CZ279954B6

CZ279954B6 - Ergolinové deriváty a způsob jejich přípravy

Info

Publication number: CZ279954B6
Application number: CS913153A
Authority: CZ
Inventors: Rene Dr. Amstutz; Rudolf Dr. Markstein
Original assignee: Sandoz A.G.
Priority date: 1990-10-20
Filing date: 1991-10-17
Publication date: 1995-09-13
Also published as: ES2059097T3; NZ240280A; IL99782A0; DE59102829D1; HUT60495A; ZA918346B; CS315391A3; EP0483063A1; MX9101659A; MY131110A; RO106992B1; HU913212D0; FI914942A; PT99286A; IL99782A; AU8600691A; HU210805B; KR920008038A; IE913663A1; FI914942A0

Abstract

Ergolinové deriváty obecného vzorce I, ve kterém R.sub.1 .n.znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, R.sub.2 .n.znamená furanylovou skupinu, fenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu mono- nebo disubstituovanou atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo trifluormethylovou skupinou a R.sub.3 .n.znamená atom chloru, atom bromu nebo atom jodu. Uvedené ergolinové deriváty jsou použitelné jako dopaminová antagonistická činidla.ŕ

Description

Vynález se týká nových ergolinových derivátů, způsobu jejich přípravy a farmaceutických kompozic, které je obsahují.

Dosavadní stav techniky

Strukturně příbuzné ergoliny postrádající substituci halogenem v poloze 2, například jak jsou popsány v DE 3900947 AI, jsou známé jako dopaminergní činidla (tj. činidla s dopamin-agonistickou účinností).

Podstata vynálezu

Nyní bylo překvapivě zjištěno, že sloučeniny podle vynálezu vykazují dopamin-antagonistickou účinnost, která jim uděluje zcela neočekávané farmakologické vlastnosti.

Předmětem vynálezu jsou ergolinové deriváty obecného vzorce

ve kterém

R_x představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,

R₂ znamená furanylovou skupinu, fenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu mono- nebo disubstituovanou atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo trifluormethylovou skupinou, a

R₃ představuje atom chloru, atom bromu nebo atom jodu, ve formě volné báze nebo ve formě adiční soli s kyselinami.

V souladu s obvyklou praxí používanou v odborné literatuře zahrnuje shora uvedený obecný vzorec I jak isomery s uvedenou konfigurací, tak i jejich antipody. Vynález zahrnuje jak oba antipody, tak i jejich směsí, například jejich racemické směsi.

-1CZ 279954 B6

Libovolná z uvedených alkylových nebo alkoxylových skupin má výhodně jeden nebo dva atomy uhlíku; obzvláště výhodně obsahují uvedené skupiny pouze jeden atom uhlíku.

Obecný substituent R-[_ s výhodou znamená alkylovou skupinu, výhodněji methylovou skupinu.

Obecný substituent R₂ výhodně znamená fenylovou skupinu, výhodněji nesubstituovanou fenylovou skupinu.

Obecný substituent R₃ výhodně znamená atom chloru.

Výhodnou sloučeninou obecného vzorce I podle vynálezu je /+/-[5R/5p,9a,10a/]-2-Chlor-6-methyl-9-fenylergolin ve formě volné báze nebo ve formě adiční soli s kyselinou.

Předmětem vynálezu je také způsob výroby sloučeniny obecného vzorce I nebo její adiční soli s kyselinou, jehož podstata spočívá v tom, že se halogenuje sloučenina obecného vzorce II

ve kterém a R₂ mají shora uvedený význam, potom se získaná sloučenina obecného vzorce I izoluje ve formě volné báze nebo ve formě adiční soli s kyselinou.

Uvedená halogenace sloučenin obecného vzorce II může být provedena metodami, které jsou velmi dobře známé v chemii námelových alkaloidů.

Také zpracování takto získaných reakčních směsí a čištění takto získaných sloučenin obecného vzorce I může být provedeno známými metodami, které jsou k těmto účelům obvykle používány.

Stejně tak racemické směsi mohou být rozděleny na individuální opticky aktivní složky použitím známých metod, například vytvořením adičních solí s opticky aktivními kyselinami a frakční krystalizaci diastereoisomerních adičních solí s kyselinami. Opticky čisté sloučeniny obecného vzorce I mohou být také získány z opticky čistých výchozích produktů.

Adiční soli s kyselinami mohou být připraveny známým způsobem z volných bází a naopak.

Výchozí sloučeniny obecného vzorce II mohou být připraveny podle následujícího reakčního schématu za použití známých metod, tak, jak je to například popsáno v dále uvedeném příkladu 1:

-2CZ 279954 B6

z\

Redukce

-

-3CZ 279954 B6

Pokud není popsána příprava uvedených výchozích produktů, jsou tyto výchozí produkty známé nebo mohou být připraveny známými postupy anebo postupy, které jsou analogické s těmito známými postupy.

Shora uvedené nové sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I ve formě volné báze nebo ve formě farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou vykazují farmakologickou účinnost a jsou tedy použitelné jako léčiva.

Sloučeniny podle vynálezu mají zejména dopamin-antagonistickou účinnost in vivo na centrální nervovou soustavu, přičemž tato účinnost je demonstrována následujícími testy.

Za použití cerebrální dialýzy [metoda A. Imperato a G. Di Chiara, European Journal od Pharmacology, 156 /1988/ 385 až 393] u volně pohyblivých krys bylo dávkami asi 1 až 5 mg/kg, podanými intraperitoneálně, stimulováno významné zvýšení uvolňování dopaminu.

U myší byla při dávkách asi 2 mg/kg, podaných subkutánně nebo perorálně, pozorována významná inhibice stavění se na zadní tlapky, indukovaného subkutánním podáním 0,5 mg/kg apomorfinu.

U krys inhibuje dávka 1 až 10 mg/kg, podaná subkutánně nebo perorálně, anebo dávka asi 0,1 až 1 mg/kg, podaná intraperitoneálně, sloučeniny podle vynálezu lokomotorickou aktivitu zvýšeného stupně indukovanou podáním 10 mg/kg p.o. Dj-agonistu tvořeného v daném případě /-/-/6aR, 12bR/-4,6,6a , 7,8,12b-hexahydro-7-methylindolo[4,3-ab]fenanthrinidu. Při tomto testu se testovaná sloučenina podává jednu hodinu před podáním D^-angonistu a lokomotorická aktivita se měří při červeném světle za použití fotočlánků.

Vzhledem ke shora uvedenému mohou být sloučeniny podle vynálezu použity jako dopamin-antagonistická činidla, například při léčení schizofrenie.

Indikované denní dávkování se pohybuje v rozmezí od asi 10 do asi 200 mg, zejména od asi 40 do asi 160 mg, sloučeniny podle vynálezu v kombinaci s pevným nebo kapalným nosičem nebo ředidlem.

V souladu se shora uvedenými skutečnostmi je předmětem vynálezu také sloučenina podle vynálezu pro použití jako léčivo, například pro léčení schizofrenie.

Předmětem vynálezu je také farmaceutická kompozice, obsahující sloučeninu podle vynálezu v kombinaci s alespoň jedním farmaceutickým nosičem nebo ředidlem. Takové kompozice mohou být připraveny obvyklým způsobem.

V následující části popisu budou uvedeny konkrétní příklady provedení vynálezu, přičemž tyto příklady mají pouze ilustrační charakter a nikterak neomezují rozsah vynálezu, který je vymezen formulací patentových nároků,. Všechny teploty uvedené v těchto příkladech jsou nekorigovanými teplotami.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1 /+/-[5R/53,9a,10a[/-2-Chlor-6-methyl-9-fenylergolin

Stupeň a /-/-/2aS/-l-Benzoyl-4-methylamino-l ,2,2a, 3-tetrahydrobenz[c,d]indol

Do roztoku 20 g /73 mmolů/ /+/-l-benzoyl-l,2,2a,3,4,5-hexahydro-4-ketobenz[c,d]indolu a 2 g montmorillonitového /K10/ katalyzátoru ve 200 ml tetrahydrofuranu se při teplotě o až 5 °C zavede 12 g methylaminu. Po 5 hodinovém míchání při teplotě 0 °C se roztok zfiltruje, rozpouštědlo se odežene odpařením a zbytek se rekrystalizuje ze směsi methylenchloridu a etheru. Takto získaná požadovaná sloučenina taje za rozkladu při teplotě 163 °C.

[α]2θ = -154° /c = 1 v methylenchloridu/.

Stupeň b /-/- [ 3S/9a/ ]-l-Benzoyl-2,3-dihydro-5,10-didehydro-7-oxo-6-methyl-9-fenylergolin

K roztoku 20,9 g /72 mmolů/ sloučeniny získané v předcházejícím stupni a 11 ml /130 mmolů/ pyridinu ve 400 ml methylenchloridu se po kapkách přidá při teplotě -20 °C 12,5 g /75 mmolů/ chloridu kyseliny skořicové, rozpuštěného v 60 ml methylenchloridu. Takto získaná směs se míchá po dobu 3 hodin a 30 minut, potom se.promyje vodou, 2 N roztokem kyseliny chlorovodíkové a nakonec nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu draselného. Po vysušení nad síranem hořečnatým se žlutohnědý olej nechá vykrystalizovat ze směsi acetonu a pentanu.

Teplota tání: 248 až 250 °C;

[α]^° = -149,3° /c = 1 v methylenchloridu/.

Stupeň c /+/- [ 3S/9a/ ] -l-Benzyl-2,3-dihydro-5,10-didehydro-6-methyl-9-f enylergolin

Připraví se aluminiumhydrid přidáním 10,1 g /100 mmolů/ kyseliny sírové po kapkách a při teplotě -30 °C k suspensi 7,8 g /200 mmolů/ lithiumaluminiumhydridu ve 175 ml tetrahydrofuranu. K této suspenzi se při teplotě 15 až 20 'C a v průběhu 30 minut přidá 17 g /41 mmolů/ sloučeniny získané v předcházejícím stupni

b. Po 2 hodinovém míchání se při teplotě 0 °C postupně po kapkách přidá 25 ml nasyceného, vodného roztoku Na₂SO₄ a 10 ml koncentrovaného roztoku hydroxidu sodného. Po zfiltrování a odpařeni rozpouštědla z filtrátu se zbytek nechá vykrystalizovat ze směsi etheru a pentanu.

Teplota tání: 144 až 146 °C;

[α]β° = 111,5° /c = 1 v methylenchloridu/.

Stupeň d /-/-[3Ξ/5β,9α,10β/]-l-Benzyl-2,3-dihydro-6-methyl-9-fenylergolin

K roztoku 14 g /35,6 mmolu/ sloučeniny získané v předcházejícím stupni a 50 mg bromkresolové zeleně ve 450 ml směsi tetrahydrofuranu a methanolu v objemovém poměru 2:1 se při teplotě 0 °C přidá 3,4 g NaCNBH₃. Hodnota pH směsi se udržuje na 5 přidáním 14 ml 4,3 N roztoku kyseliny chlorovodíkové v ethanolu. Po 2 hodinách a 30 minutách se roztok zahustí odpařením, zalkalizuje nasyceným vodným roztokem uhličitanu draselného a extrahuje methylenchloridem. Po vysušení a odpaření se získají žluté krystaly požadovaného produktu.

Teplota tání: 89 až 92 °C;

[a]p° = -39,9° /c = 1 v methylenchloridu/.

Stupeň e /-/-[3S/5&,9a,10a/]-l-Benzyl-2,3-dihydro-6-methyl-9-fenylergolin

Roztok 12 g /32 mmolu/ sloučeniny získané v předcházejícím stupni d, 8,5 g /32 mmolu/ 18-crown-6 a 3,6 g /32 mmolů/ terč, butylátu draselného ve 250 ml absolutního dimethylsulfoxidu se míchá po dobu 18 hodin při pokojové teplotě. Po zředění 500 ml ledové vody se provede trojnásobná extrakce octanem ethylnatým, potom se organické fáze jednou promyjí vodou,.vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí odpařením. Temně hnědý olej se nechá vykrystalizovat ze směsi acetonu a pentanu.

Teplota tání: 125 až 127 °C;

[α]β° = -107,4° /c = 1 v metylenchloridu/.

Stupeň f /-/-[3ε/5β,9α,10α/]-2,3-Dihydro-6-methyl-9-fenylergolin

Roztok 6,0 g /15 mmolů/ sloučeniny získané ve stupni e, 30 ml N kyseliny chlorovodíkové a 500 mg paladiového katalyzátoru /10%/ ve 100 ml methanolu se hydrogenuje při pokojové teplotě. Po odfiltrování katalyzátoru se filtrát smísí se 100 ml 2 N roztoku hydroxidu sodného a směs se extrahuje methylenchloridem. Po vysušení nad síranem hořečnatým se organická fáze zahustí odpařením. Krystalický zbytek taje při teplotě 158 až 160 °C.

[a]p° = -86,6° /c = 1 v metylenchloridu/.

Stupeň g /+/-[5R/9a,10a/]-6-Methyl-9-fenylergolin

-6CZ 279954 B6

Roztok 4,5 g /14,8 rnmolů/ sloučeniny získané v předcházejícím stupni f, 5,2 g /44,3 mmolu/ indolu a 2,8 kyseliny benzenselenové ve formě anhydridu v 90 ml tetrahydrofuranu se míchá po dobu 4 hodin při pokojové teplotě. Po zahuštění odpařením se zbytek rekrystalizuje ze směsi acetonu a etheru.

Teplota tání vyšší než 290 °C.

£aj§° = 31,0’ /c = 0,5 v pyridinu/.

Stupeň h /+/-[5R/5P,9α,10a/]-2-Chlor-6-methyl-9-fenylergolin

K suspenzi tvořené 2 g /+/-[5R/5p,9a,10a/]-6-methyl-9-fenylergolinu ve 30 ml acetonitrilu se při teplotě -10 ’C přidá 1,76 ml etherátu fluoridu boritého. K homogennímu roztoku se potom při teplotě 0 °C a v průběhu 5 minut po kapkách přidá 0,54 ml sulfurylchloridu. Po 30 minutovém míchání se reakční směs zpracuje přidáním 5 ml 4 N vodného roztoku uhličitanu sodného, extrakcí octanem ethylnatým, vysušením nad síranem sodným, zahuštěním odpařením a rekrystalizaci ze směsi methanolu a acetonu.

Teplota táni: od 230 ’C za rozkladu;

[a]^° = 30,8° /c = 0,5 v pyridinu/.

Postupem, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 1, se získá následující enantiomer:

Příklad	^R1	^R2	^R3	Teplota tání Stáčivost /báze/
2	ch₃	p-Cl-fenyl	Cl	230 až 245 °C + /za rozkladu/
Postupem, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 1, avšak za použití /±/-l-benzoyl-l,2,2a,3,4,5-hexahydro-4-ketobenz[c,d]indolu jako výchozího produktu se získají následující racemické formy:
Příklad	^R1	^R2	^R3	Teplota táni /báze/
3	ch₃	fenyl	Cl	262 až 264 °C
4	ch₃	p-F-fenyl	Cl	251 až 254 ’C
5	ch₃	p-CF₃-fenyl	Cl	252 až 256 ’C /rozklad/
6	ch₃	fenyl	Br	246 až 248 ”C
7	ch₃	fenyl	J	223 ’C /rozklad/

-7CZ 279954 B6

PATENTOVÉ NÁROKY

Claims

1. Ergolinové deriváty obecného vzorce I (I) ve kterém

Rf představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,

R₃ představuje atom chloru, atom bromu nebo atom jodu, ve formě volné báze nebo ve formě adiční soli s kyselinou.

2. Ergolinový derivát obecného vzorce I podle nároku 1, ve kterém symboly Rf, R₂ a R₃ znamenají methylovou skupinu, p-chlorfenylovou skupinu respektive atom chloru nebo methylovou skupinu, fenylovou skupinu respektive atom chloru nebo methylovou skupinu, p-fluorfenylovou skupinu respektive atom chloru nebo methylovou skupinu, p-trifluormethyIfenylovou skupinu respektive atom chloru nebo methylovou skupinu, fenylovou skupinu respektive atom bromu nebo methylovou skupinu, fenylovou skupinu respektive atom jodu, ve formě volné báze nebo ve formě adiční soli s kyselinou.

3. Ergolinový derivát obecného vzorce I- podle nároku 1, kterým je (+)-[5R(5β,9a,10a)]-2-chlor-6-methyl-9-fenylergolin ve formě volné báze nebo ve formě adiční soli s kyselinou.

4. Použití ergolinového derivátu podle nároků 1 až 3 k výrobě farmaceutické kompozice účinné jako antagonist dopaminu.

-aCZ 279954 B6

5. Použiti ergolinového derivátu podle nároků 1 až 3 k výrobě farmaceutické kompozice k léčení schizofrenie.

6. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje ergolinový derivát podle nároků 1 až 3 ve farmaceuticky přijatelné formě v kombinaci s farmaceutickým nosičem nebo ředidlem.

7. Způsob přípravy ergolinového derivátu obecného vzorce I podle nároku 1, vyznačující se tím, že se halogenu je sloučenina obecného vzorce II