CS219391A3 - Pyrazolidinone derivatives and a pharmaceutical comprised therein - Google Patents

Pyrazolidinone derivatives and a pharmaceutical comprised therein Download PDF

Info

Publication number
CS219391A3
CS219391A3 CS912193A CS219391A CS219391A3 CS 219391 A3 CS219391 A3 CS 219391A3 CS 912193 A CS912193 A CS 912193A CS 219391 A CS219391 A CS 219391A CS 219391 A3 CS219391 A3 CS 219391A3
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
group
formula
carbon atoms
phenyl
alkyl
Prior art date
Application number
CS912193A
Other languages
English (en)
Inventor
Raymond Frank Brown
James Jeffry Howbert
Karen Lynn Lobb
David Andrew Neel
Jon Kevin Reel
Original Assignee
Lilly Co Eli
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lilly Co Eli filed Critical Lilly Co Eli
Publication of CS219391A3 publication Critical patent/CS219391A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D231/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with oxygen or sulfur atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

- 1 h? / r'
> °o < oCD '' >m j>o< r--< Π
N os
I - o
- CO - co cn
Cl
?í
Derivát pyra2olidiňdnu a fersac jatjeky prostředek, Wsrýobsahuje
Oblast techniky
Vynález se týká biologicky aktivních pyrězolidinc.nů; pře-devším se vynález týká určitých substituovaných pyrszclidino-nů, které váží receptory cholecystokininu /CCK/, napříkladmozku a psnkreas a receptorů gastrinu například gastrinu ža- p ludku. Sloučeniny podle vynálezu jsou antagcnisty cholecysto- $ _v« kininu /CCK/ s gastrinu a jsou užitečné při ošetřování a pre- / V.
věnci poruch souvisejících s cholecystokininem /CCK/ ε gastri- . J >/7 nem gastrointestinálního systému, centrálního nervového systé- 7 mu, systému regulujícího chut v případě teplokrevných obrat- lovců, včetně lidí. -1
Dosavadní stav techniky
Cholecystokinin /CCK/ je neuro^eptid, vyskytující sev gsstrointestinálních tkáních a ve tkáních centrálního nervové-ho systému. Předpokládá se, Že CCK má důležitou úlohu v regu-.leči chuti. CCK stimuluje cclonickcu motilitu, stimuluje kon-trekci žlučníku, stimuluje sekreci pgtfikreaiovéfao enzymu a in-hibuje vyprazdňování žaludku. CCK koexistuje s dopaminem v ur-čitých středomozkových neuronech a může mít vliv na funkci do-paminergick^hh systémů v mozku. C&amp;strin je neuropeptiď, vysky-tující se zvláště v gastrointestinálnía traktu. Je jedním z pri-márních přírodních stimulatorů vylučuvání Žaludeční kyseliny.Vykazuje také jevy stimulátoru růstu nejrůznějších gastroift-testinálních tkánly
Antegonisty CCK e gsstrinu jsou užitečné při ošetřovánía pro prevenci nemocí ε poruch CCK a^strinem navozených gss-trointestinálního a centrálního nervového systému a také k ú-pr&amp;vě regulátorů chuti teplokrevných obratlovců. Je dcměnke, Že CCK/gastrinové receptory obsahují tři receptorové subtypy, přičemž umístění jejich prototypového receptcru je uvedeno vždy v závorce; CCK-A /paríkrea.s/, CCK-B /mozek/ a gestrin /že- ludeční fundus/· J:
4 t četné třídy CCK receptorových entegonistů jsou popsányv literatuře. Jedna třídě zehrnuje deriváty cyklických nuk-leotidů, nepříkled dibutyrylový cyklický GHP. Jiný typ popsa-né třídy entegonistů zahrnuje C-koncové fragmenty s enelogyCCK. Jiný druh popsané třídy CCK antsgcnistíQjreceptorovýchzahrnuje deriváty aminokyselin včetně proglúmidu derivátu glu·*tersmové kyseliny a N-ecyltryptofany jako napříkle-id p-chlor-benzoyl-L-tryptofan, Nejnověji byly popsány tyj^íté substituo-vané aminofenylové sloučeniny jakožto CCK entagonisty ve zve-řejněné evropské přihlášce vynálezu číslo 0166355. Pro širokýobor potenciálních klinických využití CCK vázajících sloučeninprobíhá stále intenzivní výzkum definosret další sloučeninys vázacími charakteristikem! se zřetelem ne CCK receptory.
Podobně je tento vynález zaměřen na nové pyrezclidihóno-vé sloučeniny oiecnéhc vzorce I nebo II, u nichž se zjistilaCCK ε gestrinová entagonistová účinnost. Tyto sloučeniny jsouužitečné pro ošetřování s prevenci poruch souvisících s CCKgasterointestinálního systému ε centrálního nervového systé-mu ε zároveň upravují regulační systémy chuti u tepiokrevnýchobratlovců včetně lidí.. Jakožto gestrinové entagonisty jsou ob-zvláště užitečné při ošetřování e prevenci gestrointestinál-ních vředů s neóplesqiů gestrointestinálního původu.
Podátets vynálezu
Podstatou vynálezu jsou tedy pyrazolidinony obecného
vzorce I ε II
značena
eŽ 6 ě torsy uhlíku., fenylovou skupinu, benzylevou aku-pir.u, ncftylcvcu skupinu, pyridylovou skupinu nebo sub-stituovanou fenylovou skupinu mající jeden, dva nebotri oubstituenty ze souboru zahrnujícího elkylovou sku-
etoa vodíku, elkylovou skupinu s 1 ež 6 atomy uhlíku, .karboxyisethýlovcu skupinu, elkoxykarbonylmethyiovcu okupinu a 1 až 4 atomy uhlíku v ulkoxypodílu nebe skupí-,nu obecného vzorce
G
kde anemená t 1 nebo 0 A ' skupinu , -O- , -KH- nebo -b/elkyl/ - s i až 6 atomy uhlíku ε Y fenylovou skupinu nebo shora substituovanou fenylc-vcu skupinu, alkylevou skupinu s taž 6 atomy uhlíku, karbcxymethy-lovcu skupinu nebo elkozykarbonylmethylovou skupinu5 1 až 4 e,tojiy uhlíku v eikoxypodílu, &amp;tom vodíku nebe skupinu obecného vseree 4
kde znamená B etom kyslíku nebo siry, X shora uvedené substituenty fenylové skupiny,m 0, 1 nebo 2,η 0 nebo 1 Q skupinu -KE- , -N/slkyl/- s 1 ež 6 stony uhlíku, atom síry nebo stem kyslíku, e*S ' K skupinu obecného vzorce -^"chZR6/^-^^/^7 &amp; ’ΐ kde znamená 6 p R ston vodíku nebo eikýlovou skupinu s I 6 stonyuhlíku, q 0 nebo 1, r 0,1 nebo 2 s R7 atom vodíku, alkylovcu skupinu a 1 εζ 8 stony uhlí- £ku, cykloolkylovou skupinu s 3 až 8 Atomy uhlíku, *<» pent&amp;fluorfenylovou Skupinu, pyridylovou skupinu,tetrahydronaftylovou skupinu, indolylovou skupinu,chinolinylovou skupinu, fenylovou skupinu, nsftě-lovou skupinu nebo fenylovou nebo naftylovou sku-pinu substituovanou jedním, dvěma nebo třemi sub—.stituenty shora uvedenými pro fenylovou skupinu,nebo skupina! obecného vzorce -/Q/nR5 _ - je^2-t.etrahydroiapchinplityl<^á_skupina_ a jejich farmaceuticky vhodné soli, přičemž pletí podmínka, Se elespon jedna ze skupin symbolu R nebo R* je jiná než atom vodíku nebo slkylovú skupina o 1 ež 6 atomy uhlíku a že R ae£&amp; í&amp;Bmane4á atom vodíku, jestliže druhý ze symbolů R a R substituovanou fenylovou skupiny, při- čemž substituentem je fenylová skupina a zs dglsí podmínky, že elespon jeden ze symbolů R a FtJ má jiný význ&amp;m než atom vodikul jestliže znzj&amp;ené skupinu obecného vzorce -C/Q/.R5
Μ II
B o zněměná R jinou skupinu než skupinu obecného vzorce -Ο/Α/+-Ϊw 10
Ve sloučeninách obecného vzorce I nebo II jsou skupinysymbolu R a j^buá v cis nebo v třena konfiguraci se zřetelem ' ne rovinu jjyraziíidinonového kruhu. Trans konfigrace, které -se podle vynálezu jeví jako výhodná, je indikována jakožtotermodynamicky výhodná formě.
Zde poůží váným výrezem /halogen" ‘:se míní r gtem fluoru, chlo- ~~~:ru nebo bromů. Výřezem "alkýlová skupina s 1 až 6 atomy uh-líku” se míní elkylová skupina s přímým nebo s rozvětveným ře-tězcem a cykloalkylová skupině, jako skupina methylová,' ethy-lová, propylová, cyklcpropylová, isopropylová, butylová,methylcyklopropylová, cyklobutylová, isobutylové, terc.-buty-lové, pentylová, csfklopentylová, neopentylová, hexylová, cyk-lohexylová, 2-methy lpěn tylová a podobné skupiny. Výytezem"alkexyskupině s 1 sž 6 atomy uhlíku" a "alkylthioskupinas I gž 6 atomy uhlíku" se míní skupiny se sbore definova-ným alkylovým podílem s t až 6 atomy uhlíku. Výrazem "alka-nóýlová skupina s Táž 6 e£oay^5hHku*"se'ώηί příElednS sku··'pina formylová, acetylové, propionylová, butyrylové, penta- .noylová, hexanoylová skupina. Výrazem "farmaceuticky vhodné soli" se mír^soli^kt^r^ése vytvářejí při standardních kyssliflásásadi^&amp;&amp;reatoíGÍr^s bázickými skupinemi /například s amonoskupinami/ a s kyse-lými skupinami, zvláště se. skupinami karboxylové kyselinyna sloučeninách obecného vzorce I nebo ΪΙ. Tak se mohou far-maceuticky vhodné soli podle vynálezu připravovat o sobě znáaý-mi chemickými reakcemi ze sloučenin obecného vzorce I neboII obsahujícími zásaditý nebo kyselý podíl. Obecně.se solipřipravují reakcí volné zásady nebo kyyeliny se stechio- - 6 - '4 metrickým množstvím nebo s mírným nadbytkem žádané solitvor-né kyseliny nebo zásady ve vhodném rozpouštědle nebo ve vhod- íš né směsi rozpouštědel* Jakožto vhodné solitvorné kyseliny se uváděcí anorganické kyseliny, jako je kyselina chlorovodíko-e vá, bromovodíková, sírová, sulfaminová, fosforečná, dusičná, &amp; organické kyseliny, ajko je například kyselina octová,propionová, jantarová, glykolová, stearová, mléčná, citróno-vá, jablečná, vinná, askcrbová, maleinová, hydroxymaleinová,fenyloctová, glutemová, benzoová, salicylové, sulfenilová, 2-ecetoxybenzoovú, fumercvá, toluensulfcnová, methansulfono-vá, ethendisulfonová, štavelová, benzensulícnová, pikrová,ε sko. řicová kyselina. Jakožto zásady, vhodné pro přípravufarmaceuticky vhodných solí sloučenin obecného vzorce 1 a II, , které mají kyselý podíl, se příkladně uvádějí hydroxidy sika-lických kovů a kovů alkalických zemin, jako jsou příkladněhydroxid sodný, draselný, lithný, vápenatý nebo hcřečnstý, ?amoniak nebo organické zásady, jako jsou příkladně bensylamin,dibenzylamin, dibenzylethylendiamin, triethylamih, trimethy.l- . .<amin, piperidin, pyrrolidin, 2-hydroxyethylamin, bÍG/2-hydro— -< xyethyl/amin, fenylethylbenzylamin a podobné organické aminy.
Sloučeniny obecného vzorce I a II podle vynálezu vážíCCK a gastrinóvé receptory v mozku ε/nebo v periferálních j místech, jako jsou pankrees,'žlučník, žaludek, a střevo. Pro svoji schopnost antagonizovat CCK a gastrin jsou tyto slouče-niny vhodné jakožto farmaceutické prostředky pro ošetřovánía prevenci onemocnění, která mohou zahrnovat CCK nebo gastrin,například gestrointestinální poruchy jako je střevní syndrom,vředy, nadměrná pankreatická nebo žaludeční sekrece, akutnípenkreatitis, neoplasma gastrointestinélníhc půseůu, poru- -^“chy“centr'ální-hO“nervového~sy9téciu-včetně~-CCK-inter&amp;kcír—-—---.s-dppéminem, jako jsou neuroleptické poruchy, .. terdivní dys-kinesia, fíÉjakinscnova choroba, psychosa nebo Gillesův neboTcurettův syndrom a jiné pcruchy centrálního nervového systé-mu, které jsou pravděpodobně působeny CCK, jako jsou panic-ké stavy a jiné projevy úzkosti. Jsou také vhodné pro modu-laci regulótorových systémů chuti. 4 Výhodnými CCK a gaštrinovými receptory váza jícími slou- 7 ženinami podle vynálezu jsou pyrezclidincny obecného vzcrce I,zvláště sloučeniny, kde 8 ε jsou v trans konfiguraci se zře-telem na rovinu pyrszolidinonového kruhu. V obecném vzorci Iznamená R e R* a výhodou fenylovou skupinu nebo substituovanou fenylovou skupinu. Výhodnou skupinou.sloučenin obecného vzor-2 'Ί ce I jsou sloučeniny, kde znamená R atom vodíku a RJ skupinuobecného vzorce - Ϊ -/Vjt B _
Skupinou výhodných sloučenin podle vynálezu jsou sloučeniny, 5 kde znamená B atom síry, η 1 3 skupinu -KB- a R skupinu fe-nylovou nebo substituovanou fenylovou skupinu·
Jinou výhodnou skupinou sloučenin podle vynálezu, vyka-zující významné vázání na CCK a gastrinov.é.r.eceptory., jsou _ 2 3 sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená R atom vodíku a Rskupinu obecného vzorce -CGříB-^CB/R6/^ -/CH2/r - R7
GbzvláStě výhodnými jsou tyto sloučeniny, kde q s r znamenajívždy 0 a R znamená fenylovou skupinu, substituovanou fe-nylovou skupinu, 2-neftylovou skupinu nebo 3-chinolynylovcuskupinu a R a R1 znemenejí fenylovou skupinu, substituovanoufenylovou skupinu nebo neftylovcu skupinu v trans konfiguracise zřetelem na rovinu pyrczolidinonového jádra· "Jestliže zna-mená R? substituovanou fenylovou skupinu, jsou výhodnýaifcub-stituenty atomy halogenu, zvláště atom chloru, bromu nebo jo-du, trifluormethylové skupina, alkylová skupina s t až 4 ato-my uhlíku. alkylenová skupina s 3 ež 4 atomy uhlíku,, bensyl-.oxyekupiná a methylthioskupina.
Sloučeniny podle vynálezu se snadno připrevují ze slou-čenin obecného vzorce III - 8 -
/111/ kde jednotlivé symboly sají shora uvedený význam, 3-Pyr82olidinony jakožto meziprodukty se' snadno připra-vují reakcí hydrazinu s odpovídějícími β -nenesycenými estery obecného vzorce
R1 - CH = C/S/ - CCOR ,1 kde R a R .sají shora uvedený význam a kde znamená R estero-tvornou skupinu, zpravidla aikylovou skupinu s 1 až 6 atomy,uhlíku. XykK Sloučeniny eeppřiprsvují obecně acylecí neboelkylscí 3-pyrazolininonů obecného vzorce lil za neutrálníchnebo kyselých podmínek acylačními nebo alkylečníai Činidly vo-lenými tak, aby se získaly sloučeniny podle vynálezu.thcA. iodle vyhého provedení se vynález týká farmaceutickýchprostředků, obsahujících jakožto účinnou látku účinné množ-ství sloučeniny obecného vzorce I nebo XXa farmaceuticky vhod-ný nosič, excipienť nebo farmaceuticky vhodné ředidlo, lako-vé prostředky sé mohou připravovat pro orální nebo patenfcente-rální podávání pro oáetřování nebo prevenci poruch gastroin-testináioího syytéau, centrálního nervového systému ε systémuk reguloce chuti teplokrevných obretlovcú včetně lidí. Ž?ro orální podávání antagonistů CCK nebo gastrinu podlevynálezu se volené sloučeniny mohou podávat například ve for-mě tablet nebo kapslí nebo vodných roztoků nebo suspenzí. __V „případě „tablet_zehrnuji běžné excipéenty pojidla, napřik-lad sirup, akacia, želatinu, sorbitolj tragakant, polývinyl-pyrrolidon /Povidon/, aethylo&amp;ulozu, éthylcelulczu7’natrium-karboxymethylcelulÓ2U, hydroxypropylmethylcelulózu, sechsrozua škrob} jakožto plnidla © nosiče se příkladně uvádějí kuku-řičný škrob, želatina, loktóze, ssch&amp;roze, mikrokrystslickéeelulóze, ksSilin, mannitol, dikalciumfosfát, chlorid sodnýε clginová kyselina; jakožto mazadlo přichází v úvahu stearát *.,0 9 - hořečnetý; jakožto rozptylovecích přišed se používá příkladněmikrókryatelické.celulózy, kukuřičného Škrobu, natrlumglyko-látu Škrobu a kyseliny alginové; jakožto vhodná smáčedla se u- svádí lEurylsulfát. Pro orální podání ve formě kepslí se jakoužitečné ředidlo uvádí lektosa ε sušený kukuřičný Škrob, V pří- ’pedě vodných suspenzí jakožto žádené orální formy se účinnálátka může kombinovat s emulgátory a suspenzečními prostředky,jako jsou například sorbitol, methyicelulóza, glukoso/s&amp;chero- sový sirup, želatina, -hydroxyethyleelulóza,, karboxymethylne-^______ lulóza, gel stearútu hlinitého nebo hydrogenov&amp;né jediíé ole-je, například mandlový olej, frakcionovený kokosový olej, es-tery olejů, propylenglykol nebo ethylalkohol; může se použí-vat chutových přísad jako je peprmint, iitavkevý olej, esencešery a podobně; jško kónséxHřačhí “přísady se může používat ‘ methyl-p-hydroxybenzoátu nebo propyl-p-hydroxybensoátu nebokyseliny askorbové.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu se také iaohoupřipravovat pro parentální podávání, Šekové prostředky jsouzpravidla ve formě sterilních isotonických roztoků účinné-lát-ky podle farmaceutických zvyklostí.
Vhodná dávka sloučeniny obecného vzorce 1 a '11 podlevynálezu pro použití jako antagenistu GCK nebo gsstrinu u li-dí se mění podle věku, hmotnosti a odezvy jednotlivých oset-.řbvshýčíTjedinců'; 'podle závažnosti' symptomů a podle povahy o«Šetřovaných stavů. Vhodnou dávku proto zpravidla určuje ošet-řující lékař. Ve většině případů je denní dávka sloučeninypodle vynálezu C,o5 mg až ffig/kg &amp; s výhodou přibližně C,5mg ež přibližně 1 20 mg/kg v jedné nebo v několika dávkách. řříkledy vynález blíže objasňují, nijak jej však neomszu-
Tetrahydrofuren se vysušuje destilecí ze systému sodík/benzofenon. Keakce &amp; zpracování se provádějí při teplotě míst-
vádí na normální koloně s oxidem křemičitým, pokud není jinak uvedeno. Titrtce se provádí zs použití systému dimethylfcrm- to sraid : vodě v poměru 2 : 1 jakožto rozpouštědla. Příklady provedení vynálezu Příklad 1 t T£V4-CKlor-3-triiiwrafl thylíůnyl/aniinckarbonyij7-^ , 5-difenyl- 3-pyra2olidÍKon /způsob A/ H0zpU6tí 3e 4,5-dif*enyi-3-pyrnzclidinon /3,66 g, 12,6minci/ ve 4C ni tetrahydrofuranu v prostředí dusíku e pak sev průběhu dvou minut přidá roztok 4~chlor-3“triflucrmstixyÍ-Sí^nyiisokyanátu /2,67 g, 13,0 amol, 1,03 akv/ v 10 al tetra-hyúrcřuranu· Po 2,3 hodinách se rozpouštědlo odstraní ve vakuue získaný pevná látka se trituruje s 25 al toluenu, Vzniklapevná látka se převede na prášek, přomyje se dvakrát tolue-nem. &amp; vysuší se ve vakuu pí·i teplotě 65 °C, čímž'se získá 15 4,94 £ /85 % theorie/ bílé pevné látky. *B-NlšR /d^-HMSO/ 3,61 /ΖϊγοΧ^ s, 1a/, 5,56 /Široký e, ih/| . 7,2c - 7,50 /n, 10 h/, ^7,62 /d, J=9 Hz, 1H/, 7,69 /dd, <2-3,ΐ Hz, lii/, 6,13 /yircký s, Ifí/,. 9,64 /široké.s, 1H/, 16,96 &amp;? s, 1H/ hmotová spektra /&amp;Š/ 460 /&amp; + 1+/Anslysa pro C^-jH^yClF^N^O^·vypočteno C 66,6? H 3,73 9,14
nalezeno C 59,95 Η 3,6ΰ H 6,SS Příklad 2 -1-^/4^lÍ7H^Himetliylami-ncfenyi-/ami-noka-rb.cny-l^-4rp5růif:.eny-i·3:řpyr&amp;zoiidinon. /způsob 3/ ________ •4-K,Sí-DimethylBůinoenil'in /2,66 g, 14,62 imaol/ a 'triěthyl· amin /3,63 g, 35,27 miacl, 2,44 :ekv/ se rozpustí v 50 ml toluenu v prostředí dusíku a puk.se přidá trifosgen /1,45 g, 4,89 ausol, 6,333 ekv/ jakožto čistá pevná látko. Směs se za- hřívá pcd zpě-tnjE chladičem, ochladí co &amp; rychle se zflitruje, 11 shromážděné pevné létka se promyje dvakrát toluene© a spojenéfiltráty se odpaří ve vakuu, čímž se ve formě hnědého olejezíská 2,57 g surového 4-N,N-diaethylaminofenylisokyanátu. Zís-kaný produkt se znova rozpustí v 50 ml tetrahydrofuranu av průběhu tří minut se přidá roztok 4» 5-difenyl-3-pyrazolidi-nonu /3,50g, 14,69 mmol, i, 00 ekv./ v 50 ml tetrahydrofuranu.
Po 20,7 hodinách se rozpouštědlo odstraní ve vakuu a produkt seizoluje chromatogrefíí /preparetivní HPLCí systém 0 ož 50$e thy láce tát : toluen gradient/ ve formě žlutého oleje, kterýpomalu krystaluje. Překrystylováním z toluenu se získá 744 mg-/13% teorie/ bílé krystalické pevné látky: '...............’ 1H NMR /d6-DMS0/ <T 2,84 /s, 6H/, 3,71 /s, 1H/, 5,55 /s, 1H/, 6,67 /d, J=8 Hz, 2H/, 7,12-7,52 /m, 12H/, 8,86 /široký s, 1H/; 10,70 /široké s,1H/j MS 400 /M+/;'titrsce pK&amp; *s 4,0, 7,9.
Analýza pro θ24Η24Ν4°2: vypočteno C 71,98 H 6,04 N 13,99 nalezeno C 72,08 H 6,06 N 14,06 Příklad 3 ···- ........- - ................... 1"Z /4-8enzyloXyfenýl/amihokerbohyl_7-4,5”difenyl-3-pyrazolídi-non /způsob 0/ 4-Benzyloxybenzoové kyselina /2,0 g, 8,8 mmol/ se suspenduje.v -50-ml- toluenu -s -oxa-lyf-lch-l-orideffl /-5"m-l-/ a -zah-ří-vú- se pod zpět-ným chladičem po dobu 15 minui* Rozpouštědlo se odstraní ve va-kuu, zbytek se opět rozpustí v 30 ml acetonu a po kapkách sepřidá roztok NaN^ /1,16 g, 17,6 mmol, 2 ekv, v 10 ml vody/ zavnějšího chlazení ns vodní lázni. Směs se míchá po dobu jednéhodiny, zředí se vodou a extrahuje se dvakrát toluenem, pak sespojené extrakty promyjí vodou a solankou e vysuší se síranemsodným. Roztok acylazidu se zpracovává 4,5-difenyl-3-pyrszolidi-nonem /1,6 g, 6,8..mmol, 0,76 ekv/, zahřívá se, pokud se vyvíje-jí bublinky a v zahřívání se pokračuje po dobu 30 minut. Mícháse přes noc při teplotě místnosti, rozpouštědlo se odstraní vevakuu a produkt se izoluje chrometografií- /systém 0 až 30%ethylecetát : hexan gručieh/ jakožto 1,6 g /52 % teorie/ oílé 12 J=6 Hz, 1H/, 6,8 /d, J-10 Hz, 2H/,/d, J=10 Hz, 2H/, 8,95 /s, 1H/í MSAnalýzo pro ^9^25^3^
vypočteno C 75,14 H 5,44 Hnalezeno C 75,15 H 5,49 H
pevné lí,tky o teplo té tání 127 až 130 °C 1H N'MB /CDClj/ j 3,95 /d, J=o Hz, 1H/, 5,0 /ε, 2H/, 5,55 /d, ó,66j* 7,46 /a, 16H/, 7,05463 /íá+/í titrace pK&amp; 7,7. 9,079,14 Příklad 4 1-/”/2-/-1,2, j^-Tetrahydronaftyiy/sminokarbonyl-y^^-di-fenyl-J-pyríjZolidinon /zpúáob D/ 1,2,3,4-Tetrahydro-2-naftoová kyselina /639 mg, 3,63 mmbl/se rozpustí v 60 ml benzenu v prostředí dusíku, aseotropicky. sevysuší oddestilováním malého podílu rozpouštědla, pak se přidá difenylfosforylazid /1,12 g., 4,06 ramol, 1,1 ekv/ a JSt^Ň /0,41 g,4,02 mmol. 1,1 ekv/ a směs se zahřívá pod zpětným chladičem podobu jedné hodiny. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu, zbytekse rozpustí v suchém tetrahydrofuranu v prostředí dusíku a při-dá se 4,5-difenyl-3-pyrazolidinon /784 mg, 3,29 mmol, 0,91 ekv/a směs še míchá přes noc. Rozpouštědlo se odstraní ve vskuu aprodukt se izoluje chromatografií /25 až 5O5Ě ethylecetát : hexangradient/ ve formě 0,92 g /68 % teorie/ bílé pěny. Překrystalo-váním 120 mg vzorku z i.-Pr^Oíi-PrOH se získá 94 nig bílé pevnélátky obsahující směs 1:1 dvou diastereomerů podle NMR; o tep-lotě tání 62 až 95 °C; 1H NžaR /CDOiy T 1 ,46- 1,66 /m, 1H/, 1,79-1,97 /m, 1ii/,2,30-2,84 /a, 2H/, 2,95 /zdánlivě t d, J«=6, 16 Hz, 1H/, 3,87/-zdánU^^ 1H/,-5,J2-/m,--1H/.-,-5,-34-—~‘“ /zdánlivě d d, J=6, 14 Hz, 1H/, 6,86-7,40 /m, 14 H/, c.j,0_ /v široká s, IH/j iéS 411 /iž+/.
Analýza pro ^6^25^^2! vypočteno C 75,89 H 6,12 H 10,21 nalezeno C 75,75 H 6,32 W 9,72 13 - Příklad 5 l-/”/3-Trifluorme thylbenzoyl_7-4,5-čífenyl-3“pyrazolÍčinon/způsob S/
Božtok 4,;5'-di£enýl-3-pyrszolitíinonu /5.0 g, 8,4 mmol/v 50 ml dichlormethanu a 5 ml pyridinu se zpracovává po kap-kách. roztokem 3-trifluormethylbenzoylchloridu /1,4 g, 6,4 amol/v 25 φΐ dichlormethanu. a mícha se přes noc. Směs se promyje 1Nkyselinou chlorovodíkovou, sut»í se přes noc síranem sodným, od—paří se o produkt se izoluje chromátogroíií /přeparativní HPLC/jakožto 640 mg /24 % teorie/ pupurové pěny. *Η NiiH/CDCLj/ 5 3,63 /e, 1H/, 5,16 /s, 1H/, 7,2-7,64 /m, — T 5H/ i -MS- 410-/M-/ i -ti-trace-pKg-7l5·.---------- - - . _________._______-
Analýza pro ^23^47^3^2^21 vypočteno C 67,31 H 4,18 N 6,63 nalezeno C 67,52 H 4,18 N . 6,66 ........ . ..Příklad 6 1-/”/4-Ghlorfenyl/oxykarbonyl_7-4,5-6i fenyl-3-PyrQZolidinon/způsob F/
Roztok 4,5-difenýl^3*pyrazolidlnonu /1,25 g, 5,26 mmol/ V ,50ml. trichlprme.thanu se zpracovává roztokem 4-chlorfenyl-chlorformátu /1,0 g, 5,26 mmol/ v 10 ml trichlormethsnu a mícháse přes noc. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a zbytek se pře-krystaluje ze systému ethyláce tát ; hexan, čímž se získá 1,6 g/58 % teorie/ bílé pevné látky, o teplotě tání 175 až 177 °C. !H NMR /CDOiy O 3,98 /d, J-6 Hz, 1H/, 5,62 /d, J-6 Ha, 1HZ,6,8-7,5 7®, 1 5H/í MS 392 /M+/; titraca pK. 7,8. .
Analýza pro C22H1yClNgO^í vypočteno C 67,26 H 4,36 K 7,13 nalezeno ; C .67,49 H 4,54 N 7,17 - 14 - Příklad 7 1 /3,4“£icn lorbe nzy l/emtnokarbony l_7-4»5“<3if e ny 1-3-py razoli- dinon /způsob M/
Roztok 1-/“/4-'ni trofenyl/oxykarbony l_7-4,5-difenyl-3-pyrazolidinonu /1,00 g, 2,46 mmol/ a 3,4—<3ichlorbenzylaminu/5 El/ v 50 ml -absolutního ethenolu se zahřívá pod zpětnýmchladičem po dobu 8 hodin. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu,zbytek se vyjme do dichlorae thsnu, promyje se dvakrát 1N kyse-linou chlorovodíkovou a jednou pufrem o hodnotě pli 7, a vysušíse sírenem sodným. Po odstranění rozpouštědla ve vakuu se pro-dukt Čistí chromatografií /0 až 35½ ethyláce tát : hexanový gra-dient/, čímž se získá 250 mg /23 % teorie/ pevné látky; ’d NžiR /CSCi3/ 5 3,93 /d, J=6 Hz, 1H/, 4,26 /dAtíq, J=7, 15/JA3/ Hz, 4u~46 Hz, 2H/, 5,50 /d, J-6 Hz, 1H/, 5,56 /široké tJ3?.az, 1H/, 6,92- 7,44 /m, 13H/, 8,73 /široké s, ÍH/; MS 439/M /j titrace pKQ 8,4.
Analýza pro C23H19C12N3°2 vypočteno C 62,74 H 4,35 N 9,54 nalezeno C 62,49 H 4,53 N 9,25 Příklad 8 2- /""/4-Chlor~3-trif luor3)eťnylfen,yl/aminokarbonyl_7-'4, 5-difenyl 3- pyracolidinon /způsob N/ 1-Γ/4 -Chlor-3-trifluorme thylfenyl/3minokarbonyl_7“4,5-difenyl-3-pyrszolidinon /2,00 g, 4,35 mmol/ ve 100 ml toluenuse zahřívá pod zpětným chladičem po dobu 24 hodin. Po odstranění^r ozpOuátě d-ln -w^V&amp;^u^brpřaákup^ný^přo^duk t ‘isoiu j š ' ch r oma-íografií /dicnlormethan/, pak se překrystaluje ze systému - i-Pr^O i hexan, čímž se získá 300 mg Z 5 %/teorie/ bílé pevnělátky o teplotě tání 72 až 74 °C. 1H.NMR./CDCl^/. § 4,22 /d, J=12 Hz,1H/, 4,62 /dd, d=9, 12 Hz, 1H/, 5,44 /d, *J-9 Hz, 1H/, 7,20 /m, 2H/, 7,32- 7,42 /m, 6H/, 7,46 /d, J=9 Hz, 1H/, 7,72 /dd, J-3, 9 Hz, 1H/, 7>67 /d, J=3
Hz, 1H/, 10,56 /Široké s, 1H/j MS 459 /M+/. - 15 -
Analysa pro Cg^H^ClF^K^Og vypočteno C Ó9,O7 H 3,73 N 9,14 nalezeno G 59,95 H 3,92 K 8,88 Příklad 9 1-/~6-Chlor-2-benzothiazolylJ7-4,5-difeny1-3-pyrazolidinon/způsob 0/
Reakce se provádí v prostředí suchého dusíku. Suspenze<, 5-difenyl-3-pyrazolidihonů /1,19 g, 5,00 smol/ se 35 ml to-luenu se zpracovává 0,40 g hybridu sodného /óOb v minerálnímoleji; obsah hybridu sodného 0,24 g, 10,0 mmol, 2#,00 ekv/, a - směs se míchá při teplotě 45 °C po·dobu dvou hodin. Přidá se 2,6-dichlorbenzothiazol /1,02 g, 5,00 rnmol,. 1,00 ekv/ a v mí-chání se. pokračuje při teplotě 60 °Č po dobu 20 hodin. Poochlazení se reakční směs vlije do 30 ml ledově chladné 0,5 Nkyseliny chlorovodíkové a extrahuje se ethylácetátem a odděle-ná organická fáze se promyje dvakrát solankou, vysuší se síra-nem. sodným,s rozpouštědlo se odstraní ve vakuu,.Zbytek-se pře-krystaluje ze systému, St^O: hexan, číntž se získá 1,46 g /72 %teorie/ světle žlutých krystalů: teplota tání 170,5 až172,5 °C. OR /CDCiy β 4,07 /široký d, J»6 Hz, 1H/, 5,24 /široké/d,J-ó Hz, 1H/, 7,16- 7,58 /m, 14K/; MS 405 /M+/f titrace ‘pKa ó,6.
Analýza pro ^ClN-jOS: vypočteno C 65,10 * H 3,97 N 10,35 nalezeno C 64,85 H 4,13 N 10,12 Příklad 10 1-Γ/4 -Atainofenyl/amlnok8rbonylJ7-4,5-difeny1-3-pyrezolidinon 1-/ /4-Nitrofenyl/aminokarbonyl„7-4,5-difeny1-3-pyrazoli- dinon /500 mg, 1 ,24 maiol/ se rozpustí v 50 ml ethanolu a hydro- genuje se v přítomnosti 5 &amp; palladia na uhlí /500 mg/ za tlaku - 16 - vodíku 414 kPa přes noc při teplotě místnosti. Směs se zfiltru-je k odstranění katalyzátoru, rozpouštědlo se odstraní ve vakuua produkt se isoluje chromátografií /0 a2 50% ethyláce tát : he-xan. gradient/ jakožto 125 &amp;E /27 &amp; teorie/ pevné hmoty. '.H NiáR /ChCiy (5 3,97'·/ď, J=6 Hz, 1H/, 5,50 /d, J-6 Hz, 1H/, 6,58 /d, J=10 Hz, 2E/, 6,96 /d, J=10 Hz, 2H/, 7,2-7,5 /»,' 10H/í MS 372 /M+/i titrace pKQ 4,5, 8,1
Analýza pro ^22^20^4^2 vypočteno C 70,95 H 5,41 N 15,04 nalezeno C 70,65 H 5,42 N 14,75 Příklad 11 1-/”/4-3romfenyl/aminokarbonyl_7“2-/0-t-butylkarboxyme thyl/- 4.5- difenyl-3-pyrszolidinon u 1-Γ/4 - br omf e uy 1/umi no karbony 1_/- 3-/0-1- bu tylkarboxyme thoxy/- 4.5- difenyl-2-pyrazolin
Do suspenze 1-2f~/4-broaíenyl/aminokarbonyl_7’4,5-difenyl-3-pyrazolidinonu /2,0 g, 4,6 mrnol/ v 30 ml absolutního ethano-lu se přidá, roztok hydroxidu draselného /1,1 ^ky./ v absolut-ním ethanoíu e t-butylbromacetát /5 ml/· Směs se míchá po do-bu tří dnů a objeví se vysrážený bromid draselný. Směs se zře-dí vodou, extrahuje se ethyle therem, pak se ethyletherovávrstva promyje vodou a solankou, vysuáí se síranem sodným aodpaří se ve vakuu. Izoluje se nerozdělitelná směs dvou pro-duktů chromatografií /systém 0 o2 25% ethyláce tát ; hexan gra-dient/ ve formě 1,3 g /52 % teorie/ pěny, obsahující v poměru3:2 N-alkylovaný a o-alkylovaný produkt /první a druhý připra- 1___.„vovaný produkt/. .....·.............._........................
Jh.NMR /CDCiy. N-alkylovaný: 0 1,53 /s, 9H/, 3,96 /d,...J=19„.Hz, 1H/, 4,06 /sé 1H/, 4,65 /d,J=19 Hz, 1H/, 5,95/s, 1H/, 7,23- 7,46 /m, 14H/, 9,70 /s, 1H/; O-alkylo.vanýt 5 1,53 /s, 9H/, 4,18 /d, J=7 Hz, 1H/, 4,67 /s, 2H/, 5,40 /d, J=7 Hz, 1H/, 7,23- 7,46 /m, 14H/, 7,74 /s, IH/j hS 549, 551 /%*'&amp; pro Br isotopy/* - 17 -
Analýza pro vypočteno C .61,10 H 5,13. Ií 7,63 . . nalezeno C 60,94 H 4,93 N 7,65 Příklad 12 ..... 1-^/’’/4-Bromfenyl/aminokarbonyl_7-2-karboxyEie thyl-4,5-difenyl-3-pyrazolidinon a 1-/”/4-bromfenyl7aminokorbonyl—7-3-karboxy-methoxy-4,5-cifenyl-2-pyrazolÍn "" ' Regioisomerní směs'· t-butylesterů 'podle příkladu' 1ΓZ~3i2 směs N- k O-alkylovanému produktu_7 /500 mg, 0,91 mmol/se rozpustí v 30 ml dichloraietnanu a v 5 ml trifluoroctové ky-selíny.Po 4hodinách.ehroaatografíev tenké.vrstvě/TLC/ /v dichlormethanu/ indikuje zánik výchozích látek. Rozpouštědlose odstření ve vakuu s směs dvou produktů se izoluje”chromátgrafit /systém 0 až 100% ethylacetét : hexan gradient/ jakožto180 mg /40 % teorie/ pěny obsahující v poměru 4 : 3 K-alkylove-nou a O-alkylovenou sloučeninu /první a druhá žádané sloučeni-' na/. . ' ......... ' \ ' ' ' ' " ’h RiáR /CDCiy N-alkylovaná: 4,09 /d, J*2 Hz, 1H/, 4,10 /d, J-19 Hz, 1H/, 4,68 /d, J=19 Hz, 1H/, 5,83 /d, J=2 Hz, 1H/,7,20- 7,50 /m, 14H/, 9,08 /s, 1H/f O-alkylovanó: 5. 4*19 /d, J=5 Hz, 1H/, 4,83 /ABq, J=16 Hz, &amp;u=30 Hz, 2H/, 5,46 /d, J=5 Hz, ΊΉ/, 7720- 7/50 /ní, Í4H/, 7,75 /s, 1 H/j1ÍS 493, 495/M s pro Br isotopy/j titrace pKQ 4,8.
Analýza pro Cg^Hg^BrN^O^ vypočteno C 5.8,31 H 4,08 H 8,50 nalezeno C 58,59 H 4,03 N 8,24 N- a O-alkylovaný produkt se oddělí chromátografií naVatersově Ο^θ koloně s reverzní fázi za použití systému 30 až40% CHjCN : voda pufrovano/77 0,3 až 0,5 % acetétu amonného. Ve-doucí frakce z prvního průchodu se '.odpaří, lyofilizují se a pak.se vyjmou do dichlormethanu, promyjí se dvakrát 1N cnlorofodíkovou kyselinou a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu, čímž se zís-ká 28 mg O-alkyloveného produktu: 18 - bi NMR /CDCl^ d 4,19 /d, J=7 Hz, 1H/, 4,84 /ABq, J-7 Hz,d,u=25 Hz, 2H/, 5,45 /d, J=7 Hz, 1H/, 6,39 /Široké s, 1H/,7,20- 7,40 /m, 14H/, 7,70 /a, 1 HA 7
DalSÍ frakce se opětovně dvakrát chromátografují a pak sepodobným zpracováním získá 8 mg N-alkylovaného produktu. ’η HMK /CDCI-j/ 5'Ci>ei3 4,Ο5 /β, ía/, 4,OS /široký d, J=Í8 Hz,3H/, 4,70 /široký d, J*18 Hz, 1H/, 5,82 /s, 1H/, 7,21 - 7,50'/a, 14H/, 9,0 /široký a, 1H/. Příklad 13 1- /”/4"lrifiuorme thylfenyl/iipiiinokerbonyl-7-3-methoxy-4, 5-difenyl-2-pyrazolin
Roztok 1-/"/4Ttrifluormethylfenyl/aminokarbonyl__7-4,5-difenyl-3-pyrazolidinonu /740 mg, 1,74 tnmol/ a hydroxidu dra-selného /122 mg 88% Čistoty, 1,1 skv./ v 30 ml absolutníhoethanolu se zpracovává jodmethanem /5 ml/ a míchá se přes noc.Směs se zředí vodou, extrahuje se dvakrát dichlormethanem aspojené extrakty se promyjí vodou, vysuší se síranem sodným· aodpaří se ve vakuu. Produkt se izoluje chromatografií /systém0 až 1 % ethyláce tát jhexan gradient/ jakožto 61 mg /8 % teo-rie/ pevné látky, NMR /Cixny 5" 4,0 /s, 3H/, 4,11 /d, J=6 Hz, 1H/, 5,48 /d,J=6 Hz, 1H/, 7,2-7,74 /a, 14H/, 8,09 /s, 1H/; MS 439 /M+/.
Také se izoluje 1-^/4-trifluoriaethylfenyl/aminok©rbonyl7- 2- methyl-4,5-difenyl-3-pyrazolidinon, odpovídající připrave-nému produktu podle příkladu 1a 2-methyl-4,5-difenyl-3-pyrazolidiQonu a 4-trifluonaethylfenylisokyanátu. Příklad 14 .......... 1-/Indol-2-karbonyl/-4,5-difenyl-3-pyrazolidinon
Inóol-2-kerboxylQV£ kyselina /1,35 g, 8,38 mmol/, oxaiyl- chlorid /4 ml/, £ D&amp;F /3 kapky/ se přidají do 50 ml toluenu a - 19 - míchají se ež do ukončení vývoje plynu a vzniku homogenníhoroztoku /asi 20 minut/, Rozpouštědlo se odstření ve vakuu, zby-tek &amp;e ryj&amp;e do dichlormethanu a přidá se do roztoku 4,5-di-fenyl-3-pyrazolidinonu /2,0 g, S,40 osol, 1,00 ekv./ v 50 mldiciilormethanu a 5 ml pyridinu, Míchá se přes noc, roztok sepak prbmyje JH kyselinou chlorovodíkovou,· vysuší se síranemsodným a rozpouštědlo se odstření ve vakuu, Zbylé pevná látkase míchá s dichlormethanem, zfiltruje se ε překrystaluje se zesystému dimethylformamid í voda, číiaš se získá 1,42 g /44 % teo-rie/ bílé pevné látky o teplotě tání 248 až 250 °Č. 1H NES /dg-2MS07 $ 3,82 /s, 1H/, 5,867ε, 1H/, 6,95- 7,6 /m,16H/, 11,84 /široký s, 1H/; MS 381 /E+/; titrsce ρΚθ 6,75.Analýza pro vypočteno G 75,57. H 5,02 N 11,02 nalezeno . . . C 75,36 H .5,21 N 10,99. „....... .. . ....... Příklady 15 až 135 jsou uvedeny v následující tabulce I,Sloučenina podle každého příkladu, je identifikována strukturál-ním vzorcem před každou skupinou příkladů. Způsob přípravy kaž-dé sloučeniny je uveden odkazem ne způsob. A až 0, přičemž od-povídající postupy jsou popsány v předešlých příkladech 1 až9* Penylové skupiny na pyrazolidinonovém jádru sloučenin podlepříkladu 1 až 67 o 74 až 109 jsou vždy v trens poloze. I. V nás-ledu j í-cí-- tabulce'Příklad mají jednotlivé sloupVII. MS 11. Symbol R VIII. IH ker III. Způsob přípravy IX. Vzorec i-v. Rozpouštědlo X. Analýza % V. Výtěžek % vypočteno VI, Teplota tání °C nalezeno H. Ií - 20 -
Fyzikálně chSraické hodnoty anta^ohistů CCK a gastrinu oj
/
o
lA
JS tj
lA
-A
O 05 i—1 -14
'-I "ti a o ti a o o ti a
N >
M ti ti 3 u
-W ti ti ta
H <0 IA 0) tA £*“ A- o ř- ·* to to to A (A to OJ \O CA n Tj- OJ to * Λ to A A S* «* n c- (A O A Ό to « #* πΛ fn 'Cf X- r~- O \O iti O OJ rto t o a til n ÍX4 ca ω w «-* z; re OJ n Ol Oj o O 03 X ►to? r A to * a ** r\ X to to to « \ *· m X a x X lA U-4 Niti — Ή 15 A to*» ;« tT r- o to ·— 1 to ti 'to o ω »cH to Jjj- X A to X X to* k^4 -K£— X 3X to to to- o A to* o ti o t- ftl to to ω to CO to X A ťí n h3 - til •*4 .->4 X ΓΊ \ t- to- to t o X CG O co o to to a to V3 lA ΡΊ -tfí &amp;J tA O íě$ ·» A čti X ·— Cl tA 6- -S ·» * W· Xtti c- + > Λ ^3til \
ti aO O > >Ú >M h *— 55 «— Λ
O íft• CM > " c"tγμ ο- χΌ --Λ» 1 \ tiO ΪΑcti n n *- n OJ vf
~ X X 7-5 *· tata -au,
Oks-AÍ—-Μ Oo titi «tiΉ <1<a XX
O •^ř cnA *. ~ fj <A —
CJ <!
O ti
CtJ ti
CO
X Φ
OJ x: £ti *
H H «« m
Cti ta w i
tO λ / / Le x,raby d .r ύfuran/ - 21 ,ϊ>· · i χ ca- o CM Xx xo *i « o o tACO ¢0 ax ax 'ř r"t \0 *
CA x x
M -3)
O
O Ώ «» x> o o
O\ ·"”<0 lA * aa co co
lA
X m -o
X A O cr* tA A CM •M· A ,— *b * «* * «» O co X X a a .X X <0 •xO xO
X co
O -M·
M· TřlA lA ΓΜ
O m s Εκ
CO A!,.
CM
O l'\l n x q r->
O co q
CM
CM
CO rvi o' n55
O
CM %.
CM
N 33 Ό II <O Λ A>—H~ --χ- Ό» Τί- . -ťjx e» T"· K Ό t-4 X o H X £3 O σ X σ\ a •χ -tA tA m * 4* ΙΑ X—
X n &amp;
rA
\O
tA a* ire * ~XX \O XX -« — x o ι-Ί tn r- r**» λ
X
»-{M -Fr \í>
ÍU CA η ax Ά <0 *
X X «
W
H
H
X co x Λ m o
CM
O r^\33 □ 14 XX ?- CO o T- \rt ÍMXQ -
«XXX X "ťK. — -'i- AÍ —- O ~ í 01 TT*. r*» •^5 fcr O *► Id ω X 'Ji X •H w CM - X - 1** X **4 χχχ- * ď\ X /4 •tí AI ίΰ M N í*· ?' lA. o n •k 4“ •t·; x< t** iA «* A w * n »r*t C\ X r> cn ΓΊ 9 «h ;·Λ X f-O '
II li X ίΆ Hj I-j
CM
lA
X
I
iA
X co. . U3 o. rq «. « ">} w Q Π3 \0 ei: X r*· »™*· u X X - X X X ' ’t— + IA + SS .!·- C-\ ás O *ť!Z X rp X X
ÍA
O ‘3-
P (x~ .=P. «*
lA m ·*
X =9 co «> o tA £— <x ά*tf· A" x
X *
c-C
O m ϊΐ
M Λ-Λ
<M
CM
O X _ X. ta m mj U !!
o aX X O 'Í'
•x lA
A1 «.tAA H *· οχ. 2u · O <- o
tA n.
X
I CA- Ά 20
A
X t
At
X i-1 > > cn r·* <n iA •Ό' X co *3 CA X *3 X r- X X .•7Ϊ , CJ- -T-. , .·.i.. ·— .0!....— ·. T—. ω- —! ' — tý ’X> ^í) M) j— 'J· ií- Ší UJδ ^r '•0 •X) 3 «X tA - CO O o O MO CM ^r Ό M* CM σ\ a* a* aa P C υ q 6 O <3' £3’ ' <ζ' q O Cí χ ' O X o X X *· 1 O •P u) P q X _c 4»* q .q u X CO' * CA>fí X3 .— ΪΑ
CM q.. . d >í oj
X
-4 G3 < X M* X o X r—1 p a x o O s fO H 1 1 1 1 l t M- tť X x' 00 o\ o — — CM CM /prepar&amp;ční Jesličky/ m/ /pro PhTóe tacmis.olvóty/ /tetrohydrořuran/ xxxx/ /M+*s pro Br isotopy/ • 22 CM Cis * O r- m « O Fs sO o o 1Λ tfS C- tfs *» » Fk * * ΙΛ lí\ ř~ t- CM s3 u· m m Fk Fk 4h 4k u\ LfS M0 n ř~
^J· O o o n ry <* < 85 **>M s X n «·“* <0 t—1 CM CM MM trs k^F CM CM CM OJ CJ O
CM
Q 55
CM -*· c-Ί cm
O
X
>—1i-H N fcJUJ S -1-1 s 1-Λ **-ť ·** co \Ů 20 \0 h« ti li li X ►o *□ It *0. Λ •3 lí\ « H Fk Λ CJs n X 'Ό *'T< VJ Ό F* M X X *·_ »-r * ar- Ί > rn CM Tť sO co O rn in — <— f> »· ·* •k Ίς> n r- rS F* ř* ** fk b X X X X a CÚ t-rt a '-M υ cA ·— OJ
n X R. X Fk X **4 OJ ·* X TÍ CM X X a X *-r4 -Xri •-f-f S-M t— f-^ ·- tj •k ΓΠ Fk 6Í K M* -r- t #k tí H w £0 TrJ a CM «- IM X <0 sO F·^ II H Mk> J4 ;\f II II *ť' š ' -3 O <Λ -3 X ÍJ fk Fk •k » F* H C-i "3 τι Ό ií\ TJ Ό X X X - X X ~Λ rH cq r\ •X— i cn «“» Λ/ , b o tf\ m cm □ *— Ď Λ * M *» Λ o •M- lf\ x x » CO
co s Cl ΙΛ Fk £s —<4 Fk «k tes H •k Fk VO 7 X X «k *0 ''í K t- τ- I— r— 1 tfk η Fk Ifk Ό C4 \ ffi m #* f- CM CO JO. X X r- 00 ·* CM X Fk \ í-~ *\ «· rt *—F.k4 M* <o 0Ί O X F* •k co «* ní X X 01 o MM J-J-J K Q Cd CM
ďY u ti a Fk c- «h 2N> X *M-I • -M n o II CM X k •K «i •Ί) Λ Fk k>^ X Ό a X ι~Ί X X a «Μ* f- lí\ 0) LT\ X Fk O Fk Fk trs Fk f>- 01 lf\ r- J CM «» Fk Χχ •k ΓΊ Jní Í'J a X O ÍH o ·* MM «-—* Fk •H í3 Fk X >01 a Λ •k k-4 X Q X co CM 9» 03 /Široký s,* 1H/,10,74 /áirpkd s,'lH/ t X H r- X X H o + Cs + . CM + r- > Í*1 í5 . cs ;3 O =5 . r- 'Γ X X *r x ΓΊ * oo o M SO >íM P- > — α »** U3 ts UQ «0 >&amp; « S a CO <M > O — CM Λ p- r- K> ** n - X Fk •M- M· ·· *— M-
tí
O
JS υ 3 o
ÍM .a o < jaO s< +» &amp; tq a ω 3 r* s «
H . - · r. .. < 4 · < H H < P ' Clí . O , A CM s* C4 H O o O MÍ M o o s 1 1 1 1 M- „ m»nu>r · « ♦ K CM ΓΛ lí\ CM CM CM CM - 23 - O A* OJ O sO c- r- «Λ l* 1 < ·** W ' —-i· <*fc*»* « A A A A A A O O O O o co ** ·· *” ·" ΡΊ fp 0) lf\ o <»» m Ol ΓΊ ·» a «k * a A •Ό P \p sO 'P •p CO o sQ t- OJ <*i o ·— o ....... tf\ Ol A — Λ A A «1 tt" iTS trs trs u\ trs r~- r- r> r- r- t*-
vM OJ OJ
O O O
» >< w m X ro OJ x 'e -OJ O n x IZ\ OJ x trs ."1 0- ;si H- 1-·-* tp 04 O A x A í4 A fcT* A irs O CM tt . j-í X CP řp A A A a A X tt A A e 0? 11 A . u IO X ps A X X X X A X >.-4 b*4 OJ -e ifs A "í Ό 1 A o A· A tt 3« X X »T* X Ί4 r— A s.0 x m OJ o »— A O oj ** ·— oí * o A A lis A OJ to f“* t! tt A co Csí A X X A O *“ A A 11 A X X X It A f* A A A w 11 Hrt X A X * t“- S) X X A .□ X • P> tt ω (.*) M Λ oj CM X ΓΓ C" X A •Ή P“ n M n *▼« -M ř“*l A S$x. A A X m A _ *r< * ,-1.4 P r-j X A ‘Ή' ’ίΧ'ςχ" S" 2X314·· “ -p~- Έ· “ A w— Q· *· ^*X ·χ· — X A s,0" H X co -X Jsí OS X -53 o X X řJ A A X X rr* Ξ Ifs •σ X " > It o 0 tt o A tt X CŠJ O " * trs" X A X .. sD “5 M *P M •d cs co N X ÍSI — V) es OJ 11 4M· . A- »H H A Λ •rH >3)· A- trs O bj_C - A A A ov Ό X A CT >C3 «3 Ό A .3» X O A Ό sp X " tt • 'SK, O A A <7S A —' X X X X Γ— X AT H II ti rr< tt x £ -SÍ X ' A Ό i SO m *— l-F-J .Λ. X o 1*1 »-rt "*4 cp X o trs, t- OJ Tf , Ό O- i—1 A CM H A OJ * 4· í/l tfl P~ trs r— O A o X A * A A A (Sí — ifs O X A X ď\ sš A A A A A A O -»4 4J x: *Ό> w — It a X t "4» tS A — '«·> Ol -m trs r- [— Cis O m X \ X X - II , *3 - !> X U - .cp-X- .04- trs • X ř-f X X : W irs +. n ,+ <*1 -í- ř> CO š3. o a •ig PÍ X kr X '•'t X « K Os ifs c- > s0 sM r- ‘,P >tt •p w— C3 ·" A· P e— ,. : : 's - -„ H ... i. . · >.' . . lP - .· J- - 7. . .... ·. - . .. ,. . Ί .. . _ . - T‘.- X ώ tú * ϊΛ a CM > 0- o ÍS OJ A OJ op A C~- ΓΠ PS OJ sO ** t o ·· »4 A d tí ŠS o c O c >. J-’ P á*- <S. a P K «Η r> a« O X o X o P φ P o P fj cd 64 Λ í4 ja H . H D ?a,1H/,7tO3/d^«12Hz, i2H?, 7, Í /d,J=12Hz,2tí4
Η Pú- Μ I Μ- a t Í-* I -M· • tp
K CsJ t-
CM ca
Ol CM \0 tí\ a A O O — X“· CM CO Tt ► A <0 a O t- co A A A A c- e~- ό a Μ 9» o o "· a a ď\ r-
A A O v© CM ^řlA t- A * lA ιΛt- i> M3 a A co * Λ a co a> Ά *— Μ3 a a A <c o _ co A CM A A Ό •o t- t-
CM
O co Ϊ5
tA
CM til
A
CM
U
PJ o co 25 c-
CM a Ό 04
O
CM
CO
:M a a t\i o i—iM!-!> -> X o A- 53 n A A í4 »—· A tfj * >1^4 A a X X IA rp4 A o •n CO X s A a ·“ ΓτΊ ti r* X A * <X “3 » a a s A -5 ·— X A T3 A A ·» -íi. __ _ \ s to X A pw< AH bA*> ·* r* MO *- C- \0 CM co tl A 1 A a £ f. X — A A A P- X CM Ό ío X t r- .co X 1! <q A O> A Ai * O X O a X ~ ;G fM -Γ» A TJ h·^ t- X o \O •Cý- X —
X txj τ- α co Ά Ό
A a
A lA O A X CA ·* a a “W—M A <r xř X C- A A A 0- X a1 o co X b X 1A a CM A* -*-1 A CM A A 0> !A m A r- C9 »» ω A X iň A A rr* ^ř X X o CM -0 «H «Μ- CM 'A Ό A η *1 a CM ** \ a so s T* A a A <w— * M 73 CM X <0 A — ř-rí c0 II 11 O a <M a *** O » 3 r— r> A a Ό ti A »«* CJ X t^* X X
xco +"M" X
A X fA A T* A a CO A o CS X e- X cO X a A r* -ct c- r— {3 Φ X A 1 A X X A a f- m A 0 X lA r**i A t- a A \ 9 A A « Sj A o X X X -A _ 1 a A a σ* IA T~* a N ·— Ο» cA rr4 • M A A pí A CM * \ _- X lA fi« [0 11 a O O CM A a CM *· a CM X A ·-· A £1· *» a TJ II f3 CM X a X 10,76 /s,1H/
« i—1 X Η’ . σν * > co m X »“ ΓΊ M co CO *“ a ·“ 33 Λ 9 O *> A o m- 1 1 ·· • d o c 0 M a <a w Ť<J a tl o 0> >> d +» .Γ.ττττ—r : - r ;P- a- %Η<- a • iH M -A- < ·—1 • ' £ M 1 H ' H
X ± m x* x
>N r- Q o ffl o O CM CM CM a t30 ES ta a &amp; Ó o co Π • o CO co o
CM o o +>
CO ;m
O co a o o <5 o í> 34 O ÍH a a *-> a Ά o ÍX ta Cl· o >» Í4 G) -<
-M 1 u » «e co 25 tri M. >
M ?» r- 0 lA •e CM *- X x 00 r* «* to to to to ** «« o □ O X o o *- — ·“ ♦· «η f~ ch o σ\ \Ó r- oo o X η e Ό «1 to A * •t lA ď\ to X ΙΑ iA lA o Λ (— X O O 00 O CJ X 3) Γ— to to * e* A OJ CM 0 M5 o O t"* Γ- t- A- r- •t*
CM
O rb
Z n
CM
X
-tO
CM rb o cb b
CM w
M u Ο X -- - ... . to ÍC 0 ro to* •'t X X (b to to to to b· 63 X m m b *o * to to iA X X t— <0 X to \ to iA 1 II .3Í., X to-* r*4 iA X to“ X *= to· re- n t- to to to ci X * to » t- 0 ří ÍM rd' V) X 0 X. 1—1 to — X„ «. to to to a to· •K X X CM II X Tt x to X »T* *** O p □ t* s 5Ϊ CM CM to O to X vr Ό lA xy n *. * X to 24 0 to ta cn c- O Ά ,| « X **< 1--« H o 1 Íj H b Ht-Í H4 OJ OJ O 0 CM Ή b to 0 to· r~ - n > to . . to ΧΛ 3. •Ο- 1! ...II II o ď\ C- X o Χ b b b
X
X e *- x t»
Xrb +. η 7?.. x X•t* + CO :s
η X rb
O rb
Z n
CM
X < - . ΛΙ
O „-- | X OX * tsm t? Tt<» X Ό63 XX (v. O- <7\ lA11^ lí\b rb
n iA 63
X
X
toH
CM to
SJ O rbω r- r-73. .» n.β> n *3 ·— +
o sX O Noo «α oo ♦— ® «— •e f— X >M XOJ — 60 » 3 > CM ο- m fl o. tt Λ y 24 3 υ < o ρ o. ai
C (3 ?l Φ
JC 0
Oj 1
X
CM rb - φ ο «
C •e rb
O rbz
X
CM "T^
~X
CM 0 «3
II -3 * - 5
-T3 XX rb
--φ - (A O .
.Λ f—-0 I ... -pry.
63 W ϋ 24^O Ok íj '•rt Ή
0 0X X X (MX t— « «-«. -
H
00 XII X --= bl - b
X
X * 0
s. *>X - — rc
CM — - SJ o X -*. re
ť3 CM -Xc- CM rb n X*. rb<b * b xp a._ _ yín X ", Λ X Xcm 3j re. II · ic .to <~to J—<
+-* ÍA X .. &amp;T. 2; 0 όx x „. * CM‘A t- - < • X..0... X + r- - C'
b X οο ot— xS3 CO·— CO <—
: '23 '63 yj X fb X 'tř- X X ib to X to t- n to· í- CM ÍO ¢5¾
O *í
O +» íd a c?
X o 23 cu 3 o
I -tj- n rb
I 00 -as o e> <3 3 p •f> Λ £ 6] 1 3
P
-H
-P o
C '3>- ►
O
ÍM
O
CM 4-» £4' u>
-P ω o
I xř
Vj- rb
íQ £
I •r) t
O
I rř
X rb - 26 - ti. O co to co Ϊ- t£> to o A ca to ca n ·*. ca O A Cd to o (9 53 Λ CA t- C- to O o co Ό Cd A CO C- CA r- t- 1— Cd Cd Cd Cd ·* kk «k ·* to •k Λ A A A A A A Ί- -ď A *— ÍM co Ή CO <# o- CO A M" Cd CA O •t to to to to a to A A ’Μ' =a cO Ί" A b* t* r~ c- .Ό CO Ό t£> ca
C *ά a r-
CM X .on υ . i *> X X O ÍK N ·*, -—4 ca r-* a A] to -P t-« •H II a Cd o to *51 to A f4 o 'to X ~3 B. •H h II g ►*· rj- X C~ xa H Ά X r- ** A 1 \ κη to II to A Ό £0 X * Ό CA a to co i— ·— M X. "Ί to A to ·* o íd to +J to O r— to c- -4-'·ΐΑ- ř~- -X X to. _ O * 1 -*d L, X to M O to n k— to* a X X to r-· c~ T· o to M to* t- r<-'to to to to to to- Cd tú to X ř- ΓΊ X to to to N T— tÚ £ to o <Ά *·?* -** cl a ·—* to 00 t·* to to *τ» ►·*< s to íl Ό CA Éd to X Cd a .'A Λ4 II X V) ti
X +
X
X n Cd O o o ca CA 2. a a ri ca Cu Cd fd a to* a 1— &amp;£0 ca 73 Cdd Cd O o Cd O to uO o CA s to to ( A X O 1 CO to if\ 00 A A ‘O to ► to CA to k> A X X ií\ to to A X to *T* t** a <0 30 to* feto, t- *— CA to to to* l kk \ to to X X to A to c0 51 X X *r· a to CA » X a hH Ή X to to* .LtV ·* O íd to —* k. co A ttf- 22 to . 'Λ X C- to OJ to tú M to CO to X to X td *4* 3 ·» m ri* CA to* \3 O X X '*3 to» to V“ n II II O o X H a 3-d O ω to to* U* to O to to *· •H yi s w O « ó 93 -3 to >51 «3 Q X v- X o X X C- X a
X t- •*r
CA
O *r + .33
A
Cd '«t ca o Q >f5 CTi - s - O cd to ό — 3 — /Hl ;‘s/ gg‘01‘ZKt-s/ $‘6‘/Ht‘s/ 96‘l‘/Ht*P/Í29.‘Z. ‘/HSt 2,91 * GT/ ρζ'Ι-Γ' Ζ. ť/vt ‘3/ /+K/ 3®
150 ^ů Wj a Ό- »— A Cd cn to m Cd *· to o X 1 O O ·* a 9 3 c •J o o O 3 -P •3 < Cd +» X >4 Ή ► o M <9 3 0 P o X a CX «-> tH to M to tiO <d% Λ \O O 00 to <A to m to — •O m JO »« k i M o c o d O ·< 3 "k 3 n o X O X to 3 , P O O a a a a « íX) < << H £ cd m M* £ ύ £ Cu M cd O ω □ H to* ...kd . . - ,O- - 1 - .. 1 1 _____fA. -to* >f* O • i \0 -3- co CA H ΠΑ A CA Ά - 27 -
CM f- — 5ř 5ÍS <Λ — tT f- Tj- Os sů OS O cp trs r- CS O CO A A A A A A A A A A os r·'. — 1— O O o OS CO CO ~~ A* — ·· ·— trs O OS '43 04 sO Q os A o- \o O - cf A A a A t A A a - *i A A ’φ ΤΓ trs A trs A so sů A irs t- m t— O OS t&amp; OS 't ·*» A A 05 A- OS 04 ísj <Ts o r· A t*. A * * * a A * A A *-» C4 — A A s£> 43 0- r~ r- r-. .C-..E- tX
kj· <V os O o o **> OS VL X co *— ♦— t-l -r*· cm CSJ rd t-r-í ni CSj os os CM ΛΙ * ,y. O O o
OS a:
A
A 04 Ο os ο os trs
CM íť
A c\j
U ··' A « íd SÍ3 11 •7» ' · A · X A 31 SO s„ X f- A os •k ’φ o «k as \ ••Y* r* CO OS •k Xt «k \ e ,0s «* A ----------,. \ tA n ^r «k X ·.— -CSÍ «k s X ao 0 1 Ό SD A •0 A M X_ 43 O A * A ** "sH ' *-k Ό o 1 rř A X 31 *k A H ►t—< trs 11 Xf. A A A X {’ sO A *1 Ό <0 A • s-fc o II -——Ά — ti~ ·—kw-A- _*H Y. U-4 —Λ- ----- -T—— - -Ό- * —~ *3 - - „ - A- Ό d» χ- X ÍSJ m \ 4k n ·» 0- c A 0\J A 0~ . -H- X- ._ A , , ,«*· *— sO #k x. - .«L .*. .[ A.. Ό . .*« X M Ό os <υ ”5 k“ V* X , ·χ •I-* «u \ - S kk . —w— -OS- — -' - "A· -trs- - C3 - --fk-· 7^- — _ _.íj* l„ 1 uX „‘“X— „*r*. -.<Ts- -b- - =x- X- > O ?£ Sft * \ Z—k S.J* •k O sO !| so *k 1 OS *7* A CM X X trs »— ί*“ N - — fM -c :i \C Os t*- A 04 M- Ό os tť 35 tJ * « t$ o- 0* n\ s ' A Ά - r~* A trs . * !*) • S· -S r*^ . *k ΪΠ Λ A m A '7* £1.. <-iZ* trs A i “ ·. A \ O to \ X P A r- A X ř— ! SJkt X t*· 3Í 'Π !1 ti •1 1 Ď 11 A 1) O x" 1 o *— 1 ť“ t-i “3 ca 1 H to 4J Ckí M H •k "□ co L4 b*r OJ V J * CD * φ Λ O c-s Λ A w X O Sk A s£t O teM-r A ;*í bl A £»1 T) #> (33 ‘ 31 n -Ό A <- i X sO X O \ \ 0- o tl X os T~ ·χ·* X * + t-t i3 \ \ X :M- • ' ' F- + t- + A + os X ' > o t-’· s . Φ 33 1— - so +' tí os \ rn \ M· X <♦ 28 X X ιΓ* » sř Ό o O m A os A H to tt» SO 0) s» os '-O XM so Γ) A st >N > r* £3 r—4 C3 — — ď ¥** Q <0 k— SJ ™... ŠO ’ · 'tic " 7" '© Kr$ 43 e A· we trs ΐ&amp; v* e v>. í> «"* O T— o \O A <ř r\ Ό AI A A 04 M A CSJ co a* xr 04 »- co «· 4* 1 0 0 « -J o 35 ‘íi d »« · c 3 £1 04 . > ' < e • - - Ό - v. a- • -sO <3 4J- SÍJ- -+j- ' H o ro o 33 * •H > S5 *» /K Ά ►rt 1·*^ <-» 3 43 Φ O Λ a ro J3 * a +> cň H Ht -ť << < C3 H -£ ' -ď ' Ol • 04 1 Cs) Ht o □ o 31 H 3’ «3 1 O 1 1 o o O os n 1 1 1 m os ΓΊ • o CM. os H *± 'Ť* Sf- VK/, 7*09-7,12;/ra,2H/7,23-7,44 λι, 1bll/ 28 m 0- VO 1A tA pa pa <A Π o CO t- OJ tA CO o- * A * a A A A A ω ω co σ' O tA Ol O! ·» * o r. *r ΙΑ Ol r* to OJ ca * Λ o «- >— 0- A O rt rA A A *» A * ·» m '‘t. 00 tA r- o σ' OJ c— rA CA rA A a σ' OJ rj- O tf OJ lA A A * A A a bA tA H Ol <ř «e Q O <£> V£> \0 'O Ό OJ O OJ Ol PA O o M· sz pa po O PA K a fa Od fa a i-i fa fa fa 03 O u O t- t- t- 0- <· ♦“* »"· X X »** X pA OJ OJ OJ OJ OJ OJ Ol O o o o ο- φ SA ”3· Α Α ο ο ΙΓ\co σ\ Α η ιΑ ιΑ ΙΑ Γ-ΙΑ \Ο Α Α
ΙΑ tA t— r- w ο m 2 η od
X ΙΑ Λί Ο » fa fa fa > Η Μ
X 33 X A X A A X CD tA ·— A A 33 hrt v*4 Cd A ř—<»*< A A A » w S! lA «“* A -M N Tř Od A ο- X « A s ►7* I— A X co X »- X ι ^Γ» Τ’ \ Ό A X 33 11 a A X OJ tt 33 X tt vO 9 W4 bX4 A- X fa 6 X Γ— ·— A •-3 A* 33 fa li X s3 X li X A - Q . A A tA A fa I! A lA A fa OJ Q r~ X Ό S •c A lA •"i td — fa A OJ A X χ. 33 « X fa A A X A X fa co. s. A o X \Q g X ο- fa Ό 9 X . A X X r* A T-* pa tl X < ι X II X fa ο- í-rt A CT' o fa o Γ- r- O 3) Q co ι «— c- m — A A A Ό ' A ΙΑ <o A A tA A lA OJ £A A A Ό lA A A fa A A A A A A (Λ X A <0 X Ο- •r\ b- 05 ·— \ X *·< m ř* m fa 1 Ι fa X rrt *>· n lA fa CO l fa A A (—1 fa tA H a Λ O ^í" co O- o tA oj Q X X O tA CO o X \ fA CO A A A A fa A A « 33 αάΗ Q A A Q X M A 51 v S! O O lA fa U r“ O tA fa O **· CA CJ X A X A X X X X m tA lA + CO + fa ··+ b- + /A O X OJ a o a fa a CA £ lA tA X X X σ X ΟΊ X t > co **· -t 1 CO r- CO r* »í 0- 0- >tJ 0* tA o- 4J CO ♦** r- ~~ CJ - A* r·· (0 ** CXJ ĎÚ !# ί>· 0 ca sa tiO 9 9 O OJ o O O OJ OJ A CO A "O ·** F— co OJ ι-H ** A CM CO co xt . «* ·» »· »4 X > 9 o c υ C o c u C3 9 o C3 1—í o < (0 <1 O -a 0! <: 3 O < *tr fd o >4 o X O X o X J4 bi o X X +J Φ +J 0 +j 0> +» o CJ a +J » - o - -. X. t . -,EťL jq_ -<X, -o· .5$:· A H M < < 33 H • io H : O fa OJ H 1 Rf* *—· • m Ό ^í· A υ H fa 1 A OJ X H υ ra r_^ o rH 1 . 1 „ l_ A a Ό m -o ΓΊ 1 f . * 1 * A ΡΊ n TŤ ΡΊ • tA tD 0- co CO - H Tý xr 't pak iitOAc * pró Bří isotopy/ Ο. * X-· -29 -
X — tA *«_ 4 - w X V' A* Ά/ o 04 O O *— •e 04 (0 \0 p- * «k Pk Fk * O o o o o o Cn co ·« 04 r·* «- — 04 PA tA 'C“ X Ό Ό CO *— PA lA IT\ X A- (M A Pk v* Fk Pk «k Fk Pk λθ o LA tA M' •*T co £0 - ÍA 04 04 SQ v lA co O o σ» co CO cn * •k Pk *k •k k pp pk IA \O ' Co <0 to <0 *ř tA X X 0 <0 <0 Ό 'O 'Ό * Η
W Μ > *
tH Η >
OJ
O pa 3 ia 04 .33,-
\O
OJ o o
PA pa 04
Stí - pa co
04O pa a:
PO t=j
CO
k-M
<- *X - X N 33n i -II X' A> II · - ►j « P ·*» XX 'Ό - x uv I) X O A>·. '-A · <— « Tj
04 XPA
H * XO X <APS - *o paX «— + e \
00 -• <?\ í3X - X X >o —k *k
X 't"Ctí ~N PA X >»w | ES oj
tA
M n Ι- ο řT' i-i >E3
IX 04 Č7> Fh * X C\ i /) Hrl I ~ tA PAtA 00 " . ·» ·>, (Λ
tA O X
X
•M
O
Ό X
X · O S « Ό ·. — \ x \ x
PA
CM „O x , .
IA
X o ΙΑ Xo a ·* **
O
PA 04 o Ό * * a tA \ ·
X
, IA
Hi > * *> x >» □ ·" es x * 3 *A OPA 04
·· X a o οι ··< (H OO O Λ4 04 04
H
O 04
O ,C -P 04 ω P t4G j3 SB CL Iq o »
K H . H Xí\íwt k—k
O
. X t-t IH ' pk pa
X
*** »44 co 1 * fj ' F* « Fi lA fc*4 k»p« PA _ ·* co PA 3J tA X X X X PA LA lA X r~ X k*F p-M 'Stí Fk * Wk A sA *>* X Fk 0 Pfc lA Ό X * X r- ' X 1 ω X X «L w ,9\ •k «k .04.. X '!—*»*< ** ' CO _χ ·» ** o" " « A $ PA X X tA #* X X CO •A- i—lE—4 3J • Λ PA X A n »-* r-. X X ♦* 33 Fk Λ po V) £Γ* * X o X X CO X ft < PA ffi a* ♦-H v«-* m Tw Ά to w X H AI >v4 í as O 1 o X Q O Ό s£> «k w * CO e, w «k MT* A . b. * II II- -s ¢5 w «». ifl- Sil· to O PA *"3 A> X Q X o X Q X — X P— X X ÍO + p— + lA + «** 2g O 3 04 3 X X Α- X ΓΑ lA σ» T** ^í- «4 'Ť X co »— S _ — a »»“ M.' «i tiO' H 13 tO ϊ-χ O O -e r- CA * X \O ' (A X PA X a O C3 o, <. O O +J «-» u K1 íO CQ o
(—I OIA ® o
H X3 1 •e ft pa
tA
O
_OJ *c o o
I M-
Fk pa
PA
O
I 04 04
tA
PA
tA
II C0 <- Ο κθ U) σ· 3 X «» ' Λ χ χ χ X οι \ο οι Ο /-\ U-ř χ ο 04 Μ «* ·* * Ί» οί Ό Μ· ΓΟ ο Ώ •χΟ X 0 χ ·—· ». ** Μ * Τ- ΟΙ 04 Μ> \0 \3 - 30 - ΟΊ 04 χ «— Ο ΙΑ \Ο Μ * «* X χ C0 C0 οί ΙΑ ο>- χ C- ΙΑ * η ΊΤ f— ΟΊ ΟΊ Λ flb ΟΊ «1 X Ι- ο ΟΊ οι χ «· * Α Ο Ο Λ Λ sO \Ο Φ 00 «Λ Α
X Μ 04 04 Ο . ' .. ο ΟΙ m 0Ί .,··. Ο Mkp £* ΟΊ 04 04 S ιΗ Η 04 Ο Ο Kt Γ— 0- 0- 4^· 31 Μ 33 Οι 04 04 04 04 04 □ Ο Ο ί ... Μ" Μ iP* r- X Λ » « 33 “ Η ΙΛ · Ν Ν fO \ 7^ οι Ο οί a ΟΊ fa Ή Ο Ο- ,* 31 η οι ο 04 Ο οι 'Ζ. Ό
Su ¢- ΟΙ Ο Λθ η ř- as νθ « Ό « Η « *
>5 \ H *Μ α Α Μ κθ Μ11 \0
II - *3 Τ5 - ε3 χ X Α * 04 Ο-Ι co Λ J0 bb
X ·» ·> *χ b3 Μ 33 κ \
Μ ΓΊ X H-l X Ό o X X oj e« 04 Μ X ť* X řx-..ι a*- X s A Η θ’ ¢0 04 1 7 X ř** > £0 co ·* Ο ω ΙΛ O ΟΊ 0~ η ΙΛ rt ΓΊ ι-· ♦* ·> Φ m3 n * X co X 4» fl « '4· Λ Λ X οΊ 33 ιΛ t- X 1Λ \O ΙΛ Π X n t Ο X Ο Η * IA H M ν) *fe 33 * Ο X X 1— X ií X X Λ w ΟΊ α *ν» •t A Q *ÍM ►*4 « ί3 X ·— ο r" r* ca <0 O — X ΟΊ
X χ 33 ο ·οιι η3> ·"□ Λ Ό
S π3
'.J “ ...Μ ΟΊ τ>
X
ΑQ χί- ίΐ
X Α X» .33 0-
I , V* ιι. ιι a·;X "□ X. α - co χ «υ ιΛ XX « 33 r~ ι 04 •Ad ο 1-i 04 V- " * ΙΛ O *» i; A f- X *d· «b •b •J "Ί t» X i—1 ·» fk ΟΊ ΟΊ O X X A H *t «b A M 33 33 ·» O X X r- CJ r~ co »f4 »04 *« XΑ + 04 : 33· .
*ř' X
X α + .
Ol Sj.
X ο> + χ ίϊ- οί \ Xχ +..Α 33
* X Ο — — Ο-Χ ΟΊ +
X 35-* X
• H ΓΊ O ΟΊ O > X »4 X A «} A ΓΊ T-· 01 r" ** a >R no ca λ ČP <0 » X 3 ΓΊ i> ·* O 0- ΟΊ O cm «b ΓΊ 0- O Q <Μ *4 Λ X _ .1 04 Λ X ' ΟΊ \£5 ι
I 3 Μ Ρ ® Ρ
I ο ti-g ti>> 3.£ Μ
C «ο a- ΜΟ.C ϋ «ΐ Ο Ρ Κΐ tí σ Η Φ λ a ο ti Ρ* -Μ υ - » Μ Μ Μ «! 5 $
I οί Μ. Ο| Η Ο •Η -α ι Μ· Α ΟΙ' Α ΙΑ (χ. Ή α »
4Μ * I
OJ Λθ Α υ a a <4 ts o O M tl P Φ £ SJ Jm o ’ /'.·Ύ _ ... _ ^. . . .. - " - ' ' -X < 1 ·> ΟΊΗ ί*Ο Ο I ι , 04 _ ιΑ. η &amp;Μ Ο Η Ό
I Α Ι- Α £0 ΙΑ - 31 -
Λ\ r~ Ό lA PO m CO vO 4b M * * σχ σχ Cx σχ CM "í- fO Φ O σχ lA n *» 4b n xť PO XO xO σχ tn ť- CM σχ t- > E- «* * 4b V* T— σ\ σ* \O <0 <0 XO
ÍM
O n «
CMj—IO t- x~
ÍM
ÍM ίΖ) Ο σχα - ο ** «—. CM 33(Μ «e O . .. -,. iA c- Cl ck tA X t~- ffi •X •1 4b X X X 5tí X 4b K , *-> w o •b X 4 ah X X M_ « . Cm * tc M X 4* 6 ia » H t- X A p> CM Cx Cb CO 4b íA w X 4*· * X ΓΟ w N»_ X i Et lA O irx CM σχ «* *1 * 3 M 4» tó o « X í- X »* 4 M X M. XA + 7> CM H XO ω > vO Χΐ X/J e· a T“ fcO a íR « o > o O GO PO «» 4 Q Stí. > CD H o K p O &amp;5 Λ jjj /
o o Γ- *· «· t- o 4b Ό CM ťb kA J4 P σ 4* O X X Xf· Clí lA H 0 CO T— r «1 t-, M- t- X fX .. _ 4b 1 PO Ό o xO u X 4— 4» 0 4b -£h' i—í X _ n t" Cl X o 4* 4b 4b X xi Ό r. -e X **"* P Stí <0 X X PO 1 (»* td tx H b>“* O ! O <1 r- CM X Q- .-Ό •a- X O X X 0 —* X rO + e-- 3 PO X Cx »í σχ <0 a} r- to 9 Λ t“ ΐ&amp; r* 4 " C! O. O. .0.
a J4 N Η V d a +> ® κ 5 a a ΰ w o\
X ΰ Ή 53 » ΙΑ η ΓΊ C* ιΑ o Ό. x/ /totrahydrofuran/xx/ /pro Bt20 solváty/ - 32 - II* ΙΙΙ,/ IV.. V. VI. VII. VITI. IX. X. 3-CFg Λ Chrom 1,5 8 442·. CDCl^ 4,07 /h,J=6 ilz, CXýij gF^N^OS 02,5© 4,11 9,52 33 % Al+1/ lil/, 5,82 /d, J=ÓHz, . 62,87 4,22 9,34 1H/, 7,12-7,63 /;n,1Ďh/ <m Ό O CM /"T, rA •<ř o MO o t" A A A A A A O\ σ> "O m O o\ lí\ CM <n f- — r- co o. co A“ . A A A A 'T Ί· 2) CO fX r* U\ lA m 04 1Λ lí\ O .— t- * A A ÍM CM CO co σ* (Th sO O o o ΙΑ U-\ w ífi O LQ o w o o o Γ*Ί o >'·« ΙΛ 25 fa ta m Ή st Ctí O o — co r- K-4 r— 04 X nj A 04 fO n Tm O C"J í\j CM O o o A i X A A X \O X 33 A X A X tt A w r— .— Ή X A ÍA* A Tí •M X lA — A A Τ- A X X K> Íd <O 1” o: »— M3 Π a Α. N Ό T"l M 4-M <0 sO X a TG M- 1! o O A 11 A iA C7\ A X tt ti 3 X h) H e X kO j4 X N A a X X X *AF« A O, o X A t- A θ' H o A Ό * a co -n A \O A 1 H ÍM A ΙΛ X X Ό Od A X X X A Id c\ ;:.O vH X X iA X X a 3' X ř- X Á X *03’ « -J-4 A c- X ď\ o I s> X tt í- O C*· O » o m O ia iTi O 1 A r- T-* Od xř· A A CO O o A A ιΛ A A M A A A •m· 3 A A A X O A ta A >rs í- Γ- A X lA t- r^. «r* <-* X r- X c- pT A *—· n· H A *1 A 1 "Ť i—1 A A o X A rd CM O X X X ή O O X X co A X X u CO X <3 2 Η □3 <v A a 33 ř-5 ca rn "ř· A X o ·"* *·* o o — A- H-» X 'x o — *' X A X A X X , — X >— X A ., X X ·— Cd + ť\ +. Ό + T-*· + £M· . m t *íř 3S t- t- ' X?' X -er •e ej 33' m· -Ť X *t X -sf X -r -e *d" < X M0 c*· M O o «3 CM lf\ *1 ífS co CJ Ol 35 a co *- a — ao CM) &amp;3 aO a a lf\ Λ o o o » t~ O — O <T\ o Cd ‘.O CM co :j Cd »* rt υ c a o O < a o h Μ X O X k. r; x a x +j o .£3 cu.. . . ......, Ο Λ... . _ . - -w ,Λ. ..... „ CJ____ * * w —
vO
< . < X Λ 6a ΓΊ H l" (λ H 1 O P O u o ΡΊ •H Γ* K.· 1 » 1 A Ό CJ M- 1 n. CM n '0 O Ό CO x/ triturováno s hexanem x ř xx/ /ďó+1 s pro Cl isotopy/ ί—( «í • i w •a , . M O X. > -/ a \ i X /
W ί»
X
X ' * Η Μ
33 * xT X 0 0 UA m —( 0» » 0 CA CT> CA ď> SD CA ΓΛ Csí lí\ iPi x rv *k M sr xf xr xř iTs O ITS X tA <□ Cl «* * » X CJ CJ ir\ trs O \0 sO sO N O 04. m O Γ'Ί fy a; rd Λ"» O CA 0 τ— ?4 33 n xř oj rj 0 υ O so * X X ·» X ď\ •h lf\ 0" X. n — ’*+ tí\ !> ** . 1 so r. N • SO í\j
« XXX Λ -rt
X o co cq ω -*<? - χ ·* "χ_χ . χΜX l»*>4 X n l-j
X
X •Φ
X O ± <-n 3-t x <3 x
H
<-(O i-t Ό
I n
\D <0 rn ti) r*Y \ «. -o tl 7) £3
X " *> · O\ Γ'Ύ--'Ο -Ό— «··->-· X X Ό >~ I- H m 'e - ií\ O O* ď\ X -
Q * «. TJ
O r-Λ tfs — X
Xca 4. 2> -r \ £3 ¢3
O
X ϋ
O +» >H X ca ~ <a © ¢1¾ sfl . .o. X' "Ó OJ xř ti A CD 0 X U Φ J3 J3 ϋ — < 4» (t. o
I .x!· © Ϊ3 05 05 loupci II je uvede ti sýtaool
X •3 e) ’l> >
X
řC »
-H XXI. IV. V. VI. VII. Vlil
X x·*^· .i t ‘i - 34 - ** 'Λ
y> Ό
O O
Μ M sř k± sO O<7> w *
M3 ΌQ O .n
OJ
•H
O t- *“· ..j
CM rj
O CM - X •t « X X »* <0 «3 k+X V-» ·"£ iA #1 X «* ·» ř- 1 A a* *—* «k ÍTk a X Τ- X «— ř- r- Ο tO !0 u\ *x r* * z\ ‘H Λ a· X X ě* W CM X p-H >-P pu-I X O I*- M kO vj ρί Λ X ** 3»! « ji a •Ύ* o d ->Λ X X *·“
X ±
CM
Í\J f— — 3 H tů O g X) r—* X a r- O « c o u Ό < Φ O > P 3 f-i k-·» o •n
rJ
O Ή Ό
I m
A ΓΜ ri "O---- O.
•J x; a. <0 •o □ >
X
X i -35 - Ο ι*Ί
Z 3 í\j
ÍM
X "O—
iV
II. III. IV. V. VI. Vili . VIII
o - -b < ’ --1- — " — «-·"·-' · „P- — • -. .- ·-—.r· A *1 u X xř KiH !.«t A o "P m t\l X PJ to íS «I *— .ϊ»„ » M M o !l Λί :"i X rs Ρ» *3 X -fc- —A co ' «c ---, P J3 X n '0 X . X X ph „«* . r» -rt. Xf_ ( - .1-------- ÍC r> «· <v Λ ' Ό"' * r“ Εί \ -X *m4 'S <a X X «μ O «h lí\ * P- W X \3 A X tfk JšS **>» 1 > * ta X ř»· ÍZJ w H X — -> X — — n ΙΛ o X r·"- p“ « xř* x? X ίώ g 'ř~ \o" \D iTt
rH
O .£! 8 ..... w) 8 o P,· Xí o
I 'tf· er> ib a. &amp; x Ό >j o a > o
3 P
O 3' a“
Γ5 P
P M m rq
P o Q. 3 »>
H ω 1} >
X
O P-
SJ t + '4
X
X
X v
x/ III. IV. V. VI. .VII. VIII *
Hl·—t - 36 - \0 <o
O O r~ \0
-<7 vO ·» *h ď\ lí> - e CM «
* M CM cmΌ \£> oj n ϊ* 04
OJ
X
CM
O
x a x CM ►p* -i.- X X *» * r> <— CM ro tl X r~ ři Γ0 Λ 10 •o —t— ř· s JJ s « 04 »— X X X +J M -d" X 6 «t cn Ό 9» X X qo * A X n hr· t»* <* X►** ' ο- »«* c\ CM CM r— ι *— 'tf· «* r·»* CM «1 o X «*' A O X «— 0 a~X « k-l (Λ > X X X V* X *· σ\ «* M· Q X lf\ «* t* X o- Λ Q w. ·» X Fb to y oó £·» X ΓΊ — e- X lA +
e X
UO s o σ\
OJ ·»*·
CM
6
O £j
O Ό U.
O ( o ο-
Ve sloupci II jo uvečen symuol 37 - « Í*Š X. \O CM ΓΠ IM to to o o — c- o 1Λ * to 1Λ SA CM (Tc A « CM ·» Ό vú Ά Mn * * c> o> í3 «*·»e > 4» * *» «ř
tí- kO m _ so o
iM
O (Λ 25 m
CM
ÍM
ÍM
CM
O n £4 l·* « o
ÍM *.*-. rn
ÍM
O
iA Ό 11 *5)\\Y«r-> " O" “fj A — „ +J a jj-J a n » '3 \ lf\ X___ «-Ν -II 33—Ifv □3 ' — A- M a * X 33 X •o 7Γ r* ΓΊ M · cA A X X 33 A. ω | <T> X Í3' cn B ΙΛ Λ3* *· A ř- - 4=* - A 33- tf\. . ifV •o n řO -65 ' M !rt ΪΛ- rr*fc -*1 to A A A A «C *τ·ι X A — a n .u r— X 5 w4 M) CJ -Ί A X X 1 Λΐ <—f M CM A fM a) -J- li O O ϋ -H -*b X t- X 03 í> to P C) o ao □3 »r< A A Vt ’Γ t ti Ή 3§ O II ry r*' **· t- t- '% i X X5 f- -xř-
0 ’βχX o ÍA Sk ** ·Η >Ώ « Μ <«r*
»-M
V,2X-M COo JI
Ή A
>2—Ο-Χ X t- o
#k - A tj- r~ to to
X X *1* hv4 Λ» « | 3 -X Ή
X g A *\j Ή>3 * X <* t1* * A í? 2 «Μ» n
* ÍTc a> X
- X *· X —X XS ÍM *CM — J)
X t- «
M
M í>
X«Λ +O &amp;7* X
• X <n T- >4m u\ x*Φ. -*ř
ÍM tA»Λ *1 c/Y « > m ιλ 0 o ř* .«
O no Ví „a. A •M· ΙΛ <M *· O C «ή fií O X +* o í*5 n
ÍM
O ΓΊ Ά í-i ííi
O CMx_ oo" to
7“M ΛΟ
II ►o « 2J «í- XII 33
Ό A A
X £3 " síX X
ÍM
— tA ty"** O ŠO — ·» a ÍM "Π o x x«XXO O — —· rq XO O x7? M ř<
Li) a
lA 7#· o O+413 « o x o řs
H H <· X X · m H Cu H O 1 -£$> • n O řl i L| 3 co CM íu 1 1 X | t 7j- CJ •Φ β l·? Λ<
I
•H
CM f~- ί*Ί
X] X Η
O
-Q , ..d__ *« ί*ϊ ti β 0) o o > 0
OJ rs
H >-(
H υ ct β o ~t ιΛ
O >
X ;< x../ /ii+ s pro Sr Isotopy/ 38
« '£K
" X
S O ’Ú — fc, ;Ά ' "X i •4/ u) «l“| ·« >’J) « ’i ř~· '•'s.y » o co * Λ2 l\í T3 a λ
X X C3 X \x //
·* J - o 00 Ό CO Ώ ffS o \D <o A <M CA «-* X A * *b Λ *r m ΓΟ X A ř*> A CM CM * Λ Bk t* X xt sf· vO Ό <0 M3 o CM j- fiu x C4 r-t
O
O ΓΠ
Í\J o —t c-j II. X/ rlll. IV. V. VI. VII.
f •H >a t t 11 X <0 CM “3 F— * A Ώ « fx- Ό c*- •b X \ * A •b ~ x O A X A’ -J 00 X **t4 - 33 w crt «— a * m <~ X £3 fb M X η m Ώ —4 i) OJ O y •b >á * ϊΛ n Μ- O x f-s r ) η 1 1
O f*
X + ra
X tX)
H \í>
X £5
Í4 í-4~X ΛΚ\ feí
O t Í+ o X •*r 1 Ή | t! jCO 33 y X — OJ · ·* tfb X «b o CO X -·«-# £ ·» .-Xř· X <r^ * \tf\ si 7— X 0 T - 0b A 4b <4 A A '‘‘x λ X X tq ui I o T*— 0) o ’Φ A o ·> Λί 0b N O X í> y 3? H 1 C 'J \ tn
<M f3
H
O Ή Ό l «
A
X
tň <3 © Ό 0) > 2 +J . !31 o w •ra t4 H rH W O •H O y í~, o,' o. j o Ώ -4 % 'Λ + O •g < > X X x ¢-
X
W
- . - 39 - « Os c ia /"X 5A# aj co sd t"“ \o -e (A >43 oo co * e» Λ X - v> * ·» 43 43 43 43 43 43 a- r- M 43 — 4) t- t- 43 OS lA urs lA 4S CM 43 O CM • • »» ** A xř wr- *? -e xt lA lA CM 43 CS1 £0 tA ro PO xt Cs t- .. ... . OS .£>._ . - CPS - OS - - r— os- - ·» A » ** «* Λ. A «* t- t- t- Γ- xí· PO PO 43 Ό 43 '4) 43 4> a- t- CM cm '. ’ . CM . . O Ό ' 1 o CM CM ~Ai SS r~\ Al o PO PO· H CM O' ’Ζ. ť?s Cs O 00 ·«· - f** ti* 3 *1* W" __ ... . . .._______ Xf__________________ _____PO__________ _________ .,. - -4M------ ca CM fsf CM o O U O X Ο□3 ?οry - co ~ Α- « * |X X Ο -ο Λ* ο -Η >>.0 'ΊΓ « 00 C-23 Αί *
X - X
ΙΑ Κ X Ό -Μ Ο · t— U Ό C\l•Η X « χ‘3 Lf\ χ η ο—* ·£ ο ' £0 * * ί> ÍF X-Ο 53 » *> « cy XXX- !Μ. 23’ - 43 Μ I! 23 · b 43 Π
• tl X $> b X ·« ΙΛ 'ΡΓ> η ΊΑ“
M A- — t- 00 * X «« 43 •t X Λ Λ X r~ X t- ~-í xř- sí- ,τ 03- po- ΓΊ Λ- vj « Os I n * * A X «** r* r. lA σ· > —i-O- - to X k-M PV ’'λ" -s»q g - - ->Ί- M·· "O“ •iXS&amp;X - "po" ÍA Vh X TP X to M X X -M -Μ -M O 43 . rO. . v** ·*» .PO Mí.. CM . 0 . ί!Ί tr*. O O 0 1 .-0 iA rH xř ι-l CM ►f* ·«** u lA W CM l>«f· M M U £30 rH «t o CO *«b T rt ** 0 lA •ri *H Ή O "’ 9 X X. * ω £4 *> >53 i?— Q 11 ΊΟ >33 * ►?» *» J · O PO X X Q S0 tl. X 1 O «3 >23 X X X Γ- 0 v^'-· • - \ X X- X. M i- + 43 + co + > CM S CSJ SE 04 J8 LA xt X X «t X PO X
X 43 Μ * .Ο_ f=%43 43 >« 0043 Q 43 sf *£ -Ο- -Ο-..: >.,- Ο >Μ Α3γ*- σ r- Ο • ί~~ -f“í- -r” - xř 43 43 Jfcj 43— (9 — f * -00 -PO- —·.-->CV *<·
> " * a ·’ ΰ O 33 »· C > O CM X υ OJ w u O ** 0 <í X 4S cq .c O <u o •P .a 0 - --- 1 - X♦—( „.. £3., M N E3J tH O « X +> tH KJ £3 χ3 ' « £«? X M TJ X
X >! *
M r-1 PO PO -p; tu í 0 AI 0 CM xj· 1 1 X . >» po O xp O Ό 4) X CO C- r~ A- A4
U re | o os r-
«IX x/ Ve sloupci II uveden symbol cu TJ ^r <A 00 to O to O o to *~ ·— O O A • 00 o OJ ΓΊ A- 0- «k to #» to «4" «t Ot — o Ch «ί- A *ř OJ Ο λ. to to to A A CO CO <O V0 A A w 40 -
X S-i Α γΑ
OJ ο
OJ 33
0J
OJ rc ty oj
O to N - £ -τί. rt OJ 3 *f4 II «O * o II 9 to * Ό H \ ;rJ A H X. ** OJ 0- > o Oj i to A «- •"T — ** A £-· t rH to λ. O Q w· K O . *- * h-J H n + > O Za «3- • A "o- (—1 0- « ο- > r- α —
k· 1—J
A
II to J^t < C4 «* cd xr N to '&amp;> W — 11 «4- \ o ** *-? II H W to A H Ό * A 07 'íS \ to \ ο- O 0- ι A A co A •H to A *».. 1 to λ*“» to to \ A 0- m to A Ή to to X OJ Q X X Ή to *rj 0\ o to A OJ xt A A «*· vr X \O o- LT\ HO A — a —
X III /X ·ΙΙ n - OJ— m te a sq
O — m<&amp; —
O <
O
+J £q
OJ
O
I χί-
O <0 υ
O +»
Kt £0 :Ώ
I Ίί-
CO a
CJ
X □ Λ •71
r-i O A S ca C O -Ό >3 Φ 0. > o 3 4-> ta O OJ •Π3 i-t M tj .. ca C3 u C-t ,a a, □ 03 ω r-i % 01 + o 5 > X τζ >· X 41 •tm e> íf\ z> C* ' r- <— OJ '«fr ** - • X ^r c\ — . * x ď\ o <0 C4 Ο "•i
Oj
IIΙΛ ·ΪΙΛ . ΊΛ Μ *ΛΙ
<ί·
Γιί . CJ
o -...... .O. _____ ____ _________ A X 0b >v· A « •iř CO í-rt .·*< M l-U · -—-i * 1 4 1 ‘ΰ c3 X n*+ * r« ÍM Λ »* σ\ X i t*- w w— σι X i n „Λ J| ti co X II 11 »» r> *~s o r— A Ρ •Φ r- Λ «t 1* vr — X Lf\ «h <- ** O Ό TJ X 3 r*t *n ·* A 0» n ** 2>x P . X ,u> ____rq A r“ Λ O x •ο lCM Λ." X X ►n .- A n ' í\f \ λΑ X A X CM ω X ·» Cj CM X X CM X —A * ífi ΐ Ά i- ·* a 3 «"A »·* r» «* :^· o r. ‘0t A N tf\ X **r* 5cř" . .-n «b ' « ·* 0» N '{Ξ" X T • #*.’ ΰ X A fcj 3 X A A Íí -rj x £M Cl X ►W σ> a ·> O X 3 Ολ CM x* x H Q O 3. OJ f*· II t"3 1 w X Q υ l**4 CM w x X K—► :’Λ X ΙΛ
CM τί·
... X
ιτ\ +ím -JS
ο- X ·<· xst οt— sí ř—
Q£) CM (33 β 15 X C3 O O ' “·» - *s^· - ·.«- ...m r\ X ÍM X CM fl A « A o μ O ÍM O M O CM 3 o 3 O 3 IJ W O <3 Ci, X X 58
O .o >} č o Ό. Φ í>
O •rs 0) tí i3
X i)
-C a
A O
A C xo Ή í*
O O ί-τ &amp;4 Ο ( m r"!
I «f· tri tu -·'
CM 03 n
Oj 42 -
— m m «h (Ti CO ifs m n CO O A σ> ΓΊ X) *k t Μ «V o CO A xř 00 r- r- m M3 CO a* «h «t ·> — co 00 c- ίΛ IA CO O CO <v^ c •*-4 £-4 2S iO b- VO rú ~CsJ CM CM CM o O
VII. VIII
- AX - ír * H-í «-Μ C- H ►rt a »x ‘a l"- tl * • * I\J λ T) » X n t ií\ O X tr cc 1A X X • X r- 1 IA r~ \O 1 4ř O ”> O A «h ** CM v - -, Ό £ -sř a* * t*" X 'X 4Λ ΓΩ r"l ffc r-( .fA co H Λ - X >í Aí o o X X í* {-i O «t u> *k X Q O *T* uJ.f r> »-W «Μ.
Ο Ίΐ ΧΓ ΙΛ
X Μ' μ> οοω a ω tsO a %P n r“! CM C4 vr ο ΓΜ Ρ 53
X '<1
S μ> Ο
X
O 'Ό ·«!·.· 33 *J CO — ω r* t—i o .o c- «ξO * A- 8 s} — A d ·’ c o *73 o a O CM « > P 0 f£- r* a X o •i~3 o £ M W X P O ο W) Í0 cu 1 M3 ÍO H tí > •Φ m X ··> co co χχ/ /&amp;+ s pro i3r isotopy/
1 cm íT\ * o vi ,O #k CA CO A n o CM .v\ • tT X CO o ?< *k ·* «* «*1 m m -M- *S* O in '•O o fP .....m· LfV- ·» R ** c> o ’Γ 'Ť '-O ·£> •w f-\ ♦ - ~í\J Ή ΛΙ o X O r-^· ---» iP JX-.
CM CM -----.---------------fly--------_ -------r.j. O o
IIJ. IV. V. VI. VIT.. i VIII
P ..... . ..... 11 X X ‘o cn i : ii T* •«γ*? —* ·* .*· '- > X Ip «h fx X '· R- v— 1' 1 iP * □ o X " · X ·“ T X vO t-r·* .-“S *> X ΓΊ X « xř UM T— T^ EM !P O ~ <" * * Ň LP ' ·*£ CJ3.....· R _ ·_ X. Λ II i'· -r* ,—λ SJ ? i -a T— ip l rd 3 1 i—1 es -qý- p -ť< "· X * .-— 1 '2 ·« -M p τ> « R II · ·> 11 X H O ,ϊί «* . X -o X - UM 'C- :< X x X IP o o >N o r- ;m . iP CM CJ CM . - R*· CO ' X ϋο iťj Z-H X Cl d rn -0 *\l ‘7=— -GJ- ' Λ" šcx ·· c o 0 □ CM X CM 4-> 1) -P ,j3 ,c oq X X cr eř£r-« .0 O Γ. , o •F* '•M 43
r-IO .a 3 α a '0 il > 3 * -cy •Γ5
M i-t
H
‘ V
O
H ω i)
X P- o
+J o -w
‘H
<—1O
O
P • \0 í~t oo
CO
X
X
X >: 1-4 i-4 Ϊ»
44
"> ιΛC '"'I *“ *» ιΓν Lf\ tf\ LPs co "> -Λ CO 4-·, Vm'ΓΊ \
CO fy "τί !í\ • \ < \ X Si h»-» -ř-» w «* o ί"'\ ’· r-— 5 »~ v „K ·« >' 3 X Γ» í! ύϊ X 11 • o ί’'“ \ *» 1! t—% \ —“ A *7 »* A :=Ί "Sk, '□' M -o u·. X EV «Κ -^ΛΙ Ό <*\ z— #1 '·*# u ?J O 0 M Λ1'*» \ t^ t Λ ' - V £- r.-i (V · — i-ι -K '-λ Ό új 'vO t-4 :<í e ^-A «1 * -> - #* í- v ”-i ♦ -M«4 iA I> Ir·. X ♦* ÉM ** ·..,) σ. H ·» o ίΛ A C^í " O X s. v k»^ 55 .··** »· O cq "T^ X O ? ?-* \ "\ CJ r** *“.
Oví — 3 Λ! * <*> č> +-Ά -Ϊ co
C\J * t 4i « ‘itf *H íl i; > í-4 o o ů) o ÍM 5 Ή til G Ή *3 >> rj β 3 £ • > e5 'J o ,1 M .M O. , - _ .. o.... .....— - f 3. h-t <-l f~i 1>3
Ti- M“í
CO co
H >>:□.H;h>sfl Λ σ\ co r - 45 - Λ o ÍM O n * O ♦» ·© r\í Λ O **· f~ Λ ΓΊ u*\ m a rq m o f~ n xf 4 ·* «« CJ A O, £*w Λ tK ď\ p <· T+ Pí ~ © sO <ř o © m ** 4» Vk. •t * 0» o o č) © m m r- t- . c- 0- . r- r-
4 f\í o O m Ά oj O 53 >< — c- Hť OJ Ou Od © -H x·»“· -4* -3 ÍD p OJ C\l fy O ' 0 O — • ’ ' ...... Λ ' '~ X * X ’ - - - .-- SO » 33 tí Λ· X ip, 33 fí © X >*· © w4 Λ 1 © \O 33 \O 5Í r— 1— X c> H O «k ^—' II 0 M Oj C"· 3í (1 Í1 11 3 *k ** *> ‘“J \ *· 4* 3) X Ι.Ί f- «i C3 * 01 3) A »* X - - - ---- -23 -— -· ··'— X O~ -I"·*-’ • X - *CK X 4K X X ry «ΗΊ· Γ'· J3- OJ- f~· 0 SC·. ' <— >-í O- 1 O O O 1 k r* 'r-i" ------- ’© -&amp;-"' • " *» ’ "O- Ή H’ ~ 00 ' “K" J> *•3“ *· ** ·γ1 rf Λ f* ΚΏ ω JM O .:; . ιΛ Ct X 00 X X X πΊ r-f *· 0k ·» ·» © O t~- ť\í □ x X 0 0 X X ΓΛ ts* \O A S 33 - ►w ►--1 *r» M4 ♦* *k O — r— cr\ o T~ qv P c~ «t «* « X X ♦M ,-n * "V ( 3T "X- -r»r II Í\J II ·«· -3 ii J ‘‘-J 5? © Ό 33 1! X X X *3» ,_ •íř f- 4» Ch *ř σ\ 33 A X Ji <ΛΧ © «Β X 33 03 X 33 T" r. i3 vK -M O o- Í4 u •H Ή" 33j'· O X X c? fy iT'* Ό * Λ r—
• v-í M > t* 0. **3 X + s X 0 . /=t X + 58 X IP 0 'í- X + s X P • t* íM ··$ * >*5 •«z t- wtf t* . t?· «I © > ·— 0 -» ^- 33 fú Λ xř OJ © SiO © F? ., .o.. n . .-.**— e .. -Ci_ tf* -OJ. ’· ·. . 3 4*^ > f!\ r? "í· P Γ- fp ^t — «» « * | I »« t o a o C! 0 0 a £> < •73 VH ''i •ít P P .·»< 03 tH 0 « 0 &amp; P *T*! P 33 .1-» Φ +J O Q >i 3 p X r’ ,•3 P x: t-f íP X r- * ;ř Ή 4 w >) «"S á w < *JS P Li M H ,-í >> >0 ,Η H ϋ >> >1 fj ♦ 4J .j d r-4 f-1 •H M <-í 3 £8 •H 1 * . tí r* fr-i 0 :í 1 1 X *“ :\j r-~· « 0 «_ cy X Ή 6> ΓΛ o> X C4 t- o o ϊΓ\ £\* ď\ A a A A A Λ m OJ / ; «- — ·* »—· — c··* ^í* σ\ co 'Ή rn o í> σ\ c a a A A A ·» lTX <0 -O t* oo O σ\ u\ Ι- 0? Γ— ίΛ a 4« Α A A Λ m rn ^- r— Λί fxí *"· 0- o- t** r- Λκ 1 Ο «ř Ο <\ί -Γί Ίλ <Μ Ο <4 Ο ΓΡ "Ή
CJ ί'4 υ 7Μ Ο ,Ζη SPi rj •Η ij í\f C\í υ « CO Lí\ * IP, Λ X as A < ťx f* A X fP c\ A r3 ŤC xj-· A 11 ”5 A ttf WH <0 n *□ A A X* A 1) A íA A lí\ σ\ A o - A X X •T* «Τ' ?—M -“-< * ca a X ťO t> XÍ- A m A X “r* A ω X CD A X X o A A ty -«H ?s fl A f*? A A X “T·! X »· co A jUh A X -.>4 A* A c<5 n A Ί A A Ό T3 A A·' i~- <-> A c X A X A a -r· 1—i « 'PX Ο- n X X X X a A *»· A »-—* ,·* X 3 M X (M Ι X c—< A A X ··» X r~ | H > . σχ »- tfx XÍ" Cj nr — w rt O A ώ ’-O ť— P- <Ú ~~ P- <0 Ifx A A A xO rí A A A ** A A A A A a A ,-* \ ífl ςί· X t '*» X t- Y> fcA? .V Uí n Jlí Jií O A X A X o • ·< -Áw A • HH 0 ' o r— CJ t- fy n A ·“ X A A A :m íh o A í\l 1 iíX X σχ <0 A —+ L; . X X X «γ4 Ή Ví X A xo A .*»**1 A -r· '*>1 CO 13 — • Ή t-H *T* A ,13 < &amp;Ϊ X w A ΓΪ A O n o ·< X “ cw — *- “Φ X X -'CS -VS ΓΡ \ — -.o í*l * H co X M 4· X \ > o š t- + m + 'fr X m *?! vo H o X fn X a fy U-ť J ií> u\ iTx 72> r\j 'tí fxí ÍÚ (M a rxj to >% to Cij *S • a o σχ > o ó M n CJ txí A r- «3 rsr m í'4 X A X A A· *-?4 X A A- W-4 ta A O A· CXJ N r- •t, A X tt Ό Tsí .M *0 11 X — Ό u> A X -Φ ω X X A X ÍO fxl X t sO σχ Tř -rxj O A * A ' A «> r- co ♦ · . O ©
r-, sS
s *· o υ a P «} ί» r* ^4 C3 O <J r-*i s“« »
<* t-i >>
H
O
O
I o ΓΊ 3
ŽJ í £!\ ;*>
H © Λ
I
O ir\ σ\ - 47 - r-x. Μ r-J irs ,”Ί v»- o " ** a A — — o ·*“ — *’ #-* Xh'’ Γ*'· Γ* — r* A A a ‘Γλ ϋΛ *“ if> >- — o O r'> ·— o ΡΊ a , * A ^· Λ*: u> lO i’*T í""* . ' &amp; . Λί ”»ν' Γ*ϊ α» -Μ τ*η Γά ο ‘γ-> (Λ ί\· *4 -Μ ;\ι fi Λί o O ·’ A " -· ► hJ a A SJ •r* ď> m A A •~t A n Λ A *'.* \ ** V, X v :i A i.1 . * . Λ Λ A ►*·» «i >4 A .'r* | v·. M· A ‘ * ·’ ·'' *O rn *t-* X Τ- x. Ϊ», □ r. X ! «* +*. •.7* Α .».. ř \ A *r-« A A X Ví M í\; í\ ;·^ • >·** f'Í Λ Í-J - ''T7 - —'. V-*: -r—1-„ · · x. - .^f—,.r -£---V " r** X A" ^5 —i "x ’· ?3 U**: A '‘“'j * Fí * •X < iQ •"Λ Λ- '- II a 11 ,' .-i »·. f'. * f: r-t X 1-» M ·"* • ** ·»% * * ?:* ··- — ' a- ·ή· - s - . _ . “ A ' -.. — - ·Α· "A ;'řr- -M -A řj ’ n ----- —Ά" A Ά ; "i <x ''., Λ “* a . 7 ** J ^T- *4 ‘3 X "ZT * “ ,fc-.s \ S Ά "< .il -r X X S! Γ*Λ *— <5 |V5 :í \ o ' *{ '*· ΓΜ řf e— -- rH -Ό- A‘\ ..-x 4-»l’ A r** ,/ · ίΑ r 'jřl' * A A o <O f-'t > C"' T\ •I-. O X řn li\ ' /M«—í *1 P r? Q A A /] A *> A <" a 2CÍ A r* r 2 — v> <1 X. , ' **x . F \ -.- "s, xO t- X o — '•Γ". lf\ ·· \ \ X — - '? + IT\ Ť. 7> ?·” Oj Q /ύΧ s. n ΐί- *>x 6, 4Q í> , i %/ ..9.. . .Ο ΟΟ f>
iO 2ŠS ._ _ \ϊ- '25
X Ο ’-ι •»4 ·.) CÍ Ο
ÁX
ÍJ ·*. J· ο :< +» ΰΐ ;Ί ·Γ4 ťj X,π ο ί\ . :-ΐ'\j 1 τ'* *' r τ. XxJ χ r-i
O t νθ t-
CX rJ> Z3 ,y\ - 48 - W ο »**> \Ο tt * ο ΙΛ X Q ΙΛ r·^ * ο X X χ ΐΒ ,Ή χ ο 0· η *. h 'Τ Χι ΧΓ X Í0 50 · Ο Ο ο X Ο CM 4* Μ «κ « C0 X C3 ίϋ χθ •43 >„0 •Ο o <3·σ\ Λ #1 X ο ο ·ό X Ο * η ·+ a?.
CM Ο
X ·» *’-1 Η ο ο
CM η? ‘“r"t •C4 Η Χ >· ο ·» -řk Η 33 X 53 χ ΙΜ "Ή II * Λ A Λ X ;,ο 5Í X X X Μ 1! r* -Η Η* 33 -'•Μ ,— '1 .--•«Ί á5 Ό «— '•’ί- * ”μ Μ « _· . η J .-R *» κ ¢3 »- JJ X •ο > ř-r* * - *4 Ě5 J0 X ‘3 VD Η Γ- η X 'IX Ό Ό *3 ι“Ύ Ο ·» CM ϊΜ Λ Λ •sj £.·* * -.1 *3 -ο Μ *Η χ X X X*, ·Ϊ3 η — Ί X γΗ Μ ικ C0 χ Ο X .η ^ί· ιΛ X X Q •τΊ ,·Λ Λ Μ řk Ο — -3 LCi ΙΛ Ό J0 Ν Ο cvs Η Ο Ο 04 »-Γ-1 Η ΓΜ ο ·»· ¢3 40 C4 1 ο 31 ίΐ rť 1! ·< ř4 'CS ο II Κ—ι »· ί>· *γ4 , H > Λ 1 W3 . Ο σ* 4-> X 40 X A 31 '•J X Ό ** ο C4 X •ο Η 10 ί\ Ό 4Λ X *Η «φ » ·* C5 η ,Ρι «h 0 JO ί- w— * Γ\ Λ ' X X Γ. ο ϋ η *» »•—1 X J0- f* X ** X «-« V4 X , «κ -Τ-* Cl· τ— sS3 Λ Ή CJ —Γ-1 ť*· \λ Ο X ; ik •S X r» £3 *ΤΜ Ν Ν ?—4 II θ V^- Ο 0C wí *-1 X. _γμ Ο m Η
CM -r< -d·
CM Ο
4·. "i-»- Λ UV => .jd -Τ“* ►Μ ÍI rv? Ο <7\ Μ ο Τ Λ X l-í ΪΙ »·/«, r -χ 1 Η η? >Λ θ' ο ** II X Γ- tfb * X ,Ή X η χ- X η Ο • 'η ί”1 τ.ι σ\ ιΛ ;.Μ •ο ♦i F. "η X Τ^· »4 ω V* cr* η ο »* >r« μ5 53 * /ΑΝ X, <-» <*? Ο X ’·' + 1 Γ." «κ X X •η .-η Γ— ίΜ 1! !Λ X Η ♦λ •-Ι Μ 33 — .) X ί3 Τη’ Ο Λ ο X Ί3 "Υ; &amp; II Ο η r‘ > 1—X ι ί -J X < W
1—< 1—1> LÍ5 ο řř X ± Λ Η η •ο > η 'ϊ4 ΓΗ ·- 3 - ι?ο * S *4 > ο «\ X χ CM \ iA -Ι-Ο -;3 ··# t-
CM <4 CM *— Ο r-
•jž)—·CMÍO íft Ο η
XiC\ 4*G3 55x χ co S3 Ο Ο Όco η > < a Μ ο +4 ο .α » v—i ί—t Ο Η < c3Ο Λ** 3) Χί r; Ο
1-4I—I Γ-| •ο- ι η ι κ3 Η Ο
I
X
I Γη Ο 33 Ο (Λ ... . .1 X 03 ο Λ? C3 Γ-^ • *»* •a ο C-I 3 Í4 •X' X G X 03 ζί > y 11 +J 0 Μ »*· C3 Η tí X β ♦ a ΓΗ +4 > •W *— Η 0 η. π ο X ο π η 49 iA ΙΛ O X ** C7Y co CO LA í’** X A * X co t" o ry A A č\í C\! o Ό- fy O O m n a ΐ£ '« ?s ro -.3 H fy Oj ÍS fy ’ΐ ' fy . O ty
'J ’ A ·—< a X 'iVf m! CO « X A - fy o A X 03 X tl ry A 4~- A <— j0 * ’Ι \ X X A !· * A u r* lf\ A f— ’T" 33 \ 01 "3 p «4 ΓΌ X X a a — --—X “fy * -ÍÍV '».<» -ϋ3—χ- • X X Rk fy ď\ ta X X X. M- ·· o • e^· : •ΪΛ·· -Ά- *. -IA ,_·· fy o A i—* A fy b-í’ -Λ- aQ“ ”’"A · ... .^. ' ď> —1 - "O“ \·^ "~lň > A- a « X Λ! A a 73 fi X TÚ A . A r— fo X C5 X r~ A r"· . A MO X O - -n w X \O A fy Rk r* ω X x í£a A Λ X X X S - P C~i m X — fO ’T . . . gQ . * X A i K lf\ + fY X +. H· £0 o o šg > . Γ» X • .r Ίί· yr x • ιΛ X f-i ΚΊ st- í> ** !3 — čů 40 ♦ e í* t* j:\i_ -ϊ«- .; j, . .'- Ϊ -' ."«·_ > ·; · · „„ČX . V-- ·. · ' ' řs^ f- ro r*· o a n ί\Ι z". ... n
S
M
ÍO
í\J
O í fy »» Rk X V» A X »«r< 1 a a X r— A ω •s A ř*· lA fS ?3 A 1 A «4 -ψΜ -¼ ty X ΛΓ O M Ύ· 44 T— »-*R »4-ť sO Ό X X. tA tr II -r< R4 It 1—k ‘ «X "V >~3 R4 A A A .TÚ X n 03 •n >4 r; Řl· Í X TA X X X X T— <- m X r“—1 O ?o C* X r* Λ * y X JO r*-. tJ fcs w Λ R4 A A A A X X X O — n ď\ Lf\ ;) - u . . _ . , - . ... W..U . - \ t. K. U .. . - .
» X o CL ÍTV + V3 O fl •H 4J -s* X C£j M5 ř—.: m ry ·» >
H
B »·»
-C u o o -U> ta a a
H <y s o Í4 H ·· - H < < <j I O --Í- O o Ή » -C' ·— » . tH *-1 C —i X . Cu • » 0 ty P > 1 X •H E Ω. X X • ω X rí <% P i) + l—J. *^ií Τΐϊ a -Sd X M X X « >1 >s a X tr Lí^ so O 'Ú ty C-Ji X £3 .p s:·.} X ó tv • ·Ί ’-j « cy ί’Ί • O n
M t I X « a a t X :O 1 H ty .— X íí c P*-r lí 1 ' c: fy O i-á X r-ť X ř r* VM "k o a £3 1) X r- C T> £ cí L* a P ÍS P • « υ > •H • >“4 -Δί n fjJ X •tp m. ω «3 τ-i *i—l •y ω X t-4 fj « 3 P 4-T O P >.j P M O j j •Η O ř*k «"w o ;y λ; y X ώ 50 - O *řca o- .to to O o O o Λ Ci O O to /-·. r·4 '43 r- to CA — Lf\ CO :O CO A0 a O —r ÍAl Ό oj ***. X to to to to to to O -0 IfA LO i4\ l/A -O CA 1ÍA O LP. -β- ‘O cQ O ω to to ·» h ·* to xř .23 CO co ř- ,ř- O -O o o JM <M O o cv rT ΓΆ • O rc (—1 H X 1 v O O μ-i r^l “cm CJ Cy ÍM f\3 ta 1 M vr cc CA! c\i C\i O O o ΧΓ ř~
ÍM CO λ ·>" *> xr ďs ;\!. r"> ~ X íi v··. I-» X X CX -
CO C J
·. * NJ * fr4 ř4 Λ»
X rH \r ** » 1-»J X M U“\ + > uj s X • M > • f? W5 > o ÍM O C" m ta > O μ-4 ‘a-4 Λ4 □ « W n . „ . < -α -ρX \ t-t Ό li
ifs -OII II
X
ST
I
TA
-C
Cb (JAi >. i·^ o
CM ·_>
UA . o M r~ 04 n r.
X X f»r«< ΛΙ «4¢0 04 f"l
rH y b
X 1Λ
OA +A* X
t-M 04 - rnrv· ',τ □ b)
O
I ČVi Λ b Ό Ά
Cd ΙΛ JA ΓΛ CAJ 30 tfA M CA CO to ·**> •Ai vj 'tf· to •to to b\ X o to r- to to :A li'1» A.0 n »-i-1 to • ΙΓΑ ^7» >š> 4? CM to to to X to C1 to a to X ’x X X to -w £3 X X w 3ΣΖ *-W X X to -r» > b «—» — * -♦Μ hM \ — r~ *Ť •Φ to ΓΊ to-4 -A-4 to* to to ·» to *— « ‘43 •to to to N to to N « :3 to •vM Tvw*4 l μ T to 04 C-i -—t “C Λ 0“ o 2si X S) \o X II li ťJ < Λ v JÍ íl M /ji “3 “3 "3 H H o •j >^J to to *» t?Í O «* to ^ť· Ή -»-> 73 A f !J 1. 4 to Ό t6 to X X O ΓΊ X X ' X. >* X CA .+. e \ «*
kO
kO co 8
O bt -o
H cj
I .ci
CM
K
O Γ-4CM O « IO Ať r- o ΙΟ fy r* η ο ο - :ο rO :y ·,:, ώ Ό ιΓ\ ry ίο >-»π ΙΟ' CJο -t-
-cú f. -J — o ΰί Μ n * /X "t Ό Μ H r« q ~ύ· Ό cn "T~^ t_. + X Λ Ío 1 Ό X 6. fy X xř II * cy fy "*H X •Η -•J σ\ -3 Ό ·» —. -v-·. -fy «"Λ, -ΛΑ^ — , í Μ - - ._.- -Χ- >_—,. - ο X ·* X •K X X ’-τί Λ η 4J ΙΟ. 9. Λ Μ hi Ň ' rf— m r» X .«*· · ^Ζ- — ‘SX „ „ ·» . X >r* i**4" &amp;· *s t- X *> i! ’,f\ lA .M fX II hu«J l4 O r— O γ-4 · £ '~3 ni Τ'·* 'k íý ϋ £ *h . *» 3. τ-ί X r· Λ H S Η 4-> H '71 X J.T| <3 ο ►“Λ · X X X — .ki X X Ο σ\ η -Η!
X eσ\η co-fy -íj· ΐί3 θ yο <Μ Ο Γ* 4-}
ο εβX χ β ο
X 31 Λ Λ. Ó C4 ►«Μ Ο ί\Ι ►ϋΜ ο <υ ο
ij 52
X Η'
OJ Ο Μ !Λ Μ Ο
I
Ο OJ X II •Ώ X* - M «» Λ X "3 Φ *— 0 ΓΊ X •t *» C- M * Ό I 0 X OJ X OJ *Ί 'Ό iaX Λί Λ X IfX ** M 0Ί ►ří CX Ó Λ 1 T— * • ί3 V* χ* n. •F1 Μ X v\ n X >3 Ή CM -T· X Μ cm II X ,-. > íO *-5 **-w Í0 <.> Λ «h — oj X OJ a Λ 1 X X x-l Ji r- X ·· 05 m ďx ' - Λ »V Λ· 0- X oj í3 0Ί ·» CG X M. II fn η n *-3 Ψ*· Η Ϊ0 0* Ο M. A X «t 4 Λ Ctí Ό -•M fí ο f*» — X *>* X * Η X Μ t- + > CÍX £ X * O \O Η -3 ?í Ό :> 53 1F* $ « «1 > l"— 'f u • p > H Μ O CT> Ο - 53- 14- r\j *4* 0 - «3 e M n <* Ob 0b p ;o CJ λ; o :o Χ’χ ••J *> ·*. ν' ** Λ •Γ—· - i/\ ...... m — --- •O •k ** o j-*-. O c\ Ό ιΛ . •e OJ o 0 η - r> ’ ’ oj Ό řs Η -’Ί
«» f* * 1 w /1" Μ ¢1 ο řk β*. 'bX '-! "DX «Κ Ρ\Λί" ií Ή -14 X ;4 Ο ,.Μ X '/Jj O r\ 0 r\ ’Χ oj ’κ Ή Μ ί-« •Η „—......,...^, ....- ........ -...................—.......·'. —-•Η— j9- -.....·Η - η :* Κ3 Ρ - --- .'23 ?>5 ** r.l X ν,() Λ χ \ϋ x. x : 7 X χ X ,_ X Λ »» • — 1 ϊ ΓΊ Ο -H~......- .......... -----.„-r“ , — .. . -f’- :\_t w,ý,. AJ--O-- __^,ο_ -X·™ '·.: - ií\ X- ·— ;·* 17* ρ — r-t 1 *· ·» Λ ** «— Μ •b * ρ * — ! [Λ ;·~- Λ' ;·“* X •k '** μ 7·/: .. r*. O Λ- ·* X - - ro λ < X W CO ''X \ rf X Λ X X Li? / / &amp; ΓΤΐ 77^ Ό ο •^ Η-4 <" - <Sx p **R ,- ~ ;.-J 1 - -i ·*“ ^-1 Γ*· ί« /< » X X M X 25 :TS -ί- ο + H t 1Λ x? Ό. ·3Ϊ > li- <r χ X χ.
/ χ?ϊ 3 >4) . . ί..,· . ř>" " " ' τ “\ ' "..... · · -ϋ ” ”SJ' ·' « /> * 03 ' ·. · // ' '. ' ' — P. .,',.y ·~Τ'' l· n • ί ϋ 2 £ > <ϋ 4-> jí Η* ο Ή > a, m cj +J Sh o '·* f**x _ - fd *u·. -Í4’ « *Ρ ί*< Ο
I ο r ΓΊ ί ]. >. ;?ci II jí? uveden symbol >
-> \0 —
co n f- OJ Ol c A ·* r*\ <0 A A r·*· A CO o — — CO co η lo Lf\ CQ *ΈΓ OJ • rb ry "o ,— Ό ya X * bb b« bb * b> y- 'í Μ· Ά 0^ C\ o O o m 'G- c\| C — oj 04 b« r*i o-Ό \O bb bb Tř O -O <0 U'\ O OJ c rO '4 ΟΊ C o ·. · ;< m (H Q X ro ro Lt Γ- fcij a. ' iXJ o Ό 0- Oí -M T* T* ^ζ* "ΐίλ OJ OJ CM OJ u . o A A A A A ti A 1 A A ’ A X X X X X X *w ď Ή o A X X A X X »<»4 .-4 Mb-d »-P *T* nl ni A '5t*x H X “T“' rrc *-r* 23 A Τ- OJ A OJ OJ X SX Cl -M H 31 ** ’Τί o -— X A X A A 2x! X o >0 CO A — r?j Α A w ►i-l A « o c X A N — »b ‘.Ó -<* r~ ·- i íO tí ÍH o -H W ►** N a t* til A -.13 •X, T-t •*™í \b >&amp;1 ro X íz? Ω- Γ5 <b 3 X -K X> A -•••x -·> ÍD ΜΚ. -M >.'3 «0 A X X • Γ- Χ Sk, X .M .X II a JI II ·.„> X X v*·* A J.-Í 04 l· Η Já o o X F’J k'i ? Íh 1 cr> O r-Ί CO u_·. o O O Η Í4 f1 r~i Oí OJ Ό ' X iH A Τ' a o rT\ .-'Λ <-t —! o A A •H ΧΪ to X t— A 'Z > ρΛ τ: τ? A A. -H A -·ο· >3 τι τ) τ> X A A A px A X \ Γ- tój “4 X X X X X X r**j u> X X ro t 1 X 1 .— A A pj r*’l· a- OJ o Ό \ΰ c- co OJ Λί o Q A A X rt O /->. ΙΛ co .Μ- ω to íb*_ * l·- OJ -D 0- ’Τ A ώ X^ X γι-1 ca A a A Α A •J A A A —b A A A O :£ RM UJ-: A o \0 r~~ to Q o ιΛ 0 Τ'“-, \"b Cl *" p- ·<- w .,TtJ * M K X A X k-J uo *> tj + C'\ X > LO třtt l»tbi •o rí. -+.. 1 *S fc-. X •ςΤ ’ΐ- X *r x w !>
'ífl
tíA <J
4 Eí ·· X T · o tí A ty o «3 c 3 Ή O v C > O w < cs <1 (3 X O X '1 O X X O X ^3 3 P 5» j Λ"4 >AJ X p □ X P Gj CL M £1 X o oj ω £1 X >4 je . Ul X o H < •rj_ H 'C < H n X o»l v4 X υ o Q, * o n ti ď Ί-~«| tatb4 tu . rJ '? M O Ó 'P <c fQ O —1 1 1 1 1 í ) M rř <~0 tij -4- <r | "C 't OJ ►y 0j M· •'j H b— — X xk/ pak irí. turovfřnp s Piijie :hexaniíi/ /ií+*s pro ior isotopy/
X v,, I—i> - '>5 -
X O ta ÍT“; o A ;-j ř- ,o «* r^- Γ-Π ta Ι- OJ σ'. ta Cú lf\ n A ’*j c\ •Ό rn ια c f— ΠΊ OJ a-“ o< — 04 ta * ta ta A A xr vf Γ0 m σι n xr CA '-^t d~\ o r— CO 04 XT m 45 co (A ta ta a A A σ\ cs c*· σ» Cu Oí ΙΓλ xř •tí- lA to .'Ή
σ»o, σιZ £
O
OJ ή o rl r-j i-4
O
Cm
OJ o co “tat K·
V»H Ή
ÍJ
O ΓJ ‘45 **H -t-i 04 -<i oj X "Ίμ Oí OJ r-* 0j o o « a . 4 1 <· ta X ta als H ta O Ή ta- X X Cy ?4 • 3"} X t> 'á- ta •σ· ·— i. +. í<\ 'x tata ta ta X ó ta X ta ta L2 — •H ta ta“ ď> Ο- o ta” X □1 X X ta y/t ta <h OJ Ι m — X Ϊ; ttat uj čí ta Cj ta -Vs f" i 5·’·« ta ta X uD Ί· »tai ta* ta X .1» íO i r- ta w X »“ OJ ta *> ta— ta ts *n ta -x- θ'· X"· -x~ -*♦"·- -——— "Cv X ------- "ΓΛ*” fi' - 3 - M - XX **4 • .'* *r* <7 ř^. *T* ta. X X *>. "} CJ - Λ v— --O Λ . r-v A- ta“ ,“| v.i w tf·. '-0 X X ta CL ta X f'* F-\ OJ O í j Ή · * ''<1 ta *ta tí X -‘x -σ-'- ta x. -*'. ry "~ ta’ ---- ' ^0 -.^-- . 7S’ r*”. -· * X ·'. ’ vj V't X 1 M A- i< V OJ Vj ta >TX » ta Χχ xv ta-< — •x r r4 ' ta“ o icv X ο- 0* X 7TÍ ríi X- σ·. ' 1A A ι 1 í ·; r-5 ť·-* *“ .Q ta 4"\ »‘ » ta OJ •H o ** tM Ci y, __ X1 r \ ta ,"'·, -5q» ta tj s"C e : ' r} c; X h. Γ; 1-0 ΓΛ »1 * r-; \ M IO X O X Ϊ4 X ta A ta A o o j;: í-; O X X-, X r-< X s v; Τ'. cl íj .. OJ !-s . Ώ. » < · ta * ta X *\ ta •(.·^ ,· „? íA v 1' . -,- “* ' w”\ + •4J cu >í ΓΊ lOi + O n A <o ‘O čí O fX o r'* VZ Γ·ι X O X S A-t w X* xr X ι'λ «Λ ol i.A X íf\ íf\ x. LO, ‘'X X O· -:j Ή
iO ;.o o 1*4 (3 4ΰ -*j A Oj *j*L • aJ ;o. t~i r> * s .: - m;.. .to. .. . ,. .ioi_.l ΟΪ t“ 0- lO :;*l —t •X ta a « a t t O O OJ OJ H « O ií . 3 ,9 Ol r4 cí r-rj O > K- 4J \w U O X 3 Hi {-> >4 Ή > f. "4 (M X Oí řS ; > ŤÍ .f 1 O L'J bta* □ X X OJ X z λ; A> í-ť 0) fi O X Oi X 3 . k*l k—i x 3 •í"5
O '.Ί •5-r U\ o oji OH• .·->í, ΓΏ-] 1 —+. •o o •σι <0 ·, -ío ϋ TÍ . Hrsw
I
X * í\'i •rt
O
X
-O,· X O .a X O JJ a •3 •H >r*! 3 .i :3 ‘'4 ♦H ta Π r-l rj O OJ O Í4 H ÍX r i ’oj M -.4• - a J A- o + S5 F-4 X 'x X X X X X CA \Oo ir\<O lí\ 56 o ca ..A ·*
R R j o • O M3 O ca X * A •ť- ca n p» <D SA R M t- Γ- lO ΙΑ ca O •sf •p· • U X a M ca H«* ""fA Ol O ( o X CO R L.O &amp; CA Γ* X CM R R R ta Mi r^. t- R o *- t— R i r—· r X X R R X 444 OJ R 33 • ω X a +- X »— H \ m-t OJ * *-4 R» ·— R ří r· ·* H co íM 33 z> o- R R r«r4 x R R w a Ol cl ςχ n X <; II n X Sx o *3 ao o o tn CA St, ω UA UA R R Ol rl -a M R o R '3 UA X X X CA X w Í4 1 • * ;□ 0 -iJ J—t ca ♦— + o o X > o- CO 25 H « ί*> •*r 'T X a •ri a
XT o v L. •ϋ £
Ol
OJ o
CO x}- tíA \O R M ρΊ CA o UA σ» ·— R « UA trs UA 3 —oj 01 A fc ca ca ÍA UA-y £3 * *
vO kOιθ ‘JA
Ol
O 'Ή z m 'ti
Olr-!
O Ό -Lm ca
. o <A h4 <— ,}t3 > cj eó oj R R R CA tfl m £ £ CA R X R -2K a '«X O .a -W X Já R— CA R* 0 O O ΠΊ CA R í< ři CA .h R R X X •ri Ή UA •H 10 CA £ l-vt wU >3 O R >3 c* r— X X t- X R R 1 X X R R co CA O \0 ••C £ BJ '-O U0 CA t— fy Ol R R R Φ-'-ςχ i~A lí\ c- X» * R Si fcj 0 Λ V? O R R r' □3 to X X X x CO •H -H • í5 •R4 £ 33 II II >O ώ <“·* CA £ X X u O ra o n. * íj O Ol + o •e X to to ΐ» h Vj í>í . -«r X a •rl ř— Oí y * « R ω R ω R R * b3 R 0? R tó 'd— 'is···» a £3 >*» -«* ys-» Jsd X X 'O^'CX Λ .y já o o o CA tj o ř- II o o H H Ή iíA Ό £ X H... •r^ »Í3 >Ώ R R R •ri •ri X X P- Ο- TJ >a ko 1 Ι X X X CO OJ o co ΛίΑ r- CA UA CA UA CA O R R R R CA R· CO R rA -.O r^_ t<- R R R R· í*’1 03 σ> R» X O R R R R *> R R £ to· X X X X X X X Sa w4 »--4 £ ι·Μ £ £ £ £ R Q — v* L* CA *- ~ — ;] ÍJ 1 v3 n O R % +J CA «Α X O o X CA CA Ct co ÍA -t a •ri co <0 a >£ a íft t— CA CA LO O Ol 'Í· CA Ό *» £ □ O *4 <8 CA O ti £ 4> #-* O Γ·Μ Q4 *
M k-i < <
H
X
Ol " · £ M £ ty M (-4 O ÍH O iO O £ £ 1 1 1 1 Ί?· CA £ X M· < O CA H r" —
El X O <O X - ty«I x «· 0 C r4 -4 tď O O >4 Λ ♦> 3) a £ £ >» <4 Ώ O H. H H O 1 ri X ... O R O. CA A £ti r-t H O O a 1 1 cA OJ £ d) O Ol > X - 57 ’
X
Wi t~i
M η-λ t>·* ** os cy ď*.-O a ·* ·*
A A 5 π
"OJ -3
Os Ό o-> sJ· :\i los Λ1 m ojco σ\
M cy co
χ· OJΌ xO A * m ro n ií\—’ ΙΌ
Λ M sO Όa\ in fy
O n . - ·;·*· Ή o
H m c- - ·σo o *
O ty σ\m "i n h vr Λ#· -4- .
Ol '+ * 0h σ* σ»
Ά lA m o m
2S JŠ —j
O ty Oí oj v; m ty
O
01£} : íQ
X .< SX. 3 1 H X t> X X o v;Q ’! "3 <: Λ- .M X X H • '-» Ή *· - •r*i •<-i -.Q to _cy_
X
X
T 'íí
X íij -ΐ xj- ·— n ir\"-·^····'
O <
O b> < c 3
X
<5J
X o *** x 4- t- + sO X Λ *=r X oj to R 't CO vy Ol (Λ «4 3 CO »- 5J tíO 8 ·“* >£, Ϊ0 tS Λ O . Ó lO "πΊ""' ” Ol θ' xr tn O • t o CJ < <; <3 o o M iJ *> a c=? &amp;3 £1 ΐΛ
?4 •X 1 •ΓΊ 1· o 1 - 'Ώ f ’Τ 'Z sr OJ Ol OJ
X *>'1
X
X ta \'J- x «
N t-3 A. W -‘r* - —« --T* · ςχ o Co X X λ; ‘«s 1! .JJ, o &amp; X x> X OJ C Λ Λ co ΎΌ a íh -o X «* τ» ‘Ώ v4 X X . o. .ř*’— X -Ά 1 I X <ř N-. tť 04 σ\ A X <) OJ A •fc « fh M rx lOS '•o hx. X X r-4 ti Ό n 1 1 Γ4 . t4- G)
O
I ί'Ί ι~Ί
Oj —oxx-x xj ca x/ Ve sloupci IX je symbol o oto t— «t JO Λ co Ό V* X • A A >< 't -tř T o- A o Ό to A O >4 K ’.D iO O Z Ώ M" CM 32 to Ol o Λ SI o •"T- -A-í o 1 O ·* CL II *3· •1) O tt yj A O X jJ «· •O X Ί3 M· * X Ol h-í OJ O 1—· » 3Ί •k. > ro H ro «1 X T*» o X A o -H !?J o CO •"M • t—1 0* » H m ď\ \ ' . 5> c* <* + rr ϊ3 X * t—i co w— > <1- >iJ trs ιϋ cg. « Ί* jft í> OJ •k OJ eo « »« tí > o <3 M ' » CM +» ta K O r* -M H M H \” σι *x A 22Í OJ X X X It -r* , t j 32 *3 r*» iO OJ *1 co ‘L7 «k < <Ύ '~3 II ιΌ X :g ‘ó ! CO tr ř» Ϊ0 o 1! Ό *>» «t *3> X Ό £> ω A «* +> co X A 32 »n to — ΡΊ í“S 1 ca o +J - o o X L< ω >5 Cl·. ,. ·Η 3. *j- -a·ο ř~
ο ο-ιο O
A A η n o 03co o Λ -ΐ*
tO SŤ
O M· *v
Si ř-
aT oj
C-J
O οΊ -3- o -oj
A A CO co -* COO t-
A A m oi οη A-»-' oj
A A Ό oto to
CM O_ ó~ "oj
OJ ι
* H Ϊ v* ^4 •H 1 O t n * -Φ l-i CM σ\ CM Tt· A X ο- «1 te ι r-i r-* σι t A **“ Ό 0» X r- «. t" 1O A o X ·* X A **4 t-M X s Ij- CM Ηγ4 to to Cí A ««> •k 57 «3 ťí a 5? 32 X X 0»
Ol «45 I C3 — t" VQ A AOJ ["- 3)
* 4» A
t- o- · X
v ►*-*X
* ,-A X X - M fcv« l-i-4 t-U. «* —CO — t-3 a - « ~2
w 0 33 CQ
\ \ O B
II — oj
kO |f\ · ** *H
A XJt" X X
CM 1 to Ol •H O r* A X o X Λ *5#· 33 X 03 A r— H- X :'.T\ 37 A' L* 3j X -3^- II *"»» ta 34 *> *· 'OJ O ÍCj «* * .M •H e3 o XQ: X X C-t- X o * » «* n Λ X tJ Λ co Ι-··* 31 'S"» 03 •z> •O -O* 5 H II o X *7) ►v A# Ή CM· 03 >7J »— - X \ *w Saa . V r-* 1 *k xt jj o -e *1 •k ·£> o ΡΊ rH ·* »* ·» s^»· <X>
tO 10 *í— ffl ti -CM £»ťΓΟ «A ao—I T«·
OJ H Cα ώCM X33 GJo λ ITs
Q X X X r*X hr4 -T-4 t—1' r-** i.<.> O — — —
X o - 0~ + *“ *7^
X
OJ
<· IřJ— 3J £ 'PÍ — CM po oj w| «I es
<o r-OJ CM
·· iH U G o «tg ok a +» ?j >> ai ‘1-5 «aj
H
W •r*t
O G. ·-<
(U a 'í-
tO
CM
OJ
O
SC
I m
Ol X
— X - 53 - íd
W >
H
H !"d
X X.
U3 03 V-· co íú o ř~ *· A * A CO X • "X m ΛΧ S.P ro ro U3 n tn * A *b m n -y <b M3 v o OJ Ό fM fo » «* ·» ·-— <T\ tb CO U\ ΙΛ uA
OJ o v.· no zf ~oj
M
CO r-~
OJ
íX o m o
fO
M
Oj
O 04 no 04
O
on OJ σ> O M Í0 < f·· o ΙΛ •k «k ΓΊ ΓΊ ΓΛ ť*^. — O * •s vO y> ΙΛ lO í4 -d Ή F4 ,71
O r~ n(—i i-* > X J3 tří r* T Tf e, ·» Λ í- ó 0 if\ N X z*·* n íd *7* «? •H X d- d- n 23 H vř .3 X 7-..53 ..« X j4 f- O ’ί· * * I C\ t4 ~ 7Í- UX Ή •-n <- . .. Λ.Λ . «* »Ώ óň Ό « r— X T Jsd Í- 1 no || o CM 23 H ‘3 f-t ΓΜ r- y •H \ ft *s . « M CJ ř*** 33 o Ό X <- x
ilO to
X « w íOt C— ' \O \
·- — + *- X
!Λ Lf\ £5 líO
CO tí >?' ¢3 CM- 0-
1 o c s 3 c o o +> Ό3 P M Td > cq ..Ud a ř< O υ CL +> fd CQ 0}
X o « >1 33 Ο- n H tO, t- -ř'£’ 53x- <ζ
fcO S XVO CO "««řfy m
X o < o ao ř-t,dυ Cíi
X * M £t řd řd M S3 C2 pr, , ->J 1 1 í < 32 n ó t O- fy 03 oj 04 Oí Ι! • -*k X X rrl ty to O | r·" * ·* r» ·* Á X OJ p* •—4 *W-Μ «4.Ι hd X N ιΛ X ·— r~ *** .jm OJ 't* <* ** - rw -»- -w — 'ec ω X II II u r - X ·_ ••Π ”*-J «d *5 X X *» C£ • · Λ - • ·· -'L0 - if\ -£^_-· ► TJ 'J - A w X X “ o Jsi n X 1 O ·“> tt C-( o a> xr co ó OJ -d 03 e Λ 9< tib o >. t- X s IT\ ' «t04 COCX ·
* O 0\ — Λ
«XX X..W.X. =0 oj jffik. .,_.·
» CM~ O o £3 3 on •O f-. ’<! ^0
CM
X «4— CJ Λ «h ΰ)_. ťs ..«___ — 3 S3b X :< -M o O o íď íd lO, Ή •H M «3 -X5 t- X X * -- ->L ' jT X X oO X X X >» cl •M- Γ X o 1Λ u O « •H ΓτΊ
— Iru- m«I C£| K o a i Ό» <i> «Ρ a P > jq tí •H > Kl 0 (S ' o fd «1 X C. ta fdl 1 r 23 ζ λΙ J-
rX o
I τ cb <y
O r—1 0 O X íd JO Q. a £2 O X « P o + &amp; □ •rs *H X M o H cc, t> Tř Ή 0 □ Cd n ·.. J. Λ v X :í « O i—1 + + a ’ oí 7-'d í‘ * X X s>- > X X X X X X X' X ' v - 60 - •e v- “ * £*«. Z) r*“ o ia ·> c0 a -á· -0 ΓΊ r- a v C— -J í\j • ·*· ·» * ΓΊ ΓΊ cq ΓΊ &amp; r- r-i o, CO O X σ O A ia »b m <£> CM a 1Λ Í\J O O · <n ''X ·-> if- '·*» * ΓΊ Uj X r„ CM M O o ř·*- \ o t-T* *»4 ’”H "Ή C\í CM O X r* •k. n- 1 LM w í< O'- o '—f ** f* Ti A -M M -O ¢4 tří '‘T.' j—4 O Ή It 'yi .1! !l X M >7) X 0 ί-^ <ri ' χ ·* II >O • it * o X H t; •n tr\ X co X «b- ** Uj X X r- tř X X C”^ M c- -3* «b X 1 s. ?* vi- ω 1 .0 X ;X n ia CM Λ —4 -X — ví- «h ·* T-" <· «b ** |JX í'"'· xx A ry *b irj * m —4 *s X r- C: .—t Λ Λ O X X «1-4 >*•4 X X \ Q :c 'rj ΛΊ * ' ta-4 ··" *— &amp;3 d —
€0 <£> CO <0 Λ 4b O £"\ ř~ o A Ά * ďs A O A CM e ·« * Ch Ch \D \O
O m sb x xř
CM
Stí
lA
CM
O
X H X + n H IA &amp;’ . - o X <c X -φ * K co X <3\ > c- MM X O T- © »— *~ t C<3 > ó O \O‘ <0 LA 1 CM ΓΛ (M O • W ♦ » 1 > J O a 3 !-M u O < λ ^3 «4 c O Ή XS o $·£ 4J 5» Γ3 r; +> t
A
X X. «
H
W 'O- I o •b tí X x x X X *T»' X►—* »*4 JA4 **' 1. .id Sh ►*4 * X ·* CM Ί— O r-i le- X M— *S X Λ-1 tí 3Í •b •b 4-» •b 0) H X *"> »— 63 N w -2 FS « M 'Φ'χ X 0) T) 5 'GX CM ť.« >- ,aí A X X Λΐ 1— X Λ-! O Ό <s O C II o 54 X <?* X •.o CM *4 •ř Ti1 H •H 4b *-•4 ω H «ΓΪ *k !X·' ♦r í ‘71 •s «O n «? X X CM X X X t- X M -H -*4 4b Λ co X tl ,Λ •b i'J CM ώ X '—4 ti X 0> X3- *-·· iV ^- n Sj * -ír~ T-r-4 1-^4 <s ř* * O -M i7: Ί ('Ί lA t'- Γ- X —
X X +· X 4} β Ο ' · η η Μ- MD ΓΜ C-J 4. Ή X ο Γ~· CM CM >,ϋ u> Ξ Μ- Ο -η Ο τ— ΓΜ m ο «· «« C υ β ο α ‘β <4 ω <! β > Ο κ Ο X ο +» -»-’ ο w Cil -4 -Μ Μ η r-i ο 1 ΓΊ Μ- •κ Γ*Ί Qh Η CC4 Ο ' Ο Ο 1 t 1 Μ U-* CM ο «$ Η ΐ Ο Ή 1 1 CM Μ r-4
O
I
CM
(M n M· V ' - (ry Hoí I fKj « r-t
O J3
S !>» oi ú) Ό
K •T-í o D. CÍ
O
H
CJ ú> >
X
X ?< ι-l OJ COÍm o ** «t to Λ O. £- — Csí*> «* γί n - O t-<~l o ·* *k
OJ CJLO JO
OJ
O mz .oj
H
C řj ca
AO
ÍM oj a
1 I co "φ Λ Ή OJ σ> o na * ϋ3 \ C""- «κ X •H >C3 tr. «k X X — X 4 X t- X όί ο K * w * Pt H OJ S*\ H O * >·□ ·->- *k A . *1 ?3" 'ΪΚΧ xř X « X *f* Ο \Ο O v- '2i“-í0 Ρ-4 Ο ·« Λί ΙΛ *Η ·* r» O η Χ3 — ! Ώ ej tf ο- X — • w X n ΙΛ + > O Πξ to X í> * δΰ 0J .._pq. ř» xř . • ο > <ί Η ο 4J βΐ « Μ i-i Μ <ί c as
X o
CO - Ó1 -
' řM ÍO| Cj ?n
TV
GJ
I 'J-
r~(O t
OJ
i—IO
I oj i-4 o
JO 3_. Pí
M
C Ě) Ό a > y •o? w
•H ϋ G· Λ
X
X
XII, IV. V. VI. VII. VIII
- Ó2 -
_ CO xO * * CO co ίΛ o CM A «e C\J CM O * ’Φ O JO
CM
O n a 3
O cm -τ’ -M '
xO
CM
U ΪΜ A A A W L »*< -M s tt A Ό «*4 f3 X Π 3 <7x X Λ1 “3 11 (1 Í0 0 A a> ··□ C4 ω t. n Ti * a .A -1 X T> A C— .<? \ X t o f ó c> f' >* o i. Cx -- A r— A Λ A X* A -,λΛ o F- T\ m <b H a A A X A O X X X as X X Cí hj ••*4 r“-» •N aj ai O T"* CM t-* n f-í i A * 1} o JO 3 ι—· iJ 10 ca X O o tj· 't Li ,-¾ 3 S H í CM X o, •H o• 4, «h t*- <7\ ' 1 · 71 cO MM CO r·" fŮ e·^» o r> £0 a CO >ϊ ol
*— O ·· Ci
O <3CM M
4J CJ&amp;Q JG
C
CJ V» o í> 3
CJ r> fci +>
I Ή
O au 3 o
H «
X
X
K - ó3 - CO o A a oj m ”· — σ> X cn A a n -n co ^- <O a a E** Γ— ιΛ
OJ tl a t— 4 ÍMo CO 1 f Ol »H M <O A ** A id X CJ a A <· 7? •7\ X A A X „ X —- θ' tq A co A A A“ a LT\ X CO Cl « X - A X- X - j*M- II-----a _*** - O X ....----- K -1-t O tí '-ο ω *— >rl ·*' i ř~l "Sf r— A A A* r-A a A Ό " 1-3 A >.— ______·> . -Cl .Π_ CO- -TJ-X •y-ή -X- .„ ,A . . ___ __ . <*? X X 11 X -· »·Π Kl *-3: Xl T- Q cQ CO Λ") A (7) ΙΛ . A Lf\ A A S3 A * 77 " vl 1! <n ó X} 1Λ X. \ X» 35 *3 X ti • cl ϊ-ί *n X H a X t X M - r~ Í?S » “ o O ‘CL . . - - . > Γ*"« n + ti aj o M" . .< •3. -H -P X Ir·» ií\ ! ·' =ď A « } « n ιΟ Λ5 t"· > ·— O ro ·"» H K3 o « '3 n > í3 G X >> -co- OJ- 0" c 4 o A H O CJ í> c X O Ό w o X ti -M O O +□ ÍM « Λ ® 4J f> V5 X o, O Ci. .'±, 3 •
H
H
H
X >í
CQ
I Ό
H (4 s Α|£
O Γ5
H
H
•H
O o i—IΛ
X
X - 64 -
Poznámky k tabulce; ε/ jsou zahrnuty jiné způsoby čištění než- chromátografie
Zchrom/, triturace ε srážení, jek uvedeno;1pokud jé uvede-no toliko rozpouštědlo, čistí se sloučenina’ překrystelová-ním z tohoto rozpouštědla; pro jiné 2působy čištění jsou"rozpouštědla uváděná v závorkách •u ' ' b/ po .přékrystelování 2e systému StOAc ; hexan . ... / , c/ čištěno extrakcí do 1K roztoku hydroxidu sodného s násled-ným. okyselením 1N kyselinou chlorovodíkovou a.extrakcí doorganického rozpouštědle /kt^O nebo íítOAc/; odpařením roz-pouštědla se získá homogenní materiál podle chromátcgrefiev tenké vrstvě s dostatečné Čistoty ....i - d/ připraveno za použití S-/-Z- jjL -methylbenzylisokyónátu..... e/ všechna uvedená štěpení jsou na diagramu ‘ vizuálně zřejmá a reflektují kombinací zpravé, proton-proton magnetickékopulace a znásobují se v důsledku- přítomností směsi dvoudisstereomerů ' V - ‘ ; · O**’’ fZ připraveno ze použití R-/+/- Λ.-methylbenzyli^okysnátu........ gZ připraveno za použití /-/ -4-brom-^-methylbenzylisokyanátuhZ připraveno za použití _/R/-/-/-1-/ť-naftyl/ethylisckýahátu
Zkušební postup pro CCK &amp; gastrin receptóřoÝě vežbý/IC^Z iěozek. · ··:'’
Mozková CCK receptorová vazba se provádí ,sa; ,použití 'mem-. - r brán myšího mozké způsobem, který popsal Chsng a:Lotti/Proc» \ Nati. Acad. Sci. 83, str. 4923 až 4926, 1986/. .Sameček myšiuCF-1 &amp; o hmotnosti 23 &amp;ž 25 g byl použit k odebrání mozku $ přič em 'se1'? přední mozek odebere a vloží se do ledově, chladného -50 míá. ·.· ' -'·Tris pufru o hodnotě pH 7,4. Tkán se homogenizuje v 100 ob-jemch pufru Tris za použití jednotky brinkman. Polytron neboTkmsr Tissumizer a odstřejd^se za 40000 gpc 10 min. Peletyse opět suspendují v Tris pufru, odstředí se jako shora uve-deno a pak se znova suspendují ve 100 objemech pufru o hod- - 65,,- thic-threitolu. Ob jam ren&amp;encií. pro zkoušku je tentýž, jakého. „ss..použilo _prc CCK vázání k mozkové membráně. Tritiem znače-né 1.-3647ÍS /Dupont 2W'í, £32-371/ se použije jakožto’‘ligahdu.7 koncentraci u,4 sž C,č rit. VSorky ce inkubují po dobu jedné-hodiny při. teplotě místnosti o pek se zfiítrují’ způsobem'po- 'pssným pře CCK mozkový receptcr. ite' filtry'se přidá scinti- .'léční přísede ε pak se-zjišfcuje radicekrivits za použití au-tomatického kapslincvého scintiicčního počítače líicromedic-iTaufus. —------------------------------------- ft '"”Vžčřky'rloueeniny· se připraví g hodnotyse stěno-ví způsobem pcpseným pro CCK-mozek. Zt nespecifickou vszbu sepověřuje množství, které zůstene vázáno na filtrech po přidá-ní Ivo -cá-l—3 6474-8 · ——__________ 'ůs’s”tjřc-ká“sit-i-zr-ic e--------------------_________________________ ' ...-Způsob;, používaný pro zjiátování vázání -na-žaludeční . ... sliznici žaludku morčat se podobný, jako popsal Tskeuehi,
Speir -6 Johnson /Ám. J, Ihysiol.237/3/, str. 3284 až 8294,1379/. 1-ouž.i.je se 'žsluďku morčete ' iiřtley"/samečka/ -e~ hmotnosti 30b až 350 g, s sliznice se seskrábne skleněnou destičkou."Sliznice se homogenizuje v-50 zaM iris pufru, hodnota pK 7,4, obsahujícím i mM fenyImethensulfonylfluoridu za použití ho- Λ i l I · mogenisátcru skleneňého Dóunce e suspenze se odstředí pil 40000 'β’ ρο Ί'ΙΓ mihutv "'Vzni-ké-pe-l-ety—se-opot-:s.u.s.p_e_ndu jí__a zno-_ va se odstředí, získené pelety se suspendují ve 100 ml sku-c áebního pufru na 1 žaludek morčete, čímž se získá kon^entre-ce bílkoviny 200 &amp;ž 300 /Ug/200 /Ui. Zkušební pufr sestáváz 50 mmfó iris pufru, hodnota ph 7,4, 5 mM chloridu hořečne- . tého, 0,14 mg/ml bacitracinu a 1 yUg/ml vždy leupeptinu,chymostatinu, eprotininu a pepstatinu. Cbjem reegencií prozkoušku je stejný, jakého se použilo pro CCK vázání na mez-
4 Γ-! R kovou blánu. Rsdioaktivní ligand je 20 pM ^J-g&amp;strin I. spol/ánosti Duťont NEW /ΝΈΧ-176/ Vzorky se inkubují po dobu tří hodin při teplotě místnosti s zfiítrují se e. posou- zení se provádí stejně jako v případě CCK vazby na mezkovou blánu. Připraví se vzorky sloučenin e hodnoty ΙΟ^θ ae stanoví - 66 - způsobem popsaným pro CCK-receptcrcvou vezbu k moz&amp;u. Steno-veno nespecifické vázání ze použití 100 nifi gestrinu I /syn-tetický lidský společnosti 1 .Sigma CKemic&amp;l Co./.
Tabulka II uvádí representativní výsledky zkoušek vezbyCCK ε gestrinu pro sloučeniny podle vynálezu, uvedené v přík- Ί
Tabulka '11
Hodnoty vázání CCK ε gestrinc-véhc receptoru
Sloučenině podle příkladu' ' ICtA, ,uM nebo50 / 1 až ,1 0 /Ufé/ procentová inhibice /při Číslo mozek penkress gastrin 1 0,022 0,19 0,1 5 2 0,290 14/10/ 3 0,054 34/10/ 1 ,10 4 0,390 78/10/ 5 77/10/ 18/10/ 6 4,40 15/10/ 7 1 ,10 81/10/ 8 34/10/ 2/1 0/ 9 ' 3,70 33/10/ 10 11 57/10/ 67/10/ 4/10/ 12 13 0,34 /0-/ 1,9 /K-/ 67/10/ 64/10/ 55/10/ 14 2,60 60/10/ 15 69/10/ 10/10/ 16 0,044 62/10/ 0,42 17 0,52 6/10/ 18 0,093 22/10/ Ϊ9 68/10/ 36/10/ 20 0,031 11,60 0,49 ‘. 21 0,057 77/10/ 22 42£W 42/1/ 27/10/ 23 0,49 23/10/ 67 -.
Tabulke II /pokračování/ Sloučenina poíl:?. ICL· ,, >uí4 nebo procentové50 / 1 až 1 0 iifé/ inhibice /při příkiedu / “ číslo n;o2ek psnjjrees pastrin 24 <415 45/10 f z 0,21 14/10/ 26 0-,075 47/10/ 27 0,2Í 60/10/ 28------- . - 0,44 55/10/ 29 0,025 47/10 0,26 36 0,031....... 45/10/ v, 35 31 54/1/ 71/10/ 32 42/1/ 69/10/ 33 0,34--------------- - 20/10/ ’ _34_ 1,50 12/10/ 35 o,39 46/10/ 36 0,45 33/10/ 37 82/1/ . 75/10/ 38 0,056 .53/10/ 0,24 39 0,33 52/10/ 4u o,75 . 38/10/ 41' 57/10/ 21/10/ 42 0,78 37/10/ 43 0,23 24/10/ 44 0,26 c67/10/ 45 0,022 0,16 46 0,042 . 1 ,20 0,21 47 0,39 51/10/ 48 0,080 98/10/ 0,25 4$ 0,043 40/10/ 50 0,013 87/10/ 0,081 /51. 18/1/ ' 25/10/ 52 60/1/ 21/10/ 53 1,2 17/10/ 54 1,15 53/10/ 55 0,60 47/10/ 56 25/1/ 15/10/ 6δ -
Tabulka II /pokračování/ Sloučenina podle přikladu mozek číslo 57 1,0 53 10/1/ 59 44/1/ < Λ 34/10/ kJ v cl ι-, > 55/10/ 2,2 63· 0,51 5,3 *f\ 6? 50/10/ < £ w/L· 3C/10/ C *"> ‘v | 46/10/ Z* 4,3 0,5 70 U/1/ 71 1,2 72 83/10/ 73 7 4 16/10/ 23/10/ /4 75 76 77 78 60/10/ 55/1 o/56/10/ 1,8 79 43/10/ 80 81 82 83 84 85* 5,2 95/10/ 23/10/ 37/1/ 70/10/ 78/1.0/ >56 57 u 47/10/ £3 gc . 40/10/ 34/10/ 45/1/ pankBGBS gestrin 45/10/ 35/10/ 75/10/. ^7/í Π/ s t t · ·”» f 75/10/ 37/10/ 0,075 34/1/- 37/10/ 23/10/ 70/10/ 12/10/ 36/10/ 39/10/ 22/10/ 20/10/ 15/10/ . .. '40/10/ . 4/10/ 20/10/ 49/10/ 9/10/ 9/10/ 59/10/ 12/10/ 26/10/ 19/10/ 55/10/ ·. 23/10/ 37/10/ 21/10/ 63/10/ - 69
Tebulke II /pokrečovóní Sloučeniněpodle '-příkledu-- IC50* /U^ netlC.. 1 ež .10. /Uíi/ procentová inhibice /při číslo mozek pankrees gestrin ( 91 0,010 94/10/ 0.062 í 92 . ..... 0,064 . , . 33/10/ . . .... .....0.,160.:. ....... 93 0,290 ' 75/10/ 0,66# 94 50/10/ 95 55/10/ 13/10/ 96 - - 4 2/10/------ · - 13/10/-------------- • . .97..._________ 42/10/ :_____ ... _ ..... . t ........ _ - : 98 74/10/ 33/10/ 99 3,30 86/10/ 100 2,20 76/10/ 101 1.,.30 7/10/ -102 ....... . .. ..A. 7-Cí. .. __________ - - .....11/10/--------- ) i v -103 0,37 78/10/ 104 0,90 47/10/ 105 0,49 43/10/ 1G&amp; ..... 0,19 73/10/ - 0,87 -------- · 107 86/10/ 61/10/ 108 ·.· - >1,30 87/10/ 109 6,00 11/10/ 110 0,007 47/10/ 0,13 . .11.1.......... M .. , -0,.020- - -_3-5/.i.0/- -— „ .0-,.6.1... , .... .. 112 0,072 •42/10/ 1,40 113 25/1/ 21/10/ 114 0,020 38/10/ 0,36 115 0,150 53/10/ 0,32 * 116 0,031 " ’ " 80/10/ 0,23 · * i) 117 0,400 64/10/ 1,00 11.8 0,360 41/10/ 5,20 , 119 1,200 ' 64/10/ 120 0,016 87/10/ 0,12 121 0,014 26/10/ 0,12 122 0,015 8,6 0,22 123 0,068' 23/10/ .0.,69

Claims (10)

  1. - 70 - Tabulka II Sloučenina podle /pokračování/IC5C> /UM nebo procentová inhibice /při příkladu Číslo 1 až 1G zUisž/mozek ' pankreas gastrin 124 0,15 36/10/ 0,73 128 0,10 42/10/ 0,59 126. 0,OÍ1 ' 59/10/ 0,21 i 27 0,032 73/10/ 0.,21 128 0,490 39/10/ i 29 0,160 69/10/ 0,86 130 0,012 42/10/ 0,10 131 0,012 61/10/ 0,062 132 0,008 48/10/ 0,070 133 0,006 7,5 0,025 >34 0,033 75/10/ 0,093 135 0,140 18/10/ 1,700 Průmyslová využitelnost Nové substitucv&amp;né pyrezoiidincny mající význačnou schop-nost vázání ns cholecystokininové receptory a gastrinové recep-tory v mozku a/nébo v periferních'oblastech/ jako' v pankreas,žaludku &amp; ve střevách. Jde o cholecystokininové a gastrinovéreceptorové entagonisty, které mají terapeutické použití při . . ošetřováni gestrointeetinálních poruch, poruch centrálníhonervového systému a regulují chuř teplokrevných obratlovcůvšetně lidí. Používá se. jich ve formě farmaceutických'pro-středků. ·.· AIDr. Otakar ŠVOBČk c advokát - 71 - PATENTOVÍ NÁROKY
    1. Drivát pyrazolidínonu obecného vzorce I nebo II
    < AA3f80V,AZ31VNAAObdfονξίπ
    il j s 9 s ε c oj4 ' . ,. +s __V B>z i ......R3 ...../1/ kde znamená R ε R^ na sobě nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu s 1—--------- eě 6 &amp;tomy„utilíku,^ fenylovou skupinu, benzyiovou sku- pinu, naftylovců skupinu, pyridylcvou'skupinu nebo sub-'sťituóvánoú fenyicvcu-skupinu- mající - jed en.,._dve nebotři substituenty ze souboru zahrnujícího slkyiovcu sku-pinu a 1 až 6 atomy uhlíku, fílkcxyskupinu 3 1 až 6 ato-my . uhlíku, p.lkylthioskupinu s í až 6 etomy uhlíku, atom,halogenu, triflubrmethylovcu skupinu·, .fenylc.vou skupi-nu, fenóxyskupinu, fenylalkylovou skupinu s 1 ež 4 atomy : uhlíku v alkylovém podílu, fénýlelkoxyskupinu s V εζ4 atomy uhlíku v elkcxypodíiu, fenyleeetylcvou skupinu, :? slksnoylcvcu skupinu s V až 6· atomy uhlíku, kyenosku-" "pířib'i ?rk&amp;rb©moyi-ove.u-skupinu.., .nitroe^upinu, sikovykarbo- nylovou .skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v elkcxypodílu,nethyiendióxyskupinu, olkylencvcu skupinu s 3 sž 6 a-tomy uhlíku, eminoskupinu, NE-alkylovou skupinu s I sž4 atomy uhlíků nebo -WH-benzylovou skupinu a N/slkyl/g $skupinu s 1 ěž 4 stomy uhlíku v alkýlcvém podílu, ; o -* R atom vodíku, elkylovcu skupinu 3 1 ež 6 atomy uhlíku, korbcxymethylcvou skupinu,, alkoxykarbonylmethylovouskupinu a 1 až 4 atomy uhlíku v elkoxypcdíiu nebo sku-pinu obecného vzorce 0 *» - C/A/t -Y - 72 - kde znamenát 1 nebo 0 A skupinu -CH^- , -O- , -NH- nebo-N/álkyl/- s 1 eŽ 6 ~ shony uhlíku a Y fehylovou skupinu nebo .shora definovanou substituova-nou fenylovou skupinu, 4 R alkylovou skupinu s 1 až 6 εtorny uhlíku, karboxymethylovou'skupinu nebo alkoxykarbonylmethylovou skupinu s I ss 4 ato^my uhlíku v alkexypodílu, R atom vodíku nebo skupinu obecného vzorce B ti - C - /Q/nH5
    B atom kyslíku nebo atom síry, X shora uvedené substituenty fenylové skupiny,m 0, 1 nebo 2, . . . . . n . .0 nebo 1 Q skupinu -NH— , -N/slkyl/- s 1 &amp;Ž 6 atomy uhlíku,atom síry nebo &amp;tom kyslíku a R skupinu obecného vzorce -^"CH/R6/^ - /Cří2/r-fí7kde znamená r6 atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 aS 6 atomyuhlíku, q 0 nebo 1, . r 0, 1 nebo 2 a R7 atom vodíku, alkylovou skupinu 3 1 ež 8 atomy uh-líku, cykloalkylovou skupinu s 3 a.ž 8 atomy uhlí-ku, pentafluorfenylovou skupinu, pyridylovou sku-pinu, tetrahydronáftylovou skupinu, indolylovouskupinu, chinolinylovou skupinu, fenylovou sku-pinu, naftylovou skupinu nebo fenylovou skupinu - 73. - nebo ne.ftylovou skupinu substituovanou jednímdvěma nebo třemi substituenty.shora uvedenými -------------- - .....- - pro- feny 1-ovou -skupinu,· -nebc-skupine-cbecného -...... vzorce - - ·/. . ./'//:/.///· je 2-tetrahydroisochincíinyicvá skupině a jejich' farmaceuticky vhodné soli, přičemž platí podmínka, že alespoň jedna ze skupin symbolu Rnebo íP 'má ’ jiný význam heŽ ~ atcm 'vodíku^éhč^all^l^Ďva^skupíηεΓ’δ” ' _________až//6-atomy, uhlíku a že R -nebo -R V. znamená atom vodíku, jestliže druhý ze symbolů R a R^ zněměná substituovanou fenylovou skupi-nu, přičemž substituentem je fenylová skupina a za další podmiň·ky, ze alespoň jeden jie_ symbolů R a Rý .má jiný význam než atomvodíku a jestliže R^ znamená skupiriu obecného vzorce ...... '..... - C/Q/pě....... ...........- -.......... U - ' L ‘ . .....E ' znamená 1'í jinou skupinu než skupinu obecného vzorce -C/AA - Y v •I . o
  2. 2. Derivát pyrazoiidinonu obecného vzorce I nebo XI podle.... ... -nároku—1-, -kde-R-a-Rl-jsou—v—trans-a-tereokongiguracie . .
  3. 3, Derivát pyrazoiidinonu obecného vzorce I nebo IX podle nároku 1, kde R a R^ jsou v cis stereokonfigureci. podle nároku 1 až 3 4e Derivát pyrazoiidinonu obecného vzorce iVř kde jednotli-vé symboly mají v nároku t až 3 uvedený význem,
  4. 6. Derivát pyrazoiidinonu obecného vzorce I podle nároku1 až 3» kde jednotlivé symboly mají v háíoku 1 až 3 uvedenývýznam, ¢. Derivát pyrazoiidinonu obecného vzorce 1 podle nároku 5,2 kde R znamená skupinu obecného vzorce. -CCNHY - 74 - kde Y má v nároku 1 uvedený význam a ostatní symboly mají v ná-roku· 5 uvedený význam.
  5. 7. Derivát pyrssolidinonu obecného vzorce I nebo II podle ----1 ·' · * >-— ..... ' - ' -l·'····“. ··.. L j ---r - _____ ..... nároku 1 až 6, kde zněměná RJ atom vodíku e ostatní, symboly ma-jí v nároku l až 6 uvedený význe,
  6. 8. Derivát pyrazolidinonu obecného vzorce I nebo II podle 2 nároku. 1 sS 6, kde zněměná R methylovou skupinu nebo kerbcxy-methylovou skupinu a oststní symboly maní v nároku 1 až 6 uvede-ný význam,
  7. 9. . Derivát pyrazolidinonu obecného vzorce I nebo II podle « nároku 1 až 8, kde R a R1 znamenají fenylovou skupinu nebo sub-stituovanou fenylcvou skupinu a ostatní symboly mají v nároku 1až. 8 uvedený význam.
  8. 10. Derivát pyrazolidinonu obecného vzorce I nebo II podle 2 nároku 1 až 5, kde R znamená atom vodíku a ostatní, symboly me-jí v nároku 1 až 5 uvedený význam, 11. .; Derivát pyrazolidinonu obecného vzorce I nebo II podlenároku 10, kde známená iP skupinu.Obecného vzorce
    kde jednotlivé symboly msjí v nároku 10 uvedený význam. 12i Derivát pyrazolidinonu obecného vzorce I nebo II podlenároku 10 a 11, kde R a R* znamenají fenylovou skupinu a ostat-ní symboly mají v. nároku 10 a 11 uvedený význam.
  9. 13. Derivát pyrazolidinonu obecného vzorce I nebo II podlenároku 10 sžá12t kde B znsmená atom síry a ostatní symboly ma-jí v nároku lú až 12 uvedený význam.
  10. 14. Derivát pyrazolidinonu obecného vzorce I nebo II podle
CS912193A 1990-07-17 1991-07-15 Pyrazolidinone derivatives and a pharmaceutical comprised therein CS219391A3 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US55348990A 1990-07-17 1990-07-17

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS219391A3 true CS219391A3 (en) 1992-02-19

Family

ID=24209587

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS912193A CS219391A3 (en) 1990-07-17 1991-07-15 Pyrazolidinone derivatives and a pharmaceutical comprised therein

Country Status (19)

Country Link
EP (1) EP0467614A1 (cs)
JP (1) JPH04230367A (cs)
KR (1) KR960005950B1 (cs)
CN (1) CN1032000C (cs)
AU (2) AU644190B2 (cs)
BR (1) BR9103042A (cs)
CA (1) CA2046672A1 (cs)
CS (1) CS219391A3 (cs)
FI (1) FI913431A (cs)
HU (1) HUT58296A (cs)
IE (1) IE912489A1 (cs)
IL (1) IL98785A (cs)
MX (1) MX9100164A (cs)
NO (1) NO912772L (cs)
NZ (1) NZ238912A (cs)
PT (1) PT98323A (cs)
RU (1) RU2076100C1 (cs)
YU (1) YU124391A (cs)
ZA (1) ZA915372B (cs)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5191084A (en) * 1991-05-01 1993-03-02 American Home Products Corporation Phenyl pyrazolidinones as bronchodilators and anti-inflammatory agents
US5153191A (en) * 1991-08-20 1992-10-06 Warner-Lambert Company Cholecystokinin antagonists useful for treating depression
US5399708A (en) * 1993-11-12 1995-03-21 Eli Lilly And Company Pyrazolidin-3-one derivatives
GB0011095D0 (en) * 2000-05-08 2000-06-28 Black James Foundation astrin and cholecystokinin receptor ligands (III)
PE20020856A1 (es) 2001-02-13 2002-11-11 Aventis Pharma Gmbh 1,2,3,4-tetrahidronaftil aminas aciladas
UA79804C2 (en) * 2002-07-03 2007-07-25 Janssen Pharmaceutica Nv Cck-1 receptor modulators
GB0312368D0 (en) * 2003-05-30 2003-07-02 Univ Aston Novel ureido- and amido-pyrazolone derivatives
US8410135B2 (en) * 2007-06-15 2013-04-02 Solvay Pharmaceuticals B.V. 4,5 dihydro-(1H)-pyrazole derivatives as cannabinoid CB1 receptor modulators

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE530886A (cs) * 1953-08-03
FR82186E (fr) * 1959-04-10 1964-01-04 Kodak Pathe Nouveau produit photographique et procédé pour le traitement de ce produit
FR2529786A1 (fr) * 1982-07-12 1984-01-13 Nativelle Sa Ets Compositions pharmaceutiques a base de derives de la pyrazolone-5, nouveaux produits et procede de preparation
DE3407506A1 (de) * 1984-03-01 1985-09-05 A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln 3-amino-1-(4,5,6,7-tetrahydro-benzothiazolyl)-2-pyrazoline, verfahren zu ihrer herstellung und deren verwendung
EP0166355A2 (en) * 1984-06-26 1986-01-02 Merck & Co. Inc. Substituted aminophenyl compounds and acylaminophenyl compounds and pharmaceutical compositions containing them
US5089622A (en) * 1988-12-12 1992-02-18 Mitsui Toatsu Chemicals Incorporated (-)-2-pyrazoline compounds and therapeutic agent for cerebrovascular disorders containing the same as effective ingredient
US5191084A (en) * 1991-05-01 1993-03-02 American Home Products Corporation Phenyl pyrazolidinones as bronchodilators and anti-inflammatory agents

Also Published As

Publication number Publication date
HUT58296A (en) 1992-02-28
ZA915372B (en) 1993-03-31
YU124391A (sh) 1994-01-20
AU644190B2 (en) 1993-12-02
MX9100164A (es) 1992-02-28
BR9103042A (pt) 1992-04-28
IE912489A1 (en) 1992-01-29
HU912376D0 (en) 1991-12-30
AU8040991A (en) 1992-01-23
EP0467614A1 (en) 1992-01-22
AU5529394A (en) 1994-04-28
KR960005950B1 (ko) 1996-05-06
KR920002548A (ko) 1992-02-28
NO912772D0 (no) 1991-07-15
FI913431A (fi) 1992-01-18
CA2046672A1 (en) 1992-01-18
NO912772L (no) 1992-01-20
IL98785A (en) 1995-11-27
RU2076100C1 (ru) 1997-03-27
CN1032000C (zh) 1996-06-12
JPH04230367A (ja) 1992-08-19
NZ238912A (en) 1992-12-23
PT98323A (pt) 1992-06-30
FI913431A0 (fi) 1991-07-16
CN1058209A (zh) 1992-01-29
IL98785A0 (en) 1992-07-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE3004370C2 (cs)
Bergmann et al. Synthesis and antihypertensive activity of 4-(1, 2-dihydro-2-oxo-1-pyridyl)-2H-1-benzopyrans and related compounds, new potassium channel activators
AU643337B2 (en) Condensed heterocyclic compounds, their production and use
CA1174682A (en) Active compounds
EP0411507B1 (en) Pyrazole derivatives, their production and use
US4656174A (en) Quinoline therapeutic agents
AU2013304102B2 (en) Chemical process
EP2961745A1 (en) Phenylpyrazole derivatives as potent rock1 and rock2 inhibitors
EP0585913A2 (en) Condensed heterocyclic compounds, their production and use
WO2001037826A1 (fr) Antagonistes npyy5
EP2961746A1 (en) Phenylpyrazole derivatives as potent rock1 and rock2 inhibitors
CS219391A3 (en) Pyrazolidinone derivatives and a pharmaceutical comprised therein
JPH07173149A (ja) 中間化合物
US5393771A (en) 4-substituted benzopyran and related compounds
Nayak et al. Green synthesis of spirooxindole-pyrrolidine/piperidine fused nitrochromane: One pot three component stereo and regioselective cycloaddition
TW201307332A (zh) 製造旋轉酶及拓樸異構酶ｉｖ抑制劑之方法
NO149065B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzodiazepinderivater
Buehlmayer et al. Nonpeptidic angiotensin II antagonists: synthesis and in vitro activity of a series of novel naphthalene and tetrahydronaphthalene derivatives
NO852133L (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyrrolidinon-derivater.
Bonnaud et al. Synthesis of novel isoquinoline derivatives as potential CNS‐agents
NO173865B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepiner
PL69663B1 (cs)
EP0171217B1 (en) Fused-ring heterocyclic compounds a process for their production and their pharmaceutical use
FR2580646A1 (fr) Derives de 2(1h)-quinolinone, leur preparation et leur application en therapeutique
JP3210033B2 (ja) イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン誘導体およびそれを含有するカルモジュリン阻害剤