ml로 2회 세척하고, 목탄을 통해 여과하였다. 목탄을 에틸 아세테이트 200ml로 3회 세척하였다. 생성된 화학식 XI의 용액을 150ml의 용적으로 되도록 농축시키고, 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
실시예 11
화학식 I의 화합물
4-{4-[5-((2S,3R,4R,5S,6R)-5-플루오로-3,4-디하이드록시-6-하이드록시메틸-테트라하이드로-피란-2-일옥시)-3-이소프로필-1H-피라졸-4-일메틸]-페닐}-N-(2-하이드록시-1,1-비스-하이드록시메틸-에틸)-부티라미드
Figure pct00058
에틸 아세테이트 중의 화학식 XI의 피라졸의 용액(총 용적 150ml)에 메탄올 650ml를 가하였다. 목탄(20%, 55% 물) 상 수산화팔라듐 7.5g을 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 1bar의 수소 대기하에 21시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과하고, 물 525ml로 세척하였다. 유기 용매를 감압하에 제거하고, 에틸 아세테이트 165ml를 가하였다. 수성 생성물 층을 에틸 아세테이트 165ml로 세척하고, 여과하였다. 잔류 유기 용매를 감압하에 제거하였다. 생성물 용액을 27℃로 냉각시키고, 수 개의 시드 결정을 가하였다. 현탁액을 20℃에서 밤새 교반하고, 생성물을 여과하고, 물 35ml로 세척하고, 25℃에서 감압하에 건조시켰다. 화학식 I의 화합물 34.2g(52%, 2단계)이 수득되었다.
실시예 12
화학식 XI의 화합물
4-{4-[1-벤질-5-((2S,3R,4R,5S,6R)-5-플루오로-3,4-디하이드록시-6-하이드록시메틸-테트라하이드로-피란-2-일옥시)-3-이소프로필-1H-피라졸-4-일메틸]-페닐}-N-(2-하이드록시-1,1-비스-하이드록시메틸-에틸)-부티라미드
Figure pct00059
화학식 VIII의 피라졸 105g(116mmol) 및 2-아미노-2-하이드록시메틸-프로판-1,3-디올 114g(932mmol, 8eq) 및 탄산칼륨 48.6g(348mmol, 3eq)을 N,N-디메틸-아세트아미드 400ml에 현탁시켰다. 반응 혼합물을 45℃로 가열하고, 이 온도에서 7.5시간 동안 교반하였다. 2-메틸-테트라하이드로푸란 750ml를 가하고, 혼합물을 5℃로 냉각시켰다. 현탁액을 목탄 상에서 여과하고, 2-메틸-테트라하이드로푸란 250ml를 가하였다. 여액을 물 800ml 중의 염화나트륨 200g의 용액에 가하고, 상을 분리하였다. 유기 상을 5% NaCl 용액으로 2회 세척하고, 마지막으로 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 800ml에 용해시키고, 용액을 5% NaCl 용액 750ml로 3회 세척하였다. 유기 상을 마지막으로 목탄 상에서 여과하고, 감압하에 150ml로 되도록 농축시키고, 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
실시예 13
화학식 IX의 화합물
Figure pct00060
화학식 VIII의 피라졸 60g(63mmol)을 THF 210ml에 용해시키고, 목탄(20%, 55% 물) 상 수산화팔라듐 3g을 용액에 가하였다. 에탄올 420ml를 가하고, 반응 혼합물을 70℃에서 6bar의 수소 대기하에 6시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과하고, 에탄올로 세척하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 생성된 화학식 IX의 조 생성물(55.6g)을 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
HR-MS (ESI-FT-ICR): 실측치 [M+H]+: m/z=807.3308 (C46H48FN2O10에 대한 계산치 807.328756)
실시예 14
화학식 X의 화합물
4-{4-[5-((2S,3R,4R,5S,6R)-5-플루오로-3,4-디하이드록시-6-하이드록시메틸-테트라하이드로-피란-2-일옥시)-3-이소프로필-1H-피라졸-4-일메틸]-페닐}-부티르산 메틸 에스테르
Figure pct00061
화학식 IX의 피라졸 55.6g을 메탄올 600ml에 용해시키고, 메탄올 100ml를 증류시켜 잔류성 물을 제거하였다. 나트륨 메틸레이트(메탄올 중의 25% 용액) 3.9g을 가하고, 반응 혼합물을 35℃에서 1시간 동안 교반하였다. 진한 황산 0.67ml를 사용하여 반응 혼합물을 겉보기 pH 5가 되도록 조절하고, 120mL의 용적으로 되도록 농축시켰다. 생성된 용액을 n-헵탄 500ml로 4회 세척하고, 감압하에 농축시켰다. 생성된 화학식 X의 조 생성물(30g)을 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
실시예 15
화학식 I의 화합물
4-{4-[5-((2S,3R,4R,5S,6R)-5-플루오로-3,4-디하이드록시-6-하이드록시메틸-테트라하이드로-피란-2-일옥시)-3-이소프로필-1H-피라졸-4-일메틸]-페닐}-N-(2-하이드록시-1,1-비스-하이드록시메틸-에틸)-부티라미드
Figure pct00062
화학식 X의 피라졸 27.2g을 메탄올 38ml에 용해시켰다. 이 용액을 물 110ml 중의 2-아미노-2-하이드록시메틸-프로판-1,3-디올 164g(1.3mol, 25eq)의 용액에 20분에 걸쳐 가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 과량의 2-아미노-2-하이드록시메틸-프로판-1,3-디올을 여과하였다. 여액을 농축시킨 후, 이를 다시 여과하였다. 생성된 화학식 I의 화합물의 용액을 142g의 질량으로 되도록 농축시켰다. 생성물을 세파비드(Sepabeads) SP70 및 용출제로서의 물과 에탄올을 사용한 크로마토그래피 및 이온 교환체로의 처리에 의해 정제하였다. 동결건조시킨 후, 화학식 I의 화합물 21.3g(68%, 3단계)이 수득되었다.
MS (TOF MS ES+): 실측치 [M+H]+: m/z=570.28 (C27H41FN3O9에 대한 계산치 570.28)
실시예 16
Figure pct00063
화학식 V의 화합물
2-[4-(3-에톡시카보닐-프로필)-벤질]-4-메틸-3-옥소-펜탄산 에틸 에스테르
수소화나트륨 3.62g(60%, 91mmol, 1.15eq)을 테트라하이드로푸란 200ml에 현탁시켰다. 에틸이소부티릴 아세테이트 19.7g(118mmol, 1.5eq)을 20℃에서 8분내에 적가하였다. 격렬한 가스 형성이 관찰되었다. 테트라부틸암모늄요오다이드 2.9g(7.9mmol, 0.1eq) 및 4-(4-클로로메틸-페닐)-부티르산 에틸에스테르 20.0g(79mmol, 1.0eq)을 가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 교반하였다. 완전히 전환된 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 현탁액을 0.5M HCl 13ml를 사용하여 중화시켰다(pH 7). 물 45ml를 가하고, 층을 분리하였다. 유기 층을 에틸 아세테이트 70ml로 희석시키고, 염화나트륨 용액(4%) 100ml로 5회 세척하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 생성된 황색 오일은 약 7%의 에틸이소부티릴 아세테이트를 함유하였다. 이러한 불순물은 조 생성물을 70℃에서 진공(0.02mbar) 하에 교반함으로써 제거하였다. 29.3g 8 (94%, 92% 순도)이 수득되었다.
실시예 17
화학식 I의 화합물
4-{4-[3-((2S,3R,4R,5S,6R)-5-플루오로-3,4-디하이드록시-6-하이드록시메틸-테트라하이드로-피란-2-일옥시)-5-이소프로필-1H-피라졸-4-일메틸]-페닐}-N-(2-하이드록시-1,1-비스-하이드록시메틸-에틸)
에탄올 950ml 중의 화학식 IX의 화합물 86g(107mmol)의 용액에 수산화나트륨 용액(1M, 623mmol, 5.8eq) 624ml를 적가하였다. 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하고, 1M HCl 용액 100ml로 중화시켰다(pH 9). 용액을 650ml의 용적으로 되도록 농축시켜 에탄올을 제거하였다. 1M HCl 용액 320ml, 물 100ml 및 디이소프로필에테르 800ml를 가하였다. 생성물을 여과에 의해 분리하고, 물과 디이소프로필에테르로 세척하고, 40℃에서 진공에서 건조시켰다. 조 생성물(48,4g)을 1시간 동안 교반한 디이소프로필에테르 500ml에 현탁시키고, 여과에 의해 분리하고, 디이소프로필에테르로 세척하고, 40℃에서 진공에서 건조시켰다. 화학식 XII의 화합물 47.1g(92%)이 담황색 분말로서 수득되었다.
화학식 I의 화합물
4-{4-[5-((2S,3R,4R,5S,6R)-5-플루오로-3,4-디하이드록시-6-하이드록시메틸-테트라하이드로-피란-2-일옥시)-3-이소프로필-1H-피라졸-4-일메틸]-페닐}-N-(2-하이드록시-1,1-비스-하이드록시메틸-에틸)-부티라미드
화학식 XII의 화합물 1g(2.1mmol) 및 트리스 300mg(3.2mmol, 1.5eq)을 NMP 3ml에 용해시켰다. EEDQ(2-에톡시-1-에톡시카보닐-1,2-디하이드로키놀린) 734mg(3.0mmol, 1.4eq)을 가하고, 반응 혼합물을 55℃에서 16시간 동안 교반하였다. 6시간 후 트리스 91mg을 가하고, 8시간 후 EEDQ 100mg을 가하여 반응을 완료시켰다. 불순물을 고갈시키기 위해, 혼합물을 1M LiOH 용액 220ml로 적가 처리하고, 실온에서 45시간 동안 교반하였다. 물 15ml를 가하고, 수성 층을 DCM 40ml로 7회 추출하고, 프로필 아세테이트 20ml로 2회 추출하여 NMP 및 불순물을 제거하였다. 수성 생성물 용액을 1M LiOH 용액 100㎕로 중화시켰다(pH 8). 용액을 25g에서 9g로 되도록 농축시키고, 수 개의 시드 결정을 가하였다. 혼합물을 0℃에서 4시간 동안 교반하고, 생성물을 여과에 의해 분리하고, 냉수 3ml로 2회 세척하고, 40℃에서 진공에서 건조시켰다. 화학식 I의 화합물 0.73g(57%)이 무색 고체로서 수득되었다.
실시예 18
화학식 X의 화합물
화학식 VIII의 화합물 40g(45mmol)을 메탄올 200ml에 현탁시키고, 40℃에서 3시간 동안 교반하였다. 나트륨 메틸레이트 1.8ml(9.5mmol, 0.2eq)를 가하였다. THF 45ml를 가하고, 10분 후 더 잘 교반되고 투명한 용액이 생성되었다. 반응 혼합물을 40℃에서 5시간 동안 교반하였다.
용액의 1/4을 진한 황산(pH 3) 66㎕로 처리하고, 포화 NaHCO3 용액 0.5ml로 중화시켰다(pH 5-6). 용액을 감압하에 농축시키고, 물 20ml를 3회 가하고, 혼합물을 매번 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물로 추출하였다. 유기 층을 농축시키고, DIPE 60ml에 2회 현탁시키고, 매번 여과하였다. 화학식 X의 화합물 4.2g(64%)이 담황색 고체로서 분리되었다.
화학식 XI의 화합물
SP8 메틸 에스테르 4.0g(6.5mmol)을 NMP 16ml에 용해시켰다. 트리스(14mmol, 2.2eq) 1.7g 및 LiOtBu 0.17g(2.0mmol, 0.3eq)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 65ml 및 NaHCO3 용액(8%) 10ml에 가하고, MeTHF 40ml로 추출하였다. 수성 층을 MeTHF 40ml로 추출하고, 합한 유기 층을 NaCl 용액(10%) 20ml로 4회 세척하고, 감압하에 농축시켜 화학식 XI의 화합물 3.9g(88%)을 담황색 고체로서 수득하였다.
실시예 19
화학식 XIII의 화합물
화학식 VIII의 화합물 6.0g(10.5mmol)을 THF 40ml, 물 20ml 및 t-부탄올 10ml에 용해시켰다. NaOH 용액 10.5ml(1M, 10.5mmol, 1.0eq)를 3시간내에 3분획으로 나누어 가하였다. 처음 2시간 동안 반응 온도를 40℃에서 유지시키고, 그후 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 20ml의 용적으로 되도록 농축시키고, 물 30ml로 희석시키고, DIPE 100ml로 추출하였다. 수성 층 중의 미량의 DIPE를 공비 증류에 의해 제거하였다. 생성물 용액을 0℃로 냉각시키고, 1M HCl 용액 9.5ml를 가하였다(pH 5). 수성 생성물을 여과에 의해 분리하고, 물로 세척하고, 진공에서 건조시켰다. 화학식 XIII의 화합물 5.6g(94%)이 담갈색 고체로서 수득되었다.
화학식 XI의 화합물
화학식 XIII의 화합물 90mg(0.162mmol)을 DMF 1ml에 용해시키고, 용액을 0℃로 냉각시켰다. N-에틸모르폴린 42mg(0,37mmol, 2.3eq) 및 CASIBUT 22mg(0.161mmol, 0.99eq)을 가하고, 혼합물을 0℃에서 5분 동안 교반하였다. 트리스 20mg(1.65mmol, 1.02eq)을 가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 84면적%의 화학식 XI의 화합물이 반응 혼합물에 존재하였다(LC MS로 확인함). 8면적%의 화학식 XIII의 화합물도 여전히 존재하였다.

Claims (13)

  1. 다단계 공정을 사용함을 포함하는,
    화학식 I의 화합물:
    화학식 I
    Figure pct00064

    [위의 화학식 I에서,
    R1은 H이고 R2는 F이거나;
    R1은 F이고 R2는 H이거나;
    R1은 F이고 R2는 F이고;
    R3은 (C1-C8)-알킬이고, 여기서, 1개의, 1개 초과의 또는 모든 수소(들)는 불소로 대체될 수 있고;
    X는 (C1-C3)-알킬렌, (C2-C3)-알케닐렌이다]의 제조방법으로서,
    상기 다단계 공정이 다음과 같은 방법:
    A. 베타-케토-에스테르의 제조
    A.1.
    먼저 화학식 III의 성분을 0.1 내지 10당량의 하나 이상의 산의 존재하에, 적합한 용매 중에서, -50℃ 내지 0℃에서, 1.0 내지 1.5당량의 NaNO2로 처리하고,
    이러한 혼합물을 수혼화성인 적합한 용매 중에서, 0℃ 내지 100℃에서, 촉매를 포함하는 0.8 내지 1.5당량의 화학식 II의 성분의 혼합물에 가함으로써,
    화학식 II의 성분을 0.5 내지 2당량의 화학식 III의 화합물과 반응시켜 화학식 IV의 화합물을 수득하고;
    임의로, 화학식 IV의 화합물을 결정화, 증류 또는 크로마토그래피와 같은 통상의 정제 방법으로 정제한다.
    화학식 II
    Figure pct00065

    화학식 III
    Figure pct00066

    화학식 IV
    Figure pct00067

    위의 화학식 II, III 및 IV에서,
    R3은 (C1-C8)-알킬이고, 여기서, 1개의, 1개 초과의 또는 모든 수소(들)는 불소로 대체될 수 있고;
    R4는 (C1-C8)-알킬이고;
    X는 (C1-C3)-알킬렌, (C2-C3)-알케닐렌이다.

    B. 피라졸론의 제조
    B.1.
    화학식 IV의 화합물을 산성 촉매 및 물 제거 시약(water removing reagent)의 존재하에, R5-OH로 처리하여 화학식 V의 화합물로 전환시키고;
    화학식 V의 화합물을 후속적으로 산성 촉매의 존재하에, -50℃ 내지 +150℃에서, 0.8 내지 1.5당량의 화학식
    Figure pct00068
    의 화합물과 반응시켜 화학식 VI의 화합물을 수득하고;
    임의로, 화학식 VI의 화합물을 결정화, 증류 또는 크로마토그래피와 같은 통상의 정제 방법으로 정제한다.
    화학식 IV
    Figure pct00069

    화학식 V
    Figure pct00070

    화학식 VI
    Figure pct00071

    위의 화학식 IV, V 및 VI에서,
    X, R3 및 R4는 위에 정의된 바와 같고,
    R5는 (C1-C6)-알킬이다.
    또는
    B.2.
    화학식 IV의 화합물을 산성 촉매의 존재하에, -50℃ 내지 +150℃에서, 0.8 내지 1.5당량의 화학식
    Figure pct00072
    의 화합물과 반응시켜 화학식 VIa의 화합물을 수득하고, 이를 산성 촉매 및 물 제거 시약의 존재하에 R5-OH로 처리하여 추가로 반응시켜 화학식 VI의 화합물을 수득하고;
    임의로, 화학식 VI의 화합물을 결정화, 증류 또는 크로마토그래피와 같은 통상의 정제 방법으로 정제한다.
    화학식 IV
    Figure pct00073

    화학식 VIa
    Figure pct00074

    화학식 VI
    Figure pct00075

    위의 화학식 IV, VIa 및 VI에서,
    X, R3 및 R4는 위에 정의된 바와 같다.

    C. 피라졸론 글리코시드의 제조
    C.1.
    0.95 내지 1.2당량의 Li 염기를 에테르성 용매 중에서 화학식 VI의 화합물에 가하여 화학식 VI의 화합물을 화학식 VII의 당 유도체와 반응시키고;
    화학식 VI의 화합물의 Li 염을 후속적으로 40℃ 내지 120℃에서 0.5 내지 2당량의 화학식 VII의 화합물과 반응시켜 화학식 VIII의 화합물을 수득하고;
    임의로, 화학식 VIII의 화합물을 결정화, 증류 또는 크로마토그래피와 같은 통상의 정제 방법으로 정제한다.
    화학식 VI
    Figure pct00076

    화학식 VII
    Figure pct00077

    화학식 VIII
    Figure pct00078

    위의 화학식 VI, VII 및 VIII에서,
    PG는 OH 보호 그룹이고;
    X, R1, R2, R3 및 R5는 위에 정의된 바와 같다.
    또는
    C.2.
    화학식 VI의 화합물을 불활성 용매 중에서 트리알킬 아민 염기의 존재하에, 40℃ 내지 120℃에서 0.5 내지 2당량의 화학식 VII의 화합물과 반응시켜 화학식 VIII의 화합물을 수득하고;
    임의로, 화학식 VIII의 화합물을 결정화, 증류 또는 크로마토그래피와 같은 통상의 정제 방법으로 정제한다.
    화학식 VI
    Figure pct00079

    화학식 VII
    Figure pct00080

    화학식 VIII
    Figure pct00081

    위의 화학식 VI, VII 및 VIII에서,
    PG는 OH 보호 그룹이고;
    X, R1, R2, R3 및 R5는 위에 정의된 바와 같다.

    D. 피라졸-글리코시드 유도체의 제조
    D.1.
    화학식 VIII의 화합물을 적합한 용매 중에서, +10℃ 내지 +80℃에서 1bar 내지 60bar의 수소압에서, 전이금속 촉매를 사용하여 가수소분해하여 화학식 IX의 화합물로 전환시키고;
    생성된 유리 N 비보호된 3-피라졸론을 분리할 수 있거나, 상기 화합물을 분리되지 않은 조악한 형태로 사용할 수 있고;
    후속적으로 화학식 IX의 화합물을 +10℃ 내지 +90℃에서, 알콜성 용매 중의 과량의 알콜의 염과 반응시켜 화학식 X의 화합물로 전환시키고;
    이어서, 화학식 X의 화합물의 수용액에 과량의 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄의 진한 수용액과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 수득하고;
    이어서, 상기 생성물을 조 반응 혼합물의 수지 크로마토그래피와 같은 통상의 정제 방법으로 분리한다.
    화학식 VIII
    Figure pct00082

    화학식 IX
    Figure pct00083

    화학식 X
    Figure pct00084

    화학식 I
    Figure pct00085

    위의 화학식 VIII, IX, X 및 I에서,
    PG, X, R1, R2, R3 및 R5는 위에 정의된 바와 같고;
    R6은 (C1-C6)-알킬이다.
    또는
    D.2.
    화학식 VIII의 화합물을 알콕사이드의 존재하에 알콜성 용매 중의 과량의 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄과 반응시켜 화학식 XI의 화합물을 수득하고;
    이어서, 1bar 내지 60bar의 수소압에서, 20℃ 내지 90℃에서, 고체 지지체 상의 불균질 백금 금속 촉매를 사용하여 가수소분해하여 화학식 I의 화합물을 수득하고;
    이어서, 화학식 I의 화합물을 결정화 또는 크로마토그래피와 같은 통상의 정제 방법으로 정제한다.
    화학식 VIII
    Figure pct00086

    화학식 XI
    Figure pct00087

    화학식 I
    Figure pct00088

    위의 화학식 VIII, XI 및 I에서,
    PG, X, R1, R2, R3 및 R5는 위에 정의된 바와 같다.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 공정 단계 A.가 다음의 의미를 갖는, 화학식 I의 화합물의 제조방법:
    A.2.
    화학식 IIa의 성분과 0.5 내지 2당량의 화학식 IIIa의 화합물을, 0.1 내지 10당량의 비-친핵성 강염기의 존재하에, 임의로 상 전이 촉매의 존재하에, 0.05 내지 0.5당량의 상 전이 촉매를 사용하여, 적합한 용매 중에서, -50℃ 내지 50℃에서 반응시켜 화학식 V의 화합물을 수득한다.
    화학식 IIa
    Figure pct00089

    화학식 IIIa
    Figure pct00090

    화학식 V
    Figure pct00091

    위의 화학식 IIa, IIIa 및 V에서,
    R3은 (C1-C8)-알킬이고, 여기서, 1개의, 1개 초과의 또는 모든 수소(들)는 불소로 대체될 수 있고;
    R4는 (C1-C8)-알킬이고;
    X는 (C1-C3)-알킬렌, (C2-C3)-알케닐렌이고;
    R5는 (C1-C6)-알킬이다.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    공정 단계 D.가 다음의 의미를 갖는, 화학식 I의 화합물의 제조방법:
    D. 피라졸-글리코시드 유도체의 제조
    D.3.
    화학식 VIII의 화합물을 적합한 용매 중에서, +10℃ 내지 +80℃에서, 1bar 내지 60bar의 수소압에서, 전이금속 촉매를 사용하여 가수소분해하여 화학식 IX의 화합물로 전환시키고;
    임의로 화학식 IX의 화합물을 당업계의 숙련가들에게 공지된 기술을 사용하여 분리할 수 있지만, 상기 화합물을 분리되지 않은 조악한 형태로도 사용할 수 있고;
    후속적으로 화학식 IX의 화합물을 수성 용매 중에서, +10℃ 내지 +90℃에서, 염기와 반응시켜 화학식 XII의 화합물로 전환시키고;
    이어서, 화학식 XII의 화합물의 용액 또는 현탁액에 대한 아미드 형성 시약을 사용하여 적합한 용매 중에서 과량의 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 수득하고;
    이어서, 상기 생성물을 조 반응 혼합물의 수지 크로마토그래피와 같은 통상의 방법으로 분리한다.
    화학식 VIII
    Figure pct00092

    화학식 IX
    Figure pct00093

    화학식 XII
    Figure pct00094

    화학식 I
    Figure pct00095

    위의 화학식 VIII, IX, XII 및 I에서,
    PG, X, R1, R2, R3 및 R5는 위에 정의된 바와 같다.
    또는
    D.4.
    화학식 VIII의 화합물을 수성 용매 중에서, +10℃ 내지 +90℃에서, 염기와 반응시켜 화학식 XIII의 화합물로 전환시키고;
    이어서, 화학식 XIII의 화합물의 용액 또는 현탁액을 아미드 형성 시약을 사용하여 적합한 용매 중에서 과량의 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄과 반응시켜 화학식 XI의 화합물을 수득하고;
    이어서, 1bar 내지 60bar의 수소압에서, 20℃ 내지 90℃에서, 불균질 백금 금속 촉매를 사용하여 가수소분해하여 화학식 I의 화합물을 수득하고;
    이어서, 화학식 I의 화합물을 결정화 또는 크로마토그래피와 같은 통상의 정제 방법에 의해, 바람직하게는 알칸, 방향족 화합물, 할로겐화 용매, 에테르, 케톤, 에스테르, 알콜 또는 물과 같은 용매 또는 다수 용매들의 혼합물로부터의 결정화에 의해, 특히 바람직하게는 알콜 또는 알콜/물 혼합물로부터의 결정화에 의해, 매우 특히 바람직하게는 메탄올/물로부터의 결정화에 의해 정제한다.
    화학식 VIII
    Figure pct00096

    화학식 XIII
    Figure pct00097

    화학식 XI
    Figure pct00098

    화학식 I
    Figure pct00099

    위의 화학식 VIII, XIII, XI 및 I에서,
    PG, X, R1, R2, R3 및 R5는 위에 정의된 바와 같다.
  4. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 화학식 VII의 화합물이
    Figure pct00100
    이고, 여기서, PG가 벤조일 또는 아세틸이고; R1이 H이며; R2가 F인, 화학식 I의 화합물의 제조방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서,
    R1이 H이고;
    R2가 F이고;
    R3이 이소프로필이고;
    R4, R5가 에틸 또는 메틸이고;
    PG가 벤조일 또는 아세틸이고;
    X가 (CH2)3인, 화학식 I의 화합물의 제조방법.
  6. 화학식
    Figure pct00101
    의 화합물.
  7. 화학식
    Figure pct00102
    의 화합물.
  8. 화학식
    Figure pct00103
    의 화합물.
  9. 화학식
    Figure pct00104
    의 화합물.
  10. 화학식
    Figure pct00105
    의 화합물(여기서, Bz는 벤조일이다).
  11. 화학식
    Figure pct00106
    의 화합물(여기서, Bz는 벤조일이다).
  12. 화학식
    Figure pct00107
    의 화합물.
  13. 화학식
    Figure pct00108
    의 화합물.
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