PT98323A - Processo para a preparacao de pirazolidinonas antagonistas da colecistoquina (cck)e da gastrina - Google Patents

Description

Este invento relaciona-se com pirasclininonas biologicamente activas» Mais particularmente, este invento ê dirigido a certas pirazolidinonas substituídas que se ligam a rsceptores da colecistoquinina (CCK), por exemplo, os do cérebro e pâncreas, e a receptores da gastrina, por exemplo os do estômago» Os compostos são antagonistas da CCK e da gastrina e são úteis no tratamento e prevenção das perturbações relacionadas com CCK e gastrina dos sistemas gastrointestinal, nervoso central e regulador do apetite de vertebrados de sangue quente, especialmente dos seres humanos» A colecistoquinina (CCK) é um neuropeptideo encontrado tanto no tecido gastrointestinal como nos tecidos do sistema nervoso central. Pensa-se que a CCK desempenha um papel importante na regulação do apetite» De entre os efeitos da CCK encontram--se a estimulação da motilidade do cólon, estimulação da contrac-çãa da vesícula, estimulação da secreção do enzima pancreático, e inibição cio esvasiamento gástrico» é referido que a CCK coexiste com a dopamina em certos neurónios do cérebro intermédio desempenhando assim também um papel no funcionamento dos sistemas dopaminérgicos no cérebro» A gastrina é um neuropeptideo encontrado particularmente no tracto gastrointestinal» A gastrina é um dos principais estimuladores naturais da secreção ácida gástrica. Apresenta também efeitos estimuladores do crescimento numa série de tecidos gastrointestinais»

Os antagonistas da CCK e da gastrina são úteis no tratamento e prevenção de perturbações relacionadas cora CCK e gastrina, dos sistemas gastrointestinal e nervoso central, assim coroo do sistema, regulador do apetite em vertebrados de sangue quente» Pensa-se que a família dos receptores da CCK/gastrina contém três subtipos de receptores, pelo que a localização do - 4 receptor protótipo é indicada entra? parintesess Cíjk-h (pincreas), CCK-B (cérebro), a qastrina (fundo do estômago).

Foram referidas na bibliografia várias classes de antagonistas dos receptores de CCK» Uma classe compreende derivados de nucleótidos cíclicos, por exemplo, dibutiril-BMP cíclico. Uma outra ciasse de antagonistas da CCK reconhecida nesta técnica compreende os fragmentos com C terminal e análogos da CCK. Uma outra classe de antagonistas do receptor de CCK é constituída por derivados de amino ácidos incluindo proglumida, um derivado de ácido glutarâmico, s os N-aci1triptofanos tais como p-cloroben-zoil-L-triptofano. Mais recentemente certos compostos amino feníiicos substituídos foram descritos como antagonistas de CCK no Pedido Publicado da Patente Europeia 0166355» Devido à ampla gama de aplicações clínicas potenciais de compostos que se ligam a CCK, t§m sido realizados intensos esforços de pesquisa a fim de definir outros compostos apresentando propriedades de ligação ao receptor da CCK.

Este invento é dirigido a novos compostos pirazolidino-na da Fórmula I ou ΙΪ indicados mais adiante que se verificou apresentarem actividads antagonista em relação à CCK ε à gastri— na. Estes compostos são úteis no tratamento e prevenção de perturbações relacionadas com a CCK dos sistemas gastrointestinal e nervoso central, assim como na modulação dos sistemas reguladores do apetite de vertebrados de sangue quente, especialmente seres humanos. Como antagonistas da gastrina, são particularmente úteis no tratamento e prevenção de úlceras gastrointestinais, e de neoplasias de origem gastrointestinal.

Este invento é dirigido a compostos da fórmul<

em que ΐen i1o

R e R são independentemente hidrogénio, 0.; -C^ alquilo, benzilo, naftilo, piridilo ou fenilo substituída tendo 1, ubstituint.es seleccionados de entre o grupo consistindo em C1-C metilo, a1qu iIo, C1 --Cd fen i 1 o, fenox z, alcojíi, C,-C, alauiitio, halo, trifluoro-1 ts fenil(Ci”Cn alquilo), fenil(C-C, alco-1 '* ' 1 *£ κι), f en i. j. a.i„ etilu, C , ~C, aluanoilu, i_i i o C,-C, alcaxicarbonilo, meti. lenodioxi„ C í. (2 --NH C C1 -C ^ a 1 q u i 1 ou ben z i 1) , e -N (C1 -C ^ nio, 0.,--0, alquilo, carboximetilo, C.-C» j, fj * ' | i|i um grupo da fórmula ώΠΟ Jl 3~Cé aiqui alcox c a r bam i1a, n i t rα, alqui ieno, aminc·, 1),-,, R,.f e nidrogé-i c a r bon j. 1 ms tilo ou

0

-Y dCft) em que t é 1 ou Os A ê — CH.^~s —O—, —MH— ou ~MCC—u. alqu.il > —s e έ. ί α è fenilo ou fenilo substituído ta.l como foi definido anteriormen- __ „ t. tzf η Fí« ê C.-C, alquilo, carboximetilo, ou 0.,-0,. a 1 cοκicarbonϊ 1 metΐ 1 o; 4 LO ‘14 κ. é hidrogénio ou um grupo da fórmula

!I 5C-(Q)„R5 - em que t> é 0 ou S? X é sslsccionado fenilo definidos anteriormentej m ê -WíC.-C^ alquil}~? 0 * to qéni,j í_ju C'O r alquilo; i o ou -u-j a r·*.—f i "í j* /·--? * o é 0 ou i !| r á 0 < .re UÍz} .♦*** 1 1 i·.,··· *V* -t ·!>· í 4 »S t***. uLi L u. i.u*JLr i tes _J ... Li -rí ou R *** 3 n é Φ ou 1? Q é R em ! qu.e Rw é hidr ‘Q— í ou 2? e R/ é hidr génio 5 C1-Cg a1quilo., o x r x o x 1 o 1 cicloalquilo,, pentaf luorofenilo* O d ... tetra-hidronaf tilo, indo li lo,, quinolinilo., fenilo,, naftilOj ou fenilo ou naftilo substituído com i, 2 ou 3 substi- tuintes tal como definido antsriormente para fenilo;; ou o grupo á 2~-ietra-hidrQisQquinolinilo? e os seus sais farmacauticamente aceitáveis? contanto que pelo menos um dos grupos R ou R‘ seja diferente de hidrogénio ou ϋ^~0Λ a3.quilo, e R ou R1 é hidrogénio apenas quando o outro de entre R ... 1 © K é fenilo substituído em que o substituinte é fenilo? e contanto ainda que pelo menos um dos grupos R,-; e R_„ (0) R' n te de hidroqènií e quanae R' e um qrupc seja diferen-da fórmula 7 - -CCQ) RJ n tí òrmu1a R'” é diferente de um grupo da —CíA)x-Y f. ií ϋ • d rupos D1 !·< e R ciQ plano da anel de acordo com o rmod inamicamente

Nos compostos da Fórmula I ου. ϊ I, qí podem ter uma configuração eis ou fcrans relativa pirazolidinonao A configuração trans, preferida presente invento, é indicada para ser a forma tí f a vorsc ida„

Tal como é aqui usada a expressão "halo" refere-se a flucro, cloro, ou. bromo» A expressão !lC, ~C. alquilo” inclui í & alquilo e cicloalcfuilo com cadeia tanto linear como ramificada e inclui metilo» etilos propilo» ciclopropiloj isopropilo» hutilo, metilciclopropilo, ciclobutilos isobutilo, t—butilo, pentilo, ciclopentilo, neopent.ilo5 hexilo5 ciclonexiloj 2-meti 1 penti 1 o, etc» Nos substituintes S!C» alcoxi' e ,!C -C. alqui 1 tio11 porção alquilo é C,-C, alquilo tal como foi definido anteriormen- I £> te» A expressão !!C,-C_. alcanoilo” inclui formilo» acetilo. propionilo, butirilo, pentanoilo, haxanoilo, etc. A expressão !!sais farmaceuticamente aceitáveis” abrange os sais formados por reacçSes ácido-base padrão com grupos básicos (tais como g rupos amino} e grupos acidicos,, 8 8 > p r o p i ón i c o, succínico, h i d r mi i ma 1 e i c u,

Hl··'» > particui anuente grupos de ácido carfaoxílico, nos compostos da Fórmula I ou ΙΪ. Assim, os saís farmaceuticamente aceitáveis do presente invento podem ser preparados por métodos químicos convencionais a partir de compostos da Fórmula 1 ou II que contem uma porção básica ou acídica. Bera1mente, os sais são preparadas por reacção da base ou ácido livre com uma quantidade estequio- métrica ou com um escessa da desejado ácido ou base formador de sai num solvente ou combinação de solventes apropriados» Ácidos formadores de sais apropriados incluem ácidos inorgânicos tais como ácido clorídrico, bromídrico, sulfúrico, sulfâmico, fosfórico, azótico, etc»? ácidos orgânicos tais como ácido acético. glicóiíco, esteárico, láctico, cítrico. mâlico, tartárico, ascórbico, pamoica, maleico. f enilacético, glutâmico, benzoico, s-alicílico, sulfanílico, 2-acetoxibenzoxco, furaárico, to1uenossu1 fónico, metsnossu1fónico, etanodissulfónico, oxálico, bensenossulfónico, pícrico, cinâmico, e ácidos afins» Bases que são úteis para a preparação de sais de compostos da Fórmula ‘1 ou II tendo uma porção acídica incluem hidróxidos de metal alcalino ou. alcalino- -terroso tais como hidróxidos de sódio, potássio, líiio, cálcio, ou magnésio, amoníaco, ou bases orgânicas tais como benzi lamina, d i. benzi lamina, dibenziletilenodiamina, trietilamina, trimetilamina, piperi-dina, pirrolidina, 2-hidroxie ti lamina, tais (2-hid rox ietx J. lamina, feniletil benzi lamina, e amlnas orç-ânic-as afins-.

Os compostos de^-ií-j invento ligam-se aos receptores da CCK e da gastrína no cérebro e/ou sítios periféricos tais como pâncreas, vesícula, estômago, e íleo» A sua capacidade para antagonizar a CCK e a gastrina torna estes compostos úteis como agentes farmacêuticas para o tratamento e prevenção de estadas patológicos em que possam estar envolvidos a CCk ou a qastrina, por exemplo, perturbações gastrointestinais tais como síndroma do intestino irritável, úlceras, secreção pancreátíca ou gástrica em excesso, pa.ncre.atite aguda, perturbações da motilidade, neopla-sias de origem gastrointestinal, perturbações do sistema nervoso central envolvendo a interacção da CCK com a dopamina, tais como perturbações neurolépticas, discinésia tardia, doença de Parkin-* son, psicose ou Síndroma de Gilles de la Tou.retie,, outras perturbações do SNC onde se pensa que a. CCK seja um fautor causativo, tais como ataques de pânico e outras fornias de ansiedade, e na modulação dos sistemas reguladores do apetite.. Gs compostos de ligação aos receptores da CCK e da gastrina preferidos deste invento são as pi raso 1 id inanas da Fórmula I, particularmente .1 aquexas em que K e se apresentam na configuração trans em relação ao plano do anel da pirazolidinona. De preferência, R e 1 R são fenilo ou fenilo substituído. Um qrupo preferido de é hidrogénio e R" compostos da Fórmula I são aqueles em que R' um grupo da fórmula -u -< Q) R~ Π Uma serie desses compostos pre feridos deste invento teâo aqueles em que B é enxofre, n á 1, Q é •-NH--, _-,5 .. x . . e n; e i sn 11 o ou f en i 1 o su bs t i tu í d o. Um outro grupo preferido de c omposto s apresentando um padrao consiscente de ligação significai iva aos receptores da CCk e da gastrina são os compostos da S-órmula I em que R" hidrogé nio e R” é uma porção definida pelo qrupo ~CONH—CCH<R'J> J -íCH_) -7 " " q d τ

Espec ia1mente preferidr η de entre aqueles compostos são aqueles em que q e r são © s R' é fenilo, fenilo substituído, 1 l—nattilo ou 3-quinolInilo e K e R são fenilo, naftilo, ou fenilo substituído na configuração trans em relação ao plano do

anel de pirazolidinona* Quando R' é suosti tuiπ tes pr e ΐ eridos sâo ha i o 5 max bromo ou iodo5 trifluorometiloj ben z i 1 ο κ i ξ e me t i 11 i o» -Γ: fenilo substituído, os particularmente.. cloro, 1qu i1□5 ~C^ a1quiIeno 5 ,Ult!ϋυϊ> i-t 35 deste invento são rápidamente preparados a partir dos compostos correspondentes da fórmula 0

H

III rápidamenie ésteres a 5 fi S-piracolitíinonas intermediári facendo reagir hidrasina com insaturados da fórmula R^-CH-Cá R)

s são preparadas as correspondentes UUUH" em que R e K são tal como foram formador de éster? presentes slo prepar S-pirazolIdínonas da com agentes de algui origem aos compostos definidos anleriormsnts e R* ã tipicamente C.^-CF alquilo» Os ados geralmente por acilação ou alqu Fórmula III em condições neutras ou lação ou de acilação seleccionados um grupo compostos ilação de básicas para dar alvo desi invento «

Numa formulações far uma quarj t i d ad e outra apresentação deste macfuticas compreendendo eficaz de u?t> composto da in ven to pr oporc ion am como ingrediente act Fórmu1a -se ivo I ou II e um veículos excipiente ou diluente fariíaceuticamsnte aceitável para esse fim» Essas formulações podem ser preparadas para administração orai ou parentérica para o tratamento e prevenção de perturbações dos sistemas gastrointestinal, nervoso centrai e regulador do apetite de vertebrados de sangue quente, especialmente um ser humano, ou da admin

Para utilização por via orai de gastrina deste invento, o composto strado, por exemplo, sob a forma um antagonista da se lec exortado pode de comprimidos ou

CCK ser dS cápsulas, ou sob .a forma de uma solução ou suspensão aquosa» No caso de comprimidos, sxcipientss comuns incluem agentes de ligação, por exemplo xarope, acácia, gelatina, sorbitol, traga- stilcelu— canto, poliviniIpirrolidxna (Povidona), metilcelulose, sacarose amido de istalina, > e ácido desinte 1 ase, c a r box i me t i 1 ce 1 u 1 ose, hi d rox i prop i 1 roe t i 1 c e 1 u. 1 ose, e amido? agentes da enchimento e veículos, por exemplo, milho, gelatina, lactose, sacarose, celulose microcr caulino, manitol, fosfato dícálcico, clorato de sódio alglnico? lubrificantes tais como estearato de magnésio? grantes tais como croscarmelose, c de milho, glicolato de amido sódi de humidificaçlo apropriados tai 51 lííD55 mxc roe rxs ta jl xna, amxdo :o e ácido alglnico? e agentes i como laur.il—sulfato» Para admin istração por via oral sob a forma úteis i nc1uem lactose e amido de milho de câpsu1as, d i1uen tes •eco» Suando se deseja uspen soes aquosas pode ser combinado ão, por exemplo. / açúc ar, gelatina, para utilização oral, o ingrediente com agentes de smulsiticação ou de ι-Ί-ίΓ sorbitol, metilcelulose, xarope de? 1 roe t i 1 c e 1 u 1 ose, c a r box i me t i 1 c e 1 u 1 o-se, gel de estearato de alumínio ou óleos comestíveis hxdroqens- óleo fraccionado de côco, álcool etílico, agentes de , óleo de gaultéria, aroma dos, por exemplo, óleo de amêndoa, ésteres oleosos, propileno-glicol ou aromatisação tais como hortelã pimen de cereja,, etc «5 e conservantes tais <_omo P- h i d r ο κ i ben z oa tos de metiIo ou propilo ou ácido ascórbico. Αϊϊ> toí muiações farmac êutic as de a.·_q^|.-η cc*m est^1 io*v*eoto podem também ser preparadas para utilização parentèrica, Essas formuiações tomam tipicamente a "forma de solufoss isotónicas estéreis do ingrediente activo de acordo com a técnica farmacêutica padrão. A dose apropriada do composto do presente invento para a sua utilização como um antagonista da CCk ou da qastrina nos seres humanos variará de acordo com a idade, peso e resposta do paciente individual, assim como da gravidade dos sintomas do paciente e da natureza da condição a ser tratada. Assim, a dose diária preferida será normalmente determinada pelo médico assistente. Contudo, na maior parte dos casos, as doses diárias eficazes dos compostos deste invento variaria de cerca de 0,05 mg a cerca de 50 mg/kg e de preferência de cerca de €*,5 mg a cerca de 20 mg/kg em doses simples ou divididas.

Os exemplos que se seguem são proporcionados para descrever com maior pormenor os compostos deste invento e métodos para a sua preparação. 0 tetra—hidrofurano CTHF) foi seco por destilação a partir de sódio/benzofenona. As reacçSes e passos de processamento foram realizados è. temperatura ambiente a não ser que indicado de um modo diferente. Os solventes foram removidos usando um evaporador rotativo sob pressão reduzida. A cromatografia foi realizada sobre colunas de sílica de fase normal excepto quando indicado de outro modo. As titulações foram realizadas em DMF;H.?0 1 como solvente 13 ~

EXEMPLO i 4 , 5~d i f en i 1 -3- "i-"E <4™Cloro“3-trif luorometilfenil )aminocarbonil 3·· -ρiraz o 1 i d i nona.. CMétodo A3 4,5-DifeniI-3-pirazolidinona C3,®Θ g, 12,6 mmol) foi dissolvida em 40 ml de THF sob azoto, e em seguida uma solução de isocianato de 4~cloro-3~trifluorometilfenilo (2,87 g, 13,® mmol, 1,®3 eq,} em 1® ml de THF adicionado durante 2 minutos. Após 2,3 horas, o solvente foi removido in vácuo, e o resíduo foi triturado com 25 ml de tolueno. 0 sólido resultante foi pulverizado, lavado duas vezes com tolueno, e seco in_ vácuo a 65°C para dar origem a 4,94 g (85%) de sói ide· branco. ' H RH N id,-DMSO) S 3 ,81 ís 1, 1H) * 1ΘΗ) , 7,62 Cd, u=9 H z, 1H), 7,89 1H), 9,64 (s 1, 1H >, 1 $. 9 0 (s 1, (M+í+>5 cr tf W J? 56 Cs 1, 1H> , 7,26-7,50 í m, \ d d ii J-3, 9 Hz, :iH), 8,13 Cs 1, 1H> s espectro de massa C EN 5 x s ,··, #Í3V?

J

Aná 1 ise para C.-i-JH, _rCl F s -d O i / O» -2» jL Calculados

Encontrado; C, 6®,0/i; Η, 3,/3μ N, V,i* C, Sb, 99H, 3,6® 5 N, 8,89, EXEMPLO 2 1 — E < 4---N, N—Dimet.11 aminof eni 1) aminocarbon 113-4,5—d.1 f eni 1 ~o~pirazo-lidinona. Oiètodo B3 4--N,N“Dimatilâfflinoanilina (2, ΘΘ g, 14,68 mmol) e trxetilamina í0,00 g, 00,13/ mmol, 2,44 sq.) foram dissolvidos em 50 m 1 de ti1uen0 sob B.Z' dto, ad i c ionando—se (1,45 g, 4,89 ffliiiG 1, €5,3 33 eq.) de uma. s-ò vez sói ido puro. A mistura foi aquecida ao reflu;<i íofa a forma de um

arrefecida, foi lavado sendo enfio filtrada rapidamente, o sálido recolhido com toiuenc e os filtrados combinados foram evaporados in. vácuo para dar origem a isocianato de 4-N,N--dimetilaminofenilo sob a forma de 2,75 q de um óleo castanho. r·" s. Κ.Ϊ» i. .e foi redis d© 4, 5-d: Lfeni1 5Φ ml de THF d;

mts o minutos, hpob 2%?,/ horas, o solvente tdx removido in, vacuo e o produto foi isolado por cromatografia ÍHPLC prepara 1 i v a ? q r ati i en te de 0-5 EtQ Ac s to1ueno> sob a for ma de 1,73 g de um ò 1 a o amare! lo q UB cr is tal X Z uU lentamente» A recri sta- lisaçlo a partir de tolí j.eno deu. origem a 744 mg (13% ) de SÓ I ido cristal ino branc o; Vs RMN {d,-DMSO) S 2,84 % « jL! i Wí 1 Ϊ, 3,71 \ 3 3 1H>, 5,55 í s, 1H> 3 6,67 íd ? J-3 te, 2H>, 7,12-7 (in;I 2H3 , r\ 0 L w 3 c/w (s 1, 1H>, 10,70 Cs Ϊ ? lH>s EM 4* {}vf ) ; pKa's -1 ... Uter tit ttl açSo 41,0, 7,9« Análise para C._l4 H24N4°2 V CaIcu i adou K~t π 71 , O Q » U /3 il 3 ò, 04 -? N, 13,99? Encontr arfo s C, Z'Á , 08; H., ésΦ6 ? N, 14, Θ6. EXEMPLO 5 1-L í 4“Benzilo:;ifenii >aminocarbonil 3-4,5-difeni1-3—pirazolidinoru tMétodo C3 Ácido 4-bensiloKÍbensoico <2,© g, 8,B mmol) foi suspenso em 5Θ ml de toiueno com cloreto de QKsiila (5 ml) e aquecido sq refluxo durante 15 minutos, 0 solvente foi removido ,in vacuo, o resíduo foi redisselvido em 3Θ ml de acetona, e uma soiucao

aquosa de NaN <1,1ô y, í/? h mmoi eq« em 1Θ ml H_t0) foi adicionada guta a guta cusi arrefecimento ssíternu por mexo de um banho de água. ft mistura foi agitada durante 1 hora, diluida com

Η_Ο, extraída duas vezes com tolueno, sendo então os extractos combinados com áqu.a e solução salina, s secos sobre Na„80 4’

Esta solução de azeta de asilo foi tratada, com 4,5-dií ani 1 -3-pira.zo 1 i -dinona (1,6 q, 6,8 mmol, 0,76 sq»)5 aquecida até se libertarem bolhas, e o aquecimento foi .mantido durante 3Θ minutos. Após agitação de um dia para. d outro à temperatura ambiente, α solvente foi removido in_ vácuo, e o produto foi isolado por cromatogra-fia. (qradiente de 0-3Θ% EtOAc: hexano) sob a forma de 1,6 α (52%) > de 5Ó1 i do branc ΟΪ p . f „ •2 •“ϊ*” A»i.= —' ‘h RMN l L*hjL· I £- •»! t| *7 ϋ (d, d—& Hz, 1H> , 5 , β < S 1: aiH t’ , w, 1 cí » d — w Hz, 1H) 9 ^ ? 9 (d J=i® Hz, 2H> , 6,8 C / , (m. í òH), 7, íí5 i d, j=i® Hz, 2H) K W *| 95 C -·? 1H> ; EH •4òó .,.+« (í¥i ) 5 P h: a. de ti tu1ação 7,7» Aná , 1 i se= ρ$3Γ*·β C- :9H L.^-isLj.O s Cal calados C, /0,14¾ H, 5 5 44; N O f-l ÍI ? * 5 * 5 Encontrados c-. 75,15? H, 5,49? N, 9,14, b.KÇflrtJj 4 í-C (2--111,2,3,4-Tetra.“hidronaf til2 laminocarhoni pirazolidinona CMétodo Dj -4. -difenil-3-

J Ácido 1,2,3,4-tetra— hidro—2-naf toico (639 mg, 2=,63 iTimol) foi dissolvido em 8ô ml de benzeno soo azoto, seco azeotra-picamente por destilação de uma pequena porção de solvente, adicionandose em seguida azeto de difenilfosforilo (1,12 g, 4,Θ8 mmol, 1,1 eq») e Et^N v 6,41 g, 4 ,Θ2 mmol, 1,1 eq») e a. mistura foi aquecida ao refluxo durante 1 hora. O solvente foi removido in vacuo, o resíduo foi dissolvido em THF seco sob azoto, e adicionou-se 4,5-difenil-3-pirazalidinona (784 mg, 3,29 mmol, 0,91 eq») e a mistura foi agitada de um dia para o outro. 0 solvente foi removido in, vacuo e α produto foi isolado por

cromatografia (gradiente 25-00% EtOAcshexano) sob a forma de 0,92 q (68%) de u.ma espuma branca. A reoristalisacão de uma amostra de 1 20 mg a pa: rti r de i-Pr. ,0 s i “ p rOH deu ar igem a 94 mg > de sólido bran l— U ij con tendo uma mistura 1 s i oe dois d iastere ómeros por RrlNs p.f. 82 -Çpj 0 C; 1.. E. M h: m CCDC 1,) ·—* $ i ,46 “1,66 iTi Jíi 1| i H), í, 79 ,97 C m, 1H) , 2,30·" 2,84 tm, 2H) ? *· ? 95 (t a par en te de d J--6 16 H *** ? 1H) , 3 ,87 (d aparente, J-6 Ηξ , 1H) , 4 s @9 C m 1H) , 0 *"*> X. l iTi *t 1H) ií 5,34 (d aparei nte de d, J“:6, 14 Hz, 1H > V A H RA , 40 ( m j{ 1 4 H> , c. 9 , Θ C s m 1, 1H ) ρ EM 41í (M ).

Ar*á 1 ise para CU, Η,.,-N..r0„ í; J.&

Calculados C, 75?895 H, 6,12? N, 10,21s

Encontrados C, 75,75;; H, 0,32ρ N, 9,72, EXEMPLO 5 1 ·-- l í 3-~Tr i í 1 uoromet i 1 ben soi13 ~4,5~d i í en i I-3-pi ra 2o 1 id inona il Método E3

Uma soluçSo de 4,5-difenil-3-pirasoIidinona (2,& g, 8,4 mmol) em 5Θ ml de Cí-UC 1e 5 ml de piridina foi tratada gota a gota com uma solução de cloreto de 3-trif1uorometilbenzoila <1,4 mg, 8,4 mmol) em 25 ml de CH.-C1.-, e agitada durante a noite. A mistura foi lavada com HC1 IN, seca sobre Na^SO», evaporada, e o produto foi isolado por cromatografia ÍHPLC preparativa) forma de 840 mg (24%) de espuma de cor purpuras 17

RMM CCDCI-») $ .2} 3,83 í. S , 1H> 5,16 (s, ÍH>, 7,,2-7,64 Cm, 15H) , EH 4Ítí i M > ; pi< cl de titulai çãQ -7 5 I ’.J B

, €> g, 5,26 íTííTc· I) em 1 tí ml de CHC l.T e outro» 0 solvente foi removido in vácuo zzado a partir de EtOAc s heκano para dar ò lido branco; p.f . 175-7 °C» i, <3=6 Hz, 1H1, 5,26 C d , 3=6 Hz, 1H) , (1Ί f) s p!<_ dS ti tU j. ãtj.cÍQ / ,8» • a ',26 ? H , 4,3ò, W, "T ·? **? / 3 j. -Jj «1 %49? H , 4,54 5 N, 7,17,

Uma 501 uç ão d e 4 , 5-d ifenil-pi r δ z ο 2 i d x n on a C1,25 ς , 5,26 iiiinai > em 56 ml de CHCl-r foi. tratada com uma solução de c 1 oro forma to de 4~clorofenilo <1,θ q,

Calculados

Encontrados

Análise para Calculado» s C.-.-J-L ~3F..rN.- £.·** 1 f O -sC c, fJ.·», s 67,31? H, ώΐ 1 O a *7 r. i ϋ ς N 3 Ò 3 ·.*.: [Ϊ Encontrados c, w í 3 *—?·*~ 3 u í i 3 4,18 g M, 6,66« EXEri: PLO 6 1 -L (4-Γ: 1 orofenil=oκi c arboni 13—4,b—dif eni 1 C Mstodq F 3 >—pirazolidinona —3—oirazolidinona I~!I (3,4-D i c1 orobenzi 1 >am.inQc.arboniI3~4,5~difenil Olétodo M3

Uma solução de 1--C (4-nítrofenil ioxicarbonil 3—4,5—difεπί l~3~pirazolidinona (Ι,ΘΘ g, 2,48 mmol) e 3,4~d ic 1 orohenz i I arnica C5 ml) em 50 ml de EtOH abs» foi aquecida ao refluxo durante 8 horas. 0 solvente foi removido i_n vácuo, o resíduo foi misturado com lavado duas vezes com HC1 IN e uma vez com tampão pH 7, e seco sobre Na<J30„. Após remoção do solvente in vácuo, o produto foi purificado por cromatograf ia «gradiente €>-35% EtOAcsftexano) para dar origem a 25Θ mg (23%) de sólidon R! -!M CCDCL-,) •3 5 3,95 (d, J-6 Hz, 1H), 4,28 (dABq, J=7, 15 t JAB> =48 Hz, 2H) 5 ~~J a_ \ O , u—& Hz, 1H) , 5,tij \ t. ã—7 Hz, 1H) , ΰ) , -7,44 í m, i 3N> 3 8 3 73 (s 1, 1H5 íj MS 439 <M ); pS< de s titui ação 4,

Análise para C2,.,,.H, „Cl.-,N^Ct Í7 2.\ Ο λ C, ó-2, /4 5 H, 4,3b« H, Q ΕΤ.Λ * T Jt *-í -r 1{ c, 62,49 5 H, 4,53 j-: M, C> t ς AhW it EXEíiF :t.O tí

Calculado:

Encontrado: 2-C i4~Cloro~3-trifluorometi1fenil> aminocarboni13-4,5~di fsni1-3-•-pirazolidinona tMétodo N3 d x ΐ tni1 tolueno 1-C <4-Clora-3-trifluorometi1feni1)aminocarboni13-4,5--3-pirazolidinona (2,00 g, 4,35 mmol) em Ιββ ml de foi aquecida sob refluxo durante 24 horas» Após remoção do solvente in vácuo, o produto rearranjado foi isolado por cromatograf ia (CH..;;C10>, sendo em seguida recristalizado a partir de x-Pr.-,Ο; hexano, para dar origem a 3ΘΘ mg (15%) de sói ido branco; p » f, 72--4 °C« 1 "H RHN ÍCDC1 A -i ’T if í O tf 0=12 ÍH), 5,44 (d , J”8 Hz, 1H), '7 98 (d, J~9 Hz, 1H3 , 7,72 <dd, ΰ *—-™s jj 10,56 <s 1, 1H3 ; EM 459 < ivi + ) «

Hz, ÍH), 4,82 (dd, J=9, í2 Hz, (ir, 2H>, 7,32:-7,42 Cm, 8H>, 7,46 9 Hz, ÍH) , / ; 6 / < d , Ú —Ό Η tl. , 1H) ,

Análise para C,_,-2- ^17C1F: w* Ca 1 c u. 1 ado s C-, 6Θ,07ρ H, Enoon trado; c, 59,95 5 H,

EXEMPLO •ã , 73 , N, 9, í 4 p "7 Ci'”> n fU Q Qp ·—* ^ » ! M 3 w tj Ο Ο π 9 pirazolidinona CMétodo I -16--C1 ora-2- ben zotiazo I i. 1 3 -4,5~-d i f en i I 03 A reaoção foi realizada sob uma atmosfera de azoto seco» Uma suspensão de 4,S-dífeníi~3~pirazolidinona <1,3.9 g, 5,Θβ mmol) «ui 35 ml de tolusno foi tratada com Θ,4Θ g de NaH i&&% em óleo mineral; conteúdo de hidreto Θ,24 g, 10,0 mmol, 2,0© eq«), e .i.. 5 C3 C«! □ mxs “diclorobenzotiazole <1,02 g foi mantida a 80 °C durante tura da reacção foi vertida , 5,0© mmol, 1,00 eq«) e a agita--· 2® horasApós arrefecimento, a para 30 ml de HC1 0,5 N arrefecido m EtOAc, e a f c om gelo, extraida □rgsnica separada foi lavada duas vezes com solução salina, solvente foi evaporado in vácuo» 0 res partir de Et^O:hexano para proporcionar castanho-amarelado claro; p„f„ 170,5-2, seca sobre Na^SO», s iduo foi recristalizado 1,46 g i72% 3 de o cristais

RMN (UDUl-. )) S 4,Θ7 (d 1, J- 6 Λ + 7,16-7,58 ím, 14H), EM 405 (M >s Análise para i .CIN-yOSs Calculado: C, 65,105 H, Encontrados C, é>4,85 ~ H,

EXEMPLO μ ·:· 1 μ ; st. i! Alt.· 1, 5,24 <d 1, 3=6 Hz , 1 u \ s. I i / 5 pK_ de titulação 6,6. •3 η 9 / 5 N, 10,335 4,135 N, 10,12. 10

1-i(4-Aminofeni1>sminocarbonil Δ. „ p] 5-dxtsnil pirazolidinana -pirazoli-de EtOH e H_, de um 1--C (4~Nitrofeni 1) aminocarhoni1 3-4,5-dxfen.il-dinona <500 mg, 1,24 mmol> fax dissolvida em 50 ml hidrogenada com 5% de Pd/C (5ΘΦ mg) sob 6Θ p,s,i, de dia para o outra à temperatura ambiente. A mistura foi filtrada a fim de remover o catalisador, o solvente fax removido in vácuo, e o produto foi isolada por cromatoqrafia (gradiente 0-50% EtOAcsbexano) sob a forma de 1.25 mg <27%) de sólido. *H RMN < CDCL. -T) S 3,97 (d, 3=6 Hz, 114), 5, b 0 (d, 3=6 Hz, 1H1, 6,58 (d, 3=10 Hz, 2H), 6,96 Cd, 3=10 Hz, 2H / 5 f ,2-7,5 Cm, 10H ΙΪ 5 EM 372 (M ) ?; pK de 11 tu. 1 aç: ao 4,5, 8,1, Análise para C22H20W4°2“ Calculado: 'Τ’3/1 * i-l 4í 11 15,04? Encontrados U, /0,6o 5 H, 5,42 s M, 14,/5»

> EXEM PL U I 1 jcar boni 13 —2"” (Q~t —bu t i 1 c a r bo a imeti 1)™4,5“di~ i e 1-C (4 -br ornof en 1.1) aaunoca rboni 1 3-3~(0-t·-- S-, 5“ di feni 1--2 -pir asolina íSciQ de i~ E <4 D ΓΌ mofeni1)aminocarb on i13~4,5™ tona C2, 9? 4,6 íRmol) em 3Θ ml de EtOH abs, -5 O d s? K OH < 1 3 * í- q .) em EtOH abs. e brosTíOa·” ml) . Ãp ,"lC. ag itaç i.o durante 3 dias apareceu A iTii-S tu i Cl foi diluída com i-LO, εκ traída com Et,_,0? a em seguida a camada ue fc.t,_,0 foi lavada com H,..0 e solução salina, seca sobre Ma_StL, e evaporada in vácuo. Uma mistura inseparável de dois produtos foi isolada p?:ir cromatogra--· fia (gradiente Θ-25% EtOAcsheKano) sob a forma de 1,3 g (52%) de espuma, contendo uma relaçSo de 3:2 de produtos N-alquiiados e □“alquilados Eprimeiro e segundo produtos de titulo, respecti-vamente] por RMNs *H RMN ÍCDC1.7> N-alquilado s S 1,53 <s, 9H), 3,96 C d „ J=19 Hz, 1H) , 4,fô& (s. 1H), 4,65 (d, J=Í9 Hz, 1H) cr / c 3 -Jj 7 v-.- \ ír* ? ÍH), 7,23“ 7,46 (m, 14H), 9,7β (s, 1H> 5 0- alquilado 5 $ Í η ·*}'-* i 5/ q 9H), 4,13 \ U 3 J=7 Hz, 1H), 4 ,67 (s, 2H), S 4ft l ri •J ·~ 7 Hz, ÍH), / j--j -7 e 3 a- »«.* -7,46 (m, 14H), / ,/4 (s, ÍH)p EM 549, 551 (M*1"' s pa ra isótopos Br)

Aná1ise para C.._.oH,_,„BrN.^0 „ ϊ jlo z.b 0 4 L-a 1 cu 1 ado s C, 61,10 • s 1 •I, 3,13, M, En c on t r ad 0 s C, 60,94 ρ H, 4,' 93 ρ N, 7,85.

ΕΧ i t! C4~-8roffiOfenii Jaffiinocarhonii j-2-carhoximstii-4,5“difBnil-3-pi-razolidinons e 1-C (4-bromofení 1)aminocarborii 1 j-3-carboKimetoKl--4 ,5-difeniΙ-2-ρίrazolina A mistura rgqioisomèrica de ésteres de t—butilc a partir do Exemplo li Cmistura c, 3;2 de M- e O-alquilados3 <5@Θ mg? Θ,9'1 mtnol) foi dissolvida em 30 ml de CFUCl.^ e 5 ml de ácido trifluoroacético» Após 4 horas cromatografia de placa delgada íCi-uCL_J indicou a desaparição dos materiais de partida* 0 solvente foi removido irt vacuo e foi isolada uma mistura de dois produtos por cromatografia ígradiente @-ίΘΘ% de EtOAc shexano) sob a forma de 18Θ mg <40%) de espuma, compreendendo uma relação 4s3 entre composto M-alquilado e composto O-alquilado Lprimeiro e segundo produtos do título, respectivamente3 por RMN« iH KMM CCDCl^) alquilado em N: 5 4,09 í d, 3 =2 Hz, IH), 4, i 0 íd, 3=19 Hz, IH), 4,68 (d, 3=19 Hz, IH), 5,83 íd, 3=2 Hz, IH) , 7,20-7,50' <m, 14H), 9,08 ís. ÍH)i O-alquilado s 5 4, í 9 íd, J=5 Hz, IH), 4,83 (ABq, 3=16 Hz, =30 Hz, 2H), 5,46 íd (1 -.cr Hz, ÍH), 7,20-7,50 íffl, 14H), 7,7 5 ís, ÍH); MS 493, 495 ÍM+ para isótopos Br); titulação pl<_ 4, O 1;

Aná 1 ise para C.-^H.-^.EunxLs

Calculados C, 58,31 p H, 4,€185 N, 8,50

Encontrados C, 58,59? H, 4,03? N, 8,24,

Os produtos M-alquilado e O-alquilado foram separadas por cromatograf ia numa coluna, de fase reversa ãSaters C,„, usando 50-40% de CH^CWsH-0 tamponado com ©,3-0,5% NH^OAc, As primeiras fracçSes do primeiro passo foram evaporadas, liofilizadas, e em seguida misturadas com CH^C1,;, lavadas duas vezes com HC1 IN, e

o solvente foi removida in vácuo para proporcionar zQ mg de produto O-al qui 1 ado * ‘H RMN ( CDC1T > 8 4 Hz , 2H ), 5,45 (d, 14H), 7Θ (s IH) As ·* Ui tim· VSZ8S5 *5* endo en t<so origem 8 mg d e p- de um modo semelhante para d C.Í -¾ "5· d ar H RnM CCDCl^) $ CDCl^ 4,05 Cs, IH), 4,68 Cd 1, 0 = 18 Hz, 1H>, 4S7<5 <d 1, di8 Hz, IH), 5,82 (s, 1H> , 7,21-7,5¾¾ ím, 14H) , 9,0 (s 1, 1H) k. XfcMHL. U 1 ó 1-E (4-Trif luorometilf enil)aminocarboni. 1J-3-metoxi-4,5-dif eni 1-2--pirazolina

Uma solução de l-C (4~-trifluorDffletilfen.il laminocarbo-nil3-4.S“difenil“3~pirazolidinana (740 mg, 1,74 mmol) e KOH (122 mg com 88% de pureza, 1,1 eq»> em 3® ml de EtOH abs. foi tratada com iodoffieta.no (5 ml) e agitada de um dia para α outro, A mistura foi diluída com H._D, extraída duas vezes com CH._,C 1 _, e os extrac-tos combinados foram lavados com H^O, secos sobre Na^SO*, e evaporados in. vácuo» 0 produto foi isolado por cromatoqrafia (gradiente &-15% EtOAcshexano) sob a forma de 61 mg (8%) de sói ido-

1Η K MN ÍCDCi^í $ 4,0 C ·=., 3H), 4,3 il (d, J=6 H Hz, IH), 7,2-7,74 Cm, 14H), 8,Θ9 is, IH)5 EM

Foi também isolada í-C (4-trif luorometi 1 feni J. )aminocar·-bonil 'l-S-met i 1-4,5-di fen.11-3-pirazolid inona, correspondendo a um produto preparado, da acordo com o método do Exemplo 1, a partir da 2-metil-4,5”difenil-3-pirazolidinona e isocianato de 4-tri-fluorometi1fen i1o„ EXEMPLO 14 1 ~ < Indo'1 e-2-carbcsn i 1) -4 , S-di f eni 1 -3-piraζα 1 id inani

Acido indole-2-carboKilico (1,35 g, S,38 mmol), cloreto de 0X3lilo (4 ml), e DMF <3 gotas) foram adicionados por ordem a 50 ml de tolueno» e agitados até diminuir a libertação de gás e se obter uma solução homogénea Cc» 2õ minutos)» 0 solvente foi removido in vácuo, o resíduo foi misturado com » e adicio- de = »,5 -difeni1- 3~P ir azo lidinona (2,6 q , 8,40 50 ml de CH._,C l.-j e 5 ml de piridina . Após Μ&Γ5& O outro, a 30 X Ll Ç £* O foi lavada com HC1 IN, r n ] vente fo 1 r Sffi-OV i do i n vácuo» 0 sólido io Cí om CH0C10, *s" í 1 trad O © recristali zado a origem a i,42 g (44%) de sólido partir de DMFsH^O para dar brancos p*f. 248-50°C. 16H ) , t 22 i , i H / .. ,4* u RnM C d.—DMSO) ò 11,84 ís 1, 1H>; bri 381 (M ) s pl< da titulação 6,75,. 3

Análise para C._,qH,_W.r0, i4 IV C< » Γ ‘7^ í=;7* W T> i W IJ w t q H, 5,02e N, 11,02 1 Π C, 75,385 H, o, 21 p N, 1Θ, 99 Os Η. Ϊ-. 0ϊΤι p X 03 1 D x Õ-5 são resumidos ma is

Calculado; adiante no Quadro Ϊ » 0 composto de cada Exemplo é identificado por referência à fórmula estrutural precedendo cada grupo de Exemplos. 0 método

cada por referência aos Métodos ís identif içados nos Exemplos o no anel pirasolidinona dos 4—109 encontram-se na posição para preparar cada composto é indi A-O, correspondendo aos processo anteriores 1-9. Os grupos fenil compostos dos Exemplos 1-67 e 7 trans» ) > ) > Η Ο (¾ α •d σ

I

=< a Η « Ε-ι C0 =¾ C3 ω Ο Ο W Ο 00 •=d Η G0 Η a ο ο Ε-< a c w « CQ O C0 W O U H

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3 bO <1) W

CTv IA I IA m o rH a S (D x w nJ d cd D. cd d 3 p 3 d P co ω

O •a cd d -p c o o c ω \ o o Ή d Ό a) H

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Cl 11.76 11.75 9.08 9.75 o ψ** Ψ"· 10.72 10.67 CO CM D ’Τ (O 0) CM O cn tn C0 Q cn o\ to tn in Μ" ·Μ* -T ^ co -*r a^oa v r* cn to r^* *«t cn cm cn o -T cn rí* cn n. '•T to ω 6 d fv fs* r*^ to <0 CM CM CO CO cn »- co en — «3 <0 . :r- _j π t» co cn .0« J2. ÍQ CO β3 2® d Q co τ o 9.3? Λ °íco I cvs co ω jj -p c cu > I—1 o co a o 0) T) d o o. -P S<1) (U 2 Ό o < β o 01 2 x Ui <dΛ o l < à £ O cn 2 co UL. ca

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CM O cn 2 u. CSΨ» X CM CM O

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CM O cn 2 O o 04 n CM O tft tn 5á.ír _ to e · LO O iri _r -U « ε ~ _ — ui J3 O u. — 00 Λ Os" 03 . O d 2 ® η °· o Os-V) . .if= C0 tO ‘M* LO ^ — tn n"I> — cn to ® n cd -o -xfxsr «3 «. «1 C\í ιο co .0) m ” ώ "O ^ Π Kl L0 ϋ cn

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'cd β < o σι ^- •β N» CO (o tq ai 2 β cd cd cd s -P β o a to o o CO (0 n* o 2 β cd cd ω v ci to Ps to ο cq ·τ ο •HU cd cd <o (0 Μ* M* to IO L Ό ω Η CM O O -O — CM O Cl Ps CO σι r* to to cd cd ò d d ò ♦« ^ * r-· ^- ψ» — co a o *- CO CO to tq r>. tq a iq CO CM M* "M* td td cd cd CO d N* CO P^ CM Φ o co r^ <q *sr co to rs. o X 9 td td *r td to IO co co f** Ps. fs. fs.

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2-CI 2-CI A ElOAc: 4.32g, 505 (Mt) DWSO 4 02 (br s. 111), 5.75 {br C22H16BrCI2N302 52,30 3,19 0,32 hexana 80% 5,114).7.20-7.58(411.1211). 52.07 3.27 B.09 9.41 (brs, 1 Η). 11.06 (br s, III) 1 α •qr n n >

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o. axt)i OSLÍ PM Η «r-| •P Cm XI CL· Ή T3 •r| G «r-| CL d “I fdl 03 to o 48 a Inclui outros métodos de purificação tais como cromatografia ícroíii)., trituração, a precipitação, tal como indicado. Se apenas indicados solventes, o composto foi purificado por rscristalisacão a partir desses solventes. Para outros métodos de purificação, solventes usados sequem-se entre parenteses. referidos são os aparentes por inspecção visual do gráfico, e refletem uma combinação de verdadeiros acoplamentos protão-protão, e multiplicidade devida à presença de uma mistura de dois diastereórneros» > b Λ ^_____ η μ o to ri-cr ista lisa wâo a pa rti c: Purificado po r s x trac ção par iA o com HUl IN e racç áo p ara A evaporação do 50 lv en te deu or 0 com pureza 531 isf a tári δ at d Preparado usa .ndo isoc iana to 0 T QdQS os padr ·θΉ*5· dE3 sapa raç f Preparado usando isocianato de R-C+J-a—metilbensilo. g Preparado usando isocianato de í±)-4-bro??HO-a~metilbenzi lo, h Preparado usando isocianato de i~Naítil>etilo« for Significa 1 (largo)

F'rocessos de Teste em relação à Ligação ao Recaptor de CCK s Bastrina íIC_^> ---------------------------------------.-------------5ft~" Cérebro ft ligação ao receptor cerebral da CCK foi realizada usando membranas de cérebro de ratinhos de acordo com o método de

Chanq and Lotti ÍProc» Nat. 1» Ac a d « Sei» 83s 4v23-*49ks6 h (1986). Ratinhos machos CF--1, com 23-25 g. foram sacri ficados por luxação cervical, sendo o cérebro anterior removido e colocado em tampão homeqenai-

Tris 5® siri a r r e τ sc 2. o o pi elo gelo, pri /,4. u zado í©@ volumes da tampão Tris com um í ekma tf· T . i i issumizer cendo en tão centri fuqac 30 iRinutos. As pá'.lulas foram suspensas de novo em tampão Tris, centrifugadas como anteriormente sendo então ressuspensas em IΘ© volumes de tampão de ensaio, pH 6,5 <ácido N~2-hidroxietil~pipe“· razino-N' -2-etsnosBulfónico 20 míi (HEPES), eti lsno-q 1 ieol-bis- í ácido 2~aminoet.il éter-Ν,Ν,Ν' ,N' -tetra-acético) (EOTA) 1 mH,

MqCI5 mil, Na Cl 13® mH, e @,25 mg/ml de bacitracina)« 0 ensaio de ligação consistiu em 5@ μΐ de composto (ou tampão para ligação 1 os total), 5® pl de sulfato cia “ X-CCK-S (2@ pM) (Amersham I H~ 15 V), 2@@ μ.1 de tampão de ensaio e 2Θ® μΐ de produto homogeneizado » (8Θ -12@ μα de proteína)» As amostras foram incuba .das á temperatu- ra ambiente í 25*> duran te 2 horas, e foram en tão filtrada atr avés de fil tros ‘.»5 2 ,x.bi ira de vidro SF/B í em bebi dos em tampão d' lavagem durante 2 horas antes da utilização) usando uni aparelho para recolher células de Brande! com 48 cavidades tendo coma finalidade a ligação ao receptor» Os filtros foram lavados duas vezes com 3 ml de tampão Tris 5@ mH, pH 7,4, contendo @,@1% de BSA sendo então avaliados quanta à radioactividade em tubos de plástico com um contador qama automático l@/é@@ Hícrometiic* ϊ

Os compostas foram dissolvidos em dimetil-sulíóKido CDMSO) 3. uma concentração de 1@ mH sendo em seguida diiuidos com tampão de ensaio» A concentração de DMSO na incubação foi de 0,17, ou menos e não teve efeito sobre o ensaio a esse nível.. Os valores IC~5€* das curvas de deslocamento foram determinados usando 7 concentrações de composto e foram calculados usando o programa ds computador riL.t-.FIi fls LseL.eans Fíunson and Hod oard t Am *

PhV! TOX de _________ fc.·?/ fc..l’c-‘.i.i 1 ~/tí} t, Fí 1 xgaçao nao especifica determinada como o deslocamento do radioligando por sulfato CCK-B 1Θ0 ntl» >

PSNCREAS A ligação aos receptores do tipo CCK periféricos em pâncreas de ratazanas foi realizada de acordo com o método de Chang stg ajU iiiol. Pharmacol , 3θκ 212-217, 19S6) usando ""‘H-LSó#, 7íS„ Os pâncreas foram obtidos a partir de ratazanas macho Sprague-Daufley, com 150--2Θ0 g, após decapitação, s dissecada livre do tecido adiposo e conjuntivo,· 0 tecido foi homogeneizado em 3Θ volumes de tampão Tris 5# mf§, pH 7,4 s centrifugado a 40,0θζ> g durante 1Θ minutos, A pílula de tecido foi lavada por ressuspensao s centrifugação tal como foi descrito anteriormente» A pílula final foi suspensa em 5ΦΦ volumes de tampão de ensaio (tampão Tris 50 mil, pH 7,4, l-IsCI.., 5 mM, 0,14 mo/mi ds bacitra- .C. cina, s ditiotrsitol 5 mil) para dar origem a uma concentração de 3§'“ò0 μπ/200 μΐ. Os volumes de reagente para o ensaio foram iguais aos usados para a ligação da CCK ás membranas do cérebro.. L-364.71S marcado com trítio ÍDupont NEN, NET--971) foi usado como o ligando numa concentração de 0,4-0,6 nff= As amostras foram .incubadas 1 hora à temperatura ambiente sendo então filtradas tal como foi descrito para o receptor cerebral da CCK, Adicionou-se "cocktail" de cintilação aos filtros que foram avaliados quanto á radio-actividade usando um contador de cintilação líquida automático Hicromedic Taurus.

As amostras do composto foram preparadas e os valores IC—5Φ foram determinados tal como foi descrito para as experimentações com a CCK do cérebro, A ligação não especifica foi a quantidade que; ficou ligada aos filtros após adição da L-364.7ÍS 1Θ0 n!vl,

amia..MSTRicA 0 método utilizado para a. ligação da qastrina às membranas mucosas do estômago de cabaias foi semelhante ao descrito por Takeuchi. 5 Speir and Johnson (Am» J - Physiol« 537(32.;Ε234--ΈΞ945 1979)=. 0 fundo do estômago da cobaia foi obtido a partir de cabaias macho Harfcley, 3ΘΦ--350 g, e a mucosa foi separada por raspagsm com uma lâmina de vidro» A mucosa foi homogeneizada em tampão Tris 57 mH, pH 7,4, contendo fluoreto de fenilmetanossulfonilo usando um homogensicador as vidro Dounce, e a suspensão foi centrifugada a 4Θ . Θ0® g durante 1Φ minutos» A pílula resultante foi suspensa de novo e centrifugada mais uma vez, sendo então a piiula final suspensa em Í&& ml de tampão de ensaio por 1 estômago de cobaia para dar origem a uma concentração da proteína de 2ΘΘ-3ΘΦ μ.η/20Θ μΐ» 0 tampão de ensaio consistia em tampão Tris 5Θ mH, pH 7,4» HgCl.-, 5 mH, 0,14 mg/ml de bacitracina, e 1 pg/ml de cada um de entra leupeptina, quimas-t. a ti na, aprotinina e pepstatina» Os volumes do reagente para o ensaio foram iguais às usadas para a ligação de CCK às membranas

5 ^.SCT do cérebro» 0 ligando radioactivo foi "^I-gastrina I, 20 pH, de DuPont NEM ÍNEX-I76)» As amostras foram incubadas 3 horas à temperatura ambiente s filtradas e avaliadas tal como foi descrito par-a a ligação de CCK às membranas do cérebro» As amostras do composto foram preparadas e os valores Ι0--5Θ foram determinados tal como foi descrito para a ligação ao receptor CCK do cérebro» A ligação não específica foi determinada usando gastrina I 1&Φ nM (humana sintética de Sigma Chemical Co.). Q Quadro II mais adiante resume os resultados as testes de? ligação a CCK a gastrina para compostos exemplificados de acordo com este invento»

Quadro II

Composto Exemplo No. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 15 17 18 19 20 21 22 23

Dados de Ligação ao receptor da CCK e da Gastrina __ICgn , μΜ, ΟΓ _ Percentagem "Inibição la ]_ or j_q Cerebro Pancreas Gastrina 01022 0.19 0,15 0,29 14(10) 0,054 34(10) 0,39 77(10) 78(10) 18(10) 4,4 15(10) 1.1 81(10) 34(l0) 2(10) 3,7 33(10) 57(10) 67(10) 4(10) 0,34 (0-) 64(10) 1,9 (N-) 57(l0) 55(10) 2,6 69(10) 0,044 0,52 0.093 68(10) 0,031 0 057 60(10) 10(10) 62(10) 6(10) 22(10) 36(10) 11.6 77(10) 0,42 0,49 42(1) 27(10) 0^49 '23(10)

Quadro II (Cont. )

Dados de Ligação ao Receptor da CCK e da Gastrina __ ICs/w Mm> ΟΓ_

Percentagem Inibição-a^ or

Exemplo No. 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61

Cerebro Pancreas 0,15 0,21 0,075 0,23 0,44 0 025 0.031 54(l) 45(10) 14(10) 47(10) 60(10) 55(10) 47(10) 49(10) 71(10) 42(1) 69(10) 0r34 20(10) 1Γ 5 12(10) 0 39 48(10) 0.45 33(10) 82(1) 75(10) 0,056 53(10) 0,33 52(10) 0,75 38(10) 57(10) 21(10) 0,78 37(10) 0,23 24(10) 0,26 67(10) 0,022 0.16 0,042 1.2 0,39 0,080 0,043 0,013 18(1) 60(1) h2 1 15 0 60 25(1) 51(10) 98(10) 40(10) 87(10) 25(10) 21(10) 17(10) 53(10) 47(10) 15(10) lojl) 45(10) 85(10) 44(1) 75(10) 34(10) 37(10) 56(10) 78(10)

Gastrina 0,26 0,35 0T24 0,21 0,25 0,081

Dados de Ligação ao Receptor da CCK e da Gastrina IC^o, μΜ, or Composto Percentagem 'ínibiçiío a 1 or 10 μΜ) Cerebro Pâncreas Gastrina Exemplo No . 62 2,2 37(10) 63 0151 0.075 64 5,3 34(1) 65 50(10) 37(10) 66 40(10) 23(10) 67 46(10) 68 4f3 70(10) 69 70 0.5 13(1) 12(10) 36(10) 71 h2 88(10) 39(10) 72 22(10) 73 16(10) 20(10) 74 23(10) 15(10) 75 60(10) 40(10) 76 55(10) 4(10) 77 56(10) 20(10) 78 lr8 43(10) 49(10) 79 9(10) 80 5/2 95(10) 9(10) 81 59(10) 82 23(10) 83 37(1) 12(10) 84 70(10) 26(10) 85 78(10) 19(10) 86 V 47(10) 58(10) 87 23(10) 88 40(10) 37(10) 89 34(10) 21(10) 90 45(1) 63(10) 91 0,010 94(10) 0,062 92 0.064 0,29 50(10) 88(10) 0f16 93 94 75(10) 0,66 95 55(10) 18(10) 96 42(10) 13(10) 97 42(10) 98 74(10) 33(10) 99 3 f 3 86(10)

Quadro II (Cont.) — -—*-*

Dados de Ligação ao Receptor da CCK e da Gastrina ICc n t UM, or _

Percentagem Inibição 3- _j-Q u^.l Pâncreas Gastrina

Composto do Exemplo No. Cerebro 100 2,2 101 102 h3 4,7 103 0,87 104 0,9 0.49 0,19 86(10) 105 106 107 108 1,3 109 6,0 0.007 0,020 0,072 110 111 112 113 25(1) 114 0,020 0 15 0,031 0,40 0 r 36 0,016 0,014 0,015 0,068 0,15 0 10 0,011 0,032 0,49 0 16 0 012 0,012 115 116 117 118 119 120 121 122 123 124 125 126 127 128 129 130 131 132 0.008 133 0'006 0,033 0,14 134 135 78(10) 7(10) 11(10) 78(10) 47(10) 43(10) 78(10) 61(10) 87(10) 11(10) 47(10) 35(10) 42(10) 21(10) 38(10) 53(10) 80(10) 64(10) 41(10) 64(10) 87(10) 26(10) 8.6 23(10) 36(10) 42(10) 59(10) 73(10) 39(10) 69(10) 42(10) 61(10) 48(10) 7.9 75(10) 18(10) 0.87 0,13 0,61

M 0.36 0,32 0,23 0,12 0,12 0,22 0,69 0,73 0,59 0,21 0,21 0,86 0,10 0,062 0,070 0.025 0,093

Claims (4)

1. Ξ ϊ VINDICACSES; ο rocesso per a preparação de um composto da jrmu1aϊ

   sííi que f eni 1 o , -3 -ς* Λΐ» {*1 ·«,* em C^~C metilo, ctlCOKX ) i R e R* s3o independentemente benzi lo, naftilo, piridila ou, substi tilintes seleccionados de hidroqén io, 0, -C.. alquilo, I & fenilo substituído tendo 1, entre d grupo consistindo

   D alquilo, CL-C, alcoxi, C„ ΰ/ 2 w X qu.il tio, halo, trifluoro- fenilo, feno; í i, fsni1-(u ^-ϋ& alquilo), feni1- nL*l"”L'4 3 feniiacetilo. ί_· , —C, a 10 sn 0 i 10, i õ ? c i an 0, c ar bani i 10, nitro. 1coxicarhoni10, metilenodioxi, -C L a1quileno, %w* £j amino, •C^ alquil ou benzil), e alqu.il ).-.j

   R~t é hidroqénio, 0,--0, alquilo, carhoximetiio, Λ*. X tj nilmetilo ou um grupo da fórmulas O, -C, alo o 1 4 rbo- 0 Π -C(A),-Y t em que t é 1 ou ã % A é —CH^-, ·£· ê *feniiQ ou -fenilo substitui 0 t·. WH- ou "“W *.Lr. ""Lj * sIqlix 1 i "* 5 e V 1 Q d tal como foi definido anterior- mentes R. é C,~C, alquilo, carboximetilo» ou 4 i o R.,. é hidrogénio ou um grupo da fórmul,

   a 1 c o x i c a r bon i 1 me t i 1 o s

   em gus B é 0 ou S; X é seieccionado de entre as suhstituintes de Sn X 1Q dBfiiiidOS S Π t S Γ10 Γ ;Tí B Π15 ; m É é ô du i í —NH—, -N<C.,-Ct âlqui 1) ™, -8--., DU k; i & A R’"' é um arupa da fórmula --CCHCR’"; •-(Ul-i-j -ΡΓ’ em que r(~ é hidra- q Z r génio ou C,-C, alquilai q é § au 1; r é $, í ou. 2s e R' ê hidra- i -a - - ^ 9 5 génio, C,-Cg alquilo, CT-Cg cicloalquilo, pentafluorofenilo, piririilo, tetra-hidronaftile, indolile, quinolinilo, fenilo, naftilo, ou fenilo au naftilo substituída com 1, 2 ou 3 substi-tuintss tal como definido anteriorment© para fenilo; ou o grupo -CS) R’J é 2-tetra—hidroisoQuinolinilos n · s os seus sais farmaceuticament© aceitáveis; contanto que pelo 1 menos um dos qruocs K ou R seia. diferente de hidrogénio ou C..-C-. “ ~ i í:í i alquilo, e R ou R s hidrogénio apenas quando o outro de entre R 1 e R“ e fenilo substituído em que o substituinte é fenilo; e contanto ainda que pelo menos um dos grupos R.-? e R-,. seja diferente de hidrogénio,, e quando R’"’ é um grupo da fórmulas > •CCQ) R'” n R"" é diferente de um grupo de. fórmula. c c a ) f.-v; o ac i1açSo ou a1qui1açSo de uma 3—pirazolidinona da fórmulas

   sob condições neutras ou básicas com um agente da acilação ou de a lqu.il ação seleccionado para dar origem ao composto desejado,, 2ã„ - Processo de acordo com a Reivindicação í, carac™ •ϊ terizado por R e R* se apresentaremm na estereaconfiguração irans» 3§. ~ Processo de acordo com a Reivindicação i carac-terizado por R e R“ se apresentarem na estereoconfiguração cis3 4â„ ~ Processo da acordo com qualquer uma das Reivindicações 1 a 3, caracterizadc? por se preparar um composto tendo a fórmulas 0R«

   báu ~ Processo de acordo com qualquer uma das Reivindicações i a 3, caractarisafla por se preparar um composta tendo a fórmulas

   ο

   i óã» — ProLabSu de SCCTQO terisada par i R'"‘ ser um grupo O 3 Tgí 7â, - Processo de acordo cações 1 & és, caracter i 2ado por R'-’ 0â„ - Processa de acordo C 3Ç 0(2:5 I a 6, c a r ac t e r i z ad α por R"~ 9§ e — Processo de acordo caçoes 1 .¾ 0 , c a r ac t e r i 2 a d α : ΡΟΓ ! suhstítuído; :arac~ ,-.1

   10ã. ~ Processo de acordo com qualquer uma das Reivindicações í a 5j, caractsrizado por R*" ser hidrogénio» liã. - Processo dS SCOruO i-Díií 3 Reivindicaçao 1Θ,; caracterinado por R.^ ser um grupo da fórmulas

   12â» - Processo de acorda com a Reivindicação 1Θ ou 11, , . , .... „1 _ caracterizado por H e κ serem teniio.
2. 131, - Processo de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1Θ a 12, caracterizado por B ser S>.
3. 141. - Processo de acordo com qualquer uma das Reivindicações 3.íí a 12, caracterizado por E> ser 0« n 151» - Processo de acordo com qualquer uma das Reivin dicações 10 e 12 a 14, caracterizado por R'"‘ ser um qrupo ~CB <Q) l L'H C H ") 3 — \ CHJ ~K' q ^ r iòl, - Processo de acordo com a Reivindicação 15, caracterizado por R'"' ser -CSNH-CCH<RÒ> 3 ~<CH^> ~Rf. q i r
4. 171. - Processo de acordo com a Reivindicação 15 ou lá», caracterizado por q e r serem # e R' ser fenilo ou fenilo substituído. 181, — Processo de acordo com qualquer uma das Reivindicações 15 a 17, caracterizado por R e R1 serem fenilo ou fenilo substituído» Lisboa, io de Julho de 19vi

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