JP2006501194A - Ｃｃｋ−１受容体モジュレーター - Google Patents

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Abstract

本発明により、あるピラゾールに基づくＣＣＫ−１受容体モジュレーターを提供する。

Description

本発明は、胃腸及びＣＮＳ障害の処置のためのＣＣＫ−１受容体モジュレーターに関する。さらに特定的に、本発明はＣＣＫ−１受容体の選択的アゴニスト又はアンタゴニストとして有用なある種のピラゾール化合物ならびにそのような化合物の製造法に関する。
発明の背景
コレシストキニン（ＣＣＫ）は、胃腸系及び中枢神経系内の両方に局在する脳−消化管ペプチドホルモンである。ＣＣＫの作用は２つのＧ−タンパク質にカップリングした受容体：ＣＣＫ−１（正式にはＣＣＫ−Ａ）及びＣＣＫ−２（正式にはＣＣＫ−Ｂ／ガストリン）により媒介される。これらのＣＣＫ受容体は胃腸管全体及び皮質、線条、視床下部、海馬、嗅球、迷走神経求心性ニューロンを含む中枢神経系の種々の部分において、種々の腸神経においてならびに生殖管において発現される。
ＣＣＫは複数の生物学的作用を有する。ＣＣＫは、食事に反応した胆嚢収縮の一次ホルモン性調節物質である。ＣＣＫは膵臓及び胆汁分泌を刺激し、ＧＩ運動性そして特に腸及び結腸運動性を調節する。ＣＣＫは、特にＧＩ系及び膵臓においてタンパク質合成及び細胞成長を促進する。ＣＣＫは、食事後の飽和の媒介に含まれる。ＣＣＫは、不安及び恐慌性障害に含まれる重要なニューロモジュレーター及び神経伝達物質である。ＣＣＫはドーパミンの放出を調節する。ＣＣＫは、モルフィン及びベータ−エンドルフィン誘導無痛ならびに侵害受容（ｎｏｃｉｃｅｐｔｉｏｎ）への作用に拮抗することも知られている。ＣＣＫ受容体、リガンド及びそれらの活性の概覧は、非特許文献１に見出すことができる。
タラゼピド（ｔａｒａｚｅｐｉｄｅ）、デパゼピド（ｄｅｖａｚｅｐｉｄｅ）及びリンチトリプト（ｌｉｎｔｉｔｒｉｐｔ）を含む複数のＣＣＫ−１受容体アンタゴニストが現在臨床的に試験されている。便秘症、過敏性腸症候群及び非−潰瘍消化不良の処置のためのＣＣＫ−１アンタゴニストであるデクスロキシグルミド（ｄｅｘｌｏｘｉｇｌｕｍｉｄｅ）につき、第ＩＩＩ相同等性試験（ｐｈａｓｅ ＩＩＩ ｅｑｕｉｖａｌｅｎｔ ｔｒｉａｌｓ）がＲｏｔｔａ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｇｒｏｕｐ及びＦｏｒｅｓｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓにより進行中である。
Figure 2006501194
また、Ｋａｋｅｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ及びＭｉｔｓｕｂｉｓｈｉ−Ｔｏｋｙｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓは、ＧＩガン及び膵臓炎の処置のためのＣＣＫ−１受容体アンタゴニストであるロキシグルミド（ｌｏｘｉｇｌｕｍｉｄｅ）につき、日本における登録を待っている。ロキシグルミドはデクスロキシグルミドのラセミ体である。
複数のＣＣＫ−１受容体アゴニストが前臨床研究下にある。Ｇｌａｘｏ Ｓｍｉｔｈ Ｋｌｉｎｅ，Ｉｎｃは、胆石、胃腸疾患及び肥満の処置のために、１，５−ベンゾジアゼピンであるＧＷ ５８２３、ＧＷ ７８５４、ＧＷ ７１７８及びＧＷ ８５７３を研究している。
Figure 2006501194
Ｐｆｉｚｅｒも、肥満のためにＣＣＫ−１受容体アゴニストであるＰＤ １７０２９２を研究している。
特許文献１及び特許文献２に、一般式：
Figure 2006501194
を有するある種のピラゾールが、哺乳類における炎症の軽減及び心臓血管障害の処置のために開示されている。これらの化合物はＣＣＫ−１受容体モジュレーターであるとも記載されていないし、ＣＣＫ−１受容体活性により媒介される疾患状態の処置において有用であるとも示唆されてもいない。
特許文献３に、一般式：
Figure 2006501194
を有するある種のピラゾールが、哺乳類における炎症の軽減及び心臓血管障害の処置のために開示されている。これらの化合物はＣＣＫ−１受容体モジュレーターであるとも記載されていないし、ＣＣＫ−１受容体活性により媒介される疾患状態の処置において有用であるとも示唆されてもいない。
米国特許第４，８２６，８６８号明細書 米国特許第５，１６４，３８１号明細書 米国特許第５，０５１，５１８号明細書 Ｐ．Ｔｕｌｌｉｏ ｅｔ ａｌ．著，Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ，９（１），２０００年，ｐｐ１２９−１４６
今回、出願人等は、下記のある種のピラゾールが有用なＣＣＫ−１受容体モジュレーター、アゴニスト及びアンタゴニスト、そして最も特定的にはアンタゴニストであることを見出した。従って、これらの化合物はＣＣＫにより媒介される複数の疾患状態の処置に有用である。
発明の概略
本発明により、一般式：
Figure 2006501194
［式中、
Ｒ１は水素、
ａ）場合によりＲｐでモノ−、ジ−もしくはトリ−置換されていることができるか、あるいは隣接炭素上において−ＯＣ１−４アルキレンＯ−、−（ＣＨ２）２−３ＮＨ−、−（ＣＨ２）１−２ＮＨ（ＣＨ２）−、−（ＣＨ２）２−３Ｎ（Ｃ１−４アルキル）−又は−（ＣＨ２）１−２Ｎ（Ｃ１−４アルキル）（ＣＨ２）−でジ−置換されていることができるフェニル；
Ｒｐは−ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、フェニル、−Ｏフェニル、ベンジル、−Ｏベンジル、−Ｃ３−６シクロアルキル、−ＯＣ３−６シクロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｙ）Ｒｚ（ここでＲｙ及びＲｚは独立してＨ、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６アルケニルから選ばれるか、あるいはＲｙ及びＲｚは結合している窒素と一緒になって、他の（ｏｔｈｅｒｗｉｓｅ）脂肪族炭化水素環を形成することができ、該環は４〜７個のメンバーを有し、場合により１個の炭素が＞Ｏ、＝Ｎ−、＞ＮＨ又は＞Ｎ（Ｃ１−４アルキル）で置き換えられていることができ、場合により１個の炭素が−ＯＨで置換されていることができ、且つ場合により環中に１もしくは２個の不飽和結合を有していることができる）、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒｙ）Ｒｚ、−（Ｎ−Ｒｔ）ＣＯＲｔ、−（Ｎ−Ｒｔ）ＳＯ２Ｃ１−６アルキル（ここでＲｔはＨ又はＣ１−６アルキルであるか、あるいは同じ置換基中の２個のＲｔは結合しているアミドと一緒になって、他の脂肪族炭化水素環を形成することができ、該環は４〜６個のメンバーを有する）、−（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−（Ｓ＝（Ｏ）ｎ）−Ｃ１−６アルキル（ここでｎは０、１又は２から選ばれる）、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｙ）Ｒｚ、−ＳＣＦ３、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯＯＨ及び−ＣＯＯＣ１−６アルキルより成る群から選ばれる；
ｂ）２個の隣接環メンバーにおいて３員炭化水素部分に縮合して縮合５員芳香環を形成するフェニル又はピリジルであって、その部分は１個の炭素原子が＞Ｏ、＞Ｓ、＞ＮＨ又は＞Ｎ（Ｃ１−４アルキル）により置き換えられており、且つその部分は最高で１個の追加の炭素原子が場合によりＮで置き換えられていることができ、縮合環は場合によりＲｐでモノ−、ジ−もしくはトリ−置換されていることができるフェニル又はピリジル；
ｃ）２個の隣接環メンバーにおいて４員炭化水素部分に縮合して縮合６員芳香環を形成するフェニルであって、その部分は１もしくは２個の炭素原子がＮにより置き換えられており、縮合環は場合によりＲｐでモノ−、ジ−もしくはトリ−置換されていることができるフェニル；
ｄ）場合によりＲｐでモノ−、ジ−もしくはトリ−置換されていることができるナフチル；
ｅ）５個の環原子を有し、結合の点である炭素原子を有し、１個の炭素原子が＞Ｏ、＞Ｓ、＞ＮＨ又は＞Ｎ（Ｃ１−４アルキル）により置き換えられており、最高で２個の追加の炭素原子が場合によりＮで置き換えられていることができ、場合によりＲｐでモノ−もしくはジ−置換されていることができ、且つ該炭素環原子の２個もしくはそれより少数がヘテロ原子で置き換えられるという条件で場合によりベンゾ縮合していることができ、ここでベンゾ縮合部分は場合によりＲｐでモノ−、ジ−もしくはトリ−置換されていることができる単環式芳香族炭化水素基；
ｆ）６個の環原子を有し、結合の点である炭素原子を有し、１もしくは２個の炭素原子がＮで置き換えられており、１個のＮが場合によりＮ−オキシドに酸化されていることができ、場合によりＲｐでモノ−もしくはジ−置換されていることができ、且つ場合によりベンゾ縮合していることができ、ここでベンゾ縮合部分は場合によりＲｐでモノ−もしくはジ−置換されていることができる単環式芳香族炭化水素基；
ｇ）アダマンタニル又は、場合により＞Ｏ、＞ＮＨ又は＞Ｎ（Ｃ１−４アルキル）で置き換えられていることができる１もしくは２個の炭素メンバーを場合により有することができ、且つ場合により環中に１もしくは２個の不飽和結合を有することができ、且つ場合により環原子の１つが−ＯＨ、＝Ｏ又は−ＣＨ３で置換されていることができる単環式Ｃ５−７シクロアルキル；
ｈ）Ｃ１−８アルキル；
ｉ）ａ）〜ｇ）のいずれか１つより成る群から選ばれる置換基によりモノ−置換されているＣ１−４アルキル
より成る群から選ばれる１−もしくは２−位置換基であり；
Ｒ２は：
ｉ）場合によりＲｑでモノ−、ジ−もしくはトリ−置換されていることができるか、あるいは隣接炭素上において−ＯＣ１−４アルキレンＯ−、−（ＣＨ２）２−３ＮＨ−、−（ＣＨ２）１−２ＮＨ（ＣＨ２）−、−（ＣＨ２）２−３Ｎ（Ｃ１−４アルキル）−又は−（ＣＨ２）１−２Ｎ（Ｃ１−４アルキル）（ＣＨ２）−でジ−置換されていることができるフェニル；
Ｒｑは−ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、フェニル、−Ｏフェニル、ベンジル、−Ｏベンジル、−Ｃ３−６シクロアルキル、−ＯＣ３−６シクロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｙ）Ｒｚ（ここでＲｙ及びＲｚは独立してＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルケニルから選ばれるか、あるいはＲｙ及びＲｚは結合している窒素と一緒になって、他の脂肪族炭化水素環を形成することができ、該環は４〜７個のメンバーを有し、場合により１個の炭素が＞Ｏ、＝Ｎ−、＞ＮＨ又は＞Ｎ（Ｃ１−４アルキル）で置き換えられていることができ、場合により１個の炭素が−ＯＨで置換されていることができ、且つ場合により環中に１もしくは２個の不飽和結合を有していることができる）、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒｙ）Ｒｚ、−（Ｎ−Ｒｔ）ＣＯＲｔ、−（Ｎ−Ｒｔ）ＳＯ２Ｃ１−６アルキル（ここでＲｔはＨ又はＣ１−６アルキルであるか、あるいは同じ置換基中の２個のＲｔは結合しているアミドと一緒になって、他の脂肪族炭化水素環を形成することができ、該環は４〜６個のメンバーを有する）、−（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−（Ｓ＝（Ｏ）ｎ）−Ｃ１−６アルキル（ここでｎは０、１又は２から選ばれる）、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｙ）Ｒｚ、−ＳＣＦ３、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯＯＨ及び−ＣＯＯＣ１−６アルキルより成る群から選ばれる；
ｉｉ）２個の隣接環メンバーにおいて３員炭化水素部分に縮合して縮合５員芳香環を形成するフェニル又はピリジルであって、その部分は１個の炭素原子が＞Ｏ、＞Ｓ、＞ＮＨ又は＞Ｎ（Ｃ１−４アルキル）により置き換えられており、且つその部分は最高で１個の追加の炭素原子が場合によりＮで置き換えられていることができ、縮合環は場合によりＲｑでモノ−、ジ−もしくはトリ−置換されていることができるフェニル又はピリジル；
ｉｉｉ）２個の隣接環メンバーにおいて４員炭化水素部分に縮合して縮合６員芳香環を形成するフェニルであって、その部分は１もしくは２個の炭素原子がＮにより置き換えられており、縮合環は場合によりＲｑでモノ−、ジ−もしくはトリ−置換されていることができるフェニル；
ｉｖ）場合によりＲｑでモノ−、ジ−もしくはトリ−置換されていることができるナフチル；
ｖ）５個の環原子を有し、結合の点である炭素原子を有し、１個の炭素原子が＞Ｏ、＞Ｓ、＞ＮＨ又は＞Ｎ（Ｃ１−４アルキル）により置き換えられており、最高で１個の追加の炭素原子が場合によりＮで置き換えられていることができ、場合によりＲｑでモノ−もしくはジ−置換されていることができ、且つ該炭素環原子の２個もしくはそれより少数がヘテロ原子で置き換えられるという条件で場合によりベンゾ縮合していることができ、ここでベンゾ縮合部分は場合によりＲｑでモノ−、ジ−もしくはトリ−置換されていることができる単環式芳香族炭化水素基；
ｖｉ）６個の環原子を有し、結合の点である炭素原子を有し、１もしくは２個の炭素原子がＮで置き換えられており、１個のＮが場合によりＮ−オキシドに酸化されていることができ、場合によりＲｐでモノ−もしくはジ−置換されていることができ、且つ場合によりベンゾ縮合していることができ、ここでベンゾ縮合部分は場合によりＲｑでモノ−もしくはジ−置換されていることができる単環式芳香族炭化水素基
より成る群から選ばれ；
Ｒ３はＨ、ハロ及びＣ１−６アルキルより成る群から選ばれ；
ｎは０、１又は２から選ばれ、但しＲ５が−Ｓ−を介して結合している場合、ｎは１又は２であり；
Ｒ４はＨ、ハロ又はＣ１−６アルキルより成る群から選ばれるか、あるいは上記の構造中に二重結合が存在する場合には共有結合であり；
Ａｒは：
Ａ）場合によりＲｒでモノ−、ジ−もしくはトリ−置換されていることができるか、あるいは隣接炭素上において−ＯＣ１−４アルキレンＯ−、−（ＣＨ２）２−３ＮＨ−、−（ＣＨ２）１−２ＮＨ（ＣＨ２）−、−（ＣＨ２）２−３Ｎ（Ｃ１−４アルキル）−又は−（ＣＨ２）１−２Ｎ（Ｃ１−４アルキル）（ＣＨ２）−でジ−置換されていることができるフェニル；
Ｒｒは−ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、フェニル、−Ｏフェニル、ベンジル、−Ｏベンジル、−Ｃ３−６シクロアルキル、−ＯＣ３−６シクロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｙ）Ｒｚ（ここでＲｙ及びＲｚは独立してＨ、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６アルケニルから選ばれるか、あるいはＲｙ及びＲｚは結合している窒素と一緒になって、他の脂肪族炭化水素環を形成することができ、該環は４〜７個のメンバーを有し、場合により１個の炭素が＞Ｏ、＝Ｎ−、＞ＮＨ又は＞Ｎ（Ｃ１−４アルキル）で置き換えられていることができ、場合により１個の炭素が−ＯＨで置換されていることができ、且つ場合により環中に１もしくは２個の不飽和結合を有していることができる）、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒｙ）Ｒｚ、−（Ｎ−Ｒｔ）ＣＯＲｔ、−（Ｎ−Ｒｔ）ＳＯ２Ｃ１−６アルキル（ここでＲｔはＨ又はＣ１−６アルキルであるか、あるいは同じ置換基中の２個のＲｔは結合しているアミドと一緒になって、他の脂肪族炭化水素環を形成することができ、該環は４〜６個のメンバーを有する）、−（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−（Ｓ＝（Ｏ）ｎ）−Ｃ１−６アルキル（ここでｎは０、１又は２から選ばれる）、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｙ）Ｒｚ、−ＳＣＦ３、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯＯＨ及び−ＣＯＯＣ１−６アルキルより成る群から選ばれる；
Ｂ）２個の隣接環メンバーにおいて３員炭化水素部分に縮合して縮合５員芳香環を形成するフェニル又はピリジルであって、その部分は１個の炭素原子が＞Ｏ、＞Ｓ、＞ＮＨ又は＞Ｎ（Ｃ１−４アルキル）により置き換えられており、且つその部分は最高で１個の追加の炭素原子が場合によりＮで置き換えられていることができ、縮合環は場合によりＲｒでモノ−、ジ−もしくはトリ−置換されていることができるフェニル又はピリジル；
Ｃ）２個の隣接環メンバーにおいて４員炭化水素部分に縮合して縮合６員芳香環を形成するフェニルであって、その部分は１もしくは２個の炭素原子がＮにより置き換えられており、縮合環は場合によりＲｒでモノ−、ジ−もしくはトリ−置換されていることができるフェニル；
Ｄ）場合によりＲｒでモノ−、ジ−もしくはトリ−置換されていることができるナフチル；
Ｅ）５個の環原子を有し、結合の点である炭素原子を有し、１個の炭素原子が＞Ｏ、＞Ｓ、＞ＮＨ又は＞Ｎ（Ｃ１−４アルキル）により置き換えられており、最高で１個の追加の炭素原子が場合によりＮで置き換えられていることができ、場合によりＲｒでモノ−もしくはジ−置換されていることができ、且つ該炭素環原子の２個もしくはそれより少数がヘテロ原子で置き換えられるという条件で場合によりベンゾ縮合していることができ、ここでベンゾ縮合部分は場合によりＲｒでモノ−、ジ−もしくはトリ−置換されていることができる単環式芳香族炭化水素基；
Ｆ）６個の環原子を有し、結合の点である炭素原子を有し、１もしくは２個の炭素原子がＮで置き換えられており、１個のＮが場合によりＮ−オキシドに酸化されていることができ、場合によりＲｒでモノ−もしくはジ−置換されていることができ、且つ場合によりベンゾ縮合していることができ、ここでベンゾ縮合部分は場合によりＲｒでモノ−もしくはジ−置換されていることができる単環式芳香族炭化水素基
より成る群から選ばれ；
Ｒ５は：
Ｉ）Ｒ６がＨ及び−Ｃ１−４アルキルより成る群から選ばれる−ＣＯＯＲ６、
ＩＩ）Ｒ７及びＲ８が独立して水素、場合によりヒドロキシ置換されていることができるＣ１−６アルキル及びＣ３−６シクロアルキルより成る群から選らばれるか、あるいはＲ７及びＲ８が結合している窒素と一緒になって、他の脂肪族炭化水素環を形成することができ、該環は５〜７個のメンバーを有し、場合により１個の炭素が＞Ｏ、＝Ｎ−、＞ＮＨ又は＞Ｎ（Ｃ１−４アルキル）により置き換えられていることができ、且つ場合により環中に１もしくは２個の不飽和結合を有していることができる−ＣＯＮＲ７Ｒ８；ならびに
ＩＩＩ）テトラゾリル、［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル、［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルホニル、［１，２，４］トリアゾール−３−スルフィニル及び［１，２，３］トリアゾール−４−イルスルファニル、［１，２，３］トリアゾール−４−イルスルホニル、［１，２，３］トリアゾール−４−スルフィニル
より成る群から選ばれる］
を有するＣＣＫ−１受容体アンタゴニストならびにそのエナンチオマー、ジアステレオマーならびに製薬学的に許容され得る塩及びエステルを提供する。
発明の詳細な説明
上記で引用した米国特許第５，０５１，５１８号明細書２０及び２１欄を考慮すると、出願人等の発明は次式
Figure 2006501194
［式中、Ｒｑ、Ａｒ及びＲ６は同時に：
Figure 2006501194
より成る群から選ばれる］
の化合物及び／又はかかる化合物のラセミ混合物ならびに／あるいはそのような化合物又はそのラセミ混合物を含有する製薬学的組成物を含まない。
本発明は、ＣＣＫ−１受容体の調節に関連する障害を有する患者（人間及び他の哺乳類）の処置のためのそのような化合物及び／又はそのラセミ混合物ならびに／あるいはそのような化合物又はそのラセミ混合物を含有する製薬学的組成物の使用を含む。本発明は、そのような化合物及び／又はそのラセミ混合物の製造法も含む。
好ましくは、場合により上記のＲｐで置換されていることができるＲ１は水素：
ａ）フェニル、５−、６−、７−、８−ベンゾ−１，４−ジオキサニル、４−、５−、６−、７−ベンゾ−１，３−ジオキソリル、４−、５−、６−、７−インドリニル、４−、５−、６−、７−イソインドリニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４，５，６もしくは７−イル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−４，５，６もしくは７−イル、
ｂ）４−、５−、６−もしくは７−ベンズオキサゾリル、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾチオフェニル、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾフラニル、４−、５−、６−もしくは７−インドリル、４−、５−、６−もしくは７−ベンズチアゾリル、４−、５−、６−もしくは７−ベンズイミダゾリル、４−、５−、６−もしくは７−インダゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５，６，７もしくは８−イル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４，５，６もしくは７−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４，５もしくは６−イル、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４，６もしくは７−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４，５もしくは７−イル、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５，６もしくは７−イル、
ｃ）５−、６−、７−もしくは８−イソキノリニル、５−、６−、７−もしくは８−キノリニル、５−、６−、７−もしくは８−キノキサリニル、５−、６−、７−もしくは８−キナゾリニル、
ｄ）ナフチル、
ｅ）フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、チオフェニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、３−インドキサジニル、２−ベンズオキサゾリル、２−もしくは３−ベンゾチオフェニル、２−もしくは３−ベンゾフラニル、２−もしくは３−インドリル、２−ベンズチアゾリル、２−ベンズイミダゾリル、３−インダゾリル、
ｆ）ピリジニル、ピリジニル−Ｎ−オキシド、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、１−、３−もしくは４−イソキノリニル、２−、３−もしくは４−キノリニル、２−もしくは３−キノキサリニル、２−もしくは４−キナゾリニル、１−オキシ−ピリジン−２，３もしくは４−イル、
ｇ）シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ピペリジン−２，３もしくは４−イル、２−ピロリン−２，３，４もしくは５−イル、３−ピロリン−２もしくは３−イル、２−ピラゾリン−３，４もしくは５−イル、モルホリン−２，３，５もしくは６−イル、チオモルホリン−２，３，５もしくは６−イル、ピペラジン−２，３，５もしくは６−イル、ピロリジン−２もしくは３−イル、ホモピペリジニル、アダマンタニル、
ｈ）メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ペント−２−イル、ヘキシル、ヘキシ−２−イル、及び
ｉ）ａ）〜ｇ）の好ましい置換基のいずれか１つでモノ−置換されている−Ｃ１−２アルキル
より成る群から選ばれる。
最も好ましくは、場合により上記のＲｐで置換されていることができるＲ１はＨ、メチル、フェニル、ベンジル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、ピリジニル、ピリジニルメチル及ピリジニル−Ｎ−オキシドより成る群から選ばれる。特定的Ｒ１はフェニル、２−メトキシ−フェニル、３−メトキシ−フェニル、４−メトキシ−フェニル、２，３−ジメトキシ−フェニル、３，４−ジメトキシ−フェニル、２−クロロ−フェニル、３−クロロ−フェニル、４−クロロ−フェニル、２，４−ジクロロ−フェニル、３，４−ジクロロ−フェニル、２，４−ジクロロフェニル、２，５−ジクロロフェニル、２−メチル−フェニル、３−メチル−フェニル、４−メチル−フェニル、２，５−ジメチル−フェニル、２−トリフルオロメチル−フェニル、３−トリフルオロメチル−フェニル、４−トリフルオロメチル−フェニル、３−トリフルオロメトキシ−フェニル、４−トリフルオロメトキシ−フェニル、４−ｔ−ブチル−フェニル、ベンジル、シクロヘキシル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、４−トリフルオロメチル−２−ピリジル、２−ピリジル−Ｎ−オキシド、４−メタンスルホニル−フェニル、４−フェノキシ−フェニル、４−イソプロピル−フェニル、４−エトキシ−フェニル、４−ヒドロキシ−フェニル、４−ピリジニル−メチル、ベンゾ［１，３］ジオキシ−５−イル、２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル及びシクロヘキシルメチルより成る群から選ばれる。
好ましくは、Ｒｐは−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ｉ−プロピル、ｔ−ブチル、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、−Ｏシクロペンチル、−Ｏシクロヘキシル、フェニル、−Ｏフェニル、ベンジル、−Ｏベンジル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、−ＮＨ（ＣＯ）Ｈ、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＮＣＨ３（ＣＯ）Ｈ、−ＮＣＨ３ＣＯＣＨ３、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＮＣＨ３ＳＯ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＳＯＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨＣＨ３、−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＳＣＦ３、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、Ｉ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣＨ３、−ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、−ＮＨ（ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、−ＮＨ（アリル）、−ＮＨ（ＣＨ２（ＣＨ３）２）、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＮＣＨ３（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、−ＮＣＨ３（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＮＣＨ３（ＣＨ（ＣＨ３）２）、ピロリジン−２−オン−１−イル、アゼチジニル、ピペリジン−１−イル、２−もしくは３−ピロリン−１−イル、モルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ホモピペリジン−１−イルより成る群から選ばれる。
最も好ましくは、Ｒｐは水素、メチル、メトキシ、エトキシ、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ｔ−ブチル、メタンスルホニル、フェノキシ、イソプロピル及びヒドロキシより成る群から選ばれる。
好ましくは、場合により上記のＲｑで置換されていることができるＲ２は：
ｉ）フェニル、５−、６−、７−、８−ベンゾ−１，４−ジオキサニル、４−、５−、６−、７−ベンゾ−１，３−ジオキソリル、４−、５−、６−、７−インドリニル、４−、５−、６−、７−イソインドリニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４，５，６もしくは７−イル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−４，５，６もしくは７−イル、
ｉｉ）４−、５−、６−もしくは７−ベンズオキサゾリル、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾチオフェニル、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾフラニル、４−、５−、６−もしくは７−インドリル、４−、５−、６−もしくは７−ベンズチアゾリル、４−、５−、６−もしくは７−ベンズイミダゾリル、４−、５−、６−もしくは７−インダゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５，６，７もしくは８−イル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４，５，６もしくは７−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４，５もしくは６−イル、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４，６もしくは７−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４，５もしくは７−イル、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５，６もしくは７−イル、
ｉｉｉ）５−、６−、７−もしくは８−イソキノリニル、５−、６−、７−もしくは８−キノリニル、５−、６−、７−もしくは８−キノキサリニル、５−、６−、７−もしくは８−キナゾリニル、
ｉｖ）ナフチル、
ｖ）フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、チオフェニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、３−インドキサジニル、２−ベンズオキサゾリル、２−もしくは３−ベンゾチオフェニル、２−もしくは３−ベンゾフラニル、２−もしくは３−インドリル、２−ベンズチアゾリル、２−ベンズイミダゾリル、３−インダゾリル、及び
ｖｉ）ピリジニル、ピリジニル−Ｎ−オキシド、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、１−、３−もしくは４−イソキノリニル、２−、３−もしくは４−キノリニル、２−もしくは３−キノキサリニル、２−もしくは４−キナゾリニル
より成る群から選ばれる。
最も好ましくは、場合により上記のＲｑで置換されていることができるＲ２はフェニル、ナフタレニル、ピリジニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、フラニル、ベンゾフラニル、インドリル、インドリニル、イソキノリニル及びキノリニルより成る群から選ばれる。特定的Ｒ２は４−メチル−フェニル、２−クロロ−フェニル、３−クロロ−フェニル、４−クロロ−フェニル、３，４−ジクロロ−フェニル、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル、２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル、４−メトキシ−フェニル、フェニル、４−フェノキシ−フェニル、ナフタレン−２−イル、ピリジン−３−イル、２−クロロ−ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イルメチル、４−ベンジルオキシ−フェニル、４−ジメチルアミノ−フェニル、４−ブロモ−３−メチル−フェニル、３−メトキシ−４−メチル−フェニル、３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル、４−ブロモ−２−クロロ−フェニル、４−ブロモ−フェニル、３−ジメチルアミノ−フェニル、４−モルホリン−１−イル−フェニル、４−ピロリジン−１−イル−フェニル、４−（Ｎ−プロピルアミノ）−フェニル、４−（Ｎ−イソブチルアミノ）−フェニル、４−ジエチルアミノ−フェニル、４−（Ｎ−アリルアミノ）−フェニル、４−（Ｎ−イソプロピルアミノ）−フェニル、４−（Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノ）−フェニル、４−（Ｎ−メチル−Ｎ−イソプロピルアミノ）−フェニル、４−（Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ）−フェニル、４−アミノ−フェニル、４−（Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノ）−２−クロロ−フェニル、４−（Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ）−２−クロロ−フェニル、４−（ピロリジン−１−イル）−２−クロロ−フェニル、４−アゼチジニル−フェニル、４−（ピロリジン−２−オン−１−イル）−フェニル、４−ブロモ−３−メチル−フェニル、４−クロロ−３−メチル−フェニル、１−メチル−５−インドリニル、５−インドリニル、５−イソキノリニル、６−キノリニル、ベンゾ［１，３］ジオキシ−５−イル及び７−メトキシ−ベンゾフラン−２−イルより成る群から選ばれる。
好ましくは、Ｒｑは−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ｉ−プロピル、ｔ−ブチル、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、−Ｏシクロペンチル、−Ｏシクロヘキシル、フェニル、−Ｏフェニル、ベンジル、−Ｏベンジル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、−ＮＨ（ＣＯ）Ｈ、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＮＣＨ３（ＣＯ）Ｈ、−ＮＣＨ３ＣＯＣＨ３、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＮＣＨ３ＳＯ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＳＯＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨＣＨ３、−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＳＣＦ３、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、Ｉ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣＨ３、−ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、−ＮＨ（ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、−ＮＨ（アリル）、−ＮＨ（ＣＨ２（ＣＨ３）２）、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＮＣＨ３（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、−ＮＣＨ３（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＮＣＨ３（ＣＨ（ＣＨ３）２）、ピロリジン−２−オン−１−イル、アゼチジニル、ピペリジン−１−イル、２−もしくは３−ピロリン−１−イル、モルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ホモピペリジン−１−イルより成る群から選ばれる。
最も好ましくは、Ｒｑはメチル、ブロモ、クロロ、メトキシ、シクロペンチルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ピロリジニル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ及びジメチルアミノより成る群から選ばれる。好ましくは、０，１又は２個のＲｑ置換基がある。
好ましくは、Ｒ３は−Ｈ、−Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及び−ＣＨ３より成る群から選ばれる。
最も好ましくは、Ｒ３はＨである。
好ましくは、ｎは０又は１である。
好ましくは、Ｒ４は−Ｈ、−Ｆ及び−ＣＨ３より成る群から選ばれる。
最も好ましくは、Ｒ４はＨである。
本発明の１つの好ましい態様において、Ａｒ結合炭素は飽和しており且つ立体配置
Figure 2006501194
を有する。
本発明の他の好ましい態様において、Ａｒ結合炭素は不飽和であり且つ立体配置
Figure 2006501194
を有する。
好ましくは、場合により上記のＲｒで置換されていることができるＡｒは：
Ａ）フェニル、５−、６−、７−、８−ベンゾ−１，４−ジオキサニル、４−、５−、６−、７−ベンゾ−１，３−ジオキソリル、４−、５−、６−、７−インドリニル、４−、５−、６−、７−イソインドリニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４，５，６もしくは７−イル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−４，５，６もしくは７−イル、
Ｂ）４−、５−、６−もしくは７−ベンズオキサゾリル、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾチオフェニル、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾフラニル、４−、５−、６−もしくは７−インドリル、４−、５−、６−もしくは７−ベンズチアゾリル、４−、５−、６−もしくは７−ベンズイミダゾリル、４−、５−、６−もしくは７−インダゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５，６，７もしくは８−イル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４，５，６もしくは７−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４，５もしくは６−イル、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４，６もしくは７−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４，５もしくは７−イル、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５，６もしくは７−イル、
Ｃ）５−、６−、７−もしくは８−イソキノリニル、５−、６−、７−もしくは８−キノリニル、５−、６−、７−もしくは８−キノキサリニル、５−、６−、７−もしくは８−キナゾリニル、
Ｄ）ナフチル、
Ｅ）フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、チオフェニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、３−インドキサジニル、２−ベンズオキサゾリル、２−もしくは３−ベンゾチオフェニル、２−もしくは３−ベンゾフラニル、２−もしくは３−インドリル、２−ベンズチアゾリル、２−ベンズイミダゾリル、３−インダゾリル、及び
Ｆ）ピリジニル、ピリジニル−Ｎ−オキシド、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、１−、３−もしくは４−イソキノリニル、２−、３−もしくは４−キノリニル、２−もしくは３−キノキサリニル、２−もしくは４−キナゾリニル
より成る群から選ばれる。
最も好ましくは、場合により上記のＲｒで置換されていることができるＡｒはフェニル、ナフタレニル、ベンゾフラン−３−イル、４，５，６もしくは７−ベンゾチオフェニル、４，５，６もしくは７−ベンゾ［１，３］ジオキソリル、８−キノリニル、２−インドリル、３−インドリル及びピリジニルより成る群から選ばれる。特定的Ａｒはフェニル、２−メチル−フェニル、３−メチル−フェニル、４−メチル−フェニル、２，５−ジメチル−フェニル、２−トリフルオロメチル−フェニル、３−トリフルオロメチル−フェニル、２−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル、２−フルオロ−フェニル、２，３−ジフルオロ−フェニル、２−クロロ−フェニル、３−クロロ−フェニル、４−クロロ−フェニル、２，３−ジクロロ−フェニル、３，４−ジクロロフェニル、２，６−ジクロロフェニル、３−ヨード−フェニル、２−クロロ−４−フルオロ−フェニル、ベンゾフラン−３−イル、２−メトキシ−フェニル、３−メトキシ−フェニル、４−メトキシ−フェニル、２，３−ジメトキシ−フェニル、３−トリフルオロメトキシ−フェニル、４−トリフルオロメトキシ−フェニル、３−エトキシ−フェニル、３−トリフルオロメチルスルファニル−フェニル、ナフタレン−１−イル、ナフタレン−２−イル、ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル、３−ニトロ−フェニル、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル、ピリジン−３−イル及びピリジン−４−イル、３−インドリル、１−メチル−インドール−３−イル、４−ビフェニル、３，５−ジメチル−フェニル、３−イソプロポキシ−フェニル、３−ジメチルアミノ−フェニル、２−フルオロ−５−メチル−フェニル、２−メチル−３−トリフルオロメチル−フェニルより成る群から選ばれる。好ましくは、０、１又は２個のＲｒ置換基がある。
好ましくは、Ｒｒは−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−プロピル、−ｔ−ブチル、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、−Ｏシクロペンチル、−Ｏシクロヘキシル、フェニル、−Ｏフェニル、ベンジル、−Ｏベンジル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、−ＮＨ（ＣＯ）Ｈ、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＮＣＨ３（ＣＯ）Ｈ、−ＮＣＨ３ＣＯＣＨ３、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＮＣＨ３ＳＯ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＳＯＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨＣＨ３、−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＳＣＦ３、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、Ｉ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣＨ３、−ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、−ＮＨ（ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、−ＮＨ（アリル）、−ＮＨ（ＣＨ２（ＣＨ３）２）、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＮＣＨ３（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、−ＮＣＨ３（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＮＣＨ３（ＣＨ（ＣＨ３）２）、ピロリン−２−オン−１−イル、アゼチジニル、ピペリジン−１−イル、２−もしくは３−ピロリン−１−イル、モルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ホモピペリジン−１−イルより成る群から選ばれる。
最も好ましくは、Ｒｒはメチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ジメチルアミノ、フルオロ、クロロ、ヨード、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、フェニル及びトリフルオロメチルスルファニルより成る群から選ばれる。
好ましくは、Ｒ５は：
Ｉ）−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣＨ３、−ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３、
ＩＩ）−ＣＯＮＨ（ＣＨ３）、−ＣＯＮＨ（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＯＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＯＮＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）、−ＣＯＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＯＮＨ（ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＯＮＨ（Ｃ（ＣＨ３）３）、−ＣＯＮＨ（シクロヘキシル）、−ＣＯＮＨ（２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）、−ＣＯＮ（ＣＨ３）２、−ＣＯＮＣＨ３（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＯＮＣＨ３（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＯＮＣＨ３（ＣＨ（ＣＨ３）２）、−ＣＯＮＣＨ３（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＯＮＣＨ３（ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＯＮＣＨ３（Ｃ（ＣＨ３）３）、−ＣＯＮ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＣＯ−ピペリジン−１−イル、−ＣＯ−モルホリン−４−イル、−ＣＯ−ピペラジン−１−イル、−ＣＯ−イミダゾリジン−１−イル、−ＣＯ−ピロリジン−１−イル、−ＣＯ−２−ピロリン−１−イル、−ＣＯ−３−ピロリン−１−イル、−ＣＯ−２−イミダゾリン−１−イル、−ＣＯ−ピペリジン−１−イル、及び
ＩＩＩ）−テトラゾリル、１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−５−イルスルフィニル、１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−５−イルスルホニル、１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−５−イルスルファニル
より成る群から選ばれる。
最も好ましくは、Ｒ５は−ＣＯＯＨ及びテトラゾール−５−イルより成る群から選ばれる。
「その製薬学的に許容され得る塩及びエステル」は、薬品化学者に明らかな本発明の化合物の塩及びエステル形態、すなわち無毒性であり、且つ該本発明の化合物の薬物動態学的性質に好ましい影響を与えるものを指す。好ましい薬物動態学的性質を有する化合物は薬品化学者に明らかであり、すなわち無毒性であり、且つ十分な味の良さ、吸収、分布、代謝及び排泄を与える動態薬物学的性質を有するものである。選択においてやはり重要な、もっと実際的な性質の他の因子は、原料のコスト、得られるバルク薬剤の結晶化の容易さ、収率、安定性、吸湿性及び流動性である。さらに、カルボキシレートの許容され得る塩はナトリウム、カリウム、カルシウム及びマグネシウムを含む。適したカチオン塩の例は臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、塩酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、ヒドロエタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パルモ酸塩（ｐａｌｍｏｉｃ）、２−ナフタレンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、シクロヘキサンスルファミン酸塩及びサッカリン酸塩を含む。適したエステルの例には、１個もしくはそれより多いカルボキシル置換基がｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、２，４，６−トリメチルベンジルオキシカルボニル、９−アントリルオキシカルボニル、ＣＨ３ＳＣＨ２ＣＯＯ−、テトラヒドロフリ−２−イルオキシカルボニル、テトラヒドロピラン−２−イルオキシカルボニル、フル−２−ルオキシカルボニル、ベンゾイルメトキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、４−ピリジルメトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、２，２，２−トリブロモエトキシカルボニル、ｔ−ブチルオキシカルボニル、ｔ−アミルオキシカルボニル、ジフェニルメトキシカルボニル、トリフェニルメトキシカルボニル、アダマンチルオキシカルボニル、２−ベンジルオキシフェニルオキシカルボニル、４−メチルチオフェニルオキシカルボニル又はテトラヒドロピラン−２−イルオキシカルボニルで置き換えられているエステルが含まれる。
スキームＡに概述される合成法に従って且つ方法２に記載される通りに製造される表１ａの好ましい化合物は、式：
Figure 2006501194
により示され、式中、Ｒ２、Ｒ１及びＡｒは：
Figure 2006501194
Figure 2006501194
Figure 2006501194
Figure 2006501194
Figure 2006501194
Figure 2006501194
Figure 2006501194
Figure 2006501194
Figure 2006501194
Figure 2006501194
Figure 2006501194
より成る群から同時に選ばれる。
スキームＡ、Ｈ、Ｊ及びＬに概述される合成法に従って製造される表１ｂの好ましい化合物は、式：
Figure 2006501194
により示され、式中、Ｒ２、Ｒ１及びＡｒは：
Figure 2006501194
Figure 2006501194
より成る群から同時に選ばれる。
化合物３２８は化合物１の脱メチル化により製造された。
スキームＡに概述される合成法に従って且つ方法２又は実施例７１に記載されるとおりに製造される表２の好ましい化合物は、式：
Figure 2006501194
により示され、式中、Ｒ２及びＡｒは：
Figure 2006501194
より成る群から同時に選ばれる。
スキームＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ及びＨに概述される合成法に従って且つ実施例６４〜６８、７３及び７４に記載されるとおりに製造される表３ａの好ましい化合物は、式：
Figure 2006501194
により示され、式中、Ｒ２及びＲ５−Ｙ−は：
Figure 2006501194
より成る群から同時に選ばれる。
スキームＤ及びＩに概述される合成法に従って製造される表３ｂの好ましい化合物は、式：
Figure 2006501194
により示され、式中、Ｒ２及びＲ５−Ｙ−は：
Figure 2006501194
Figure 2006501194
より成る群から同時に選ばれる。
スキームＥ及びＦに概述される合成法に従って且つ方法４及び６に記載されるとおりに製造される表４の好ましい化合物は、式：
Figure 2006501194
により示され、式中、Ｒ２及びＲ１は：
Figure 2006501194
Figure 2006501194
Figure 2006501194
より成る群から同時に選ばれる。
スキームＥ及びＦに概述される合成法に従って且つ方法４及び６に記載されるとおりに製造される表５ａの好ましい化合物は、式：
Figure 2006501194
により示され、式中、Ｒ２及びＲ１は：
Figure 2006501194
より成る群から同時に選ばれる。
スキームＬに概述される合成法に従って且つ実施例１０５に記載されるとおりに製造される表５ｂの好ましい化合物は、式：
Figure 2006501194
により示され、式中、Ｒ２及びＲ１は：
Figure 2006501194
より成る群から同時に選ばれる。
スキームＥ、Ｆ及びＬに概述される合成法に従って且つ方法４及び６に記載されるとおりに製造される表６の好ましい化合物は、式：
Figure 2006501194
により示され、式中、Ｒ２及びＲ１は：
Figure 2006501194
より成る群から同時に選ばれる。
スキームＥ及びＦに概述される合成法に従って且つ方法４及び６に記載されるとおりに製造される表７の好ましい化合物は、式：
Figure 2006501194
により示され、式中、Ｒ２及びＲ１は：
Figure 2006501194
より成る群から同時に選ばれる。
スキームＥ及びＦに概述される合成法に従って且つ方法４及び６に記載されるとおりに製造される表８ａの好ましい化合物は、式：
Figure 2006501194
により示され、式中、Ｒ２及びＲ１は：
Figure 2006501194
より成る群から同時に選ばれる。
スキームＬに概述される合成法に従って製造される表８ｂの好ましい化合物は、式：
Figure 2006501194
により示され、式中、Ｒ２及びＲ１は：
Figure 2006501194
より成る群から同時に選ばれる。
スキームＬに概述される合成法に従って製造される表９の好ましい化合物は、式：
Figure 2006501194
により示され、式中、Ｒ２及びＲ１は：
Figure 2006501194
Figure 2006501194
より成る群から同時に選ばれる。
スキームＨに概述される合成法に従って製造される表１０の好ましい化合物は、式：
Figure 2006501194
により示され、式中、Ｒ２、Ｒ１及びＡｒは：
Figure 2006501194
Figure 2006501194
Figure 2006501194
より成る群から同時に選ばれる。
下記の好ましい化合物は、スキームＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ及びＪに概述される合成法に従って且つ実施例７６、１３９、１３３、１３４、１４０、１４１、３３６及び３４３に記載される通りに製造された：
３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−メチル−２−ｍ−トリル−プロピオン酸（実施例７６）；
３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−フルオロ−２−ｍ−トリル−プロピオン酸（実施例１３９）；
３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（３−ジメチルアミノ−フェニル）−プロピオン酸（実施例１３３）；
３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−キノリン−８−イル−プロピオン酸（実施例１３４）；
４−（１，５−ジ−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−ｍ−トリル−酪酸（実施例１４０）；
５−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−ｍ−トリル−ペンタン酸（実施例１４１）；
５−｛２−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−（４−メトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１−ｍ−トリル−エチル｝−１Ｈ−テトラゾール（実施例３３６）；及び
３−［２−（４−メトキシ−フェニル）−５−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ナフタレン−１−イル−プロピオン酸（実施例３４３）。
スキームＡ、Ｅ及びＦに概述される合成法に従って製造される表１１の好ましい化合物は、式：
Figure 2006501194
により示され、式中、Ｒ２及びＲ１は：
Figure 2006501194
より成る群から同時に選ばれる。
スキームＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｈ及びＪに概述される合成法に従って製造され得る表１２の好ましい化合物は、式：
Figure 2006501194
により示され、式中、Ｒ５−Ｙ−は：
Figure 2006501194
より成る群から選ばれる。
スキームＨに概述される合成法に従って製造され得る表１３の好ましい化合物は、式：
Figure 2006501194
により示され、ここでそのような（Ｚ）立体異性化合物のＲ２及びＲ１は：
Figure 2006501194
より成る群から同時に選ばれる。
下記の好ましい化合物は、スキームＡに従って、且つ方法２に記載される通りに製造される：
２−ベンゾフラン−３−イル−３−［１−（４−メトキシ−フェニル）−５−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオン酸；及び
２−ベンゾフラン−３−イル−３−［５−（４−クロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオン酸。
上記の化合物は、当該技術分野の熟練の範囲内の方法及び／又は下記のスキーム及び実施例に記載される方法に従って製造することができる。本明細書中の種々の化合物を得るために、最終的に望ましい置換基を有する出発材料を用いることができるが、反応スキームでは適宜に保護を用いるかもしくは用いていない。出発材料は商業的供給源から得ることができるか、又は当該技術分野における熟練者に既知の方法により合成することができる。あるいはまた、最終的に望ましい置換基の代わりに、反応スキームを実施することができ、且つ適宜に望ましい置換基と置き換えることができる適した基を用いることが必要であり得る。スキームにおいて、破線を用いてピラゾールを描き、通常の不飽和の位置がＲ１置換基の位置に依存することを示す。キラル中心を含有するいずれの生成物も、キラル固定相を用いるＨＰＬＣによりそのエナンチオマーに分離することができる。
Figure 2006501194
スキームＡに関連し、以下の注釈及び付記を開示する。Ａ１は好ましくはエノール塩として単離される。リチウムの他に、ナトリウム及びカリウム塩を用いることもできる。Ａ２は位置異性体の混合物として生成し、１，５−又は１，３−異性体のいずれかが優勢である。Ａ２位置異性体を分離し、個別に進行させることができる。Ａ４への還元は、ＤＩＢＡＬ−Ｈ及びＬｉＡｌＨ４を含む複数の還元剤を用いて行なうことができる。アルコールＡ４からブロミド、ヨーダイド又はメシレートＡ７への転換は、ＰＢｒ３、ＣＢｒ４／ＰＰｈ３、Ｉ２／イミダゾール又はＭｓＣｌ／ＴＥＡを含む種々の薬剤を用いて行なうことができる。Ａ８へのエノレートアルキル化は、水素又はアルキルとしてのＲ４を用いて行なうことができる。Ａ８においてＲ４が水素である場合、エノレートアルキル化又は求電子的フッ素化によりＡ９においてアルキル又はハロゲンとしてのＲ４を得ることができる。種々の出発材料Ａ１０を購入することができるか、あるいはある種のそのような出発材料を、Ｗａｎｇ（Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ ２９，（１９９９），２３２１）又はＭｉｋｏｌａｊｃｚｙｋ（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１２０，（１９９８）１１６３３により記載されている化学を用いて、アリールアルデヒドのホモログ化により合成することができる。
Figure 2006501194
スキームＢに関連し、以下の注釈及び付記を開示する。Ｂ１への還元は、ＤＩＢＡＬ−Ｈ及びＬｉＡｌＨ４を含む複数の還元剤を用いて行なうことができる。ブロミドＢ２を生成するヒドロキシの置き換えは、ＰＢｒ３又はＣＢｒ４／ＰＰｈ３を含む多様な試薬を用いて行なうことができる。ニトリルＢ３のエステルＢ４への加水分解は、ＨＣｌ、ＴｓＯＨ又はＨ２ＳＯ４を含む多様な酸を用いて行なうことができる。エステルＢ４の酸Ｂ５への加水分解は、一般的にＬｉＯＨを用いて塩基性条件下で行なうことができる。エステルＡ８からＢ１への還元の場合と同様に、エステルＢ４をＢ１のｎ＋１類似体に還元することができ、それはスキームＢにおける記載に従ってＢ５のｎ＝２類似体を生ずるであろう。かくしてスキームＢに従い、ｎ＝１及びｎ＝２酸Ｂ５の両方が製造される。
Figure 2006501194
スキームＣに関連し、以下の注釈及び付記を開示する。Ｃ１へのＢ１の酸化は、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ又はＳｗｅｒｎ酸化のような方法を用いて行なうことができる。Ｃ３を生成する水素化は、ラネイニッケル、Ｐｄ／Ｃ、ＣｏＣｌ２／ＮａＢＨ４、ＲｈＣｌ（ＰＰｈ３）３のような多様な接触水素化条件を用いて行なうことができる。エステルＣ３の加水分解は、一般にＬｉＯＨを用いる塩基性条件下で行なわれるが、他の塩基を用いることができる。
Figure 2006501194
スキームＤに関し、以下の注釈及び付記を開示する。示されている通り、酸Ａ９、Ｂ５、Ｊ４又はＣ４のいずれも出発材料として用いることができる。アミドＤ２の生成は、多様なアミド結合形成条件を用いて行なうことができる（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，（１９７４）５４９を参照されたい）。ＴＦＡＡを用いる脱水及び続くＮａＮ３を用いるシアノの環化は、所望のテトラゾールＤ４を与えた。さらに、ニトリルＤ７のアニオンへのブロミドＡ７の付加により、Ｄ５を合成することができる。次いでＮａＮ３を用いて化合物Ｄ５をテトラゾールＤ４に転換することができる。あるいはまた、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ条件下でＴＭＳＮ３を用いて特定のアミドＤ２を保護テトラゾールＤ６に転換し、次いでＤＢＵを用いて脱保護してＤ４を与えることができる。
Figure 2006501194
スキームＥに関連し、以下の注釈及び付記を開示する。出発材料Ｅ１の製造において、Ａ１０のようなアリール酢酸エステルを適した末端オレフィン性アルキルハライドと縮合させ、続いてＷａｃｋｅｒ酸化を行なってエステルＥ７を得る。エステルの加水分解はメチルケトンＥ１を与えるであろう。酸Ｅ１のＫｅｎｎｅｒのセーフティー−キャッチ樹脂（Ｋｅｎｎｅｒ’ｓ ｓａｆｅｔｙ−ｃａｔｃｈ ｒｅｓｉｎ）へのカップリングは、ＣＤＩ、ＰｙＢＯＰ、ＨＯＢｔを含む多様なペプチドカップリング試薬を用いて行なうことができる。Ｅ５との縮合はＥ３を与え、それを次いで適したヒドラジンを用いて環化し、所望のピラゾールＥ４を位置異性体の混合物として得る。ＴＭＳＣＨ２Ｎ２を用いる樹脂の活性化及び続くヒドロキシドを用いる切断は、酸Ａ９を位置異性体の混合物として与え、それをＨＰＬＣにより分離することができる。あるいはまた、アミン求核試薬を用いて活性化スルホンアミド樹脂を切断し、アミドＡ１１を得ることができる。スキームＥは、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｌｅｔｔｅｒｓ，Ｖｏｌ．２，２０００，ページ２７８９−２７９２に開示されている方法に類似の方法に従っている。
Figure 2006501194
スキームＦに関し、以下の注釈及び付記を開示する。Ａ９及びＡ１１の型の化合物は、スキームＥに類似の方法で合成することができ、この方法をスキームＦに概述する。この場合、樹脂負荷の定量を容易にするために、樹脂への結合の前にスルホンアミドリンカーをＥ１にカップリングさせる。次いで酸Ｆ２を大孔性（ｍａｃｒｏｐｏｒｏｕｓ）アミノメチルポリスチレン支持体にカップリングさせ、Ｅ２に類似のＦ３を得る。スキームＦはスキームＥに類似のやり方でＦ３からＡ９又はＡ１１に進む。大孔性樹脂の使用は、スキームＥにおいて用いられる樹脂より高い生成物の収率及びより容易な反応物の取り扱いを与える。
Figure 2006501194
スキームＧに関連して、以下の注釈及び付記を開示する。Ａｒ−酢酸誘導体Ｇ１に結合した適したキラル助剤を用い、ピロールＡ７によるエノレートアルキル化は、Ｇ２中の新しい立体中心の周りの所望の立体化学を与える。さらに、Ｅｖａｎｓのバリン及びフェニルアラニン由来オキサゾリジノンのような他のキラル助剤を用いることもできる。あるいはまた、描かれているキラル助剤の反対のエナンチオマーを用い、Ｇ３の反対の絶対立体化学を合成することができる。描かれている通り、Ｒ４がＨであり、且つ描かれているキラル助剤が用いられる場合、Ｇ３は（Ｓ）立体配置である。Ｈ以外のＲ４の場合、及び他のキラル助剤の場合、絶対立体配置Ｇ３は、用いられる条件に依存して、示されているもの又は反対の立体配置であることができる。
Figure 2006501194
スキームＨに関連して、以下の注釈及び付記を開示する。アルコールＡ４の酸化は、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ又はＳｗｅｒｎ酸化条件を用いて行なうことができ、アルデヒドＨ１を与える。標準的アルドール縮合条件を用いてＨ１をＡｒ−酢酸エステルと縮合させ、オレフィン−エステルをＥ−及びＺ−異性体の混合物として得ることができ、それは加水分解されると酸Ｈ２（Ｅ）及びＨ２（Ｚ）を与える。Ｅ−及びＺ−異性体をクロマトグラフィーにより分離することができる。あるいはまた、アリール酢酸及びＡｃ２Ｏを用いるＰｅｒｋｉｎ縮合を介して酸Ｈ２（Ｅ）を直接得ることができる。この場合、酸Ｈ２（Ｅ）のみが生成する。さらに、単離されたＥ−又はＺ−異性体の光異性化は、Ｅ−及びＺ−異性体の混合物を生ずる。さらにＴｓＮＨＮＨ２又は他の還元剤を用いるオレフィンの還元は、飽和類似体Ｈ３を与えることができる。
Figure 2006501194
スキームＩに関連して、以下の注釈及び付記を開示する。アルキルブロミドＢ２をいくつかのチオール結合複素環式化合物で置き換え、Ｉ２又はＩ３のような化合物を得ることができる。さらに、ｍＣＰＢＡのような酸化剤を用いて硫黄を選択的にスルフィニル化合物に酸化し、Ｉ４及びＩ５を得ることができる。さらに、Ｈ２Ｏ２のような薬剤を用いる酸化により、これらの化合物をスルホニル結合複素環式化合物にさらに酸化することができる。ｎ＝２であるＩ７を介してＩ２の類似体を得るために、ｎ＋１ブロミドＢ２を出発材料として用いることができる。ｎ＋１ブロミドＢ２は、スキームＢに従う節で記載した通りに得ることができる。
Figure 2006501194
スキームＪに関連して、以下の注釈及び付記を開示する。無水コハク酸をメチルケトンのエノレートと反応させ、Ｊ１の型のエノレートを得ることができる。ヒドラジンの付加はピラゾールＪ２を１，３−及び１，５位置異性体の混合物として与え、これらの異性体は標準的クロマトグラフィー法により容易に分離することができる。多様なアルキル基を用いてエステル化を行い、エステルＪ３を生成させることができ、好ましいアルキル基はｔ−ブチルである。Ｂｕｃｈｗａｌｄ（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１２３，（２００１）７９９６）により記載されている条件を用いるアリールブロミドのＪ３のエノレートとのカップリングは、次いでＪ４のエステルを与え、それをＪ４に加水分解することができる。
Figure 2006501194
スキームＫに関連し、以下の注釈及び付記を開示する。Ｓｕｚｕｋｉカップリング条件を用いて無水ブロモマレイン酸をアリールボロン酸とカップリングさせ、Ｋ２の型の化合物を得ることができる。メチルケトンのエノレートの付加はＫ２の型のエノレートを与え、それを次いでヒドラジンで処理し、示されている（Ｚ）オレフィン幾何学のみを有する１，３−及び１，５−置換ピラゾールＨ２の混合物を得ることができる。クロマトグラフィーによりこれらのピラゾール位置異性体を用意に分離することができる。ペプチドカップリングを介し、ピラゾールＨ２をアミドＫ４に転換することができる。ピラゾールＨ２をエステル化し、アルケン同等化合物Ａ８を得ることができ、それをスキームＢで開示した通り、ｎ＝１及びｎ＝２類似体の製造に用いることができる。
Figure 2006501194
スキームＬに関連し、以下の注釈及び付記を開示する。Ｌ１の型のプロパルギルブロミドを用いてアリール酢酸エステルをアルキル化し、Ｌ２の型のアルキンを生成させることができる。アルキル基がスキームＧに描かれているようなキラル助剤である場合、この変換を行なってエナンチオマー的に純粋なＬ２の型の化合物を製造することができる。アルキンＬ２の酸クロリドとのＦｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ型カップリングは、次いでアルキニルケトンＬ３を与える。ヒドラジンの付加及び続くエステルの加水分解は、Ｌ４の型のピラゾールを１，３−及び１，５−位置異性体の混合物として与える。さらに、エステルＬ５が芳香環のいずれかの上にハロゲンを含有する場合（スキームにおいてはＲ２に関して特定的に化学が示されている）、化合物をＢｕｃｈｗａｌｄ（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１２３，（２００１）７７２７；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６５，（２０００）１１５８）により記載されている銅又はパラジウムカップリング条件を用いてアミン又はアミドとカップリングさせ、加水分解すると窒素置換化合物Ｌ４を得ることができる。さらにＬ４中の芳香環のいずれかがピリジンである場合、ｍＣＰＢＡを用いてそれらをＮ−オキシドに酸化することができる。化合物Ｌ４及びＬ５のラセミ混合物を、場合によりキラルクロマトグラフィーを介してそれらのそれぞれの純粋なエナンチオマーに分離することができる。
Figure 2006501194
スキームＭに関連し、以下の注釈及び付記を開示する。いずれかの位置異性体のＡ２の型のピラゾールエステルをフェニル酢酸エステルのエノレートと縮合させ、ケトエステルＭ１を生成させることができる。Ｍ１のアルコールへの還元及び続く塩基の存在下におけるβ−ヒドロキシエステルの脱離はＨ２のエステルを生じ、それを次いで加水分解して酸Ｈ２を（Ｅ）及び（Ｚ）異性体の混合物として生成させることができる。クロマトグラフィー法によりこれらの異性体を分離することができる。あるいはまた、ケトンＭ１をケタールとして保護し、エステルを加水分解してＭ４を生成させることができる。次いでスキームＤに概述されている方法を用いてアミドカップリング及びテトラゾール形成を行い、Ｍ６を得ることができる。次いで前記のような脱保護、還元及び脱離はＭ７の型のオレフィン性テトラゾールを与える。
前記のスキームにより示される記述の他に、立体選択的及び／又は位置選択的である方法による式（Ｉ）の化合物の製造に関し、以下の注釈及び付記を開示する。
前記のスキームにより示される記述は、以下のスキームにより示される記述と、化学的に意味深長なプロセス段階の組み合わせへのそれらの適用において、互いに排他的であることを意味していないことが理解される。
さらに本明細書において、スキームの符号は、スキームを明示する便宜のためのみに与えられ、スキーム自身への制限を意味するつもりはない。さらに、本明細書で与えられるスキームの符号は、当該技術分野における通常の熟練の観点から、及び／又は本開示の観点から成される、本明細書に示されるスキームの１つもしくはいくつかにおける記述の化学的に意味深長な組み合わせへの制限及び／又は排除を意味するつもりはない。
「立体選択的」、「立体選択性」及びそれらの形態論的変形のような用語は、等しくない量における立体異性生成物の製造を指す。通常用いられる通り、エナンチオマー過剰率（多くの場合に「ｅｅ」と略字で示される）は、本明細書において｜Ｆ（＋）−Ｆ（−）｜を意味し、ここでＦ（＋）はエナンチオマー（＋）のモル分率（又は質量分率）を示し、Ｆ（−）はエナンチオマー（−）のモル分率（又は質量分率）を示し、Ｆ（＋）＋Ｆ（−）＝１である。パーセンテージとして示される場合、エナンチオマー過剰率は１００・｜Ｆ（＋）−Ｆ（−）｜である。「エナンチオマー的に純粋な」、「光学的に純粋な」及びそれらの形態論的変形のような用語は、ｅｅ＞９９％を満たす生成物を指す。
「ラセミ」、「ラセミ体」及びそれらの形態論的変形のような用語は、本明細書中で用いられる場合、エナンチオマーが等モル量で存在する（ｅｅ＝０）混合物に適用され、そのような混合物は光学活性を示さない。
「位置選択性」、「位置選択的」及びそれらの形態論的変形のような用語は、他の可能な指向（ｄｉｒｅｃｔｉｏｎ）より優先的な結合形成又は破壊の指向の存在を指す。位置選択性の程度は、ある結合パターンを有する所望の生成物が、いくつかの他の結合パターンを有する他の単数もしくは複数の生成物より過剰に生成するパーセンテージ（位置異性体過剰率とも呼ばれる）により示される。
本明細書に示される方法の態様は、化学的に意味深長な場合、加水分解、ハロゲン化、保護及び脱保護のような１つもしくはそれより多い段階を含む。これらの段階を本明細書に与えられる記述及び当該技術分野における通常の熟練の観点で実行することができる。
本発明の態様は、少数の合成段階を有する方法により所望の結合パターンを有する、及び／又は所望のキラリティーを有する化合物を与える。そのような少数の段階は、本発明の態様を、有意な量の所望の化合物が得られるべき合成法に特に適したものとする。大規模化法は、そのような態様の例である。
本発明の態様に従い、カラムクロマトグラフィー分離に頼る必要なく、所望のキラリティーを有する化合物が合成される。さらに、高価なキラル助剤化合物を含むプロセス段階に頼る必要なく、本発明の態様において所望のキラリティーを有する化合物が合成される。
Figure 2006501194
スキームＰに関連し、以下の注釈及び付記を開示する。キラルアセチレン性付加生成物Ｐ３及び酸ハライドＰ４のカップリングから得られるＰ５のようなアセチレン性ケトンを介して立体選択性が導入される。生成物Ｐ３は、Ｐ１のようなキラルエステルとＰ２のようなアセチレン性酸ハライドとの立体選択的付加により得られる。Ｐ２及びＰ４中の置換基ＨＡＬは、適した離脱基である。
キラルエステル及びアセチレン性酸ハライドを用いる付加反応は、本発明の状況で開発された。本発明の状況で、この反応により、スキームＰ中で星印を用いて示されるステレオジェン中心に関して高いエナンチオマー過剰率を以って化合物Ｐ３を製造できることが見出された。このエナンチオマー過剰率は、本発明の態様において少なくとも８０％であった。ジアステレオマー過剰率（ｄｅ）に関し、本発明の態様は高いジアステレオマー過剰率を以ってＰ３を与える。本発明の態様は、少なくとも約８０％のｄｅを以ってＰ３を与えた。いずれかのジアステレオマーの対の場合のステレオジェン中心のキラリティーに関するジアステレオマー過剰率は、上記でエナンチオマー過剰率が定義される場合と類似して定義される。
冷却された媒体にキラルエステルを加えた。媒体は、有機溶媒中で有機塩基を酸ハライドと混合することにより得られた。酸クロリドはそのような酸ハライドの例であり、第３級アミンはそのような塩基の例であり、極性の低い溶媒はそのような溶媒の例である。トリアルキルアミンは好ましい第３級アミンであり、ジメチルエチルアミンはより好ましい態様である。トリエチルアミン、ジエチルメチルアミン及びそれらの混合物のような他のアミン、好ましくは分子容がジメチルエチルアミンの分子容と同等である第３級アミンを本発明の態様において用いることができる。そのような比較のための分子容の評価は、半径、結合長、容積及び分子容の間接的評価に導く分子の性質を含む原子及び分子パラメーターの標準的表の参照に頼ることによって行なうことができる。
トルエンは好ましい有機溶媒である。ヘキサンのような他の溶媒及びそれらの混合物を本発明の態様において用いることができる。好ましい溶媒は、溶媒媒体が好ましくは約６以下、より好ましくは約３以下の誘電定数を有するように、トルエンより有意に極性でないものである。誘電定数が約６以下である有機溶媒は、本明細書で「極性の低い有機溶媒」と呼ばれる。冷却された媒体は、好ましくは約−７０℃〜約−８５℃の範囲内の温度にある。
化合物Ｐ２は、より好ましくは酸ハライドであり、その場合置換基ＨＡＬはハロ基、より好ましくはＣｌ又はＢｒ、最も好ましくはＣｌである。置換基Ａｒは上記で定義されている。置換基ＤＥＲは、エステルＰ１の選択により決定される。本発明のいくつかの態様において、エステルＰ１は乳酸エチルであり、その場合−ＤＥＲは
Figure 2006501194
であり、ここで「ｏ−」は結合メンバーを示す。一般に−ＤＥＲは−Ｏ−ＤＥＲ’であり、ここでＤＥＲ’はＯメンバーを介して結合して化合物Ｐ３を形成するキラルエステルの部分である。
化合物Ｐ２は入手可能であるか、又は酸ハライド生成反応によりそれを製造することができる。ＨＡＬがＣｌであり、Ａｒがｍ−トリルである本発明の態様において、化合物Ｐ２は適した酸クロリド生成条件下において２−ｍ−トリル−ペンチ−４−イン酸及びオキサリルクロリドから得られた。
続いてそれからアセチレン性酸ハライドが生成するアセチレン性化合物の生成において用いられる酸は、入手可能であるか、又はアルキル化反応によりそれを得ることができる。いくつかの態様において、２−ｍ−トリル−ペンチ−４−イン酸は、適したアルキル化条件下においてプロパルギルブロミドを用いてｍ−トリル酢酸をアルキル化することにより得られた。
アルキル化及び酸ハライド生成段階は、簡潔にするためにスキームＰにおいて示されていないが、本明細書に示される方法を見てそれらを実行することができる。アルキル化及び酸ハライド生成反応のための出発試薬は容易に入手可能であるか、あるいは当該技術分野における通常の熟練の範囲内の方法に従って製造することができる。
本明細書に示されるスキーム中のＣ中心の隣の星印（＊）は、単一のステレオジェン中心を示す。化合物Ｐ３のステレオジェン中心のキラリティーは、キラルエステルＰ１におけるキラリティーにより決まる。いくつかの態様において、Ｐ１は（Ｓ）−（−）−乳酸エチルであるように選ばれ、そのような場合にスキームＰ中で星印により示される各ステレオジェン中心はＳ−中心であった。従ってそのような態様において、スキームＰ中の中心
Figure 2006501194
の局部的立体特異的環境は、Ｓ−中心
Figure 2006501194
であった。この選択は例であり、他の選択が可能である。例えばステレオジェン中心はＲであることができ、その場合、Ｒキラリティーを有するキラルエステルが適切に選ばれる。ヒドロキシエステル、例えばα−ヒドロキシカルボン酸エステル
Figure 2006501194
を用いることによって所望のキラリティーを導入することもできる。そのようなα−ヒドロキシカルボン酸エステルが用いられる場合、ＤＥＲは
Figure 2006501194
であり、ＤＥＲ’は
Figure 2006501194
であり、α−ヒドロキシカルボン酸エステルはＤＥＲ’−ＯＨである。Ｒｖ及びＲｖ’は、化合物Ｐ７がＰ８に加水分解され得るような基である。Ｒｖ及びＲｖ’は、好ましくは直鎖状及び分枝鎖状Ｃ１−４アルキルの群から独立して選ばれる。
いくつかの態様において、化合物Ｐ３はキラル２−アリールペンチン酸誘導体である。そのようなＰ３の例は２−ｍ−トリル−ペンチ−４−イン酸１−エトキシカルボニル−エチルエステルである。
キラルアセチレン性ケトンＰ５は、適切に置換された酸ハライドＰ４を付加生成物Ｐ３とカップリングさせることにより得られる。化合物Ｐ４中のＨＡＬは、Ｐ２に関する場合と同じに定義される。このカップリングは、本発明のいくつかの態様においてＳｏｎｏｇａｓｈｉｒａ反応により行なわれる。
Ｓｏｎｏｇａｓｈｉｒａ反応条件は、０℃〜１００℃の温度におけるＴＨＦ、ＤＭＥ、ジオキサン、ＤＣＥ、ＤＣＭ、トルエン、アセトニトリル及びそれらの混合物のような溶媒中のパラジウム−含有触媒、例えばパラジウムカーボン、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、Ｐｄ２（ｄｂａ）３・ＣＨＣｌ３、Ｐｄ（ＰｔＢｕ３）２、Ｐｄ２（ｄｂａ）３・ＣＨＣｌ３／Ｐｄ（ＰｔＢｕ３）２、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐｄ（ＰｈＣＮ）２Ｃｌ２及びＰｄＣｌ２ならびに塩基、例えばＮ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）、トリエチルアミン、１，４−ジメチルピペラジン、ジイソプロピルエチルアミン及びそれらの混合物の存在を含む。好ましい塩基はＮＭＭより有意に強くなく、且つそれらは媒体中におけるＣｕ（Ｉ）種の存在と適合性である。
Ｃｕ（Ｉ）化合物のような銅化合物がこの反応で触媒として用いられる。そのようなＣｕ（Ｉ）触媒は、好ましくは化学量論的量以下の量の銅塩、例えばＣｕＩ又はＣｕＢｒＭｅ２Ｓとして反応媒体中に導入される。ＰＰｈ３又はＰ（ｔＢｕ）３のようなホスフィンリガンドの使用は、本発明のいくつかの態様の方法の一部である。
本発明の態様の状況での他のプロセス段階におけると同様に、極性の高い溶媒の使用は、これらの反応において速度を増し、且つ副産物の生成を減少させることができる。そのような極性の高い溶媒は、いくつかの態様において、第１の溶媒及び補助溶媒の混合物として与えられ、補助溶媒は、そのような第１の溶媒の誘電定数に対して混合物の誘電定数を向上させる。例えば当該技術分野における通常の熟練者は、本開示を見て、そのような補助溶媒としての水の使用がこれらの反応において速度を増し、且つ副産物の生成を減少させることができることを認識するであろう。
好ましい態様において、パラジウム源はＰｄ２（ｄｂａ）３・ＣＨＣｌ３／Ｐｄ（ＰｔＢｕ３）２、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２又はパラジウムカーボンであり、塩基はＮＭＭであり、溶媒はＴＨＦ、トルエン、トルエンと一緒のＴＨＦ又は１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）と水の混合物であり、温度は室温〜８０℃である。特に好ましい態様において、パラジウム源はＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２であり、塩基はＮＭＭであり、溶媒はトルエンと一緒のＴＨＦであり、触媒量のＣｕＩ又はＣｕＢｒＭｅ２Ｓが用いられ、反応温度は室温〜還流温度、最も好ましくは室温である。
Ｒ２及びＨＡＬは上記で定義されている。いくつかの態様において、化合物Ｐ５は６−（３，４−ジクロロ−フェニル）−６−オキソ２−ｍ−トリル−ヘキシ−４−イン酸１−エトキシカルボニル−エチルエステルである。
Ｐ７におけるピラゾール骨格に関する位置選択性は、化合物Ｐ５及び適切に置換されたヒドラジンＰ６を含む縮合反応により達成される。いくつかの態様において、Ｐ６は、本明細書で非−遊離塩基形態と呼ばれる遊離の塩基形態以外の適切に置換されたヒドラジンであり、その形態においてはヒドラジンが酸の存在下にあり、かくしてこれらの２つの成分が同じ媒体中に存在する時にそれらが形成する組み合わせを形成している。そのような態様の例は、適切に置換されたヒドラジン塩酸塩である。他の態様において、Ｐ６は遊離の塩基の形態における適切に置換されたヒドラジンである。スキームＰに示される方法の態様において、Ｐ６は好ましくは非−遊離塩基形態における適切に置換されたヒドラジンである。Ｐ６中の置換基Ｒ１は上記で定義されており、それは生成物Ｐ８中の所望の置換の型に従って選ばれる。
化合物Ｐ７は、ｎ＝１であり、Ｒ３がＨであるピラゾール誘導体である。このピラゾール誘導体ならびにまたＰ８及び本明細書で言及される他のピラゾール誘導体、例えば以下のスキーム中のＱ３、Ｑ８、Ｒ５．１、Ｒ５〜Ｒ８及びＳ８の他の態様は、上記で示されているｎ及びＲ３の定義を見てｎ及びＲ３の他の指定を有することができ、且つスキームＡの状況において示されている記述のような本明細書で示されている記述に従ってそれらを製造することができる。
本明細書に記載される縮合において言及されるヒドラジンに適用される「置換された」という用語は、Ｒ１が本明細書で定義されており、中でもそれはＨであることができる化合物Ｐ６の一般的形態を見て読まれるべきである。従ってこの状況において「置換ヒドラジン」は、本明細書に示されているＲ１の定義と一緒にＰ６により例示される「置換された」（この場合Ｒ１はＨ以外の置換基である）及び「非置換の」（この場合Ｒ１はＨである）ヒドラジンを含む。
化合物Ｐ７における好ましい結合パターンを生ずるアセチレン性ケトン及び適切に置換されたヒドラジンを用いる位置選択的縮合反応は、本発明の状況において開発された。本発明の化合物の周りの化学的環境においてＰ７に示されるようなピラゾール骨格における窒素置換パターンを有する化合物を、この反応により高い位置選択性を以って製造できることが見出され、本発明の態様において、位置選択性は少なくとも約８０％、あるいは１：４のモル比に達し、過剰の異性体はスキームＰに示されるように置換されたピラゾール骨格を有する異性体であった。
本発明の態様において、無機塩基及び適切に置換されたヒドラジンをアセチレン性ケトンＰ５の溶液に加え、後に酸性溶液を用いてクエンチングして酸性ｐＨを有する媒体を得た。
酸性溶液の例は酸性水溶液であり、それらの酸性度は、媒体のｐＨを十分に低いｐＨ値とするのに適している。酸性ｐＨへのクエンチングは、いくつかの態様において、ＨＣｌ水溶液を用い、媒体のｐＨが約２〜約３の範囲内となるまで行なわれた。本発明の態様におけるヒドラジンは好ましくは塩酸塩として導入され、本発明の状況において用いられる適切に置換されたヒドラジンの１つの例は４−メトキシフェニルヒドラジン・ＨＣｌである。
スキームＰ中の化合物Ｐ７は、ピラゾール骨格中の窒素メンバーの１つが置換されたピラゾール骨格
Figure 2006501194
を示す。この置換はＰ７において置換基Ｒ１により示される。Ｐ７の生成の同じ段階において他の位置異性体も製造されること；ならびにそのような他の位置異性体はスキームＰにおいて非置換で示されているピラゾール骨格の窒素メンバーにおいて置換基Ｒ１を有するが、そのような他の位置異性体において同じ骨格中の置換窒素メンバーは非置換であることが理解される。
Ｐ５の溶液中の溶媒は、好ましくは有機溶媒、例えばベンゼン、ＤＣＭ、ＤＣＥ、ＴＨＦ、ＤＭＦ、アセトニトリル、ヘキサメチルホスホルアミド（ＨＭＰＡ）、ヘキサン、ペンタン、アルコール及びそれらの混合物である。スキームＰに示されるピラゾール骨格における窒素置換パターン（１−（Ｒ１）−１Ｈ−ピラゾール置換）に関する位置選択性は、本発明の態様において、非−プロトン性溶媒（容易にプロトンを放出しない溶媒）、例えばＴＨＦ、ＴＭＥ及びそれらの組み合わせ、好ましくはＴＨＦを用いて達成された。他の例としての非−プロトン性溶媒にはエーテル、トルエン及びジクロロメタンが含まれる。他の窒素置換パターン、２−（Ｒ１）−２Ｈ−ピラゾールは、プロトン性溶媒（より容易にプロトンを放出する溶媒）、例えばカルボン酸、水、アルコール及びアルコール混合物、それらの混合物、好ましくはメタノール、エタノール及びそれらの混合物を用いて優先的に得られた。
この縮合において用いられ得る無機塩基の例は、アルカリ金属水酸化物、例えばＫＯＨ、ＮａＯＨ及びそれらの混合物ならびにアルカリ金属炭酸塩、例えばＮａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３及びそれらの混合物である。この反応媒体中で塩基として働く本明細書で例示されている他の塩基を用いることもできる。炭酸塩、例えばＣｓ２ＣＯ３が好ましい。
本明細書に記載される適した条件下で縮合が行なわれる場合、本発明の態様は、ピラゾール骨格における窒素置換に関連して少なくとも１：４の位置選択性を達成し、ここでより豊富な異性体は化合物Ｐ７により示される窒素置換パターンに一致した。いくつかの態様において、Ｐ５は６−（３，４−ジクロロ−フェニル）−６−オキソ−２−ｍ−トリル−ヘキシ−４−イン酸１−エトキシカルボニル−エチルエステルであり、Ｐ６は４−メトキシフェニルヒドラジン・ＨＣｌであり、その場合、Ｐ７は３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオン酸１−エトキシカルボニル−エチルエステルにより具体化された。少量の異性体、３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−（４−メトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオン酸１−エトキシカルボニル−エチルエステル（Ｐ７’）も生成し（窒素置換パターン「２−（．．．）−２Ｈ−ピラゾール」、スキームＰに示されていないパターン）、この２つの生成物のモル比はＰ７’及びＰ７の相対的量に関して１：４、あるいはそれぞれ２０％と８０％であった。
適した方法による置換基ＤＥＲの除去は、最終的生成物の生成に導く。スキームＰは、ＤＥＲが、Ｐ７が乳酸エステルのようなエステルとなるようなものであるＰ７の態様を例示している。そのような態様において、置換基ＤＥＲは好ましくは加水分解により除去される。ＤＥＲの除去は生成物Ｐ８に導く。本発明のいくつかの態様では、エステル加水分解において酢酸及び塩酸が用いられた。
いくつかの態様において、化合物Ｐ７は３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオン酸１−エトキシカルボニル−エチルエステルであり、その場合、Ｐ８は（Ｓ）−３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオン酸であった。Ｐ８のこの態様は、少なくとも約８０％のＳ−エナンチオマー過剰率ｅｅ（Ｓ）で得られ、それは少なくとも約１：９のモルエナンチオマー比Ｒ／Ｓに相当する。
生成物がスキームＰにおけるような合成により得られても、又はラセミ体の分割により得られても、本発明に従って得られる生成物のエナンチオマー過剰率を結晶化により向上させることができる。化合物Ｐ８のいくつかの用途のために、８０％のエナンチオマー過剰率は許容され得る。最後にエナンチオマー的に純粋な形態で得られるべきＰ８の態様は、結晶化によりさらに精製される。
本明細書において、酸の態様は酸自身及びその誘導体、例えば塩のような酸の形態のいずれをも含み、そのような塩は単離されても、又は溶液中でも良い。従って、例えばＰ８の態様はＰ８塩を含む。
化合物Ｐ８のエナンチオマー的精製（スキームＰに追加の段階として示されていない）は、本発明の状況において開発された。本発明の状況で、化合物Ｐ８が適した条件下で結晶化することが見出された。この効果のために、Ｐ８の塩を生成させる。そのような塩は、好ましくは無機塩、例えばアルカリ金属塩である。他の塩はアミン塩である。
例えば無機塩基、好ましくは水酸化物の水溶液をＴＨＦのような有機溶媒中のＰ８の溶液に加えた。そのような水酸化物の例は、水酸化ナトリウム及びカリウムであるが、他の塩基を用いることもできる。減圧環境（ｒａｒｅｆｉｅｄ ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ）における混合物成分のいくつかの蒸発が、媒体中に少量の水が残されるまで行なわれる。少量の水を有するこの残留物を適した溶媒中に溶解し、続いて適した結晶化媒体から結晶化させる。
本発明の状況において、少なくとも１つの溶媒成分、「第１成分」及び少なくとももう１つの成分、「第２成分」を有する媒体により、適した結晶化媒体が与えられることが見出された。第１成分は残留物がその中に可溶性であるようなものであり、第２成分は残留物が第１成分中より可溶性でないようなものである。例えば残留物は第２成分中で不溶性であることができる；他の態様において、残留物はそのような第２成分中で比較的可溶性でない。ＴＨＦは第１成分の好ましい態様であり、ＣＨ３ＣＮは第２成分の好ましい態様である。
好ましい結晶化法において、少量の水を有する残留物を第１成分中に溶解し、次いで第２成分を加え、その媒体からＰ８塩が分離する。「結晶化」という用語は一般に本明細書においてこのプロセスのために用いられるが、塩はいくつかの態様において結晶性生成物として分離し、他の態様においてそれは半結晶性生成物として分離し、またそれは他の態様において非晶質生成物として分離し得ることが理解される。
第１−第２成分媒体としての好ましいＴＨＦ−ＣＨ３ＣＮ媒体に加え、他の例としての第１−第２成分媒体にＭｅＯＨ−ＣＨ３ＣＮ、ＣＨ２Ｃｌ２−トルエン、ＣＨ２Ｃｌ２−ヘキサン及びＣＨ２Ｃｌ２−（トルエン−ヘキサン）媒体が含まれ、ここで「（トルエン−ヘキサン）」はトルエンとヘキサンの混合物を指す。ＴＨＦ、ＭｅＯＨ及びＣＨ２Ｃｌ２は第１成分の例であり、ＣＨ３ＣＮ、トルエン、ヘキサン及び（トルエン−ヘキサン）は第２成分の例である。
好ましい態様において、この媒体中に残される水の量は、Ｐ８塩の量に対する水の等モル量と約２０％より多くは異ならない。例えばいくつかの態様においてこの水の量は、Ｐ８塩の量に等モルである水の量の約１．２倍を超えなかった。他の態様においてこの水の量は、Ｐ８塩の量に等モルである水の量の約０．８倍より少なくなかった。これらの態様において、媒体中に残される水の量は、Ｐ８塩の量と等モルである水の量の約２０％以内である。より好ましい態様において、この媒体中に残される水の量は、Ｐ８塩の量に対する水の等モル量と約１０％より多く異ならず、さらにもっと好ましい態様において、この媒体中に残される水の量は、Ｐ８塩の量に対する水の等モル量と約５％より多く異ならず、最も好ましい態様において、この媒体中に残される水の量は、Ｐ８塩の量に対して大体等モルである。
本発明の状況において、結晶化はエナンチオマー的濃縮のみでなく、所望の位置異性体の濃縮も可能にする。本明細書に記載される結晶化により、所望のエナンチオマー過剰率及び／又は所望の位置異性体濃縮の程度を有する生成物が得られる。
本発明の状況において、この結晶化法により無機及び有機塩が得られることが見出された。無機塩の例はナトリウム及びカリウム塩である。有機塩の例はアミン塩、例えばメグルミン、トロメタミン、トリブチルアミン及びエチレンジアミン塩である。
本発明の状況において「化合物（Ｉ）」という用語は、溶媒非含有化合物、その水和物を含むその溶媒和物、溶液中にある化合物ならびにその結晶性、半結晶性（半結晶性は結晶性及び非晶質材料の混合物を指す）又は非晶質形態ならびにそれらの混合物のような、いずれの形態の化合物（Ｉ）をも指す。例えば「Ｐ８の塩」という用語は、非晶質であっても、又は水和物の形態のような溶媒和物の形態にあっても、そのような塩の形態のいずれをも含む。同じ例がＱ８、Ｒ８及びＳ８にあてはまる。さらに、本明細書に記載される結晶化は、スキームＱ、Ｒ及びＳにおいて言及される最終的生成物のような本発明に従って得られる最終的生成物にも適用される。
本発明に従う結晶化により達成されるエナンチオマー過剰率は、容易に９０％に達し且つ超えることができ、そしてまたエナンチオマー的に純粋にも（ａｎｄ ａｌｓｏ ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｉｃ ｐｕｒｉｔｙ）達することができる。本発明に従う結晶化により達成される位置異性体濃縮は、約８０％（少なくとも８０％の位置異性体過剰率）の一方の位置異性体を有する生成物を少なくとも９０％（少なくとも９０％の位置異性体過剰率）の同じ位置異性体を有する生成物に転換し、本発明の態様は、結晶化生成物が位置異性体の１つにおいて少なくとも９９％（少なくとも９９％の位置異性体過剰率）であるような位置異性体濃縮を達成した。
Ｐ８が（Ｓ）−３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオン酸により具体化される場合、結晶化による精製はエナンチオマー的に純粋な塩、例えば（Ｓ）−３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオン酸ナトリウムの単離に導き、本発明の態様はｅｅ（Ｓ）≧９９．９％に達した。
スキームＰに略図的に示される方法の態様は６−段階合成を含み（これらの段階はいくつかの態様においてアルキル化、酸ハライド生成、立体選択的付加、位置選択的縮合及び加水分解と言われる）、それらにおいてＰ１のようなキラルエステルとＰ２のような酸ハライドの間の立体選択的付加により、特定のステレオジェン中心における選ばれたキラリティーが初期の合成段階に形成される。かくしてキラルアセチレン性ケトンＰ３が生成する。そのような態様は、位置選択的縮合及び光学的に純粋な最終的生成物への再結晶エナンチオ濃縮も含む。本発明のいくつかの態様における立体選択的付加は、（Ｓ）−（−）−乳酸エチルのような安価なキラル試薬の使用により実行された。
本発明の態様と対照的に、他の方法、例えばカラムクロマトグラフィー分離を必要とする方法に頼る合成法は、少なくとも８段階を含む。やはり本発明の態様と対照的に、他の方法は高価なキラル助剤試薬に頼る。
いくつかの態様は：キラルアセチレン性付加生成物を生成するキラルエステルとアセチレン性酸ハライドの付加反応を含む式（Ｉ）の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、製薬学的に許容され得る塩、エステル及びアミドの製造法を含む。さらに特定的に、追加的な態様は以下の特徴のいずれか１つがあてはまる方法を含む：
−該キラルアセチレン性付加生成物は、少なくとも約８０％のエナンチオマー過剰率で製造される；
−該キラルアセチレン性付加生成物は、有機溶媒中でアセチレン性酸ハライド、有機塩基及び該キラルエステルを混合することにより製造される；
−該酸ハライドは酸クロリドである；
−該有機塩基は第３級アミンである；
−該有機塩基はトリアルキルアミンである；
−該有機塩基はジメチルエチルアミンである；
−該有機塩基は、その分子容が大体ジメチルアミンの分子容である第３級アミンである；
−該有機溶媒は極性の低い有機溶媒である；
−該有機溶媒は誘電定数を有する有機溶媒であり、該誘電定数は約６以下である；
−該有機溶媒は誘電定数を有する有機溶媒であり、該誘電定数は約３以下である；
−該有機溶媒は誘電定数を有する有機溶媒であり、該誘電定数はトルエンの誘電定数より高くない；
−該キラルアセチレン性付加生成物は、アセチレン性酸ハライド及び有機塩基を混合して有機混合物を形成し、該有機混合物を約−７０℃〜−８５℃の範囲内の温度に冷却し、そして該キラルエステルを加えることにより製造される；
−該キラルエステルはキラルヒドロキシエステルである；
−該キラルエステルはα−ヒドロキシカルボン酸エステルである；
−該キラルアセチレン性付加生成物は、キラル２−アリールペンチン酸誘導体である；
−該キラルアセチレン性付加生成物は、２−ｍ−トリル−ペンチ−４−イン酸１−エトキシカルボニル−エチルエステルである；
−該キラルエステルは乳酸エチルである；
−該アセチレン性酸ハライドは２−ｍ−トリル−ペンチ−４−イン酸クロリドである；
−Ａｒ結合炭素が飽和しており、立体配置
Figure 2006501194
を有する；
−場合により上記のＲｐで置換されていることができる該Ｒ１は群ＧＲ１から選ばれ、該群ＧＲ１は水素：
ａ）フェニル、５−、６−、７−、８−ベンゾ−１，４−ジオキサニル、４−、５−、６−、７−ベンゾ−１，３−ジオキソリル、４−、５−、６−、７−インドリニル、４−、５−、６−、７−イソインドリニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４，５，６もしくは７−イル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−４，５，６もしくは７−イル、
ｂ）４−、５−、６−もしくは７−ベンズオキサゾリル、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾチオフェニル、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾフラニル、４−、５−、６−もしくは７−インドリル、４−、５−、６−もしくは７−ベンズチアゾリル、４−、５−、６−もしくは７−ベンズイミダゾリル、４−、５−、６−もしくは７−インダゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５，６，７もしくは８−イル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４，５，６もしくは７−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４，５もしくは６−イル、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４，６もしくは７−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４，５もしくは７−イル、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５，６もしくは７−イル、
ｃ）５−、６−、７−もしくは８−イソキノリニル、５−、６−、７−もしくは８−キノリニル、５−、６−、７−もしくは８−キノキサリニル、５−、６−、７−もしくは８−キナゾリニル、
ｄ）ナフチル、
ｅ）フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、チオフェニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、３−インドキサジニル、２−ベンズオキサゾリル、２−もしくは３−ベンゾチオフェニル、２−もしくは３−ベンゾフラニル、２−もしくは３−インドリル、２−ベンズチアゾリル、２−ベンズイミダゾリル、３−インダゾリル、
ｆ）ピリジニル、ピリジニル−Ｎ−オキシド、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、１−、３−もしくは４−イソキノリニル、２−、３−もしくは４−キノリニル、２−もしくは３−キノキサリニル、２−もしくは４−キナゾリニル、１−オキシ−ピリジン−２，３もしくは４−イル、
ｇ）シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ピペリジン−２，３もしくは４−イル、２−ピロリン−２，３，４もしくは５−イル、３−ピロリン−２もしくは３−イル、２−ピラゾリン−３，４もしくは５−イル、モルホリン−２，３，５もしくは６−イル、チオモルホリン−２，３，５もしくは６−イル、ピペラジン−２，３，５もしくは６−イル、ピロリジン−２もしくは３−イル、ホモピペリジニル、アダマンタニル、
ｈ）メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ペント−２−イル、ヘキシル、ヘキシ−２−イル及び
ｉ）ａ）〜ｇ）の好ましい置換基のいずれか１つでモノ−置換されている−Ｃ１−２アルキル
より成り、
より特別な態様において、場合により上記のＲｐで置換されていることができるＲ１は群ＰＧＲ１から選ばれ、該群ＰＧＲ１はＨ、メチル、フェニル、ベンジル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、ピリジニル、ピリジニルメチル及ピリジニル−Ｎ−オキシドより成り、
そして特定的Ｒ１は群ＳＧＲ１から選ばれ、該群ＳＧＲ１はフェニル、２−メトキシ−フェニル、３−メトキシ−フェニル、４−メトキシ−フェニル、２，３−ジメトキシ−フェニル、３，４−ジメトキシ−フェニル、２−クロロ−フェニル、３−クロロ−フェニル、４−クロロ−フェニル、２，４−ジクロロ−フェニル、３，４−ジクロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２，５−ジクロロフェニル、２−メチル−フェニル、３−メチル−フェニル、４−メチル−フェニル、２，５−ジメチル−フェニル、２−トリフルオロメチル−フェニル、３−トリフルオロメチル−フェニル、４−トリフルオロメチル−フェニル、３−トリフルオロメトキシ−フェニル、４−トリフルオロメトキシ−フェニル、４−ｔ−ブチル−フェニル、ベンジル、シクロヘキシル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、４−トリフルオロメチル−２−ピリジル、２−ピリジル−Ｎ−オキシド、４−メタンスルホニル−フェニル、４−フェノキシ−フェニル、４−イソプロピル−フェニル、４−エトキシ−フェニル、４−ヒドロキシ−フェニル、４−ピリジニル−メチル、ベンゾ［１，３］ジオキシ−５−イル、２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル及びシクロヘキシルメチルより成る；
−該Ｒｐは群ＧＲｐから選ばれ、該群ＧＲｐは−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ｉ−プロピル、ｔ−ブチル、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、−Ｏシクロペンチル、−Ｏシクロヘキシル、フェニル、−Ｏフェニル、ベンジル、−Ｏベンジル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、−ＮＨ（ＣＯ）Ｈ、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＮＣＨ３（ＣＯ）Ｈ、−ＮＣＨ３ＣＯＣＨ３、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＮＣＨ３ＳＯ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＳＯＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨＣＨ３、−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＳＣＦ３、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、Ｉ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣＨ３、−ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、−ＮＨ（ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、−ＮＨ（アリル）、−ＮＨ（ＣＨ２（ＣＨ３）２）、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＮＣＨ３（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、−ＮＣＨ３（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＮＣＨ３（ＣＨ（ＣＨ３）２）、ピロリジン−２−オン−１−イル、アゼチジニル、ピペリジン−１−イル、２−もしくは３−ピロリン−１−イル、モルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ホモピペリジン−１−イルより成り、
より特別な態様において、Ｒｐは群ＰＧＲｐから選ばれ、該群ＰＧＲｐは水素、メチル、メトキシ、エトキシ、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ｔ−ブチル、メタンスルホニル、フェノキシ、イソプロピル及びヒドロキシより成る；
−場合により上記のＲｑで置換されていることができる該Ｒ２は群ＧＲ２から選ばれ、該群ＧＲ２は：
ｉ）フェニル、５−、６−、７−、８−ベンゾ−１，４−ジオキサニル、４−、５−、６−、７−ベンゾ−１，３−ジオキソリル、４−、５−、６−、７−インドリニル、４−、５−、６−、７−イソインドリニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４，５，６もしくは７−イル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−４，５，６もしくは７−イル、
ｉｉ）４−、５−、６−もしくは７−ベンズオキサゾリル、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾチオフェニル、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾフラニル、４−、５−、６−もしくは７−インドリル、４−、５−、６−もしくは７−ベンズチアゾリル、４−、５−、６−もしくは７−ベンズイミダゾリル、４−、５−、６−もしくは７−インダゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５，６，７もしくは８−イル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４，５，６もしくは７−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４，５もしくは６−イル、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４，６もしくは７−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４，５もしくは７−イル、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５，６もしくは７−イル、
ｉｉｉ）５−、６−、７−もしくは８−イソキノリニル、５−、６−、７−もしくは８−キノリニル、５−、６−、７−もしくは８−キノキサリニル、５−、６−、７−もしくは８−キナゾリニル、
ｉｖ）ナフチル、
ｖ）フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、チオフェニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、３−インドキサジニル、２−ベンズオキサゾリル、２−もしくは３−ベンゾチオフェニル、２−もしくは３−ベンゾフラニル、２−もしくは３−インドリル、２−ベンズチアゾリル、２−ベンズイミダゾリル、３−インダゾリル及び
ｖｉ）ピリジニル、ピリジニル−Ｎ−オキシド、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、１−、３−もしくは４−イソキノリニル、２−、３−もしくは４−キノリニル、２−もしくは３−キノキサリニル、２−もしくは４−キナゾリニル
より成り、
より特別な態様において、場合により上記のＲｑで置換されていることができるＲ２は群ＰＧＲ２から選ばれ、該群ＰＧＲ２はフェニル、ナフタレニル、ピリジニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、フラニル、ベンゾフラニル、インドリル、インドリニル、イソキノリニル及びキノリニルより成り、
そして特定的Ｒ２は群ＳＧＲ２から選ばれ、該群ＳＧＲ２は４−メチル−フェニル、２−クロロ−フェニル、３−クロロ−フェニル、４−クロロ−フェニル、３，４−ジクロロ−フェニル、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル、２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル、４−メトキシ−フェニル、フェニル、４−フェノキシ−フェニル、ナフタレン−２−イル、ピリジン−３−イル、２−クロロ−ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イルメチル、４−ベンジルオキシ−フェニル、４−ジメチルアミノ−フェニル、４−ブロモ−３−メチル−フェニル、３−メトキシ−４−メチル−フェニル、３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル、４−ブロモ−２−クロロ−フェニル、４−ブロモ−フェニル、３−ジメチルアミノ−フェニル、４−モルホリン−１−イル−フェニル、４−ピロリジン−１−イル−フェニル、４−（Ｎ−プロピルアミノ）−フェニル、４−（Ｎ−イソブチルアミノ）−フェニル、４−ジエチルアミノ−フェニル、４−（Ｎ−アリルアミノ）−フェニル、４−（Ｎ−イソプロピルアミノ）−フェニル、４−（Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノ）−フェニル、４−（Ｎ−メチル−Ｎ−イソプロピルアミノ）−フェニル、４−（Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ）−フェニル、４−アミノ−フェニル、４−（Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノ）−２−クロロ−フェニル、４−（Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ）−２−クロロ−フェニル、４−（ピロリジン−１−イル）−２−クロロ−フェニル、４−アゼチジニル−フェニル、４−（ピロリジン−２−オン−１−イル）−フェニル、４−ブロモ−３−メチル−フェニル、４−クロロ−３−メチル−フェニル、１−メチル−５−インドリニル、５−インドリニル、５−イソキノリニル、６−キノリニル、ベンゾ［１，３］ジオキシ−５−イル及び７−メトキシ−ベンゾフラン−２−イルより成る；
−該Ｒｑは群ＧＲｑから選ばれ、該群ＧＲｑは−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ｉ−プロピル、ｔ−ブチル、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、−Ｏシクロペンチル、−Ｏシクロヘキシル、フェニル、−Ｏフェニル、ベンジル、−Ｏベンジル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、−ＮＨ（ＣＯ）Ｈ、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＮＣＨ３（ＣＯ）Ｈ、−ＮＣＨ３ＣＯＣＨ３、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＮＣＨ３ＳＯ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＳＯＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨＣＨ３、−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＳＣＦ３、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、Ｉ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣＨ３、−ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、−ＮＨ（ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、−ＮＨ（アリル）、−ＮＨ（ＣＨ２（ＣＨ３）２）、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＮＣＨ３（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、−ＮＣＨ３（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＮＣＨ３（ＣＨ（ＣＨ３）２）、ピロリジン−２−オン−１−イル、アゼチジニル、ピペリジン−１−イル、２−もしくは３−ピロリン−１−イル、モルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ホモピペリジン−１−イルより成り、
そしてより特別な態様において、Ｒｑは群ＰＧＲｑから選ばれ、該群ＰＧＲｑはメチル、ブロモ、クロロ、メトキシ、シクロペンチルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ピロリジニル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ及びジメチルアミノより成る；
−０，１又は２個のＲｑ置換基がある；
−該Ｒ３は−Ｈ、−Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及び−ＣＨ３より成る群から選ばれ、最も好ましくは、Ｒ３はＨである；
−該ｎは０又は１である；
−該Ｒ４は−Ｈ、−Ｆ及び−ＣＨ３より成る群から選ばれ、最も好ましくは、Ｒ４はＨである；
−場合により上記のＲｒで置換されていることができる該Ａｒは群ＧＡｒから選ばれ、該群ＧＡｒは：
Ａ）フェニル、５−、６−、７−、８−ベンゾ−１，４−ジオキサニル、４−、５−、６−、７−ベンゾ−１，３−ジオキソリル、４−、５−、６−、７−インドリニル、４−、５−、６−、７−イソインドリニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４，５，６もしくは７−イル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−４，５，６もしくは７−イル、
Ｂ）４−、５−、６−もしくは７−ベンズオキサゾリル、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾチオフェニル、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾフラニル、４−、５−、６−もしくは７−インドリル、４−、５−、６−もしくは７−ベンズチアゾリル、４−、５−、６−もしくは７−ベンズイミダゾリル、４−、５−、６−もしくは７−インダゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５，６，７もしくは８−イル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４，５，６もしくは７−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４，５もしくは６−イル、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４，６もしくは７−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４，５もしくは７−イル、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５，６もしくは７−イル、
Ｃ）５−、６−、７−もしくは８−イソキノリニル、５−、６−、７−もしくは８−キノリニル、５−、６−、７−もしくは８−キノキサリニル、５−、６−、７−もしくは８−キナゾリニル、
Ｄ）ナフチル、
Ｅ）フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、チオフェニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、３−インドキサジニル、２−ベンズオキサゾリル、２−もしくは３−ベンゾチオフェニル、２−もしくは３−ベンゾフラニル、２−もしくは３−インドリル、２−ベンズチアゾリル、２−ベンズイミダゾリル、３−インダゾリル及び
Ｆ）ピリジニル、ピリジニル−Ｎ−オキシド、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、１−、３−もしくは４−イソキノリニル、２−、３−もしくは４−キノリニル、２−もしくは３−キノキサリニル、２−もしくは４−キナゾリニル
より成り、
より特別な態様において、場合により上記のＲｒで置換されていることができるＡｒは群ＰＧＡｒから選ばれ、該群ＰＧＡｒはフェニル、ナフタレニル、ベンゾフラン−３−イル、４，５，６もしくは７−ベンゾチオフェニル、４，５，６もしくは７−ベンゾ［１，３］ジオキソリル、８−キノリニル、２−インドリル、３−インドリル及びピリジニルより成り、
特定的Ａｒは群ＳＧＡｒから選ばれ、該群ＳＧＡｒはフェニル、２−メチル−フェニル、３−メチル−フェニル、４−メチル−フェニル、２，５−ジメチル−フェニル、２−トリフルオロメチル−フェニル、３−トリフルオロメチル−フェニル、２−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル、２−フルオロ−フェニル、２，３−ジフルオロ−フェニル、２−クロロ−フェニル、３−クロロ−フェニル、４−クロロ−フェニル、２，３−ジクロロ−フェニル、３，４−ジクロロフェニル、２，６−ジクロロフェニル、３−ヨード−フェニル、２−クロロ−４−フルオロ−フェニル、ベンゾフラン−３−イル、２−メトキシ−フェニル、３−メトキシ−フェニル、４−メトキシ−フェニル、２，３−ジメトキシ−フェニル、３−トリフルオロメトキシ−フェニル、４−トリフルオロメトキシ−フェニル、３−エトキシ−フェニル、３−トリフルオロメチルスルファニル−フェニル、ナフタレン−１−イル、ナフタレン−２−イル、ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル、３−ニトロ−フェニル、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル、ピリジン−３−イル及びピリジン−４−イル、３−インドリル、１−メチル−インドール−３−イル、４−ビフェニル、３，５−ジメチル−フェニル、３−イソプロポキシ−フェニル、３−ジメチルアミノ−フェニル、２−フルオロ−５−メチル−フェニル、２−メチル−３−トリフルオロメチル−フェニルより成る；
−０、１又は２個のＲｒ置換基がある；
−Ｒｒは群ＧＲｒから選ばれ、該群ＧＲｒは−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−プロピル、−ｔ−ブチル、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、−Ｏシクロペンチル、−Ｏシクロヘキシル、フェニル、−Ｏフェニル、ベンジル、−Ｏベンジル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、−ＮＨ（ＣＯ）Ｈ、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＮＣＨ３（ＣＯ）Ｈ、−ＮＣＨ３ＣＯＣＨ３、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＮＣＨ３ＳＯ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＳＯＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨＣＨ３、−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＳＣＦ３、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、Ｉ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣＨ３、−ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、−ＮＨ（ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、−ＮＨ（アリル）、−ＮＨ（ＣＨ２（ＣＨ３）２）、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＮＣＨ３（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、−ＮＣＨ３（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＮＣＨ３（ＣＨ（ＣＨ３）２）、ピロリン−２−オン−１−イル、アゼチジニル、ピペリジン−１−イル、２−もしくは３−ピロリン−１−イル、モルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ホモピペリジン−１−イルより成り、
そしてより特別な態様において、該Ｒｒは群ＰＧＲｒから選ばれ、該群ＰＧＲｒはメチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ジメチルアミノ、フルオロ、クロロ、ヨード、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、フェニル及びトリフルオロメチルスルファニルより成る；
−該Ｒ５は群ＧＲ５から選ばれ、該群ＧＲ５は：
Ｉ）−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣＨ３、−ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３、
ＩＩ）−ＣＯＮＨ（ＣＨ３）、−ＣＯＮＨ（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＯＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＯＮＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）、−ＣＯＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＯＮＨ（ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＯＮＨ（Ｃ（ＣＨ３）３）、−ＣＯＮＨ（シクロヘキシル）、−ＣＯＮＨ（２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）、−ＣＯＮ（ＣＨ３）２、−ＣＯＮＣＨ３（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＯＮＣＨ３（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＯＮＣＨ３（ＣＨ（ＣＨ３）２）、−ＣＯＮＣＨ３（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＯＮＣＨ３（ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＯＮＣＨ３（Ｃ（ＣＨ３）３）、−ＣＯＮ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＣＯ−ピペリジン−１−イル、−ＣＯ−モルホリン−４−イル、−ＣＯ−ピペラジン−１−イル、−ＣＯ−イミダゾリジン−１−イル、−ＣＯ−ピロリジン−１−イル、−ＣＯ−２−ピロリン−１−イル、−ＣＯ−３−ピロリン−１−イル、−ＣＯ−２−イミダゾリン−１−イル、−ＣＯ−ピペリジン−１−イル及び
ＩＩＩ）−テトラゾリル、１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−５−イルスルフィニル、１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−５−イルスルホニル、１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−５−イルスルファニル
より成り、
そしてより特別な態様において、Ｒ５は群ＰＧＲ５から選ばれ、該群ＰＧＲ５は−ＣＯＯＨ及びテトラゾール−５−イルより成る；
−式（Ｉ）の化合物は（Ｓ）−３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオン酸である；
−式（Ｉ）の化合物は（Ｓ）−３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオン酸ナトリウムである；
−さらに該キラルアセチレン性付加生成物を反応媒体中で酸ハライドと反応させてキラルアセチレン性ケトンを生成させることを含み、ここでこれらの追加の特徴の少なくとも１つがあてはまる：
ａ１）該キラルアセチレン性付加生成物と酸ハライドとの該反応が、パラジウム−含有触媒及び銅（Ｉ）触媒の存在下で行なわれる；
ａ２）該反応媒体に塩基を加える；
ａ３）該反応媒体にＮ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、１，４−ジメチルピペラジン、ジイソプロピルエチルアミン及びそれらの混合物より成る群から選ばれる塩基を加える；
ａ４）該反応媒体にＮ−メチルモルホリンを加える；
ａ５）該反応媒体にＮ−メチルモルホリン、パラジウム−含有触媒及びＣｕ（Ｉ）触媒を加える；
ａ６）該酸ハライドが３，４−ジクロロベンゾイルクロリドである；
ａ７）該キラルアセチレン性付加生成物が２−ｍ−トリル−ペンチ−４−イン酸１−エトキシカルボニル−エチルエステルである；
ａ８）該キラルアセチレン性ケトンが６−（３，４−ジクロロ−フェニル）−６−オキソ−２−ｍ−トリル−ヘキシ−４−イン酸１−エトキシカルボニル−エチルエステルである；
ａ９）該式（Ｉ）の化合物が（Ｓ）−３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオン酸である；
ａ１０）該式（Ｉ）の化合物が（Ｓ）−３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオン酸ナトリウムである。
いくつかの態様は、置換ヒドラジン及びアセチレン性ケトンを縮合させてピラゾール誘導体を生成させることを含む式（Ｉ）の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、製薬学的に許容され得る塩、エステル及びアミドの製造法を含み、該ピラゾール誘導体はピラゾール骨格中の窒素メンバーの１つが置換されているピラゾール骨格を有する。いくつかの態様において、該縮合は位置選択的縮合である。さらに特定的に、追加的な態様は以下の特徴のいずれか１つがあてはまる方法を含む：
−該ピラゾール誘導体は少なくとも約８０％の位置異性体過剰率で生成する；
−該アセチレン性ケトンはキラルアセチレン性ケトンであり、該ピラゾール誘導体はキラルピラゾール誘導体である；
−該ピラゾール誘導体は式Ｐ７’の化合物であり、
Figure 2006501194
ここでＰ７’中の置換基ＤＥＲは、Ｐ７’中の基Ｃ（＝Ｏ）ＤＥＲがエステル基となるようなものであり、もっと特別な態様において、Ａｒ−結合炭素メンバーは２つのエナンチオマー形態を有するステレオジェン中心であり、該２つのエナンチオマー形態の１つは該エナンチオマー形態の他に対して過剰に存在し、そしてさらにもっと特別な態様において、過剰に存在する該エナンチオマーは（Ｓ）エナンチオマーである；
−該縮合は位置選択的縮合であり、それは無機塩基及び該置換ヒドラジンを反応媒体中でアセチレン性ケトンと混合することを含み、さらにもっと特別な態様において、さらに酸性溶液で該反応媒体をクエンチングして該反応媒体のｐＨを酸性ｐＨとすることを含む；
−該縮合は位置選択的縮合であり、それは無機塩基及び該置換ヒドラジンを反応媒体中でキラルアセチレン性ケトンであるアセチレン性ケトンと混合することを含み、さらにもっと特別な態様において、さらに酸性溶液で該反応媒体をクエンチングして該反応媒体のｐＨを酸性ｐＨとすることを含む；
−該縮合は、非−プロトン性溶媒中で行なわれる位置選択的縮合である；
−該縮合は、ＴＨＦ、ＴＭＦ、エーテル、トルエン、ジクロロメタン及びそれらの混合物より成る群から選ばれる非−プロトン性溶媒中で行なわれる位置選択的縮合である；
−該縮合はＴＨＦ中で行なわれる位置選択的縮合である；
−該縮合は位置選択的縮合であり、それは無機塩基及び該置換ヒドラジンを、非−プロトン性溶媒を含む反応媒体中でアセチレン性ケトンと混合することを含み、もっと特別な態様において、さらに酸性溶液で該反応媒体をクエンチングして該反応媒体のｐＨを酸性ｐＨとすることを含み、さらにもっと特別な態様において、該ピラゾール誘導体はエステルであり、且つ該エステルを加水分解してピラゾール酸誘導体を生成させることをさらに含み、さらにもっと特別な態様において、該ピラゾール酸誘導体の塩を生成させることをさらに含み、さらにもっと特別な態様において、該ピラゾール酸誘導体の該塩を結晶化させることをさらに含む；
−該縮合は位置選択的縮合であり、それは無機塩基及び該置換ヒドラジンを、非−プロトン性溶媒を含む反応媒体中でキラルアセチレン性ケトンであるアセチレン性ケトンと混合することを含み、もっと特別な態様において、さらに酸性溶液で該反応媒体をクエンチングして該反応媒体のｐＨを酸性ｐＨとすることを含み、さらにもっと特別な態様において、該ピラゾール誘導体はキラルピラゾールエステル誘導体であり、且つ該エステルを加水分解してキラルピラゾール酸誘導体を生成させることをさらに含み、さらにもっと特別な態様において、該キラルピラゾール酸誘導体のキラル塩を生成させることをさらに含み、さらにもっと特別な態様において、該キラルピラゾール酸誘導体の該キラル塩を結晶化させることをさらに含む；
−該縮合はプロトン性溶媒中で行なわれる位置選択的縮合である；
−該縮合は、水、アルコール、アルコール混合物、カルボン酸及びそれらの混合物より成る群から選ばれるプロトン性溶媒中で行なわれる位置選択的縮合である；
−該縮合は、メタノール、エタノール及びそれらの混合物より成る群から選ばれるプロトン性溶媒中で行なわれる位置選択的縮合である；
−該縮合は位置選択的縮合であり、それは無機塩基及び該置換ヒドラジンを、プロトン性溶媒を含む反応媒体中でアセチレン性ケトンと混合することを含み、もっと特別な態様において、さらに酸性溶液で該反応媒体をクエンチングして該反応媒体のｐＨを酸性ｐＨとすることを含み、さらにもっと特別な態様において、該ピラゾール誘導体はエステルであり、且つ該エステルを加水分解してピラゾール酸誘導体を生成させることをさらに含み、さらにもっと特別な態様において、該ピラゾール酸誘導体の塩を生成させることをさらに含み、さらにもっと特別な態様において、該ピラゾール酸誘導体の該塩を結晶化させることをさらに含む；
−該縮合は位置選択的縮合であり、それは無機塩基及び該置換ヒドラジンを、プロトン性溶媒を含む反応媒体中でキラルアセチレン性ケトンであるアセチレン性ケトンと混合することを含み、もっと特別な態様において、さらに酸性溶液で該反応媒体をクエンチングして該反応媒体のｐＨを酸性ｐＨとすることを含み、さらにもっと特別な態様において、該ピラゾール誘導体はキラルピラゾールエステル誘導体であり、且つ該エステルを加水分解してキラルピラゾール酸誘導体を生成させることをさらに含み、さらにもっと特別な態様において、該キラルピラゾール酸誘導体のキラル塩を生成させることをさらに含み、さらにもっと特別な態様において、該キラルピラゾール酸誘導体の該キラル塩を結晶化させることをさらに含む；
−該アセチレン性ケトンは６−（３，４−ジクロロ−フェニル）−６−オキソ２−ｍ−トリル−ヘキシ−４−イン酸１−エトキシカルボニル−エチルエステルである；
−該置換ヒドラジンは非−遊離塩基ヒドラジンであり、より特別な態様において、該非−遊離塩基ヒドラジンは４−メトキシフェニルヒドラジン・ＨＣｌである；
−該置換ヒドラジンは遊離塩基ヒドラジンであり、より特別な態様において、該遊離塩基ヒドラジンは４−メトキシフェニルヒドラジンである；
−該ピラゾール誘導体は第１のピラゾール誘導体と第２のピラゾール誘導体の混合物であり、ここで該第１のピラゾール誘導体は１−（Ｒ１）−１Ｈ−ピラゾールにより規定されるピラゾール骨格中の窒素−メンバー置換パターンを有し、該第２のピラゾール誘導体は２−（Ｒ１）−２Ｈ−ピラゾールにより規定されるピラゾール骨格中の窒素−メンバー置換パターンを有し、且つ該第１のピラゾール誘導体は該第２のピラゾール誘導体の量より多い量で得られる；
−該ピラゾール誘導体は第１のピラゾール誘導体と第２のピラゾール誘導体の混合物であり、ここで該第１のピラゾール誘導体は１−（Ｒ１）−１Ｈ−ピラゾールにより規定されるピラゾール骨格中の窒素−メンバー置換パターンを有し、該第２のピラゾール誘導体は２−（Ｒ１）−２Ｈ−ピラゾールにより規定されるピラゾール骨格中の窒素−メンバー置換パターンを有し、且つ該第２のピラゾール誘導体は該第１のピラゾール誘導体の量より多い量で得られる；
−該ピラゾール誘導体は第１のピラゾール誘導体と第２のピラゾール誘導体の混合物であり、ここで該第１のピラゾール誘導体は３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオン酸１−エトキシカルボニル−エチルエステルであり、該第２のピラゾール誘導体は３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−（４−メトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオン酸１−エトキシカルボニル−エチルエステルであり、且つ該第１のピラゾール誘導体は該第２のピラゾール誘導体の量より多い量で得られる；
−該ピラゾール誘導体は第１のピラゾール誘導体と第２のピラゾール誘導体の混合物であり、ここで該第１のピラゾール誘導体は３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオン酸１−エトキシカルボニル−エチルエステルであり、該第２のピラゾール誘導体は３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−（４−メトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオン酸１−エトキシカルボニル−エチルエステルであり、且つ該第２のピラゾール誘導体は該第１のピラゾール誘導体の量より多い量で得られる；
−該ピラゾール誘導体は３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオン酸１−エトキシカルボニル−エチルエステルであり、より特別な態様において、該エステルを加水分解してキラルピラゾール酸誘導体（Ｓ）−３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオン酸を生成させることをさらに含み、より特別な態様において、キラル塩（Ｓ）−ＣＡＴ３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオネートを生成させることをさらに含み、ここでＣＡＴはアルカリ金属及びアミンの１つであり、さらにもっと特別な態様において、該キラル塩を結晶化してキラル生成物を得ることをさらに含み；さらにもっと特別な態様において、少なくとも約８０％のＳ−エナンチオマー過剰率ｅｅ（Ｓ）を有する該キラルピラゾール酸誘導体を生成させ、そしてさらにもっと特別な態様において、少なくとも約９９％のＳ−エナンチオマー過剰率ｅｅ（Ｓ）を有する該キラル生成物を得る；
−Ａｒ結合炭素は飽和しており、且つ立体配置
Figure 2006501194
を有する；
−Ａｒ結合炭素は不飽和であり、且つ立体配置
Figure 2006501194
を有する；
−場合により上記のＲｒで置換されていることができるＡｒは上記の群ＧＡｒから選ばれ、より特別な態様において、場合により上記のＲｒで置換されていることができるＡｒは上記の群ＰＧＡｒから選ばれ、特定的Ａｒは上記の群ＳＧＡｒから選ばれる；
−０、１又は２個のＲｒ置換基がある；
−Ｒｒは上記の群ＧＲｒから選ばれ、より特別な態様において、Ｒｒは上記の群ＰＧＲｒから選ばれる；
−Ｒ５は上記の群ＧＲ５から選ばれ、より特別な態様において、Ｒ５は上記の群ＰＧＲ５から選ばれる；
−Ｒ４は−Ｈ、−Ｆ及び−ＣＨ３より成る群から選ばれ、より特別な態様おにおいてＲ４はＨである；
−ｎは０又は１である；
−場合により上記のＲｐで置換されていることができるＲ１は上記の群ＧＲ１から選ばれ、より特別な態様において、場合により上記のＲｐで置換されていることができるＲ１は上記の群ＰＧＲ１から選ばれ、さらにもっと特別な態様において、Ｒ１は上記の群ＳＧＲ１から選ばれる；
−Ｒｐは上記の群ＧＲｐから選ばれ、より特別な態様において、Ｒｐは上記の群ＰＧＲｐから選ばれる；
−場合により上記のＲｑで置換されていることができるＲ２は上記の群ＧＲ２から選ばれ、より特別な態様において、場合により上記のＲｑで置換されていることができるＲ２は上記の群ＰＧＲ２から選ばれ、さらにもっと特別な態様において、Ｒ２は上記の群ＳＧＲ２から選ばれる；
−Ｒｑは上記の群ＧＲｑから選ばれ、より特別な態様において、Ｒｑは上記の群ＰＧＲｑから選ばれる；
−０，１又は２個のＲｑ置換基がある；
−Ｒ３は−Ｈ、−Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及び−ＣＨ３より成る群から選ばれ、より特別な態様において、Ｒ３はＨである；
−式（Ｉ）の化合物は（Ｓ）−３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオン酸である；
−式（Ｉ）の化合物は（Ｓ）−３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオン酸ナトリウムである；
いくつかの態様は、式（Ｉ−Ａ）
Figure 2006501194
のピラゾール酸誘導体の塩を媒体から結晶化させて結晶化生成物を形成することを含む式（Ｉ）の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、製薬学的に許容され得る塩、エステル及びアミドの製造法を含み、ここで該媒体は該結晶化の前にある量の該ピラゾール酸誘導体の該塩を含み、該媒体はある水の量を含有し、且つ該水の量は該塩の該量と等モルである水の量の約２０％以内である。さらに特定的に、追加的な態様は以下の特徴のいずれか１つがあてはまる方法を含む：
−該ピラゾール酸誘導体（Ｉ−Ａ）は式（Ｐ８’）の化合物である；
Figure 2006501194
−該塩は該結晶化の前に少なくとも８０％のエナンチオマー過剰率を有し、且つ該結晶化生成物は少なくとも９０％のエナンチオマー過剰率を有し、そしてさらにもっと特別な態様において、該結晶化生成物はエナンチオマー的に純粋である；
−該塩は該結晶化の前に少なくとも８０％の位置異性体過剰率を有し、且つ該結晶化生成物は少なくとも９０％の位置異性体過剰率を有し、そしてさらにもっと特別な態様において、該結晶化生成物は少なくとも９０％の位置異性体過剰率を有する；
−該塩は該結晶化の前に少なくとも８０％のエナンチオマー過剰率及び少なくとも８０％の位置異性体過剰率有し、且つ該結晶化生成物は少なくとも９０％のエナンチオマー過剰率及び少なくとも９０％の位置異性体過剰率を有し、そしてさらにもっと特別な態様において、該結晶化生成物はエナンチオマー的に純粋であり、且つ少なくとも９９％の位置異性体過剰率を有する；
−Ａｒ結合炭素は飽和しており、且つ立体配置
Figure 2006501194
を有する；
−Ａｒ結合炭素は不飽和であり、且つ立体配置
Figure 2006501194
を有する；
−場合により上記のＲｒで置換されていることができるＡｒは上記の群ＧＡｒから選ばれ、より特別な態様において、場合により上記のＲｒで置換されていることができるＡｒは上記の群ＰＧＡｒから選ばれ、特定的Ａｒは上記の群ＳＧＡｒから選ばれる；
−０、１又は２個のＲｒ置換基がある；
−Ｒｒは上記の群ＧＲｒから選ばれ、より特別な態様において、Ｒｒは上記の群ＰＧＲｒから選ばれる；
−Ｒ４は−Ｈ、−Ｆ及び−ＣＨ３より成る群から選ばれ、より特別な態様おにおいてＲ４はＨである；
−ｎは０又は１である；
−場合により上記のＲｐで置換されていることができるＲ１は上記の群ＧＲ１から選ばれ、より特別な態様において、場合により上記のＲｐで置換されていることができるＲ１は上記の群ＰＧＲ１から選ばれ、さらにもっと特別な態様において、Ｒ１は上記の群ＳＧＲ１から選ばれる；
−Ｒｐは上記の群ＧＲｐから選ばれ、より特別な態様において、Ｒｐは上記の群ＰＧＲｐから選ばれる；
−場合により上記のＲｑで置換されていることができるＲ２は上記の群ＧＲ２から選ばれ、より特別な態様において、場合により上記のＲｑで置換されていることができるＲ２は上記の群ＰＧＲ２から選ばれ、さらにもっと特別な態様において、Ｒ２は上記の群ＳＧＲ２から選ばれる；
−Ｒｑは上記の群ＧＲｑから選ばれ、より特別な態様において、Ｒｑは上記の群ＰＧＲｑから選ばれる；
−０，１又は２個のＲｑ置換基がある；
−Ｒ３は−Ｈ、−Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及び−ＣＨ３より成る群から選ばれ、より特別な態様において、Ｒ３はＨである；
−式（Ｉ）の化合物は（Ｓ）−３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオン酸である；
−式（Ｉ）の化合物は（Ｓ）−３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオン酸ナトリウムである；
−該ピラゾール酸誘導体及び該塩はキラルである；
−該ピラゾール酸誘導体は、該ピラゾール酸誘導体のピラゾール骨格中の窒素メンバーの置換に関する位置異性体の混合物を含み、より特別な態様において、該位置異性体の混合物はキラルである２つの位置異性体を含む；
−該ピラゾール酸誘導体は（Ｓ）−３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオン酸を含む；
−該水の量は、該塩と等モルである水の量の約１０％以内である；
−該水の量は、該塩と等モルである水の量の約５％以内である；
−該水の量は、該塩と大体等モルである；
−該媒体は、該塩が可溶性である溶媒成分及び該塩が該溶媒成分中より可溶性でない別の成分を含む；
−該媒体は、該塩が可溶性であるＴＨＦ、ＭｅＯＨ、ＣＨ２Ｃｌ２及びそれらの混合物より成る群から選ばれる溶媒を含む溶媒成分及び該塩が該溶媒成分中より可溶性でないＣＨ３ＣＮ、トルエン、ヘキサン及びそれらの混合物より成る群から選ばれる別の成分を含む；
−該媒体は、該塩が可溶性であるＴＨＦを含む溶媒成分及び該塩が該溶媒成分中より可溶性でないＣＨ３ＣＮを含む別の成分を含む；
−該塩はキラルであり、該結晶化はキラル分離生成物に導き、該分離生成物のエナンチオマー過剰率は少なくとも９０％である；
−該塩はキラルであり、該結晶化はキラル分離生成物に導き、該キラル分離生成物はエナンチオマー的に純粋である；
−該水の量は該塩と等モルである水の量の５％以内であり、該媒体は該塩が可溶性であるＴＨＦを含む溶媒成分及びＣＨ３ＣＮを含む別の成分を含む；
−該塩はアルカリ金属塩であり、より特別な態様において、該塩はナトリウム塩及びカリウム塩の１つである；
−該塩はアミン塩であり、より特別な態様において、該塩はメグルミン塩、トロメタミン塩、トリブチルアミン塩、Ｓ−アルファ−メチルベンジルアミン及びエチレンジアミン塩の１つである；
−該水の量は該塩と等モルである水の量の５％以内であり、該媒体は該塩が可溶性である溶媒成分を含み、該溶媒成分はＴＨＦを含み、該別の成分はＣＨ３ＣＮを含み、該塩は（Ｓ）−３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオン酸ナトリウムである。
いくつかの態様は、式（Ｉ−Ａ）
Figure 2006501194
のピラゾール酸誘導体の塩を媒体から結晶化させることを含む方法により得られる生成物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、製薬学的に許容され得る塩、エステル及びアミドを含み、ここで該媒体はある量の該ピラゾール酸誘導体の該塩を含有し、該媒体はある水の量を含有し、且つ該水の量は該塩の該量と等モルである水の量の約２０％以内である。さらに特定的に、追加的な態様は、式（Ｉ−Ａ）のピラゾール酸誘導体の塩の結晶化に関して本明細書で言及される特徴のいずれか１つがあてはまる結晶化法により得られる生成物を含む。
Figure 2006501194
スキームＱに関連し、以下の注釈及び付記を開示する。アセチレン性ケトンＱ２はスキームＱに記載される通り、適切に置換された酸ハライドＰ４をＱ１とカップリングさせることにより得られる。本発明のいくつかの態様において、このカップリングはスキームＰに記載されるＳｏｎｏｇａｓｈｉｒａ反応により行なわれる。
「Ｅｓｔ」はＣ（Ｏ）（Ｒｏｘ）のようなエステル基であり、ここでＲｏｘは好ましくはＣ１−４アルコキシであり、ここで「Ｃ１−４」は本明細書でエトキシのような該アルコキシに関する直鎖又は分枝鎖を示す。化合物Ｑ１は入手可能であるか、又はスキームＰに記載されるアルキル化によりそれを製造することができる。
適切に置換されたヒドラジンＰ６を用いる縮合はスキームＰに示される通りに行なわれ、ラセミ生成物Ｑ３が得られる。スキームＰの状況で示した通り、本発明の化合物の周りの化学的環境においてＱ３に示されるピラゾール骨格中の窒素置換パターンを有する化合物を、この反応により高い位置選択性で製造することができ、それは本発明の態様において少なくとも約８０％又は１：４のモル比に達し、過剰の異性体はスキームＱに示される通りに置換されたピラゾール骨格を有する異性体であった。キラル生成物Ｑ８は、好ましくは酵素分割Ｑ４によりＱ３から得られる。
化合物Ｑ３の酵素分割は、本発明の状況において開発された。本発明の状況において、１つのエナンチオマー（例えばエナンチオマー（Ｓ））の加水分解に適しているが、他のエナンチオマー（例えばエナンチオマー（Ｒ））をエステル化されたまま残す酵素を用い、化合物Ｑ３を酵素的に分割して少なくとも９０％のエナンチオマー過剰率を達成できることが見出された。この酵素分割の態様はリパーゼを含む酵素を利用した。リパーゼの例にはＭｕｃｏｒ ｍｉｅｈｅｉ，ｌｙｏ；Ｒｈｉｚｏｍｕｃｏｒ ｍｉｅｈｅｉ；及びＣａｎｄｉｄａ ｃｙｃｌｉｎｄｒａｃｅａが含まれ、それらの中でＭｕｃｏｒ ｍｉｅｈｅｉ，ｌｙｏが好ましいリパーゼである。本発明の態様において用いられる市販のリパーゼ製品は、Ａｌｔｕｓ触媒＃８として知られている。酵素は、イソプロピルアルコール／トルエンのような適した溶媒中の化合物Ｑ３の溶液と混合された緩衝媒体中で用いられた。酵素分割クエンチング及び分割生成物の分離は、生成物Ｑ８に導く。
エナンチオマーの混合物中の１つのエナンチオマーが濃縮されるべき場合、例えばＳ−エナンチオマーがＱ８の所望の立体特異的形態である場合、他のエナンチオマーが豊富な画分、例えばＲ−エナンチオマーが豊富な画分を好ましくはラセミ化し、生成物Ｑ３としてプロセス中に導入し、それを酵素分割Ｑ４に供する。ラセミ化は、例えばラセミ化させるべきエステル（本発明のいくつかの態様においてはＲ−エナンチオマーが豊富なエステル）の溶液に、ＫＨＭＤＳ（カリウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムヘキサメチルジシラジドとしても既知）のような塩基を加えることにより行なわれる。
好ましい塩基は、そのｐＫａが約２３より大きい、より好ましくは約２５より大きい塩基を含む。当該技術分野における通常の熟練者は、本開示を見て、そのｐＫａが本明細書に示されている指示に従って選ばれる塩基の使用は、ステレオジェン中心からプロトンを除去させることならびに同中心における続く再プロトン化がエステルのラセミ化を生ずることを認識するであろう。
ラセミ化クエンチング及び生成物分離はラセミ体に導き、再循環プロセスを介してそれを酵素分割に導入することができる。この再循環プロセスは、ラセミ化及び酵素分割の少なくとも１サイクルを含む。この再循環段階（スキームＱに示されていない）の実行は、所望のエナンチオマーの回収の量の増加に導く。
Ｐ８に関してスキームＰに示した通り、結晶化により生成物Ｑ８をさらに精製することができる。本発明の態様は、ｅｅ（Ｓ）≧９９．９％を有するＱ８の塩の形態の製造に導く。本発明のいくつかの態様において、Ｑ１は２−ｍ−トリル−ペンチ−４−イン酸エチルエステルであり、Ｑ２は６−（３，４−ジクロロ−フェニル）−６−オキソ−２−ｍ−トリル−ペンチ−４−イン酸エチルエステルであり、Ｑ３は３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオン酸エチルエステルであり、そしてＱ８は（Ｓ）−３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオン酸あるいはそれらの塩、例えば（Ｓ）−３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオン酸ナトリウムであった。
スキームＱに略図的に示される方法の態様は、位置選択的縮合によるアセチレン性ケトンＱ２からのピラゾール骨格の３−段階収斂性合成（３−ｓｔｅｐ ｃｏｎｖｅｒｇｅｎｔ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）を含む。酵素分割Ｑ４の追加の段階は、ピラゾール骨格が中に導入されたラセミエステルの酵素−触媒加水分解を介する速度論的分割を含む。本発明の態様における酵素分割Ｑ４の後の光学的純度は、少なくとも９２％（ｅｅ＞９２％）であった。本発明に従うそのような４−段階合成の態様は、少なくとも８つの合成段階に頼る他の合成法と対照的である。
いくつかの態様は、式（Ｑ３’）
Figure 2006501194
のエステル化ピラゾール誘導体を、リパーゼを用いて酵素的に分割することを含む式（Ｉ）の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、製薬学的に許容され得る塩、エステル及びアミドの製造法を含み；ここでＡｒ結合炭素はステレオジェン中心を形成し、ＥｓｔはＥｓｔがカルボン酸エステル基であるようにＲ５の定義から選ばれる置換基である。さらに特定的に、追加的な態様は以下の特徴のいずれか１つがあてはまる方法を含む：
−化合物（Ｑ３’）のエナンチオマーの１つにおけるＡｒ結合炭素は、立体配置
Figure 2006501194
を有する；
−場合により上記のＲｒで置換されていることができるＡｒは上記の群ＧＡｒから選ばれ、より特別な態様において、場合により上記のＲｒで置換されていることができるＡｒは上記の群ＰＧＡｒから選ばれ、特定的Ａｒは上記の群ＳＧＡｒから選ばれる；
−０、１又は２個のＲｒ置換基がある；
−Ｒｒは上記の群ＧＲｒから選ばれ、より特別な態様において、Ｒｒは上記の群ＰＧＲｒから選ばれる；
−Ｒ４は−Ｈ、−Ｆ及び−ＣＨ３より成る群から選ばれ、より特別な態様おにおいてＲ４はＨである；
−ｎは０又は１である；
−場合により上記のＲｐで置換されていることができるＲ１は上記の群ＧＲ１から選ばれ、より特別な態様において、場合により上記のＲｐで置換されていることができるＲ１は上記の群ＰＧＲ１から選ばれ、さらにもっと特別な態様において、Ｒ１は上記の群ＳＧＲ１から選ばれる；
−Ｒｐは上記の群ＧＲｐから選ばれ、より特別な態様において、Ｒｐは上記の群ＰＧＲｐから選ばれる；
−場合により上記のＲｑで置換されていることができるＲ２は上記の群ＧＲ２から選ばれ、より特別な態様において、場合により上記のＲｑで置換されていることができるＲ２は上記の群ＰＧＲ２から選ばれ、さらにもっと特別な態様において、Ｒ２は上記の群ＳＧＲ２から選ばれる；
−Ｒｑは上記の群ＧＲｑから選ばれ、より特別な態様において、Ｒｑは上記の群ＰＧＲｑから選ばれる；
−０，１又は２個のＲｑ置換基がある；
−Ｒ３は−Ｈ、−Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及び−ＣＨ３より成る群から選ばれ、より特別な態様において、Ｒ３はＨである；
−式（Ｉ）の化合物は（Ｓ）−３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオン酸である；
−式（Ｉ）の化合物は（Ｓ）−３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオン酸ナトリウムである；
−該化合物（Ｑ３’）は、該化合物（Ｑ３’）のピラゾール骨格中の窒素メンバーの置換に関する位置異性体の混合物を含む；
−該酵素分割はキラル分割生成物に導き、且つ該分割生成物のエナンチオマー過剰率は少なくとも９０％である；
−該酵素分割は、該式（Ｑ３’）の化合物のエナンチオマーＳを優先的に加水分解するリパーゼを含む酵素を用いて行なわれる；
−該酵素分割は、Ｍｕｃｏｒ ｍｉｅｈｅｉ，ｌｙｏ；Ｒｈｉｚｏｍｕｃｏｒ ｍｉｅｈｅｉ；Ｃａｎｄｉｄａ ｃｙｃｌｉｎｄｒａｃｅａ；及びそれらの混合物より成る群から選ばれるリパーゼを含む酵素を用いて行なわれる；
−該酵素分割は、リパーゼＭｕｃｏｒ ｍｉｅｈｅｉ，ｌｙｏを用いて行なわれる；
−該酵素分割は、Ａｌｔｕｓ触媒＃８を用いて行なわれる；
−さらに酵素分割クエンチング及び少なくとも２つの画分を形成する分割生成物の分離を含み、第１の画分は第２のエナンチオマーに関して第１のエナンチオマーが過剰な該分割生成物を含み、第２の画分は該第１のエナンチオマーに関して該第２のエナンチオマーが過剰な生成物を含み、そしてより特別な態様において、該第１のエナンチオマーはＳエナンチオマーであり、該第２のエナンチオマーはＲエナンチオマーである；
−さらに酵素分割クエンチング及び少なくとも２つの画分を形成する分割生成物の分離を含み、第１の画分は第２のエナンチオマーに関して第１のエナンチオマーが過剰な該分割生成物を含み、第２の画分は該第１のエナンチオマーに関して該第２のエナンチオマーが過剰な生成物を含み、且つ該第２の画分をラセミ化させて再循環画分を形成することを含み、より特別な態様において、さらに該再循環画分を酵素的に分割することを含み、ここで該ラセミ化及び該酵素分割は再循環を規定し、より特別な態様において、該再循環は少なくとも１回行なわれ、より特別な態様において、該ラセミ化は該第２の画分を塩基と混合することにより行なわれ、さらにもっと特別な態様において、該塩基は２３より大きいｐＫａを有する塩基でりあり、さらにもっと特別な態様において、該塩基はカリウムビス（トリメチルシリル）アミドを含む；
−さらに酵素分割クエンチング及び少なくとも２つの画分を形成する分割生成物の分離を含み、第１の画分は第２のエナンチオマーに関して第１のエナンチオマーが過剰な該分割生成物を含み、該第１のエナンチオマーはピラゾール酸誘導体の形態にあり、該第２のエナンチオマーはピラゾールエステル誘導体の形態にあり、より特別な態様において、さらに該ピラゾール酸誘導体エナンチオマーの塩を形成することを含み、さらにもっと特別な態様において、該塩を結晶化させることをさらに含む；
−さらに酵素分割クエンチング及び少なくとも２つの画分を形成する分割生成物の分離を含み、第１の画分は第２のエナンチオマーに関して第１のエナンチオマーが過剰な該分割生成物を含み、該第１のエナンチオマーは（Ｓ）−３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオン酸である；
−さらに酵素分割クエンチング及び少なくとも２つの画分を形成する分割生成物の分離を含み、第１の画分は第２のエナンチオマーに関して第１のエナンチオマーが過剰な該分割生成物を含み、該第１のエナンチオマーは（Ｓ）−３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオン酸であり、より特別な態様において、塩（Ｓ）−３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオン酸ナトリウムを形成することをさらに含み、さらにもっと特別な態様において、該塩を結晶化させることをさらに含む。
Figure 2006501194
スキームＲに関連し、以下の注釈及び付記を開示する。本発明のいくつかの態様において、置換ヒドラジンを用いる縮合の生成物の立体選択的エノレートアルキル化により、特定の立体異性体が得られた。いくつかの態様において、置換ヒドラジンとβ−ジケトン、例えばそのエノール形態におけるβ−ジケトンを示すＲ４の間で位置選択的縮合が行なわれた。１つより多い互変異性体において存在し得る化合物の１つの互変異性体への言及は、本明細書において、明白には言及されていない他の互変異性体への言及を含む。例えばエノール形態における構造Ｒ４（スキームＲで示される）への言及は、そのケト形態における同じ構造も指す。
アミドＲ２は酸ハライドＰ４及びアミンＲ１から得られる。置換基Ｒ’及びＲ”は独立して、好ましくはＣ１−４アルキルとして選ばれ、最も好ましくは、Ｒ’はＣＨ３であり、且つＲ”はＣＨ３である。
アミドＲ２はアセチレン性エーテルＲ３と反応してアセチレン性ケトンＲ４．１を生成し、それはアミンＲ’と反応してβ−エナミノケトンＲ４．２を生成し、それは酸性条件下においてβ−ジケトンＲ４にその場で加水分解し、それはスキームＲにおいてそのエノール形態で示されている。位置選択的縮合はＲ５．１を与え、それをスキームＲ中のＤｅｐｒにおけるように脱保護し、ピラゾールアルコールＲ５を形成することができる。
アミドＲ２は、好ましくは制御された温度クエンチング（ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ ｑｕｅｎｃｈ）を介して製造され、それはＲ２の他にアミンＲ’を生ずる。アセチレン性ケトンＲ４．１は、好ましくはＲ２をプロパルギル化し、続いて酸性物質を用いて約０℃において反応混合物をクエンチングすることにより得られる。酸性物質は、それが好ましくは媒体のｐＨを弱い酸性値に、例えば約５の水層のｐＨに調節することができる化学的に適合性の酸を含むように選ばれる。
本発明の他の態様において、塩化アンモニウムの飽和水溶液を用いてクエンチングが行なわれる。これらの態様において、Ｒ２はアミン、例えばβ−アミノケトンＲ４．３：
Figure 2006501194
に転換される。このアミン及びまたβ−エナミノケトンＲ４．２も、本明細書に記載される適切に置換されたヒドラジンＰ６との縮合反応に関与し、位置選択性が高いプロセスでＲ５．１を生成する。
Ｒ３中の置換基Ｐ’は、好ましくはヘテロ原子の隣のＣにより結合する複素環式環であり、より好ましくは、複素環式環は１個のみのヘテロ原子を有し、最も好ましくは、このヘテロ原子はＯであり、Ｐ’はテトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）である。続いて脱保護段階で除去され得る他のいずれの適した保護基もＰ’として用いることができる。エーテルＯＰ’を形成する基Ｐ’は好ましい基である。
β−エナミノケトンＲ４．２は、アセチレン性ケトンＲ４．１へのアミンＲ２’の付加においてその場で生成する。Ｒ４．２中のエナミノ基は水性酸性条件下でその場加水分解を経、スキームＲにおいてそのエノール形態で示されるβ−ジケトンＲ４を生成する。反応層（有機層）の分析は、Ｒ４がＲ４．１より支配的であることを明らかにする。本発明の態様において、混合物中のＲ４．１の量対Ｒ４の量のモル比はそれぞれ約５：９５であった。この混合物中の種は、さらなる処理のために単離を必要としない。遊離の塩基の形態以外の適切に置換されたヒドラジンＰ６及び無機塩基をこの混合物に加え、ピラゾール誘導体Ｒ５．１を生成させる。非−遊離塩基形態におけるＰ６の例は、適切に置換されたヒドラジン塩酸塩である。この縮合に関して本明細書に示される通り、炭酸塩は好ましい無機塩基である。本発明の状況において、このピラゾール誘導体生成は、いくつかの態様において少なくとも９０％、いくつかの態様においては少なくとも９５％の高い位置選択性を達成し、Ｒ５．１（窒素置換パターン１−（Ｒ１）−１Ｈ−ピラゾールを有する１つの位置異性体）が、スキームＲにおいて非置換で示されているピラゾール骨格の窒素メンバーにおける置換基としてＲ１を有するピラゾール誘導体（窒素置換パターン２−（Ｒ１）−２Ｈ−ピラゾールを有する他の位置異性体）に関して優先的に生成することが見出された。Ｒ５．１の量対他の位置異性体（スキームＲに示されていない）の量の比を指す本発明の態様におけるモル比は約９８：２であった。ヒドラジンＰ６を用いる縮合反応は、Ｒ４と及びまたＲ４．２と、そしてさらにＲ４．３が存在する場合にはこの物質と行なわれると思われる。
適切に置換されたヒドラジンＰ６は、本発明のいくつかの態様において、遊離の塩基の形態で用いられる。適切に置換されたヒドラジンＰ６が遊離の塩基の形態にある場合、２−（Ｒ１）−２Ｈ−ピラゾール置換に相当するピラゾール骨格における窒素置換パターンを有する異性体（スキームＲには示されていない）が優先的に生成する。遊離の塩基の形態でヒドラジンを用いるそのような態様において、好ましくは無機塩基は用いられない。
ピラゾール誘導体Ｒ５．１は脱保護を経てピラゾールアルコールＲ５を生成する。Ｐ’がＴＨＰの場合、この脱保護は好ましくはメタノールのようなアルコール性媒体中で、トシル酸（ｔｏｓｉｃ ａｃｉｄ）を用いることにより行なわれる。
ピラゾールアルコールＲ５を単離することができるか、あるいはそれを溶液中に保持してＲ６に転換することができ、ここで置換基Ｘ’は、スキームＧで記載されているようにＧ１を用いて立体選択的にアルキル化し、Ｒ７を生成させるのに適した置換基である。Ｘ’は好ましくはハロ、より好ましくはＢｒ又はＩ、そして最も好ましくはＩであり、その場合Ｒ５はＲ６にハロゲン化される。
ピラゾールアルコールＲ５を単離する態様において、そのような単離は、好ましくは（ｐｒｅｆｅｒｅｎｔｉａｌｌｙ）極性の低い媒体、例えばヘプタンからの沈殿により行なわれる。適した試薬を用い、ヒドロキシル基をハロゲン化段階における離脱基に転換することにより、例えばアルコールをメシル化し、続いてヨーダイド又はブロミドと反応させることにより、Ｒ５のハロゲン化を行なうことができる。
ハロゲン化されたピラゾール誘導体Ｒ６を、スキームＲに示される通り単離することができる。そのような単離はいくつかの態様において必要でなく、その場合Ｒ６は立体選択的アルキル化のために有機媒体中に保たれる。ハロゲン化されたピラゾール誘導体Ｒ６は、誘導体Ｇ１と反応してキラルＲ７を生成するアルキル化剤である。このキラル化合物Ｒ７はさらなる処理のためにその単離を必要とせず、それは本発明の態様において酸化的加水分解及び酸性化に供され、ピラゾール酸Ｒ８を与える。
Ｇ１は、本発明の態様において、
Figure 2006501194
のような酸及びキラルテトラヒドロ−インデノ−オキサゾールから、トリエチルアミンのような有機塩基及び活性化剤の存在下で得られる。好ましい活性化剤はピバロイルクロリドである。この反応のための好ましい有機溶媒は、極性の低い溶媒、例えばトルエンである。
スキームＲにおいて括弧内の記号により示される通り、スキームＧに従ってＧ２がＧ３に転換されるのに類似してＲ７はＲ８に転換される。生成物Ｒ８を上記の通りにさらに精製することができる。やはりスキームＲにおいて括弧内の記号により示される通り、いくつかの態様においてＲ６がＲ５からハロゲン化により得られ、Ａ７がスキームＡに示される通りハロゲン化によりＡ４又はＡ６から得られる。
本明細書に記載される通り、Ｒ８塩を製造することができる（スキームＲには示されていない）。Ｒ８の無機及び有機塩、例えばアルカリ金属塩及びアミン塩を本発明の態様において製造した。やはり本明細書に記載される通り、本発明の状況において、これらの塩を結晶化により単離することができること、ならびにそのような結晶化の態様は結晶性材料であり、他の態様は結晶性材料と非晶質材料の混合物を含むことが見出され、後者の態様は半結晶性であると言われる。
いくつかの態様は、置換ヒドラジンならびにβ−ジケトン、β−エナミノケトン及びβ−アミノケトンの少なくとも１つを縮合させてピラゾール誘導体を形成することを含む式（Ｉ）の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、製薬学的に許容され得る塩、エステル及びアミドの製造法を含み、該ピラゾール誘導体はピラゾール骨格中の窒素メンバーの１つが置換されているピラゾール骨格を有する。いくつかの態様において、該縮合は位置選択的縮合である。より特定的に、追加的な態様は以下の特徴のいずれか１つがあてはまる方法を含む：
−該β−ジケトンは式Ｒ４：
Figure 2006501194
の化合物を含み、ここでＲ２は上記で定義され、Ｐ’は除去されてヒドロキシル基を形成することができる保護基であり、より特別な態様において、Ｐ’はＯＰ’がエーテル基であるような基であり、さらにもっと特別な態様において、Ｐ’はＴＨＰである；
−該β−エナミノケトンは式Ｒ４．２：
Figure 2006501194
の化合物を含み、ここでＲ２は上記で定義され、Ｐ’は除去されてヒドロキシル基を形成することができる保護基であり、Ｒ’及びＲ”は独立してＣ１−４アルキル基の群から選ばれ、より特別な態様において、Ｐ’はＯＰ’がエーテル基であるような基であり、さらにもっと特別な態様において、Ｐ’はＴＨＰであり、より特別な他の態様において、Ｒ’及びＲ”のそれぞれはメチルである；
−該β−アミノケトンは式Ｒ４．３：
Figure 2006501194
の化合物を含み、ここでＲ２は上記で定義され、Ｐ’は除去されてヒドロキシル基を形成することができる保護基であり、より特別な態様において、Ｐ’はＯＰ’がエーテル基であるような基であり、さらにもっと特別な態様において、Ｐ’はＴＨＰである；
−該置換ヒドラジンは非−遊離塩基ヒドラジンであり、より特別な態様において、該非−遊離塩基ヒドラジンは４−メトキシフェニルヒドラジン・ＨＣｌである；
−該置換ヒドラジンは遊離塩基ヒドラジンであり、より特別な態様において、該遊離塩基ヒドラジンは４−メトキシフェニルヒドラジンである；
−該ピラゾール誘導体は少なくとも約９０％の位置異性体過剰率で生成し、より特別な態様において、該ピラゾール誘導体は少なくとも約９５％の位置異性体過剰率で生成する；
−該ピラゾール誘導体は第１のピラゾール誘導体と第２のピラゾール誘導体の混合物であり、ここで該第１のピラゾール誘導体は１−（Ｒ１）−１Ｈ−ピラゾールにより規定されるピラゾール骨格中の窒素−メンバー置換パターンを有し、該第２のピラゾール誘導体は２−（Ｒ１）−２Ｈ−ピラゾールにより規定されるピラゾール骨格中の窒素−メンバー置換パターンを有し、且つ該第１のピラゾール誘導体は該第２のピラゾール誘導体の量より多い量で得られる；
−該ピラゾール誘導体は第１のピラゾール誘導体と第２のピラゾール誘導体の混合物であり、ここで該第１のピラゾール誘導体は１−（Ｒ１）−１Ｈ−ピラゾールにより規定されるピラゾール骨格中の窒素−メンバー置換パターンを有し、該第２のピラゾール誘導体は２−（Ｒ１）−２Ｈ−ピラゾールにより規定されるピラゾール骨格中の窒素−メンバー置換パターンを有し、且つ該第２のピラゾール誘導体は該第１のピラゾール誘導体の量より多い量で得られる；
−該ピラゾール誘導体は第１のピラゾール誘導体と第２のピラゾール誘導体の混合物であり、ここで該第１のピラゾール誘導体は［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メタノールであり、該第２のピラゾール誘導体は［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−（４−メトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メタノールであり、且つ該第１のピラゾール誘導体は該第２のピラゾール誘導体の量より多い量で得られる；
−該ピラゾール誘導体は第１のピラゾール誘導体と第２のピラゾール誘導体の混合物であり、ここで該第１のピラゾール誘導体は［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メタノールであり、該第２のピラゾール誘導体は［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−（４−メトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メタノールであり、且つ該第２のピラゾール誘導体は該第１のピラゾール誘導体の量より多い量で得られる；
−該ピラゾール誘導体は式（Ｒ５’）
Figure 2006501194
のピラゾールアルコール誘導体である；
−該ピラゾール誘導体は式（Ｒ５’）
Figure 2006501194
のピラゾールアルコール誘導体であり、さらに該ピラゾールアルコール誘導体をハロゲン化して該ピラゾールアルコール誘導体中のヒドロキシル基をハロ基により置き換えて式（Ｒ６’）
Figure 2006501194
の化合物を生成させることを含み、ここで置換基Ｘ’は該ハロ基であり、さらに特別な態様において、該ハロ基はブロモ及びヨードの群中の１つである；
−該ピラゾール誘導体は式（Ｒ５’）
Figure 2006501194
のピラゾールアルコール誘導体であり、さらに該ピラゾールアルコール誘導体をハロゲン化して該ピラゾールアルコール誘導体中のヒドロキシル基をハロ基により置き換えて式（Ｒ６’）
Figure 2006501194
の化合物を生成させることを含み、ここで置換基Ｘ’は該ハロ基であり、さらに該式（Ｒ６’）の化合物をアルキル化剤として用いてキラル薬剤をアルキル化することを含み、さらに特別な態様において、該キラル薬剤はキラルテトラヒドロ−インデノ−オキサゾール誘導体であり、さらにもっと特別な態様において、該キラルテトラヒドロ−インデノ−オキサゾール誘導体は、酸
Figure 2006501194
及びキラルテトラヒドロ−インデノ−オキサゾールから有機塩基及び活性化剤の存在下で生成し、さらにもっと特別な態様において、該活性化剤はピバロイルクロリドであり、さらにもっと特別な態様において、該キラルテトラヒドロ−インデノ−オキサゾール誘導体は、極性の低い溶媒を含む媒体中で生成し、さらにもっと特別な態様において、該Ｒ５’は［５−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メタノールであり、該Ｒ６’は［５−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾールであり、該酸はｍ−トリル酢酸であり、該キラルテトラヒドロ−インデノ−オキサゾール誘導体は３−（２−ｍ−トリル−アセチル）−３，３ａ，８，８ａ−テトラヒドロ−インデノ［１，２−ｄ］オキサゾール−２−オンであり、該キラルテトラヒドロ−インデノ−オキサゾールは（３ａＳ−シス）−（−）−３，３ａ，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］−オキサゾール−２−オンである；
−該ピラゾール誘導体は式（Ｒ５’）
Figure 2006501194
のピラゾールアルコール誘導体であり、さらに該ピラゾールアルコール誘導体をハロゲン化して該ピラゾールアルコール誘導体中のヒドロキシル基をハロ基により置き換えて式（Ｒ６’）
Figure 2006501194
の化合物を生成させることを含み、ここで置換基Ｘ’は該ハロ基であり、さらに該式（Ｒ６’）の化合物をアルキル化剤として用いてキラル薬剤をアルキル化してキラルピラゾール誘導体を生成させることを含み、さらに特別な態様において、該キラル薬剤はキラルテトラヒドロ−インデノ−オキサゾール誘導体であり、さらにもっと特別な態様において、該キラルピラゾール誘導体を酸化的加水分解し、且つ酸性化して式（Ｒ８’）
Figure 2006501194
のキラルピラゾール酸誘導体を生成させることをさらに含み、ここで（Ｒ８’）中のＡｒ−結合炭素メンバーは飽和ステレオジェン中心であり、さらにもっと特別な態様において、該ピラゾール酸誘導体（Ｒ８’）の塩を形成し、さらにもっと特別な態様において、該塩を結晶化させ、そしてさらにもっと特別な態様において、該Ｒ５’は［５−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メタノールであり、該Ｒ６’は［５−（３，４−ジクロロフェニル）−３−ヨードメチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾールであり、該酸はｍ−トリル酢酸であり、該キラルテトラヒドロ−インデノ−オキサゾール誘導体は３−（２−ｍ−トリル−アセチル）−３，３ａ，８，８ａ−テトラヒドロ−インデノ［１，２−ｄ］オキサゾール−２−オンであり、該キラルテトラヒドロ−インデノ−オキサゾールは（３ａＳ−シス）−（−）−３，３ａ，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］−オキサゾール−２−オンであり、該Ｒ８’は（Ｓ）−３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオン酸であり、該ピラゾール酸誘導体の該塩は（Ｓ）−３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオン酸ナトリウムである；
−該β−ジケトンはβ−エナミノケトンの酸性加水分解から得られる；
−該β−ジケトンはβ−エナミノケトンの酸性加水分解から得られ、該β−エナミノケトンはアミン及びアセチレン性ケトンの付加から得られる；
−該β−ジケトンはβ−エナミノケトンの酸性加水分解から得られ、該β−エナミノケトンはアミン及びアセチレン性ケトンの付加から得られ、該アセチレン性ケトンはアミドのプロパルギル化及び該プロパルギル化の酸性クエンチングから得られ、さらにもっと特別な態様において、該β−ジケトンは（Ｚ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−ヒドロキシ−４−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ］−２−ブテン−１−オンであり、該β−エナミノケトンは（Ｅ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−メトキシメチルアミノ−４−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ］−２−ブテン−１−オンであり、該アミドは３，４−ジクロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミドであり、該アミンはＮ−メトキシメチルアミンであり、該アセチレン性ケトンは１−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ］−２−ブチン−１−オンであり、該プロパルギル化はテトラヒドロ−２−（２−プロピニルオキシ）−２Ｈ−ピランを用いて行なわれる；
−該β−アミノケトンはアミドのプロパルギル化及び塩化アンモニウムの飽和水溶液を用いる該プロパルギル化のクエンチングから得られる；
−該β−ジケトンはβ−エナミノケトンの酸性加水分解から得られ、該β−エナミノケトンはアミン及びアセチレン性ケトンの付加から得られ、該アセチレン性ケトンはアミドのプロパルギル化及び該プロパルギル化の酸性クエンチングから得られ、該アミドは第１のアミンと酸クロリドのアミド生成反応において得られ、さらにもっと特別な態様において、該第１のアミンはＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩であり、該酸クロリドは３，４−ジクロロベンゾイルクロリドである；
−該β−アミノケトンはアミドのプロパルギル化及び塩化アンモニウムの飽和水溶液を用いる該プロパルギル化のクエンチングから得られ、該アミドはアミンと酸クロリドのアミド生成反応において得られる；
−Ａｒ結合炭素は飽和しており、且つ立体配置
Figure 2006501194
を有する；
−Ａｒ結合炭素は不飽和であり、且つ立体配置
Figure 2006501194
を有する；
−場合により上記のＲｒで置換されていることができるＡｒは上記の群ＧＡｒから選ばれ、より特別な態様において、場合により上記のＲｒで置換されていることができるＡｒは上記の群ＰＧＡｒから選ばれ、特定的Ａｒは上記の群ＳＧＡｒから選ばれる；
−０、１又は２個のＲｒ置換基がある；
−Ｒｒは上記の群ＧＲｒから選ばれ、より特別な態様において、Ｒｒは上記の群ＰＧＲｒから選ばれる；
−Ｒ５は上記の群ＧＲ５から選ばれ、より特別な態様において、Ｒ５は上記の群ＰＧＲ５から選ばれる；
−Ｒ４は−Ｈ、−Ｆ及び−ＣＨ３より成る群から選ばれ、より特別な態様おにおいてＲ４はＨである；
−ｎは０又は１である；
−場合により上記のＲｐで置換されていることができるＲ１は上記の群ＧＲ１から選ばれ、より特別な態様において、場合により上記のＲｐで置換されていることができるＲ１は上記の群ＰＧＲ１から選ばれ、さらにもっと特別な態様において、Ｒ１は上記の群ＳＧＲ１から選ばれる；
−Ｒｐは上記の群ＧＲｐから選ばれ、より特別な態様において、Ｒｐは上記の群ＰＧＲｐから選ばれる；
−場合により上記のＲｑで置換されていることができるＲ２は上記の群ＧＲ２から選ばれ、より特別な態様において、場合により上記のＲｑで置換されていることができるＲ２は上記の群ＰＧＲ２から選ばれ、さらにもっと特別な態様において、Ｒ２は上記の群ＳＧＲ２から選ばれる；
−Ｒｑは上記の群ＧＲｑから選ばれ、より特別な態様において、Ｒｑは上記の群ＰＧＲｑから選ばれる；
−０，１又は２個のＲｑ置換基がある；
−Ｒ３は−Ｈ、−Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及び−ＣＨ３より成る群から選ばれ、より特別な態様において、Ｒ３はＨである；
−式（Ｉ）の化合物は（Ｓ）−３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオン酸である；
−式（Ｉ）の化合物は（Ｓ）−３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオン酸ナトリウムである。
Figure 2006501194
スキームＳに関連し、以下の注釈及び付記を開示する。アセチレン性エステルＱ１のアミドＲ２への付加の生成物を、適切に置換されたヒドラジンＰ６と位置選択的に縮合させ、ラセミ体Ｑ３を生成させる。
Ｑ１は、対応するエステルＡｒ−ＣＨ２−Ｅｓｔのプロパルギル化により得ることができる。いくつかの態様において、塩化アンモニウムの飽和水溶液を用いてＱ１のＲ２との反応をクエンチングし、次いで有機層をＰ６で処理し、ラセミＱ３を位置選択的に形成する。
スキームＳは、位置選択性の高いプロセスで適切に置換されたヒドラジンと縮合するであろう種の形成のための別の戦略を示す。スキームＳ中のＱ３において示されるピラゾール骨格における窒素置換は、本発明の態様において、Ｑ３に示されている異性体の量対Ｑ３において非置換で示されている窒素メンバーにおいて置換基Ｒ１を有する異性体の量に関して約９８：２のモル比にあった。
置換基Ｅｓｔは上記で示されている。スキームＲ及びＳに従う適切に置換されたヒドラジンＰ６との位置選択的縮合は、スキームＰ及びＱに記載される条件と類似の条件下で行なわれる。スキームＱに記載した通り、酵素分割Ｑ４により化合物Ｓ８が得られる。
いくつかの態様は、アセチレン性エステルをアミドに付加して付加生成物を形成し、該付加生成物を置換ヒドラジンと縮合させて式Ｑ３’
Figure 2006501194
のピラゾールエステル誘導体を形成することを含む式（Ｉ）の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、製薬学的に許容され得る塩、エステル及びアミドの製造法を含み、ここでＱ３’中の基Ｅｓｔは、Ｅｓｔがカルボン酸エステル基であるようにＲ５の定義から選ばれる基である。さらに特定的に、追加的な態様は以下の特徴のいずれか１つがあてはまる方法を含む。
−該ピラゾール誘導体は少なくとも約９０％の位置異性体過剰率で生成する；
−該ピラゾールエステル誘導体はラセミ体である；
−塩化アンモニウムの飽和水溶液を用いて該付加をクエンチングすることをさらに含む；
−該ピラゾールエステル誘導体はラセミ体であり、且つ該ラセミ体を酵素的に分割することをさらに含み、より特別な態様において、リパーゼを用いて該酵素分割を行い、式（Ｐ８’）
Figure 2006501194
のキラルピラゾール酸誘導体を形成し、ここでＰ８’中のＡｒ−結合炭素メンバーはステレオジェン中心であり、該ステレオジェン中心のエナンチオマーの１つは他のエナンチオマーに関して過剰に存在し、さらにもっと特別な態様において、該ピラゾール酸誘導体の塩を形成することをさらに含み、さらにもっと特別な態様において、該ピラゾール酸誘導体の該塩を結晶化させることをさらに含み、さらにもっと特別な態様において、リパーゼを用いる酵素分割に関して上記に示した特徴の少なくとも１つがあてはまるように該酵素分割を行い、そしてさらにもっと特別な態様において、ピラゾール酸誘導体の塩の結晶化に関して上記で示した特徴の少なくとも１つがあてはまるように該結晶化を行なう；
−さらにエステル
Figure 2006501194
のプロパルギル化により該アセチレン性エステルを得ることを含む；
−該アミドは３，４−ジクロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミドである；
−該置換ヒドラジンは非−遊離塩基ヒドラジンであり、より特別な態様において、該非−遊離塩基ヒドラジンは４−メトキシフェニルヒドラジン・ＨＣｌである；
−該置換ヒドラジンは遊離塩基ヒドラジンであり、より特別な態様において、該遊離塩基ヒドラジンは４−メトキシフェニルヒドラジンである；
−該ピラゾール誘導体は第１のピラゾール誘導体と第２のピラゾール誘導体の混合物であり、ここで該第１のピラゾール誘導体は１−（Ｒ１）−１Ｈ−ピラゾールにより規定されるピラゾール骨格中の窒素−メンバー置換パターンを有し、該第２のピラゾール誘導体は２−（Ｒ１）−２Ｈ−ピラゾールにより規定されるピラゾール骨格中の窒素−メンバー置換パターンを有し、且つ該第１のピラゾール誘導体は該第２のピラゾール誘導体の量より多い量で得られる；
−該ピラゾール誘導体は第１のピラゾール誘導体と第２のピラゾール誘導体の混合物であり、ここで該第１のピラゾール誘導体は１−（Ｒ１）−１Ｈ−ピラゾールにより規定されるピラゾール骨格中の窒素−メンバー置換パターンを有し、該第２のピラゾール誘導体は２−（Ｒ１）−２Ｈ−ピラゾールにより規定されるピラゾール骨格中の窒素−メンバー置換パターンを有し、且つ該第２のピラゾール誘導体は該第１のピラゾール誘導体の量より多い量で得られる；
−該ピラゾール誘導体は第１のピラゾール誘導体と第２のピラゾール誘導体の混合物であり、ここで該第１のピラゾール誘導体は３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオン酸であり、該第２のピラゾール誘導体は３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−（４−メトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオン酸であり、且つ該第１のピラゾール誘導体は該第２のピラゾール誘導体の量より多い量で得られる；
−該ピラゾール誘導体は第１のピラゾール誘導体と第２のピラゾール誘導体の混合物であり、ここで該第１のピラゾール誘導体は３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオン酸であり、該第２のピラゾール誘導体は３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−（４−メトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオン酸であり、且つ該第２のピラゾール誘導体は該第１のピラゾール誘導体の量より多い量で得られる；
−Ａｒ結合炭素は飽和しており、且つ立体配置
Figure 2006501194
を有する；
−Ａｒ結合炭素は不飽和であり、且つ立体配置
Figure 2006501194
を有する；
−場合により上記のＲｒで置換されていることができるＡｒは上記の群ＧＡｒから選ばれ、より特別な態様において、場合により上記のＲｒで置換されていることができるＡｒは上記の群ＰＧＡｒから選ばれ、特定的Ａｒは上記の群ＳＧＡｒから選ばれる；
−０、１又は２個のＲｒ置換基がある；
−Ｒｒは上記の群ＧＲｒから選ばれ、より特別な態様において、Ｒｒは上記の群ＰＧＲｒから選ばれる；
−Ｒ５は上記の群ＧＲ５から選ばれ、より特別な態様において、Ｒ５は上記の群ＰＧＲ５から選ばれる；
−Ｒ４は−Ｈ、−Ｆ及び−ＣＨ３より成る群から選ばれ、より特別な態様おにおいてＲ４はＨである；
−ｎは０又は１である；
−場合により上記のＲｐで置換されていることができるＲ１は上記の群ＧＲ１から選ばれ、より特別な態様において、場合により上記のＲｐで置換されていることができるＲ１は上記の群ＰＧＲ１から選ばれ、さらにもっと特別な態様において、Ｒ１は上記の群ＳＧＲ１から選ばれる；
−Ｒｐは上記の群ＧＲｐから選ばれ、より特別な態様において、Ｒｐは上記の群ＰＧＲｐから選ばれる；
−場合により上記のＲｑで置換されていることができるＲ２は上記の群ＧＲ２から選ばれ、より特別な態様において、場合により上記のＲｑで置換されていることができるＲ２は上記の群ＰＧＲ２から選ばれ、さらにもっと特別な態様において、Ｒ２は上記の群ＳＧＲ２から選ばれる；
−Ｒｑは上記の群ＧＲｑから選ばれ、より特別な態様において、Ｒｑは上記の群ＰＧＲｑから選ばれる；
−０，１又は２個のＲｑ置換基がある；
−Ｒ３は−Ｈ、−Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及び−ＣＨ３より成る群から選ばれ、より特別な態様において、Ｒ３はＨである；
−式（Ｉ）の化合物は（Ｓ）−３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオン酸である；
−式（Ｉ）の化合物は（Ｓ）−３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオン酸ナトリウムである。
スキームＰ〜Ｓで示される構造におけるＲ３＝Ｈ及びｎ＝１という指定は例として使用され、それらはスキームＰ〜Ｓに示されている方法の制限を意味してはいない。上記の通り、本明細書に示される記述を一緒に用い、スキームＰ〜Ｓに示されている方法を、本明細書で定義されているＲ３及びｎに関する指定の一般的範囲に適用できることがわかる。この記述に従い、Ｐ７はＰ７’の１つの態様であり、且つＰ８はＰ８’の１つの態様であり、ここでＰ７’及びＰ８’も本発明の範囲内であり、それらは以下の構造により示される：
Figure 2006501194
さらにＱ３はＱ３’の１つの態様であり、Ｑ８はＱ８’（Ｐ８’と同じ構造式（ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ ｒｅｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎ）を有する）の１つの態様であり、Ｓ８はＳ８’（Ｐ８’と同じ構造式を有する）の１つの態様であり、ここでＱ３’、Ｑ８’及びＳ８’も本発明の範囲内であり、それらは以下の構造により示される（Ｑ８’及びＳ８’はＰ８’と同じ構造式を有するので、それらに関する構造は示されない）：
Figure 2006501194
さらにＲ５はＲ５’の１つの態様であり、Ｒ６はＲ６’の１つの態様であり、Ｒ８はＲ８’の１つの態様であり、ここでＲ５’、Ｒ６’及びＲ８’も本発明の範囲内であり、それらは以下の構造により示される：
Figure 2006501194
本明細書に開示されているスキームのより適したもの又はそれらの組み合わせの選択は、本明細書に示される記述及び所望の最終的生成物（Ｉ）の形態の観点から成され得る。例えばスキームＰの態様は、ステレオジェン中心にＡｒ及びＨ置換基を有する化合物、例えば実施例４の表題化合物のために好ましい。さらなる例として、スキームＱの態様は、ステレオジェン中心にＡｒ及びＨ以外の別の置換基を有する化合物、例えば実施例７６の表題化合物のためにより適している。
本発明に従う方法は、位置選択的及び／又は立体選択的束縛が除去された態様を含む。例えば上記でキラルアセチレン性ケトンを含み、キラルピラゾール誘導体を生成すると言われている、反応媒体中に無機塩基、置換ヒドラジン及びアセチレン性ケトンを含む位置選択的反応を、いくつかの態様において、キラリティーを有していないアセチレン性ケトンを用いて行い、キラリティーを有していないピラゾール誘導体を形成することもできる。例えば実施例７５における表題化合物は、単独のステレオジェン中心を有していないので、単独のステレオジェン中心に関するキラリティーが適切でない（ｎｏｔ ｒｅｌｅｖａｎｔ）化合物（Ｉ）の態様を示す。さらに、位置選択性がかかわらない最終的キラル化合物が望まれる場合、本明細書に記載される立体選択的合成段階を、やはり本明細書に記載される非−もしくは低−位置選択的合成段階と組み合わせることができる。
本発明の化合物の製造法のいずれかの間に、関連する分子のいずれかの上の敏感なもしくは反応性の基を保護することが必要及び／又は望ましいかもしれない。さらに、保護基の使用により本発明の化合物を改変する（ｍｏｄｉｆｉｅｄ）ことができる；そのような化合物、前駆体又はプロドラッグも本発明の範囲内である。“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ編集，Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ，１９７３；及びＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ ＆ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，第３版，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，１９９９に記載されているもののような通常の保護基により、これを行なうことができる。当該技術分野において既知の方法を用い、後の簡便な段階に保護基を除去することができる。
ヒドロキシル保護基
ヒドロキシル基のための保護はメチルエーテル、置換メチルエーテル、置換エチルエーテル、置換ベンジルエーテル及びシリルエーテルを含む。
置換メチルエーテル
置換メチルエーテルの例にはメトキシメチル、メチルチオメチル、ｔ−ブチルチオメチル、（フェニルジメチルシリル）メトキシメチル、ベンジルオキシメチル、ｐ−メトキシベンジルオキシメチル、（４−メトキシフェノキシ）メチル、グアイアコルメチル、ｔ−ブトキシメチル、４−ペンテニルオキシメチル、シロキシメチル、２−メトキシエトキシメチル、２，２，２−トリクロロエトキシメチル、ビス（２−クロロエトキシ）メチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、テトラヒドロピラニル、３−ブロモテトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１−メトキシシクロヘキシル、４−メトキシテトラヒドロピラニル、４−メトキシテトラヒドロチオピラニル、４−メトキシテトラヒドロチオピラニルＳ，Ｓ−ジオキシド、１−［（２−クロロ−４−メチル）フェニル］−４−メトキシピペリジン−４−イル、１，４−ジオキサン−２−イル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニル及び２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−７，８，８−トリメチル−４，７−メタノベンゾフラン−２−イルが含まれる。
置換エチルエーテル
置換エチルエーテルの例には１−エトキシエチル、１−（２−クロロエトキシ）エチル、１−メチル−１−メトキシエチル、１−メチル−１−ベンジルオキシエチル、１−メチル−１−ベンジルオキシ−２−フルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、２−トリメチルシリルエチル、２−（フェニルセレニル）エチル、ｔ−ブチル、アリル、ｐ−クロロフェニル、ｐ−メトキシフェニル、２，４−ジニトロフェニル及びベンジルが含まれる。
置換ベンジルエーテル
置換ベンジルエーテルの例にはｐ−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−ハロベンジル、２，６−ジクロロベンジル、ｐ−シアノベンジル、ｐ−フェニルベンジル、２−及び４−ピコリル、３−メチル−２−ピコリルＮ−オキシド、ジフェニルメチル、ｐ，ｐ’−ジニトロベンズヒドリル、５−ジベンゾスベリル、トリフェニルメチル、α−ナフチルジフェニルメチル、ｐ−メトキシフェニルジフェニルメチル、ジ（ｐ−メトキシフェニル）フェニルメチル、トリ（ｐ−メトキシフェニル）メチル、４−（４’−ブロモフェナシロキシ）フェニルジフェニルメチル、４，４’，４”−トリス（４，５−ジクロロフタルイミドフェニル）メチル、４，４’，４”−トリス（レブリノイルオキシフェニル）メチル、４，４’，４”−トリス（ベンゾイルオキシフェニル）メチル、３−（イミダゾール−１−イルメチル）ビス（４’，４”−ジメトキシフェニル）メチル、１，１−ビス（４−メトキシフェニル）−１’−ピレニルメチル、９−アントリル、９−（９−フェニル）キサンテニル、９−（９−フェニル−１０−オキソ）アントリル、１，３−ベンゾジチオラン−２−イル及びベンズイソチアゾリルＳ，Ｓ−ジオキシドが含まれる。
シリルエーテル
シリルエーテルの例にはトリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ジメチルイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、ジメチルテキシルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、トリベンジルシリル、トリ−ｐ−キシリルシリル、トリフェニルシリル、ジフェニルメチルシリル及びｔ−ブチルメトキシフェニルシリルが含まれる。
エステル
エーテルの他に、エステルとしてヒドロキシル基を保護することができる。エステルの例にはホルメート、ベンゾイルホルメート、アセテート、クロロアセテート、ジクロロアセテート、トリクロロアセテート、トリフルオロアセテート、メトキシアセテート、トリフェニルメトキシアセテート、フェノキシアセテート、ｐ−クロロフェノキシアセテート、ｐ−Ｐ−フェニルアセテート、３−フェニルプロピオネート、４−オキソペンタノエート（レブリネート）、４，４−（エチレンジチオ）ペンタノエート、ピバロエート、アダマントエート、クロトネート、４−メトキシクロトネート、ベンゾエート、ｐ−フェニルベンゾエート、２，４，６−トリメチルベンゾエート（メシトエート）が含まれる。
カーボネート
カーボネートの例にはメチル、９−フルオレニルメチル、エチル、２，２，２−トリクロロエチル、２−（トリメチルシリル）エチル、２−（フェニルスルホニル）エチル、２−（トリフェニルホスホニオ）エチル、イソブチル、ビニル、アリル、ｐ−ニトロフェニル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、Ｓ−ベンジルチオカーボネート、４−エトキシ−１−ナフチル及びメチルジチオカーボネートが含まれる。
補助開裂（ａｓｓｉｓｔｅｄ ｃｌｅａｖａｇｅ）
補助開裂の例には２−ヨードベンゾエート、４−アジドブチレート、４−ニトロ−４−メチルペンタノエート、ｏ−（ジブロモメチル）ベンゾエート、２−ホルミルベンゼンスルホネート、２−（メチルチオメトキシ）エチルカーボネート、４−（メチルチオメトキシ）ブチレート及び２−（メチルチオメトキシメチル）ベンゾエートが含まれる。
その他のエステル
その他のエステルの例には２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシアセテート、２，６−ジクロロ−４−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）フェノキシアセテート、２，４−ビス（１，１−ジメチルプロピル）フェノキシアセテート、クロロジフェニルアセテート、イソブチレート、モノスクシノエート、（Ｅ）−２−メチル−２−ブテノエート（チグロエート）、ｏ−（メトキシカルボニル）ベンゾエート、ｐ−Ｐ−ベンゾエート、α−ナフトエート、ナイトレート、アルキルＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルホスホロジアミデート、Ｎ−フェニルカルバメート、ボレート、ジメチルホスフィノチオイル及び２，４−ジニトロフェニルスルフェネートが含まれる。
スルホネート
スルホネートの例にはサルフェート、メタンスルホネート（メシレート）、ベンジルスルホネート及びトシレートが含まれる。
１，２−及び１，３−ジオールのための保護
環状アセタール及びケタール
環状アセタール及びケタールの例にはメチレン、エチリデン、１−ｔ−ブチルエチリデン、１−フェニルエチリデン、（４−メトキシフェニル）エチリデン、２，２，２−トリクロロエチリデン、アセトニド（イソプロピリデン）、シクロペンチリデン、シクロヘキシリデン、シクロヘプチリデン、ベンジリデン、ｐ−メトキシベンジリデン、２，４−ジメトキシベンジリデン、３，４−ジメトキシベンジリデン及び２−ニトロベンジリデンが含まれる。
環状オルトエステル
環状オルトエステルの例にはメトキシメチレン、エトキシメチレン、ジメトキシメチレン、１−メトキシエチリデン、１−エトキシエチリデン、１，２−ジメトキシエチリデン、α−メトキシベンジリデン、１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチリデン誘導体、α−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ベンジリデン誘導体及び２−オキサシクロペンチリデンが含まれる。
シリル誘導体
シリル誘導体の例にはジ−ｔ−ブチルシリレン基及び１，３−（１，１，３，３−テトライソプロピルジシロキサニリデン）誘導体が含まれる。
アミノ保護基
アミノ基のための保護はカルバメート、アミド及び特別な−ＮＨ保護基を含む。
カルバメートの例にはメチル及びエチルカルバメート、置換エチルカルバメート、補助切断カルバメート、光分解的切断カルバメート、ウレア−型誘導体及びその他のカルバメートが含まれる。
カルバメート
メチル及びエチルカルバメートの例にはメチル及びエチル、９−フルオレニルメチル、９−（２−スルホ）フルオレニルメチル、９−（２，７−ジブロモ）フルオレニルメチル、２，７−ジ−ｔ−ブチル−［９−（１０，１０−ジオキソ−１０，１０，１０，１０−テトラヒドロチオキサンチル）］メチル及び４−メトキシフェナシルが含まれる。
置換エチル
置換エチルカルバメートの例には２，２，２−トリクロロエチル、２−トリメチルシリルエチル、２−フェニルエチル、１−（１−アダマンチル）−１−メチルエチル、１，１−ジメチル−２−ハロエチル、１，１−ジメチル−２，２−ジブロモエチル、１，１−ジメチル−２，２，２−トリクロロエチル、１−メチル−１−（４−ビフェニリル）エチル、１−（３，５−ジ−ｔ−ブチルフェニル）−１−メチルエチル、２−（２’−及び４’−ピリジル）エチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボキシアミド）エチル、ｔ−ブチル、１−アダマンチル、ビニル、アリル、１−イソプロピルアリル、シンナミル、４−ニトロシンナミル、８−キノリル、Ｎ−ヒドロキシピペリジニル、アルキルジチオ、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−ブロモベンジル、ｐ−クロロベンジル、２，４−ジクロロベンジル、４−メチルスルフィニルベンジル、９−アントリルメチル及びジフェニルメチルが含まれる。
補助切断
補助切断の例には２−メチルチオエチル、２−メチルスルホニルエチル、２−（ｐ−トルエンスルホニル）エチル、［２−（１，３−ジチアニル）］メチル、４−メチルチオフェニル、２，４−ジメチルチオフェニル、２−ホスホニオエチル、２−トリフェニルホスホニオイソプロピル、１，１−ジメチル−２−シアノエチル、ｍ−クロロ−ｐ−アシルオキシベンジル、ｐ−（ジヒドロキシボリル）ベンジル、５−ベンズイソオキサゾリルメチル及び２−（トリフルオロメチル）−６−クロモニルメチルが含まれる。
光分解的切断
光分解的切断の例にはｍ−ニトロフェニル、３，５−ジメトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、３，４−ジメトキシ−６−ニトロベンジル及びフェニル（ｏ−ニトロフェニル）メチルが含まれる。
ウレア−型誘導体
ウレア−型誘導体の例にはフェノチアジニル−（１０）−カルボニル誘導体、Ｎ’−ｐ−トルエンスルホニルアミノカルボニル及びＮ’−フェニルアミノチオカルボニルが含まれる。
その他のカルバメート
その他のカルバメートの例にはｔ−アミル、Ｓ−ベンジルチオカルバメート、ｐ−シアノベンジル、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロプロピルメチル、ｐ−デシルオキシベンジル、ジイソプロピルメチル、２，２−ジメトキシカルボニルビニル、ｏ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキシアミド）ベンジル、１，１−ジメチル−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキシアミド）プロピル、１，１−ジメチルプロピニル、ジ（２−ピリジル）メチル、２−フラニルメチル、２−ヨードエチル、イソボルニル、イソブチル、イソニコチニル、ｐ−（ｐ’−メトキシフェニルアゾ）ベンジル、１−メチルシクロブチル、１−メチルシクロヘキシル、１−メチル−１−シクロプロピルメチル、１−メチル−１−（３，５−ジメトキシフェニル）エチル、１−メチル−１−（ｐ−フェニルアゾフェニル）エチル、１−メチル−１−フェニルエチル、１−メチル−１−（４−ピリジル）エチル、フェニル、ｐ−（フェニルアゾ）ベンジル、２，４，６−トリ−ｔ−ブチルフェニル、４−（トリメチルアンモニウム）ベンジル及び２，４，６−トリメチルベンジルが含まれる。
アミドの例には：
アミド
Ｎ−ホルミル、Ｎ−アセチル、Ｎ−クロロアセチル、Ｎ−トリクロロアセチル、Ｎ−トリフルオロアセチル、Ｎ−フェニルアセチル、Ｎ−３−フェニルプロピオニル、Ｎ−ピコリノイル、Ｎ−３−ピリジルカルボキシアミド、Ｎ−ベンゾイルフェニルアラニル誘導体、Ｎ−ベンゾイル、Ｎ−ｐ−フェニルベンゾイル、
補助切断
Ｎ−ｏ−ニトロフェニルアセチル、Ｎ−ｏ−ニトロフェノキシアセチル、Ｎ−アセトアセチル、（Ｎ’−ジチオベンジルオキシカルボニルアミノ）アセチル、Ｎ−３−（ｐ−ヒドロキシフェニル）プロピオニル、Ｎ−３−（ｏ−ニトロフェニル）プロピオニル、Ｎ−２−メチル−２−（ｏ−ニトロフェノキシ）プロピオニル、Ｎ−２−メチル−２−（ｏ−フェニルアゾフェノキシ）プロピオニル、Ｎ−４−クロロブチリル、Ｎ−３−メチル−３−ニトロブチリル、Ｎ−ｏ−ニトロシンナモイル、Ｎ−アセチルメチオニン誘導体、Ｎ−ｏ−ニトロベンゾイル、Ｎ−ｏ−（ベンゾイルオキシメチル）ベンゾイル及び４，５−ジフェニル−３−オキサゾリン−２−オン、
環状イミド誘導体
Ｎ−フタルイミド、Ｎ−ジチアスクシノイル、Ｎ−２，３−ジフェニルマレオイル、Ｎ−２，５−ジメチルピロリル、Ｎ−１，１，４，４−テトラメチルジシリルアザシクロペンタン付加物、５−置換１，３−ジメチル−１，３，５−トリアザシクロヘキサン−２−オン、５−置換１，３−ジベンジル−１，３，５−トリアザシクロヘキサン−２−オン及び１−置換３，５−ジニトロ−４−ピリドニル
が含まれる。
特別な−ＮＨ保護基
特別なＮＨ保護基の例には：
Ｎ−アルキル及びＮ−アリールアミン
Ｎ−メチル、Ｎ−アリル、Ｎ−［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル、Ｎ−３−アセトキシプロピル、Ｎ−（１−イソプロピル−４−ニトロ−２−オキソ−３−ピロリン−３−イル）、第４級アンモニウム塩、Ｎ−ベンジル、Ｎ−４−メトキシベンジル、Ｎ−ジ（４−メトキシフェニル）メチル、Ｎ−５−ジベンゾスベリル、Ｎ−トリフェニルメチル、Ｎ−（４−メトキシフェニル）ジフェニルメチル、Ｎ−９−フェニルフルオレニル、Ｎ−２，７−ジクロロ−９−フルオレニルメチレン、Ｎ−フェロセニルメチル及びＮ−２−ピコリルアミンＮ’−オキシド、
イミン誘導体、
Ｎ−１，１−ジメチルチオメチレン、Ｎ−ベンジリデン、Ｎ−ｐ−メトキシベンジリデン、Ｎ−ジフェニルメチレン、Ｎ−［（２−ピリジル）メシチル］メチレン及びＮ−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミノメチレン）
が含まれる。
カルボニル基のための保護
非環状アセタール及びケタール
非環状アセタール及びケタールの例にはジメチル、ビス（２，２，２−トリクロロエチル）、ジベンジル、ビス（２−ニトロベンジル）及びジアセチルが含まれる。
環状アセタール及びケタール
環状アセタール及びケタールの例には１，３−ジオキサン、５−メチレン−１，３−ジオキサン、５，５−ジブロモ−１，３−ジオキサン、５−（２−ピリジル）−１，３−ジオキサン、１，３−ジオキソラン、４−ブロモメチル−１，３−ジオキソラン、４−（３−ブテニル）−１，３−ジオキソラン、４−フェニル−１，３−ジオキソラン、４−（２−ニトロフェニル）−１，３−ジオキソラン、４，５−ジメトキシメチル−１，３−ジオキソラン、Ｏ，Ｏ’−フェニレンジオキシ及び１，５−ジヒドロ−３Ｈ−２，４−ベンゾジオキセピンが含まれる。
非環状ジチオアセタール及びケタール
非環状ジチオアセタール及びケタールの例にはＳ，Ｓ’−ジメチル、Ｓ，Ｓ’−ジエチル、Ｓ，Ｓ’−ジプロピル、Ｓ，Ｓ’−ジブチル、Ｓ，Ｓ’−ジペンチル、Ｓ，Ｓ’−ジフェニル、Ｓ，Ｓ’−ジベンジル及びＳ，Ｓ’−ジアセチルが含まれる。
環状ジチオアセタール及びケタール
環状ジチオアセタール及びケタールの例には１，３−ジチアン、１，３−ジチオラン及び１，５−ジヒドロ−３Ｈ−２，４−ベンゾジチエピンが含まれる。
非環状モノチオアセタール及びケタール
非環状モノチオアセタール及びケタールの例にはＯ−トリメチルシリル−Ｓ−アルキル、Ｏ−メチル−Ｓ−アルキル又は−Ｓ−フェニル及びＯ−メチル−Ｓ−２−（メチルチオ）エチルが含まれる。
環状モノチオアセタール及びケタール
環状モノチオアセタール及びケタールの例には１，３−オキサチオランが含まれる。
その他の誘導体
Ｏ−置換シアノヒドリン
Ｏ−置換シアノヒドリンの例にはＯ−アセチル、Ｏ−トリメチルシリル、Ｏ−１−エトキシエチル及びＯ−テトラヒドロピラニルが含まれる。
置換ヒドラゾン
置換ヒドラゾンの例にはＮ，Ｎ−ジメチル及び２，４−ジニトロフェニルが含まれる。
オキシム誘導体
オキシム誘導体の例にはＯ−メチル、Ｏ−ベンジル及びＯ−フェニルチオメチルが含まれる。
イミン
置換メチレン誘導体、環状誘導体
置換メチレン及び環状誘導体の例にはオキサゾリジン、１−メチル−２−（１’−ヒドロキシアルキル）イミダゾール、Ｎ，Ｎ’−ジメチルイミダゾリジン、２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール、ジエチルアミン付加物及びメチルアルミニウムビス（２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−メチルフェノキシド）（ＭＡＤ）錯体が含まれる。
ジカルボニル化合物のモノ保護（ｍｏｎｏｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ）
α−及びβ−ジケトンの選択的保護
α−及びβ−ジケトンの選択的保護の例にはエナミン、エノールアセテート、エノールエーテル、メチル、エチル、ｉ−ブチル、ピペリジニル、モルホリニル、４−メチル−１，３−ジオキソラニル、ピロリジニル、ベンジル、Ｓ−ブチル及びトリメチルシリルが含まれる。
環状ケタール、モノチオ及びジチオケタール
環状ケタール、モノチオ及びジチオケタールの例にはビスメチレンジオキシ誘導体及びテトラメチルビスメチレンジオキシ誘導体が含まれる。
カルボキシル基のための保護
エステル
置換メチルエステル
置換メチルエステルの例には９−フルオレニルメチル、メトキシメチル、メチルチオメチル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、メトキシエトキシメチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、ベンジルオキシメチル、フェナシル、ｐ−ブロモフェナシル、α−メチルフェナシル、ｐ−メトキシフェナシル、カルボキシアミドメチル及びＮ−フタルイミドメチルが含まれる。
２−置換エチルエステル
２−置換エチルエステルの例には２，２，２−トリクロロエチル、２−ハロエチル、ω−クロロアルキル、２−（トリメチルシリル）エチル、２−メチルチオエチル、１，３−ジチアニル−２−メチル、２−（ｐ−ニトロフェニルスルフェニル）エチル、２−（ｐ−トルエンスルホニル）エチル、２−（２’−ピリジル）エチル、２−（ジフェニルホスフィノ）エチル、１−メチル−１−フェニルエチル、ｔ−ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アリル、３−ブテン−１−イル、４−（トリメチルシリル）−２−ブテン−１−イル、シンナミル、α−メチルシンナミル、フェニル、ｐ−（メチルメルカプト）フェニル及びベンジルが含まれる。
置換ベンジルエステル
置換ベンジルエステルの例にはトリフェニルメチル、ジフェニルメチル、ビス（ｏ−ニトロフェニル）メチル、９−アントリルメチル、２−（９，１０−ジオキソ）アントリルメチル、５−ジベンゾスベリル、１−ピレニルメチル、２−（トリフルオロメチル）−６−クロミルメチル、２，４，６−トリメチルベンジル、ｐ−ブロモベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−メトキシベンジル、２，６−ジメトキシベンジル、４−（メチルスルフィニル）ベンジル、４−スルホベンジル、ピペロニル、４−ピコリル及びｐ−Ｐ−ベンジルが含まれる。
シリルエステル
シリルエステルの例にはトリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｉ−プロピルジメチルシリル、フェニルジメチルシリル及びジ−ｔ−ブチルメチルシリルが含まれる。
活性化エステル
活性化エステルの例にはチオールが含まれる。
その他の誘導体
その他の誘導体の例にはオキサゾール、２−アルキル−１，３−オキサゾリン、４−アルキル−５−オキソ−１，３−オキサゾリジン、５−アルキル−４−オキソ−１，３−ジオキソラン、オルトエステル、フェニル基及びペンタアミノコバルト（ＩＩＩ）錯体が含まれる。
スタンニルエステル
スタンニルエステルの例にはトリエチルスタンニル及びトリ−ｎ−ブチルスタンニルが含まれる。
アミド及びヒドラジド
アミド
アミドの例にはＮ，Ｎ−ジメチル、ピロリジニル、ピペリジニル、５，６−ジヒドロフェナントリジニル、ｏ−ニトロアニリド、Ｎ−７−ニトロインドリル、Ｎ−８−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリル及びｐ−Ｐ−ベンゼンスルホンアミドが含まれる。
ヒドラジド
ヒドラジドの例にはＮ−フェニル及びＮ，Ｎ’−ジイソプロピルが含まれる。
ＣＣＫ−１受容体の作用を含む障害を有する患者（人間及び他の哺乳類）の処置のために、本発明の化合物を製薬学的組成物中で用いることができる。ＣＣＫ−１受容体モジュュレーターとして、化合物を純粋もしくは半アゴニストである化合物及びアンタゴニストである化合物に分けることができる。化合物がＣＣＫ−１受容体アンタゴニストである場合、疼痛、薬物依存、不安、パニック発作、精神分裂病、膵臓障害、分泌障害、運動性障害、機能性腸疾患、胆石仙痛、食欲不振及びガンの処置においてそれを用いることができる。化合物がＣＣＫ−１受容体アゴニストである場合、肥満、高覚醒状態（ｈｙｐｅｒｖｉｇｉｌａｎｃｅ）及び胆石の処置においてそれを用いることができる。
好ましい経路は経口的投与であるが、しかしながら静脈内輸液又は局所的投与により化合物を投与することができる。経口的投薬量は、１〜４個の分離された投薬量として摂取される１日当たり約０．０５〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲である。本発明のいくつかの化合物を１日当たり約０．０５〜約５０ｍｇ／ｋｇの範囲内で経口的に投薬することができ、他を１日当たり０．０５〜約２０ｍｇ／ｋｇで投薬することができる。輸液投薬量は、製薬学的担体と混合された約１．０〜１．０ｘ１０４μｇ／ｋｇ／分の阻害剤の範囲であることができ、数分から数日の範囲の期間に及んで投薬される。局所的投与のために、本発明の化合物Ｉを、ビヒクルに対して約０．１〜約１０％の薬剤の濃度で、製薬学的担体と混合することができる。
通常の製薬学的賦形剤及び配合法を用いて製薬学的組成物を調製することができる。経口的投薬形態物はエリキサー、シロップ、カプセル、錠剤などであることができる。この場合典型的な固体担体は不活性物質、例えばラクトース、デンプン、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、マンニトールなどであり；典型的な液体の経口用賦形剤にはエタノール、グリセロール、水などが含まれる。すべての賦形剤を必要通り、投薬形態物の調製の分野における熟練者に既知の通常の方法を用いて崩壊剤、希釈剤、顆粒化剤、滑沢剤、結合剤などと混合することができる。水又は他の無菌の担体を用い、非経口的投薬形態物を調製することができる。
より簡潔な記述を与えるために、本明細書に示される量の表現のいくつかは「約」という用語で修飾されていない。「約」という用語が明白に用いられても用いられなくても、本明細書に示されるすべての量は示される実際の値を指すものとされ、且つ示されるそのような値に関する実験及び／又は測定条件の故の近似を含んで、当該技術分野における通常の熟練に基づいて合理的に推論される、示されるそのような値への近似も指すものとされることが理解される。収率がパーセンテージとして示される場合は常に、そのような収率は、収率が示されるものの、特定の化学量論的条件下で得られるはずの最大量に対する同じもの質量を指す。
実施例
ＮＭＲスペクトルは、ＢｒｕｋｅｒモデルＤＰＸ４００（４００ＭＨｚ）又はＤＰＸ５００（５００ＭＨｚ）分光計上で得た。下記の１Ｈ ＮＭＲデータのフォーマットは：テトラメチルシラン参照のｐｐｍ低磁場における化学シフト（多重度，Ｈｚにおけるカップリング定数Ｊ，インテグレーション（ｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎ））である。
質量スペクトルは、Ａｇｉｌｅｎｔシリーズ１１００ＭＳＤ上で、示される通り正又は負のモードで電子スプレーイオン化（ＥＳＩ）を用いて得た。分子式に関する「計算される質量」は、化合物の単同位体質量（ｍｏｎｏｉｓｏｔｏｐｉｃ ｍａｓｓ）である。
逆−相ＨＰＬＣに関する案（方法Ａ）：
Ａｇｉｌｅｎｔ ＨＰＬＣ １１００により製造；
カラム：Ｚｏｒｂａｘ Ｅｃｌｉｐｓｅ ＸＤＢ−Ｃ８，５μｍ，４．６ｘ１５０ｍｍ；
流量：０．７５ｍＬ／分；λ＝２２０ ＆ ２５４ｎｍ；
勾配（アセトニトリル／水）：
１） ０．０分 １％アセトニトリル
２） ８．０分 ９９％アセトニトリル
３）１２．０分 ９９％アセトニトリル
逆−相ＨＰＬＣに関する案（方法Ｂ）：
Ａｇｉｌｅｎｔ ＨＰＬＣ １１００により製造；
カラム：ＸｔｅｒｒａＴＭ，ＲＰ１８，３．５μｍ，４．６ｘ５０ｍｍ；
流量：１．５ｍＬ／分；λ＝２２０ ＆ ２５４ｎｍ；
勾配（アセトニトリル／水）：
１） ０．０分 ８５％アセトニトリル
２） ３．５分 １．０％アセトニトリル
３） ５分 １．０％アセトニトリル
キラルＨＰＬＣに関する案（方法Ｃ）：
Ａｇｉｌｅｎｔ ＨＰＬＣ １１００により製造；
キラルカラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ，４．６ｘ２５０ｍｍ；
カラム製造者：Ｃｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｉｎｃ．；
移動相：８５：１５ エタノール／０．１％ ＴＦＡを含むヘキサン；
流量：０．７５ｍＬ／分；λ＝２２０ ＆ ２５４ｎｍ；
半−調製キラルＨＰＬＣに関する案（方法Ｄ）：
Ａｇｉｌｅｎｔ ＨＰＬＣ １１００により製造；
キラルカラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ，２０ｘ２５０ｍｍ；
カラム製造者：Ｃｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｉｎｃ．；
移動相：８５：１５ エタノール／０．１％ ＴＦＡを含むヘキサン；
流量：７ｍＬ／分；λ＝２２０ ＆ ２５４ｎｍ；
逆−相ＨＰＬＣ（方法Ｅ）：
カラム：Ｚｏｒｂａｘ Ｅｃｌｉｐｓｅ ＸＤＢ−Ｃ８，５μｍ，４．６ｘ１５０ｍｍ；
流量：０．７５ｍＬ／分；λ＝２２０ ＆ ２５４ｎｍ；
勾配（アセトニトリル／水）：
１） ８．０分 １％−９９％アセトニトリル
２）１０．０分 ９９％アセトニトリル
キラルＨＰＬＣ（方法Ｆ）：
カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＡＤ ０．４６ｘ２５ｃｍ；
移動相：８５：１５ エタノール／０．０７％ ＴＦＡを含むヘキサン；
流量：１ｍＬ／分；λ＝２２０ ＆ ２５４ｎｍ；
逆−相ＨＰＬＣ（方法Ｇ）：
カラム：ＸＴｅｒｒａ Ｐｒｅｐ ＭＳ Ｃ１８，５μｍ，１９ｘ５０ｍｍ；
移動相：アセトニトリル／０．１％ ＴＦＡを含む水；
流量：２５ｍＬ／分；λ＝２２０ ＆ ２５４ｎｍ；
勾配：
１） ０．０分 １５％アセトニトリル
２）１３．０分 ９９％アセトニトリル
３）１５．０分 ９９％アセトニトリル
逆−相ＨＰＬＣに関する案（方法Ｈ）：
Ａｇｉｌｅｎｔ ＨＰＬＣ １１００により製造；
カラム：Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ ＳｐｅｅｄＲＯＤ，４．６ｘ５０ｍｍ；
移動相：アセトニトリル／０．１％ ＴＦＡを含む水；
流量：５ｍＬ／分；λ＝２２０ ＆ ２５４ｎｍ；
勾配（アセトニトリル／水）：
１） ０．０分 ８５％アセトニトリル
２） ２．０分 １．０％アセトニトリル
３） ２．５分 １．０％アセトニトリル
逆−相ＨＰＬＣに関する案（方法Ｉ）：
Ａｇｉｌｅｎｔ ＨＰＬＣ １１００により製造；
カラム：ＸｔｅｒｒａＴＭ，ＲＰ１８，３．５μｍ，４．６ｘ５０ｍｍ；
移動相：アセトニトリル／１０ｍＭ ＮＨ４ＯＨを含む水；
流量：１ｍＬ／分；λ＝２２０ ＆ ２５４ｎｍ；
勾配（アセトニトリル／水）：
１） ０．０分 １％アセトニトリル
２） ７．０分 ９９％アセトニトリル
３）１０．０分 ９９％アセトニトリル
ＨＰＬＣ法Ｊ；（キラル）
Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＡＤ．４６ｃｍｘ２５ｃｍカラム
流量：１ｍＬ／分；λ＝２２０ｎｍ ＆ ２５４ｎｍ
溶媒：６０／４０ ＥｔＯＨ／ヘキサン
勾配条件：アイソクラチック
保持時間（Ｒｔ）は分において報告される。
Figure 2006501194
（Ｓ）−３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオン酸ナトリウム
Figure 2006501194
Ａ．リチウム４−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−ブテ−３−エン酸エチルエステル
乾燥した１−Ｌの丸底フラスコ中で、２５〜３０℃において回転蒸発器を用い、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中のリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（２６５ｍＬ，０．２６５モル）を減圧で濃縮して固体とした。無水ジエチルエーテル（２００ｍＬ）を加え、この攪拌されたジエチルエーテル中のＬＨＭＤＳの懸濁液を、Ｎ２下で−７８℃に冷却した。ジエチルエーテル（２００ｍＬ）中の２，３−ジクロロアセトフェノン（５０．０ｇ，０．２６５モル）を反応混合物に１５分かけてゆっくり加えた。混合物を６０分間攪拌し、次いでジエチルエーテル（７５ｍＬ）中のシュウ酸ジエチル（３６．０ｍＬ，０．２６５モル）を２０分かけて加えた。９０分後、混合物を室温（ｒｔ）に温め、終夜攪拌した。明黄色の固体を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空中で乾燥して７８．４ｇのリチウム４−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−ブテ−３−エン酸エチルエステルを白色の固体として得た。この材料をさらに精製することなく次の段階に用いた。
Figure 2006501194
Ｂ．５−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル
ＥｔＯＨ（６００ｍＬ）中のリチウム４−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−ブテ−３−エン酸エチルエステル（９０．７ｇ，０．３０７モル）及び４−メトキシフェニルヒドラジン塩酸塩（５４．０ｇ，０．３０９モル）の攪拌された懸濁液を５５℃に５時間加熱し、次いで室温で終夜攪拌した。ＨＰＬＣ分析は５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル及び５−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（４−メトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステルの４：１混合物を示した。沈殿する固体を濾過し、ＥｔＯＨで洗浄した。１：１ ＣＨ３ＣＮ／ＭｅＯＨを用いて固体を再結晶し、９．０ｇの副生成物５−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（４−メトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステルを回収した。結晶化を数回繰り返し、７１．０ｇの主生成物５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステルを回収した。粗濾液をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，４：１ ヘキサン／酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ））により精製してさらに１７．６ｇの５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステルを回収し、一緒にされた合計収率は７４％となった。
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１０.５７（方法 Ｅ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ１９Ｈ１６Ｃｌ２Ｎ２Ｏ３について計算された質量，３９１.２５；ｍ／ｚ実測値３９２.３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７.３７（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ），７.３５（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ），７.２６−７.２２（ｍ，２Ｈ），７.０４（ｓ，１Ｈ），６.９７（ｄｄ，Ｊ＝８.０，１.０Ｈｚ，１Ｈ），６.９５−６.８８（ｍ，２Ｈ），４.４５（ｑ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，２Ｈ），３.８４（ｓ，３Ｈ），１.４２（ｑ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，３Ｈ）。
Figure 2006501194
Ｃ．［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メタノール
ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（５５．７ｇ，０．１４０モル）の攪拌された溶液に、−７８℃においてＮ２下に、水素化アルミニウムジイソブチル（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）の１．０Ｍ溶液（３５０ｍＬ，０．３５モル）を４５分かけてゆっくり加えた。溶液を２０分間攪拌し、次いで９０分かけて室温に温めた。次いで混合物を０℃に冷却し、酒石酸ナトリウムカリウムの飽和溶液（３００ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）を加えた。スラリ混合物を終夜攪拌し、そうすると両層は透明になった。有機層をＥｔＯＡｃで抽出し（２ｘ７５ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物を真空下で乾燥して４６．８ｇ（９６％）の表題化合物を回収した。これをさらに精製することなく次の段階に用いた。
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝９.１６（方法 Ｅ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ１７Ｈ１４Ｃｌ２Ｎ２Ｏ２について計算された質量，３４９.２１；ｍ／ｚ実測値３７１.１［Ｍ＋Ｎａ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７.３９（ｄ，Ｊ＝２.１Ｈｚ，１Ｈ），７.３４（ｄ，Ｊ＝３.６Ｈｚ，１Ｈ），７.２０−７.０９（ｍ，２Ｈ），６.９７（ｄｄ，Ｊ＝８.３６，２.１Ｈｚ，１Ｈ），６.９１−６.７９（ｍ，２Ｈ），６.４３（ｓ，１Ｈ），４.６９（ｓ，２Ｈ），３.７４（ｓ，３Ｈ）。
Figure 2006501194
Ｄ．メタンスルホン酸５−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチルエステル
ＴＨＦ（１２５ｍＬ）及びトリエチルアミン（ＴＥＡ）（４．６ｍＬ，０．０３３モル）中の［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メタノール（７．２ｇ，０．０２１モル）の攪拌された溶液に、メタンスルホニルクロリド（２．５ｍＬ，０．０３１モル）を加えた。反応混合物を４５℃で４時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、Ｈ２Ｏ（７５ｍＬ）でクエンチングし、次いでＥｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して油とした。この粗ピラゾールメシレートをさらに精製することなく次の段階に用いた。
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１０.０３（方法 Ｅ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ１８Ｈ１８Ｃｌ２Ｎ２Ｏ４Ｓについて計算された質量，４２７.３０；ｍ／ｚ実測値４２８.１［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2006501194
Ｅ．５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３−ヨードメチル−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール
アセトン（１７５ｍＬ）中のメタンスルホン酸５−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチルエステル（８．８０ｇ，０．０２０６モル）及びＮａＩ（４．６４ｇ，０．０３０９モル）の攪拌された溶液を９０分間還流させた。濃い反応スラリを室温に冷却し、Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）を用いてクエンチングし、ＥｔＯＡｃ（３ｘ７５ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して暗色の油とした。粗油をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，８５：１５ ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製し、２段階の後に９．１５ｇ（９７％）の表題化合物を得た。
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１１.０３（方法 Ｅ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ１７Ｈ１３Ｃｌ２ＩＮ２Ｏについて計算された質量，４５９.１０；ｍ／ｚ実測値４６０.９［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７.３７（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ），７.３４（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ），７.１８（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，２Ｈ），６.９５（ｄｄ，Ｊ＝６.３，２.０Ｈｚ，１Ｈ），６.８８（ｄ，Ｊ＝９.１Ｈｚ，２Ｈ），６.５５（ｓ，１Ｈ），４.４７（ｓ，２Ｈ），３.８３（ｓ，３Ｈ）。
Figure 2006501194
Ｆ．（３ａＳ，８ａＲ）−３−（２−ｍ−トリル−アセチル）−３，３ａ，８，８ａ−テトラヒドロ−インデノ［１，２−ｄ］オキサゾール−２−オン
ＣＨ２Ｃｌ２（１３０ｍＬ）中のｍ−トリル酢酸（８．５７ｇ，０．０５７１モル）、２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨーダイド（１９．０ｇ，０．０７４４モル）及び（３ａＳ−シス）−（−）−３，３ａ，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］−オキサゾール−２−オン（１０．０ｇ，０．０５７１モル）の攪拌された溶液に、ＴＥＡ（１８．０ｍＬ，０．１２９モル）及び４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ，１．３９ｇ，０．０１１４モル）を０℃において加えた。反応混合物を室温で３時間攪拌し、次いでヘキサン（１３０ｍＬ）で処理した。得られるスラリをシリカゲルのパッドに通過させ、３：２ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて溶離させた。濾液を濃縮して油とし、熱ヘキサン中で再結晶して１３ｇ（７４％）の表題化合物を白色の固体として回収した。
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝９.８５（方法 Ｅ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ１９Ｈ１７ＮＯ３について計算された質量，３０７.３６；ｍ／ｚ実測値３３０.２［Ｍ＋Ｎａ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７.６５（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ），７.０８−７.３７（ｍ，７Ｈ），５.９５（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，１Ｈ），５.２７−５.３１（ｍ，１Ｈ），４.２６（ｄｄ，Ｊ＝１５.９，３９.１Ｈｚ，２Ｈ），３.４０（ｄ，Ｊ＝３.５Ｈｚ，２Ｈ），２.３４（ｓ，３Ｈ）。
Figure 2006501194
Ｇ．（２Ｓ，３ａＳ，８ａＲ）−３−｛３−［５−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオニル｝−３，３ａ，８，８ａ−テトラヒドロ−インデノ［１，２−ｄ］オキサゾール−２−オン
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の（３ａＳ，８ａＲ）−３−（２−ｍ−トリル−アセチル）−３，３ａ，８，８ａ−テトラヒドロ−インデノ［１，２−ｄ］オキサゾール−２−オン（段階Ｆの生成物，１２ｇ，０．０３９モル）の攪拌された溶液に、ＴＨＦ中の１．０Ｍのナトリウム１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン（ＮａＨＭＤＳ）（４１ｍＬ，０．０４１モル）を−７８℃において加えた。混合物を−７８℃で４５分間攪拌し、次いでＴＨＦ（１００ｍＬ）中の５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３−ヨードメチル−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール（段階Ｅの生成物，１８．４ｇ，０．０４０５モル）で処理した。反応混合物を終夜室温に温め、次いでＨ２Ｏ（１００ｍＬ）を用いてクエンチングし、半分の体積に濃縮した。水層をＥｔＯＡｃ（３ｘ７５ｍＬ）で洗浄した。抽出された有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して油とした。粗油をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，７：３ ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製し、２０．７ｇの表題化合物（８３％）を白色の泡として得た。
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１１.３８（方法 Ｅ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ３６Ｈ２９Ｃｌ3Ｎ２Ｏ４について計算された質量，６３８.５５；ｍ／ｚ実測値６６０.３［Ｍ＋Ｎａ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７.５２（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ），７.１１−７.３５（ｍ，８Ｈ），６.９３−６.９９（ｍ，３Ｈ），６.７４−６.８２（ｍ，３Ｈ），６.２０（ｓ，１Ｈ），５.８９（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，１Ｈ），５.５８（ｑ，Ｊ＝６.１，４.５Ｈｚ，１Ｈ），５.１１−５.１５（ｍ，１Ｈ），３.８（ｓ，３Ｈ），３.７２（ｄｄ，Ｊ＝１０.６，４.１Ｈｚ，１Ｈ），３.３３（ｂｒ，s，２Ｈ），３.０７（ｄｄ，Ｊ＝９.８，４.８Ｈｚ，１Ｈ），２.３７（ｓ，３Ｈ）。
Figure 2006501194
Ｈ．（Ｓ）−３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオン酸
ＴＨＦ（２３０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（４５ｍＬ）中の（２Ｓ，３ａＳ，８ａＲ）−３−｛３−［５−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオニル｝−３，３ａ，８，８ａ−テトラヒドロ−インデノ［１，２−ｄ］オキサゾール−２−オン（２０．７ｇ，０．０３２３モル）の攪拌された溶液に、０℃において３０％Ｈ２Ｏ２（１５．０ｍＬ，０．１４７モル）及び続いてＨ２Ｏ（１５ｍＬ）中のＬｉＯＨ水和物（２．７５ｇ，０．０６５５モル）を加えた。反応混合物を室温に温め、９０分間攪拌した。混合物を０℃に冷却し、次いでｐＨ９〜１０を保持しながら１．５Ｎ Ｎａ２ＳＯ３（２０ｍＬ）を用いてクエンチングした。混合物を１／４体積に濃縮し、次いでＨ２Ｏ（２００ｍＬ）で処理し、３Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ１〜２に酸性化した。水層をＥｔＯＡｃ（３ｘ１００ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、１／４体積に濃縮した。夜を経て現れた固体結晶を濾過し、冷１：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃで洗浄した。キラル助剤を６６％の収率（３．７２ｇ）で回収した。濾液をフラッシュクロマトグラフィー（７：３ ヘキサン／０．３％ＭｅＯＨを含むＥｔＯＡｃ）により精製し、１２．７ｇ（８１．５％）の（Ｓ）−３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオン酸をオレンジ色の油として得た。
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１０.４４（方法 Ｅ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ２６Ｈ２２Ｃｌ２Ｎ３について計算された質量，４８１.３７；ｍ／ｚ実測値５０３.２［Ｍ＋Ｎａ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７.１２−７.３１（ｍ，９Ｈ），６.９０（ｄｄ，Ｊ＝６.３，２.０Ｈｚ，１Ｈ），６.８６（ｄ，Ｊ＝９.１Ｈｚ，２Ｈ），６.２１（ｓ，１Ｈ），４.０７−４.１５（ｍ，１Ｈ），３.８２（ｓ，３Ｈ），３.５３（ｄｄ，Ｊ＝９.３，５.３Ｈｚ，１Ｈ），３.１０（ｄｄ，Ｊ＝９.１，５.８Ｈｚ，１Ｈ），２.３５（ｓ，３Ｈ）。
Ｉ．（Ｓ）−３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオン酸ナトリウム
ＴＨＦ（１２５ｍＬ）中の（Ｓ）−３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオン酸（１２．７ｇ，０．０２６４モル）の攪拌された溶液に、０℃においてＮａＯＨ水溶液（１．０５ｇ，Ｈ２Ｏ中の０．０２６４モル，１０ｍＬ）を加えた。混合物を０℃で３０分間攪拌し、次いで回転蒸発器を用い（２５〜３０℃）、減圧下で濃縮して油とした。油をＴＨＦ（１５０ｍＬ）中で希釈し、氷浴中で冷却し、ＣＨ３ＣＮ（５０ｍＬ）を加え、そうすると沈殿が現れた。懸濁液を２時間攪拌し、濾過し、次いでＣＨ３ＣＮで洗浄して１０．９ｇ（６７％）の表題化合物を白色の固体として得た。
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝７.１０（方法 Ｆ）．ＨＲＭＳ：Ｃ２６Ｈ２２Ｃｌ２N2Ｏ３について計算された正確な質量，４８１.１０８６；ｍ／ｚ実測値４８１.１０７９．Ｍ.Ｐ.２９５.５−２９７.５℃．分析Ｃ２５Ｈ１８Ｃｌ２Ｎ２ＮａＯ３についての計算値：Ｃ，６１.４９；Ｈ，３.７２；Ｎ，５.７４．実測値：Ｃ，６１.９８；Ｈ，４.１４；Ｎ，５.４３．旋光度［α］20 589+５８.８°（ｃ＝０.１，ＥｔＯＨ）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：６.９０−６.９３（ｍ，２Ｈ），６.７７（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ），６.６１（ｄ，Ｊ＝９.１Ｈｚ，２Ｈ），６.５３（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ），６.３８（ｔ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，４Ｈ），６.１２（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ），５.４６（ｓ，１Ｈ），３.５５−３.６３（ｍ，１Ｈ），３.２２（ｓ，３Ｈ），３.０６−３.１８（ｍ，２Ｈ），１.８１（ｓ，３Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ．ＤＭＳＯ−ｄ６）：１７５.３，１５７.９，１５２.５，１４３.６，１３９.２，１３５.７，１３２.１，１３０.７，１３０.５，１３０.１，１３０.０，１２９.２，１２８.０，１２７.７，１２６.９，１２６.１，１２５.４，１２４.５，１１３.７，１０７.０，５４.９，５４.５，３２.６，２０.６ｐｐｍ。
方法１
３−ブロモメチル−１，５−ジアリール−１Ｈ−ピラゾール（ピラゾールブロミド）：
Figure 2006501194
例えば：
Figure 2006501194
３−ブロモメチル−１−（４−メトキシ−フェニル）−５−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾールの合成
ＣＨ２Ｃｌ２（１８６ｍＬ）中の三臭化リン（９．３１ｇ，３４．５ミリモル）の溶液を、０℃において５０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の［１−（４−メトキシ−フェニル）−５−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メタノール（７．８０ｇ，２６．５ミリモル；実施例１の段階Ｃに記載されている方法に類似して製造される）の攪拌された溶液に滴下した。反応混合物を室温でさらに１８時間攪拌し、次いで氷浴中で冷却しながら４０％ＮａＯＨの添加により混合物を中和した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で溶媒を除去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２）により精製し、８．０９ｇ（８６％）の３−ブロモメチル−１−（４−メトキシ−フェニル）−５−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾールを得た。
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１０.３８（方法 Ａ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ１８Ｈ１７ＢｒＮ２Ｏについて計算された質量，３５６.０５；ｍ／ｚ実測値３５７.５［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７.４２（ｓ，４Ｈ），７.３９−７.３４（ｍ，２Ｈ），７.０２−６.９８（ｍ，２Ｈ），６.６９（ｓ，２Ｈ），４.７３（ｓ，２Ｈ），３.９７（ｓ，１Ｈ），２.４９（ｓ，３Ｈ）。
方法２
３−（１，５−ジアリール−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−アリール−プロピオン酸（Ａ９）の合成のための一般的方法：
Figure 2006501194
スキームＡ．８個の１０−ｍＬ試験管のそれぞれにおいて、鉱油中の６０％ＮａＨ（１８ｍｇ，０．４５ミリモル）を５ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中に、０℃においてＮ２下で懸濁させた。次いで各試験管に、独自のフェニル−酢酸エステル（Ａ１０）を加え、反応混合物を１時間攪拌した。次いで第１のそのような混合物の等分を４８−ウェルＲｏｂｂｉｎｓブロックの第１列の６個のウェル中にＮ２下で入れ、次の混合物の等分を第２列の６個のウェル中に入れ、８個の反応混合物のすべてが配分されて４８個のウェルのすべてに入れられるまで続けた。次いで０．５ｍＬのＤＭＦ中の６種のピラゾールブロミド（Ａ７，方法１に記載されている方法に類似して製造される）の１つの０．１５ミリモルをブロックの６個の直交する段の第１の８個のウェルのそれぞれの中に入れ、０．１５ｍＬのＤＭＦ中の第２のピラゾールブロミドの０．１５ミリモルをブロックの第２段の８個のウェルのそれぞれの中に入れ、それを続け、４８個の独自の反応混合物のマトリックスを得た。ブロックを室温で１８時間振盪させた後、０．３ｍＬの２Ｍ ＬｉＯＨ水溶液を各ウェルに加え、ブロックを室温でさらに１８時間振盪させた。溶液をＢｅｃｋｍａｎマイクロタイターコレクションプレート（ｍｉｃｒｏｔｉｔｅｒ ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ ｐｌａｔｅ）の４８個のウェル中に流し出し（ｄｒａｉｎｅｄ）、減圧下で溶媒を除去した。各残留物を１．５ｍＬのＤＭＦ中に溶解し、Ｇｉｌｓｏｎ ２１５ ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣシステム上で精製した（方法Ｇ；生成物に関して１２〜３４ｍｇの回収，収率１６〜４４％，ＴＦＡ塩として単離）。
Figure 2006501194
３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオン酸
方法２により表題化合物を製造した。
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１０.４６（方法 Ａ），Ｒｔ＝４.８１，７.９５（方法 Ｃ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ２６Ｈ２２Ｃｌ２Ｎ2Ｏ３について計算された質量，４８０.１０；ｍ／ｚ実測値４８１.１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７.３１−７.２８（ｍ，２Ｈ），７.２２（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ），７.２１−７.１８（ｍ，２Ｈ），７.１４−７.０８（ｍ，３Ｈ），６.８９（ｄｄ，Ｊ＝５.３，２.０Ｈｚ，１Ｈ），６.８５（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，２Ｈ），６.２２（ｓ，１Ｈ），４.１３−４.０７（ｍ，１Ｈ），３.８２（ｓ，３Ｈ），３.５２（ｄｄ，Ｊ＝１４.４，９.１，Ｈｚ，１Ｈ），３.１２（ｄｄ，Ｊ＝１０.１，５.３Ｈｚ，１Ｈ），２.０１（ｓ，３Ｈ）。
Figure 2006501194
（Ｒ）−３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオン酸
方法２によりラセミ体（実施例２）を製造し、半−調製的ＨＰＬＣにより表題化合物を分離した（方法Ｄ）。
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１０.４４（方法 Ａ），Ｒｔ＝４.８１（方法 Ｃ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ２６Ｈ２２Ｃｌ２Ｎ２Ｏ３について計算された質量，４８０.１０；ｍ／ｚ実測値４８１.１［Ｍ＋Ｈ］＋．旋光度［α］20 589−９１.０（ｃ＝０.１，ＥｔＯＨ）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７.３１（ｔ，Ｊ＝２.２ １Ｈ），７.２９（ｓ，１Ｈ），７.２２（ｄ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，１Ｈ），７.２０−７.１６（ｍ，２Ｈ），７.１６−７.０９（ｍ，３Ｈ），６.８９（ｄｄ，Ｊ＝８.４，２.１Ｈｚ，１Ｈ），６.８７−６.８４（ｍ，２Ｈ），６.２２（ｓ，１Ｈ），４.１０（ｄｄ，Ｊ＝９.２，６.１Ｈｚ，１Ｈ），３.８３（ｓ，３Ｈ），３.５１（ｄｄ，Ｊ＝１５.０，９.７Ｈｚ，１Ｈ），３.１１（ｄｄ，Ｊ＝１５.２，５.２Ｈｚ，１Ｈ），２.３４（ｓ，３Ｈ）。
Figure 2006501194
（Ｓ）−３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオン酸
方法２によりラセミ体（実施例２）を製造し、半−調製的ＨＰＬＣにより表題化合物を分離した（方法Ｄ）。
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１０.４４（方法 Ａ），Ｒｔ＝７.９５（方法 Ｃ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ２６Ｈ２２Ｃｌ２Ｎ２Ｏ３について計算された質量，４８０.１０；ｍ／ｚ実測値４８１.１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７.３１（ｔ，Ｊ＝２.２１Ｈ），７.２９（ｓ，１Ｈ），７.２２（ｄ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，１Ｈ），７.２０−７.１６（ｍ，２Ｈ），７.１６−７.０９（ｍ，３Ｈ），６.８９（ｄｄ，Ｊ＝８.４，２.１Ｈｚ，１Ｈ），６.８７−６.８４（ｍ，２Ｈ），６.２２（ｓ，１Ｈ），４.１０（ｄｄ，Ｊ＝９.２，６.１Ｈｚ，１Ｈ），３.８３（ｓ，３Ｈ），３.５１（ｄｄ，Ｊ＝１５.０，９.７Ｈｚ，１Ｈ），３.１１（ｄｄ，Ｊ＝１５.２，５.２Ｈｚ，１Ｈ），２.３４（ｓ，３Ｈ）。
Figure 2006501194
２−（４−メトキシ−フェニル）−３−［−１−（４−メトキシ−フェニル）−５−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオン酸
方法２により表題化合物を製造した：
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝９.５１（方法 Ａ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ２７Ｈ２６Ｎ２Ｏ４について計算された質量，４４２.２１；ｍ／ｚ実測値４４３.２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７.３０（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，２Ｈ），７.１４（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，２Ｈ），７.０７−７.０４（ｍ，４Ｈ），６.８６（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，２Ｈ），６.８１（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，２Ｈ），６.１７（ｓ，１Ｈ），４.０１（ｄｄ，Ｊ＝９.４，５.３Ｈｚ，１Ｈ），３.７９（ｓ，６Ｈ），３.５０（ｄｄ，Ｊ＝１５.０，９.１Ｈｚ，１Ｈ），３.１０（ｄｄ，Ｊ＝１５.０，６.０Ｈｚ，１Ｈ），２.３２（ｓ，３Ｈ）。
Figure 2006501194
２−（３−メトキシ−フェニル）−３−［１−（４−メトキシ−フェニル）−５−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオン酸
方法２により表題化合物を製造した：
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝９.５８（方法 Ａ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ２７Ｈ２６Ｎ２Ｏ４について計算された質量，４４２.１９；ｍ／ｚ実測値４４３.２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７.２７−７.２２（ｍ，２Ｈ），７.１７−７.１２（ｍ，２Ｈ），７.０８−７.０２（ｍ，３Ｈ），６.９９−６.９２（ｍ，２Ｈ），６.８４−６.７９（ｍ，２Ｈ），６.１８（ｓ，１Ｈ），４.０１（ｄｄ，Ｊ＝９.４，５.３Ｈｚ，１Ｈ），３.８０（ｓ，６Ｈ），３.５０（ｄｄ，Ｊ＝１５.０，９.１Ｈｚ，１Ｈ），３.１０（ｄｄ，Ｊ＝１５.０，６.０Ｈｚ，１Ｈ），２.３２（ｓ，３Ｈ）。
Figure 2006501194
２−（３−クロロ−フェニル）−３−［１−（４−メトキシ−フェニル）−５−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオン酸
方法２により表題化合物を製造した：
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝９.９９（方法 Ａ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ２７Ｈ２５ＣｌＮ２Ｏ３について計算された質量，４４６.１６；ｍ／ｚ実測値４４７.２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７.３８−７.３６（ｍ，２Ｈ），７.２７−７.２５（ｍ，２Ｈ），７.１６−７.１１（ｍ，２Ｈ），７.０８−７.０２（ｍ，４Ｈ），６.８４−６.７８（ｍ，２Ｈ），６.１８（ｓ，１Ｈ），４.１３−４.０７（ｍ，１Ｈ），３.０８（ｓ，３Ｈ），３.５１（ｄｄ，Ｊ＝１４.９，９.０Ｈｚ，１Ｈ），３.１０（ｄｄ，Ｊ＝１５.０，６.０Ｈｚ，１Ｈ），２.３２（ｓ，３Ｈ）。
Figure 2006501194
３−［１−（４−メトキシ−フェニル）−５―ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｐ−トリル−プロピオン酸
方法２により表題化合物を製造した：
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝９.８９（方法 Ａ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ２７Ｈ２６Ｎ２Ｏ３について計算された質量，４２６.１９；ｍ／ｚ実測値４２７.２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７.２８−７.２５（ｍ，２Ｈ），７.１８−７.１２（ｍ，４Ｈ），７.０８−７.０２（ｍ，４Ｈ），６.８３−６.７９（ｍ，２Ｈ），６.１９（ｓ，１Ｈ），４.１３−４.０５（ｍ，１Ｈ），３.８０（ｓ，３Ｈ），３.５０（ｄｄ，Ｊ＝１５.０，９.１Ｈｚ，１Ｈ），３.１０（ｄｄ，Ｊ＝１５.０，６.０Ｈｚ，１Ｈ），２.３２（ｓ，６Ｈ）。
Figure 2006501194
２−（４−クロロ−フェニル）−３−［１−（４−メトキシ−フェニル）−５−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオン酸
方法２により表題化合物を製造した：
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１０.００（方法 Ａ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ２７Ｈ２３ＣｌＮ２Ｏ３について計算された質量，４４６.１４；ｍ／ｚ実測値４４７.２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７.３７（ｂｒ，ｓ，４Ｈ），７.１４−７.１１（ｍ，２Ｈ），７.０９−７.０１（ｍ，４Ｈ），６.８３−６.８０（ｍ，２Ｈ），６.１６（ｓ，１Ｈ），４.１５−４.１１（ｍ，１Ｈ），３.８０（ｓ，３Ｈ），３.５０（ｄｄ，Ｊ＝１５.０，９.１Ｈｚ，１Ｈ），３.１０（ｄｄ，Ｊ＝１５.０，６.０Ｈｚ，１Ｈ），２.３２（ｓ，３Ｈ）。
Figure 2006501194
３−［５−（２−クロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ナフタレン−１−イル−プロピオン酸
方法２により表題化合物を製造した：
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝９.８７（方法 Ａ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ２９Ｈ２３ＣｌＮ２Ｏ３について計算された質量，４８２.１４；ｍ／ｚ実測値４８３.１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８.１４（ｄ、Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ），７.８０（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ），７.６２−７.５９（ｍ，１Ｈ），７.５２−７.４４（ｍ，３Ｈ），７.３３−７.２９（ｍ，１Ｈ），７.２６−７.２２（ｍ，１Ｈ），７.１６−７.１２（ｍ，１Ｈ），７.０５−７.０１（ｍ，２Ｈ），７.００−６.９７（ｍ，１Ｈ），６.７５−６.７１（ｍ，２Ｈ），６.０８（ｓ，１Ｈ），４.９８（ｄｄ，Ｊ＝８.６，６.６Ｈｚ，１Ｈ），３.７７（ｄｄ，Ｊ＝１９.２，４.２Ｈｚ，１Ｈ），３.７５（ｓ，３Ｈ），３.３４（ｄｄ，Ｊ＝１４.６，６.５７Ｈｚ，１Ｈ）。
Figure 2006501194
２−（３−クロロ−フェニル）−３−［５−（２−クロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオン酸
方法２により表題化合物を製造した：
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝９.７８（方法 Ａ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ２５Ｈ２０Ｃｌ２Ｎ２Ｏ３について計算された質量，４６６.０９；ｍ／ｚ実測値４６７.１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７.３７−７.３４（ｍ，２Ｈ），７.２９−７.２４（ｍ，４Ｈ），７.１９−７.０７（ｍ，２Ｈ），７.１４（ｄｄ，Ｊ＝８.０，２.０Ｈｚ，２Ｈ），６.７７−６.７３（ｍ，２Ｈ），６.１６（ｓ，１Ｈ），４.１４（ｄｄ，Ｊ＝８.３，１.７Ｈｚ，１Ｈ），３.７６（ｓ，３Ｈ），３.５３（ｄｄ，Ｊ＝１４.７，８.０Ｈｚ，１Ｈ），３.１７（ｄｄ，Ｊ＝１５.２，８.０Ｈｚ，１Ｈ）。
Figure 2006501194
３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−フェニル−プロピオン酸
方法２により表題化合物を製造した：
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝９.７８（方法 Ａ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ２５Ｈ２０Ｃｌ２Ｎ２Ｏ３について計算された質量，４６６.０９；ｍ／ｚ実測値４６７.１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７.３７−７.３４（ｍ，２Ｈ），７.２９−７.２４（ｍ，４Ｈ），７.１９−７.０７（ｍ，２Ｈ），７.１４（ｄｄ，Ｊ＝８.０，２.０Ｈｚ，２Ｈ），６.７７−６.７３（ｍ，２Ｈ），６.１６（ｓ，１Ｈ），４.１４（ｄｄ，Ｊ＝８.３，１.７Ｈｚ，１Ｈ），３.７６（ｓ，３Ｈ），３.５３（ｄｄ，Ｊ＝１４.７，８.０Ｈｚ，１Ｈ），３.１７（ｄｄ，Ｊ＝１５.２，８.０Ｈｚ，１Ｈ）。
Figure 2006501194
３−［５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（３−メトキシ−フェニル）−プロピオン酸
方法２により表題化合物を製造した：
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝９.０３（方法 Ａ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ２７Ｈ２４Ｎ２Ｏ６について計算された質量，４７２.１６；ｍ／ｚ実測値４７３.２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７.１０−７.０１（ｍ，２Ｈ），６.９７−６.９３（ｍ，２Ｈ），６.７７（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ），６.７３（ｔ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ），６.６２（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，２Ｈ），６.５１（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ），６.４４（ｄｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１.７Ｈｚ，１Ｈ），６.３９（ｄ，Ｊ＝１.２Ｈｚ，１Ｈ），５.９４（ｓ，１Ｈ），５.７５（ｓ，２Ｈ），３.９１（ｄｄ，Ｊ＝９.３，５.８Ｈｚ，１Ｈ），３.６０（ｓ，３Ｈ），３.５９（ｓ，３Ｈ），３.３１（ｄｄ，Ｊ＝１４.６，９.３Ｈｚ，１Ｈ），２.９３（ｄｄ，Ｊ＝１３.６，６.５Ｈｚ，１Ｈ）。
Figure 2006501194
２−ベンゾフラン−３−イル−３−［１，５−ビス−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオン酸
方法２により表題化合物を製造した。
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝９.２８（方法 Ａ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ２８Ｈ２４Ｎ２Ｏ５について計算された質量，４６８.１７；ｍ／ｚ実測値４６９.２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７.４５（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ），７.２９−７.２５（ｍ，１Ｈ），７.１２−７.０９（ｍ，３Ｈ），６.９６−６.９３（ｍ，２Ｈ），６.８６−６.８２（ｍ，２Ｈ），６.７７−６.７５（ｍ，１Ｈ），６.６４−６.５８（ｍ，４Ｈ），５.８８（ｓ，１Ｈ），４.２９（ｄｄ，Ｊ＝８.８，６.０Ｈｚ，１Ｈ），３.６３（ｓ，３Ｈ），３.６２（ｓ，３Ｈ），３.５０（ｄｄ，Ｊ＝１４.４，９.３Ｈｚ，１Ｈ），３.０５（ｄｄ，Ｊ＝１４.９，６.２Ｈｚ，１Ｈ）。
Figure 2006501194
３−［１−（４−メトキシ−フェニル）−５―フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ナフタレン−２−イル−プロピオン酸
方法２により表題化合物を製造した。
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝９.７９（方法 Ａ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ２９Ｈ２４Ｎ２Ｏ３について計算された質量，４４８.１８；ｍ／ｚ実測値４４９.２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７.８６−７.７９（ｍ，４Ｈ），７.５５−７.５１（ｍ，１Ｈ），７.５０−７.４６（ｍ，２Ｈ），７.２９−７.２２（ｍ，２Ｈ），７.１４−７.１６（ｍ，４Ｈ），６.８６−６.７７（ｍ，２Ｈ），６.２６（ｓ，１Ｈ），４.３３（ｄｄ，Ｊ＝８.８，６.３Ｈｚ，１Ｈ），３.７８（ｓ，３Ｈ），３.６０（ｄｄ，Ｊ＝１５.０，８.８Ｈｚ，１Ｈ），３.２９（ｄｄ，Ｊ＝１４.６，６.０Ｈｚ，１Ｈ）。
Figure 2006501194
３−［１−（４−メトキシ−フェニル）−５―（４−フェノキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（３−ニトロ−フェニル）−プロピオン酸
方法２により表題化合物を製造した。
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３.４７（方法 Ｂ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ３１Ｈ２５Ｎ３Ｏ６について計算された質量，５３５.１７；ｍ／ｚ実測値５３６.２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８.２３（ｔ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ），８.１８−８.１５（ｍ，１Ｈ），７.７４（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ），７.３５（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ），７.３９−７.３４（ｍ，２Ｈ），７.１７−７.１３（ｍ，３Ｈ），７.１０−７.０６（ｍ，２Ｈ），７.０４−７.００（ｍ，２Ｈ），６.９０−６.８４（ｍ，４Ｈ），６.２３（ｓ，１Ｈ），４.３２（ｄｄ，Ｊ＝８.３，６.５Ｈｚ，１Ｈ），３.８２（ｓ，３Ｈ），３.６１（ｄｄ，Ｊ＝１５.２，８.６Ｈｚ，１Ｈ），３.２４（ｄｄ，Ｊ＝１５.２，６.３Ｈｚ，１Ｈ）。
Figure 2006501194
２−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−３［５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオン酸
方法２により表題化合物を製造した。
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝２.９１（方法 Ｂ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ２７Ｈ２２Ｎ２Ｏ７について計算された質量，４８６.１４；ｍ／ｚ実測値４８７.２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７.１８−７.１４（ｍ，２Ｈ），６.８９（ｄ，Ｊ＝１.７Ｈｚ，１Ｈ），６.８６−６.８３（ｍ，２Ｈ），６.８１（ｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ），６.７４（ｄｄ，Ｊ＝１９.２，７.８Ｈｚ，２Ｈ），６.６５（ｄｄ，Ｊ＝７.８３，１.７Ｈｚ，１Ｈ），６.５９（ｄ，Ｊ＝１.７Ｈｚ，１Ｈ），６.１７（ｓ，１Ｈ），５.９５（ｓ，４Ｈ），４.０６（ｄｄ，Ｊ＝９.１，６.１Ｈｚ，１Ｈ），３.８１（ｓ，３Ｈ），３.４８（ｄｄ，Ｊ＝１５.２，８.８Ｈｚ，１Ｈ），３.１０（ｄｄ，Ｊ＝１５.９，７.０Ｈｚ，１Ｈ）。
Figure 2006501194
３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−プロピオン酸
方法２により表題化合物を製造した。
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３.６２（方法 Ｂ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ２５Ｈ１８Ｃｌ２Ｆ２Ｎ２Ｏ３について計算された質量，５０２.０７；ｍ／ｚ実測値５０３.１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７.３１（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ），７.２９（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ），７.１６−７.０５（ｍ，５Ｈ），６.９１−６.８４（ｍ，３Ｈ），６.２５（ｓ，１Ｈ），４.４６（ｄｄ，Ｊ＝８.０，７.０Ｈｚ，１Ｈ），３.８２（ｓ，３Ｈ），３.５７（ｄｄ，Ｊ＝１５.１，８.３Ｈｚ，１Ｈ），３.１８（ｄｄ，Ｊ＝１４.６，７.０Ｈｚ，１Ｈ）。
Figure 2006501194
３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオン酸
方法２により表題化合物を製造した。
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３.５０（方法 Ｂ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ２６Ｈ１９Ｃｌ２Ｆ３Ｎ２Ｏ３について計算された質量，５３４.０７；ｍ／ｚ実測値５３５.１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７.７１−７.６６（ｍ，２Ｈ），７.５７（ｔ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ），７.４１（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ），７.３１（ｓ，１Ｈ），７.２９（ｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ），７.１４−７.１０（ｍ，２Ｈ），６.８９（ｄｄ，Ｊ＝８.３４，２.２Ｈｚ，１Ｈ），６.８７−６.８２（ｍ，２Ｈ），６.２０（ｓ，１Ｈ），４.５６（ｄｄ，Ｊ＝９.３，５.５Ｈｚ，１Ｈ），３.８１（ｓ，３Ｈ），３.５５（ｄｄ，Ｊ＝１５.６，８.５Ｈｚ，１Ｈ），３.１３（ｄｄ，Ｊ＝１５.１６，６.０Ｈｚ，１Ｈ）。
Figure 2006501194
３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（３−エトキシ−フェニル）−プロピオン酸
方法２により表題化合物を製造した。
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝５.３４（方法 Ｂ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ２７Ｈ２４Ｃｌ２Ｎ２Ｏ４について計算された質量，５１０.１１；ｍ／ｚ実測値５１１.１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７.３２（ｓ，１Ｈ），７.２９（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ），７.２７−７.２３（ｍ，２Ｈ），７.１５−７.１２（ｍ，２Ｈ），６.９５−６.８２（ｍ，５Ｈ），６.２４（ｓ，１Ｈ），４.０８（ｄｄ，Ｊ＝９.３，５.５Ｈｚ，１Ｈ），４.０７（ｑ，Ｊ＝１３.８，７.０Ｈｚ，２Ｈ），３.８２（ｓ，３Ｈ），３.５２（ｄｄ，Ｊ＝１５.６，９.０Ｈｚ，１Ｈ），３.１４（ｄｄ，Ｊ＝１５.４，５.８Ｈｚ，１Ｈ），１.４０（ｔ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，３Ｈ）。
Figure 2006501194
３−［１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−５―ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（２−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオン酸
方法２により表題化合物を製造した。
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３.７８（方法 Ｂ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ２６Ｈ１８Ｃｌ２Ｆ４Ｎ２Ｏ３について計算された質量，５３６.０７；ｍ／ｚ実測値５３７.１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７.６２（ｔ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，１Ｈ），７.５５（ｔ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，１Ｈ），７.３９（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ），７.３４（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ），７.２８−７.２２（ｍ，２Ｈ），７.１３（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，２Ｈ），７.０２（ｄ，Ｊ＝８.０，２Ｈ），６.９６（ｄｄ，Ｊ＝８.６，２.５Ｈｚ，１Ｈ），６.２０（ｓ，１Ｈ），４.５４（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ），３.５８（ｄｄ，Ｊ＝１５.２，７.８Ｈｚ，１Ｈ），３.１９（ｄｄ，Ｊ＝１５.２，７.５Ｈｚ，１Ｈ），２.３５（ｓ，３Ｈ）。
Figure 2006501194
３−［１−（４−メトキシ−フェニル）−５−（４−フェノキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−プロピオン酸
方法２により表題化合物を製造した。
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３.６０（方法 Ｂ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ３２Ｈ２５Ｆ３Ｎ２Ｏ５について計算された質量，５７４.１７；ｍ／ｚ実測値５７５.２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７.４２−７.３８（ｍ，２Ｈ），７.３６−７.３１（ｍ，２Ｈ），７.２１−７.１２（ｍ，５Ｈ），７.１１−７.０７（ｍ，２Ｈ），７.０３−６.９９（ｍ，１Ｈ），６.８９−６.８１（ｍ，４Ｈ），６.１８（ｓ，１Ｈ），４.１８（ｄｄ，Ｊ＝９.６，５.３Ｈｚ，１Ｈ），３.８０（ｓ，３Ｈ），３.５２（ｄｄ，Ｊ＝１４.９，９.４Ｈｚ，１Ｈ），３.１２（ｄｄ，Ｊ＝１５.２，５.６Ｈｚ，１Ｈ）。
Figure 2006501194
３−［５−ベンゾ［１，３］ジオキソ−５−イル−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−プロピオン酸
方法２により表題化合物を製造した：
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３.２８（方法 Ｂ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ２７Ｈ２１Ｆ３Ｎ２Ｏ６について計算された質量，５２６.１４；ｍ／ｚ実測値５２７.１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７.３８−７.２９（ｍ，２Ｈ），７.２２−７.２０（ｍ，１Ｈ），７.１５−７.１１（ｍ，３Ｈ），６.８６−６.８２（ｍ，２Ｈ），６.７０（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ），６.６０（ｄｄ，Ｊ＝８.３４，１.５Ｈｚ，１Ｈ），６.５４（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ），６.１３（ｓ，１Ｈ），５.９４（ｓ，２Ｈ），４.１３（ｄｄ，Ｊ＝８.６，６.３Ｈｚ，１Ｈ），３.８１（ｓ，３Ｈ），３.５２（ｄｄ，Ｊ＝１４.９，８.６Ｈｚ，１Ｈ），３.１６（ｄｄ，Ｊ＝１５.２，６.８Ｈｚ，１Ｈ）。
Figure 2006501194
３−［１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−５―ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（３−ヨード−フェニル）−プロピオン酸
方法２により表題化合物を製造した：
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３.８９（方法 Ｂ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ２５Ｈ１９Ｃｌ２ＩＮ２Ｏ２について計算された質量，５７５.９９；ｍ／ｚ実測値５７７.０［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７.７３（ｔ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ），７.６４−７.６２（ｍ，１Ｈ），７.４８（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ），７.３８−７.３５（ｍ，１Ｈ），７.３２（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，２Ｈ），７.１５−７.０７（ｍ，４Ｈ），６.９８（ｄｄ，Ｊ＝８.８，２.３Ｈｚ，１Ｈ），６.１８（ｓ，１Ｈ），４.１１（ｄｄ，Ｊ＝９.０，６.３Ｈｚ，１Ｈ），３.４９（ｄｄ，Ｊ＝１５.４，８.８Ｈｚ，１Ｈ），３.１０（ｄｄ，Ｊ＝１５.４，６.３Ｈｚ，１Ｈ），２.３５（ｓ，３Ｈ）。
Figure 2006501194
３−［１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−５―ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（３，５−ジメチル−フェニル）−プロピオン酸
方法２により表題化合物を製造した：
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３.８４（方法 Ｂ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ２７Ｈ２４Ｃｌ２Ｎ２Ｏ２について計算された質量，４７８.１２；ｍ／ｚ実測値４７９.１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７.４５（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ），７.３５（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ），７.１２（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ），７.０６−７.０３（ｍ，２Ｈ），７.００−６．９８（ｍ，２Ｈ），６.９７（ｄ，Ｊ＝２.３Ｈｚ，１Ｈ），６.９３（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），６.２２（ｓ，１Ｈ），４.０５（ｄｄ，Ｊ＝６.０，５.６Ｈｚ，１Ｈ），３.５１（ｄｄ，Ｊ＝１５.２，９.３Ｈｚ，１Ｈ），３.０９（ｄｄ，Ｊ＝１５.２，５.８Ｈｚ，１Ｈ），２.３６（ｓ，３Ｈ），２.３１（ｓ，６Ｈ）。
Figure 2006501194
３−［１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−５―ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（３−トリフルオロメチルスルファニル−フェニル）−プロピオン酸
方法２により表題化合物を製造した：
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３.９１（方法 Ｂ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ２６Ｈ１９Ｃｌ２F3Ｎ２Ｏ２Ｓについて計算された質量，５５０.０５；ｍ／ｚ実測値５５１.０［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７.６７−７.６５（ｍ，１Ｈ），７.６１−７.５７（ｍ，１Ｈ），７.５５−７.５１（ｍ，１Ｈ），７.４５（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ），７.４１（ｔ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，１Ｈ），７.３２（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，２Ｈ），７.１２（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，２Ｈ），７.０４−７.０１（ｍ，２Ｈ），６.９５（ｄｄ，Ｊ＝８.６，２.３Ｈｚ，１Ｈ），６.１５（ｓ，１Ｈ），４.１９（ｄｄ，Ｊ＝８.６，６.３Ｈｚ，１Ｈ），３.５３（ｄｄ，Ｊ＝１５.４，８.３Ｈｚ，１Ｈ）３.１６（ｄｄ，Ｊ＝１４.９，６.３Ｈｚ，１Ｈ），２.３７（ｓ，３Ｈ）。
Figure 2006501194
３−［５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ナフタレン−１−イル−プロピオン酸
方法２により表題化合物を製造した：
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝９.４７（方法 Ａ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ３０Ｈ２４Ｎ２Ｏ５について計算された質量，４９２.１７；ｍ／ｚ実測値４９３.２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８.１３（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ），７.８８−７.８４（ｍ，２Ｈ），７.７９（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ），７.５８（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ），７.５１−７.４３（ｍ，３Ｈ），７.０８（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ），６.８０（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，２Ｈ），６.６（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ），６.５３（ｄｄ，Ｊ＝８.１，１.２６Ｈｚ，１Ｈ），６.４６（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ），６.０９（ｓ，１Ｈ），５.９３（ｓ，２Ｈ），４.９５（ｄｄ，Ｊ＝８.６，６.３Ｈｚ，１Ｈ），３.７９（ｓ，３Ｈ），３.７３−３.６５（ｍ，１Ｈ），３.２５（ｄｄ，Ｊ＝１４.６，６.３Ｈｚ，１Ｈ）。
Figure 2006501194
（Ｒ）−３−［５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ナフタレン−１−イル−プロピオン酸
方法２によりラセミ体（実施例２７）を製造し、半−調製的キラルＨＰＬＣにより表題化合物を単離した（方法Ｄ）。
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３.８２（方法 Ｃ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ３０Ｈ２４Ｎ２Ｏ５について計算された質量，４９２.１７；ｍ／ｚ実測値４９３.２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７.８３−７.７９（ｍ，４Ｈ），７.５２（ｄｄ，Ｊ＝８.４，１.６Ｈｚ，１Ｈ），７.４８−７.４５（ｍ，２Ｈ），７.１６−７.１２（ｍ，２Ｈ），６.８４−６.８０（ｍ，２Ｈ），６.７０−６.６８（ｍ，１Ｈ），６.６２（ｄｄ，Ｊ＝７.８，２.０Ｈｚ，２Ｈ），６.５６（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ），６.１６（ｓ，１Ｈ），５.９４（ｓ，２Ｈ），４.３３（ｄｄ，Ｊ＝９.２，５.６Ｈｚ，１Ｈ），３.７９（ｓ，３Ｈ），３.６３（ｄｄ，Ｊ＝１４.９，９.０Ｈｚ，１Ｈ），３.２４（ｄｄ，Ｊ＝１５.７，５.１Ｈｚ，１Ｈ）。
Figure 2006501194
（Ｓ）−３−［５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ナフタレン−１−イル−プロピオン酸
方法２によりラセミ体（実施例２７）を製造し、半−調製的キラルＨＰＬＣにより表題化合物を単離した（方法Ｄ）。
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝６.８３（方法 Ｃ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ３０Ｈ２４Ｎ２Ｏ５について計算された質量，４９２.１７；ｍ／ｚ実測値４９３.２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７.８３−７.７９（ｍ，４Ｈ），７.５２（ｄｄ，Ｊ＝８.４，１.６Ｈｚ，１Ｈ），７.４８−７.４５（ｍ，２Ｈ），７.１６−７.１２（ｍ，２Ｈ），６.８４−６.８０（ｍ，２Ｈ），６.７０−６.６８（ｍ，１Ｈ），６.６２（ｄｄ，Ｊ＝７.８，２.０Ｈｚ，２Ｈ），６.５６（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ），６.１６（ｓ，１Ｈ），５.９４（ｓ，２Ｈ），４.３３（ｄｄ，Ｊ＝９.２，５.６Ｈｚ，１Ｈ），３.７９（ｓ，３Ｈ），３.６３（ｄｄ，Ｊ＝１４.９，９.０Ｈｚ，１Ｈ），３.２４（ｄｄ，Ｊ＝１５.７，５.１Ｈｚ，１Ｈ）。
Figure 2006501194
３−［１，５−ビス−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（３−メトキシ−フェニル）−プロピオン酸
方法２により表題化合物を製造した：
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝９.１５（方法 Ａ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ２７Ｈ２６Ｎ２Ｏ５について計算された質量，４５８.１８；ｍ／ｚ実測値４５９.２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７.２６−７.２２（ｍ，２Ｈ），７.１６−７.１３（ｍ，２Ｈ），７.０８−７.０５（ｍ，２Ｈ），６.９７（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ），６.９３（ｔ，Ｊ＝２.３Ｈｚ，１Ｈ），６.８３−６.７７（ｍ，５Ｈ），６.１６（ｓ，１Ｈ），４.１２（ｄｄ，Ｊ＝９.９，５.３Ｈｚ，１Ｈ），３.８０（ｓ，３Ｈ），３.７９（ｓ，３Ｈ），３.７８（ｓ，３Ｈ），３.５２（ｄｄ，Ｊ＝１４.２，９.６Ｈｚ，１Ｈ），３.１２（ｄｄ，Ｊ＝１５.２，６.１Ｈｚ，１Ｈ）。
Figure 2006501194
（Ｒ）−３−［１，５−ビス−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（３−メトキシ−フェニル）−プロピオン酸
方法２によりラセミ体（実施例３０）を製造し、半−調製的キラルＨＰＬＣにより表題化合物を単離した（方法Ｄ）。
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝４.８４（方法 Ｃ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ２７Ｈ２６Ｎ２Ｏ５について計算された質量，４５８.１８；ｍ／ｚ実測値４５９.２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７.２８−７.２４（ｍ，２Ｈ），７.１９−７.１５（ｍ，２Ｈ），７.０９−７.０５（ｍ，２Ｈ），６.９７（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ），６.９３（ｔ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ），６.８７−６.７８（ｍ，５Ｈ），６.１６（ｓ，１Ｈ），４.１２（ｄｄ，Ｊ＝９.９，６.２Ｈｚ，１Ｈ），３.８０（ｓ，３Ｈ），３.７９（ｓ，３Ｈ），３.７８（ｓ，３Ｈ），３.５２（ｄｄ，Ｊ＝１５.１，９.５Ｈｚ，１Ｈ），３.１２（ｄｄ，Ｊ＝１５.３，５.５Ｈｚ，１Ｈ）。
Figure 2006501194
（Ｓ）−３−［１，５−ビス−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（３−メトキシ−フェニル）−プロピオン酸
方法２によりラセミ体（実施例３０）を製造し、半−調製的キラルＨＰＬＣにより表題化合物を単離した（方法Ｄ）。
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝７.３７（方法 Ｃ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ２７Ｈ２６Ｎ２Ｏ５について計算された質量，４５８.１８；ｍ／ｚ実測値４５９.２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７.２８−７.２４（ｍ，２Ｈ），７.１９−７.１５（ｍ，２Ｈ），７.０９−７.０５（ｍ，２Ｈ），６.９７（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ），６.９３（ｔ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ），６.８７−６.７８（ｍ，５Ｈ），６.２０（ｓ，１Ｈ），４.１５（ｄｄ，Ｊ＝９.９，６.２Ｈｚ，１Ｈ），３.８２（ｓ，３Ｈ），３.８０（ｓ，３Ｈ），３.７９（ｓ，３Ｈ），３.５５（ｄｄ，Ｊ＝１５.１，９.５Ｈｚ，１Ｈ），３.１６（ｄｄ，Ｊ＝１５.３，５.５Ｈｚ，１Ｈ）。
Figure 2006501194
２−ビフェニル−４−イル−３−［５−（４−クロロフェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオン酸
方法２により表題化合物を製造した：
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝７.２１（方法 Ａ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ３１Ｈ２５Ｎ２Ｏ３について計算された質量，５０８.１６；ｍ／ｚ実測値５０９.２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７.２４−７.０１（ｍ，７Ｈ），６.９８−６.８０（ｍ，４Ｈ），６.７５−６.６４（ｍ，２Ｈ），６.５８−６.４４（ｍ，２Ｈ），５.７９（ｓ，１Ｈ），３.７１（ｍ，１Ｈ），３.４７（ｓ，３Ｈ），３.２２−３.０８（ｍ，３Ｈ），２.８５−２.６４（ｍ，３Ｈ）。
Figure 2006501194
３−［５−（４−クロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｐ−トリル−プロピオン酸
方法２により表題化合物を製造した：
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１０.１１（方法 Ａ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ２６Ｈ２３ＣｌＮ２Ｏ３について計算された質量，４４６.１４；ｍ／ｚ実測値４４７.２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１２.３７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），7.４０（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，２Ｈ），７.２６（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，２Ｈ），７.１８−７.１１（ｍ，６Ｈ），６.９５（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，２Ｈ），６.４０（ｓ，１Ｈ），３.９８（ｄｄ，Ｊ＝６.３，９.１Ｈｚ，１Ｈ），３.７７（ｓ，３Ｈ），３.３４（ｄｄ，Ｊ＝９.１，１５.１Ｈｚ，１Ｈ），２.９２（ｄｄ，Ｊ＝６.２，１５.０Ｈｚ，１Ｈ），２.２７（ｓ，３Ｈ）。
Figure 2006501194
３−［５−（４−クロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオン酸
方法２により表題化合物を製造した：
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１０.１１（方法 Ａ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ２６Ｈ２３ＣｌＮ２Ｏ３について計算された質量，４４６.１４；ｍ／ｚ実測値４４７.１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１２.２９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），7.４０（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，２Ｈ），７.２２（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ），７.１９−７.１５（ｍ，３Ｈ），７.１３（ｄ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，２Ｈ），７.０８（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ），６.９５（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，２Ｈ），６.４０（ｓ，１Ｈ），３.９８（ｄｄ，Ｊ＝６.０，９.３Ｈｚ，１Ｈ），３.７７（ｓ，３Ｈ），２.９２（ｄｄ，Ｊ＝６.０，１４.９Ｈｚ，１Ｈ），２.３０（ｓ，３Ｈ）。
Figure 2006501194
３−［５−（４−クロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（３−メトキシ−フェニル）−プロピオン酸
方法２により表題化合物を製造した：
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝９.７９（方法 Ａ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ２６Ｈ２３ＣｌＮ２Ｏ４について計算された質量，４６２.１３；ｍ／ｚ実測値４６３.１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１２.２９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），7.４０（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，２Ｈ），７.２６（ｔ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ），７.１７（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ ２Ｈ），７.１３（ｄ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，２Ｈ），６.９６−６.９２（ｍ，４Ｈ），６.８４（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ），６.４２（ｓ，１Ｈ），４.０１（ｄｄ，Ｊ＝６.１，９.２Ｈｚ，１Ｈ），３.７８（ｓ，３Ｈ），３.７４（ｓ，３Ｈ），２.９３（ｄｄ，Ｊ＝６.１，１４.９Ｈｚ，１Ｈ）。
Figure 2006501194
２−（３−クロロ−フェニル）−３−［５−（４−クロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオン酸
方法２により表題化合物を製造した：
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１０.１９（方法 Ａ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ２５Ｈ２０Ｃｌ２Ｎ２Ｏ３について計算された質量，４６６.０９；ｍ／ｚ実測値４６７.２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：７.４５（ｍ，１Ｈ），7.４３（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，２Ｈ），７.３９−７.３４（ｍ，３Ｈ），７.１８（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，２Ｈ），７.１３（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，２Ｈ），６.９７（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，２Ｈ），４.１１（ｄｄ，Ｊ＝６.８，８.６Ｈｚ，１Ｈ），３.７９（ｓ，３Ｈ），３.３８（ｄｄ，Ｊ＝８.４，１４.８Ｈｚ，１Ｈ），３.０１（ｄｄ，Ｊ＝６.８，１４.８Ｈｚ，１Ｈ）。
Figure 2006501194
３−［１−（４−クロロ−フェニル）−５−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ナフタレン−１−イル−プロピオン酸
方法２により表題化合物を製造した：
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１０.６６（方法 Ａ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ２９Ｈ２３ＣｌＮ２Ｏ２について計算された質量，４６６.１４；ｍ／ｚ実測値４６７.１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１２.５２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８.２２（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ），７.９５（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ），７.８６（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ），７.６０−７.５２（ｍ，４Ｈ），７.４４（ｄ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，２Ｈ），７.１７−７.１５（ｍ，４Ｈ），７.０２（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，２Ｈ），６.４０（ｓ，１Ｈ），４.８７（ｄｄ，Ｊ＝６.３，８.６Ｈｚ，１Ｈ），３.５４（ｄｄ，Ｊ＝８.６，１４.９Ｈｚ，１Ｈ），３.０９（ｄｄ，Ｊ＝６.２，１４.９Ｈｚ，１Ｈ），２.２８（ｓ，３Ｈ）。
Figure 2006501194
２−（３−クロロ−フェニル）−３−［１−（３−クロロ−フェニル）−５−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオン酸
方法２により表題化合物を製造した：
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１０.５６（方法 Ａ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ２５Ｈ２０Ｃｌ２Ｎ２Ｏ２について計算された質量，４５０.０９；ｍ／ｚ実測値４５１.０［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１２.５９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），7.４４−７.３１（ｍ，７Ｈ），７.１８（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，２Ｈ），７.０８（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，２Ｈ），７.０５（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ），６.３８（ｓ，１Ｈ），４.１０（ｄｄ，Ｊ＝６.８，８.６Ｈｚ，１Ｈ），３.００（ｄｄ，Ｊ＝６.７，１４.９Ｈｚ，１Ｈ），２.３０（ｓ，３Ｈ）。
Figure 2006501194
３−（１，５−ジ−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−ｍ−トリル−プロピオン酸
方法２により表題化合物を製造した：
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１０.３０（方法 Ａ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ２７Ｈ２６Ｎ２Ｏ２について計算された質量，４１０.２０；ｍ／ｚ実測値４１１.１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１２.３９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７.２４−７.１７（ｍ，５Ｈ），7.１３（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，２Ｈ），７.０９−７.０２（ｍ，５Ｈ），６.３２（ｓ，１Ｈ），３.９８（ｄｄ，Ｊ＝６.０，９.３Ｈｚ，１Ｈ），２.９２（ｄｄ，Ｊ＝６.０，１４.８Ｈｚ，１Ｈ），２.３１（ｓ，３Ｈ），２.３０（ｓ，３Ｈ），２.２８（ｓ，３Ｈ）。
Figure 2006501194
２−フェニル−３−［５−ｐ−トリル−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオン酸
方法２により表題化合物を製造した：
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１０.４１（方法 Ａ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ２６Ｈ２１Ｆ３Ｎ２Ｏ２について計算された質量，４５０.１６；ｍ／ｚ実測値４５１.０［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１２.４０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），7.７６（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，２Ｈ），７.４１−７.３９（ｍ，４Ｈ），７.３５（ｔ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，２Ｈ），７.２８（ｍ，１Ｈ），７.１９（ｄ，７.９Ｈｚ，２Ｈ），７.０９（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，２Ｈ），６.４０（ｓ，１Ｈ），４.０６（ｄｄ，Ｊ＝６.３，９.１Ｈｚ，１Ｈ），３.４０（ｄｄ，Ｊ＝９.０，１５Ｈｚ，１Ｈ），２.９８（ｄｄ，Ｊ＝６.３，１５Ｈｚ，１Ｈ），２.３１（ｓ，３Ｈ）。
Figure 2006501194
３−［１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−５―ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（３−メトキシ−フェニル）−プロピオン酸
方法２により表題化合物を製造した：
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１０.６１（方法 Ａ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ２６Ｈ２２Ｃｌ２Ｎ２Ｏ３について計算された質量，４８０.１０；ｍ／ｚ実測値４８１.０［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１２.４０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），7.６２（ｄ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，１Ｈ），７.５３（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ），７.２６（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ），７.２０（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，２Ｈ），７.１１（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，２Ｈ），７.０７（ｄｄ，Ｊ＝２.５，８.６Ｈｚ，１Ｈ），６.９６（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ），６.９４（ｓ，１Ｈ），６.８５（ｄｄ，Ｊ＝２.６，８.３Ｈｚ，１Ｈ），６.４０（ｓ，１Ｈ），４.０３（ｄｄ，Ｊ＝６.１，９.２Ｈｚ，１Ｈ），３.７４（ｓ，３Ｈ），３.３６（ｄｄ，Ｊ＝９.３，１５.１Ｈｚ，１Ｈ），２.９５（ｄｄ，Ｊ＝６.１，１５.０Ｈｚ，１Ｈ），２.３１（ｓ，３Ｈ）。
Figure 2006501194
３−（１−ベンジル−５−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（２−クロロ−フェニル）−プロピオン酸
方法２により表題化合物を製造した：
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝９.９５（方法 Ａ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ２６Ｈ２３ＣｌＮ２Ｏ２について計算された質量，４３０.１４；ｍ／ｚ実測値４３１.０［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１２.６０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），7.４５−７.４３（ｍ，２Ｈ），７.３２−７.２８（ｍ，２Ｈ），７.２３−７.１５（ｍ，７Ｈ），６.８３（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，２Ｈ），６.１２（ｓ，１Ｈ），５.２４（ｓ，２Ｈ），４.４６（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ），３.３１（ｄｄ，Ｊ＝７.１，１４.６Ｈｚ，１Ｈ），３.０４（ｄｄ，Ｊ＝８.２，１４.６Ｈｚ，１Ｈ），２.２９（ｓ，３Ｈ）。
Figure 2006501194
３−（１−ベンジル−５−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオン酸
方法２により表題化合物を製造した：
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１０.１９（方法 Ａ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ２７Ｈ２３Ｆ３Ｎ２Ｏ２について計算された質量，４６４.１７；ｍ／ｚ実測値４６５.０［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１２.６０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），7.６５−７.６３（ｍ，４Ｈ），７.５６（ｔ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ），７.２３−７.１３（ｍ，７Ｈ），６.７９（ｍ，２Ｈ），６.１９（ｓ，１Ｈ），５.２３（ｓ，２Ｈ），４.１７（ｔ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ），３.３２（ｄｄ，Ｊ＝７.５，１４.７Ｈｚ，１Ｈ），３.０３（ｄｄ，Ｊ＝８.２，１４.７Ｈｚ，１Ｈ），２.３０（ｓ，３Ｈ）。
Figure 2006501194
３−（１−ベンジル−５−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−ナフタレン−２−イル−プロピオン酸
方法２により表題化合物を製造した：
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１０.１３（方法 Ａ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ３０Ｈ２６Ｎ２Ｏ２について計算された質量，４４６.２０；ｍ／ｚ実測値４４７.１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１２.４２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７.９０−７.８５（ｍ，４Ｈ），７.５３−７.４９（ｍ，３Ｈ），７.２０−７.１４（ｍ，７Ｈ），７.０９（ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，２Ｈ），６.７８（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ），６.２０（ｓ，１Ｈ），５.２３（ｓ，２Ｈ），４.１８（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ），３.４０（ｄｄ，Ｊ＝７.８，１４.８Ｈｚ，１Ｈ），３.０９（ｄｄ，Ｊ＝７.８，１４.７Ｈｚ，１Ｈ），２.２９（ｓ，３Ｈ）。
Figure 2006501194
２−（２，３−ジクロロ−フェニル）−３−［１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−５―ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオン酸
Figure 2006501194
Ａ．１，２−ジクロロ−３−（２−メタンスルフィニル−２−メチルスルファニル−ビニル）−ベンゼン
１０ｍＬのＴＨＦ中のメチルメチルチオメチルスルホキシド（４．９７ｇ，４０．０ミリモル）及び２，３−ジクロロベンズアルデヒド（５．００ｇ，２８．６ミリモル）の攪拌された溶液に、４ｍＬのトリトン−Ｂ（ｔｒｉｔｏｎ−Ｂ）（ＭｅＯＨ中の４０％）を加えた。得られる混合物を４時間還流させた。減圧下で溶媒を除去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（５：９５ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、５．４ｇ（６７．５％）の１，２−ジクロロ−３−（２−メタンスルフィニル−２−メチルスルファニル−ビニル）−ベンゼンを得た。
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝８.９９（方法 Ａ）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７.８６（ｓ，１Ｈ），7.７３（ｄｄ，Ｊ＝８.４，０.９Ｈｚ，１Ｈ），７.４７（ｄｄ，Ｊ＝９.０，０.６Ｈｚ，１Ｈ），７.３８−７.２３（ｍ，１Ｈ），２.８３（ｓ，３Ｈ），２.２４（ｓ，３Ｈ）。
Figure 2006501194
Ｂ．（２，３−ジクロロ−フェニル）−酢酸エチルエステル
３０ｍＬのＭｅＯＨ中の１，２−ジクロロ−３−（２−メタンスルフィニル−２−メチルスルファニル−ビニル）−ベンゼン（５．４０ｇ，１９．３ミリモル）の攪拌された溶液に、０℃においてＨＣｌガスを１０分間泡立て、次いで室温に温めて０．５時間攪拌した。減圧下で溶媒を除去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（５：９５ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、３．０８ｇ（７３．４％）の（２，３−ジクロロ−フェニル）−酢酸エチルエステルを得た。
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝９.８８（方法 Ａ）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７.４０（ｄｄ，Ｊ＝７.２，２.７Ｈｚ，１Ｈ），７.２０−７.１５（ｍ，２Ｈ），４.１８（ｄｄ，Ｊ＝１４.２，７.０Ｈｚ，２Ｈ），３.７９（ｓ，２Ｈ），１.２６（ｔ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，２Ｈ）。
Ｃ．２−（２，３−ジクロロ−フェニル）−３−［１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−５−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオン酸
段階Ｂの生成物及び方法１からの適したピラゾールブロミドから、方法２により表題化合物を製造した（スキームＡ）。
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３.８９（方法 Ｂ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ２５Ｈ１８Ｃｌ４Ｎ２Ｏ２ついて計算された質量，５１８.０１；ｍ／ｚ実測値 ５１９.０［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７.４３（ｄ，Ｊ＝２.３Ｈｚ，１Ｈ），７.４０（ｄｄ，Ｊ＝８.６，１.５Ｈｚ，１Ｈ），７.３６（ｄｄ，Ｊ＝７.８，１.２Ｈｚ，１Ｈ），７.３１（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ），７.２１（ｔ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，２Ｈ），７.１２（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，２Ｈ），７.０５−７.０２（ｍ，２Ｈ），６.９６（ｄｄ，Ｊ＝８.６，２.５Ｈｚ，１Ｈ），６.１８（ｓ，１Ｈ），４.７６（ｄｄ，Ｊ＝８.３，６.６Ｈｚ，１Ｈ），３.５２（ｄｄ，Ｊ＝１５.４，８.１Ｈｚ，１Ｈ），３.１６（ｄｄ，Ｊ＝１４.９，７.３Ｈｚ，１Ｈ），２.３５（ｓ，３Ｈ）。
方法３
４−オキソ−２−アリール−ペンタン酸、例えば：
Figure 2006501194
４−オキソ−２−ｍ−トリル−ペンタン酸の合成
Figure 2006501194
Ａ．２−ｍ−トリル−ペンテ−４−エン酸エチルエステル
ＤＭＦ（５００ｍＬ）中の３−メチルフェニル酢酸エチルエステル（５０．０ｇ，０．２８１モル）の攪拌された溶液に、０℃においてＮ２下に、６０％ＮａＨ（１２．３ｇ，０．３０８モル）を少しづつ加えた。混合物を室温に温め、１．５時間攪拌した。第２の容器において、ＤＭＦ（３００ｍＬ）中のアリルブロミド（７２．７ｍＬ，０．８４３モル）の攪拌された溶液を、Ｎ２下で−４２℃に冷却し（アセトニトリル／ＣＯ２）、エノレート混合物をカニューラによりこの溶液にゆっくり加えた。添加の完了後、混合物を室温に温め、２時間攪拌した。次いで混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、減圧下でＤＭＦの大部分を除去した。次いで混合物をＨ２Ｏ（４００ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）でさらに希釈し、層を分離した。水相をＥｔＯＡｃ（３ｘ１５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で溶媒を除去した。シリカゲル上の精製（ヘキサン中の０−１０％ＥｔＯＡｃ）は５７．４ｇ（９３％）の所望のエステルを明黄色の油として与えた。
ＴＬＣ（シリカ，１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）：Ｒｆ＝０.７．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７.２１（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ），７.１２（ｓ，１Ｈ），７.０８（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ），５.７９−５.６６（ｍ，１Ｈ），５.１１−５.０４（ｍ，１Ｈ），５.０２−４.９８（ｍ，１Ｈ），４.２０−４.０２（ｍ，２Ｈ），３.６２−３.５４（ｍ，１Ｈ），２.８６−２.７４（ｍ，１Ｈ），２.５３−２.４４（ｍ，１Ｈ），２.３４（ｓ，３Ｈ），１.２１（ｔ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，３Ｈ）。
Figure 2006501194
Ｂ．４−オキソ−２−ｍ−トリル−ペンタン酸エチルエステル
８：１ ＤＭＦ／Ｈ２Ｏ（１３０ｍＬ）中の２−ｍ−トリル−ペンテ−４−エン酸エチルエステル（５７．０ｇ，０．２６１モル）、ＣｕＣｌ（２５．７ｇ，０．２６１モル）及びＰｄＣｌ２（９．２６ｇ，０．０５２モル）の攪拌された懸濁液を介し、Ｏ２のゆっくりした流れを１４時間泡立てた。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）及び９：１飽和ＮＨ４Ｃｌ／ＮＨ４ＯＨ（５００ｍＬ）で希釈した。混合物を１時間攪拌し、次いでセライトのパッドを介して濾過した。層を分離し、有機相を９：１飽和ＮＨ４Ｃｌ／ＮＨ４ＯＨ（２００ｍＬ）で洗浄した。合わせた水相をＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ１５０ｍＬ）で抽出した。次いで有機物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で溶媒を除去した。シリカゲル上の精製（ヘキサン中の０−２０％ＥｔＯＡｃ）は、３４．４ｇ（５６％）の所望のケトンを明黄色の油として与えた。
ＴＬＣ（シリカ，１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）：Ｒｆ＝０.３．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７.２０（ｔ、Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ），７.１０−７.０３（ｍ，３Ｈ），４.２０−４.００（ｍ，３Ｈ），３.３７（ｄｄ．Ｊ＝１０.４，１７.９Ｈｚ，１Ｈ），２.６９（ｄｄ．Ｊ＝４.３，１７.９Ｈｚ，１Ｈ），２.３３（ｓ，３Ｈ），２.１７（ｓ，３Ｈ），１.２０（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，３Ｈ）。
Ｃ．４−オキソ−２−ｍ−トリル−ペンタン酸
３：１：１ ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（３００ｍＬ）中の４−オキソ−２−ｍ−トリル−ペンタン酸エチルエステル（３４．０ｇ，１４５ミリモル）の攪拌された溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（３０．５ｇ，０．７２６モル）を加え、混合物を室温で終夜攪拌した。次いで混合物を６５℃に２時間加熱し、室温に冷却し、Ｈ２Ｏ（２５０ｍＬ）及び２０％ジエチルエーテル／ヘキサンで希釈した。層を分離し、濃ＨＣｌを用いて０℃で水層をｐＨ１に調節した。次いで水相をＥｔＯＡｃ（３ｘ２００ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、次いで減圧下で溶媒を除去して２８．４ｇ（９５％）の粗酸を明黄色の固体として得た。
ＴＬＣ（シリカ，１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）：Ｒｆ＝０.３．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７.２１（ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ），７.１１−７.０５（ｍ，３Ｈ），４.０８（ｄｄ．Ｊ＝４.０，１０.２Ｈｚ，１Ｈ），３.３５（ｄｄ．Ｊ＝１０.２，１８.２Ｈｚ，１Ｈ），２.７０（ｄｄ．Ｊ＝４.０，１８.２Ｈｚ，１Ｈ），２.３４（ｓ，３Ｈ），２.１７（ｓ，３Ｈ）。
方法４
３−（１，５−ジ置換−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−アリール−プロピオン酸及び３−（２，５−ジ置換−４Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−アリール−プロピオン酸、例えば：
Figure 2006501194
の合成
スキームＥ． １：１ ＴＨＦ／ＣＨ２Ｃｌ２（７０ｍＬ）中の１０．０ｇの４−スルファミルベンゾイルＡＭ樹脂（ＮｏｖａＢｉｏｃｈｅｍ，１．２１ミリモル／ｇ）のスラリに、ＤＭＡＰ（０．２０１ｇ，１．６５ミリモル）、方法３により製造される４−オキソ−２−ｍ−トリル−ペンタン酸（Ｅ１）（１７．７ｇ，８６．０ミリモル）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７．５１ｍＬ，４３．０ミリモル）及びジイソプロピルカルボジイミド（６．７２ｍＬ，４３．０ミリモル）を加えた。混合物を終夜振盪させ、濾液を減圧下で流し出した。次いで樹脂を１：１ ＴＨＦ／ＣＨ２Ｃｌ２、ＭｅＯＨ、ＤＭＦ、ＭｅＯＨ及びＴＨＦで洗浄し（３ｘ５ｍＬ）、次いで真空下で終夜乾燥し、カップリングした樹脂Ｅ２を得た（理論的負荷量：０．９８ミリモル／ｇ）。次いで樹脂を適したエステルＥ５（３．６０ミリモル，１８当量）と一緒に４８−位置Ｂｏｈｄａｎミニブロック（４８−ｐｏｓｉｔｉｏｎ Ｂｏｈｄａｎ ｍｉｎｉｂｌｏｃｋ）中に入れ（〜２００ｍｇ／ウェル）、不活性雰囲気マニホールドを加えた（Ｎ２）。次いで各ウェルにＴＨＦ中の１．０Ｍ ＮａＨＭＤＳ（３．６３ミリモル，１８当量）を加え、ブロックを５０℃に終夜加熱した。ブロックを冷却し、減圧下で溶媒を除去し、各ウェルを冷４：１ ＡｃＯＨ／Ｈ２Ｏ、ＴＨＦ、ＤＭＦ及びＭｅＯＨで洗浄した（３ｘ５ｍＬ）。減圧下で樹脂を乾燥した後、次いで適したヒドラジンＥ６（２．４０ミリモル，１２当量）をブロックのウェル中に入れ、続いてＭｅＯＨ（３．０ｍＬ）を入れてブロックの４８個のウェルのそれぞれにおいて独自の樹脂を得、反応混合物を６５℃に加熱し、終夜振盪させた。ブロックを冷却し、減圧下で溶媒を除去し、各ウェルをＴＨＦ、ＭｅＯＨ及びＴＨＦで洗浄した（３ｘ５ｍＬ）。減圧下で樹脂を乾燥した後、各ウェルにＴＨＦ（１．０ｍＬ）を加え、続いてヘキサン中の１．０Ｍ （トリメチルシリル）ジアゾメタン（ＴＭＳＣＨＮ２）（１．０ミリモル，１０当量）を加え、ブロックを１時間振盪させた。濾液を減圧下で流し出し、ＴＭＳＣＨＮ２処理を繰り返した。次いで樹脂を３：１：１ ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（２．５ｍＬ／ウェル）で希釈し、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１．０ミリモル，１０当量）を各ウェルに加え、ブロックを終夜５０℃に加熱した。ブロックを冷却し、反応混合物を４８−ウェルＢｅｃｋｍａｎプレート中に流し出した。次いで樹脂をＭｅＯＨ、ＤＭＦ及びＴＨＦで洗浄し（それぞれ３．０ｍＬ）、それぞれの洗浄液を４８−ウェルプレート中に流し出し、減圧下で溶媒を除去した。プレートに入れられた化合物をＤＭＦ中に溶解し（１．５ｍＬ合計体積／ウェル）、同じ化合物を合わせ、Ｇｉｌｓｏｎ ２１５ ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣシステム上で精製し（方法Ｇ）、所望の酸（Ａ９）（０．５〜７．０ｍｇ，ＴＦＡ塩として単離）ならびにいくつかの場合にはピラゾールの他の位置異性体を得た。１，５−ジ置換及び２，５−ジ置換ピラゾール位置異性体を単離し、特性化し、ＣＯＳＹ及びＮＯＥＳＹスペクトルの指定により異性体構造を確認した。２，５−ジ置換ピラゾール位置異性体の場合、Ｎ−アリールプロトンとアルキル側鎖の間に増強（ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ）が観察された。
Figure 2006501194
３−（５−ナフタレン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−ｍ−トリル−プロピオン酸
方法４により表題化合物を製造した。
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝２.９１（方法 Ｂ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ２３Ｈ２０Ｎ２Ｏ２について計算された質量，３５６.１５；ｍ／ｚ実測値，３５７.２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８.０８（ｓ，１Ｈ），７.８７−７.７０（ｍ，４Ｈ），７.４９−７.４１（ｍ，２Ｈ），７.３６−７.２３（ｍ，４Ｈ），７.１９（ｄ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，１Ｈ），６.５８（ｓ，１Ｈ），３.９５（ｄ，Ｊ＝１１.９Ｈｚ，１Ｈ），３.６６（ｔ，Ｊ＝１２.６Ｈｚ，１Ｈ），３.０５（ｄ，Ｊ＝１３.６Ｈｚ，１Ｈ），２.４２（ｓ，３Ｈ）。
Figure 2006501194
３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオン酸
方法４により表題化合物を製造した。
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３.３０（方法 Ｂ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ２０Ｈ１８Ｃｌ２Ｎ２Ｏ２について計算された質量，３８８.０７；ｍ／ｚ実測値，３８８.９［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７.８１（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ），７.５４（ｄｄ，Ｊ＝８.３，２.０Ｈｚ，１Ｈ），７.４２（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ），７.１６−７.１０（ｍ，４Ｈ），６.３０（ｓ，１Ｈ），３.９２（ｄｄ，Ｊ＝８.９，６.１Ｈｚ，１Ｈ），３.７４（ｓ，３Ｈ），３.４５（ｄｄ，Ｊ＝１５.４，８.９Ｈｚ，１Ｈ），３.００（ｄｄ，Ｊ＝１５.４，６.１Ｈｚ，１Ｈ），２.３５（ｓ，３Ｈ）。
Figure 2006501194
３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオン酸
方法４により表題化合物を製造した。
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３.１８（方法 Ｂ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ２０Ｈ１８Ｃｌ２Ｎ２Ｏ２について計算された質量，３８８.０７；ｍ／ｚ実測値，３８８.９［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７.５０（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ），７.４５（ｄ，Ｊ＝２.３Ｈｚ，１Ｈ），７.２４−７.１４（ｍ，４Ｈ），７.１０（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ），６.０３（ｓ，１Ｈ），４.０３（ｄｄ，Ｊ＝９.７，５.５Ｈｚ，１Ｈ），３.７９（ｓ，３Ｈ），３.４６（ｄｄ，Ｊ＝１４.９，９.７Ｈｚ，１Ｈ），３.０３（ｄｄ，Ｊ＝１４.９，５.５Ｈｚ，１Ｈ），２.３４（ｓ，３Ｈ）。
Figure 2006501194
３−（２−シクロヘキシル−５−ナフタレン−２−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−ｍ−トリル−プロピオン酸
方法４により表題化合物を製造した。
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３.７１（方法 Ｂ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ２９Ｈ３０Ｎ２Ｏ２について計算された質量，４３８.２３；ｍ／ｚ実測値，４３９.２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８.２０（ｓ、１Ｈ），７.８８−７.７８（ｍ，４Ｈ），７.５１−７.４４（ｍ，２Ｈ），７.２８−７.２２（ｍ，１Ｈ），７.１８−７.１１（ｍ，３Ｈ），６.４８（ｓ，１Ｈ），４.０８（見掛け上 tt,，Ｊ＝１１.９，３.５Ｈｚ，１Ｈ），３.９７（ｄｄ，Ｊ＝８.５，６.８Ｈｚ，１Ｈ），３.５２（ｄｄ，Ｊ＝１５.４，８.５Ｈｚ，１Ｈ），３.０８（ｄｄ，Ｊ＝１５.４，６.８Ｈｚ，１Ｈ），２.３５（ｓ，３Ｈ），２.１５−１.９９（ｍ，２Ｈ），１.９７−１.８０（ｍ，３Ｈ），１.７５−１.５８（ｍ，２Ｈ），１.４５−１.１６（ｍ，３Ｈ）。
Figure 2006501194
３−（１−シクロヘキシル−５−ナフタレン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−ｍ−トリル−プロピオン酸
方法４により表題化合物を製造した。
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３.５６（方法 Ｂ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ２９Ｈ３０Ｎ２Ｏ２について計算された質量，４３８.２３；ｍ／ｚ実測値，４３９.２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７.９５−７.８５（ｍ，３Ｈ），７.７９（ｓ，１Ｈ），７.６０−７.５５（ｍ，２Ｈ），７.３８（ｄｄ，Ｊ＝８.３，１.８Ｈｚ，１Ｈ），７.２４−７.１２（ｍ，３Ｈ），７.０８（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ），６.１０（ｓ，１Ｈ），４.１８（ｄｄ，Ｊ＝９.５，４.８Ｈｚ，１Ｈ），４.１４（ａｐｐ ｔｔ，Ｊ＝１１.６，３.８Ｈｚ，１Ｈ），３.５３（ｄｄ，Ｊ＝１５.３，９.５Ｈｚ，１Ｈ），３.１７（ｄｄ，Ｊ＝１５.３，４.８Ｈｚ，１Ｈ），２.３３（ｓ，３Ｈ），２.１４−１.７７（ｍ，６Ｈ），１.６７−１.５８（ｍ，１Ｈ），１.３１−１.１１（ｍ，３Ｈ）。
Figure 2006501194
３−（５−ナフタレン−２−イル−１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−ｍ−トリル−プロピオン酸
方法４により表題化合物を製造した。
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３.２１（方法 Ｂ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ２８Ｈ２３Ｎ３Ｏ２について計算された質量，４３３.１８；ｍ／ｚ実測値，４３４.２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８.３４（ｄ，Ｊ＝４.３Ｈｚ，１Ｈ），７.８３−７.６２（ｍ，５Ｈ），７.５２−７.４５（ｍ，２Ｈ），７.３３（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ），７.２９−７.１４（ｍ，５Ｈ），７.１３−７.０３（ｍ，１Ｈ），６.３４（ｓ，１Ｈ），４.１７（ｄｄ，Ｊ＝９.６，５.５Ｈｚ，１Ｈ），３.６０（ｄｄ，Ｊ＝１４.９，９.６Ｈｚ，１Ｈ），３.１６（ｄｄ，Ｊ＝１４.９，５.５Ｈｚ，１Ｈ），２.３５（ｓ，３Ｈ）。
Figure 2006501194
３−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−５−（４−フェノキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオン酸
方法４により表題化合物を製造した。
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３.８７（方法 Ｂ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ３５Ｈ３４Ｎ２Ｏ３について計算された質量，５３０.２６；ｍ／ｚ実測値，５３１.２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７.４０−７.０５（ｍ，１３Ｈ），７.０２（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，２Ｈ），６.８７（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，２Ｈ），６.２０（ｓ，１Ｈ），４.１０（ｄｄ，Ｊ＝９.５，５.６Ｈｚ，１Ｈ），３.５４（ｄｄ，Ｊ＝１４.９，９.５Ｈｚ，１Ｈ），３.１２（ｄｄ，Ｊ＝１４.９，５.６Ｈｚ，１Ｈ），２.３４（ｓ，３Ｈ），１.２９（ｓ，９Ｈ）。
Figure 2006501194
３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオン酸
方法４により表題化合物を製造した。
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３.２４（方法 Ｂ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ２６Ｈ２２Ｃｌ２Ｎ２Ｏ４Ｓについて計算された質量，５２８.０７；ｍ／ｚ実測値，５２９.１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７.９０（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，２Ｈ），７.４３（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，２Ｈ），７.３９（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ），７.３５（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ），７.２８−７.１７（ｍ，３Ｈ），７.１３（ｄ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，１Ｈ），６.９２（ｄｄ，Ｊ＝８.４，２.０Ｈｚ，１Ｈ），６.２７（ｓ，１Ｈ），４.１２（ｄｄ，Ｊ＝９.５，５.８Ｈｚ，１Ｈ），３.５４（ｄｄ，Ｊ＝１５.２，９.５Ｈｚ，１Ｈ），３.１１（ｄｄ，Ｊ＝１５.２，５.８Ｈｚ，１Ｈ），３.０６（ｓ，３Ｈ），２.３４（ｓ，３Ｈ）。
Figure 2006501194
３−［５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−１−（２−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオン酸
方法４により表題化合物を製造した。
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３.１２（方法 Ｂ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ２６Ｈ２１ＣｌＮ２Ｏ４について計算された質量，４６０.１２；ｍ／ｚ実測値，４６１.０［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７.４４−７.１４（ｍ，７Ｈ），７.０９（ｄ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，１Ｈ），６.６６（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ），６.６１−６.５５（ｍ，２Ｈ），６.１８（ｓ，１Ｈ），５.９２（ｓ，２Ｈ），４.０９（ｄｄ，Ｊ＝８.９，６.３Ｈｚ，１Ｈ），３.５２（ｄｄ，Ｊ＝１４.９，８.９Ｈｚ，１Ｈ），３.１４（ｄｄ，Ｊ＝１４.９，６.３Ｈｚ，１Ｈ），２.３３（ｓ，３Ｈ）。
Figure 2006501194
３−［１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオン酸
方法４により表題化合物を製造した。
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝２.５０（方法 Ｂ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ２４Ｈ１９Ｃｌ２Ｎ３Ｏ２について計算された質量，４５１.０９；ｍ／ｚ実測値，４５２.０［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８.６０（ｓ，１Ｈ），８.５８（ｓ，１Ｈ），７.５６（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ），７.４４−７.３０（ｍ，４Ｈ），７.２４−７.１５（ｍ，３Ｈ），７.１０（ｄ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，１Ｈ），６.４４（ｓ，１Ｈ），４.０９（ｄｄ，Ｊ＝９.３，６.０Ｈｚ，１Ｈ），３.５５（ｄｄ，Ｊ＝１４.９，９.３Ｈｚ，１Ｈ），３.１５（ｄｄ，Ｊ＝１４.９，６.０Ｈｚ，１Ｈ），２.３４（ｓ，３Ｈ）。
Figure 2006501194
３−［５−（３−クロロ−フェニル）−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオン酸
方法４により表題化合物を製造した。
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３.５３（方法 Ｂ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ２５Ｈ１９Ｃｌ３Ｎ２Ｏ２について計算された質量，４８４.０５；ｍ／ｚ実測値，４８５.１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７.４２（ｓ，１Ｈ），７.３２−７.１３（ｍ，８Ｈ），７.１０（ｄ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，１Ｈ），６.９０（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ），６.２６（ｓ，１Ｈ），４.１０（ｄｄ，Ｊ＝９.１，６.３Ｈｚ，１Ｈ），３.５２（ｄｄ，Ｊ＝１４.９，９.１Ｈｚ，１Ｈ），３.１３（ｄｄ，Ｊ＝１４.９，６.３Ｈｚ，１Ｈ），２.３４（ｓ，３Ｈ）。
方法５
４−（４−オキソ−２−アリール−ペンタノイルスルファモイル）−安息香酸、例えば：
Figure 2006501194
４−（４−オキソ−２−ｍ−トリル−ペンタノイルスルファモイル）−安息香酸の合成
Figure 2006501194
Ａ．４−スルファモイル−安息香酸メチルエステル
４：１ ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ中の４−スルファモイル−安息香酸（２５．０ｇ，０．１２４モル）の攪拌された懸濁液に、ヘキサン中の１．０Ｍ ＴＭＳＣＨＮ２（１７５ｍＬ）を室温において加え、反応混合物を２時間攪拌した。混合物を１Ｎ ＮａＯＨ（１００ｍＬ）及びＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）で希釈し、層を分離した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、次いで濾過し、減圧下で溶媒を除去し、所望のエステル（２５．２ｇ，９５％）を得、それをさらに精製することなく用いた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：８.１４（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，２Ｈ），７.９６（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，２Ｈ），７.５８（ｓ，２Ｈ），３.９０（ｓ，３Ｈ）。
Figure 2006501194
Ｂ．４−（４−オキソ−２−ｍ−トリル−ペンタノイルスルファモイル）−安息香酸メチルエステル
ＣＨ２Ｃｌ２（２７５ｍＬ）中の４−スルファモイル−安息香酸メチルエステル（６．０１ｇ，２７．８ミリモル）、４−オキソ−２−ｍ−トリル−ペンタン酸（６．３５ｇ，３０．７ミリモル）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１２．２ｍＬ，６９．５ミリモル）及びＤＭＡＰ（５モル％）の攪拌された溶液に、室温でＮ２下に、ブロモ−トリピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢｒｏＰ）（１８．１ｇ，３８．９ミリモル）を加え、反応混合物を終夜攪拌した。混合物を１Ｍ ＨＣｌ（１００ｍＬ）及びＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）で希釈し、層を分離した。有機相を１Ｍ ＨＣｌ（１ｘ１００ｍＬ）、１Ｎ ＮａＯＨ（１ｘ１００ｍＬ）及びブライン（１ｘ１００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、次いで濾過し、減圧下で溶媒を除去した。シリカゲル上の精製（ヘキサン中の０−１５％ ＥｔＯＡｃ）は１２．０ｇ（９９％）の所望のエステルを白色の固体として与えた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８.１５（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，２Ｈ），７.９９（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，２Ｈ），７.１８（ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ），７.１０（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ），６.８７（ｍ，２Ｈ），３.９７（ｓ，３Ｈ），３.９３（ｄｄ．Ｊ＝４.３および９.５Ｈｚ，１Ｈ），３.２９（ｄｄ．Ｊ＝９.５および１８.１Ｈｚ，１Ｈ），２.６０（ｄｄ．Ｊ＝４.３および１８.１Ｈｚ，１Ｈ），２.２８（ｓ，３Ｈ），２.０７（ｓ，３Ｈ）。
Ｃ．４−（４−オキソ−２−ｍ−トリル−ペンタノイルスルファモイル）−安息香酸
３：１：１ ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（１１０ｍＬ）中の４−（４−オキソ−２−ｍ−トリル−ペンタノイルスルファモイル）−安息香酸メチルエステル（１２．０ｇ，２７．７ミリモル）の攪拌された溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（５．８４ｇ，１３９ミリモル）を加え、混合物を室温で終夜攪拌した。次いで混合物を６５℃に２時間加熱し、室温に冷却し、次いでＨ２Ｏ（１００ｍＬ）及び２０％ジエチルエーテル／ヘキサンで希釈した。層を分離し、０℃において濃ＨＣｌを用いて水層をｐＨ１に調節した。水相を次いでＥｔＯＡｃ（３ｘ２００ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で溶媒を除去して１０．６ｇ（９６％）の粗酸を白色の固体として得た。
ＴＬＣ（シリカ，５％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２）：Ｒｆ＝０.２．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：８.０６（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，２Ｈ），７.９６（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，２Ｈ），７.１６（ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ），７.０５（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ），６.９３（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ），６.８２（ｓ，１Ｈ），３.８９（ｄｄ．Ｊ＝３.９，１０.６Ｈｚ，１Ｈ），３.１４（ｄｄ．Ｊ＝１０.６，１８.３Ｈｚ，１Ｈ），２.７０（ｄｄ．Ｊ＝３.９，１８.３Ｈｚ，１Ｈ），２.１９（ｓ，３Ｈ），２.００（ｓ，３Ｈ）。
方法６
３−（１，５−ジ置換−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−アリール−プロピオン酸及び３−（２，５−ジ置換−４Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−アリール−プロピオン酸、例えば：
Figure 2006501194
の合成
スキームＦ． ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の５．０ｇの４−アミノメチル大孔性ポリスチレン樹脂（ＡｒｇｏＰｏｒｅ−ＮＨ２−ＨＬ，１．２２ミリモル／ｇ）のスラリにＨＯＢｔ（１．６６ｇ，１２．２ミリモル）、方法５により製造される４−（４−オキソ−２−ｍ−トリル−ペンタノイルスルファモイル）−安息香酸（Ｅ１）（４．８１ｇ，１２．２ミリモル）及びジイソプロピルカルボジイミド（１．９１ｍＬ，１２．２ミリモル）を加えた。混合物を終夜振盪させ、濾液を減圧下で流し出した。次いで樹脂をＴＨＦ、ＣＨ２Ｃｌ２、ＭｅＯＨ、ＤＭＦ及びＴＨＦで洗浄し（３ｘ５ｍＬ）、次いで真空下で終夜乾燥し、カップリングした樹脂Ｆ３を得た（硫黄の元素分析に基づいて〜０．７５ミリモル／ｇ）。次いで樹脂を適したエステルＦ６（２．２０ミリモル，１２．０当量）と一緒に４８−位置Ｂｏｈｄａｎミニブロック中に入れ（〜２３０ｍｇ／ウェル）、不活性雰囲気マニホールドを加えた（Ｎ２）。次いで各ウェルにＴＨＦ中の１．０Ｍ ＮａＨＭＤＳ（１．８０ミリモル，１２当量）を加え、ブロックを５０℃に終夜加熱した。ブロックを冷却し、減圧下で溶媒を除去し、各ウェルを５％ ＴＦＡ／ＴＨＦ、Ｈ２Ｏ、ＴＨＦ、ＤＭＦ及びＭｅＯＨで洗浄した（３ｘ５ｍＬ）。減圧下で樹脂Ｆ４を乾燥した後、適したヒドラジンＦ７（１．８０ミリモル，１０当量）をウェルに加え、続いてＭｅＯＨ（３．０ｍＬ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３２ｍＬ，１．８ミリモル，アリールヒドラジンの場合）又はＨ２ＳＯ４（２滴，アルキルヒドラジンの場合）を加え、４８−ウェルミニブロックの各ウェルにおいて独自の生成物を作り、反応混合物を６５℃に終夜加熱した。ブロックを冷却し、減圧下で溶媒を除去し、各ウェルを５％ ＴＦＡ／ＴＨＦ、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、ＤＭＦ及びＴＨＦで洗浄した（３ｘ５ｍＬ）。減圧下で樹脂Ｆ５を乾燥した後、各ウェルにＴＨＦ（１．０ｍＬ）を加え、続いてヘキサン中の１．０Ｍ ＴＭＳＣＨＮ２（１．０ｍＬ，１４．０当量）を加え、ブロックを１時間振盪させた。濾液を減圧下で流し出し、ＴＭＳＣＨＮ２処理を繰り返した。次いで樹脂を２：１ ＮａＯＨ／ＴＨＦ（２．５ｍＬ／ウェル）で希釈し、ブロックを終夜５０℃に加熱した。ブロックを冷却し、反応混合物を４８−ウェルＢｅｃｋｍａｎプレート中に流し出した。次いで樹脂をＭｅＯＨ、ＤＭＦ及びＴＨＦで洗浄し（それぞれ３．０ｍＬ）、それぞれの洗浄液を４８−ウェルプレート中に流し出し、減圧下で溶媒を除去した。プレートに入れられた化合物をＤＭＦ中に溶解し（１．５ｍＬ合計体積／ウェル）、同じ化合物を合わせ、Ｇｉｌｓｏｎ ２１５ ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣシステム上で精製し（方法Ｇ）、所望の酸（Ａ９）（３．０〜１１．０ｍｇ，ＴＦＡ塩として単離）ならびにいくつかの場合にはピラゾールの他の位置異性体を得た。１，５−ジ置換及び２，５−ジ置換ピラゾール位置異性体を単離し、特性化し、ＣＯＳＹ及びＮＯＥＳＹスペクトルの指定により異性体構造を確認した。２，５−ジ置換ピラゾール位置異性体の場合、Ｎ−アリールプロトンとアルキル側鎖の間に増強が観察された。
Figure 2006501194
３−［５−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−１−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオン酸
方法６により表題化合物を製造した。
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３.５８（方法 Ｂ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ３３Ｈ２７Ｆ３Ｎ２Ｏ４について計算された質量，５７２.１９；ｍ／ｚ実測値，５７３.５［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７.４８−７.０２（ｍ，１５Ｈ），６.９０（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，２Ｈ），６.１８（ｓ，１Ｈ），５.０５（ｓ，２Ｈ），４.１１（ｄｄ，Ｊ＝９.６，５.６Ｈｚ，１Ｈ），３.５３（ｄｄ，Ｊ＝１４.９，９.６Ｈｚ，１Ｈ），３.１１（ｄｄ，Ｊ＝１４.９，５.６Ｈｚ，１Ｈ），２.３４（ｓ，３Ｈ）。
Figure 2006501194
３−［５−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオン酸
方法６により表題化合物を製造した。
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝２.６５（方法 Ｂ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ２８Ｈ２９Ｎ３Ｏ２について計算された質量，４３９.２３；ｍ／ｚ実測値，４４０.３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７.２４−７.０３（ｍ，１２Ｈ），６.２４（ｓ，１Ｈ），４.１５（ｄｄ，Ｊ＝９.９，５.６Ｈｚ，１Ｈ），３.５４（ｄｄ，Ｊ＝１４.９，９.９Ｈｚ，１Ｈ），３.３０（ｓ，３Ｈ），３.１４（ｄｄ，Ｊ＝１４.９，５.６Ｈｚ，１Ｈ），２.３７（ｓ，３Ｈ），２.３６（ｓ，６Ｈ）。
Figure 2006501194
３−［５−（３−メトキシ−４−メチル−フェニル）−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオン酸
方法６により表題化合物を製造した。
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３.３０（方法 Ｂ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ２８Ｈ２８Ｎ２Ｏ３について計算された質量，４４０.２１；ｍ／ｚ実測値，４４１.３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７.２４−７.０８（ｍ，８Ｈ），７.０２（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ），６.６９（ｄｄ，Ｊ＝７.６，１.０Ｈｚ，１Ｈ），６.５４（ｓ，１Ｈ），６.２１（ｓ，１Ｈ），４.１４（ｄｄ，Ｊ＝９.４，５.３Ｈｚ，１Ｈ），３.５８（ｓ，３Ｈ），３.５４（ｄｄ，Ｊ＝１５.０，９.６Ｈｚ，１Ｈ），３.１４（ｄｄ，Ｊ＝１５.０，５.３Ｈｚ，１Ｈ），２.３５（ｓ，３Ｈ），２.３４（ｓ，３Ｈ），２.１８（ｓ，３Ｈ）。
Figure 2006501194
３−［５−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオン酸
方法６により表題化合物を製造した。
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３.３３（方法 Ｂ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ３２Ｈ３４Ｎ２Ｏ４について計算された質量，５１０.２５；ｍ／ｚ実測値，５１１.４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７.２５−７.０５（ｍ，９Ｈ），６.８２−６.７９（ｍ，１Ｈ），６.５０（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ），６.２０（ｓ，１Ｈ），４.３９（ａｐｐ ｔｔ，Ｊ＝４.８，４.８Ｈｚ，１Ｈ），４.１５（ｄｄ，Ｊ＝９.８，５.４Ｈｚ，１Ｈ），３.８３（ｓ，３Ｈ），３.５５（ｄｄ，Ｊ＝１５.０，９.８Ｈｚ，１Ｈ），３.１４（ｄｄ，Ｊ＝１５.０，５.４Ｈｚ，１Ｈ），２.３５（ｓ，３Ｈ），２.３４（ｓ，３Ｈ），１.７６−１.６８（ｍ，２Ｈ），１.６７−１.５９（ｍ，４Ｈ），１.５５−１.４５（ｍ，２Ｈ）。
Figure 2006501194
３−［５−（４−ブロモ−３−メチル−フェニル）−１−（４−フェノキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオン酸
方法６により表題化合物を製造した。
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３.６９（方法 Ｂ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ３２Ｈ２７ＢｒＮ２Ｏ３について計算された質量，５６６.１２；ｍ／ｚ実測値，５６７.４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７.４７−６.９１（ｍ，１５Ｈ），６.８０（ｄｄ，Ｊ＝８.１，２.０Ｈｚ，１Ｈ），６.２３（ｓ，１Ｈ），４.１３（ｄｄ，Ｊ＝９.７，５.５Ｈｚ，１Ｈ），３.５４（ｄｄ，Ｊ＝１４.９，９.７Ｈｚ，１Ｈ），３.１３（ｄｄ，Ｊ＝１４.９，５.５Ｈｚ，１Ｈ），２.３５（ｓ，３Ｈ），２.３３（ｓ，３Ｈ）。
Figure 2006501194
３−［５−（７−メトキシ−ベンゾフラン−２−イル）−１−（４−フェノキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオン酸
方法６により表題化合物を製造した。
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３.５３（方法 Ｂ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ３４Ｈ２８Ｎ２Ｏ５について計算された質量，５４４.２０；ｍ／ｚ実測値，５４５.４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７.４３−７.３５（ｍ，３Ｈ），７.３１−７.０１（ｍ，１２Ｈ），６.８０（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ），６.６８（ｓ，１Ｈ），６.２３（ｓ，１Ｈ），４.１４（ｄｄ，Ｊ＝９.２，５.８Ｈｚ，１Ｈ），３.９８（ｓ，３Ｈ），３.５４（ｄｄ，Ｊ＝１４.９，９.２Ｈｚ，１Ｈ），３.１４（ｄｄ，Ｊ＝１４.９，５.８Ｈｚ，１Ｈ），２.３５（ｓ，３Ｈ），２.３４（ｓ，３Ｈ）。
Figure 2006501194
Ｎ−（２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−３−［１−（４−メトキシ−フェニル）−５−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオンアミド
ＤＭＦ（４．０ｍＬ）中の３−［１−（４−メトキシ−フェニル）−５−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオン酸（方法２の生成物）（１００ｍｇ，０．２３ミリモル）、ＥＤＣ（６５ｍｇ，０．３５ミリモル）及びＨＯＢＴ（４６ｍｇ，０．３４ミリモル）の溶液に、トランス−２−アミノシクロヘキサノール塩酸塩（５２ｍｇ，０．３４ミリモル）及びＤＩＥＡ（０．２０ｍＬ，１．２ミリモル）を加えた。反応混合物を２４時間攪拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、１．０Ｎ ＮａＯＨ（２ｘ２５ｍＬ）、水（１ｘ２５ｍＬ）、５％ギ酸（２ｘ２５ｍＬ）、水（１ｘ２５ｍＬ）及びブライン（１ｘ２５ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で溶媒を除去した。逆−相ＨＰＬＣは４０ｍｇ（３３％）のＮ−（２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−３−［１−（４−メトキシ−フェニル）−５−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオンアミドをジアステレオマーの混合物として与えた。
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３.１７（方法 Ｂ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ３３Ｈ３７Ｎ３Ｏ３について計算された質量，５２３.２８；ｍ／ｚ実測値５２４.２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７.９２−７.８５（ｍ，１Ｈ），７.２６−７.１０（ｍ，６Ｈ），７.０５−７.０１（ｍ，３Ｈ），６.９４−６.９１（ｍ，２Ｈ），６.３２（ｓ，０.５Ｈ），６.２９（ｓ，０.５Ｈ），４.４２（ｄ，Ｊ＝４.７Ｈｚ，０.５Ｈ），４.３４（ｄ，Ｊ＝５.４Ｈｚ，０.５Ｈ），３.９０（ｄｄｄ，Ｊ＝５.４，９.４，２０.３Ｈｚ，１Ｈ），３.７６（ｓ，３Ｈ），３.２４（ｍ，０.５Ｈ），３.１７（ｍ，０.５Ｈ），２.８５（ｍ，１Ｈ），２.３０（ｓ，１.５Ｈ），２.２８（ｓ，１.５Ｈ），２.２７（ｓ，３Ｈ），１.７５（ｍ，１Ｈ），１.５５（ｍ，２Ｈ），１.１３（ｍ，４Ｈ），０.９７（ｍ，１Ｈ）。
Figure 2006501194
３−［１−（４−メトキシ−フェニル）−５−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオンアミド
ＤＭＦ（２．５ｍＬ）中の３−［１−（４−メトキシ−フェニル）−５−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオン酸（方法２の生成物）（０．１０ｇ，０．２３ミリモル）及びＣＤＩ（８５ｍｇ，０．５２ミリモル）の混合物を室温で３０分間攪拌した。次いで溶液を０℃に冷却し、炭酸アンモニウム（９９ｍｇ，１．０ミリモル）を分けて加えた。反応混合物を室温に温め、さらに１８時間攪拌した。次いで反応混合物を水（２５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ２５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水（３ｘ２５ｍＬ）及びブライン（１ｘ２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で溶媒を除去して７０ｍｇ（７１％）の表題化合物を得た。
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝９.３８（方法 Ａ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ２７Ｈ２７Ｎ３Ｏ２について計算された質量，４２５.２１；ｍ／ｚ実測値４２６.２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：７.５０（ｓ，１Ｈ），７.２２（ｓ，１Ｈ），７.２０（ｄ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，２Ｈ），７.１４−７.１０（ｍ，３Ｈ），７.０４（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，２Ｈ），６.９３（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，２Ｈ），６.８２（ｓ，１Ｈ），６.２７（ｓ，１Ｈ），３.８９（ｄｄ，Ｊ＝５.５，９.６Ｈｚ，１Ｈ），３.７６（ｓ，３Ｈ），３.３４（ｍ，１Ｈ），２.８２（ｄｄ，Ｊ＝５.５，１４.７Ｈｚ，１Ｈ），２.２９（ｓ，３Ｈ），２.２７（ｓ，３Ｈ）。
Figure 2006501194
３−［１−（４−メトキシ−フェニル）−５−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−ｍ−トリル−プロピオンアミド
実施例６４に類似して表題化合物を製造し、ここでトランス−２−アミノシクロヘキサノール塩酸塩をＮ，Ｎ−ジメチルアミン塩酸塩に置き換えた。
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１０.１３（方法 Ａ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ２９Ｈ３１Ｎ３Ｏ２について計算された質量，４５３.２４；ｍ／ｚ実測値４５４.２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：７.２２−７.０８（ｍ，７Ｈ），７.０６−７.０３（ｍ，３Ｈ），６.９３（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，２Ｈ），６.２５（ｓ，１Ｈ），４.３９（ｄｄ，Ｊ＝５.６，９.０Ｈｚ，１Ｈ），３.７６（ｓ，３Ｈ），３.３５（ｄｄ，Ｊ＝８.８，１４.８Ｈｚ，１Ｈ），２.９５（ｓ，３Ｈ），２.８１（ｓ，３Ｈ），２.８０（ｄｄ，Ｊ＝５.６，１４.８Ｈｚ，１Ｈ），２.２８（ｓ，３Ｈ），２.２７（ｓ，３Ｈ）。
Figure 2006501194
３−［１−（４−メトキシ−フェニル）−５−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ−メチル−２−ｍ−トリル−プロピオンアミド
実施例６４に類似して表題化合物を製造し、ここでトランス−２−アミノシクロヘキサノール塩酸塩をＮ−メチルアミン塩酸塩に置き換えた。
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝９.６２（方法 Ａ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ２８Ｈ２９Ｎ３Ｏ２について計算された質量，４３９.２３；ｍ／ｚ実測値４４０.２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：７.９９（ｑ、Ｊ＝４.７Ｈｚ，１Ｈ），７.２０−７.１８（ｍ，３Ｈ），７.１４−７.０９（ｍ，４Ｈ），７.０４−７.０１（ｍ，３Ｈ），６.９３（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，２Ｈ），６.２２（ｓ，１Ｈ），３.８５（ｄｄ，Ｊ＝５.８，９.４Ｈｚ，１Ｈ），３.７６（ｓ，３Ｈ），３.３５（ｄｄ，Ｊ＝９.４，１４.６Ｈｚ，１Ｈ），２.８６（ｄｄ，Ｊ＝５.７，１４.６Ｈｚ，１Ｈ），２.５４（ｓ，１.５Ｈ），２.５３（ｓ,１.５Ｈ），２.３２９（ｓ，３Ｈ），２.２７（ｓ，３Ｈ）。
Figure 2006501194
３−［１−（４−メトキシ−フェニル）−５−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−ｍ−トリル−プロパン−１−オン
実施例６４に類似して表題化合物を製造し、ここでトランス−２−アミノシクロヘキサノール塩酸塩をＮ−メチルピペラジンに置き換えた。
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝８.３７（方法 Ａ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ３２Ｈ３６Ｎ４Ｏ２について計算された質量，５０８.２８；ｍ／ｚ実測値５０９.２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：７.２４−７.１７（ｍ，３Ｈ），７.１４−７.１１（ｍ，４Ｈ），７.０７（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ），７.０４（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，２Ｈ），６.９５（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，２Ｈ），６.２７（ｓ，１Ｈ），４.５３（ｄｄ，Ｊ＝５.８，８.８Ｈｚ，１Ｈ），３.７６（ｓ，３Ｈ），３.３９（ｄｄ，Ｊ＝８.９，１５.０Ｈｚ，１Ｈ），３.０５（ｂｒ ｓ，４Ｈ），２.９０（ｂｒ ｓ，４Ｈ），２.８７（ｄｄ，Ｊ＝５.６，１５.０Ｈｚ，１Ｈ），２.５４（ｓ，３Ｈ），２.２９（ｓ，３Ｈ），２.２７（ｓ，３Ｈ）。
Figure 2006501194
３−［１−（４−メトキシ−フェニル）−５−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−［１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸メチルエステル
Ａ．［１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル−１Ｈ−インドール−３−イル］−酢酸メチルエステル
ＤＭＦ（１３ｍＬ）中の水素化ナトリウム（３２６ｍｇ，８．１０ミリモル）の懸濁液に、０℃においてＤＭＳＯ（３ｍＬ）中の（１Ｈ−インドール−３−イル）−酢酸メチルエステル（１．０ｇ，５．３ミリモル）の溶液を加えた。混合物を０℃で３０分間、及び次いで室温で１時間攪拌した。反応混合物を０℃に冷却して戻し、ＳＥＭＣｌ（１．３５ｍＬ，８．４１ミリモル）を正味で加えた。反応混合物を０℃で１５分間及び次いで室温で１時間攪拌した。次いで反応混合物を水（２００ｍＬ）及びジエチルエーテル（２００ｍＬ）に分配し、続いて水層をエーテル（２ｘ２００ｍＬ）でさらに抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。減圧下で溶媒を除去した後、粗材料をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、１．１ｇ（７０％）の［１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−インドール−３イル］−酢酸メチルエステルを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７.６５（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ），７.４６（ｄ，Ｊ＝８.１，１Ｈ），７.２６（ｍ，１Ｈ），７.２２（ｍ，２Ｈ），５.５１（ｓ，２Ｈ），３.８３（ｓ，２Ｈ），３.７６（ｓ，３Ｈ），３.５３（ｔ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，２Ｈ），０.９４（ｔ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，２Ｈ），０.０（ｓ，９Ｈ）。
Ｂ．３−［１−（４−メトキシ−フェニル）−５−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−［１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸メチルエステル．
［１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−インドール−３イル］−酢酸メチルエステル（段階Ａ，０．１７ｇ，０．５６ミリモル）、３−ブロモエチル−１−（４−メトキシ−フェニル）−５−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール（方法１ ピラゾールブロミド，０．１０ｇ，０．２８ミリモル）、水素化ナトリウム（２２ｍｇ，０．５６ミリモル）及びＤＭＦ（４．０ｍＬ）から方法２を介して表題化合物を合成し、１４０ｍｇ（８４％）の３−［１−（４−メトキシ−フェニル）−５−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−［１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸メチルエステルを得た。
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３.９１（方法 Ｂ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ３５Ｈ４１Ｎ３Ｏ４Ｓｉについて計算された質量，５９５.２９；ｍ／ｚ実測値５９６.２７［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：７.７６（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ），７.６５（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ），７.６１（ｓ，１Ｈ），７.３０（ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ），７.２７−７.１９（ｍ，５Ｈ），７.１５（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，２Ｈ），７.０５（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，２Ｈ），６.４４（ｓ，１Ｈ），５.６４（ｓ，２Ｈ），４.４７（ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ），３.８９（ｓ，３Ｈ），３.７１（ｓ，３Ｈ），３.６２−３.５２（ｍ，３Ｈ），３.２５（ｄｄ，Ｊ＝６.６，１４.９Ｈｚ，１Ｈ），２.４０（ｓ，３Ｈ），０.８７（ｔ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，２Ｈ），０.０（ｓ，９Ｈ）。
Figure 2006501194
３−［１−（４−メトキシ−フェニル）−５−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−［１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸
３−［１−（４−メトキシ−フェニル）−５−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−［１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸メチルエステル（実施例６９，０．１９ｇ，０．３２ミリモル）、水酸化リチウム（４０ｍｇ，０．９６ミリモル）、ＴＨＦ（１．２５ｍＬ）、水（０．４３ｍＬ）及びＭｅＯＨ（０．４３ｍＬ）から方法２により表題化合物を合成し、１６７ｍｇ（８９％）の３−［１−（４−メトキシ−フェニル）−５−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−［１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸を得た。
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３.６６（方法 Ｂ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ３４Ｈ３９Ｎ３Ｏ４Ｓｉについて計算された質量，５８１.２７；ｍ／ｚ実測値５８２.３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：７.６４（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ），７.５１（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ），７.４５（ｓ，１Ｈ），７.１９−７.０４（ｍ，６Ｈ），７.０１（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，２Ｈ），６.９２（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，２Ｈ），６.３３（ｓ，１Ｈ），５.５２（ｓ，２Ｈ），４.２１（ｍ，１Ｈ），３.７６（ｓ，３Ｈ），３.４１（ｍ，２Ｈ），３.０７（ｄｄ，Ｊ＝６.３，１４.３Ｈｚ，１Ｈ），２.２７（ｓ，３Ｈ），０.７５（ｔ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，２Ｈ），０.００（ｓ，９Ｈ）。
Figure 2006501194
２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−３−［１−（４−メトキシ−フェニル）−５−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオン酸
ＴＨＦ中の３−［１−（４−メトキシ−フェニル）−５−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−［１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（実施例７０，０．１７ｇ，０．２９ミリモル）及び１．０Ｍ ＴＢＡＦ（２．８８ｍＬ）の溶液を６０℃に２４時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（３ｘ３０ｍＬ）及びブライン（１ｘ３０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で溶媒を除去した。粗残留物を逆−相ＨＰＬＣにより精製し、１１１ｍｇ（８５％）の２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−３−［１−（４−メトキシ−フェニル）−５−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオン酸を得た。
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３.０（方法 Ｂ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ２８Ｈ２５Ｎ３Ｏ３について計算された質量，４５１.１９；ｍ／ｚ実測値４５２.２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１０.９７（ｓ，１Ｈ），７.６４（ｄ，Ｊ＝６.３Ｈｚ，１Ｈ），７.３５（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ），７.３１（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ），７.１３−７.０７（ｍ，５Ｈ），７.０４（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，２Ｈ），６.９８（ｔ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ），６.９３（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，２Ｈ），６.３６（ｓ，１Ｈ），４.２２（ｄｄ，Ｊ＝６.１，９.０Ｈｚ，１Ｈ），３.７７（ｓ，３Ｈ），３.４５（ｄｄ，Ｊ＝９.０，１４.７Ｈｚ，１Ｈ），３.０６（ｄｄ，Ｊ＝６.２，１４.７Ｈｚ，１Ｈ），２.２７（ｓ，３Ｈ）。
Figure 2006501194
３−［１−（４−メトキシ−フェニル）−５−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオン酸
Ａ．（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−酢酸メチルエステル
ＤＭＦ（１１ｍＬ）中の水素化ナトリウム（１０４ｍｇ，７．６１ミリモル）の懸濁液に、ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中の１Ｈ−インドール−３−イル酢酸メチルエステル（０．５０ｇ，２．６ミリモル）の溶液を加えた。混合物を１時間攪拌し、続いてヨウ化メチル（１．１ｇ，７．８ミリモル）を加えた。反応混合物をさらに１８時間攪拌し、クエンチングし、飽和塩化アンモニウム（２００ｍＬ）で希釈し、次いでジエチルエーテル（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で溶媒を除去した。粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、１００ｍｇ（１９％）の（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−酢酸メチルエステルを精製後に得た。
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝８.９１（方法 Ａ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ１２Ｈ１３ＮＯ２について計算された質量，２０３.０９；ｍ／ｚ実測値２０４.０９［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７.６０（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ），７.３０（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ），７.２３（ｔ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ），７.１３（ｔ，７.４Ｈｚ，１Ｈ），７.０４（ｓ，１Ｈ），３.７７（ｓ，２Ｈ），３.７６（ｓ，３Ｈ），３.６９（ｓ，３Ｈ）。
Ｂ．３−［１−（４−メトキシ−フェニル）−５−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオン酸．
（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−酢酸メチルエステル（０．１０ｇ，０．４９ミリモル）、３−ブロモエチル−１−（４−メトキシ−フェニル）−５−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール（８９ｍｇ，０．２５ミリモル）、水素化ナトリウム（１９ｍｇ，０．４９ミリモル）及びＤＭＦ（４．０ｍＬ）から方法２により表題化合物を製造し、３−［１−（４−メトキシ−フェニル）−５−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオン酸メチルエステルを得、それは単離されなかった。２．５ｍＬ（４．９ミリモル）のＬｉＯＨ溶液を加えることにより、エステルをその場で酸に転換し、５７ｍｇ（４９％）の３−［１−（４−メトキシ−フェニル）−５−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオン酸を得た。
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３.２３（方法 Ｂ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ２９Ｈ２７Ｎ３Ｏ３について計算された質量，４６５.２１；ｍ／ｚ実測値４６６.２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１２.１５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７.６４（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈ，１Ｈ），７.４０（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ），７.３２（ｓ，１Ｈ），７.１７−７.１０（ｍ，５Ｈ），７.０５−７.０３（ｍ，３Ｈ），６.９３（ｄ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，２Ｈ），６.３８（ｓ，１Ｈ），４.２２（ｄｄ，Ｊ＝９.１，５.９Ｈｚ，１Ｈ），３.７６（ｓ，６Ｈ），３.４４（ｄｄ，Ｊ＝１４.７，９.２Ｈｚ，１Ｈ），３.０４（ｄｄ，Ｊ＝５.９，１４.７Ｈｚ，１Ｈ），２.２７（ｓ，３Ｈ）。
Figure 2006501194
３−［１−（４−メトキシ−フェニル）−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオニトリル
ピリジン（０．１１５ｍＬ，１．４６ミリモル）及びジオキサン（２．０ｍＬ）中の３−［１−（４−メトキシ−フェニル）−５−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオンアミド（実施例６５，０．３１ｇ，０．７３ミリモル）の溶液に、０℃においてＴＦＡＡ（０．１１ｍＬ，０．８０ミリモル）を加えた。溶液を０℃で３０分間攪拌し、室温に温め、さらに３時間攪拌した。減圧下で溶媒を除去し、残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）中に再−溶解した。この溶液を水（１ｘ５０ｍＬ）及びブライン（１ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、次いで減圧下で溶媒を除去して２９５ｍｇ（＞９９％）の３−［１−（４−メトキシ−フェニル）−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオニトリルを得た。
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３.５３（方法 Ｂ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ２７Ｈ２５Ｎ３Ｏについて計算された質量，４０７.２０；ｍ／ｚ実測値４０８.２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：７.３３−７.２６（ｍ，３Ｈ），７.１８−７.１２（ｍ，５Ｈ），７.０８（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，２Ｈ），６.９５（ｄ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，２Ｈ），６.４８（ｓ，１Ｈ），４.５８（ｄｄ，Ｊ＝５.９，９.６Ｈｚ，１Ｈ），３.７７（ｓ，３Ｈ），３.２７（ｄｄ，Ｊ＝９.６，１４.６Ｈｚ，１Ｈ），３.１５（ｄｄ，Ｊ＝５.９，１４.６Ｈｚ，１Ｈ），２.３３（ｓ，３Ｈ），２.２８（ｓ，３Ｈ）。
Figure 2006501194
５−｛２−［１−（４−メトキシ−フェニル）−５−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１−ｍ−トリル−エチル｝−１Ｈ−テトラゾール
３−［１−（４−メトキシ−フェニル）−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオニトリル（実施例７３，０．１０ｇ，０．２４ミリモル）、アジ化ナトリウム（３２ｍｇ，０．５０ミリモル）及び塩化アンモニウム（２６ｍｇ，０．５０ミリモル）をＤＭＦ（３．０ｍＬ）中で混合し、１００℃で４日間加熱した。反応混合物を冷却し、水（２５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１ｘ２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で溶媒を除去して２１ｍｇ（２０％）の５−｛２−［１−（４−メトキシ−フェニル）−５−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１−ｍ−トリル−エチル｝−１Ｈ−テトラゾールを得た。
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３.１６（方法 Ｂ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ２７Ｈ２６Ｎ６Ｏについて計算された質量，４５０.２２；ｍ／ｚ実測値４５１.２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：７.２５−７.１７（ｍ，３Ｈ），７.１２（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，２Ｈ），７.０７（ｄ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，１Ｈ），７.０４（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，２Ｈ），６.９９（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，２Ｈ），６.９２（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，２Ｈ），６.２３（ｓ，１Ｈ），４.８５（ｄｄ，Ｊ＝６.７，９.２Ｈｚ，１Ｈ），３.７５（ｓ，３Ｈ），３.６０（ｄｄ，Ｊ＝９.３，１４.８Ｈｚ，１Ｈ），３.３４（ｄｄ，Ｊ＝６.４，１４.４Ｈｚ，１Ｈ），２.２８（ｓ，３Ｈ），２.２６（ｓ，３Ｈ）。
Figure 2006501194
（Ｅ）−３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−アクリル酸
Figure 2006501194
Ａ．５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルバルデヒド
ＣＨ２Ｃｌ２（１３ｍＬ）中の［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メタノール（実施例１段階Ｃ，１．０ｇ，２．９ミリモル）の攪拌された溶液に、Ｎ２下においてＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎぺルヨージナン（ｐｅｒｉｏｄｉｎａｎｅ）（２．１ｇ，４．９ミリモル）を室温で加えた。３時間後、飽和ＮａＨＣＯ３（２５ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）中に溶解されたＮａ２Ｓ２Ｏ３（５．０ｇ，２０ミリモル）を加え、層が透明になるまで混合物を攪拌した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（３ｘ１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で溶媒を除去して０．９５ｇ（９６％）の粗アルデヒドを得、それをさらに精製することなく用いた。
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１０.３（方法 Ａ）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：９.９８（ｓ，１Ｈ），７.３２（ｓ，１Ｈ），７.３０（ｄ，Ｊ＝２.３Ｈｚ，１Ｈ），７.１９−７.１６（ｍ，２Ｈ），６.９５（ｓ，１Ｈ），６.９１（ｄｄ，Ｊ＝８.１，２.３Ｈｚ，１Ｈ），６.８８−６.８４（ｍ，２Ｈ），３.７８（ｓ，３Ｈ）。
Figure 2006501194
Ｂ．３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−アクリル酸エチルエステル
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中に懸濁させた水素化ナトリウム（０．２０ｍｇ，鉱油中の６０％，４．８ミリモル）を含有する攪拌された溶液に、室温でエチル−ｍ−トリルアセテート（０．８７ｇ，４．９ミリモル）を加えた。３０分後、２ｍＬのＤＭＦ中の５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルバルデヒド（段階Ａ，０．５６２ｇ，１．６３ミリモル）を加えた。反応混合物を７０℃で１８時間攪拌した。減圧下で溶媒を除去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより、７：９３ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いて精製し、２２０ｍｇ（２７．２％）の３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−アクリル酸エチルエステルを得た。
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１１.７６（方法 Ａ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ２８Ｈ２４Ｃｌ２Ｎ２Ｏ３について計算された質量，５０６.１２；ｍ／ｚ実測値５０７.０［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７.８３−７.８０（ｍ，１Ｈ），７.７４−７.７１（ｍ，２Ｈ），７.３７−７.３５（ｍ，１Ｈ），７.３３−７.２９（ｍ，４Ｈ），７.１９（ｄ，Ｊ＝４.５Ｈｚ，２Ｈ），６.９２−６.８８（ｍ，２Ｈ），４.１９（ｄｄ，Ｊ＝１３.９，７.２Ｈｚ，２Ｈ），３.７８（ｓ，３Ｈ），２.５１（ｓ，３Ｈ），１.２１（ｔ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，３Ｈ）。
Ｃ．３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−アクリル酸
３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−アクリル酸エチルエステル（段階Ｂ，５０ｍｇ，０．１０ミリモル）を含有する攪拌された溶液に、２ｍＬのＬｉＯＨ（２Ｍ）を加えた。５０℃において４時間後、減圧下で溶媒を除去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより、５：９５ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いて精製し、３４ｍｇ（７２．３％）の表題化合物を得た。
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１０.６５（方法 Ａ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ２６Ｈ２０Ｃｌ２Ｎ２Ｏ３について計算された質量，４７８.０９；ｍ／ｚ実測値４７９.０［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７.３５（ｔ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ），７.２８−７.２３（ｍ，３Ｈ），７.１５−７.１１（ｍ，３Ｈ），７.０９（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ），６.８８−６.８６（ｍ，２Ｈ），６.７７（ｄｄ，Ｊ＝８.３，２.０Ｈｚ，１Ｈ），５.４５（ｓ，１Ｈ），３.８２（ｓ，３Ｈ），２.３９（ｓ，３Ｈ）。
Figure 2006501194
３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−メチル−２−ｍ−トリル−プロピオン酸
Ａ．３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−メチル−２−ｍ−トリル−プロピオン酸エチルエステル
ＴＨＦ（１．０ｍＬ）中の３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオン酸エチルエステル（方法２，加水分解の前のアルキル化段階からの生成物）（５０ｍｇ，０．１０ミリモル）の溶液に、０℃においてＮａＨＭＤＳの１．０Ｍ溶液（０．１５ｍＬ，０．１５ミリモル）を加えた。溶液を０℃で２時間攪拌し、次いでヨードメタン（４１ｍｇ，０．２９ミリモル）を正味で加えた。１時間攪拌した後、飽和塩化アンモニウム（５０ｍＬ）で反応をクエンチングし、反応混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で溶媒を除去した。粗材料をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、３１ｍｇ（６０％）の３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−メチル−２−ｍ−トリル−プロピオン酸エチルエステルを得た。
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３.７９（方法 Ｂ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ２９Ｈ２８Ｃｌ２Ｎ２Ｏ３について計算された質量，５２２.１５；ｍ／ｚ実測値５２３.１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：７.５８（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ），７.４２（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ），７.２５（ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ），７７.１７−７.１４（ｍ，４Ｈ），７.０８（ｄ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，１Ｈ），７.０５（ｄｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，８.３Ｈｚ，１Ｈ），６.９７（ｄ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，２Ｈ），６.２２（ｓ，１Ｈ），４.１０（ｍ，２Ｈ），３.７７（ｓ，３Ｈ），３.４０（ｄ，Ｊ＝１３.９Ｈｚ，１Ｈ），３.１７（ｄ，Ｊ＝１３.９Ｈｚ，１Ｈ），２.１３（ｓ，３Ｈ），１.４９（ｓ，３Ｈ），１.１２（ｔ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，３Ｈ）。
Ｂ．３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−メチル−２−ｍ−トリル−プロピオン酸
３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−メチル−２−ｍ−トリル−プロピオン酸エチルエステル（０．１１ｇ，０．２１ミリモル）、水酸化リチウム（８８ｍｇ，２．１ミリモル）、ＴＨＦ（２．３ｍＬ）、ＭｅＯＨ（０．８７ｍＬ）及び水（０．８７ｍＬ）から方法２により表題化合物を製造し、９３ｍｇ（９０％）の３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−メチル−２−ｍ−トリル−プロピオン酸を得た。
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３.４２（方法 Ｂ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ２７Ｈ２４Ｃｌ２Ｎ２Ｏ３について計算された質量，４９４.１２；ｍ／ｚ実測値４９５.０［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１２.５０（ｓ，１Ｈ），７.５８（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ），７.４１（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ），７.２６−７.１９（ｍ，３Ｈ），７.１６（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，２Ｈ），７.０８（ｄ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，１Ｈ），７.０３（ｄｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，８.４Ｈｚ，１Ｈ），６.９７（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，２Ｈ），６.２０（ｓ，１Ｈ），３.７８（ｓ，３Ｈ），３.３７（ｄ，Ｊ＝１４.０Ｈｚ，１Ｈ），３.１４（ｄ，Ｊ＝１４.０Ｈｚ，１Ｈ），２.３１（ｓ，３Ｈ），１.４６（ｓ，３Ｈ）。
Figure 2006501194
３−［５−（４−ブロモ−フェニル）−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオン酸
Ａ．２−ｍ−トリル−５−トリメチルシラニル−ペンチ−４−イン酸エチルエステル
ＴＨＦ（３７ｍＬ）中のｍ−トリル−酢酸エチルエステル（２．０ｇ，１１ミリモル）の−７８℃の溶液に、ＴＨＦ中のリチウムジイソプロピルアミンの２．０Ｍ溶液（５．６ｍＬ，１１ミリモル）を滴下した。混合物を−７８℃で１時間攪拌し、次いでＴＨＦ（３０ｍＬ）中のプロパルギルブロミド（５．６ｍＬ，１１ミリモル，１当量）の−７８℃の溶液に加えた。反応混合物を室温に温め、１２時間攪拌した。ジエチルエーテル（４０ｍＬ）及び飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）を加え、得られる水層をＥｔ２Ｏ（２ｘ５０ｍＬ）で逆−抽出した（ｂａｃｋ−ｅｘｔｒａｃｔｅｄ）。合わせた有機層を１Ｎ ＨＣｌ（５０ｍＬ）、次いでブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。減圧下で溶媒を蒸発させ、残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル，２０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、所望のシラニル−ペンチン酸エステルを得た（２．９０ｇ，収率９０％）。
ＴＬＣ（シリカゲル，１：９ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）：Ｒｆ＝０.５４．ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１７Ｈ２４Ｏ２Ｓｉについて計算された質量，２８８.１５；ｍ／ｚ実測値，２８９.１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７.１７−６.９６（ｍ，４Ｈ），４.１３−３.９９（ｍ，２Ｈ），３.６５−３.６２（ｍ，１Ｈ），２.８２（ｄｄ，Ｊ＝１６.８，８.４Ｈｚ，１Ｈ），２.５４（ｄ，Ｊ＝１６.８，７.０Ｈｚ，１Ｈ），２.２３（ｓ，３Ｈ），１.１３（ｔ，Ｊ＝１０.０Ｈｚ，３Ｈ），０.００（ｓ，９Ｈ）。
Ｂ．６−（４−ブロモ−フェニル）−６−オキソ−２−ｍ−トリル−ヘキシ−４−イン酸エチルエステル
ＣＨ２Ｃｌ２（５５０ｍＬ）中の２−ｍ−トリル−５−トリメチルシラニル−ペンチ−４−イン酸エチルエステル（９．５ｇ，３３ミリモル）及び４−ブロモベンゾイルクロリド（９．４ｇ，４３ミリモル，１．３当量）の０℃の溶液に、塩化アルミニウム（９．５ｇ，５０ミリモル，１．５当量）を分けて加えた。混合物を０℃で２時間攪拌し、次いで飽和酒石酸ナトリウムカリウム水溶液（２００ｍＬ）を用いて反応をクエンチングした。得られる混合物を室温で２時間攪拌した。層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ１５０ｍＬ）で逆−抽出した。合わせた有機層を１Ｎ ＮａＯＨ（７０ｍＬ）次いでブライン（７０ｍＬ）で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。減圧下で溶媒を蒸発させ、残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル，２５％酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、所望のベンゾイル−ペンチン酸エステル（９．２ｇ，７０％）を得た。
ＴＬＣ（シリカゲル，１：９ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）：Ｒｆ＝０.２８．ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ１９ＢｒＯ３について計算された質量，３９８.０５；ｍ／ｚ実測値，３９９／４００［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７.１４（ｄ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，２Ｈ），７.１４（ｄ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，２Ｈ），７.２９−７.１４（ｍ，３Ｈ），４.２３−４.１２（ｍ，２Ｈ），３.８８（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ），３.０９（ｄＡＢ ｓｙｓｔ．，Ｊ＝１７.３，７.８Ｈｚ，２Ｈ），２.３８（ｓ，３Ｈ），１.２４（ｔ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，３Ｈ）。
Figure 2006501194
Ｃ．３−［５−（４−ブロモ−フェニル）−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオン酸エチルエステル
ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の６−（４−ブロモ−フェニル）−６−オキソ−２−ｍ−トリル−ヘキシ−４−イン酸エチルエステル（７．５ｇ，１９ミリモル）の溶液に、ヒドラジン（４．５ｇ，２８ミリモル，１．５当量）及びＣｓ２ＣＯ３（９．０ｇ，２８ミリモル，１．５当量）を加えた。反応混合物を室温で１２時間攪拌した。得られる混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、炭酸セシウムの飽和水溶液（５０ｍＬ）を加えた。得られる水層を酢酸エチル（２ｘ３０ｍＬ）で逆−抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）、次いでブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。減圧下で溶媒を蒸発させ、残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル，２５％酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、所望の化合物を得た（５．５ｇ，５８％）。
ＴＬＣ（シリカゲル，３：７ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）：Ｒｆ＝０.３５．ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２８Ｈ２７ＢｒＮ２Ｏ２について計算された質量，５０２.１３；ｍ／ｚ実測値，５０３／５０５［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７.３９（ｄ，Ｊ＝１０.７Ｈｚ，２Ｈ），７.２５−７.０１（ｍ，１０Ｈ），６.１７（ｓ，１Ｈ），４.１９−４.０３（ｍ，３Ｈ），３.５２（ｄｄ，Ｊ＝１４.７，９.６Ｈｚ，１Ｈ），３.０９（ｄｄ，Ｊ＝１４.７，６.０，１Ｈ），２.３５（ｓ，６Ｈ），１.１９（ｔ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，３Ｈ）。
Ｄ．３−［５−（４−ブロモ−フェニル）−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオン酸
３−［５−（４−ブロモ−フェニル）−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオン酸エチルエステル（１００ｍｇ，０．２ミリモル）の溶液に、２：１ ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）中のＬｉＯＨ（１４ｍｇ，０．６ミリモル，３当量）を加えた。４５℃において３時間後、混合物を調製的逆−相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水）により精製し、表題化合物を得た（６６ｍｇ，７９％）。
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝４.２５（方法 Ａ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２６Ｈ２３ＢｒＮ２Ｏ２について計算された質量，４７４.０９；ｍ／ｚ実測値，４７５／４７７［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７.４０（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，２Ｈ），７.２２（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，２Ｈ），７.１９−７.０５（ｍ，７Ｈ），７.０１（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，２Ｈ），６.２３（ｓ，１Ｈ），４.１０（ｄｄ，Ｊ＝９.６，５.５Ｈｚ，１Ｈ），３.５３（ｄｄ，Ｊ＝１４.８，９.６Ｈｚ，１Ｈ），３.１３（ｄｄ，Ｊ＝１４.８，５.５Ｈｚ，１Ｈ），２.３６（ｓ，３Ｈ），２.３４（ｓ，３Ｈ）。
実施例７８〜９３の化合物は、実施例７７及びスキームＬに概述されている合成法に従って製造された。
Figure 2006501194
３−［５−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオン酸
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３.９０（方法 Ｂ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２６Ｈ２６Ｎ４Ｏ２について計算された質量，４２６.２１；ｍ／ｚ実測値，４２７.２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８.３８（ｄ，Ｊ＝６.３Ｈｚ，１Ｈ），７.７６（ｔｄ，Ｊ＝７.４，１.２Ｈｚ，１Ｈ），７.４０（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ），７.２４−７.１８（ｍ，４Ｈ），７.１１−７.０７（ｍ，３Ｈ），６.２２（ｓ，１Ｈ），４.１４（ｄｄ，Ｊ＝９.６，５.５Ｈｚ，１Ｈ），３.５６（ｄｄ，Ｊ＝１５.０，９.６Ｈｚ，１Ｈ），３.１２（ｄｄ，Ｊ＝１５.０，５.５Ｈｚ，１Ｈ），３.０８（ｓ，６Ｈ），２.３４（ｓ，３Ｈ）。
Figure 2006501194
３−（５−ナフタレン−１−イル−２−ピリジン−２−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオン酸
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３.３６（方法 Ｂ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２８Ｈ２３Ｎ３Ｏ２について計算された質量，４３３.１８；ｍ／ｚ実測値，４３４.２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８.４４（ｄ，Ｊ＝４.９Ｈｚ，１Ｈ），８.２５（ｓ，１Ｈ），８.０９（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ），８.０３（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ），７.８９−７.８２（ｍ，４Ｈ），７.５０−７.４６（ｍ，２Ｈ），７.２８−７.１８（ｍ，４Ｈ），７.０９（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，１Ｈ），６.６４（ｓ，１Ｈ），４.３４（ｄｄ，Ｊ＝９.０，５.７Ｈｚ，１Ｈ），３.９４（ｄｄ，Ｊ＝１４.８，９.０Ｈｚ，１Ｈ），３.６６（ｄｄ，Ｊ＝１４.８，５.７Ｈｚ，１Ｈ），２.３４（ｓ，３Ｈ）。
Figure 2006501194
３−［５−ナフタレン−２−イル−１−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオン酸
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３.４１（方法 Ｂ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２９Ｈ２２Ｆ３Ｎ３Ｏ２について計算された質量，５０１.１７；ｍ／ｚ実測値，５２０／５２２［Ｍ＋Ｈ３Ｏ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８.４５（ｓ，１Ｈ），７.８９−７.７４（ｍ，６Ｈ），７.６６（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ），７.５４−７.４８（ｍ，２Ｈ），７.２８−７.１９（ｍ，３Ｈ），７.１２−７.１１（ｍ，１Ｈ），６.３３（ｓ，１Ｈ），４.１６（ｄｄ，Ｊ＝９.６，５.７Ｈｚ，１Ｈ），３.６０（ｄｄ，Ｊ＝１５.０，９.６Ｈｚ，１Ｈ），３.１５（ｄｄ，Ｊ＝１５.０，５.７Ｈｚ，１Ｈ），２.３５（ｓ，３Ｈ）。
Figure 2006501194
３−［５−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオン酸
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２４Ｈ１８Ｃｌ３Ｎ３Ｏ２について計算された質量，４８５.０５；ｍ／ｚ実測値，４８６／４８８［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８.３８（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ），７.７０−７.６７（ｍ，２Ｈ），７.５９−７.５３（ｍ，２Ｈ），７.２５−７.１９（ｍ，２Ｈ），７.１３（ｓ，１Ｈ），７.０４（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ），６.８８（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ），６.０４（ｓ，１Ｈ），３.９５（ｄｄ，Ｊ＝７.０，４.６Ｈｚ，１Ｈ），３.６２（ｄｄ，Ｊ＝１７.０，４.６Ｈｚ，１Ｈ），３.００（ｄｄ，Ｊ＝１７.０，７.０Ｈｚ，１Ｈ），２.３４（ｓ，１Ｈ）。
Figure 2006501194
３−（５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−２−シクロヘキシルメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−ｍ−トリル−プロピオン酸
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２７Ｈ３０Ｎ２Ｏ４について計算された質量，４４６.２２；ｍ／ｚ実測値，４４７.２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７.３０−７.２５（ｍ，２Ｈ），７.２１−７.２０（ｍ，２Ｈ），７.１６−７.１５（ｍ，２Ｈ），６.８２（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ），６.２２（ｓ，１Ｈ），３.９６−３.８６（ｍ，３Ｈ），３.４３（ｄｄ，Ｊ＝１６.０，９.３Ｈｚ，１Ｈ），２.９９（ｄｄ，Ｊ＝１６.０，５.７Ｈｚ，１Ｈ），２.３６（ｓ，３Ｈ），１.７２−１.５３（ｍ，５Ｈ），１.２１−１.１２（ｍ，３Ｈ），０.９８−０.９２（ｍ，２Ｈ）。
Figure 2006501194
３−（２−ベンジル−５−ナフタレン−２−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−ｍ−トリル−プロピオン酸
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ３０Ｈ２６Ｎ２Ｏ２について計算された質量，４４６.２０；ｍ／ｚ実測値，４４７.８［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８.１７（ｓ，１Ｈ），７.８４−７.７８（ｍ，４Ｈ），７.４６−７.４４（ｍ，２Ｈ），７.２９−７.２４（ｍ，３Ｈ），７.１８（ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ），７.０９−７.０６（ｍ，３Ｈ），７.０１−６.９９（ｍ，２Ｈ），６.４７（ｓ，１Ｈ），５.３６（ＡＢ ｓｙｓｔ．，Ｊａｂ＝１６Ｈｚ，２Ｈ），３.７４（ｄｄ，Ｊ＝８.７，６.３Ｈｚ，１Ｈ），３.３９（ｄｄ，Ｊ＝１５.０，８.７Ｈｚ，１Ｈ），２.９２（ｄｄ，Ｊ＝１５.０，６.３Ｈｚ，１Ｈ），２.２９（ｓ，３Ｈ）。
Figure 2006501194
３−［２−ベンジル−５−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−ｍ−トリル−プロピオン酸
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２８Ｈ２９Ｎ３Ｏ２について計算された質量，４３９.２３；ｍ／ｚ実測値，４４０.７［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７.３８（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，２Ｈ），７.３１−７.２５（ｍ，５Ｈ），７.２０（ｔ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ），７.１０−７.０６（ｍ，３Ｈ），７.０１−７.００（ｍ，２Ｈ），６.３７（ｓ，１Ｈ），５.３３（ＡＢ ｓｙｓｔ．，Ｊａｂ＝１６.０Ｈｚ，２Ｈ），３.７３（ｄｄ，Ｊ＝９.２，５.７Ｈｚ，１Ｈ），３.３８（ｄｄ，Ｊ＝１５.７，９.２Ｈｚ，１Ｈ），３.１３（ｓ，６Ｈ），２.８８（ｄｄ，Ｊ＝１５.４，５.７Ｈｚ，１Ｈ），２.３１（ｓ，３Ｈ）。
Figure 2006501194
３−［５−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニル）−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−ｍ−トリル−プロピオン酸
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝４.３０（方法 Ａ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２６Ｈ２２ＢｒＣｌＮ２Ｏ２について計算された質量，５０８.０６；ｍ／ｚ実測値，５０９／５１１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７.５３（ｄ，Ｊ＝１.９Ｈｚ，１Ｈ），７.３２（ｄｄ，Ｊ＝８.２，１.９Ｈｚ，１Ｈ），７.２２（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，１Ｈ），７.１７−７.１５（ｍ，２Ｈ），７.１１−７.０６（ｍ，３Ｈ），７.０３−６.９８（ｍ，３Ｈ），６.２０（ｓ，１Ｈ），４.０８（ｄｄ，Ｊ＝９.０，６.３Ｈｚ，１Ｈ），３.５５（ｄｄ，Ｊ＝１４.８，９.０Ｈｚ，１Ｈ），３.１８（ｄｄ，Ｊ＝１４.８，６.３Ｈｚ，１Ｈ），２.３４（ｓ，３Ｈ），２.３１（ｓ，３Ｈ）。
Figure 2006501194
３−［５−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−ｍ−トリル−プロピオン酸
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１.２６（方法 Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２８Ｈ２９Ｎ３Ｏ２について計算された質量，４３９.２３；ｍ／ｚ実測値，４４０.２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７.３０（ｓ，３Ｈ），７.２４−７.２０（ｍ，３Ｈ），７.１３−７.０７（ｍ，２Ｈ），６.９７（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，２Ｈ），６.６７（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，２Ｈ），６.１３（ｓ，１Ｈ），４.０１（ｄｄ，Ｊ＝９.３，６.１Ｈｚ，１Ｈ），３.５０（ｄｄ，Ｊ＝１４.９，９.３Ｈｚ，１Ｈ），３.０７（ｄｄ，Ｊ＝１４.９，６.１Ｈｚ，１Ｈ），２.３６（ｓ，３Ｈ），２.３４（ｓ，３Ｈ）。
Figure 2006501194
３−［５−（１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−ｍ−トリル−プロピオン酸
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３.７１（方法 Ａ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２９Ｈ２９Ｎ３Ｏ２について計算された質量，４５１.２３；ｍ／ｚ実測値，４５２.３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７.２６−７.１０（ｍ，８Ｈ），６.９４−６.８９（ｍ，２Ｈ），６.５６（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ），６.２０（ｓ，１Ｈ），４.１３（ｄｄ，Ｊ＝９.６，５.５Ｈｚ，１Ｈ），３.５４（ｄｄ，Ｊ＝１４.８，９.６Ｈｚ，１Ｈ），３.４８（ｔ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，２Ｈ），３.１３（ｄｄ，Ｊ＝１４.８，５.５Ｈｚ，１Ｈ），２.９６（ｔ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，２Ｈ），２.８５（ｓ，３Ｈ），２.３４（ｓ，３Ｈ）。
Figure 2006501194
３−（５−ナフタレン−２−イル−２−ピリジン−４−イルメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオン酸
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２９Ｈ２５Ｎ３Ｏ２について計算された質量，４４７.１９；ｍ／ｚ実測値，４４８.３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８.５６−８.５５（ｍ，２Ｈ），８.１７（ｓ，１Ｈ），７.８６−７.７８（ｍ，４Ｈ），７.４８−７.４４（ｍ，２Ｈ），７.３２−７.３１（ｍ，２Ｈ），７.１７（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ），７.０７−７.０４（ｍ，３Ｈ），６.７０（ｓ，１Ｈ），５.５２（ＡＢ ｓｙｓｔ．，Ｊａｂ＝１７.９Ｈｚ，２Ｈ），３.９７（ｄｄ，Ｊ＝９.８，４.８Ｈｚ，１Ｈ），３.３１（ｄｄ，Ｊ＝１５.０，９.８Ｈｚ，１Ｈ），２.９２（ｄｄ，Ｊ＝１５.０，４.８Ｈｚ，１Ｈ），２.２７（ｓ，３Ｈ）。
Figure 2006501194
３−（５−ナフタレン−２−イル−１−ピリジン−４−イルメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオン酸
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２９Ｈ２５Ｎ３Ｏ２について計算された質量，４４７.１９；ｍ／ｚ実測値，４４８.３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８.６５−８.６４（ｍ，２Ｈ），７.８９−７.８６（ｍ，２Ｈ），７.８０−７.７０（ｍ，１Ｈ），７.７０（ｓ，１Ｈ），７.５６−７.５２（ｍ，２Ｈ），７.３０−７.１９（ｍ，６Ｈ），７.１３−７.１１（ｍ，２Ｈ），６.３６（ｓ，１Ｈ），５.５１（ｓ，１Ｈ），４.１３（ｄｄ，Ｊ＝１０.１，５.０Ｈｚ，１Ｈ），３.５５（ｄｄ，Ｊ＝１４.６，１０.１Ｈｚ，１Ｈ），３.３８（ｓ，１Ｈ），３.１０（ｄｄ，Ｊ＝１４.６，５.０Ｈｚ，１Ｈ），２.３３（ｓ，３Ｈ）。
Figure 2006501194
３−［５−（３−ジメチルアミノ−フェニル）−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−ｍ−トリル−プロピオン酸
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３.１６（方法 Ａ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２８Ｈ２９Ｎ３Ｏ２について計算された質量，４３９.２３；ｍ／ｚ実測値，４４０.３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７.６４（ｔ，Ｊ＝１.７Ｈｚ，１Ｈ），７.５０（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ），７.３９（ｔ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ），７.２８−７.２４（ｍ，４Ｈ），７.１９−７.１２（ｍ，２Ｈ），７.０７−７.０５（ｍ，１Ｈ），７.０１−７.００（ｍ，２Ｈ），３.８３（ｄｄ，Ｊ＝９.０，６.３Ｈｚ，１Ｈ），３.４３（ｄｄ，Ｊ＝１５.５，９.０Ｈｚ，１Ｈ），３.１１（ｓ，３Ｈ），２.９９（ｄｄ，Ｊ＝１５.５，６.３Ｈｚ，１Ｈ），２.４２（ｓ，３Ｈ），２.２９（ｓ，３Ｈ）。
Figure 2006501194
３−［５−（３−ジメチルアミノ−フェニル）−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−ｍ−トリル−プロピオン酸
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３.４８（方法 Ａ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２８Ｈ２９Ｎ３Ｏ２について計算された質量，４３９.２３；ｍ／ｚ実測値，４４０.４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７.３６−７.３３（ｍ，２Ｈ），７.２３−７.１９（ｍ，３Ｈ），７.１５−７.０９（ｍ，７Ｈ），６.３６（ｓ，１Ｈ），４.１０（ｄｄ，Ｊ＝９.９，５.４Ｈｚ，１Ｈ），３.５４（ｄｄ，Ｊ＝１４.７，９.９Ｈｚ，１Ｈ），３.１１（ｄｄ，Ｊ＝１４.９，５.４Ｈｚ，１Ｈ），２.９７（ｓ，６Ｈ），２.３４（ｓ，６Ｈ）。
Figure 2006501194
（Ｓ）−３−（５−ナフタレン−２−イル−１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオン酸
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝５.９５（方法 Ｊ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２８Ｈ２３Ｎ３Ｏ２について計算された質量，４３３.１８；ｍ／ｚ実測値，４３４.１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７.８１−７.７４（ｍ，５Ｈ），５.５２−７.５０（ｍ，２Ｈ），７.２６−７.０９（ｍ，７Ｈ），６.３９（ｓ，１Ｈ），４.１８（ｄｄ，Ｊ＝１０.２，４.９Ｈｚ，１Ｈ），３.６２（ｄｄ，Ｊ＝１４.８，１０.２Ｈｚ，１Ｈ），３.１２（ｄｄ，Ｊ＝１４.８，４.９Ｈｚ，１Ｈ），２.３４（ｓ，３Ｈ）。
Figure 2006501194
（Ｒ）−３−（５−ナフタレン−２−イル−１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオン酸
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３.９５（方法 Ｊ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２８Ｈ２３Ｎ３Ｏ２について計算された質量，４３３.１８；ｍ／ｚ実測値，４３４.１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７.８１−７.７４（ｍ，５Ｈ），５.５２−７.５０（ｍ，２Ｈ），７.２６−７.０９（ｍ，７Ｈ），６.３９（ｓ，１Ｈ），４.１８（ｄｄ，Ｊ＝１０.２，４.９Ｈｚ，１Ｈ），３.６２（ｄｄ，Ｊ＝１４.８，１０.２Ｈｚ，１Ｈ），３.１２（ｄｄ，Ｊ＝１４.８，４.９Ｈｚ，１Ｈ），２.３４（ｓ，３Ｈ）。
（アミノ化）
Figure 2006501194
３−［５−（４−アリルアミノ−フェニル）−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオン酸
Figure 2006501194
Ａ．３−［５−（４−アリルアミノ−フェニル）−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオン酸エチルエステル
Ｐｄ２（ジベンジリデンアセトン）３（４ｍｇ，０．００４ミリモル，１モル％）、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル（６ｍｇ，０．０２ミリモル，５モル％）及びＫ３ＰＯ４（１３０ｍｇ，０．６１ミリモル，１．５当量）の混合物に、トルエン（０．６ｍＬ）中の３−［５−（４−ブロモ−フェニル）−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオン酸エチルエステル（実施例７７，段階Ｃ；２００ｍｇ，０．４ミリモル）の溶液を加え、続いてアリルアミン（０．０３０ｍＬ，０．４８ミリモル，１．２当量）を加えた。得られる混合物を１１０℃で１２時間攪拌し、次いで室温に冷却した。酢酸エチル（２ｍＬ）及び水（３ｍＬ）を加え、得られる水層をＥｔＯＡｃ（３ｘ２ｍＬ）で逆−抽出した。合わせた有機層をブライン（３ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥した（ＭｇＳＯ４）。減圧下で溶媒を蒸発させ、残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル，２５％酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、所望の化合物を得た（９０ｍｇ，４７％）。
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３.１９（方法 Ｂ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ３１Ｈ３３Ｎ３Ｏ２について計算された質量，４７９.２６；ｍ／ｚ実測値，４８０.３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７.２９（ｓ，１Ｈ），７.２７−７.０４（ｍ，７Ｈ），６.９６（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，２Ｈ），６.４９（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，２Ｈ），６.０７（ｓ，１Ｈ），５.９６−５.８９（ｍ，１Ｈ），５.２９−５.２５（ｍ，１Ｈ），５.１８−５.１６（ｍ，１Ｈ），４.２０−４.１４（ｍ，１Ｈ），４.１０−４.０２（ｍ，２Ｈ），３.７６−３.７５（ｍ，２Ｈ），３.５２−３.４５（ｍ，１Ｈ），３.０８（ｄｄ，Ｊ＝１４.５，６.０Ｈｚ，１Ｈ），２.３４（ｓ，６Ｈ），１.１９（ｔ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，１Ｈ）。
Ｂ．３−［５−（４−アリルアミノ−フェニル）−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオン酸
３−［５−（４−アリルアミノ−フェニル）−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオン酸エチルエステル（９０ｍｇ，０．２ミリモル）の溶液に、２：１ ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）中のＬｉＯＨ（１４ｍｇ，０．５８ミリモル，３当量）を加えた。４５℃において３時間後、混合物を調製的逆−相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水）により精製し、所望の化合物を得た（７０ｍｇ，７７％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２９Ｈ２９Ｎ３Ｏ２について計算された質量，４５１.２３；ｍ／ｚ実測値，４５２.６［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７.２１−７.０３（ｍ，８Ｈ），６.９３（ｄ，Ｊ＝８.８，２Ｈ），６.２６（ｓ，１Ｈ），５.８８−５.８３（ｍ，１Ｈ），５.２９−５.２４（ｍ，２Ｈ），４.０６（ｄｄ，Ｊ＝１０.４，５.１Ｈｚ，１Ｈ），３.７９（ｄ，Ｊ＝６.３Ｈｚ，２Ｈ），３.５４（ｄｄ，Ｊ＝１５.０，１０.４Ｈｚ，１Ｈ），３.０９（ｄｄ，Ｊ＝１５.０，５.１Ｈｚ，１Ｈ），２.３３（ｓ，３Ｈ），２.３２（ｓ，３Ｈ）。
実施例９５〜１０１の化合物は、実施例９４及びスキームＬに概述されている合成法に従って製造された。
Figure 2006501194
３−［５−（２−クロロ−４−ピロリジン−１−イル−フェニル）−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオン酸
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝４.３５（方法 Ａ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ３０Ｈ３０ＣｌＮ３Ｏ２について計算された質量，４９９.２０；ｍ／ｚ実測値，５００.１０［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７.２３−７.１５（ｍ，３Ｈ），７.１０−７.０５（ｍ，５Ｈ），６.８９（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１），６.４９（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ），６.３２（ｄｄ，Ｊ＝８.８，２.５Ｈｚ，１Ｈ），６.１５（ｓ，１Ｈ），４.１２（ｄ，Ｊ＝９.０，６.０Ｈｚ，１Ｈ），３.５５（ｄｄ，Ｊ＝１４.８，９.０Ｈｚ，１Ｈ），３.２６−３.２４（ｍ，４Ｈ），３.１８（ｄｄ，Ｊ＝１４.８，６.０Ｈｚ，１Ｈ），２.３３（ｓ，３Ｈ），２.３０（ｓ，３Ｈ），２.０７−１.９９（ｍ，４Ｈ）。
Figure 2006501194
３−［５−（４−ジエチルアミノ−フェニル）−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオン酸
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３.２１（方法 Ａ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ３０Ｈ３３Ｎ３Ｏ２について計算された質量，４６７.２６；ｍ／ｚ実測値，４６８.３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７.２６−７.１６（ｍ，８Ｈ），７.０９−７.０８（ｍ，４Ｈ），６.２２（ｓ，１Ｈ），４.０８（ｄｄ，Ｊ＝９.３，６.０Ｈｚ，１Ｈ），３.５２（ｄｄ，Ｊ＝１４.８，９.３Ｈｚ，１Ｈ），３.４４（ｑ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，４Ｈ），３.１１（ｄｄ，Ｊ＝１４.８，６.０Ｈｚ，１Ｈ），２.３４（ｓ，３Ｈ），２.３２（ｓ，３Ｈ），１.０９（ｔ，Ｊ＝７.１Ｈｚ）。
Figure 2006501194
３−［５−（４−イソブチルアミノ−フェニル）−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオン酸
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝４.０２（方法 Ａ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ３０Ｈ３３Ｎ３Ｏ２について計算された質量，４６７.２６；ｍ／ｚ実測値，４６８.３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７.２０−６.９９（ｍ，８Ｈ），６.９８（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，２Ｈ），６.８１（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，２Ｈ），６.１７（ｓ，１Ｈ），４.０７（ｄｄ，Ｊ＝９.９，５.５Ｈｚ，１Ｈ），３.５２（ｄｄ，Ｊ＝１４.８，９.９Ｈｚ，１Ｈ），３.０８（ｄｄ，Ｊ＝１４.８，５.５Ｈｚ，１Ｈ），２.９６（ｄ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，２Ｈ），２.３２（ｓ，３Ｈ），２.３１（ｓ，３Ｈ），１.９５−１.９２（ｍ，１Ｈ），０.９６（ｄ Ｊ＝６.５Ｈｚ，６Ｈ）。
Figure 2006501194
３−［５−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオン酸
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３.８６（方法 Ａ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ３０Ｈ３１Ｎ３Ｏ３について計算された質量，４８１.２４；ｍ／ｚ実測値，４８２.２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７.２１−７.０９（ｍ，８Ｈ），７.０７（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，２Ｈ），６.８９（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，２Ｈ），６.２１（ｓ，１Ｈ），４.０８（ｄｄ，Ｊ＝９.３，５.８Ｈｚ，１Ｈ），３.８９−３.８７（ｍ，４Ｈ），３.５４（ｄｄ，Ｊ＝１４.８，９.３Ｈｚ，１Ｈ），３.２３−３.２２（ｍ，４Ｈ），３.１３（ｄｄ，Ｊ＝１４.８，５.８Ｈｚ，１Ｈ），２.３５（ｓ，３Ｈ），２.３３（ｓ，３Ｈ）。
Figure 2006501194
３−｛５−［２−クロロ−４−（エチル−メチル−アミノ）−フェニル］−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−２−ｍ−トリル−プロピオン酸
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝４.１３（方法 Ａ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２９Ｈ３０ＣｌＮ３Ｏ２について計算された質量，４８７.２０；ｍ／ｚ実測値，４８８.１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７.２４−７.１５（ｍ，３Ｈ），７.１０−７.０７（ｍ，５Ｈ），６.９６（ｄ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，１Ｈ），６.７７（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ），６.６２（ｄｄ，Ｊ＝８.７，２.４Ｈｚ，１Ｈ），６.１９（ｓ，１Ｈ），４.１２（ｄｄ，Ｊ＝９.３，６.０Ｈｚ，１Ｈ），３.５６（ｄｄ，Ｊ＝１４.８，９.３Ｈｚ，１Ｈ），３.３９（ｑ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，２Ｈ），３.１８（ｄｄ、Ｊ＝１４.８，６.０Ｈｚ，１Ｈ），２.９４（ｓ，３Ｈ），２.３４（ｓ，３Ｈ），２.３１（ｓ，３Ｈ），１.１３（ｔ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，３Ｈ）。
Figure 2006501194
３−｛５−［４−（エチル−メチル−アミノ）−フェニル］−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−２−ｍ−トリル−プロピオン酸
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３.２９（方法 Ａ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２９Ｈ３１Ｎ３Ｏ２について計算された質量，４５３.２４；ｍ／ｚ実測値，４５４.３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７.２６−７.０８（ｍ，１２Ｈ），６.２３（ｓ，１Ｈ），４.０９−４.０５（ｍ，１Ｈ），３.５２（ｄｄ，Ｊ＝１４.９，９.３Ｈｚ，１Ｈ），３.４４（ｑ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，２Ｈ），３.１１（ｄｄ，Ｊ＝１４.９，６.１Ｈｚ，１Ｈ），３.０６（ｓ，３Ｈ），２.３５（ｓ，３Ｈ），２.３２（ｓ，３Ｈ），１.１２（ｔ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，３Ｈ）。
Figure 2006501194
３−｛５−［４−（イソプロピル−メチル−アミノ）−フェニル］−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−２−ｍ−トリル−プロピオン酸
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝４.０６（方法 Ａ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ３０Ｈ３３Ｎ３Ｏ２について計算された質量，４６７.２６；ｍ／ｚ実測値，４６８.３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７.３４（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，２Ｈ），７.２６−７.０６（ｍ，１０Ｈ），６.２６（ｓ，１Ｈ），４.０９（ｄｄ、Ｊ＝９.６，５.９Ｈｚ，１Ｈ），３.８１−３.７８（ｍ，１Ｈ），３.５３（ｄｄ，Ｊ＝１４.９，９.６Ｈｚ，１Ｈ），３.１２（ｄｄ，Ｊ＝１４.９，５.９Ｈｚ，１Ｈ），３.１１（ｓ，３Ｈ），２.３６（ｓ，３Ｈ），２.３３（ｓ，３Ｈ），１.２８（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，６Ｈ）。
（アミド化）
Figure 2006501194
３−［５−（４−アセチルアミノ−フェニル）−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオン酸
ジオキサン（０．６ｍＬ）中の３−［５−（４−ブロモ−フェニル）−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−ｍ−トリル−プロピオン酸エチルエステル（実施例７７，段階Ｃ；１００ｍｇ，０．２ミリモル）の溶液に、ＣｕＩ（３ｍｇ，０．０２ミリモル，１０モル％）、（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−シクロヘキサン−１，２−ジアミン（０．００３ｍＬ，０．０２ミリモル，１０モル％）、Ｋ２ＣＯ３（５５ｍｇ，０．４０ミリモル，２．０当量）及びＮ−メチルホルムアミド（１５ｍｇ，０．２６ミリモル，１．３当量）を加えた。混合物を１１０℃で１４時間攪拌し、次いで４５℃に冷却してから２：１ ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）中のＬｉＯＨ（２８ｍｇ，１．２ミリモル，３当量）の溶液を加えた。４５℃において３時間後、反応混合物を調製的逆−相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水）により精製し、表題化合物を得た（５０ｍｇ，５０％）。
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３.６２（方法 Ａ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２８Ｈ２７Ｎ３Ｏ３について計算された質量，４５３.２１；ｍ／ｚ実測値，４５４.３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７.４３−７.３９（ｍ，３Ｈ），７.２５−７.１７（ｍ，３Ｈ），７.１０−７.０６（ｍ，６Ｈ），６.２４（ｓ，１Ｈ），４.０９（ｄｄ，Ｊ＝１０.０，５.２Ｈｚ，１Ｈ），３.５３（ｄｄ，Ｊ＝１５.０，１０.０Ｈｚ，１Ｈ），３.１３−３.０９（ｄｄ，Ｊ＝１５.０，５.２Ｈｚ，１Ｈ），２.３４（ｓ，６Ｈ），２.１６（ｓ，３Ｈ）。
実施例１０３及び１０４の化合物は、実施例１０２及びスキームＬに概述されている合成法に従って製造された。
Figure 2006501194
３−｛５−［４−（ホルミル−メチル−アミノ）−フェニル］−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−２−ｍ−トリル−プロピオン酸
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３.６４（方法 Ａ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２８Ｈ２７Ｎ３Ｏ３について計算された質量，４５３.２１；ｍ／ｚ実測値，４５４.３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８.５０（ｓ，１Ｈ），７.２５−７.０８（ｍ，８Ｈ），７.１９（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，２Ｈ），７.０７（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，２Ｈ），６.２４（ｓ，１Ｈ），４.１１（ｄｄ，Ｊ＝９.６，５.７Ｈｚ，１Ｈ），３.５５（ｄｄ，Ｊ＝１５.０，９.６Ｈｚ，１Ｈ），３.３０（ｓ，３Ｈ），３.１４（ｄｄ，Ｊ＝１５.０，５.７Ｈｚ，１Ｈ），２.３６（ｓ，３Ｈ），２.２４（ｓ，３Ｈ）。
Figure 2006501194
３−｛５−［４−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−フェニル］−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−２−ｍ−トリル−プロピオン酸
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３.７５（方法 Ａ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ３０Ｈ２９Ｎ３Ｏ３について計算された質量，４７９.２２；ｍ／ｚ実測値，４８０.３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７.５４（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，２Ｈ），７.２４−７.０９（ｍ，８Ｈ），７.１４（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，２Ｈ），６.２０（ｓ，１Ｈ），４.１０（ｄｄ，Ｊ＝９.３，５.７Ｈｚ，１Ｈ），３.８３（ｔ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，２Ｈ），３.５４（ｄｄ，Ｊ＝１５.０，９.３Ｈｚ，１Ｈ），３.１３（ｄｄ，Ｊ＝１５.０，５.７Ｈｚ，１Ｈ），２.６２（ｔ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，２Ｈ），２.３７（ｓ，３Ｈ），２.２４（ｓ，３Ｈ），２.１６（クインテット,，Ｊ＝８.０，７.０Ｈｚ，２Ｈ）。
Figure 2006501194
３−［５−ナフタレン−２−イル−１−（１−オキシ−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオン酸
ＴＨＦ（０．６ｍＬ）中の３−（５−ナフタレン−２−イル−１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−ｍ−トリル−プロピオン酸（実施例５２；１０ｍｇ，０．０２ミリモル）の溶液に、ｍ−クロロ過安息香酸（７ｍｇ，０．０３ミリモル，１．５当量）を加えた。反応混合物を室温で３時間攪拌し、次いでＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）で希釈した。1N ＮａＯＨ（１ｍＬ）の溶液を加え、得られる水層をＣＨ２Ｃｌ２で逆−抽出した（２ｘ２ｍＬ）。合わせた有機層をブライン（２ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残留物を調製的逆−相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水）により精製し、表題化合物を得た（６ｍｇ，６０％）。
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１.１７（方法 Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２８Ｈ２３Ｎ３Ｏ３について計算された質量，４４９.１７；ｍ／ｚ実測値，４５０.１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８.２５（ｓ，１Ｈ），７.７８−７.６９（ｍ，５Ｈ），７.４８−７.３９（ｍ，４Ｈ），７.３５−７.３０（ｍ，１Ｈ），７.３０−７.２０（ｍ，３Ｈ），７.１０（ｄ，Ｊ＝６.３Ｈｚ，１Ｈ），４.１４（ｄｄ，Ｊ＝１０.０，５.７Ｈｚ，１Ｈ）３.５９（ｄｄ，Ｊ＝１５.０，１０.０，１Ｈ），３.１２（ｄｄ，Ｊ＝１５.０，５.７Ｈｚ，１Ｈ），２.３４（ｓ，３Ｈ）。
Figure 2006501194
３−（５−キノリン−６−イル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−ｍ−トリル−プロピオン酸
エタノール（１ｍＬ）中の３−［５−（４−アリルアミノ−フェニル）−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオン酸エチルエステル（実施例９４，段階Ａ；７０ｍｇ，０．１５ミリモル）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（２６ｍｇ）及びメタンスルホン酸（０．０１ｍＬ，０．１５ミリモル，１当量）を加えた。混合物を６５℃で２時間攪拌した。ＣＥＬＩＴＥＲパッドを介する反応混合物の濾過により触媒を除去し、パッドをＥｔＯＨ（１．５ｍＬ）で濯いだ。合わせた濾液を減圧下で濃縮した。粗残留物を１：１ ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１．５ｍＬ）中に溶解し、ＬｉＯＨを加えた（１０ｍｇ，０．４５ミリモル，３当量）。４５℃において３時間後、混合物を調製的逆−相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水）により精製し、表題化合物（２６ｍｇ，３５％）を３−［５−（４−アミノ−フェニル）−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオン酸（２０ｍｇ，３５％）と一緒に得た。
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３.１８（方法 Ａ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２９Ｈ２５Ｎ３Ｏ２について計算された質量，４４７.１９；ｍ／ｚ実測値，４４８.２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８.４３（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ），８.２５（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ），７.８５（ｄ，Ｊ＝１.７Ｈｚ，１Ｈ），７.６８（ｄｄ，Ｊ＝８.３，４.８Ｈｚ，１Ｈ），７.５９（ｄｄ，Ｊ＝８.８，１.７Ｈｚ，１Ｈ），７.２６−７.２３（ｍ，２Ｈ），７.１２（ｓ，４Ｈ），６.４２（ｓ，１Ｈ），４.１７（ｄｄ，Ｊ＝９.８，５.３Ｈｚ，１Ｈ），３.５８（ｄｄ，Ｊ＝１４.９，９.８Ｈｚ，１Ｈ），３.１７（ｄｄ，Ｊ＝１４.９，５.３Ｈｚ，１Ｈ），２.３６（ｓ，３Ｈ）。
Figure 2006501194
３−［５−（４−アミノ−フェニル）−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオン酸
実施例１０６に概述されている合成法に従って製造した。
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３.１６（方法 Ａ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２６Ｈ２５Ｎ３Ｏ２について計算された質量，４１１.１９；ｍ／ｚ実測値，４１２.２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７.３０（ｓ，２Ｈ），７.２４−７.２１（ｍ，２Ｈ），７.１３−７.０７（ｍ，４Ｈ），６.９７（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，２Ｈ），６.６７（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，２Ｈ），６.１３（ｓ，１Ｈ），４.０１（ｄｄ，Ｊ＝９.３，６.０Ｈｚ，１Ｈ），３.４９（ｄｄ，Ｊ＝１４.６，９.３Ｈｚ，１Ｈ），３.０７（ｄｄ，Ｊ＝１４.６，６.０Ｈｚ，１Ｈ），２.３４（ｓ，６Ｈ）。
（アルケンの製造）
Figure 2006501194
（Ｚ）−２−（３−クロロ−フェニル）−３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−エトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アクリル酸
Ａ．５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−エトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルバルデヒド
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中のＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎぺルヨージナン（２．０ｇ，４．６ミリモル，２．０当量）の溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−エトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メタノール（実施例１段階Ａ−Ｃの方法により製造；０．８４ｇ，２．３ミリモル）の溶液を加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌した。次いで１Ｍ ＮａＯＨ（１０ｍＬ）を用いて反応をクエンチングし、得られる混合物を層が分離するまで攪拌した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ１０ｍＬ）で逆−抽出した。合わせた有機層を１Ｍ ＮａＯＨ（２０ｍＬ）、次いでＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して純粋なアルデヒドを暗褐色の油として得た（０．５９ｇ，１．６ミリモル，７０％）。
ＴＬＣ（シリカゲル，１：１ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）：Ｒｆ＝０.６２．ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１８Ｈ１４Ｃｌ２Ｎ２Ｏ２について計算された質量，３６０.０４；ｍ／ｚ実測値，３６１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１０.０５（ｓ，１Ｈ），７.３８−７.３６（ｍ，２Ｈ），７.２５−７.２１（ｍ，２Ｈ），７.０（ｓ，１Ｈ），７.０−６.９７（ｍ，１Ｈ），６.９３−６.９１（ｍ，２Ｈ），４.０６（ｑ，Ｊ＝７.０Ｈｚ），１.４４（ｔ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ）。
Ｂ．２−（３−クロロ−フェニル）−３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−エトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アクリル酸，Ｅ及びＺ立体異性体
５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−エトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルバルデヒド（０．３３ｇ，０．９１ミリモル）及び３−クロロフェニル酢酸（０．２３ｇ，１．４ミリモル）の混合物に、無水酢酸（０．８ｍＬ）及びＴＥＡ（０．８ｍＬ）を加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。減圧下でＴＥＡを除去し、得られる混合物をシリカゲル上で精製し（ＭＰＬＣ，０−５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）、Ｅアクリル酸のみを褐色の泡として得た（０．２１ｇ，４６％）。次いで泡をＣＨＣｌ３（１０ｍＬ）中に溶解し、溶液を石英管中に入れ、ｕｖ光に終夜当てた。溶媒を除去し、Ｅ及びＺ立体異性体の１：１混合物を得た。立体異性体を調製的逆−相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水）により分離し、純粋なＺ（０．０３３ｇ，０．０６４ミリモル，１５％）及びＥアクリル酸（０．０４３ｇ，０．０８４ミリモル，２０％）を得た。
Ｚ 立体異性体：ＴＬＣ（シリカゲル，９：１ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）：Ｒｆ＝０.２６．ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝７.３５（方法 Ｉ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２６Ｈ１９Ｃｌ３Ｎ２Ｏ３について計算された質量，５１２.０５；ｍ／ｚ実測値，５１１／５１３［Ｍ−Ｈ］−．１Ｈ ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７.４９−７.４７（ｍ，１Ｈ），７.３９−７.３１（ｍ，５Ｈ），７.１９−７.１６（ｍ，２Ｈ），７.０５（ｓ，１Ｈ），６.９９−６.９６（ｍ，１Ｈ），６.９０−６.８６（ｍ，２Ｈ），４.０４（ｑ，Ｊ＝７.０Ｈｚ），６.７２（ｓ，１Ｈ），）：１.４４（ｔ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ）。
Figure 2006501194
（Ｅ）−２−（３−クロロ−フェニル）−３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−エトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アクリル酸
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝８.５８．ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２６Ｈ２５Ｎ３Ｏ２について計算された質量，５１２.０；ｍ／ｚ実測値，５１３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８.０９（ｓ，１Ｈ），７.３０（ｍ，３Ｈ），７.２４（ｍ，２Ｈ），７.１４（ｍ，３Ｈ），６.８６（ｍ，２Ｈ），６.７９（ｍ，１Ｈ），５.５３（ｓ，１Ｈ），４.０３（ｑ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，２Ｈ），１.４２（ｔ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ）。
Figure 2006501194
（Ｚ）−２−（３−クロロ−フェニル）−３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アクリル酸
この化合物は、実施例１０８において４−エトキシフェニル類似物に関して記載された通りに、段階Ａにおける［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−エトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メタノールを［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メタノール（実施例１，段階Ａ−Ｃの方法により製造される）に置き換えて製造された。
ＴＬＣ（シリカゲル，９：１ ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）：Ｒｆ＝０.１９．ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝５.６３（方法 Ｉ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２３Ｈ１４Ｃｌ３Ｎ３Ｏ２について計算された質量，４６９.０２；ｍ／ｚ実測値，４６８／４６９［Ｍ−Ｈ］−．１Ｈ ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８.２６−８.２５（ｍ，１Ｈ），７.７９−７.７７（ｍ，１Ｈ），７.５８−７.５６（ｍ，１Ｈ），７.４７−７.４６（ｍ，１Ｈ），７.３７−７.２２（ｍ，６Ｈ），７.０２（ｓ，１Ｈ），７.００−６.９８（ｍ，１Ｈ），６.７４（ｓ，１Ｈ）。
Figure 2006501194
（Ｚ）−２−（３−クロロ−フェニル）−３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（２，５−ジクロロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アクリル酸
この化合物は、実施例１０８において４−エトキシフェニル類似物に関して記載された通りに、段階Ａにおける［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−エトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メタノールを［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（２，５−ジクロロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メタノールに置き換えて製造された。
ＴＬＣ（シリカゲル，９：１ ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）：Ｒｆ＝０.２３．ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝７.９５（方法 Ｉ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２４Ｈ１３Ｃｌ５Ｎ２Ｏ２について計算された質量，５３５.９４；ｍ／ｚ実測値，５３５／５３７［Ｍ−Ｈ］−．１Ｈ ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７.５１−７.４９（ｍ，２Ｈ），７.４５−７.３２（ｍ，７Ｈ），７.０７（ｓ，１Ｈ），６.９７−６.９４（ｍ，１Ｈ），６.８２（ｓ，１Ｈ）。
Figure 2006501194
（Ｚ）−２−（３−クロロ−フェニル）−３−［１−（２，５−ジクロロ−フェニル）−５−ナフタレン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アクリル酸
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝５.２８（方法 Ｉ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２８Ｈ１７Ｃｌ３Ｎ２Ｏ２について計算された質量，５１８.０４；ｍ／ｚ実測値，５１９／５２１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７.８３−７.７２（ｍ，４Ｈ），７.５４−７.５１（ｍ，４Ｈ），７.４２−７.３８（ｍ，４Ｈ），７.３５−７.３３（ｍ，２Ｈ），７.１１（ｓ，１Ｈ），６.８７（ｓ，１Ｈ）。
Figure 2006501194
（Ｚ）−２−（３−クロロ−フェニル）−３−［１−（４−エトキシ−フェニル）−５−ナフタレン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アクリル酸
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝５.２３（方法 Ｉ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ３０Ｈ２３ＣｌＮ２Ｏ３について計算された質量，４９４.１４；ｍ／ｚ実測値，４９５.１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７.８４−７.８３（ｍ，２Ｈ），７.８０−７.７７（ｍ，２Ｈ），７.５６−７.５２（ｍ，２Ｈ），７.４９−７.４８（ｍ，１Ｈ），７.３９−７.３７（ｍ，１Ｈ），７.３３−７.３２（ｍ，２Ｈ），７.２６−７.２４（ｍ，３Ｈ），７.０８（ｓ，１Ｈ），６.８６（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，２Ｈ），６.７７（ｓ，１Ｈ），４.０３（ｑ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，２Ｈ），１.４１（ｔ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，１Ｈ）。
Figure 2006501194
（Ｚ）−３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−フェニル−アクリル酸
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１０.６０（方法 Ａ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２５Ｈ１８Ｃｌ２Ｎ２Ｏ３について計算された質量，４６４.０７；ｍ／ｚ実測値，４６５.１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７.５０−７.４８（ｍ，２Ｈ），７.３９−７.３５（ｍ，５Ｈ），７.２３（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，２Ｈ），７.０６（ｓ，１Ｈ），６.９９（ｄｄ，Ｊ＝８.２，１.９Ｈｚ，１Ｈ），６.９１（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，２Ｈ），６.７０（ｓ，１Ｈ），３.８５（ｓ，３Ｈ）。
Figure 2006501194
（Ｚ）−２−（３−クロロ−フェニル）−３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アクリル酸
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１０.５０（方法 Ａ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２５Ｈ１７Ｃｌ３Ｎ２Ｏ３について計算された質量，４９８.０３；ｍ／ｚ実測値，４９９.０［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７.４７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７.４１（ｓ，２Ｈ），７.３９−７.３７（ｍ，１Ｈ），７.３５（ｓ，２Ｈ），７.２２（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，２Ｈ），７.０４（ｓ，１Ｈ），７.００（ｄｄ，Ｊ＝８.２，２.２Ｈｚ，１Ｈ），６.９２（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，２Ｈ），６.７０（ｓ，１Ｈ），３.８５（ｓ，３Ｈ）。
Figure 2006501194
（Ｚ）−２−（４−クロロ−フェニル）−３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アクリル酸
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１０.５０（方法 Ａ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２５Ｈ１７Ｃｌ３Ｎ２Ｏ３について計算された質量，４９８.０３；ｍ／ｚ実測値，４９９.０［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７.４３−７.４０（ｍ，４Ｈ），７.３６（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，２Ｈ），７.２２（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，２Ｈ），７.０２（ｓ，１Ｈ），６.９９（ｄｄ，Ｊ＝８.２，２.２Ｈｚ，１Ｈ），６.９２（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，２Ｈ），６.７０（ｓ，１Ｈ），３.８５（ｓ，３Ｈ）。
Figure 2006501194
（Ｚ）−３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（４−メトキシ−フェニル）−アクリル酸
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝５.６０（方法 Ａ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２６Ｈ２０Ｃｌ２Ｎ２Ｏ４について計算された質量，４９４.０８；ｍ／ｚ実測値，４９５.０［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７.４４（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，２Ｈ），７.４０（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ），７.３８（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ），７.２１（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，２Ｈ），７.００（ｓ，１Ｈ），６.９６（ｄｄ，Ｊ＝８.５，１.９Ｈｚ，１Ｈ），６.９２（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，２Ｈ），６.９１（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，２Ｈ），６.６８（ｓ，１Ｈ），３.８５（ｓ，３Ｈ），３.８４（ｓ，３Ｈ）。
Figure 2006501194
（Ｚ）−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アクリル酸
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝６.２０（方法 Ａ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２５Ｈ１６Ｃｌ４Ｎ２Ｏ３について計算された質量，５３１.９９；ｍ／ｚ実測値，５３３.０［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７.５８（ｄ，Ｊ＝１.９Ｈｚ，１Ｈ），７.４５（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ），７.４１−７.３９（ｍ，２Ｈ），７.３２（ｄｄ，Ｊ＝８.５，２.２Ｈｚ，１Ｈ），７.２２（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，２Ｈ），７.０３（ｓ，１Ｈ），６.９９（ｄｄ，Ｊ＝８.２，１.９Ｈｚ，１Ｈ），６.９３（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，２Ｈ），６.７１（ｓ，１Ｈ），３.８６（ｓ，３Ｈ）。
Figure 2006501194
（Ｚ）−３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｐ−トリル−アクリル酸
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝６.９４（方法 Ａ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２６Ｈ２０Ｃｌ２Ｎ２Ｏ３について計算された質量，４７８.０９；ｍ／ｚ実測値，４７９.１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７.４０−７.３８（ｍ，４Ｈ），７.２２−７.１９（ｍ，４Ｈ），７.０３（ｓ，１Ｈ），６.９９（ｄｄ，Ｊ＝８.２，１.９Ｈｚ，１Ｈ），６.９１（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，２Ｈ），６.６９（ｓ，１Ｈ），３.８５（ｓ，３Ｈ），２.３８（ｓ，３Ｈ）。
Figure 2006501194
（Ｚ）−３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−アクリル酸
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝６.７９（方法 Ａ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２６Ｈ２０Ｃｌ２Ｎ２Ｏ３について計算された質量，４７８.０９；ｍ／ｚ実測値，４７９.１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７.４０（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ），７.３８（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ），７.３０−７.２８（ｍ，３Ｈ），７.２１（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，２Ｈ），７.１８−７.１５（ｍ，１Ｈ），７.０４（ｓ，１Ｈ），６.９９（ｄｄ，Ｊ＝８.２，１.９Ｈｚ，１Ｈ），６.９１（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，２Ｈ），６.７０（ｓ，１Ｈ），３.８５（ｓ，３Ｈ），２.３９（ｓ，３Ｈ）。
Figure 2006501194
（Ｚ）−３−［５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−１−（４−エトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（３−クロロ−フエニル）−アクリル酸
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝６.３８（方法 Ｉ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２７Ｈ２１ＣｌＮ２Ｏ５について計算された質量，４８８.１１；ｍ／ｚ実測値，４８９.１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７.４８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７.３６−７.３５（ｍ，１Ｈ），７.３１−７.３０（ｍ，２Ｈ），７.２３（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，２Ｈ），７.０２（ｓ，１Ｈ），６.８９（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，２Ｈ），６.７９（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ），６.７５（ｄｄ，Ｊ＝８.２，１.６Ｈｚ，１Ｈ），６.６７（ｄ，１.６Ｈｚ，１Ｈ），６.５８（ｓ，１Ｈ），６.００（ｓ，２Ｈ），４.０６（ｑ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，２Ｈ），１.４４（ｔ，６.９Ｈｚ，３Ｈ）。
Figure 2006501194
（Ｚ）−３−［５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−１−（２，５−ジクロロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（３−クロロ−フェニル）−アクリル酸
Ａ．５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−１−（２，５−ジクロロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルバルデヒド
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中のＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎぺルヨージナン（２．３ｇ，５．５ミリモル，２．０当量）の溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の［５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−１−（２，５−ジクロロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メタノール（実施例１段階Ａ−Ｃの方法により製造；１．０ｇ，２．８ミリモル）の溶液を加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌した。次いで１Ｍ ＮａＯＨ（１０ｍＬ）を用いて反応をクエンチングし、得られる混合物を層が分離するまで攪拌した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ１０ｍＬ）で逆−抽出した。合わせた有機層を１Ｍ ＮａＯＨ（２０ｍＬ）、次いでＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して純粋なアルデヒドを得た（１．０４ｇ，２．８ミリモル，９９％）。
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝５.３５（方法 Ｂ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１７Ｈ１０Ｃｌ２Ｎ２Ｏ３について計算された質量，３６０.０１；ｍ／ｚ実測値，３６１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１０.０５（ｓ，１Ｈ），７.５０−７.４３（ｍ，１Ｈ），７.２５−７.２１（ｍ，２Ｈ），７.７−７.２６（ｍ，１Ｈ），６.９６（ｓ，１Ｈ），６.７４−６.７２（ｍ，１Ｈ），６.６８−６.６５（ｍ，２Ｈ），５.９７（ｓ，２Ｈ）。
Ｂ．３−［５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−１−（２，５−ジクロロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（３−クロロ−フェニル）−アクリル酸，Ｅ及びＺ立体異性体
５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−１−（２，５−ジクロロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルバルデヒド（０．２０ｇ，０．５５ミリモル）及び３−クロロフェニル酢酸（０．１９ｇ，０．８２ミリモル）の混合物に、無水酢酸（１．０ｍＬ）及びＴＥＡ（１．０ｍＬ）を加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。減圧下でＴＥＡを除去し、得られる混合物をシリカゲル上で精製し（ＭＰＬＣ，０−５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）、Ｅアクリル酸のみを褐色の泡として得た（０．１４ｇ，４９％）。次いで泡をＣＨＣｌ３（１０ｍＬ）中に溶解し、溶液を石英管中に入れ、ｕｖ／可視光に終夜当てた。溶媒を除去し、Ｅ及びＺ立体異性体の１：１混合物を得た。立体異性体を調製的逆−相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水）により分離し、純粋なＺ（０．０２ｇ，０．０４ミリモル，１５％）及びＥアクリル酸（０．０３ｇ，０．０４ミリモル，２０％）を得た。
Ｚ 立体異性体：ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝５.８６（方法 Ｉ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２５Ｈ１５Ｃｌ３Ｎ２Ｏ４について計算された質量，５１２.０１；ｍ／ｚ実測値，５１３.０［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７.４８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７.４５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７.４３（ｓ，２Ｈ），７.３８−７.３６（ｍ，１Ｈ），７.３２−７.３１（ｍ，２Ｈ），７.０６（ｓ，１Ｈ），６.７５（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ），６.６９（ｓ，１Ｈ），６.６８（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，２Ｈ），５.９９（ｓ，２Ｈ）。
Figure 2006501194
（Ｅ）−３−［５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−１−（２，５−ジクロロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（３−クロロ−フェニル）−アクリル酸
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝４.８２（方法 Ｉ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２５Ｈ１５Ｃｌ３Ｎ３Ｏ２について計算された質量，５１２.０；ｍ／ｚ実測値，５１３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（５００ｍＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８.０５（ｓ，１Ｈ），７.４３−７.３４（ｍ，３Ｈ），７.２６−７.２４（ｍ，４Ｈ），６.６５（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ），６.４５−６.４３（ｍ，２Ｈ），５.９３（ｓ，２Ｈ），５.４９（ｓ，１Ｈ）。
Figure 2006501194
（Ｅ）−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アクリル酸
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝６.２２（方法 Ｉ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２５Ｈ１６Ｃｌ４Ｎ２Ｏ３について計算された質量，５３１.９９；ｍ／ｚ実測値，５３２.９［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８.０９（ｓ，１Ｈ），７.５４（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ），７.４７（ｄ，Ｊ＝１.９Ｈｚ，１Ｈ），７.３３（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ），７.２１（ｄｄ，Ｊ＝８.２，１.９Ｈｚ，１Ｈ），７.１５（ｓ，１Ｈ），７.１４（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，２Ｈ），６.８８（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，２Ｈ），６.８３（ｄｄ，Ｊ＝８.５，２.２Ｈｚ，１Ｈ），５.６８（ｓ，１Ｈ），３.８３（ｓ，３Ｈ）。
Figure 2006501194
（Ｅ）−３−［５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−１−（４−エトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（３−クロロ−フェニル）−アクリル酸
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝６.２８（方法 Ｉ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２７Ｈ２１ＣｌＮ２Ｏ５について計算された質量，４８８.１１；ｍ／ｚ実測値，４８９.１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８.０９（ｓ，１Ｈ），７.４０−７.３８（ｍ，３Ｈ），７.２６−７.２３（ｍ，１Ｈ），７.１６（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，２Ｈ），６.８５（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，２Ｈ），６.６８（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ），６.５０（ｄｄ，Ｊ＝７.９，１.６Ｈｚ，１Ｈ），６.４５（ｄ，Ｊ＝１.６Ｈｚ，１Ｈ），５.９３（ｓ，２Ｈ），５.４６（ｓ，１Ｈ），４.０３（ｑ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，２Ｈ），１.４２（ｔ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，３Ｈ）。
（還元）
Figure 2006501194
２−（３−クロロ−フェニル）−３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−エトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオン酸
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の２−（３−クロロ−フェニル）−３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−エトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アクリル酸（実施例１０８，段階Ｂ；０．０４３ｇ，０．０８４ミリモル）の溶液に、トシルヒドラジン（０．２２ｇ，１．２ミリモル）を加えた。明黄色の溶液にＨ２Ｏ（１ｍＬ）中のＮａＯＡｃ（０．０９８ｇ，１．２ミリモル）の混合物を加えた。得られる混合物を１００℃に終夜加熱し、次いで室温に冷却し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、次いで濃縮して黄色の油を得た。油を調製的逆−相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水）により精製し、純粋なアルカンを無色の油として得た（１０ｍｇ，２３％）。
ＴＬＣ（シリカゲル，９：１ ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）：Ｒｆ＝０.４３．ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１０.７（方法 Ａ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２６Ｈ２１Ｃｌ３Ｎ２Ｏ３について計算された質量，５１４.０６；ｍ／ｚ実測値，５１３［Ｍ−Ｈ］−．１Ｈ ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７.３２−７.２３（ｍ，６Ｈ），７.１４−７.１０（ｍ，２Ｈ），６.９２−６.８９（ｍ，１Ｈ），６.８８−６.８５（ｍ，２Ｈ），６.２３（ｓ，１Ｈ），４.０３（ｑ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，２Ｈ），４.０４−４.００（ｍ，１Ｈ），３.５０（ｄｄ，Ｊ＝６.７，１４.７Ｈｚ，１Ｈ），３.０９（ｄｄ，Ｊ＝８.７，１４.７Ｈｚ，１Ｈ），（１.４２（ｔ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１２７及び１２８の化合物は、実施例１２６及びスキームＨに概述されている合成法に従って製造された。
Figure 2006501194
２−（３−クロロ−フェニル）−３−［１−（２，５−ジクロロ−フェニル）−５−ナフタレン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオン酸
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝４.７７（方法 Ｂ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２８Ｈ１９Ｃｌ３Ｎ２Ｏ２について計算された質量，５２０.０５；ｍ／ｚ実測値，５２１／５２３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７.７９−７.７７（ｍ，１Ｈ），７.７３−７.６８（ｍ，２Ｈ），７.６１−７.６０（ｍ，１Ｈ），７.４８−７.４６（ｍ，３Ｈ），７.３８−７.３７（ｍ，１Ｈ），７.３１−７.２６（ｍ，４Ｈ），７.２０（ｄｄ，Ｊ＝８.５，１.８Ｈｚ，１Ｈ），６.３５（ｓ，１Ｈ），４.１６（ｄｄ，Ｊ＝８.３，７.０Ｈｚ，１Ｈ），３.５４（ｄｄ，Ｊ＝１４.８，８.３Ｈｚ，１Ｈ），３.１９（ｄｄ，Ｊ＝１４.８，７.０Ｈｚ，１Ｈ）。
Figure 2006501194
２−（３−クロロ−フェニル）−３−［１−（４−エトキシ−フェニル）−５−ナフタレン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオン酸
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝５.０７（方法 Ａ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ３０Ｈ２５ＣｌＮ２Ｏ３について計算された質量，４９７.０；ｍ／ｚ実測値，４９７.１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（５００ｍＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７.８０−７.７８（ｍ，１Ｈ），７.７４−７.７０（ｍ，３Ｈ），７.５０−７.４８（ｍ，２Ｈ），７.３９（ｓ，１Ｈ），７.２８−７.２６（ｍ，３Ｈ），７.１８−７.１４（ｍ，３Ｈ），６.８０（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，２Ｈ），６.３６（ｓ，１Ｈ），４.１６（ｄｄ，Ｊ＝９.３，６.０Ｈｚ，１Ｈ），４.００（ｑ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，２Ｈ），３.５８（ｄｄ，Ｊ＝１５.０，９.３Ｈｚ，１Ｈ），３.１９（ｄｄ，Ｊ＝１５.０，６.０Ｈｚ，１Ｈ），１.４０（ｔ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１２９〜１３２の化合物は、スキームＤに概述されている合成法に従って製造された。
（テトラゾールの製造）
Figure 2006501194
５−｛（Ｓ）−２−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１−ｍ−トリル−エチル｝−１Ｈ−テトラゾール
Ａ．（Ｓ）−Ｎ−（２−シアノ−エチル）−３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオンアミド
３つ口丸底フラスコに（Ｓ）−３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオン酸（実施例１；５．０ｇ，９．９ミリモル，１．０当量）、ＥＤＣ（４．７ｇ，２４．７ミリモル，２．５当量）及びＨＯＢＴ（３．３ｇ，２４．７ミリモル，２．５当量）を窒素下で加えた。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）を加え、続いて３−アミノプロパンニトリル（１．９ｇ，２４．７ミリモル，２．５当量）及びジイソプロピルエチルアミン（６．８ｍＬ，３９．６ミリモル，４．０当量）を加えた。反応混合物を終夜攪拌し、次いで酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌ（１００ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）、１０％重炭酸ナトリウム（１００ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）次いでブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥した（硫酸ナトリウム）。次いで溶媒を減圧下で除去し、所望のアミドを得（５．３５ｇ，９９％）、それを精製せずに次の段階に用いた。
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝７.８９（方法 Ａ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２９Ｈ２６Ｃｌ２Ｎ４Ｏ２について計算された質量，５３２.１４；ｍ／ｚ実測値，５３３.３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７.３１−７.３０（ｍ，２Ｈ），７.２３（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，１Ｈ），７.１９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７.１６−７.１４（ｍ，３Ｈ），７.１０（ｄ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，１Ｈ），６.９１（ｄｄ，Ｊ＝８.５，２.２Ｈｚ，１Ｈ），６.８７（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，２Ｈ），６.２０（ｓ，１Ｈ），６.０９（ｔ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，１Ｈ），３.９０（ｄｄ，Ｊ＝９.０，６.０Ｈｚ，１Ｈ），３.８２（ｓ，３Ｈ），３.５６−３.５０（ｍ，２Ｈ），３.３５−３.３１（ｍ，１Ｈ），３.０８（ｄｄ，Ｊ＝１４.８，６.０Ｈｚ，１Ｈ），２.５３−２.４６（ｍ，２Ｈ），２.３５（ｓ，３Ｈ）。
Ｂ．３−（５−｛（Ｓ）−２−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１−ｍ−トリル−エチル｝−テトラゾール−１−イル）−プロピオニトリル
３つ口丸底フラスコに（Ｓ）−Ｎ−（２−シアノ−エチル）−３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオンアミド（４．０ｇ，７．５ミリモル，１．０当量）及びトリフェニルホスフィン（４．９１ｇ，１８．８ミリモル，２．５当量）を窒素下で入れた。アセトニトリルを加え、固体のすべてが溶解するまで混合物を室温で攪拌した。次いで溶液を０℃に冷却し、シリンジを介してアゾジカルボン酸ジイソプロピル（３．７９ｍＬ，１８．８ミリモル，２．５当量）をゆっくり加えた。得られる混合物を５分間攪拌した後、シリンジを介して２０分かけ、トリメチルシリルアジド（３．０ｍＬ，２２．５ミリモル，３当量）を加えた。反応混合物を室温に温め、３０分間攪拌し、次いで５０℃で１４時間攪拌した。混合物を室温に冷却し、次いで０℃に冷却し、水（３．３ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（６８５ｍｇ）の溶液を加えた。２０分後、水（１５．５ｍＬ）中の硝酸アンモニウム第２セリウム（５．５ｇ）の溶液を加え、得られる混合物を３０分間攪拌した。次いで混合物を水（２００ｍＬ）に加え、得られる溶液をジクロロメタン（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー（２５％酢酸エチル／ジクロロメタン）により精製し、所望の保護テトラゾールを得た（２．１ｇ，５０％）。
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝８.１８（方法 Ａ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２９Ｈ２５Ｃｌ２Ｎ７Ｏについて計算された質量，５５７.１５；ｍ／ｚ実測値，５５８.３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７.３０（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ），７.２８−７.２５（ｍ，３Ｈ），７.１７−７.１５（ｍ，３Ｈ），７.０６（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，２Ｈ），６.８９−６.８６（ｍ，３Ｈ），６.２４（ｓ，１Ｈ），４.７５（ｄｄ，Ｊ＝１０.２，５.３Ｈｚ，１Ｈ），４.４５−４.４３（ｍ，２Ｈ），３.９２（ｄｄ，Ｊ＝１５.２，１０.２Ｈｚ，１Ｈ），３.８３（ｓ，３Ｈ），３.４２（ｄｄ，Ｊ＝１５.２，５.３Ｈｚ，１Ｈ），２.８５−２.７５（ｍ，１Ｈ），２.５３−２.４９（ｍ，１Ｈ），２.３４（ｓ，３Ｈ）。
Ｃ．５−｛（Ｓ）−２−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１−ｍ−トリル−エチル｝−１Ｈ−テトラゾール
ジクロロメタン（２５ｍＬ）中の３−（５−｛（Ｓ）−２−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１−ｍ−トリル−エチル｝−テトラゾール−１−イル）−プロピオニトリル（１．５ｇ，２．７ミリモル）の溶液にＤＢＵ（２．９ｍＬ，１８．９ミリモル，７．０当量）を加え、混合物を室温で４８時間攪拌した。ジクロロメタン（２００ｍＬ）を加え、得られる混合物を１Ｎ ＨＣｌ（２ｘ１００ｍＬ）次いで水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。粗残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（５０％ジクロロメタン／酢酸エチル）、表題化合物を得た（１．３グラム，９５％）。
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝５.３１（方法 Ａ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２６Ｈ２２Ｃｌ２Ｎ６Ｏについて計算された質量，５０４.１２；ｍ／ｚ実測値，５０５.３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７.３２（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ），７.２８−７.２４（ｍ，３Ｈ），７.２１（ｔ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ），７.１５（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，２Ｈ），７.０８（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ），６.９５−６.９４（ｍ，３Ｈ），６.８８（ｄｄ，Ｊ＝８.５，２.２Ｈｚ，１Ｈ），６.１８（ｓ，１Ｈ），４.８５（ｄｄ，Ｊ＝９.０，３.６Ｈｚ，１Ｈ），３.８６（ｓ，３Ｈ），３.５８（ｄｄ，Ｊ＝１４.８，８.５Ｈｚ，１Ｈ），３.４２（ｄｄ，Ｊ＝１５.４，３.６Ｈｚ，１Ｈ），２.３１（ｓ，３Ｈ）。
（テトラゾールの製造）
Figure 2006501194
５−｛２−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１−ｍ−トリル−エチル｝−１Ｈ−テトラゾール
Ａ．３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオニトリル
テトラヒドロフラン（５６．０ｍＬ）中のナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（１４．０ｍＬ，ＴＨＦ中の１．０Ｍ溶液，１．０当量）の溶液に、０℃において３−メチルベンジルシアニド（１．８４ｇ，１４．０ミリモル，１．０当量）を加えた。この混合物を０℃において３０分間攪拌し、次いでテトラヒドロフラン（５６．０ｍＬ）中の３−ブロモメチル−５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール（方法１における通りに製造される；５．７８ｇ，１４．０ミリモル，１．０当量）の溶液に加え、２時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液（１０．０ｍＬ）を用いて反応をクエンチングし、得られる混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、ジエチルエーテル（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。粗材料をフラッシュクロマトグラフィー（２５％酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、表題中間体を得た（２．７６ｇ，４３％）。
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１３.４４（方法 Ｇ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２６Ｈ２１Ｃｌ２Ｎ３Ｏについて計算された質量，４６１.１１；ｍ／ｚ実測値，４６２.０［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７.３６（ｄ，Ｊ＝１.９Ｈｚ，１Ｈ），７.３３（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ），７.２８（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，１Ｈ），７.２４（ｓ，１Ｈ），７.２３−７.２１（ｍ，１Ｈ），７.１８（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，２Ｈ），７.１９−７.１６（ｍ，１Ｈ），６.９５（ｄｄ，Ｊ＝８.５，２.２Ｈｚ，１Ｈ），６.８９（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，２Ｈ），６.４２（ｓ，１Ｈ），４.２２（ｄｄ，Ｊ＝９.６，６.０Ｈｚ，１Ｈ），３.８３（ｓ，３Ｈ），３.３０−３.２１（ｍ，２Ｈ），２.３８（ｓ，３Ｈ）。
Ｂ．５−｛２−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１−ｍ−トリル−エチル｝−１Ｈ−テトラゾール
４８−ｍＬの耐圧容器（Ｃｈｅｍｇｌａｓｓ）にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５．０ｍＬ）、３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオニトリル（２．７６ｇ，５．９７ミリモル，１．０当量）、塩化アンモニウム（１．５８ｇ，２９．８ミリモル，５．０当量）及びアジ化ナトリウム（１．９４ｇ，２９．８ミリモル，５．０当量）を加えた。ネジ蓋容器を密封し、次いで油浴中に置いて９０℃に４８時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ギ酸を用いてｐＨ−調節し、水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を水（３ｘ５０ｍＬ）、次いでブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。粗材料をフラッシュクロマトグラフィー（５％メタノール／ジクロロメタン）により精製し、表題化合物を得た（１．９ｇ，６３％）。
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３.０９（方法 Ａ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２６Ｈ２２Ｃｌ２Ｎ６Ｏについて計算された質量，５０４.１２；ｍ／ｚ実測値，５０５.１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：７.５７（ｄ、Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ），７.４１（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ），７.２３−７.１６（ｍ，３Ｈ），７.０９−７.０７（ｍ，３Ｈ），７.０１（ｄｄ，Ｊ＝８.５，２.２Ｈｚ，１Ｈ），６.９６（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，２Ｈ），６.４６（ｓ，１Ｈ），４.８６（ｄｄ，Ｊ＝９.０，６.６Ｈｚ，１Ｈ），３.７７（ｓ，３Ｈ），３.６２（ｄｄ，Ｊ＝１４.８，９.３Ｈｚ，１Ｈ），３.３５（ｄｄ，Ｊ＝１４.８，６.６Ｈｚ，１Ｈ），２.２８（ｓ，３Ｈ）。
Figure 2006501194
５−｛（Ｒ）−２−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１−ｍ−トリル−エチル｝−１Ｈ−テトラゾール
この化合物は、実施例１３０で製造されるラセミ混合物から２個のエナンチオマーのキラル−ＨＰＬＣ分離（方法Ｃ）により得られた。
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝５.３１（方法 Ａ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２６Ｈ２２Ｃｌ２Ｎ６Ｏについて計算された質量，５０４.１２；ｍ／ｚ実測値，５０５.３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７.３２（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ），７.２８−７.２６（ｍ，３Ｈ），７.２１（ｔ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ），７.１５（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，２Ｈ），７.０８（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ），６.９４（ｍ，３Ｈ），６.８８（ｄｄ，Ｊ＝８.５，２.２Ｈｚ，１Ｈ），６.１８（ｓ，１Ｈ），４.８５（ｄｄ，Ｊ＝９.０，３.６Ｈｚ，１Ｈ），３.８６（ｓ，３Ｈ），３.５８（ｄｄ，Ｊ＝１４.８，８.５Ｈｚ，１Ｈ），３.４２（ｄｄ，Ｊ＝１５.４，３.６Ｈｚ，１Ｈ），２.３１（ｓ，３Ｈ）。
Figure 2006501194
５−［２−［５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−１−（２，５−ジクロロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１−（３−クロロ−フェニル）−エチル］−１Ｈ−テトラゾール
この化合物は実施例１３０に記載されている方法により、段階Ａにおける３−ブロモメチル−５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾールを５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−３−ブロモメチル−１−（２，５−ジクロロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール（方法１における通りに製造される）に置き換えて製造された。
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝５.２１（方法 Ａ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２５Ｈ１７Ｃｌ３Ｎ６Ｏ２について計算された質量，５３８.０５；ｍ／ｚ，実測値，５３９.０［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７.４６−７.４１（ｍ，２Ｈ），７.３２（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ），７.２６−７.２３（ｍ，２Ｈ），７.１４−７.０４（ｍ，２Ｈ），６.７０（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ），６.５７（ｄｄ，Ｊ＝８.２，１.９Ｈｚ，１Ｈ），６.５４（ｄ，Ｊ＝１.６Ｈｚ，１Ｈ），６.１７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５.９６（ｓ，２Ｈ），５.０２（ｄｄ，Ｊ＝８.５，４.４Ｈｚ，１Ｈ），３.６０（ｄｄ，Ｊ＝１５.１，８.８Ｈｚ，１Ｈ），３.４８（ｄｄ，Ｊ＝１５.１，４.４Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例１３３及び１３４の化合物は、スキームＪに概述られている合成法に従って製造された。
（エステル−アリール化）
Figure 2006501194
３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（３−ジメチルアミノ−フェニル）−プロピオン酸
Ａ．６−（３，４−ジクロロ−フェニル）−６−ヒドロキシ−４−オキソ−ヘキセ−５−エン酸ビス−リチウム塩
３つ口フラスコにジエチルエーテル（１２０ｍＬ）及びリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１０．０ｇ，５９．９ミリモル，２．０当量）を窒素下で加えた。スラリを−７８℃に冷却し、次いでジエチルエーテル（１２０ｍＬ）中の１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−エタノン（１１．３ｇ，５９．９ミリモル，２．０当量）の溶液を滴下した。混合物を−７８℃で３０分間攪拌し、次いでジエチルエーテル（６０ｍＬ）中の無水コハク酸（３．０ｇ，２９．９ミリモル，１．０当量）の溶液を滴下した。反応混合物を−７８℃で１時間攪拌し、次いで室温に温め、１６時間攪拌した。得られる沈殿を濾過し、ジエチルエーテル（２ｘ６０ｍＬ）で洗浄し、乾燥して黄色の粉末を得（９．４８ｇ，９９％）、精製又は特性化せずに次の段階に用いた。
Ｂ．３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオン酸
丸底フラスコに６−（３，４−ジクロロ−フェニル）−６−ヒドロキシ−４−オキソ−ヘキセ−５−エン酸ビス−リチウム塩（９．４８ｇ，３１．３ミリモル，１．０当量）、２，４−ジクロロ−フェニルヒドラジン塩酸塩（６．６６ｇ，３１．３ミリモル，１．０当量）及びＥｔＯＨ（２５０ｍＬ）を窒素下で加えた。混合物を室温で２４時間攪拌した。溶媒を除去し、粗残留物を５％ＨＣｌとジエチルエーテル（それぞれ２００ｍＬ）に分配した。層を分離し、水層をジエチルエーテルで抽出した（２ｘ１００ｍＬ）。合わせた有機層を水（１００ｍＬ）次いでブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製（２５％酢酸エチル／ジクロロメタン）は表題中間体を与えた（４．５ｇ，３３％）。
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３.０４（方法 Ａ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１８Ｈ１２Ｃｌ４Ｎ２Ｏ２について計算された質量，４２７.９７；ｍ／ｚ実測値，４２９／４３１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１２.２０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７.８２（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ），７.６８（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ），７.６１−７.５９（ｍ，２Ｈ），７.５０（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ），７.０５（ｄｄ，Ｊ＝８.２，１.９Ｈｚ，１Ｈ），６.７３（ｓ，３Ｈ），２.８８（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，２Ｈ），２.６４（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，２Ｈ）。
Ｃ．３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
空気コンデンサーが取り付けられた３つ口丸底フラスコに３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオン酸（１．０ｇ，２．３ミリモル，１．０当量）及びトルエン（２３ｍＬ）を窒素下で加えた。混合物を８０℃に加熱し、次いでＮ，Ｎ−ジメチル−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアセタール（２．３６ｇ，１１．６ミリモル，５．０当量）を滴下した（正味）。反応混合物を８０℃で１時間加熱し、次いでさらにＮ，Ｎ−ジメチル−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアセタール（２．３６ｇ，１１．６ミリモル，５．０当量）を加えた。この混合物を８０℃で２時間攪拌し、次いで室温に冷却し、水（１００ｍＬ）とエーテル（１００ｍＬ）に分配した。有機層を１Ｍ水酸化ナトリウム（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）次いでブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。次いで粗材料をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（２０％酢酸エチル／ヘキサン）、所望のエステルを得た（１．１ｇ，＞９９％）。
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３.５９（方法 Ａ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２２Ｈ２０Ｃｌ４Ｎ２Ｏ２について計算された質量，４８４.０３；ｍ／ｚ実測値，４８５.０［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：７.８１（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ），７.６５（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ），７.６１−７.５９（ｍ，２Ｈ），７.４８（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ），７.０５（ｄｄ，Ｊ＝８.２，１.９Ｈｚ，１Ｈ），６.７１（ｓ，１Ｈ），２.８７（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，２Ｈ），２.６１（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，２Ｈ），１.３８（ｓ，９Ｈ）。
Ｄ．３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（３−ジルメチルアミノ−フェニル）−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
トルエン（０．５ｍＬ）中の酢酸パラジウム（ＩＩ）（３ｍｇ，５モル％）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（１０ｍｇ，５モル％）及びリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（０．５５ｍＬ，０．５５ミリモル，１．１当量，テトラヒドロフラン中の１．０Ｍ溶液）の混合物に、−１０℃において窒素下に、トルエン（１．０ｍＬ）中の３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２４３ｍｇ，０．５０ミリモル，１．０当量）の溶液を加えた。この混合物を−１０℃で１０分間攪拌し、次いでトルエン（０．５ｍＬ）中の（３−ブロモ−フェニル）−ジメチル−アミン（４２ｍｇ，０．２１ミリモル，０．４５当量）を加えた。得られる溶液を室温に温め、次いで８０℃に３時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液（１．０ｍＬ）を用いて反応をクエンチングした。水（１０．０ｍＬ）を加え、得られる混合物をジエチルエーテル（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。粗材料を逆−相ＨＰＬＣにより精製し、所望のアリール酢酸エステルを得た（２０ｍｇ，１６％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ３０Ｈ２９Ｃｌ４Ｎ３Ｏ２について計算された質量，６０３.１０；ｍ／ｚ実測値，６０４.１［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｅ．３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（３−ジルメチルアミノ−フェニル）−プロピオン酸
３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（３−ジルメチルアミノ−フェニル）−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２０ｍｇ，０．０３ミリモル）を１：１ トリフルオロ酢酸／ジクロロメタン（１．０ｍＬ）中に溶解し、２時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗残留物を１：１アセトニトリル／水（２．０ｍＬ）中に溶解した。溶液を凍結乾燥し、表題化合物を得た（１８ｍｇ，＞９９％）。
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝２.６０（方法 Ｂ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２６Ｈ２１Ｃｌ４Ｎ３Ｏ２について計算された質量，５４７.０４；ｍ／ｚ実測値，５４８／５５０［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：７.８１（ｄ，Ｊ＝１.９Ｈｚ，１Ｈ），７.６０−７.５８（ｍ，３Ｈ），７.４５（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ），７.１８（ｔ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ），７.０２（ｄｄ，Ｊ＝８.５，２.２Ｈｚ，１Ｈ），６.７８（ｍ，３Ｈ），６.６４（ｓ，１Ｈ），３.９６（ｄｄ，Ｊ＝８.８，６.６Ｈｚ，１Ｈ），３.３６（ｄｄ，Ｊ＝１５.１，９.０Ｈｚ，１Ｈ），２.９３（ｄｄ，Ｊ＝１５.１，６.６Ｈｚ，１Ｈ），２.９１（ｓ，６Ｈ）。
Figure 2006501194
３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−キノリン−８−イル−プロピオン酸
表題化合物は実施例１３３に記載されている通りに、段階Ｄにおいて（３−ブロモ−フェニル）−ジメチル−アミンを８−ブロモ−キノリンに置き換えて製造された。
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝２.９９（方法 Ｂ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２７Ｈ１７Ｃｌ４Ｎ３Ｏ２について計算された質量，５５５.０１；ｍ／ｚ実測値，５５６.１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１３５〜１３８の化合物は、スキームＩに概述されている合成法に従って製造された。
Figure 2006501194
５−｛３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピルスルファニル｝−１Ｈ−［１，２，４］−トリアゾール
Ａ．３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロパン−１−オール
窒素が装入された３つ口丸底フラスコに３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオン酸エチルエステル（方法２を参照されたい，加水分解前の生成物；７９８ｍｇ，１．５７ミリモル，１．０当量）及びテトラヒドロフラン（６．０ｍＬ）を加えた。混合物を−７８℃に冷却し、次いで水素化アルミニウムジイソブチル（４．７ｍＬ，テトラヒドロフラン中の１．０Ｍ溶液）を滴下した。反応混合物を−７８℃で３０分間攪拌し、次いで室温に温め、１時間攪拌した。次いで混合物をＲｏｃｈｅｌｌｅ塩の飽和水溶液（５０ｍＬ）中にゆっくり注いだ。ジエチルエーテル（５０ｍＬ）を加え、得られる混合物を３時間攪拌した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して７３２ｍｇの所望のアルコールを得、それを精製せずに次の段階に用いた。
Ｂ．３−（３−ブロモ−２−ｍ−トリル−プロピル）−５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール
３つ口丸底フラスコに、三臭化リン（５９９ｍｇ，２．７７ミリモル，１．５当量）及びジクロロメタン（１０ｍＬ）を加えた。混合物を０℃に冷却し、次いでジクロロメタン（３．０ｍＬ）中の３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロパン−１−オール（６９０ｍｇ，１．４８ミリモル，１．０当量）の溶液を加えた。反応混合物を室温に温め、次いで１６時間攪拌した。得られる混合物をシリカゲルカラム上に直接負荷し、クロマトグラフィーにより精製し（２５％酢酸エチル／ヘキサン）、所望のブロミド（４８０ｍｇ，６１％）を得た。
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３.８０（方法 Ｂ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２６Ｈ２３ＢｒＣｌ２Ｎ２Ｏについて計算された質量，５２８.０４；ｍ／ｚ実測値，５２９.０［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｃ．５−｛３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピルスルファニル｝−１Ｈ−［１，２，４］−トリアゾール
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（４．０ｍｇ，油中の６０％分散液）の懸濁液に、０℃においてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）中の２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオール（１０．０ｍｇ，０．１ミリモル，１．１当量）の溶液を加えた。混合物を０℃で３０分間攪拌し、次いでＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）中の３−（３−ブロモ−２−ｍ−トリル−プロピル）−５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール（４８ｍｇ，０．０９ミリモル，１．０当量）の溶液を加えた。反応混合物を室温とし、次いで２時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液（１．０ｍＬ）を用いて反応をクエンチングし、得られる混合物を水（１０．０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（３ｘ１０ｍＬ）。合わせた有機層を水（１０ｍＬ）次いでブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。粗残留物を逆−相ＨＰＬＣにより精製し、表題化合物を得た（３９ｍｇ，８０％）。
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３.２６（方法 Ｂ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２８Ｈ２５Ｃｌ２Ｎ５ＯＳについて計算された質量，５４９.１２；ｍ／ｚ実測値，５５０.１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：８.３２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７.５０（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ），７.３５（ｄ，Ｊ＝２.１Ｈｚ，１Ｈ），７.０７−７.０４（ｍ，５Ｈ），６.９５（ｄｄ，Ｊ＝８.４，２１.Ｈｚ，２Ｈ），６.８９（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，２Ｈ），６.３１（ｓ，１Ｈ），３.７０（ｓ，３Ｈ），３.４８（ｄｄ，Ｊ＝１２.９，６.３Ｈｚ，１Ｈ），３.３６（ｄｄ，Ｊ＝１２.７，８.２Ｈｚ，１Ｈ），３.２６（ｍ，１Ｈ），３.０７（ｄｄ，Ｊ＝１４.９，６.４Ｈｚ，１Ｈ），２.９１（ｄｄ，Ｊ＝１４.９，８.２Ｈｚ，１Ｈ），２.２１（ｓ，３Ｈ）。
Figure 2006501194
５−［３−（１，５−ジ−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−ｍ−トリル−プロパン−１−スルフィニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール
ジクロロメタン（２．０ｍＬ）中の５−［３−（１，５−ジ−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−ｍ−トリル−プロピルスルファニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール（１７７ｍｇ，０．３７ミリモル，１．０当量）［実施例１３５の段階Ａにおいて３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオン酸エチルエステルを３−（１，５−ジ−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−ｍ−トリル−プロピオン酸エチルエステル（方法２を参照されたい，加水分解前の生成物）に置き換えることにより製造される］の冷却された溶液（０℃，氷浴）に、３−クロロ過安息香酸（９０ｍｇ，０．４１ミリモル，１．１当量）を加えた。反応混合物を０℃で１５分間攪拌し、４０℃で１時間攪拌し、次いで室温に冷却し、１６時間攪拌した。減圧下で溶媒を蒸発させ、粗材料を逆−相ＨＰＬＣにより精製し、所望のスルフィニルトリアゾールを得た（１６５ｍｇ，９０％）。
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝２.８８（方法 Ｂ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２９Ｈ２９Ｎ５ＯＳについて計算された質量，４９５.２１；ｍ／ｚ実測値，４９６.２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：８.７９（ｓ，１Ｈ），７.００−７.２３（ｍ，１２Ｈ），６.３０（ｓ，０.５Ｈ），６.１４（ｓ，０.５Ｈ），３.８１（ｄｄ，Ｊ＝１２.５，３.７Ｈｚ，０.５Ｈ） ３.７２（ｄｄ，Ｊ＝１２.９，７.０Ｈｚ，０.５Ｈ），３.３７−３.６０（ｍ，１.５Ｈ），３.２８−３.２５（ｍ，０.５Ｈ），２.９７−３.１５（ｍ，２.０Ｈ），２.３１−２.２７（ｍ，９Ｈ）。
Figure 2006501194
５−［３−（１，５−ジ−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−ｍ−トリル−プロパン−１−スルホニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール
フラスコに５−［３−（１，５−ジ−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−ｍ−トリル−プロパン−１−スルフィニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール（実施例１３６；２５ｍｇ，０．０５ミリモル）、過酸化水素（０．１５ｍＬ，水中の３０％溶液）及び酢酸（０．１ｍｌ）を加えた。混合物を５０℃で２４時間加熱し、次いで冷却した。メタノール（０．５ｍＬ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）を加えて得られる沈殿を溶解した。次いでこの溶液を逆−相クロマトグラフィーにより直接精製し、表題化合物を得た（２４ｍｇ，９５％）。
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝２.９７（方法 Ｂ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２９Ｈ２９Ｎ５Ｏ２Ｓについて計算された質量，５１１.２０；ｍ／ｚ実測値，５１２.２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１４.８７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８.７２（ｓ，１Ｈ），７.１８（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，２Ｈ），７.１３（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，２Ｈ），７.０８（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，１Ｈ），７.０７−７.０４（ｍ，３Ｈ），７.０１−６.９９（ｍ，３Ｈ），６.９５（ｄ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，１Ｈ），６.１５（ｓ，１Ｈ），３.９１（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，２Ｈ），３.５２−３.４９（ｍ，１Ｈ），３.０８（ｄｄ，Ｊ＝１４.７，７.６Ｈｚ，１Ｈ），２.９１（ｄｄ，Ｊ＝１４.５，７.４Ｈｚ，１Ｈ），２.３１（ｓ，３Ｈ），２.２７（ｓ，３Ｈ），２.２３（ｓ，３Ｈ）。
Figure 2006501194
５−｛（Ｓ）−３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロパン−１−スルホニル｝−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール
表題化合物は実施例１３７に概述されている通りに、段階Ａにおいてラセミ３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオン酸エチルエステルを３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオン酸エチルエステルのＳエナンチオマー［方法２において製造されるエステルのキラル分離により得ることができる］に置き換えることにより製造された。
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝２.９４（方法 Ｂ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２８Ｈ２５Ｃｌ２Ｎ５Ｏ３Ｓについて計算された質量，５８１.１１；ｍ／ｚ実測値，５８２.３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１４.８７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８.７２（ｓ，１Ｈ），７.５８（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ），７.４３（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ），７.１４（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，２Ｈ），７.０８（ｄ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，１Ｈ），６.９６−７.０４（ｍ，６Ｈ），６.３６（ｓ，１Ｈ），３.９２（ｄ，Ｊ＝６.３Ｈｚ，２Ｈ），３.７８（ｓ，３Ｈ），３.５３−３.５０（ｍ，１Ｈ），３.０９（ｄｄ，Ｊ＝１４.５，７.４Ｈｚ，１Ｈ），２.９２（ｄｄ，Ｊ＝１４.５，７.７Ｈｚ，１Ｈ），２.２３（ｓ，３Ｈ）。
Figure 2006501194
３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−フルオロ−２−ｍ−トリル−プロピオン酸
Ａ．３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−フルオロ−２−ｍ−トリル−プロピオン酸エチルエステル
リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（０．４７ｍＬ，テトラヒドロフラン中の１．０Ｍ溶液）及びテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）を含有する丸底フラスコに、０℃において窒素下に、テトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）中の３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオン酸エチルエステル（方法２，加水分解前の生成物；２００ｍｇ，０．３９ミリモル，１．０当量）を加えた。混合物を０℃で１時間攪拌し、次いでテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）中のスルタム−Ｆ（１０９ｍｇ，０．５１ミリモル，１．５当量）の溶液を加え、得られる溶液を０℃で２時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液（５ｍＬ）を用いて反応をクエンチングし、得られる混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を水（１０ｍＬ）次いでブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。粗残留物を逆−相ＨＰＬＣにより精製し、所望のアルファ−フルオロエステル（１６４ｍｇ，８０％）を得た。
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３.６６（方法 Ｂ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２８Ｈ２５Ｃｌ２ＦＮ２Ｏ３について計算された質量，５２６.１２；ｍ／ｚ実測値，５２７.２［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｂ．３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−フルオロ−２−ｍ−トリル−プロピオン酸
表題化合物は方法２（スキームＡ）に概述されている通りに、段階Ａに記載されているエステルの加水分解により製造された。
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３.３４．ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２６Ｈ２１Ｃｌ２ＦＮ２Ｏ３について計算された質量，４９８.０９；ｍ／ｚ実測値，４９９.１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：７.５９（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ），７.４５（ｄ，Ｊ＝１.９Ｈｚ，１Ｈ），７.３８−７.３６（ｍ，２Ｈ），７.３３（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，１Ｈ），７.２１（ｄ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，１Ｈ），７.１７（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，２Ｈ），７.０７（ｄｄ，Ｊ＝８.２，１.９Ｈｚ，１Ｈ），６.９８（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，２Ｈ），６.４８（ｓ，１Ｈ），３.７７（ｍ，１Ｈ），３.７８（ｓ，３Ｈ），３.４２（ｄｄ，Ｊ＝１７.０，１５.４Ｈｚ，１Ｈ），２.３５（ｓ，３Ｈ）。
Figure 2006501194
４−（１，５−ジ−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−ｍ−トリル−酪酸
Ａ．４−（１，５−ジ−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−ｍ−トリル−ブチロニトリル
ネジ蓋ビンに３−（３−ブロモ−２−ｍ−トリル−プロピル）−１，５−ジ−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール（実施例６７の方法により製造される；３００ｍｇ，０．６５ミリモル，１．０当量）、シアン化ナトリウム（１６０ｍｇ，３．３ミリモル，５．０当量）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．０ｍＬ）を加えた。密封された混合物を次いで１００℃で４８時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水（１０ｍＬ）で希釈し、ジエチルエーテル（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を水（４ｘ１０ｍＬ）次いでブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー（２５％酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、所望のニトリルを得た（１７１ｍｇ，６５％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２８Ｈ２７Ｎ３について計算された質量，４０５.２２；ｍ／ｚ実測値，４０６.２［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｂ．４−（１，５−ジ−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−ｍ−トリル−酪酸メチルエステル
フラスコに４−（１，５−ジ−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−ｍ−トリル−ブチロニトリル（１００ｍｇ，０．２４ミリモル）、濃硫酸（１．５ｍＬ）及びメタノール（１．５ｍＬ）を加えた。混合物を２４時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、氷（２０ｇ）中に注ぎ、飽和重炭酸ナトリウムを用いて中和した。得られる溶液をジエチルエーテル（３ｘ１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を水（１０ｍＬ）次いでブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。粗残留物を逆−相ＨＰＬＣにより精製し、所望のエステルを得た（８６ｍｇ，８２％）。
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３.４３（方法 Ｂ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２９Ｈ３０Ｎ２Ｏ２について計算された質量，４３８.２３；ｍ／ｚ実測値，４３９.２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７.１９（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，１Ｈ），７.０１−７.１３（ｍ，１１Ｈ），６.１５（ｓ，１Ｈ），３.５６（ｓ，３Ｈ），３.５４−３.５２（ｍ，１Ｈ），３.１１−３.０８（ｍ，２Ｈ），２.７７−２.７５（ｍ，２Ｈ），２.３６（ｓ，３Ｈ），２.３２（ｓ，６Ｈ）。
Ｃ．４−（１，５−ジ−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−ｍ−トリル−酪酸
表題化合物は方法２（スキームＡ）により、段階Ｂに記載されているエステルの加水分解により合成された。
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３.１４（方法 Ｂ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２８Ｈ２８Ｎ２Ｏ２について計算された質量，４２４.２２；ｍ／ｚ実測値，４２５.８［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１２.００（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６.９８−７.１９（ｍ，１２Ｈ），６.２３（ｓ，１Ｈ），３.３９−３.３７（ｍ，１Ｈ），３.００−２.８７（ｍ，２Ｈ），２.７１（ｄｄ，Ｊ＝１５.５，５.６Ｈｚ，１Ｈ），２.５６（ｄｄ，Ｊ＝１５.６，９.４Ｈｚ，１Ｈ），２.３１（ｓ，３Ｈ），２.２７（ｓ，６Ｈ）。
Figure 2006501194
５−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−ｍ−トリル−ペンタン酸
Ａ．３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオンアルデヒド
３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロパン−１−オール（実施例６７の方法により製造される；５０ｍｇ，０．１１ミリモル，１．０当量）及びジクロロメタン（２．０ｍＬ）を含有するフラスコに、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬（８９ｍｇ，０．２１ミリモル，２．０当量）を一度に加えた。反応混合物を室温で３０分間攪拌し、次いでチオ硫酸ナトリウム五水和物（Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬に対して５．０当量）を含有する飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５．０ｍＬ）中に注いだ。得られる混合物を次いでジクロロメタン（３．０ｍＬ）で希釈し、２時間激しく攪拌した。得られる有機層を水（５．０ｍＬ）次いでブライン（５．０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮し、所望のアルデヒドを得、それを精製せずに次の段階に用いた。
Ｒｔ＝３.５７（方法 Ｂ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２６Ｈ２２Ｃｌ２Ｎ２Ｏ２について計算された質量，４６４.１１；ｍ／ｚ実測値，４６５.０［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｂ．５−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−ｍ−トリル−ペンテ−２−エン酸メチルエステル
テトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）中の水素化ナトリウム（３０ｍｇ，油中の６０％分散液）の懸濁液に、０℃においてジエチルホスホノ酢酸メチル（０．１３ｍＬ，０．６９ミリモル，１．０当量）を正味で加えた。混合物を０℃で３０分間攪拌し、次いでテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）中の３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオンアルデヒド（３２０ｍｇ，０．６９ミリモル，１．０当量）の溶液を加えた。反応混合物を室温に温め、１時間攪拌した。２ｍＬの水を用いて反応をクエンチングし、得られる混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）で希釈し、ジエチルエーテル（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を水（２０ｍＬ）次いでブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。粗材料をフラッシュクロマトグラフィー（２５％酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、メチルエステルを得た（１５０ｍｇ，４５％）。
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３.７０（方法 Ｂ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２９Ｈ２６Ｃｌ２Ｎ２Ｏ３について計算された質量，５２０.１３；ｍ／ｚ実測値，５２１.２［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｃ．５−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−ｍ−トリル−ペンタン酸メチルエステル
酢酸エチル（１．０ｍＬ）、エタノール（１．０ｍＬ）及び触媒量のラネイニッケルを含有するフラスコに、５−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−ｍ−トリル−ペンテ−２−エン酸メチルエステル（９２ｍｇ，０．１７ミリモル）を加えた。反応混合物をＨ２（〜１気圧）下で２時間攪拌し、次いでＣＥＬＩＴＥＲパッドを介して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、粗残留物を逆−相ＨＰＬＣにより精製し、所望のエステルを得た（８１ｍｇ，９１％）。
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３.６８（方法 Ｂ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２９Ｈ２８Ｃｌ２Ｎ３Ｏ３について計算された質量，５２２.１５；ｍ／ｚ実測値，５２３.３［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｄ．５−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−ｍ−トリル−ペンタン酸
表題化合物は方法２（スキームＡ）により、段階Ｃのエステルの加水分解により製造された。
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１０.６０（方法 Ａ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２８Ｈ２６Ｃｌ２Ｎ２Ｏ３について計算された質量，５０８.１３；ｍ／ｚ実測値，５０９.０［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１１.９７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７.５７（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ），７.４４（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ），７.１９（ｔ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ），７.１５（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，２Ｈ），７.０７−７.０２（ｍ，４Ｈ），６.９６（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，２Ｈ），６.４２（ｓ，１Ｈ），３.７７（ｓ，３Ｈ），２.９２−２.８９（ｍ、３Ｈ），２.２９（ｓ，３Ｈ），２.００−１.９９（ｍ，３Ｈ），１.８０−１.７７（ｍ，１Ｈ）。
一般的な実験的詳細：
ＮＭＲスペクトルは、ＢｒｕｋｅｒモデルＤＰＸ３００（３００ＭＨｚ）、ＤＰＸ４００（４００ＭＨｚ）又はＤＰＸ５００（５００ＭＨｚ）分光計上で得た。化学シフトはテトラメチルシラン参照のｐｐｍ低磁場において報告される。下記の１Ｈ ＮＭＲデータのフォーマットは：化学シフト（多重度，Ｈｚにおけるカップリング定数Ｊ，インテグレーション）である。
ＩＲスペクトルは、２０００ＦＴＩＲ Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ分光光度計上で集められた。
質量スペクトルは、Ａｇｉｌｅｎｔシリーズ１１００ＭＳＤ上で、示される通り正又は負のモードで電子スプレーイオン化（ＥＳＩ）を用いて得た。分子式に関する「計算される質量」は、化合物の単同位体質量である。
薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、シリカゲル６０Ｆ２５４があらかじめコーティングされたプレート（寸法，２．５ｘ７．５ｃｍ；厚さ，２５０μｍ）を用いて行なわれた。ＵＶランプ（２５４ｎｍ）下でプレートを見ることにより、反応生成物を検出した。
融点はＥｌｅｃｔｒｏｔｈｅｒｍａｌ装置又はＴｈｏｍａｓ−Ｈｏｏｖｅｒキャピラリー融点装置上で決定され、修正されない。
元素分析はＱＴＩ（Ｗｈｉｔｅｈａｌｌ，ＮＪ）により行なわれた。
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）はＭｅｔｔｌｅｒ−Ｔｏｌｅｄｏ ＤＳＣ装置上で行なわれた。
逆相ＨＰＬＣ（方法Ｒ）：
カラム：Ｚｏｒｂａｘ Ｅｃｌｉｐｓｅ ＸＤＢ−Ｃ８，５ｍｍ，４．６ｘ１５０ｍｍ；
流量：０．７５ｍＬ／分；λ＝２２０ ＆ ２５４ｎｍ；
勾配（アセトニトリル／水）：
１） ８．０分 １％−９９％アセトニトリル
２）１０．０分 ９９％アセトニトリル
キラルＨＰＬＣ（方法Ｓ）：
カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＡＤ，０．４６ｘ２５ｃｍ；
移動相：８５：１５ エタノール／ヘキサン；
流量：１ｍＬ／分；λ＝２２０ ＆ ２５４ｎｍ；
キラルＨＰＬＣ（方法Ｔ）：
カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＡＤ ０．４６ｘ２５ｃｍ；
移動相：８５：１５ エタノール／０．０７％ＴＦＡを含有するヘキサン；
流量：１ｍＬ／分；λ＝２２０ ＆ ２５４ｎｍ；
逆相ＨＰＬＣ（方法Ｕ）：
カラム：Ｚｏｒｂａｘ Ｅｃｌｉｐｓｅ ＸＤＢ−Ｃ８，５μｍ，４．６ｘ１５０ｍｍ；
流量：１．０ｍＬ／分；λ＝２００ ＆ ２６０ｎｍ；
勾配（水／アセトニトリル）：
１） ０．０分 ７０％−３０％アセトニトリル
２）１５．０分 ２０％−８０％アセトニトリル
３）２４．０分 ２０％−８０％アセトニトリル
４）２４．５分 ７０％−３０％アセトニトリル
５）３０．０分 ７０％−３０％アセトニトリル
［実施例５００］
Figure 2006501194
２−ｍ−トリル−ペンチ−４−イノイルクロリド
段階１：２−ｍ−トリル−ペンチ−４−イン酸
オーブン乾燥された１−Ｌの３つ口丸底フラスコに磁気攪拌棒、Ｎ２流入口及び温度計を備えた。反応容器に３９．２ｍＬ（０．２８０モル）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルアミン及び２５０ｍＬの無水ＴＨＦを入れた。溶液を０℃に冷却し、１１２ｍＬのｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中の２．５Ｍ，０．２７９モル）を加えた。３０分間攪拌した後、反応混合物を−７８℃に冷却し、１００ｍＬの無水ＴＨＦ中のｍ−トリル酢酸（２０．０ｇ，０．１３３モル）の溶液を加えた。３０分後、プロパルギルブロミド（トルエン中の８０重量％，１５．８ｍＬ，０．１４６モル）を滴下した。滴下の後、反応混合物を−７８℃で２時間攪拌した。次いで冷却浴を除去し、反応物を室温に温めた。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１５０ｍＬ）を加え、続いて１Ｎ ＨＣｌをｐＨ＝２まで加え、２００ｍＬのＥｔＯＡｃを用いて混合物を分液ロートに移した。層を分離し、有機層をＨ２Ｏ（１ｘ１００ｍＬ）及びブライン（１ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥した。濾過の後、溶媒を減圧下で蒸発させ、褐色の固体を得た。熱ヘキサンからの再結晶により生成物を精製し、所望の酸を淡褐色の結晶性固体として得た（１９．５ｇ，７８％）。
ＨＰＬＣ（方法 Ｒ）：Ｒｔ＝８.２６分．ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ１２Ｈ１２Ｏ２について計算された質量，１８８.０８；ｍ／ｚ実測値，１８９.０９［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７.１９−７.２３（ｍ，１Ｈ），７.０８−７.１１（ｍ，３Ｈ），３.７９（ｔ，Ｊ＝９.９Ｈｚ，１Ｈ），２.９２（ｄｄｄ，Ｊ＝１６.６，８.６，２.５Ｈｚ，１Ｈ），２.６１（ｄｄｄ，Ｊ＝１６.６，７.１，２.５Ｈｚ，１Ｈ），２.３４（ｓ，３Ｈ），１.９６（ｔ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）。
段階２：２−ｍ−トリル−ペンチ−４−イノイルクロリド
オーブン乾燥された５００−ｍＬの１つ口丸底フラスコに磁気攪拌棒及びＮ２流入口を備えた。反応容器に１３ｇ（０．０６９モル）の２−ｍ−トリル−ペンチ−４−イン酸、１００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２及び０．１ｍＬのＤＭＦを連続的に入れた。オキサリルクロリド（７．３ｍＬ，０．０８２モル）を反応に滴下した。滴下の後、反応混合物を４時間攪拌した。溶媒及び過剰の試薬を減圧下における蒸発により除去し、褐色の油を得た。減圧下におけるバルブ−ツウ−バルブ蒸留（ｂｕｌｂ−ｔｏ ｂｕｌｂ ｄｉｓｔｉｌｌａｔｉｏｎ）（１６７℃／５トール）は、所望の酸クロリドを淡いオレンジ色の油として与えた（１２．８ｇ，９０％）。
ＨＰＬＣ（方法 Ｒ）：メチルエステルのＲｔ（ＭｅＯＨ中でクエンチング）＝９.３５分．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７.１５−７.１８（ｍ，１Ｈ），７.０８−７.１１（ｍ，２Ｈ），４.１８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７.５Ｈｚ），２.９７（ｄｄｄ，Ｊ＝１６.６，８.６，２.５Ｈｚ，１Ｈ），２.６１（ｄｄｄ，Ｊ＝１６.６，７.１，２.５Ｈｚ，１Ｈ），２.３７（ｓ，３Ｈ），２.０３（ｔ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）。
［実施例５０１］
Figure 2006501194
（Ｓ）−２−ｍ−トリル−ペンチ−４−イン酸１−エトキシカルボニル−エチルエステル
オーブン乾燥された１−Ｌの３つ口丸底フラスコに磁気攪拌棒、ゴム隔壁及びＮ２流入口を備えた。反応容器に３５０ｍＬのトルエン中の実施例５００，段階２からの２−ｍ−トリル−ペンチ−４−イノイルクロリド（１２．８ｇ，６１．９ミリモル）の溶液を、カニューラを介して入れた。この混合物に、次いで２２．３ｍＬ（０．２０６ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチルエチルアミンを加えた。室温で約５時間攪拌した後、反応混合物を−７８℃に冷却し、８．６ｍＬ（７５ミリモル）の（Ｓ）−（−）−乳酸エチル（正味）を加えた。混合物をこの温度で４時間攪拌した後、冷却浴を除去し、反応混合物を終夜室温に温めた。水（１００ｍＬ）を加え、得られる混合物を分液ロートに移した。層を分離し、有機層をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥した。濾過の後、溶媒を減圧下で蒸発させた。かくして得られる粗生成物をシリカゲルのパッドを介する濾過により精製し、ラクテートエステルを黄色の油として得た（１６．１ｇ，９０％）。生成物は、主に１つのジアステレオ異性体であることが見出された（１Ｈ ＮＭＲにより８２％ｄｅ）。
ＨＰＬＣ（方法 Ｒ）：Ｒｔ＝９.８４分．ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ１７Ｈ２０Ｏ４について計算された質量，２８８.１４；ｍ／ｚ実測値，２８９.１４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７.２０−７.２５（ｍ，１Ｈ），７.１０−７.１５（ｍ，３Ｈ），５.１２（ｄｄ，Ｊ＝１０.４，７.０Ｈｚ，１Ｈ），４.０６（ｄｄ，Ｊ＝１４.４，７.０Ｈｚ，２Ｈ），３.８４（ｔ，Ｊ＝８.０Ｈｚ），２.９５（ｄｄｄ，Ｊ＝１６.６，８.６，２.８Ｈｚ，１Ｈ），２.６６（ｄｄｄ，Ｊ＝１６.６，７.１，２.８Ｈｚ，１Ｈ），２.３７（ｓ，３Ｈ），１.９７（ｔ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ），１.４８（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ），１.１１（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，３Ｈ）。
［実施例５０２］
Figure 2006501194
（Ｓ）−６−（３，４−ジクロロ−フェニル）−６−オキソ−２−ｍ−トリル−ヘキシ−４−イン酸１−エトキシカルボニル−エチルエステル
オーブン乾燥された１−Ｌの１つ口丸底フラスコに、磁気攪拌棒及びＮ２流入口を備えた。反応容器に１４．３ｇ（０．０６８モル）の３，４−ジクロロベンゾイルクロリド（固体）、７５ｍＬの無水ＴＨＦ中の１６．５ｇの実施例５０１からの（Ｓ）−２−ｍ−トリル−ペンチ−４−イン酸１−エトキシカルボニル−エチルエステル（５７．２ミリモル）の溶液及び７５ｍＬのトルエンを連続的に入れた。溶液を介してＮ２を約５分間泡立てた。触媒ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．１０ｇ，０．０８６ミリモル）及びＣｕＩ（０．１０ｇ，０．５２ミリモル）を加え、続いて１５ｍＬ（１３．８ｇ，０．１３８モル）のＮ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）を加えた。反応混合物を室温で２８時間攪拌し、その時点にＴＬＣは出発材料のほとんど完全な消費を示した。水を加え（２００ｍＬ）、２００ｍＬのＥｔＯＡｃを用いて混合物を分液ロートに移した。層を分離し、有機層をＨ２Ｏ（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥した。濾過の後、溶媒を蒸発させ、得られる暗色の残留物をシリカゲル上のパッド濾過により精製し、アセチレン性ケトンを黄色の油として得た（２１ｇ，８０％）。
ＨＰＬＣ（方法 Ｒ）：Ｒｔ＝１１.０９分．ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ２１Ｈ１８Ｃｌ２Ｏ３について計算された質量，４６０.０８；ｍ／ｚ実測値，４６１.０９［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８.０３（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ），７.６５（ｄｄ，Ｊ＝８.３，２.０Ｈｚ，１Ｈ），７.４５（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ），７.２５−７.２９（ｂｍ，１Ｈ），７.１３−７.１６（ｍ，３Ｈ），５.１３（ｄｄ，Ｊ＝１０.４，７.０Ｈｚ，１Ｈ），４.１０（ｄｄ，Ｊ＝１４.４，７.２Ｈｚ，２Ｈ），３.９５（ｔ，Ｊ＝８.０Ｈｚ），３.２２（ｄｄ，Ｊ＝１６.６，７.６Ｈｚ，１Ｈ），３.０４（ｄｄ，Ｊ＝１６.６，８.０Ｈｚ，１Ｈ），２.３７（ｓ，３Ｈ），１.４８（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ），１.１５（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，３Ｈ）。
［実施例５０３］
Figure 2006501194
（Ｓ）−３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオン酸１−エトキシカルボニル−エチルエステル
ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の実施例５０２からの（Ｓ）−６−（３，４−ジクロロ−フェニル）−６−オキソ−２−ｍ−トリル−ヘキシ−４−イン酸１−エトキシカルボニル−エチルエステル（１５．５ｇ，０．０３３６モル）の攪拌された溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（８．８ｇ，０．０２７モル）を加え、続いて４−メトキシフェニルヒドラジンＨＣｌ（６．５ｇ，０．０３７モル）を加えた。得られるスラリを室温で終夜攪拌し、次いで１Ｎ ＨＣｌでｐＨ２〜３までゆっくりクエンチングした。混合物を分液ロートに移し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して油とした。粗油をシリカゲル上のパッド濾過によりＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて精製し、ピラゾールを４：１の比率における２つの位置異性体の混合物として得た（１８．６ｇ，９５％）。
キラルＨＰＬＣ（方法 Ｓ）：Ｒｔ（Ｒ，Ｓ）＝５.６分；（Ｓ，Ｓ）＝６.３分．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７.３１−７.０７（ｍ，８Ｈ），６.９１−６.８６（ｍ，３Ｈ），６.２３（ｓ，１Ｈ），５.１３（ｄｄ，Ｊ＝１０.４，７.０Ｈｚ，１Ｈ），４.１６（ｍ，１Ｈ），４.０７（ｄｄ，Ｊ＝１４.４，７.２Ｈｚ，２Ｈ），３.８２（ｓ，３Ｈ），３.５１（ｄｄ，Ｊ＝１４.９，９.６ １Ｈ），３.０４（ｄｄ，Ｊ＝１４.９，６.３Ｈｚ，１Ｈ），２.３７（ｓ，３Ｈ），１.４２（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ），１.１２（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，３Ｈ）。
［実施例５０４］
Figure 2006501194
（Ｓ）−３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオン酸
磁気攪拌棒が備えられた５００−ｍＬの１つ口丸底フラスコに、１５０ｍＬの酢酸中の位置異性体の４：１混合物としての実施例５０３からの（Ｓ）−３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオン酸１−エトキシカルボニル−エチルエステル（１８．５ｇ，０．０３１８モル）を入れた。２Ｎ ＨＣｌ（２５ｍＬ）の添加の後、油浴を用いて反応混合物を８５℃で加熱した。４時間後、ＴＬＣがラクテートエステルの完全な加水分解を示したら、加熱源を除去し、反応フラスコを室温に冷却した。減圧下で混合物を濃縮してほとんどの酢酸を除去し、次いで２５０ｍＬのＥｔＯＡｃを加えた。次いでＥｔＯＡｃ溶液をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、粗酸を褐色の油として得た（１５ｇ，９８％）。ＨＰＬＣ（方法Ｅ）は、生成物が４：１の比率における２つの位置異性体の混合物であることを示した。キラルＨＰＬＣ（方法Ｓ）：Ｒｔ（Ｓ異性体）＝８．１分（１：９Ｒ／Ｓのエナンチオマー比）。この混合物をさらなる精製なしで次に段階に供した。
ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ２６Ｈ２２Ｃｌ２Ｎ２Ｏ３について計算された質量，４８０.１０；ｍ／ｚ実測値，４８０.８［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７.３１−７.０９（ｍ，８Ｈ），６.９１−６.８６（ｍ，３Ｈ），６.２１（ｓ，１Ｈ），４.１２−４.０８（ｄｄ，Ｊ＝５.８，９.６Ｈｚ，１Ｈ），３.８２（ｓ，３Ｈ），３.５４−３.４９（ｄｄ，Ｊ＝９.６，１４.９Ｈｚ，１Ｈ），３.１３−３.０８（ｄｄ，Ｊ＝５.８，１４.９Ｈｚ，１Ｈ），２.３５（ｓ，３Ｈ）。
［実施例５０５］
Figure 2006501194
（Ｓ）−ナトリウム；３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオネート
ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の位置異性体の４：１混合物としての実施例５０４からの（Ｓ）−３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオン酸（１５．３ｇ，０．０３１８モル）の攪拌された溶液を０℃に冷却した。３．１ＭのＮａＯＨの添加の後、得られる混合物を２時間攪拌した。冷却浴を除去し、混合物を減圧下で濃縮した。残留物を１００ｍＬのＴＨＦ中に溶解し、ＣＨ３ＣＮ（１００ｍＬ）を加えた。溶液を室温で約３０分間攪拌し、その時点に沈殿が始まった。混合物をさらに４時間攪拌し、濾過した。固体のナトリウム塩を集め、真空下で乾燥し、ナトリウム塩を白色の結晶性粉末として得た（１０ｇ，６３％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ２６Ｈ２２Ｃｌ２Ｎ２Ｏ３について計算された質量，４８１.３８；ｍ／ｚ実測値，４８２.２［Ｍ＋Ｈ］＋．Ｍｐ２８０−２８５℃．旋光度［α］Ｄ＝＋５８.８（ｃ０.１；ＥｔＯＨ）．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：７.１４−７.１０（ｍ，２Ｈ），６.９９−６.９６（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，１Ｈ），６.８２−６.８０（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，２Ｈ），６.７４−６.７２（ｄ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，１Ｈ），６.０−６.５（ｍ，４Ｈ），６.３２−６.３０（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ），５.６０（ｓ，１Ｈ），３.８２−３.８０（ｍ，１Ｈ），３.４２（ｓ，３Ｈ），３.３７−３.２８（ｍ，２Ｈ），２.０１（ｓ，３Ｈ）。
［実施例５０６］
Figure 2006501194
２−ｍ−トリル−ペンチ−４−イン酸エチルエステル
２−Ｌの３つ口丸底フラスコに磁気攪拌棒、Ｎ２流入口及び温度計を備えた。反応容器に３４．６ｍＬのＮ，Ｎ−ジイソプロピルアミン及び３００ｍＬの無水ＴＨＦを入れた。溶液を０℃に冷却し、１００ｍＬのｎ−ブチルチリウム（ヘキサン中の２．５Ｍ）を加えた。添加の後、溶液を０．５時間攪拌し、−７８℃に冷却した。この溶液に４０ｍＬのｍ−トリル酢酸エチルを加えた（正味）。１時間攪拌した後、プロパルギルブロミド（トルエン中の８０重量％，２６．８ｍＬ）を滴下した（滴下の間、温度は−７５〜−７８℃の範囲であった）。次いで冷却浴を除去し、溶液を室温に終夜温めた。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）の添加により反応混合物をクエンチングし、得られる混合物を１００ｍＬのＥｔＯＡｃを用いて分液ロートに移した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥した。濾過の後、減圧下で溶媒を蒸発させ、淡いオレンジ色の油を得た。減圧下における蒸留は所望のエステルを無色の油として与えた（４０ｇ，８２％）。かくして得られる生成物の１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、約５％の出発材料の存在を示した。ビグルーカラム（８インチ）を用いる分別蒸留により生成物をさらに精製した。５００ミリトールにおいて８３〜８５℃で蒸留される主留分を集め、純粋なエステルを無色の液体として得た（３５ｇ，７２％）。
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.５４（１：４ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）．ＨＰＬＣ（方法 Ｒ）：Ｒｔ＝９.７５分．ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ１４Ｈ１６Ｏ２について計算された質量，２１６.１２；ｍ／ｚ実測値，２３８.７［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７.１９−７.２３（ｍ，１Ｈ），７.０８−７.１１（ｍ，３Ｈ），４.０９−４.２２（ｍ，２Ｈ），３.７５（ｄｄ，Ｊ＝８.６，７.１Ｈｚ，１Ｈ），２.９２（ｄｄｄ，Ｊ＝１６.６，８.６，２.５Ｈｚ，１Ｈ），２.６１（ｄｄｄ，Ｊ＝１６.６，７.１，２.５Ｈｚ，１Ｈ），２.３４（ｓ，３Ｈ），１.９５（ｔ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ），１.２２（ｔ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，３Ｈ）。
［実施例５０７］
Figure 2006501194
６−（３，４−ジクロロ−フェニル）−６−オキソ−２−ｍ−トリル−ヘキシ−４−イン酸エチルエステル
オーブン乾燥された１−Ｌの１つ口丸底フラスコに、磁気攪拌棒及びＮ２流入口を備えた。反応容器に１７．４ｇ（８３．２ミリモル）の３，４−ジクロロベンゾイルクロリド（固体）、１００ｍＬの無水ＴＨＦ中の１５．０ｇの実施例５０６からの２−ｍ−トリル−ペンチ−４−イン酸エチルエステル（６９．４ミリモル）の溶液及び１００ｍＬの無水トルエンを連続的に入れた。次いで触媒ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．１０ｇ，０．０８６ミリモル）及びＣｕＩ（０．１０ｇ，０．５２ミリモル）を加え、続いて１５．４ｍＬ（１４．２ｇ，１４０ミリモル）のＮＭＭを加えた。反応混合物を室温で１４時間攪拌し、その時点にＴＬＣは出発材料のほとんど完全な消費を示した。水（１００ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を反応物に加え、混合物を分液ロートに移した。層を分離し、有機層をＨ２Ｏ（２ｘ１００ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥した。濾過の後、溶媒を蒸発させて黄色の油を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（カラム：外径１４ｃｍ，高さ１２ｃｍ；溶離剤：１：９ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、アセチレン性ケトンを淡黄色の油として得た（１９ｇ，６９％）。
ＴＬＣ（１：４ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）：Ｒｆ＝０.４９．ＨＰＬＣ（方法 Ｒ）：Ｒｔ＝１１.０９分．ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ２１Ｈ１８Ｃｌ２Ｏ３について計算された質量，３８８.０６；ｍ／ｚ実測値，３８９.１８［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８.０３（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ），７.６５（ｄｄ，Ｊ＝８.３，２.０Ｈｚ，１Ｈ），７.４５（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ），７.２５−７.２９（ｂｍ，１Ｈ），７.１３−７.１６（ｍ，３Ｈ），４.１２−４.２５（ｍ，１Ｈ），３.８８（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ），３.１６（ｄｄ，Ｊ＝１７.２，７.６Ｈｚ，１Ｈ），２.９８（ｄｄ，Ｊ＝１７.２，７.８Ｈｚ，１Ｈ），２.３５（ｓ，３Ｈ），１.２０（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，３Ｈ）。
［実施例５０８］
Figure 2006501194
３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオン酸エチルエステル
ＴＨＦ（１２５ｍＬ）中の実施例５０７からの６−（３，４−ジクロロ−フェニル）−６−オキソ−２−ｍ−トリル−ヘキシ−４−イン酸エチルエステル（９．５５ｇ，０．０２４５モル）の攪拌された溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（８．８ｇ，０．０２７モル）を加え、続いて４−メトキシフェニルヒドラジンＨＣｌ（６．５０ｇ，０．０３７２モル）を加えた。得られるスラリを室温で終夜攪拌し、次いで１Ｎ ＨＣｌでｐＨ２〜３までゆっくりクエンチングした。混合物を分液ロートに移し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して油とした。粗油を濾過クロマトグラフィー（シリカゲルカラム：外径１４ｃｍ，高さ１０ｃｍ，１０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製した。所望の画分を合わせ、９．４６ｇ（７６％）のピラゾールエステルを暗オレンジ色の油として得た。
キラル ＨＰＬＣ（方法 Ｓ）：Ｒｔ（Ｒ エナンチオマー）＝５.６分；Ｒｔ（Ｓ エナンチオマー）＝６.３分．ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ２８Ｈ２６Ｃｌ２Ｎ２Ｏ３について計算された質量，５０９.４４；ｍ／ｚ実測値，５１０.９［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７.３１−７.０７（ｍ，８Ｈ），６.９１−６.８６（ｍ，３Ｈ），６.１９（ｓ，１Ｈ），４.２２−４.０１（ｍ，３Ｈ），３.８２（ｓ，３Ｈ），３.５４−３.４８（ｄｄ，Ｊ＝１４.９，９.６Ｈｚ，１Ｈ），３.１１−３.０６（ｄｄ，Ｊ＝１４.９，６.０Ｈｚ，１Ｈ），２.３５（ｓ，３Ｈ），１.２０−１.１６（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，３Ｈ）。
［実施例５０９］
Figure 2006501194
（Ｓ）−３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオン酸
リン酸塩緩衝液（ｐＨ７，５００ｍＬ）中のＡｌｔｕｓ触媒＃８（１０．０ｇ）の攪拌された溶液に、ＩＰＡ／トルエン（４０ｍＬ／１５ｍＬ）中の実施例５０８からの３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオン酸エチルエステル（１０．０ｇ，０．０１９６モル）を３０分かけてゆっくり加え、スラリ化した反応混合物を形成した。２日の間隔でキラルＨＰＬＣを用いて反応を監視した。２４日後、１Ｎ ＨＣｌを用いて反応混合物をｐＨ１〜２に調節し、次いでＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）を加えた。混合物を１時間激しく攪拌した。ＣＥＬＩＴＥＲのパッドを介してエマルションを濾過し、ＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）で洗浄した。濾液を分液ロートに移し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して油とした。粗油を濾過クロマトグラフィー（シリカゲルカラム：外径１４ｃｍ，高さ１０ｃｍ，１％ＭｅＯＨ／２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製した。未反応のピラゾールエステル（４：１ Ｒ／Ｓ）を回収した後（６．０ｇ，６０％）、溶離剤を２〜３％ＭｅＯＨ／５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンに変え、所望のピラゾール酸（３．８ｇ，４０％）を油として得た。
キラル ＨＰＬＣ（方法 Ｓ）：Ｒｔ（Ｓ エナンチオマー）＝８.１分．ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ２６Ｈ２２Ｃｌ２Ｎ２Ｏ３について計算された質量，４８０.１０；ｍ／ｚ実測値，４８０.８［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７.３１−７.０９（ｍ，８Ｈ），６.９１−６.８６（ｍ，３Ｈ），６.２１（ｓ，１Ｈ），４.１２−４.０８（ｄｄ，Ｊ＝９.６，５.８Ｈｚ，１Ｈ），３.８２（ｓ，３Ｈ），３.５４−３.４９（ｄｄ，Ｊ＝１４.９，９.６Ｈｚ，１Ｈ），３.１３−３.０８（ｄｄ，Ｊ＝１４.９，５.８Ｈｚ，１Ｈ），２.３５（ｓ，３Ｈ）。
［実施例５０９ａ］
実施例５０９に記載されている方法に従って、Ｍｕｃｏｒ ｍｉｅｈｅｉ，ｌｙｏ；Ｒｈｉｚｏｍｕｃｏｒ ｍｉｅｈｅｉ；及びＣａｎｄｉｄａ ｃｙｃｌｉｎｄｒａｃｅａのようなリパーゼを用いて酵素分割も行なった。リパーゼＭｕｃｏｒ ｍｉｅｈｅｉ，ｌｙｏを用いる酵素分割における収率は、実施例５０９に記載されている収率と実質的に同じであった。
［実施例５１０］
Figure 2006501194
（Ｓ）−ナトリウム；３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオネート
ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の実施例５０９からの（Ｓ）−３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオン酸（３．８ｇ，７．９ミリモル）の攪拌された溶液に、４．４ＭのＮａＯＨを室温で加えた。混合物を６０分間攪拌し、次いで２５〜３０℃の浴温で回転蒸発器を用い、減圧下で濃縮して油とした。残留物をＴＨＦ（２５ｍＬ）中で希釈し、ＣＨ３ＣＮを加え、そうすると沈殿が起こった。固体を２時間攪拌し、次いで濾過し、ＣＨ３ＣＮで洗浄し、所望のナトリウム塩（３．３４ｇ，８８％）を白色の固体として得た。
キラル ＨＰＬＣ（方法 Ｔ）：Ｒｔ＝７.１分（＞９９.９％ エナンチオマー純度）．ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ２６Ｈ２２Ｃｌ２Ｎ２Ｏ３について計算された質量，４８０.１０；ｍ／ｚ実測値，４８１.０［Ｍ＋Ｈ］＋．Ｍｐ２８０−２８５℃．旋光度［α］Ｄ＝＋５８.８（ｃ０.１；ＥｔＯＨ）．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：７.１４−７.１０（ｍ，２Ｈ），６.９９−６.９６（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，１Ｈ），６.８２−６.８０（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，２Ｈ），６.７４−６.７２（ｄ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，１Ｈ），６.０−６.５（ｍ，４Ｈ），６.３１（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ），５.６０（ｓ，１Ｈ），３.８２−３.８０（ｍ，１Ｈ），３.４２（ｓ，３Ｈ），３.３７−３.２８（ｍ，２Ｈ），２.０１（ｓ，３Ｈ）。
［実施例５１１］
Figure 2006501194
３，４−ジクロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド
Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシアミン塩酸塩（１．４８ｋｇ，１４．９モル）をＥｔＯＡｃ（１６Ｌ）中に懸濁させ、３５℃に温めた。ＥｔＯＡｃ（８Ｌ）中の３，４−ジクロロベンゾイルクロリド（３．００ｋｇ，１３．９モル）の溶液を加え、続いて温度を４０℃未満に保ちながらＤＩＰＥＡ（５．４５ｍｌ，３１．２モル）を加えた。反応懸濁液を１時間攪拌した。ＴＬＣ分析が出発材料の消失により反応の完了を確証したら、反応混合物を室温に冷却し、Ｈ２Ｏ（１０Ｌ）を加え、透明な２相溶液を得た。水層を除去した後、有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して表題化合物（３．４９ｋｇ，１００％）を油として得た。室温で放置すると、生成物は結晶化した。
ＩＲ（KBr ペレット）：３４４５，３２５８，３０９１.６，２９８１.４，２９４５.５，１９４２.４，１６４５.６，１５８８.６，１５５７.４，１４６２.９，１４１４.５，１３６８，１３８６.２，１２６２，１２０９，１１３０，１１１２.５，１０７１.８，１０３０.９，１００.９，８９３.８．ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ９Ｈ９Ｃｌ２ＮＯ２について計算された質量，２３３.００；ｍ／ｚ実測値 ２３４.０［Ｍ＋Ｈ］＋．Ｍｐ：３９.５−４３.２℃．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７.８０（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７.５４（ｄｄ，Ｊ＝８.４，２.０Ｈｚ，１Ｈ），７.４６（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ），３.５４（ｓ，３Ｈ），３.３４（ｓ，３Ｈ）．１３Ｃ NMR（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１６７.２，１３５.０，１３３.９，１３２.４，１３０.７，１３０.２，１２７.９，６１.５，３３.７。
［実施例５１２］
Figure 2006501194
１−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ］−２−ブチン−１−オン（２ａ）
−２５℃における３．５ｍＬの乾燥ＴＨＦ中の実施例５１１からの３，４−ジクロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド（０．６８ｇ，２．９ミリモル）及びテトラヒドロ−２−（２−プロピニルオキシ）−２Ｈ−ピラン（０．４０ｍＬ，２．９ミリモル）の混合物に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＬＨＭＤＳ，ＴＨＦ中の１Ｍ）を−２５℃〜−１８℃において加えた。反応塊をその温度範囲で１時間攪拌した。１０ｍＬの１Ｍクエン酸を用いて反応をクエンチングし、１０℃に温めた。ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）を加え、塊を１５分間攪拌した。水層のｐＨは５であった。層を分離し、有機層を濃縮して明黄色の油を得た（１１０％，残留溶媒を含む）。
ＨＰＬＣ（方法 Ｕ）：Ｒｔ＝１５.４２分．ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ１５Ｈ１４Ｃｌ２Ｏ３について計算された質量，３１２.０３；ｍ／ｚ実測値，３２５.１［Ｍ＋Ｎａ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８.１９（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７.９５（ｄｄ，Ｊ＝８.４，２.１Ｈｚ，１Ｈ），７.５７（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ），４.９４−４.８１（ｍ，１Ｈ），４.５６（ｓ，２Ｈ），３.９７−３.８２（ｍ，１Ｈ），３.７１−３.５５（ｍ，１Ｈ），１.９１−１.５４（ｍ，６Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：１７５.０，１３９.０，１３６.０，１３３.４，１３１.４，１３１.２，１３０.８，１２８.３，９７.７，９２，８２.９，６２.２，５４.２，３０.１，２５.２，１８.９。
［実施例５１３］
Figure 2006501194
（Ｅ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（メトキシメチルアミノ）−４−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ］−２−ブテン−１−オン
ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ１７Ｈ２１Ｃｌ２ＮＯ４について計算された質量，３７３.０８；ｍ／ｚ実測値，３７４.１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７.９５（ｄ，Ｊ＝２.１Ｈｚ，１Ｈ），７.６９（ｄｄ，Ｊ＝８.４，２.１Ｈｚ，１Ｈ），７.４４（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ），６.１２（ｓ，１Ｈ），５.１３（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），４.７９−４.７７（ｍ，１Ｈ），４.７６（ｄ，Ｊ＝１１.５Ｈｚ，１Ｈ），３.７０（ｓ，３Ｈ），３.８８−３.８６（ｍ，１Ｈ），３.３０（ｓ，３Ｈ），１.８３−１.５０（ｍ，３Ｈ），１.４９−１.２１（ｍ，４Ｈ）。
［実施例５１４］
Figure 2006501194
（Ｚ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−ヒドロキシ−４−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ］−２−ブテン−１−オン
３，４−ジクロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド（実施例５１１，４．９０ｋｇ，２０．９モル）及び当該技術分野における熟練者に既知の方法により製造されるテトラヒドロ−２−（２−プロピニルオキシ）−２Ｈ−ピラン（３．０６ｋｇ，２１．４モル）を室温でＴＨＦ（２８．６Ｌ）中に溶解した。−１０〜−１５℃に冷却した後、ＬＨＭＤＳ（ＴＨＦ中の１Ｍ，１９．７６ｋｇ，２２．１９モル）を加えた。ＨＰＬＣ分析が出発材料の消失を示したら、反応混合物を０℃に温め、１Ｍクエン酸水溶液（３４．０Ｌ）を加えた。次にＥｔＯＡｃ（２０．０Ｌ）を加え、得られる混合物を１５分間攪拌した。水層を除去した後、有機層をブライン（３０．０Ｌ）で洗浄し、所望の生成物を溶液として得、それを単離せずに次の段階で用いた。
ＨＰＬＣ（方法 Ｕ）：Ｒｔ＝１６.２４分．ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ１５Ｈ１６Ｃｌ２Ｏ４について計算された質量，３３０.０４；ｍ／ｚ実測値，３３１.１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１５.７（ｂｓ，１Ｈ），７.９９（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７.７１（ｄｄ，Ｊ＝８.４，２.１Ｈｚ，１Ｈ），７.５３（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ），６.４５（ｓ，１Ｈ），４.７２−４.７０（ｍ，１Ｈ），４.３９（ｄ，Ｊ＝１６.８Ｈｚ，１Ｈ），４.３３（ｄ，Ｊ＝１６.８Ｈｚ，１Ｈ），４.２８−４.２５（ｍ，１Ｈ），３.９１−３.８３（ｍ，１Ｈ），２.０４−１.４３（ｍ，６Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１９３.５，１７９.２，１３５.４，１３３.２，１３１.９，１２９.４，１２７.７，１２４.８，９７.５，９２.４，６７.１．６１.１，２９.０，２３.９，１７.９。
［実施例５１５］
Figure 2006501194
５−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−３−［［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ］メチル−１Ｈ−ピラゾール
４−メトキシフェニルヒドラジン塩酸塩（３．８８ｋｇ，２１．８モル）及びＫ２ＣＯ３（３．２１ｋｇ，２３．２モル）を、（Ｚ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−ヒドロキシ−４−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ］−２−ブテン−１−オン（実施例５１４）を含有するＴＨＦ／ＥｔＯＡｃ溶液に、０〜１０℃において加えた。得られる懸濁液を終夜（１６時間）攪拌し、室温に温めた。ＨＰＬＣ分析が出発材料の消失を示したら、反応混合物を濾過した。有機反応濾液を１Ｍクエン酸水溶液（３４．０Ｌ）、続いて１０％ＮａＣｌ水溶液（５０．０Ｌ）で洗浄し、得られる生成物溶液を単離せずに次の合成段階で用いた。
ＨＰＬＣ（方法 Ｕ）：Ｒｔ＝１６.２２分．ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ２２Ｈ２２Ｃｌ２Ｎ２Ｏ３について計算された質量，４３２.１０；ｍ／ｚ実測値，４５５.１［Ｍ＋Ｎａ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７.３９（ｄ，Ｊ＝１.９Ｈｚ，１Ｈ），７.３３（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ），７.１９（ｄｄ，Ｊ＝６.８，２.２Ｈｚ，２Ｈ），６.９６（ｄｄ，Ｊ＝８.１，２.１Ｈｚ，１Ｈ），６.８７（ｄｄ，Ｊ＝２.１，７Ｈｚ，２Ｈ），６.５８（ｓ，１Ｈ），４.８６（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），４.８３−４.８１（ｍ，１Ｈ），４.６０（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），３.９９−３.８４（ｍ，１Ｈ），３.８２（ｓ，３Ｈ），３.７８−３.７４（ｍ，１Ｈ），１.９１−１.５２（ｍ，６Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１５９.５，１５０.７，１４１.８，１３３.０，１３２.７，１３０.９，１３０.８，１３０.６，１２８.１，１２７.１，１１４.７，１０７.７，９８.６，６３.２，６２.６，６０.８，５５.９，３０.９，２５.８，２１.４，１９.７，１４.６。
［実施例５１６］
Figure 2006501194
［５−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メタノール
メタノール（２０．０Ｌ）中のｐ−トルエンスルホン酸（１．２２ｋｇ，６．２８モル）の溶液を、５−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−３−［［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ］メチル］−１Ｈ−ピラゾール（実施例５１５）のＴＨＦ／ＥｔＯＡｃ溶液に室温で加え、得られる混合物を終夜攪拌した（１８時間）。ＨＰＬＣ分析が出発材料の消失を示したら、反応混合物を濃縮してメタノールを除去した。得られる混合物を１０％ＮａＨＣＯ３水溶液（４０．０Ｌ）、続いてブライン（４０．０Ｌ）で洗浄した。有機層をｎ−ヘプタンに加え、得られる懸濁液を濾過し、洗浄し、真空乾燥して［５−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メタノール（４．６５ｋｇ，３つの化学的段階を経て６３．７％）を固体として得た。データは実施例１，段階Ｃの場合に得られたデータに匹敵した。
［実施例５１７］
Figure 2006501194
メタンスルホン酸５−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチルエステル
トリエチルアミン（３．２５Ｌ，２３．３モル）を、ＴＨＦ（２５．２Ｌ）及びトルエン（６．３Ｌ）中に［５−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メタノール（実施例５１６，５．１８ｋｇ，１４．８モル）を含有する溶液に、Ｎ２下において室温で加えた。反応混合物を３５℃に加熱し、温度を３５〜４５℃に保ちながらメタンスルホニルクロリド（１．８２Ｌ，２３．５モル）をゆっくり加えた。反応混合物を４５℃でさらに２時間攪拌した。ＨＰＬＣ分析が出発材料の消失を示したら、反応混合物を室温に冷却し、１０％ＮａＣｌ水溶液（６．３Ｌ）を用いてクエンチングした。有機層をブライン（５．０Ｌ）で洗浄し、所望のメシレートを単離せずに溶液中で次の合成段階に用いた。データは、実施例１，段階Ｄの場合に得られたデータに匹敵した。
［実施例５１８］
Figure 2006501194
５−（３，４−ジクロロフェニル）−３−ヨードメチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール
メタンスルホン酸５−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチルエステル（実施例５１７，６．３２ｋｇ，１４．８モル）のＴＨＦ／トルエン溶液にヨウ化ナトリウム（４．０６ｋｇ，２７．１モル）を加えた。得られる反応混合物を４０℃で６時間加熱し、次いで終夜室温に冷ました。ＨＰＬＣ分析が出発材料の消失を示したら、２８％チオ硫酸ナトリウム水溶液（６．３Ｌ）を用いて反応をクエンチングした。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（６．３Ｌ）、ブライン（６．３Ｌ）で洗浄し、次いで乾燥した（ＭｇＳＯ４）。濾過して乾燥剤を除去した後、所望の生成物を溶液中で得、それを単離せずに次の合成段階に用いた。表題化合物に関してここで得た化学的特性化のデータは、実施例１，段階Ｅに示されている同じデータを見て、この実施例において二重に記載することはしない。
［実施例５１９］
Figure 2006501194
（３ａＳ，８ａＲ）−３−（２−ｍ−トリル−アセチル）−３，３ａ，８，８ａ−テトラヒドロ−インデノ［１，２−ｄ］オキサゾール−２−オン
（３ａＳ−シス）−（−）−３，３ａ，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］−オキサゾール−２−オン（４．００ｋｇ，２２．８モル）及びｍ−トリル酢酸（６．８６ｋｇ，４５．７モル）をトルエン（４０．０Ｌ）中で室温において攪拌した。トリエチルアミン（９．２５ｋｇ，９１．３モル）を加え、続いてトルエン（８Ｌ）中のピバロイルクロリド（５．６Ｌ）の溶液を加え、９０℃で１０時間加熱した。ＨＰＬＣ分析が出発材料の消失を示したら、反応物を室温に冷却し、Ｈ２Ｏ（２０．０Ｌ）を加えた。水層を除去した後、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０．０Ｌ）、続いてブライン（２０．０Ｌ）で洗浄した。有機層を１４Ｌの体積まで真空−蒸留し、ｎ−ヘプタン（７０．０Ｌ）を加え、生成物を沈殿させた。得られる懸濁液を濾過し、洗浄し、真空乾燥して所望のオキサゾロン（６．２２ｋｇ，８８．６％）をオフ−ホワイト色のふわふわした固体として得た。表題化合物に関してここで得た化学的特性化のデータは、実施例１，段階Ｆに示されている同じデータを見て、この実施例において二重に記載することはしない。
［実施例５２０］
Figure 2006501194
（２Ｓ，３ａＳ，８ａＲ）−３−｛３−［５−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオニル｝−３，３ａ，８，８ａ−テトラヒドロ−インデノ［１，２−ｄ］オキサゾール−２−オン
ＴＨＦ（２２．２Ｌ）中に（３ａＳ，８ａＲ）−３−（２−ｍ−トリル−アセチル）−３，３ａ，８，８ａ−テトラヒドロ−インデノ［１，２−ｄ］オキサゾール−２−オン（実施例５１９，５．５４ｋｇ，１８．０モル）を含有する攪拌された溶液に、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＮａＨＭＤＳ，ＴＨＦ中の１Ｍ，１９．８Ｌ，１９．８モル）を＜−３５℃で加えた。混合物を−３５〜−７０℃において４５分間攪拌し、次いで５−（３，４−ジクロロフェニル）−３−ヨードメチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール（実施例６，６．７９ｇ，１４．８モル）を含有するＴＨＦ／トルエン溶液で処理した。反応混合物を＜−３５℃で２時間攪拌し、次いで終夜室温に温めた。ＨＰＬＣ分析が出発材料の消失を示したら、Ｈ２Ｏ（１３．６Ｌ）を用いて反応をクエンチングした。次いでトルエン（１０．５Ｌ）を加え、水層の除去の後、得られる生成物オキサゾロンの溶液を単離せずに次の合成段階に用いた。表題化合物に関してここで得た化学的特性化のデータは、実施例１，段階Ｇに示されている同じデータを見て、この実施例において二重に記載することはしない。
［実施例５２１］
Figure 2006501194
（Ｓ）−３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオン酸
３−｛３−［５−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオニル｝−３，３ａ，８，８ａ−テトラヒドロ−インデノ［１，２−ｄ］オキサゾール−２−オン（実施例５２０，９．４５ｋｇ，１４．８モル）を含有する攪拌されたＴＨＦ／トルエン溶液に、０〜１０℃においてＨ２Ｏ（５．２５Ｌ）及び３０％過酸化水素（４．３５Ｌ，４２．６モル）を加え、続いて１９％ＬｉＯＨ水溶液（９．４０，４２．６モル）を加えた。反応混合物を０〜１０℃で２時間攪拌した。ＨＰＬＣ分析が出発材料の消失を示したら、ｐＨを９〜１０に保ちながら１．５Ｎメタ重亜硫酸ナトリウム溶液（８．０Ｌ）を用いて０〜１０℃において反応をクエンチングした。クエンチングされた反応混合物を次いで６Ｎ ＨＣｌ（８．４Ｌ）を用いてｐＨ１〜２に酸性化した。水層の除去の後、〜６０．０Ｌの有機相を減圧下で除去し、ＥｔＯＡｃ（８．５Ｌ）を加えた。得られる懸濁液を濾過し、洗浄した。所望の酸を含有する濾液を、単離せずに直接次の合成段階に用いた。表題化合物に関してここで得た化学的特性化のデータは、実施例１，段階Ｈに示されている同じデータを見て、この実施例において二重に記載することはしない。
［実施例５２２］
Figure 2006501194
（Ｓ）−ナトリウム；３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオネート
（Ｓ）−３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオン酸（実施例５２１，１２．６７ｋｇ，２６．３４モル）を含有する攪拌された溶液に、室温においてＴＨＦ（２６．５Ｌ）及び４Ｎ ＮａＯＨ（６．６０Ｌ）を加えた。２時間攪拌した後、反応混合物を溶媒体積の〜５５％に濃縮し、ＣＨ３ＣＮ（１００．０Ｌ）を加えて生成物を沈殿させた。得られる懸濁液を濾過し、洗浄し、真空−乾燥して所望のプロピオネートナトリウム塩（９．０５ｋｇ，５つの化学的段階を経て６１．０％）をオフ−ホワイト色の固体として得た。結晶性；融点 ＤＳＣにより３０１．０℃。表題化合物に関してここで得た化学的特性化のデータは、実施例５０５に示されている同じデータを見て、この実施例において二重に記載することはしない。
［実施例５２３］
メグルミン塩（表Ａ）。メグルミン塩は以下の方法に従って製造された：（Ｓ）−ナトリウム；３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオネート（実施例５２２）をＥｔＯＡｃで希釈し、３Ｎ ＨＣｌ水溶液でナトリウム塩を中和することにより、（Ｓ）−３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオン酸を製造した。得られる溶液を適した塩基（１モル当量）で処理し、攪拌した。次いで溶液を部分的に濃縮し、通常非−溶媒（ａｎｔｉ−ｓｏｌｖｅｎｔ）で処理して結晶性個体を得た。この粗固体を通常適した溶媒を用いて再−スラリ化し、濾過し、固体を乾燥することによりさらに精製した。濃縮すると、油性の固体が沈殿した。ヘキサンを用いてそれを磨砕し、集め、真空下に５０℃で終夜乾燥した。
［実施例５２４］
トロメタミン塩。トロメタミン塩は実施例５２３に記載されている方法に従って製造された。攪拌の後、溶媒を真空中で除去した。得られる個体をメタノール中に溶解し、再び濃縮した。得られる個体を最終的に１：１ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて室温において再−スラリ化した。スラリを濾過し、固体を窒素下で乾燥した。半結晶性。
［実施例５２５］
トリブチルアミン塩。実施例５２３に記載されている方法に従って遊離の酸を製造し、次いで濃縮して油とした。この材料をＩＰＡ（５０ｍＬ）中で可溶化し、ｔ−ブチルアミンを加えた。得られるスラリを室温で２時間攪拌し、濾過した。固体を４０℃で真空下に、終夜乾燥した。結晶性；融点 ＤＳＣにより１７３．２９℃（分解）。
［実施例５２６］
カリウム塩。カリウム塩は、実施例５２３に記載されている方法に従って製造された。攪拌の後、溶媒を真空中で除去した。得られる残留物をトルエン中に溶解し、再び濃縮した。得られる残留物をｎ−ヘプタンを用いて磨砕し、油性の固体を得、それを４０℃で真空下において乾燥した。半結晶性。
［実施例５２７］
エチレンジアミン塩。実施例５２３に記載されている方法に従って遊離の酸を製造し、次いで濃縮して油とした。酸をＥｔＯＡｃ中で可溶化し、エチレンジアミンを加えた。ＣＨ３ＣＮを加え、得られるスラリを２時間攪拌した。次いで固体を濾過し、空気−乾燥した。結晶性；融点 ＤＳＣにより１５０．４５℃。
アッセイ法
細胞培養
ＣＣＫ−１受容体の安定なトランスフェクションを経たＣＨＯ−Ｋ１細胞を、Ｌ−グルタミン（２ｍＭ）、ペニシリン（５０単位／ｍＬ）及びストレプトマイシン（５０μｇ／ｍＬ）が補足されたＤＭＥＭ中で成長させた。細胞を連続的Ｇ４１８選択（２ｍＭ）下で培養し、ゴムの細胞スクレーパを用いて収穫した。ＣＨＯ−Ｋ１細胞を最大１０回継代培養してから最初の株から再播種した。
膜調製物
安定にトランスフェクションされたＣＨＯ−Ｋ１細胞から膜を調製した。凍結された細胞ペレット（−４０℃）を、Ｈａｒｐｅｒ ｅｔ ａｌ．（Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（１９９６）１１８，ｐｐ１７１７−１７２６）から応用される１４ｍＬの緩衝液Ａ（ｐＨ７．２において１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ，１３０ｍＭ ＮａＣｌ，４．７ｍＭ ＫＣｌ，５ｍＭ ＭｇＣｌ，１ｍＭ ＥＧＴＡ及び１５．４ｍｇ／１００ｍＬ バシトラシン（ｂａｃｉｔｒａｃｉｎ））中で解凍した。解凍されたペレットを、Ｐｏｌｙｔｒｏｎ ＰＴ−１０を用いて均質化した（７Ｘ１ｓ）。ホモジネートを１５００ｒｐｍ（６００Ｘｇ）で５分間遠心し、得られるペレットを捨てた。上澄み液を再−遠心して受容体−膜ペレットを集め（２５分間，１５，０００ｒｐｍ；３９，８００Ｘｇ）、それを緩衝液Ａ中に再−懸濁させた。
インキュベーション条件
すべてのアッセイは、希釈のために０．３μＭ ＰＤ−１３４，３０８を有する緩衝液Ａを用い、９６−ウェルプレート（ＧＦ／Ｂ ミリポアフィルタープレート）において行なわれた。ＣＣＫ−２受容体リガンドを含み、この受容体サブタイプの結合への寄与を除去した。最適細胞数決定実験のために、２０ｐＭの［１２５ｌ］−ＢＨ−ＣＣＫ−８Ｓ（５０μＬの６０ｐＭ溶液）を、ある範囲の細胞濃度（ウェル当たり２．５Ｘ１０５〜１２．５Ｘ１０５個の細胞）と一緒に１５０μＬの合計体積においてインキュベーションした。［１２５ｌ］−ＢＨ−ＣＣＫ−８Ｓの全結合を１５μＬの緩衝液Ａの存在下で決定した。［１２５ｌ］−ＢＨ−ＣＣＫ−８Ｓの非−特異的結合を１５μＬの１００μＭ ２−ナフタレンスルホニルＬ−アスパルチル−（２−フェネチル）アミド（２−ＮＡＰ：Ｒ．Ａ．Ｈｕｌｌ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（１９９３）１０８，ｐｐ７３４−７４０を参照されたい）、放射性リガンド［１２５ｌ］−ＢＨ−ＣＣＫ−８Ｓに構造的に無関係なＣＣＫ−１受容体選択的アンタゴニストの存在下で決定した。アッセイ調製物を２１±３℃において１時間インキュベーションし、次いで調製物を減圧下で急速に濾過するとアッセイは停止された。負荷されたフィルターを、非希釈ＰＢＳ（１００μＬ）を用いて３回洗浄し、次いで残留物を５ｍＬのシンチレーション管に移した。ガンマカウンターを用いて結合放射性を決定した（カウント時間＝１分）。これらの実験から、４０ｍＬの緩衝液中の１個のペレットの細胞濃度（２．５Ｘ１０６個の細胞／ｍＬ）を他のアッセイ（下記）における使用のために選んだ。アッセイのための放射性リガンド濃度及びインキュベーション時間を有効なものとするために、飽和及び速度論的結合研究も行なった（Ｍ．Ｆ．Ｍｏｒｔｏｎ，Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ Ｃｈｏｌｅｃｙｓｔｏｋｉｎｉｎ Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｈｕｍａｎ Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ Ｔｒａｃｔ．ＰｈＤ Ｔｈｅｓｉｓ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｌｏｎｄｏｎ，２０００を参照されたい）。膜調製物を１５μＬの競合リガンド（０．１ｐＭ〜１ｍＭ）と一緒に２１±３℃において６０分間インキュベーションすることにより、新規な化合物の親和性を評価した。次いで上記に概述した方法に従ってアッセイを停止した。
データ分析
ＣｈｅｎｇとＰｒｕｓｏｆｆの式（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（１９７３）２２，ｐｐ３０９９−３１０８）：
Figure 2006501194
を用いてｐＫｉ値を決定した。
親和性の低い化合物のコンピューター−補助データ分析に伴う問題を克服する（ｃｉｒｃｕｍｖｅｎｔ）ために、Ｍｏｒｔｏｎ（２０００）により記載されている方法に従って本研究で得られるデータにウェートを加えた。要するに、全結合及び高濃度の参照アンタゴニスト、２−ＮＡＰの存在下で得られる結合を用い、１００％及び０％特異的結合を独立して定義した。
Figure 2006501194
Figure 2006501194
本発明を特に詳細に記載し、それを実施できる方法を例示してきたが、含まれる基本原理の無数の変更、応用、修正及び拡大を本発明の精神又は範囲から逸脱することなく成し得ることが当該技術分野における熟練者に明らかであろう。前記は単に例示であり、本発明は本明細書に記載され且つ示される部分の特定の形態もしくは配置に制限されるべきではないことが理解されねばならない。

Claims (48)

  1. 一般式：
    Figure 2006501194
     ［式中、
    Ｒ１は水素、
    ａ）場合によりＲｐでモノ−、ジ−もしくはトリ−置換されていることができるか、あるいは隣接炭素上において−ＯＣ１−４アルキレンＯ−、−（ＣＨ２）２−３ＮＨ−、−（ＣＨ２）１−２ＮＨ（ＣＨ２）−、−（ＣＨ２）２−３Ｎ（Ｃ１−４アルキル）−又は−（ＣＨ２）１−２Ｎ（Ｃ１−４アルキル）（ＣＨ２）−でジ−置換されていることができるフェニル；
    Ｒｐは−ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、フェニル、−Ｏフェニル、ベンジル、−Ｏベンジル、−Ｃ３−６シクロアルキル、−ＯＣ３−６シクロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｙ）Ｒｚ（ここでＲｙ及びＲｚは独立してＨ、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６アルケニルから選ばれるか、あるいはＲｙ及びＲｚは結合している窒素と一緒になって、他の（ｏｔｈｅｒｗｉｓｅ）脂肪族炭化水素環を形成することができ、該環は４〜７個のメンバーを有し、場合により１個の炭素が＞Ｏ、＝Ｎ−、＞ＮＨ又は＞Ｎ（Ｃ１−４アルキル）で置き換えられていることができ、場合により１個の炭素が−ＯＨで置換されていることができ、且つ場合により環中に１もしくは２個の不飽和結合を有していることができる）、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒｙ）Ｒｚ、−（Ｎ−Ｒｔ）ＣＯＲｔ、−（Ｎ−Ｒｔ）ＳＯ２Ｃ１−６アルキル（ここでＲｔはＨ又はＣ１−６アルキルであるか、あるいは同じ置換基中の２個のＲｔは結合しているアミドと一緒になって、他の脂肪族炭化水素環を形成することができ、該環は４〜６個のメンバーを有する）、−（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−（Ｓ＝（Ｏ）ｎ）−Ｃ１−６アルキル（ここでｎは０、１又は２から選ばれる）、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｙ）Ｒｚ、−ＳＣＦ３、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯＯＨ及び−ＣＯＯＣ１−６アルキルより成る群から選ばれる；
    ｂ）２個の隣接環メンバーにおいて３員炭化水素部分に縮合して縮合５員芳香環を形成するフェニル又はピリジルであって、その部分は１個の炭素原子が＞Ｏ、＞Ｓ、＞ＮＨ又は＞Ｎ（Ｃ１−４アルキル）により置き換えられており、且つその部分は最高で１個の追加の炭素原子が場合によりＮで置き換えられていることができ、縮合環は場合によりＲｐでモノ−、ジ−もしくはトリ−置換されていることができるフェニル又はピリジル；
    ｃ）２個の隣接環メンバーにおいて４員炭化水素部分に縮合して縮合６員芳香環を形成するフェニルであって、その部分は１もしくは２個の炭素原子がＮにより置き換えられており、縮合環は場合によりＲｐでモノ−、ジ−もしくはトリ−置換されていることができるフェニル；
    ｄ）場合によりＲｐでモノ−、ジ−もしくはトリ−置換されていることができるナフチル；
    ｅ）５個の環原子を有し、結合の点である炭素原子を有し、１個の炭素原子が＞Ｏ、＞Ｓ、＞ＮＨ又は＞Ｎ（Ｃ１−４アルキル）により置き換えられており、最高で２個の追加の炭素原子が場合によりＮで置き換えられていることができ、場合によりＲｐでモノ−もしくはジ−置換されていることができ、且つ該炭素環原子の２個もしくはそれより少数がヘテロ原子で置き換えられるという条件で場合によりベンゾ縮合していることができ、ここでベンゾ縮合部分は場合によりＲｐでモノ−、ジ−もしくはトリ−置換されていることができる単環式芳香族炭化水素基；
    ｆ）６個の環原子を有し、結合の点である炭素原子を有し、１もしくは２個の炭素原子がＮで置き換えられており、１個のＮが場合によりＮ−オキシドに酸化されていることができ、場合によりＲｐでモノ−もしくはジ−置換されていることができ、且つ場合によりベンゾ縮合していることができ、ここでベンゾ縮合部分は場合によりＲｐでモノ−もしくはジ−置換されていることができる単環式芳香族炭化水素基；
    ｇ）アダマンタニル又は、場合により＞Ｏ、＞ＮＨ又は＞Ｎ（Ｃ１−４アルキル）で置き換えられていることができる１もしくは２個の炭素メンバーを場合により有することができ、且つ場合により環中に１もしくは２個の不飽和結合を有することができ、且つ場合により環原子の１つが−ＯＨ、＝Ｏ又は−ＣＨ３で置換されていることができる単環式Ｃ５−７シクロアルキル；
    ｈ）Ｃ１−８アルキル；
    ｉ）ａ）〜ｇ）のいずれか１つより成る群から選ばれる置換基によりモノ−置換されているＣ１−４アルキル
    より成る群から選ばれる１−もしくは２−位置換基であり；
    Ｒ２は：
    ｉ）場合によりＲｑでモノ−、ジ−もしくはトリ−置換されていることができるか、あるいは隣接炭素上において−ＯＣ１−４アルキレンＯ−、−（ＣＨ２）２−３ＮＨ−、−（ＣＨ２）１−２ＮＨ（ＣＨ２）−、−（ＣＨ２）２−３Ｎ（Ｃ１−４アルキル）−又は−（ＣＨ２）１−２Ｎ（Ｃ１−４アルキル）（ＣＨ２）−でジ−置換されていることができるフェニル；
    Ｒｑは−ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、フェニル、−Ｏフェニル、ベンジル、−Ｏベンジル、−Ｃ３−６シクロアルキル、−ＯＣ３−６シクロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｙ）Ｒｚ（ここでＲｙ及びＲｚは独立してＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルケニルから選ばれるか、あるいはＲｙ及びＲｚは結合している窒素と一緒になって、他の脂肪族炭化水素環を形成することができ、該環は４〜７個のメンバーを有し、場合により１個の炭素が＞Ｏ、＝Ｎ−、＞ＮＨ又は＞Ｎ（Ｃ１−４アルキル）で置き換えられていることができ、場合により１個の炭素が−ＯＨで置換されていることができ、且つ場合により環中に１もしくは２個の不飽和結合を有していることができる）、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒｙ）Ｒｚ、−（Ｎ−Ｒｔ）ＣＯＲｔ、−（Ｎ−Ｒｔ）ＳＯ２Ｃ１−６アルキル（ここでＲｔはＨ又はＣ１−６アルキルであるか、あるいは同じ置換基中の２個のＲｔは結合しているアミドと一緒になって、他の脂肪族炭化水素環を形成することができ、該環は４〜６個のメンバーを有する）、−（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−（Ｓ＝（Ｏ）ｎ）−Ｃ１−６アルキル（ここでｎは０、１又は２から選ばれる）、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｙ）Ｒｚ、−ＳＣＦ３、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯＯＨ及び−ＣＯＯＣ１−６アルキルより成る群から選ばれる；
    ｉｉ）２個の隣接環メンバーにおいて３員炭化水素部分に縮合して縮合５員芳香環を形成するフェニル又はピリジルであって、その部分は１個の炭素原子が＞Ｏ、＞Ｓ、＞ＮＨ又は＞Ｎ（Ｃ１−４アルキル）により置き換えられており、且つその部分は最高で１個の追加の炭素原子が場合によりＮで置き換えられていることができ、縮合環は場合によりＲｑでモノ−、ジ−もしくはトリ−置換されていることができるフェニル又はピリジル；
    ｉｉｉ）２個の隣接環メンバーにおいて４員炭化水素部分に縮合して縮合６員芳香環を形成するフェニルであって、その部分は１もしくは２個の炭素原子がＮにより置き換えられており、縮合環は場合によりＲｑでモノ−、ジ−もしくはトリ−置換されていることができるフェニル；
    ｉｖ）場合によりＲｑでモノ−、ジ−もしくはトリ−置換されていることができるナフチル；
    ｖ）５個の環原子を有し、結合の点である炭素原子を有し、１個の炭素原子が＞Ｏ、＞Ｓ、＞ＮＨ又は＞Ｎ（Ｃ１−４アルキル）により置き換えられており、最高で１個の追加の炭素原子が場合によりＮで置き換えられていることができ、場合によりＲｑでモノ−もしくはジ−置換されていることができ、且つ該炭素環原子の２個もしくはそれより少数がヘテロ原子で置き換えられるという条件で場合によりベンゾ縮合していることができ、ここでベンゾ縮合部分は場合によりＲｑでモノ−、ジ−もしくはトリ−置換されていることができる単環式芳香族炭化水素基；
    ｖｉ）６個の環原子を有し、結合の点である炭素原子を有し、１もしくは２個の炭素原子がＮで置き換えられており、１個のＮが場合によりＮ−オキシドに酸化されていることができ、場合によりＲｐでモノ−もしくはジ−置換されていることができ、且つ場合によりベンゾ縮合していることができ、ここでベンゾ縮合部分は場合によりＲｑでモノ−もしくはジ−置換されていることができる単環式芳香族炭化水素基
    より成る群から選ばれ；
    Ｒ３はＨ、ハロ及びＣ１−６アルキルより成る群から選ばれ；
    ｎは０、１又は２から選ばれ、但しＲ５が−Ｓ−を介して結合している場合、ｎは１又は２であり；
    Ｒ４はＨ、ハロ又はＣ１−６アルキルより成る群から選ばれるか、あるいは上記の構造中に二重結合が存在する場合には共有結合であり；
    Ａｒは：
    Ａ）場合によりＲｒでモノ−、ジ−もしくはトリ−置換されていることができるか、あるいは隣接炭素上において−ＯＣ１−４アルキレンＯ−、−（ＣＨ２）２−３ＮＨ−、−（ＣＨ２）１−２ＮＨ（ＣＨ２）−、−（ＣＨ２）２−３Ｎ（Ｃ１−４アルキル）−又は−（ＣＨ２）１−２Ｎ（Ｃ１−４アルキル）（ＣＨ２）−でジ−置換されていることができるフェニル；
    Ｒｒは−ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、フェニル、−Ｏフェニル、ベンジル、−Ｏベンジル、−Ｃ３−６シクロアルキル、−ＯＣ３−６シクロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｙ）Ｒｚ（ここでＲｙ及びＲｚは独立してＨ、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６アルケニルから選ばれるか、あるいはＲｙ及びＲｚは結合している窒素と一緒になって、他の脂肪族炭化水素環を形成することができ、該環は４〜７個のメンバーを有し、場合により１個の炭素が＞Ｏ、＝Ｎ−、＞ＮＨ又は＞Ｎ（Ｃ１−４アルキル）で置き換えられていることができ、場合により１個の炭素が−ＯＨで置換されていることができ、且つ場合により環中に１もしくは２個の不飽和結合を有していることができる）、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒｙ）Ｒｚ、−（Ｎ−Ｒｔ）ＣＯＲｔ、−（Ｎ−Ｒｔ）ＳＯ２Ｃ１−６アルキル（ここでＲｔはＨ又はＣ１−６アルキルであるか、あるいは同じ置換基中の２個のＲｔは結合しているアミドと一緒になって、他の脂肪族炭化水素環を形成することができ、該環は４〜６個のメンバーを有する）、−（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−（Ｓ＝（Ｏ）ｎ）−Ｃ１−６アルキル（ここでｎは０、１又は２から選ばれる）、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｙ）Ｒｚ、−ＳＣＦ３、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯＯＨ及び−ＣＯＯＣ１−６アルキルより成る群から選ばれる；
    Ｂ）２個の隣接環メンバーにおいて３員炭化水素部分に縮合して縮合５員芳香環を形成するフェニル又はピリジルであって、その部分は１個の炭素原子が＞Ｏ、＞Ｓ、＞ＮＨ又は＞Ｎ（Ｃ１−４アルキル）により置き換えられており、且つその部分は最高で１個の追加の炭素原子が場合によりＮで置き換えられていることができ、縮合環は場合によりＲｒでモノ−、ジ−もしくはトリ−置換されていることができるフェニル又はピリジル；
    Ｃ）２個の隣接環メンバーにおいて４員炭化水素部分に縮合して縮合６員芳香環を形成するフェニルであって、その部分は１もしくは２個の炭素原子がＮにより置き換えられており、縮合環は場合によりＲｒでモノ−、ジ−もしくはトリ−置換されていることができるフェニル；
    Ｄ）場合によりＲｒでモノ−、ジ−もしくはトリ−置換されていることができるナフチル；
    Ｅ）５個の環原子を有し、結合の点である炭素原子を有し、１個の炭素原子が＞Ｏ、＞Ｓ、＞ＮＨ又は＞Ｎ（Ｃ１−４アルキル）により置き換えられており、最高で１個の追加の炭素原子が場合によりＮで置き換えられていることができ、場合によりＲｒでモノ−もしくはジ−置換されていることができ、且つ該炭素環原子の２個もしくはそれより少数がヘテロ原子で置き換えられるという条件で場合によりベンゾ縮合していることができ、ここでベンゾ縮合部分は場合によりＲｒでモノ−、ジ−もしくはトリ−置換されていることができる単環式芳香族炭化水素基；
    Ｆ）６個の環原子を有し、結合の点である炭素原子を有し、１もしくは２個の炭素原子がＮで置き換えられており、１個のＮが場合によりＮ−オキシドに酸化されていることができ、場合によりＲｒでモノ−もしくはジ−置換されていることができ、且つ場合によりベンゾ縮合していることができ、ここでベンゾ縮合部分は場合によりＲｒでモノ−もしくはジ−置換されていることができる単環式芳香族炭化水素基
    より成る群から選ばれ；
    Ｒ５は：
    Ｉ）Ｒ６がＨ及び−Ｃ１−４アルキルより成る群から選ばれる−ＣＯＯＲ６、
    ＩＩ）Ｒ７及びＲ８が独立して水素、場合によりヒドロキシ置換されていることができるＣ１−６アルキル及びＣ３−６シクロアルキルより成る群から選らばれるか、あるいはＲ７及びＲ８が結合している窒素と一緒になって、他の脂肪族炭化水素環を形成することができ、該環は５〜７個のメンバーを有し、場合により１個の炭素が＞Ｏ、＝Ｎ−、＞ＮＨ又は＞Ｎ（Ｃ１−４アルキル）により置き換えられていることができ、且つ場合により環中に１もしくは２個の不飽和結合を有していることができる−ＣＯＮＲ７Ｒ８；ならびに
    ＩＩＩ）テトラゾリル、［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル、［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルホニル、［１，２，４］トリアゾール−３−スルフィニル及び［１，２，３］トリアゾール−４−イルスルファニル、［１，２，３］トリアゾール−４−イルスルホニル、［１，２，３］トリアゾール−４−スルフィニル
    より成る群から選ばれる］
    のＣＣＫ−１受容体アンタゴニストならびにそのエナンチオマー、ジアステレオマーならびに製薬学的に許容され得る塩及びエステルであって；
    該式が次式：
    Figure 2006501194
     ［式中、Ｒｑ、Ａｒ及びＲ６は同時に：
    Figure 2006501194
     より成る群から選ばれる］
    の化合物及び／又はかかる化合物のラセミ混合物を含まないことを除くＣＣＫ−１受容体アンタゴニストならびにそのエナンチオマー、ジアステレオマーならびに製薬学的に許容され得る塩及びエステル。
  2. 場合によりＲｐで置換されていることができるＲ１が水素：
    ａ）フェニル、５−、６−、７−、８−ベンゾ−１，４−ジオキサニル、４−、５−、６−、７−ベンゾ−１，３−ジオキソリル、４−、５−、６−、７−インドリニル、４−、５−、６−、７−イソインドリニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４，５，６もしくは７−イル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−４，５，６もしくは７−イル、
    ｂ）４−、５−、６−もしくは７−ベンズオキサゾリル、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾチオフェニル、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾフラニル、４−、５−、６−もしくは７−インドリル、４−、５−、６−もしくは７−ベンズチアゾリル、４−、５−、６−もしくは７−ベンズイミダゾリル、４−、５−、６−もしくは７−インダゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５，６，７もしくは８−イル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４，５，６もしくは７−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４，５もしくは６−イル、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４，６もしくは７−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４，５もしくは７−イル、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５，６もしくは７−イル、
    ｃ）５−、６−、７−もしくは８−イソキノリニル、５−、６−、７−もしくは８−キノリニル、５−、６−、７−もしくは８−キノキサリニル、５−、６−、７−もしくは８−キナゾリニル、
    ｄ）ナフチル、
    ｅ）フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、チオフェニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、３−インドキサジニル、２−ベンズオキサゾリル、２−もしくは３−ベンゾチオフェニル、２−もしくは３−ベンゾフラニル、２−もしくは３−インドリル、２−ベンズチアゾリル、２−ベンズイミダゾリル、３−インダゾリル、
    ｆ）ピリジニル、ピリジニル−Ｎ−オキシド、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、１−、３−もしくは４−イソキノリニル、２−、３−もしくは４−キノリニル、２−もしくは３−キノキサリニル、２−もしくは４−キナゾリニル、１−オキシ−ピリジン−２，３もしくは４−イル、
    ｇ）シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ピペリジン−２，３もしくは４−イル、２−ピロリン−２，３，４もしくは５−イル、３−ピロリン−２もしくは３−イル、２−ピラゾリン−３，４もしくは５−イル、モルホリン−２，３，５もしくは６−イル、チオモルホリン−２，３，５もしくは６−イル、ピペラジン−２，３，５もしくは６−イル、ピロリジン−２もしくは３−イル、ホモピペリジニル、アダマンタニル、
    ｈ）メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ペンチ−２−イル、ヘキシル、ヘキシ−２−イル及び
    ｉ）ａ）〜ｇ）の好ましい置換基のいずれか１つでモノ−置換されている−Ｃ１−２アルキル
    より成る群から選ばれる請求項１の化合物。
  3. 場合によりＲｐで置換されていることができるＲ１がＨ、メチル、フェニル、ベンジル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、ピリジニル、ピリジニルメチル及ピリジニル−Ｎ−オキシドより成る群から選ばれる請求項１の化合物。
  4. Ｒ１がフェニル、２−メトキシ−フェニル、３−メトキシ−フェニル、４−メトキシ−フェニル、２，３−ジメトキシ−フェニル、３，４−ジメトキシ−フェニル、２−クロロ−フェニル、３−クロロ−フェニル、４−クロロ−フェニル、２，４−ジクロロ−フェニル、３，４−ジクロロ−フェニル、２，４−ジクロロフェニル、２，５−ジクロロフェニル、２−メチル−フェニル、３−メチル−フェニル、４−メチル−フェニル、２，５−ジメチル−フェニル、２−トリフルオロメチル−フェニル、３−トリフルオロメチル−フェニル、４−トリフルオロメチル−フェニル、３−トリフルオロメトキシ−フェニル、４−トリフルオロメトキシ−フェニル、４−ｔ−ブチル−フェニル、ベンジル、シクロヘキシル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、４−トリフルオロメチル−２−ピリジル、２−ピリジル−Ｎ−オキシド、４−メタンスルホニル−フェニル、４−フェノキシ−フェニル、４−イソプロピル−フェニル、４−エトキシ−フェニル、４−ヒドロキシ−フェニル、４−ピリジニル−メチル、ベンゾ［１，３］ジオキシ−５−イル、２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル及びシクロヘキシルメチルより成る群から選ばれる請求項１の化合物。
  5. Ｒｐが−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ｉ−プロピル、ｔ−ブチル、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、−Ｏシクロペンチル、−Ｏシクロヘキシル、フェニル、−Ｏフェニル、ベンジル、−Ｏベンジル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、−ＮＨ（ＣＯ）Ｈ、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＮＣＨ３（ＣＯ）Ｈ、−ＮＣＨ３ＣＯＣＨ３、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＮＣＨ３ＳＯ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＳＯＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨＣＨ３、−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＳＣＦ３、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、Ｉ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣＨ３、−ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、−ＮＨ（ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、−ＮＨ（アリル）、−ＮＨ（ＣＨ２（ＣＨ３）２）、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＮＣＨ３（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、−ＮＣＨ３（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＮＣＨ３（ＣＨ（ＣＨ３）２）、ピロリジン−２−オン−１−イル、アゼチジニル、ピペリジン−１−イル、２−もしくは３−ピロリン−１−イル、モルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ホモピペリジン−１−イルより成る群から選ばれる請求項１の化合物。
  6. Ｒｐが水素、メチル、メトキシ、エトキシ、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ｔ−ブチル、メタンスルホニル、フェノキシ、イソプロピル及びヒドロキシより成る群から選ばれる請求項１の化合物。
  7. 場合によりＲｑで置換されていることができるＲ２が：
    ｉ）フェニル、５−、６−、７−、８−ベンゾ−１，４−ジオキサニル、４−、５−、６−、７−ベンゾ−１，３−ジオキソリル、４−、５−、６−、７−インドリニル、４−、５−、６−、７−イソインドリニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４，５，６もしくは７−イル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−４，５，６もしくは７−イル、
    ｉｉ）４−、５−、６−もしくは７−ベンズオキサゾリル、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾチオフェニル、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾフラニル、４−、５−、６−もしくは７−インドリル、４−、５−、６−もしくは７−ベンズチアゾリル、４−、５−、６−もしくは７−ベンズイミダゾリル、４−、５−、６−もしくは７−インダゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５，６，７もしくは８−イル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４，５，６もしくは７−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４，５もしくは６−イル、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４，６もしくは７−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４，５もしくは７−イル、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５，６もしくは７−イル、
    ｉｉｉ）５−、６−、７−もしくは８−イソキノリニル、５−、６−、７−もしくは８−キノリニル、５−、６−、７−もしくは８−キノキサリニル、５−、６−、７−もしくは８−キナゾリニル、
    ｉｖ）ナフチル、
    ｖ）フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、チオフェニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、３−インドキサジニル、２−ベンズオキサゾリル、２−もしくは３−ベンゾチオフェニル、２−もしくは３−ベンゾフラニル、２−もしくは３−インドリル、２−ベンズチアゾリル、２−ベンズイミダゾリル、３−インダゾリル、及び
    ｖｉ）ピリジニル、ピリジニル−Ｎ−オキシド、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、１−、３−もしくは４−イソキノリニル、２−、３−もしくは４−キノリニル、２−もしくは３−キノキサリニル、２−もしくは４−キナゾリニル
    より成る群から選ばれる請求項１の化合物。
  8. 場合によりＲｑで置換されていることができるＲ２がフェニル、ナフタレニル、ピリジニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、フラニル、ベンゾフラニル、インドリル、インドリニル、イソキノリニル及びキノリニルより成る群から選ばれる請求項１の化合物。
  9. Ｒ２が４−メチル−フェニル、２−クロロ−フェニル、３−クロロ−フェニル、４−クロロ−フェニル、３，４−ジクロロ−フェニル、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル、２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル、４−メトキシ−フェニル、フェニル、４−フェノキシ−フェニル、ナフタレン−２−イル、ピリジン−３−イル、２−クロロ−ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イルメチル、４−ベンジルオキシ−フェニル、４−ジメチルアミノ−フェニル、４−ブロモ−３−メチル−フェニル、３−メトキシ−４−メチル−フェニル、３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル、４−ブロモ−２−クロロ−フェニル、４−ブロモ−フェニル、３−ジメチルアミノ−フェニル、４−モルホリン−１−イル−フェニル、４−ピロリジン−１−イル−フェニル、４−（Ｎ−プロピルアミノ）−フェニル、４−（Ｎ−イソブチルアミノ）−フェニル、４−ジエチルアミノ−フェニル、４−（Ｎ−アリルアミノ）−フェニル、４−（Ｎ−イソプロピルアミノ）−フェニル、４−（Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノ）−フェニル、４−（Ｎ−メチル−Ｎ−イソプロピルアミノ）−フェニル、４−（Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ）−フェニル、４−アミノ−フェニル、４−（Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノ）−２−クロロ−フェニル、４−（Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ）−２−クロロ−フェニル、４−（ピロリジン−１−イル）−２−クロロ−フェニル、４−アゼチジニル−フェニル、４−（ピロリジン−２−オン−１−イル）−フェニル、４−ブロモ−３−メチル−フェニル、４−クロロ−３−メチル−フェニル、１−メチル−５−インドリニル、５−インドリニル、５−イソキノリニル、６−キノリニル、ベンゾ［１，３］ジオキシ−５−イル及び７−メトキシ−ベンゾフラン−２−イルより成る群から選ばれる請求項１の化合物。
  10. Ｒｑが−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ｉ−プロピル、ｔ−ブチル、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、−Ｏシクロペンチル、−Ｏシクロヘキシル、フェニル、−Ｏフェニル、ベンジル、−Ｏベンジル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、−ＮＨ（ＣＯ）Ｈ、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＮＣＨ３（ＣＯ）Ｈ、−ＮＣＨ３ＣＯＣＨ３、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＮＣＨ３ＳＯ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＳＯＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨＣＨ３、−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＳＣＦ３、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、Ｉ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣＨ３、−ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、−ＮＨ（ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、−ＮＨ（アリル）、−ＮＨ（ＣＨ２（ＣＨ３）２）、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＮＣＨ３（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、−ＮＣＨ３（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＮＣＨ３（ＣＨ（ＣＨ３）２）、ピロリジン−２−オン−１−イル、アゼチジニル、ピペリジン−１−イル、２−もしくは３−ピロリン−１−イル、モルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ホモピペリジン−１−イルより成る群から選ばれる請求項１の化合物。
  11. Ｒｑがメチル、ブロモ、クロロ、メトキシ、シクロペンチルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ピロリジニル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ及びジメチルアミノより成る群から選ばれる請求項１の化合物。
  12. ０、１又は２個のＲｑ置換基が存在する請求項１の化合物。
  13. Ｒ３が−Ｈ、−Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及び−ＣＨ３より成る群から選ばれる請求項１の化合物。
  14. Ｒ３がＨである請求項１の化合物。
  15. ｎが０又は１である請求項１の化合物。
  16. Ｒ４が−Ｈ、−Ｆ及び−ＣＨ３より成る群から選ばれる請求項１の化合物。
  17. Ｒ４がＨである請求項１の化合物。
  18. Ａｒ結合炭素が飽和しており且つ立体配置
    Figure 2006501194
     を有する請求項１の化合物。
  19. Ａｒ結合炭素が不飽和であり且つ立体配置
    Figure 2006501194
     を有する請求項１の化合物。
  20. 場合によりＲｒで置換されていることができるＡｒが：
    Ａ）フェニル、５−、６−、７−、８−ベンゾ−１，４−ジオキサニル、４−、５−、６−、７−ベンゾ−１，３−ジオキソリル、４−、５−、６−、７−インドリニル、４−、５−、６−、７−イソインドリニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４，５，６もしくは７−イル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−４，５，６もしくは７−イル、
    Ｂ）４−、５−、６−もしくは７−ベンズオキサゾリル、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾチオフェニル、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾフラニル、４−、５−、６−もしくは７−インドリル、４−、５−、６−もしくは７−ベンズチアゾリル、４−、５−、６−もしくは７−ベンズイミダゾリル、４−、５−、６−もしくは７−インダゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５，６，７もしくは８−イル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４，５，６もしくは７−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４，５もしくは６−イル、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４，６もしくは７−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４，５もしくは７−イル、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５，６もしくは７−イル、
    Ｃ）５−、６−、７−もしくは８−イソキノリニル、５−、６−、７−もしくは８−キノリニル、５−、６−、７−もしくは８−キノキサリニル、５−、６−、７−もしくは８−キナゾリニル、
    Ｄ）ナフチル、
    Ｅ）フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、チオフェニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、３−インドキサジニル、２−ベンズオキサゾリル、２−もしくは３−ベンゾチオフェニル、２−もしくは３−ベンゾフラニル、２−もしくは３−インドリル、２−ベンズチアゾリル、２−ベンズイミダゾリル、３−インダゾリル及び
    Ｆ）ピリジニル、ピリジニル−Ｎ−オキシド、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、１−、３−もしくは４−イソキノリニル、２−、３−もしくは４−キノリニル、２−もしくは３−キノキサリニル、２−もしくは４−キナゾリニル
    より成る群から選ばれる請求項１の化合物。
  21. 場合によりＲｒで置換されていることができるＡｒがフェニル、ナフタレニル、ベンゾフラン−３−イル、４，５，６もしくは７−ベンゾチオフェニル、４，５，６もしくは７−ベンゾ［１，３］ジオキソリル、８−キノリニル、２−インドリル、３−インドリル及びピリジニルより成る群から選ばれる請求項１の化合物。
  22. Ａｒがフェニル、２−メチル−フェニル、３−メチル−フェニル、４−メチル−フェニル、２，５−ジメチル−フェニル、２−トリフルオロメチル−フェニル、３−トリフルオロメチル−フェニル、２−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル、２−フルオロ−フェニル、２，３−ジフルオロ−フェニル、２−クロロ−フェニル、３−クロロ−フェニル、４−クロロ−フェニル、２，３−ジクロロ−フェニル、３，４−ジクロロフェニル、２，６−ジクロロフェニル、３−ヨード−フェニル、２−クロロ−４−フルオロ−フェニル、ベンゾフラン−３−イル、２−メトキシ−フェニル、３−メトキシ−フェニル、４−メトキシ−フェニル、２，３−ジメトキシ−フェニル、３−トリフルオロメトキシ−フェニル、４−トリフルオロメトキシ−フェニル、３−エトキシ−フェニル、３−トリフルオロメチルスルファニル−フェニル、ナフタレン−１−イル、ナフタレン−２−イル、ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル、３−ニトロ−フェニル、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル、ピリジン−３−イル及びピリジン−４−イル、３−インドリル、１−メチル−インドール−３−イル、４−ビフェニル、３，５−ジメチル−フェニル、３−イソプロポキシ−フェニル、３−ジメチルアミノ−フェニル、２−フルオロ−５−メチル−フェニル、２−メチル−３−トリフルオロメチル−フェニルより成る群から選ばれる請求項１の化合物。
  23. ０，１又は２個のＲｒ置換基が存在する請求項１の化合物。
  24. Ｒｒが−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−プロピル、−ｔ−ブチル、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、−Ｏシクロペンチル、−Ｏシクロヘキシル、フェニル、−Ｏフェニル、ベンジル、−Ｏベンジル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、−ＮＨ（ＣＯ）Ｈ、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＮＣＨ３（ＣＯ）Ｈ、−ＮＣＨ３ＣＯＣＨ３、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＮＣＨ３ＳＯ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＳＯＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨＣＨ３、−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＳＣＦ３、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、Ｉ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣＨ３、−ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、−ＮＨ（ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、−ＮＨ（アリル）、−ＮＨ（ＣＨ２（ＣＨ３）２）、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＮＣＨ３（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、−ＮＣＨ３（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＮＣＨ３（ＣＨ（ＣＨ３）２）、ピロリン−２−オン−１−イル、アゼチジニル、ピペリジン−１−イル、２−もしくは３−ピロリン−１−イル、モルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ホモピペリジン−１−イルより成る群から選ばれる請求項１の化合物。
  25. Ｒｒがメチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ジメチルアミノ、フルオロ、クロロ、ヨード、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、フェニル及びトリフルオロメチルスルファニルより成る群から選ばれる請求項１の化合物。
  26. Ｒ５が：
    Ｉ）−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣＨ３、−ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３、
    ＩＩ）−ＣＯＮＨ（ＣＨ３）、−ＣＯＮＨ（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＯＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＯＮＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）、−ＣＯＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＯＮＨ（ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＯＮＨ（Ｃ（ＣＨ３）３）、−ＣＯＮＨ（シクロヘキシル）、−ＣＯＮＨ（２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）、−ＣＯＮ（ＣＨ３）２、−ＣＯＮＣＨ３（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＯＮＣＨ３（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＯＮＣＨ３（ＣＨ（ＣＨ３）２）、−ＣＯＮＣＨ３（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＯＮＣＨ３（ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＯＮＣＨ３（Ｃ（ＣＨ３）３）、−ＣＯＮ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＣＯ−ピペリジン−１−イル、−ＣＯ−モルホリン−４−イル、−ＣＯ−ピペラジン−１−イル、−ＣＯ−イミダゾリジン−１−イル、−ＣＯ−ピロリジン−１−イル、−ＣＯ−２−ピロリン−１−イル、−ＣＯ−３−ピロリン−１−イル、−ＣＯ−２−イミダゾリン−１−イル、−ＣＯ−ピペリジン−１−イル、及び
    ＩＩＩ）−テトラゾリル、１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−５−イルスルフィニル、１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−５−イルスルホニル、１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−５−イルスルファニル
    より成る群から選ばれる請求項１の化合物。
  27. Ｒ５が−ＣＯＯＨ及びテトラゾール−５−イルより成る群から選ばれる請求項１の化合物。
  28. 式：
    Figure 2006501194
     ［式中、Ｒ２、Ｒ１及びＡｒは同時に：
    Figure 2006501194
    Figure 2006501194
    Figure 2006501194
    Figure 2006501194
    Figure 2006501194
    Figure 2006501194
    Figure 2006501194
    Figure 2006501194
    Figure 2006501194
    Figure 2006501194
    Figure 2006501194
     より成る群から選ばれる］
    の請求項１の化合物。
  29. 式：
    Figure 2006501194
     ［式中、Ｒ２、Ｒ１及びＡｒは同時に：
    Figure 2006501194
    Figure 2006501194
     より成る群から選ばれる］
    の請求項１の化合物。
  30. 式：
    Figure 2006501194
     ［式中、Ｒ２及びＡｒは同時に：
    Figure 2006501194
     より成る群から選ばれる］
    の請求項１の化合物。
  31. 式：
    Figure 2006501194
     ［式中、Ｒ２及びＲ５−Ｙ−は同時に：
    Figure 2006501194
     より成る群から選ばれる］
    の請求項１の化合物。
  32. 式：
    Figure 2006501194
     ［式中、Ｒ２及びＲ５−Ｙ−は同時に：
    Figure 2006501194
    Figure 2006501194
     より成る群から選ばれる］
    の請求項１の化合物。
  33. 式：
    Figure 2006501194
     ［式中、Ｒ２及びＲ１は同時に：
    Figure 2006501194
    Figure 2006501194
    Figure 2006501194
     より成る群から選ばれる］
    の請求項１の化合物。
  34. 式：
    Figure 2006501194
     ［式中、Ｒ２及びＲ１は同時に：
    Figure 2006501194
     より成る群から選ばれる］
    の請求項１の化合物。
  35. 式：
    Figure 2006501194
     ［式中、Ｒ２及びＲ１は同時に：
    Figure 2006501194
     より成る群から選ばれる］
    の請求項１の化合物。
  36. 式：
    Figure 2006501194
     ［式中、Ｒ２及びＲ１は同時に：
    Figure 2006501194
     より成る群から選ばれる］
    の請求項１の化合物。
  37. 式：
    Figure 2006501194
     ［式中、Ｒ２及びＲ１は同時に：
    Figure 2006501194
     より成る群から選ばれる］
    の請求項１の化合物。
  38. 式：
    Figure 2006501194
     ［式中、Ｒ２及びＲ１は同時に：
    Figure 2006501194
     より成る群から選ばれる］
    の請求項１の化合物。
  39. 式：
    Figure 2006501194
     ［式中、Ｒ２及びＲ１は同時に：
    Figure 2006501194
     より成る群から選ばれる］
    の請求項１の化合物。
  40. 式：
    Figure 2006501194
     ［式中、Ｒ２及びＲ１は同時に：
    Figure 2006501194
    Figure 2006501194
     より成る群から選ばれる］
    の請求項１の化合物。
  41. 式：
    Figure 2006501194
     ［式中、Ｒ２、Ｒ１及びＡｒは同時に：
    Figure 2006501194
    Figure 2006501194
    Figure 2006501194
     より成る群から選ばれる］
    の請求項１の化合物。
  42. ３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−メチル−２−ｍ−トリル−プロピオン酸；
    ３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−フルオロ−２−ｍ−トリル−プロピオン酸；
    ３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（３−ジメチルアミノ−フェニル）−プロピオン酸；
    ３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−キノリン−８−イル−プロピオン酸；
    ４−（１，５−ジ−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−ｍ−トリル−酪酸；
    ５−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−ｍ−トリル−ペンタン酸；
    ５−｛２−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−（４−メトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１−ｍ−トリル−エチル｝−１Ｈ−テトラゾール；及び
    ３−［２−（４−メトキシ−フェニル）−５−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ナフタレン−１−イル−プロピオン酸
    より成る群から選ばれる請求項１の化合物。
  43. 式：
    Figure 2006501194
     ［式中、Ｒ２及びＲ１は同時に：
    Figure 2006501194
     より成る群から選ばれる］
    の請求項１の化合物。
  44. 式：
    Figure 2006501194
     ［式中、Ｒ５−Ｙ−は：
    Figure 2006501194
     より成る群から選ばれる］
    の請求項１の化合物。
  45. 式：
    Figure 2006501194
     ［式中、そのような（Ｚ）立体異性化合物のＲ２及びＲ１は同時に：
    Figure 2006501194
     より成る群から選ばれる］
    の請求項１の化合物。
  46. ２−ベンゾフラン−３−イル−３−［１−（４−メトキシ−フェニル）−５−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオン酸；及び
    ２−ベンゾフラン−３−イル−３−［５−（４−クロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオン酸
    より成る群から選ばれる請求項１の化合物。
  47. 製薬学的に許容され得る担体ならびに一般式：
    Figure 2006501194
     ［式中、
    Ｒ１は水素、
    ａ）場合によりＲｐでモノ−、ジ−もしくはトリ−置換されていることができるか、あるいは隣接炭素上において−ＯＣ１−４アルキレンＯ−、−（ＣＨ２）２−３ＮＨ−、−（ＣＨ２）１−２ＮＨ（ＣＨ２）−、−（ＣＨ２）２−３Ｎ（Ｃ１−４アルキル）−又は−（ＣＨ２）１−２Ｎ（Ｃ１−４アルキル）（ＣＨ２）−でジ−置換されていることができるフェニル；
    Ｒｐは−ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、フェニル、−Ｏフェニル、ベンジル、−Ｏベンジル、−Ｃ３−６シクロアルキル、−ＯＣ３−６シクロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｙ）Ｒｚ（ここでＲｙ及びＲｚは独立してＨ、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６アルケニルから選ばれるか、あるいはＲｙ及びＲｚは結合している窒素と一緒になって、他の脂肪族炭化水素環を形成することができ、該環は４〜７個のメンバーを有し、場合により１個の炭素が＞Ｏ、＝Ｎ−、＞ＮＨ又は＞Ｎ（Ｃ１−４アルキル）で置き換えられていることができ、場合により１個の炭素が−ＯＨで置換されていることができ、且つ場合により環中に１もしくは２個の不飽和結合を有していることができる）、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒｙ）Ｒｚ、−（Ｎ−Ｒｔ）ＣＯＲｔ、−（Ｎ−Ｒｔ）ＳＯ２Ｃ１−６アルキル（ここでＲｔはＨ又はＣ１−６アルキルであるか、あるいは同じ置換基中の２個のＲｔは結合しているアミドと一緒になって、他の脂肪族炭化水素環を形成することができ、該環は４〜６個のメンバーを有する）、−（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−（Ｓ＝（Ｏ）ｎ）−Ｃ１−６アルキル（ここでｎは０、１又は２から選ばれる）、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｙ）Ｒｚ、−ＳＣＦ３、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯＯＨ及び−ＣＯＯＣ１−６アルキルより成る群から選ばれる；
    ｂ）２個の隣接環メンバーにおいて３員炭化水素部分に縮合して縮合５員芳香環を形成するフェニル又はピリジルであって、その部分は１個の炭素原子が＞Ｏ、＞Ｓ、＞ＮＨ又は＞Ｎ（Ｃ１−４アルキル）により置き換えられており、且つその部分は最高で１個の追加の炭素原子が場合によりＮで置き換えられていることができ、縮合環は場合によりＲｐでモノ−、ジ−もしくはトリ−置換されていることができるフェニル又はピリジル；
    ｃ）２個の隣接環メンバーにおいて４員炭化水素部分に縮合して縮合６員芳香環を形成するフェニルであって、その部分は１もしくは２個の炭素原子がＮにより置き換えられており、縮合環は場合によりＲｐでモノ−、ジ−もしくはトリ−置換されていることができるフェニル；
    ｄ）場合によりＲｐでモノ−、ジ−もしくはトリ−置換されていることができるナフチル；
    ｅ）５個の環原子を有し、結合の点である炭素原子を有し、１個の炭素原子が＞Ｏ、＞Ｓ、＞ＮＨ又は＞Ｎ（Ｃ１−４アルキル）により置き換えられており、最高で２個の追加の炭素原子が場合によりＮで置き換えられていることができ、場合によりＲｐでモノ−もしくはジ−置換されていることができ、且つ該炭素環原子の２個もしくはそれより少数がヘテロ原子で置き換えられるという条件で場合によりベンゾ縮合していることができ、ここでベンゾ縮合部分は場合によりＲｐでモノ−、ジ−もしくはトリ−置換されていることができる単環式芳香族炭化水素基；
    ｆ）６個の環原子を有し、結合の点である炭素原子を有し、１もしくは２個の炭素原子がＮで置き換えられており、１個のＮが場合によりＮ−オキシドに酸化されていることができ、場合によりＲｐでモノ−もしくはジ−置換されていることができ、且つ場合によりベンゾ縮合していることができ、ここでベンゾ縮合部分は場合によりＲｐでモノ−もしくはジ−置換されていることができる単環式芳香族炭化水素基；
    ｇ）アダマンタニル又は、場合により＞Ｏ、＞ＮＨ又は＞Ｎ（Ｃ１−４アルキル）で置き換えられていることができる１もしくは２個の炭素メンバーを場合により有することができ、且つ場合により環中に１もしくは２個の不飽和結合を有することができ、且つ場合により環原子の１つが−ＯＨ、＝Ｏ又は−ＣＨ３で置換されていることができる単環式Ｃ５−７シクロアルキル；
    ｈ）Ｃ１−８アルキル；
    ｉ）ａ）〜ｇ）のいずれか１つより成る群から選ばれる置換基によりモノ−置換されているＣ１−４アルキル
    より成る群から選ばれる１−もしくは２−位置換基であり；
    Ｒ２は：
    ｉ）場合によりＲｑでモノ−、ジ−もしくはトリ−置換されていることができるか、あるいは隣接炭素上において−ＯＣ１−４アルキレンＯ−、−（ＣＨ２）２−３ＮＨ−、−（ＣＨ２）１−２ＮＨ（ＣＨ２）−、−（ＣＨ２）２−３Ｎ（Ｃ１−４アルキル）−又は−（ＣＨ２）１−２Ｎ（Ｃ１−４アルキル）（ＣＨ２）−でジ−置換されていることができるフェニル；
    Ｒｑは−ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、フェニル、−Ｏフェニル、ベンジル、−Ｏベンジル、−Ｃ３−６シクロアルキル、−ＯＣ３−６シクロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｙ）Ｒｚ（ここでＲｙ及びＲｚは独立してＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルケニルから選ばれるか、あるいはＲｙ及びＲｚは結合している窒素と一緒になって、他の脂肪族炭化水素環を形成することができ、該環は４〜７個のメンバーを有し、場合により１個の炭素が＞Ｏ、＝Ｎ−、＞ＮＨ又は＞Ｎ（Ｃ１−４アルキル）で置き換えられていることができ、場合により１個の炭素が−ＯＨで置換されていることができ、且つ場合により環中に１もしくは２個の不飽和結合を有していることができる）、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒｙ）Ｒｚ、−（Ｎ−Ｒｔ）ＣＯＲｔ、−（Ｎ−Ｒｔ）ＳＯ２Ｃ１−６アルキル（ここでＲｔはＨ又はＣ１−６アルキルであるか、あるいは同じ置換基中の２個のＲｔは結合しているアミドと一緒になって、他の脂肪族炭化水素環を形成することができ、該環は４〜６個のメンバーを有する）、−（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−（Ｓ＝（Ｏ）ｎ）−Ｃ１−６アルキル（ここでｎは０、１又は２から選ばれる）、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｙ）Ｒｚ、−ＳＣＦ３、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯＯＨ及び−ＣＯＯＣ１−６アルキルより成る群から選ばれる；
    ｉｉ）２個の隣接環メンバーにおいて３員炭化水素部分に縮合して縮合５員芳香環を形成するフェニル又はピリジルであって、その部分は１個の炭素原子が＞Ｏ、＞Ｓ、＞ＮＨ又は＞Ｎ（Ｃ１−４アルキル）により置き換えられており、且つその部分は最高で１個の追加の炭素原子が場合によりＮで置き換えられていることができ、縮合環は場合によりＲｑでモノ−、ジ−もしくはトリ−置換されていることができるフェニル又はピリジル；
    ｉｉｉ）２個の隣接環メンバーにおいて４員炭化水素部分に縮合して縮合６員芳香環を形成するフェニルであって、その部分は１もしくは２個の炭素原子がＮにより置き換えられており、縮合環は場合によりＲｑでモノ−、ジ−もしくはトリ−置換されていることができるフェニル；
    ｉｖ）場合によりＲｑでモノ−、ジ−もしくはトリ−置換されていることができるナフチル；
    ｖ）５個の環原子を有し、結合の点である炭素原子を有し、１個の炭素原子が＞Ｏ、＞Ｓ、＞ＮＨ又は＞Ｎ（Ｃ１−４アルキル）により置き換えられており、最高で１個の追加の炭素原子が場合によりＮで置き換えられていることができ、場合によりＲｑでモノ−もしくはジ−置換されていることができ、且つ該炭素環原子の２個もしくはそれより少数がヘテロ原子で置き換えられるという条件で場合によりベンゾ縮合していることができ、ここでベンゾ縮合部分は場合によりＲｑでモノ−、ジ−もしくはトリ−置換されていることができる単環式芳香族炭化水素基；
    ｖｉ）６個の環原子を有し、結合の点である炭素原子を有し、１もしくは２個の炭素原子がＮで置き換えられており、１個のＮが場合によりＮ−オキシドに酸化されていることができ、場合によりＲｐでモノ−もしくはジ−置換されていることができ、且つ場合によりベンゾ縮合していることができ、ここでベンゾ縮合部分は場合によりＲｑでモノ−もしくはジ−置換されていることができる単環式芳香族炭化水素基
    より成る群から選ばれ；
    Ｒ３はＨ、ハロ及びＣ１−６アルキルより成る群から選ばれ；
    ｎは０、１又は２から選ばれ、但しＲ５が−Ｓ−を介して結合している場合、ｎは１又は２であり；
    Ｒ４はＨ、ハロ又はＣ１−６アルキルより成る群から選ばれるか、あるいは上記の構造中に二重結合が存在する場合には共有結合であり；
    Ａｒは：
    Ａ）場合によりＲｒでモノ−、ジ−もしくはトリ−置換されていることができるか、あるいは隣接炭素上において−ＯＣ１−４アルキレンＯ−、−（ＣＨ２）２−３ＮＨ−、−（ＣＨ２）１−２ＮＨ（ＣＨ２）−、−（ＣＨ２）２−３Ｎ（Ｃ１−４アルキル）−又は−（ＣＨ２）１−２Ｎ（Ｃ１−４アルキル）（ＣＨ２）−でジ−置換されていることができるフェニル；
    Ｒｒは−ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、フェニル、−Ｏフェニル、ベンジル、−Ｏベンジル、−Ｃ３−６シクロアルキル、−ＯＣ３−６シクロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｙ）Ｒｚ（ここでＲｙ及びＲｚは独立してＨ、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６アルケニルから選ばれるか、あるいはＲｙ及びＲｚは結合している窒素と一緒になって、他の脂肪族炭化水素環を形成することができ、該環は４〜７個のメンバーを有し、場合により１個の炭素が＞Ｏ、＝Ｎ−、＞ＮＨ又は＞Ｎ（Ｃ１−４アルキル）で置き換えられていることができ、場合により１個の炭素が−ＯＨで置換されていることができ、且つ場合により環中に１もしくは２個の不飽和結合を有していることができる）、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒｙ）Ｒｚ、−（Ｎ−Ｒｔ）ＣＯＲｔ、−（Ｎ−Ｒｔ）ＳＯ２Ｃ１−６アルキル（ここでＲｔはＨ又はＣ１−６アルキルであるか、あるいは同じ置換基中の２個のＲｔは結合しているアミドと一緒になって、他の脂肪族炭化水素環を形成することができ、該環は４〜６個のメンバーを有する）、−（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−（Ｓ＝（Ｏ）ｎ）−Ｃ１−６アルキル（ここでｎは０、１又は２から選ばれる）、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｙ）Ｒｚ、−ＳＣＦ３、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯＯＨ及び−ＣＯＯＣ１−６アルキルより成る群から選ばれる；
    Ｂ）２個の隣接環メンバーにおいて３員炭化水素部分に縮合して縮合５員芳香環を形成するフェニル又はピリジルであって、その部分は１個の炭素原子が＞Ｏ、＞Ｓ、＞ＮＨ又は＞Ｎ（Ｃ１−４アルキル）により置き換えられており、且つその部分は最高で１個の追加の炭素原子が場合によりＮで置き換えられていることができ、縮合環は場合によりＲｒでモノ−、ジ−もしくはトリ−置換されていることができるフェニル又はピリジル；
    Ｃ）２個の隣接環メンバーにおいて４員炭化水素部分に縮合して縮合６員芳香環を形成するフェニルであって、その部分は１もしくは２個の炭素原子がＮにより置き換えられており、縮合環は場合によりＲｒでモノ−、ジ−もしくはトリ−置換されていることができるフェニル；
    Ｄ）場合によりＲｒでモノ−、ジ−もしくはトリ−置換されていることができるナフチル；
    Ｅ）５個の環原子を有し、結合の点である炭素原子を有し、１個の炭素原子が＞Ｏ、＞Ｓ、＞ＮＨ又は＞Ｎ（Ｃ１−４アルキル）により置き換えられており、最高で１個の追加の炭素原子が場合によりＮで置き換えられていることができ、場合によりＲｒでモノ−もしくはジ−置換されていることができ、且つ該炭素環原子の２個もしくはそれより少数がヘテロ原子で置き換えられるという条件で場合によりベンゾ縮合していることができ、ここでベンゾ縮合部分は場合によりＲｒでモノ−、ジ−もしくはトリ−置換されていることができる単環式芳香族炭化水素基；
    Ｆ）６個の環原子を有し、結合の点である炭素原子を有し、１もしくは２個の炭素原子がＮで置き換えられており、１個のＮが場合によりＮ−オキシドに酸化されていることができ、場合によりＲｒでモノ−もしくはジ−置換されていることができ、且つ場合によりベンゾ縮合していることができ、ここでベンゾ縮合部分は場合によりＲｒでモノ−もしくはジ−置換されていることができる単環式芳香族炭化水素基
    より成る群から選ばれ；
    Ｒ５は：
    Ｉ）Ｒ６がＨ及び−Ｃ１−４アルキルより成る群から選ばれる−ＣＯＯＲ６、
    ＩＩ）Ｒ７及びＲ８が独立して水素、場合によりヒドロキシ置換されていることができるＣ１−６アルキル及びＣ３−６シクロアルキルより成る群から選らばれるか、あるいはＲ７及びＲ８が結合している窒素と一緒になって、他の脂肪族炭化水素環を形成することができ、該環は５〜７個のメンバーを有し、場合により１個の炭素が＞Ｏ、＝Ｎ−、＞ＮＨ又は＞Ｎ（Ｃ１−４アルキル）により置き換えられていることができ、且つ場合により環中に１もしくは２個の不飽和結合を有していることができる−ＣＯＮＲ７Ｒ８；ならびに
    ＩＩＩ）テトラゾリル、［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル、［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルホニル、［１，２，４］トリアゾール−３−スルフィニル及び［１，２，３］トリアゾール−４−イルスルファニル、［１，２，３］トリアゾール−４−イルスルホニル、［１，２，３］トリアゾール−４−スルフィニル
    より成る群から選ばれる］
    のＣＣＫ−１受容体アンタゴニストならびにそのエナンチオマー、ジアステレオマーならびに製薬学的に許容され得る塩及びエステルであって；
    該式が次式：
    Figure 2006501194
     ［式中、Ｒｑ、Ａｒ及びＲ６は同時に：
    Figure 2006501194
     より成る群から選ばれる］
    の化合物及び／又はかかる化合物のラセミ混合物を含まないことを除くＣＣＫ−１受容体アンタゴニストならびにそのエナンチオマー、ジアステレオマーならびに製薬学的に許容され得る塩及びエステルの製薬学的に有効な量を含んでなる製薬学的組成物。
  48. 哺乳類における疼痛、薬物依存、不安、パニック発作、精神分裂病、膵臓障害、分泌障害、運動性障害、機能性腸疾患、胆石仙痛、食欲不振及びガンの処置のための方法であって、該状態に苦しむ哺乳類に、製薬学的に許容され得る担体中において一般式：
    Figure 2006501194
     ［式中、
    Ｒ１は水素、
    ａ）場合によりＲｐでモノ−、ジ−もしくはトリ−置換されていることができるか、あるいは隣接炭素上において−ＯＣ１−４アルキレンＯ−、−（ＣＨ２）２−３ＮＨ−、−（ＣＨ２）１−２ＮＨ（ＣＨ２）−、−（ＣＨ２）２−３Ｎ（Ｃ１−４アルキル）−又は−（ＣＨ２）１−２Ｎ（Ｃ１−４アルキル）（ＣＨ２）−でジ−置換されていることができるフェニル；
    Ｒｐは−ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、フェニル、−Ｏフェニル、ベンジル、−Ｏベンジル、−Ｃ３−６シクロアルキル、−ＯＣ３−６シクロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｙ）Ｒｚ（ここでＲｙ及びＲｚは独立してＨ、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６アルケニルから選ばれるか、あるいはＲｙ及びＲｚは結合している窒素と一緒になって、他の脂肪族炭化水素環を形成することができ、該環は４〜７個のメンバーを有し、場合により１個の炭素が＞Ｏ、＝Ｎ−、＞ＮＨ又は＞Ｎ（Ｃ１−４アルキル）で置き換えられていることができ、場合により１個の炭素が−ＯＨで置換されていることができ、且つ場合により環中に１もしくは２個の不飽和結合を有していることができる）、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒｙ）Ｒｚ、−（Ｎ−Ｒｔ）ＣＯＲｔ、−（Ｎ−Ｒｔ）ＳＯ２Ｃ１−６アルキル（ここでＲｔはＨ又はＣ１−６アルキルであるか、あるいは同じ置換基中の２個のＲｔは結合しているアミドと一緒になって、他の脂肪族炭化水素環を形成することができ、該環は４〜６個のメンバーを有する）、−（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−（Ｓ＝（Ｏ）ｎ）−Ｃ１−６アルキル（ここでｎは０、１又は２から選ばれる）、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｙ）Ｒｚ、−ＳＣＦ３、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯＯＨ及び−ＣＯＯＣ１−６アルキルより成る群から選ばれる；
    ｂ）２個の隣接環メンバーにおいて３員炭化水素部分に縮合して縮合５員芳香環を形成するフェニル又はピリジルであって、その部分は１個の炭素原子が＞Ｏ、＞Ｓ、＞ＮＨ又は＞Ｎ（Ｃ１−４アルキル）により置き換えられており、且つその部分は最高で１個の追加の炭素原子が場合によりＮで置き換えられていることができ、縮合環は場合によりＲｐでモノ−、ジ−もしくはトリ−置換されていることができるフェニル又はピリジル；
    ｃ）２個の隣接環メンバーにおいて４員炭化水素部分に縮合して縮合６員芳香環を形成するフェニルであって、その部分は１もしくは２個の炭素原子がＮにより置き換えられており、縮合環は場合によりＲｐでモノ−、ジ−もしくはトリ−置換されていることができるフェニル；
    ｄ）場合によりＲｐでモノ−、ジ−もしくはトリ−置換されていることができるナフチル；
    ｅ）５個の環原子を有し、結合の点である炭素原子を有し、１個の炭素原子が＞Ｏ、＞Ｓ、＞ＮＨ又は＞Ｎ（Ｃ１−４アルキル）により置き換えられており、最高で２個の追加の炭素原子が場合によりＮで置き換えられていることができ、場合によりＲｐでモノ−もしくはジ−置換されていることができ、且つ該炭素環原子の２個もしくはそれより少数がヘテロ原子で置き換えられるという条件で場合によりベンゾ縮合していることができ、ここでベンゾ縮合部分は場合によりＲｐでモノ−、ジ−もしくはトリ−置換されていることができる単環式芳香族炭化水素基；
    ｆ）６個の環原子を有し、結合の点である炭素原子を有し、１もしくは２個の炭素原子がＮで置き換えられており、１個のＮが場合によりＮ−オキシドに酸化されていることができ、場合によりＲｐでモノ−もしくはジ−置換されていることができ、且つ場合によりベンゾ縮合していることができ、ここでベンゾ縮合部分は場合によりＲｐでモノ−もしくはジ−置換されていることができる単環式芳香族炭化水素基；
    ｇ）アダマンタニル又は、場合により＞Ｏ、＞ＮＨ又は＞Ｎ（Ｃ１−４アルキル）で置き換えられていることができる１もしくは２個の炭素メンバーを場合により有することができ、且つ場合により環中に１もしくは２個の不飽和結合を有することができ、且つ場合により環原子の１つが−ＯＨ、＝Ｏ又は−ＣＨ３で置換されていることができる単環式Ｃ５−７シクロアルキル；
    ｈ）Ｃ１−８アルキル；
    ｉ）ａ）〜ｇ）のいずれか１つより成る群から選ばれる置換基によりモノ−置換されているＣ１−４アルキル
    より成る群から選ばれる１−もしくは２−位置換基であり；
    Ｒ２は：
    ｉ）場合によりＲｑでモノ−、ジ−もしくはトリ−置換されていることができるか、あるいは隣接炭素上において−ＯＣ１−４アルキレンＯ−、−（ＣＨ２）２−３ＮＨ−、−（ＣＨ２）１−２ＮＨ（ＣＨ２）−、−（ＣＨ２）２−３Ｎ（Ｃ１−４アルキル）−又は−（ＣＨ２）１−２Ｎ（Ｃ１−４アルキル）（ＣＨ２）−でジ−置換されていることができるフェニル；
    Ｒｑは−ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、フェニル、−Ｏフェニル、ベンジル、−Ｏベンジル、−Ｃ３−６シクロアルキル、−ＯＣ３−６シクロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｙ）Ｒｚ（ここでＲｙ及びＲｚは独立してＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルケニルから選ばれるか、あるいはＲｙ及びＲｚは結合している窒素と一緒になって、他の脂肪族炭化水素環を形成することができ、該環は４〜７個のメンバーを有し、場合により１個の炭素が＞Ｏ、＝Ｎ−、＞ＮＨ又は＞Ｎ（Ｃ１−４アルキル）で置き換えられていることができ、場合により１個の炭素が−ＯＨで置換されていることができ、且つ場合により環中に１もしくは２個の不飽和結合を有していることができる）、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒｙ）Ｒｚ、−（Ｎ−Ｒｔ）ＣＯＲｔ、−（Ｎ−Ｒｔ）ＳＯ２Ｃ１−６アルキル（ここでＲｔはＨ又はＣ１−６アルキルであるか、あるいは同じ置換基中の２個のＲｔは結合しているアミドと一緒になって、他の脂肪族炭化水素環を形成することができ、該環は４〜６個のメンバーを有する）、−（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−（Ｓ＝（Ｏ）ｎ）−Ｃ１−６アルキル（ここでｎは０、１又は２から選ばれる）、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｙ）Ｒｚ、−ＳＣＦ３、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯＯＨ及び−ＣＯＯＣ１−６アルキルより成る群から選ばれる；
    ｉｉ）２個の隣接環メンバーにおいて３員炭化水素部分に縮合して縮合５員芳香環を形成するフェニル又はピリジルであって、その部分は１個の炭素原子が＞Ｏ、＞Ｓ、＞ＮＨ又は＞Ｎ（Ｃ１−４アルキル）により置き換えられており、且つその部分は最高で１個の追加の炭素原子が場合によりＮで置き換えられていることができ、縮合環は場合によりＲｑでモノ−、ジ−もしくはトリ−置換されていることができるフェニル又はピリジル；
    ｉｉｉ）２個の隣接環メンバーにおいて４員炭化水素部分に縮合して縮合６員芳香環を形成するフェニルであって、その部分は１もしくは２個の炭素原子がＮにより置き換えられており、縮合環は場合によりＲｑでモノ−、ジ−もしくはトリ−置換されていることができるフェニル；
    ｉｖ）場合によりＲｑでモノ−、ジ−もしくはトリ−置換されていることができるナフチル；
    ｖ）５個の環原子を有し、結合の点である炭素原子を有し、１個の炭素原子が＞Ｏ、＞Ｓ、＞ＮＨ又は＞Ｎ（Ｃ１−４アルキル）により置き換えられており、最高で１個の追加の炭素原子が場合によりＮで置き換えられていることができ、場合によりＲｑでモノ−もしくはジ−置換されていることができ、且つ該炭素環原子の２個もしくはそれより少数がヘテロ原子で置き換えられるという条件で場合によりベンゾ縮合していることができ、ここでベンゾ縮合部分は場合によりＲｑでモノ−、ジ−もしくはトリ−置換されていることができる単環式芳香族炭化水素基；
    ｖｉ）６個の環原子を有し、結合の点である炭素原子を有し、１もしくは２個の炭素原子がＮで置き換えられており、１個のＮが場合によりＮ−オキシドに酸化されていることができ、場合によりＲｐでモノ−もしくはジ−置換されていることができ、且つ場合によりベンゾ縮合していることができ、ここでベンゾ縮合部分は場合によりＲｑでモノ−もしくはジ−置換されていることができる単環式芳香族炭化水素基
    より成る群から選ばれ；
    Ｒ３はＨ、ハロ及びＣ１−６アルキルより成る群から選ばれ；
    ｎは０、１又は２から選ばれ、但しＲ５が−Ｓ−を介して結合している場合、ｎは１又は２であり；
    Ｒ４はＨ、ハロ又はＣ１−６アルキルより成る群から選ばれるか、あるいは上記の構造中に二重結合が存在する場合には共有結合であり；
    Ａｒは：
    Ａ）場合によりＲｒでモノ−、ジ−もしくはトリ−置換されていることができるか、あるいは隣接炭素上において−ＯＣ１−４アルキレンＯ−、−（ＣＨ２）２−３ＮＨ−、−（ＣＨ２）１−２ＮＨ（ＣＨ２）−、−（ＣＨ２）２−３Ｎ（Ｃ１−４アルキル）−又は−（ＣＨ２）１−２Ｎ（Ｃ１−４アルキル）（ＣＨ２）−でジ−置換されていることができるフェニル；
    Ｒｒは−ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、フェニル、−Ｏフェニル、ベンジル、−Ｏベンジル、−Ｃ３−６シクロアルキル、−ＯＣ３−６シクロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｙ）Ｒｚ（ここでＲｙ及びＲｚは独立してＨ、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６アルケニルから選ばれるか、あるいはＲｙ及びＲｚは結合している窒素と一緒になって、他の脂肪族炭化水素環を形成することができ、該環は４〜７個のメンバーを有し、場合により１個の炭素が＞Ｏ、＝Ｎ−、＞ＮＨ又は＞Ｎ（Ｃ１−４アルキル）で置き換えられていることができ、場合により１個の炭素が−ＯＨで置換されていることができ、且つ場合により環中に１もしくは２個の不飽和結合を有していることができる）、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒｙ）Ｒｚ、−（Ｎ−Ｒｔ）ＣＯＲｔ、−（Ｎ−Ｒｔ）ＳＯ２Ｃ１−６アルキル（ここでＲｔはＨ又はＣ１−６アルキルであるか、あるいは同じ置換基中の２個のＲｔは結合しているアミドと一緒になって、他の脂肪族炭化水素環を形成することができ、該環は４〜６個のメンバーを有する）、−（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−（Ｓ＝（Ｏ）ｎ）−Ｃ１−６アルキル（ここでｎは０、１又は２から選ばれる）、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｙ）Ｒｚ、−ＳＣＦ３、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯＯＨ及び−ＣＯＯＣ１−６アルキルより成る群から選ばれる；
    Ｂ）２個の隣接環メンバーにおいて３員炭化水素部分に縮合して縮合５員芳香環を形成するフェニル又はピリジルであって、その部分は１個の炭素原子が＞Ｏ、＞Ｓ、＞ＮＨ又は＞Ｎ（Ｃ１−４アルキル）により置き換えられており、且つその部分は最高で１個の追加の炭素原子が場合によりＮで置き換えられていることができ、縮合環は場合によりＲｒでモノ−、ジ−もしくはトリ−置換されていることができるフェニル又はピリジル；
    Ｃ）２個の隣接環メンバーにおいて４員炭化水素部分に縮合して縮合６員芳香環を形成するフェニルであって、その部分は１もしくは２個の炭素原子がＮにより置き換えられており、縮合環は場合によりＲｒでモノ−、ジ−もしくはトリ−置換されていることができるフェニル；
    Ｄ）場合によりＲｒでモノ−、ジ−もしくはトリ−置換されていることができるナフチル；
    Ｅ）５個の環原子を有し、結合の点である炭素原子を有し、１個の炭素原子が＞Ｏ、＞Ｓ、＞ＮＨ又は＞Ｎ（Ｃ１−４アルキル）により置き換えられており、最高で１個の追加の炭素原子が場合によりＮで置き換えられていることができ、場合によりＲｒでモノ−もしくはジ−置換されていることができ、且つ該炭素環原子の２個もしくはそれより少数がヘテロ原子で置き換えられるという条件で場合によりベンゾ縮合していることができ、ここでベンゾ縮合部分は場合によりＲｒでモノ−、ジ−もしくはトリ−置換されていることができる単環式芳香族炭化水素基；
    Ｆ）６個の環原子を有し、結合の点である炭素原子を有し、１もしくは２個の炭素原子がＮで置き換えられており、１個のＮが場合によりＮ−オキシドに酸化されていることができ、場合によりＲｒでモノ−もしくはジ−置換されていることができ、且つ場合によりベンゾ縮合していることができ、ここでベンゾ縮合部分は場合によりＲｒでモノ−もしくはジ−置換されていることができる単環式芳香族炭化水素基
    より成る群から選ばれ；
    Ｒ５は：
    Ｉ）Ｒ６がＨ及び−Ｃ１−４アルキルより成る群から選ばれる−ＣＯＯＲ６、
    ＩＩ）Ｒ７及びＲ８が独立して水素、場合によりヒドロキシ置換されていることができるＣ１−６アルキル及びＣ３−６シクロアルキルより成る群から選らばれるか、あるいはＲ７及びＲ８が結合している窒素と一緒になって、他の脂肪族の炭化水素環を形成することができ、該環は５〜７個のメンバーを有し、場合により１個の炭素が＞Ｏ、＝Ｎ−、＞ＮＨ又は＞Ｎ（Ｃ１−４アルキル）により置き換えられていることができ、且つ場合により環中に１もしくは２個の不飽和結合を有していることができる−ＣＯＮＲ８Ｒ９；ならびに
    ＩＩＩ）テトラゾリル、［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル、［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルホニル、［１，２，４］トリアゾール−３−スルフィニル及び［１，２，３］トリアゾール−４−イルスルファニル、［１，２，３］トリアゾール−４−イルスルホニル、［１，２，３］トリアゾール−４−スルフィニル
    より成る群から選ばれる］
    のＣＣＫ−１受容体アンタゴニストならびにそのエナンチオマー、ジアステレオマーならびに製薬学的に許容され得る塩及びエステルの有効量を投与することを含んでなる方法。
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