JPH04230367A - ピラゾリジノン系cckおよびガストリン拮抗物質およびその医薬製剤 - Google Patents
ピラゾリジノン系cckおよびガストリン拮抗物質およびその医薬製剤Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
【0001】
【産業上の利用分野】本発明は生物学的に活性なピラゾ
リジノン類に関する。さらに詳しくは、本発明は、コレ
シストキニン(CCK)の受容体(例えば、脳および膵
臓の受容体)およびガストリンの受容体(例えば、胃の
受容体)に結合する、ある種の置換ピラゾリジノン類に
関する。この化合物はCCKおよびガストリンの拮抗物
質であり、温血脊椎動物(特に、ヒト)の胃腸、中枢神
経および食欲調節系のCCKおよびガストリン関連の疾
患を治療および予防するのに有用である。 【0002】 【従来の技術】コレシストキニン(CCK)は、胃腸お
よび中枢神経系の両組織に見い出される神経ペプチドで
ある。CCKは食欲調節に重要な役割を演じているもの
と考えられている。CCKの作用には、結腸運動の刺激
、胆嚢収縮の刺激、膵酵素分泌の刺激、および空腹の抑
制が含まれる。伝えられるところによれば、CCKはあ
る種の中脳ニューロンにおいてドーパミンと同時に存在
し、従って脳のドーパミン作動性の系を機能させるのに
もある役割を演じているものと考えられる。ガストリン
は、特に胃腸管に見い出される神経ペプチドである。こ
れは、胃酸分泌の主要な天然刺激物質の1つである。ま
た、この物質は、種々の胃腸組織に成長刺激作用を有し
ている。 【0003】CCKおよびガストリンの拮抗物質は、胃
腸および中枢神経系のCCKおよびガストリン関連の疾
患の治療および予防に、ならびに温血脊椎動物の食欲調
節系の変調に有用である。このCCK/ガストリン受容
体族は次の3つの受容体サブタイプを含んでいるものと
考えられている(原型受容体の位置をカッコ内に示す)
:CCK−A(膵臓)、CCK−B(脳)、およびガス
トリン(胃底)。 【0004】いくつかのクラスのCCK受容体の拮抗物
質が文献に報告されている。あるクラスは、環状ヌクレ
オチドの誘導体、例えばジブチリル環状GMPからなる
。別の当分野で認められているクラスのCCK拮抗物質
は、CCKのC−末端フラグメントおよび類似体からな
る。他のクラスのCCK受容体拮抗物質は、プログルミ
ド、即ちグルタラミン酸の誘導体、およびN−アシルト
リプトファン、例えばp−クロロベンゾイル−L−トリ
プトファンなどのアミノ酸誘導体である。さらに最近に
なって、ある種の置換アミノフェニル化合物がCCK拮
抗物質として記載されている(欧州特許出願公開No.
0166355)。CCK結合化合物の可能性ある臨床
的な応用範囲が広いことから、CCK受容体結合の性質
を示す他の化合物を明らかにするために徹底的な研究が
進められている。 【0005】 【発明が解決しようとする課題】本発明は、以下の式I
またはIIで示され、CCKおよびガストリン拮抗物質
活性を示すことがわかった新規なピラゾリジノン化合物
に関する。これらの化合物は、胃腸および中枢神経系の
CCK関連の疾患の治療および予防に、ならびに温血脊
椎動物(特に、ヒト)の食欲調節系の変調に有用である
。ガストリン拮抗物質としては、これらは、胃腸潰瘍お
よび胃腸起源の新生物の治療および予防に特に有用であ
る。 【0006】 【課題を解決するための手段】本発明は、以下の式Iま
たはIIで示される化合物およびその薬学的に許容しう
る塩を提供するものである: 【化9】 {式中、RおよびR1は独立して水素、C1−C6アル
キル、フェニル、ベンジル、ナフチル、ピリジル、また
はC1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C1−
C6アルキルチオ、ハロゲン、トリフルオロメチル、フ
ェニル、フェノキシ、フェニル(C1−C4アルキル)
、フェニル(C1−C4アルコキシ)、フェニルアセチ
ル、C1−C6アルカノイル、シアノ、カルバミル、ニ
トロ、C1−C6アルコキシカルボニル、メチレンジオ
キシ、C3−C6アルキレン、アミノ、−NH(C1−
C4アルキルまたはベンジル)およびN(C1−C4ア
ルキル)2からなる群から選ばれる1、2または3個の
置換基を有する置換フェニルであり;R2は水素、C1
−C6アルキル、カルボキシメチル、C1−C4アルコ
キシカルボニルメチル、または以下の式で示される基で
あり: 【化10】 [式中、tは1または0であり;Aは−CH2−、−O
−、−NH−または−N(C1−C6アルキル)−であ
り;そして、Yはフェニルまたは上に定義した置換フェ
ニルである];R4はC1−C6アルキル、カルボキシ
メチル、またはC1−C4アルコキシカルボニルメチル
であり;R3は水素または以下の式で示される基である
:【化11】 [式中、BはOまたはSであり;Xは上に定義したフェ
ニル置換基から選ばれ;mは0、1または2であり;n
は0または1であり;Qは−NH−、−N(C1−C6
アルキル)−、−S−または−O−であり;そして、R
5は以下の式:−[CH(R6)]q−(CH2)r−
R7(式中、R6は水素またはC1−C6アルキルであ
り;qは0または1であり;rは0、1または2であり
;そしてR7は水素、C1−C8アルキル、C3−C8
シクロアルキル、ペンタフルオロフェニル、ピリジル、
テトラヒドロナフチル、インドリル、キノリニル、フェ
ニル、ナフチル、またはフェニルに対して上に定義した
1、2または3個の置換基で置換したフェニルもしくは
ナフチルである)で示される基であるか;または基:−
(Q)nR5は2−テトラヒドロイソキノリニルである
];ただし、RまたはR1基の少なくとも一方は水素ま
たはC1−C6アルキル以外のものであり、RまたはR
1が水素であるのはRおよびR1の他方が置換基がフェ
ニルである置換フェニルであるときだけである;さらに
、R2およびR3基の少なくとも一方は水素以外のもの
であり、R3が以下の式:【化12】 で示される基であるときには、R2は以下の式:【化1
3】 で示される基以外のものである}。 【0007】式IまたはIIで示される化合物において
、RおよびR1基はピラゾリジノン環の面に対してシス
またはトランスの立体配置のいずれであってもよい。ト
ランスの立体配置は本発明にとって好ましく、熱力学的
に好ましい形態である。 【0008】本明細書で用いる「ハロゲン」なる用語は
フルオロ、クロロ、またはブロモを意味する。「C1−
C6アルキル」なる用語には直鎖および分岐鎖のアルキ
ルおよびシクロアルキルが含まれ、例えば、メチル、エ
チル、プロピル、シクロプロピル、イソプロピル、ブチ
ル、メチルシクロプロピル、シクロブチル、イソブチル
、t−ブチル、ペンチル、シクロペンチル、ネオペンチ
ル、ヘキシル、シクロヘキシル、2−メチルペンチルな
どが含まれる。「C1−C6アルコキシ」および「C1
−C6アルキルチオ」置換基において、このアルキル部
分は上に定義したC1−C6アルキルである。「C1−
C6アルカノイル」なる用語にはホルミル、アセチル、
プロピオニル、ブチリル、ペンタノイル、ヘキサノイル
などが含まれる。 【0009】「薬学的に許容しうる塩」なる用語には、
式IまたはIIの化合物上の塩基性の基(例えば、アミ
ノ基)および酸性の基(特に、カルボン酸基)との通常
の酸−塩基反応によって形成される塩が包含される。即
ち、本発明の薬学的に許容しうる塩は、塩基性または酸
性部分を含む式IまたはIIの化合物から通常の化学的
方法によって製造することができる。通常、これらの塩
類は、遊離塩基または酸を、適当な溶媒または混合溶媒
中で化学量論量または過剰の所望の塩を形成する酸また
は塩基と反応させることによって製造する。適当な塩を
形成する酸には無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸
、スルファミン酸、リン酸、硝酸など;有機酸、例えば
酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステア
リン酸、乳酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、アスコル
ビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、
フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、
スルファニル酸、2−アセトキシ安息香酸、フマル酸、
トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスル
ホン酸、シュウ酸、ベンゼンスルホン酸、ピクリン酸、
桂皮酸などの酸が含まれる。酸部分を有する式Iまたは
IIの化合物の塩類を製造するために使用する塩基には
アルカリもしくはアルカリ土類金属水酸化物、例えば水
酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水
酸化カルシウムもしくは水酸化マグネシウム、アンモニ
ア、または有機塩基、例えばベンジルアミン、ジベンジ
ルアミン、ジベンジルエチレンジアミン、トリエチルア
ミン、トリメチルアミン、ピペリジン、ピロリジン、2
−ヒドロキシエチルアミン、ビス(2−ヒドロキシエチ
ル)アミン、フェニルエチルベンジルアミンなどの有機
アミンが含まれる。 【0010】本発明の化合物は、脳および/または末梢
部位、例えば膵臓、胆嚢、胃および回腸などのCCKお
よびガストリン受容体に結合する。CCKおよびガスト
リンに拮抗する本発明化合物の能力は、CCKまたはガ
ストリンが関与している疾病状態、例えば胃腸疾患、例
えば腸過敏症候群、潰瘍、過剰の膵または胃分泌、急性
膵炎、運動障害、胃腸起源の新生物、CCKのドーパミ
ンとの相互作用が関与している中枢神経系疾患、例えば
神経弛緩障害、晩期ジスキネジー、パーキンソン病、精
神病もしくはジル・ド・ラ・ツレット症候群、CCKが
原因因子であると考えられている他のCNS疾患、例え
ばパニック発作および他の形態の不安の治療および予防
のための、ならびに食欲調節系を変調させる際の医薬物
質としてこれら化合物を有用なものにする。 【0011】好ましい本発明のCCKおよびガストリン
受容体結合化合物は、式Iで示されるピラゾリジノン類
、特にRおよびR1がピラゾリジノン環の面に対してト
ランスの立体配置にある化合物である。RおよびR1は
フェニルまたは置換フェニルであるのが好ましい。式I
の化合物の好ましい群は、R2が水素であり、R3が次
の式: 【化14】 で示される基である化合物である。このような好ましい
本発明化合物の1つの系列は、Bが硫黄であり、nが1
であり、Qが−NH−であり、そしてR5がフェニルま
たは置換フェニルである化合物である。 【0012】CCKおよびガストリン受容体への有意な
結合の首尾一貫したパターンを示す別の好ましい化合物
の群は、R2が水素であり、R3が基:−CONH−[
CH(R6)]q−(CH2)r−R7で定義される基
である式Iの化合物である。これら化合物の中で特に好
ましいのは、qおよびrが0であり、R7がフェニル、
置換フェニル、2−ナフチルまたは3−キノリニルであ
り、そしてRおよびR1がピラゾリジノン環の面に対し
てトランスの立体配置にあるフェニル、ナフチルまたは
置換フェニルである化合物である。R7が置換フェニル
であるときには、好ましい置換基はハロゲン、さらに具
体的にはクロロ、ブロモまたはヨード;トリフルオロメ
チル;C1−C4アルキル、C3−C4アルキレン;ベ
ンジルオキシ;およびメチルチオである。 【0013】本発明の化合物は、以下の式III:【化
15】 で示される対応する化合物から容易に製造される。中間
体である3−ピラゾリジノンは、以下の式:R1−CH
=C(R)−COOR’ [式中、RおよびR1は上記定義と同じであり、R’は
エステル形成基、通常はC1−C6アルキルである]で
示される対応するα,β−不飽和エステルとヒドラジン
を反応させることによって容易に製造される。本発明の
化合物は、通常、本発明の目的化合物を得るように選択
したアシル化またはアルキル化試薬を用い、中性または
塩基性の条件のもとで式IIIの3−ピラゾリジノンを
アシル化またはアルキル化することによって製造する。 【0014】本発明の別の態様では、活性成分として式
IまたはIIの化合物の有効量をその薬学的に許容しう
る担体、賦形剤または希釈剤と共に含有する医薬製剤が
提供される。このような製剤は、温血脊椎動物(特に、
ヒト)の胃腸、中枢神経および食欲調節系の障害の治療
および予防のために経口または非経口投与用に調製する
ことができる。 【0015】本発明のCCKまたはガストリンの拮抗物
質を経口で用いるためには、選択した化合物を、例えば
錠剤もしくはカプセルの形態で、または水溶液もしくは
懸濁液として投与することができる。錠剤の場合、通常
の賦形剤には、結合剤、例えばシロップ、アカシア、ゼ
ラチン、ソルビトール、トラガカント、ポリビニルピロ
リジン(ポビドン)、メチルセルロース、エチルセルロ
ース、カルボキシメチルセルロース・ナトリウム、ヒド
ロキシプロピルメチルセルロース、スクロースおよびデ
ンプン;充填剤および担体、例えばコーンスターチ、ゼ
ラチン、ラクトース、スクロース、微結晶セルロース、
カオリン、マンニトール、リン酸二カルシウム、塩化ナ
トリウムおよびアルギン酸;潤滑剤、例えばステアリン
酸マグネシウム;崩壊剤、例えばクロスカルメロース、
微結晶セルロース、コーンスターチ、デンプングリコー
ル酸ナトリウムおよびアルギン酸;ならびに、適当な湿
潤剤、例えば硫酸ラウリルが含まれる。カプセル形態で
経口投与するための有用な希釈剤には、ラクトースおよ
び乾燥コーンスターチが含まれる。水性懸濁液が経口用
に望ましいときには、活性成分を乳化剤および懸濁剤、
例えばソルビトール、メチルセルロース、グルコース/
糖シロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、
カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウ
ムゲル、または水素化食用油、例えばアーモンド油、分
留ココナツ油、油状エステル、プロピレングリコールま
たはエチルアルコール;香味剤、例えばペパーミント、
ヒメコウジ油、チェリー香料など;ならびに、保存剤、
例えばp−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピル
またはアスコルビン酸と混合することができる。 【0016】また、本発明に係る医薬製剤は非経口用に
調製することもできる。このような製剤は、通常の薬学
的慣例に従って活性成分の滅菌等張溶液の形態を取るの
が普通である。 【0017】ヒトにおけるCCKまたはガストリンの拮
抗物質として本発明の化合物を使用する際の適切な用量
は、個々の患者の年齢、体重および反応、ならびに患者
の症状の重さおよび治療しようとしている症状の性質に
よって変化するであろう。即ち、好ましい1日用量は処
方を行う医師によって決定されるのが普通である。しか
し、ほとんどの場合、本発明化合物の有効な1日用量は
、1回または分割用量で、約0.05mg〜約50mg
/kg、好ましくは約0.5mg〜約20mg/kgに
変化するであろう。 【0018】 【実施例】以下に実施例を挙げて、本発明の化合物およ
びその製造方法をさらに詳しく説明する。テトラヒドロ
フラン(THF)はナトリウム/ベンゾフェノンからの
蒸留によって乾燥した。反応および後処理工程は他に記
すことがなければ室温で行った。溶媒は減圧下に回転エ
バポレーターを用いて除去した。クロマトグラフィーは
、記したことを除いて、通常の相のシリカカラムで行っ
た。滴定は、2:1のDMF:H2O溶媒中で行った。 【0019】実施例1 1−[(4−クロロ−3−ト
リフルオロメチルフェニル)アミノカルボニル]−4,
5−ジフェニル−3−ピラゾリジノン (方法A)4,
5−ジフェニル−3−ピラゾリジノン(3.00g、1
2.6mモル)を窒素下のTHF(40ml)に溶解し
、次いで4−クロロ−3−トリフルオロメチルフェニル
イソシアネート(2.87g、13.0mモル、1.0
3当量)のTHF(10ml)溶液を2分間で加えた。 2.3時間後に溶媒を真空下で除去し、残留物をトルエ
ン(25ml)でトリチュレートした。得られた固体を
粉砕し、トルエンで2回洗浄し、真空下に65℃で乾燥
して4.94g(85%)の白色固体を得た。1H N
MR(d6−DMSO):δ 3.81(br s,1
H)、5.56(br s,1H)、7.26−7.5
0(m,10H)、7.62(d,J=9Hz,1H)
、7.89(dd,J=3,9Hz,1H)、8.13
(br s,1H)、9.64(brs,1H)、10
.90(br s,1H); 質量スペクトル(MS):460(M+1+);元素分
析(C23H17ClF3N3O2として):
C
H N 計算値: 6
0.07 ; 3.73 ; 9.14 ;
実測値: 59.99 ; 3.60
; 8.89 。 【0020】実施例2 1−[(4−N,N−ジメチ
ルアミノフェニル)アミノカルボニル]−4,5−ジフ
ェニル−3−ピラゾリジノン (方法B) 4−N,N−ジメチルアミノアニリン(2.00g、1
4.68mモル)およびトリエチルアミン(3.63g
、35.87mモル、2.44当量)を窒素下でトルエ
ン(50ml)に溶解し、次いでトリホスゲン(1.4
5g、4.89mモル、0.333当量)を生の固体と
して1バッチで加えた。この混合物を2.5時間、還流
温度に加熱し、冷却し、次いで素早く濾過し、集めた固
体をトルエンで2回洗浄し、そして合わせた濾液を真空
下で蒸発させて、粗製の4−N,N−ジメチルアミノフ
ェニルイソシアネートを2.57gの褐色油状物として
得た。これをTHF(50ml)に再溶解し、4,5−
ジフェニル−3−ピラゾリジノン(3.50g、14.
69mモル、1.00当量)のTHF(50ml)溶液
を3分間で加えた。20.7時間後に溶媒を真空下で除
去し、生成物をクロマトグラフィー(プレパラティブH
PLC;0−50%EtOAc:トルエン勾配液)によ
って1.73gの黄色油状物として単離した(この油状
物は徐々に結晶化した)。トルエンから再結晶して74
4mg(13%)の白色の結晶性固体を得た。 1H NMR(d6−DMSO):δ 2.84(s,
6H)、3.71(s,1H)、5.55(s,1H)
、6.67(d,J=8Hz,2H)、7.12−7.
52(m,12H)、8.86(br s,1H)、1
0.70(br s,1H);MS:400(M+); 滴定pKa:4.0、7.9; 元素分析(C24H24N4O2として):
C
H N 計算値: 7
1.98 ; 6.04 ; 13.99
; 実測値: 72.08 ; 6.06
; 14.06 。 【0021】実施例3 1−[(4−ベンジルオキシ
フェニル)アミノカルボニル]−4,5−ジフェニル−
3−ピラゾリジノン (方法C) 4−ベンジルオキシ安息香酸(2.0g、8.8mモル
)を塩化オキサリル(5ml)と共にトルエン(50m
l)に懸濁させ、還流温度に15分間加熱した。溶媒を
真空下に除去し、残留物をアセトン(30ml)に再溶
解し、水浴で外部から冷却しながらNaN3の水溶液(
1.16g、17.6mモル、2.0当量;10mlの
水中)を滴下した。この混合物を1時間撹拌し、水で希
釈し、トルエンで2回抽出し、次いで合わせた抽出液を
水および塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。この
アジ化アシルの溶液を4,5−ジフェニル−3−ピラゾ
リジノン(1.6g、6.8mモル、0.76当量)で
処理し、泡が発生するまで加温し、加熱を30分間維持
した。室温で一晩撹拌した後、溶媒を真空下で除去し、
生成物をクロマトグラフィー(0−30%EtOAc:
ヘキサン勾配液)により1.6g(52%)の白色固体
として単離した。 融点:127−30℃; 1H NMR(CDCl3):δ 3.95(d,J=
6Hz,1H)、5.0(s,2H)、5.55(d,
J=6Hz,1H)、6.8(d,J=10Hz,2H
)、6.86−7.46(m,16H)、7.05(d
,J=10Hz,2H)、8.95(s,1H); MS:463(M+); 滴定pKa:7.7; 元素分析(C29H25N3O3として):
C
H N 計算値: 75
.14 ; 5.44 ; 9.07 ;
実測値: 75.15 ; 5.49
; 9.14 。 【0022】実施例4 1−{[2−(1,2,3,
4−テトラヒドロナフチル)]アミノカルボニル}−4
,5−ジフェニル−3−ピラゾリジノン (方法D)1
,2,3,4−テトラヒドロ−2−ナフトエ酸(639
mg、3.63mモル)を窒素下でベンゼン(80ml
)に溶解し、溶媒の少量を蒸留することによって共沸乾
燥し、次いでジフェニルホスホリルアジド(1.12g
、4.08mモル、1.1当量)およびEt3N(0.
41g、4.02mモル、1.1当量)を加え、この混
合物を還流温度に1時間加熱した。溶媒を真空下で除去
し、残留物を窒素下で乾燥THFに溶解し、4,5−ジ
フェニル−3−ピラゾリジノン(784mg、3.29
mモル、0.91当量)を加え、この混合物を一晩撹拌
した。この溶媒を真空下で除去し、生成物をクロマトグ
ラフィー(25−50%EtOAc:ヘキサン勾配液)
によって0.92g(68%)の白色泡状物として単離
した。この試料(120mg)をi−Pr2O:i−P
rOHから再結晶して94mgの白色固体を得た。この
生成物はNMRによると2つのジアステレオマーの1:
1混合物を含んでいる。 融点:82−95℃; 1H NMR(CDCl3):δ 1.46−1.66
(m,1H)、1.79−1.97(m,1H)、2.
30−2.84(m,2H)、2.95(見掛け上はd
のt,J=6,16Hz,1H)、3.87(見掛け上
はd,J=6Hz,1H)、4.09(m,1H)、5
.12(m,1H)、5.34(見掛け上はdのd,J
=6,14Hz,1H)、6.86−7.40(m,1
4H)、およそ9.0(v br s,1H); MS:411(M+); 元素分析(C26H25N3O2として):
C
H N 計算値: 7
5.89 ; 6.12 ; 10.21
; 実測値: 75.75 ; 6.32
; 9.72 。 【0023】実施例5 1−[(3−トリフルオロメ
チルベンゾイル)]−4,5−ジフェニル−3−ピラゾ
リジノン (方法E) CH2Cl2(50ml)およびピリジン(5ml)中
の4,5−ジフェニル−3−ピラゾリジノン(2.0g
、8.4mモル)の溶液を、CH2Cl2(25ml)
中の3−トリフルオロメチルベンゾイルクロリド(1.
4g、8.4mモル)の溶液で滴下処理し、一晩撹拌し
た。この混合物を1N HClで洗浄し、Na2SO4
で乾燥し、蒸発させ、この生成物をクロマトグラフィー
(プレパラティブHPLC)によって840mg(24
%)の紫色の泡状物として単離した。 1H NMR(CDCl3):δ 3.83(s,1H
)、5.16(s,1H)、7.2−7.64(m,1
5H);MS:410(M+); 滴定pKa:7.15; 元素分析(C23H17F3N2O2として):
C
H N 計算値:
67.31 ; 4.18 ; 6.83
; 実測値: 67.52 ; 4.18
; 6.66 。 【0024】実施例6 1−[(4−クロロフェニル
)オキシカルボニル]−4,5−ジフェニル−3−ピラ
ゾリジノン (方法F) CHCl3(50ml)中の4,5−ジフェニル−3−
ピラゾリジノン(1.25g、5.26mモル)の溶液
をCHCl3(10ml)中のクロロギ酸4−クロロフ
ェニル(1.0g、5.26mモル)の溶液で処理し、
一晩撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残留物をEtO
Ac:ヘキサンから再結晶して1.6g(58%)の白
色固体を得た。融点:175−7℃; 1H NMR(CDCl3):δ 3.98(d,J=
6Hz,1H)、5.62(d,J=6Hz,1H)、
6.8−7.5(m,15H); MS:392(M+); 滴定pKa:7.8; 元素分析(C22H17ClN2O3として):
C
H N 計算値:
67.26 ; 4.36 ; 7.13
; 実測値: 67.49 ; 4.54
; 7.17 。 【0025】実施例7 1−[(3,4−ジクロロベ
ンジル)アミノカルボニル]−4,5−ジフェニル−3
−ピラゾリジノン (方法M) 1−[(4−ニトロフェニル)オキシカルボニル]−4
,5−ジフェニル−3−ピラゾリジノン(1.00g、
2.48mモル)および3,4−ジクロロベンジルアミ
ン(5ml)の無水EtOH(50ml)溶液を還流温
度に8時間加熱した。溶媒を真空下で除去し、残留物を
CH2Cl2に取り、1N HClで2回およびpH7
の緩衝液で1回洗浄し、Na2SO4で乾燥した。真空
下で溶媒を除去した後、この生成物をクロマトグラフィ
ー(0−35%EtOAc:ヘキサン勾配液)で精製し
て250mg(23%)の固体を得た。1H NMR(
CDCl3):δ 3.93(d,J=6Hz,1H)
、4.28(dABq,J=7,15(JAB)Hz,
Δυ=48Hz,2H)、5.50(d,J=6Hz,
1H)、5.56(br t,J=7Hz,1H)、6
.92−7.44(m,13H)、8.73(br s
,1H); MS:439(M+); 滴定pKa:8.4; 元素分析(C23H19Cl2N3O2として):
C
H N 計算値:
62.74 ; 4.35 ; 9.54
; 実測値: 62.49 ; 4.5
3 ; 9.25 。 【0026】実施例8 2−[(4−クロロ−3−ト
リフルオロメチルフェニル)アミノカルボニル]−4,
5−ジフェニル−3−ピラゾリジノン (方法N)トル
エン(100ml)中の1−[(4−クロロ−3−トリ
フルオロメチルフェニル)アミノカルボニル]−4,5
−ジフェニル−3−ピラゾリジノン(2.00g、4.
35mモル)を還流温度で24時間加熱した。真空下で
溶媒を除去した後、転位した生成物をクロマトグラフィ
ー(CH2Cl2)によって単離し、次いでi−Pr2
O:ヘキサンから再結晶して300mg(15%)の白
色固体を得た。 融点:72−4℃; 1H NMR(CDCl3):δ 4.22(d,J=
12Hz,1H)、4.82(dd,J=9,12Hz
,1H)、5.44(d,J=9Hz,1H)、7.2
0(m,2H)、7.32−7.42(m,8H)、7
.46(d,J=9Hz,1H)、7.72(dd,J
=3,9Hz,1H)、7.87(d,J=3Hz,1
H)、10.56(br s,1H); MS:459(M+); 元素分析(C23H17ClF3N3O2として):
C
H N 計算値:
60.07 ; 3.73 ; 9.14
; 実測値: 59.95 ; 3.
92 ; 8.88 。 【0027】実施例9 1−[6−クロロ−2−ベン
ゾチアゾリル]−4,5−ジフェニル−3−ピラゾリジ
ノン (方法O) 反応を乾燥窒素雰囲気下で行った。トルエン(35ml
)中の4,5−ジフェニル−3−ピラゾリジノン(1.
19g、5.00mモル)の懸濁液をNaH(0.40
g、鉱油中60%;水素化物含量0.24g、10.0
mモル、2.00当量)で処理し、この混合物を45℃
で2時間撹拌した。 2,6−ジクロロベンゾチアゾール(1.02g、5.
00mモル、1.00当量)を加え、80℃で20時間
撹拌を続けた。冷却した後、この反応混合物を氷冷の0
.5N HCl(30ml)に注ぎ、EtOAcで抽出
し、分離した有機相を塩水で2回洗浄し、Na2SO4
で乾燥し、溶媒を真空下で蒸発させた。この残留物をE
t2O:ヘキサンから再結晶して1.46g(72%)
の淡褐色の結晶を得た。 融点:170.5−2.5℃; 1H NMR(CDCl3):δ 4.07(br d
,J=6Hz,1H)、5.24(br d,J=6H
z,1H)、7.16−7.58(m,14H); MS:405(M+); 滴定pKa:6.6; 元素分析(C22H16ClN3OSとして):
C
H N 計算値:
65.10 ; 3.97 ; 10.35
; 実測値: 64.85 ; 4.
13 ; 10.12 。 【0028】実施例10 1−[(4−アミノフェニ
ル)アミノカルボニル]−4,5−ジフェニル−3−ピ
ラゾリジノン 1−[(4−ニトロフェニル)アミノカルボニル]−4
,5−ジフェニル−3−ピラゾリジノン(500mg、
1.24mモル)をEtOH(50ml)に溶解し、5
%Pd/C(500mg)を用い、60psiのH2の
もと、室温で一晩水素化した。この混合物を濾過して触
媒を除去し、溶媒を真空下で除き、この生成物をクロマ
トグラフィー(0−50%EtOAc:ヘキサン勾配液
)によって125mg(27%)の固体として単離した
。 1H NMR(CDCl3):δ 3.97(d,J=
6Hz,1H)、5.50(d,J=6Hz,1H)、
6.58(d,J=10Hz,2H)、6.96(d,
J=10Hz,2H)、7.2−7.5(m,10H)
;MS:372(M+); 滴定pKa:4.5、8.1; 元素分析(C22H20N4O2として):
C
H N 計算値: 7
0.95 ; 5.41 ; 15.04
; 実測値: 70.65 ; 5.42
; 14.75 。 【0029】実施例11 1−[(4−ブロモフェニ
ル)アミノカルボニル]−2−(O−t−ブチルカルボ
キシメチル)−4,5−ジフェニル−3−ピラゾリジノ
ンおよび1−[(4−ブロモフェニル)アミノカルボニ
ル]−3−(O−t−ブチルカルボキシメトキシ)−4
,5−ジフェニル−2−ピラゾリン 無水EtOH(30ml)中の1−[(4−ブロモフェ
ニル)アミノカルボニル]−4,5−ジフェニル−3−
ピラゾリジノン(2.0g、4.6mモル)の懸濁液に
、無水EtOH中のKOH(1.1当量)およびブロモ
酢酸t−ブチル(5ml)の溶液を加えた。3日間撹拌
した後にKBrの沈澱が現れた。この混合物をH2Oで
希釈し、Et2Oで抽出し、次にこのEt2O層をH2
Oおよび塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そして
真空下で蒸発させた。2つの生成物の分離できない混合
物をクロマトグラフィー(0−25%EtOAc:ヘキ
サン勾配液)によって1.3g(52%)の泡状物とし
て単離した。NMRによるとこの泡状物は3:2の比率
のN−アルキル化およびO−アルキル化生成物(それぞ
れ、標記の第1および第2の生成物)を含んでいた。 1H NMR(CDCl3): N−アルキル化:δ 1.53(s,9H)、3.96
(d,J=19Hz,1H)、4.06(s,1H)、
4.65(d,J=19Hz,1H)、5.95(s,
1H)、7.23−7.46(m,14H)、9.70
(s,1H);O−アルキル化:δ 1.53(s,9
H)、4.18(d,J=7Hz,1H)、4.67(
s,2H)、5.40(d,J=7Hz,1H)、7.
23−7.46(m,14H)、7.74(s,1H)
; MS:549、551(Br同位体のM+);元素分析
(C28H28BrN3O4として):
C H
N 計算値: 61.1
0 ; 5.13 ; 7.63 ;
実測値: 60.94 ; 4.93 ;
7.85 。 【0030】実施例12 1−[(4−ブロモフェニ
ル)アミノカルボニル]−2−カルボキシメチル−4,
5−ジフェニル−3−ピラゾリジノンおよび1−[(4
−ブロモフェニル)アミノカルボニル]−3−カルボキ
シメトキシ−4,5−ジフェニル−2−ピラゾリン実施
例11のt−ブチルエステルの位置異性体混合物[N−
とO−アルキル化のおよそ3:2混合物](500mg
、0.91mモル)をCH2Cl2(30ml)および
トリフルオロ酢酸(5ml)に溶解した。4時間後にT
LC(CH2Cl2)は出発物質の消失を示した。溶媒
を真空下で除去し、2つの生成物の混合物をクロマトグ
ラフィー(0−100%EtOAc:ヘキサン勾配液)
によって180mg(40%)の泡状物として単離した
。NMRによるとこの生成物のN−アルキル化とO−ア
ルキル化化合物(それぞれ、標記の第1および第2の生
成物)の比は4:3であった。 1H NMR(CDCl3): N−アルキル化:δ 4.09(d,J=2Hz,1H
)、4.10(d,J=19Hz,1H)、4.68(
d,J=19Hz,1H)、5.83(d,J=2Hz
,1H)、7.20−7.50(m,14H)、9.0
8(s,1H);O−アルキル化:δ 4.19(d,
J=5Hz,1H)、4.83(ABq,J=16Hz
,Δυ=30Hz,2H)、5.46(d,J=5Hz
,1H)、7.20−7.50(m,14H)、7.7
5(s,1H);MS:493、495(Br同位体の
M+);滴定pKa:4.8; 元素分析(C24H20BrN3O4として):
C
H N 計算値:
58.31 ; 4.08 ; 8.50
; 実測値: 58.59 ; 4.03
; 8.24 。 このN−およびO−アルキル化生成物を、0.3〜
0.5% NH4OAcで緩衝化された30〜40%
CH3CN:H2Oを用いる、Waters C18逆
相カラムのクロマトグラフィーによって分離した。最初
に通過した先頭の分画を蒸発させ、凍結乾燥し、次いで
CH2Cl2に取り、1N HClで2回洗浄し、そし
て溶媒を真空下で除去して、28mgのO−アルキル化
生成物を得た。 1H NMR(CDCl3):δ 4.19(d,J=
7Hz,1H)、4.84(ABq,J=17Hz,Δ
υ=25Hz,2H)、5.45(d,J=7Hz,1
H)、6.39(br s,1H)、7.20−7.4
0(m,14H)、7.70(s,1H)。後の方の分
画をさらに2回再クロマトグラフィーにかけ、同じよう
に処理して8mgのN−アルキル化生成物を得た。 1H NMR(CDCl3):δ 4.05(s,1H
)、4.08(br d,J=18Hz,1H)、4.
70(br d,J=18Hz,1H)、5.82(s
,1H)、7.21−7.50(m,14H)、9.0
(br s,1H)。 【0031】実施例13 1−[(4−トリフルオロ
メチルフェニル)アミノカルボニル]−3−メトキシ−
4,5−ジフェニル−2−ピラゾリン 無水EtOH(30ml)中の1−[(4−トリフルオ
ロメチルフェニル)アミノカルボニル]−4,5−ジフ
ェニル−3−ピラゾリジノン(740mg、1.74m
モル)とKOH(88%純度のものを122mg、1.
1当量)の溶液を、ヨウ化メタン(5ml)で処理し、
一晩撹拌した。この混合物をH2Oで希釈し、CH2C
l2で2回抽出し、合わせた抽出液をH2Oで洗浄し、
Na2SO4で乾燥し、そして真空下で蒸発させた。こ
の生成物をクロマトグラフィー(0−15%EtOAc
:ヘキサン勾配液)によって61mg(8%)の固体と
して単離した。 1H NMR(CDCl3):δ 4.0(s,3H)
、4.11(d,J=6Hz,1H)、5.48(d,
J=6Hz,1H)、7.2−7.74(m,14H)
、8.09(s,1H); MS:439(M+)。 また、2−メチル−4,5−ジフェニル−3−ピラゾリ
ジノンおよび4−トリフルオロメチルフェニルイソシア
ネートから実施例1の方法に従って調製した生成物に対
応する1−[(4−トリフルオロメチルフェニル)アミ
ノカルボニル]−2−メチル−4,5−ジフェニル−3
−ピラゾリジノンも単離した。 【0032】実施例14 1−(インドール−2−カ
ルボニル)−4,5−ジフェニル−3−ピラゾリジノン
インドール−2−カルボン酸(1.35g、8.38m
モル)、塩化オキサリル(4ml)、およびDMF(3
滴)をトルエン(50ml)に順に加え、ガスの発生が
止まり、均質な溶液が得られるまで撹拌した(約20分
)。溶媒を真空下で除去し、残留物をCH2Cl2に取
り、これをCH2Cl2(50ml)およびピリジン(
5ml)中の4,5−ジフェニル−3−ピラゾリジノン
(2.0g、8.40mモル、1.00当量)の溶液に
加えた。一晩の撹拌の後、この溶液を1N HClで洗
浄し、Na2SO4で乾燥し、溶媒を真空下で除去した
。残留する固体をCH2Cl2とともに撹拌し、濾過し
、DMF:H2Oから再結晶して1.42g(44%)
の白色固体を得た。 融点:248−50℃; 1H NMR(d6−DMSO):δ 3.82(s,
1H)、5.86(s,1H)、6.95−7.6(m
,16H)、11.84(br s,1H); MS:381(M+); 滴定pKa:6.75; 元素分析(C24H19N3O2として):
C
H N 計算値: 7
5.57 ; 5.02 ; 11.02
; 実測値: 75.38 ; 5.21
; 10.99 。 【0033】実施例15−135を以下の表にまとめる
。各実施例の化合物は、各群の実施例の前に挙げた構造
式を参考にして同定した。各化合物の製造方法は、先に
挙げた実施例1〜9に示した方法に対応する方法A〜O
として示されている。実施例1〜67および74〜10
9の化合物のピラゾリジノン環のフェニル基はトランス
の配置にある。 【0034】以下の表において、a〜hは次の意味を有
する。 a:表示されているようなクロマトグラフィー(クロマ
トと表示)、トリチュレートおよび沈澱などの他の精製
法を含む。溶媒だけが示されているときには、化合物は
この溶媒からの再結晶によって精製されている。他の精
製法、使用した溶媒はカッコ内に示す。 b:EtOAc:ヘキサンからの再結晶に続いて。 c:1N NaOHへの抽出とそれに続く1N HCl
による酸性化および有機溶媒(Et2OまたはEtOA
c)への抽出によって精製。溶媒を蒸発させると、TL
Cによって均質かつ十分な純度の物質が得られた。 d:S−(−)−α−メチルベンジルイソシアネートを
用いて調製。 e:示されている分裂パターンの全てはプロットの視覚
的精査から明らかなものであり、真のプロトン−プロト
ン磁気カップリングの組合せおよび2つのジアステレオ
マーの混合物の存在による多重性を示している。 f:R−(+)−α−メチルベンジルイソシアネートを
用いて調製。 g:(±)−4−ブロモ−α−メチルベンジルイソシア
ネートを用いて調製。 h:(R)−(−)−1−(1−ナフチル)エチルイソ
シアネートを用いて調製。 【0035】 【化16】 【表1】 CCK/ガストリン拮抗物質の物
理化学的データ 実施例
結晶化 収率
融点 MS 番号 R
製造法 溶媒a %
(℃)
15 H A
EtOAc: 2.20g 1
68−70 357(M+)
ヘキサン
73% 16 4−CF3
A(THF) PhMe
2.32g 426(
M+1)
43.3
% 17 4−F A
EtOAc: 1.76g
189−91 375(M+)
ヘ
キサン 65% 18 4
−Cl A EtOAc:
2.44g 173−5
391(M+)
ヘキサン 48%
19 4−Cl(N−Me) B
クロマト 60mg
405(M+)
(製造プ
40%
レート) 20
4−Br A(THF) PhM
e(PhMe 2.64g 174−6
b 435,437
半溶媒和物
58% (Br同位
を与える)
体のM+) 21 4
−I C EtOAc:
90mg 177−9
483(M+)
ヘキサン 2%
22 4−CO2Et A
クロマト 480mg
430(M+1)
11% 23 4−C
OMe A クロマト
31mg 399(
M+1)
1.2
% 24 4−NO2 A
EtOAc: 1.8g
168−70 402(M+)
ヘ
キサン 71% 25 4−M
e A PhMe
1.72g
371(M+)
44% 26 4−Et
A PhMeでトリ 3.74g
385(M+)
チ
ュレート 92% 27 4−n−
Pr C EtOAc:
230mg 169−71 4
00(M+1)
ヘキサン 6%
28 4−n−Bu A
EtOAc: 1.22g
165−7 413(M+)
ヘキ
サン 47% 29 4−i−
Pr A THF:
1.0g 191−3 3
99(M+)
EtOAc
40% 30 4−t−Bu C
EtOAc 790m
g 204−7 413(M+)
30%
31 4−c−ヘキシル B クロマ
ト 104mg 200−3
439(M+)
次いで
3%
EtOAc、
次いで
クロ
マト 32 4−Ph C
クロマト 312mg
180−2 433(M+)
次いで
17%
EtOAc:
ヘキサン 33 4−OMe
A EtOAc: 1.9
g 154−7 387(M+)
ヘキサン 79% 34
4−OEt A PhMeで
トリ 2.93g
401(M+)
チュレート 87%
35 4−O−i−Pr B
Et2Oでトリ 1.34g 17
8−80 415(M+)
チュレート
74% 36 4−OCH2CH2Ph
B クロマト 324m
g 477(M+)
(EtOAc: 31%
ヘキ
サン)
次いでPhMe
でトリチュ
レート 37 4−OPh
A EtOAc: 2.
9g 188−90 450(M+1)
CH3OH 68%
38 4−SMe A
EtOAc: 1.6g 1
60−2 403(M+)
ヘキサン
65% 39 3−CF3
A EtOAc:
3.0g 165−7 425(
M+)
ヘキサン 83% 4
0 3−NO2 A
EtOAc: 2.11g 16
4−6 (M+なし)
ヘキサン
84% 41 3−Me
A CH3OH 1
.05g 188−90 371(M+
)
46%
42 3−OMe A
EtOAc: 2.1g
163−5 387(M+)
ヘキサン
51% 43 3−O−i−P
r B C6H6:
450mg 80−85 415
(M+)
ヘキサン 22%
44 3−OCH2Ph B
Et2Oでトリ 1.64g 143−
44.5 463(M+)
チュレート
85% 45 3−CF3,4−Br
B クロマト 120mg
503,505
12%
(Br同位
体のM+) 46 3,4−ジCl
A EtOAc: 2.2
g 169−71 425(M+)
ヘキサン 49% 47 3
−Cl,4−F A EtOAc
: 2.0g 174−6
409(M+)
ヘキサン
84% 48 3−NO2,4−Cl A
EtOAc: 910m
g 149−51 436(M+)
ヘキサン 41% 49 3,
4−(CH2)3 B EtOAc:
380mg 179−81
397(M+)
ヘキサン 1
2%
次いで
クロマト
(EtO
Ac:
ヘキサン)
次いで
Et
OAc 50 3,4−(CH2)4 D
クロマト 354mg
177−8.5 411(M+)
(Et
OAc: 20%
CH2Cl
2)、 次いで
Et2O:
CH2Cl2 51 3,
4−ジOMe B クロマト
640mg 418
(M+1)
1
1% 52 3,4−OCH2O B
EtOAc 390mg
179−81 401(M+)
7% 53
2−CF3 A EtO
Ac 3.46g 143−5
425(M+)
77% 54 2,3−ジCl
A THF:
3.9g 191−3 425(M
+)
ヘキサン 70% 55
2,4−ジCl A Et
OAc: 1.7g 150−
3 425(M+)
ヘキサン
63% 56 2,4−ジF
A クロマト 800mg
393(M+)
32% 57
2−Cl,5−CF3 A EtOA
c: 1.38g 130−2
459(M+)
ヘキサン
29% 58 3,5−ジCF3 A
クロマト 3.6g
493(M+)
69% 59 3
,5−ジCl A EtOAc:
800mg 166−8
425(M+)
ヘキサン 30
% 【表2】 CCK/ガストリン拮抗物質の物
理化学的データ
分析値(%) 実施例
計算値/実測値
番号 1H NMR
化学式 C H
N 15 DMSO:3.
75(s,1H),5.58 C22H19
N3O2 73.93 5.36 11.
76 (s,1H),6.96−7
.53(m,
73.84 5.42 11.75
15H),9.16(s,1H),10.
8 (s,1H) 16 DMSO:3.80(br s,
1H),5.58 C23H18F3N3O2
64.94 4.26 9.88
(br s,1H),7.30−7.80(m
, 64.67
4.09 9.75 14
H),9.54(br s,1H),10.90
(br s,1H) 17
CDCl3:3.99(d,J=6Hz,1H),
C22H18FN3O2 70.37 4
.83 11.17 5.53(
d,J=6Hz,1H),6.85−
70.24 4.85 1
1.09 7.5(m,14H),
8.95(br s,1H) 18 DM
SO:3.78(s,1H),5.56(s, C
22H18ClN3O2 67.43 4.63
10.72 1H),7.24
−7.6(m,14H),9.32
67.30 4.79 10.6
7 (s,1H),10.81(s
,1H) 19 CDCl3:3.18(
s,3H),3.53(d, C23H20ClN3
O2 J=3Hz,1H),4.8
6(d,J=3Hz, 1H),6
.9−7.42(m,15H) 20 D
MSO:3.77(br s,1H),5.57
C22H18BrN3O2 63.49 4.
60 8.71 (br s,
1H),7.12−7.55(m, ・1/2(
C7H8) 63.15 4.60
8.81 14H),9.31(b
r s,1H),10.81 (b
r s,1H) 21 CDCl3:4.
0(d,J=6Hz,1H),5. C22H18I
N3O2 54.67 3.75 8.6
9 54(d,J=6Hz,1H)
,6.9−7.5
54.46 3.70 8.51
(m,14H) 22 CDCl3:1.38(t,J=
8Hz,3H), C25H23N3O4
4.02(d,J=6Hz,1H),4.
34 (q,J=8Hz,2H),
5.56(d,J= 6Hz,1H
),7.18−7.95(m,14H) 23
CDCl3:2.52(s,3H),4.03(
d, C24H21N3O3 J
=6Hz,1H),5.55(d,J=6Hz,
1H),7.31(d,J=12Hz,
2H), 7.2−7,5(m,1
1Hz),7.83(d, J=1
2Hz,2H),9.18(br s,1H) 2
4 DMSO:3.83(s,1H),5.5
8(s, C22H18N4O4 65.6
7 4.51 13.92
1H),7.25−7.5(m,10H),7.82
65.43 4.
56 13.70 (d,J=1
4Hz,2H),8.2(d,J=
14Hz,2H),9.77(s,1H),11.0
3 (br s,1H) 25
DMSO:2.25(s,3H),3.75
(s, C23H21N3O2 74.37
5.70 11.31 1
H),5.57(br s,1H),7.08
74.52 5.5
0 11.10 (d,J=8H
z,2H),7.3−7.5(m,
12H),9.03(br s,1H),
10.74(br s,1H) 26
DMSO:1.16(t,J=8Hz,3H)
, C24H23N3O2 74.78
6.01 10.90 2.
55(q,J=8Hz,2H),3.74
75.00 6.13
10.71 (br s,1H
),5.57(br s,1H),
7.12(d,J=9Hz,2H),7.14−
7.54(m,12H),9.06(
br s, 1H),10.76(
br s,1H) 27 CDCl3:0
.9(t,J=10Hz,3H), C25H25
N3O2 75.16 6.31 10.
52 1.58(m,2H),2.
5(t,J=10Hz,
75.07 6.23 10.50
2H),4.0(d,J=6Hz,1H)
, 5.54(d,J=6Hz,1
H),6.82 (s,1H),7
.03(d,J=12Hz, 2H
),7.1(d,J=12Hz,2H),
7.23−7.5(m,10H),8.62
(br s,1H) 28
CDCl3:0.95(t,J=10Hz,
C26H27N3O2 75.52
6.58 10.16 3H)
,1.3(m,2H),1.5(m,
75.23 6.35
9.97 2H),2.56(
t,J=10Hz,2H), 3.
96(d,J=6Hz,1H),5.54
(d,J=6Hz,1H),6.93(s,
1H),7.03(d,J=12H
z,2H), 7.1(d,J=1
2Hz,2H),7.23 −7.
46(m,10H),9.04(s,1H) 29
CDCl3:1.21(d,J=10Hz,
6H), C25H25N3O2 75.16
6.31 10.52 2
.83(m,J=10Hz,1H),4.0
75.37 6.4
2 10.46 (d,J=6H
z,1H),5.53(d,J=
6Hz,1H),6.83(s,1H),7.1
−7.5(m,14H),8.65(s
,1H) 30 CDCl3:1.26(
s,9H),4.0(d, C26H27N3O2
75.52 6.58 10.16
J=6Hz,1H),5.50(d,
J=6Hz, 75
.74 6.78 10.18
1H),6.83(s,1H),7.12(d,
J=12Hz,2H),7.35(
d,J=12 Hz,2H),7.
2−7.44(m,10H), 8
.6(s,1H) 31 DMSO:1.
15−1.85(m,10H), C28H29
N3O2 76.51 6.65 9.
56 2.22(m,1H),3.
74(s,1H),
76.29 6.81 9.38
5.58(s,1H),7.13(d,J
= 12Hz,1H),7.46(
d,J=12Hz, 1H),7.
3−7.43(m,10H), 9
.08(s,1H),10.76(s,1H) 3
2 CDCl3:4.02(d,J=6Hz,
1H), C28H23N3O2 76.9
4 5.50 9.97
5.60(d,J=6Hz,1H),7.2−
76.86 5.
39 9.96 5.6(m,
20H),9.4(br s,1H) 33
CDCl3:3.74(s,3H),3.96(d
, C23H21N3O3 71.30
5.46 10.85 J=6H
z,1H),5.53(d,J=6Hz,
70.71 5.67
10.71 1H),6.74(d
,J=12Hz,2H), 7.1
5(d,J=12Hz,2H),6.9−
7.43(m,11H),9.0(br s,
1H) 34 DMSO:1.31(t,
J=7Hz,3H), C24H23N3O3
71.80 5.77 10.47
3.73(s,1H),3.97(q,
J=7Hz, 72.
05 5.89 10.21
2H),5.55(br s,1H),6.84
(d,J=8Hz,2H),7.3−
7.53(m, 12H),8.9
9(br s,1H), 10.7
2(br s,1H) 35 CDCl3
:1.27(d,J=8Hz,6H), C25H
25N3O3 72.27 6.06 1
0.11 3.93(d,J=5H
z,1H),4.42
72.25 6.04 10.06
(septel,J=6Hz,1H)
,5.54 (d,J=5Hz,1
H),6.72(d,J= 9Hz
,2H),6.95(s,1H),7.05
(d,J=9Hz,2H),7.13−7.
39 (m,1H) 36 DMSO:3.01(t,J=7
Hz,2H),3. C30H27N3O3
75.45 5.70 8.80
73(s,1H),4.14(t,J=7Hz
, 75.71
5.78 8.67 2H
),5.55(br s,1H),6.86(
d,J=9Hz,2H),7.18−7.
52(m, 17H),9.01(
br s,1H),10.72 (
br s,1H) 37 DMSO:3.
75(s,1H),5.59(s, C28H23
N3O3 74.82 5.16 9.
35 1H),6.95−7.56
(m,19H),
74.58 5.22 9.34
9.21(s,1H),10.8(s,1
H) 38 CDCl3:2.42(s,
3H),4.0 C23H21N3O2S
68.46 5.25 10.41
(d,J=6Hz,1H),5.54(d
,J= 68.2
8 5.28 10.25
6Hz,1H),6.95−7.44(m,
15H),8.98(br s,1H)
39 DMSO:3.8(s,1H),5.
58(s, C23H18F3N3O2 64
.94 4.27 9.88
1H),7.3−7.56(m,12H),
65.07
4.19 9.77 7.82
(d,1H),7.98(s,1H),
9.54(s,1H),10.88(s,1H)
40 CDCl3:4.03(d,J=
6Hz,1H), C22H18N4O4
65.57 4.51 13.92
5.62(d,J=6Hz,1H),7.2−
65.53
4.25 13.67 8.
1(m,14H) 41 DMSO:3.
3(s,3H),3.74(s, C23H21
N3O2 74.37 5.70 11.
31 1H),5.57(s,1H
),6.8−
74.17 5.63 11.04
7.54(m,12H),9.04(s,
1H), 10.86(s,1H)
42 CDCl3:3.7(s,3H)
,3.98(d, C23H21N3O3
71.30 5.46 10.85
J=6Hz,1H),5.54(d,J=6H
z, 71.29
5.72 10.59 1H
),6.56−7.48(m,16H) 43
CDCl3:1.26(d,J=6Hz,6H)
, C25H25N3O3 72.27
6.06 10.11 3.9
6(d,J=5Hz,1H),4.45
71.99 6.18
9.94 (septel,J
=6Hz,1H),5.51 (d
,J=5Hz,1H),6.54−6.62
(m,2H),6.91−7.08(m,3
H), 7.21−7.50(m,
11H) 44 CDCl3:3.99(
d,J=5Hz,1H), C29H25N3O3
75.14 5.44 9.07
4.97(s,2H),5.54(d
,J= 75
.01 5.49 8.84
5Hz,1H),6.66−6.68(m,
2H),7.06(s,1H),7.0
9− 7.12(m,2H),7.
23−7.44 (m,16H) 45 CDCl3:4.03(d,J=
6Hz,1H), C23H17BrF3N3O2
54.78 3.40 8.33
5.58(d,J=6Hz,1H),7.2−
55.05
3.51 8.07 7.
56(m,15H) 46 CDCl3:
4.04(d,J=6Hz,1H), C22H17
C12N3O2 61.99 4.02 9
.86 5.57(d,J=6Hz
,1H),6.97
62.22 4.11 9.75
−7.5(m,15H) 47
CDCl3:4.0(d,J=6Hz,1H),
C22H17ClFN3O2 64.47
4.18 10.25 5.5
6(d,J=6Hz,1H),6.95
64.03 4.76
9.53 −7.5(15H)
48 CDCl3:4.03(d,J=
6Hz,1H), C22H17ClN4O4
60.49 3.92 12.83
5.58(d,J=6Hz,1H),7.2−
60.23
4.03 12.79 7.
82(m,14H),9.3(s,1H) 49
DMSO:1.97(m,2H),2.8(m
, C25H23N3O2 75.55
5.83 10.57 4H
),3.7(s,1H),5.58(s,
75.67 5.95
10.46 1H),7.12
−7.5(m,13H), 9.0
(s,1H),10.75(s,1H) 50
CDCl3:1.74(t,J=3Hz,4H)
, C26H25N3O2 75.89
6.12 10.21 2.6
6(d,J=7Hz,4H),3.97
76.08 6.33
10.05 (d,J=5Hz,
1H),5.55(d,J= 5H
z,1H),6.83−6.92(m,3H),
6.98(s,1H),7.24−7.
44(m, 10H),9.06(
br s,1H) 51 CDCl3:3
.74(s,3H),3.82 C24H23N
3O4 69.05 5.55 10.
07 (s,3H),3.97(d
,J=6Hz,1H),
68.92 5.54 10.12
5.58(d,J=6Hz,1H),6.
53− 7.5(m,14H),8
.7(s,1H) 52 DMSO:3.
73(s,1H),5.55 C23H19N
3O4 68.82 4.77 10.
47 (s,1H),5.97(s
,2H),6.8
68.96 4.76 10.29
−7.6(m,13H),9.05(s,
1H), 10.75(s,1H)
53 DMSO:3.8(s,1H),
5.6(s, C23H18F3N3O2
64.94 4.26 9.88
1H),7.2−7.75(m,14H),
65.15
4.19 9.60 8.
68(s,1H),10.95(s,1H), 5
4 DMSO:3.78(s,1H),5.5
4(s, C22H17C12N3O2 61.9
3 4.02 9.86
1H),7.3−7.6(m,13H),8.88
62.00 3.
96 9.94 (s,1H)
,11.05(s,1H) 55 CDC
l3:4.02(d,J=6Hz,1H), C22
H17C12N3O2 61.98 4.02
9.86 5.38(d,J=
6Hz,1H),7.15−
62.16 4.28 9.96
7.5(m,13H),8.1(
d,J=10Hz, 1H),8.
95(s,1H) 56 CDCl3:4
.03(d,J=6Hz,1H), C22H17F
2N3O2 5.43(d,J=6
Hz,1H),6.8 (m,2H
),6.91(s,1H),7.2
−7.5(m,9H),7.93(m,1H),
8.8(br s,1H) 57
CDCl3:4.05(d,J=6Hz,1
H), C23H17ClF3N3O2 60.07
3.73 9.14 5
.41(d,J=6Hz,1H),7.2−
60.37 3.9
5 9.03 7.5(m,1
4H),8.53(s,1H) 58 C
DCl3:4.03(d,J=6Hz,1H), C
24H17F6N3O2 58.42 3.4
7 8.52 5.62(d,
J=6Hz,1H),7,2−
58.59 3.75 8.
69 −7.58(m,13H),
7.75(s,2H) 59 DMSO:
3.82(s,1H),5.54(s, C22H1
7C12N3O2 61.99 4.02
9.86 1H),7.2(s,1
H),7.15−7.5
61.75 3.94 9.65
(m,10H),7.71(s,2H
),9.5 (s,1H),10.
95(s,1H)
【0036】 【化17】 【表3】 CCK/ガストリン拮抗物質の物
理化学的データ 実施例
結晶化 収率
融点 MS 番号 R
製造法 溶媒a %
(℃)
60 H A(THF) P
hMe:ヘキサ 117mg 69−
79 373(M+)
ン、次いで
5%
Et2O:ヘキサ
ン(Et2O溶
媒
和物を与える) 61 3−CF3
A クロマト 1
.5g 442(M+1
)
33%
62 4−CF3 A
PhMe 800mg
87−90 441(M+)
29%
442(M+1) 63 3−CF3,
4−Cl A クロマト、
200mg 80−2 475(M
+)
次いでヘキ 10%
476(M+1)
サンでトリ
チュレート 64 2,3−ジCl
A EtOAc: 2.
5g 154−6 441(M+)
ヘキサン 67%
442,444
(Cl同位
体のM+1)
65 ペンタF A クロ
マト 600mg
463(M+)
21%
【表4】 CCK/ガストリン拮抗物質の物
理化学的データ
分析値(%) 実施例
計算値/実測値
番号 1H NMR
化学式 C H
N 60 CDCl3:4
.03(d,1H),5.77 C22H19
N3OS・ 69.77 6.53 9.
39 (d,1H),7.10−7
.54(m, C4H10O
69.72 6.38 9.37
16H),9.6(br s,1H),[
plus for Et2O:1
.20(t, 6H),3.48(
q,4H)] 61 CDCl3:4.0
7(d,J=6Hz,1H), C23H18F3
N3OS 62.58 4.11 9.52
5.82(d,J=6Hz,1H
),7.12
62.87 4.22 9.34
−7.63(m,16H) 62
CDCl3:4.09(d,J=6Hz,1H),
C23H18F3N3OS 62.51
4.11 9.52 5.77(
d,J=6Hz,1H),7.16
62.51 4.15
9.46 (d,J=9Hz,1H
),7.2−7.28 (m,3H
),7.3−7.44(m,7H),
7.44−7.64(m,5H) 63
CDCl3:4.09(d,J=6Hz,1H),
C23H17ClF3N3OS 58.05
8.82 3.60 5.83
(d,J=6Hz,1H),7.06
58.15 8.55
3.62 −7.6(m,15H
) 64 DMSO:3.95(s,1H
),6.16(s, C22H17Cl2N3OS
59.73 3.87 9.50
1H),7.2−7.6(m,13H),9
.5 59.9
2 4.11 9.73 (
br s,1H),11.5(br s,1H)
65 CDCl3:4.04(d,J=5Hz
,1H), C22H14F5N3OS
5.82(s,1H),6.94(s,1H
), 7.2−7.55(m,1H
)
【0037】 【化18】 【表5】 CCK/ガストリン拮抗物質の物
理化学的データ 実施例
結晶化 収率
融点 MS 番号 R
R’ 製造法 溶媒a %
(℃) 6
6 2,3−ジCl Me A
EtOAc: 670mg 1
72−4 439(M+)
ヘキ
サン 76% 67 4−CF3
Me A クロマト
210mg 439(M+)
40%
【表6】 CCK/ガストリン拮抗物質の物
理化学的データ
分析値(%) 実施例
計算値/実測値
番号 1H NMR
化学式 C H
N 66 DMSO:3.
35(s,3H),3.88 C23H19C
12N3O2 62.74 4.35 9.
54 (s,1H),5.50(s
,1H),
62.55 4.26 9.37
7.16−7.56(m,13H),9.
26 (s,1H), 67 CDCl3:3.36(s,3H
),3.93 C24H20F3N3O2
65.60 4.59 9.56
(d,J=3Hz,1H),5.54(d,
65.35
4.51 9.30 J=
3Hz,1H),6.92(s,1H),
7.15−7.6(m,14H)
【0038】 【化19】 【表7】 CCK/ガストリン拮抗物質の物
理化学的データ 実施例
結晶化 収率
融点 MS 番号 R
R’ 製造法 溶媒a %
(℃) 6
8 2,3−ジCl Ph A
EtOAc 170mg 1
72−3 425(M+)
63%
【表8】 CCK/ガストリン拮抗物質の物
理化学的データ
分析値(%) 実施例
計算値/実測値
番号 1H NMR
化学式 C H
N 68 DMSO:2.
5(m,1H),3.53(m, C22H17C
12N3O2 61.96 4.02 9.
86 1H),5.72(s,1H
),7.3−
62.20 4.04 9.94
7.76(m,11H),7.95(s,
1H),8.58(s,1H),
10.6 (br s,1H)
【0039】 【化20】 【表9】 CCK/ガストリン拮抗物質の物
理化学的データ 実施例
結晶化 収率 融点 M
S 番号 R R’ 製造法
溶媒a % (℃)
69 4−Br
n−Bu A クロマト
670mg 172−3 415,417
56%
(Br同位
体のM+) 【表10】 CCK/ガストリン拮抗物質の物
理化学的データ
分析値(%) 実施例
計算値/実測値
番号 1H NMR
化学式 C H
N 69 DMSO:0.
84(t,J=12Hz,3H), C20H22B
rN3O2 1.30(m,2H)
,1.46(m,2H), 1.6
5(m,2H),3.29(s,1H),
5.38(s,1H),7.2−7.6(m,
m.9H)9.17(s,1H)
,10.34 (s,1H)
【0040】 【化21】 【表11】 CCK/ガストリン拮抗物質の物
理化学的データ 実施例
結晶化 収率
融点 MS 番号 R
R’ 製造法 溶媒a %
(℃) 70
3−CF3 n−Bu A
クロマト 290mg
405(M+)
21% 71 4−CF3
n−Bu A クロマト 13
6mg 152.5 405(M+)
15% 7
2 4−Br CH2Ph A
EtOAc: 248mg
449,451
ヘキサ
ン 51% (B
r同位
体のM+) 7
3 4−Br i−Pr A
クロマト 45mg
401,403
(EtOAc:
42% (B
r同位
ヘキサン)
体のM+) 【表12】 CCK/ガストリン拮抗物質の物
理化学的データ
分析値(%) 実施例
計算値/実測値
番号 1H NMR
化学式 C H
N 70 CDCl3:0.9
3(t,J=12Hz, C21H22F3N
3O2 62.21 5.47 10.36
3H),1.42(m,2H),1.5(m
, 62.40
5.66 10.26 2
H),1.73(m,1H),1.83(
m,1H),3.79(s,1H),4.83
(m,1H),7.2−7.6(
m,9H), 7.74(s,1H
),7.83(s,1H) 71 CDC
l3:0.95(t,J=8Hz,3H), C21
H22F3N3O2 62.21 5.47
10.36 1.42(m,2H
),1.51(m,2H),
61.97 5.56 10.22
1.72(m,1H),1.88
(m,1H), 3.53(s,1
H),4.82(t,J= 8Hz
,1H),7.18−7.35(m,
5H),7.44(ABq,J=8Hz,Δv
=18Hz,4H),7.65(s,
1H), 8.55(vbr s,
1H) 72 DMSO:2.97−3.
15(m,2H), C23H20BrN3O2
61.34 4.48 9.33
3.47(br s,1H),4.70
(br 61.
16 4.73 9.12
s,1H),7.01(d,J=8Hz,2H),
7.15−7.42(m,12H)
,9.05 (br s,1H),
10.47(br s,1H) 73 C
DCl3:1.12(d,J=6Hz,6H), C
19H20BrN3O2 2.05
(m,J=7Hz,1H),3.64
(s,1H),4.56(d,J=8Hz,1H)
, 7.20−7.51(m,9H
),8.28 (br s,1H)
【0041】 【化22】 【表13】 CCK/ガストリン拮抗物質の物
理化学的データ 実施例
結晶化 収率 融点 M
S 番号 R X 製造法
溶媒a % (℃)
74 4−CF3
− E(Et3N) c
100mg 72−5 410(
M+)
6% 75 3,4−ジCl −
E(塩基 c 508mg
68−70 410,412
なし)
29%
(Cl同位
体のM+
) 76 3−CF3 CH2
E クロマト 600mg
424(M+)
17% 77
4−CF3 CH2 E(塩基 c
101mg 66−68
424(M+)
なし)
6% 78 3,4−ジCl CH2
E(Et3N) Et2O: 1.
0g 70−72 426(M+)
ヘキサン 17% 79
H O F
EtOAc: 980mg 164−
6 358(M+)
ヘキサン
43% 80 4−NO2
O F EtOAc
1.3g 175−7 403(M+)
32%
81 4−Br S
B EtOAc: 610mg
156−7 452,454
ヘキサン 13%
(Br同位
体のM+) 【表14】 CCK/ガストリン拮抗物質の物
理化学的データ
分析値(%) 実施例
計算値/実測値
番号 1H NMR
化学式 C H
N 74 CDCl3:3
.89(d,J=4Hz,1H), C23H17F
3N2O2 67.31 4.18 6.
83 5.16(br s,1H)
,7.18−
67.57 4.45 6.64
7.26(m,5H),7.26−7.5
0 (m,8H),7.50−7.
57(m,2H) 75 CDCl3:3
.89(d,J=4Hz,1H), C22H16C
12N2O2 64.25 3.92 6.
81 5.18(br s,1H)
,7.14−
64.21 3.99 6.60
7.48(m,14H) 76
CDCl3:3.47(s,2H),3.94
C24H19F3N2O2 67.92
4.51 6.60 (s,1
H),5.30(s,1H),7.0
67.76 4.56
6.79 −7.8(m,14H
) 77 CDCl3:3.48(brs
,2H),3.91 C24H19F3N2O2
67.92 4.51 6.60
(d,J=4Hz,1H),5.28(br
s, 67.7
8 4.56 6.45 1
H),7.04−7.5(m,15H) 78
CDCl3:3.36(brs,2H),3.9
3 C23H18Cl2N2O2 64.95
4.27 6.58 (d,
J=5Hz,1H),5.27(br s,
64.93 4.67
6.60 1H),6.84(
br s,1H),7.0(br
s,1H),7.08−7.5(m,12H)
79 CDCl3:3.97(d,J=6Hz
,1H), C22H18N2O3 73
.73 5.06 7.82
5.54(d,J=6Hz,1H),6.9−
73.94
5.29 7.88 7.5(m
,16H) 80 CDCl3:4.02
(d,J=6Hz,1H), C22H17N3O5
65.51 4.25 10.42
5.52(d,J=6Hz,1H
),7.1−
65.49 4.31 10.34
7.5(m,12H),8.19(d,J=15
Hz,2H),9.25(br s,1
H) 81 CDCl3:3.97(d,
J=4Hz,1H), C22H17BrN3O2S
59.29 3.78 6.18
5.58(d,J=4Hz,1H),7.
25 58.
04 3.79 6.07
−7.55(m,14H),9.15(br
s,1H)
【0042】 【化23】 【表15】 CCK/ガストリン拮抗物質の物
理化学的データ 実施例
結晶化 収率
融点 MS 番号 R
X 製造法 溶媒a %
(℃) 8
2 3−CF3 NH N
クロマト 1.72g
425(M+)
(CH2Cl2
) 48% 83 4−CF
3 NH N クロマト
530mg 74−6 425(M+)
(CH2Cl2)、 30%
次いでヘキ
サンでトリ
チュレート
【表16】 CCK/ガストリン拮抗物質の物
理化学的データ
分析値(%) 実施例
計算値/実測値
番号 1H NMR
化学式 C H
N 82 CDCl3:4
.22(d,J=12Hz, C23H18F
3N3O2 1H),4.82(d
d,J=9Hz, 12Hz,1H
),5.46(d,J= 9Hz,
1H),7.18−7.75(m,
13H),7.84(s,1H),
10.35(s,1H), 83 C
DCl3:4.23(d,J=12Hz, C
24H18F3N3O2 64.94 4.
27 9.88 1H),4.8
2(dd,J=9,12Hz,
65.11 4.41 9.
65 1H),5.44(d,J=
9Hz,1H), 7.18−7,
24(m,2H),7.3− 7.
42(m,8H),7.56−7.7
(m,4H),10.4(br s,1H)
【0043】 【化24】 【表17】 CCK/ガストリン拮抗物質の物
理化学的データ 実施例
結晶化 収率
融点 MS 番号 R
X 製造法 溶媒a %
(℃) 8
4 H S O(C6H6
) Et2O 233mg 1
86−8 371(M+)
42% 85
6−Br S O(PhMe) Et2
O: 1.67g 180−6
449,451
ヘキサン
57% (Br同位
体のM+) 86 4,5
−ジCl S O(PhMe) Et2O
: 1.10g 200−4
440
ヘキサン 83%
(Cl同位
体のM+1) 87 H
O O(PhMe) Et2O
660mg 174−5.5 355(
M+)
6
2% 【表18】 CCK/ガストリン拮抗物質の物
理化学的データ
分析値(%) 実施例
計算値/実測値
番号 1H NMR
化学式 C H
N 84 CDCl3:4
.05(d,1H),5.23 C22H17N
3OS 71.14 4.61 11
.31 (d,1H),7.15−
7.68(m,15H)
71.38 4.89 11.11
85 CDCl3:4.06(d,J=7H
z,1H), C22H16BrN3OS 5
8.67 3.58 9.33
5.24(d,J=7Hz,1H),7.16−
58.87
3.83 9.08 7.
52(m,13H),7.64(d,J=1
Hz,1H) 86 CDCl3:4.13(d,J=
8Hz,1H), C22H15Cl2N3OS
60.01 3.43 9.54
5.19(d,J=8Hz,1H),7.1
8− 60.3
0 3.70 9.62
7.45(m,13H) 87 CDCl
3:4.04(d,J=4.5Hz, C22H
17N3O2 74.35 4.82
11.82 1H),5.60(
d,J=4.5Hz,
74.56 4.98 11.6
7 1H),7.14−7.54(
m,15H)
【0044】 【化25】 【表19】 CCK/ガストリン拮抗物質の物
理化学的データ 実施例
結晶化 収率
融点 MS 番号 R
製造法 溶媒a
% (℃)
88 3−ピリジル C
反応混合物 3.5g 208−10
358(M+)
より沈澱 7
3% 89 4−ピリジル C
クロマト 183mg
358(M+)
28% 90 1−ナ
フチル A EtOAc:
790mg 145−7 407(M
+)
ヘキサン 33%
91 2−ナフチル A
EtOAc: 1.13g 172−
4 407(M+)
ヘキサン
44% 92 3−キノリニル
D THF:PhMe 157
mg 244−6.5 409(M+)
(反応混合 12%
物か
ら) 93 6−キノリニル D
CH3CN: 224mg
222−5 408(M+)
Ph
Me 32% 94
n−Bu A クロマ
ト 2.68g 33
7(M+)
76% 95 c−ヘキシル A
EtOAc: 1.9g
152−4 363(M+)
ヘキサン 83% 96
CH2Ph A クロマト
2.6g 371
(M+)
67% 97 CH2Ph(N−Me)
M クロマト 380mg
385(M+)
(EtOAc: 39%
ヘキサン) 98 CH2Ph−2−Cl
M クロマト 149m
g 405(M+)
15% 99
CH2Ph−3−Cl C
EtOAc: 750mg 133
−6 405(M+)
ヘキサン
29% 100 CH2Ph−4−
Cl A EtOAc:
182mg 124−7 405(M
+)
ヘキサン 30% 1
01 CH(Me)Ph(S) A
クロマト 900mg
385(M+) (ジアステ
レオ
34% マーの1:1混合 物;各々が光学 的に活性)d 102 CH(Me)Ph(R) A
クロマト 172mg
385(M+) (ジ
アステレオ
7% マーの1:1混合 物;各々が光学 的に活性)f 103 CH(Me)Ph−4−Br A
EtOAc: 670mg
145−7 463,465
(+/−)(結晶化 ヘキ
サン 33% (
Br同位 で得られる単
体のM+) 一
のジアステ レオマー)g 104 CH(Me)−1−ナフ A
クロマト 137mg
435(M+) チル(R
)(ジア
12% ステレオマー の約3:1の混合 物;各々が光学 的に活性)h 105 CH2CH2Ph A
クロマト 720mg
385(M+)
30% 106 CH2
CH2Ph−2−Cl C クロマト
2.2g 419
(M+)
63% 107 CH2CH2Ph−4−Cl
C クロマト 1.5g
419(M+)
66% 108
CH2CH2CH2Ph D ク
ロマト 239mg
399(M+)
(EtOAc:
48%
ヘキサン)
【表20】 CCK/ガストリン拮抗物質の物
理化学的データ
分析値(%) 実施例
計算値/実測値
番号 1H NMR
化学式 C H
N 88 DMSO:3.
8(s,1H),5.54(s, C21H18
N4O2 70.38 5.06 15
.63 1H),7.27−7.5
(m,1H),
70.34 5.16 15.35
7.94(m,1H),8.23(m
,1H), 8.7(m,1H),
9.38(br s, 1H),1
0.94(br s,1H) 89 CD
Cl3:3.93(d,J=6Hz,1H), C
21H18N4O2 5.46(d
,J=6Hz,1H),7.18
−7.35(m,10H),7.62(d,
J=10Hz,2H),7.95(d,J=
10 Hz,2H) 90 CDCl3:4.03(d,J=
6Hz,1H), C26H21N3O2
76.64 5.19 10.31
5.51(d,J=6Hz,1H),6.8
− 76.4
1 5.33 10.12 7.8(m
,18H),9.0(br s,1H) 91
CDCl3:4.02(d,J=6Hz,1H)
, C26H21N3O2 76.64
5.19 10.31 5.
60(d,J=6Hz,1H),7.1−
76.83 5.2
7 10.26 7.9(m,1
8H),9.38(br s,1H) 92
DMSO:3.81(s,1H),5.57(s,
C25H20N4O2 73.51
4.93 13.71 1H)
,7.29−7.62(m,12H),7.
73.48 4.74
13.55 85(d,J=8
Hz,1H),7.91(d, J
=8Hz,1H),8.44(d,J=2Hz,
1H),8.97(d,J=2Hz,1
H), 9.62(br s,1H
),11.00(br s,1H
) 93 DMSO:3.79(s,1H)
,5.58(s, C25H20N4O2
73.51 4.94 13.72
1H),7.25−7.49(m,11H)
, 73.6
8 5.09 13.57
7.85−7.93(m,2H),8.14(d,
J=1.4Hz,1H),8.20(
d,J=8 Hz,1H),8.7
4(dd,J=14,4.3 Hz
,1H),9.45(br s,1H),
10.95(br s,1H) 94
DMSO:0.86(t,J=10Hz,3H)
, C20H23N3O2 71.19
6.87 12.45 1.
15(m,2H),1.38(m,2H),
71.33 6.7
1 12.27 3.08(m,
2H),3.62(s,1H),
5.47(s,1H),7.18(s,1H),
7.3−7.46(m,10H),10
.52 (s,1H) 95 CDCl3:0.8−1.84(
m,10H), C22H25N3O2
72.70 6.93 11.56
3.6(m,1H),3.89(d,J=6
Hz, 72.5
9 7.03 11.30
1H),4.98(d,J=12Hz,1H),
5.42(d,J=6Hz,1H),7
.2− 7.45(m,10H),
8.66(s,1H) 96 CDCL3
:3.86(d,J=6Hz,1H), C23H
21N3O2 74.37 5.70
11.31 4.31(dABq,
J=8Hz,Jab=20Hz,
74.11 5.77 11.12
Δv=36Hz,2H),5.5
0(m,1H), 5.51(d,
J=6Hz,1H),7.07−
7.43(m,16H) 97 CDCL
3:2.65(s,3H),3.66(d, C24
H23N3O2 J=2Hz,1H
),4.38(ABq,J=20
Hz,Δv=72Hz,2H),4.94(d,
J=2Hz,1H),6.9(m,2H
),7.15 −7.46(m,1
3H),7.9(br s,1H) 98
CDCl3:3.92(d,J=7Hz,1H),
C23H20ClN3O2 68.06
4.97 10.35 4.4(
m,2H),5.39(d,J=7Hz,
68.30 5.13
10.01 1H),5.55(
t,J=6Hz,1H), 7.1
5−7.43(m,14H),8.48(br
s,1H) 99 CDCl3:3.88(d,J=
6Hz,1H), C23H20ClN3O2
68.08 4.97 10.35
4.26(dABq,J=7Hz,Jab=
17 67.7
8 5.07 10.46
Hz,Δv=48Hz,2H),5.48(d,
J=6Hz,1H),5.57(t,J
=7Hz, 1H),6.94−7
.43(m,14H), 8.9(
br s,1H) 100 CDCl3:3
.89(d,J=5Hz,1H), C23H20
ClN3O2 68.06 4.97 10
.35 4.27(dABq,J=
6Hz,Jab=12
68.22 5.09 10.15
Hz,Δv=42Hz,2H),5.
48(t, J=6Hz,1H),
5.50(d,J=5Hz, 1H
),6.98−7.44(m,14H),
8.52(br s,1H) 101
CDCl3e:1.32(q,J=9Hz,3H)
, C24H23N3O2 74.78
6.01 10.90 3.9
0(dd,J=5Hz,9Hz,1H),
75.04 6.10
10.94 4.90(q,J=8Hz,
1H),5.37 (dd,J=9
Hz,36Hz,1H),5.45
(t,J=5Hz,1H),7.0−7.44(m,
15H),8.53(br s
1H) 102 DMSOe:1.20(t
,J=6Hz,3H), C24H23N3O2
3.60(s,1/2H),3.6
6(s, 1/2H),4.83(
m,1H),5.43 (s,1/
2H),5.52(s,1/2H),
7.2−7.55(m,15H),10.58
(s,1H) 103 DMSO:1.41(d,J=8
Hz,3H), C24H22BrN3O2
62.08 4.78 9.05
3.62(s,1H),4.76(m,1H
), 62.2
7 4.75 8.95
5.42(s,1H),7.2−7.62(m,
15H),10.56(s,1H)
104 CDCl3(プロットに認め
C28H25N3O2 られる
主異性体のピー ク):1.5(d
,J=9Hz,3H), 3.86
(d,J=6Hz,1H),5.48
(d,J=6Hz,1H),5.74(m,
1H),7.06−8.19(m,19
H) 105 CDCl3:2.68(m,
2H),3.42 C24H23N3O2
74.78 6.01 10.90
(m,2H),3.86(d,J=6H
z, 74
.49 6.15 10.74
1H),4.94(t,J=5Hz,1H),
5.27(d,J=6Hz,1H),
6.95 −7.44(m,15H
) 106 CDCl3:2.82(m,2
H),3.45 C24H22ClN3O2
68.65 5.28 10.01
(m,2H),3.85(d,J=7Hz
, 68.
86 5.36 10.01
1H),5.02(t,J=6Hz,1H),
5.25(d,J=7Hz,1H),6
.95 −7.4(m,14H),8.58(
br s, 1H) 107 CDCl3:2.63(m,2H
),3.40 C24H22ClN3O2
68.65 5.28 10.01
(m,2H),3.86(d,J=8Hz,
68.8
4 5.36 9.76
1H),4.83(t,J=6Hz,1H),
5.22(d,J=8Hz,1H),6.
88 −7.42(m,14H),
8.45(br s, 1H) 108 CDCl3:1.70(pent
et,J=7 C25H25N3O2
75.16 6.31 10.52
Hz,2H),2.48(t,J=7Hz,
74.8
9 6.28 10.27
2H),3.18(m,2H),3.89(d,
J=6Hz,1H),4.92(br
t,J= 6Hz,1H),5.3
5(d,J=6Hz, 1H),7
.02−7.46(m,15H),
8.25(br s,1H)
【0045】 【化26】 【表21】 CCK/ガストリン拮抗物質の物
理化学的データ 実施例
結晶化 収率 融
点 MS 番号 製造法
溶媒a %
(℃) 109
B クロマト
75mg 160−6 39
7(M+)
4%
【表22】 CCK/ガストリン拮抗物質の物
理化学的データ
分析値(%) 実施例
計算値/実測値
番号 1H NMR
化学式 C H
N 109 CDCl3:2
.58−2.82(m,2H), C25H23
N3O2 3.37−3.48(m
,1H),3.54 −3.62(
m,1H),3.64(d,J=2,
1H),4.37(d,J=3.5,2H),4.
95(d,J=2,1H),6.
78(m,1H), 7.02−7
.46(m,13H),8.18
(Br s,1H)
【0046】 【化27】 【表23】 CCK/ガストリン拮抗物質の物
理化学的データ 実施例
結晶化 収
率 融点 MS 番号 R1
R2 R3 製造法 溶媒a
% (℃) 11
0 4−CF3 2−Cl H
A EtOAc 185mg
459(M+)
19% 111
4−CF3 3−CN H A
PhMeでトリ 1.80g
450(M+)
チュレート 88% 112 4−C
F3 3−OMe H A ク
ロマト 160mg 455
(M+)
(EtOAc:ヘキ
9%
サンで2回)
次いでPhMe:
ヘキサンで
トリチュレ
ート 113 4−CF3 4
−N(Me)2 H A EtOA
c: 95mg 46
8(M+)
ヘキサン
32% 114 4−Br 2−Cl
H A PhMe次いで 4
7mg 469,471
EtOAc: 10%
(Br同位
ヘキサ
ン 体のM+)
115 4−Br 2−OMe H
A EtOAc: 5
2mg 465,467
ヘキサン 17%
(Br同位
体のM+)
116 4−Br 2,3−ジCl H
A Et2O、次に 1.89g
503,505 (t
rans)
CH2Cl2:ヘ 69%
(M+)、
キサンで
506,508
トリチュレ
(Cl,Br同
ート(
CH2Cl2 位体の
半溶媒和物
M+1)
を与
える) 117 4−Br 2,3−ジCl
H A CH2Cl2
76mg 198−205 503,505,
(cls)
(2X) 54%
507(Cl,
Br同位
体の
M+) 118 4−Br 3−CONH2
H A CH3CN
237mg 210−3 479,481
45%
(Br同位
体のM+1) 119 4−Br
4−NO2 H A EtOA
c: 343mg 48
0,482
PhMe
60% (Br同位
体のM+) 120
3−CF3 2−Cl H A
EtOAc: 604mg
493,495 4−Cl
ヘキ
サン 44% (Br同
位
体のM+) 121
4−i−Pr 2−Cl H
A EtOAc: 514mg
434(M+1)
ヘキサン 43% 122 4−
Br H 2−Cl A
EtOAc 750mg 182−2.5
470(M+1)
43% 123 4−Br
H 3−OMe A Et
OAc: 520mg 154−5
467(M+)
ヘキサン
30% 124 4−Br H
3−O−i−Pr A Et2O
2.24g 148−51 493,495
ヘキサン
(Br同位
体のM+) 125 4−Br
H 3−NO2 A CH2Cl2
: 1.32g 150−1.5 480,
482
ヘキサン 48
% (Br同位
体のM+) 126 4−Br
H 3−Cl A EtO
Ac: 232mg 142−3 4
70(M+1)
ヘキサン
27% 127 4−Br H
3−Br A クロマト、 1
28mg 515,517
次いで 17%
(M+)、
Et2
O:ヘ 51
6(Br同
キサンで
位体の
トリチュ
M+1)
レート 128
4−Br H 4−OMe A
クロマト 296mg
467(M+)
(EtO
Ac)、 34%
次いで
ヘキサン
でトリチュ
レート
129 4−Br H 4−Cl
A Et2Oで 1.92g
172−4.5 469,471,
トリチュ 82%
473(M+)、
レート
470(Cl,
Br同
位体
のM+1) 130
4−CF3 H 2−C1
A EtOAc: 260mg
178−9 459(M+)
ヘキサン 38%
で
トリチ
ュレート 131
3−CF3 H 2−Cl A
EtOAc: 250mg 10
9−10 493(M+) 4−C
l ヘ
キサン 34%
でトリ
チュ
レート 132 4
−i−Pr H 2−Cl A
EtOAc: 200mg 226−
7 433(M+)
ヘキサ
ン 31% 133 4−Br
2−Cl 2−Cl A EtOAc
: 4.32g 505
(M+)
ヘキサン
88% 【表24】 CCK/ガストリン拮抗物質の物
理化学的データ
分析値(%) 実施例
計算値/実測値
番号 1H NMR
化学式 C H
N 110 DMSO:3.
57(br s,1H), C23H17Cl
F3N3O2 60.07 3.73 9
.14 5.72(br s,1H
),7.14−
59.85 3.80 8.82
7.82(m,13H),9.72(
br s,1H),11.01(br s,
1H), 111 DMSO:3.90(b
rs,1H),5.67 C24H17F3N4O2
64.00 3.80 12.44
(br s,1H),7.12−7
.98(m,
64.09 3.98 12.26
13H),9.63(br s,1H),
10.83(br s,1H) 1
12 CDCl3:3.82(s,3H),4
.03 C24H20F3N3O3 63
.29 4.43 9.23
(d,J=7Hz,1H),5.51(d,
63.00
4.36 9.03 J=7
Hz,1H),6.92−7.00
(m,3H),7.14−7.50(m,
10H),−8.8(br s,1H)
113 DMSO:2.90(s,6H),3
.73 C25H23F3N4O2 6
4.10 4.95 11.96
(br s,1H),5.46(br s,
64.26
5.18 11.71 1H
),6.77(d,J=8Hz,2H),
7.23−7.40(m,7H),7.62
(d,J=8Hz,2H),7.7
6(d, J=8Hz,2H),9
.42(br s, 1H),10
.81(br s,1H) 114 DMS
O:3.53(br s,1H), C22H
17BrClN3O2 56.13 3.64
8.94 5.72(br
s,1H),7.12−
56.24 3.62 8.
82 7.60(m,13H),9
.49(br s,1H),10.
93(br s,1H) 115 CDCl
3:3.72(s,1H),3.78 C23H2
0BrN3O3 59.24 4.32
9.01 (s,3H),5.
50(br s,1H),
59.46 4.23 8.9
0 6.87−7.04(m,3H
),7.27− 7.52(m,1
0H),9.29(br s, 1
H) 116 DMSO:3.58(s,1H)
,5.65 C22H16BrCl2N3O2
49.35 3.13 7.67
(s,1H),5.70(s,1/2CH2
・1/2CH2Cl2 49.6
0 3.25 7.78
Cl2の2H),7.28−7.46 (m,
12H),9.43(br s,1H),
10.91(br s,1H) 117
DMSO:5.04(d,J=10Hz,1H)
, C22H16BrCl2N3O2 52.31
3.19 8.32 6.
30(m,1H),6.72(d,J=7
52.59 3.2
7 8.35 Hz,2H),
7.00−7.12(m,3H),
7.30−7.60(m,7H),9.31
(br s,1H),10.70(br
s, 1H) 118 DMSO3.78(s,1H),
5.55 C23H19BrN4O3
57.63 4.00 11.69
(s,1H),7.25−7.59(m,
57.5
7 3.96 11.66
12H),7.80(d,J=8Hz,
1H),7.94(d,J=24Hz,
2H),9.28(s,1H),
10.78(br s,1H) 119
DMSO:3.88(br s,1H),
C22H17BrN4O4 54.9
0 3.56 11.64
5.69(br s,1H),7.30−
55.15 3
.64 11.55 7.53(
m,9H),7.76(br d,
J=7Hz,2H),8.31(d,
J=8Hz,2H),9.39(br s,
1H),10.93(br s,1H
) 120 DMSO3.58(br s,
1H), C23H16C12F3N3O2
55.89 3.26 8.50
5.72(br s,1H),7.30−
55.
85 3.21 8.43
7.50(m,7H),7.58−7.67
(m,3H),7.93(d,J=9Hz
, 1H),8.15(br s,
1H), 9.83(br s,1
H),11.04 (br s,1
H) 121 DMSO:1.18(d,J
=7Hz,6H), C25H24ClN3O2
69.20 5.58 9.68
2.84(m,J=7Hz,1H),3
.51 69
.00 5.55 9.73 (br
s,1H),5.74(br s,
1H),7.14−7.64(m,13H),
9.27(br s,1H),10.
88 (br s,1H) 12
2 DMSO:4.16(br s,1H),
C22H17BRClN3O2 56.
13 3.64 8.93
5.66(br s,1H),7.48−
56.35
3.62 8.92 7.88
(m,13H),9.56(brs,
1H),11.26(br s,1H) 123
CDCl3:3.72(s,3H),4.9
4 C23H20BrN3O3 59.2
4 4.32 9.01
(d,J=6Hz,1H),5.57(d,
59.44 4
.39 9.06 J=6Hz
,1H),6.74−6.88 (
m,3H),7.04−7.32(m,
7H),7.42(br s,4H),
9.2(br s,1H) 124
CDCl3:1.22(t,J=6Hz,6H)
, C25H24BrN3O3 60.74
4.89 8.50 3.
90(d,J=4.5Hz,1H),
60.53 4.9
4 8.70 4.43(se
ptet,J=6Hz,1H),
5.58(d,J=4.5Hz,1H),
6.74−6.82(m,3H),7.08
(dd,J=2,9Hz,2H),
7.19− 7.29(m,5H)
,7.36−7.42 (m,5H
) 125 DMSO:4.05(s,1H)
,5.61 C22H17BrN4O4
54.90 3.56 11.64
(s,1H),7.27−7.52(m,
54.6
3 3.67 11.74
9H),7.66(t,J=8Hz,1H),
7.82(d,J=8Hz,1H),8.
16 (d,J=1H),8.22
(s,1H), 9.34(brs
,1H),10.95 (br s
,1H) 126 CDCl3:4.0(d
,J=6Hz,1H), C22H17BrClN3
O2 56.13 3.64 8.93
5.46(d,J=6Hz,1H)
,6.87
56.21 3.76 8.84
(br s,1H),7.0−7.12(m,
3H),7.22−7.54(m
,10H), 8.78(br s
,1H) 127 CDCl3:3.94(
br d,J=4Hz, C22H17Br2N3O
2 51.29 3.33 8.16
1H),5.46(br d,J=
4Hz,
51.66 3.60 7.88
1H),7.04−7.44(m,15H)
128 CDCl3:3.78(s,3H)
,3.95 C23H20BrN3O3
59.24 4.32 9.01
(d,J=6Hz,1H),5.49(d,
59.30
4.53 8.78 J
=6Hz,1H),6.85(d,J=12
Hz,2H),7.0−7.18(m,5H
), 7.24−7.5(m,7H
),7.1(br s,1H) 129 DMSO:3.78(s,1H)
,5.49 C22H17ClBrN3O2
56.13 3.64 8.93
(s,1H),7,28−7.50(m
56.0
3 3.57 9.02
13H),9.22(br s,1H),
10.84(br s,1H) 130
CDCl3:4.4(d,J=6Hz,1H),
C23H17ClF3N3O2 60.07
3.73 9.14 5.
58(d,J=6Hz,1H),7.2−
60.07 3.7
7 9.18 7.54(m,
13H),7.64(br s,
1H),9.48(br s,1H) 131
CDCl3:4.36(d,J=6Hz,1H),
C23H16Cl2F3N3O2 55.89
3.26 8.50 5.6
(d,J=6Hz,1H),7.16−
55.60 3.24
8.45 7.66(m,1
2H),7.86(br s, 1
H),9.58(br s,1H) 132
DMSO:1.16(d,J=7Hz,6H),
C25H24ClN3O2 69.20
5.57 9.68 2.82
(m,1H),3.92(br s,
69.45 5.60
9.68 1H),5.46(
br s,1H),7.12 (d,J=12
Hz,2H),7.28− 7.6
4(m,1H),9.14(br s,
1H),10.98(br s,1H) 13
3 DMSO:4.02(br s,1H),
C22H16BrCl2N3O2 52.
30 3.19 8.32
5.75(br s,1H),7.28−
52.07
3.27 8.09 7.58
(m,12H),9.41 (br
s,1H),11.06 (br
s,1H)
【0047】 【化28】 【表25】 CCK/ガストリン拮抗物質の物
理化学的データ 実施例
結晶化 収率
融点 MS 番号 R A
r1 Ar2 製造法 溶媒a
% (℃) 13
4 4−Br Ph 1−ナフ A
Et2O: 1.48g 18
7−9 486,488
チル ヘキサ
ン 61% (Br同位
体のM+1) 135
4−Br 3−ピリ Ph A
EtOAc(2X) 848mg 184−
437,439 ジル
次いでク
24% 87.5 (Br同位
ロマト、
体のM+1)
次いで
EtOAc
【表26】 CCK/ガストリン拮抗物質の物
理化学的データ
分析値(%) 実施例
計算値/実測値
番号 1H NMR
化学式 C H
N 134 CDCl3:4
.70(d,J=6Hz,1H), C26H20
BrN3O2 64.21 4.15 8.
64 5.59(d,J=6Hz,
1H),6.97
64.02 4.20 8.61
(d,J=9Hz,2H),7.15−7
.52 (m,12H),7.70
−7.88(m, 3H),9.1
0(br s,1H) 135 DMSO:
3.84(s,1H),5.56(s, C21H
17BrN4O2 57.68 3.92 1
2.81 1H),7.23−7.
46(m,10H),
57.74 3.99 13.07
7.83(d,J=8Hz,1H),
8.53 (dd,J=1.1,4
.5Hz,1H), 8.65(d
,J=1.7Hz,1H), 9.
28(s,1H),10.86(br s,
1H),
【0048】CCKおよびガストリン受容体結合(IC
50)の試験方法 脳 ChangおよびLotti[Proc.Natl.A
cad.Sci. 83: 4923−4926 (1
986)]の方法に従い、マウスの脳膜を用いて脳CC
K受容体結合を行った。雄性CF−1マウス(23〜2
5g)を頸部脱臼によって犠牲にし、前脳を取り、氷冷
の50mMトリス緩衝液(pH7.4)中に入れた。こ
の組織を、Brinkman Polytronまたは
TekmarTissumizerを用いて100容量
のトリス緩衝液中でホモジナイズし、次いで40,00
0gで10分間遠心した。ペレットをトリス緩衝液に再
懸濁し、上記のように遠心し、次いで100容量の検定
緩衝液(pH6.5)[20mM N−2−ヒドロキシ
エチル−ピペラジン−N’−2−エタンスルホン酸(H
EPES)、1mM エチレングリコール ビス(2−
アミノエチルエーテル−N,N,N’,N’−四酢酸)
(EGTA)、5mM MgCl2、130mM Na
Cl、および0.25mg/mlバシトラシン]に再懸
濁した。結合検定液は、50μlの化合物(または全結
合のための緩衝液)、50μlの125I−CCK−8
スルフェート(20pM)(Amersham IM−
159)、200μlの検定緩衝液および200μlの
ホモジネート(80〜120μgタンパク質)で構成さ
れていた。試料を室温(25℃)で2時間インキュベー
トし、次いで、受容体結合用に設計した48ウエルのB
randel細胞収穫器を用い、GF/Bグラスファイ
バーフィルター(使用前に2時間、洗浄緩衝液に浸漬し
た)で濾過した。このフィルターを、0.01%BSA
含有の50mMトリス緩衝液(pH7.4)(3ml)
で2回洗浄し、次いでMicromedic 10/6
00自動ガンマ計数器を用いてプラスチック管中の放射
活性を数えた。化合物はジメチルスルホキシド(DMS
O)に10mMの濃度で溶解し、次いでさらに検定緩衝
液で希釈した。インキュベートにおけるDMSOの濃度
は0.1%またはそれ以下であり、このレベルでは検定
に影響を与えることはなかった。置換曲線のIC−50
値は7つの化合物濃度を用いて測定し、DeLean、
MunsonおよびRodbard[Am.J.Phy
siol. 235: E97−E102 (1978
)]のALLFITコンピュータープログラムを用いて
計算した。非特異的な結合は、100nM CCK−8
スルフェートによる放射リガンドの置換として測定した
。 【0049】膵臓 ラット膵臓の末梢型CCK受容体への結合を、3H
−L364、718を用い、Changら[Mol.P
harmacol. 30: 212−217 (19
86)]の方法に従って行った。断頭の後に雄性Spr
ague−Dawleyラット(150〜200g)か
ら膵臓を得、脂肪および結合組織を含まないように切断
した。 この組織を30容量の50mMトリス緩衝液(pH7.
4)中でホモジナイズし、40,000gで10分間遠
心した。この組織ペレットを上記のように再懸濁と遠心
によって洗浄した。この最終ペレットを500容量の検
定緩衝液[50mMトリス緩衝液(pH7.4)、5m
M MgCl2、0.14mg/mlバシトラシン、お
よび5mMジチオトレイトール]に懸濁させて、30〜
60μg/200μlのタンパク質濃度を得た。検定用
の試薬容量は、脳膜へのCCK結合に対して用いた容量
と同じである。トリチウム標識したL−364,718
(DuPont NEN, NET−971)を0.4
〜0.6nMの濃度でリガンドとして用いた。この試料
を室温で1時間インキュベートし、次いでCCK−脳受
容体に対して記載したようにして濾過した。シンチレー
ション・カクテルをこのフィルターに加え、Micro
medic Taurus自動液体シンチレーション計
数器を用いて放射活性を数えた。CCK−脳の実験に対
して記載したようにして化合物の試料を調製し、IC−
50値を測定した。非特異的な結合は、100nMのL
−364,718を加えた後にフィルターに結合したま
ま残っている量である。 【0050】胃粘膜 モルモット胃粘膜へのガストリンの結合に用いた方
法は、Takeuchi、SpeirおよびJohns
on[Am.J.Physiol. 237(3):
E284−E294 (1979)]が記載している方
法と同様である。モルモットの胃底を雄性Hartle
yモルモット(300〜350g)から得、粘膜をガラ
ススライドでこすり取った。この粘膜を、Dounce
のガラス製ホモジナイザーを用い、1mMのフッ化フェ
ニルメタンスルホニルを含む50mMトリス緩衝液(p
H7.4)中でホモジナイズし、この懸濁液を40,0
00gで10分間遠心した。得られたペレットを再懸濁
し、もう一度遠心し、次いでこの最終ペレットを1つの
モルモットの胃あたり100mlの検定緩衝液に懸濁さ
せ、200〜300μg/200μlのタンパク質濃度
にした。この検定緩衝液は、50mMトリス緩衝液(p
H7.4)、5mM MgCl2、0.14mg/ml
バシトラシン、ならびにそれぞれ1μg/mlのロイペ
プチン、キモスタチン、アプロチニンおよびペプスタチ
ンからなっていた。この検定の試薬容量は、CCKの脳
膜への結合に用いたものと同じであった。放射活性リガ
ンドはDuPontNEN(NEX−176)からの2
0pM 125I−ガストリンIであった。この試料を
室温で3時間インキュベートし、CCKの脳膜への結合
に対して記載したようにして濾過し、計数した。CCK
の脳受容体結合について記載したようにして化合物の試
料を調製し、IC−50値を測定した。非特異的な結合
は100nMのガストリンI(SigmaChemic
al Co.からのヒト合成品)を用いて測定した。 【0051】以下に挙げる表は、本発明に係る例示化合
物に対する代表的なCCKおよびガストリン結合試験の
結果をまとめるものである。 【表27】 CCKおよびガストリン受
容体の結合結果
IC50、μM、また
は阻害率(%)(1または10μMで) 化合物
リジノン類に関する。さらに詳しくは、本発明は、コレ
シストキニン(CCK)の受容体(例えば、脳および膵
臓の受容体)およびガストリンの受容体(例えば、胃の
受容体)に結合する、ある種の置換ピラゾリジノン類に
関する。この化合物はCCKおよびガストリンの拮抗物
質であり、温血脊椎動物(特に、ヒト)の胃腸、中枢神
経および食欲調節系のCCKおよびガストリン関連の疾
患を治療および予防するのに有用である。 【0002】 【従来の技術】コレシストキニン(CCK)は、胃腸お
よび中枢神経系の両組織に見い出される神経ペプチドで
ある。CCKは食欲調節に重要な役割を演じているもの
と考えられている。CCKの作用には、結腸運動の刺激
、胆嚢収縮の刺激、膵酵素分泌の刺激、および空腹の抑
制が含まれる。伝えられるところによれば、CCKはあ
る種の中脳ニューロンにおいてドーパミンと同時に存在
し、従って脳のドーパミン作動性の系を機能させるのに
もある役割を演じているものと考えられる。ガストリン
は、特に胃腸管に見い出される神経ペプチドである。こ
れは、胃酸分泌の主要な天然刺激物質の1つである。ま
た、この物質は、種々の胃腸組織に成長刺激作用を有し
ている。 【0003】CCKおよびガストリンの拮抗物質は、胃
腸および中枢神経系のCCKおよびガストリン関連の疾
患の治療および予防に、ならびに温血脊椎動物の食欲調
節系の変調に有用である。このCCK/ガストリン受容
体族は次の3つの受容体サブタイプを含んでいるものと
考えられている(原型受容体の位置をカッコ内に示す)
:CCK−A(膵臓)、CCK−B(脳)、およびガス
トリン(胃底)。 【0004】いくつかのクラスのCCK受容体の拮抗物
質が文献に報告されている。あるクラスは、環状ヌクレ
オチドの誘導体、例えばジブチリル環状GMPからなる
。別の当分野で認められているクラスのCCK拮抗物質
は、CCKのC−末端フラグメントおよび類似体からな
る。他のクラスのCCK受容体拮抗物質は、プログルミ
ド、即ちグルタラミン酸の誘導体、およびN−アシルト
リプトファン、例えばp−クロロベンゾイル−L−トリ
プトファンなどのアミノ酸誘導体である。さらに最近に
なって、ある種の置換アミノフェニル化合物がCCK拮
抗物質として記載されている(欧州特許出願公開No.
0166355)。CCK結合化合物の可能性ある臨床
的な応用範囲が広いことから、CCK受容体結合の性質
を示す他の化合物を明らかにするために徹底的な研究が
進められている。 【0005】 【発明が解決しようとする課題】本発明は、以下の式I
またはIIで示され、CCKおよびガストリン拮抗物質
活性を示すことがわかった新規なピラゾリジノン化合物
に関する。これらの化合物は、胃腸および中枢神経系の
CCK関連の疾患の治療および予防に、ならびに温血脊
椎動物(特に、ヒト)の食欲調節系の変調に有用である
。ガストリン拮抗物質としては、これらは、胃腸潰瘍お
よび胃腸起源の新生物の治療および予防に特に有用であ
る。 【0006】 【課題を解決するための手段】本発明は、以下の式Iま
たはIIで示される化合物およびその薬学的に許容しう
る塩を提供するものである: 【化9】 {式中、RおよびR1は独立して水素、C1−C6アル
キル、フェニル、ベンジル、ナフチル、ピリジル、また
はC1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C1−
C6アルキルチオ、ハロゲン、トリフルオロメチル、フ
ェニル、フェノキシ、フェニル(C1−C4アルキル)
、フェニル(C1−C4アルコキシ)、フェニルアセチ
ル、C1−C6アルカノイル、シアノ、カルバミル、ニ
トロ、C1−C6アルコキシカルボニル、メチレンジオ
キシ、C3−C6アルキレン、アミノ、−NH(C1−
C4アルキルまたはベンジル)およびN(C1−C4ア
ルキル)2からなる群から選ばれる1、2または3個の
置換基を有する置換フェニルであり;R2は水素、C1
−C6アルキル、カルボキシメチル、C1−C4アルコ
キシカルボニルメチル、または以下の式で示される基で
あり: 【化10】 [式中、tは1または0であり;Aは−CH2−、−O
−、−NH−または−N(C1−C6アルキル)−であ
り;そして、Yはフェニルまたは上に定義した置換フェ
ニルである];R4はC1−C6アルキル、カルボキシ
メチル、またはC1−C4アルコキシカルボニルメチル
であり;R3は水素または以下の式で示される基である
:【化11】 [式中、BはOまたはSであり;Xは上に定義したフェ
ニル置換基から選ばれ;mは0、1または2であり;n
は0または1であり;Qは−NH−、−N(C1−C6
アルキル)−、−S−または−O−であり;そして、R
5は以下の式:−[CH(R6)]q−(CH2)r−
R7(式中、R6は水素またはC1−C6アルキルであ
り;qは0または1であり;rは0、1または2であり
;そしてR7は水素、C1−C8アルキル、C3−C8
シクロアルキル、ペンタフルオロフェニル、ピリジル、
テトラヒドロナフチル、インドリル、キノリニル、フェ
ニル、ナフチル、またはフェニルに対して上に定義した
1、2または3個の置換基で置換したフェニルもしくは
ナフチルである)で示される基であるか;または基:−
(Q)nR5は2−テトラヒドロイソキノリニルである
];ただし、RまたはR1基の少なくとも一方は水素ま
たはC1−C6アルキル以外のものであり、RまたはR
1が水素であるのはRおよびR1の他方が置換基がフェ
ニルである置換フェニルであるときだけである;さらに
、R2およびR3基の少なくとも一方は水素以外のもの
であり、R3が以下の式:【化12】 で示される基であるときには、R2は以下の式:【化1
3】 で示される基以外のものである}。 【0007】式IまたはIIで示される化合物において
、RおよびR1基はピラゾリジノン環の面に対してシス
またはトランスの立体配置のいずれであってもよい。ト
ランスの立体配置は本発明にとって好ましく、熱力学的
に好ましい形態である。 【0008】本明細書で用いる「ハロゲン」なる用語は
フルオロ、クロロ、またはブロモを意味する。「C1−
C6アルキル」なる用語には直鎖および分岐鎖のアルキ
ルおよびシクロアルキルが含まれ、例えば、メチル、エ
チル、プロピル、シクロプロピル、イソプロピル、ブチ
ル、メチルシクロプロピル、シクロブチル、イソブチル
、t−ブチル、ペンチル、シクロペンチル、ネオペンチ
ル、ヘキシル、シクロヘキシル、2−メチルペンチルな
どが含まれる。「C1−C6アルコキシ」および「C1
−C6アルキルチオ」置換基において、このアルキル部
分は上に定義したC1−C6アルキルである。「C1−
C6アルカノイル」なる用語にはホルミル、アセチル、
プロピオニル、ブチリル、ペンタノイル、ヘキサノイル
などが含まれる。 【0009】「薬学的に許容しうる塩」なる用語には、
式IまたはIIの化合物上の塩基性の基(例えば、アミ
ノ基)および酸性の基(特に、カルボン酸基)との通常
の酸−塩基反応によって形成される塩が包含される。即
ち、本発明の薬学的に許容しうる塩は、塩基性または酸
性部分を含む式IまたはIIの化合物から通常の化学的
方法によって製造することができる。通常、これらの塩
類は、遊離塩基または酸を、適当な溶媒または混合溶媒
中で化学量論量または過剰の所望の塩を形成する酸また
は塩基と反応させることによって製造する。適当な塩を
形成する酸には無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸
、スルファミン酸、リン酸、硝酸など;有機酸、例えば
酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステア
リン酸、乳酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、アスコル
ビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、
フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、
スルファニル酸、2−アセトキシ安息香酸、フマル酸、
トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスル
ホン酸、シュウ酸、ベンゼンスルホン酸、ピクリン酸、
桂皮酸などの酸が含まれる。酸部分を有する式Iまたは
IIの化合物の塩類を製造するために使用する塩基には
アルカリもしくはアルカリ土類金属水酸化物、例えば水
酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水
酸化カルシウムもしくは水酸化マグネシウム、アンモニ
ア、または有機塩基、例えばベンジルアミン、ジベンジ
ルアミン、ジベンジルエチレンジアミン、トリエチルア
ミン、トリメチルアミン、ピペリジン、ピロリジン、2
−ヒドロキシエチルアミン、ビス(2−ヒドロキシエチ
ル)アミン、フェニルエチルベンジルアミンなどの有機
アミンが含まれる。 【0010】本発明の化合物は、脳および/または末梢
部位、例えば膵臓、胆嚢、胃および回腸などのCCKお
よびガストリン受容体に結合する。CCKおよびガスト
リンに拮抗する本発明化合物の能力は、CCKまたはガ
ストリンが関与している疾病状態、例えば胃腸疾患、例
えば腸過敏症候群、潰瘍、過剰の膵または胃分泌、急性
膵炎、運動障害、胃腸起源の新生物、CCKのドーパミ
ンとの相互作用が関与している中枢神経系疾患、例えば
神経弛緩障害、晩期ジスキネジー、パーキンソン病、精
神病もしくはジル・ド・ラ・ツレット症候群、CCKが
原因因子であると考えられている他のCNS疾患、例え
ばパニック発作および他の形態の不安の治療および予防
のための、ならびに食欲調節系を変調させる際の医薬物
質としてこれら化合物を有用なものにする。 【0011】好ましい本発明のCCKおよびガストリン
受容体結合化合物は、式Iで示されるピラゾリジノン類
、特にRおよびR1がピラゾリジノン環の面に対してト
ランスの立体配置にある化合物である。RおよびR1は
フェニルまたは置換フェニルであるのが好ましい。式I
の化合物の好ましい群は、R2が水素であり、R3が次
の式: 【化14】 で示される基である化合物である。このような好ましい
本発明化合物の1つの系列は、Bが硫黄であり、nが1
であり、Qが−NH−であり、そしてR5がフェニルま
たは置換フェニルである化合物である。 【0012】CCKおよびガストリン受容体への有意な
結合の首尾一貫したパターンを示す別の好ましい化合物
の群は、R2が水素であり、R3が基:−CONH−[
CH(R6)]q−(CH2)r−R7で定義される基
である式Iの化合物である。これら化合物の中で特に好
ましいのは、qおよびrが0であり、R7がフェニル、
置換フェニル、2−ナフチルまたは3−キノリニルであ
り、そしてRおよびR1がピラゾリジノン環の面に対し
てトランスの立体配置にあるフェニル、ナフチルまたは
置換フェニルである化合物である。R7が置換フェニル
であるときには、好ましい置換基はハロゲン、さらに具
体的にはクロロ、ブロモまたはヨード;トリフルオロメ
チル;C1−C4アルキル、C3−C4アルキレン;ベ
ンジルオキシ;およびメチルチオである。 【0013】本発明の化合物は、以下の式III:【化
15】 で示される対応する化合物から容易に製造される。中間
体である3−ピラゾリジノンは、以下の式:R1−CH
=C(R)−COOR’ [式中、RおよびR1は上記定義と同じであり、R’は
エステル形成基、通常はC1−C6アルキルである]で
示される対応するα,β−不飽和エステルとヒドラジン
を反応させることによって容易に製造される。本発明の
化合物は、通常、本発明の目的化合物を得るように選択
したアシル化またはアルキル化試薬を用い、中性または
塩基性の条件のもとで式IIIの3−ピラゾリジノンを
アシル化またはアルキル化することによって製造する。 【0014】本発明の別の態様では、活性成分として式
IまたはIIの化合物の有効量をその薬学的に許容しう
る担体、賦形剤または希釈剤と共に含有する医薬製剤が
提供される。このような製剤は、温血脊椎動物(特に、
ヒト)の胃腸、中枢神経および食欲調節系の障害の治療
および予防のために経口または非経口投与用に調製する
ことができる。 【0015】本発明のCCKまたはガストリンの拮抗物
質を経口で用いるためには、選択した化合物を、例えば
錠剤もしくはカプセルの形態で、または水溶液もしくは
懸濁液として投与することができる。錠剤の場合、通常
の賦形剤には、結合剤、例えばシロップ、アカシア、ゼ
ラチン、ソルビトール、トラガカント、ポリビニルピロ
リジン(ポビドン)、メチルセルロース、エチルセルロ
ース、カルボキシメチルセルロース・ナトリウム、ヒド
ロキシプロピルメチルセルロース、スクロースおよびデ
ンプン;充填剤および担体、例えばコーンスターチ、ゼ
ラチン、ラクトース、スクロース、微結晶セルロース、
カオリン、マンニトール、リン酸二カルシウム、塩化ナ
トリウムおよびアルギン酸;潤滑剤、例えばステアリン
酸マグネシウム;崩壊剤、例えばクロスカルメロース、
微結晶セルロース、コーンスターチ、デンプングリコー
ル酸ナトリウムおよびアルギン酸;ならびに、適当な湿
潤剤、例えば硫酸ラウリルが含まれる。カプセル形態で
経口投与するための有用な希釈剤には、ラクトースおよ
び乾燥コーンスターチが含まれる。水性懸濁液が経口用
に望ましいときには、活性成分を乳化剤および懸濁剤、
例えばソルビトール、メチルセルロース、グルコース/
糖シロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、
カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウ
ムゲル、または水素化食用油、例えばアーモンド油、分
留ココナツ油、油状エステル、プロピレングリコールま
たはエチルアルコール;香味剤、例えばペパーミント、
ヒメコウジ油、チェリー香料など;ならびに、保存剤、
例えばp−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピル
またはアスコルビン酸と混合することができる。 【0016】また、本発明に係る医薬製剤は非経口用に
調製することもできる。このような製剤は、通常の薬学
的慣例に従って活性成分の滅菌等張溶液の形態を取るの
が普通である。 【0017】ヒトにおけるCCKまたはガストリンの拮
抗物質として本発明の化合物を使用する際の適切な用量
は、個々の患者の年齢、体重および反応、ならびに患者
の症状の重さおよび治療しようとしている症状の性質に
よって変化するであろう。即ち、好ましい1日用量は処
方を行う医師によって決定されるのが普通である。しか
し、ほとんどの場合、本発明化合物の有効な1日用量は
、1回または分割用量で、約0.05mg〜約50mg
/kg、好ましくは約0.5mg〜約20mg/kgに
変化するであろう。 【0018】 【実施例】以下に実施例を挙げて、本発明の化合物およ
びその製造方法をさらに詳しく説明する。テトラヒドロ
フラン(THF)はナトリウム/ベンゾフェノンからの
蒸留によって乾燥した。反応および後処理工程は他に記
すことがなければ室温で行った。溶媒は減圧下に回転エ
バポレーターを用いて除去した。クロマトグラフィーは
、記したことを除いて、通常の相のシリカカラムで行っ
た。滴定は、2:1のDMF:H2O溶媒中で行った。 【0019】実施例1 1−[(4−クロロ−3−ト
リフルオロメチルフェニル)アミノカルボニル]−4,
5−ジフェニル−3−ピラゾリジノン (方法A)4,
5−ジフェニル−3−ピラゾリジノン(3.00g、1
2.6mモル)を窒素下のTHF(40ml)に溶解し
、次いで4−クロロ−3−トリフルオロメチルフェニル
イソシアネート(2.87g、13.0mモル、1.0
3当量)のTHF(10ml)溶液を2分間で加えた。 2.3時間後に溶媒を真空下で除去し、残留物をトルエ
ン(25ml)でトリチュレートした。得られた固体を
粉砕し、トルエンで2回洗浄し、真空下に65℃で乾燥
して4.94g(85%)の白色固体を得た。1H N
MR(d6−DMSO):δ 3.81(br s,1
H)、5.56(br s,1H)、7.26−7.5
0(m,10H)、7.62(d,J=9Hz,1H)
、7.89(dd,J=3,9Hz,1H)、8.13
(br s,1H)、9.64(brs,1H)、10
.90(br s,1H); 質量スペクトル(MS):460(M+1+);元素分
析(C23H17ClF3N3O2として):
C
H N 計算値: 6
0.07 ; 3.73 ; 9.14 ;
実測値: 59.99 ; 3.60
; 8.89 。 【0020】実施例2 1−[(4−N,N−ジメチ
ルアミノフェニル)アミノカルボニル]−4,5−ジフ
ェニル−3−ピラゾリジノン (方法B) 4−N,N−ジメチルアミノアニリン(2.00g、1
4.68mモル)およびトリエチルアミン(3.63g
、35.87mモル、2.44当量)を窒素下でトルエ
ン(50ml)に溶解し、次いでトリホスゲン(1.4
5g、4.89mモル、0.333当量)を生の固体と
して1バッチで加えた。この混合物を2.5時間、還流
温度に加熱し、冷却し、次いで素早く濾過し、集めた固
体をトルエンで2回洗浄し、そして合わせた濾液を真空
下で蒸発させて、粗製の4−N,N−ジメチルアミノフ
ェニルイソシアネートを2.57gの褐色油状物として
得た。これをTHF(50ml)に再溶解し、4,5−
ジフェニル−3−ピラゾリジノン(3.50g、14.
69mモル、1.00当量)のTHF(50ml)溶液
を3分間で加えた。20.7時間後に溶媒を真空下で除
去し、生成物をクロマトグラフィー(プレパラティブH
PLC;0−50%EtOAc:トルエン勾配液)によ
って1.73gの黄色油状物として単離した(この油状
物は徐々に結晶化した)。トルエンから再結晶して74
4mg(13%)の白色の結晶性固体を得た。 1H NMR(d6−DMSO):δ 2.84(s,
6H)、3.71(s,1H)、5.55(s,1H)
、6.67(d,J=8Hz,2H)、7.12−7.
52(m,12H)、8.86(br s,1H)、1
0.70(br s,1H);MS:400(M+); 滴定pKa:4.0、7.9; 元素分析(C24H24N4O2として):
C
H N 計算値: 7
1.98 ; 6.04 ; 13.99
; 実測値: 72.08 ; 6.06
; 14.06 。 【0021】実施例3 1−[(4−ベンジルオキシ
フェニル)アミノカルボニル]−4,5−ジフェニル−
3−ピラゾリジノン (方法C) 4−ベンジルオキシ安息香酸(2.0g、8.8mモル
)を塩化オキサリル(5ml)と共にトルエン(50m
l)に懸濁させ、還流温度に15分間加熱した。溶媒を
真空下に除去し、残留物をアセトン(30ml)に再溶
解し、水浴で外部から冷却しながらNaN3の水溶液(
1.16g、17.6mモル、2.0当量;10mlの
水中)を滴下した。この混合物を1時間撹拌し、水で希
釈し、トルエンで2回抽出し、次いで合わせた抽出液を
水および塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。この
アジ化アシルの溶液を4,5−ジフェニル−3−ピラゾ
リジノン(1.6g、6.8mモル、0.76当量)で
処理し、泡が発生するまで加温し、加熱を30分間維持
した。室温で一晩撹拌した後、溶媒を真空下で除去し、
生成物をクロマトグラフィー(0−30%EtOAc:
ヘキサン勾配液)により1.6g(52%)の白色固体
として単離した。 融点:127−30℃; 1H NMR(CDCl3):δ 3.95(d,J=
6Hz,1H)、5.0(s,2H)、5.55(d,
J=6Hz,1H)、6.8(d,J=10Hz,2H
)、6.86−7.46(m,16H)、7.05(d
,J=10Hz,2H)、8.95(s,1H); MS:463(M+); 滴定pKa:7.7; 元素分析(C29H25N3O3として):
C
H N 計算値: 75
.14 ; 5.44 ; 9.07 ;
実測値: 75.15 ; 5.49
; 9.14 。 【0022】実施例4 1−{[2−(1,2,3,
4−テトラヒドロナフチル)]アミノカルボニル}−4
,5−ジフェニル−3−ピラゾリジノン (方法D)1
,2,3,4−テトラヒドロ−2−ナフトエ酸(639
mg、3.63mモル)を窒素下でベンゼン(80ml
)に溶解し、溶媒の少量を蒸留することによって共沸乾
燥し、次いでジフェニルホスホリルアジド(1.12g
、4.08mモル、1.1当量)およびEt3N(0.
41g、4.02mモル、1.1当量)を加え、この混
合物を還流温度に1時間加熱した。溶媒を真空下で除去
し、残留物を窒素下で乾燥THFに溶解し、4,5−ジ
フェニル−3−ピラゾリジノン(784mg、3.29
mモル、0.91当量)を加え、この混合物を一晩撹拌
した。この溶媒を真空下で除去し、生成物をクロマトグ
ラフィー(25−50%EtOAc:ヘキサン勾配液)
によって0.92g(68%)の白色泡状物として単離
した。この試料(120mg)をi−Pr2O:i−P
rOHから再結晶して94mgの白色固体を得た。この
生成物はNMRによると2つのジアステレオマーの1:
1混合物を含んでいる。 融点:82−95℃; 1H NMR(CDCl3):δ 1.46−1.66
(m,1H)、1.79−1.97(m,1H)、2.
30−2.84(m,2H)、2.95(見掛け上はd
のt,J=6,16Hz,1H)、3.87(見掛け上
はd,J=6Hz,1H)、4.09(m,1H)、5
.12(m,1H)、5.34(見掛け上はdのd,J
=6,14Hz,1H)、6.86−7.40(m,1
4H)、およそ9.0(v br s,1H); MS:411(M+); 元素分析(C26H25N3O2として):
C
H N 計算値: 7
5.89 ; 6.12 ; 10.21
; 実測値: 75.75 ; 6.32
; 9.72 。 【0023】実施例5 1−[(3−トリフルオロメ
チルベンゾイル)]−4,5−ジフェニル−3−ピラゾ
リジノン (方法E) CH2Cl2(50ml)およびピリジン(5ml)中
の4,5−ジフェニル−3−ピラゾリジノン(2.0g
、8.4mモル)の溶液を、CH2Cl2(25ml)
中の3−トリフルオロメチルベンゾイルクロリド(1.
4g、8.4mモル)の溶液で滴下処理し、一晩撹拌し
た。この混合物を1N HClで洗浄し、Na2SO4
で乾燥し、蒸発させ、この生成物をクロマトグラフィー
(プレパラティブHPLC)によって840mg(24
%)の紫色の泡状物として単離した。 1H NMR(CDCl3):δ 3.83(s,1H
)、5.16(s,1H)、7.2−7.64(m,1
5H);MS:410(M+); 滴定pKa:7.15; 元素分析(C23H17F3N2O2として):
C
H N 計算値:
67.31 ; 4.18 ; 6.83
; 実測値: 67.52 ; 4.18
; 6.66 。 【0024】実施例6 1−[(4−クロロフェニル
)オキシカルボニル]−4,5−ジフェニル−3−ピラ
ゾリジノン (方法F) CHCl3(50ml)中の4,5−ジフェニル−3−
ピラゾリジノン(1.25g、5.26mモル)の溶液
をCHCl3(10ml)中のクロロギ酸4−クロロフ
ェニル(1.0g、5.26mモル)の溶液で処理し、
一晩撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残留物をEtO
Ac:ヘキサンから再結晶して1.6g(58%)の白
色固体を得た。融点:175−7℃; 1H NMR(CDCl3):δ 3.98(d,J=
6Hz,1H)、5.62(d,J=6Hz,1H)、
6.8−7.5(m,15H); MS:392(M+); 滴定pKa:7.8; 元素分析(C22H17ClN2O3として):
C
H N 計算値:
67.26 ; 4.36 ; 7.13
; 実測値: 67.49 ; 4.54
; 7.17 。 【0025】実施例7 1−[(3,4−ジクロロベ
ンジル)アミノカルボニル]−4,5−ジフェニル−3
−ピラゾリジノン (方法M) 1−[(4−ニトロフェニル)オキシカルボニル]−4
,5−ジフェニル−3−ピラゾリジノン(1.00g、
2.48mモル)および3,4−ジクロロベンジルアミ
ン(5ml)の無水EtOH(50ml)溶液を還流温
度に8時間加熱した。溶媒を真空下で除去し、残留物を
CH2Cl2に取り、1N HClで2回およびpH7
の緩衝液で1回洗浄し、Na2SO4で乾燥した。真空
下で溶媒を除去した後、この生成物をクロマトグラフィ
ー(0−35%EtOAc:ヘキサン勾配液)で精製し
て250mg(23%)の固体を得た。1H NMR(
CDCl3):δ 3.93(d,J=6Hz,1H)
、4.28(dABq,J=7,15(JAB)Hz,
Δυ=48Hz,2H)、5.50(d,J=6Hz,
1H)、5.56(br t,J=7Hz,1H)、6
.92−7.44(m,13H)、8.73(br s
,1H); MS:439(M+); 滴定pKa:8.4; 元素分析(C23H19Cl2N3O2として):
C
H N 計算値:
62.74 ; 4.35 ; 9.54
; 実測値: 62.49 ; 4.5
3 ; 9.25 。 【0026】実施例8 2−[(4−クロロ−3−ト
リフルオロメチルフェニル)アミノカルボニル]−4,
5−ジフェニル−3−ピラゾリジノン (方法N)トル
エン(100ml)中の1−[(4−クロロ−3−トリ
フルオロメチルフェニル)アミノカルボニル]−4,5
−ジフェニル−3−ピラゾリジノン(2.00g、4.
35mモル)を還流温度で24時間加熱した。真空下で
溶媒を除去した後、転位した生成物をクロマトグラフィ
ー(CH2Cl2)によって単離し、次いでi−Pr2
O:ヘキサンから再結晶して300mg(15%)の白
色固体を得た。 融点:72−4℃; 1H NMR(CDCl3):δ 4.22(d,J=
12Hz,1H)、4.82(dd,J=9,12Hz
,1H)、5.44(d,J=9Hz,1H)、7.2
0(m,2H)、7.32−7.42(m,8H)、7
.46(d,J=9Hz,1H)、7.72(dd,J
=3,9Hz,1H)、7.87(d,J=3Hz,1
H)、10.56(br s,1H); MS:459(M+); 元素分析(C23H17ClF3N3O2として):
C
H N 計算値:
60.07 ; 3.73 ; 9.14
; 実測値: 59.95 ; 3.
92 ; 8.88 。 【0027】実施例9 1−[6−クロロ−2−ベン
ゾチアゾリル]−4,5−ジフェニル−3−ピラゾリジ
ノン (方法O) 反応を乾燥窒素雰囲気下で行った。トルエン(35ml
)中の4,5−ジフェニル−3−ピラゾリジノン(1.
19g、5.00mモル)の懸濁液をNaH(0.40
g、鉱油中60%;水素化物含量0.24g、10.0
mモル、2.00当量)で処理し、この混合物を45℃
で2時間撹拌した。 2,6−ジクロロベンゾチアゾール(1.02g、5.
00mモル、1.00当量)を加え、80℃で20時間
撹拌を続けた。冷却した後、この反応混合物を氷冷の0
.5N HCl(30ml)に注ぎ、EtOAcで抽出
し、分離した有機相を塩水で2回洗浄し、Na2SO4
で乾燥し、溶媒を真空下で蒸発させた。この残留物をE
t2O:ヘキサンから再結晶して1.46g(72%)
の淡褐色の結晶を得た。 融点:170.5−2.5℃; 1H NMR(CDCl3):δ 4.07(br d
,J=6Hz,1H)、5.24(br d,J=6H
z,1H)、7.16−7.58(m,14H); MS:405(M+); 滴定pKa:6.6; 元素分析(C22H16ClN3OSとして):
C
H N 計算値:
65.10 ; 3.97 ; 10.35
; 実測値: 64.85 ; 4.
13 ; 10.12 。 【0028】実施例10 1−[(4−アミノフェニ
ル)アミノカルボニル]−4,5−ジフェニル−3−ピ
ラゾリジノン 1−[(4−ニトロフェニル)アミノカルボニル]−4
,5−ジフェニル−3−ピラゾリジノン(500mg、
1.24mモル)をEtOH(50ml)に溶解し、5
%Pd/C(500mg)を用い、60psiのH2の
もと、室温で一晩水素化した。この混合物を濾過して触
媒を除去し、溶媒を真空下で除き、この生成物をクロマ
トグラフィー(0−50%EtOAc:ヘキサン勾配液
)によって125mg(27%)の固体として単離した
。 1H NMR(CDCl3):δ 3.97(d,J=
6Hz,1H)、5.50(d,J=6Hz,1H)、
6.58(d,J=10Hz,2H)、6.96(d,
J=10Hz,2H)、7.2−7.5(m,10H)
;MS:372(M+); 滴定pKa:4.5、8.1; 元素分析(C22H20N4O2として):
C
H N 計算値: 7
0.95 ; 5.41 ; 15.04
; 実測値: 70.65 ; 5.42
; 14.75 。 【0029】実施例11 1−[(4−ブロモフェニ
ル)アミノカルボニル]−2−(O−t−ブチルカルボ
キシメチル)−4,5−ジフェニル−3−ピラゾリジノ
ンおよび1−[(4−ブロモフェニル)アミノカルボニ
ル]−3−(O−t−ブチルカルボキシメトキシ)−4
,5−ジフェニル−2−ピラゾリン 無水EtOH(30ml)中の1−[(4−ブロモフェ
ニル)アミノカルボニル]−4,5−ジフェニル−3−
ピラゾリジノン(2.0g、4.6mモル)の懸濁液に
、無水EtOH中のKOH(1.1当量)およびブロモ
酢酸t−ブチル(5ml)の溶液を加えた。3日間撹拌
した後にKBrの沈澱が現れた。この混合物をH2Oで
希釈し、Et2Oで抽出し、次にこのEt2O層をH2
Oおよび塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そして
真空下で蒸発させた。2つの生成物の分離できない混合
物をクロマトグラフィー(0−25%EtOAc:ヘキ
サン勾配液)によって1.3g(52%)の泡状物とし
て単離した。NMRによるとこの泡状物は3:2の比率
のN−アルキル化およびO−アルキル化生成物(それぞ
れ、標記の第1および第2の生成物)を含んでいた。 1H NMR(CDCl3): N−アルキル化:δ 1.53(s,9H)、3.96
(d,J=19Hz,1H)、4.06(s,1H)、
4.65(d,J=19Hz,1H)、5.95(s,
1H)、7.23−7.46(m,14H)、9.70
(s,1H);O−アルキル化:δ 1.53(s,9
H)、4.18(d,J=7Hz,1H)、4.67(
s,2H)、5.40(d,J=7Hz,1H)、7.
23−7.46(m,14H)、7.74(s,1H)
; MS:549、551(Br同位体のM+);元素分析
(C28H28BrN3O4として):
C H
N 計算値: 61.1
0 ; 5.13 ; 7.63 ;
実測値: 60.94 ; 4.93 ;
7.85 。 【0030】実施例12 1−[(4−ブロモフェニ
ル)アミノカルボニル]−2−カルボキシメチル−4,
5−ジフェニル−3−ピラゾリジノンおよび1−[(4
−ブロモフェニル)アミノカルボニル]−3−カルボキ
シメトキシ−4,5−ジフェニル−2−ピラゾリン実施
例11のt−ブチルエステルの位置異性体混合物[N−
とO−アルキル化のおよそ3:2混合物](500mg
、0.91mモル)をCH2Cl2(30ml)および
トリフルオロ酢酸(5ml)に溶解した。4時間後にT
LC(CH2Cl2)は出発物質の消失を示した。溶媒
を真空下で除去し、2つの生成物の混合物をクロマトグ
ラフィー(0−100%EtOAc:ヘキサン勾配液)
によって180mg(40%)の泡状物として単離した
。NMRによるとこの生成物のN−アルキル化とO−ア
ルキル化化合物(それぞれ、標記の第1および第2の生
成物)の比は4:3であった。 1H NMR(CDCl3): N−アルキル化:δ 4.09(d,J=2Hz,1H
)、4.10(d,J=19Hz,1H)、4.68(
d,J=19Hz,1H)、5.83(d,J=2Hz
,1H)、7.20−7.50(m,14H)、9.0
8(s,1H);O−アルキル化:δ 4.19(d,
J=5Hz,1H)、4.83(ABq,J=16Hz
,Δυ=30Hz,2H)、5.46(d,J=5Hz
,1H)、7.20−7.50(m,14H)、7.7
5(s,1H);MS:493、495(Br同位体の
M+);滴定pKa:4.8; 元素分析(C24H20BrN3O4として):
C
H N 計算値:
58.31 ; 4.08 ; 8.50
; 実測値: 58.59 ; 4.03
; 8.24 。 このN−およびO−アルキル化生成物を、0.3〜
0.5% NH4OAcで緩衝化された30〜40%
CH3CN:H2Oを用いる、Waters C18逆
相カラムのクロマトグラフィーによって分離した。最初
に通過した先頭の分画を蒸発させ、凍結乾燥し、次いで
CH2Cl2に取り、1N HClで2回洗浄し、そし
て溶媒を真空下で除去して、28mgのO−アルキル化
生成物を得た。 1H NMR(CDCl3):δ 4.19(d,J=
7Hz,1H)、4.84(ABq,J=17Hz,Δ
υ=25Hz,2H)、5.45(d,J=7Hz,1
H)、6.39(br s,1H)、7.20−7.4
0(m,14H)、7.70(s,1H)。後の方の分
画をさらに2回再クロマトグラフィーにかけ、同じよう
に処理して8mgのN−アルキル化生成物を得た。 1H NMR(CDCl3):δ 4.05(s,1H
)、4.08(br d,J=18Hz,1H)、4.
70(br d,J=18Hz,1H)、5.82(s
,1H)、7.21−7.50(m,14H)、9.0
(br s,1H)。 【0031】実施例13 1−[(4−トリフルオロ
メチルフェニル)アミノカルボニル]−3−メトキシ−
4,5−ジフェニル−2−ピラゾリン 無水EtOH(30ml)中の1−[(4−トリフルオ
ロメチルフェニル)アミノカルボニル]−4,5−ジフ
ェニル−3−ピラゾリジノン(740mg、1.74m
モル)とKOH(88%純度のものを122mg、1.
1当量)の溶液を、ヨウ化メタン(5ml)で処理し、
一晩撹拌した。この混合物をH2Oで希釈し、CH2C
l2で2回抽出し、合わせた抽出液をH2Oで洗浄し、
Na2SO4で乾燥し、そして真空下で蒸発させた。こ
の生成物をクロマトグラフィー(0−15%EtOAc
:ヘキサン勾配液)によって61mg(8%)の固体と
して単離した。 1H NMR(CDCl3):δ 4.0(s,3H)
、4.11(d,J=6Hz,1H)、5.48(d,
J=6Hz,1H)、7.2−7.74(m,14H)
、8.09(s,1H); MS:439(M+)。 また、2−メチル−4,5−ジフェニル−3−ピラゾリ
ジノンおよび4−トリフルオロメチルフェニルイソシア
ネートから実施例1の方法に従って調製した生成物に対
応する1−[(4−トリフルオロメチルフェニル)アミ
ノカルボニル]−2−メチル−4,5−ジフェニル−3
−ピラゾリジノンも単離した。 【0032】実施例14 1−(インドール−2−カ
ルボニル)−4,5−ジフェニル−3−ピラゾリジノン
インドール−2−カルボン酸(1.35g、8.38m
モル)、塩化オキサリル(4ml)、およびDMF(3
滴)をトルエン(50ml)に順に加え、ガスの発生が
止まり、均質な溶液が得られるまで撹拌した(約20分
)。溶媒を真空下で除去し、残留物をCH2Cl2に取
り、これをCH2Cl2(50ml)およびピリジン(
5ml)中の4,5−ジフェニル−3−ピラゾリジノン
(2.0g、8.40mモル、1.00当量)の溶液に
加えた。一晩の撹拌の後、この溶液を1N HClで洗
浄し、Na2SO4で乾燥し、溶媒を真空下で除去した
。残留する固体をCH2Cl2とともに撹拌し、濾過し
、DMF:H2Oから再結晶して1.42g(44%)
の白色固体を得た。 融点:248−50℃; 1H NMR(d6−DMSO):δ 3.82(s,
1H)、5.86(s,1H)、6.95−7.6(m
,16H)、11.84(br s,1H); MS:381(M+); 滴定pKa:6.75; 元素分析(C24H19N3O2として):
C
H N 計算値: 7
5.57 ; 5.02 ; 11.02
; 実測値: 75.38 ; 5.21
; 10.99 。 【0033】実施例15−135を以下の表にまとめる
。各実施例の化合物は、各群の実施例の前に挙げた構造
式を参考にして同定した。各化合物の製造方法は、先に
挙げた実施例1〜9に示した方法に対応する方法A〜O
として示されている。実施例1〜67および74〜10
9の化合物のピラゾリジノン環のフェニル基はトランス
の配置にある。 【0034】以下の表において、a〜hは次の意味を有
する。 a:表示されているようなクロマトグラフィー(クロマ
トと表示)、トリチュレートおよび沈澱などの他の精製
法を含む。溶媒だけが示されているときには、化合物は
この溶媒からの再結晶によって精製されている。他の精
製法、使用した溶媒はカッコ内に示す。 b:EtOAc:ヘキサンからの再結晶に続いて。 c:1N NaOHへの抽出とそれに続く1N HCl
による酸性化および有機溶媒(Et2OまたはEtOA
c)への抽出によって精製。溶媒を蒸発させると、TL
Cによって均質かつ十分な純度の物質が得られた。 d:S−(−)−α−メチルベンジルイソシアネートを
用いて調製。 e:示されている分裂パターンの全てはプロットの視覚
的精査から明らかなものであり、真のプロトン−プロト
ン磁気カップリングの組合せおよび2つのジアステレオ
マーの混合物の存在による多重性を示している。 f:R−(+)−α−メチルベンジルイソシアネートを
用いて調製。 g:(±)−4−ブロモ−α−メチルベンジルイソシア
ネートを用いて調製。 h:(R)−(−)−1−(1−ナフチル)エチルイソ
シアネートを用いて調製。 【0035】 【化16】 【表1】 CCK/ガストリン拮抗物質の物
理化学的データ 実施例
結晶化 収率
融点 MS 番号 R
製造法 溶媒a %
(℃)
15 H A
EtOAc: 2.20g 1
68−70 357(M+)
ヘキサン
73% 16 4−CF3
A(THF) PhMe
2.32g 426(
M+1)
43.3
% 17 4−F A
EtOAc: 1.76g
189−91 375(M+)
ヘ
キサン 65% 18 4
−Cl A EtOAc:
2.44g 173−5
391(M+)
ヘキサン 48%
19 4−Cl(N−Me) B
クロマト 60mg
405(M+)
(製造プ
40%
レート) 20
4−Br A(THF) PhM
e(PhMe 2.64g 174−6
b 435,437
半溶媒和物
58% (Br同位
を与える)
体のM+) 21 4
−I C EtOAc:
90mg 177−9
483(M+)
ヘキサン 2%
22 4−CO2Et A
クロマト 480mg
430(M+1)
11% 23 4−C
OMe A クロマト
31mg 399(
M+1)
1.2
% 24 4−NO2 A
EtOAc: 1.8g
168−70 402(M+)
ヘ
キサン 71% 25 4−M
e A PhMe
1.72g
371(M+)
44% 26 4−Et
A PhMeでトリ 3.74g
385(M+)
チ
ュレート 92% 27 4−n−
Pr C EtOAc:
230mg 169−71 4
00(M+1)
ヘキサン 6%
28 4−n−Bu A
EtOAc: 1.22g
165−7 413(M+)
ヘキ
サン 47% 29 4−i−
Pr A THF:
1.0g 191−3 3
99(M+)
EtOAc
40% 30 4−t−Bu C
EtOAc 790m
g 204−7 413(M+)
30%
31 4−c−ヘキシル B クロマ
ト 104mg 200−3
439(M+)
次いで
3%
EtOAc、
次いで
クロ
マト 32 4−Ph C
クロマト 312mg
180−2 433(M+)
次いで
17%
EtOAc:
ヘキサン 33 4−OMe
A EtOAc: 1.9
g 154−7 387(M+)
ヘキサン 79% 34
4−OEt A PhMeで
トリ 2.93g
401(M+)
チュレート 87%
35 4−O−i−Pr B
Et2Oでトリ 1.34g 17
8−80 415(M+)
チュレート
74% 36 4−OCH2CH2Ph
B クロマト 324m
g 477(M+)
(EtOAc: 31%
ヘキ
サン)
次いでPhMe
でトリチュ
レート 37 4−OPh
A EtOAc: 2.
9g 188−90 450(M+1)
CH3OH 68%
38 4−SMe A
EtOAc: 1.6g 1
60−2 403(M+)
ヘキサン
65% 39 3−CF3
A EtOAc:
3.0g 165−7 425(
M+)
ヘキサン 83% 4
0 3−NO2 A
EtOAc: 2.11g 16
4−6 (M+なし)
ヘキサン
84% 41 3−Me
A CH3OH 1
.05g 188−90 371(M+
)
46%
42 3−OMe A
EtOAc: 2.1g
163−5 387(M+)
ヘキサン
51% 43 3−O−i−P
r B C6H6:
450mg 80−85 415
(M+)
ヘキサン 22%
44 3−OCH2Ph B
Et2Oでトリ 1.64g 143−
44.5 463(M+)
チュレート
85% 45 3−CF3,4−Br
B クロマト 120mg
503,505
12%
(Br同位
体のM+) 46 3,4−ジCl
A EtOAc: 2.2
g 169−71 425(M+)
ヘキサン 49% 47 3
−Cl,4−F A EtOAc
: 2.0g 174−6
409(M+)
ヘキサン
84% 48 3−NO2,4−Cl A
EtOAc: 910m
g 149−51 436(M+)
ヘキサン 41% 49 3,
4−(CH2)3 B EtOAc:
380mg 179−81
397(M+)
ヘキサン 1
2%
次いで
クロマト
(EtO
Ac:
ヘキサン)
次いで
Et
OAc 50 3,4−(CH2)4 D
クロマト 354mg
177−8.5 411(M+)
(Et
OAc: 20%
CH2Cl
2)、 次いで
Et2O:
CH2Cl2 51 3,
4−ジOMe B クロマト
640mg 418
(M+1)
1
1% 52 3,4−OCH2O B
EtOAc 390mg
179−81 401(M+)
7% 53
2−CF3 A EtO
Ac 3.46g 143−5
425(M+)
77% 54 2,3−ジCl
A THF:
3.9g 191−3 425(M
+)
ヘキサン 70% 55
2,4−ジCl A Et
OAc: 1.7g 150−
3 425(M+)
ヘキサン
63% 56 2,4−ジF
A クロマト 800mg
393(M+)
32% 57
2−Cl,5−CF3 A EtOA
c: 1.38g 130−2
459(M+)
ヘキサン
29% 58 3,5−ジCF3 A
クロマト 3.6g
493(M+)
69% 59 3
,5−ジCl A EtOAc:
800mg 166−8
425(M+)
ヘキサン 30
% 【表2】 CCK/ガストリン拮抗物質の物
理化学的データ
分析値(%) 実施例
計算値/実測値
番号 1H NMR
化学式 C H
N 15 DMSO:3.
75(s,1H),5.58 C22H19
N3O2 73.93 5.36 11.
76 (s,1H),6.96−7
.53(m,
73.84 5.42 11.75
15H),9.16(s,1H),10.
8 (s,1H) 16 DMSO:3.80(br s,
1H),5.58 C23H18F3N3O2
64.94 4.26 9.88
(br s,1H),7.30−7.80(m
, 64.67
4.09 9.75 14
H),9.54(br s,1H),10.90
(br s,1H) 17
CDCl3:3.99(d,J=6Hz,1H),
C22H18FN3O2 70.37 4
.83 11.17 5.53(
d,J=6Hz,1H),6.85−
70.24 4.85 1
1.09 7.5(m,14H),
8.95(br s,1H) 18 DM
SO:3.78(s,1H),5.56(s, C
22H18ClN3O2 67.43 4.63
10.72 1H),7.24
−7.6(m,14H),9.32
67.30 4.79 10.6
7 (s,1H),10.81(s
,1H) 19 CDCl3:3.18(
s,3H),3.53(d, C23H20ClN3
O2 J=3Hz,1H),4.8
6(d,J=3Hz, 1H),6
.9−7.42(m,15H) 20 D
MSO:3.77(br s,1H),5.57
C22H18BrN3O2 63.49 4.
60 8.71 (br s,
1H),7.12−7.55(m, ・1/2(
C7H8) 63.15 4.60
8.81 14H),9.31(b
r s,1H),10.81 (b
r s,1H) 21 CDCl3:4.
0(d,J=6Hz,1H),5. C22H18I
N3O2 54.67 3.75 8.6
9 54(d,J=6Hz,1H)
,6.9−7.5
54.46 3.70 8.51
(m,14H) 22 CDCl3:1.38(t,J=
8Hz,3H), C25H23N3O4
4.02(d,J=6Hz,1H),4.
34 (q,J=8Hz,2H),
5.56(d,J= 6Hz,1H
),7.18−7.95(m,14H) 23
CDCl3:2.52(s,3H),4.03(
d, C24H21N3O3 J
=6Hz,1H),5.55(d,J=6Hz,
1H),7.31(d,J=12Hz,
2H), 7.2−7,5(m,1
1Hz),7.83(d, J=1
2Hz,2H),9.18(br s,1H) 2
4 DMSO:3.83(s,1H),5.5
8(s, C22H18N4O4 65.6
7 4.51 13.92
1H),7.25−7.5(m,10H),7.82
65.43 4.
56 13.70 (d,J=1
4Hz,2H),8.2(d,J=
14Hz,2H),9.77(s,1H),11.0
3 (br s,1H) 25
DMSO:2.25(s,3H),3.75
(s, C23H21N3O2 74.37
5.70 11.31 1
H),5.57(br s,1H),7.08
74.52 5.5
0 11.10 (d,J=8H
z,2H),7.3−7.5(m,
12H),9.03(br s,1H),
10.74(br s,1H) 26
DMSO:1.16(t,J=8Hz,3H)
, C24H23N3O2 74.78
6.01 10.90 2.
55(q,J=8Hz,2H),3.74
75.00 6.13
10.71 (br s,1H
),5.57(br s,1H),
7.12(d,J=9Hz,2H),7.14−
7.54(m,12H),9.06(
br s, 1H),10.76(
br s,1H) 27 CDCl3:0
.9(t,J=10Hz,3H), C25H25
N3O2 75.16 6.31 10.
52 1.58(m,2H),2.
5(t,J=10Hz,
75.07 6.23 10.50
2H),4.0(d,J=6Hz,1H)
, 5.54(d,J=6Hz,1
H),6.82 (s,1H),7
.03(d,J=12Hz, 2H
),7.1(d,J=12Hz,2H),
7.23−7.5(m,10H),8.62
(br s,1H) 28
CDCl3:0.95(t,J=10Hz,
C26H27N3O2 75.52
6.58 10.16 3H)
,1.3(m,2H),1.5(m,
75.23 6.35
9.97 2H),2.56(
t,J=10Hz,2H), 3.
96(d,J=6Hz,1H),5.54
(d,J=6Hz,1H),6.93(s,
1H),7.03(d,J=12H
z,2H), 7.1(d,J=1
2Hz,2H),7.23 −7.
46(m,10H),9.04(s,1H) 29
CDCl3:1.21(d,J=10Hz,
6H), C25H25N3O2 75.16
6.31 10.52 2
.83(m,J=10Hz,1H),4.0
75.37 6.4
2 10.46 (d,J=6H
z,1H),5.53(d,J=
6Hz,1H),6.83(s,1H),7.1
−7.5(m,14H),8.65(s
,1H) 30 CDCl3:1.26(
s,9H),4.0(d, C26H27N3O2
75.52 6.58 10.16
J=6Hz,1H),5.50(d,
J=6Hz, 75
.74 6.78 10.18
1H),6.83(s,1H),7.12(d,
J=12Hz,2H),7.35(
d,J=12 Hz,2H),7.
2−7.44(m,10H), 8
.6(s,1H) 31 DMSO:1.
15−1.85(m,10H), C28H29
N3O2 76.51 6.65 9.
56 2.22(m,1H),3.
74(s,1H),
76.29 6.81 9.38
5.58(s,1H),7.13(d,J
= 12Hz,1H),7.46(
d,J=12Hz, 1H),7.
3−7.43(m,10H), 9
.08(s,1H),10.76(s,1H) 3
2 CDCl3:4.02(d,J=6Hz,
1H), C28H23N3O2 76.9
4 5.50 9.97
5.60(d,J=6Hz,1H),7.2−
76.86 5.
39 9.96 5.6(m,
20H),9.4(br s,1H) 33
CDCl3:3.74(s,3H),3.96(d
, C23H21N3O3 71.30
5.46 10.85 J=6H
z,1H),5.53(d,J=6Hz,
70.71 5.67
10.71 1H),6.74(d
,J=12Hz,2H), 7.1
5(d,J=12Hz,2H),6.9−
7.43(m,11H),9.0(br s,
1H) 34 DMSO:1.31(t,
J=7Hz,3H), C24H23N3O3
71.80 5.77 10.47
3.73(s,1H),3.97(q,
J=7Hz, 72.
05 5.89 10.21
2H),5.55(br s,1H),6.84
(d,J=8Hz,2H),7.3−
7.53(m, 12H),8.9
9(br s,1H), 10.7
2(br s,1H) 35 CDCl3
:1.27(d,J=8Hz,6H), C25H
25N3O3 72.27 6.06 1
0.11 3.93(d,J=5H
z,1H),4.42
72.25 6.04 10.06
(septel,J=6Hz,1H)
,5.54 (d,J=5Hz,1
H),6.72(d,J= 9Hz
,2H),6.95(s,1H),7.05
(d,J=9Hz,2H),7.13−7.
39 (m,1H) 36 DMSO:3.01(t,J=7
Hz,2H),3. C30H27N3O3
75.45 5.70 8.80
73(s,1H),4.14(t,J=7Hz
, 75.71
5.78 8.67 2H
),5.55(br s,1H),6.86(
d,J=9Hz,2H),7.18−7.
52(m, 17H),9.01(
br s,1H),10.72 (
br s,1H) 37 DMSO:3.
75(s,1H),5.59(s, C28H23
N3O3 74.82 5.16 9.
35 1H),6.95−7.56
(m,19H),
74.58 5.22 9.34
9.21(s,1H),10.8(s,1
H) 38 CDCl3:2.42(s,
3H),4.0 C23H21N3O2S
68.46 5.25 10.41
(d,J=6Hz,1H),5.54(d
,J= 68.2
8 5.28 10.25
6Hz,1H),6.95−7.44(m,
15H),8.98(br s,1H)
39 DMSO:3.8(s,1H),5.
58(s, C23H18F3N3O2 64
.94 4.27 9.88
1H),7.3−7.56(m,12H),
65.07
4.19 9.77 7.82
(d,1H),7.98(s,1H),
9.54(s,1H),10.88(s,1H)
40 CDCl3:4.03(d,J=
6Hz,1H), C22H18N4O4
65.57 4.51 13.92
5.62(d,J=6Hz,1H),7.2−
65.53
4.25 13.67 8.
1(m,14H) 41 DMSO:3.
3(s,3H),3.74(s, C23H21
N3O2 74.37 5.70 11.
31 1H),5.57(s,1H
),6.8−
74.17 5.63 11.04
7.54(m,12H),9.04(s,
1H), 10.86(s,1H)
42 CDCl3:3.7(s,3H)
,3.98(d, C23H21N3O3
71.30 5.46 10.85
J=6Hz,1H),5.54(d,J=6H
z, 71.29
5.72 10.59 1H
),6.56−7.48(m,16H) 43
CDCl3:1.26(d,J=6Hz,6H)
, C25H25N3O3 72.27
6.06 10.11 3.9
6(d,J=5Hz,1H),4.45
71.99 6.18
9.94 (septel,J
=6Hz,1H),5.51 (d
,J=5Hz,1H),6.54−6.62
(m,2H),6.91−7.08(m,3
H), 7.21−7.50(m,
11H) 44 CDCl3:3.99(
d,J=5Hz,1H), C29H25N3O3
75.14 5.44 9.07
4.97(s,2H),5.54(d
,J= 75
.01 5.49 8.84
5Hz,1H),6.66−6.68(m,
2H),7.06(s,1H),7.0
9− 7.12(m,2H),7.
23−7.44 (m,16H) 45 CDCl3:4.03(d,J=
6Hz,1H), C23H17BrF3N3O2
54.78 3.40 8.33
5.58(d,J=6Hz,1H),7.2−
55.05
3.51 8.07 7.
56(m,15H) 46 CDCl3:
4.04(d,J=6Hz,1H), C22H17
C12N3O2 61.99 4.02 9
.86 5.57(d,J=6Hz
,1H),6.97
62.22 4.11 9.75
−7.5(m,15H) 47
CDCl3:4.0(d,J=6Hz,1H),
C22H17ClFN3O2 64.47
4.18 10.25 5.5
6(d,J=6Hz,1H),6.95
64.03 4.76
9.53 −7.5(15H)
48 CDCl3:4.03(d,J=
6Hz,1H), C22H17ClN4O4
60.49 3.92 12.83
5.58(d,J=6Hz,1H),7.2−
60.23
4.03 12.79 7.
82(m,14H),9.3(s,1H) 49
DMSO:1.97(m,2H),2.8(m
, C25H23N3O2 75.55
5.83 10.57 4H
),3.7(s,1H),5.58(s,
75.67 5.95
10.46 1H),7.12
−7.5(m,13H), 9.0
(s,1H),10.75(s,1H) 50
CDCl3:1.74(t,J=3Hz,4H)
, C26H25N3O2 75.89
6.12 10.21 2.6
6(d,J=7Hz,4H),3.97
76.08 6.33
10.05 (d,J=5Hz,
1H),5.55(d,J= 5H
z,1H),6.83−6.92(m,3H),
6.98(s,1H),7.24−7.
44(m, 10H),9.06(
br s,1H) 51 CDCl3:3
.74(s,3H),3.82 C24H23N
3O4 69.05 5.55 10.
07 (s,3H),3.97(d
,J=6Hz,1H),
68.92 5.54 10.12
5.58(d,J=6Hz,1H),6.
53− 7.5(m,14H),8
.7(s,1H) 52 DMSO:3.
73(s,1H),5.55 C23H19N
3O4 68.82 4.77 10.
47 (s,1H),5.97(s
,2H),6.8
68.96 4.76 10.29
−7.6(m,13H),9.05(s,
1H), 10.75(s,1H)
53 DMSO:3.8(s,1H),
5.6(s, C23H18F3N3O2
64.94 4.26 9.88
1H),7.2−7.75(m,14H),
65.15
4.19 9.60 8.
68(s,1H),10.95(s,1H), 5
4 DMSO:3.78(s,1H),5.5
4(s, C22H17C12N3O2 61.9
3 4.02 9.86
1H),7.3−7.6(m,13H),8.88
62.00 3.
96 9.94 (s,1H)
,11.05(s,1H) 55 CDC
l3:4.02(d,J=6Hz,1H), C22
H17C12N3O2 61.98 4.02
9.86 5.38(d,J=
6Hz,1H),7.15−
62.16 4.28 9.96
7.5(m,13H),8.1(
d,J=10Hz, 1H),8.
95(s,1H) 56 CDCl3:4
.03(d,J=6Hz,1H), C22H17F
2N3O2 5.43(d,J=6
Hz,1H),6.8 (m,2H
),6.91(s,1H),7.2
−7.5(m,9H),7.93(m,1H),
8.8(br s,1H) 57
CDCl3:4.05(d,J=6Hz,1
H), C23H17ClF3N3O2 60.07
3.73 9.14 5
.41(d,J=6Hz,1H),7.2−
60.37 3.9
5 9.03 7.5(m,1
4H),8.53(s,1H) 58 C
DCl3:4.03(d,J=6Hz,1H), C
24H17F6N3O2 58.42 3.4
7 8.52 5.62(d,
J=6Hz,1H),7,2−
58.59 3.75 8.
69 −7.58(m,13H),
7.75(s,2H) 59 DMSO:
3.82(s,1H),5.54(s, C22H1
7C12N3O2 61.99 4.02
9.86 1H),7.2(s,1
H),7.15−7.5
61.75 3.94 9.65
(m,10H),7.71(s,2H
),9.5 (s,1H),10.
95(s,1H)
【0036】 【化17】 【表3】 CCK/ガストリン拮抗物質の物
理化学的データ 実施例
結晶化 収率
融点 MS 番号 R
製造法 溶媒a %
(℃)
60 H A(THF) P
hMe:ヘキサ 117mg 69−
79 373(M+)
ン、次いで
5%
Et2O:ヘキサ
ン(Et2O溶
媒
和物を与える) 61 3−CF3
A クロマト 1
.5g 442(M+1
)
33%
62 4−CF3 A
PhMe 800mg
87−90 441(M+)
29%
442(M+1) 63 3−CF3,
4−Cl A クロマト、
200mg 80−2 475(M
+)
次いでヘキ 10%
476(M+1)
サンでトリ
チュレート 64 2,3−ジCl
A EtOAc: 2.
5g 154−6 441(M+)
ヘキサン 67%
442,444
(Cl同位
体のM+1)
65 ペンタF A クロ
マト 600mg
463(M+)
21%
【表4】 CCK/ガストリン拮抗物質の物
理化学的データ
分析値(%) 実施例
計算値/実測値
番号 1H NMR
化学式 C H
N 60 CDCl3:4
.03(d,1H),5.77 C22H19
N3OS・ 69.77 6.53 9.
39 (d,1H),7.10−7
.54(m, C4H10O
69.72 6.38 9.37
16H),9.6(br s,1H),[
plus for Et2O:1
.20(t, 6H),3.48(
q,4H)] 61 CDCl3:4.0
7(d,J=6Hz,1H), C23H18F3
N3OS 62.58 4.11 9.52
5.82(d,J=6Hz,1H
),7.12
62.87 4.22 9.34
−7.63(m,16H) 62
CDCl3:4.09(d,J=6Hz,1H),
C23H18F3N3OS 62.51
4.11 9.52 5.77(
d,J=6Hz,1H),7.16
62.51 4.15
9.46 (d,J=9Hz,1H
),7.2−7.28 (m,3H
),7.3−7.44(m,7H),
7.44−7.64(m,5H) 63
CDCl3:4.09(d,J=6Hz,1H),
C23H17ClF3N3OS 58.05
8.82 3.60 5.83
(d,J=6Hz,1H),7.06
58.15 8.55
3.62 −7.6(m,15H
) 64 DMSO:3.95(s,1H
),6.16(s, C22H17Cl2N3OS
59.73 3.87 9.50
1H),7.2−7.6(m,13H),9
.5 59.9
2 4.11 9.73 (
br s,1H),11.5(br s,1H)
65 CDCl3:4.04(d,J=5Hz
,1H), C22H14F5N3OS
5.82(s,1H),6.94(s,1H
), 7.2−7.55(m,1H
)
【0037】 【化18】 【表5】 CCK/ガストリン拮抗物質の物
理化学的データ 実施例
結晶化 収率
融点 MS 番号 R
R’ 製造法 溶媒a %
(℃) 6
6 2,3−ジCl Me A
EtOAc: 670mg 1
72−4 439(M+)
ヘキ
サン 76% 67 4−CF3
Me A クロマト
210mg 439(M+)
40%
【表6】 CCK/ガストリン拮抗物質の物
理化学的データ
分析値(%) 実施例
計算値/実測値
番号 1H NMR
化学式 C H
N 66 DMSO:3.
35(s,3H),3.88 C23H19C
12N3O2 62.74 4.35 9.
54 (s,1H),5.50(s
,1H),
62.55 4.26 9.37
7.16−7.56(m,13H),9.
26 (s,1H), 67 CDCl3:3.36(s,3H
),3.93 C24H20F3N3O2
65.60 4.59 9.56
(d,J=3Hz,1H),5.54(d,
65.35
4.51 9.30 J=
3Hz,1H),6.92(s,1H),
7.15−7.6(m,14H)
【0038】 【化19】 【表7】 CCK/ガストリン拮抗物質の物
理化学的データ 実施例
結晶化 収率
融点 MS 番号 R
R’ 製造法 溶媒a %
(℃) 6
8 2,3−ジCl Ph A
EtOAc 170mg 1
72−3 425(M+)
63%
【表8】 CCK/ガストリン拮抗物質の物
理化学的データ
分析値(%) 実施例
計算値/実測値
番号 1H NMR
化学式 C H
N 68 DMSO:2.
5(m,1H),3.53(m, C22H17C
12N3O2 61.96 4.02 9.
86 1H),5.72(s,1H
),7.3−
62.20 4.04 9.94
7.76(m,11H),7.95(s,
1H),8.58(s,1H),
10.6 (br s,1H)
【0039】 【化20】 【表9】 CCK/ガストリン拮抗物質の物
理化学的データ 実施例
結晶化 収率 融点 M
S 番号 R R’ 製造法
溶媒a % (℃)
69 4−Br
n−Bu A クロマト
670mg 172−3 415,417
56%
(Br同位
体のM+) 【表10】 CCK/ガストリン拮抗物質の物
理化学的データ
分析値(%) 実施例
計算値/実測値
番号 1H NMR
化学式 C H
N 69 DMSO:0.
84(t,J=12Hz,3H), C20H22B
rN3O2 1.30(m,2H)
,1.46(m,2H), 1.6
5(m,2H),3.29(s,1H),
5.38(s,1H),7.2−7.6(m,
m.9H)9.17(s,1H)
,10.34 (s,1H)
【0040】 【化21】 【表11】 CCK/ガストリン拮抗物質の物
理化学的データ 実施例
結晶化 収率
融点 MS 番号 R
R’ 製造法 溶媒a %
(℃) 70
3−CF3 n−Bu A
クロマト 290mg
405(M+)
21% 71 4−CF3
n−Bu A クロマト 13
6mg 152.5 405(M+)
15% 7
2 4−Br CH2Ph A
EtOAc: 248mg
449,451
ヘキサ
ン 51% (B
r同位
体のM+) 7
3 4−Br i−Pr A
クロマト 45mg
401,403
(EtOAc:
42% (B
r同位
ヘキサン)
体のM+) 【表12】 CCK/ガストリン拮抗物質の物
理化学的データ
分析値(%) 実施例
計算値/実測値
番号 1H NMR
化学式 C H
N 70 CDCl3:0.9
3(t,J=12Hz, C21H22F3N
3O2 62.21 5.47 10.36
3H),1.42(m,2H),1.5(m
, 62.40
5.66 10.26 2
H),1.73(m,1H),1.83(
m,1H),3.79(s,1H),4.83
(m,1H),7.2−7.6(
m,9H), 7.74(s,1H
),7.83(s,1H) 71 CDC
l3:0.95(t,J=8Hz,3H), C21
H22F3N3O2 62.21 5.47
10.36 1.42(m,2H
),1.51(m,2H),
61.97 5.56 10.22
1.72(m,1H),1.88
(m,1H), 3.53(s,1
H),4.82(t,J= 8Hz
,1H),7.18−7.35(m,
5H),7.44(ABq,J=8Hz,Δv
=18Hz,4H),7.65(s,
1H), 8.55(vbr s,
1H) 72 DMSO:2.97−3.
15(m,2H), C23H20BrN3O2
61.34 4.48 9.33
3.47(br s,1H),4.70
(br 61.
16 4.73 9.12
s,1H),7.01(d,J=8Hz,2H),
7.15−7.42(m,12H)
,9.05 (br s,1H),
10.47(br s,1H) 73 C
DCl3:1.12(d,J=6Hz,6H), C
19H20BrN3O2 2.05
(m,J=7Hz,1H),3.64
(s,1H),4.56(d,J=8Hz,1H)
, 7.20−7.51(m,9H
),8.28 (br s,1H)
【0041】 【化22】 【表13】 CCK/ガストリン拮抗物質の物
理化学的データ 実施例
結晶化 収率 融点 M
S 番号 R X 製造法
溶媒a % (℃)
74 4−CF3
− E(Et3N) c
100mg 72−5 410(
M+)
6% 75 3,4−ジCl −
E(塩基 c 508mg
68−70 410,412
なし)
29%
(Cl同位
体のM+
) 76 3−CF3 CH2
E クロマト 600mg
424(M+)
17% 77
4−CF3 CH2 E(塩基 c
101mg 66−68
424(M+)
なし)
6% 78 3,4−ジCl CH2
E(Et3N) Et2O: 1.
0g 70−72 426(M+)
ヘキサン 17% 79
H O F
EtOAc: 980mg 164−
6 358(M+)
ヘキサン
43% 80 4−NO2
O F EtOAc
1.3g 175−7 403(M+)
32%
81 4−Br S
B EtOAc: 610mg
156−7 452,454
ヘキサン 13%
(Br同位
体のM+) 【表14】 CCK/ガストリン拮抗物質の物
理化学的データ
分析値(%) 実施例
計算値/実測値
番号 1H NMR
化学式 C H
N 74 CDCl3:3
.89(d,J=4Hz,1H), C23H17F
3N2O2 67.31 4.18 6.
83 5.16(br s,1H)
,7.18−
67.57 4.45 6.64
7.26(m,5H),7.26−7.5
0 (m,8H),7.50−7.
57(m,2H) 75 CDCl3:3
.89(d,J=4Hz,1H), C22H16C
12N2O2 64.25 3.92 6.
81 5.18(br s,1H)
,7.14−
64.21 3.99 6.60
7.48(m,14H) 76
CDCl3:3.47(s,2H),3.94
C24H19F3N2O2 67.92
4.51 6.60 (s,1
H),5.30(s,1H),7.0
67.76 4.56
6.79 −7.8(m,14H
) 77 CDCl3:3.48(brs
,2H),3.91 C24H19F3N2O2
67.92 4.51 6.60
(d,J=4Hz,1H),5.28(br
s, 67.7
8 4.56 6.45 1
H),7.04−7.5(m,15H) 78
CDCl3:3.36(brs,2H),3.9
3 C23H18Cl2N2O2 64.95
4.27 6.58 (d,
J=5Hz,1H),5.27(br s,
64.93 4.67
6.60 1H),6.84(
br s,1H),7.0(br
s,1H),7.08−7.5(m,12H)
79 CDCl3:3.97(d,J=6Hz
,1H), C22H18N2O3 73
.73 5.06 7.82
5.54(d,J=6Hz,1H),6.9−
73.94
5.29 7.88 7.5(m
,16H) 80 CDCl3:4.02
(d,J=6Hz,1H), C22H17N3O5
65.51 4.25 10.42
5.52(d,J=6Hz,1H
),7.1−
65.49 4.31 10.34
7.5(m,12H),8.19(d,J=15
Hz,2H),9.25(br s,1
H) 81 CDCl3:3.97(d,
J=4Hz,1H), C22H17BrN3O2S
59.29 3.78 6.18
5.58(d,J=4Hz,1H),7.
25 58.
04 3.79 6.07
−7.55(m,14H),9.15(br
s,1H)
【0042】 【化23】 【表15】 CCK/ガストリン拮抗物質の物
理化学的データ 実施例
結晶化 収率
融点 MS 番号 R
X 製造法 溶媒a %
(℃) 8
2 3−CF3 NH N
クロマト 1.72g
425(M+)
(CH2Cl2
) 48% 83 4−CF
3 NH N クロマト
530mg 74−6 425(M+)
(CH2Cl2)、 30%
次いでヘキ
サンでトリ
チュレート
【表16】 CCK/ガストリン拮抗物質の物
理化学的データ
分析値(%) 実施例
計算値/実測値
番号 1H NMR
化学式 C H
N 82 CDCl3:4
.22(d,J=12Hz, C23H18F
3N3O2 1H),4.82(d
d,J=9Hz, 12Hz,1H
),5.46(d,J= 9Hz,
1H),7.18−7.75(m,
13H),7.84(s,1H),
10.35(s,1H), 83 C
DCl3:4.23(d,J=12Hz, C
24H18F3N3O2 64.94 4.
27 9.88 1H),4.8
2(dd,J=9,12Hz,
65.11 4.41 9.
65 1H),5.44(d,J=
9Hz,1H), 7.18−7,
24(m,2H),7.3− 7.
42(m,8H),7.56−7.7
(m,4H),10.4(br s,1H)
【0043】 【化24】 【表17】 CCK/ガストリン拮抗物質の物
理化学的データ 実施例
結晶化 収率
融点 MS 番号 R
X 製造法 溶媒a %
(℃) 8
4 H S O(C6H6
) Et2O 233mg 1
86−8 371(M+)
42% 85
6−Br S O(PhMe) Et2
O: 1.67g 180−6
449,451
ヘキサン
57% (Br同位
体のM+) 86 4,5
−ジCl S O(PhMe) Et2O
: 1.10g 200−4
440
ヘキサン 83%
(Cl同位
体のM+1) 87 H
O O(PhMe) Et2O
660mg 174−5.5 355(
M+)
6
2% 【表18】 CCK/ガストリン拮抗物質の物
理化学的データ
分析値(%) 実施例
計算値/実測値
番号 1H NMR
化学式 C H
N 84 CDCl3:4
.05(d,1H),5.23 C22H17N
3OS 71.14 4.61 11
.31 (d,1H),7.15−
7.68(m,15H)
71.38 4.89 11.11
85 CDCl3:4.06(d,J=7H
z,1H), C22H16BrN3OS 5
8.67 3.58 9.33
5.24(d,J=7Hz,1H),7.16−
58.87
3.83 9.08 7.
52(m,13H),7.64(d,J=1
Hz,1H) 86 CDCl3:4.13(d,J=
8Hz,1H), C22H15Cl2N3OS
60.01 3.43 9.54
5.19(d,J=8Hz,1H),7.1
8− 60.3
0 3.70 9.62
7.45(m,13H) 87 CDCl
3:4.04(d,J=4.5Hz, C22H
17N3O2 74.35 4.82
11.82 1H),5.60(
d,J=4.5Hz,
74.56 4.98 11.6
7 1H),7.14−7.54(
m,15H)
【0044】 【化25】 【表19】 CCK/ガストリン拮抗物質の物
理化学的データ 実施例
結晶化 収率
融点 MS 番号 R
製造法 溶媒a
% (℃)
88 3−ピリジル C
反応混合物 3.5g 208−10
358(M+)
より沈澱 7
3% 89 4−ピリジル C
クロマト 183mg
358(M+)
28% 90 1−ナ
フチル A EtOAc:
790mg 145−7 407(M
+)
ヘキサン 33%
91 2−ナフチル A
EtOAc: 1.13g 172−
4 407(M+)
ヘキサン
44% 92 3−キノリニル
D THF:PhMe 157
mg 244−6.5 409(M+)
(反応混合 12%
物か
ら) 93 6−キノリニル D
CH3CN: 224mg
222−5 408(M+)
Ph
Me 32% 94
n−Bu A クロマ
ト 2.68g 33
7(M+)
76% 95 c−ヘキシル A
EtOAc: 1.9g
152−4 363(M+)
ヘキサン 83% 96
CH2Ph A クロマト
2.6g 371
(M+)
67% 97 CH2Ph(N−Me)
M クロマト 380mg
385(M+)
(EtOAc: 39%
ヘキサン) 98 CH2Ph−2−Cl
M クロマト 149m
g 405(M+)
15% 99
CH2Ph−3−Cl C
EtOAc: 750mg 133
−6 405(M+)
ヘキサン
29% 100 CH2Ph−4−
Cl A EtOAc:
182mg 124−7 405(M
+)
ヘキサン 30% 1
01 CH(Me)Ph(S) A
クロマト 900mg
385(M+) (ジアステ
レオ
34% マーの1:1混合 物;各々が光学 的に活性)d 102 CH(Me)Ph(R) A
クロマト 172mg
385(M+) (ジ
アステレオ
7% マーの1:1混合 物;各々が光学 的に活性)f 103 CH(Me)Ph−4−Br A
EtOAc: 670mg
145−7 463,465
(+/−)(結晶化 ヘキ
サン 33% (
Br同位 で得られる単
体のM+) 一
のジアステ レオマー)g 104 CH(Me)−1−ナフ A
クロマト 137mg
435(M+) チル(R
)(ジア
12% ステレオマー の約3:1の混合 物;各々が光学 的に活性)h 105 CH2CH2Ph A
クロマト 720mg
385(M+)
30% 106 CH2
CH2Ph−2−Cl C クロマト
2.2g 419
(M+)
63% 107 CH2CH2Ph−4−Cl
C クロマト 1.5g
419(M+)
66% 108
CH2CH2CH2Ph D ク
ロマト 239mg
399(M+)
(EtOAc:
48%
ヘキサン)
【表20】 CCK/ガストリン拮抗物質の物
理化学的データ
分析値(%) 実施例
計算値/実測値
番号 1H NMR
化学式 C H
N 88 DMSO:3.
8(s,1H),5.54(s, C21H18
N4O2 70.38 5.06 15
.63 1H),7.27−7.5
(m,1H),
70.34 5.16 15.35
7.94(m,1H),8.23(m
,1H), 8.7(m,1H),
9.38(br s, 1H),1
0.94(br s,1H) 89 CD
Cl3:3.93(d,J=6Hz,1H), C
21H18N4O2 5.46(d
,J=6Hz,1H),7.18
−7.35(m,10H),7.62(d,
J=10Hz,2H),7.95(d,J=
10 Hz,2H) 90 CDCl3:4.03(d,J=
6Hz,1H), C26H21N3O2
76.64 5.19 10.31
5.51(d,J=6Hz,1H),6.8
− 76.4
1 5.33 10.12 7.8(m
,18H),9.0(br s,1H) 91
CDCl3:4.02(d,J=6Hz,1H)
, C26H21N3O2 76.64
5.19 10.31 5.
60(d,J=6Hz,1H),7.1−
76.83 5.2
7 10.26 7.9(m,1
8H),9.38(br s,1H) 92
DMSO:3.81(s,1H),5.57(s,
C25H20N4O2 73.51
4.93 13.71 1H)
,7.29−7.62(m,12H),7.
73.48 4.74
13.55 85(d,J=8
Hz,1H),7.91(d, J
=8Hz,1H),8.44(d,J=2Hz,
1H),8.97(d,J=2Hz,1
H), 9.62(br s,1H
),11.00(br s,1H
) 93 DMSO:3.79(s,1H)
,5.58(s, C25H20N4O2
73.51 4.94 13.72
1H),7.25−7.49(m,11H)
, 73.6
8 5.09 13.57
7.85−7.93(m,2H),8.14(d,
J=1.4Hz,1H),8.20(
d,J=8 Hz,1H),8.7
4(dd,J=14,4.3 Hz
,1H),9.45(br s,1H),
10.95(br s,1H) 94
DMSO:0.86(t,J=10Hz,3H)
, C20H23N3O2 71.19
6.87 12.45 1.
15(m,2H),1.38(m,2H),
71.33 6.7
1 12.27 3.08(m,
2H),3.62(s,1H),
5.47(s,1H),7.18(s,1H),
7.3−7.46(m,10H),10
.52 (s,1H) 95 CDCl3:0.8−1.84(
m,10H), C22H25N3O2
72.70 6.93 11.56
3.6(m,1H),3.89(d,J=6
Hz, 72.5
9 7.03 11.30
1H),4.98(d,J=12Hz,1H),
5.42(d,J=6Hz,1H),7
.2− 7.45(m,10H),
8.66(s,1H) 96 CDCL3
:3.86(d,J=6Hz,1H), C23H
21N3O2 74.37 5.70
11.31 4.31(dABq,
J=8Hz,Jab=20Hz,
74.11 5.77 11.12
Δv=36Hz,2H),5.5
0(m,1H), 5.51(d,
J=6Hz,1H),7.07−
7.43(m,16H) 97 CDCL
3:2.65(s,3H),3.66(d, C24
H23N3O2 J=2Hz,1H
),4.38(ABq,J=20
Hz,Δv=72Hz,2H),4.94(d,
J=2Hz,1H),6.9(m,2H
),7.15 −7.46(m,1
3H),7.9(br s,1H) 98
CDCl3:3.92(d,J=7Hz,1H),
C23H20ClN3O2 68.06
4.97 10.35 4.4(
m,2H),5.39(d,J=7Hz,
68.30 5.13
10.01 1H),5.55(
t,J=6Hz,1H), 7.1
5−7.43(m,14H),8.48(br
s,1H) 99 CDCl3:3.88(d,J=
6Hz,1H), C23H20ClN3O2
68.08 4.97 10.35
4.26(dABq,J=7Hz,Jab=
17 67.7
8 5.07 10.46
Hz,Δv=48Hz,2H),5.48(d,
J=6Hz,1H),5.57(t,J
=7Hz, 1H),6.94−7
.43(m,14H), 8.9(
br s,1H) 100 CDCl3:3
.89(d,J=5Hz,1H), C23H20
ClN3O2 68.06 4.97 10
.35 4.27(dABq,J=
6Hz,Jab=12
68.22 5.09 10.15
Hz,Δv=42Hz,2H),5.
48(t, J=6Hz,1H),
5.50(d,J=5Hz, 1H
),6.98−7.44(m,14H),
8.52(br s,1H) 101
CDCl3e:1.32(q,J=9Hz,3H)
, C24H23N3O2 74.78
6.01 10.90 3.9
0(dd,J=5Hz,9Hz,1H),
75.04 6.10
10.94 4.90(q,J=8Hz,
1H),5.37 (dd,J=9
Hz,36Hz,1H),5.45
(t,J=5Hz,1H),7.0−7.44(m,
15H),8.53(br s
1H) 102 DMSOe:1.20(t
,J=6Hz,3H), C24H23N3O2
3.60(s,1/2H),3.6
6(s, 1/2H),4.83(
m,1H),5.43 (s,1/
2H),5.52(s,1/2H),
7.2−7.55(m,15H),10.58
(s,1H) 103 DMSO:1.41(d,J=8
Hz,3H), C24H22BrN3O2
62.08 4.78 9.05
3.62(s,1H),4.76(m,1H
), 62.2
7 4.75 8.95
5.42(s,1H),7.2−7.62(m,
15H),10.56(s,1H)
104 CDCl3(プロットに認め
C28H25N3O2 られる
主異性体のピー ク):1.5(d
,J=9Hz,3H), 3.86
(d,J=6Hz,1H),5.48
(d,J=6Hz,1H),5.74(m,
1H),7.06−8.19(m,19
H) 105 CDCl3:2.68(m,
2H),3.42 C24H23N3O2
74.78 6.01 10.90
(m,2H),3.86(d,J=6H
z, 74
.49 6.15 10.74
1H),4.94(t,J=5Hz,1H),
5.27(d,J=6Hz,1H),
6.95 −7.44(m,15H
) 106 CDCl3:2.82(m,2
H),3.45 C24H22ClN3O2
68.65 5.28 10.01
(m,2H),3.85(d,J=7Hz
, 68.
86 5.36 10.01
1H),5.02(t,J=6Hz,1H),
5.25(d,J=7Hz,1H),6
.95 −7.4(m,14H),8.58(
br s, 1H) 107 CDCl3:2.63(m,2H
),3.40 C24H22ClN3O2
68.65 5.28 10.01
(m,2H),3.86(d,J=8Hz,
68.8
4 5.36 9.76
1H),4.83(t,J=6Hz,1H),
5.22(d,J=8Hz,1H),6.
88 −7.42(m,14H),
8.45(br s, 1H) 108 CDCl3:1.70(pent
et,J=7 C25H25N3O2
75.16 6.31 10.52
Hz,2H),2.48(t,J=7Hz,
74.8
9 6.28 10.27
2H),3.18(m,2H),3.89(d,
J=6Hz,1H),4.92(br
t,J= 6Hz,1H),5.3
5(d,J=6Hz, 1H),7
.02−7.46(m,15H),
8.25(br s,1H)
【0045】 【化26】 【表21】 CCK/ガストリン拮抗物質の物
理化学的データ 実施例
結晶化 収率 融
点 MS 番号 製造法
溶媒a %
(℃) 109
B クロマト
75mg 160−6 39
7(M+)
4%
【表22】 CCK/ガストリン拮抗物質の物
理化学的データ
分析値(%) 実施例
計算値/実測値
番号 1H NMR
化学式 C H
N 109 CDCl3:2
.58−2.82(m,2H), C25H23
N3O2 3.37−3.48(m
,1H),3.54 −3.62(
m,1H),3.64(d,J=2,
1H),4.37(d,J=3.5,2H),4.
95(d,J=2,1H),6.
78(m,1H), 7.02−7
.46(m,13H),8.18
(Br s,1H)
【0046】 【化27】 【表23】 CCK/ガストリン拮抗物質の物
理化学的データ 実施例
結晶化 収
率 融点 MS 番号 R1
R2 R3 製造法 溶媒a
% (℃) 11
0 4−CF3 2−Cl H
A EtOAc 185mg
459(M+)
19% 111
4−CF3 3−CN H A
PhMeでトリ 1.80g
450(M+)
チュレート 88% 112 4−C
F3 3−OMe H A ク
ロマト 160mg 455
(M+)
(EtOAc:ヘキ
9%
サンで2回)
次いでPhMe:
ヘキサンで
トリチュレ
ート 113 4−CF3 4
−N(Me)2 H A EtOA
c: 95mg 46
8(M+)
ヘキサン
32% 114 4−Br 2−Cl
H A PhMe次いで 4
7mg 469,471
EtOAc: 10%
(Br同位
ヘキサ
ン 体のM+)
115 4−Br 2−OMe H
A EtOAc: 5
2mg 465,467
ヘキサン 17%
(Br同位
体のM+)
116 4−Br 2,3−ジCl H
A Et2O、次に 1.89g
503,505 (t
rans)
CH2Cl2:ヘ 69%
(M+)、
キサンで
506,508
トリチュレ
(Cl,Br同
ート(
CH2Cl2 位体の
半溶媒和物
M+1)
を与
える) 117 4−Br 2,3−ジCl
H A CH2Cl2
76mg 198−205 503,505,
(cls)
(2X) 54%
507(Cl,
Br同位
体の
M+) 118 4−Br 3−CONH2
H A CH3CN
237mg 210−3 479,481
45%
(Br同位
体のM+1) 119 4−Br
4−NO2 H A EtOA
c: 343mg 48
0,482
PhMe
60% (Br同位
体のM+) 120
3−CF3 2−Cl H A
EtOAc: 604mg
493,495 4−Cl
ヘキ
サン 44% (Br同
位
体のM+) 121
4−i−Pr 2−Cl H
A EtOAc: 514mg
434(M+1)
ヘキサン 43% 122 4−
Br H 2−Cl A
EtOAc 750mg 182−2.5
470(M+1)
43% 123 4−Br
H 3−OMe A Et
OAc: 520mg 154−5
467(M+)
ヘキサン
30% 124 4−Br H
3−O−i−Pr A Et2O
2.24g 148−51 493,495
ヘキサン
(Br同位
体のM+) 125 4−Br
H 3−NO2 A CH2Cl2
: 1.32g 150−1.5 480,
482
ヘキサン 48
% (Br同位
体のM+) 126 4−Br
H 3−Cl A EtO
Ac: 232mg 142−3 4
70(M+1)
ヘキサン
27% 127 4−Br H
3−Br A クロマト、 1
28mg 515,517
次いで 17%
(M+)、
Et2
O:ヘ 51
6(Br同
キサンで
位体の
トリチュ
M+1)
レート 128
4−Br H 4−OMe A
クロマト 296mg
467(M+)
(EtO
Ac)、 34%
次いで
ヘキサン
でトリチュ
レート
129 4−Br H 4−Cl
A Et2Oで 1.92g
172−4.5 469,471,
トリチュ 82%
473(M+)、
レート
470(Cl,
Br同
位体
のM+1) 130
4−CF3 H 2−C1
A EtOAc: 260mg
178−9 459(M+)
ヘキサン 38%
で
トリチ
ュレート 131
3−CF3 H 2−Cl A
EtOAc: 250mg 10
9−10 493(M+) 4−C
l ヘ
キサン 34%
でトリ
チュ
レート 132 4
−i−Pr H 2−Cl A
EtOAc: 200mg 226−
7 433(M+)
ヘキサ
ン 31% 133 4−Br
2−Cl 2−Cl A EtOAc
: 4.32g 505
(M+)
ヘキサン
88% 【表24】 CCK/ガストリン拮抗物質の物
理化学的データ
分析値(%) 実施例
計算値/実測値
番号 1H NMR
化学式 C H
N 110 DMSO:3.
57(br s,1H), C23H17Cl
F3N3O2 60.07 3.73 9
.14 5.72(br s,1H
),7.14−
59.85 3.80 8.82
7.82(m,13H),9.72(
br s,1H),11.01(br s,
1H), 111 DMSO:3.90(b
rs,1H),5.67 C24H17F3N4O2
64.00 3.80 12.44
(br s,1H),7.12−7
.98(m,
64.09 3.98 12.26
13H),9.63(br s,1H),
10.83(br s,1H) 1
12 CDCl3:3.82(s,3H),4
.03 C24H20F3N3O3 63
.29 4.43 9.23
(d,J=7Hz,1H),5.51(d,
63.00
4.36 9.03 J=7
Hz,1H),6.92−7.00
(m,3H),7.14−7.50(m,
10H),−8.8(br s,1H)
113 DMSO:2.90(s,6H),3
.73 C25H23F3N4O2 6
4.10 4.95 11.96
(br s,1H),5.46(br s,
64.26
5.18 11.71 1H
),6.77(d,J=8Hz,2H),
7.23−7.40(m,7H),7.62
(d,J=8Hz,2H),7.7
6(d, J=8Hz,2H),9
.42(br s, 1H),10
.81(br s,1H) 114 DMS
O:3.53(br s,1H), C22H
17BrClN3O2 56.13 3.64
8.94 5.72(br
s,1H),7.12−
56.24 3.62 8.
82 7.60(m,13H),9
.49(br s,1H),10.
93(br s,1H) 115 CDCl
3:3.72(s,1H),3.78 C23H2
0BrN3O3 59.24 4.32
9.01 (s,3H),5.
50(br s,1H),
59.46 4.23 8.9
0 6.87−7.04(m,3H
),7.27− 7.52(m,1
0H),9.29(br s, 1
H) 116 DMSO:3.58(s,1H)
,5.65 C22H16BrCl2N3O2
49.35 3.13 7.67
(s,1H),5.70(s,1/2CH2
・1/2CH2Cl2 49.6
0 3.25 7.78
Cl2の2H),7.28−7.46 (m,
12H),9.43(br s,1H),
10.91(br s,1H) 117
DMSO:5.04(d,J=10Hz,1H)
, C22H16BrCl2N3O2 52.31
3.19 8.32 6.
30(m,1H),6.72(d,J=7
52.59 3.2
7 8.35 Hz,2H),
7.00−7.12(m,3H),
7.30−7.60(m,7H),9.31
(br s,1H),10.70(br
s, 1H) 118 DMSO3.78(s,1H),
5.55 C23H19BrN4O3
57.63 4.00 11.69
(s,1H),7.25−7.59(m,
57.5
7 3.96 11.66
12H),7.80(d,J=8Hz,
1H),7.94(d,J=24Hz,
2H),9.28(s,1H),
10.78(br s,1H) 119
DMSO:3.88(br s,1H),
C22H17BrN4O4 54.9
0 3.56 11.64
5.69(br s,1H),7.30−
55.15 3
.64 11.55 7.53(
m,9H),7.76(br d,
J=7Hz,2H),8.31(d,
J=8Hz,2H),9.39(br s,
1H),10.93(br s,1H
) 120 DMSO3.58(br s,
1H), C23H16C12F3N3O2
55.89 3.26 8.50
5.72(br s,1H),7.30−
55.
85 3.21 8.43
7.50(m,7H),7.58−7.67
(m,3H),7.93(d,J=9Hz
, 1H),8.15(br s,
1H), 9.83(br s,1
H),11.04 (br s,1
H) 121 DMSO:1.18(d,J
=7Hz,6H), C25H24ClN3O2
69.20 5.58 9.68
2.84(m,J=7Hz,1H),3
.51 69
.00 5.55 9.73 (br
s,1H),5.74(br s,
1H),7.14−7.64(m,13H),
9.27(br s,1H),10.
88 (br s,1H) 12
2 DMSO:4.16(br s,1H),
C22H17BRClN3O2 56.
13 3.64 8.93
5.66(br s,1H),7.48−
56.35
3.62 8.92 7.88
(m,13H),9.56(brs,
1H),11.26(br s,1H) 123
CDCl3:3.72(s,3H),4.9
4 C23H20BrN3O3 59.2
4 4.32 9.01
(d,J=6Hz,1H),5.57(d,
59.44 4
.39 9.06 J=6Hz
,1H),6.74−6.88 (
m,3H),7.04−7.32(m,
7H),7.42(br s,4H),
9.2(br s,1H) 124
CDCl3:1.22(t,J=6Hz,6H)
, C25H24BrN3O3 60.74
4.89 8.50 3.
90(d,J=4.5Hz,1H),
60.53 4.9
4 8.70 4.43(se
ptet,J=6Hz,1H),
5.58(d,J=4.5Hz,1H),
6.74−6.82(m,3H),7.08
(dd,J=2,9Hz,2H),
7.19− 7.29(m,5H)
,7.36−7.42 (m,5H
) 125 DMSO:4.05(s,1H)
,5.61 C22H17BrN4O4
54.90 3.56 11.64
(s,1H),7.27−7.52(m,
54.6
3 3.67 11.74
9H),7.66(t,J=8Hz,1H),
7.82(d,J=8Hz,1H),8.
16 (d,J=1H),8.22
(s,1H), 9.34(brs
,1H),10.95 (br s
,1H) 126 CDCl3:4.0(d
,J=6Hz,1H), C22H17BrClN3
O2 56.13 3.64 8.93
5.46(d,J=6Hz,1H)
,6.87
56.21 3.76 8.84
(br s,1H),7.0−7.12(m,
3H),7.22−7.54(m
,10H), 8.78(br s
,1H) 127 CDCl3:3.94(
br d,J=4Hz, C22H17Br2N3O
2 51.29 3.33 8.16
1H),5.46(br d,J=
4Hz,
51.66 3.60 7.88
1H),7.04−7.44(m,15H)
128 CDCl3:3.78(s,3H)
,3.95 C23H20BrN3O3
59.24 4.32 9.01
(d,J=6Hz,1H),5.49(d,
59.30
4.53 8.78 J
=6Hz,1H),6.85(d,J=12
Hz,2H),7.0−7.18(m,5H
), 7.24−7.5(m,7H
),7.1(br s,1H) 129 DMSO:3.78(s,1H)
,5.49 C22H17ClBrN3O2
56.13 3.64 8.93
(s,1H),7,28−7.50(m
56.0
3 3.57 9.02
13H),9.22(br s,1H),
10.84(br s,1H) 130
CDCl3:4.4(d,J=6Hz,1H),
C23H17ClF3N3O2 60.07
3.73 9.14 5.
58(d,J=6Hz,1H),7.2−
60.07 3.7
7 9.18 7.54(m,
13H),7.64(br s,
1H),9.48(br s,1H) 131
CDCl3:4.36(d,J=6Hz,1H),
C23H16Cl2F3N3O2 55.89
3.26 8.50 5.6
(d,J=6Hz,1H),7.16−
55.60 3.24
8.45 7.66(m,1
2H),7.86(br s, 1
H),9.58(br s,1H) 132
DMSO:1.16(d,J=7Hz,6H),
C25H24ClN3O2 69.20
5.57 9.68 2.82
(m,1H),3.92(br s,
69.45 5.60
9.68 1H),5.46(
br s,1H),7.12 (d,J=12
Hz,2H),7.28− 7.6
4(m,1H),9.14(br s,
1H),10.98(br s,1H) 13
3 DMSO:4.02(br s,1H),
C22H16BrCl2N3O2 52.
30 3.19 8.32
5.75(br s,1H),7.28−
52.07
3.27 8.09 7.58
(m,12H),9.41 (br
s,1H),11.06 (br
s,1H)
【0047】 【化28】 【表25】 CCK/ガストリン拮抗物質の物
理化学的データ 実施例
結晶化 収率
融点 MS 番号 R A
r1 Ar2 製造法 溶媒a
% (℃) 13
4 4−Br Ph 1−ナフ A
Et2O: 1.48g 18
7−9 486,488
チル ヘキサ
ン 61% (Br同位
体のM+1) 135
4−Br 3−ピリ Ph A
EtOAc(2X) 848mg 184−
437,439 ジル
次いでク
24% 87.5 (Br同位
ロマト、
体のM+1)
次いで
EtOAc
【表26】 CCK/ガストリン拮抗物質の物
理化学的データ
分析値(%) 実施例
計算値/実測値
番号 1H NMR
化学式 C H
N 134 CDCl3:4
.70(d,J=6Hz,1H), C26H20
BrN3O2 64.21 4.15 8.
64 5.59(d,J=6Hz,
1H),6.97
64.02 4.20 8.61
(d,J=9Hz,2H),7.15−7
.52 (m,12H),7.70
−7.88(m, 3H),9.1
0(br s,1H) 135 DMSO:
3.84(s,1H),5.56(s, C21H
17BrN4O2 57.68 3.92 1
2.81 1H),7.23−7.
46(m,10H),
57.74 3.99 13.07
7.83(d,J=8Hz,1H),
8.53 (dd,J=1.1,4
.5Hz,1H), 8.65(d
,J=1.7Hz,1H), 9.
28(s,1H),10.86(br s,
1H),
【0048】CCKおよびガストリン受容体結合(IC
50)の試験方法 脳 ChangおよびLotti[Proc.Natl.A
cad.Sci. 83: 4923−4926 (1
986)]の方法に従い、マウスの脳膜を用いて脳CC
K受容体結合を行った。雄性CF−1マウス(23〜2
5g)を頸部脱臼によって犠牲にし、前脳を取り、氷冷
の50mMトリス緩衝液(pH7.4)中に入れた。こ
の組織を、Brinkman Polytronまたは
TekmarTissumizerを用いて100容量
のトリス緩衝液中でホモジナイズし、次いで40,00
0gで10分間遠心した。ペレットをトリス緩衝液に再
懸濁し、上記のように遠心し、次いで100容量の検定
緩衝液(pH6.5)[20mM N−2−ヒドロキシ
エチル−ピペラジン−N’−2−エタンスルホン酸(H
EPES)、1mM エチレングリコール ビス(2−
アミノエチルエーテル−N,N,N’,N’−四酢酸)
(EGTA)、5mM MgCl2、130mM Na
Cl、および0.25mg/mlバシトラシン]に再懸
濁した。結合検定液は、50μlの化合物(または全結
合のための緩衝液)、50μlの125I−CCK−8
スルフェート(20pM)(Amersham IM−
159)、200μlの検定緩衝液および200μlの
ホモジネート(80〜120μgタンパク質)で構成さ
れていた。試料を室温(25℃)で2時間インキュベー
トし、次いで、受容体結合用に設計した48ウエルのB
randel細胞収穫器を用い、GF/Bグラスファイ
バーフィルター(使用前に2時間、洗浄緩衝液に浸漬し
た)で濾過した。このフィルターを、0.01%BSA
含有の50mMトリス緩衝液(pH7.4)(3ml)
で2回洗浄し、次いでMicromedic 10/6
00自動ガンマ計数器を用いてプラスチック管中の放射
活性を数えた。化合物はジメチルスルホキシド(DMS
O)に10mMの濃度で溶解し、次いでさらに検定緩衝
液で希釈した。インキュベートにおけるDMSOの濃度
は0.1%またはそれ以下であり、このレベルでは検定
に影響を与えることはなかった。置換曲線のIC−50
値は7つの化合物濃度を用いて測定し、DeLean、
MunsonおよびRodbard[Am.J.Phy
siol. 235: E97−E102 (1978
)]のALLFITコンピュータープログラムを用いて
計算した。非特異的な結合は、100nM CCK−8
スルフェートによる放射リガンドの置換として測定した
。 【0049】膵臓 ラット膵臓の末梢型CCK受容体への結合を、3H
−L364、718を用い、Changら[Mol.P
harmacol. 30: 212−217 (19
86)]の方法に従って行った。断頭の後に雄性Spr
ague−Dawleyラット(150〜200g)か
ら膵臓を得、脂肪および結合組織を含まないように切断
した。 この組織を30容量の50mMトリス緩衝液(pH7.
4)中でホモジナイズし、40,000gで10分間遠
心した。この組織ペレットを上記のように再懸濁と遠心
によって洗浄した。この最終ペレットを500容量の検
定緩衝液[50mMトリス緩衝液(pH7.4)、5m
M MgCl2、0.14mg/mlバシトラシン、お
よび5mMジチオトレイトール]に懸濁させて、30〜
60μg/200μlのタンパク質濃度を得た。検定用
の試薬容量は、脳膜へのCCK結合に対して用いた容量
と同じである。トリチウム標識したL−364,718
(DuPont NEN, NET−971)を0.4
〜0.6nMの濃度でリガンドとして用いた。この試料
を室温で1時間インキュベートし、次いでCCK−脳受
容体に対して記載したようにして濾過した。シンチレー
ション・カクテルをこのフィルターに加え、Micro
medic Taurus自動液体シンチレーション計
数器を用いて放射活性を数えた。CCK−脳の実験に対
して記載したようにして化合物の試料を調製し、IC−
50値を測定した。非特異的な結合は、100nMのL
−364,718を加えた後にフィルターに結合したま
ま残っている量である。 【0050】胃粘膜 モルモット胃粘膜へのガストリンの結合に用いた方
法は、Takeuchi、SpeirおよびJohns
on[Am.J.Physiol. 237(3):
E284−E294 (1979)]が記載している方
法と同様である。モルモットの胃底を雄性Hartle
yモルモット(300〜350g)から得、粘膜をガラ
ススライドでこすり取った。この粘膜を、Dounce
のガラス製ホモジナイザーを用い、1mMのフッ化フェ
ニルメタンスルホニルを含む50mMトリス緩衝液(p
H7.4)中でホモジナイズし、この懸濁液を40,0
00gで10分間遠心した。得られたペレットを再懸濁
し、もう一度遠心し、次いでこの最終ペレットを1つの
モルモットの胃あたり100mlの検定緩衝液に懸濁さ
せ、200〜300μg/200μlのタンパク質濃度
にした。この検定緩衝液は、50mMトリス緩衝液(p
H7.4)、5mM MgCl2、0.14mg/ml
バシトラシン、ならびにそれぞれ1μg/mlのロイペ
プチン、キモスタチン、アプロチニンおよびペプスタチ
ンからなっていた。この検定の試薬容量は、CCKの脳
膜への結合に用いたものと同じであった。放射活性リガ
ンドはDuPontNEN(NEX−176)からの2
0pM 125I−ガストリンIであった。この試料を
室温で3時間インキュベートし、CCKの脳膜への結合
に対して記載したようにして濾過し、計数した。CCK
の脳受容体結合について記載したようにして化合物の試
料を調製し、IC−50値を測定した。非特異的な結合
は100nMのガストリンI(SigmaChemic
al Co.からのヒト合成品)を用いて測定した。 【0051】以下に挙げる表は、本発明に係る例示化合
物に対する代表的なCCKおよびガストリン結合試験の
結果をまとめるものである。 【表27】 CCKおよびガストリン受
容体の結合結果
IC50、μM、また
は阻害率(%)(1または10μMで) 化合物
Claims (19)
- 【請求項1】 以下の式IまたはIIで示される化合
物およびその薬学的に許容しうる塩: 【化1】 {式中、RおよびR1は独立して水素、C1−C6アル
キル、フェニル、ベンジル、ナフチル、ピリジル、また
はC1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C1−
C6アルキルチオ、ハロゲン、トリフルオロメチル、フ
ェニル、フェノキシ、フェニル(C1−C4アルキル)
、フェニル(C1−C4アルコキシ)、フェニルアセチ
ル、C1−C6アルカノイル、シアノ、カルバミル、ニ
トロ、C1−C6アルコキシカルボニル、メチレンジオ
キシ、C3−C6アルキレン、アミノ、−NH(C1−
C4アルキルまたはベンジル)およびN(C1−C4ア
ルキル)2からなる群から選ばれる1、2または3個の
置換基を有する置換フェニルであり;R2は水素、C1
−C6アルキル、カルボキシメチル、C1−C4アルコ
キシカルボニルメチル、または以下の式で示される基で
あり: 【化2】 [式中、tは1または0であり;Aは−CH2−、−O
−、−NH−または−N(C1−C6アルキル)−であ
り;そして、Yはフェニルまたは上に定義した置換フェ
ニルである];R4はC1−C6アルキル、カルボキシ
メチル、またはC1−C4アルコキシカルボニルメチル
であり;R3は水素または以下の式で示される基である
:【化3】 [式中、BはOまたはSであり;Xは上に定義したフェ
ニル置換基から選ばれ;mは0、1または2であり;n
は0または1であり;Qは−NH−、−N(C1−C6
アルキル)−、−S−または−O−であり;そして、R
5は以下の式:−[CH(R6)]q−(CH2)r−
R7(式中、R6は水素またはC1−C6アルキルであ
り;qは0または1であり;rは0、1または2であり
;そしてR7は水素、C1−C8アルキル、C3−C8
シクロアルキル、ペンタフルオロフェニル、ピリジル、
テトラヒドロナフチル、インドリル、キノリニル、フェ
ニル、ナフチル、またはフェニルに対して上に定義した
1、2または3個の置換基で置換したフェニルもしくは
ナフチルである)で示される基であるか;または基:−
(Q)nR5は2−テトラヒドロイソキノリニルである
];ただし、RまたはR1基の少なくとも一方は水素ま
たはC1−C6アルキル以外のものであり、RまたはR
1が水素であるのはRおよびR1の他方が置換基がフェ
ニルである置換フェニルであるときだけである;さらに
、R2およびR3基の少なくとも一方は水素以外のもの
であり、R3が以下の式:【化4】 で示される基であるときには、R2は以下の式:【化5
】 で示される基以外のものである}。 - 【請求項2】 RおよびR1がトランスの立体配置に
ある請求項1に記載の化合物。 - 【請求項3】 RおよびR1がシスの立体配置にある
請求項1に記載の化合物。 - 【請求項4】 式: 【化6】 で示される請求項1〜3のいずれかに記載の化合物。
- 【請求項5】 式: 【化7】 で示される請求項1〜3のいずれかに記載の化合物。
- 【請求項6】 R2が式:−CONHYで示される基
である請求項5に記載の化合物。 - 【請求項7】 R3が水素である請求項1〜6のいず
れかに記載の化合物。 - 【請求項8】 R2がメチルまたはカルボキシメチル
である請求項1〜6のいずれかに記載の化合物。 - 【請求項9】 RおよびR1がフェニルまたは置換フ
ェニルである請求項1〜8のいずれかに記載の化合物。 - 【請求項10】 R2が水素である請求項1〜5のい
ずれかに記載の化合物。 - 【請求項11】 R3が式: 【化8】 で示される基である請求項10に記載の化合物。
- 【請求項12】 RおよびR1がフェニルである請求
項10または11に記載の化合物。 - 【請求項13】 BがSである請求項10〜12のい
ずれかに記載の化合物。 - 【請求項14】 BがOである請求項10〜12のい
ずれかに記載の化合物。 - 【請求項15】 R3が基:−CB(Q)n−[CH
(R6)]q−(CH2)r−R7である請求項10お
よび12〜14のいずれかに記載の化合物。 - 【請求項16】 R3が基:−CSNH−[CH(R
6)]q−(CH2)r−R7である請求項15に記載
の化合物。 - 【請求項17】 qおよびrが0であり、R7がフェ
ニルまたは置換フェニルである請求項15または16に
記載の化合物。 - 【請求項18】 RおよびR1がフェニルまたは置換
フェニルである請求項15〜17のいずれかに記載の化
合物。 - 【請求項19】 活性成分として請求項1〜18のい
ずれかに記載の化合物の有効量を、その薬学的に許容し
うる担体、賦形剤または希釈剤と共に含有する医薬製剤
。
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