NO173865B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepiner - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepiner Download PDF

Info

Publication number
NO173865B
NO173865B NO89892476A NO892476A NO173865B NO 173865 B NO173865 B NO 173865B NO 89892476 A NO89892476 A NO 89892476A NO 892476 A NO892476 A NO 892476A NO 173865 B NO173865 B NO 173865B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
bridge
tetrahydro
benzazepines
formula
benzazepine
Prior art date
Application number
NO89892476A
Other languages
English (en)
Other versions
NO892476L (no
NO892476D0 (no
NO173865C (no
Inventor
Frederik Christian Groenvald
Peter Hoengaard Andersen
Peter Faarup
Erling Guddal
Kristian Tage Hansen
Louis Brammer Hansen
Erik Bardum Nielsen
Original Assignee
Novo Nordisk As
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novo Nordisk As filed Critical Novo Nordisk As
Publication of NO892476D0 publication Critical patent/NO892476D0/no
Publication of NO892476L publication Critical patent/NO892476L/no
Publication of NO173865B publication Critical patent/NO173865B/no
Publication of NO173865C publication Critical patent/NO173865C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D223/16—Benzazepines; Hydrogenated benzazepines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

Oppfinnelsen vedrører fremstilling av nye 2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepiner og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav.
I det siste tiår har det funnet sted intensiv farmakologisk forskning vedrørende benzazepiner. De farmakologiske egenskapene til benzazepiner avhenger i stor ut-strekning av substituentene. F.eks. er det kjent substituerte benzazepiner som har neuroleptiske, antiaggressive, antiparkinson og visse vaskulære virkninger.
I US patentskrift nr. 3.393.192 er det beskrevet derivater av 5-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin med blant annet hydroxy, lavere alkoxy eller halogen i 7- og/eller 8-stilling.
I de europeiske patentsøknader med publikasjons-numrene 5.298 og 5.299 er de tilsvarende 7-hydroxyderivater beskrevet.
I europeisk patentsøknad med publikasjonsnr. 200.455 er 2,3,4,5-tetrahydr6-lH-3-benzazepiner med et heterocyklisk eller et ortho-kondensert heterocyklisk ringsystem i 5-stillingen beskrevet. Disse forbindelsene hevdes å ha anti-psykotiske og antidepressive virkninger.
Videre er det i Eur. J. Pharmacol. 91 (1983) 153 et seq., rapportert at (R)-8-klor-7-hydroxy-2,3,4,5-tetrahydro-3-methyl-5-fenyl-lH-3-benzazepin (betegnet SCH 23390) er en selektiv Dl-dopamin-antagonist (se også europeisk patentsøknad med publikasjonsnr. 5.300).
En felles ulempe som i alvorlig grad begrenser bruken av de ovenfor nevnte benzazepiner, er deres lave biologiske tilgjengelighet etter oral administrering.
Ett formål ved foreliggende oppfinnelse er således å tilveiebringe forbindelser som er dopaminantagonister.
Et annet formål ved foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe forbindelser som er anvendbare som neurolep-tika.
Et tredje formål ved foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe forbindelser som kan brukes til behandlingen av forskjellige mentale sykdommer, f.eks. manisk-depressive sykdommer.
Et fjerde formål ved foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe substituerte benzazepiner som har en gunstig biologisk tilgjengelighet etter oralt inntak.
Det er nå funnet at nye 2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepiner med den generelle formel I
hvor
R<3> er Cj.a-alkyl,
R<4> er hydrogen eller danner sammen med R<10> en bro som forbinder stillingene som R<4> og R<10> er bundet til, hvor broen er -CH2-CH2-eller -CH=CH-,
R10, R<11> og R<12> er uavhengig av hverandre hydrogen, halogen eller alkyl, eller R<11> er trifluormethyl, eller R<10> danner sammen med R<4> en bro, som beskrevet i forbindelse med definisjonen av R<4>, eller R<10> danner sammen med R<11> en bro, eller R<11> danner sammen med R<12> en bro, hvor broen i begge tilfeller er valgt blant
-0-CH2-CH2- og -CH2-CH2-CH2-, samt farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav, har nyttige farmakologiske egenskaper, spesielt på sentralnervesystemet, og at de har en overrask-ende gunstig biologisk tilgjengelighet etter oral administrering. Forbindelsene med formel I fremstilles ved en analogifremgangsmåte som er kjennetegnet ved at en forbindelse med formel II
hvor R3, R4, R10, R1<1> og R<12> har de ovenfor anførte betydninger, nitreres, hvoretter den erholdte forbindelse om ønsket omdannes til et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav.
Det fremgår ikke av teknikkens stand at en særlig farmakologisk fordel kan forventes som et resultat av det bestemte substitusjonsmønster som er til stede i formlene til benzazepinene fremstilt ifølge oppfinnelsen.
Forbindelsene med formel I har en sterk anti-dopaminerg virkning. De hemmer således sterkt stereotypisk gnageoppførsel hos mus indusert ved hjelp av methylfenidat (testing utført som tidligere beskrevet i Acta Pharmacol. Toxicol. 3_1 (1972) 488), og de hemmer også kondisjonert unngåelse-respons og amfetamin-stimulans hos rotter.
Benzazepinderivatet SCH 23390 er blitt rapportert å ha en dårlig biologisk tilgjengelighet etter oral administrering og kort virkningsvarighet (vide Life Sei. 3_4
(1984) 1529). Forbindelsene med formel I har en gunstig biologisk tilgjengelighet.
Forbindelsene med formel I kan være til stede som en blanding av optiske isomerer som kan oppløses i de enkelte rene isomerer. Denne oppløsning kan passende utføres ved hjelp av fraksjonell krystallisasjon, fra passende oppløsnings-midler, av saltene av forbindelsene med formel I med optisk aktive syrer. Når de optiske isomerene er oppløst, foreligger den ønskede farmakologiske aktivitet vanligvis i overveiende grad i en av dem. Oppfinnelsen omfatter derfor fremstilling av alle isomerer, enten de er oppløst eller som blandinger derav.
I denne beskrivelse er uttrykket alkyl når det er brukt alene, eller i en kombinasjon som alkoxy, en rett eller forgrenet kjede med ikke mer enn fire carbonatomer, f.eks. methyl, ethyl, propyl, isopropyl og tert.-butyl. Med uttrykket alkoxy er det fortrinnsvis ment methoxy og ethoxy. Halogen er fluor, klor, brom og jod, fortrinnsvis klor og brom.
Ifølge definisjonen ovenfor kan substituentene betegnet R<4>, R-<*-0>, R^ og R^ være involvert i dannelsen av broer. Når R<4> danner en bro sammen med R<10>, fås det således et tetracyklisk, ortho-kondensert ringsystem, bortsett fra når rH samtidig danner en bro sammen med R-^ slik at det fås et pentacyklisk system med ortho-kondensert ring. ;Særlig verdifulle utførelsesformer av oppfinnelsen er fremstilling av ikke-toksiske, farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter av benzazepinene med formel I. Slike salter omfatter de som avledes fra uorganiske og organiske syrer, slik som salt-, hydrobrom-, svovel-, fosfor-, methan-sulfon-, eddik-, melke-, malein-, fthal- og vinsyre. De kan fremstilles ved hjelp av standardfremgangsmåter, slik som blanding av en oppløsning av basen i aceton eller i en lavere alkohol med den støkiometriske mengde av syren i et oppløs-ningsmiddel, slik som aceton eller en lavere alkohol, og avdamping av oppløsningsmidlet, hvorved det ønskede salt blir tilbake som en rest. ;I en gruppe av foretrukne benzazepiner med formel I er R^ methyl. ;I en annen gruppe av foretrukne benzazepiner med formel I er R<4> hydrogen eller R<4> er sammen med R^° en bro med formelen -CH2-CH2~. ;I en tredje gruppe av foretrukne benzazepiner med formel I er R^ sammen med R en bro med formelen -0-CH2~CH2-, idet gruppen omfatter begge mulige orienteringer av broene. ;I en fjerde gruppe av foretrukne benzazepiner med formel I er R sammen med R en bro med formelen ;I en femte gruppe av foretrukne benzazepiner med formel I er R hydrogen. ;I en sjette gruppe av foretrukne benzazepiner med 12 ;formel I er R hydrogen. ;I en syvende gruppe av foretrukne benzazepiner med 11 12 ;formel I er R sammen med R en bro med formelen -O-CI^-CI^-eller -Cl^-Cr^-CI^-, idet gruppen omfatter begge mulige orienteringer av de asymmetriske broene. ;2,3,4,5-tetrahydrobenzazepinene med den generelle formel I kan fremstilles fra et mellomprodukt som er fremstilt ved hjelp av én eller flere av de følgende fremgangs-måtene A-D. ;Utgangsmaterialene som fremstillingen av ikke er beskrevet her, er enten kjente forbindelser eller forbindelser som kan fremstilles analogt med fremstillingen av kjente forbindelser eller i analogi med kjente fremgangsmåter. ;Fremgangsmåte A ;Forbindelser med den generelle formel III ;hvor R<3>, R<4>, R<10>, R<11> og R<12> er som definert ovenfor for forbindelsene med den generelle formel I, og R 7 1 er alkoxy og R° Q I er hydrogen eller klor eller brom, kan omdannes til benzazepiner med formel IV ved ringslutning i et surt medium, slik som saltsyre, blandinger av trifluoreddiksyre og svovel-syre (1-10%) eller methansulfonsyre ved temperaturer fra -10 til 50°C, avhengig av reaksjonsmediet. ;Denne fremgangsmåte er analog med fremgangsmåten beskrevet i europeisk patentsøknad med publikasjonsnr. 200.455. Alle forbindelsene med formel IV kan brukes som mellomprodukter for syntesen av benzazepiner med formel I. ;Fremgangsmåte B ;Forbindelser med den generelle formel IV hvor ' er halogen og R7 ' ' er hydroxy eller alkoxy, og resten av substituentene er som definert ovenfor, kan dehalogeneres i 8-stillingen ved katalytisk hydrogenering, f.eks. palladium-på-carbon, likesåvel ved atmosfæretrykk som ved forhøyet trykk. Videre kan andre halogener som eventuelt er til stede i utgangsmaterialet, samtidig byttes ut med hydrogen, avhengig av den bestemte forbindelse og reaksjonsbetingelsene. ;Oppløsningsmidlene som er foretrukket, er vann ved høy pH (pH 9-13) eller dimethylformamid eller eddiksyre og natriumacetat, andre oppløsningsmidler kan imidlertid også brukes. De dehalogenerte forbindelser har den generelle formel V hvor substituentene R •3 , R* 4 og R 7 i er som definert ovenfor, og substituentene Rxu , RXJ- og R hver er på samme mate uavhengig av hverandre hydrogen, alkyl eller alkoxy, bortsett fra at når et eventuelt ytterligere halogen i utgangsmaterialet er byttet ut med hydrogen, betegner den tilsvarende dobbeltmerkede substituent i formel V hydrogen.
Fremgangsmåte C
Forbindelser med den generelle formel V hvor R7 ' 1 er hydroxy eller alkoxy, med det forbehold at når R<3> er hydrogen, må aminet være beskyttet ved hjelp av acylering, kan nitreres ved hjelp av generelt kjente fremgangsmåter (se f.eks. Jerry March: Advanced Organic Chemistry, 3. utg., McGraw-Hill, New York, 1985), f.eks. ved å behandle en oppløsning av en forbindelse med den generelle formel V i eddiksyre eller i en blanding av eddiksyre og methylenklorid med rykende salpetersyre ved temperaturer fra -10 til 10°C. De erholdte produkter vil i overveiende grad være mononitrert med nitrogruppen i 8-stillingen. I tilfelle R<3> er hydrogen, kan det beskyttede amin omdannes til en forbindelse med formel V ved deacylering per se.
De nitrerte forbindelser kan brukes som sådanne for terapeutiske formål, eller som mellomprodukter for syntesen av andre benzazepiner.
Fremgangsmåte D
Forbindelsene med den generelle formel IV eller V hvor substituenten R 7 1 er alkoxy, kan O-dealkyleres ved hjelp av generelt kjente fremgangsmåter, hvorved man får de tilsvarende 7-hydroxyforbindelser, f.eks. ved å behandle en oppløsning av substratet i methylenklorid med bortribromid ved lav temperatur, f.eks. -70 ril 30°C, fortrinnsvis -25 til 0°C (se f.eks. Theodora W. Greene: Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley, New York, 1981).
I noen tilfeller kan reaksjonsrekkefølgen være for-skjellig fra den som her er beskrevet. F.eks. kan O-dealkyl-eringen utføres før nitreringen.
Benzazepinene med formel I er nyttige på grunn av den farmakologiske aktivitet. Forbindelsene med formel I kan særlig være nyttige som antipsykotika. Benzazepinene med formel I administreres i en effektiv mengde til en vert som trenger behandling.
Forbindelsene med formel I ble testet med hensyn på binding til dopamin Dl-reseptor i homogenater fra rotte-striatum under anvendelse av fremgangsmåten beskrevet (Life Science, vol. 37, s. 1971 (1985), P. Andersen et al.), og resultatene fremgår av tabell I hvor forbindelsene med formel I som ble testet, er de (+)-enantiomere eller racemiske blandinger, K^ er affiniteten til testede forbindelser for dopamin-Dl-reseptoren.
Som allerede nevnt, har benzazepinene med den generelle formel I hvor 8-stillingen omfatter halogen, en lav oral biologisk tilgjengelighet. Den økte biologiske tilgjengelighet av benzazepinene fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse sammenlignet med de tilsvarende benzazepiner hvor 8-stillingen omfatter halogen, kan vises enten ved å sammenligne forholdet mellom ED^Q ved peroral og intravenøs administrering ved hemming av amfetamin i rotter, eller ved å sammenligne den absolutte orale biologiske tilgjengelighet for de aktuelle forbindelsene målt i bastardhunder. Noen testresultater er angitt nedenunder.
Farmakologiske forsøk
Ved å følge fremgangsmåten til Pedersen, V. og Christensen, A.V.: "Antagonism of methylphenidate-induced stereotyped gnawing in mice", Acta Pharmacol. et Toxicol. 31: 488-496, 1972, ble antagonisme av dopamin-avhengig, methylfenidat-indusert gnageoppførsel hos mus brukt til å fastlegge virkningene av de foreliggende Dl-antagonister. Videre ble forholdet mellom ED^Q-verdier oppnådd ved å bruke hhv. i.v. administrering og oral administrering benyttet som en indeks for den biologiske tilgjengelighet av testlegemidlene. Det ble funnet at tilstedeværelsen av en nitrogruppe i 8-stillingen spiller en avgjørende rolle for forholdet mellom p.o. og i.v. virkning, og følgelig for den biologiske tilgjengelighet.
De følgende verdier ble oppnådd:
Undersøkelse av absolutt biologisk tilgjengelighet
Benzazepinene administreres oralt til hunder, og senere prøver av blodplasmaet analyseres med hensyn på for-bindelsen ved hjelp av en spesifikk HPLC-metode. Arealet under kurven som viser den orale plasmakonsentrasjon i forhold til tiden, beregnes. Dette areal betegnes AUC i.v.
Den absolutt orale biologiske tilgjengelighet, F, beregnes som forholdet mellom arealet som representerer den orale dose og arealet for den intravenøse dose, i henhold til formelen
Resultatene er vist i tabell III.
Den akutte toksisitet til de undersøkte forbindelser er lav.
Doseringen av forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen når de anvendes i terapi, vil avhenge av det aktuelle, bestemte benzazepin med formel I, av administrer-ingsmåten og av den ønskede behandling. Generelt kan imidlertid tilfredsstillende resultater oppnås med en daglig dose fra 0,005 mg til ca. 5 mg pr. kg kroppsvekt, passende gitt i opp-delte doser 2-5 ganger daglig, eller i en form med forsinket frigivelse. Vanligvis omfatter doseringsformer egnet for oral administrering fra ca. 0,5 mg til ca. 250 mg av benzazepinet med formel I blandet med en farmasøytisk bærer eller fortynner.
Benzazepinene med formel I kan administreres i form av et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt. Det kan også anvendes farmasøytiske preparater som omfatter et benzazepin med formel I eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og slike preparater inneholder.vanligvis også en farmasøytisk bærer eller fortynner. Preparatene kan fremstilles ved hjelp av vanlige teknikker slik at de foreligger i vanlige former, f.eks. kapsler eller tabletter.
De farmasøytiske bærerne som anvendes, kan være vanlige faste eller flytende bærere. Eksempler på faste bærere er lactose, terra alba, sucrose, talkum, gelatin, agar, pectin, acacia, magnesiumstearat og stearinsyre. Eksempler på flytende bærere er sirup, peanøttolje, olivenolje og vann. Likeledes kan bæreren eller fortynneren omfatte et hvilket som helst tidsforsinkende materiale som er godt kjent innen tek-nikken, slik som glycerylmonostearat eller glyceryldistearat alene eller sammen med en voks.
Dersom det brukes en fast bærer for oral administrering, kan preparatet være tablettert, plassert i en hard gelatinkapsel i pulver- eller pelletform, eller være i form av en pastill eller sugetablett. Mengden av fast bærer vil variere over et bredt område, men vil vanligvis være fra ca. 25 mg til ca. 1 g. Dersom det brukes en flytende bærer, kan prepratet f.eks. være i form av en sirup, en emulsjon, en myk gelatinkapsel, en steril, injiserbar oppløsning eller en vandig eller ikke-vandig, flytende suspensjon.
De farmasøytiske preparatene kan lages ved å følge de vanlige teknikkene til den farmasøytiske kjemiker som omfatter blanding, granulering og pressing eller avvekslende blanding og oppløsning av bestanddelene etter behov, hvorved man får det ønskede sluttprodukt.
Administreringsveien kan være enhver vei som effektivt transporterer den aktive forbindelse til det ønskede sted, slik som oral eller parenteral vei, idet den orale vei er foretrukket.
Nomenklaturen som her er brukt, stemmer stort sett overens med IUPAC-nomenklaturen, idet et av hovedavvikene er at man, i et forsøk på å lette lesingen av beskrivelsen, alltid betegner stillingen i benzazepinkjernen hvortil fenyl-gruppen som bærer substituentene R-^-R-^3 er bundet, for nr. 5. Ifølge IUPAC-nomenklaturen har denne stilling nr. 1 eller 5, avhengig av de øvrige substituentene i benzazepinkjernen. For å lette sammenligningen av forskjellige serier av substitu-jonsmønstre er substituentene ikke alltid arrangert i alfa-betisk rekkefølge i navnene til forbindelsene.
Trekkene som er beskrevet i beskrivelsen ovenfor og i eksemplene nedenunder og i kravene, kan både hver for seg og i hvilken som helst kombinasjon, være av avgjørende betydning for realisering av oppfinnelsen i forskjellige former derav.
Oppfinnelsen er illustrert nærmere ved hjelp av eksemplene nedenunder.
Utgangsmaterialet som fremstillingen av ikke er beskrevet her, er beskrevet i europeisk patentsøknad med publikasjonsnr. 200.455 og i europeisk patentsøknad med publi-kas jonsnr. 023 0270.
Eksempel 1
5-(2-fluorfenyl)-7-hydroxy-3-methyl-8-nitro-2, 3, 4, 5- tetrahydro- lH- 3- benzazepin
A) 5-(2-fluorfenyl)-7-hydroxy-3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin: 10,0 g 8-klor-5-(2-fluorfenyl)-7-hydroxy-3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin ble oppløst i 500 ml eddiksyre inneholdende natriumacetat. Palladium-på-carbon ble tilsatt og suspensjonen oppvarmet til 60°C. Under kraftig omrøring ble hydrogen ført gjennom suspensjonen, hvorved man etter 48 timer fikk 7,9 g krystallinsk forbindelse. Utbytte 72%.
NMR: >CH-0H 4,45 dd, CgH 5,95 d, CgH 6,45 d, C70H
8,75 s ppm.
Denne forbindelse ble brukt til det neste trinn uten ytterligere rensing. B) 5-(2-fluorfenyl)-7-hydroxy-3-methyl-8-nitro-2,3,4,5-tetrahydro-lH-5-benzazepin: 5,0 g 5-(2-fluorfenyl)-7-hydroxy-3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin ble oppløst i 90 ml av en blanding av eddiksyre og avkjølt i isvann-bad, 0°C. Under omrøring ble det tilsatt 1,7•ml rykende salpetersyre, og blandingen ble omrørt under avkjøling i 1 time. Reaksjonsblandingen ble nøytralisert (pH 7,9), og utfellingen ble ekstrahert med ethylacetat, tørket og inndampet. Etter kolonnekromatografi (silicagel/CI^C^: CH3OH 95: 5) ble det isolert gule krystaller. Sm.p. 90-94°C (dek.). NMR: C~5H
4,61 d, CgH q 41% 6 s og CgH 7,88 s ppm.
Eksempel 2
7-hydroxy-3-methyl-8-nitro-5-(3-trifluormethylfenyl)-2, 3, 4, 5- tetrahydro- lH- 3- benzazepin A) 7-hydroxy-3-methyl-5-(3-trifluormethylfenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin ble fremstilt analogt med fremgangsmåte A i eksempel 1. Utbytte 2,5 g, 81%.
NMR: C5H 4,25 dd, CgH 5,9 d, CgH 6,5 dd, CgH 7,0 d ppm.
Denne forbindelse ble brukt til det neste trinn uten ytterligere rensing. B) 7-hydroxy-3-methyl-8-riitro- ( 3-trif luormethylf enyl) - 2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin ble fremstilt analogt med fremgangsmåte B i eksempel 1, hvorved man fikk 0,4 g (14%). Sm.p. 205-210°C (dek.). NMR: C5H 5,08 d, C6H 6,5 s, CgH 7,88 s ppm.
Eksempel 3
7-hydroxy-3-methyl-8-nitro-5-(2-methyl-fenyl)-2, 3, 4, 5- tetrahydro- lH- 3- benzazepin A) lg 7-methoxy-3-methyl-5-(2-methyl-fenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin ble oppløst i en blanding av 5 ml eddiksyre og 5 ml eddiksyreanhydrid. Til denne blanding ble det tilsatt rykende salpetersyre, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved værelsetemperatur i 2 timer. Knust is ble tilsatt til reaksjonsblandingen, og natriumhydroxydoppløsning (6 N) ble tilsatt sakte til pH 7,5. Denne blanding ble ekstrahert med ethylacetat, det kombinerte, organiske lag ble tørket og inndampet, hvorved man fikk et fast stoff som ble renset ved kolonnekromatografi (silicagel: CH2CI2/CH3OH 98/2). Utbytte: 300 mg (27%).
NMR: C5H 4,58 d, CgH 6,11 s, CgH 7,64 s ppm.
Denne forbindelse ble brukt direkte til det neste trinn. B) 300 mg 7-methoxy-3-methyl-8-nitro-5-(2'-methyl-fenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin ble oppløst i MeOH og avkjølt til -70°C. 1 g BBr^ ble sakte tilsatt og blandingen omrørt i 1 time ved -70°C, og omrøring ble fortsatt i 1 time. Methanol ble sakte tilsatt for å ødelegge over-skuddet av BB^, og blandingen ble inndampet til tørrhet.
Råmaterialet ble renset ved kolonnekromatografi (silicagel, CH2CI2/CH3OH: 98/2), hvorved man fikk 110 mg av den ønskede forbindelse. Sm.p. 59-61°C. NMR: C5H 5,10 d, CgH 6,20 s, CgH 8,05 s ppm.
Eksempel 4
(R)-7-hydroxy-3-methyl-8-nitro-5-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH- 3- benzazepin
(R)-7-hydroxy-3-methyl-5-fenyl-2,3,4,5-tetra-hydro-lH-3-benzazepin ble fremstilt analogt med fremgangsmåten beskrevet i eksempel IB, hvorved man fikk 1,5 g (42%). Sm.p. 90-92°C.
NMR: C5H 4,37 d; CgH 6,46 s, C9H 7,88 s ppm.
Eksempel 5
( + )-5-(2 , 3-dihydrobenzofuran-7-yl)-7-hydroxy-3-methyl-8-nitro- 2, 3, 4, 5- tetrahydro- lH- 3- benzazepin
A) (+)-5-(2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-7-hydroxy-3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin
6,55 g (0,020 mol) (+)-5-(benzofuran-7-yl)-8-klor-7-hydroxy-3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin ble oppløst i 1,0 N natriumhydroxyd (100 ml, 0,100 mol) og vann (100 ml). 10% palladium-på-carbon (3,0 g) ble tilsatt og den resulterende suspensjon omrørt under hydrogen ved 20°C og 100 kPA i 5 dager. Reaksjonsblandingen ble filtrert og filterkaken grundig vasket med 0,3 N saltsyre (70 ml) og methanol (135 ml). pH i det kombinerte filtrat og vaskeoppløsninger ble brakt til 8,0, og den resulterende suspensjon ble filtrert. Filterkaken ble vasket med vann/methanol (1/1) og tørket under vakuum ved 40°C, hvorved man fikk 3,45 g (76% av det teoretiske utbytte) av den ønskede forbindelse som hvite krystaller. Sm.p. 227-30°C.
B) 3,0 g (3,03 mmol) (+)-5-(2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-7-hydroxy-3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin
ble oppløst i en blanding av 25 ml methylenklorid og 75 ml eddiksyre ved 10°C, og 0,5 ml rykende salpetersyre ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 2 timer ved 10-15°C. Så ble reaksjonsblandingen inndampet til ca. 20 ml og fortynnet med 100 ml vann. pH ble regulert til 8,5 og vannfasen ekstra-
hert to ganger med methylenklorid. De kombinerte organiske faser ble tørket og inndampet, hvorved man fikk 2,1 g av det urene produkt.
Rensing ved kolonnekromatografi (methylenklorid/methanol 9/1) ga 1,9 g (+)-5-(2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-7-hydroxy-3-methyl-8-nitro-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin som hvite krystaller. Sm.p. 122-3°C.
Beregnet: 67,0% C, 5,9% H, 8,2% N
Funnet: 66,8% C, 6,1% H, 8,1% N
Eksempel 6
7-hydroxy-5-(5-indanyl)-3-methyl-8-nitro-2,3,4,5-tetrahydro-lH- 3- benzazepin
A) 7-hydroxy-5-(5-indanyl)-3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin ble fremstilt analogt med eksempel IA. Utbytte: 1,05 g (92%). Sm.p. 213-22°C (dek.). NMR: C5H
4,6 d, C6H 5,65 d, C8H 6,4 dd, CgH 6,9 d ppm.
B) 7-hydroxy-5-(5-indanyl)-3-methyl-8-nitro-2,3,4,5-tetra-hydro-lH-3-benzazepin ble fremstilt analogt med eksempel IB. Utbytte: 0,45 g (39%). Sm.p. 58-63°C.
NMR: C5H 4,66 d, CgH 6,06 s, CgH 7,8 s ppm.
Beregnet: 70,99% C, 6,55% H, 7,67% N
Funnet: 70,43% C, 6,94% H, 7,77% N
Eksempel 7
trans-[6,7,7a,8,9,13b]-hexahydro-2-hydroxy-7-methyl-3-nitro- 5H- benzo[ djnafto[ 2 , 1- b] azepin
642 mg trans-[6,7,7a,8,9,13b]-hexahydro-2-hydroxy-7-methyl-5H-benzo[d]nafto[2,l-b^azepin ble oppløst i en blanding av 40 ml eddiksyre og 4 ml vann, avkjølt til ca. 5°C og behandlet med 0,5 ml konsentrert salpetersyre. Etter 1 time ble reaksjonsblandingen nøytralisert til pH 7,8. Utfellingen ble samlet opp og renset ved kolonnekromatografi (silicagel;
THF + 1% TEA), hvorved man fikk 95 mg (15% av det teoretiske). Sm.p. 115-20°C. NMR: CjH 6,06 s, C4H 7,8 s, C13b<H> 4,75 d ppm.
Eksempel 8
Fremstilling av kapsler
De ovenfor nevnte bestanddeler ble grundig blandet og plassert i harde gelatinkåpsler. Slike kapsler ble adminis-trert oralt til behandlingstrengende individer én eller flere ganger daglig.
Eksempel 9
Fremstilling av tabletter
Benzazepinet ble grundig blandet med to tredje-deler av maisstivelsen og granulert. De erholdte granuler ble tørket, blandet med de gjenværende bestanddeler og presset til
tabletter.

Claims (3)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepiner med den generelle formel I
hvor R3 er C^-alkyl, R4 er hydrogen eller danner sammen med R<10> en bro som forbinder stillingene som R<4> og R<10> er bundet til, hvor broen er -CH2-CH2-eller -CH=CH-, R<1>0, R1<1> og R<12> er uavhengig av hverandre hydrogen, halogen eller alkyl, eller R<11> er trifluormethyl, eller R<10> danner sammen med R<4> en bro, som beskrevet i forbindelse med definisjonen av R<4>, eller R<10> danner sammen med R<11> en bro, eller R<11> danner sammen med R<12> en bro, hvor broen i begge tilfeller er valgt blant -0-C<H>2<->CH2- og -CH2-CH2-CH2-, samt farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav,karakterisert ved at en forbindelse med formel II hvor R<3>, R4, R10, R11 og R<12> har de ovenfor anførte betydninger, nitreres, hvoretter den erholdte forbindelse om ønsket omdannes til et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av (+)-7-hydroxy-3-methyl-8-nitro-5-(2,3-dihydro-benzofuran-7-yl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin,karakterisert ved at det anvendes tilsvarende utgangsforbindelse.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 7-hydroxy-3-methyl-8-nitro-(3-trifluormethylfenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin,karakterisert ved at det anvendes tilsvarende utgangsforbindelse.
NO892476A 1988-06-15 1989-06-14 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepiner NO173865C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DK325188A DK325188D0 (da) 1988-06-15 1988-06-15 Hidtil ukendte benzazepinderivater

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO892476D0 NO892476D0 (no) 1989-06-14
NO892476L NO892476L (no) 1989-12-18
NO173865B true NO173865B (no) 1993-11-08
NO173865C NO173865C (no) 1994-02-16

Family

ID=8120790

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO892476A NO173865C (no) 1988-06-15 1989-06-14 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepiner

Country Status (15)

Country Link
US (2) US5010074A (no)
EP (1) EP0347672B1 (no)
JP (1) JP2769718B2 (no)
AT (1) ATE102188T1 (no)
AU (1) AU622911B2 (no)
CA (1) CA1317938C (no)
DE (1) DE68913367T2 (no)
DK (1) DK325188D0 (no)
ES (1) ES2061794T3 (no)
FI (1) FI93354C (no)
IE (1) IE891932L (no)
IL (1) IL90533A (no)
NO (1) NO173865C (no)
NZ (1) NZ229521A (no)
PT (1) PT90883B (no)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK67489D0 (da) * 1989-02-14 1989-02-14 Novo Industri As Nye benzazepinderivater
US5158948A (en) * 1990-11-16 1992-10-27 Abbott Laboratories Tetracyclic spirobenzazepine dopamine antagonists
US5470850A (en) * 1992-02-24 1995-11-28 Novo Nordisk A/S 2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepines
DK23392D0 (da) * 1992-02-24 1992-02-24 Novo Nordisk As Heterocykliske forbindelser, deres anvendelse og fremstilling
EP1011679B1 (en) * 1997-03-12 2003-07-30 Addex Pharmaceuticals SA Use of 8-nitro-2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepines for the manufacture of a pharmaceutical composition for the treatment of sleep disorders
US6277844B1 (en) 1998-09-14 2001-08-21 Sydney Spector Compound for selective treatment of malignant cells by inhibiting cell cycle progression, decreasing Bcl2, and increasing apoptosis
GB0130576D0 (en) * 2001-12-20 2002-02-06 Cenes Ltd Dopamine D1 receptor agonist pro-drug compounds & derivatives
CA2495879C (en) * 2002-08-29 2011-04-26 Schering Corporation Selective d1/d5 receptor antagonists for the treatment of obesity and cns disorders
ATE441417T1 (de) 2002-12-20 2009-09-15 Glaxo Group Ltd Benzoädüazepinderivate für die behandlung von neurologischen krankheiten
US7504391B2 (en) * 2003-05-22 2009-03-17 Schering Corporation Selective D1/D5 receptor antagonists for the treatment of obesity and CNS disorders

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA974989A (en) * 1968-03-11 1975-09-23 Wallace And Tiernan Inc. Process for preparing 1,2,4,5-tetrahydro-3h,3-benzazepines and products obtained thereby
US4210749A (en) * 1974-11-12 1980-07-01 Pennwalt Corporation Substituted 1,2,4,5-tetrahydro-3H,3 benzazepines
ZA792042B (en) * 1978-05-08 1980-05-28 Scherico Ltd Substituted 8-hydroxy-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepines,process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them
US4284556A (en) * 1980-01-31 1981-08-18 Smithkline Corporation 7,8-Amino, hydroxy-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepines
US4327023A (en) * 1980-01-31 1982-04-27 Smithkline Corporation Intermediates for preparing 7,8-amino, hydroxy-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepines
DK180485D0 (da) * 1985-04-22 1985-04-23 Novo Industri As Nitrogenholdige forbindelser
KR900007781B1 (ko) * 1986-01-16 1990-10-20 쉐링 코포레이션 융합된 벤즈아제핀
EP0244088A3 (en) * 1986-04-03 1989-03-15 Smithkline Beecham Corporation 1-phenyl-3-benzazepine compounds and medicaments containing these compounds for treating gastrointestinal motility disorders

Also Published As

Publication number Publication date
NO892476L (no) 1989-12-18
IE891932L (en) 1989-12-15
PT90883B (pt) 1994-12-30
CA1317938C (en) 1993-05-18
FI892946A (fi) 1989-12-16
US5025009A (en) 1991-06-18
JPH0240364A (ja) 1990-02-09
ES2061794T3 (es) 1994-12-16
FI892946A0 (fi) 1989-06-15
NO892476D0 (no) 1989-06-14
NZ229521A (en) 1991-12-23
IL90533A0 (en) 1990-01-18
FI93354B (fi) 1994-12-15
PT90883A (pt) 1989-12-29
NO173865C (no) 1994-02-16
DE68913367T2 (de) 1994-06-01
ATE102188T1 (de) 1994-03-15
US5010074A (en) 1991-04-23
FI93354C (fi) 1995-03-27
JP2769718B2 (ja) 1998-06-25
DK325188D0 (da) 1988-06-15
DE68913367D1 (de) 1994-04-07
AU622911B2 (en) 1992-04-30
AU3635989A (en) 1989-12-21
IL90533A (en) 1994-05-30
EP0347672B1 (en) 1994-03-02
EP0347672A1 (en) 1989-12-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0170213B1 (en) Glutarimide antianxiety and antihypertensive agents
US3420851A (en) Novel dibenzoxepines
AU2015282450B2 (en) Benzoxazinone amides as mineralocorticoid receptor modulators
JPS6332072B2 (no)
NO173865B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepiner
IE58883B1 (en) Nitrogen containing compounds
CA2157668C (en) Tricyclic 2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepines, their use and preparation
NZ227739A (en) Substituted 1,4-benzoxazine and benzothiazine derivatives and pharmaceutical compositions; processes for preparation
US4977175A (en) 4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazole derivatives as 5HT3 -antagonists
US4612312A (en) Glutarimide antianxiety and antihypertensive agents
EP0233049A1 (en) 2,3,4,8,9,9a-Hexahydro-4-aryl-1H-indeno[1,7-cd]azepines
DK160824B (da) Benzodioxanderivater
JPH0686435B2 (ja) ベンズアゼピン誘導体
US3086972A (en) Aza-thiaxanthene derivatives
EP0628039B1 (en) 2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepines and pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof
EP0383247B1 (en) Benzazepines with antidopaminergic activity
DK163993B (da) 5,7,8-substituerede 2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepiner, fremstilling af disse, samt farmaceutiske praeparater indeholdende disse
US6541502B1 (en) 2-(aminomethyl)-tetrahydro-9-oxa-1,3-diaza-cyclopenta[a]-naphthalenyl derivatives with antipsychotic activity
US4263315A (en) Azatetracyclic carbonitriles
KR820001588B1 (ko) 1, 2-디치환-4-할로이미다졸-5-식초산 유도체의 제조법
DK157925B (da) 2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepinderivater og farmaceutiske praeparater indeholdende disse
CZ279954B6 (cs) Ergolinové deriváty a způsob jejich přípravy
KR20060123087A (ko) 복소환 화합물의 결정
JPH0320396B2 (no)

Legal Events

Date Code Title Description
MK1K Patent expired